KR20220017988A - 비-셀리악 밀 및/또는 글루텐 민감성을 앓고 있는 환자에서 증상 치료에 사용하기 위한 모유 올리고사카라이드 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 비-셀리악(non-celiac) 밀 및/또는 글루텐 민감성 환자에서 증상의 중증도 및/또는 발생을 예방적으로 감소시키고, 상기 환자에서 비-위장 증상의 중증도 및/또는 발생을 감소시키는데 사용하기 위한 모유 올리고사카라이드(HOM), 상기 환자에서 증상의 중증도 및/또는 발생을 예방적으로 감소시키고, 비-위장 증상의 중증도 및/또는 발생을 감소시키는데 사용하기 위한 HMO를 포함하는 합성 조성물, 및 상기 환자에서 증상의 중증도 및/또는 발생을 예방적으로 감소시키고, 비-위장 증상의 중증도 및/또는 발생을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 비-셀리악(non-celiac) 밀 및/또는 글루텐 민감성을 갖는 사람에서 증상을 관리하기 위한 방법, 화합물 및 조성물에 관한 것이다.
비-셀리악 글루텐 민감성으로도 알려져 있는 비-셀리악 밀 민감성은 셀리악병 및 밀 알러지와 함께 글루텐-관련 질환이다(문헌[Leccioli et al. Nutrients 9, 1203 (2017)]). 비-셀리악 밀 민감성은, 밀 및/또는 글루텐의 섭취가 다른 글루텐-관련 질환에서 보이는 것과 유사한 증상들을 야기할 수 있는 비-알러지성 및 비-자가면역 질병이다. 상기 질병은, 증상들이 밀 및/또는 글루텐 제거에 의해 완화되고 밀 및/또는 글루텐의 재흡수시 다시 나타나기 때문에 밀 및/또는 글루텐 민감성으로 간주된다. 그러나, 상기 질병을 갖는 환자들은 셀리악병 또는 글루텐 알러지와 연관된 특징적인 자가면역 또는 알러지 표지를 나타내지 않는다. 이에도 불구하고, 임상 증상들은 셀리악병 및 글루텐 알러지의 증상들과 유사하다. 가장 흔한 위장 증상으로는 복부팽창, 복통, 상복부 통증, 설사 및 변비가 포함된다. 비-위장 증상은 피로, 두통, 불안, "흐릿한 생각(foggy mind)" 또는 집중하기 어려움, 우울 및 피부 발진을 포함한다. 이러한 증상들은 밀 및/또는 글루텐에 노출되고 수시간 또는 수일 후에 일어날 수 있으며, 그 후에 밀 및/또는 글루텐의 제거시 사라질 수 있다.
비-셀리악 밀 민감성의 병인학은 알려져 있지 않다. 상기 질병은 잠재적으로 셀리악병 및 글루텐 알러지에서 보이는 바와 같은 많은 유발인자를 수반한다. 유발인자를 개시하는 것은 주로 장 상피가 밀 및/또는 글루텐에 노출되어 면역-매개 및/또는 비-면역 매개 반응을 야기하는 것을 수반한다. T-세포 관련성 및 톨-유사 수용체(TLR)의 명백한 관련성에 대한 증거의 결여로 인해, 상기 질병은 후천적 면역 반응이라기 보다는 오히려 선천적 면역 반응일 수 있다.
특정한 유발인자들이 확인되지 않았기 때문에, 상기 질병은 셀리악병 및 글루텐 알러지와 상이한 메카니즘을 수반할 수 있다. 셀리악병의 유발인자인 글루텐은 상기 질병에서 중요한 유발인자일 수 있지만, 글루텐이 주요 유발인자인지 아니면 어쨌든 하나의 유발인자인지에 대한 의혹이 증가하고 있다. 여러 다른 식품-유래 자극제들도 또한 중요한 유발인자들이다. 상기 자극제들로는 알파 아밀라제/트립신 억제제(ATI), 발효 올리고-, 다이-, 모노사카라이드 및 폴리올(FODMAPS) 및 다른 단쇄 프럭탄들이 포함된다. 특히, ATI는 병리학에 관련되었다. 면역 반응을 시작하는데 ATI의 역할이 동물 및 인간 연구 모델들에서 밝혀졌으며, 셀리악병 및 비-셀리악 밀 민감성 둘 다에서 중요한 경구 항원인 것으로 생각된다. ATI는 TLR 복합체의 활성화를 통해 대식세포, 호중구 및 장내 수지상 세포를 수반하는 선천적 면역 반응을 유발한다. 이에 반해, 글리아딘은 주요 유발인자인 것으로 보이지 않는데, 그 이유는 전형적인 글리아딘-유도된 장 반응이 특징적으로 나타나지 않고, 또한 글리아딘이, 비-셀리악 밀 민감성을 갖는 환자에서 발견되지 않은 후천성 면역 표지들(예컨대, IL-6, IL-21 및 INF-γ)을 주로 활성화시키기 때문이다.
비-셀리악 밀 민감성을 갖는 환자들은 증가된 수준의 TLR2 발현, 증가된 수의 α 및 β 상피내 림프구, 및 감소된 수의 T-조절 세포를 나타낸다. 또한, 상기 환자들은 증가된 수준의 리포폴리사카라이드 결합 단백질(LBP) 및 가용성 CD14 단백질을 갖는다. 게다가, 이들 환자들은, 장 상피 세포 손상의 표지인 지방산-결합 단백질 2(FABP2)의 증가된 순환 수준을 갖는다(문헌[Uhde et al. Gut65, 1930 (2016)]). 현재 비-셀리악 밀 민감성을 갖는 환자들은 항원이 점막고유층 내로 횡단하게 하는 증가된 장 투과성을 갖는 것으로 인정된다.
장 미생물균총의 변화도 또한 비-셀리악 밀 민감성에서 역할을 할 수 있다. 상기 환자들에서 보이는 면역 표지는 주로 선천성 면역 반응 표지들이고, 이것은 미생물균총이 역할을 하는 증거를 제공한다. 그러나, 상기 미생물균총의 역할에 대한 증거는 아직 명확하지 않다. 구성의 관점에서, 환자들은 부티레이트-생성균 및 비피도박테리아의 존재량이 더 낮을 수 있는 것으로 보인다.
또한, 어느 정도 유전적 소인을 갖는 개인들에서 발생하는 상기 질병에 대한 몇몇 증거가 존재한다. 상기 유전적 소인은 일반 집단보다는 높지만, 강한 유전적 요소를 갖는 셀리악병 환자보다는 낮다. 그러나, 유전자와의 상기 연관성은 현재 명확하지 않다.
상기 질병의 진단은 복잡하고, 많은 환자들이 그 과정을 겪는 것을 싫어한다. 진단의 첫 번째 단계는 셀리악병 및 밀 및/또는 글루텐 알러지를 배제하는 것이다. 이것은 환자를 6 주일의 기간 동안 글루텐 함유 식단에 적용함으로써 이루어진다. 상기 기간 동안 밀 알러지를 배제하기 위해 여러 검사들, 즉 밀 특이적 IgE 및 피부 따끔거림 검사, 및 셀리악병, 즉 IgA-tTG, IgG-DGP 및 IgA-EMA 검사를 수행한다. 필요한 경우, 확인을 위해 십이지장 생검물을 취할 수 있다. 두 번째 단계는 환자를 6 주일의 기간 동안 무글루텐 식단에서 출발하여 증상 반응을 모니터링하는 것으로 이루어진다. 상기 증상 반응은 위장 증상 평가 척도(GSRS) 및 수치적 평가 척도(NRS)를 이용하여 평가한다. 환자가 식단의 개시때 6 주안에 증상에 개선을 나타내지 못한다면, 상기 질병의 진단은 배제시키고, IBS 및 다른 기능성 장 질환과 같은 다른 진단에 노출시켜야 한다. 세 번째 단계는 글루텐 함유 식단의 재-도입을 수반한다. 이 단계에서, 환자는 2개 프로토콜 중 하나에 무작위로 배정된다. 환자는 1 주일 동안 무글루텐 식단 + 플라시보 또는 무글루텐 식단 + 글루텐에 노출된다. 이어서, 환자는 엄격한 무글루텐 식단에서 1 주일의 휴지 기간을 거친 후에 1 주일 동안 교차 기간을 갖는다. 글루텐 비함유 식단의 도입시 30% 증상 개선, 또는 글루텐 함유 식단의 도입시 30% 증상 출현은 양성 결과를 나타낸다. 상기 30% 값 이하에서는, 음성 결과가 고려된다.
진단의 어려움은 상기 질병의 유병률이 명확하지 않음을 의미한다. 그러나, 상기 질병은 보다 일반적인 진단이 되고 있다. 결과적으로, 상기 질병의 유병률은 서구 집단에서는 0.6 내지 6%로 매우 달라지는 것으로 보고되었다. 이러한 진단 능력의 결여는 어떤 공식적인 임상 시험이나 또는 주치의에 의한 관리 권고없이 자가-진단 후에 무글루텐 식단을 시작하는 환자들을 야기한다. 이로 인해, 무글루텐 식품의 소비가 서구 세계에서 점점 더 대중적이 되었다. 2015년 7월에 시행된 갤럽 여론 조사에서는 미국인의 20%가 무글루텐 식단을 선택하는 반면, 17%는 무글루텐 식품을 피한다고 말한 것으로 나타났다.
현재, 상기 질병에 대한 치료법이 없고, 유일하게 허용된 치료는 환자에게 무글루텐 식단을 적용하는 것이며, 이것은 종종 장 및 장 이외의 증상을 해결하는데 도움이 된다. 그러나, 권고사항은 이어서 평생동안 무글루텐 식단을 지속하는 것이다. 이의 영양적 결과는 불확실한데, 그 이유는 글루텐을 함유하는 곡물들이 또한 많은 필수 영양소들; 특히 섬유소도 함유하기 때문이다. 또한, 글루텐-함유 식품을 제거하는 것은 환자의 삶의 질에 중요한 영향을 미칠 수 있다. 힘든 증상들을 유발하지 않으면서 사람에게 밀 및/또는 글루텐을 섭취하게 하는 조정을 환자에게 제공할 수 있다면 더 좋을 것이다.
그러므로, 밀 및/또는 글루텐의 섭취를 허용하는, 인간에서 비-셀리악 밀 및/또는 글루텐 민감성의 관리를 위한 방법 및 화합물에 대한 요구가 여전히 존재한다. 또한, 비-셀리악 밀 및/또는 글루텐 민감성을 앓고 있는 환자에서 비-위장 증상의 중증도 및/또는 발생을 감소시키기 위한 방법 및 화합물에 대한 요구도 여전히 존재한다.
본 발명의 첫 번째 양태는 다음에 사용하기 위한 모유 올리고사카라이드(HMO)에 관한 것이다:
- 비-셀리악 밀 및/또는 글루텐 민감성 환자에서 증상의 중증도 및/또는 발생을 예방적으로 감소시킴;
- 비-셀리악 밀 및/또는 글루텐 민감성을 앓고 있는 환자의 식단에 밀 및/또는 글루텐을 재도입함;
- 비-셀리악 밀 및/또는 글루텐 민감성을 앓고 있는 환자의 식단에 밀 및/또는 글루텐을 재도입시 상기 환자에서 비-셀리악 밀 및/또는 글루텐 민감성의 증상의 발생 또는 재발의 위험성을 감소시킴; 및/또는
- 비-셀리악 밀 및/또는 글루텐 민감성을 앓고 있는 환자에서 비-위장 증상의 중증도 및/또는 발생을 감소시킴.
본 발명의 두 번째 양태는 다음에 사용하기 위한, 하나 이상의 모유 올리고사카라이드(HMO)를 포함하는 합성 조성물에 관한 것이다:
- 비-셀리악 밀 및/또는 글루텐 민감성 환자에서 증상의 중증도 및/또는 발생을 예방적으로 감소시킴;
- 비-셀리악 밀 및/또는 글루텐 민감성을 앓고 있는 환자의 식단에 밀 및/또는 글루텐을 재도입함;
- 비-셀리악 밀 및/또는 글루텐 민감성을 앓고 있는 환자의 식단에 밀 및/또는 글루텐을 재도입시 상기 환자에서 비-셀리악 밀 및/또는 글루텐 민감성의 증상의 발생 또는 재발의 위험성을 감소시킴; 및/또는
- 비-셀리악 밀 및/또는 글루텐 민감성을 앓고 있는 환자에서 비-위장 증상의 중증도 및/또는 발생을 감소시킨다.
바람직하게, 상기 합성 조성물은 1 g 내지 15 g의 양의 HMO; 보다 바람직하게는 2 g 내지 10 g의 HMO를 함유한다. 예컨대, 합성 조성물은 3 g 내지 7 g의 HMO를 함유할 수 있다.
상기 합성 조성물은 비피도박테리아; 예컨대, 비피도박테리움 롱검(Bifidobacterium longum) 및/또는 비피도박테리움 비피덤(Bifidobacterium bifidum)을 함유할 수 있다.
본 발명의 세 번째 양태는 다음에 사용하기 위한, 효과량의 하나 이상의 모유 올리고사카라이드(HMO)의 적어도 14 개의 개별적 일일 용량을 포함하는 팩에 관한 것이다:
- 비-셀리악 밀 및/또는 글루텐 민감성 환자에서 증상의 중증도 및/또는 발생을 예방적으로 감소시킴;
- 비-셀리악 밀 및/또는 글루텐 민감성을 앓고 있는 환자의 식단에 밀 및/또는 글루텐을 재도입함;
- 비-셀리악 밀 및/또는 글루텐 민감성을 앓고 있는 환자의 식단에 밀 및/또는 글루텐을 재도입시 상기 환자에서 비-셀리악 밀 및/또는 글루텐 민감성의 증상의 발생 또는 재발의 위험성을 감소시킴; 및/또는
- 비-셀리악 밀 및/또는 글루텐 민감성을 앓고 있는 환자에서 비-위장 증상의 중증도 및/또는 발생을 감소시킴.
바람직하게, 상기 팩의 각각의 용량은 약 1 g 내지 15 g의 모유 올리고사카라이드, 바람직하게는 2 g 내지 10 g, 보다 바람직하게는 3 g 내지 7 g의 모유 올리고사카라이드를 함유한다.
상기 팩은 바람직하게는 적어도 약 21 개의 일일 용량; 예컨대, 약 28 개의 일일 용량을 포함한다.
상기 팩은 비피도박테리아; 예컨대, 비피도박테리움 롱검 및/또는 비피도박테리움 비피덤을 함유할 수 있다.
본 발명의 네 번째 양태는, 인간에게 밀 및/또는 글루텐의 섭취 전에 하나 이상의 모유 올리고사카라이드(HMO) 효과량을 투여하는 것을 포함하는, 비-셀리악 밀 및/또는 글루텐 민감성 환자에서 증상의 중증도 및/또는 발생을 예방적으로 감소시키는 방법에 관한 것이다.
바람직하게, 모유 올리고사카라이드는 밀 및/또는 글루텐의 섭취 전에 적어도 1 주일, 보다 바람직하게는 적어도 2 주일의 기간 동안 투여한다.
바람직하게, 모유 올리고사카라이드는 밀 및/또는 글루텐의 섭취 후에 추가로 투여한다.
본 발명의 다섯 번째 양태는, 인간에게 밀 및/또는 글루텐의 섭취 전에 하나 이상의 모유 올리고사카라이드(HMO) 효과량을 투여하는 것을 포함하는, 비-셀리악 밀 및/또는 글루텐 민감성을 앓고 있는 환자의 식단에 밀 및/또는 글루텐을 재도입하는 방법에 관한 것이다.
바람직하게, 모유 올리고사카라이드는 밀 및/또는 글루텐의 섭취 전에 적어도 1 주일, 보다 바람직하게는 적어도 2 주일의 기간 동안 투여한다.
바람직하게, 모유 올리고사카라이드는 밀 및/또는 글루텐의 섭취 후에 추가로 투여한다.
본 발명의 여섯 번째 양태는, 환자에게 밀 및/또는 글루텐의 섭취 전에 하나 이상의 모유 올리고사카라이드(HMO) 효과량을 투여하는 것을 포함하는, 비-셀리악 밀 및/또는 글루텐 민감성을 앓고 있는 환자의 식단에 밀 및/또는 글루텐을 재도입시 상기 환자에서 비-셀리악 밀 및/또는 글루텐 민감성의 증상의 발생 또는 재발의 위험성을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
바람직하게, 모유 올리고사카라이드는 밀 및/또는 글루텐의 섭취 전에 적어도 1 주일, 보다 바람직하게는 적어도 2 주일의 기간 동안 투여한다.
바람직하게, 모유 올리고사카라이드는 밀 및/또는 글루텐의 섭취 후에 추가로 투여한다.
본 발명의 일곱 번째 양태는, 환자에게 하나 이상의 모유 올리고사카라이드(HMO) 효과량을 투여하는 것을 포함하는, 비-셀리악 밀 및/또는 글루텐 민감성을 앓고 있는 환자에서 비-위장 증상의 중증도 및/또는 발생을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
바람직하게, 상기 비-위장 증상은 수면 장애, 두통, 에너지 부족, 집중 불능, 불안, 우울 및 피부 발진 중 하나 이상이다.
바람직하게, 상기 하나 이상의 모유 올리고사카라이드(HMO)는 밀 및/또는 글루텐의 섭취 전에 투여한다. 보다 바람직하게, 모유 올리고사카라이드는 밀 및/또는 글루텐의 섭취 후에 추가로 투여한다.
투여되는 HMO의 양은 인간의 장에서 부티레이트-생성균 및/또는 비피도박테리아의 존재량을 증가시키는데 효과적인 것이 바람직하다. 또한, 투여되는 HMO의 양은 인간, 특히 결장에서의 장 장벽 성질을 개선하는데 효과적인 것이 바람직하다.
바람직하게, 인간에게는 하루에 1 g 내지 15 g의 양의 HMO; 보다 바람직하게는 하루에 2 g 내지 10 g의 HMO가 투여된다. 예컨대, 인간은 하루에 3 g 내지 7 g를 투여받을 수 있다. 바람직하게, 인간은 적어도 1 주일의 기간 동안; 보다 바람직하게는 적어도 2 주일 동안 HMO를 투여받는다.
환자는 초기 단계 동안은 고용량 및 유지 단계 동안은 저용량을 투여받을 수 있다. 바람직하게, 인간은 초기 단계 동안 적어도 1 주일의 기간 동안; 보다 바람직하게는 적어도 2 주일 동안 HMO를 투여받는다. 초기 단계는 밀 및/또는 글루텐의 섭취전에 일어날 수 있다. 인간은 유지 단계 동안 적어도 4 주일의 기간 동안; 보다 바람직하게는 적어도 8 주일 동안 HMO를 투여받을 수 있다. 유지 단계는 밀 및/또는 글루텐 섭취 후에 일어날 수 있다. 초기 단계 동안 투여되는 용량은 바람직하게는 하루에 약 3 g 내지 약 10 g(예컨대, 하루에 약 4 g 내지 약 7.5 g)이고, 유지 단계 동안 투여되는 용량은 바람직하게는 하루에 약 2 g 내지 약 7.5 g(예컨대, 하루에 약 2 g 내지 약 5 g)이다.
특정한 실시양태에서, HMO는 중성 HMO 또는 산성 HMO일 수 있다. 중성 HMO는 하나 이상의 푸코실화 HMO 또는 하나 이상의 비-푸코실화 HMO일 수 있다. 바람직하게, HMO는 2'-FL, 3-FL, DFL, LNT, LNnT, 3'-SL, 6'-SL, LNFP-I 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다. 바람직하게, HMO는 2'-FL, 및 LNnT 및 LNT 중 하나 이상; 2'-FL 및 DFL 중 하나 이상, 및 LNnT 및 LNT 중 하나 이상(예컨대, 2'-FL, DFL, 및 LNnT 및 LNT 중 하나 이상); 2'-FL 및 6'-SL; DFL 및 6'-SL; 2'-FL, DFL 및 6'-SL; 2'-FL, 6'-SL, 및 LNnT 및 LNT 중 하나 이상; 및 2'-FL, DFL, 6'-SL, 및 LNnT 및/또는 LNT 중 하나 이상을 포함한다.
현재, 놀랍게도, 비-셀리악 밀 및/또는 글루텐 민감성을 앓고 있는 환자에게 하나 이상의 모유 올리고사카라이드(HMO)의 경구 또는 장내 투여가 늦게 밀 및/또는 글루텐을 섭취하는 비-셀리악 밀 및/또는 글루텐 민감성 환자에서 증상의 중증도 및/또는 발생을 예방적으로 감소시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 또한, 하나 이상의 모유 올리고사카라이드(HMO)의 경구 또는 장내 투여는 환자가 식단에 밀 및/또는 글루텐을 재도입할 수 있게 한다. 또한, 놀랍게도, 비-셀리악 밀 및/또는 글루텐 민감성을 앓고 있는 환자에게 하나 이상의 모유 올리고사카라이드(HMO)의 경구 또는 장내 투여가 상기 환자에서 비-위장 증상의 중증도 및/또는 발생을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. HMO는 또한 위장관 내에 비피도박테리아, 특히 비피도박테리움 아돌레센티스(B. adolescentis) 계통발생군, 비피도박테리움 롱검 및/또는 비피도박테리움 비피덤의 비피도박테리아의 존재량을 선택적으로 증가시킨다. 이들 세균은 락테이트 및 아세테이트를 생성하고, 이것들은 이어서 부티레이트-생성균에 의해 부티레이트로 전환될 수 있다.
모유 올리고사카라이드는 모유에서 발견된 가용성 글리칸의 이종 혼합물이다. 상기 모유 올리고사카라이드는 모유내에 락토스 및 지질 다음으로 세번째로 풍부한 고체 성분이며, 5 내지 25 g/l의 농도로 존재한다(문헌[Bode: Human milk oligosaccharides and their beneficial effects, in: Handbook of dietary and nutritional aspects of human breast milk (Zibadi et al., eds.), pp. 515-31, Wageningen Academic Publishers (2013)]). HMO는 소장에서 효소 가수분해에 내성이며, 따라서 거의 소화되지 않고 흡수되지 않고 결장에 온전하게 도달한다. 결장에 도달하는 HMO의 대부분은 기질로 작용하여 특정 세균의 성장을 선택적으로 자극함으로써 장내 생태계를 형성한다. HMO는 실질적으로 유아의 장내 미생물균총을 조정하고 분유 수유아와 모유 수유아의 미생물균총의 차이에 결정적인 역할을 하는 것으로 생각된다. 이러한 차이는 분유 수유아의 보다 다양한 장내 미생물균총에 비해 모유 수유아의 장내에 비피도박테리움의 우세함을 포함한다. 이것은, 비피도박테리움 종의 균주들이 장 건강에 긍정적인 영향을 미치는 것으로 생각되기 때문에 유아들에게 유리할 것으로 보인다.
HMO는 또한 위장관 내에서 비피도박테리아, 특히 비피도박테리움 아돌레센티스 계통발생군, 비피도박테리움 롱검 및/또는 비피도박테리움 비피덤의 비피도박테리아의 존재량을 선택적으로 증가시킨다.
본 명세서에서, 하기의 용어들은 하기의 의미들을 갖는다:
"비피도박테리움 아돌레센티스 계통발생군의 비피도박테리움"은 비피도박테리움 아돌레센티스, 비피도박테리움 안굴라툼(Bifidobacterium angulatum), 비피도박테리움 카테눌라툼(Bifidobacterium catenulatum), 비피도박테리움 슈도카테눌라툼(Bifidobacterium pseudocatenulatum), 비피도박테리움 카시와노헨스(Bifidobacterium kashiwanohense), 비피도박테리움 덴툼(Bifidobacterium dentum) 및 비피도박테리움 스테르코리스(Bifidobacterium stercoris)로 이루어진 군에서 선택된 세균을 의미한다(문헌[Duranti et al. Appl. Environ. Microbiol. 79, 336 (2013)], 문헌[Bottacini et al. Microbial Cell Fact. 13:S4 (2014)]). 바람직하게, 비피도박테리움 아돌레센티스 계통발생군의 비피도박테리움은 비피도박테리움 아돌레센티스 및/또는 비피도박테리움 슈도카테눌라툼이다.
"효과량"은 인간에서 목적하는 치료 결과를 나타내기에 충분한 양으로 HMO를 제공하는 조성물의 양을 의미한다. 효과량은 목적하는 치료 결과를 달성하기 위해 하나 이상의 용량으로 투여될 수 있다.
"장내 투여"는 위장관(위 포함)에 조성물의 침착을 야기하는, 비-유아에게 조성물을 전달하기 위한 임의의 통상적인 형태를 의미한다. 장내 투여 방법은 코-위관 또는 공장-관, 구강, 설하 및 직장을 통한 공급을 포함한다.
"모유 올리고사카라이드" 또는 "HMO"는 모유에서 발견되는 복합 탄수화물을 의미한다(문헌[Urashima et al.: Milk Oligosaccharides. Nova Science Publisher (2011); Chen Adv. Carbohydr. Chem. Biochem. 72, 113 (2015)]). HMO는, 하나 이상의 β-N-아세틸-락토스아미닐 및/또는 하나 이상의 β-락토-N-비오실 단위에 의해 연장될 수 있는 환원 말단에 락토스 단위를 포함하는 코어 구조를 가지며, 상기 코어 구조는 L-푸코피라노실 및/또는 α-N-아세틸-뉴라미닐(시알릴) 잔기로 치환될 수 있다. 이와 관련하여, 비-산성(또는 중성) HMO는 시알릴 잔기가 없으며, 산성 HMO는 그 구조에 하나 이상의 시알릴 잔기를 갖는다. 비-산성(또는 중성) HMO는 푸코실화되거나 비-푸코실화될 수 있다. 상기 중성 비-푸코실화 HMO의 예로는 락토-N-테트라오스(LNT), 락토-N-네오테트라오스(LNnT), 락토-N-네오헥사오스(LNnH), 파라-락토-N-네오헥사오스(pLNnH), 파라-락토-N-헥사오스(pLNH) 및 락토-N-헥사오스(LNH)가 포함된다. 중성 푸코실화 HMO의 예로는 2'-푸코실락토스(2'-FL), 락토-N-푸코펜타오스 I(LNFP-I), 락토-N-다이푸코헥사오스 I(LNDFH-I), 3-푸코실락토스(3-FL), 다이푸코실락토스(DFL), 락토-N-푸코펜타오스 II(LNFP-II), 락토-N-푸코펜타오스 III(LNFP-III), 락토-N-다이푸코헥사오스 III(LNDFH-III), 푸코실-락토-N-헥사오스 II(FLNH-II), 락토-N-푸코펜타오스 V(LNFP-V), 락토-N-다이푸코헥사오스 II(LNDFH-II), 푸코실-락토-N-헥사오스 I(FLNH-I), 푸코실-파라-락토-N-헥사오스 I(FpLNH-I), 푸코실-파라-락토-N-네오헥사오스 II(FpLNnH II) 및 푸코실-락토-N-네오헥사오스(FLNnH)가 포함된다. 산성 HMO의 예로는 3'-시알릴락토스(3'-SL), 6'-시알릴락토스(6'-SL), 3-푸코실-3'-시알릴락토스(FSL), LST a, 푸코실-LST a (FLST a), LST b, 푸코실-LST b(FLST b), LST c, 푸코실-LST c(FLST c), 시알릴-LNH(SLNH), 시알릴-락토-N-헥사오스(SLNH), 시알릴-락토-N-네오헥사오스 I(SLNH-I), 시알릴-락토-N-네오헥사오스 II(SLNH-II) 및 다이시알릴-락토-N-테트라오스(DSLNT)가 포함된다.
"미생물균총", "미생물상" 및 "미생물군집"은 전형적으로 인간의 신체 기관 또는 부위, 특히 위장 기관에 존재하는 살아있는 미생물들의 군집을 의미한다. 위장내 미생물균총의 가장 우세한 구성원으로는 피르미쿠테스(Firmicutes), 박테로이데테스(Bacteroidetes), 액티노박테리아(Actinobacteria), 프로테오박테리아(Proteobacteria), 시너지스테테스(Synergistetes), 베루코마이크로비아(Verrucomicrobia), 푸소박테리아(Fusobacteria), 및 유리아르케오타(Euryarchaeota)의 문; 속의 수준에서 박테로이데스(Bacteroides), 페칼리박테리움(Faecalibacterium), 비피도박테리움(Bifidobacterium), 플로세부리아(Floseburia), 알리스티페스(Alistipes), 콜린셀라(Collinsella), 블라우티아(Blautia), 코프로코커스(Coprococcus), 플루미노코커스(Fluminococcus), 유박테리움(Eubacterium) 및 도레아(Dorea); 종의 수준에서 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis), 알리스티페스 푸트레디니스(Alistipes putredinis), 파라박테로이데스 메르데(Parabacteroides merdae), 플루미노코커스 브로미(Fluminococcus bromii), 도레아 롱기카테나(Dorea longicatena), 박테로이데스 카카에(Bacteroides caccae), 박테로이데스 테타이오타오미크론(Bacteroides thetaiotaomicron), 유박테리움 할리(Eubacterium hallii), 플루미노코커스 토르퉤스(Fluminococcus torques), 페칼리벡타레움 프라우스니치(Faecalibacterium prausnitzii), 플루미노코커스 락타리스(Fluminococcus lactaris), 콜린셀라 에로파시엔스(Collinsella aerofaciens), 도레아 포르미시게네란스(Dorea formicigenerans), 박테로이데스 불가투스(Bacteroides vulgatus) 및 로제부리아 인테스티날리스(Roseburia intestinalis)의 미생물들이 포함된다. 위장내 미생물균총은, 위장관 상피를 덮고 있는 점막층에 위치하거나 그에 부착되어 있는 점막-연관 미생물균총, 및 위장관의 내강에서 발견되는 내강-연관 미생물균총을 포함한다.
"미생물균총의 조정"은 미생물균총에 대한 영향, 예컨대, 비피도박테리움, 바르네시엘라, 페칼리박테리움 및/또는 다른 부티레이트 생성균의 고유 장내 존재량의 증가를 야기하는 영향의 조정 또는 조절을 행사하는 것을 의미한다. 또 다른 예로, 상기 영향은 루미노코커스 그나부스 및/또는 프로테오박테리아의 장내 존재량의 감소를 야기할 수 있다. "프로테오박테리아"는 그램-음성균의 한 문이며, 광범위한 병원균들, 예를 들어, 에스케리키아(Escherichia), 살모넬라(Salmonella), 비브리오(Vibrio), 헬리코박터(Helicobacter), 예르시니아(Yersinia) 및 많은 다른 주목할 만한 속들을 포함한다.
"비-셀리악 밀 민감성"은 셀리악병 또는 밀 알러지가 발병하지 않는 대상에서, 글루텐-함유 식품의 섭취와 관련한 장 및 장 이외 증상을 특징으로 하는 증후군이다. "비-셀리악 글루텐 민감성"은 동일한 의미를 가지며, 상기 두 용어는 호환적으로 사용된다. 글루텐-함유 식품은 통상적으로 밀, 보리 및 호밀과 같은 글루텐-함유 곡물을 함유한다.
"비-유아 인간" 또는 "비-유아"는 3 세 이상의 연령을 가진 인간을 의미한다. 비-유아 인간은 아동, 십대, 성인 또는 노인일 수 있다.
"경구 투여"는 입을 통해 조성물을 인간에게 전달하기 위한 임의의 통상적인 형태를 의미한다. 따라서, 경구 투여는 장내 투여의 형태이다.
본 발명의 맥락에서 "예방적 치료" 또는 "예방"은 질환의 개시 또는 재발 위험성을 감소시키기 위해 주어진 치료 또는 취해진 조치를 의미한다.
"증상의 중증도 및/또는 발생을 예방적으로 감소시키는"은 밀 및/또는 글루텐에 노출시 그 이후의 시점에서 증상의 중증도 및/또는 발생을 감소시키는 것을 의미한다.
"비피도박테리아의 상대적 존재량"은 인간의 위장관의 미생물균총 중 다른 비피도박테리아에 대한 비피도박테리아 종의 존재량을 의미한다.
"비피도박테리아의 상대적 성장"은 인간의 위장관의 미생물균총 중 다른 다른 비피도박테리아에 대한 비피도박테리움 종의 성장을 의미한다.
"2차 예방"은 고-위험 환자에서 질병의 개시의 예방, 또는 이미 질병을 가진 환자에서 증상 재발의 예방을 의미한다. "고-위험" 환자는 질병을 발생시킬 성향이 있는 개인; 예컨대, 그 질병의 가족력을 갖는 사람이다.
"합성 조성물"은 인공적으로 제조된 조성물을 의미하고, 바람직하게는, 예컨대, 화학 반응, 효소 반응 또는 재조합에 의해, 생체외에서 화학적으로 및/또는 생물학적으로 생성되는 화합물을 하나 이상 함유하는 조성물을 의미한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 합성 조성물은 천연 조성물과 동일할 수 있지만, 동일하지 않은 것이 바람직하다. 합성 조성물은 전형적으로 인간에서 밀 및/또는 글루텐 민감성의 증상을 감소시키거나 내성을 유도할 수 있는, 하나 이상의 HMO를 포함한 하나 이상의 화합물을 포함한다. 또한, 일부 실시양태에서, 합성 조성물은 상기 언급한 화합물들의 효능에 불리하게 영향을 미치지 않는, 영양적으로 또는 약학적으로 활성인 성분들을 하나 이상 포함할 수 있다. 본 발명의 합성 조성물의 일부 비-제한 실시양태를 또한 하기에서 기술한다.
"치료하다"는 치료받는 사람에서 결과를 개선 또는 안정시키거나, 또는 기초적인 영양적 필요를 처리하는 목적하에 질병 또는 질환을 처리하는 것을 의미한다. 그러므로, 치료하다는 치료받는 사람의 영약적 필요를 처리함으로써 질병 또는 질환의 식이 또는 영양 관리를 포함한다. "치료하는" 및 "치료"는 문자적으로 상응하는 의미를 갖는다.
"치료법"은 질환 또는 병적 상태의 증상을 감소시키거나 없애기 위해 주어진 치료 또는 취해진 조치를 의미한다.
HMO는 인간, 소, 양, 돼지 또는 염소 종을 포함하나 이로 한정되지 않는 포유동물이 분비한 젖로부터 공지된 공정들에 의해 단리되거나 농축될 수 있다. HMO는 또한 미생물 발효, 효소 공정, 화학적 합성, 또는 이들 기법들의 조합을 이용하여 공지된 공정들에 의해 생산할 수 있다. 예로서, 화학반응을 이용하여 LNnT를 WO 2011/100980 호 및 WO 2013/044928 호에 기술된 바와 같이 제조할 수 있고, LNT는 WO 2012/155916 호 및 WO 2013/044928 호에 기술된 바와 같이 합성할 수 있고, LNT와 LNnT의 혼합물을 WO 2013/091660 호에 기술된 바와 같이 제조할 수 있으며, 2'-FL을 WO 2010/115934 호 및 WO 2010/115935 호에 기술된 바와 같이 제조할 수 있고, 3-FL은 WO 2013/139344 호에 기술된 바와 같이 제조할 수 있고, 6'-SL 및 이의 염을 WO 2010/100979 호에 기술된 바와 같이 제조할 수 있고, 시알릴화 올리고사카라이드를 WO 2012/113404 호에 기술된 바와 같이 제조할 수 있으며, 모유 올리고사카라이드들의 혼합물을 WO 2012/113405 호에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 효소적 생산의 예로서, 시알릴화 올리고사카라이드를 WO 2012/007588 호에 기술된 바와 같이 제조할 수 있고, 푸코실화 올리고사카라이드를 WO 2012/127410 호에 기술된 바와 같이 제조할 수 있으며, 모유 올리고사카라이드들의 유리하게 다양화된 블렌드들을 WO 2012/156897 호 및 WO 2012/156898 호에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 유전자 변형된 이. 콜라이(E. coli)를 사용하여 푸코스 또는 살리실산으로 선택적으로 치환된 코어(비-푸코실화 중성) 모유 올리고사카라이드를 제조하는 방법을 설명하고 있는 생물공학적 방법들은 WO 01/04341 호 및 WO 2007/101862 호에서 확인할 수 있다.
임의의 상기 양태들에서 HMO는 단일 HMO이거나 또는 본 발명의 목적에 적합한 임의의 HMO들의 혼합물일 수 있다.
한 실시양태에서, 상기 혼합물은 중성 HMO, 바람직하게는 적어도 제 1 중성 HMO 및 적어도 제 2의 중성 HMO를 포함하거나, 이들로 이루어지거나, 또는 필수적으로 이들로 이루어지며, 이때 상기 제 1 중성 HMO는 푸코실화 중성 HMO이고 제 2의 중성 HMO는 코어 HMO(비-푸코실화 중성 HMO로도 지칭됨)이다. 특히, HMO의 혼합물은 2'-FL, 3-FL, DFL, LNFP-I, LNFP-II, LNFP-III, LNFP-V, LNDFH-I, LNDFH-II, LNDFH-III, FLNH-I, FLNH-II, FLNnH, FpLNH-I 및 F-pLNnH II로 이루어진 목록에서 선택된 푸코실화 HMO, 및 LNT, LNnT, LNH, LNnH, pLNH 및 pLNnH로 이루어진 목록에서 선택된 코어 HMO를 함유할 수 있다. 보다 바람직하게, 중성 HMO의 혼합물은 2'-FL, 3-FL 및 DFL로 이루어진 목록에서 선택된 푸코실화 HMO, 및 LNT 및 LNnT로 이루어진 목록에서 선택된 코어 HMO를 함유하거나, 이들로 이루어지거나 또는 필수적으로 이들로 이루어지고; 유리하게는, 상기 혼합물은 2'-FL, 및 LNnT 및 LNT 중 하나 이상; 또는 2'-FL 및 DFL 중 하나 이상, 및 LNnT 및 LNT 중 하나 이상; 또는 2'-FL, DFL, 및 LNnT 및 LNT 중 하나 이상을 포함하거나, 이들로 이루어지거나, 또는 필수적으로 이들로 이루어진다.
다른 실시양태에서, 상기 혼합물은 적어도 제 1 (산성) HMO 및 적어도 제 2 (중성) HMO를 포함하거나, 이들로 이루어지거나 또는 필수적으로 이들로 이루어지며, 이때 상기 제 1 (산성) HMO는 3'-SL, 6'-SL 및 FSL로 이루어진 목록에서 선택되고, 제 2 (중성) HMO는 2'-FL, 3-FL, DFL, LNT 및 LNnT로 이루어진 목록에서 선택되며; 유리하게는, 상기 혼합물은 2'-FL 및 6'-SL; 또는 6'-SL, 및 2'-FL 및 DFL 중 하나 이상; 또는 2'-FL, 6'-SL, 및 LNnT 및 LNT 중 하나 이상; 또는 2'-FL, DFL, 6'-SL, 및 LNnT 및/또는 LNT 중 하나 이상을 포함하거나, 이들로 이루어지거나 또는 필수적으로 이들로 이루어진다.
또한, 한 실시양태에서, 합성 조성물은 영양 조성물의 형태일 수 있다. 예컨대, 영양 조성물은 식품 조성물, 재수화 용액, 의료 식품 또는 특수 의료 목적용 식품, 영양 보충제 등일 수 있다. 영양 조성물은 단백질, 지질 및/또는 소화가능한 탄수화물의 공급원을 함유할 수 있으며, 분말 또는 액체 형태일 수 있다. 조성물은 유일한 영양 공급원이도록 또는 영양 보충제로서 설계될 수 있다.
적합한 단백질 공급원은 우유 단백질, 대두 단백질, 쌀 단백질, 완두 단백질 및 귀리 단백질, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 우유 단백질은 우유 단백질 농축물, 우유 단백질 단리물, 유청 단백질 또는 카제인, 또는 둘 다의 혼합물의 형태일 수 있다. 상기 단백질은 전체 단백질이거나, 또는 부분적으로 가수분해되든 광범위하게 가수분해되든 가수분해된 단백질일 수 있다. 가수분해된 단백질은 더 용이한 소화의 이점을 제공하는데, 이것은 염증이 생겼거나 손상된 위장관을 가진 인간에게 중요할 수 있다. 단백질은 또한 유리 아미노산의 형태로 제공될 수 있다. 단백질은 영양 조성물 에너지의 약 5% 내지 약 30%, 정상적으로는 약 10% 내지 20%를 차지할 수 있다.
단백질 공급원은 글루타민, 트레오닌, 시스테인, 세린, 프롤린 또는 이들 아미노산들의 혼합물의 공급원일 수 있다. 글루타민 공급원은 글루타민 다이펩티드 및/또는 글루타민 풍부 단백질일 수 있다. 글루타민은 에너지원으로서 장세포에 의해 글라타민이 사용됨으로 인해 포함될 수 있다. 트레오닌, 세린 및 프롤린은 뮤신 생성에 중요한 아미노산들이다. 뮤신은 위장관을 코팅하고, 장 장벽 기능 및 점막 치유를 개선할 수 있다. 시스테인은 신체의 항산화 방어에 핵심인 글루타티온의 주요한 전구체이다.
적합한 소화가능한 탄수화물로는 말토덱스티린, 가수분해되거나 변형된 전분 또는 옥수수 전분, 글루코스 중합체, 옥수수 시럽, 옥수수 시럽 고형분, 고-프럭토스 옥수수 시럽, 쌀-유래 탄수화물, 완두콩-유래 탄수화물, 감자-유래 탄수화물, 타피오카, 슈크로스, 글루코스, 프럭토스, 슈크로스, 락토스, 꿀, 당 알콜(예컨대, 말티톨, 에리트리톨, 솔비톨), 또는 이들의 혼합물이 포함된다. 바람직하게, 상기 조성물은 첨가된 락토스 또는 기타 FODMAP 탄수화물이 감소되거나 없다. 일반적으로, 소화가능한 탄수화물은 영양 조성물의 에너지의 약 35% 내지 약 55%를 제공한다. 특히 적합한 소화가능한 탄수화물은 저-덱스트로스 당량(DE)의 말토덱스트린이다.
적합한 지질은 중쇄 트라이글리세리드(MCT) 및 장쇄 트라이글리세리드(LCT)를 포함한다. 바람직하게, 지질은 MCT와 LCT의 혼합물이다. 예컨대, MCT는 지질의 약 30% 내지 약 70 중량%, 보다 특히는 약 50% 내지 약 60 중량%를 차지할 수 있다. MCT는 보다 용이한 소화의 이점을 제공하는데, 이것은 염증이 생겼거나 손상된 위장관을 가진 인간에게 중요할 수 있다. 일반적으로, 지질은 영양 조성물의 에너지의 약 35% 내지 약 50%를 제공한다. 지질은 필수 지방산(오메가-3 및 오메가-6 지방산)을 함유할 수 있다. 바람직하게, 상기 다중불포화 지방산들은 지질 공급원의 총 에너지의 약 30% 미만을 제공한다.
적합한 장쇄 트라이글리세리드 공급원은 유채씨유, 해바라기씨유, 팜유, 대두유, 유지방, 옥수수유, 고올레산 오일 및 대두 레시틴이다. 분별증류 코코넛유가 중쇄 트라이글리세리드의 적합한 공급원이다. 상기 영양 조성물의 지질 프로필은 바람직하게는 약 4:1 내지 약 10:1의 다중불포화 지방산 오메가-6(n-6) 대 오메가-3(n-3) 비를 갖도록 설계된다. 예컨대, n-6 대 n-3 지방산 비는 약 6:1 내지 약 9:1일 수 있다.
영양 조성물은 또한 비타민 및 미네랄을 포함할 수 있다. 영양 조성물이 영양의 유일한 공급원이 되는 경우, 상기 조성물은 바람직하게는 완전 비타민 및 미네랄 프로필을 포함한다. 비타민의 예로는 비타민 A, B-복합체(예컨대, B1, B2, B6 및 B12), C, D, E 및 K, 니아신, 및 산 비타만들, 예를 들어, 판토텐산, 엽산 및 비오틴이 포함된다. 미네랄의 예로는 칼슘, 철, 아연, 마그네슘, 요오드, 구리, 인, 망간, 칼륨, 크롬, 몰리브덴, 셀레늄, 니켈, 주석, 실리콘, 바나듐 및 붕소가 포함된다.
영양 조성물은 또한 루테인, 리코펜, 제아잔틴 및 베타-카로틴과 같은 카로티노이드를 포함할 수 있다. 포함된 카르티노이드의 총량은 약 0.001 μg/mL 내지 약 10 pg/mL으로 달라질 수 있다. 루테인은 약 0.001 μg/mL 내지 약 10 pg/mL, 바람직하게는 약 0.044 pg/mL 내지 약 5 pg/mL의 루테인의 양으로 포함될 수 있다. 리코펜은 약 0.001 pg/mL 내지 약 10 pg/mL, 바람직하게는 약 0.0185 pg/mL 내지 약 5 pg/mL의 리코펜의 양으로 포함될 수 있다. 베타-카로틴은 약 0.001 pg/mL 내지 약 10 mg/mL, 예컨대, 약 0.034 pg/mL 내지 약 5 pg/mL의 베타-카로틴으로 이루어질 수 있다.
영양 조성물은 바람직하게는 또한 감소된 농도의 나트륨; 예컨대, 약 300 mg/l 내지 약 400 mg/l의 나트륨을 함유한다. 남은 전해질들은 신장 기능에 과도한 신장 용질 부담을 제공하지 않으면서 필요를 충족시키도록 설정된 농도로 존재할 수 있다. 예컨대, 칼륨은 바람직하게는 약 1180 내지 약 1300 mg/l의 범위로 존재하며; 염화물은 바람직하게는 약 680 내지 약 800 mg/l의 범위로 존재한다.
영양 조성물은 또한 다양한 다른 통상적인 성분들, 예를 들어, 방부제, 유화제, 점증제, 완충제, 섬유소 및 프리바이오틱스(예컨대, 프럭토올리고사카라이드, 갈락토올리고사카라이드), 프로바이오틱스(예컨대, 비피도박테리움 애니멀리스 아종(B. animalis subsp.) 락티스 BB-12, 비피도박테리움 락티스 HN019, 비피도박테리움 락티스 Bi07, 비피도박테리움 인판티스 ATCC 15697, 락토바실러스 람노서스(L. rhamnosus) GG, 락토바실러스 람노서스 HNOOl, 락토바실러스 아시도필러스 LA-5, 락토바실러스 아시도필러스 NCFM, 락토바실러스 퍼멘툼 CECT5716, 비피도박테리움 롱검 BB536, 비피도박테리움 롱검 AH1205, 비피도박테리움 롱검 AH1206, 비피도박테리움 브레브 M-16V, 락토바실러스 류테리(L. reuteri) ATCC 55730, 락토바실러스 류테리 ATCC PTA-6485, 락토바실러스 류테리 DSM 17938), 토코페롤, 카로티노이드, 아스콜베이트/비타민 C, 아스코빌 팔미테이트, 폴리페놀, 글루타티온 및 초산화 디스뮤타제(멜론)를 포함한 항산화/소염 화합물, 다른 생체활성 인자들(예컨대, 성장 호르몬, 사이토카인, TFG-β), 착색제, 향료 및 안정화제, 윤활제 등을 함유할 수 있다.
영양 조성물은 가용성 분말, 액체 농축액 또는 즉석-사용 제형으로 제형화될 수 있다. 상기 조성물은 코-위관을 통해 또는 경구로 필요한 인간에게 공급될 수 있다. 다양한 향료, 섬유소 및 다른 첨가제들도 또한 존재할 수 있다.
영양 조성물은, 영양 조성물을 고체 또는 액체 형태로 제조하기 위한 임의의 통상적으로 사용되는 제조 기법으로 제조할 수 있다. 예컨대, 상기 조성물은 다양한 공급 용액들을 혼합하여 제조할 수 있다. 지방중-단백질 공급 용액은 액체 공급원을 가열하고 혼합한 다음 유화제(예컨대, 레시틴), 지용성 비타민 및 적어도 일부의 단백질 공급원을 가열 및 교반하면서 첨가함으로써 제조할 수 있다. 이어서, 미네랄, 미량 및 극미량 미네랄, 증점제 또는 현탁제를 가열 및 교반하면서 물에 첨가함으로써 탄수화물 공급 용액을 제조한다. 생성된 용액은 탄수화물(예컨대, HMO 및 소화가능한 탄수화물 공급원)을 첨가하기 전에 가열 및 교반을 지속하면서 10 분 동안 유지한다. 이어서, 생성된 공급 용액들을 가열 및 교반하면서 블렌딩하고, pH를 6.6 내지 7.0으로 조정한 후에, 조성물을 고온의 단시간 가공에 적용하며, 상기 가공 동안 조성물이 열처리, 유화 및 균질화된 다음 냉각된다. 수용성 비타민 및 아스콜브산을 첨가하고, pH를 필요한 경우 목적하는 범위로 조정하고, 향료를 첨가하고, 목적하는 총 고체 수준을 달성하도록 물을 첨가한다.
액체 제품의 경우, 생성된 용액을 이어서 무균으로 패킹하여 무균 포장된 영양 조성물을 제조한다. 상기 형태에서, 영양 조성물은 즉석-공급식 또는 농축된 액체 형태일 수 있다. 또는, 상기 조성물은 분무 건조시키고, 재구성가능한 분말로 가공 및 포장할 수 있다.
상기 영양 제품이 즉석-공급식 영양 액체인 경우, 액체중 HMO의 총 농도는, 액체 중량 기준으로, 약 0.2% 내지 약 1.0%, 예컨대, 약 0.1% 내지 약 1.5%, 예를 들어 약 0.3% 내지 약 0.7%인 것이 바람직할 수 있다. 영양 제품이 농축된 영양 액체인 경우, 액체중 HMO의 총 농도는, 액체 중량 기준으로, 약 0.4% 내지 약 2.0%, 예컨대, 약 0.2% 내지 약 3.0%, 예를 들어 약 0.6% 내지 약 1.5%인 것이 바람직할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 영양 조성물은 단위 투여형이다. 단위 투여형은 허용되는 식품-등급 담체, 예컨대, 포스페이트 완충 식염수 용액, 수중 에탄올의 혼합물, 물, 및 수중유적형 또는 유중수적형 유화액과 같은 유화액 뿐 아니라, 다양한 습윤제 또는 부형제를 함유할 수 있다. 단위 투여형은 또한 인간에게 투여시 이상 반응, 알러지 반응 또는 달리 원치않는 반응을 유발하지 않는 다른 물질을 함유할 수 있다. 상기 담체 및 다른 물질은 용매, 분산제, 코팅제, 흡수 촉진제, 방출 조절제, 및 하나 이상의 불활성 부형제, 예를 들어, 전분, 폴리올, 과립화제, 미세결정 셀룰로스, 희석제, 윤활제, 결합제 및 붕해제를 포함할 수 있다.
본 발명의 단위 투여형은 경구로, 예컨대, 미리 결정된 양의 혼합물을 함유하는 정제, 캡슐 또는 펠릿으로, 또는 미리 결정된 농도의 혼합물을 함유하는 분말 또는 과립으로, 또는 미리 결정된 농도의 혼합물을 함유하는, 수성 또는 비-수성 액체 중의 겔, 페이스트, 용액, 현탁액, 유화액, 시럽, 볼루스, 연질약 또는 슬러리로 투여될 수 있다. 경구 투여되는 조성물은 하나 이상의 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 향미제 및 보습제를 포함할 수 있다. 정제와 같은 경구 투여되는 조성물은 선택적으로 코팅될 수 있고 HMO의 방출을 지속하거나 지연시키거나 조절하도록 제형화될 수 있다.
본 발명의 단위 투여형은 또한 코-위관에 의해 또는 위장관 또는 위 내로의 집적적인 주입에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 단위 투여형은 또한 항생제, 프로바이오틱스, 진통제 및 소염제와 같은 치료제를 포함할 수 있다. 인간에게 상기 조성물의 적절한 투여량은 인간의 건강상태, 면역 상태, 체중 및 연령과 같은 요인들에 기반하여 통상적인 방식으로 결정할 수 있다. 일부 경우에서, 상기 투여량은 모유중 상기 조성물의 HMO에 대해 확인되는 것과 유사한 농도일 것이다. 필요량은 일반적으로 하루에 약 1 g 내지 약 15 g, 특정한 실시양태에서 하루에 약 2 g 내지 약 10 g, 예컨대, 하루에 약 3 g 내지 약 7 g의 범위일 것이다. 적절한 복용법은 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 방법들에 의해 결정될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, HMO는 약학 조성물로 제형화될 수 있다. 상기 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 담체, 예컨대, 포스페이트 완충 식염수 용액, 수중 에탄올의 혼합물, 물, 및 수중유적형 또는 유중수적형 유화액과 같은 유화액 뿐 아니라 다양한 습윤제 또는 부형제를 함유할 수 있다. 약학 조성물은 또한 비-유아에게 투여시 이상 반응, 알러지 반응 또는 달리 원치않는 반응을 유발하지 않는 다른 물질을 함유할 수 있다. 상기 담체 및 다른 물질은 용매, 분산제, 코팅제, 흡수 촉진제, 방출 조절제, 및 하나 이상의 불활성 부형제, 예를 들어, 전분, 폴리올, 과립화제, 미세결정 셀룰로스, 희석제, 윤활제, 결합제 및 붕해제를 포함할 수 있다.
약학 조성물은 경구로, 예컨대, 미리 결정된 양을 함유하는 정제, 캡슐 또는 펠릿으로, 또는 미리 결정된 농도를 함유하는 분말 또는 과립으로, 또는 미리 결정된 농도를 함유하는, 수성 또는 비-수성 액체 중의 겔, 페이스트, 용액, 현탁액, 유화액, 시럽, 볼루스, 연질약 또는 슬러리로 투여될 수 있다. 경구 투여되는 조성물은 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 향미제 및 보습제를 포함할 수 있다. 정제와 같은 경구 투여되는 조성물은 선택적으로 코팅될 수 있고, 그중의 혼합물의 방출을 지속하거나 지연시키거나 조절하도록 제형화될 수 있다.
약학 조성물은 또한 직장 좌약, 에어로졸 튜브, 코-위관, 또는 위장관 또는 위 내로의 집적적인 주입에 의해 투여될 수 있다.
약학 조성물은 또한 항생제, 프로바이오틱스, 진통제 및 소염제와 같은 치료제를 포함할 수 있다. 인간에게 상기 조성물의 적절한 투여량은 건강상태, 면역 상태, 체중 및 연령과 같은 요인들에 기반하여 통상적인 방식으로 결정할 수 있다. 일부 경우에서, 상기 투여량은 모유내 HMO에 대해 확인되는 것과 유사한 농도일 것이다. 필요량은 일반적으로 하루에 약 1 g 내지 약 15 g, 특정한 실시양태에서 하루에 약 2 g 내지 약 10 g, 예컨대, 하루에 약 3 g 내지 약 7 g의 범위일 것이다. 적절한 복용법은 통상적인 방법들에 의해 결정될 수 있다.
비-셀리악 밀 및/또는 글루텐 민감성 환자에서 증상의 중증도 및/또는 발생을 감소시키거나, 또는 비-셀리악 밀 및/또는 글루텐 민감성 환자의 식단에 밀 및/또는 글루텐을 재도입하기 위해, 투여될 필요한 HMO의 양은 피로의 위험 및 중증도, 임의의 기저 질병 또는 질환, 연령, 조성물의 형태, 및 투여되는 다른 약제들과 같은 요인들에 따라 달라질 것이다. 또한, 상기 양은 HMO를 예방적으로 사용하는 지(용량이 더 높을 수 있을 때) 여부 또는 HMO를 유지시에 사용하는 지(용량이 더 낮을 수 있을 때) 여부에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 상기 필요량은 개업의에 의해 용이하게 설정될 수 있으며, 일반적으로 하루에 약 1 g 내지 약 15 g, 특정한 실시양태에서 하루에 약 2 g 내지 약 10 g, 예컨대, 하루에 약 3 g 내지 약 7 g의 범위일 것이다. 적절한 용량은, 예컨대, 체중 및/또는 건강상태, 치료되거나 예방되는 피로의 중증도, 다른 질병 및/또는 질환, 부작용의 발생률 및/또는 중증도, 및 투여 방식을 포함한 여러 요인들에 기반하여 결정할 수 있다. 적절한 용량 범위는 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다. 밀 및/또는 글루텐의 섭취 전 초기 단계 동안, 투여량은 더 높을 수 있다(예컨대, 하루에 3 g 내지 15 g, 바람직하게는 하루에 3 mg 내지 10 g). 유지 단계 동안, 투여량은 감소될 수 있다(예컨대, 하루에 1 g 내지 10 g, 바람직하게는 하루에 2 g 내지 7.5 g).
실시예
실시예 1
총 40 명의 남성 및 여성 환자들을 연구에 참가하도록 모집하였다. 각각의 환자는 밀 및/또는 글루텐 민감성을 갖는 것으로 자가-진단하였다. 참가자들은 기준선 선별 조사를 완료하였으며, 상기 조사에서 참가자들은 임의의 다른 질병, 및 다양한 위장 증상의 중증도 및 삶의 질을 표시하였다. 증상들을 측정하기 위해, 5-점 리커트(Likert) 척도를 사용하였으며, 상기 척도에서 1의 점수는 "무증상"을 의미하고 5의 점수는 "심각한 증상"을 의미한다.
각각의 참가자에게 3 주일 동안 약 4 g HMO의 일일 용량에 충분한 양의 HMO를 제공하였다. HMO는 2'-FL 단독으로, 또는 2'-FL과 LNnT의 4:1 혼합물(중량 기준)로 제공하였다. 참가자들은 그들의 정상 식단을 유지하였다.
섭취 3 주 후에, 각각의 참가자는 두번째 조사를 완료하였고, 여기에서 참가자들은 다양한 위장 증상의 중증도 및 삶의 질을 표시하였다. 동일한 5-점 리커트 척도를 사용하여 증상들을 평가하였다.
이어서, 각각의 참가자에게 추가로 3 주일 동안 약 4 g HMO의 일일 용량에 충분한 양의 HMO를 제공하였다. 상기 과정을 6 주, 9 주 및 12 주 후에 반복하였다.
12 주의 과정 동안, 참가자들은 위장 증상; 특히 통증, 설사, 복부팽창 및 가스의 감소를 나타내었다. 또한, 환자들은 피로에 개선을 나타내었다.
실시예 2
비-셀리악 글루텐 민감성 일치 기준을 이용하여 소화기내과 외래 환자 센터로부터 18 내지 75 세 연령의 비-셀리악 밀 민감성 환자들을 모집하였다. 환자들이 셀리악병-특이적 IgA 항-근내막 및/또는 항-TG2 항체에 양성인 경우 또는 셀리악병의 조직학적 결과 특성을 나타내는 경우 환자들을 배제시켰다. 또한, 환자들이 밀 알러지 특이적 IgE 혈청 또는 피부 단자 검사에 양성인 경우 환자들을 배제시켰다. 다른 배제 기준은 염증성 장 질환, 정신 질환, 주요 복부 수술(특히 장 절제), 당뇨병, 전신성 자가면역 질환, 이전의 아나필락시스 경험, 임의의 전신 질환, 임신 또는 수유중 여성, 및 이미 약리학적 치료중인 환자이다.
첫 방문(선별)에서, 각각의 환자에게 연구에 관한 서면 및 구두 정보를 모두 제공하였고, 환자에게 사전 동의서에 서명하도록 하였다. 각각의 환자를 병력을 충분히 검토하여 평가하였으며, 적격성 분석을 위한 혈액 샘플을 수집하였다. 분변 채취 용품을 각 환자에게 배포하였다. 환자들에게 다음 방문까지 그들의 샘플을 냉동고에 보관하도록 지시하였다. 각각의 환자를 무글루텐 식단에 대해 교육하였다. 상기 식단은 전담 의료진에 의해 예시되었으며, 각각의 환자에게는 식단을 설명하고 허용 식품 및 비허용 식품을 열거하고 식품 표지를 판독하는 방법을 조언하는 전단을 제공하였다. 환자들에게 또한 그들의 식단에 관한 임의의 문의사항에 대해 그들의 등록 센터로 직접적인 접촉 링크(이메일 및 전화에 의한)를 제공하였다.
총 80 명의 환자가 포함되었다. 환자들은 각각 40 명씩 2개의 군으로 무작위선정되었으며, 한 군은 8 주일 동안 치료 제품을 섭취하였고 한 군은 플라시보 제품을 섭취하였다. 치료 제품은 2'-FL과 LNnT의 혼합물 5 그램을 함유한 반면, 플라시보 제품은 5 그램의 글루코스를 함유하였다. 두 제품 모두 단위 투여 용기 내의 분말 형태이다.
2차 방문(조절 시작)에서, 적격성 기준을 점검하고, 적당한 대상을 실험에서 두 부문으로 무작위선정하였다. 신체 및 정신 건강의 증상, 위장 증상, 삶의 질, 및 분변 점조도를 평가하였다(SF36, GSRS, BSFS 및 QoL 설문지로 측정). 실험 보완용품을 전자 이행 수첩 사용에 관한 설명과 함께 배포하였다. 분변 샘플을 수집하고 새로운 샘플을 수거하기 위한 용품을 배포하였다. 환자들에게 8 주일 동안 엄격한 무글루텐 식단을 적용하였다.
생체표지 및 면역 세포 연구 및 바이오뱅킹을 위해 혈액 샘플들을 수집하였다. 혈액 샘플로부터 수득한 혈청을 극저온 튜브로 옮기고 -80 ℃에서 저장하였다. 하기의 생체표지를 측정하였다: TNF-α, IL-1β, IL-8, IL-6, IL-12, IL-10, MIP-1β, hs-CRP, 리포폴리사카라이드 결합 단백질, 지방산 결합 단백질 2, 트립타제, 안티플라젤린, 조눌린, 히스타민, 프로스타글란딘 2 및 코르티졸. 면역 세포 수준을 측정하기 위해 혈액에 유세포분석을 수행하였다.
분변 샘플을 분석까지 -80 ℃에서 저장하였다. 16S rRNA 유전자 서열을 사용하여 분변 샘플에 미생물 분석을 수행하였다.
8 주 후 3차 방문에서, 분변 샘플을 수집하고, 혈액 샘플을 수집하였으며, 신체 및 정신 건강의 증상, 위장 증상, 삶의 질, 및 분변 점조도를 평가하였다(SF36, GSRS, BSFS 및 QoL 설문지로 측정). 실험 보완용품 및 새로운 샘플을 수집하기 위한 용품을 배포하였다. 이어서, 각각의 환자에게 1 주일의 기간 동안 10 g 글루텐의 일일 용량에 상응하는 글루텐-함유 식단을 적용시켰다.
조절 마지막에(9 주), 각각의 환자는 의료 팀과 내담하였다. 신체 검사를 수행하고 증상(SF36, GSRS, BSFS 및 QoL 설문지로 측정)을 평가하였다. 실험 보완 용품들을 수집하여 이행여부를 점검하였다. 분변 샘플 및 혈액 샘플을 수집하고 앞에서와 같이 분석하였다.
치료 제품을 받은 환자들은 플라시보 군에 비해 GSRS 점수의 감소 및 분변 점조도의 개선을 보고하였다. 혈액 분석 결과, 치료 환자들은 감소된 수준의 염증 표지, 개선된 점막 장벽을 나타내는 감소된 장 투과성, 및 조절 면역 세포의 증가를 갖는 것으로 나타났다. 분변 분석 결과, 치료 환자들은 감소된 수준의 세균 과성장/세균불균형 및 보다 높은 수준의 비피도박테리아, 특히 비피도박테리움 아돌레센티스 계통발생군, 비피도박테리움 롱검 및 비피도박테리움 비피덤을 갖는 것으로 나타났다. 또한, 치료 제품을 받은 환자들은 두통 빈도 및 중증도의 감소, 에너지 수준의 개선, 수면 장애의 개선, 불안 감소, 우울 감소, "흐릿한 생각" 또는 집중 불능의 감소, 및 삶의 질의 개선을 나타내었다.
실시예 3
2'-FL 및 LNnT를 배상 세포의 인간 LS1 74T 세포 배양 모델에서 MUC2, TFF3, EIMβ, CHST5, 및 GAL3ST2 발현을 유도하는 그들의 능력에 대해 시험하였다. 인간 LS174T 세포주는 미국 종균 협회(American Type Culture Collection, ATCC)로부터 수득하였다. LS174T 세포는 5% CO2를 함유하는 대기중에 37 ℃에서 지시에 따라 보충된 최소 필수 배지(MEM) 중에 유지시켰다. 2'-FL 및 LNnT를 세포 배양 등급수에 필요한 농도로 용해시켰다. LS174T 세포를 0 또는 5 mg HMO/mL를 함유하는 HMO 용액으로 처리하였다..
LS174T 세포를 수거하여 트리졸(Trizol) 시약에 현탁하고 RNA 분석 키트(키아겐(Qiagen))를 제조사의 지시에 따라 사용하여 전체 RNA를 단리하고, RNA 단리물을 나노드롭(Nanodrop) 분석(써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific))을 이용하여 정량하였다. RNA 단리물을 고용량 cDNA 역전사 키트(어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems))를 사용하여 역전사시켜 cDNA를 생성하고, 이어서 상기 cDNA를 사용하여 정량적 RT-PCR을 통해 유전자 발현을 평가하였다.
정량적 RT-PCR을 위해, 특이적 TaqMAN 유전자 발현 분석물을 어플라이드 바이오시스템즈로부터 입수하였으며, 상기 분석물은 MUC2, TFF3, CHST5 및 GAL3ST2에 대한 발현 분석물을 포함하였다. TaqMAN PCR 마스터 믹스(어플라이드 바이오시스템즈)를 사용하여 정량적 실시간 PCR을 수행하였다. 반응은 어플라이드 바이오시스템즈 7900HT 신속 실시간 PCR 시스템을 사용하여 384-웰 플레이트에서 이중으로 실행하였다. 결과는 SDS 2.3 소프트웨어를 사용하여 분석하고 델타 Ct 방법으로 계산하였다. 모든 샘플을 Gus-β 발현으로 표준화시키고 미처리 대조군 대비 유도 배수를 계산하였다. 유전자 발현은 무-HMO 대조군 세포와 비교한 증가 배수로 나타내었다. 실험을 3회 반복하였다.
결과는 2'-FL 및 LNnT가 대조군 배양에 비해 MUC2 및 TFF3 유전자의 발현을 증가시킴을 보여주었다. 배상 세포 유전자의 증가된 발현은, CHST5 및 GAL3ST2 각각의 최소 유도 또는 유도 결여로 입증되듯이, 특이적이었으며 일반적이지 않았다. MUC2 및 TFF3은 점막 장벽의 핵심 성분이며 점막 장벽 기능을 개선하였다.
실시예 4
HMO 2'-FL 및 LNnT를 4:1 질량비로 회전 블렌더에 도입하였다. 0.25 w% 양의 마그네슘 스테아레이트를 상기 블렌더에 도입하고 혼합물을 10 분동안 블렌딩하였다. 이어서, 혼합물을 유동층에 응집시키고 5 그램 점착성 팩에 충전하고 팩을 밀봉하였다.
Claims (21)
- 비-셀리악(non-celiac) 밀 및/또는 글루텐 민감성 환자에서 증상의 중증도 및/또는 발생을 예방적으로 감소시킴;
비-셀리악 밀 및/또는 글루텐 민감성을 앓고 있는 환자의 식단에 밀 및/또는 글루텐을 재도입함;
비-셀리악 밀 및/또는 글루텐 민감성을 앓고 있는 환자의 식단에 밀 및/또는 글루텐을 재도입시 상기 환자에서 비-셀리악 밀 및/또는 글루텐 민감성의 증상의 발생 또는 재발의 위험성을 감소시킴; 및/또는
비-셀리악 밀 및/또는 글루텐 민감성을 앓고 있는 환자에서 비-위장 증상의 중증도 및/또는 발생을 감소시킴
에 사용하기 위한 모유 올리고사카라이드(HMO). - 비-셀리악 밀 및/또는 글루텐 민감성 환자에서 증상의 중증도 및/또는 발생을 예방적으로 감소시킴;
비-셀리악 밀 및/또는 글루텐 민감성을 앓고 있는 환자의 식단에 밀 및/또는 글루텐을 재도입함;
비-셀리악 밀 및/또는 글루텐 민감성을 앓고 있는 환자의 식단에 밀 및/또는 글루텐을 재도입시 상기 환자에서 비-셀리악 밀 및/또는 글루텐 민감성의 증상의 발생 또는 재발의 위험성을 감소시킴; 및/또는
비-셀리악 밀 및/또는 글루텐 민감성을 앓고 있는 환자에서 비-위장 증상의 중증도 및/또는 발생을 감소시킴
에 사용하기 위한, 하나 이상의 모유 올리고사카라이드(HMO)를 포함하는 합성 조성물. - 제2항에 있어서,
1 g 내지 15 g의 양의 모유 올리고사카라이드, 바람직하게는 2 g 내지 10 g, 보다 바람직하게는 3 g 내지 7 g의 모유 올리고사카라이드를 함유하는 합성 조성물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
모유 올리고사카라이드가 2'-FL, 3-FL, DFL, LNT, LNnT, 3'-SL, 6'-SL, LNFP-I 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 모유 올리고사카라이드 또는 합성 조성물. - 제4항에 있어서,
모유 올리고사카라이드가 2'-FL 및 DFL 중 하나 이상, 및 LNnT 및 LNT 중 하나 이상인, 모유 올리고사카라이드 또는 합성 조성물. - 비-셀리악 밀 및/또는 글루텐 민감성 환자에서 증상의 중증도 및/또는 발생을 예방적으로 감소시킴;
비-셀리악 밀 및/또는 글루텐 민감성을 앓고 있는 환자의 식단에 밀 및/또는 글루텐을 재도입함;
비-셀리악 밀 및/또는 글루텐 민감성을 앓고 있는 환자의 식단에 밀 및/또는 글루텐을 재도입시 상기 환자에서 비-셀리악 밀 및/또는 글루텐 민감성의 증상의 발생 또는 재발의 위험성을 감소시킴; 및/또는
비-셀리악 밀 및/또는 글루텐 민감성을 앓고 있는 환자에서 비-위장 증상의 중증도 및/또는 발생을 감소시킴
에 사용하기 위한, 효과량의 하나 이상의 모유 올리고사카라이드(HMO)의 적어도 14 개의 개별적 일일 용량을 포함하는 팩(pack). - 제6항에 있어서,
각각의 용량이 약 1 g 내지 15 g의 모유 올리고사카라이드, 바람직하게는 2 g 내지 10 g, 보다 바람직하게는 3 g 내지 7 g의 모유 올리고사카라이드를 함유하는, 팩. - 제6항 또는 제7항에 있어서,
약 21 개 이상의 일일 용량, 예컨대, 약 28 개의 일일 용량을 포함하는 팩. - 비-셀리악 밀 및/또는 글루텐 민감성 환자에게 밀 및/또는 글루텐의 섭취 전에 하나 이상의 모유 올리고사카라이드(HMO) 효과량을 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 증상의 중증도 및/또는 발생을 예방적으로 감소시키는 방법.
- 비-셀리악 밀 및/또는 글루텐 민감성을 앓고 있는 환자에게 밀 및/또는 글루텐의 섭취 전에 하나 이상의 모유 올리고사카라이드(HMO) 효과량을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 식단에 밀 및/또는 글루텐을 재도입하는 방법.
- 비-셀리악 밀 및/또는 글루텐 민감성을 앓고 있는 환자에게 밀 및/또는 글루텐의 섭취 전에 하나 이상의 모유 올리고사카라이드(HMO) 효과량을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 식단에 밀 및/또는 글루텐을 재도입시 상기 환자에서 비-셀리악 밀 및/또는 글루텐 민감성의 증상의 발생 또는 재발의 위험성을 감소시키는 방법.
- 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
환자에게 하루에 2 g 내지 10 g의 양의 HMO를 투여하는 방법. - 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
밀 및/또는 글루텐 섭취 후에 하나 이상의 모유 올리고사카라이드 효과량을 투여함을 추가로 포함하는 방법. - 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
모유 올리고사카라이드를 밀 및/또는 글루텐 섭취 전에 1 주일 이상, 보다 바람직하게는 2 주일 이상의 기간 동안 투여하는 방법. - 비-셀리악 밀 및/또는 글루텐 민감성을 앓고 있는 환자에게 하나 이상의 모유 올리고사카라이드(HMO) 효과량을 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 비-위장 증상의 중증도 및/또는 발생을 감소시키는 방법.
- 제15항에 있어서,
비-위장 증상이 수면 장애, 두통, 에너지 부족, 집중 불능, 불안, 우울 및 피부 발진 중 하나 이상인, 방법. - 제15항 또는 제16항에 있어서,
환자에게 하루에 2 g 내지 10 g의 양의 HMO를 투여하는 방법. - 제9항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
인간에게 밀 및/또는 글루텐의 섭취 전 초기 단계 동안 보다 고용량을 투여하고 밀 및/또는 글루텐의 섭취 후에는 보다 낮은 유지 용량을 투여하는 방법. - 제18항에 있어서,
고용량이 하루에 약 3 g 내지 약 10 g, 예컨대, 하루에 약 4 g 내지 약 7.5 g이고, 저용량이 하루에 약 2 g 내지 약 7.5 g, 예컨대, 하루에 약 2 g 내지 약 5 g인, 방법. - 제9항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
모유 올리고사카라이드가 2'-FL, 3-FL, DFL, LNT, LNnT, 3'-SL, 6'-SL, LNFP-I 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 방법. - 제20항에 있어서,
모유 올리고사카라이드가 2'-FL 및 DFL 중 하나 이상, 및 LNnT 및 LNT 중 하나 이상인, 방법.
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