KR20220019781A - Prmt5 저해제 - Google Patents

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KR20220019781A
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프라타프 스리드하란 나이르
가네쉬 바우사헤브 구다데
마하데오 바스카르 트림베이크
체탄 산자이 파와르
디파크 라이찬드 라가드
차이타냐 프라바카르 쿨카르니
밀린드 다타트라야 신드케드카르
벵카타 피. 팔레
라젠더 쿠마르 캄보즈
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Abstract

본 발명은 PRMT5 효소의 과발현과 관련된 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 위한 화학식 (I)의 치환된 뉴클레오사이드 유사체, 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 PRMT5 효소의 과발현과 관련된 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

PRMT5 저해제
본 발명은 PRMT5 효소의 과발현과 관련된 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 위한 화학식 (I)의 치환된 뉴클레오시드 유사체, 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 PRMT5 효소의 과발현과 관련된 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 6월 10일에 제출된 인도 임시 특허 출원 번호 IN201921022971 및 2019년 6월 10일에 제출된 IN201921022972의 이익을 주장하며, 그 개시 내용은 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로 여기에 포함된다.
발명의 배경기술
단백질의 메틸화는 단백질의 활성과 다른 생물학적 분자와의 상호작용에 영향을 미치는 일반적인 번역 후 변형이다. N-메틸화는 일반적으로 아르기닌, 라이신 및 히스티딘 잔기의 질소 원자에서 발생하며, 메틸화 반응을 촉매하는 효소의 여러 패밀리가 있으며, 각각은 메틸화될 아미노산 잔기에 특이적이다.
단백질 아르기닌 N-메틸 전이효소(Protein Arginine N-methyl Transferases; PRMT)라고 하는 9가지 효소 패밀리는 아르기닌의 구아니디늄 그룹의 메틸화를 담당한다. 아르기닌의 구아니디늄 그룹에는 모노메틸화(monomethylation) 또는 디메틸화(dimethylation)를 겪는 2개의 말단 질소 원자가 있다. 디메틸화 유형에 따라 효소는 추가적으로 유형 I 또는 유형 II로 분류된다. 유형 I PRMT는 모노메틸화 또는 비대칭 디메틸화를 촉매하는 반면 유형 II 효소는 대칭 디메틸화를 촉매한다. 메틸화를 겪는 기질 중 일부는 히스톤, Sm 리보핵단백질, MRE11 및 p53 결합 단백질 1이다.
아르기닌 곁사슬의 메틸화는 전사 활성화뿐만 아니라 전사 억제, mRNA 번역, pre-mRNA 스플라이싱, 단백질 트래피킹(trafficking) 및 신호 전달을 포함하는 다양한 세포 기능에서 중요한 역할을 한다. 이것은 또한 무수히 많은 기질에서 발생한다. 따라서 PRMT의 효소 활성은 세포 증식, 손상된 DNA 복구뿐만 아니라 세포 주기 및 세포 사멸과 같은 세포 과정에 영향을 미친다. PRMT 효소 매개 과메틸화는 암과 같은 특정 질병 상태를 유발하는 것으로 나타났다(Nature Reviews Cancer 2013, 13, p37; Cellular 및 Molecular Life Sciences 2015, 72, p2041; Trends in Biochemical Sciences 2011, 36, p633).
현재, 가장 많이 연구된 유형 II 효소는 PRMT5로, 진핵생물 전체에 보존되어 있다. PRMT5의 과발현은 여러 인간 악성 종양에서 발암 및 환자의 생존 감소와 관련이 있다(Cell Mol Life Sci., 2015, 72, p2041). PRMT5는 종종 암에서 이상조절된 또는 돌연변이된 단백질과 직접 상호작용하며, 따라서 추정적 종양유전자(oncogene)이다 (Mol Cell Biol, 2008, 28, p6262). p53, RB-1, ST7과 같은 종양 억제 유전자의 PRMT5 매개 전사 억제 또는 Cyclin D1, CDK4, CDK6, eLF4E, MITF, FGFR3의 상향 조절은 고형 종양 및 혈액 악성 종양 모두에서 종양 발생과 연관된다. PRMT5는 세포질뿐만 아니라 핵에도 존재하며 그 과발현은 이에 제한되진 않으나, 다음을 포함하는 광범위한 암과 관련이 있다: 다형성 교모세포종(glioblastoma multiforme) (Oncogene, 2017, 36, p263), 전립선암(prostate cancer) (Oncogene, 2017, 36, p1223), 및 췌장암(pancreatic cancer) (Science, 2016, 351, p1214), 외투 세포 림프종(mantle cell lymphoma) (Nature Chemical Biology, 2015, 11, p432), 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphomas) 및 미만성 거대 B세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma) (Journal of Biological Chemistry, 2013, 288, p35534), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia) (Leukemia, 2018, 32, p499), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia) (AACR; Cancer Research 2017;77(13 Suppl):Abstract nr 1128), 다발성 골수종(multiple myeloma) (Leukemia, 2018, 32, p996), 비소세포폐암(non-small cell lung cancer) (The Biochemical Journal, 2012, 446, p235), 소세포폐암(small cell lung cancer) (AACR; Cancer Research 2017;77(13 Suppl):Abstract nr DDT02-04), 유방암(breast cancer) (Cell Reports, 2017, 21, p3498), 삼중음성유방암(triple negative breast cancer) (AACR; Cancer Res 2015;75(15 Suppl):Abstract nr 4786), 위암(gastric cancer) (International Journal of Oncology, 2016, 49, p1195), 대장암(colorectal cancer) (Oncotarget, 2015, 6, p22799), 난소암(ovarian cancer) (J Histochem Cytochem 2013, 61, p206), 방광암(bladder cancer) (Clinical Cancer Research, 2018, CCR-18-1270), 간세포암(hepatocellular cancer) (Oncology Reports, 2018, 40, p536), 흑색종(melanoma) (PLoS One, 2013, 8, e74710; J Clin Invest. 2018, 128, p517), 육종(sarcoma) (Oncology Letters, 2018, 16, p2161), 구강인두 편평세포암(oropharyngeal squamous cell carcinoma) (Oncotarget, 2017, 8, p14847), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia) (J Clin Invest, 2016, 126, p3961), 표피 편평 세포 암종(epidermal squamous cell carcinoma) (Carcinogenesis, 2017, 38, p827), 비인두암(nasopharyngeal carcinoma) (Oncology Reports, 2016, 35, p1703), 신경 모세포종(neuroblastoma) (Molecular Oncology, 2015, 9, p617), 자궁내막암(endometrial carcinoma) (Gynecol Oncol., 2016, 140, p145), 자궁경부암(cervical cancer) (Pharmazie, 2018, 73, p269). 이러한 발견은 PRMT5 억제가 세포 증식을 감소시킨다는 것을 보여주는 추가 연구로 이어졌다(Molecular 및 Cellular Biology 2008, 28, p6262, The Journal of Biological Chemistry 2013, 288, p35534).
아르기닌 메틸 전이효소의 저해제는 2004년 Cheng et al. Journal of Biological Chemistry - Vol. 279 (23), p.23892에 의해 처음 개시되었다. 그 이후로 I형 또는 II형 아르기닌 메틸 전이효소에 대해 더 큰 선택성을 갖는 다양한 기타 화합물 및 물질이 개시되었다. PRMT5 관련 저해제로서의 소분자를 개시하는 다른 간행물은 다음과 같다: WO2011077133, WO2011079236, WO2014100695, WO2014100716, WO2014100719, WO2014100730, WO2014100734, WO2014128465, WO2014145214, WO2015200677, WO2015200680, WO2015198229, WO2016022605, WO2016034671, WO2016034673, WO2016034675, WO2016038550, WO2016135582, WO2016145150, WO2016178870, WO2017032840, WO2018160824, WO2018152501, WO2018085818, WO2018065365 및 ACS Medicinal Chemistry Letters 2015, 6, p408.
일 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하며,
Figure pct00001
여기서,
L1은 결합, -CRaRb-, -NRa-, S, 및 O로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 및 치환 또는 비치환된 사이클로알킬로부터 선택되며;
고리 A는 화학식 (i), (ii), (iii) 및 (iv)로부터 선택되고, 여기서 고리 A 상의 치환기 R3은 임의의 고리 탄소 원자 상에서 치환될 수 있으며,
Figure pct00002
;
Hy는 화학식 (a-1) 내지 (h-1)로부터 선택되고, 단 Hy가 (h-1)일 때 고리 A는 화학식 (i)일 수 없으며,
Figure pct00003
R은 -NR4R5, 수소, 치환 또는 비치환된 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
Z는 CR10 및 N으로부터 선택되며;
R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 -C=C-를 형성하기 위해 결합을 형성하고; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로페인 고리를 형성하며;
R2' 및 R2a는 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 수소 및 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택되며;
R3는 각각의 경우에 독립적으로 할로젠, 시아노, 니트로, 치환 또는 비치환된 알킬, -OR6, -NR7R8, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, -C(O)OH, -C(O)O-알킬, -C(O)R9, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R9 , 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 및 치환 또는 비치환된 사이클로알킬로부터 선택되고;
R6 은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 및 치환 또는 비치환된 사이클로알킬로부터 선택되며;
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 및 치환 또는 비치환된 사이클로알킬로부터 선택되고;
R9은 치환 또는 비치환된 알킬 및 치환 또는 비치환된 사이클로알킬로부터 선택되며;
R10 은 수소, 할로젠, 및 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택되고;
'n'은 0 이상 4 이하의 정수이며;
'm'은 0 이상 1 이하의 정수이고;
알킬 그룹이 치환될 경우, 옥소 (=O), 할로젠, 시아노, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -OR7a, -C(=O)OH, -C(=O)O(알킬), -NR8aR8b, -NR8aC(=O)R9a, 및 -C(=O)NR8aR8b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4의 치환기로 치환되며;
상기 헤테로아릴 그룹이 치환될 경우, 할로젠, 시아노, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -OR7a, -NR8aR8b, -NR7aC(=O)R9a, 및 -C(=O)NR8aR8b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4의 치환기로 치환되고;
상기 헤테로사이클릴 그룹이 치환될 경우, 할로젠, 시아노, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -OR7a, -NR8aR8b, -NR7aC(=O)R9a, 및 -C(=O)NR8aR8b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4의 치환기로 치환되며;
상기 아릴 그룹이 치환될 경우, 할로젠, 시아노, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -OR7a, -NR8aR8b, -NR7aC(=O)R9a, 및 -C(=O)NR8aR8b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4의 치환기로 치환되고;
상기 사이클로알킬 그룹이 치환될 경우, 할로젠, 시아노, 알킬, 할로알킬, -OR7a, -NR8aR8b, -NR7aC(=O)R9a, 및 -C(=O)NR8aR8b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4의 치환기로 치환되며;
R7a 는 수소, 알킬, 할로알킬, 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
R8a 및 R8b 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 및 사이클로알킬로부터 선택되며; 및
R9a 는 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택된다.
하기에 기재된 본 발명의 하나 이상의 실시예의 세부사항은 본질적으로 예시일 뿐이며 본 발명의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 발명의 설명 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
일 실시예에 따르면, 본 발명은 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하며,
Figure pct00004
여기서,
고리 A, Hy, L1, R2a, R2', Ra, Rb, R3 및 n은 상기에서 정의된 바와 같다.
일 실시예에 따르면, 본 발명은 화학식 (IIa)의 구조를 갖는 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하며,
Figure pct00005
여기서,
L1, R2a, R2', Ra, Rb, R3, R, R10 및 n은 상기에서 정의된 바와 같다.
일 실시예에 따르면, 본 발명은 화학식 (III)의 구조를 갖는 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하며,
Figure pct00006
여기서,
고리 A, Hy, L1, R2a, R2', Ra, Rb, R3 및 n은 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 상기 실시예 중 어느 하나에서, R3는 각각의 경우에 독립적으로 할로젠, 치환 또는 비치환된 알킬, 및 -NR7R8로부터 선택되며;
특정 실시예에서, R3는 독립적으로 F, Cl, Br, -NH2, -CH3, 및 -CH(F)2로부터 선택된다.
본 발명의 상기 실시예 중 어느 하나에서, L1은 -CH2-, 또는 -NH-로부터 선택된다.
본 발명의 상기 실시예 중 어느 하나에서, Ra, Rb, R2' 및 R2a는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
특정 실시예에서, Ra, Rb, R2' 및 R2a는 수소이다.
본 발명의 실시예에 따르면, 고리 A는 화학식 (i), (ii), (iii) 및 (iv)로부터 선택되고, 여기서 고리 A 상의 치환기 R3는 임의의 고리 탄소 원자 상에서 치환될 수 있다,
Figure pct00007
본 발명의 실시예에 따르면, Hy는 화학식 (a-1) 내지 (h-1)로부터 선택되고, 단 Hy가 (h-1)일 때 고리 A는 화학식 (i)일 수 없다.
Figure pct00008
본 발명의 일 실시예에 따르면, R10은 수소, -F, 및 메틸로부터 선택된다.
본 발명의 특정 실시예에서, Hy는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00009
본 발명의 상기 실시예 중 어느 하나에서, Ra, Rb, R2' 및 R2a는 독립적으로 수소 또는 메틸이고; L1는 -CH2-, 또는 -NH-로부터 선택되며; 고리 A는 화학식 (i), (ii), (iii) 및 (iv)로부터 선택되고, 여기서 고리 A 상의 치환기 R3은 임의의 고리 탄소 원자 상에서 치환될 수 있다.
Figure pct00010
R3는 각각의 경우에 독립적으로 할로젠, 치환 또는 비치환된 알킬, 및 -NR7R8로부터 선택되고; Hy는 화학식 (a-1) 내지 (h-1)로부터 선택되고, 단 Hy가 화학식 (a-1) 내지 (h-1)로부터 선택될 때, 단 Hy가 (h-1)일 때 고리 A는 화학식 (i)일 수 없으며,
Figure pct00011
여기서 R은 -NR4R5, 수소, 및 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택되고; Z는 CR10 및 N으로부터 선택되며; R10은 수소, 할로젠, 및 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택되고; R4 및 R5는 독립적으로 수소 및 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택되며; R6는 수소 및 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택되고;'n'은 0 이상 4 이하의 정수이며;'m'은 0 이상 1이하의 정수이다.
본 명세서에 제공된 실시예 1 내지 30은 대표적인 화합물이며, 본질적으로 예시일 뿐이고 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아니다.
화학식 (I), (II), (IIa) 및 (III)은 적용 가능한 모든 입체이성질체 및 동위원소 및 본원에 일반적으로 기재된 화학 구조로부터 고려될 수 있는 약학적으로 허용되는 염을 구조적으로 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
일 실시예에 따르면, 화학식 (I), (II), (IIa) 및 (III)의 화합물, 이의 입체이성질체가 제공되며, 여기서 상기 화합물은 유리 염기의 형태이거나 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, PRMT5 효소와 관련된 질환, 장애, 증후군 또는 상태를 치료하기 위한 화학식 (I), (II), (IIa) 및 (III)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 일 실시예에서, PRMT5 효소의 억제에 의해 질환, 장애, 증후군 또는 상태를 치료하기 위한 화학식 (I), (II), (IIa) 및 (III)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 약제로서 사용하기 위한 화학식 (I), (II), (IIa) 및 (III)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, PRMT5와 관련된 질환, 장애, 증후군 또는 상태를 치료하는데 사용하기 위한 화학식 (I), (II), (IIa) 및 (III)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 일 실시예에서, PRMT5의 억제에 의해 질환, 장애, 증후군 또는 상태를 치료하는데 사용하기 위한 화학식 (I), (II), (IIa) 및 (III)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 (I), (II), (IIa) 및 (III)으로부터 선택된 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 사용하여 PRMT5를 억제하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 (I), (II), (IIa) 및 (III)으로부터 선택된 화합물을 사용하여 PRMT5와 관련된 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, PRMT5와 관련된 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법은 다형성 교모세포종(glioblastoma multiforme), 전립선암(prostate cancer), 및 췌장암(pancreatic cancer), 외투 세포 림프종(mantle cell lymphoma), 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphomas) 및 미만성 거대 B세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia), 다발성 골수종(multiple myeloma), 비소세포폐암(non-small cell lung cancer), 소세포폐암(small cell lung cancer), 유방암(breast cancer), 삼중음성유방암(triple negative breast cancer), 위암(gastric cancer), 대장암(colorectal cancer), 난소암(ovarian cancer), 방광암(bladder cancer), 간세포암(hepatocellular cancer), 흑색종(melanoma), 육종(sarcoma), 구강인두 편평세포암(oropharyngeal squamous cell carcinoma), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia), 표피 편평 세포 암종(epidermal squamous cell carcinoma), 비인두암(nasopharyngeal carcinoma), 신경 모세포종(neuroblastoma), 자궁내막암(endometrial carcinoma), 및 자궁경부암(cervical cancer)에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, PRMT5와 관련된 질환, 장애, 증후군 또는 상태의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 (I), (II), (IIa) 및 (III)으로부터 선택된 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 (I), (II), (IIa) 및 (III)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 PRMT5와 관련된 질환, 장애, 증후군 또는 상태를 치료하는데 사용하기 위하여 치료적 유효량의 화학식 (I), (II), (IIa) 및 (III)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, PRMT5와 관련된 질환, 장애, 증후군 또는 상태는 다형성 교모세포종(glioblastoma multiforme), 전립선암(prostate cancer), 및 췌장암(pancreatic cancer), 외투 세포 림프종(mantle cell lymphoma), 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphomas) 및 미만성 거대 B세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia), 다발성 골수종(multiple myeloma), 비소세포폐암(non-small cell lung cancer), 소세포폐암(small cell lung cancer), 유방암(breast cancer), 삼중음성유방암(triple negative breast cancer), 위암(gastric cancer), 대장암(colorectal cancer), 난소암(ovarian cancer), 방광암(bladder cancer), 간세포암(hepatocellular cancer), 흑색종(melanoma), 육종(sarcoma), 구강인두 편평세포암(oropharyngeal squamous cell carcinoma), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia), 표피 편평 세포 암종(epidermal squamous cell carcinoma), 비인두암(nasopharyngeal carcinoma), 신경 모세포종(neuroblastoma), 자궁내막암(endometrial carcinoma),및 자궁경부암(cervical cancer)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시예에서 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기와 같다:
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올 (화합물 1);
(1S,2R,5R)-3-(2-(6-아미노-7-클로로-1,5-나프티리딘-3-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-7-일)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올(화합물 2);
(1S,2R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(2-(3-아미노퀴노잘린-6-일)에틸)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올 (화합물 3);
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-(2-(3-아미노퀴노잘린-6-일)에틸)바이사이클로[3.1.0]헥세인-2,3-다이올 (화합물 4);
(1S,2R,5R)-5-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올 (화합물 5);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올 (화합물 6);
(1S,2R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(((6-(다이플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)옥시)메틸)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올 (화합물 7);
(1S,2R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(2-(6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올(화합물 8);
(1S,2R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(2-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올(화합물 9);
(1S,2R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(2-(6-(다이플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올(화합물 10);
(1S,2R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(2-(5-(다이플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올(화합물 11);
(1S,2R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(((6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)옥시)메틸)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올 (화합물 12);
(1S,2R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(2-(6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올 (화합물 13);
(1S,2R,5R)-3-(2-(6-(다이플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올(화합물 14);
(1S,2R,5R)-3-(2-(6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올(화합물 15);
4-아미노-1-((1R,4R,5S)-3-(((2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)옥시) 메틸)-4,5-다이하이드록시사이클로펜-2-텐-1-일)피리미딘-2(1H)-온(화합물 16);
6-아미노-3-((1R,4R,5S)-3-(((2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-4,5-다이하이드록시사이클로펜-2-텐-1-일)피리미딘-4(3H)-온 (화합물 17);
3-((1R,4R,5S)-3-(((2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-4,5-다이하이드록시사이클로펜-2-텐-1-일)-6-메틸피리미딘-4(3H)-온(화합물 18);
6-아미노-3-((1R,4R,5S)-3-(((2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-4,5-다이하이드록시사이클로펜-2-텐-1-일)-5-플루오로피리미딘-4(3H)-온(화합물 19);
(1S,2R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(2-(6-클로로-5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올 (화합물 20);
(1S,2R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(2-(5,6-다이플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올(화합물 21);
(1S,2R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(2-(6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올(화합물 22A 및 B);
(1S,2R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(2-(6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올(화합물 23A 및 B);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(6-아미노-7-클로로-1,5-나프티리딘-3-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이사이클로[3.1.0]헥세인-2,3-다이올(화합물 24);
(1S,2R,5R)-5-(4-아미노-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(2-(6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올(화합물 25);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)에틸)-5-(7H-이미다조[1,2-c]피롤로[3,2-e]피리미딘-7-일)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올(화합물 26);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(7H-이미다조[1,2-c]피롤로[3,2-e]피리미딘-7-일)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올 (화합물 27);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(8H-이미다조[1,2-a]피롤로[2,3-d]피리미딘-8-일)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올(화합물 28);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(7H-이미다조[1,2-c]피라졸로[4,3-e]피리미딘-7-일)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올(화합물 29); 및
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-(메톡시아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올 (화합물 30).
본 발명의 또 다른 실시예에서 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기와 같다:
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올 (화합물 1);
(1S,2R,5R)-5-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올 (화합물 5);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올 (화합물 6);
(1S,2R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(2-(6-(다이플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올 (화합물 10);
(1S,2R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(2-(6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올 (화합물 13);
(1S,2R,5R)-3-(2-(6-(다이플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올 (화합물 14);
(1S,2R,5R)-3-(2-(6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올 (화합물 15);
(1S,2R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(2-(6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올 (화합물 22A 및 B); 및
(1S,2R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(2-(6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올(화합물 23A 및 B).
달리 명시되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에서 사용되는 다음 용어는 하기와 같은 의미를 갖는다.
명세서를 해석할 목적으로, 다음 정의가 적용되며, 적절할 때마다 단수로 사용된 용어는 복수도 포함하고 그 반대도 마찬가지이다.
"할로젠" 또는 "할로"라는 용어는 플루오린, 클로린, 브로민, 또는 아이오딘을 의미한다.
용어 "알킬"은 골격에 탄소 및 수소 원자만 포함하고, 불포화를 포함하지 않으며, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되어 있는 알케인 유래 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 예를 들면, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C4)알킬이고, 대표적인 그룹은 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(아이소프로필), n-뷰틸, n-펜틸 등을 포함한다. 달리 명시되거나 언급되지 않는 한, 본원에 기술되거나 청구된 모든 알킬기는 직쇄 또는 분지형일 수 있다.
용어 "할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로젠 원자에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭하며, 예를 들어 (C1-C6) 할로알킬 또는 (C1-C4) 할로알킬이다. 적합하게는, 할로알킬은 모노할로알킬, 다이할로알킬 또는 퍼할로알킬을 포함하는 폴리할로알킬일 수 있다. 모노할로알킬은 하나의 아이오딘, 브로민, 클로린 또는 플루오린 원자를 가질 수 있다. 다이할로알킬 및 폴리할로알킬 기는 2개 이상의 동일한 할로젠 원자 또는 상이한 할로젠 원자의 조합으로 치환될 수 있다. 적합하게는, 폴리할로알킬은 12개 이하의 할로젠 원자로 치환된다. 할로알킬의 비제한적인 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸, 디클로로프로필 등을 포함한다. 퍼할로알킬은 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알킬을 의미한다. 달리 명시되거나 언급되지 않는 한, 본원에 기술되거나 청구된 모든 할로알킬기는 직쇄 또는 분지형일 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 비방향족 모노 또는 멀티사이클릭 고리 시스템이며, 예를 들어 (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 의미한다. 멀티사이클릭 사이클로알킬기의 예는 퍼하이드로나프틸, 아다만틸 및 노르보닐기, 가교된 사이클릭기 또는 스피로바이사이클릭기, 예를 들어 스피로(4,4)논-2-일 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐 및 바이페닐 등과 같은 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 방향족 시스템을 포함하는 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 방향족 라디칼을 지칭한다.
용어 "헤테로사이클릭 고리" 또는 "헤테로사이클릴 고리" 또는 "헤테로사이클릴"은 달리 명시되지 않는 한 탄소 원자 및 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 구성된 치환 또는 비치환된 비방향족의 3 내지 15개의 원자를 갖는 고리를 지칭한다. 헤테로사이클릭 고리는 융합, 가교 또는 스피로 고리 시스템을 포함할 수 있는 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭 고리 시스템일 수 있고 헤테로사이클릭 고리의 질소, 탄소, 산소 또는 황 원자는 선택적으로 다양한 산화 상태로 산화된다. 또한, 질소 원자는 선택적으로 4차화될 수 있고, 헤테로사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릴은 선택적으로 하나 이상의 올레핀 결합(S)을 함유할 수 있고, 헤테로사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릴에서 1 또는 2개의 탄소 원자(S)는 -CF2-, -C(O)-, -S(O)-, S(O)2 등으로 중단될 수 있다. 또한, 헤테로사이클릭 고리는 또한 방향족 고리와 융합될 수 있다. 헤테로사이클릭 고리의 비제한적 예는 아제티디닐, 벤조피라닐, 크로마닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소크로마닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소아제피닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 퍼히드로아제피닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로퓨릴, 테르라히드로피라닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐설폭사이드, 티아포르폴리닐설폰인돌린, 벤조다이옥솔, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로벤조피란 등을 포함한다. 헤테로사이클릭 고리는 안정한 구조의 생성을 초래하는 헤테로사이클릭 고리의 임의의 원자에 의해 부착될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환된 5 내지 14개의 원자를 갖는 방향족 헤테로사이클릭 고리를 지칭한다. 헤테로아릴은 모노-, 바이 - 또는 트리사이클릭 고리 시스템일 수 있다. 헤테로아릴 고리는 안정한 구조의 생성을 초래하는 헤테로아릴 고리의 임의의 원자에 의해 부착될 수 있다. 헤테로아릴 고리의 비제한적인 예로는 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 퓨릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 벤조퓨라닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤지미다졸릴, 벤조티에닐, 카바졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티아디아졸릴, 인돌리지닐, 아크리디닐, 펜아지닐, 프탈라지닐 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 카이랄 중심을 가질 수 있다. 각 카이랄 중심의 절대 입체화학(absolute stereochemistry)은 'R' 또는 'S'일 수 있다. 본 발명의 화합물은 모든 부분입체이성질체 및 거울상이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 하나의 입체이성질체에 대한 언급은 모든 가능한 입체이성질체에 적용된다. 입체이성질체 구성이 명시되지 않을 때마다, 가능한 모든 입체이성질체가 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 구성되지만 상호 교환할 수 없는 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 의미한다. 3차원 구조를 배열(configuration)이라고 한다. 본원에 사용된 용어 "거울상 이성질체"는 분자가 서로 겹쳐지지 않는 거울상인 2개의 입체이성질체를 지칭한다. "카이랄 중심"이라는 용어는 4개의 다른 그룹이 부착된 탄소 원자를 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "부분입체이성질체"는 거울상이성질체가 아닌 입체이성질체를 지칭한다. "라세미체" 또는 "라세미 혼합물"이라는 용어는 동일한 분량의 거울상이성질체의 혼합물을 지칭한다.
상황(state), 장애(disorder) 또는 상태(condition)를 "치료하는" 또는 "치료"라는 용어에는 다음이 포함된다: (a) 상황, 장애 또는 상태에 걸리거나 걸릴 수 있지만 아직 그 상황, 장애 또는 상태의 임상적 또는 준임상적 증상(clinical or subclinical symptoms)을 경험하거나 나타내지 않는 대상체에서 발생하는 상황, 장애 또는 상태의 임상 증상의 출현을 예방 또는 지연시키는 것; (b) 상황, 장애 또는 상태를 억제하는 것, 즉 질환 또는 이의 적어도 하나의 임상적 또는 준임상적 증상의 발병을 저지하거나 감소시키는 것; (c) 질환, 장애 또는 상태 또는 이의 임상적 또는 준임상적 증상 중 적어도 하나를 경감시키는 것 또는 (d) 질환을 경감시키는 것, 즉 상황, 장애 또는 상태 또는 이의 임상적 또는 준임상적 증상 중 적어도 하나의 퇴행을 유발하는 것.
용어 "억제제"는 효소에 결합하여 상기 효소의 활성을 부분적으로 또는 완전히 억제하는 분자를 의미한다.
용어 "대상체"는 포유동물(특히 인간) 및 가축(예: 고양이 및 개를 포함하는 가정용 애완동물) 및 비-가축 동물(예: 야생 동물)과 같은 기타 동물을 포함한다.
"치료적 유효량"은 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 위해 대상체에게 투여될 때 투여 목적인 대상체에서 효과를 유발하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량"은 화합물, 질환 및 그의 중증도 및 치료될 대상체의 연령, 체중, 신체 상태 및 반응성에 따라 달라질 것이다.
약학적으로 허용되는 염
본 발명의 화합물은 산 또는 염기와 염을 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물은 안정한 비독성 산 또는 염기 염을 형성하기에 충분히 염기성 또는 산성일 수 있으며, 약학적으로 허용되는 염으로서의 화합물 투여가 적절할 수 있다. 약학적으로 허용되는 염의 비제한적 예는 염산염을 포함하는 산의 첨가에 의해 형성된 무기, 유기산 부가염이다. 약학적으로 허용되는 염의 비제한적인 예는 염기의 첨가에 의해 형성된 무기, 유기 염기 부가염이다. 본 발명의 화합물은 또한 아미노산과 염을 형성할 수 있다. 약학적으로 허용되는 염은 당업계에 잘 알려진 표준 절차를 사용하여, 예를 들어 아민과 같은 충분히 염기성인 화합물을 적합한 산과 반응시켜 얻을 수 있다.
PRMT5 억제 활성에 대한 본 발명의 화합물의 스크리닝은 하기 본원에 언급된 다양한 시험관내 및 생체내 프로토콜 또는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 달성할 수 있다.
약학적 조성물
본 발명은 본원에 개시된 화학식 (I), (II), (IIa) 및 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이며, 특히, 치료적 유효량의 본원에 기재된 하나 이상의 화학식(I), (II), (IIa) 및 (III)의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제(예: 담체 또는 희석제)를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 고려되는 약학적 조성물은 대상체에게 투여될 때 본원에 기재된 질병을 치료하기 위해 PRMT5를 억제하기에 충분한 양으로 본원에 기재된 화합물(들)을 포함한다.
고려되는 대상은 예를 들어 살아있는 세포 및 인간을 포함하는 포유동물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 부형제(예: 담체 또는 희석제)와 결합되거나 담체에 의해 희석되거나 캡슐, 사셰(sachet), 종이 또는 기타 용기의 형태일 수 있는 담체 내에 봉입될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 부형제는 그 자체로 조성물을 투여받는 개인에게 유해한 항체의 생산을 유도하지 않고 과도한 독성 없이 투여될 수 있는 약학적 제제를 포함한다.
적합한 담체 또는 부형제의 예는 물, 염 용액, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리히드록시에톡실화된 피마자유(castor oil), 땅콩유, 올리브유, 젤라틴, 락토스, 테라 알바(terra alba), 수크로스, 덱스트린, 탄산마그네슘, 설탕, 사이클로덱스트린, 아밀로스, 스테아르산마그네슘, 활석(talc), 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 셀룰로오스의 스테아르산 또는 저급 알킬 에테르, 살리실산, 지방산, 지방산 아민, 지방산 모노글리세리드 및 다이글리세리드, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌, 히드록시메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
약학적 조성물은 또한 하나 이상의 약학적으로 허용되는 보조제, 습윤제, 유화제, 현탁제, 보존제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충제, 감미제, 향미제, 착색제, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 당업계에 공지된 절차를 사용하여, 대상체에 투여한 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.
본원에 기재된 약학적 조성물은 당업계에 공지된 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 활성 화합물은 담체와 혼합되거나, 담체에 의해 희석되거나, 앰플, 캡슐, 사셰, 종이 또는 기타 용기의 형태일 수 있는 담체 내에 봉입될 수 있다. 담체가 희석제 역할을 하는 경우, 이는 활성 화합물의 비히클(vehicle), 부형제 또는 매개체(medium)로 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 활성 화합물은 과립형 고체 용기, 예를 들어 사셰에 흡착될 수 있다.
약학적 조성물은 통상적인 형태, 예를 들어 캡슐, 정제, 캐플릿, 구강 붕해 정제, 에어로졸, 용액, 현탁액 또는 국소 투여를 위한 제품일 수 있다.
투여 경로는 본 발명의 활성 화합물을 적절하거나 원하는 작용 부위로 효과적으로 수송하는 임의의 경로일 수 있다. 적합한 투여 경로는 경구, 경구 흡입, 비강, 폐, 협측, 피하(subdermal), 피내, 경피, 비경구, 직장, 데포(depot), 피하(subcutaneous), 정맥내, 요도내, 근육내, 비강내, 점안(ophthalmic, 예: 점안액) 또는 국소(예: 국소 연고 사용)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
고체 경구 제형은 정제, 캐플릿, 캡슐(연질 또는 경질 젤라틴), 구강 붕해 정제, 당의정(분말 또는 펠렛 형태의 활성 성분 함유), 트로키 및 로젠지를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 활석 및/또는 탄수화물 담체 또는 결합제 등을 갖는 정제, 당의정, 또는 캡슐은 경구 투여에 특히 적합하다. 액체 제제는 시럽, 에멀젼, 현탁액, 용액, 연질 젤라틴 및 수성 또는 비수성 액체 현탁액 또는 용액과 같은 멸균 주사 가능한 액체를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 비경구 투여를 위해, 주사 가능한 용액 또는 현탁액, 바람직하게는 폴리히드록실화된 피마자유에 용해된 활성 화합물을 갖는 수용액이 특히 적합하다.
약학적 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태의 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분화된다. 단위 투여 형태는 포장된 제제일 수 있으며, 포장된 정제, 캡슐 및 바이알 또는 앰플의 분말과 같은 개별 양의 제제를 함유하는 포장일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 캐플릿, 카셰(cachet) 또는 로젠지 그 자체일 수 있거나, 포장된 형태들 중 임의의 적절한 수일 수 있다.
대상 환자에 대한 투여의 경우, 본 발명의 화합물의 총 1일 투여량은 투여 방식에 따라 물론 달라진다. 예를 들어, 경구 투여는 정맥 주사(혈액에 직접 투여)보다 더 많은 일일 총 투여량이 필요할 수 있다. 단위 용량 제제 중 활성 성분의 양은 활성 성분의 역가 또는 투여 방식에 따라 경구 투여의 경우 0.1 mg 내지 1000 mg, 흡입의 경우 1 μg 내지 5000 μg으로 다양하거나 조정할 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 질환 및 장애를 치료하는데 사용하기 위한 화합물의 적합한 용량을 결정할 수 있다. 치료 용량은 일반적으로 동물 연구에서 파생된 예비적 증거를 기반으로 하는 대상체에 대한 용량 범위 연구를 통해 확인된다. 용량은 환자에게 원치 않는 부작용을 일으키지 않으면서 원하는 치료 효과를 얻을 수 있을 만큼 충분해야 한다. 예를 들어, PRMT5 억제제의 1일 투여량은 경구 투여의 경우 약 0.1 내지 약 30.0 mg/kg 범위일 수 있다. 투여 방식, 투여 형태, 적합한 약학적 부형제, 희석제 또는 담체는 또한 당업자에 의해 잘 사용되고 조정될 수 있다. 계획된 모든 변경 및 수정은 본 발명의 범위 내에 있다.
치료 방법
본 발명은 PRMT5의 과발현과 관련된 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 위한 단백질 아르기닌 메틸 전이효소-5(PRMT5) 억제제로서의 화학식 (I), (II), (IIa) 및 (III)의 화합물 및 이의 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명 화합물 또는 약학적 조성물을 대상체에게 투여함으로써 이를 필요로 하는 대상체에서 PRMT5의 과발현과 관련된 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 PRMT5의 과발현과 관련된 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법에서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I), (II), (IIa) 및 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여받는다.
본 발명의 한 실시예에서, PRMT5의 과발현과 관련된 질환, 장애 또는 상태는 암이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 암, 특히 다형성 교모세포종(glioblastoma multiforme), 전립선암(prostate cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 외투 세포 림프종(mantle cell lymphoma), 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphomas) 및 미만성 거대 B세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia), 다발성 골수종(multiple myeloma), 비소세포폐암(non-small cell lung cancer), 소세포폐암(small cell lung cancer), 유방암(breast cancer), 삼중음성유방암(triple negative breast cancer), 위암(gastric cancer), 대장암(colorectal cancer), 난소암(ovarian cancer), 방광암(bladder cancer), 간세포암(hepatocellular cancer), 흑색종(melanoma), 육종(sarcoma), 구강인두 편평세포암(oropharyngeal squamous cell carcinoma), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia), 표피 편평 세포 암종(epidermal squamous cell carcinoma), 비인두암(nasopharyngeal carcinoma), 신경 모세포종(neuroblastoma), 자궁내막암(endometrial carcinoma),및 자궁경부암(cervical cancer)을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 본원에 언급된 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I), (II), (IIa) 및 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 본원에 언급된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서 화학식 (I), (II), (IIa) 및 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
일반적 제조 방법
본원에 기재된 화학식의 화합물은 당업계에 공지된 기술에 의해 제조될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 화학식의 화합물은 하기 제공된 반응식(Scheme)에 도시된 바와 같은 반응 순서에 따라 제조될 수 있다. 또한, 다음 반응식에서 특정 염기, 산, 시약, 용매, 커플링제 등을 언급된 경우, 당업계에 공지된 다른 염기, 산, 시약, 용매, 커플링제 등이 또한 사용될 수 있고 따라서 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다. 당업계에 공지된 바와 같이 사용될 수 있는 반응 조건(예를 들어 온도 및/또는 반응 기간)의 변화도 본 발명의 범위 내에 있다. 달리 명시되지 않는 한, 이들 반응식에 기재된 화학식의 화합물의 모든 이성질체는 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다.
반응식-1:
Figure pct00012
반응식 1은 화학식 9의 화합물의 합성을 예시한다. 화학식 1의 화합물은 Purinergic Signaling (2015) 11:371-387에 설명된 절차에 따라 제조되며, 이에 제한되진 않으나, PPh3(트리페닐포스핀)과 같은포스핀의 존재 하에, 이에 제한되진 않으나, DEAD(디에틸 아조디카복실레이트) 또는 DIAD(디이소프로필 아조디카복실레이트)와 같은 다양한는 아조 디카복실레이트 시약을 사용하여 화학식 1의 화합물과 화학식 2의 화합물이 미츠노부 반응을 하고, 화학식 3의 화합물을 제공한다. 일반적으로 이러한 반응은 THF(테트라하이드로퓨란), MeTHF(메틸테트라하이드로퓨란), 디옥세인과 같은 에테르 용매 또는 유사한 용매에서 0℃~25℃ 범위의 온도에서 실행된다. 화학식 4의 화합물은 화학식 3의 화합물을 이에 제한되진 않으나, 암모늄 플루오라이드, TBAF(테트라-n-뷰틸암모늄 플루오라이드)와 같은 플루오라이드 이온으로 처리하여 형성된다. 일반적으로 이러한 반응은 0℃~40℃ 범위의 온도에서 THF, MeTHF, 디옥세인과 같은 에테르 용매 또는 유사한 용매에서 수행된다. 이에 제한되진 않으나, PPh3와 같은 포스핀의 존재 하에 이에 제한되진 않으나, DEAD 또는 DIAD와 같은 다양한 아조 디카복실레이트 시약을 사용하여 화학식 4의 화합물과 화학식 5의 화합물은 미츠노부 반응(PG1은 p-메톡시벤질과 같으나 이에 제한되지 않는 보호기임)을 하고, 화학식 6의 화합물을 제공한다. 일반적으로 이러한 반응은 0℃~25℃ 범위의 온도에서 THF, MeTHF, 디옥세인과 같은 에테르 용매 또는 유사한 용매에서 수행된다. 화학식 6의 화합물의 벤조일기의 탈보호는 이에 제한되진 않으나, NH3(암모니아)와 같은 시약을 사용하여 수행될 수 있고 화학식 7의 화합물을 제공한다. 일반적으로 이러한 반응은 0℃~25℃ 범위의 온도에서 MeOH (메탄올), EtOH (에탄올)과 같은 알콜 용매 또는 유사한 용매에서 수행될 수 있다. 화학실 7의 화합물은 이에 제한되진 않으나, 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐 클로라이드와 같은 다양한 아릴설포닐 할라이드를 사용하여, 이에 제한되진 않으나, DMAP(4-디메틸아미노피리딘), DIPEA(N,N-디이소프로필에틸아민), NEt3(트리에틸아민)과 같은 염기의 존재 하에 활성화되고, 이어서 NH3로 교체되어 화학식 8의 화합물을 제공할 수 있다. 이에 제한되진 않으나, HCl 또는 TFA(트리플루오로아세트산)와 같은 산으로 화학식 8의 화합물을 탈보호하여 화학식 9의 화합물을 수득한다. 일반적으로 이러한 반응은 25℃~50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 모든 단계의 화합물은 컬럼 크로마토그래피, 결정화, 역상 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피) 또는 SFC(초임계 유체 크로마토그래피)와 같은 표준 기술에 의해 정제될 수 있다.
반응식 2:
Figure pct00013
반응식 2는 화학식 14의 화합물의 합성을 예시한다. 이에 제한되진 않으나, PPh3와 같은 포스핀의 존재 하에 이에 제한되진 않으나, DEAD 또는 DIAD와 같은 다양한 아조 디카복실레이트 시약을 사용하여 화학식 1의 화합물과 화학식 10의 화합물은 미츠노부 반응을 하고, 화학식 11의 화합물을 제공한다. 일반적으로, 이들 반응은 0℃~25℃ 범위의 온도에서 THF, MeTHF, 디옥세인과 같은 에테르 용매 또는 유사한 용매에서 수행된다. 화학식 12의 화합물은 화학식 11의 화합물을 플루오르화암모늄, TBAF(이에 제한되지 않음)와 같은 플루오라이드 이온으로 처리하여 형성된다. 일반적으로 이러한 반응은 0℃~40℃ 범위의 온도에서 THF, MeTHF, 디옥세인과 같은 에테르 용매 또는 유사한 용매에서 수행된다. 이에 제한되진 않으나, PPh3과 같은 포스핀의 존재 하에 DEAD 또는 DIAD(이에 제한되지 않음)와 같은 다양한 아조 디카복실레이트 시약을 사용하여 화학식 12의 화합물과 화학식 5의 화합물은 미츠노부 반응을 하고, 화학식 13의 화합물을 제공한다. 일반적으로, 이들 반응은 0℃~25℃ 범위의 온도에서 THF, MeTHF, 디옥세인과 같은 에테르 용매 또는 유사한 용매에서 수행된다. 이에 제한되진 않으나, HCl 또는 TFA와 같은 산으로 화학식 13의 화합물을 탈보호하여 화학식 14의 화합물을 수득한다. 일반적으로 이러한 반응은 25℃~50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 모든 단계의 화합물은 컬럼 크로마토그래피, 결정화, 역상 HPLC 또는 SFC와 같은 표준 기술에 의해 정제될 수 있다.
반응식 3:
Figure pct00014
반응식 3은 화학식 21의 화합물의 합성을 예시한다. 이에 제한되진 않으나, PPh3와 같은 포스핀의 존재 하에 이에 제한되진 않으나, DEAD 또는 DIAD와 같은 다양한 아조 디카복실레이트 시약을 사용하여 화학식 1의 화합물과 화학식 15의 화합물은 미츠노부 반응을 하고, 화학식 16의 화합물을 제공한다. 일반적으로, 이들 반응은 0℃~25℃ 범위의 온도에서 THF, MeTHF, 디옥세인과 같은 에테르 용매 또는 유사한 용매에서 수행된다. 화학식 17의 화합물은 화학식 16의 화합물을 플루오르화암모늄, TBAF(이에 제한되지 않음)와 같은 플루오라이드 이온으로 처리하여 형성된다. 일반적으로 이러한 반응은 0℃~40℃ 범위의 온도에서 THF, MeTHF, 디옥세인과 같은 에테르 용매 또는 유사한 용매에서 수행된다. 이에 제한되진 않으나, PPh3과 같은 포스핀의 존재 하에 DEAD 또는 DIAD(이에 제한되지 않음)와 같은 다양한 아조 디카복실레이트 시약을 사용하여 화학식 17의 화합물과 화학식 5의 화합물은 미츠노부 반응을 하고, 화학식 18의 화합물을 제공한다. 일반적으로, 이들 반응은 0℃~25℃ 범위의 온도에서 THF, MeTHF, 디옥세인과 같은 에테르 용매 또는 유사한 용매에서 수행된다. 화학식 18의 화합물을 NH3 수용액으로 처리하여 화학식 20의 화합물을 제공할 수 있다. 일반적으로 이러한 반응은 철재통에서 120℃ ~ 170℃ 범위의 온도에서 예를 들면 디옥세인과 같은 에테르 용매에서 수행된다. 이에 제한되진 않으나, HCl 또는 TFA와 같은 산으로 화학식 20의 화합물을 탈보호하여 화학식 21의 화합물을 수득한다. 일반적으로 이러한 반응은 25℃~50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 모든 단계의 화합물은 컬럼 크로마토그래피, 결정화, 역상 HPLC 또는 SFC와 같은 표준 기술에 의해 정제될 수 있다.
반응식-4:
Figure pct00015
반응식 4는 화학식 30의 화합물의 합성을 예시한다. 이에 제한되진 않으나, PPh3와 같은 포스핀의 존재 하에 이에 제한되진 않으나, DEAD 또는 DIAD와 같은 다양한 아조 디카복실레이트 시약을 사용하여 화학식 1의 화합물(X= -Cl, -Br)과 화학식 22의 화합물은 미츠노부 반응을 하고, 화학식 23의 화합물을 제공한다. 일반적으로, 이들 반응은 0℃~25℃ 범위의 온도에서 THF, MeTHF, 디옥세인과 같은 에테르 용매 또는 유사한 용매에서 수행된다. 화학식 24의 화합물은 화학식 23의 화합물을 플루오르화암모늄, TBAF(이에 제한되지 않음)와 같은 플루오라이드 이온으로 처리하여 형성된다. 일반적으로 이러한 반응은 0℃~40℃ 범위의 온도에서 THF, MeTHF, 디옥세인과 같은 에테르 용매 또는 유사한 용매에서 수행된다. 이에 제한되진 않으나, 데스-마틴 페리오디난과 같은 다양한 산화제를 사용하여 화학식 24의 화합물을 산화하면 화학식 25의 화합물을 제공할 수 있다. 일반적으로 이러한 반응은 0℃~40℃ 범위의 온도에서 CH2Cl2, CHCl3 와 같은 할로젠화 용매 또는 유사한 용매에서 수행될 수 있다. KOtBu, NaOtBu, LiHMDS, NaHMDS, 또는 KHMDS(이에 제한되지 않음)와 같은 염기의 존재 하에 메틸트리페닐포스피늄 브로마이드(이에 제한되지 않음)와 같은 시약에 화학식 25의 화합물을 처리하여 화학식 26의 화합물을 수득한다. 일반적으로, 이들 반응은 0℃~25℃ 범위의 온도에서 THF, MeTHF, 디옥세인과 같은 에테르 용매 또는 유사한 용매에서 수행된다. 화학식 28의 화합물은 화학식 26의 화합물을 9-BBN과 같은(이에 제한되지 않음) 적합한 보레인으로 수소화붕소 첨가한 후, Pd(dppf)Cl2 또는 Pd-118(이에 제한되지 않음)와 같은 Pd 촉매의 존재 하에, 인산 삼칼륨 또는 Cs2CO3(이에 제한되지 않음)와 같은 무기 염기를 첨가하고 WO2012002577 A1에 보고된 절차에 따라 합성된 화학식 27의 화합물(Y = -Br, -I)을 첨가한 후, N-옥사이드 형성, 포스포옥시클로라이드로 염소화, 및 PMB-NH2 또는 J.Med.Chem, 2017, 60 (9), 3958-3978)로 친핵성 치환하여 합성될 수 있다. 일반적으로 이러한 반응은 THF, MeTHF, 디옥세인과 같은 에테르 용매 또는 유사한 용매에서 수행되며 25℃ ~ 70℃ 범위의 온도에서 수행된다. 화학식 28의 화합물(여기서 R4 및 R5는 본원에서 상기 정의됨)을 화학식 19의 화합물로 처리하여 화학식 29의 화합물을 수득한다. 일반적으로 이러한 반응은 120℃ - 170℃ 범위의 온도의 철재통에서 예를 들면 디옥세인과 같은 에테르 용매에서 수행된다. 이에 제한되진 않으나, HCl 또는 TFA와 같은 산으로 화학식 29의 화합물을 아세토나이드 탈보호하여 화학식 30의 화합물을 수득한다. 일반적으로 이러한 반응은 25℃~50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 모든 단계의 화합물은 컬럼 크로마토그래피, 결정화, 역상 HPLC 또는 SFC와 같은 표준 기술에 의해 정제될 수 있다.
반응식-5:
Figure pct00016
반응식 5는 화학식 39의 화합물의 합성을 예시한다. 화학식 1의 화합물은 NEt3, DIPEA 등과 같은(이에 제한되지 않는) 염기의 존재 하에 MsCl, TsCl 등과 같은(이에 제한되지 않는) 다양한 설포닐 클로라이드로 처리되어 화학식 31의 화합물을 제공한다. 일반적으로 이러한 반응은 0℃~25℃ 범위의 온도에서 CH2Cl2, CHCl3 와 같은 할로젠화 용매 또는 유사한 용매에서 수행된다. 화학식 33의 화합물은 NaH, LiH 등과 같은(이에 제한되지 않는) 염기의 존재 하에 화학식 31의 화합물을 화학식 32의 화합물로 친핵성 치환시켜 합성될 수 있다. 일반적으로 이러한 반응은 DMF, DMAc, NMP와 같은 용매 또는 유사한 용매에서 0℃~25℃ 범위의 온도에서 수행된다. 화학식 34의 화합물은 0℃ 내지 25℃ 범위의 온도에서 NEt3, DIPEA, DMAP 등과 같은(이에 제한되지 않는) 염기의 존재 하에 (Boc)2O (이에 제한되지 않는)와 같은 무수물로 처리하여 제조된다. 일반적으로 이러한 반응은 THF, MeTHF, 디옥세인과 같은 에테르 용매 또는 유사한 용매에서 수행된다. 화학식 35의 화합물은 화학식 34의 화합물을 이에 제한되진 않으나, TBAF와 같은 플루오라이드 이온으로 처리하여 형성된다. 일반적으로 이러한 반응은 0℃ 내지 25℃ 범위의 온도에서 THF, MeTHF, 디옥세인과 같은 에테르 용매 또는 유사한 용매에서 수행된다. 이에 제한되진 않으나, 데스-마틴 페리오디난과 같은 다양한 산화제를 사용하여 화학식 35의 화합물을 산화하면 화학식 36의 화합물을 제공할 수 있다. 일반적으로 이러한 반응은 0℃~25℃ 범위의 온도에서 CH2Cl2, CHCl3 와 같은 할로젠화 용매 또는 유사한 용매에서 수행될 수 있다. KOtBu, NaOtBu, LiHMDS, NaHMDS, 또는 KHMDS(이에 제한되지 않음)와 같은 염기의 존재 하에 메틸트리페닐포스피늄 브로마이드(이에 제한되지 않음)와 같은 시약에 화학식 36의 화합물을 처리하여 화학식 37의 화합물을 수득한다. 일반적으로, 이들 반응은 0℃~25℃ 범위의 온도에서 THF, MeTHF, 디옥세인과 같은 에테르 용매 또는 유사한 용매에서 수행된다. 화학식 38의 화합물은 화학식 37의 화합물을 9-BBN과 같은(이에 제한되지 않음) 적합한 보레인으로 처리한 후, Pd(dppf)Cl2 또는 Pd-118(이에 제한되지 않음)와 같은 Pd 촉매의 존재 하에, 인산 삼칼륨 또는 Cs2CO3(이에 제한되지 않음)와 같은 무기 염기를 첨가하고 WO2012002577 A1에 보고된 절차에 따라 합성된 화학식 27의 화합물(Y = -Br, -I)을 첨가한 후, N-옥사이드 형성, 포스포옥시클로라이드로 염소화, 및 PMB-NH2 또는 J.Med.Chem, 2017, 60 (9), 3958-3978)로 친핵성 치환하여 합성될 수 있다. 일반적으로 이러한 반응은 THF, MeTHF, 디옥세인과 같은 에테르 용매 또는 유사한 용매에서 수행되며 25℃ ~ 70℃ 범위의 온도에서 수행된다. 화학식 28의 화합물(여기서 R4 및 R5는 본원에서 상기 정의됨)을 화학식 19의 화합물로 처리하여 화학식 29의 화합물을 수득한다. 일반적으로 이러한 반응은 120℃ - 170℃ 범위의 온도의 철재통에서 예를 들면 디옥세인과 같은 에테르 용매에서 수행된다. 이에 제한되진 않으나, HCl/MeOH 또는 TFA와 같은 산으로 화학식 38의 화합물을 아세토나이드 탈보호하여 화학식 39의 화합물을 수득한다. 일반적으로 이러한 반응은 25℃~50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 모든 단계의 화합물은 컬럼 크로마토그래피, 결정화, 역상 HPLC 또는 SFC와 같은 표준 기술에 의해 정제될 수 있다.
반응식-6:
Figure pct00017
반응식 6은 화학식 48의 화합물의 합성을 예시한다. 화학식 1의 화합물(여기서 PG = TBDPS와 같은 보호기)은 Purinergic Signaling (2015) 11:371-387에 설명된 절차에 따라 제조된다. 이에 제한되진 않으나, PPh3과 같은 포스핀의 존재 하에 이에 제한되진 않으나, DEAD 또는 DIAD와 같은 다양한 아조 디카복실레이트 시약을 사용하여 화학식 1의 화합물과 화학식 40의 화합물(X = -Cl, -Br)이 미츠노부 반응을 하고, 화학식 41의 화합물을 제공한다. 일반적으로 이러한 반응은 THF, MeTHF, 디옥세인과 같은 에테르 용매 또는 유사한 용매에서 0℃~25℃ 범위의 온도에서 실행된다. 화학식 42의 화합물은 화학식 41의 화합물을 이에 제한되진 않으나, 암모늄 플루오라이드, TBAF와 같은 플루오라이드 이온으로 처리하여 형성된다. 일반적으로 이러한 반응은 0℃~40℃ 범위의 온도에서 THF, MeTHF, 디옥세인과 같은 에테르 용매 또는 유사한 용매에서 수행된다. 이에 제한되진 않으나, 데스-마틴 페리오디난과 같은 다양한 산화제를 사용하여 화학식 42의 화합물을 산화하면 화학식 43의 화합물을 제공할 수 있다. 일반적으로 이러한 반응은 0℃~40℃ 범위의 온도에서 CH2Cl2, CHCl3와 같은 할로젠화 용매 또는 유사한 용매에서 수행될 수 있다. KOtBu, NaOtBu, LiHMDS, NaHMDS, 또는 KHMDS(이에 제한되지 않음)와 같은 염기의 존재 하에 메틸트리페닐포스피늄 브로마이드(이에 제한되지 않음)와 같은 시약에 화학식 43의 화합물을 처리하여 화학식 44의 화합물을 수득한다. 일반적으로, 이들 반응은 0℃~25℃ 범위의 온도에서 THF, MeTHF, 디옥세인과 같은 에테르 용매 또는 유사한 용매에서 수행된다. 화학식 45의 화합물은 화학식 44의 화합물을 9-BBN과 같은(이에 제한되지 않음) 적합한 보레인으로 수소화붕소 첨가한 후, Pd(dppf)Cl2 또는 Pd-118(이에 제한되지 않음)와 같은 Pd 촉매의 존재 하에, 인산 삼칼륨 또는 Cs2CO3(이에 제한되지 않음)와 같은 무기 염기를 첨가하고 WO2012002577 A1에 보고된 절차에 따라 합성된 화학식 27의 화합물(Y = -Br, -I)을 첨가한 후, N-옥사이드 형성, 포스포옥시클로라이드로 염소화, 및 PMB-NH2 또는 J.Med.Chem, 2017, 60 (9), 3958-3978)로 친핵성 치환하여 합성될 수 있다. 일반적으로 이러한 반응은 THF, MeTHF, 디옥세인과 같은 에테르 용매 또는 유사한 용매에서 수행되며 25℃ ~ 70℃ 범위의 온도에서 수행된다. 화학식 45의 화합물을 화학식 46의 화합물로 처리하여(여기서 R4 는 수소) 화학식 47의 화합물을 수득한다. 일반적으로 이러한 반응은 120℃ - 170℃ 범위의 온도의 철재통에서 예를 들면 디옥세인과 같은 에테르 용매에서 수행된다. 이에 제한되진 않으나, HCl 또는 TFA와 같은 산으로 화학식 47의 화합물을 아세토나이드 탈보호하여 화학식 48의 화합물을 수득한다. 일반적으로 이러한 반응은 25℃~50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 모든 단계의 화합물은 컬럼 크로마토그래피, 결정화, 역상 HPLC 또는 SFC와 같은 표준 기술에 의해 정제될 수 있다.
반응식-7:
Figure pct00018
반응식 7은 화학식 52의 화합물의 합성을 예시한다. 화학식 50의 화합물은 화학식 44의 화합물을 9-BBN과 같은(이에 제한되지 않음) 적합한 보레인으로 수소화붕소 첨가한 후, Pd(dppf)Cl2 또는 Pd-118(이에 제한되지 않음)와 같은 Pd 촉매의 존재 하에, 인산 삼칼륨 또는 Cs2CO3(이에 제한되지 않음)와 같은 무기 염기를 첨가하고 화학식 49의 화합물(Y = -Br, -I)을 첨가하여 합성할 수 있다. 일반적으로 이러한 반응은 THF, MeTHF, 디옥세인과 같은 에테르 용매 또는 유사한 용매에서 수행되며 25℃ ~ 70℃ 범위의 온도에서 수행된다. 화학식 50의 화합물을 화학식 19의 화합물로 처리하여 화학식 51의 화합물을 수득한다. 일반적으로 이러한 반응은 120℃ ~ 170℃ 범위의 온도의 철재통에서 예를 들면 디옥세인과 같은 에테르 용매에서 수행된다. 이에 제한되진 않으나, HCl(염산) 또는 TFA와 같은 산으로 화학식 51의 화합물을 아세토나이드 탈보호하여 화학식 52의 화합물을 수득한다. 일반적으로 이러한 반응은 25℃~50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 모든 단계의 화합물은 컬럼 크로마토그래피, 결정화, 역상 HPLC 또는 SFC와 같은 표준 기술에 의해 정제될 수 있다.
반응식-8:
Figure pct00019
반응식 8은 화학식 60의 화합물의 합성을 예시한다. 화학식 53의 화합물(여기서 PG = TBDPS(이에 제한되지 않음)와 같은 보호기)은 Purinergic Signaling (2015) 11:371-387에 보고된 절차에 따라 제조된다. 이에 제한되진 않으나, PPh3과 같은 포스핀의 존재 하에 이에 제한되진 않으나, DEAD 또는 DIAD와 같은 다양한 아조 디카복실레이트 시약을 사용하여 화학식 53의 화합물과 화학식 40의 화합물(X = -Cl, -Br)이 미츠노부 반응을 하고, 화학식 54의 화합물을 제공한다. 화학식 55의 화합물은 화학식 54의 화합물을 이에 제한되진 않으나, TBAF와 같은 플루오라이드 이온으로 처리하여 형성된다. 일반적으로 이러한 반응은 0℃~25℃ 범위의 온도에서 THF, MeTHF, 디옥세인과 같은 에테르 용매 또는 유사한 용매에서 수행된다. 이에 제한되진 않으나, 데스-마틴 페리오디난과 같은 다양한 산화제를 사용하여 화학식 55의 화합물을 산화하면 화학식 56의 화합물을 제공할 수 있다. KOtBu, NaOtBu, LiHMDS, NaHMDS, 또는 KHMDS(이에 제한되지 않음)와 같은 염기의 존재 하에 메틸트리페닐포스피늄 브로마이드(이에 제한되지 않음)와 같은 시약에 화학식 56의 화합물을 처리하여 화학식 57의 화합물을 수득한다. 화학식 57의 화합물을 화학식 19의 화합물로 처리하여(여기서 R4 및 R5는 수소) 화학식 58의 화합물을 수득한다. 일반적으로 이러한 반응은 120℃ ~ 170℃ 범위의 온도의 철재통에서 예를 들면 디옥세인과 같은 에테르 용매에서 수행된다. 화학식 59의 화합물은 화학식 58의 화합물을 9-BBN과 같은(이에 제한되지 않음) 적합한 보레인으로 수소화붕소 첨가한 후, Pd(dppf)Cl2 또는 Pd-118(이에 제한되지 않음)와 같은 Pd 촉매의 존재 하에, 인산 삼칼륨 또는 탄산세슘(이에 제한되지 않음)과 같은 무기 염기를 첨가하고 화학식 49의 화합물(Y = -Br, -I)을 첨가한 후 합성될 수 있다. 이에 제한되진 않으나, HCl 또는 TFA와 같은 산으로 화학식 59의 화합물을 아세토나이드 탈보호하여 화학식 60의 화합물을 수득한다. 일반적으로 이러한 반응은 25℃~50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 모든 단계의 화합물은 컬럼 크로마토그래피, 결정화, 역상 HPLC 또는 SFC와 같은 표준 기술에 의해 정제될 수 있다.
반응식-9:
Figure pct00020
반응식 9는 화학식 68의 화합물의 합성을 예시한다. 화학식 62의 화합물은 NaH, LiH 등과 같은(이에 제한되지 않음) 염기의 존재 하에 화학식 31의 화합물을 화학식 61의 화합물로 친핵성 치환시켜 합성할 수 있다. 일반적으로 이러한 반응은 DMF, DMAc, NMP과 같은 용매 또는 유사한 용매에서 0℃~25℃ 범위의 온도에서 수행된다. 화학식 63의 화합물은 화학식 62의 화합물을 0℃ 내지 25℃ 범위의 온도에서 NEt3, DIPEA, DMAP 등과 같은(이에 제한되지 않는) 염기의 존재 하에 (Boc)2O (이에 제한되지 않는)와 같은 무수물로 처리하여 제조된다. 일반적으로 이러한 반응은 THF, MeTHF, 디옥세인과 같은 에테르 용매 또는 유사한 용매에서 수행된다. 화학식 64의 화합물은 화학식 63의 화합물을 이에 제한되진 않으나, TBAF와 같은 플루오라이드 이온으로 처리하여 형성된다. 일반적으로 이러한 반응은 0℃ 내지 25℃ 범위의 온도에서 THF, MeTHF, 디옥세인과 같은 에테르 용매 또는 유사한 용매에서 수행된다. 이에 제한되진 않으나, 데스-마틴 페리오디난과 같은 다양한 산화제를 사용하여 화학식 64의 화합물을 산화하면 화학식 65의 화합물을 제공할 수 있다. 일반적으로 이러한 반응은 0℃~25℃ 범위의 온도에서 CH2Cl2, CHCl3와 같은 할로젠화 용매 또는 유사한 용매에서 수행된다. KOtBu, NaOtBu, LiHMDS, NaHMDS, 또는 KHMDS(이에 제한되지 않음)와 같은 염기의 존재 하에 메틸트리페닐포스피늄 브로마이드(이에 제한되지 않음)와 같은 시약에 화학식 65의 화합물을 처리하여 화학식 66의 화합물을 수득한다. 일반적으로, 이들 반응은 0℃~25℃ 범위의 온도에서 THF, MeTHF, 디옥세인과 같은 에테르 용매 또는 유사한 용매에서 수행된다. 화학식 67의 화합물은 화학식 66의 화합물을 9-BBN과 같은(이에 제한되지 않음) 적합한 보레인으로 처리한 후, Pd(dppf)Cl2 또는 Pd-118(이에 제한되지 않음)와 같은 Pd 촉매의 존재 하에, 인산 삼칼륨 또는 Cs2CO3(이에 제한되지 않음)와 같은 무기 염기를 첨가하고 WO2012002577 A1에 보고된 절차에 따라 합성된 화학식 27의 화합물(Y = -Br, -I)을 첨가한 후, N-옥사이드 형성, 포스포옥시클로라이드로 염소화, 및 PMB-NH2 또는 J.Med.Chem, 2017, 60 (9), 3958-3978)로 친핵성 치환하여 합성될 수 있다. 일반적으로 이러한 반응은 THF, MeTHF, 디옥세인과 같은 에테르 용매 또는 유사한 용매에서 25℃ ~ 70℃ 범위의 온도에서 수행된다. 이에 제한되진 않으나, HCl/MeOH 또는 TFA와 같은 산으로 화학식 67의 화합물을 탈보호하여 화학식 68의 화합물을 수득한다. 일반적으로 이러한 반응은 25℃~50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 모든 단계의 화합물은 컬럼 크로마토그래피, 결정화, 역상 HPLC 또는 SFC와 같은 표준 기술에 의해 정제될 수 있다.
반응식-10:
Figure pct00021
반응식 10은 화학식 73의 화합물의 합성을 예시한다. 화학식 70의 화합물은 화학식 44의 화합물을 9-BBN과 같은(이에 제한되지 않음) 적합한 보레인으로 수소화붕소 첨가한 후, Pd(dppf)Cl2 또는 Pd-118(이에 제한되지 않음)와 같은 Pd 촉매의 존재 하에, 인산 삼칼륨 또는 Cs2CO3(이에 제한되지 않음)와 같은 무기 염기를 첨가하고 Journal of the American Chemical Society, 1949, vol. 71, p. 6-10에 보고된 절차에 따라 합성된 화학식 69의 화합물(Y = -Br, -I)을 첨가하여 합성될 수 있다. 일반적으로 이러한 반응은 THF, MeTHF, 디옥세인과 같은 에테르 용매 또는 유사한 용매에서 25℃ ~ 70℃ 범위의 온도에서 수행된다. 화학식 70의 화합물을 NH3 수용액으로 처리하여 화학식 71의 화합물을 수득한다. 일반적으로 이러한 반응은 120℃ ~ 170℃ 범위의 온도의 철재통에서 예를 들면 디옥세인과 같은 에테르 용매에서 수행된다. NaHCO3와 같은(이에 제한되지 않음) 염기의 존재 하에 클로로아세트알데하이드와 같은(이에 제한되지 않음) 2-할로-아세트알데하이드를 사용하여 화학식 71의 화합물을 고리화하여 화학식 72의 화합물을 제공할 수 있다. 일반적으로 이러한 반응은 예를 들어 EtOH, MeOH, H2O와 같은 양성자성 용매에서 수행되고 50℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 실행된다. 이에 제한되진 않으나, HCl 또는 TFA와 같은 산으로 화학식 72의 화합물을 아세토나이드 탈보호하여 화학식 73의 화합물을 수득한다. 일반적으로 이러한 반응은 25℃~50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 모든 단계의 화합물은 컬럼 크로마토그래피, 결정화, 역상 HPLC 또는 SFC와 같은 표준 기술에 의해 정제될 수 있다.
반응식-11:
Figure pct00022
반응식 11은 화학식 78의 화합물의 합성을 예시한다. 화학식 75의 화합물은 화학식 37의 화합물을 9-BBN과 같은(이에 제한되지 않음) 적합한 보레인으로 수소화붕소 첨가한 후, Pd(dppf)Cl2 또는 Pd-118(이에 제한되지 않음)와 같은 Pd 촉매의 존재 하에, 인산 삼칼륨 또는 Cs2CO3(이에 제한되지 않음)와 같은 무기 염기를 첨가하고 화학식 74의 화합물(Y = -Br, -I; PG1은 p-메톡시벤질과 같은 보호기임)을 첨가하여 합성될 수 있다. 일반적으로 이러한 반응은 THF, MeTHF, 디옥세인과 같은 에테르 용매 또는 유사한 용매에서 25℃ ~ 70℃ 범위의 온도에서 수행된다. 화학식 75의 화합물을 NH3 수용액으로 처리하여 화학식 76의 화합물을 수득한다. 일반적으로 이러한 반응은 120℃ ~ 170℃ 범위의 온도의 철재통에서 예를 들면 디옥세인과 같은 에테르 용매에서 수행된다. 클로로아세트알데하이드와 같은(이에 제한되지 않음) 2-할로-아세트알데하이드를 사용하여 화학식 76의 화합물을 고리화하여 화학식 77의 화합물을 제공할 수 있다. 일반적으로 이러한 반응은 예를 들어 EtOH, MeOH, H2O와 같은 양성자성 용매에서 수행되고 50℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 실행된다. 이에 제한되진 않으나, HCl 또는 TFA와 같은 산으로 화학식 77의 화합물을 아세토나이드 탈보호하여 화학식 78의 화합물을 수득한다. 일반적으로 이러한 반응은 25℃~50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 모든 단계의 화합물은 컬럼 크로마토그래피, 결정화, 역상 HPLC 또는 SFC와 같은 표준 기술에 의해 정제될 수 있다.
반응식-12:
Figure pct00023
반응식 12는 화학식 88 및 89의 화합물의 합성을 예시한다. 이에 제한되진 않으나, PPh3와 같은 포스핀의 존재 하에 이에 제한되진 않으나, DEAD 또는 DIAD와 같은 다양한 아조 디카복실레이트 시약을 사용하여 화학식 1의 화합물과 화학식 79의 화합물은 미츠노부 반응을 하고, 화학식 80의 화합물을 제공한다. 일반적으로, 이들 반응은 0℃~25℃ 범위의 온도에서 THF, MeTHF, 디옥세인과 같은 에테르 용매 또는 유사한 용매에서 수행된다. 화학식 81의 화합물은 화학식 80의 화합물을 TBAF(이에 제한되지 않음)와 같은 플루오라이드 이온으로 처리하여 형성된다. 일반적으로 이러한 반응은 0℃~40℃ 범위의 온도에서 THF, MeTHF, 디옥세인과 같은 에테르 용매 또는 유사한 용매에서 수행된다. 이에 제한되진 않으나, 데스-마틴 페리오디난과 같은 다양한 산화제를 사용하여 화학식 81의 화합물을 산화하면 화학식 82의 화합물을 제공할 수 있다. 일반적으로 이러한 반응은 0℃~40℃ 범위의 온도에서 CH2Cl2, CHCl3와 같은 할로젠화 용매 또는 유사한 용매에서 수행될 수 있다. KOtBu, NaOtBu, LiHMDS, NaHMDS, 또는 KHMDS(이에 제한되지 않음)와 같은 염기의 존재 하에 메틸트리페닐포스피늄 브로마이드(이에 제한되지 않음)와 같은 시약에 화학식 82의 화합물을 처리하여 화학식 83의 화합물을 수득한다. 일반적으로, 이들 반응은 0℃~25℃ 범위의 온도에서 THF, MeTHF, 디옥세인과 같은 에테르 용매 또는 유사한 용매에서 수행된다. 화학식 84의 화합물은 화학식 83의 화합물을 9-BBN과 같은(이에 제한되지 않음) 적합한 보레인으로 수소화붕소 첨가한 후, Pd(dppf)Cl2 또는 Pd-118(이에 제한되지 않음)와 같은 Pd 촉매의 존재 하에, 인산 삼칼륨 또는 Cs2CO3(이에 제한되지 않음)와 같은 무기 염기를 첨가하고 화학식 74의 화합물(Y = -Br, -I; PG1은 p-메톡시벤질과 같은 보호기임)을 첨가하여 합성될 수 있다. 일반적으로 이러한 반응은 THF, MeTHF, 디옥세인과 같은 에테르 용매 또는 유사한 용매에서 25℃ ~ 70℃ 범위의 온도에서 수행된다. 화학식 84의 화합물을 NH3 수용액으로 처리하여 화학식 85의 화합물을 수득한다. 일반적으로 이러한 반응은 120℃ ~ 170℃ 범위의 온도의 철재통에서 예를 들면 디옥세인과 같은 에테르 용매에서 수행된다. 클로로아세트알데하이드와 같은(이에 제한되지 않음) 2-할로-아세트알데하이드를 사용하여 화학식 85의 화합물을 고리화하여 화학식 86의 화합물과 화학식 87의 화합물의 혼합물을 제공할 수 있다. 일반적으로 이러한 반응은 예를 들어 EtOH, MeOH, H2O와 같은 양성자성 용매에서 수행되고 50℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 실행된다. 이에 제한되진 않으나, HCl 또는 TFA와 같은 산으로 화학식 86의 화합물을 탈보호하여 화학식 88의 화합물을 수득한다. 추가적으로, 이에 제한되진 않으나 HCl 또는 TFA와 같은 산으로 화학식 87의 화합물을 탈보호하여 화학식 89의 화합물을 수득한다. 일반적으로 이러한 반응은 25℃~50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 모든 단계의 화합물은 컬럼 크로마토그래피, 결정화, 역상 HPLC 또는 SFC와 같은 표준 기술에 의해 정제될 수 있다.
반응식-13:
Figure pct00024
반응식 13은 화학식 94의 화합물의 합성을 예시한다. 화학식 42의 화합물을 PPh3과 같은(이에 제한되지 않음) 포스핀의 존재하에 이미다졸과 같은(이에 제한되지 않음) 염기로 요오드화하여 화학식 90의 화합물을 생성한다. 일반적으로 이러한 반응은 0℃~25℃ 범위의 온도에서 CH2Cl2, CHCl3와 같은 할로젠화 용매 또는 유사한 용매에서 수행될 수 있다. Cs2CO3 또는 K2CO3와 같은(이에 제한되지 않음) 염기의 존재 하에 화학식 90의 화합물을 화학식 91의 화합물로 친핵성 치환하여 화학식 92의 화합물을 생성한다. 일반적으로 이러한 반응은 DMF, DMAc와 같은 극성 비양자성 용매 또는 유사한 용매에서 0℃~25℃ 범위의 온도에서 수행된다. 화학식 92의 화합물을 화학식 19의 화합물로 처리하여 화학식 93의 화합물을 제공할 수 있다. 일반적으로 이러한 반응은 120℃ ~ 170℃ 범위의 온도의 철재통에서 예를 들면 디옥세인과 같은 에테르 용매에서 수행된다. 추가적으로, 이에 제한되진 않으나 HCl 또는 TFA와 같은 산으로 화학식 93의 화합물을 탈보호하여 화학식 94의 화합물을 수득한다. 일반적으로 이러한 반응은 25℃~50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 모든 단계의 화합물은 컬럼 크로마토그래피, 결정화, 역상 HPLC 또는 SFC와 같은 표준 기술에 의해 정제될 수 있다.
반응식-14:
Figure pct00025
반응식 14는 화학식 94의 화합물의 합성을 예시한다. 이에 제한되진 않으나, PPh3와 같은 포스핀의 존재 하에 이에 제한되진 않으나, DEAD 또는 DIAD와 같은 다양한 아조 디카복실레이트 시약을 사용하여 화학식 42의 화합물과 화학식 91의 화합물은 미츠노부 반응을 하고, 화학식 92의 화합물을 제공한다. 일반적으로, 이들 반응은 0℃~25℃ 범위의 온도에서 THF, MeTHF, 디옥세인과 같은 에테르 용매 또는 유사한 용매에서 수행된다. 화학식 92의 화합물을 화학식 19의 화합물로 처리하여 화학식 93의 화합물을 제공할 수 있다. 일반적으로 이러한 반응은 120℃ ~ 170℃ 범위의 온도의 철재통에서 예를 들면 디옥세인과 같은 에테르 용매에서 수행된다. 추가적으로, 이에 제한되진 않으나 HCl 또는 TFA와 같은 산으로 화학식 93의 화합물을 탈보호하여 화학식 94의 화합물을 수득한다. 일반적으로 이러한 반응은 25℃~50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 모든 단계의 화합물은 컬럼 크로마토그래피, 결정화, 역상 HPLC 또는 SFC와 같은 표준 기술에 의해 정제될 수 있다.
반응식-15:
Figure pct00026
반응식 15는 화학식 100의 화합물의 합성을 예시한다. 화학식 97의 화합물은 화학식 95의 화합물을 9-BBN과 같은(이에 제한되지 않음) 적합한 보레인으로 수소화붕소 첨가한 후, Pd(dppf)Cl2 또는 Pd-118(이에 제한되지 않음)와 같은 Pd 촉매의 존재 하에, 인산 삼칼륨 또는 Cs2CO3(이에 제한되지 않음)와 같은 무기 염기를 첨가하고 화학식 96의 화합물(Y = -Br, -I)을 첨가하여 합성될 수 있다. 일반적으로 이러한 반응은 THF, MeTHF, 디옥세인과 같은 에테르 용매 또는 유사한 용매에서 25℃ ~ 70℃ 범위의 온도에서 수행된다. 화학식 97의 화합물을 화학식 19의 화합물로 처리하여 화학식 98의 화합물을 제공할 수 있다. 일반적으로 이러한 반응은 120℃~ 170℃ 범위의 온도의 철재통에서 예를 들면 디옥세인과 같은 에테르 용매에서 수행된다. 추가적으로, 이에 제한되진 않으나 HCl 또는 TFA와 같은 산으로 화학식 97의 화합물을 탈보호하여 화학식 99의 화합물을 수득한다. 일반적으로 이러한 반응은 25℃~50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 이에 제한되진 않으나, HCl 또는 TFA와 같은 산으로 화학식 98의 화합물을 탈보호하여 화학식 100의 화합물을 수득한다. 일반적으로 이러한 반응은 25℃~50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 모든 단계의 화합물은 컬럼 크로마토그래피, 결정화, 역상 HPLC 또는 SFC와 같은 표준 기술에 의해 정제될 수 있다.
반응식-16:
Figure pct00027
반응식 16은 화학식 100의 화합물의 합성을 예시한다. 화학식 102의 화합물은 화학식 44의 화합물을 9-BBN과 같은(이에 제한되지 않음) 적합한 보레인으로 수소화붕소 첨가한 후, Pd(dppf)Cl2 또는 Pd-118(이에 제한되지 않음)와 같은 Pd 촉매의 존재 하에, 인산 삼칼륨 또는 Cs2CO3(이에 제한되지 않음)와 같은 무기 염기를 첨가하고 화학식 101의 화합물(Y = -Br, -I)을 첨가하여 합성될 수 있다. 일반적으로 이러한 반응은 THF, MeTHF, 디옥세인과 같은 에테르 용매 또는 유사한 용매에서 25℃ ~ 70℃ 범위의 온도에서 수행된다. 화학식 102의 화합물을 화학식 19의 화합물로 처리하여 화학식 103의 화합물을 제공한다. 일반적으로 이러한 반응은 120℃ ~ 170℃ 범위의 온도의 철재통에서 예를 들면 디옥세인과 같은 에테르 용매에서 수행된다. NaBH4와 같은(이에 제한되지 않음) 환원제로 화학식 103의 화합물을 처리하여 화학식 104의 화합물을 수득한다. 일반적으로 이러한 반응은 예를 들면 아세트산과 같은 산성 용매에서 0℃ ~ 25℃ 범위의 온도에서 수행된다. 추가적으로, 이에 제한되진 않으나 HCl 또는 TFA와 같은 산으로 화학식 104의 화합물을 탈보호하여 화학식 100의 화합물을 수득한다. 일반적으로 이러한 반응은 25℃~50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 모든 단계의 화합물은 컬럼 크로마토그래피, 결정화, 역상 HPLC 또는 SFC와 같은 표준 기술에 의해 정제될 수 있다.
반응식-17:
Figure pct00028
반응식 17은 화학식 109의 화합물의 합성을 예시한다. 화학식 106의 화합물은 화학식 44의 화합물을 9-BBN과 같은(이에 제한되지 않음) 적합한 보레인으로 수소화붕소 첨가한 후, Pd(dppf)Cl2 또는 Pd-118(이에 제한되지 않음)와 같은 Pd 촉매의 존재 하에, 인산 삼칼륨 또는 Cs2CO3(이에 제한되지 않음)와 같은 무기 염기를 첨가하고 화학식 105의 화합물(Y = -Br, -I)을 첨가하여 합성될 수 있다. 일반적으로 이러한 반응은 THF, MeTHF, 디옥세인과 같은 에테르 용매 또는 유사한 용매에서 25℃~70℃ 범위의 온도에서 수행된다. 화학식 106의 화합물을 화학식 19의 화합물로 처리하여 화학식 107의 화합물을 제공한다. 일반적으로 이러한 반응은 120℃~ 170℃ 범위의 온도의 철재통에서 예를 들면 디옥세인과 같은 에테르 용매에서 수행된다. NaBH4와 같은(이에 제한되지 않음) 환원제로 화학식 107의 화합물을 처리하여 화학식 108의 화합물을 수득한다. 일반적으로 이러한 반응은 예를 들면 아세트산과 같은 산성 용매에서 0℃ ~ 25℃ 범위의 온도에서 수행된다. 추가적으로, 이에 제한되진 않으나 HCl 또는 TFA와 같은 산으로 화학식 108의 화합물을 탈보호하여 화학식 109의 화합물을 수득한다. 일반적으로 이러한 반응은 25℃~50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 모든 단계의 화합물은 컬럼 크로마토그래피, 결정화, 역상 HPLC 또는 SFC와 같은 표준 기술에 의해 정제될 수 있다.
반응식-18:
Figure pct00029
반응식 18은 화학식 114의 화합물의 합성을 예시한다. 화학식 111의 화합물은 화학식 44의 화합물을 9-BBN과 같은(이에 제한되지 않음) 적합한 보레인으로 수소화붕소 첨가한 후, Pd(dppf)Cl2 또는 Pd-118(이에 제한되지 않음)와 같은 Pd 촉매의 존재 하에, 인산 삼칼륨 또는 Cs2CO3(이에 제한되지 않음)와 같은 무기 염기를 첨가하고 화학식 110의 화합물(Y = -Br, -I)을 첨가하여 합성될 수 있다. 일반적으로 이러한 반응은 THF, MeTHF, 디옥세인과 같은 에테르 용매 또는 유사한 용매에서 25℃~70℃ 범위의 온도에서 수행된다. 화학식 111의 화합물을 화학식 19의 화합물로 처리하여 화학식 112의 화합물을 제공한다. 일반적으로 이러한 반응은 120℃~ 170℃ 범위의 온도의 철재통에서 예를 들면 디옥세인과 같은 에테르 용매에서 수행된다. NaBH4와 같은(이에 제한되지 않음) 환원제로 화학식 112의 화합물을 처리하여 화학식 113의 화합물을 수득한다. 일반적으로 이러한 반응은 예를 들면 아세트산과 같은 산성 용매에서 0℃ ~ 25℃ 범위의 온도에서 수행된다. 추가적으로, 이에 제한되진 않으나 HCl 또는 TFA와 같은 산으로 화학식 113의 화합물을 탈보호하여 화학식 114의 화합물을 수득한다. 일반적으로 이러한 반응은 25℃~50℃ 범위의 온도에서 수행된다. 모든 단계의 화합물은 컬럼 크로마토그래피, 결정화, 역상 HPLC 또는 SFC와 같은 표준 기술에 의해 정제될 수 있다.
반응식-19:
Figure pct00030
반응식 19는 화학식 117의 화합물의 합성을 예시한다. LDA와 같은(이에 제한되지 않음) 장애적 염기(hindered base)의 존재 하에 DMF와 같은(이에 제한되지 않음) 포르밀화제를 사용한 화학식 115의 화합물의 포르밀화 반응은 화학식 116의 화합물을 제공한다. 일반적으로 이들 반응은 -78℃~0℃ 범위의 온도에서 THF, MeTHF, 디옥세인과 같은 에테르 용매 또는 유사한 용매에서 실행된다. 화학식 116의 화합물을 DAST와 같은(이에 제한되지 않음) 친핵성 플루오르화제로 처리하여 화학식 117의 화합물을 제공할 수 있다. 일반적으로 이러한 반응은 0℃~25℃ 범위의 온도에서 CH2Cl2, CHCl3와 같은 할로젠화 용매 또는 유사한 용매에서 수행될 수 있다.
반응식-20:
Figure pct00031
반응식 20은 화학식 124의 화합물의 합성을 예시한다. 화학식 118의 화합물에 KOtBu 또는 NaOtBu와 같은(이에 제한되지 않음) 염기의 존재 하에 TosMIC과 같은(이에 제한되지 않음) 시약을 처리하여 화학식 119의 화합물을 제공할 수 있다. 일반적으로 이러한 반응은 0℃~25℃ 범위의 온도에서 tBuOH 및 DME와 같은(이에 제한되지 않음) 용매의 혼합물 또는 유사한 용매에서 실행될 수 있다. 화학식 119의 화합물은 BH3.DMS 또는 BH3.THF와 같은(이에 제한되지 않음) 보레인 시약을 사용하여 화학식 120의 화합물로 전환될 수 있다. 일반적으로 이러한 반응은 THF, MeTHF, 디옥세인과 같은 에테르 용매 또는 유사한 용매에서 0℃~70℃ 범위의 온도에서 수행된다. 화학식 120의 화합물과 에틸 포르메이트와 같은(이에 제한되지 않음) 시약의 반응은 화학식 121의 화합물을 제공한다. 일반적으로 이러한 반응은 0℃~60℃ 범위의 온도에서 수행된다. 화학식 121의 화합물을 FeCl3와 같은(이에 제한되지 않음) 루이스 산의 존재 하에 옥살릴 클로라이드와 같은(이에 제한되지 않음) 시약으로 처리하여 화학식 122의 화합물을 제공할 수 있다. 일반적으로 이러한 반응은 0℃~25℃ 범위의 온도에서 CH2Cl2, CHCl3와 같은 할로젠화 용매 또는 유사한 용매에서 수행될 수 있다. 0℃~65℃ 범위의 온도에서 산성 조건에서의 후속 반응은 화학식 123의 화합물을 제공한다. 일반적으로 이러한 반응은 메탄올, 에탄올과 같은 양성자성 용매 또는 유사한 용매에서 수행될 수 있다. 화학식 123의 화합물을 MnO2와 같은(이에 제한되지 않음) 시약으로 처리하여 화학식 124의 화합물을 제공할 수 있다. 일반적으로 이러한 반응은 THF, MeTHF, 디옥세인과 같은 에테르 용매 또는 유사한 용매에서 25℃~100℃ 범위의 온도에서 수행된다.
반응식-21:
Figure pct00032
반응식 21은 화학식 126의 화합물의 합성을 예시한다. LDA와 같은(이에 제한되지 않음) 장애적 염기의 존재 하에 퍼클로로에테인과 같은(이에 제한되지 않음) 염소화제를 사용한 화학식 125의 화합물의 염소화 반응은 화학식 126의 화합물을 제공한다. 일반적으로 이들 반응은 -78℃~0℃ 범위의 온도에서 THF, MeTHF, 디옥세인과 같은 에테르 용매 또는 유사한 용매에서 실행된다.
반응식-22:
Figure pct00033
반응식 22는 화학식 135의 화합물의 합성을 예시한다. 화학식 127의 화합물을 아미노알데하이드 디메틸아세탈로 처리하여 화학식 128의 화합물을 제공한다. 일반적으로 이러한 반응은 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소 용매 또는 유사한 용매에서 25℃~130℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. NaBH4와 같은(이에 제한되지 않음) 환원제를 사용한 화학식 128의 이민의 환원은 화학식 129의 화합물을 제공한다. 일반적으로 이러한 반응은 메탄올, 에탄올과 같은 양성자성 용매 또는 유사한 용매에서 0℃~25℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 화학식 129의 화합물을 피리딘과 같은(이에 제한되지 않음) 염기 하에서 토실 클로라이드와 같은(이에 제한되지 않음) 시약으로 토실화하여 화학식 130의 화합물을 제공한다. 일반적으로 이러한 반응은 0℃~25℃ 범위의 온도에서 CH2Cl2, CHCl3와 같은 할로젠화 용매 또는 유사한 용매에서 수행될 수 있다. 화학식 130의 화합물을 AlCl3와 같은(이에 제한되지 않음) 루이스 산으로 고리화하여 화학식 131의 화합물을 제공한다. 일반적으로 이러한 반응은 0℃~25℃ 범위의 온도에서 CH2Cl2, CHCl3와 같은 할로젠화 용매 또는 유사한 용매에서 수행될 수 있다. 화학식 131의 화합물을 SeO2와 같은(이에 제한되지 않음) 산화제로 산화하여 화학식 132의 화합물을 제공한다. 일반적으로 이러한 반응은 150℃~180℃ 범위의 온도에서 o-디클로로벤젠 또는 자일렌과 같은 탄화수소 용매 또는 유사한 용매에서 수행될 수 있다. 화학식 132의 화합물을 DAST와 같은(이에 제한되지 않음) 친핵성 플루오르화제로 처리하여 화학식 133의 화합물을 제공할 수 있다. 일반적으로 이러한 반응은 0℃~25℃ 범위의 온도에서 CH2Cl2, CHCl3와 같은 할로젠화 용매 또는 유사한 용매에서 수행될 수 있다. NaBH4와 같은(이에 제한되지 않음) 환원제로 화학식 133의 화합물을 처리하여 화학식 134의 화합물을 수득한다. 일반적으로 이러한 반응은 예를 들면 아세트산과 같은 산성 용매에서 0℃ ~ 25℃ 범위의 온도에서 수행된다. 화학식 135의 화합물은 화학식 134의 화합물을 0℃~25℃ 범위의 온도에서 NEt3, DIPEA, DMAP 등과 같은(이에 제한되지 않음) 염기의 존재 하에 (Boc)2O과 같은(이에 제한되지 않음) 무수물로 처리하여 제조된다.
반응식-23:
Figure pct00034
반응식 23은 화학식 138의 화합물의 합성을 예시한다. 화학식 136의 화합물은 화학식 135의 화합물을 비스피나콜로토 디보론(이에 제한되지 않음)과 같은 적합한 보레인으로 처리한 후, 이에 제한되진 않으나 Pd(dppf)Cl2 또는 Pd(PPh3)2Cl2와 같은 Pd 촉매의 존재 하에 아세트산칼륨과 같은(이에 제한되지 않음) 무기 염기를 첨가하여 합성할 수 있다. 일반적으로 이러한 반응은 THF, MeTHF, 디옥세인과 같은 에테르 용매 또는 유사한 용매에서 수행되며 25℃~100℃ 범위의 온도에서 실행된다. 화학식 136의 화합물은 과요오드산나트륨과 같은(이에 제한되지 않음) 산화제를 사용하여 화학식 137의 화합물로 전환될 수 있다. 일반적으로 이러한 반응은 0℃~25℃ 범위의 온도에서 아세톤과 같은 용매 또는 유사한 용매에서 실행될 수 있다. 화학식 137의 화합물은 이에 제한되진 않으나, H2O2/AcOH, H2O2/시트르산과 같은 시약으로 처리함으로써 화학식 138의 화합물로 전환될 수 있다. 일반적으로 이러한 반응은 0℃~25℃ 범위의 온도에서 실행될 수 있다.
반응식-24:
Figure pct00035
반응식 24는 화학식 144의 화합물의 합성을 예시한다. 화학식 139의 화합물은 PCC와 같은(이에 제한되지 않음) 산화제를 사용하여 화학식 140의 화합물로 전환될 수 있다. 일반적으로 이러한 반응은 0℃~25℃ 범위의 온도에서 CH2Cl2, CHCl3와 같은 할로젠화 용매 또는 유사한 용매에서 수행될 수 있다. 화학식 140의 화합물을 아미노알데하이드 디메틸아세탈과 같은(이에 제한되지 않음) 시약으로 처리하여 화학식 141의 화합물을 제공한다. 일반적으로 이러한 반응은 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소 용매 또는 유사한 용매에서 25℃~130℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. NaBH4와 같은(이에 제한되지 않음) 환원제를 사용한 화학식 141의 이민의 환원은 화학식 142의 화합물을 제공한다. 일반적으로 이러한 반응은 메탄올, 에탄올과 같은 양성자성 용매 또는 유사한 용매에서 0℃~25℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 화학식 142의 화합물을 피리딘과 같은(이에 제한되지 않음) 염기 하에서 토실 클로라이드와 같은(이에 제한되지 않음) 시약으로 토실화하여 화학식 143의 화합물을 제공한다. 일반적으로 이러한 반응은 0℃~25℃ 범위의 온도에서 CH2Cl2, CHCl3와 같은 할로젠화 용매 또는 유사한 용매에서 수행될 수 있다. 화학식 143의 화합물을 AlCl3와 같은(이에 제한되지 않음) 루이스 산으로 고리화하여 화학식 144의 화합물을 제공한다. 일반적으로 이러한 반응은 0℃~25℃ 범위의 온도에서 CH2Cl2, CHCl3와 같은 할로젠화 용매 또는 유사한 용매에서 수행될 수 있다.
반응식 25:
Figure pct00036
반응식 25는 화학식 150의 화합물의 합성을 예시한다. 화학식 145의 화합물을 1,1-디메톡시프로판-2-온과 같은(이에 제한되지 않음) 시약으로 처리하여 화학식 146의 화합물을 제공한다. 일반적으로 이러한 반응은 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소 용매 또는 CH2Cl2, CHCl3와 같은 할로젠화 용매 또는 유사한 용매에서 수행될 수 있다. NaBH4와 같은(이에 제한되지 않음) 환원제를 사용한 화학식 146의 화합물의 환원은 화학식 147의 화합물을 제공한다. 일반적으로 이러한 반응은 메탄올, 에탄올과 같은 양성자성 용매 또는 유사한 용매에서 0℃~25℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 화학식 147의 화합물을 피리딘과 같은(이에 제한되지 않음) 염기 하에서 토실 클로라이드와 같은(이에 제한되지 않음) 시약으로 토실화하여 화학식 148의 화합물을 제공한다. 일반적으로 이러한 반응은 0℃~25℃ 범위의 온도에서 CH2Cl2, CHCl3와 같은 할로젠화 용매 또는 유사한 용매에서 수행될 수 있다. 화학식 148의 화합물을 AlCl3와 같은(이에 제한되지 않음) 루이스 산으로 고리화하여 화학식 149의 화합물을 제공한다. 일반적으로 이러한 반응은 0℃~25℃ 범위의 온도에서 CH2Cl2, CHCl3와 같은 할로젠화 용매 또는 유사한 용매에서 수행될 수 있다. 화학식 149의 화합물을 MnO2와 같은(이에 제한되지 않음) 시약으로 처리하여 화학식 150의 화합물을 제공할 수 있다. 일반적으로 이러한 반응은 THF, MeTHF, 디옥세인과 같은 에테르 용매 또는 유사한 용매에서 25℃~100℃ 범위의 온도에서 수행된다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명하기 위해 제공되며, 따라서 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
약어
본원에서 다음 약어가 사용될 수 있다:
AcOH = 아세트산
Aq.= 수용액(aqueous)
AlCl3 = 염화 알루미늄
ca = 대략
NH4Cl = 염화 암모늄
BH3. DMS = 보레인 다이메틸 설파이드 복합체
BH3. THF = 보레인 테트라히드로퓨란 복합체
9-BBN = 9-보라바이사이클로노네인
BINAP = 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸
Boc = 털트-뷰톡시카보닐
(Boc)2O = 다이-털트-뷰틸 다이카보네이트
t-Bu or tBu = 털트-뷰틸
t-BuOH = 털트-뷰틸 알코올
Cs2CO3 = 탄산 세슘
CHCl3 = 클로로포름
CDCl3 = 중수소화 클로로포름
DAST = 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드
dba = 디벤질리덴아세톤
DBU = 1,8-디아자 바이사이클로[5,4,0]-7-운데센
CH2Cl2 또는 DCM = 다이클로로메테인
DMP = 데스 마틴 페리오디난
DEAD = 디에틸 아조디카복실레이트
DIAD = 디이소프로필 아조디카복실레이트
DIPEA = 디이소프로필에틸아민
DMAP = 4-디메틸아미노피리딘
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMAc = N,N-디메틸아세트아미드
DME = 1,2-디메톡시에테인
DMS = 디메틸설파이드
DMSO = 디메틸설폭사이드
DMSO-d6 = 중수소화 디메틸설폭사이드
Et = 에틸
EtOH = 에탄올
EtOAc = 에틸 아세테이트
FeCl3 = 염화철(III)
GCMS = 가스 크로마토그래피-질량 분석법
g = 그램
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
HCl = 염산
H2O = 물
H2O2 = 과산화수소
H2SO4 = 황산
K2CO3 = 탄산칼륨
KOH = 수산화칼륨
KOtBu = 칼륨 털트-뷰톡사이드
K3PO4 = 인산칼륨
KHMDS = 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드
LiH = 수소화리튬
LDA = 리튬 디이소프로필아미드
LHMDS = 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
LCMS = 액체 크로마토그래피 질량 분석법
m-CPBA = 메타-클로로퍼옥시벤조산
mg = 밀리그램
Me = 메틸
MeOH = 메탄올
MeOD = 중수소화 메탄올
MeTHF = 2-메틸테트라히드로퓨란
MS = 분자체
MsCl = 메탄설포닐 클로라이드
MgSO4 = 황산마그네슘
MnO2 = 망간(IV) 산화물
m/z = 질량 대 전하 비율
NaH = 수소화나트륨
NaBH4 = 수소화붕소나트륨
NaOtBu = 나트륨 털트-부톡사이드
NaHCO3 = 중탄산나트륨
Na2S2O3 = 티오황산나트륨
Na2SO3 = 아황산나트륨
NaHMDS = 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드
NMP = N-메틸-2-피롤리돈
NBS = N-브로모숙신이미드
NCS = N-클로로숙신이미드
NIS = N-아이오도숙신이미드
NMO = N-메틸모르폴린-N-옥사이드
NMR = 핵자기공명
N2 = 질소
Ph = 페닐
PPh3 = 트리페닐포스핀
PDC = 피리디늄 다이클로로크로메이트
Pd(OAc)2 = 팔라듐 아세테이트
Pd/C = 팔라듐/탄소
Pd-118 = [1,1'-비스(다이-털트-뷰틸포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)
Pd(PPh3)4 = 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
POCl3 = 옥시염화인
PdCl2(dppf) = [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)
Pd(PPh3)2Cl2 = 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드
PCC = 피리디늄 클로로크로메이트
PMB = p-메톡시벤질
PTSA = p-톨루엔술폰산
Rt = 체류 시간
rt = 실온
Sat.= 포화
SFC = 초임계 유체 크로마토그래피
SeO2 = 이산화셀레늄
TLC = 박층 크로마토그래피
TBAF = 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드
TsCl = p-테트라부틸암모늄 플루오라이드
TBDMS = 털트-뷰틸디메틸실릴
TBDPS = 털트-뷰틸디페닐실릴
Et3N 또는 NEt3 또는 TEA = 트리에틸아민
TFA = 트리플루오로아세트산
p-TsOH = p-톨루엔술폰산
실험
중간체
6-클로로피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00037
US2009/149466 A1에 기재된 것과 동일한 반응 프로토콜에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
4,6-다이클로로-5-플루오로피리미딘
Figure pct00038
WO2012/40279 A1에 기재된 것과 동일한 반응 프로토콜에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
6-클로로-5-플루오로피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00039
다이옥세인(15ml) 중의 4,6-다이클로로-5-플루오로피리미딘 (3.20 g, 19.17 mmol), HCl (14.31 ml, 165 mmol), 물 (15 ml)의 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압하에 증발시켜 미정제 화합물(crude compound) 1.5g을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0 내지 30%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 표제 화합물(1.2g, 42.2%)을 수득하였다. GCMS m/z= 148.11(M+, 70%).
3-벤조일피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온
Figure pct00040
ACS Med. Chem. Lett. 2015, 6, 1150-1155에 기재된 것과 동일한 반응 프로토콜에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
2-아미노-4-브로모-6-플루오로벤즈알데하이드
Figure pct00041
에탄올(20ml) 및 아세트산(20ml) 중 4-브로모-2-플루오로-6-니트로벤즈알데히드(WO 2015/054572 A1에 기재된 것과 동일한 반응 프로토콜에 따라 제조; 4.15g, 16.73mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 철 분말(2.80g, 50.2mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(70ml)로 희석하고 포화 NaHCO3 수용액(중탄산나트륨, 100ml)으로 중화시켰다. 생성된 에멀젼을 셀라이트(celite)를 통해 여과하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(100ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4(황산나트륨)로 건조시켰다. 유기층을 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(3.36g, 92%)을 연녹색 고체로서 수득하고 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ10.10 (s, 1H), 7.78 - 7.54 (m, 2H), 6.84 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 11.1, 1.8 Hz, 1H).
7-브로모-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-2-아민
Figure pct00042
건조 아세토니트릴(150ml) 중 2-아미노-4-브로모-6-플루오로벤즈알데히드(9.48g, 43.5mmol)의 교반된 용액에 DBU(1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데-7-센)(19.66 ml, 130 mmol) 및 염화리튬(3.69g, 87mmol)을 0℃에서 첨가한 다음, 동일한 온도에서 50ml 아세토니트릴 중의 디에틸(클로로(시아노)메틸)포스포네이트(9.2g, 43.5mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150ml)로 희석하고 물(200ml)로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(100ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4(황산나트륨) 상에서 건조시켰다. 유기층을 여과하고 진공에서 농축하여 11.2g의 조 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0 내지 30%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 표제 화합물(9.48g, %)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.23 (s, 1H), 7.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 2H); LCMS m/z= 275 (M+1; 100%).
3-브로모-7-아이오도-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민
Figure pct00043
WO2012/037108 A1에 기재된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
7-브로모-3-클로로-5-플루오로-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민
Figure pct00044
표제 화합물은 적절한 출발 물질을 사용하여 WO2012/037108 A1에 기재된 바와 같은 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.22 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 3H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 4.62 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H); LCMS m/z= 397 (M+1; 100%).
7-브로모-3-클로로-5-플루오로-N, N-비스(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민
Figure pct00045
DMF(디메틸 포름아미드, 25ml) 중 7-브로모-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-2-아민(1.5g, 5.44mmol)의 교반 현탁액에 NaH(수소화나트륨, 0.544g, 13.61mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 4-메톡시벤질 클로라이드(1.854ml, 13.61mmol)를 N2 대기 하에 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(150ml)에 붓고 에틸 아세테이트(200ml)로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(100ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 여과하고 진공에서 농축하여 미정제 화합물 2.7g을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0 내지 20%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 표제 화합물(2.2g, 78%)을 미색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.39 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 4H), 6.91 - 6.84 (m, 4H), 4.60 (s, 4H), 3.71 (s, 6H); LCMS m/z= 515.68, 517.68 (M+, M+2; 100%).
3-클로로-5-플루오로-N,N-비스(4-메톡시벤질)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린-2-아민
Figure pct00046
DMSO(35ml) 중 7-브로모-3-클로로-5-플루오로-N,N-비스(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민(2.5g, 4.85mmol), 비스피나콜로토 디보론(1.477g, 5.82mmol), [1 ,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)과 디클로로메테인(0.396g, 0.485mmol), 아세트산칼륨(0.809g, 8.24mmol) 착물의 혼합물을 80℃의 예열된 오일 배스에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 얼음물(50 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(100 ml)로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(30ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 여과하고 진공에서 농축하여 조 화합물 2.3g을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0 내지 10%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비-플래시(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 다음과 같은 미색 고체의 표제 화합물(1.5g, 55%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.44 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.17 (m, 5H), 6.95 - 6.79 (m, 4H), 4.58 (s, 4H), 3.70 (s, 6H), 1.33 (s, 12H); LCMS m/z= 563.2 (M+, 100%).
2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-올
Figure pct00047
THF(테트라하이드로퓨란, 40ml) 중 3-클로로-5-플루오로-N,N-비스(4-메톡시벤질)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린-2-아민(3g, 5.33mmol)의 교반 용액에 빙초산(glacial acetic acid)(0.610ml, 10.66mmol)을 0℃에서 적가하고 1시간 동안 교반하였다. 과산화수소 수용액(3.27ml, 32.0mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(에틸 아세테이트, 25ml) 및 물(25ml)로 희석하였다. 층을 분리하고 유기층을 아황산나트륨 수용액(25ml)과 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(30ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 미정제 화합물 2.1g을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0 내지 25%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비-플래시(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 다음과 같은 미색 고체의 표제 화합물(1.6g, 66.3%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 6.83 - 6.72 (m, 2H), 4.51 (s, 4H), 3.71 (d, J = 3.0 Hz, 6H); LCMS m/z= 453.1 (M+, 100%).
3-아미노-5-브로모피콜린알데하이드
Figure pct00048
에탄올(5ml) 및 아세트산(5ml) 중 5-브로모-3-니트로콜린알데하이드(US2010/125089에 기재된 것과 동일한 반응 프로토콜에 따라 제조됨; 1g, 4.33mmol)의 교반된 용액에 철 분말(0.725g, 12.99mmol)을 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20ml)로 희석하고 포화 NaHCO3 수용액(30ml)로 중화시켰다. 생성된 에멀젼을 셀라이트를 통해 여과하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(20ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 여과하고 진공에서 농축하여 (0.21g, 24.13%) 연녹색 고체를 수득하고 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.86 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.30 (s, 2H); LCMS m/z= 201.39, 203.39 (M+, M+2; 100%).
7-브로모-3-클로로-1,5-나프티리딘-2-아민
Figure pct00049
아세토니트릴(5ml) 중의 3-아미노-5-브로모피콜린알데하이드(0.185g, 0.922mmol)의 교반된 용액에 DBU(0.096ml, 0.638mmol) 및 염화리튬(0.060g, 1.418mmol)을 0℃에서 첨가한 다음, 아세토니트릴(3ml) 중 디에틸(클로로(시아노)메틸)포스포네이트(0.150g, 0.709mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10ml)로 희석하고 물(10ml)로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(20ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 여과하고 진공에서 농축하여 0.2g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0-50%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 미색 고체의 표제 화합물(0.13g, 70.9%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.96 - 7.88 (m, 2H), 7.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.34 (s, 2H); LCMS m/z= 257.02, 259.52, 261.90 (M-1, M+, M+2; 100%).
7-브로모퀴노잘린-2-아민
Figure pct00050
표제 화합물은 Wolf et al, JACS, 1949, 71, 6-10에 기재된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 제조되었다.
4-클로로-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00051
표제 화합물은 WO2008/75110 A1에 기재된 것과 동일한 반응 프로토콜에 따라 제조되었다.
6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00052
표제 화합물은 WO2017/46737 A1에 기재된 것과 동일한 반응 프로토콜에 따라 제조되었다.
1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00053
표제 화합물은 US2015/225407 A1에 기재된 것과 동일한 반응 프로토콜에 따라 제조되었다.
털트-뷰틸 6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-8-하이드록시-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
Figure pct00054
표제 화합물은 US2019/0111060A1에 기재된 것과 동일한 반응 프로토콜에 따라 제조되었다.
털트-뷰틸 6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-8-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
Figure pct00055
DCM (40 ml) 중 털트-뷰틸 6-(디플루오로메틸)-5-플루오로-8-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (1 g, 3.15 mmol)의 교반된 용액에 Et3N(0.879 ml, 6.30 mmol) 및 트리플루오로메테인설폰산 무수물(0.586 ml, 3.47 mmol)을 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메테인(10ml)으로 희석하고 물(20ml)로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(10ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 여과하고 진공에서 농축하여 1.2g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0 내지 5%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 표제 화합물(1.079g, 76%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ7.42 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 56 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.94 - 2.82 (m, 2H), 1.51 (s, 9H).
털트-뷰틸 6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
Figure pct00056
디옥세인(10ml) 중의 털트-뷰틸 6-(디플루오로메틸)-5-플루오로-8-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 (1 g, 2.225 mmol), 비스피나콜로토 디보론(1.695g, 6.68mmol) 및 Et3N(1.861ml, 13.35mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 질소로 5분 동안 탈기시켰다. PdCl2(dppf)(0.163g, 0.223mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10ml)로 희석하고 물(20ml)로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(10ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 여과하고 진공에서 농축하여 1.3g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 산성 조건에서 역상 분취용 HPLC(reverse phase preparative HPLC)로 정제하여 표제 화합물(0.32g, 33.7%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 52 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.67 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.96 - 2.73 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.37 (s, 12H).
털트-뷰틸 8-브로모-6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
Figure pct00057
털트-뷰틸 6-(디플루오로메틸)-5-플루오로-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린- 2(1H)-카복실레이트(0.32g, 0.749mmol)의 교반된 용액을 MeOH(1ml)에 용해시키고 실온에서 물(1ml) 중의 브롬화구리(II)(0.502g, 2.247mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10ml)로 희석하고 물(10ml)로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(10ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 여과하고 진공에서 농축하여 0.25g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0 내지 5%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 표제 화합물(0.18g, 63.2%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ7.66 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.67 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H).
8-브로모-5-플루오로아이소퀴놀린
Figure pct00058
표제 화합물은 WO2018/167800 A1에 기재된 것과 동일한 반응 프로토콜에 따라 제조되었다.
8-브로모-5-플루오로아이소퀴놀린-6-카발데하이드
Figure pct00059
THF(15ml) 중의 8-브로모-5-플루오로이소퀴놀린(1.7g, 7.52mmol)의 교반된 용액에 LDA(THF/헵테인/에틸벤젠 중의 2M)(5.64ml, 11.28mmol)를 -78℃에서 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. DMF(1.747ml, 22.56mmol)를 -78℃에서 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 빙수로 ?칭하고 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20ml)로 희석하고 물(20ml)로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(20ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 여과하고 진공에서 농축하여 1g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0 내지 10%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 표제 화합물(0.467g, 24.44%)을 수득하였다. LCMS m/z= 254.14 (M+; 90%).
8-브로모-6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로아이소퀴놀린
Figure pct00060
DCM(6ml) 중의 8-브로모-5-플루오로이소퀴놀린-6-카발데하이드(233mg, 0.917mmol)의 교반된 용액에 DAST(0.606ml, 4.59mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메테인(10ml)으로 희석하고 차가운 포화 NaHCO3 수용액(20ml)으로 ?칭하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(20ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 여과하고 진공에서 농축하여 0.8g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0 내지 10%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 표제 화합물(0.166g, 65.6%)을 수득하였다. LCMS m/z= 276.02 (M+; 100%).
8-브로모-6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린
Figure pct00061
아세트산(4.6ml) 중 8-브로모-6-(디플루오로메틸)-5-플루오로이소퀴놀린(200mg, 0.724mmol)의 교반된 용액에 NaBH4(96mg, 2.54mmol)를 실온에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 40℃의 진공에서 제거하였다. 반응 혼합물을 디클로로메테인(20ml)으로 희석하고 포화 NaHCO3 수용액(20ml)으로 염기성화시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(20ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 여과하고 진공에서 농축하여 충분히 순수한 화합물(0.2g, 99%)을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계로 옮겼다. LCMS m/z = 280.0 (M+; 100%).
털트-뷰틸 8-브로모-6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
Figure pct00062
DCM(3 ml) 중 8-브로모-6-(디플루오로메틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(200 mg, 0.714 mmol)의 교반된 용액에 Et3N(0.199 ml, 1.428mmol) 및 BOC-무수물(0.199 ml, 0.857 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20ml)으로 희석하고 물(20ml)로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(20ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 여과하고 진공에서 농축하여 0.32g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0 내지 9%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 표제 화합물(0.215g, 79%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ7.66 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 54Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.67 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H).
(E)-1-(2-브로모-4-메틸페닐)-N-(2,2-디메톡시에틸)메탄이민
Figure pct00063
톨루엔(450ml) 중의 2-브로모-4-메틸벤즈알데하이드(73g, 367mmol) 및 2,2-다이메톡시에탄-1-아민(47.9ml, 440mmol)의 교반 혼합물을 Dean-Stark 트랩으로 4시간 동안 125℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 농축하여 연노란색 오일의 미정제 화합물(105g, 100%)을 수득하였다. 이 미정제 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계로 옮겼다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ8.64 (m, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 4.71 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 2H), 3.45 (s, 6H), 2.37 (s, 3H).
N-(2-브로모-4-메틸벤질)-2,2-디메톡시에탄-1-아민
Figure pct00064
에탄올(820ml) 중의 (E)-1-(2-브로모-4-메틸페닐)-N-(2,2-디메톡시에틸)메탄이민(105g, 367mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨(20.82g, 550mmol)을 10℃에서 부분적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 100 ml 아세톤을 천천히 첨가하여 ?칭하였다. 휘발물을 진공에서 제거하여 미정제 화합물 102g을 얻었다. 이 잔류물을 디클로로메테인 중 메탄올의 구배 용출(0 내지 5%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 표제 화합물(83g, 78%)을 수득하였다. LCMS m/z =288.27 (M+).
N-(2-브로모-4-메틸벤질)-N-(2,2-디메톡시에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00065
DCM(1000ml) 중의 N-(2-브로모-4-메틸벤질)-2,2-디메톡시에탄-1-아민(83g, 288mmol)의 용액에 피리딘(116ml, 1440mmol)을 실온에서 첨가하였다. DCM(300 ml) 중 p-톨루엔설포닐 클로라이드(93 g, 490 mmol)의 용액을 상기 용액에 적가 방식으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(1000ml)로 희석하고 디클로로메테인(500ml x 2)으로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(500ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 여과하고 진공에서 농축하여 미정제 화합물 135g을 얻었다. 이 잔류물을 디클로로메테인 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0 내지 25%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 표제 화합물(120g, 94%)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS m/z = 444.17 (M+2).
8-브로모-6-메틸아이소퀴놀린
Figure pct00066
DCM(1400 ml) 중 염화알루미늄(217 g, 1628 mmol)의 교반 현탁액에 DCM (600 ml) 중 N-(2-브로모-4-메틸벤질)-N-(2,2-디메톡시에틸)-4-메틸벤젠설폰아미드(120g, 271mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수(2리터) 및 DCM(500ml)에 붓고 1시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(500ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 여과하고 진공에서 농축하여 미정제 화합물 150g을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0 내지 50%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 표제 화합물(50g, 83%)을 수득하였다. LCMS m/z =224.0 (M+2, 100%).
8-브로모이소퀴놀린-6-카발데하이드
Figure pct00067
1,2-디클로로벤젠(120ml) 중 이산화셀레늄(28.0g, 252mmol) 및 8-브로모-6-메틸이소퀴놀린(20g, 90mmol)의 현탁액을 7시간 동안 180℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM 중 25% MeOH(500ml)로 희석하고 셀라이트 층을 통해 여과하고, DCM 중 25% MeOH(500ml)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하고 이 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0 내지 70%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 (5.1g, 23.99 %) 표제 화합물을 수득하였다. GCMS m/z = 235.08 (M+1).
8-브로모-6-(다이플루오로메틸)아이소퀴놀린
Figure pct00068
DCM(120ml) 중 8-브로모이소퀴놀린-6-카발데하이드(5g, 21.18mmol)의 교반된 용액에 DAST(28.0ml, 212mmol)를 0℃에서 적가 방식으로 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(50ml)으로 희석하고 차가운 포화 NaHCO3 수용액으로 ?칭하고 20분 동안 교반했다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(100ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 여과하고 진공에서 농축하여 4.6g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0 내지 30%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 표제 화합물(3.3g, 60.4%)을 수득하였다. GCMS m/z =257.08-259.08 (M+, 100%)
8-브로모-6-(다이플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린
Figure pct00069
아세트산(65ml) 중 8-브로모-6-(디플루오로메틸)이소퀴놀린(3g, 11.62mmol)의 교반된 용액에 NaBH4(1.539g, 40.7mmol)를 실온에서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 40℃의 진공에서 제거하였다. 반응 혼합물을 디클로로메테인(50ml)으로 희석하고 포화 NaHCO3 수용액(50ml)으로 염기성화시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(50ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 여과하고 진공에서 농축하여 충분히 순수한 화합물(3.05g, 100%)을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계로 옮겼다. GCMS m/z=262.08 (M+, 100%).
털트-뷰틸 8-브로모-6-(다이플루오로메틸)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
Figure pct00070
DCM(70ml) 중 8-브로모-6-(다이플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(3g, 11.45mmol)의 교반된 용액에 Et3N(3.19ml, 22.89mmol) 및 BOC-무수물(3.19ml, 13.74mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20ml)으로 희석하고 물(20ml)로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(20ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 여과하고 진공에서 농축하여 3.2g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0 내지 10%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 표제 화합물(2.9g, 69.9%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ7.59 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.59 (t, J = 56.3 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.67 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H).
털트-뷰틸 6-(다이플루오로메틸)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
Figure pct00071
PdCl2(dppf)(0.586g, 0.801mmol)를 디옥세인(60ml) 중 털트-뷰틸 8-브로모-6-(디플루오로메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(5.8g, 16.01mmol), 비스피나콜로토 디보론(8.13g, 32.0mmol) 및 칼륨 아세테이트(6.29g, 64.1mmol)의 탈기 혼합물에 실온에서 한번에 첨가하였고, 2시간 동안 100℃에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(50ml)로 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축하여 미정제 화합물 7.2g을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0-5%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 표제 화합물(6.5g, 99%)을 수득하였다. LCMS m/z =410.23(M+1, 100%).
(2-(털트-뷰톡시카보닐)-6-(다이플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)보론산
Figure pct00072
과요오드산나트륨(10.19g, 47.6mmol)을 용매, 즉 물(11.5ml, 비율: 1.000) 및 아세톤(57.5ml, 비율: 5)의 혼합물 중 털트-뷰틸 6-(디플루오로메틸)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(6.50g, 15.88mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1N HCl 수용액(15.88ml, 15.88mmol)을 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 추가로 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100mL)로 ?칭하고 에틸 아세테이트(100mL x 2)로 추출하였다. 층을 분리하고, 합쳐진 유기 층을 염수(50mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 4g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 디클로로메테인 중 메탄올의 구배 용출(0 내지 10%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 표제 화합물(2.3g, 44.3%)을 수득하였다. LCMS m/z =328.34(M+).
털트-뷰틸 6-(다이플루오로메틸)-8-하이드록시-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
Figure pct00073
(2-(털트-뷰톡시카보닐)-6-(디플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)보론산(0.1g, 0.306mmol), 과산화수소(0.031ml, 0.306mmol) 및 시트르산 5% 용액(2.4ml, 0.031mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20ml)로 희석하고 물(20ml)로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(20ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 여과하고 진공에서 농축하여 0.12g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0 내지 15%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 표제 화합물(0.083g, 91%)을 수득하였다. LCMS m/z = 300.40 (M+).
8-브로모-5-(다이플루오로메틸)아이소퀴놀린
Figure pct00074
DCM(20 ml) 중 5-브로모이소퀴놀린-8-카발데하이드 및 8-브로모이소퀴놀린-5-카발데하이드의 교반된 혼합물(88:12)(WO2007/79162, 2007, A1에 보고된 것과 동일한 절차에 따라 합성됨)(985 mg, 2.086 mmol)을 0℃에서 DAST(2.76 ml, 20.86 mmol)에 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(50ml)으로 희석하고 포화 NaHCO3 수용액(50ml)으로 염기성화시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(20ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 여과하고 진공에서 농축하여 1.1g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0 내지 11%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 0.717g의 5-브로모-8-(디플루오로메틸)이소퀴놀린 및 8-브로모-5-(디플루오로메틸)이소퀴놀린의 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 카이랄 분취용 HPLC(Chiralpak IG, 유속: 1.00ml/min, 이동상 A: HEX_0.1%DEA, 이동상 B: IPA-MEOH_0.1%DEA, A_B_80_20 @ 276 nm)로 정제하여 부 이성질체인 8-브로모-5-(디플루오로메틸)이소퀴놀린(0.101g, Rt = 7.14분) 및 주 이성질체인 5-브로모-8-(디플루오로메틸)이소퀴놀린(0.502g, Rt = 7.98분)을 수득하였다. 구조적 설명은 WO2007/079162에 보고된 정보를 기반으로 수행했다. 부 이성질체: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.10 - 8.05 (m, 1H), 7.98 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 54.0 Hz, 1H); LCMS m/z = 258.14, 259.96 (M+,M+2, 100%). 주 이성질체: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (q, J = 1.4 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 5.9, 0.9 Hz, 1H), 7.93 - 7.62 (m, 2H); LCMS m/z = 257.06, 259.77 (100%).
2-(5-브로모-2-플루오로페닐)프로판니트릴
Figure pct00075
DME(94ml) 중 1-(5-브로모-2-플루오로페닐)에탄-1-온(20g, 92mmol) 및 1-(이소시아노메틸술포닐)-4-메틸벤젠(21.59g, 111mmol)의 교반 현탁액에 KOtBu(20.68g, 184mmol)를 0℃에서 첨가하고 N2 대기 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200ml)로 ?칭하고 에틸 아세테이트(200ml x 2)로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(200ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 여과하고 진공에서 농축하여 미정제 화합물 26g을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트의 등용매 용출을 갖는 실리카 겔(메쉬 100-200) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(18g, 86%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ7.70 (dd, J = 6.7, 2.6 Hz, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 10.2, 8.8 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
2-(5-브로모-2-플루오로페닐)프로판-1-아민
Figure pct00076
테트라하이드로퓨란(225ml) 중 2-(5-브로모-2-플루오로페닐)프로판니트릴(18g, 79mmol)의 교반된 용액에 보레인-메틸 설파이드 착물(22.48ml, 237mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 대기 하에 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 6M HCl(~50mL)로 ?칭하고 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 6M NaOH(~70mL)를 이용해 pH를 염기성으로 만들고, DCM(500mLx3)으로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 미정제 화합물 18.2g을 얻었다. 이 잔류물을 디클로로메테인 중 10%(7N 메탄올성 암모니아)의 등용매 용출을 갖는 실리카 겔(메쉬 100-200) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(16.3g, 89%)을 수득하였다. LCMS: m/z = 232.0 (M+, 100%).
N-(2-(5-브로모-2-플루오로페닐)프로필)포름아미드
Figure pct00077
에틸 포르메이트(24.55ml, 302mmol) 중 2-(5-브로모-2-플루오로페닐)프로판-1-아민(14g, 60.3mmol)의 교반된 용액을 N2 대기 하에 18시간 동안 55℃로 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켜 오일인 미정제 화합물(15.5g, 99%)을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS: m/z = 262.02 (M+2).
10-브로모-7-플루오로-6-메틸-6,10b-다이하이드로-5H-옥사졸로[2,3-a]이소퀴놀린-2,3-다이온
Figure pct00078
DCM(460ml) 중 N-(2-(5-브로모-2-플루오로페닐)프로필)포름아미드(13.6g, 52.3mmol)의 교반된 용액에 옥살릴 클로라이드(5.03ml, 57.5mmol)를 질소 대기 하에 실온에서 첨가하였고 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 염화철(III)(10.18g, 62.7mmol)을 로트 방식(lot-wise)으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메테인(100ml)으로 희석하고 포화 NaHCO3 수용액(150ml)으로 염기성화시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(100ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 여과하고 진공에서 농축하여 미정제 화합물(13.9g, 85%)을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS: m/z = 244.27 (M+2, 100%).
8-브로모-5-플루오로-4-메틸-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린
Figure pct00079
메탄올(310ml) 중 10-브로모-7-플루오로-6-메틸-6,10b-디히드로-5H-옥사졸로[2,3-a]이소퀴놀린-2,3-디온(8.6g, 27.4mmol)의 교반된 용액에 H2SO4(16ml, 300mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 대기 하에 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 염기성화하고 에틸 아세테이트(100ml x 2)로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(100ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 여과하고 진공에서 농축하여 미정제 화합물(6.63g, 100%)을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS: m/z = 242.33 (M+, 100%).
8-브로모-5-플루오로-4-메틸아이소퀴놀린
Figure pct00080
디옥세인(240ml) 중 8-브로모-5-플루오로-4-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린(8g, 33.0mmol)의 교반된 용액에 이산화망간(43.1g, 496mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 대기 하에 101℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과액을 진공에서 농축하여 3.7g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0 내지 25%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 연노란색 고체의 표제 화합물(3g, 37.8%)을 수득하였다. LCMS: m/z = 242.27 (M+2, 100%).
8-브로모-5-플루오로-4-메틸아이소퀴놀린-6-카발데하이드
Figure pct00081
THF(70ml) 중 8-브로모-5-플루오로-4-메틸이소퀴놀린(4g, 16.66mmol)의 교반된 용액에 LDA(THF/헵테인/에틸벤젠 중 2M)(2.7ml, 24.99mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. DMF(3.87ml, 50.0mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(50ml)로 ?칭하고 에틸 아세테이트(50ml x 2)로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(20ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 여과하고 진공에서 농축하여 3.5g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 n-펜테인으로 분쇄하여 표제 화합물(3.5g, 78%)을 얻었다. LCMS: m/z = 270.08 (M+2, 100%).
8-브로모-6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-4-메틸아이소퀴놀린
Figure pct00082
DCM(100ml) 중 8-브로모-5-플루오로-4-메틸이소퀴놀린-6-카발데하이드(3.5g, 13.06mmol)의 교반된 용액에 DAST(8.62ml, 65.3mmol)를 0℃에서 적가 방식으로 첨가하였고 15분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(50ml)으로 희석하고 차가운 포화 NaHCO3 수용액(50ml)으로 ?칭하였으며 20분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(50ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 여과하고 진공에서 농축하여 3.6g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0 내지 20%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 표제 화합물(2.8g, 73.9%)을 수득하였다. LCMS: m/z = 291.77(M+1, 100%).
8-브로모-6-클로로-5-플루오로아이소퀴놀린
Figure pct00083
THF(40ml) 중 8-브로모-5-플루오로이소퀴놀린(2g, 8.85mmol)의 교반된 용액에 LDA(THF/헵테인/에틸벤젠 중 2M)(8.52ml, 13.27mmol)를 -78℃에서 첨가하였고 1시간 동안 교반하였다. 퍼클로로에테인(2.51g, 10.62mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(50ml)로 ?칭하고 에틸 아세테이트(50ml x 2)로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(20ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 여과하고 진공에서 농축하여 0.22g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0 내지 15%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 표제 화합물(0.160g, 7%)을 수득하였다. LCMS: m/z = 262.0 (M+2, 100%).
2-브로모-4,5-다이플루오로벤즈알데하이드
Figure pct00084
DCM(350ml) 중 (2-브로모-4,5-다이플루오로페닐)메탄올(15g, 67.3mmol), PCC(17.40g, 81mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 35℃의 진공에서 증발시키고, 생성된 잔류물을 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트의 등용매 용출을 갖는 실리카 겔(메쉬 100-200) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 표제 화합물(10g, 67%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ10.25 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 10.0, 8.3 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 9.1, 6.7 Hz, 1H).
(E)-1-(2-브로모-4,5-다이플루오로페닐)-N-(2,2-디메톡시에틸)메탄이민
Figure pct00085
톨루엔(100ml) 중 2-브로모-4,5-다이플루오로벤즈알데하이드(10g, 45.2mmol) 및 2,2-다이메톡시에탄-1-아민(5.71g, 54.3mmol)의 교반된 혼합물을 Dean-Stark 트랩에서 130℃로 4시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하여 연노란색 오일의 미정제 화합물(13.94g, 100%)을 수득하였다. 이 미정제 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계로 옮겼다. LCMS: m/z = 331.40 (M+23).
N-(2-브로모-4,5-다이플루오로벤질)-2,2-디메톡시에탄-1-아민
Figure pct00086
에탄올(150 ml) 중 (E)-1-(2-브로모-4,5-디플루오로페닐)-N-(2,2-디메톡시에틸)메탄이민(13.94 g, 45.2 mmol)의 교반된 용액에 수소화붕소나트륨(2.57 g, 67.9 mmol)을 실온에서 조금씩 나누어 첨가하였고, 2시간 동안 교반하였다. 0℃에서 반응 혼합물에 아세톤(30ml)을 천천히 첨가하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 잔류물을 디클로로메테인 중 메탄올의 구배 용출(0 내지 5%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(combiflash)(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 표제 화합물(14g, 99%)을 수득하였다. LCMS: m/z = 310.28 (M+, 10%).
N-(2-브로모-4,5-다이플루오로벤질)-N-(2,2-디메톡시에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00087
DCM(180 ml) 중 N-(2-브로모-4,5-디플루오로벤질)-2,2-디메톡시에탄-1-아민(14 g, 45.1 mmol)의 교반된 용액에 피리딘(18.26 ml, 226mmol)을 실온에서 첨가하였다. DCM(71 ml) 중 p-톨루엔설포닐 클로라이드(14.63 g, 77 mmol)의 용액을 상기 용액에 적가 방식으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(500ml)로 희석하고 디클로로메테인(200ml x 2)으로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(200ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 여과하고 진공에서 농축하여 미정제 화합물 20.5g을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0 내지 30%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 표제 화합물(18g, 86%)을 수득하였다. LCMS: m/z = 488.0 (M+23, 100%).
8-브로모-5,6-다이플루오로아이소퀴놀린
Figure pct00088
DCM(110ml) 중 염화알루미늄(17.23g, 129mmol)의 교반된 현탁액에 DCM(40ml) 중 N-(2-브로모-4,5-디플루오로벤질)-N-(2,2-디메톡시에틸)-4-메틸벤젠설폰아미드(10g, 21.54mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수(500ml) 및 DCM(250ml)에 붓고 1시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(500ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 여과하고 진공에서 농축하여 4g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0 내지 40%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 미색 고체의 표제 화합물(1.5g, 28.5%)을 수득하였다. LCMS: m/z = 244.14 (M+, 100%).
(2-브로모-5-플루오로페닐)메탄아민
Figure pct00089
표제 화합물은 Organic Letters, 2018, vol. 20, # 2, p. 441 - 444에 기재된 것과 동일한 반응 프로토콜에 따라 제조되었다.
(E)-N-(2-브로모-5-플루오로벤질)-1,1-디메톡시프로판-2-이민
Figure pct00090
DCM(150ml) 중 (2-브로모-5-플루오로페닐)메탄아민(29g, 142mmol), 1,1-디메톡시프로판-2-온(19.78ml, 163mmol) 및 황산마그네슘(17.11g, 142mmol)의 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과액을 진공에서 증발시켜 표제 화합물(41g, 95%)을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
N-(2-브로모-5-플루오로벤질)-1,1-디메톡시프로판-2-아민
Figure pct00091
메탄올(700 ml) 중 (E)-N-(2-브로모-5-플루오로벤질)-1,1-디메톡시프로판-2-이민(41g, 135 mmol)의 교반된 용액에 NaBH4(6.12g, 162mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였고 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 아세톤(250mL)을 플라스크에 천천히 첨가하여 0℃에서 반응을 ?칭하였다. 용매를 진공에서 증발시켜 43g의 미정제 화합물을 제공하였다. 이 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0 내지 30%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 연노란색 오일의 표제 화합물(39g, 94%)을 수득하였다. LCMS: m/z = 306.28 (M+, 15%).
8-브로모-5-플루오로-3-메틸-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린
Figure pct00092
클로로설폰산(43.5ml, 653mmol)을 -10℃에서 N-(2-브로모-5-플루오로벤질)-1,1-디메톡시프로판-2-아민(20g, 65.3mmol)에 천천히 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 차가운 포화 NaHCO3 수용액으로 염기화시키고 에틸 아세테이트(200ml x 2)로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(200ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 여과하고 진공에서 농축하여 미정제 화합물 11.3g을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0 내지 10%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 표제 화합물(9g, 56.9%)을 수득하였다. LCMS: m/z = 242.02 (M+, 100%).
8-브로모-5-플루오로-3-메틸아이소퀴놀린
Figure pct00093
밀봉된 튜브에서 디옥세인(350ml) 중 8-브로모-5-플루오로-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린(9g, 37.2mmol)의 교반된 용액에 이산화망간(48.5g, 558mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 대기 하에 101℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과액을 진공에서 농축하여 4.1g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0 내지 10%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 표제 화합물(3.6g, 40.3%)을 수득하였다. LCMS: m/z = 240.02 (M+, 100%).
8-브로모-5-플루오로-3-메틸아이소퀴놀린-6-카발데하이드
Figure pct00094
THF(80ml) 중 8-브로모-5-플루오로-3-메틸이소퀴놀린(3.60g, 15mmol)의 교반된 용액에 LDA(11.25ml, 22.49mmol)를 -78℃에서 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. DMF(3.48ml, 45.0mmol)를 천천히 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액(100ml)에서 ?칭하고 에틸 아세테이트(50ml x 2)로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(50ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 여과하고 진공에서 농축하여 1.7g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0 내지 15%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 표제 화합물(1.3g, 32.3%)을 수득하였다. LCMS: m/z = 268.08 (M+, 100%).
8-브로모-6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-3-메틸아이소퀴놀린
Figure pct00095
DCM(50ml) 중 8-브로모-5-플루오로-3-메틸이소퀴놀린-6-카발데하이드(0.800g, 2.98mmol)의 교반된 용액에 DAST(1.971ml, 14.92mmol)를 0℃에서 첨가하고, 15분 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메테인(20ml)으로 희석하고 차가운 포화 NaHCO3 수용액(20ml)으로 ?칭하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(20ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 여과하고 진공에서 농축하여 0.82g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0 내지 10%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 표제 화합물(0.65g, 75%)을 수득하였다. LCMS: m/z = 290.14 (M+, 100%).
((3aR,6R,6aS)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-6,6a-다이하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)메탄올
Figure pct00096
Kenneth A. Jacobson et.al; Purinergic Signalling (2015) 11:371-387에 기재된 것과 동일한 반응 프로토콜에 따라 표제 화합물을 제조하였다
4-클로로-7-((3aS,4R,6aR)-6-(아이오도메틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00097
DCM(40ml) 중 이미다졸(0.931g, 13.67mmol) 및 트리페닐포스핀(2.119g, 8.08mmol)의 교반된 용액에 아이오딘(2.051g, 8.08mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. DCM (40 ml) 중 ((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,6a-디히드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)메탄올(2g, 6.22mmol)의 용액을 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20ml)로 ?칭하고 에틸 아세테이트(20ml x 2)로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(20ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 여과하고 진공에서 농축하여 미정제 화합물 2.3g을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0 내지 7%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 표제 화합물(1.91g, 71.2%)을 수득하였다. LCMS m/z= 432.04(M+)
(3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-카발데하이드
Figure pct00098
CH2Cl2(40ml) 중 ((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,6a-디히드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)메탄올(2.50g, 7.77mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 퍼아이오디난(3.95g, 9.32mmol)을 0℃에서 조금씩 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메테인(50ml)으로 희석하고 물(50ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 2.71g의 미정제 화합물을 수득하였다. 이 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0-30%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 무색 오일의 표제 화합물(2.32g, 93%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ10.00 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.12 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 2.6, 0.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.97 (dt, J = 2.8, 1.4 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 5.9, 1.5 Hz, 1H), 4.88 (dt, J = 5.9, 1.1 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.40 (s, 3H); LCMS m/z = 320.2 (M+1, 100%).
4-클로로-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-다이메틸-6-바이닐-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3] 다이옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00099
THF(30mL) 중 메틸(트리페닐)포스포늄 브로마이드(5.03g, 14.07mmol)의 냉각된 현탁액에 THF(14.07mL, 14.07mmol) 중 1M KHMDS를 0℃에서 천천히 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온하고 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 THF(1ml) 중 (3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-카발데하이드 (1.8g, 5.63mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액(50ml)으로 ?칭하고 에틸 아세테이트(50ml)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 2.1g의 미정제 화합물을 수득하였다. 이 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0-7%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 미색 고체의 표제 화합물(0.81g, 45.3%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ8.72 (s, 1H), 7.11 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.66 - 6.57 (m, 2H), 5.94 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.81 - 5.75 (m, 2H), 5.57 (dd, J = 6.0, 1.5 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.66 (dt, J = 6.0, 1.0 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.40 (s, 3H); LCMS m/z =318.09 (M+1, 100%).
7-((3aS,4R,6aR)-6-(((털트-뷰틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (A).
7-((3aS,4R,6aR)-6-(((털트-뷰틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (B).
Figure pct00100
다이옥세인(80ml) 및 물(10ml) 중 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((털트-뷰틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔- 4-일)-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(5g, 8.93mmol)의 탈기 용액에, 삼염기성 인산칼륨(4.66g, 26.8mmol), 디클로로[1,1'-비스(디-t-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II)(0.582g, 0.893mmol) 및 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리네인(12.48ml, 89mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50ml)로 희석하고 물(50ml)로 세척하였다. 층을 분리하고 유기층을 염수(50ml)로 세척하고 무수 황산나트륨(sodium sulphate)으로 건조시켰다. 유기층을 여과하고 진공에서 농축하여 4.3g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 미정제 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0 내지 20%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 미색 고체의 표제 화합물 A(3.2g, 66%) 및 B(0.75g, 15.98%)를 수득하였다. A의 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ8.83 (s, 1H), 7.71 (tt, J = 6.6, 1.5 Hz, 4H), 7.48 - 7.37 (m, 6H), 6.91 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 5.25 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.11 (s, 9H); LCMS m/z = 540.4 (M+1; 100%); B의 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ7.71 (tt, J = 6.6, 1.5 Hz, 4H), 7.53 - 7.35 (m, 6H), 6.98 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 5.26 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.28 (s, 2H), 1.11 (s, 9H); LCMS m/z = 526.44 (M+1; 100%).
((3aS,4R,6aR)-2,2-다이메틸-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)메탄올
Figure pct00101
THF (20 ml) 중 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((털트-뷰틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(3.20g, 5.93mmol)의 교반된 용액에, TBAF(8.89ml, 8.89mmol)을 25℃에서 천천히 첨가하고 반응 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 미정제 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0 내지 100%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(combiflash)(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 미색 고체의 표제 화합물(1.5g, 84%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.81 (s, 1H), 7.06 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.90 - 5.78 (m, 2H), 5.41 (ddd, J = 5.8, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 4.65 (dt, J = 5.8, 0.9 Hz, 1H), 4.56 - 4.42 (m, 2H), 3.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.37 (s, 3H); LCMS m/z = 302.21 (M+1; 100%) .
(3aS,4R,6aR)-2,2-다이메틸-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-카발데하이드.
Figure pct00102
디클로로메테인(100ml) 중 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((털트-뷰틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1.50g, 4.98mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난(2.53g, 5.97mmol)을 0℃에서 조금씩 첨가하였고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(50ml)로 희석하고 물(50ml)로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(50ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 층을 여과하고 진공에서 농축하여 미정제 화합물을 수득하고 이 미정제 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0 내지 30%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 미색 고체의 표제 화합물(0.95g, 63.8%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ10.00 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.02 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.82 - 6.76 (m, 1H), 6.63 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.00 (dt, J = 2.7, 1.4 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 5.9, 1.5 Hz, 1H), 4.87 (dt, J = 5.9, 1.1 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.38 (s, 3H); LCMS m/z = 300.15 (M+1; 100%)
7-((3aS,4R,6aR)-2,2-다이메틸-6-바이닐-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d] [1,3]다이옥솔-4-일)-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘.
Figure pct00103
4-클로로-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-6-비닐-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조에 기재된 바와 유사한 반응 프로토콜에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ8.83 (s, 1H), 7.01 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.68 - 6.53 (m, 2H), 5.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.80 - 5.71 (m, 2H), 5.56 (dd, J = 6.0, 1.4 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.40 (s, 3H); LCMS m/z = 298.5 (M+1; 100%).
7-((3aS,4R,6aR)-6-(((털트-뷰틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-다이메틸-4,6a-다이하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00104
THF(15ml) 중 (3aS,4S,6aR)-6-(((털트-뷰틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-올(Tetrahedron, 2007, vol. 63, # 39, p. 9836-9841에 따라 합성됨, 1.2g, 2.83mmol)의 교반된 용액에 2-클로로-7H-피롤로[2,3 -d]피리미딘(0.738g, 4.80mmol), 트리페닐포스핀(2.59g, 9.89mmol) 및 DIAD(1.923ml, 9.89mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였고 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 만들고 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 미정제 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0 내지 15%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 미색 고체의 표제 화합물(1.1g, 69.5%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ8.84 (s, 1H), 7.70 (ddt, J = 6.6, 5.0, 1.5 Hz, 4H), 7.50 - 7.34 (m, 6H), 6.94 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.84 (dt, J = 19.8, 2.2 Hz, 2H), 5.30 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.57 - 4.42 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.10 (s, 9H); LCMS m/z = 560.3 (M+; 100%).
(3aR,6R,6aS)-6-(2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-6,6a-다이하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)메탄올
Figure pct00105
THF(5 ml) 중 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((털트-뷰틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(500 mg, 0.893 mmol)의 교반된 용액에, TBAF(1.250 ml, 1.250mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였고 반응 혼합물을 같은 온도에서 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 만들고 30분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 미정제 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0 내지 40%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 무색 오일의 표제 화합물(0.27g, 94%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ8.81 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.08 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.92 - 5.62 (m, 2H), 5.47 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.69 (dt, J = 5.6, 0.9 Hz, 1H), 4.59 - 4.37 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.38 (s, 3H); LCMS m/z = 321.09 (M+; 100%).
(3aR,6R,6aS)-6-(2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-6,6a-다이하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-카발데하이드
Figure pct00106
표제 화합물을 (3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-카발데하이드의 제조에 기재된 바와 유사한 반응 프로토콜에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ9.99 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.04 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 2.6, 0.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.00 (dt, J = 2.7, 1.4 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 5.9, 1.5 Hz, 1H), 4.88 (dd, J = 5.9, 1.2 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.40 (s, 3H); LCMS m/z = 319.90 (M+; 100).
2-클로로-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-다이메틸-6-바이닐-4,6a-다이하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00107
4-클로로-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-6-비닐-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조에 기재된 바와 유사한 반응 프로토콜에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ8.82 (s, 1H), 7.03 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.64 - 6.53 (m, 2H), 5.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.81 - 5.69 (m, 2H), 5.60 (dd, J = 5.8, 1.4 Hz, 1H), 5.53 - 5.44 (m, 1H), 4.68 (dd, J = 5.8, 1.1 Hz, 1H), 1.45 (s, 6H); LCMS m/z = 318.15 (M+; 100).
7-((3aS,4R,6aR)-6-(((털트-뷰틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-4-클로로-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00108
THF(5 ml) 중 (3aS,4S,6aR)-6-(((털트-뷰틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올(5.0 g, 11.78 mmol)의 교반된 용액에 트리페닐포스핀(9.27 g, 35.3 mmol)을 0℃에서 첨가한 다음 DIAD(6.87 ml, 35.3 mmol)를 천천히 첨가하고 30분간 교반하였다. 반응을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MTBE(300mL)로 희석하고 여과하였다. 여과액을 진공에서 증발시켜 4.6g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0 내지 5%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비 플래시(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 무색 오일의 표제 화합물(4g, 59.2%)을 수득하였다. LCMS: m/z = 374.17 (M+, 100%).
((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)메탄올
Figure pct00109
THF (50 ml) 중 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((털트-뷰틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-4-클로로-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(4 g, 6.97 mmol)의 교반된 용액에 TBAF(8.36 ml, 8.36 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하고 반응 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 반응을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반시켰다. 휘발물을 진공에서 증발시켜 미정제 화합물 2.7g을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0 내지 70%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비-플래시(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 무색 오일의 표제 화합물(2.1g, 90%)을 수득하였다. LCMS: m/z = 336.1 (M+1, 100%).
(3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-카발데하이드
Figure pct00110
DCM (30 ml) 중 ((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)메탄올(2.1 g, 6.25 mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 페리오디난(3.18 g, 7.50 mmol)을 조금씩 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 NaHCO3와 티오황산나트륨(sodium thiosulfate)의 1:1 포화 혼합물(100mL x 2)로 세척했다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(50ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 여과하고 진공에서 농축하여 1.8g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0 내지 40%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비-플래시(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 미색 고체의 표제 화합물(1.5g, 71.9%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.91 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.45 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 5.97-5.96 (m, 1H), 5.59 (dd, J = 6.0, 1.4 Hz, 1H), 4.77-4.75 (m, 1H), 2.41 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.29 (s, 3H).
4-클로로-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-다이메틸-6-바이닐-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00111
THF(50ml) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(1.712g, 4.79mmol)의 교반된 현탁액에 KHMDS(4.79ml, 4.79mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하고 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. THF(10ml) 중 (3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-카발데하이드(1.0g, 3.00mmol)의 용액을 천천히 첨가하고 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(50ml) 수용액으로 ?칭하였고 에틸 아세테이트(20ml x 2)로 추출했다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(50ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 여과하고 진공에서 농축하여 1.3g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0 내지 10%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 미색 고체의 표제 화합물(0.7g, 70.4%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.59 (s, 1H), 7.31 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 17.6, 10.8 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.66 - 5.55 (m, 2H), 5.42 (dd, J = 10.8, 1.6 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)
(3aR,4S,6aR)-6-(((털트-뷰틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일 메테인설포네이트
Figure pct00112
표제 화합물은 Heterocycles, 2017, vol. 95, # 1, p. 445-461.에 기술된 것과 동일한 반응 프로토콜에 따라 제조되었다.
1-((3aS,4R,6aR)-6-(((털트-뷰틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00113
DMF(50ml) 중 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(1.785g, 13.21mmol)의 교반 현탁액에 NaH(0.581g, 14.53mmol)를 0℃에서 첨가하고, 30분 동안 반응 혼합물을 교반하였다. DMF (25 mL) 중 (3aR,4S,6aR)-6-(((털트-뷰틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일 메탄설포네이트(5.00g, 13.21mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 만들고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액(50ml)으로 ?칭하고 에틸 CH2Cl2(50ml)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 3.5g의 미정제 화합물을 수득하였다. 이 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0-60%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 미색 고체의 표제 화합물(2.1g, 38.1%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ8.40 (s, 1H), 7.99 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.-91-4.89 (m, 1H), 4.43 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (d, J = 3.6 Hz, 6H); LCMS m/z = 417.23 (M+; 100%).
털트-뷰틸(털트-뷰톡시카보닐)(1-((3aS,4R,6aR)-6-(((털트-뷰틸디메틸실릴)옥시) 메틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)카바메이트
Figure pct00114
THF (30 ml) 중 1-((3aS,4R,6aR)-6-(((털트-뷰틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(2.1g, 5.03mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민(2.103ml, 15.09mmol), DMAP(0.061 g, 0.503 mmol)을 25℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. BOC-무수물(2.452ml, 10.56mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 미정제 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0 내지 15%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(combiflash)(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 무색 오일의 표제 화합물(1.85g, 59.5%)을 수득하였다. LCMS m/z = 618.32 (M+; 100%).
털트-뷰틸 (털트-뷰톡시카보닐)(1-((3aS,4R,6aR)-6-(하이드록시메틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)카바메이트
Figure pct00115
표제 화합물을 ((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7 -일)-2,2-디메틸-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)메탄올의 제조법에 기재된 바와 유사한 반응 프로토콜에 따라 합성하였다. LCMS m/z = 504.2 (M+; 100).
털트-뷰틸 (털트-뷰톡시카보닐)(1-((3aS,4R,6aR)-6-포르밀-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)카바메이트
Figure pct00116
표제 화합물을 (3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7- 일)-2,2-디메틸-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-카발데하이드의 제조법에 기재된 바와 유사한 반응 프로토콜에 따라 합성하였다. LCMS m/z = 502.44 (M+; 20%).
털트-뷰틸 (털트-뷰톡시카보닐)(1-((3aS,4R,6aR)-2,2-다이메틸-6-바이닐-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)카바메이트
Figure pct00117
표제 화합물을 4-클로로-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-6-비닐-3a,6a-디히드로-4H- 시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조법에 기재된 바와 유사한 반응 프로토콜에 따라 합성하였다. LCMS m/z = 500.49 (M+; 20%).
1-((3aS,4R,6aR)-6-(((털트-뷰틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00118
DMF(20ml) 중 6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(0.788g, 5.28mmol)의 교반된 용액에 NaH(0.317g, 7.92mmol)를 0℃에서 첨가하고 15분 동안 교반하였다. DMF(5 mL) 중 (3aR,4S,6aR)-6-(((털트-뷰틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔- 4-일 메탄설포네이트(2.00 g, 5.28 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르(50ml x 2)로 희석하고 물(25ml)로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(50ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 여과하고 진공에서 농축하여 미정제 화합물(1.6g, 70.2%)을 얻었고, 이를 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS m/z= 432.30 (M+1).
털트-뷰틸 (털트-뷰톡시카보닐)(1-((3aS,4R,6aR)-6-(((털트-뷰틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)카바메이트
Figure pct00119
THF(20ml) 중 1-((3aS,4R,6aR)-6-(((털트-뷰틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(1.60g, 3.71mmol)의 교반된 용액에 TEA(2.067ml, 14.83mmol), DMAP(0.045g, 0.371mmol)를 실온에서 첨가하고 10분 동안 교반하였다. BOC-무수물(3.44ml, 14.83mmol)을 첨가하고 15시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 증발시켜 2g의 미정제 화합물을 얻었고, 이를 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS m/z= 632.09 (M+).
털트-뷰틸 (털트-뷰톡시카보닐)(1-((3aS,4R,6aR)-6-(하이드록시메틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)카바메이트
Figure pct00120
THF(20 ml) 중 털트-뷰틸 (털트-뷰톡시카르보닐)(1-((3aS,4R,6aR)-6-(((털트-뷰틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸-3a,6a-디히드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)카바메이트(2.0g)의 교반된 용액에 TBAF(4.43ml, 4.43mmol)를 천천히 첨가하고 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 증발시켜 1.5g의 미정제 화합물을 수득하였다. 이 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0 내지 30%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비 플래시(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 무색 오일의 표제 화합물(1.1g, 67.1%)을 수득하였다. LCMS m/z= 518.07 (M+1).
털트-뷰틸 (털트-뷰톡시카보닐)(1-((3aS,4R,6aR)-6-포르밀-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)카바메이트
Figure pct00121
DCM (25 ml) 중 털트-뷰틸 (털트-뷰톡시카보닐)(1-((3aS,4R,6aR)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)카바메이트(1.10g)의 교반된 용액에 데스-마틴 퍼아이오디난(3.61g, 8.50 mmol)을 실온에서 조금씩 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 증발시켜 미정제 화합물 1.2g을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0 내지 30%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비-플래시(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 무색 오일의 표제 화합물(0.9g, 82%)을 수득하였다. LCMS m/z= 515.57 (M+).
털트-뷰틸 (털트-뷰톡시카보닐)(1-((3aS,4R,6aR)-2,2-다이메틸-6-바이닐-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)카바메이트
Figure pct00122
THF(3 ml) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(1.039 g, 2.91 mmol)의 교반된 용액에 KHMDS(2.91 ml, 2.91 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하고 3분 동안 교반하였다. THF (3 ml) 중 털트-뷰틸 (털트-뷰톡시카보닐)(1-((3aS,4R,6aR)-6-포르밀-2,2-디메틸-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)카바메이트(0.75g)의 용액을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20ml)로 ?칭하고 에틸 아세테이트(20ml x 2)로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(20ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 여과하고 진공에서 농축하여 0.6g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0 내지 10%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 무색 오일의 표제 화합물(0.47g, 62.9%)을 수득하였다. LCMS m/z= 514.30 (M+1).
((3aS,4R,6aR)-4-(6-클로로-9H-퓨린-9-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타 [d][1,3]다이옥솔-6-일)메탄올
Figure pct00123
표제 화합물을 Journal of Medicinal Chemistry, 1992, vol. 35, # 2, p. 324-331에 기술된 것과 동일한 반응 프로토콜에 따라 제조하였다.
(3aS,4R,6aR)-4-(6-클로로-9H-퓨린-9-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타 [d][1,3]다이옥솔-6-카발데하이드
Figure pct00124
CH2Cl2 (5ml) 중 ((3aS,4R,6aR)-4-(6-클로로-9H-퓨린-9-일)-2,2-디메틸-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)메탄올(2.1g, 6.51mmol)의 교반된 용액에 데스-마틴 퍼아이오디난(3.31g, 7.81mmol)을 0℃에서 조금씩 첨가하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메테인(50mL), 물(50mL)로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 1.93g의 미정제 화합물을 수득하였다. 이 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0-70%)을 갖는 콤비플래쉬로 정제하여 무색 오일의 표제 화합물(1.79g, 86%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.00 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 6.83 - 6.52 (m, 1H), 5.84-5.82 (m, 2H), 5.13 - 4.86 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.42 (s, 3H); LCMS m/z = 320.47 (M+, 100%).
6-클로로-9-((3aS,4R,6aR)-2,2-다이메틸-6-바이닐-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타 [d][1,3] 다이옥솔-4-일)-9H-퓨린.
Figure pct00125
THF(3mL) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(0.278g, 0.779mmol)의 교반된 현탁액에 1M KHMDS(0.779ml, 0.779mmol)을 0℃에서 적가하고 반응 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 -10℃ 내지 -15℃로 냉각시키고 THF ( 3 ml) 중 (3aS,4R,6aR)-4-(6-클로로-9H-퓨린-9-일)-2,2-디메틸-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-카발데하이드(0.1g, 0.312mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액(10ml)으로 ?칭하였고 에틸 아세테이트(10ml)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 0.31g의 미정제 화합물을 수득하였다. 이 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0-15%)을 갖는 콤비플래쉬로 정제하여 미색 고체의 표제 화합물(0.021g, 21.13%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.81 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.62 (dd, J = 17.6, 10.8 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 17.5, 1.1 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.65 - 5.62 (m, 1H), 5.54 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 5.9, 1.1 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.42 (s, 3H); LCMS m/z =319.4 (M+1, 20%)
3-벤조일-1-((3aS,4R,6aR)-6-(((털트-뷰틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온
Figure pct00126
건조 THF (20 ml) 중 (3aS,4S,6aR)-6-(((털트-뷰틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-올(1g, 2.355mmol), 트라이페닐포스핀(1.544g, 5.89mmol) 및 3-벤조일피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온(1.018g, 4.71mmol)의 교반 현탁액에, 질소 대기 하에 0℃에서 건조 THF(5 ml) 중 DEAD(0.932 ml, 5.89 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공 하에 제거하였다. 이 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0-40%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 미색 고체의 표제 화합물(0.6g, 40.9%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.05 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 2H), 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.73 - 7.57 (m, 6H), 7.56 - 7.38 (m, 7H), 5.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.83 - 5.73 (m, 1H), 5.30 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.81 - 4.72 (m, 1H), 4.49-4.43 (m, 1H), 4.34-4.29 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.04 (s, 9H). LCMS m/z = 623.09(M+1; 50%).
3-벤조일-1-((3aS,4R,6aR)-6-(하이드록시메틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온
Figure pct00127
메탄올(3ml) 중 3-벤조일-1-((3aS,4R,6aR)-6-(((털트-뷰틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온(0.250g, 0.401mmol)의 교반된 용액에 암모늄 플루오라이드(0.074g, 2.007mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 메탄올을 감압 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100ml)로 희석하고 물(50ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 DCM 중 메탄올의 구배 용출(0-2%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 담황색 오일의 표제 화합물(0.13g, 84%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.08 - 8.00 (m, 2H), 7.85 - 7.76 (m, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.63 - 5.56 (m, 1H), 5.26 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.11 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 5.1, 2.5 Hz, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.27 (s, 3H). LCMS m/z = 385.2 (M+1; 70%).
3-((3aS,4R,6aR)-6-(((털트-뷰틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-6-클로로피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00128
건조 THF (180 ml) 중 (3aS,4S,6aR)-6-(((털트-뷰틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-올(5.0g, 11.78mmol), 트라이페닐포스핀(9.27g, 35.3mmol) 및 6-클로로피리미딘-4(3H)-온(2.61g, 20.02mmol)의 교반된 현탁액에 DIAD(6.87 ml, 35.3 mmol)를 0℃에서 질소 대기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공 하에 제거하였다. 이 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0 내지 20%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 표제 화합물(5.22g, 83%)을 수득하였다. LCMS m/z = 539.20 (M+2).
6-클로로-3-((3aS,4R,6aR)-6-(하이드록시메틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00129
THF (50 ml) 중 3-((3aS,4R,6aR)-6-(((털트-뷰틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타[d][1, 3]디옥솔-4-일)-6-클로로피리미딘-4(3H)-온(5.2g, 9.68mmol)의 용액에 TBAF(13.55ml, 13.55mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 미정제 생성물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0 내지 55%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 표제 화합물(2.3g, 80%)을 수득하였다. LCMS m/z = 299.27 (M+1).
3-((3aS,4R,6aR)-6-(((털트-뷰틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-6-메틸피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00130
톨루엔(50ml) 중 (3aS,4S,6aR)-6-(((털트-뷰틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올(2.00g, 4.71mmol)의 교반된 용액에 6-메틸피리미딘-4(3H)-온(0.545g, 4.95mmol), 트리페닐포스핀(3.09g, 11.78mmol)을 첨가하고 DEAD(1.864ml, 11.78mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고 미정제 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0 내지 30%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 표제 화합물(1.48g, 60.8%)을 수득하였다. LCMS 517.2 (M+)
3-((3aS,4R,6aR)-6-(하이드록시메틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-6-메틸피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00131
THF(15ml) 중 3-((3aS,4R,6aR)-6-(((털트-뷰틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-6-메틸피리미딘-4(3H)-온(1.42g, 2.75mmol)의 교반된 용액에 TBAF(4.40ml, 4.40mmol)를 천천히 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하여 0.82g의 미정제 화합물을 수득하였다. 이 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0 내지 15%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비-플래시(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 미색 고체의 표제 화합물(0.61g, 80%)을 수득하였다. LCMS m/z = 279.27 M+1.
3-((3aS,4R,6aR)-6-(((털트-뷰틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-6-클로로-5-플루오로피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00132
톨루엔(50ml) 중 (3aS,4S,6aR)-6-(((털트-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올(2.00g, 4.71mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 6-클로로-5-플루오로피리미딘-4(3H)-온(0.735g, 4.95mmol), 트리페닐포스핀(3.09g, 11.78mmol)을 첨가하였고 이어서 DEAD(1.864ml, 11.78mmol)를 천천히 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 2.5시간 동안 교반하였다. 휘발물을 진공에서 제거하여 미정제 화합물 2.5g을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0 내지 15%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비-플래시(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 표제 화합물(2.1g, 80%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ8.43 (s, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 4H), 7.44 - 7.36 (m, 6H), 6.04 - 5.97 (m, 2H), 5.16 (dd, J = 5.8, 1.4 Hz, 1H), 4.80 - 4.73 (m, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 2H), 1.37 (d, J = 15.4 Hz, 6H), 1.10 (s, 9H).
6-클로로-5-플루오로-3-((3aS,4R,6aR)-6-(하이드록시메틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)피리미딘-4(3H)-온
Figure pct00133
THF(15ml) 중 3-((3aS,4R,6aR)-6-(((털트-뷰틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-6-클로로-5-플루오로피리미딘-4(3H)-온(2.10g, 3.78mmol)의 교반된 용액에 TBAF(6.05ml, 6.05mmol)를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하여 미정제 화합물 1.2g을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0 내지 15%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비-플래시(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 표제 화합물(1g, 83%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ8.42 (s, 1H), 6.00 (dd, J = 2.5, 1.3 Hz, 1H), 5.97-5.93 (m, 1H), 5.32 - 5.29 (m, 1H), 4.83 - 4.80 (m, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.41 - 1.40 (m, 3H).
((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸 헥사 하이드로사이클로프로파[3,4]사이클로펜타[1,2-d][1,3]다이옥솔-3b-일)메탄올
Figure pct00134
표제 화합물은 WO2006/091905 A1에 기재된 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 제조하였다.
(3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸헥사히드로사이클로프로파[3,4]사이클로펜타[1,2-d][1,3]다이옥솔-3b-카발데하이드
Figure pct00135
표제 화합물을 (3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-카발데하이드의 제조법에 기재된 바와 유사한 반응 프로토콜에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ9.34 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.18 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.82 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 2.34 (ddd, J = 9.4, 6.1, 1.6 Hz, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.30 (s, 3H); LCMS m/z =333.9 (M+, 100%).
4-클로로-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-다이메틸-3b-바이닐헥사히드로 사이클로프로파 [3,4] 사이클로 펜타[1,2-d][1,3]다이옥솔-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘.
Figure pct00136
THF(200ml) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(24.62g, 68.9mmol)의 교반 현탁액에, THF(68.9ml, 68.9mmol) 중 1M KHMDS를 25℃에서 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 생성된 황색 현탁액을 0℃에서 냉각하고 THF(80 ml) 중 (3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸헥사히드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-3b-카발데하이드(9.2 g, 27.6 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액(200ml)으로 ?칭하고 에틸 아세테이트(200ml)로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(250ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 여과하고 진공에서 농축하여 11g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0 내지 20%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(7g, 77%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ8.68 (s, 1H), 7.23 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 17.3, 10.6 Hz, 1H), 5.39 - 5.32 (m, 2H), 5.29 (s, 1H), 5.18 (dd, J = 10.6, 0.9 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 1.77 (ddd, J = 9.3, 4.9, 1.6 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.49 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.18 (ddd, J = 9.3, 5.6, 1.6 Hz, 1H); LCMS m/z =332.28 (M+, 50%).
7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-다이메틸-3b-바이닐헥사하이드로사이클로프로파 [3,4]사이클로펜타 [1,2-d][1,3]다이옥솔-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00137
다이옥세인(6ml) 중 4-클로로-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-디메틸-3b-비닐헥사히드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(3g, 9.04mmol) 및 암모니아 수용액(19.57ml, 904mmol)의 혼합물을 철재통(steel bomb)에서 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20ml)로 희석하고 물(20ml)로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(20ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 여과하고 진공에서 농축하여 4.1g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 디클로로메테인 중 메탄올의 구배 용출(0 내지 3%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물(2.45g, 87%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.07 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.96 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 17.4, 10.7 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 7.2, 1.3 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 17.4, 1.3 Hz, 1H), 5.10 - 5.01 (m, 2H), 4.50 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 1.70 (ddd, J = 9.3, 4.8, 1.6 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.29 - 1.22 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.10 (ddd, J = 9.1, 5.1, 1.5 Hz, 1H); LCMS m/z =313 (M+1, 100%).
3-클로로-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(6-클로로-9H-퓨린-9-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)에틸)-5-플루오로퀴놀린-2-아민
Figure pct00138
9-BBN (0.5 몰(molar), 3.45ml, 1.725mmol) 중 6-클로로-9-((3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-6-비닐-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-9H-퓨린(0.11g, 0.345mmol)을 N2 대기 하에 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각한 다음, 물(0.5ml) 중 삼염기성 인산칼륨(0.366g, 1.725mmol)을 첨가하고 20분 동안 교반하였다. THF(1ml) 중 7-브로모-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-2-아민(0.086g, 0.311mmol)의 용액을 첨가한 다음, PdCl2(dppf)(0.025g, 0.035mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10ml)로 희석하고 물(10ml)로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(10ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 여과하고 진공에서 농축하여 0.15g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 디클로로메테인 중 메탄올의 구배 용출(0 내지 2.7%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 무색 반고체의 표제 화합물(0.077g)을 수득하였다. LCMS m/z= 514.8 (M+, 100%).
표 1의 중간체는 3-클로로-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(6-클로로-9H-퓨린-9-일)-2,2-디메틸-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)에틸)-5-플루오로퀴놀린-2-아민의 제조에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 적절한 출발물질을 사용하고 적절한 온도에서 합성되었다.
구조 & IUPAC 이름 사용된 중간체 1H NMR / LCMS 데이터
Figure pct00139

털트-뷰틸 (1-((3aS,4R,6aR)-6-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3] 다이옥솔-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)(털트-뷰톡시 카보닐)카바메이트		 털트-뷰틸 (털트-뷰톡시카보닐)(1-((3aS,4R,6aR)-2,2-다이메틸-6-바이닐-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)카바메이트 및 7-브로모-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-2-아민 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ8.75 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.09 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.41 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.09 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.58 (s, 18H) 1.52 (s, 3H), 1.40 (s, 3H); LCMS m/z= 696.73 (M+, 100%).
Figure pct00140

3-클로로-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸 -3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)에틸)-1,5-나프티리딘-2-아민		 4-클로로-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-다이메틸-6-바이닐-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 7-브로모-3-클로로-1,5-나프티리딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.64 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 1H), 7.16 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.53 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.37 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.08 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 2.68 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.29 (s, 3H); LCMS m/z= 497.2 (M+, 100%).
Figure pct00141

털트-뷰틸 (1-((3aS,4R,6aR)-6-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)(털트-뷰톡시카보닐)카바메이트		 털트-뷰틸 (털트-뷰톡시카보닐)(1-((3aS,4R,6aR)-2,2-다이메틸-6-바이닐-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)카바메이트 및 7-브로모-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.15 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.01 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 6.93 (s, 2H), 5.79 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.34 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.00 - 2.93 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.50 (s, 18H), 1.39 (s, 3H), 1.30 (s, 3H); LCMS m/z= 710.40 (M+)
Figure pct00142

털트-뷰틸 8-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)에틸)-6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트		 4-클로로-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-다이메틸-6-바이닐-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 털트-뷰틸 8-브로모-6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ8.70 (s, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 6.99 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.62 - 6.59 (m, 1H), 5.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.32 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.88 (dd, J = 17.4, 6.9 Hz, 3H), 2.70 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.44 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.32 (s, 3H); LCMS m/z= 618.96 (M+, 10%).
Figure pct00143

8-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)에틸)-6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-4-메틸아이소퀴놀린		 4-클로로-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-다이메틸-6-바이닐-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 8-브로모-6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-4-메틸아이소퀴놀린 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.56 - 8.49 (m, 1H), 7.75 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.61 - 7.28 (m, 3H), 6.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 18.2 Hz, 2H), 5.44 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.54 (m, 2H), 2.81 - 2.66 (m, 5H), 1.41 (s, 3H), 1.30 (s, 3H); LCMS m/z = 529.44(M+, 100%).
Figure pct00144

8-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)에틸)-6-메틸아이소퀴놀린		 4-클로로-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-다이메틸-6-바이닐-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 8-브로모-6-메틸아이소퀴놀린
LCMS m/z = 461.2 (M+, 100%).
Figure pct00145

8-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)에틸)-5-플루오로아이소퀴놀린		 4-클로로-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-다이메틸-6-바이닐-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 8-브로모-5-플루오로아이소퀴놀린
LCMS m/z = 465.1 (M+, 100%).
Figure pct00146

6-클로로-8-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)에틸)-5-플루오로아이소퀴놀린 		4-클로로-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-다이메틸-6-바이닐-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 8-브로모-6-클로로-5-플루오로아이소퀴놀린 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ9.76 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.73 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.43 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.28 (d, J = 2.1 Hz, 3H); LCMS m/z = 499.31 (M+, 100%).
Figure pct00147

8-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)에틸)-5-(다이플루오로메틸)아이소퀴놀린		 4-클로로-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-다이메틸-6-바이닐-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 8-브로모-5-(다이플루오로메틸)아이소퀴놀린
LCMS m/z = 497.24 (M+, 10%).
Figure pct00148

털트-뷰틸 8-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)에틸)-6-(다이플루오로메틸)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트		 4-클로로-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-다이메틸-6-바이닐-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 털트-뷰틸 8-브로모-6-(다이플루오로메틸)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.67 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.65 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.40 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.59 - 4.56 (m, 2H), 3.33 (s, 6H), 2.85 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.58 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 1.41 (d, J = 3.1 Hz, 12H), 1.30 (s, 3H); LCMS m/z = 601.40 (M+).
Figure pct00149

8-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)에틸)-6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-3-메틸아이소퀴놀린		 4-클로로-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-다이메틸-6-바이닐-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및
8-브로모-6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-3-메틸아이소퀴놀린		 LCMS m/z = 529.32 (M+1, 100%).
Figure pct00150

3-브로모-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)에틸)-N-(4-메톡시벤질) 퀴놀린-2-아민		 4-클로로-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-다이메틸-6-바이닐-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3] 다이옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 3-브로모-7-아이오도-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.65 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.26 - 7.14 (m, 2H), 6.99 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.84 - 6.76 (m, 2H), 6.36 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.55 - 5.48 (m, 1H), 5.35 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.12 - 2.94 (m, 2H), 2.67 (tt, J = 14.8, 7.6 Hz, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.29 (s, 3H); LCMS m/z= 661.5 (M+, 100%).
Figure pct00151

3-클로로-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)에틸)-5-플루오로-N-(4-메톡시 벤질)퀴놀린-2-아민		 4-클로로-7-((3aS,4R,6aR) -2,2-다이메틸-6-바이닐-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타 [d][1,3] 다이옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 7-브로모-3-클로로-5-플루오로-N-(4-메톡시 벤질)퀴놀린-2-아민
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.64 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.32 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 7.12 - 6.99 (m, 2H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.35 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 3.03 (s, 2H), 2.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.28 (s, 3H); LCMS m/z= 634.47 (M+, 100%).
Figure pct00152

3-클로로-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)에틸)-N,N-비스(4-메톡시벤질) 퀴놀린-2-아민		 2-클로로-7-((3aS,4R,6aR) -2,2-다이메틸-6-바이닐-4,6a-다이하이드로-3aH-사이클로펜타 [d][1,3]다이옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 7-브로모-3-클로로-N,N-비스(4-메톡시벤질) 퀴놀린-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.90 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 4H), 6.87 - 6.78 (m, 4H), 6.76 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.34 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.51 (s, 4H), 4.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.66 (s, 6H), 3.15 - 3.01 (m, 2H), 2.80 - 2.56 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.30 (s, 3H); LCMS m/z= 737.2 (M+, 100%).
Figure pct00153

털트-뷰틸 (1-((3aS,4R,6aR)-6-(2-(2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)(털트-뷰톡시카보닐)카바메이트		 털트-뷰틸 (털트-뷰톡시카보닐)(1-((3aS,4R,6aR)-2,2-다이메틸-6-바이닐-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d] [1,3]다이옥솔-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)카바메이트 및 7-브로모-3-클로로-5-플루오로-N,N-비스(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.81 (s, 1H), 8.34 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 5H), 6.90 - 6.81 (m, 4H), 5.82 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.41 - 5.31 (m, 1H), 4.73 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.54 (s, 4H), 3.70 (s, 6H), 3.02 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 1.50 (s, 18H), 1.39 (s, 3H), 1.30 (s, 3H); LCMS m/z= 936.12 (M+, 100%).
3-클로로-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)에틸)-5-플루오로퀴놀린-2-아민
Figure pct00154
9-BBN (0.5몰(molar), 4.36ml, 2.178mmol) 중 4-클로로-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-6-비닐-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.242g, 0.762mmol)을 N2 대기 하에 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각한 다음, 물(0.5ml) 중 삼염기성 인산칼륨(0.578g, 2.72mmol)을 첨가하고 20분 동안 교반하였다. THF(0.5ml) 중 7-브로모-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-2-아민(0.150g, 0.544mmol)의 용액을 첨가한 다음, 디클로로[1,1'-비스(디-t-부틸포스피노)페로센]팔라듐(II)(0.035g, 0.054mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10ml)로 희석하고 에틸 아세테이트(10ml)로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(10ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 여과하고 진공에서 농축하여 0.345g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0 내지 35%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 미색 고체의 표제 화합물(0.16g, 57.5%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.64 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.09 - 6.96 (m, 4H), 6.44 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.56 - 5.51 (m, 1H), 5.35 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.05 - 2.98 (m, 2H), 2.74 - 2.56 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.28 (s, 3H); LCMS m/z = 514.2 (M+, 100%).
표 2의 중간체는 3-클로로-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2, 3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)에틸)-5-플루오로퀴놀린-2-아민의 제조에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 적절한 출발물질을 사용하고 적절한 온도에서 합성되었다.
구조 & IUPAC 이름 사용된 중간체 1H NMR / LCMS 데이터
Figure pct00155

7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)에틸)퀴노잘린-2-아민		 4-클로로-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-다이메틸-6-바이닐-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 7-브로모퀴노잘린-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.65 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.42 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.57 - 5.50 (m, 1H), 5.35 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.11 - 2.96 (m, 2H), 2.73 - 2.58 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.29 (s, 3H); LCMS m/z = 463.17 (M+, 10%).
Figure pct00156

7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸 테트라하이드로사이클로프로파 [3,4]사이클로펜타[1,2-d][1,3]다이옥솔-3b(3aH)-일)에틸)퀴노잘린-2-아민		 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-다이메틸-3b-바이닐헥사하이드로사이클로프로파 [3,4]사이클로펜타 [1,2-d][1,3]다이옥솔-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 및 7-브로모퀴노잘린-2-아민
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.22 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.89 (s, 2H), 6.60 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 7.1, 1.3 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.52 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 1.72 - 1.60 (m, 1H), 1.53 - 1.42 (m, 4H), 1.20 (s, 3H), 0.94 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 0.77 - 0.70 (m, 1H).
LCMS m/z = 458.23 (M+, 10%).
Figure pct00157

7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5- (4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸 테트라하이드로사이클로프로파 [3,4]사이클로펜타 [1,2-d][1,3]다이옥솔-3b(3aH)- 일)에틸)-3-클로로-1,5-나프티리딘-2-아민		 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-다이메틸-3b-바이닐헥사하이드로사이클로프로파 [3,4]사이클로펜타 [1,2-d][1,3]다이옥솔-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 및 7-브로모-3-클로로-1,5-나프티리딘-2-아민
 LCMS m/z = 492.24 (M+, 10%).
Figure pct00158

털트-뷰틸 6-(다이플루오로메틸)-8-(2-((3aS,4R,6aR)-2,2-다이메틸-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)에틸)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트		 7-((3aS,4R,6aR)-2,2-다이메틸-6-바이닐-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 털트-뷰틸 8-브로모-6-(다이플루오로메틸)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ8.88 (s, 1H), 7.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.74 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.62 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.95 - 2.93 (m, 9H) , 2.84 - 2.66 (m, 1H), 1.50 (d, J = 1.6 Hz, 12H), 1.39 (s, 3H); LCMS m/z = 580.70 (M+, 20%).
Figure pct00159

털트-뷰틸 6-(다이플루오로메틸)-8-(2-((3aS,4R,6aR)-2,2-다이메틸-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)에틸)-5-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트		 7-((3aS,4R,6aR)-2,2-다이메틸-6-바이닐-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 털트-뷰틸 8-브로모-6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ8.97 (s, 1H), 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.16 (s, 2H), 2 .91 - 2. 84 (m, 4H), 1.56 - 1.48 (m, 12H), 1.48 - 1.36 (m, 6H), 1.28 (s, 3H); LCMS m/z = 598.96 (M+, 20%).
Figure pct00160

8-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)에틸)-5,6-다이플루오로아이소퀴놀린		 4-클로로-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-다이메틸-6-바이닐-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및
8-브로모-5,6-다이플루오로아이소퀴놀린
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.64 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 11.9, 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.74 - 5.69 (m, 2H), 5.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.59 (dt, J = 15.0, 7.6 Hz, 1H), 3.46 (dt, J = 15.2, 7.9 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.41 - 2.30 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.30 (s, 3H); LCMS m/z = 482.61 (M+, 90%).
Figure pct00161

8-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)에틸)-6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로아이소퀴놀린		 4-클로로-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-다이메틸-6-바이닐-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및
8-브로모-6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로아이소퀴놀린
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.73 (s, 1H), 8.76 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.73 - 5.65 (m, 2H), 5.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.63 - 3.50 (m, 2H), 2.72 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.40 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.39 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 1.29 (s, 3H); LCMS m/z = 529.32 (M+, 100%).
3-벤조일-1-(6-(((2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-클로로퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온
Figure pct00162
THF (2.5 ml) 중 3-벤조일-1-((3aS,4R,6aR)-6-(히드록시메틸)-2,2-디메틸-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(0.080g, 0.208mmol), 2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-올(0.151g, 0.333mmol) 및 트리페닐포스핀(0.164g, 0.624mmol)의 교반 용액에 DIAD(0.121ml, 0.624mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 미정제 화합물 0.21g을 얻었다. 이 잔류물을 디클로로메테인 중 메탄올의 구배 용출(0 내지 1%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비-플래시(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 표제 화합물(0.14g, 82%)을 수득하였다. LCMS m/z = 819.05 (M+; 100%).
표 4의 중간체는 3-벤조일-1-(6-(((2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-클로로퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-2,2-디메틸-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온의 제조에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 적절한 출발물질을 사용하여 합성되었다. 일부 실시예에서 DIAD 대신 DEAD를 사용할 수도 있다.
구조 & IUPAC 이름- 사용된 중간체 1H NMR & LCMS 데이터
Figure pct00163

3-((3aS,4R,6aR)-6-(((2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-6-메틸피리미딘-4(3H)-온		 3-((3aS,4R,6aR)-6-(하이드록시메틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-6-메틸피리미딘-4(3H)-온 및 2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-올 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ8.74 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.1 Hz, 4H), 7.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 4H), 6.58 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.99 - 5.96 (m, 1H), 5.35 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.94 - 4.75 (m, 3H), 4.60 (s, 4H), 4.16 - 4.12 (m, 1H), 3.81 (s, 6H), 2.46 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.42 (s, 3H).
LCMS m/z = 713.11 (M+, 50%)
Figure pct00164

3-((3aS,4R,6aR)-6-(((2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-6-클로로피리미딘-4(3H)-온		 6-클로로-3-((3aS,4R,6aR)-6-(하이드록시메틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)피리미딘-4(3H)-온 및
2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-올
 LCMS m/z = 733.28 (M+, 70%)
Figure pct00165

3-((3aS,4R,6aR)-6-(((2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-6-클로로-5-플루오로피리미딘-4(3H)-온		 6-클로로-5-플루오로-3-((3aS,4R,6aR)-6-(하이드록시메틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)피리미딘-4(3H)-온 및 2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-올 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ8.42 (s, 1H), 8.18 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.88 - 6.84 (m, 4H), 6.76 (dd, J = 11.0, 2.3 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 18.8 Hz, 2H), 5.38 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.90 - 4.81 (m, 3H), 4.61 (s, 4H), 3.81 (s, 6H), 1.51 (s, 3H), 1.43 (s, 3H); LCMS m/z = 751.3 (M+, 100 %)
Figure pct00166

털트-뷰틸 8-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)메톡시)-6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 		((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)메탄올 및 털트-뷰틸 6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-8-하이드록시-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 LCMS m/z = 620.84 (M+, 100%)
털트-뷰틸 8-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)메톡시)-6-(다이플루오로메틸)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
Figure pct00167
DMF(부피: 5 ml) 중 털트-뷰틸 6-(디플루오로메틸)-8-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(250mg, 0.834 mmol)의 교반된 용액에 Cs2CO3(306mg, 0.938mmol)을 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DMF (1 ml) 중 4-클로로-7-((3aS,4R,6aR)-6-(아이오도메틸)-2,2-디메틸-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(450 mg, 1.042 mmol)을 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20ml)로 희석하고 물(20ml)로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(20ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 여과하고 진공에서 농축하여 0.52g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트의 구배 용출(0 내지 20%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 미색 고체의 표제 화합물(0.4g, 63.6%)을 수득하였다. LCMS m/z=603.4 (M+).
7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)에틸)-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-2-아민
Figure pct00168
3-클로로-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(6-클로로-9H-퓨린-9-일)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)에틸)-5-플루오로퀴놀린-2-아민(0.300g, 0.473mmol), 25% 암모니아 수용액(4.09ml, 47.3mmol) 및 다이옥세인(4ml)의 혼합물을 철재통에서 120℃로 18시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 디클로로메테인 중 메탄올의 구배 용출(0 내지 5%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 미색 고체의 표제 화합물(0.24g, 83%)을 수득하였다. LCMS m/z = 496.42 (M+, 20%).
표 5의 중간체는 7-(2-((3aS, 4R,6aR)-4-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-2,2-디메틸-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)에틸)-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-2-아민의 제조에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 적절한 출발물질을 사용하여 합성되었다. 일부 실시예에서, 반응은 80℃ 또는 100℃에서 수행되었다.
구조 & IUPAC 이름 사용된 중간체 1H NMR / LCMS 데이터
Figure pct00169

7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)에틸)-3-클로로-1,5-나프티리딘-2-아민		 3-클로로-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)에틸)-1,5-나프티리딘-2-아민 LCMS m/z = 478.1(M+1; 50%).
Figure pct00170

7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)에틸)퀴노잘린-2-아민		 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3] 다이옥솔-6-일)에틸) 퀴노잘린-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.25 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.91 (s, 2H), 6.37 - 6.31 (m, 2H), 5.52 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 5.30 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.09-2.97 (m, 2H), 2.69-2.61 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.28 (s, 3H); LCMS m/z = 444.29 (M+, 30%).
Figure pct00171

털트-뷰틸 8-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)메톡시)-6-(다이플루오로메틸)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트		 털트-뷰틸 8-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)메톡시)-6-(다이플루오로메틸)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 LCMS m/z = 583.95(M+).
Figure pct00172

털트-뷰틸 8-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)에틸)-6-(다이플루오로메틸)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트		 털트-뷰틸 8-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)에틸)-6-(다이플루오로메틸)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 LCMS m/z= 582.26 (M+1).
Figure pct00173

털트-뷰틸 8-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)메톡시)-6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 		털트-뷰틸 8-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)메톡시)-6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.06 (s, 1H), 7.23 - 7.08 (m, 2H), 7.02 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.93 - 5.76 (m, 1H), 5.72 - 5.61 (m, 1H), 5.43 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.62 - 3.54 (m, 2H), 2.74 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.30 (s, 3H), 1.24 (s, 3H); LCMS m/z= 602.30 (M+1).
Figure pct00174

털트-뷰틸 8-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)에틸)-6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트		 털트-뷰틸 8-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)에틸)-6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 (56 mg, 0.090 mmol) LCMS m/z = 500.31 (M-100, 2%).
Figure pct00175

7-((3aS,4R,6aR)-2,2-다이메틸-6-(2-(6-메틸아이소퀴놀린-8-일)에틸)-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민		 8-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)에틸)-6-메틸아이소퀴놀린 LCMS m/z = 442.3 (M+, 80%).
Figure pct00176

7-((3aS,4R,6aR)-6-(2-(5-(다이플루오로메틸)아이소퀴놀린-8-일)에틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민		 8-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)에틸)-5-(다이플루오로메틸)아이소퀴놀린 LCMS m/z = 478.1 (M+, 10%).
Figure pct00177

7-((3aS,4R,6aR)-6-(2-(5-플루오로아이소퀴놀린-8-일)에틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민		 8-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)에틸)-5-플루오로아이소퀴놀린 LCMS m/z = 446.2 (M+, 80%).
Figure pct00178

7-((3aS,4R,6aR)-6-(2-(6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로아이소퀴놀린-8-일)에틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민		 8-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)에틸)-6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로아이소퀴놀린 LCMS: m/z = 510.44 (M+1, 100%)
Figure pct00179

7-((3aS,4R,6aR)-6-(2-(6-클로로-5-플루오로아이소퀴놀린-8-일)에틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민		 6-클로로-8-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)에틸)-5-플루오로아이소퀴놀린 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.66 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.72 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.42 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.59-3.50 (m, 2H), 2.71 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 1.29 (s, 3H); LCMS: m/z = 479.92 (M+, 100%).
Figure pct00180

7-((3aS,4R,6aR)-6-(2-(5,6-다이플루오로아이소퀴놀린-8-일)에틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민		 8-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)에틸)-5,6-다이플루오로아이소퀴놀린 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 5.8, 0.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 11.8, 7.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.73 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.41 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.70 - 3.51 (m, 2H), 3.49 - 3.36 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.29 (s, 3H); LCMS: m/z = 464.36 (M+1, 20%)
Figure pct00181

7-((3aS,4R,6aR)-6-(2-(6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-4-메틸아이소퀴놀린-8-일)에틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민		 8-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)에틸)-6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-4-메틸아이소퀴놀린 LCMS: m/z = 510.30 (M+, 100%).
Figure pct00182

7-((3aS,4R,6aR)-6-(2-(6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-3-메틸아이소퀴놀린-8-일)에틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민		 8-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)에틸)-6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-3-메틸아이소퀴놀린
 LCMS: m/z = 510.31 (M+1, 20%)
Figure pct00183

7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)에틸)-3-클로로-5-플루오로-N-(4-메톡시벤질) 퀴놀린-2-아민		 3-클로로-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)에틸)-5-플루오로-N-(4-메톡시 벤질)퀴놀린-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.18 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.69 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 11.0, 1.4 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.87 - 6.81 (m, 2H), 6.49 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.30 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 6.1, 3.4 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.00 (hept, J = 7.4 Hz, 2H), 2.62 (dt, J = 16.2, 7.7 Hz, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.27 (s, 3H); LCMS m/z= 615.3(M+; 100%).
Figure pct00184

7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)에틸)-3-브로모-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민		 3-브로모-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3] 다이옥솔-6-일)에틸)-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.35 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 7.3, 2.7 Hz, 2H), 7.01 (s, 2H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 6.52 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 17.8 Hz, 2H), 5.30 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 6.2, 3.4 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.01 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 2.63 (dd, J = 16.7, 8.1 Hz, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.27 (s, 3H); LCMS m/z = 642.72(M+, 20%).
Figure pct00185

7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(2-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)에틸)-3-클로로-N,N-비스(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민		 3-클로로-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)에틸)-N,N-비스(4-메톡시벤질) 퀴놀린-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 4H), 6.86 - 6.78 (m, 4H), 6.26 (s, 2H), 6.23 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.33 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.51 (s, 4H), 4.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.68 (s, 6H), 3.11 - 2.97 (m, 2H), 2.71 - 2.56 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.28 (s, 3H); LCMS m/z = 717.84(M+, 50%).
Figure pct00186

7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)에틸)-3-클로로-5-플루오로-N,N-비스(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민
Figure pct00187
 LCMS m/z = 736.34 (M+, 50%).
Figure pct00188

6-아미노-3-((3aS,4R,6aR)-6-(((2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)피리미딘-4(3H)-온		 3-((3aS,4R,6aR)-6-(((2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-6-클로로피리미딘-4(3H)-온
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.29 (s, 1H), 8.12 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 4H), 7.07 - 7.02 (m, 2H), 6.89 - 6.85 (m, 4H), 6.70 (s, 2H), 5.93 (s, 1H), 5.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.90 - 4.79 (m, 2H), 4.65 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.55 (s, 4H), 3.71 (s, 6H), 1.38 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
Figure pct00189

6-아미노-3-((3aS,4R,6aR)-6-(((2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-5-플루오로피리미딘-4(3H)-온		 3-((3aS,4R,6aR)-6-(((2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-6-클로로-5-플루오로피리미딘-4(3H)-온 LCMS: m/z = 732.11 (M+)
1-((3aS,4R,6aR)-6-(((2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온
Figure pct00190
3-벤조일-1-((3aS,4R,6aR)-6-(((2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-2,2-디메틸-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(1 g, 1.221 mmol)을 7N 메탄올성 암모니아(52.3ml, 366mmol)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시켜 0.85g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 DCM 중 메탄올의 구배 용출(0-12%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 미색 고체의 표제 화합물(0.5g, 57.3%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 7.28- 7.23 (m, 4H), 7.07-7.05 (m, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 4H), 5.71 (s, 1H), 5.45 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 5.34 - 5.25 (m, 2H), 4.99 - 4.83 (m, 2H), 4.65 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.55 (s, 4H), 3.71 (s, 6H), 1.38 (s, 3H), 1.30 (s, 3H). LCMS m/z = 715.21 (M+; 100%).
4-아미노-1-((3aS,4R,6aR)-6-(((2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타 [d][1,3]다이옥솔-4-일)피리미딘-2(1H)-온
Figure pct00191
건조 아세토니트릴(50ml) 중 1-((3aS,4R,6aR)-6-(((2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-2,2-디메틸-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(0.500g, 0.699mmol), DMAP(0.171g, 1.398mmol), 트리에틸아민(0.195ml, 1.398mmol) 및 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐 클로라이드(0.423g, 1.398mmol)의 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반한 다음, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 30% 암모니아 수용액(12.10ml, 559mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 5시간 동안 추가로 교반하였다. 디클로로메테인(200mL) 및 물(100mL)을 첨가하고 침전된 고체를 여과하고 진공 하에 건조시켜 담황색 고체의 표제 화합물(0.25g, 50.1%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.29 (s, 1H), 7.38 - 7.18 (m, 5H), 7.19 - 6.97 (m, 4H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 5.68 (s, 1H), 5.60 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 5.01 - 4.81 (m, 2H), 4.55 (s, 5H), 3.71 (s, 6H), 1.38 (s, 3H), 1.29 (s, 3H). LCMS m/z = 714.2 (M+; 100%).
7-((3aS,4R,6aR)-6-(2-(6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00192
아세트산(28ml) 중 7-((3aS,4R,6aR)-6-(2-(6-(디플루오로메틸)-5-플루오로이소퀴놀린-8-일)에틸)-2,2-디메틸-3a,6a-디히드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(1.33g, 2.68mmol)의 교반된 용액에 NaBH4(0.355g, 9.39mmol)을 실온에서 나누어서 첨가하고 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 40℃의 진공에서 증발시켰다. 이 잔류물을 DCM(30ml)으로 희석하고 차가운 포화 NaHCO3 수용액(50ml)으로 염기성화시켰다. 층을 분리하고 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 1.23g의 미정제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계로 옮겼다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.07 (s, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 1H), 7.14 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 2H), 6.73 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 5.33 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.93 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.89 - 2.74 (m, 3H), 2.65 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.29 (s, 4H); LCMS: m/z = 499.54 (M+).
표 6의 중간체는 7-((3aS,4R,6aR)-6-(2-(6-(디플루오로메틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸)-2,2-디메틸-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 제조에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 적절한 출발물질을 사용하여 합성되었다.
구조 & IUPAC 이름 사용된 중간체 1H NMR / LCMS 데이터
Figure pct00193

7-((3aS,4R,6aR)-6-(2-(5-(다이플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민		 7-((3aS,4R,6aR)-6-(2-(5-(다이플루오로메틸)아이소퀴놀린-8-일)에틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.07 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.10 (m, 2H), 6.99 (s, 2H), 6.72 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 5.33 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 2.94 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.86 - 2.77 (m, 4H), 1.39 (s, 3H), 1.29 (s, 3H); LCMS m/z = 482.24 (M+, 20%).
Figure pct00194

7-((3aS,4R,6aR)-2,2-다이메틸-6-(2-(6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민		 7-((3aS,4R,6aR)-2,2-다이메틸-6-(2-(6-메틸아이소퀴놀린-8-일)에틸)-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 LCMS m/z = 446.3 (M+1, 50%)
Figure pct00195

7-((3aS,4R,6aR)-6-(2-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민		 7-((3aS,4R,6aR)-6-(2-(5-플루오로아이소퀴놀린-8-일)에틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 LCMS m/z = 450.2 (M+, 50%).
Figure pct00196

7-((3aS,4R,6aR)-6-(2-(6-클로로-5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민		 7-((3aS,4R,6aR)-6-(2-(6-클로로-5-플루오로아이소퀴놀린-8-일)에틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.07 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.71 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.55 - 6.52 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.33 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 1H), 2.92 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.84 - 2.70 (m, 2H), 2.66 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.29 (s, 3H); LCMS m/z = 484.04 (M+, 100%).
Figure pct00197

7-((3aS,4R,6aR)-6-(2-(5,6-다이플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민		 7-((3aS,4R,6aR)-6-(2-(5,6-다이플루오로아이소퀴놀린-8-일)에틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.07 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 11.8, 8.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.71 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.33 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.91 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.82 - 2.72 (m, 2H), 2.66 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.58 - 2.53 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.29 (s, 3H).LCMS: m/z = 468.36 (M+1)
Figure pct00198

7-((3aS,4R,6aR)-6-(2-(6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민		 7-((3aS,4R,6aR)-6-(2-(6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로아이소퀴놀린-8-일)에틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.03 (s, 1H), 7.30 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 54 Hz, 1H), 6.55 (s, 2H), 6.46 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.30 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.93 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.82 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 2.71 - 2.63 (m, 3H), 2.34 - 2.31 (m, 2H), 2.30 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.28 (s, 3H).
LCMS: m/z = 513.55 (M+, 25%)
Figure pct00199

7-((3aS,4R,6aR)-6-(2-(6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민		 7-((3aS,4R,6aR)-6-(2-(6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-4-메틸아이소퀴놀린-8-일)에틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
 Isomeric mixture was separated by chiral preparative HPLC. Chiral pak IG, 30 x 250 mm, 5μ column; Flow: 40ml/min, Pump A: 0.1% Diethylamine in 헥세인, Pump B: IPA: DCM (1:1); A: B = 60:40 @ 225 nm.
이성질체-1: (Peak-1, Rt = 9min)
LCMS: m/z = 513.07(M+, 100%)
이성질체-2: (Peak-2, Rt = 10.3 min)
LCMS: m/z = 513.07(M+, 100%)
Figure pct00200

7-((3aS,4R,6aR)-6-(2-(6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 		7-((3aS,4R,6aR)-6-(2-(6-(다이플루오로메틸)-7-플루오로-3-메틸아이소퀴놀린-8-일)에틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
 Isomeric mixture was separated by chiral preparative HPLC.
Chiral pak ID, 30 x 250 mm, 5μ column; Flow: 40ml/min, Pump A: 0.1% diethylamine in acetonitrile, Pump B: 0.1% diethylamine in 메탄올; A:B = 95:5 @ 225 nm
이성질체-1: (Peak-1 Rt= 4.7 min)
LCMS m/z = 514.36 (M+1; 20%)
이성질체-2:
(Peak-2, Rt= 5.3 min)
LCMS: m/z = 514.36 (M+1; 20%)
7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(7H-이미다조[1,2-c]피롤로[3,2-e]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)에틸)-3-브로모-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민
Figure pct00201
7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)에틸)-3-브로모-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민(0.050g, 0.078mmol), 2-클로로아세트알데히드(0.033ml, 0.234mmol), EtOH(0.5ml, 비율: 1.000) 및 물(0.500ml, 비율: 1.000))의 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 가열하였다. 물과 NaHCO3 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고 EtOAc(50 ml x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 0.065g의 미정제 화합물을 얻었다. 수득된 잔류물을 디클로로메테인 중 메탄올의 구배 용출(0 내지 3%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 미색 고체의 표제 화합물(0.038g, 73.3%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.10 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 5.5, 1.5 Hz, 2H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 6.86 - 6.77 (m, 2H), 6.60 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.03 (tq, J = 14.3, 7.4 Hz, 2H), 2.77 - 2.59 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.29 (s, 3H); LCMS m/z= 665.3 (M+; 60%).
표 7의 중간체는 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(7H-이미다조[1,2-c]피롤로[3, 2-e]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)에틸)-3-브로모-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민의 제조에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 적절한 출발물질을 사용하여 합성되었다.
구조 & IUPAC 이름 사용된 중간체 1H NMR / LCMS 데이터
Figure pct00202

7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(7H-이미다조[1,2-c]피롤로[3,2-e]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)에틸)-3-클로로-5-플루오로-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민		 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3] 다이옥솔-6-일)에틸)-3-클로로-5-플루오로-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.10 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 3H), 7.06 (dd, J = 11.0, 1.4 Hz, 1H), 6.86 - 6.76 (m, 2H), 6.64 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.35 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.09 - 2.95 (m, 2H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.29 (s, 3H);
LCMS m/z= 639.84 (M+; 100%).
Figure pct00203

a)7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(8H-이미다조[1,2-a]피롤로[2,3-d]피리미딘-8-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)에틸)-3-클로로-N,N-비스(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민
Figure pct00204

b)7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(1H-이미다조[1,2-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-1-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)에틸)-3-클로로-N,N-비스(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민		 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(2-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3] 다이옥솔-6-일)에틸)-3-클로로-N,N-비스(4-메톡시벤질) 퀴놀린-2-아민 a)LCMS m/z= 741.59 (M+; 50%)
b)LCMS m/z= 741.78 (M+, 100%)
Figure pct00205

7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(7H-이미다조[1,2-c]피라졸로[4,3-e]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)에틸)-3-클로로-5-플루오로-N,N-비스(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민		 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3] 다이옥솔-6-일)에틸)-3-클로로-5-플루오로-N,N-비스(4-메톡시벤질) 퀴놀린-2-아민 LCMS m/z= 760.2 (M+; 100%).
실시예
실시예-1: (1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올 (화합물 1)
Figure pct00206
TFA (1.5 ml) 중 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-2,2-디메틸-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)에틸)-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-2-아민(0.05g, 0.101mmol)의 혼합물을 N2 대기 하에 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 포화 NaHCO3 수용액(20ml)으로 염기성화하고 에틸 아세테이트(20ml)로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수(20ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 여과하고 진공에서 농축하여 0.12g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 디클로로메테인 중 메탄올의 구배 용출(0 내지 15%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 황색 고체의 표제 화합물(19 mg, 41.3%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.17 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.09 - 6.92 (m, 3H), 5.62- 5.58 (m, 3H), 5.36 - 5.31 (m, 1H), 4.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.04 - 2.85 (m, 2H), 2.64 - 2.53 (m, 2H); LCMS m/z= 456.23 (M+, 50%).
표 8의 실시예는 (1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)시클로펜-3-텐-1,2-다이올의 제조에 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 따라 적절한 출발물질을 사용하여 합성하였다. (TFA 대신; TFA/50℃, HCl/MeOH, aq.TFA 또는 FeCl3.DCM도 적절한 온도에서 사용할 수 있음). 하기 언급된 화합물 중 일부는 반응 혼합물을 7N 메탄올성 암모니아로 염기성화한 후 역상 분취용 HPLC에 의해 직접 정제하였다. 역상 분취용 HPLC로 정제한 화합물 중 실시예 21만 산성 조건에서 정제한 반면, 나머지 화합물은 염기성 조건에서 정제하였다. 역상 분취용 HPLC 조건의 세부 사항은 다음과 같다:
산성 조건: YMC ODS-A, 50x250mm, 10μ; 유량(Flow): 117ml/분, 구배(Gradient): 수성(aqueous)에서 유기성(organic)으로 선형 구배; 수성: 물 중 0.1% 포름산: CH3CN(95:5), 유기성: 물 중 0.1% 포름산:CH3CN(5:95) @ 220 nm,
염기성 조건: YMC Triart, 50x250mm, 10μ; 유량: 117ml/분, 구배: 수성에서 유기성으로 선형 구배; 수성: 물 중 0.1% 암모니아:CH3CN(95:5), 유기성: 물 중 0.1% 암모니아:CH3CN(5:95) @ 220nm.
구조 & IUPAC 이름 사용된 중간체 1H NMR / LCMS 데이터
실시예 2:
Figure pct00207

(1S,2R,5R)-3-(2-(6-아미노-7-클로로-1,5-나프티리딘-3-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-7-일)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올 (화합물 2)		 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d] [1,3]다이옥솔-6-일)에틸)-3-클로로-1,5-나프티리딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.76 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.55 - 5.50 (m, 1H), 5.48 - 5.42 (m, 1H), 5.04 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.11 - 2.92 (m, 2H), 2.65 - 2.54(m, 1H); LCMS m/z= 438.17 (M+; 100%).
실시예 3:
Figure pct00208

(1S,2R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(2-(3-아미노퀴노잘린-6-일)에틸)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올 (화합물 3)		 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3] 다이옥솔-6-일)에틸) 퀴노잘린-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.25 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 4.1 Hz, 4H), 6.58 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 3.5Hz, 1H), 5.52 - 5.47 (m, 1H), 5.46 - 5.42 (m, 1H), 5.02 - 4.94 (m, 2H), 4.46 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.05 - 2.89 (m, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 2H); LCMS m/z= 404.2 (M+; 20%).
실시예 4:
Figure pct00209

(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-(2-(3-아미노퀴노잘린-6-일)에틸)바이사이클로[3.1.0]헥세인-2,3-다이올 (화합물 4)		 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-아미노-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸테트라하이드로사이클로프로파[3,4]사이클로펜타[1,2-d][1,3]다이옥솔-3b(3aH)-일)에틸) 퀴노잘린-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.23 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.06 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 6.63 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.73 (s, 1H), 2.98 - 2.81 (m, 2H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.97 - 1.80 (m, 1H), 1.28 - 1.24 (m, 2H), 0.70 - 0.54 (m, 1H); LCMS m/z= 417.16 (M+; 100%).
실시예 5:
Figure pct00210

(1S,2R,5R)-5-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올 (화합물 5)
Figure pct00211
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.16 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 11.0, 1.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 5.66 - 5.57 (m, 1H), 5.51 - 5.45 (m, 1H), 4.95 (dd, J = 11.4, 6.6 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.35 - 4.31 (m, 1H), 2.93 - 2.89 (m, 2H), 2.48 - 2.43 (m, 2H); LCMS m/z= 456.29 (M+; 50%).
실시예 6:
Figure pct00212

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올 (화합물 6)
Figure pct00213
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.16 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.05 - 6.87 (m, 3H), 5.60 (s, 1H), 5.46 (q, J = 1.7 Hz, 1H), 4.99 - 4.88 (m, 2H), 4.44 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 5.7 Hz, 1H), 2.98 - 2.81 (m, 2H), 2.39 (s, 3H). LCMS m/z= 470.17 (M+; 20%).
실시예 7:
Figure pct00214

(1S,2R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(((6-(다이플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)옥시)메틸)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올 (화합물 7)		 털트-뷰틸 8-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)메톡시)-6-(다이플루오로메틸)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.05 (s, 1H), 7.02 - 6.88 (m, 6H), 6.55 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.77 - 5.75 (m, 1H), 5.61 - 5.57 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.78 (bs, 2H), 4.56 (d, J = 5.6 Hz,1H), 4.13 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.88 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.71 - 2.66 (m, 2H).
LCMS m/z= 444.23 (M+1; 40%).
실시예 8:
Figure pct00215

(1S,2R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(2-(6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올 (화합물 8)		 7-((3aS,4R,6aR)-2,2-다이메틸-6-(2-(6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.05 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.53 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 8.6, 6.5 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.00 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.90 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.70 - 2.63 (m, 4H), 2.42 - 2.35 (m, 2H), 2.22 (s, 3H); LCMS m/z = 406.23 (M+, 30%).
실시예 9:
Figure pct00216

(1S,2R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(2-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올 (화합물 9)		 7-((3aS,4R,6aR)-6-(2-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.05 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 8.4, 5.9 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.54 - 5.50 (m, 1H), 5.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.44 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.92 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.77 - 2.65 (m, 2H), 2.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.43 - 2.36 (m, 2H); LCMS m/z = 410.3 (M+, 10%).
실시예 10:
Figure pct00217

(1S,2R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(2-(6-(다이플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올 (화합물 10)		 털트-뷰틸 8-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)에틸)-6-(다이플루오로메틸)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.05 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.09 - 6.77 (m, 4H), 6.53 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.56 - 5.48 (m, 2H), 4.98 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.91 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.84 - 2.70 (m, 4H), 2.45 (t, J = 7.0 Hz, 2H).
LCMS m/z= 442.3 (M+1; 10%).
실시예 11:
Figure pct00218

(1S,2R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(2-(5-(다이플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올 (화합물 11)		 7-((3aS,4R,6aR)-6-(2-(5-(다이플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.05 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.09 (m, 2H), 6.93 (s, 2H), 6.85 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 7.7, 3.3 Hz, 2H), 4.97 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.94 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.84 - 2.74 (m, 4H), 2.47 - 2.41 (m, 2H); LCMS m/z = 442.29 (M+, 50%).
실시예 12:
Figure pct00219

(1S,2R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(((6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)옥시)메틸)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올 (화합물 12)		 털트-뷰틸 8-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)메톡시)-6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.05 (s, 1H), 7.32 - 6.92 (m, 5H), 6.55 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.79 - 5.76 (m, 2H), 5.59 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 4.19 - 4.08 (m, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 2H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.71 - 2.65 (m, 2H). LCMS m/z= 462.11 (M+1; 40%).
실시예 13:
Figure pct00220

(1S,2R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(2-(6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올 (화합물 13)		 털트-뷰틸 8-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)에틸)-6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.05 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.84 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.54 - 5.48 (m, 2H), 5.03 (bs, 2H), 4.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.96 - 2.90 (m, 2H), 2.81 - 2.72 (m, 2H), 2.68 - 2.61 (s, 2H), 2.43 (s, 2H); LCMS m/z= 460.05 (M+1, 100%).
실시예 14:
Figure pct00221

(1S,2R,5R)-3-(2-(6-(다이플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올 (화합물 14)		 털트-뷰틸 6-(다이플루오로메틸)-8-(2-((3aS,4R,6aR)-2,2-다이메틸-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)에틸)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.64 (s, 1H), 7.26 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.21 (bs, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.69 - 5.63 (m, 1H), 5.55 - 5.52 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.95 - 2.89 (m, 2H), 2.83 - 2.71 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.48 - 2.42 (m, 2H); LCMS m/z= 441.17 (M+1, 30%).
실시예 15:
Figure pct00222

(1S,2R,5R)-3-(2-(6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올 (화합물 15)		 털트-뷰틸 6-(다이플루오로메틸)-8-(2-((3aS,4R,6aR)-2,2-다이메틸-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-6-일)에틸)-5-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.64 (s, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 6.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.69 - 5.64 (m, 1H), 5.55 - 5.52 (m, 1H), 5.03 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.96 - 2.88 (m, 2H), 2.83 - 2.71 (m, 2H), 2.69 - 2.62 (m, 5H), 2.47 - 2.40 (m, 2H); LCMS m/z = 458.93 (M+, 100%)
실시예 16:
Figure pct00223

4-아미노-1-((1R,4R,5S)-3-(((2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)옥시) 메틸)-4,5-다이하이드록시사이클로펜-2-텐-1-일)피리미딘-2(1H)-온 (화합물 16)		 4-아미노-1-((3aS,4R,6aR)-6-(((2-(비스(4-메톡시벤질) 아미노)-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)옥시) 메틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3] 다이옥솔-4-일)피리미딘-2(1H)-온 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.10 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 2H), 6.94 (s, 2H), 6.84 - 6.80 (m, 2H), 5.72 (q, J = 1.7 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 5.39 - 5.33 (m, 1H), 5.07 (dd, J = 6.4, 4.1 Hz, 2H), 4.87 - 4.70 (m, 2H), 4.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.94 (dt, J = 6.7, 5.5 Hz, 1H). LCMS m/z = 434.2 (M+1; 40%).
실시예 17:
Figure pct00224

6-아미노-3-((1R,4R,5S)-3-(((2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-4,5-다이하이드록시사이클로펜-2-텐-1-일)피리미딘-4(3H)-온 (화합물 17)		 6-아미노-3-((3aS,4R,6aR)-6-(((2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)피리미딘-4(3H)-온 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.10 - 8.07 (m, 2H), 6.94 (s, 2H), 6.83 - 6.79 (m, 2H), 6.65 (s, 2H), 5.88 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.15 - 5.05 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.49 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.02 - 3.98 (m, 1H); LCMS m/z = 434.2 (M+; 40%).
실시예 18:
Figure pct00225

3-((1R,4R,5S)-3-(((2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-4,5-다이하이드록시사이클로펜-2-텐-1-일)-6-메틸피리미딘-4(3H)-온 (화합물 18)		 3-((3aS,4R,6aR)-6-(((2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-6-메틸피리미딘-4(3H)-온 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.63 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.84 - 6.77 (m, 3H), 5.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.79 - 5.77 (m, 1H), 5.23- 5.11 (m, 2H), 4.82 - 4.77 (m, 2H), 4.52 (d, J = 5.8Hz, 1H), 4.07 (t, J = 5.1Hz, 1H), 2.37 (s, 3H).
LCMS m/z = 433.1 (M+, 35%)
실시예 19:
Figure pct00226

6-아미노-3-((1R,4R,5S)-3-(((2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-4,5-다이하이드록시사이클로펜-2-텐-1-일)-5-플루오로피리미딘-4(3H)-온 (화합물 19)		 6-아미노-3-((3aS,4R,6aR)-6-(((2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-5-플루오로피리미딘-4(3H)-온 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.09 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.94 (s, 2H), 6.83 - 6.79 (m, 2H), 5.92-5.89 (m, 1H), 5.76-5.72 (m, 1H), 4.82-4.77 (m, 2H), 4.52 - 4.50 (m, 1H), 4.10 - 4.07 (m, 1H), 2.55 (s, 2H). LCMS m/z = 451.67 (M+, 15%)
실시예 20:
Figure pct00227

(1S,2R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(2-(6-클로로-5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올 (화합물 20)		 7-((3aS,4R,6aR)-6-(2-(6-클로로-5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.05 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 4.97 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.91 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.83 - 2.61 (m, 5H), 2.46 - 2.36 (m, 2H).
LCMS m/z = 444.29 (M+, 10%)
실시예 21:
Figure pct00228

(1S,2R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(2-(5,6-다이플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올 (화합물 21)		 7-((3aS,4R,6aR)-6-(2-(5,6-다이플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.05 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 11.9, 8.1 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.85 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.47 - 5.30 (m, 1H), 5.47 - 5.45 (m, 1H), 5.01 - 4.94 (m, 2H), 4.45 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.18 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.73 - 2.62 (m, 4H), 2.43 (d, J = 10.2 Hz, 2H).
; LCMS m/z = 428.29 (M+1, 50%)
실시예 22A:
(이성질체-1)
Figure pct00229

(1S,2R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(2-(6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올 (화합물 22A)		 7-((3aS,4R,6aR)-6-(2-(6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (이성질체-1, Peak-1, Rt= 9min) 이성질체-1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.05 (s, 1H), 7.27 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.97 (dd, J = 6.6, 3.6 Hz, 2H), 4.43 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.06 - 3.92 (m, 2H), 3.78 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 2.80 - 2.64 (m, 3H), 2.45 - 2.40 (m, 2H), 1.34 - 1.19 (m, 3H); LCMS m/z = 474.36 (M+1, 10%)
실시예 22B:
(이성질체-2)
Figure pct00230

(1S,2R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(2-(6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올 (화합물 22B)		 7-((3aS,4R,6aR)-6-(2-(6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (이성질체-2, Peak-2, Rt=10.3 min) 이성질체-2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.05 (s, 1H), 7.27 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.82 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.50 - 5.47 (m, 1H), 4.98 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.04 - 3.93 (m, 2H), 3.79 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.83 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 2.75 (q, J = 6.9 Hz, 3H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LCMS m/z = 474.36 (M+1, 10%)
실시예 23 A:
(이성질체-1)
Figure pct00231

(1S,2R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(2-(6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올 (화합물 23A)		 7-((3aS,4R,6aR)-6-(2-(6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
(이성질체-1, Peak-1, Rt=4.7 min)
 이성질체-1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.05 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.85 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 5.01 - 4.94 (m, 2H), 4.44 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.07 - 4.00 (m, 2H), 3.85 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.83 - 2.72 (m, 4H), 2.57 - 2.55 (m, 1H), 2.43 (dd, J = 16.4, 9.1 Hz, 2H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.1 Hz, 3H); LCMS m/z = 474.36 (M+1, 20%)
실시예 23 B:
(이성질체-2)
Figure pct00232

(1S,2R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(2-(6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올 (화합물 23B)		 7-((3aS,4R,6aR)-6-(2-(6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
(이성질체-2, Peak-2, Rt= 5.3min)		 이성질체-2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.05 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.81 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.46 (s, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 2H), 3.88 (s, 1H), 2.77 (d, J = 9.8 Hz, 4H), 2.57 - 2.55 (m, 1H), 2.46 - 2.42 (m, 2H), 2.25 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 3H); LCMS m/z = 474.42 (M+1, 20%).
실시예 24:
Figure pct00233

(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(6-아미노-7-클로로-1,5-나프티리딘-3-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이사이클로[3.1.0]헥세인-2,3-다이올 (화합물 24)		 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R, 5aS)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸테트라 하이드로사이클로프로파[3,4]사이클로펜타[1,2-d][1,3]다이옥솔-3b(3aH)-일)에틸)-3-클로로-1,5-나프티리딘-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.09 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.62 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 1H), 3.09 (dd, J = 7.3, 4.4 Hz, 3H), 2.98 - 2.90 (m, 2H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 1.88 - 1.81 (m, 1H); LCMS m/z= 451.86 (M+; 100%).
실시예 25:
Figure pct00234

(1S,2R,5R)-5-(4-아미노-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(2-(6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올 (화합물 25)
 7-((3aS,4R,6aR)-6-(2-(6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-4-일)-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.00 (s, 1H), 7.29 - 7.00 (m, 3H), 6.56 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 5.49 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.93 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.84 - 2.71 (m, 2H), 2.65 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.42 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.32 (d, J = 1.2 Hz, 3H); LCMS m/z = 474.42 (M+1, 10%).
실시예 26:
Figure pct00235

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)에틸)-5-(7H-이미다조[1,2-c]피롤로[3,2-e]피리미딘-7-일)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올 (화합물 26)		 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(7H-이미다조[1,2-c]피롤로[3,2-e]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d] [1,3]다이옥솔-6-일)에틸)-3-브로모-N-(4-메톡시 벤질)퀴놀린-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.08 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.61 (s, 2H), 6.52 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.03 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 3.03 - 2.90 (m, 2H), 2.59 (t, J =8.0 Hz, 2H); LCMS m/z= 505.31 (M+; 100%).
실시예 27:
Figure pct00236

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(7H-이미다조[1,2-c]피롤로[3,2-e]피리미딘-7-일)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올 (화합물 27)		 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(7H-이미다조[1,2-c]피롤로[3,2-e]피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d][1,3] 다이옥솔-6-일)에틸)-3-클로로-5-플루오로-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.08 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 11.1, 1.4 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.81 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J =3.3 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 6.4Hz, 1H), 4.49 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.05 - 4.00 (m, 1H), 3.05 - 2.89 (m, 2H), 2.58 (q, J = 5.9, 3.5 Hz, 2H); LCMS m/z= 479.1 (M+; 100%).
실시예 28:
Figure pct00237

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(8H-이미다조[1,2-a]피롤로[2,3-d]피리미딘-8-일)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올 (화합물 28)		 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(1H-이미다조[1,2-a]피롤로[3,2-e]피리미딘-1-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타 [d][1,3]다이옥솔-6-일) 에틸)-3-클로로-N,N-비스(4-메톡시벤질) 퀴놀린-2-아민 및 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(8H-이미다조[1,2-a]피롤로 [2,3-d]피리미딘-8-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타[d] [1,3]다이옥솔-6-일)에틸)-3-클로로-N,N-비스(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.23 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.48 (s, 1H), 4.01 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.07 - 2.90 (m, 2H), 2.63 - 2.55 (m, 2H); LCMS m/z= 461.30 (M+; 100%).
실시예 29:
Figure pct00238

(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(7H-이미다조[1,2-c]피라졸로[4,3-e]피리미딘-7-일)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올		 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(7H-이미다조[1,2-c]피라졸로[4,3-e] 피리미딘-7-일)-2,2-다이메틸-3a,6a-다이하이드로-4H-사이클로펜타 [d][1,3] 다이옥솔-6-일)에틸)-3-클로로-5-플루오로-N,N-비스(4-메톡시벤질) 퀴놀린-2-아민 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.28 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 11.1, 1.4 Hz, 2H), 6.95 (s, 2H), 5.78 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 6.6, 1.7 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.39 - 4.35 (m, 1H), 2.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.47 - 2.45 (m, 1H); LCMS m/z= 480.18 (M+; 50%).
실시예 30: (1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-(메톡시아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올
Figure pct00239
t-뷰탄올(4ml) 중 3-클로로-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,6a-디히드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)에틸)-5-플루오로퀴놀린-2-아민 (100 mg, 0.194 mmol) 및 N-메틸히드록실아민 염산염 (130 mg, 1.555 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 50℃로 12시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 진공에서 증발시켜 135 mg의 미정제 화합물을 수득하였다. 이 잔류물을 디클로로메테인 중 메탄올의 구배 용출(0 내지 20%)을 갖는 redisep® Rf 컬럼 상의 콤비플래쉬(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 미색 고체의 표제 화합물(35 mg, 37.1%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.55 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.27 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.48 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.12 - 2.93 (m, 2H), 2.57 (d, J = 6.7 Hz, 2H); LCMS m/z= 485.05 (M+, 50%).
생물학적 실시예
생화학적 분석 프로토콜 1
PRMT5에 대한 화합물의 억제 효과는 생화학적 분석에서 HTRF 검출 기술을 사용하여 평가되었다. 비오틴화된 H4R3(잔기 1-21)을 기질로 사용했다. 화합물을 20mM 비신(Bicine), pH 7.6, 25mM NaCl, 2mM DTT, 0.01% 닭 알부민 및 0.01% Tween-20을 포함하는 분석 완충액(assay buffer)에서 실온에 30분 동안 384-웰 플레이트의 웰당 15-25ng PRMT5:MEP50과 함께 사전 인큐베이션했다. 1μM의 SAM과 50nM의 비오틴화된 H4R3을 첨가하여 반응을 시작했다. 총 분석 부피는 15 μL였다. 실온에서 120분 동안 반응을 계속했다. 그런 다음 스트렙타비딘 유로퓸 크립테이트(Streptavidin-Eu cryptate), 항-토끼 IgG-XL-665, 히스톤 H4R3 디메틸 대칭 (H4R3me2s) 다중클론 항체를 포함하는 검출 용액을, 모두 HTRF 검출 완충액에 첨가하고 실온에서 30분 동안 추가 인큐베이션했다. HTRF 신호는 PHERAStar 마이크로플레이트 리더에 기록되었다. 665 nm 및 620 nm에서 얻은 신호의 비율은 다음과 같이 화합물의 억제율을 계산하는 데 사용되었다.
% 억제 = 100-((시험 비율 - 음성 대조군 비율)/(양성 대조군 비율 - 음성 대조군 비율)*100)
여기서, 양성 대조군 = PRMT5 + SAM + H4R3
음성 대조군 = PRMT5 + H4R3
생화학적 분석 프로토콜 2
PRMT5에 대한 화합물의 억제 효과는 생화학적 분석에서 HTRF 검출 기술을 사용하여 평가되었다. 비오틴화된 H4R3(잔기 1-21)을 기질로 사용했다. 화합물을 20mM 비신(Bicine), pH 7.6, 25mM NaCl, 2mM DTT, 0.01% 닭 알부민 및 0.01% Tween-20을 포함하는 분석 완충액에서 실온에 30분 동안 384-웰 플레이트의 웰당 2.5 ng PRMT5:MEP50과 함께 사전 인큐베이션했다. 1μM의 SAM과 50nM의 비오틴화된 H4R3를 첨가하여 반응을 시작했다. 총 분석 부피는 15 μL였다. 실온에서 4시간 동안 반응을 계속하였다. 그런 다음 스트렙타비딘 유로퓸 크립테이트(Streptavidin-Eu cryptate), 항-토끼 IgG-XL-665, 히스톤 H4R3 디메틸 대칭 (H4R3me2s) 다중클론 항체를 포함하는 검출 용액을, 모두 HTRF 검출 완충액에 첨가하고 실온에서 30분 동안 추가 인큐베이션했다. HTRF 신호는 PHERAStar 마이크로플레이트 리더에 기록되었다. 665 nm 및 620 nm에서 얻은 신호의 비율은 다음과 같이 화합물의 억제율을 계산하는 데 사용되었다.
% 억제 = 100-((시험 비율 - 음성 대조군 비율)/(양성 대조군 비율 - 음성 대조군 비율)*100)
여기서, 양성 대조군 = PRMT5 + SAM + H4R3
음성 대조군 = PRMT5 + H4R3
Figure pct00240
SDMA 억제 분석
프로토콜
Z-138 세포 (ATCC, CRL-3001TM) 를 투명하고 평평한 바닥의 조직 배양 48-웰 플레이트에 웰 당 1백만개 세포의 밀도로 시딩했다. 세포를 48시간 동안 다양한 농도의 시험 화합물로 처리하였다. 1X CST 용해 완충액(Cell Signaling Technology, USA)을 사용하여 세포 용해물을 제조하고, pH 9.6 탄산염 완충액 중 500ng/웰/50μL의 용해물을 96-웰 Maxisorb 플레이트에 코팅하고 4℃에서 밤새 인큐베이션했다. 플레이트를 0.05% Tween 20을 함유하는 1 x PBS로 2회 세척하고 주위 온도에서 1시간 동안 1% BSA로 블로킹하였다. 추가로, 플레이트를 먼저 주위 온도에서 2시간 동안 1차 항체(항-SDMA 항체; CST#13222s)와 함께 인큐베이션한 다음, 주위 온도에서 1시간 동안 HRP-접합된 2차 항체로 인큐베이션하였으며, 중간에 2회의 간헐적인 세척 단계를 수행하였다.
발광 기반 검출을 위해, HRP 기질(기질 A + 기질 B 1:1 비율)을 추가한 후 SynergyTM 2 리더 (Biotek, USA)에서 30분 후 발광을 판독했다.
흡광도 기반 검출을 위해, TMB 기질을 첨가한 다음 발색 후 STOP 용액(2N H2SO4)을 첨가하고 흡광도(여기 450 nm 및 방출 540 nm)를 SynergyTM 2 판독기 (Biotek, USA)에서 측정했다.
SDMA의 억제율(%)은 하기 공식에 따라 0.1% DMSO만을 포함하는 배지를 함유하는 비히클 대조군 샘플에 대하여 계산하였다.
(미처리된 대조군의 평균 - 실험군(test)의 평균) X 100
미처리된 대조군의 평균
개별 화합물의 IC50 값은 Graph Pad Prism (Graph Pad software, Inc, USA)을 사용한 비선형 회귀 분석으로 계산되었다.
Figure pct00241
항암 활성 분석
Z-138 세포를 배양 배지(IMDM + 10% FBS)에서 웰당 2000-3000개 세포의 밀도로 시딩했다. PANC-1(ATCC, CRL-1469TM) 및 MIA PaCa-2(ATCC, CRL-1420TM) 세포를 배양 배지(DMEM + 10% FBS)에서 웰당 200-300개 세포의 밀도로 시딩했다. 세포를 불투명하고 평평한 바닥의 조직 배양 96-웰 플레이트에 시딩하고, Z-138 세포(현탁액)를 시딩하고 다양한 농도의 시험 화합물로 같은 날 처리했다. 부착성(adherent)인 PANC-1 및 MIA PaCa-2 세포는 표준 세포 배양 조건(37℃, 5% CO2)에서 밤새 정착되도록 유지되었다. 다음날, 세포를 다양한 농도의 시험 화합물로 처리하였다. Z-138 세포, PANC-1 세포 및 MIA PaCa-2 세포에 대해 각각 96시간, 7일 및 10일 동안 세포를 시험 화합물로 처리하였다. 세포 생존율은 제조업체의 지침에 따라 CellTiterGloTM(Promega, USA)를 사용하여 분석되었다. 상대 발광 단위(RLU)는 SynergyTM 2 리더 (Biotek, USA)에서 판독되었다. 분석은 세포 생존율의 지표로서 세포 ATP를 측정했다. RLU는 각 웰의 생존 가능한 세포 수에 비례한다.
세포 생존능의 억제율(%)은 하기 공식에 따라 0.1% DMSO만을 포함하는 배지를 함유하는 비히클 대조군 샘플에 대하여 계산하였다.
(미처리된 대조군의 평균 - 실험군(test)의 평균) X 100
미처리된 대조군의 평균
개별 화합물의 IC50 값은 Graph Pad Prism (Graph Pad software, Inc, USA)을 사용한 비선형 회귀 분석으로 계산되었다.
항암 분석 (Z-138)
Figure pct00242
항암 분석 (MiaPaCa-2)
Figure pct00243
생체 내 효능 실험
외투 세포 림프종(mantle cell lymphoma)에 대한 종양 이종이식은 The Jackson Laboratory, USA에서 구입한 7-11주령의 암컷 NOD.CB17-Prkdc<scid>/J 마우스의 오른쪽 옆구리에 세포를 주입하여 확립되었다. 모든 동물 연구 제안은 실험을 시작하기 전에 Institutional Animal Ethics Committee (IAEC)에서 검토 및 승인되었다.
Z-138 이종이식(xenograft)
Z-138 이종이식 마우스 모델의 경우, Z-138 세포(ATCC®CRL-3001™)를 10% FBS가 보충된 IMDM 배지에서 성장시켰다. 세포를 370C 및 5% CO2의 표준 조건에서 인큐베이션했다. 종양 생성을 위해 IMDM 배지의 Z-138 세포를 Matrigel(Corning® Matrigel® Basement Membrane Matrix)과 1:1의 비율로 혼합했다. 200 μL 부피의 10 x 106개 세포를 각 마우스에 피하 주사하여 종양을 확립했다. 종양이 100 내지 120 mm3사이의 평균 부피에 도달하면 8-10마리의 마우스로 이루어진 처리군으로 무작위 배정했다. 처리는 무작위 배정일에 시작되었고 연구가 끝날 때까지 계속되었다. 비히클 및 시험 화합물 처리군은 1일 2회 마우스당 10mL/kg의 적용 부피로 위관 영양관을 사용하여 각각의 양을 경구 투여하였다.
마우스를 22+30C의 실온, 습도 50+20% 및 12/12시간 명/암 주기의 개별 환기 케이지(IVC)에 수용했다. 모든 실험 활동은 멸균성을 보장하기 위해 생물안전 캐비닛 내부에서 수행되었다.
종양이 만져지면 Digimatic Vernier caliper(Mitutoyo, Japan)로 종양 크기를 측정하였다. 종양 부피(T.V.)는 다음 공식을 사용하여 계산되었다:
종양 부피 (mm3) = (L × W2)/2
여기서, L: 종양의 길이, W: 종양의 너비(밀리미터)
종양 성장 억제율(% TGI)은 다음 공식을 사용하여 계산되었다:
% TGI = [1- (Tf - Ti)/(Cf - Ci)] × 100
여기서, Tf 및 Ti는 최종 및 초기 종양 부피(시험 화합물)이고, Cf 및 Ci는 각각 최종 및 초기 평균 종양 부피(비히클 그룹)이다.
종양 퇴행(%)은 다음과 같이 계산되었다:
% TR: (Ti - Tf)/(Ti) × 100
여기서, Tf 및 Ti는 각각 최종 및 초기 종양 부피이다.
생체 내 효능 실험
췌장암(pancreatic cancer)에 대한 종양 단편 이종이식은 Jackson Laboratory, USA에서 구입한 10-11주령의 암컷 무흉선 누드 FOXn1<nu>/J/Mus musculus 마우스의 오른쪽 옆구리에 30-45 mm3의 종양 단편을 피하 이식하여 확립했다. 모든 동물 연구 제안은 실험을 시작하기 전에 Institutional Animal Ethics Committee (IAEC)에서 검토 및 승인되었다.

Claims (18)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염,
    Figure pct00244

    여기서,
    L1은 결합, -CRaRb-, -NRa-, S, 및 O로부터 선택되고;
    Ra 및 Rb는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 및 치환 또는 비치환된 사이클로알킬로부터 선택되며;
    고리 A는 화학식 (i), (ii), (iii) 및 (iv)로부터 선택되고, 여기서 고리 A 상의 치환기 R3은 임의의 고리 탄소 원자 상에서 치환될 수 있으며,
    Figure pct00245

    Hy는 화학식 (a-1) 내지 (h-1)로부터 선택되고, 단 Hy가 (h-1)일 때 고리 A는 화학식 (i)일 수 없으며,
    Figure pct00246

    R은 -NR4R5, 수소, 치환 또는 비치환된 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
    Z는 CR10 및 N으로부터 선택되며;
    R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 -C=C-를 형성하기 위해 결합을 형성하고; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로페인 고리를 형성하며;
    R2' 및 R2a는 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 수소 및 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택되며;
    R3는 각각의 경우에 독립적으로 할로젠, 시아노, 니트로, 치환 또는 비치환된 알킬, -OR6, -NR7R8, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, -C(O)OH, -C(O)O-알킬, -C(O)R9, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R9 , 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 및 치환 또는 비치환된 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R6 은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 및 치환 또는 비치환된 사이클로알킬로부터 선택되며;
    R7 및 R8은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 및 치환 또는 비치환된 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R9은 치환 또는 비치환된 알킬 및 치환 또는 비치환된 사이클로알킬로부터 선택되며;
    R10 은 수소, 할로젠, 및 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택되고;
    'n'은 0 이상 4 이하의 정수이며;
    'm'은 0 이상 1 이하의 정수이고;
    알킬 그룹이 치환될 경우, 옥소 (=O), 할로젠, 시아노, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -OR7a, -C(=O)OH, -C(=O)O(알킬), -NR8aR8b, -NR8aC(=O)R9a, 및 -C(=O)NR8aR8b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4의 치환기로 치환되며;
    상기 헤테로아릴 그룹이 치환될 경우, 할로젠, 시아노, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -OR7a, -NR8aR8b, -NR7aC(=O)R9a, 및 -C(=O)NR8aR8b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4의 치환기로 치환되고;
    상기 헤테로사이클릴 그룹이 치환될 경우, 할로젠, 시아노, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -OR7a, -NR8aR8b, -NR7aC(=O)R9a, 및 -C(=O)NR8aR8b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4의 치환기로 치환되며;
    상기 아릴 그룹이 치환될 경우, 할로젠, 시아노, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -OR7a, -NR8aR8b, -NR7aC(=O)R9a, 및 -C(=O)NR8aR8b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4의 치환기로 치환되고;
    상기 사이클로알킬 그룹이 치환될 경우, 할로젠, 시아노, 알킬, 할로알킬, -OR7a, -NR8aR8b, -NR7aC(=O)R9a, 및 -C(=O)NR8aR8b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4의 치환기로 치환되며;
    R7a 는 수소, 알킬, 할로알킬, 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R8a 및 R8b 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 및 사이클로알킬로부터 선택되며; 및
    R9a 는 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염,
    Figure pct00247

    여기서,
    L1은 결합, -CRaRb-, -NRa-, S, 및 O로부터 선택되고;
    Ra 및 Rb는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 및 치환 또는 비치환된 사이클로알킬로부터 선택되며;
    고리 A는 화학식 (i), (ii), (iii) 및 (iv)로부터 선택되고, 여기서 고리 A 상의 치환기 R3은 임의의 고리 탄소 원자 상에서 치환될 수 있으며,
    Figure pct00248

    Hy는 화학식 (a-1) 내지 (h-1)로부터 선택되고, 단 Hy가 (h-1)일 때 고리 A는 화학식 (i)일 수 없으며,
    Figure pct00249

    R은 -NR4R5, 수소, 치환 또는 비치환된 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
    Z는 CR10 및 N으로부터 선택되며;
    R2' 및 R2a는 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 수소 및 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택되고;
    R3는 각각의 경우에 독립적으로 할로젠, 시아노, 니트로, 치환 또는 비치환된 알킬, -OR6, -NR7R8, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, -C(O)OH, -C(O)O-알킬, -C(O)R9, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R9 , 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 및 치환 또는 비치환된 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R6 은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 및 치환 또는 비치환된 사이클로알킬로부터 선택되며;
    R7 및 R8은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 및 치환 또는 비치환된 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R9은 치환 또는 비치환된 알킬 및 치환 또는 비치환된 사이클로알킬로부터 선택되며;
    R10 은 수소, 할로젠, 및 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택되고;
    'n'은 0 이상 4 이하의 정수이며;
    'm'은 0 이상 1 이하의 정수이고;
    알킬 그룹이 치환될 경우, 옥소 (=O), 할로젠, 시아노, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -OR7a, -C(=O)OH, -C(=O)O(알킬), -NR8aR8b, -NR8aC(=O)R9a, 및 -C(=O)NR8aR8b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4의 치환기로 치환되며;
    상기 헤테로아릴 그룹이 치환될 경우, 할로젠, 시아노, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -OR7a, -NR8aR8b, -NR7aC(=O)R9a, 및 -C(=O)NR8aR8b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4의 치환기로 치환되고;
    상기 헤테로사이클릴 그룹이 치환될 경우, 할로젠, 시아노, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -OR7a, -NR8aR8b, -NR7aC(=O)R9a, 및 -C(=O)NR8aR8b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4의 치환기로 치환되며;
    상기 아릴 그룹이 치환될 경우, 할로젠, 시아노, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -OR7a, -NR8aR8b, -NR7aC(=O)R9a, 및 -C(=O)NR8aR8b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4의 치환기로 치환되고;
    상기 사이클로알킬 그룹이 치환될 경우, 할로젠, 시아노, 알킬, 할로알킬, -OR7a, -NR8aR8b, -NR7aC(=O)R9a, 및 -C(=O)NR8aR8b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4의 치환기로 치환되며;
    R7a 는 수소, 알킬, 할로알킬, 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R8a 및 R8b 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 및 사이클로알킬로부터 선택되며; 및
    R9a 는 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택된다.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 (IIa)의 구조를 갖는 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염,
    Figure pct00250

    여기서,
    L1은 결합, -CRaRb-, -NRa-, S, 및 O로부터 선택되고;
    Ra 및 Rb는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 및 치환 또는 비치환된 사이클로알킬로부터 선택되며;
    R은 -NR4R5, 수소, 치환 또는 비치환된 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R2' 및 R2a는 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 수소 및 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택되며;
    R3는 각각의 경우에 독립적으로 할로젠, 시아노, 니트로, 치환 또는 비치환된 알킬, -OR6, -NR7R8, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, -C(O)OH, -C(O)O-알킬, -C(O)R9, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R9 , 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 및 치환 또는 비치환된 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R6 은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 및 치환 또는 비치환된 사이클로알킬로부터 선택되며;
    R7 및 R8은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 및 치환 또는 비치환된 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R9은 치환 또는 비치환된 알킬 및 치환 또는 비치환된 사이클로알킬로부터 선택되며;
    R10 은 수소, 할로젠, 및 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택되고;
    'n'은 0 이상 4 이하의 정수이며;
    알킬 그룹이 치환될 경우, 옥소 (=O), 할로젠, 시아노, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -OR7a, -C(=O)OH, -C(=O)O(알킬), -NR8aR8b, -NR8aC(=O)R9a, 및 -C(=O)NR8aR8b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4의 치환기로 치환되고;
    상기 헤테로아릴 그룹이 치환될 경우, 할로젠, 시아노, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -OR7a, -NR8aR8b, -NR7aC(=O)R9a, 및 -C(=O)NR8aR8b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4의 치환기로 치환되며;
    상기 헤테로사이클릴 그룹이 치환될 경우, 할로젠, 시아노, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -OR7a, -NR8aR8b, -NR7aC(=O)R9a, 및 -C(=O)NR8aR8b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4의 치환기로 치환되고;
    상기 아릴 그룹이 치환될 경우, 할로젠, 시아노, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -OR7a, -NR8aR8b, -NR7aC(=O)R9a, 및 -C(=O)NR8aR8b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4의 치환기로 치환되며;
    상기 사이클로알킬 그룹이 치환될 경우, 할로젠, 시아노, 알킬, 할로알킬, -OR7a, -NR8aR8b, -NR7aC(=O)R9a, 및 -C(=O)NR8aR8b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4의 치환기로 치환되고;
    R7a 는 수소, 알킬, 할로알킬, 및 사이클로알킬로부터 선택되며;
    R8a 및 R8b 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 및 사이클로알킬로부터 선택되고; 및
    R9a 는 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택된다.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 (III)의 구조를 갖는 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염,
    Figure pct00251

    여기서,
    L1은 결합, -CRaRb-, -NRa-, S, 및 O로부터 선택되고;
    Ra 및 Rb는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 및 치환 또는 비치환된 사이클로알킬로부터 선택되며;
    고리 A는 화학식 (i), (ii), (iii) 및 (iv)로부터 선택되고, 여기서 고리 A 상의 치환기 R3은 임의의 고리 탄소 원자 상에서 치환될 수 있으며,
    Figure pct00252

    Hy는 화학식 (a-1) 내지 (h-1)로부터 선택되고, 단 Hy가 (h-1)일 때 고리 A는 화학식 (i)일 수 없으며,
    Figure pct00253

    R은 -NR4R5, 수소, 치환 또는 비치환된 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
    Z는 CR10 및 N으로부터 선택되며;
    R2' 및 R2a는 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 수소 및 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택되고;
    R3는 각각의 경우에 독립적으로 할로젠, 시아노, 니트로, 치환 또는 비치환된 알킬, -OR6, -NR7R8, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, -C(O)OH, -C(O)O-알킬, -C(O)R9, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R9 , 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 및 치환 또는 비치환된 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R6 은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 및 치환 또는 비치환된 사이클로알킬로부터 선택되며;
    R7 및 R8은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 및 치환 또는 비치환된 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R9은 치환 또는 비치환된 알킬 및 치환 또는 비치환된 사이클로알킬로부터 선택되며;
    R10 은 수소, 할로젠, 및 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택되고;
    'n'은 0 이상 4 이하의 정수이며;
    'm'은 0 이상 1 이하의 정수이고;
    알킬 그룹이 치환될 경우, 옥소 (=O), 할로젠, 시아노, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -OR7a, -C(=O)OH, -C(=O)O(알킬), -NR8aR8b, -NR8aC(=O)R9a, 및 -C(=O)NR8aR8b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4의 치환기로 치환되며;
    상기 헤테로아릴 그룹이 치환될 경우, 할로젠, 시아노, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -OR7a, -NR8aR8b, -NR7aC(=O)R9a, 및 -C(=O)NR8aR8b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4의 치환기로 치환되고;
    상기 헤테로사이클릴 그룹이 치환될 경우, 할로젠, 시아노, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -OR7a, -NR8aR8b, -NR7aC(=O)R9a, 및 -C(=O)NR8aR8b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4의 치환기로 치환되며;
    상기 아릴 그룹이 치환될 경우, 할로젠, 시아노, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -OR7a, -NR8aR8b, -NR7aC(=O)R9a, 및 -C(=O)NR8aR8b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4의 치환기로 치환되고;
    상기 사이클로알킬 그룹이 치환될 경우, 할로젠, 시아노, 알킬, 할로알킬, -OR7a, -NR8aR8b, -NR7aC(=O)R9a, 및 -C(=O)NR8aR8b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4의 치환기로 치환되며;
    R7a 는 수소, 알킬, 할로알킬, 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R8a 및 R8b 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 및 사이클로알킬로부터 선택되며; 및
    R9a 는 알킬 및 사이클로알킬로부터 선택된다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 L1은 -CH2-, 및 -NH-로부터 선택되는, 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3은 독립적으로 할로젠, 치환 또는 비치환된 알킬, 및 -NR7R8로부터 선택되는, 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 R3는 독립적으로 F, Cl, Br, -NH2, -CH3, 및 -CH(F)2로부터 선택되는, 화합물.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Ra, Rb, R2' 및 R2a는 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되는, 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 Ra, Rb, R2' 및 R2a는 독립적으로 수소 또는 메틸이고; L1은 -CH2-, 및 -NH-로부터 선택되며; 고리 A는 화학식 (i), (ii), (iii) 및 (iv)로부터 선택되고, 여기서 고리 A 상의 치환기 R3은 임의의 고리 탄소 원자 상에서 치환될 수 있으며,
    Figure pct00254

    R3는 각각의 경우에 독립적으로 할로젠, 치환 또는 비치환된 알킬, 및 -NR7R8로부터 선택되고, 여기서 R7 및 R8은 독립적으로 수소 및 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택되며; Hy는 화학식 (a-1) 내지 (h-1)로부터 선택되고, 단 Hy가 (h-1)일 때 고리 A는 화학식 (i)일 수 없고,
    Figure pct00255

    여기서, R은 -NR4R5, 수소, 및 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택되며; Z는 CR10 및 N으로부터 선택되고; R10은 수소, 할로젠, 및 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택되며; R4 및 R5는 독립적으로 수소 및 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택되고; R6는 수소 및 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택되며; 'n'은 0이상 4 이하의 정수이고; 'm'은 0이상 1이하의 정수이다.
  10. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올 (화합물 1);
    (1S,2R,5R)-3-(2-(6-아미노-7-클로로-1,5-나프티리딘-3-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-7-일)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올(화합물 2);
    (1S,2R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(2-(3-아미노퀴녹살린-6-일)에틸)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올 (화합물 3);
    (1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-(2-(3-아미노퀴녹살린-6-일)에틸)바이사이클로[3.1.0]헥세인-2,3-다이올 (화합물 4);
    (1S,2R,5R)-5-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올 (화합물 5);
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올 (화합물 6);
    (1S,2R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(((6-(다이플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)옥시)메틸)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올 (화합물 7);
    (1S,2R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(2-(6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올(화합물 8);
    (1S,2R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(2-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올(화합물 9);
    (1S,2R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(2-(6-(다이플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올(화합물 10);
    (1S,2R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(2-(5-(다이플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올(화합물 11);
    (1S,2R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(((6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)옥시)메틸)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올 (화합물 12);
    (1S,2R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(2-(6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올 (화합물 13);
    (1S,2R,5R)-3-(2-(6-(다이플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올(화합물 14);
    (1S,2R,5R)-3-(2-(6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올(화합물 15);
    4-아미노-1-((1R,4R,5S)-3-(((2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)옥시) 메틸)-4,5-다이하이드록시사이클로펜-2-텐-1-일)피리미딘-2(1H)-온(화합물 16);
    6-아미노-3-((1R,4R,5S)-3-(((2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-4,5-다이하이드록시사이클로펜-2-텐-1-일)피리미딘-4(3H)-온 (화합물 17);
    3-((1R,4R,5S)-3-(((2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-4,5-다이하이드록시사이클로펜-2-텐-1-일)-6-메틸피리미딘-4(3H)-온(화합물 18);
    6-아미노-3-((1R,4R,5S)-3-(((2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-4,5-다이하이드록시사이클로펜-2-텐-1-일)-5-플루오로피리미딘-4(3H)-온(화합물 19);
    (1S,2R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(2-(6-클로로-5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올 (화합물 20);
    (1S,2R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(2-(5,6-다이플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올(화합물 21);
    (1S,2R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(2-(6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올(화합물 22A 및 B);
    (1S,2R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(2-(6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올(화합물 23A 및 B);
    (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(6-아미노-7-클로로-1,5-나프티리딘-3-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이사이클로[3.1.0]헥세인-2,3-다이올(화합물 24);
    (1S,2R,5R)-5-(4-아미노-5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(2-(6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올(화합물 25);
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)에틸)-5-(7H-이미다조[1,2-c]피롤로[3,2-e]피리미딘-7-일)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올(화합물 26);
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(7H-이미다조[1,2-c]피롤로[3,2-e]피리미딘-7-일)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올 (화합물 27);
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(8H-이미다조[1,2-a]피롤로[2,3-d]피리미딘-8-일)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올(화합물 28);
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(7H-이미다조[1,2-c]피라졸로[4,3-e]피리미딘-7-일)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올(화합물 29); 및
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-(메톡시아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올 (화합물 30).
  11. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올(화합물 1);
    (1S,2R,5R)-5-(4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올 (화합물 5);
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올(화합물 6);
    (1S,2R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(2-(6-(다이플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올 (화합물 10);
    (1S,2R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(2-(6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올(화합물 13);
    (1S,2R,5R)-3-(2-(6-(다이플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올(화합물 14);
    (1S,2R,5R)-3-(2-(6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올(화합물 15);
    (1S,2R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(2-(6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올(화합물 22A 및 B); 및
    (1S,2R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(2-(6-(다이플루오로메틸)-5-플루오로-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-8-일)에틸)사이클로펜-3-텐-1,2-다이올(화합물 23A 및 B).
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제11항의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, PRMT5 효소와 관련된 질환, 장애, 증후군 또는 상태의 치료 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 PRMT5 효소와 관련된 질환, 장애, 증후군 또는 상태는 다형성 교모세포종(glioblastoma multiforme), 전립선암(prostate cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 외투 세포 림프종(mantle cell lymphoma), 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphomas) 및 미만성 거대 B세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia), 다발성 골수종(multiple myeloma), 비소세포폐암(non-small cell lung cancer), 소세포폐암(small cell lung cancer), 유방암(breast cancer), 삼중음성유방암(triple negative breast cancer), 위암(gastric cancer), 대장암(colorectal cancer), 난소암(ovarian cancer), 방광암(bladder cancer), 간세포암(hepatocellular cancer), 흑색종(melanoma), 육종(sarcoma), 구강인두 편평세포암(oropharyngeal squamous cell carcinoma), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia), 표피 편평 세포 암종(epidermal squamous cell carcinoma), 비인두암(nasopharyngeal carcinoma), 신경 모세포종(neuroblastoma), 자궁내막암(endometrial carcinoma), 및 자궁경부암(cervical cancer)인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 PRMT5 효소와 관련된 질환, 장애, 증후군 또는 상태는 암인 방법.
  16. PRMT5와 관련된 질환, 장애, 증후군 또는 상태를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  17. 제16항에 있어서, 상기 PRMT5와 관련된 질환, 장애, 증후군 또는 상태는 다형성 교모세포종(glioblastoma multiforme), 전립선암(prostate cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 외투 세포 림프종(mantle cell lymphoma), 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphomas) 및 미만성 거대 B세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia), 다발성 골수종(multiple myeloma), 비소세포폐암(non-small cell lung cancer), 소세포폐암(small cell lung cancer), 유방암(breast cancer), 삼중음성유방암(triple negative breast cancer), 위암(gastric cancer), 대장암(colorectal cancer), 난소암(ovarian cancer), 방광암(bladder cancer), 간세포암(hepatocellular cancer), 흑색종(melanoma), 육종(sarcoma), 구강인두 편평세포암(oropharyngeal squamous cell carcinoma), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia), 표피 편평 세포 암종(epidermal squamous cell carcinoma), 비인두암(nasopharyngeal carcinoma), 신경 모세포종(neuroblastoma), 자궁내막암(endometrial carcinoma), 및 자궁경부암(cervical cancer)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  18. 제16항에 있어서, 상기 PRMT5와 관련된 질환, 장애, 증후군 또는 상태는 암인, 용도.
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