KR20220016509A - 면역 세포 치료제에 대한 치료 반응성 예측용 바이오마커 - Google Patents
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Abstract
면역 세포 치료제에 대한 환자의 치료 반응성 예측용 바이오마커에 관한 것으로, 일 양상에 따른 유전자 시그니처 및 유전자 마커는 면역 세포 치료제에 대한 환자의 치료 반응성 예측력이 현저하게 우수하므로, 치료 효과가 나타날 것으로 예측되는 환자군을 선별하여 적합한 치료를 수행할 수 있으며, 환자의 고통과 비용을 경감할 수 있다.
Description
면역 세포 치료제에 대한 치료 반응성 예측용 바이오마커에 관한 것이다.
면역 항암제는 억제되어 있던 인체의 면역세포를 활성화시켜서 암세포를 사멸시키는 기전을 갖는 항암제로, 1세대 항암제인 화학 항암제의 부작용과 2 세대 항암제인 표적 항암제의 내성을 개선한 3세대 항암제이다.
여러 암에서 혁신적인 임상 효과를 보이는 면역 항암제는 면역 세포 치료제(immune checkpoint inhibitor)로, 면역 세포 치료제는 암세포나 종양주위 세포에서 면역 회피 기작으로 발현하는 PD-L1과 T세포에서 발현하는 PD-1의 결합을 억제함으로써 T세포의 활성화를 유도한다. 현재 면역 세포 치료제는 뇌종양을 비롯하여, 악성흑색종, 위암, 요로상피세포암, 두경부암, 간암, 난소암 등 10개 이상의 암종에서 활발히 개발이 되고 임상연구가 진행이 되고 있는 상태로, 면역 세포 치료제에 대한 치료 반응을 예측하기 위한 바이오마커의 개발은 소모적인 의료비 지출을 막고 면역 항암제의 올바른 사용을 위해 절실히 요구된다.
신경 교종은 원발성 악성 뇌종양 중 발생 빈도가 가장 높은 난치성 악성 종양임에도 불구하고 현재 수술, 항암, 방사선 치료를 모두 포함한 표준치료에도 불구하고 생존기간이 1년정도에 불과한 것으로 알려져 있다.
현재 IDH1, ATRX, EGFR, CIC 돌연변이 등 신경교종의 예후에 대한 somatic mutation에 관련된 연구는 많이 진행되었다. 선행연구는 악성 신경 교종에서 면역 세포 치료제가 효과적인 생존 기간 연장의 효과를 유도할 수 있다는 가능성을 보여주었다. 그러나 이러한 돌연변이의 유무는 예후 예측에 대한 단순한 지표로 사용될 수는 있으나, 잠재적인 치료 표적 및 치료 반응 예측 인자로서는 부족한 점이 많다.
따라서, 면역세포치료제와 관련하여, 치료 표적 및 치료 반응을 예측할 수 있는, 변별력 있는 유전자를 선별하는 것이 중요하고, 임상 반응 및 예후, 암의 진행에 따른 치료 예후 예측에 관련한 요인들을 정확히 평가하고 반영하기 위한 방법이 매우 필요한 상황으로, 다양한 기업 및 제약사, 대형병원에서 상기 한계를 극복하기 위해 노력 중이다. 더불어, 효과적인 면역 항암제 치료를 기대하기 위해서는 종양미세환경 유전자를 포함한 바이오마커의 개발의 필요성이 요구된다.
본 발명자들은 면역세포치료를 받은 뇌종양 환자들의 발현데이터를 분석하여 치료예후와 관련된 바이오마커를 선별하여 위와 같은 문제점을 해결하였다.
일 양상은 APP, C3, CASP1, CD33, CD3E, CD5, CD86, F13A1, FCGR2A, HLA-DRA, HLA-G, ICAM2, IL10, IL10RA, IL12RB2, IL18, IL1B, IL34, IL7, IL7R, INPP5D, ITGA1, JAM3, LAMP3, LY96, NFKB1, NLRP3, NOTCH1, PDCD1, PECAM1, PSMB8, PTPRC, SAA1, SELPLG, ST6GAL1, STAT4, TICAM2, TLR1, TNFRSF18, TNFSF4 및 TREM2으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현 수준을 측정할 수 있는 제제를 포함하는 면역 세포 치료를 받은 환자의 치료 반응성을 예측하기 위한 조성물을 제공하는 것이다.
다른 양상은 상기 조성물을 포함하는 면역 세포 치료를 받은 환자의 치료 반응성을 예측하기 위한 키트를 제공하는 것이다.
또 다른 양상은 환자에서 수득된 생물학적 시료로부터 APP, C3, CASP1, CD33, CD3E, CD5, CD86, F13A1, FCGR2A, HLA-DRA, HLA-G, ICAM2, IL10, IL10RA, IL12RB2, IL18, IL1B, IL34, IL7, IL7R, INPP5D, ITGA1, JAM3, LAMP3, LY96, NFKB1, NLRP3, NOTCH1, PDCD1, PECAM1, PSMB8, PTPRC, SAA1, SELPLG, ST6GAL1, STAT4, TICAM2, TLR1, TNFRSF18, TNFSF4 및 TREM2으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질 발현 수준을 측정하는 단계; 및 상기 측정된 mRNA 또는 이의 단백질 발현 수준을 토대로 면역 세포 치료제에 대한 치료 반응성을 예측하는 단계를 포함하는 환자의 치료 반응성을 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법을 제공하는 것이다.
일 양상은 APP, C3, CASP1, CD33, CD3E, CD5, CD86, F13A1, FCGR2A, HLA-DRA, HLA-G, ICAM2, IL10, IL10RA, IL12RB2, IL18, IL1B, IL34, IL7, IL7R, INPP5D, ITGA1, JAM3, LAMP3, LY96, NFKB1, NLRP3, NOTCH1, PDCD1, PECAM1, PSMB8, PTPRC, SAA1, SELPLG, ST6GAL1, STAT4, TICAM2, TLR1, TNFRSF18, TNFSF4 및 TREM2으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현 수준을 측정할 수 있는 제제를 포함하는 면역 세포 치료를 받은 환자의 치료 반응성을 예측하기 위한 조성물을 제공하는 것이다.
본 명세서에서 용어 "유전자"는 단백질 코딩 또는 전사 시에 또는 다른 유전자 발현의 조절시에 기능적 역할을 갖는 임의의 핵산 서열 또는 그의 일부를 의미할 수 있다. 유전자는 기능적 단백질을 코딩하는 모든 핵산 또는 단백질을 코딩 또는 발현하는 핵산의 일부만으로 이루어질 수 있다. 핵산 서열은 엑손, 인트론, 개시 또는 종료 영역, 프로모터 서열, 다른 조절 서열 또는 유전자에 인접한 특유한 서열 내에 유전자 이상을 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 유전자는 APP, C3, CASP1, CD33, CD3E, CD5, CD86, F13A1, FCGR2A, HLA-DRA, HLA-G, ICAM2, IL10, IL10RA, IL12RB2, IL18, IL1B, IL34, IL7, IL7R, INPP5D, ITGA1, JAM3, LAMP3, LY96, NFKB1, NLRP3, NOTCH1, PDCD1, PECAM1, PSMB8, PTPRC, SAA1, SELPLG, ST6GAL1, STAT4, TICAM2, TLR1, TNFRSF18, TNFSF4 및 TRME2으로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 유전자는 CD5, CD86, F13A1, HLA-DRA, ICAM2, IL10, IL10RA, IL12RB2, IL34, IL7, IL7R, ITGA1, PECAM1, TNFRSF18, TNFSF18 및 TNFSF4으로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 유전자는 TNFSF4, TNFRSF18, IL12RB2 또는 이의 조합을 포함하는 것일 수 있다. 바람직하게는, TNFSF4, TNFRSF18 및 IL12RB2을 포함하는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 유전자는 CD5, CD86, F13A1, HLA-DRA, ICAM2, IL10, IL10RA, IL12RB2, IL34, IL7, IL7R, ITGA1, PECAM1, TNFRSF18, TNFSF18 및 TNFSF4 일 수 있다.
상기 유전자는 균 방어(Pathogen defense), 인터루킨(interleukins), 백혈구 기능(Leukocyte function), 캐모카인(chemokines), 조절(Regulation), 사이토카인(Cytokines), T 세포 기능, B 세포 기능, 세포독성(Cytotoxicity), TLR((Toll-Like Receptor), TNF superfamily, 항원 과정(Antigen processing), NK 세포 기능, 미세아교세포 기능, 세포주기, 노화(senescence), 부착(adhesion), (complement), 운반 기능(Transporter function), 세포 기능(cell function), 퇴행성 뇌질환 관련 기능(Degenerative disease association function), 신경 염증(neuro- inflammation), 인플라마솜 경로 관련 기능(inflammasome pathway) 및 대식세포 기능(Macrophage Function)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기능에 관련된 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 조성물은 상기 기능에 관련된 유전자를 포함함으로써, 환자의 면역항암제에 대한 반응성을 예측할 수 있고, 치료 예후를 예측할 수 있다.
본 명세서에서 용어 “면역 항암제”는 인체의 면역세포를 활성화시켜서 암세포를 사멸시키는 항암제로, 환자 스스로의 면역 강화를 통해 암의 치료효과를 나타내는 약제를 의미할 수 있다. 일 구체예에 있어서, 상기 면역 항암제는 면역 세포 치료제일 수 있다.
본 명세서에서 용어 “면역 세포 치료제(immune checkpoint inhibitor)”는 T 세포 억제에 관여하는 면역 관문 단백질(immune checkpoint protein) 예컨대, 종양세포에서 발현되는 PD-L1과 같은 단백질의 활성화를 차단함으로써 T 세포를 활성화시켜 암세포를 공격하는 면역 항암제를 의미할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 면역 세포 치료제는 NK 세포 치료제, T 세포 치료제, CAR-면역세포 치료제, DC 백신, CTL 치료제, 항-PD-L1, 항-PD-1, 및 항-CTLA-4로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것일 수 있으며, 예를 들어, NK 세포 치료제일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 CAR-면역세포 치료제는 CAR T(Chimeric antigen receptor-T) 또는 CAR-NK(Chimeric antigen receptor-NK) 세포 치료제일 수 있다.
본 명세서에서 용어 “CAR(Chimeric antigen receptor)”는 항원에 대한 면역 세포를 유도하고, 상기 면역 세포를 자극하여 항원을 나타내는 세포를 치사시키는 인공 막 결합 단백질을 의미하는 것일 수 있다.
본 명세서에서 용어 “DC 백신”이란, 수지상세포를 포함하는 세포 치료제를 의미하고, 용어 “CTL 치료”란, 활성화 세포독성 T 림프구(Cytotoxic T Lymphocyte, CTL)를 포함하는 세포 치료제를 의미하는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 면역 세포 치료제는 PD-L1과 PD-1 사이의 결합을 억제시키는 것일 수 있다. 구체적으로, PD-L1 또는 PD-1에 결합할 수 있는 항체일 수 있으며, 예를 들어, 단일클론 항체일 수 있고, 인간 항체, 인간화 항체, 또는 키메라 항체일 수 있다.
상기 조성물에서, 상기 환자는 암 또는 종양 환자일 수 있으며, 상기 종양은 악성 또는 양성일 수 있다.
상기 "암(cancer) 또는 종양(tumor)"은 세포의 정상적인 분열, 분화 및 사멸의 조절 기능에 문제가 발생하여 비정상적으로 과다 증식하여 주위 조직 및 장기에 침윤하여 덩어리를 형성하고 기존의 구조를 파괴하거나 변형시키는 상태를 의미한다.
일 구체예에 있어서, 상기 암은 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 흑색종, 호지킨림프종, 위암, 요로상피세포암, 두경부암, 간암, 대장암, 전립선암, 췌장암, 간암, 고환암, 난소암, 자궁내막암, 자궁경부암, 방광암, 뇌암, 유방암, 및 신장암으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 예를 들어, 비소세포 폐암일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
일 실시예에 있어서, 상기 종양은 뇌종양일 수 있다.
상기 뇌종양(brain tumor)은 뇌 및 중추신경계에서 발생되는 종양으로 "뇌암(brain cancer)"과 혼용될 수 있다. 일 구체예에 있어서 신경교종(Glioma), 교모세포종(glioblastomas), 역형성 성상세포종(anaplastic astrocytomas), 수막종(meningiomas), 뇌하수체 종양(pituitary tumors), 신경초종(schwannomas), 중추신경계 임파종(CNS lymphoma), 희소돌기아교세포종(oligodendrogliomas), 상의세포종(ependymomas), 저등급 성상세포종(low-grade astrocytomas), 수모세포종(medulloblastomas), 성상세포종 종양(astrocytic tumors), 모양세포성 성상세포종(Pilocytic astrocytoma), 미만성 성상세포종(diffuse astrocytomas), 다형성 황색성상세포종(pleomorphic xanthoastrocytomas), 상의하 거대세포 성상세포종(subependymal giant cell astrocytomas), 역형성 희소돌기아교세포종(anaplastic oligodendrogliomas), 희소돌기성상세포종(oligoastrocytomas), 역형성 희소돌기성상세포종(anaplastic oligoastrocytomas), 점액성 유두상 상의세포종(myxopapillary ependymomas), 상의하세포종(subependymomas), 뇌실상의세포종(ependymomas), 역형성 뇌실상의세포종(anaplastic ependymomas), 아스트로블라스토마(astroblastomas), 제3뇌실의 척삭모양 신경아교종(chordoid gliomas of the third ventricle), 대뇌 신경교종증(gliomatosis cerebris), 글랜글리오사이토마스(glangliocytomas), 결합조직생성 유아 성상세포종(desmoplastic infantile astrocytomas), 결합조직생성 유아신경절교종(desmoplastic infantile gangliogliomas), 태생기발육부전 신경상피종(dysembryoplastic neuroepithelial tumors), 중심성 신경세포종(central neurocytomas), 소뇌지방신경세포종(cerebellar liponeurocytomas), 부신경절종(paragangliomas), 상의모세포종(ependymoblastomas), 천막위 원시신경외배엽성 종양(supratentorial primitive neuroectodermal tumors), 맥락막총 유두종(choroids plexus papilloma), 송과체세포종(pineocytomas), 피네오블라스토마(pineoblastomas), 중등도 분화형의 솔방울샘 실질 종양(pineal parenchymal tumors of intermediate differentiation), 혈관주위세포종(hemangiopericytomas), 안장영역의 종양(tumors of the sellar region), 두개인두종(craniopharyngioma), 혈관모세포종(capillary hemangioblastoma), 또는 일차성 중추신경계 임파종(primary CNS lymphoma)일 수 있다.
본 명세서에서 용어 "뇌종양의 치료 또는 예방"은, 항종양 효능, 항암 효능, 반응률, 질병 진행까지의 기간 및 생존률 등을 포함한다. 예를 들면, 상기 뇌종양의 치료의 항종양 효능은 뇌종양 성장 억제, 뇌종양 성장 지연, 뇌종양 퇴행, 뇌종양 축소, 치료 중단 시 뇌종양 재성장까지의 기간 증가, 뇌종양 진행의 지연 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 뇌종양의 항종양 효능은 현재 존재하는 뇌종양의 치료뿐만 아니라 예방적 방법도 포함할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "치료 반응성"은 개개의 환자의 암에 대해 특정 약물 예를 들어, 항암제가 치료 효과를 나타내는지 여부를 의미할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "암 환자의 치료 반응성 예측"은 약제의 투약이 암의 치료에 유용할 수 있는지의 여부를 투약 전에 미리 예측하는 것을 의미할 수 있고, 유전자의 발현량을 측정하여 약제에 대한 치료 반응성을 예측하는 것일 수 있다.
본 명세서에서 용어 "예측"은 특정 유전자의 발현량과 같은 특징의 확인을 통해 특정 결과 예컨대, 치료 반응성을 미리 판단하는 것을 의미할 수 있다.
본 명세서에서 용어 “유전자의 발현 수준을 측정할 수 있는 제제”는 면역 항암제에 대한 치료 반응성을 예측하기 위하여 암 환자의 시료에서 상기 유전자 또는 이에 의해 코딩되는 단백질의 발현을 직접 또는 간접적으로 측정하여 발현 정도를 확인하는 제제를 의미할 수 있다. 상기 “유전자의 발현 수준”은 해당 유전자의 mRNA의 발현 수준 또는 해당 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 발현 수준을 측정함으로써 확인 가능한 것일 수 있다. 일 양상에 따른 유전자의 발현 수준은 마커로 활용될 수 있으며 구체적으로, 해당 유전자의 발현 수준에 따라 암 환자의 면역 항암제에 대한 치료 반응성이 다르게 판단되는 것일 수 있다.
본 명세서에서 용어 "mRNA 발현 수준의 측정"은 대상의 시료에서 상기 유전자의 mRNA 존재 여부와 발현 정도를 확인하는 과정으로, mRNA의 양을 측정하는 것일 수 있다. 일 구체예에 있어서, 상기 mRNA 발현 수준의 측정은 역전사효소 중합효소반응(RT-PCR), 경쟁적 역전사효소 중합효소반응(Competitive RT-PCR), 실시간 역전사효소 중합효소반응(Realtime RT-PCR), RNase 보호 분석법(RNaseprotection assay; RPA), 노던 블랏팅, 및 DNA 칩으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 기법에 의해 수행되는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 mRNA의 발현 수준을 측정할 수 있는 제제는 상기 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머 또는 프로브일 수 있다.
본 명세서에서 용어 "프라이머"는 짧은 자유 3 말단 수산화기를 가지는 핵산 서열로 상보적인 템플레이트(template)와 염기쌍을 형성할 수 있고 템플레이트 가닥 복사를 위한 시작 지점으로 기능을 하는 짧은 핵산 서열을 의미할 수 있다. 프라이머는 적절한 완충용액 및 온도에서 중합반응(즉, DNA 중합효소 또는 역전사효소)을 위한 시약 및 상이한 4가지 뉴클레오사이드 트리포스페이트의 존재하에서 DNA 합성을 개시할 수 있다. 또한, 프라이머는, 7개 내지 50개의 뉴클레오타이드 서열을 가진 센스 및 안티센스 핵산으로서, DNA 합성의 개시점으로 작용하는 프라이머의 기본 성질을 변화시키지 않는 추가의 특징을 혼입할 수 있다. 프라이머의 서열은 반드시 주형의 서열과 정확히 동일할 필요는 없으며, 충분히 상보적이어서 주형과 혼성화될 수 있으면 된다. 프라이머의 위치 혹은 프라이머 결합부위는 프라이머가 혼성화하는 표적 DNA 절편을 의미할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "프로브"는 mRNA와 특이적 결합을 이룰 수 있는 짧게는 수 염기 내지 길게는 수백 염기에 해당하는 RNA 또는 DNA 등의 핵산 단편을 의미하며 표지(Labelling)되어 있어서 특정 mRNA의 존재 유무를 확인할 수 있는 것일 수 있다. 프로브는 올리고 뉴클레오티드 프로브, 단쇄 DNA(single stranded DNA) 프로브, 이중쇄 DNA(doublestranded DNA) 프로브, RNA 프로브 등의 형태로 제작될 수 있다. 일 양상에 따른 유전자의 폴리뉴클레오티드와 상보적인 프로브를 이용하여 혼성화를 실시하여, 혼성화 여부를 통해 알룰로스의 반응성을 예측 또는 검정할 수 있다. 적당한 프로브의 선택 및 혼성화 조건은 당업계에 공지된 것을 기초로 변형할 수 있다.
상기 프라이머 또는 프로브는 포스포르아미다이트 고체 지지체 방법 또는 기타 널리 공지된 방법을 사용하여 화학적으로 합성할 수 있다. 이러한 핵산 서열은 또한 당해 분야에 공지된 많은 수단을 이용하여 변형시킬 수 있다. 이러한 변형의 비제한적인 예로는 메틸화, 캡화, 천연 뉴클레오티드 하나 이상의 동족체로의 치환 및 뉴클레오티드 간의 변형, 예를 들어, 메틸 포스포네이트, 포스포트리에스테르, 포스포로아미데이트, 카바메이트 등과 같은 하전되지 않은 연결체 또는 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트 등과 같은 하전된 연결체로의 변형이 있다.
본 명세서에서 용어 "단백질 발현 수준의 측정"은 대상의 시료에서 상기 유전자에 의하여 코딩되는 단백질의 존재 여부와 발현 정도를 확인하는 과정으로, 단백질의 양을 측정하는 것일 수 있다. 일 구체예에 있어서, 상기 단백질 발현 수준의 측정은 웨스턴 블롯, ELISA(enzyme linked immunosorbent assay), 방사선면역분석(RIA: Radioimmunoassay), 방사 면역 확산법(radioimmunodiffusion), 오우크테로니(Ouchterlony) 면역확산법, 로케트(rocket) 면역전기영동, 조직 면역 염색, 면역침전 분석법(Immunoprecipitation Assay), 보체 고정 분석법(Complement Fixation Assay), 유세포분석(Fluorescence Activated Cell Sorter, FACS), 및 단백질 칩(protein chip)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 기법에 의해 수행되는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 단백질의 발현 수준을 측정할 수 있는 제제는 상기 유전자의 단백질에 특이적으로 결합하는 항체일 수 있다.
본 명세서에서 용어 "항체"는 당해 분야에서 공지된 본 명세서에서 용어로서 항원성 부위에 대해서 지시되는 특이적인 단백질 분자를 의미할 수 있다. 일 양상에 따른 항체의 형태는 특별히 제한되지 않으며 폴리클로날 항체, 모노클로날 항체 또는 항원 결합성을 갖는 것이면 그것의 일부도 포함되고 모든 면역 글로불린 항체가 포함될 수 있으며, 나아가, 인간화 항체 등의 특수항체도 포함될 수 있다. 일 양상에 따른 항체는 2개의 전체 길이의 경쇄 및 2개의 전체 길이의 중쇄를 가지는 완전한 형태뿐만 아니라 항체 분자의 기능적인 단편을 포함할 수 있다. 항체 분자의 기능적인 단편은 적어도 항원 결합기능을 보유하고 있는 단편을 의미하며, 예를 들어, Fab, F(ab'), F(ab')2, Fv 등일 수 있다.
다른 양상은 상기 유전자의 발현 수준을 측정할 수 있는 제제를 포함하는 면역 항암제에 대한 암 환자의 치료 반응성을 예측하기 위한 조성물을 제공한다. 상기 조성물에 있어서, 유전자, 유전자의 발현 수준을 측정할 수 있는 제제, mRNA 발현 수준의 측정, 단백질 발현 수준의 측정, 면역 항암제, 암, 암 환자의 치료 반응성 예측에 대하여는 상술한 바와 같다.
또 다른 양상은 상기 조성물을 포함하는 면역 세포 치료를 받은 환자의 치료 반응성을 예측하기 위한 키트를 제공한다.
상기 키트에 있어서, 면역 항암제, 면역 세포 치료제, 암, 종양, 치료 반응성, 예측에 대하여는 상술한 바와 같다.
상기 키트는 상기 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 단백질의 발현 수준을 확인함으로써 마커를 검출할 수 있다. 일 양상에 따른 키트는 면역 항암제에 대한 치료 반응성에 따라 발현이 증가 또는 감소되는 상기 유전자의 발현수준을 측정하기 위한 프라이머, 프로브, 또는 선택적으로 마커를 인지하는 항체뿐만 아니라 분석 방법에 적합한 한 종류 또는 그 이상의 다른 구성성분 조성물, 용액 또는 장치가 포함될 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 유전자의 mRNA 발현 수준을 측정하기 위한 키트는 RT-PCR을 수행하기 위해 필수적 요소를 포함하는 키트일 수 있다. RT-PCR 키트는 상기 유전자에 대한 특이적인 각각의 프라이머 외에도 테스트 튜브 또는 다른 적절한 컨테이너, 반응 완충액, 데옥시뉴클레오디트(dNTPs), Taq-중합효소 및 역전사효소와 같은 효소, DNase, RNase 억제제, DEPC-물(DEPC-water), 멸균수 등을 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 단백질의 발현 수준을 측정하기 위한 키트는 항체의 면역학적 검출을 위하여 기질, 적당한 완충용액, 발색 효소 또는 형광물질로 표지된 2차 항체 및 발색 기질 등을 포함할 수 있다. 상기 기질은 니트로셀룰로오스 막, 폴리비닐 수지로 합성된 96 웰 플레이트, 폴리스틸렌 수지로 합성된 96 웰 플레이트 및 유리로 된 슬라이드 글라스 등이 이용될 수 있고, 발색효소는 퍼옥시다아제(peroxidase), 알칼라인 포스파타아제(alkaline phosphatase) 등이 사용될 수 있고, 형광물질은 FITC, RITC 등이 사용될 수 있고, 발색기질액은 ABTS(2,2'-아지노-비스-(3-에틸벤조티아졸린-6-설폰산)) 또는 OPD(o-페닐렌디아민), TMB(테트라메틸 벤지딘)가 사용될 수 있다.
또 다른 양상은 환자에서 수득된 생물학적 시료로부터 APP, C3, CASP1, CD33, CD3E, CD5, CD86, F13A1, FCGR2A, HLA-DRA, HLA-G, ICAM2, IL10, IL10RA, IL12RB2, IL18, IL1B, IL34, IL7, IL7R, INPP5D, ITGA1, JAM3, LAMP3, LY96, NFKB1, NLRP3, NOTCH1, PDCD1, PECAM1, PSMB8, PTPRC, SAA1, SELPLG, ST6GAL1, STAT4, TICAM2, TLR1, TNFRSF18, TNFSF4 및 TREM2으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질 발현 수준을 측정하는 단계; 및
상기 측정된 mRNA 또는 이의 단백질 발현 수준을 토대로 면역 세포 치료제에 대한 치료 반응성을 예측하는 단계를 포함하는 환자의 치료 반응성을 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
다른 양상은 환자로부터 분리된 생물학적 시료에서 APP, C3, CASP1, CD33, CD3E, CD5, CD86, F13A1, FCGR2A, HLA-DRA, HLA-G, ICAM2, IL10, IL10RA, IL12RB2, IL18, IL1B, IL34, IL7, IL7R, INPP5D, ITGA1, JAM3, LAMP3, LY96, NFKB1, NLRP3, NOTCH1, PDCD1, PECAM1, PSMB8, PTPRC, SAA1, SELPLG, ST6GAL1, STAT4, TICAM2, TLR1, TNFRSF18, TNFSF4 및 TREM2로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계; 및
상기 측정된 발현 수준을 정상 대조군의 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현 수준과 비교하는 단계를 포함하는, 면역세포치료제를 투여한 환자의 예후를 예측하는 방법을 제공한다.
상기 방법에 있어서, 유전자, 환자, 암, 종양, mRNA 발현 수준의 측정, 단백질 발현 수준의 측정, 면역 항암제, 면역 세포 치료제, 암 환자의 치료 반응성 예측에 대하여는 상술한 바와 같다.
본 명세서에서 용어 “생물학적 시료”는 대상체로부터 수득된 시료를 의미한다. 상기 생물학적 시료는 전혈, 혈장, 혈청, 적혈구, 백혈구(예를 들어 말초 혈액 단핵구), 유관액, 복수, 늑막 유출물(pleural efflux), 수유관액(nipple aspirate), 림프액(예를 들어, 림프절의 파종성 종양 세포), 골수 흡인물, 타액, 소변, 대변(즉, 배설물), 가래, 기관지 세척액, 눈물, 미세 바늘 흡인물(예를 들어, 무작위 유선 미세 바늘 흡인에 의해 수확된), 임의의 기타 체액, 조직 시료(예를 들어, 종양 조직) 예를 들어, 종양 생검(예를 들어, 천자 생검) 또는 림프절(예를 들어, 감시(sentinel) 림프절 생검), 조직 시료(예를 들어, 종양 조직), 예를 들어, 종양의 수술적 절제, 및 이의 세포 추출물을 포함할 수 있다. 일 구체예에 있어서, 전혈 또는 이의 일부 성분, 예를 들어, 혈장, 혈청 또는 세포 펠렛일 수 있다. 일 구체예에 있어서, 시료는 당해 기술분야에 공지된 임의의 기법을 사용하여 전혈 또는 이의 세포 분획물로부터 고형 종양의 순환 세포를 단리함으로써 수득될 수 있다. 일 구체예에 있어서, 시료는 예를 들어, 고형 종양으로부터의 포르말린 고정된 파라핀 포매(FFPE) 종양 조직 시료 일 수 있다. 일 구체예에 있어서, 시료는 암을 갖는 개체로부터 수득한 동결 조직으로부터 제조된 종양 용해물 또는 추출물일 수 있다.
본 명세서에서 용어 “수득”은 생물학적 시료로부터 핵산 시료 또는 폴리펩티드 시료를 수득하는 것일 수 있다. 상기 핵산 시료의 수득은 통상의 핵산 분리방법에 의하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 표적 핵산을 중합효소 연쇄 반응(polymerase chain reaction: PCR), 리가제 연쇄 반응(ligase chain reaction: LCR), 전사 매개 증폭(transcription mediated amplification), 또는 실시간-핵산 서열 기초 증폭(realtime-nucleic acid sequence based amplification: NASBA)을 통하여 증폭하고 이를 정제하여 얻을 수 있다. 또는 표적 핵산은 조 분리된 핵산으로서 생물학적 시료의 파쇄물로부터 얻을 수 있다. 상기 폴리펩티드 시료의 수득은 통상의 단백질 추출 또는 분리 방법에 의하여 수행될 수 있다.
상기 대조군은 용어 음성 대조군(negative control)과 상호교환적으로 사용될 수 있다. 상기 대조군은 면역항암제에 반응하지 않거나 반응성이 낮은 것일 수 있다.
상기 발현 수준이 대조군에서 측정된 발현 수준에 비해 증가한 경우, 상기 개체는 면역세포치료제에 반응성이 있거나, 면역세포치료제의 투여 후 회복의 예후를 보일 가능성이 높은 것으로 결정하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 방법은 상기 예측된 치료 반응성을 토대로 상기 암 환자의 면역 항암제 치료 여부를 결정하는 단계를 더 포함하는 것일 수 있다. 일 구체예에 있어서. 상기 치료 반응성을 예측하는 단계는 상기 유전자의 측정된 mRNA 또는 단백질 발현 수준이 다른 암 환자에 비해 증가된 경우 상기 암 환자는 면역 항암제에 대한 치료 반응성이 높은 것으로 판단하는 것일 수 있다. 일 구체예에 있어서, 상기 면역 항암제 치료여부를 결정하는 단계는 상기 암 환자의 치료 반응성이 높을 것으로 예측되는 경우 상기 암 환자는 면역 항암제 치료를 받는 것으로 결정하는 것일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 환자는 종양 환자일 수 있으며, 상기 종양은 양성 또는 악성 종양일 수 있다. 상기 종양은 뇌종양일 수 있다. 예를 들어, 상기 뇌종양은 신경교종일 수 있다.
상기 환자는 포유류일 수 있다. 구체적으로, 상기 환자는 인간, 개, 고양이, 페럿, 햄스터, 마우스, 말, 소, 원숭이, 침팬치 등일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 환자는 표준 치료를 받았거나 받고 있는 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 방법은, 표준 치료를 받은 환자로부터 수득된 생물학적 시료로부터 상기 유전자 또는 단백질의 발현을 측정하는 경우, 상기 환자가 면역 세포 치료제에 반응성이 좋을지를 예측하여 추후 치료 계획을 세우는 것일 수 있다.
다른 양상에 있어서, 환자의 유전자 발현 분석 데이터에 기초하여 제공되는 면역항암제에 대한 치료 반응성 예측 시스템에 있어서,
환자의 유전자 분석 데이터를 수집하는 정보 수신부;
상기 정보 수신부를 통해 입력된 정보를 사용하여 환자의 면역항암제에 대한 반응성을 예측하는 예측부를 포함하고,
상기 유전자는 APP, C3, CASP1, CD33, CD3E, CD5, CD86, F13A1, FCGR2A, HLA-DRA, HLA-G, ICAM2, IL10, IL10RA, IL12RB2, IL18, IL1B, IL34, IL7, IL7R, INPP5D, ITGA1, JAM3, LAMP3, LY96, NFKB1, NLRP3, NOTCH1, PDCD1, PECAM1, PSMB8, PTPRC, SAA1, SELPLG, ST6GAL1, STAT4, TICAM2, TLR1, TNFRSF18, TNFSF4 및 TREM2으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 것인, 면역항암제에 대한 치료 반응성 예측 시스템을 제공한다.
다른 양상은 상기 시스템을 포함하는 기록매체를 제공한다.
상기 시스템에 있어서, 유전자, 환자, 암, 종양, mRNA 발현 수준의 측정, 단백질 발현 수준의 측정, 면역 항암제, 면역 세포 치료제, 암 환자의 치료 반응성 예측에 대하여는 상술한 바와 같다.
일 양상의 유전자 마커는 면역 세포 치료제에 대한 치료 반응성 예측력이 현저하게 우수하므로, 치료 효과가 나타날 것으로 예측되는 환자군을 선별하여 적합한 치료를 수행할 수 있으며, 환자의 고통과 비용을 경감할 수 있다.
도 1은 치료 효과가 나타난 그룹과 관련이 있는 유전자를 선별하여 예측 모델을 구축하는 과정을 나타낸 개념도이다.
도 2는 TNFSF4, TNFRSF18 그리고 IL12R2B로 만든 랜덤포레스트 모델에서의 세 개의 유전자 바이오마커의 발현 패턴을 히트맵으로 나타낸 것이다.
도 3은 TNFSF4, TNFRSF18 그리고 IL12R2B로 만든 랜덤포레스트 모델에서의 예측값을 이용해 반응군과 비반응군을 분류하는 것을 나타내는 그래프(왼쪽), 표준치료를 받은 대조군에서 면역세포치료의 반응률 결과를 예측한 그래프이다(오른쪽).
도 4는 반응군과 비반응군에서 유전자의 기능 군에 따른 770개 유전자의 발현 특성을 나타낸 도이다.
도 5는 반응군과 비반응군에서 각 기능별로 선별된 예측 유전자 16개의 발현 특성을 나타낸 도이다.
도 6은 기능별로 선별된 유전자 16개를 이용한 랜덤포레스트 모델을 이용하여, 반응군 및 비반응군을 구별하고(왼쪽) 표준치료를 받은 대조군의 면역치료 반응성(오른쪽)을 예측한 도이다.
도 2는 TNFSF4, TNFRSF18 그리고 IL12R2B로 만든 랜덤포레스트 모델에서의 세 개의 유전자 바이오마커의 발현 패턴을 히트맵으로 나타낸 것이다.
도 3은 TNFSF4, TNFRSF18 그리고 IL12R2B로 만든 랜덤포레스트 모델에서의 예측값을 이용해 반응군과 비반응군을 분류하는 것을 나타내는 그래프(왼쪽), 표준치료를 받은 대조군에서 면역세포치료의 반응률 결과를 예측한 그래프이다(오른쪽).
도 4는 반응군과 비반응군에서 유전자의 기능 군에 따른 770개 유전자의 발현 특성을 나타낸 도이다.
도 5는 반응군과 비반응군에서 각 기능별로 선별된 예측 유전자 16개의 발현 특성을 나타낸 도이다.
도 6은 기능별로 선별된 유전자 16개를 이용한 랜덤포레스트 모델을 이용하여, 반응군 및 비반응군을 구별하고(왼쪽) 표준치료를 받은 대조군의 면역치료 반응성(오른쪽)을 예측한 도이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 연구 대상 선정 및 바이오마커 후보군 도출
1.1 연구 대상 선정
뇌종양의 바이오마커를 선별하기 위하여, 연구 대상으로 뇌종양 환자들을 선별하였다. 총 20명의 신경교종 환자를 선별하였으며, 그 중 실험군은 12명의 NK 세포 치료를 받은 신경교종환자들이고, 대조군은 표준 치료를 받은 8명의 신경교종 환자들이었다. 상기 실험군은 NK세포 치료 반응군 5명, 비반응군 7명이었다. 상기 환자들로부터, FFPE(Fromalin-fixed paraffin-embedded) 치료 전 RNA 5 ul(100 내지 300 ng)의 샘플을 수득하여 유전자 분석을 진행하였다. 연구에 사용된 환자 샘플은 모두 기관 리뷰 위원회(Institutional Review Board)의 승인 심사를 통과하였다(IRB file No. 2012-12-172-077).
구체적으로, 상기 추출된 RNA 5 ul을 NanoString nCounter Analysis System(NanoString Technologies, Inc.)을 사용해서 샘플을 준비하고 발현량을 측정하였다. 실험에서 이용되는 QC는 Nanostring 사의 nSolver software와 NanostringQC Pro package를 사용하여서 확인하였고, 데이터 정상화(Data Normalization)도 n Solver software를 통해 진행하였다.
도 1은 치료 효과가 나타난 그룹과 관련이 있는 유전자를 선별하여 예측 모델을 구축하는 과정을 나타낸 개념도이다.
표 1은 연구 대상으로 선정된 뇌종양 환자들의 정보를 나타낸 것이다.
| group | # of patients | Overall Survival: Median months(range) | Progression-free Survival: Median months(range) | |
| Case | Responder | 5 | 39(15 ~ 64) | 24(15 ~64) |
| Non-responder | 7 | 11(3 ~ 27) | 5(2 ~ 12) | |
| Control | Standard care | 8 | 15(4 ~ 51) | NA |
그 결과, 하기 표 1에 나타난 것과 같이, 상기 연구 대상 환자들 중 반응군은 비반응군에 비해서 재발률이 낮고, 재발이 되는 시기도 더 늦으며, 전체 생존기간도 더 긴 것을 확인하였다.또한, 실험군과 대조군 사이에서 유의미한 발현 차이를 보이는 770개 유전자(이하, 바이오마커 후보군)의 발현 프로파일 데이터를 도출할 수 있었다.
1.2
바이오마커 선별 및 모델 구축 방법
상기 도출된 바이오마커 후보군으로부터 NK 세포 치료에 대한 반응성과 유의미한 관련이 있는 발현유전자 마커를 선정하기 위하여, 뇌종양 환자 12명의 전사체와 예후 데이터 분석 그리고 TCGA의 원발성 뇌종양 환자 데이터를 분석하였다.
구체적으로, 두 그룹(two-group) t-test 및 AUC 분석을 수행하였다. 다음으로, 전체 생존률(overall survival)과 전이-프리 생존 분석(progression-free survival) 분석을 수행하였다. 이후, random Forest 중 R 패키지를 사용하여 뇌종양 랜덤포레스트 모델을 구축하였다. 상기 모델의 가지(Tree)의 개수는 500이고, 나머지 파라미터들은 모두 디폴트 값을 사용하였다. 예측력 측정을 위해서는 leave-one-out cross validation(LOOCV) 방법을 사용하였다.
다음으로, 상기 도출값에 통계 분석을 수행하였다. 통계 분석으로는, 바이올린 플롯(Violin plot)과 생존 플롯(Survival plots)을 사용하였다. 상기 바이올린 플롯은 ggplot2 R 패키지를 사용해서 그렸고, 서바이벌 플롯은 survminer R 패키지를 사용하여 분석하였다. P-value는 log-랭크 테스트를 사용하여 계산하였다. AUC는 ROCR 패키지를 사용하여서 분석하였다.
표 2는 유전자 발현 데이터 분석을 위해 선별된 41개의 유전자들을 나타낸 것이다.
| Gene symbol | Full name | Function |
| APP | amyloid beta precursor protein | Innate immune response |
| C3 | complement C3 | Innate immune response, |
| CASP1 | caspase 1 | Innate immune response |
| CD33 | CD33 molecule | Myeloid cell surface antigen |
| CD3E | CD3e molecule | Adaptive immune response, T-cell anergy, T-cell differentiation, T-cell proliferation, T cell surface glycoprotein |
| CD5 | CD5 molecule | Adaptive immune response, Regulators of Th1 and Th2 development, T cell surface glycoprotein |
| CD86 | CD86 molecule | Adaptive immune response, Defense response to virus, Regulators of T-cell activation, Th1 & Th2 differentiation, T-cell differentiation, Known as B7-2 |
| F13A1 | coagulation factor XIII A chain | Basic cell function |
| FCGR2A | Fc fragment of IgG receptor IIa | Receptors involved in phagocytosis |
| HLA-DRA | major histocompatibility complex, class II, DR alpha | Adaptive immune response, Antigen processing and presentation |
| HLA-G | major histocompatibility complex, class I, G | Regulation of immune response |
| ICAM2 | major histocompatibility complex, class I, G | Adhesion, CD molecules, Regulation of immune response |
| IL10 | interleukin 10 | Immunosuppression, Interleukins |
| IL10RA | interleukin 10 receptor subunit alpha | CD molecules, Cytokines and receptors |
| IL12RB2 | interleukin 12 receptor subunit beta 2 | Adaptive immune response, Cell Type specific, Cytokines and receptors, Th1 orientation |
| IL18 | interleukin 18 | Interleukins, Th1 orientation |
| IL1B | interleukin 1 beta | Innate immune response, Chemokines and receptors, Cytokines and receptors, Defense response to virus, Interleukins, Regulation of inflammatory response |
| IL34 | interleukin 34 | Innate immune response, Interleukins |
| IL7 | interleukin 7 | Adaptive immune response, Humoral immune response, Interleukins |
| IL7R | interleukin 7 receptor | Adaptive immune response, CD molecules, Cytokines and receptors |
| INPP5D | inositol polyphosphate-5-phosphatase D | Negative regulation of immune response |
| ITGA1 | integrin subunit alpha 1 | Adhesion, CD molecules, T-cell anergy |
| JAM3 | junctional adhesion molecule 3 | Adaptive immune response |
| LAMP3 | lysosomal associated membrane protein 3 | Basic cell functions, Cell Type specific, CD molecules |
| LY96 | lymphocyte antigen 96 | Innate immune response |
| NFKB1 | nuclear factor kappa B subunit 1 | Innate immune response |
| NLRP3 | NLR family pyrin domain containing 3 | Innate immune response |
| NOTCH1 | notch receptor 1 | Transcriptional regulators |
| PDCD1 | programmed cell death 1 | Adaptive immune response, Cell Type specific, CD molecules, Humoral immune response, Negative regulation of immune response |
| PECAM1 | platelet and endothelial cell adhesion molecule 1 | CD molecules, Receptors involved in phagocytosis |
| PSMB8 | proteasome 20S subunit beta 8 | Chemokines and receptors |
| PTPRC | protein tyrosine phosphatase receptor type C | B-cell proliferation, CD molecules, T-cell differentiation |
| SAA1 | serum amyloid A1 | Innate immune response |
| SELPLG | selectin P ligand | CD molecules |
| ST6GAL1 | ST6 beta-galactoside alpha-2,6-sialyltransferase 1 | Humoral immune response |
| STAT4 | signal transducer and activator of transcription 4 | Adaptive immune response, Cytokines and receptors, Cell Type specific, Transcription factors, Transcriptional regulators, Th1 orientation |
| TICAM2 | toll like receptor adaptor molecule 2 | Innate immune response |
| TLR1 | toll like receptor 1 | CD molecules, Innate immune response, Microglial cell activation, Toll-like receptor |
| TNFRSF18 | TNF receptor superfamily member 18 | TNF superfamily members and their receptors, known as GITR |
| TNFSF4 | TNF receptor superfamily member 4 | CD molecules, Chemokines and receptors, TNF superfamily members and their receptors, known as OX40 |
| TRME2 | triggering receptor expressed on myeloid cells 2 | Humoral immune response |
그 결과, 표 2에 나타낸 것과 같이, NK 세포 치료에 대한 반응성 또는 치료 예후와 관련이 있는 유전자 마커 41개를 선정하였다.
1.3 통계 분석
상기 표 2의 41개 유전자들에 대한 통계 분석을 실시하였다.
표 3은 통계분석 결과의 AUC, t-test p-value, Overall survival p-value, 및 Disease-free survival p-value를 나타낸 것이다.
| Gene Symbol | AUC(>=0.9) | t-test p-value(<0.05) | Overall survival p-value(<0.05) | Disease-free survival p-value(<0.05) |
| APP | 0.91 | 0.019 | 0.004 | 0.006 |
| C3 | 0.97 | 0.031 | 0.010 | 0.006 |
| CASP1 | 0.91 | 0.039 | 0.004 | 0.002 |
| CD33 | 0.63 | 0.508 | 0.255 | 0.569 |
| CD3E | 0.94 | 0.300 | 0.014 | 0.003 |
| CD5 | 0.97 | 0.223 | 0.014 | 0.003 |
| CD86 | 1.00 | 0.026 | 0.021 | 0.011 |
| F13A1 | 1.00 | 0.022 | 0.014 | 0.003 |
| FCGR2A | 0.94 | 0.098 | 0.014 | 0.003 |
| HLA-DRA | 1.00 | 0.111 | 0.014 | 0.003 |
| HLA-G | 0.97 | 0.010 | 0.004 | 0.002 |
| ICAM2 | 0.97 | 0.046 | 0.021 | 0.011 |
| IL10 | 1.00 | 0.076 | 0.010 | 0.006 |
| IL10RA | 0.97 | 0.123 | 0.010 | 0.006 |
| IL12RB2 | 0.86 | 0.062 | 0.114 | 0.016 |
| IL18 | 0.91 | 0.179 | 0.005 | 0.023 |
| IL1B | 0.86 | 0.111 | 0.016 | 0.056 |
| IL34 | 1.00 | 0.004 | 0.014 | 0.003 |
| IL7 | 1.00 | 0.016 | 0.014 | 0.003 |
| IL7R | 0.94 | 0.218 | 0.014 | 0.003 |
| INPP5D | 0.86 | 0.061 | 0.076 | 0.128 |
| ITGA1 | 0.94 | 0.021 | 0.014 | 0.003 |
| JAM3 | 0.77 | 0.094 | 0.076 | 0.200 |
| LAMP3 | 0.97 | 0.112 | 0.014 | 0.003 |
| LY96 | 0.83 | 0.086 | 0.029 | 0.053 |
| NFKB1 | 0.94 | 0.010 | 0.076 | 0.128 |
| NLRP3 | 0.86 | 0.081 | 0.005 | 0.023 |
| NOTCH1 | 0.97 | 0.008 | 0.004 | 0.002 |
| PDCD1 | 0.97 | 0.181 | 0.014 | 0.003 |
| PECAM1 | 1.00 | 0.016 | 0.014 | 0.003 |
| PSMB8 | 0.91 | 0.136 | 0.004 | 0.002 |
| TPRC | 0.97 | 0.115 | 0.014 | 0.003 |
| SAA1 | 0.74 | 0.258 | 0.510 | 0.233 |
| SELPLG | 0.83 | 0.077 | 0.035 | 0.088 |
| ST6GAL1 | 0.83 | 0.083 | 0.035 | 0.088 |
| STAT4 | 0.94 | 0.032 | 0.004 | 0.006 |
| TICAM2 | 0.97 | 0.020 | 0.010 | 0.006 |
| TLR1 | 0.86 | 0.101 | 0.035 | 0.088 |
| TNFRSF18 | 0.97 | 0.060 | 0.001 | 0.000 |
| TNFSF4 | 0.94 | 0.001 | 0.010 | 0.006 |
| TREM2 | 0.69 | 0.196 | 0.813 | 0.975 |
실시예 2. 각 유전자리스트를 이용한 랜덤포레스트 모델의 구축 및 예측력 확인
2.1 분자생물학적 관련성을 바탕으로 랜덤포레스트 모델 구축 및 예측력의 확인
면역 세포 치료제로 치료를 받은 환자의 치료 반응을 가장 잘 예측하는 유전자 시그니처를 선별하기 위하여, 상기 실시예 1의 41개의 유전자 발현 데이터를 생물학적 관련성에 따른 7가지로 분류한 후, 각각의 랜덤포레스트 모델을 구축하고 가장 예측력이 좋은 모델을 확인하였다. 7가지 모델의 이름은 각각 inflammasome pathway, Inflammation, TNF superfamily, Adhesion signaling, Cytokine, Degenerative disease association factor 및 sum 이었다.
표 4는 각 유전자 리스트로 구축한 랜덤포레스트 모델의 예측력을 나타낸 것이다.
| Gene list name | Gene list | Sensitivity | Specificity | Accuracy |
| inflammasome pathway | NFKB1, NLRP3, CASP1, IL1B, IL18, TLR1, TICAM2, NOTCH1, LY96 | 0.8 | 0.86 | 0.83 |
| neuro- inflammation | NFKB1, TLR1, NOTCH1, LY96, IL1B, IL18 | 0.8 | 0.86 | 0.83 |
| TNF superfamily | TNFSF4, TNFRSF18, IL12RB2 | 1.0 | 1.0 | 1.0 |
| Adhesion signaling | ICAM2, PECAM1, JAM3, SELPLG, ST6GAL1 | 0.6 | 0.71 | 0.67 |
| Cytokine | IL10, IL7, IL7R, IL12RB2, IL10RA | 0.8 | 1.0 | 0.92 |
| Degenerative disease association factor | APP, TREM2, CD33, INPP5D, SAA1, IL-1B | 0.6 | 0.71 | 0.67 |
| sum | APP, CASP1, CD33, ICAM2, IL10, IL10RA, IL12RB2, IL18, IL1B, IL7, IL7R, INPP5D, JAM3, LY96, NFKB1, NLRP3, NOTCH1, PECAM1, SAA1, SELPLG, ST6GAL1, TICAM2, TLR1, TNFRSF18, TNFSF4, TREM2 | 0.8 | 1.0 | 0.92 |
그 결과, 표 4에 나타난 바와 같이, TNFSF4, TNFRSF18 그리고 IL12RB2의 유전자의 조합으로 예측하였을 때, 민감도 1.0, 특이도 1.0의 가장 좋은 예측력을 보였다. 하지만, 선별된 유전자들은 NK 세포 치료에 대해 연관성이 있는 관련 유전자로서, 관련 유전자들이 함께 영향을 주고 받는다는 점을 고려하면, 이들 세 개 유전자뿐 아니라 41개 유전자 모두 치료반응 예측에 중요한 역할을 함을 도출할 수 있다.
2.2 랜덤포레스트 모델에 의해 선별된 유전자 리스트의 예측력 검증
랜덤포레스트 모델에 의해 선별된 유전자 리스트의 예측력을 검증하기 위하여, 상기 실시예 2.1에서 가장 예측도가 높았던 TNFSF4, TNFRSF18 및 IL12RB2을 이용하여 히트맵 패키지를 이용해 히트맵을 작성하였다.
도 2는 TNFSF4, TNFRSF18 그리고 IL12R2B로 만든 랜덤포레스트 모델에서의 세 개의 유전자 바이오마커의 발현 패턴을 히트맵으로 나타낸 것이다.
도 3은 TNFSF4, TNFRSF18 그리고 IL12R2B로 만든 랜덤포레스트 모델에서의 예측값을 이용해 반응군과 비반응군을 분류하는 것을 나타내는 그래프(왼쪽), 표준치료를 받은 대조군에서 면역세포치료의 반응률 결과를 예측한 그래프이다(오른쪽).
그 결과, 도 2에 나타난 것과 같이, 세 개의 유전자 바이오마커의 발현 패턴을 확인할 수 있었으며. 세 개의 유전자 발현 패턴이 비반응군에 비해서 높게 나타난다는 것을 알 수 있었다.
또한, 도 3에 나타난 것과 같이 면역세포치료를 받은 환자들의 면역세포의 치료에 반응할 확률을 막대그래프로 나타낸 결과, 상기 랜덤포레스트 모델로 인해 반응군과 비반응군을 잘 분류할 수 있음을 알 수 있었다.
더불어, 면역세포 치료를 받지 않고 표준 치료를 받은 환자군인 대조군에서 면역세포치료에 반응할 확률을 반응률 결과로 나타낸 결과, 대조군 중 도 3의 붉은색 별로 표시된 환자들의 경우에는 표준치료보다 면역세포치료를 받으면 치료 반응을 보이고, 표준치료보다 더 오랫동안 생존할 가능성이 높다는 것을 확인하였다.
이는, 본 발명에서 선별한 유전자 바이오 마커의 경우 효과적으로 면역 세포 치료에 반하는 환자를 선별할 수 있음을 의미한다.
실시예 3. 바이오마커 후보군의 기능적 분류 및 바이오마커의 선별
3.1. 바이오마커 후보군의 기능적 분류 및 유전자 선별
상기 실시예 1.1에서 도출한 바이오마커 후보 770개의 기능별 발현 특성을 분석하기 위하여, 상기 반응군 및 비반응군에서의 770개 유전자의 기능군 별 발현을 분석하였다.
도 4는 반응군과 비반응군에서 유전자의 기능 군에 따른 770개 유전자의 발현 특성을 나타낸 도이다.
그 결과, 도 4에 나타낸 것과 같이, 반응군에서 면역 관련 유전자의 발현이 더 높은 것을 확인할 수 있었다.
다음으로, 770개의 바이오마커 후보군을 기능적 분류한 것을 기반으로, 면역세포치료에 대한 반응성 예측과 관련된 유전자를 선별하였다. 구체적으로, 770개 바이오마커 후보군 중 AUC 0.85 이상으로 예측력이 좋고, OS p-value 값이 0.05 미만이거나 또는 PFS p-value 값이 0.05 미만으로 치료 예후와 관련이 있는 유전자를 선정하였다. 이후, 기능에 따라 선정된 유전자를 분류한 뒤, 그 기능군 내에서 상대적으로 어느 유전자가 더 예측에 중요한지를 중요도 순위(importance rank)를 계산하여 판단하였다. 상기 중요도 순위는 랜덤포레스트 모델링 방법을 사용하여 도출하였다.
표 5는 각 기능군 별 면역치료반응성 예측에 중요한 유전자 16개를 선별한 표이다.
| gene | Each function category (importance rank) |
| CD5 | B cells (2nd), T cells (2nd) |
| CD86 | Adaptive immune response (2.5th), B cells (1st), T cells (1st) |
| F13A1 | Among 64 genes (4th) |
| HLA-DRA | Adaptive immune response (1st) |
| ICAM2 | adhesion (1st) |
| IL10 | Interleukin (1.5th) |
| IL10RA | Cytokines (1.5th) |
| IL12RB2 | NK Cells (2nd) |
| IL34 | Interleukin (1.5th) |
| IL7 | Adaptive immune response (2.5th), Interleukin (2.5th) |
| IL7R | Cytokines (1.5th) |
| ITGA1 | NK Cells (1.5th), adhesion (2nd) |
| PECAM1 | Among 64 genes (2nd) |
| TNFRSF18 | TNF (1st) |
| TNFSF18 | TNF (2.5th) |
| TNFSF4 | Chemokines (1st), TNF (2.5th) |
도 5는 반응군과 비반응군에서 각 기능별로 선별된 예측 유전자 16개의 발현 특성을 나타낸 도이다.그 결과, 도 5에 나타낸 것과 같이, 반응군(초록색)의 경우, 비반응군(빨간색)에 비하여, 각 기능별로 선별된 유전자의 발현량이 더 높은 것을 확인하였다. 이는, 선별된 16개의 유전자가 환자가 면역세포치료에 반응할지 여부를 효과적으로 판단하는 마커로서 기능할 수 있음을 의미한다.
3.2 선별한 바이오마커의 면역치료에 대한 반응성 예측 가부 확인
상기 선별된 16개의 유전자가 면역치료에 대한 환자의 반응성을 효과적으로 예측할 수 있는지 확인하기 위하여, 상기 실시예 2의 방법을 이용하여 상기 선별된 16개의 유전자로 랜덤포레스트 모델을 구축하였다.
구체적으로, NK세포 면역치료를 받지 않은 환자에서 표준치료보다 면역치료가 더 효과적일 수 있을 지를 예측하여 보았다. 표준치료를 받은 환자 중에서 일찍 사망한 환자는 오렌지 색으로 표시하였고, 평균적인 기간을 살고 사망하신 분들은 노란색 그리고 평균보다 오랫동안 살아계신 환자들을 파란색으로 표시하였다.
도 6은 기능별로 선별된 유전자 16개를 이용한 랜덤포레스트 모델을 이용하여, 반응군 및 비반응군을 구별한 도(6a) 면역치료를 받지 않고 표준치료를 받은 환자군에서의 면역치료 반응성을 예측한 도(6b)이다.
그 결과, 도 6에 나타낸 것과 같이, 선별한 16개의 유전자로 구축한 랜덤 포레스트 모델은 모든 반응군 및 비반응군을 구별할 수 있음을 확인하였다. 구체적으로, 치료 반응 확률의 기준선을 50%로 정하였을 때, 8명의 대조군 환자 중에서 3명의 환자가 치료반응이 좋을 것으로 예측이 되었고, 3명 중 2명은 표준 치료를 시행했을 때, 예후가 좋지 않았으므로, 표준 치료보다는 NK 세포 면역치료가 더 예후가 좋을 가능성이 있음을 확인하였다. 또한, 면역치료를 받지 않고 표준적인 치료를 받은 환자들에서 면역치료 반응성을 예측한 결과, 치료 후의 예후와 상관없이 면역치료에 반응할 것으로 보이는 환자들이 있다는 것을 확인하였다. 이러한 결과는, 일찍 사망하거나 평균적인 예후를 보이는 환자군에 속하는 환자들의 경우, 일반적인 치료방법보다는 면역치료방법이 더 유용할 수 있고, 본 발명의 선별된 유전자 바이오마커를 이용하면 이러한 유용성을 쉽게 판단할 수 있다는 것을 의미한다.
Claims (17)
- TNFRSF18 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현 수준을 측정할 수 있는 제제를 포함하는, 면역 세포 치료를 받은 환자의 치료 반응성을 예측하기 위한 조성물로서,
상기 환자는 고형 종양 환자인 것인, 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 APP, C3, CASP1, CD33, CD3E, CD5, CD86, F13A1, FCGR2A, HLA-DRA, HLA-G, ICAM2, IL10, IL10RA, IL12RB2, IL18, IL1B, IL34, IL7, IL7R, INPP5D, ITGA1, JAM3, LAMP3, LY96, NFKB1, NLRP3, NOTCH1, PDCD1, PECAM1, PSMB8, PTPRC, SAA1, SELPLG, ST6GAL1, STAT4, TICAM2, TLR1, TNFSF4 및 TREM2으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현 수준을 측정할 수 있는 제제를 더 포함하는, 조성물.
- 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 상기 면역 세포 치료는 NK 세포 치료제, T세포 치료제, CAR-면역세포 치료제, DC 백신, 항-PD-L1, 항-PD-1, 및 항-CTLA-4로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나에 의한 것인 조성물.
- 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 상기 고형 종양은 뇌종양인 것인 조성물.
- 청구항 4에 있어서, 상기 뇌종양은 신경교종(Glioma), 교모세포종(glioblastomas), 역형성 성상세포종(anaplastic astrocytomas), 수막종(meningiomas), 뇌하수체 종양(pituitary tumors), 신경초종(schwannomas), 중추신경계 임파종(CNS lymphoma), 희소돌기아교세포종(oligodendrogliomas), 상의세포종(ependymomas), 저등급 성상세포종(low-grade astrocytomas), 수모세포종(medulloblastomas), 성상세포종 종양(astrocytic tumors), 모양세포성 성상세포종(Pilocytic astrocytoma), 미만성 성상세포종(diffuse astrocytomas), 다형성 황색 성상세포종(pleomorphic xanthoastrocytomas), 상의하 거대세포 성상세포종(subependymal giant cell astrocytomas), 역형성 희소돌기아교세포종(anaplastic oligodendrogliomas), 희소돌기성상세포종(oligoastrocytomas), 역형성 희소돌기성상세포종(anaplastic oligoastrocytomas), 점액성 유두상 상의세포종(myxopapillary ependymomas), 상의하세포종(subependymomas), 뇌실상의세포종(ependymomas), 역형성 뇌실상의세포종(anaplastic ependymomas), 아스트로블라스토마(astroblastomas), 제3뇌실의 척삭모양 신경아교종(chordoid gliomas of the third ventricle), 대뇌 신경교종증(gliomatosis cerebris), 글랜글리오사이토마스(glangliocytomas), 결합조직생성 유아 성상세포종(desmoplastic infantile astrocytomas), 결합조직생성 유아신경절교종(desmoplastic infantile gangliogliomas), 태생기발육부전 신경상피종(dysembryoplastic neuroepithelial tumors), 중심성 신경세포종(central neurocytomas), 소뇌지방신경세포종(cerebellar liponeurocytomas), 부신경절종(paragangliomas), 상의모세포종(ependymoblastomas), 천막위 원시신경외배엽성 종양(supratentorial primitive neuroectodermal tumors), 맥락막총 유두종(choroids plexus papilloma), 송과체세포종(pineocytomas), 피네오블라스토마(pineoblastomas), 중등도 분화형의 솔방울샘 실질 종양(pineal parenchymal tumors of intermediate differentiation), 혈관주위세포종(hemangiopericytomas), 안장영역의 종양(tumors of the sellar region), 두개인두종(craniopharyngioma), 혈관모세포종(capillary hemangioblastoma), 및 일차성 중추신경계 임파종(primary CNS lymphoma)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것인 조성물.
- 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 상기 mRNA의 발현 수준을 측정할 수 있는 제제는 상기 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머 또는 프로브인 것인 조성물.
- 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 상기 단백질의 발현 수준을 측정할 수 있는 제제는 상기 유전자의 단백질에 특이적으로 결합하는 항체인 것인 조성물.
- 청구항 1 또는 청구항 2의 조성물을 포함하는 면역 세포 치료를 받은 환자의 치료 반응성을 예측하기 위한 키트.
- 환자에서 수득된 생물학적 시료로부터 TNFRSF18 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질 발현 수준을 측정하는 단계; 및
상기 측정된 mRNA 또는 이의 단백질 발현 수준을 토대로 면역 세포 치료제에 대한 치료 반응성을 예측하는 단계;를 포함하는 환자의 치료 반응성을 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법으로서,
상기 환자는 고형 종양 환자인 것인, 방법.
- 청구항 9에 있어서, 상기 방법은 APP, C3, CASP1, CD33, CD3E, CD5, CD86, F13A1, FCGR2A, HLA-DRA, HLA-G, ICAM2, IL10, IL10RA, IL12RB2, IL18, IL1B, IL34, IL7, IL7R, INPP5D, ITGA1, JAM3, LAMP3, LY96, NFKB1, NLRP3, NOTCH1, PDCD1, PECAM1, PSMB8, PTPRC, SAA1, SELPLG, ST6GAL1, STAT4, TICAM2, TLR1, TNFSF4 및 TREM2으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현 수준을 측정하는 단계를 더 포함하는 것인, 방법.
- 청구항 9 또는 청구항 10에 있어서, 상기 예측된 치료 반응성을 토대로 상기 환자의 면역 세포 치료제 치료 여부를 결정하는 단계를 더 포함하고,
상기 결정하는 단계는 컴퓨터 프로그램으로 구현되어, 컴퓨터 장치에 의해 수행되는 것인, 방법.
- 청구항 11에 있어서, 상기 면역 세포 치료제 치료여부를 결정하는 단계는 상기 환자의 치료 반응성이 높을 것으로 예측되는 경우 상기 환자는 면역 세포 치료를 받는 것으로 결정하는 것인 방법.
- 청구항 9 또는 청구항 10에 있어서, 상기 치료 반응성을 예측하는 단계는 상기 유전자의 측정된 mRNA 또는 단백질 발현 수준이 다른 대조군 환자에 비해 증가된 경우 상기 환자는 면역 세포 치료제에 대한 치료 반응성이 높다는 정보를 제공하는 것인 방법.
- 청구항 9 또는 청구항 10에 있어서, 상기 고형 종양은 뇌종양인 것인 방법.
- 청구항 9 또는 청구항 10에 있어서, 상기 환자는 표준 치료를 받았거나 받고 있는 것인 환자.
- 청구항 9 또는 청구항 10에 있어서, 상기 mRNA 발현 수준의 측정은 역전사효소 중합효소반응(RT-PCR), 경쟁적 역전사효소 중합효소반응(Competitive RT-PCR), 실시간 역전사효소 중합효소반응(Realtime RT-PCR), RNase 보호 분석법(RNaseprotection assay;RPA), 노던 블랏팅, 및 DNA 칩으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 기법에 의해 수행되는 것인 방법.
- 청구항 9 또는 청구항 10에 있어서, 상기 단백질 발현 수준의 측정은 웨스턴 블롯, ELISA(enzyme linked immunosorbent assay), 방사선면역분석(RIA:Radioimmunoassay), 방사 면역 확산법(radioimmunodiffusion), 오우크테로니(Ouchterlony) 면역확산법, 로케트(rocket) 면역전기영동, 조직 면역 염색, 면역침전 분석법(Immunoprecipitation Assay), 보체 고정 분석법(Complement Fixation Assay), 유세포분석(Fluorescence Activated Cell Sorter, FACS), 및 단백질 칩(protein chip)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 기법에 의해 수행되는 것인 방법.
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