KR20220013297A - 코로나바이러스 슈퍼패밀리에 중화 활성을 갖는 결합 분자 - Google Patents

코로나바이러스 슈퍼패밀리에 중화 활성을 갖는 결합 분자 Download PDF

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Abstract

본 발명은 코로나바이러스 슈퍼패밀리에 중화 활성을 갖는 결합 분자에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명의 결합 분자는 사스-코로나바이러스-2(SARS-CoV-2) 야생형 및 향후 발생 가능한 변이 바이러스뿐만 아니라, 인간에게 감염되어 치명적인 질병을 유발하는 사스-코로나바이러스(SARS-CoV), 중동호흡기증후군 코로나바이러스 (MERS-CoV) 등을 포함한 인간에게 감염 가능성이 있는 다양한 코로나바이러스 종에 대한 우수한 결합 능력을 가지고, 우수한 중화 효과를 나타내므로, 코로나바이러스로 인하여 발생하는 질환에 대한 진단, 예방 또는 치료에 매우 유용하다.

Description

코로나바이러스 슈퍼패밀리에 중화 활성을 갖는 결합 분자{A Binding Molecules Able To Neutralize Coronavirus Superfamily}
본 발명은 코로나바이러스 슈퍼패밀리에 중화 활성을 갖는 결합 분자에 관한 것으로, 보다 구체적으로는, 사스-코로나바이러스-2(SARS-CoV-2) 야생형 및 향후 발생 가능한 변이 바이러스뿐만 아니라, 인간에게 감염되어 치명적인 질병을 유발하는 사스-코로나바이러스(SARS-CoV), 중동호흡기증후군 코로나바이러스 (MERS-CoV) 등을 포함한 인간에게 감염 가능성이 있는 다양한 코로나바이러스 종에 대한 우수한 결합 능력 및 중화 효과를 가진 결합 분자에 관한 것이다.
코로나바이러스(Coronavirus)는 코로나바이러스 과(Family Coronaviridae)에 속하는 바이러스들을 지칭하며 일반적으로 조류뿐만 아니라 사람을 포함한 다양한 포유류에서도 발견된다. 코로나바이러스는 그 종이 다양하고, 바이러스의 특성과 숙주에 따라서 호흡기와 소화기 감염병을 모두 유발하는 것으로 알려져 있으며, 일반 감기부터 치명적인 폐렴에 이르기까지 다양한 중증도의 호흡기 질환을 유발하는 바이러스이다. 코로나바이러스 과에 속하는 바이러스는 일반적으로 27~32kb 길이를 가진 단일 가닥의 감염성 있는 양성 (positive sense) RNA 게놈을 가지며 게놈의 5번 말단에 cap, 3번 말단에 poly A tail이 존재한다. 코로나바이러스는 피막(Envelope)을 가지고 있으며 스파이크 (Spike, S) 단백질과 피막 (Envelope, E) 단백질과 같은 주요 외막(outer membrane) 단백질들이 존재한다. 스파이크 단백질은 중화 항체 유도, 수용체 결합, 막 융합 등 바이러스의 감염과 병원성에 관여하고 피막 (E) 단백질은 바이러스 입자의 형태 형성과 바이러스가 감염 후 세포 밖으로 방출할 때에 관여한다.
코로나바이러스 중 7개 유형은 인간에게 질병을 유발하는 것으로 알려져 있고, 이중 3개 유형의 감염은 인간에게 훨씬 더 중증 혹은 치명적인 폐렴의 원인이 될 수 있다. 인간에게 치명적인 3가지 유형은 전 세계적으로 문제시 되었던 2003년 중증 급성 호흡기 증후군 (Severe acute respiratory syndrome)의 발병 원인으로 확인된 사스-코로나바이러스 (SARS-CoV), 2012년에 중동 호흡기 증후군 (Middle East Respiratory Syndrome)의 원인으로 확인된 메르스-코로나바이러스 (MERS-CoV), 2019년 후반에 중국 우한 지역에서 처음 확인되어 코로나바이러스 감염증 2019 (코로나-19, COVID-19)의 원인으로 밝혀진 신종 코로나바이러스, 사스-코로나바이러스-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)가 있다.
사스-코로나바이러스(severe acute respiratory syndrome coronavirus, SARS-CoV)는 다른 코로나바이러스처럼 원형구조의 외피에 둘러싸여 있고 표면에 왕관 모양의 돌기 (스파이크 단백질)을 가지고 있는 구조다. 사스-코로나바이러스로 인해 발병한 중증 급성 호흡기 증후군은 중국에서 처음 발견되었고, 2003년 중반까지 세계적으로 8,000건 이상의 사례와 800건 이상의 사망을 초래하였다. 현재까지 사스-코로나바이러스의 인체감염증을 치료할 수 있는 항바이러스 약제는 없다. 다만 발병 초기에는 ribavirin을 사용하며, 감염 조직에서 면역 매개 손상을 억제하기위해 고농도 스테로이드를 사용할 수 있다.
메르스-코로나바이러스 (Middle East Respiratory syndrome coronavirus, MERS-CoV)는 단일 양성 가닥 RNA 유전체를 가지고있으며, 유전자는 RNA 중합 유전자, 구조단백질 유전자, 외피단백질, 막단밸질, 뉴클레오캡시드 단백질 순으로 배열되어 있다. 중동 호흡기 증후군 (MERS) 유발하는 바이러스는 중증 급성 호흡기 증후군 (SARS)을 유발하는 바이러스와 유사한 코로나바이러스다. 메르스에 대해서도 특정한 치료는 없고, 발열과 근육통 완화를 위해 아세트아미노펜 또는 이부프로펜과 같은 비스테로이드성 항염증제 (NSAID)를 투여한다.
사스-코로나바이러스-2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)는 유전적 배열(DNA sequencing)상 전도 기능(Positive sense) 단일 가닥 RNA(single-stranded RNA) 코로나바이러스로서, 인간에게 전염성이 있고 코로나바이러스감염증-19(coronavirus disease 2019, COVID-19)의 원인이다. COVID-19의 최초 발생지는 중국 후베이성의 우한시이다.
SARS-CoV-2에 감염된 사람들은 열, 기침, 호흡 곤란, 설사와 같이 경증에서 중증의 증상을 보일 수 있다. 합병증이나 병을 가진 사람들, 노인은 사망할 가능성이 크다.
특히 심장질환 및 당뇨병 등의 기저질환 보유자가 감염에 더 취약하며, 합병증이나 장기 손상 등을 겪기 때문에 조기 발견과 치료가 매우 중요하다. 2019년 12월 8일부터 2020년 3월 20일 현재까지 245,550명의 환자가 발생하였고, 그 중 10,049명이 사망하여 치사율은 4.09%에 달한다(WHO). 현재까지 한국을 포함한 177개국에서 발생하였다.
현재 코로나바이러스감염증-19(coronavirus disease 2019, COVID-19)의 치료제는 없고, 기존 치료제로 환자에게 투여하여 치료 효과를 기대하고 있는 실정이다. 에볼라 치료제 혹은 치료 후보 물질인 항바이러스제 파비피라비르 (favipiravir), 렘데시비르 (remdesivir), 갈리데시비어 (galidesivir)와 C형 간염 치료제인 리바비린 (ribavirin)을 코로나19 치료제로 사용하고 있다. 에볼라 치료제로 쓰이는 약물에 비해 C형 간염 치료제인 리바비린은 빈혈과 같은 부작용이 심할 수 있고, 항바이러스제인 인터페론 (interferon)도 여러 가지 부작용을 우려하여 주의해서 사용할 것을 권고하고 있다. 말라리아치료제 클로로퀸 (Chloroquine)도 코로나19에 효과를 보이는 것으로 나타나 공개 임상시험 진행 중에 있다.
그러나 이러한 약물들이 코로나19 환자 치료에 활용되어 효과를 보고 있지만 아직 어떠한 근거에서 효과를 내는지는 아직 명확히 입증되지 않았다. 중국에서 코로나19 회복 환자의 현장을 주입하는 혈장 요법을 시행하여 중증 환자의 치료에 효과를 보였다고 발표하였으나 치료 효과가 불분명하고 불확실성이 크기 때문에 신중해야 한다.
국내의 경우, 코로나19 중앙임상 TF(테스크포스)가 2020년 2월 13일 코로나19의 치료 원칙을 마련하여, 1차 치료제로 에이즈 치료제인 칼레트라 (Kaletra), 말라리아치료제인 클로로퀸과 하이드록시클로로퀸(Hydroxychloroquine)을 권하며, 리바비린과 인터페론은 부작용을 우려해 1차 치료제로 권하지 않기로 발표했다. 경증이거나 젊은 환자, 발병 10일이 지난 경우에는 항바이러스제를 투여하지 않아도 증상이 호전된다고 판단하고, 고령자, 기저질환자, 중증 환자에게는 항바이러스 치료제를 투여하기로 합의했다.
미국 CDC는 i) 코로나19가 계절성 유행 바이러스가 아닌 메르스처럼 토착화되어 감염을 일으킬 수 있다고 발표하였고, ii) 바이러스가 올해 또는 내년 어느 시점에 커뮤니티로 전파, 코로나 바이러스가 실제 커뮤니티에 잠복되어 있다는 증거는 없으나, 데이터 기반으로 결론을 내릴 수 있도록 감시강화 필요성을 언급하였다(2020.2.13).
한국 질병관리본부는 i) 코로나19도 인플루엔자처럼 장기적으로 유행할 수 있다고 판단하여, 인플루엔자와 같이 감시 체계에 포함하겠다고 발표하였고, ii) 사람 사이에 유행하는 코로나바이러스(4종)도 겨울~봄에 유행하고 있어서 코로나19도 토착화될 수 있다는 가능성을 열어두고 있다(2020.2.17).
사스나 메르스와는 다르게 코로나19의 세계적 유행 (pandemic) 현실화에 대한 우려가 있지만 봄 이후 (4월) 소강 상태가 될 가능성도 있어, 추이를 보며 신중하게 접근하는 전문가들이 많다. 아직 코로나19에 대한 정보 부족으로 전문가들도 추후 전개 양상에 대해서는 의견이 분분하나, 단시일 내에 해결되리라 전망하는 전문가는 거의 없다. 코로나19의 유행 양상과 특징이 정확히 분석되고 이번 코로나19로 인한 위기 상황이 얼마나 지속되는지에 영향을 받겠지만, 무증상 감염자가 전세계에 퍼지게 될 경우 풍토병화 될 가능성에 대한 우려가 있다. 중국 및 국내에서의 토착화를 통한 국내 코로나19 재발병 가능성에 대한 대응책 마련이 시급하다.
또한, 최근 코로나19 확진자가 미국에서만하루 5만명 넘게 발생되고 있으며, 전 세계에서는 하루 20만명 정도의 확진자가 발생하고 있는 것은 바이러스의 변이때문이라는 것이 학계의 의견이다. 코로나 바이러스가 전염성이 강한 쪽으로 변이하고, 스파이크 단백질에서 변이가 일어나고 있다는 연구 결과들이 나오면서 우려를 증폭시키고 있으며, 스파이크 단백질과 같은 바이러스 감염에 중요한 부분에서 변이가 일어난다면 이는 백신 및 치료제 개발에도 영향을 줄 수 있다. SARS-CoV-2 에 대한 다양한 변이 바이러스가 보고됨에 따라서 야생형뿐만 아니라 변이 바이러스에 대응할 수 있는 방법 마련이 시급하다.
신속진단검사(Rapid diagnostic test, RDT)는 면역크로마토그래피 분석, 래피드 키트 분석 등 다양한 명칭으로 불리며, 주된 구성이 지지체, 검체패드, 컨쥬게이트 패드, 신호검출패드, 및 흡수패드를 포함하는 면역 크로마토그래피 스트립에 의한 분석방법으로서, 사용자가 생물학적 또는 화학적 샘플로부터 분석 물질을 특별한 기술이나 장비 없이 1-100 마이크로 리터의 샘플로 2-30분 사이에서 간단하게 검출할 수 있다. 신속진단검사는 생물학적 물질 또는 화학적 물질이 서로 특이적으로 부착하는 성질을 이용하여 분석 물질을 단시간에 정성 및 정량적으로 검사할 수 있는 방법으로, 신속진단검사는 단순히 면역 크로마토그래피 스트립을 사용하거나, 이와 같은 면역 크로마토그래피 스트립을 플라스틱 하우징 내부에 장착한 형태의 면역 크로마토그래피 키트가 사용된다. 단순히 면역 크로마토그래피 스트립을 사용할 때는 시료를 담은 용기가 별도로 필요하지만 하우징에 내장된 면역 크로마토그래피 키트는 하우징에 준비된 투입구에 시료를 직접 투입함으로서 별도의 실험용기가 필요 없어 사용하기 간편하다.
신속진단검사는 간편성 및 신속성 측면에서 최근까지 개발된 검출 방법 중 가장 진보된 분석 키트 중 하나로서 감염성 병원체의 항원 또는 항체, 암 인자, 심장 마커 등 다양한 질병원인 물질을 진단하는데 유용하게 사용한다.
이와 같은 면역크로마토그래피 스트립 또는 이를 포함하는 면역크로마토그래피 키트를 이용한 분석을 통해, 사람 또는 동물의 전혈, 혈장, 혈청, 눈물, 침, 소변, 콧물, 체액 등의 검체를 이용하여, 사스, 메르스, 인플루엔자바이러스, 조류독감 바이러스, 로타 바이러스, A형 간염, B형 간염, C형 간염, 에이즈, 매독, 클라미디아, 말라리아, 장티프스, 위궤양 원인균, 결핵, 뎅기열, 나병 등의 원인 병원체 및 항체의 유무 등을 신속하게 검사 및 진단할 수 있다.
SARS-CoV-2 또는 재유행 가능성이 있는 SARS-CoV, MERS-CoV 를 포함한 코로나바이러스에 대해 특이적인 예방제, 치료제, 또는 진단용 키트가 없기때문에 이에 따라, 본 발명자들은 추후 발생 가능성이 있는 변이 바이러스 및 코로나바이러스에 대응 가능한 치료 항체를 개발하고자 하였다.
이에, 본 출원인은 연구를 거듭한 결과 코로나19 야생형과 변이형 바이러스뿐만 아니라, 사스 혹은 메르스 등 코로나바이러스에 속하는 바이러스를 중화시킬 수 있는 항체를 개발하여, 본 발명을 완성하였다.
본 발명자들은 상기 문제점을 해결하고자 사스-코로나바이러스-2(SARS-CoV-2) 야생형 및 향후 발생 가능한 변이 바이러스뿐만 아니라, 인간에게 감염되어 치명적인 질병을 유발하는 사스-코로나바이러스(SARS-CoV), 중동호흡기증후군 코로나바이러스 (MERS-CoV) 등을 포함한 인간에게 감염 가능성이 있는 다양한 코로나바이러스 종에 대한 결합 능력을 갖는 결합 분자를 개발하였고, 이 결합 분자가 우수한 결합력 및/또는 중화 효력을 가짐을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 코로나바이러스(Coronavirus) 표면의 스파이크 단백질(Spike protein, S protein)에 결합하는 중화 결합 분자를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 상기 결합 분자를 포함하는, 코로나바이러스로 인하여 발생하는 질환의 진단, 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 상기 결합 분자를 포함하는 코로나바이러스로 인하여 발생하는 질환의 진단, 예방 또는 치료용 키트를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 코로나바이러스로 인하여 발생하는 질환을 가진 대상에 상기 조성물을 투여하여, 코로나바이러스로 인하여 발생하는 질환의 진단, 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하고자, 본 발명은 코로나바이러스(Coronavirus) 표면의 스파이크 단백질(Spike protein, S protein)에 결합하는 중화 결합 분자를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 결합 분자에 추가적으로 하나 이상의 태그가 결합된 이뮤노컨쥬게이트를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 결합 분자를 암호화하는 핵산 분자를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 핵산 분자가 삽입된 발현 벡터를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 발현 벡터로 형질전환된 세포주를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 결합 분자를 포함하는, 코로나바이러스로 인하여 발생하는 질환의 진단, 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 결합 분자를 포함하는 코로나바이러스로 인하여 발생하는 질환의 진단, 예방 또는 치료용 키트를 제공한다.
또한, 본 발명은 코로나바이러스로 인하여 발생하는 질환을 가진 대상에 상기 조성물을 치료학적으로 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함하는, 코로나바이러스로 인하여 발생하는 질환의 진단, 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 결합 분자를 포함하는 면역크로마토그래피 분석용 스트립을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 면역크로마토그래피 분석용 스트립을 포함하는, 코로나바이러스로 인하여 발생하는 질환의 진단용 키트를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 진단용 키트를 이용하여 코로나바이러스로 인하여 발생하는 질환을 검출하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 진단용 키트를 이용하여 코로나바이러스로 인하여 발생하는 질환을 진단하는 방법을 제공한다.
이하 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명은 코로나바이러스(Coronavirus) 표면의 스파이크 단백질(Spike protein, S protein)에 결합하는 중화 결합 분자에 관한 것이다. 상기 코로나바이러스는 사스-코로나바이러스-2(SARS-CoV-2), 사스-코로나바이러스(SARS-CoV) 및 중동호흡기증후군 코로나바이러스(MERS-CoV)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 코로나바이러스는
i) 사스-코로나바이러스-2(SARS-CoV-2) 및 사스-코로나바이러스(SARS-CoV);
ii) 사스-코로나바이러스-2(SARS-CoV-2) 및 중동호흡기증후군 코로나바이러스(MERS-CoV); 또는
iii) 사스-코로나바이러스-2(SARS-CoV-2), 사스-코로나바이러스(SARS-CoV) 및 중동호흡기증후군 코로나바이러스(MERS-CoV)
일 수 있다.
상기 결합 분자는 사스-코로나바이러스-2(SARS-CoV-2) 표면의 스파이크 단백질의 RBD(Receptor binding domain), S1, S2; 및/또는 사스-코로나바이러스(SARS-CoV) 스파이크 단백질; 및/또는 메르스-코로나바이러스(MERS-CoV) 스파이크 단백질 영역에 결합할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 본 발명의 중화 결합 분자는 사스-코로나바이러스-2(SARS-CoV-2)의 스파이크 단백질에 우수한 결합능을 가지면서 우수한 중화능을 나타낼 수 있다. 본 발명의 중화 결합 분자는 사스-코로나바이러스-2(SARS-CoV-2)의 스파이크 단백질에 우수한 결합능을 가지면서 사스-코로나바이러스-2(SARS-CoV-2) 야생형에 우수한 중화능을 나타낼 수 있다. 또한, 본 발명의 중화 결합 분자는 사스-코로나바이러스-2(SARS-CoV-2)의 스파이크 단백질에 돌연변이가 생긴 변이 바이러스에도 우수한 중화능을 나타낼 수 있다. 일 예로, 본 발명의 중화 결합 분자는 코로나바이러스-2(SARS-CoV-2)의 스파이크 단백질 RBD 영역 이외의 S 단백질 다른 부위의 변이 바이러스에도 중화능을 나타낼 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에서, 본 발명의 중화 결합 분자는 사스-코로나바이러스-2(SARS-CoV-2)의 스파이크 단백질의 RBD(Receptor binding domain), S1, S2; 및/또는 사스-코로나바이러스(SARS-CoV) 스파이크 단백질; 및/또는 메르스-코로나바이러스(MERS-CoV) 스파이크 단백질 영역에 결합하여, 사스-코로나바이러스-2(SARS-CoV-2) 및/또는 사스-코로나바이러스(SARS-CoV) 및/또는 메르스-코로나바이러스(MERS-CoV)를 포함한 다양한 코로나바이러스 종에 중화능을 나타낼 수 있다.
코로나바이러스는 코로나바이러스과 (Coronaviridae)의 코로나바이러스아과 (Coronavirinae)에 속하는 RNA 바이러스로, 숙주에 따라 Alpha-, Beta-, Delta-, Gamma-coronavirus 속으로 나누어진다. 인간 코로나바이러스뿐만 아니라 고양이, 돼지, 소, 박쥐 등에서 발견되는 포유동물의 코로나바이러스는 주로 Alpha-, Beta-coronavirus 속에 속하며, 조류에 감염되는 바이러스들은 대부분 Gamma-coronavirus 속으로 분류된다. 코로나바이러스는 그 종이 다양하고, 바이러스의 특성과 숙주에 따라서 호흡기와 소화기 감염병을 모두 유발하는 것으로 알려져 있으며, 일반 감기부터 치명적인 폐렴에 이르기까지 다양한 중증도의 호흡기 질환을 유발하는 바이러스이다. 코로나바이러스 과에 속하는 바이러스는 일반적으로 27~32kb 길이를 가진 단일 가닥의 감염성 있는 양성 (positive sense) RNA 게놈을 가지며 게놈의 5번 말단에 cap, 3번 말단에 poly A tail이 존재한다. 코로나바이러스는 피막(Envelope)을 가지고 있으며 스파이크 (Spike) 단백질과 Envelope 단백질과 같은 주요 외막(outer membrane) 단백질들이 존재한다. 스파이크 단백질은 중화 항체 유도, 수용체 결합, 막 융합 등 바이러스의 감염과 병원성에 관여하고 Envelop(E) 단백질은 바이러스 입자의 형태 형성과 바이러스가 감염 후 세포 밖으로 방출할 때에 관여한다.
7개 유형의 코로나바이러스는 인간에게 질병을 유발하는 것으로 알려져 있고, 이중 3개 유형의 감염은 인간에게 훨씬 더 중증 혹은 치명적인 폐렴의 원인이 될 수 있다. 인간에게 치명적인 3가지 유형은 전 세계적으로 문제시되었던 사스-코로나바이러스 (SARS-CoV)는 2002년 중증 급성 호흡기 증후군 (SARS)의 발병 원인으로 확인되었고, 메르스-코로나바이러스 (MERS-CoV)는 2012년에 중동 호흡기 증후군 (MERS)의 원인으로 확인되었다. 사스-코로나바이러스-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)는 코로나바이러스 감염증 2019 (코로나-19, COVID-19)의 원인으로, 2019년 후반에 중국 우한 지역에서 처음 확인된 신종 코로나바이러스이다.
사스-코로나바이러스는 2002년 겨울 중국에서 발생이 시작된 이래 수 개월 만에 홍콩, 싱가포르, 캐나다 등 전 세계적으로 확산되었던 신종 전염병으로, 사스의 원인 병원체는 사스 코로나바이러스이다. SARS-CoV 는 동물 숙주 코로나 바이러스 변종에 의해 동물로부터 사람으로 종간의 벽을 넘어 감염이 일어난 것으로 추정하고 있다. 주된 증상으로 발열과 기침, 혈중산소포화도의 급격한 감소, 호흡곤란, 폐렴 등이며, 환자의 대부분은 회복이 되지만 노인이나 소아에게 있어서는 치명적인 사인이 될 수 있는 것으로 알려져 있다. 예방을 위한 백신이나 치료제가 없기 때문에 독감치료제, 항바이러스제 등을 처방하는 것을 권고한 바 있다.
메르스-코로나바이러스는 2012년에 요르단과 사우디아라비아에서 처음 발견되었고, 대부분은 사우디아라비아에서 발생했으며, 중동 지역 밖 국가들에서 중동을 여행하거나 중동에서 일한 사람들에게 발생하였다. 메르스-코로나바이러스는 메르스 환자들과의 긴밀한 접촉을 통해 또는 감염자가 기침 또는 재채기로 방출한 공기 중 비말을 통해 전파되고, 대부분의 사람들은 발열, 오한, 근육통, 기침을 겪는다. 현재까지 국내외적으로 허가된 메르스 백신과 치료제는 전무한 상황이다. 메르스-코로나바이러스에 대한 치료는 면역 조절 인자인 인터페론과 항바이러스제인 리바비린 (Ribarvirin) 혹은 로피나비어 (lopinavir)와 같은 약물을 사용하는 것이 일반적인 권고사항이다. 그러나 인터페론과 리바비린의 경우, 골수 기능 저하, 빈혈, 바이러스 돌연변이 등 부작용을 일으켜 안전성을 우려하는 보고가 있다. 또한 원숭이 모델에서는 인터페론과 리바비린의 병용투여가 메르스 치료 효과를 보였지만, 실제 임상에서는 메르스 환자들에게 큰 효과를 보이지 못하여 보다 안전하면서 효과적인 메르스 치료제 개발이 요구되고 있다. 국내에서는 메르스-코로나바이러스 감염이 종식 된 이후 추가 발생은 없지만, 중동 국가에서는 지속적으로 발생하고 있어 메르스-코로나바이러스 재유입에 대비를 할 필요성이 있다.
사스-코로나바이러스-2는 세계보건기구(WHO)는 유전자 염기서열 차이로 인한 아미노산 변화를 기준으로 코로나 바이러스를 6개 유형으로 분류하고 있다. 먼저 S, L 유형으로 분류되었다가 다시 L, V, G 유형으로 나뉘고 G가 GH와 GR로 나뉘면서 S, L, V, G, GH, GR 의 총 6개 유형으로 분류하고 있다. 코로나19 발생 초기에 중국 우한을 비롯한 아시아 지역에는 S와 V 유형이 유행하였고, 이후 대륙별로 서로 다른 유형이 발견되었다. 이 중 GH 유형이 전파력이 높게 나타날 가능성이 있다고 보고된 바 있다. 국내의 경우 코로나바이러스 감염증 환자에서 채취한 유전자를 분류한 결과, 대부분은 유럽과 미국에서 유행한 G형의 변종인 GH형인 것으로 나타났고, 이 유형은 바이러스 전파력이 높은 것으로 알려져 있다. 이 중 바이러스의 세포 내 침입 시 중요한 역할을 하는 스파이크 단백질의 614번 아미노산을 아스파트산 (D)에서 글리신 (G)로 바뀐 G형의 바이러스는 3월 이후 유럽과 미국에서 급격히 증가해 현재는 거의 대부분 지역에서 나타나고 있다. 최근 보고된 바에 따르면 70여개 넘는 코로나바이러스 변이가 발생한 것으로 확인되었고, 전파력이 증가된 변이가 8개 (D614G 등), 중화 항체를 회피하는 변이가 10개 (A841V 등), 혈장치료 효과가 낮은 변이 17개 (I472V 등)가 확인되었다.
일 구체예로, 본 발명의 중화 결합 분자는 SARS-CoV-2 바이러스 아미노산 변이 기준으로 S형(S 단백질의 614번 위치의 아미노산이 D), L형, V형, G형(S 단백질의 614번 위치의 아미노산이 G), GH형 또는 GR형 등의 strain에 중화능을 나타낼 수 있으나, 이 strain에 한정되는 것은 아니다. 상기 SARS-CoV-2 바이러스 S형의 일 예로는 BetaCoV/Korea/KCDC03/2020 균주가 있으나, 이 균주에 한정되는 것은 아니다. 상기 SARS-CoV-2 바이러스 G형의 일 예로는 hCoV-19/South Korea/KUMC17/2020 균주가 있으나, 이 균주에 한정되는 것은 아니다. 일 예로, 본 발명의 중화 결합 분자는 사스-코로나바이러스-2(SARS-CoV-2)의 스파이크 단백질 S1 부위의 614번 아미노산 위치에서 D614G 변이가 일어난 변이 바이러스에도 중화 효과가 있을 수 있다.
일 구체예로, 본 발명의 중화 결합 분자는 현재까지 단리된 사스-코로나바이러스-2 균주, 예를 들어 단리 일시와 장소를 알 수 없는 UNKNOWN-LR757996 균주(Strain), SARS-CoV-2/Hu/DP/Kng/19-027 균주; 2019년 12월 중국에서 단리된 Wuhan-Hu-1 균주; 2019년 12월 23일 최초로 중국에서 단리된 BetaCoV/Wuhan/IPBCAMS-WH-01/2019 균주; 2019년 12월 30일 중국에서 단리된 BetaCoV/Wuhan/IPBCAMS-WH-02/2019 균주, BetaCoV/Wuhan/IPBCAMS-WH-03/2019 균주, BetaCoV/Wuhan/IPBCAMS-WH-04/2019 균주, WIV02 균주, WIV04 균주, WIV05 균주, WIV06 균주, WIV07 균주; 2020년 1월 일본에서 단리된 2019-nCoV/Japan/TY/WK-521/2020 균주, 2019-nCoV/Japan/TY/WK-501/2020 균주, 2019-nCoV/Japan/TY/WK-012/2020 균주, 2019-nCoV/Japan/KY/V-029/2020 균주; 2020년 1월 대한민국에서 단리된 SNU01 균주; 대한민국에서 단리된 BetaCoV/Korea/KCDC03/2020 균주; 2020년 1월 1일 중국에서 단리된 BetaCoV/Wuhan/IPBCAMS-WH-05/2020 균주; 2020년 1월 2일 중국에서 단리된 2019-nCoV WHU02 균주, 2019-nCoV WHU01 균주; 2020년 1월 8일 중국에서 단리된 SARS-CoV-2/WH-09/human/2020/CHN 균주; 2020년 1월 10일 중국에서 단리된 2019-nCoV_HKU-SZ-002a_2020 균주; 2020년 1월 11일 중국에서 단리된 2019-nCoV_HKU-SZ-005b_2020 균주; 2020년 1월 17일 중국에서 단리된 SARS-CoV-2/Yunnan-01/human/2020/CHN 균주; 2020년 1월 19일 미국에서 단리된 2019-nCoV/USA-WA1/2020 균주; 2020년 1월 20일 중국에서 단리된 HZ-1 균주; 2020년 1월 21일 미국에서 단리된 2019-nCoV/USA-IL1/2020 균주; 2020년 1월 22일 미국에서 단리된 2019-nCoV/USA-CA2/2020 균주, 2019-nCoV/USA-AZ1/2020 균주; 2020년 1월 23일 미국에서 단리된 2019-nCoV/USA-CA1/2020 균주; 2020년 1월 25일 호주에서 단리된 Australia/VIC01/2020 균주; 2020년 1월 25일 미국에서 단리된 2019-nCoV/USA-WA1-F6/2020 균주, 2019-nCoV/USA-WA1-A12/2020 균주; 2020년 1월 27일 미국에서 단리된 2019-nCoV/USA-CA6/2020 균주; 2020년 1월 28일 미국에서 단리된 2019-nCoV/USA-IL2/2020 균주; 2020년 1월 29일 미국에서 단리된 2019-nCoV/USA-MA1/2020 균주, 2019-nCoV/USA-CA5/2020 균주, 2019-nCoV/USA-CA4/2020 균주, 2019-nCoV/USA-CA3/2020 균주; 2020년 1월 29일 핀란드에서 단리된 nCoV-FIN-29-Jan-2020 균주; 2020년 1월 29일 중국에서 단리된 SARS-CoV-2/IQTC02/human/2020/CHN 균주; 2020년 1월 31일 미국에서 단리된 2019-nCoV/USA-WI1/2020 균주; 2020년 1월 31일 타이완에서 단리된 SARS-CoV-2/NTU01/2020/TWN 균주; 2020년 2월 5일 타이완에서 단리된 SARS-CoV-2/NTU02/2020/TWN 균주; 2020년 2월 6일 미국에서 단리된 2019-nCoV/USA-CA7/2020 균주; 2020년 2월 7일 스웨덴에서 단리된 SARS-CoV-2/01/human/2020/SWE 균주; 2020년 2월 10일 미국에서 단리된 2019-nCoV/USA-CA8/2020 균주; 2020년 2월 11일 미국에서 단리된 2019-nCoV/USA-TX1/2020 균주; 2020년 2월 23일 미국에서 단리된 2019-nCoV/USA-CA9/2020 균주; 2020년 2월 28일 브라질에서 단리된 SARS-CoV-2/SP02/human/2020/BRA 균주; 단리 일시와 장소를 알 수 없는 UNKNOWN-LR757995, UNKNOWN-LR757997, UNKNOWN-LR757998, SARS-CoV-2/Hu/DP/Kng/19-020; 2020년 1월 일본에서 단리된 2019-nCoV/Japan/AI/I-004/2020; 2020년 1월 13일 네팔에서 단리된 SARS0CoV-2/61-TW/human/2020/ NPL; 2020년 2월 5일 중국에서 단리된 SARS-CoV-2/IQTC01/human/2020/CHN 균주; 대한민국에서 단리된 hCoV-19/South Korea/KUMC17/2020 균주와 향후 단리될 사스-코로나바이러스-2 균주에 대하여 중화 가능하나, 이들 균주에 한정되는 것은 아니다.
일 구체예로, 본 발명의 중화 결합 분자는 사스-코로나바이러스(SARS-CoV) 균주, 예를 들어 싱가폴에서 단리된 SIN2500, SIN2677, SIN2679, SIN2748, SIN2744 균주; 하노이에서 단리된 icSARS-CoV (SARS-CoV Urbani strain) 균주; Urbani v2163 균주; TW-1 균주; 캐나다에서 단리된 TOR-2 균주; 홍콩에서 단리된 CUHK-W1 와 HKU-39849 균주; 광저우에서 단리된 GZ01 균주; 베이징에서 단리된 BJ01, BJ02, BJ03, BJ04 균주에 대하여 중화 가능하나, 이들 균주에 한정되는 것은 아니다.
일 구체예로, 본 발명의 중화 결합 분자는 중동호흡기증후군 코로나바이러스 (MERS-CoV) 균주, 예를 들어 사우디아라비아에서 단리된 EMC/2012 균주; 요르단에서 단리된 MERS-HCoV/Jordan/01 균주; 영국에서 단리된 2c England-Qatar/2012 균주; 한국에서 단리된 MERS-CoV/Korea/KNIH/002_05_2015, KOREA/Seoul/168-2-2015 균주; Jeddah_C9313/KSA/2014 균주; 사우디아라비아에서 단리된 Florida/USA-2_Saudi Arabia_2014 균주; icMERS-CoV-T1015N 균주에 대하여 중화 가능하나, 이들 균주에 한정되는 것은 아니다.
코로나바이러스는 인간에게 유발되는 일반적인 감기뿐만 아니라 직접적인 바이러스성 기관지염이나 2차적인 세균성 기관지염도 일으킬 수 있다. 인간 코로나바이러스는 인간 코로나바이러스 299E (HCoV-229E), 인간 코로나바이러스 OC43 (HCoV-OC43), 인간 코로나바이러스 NL63 (HCoV-NL63), 인간 코로나바이러스 HKU1 (HCoV-HKU1), 중동호흡기증후군 코로나바이러스 (Middle East respiratory syndrome coronavirus, MERS-CoV), 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 (Severe Acute Respiratory Syndrome coronavirus, SARS-CoV), 사스코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2)와 같이 7가지가 보고되어 있다. 4개 유형 (HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63, HCoV-HKU1)에 감염되면 일반 감기의 증상을 일으키는 경증의 상기도 질환이 발생하지만 3개 유형 (SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2)은 중증일 수 있고 치명적인 폐렴을 일으킬 수 있다. 2002년 겨울 중국에서 발생이 시작된 인간 코로나 바이러스는 중증급성호흡기증후군을 일으키는 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 (Severe Acute Respiratory Syndrome coronavirus, SARS-CoV)로, 주요 증상은 발열, 권태감, 근육통, 두통, 오한 등이며 기침, 호흡곤란이 나타나기도 하고 상부 및 하부 호흡기 감염을 유발한다. 현재 근본적인 치료방법은 없으며, 흔한 폐렴의 원인균에 대한 항균제를 투여한다. 2012년 발견된 중동호흡기증후군 코로나바이러스 (Middle East respiratory syndrome coronavirus, MERS-CoV)의 주요 임상 증상은 발열, 기침, 호흡곤란 등이며, 대부분 환자가 중증급성하기도질환 (폐렴)이지만 일부 경한 급성상기도질환을 나타내거나 무증상인 경우도 있다. 특히, 기저 질환 (당뇨, 신부전, 만성 폐질환, 면역결핍질환)을 가진 사람에서 감염률이 높고 예후도 불량하다. 2020년 현재, MERS-CoV의발생은 여개국에서 보고되고 있다. 현재 전 세계적으로 감염 예방을 위한 백신이 개발되지 않았으며, 질병에 대한 정보가 제한적이어서 치료제도 개발되어 있지 않은 상황이다.
본 발명의 일 구체예로서, 본 발명은 현재까지 예방 및 치료제가 없는 코로나바이러스 슈퍼패밀리에 결합하여 중화능을 가지는 결합 분자들에 대한 것이며, 본 발명의 결합 분자는 SARS-CoV-2 야생형과 변이형, 및/또는 SARS-CoV, 및/또는 MERS-CoV 등 코로나바이러스에도 중화능을 가질 수 있다.
본 발명의 일 구체예로서, 상기 결합 분자는 하기 표 1의 결합 분자들로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 결합 분자일 수 있다. 하기 표 1에서 No.는 각 결합 분자의 번호를 의미한다.
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본 발명에 있어서, 가변영역의 CDR은 Kabat 등에 의해 고안된 시스템에 따라 통상적인 방법으로 결정되었다(문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest(5th), National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)] 참조). 본 발명에 사용된 CDR 넘버링은 Kabat 방법을 사용했지만, 이외에 IMGT 방법, Chothia 방법, AbM 방법 등 다른 방법에 따라 결정된 CDR을 포함하는 결합 분자도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 일 구체예로서, 상기 결합 분자는 하기 표 2의 결합 분자들로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 결합 분자일 수 있다. 하기 표 2에서 No.는 각 결합 분자의 번호를 의미한다.
Figure pat00003
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Figure pat00006
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Figure pat00008
본 발명의 일 구체예에서, 상기 결합 분자는 scFv 절편, scFv-Fc 절편, Fab 절편, Fv 절편, 디아바디(diabody), 키메라 항체, 인간화 항체 또는 인간 항체일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 일 실시예는 SARS-CoV-2 S 단백질에 결합하는 scFv-Fc를 제공한다. 또한, 본 발명의 다른 일 실시예는 SARS-CoV-2 S 단백질에 결합하는 완전한 인간 항체(Full IgG)를 제공한다. 본 발명의 일 실시예는 SARS-CoV S 단백질에 결합하는 scFv-Fc를 제공한다. 또한, 본 발명의 다른 일 실시예는 SARS-CoV S 단백질에 결합하는 완전한 인간 항체(Full IgG)를 제공한다. 본 발명의 일 실시예는 MERS-CoV S 단백질에 결합하는 scFv-Fc를 제공한다. 또한, 본 발명의 다른 일 실시예는 MERS-CoV S 단백질에 결합하는 완전한 인간 항체(Full IgG)를 제공한다.
본 명세서에서 '항체'는 최대한 넓은 의미로 사용되며, 구체적으로 무손상(intact) 단일클론 항체, 다클론 항체, 2종 이상의 무손상 항체로부터 형성된 다중특이성 항체(예를 들어, 이중특이성 항체), 및 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 항체 단편을 포함한다. 항체는 특이적인 항원을 인식하고 결합할 수 있는 면역계에 의하여 생성되는 단백질이다. 그 구조적인 면에서, 항체는 통상적으로 4개의 아미노산 쇄(2개의 중쇄 및 2개의 경쇄)로 이루어진 Y-형상의 단백질을 가진다. 각각의 항체는 주로 가변 영역 및 불변 영역의 2개의 영역을 가진다. Y의 팔의 말단 부분에 위치한 가변 영역은 표적 항원에 결합하고 상호작용한다. 상기 가변 영역은 특정 항원 상의 특이적 결합 부위를 인식하고 결합하는 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. Y의 꼬리 부분에 위치한 불변 영역은 면역계에 의하여 인식되고 상호작용한다. 표적 항원은 일반적으로 다수의 항체 상의 CDR에 의하여 인식되는, 에피토프라고 하는 다수의 결합 부위를 가지고 있다. 상이한 에피토프에 특이적으로 결합하는 각각의 항체는 상이한 구조를 가진다. 그러므로 한 항원은 하나 이상의 상응하는 항체를 가질 수 있다.
아울러 본 발명은 상기 결합 분자의 기능적 변이체를 포함한다. 결합 분자들은 변이체들이 코로나바이러스 또는 이것의 S 단백질에 특이적으로 결합하기 위해 본 발명의 결합 분자와 경쟁할 수 있고, 코로나바이러스에 중화 능력을 보유한다면 본 발명의 결합 분자의 기능적 변이체로 간주된다. 기능적 변이체는 1차 구조적 서열이 실질적으로 유사한 유도체를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니며, 예를 들면, 생체외(in vitro) 또는 생체내(in vivo) 변형, 화학약품 및/또는 생화학 약품을 포함하며, 이들은 본원 발명의 부모 단일클론 항체에서는 발견되지 않는다. 이와 같은 변형으로는 예를 들어 아세틸화, 아실화, 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 유도체의 공유 결합, 지질 또는 지질 유도체의 공유 결합, 가교, 이황화 결합 형성, 글리코실화, 수산화, 메틸화, 산화, 페길화, 단백질 분해 및 인산화 등이 포함된다. 기능적 변이체는 선택적으로 부모 항체의 아미노산 서열과 비교하여 하나 이상의 아미노산의 치환, 삽입, 결실 또는 그들의 조합을 함유하는 아미노산 서열을 포함하는 항체일 수 있다. 더욱이 기능적 변이체는 아미노 말단 또는 카르복시 말단 중 하나 또는 모두에서 아미노산 서열의 절단체(truncated form)를 포함할 수 있다. 본 발명의 기능적 변이체는 본 발명의 부모 항체와 비교하여 동일하거나 다르거나, 더 높거나 낮은 결합 친화력을 가질 수 있지만, 여전히 코로나바이러스 또는 이것의 S 단백질에 결합할 수 있다. 일 예로, 골격구조, 초가변(Hypervariable) 영역, 특히 경쇄 또는 중쇄의 상보성 결정 영역(Complementarity-determining region, CDR)을 포함하나 이에 한정되지 않는 가변 영역의 아미노산 서열이 변형될 수 있다. 일반적으로 경쇄 또는 중쇄 영역은 3개의 CDR 영역을 포함하는, 3개의 초가변 영역 및 더욱 보존된 영역, 즉 골격 영역(FR)을 포함한다. 초가변 영역은 CDR로부터의 아미노산 잔기와 초가변 루프로부터의 아미노산 잔기를 포함한다. 본 발명의 범위에 속하는 기능적 변이체는 본 명세서의 부모 항체와 약 50%~99%, 약 60%~99%, 약 80%~99%, 약 90%~99%, 약 95%~99%, 또는 약 97%~99% 아미노산 서열 동질성을 가질 수 있다. 비교될 아미노산 서열을 최적으로 배열하고 유사하거나 또는 동일한 아미노산 잔기를 정의하기 위해 컴퓨터 알고리즘 중 당업자에게 알려진 Gap 또는 Bestfit를 사용할 수 있다. 기능적 변이체는 부모 항체 또는 그것의 일부를 PCR 방법, 올리고머 뉴클레오티드를 이용한 돌연변이 생성 및 부분 돌연변이 생성을 포함하는 공지의 일반 분자생물학적 방법에 의해 변화시키거나 유기합성 방법으로 얻을 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 결합 분자에 추가적으로 하나 이상의 태그가 결합된 이뮤노컨쥬게이트를 제공한다. 일 구체예에서, 상기 결합 분자에 약물이 추가로 부착될 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 결합 분자는 약제가 결합된 항체-약물 접합체(conjugate)의 형태로 사용될 수 있다. 약물을 국소 전달하기 위해 항체-약물 접합체(ADC), 즉 면역접합체를 사용하게 되면 상기 약물 모이어티를 감염된 세포에 표적화 전달할 수 있는데, 상기 약물 작용제를 접합시키지 않은 채로 투여하게 되면, 정상 세포에 대해서도 허용될 수 없는 수준의 독성이 야기될 수 있기 때문이다. 약물-연결성 및 약물-방출성 뿐만 아니라 폴리클로날 및 모노클로날 항체(mAb)의 선택성을 높임으로써 ADC의 최대 효능과 최소 독성을 개선할 수 있다.
약물 모이어티를 항체에 부착시키는, 즉 공유 결합을 통하여 연결시키는 통상적인 수단으로는, 일반적으로 약물 모이어티가 항체 상의 수 많은 부위에 부착되는 불균질한 분자 혼합물이 유발된다. 예를 들어, 세포독성 약물을 전형적으로, 종종 항체의 수 많은 리신 잔기를 통하여 항체와 접합시켜 불균질한 항체-약물 접합체 혼합물을 생성킬 수 있다. 반응 조건에 따라서, 이러한 불균질한 혼합물은 전형적으로, 약물 모이어티에 부착된 항체 분포도가 0 내지 약 8 이상이다. 또한, 특별한 정수 비의 약물 모이어티 대 항체를 수반한 접합체의 각 아군은, 약물 모이어티가 항체 상의 각종 부위에 부착되는 잠재적으로 불균질한 혼합물이다. 항체는 크고, 복잡하며 구조적으로 다양한 생체 분자이고, 종종 많은 반응성 관능기를 갖고 있다. 링커 시약 및 약물-링커 중간체와의 반응성은 pH, 농도, 염 농도 및 조용매와 같은 요인들에 의해 좌우된다.
또한, 본 발명의 다른 일 구체예는 상기 결합 분자를 암호화하는 핵산 분자를 제공한다.
본 발명의 핵산 분자는 본 발명에서 제공하는 항체의 아미노산 서열을 당업자에게 알려진 바와 같이 폴리뉴클레오티드 서열로 번역된 핵산 분자 모두를 포함한다. 그러므로 ORF(open reading frame)에 의한 다양한 폴리뉴클레오티드 서열이 제조될 수 있으며 이 또한 모두 본 발명의 핵산 분자에 포함된다.
또한, 본 발명의 다른 일 구체예는 상기 핵산 분자가 삽입된 발현 벡터를 제공한다.
상기 발현 벡터로는 셀트리온 고유의 발현 벡터인 MarEx 벡터(한국특허등록 제10-1076602호 참조) 및 상업적으로 널리 사용되는 pCDNA 벡터, F, R1, RP1, Col, pBR322, ToL, Ti 벡터; 코스미드; 람다, 람도이드(lambdoid), M13, Mu, p1 P22, Qμ, T-even, T2, T3, T7 등의 파아지; 식물 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나에서 선택된 발현 벡터를 이용할 수 있으나 이에 한정되지 않으며, 당업자에게 발현 벡터로 알려진 모든 발현 벡터는 본 발명에 사용 가능하며, 발현 벡터를 선택할 때에는 목적으로 하는 숙주 세포의 성질에 따른다. 숙주세포로의 벡터 도입시 인산칼슘 트랜스펙션, 바이러스 감염, DEAE-덱스트란 조절 트랜스펙션, 리포펙타민 트랜스펙션 또는 전기천공법에 의해 수행될 수 있으나 이에 한정되지 않으며 당업자는 사용하는 발현 벡터 및 숙주 세포에 알맞은 도입 방법을 선택하여 이용할 수 있다. 예를 들어, 벡터는 하나 이상의 선별 마커를 함유하나 이에 한정되지 않으며, 선별 마커를 포함하지 않은 벡터도 이용하여 생산물 생산 여부에 따라 선별이 가능하다. 선별 마커의 선택은 목적하는 숙주 세포에 의해 선택되며, 이는 이미 당업자에게 알려진 방법을 이용하므로 본 발명은 이에 제한을 두지 않는다.
본 발명의 결합 분자의 정제를 용이하게 하기 위하여 태그 서열을 발현 벡터 상에 삽입하여 융합시킬 수 있다. 상기 태그로는 헥사-히스티딘 태그, 헤마글루티닌 태그, myc 태그 또는 flag 태그를 포함하나 이에 한정되지 않으며 당업자에게 알려진 정제를 용이하게 하는 태그는 모두 본 발명에서 이용 가능하다.
또한, 본 발명은 상기 발현 벡터로 형질전환된 세포주를 제공한다. 본 발명의 일 구체예로서, 상기 발현 벡터가 숙주 세포에 형질전환되어, 코로나바이러스에 결합하여 중화 능력을 가지는 결합 분자를 생산하는 세포주를 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 세포주는 포유동물, 식물, 곤충, 균류 또는 세포성 기원의 세포를 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 상기 포유동물 세포로는 CHO 세포, F2N 세포, COS 세포, BHK 세포, 바우스(Bowes) 흑색종 세포, HeLa 세포, 911 세포, HT1080 세포, A549 세포, HEK 293 세포 및 HEK293T 세포로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나를 사용할 수 있으나 이에 한정되지 않으며, 당업자에게 알려진 포유동물 숙주세포로 사용 가능한 세포는 모두 이용 가능하다.
또한, 본 발명은 상기 결합 분자를 포함하는, 코로나바이러스로 인하여 발생하는 질환의 진단, 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다. 여기서, 상기 코로나바이러스로 인하여 발생하는 질환은 코로나바이러스 감염증 2019 (COVID-19), 중증 급성 호흡기 증후군 (Severe acute respiratory syndrome), 또는 중동 호흡기 증후군 (Middle East Respiratory Syndrome)일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 조성물은 상기 결합 분자 이외에 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 당업자에게 이미 잘 알려져 있다.
본 발명의 조성물은 추가로 적어도 하나의 다른 치료제 또는 진단제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 결합 분자와 함께 인터페론, 항-S 단백질 단일클론 항체, 항-S 단백질 폴리클로날 항체, 뉴클레오시드 유사체, DNA 폴리머라제 저해제, siRNA 제제 또는 치료백신을 항바이러스 약물로서 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 결합 분자를 포함하는 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 멸균 주사용액, 동결건조(lyophilized) 제형, 사전 충전식 주사(pre-filled syringe) 용액제, 경구형 제형, 외용제 또는 좌제 등의 형태로 제형화할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
또한 본 발명의 결합 분자를 포함하는 조성물은, 투여 방법은 경구 및 비경구로 나뉠 수 있으며, 일 예로 투여 경로는 정맥 내일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 조성물을 인간을 포함하는 포유동물에게 투여함으로써 코로나바이러스 감염 및 코로나바이러스 감염에 의해 유발되는 질병을 예방 또는 치료할 수 있다. 이때, 상기 결합 분자(예, 항체)의 투여량은 처리되는 대상, 질병 또는 상태의 심각도, 투여의 속도 및 처방 의사의 판단에 따른다.
또한, 본 발명은 상기 결합 분자를 포함하는 코로나바이러스로 인하여 발생하는 질환의 진단, 예방 또는 치료용 키트를 제공한다.
본 발명의 일 구체예에서, 진단용 키트에 사용되는 본 발명의 결합 분자는 검출 가능하게 표식될 수 있다. 생분자들을 표식시키는데 사용 가능한 다양한 방법들이 당업자에게 잘 알려져 있고, 본 발명의 범주 내에서 고려된다. 본 발명에서 사용될 수 있는 표식 종류의 예로는 효소, 방사성 동위원소, 콜로이드금속, 형광 화합물, 화학발광 화합물 및 생발광 화합물이 있다. 통상적으로 사용되는 표식들은 형광물질(가령, 플루레신, 로다민, 텍사스 레드 등), 효소(가령, 고추냉이 퍼옥시다아제, β-갈락토시다아제, 알칼리포스파타 아제), 방사성 동위원소(가령, 32P 또는 125I), 바이오틴, 디곡시게닌, 콜로이드 금속, 화학발광 또는 생발광 화합물(가령, 디옥세탄, 루미놀 또는 아크리디늄)을 포함한다. 효소 또는 바이오티닐기의 공유 결합법, 요오드화법, 인산화법, 바이오틴화법 등과 같은 표식 방법들이 당 분야에 잘 알려져 있다. 검출 방법들로는 오토라디오그래피, 형광 현미경, 직접 및 간접 효소반응 등이 있으며, 이에 제한되지는 않는다. 통상적으로 사용되는 검출 분석법으로는 방사성 동위원소 또는 비-방사성 동위원소 방법이 있다. 이들은 그 중에서도 웨스턴블롯팅, 오버레이-분석법, RIA(Radioimmuno Assay) 및 IRMA(ImmuneRadioimmunometric Assay), EIA(Enzyme Immuno Assay), ELISA(Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay), FIA(Fluorescent Immuno Assay) 및 CLIA(Chemioluminescent Immune Assay)이 있다.
본 발명의 진단용 키트는 샘플과 상기 결합 분자를 접촉시킨 후, 반응을 확인하여 SARS-CoV-2, SARS-CoV, MERS-CoV 등 코로나바이러스의 존재 여부를 검출하는 데 사용될 수 있다. 상기 샘플은 대상의 가래, 침, 혈액, 땀, 폐 세포, 폐 조직의 점액, 호흡기 조직 및 타액으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있으나, 이에 한정되지 않으며 당업자에게 알려진 통상적인 방법으로 샘플 준비가 가능하다.
또한, 본 발명의 다른 일 구체예는
a) 상기 결합 분자; 및
b) 용기
를 포함하는 코로나바이러스로 인하여 발생하는 질환의 진단, 예방 또는 치료용 키트를 제공한다.
여기서, 상기 코로나바이러스로 인하여 발생하는 질환은 코로나바이러스 감염증 2019 (COVID-19), 중증 급성 호흡기 증후군 (Severe acute respiratory syndrome), 또는 중동 호흡기 증후군 (Middle East Respiratory Syndrome)일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 진단, 예방 또는 치료용 키트에 있어서, 키트 용기에는 고체 담체가 포함될 수 있다. 본 발명의 항체는 고체 담체에 부착될 수 있고, 이와 같은 고체 담체는 다공성 또는 비다공성, 평면 또는 비평면일 수 있다.
또한, 본 발명은 코로나바이러스로 인하여 발생하는 질환을 가진 대상에 상기 조성물을 치료학적으로 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함하는, 코로나바이러스로 인하여 발생하는 질환의 진단, 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 여기서, 상기 코로나바이러스로 인하여 발생하는 질환은 코로나바이러스 감염증 2019 (COVID-19), 중증 급성 호흡기 증후군 (Severe acute respiratory syndrome), 또는 중동 호흡기 증후군 (Middle East Respiratory Syndrome)일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 일 구체예에서, 상기 진단, 예방, 또는 치료 방법은 항-바이러스 약물, 바이러스 진입 억제제 또는 바이러스 부착 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 결합 분자를 포함하는 코로나바이러스로 인하여 발생하는 질환의 진단용 조성물을 제공한다. 여기서, 상기 코로나바이러스로 인하여 발생하는 질환은 코로나바이러스 감염증 2019 (COVID-19), 중증 급성 호흡기 증후군 (Severe acute respiratory syndrome), 또는 중동 호흡기 증후군 (Middle East Respiratory Syndrome)일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 진단용 조성물은 상기 결합 분자 이외에 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 당업자에게 이미 잘 알려져 있다.
본 발명의 진단용 조성물은 추가로 적어도 하나의 다른 진단제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 결합 분자와 함께 사스-코로나바이러스-2(SARS-CoV-2) 표면의 N 단백질(Nucleocapsid protein, N protein)에 결합하는 결합 분자를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 일 구체예로, 본 발명은 코로나바이러스 표면의 스파이크 단백질(Spike protein, S protein)에 결합하는 결합 분자를 포함하는 면역크로마토그래피 분석용 스트립을 제공한다. 상기 면역크로마토그래피 분석용 스트립은 코로나바이러스의 뉴클레오캡시드 단백질(Nucleocapsid protein, N protein)에 결합하는 결합 분자를 추가로 포함할 수 있다. 상기 코로나바이러스는 사스-코로나바이러스-2(SARS-CoV-2), 인간 코로나바이러스 229E (HCoV-229E), 인간 코로나바이러스 OC43 (HCoV-OC43), 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 (SARS-CoV), 인간 코로나바이러스 NL63 (HCoV-NL63), 인간 코로나바이러스 HKU1 및 중동호흡기증후군 코로나바이러스 (MERS-CoV)로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 면역크로마토그래피 분석용 스트립은
i) 지지체;
ii) 분석하고자 하는 검체를 수용하고 버퍼 투입부 및 검체 투입부를 구비하는 검체 패드;
iii) 상기 검체 패드에서 유입된 검체에 함유되어 있는 코로나바이러스와 특이적으로 결합하는 결합 분자를 함유하는, 컨쥬게이트 패드;
iv) 상기 검체에 코로나바이러스가 존재하는지 여부를 검출하는 신호검출부와 분석 물질의 존재 유무와 관계없이 검체가 흡수 패드로 이동하였는지 여부를 확인하는 대조부를 포함하는 신호 검출 패드; 및
v) 신호 검출 반응이 종료된 검체를 흡수하는 흡수 패드
를 포함할 수 있다.
상기 스트립은 코로나바이러스 표면의 스파이크 단백질(Spike protein, S protein)에 결합하는 결합 분자를 컨쥬게이트 패드 및 신호 검출 패드에 각각 포함할 수 있다. 상기 컨쥬게이트 패드와 신호 검출 패드에 포함된 코로나바이러스 S 단백질 결합 분자는 동일하거나, 다를 수 있다. 또한, 상기 컨쥬게이트 패드와 신호 검출 패드에 포함된 코로나바이러스 S 단백질 결합 분자는 앞서 상술한 서열을 포함하는 결합 분자일 수 있다.
상기 면역크로마토그래피 분석용 스트립에 있어서, 상기 컨쥬게이트 패드에 함유된 결합 분자는 금속 입자, 라텍스 입자, 형광물질 또는 효소로 라벨링될 수 있다. 일 예로서, 상기 금속 입자는 금 입자일 수 있다. 상기 금 입자는 금 콜로이드 입자 일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
보다 자세히 설명하면, 상기 면역크로마토그래피 분석용 스트립의 컨쥬게이트 패드에 본 발명의 결합 분자는 검출 가능하게 표식될 수 있다. 생분자들을 표식시키는데 사용 가능한 다양한 방법들이 당업자에게 잘 알려져 있고, 본 발명의 범주 내에서 고려된다. 본 발명에서 사용될 수 있는 표식 종류의 예로는 효소, 방사성 동위원소, 콜로이드금속, 형광 화합물, 화학발광 화합물 및 생발광 화합물이 있다. 통상적으로 사용되는 표식들은 형광물질(가령, 플루레신, 로다민, 텍사스 레드 등), 효소(가령, 고추냉이 퍼옥시다아제, β-갈락토시다아제, 알칼리포스파타 아제), 방사성 동위원소(가령, 32P 또는 125I), 바이오틴, 디곡시게닌, 콜로이드 금속, 화학발광 또는 생발광 화합물(가령, 디옥세탄, 루미놀 또는 아크리디늄)을 포함한다. 효소 또는 바이오티닐기의 공유 결합법, 요오드화법, 인산화법, 바이오틴화법 등과 같은 표식 방법들이 당 분야에 잘 알려져 있다. 검출 방법들로는 오토라디오그래피, 형광 현미경, 직접 및 간접 효소반응 등이 있으며, 이에 제한되지는 않는다. 통상적으로 사용되는 검출 분석법으로는 방사성 동위원소 또는 비-방사성 동위원소 방법이 있다. 이들은 그 중에서도 웨스턴블롯팅, 오버레이-분석법, RIA(Radioimmuno Assay) 및 IRMA(ImmuneRadioimmunometric Assay), EIA(Enzyme Immuno Assay), ELISA(Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay), FIA(Fluorescent Immuno Assay) 및 CLIA(Chemioluminescent Immune Assay)이 있다.
상기 면역크로마토그래피 분석용 스트립에 있어서, 상기 검출은 육안, 광학, 전기화학, 또는 전기전도도에 의해 판독할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 다른 일 구체예로, 본 발명은 상기 면역크로마토그래피 분석용 스트립을 포함하는, 코로나바이러스로 인하여 발생하는 질환의 진단용 키트를 제공한다.
본 발명의 진단용 키트는 샘플과 상기 결합 분자를 접촉시킨 후, 반응을 확인하여 코로나바이러스의 존재 여부를 검출하는 데 사용될 수 있다. 상기 샘플은 대상의 가래, 침, 혈액, 땀, 폐 세포, 폐 조직의 점액, 호흡기 조직 및 타액으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있으나, 이에 한정되지 않으며 당업자에게 알려진 통상적인 방법으로 샘플 준비가 가능하다.
또한, 본 발명의 다른 일 구체예로, 본 발명은 상기 진단용 키트를 이용하여 코로나바이러스-2를 검출하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명의 다른 일 구체예로, 본 발명은 상기 진단용 키트를 이용하여 코로나바이러스로 인하여 발생하는 질환을 진단하는 방법을 제공한다.
이하 본 발명에서 사용되는 용어를 다음과 같이 정의한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "결합 분자"는 키메라, 인간화 또는 인간 단일클론 항체와 같은 단일클론 항체를 포함하는 온전한(intact)이뮤노글로블린(immunoglobulin), 또는 항원에 결합하는 이뮤노글로블린인 항원-결합 단편을 포함한다. 예를 들면 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질(spike protein)과 결합에 있어서, 온전한(intact) 이뮤노글로블린과 경쟁하는 이뮤노글로블린 단편을 포함하는 가변성 도메인, 효소, 수용체, 단백질을 뜻한다. 구조와는 상관없이 항원-결합 단편은 온전한(intact) 이뮤노글로블린에 의해 인식된 동일한 항원과 결합된다. 항원-결합 단편은 항체의 아미노산 서열의 2개 이상의 연속기, 20개 이상의 연속 아미노산 잔기, 25개 이상의 연속 아미노산 잔기, 30개 이상의 연속 아미노산 잔기, 35개 이상의 연속 아미노산 잔기, 40개 이상의 연속 아미노산 잔기, 50개 이상의 연속 아미노산 잔기, 60개 이상의 연속 아미노산 잔기, 70개 이상의 연속 아미노산 잔기, 80개 이상의 연속 아미노산 잔기, 90개 이상의 연속 아미노산 잔기, 100개 이상의 연속 아미노산 잔기, 125개 이상의 연속 아미노산 잔기, 150개 이상의 연속 아미노산 잔기, 175개 이상 연속 아미노산 잔기, 200개 이상의 연속 아미노산 잔기, 또는 250개 이상의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 또는 폴리펩티드를 포함할 수 있다.
"항원-결합 단편"은 특히 Fab, F(ab'), F(ab')2, Fv, dAb, Fd, 상보성 결정 영역(CDR) 단편, 단일-쇄 항체(scFv), 2가(bivalent) 단일-쇄 항체, 단일-쇄 파지 항체, 디아바디(diabody), 트리아바디, 테트라바디, 폴리펩티드로의 특정 항원에 결합하기에 충분한 이뮤노글로브린의 하나 이상의 단편을 함유하는 폴리펩티드 등을 포함한다. 상기 단편은 합성으로 또는 완전한 이뮤노글로블린의 효소적 또는 화학적 분해에 의해 생성되거나, 재조합 DNA 기술에 의해 유전공학적으로 생성될 수 있다. 생성 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
본 발명에서 사용되는 "약제학적으로 허용 가능한 부형제"라는 용어는 용인 가능한 또는 편리한 투약 형태를 제조하기 위한 약물, 제제 또는 항체와 같은 활성 분자로 조합되는 불활성 물질을 의미한다. 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 비독성이거나, 적어도 독성이 사용된 용량 및 농도에서 수용자에게 이의 의도된 용도를 위해 허용될 수 있는 부형제이고, 약물, 제제 또는 결합 분제를 포함하는 제형화의 다른 성분과 양립할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 "치료학적으로 유효한 양"이라는 용어는 코로나바이러스의 노출 전 또는 노출 후에 예방 또는 치료에 유효한 본 발명의 결합 분자의 양을 나타낸다.
본원에 기재된 상기 각 특징들은 조합되어 사용될 수 있으며, 상기 각 특징들이 특허청구범위의 서로 다른 종속항에 기재된다는 사실은 이들이 조합되어 사용될 수 없음을 나타내는 것은 아니다.
본 발명의 결합 분자는 사스-코로나바이러스-2(SARS-CoV-2) 야생형 및 향후 발생 가능한 변이 바이러스뿐만 아니라, 인간에게 감염되어 치명적인 질병을 유발하는 사스-코로나바이러스(SARS-CoV), 중동호흡기증후군 코로나바이러스 (MERS-CoV) 등을 포함한 인간에게 감염 가능성이 있는 다양한 코로나바이러스 종에 대한 우수한 결합 능력을 가지고, 우수한 중화 효과를 나타내므로, 코로나바이러스로 인하여 발생하는 질환에 대한 진단, 예방 또는 치료에 매우 유용하다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 No. 32 항체의 작용 기전 (mechanism of action)을 Octet을 이용하여 Biolayer interference (BLI) 분석을 진행하여 평가한 결과를 나타낸 것이다.
이하 본 발명을 실시예를 통해 상세히 설명한다. 그러나 하기 실시예들은 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 발명의 범위가 실시예에 의해 한정되지 않는다. 본 발명에서 인용된 문헌은 본 발명의 명세서에 참조로서 통합된다.
실시예 1: SARS-CoV-2 회복 환자의 혈액으로부터 PBMC 분리
혈액의 공여자는 2020년 SARS-CoV-2에 감염되었음을 확진 받고 치료를 통하여 더 이상 바이러스가 검출되지 않은 사람들을 대상으로 하였으며 공여자 선정과 채혈 과정은 임상시험심사 위원회(IRB)의 승인을 받고 이루어졌다. 공여자 선정 후 약 30㎖의 전혈을 채혈하여 Ficoll-PaqueTM PLUS(GE Healthcare) 방법을 사용하여 PBMC(peripheral blood mononuclear cell)를 분리하였다. 분리된 PBMC는 인산 완충용액으로 2회 세척한 후, 냉동 배지(RPMI:FBS:DMSO = 5:4:1)로 1x107cells/㎖ 농도로 맞추어 액체 질소 탱크(Liquid Nitrogen Tank)에 보관하였다.
실시예 2: 항체 디스플레이된 파아지 라이브러리(phage library) 제작
실시예 1 에서 분리한 PBMC에서 Trizol Reagent(Invitrogen)를 이용하여 전체 RNA를 추출한 후 the SuperScriptTM III First-Strand cDNA synthesis system(Invitrogen, USA)을 이용하여 cDNA를 합성하였다.
합성된 cDNA로부터 항체 라이브러리의 제작은 선행문헌을 참고하였다(Barbas C. et. al. Phage display a laboratory manual. 2001. CSHL Press). 간단히 기술하면 합성된 cDNA로부터 High fidelity Taq polymerase(Roche)와 디제너레이티브 프라이머 세트(degenerative primer set)(IDT)을 이용하여 항체의 경쇄와 중쇄의 가변 영역을 PCR(polymerase chain reaction) 방법으로 증폭하였다. 분리된 경쇄와 중쇄의 가변영역 절편들이 무작위 조합으로 하나의 서열로서 연결되도록 overlap PCR 방법으로 scFv 형태의 유전자로 만들어 증폭한 후 제한 효소로 절단하고 1% 아가로스 겔 전기영동(agarose gel electrophoresis)과 gel extraction kit(Qiagen) 방법을 사용하여 scFv를 분리하였다. 파아지 벡터도 동일한 제한 효소로 절단하고 분리한 뒤 상기 scFv 유전자와 섞고 T4 DNA ligase(New England Biolab)를 넣은 후 16℃에서 12시간 이상 반응하였다. 반응액을 ER2738 수용성 세포(competent cell)과 섞고 전기천공(electroporation) 방법으로 형질 전환하였다. 형질 전환된 ER2738은 진탕 배양 후 VCSM13 helper phage(Agilent Technologies)를 넣고 12시간 이상 배양하였다.
실시예 3: 파아지 효소 면역분석을 이용한 선별
실시예 2 에서 제작한 파아지 라이브러리 배양액을 원심 분리하여 숙주세포를 제거한 뒤 4% PEG와 0.5M NaCl을 넣고 원심 분리하여 파아지를 침강 시키고 상층액을 제거하였다. 침강된 파아지를 1% BSA/TBS 에 희석하여 파아지 라이브러리를 얻고, 이후 다양한 SARS-CoV-2 Spike 단백질 (S1, S2, S1+S2), SARS-CoV spike 단백질 혹은 MERS-CoV spike 단백질들에 대한 결합 및 해리 반응으로 패닝(panning)을 독립적으로 진행하여 SARS-CoV-2, SARS-CoV 혹은 MERS-CoV spike 단백질에 대한 결합 능력을 갖는 scFv-파아지를 분리하였다. 예를 들어, SARS-CoV-2 S 단백질의 한 부분인 S2 (S2 domain) 영역(residues S686 to P1213 on S glycoprotein)이 결합된 ELISA 플레이트(plate)에 파아지 라이브러리를 넣고 상온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응액을 제거한 뒤 ELISA 플레이트를 0.05% tween 20이 포함된 PBS로 세척한 뒤 60㎕ 의 0.1M glycine-HCl(pH 2.2)를 넣어 항원에 결합한 scFv-파아지를 떼어내고 2M Tris(pH 9.1)를 이용하여 중화 하였다. 중화된 scFv-파아지는 ER2738에 감염시킨 뒤 보조(helper) 파아지를 넣고 배양하여 다음 번 패닝에 사용하였다. 감염시킨 ER2738의 일부는 보조 파아지를 넣기 전에 LB 플레이트에 도말하여 다음날 콜로니(colony)를 얻었다.
각 패닝 마다 형성된 콜로니는 96-well deep well plate(Axygen)에 담긴 배양액에 넣어 진탕 배양하고 OD600이 0.7 이상의 값이 되었을 때 보조 파아지를 넣은 후 37℃에서 12시간 이상 진탕 배양하였다. 배양액을 원심 분리하여 숙주세포를 제거하고 scFv-파아지를 포함하는 상등액을 준비하였다.
준비된 scFv-파아지 상등액을 6% BSA/PBS 와 1:1 희석한 뒤 SARS-CoV-2 S 단백질들을 흡착 후 블로킹(blocking)한 96-웰 마이크로타이터 플레이트의 각 웰에 넣고 37℃에서 2시간 동안 정치하였다. 각 웰을 0.05% Tween 20가 포함된 PBS로 3회 세척한 뒤 HRP(겨자무과산화효소, horseradish peroxidase)가 표지 된 항 M13 항체를 넣고 37℃에서 1시간 동안 정치하였다. 각 웰을 0.05% Tween 20가 포함된 PBS로 3회 세척한 뒤 ABTS(2,2'-Azinobis [3-ethylbenzothiazoline-6-sulfonic acid]-diammonium salt)를 넣고 405nm 에서의 흡광도를 측정하여 SARS-CoV-2 S 항원 단백질에 대한 결합력을 갖는 scFv-파아지를 선별하였다.
실시예 4: scFv-Fc 항체 분절의 SARS-CoV-2 중화능 평가
실시예 3에서 선별된 scFv-파아지는 이후 콜로니를 진탕 배양하여 DNA를 얻은 다음 항체 가변영역에 대한 서열을 분석하였다. 이 중에서 아미노산 서열로서 중복된 클론을 제외하고 선정된 scFv-파아지를 후보 항체 동물 세포 주에서의 발현 능력을 평가하기 위하여 scFv 항체 분절(scFv-Fc) 형태로 벡터에 클로닝하였다. 형질도입 시약(Transfection reagent)을 이용하여 CHO 세포에 형질 감염시켜 발현시킨 후 그 배양액을 이용하여 scFv-Fc 항체 분절을 한국 분리종 SARS-CoV-2 바이러스 (betaCoV/Korea/KCDC/2020 NCCP43326)에 대하여 CPE(Cytopathic effect)측정법으로 평가하였다.
CPE 측정법은 항체 시료를 희석한 뒤 각각 동량의 100TCID50 바이러스와 혼합하여 37℃에서 30분 동안 반응시킨 뒤 VERO.E6 세포주에 감염시켜 살아있는 세포를 확인하는 방법으로 수행하였다. 37℃, 5% CO2 인큐베이터(incubator)에서 4일간 배양한 뒤 살아있는 세포를 분석하여 항체 분절 시료의 중화능을 평가하였다. 항체 중화능 (%)는 하나의 농도에 독립적으로 두 well을 분석한 결과 세포가 모두 살아 있으면 100%로 표기하였으며, 50%는 한 well만 살아 있을 경우, 0%는 두 well 모두 살아 있지 않음을 나타낸다.
분석 결과, [표 3]에서와 같이 중화능을 갖는 항체 분절이 확인 되었다. 하기 표 3에서의 No.는 표 1,2 에 기재된 각 결합 분자의 No.와 동일한 결합 분자를 지칭한다. 하기 [표 3]에서 양성 대조군 항체는 셀트리온의 CT-P59 코로나19 중화항체이다.
No. scFv-Fc 희석 농도 μg/ml
2 1 0.5 0.25 0.125
2 0 0 50 0 0
3 50 0 0 0 0
12 50 0 0 0 0
15 0 0 0 50 0
16 50 0 0 0 0
18 50 0 0 0 0
19 50 0 0 0 0
20 100 100 100 100 100
22 0 50 0 0 0
23 50 0 0 0 0
24 100 100 100 0 0
26 0 0 50 50 0
31 50 0 0 0 0
32 100 100 100 100 100
33 50 50 0 0 0
34 100 100 100 50 0
37 50 50 50 50 0
43 100 0 0 0 0
45 100 50 50 50 0
48 100 100 100 100 100
50 0 50 0 0 0
51 50 0 0 0 0
53 50 50 50 0 0
54 100 100 100 100 100
55 0 0 50 0 0
56 0 0 50 50 0
59 50 50 0 0 0
60 50 50 0 0 0
61 100 100 100 50 0
66 50 50 50 0 0
69 50 0 0 0 0
74 50 0 0 0 0
75 50 50 0 0 0
76 100 50 0 0 0
81 100 100 100 100 100
82 50 0 0 0 0
83 50 0 0 0 0
85 50 0 0 0 0
86 50 0 0 0 0
87 50 50 50 0 0
93 50 50 50 0 0
94 100 0 0 0 0
95 100 0 0 0 0
96 100 0 0 0 0
98 50 50 0 0 0
102 100 0 0 0 0
103 0 0 100 100 50
104 100 100 50 0 0
108 0 50 0 0 0
양성 대조군 항체 100 100 100 100 100
실시예 5: 완전 인간 항체(Full IgG)로 전환 후 항체의 결합력 평가
실시예 4에서 항체 분절(scFv-Fc)로 확인된 중화능으로 선정된 항체들을 완전 인간 항체(Full IgG)로 변환하고, 실시예 4의 방법으로 항체 배양액을 준비하여, 완전 인간 항체에서의 SARS-CoV-2 RBD와의 결합력을 평가하였다. Octet을 이용하여 Biolayer interference (BLI) 분석을 진행하여 평가하였다. 분석 결과, 완전 인간 항체 11종은 하기 [표 4]와 같이 SARS-CoV-2 바이러스 표면 단백질 (RBD)에 대해서 우수한 결합력을 가지는 것이 확인 되었다. 하기 [표 4]에서의 No.는 표 1, 표 2에 기재된 각 결합 분자의 No.와 동일한 결합 분자를 지칭한다.
No. KD (M)
32 1.47E-10
33 4.31E-11
34 1.85E-10
37 5.70E-11
45 7.08E-11
48 1.84E-10
53 3.39E-09
54 3.13E-11
59 4.96E-11
61 2.26E-11
81 4.28E-11
실시예 6 : 완전 인간 항체(Full IgG)의 중화능 평가
6-1. 완전 인간 항체(Full IgG)의 중화능 평가(1)
실시예 5에서 SARS-CoV-2 S (RBD) 단백질에 대한 결합 및 발현량으로 선별된 11종의 완전 인간 항체 (Full IgG)를 한국 분리종 SARS-CoV-2 바이러스 GR형 (hCoV-19/South Korea/KUMC17/2020)에 대하여 PRNT 측정법 (plaque reduction neutralization test)으로 중화능을 평가하였다.
PRNT 측정법은 항체 시료를 희석 (1 ng/ul부터 1/4단계 희석하여 10개 농도, 0.5 ng/ul부터 1/2단계 희석하여 11개 농도)한 뒤 각각 동량의 0.05 MOI 바이러스와 혼합하여 37℃에서 2시간 동안 반응시킨 뒤 VERO.E6 세포주에 감염시켜 플라크 측정(plaque assay)를 수행하였다. 37℃, 5% CO2 인큐베이터(incubator)에서 60시간 배양한 뒤, 크리스털 바이올렛(crystal violet)을 이용하여 염색하고 형성된 플라크의 수를 비교, 분석하여 항체 시료의 중화능을 평가하였다. 항체 중화능(ng/ml)은 2회 수행한 중화능 평가 결과로부터 얻은 평균값으로서 항체 처리군의 IC50 값 (항체가 바이러스에 대해 중화 활성의 50% 를 나타내는 항체 농도)으로 표시하였으며, 표 5에서 표기값이 낮을수록 중화능이 우수한 것을 나타낸다.
분석 결과, 하기 [표 5]에서와 같이 우수한 중화능을 갖는 완전 인간 항체(Full IgG)가 확인되었다. 하기 [표 5]에서 No.는 표 1, 표 2에 기재된 각 결합 분자의 No.와 동일한 결합 분자를 지칭한다.
No. ng/ml
32 92.17
33 >1000
34 448.9
37 542.8
45 434.5
48 155.8
53 381.4
54 63.8
59 >1000
61 798.6
81 669.9
6-2. 완전 인간 항체(Full IgG)의 중화능 평가(2)
항체 발현율 등 항체 특성을 반영하여 선별된 항체 6종에 대하여 SARS-CoV-2 GR형 바이러스에 대하여 중화능을 추가 평가 진행하였다.
분석 결과, 하기 [표 6]에서와 같이 중화능이 확인 되었다. 하기 [표 6]에서 No.는 표 1, 표 2에 기재된 각 결합 분자의 No.와 동일한 결합 분자를 지칭한다. 하기 [표 6]에서 양성 대조군 항체는 셀트리온의 CT-P59 코로나19 중화항체이다.
No. ng/ml
32 21.1
34 499.4
37 1082.4
45 521.9
54 16.0
32+54 11.1
양성대조군 2.0
6-3. 완전 인간 항체(Full IgG)의 중화능 평가(3)
항체 발현율 등 항체 특성을 반영하여 선별된 항체 No. 32에 대하여 상기 6-1.과 같은 분석 방법으로 대조군으로 한국 분리종 GR형(hCoV-19/South Korea/KUMC17/2020), GH형(hCoV-19/Korea/KCDC10847/2020), 영국변이바이러스주(hCoV-19/South Korea/KDCA0838/2020)과 남아공변이바이러스주 (hCoV-19/South Korea/KDCA0463/2020)에 대하여 PRNT측정법(plaque reduction neutralization test)으로 추가 평가 진행하였다.
분석 결과, 각 해당 바이러스주에 대해 [표 7]과 같이 중화능이 확인 되었다.
Type IC50 (ng/ml)
GR 71.1
GH 176.2
영국변이 31.73
남아공변이 27.62
실시예 7. 완전 인간 항체(Full IgG)의 항체 결합 특성 및 작용 기전 평가
실시예 5, 6를 통하여 선정된 항체 (full IgG)의 SARS-CoV-2 RBD 변이 단백질에 대한 결합 (No.32와 No.54 항체)및 작용 기전 (No.54 항체)을 Octet 분석을 진행하여 평가하였다.
SARS-CoV-2 바이러스는 표면 단백질 (RBD)를 인간 수용체 (ACE2)에 결합시켜 인체 세포에의 감염을 시작할 수 있다. 따라서, No. 32 항체(Full IgG)의 작용 기전 (mechanism of action)을 Octet을 이용하여 Biolayer interference (BLI) 분석을 진행하여 평가하였다. 분석 결과, [표 8]과 같이 SARS-CoV-2 바이러스 표면 단백질 (RBD)의 변이 단백질에 대해서도 우수한 결합력을 가지며, [도 1]과 같이 SARS-CoV-2 표면 단백질 (RBD)와 인간 수용체 (ACE2)의 결합이 No. 32 항체(Full IgG)에 의해 완전하게 억제되는 것이 확인되었다.
No. RBD type KD (M) kon(1/Ms) kdis(1/s)
32 WT 3.05E-10 6.33E+05 1.93E-04
54 1.33E-10 8.15E+05 1.08E-04
32 S494P 1.61E-10 5.48E+05 8.82E-05
54 1.84E-11 8.22E+05 1.51E-05
32 K417N 3.13E-10 4.74E+05 1.48E-04
54 6.63E-11 1.06E+06 7.04E-05
32 E484K 2.90E-10 6.63E+05 1.92E-04
54 1.73E-09 2.32E+05 4.01E-04
32 N501Y 3.79E-10 4.72E+05 1.79E-04
54 1.18E-10 8.13E+05 9.56E-05
32+54 WT 2.74E-10 3.72E+05 1.02E-04
32+54 S494P 1.99E-10 4.14E+05 8.22E-05
32+54 K417N 1.60E-10 4.62E+05 7.39E-05
32+54 E484K 6.90E-10 2.48E+05 1.71E-04
32+54 N501Y 2.35E-10 4.13E+05 9.68E-05
<110> CELLTRION, INC. <120> A Binding Molecules Able To Neutralize Coronavirus Superfamily <130> CPD2021005KR <150> KR 10-2020-0092285 <151> 2020-07-24 <150> KR 10-2020-0116817 <151> 2020-09-11 <150> KR 10-2020-0152158 <151> 2020-11-13 <150> KR 10-2020-0171999 <151> 2020-12-10 <160> 880 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 1 LC CDR1 <400> 1 Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val Asn 1 5 10 <210> 2 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 1 LC CDR2 <400> 2 Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser 1 5 <210> 3 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 1 LC CDR3 <400> 3 Ala Ser Trp Asp Asp Arg Leu Ser Ala Leu Val 1 5 10 <210> 4 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 1 HC CDR1 <400> 4 Gly Tyr Tyr Trp Ser 1 5 <210> 5 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 1 HC CDR2 <400> 5 Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 6 <211> 20 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<213> Artificial Sequence <220> <223> No. 3 LC CDR1 <400> 13 Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val Asn 1 5 10 <210> 14 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 3 LC CDR2 <400> 14 Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser 1 5 <210> 15 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No.3 LC CDR3 <400> 15 Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Pro Val 1 5 10 <210> 16 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 3 HC CDR1 <400> 16 Ser Tyr Ala Met Ser 1 5 <210> 17 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 3 HC CDR2 <400> 17 Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 18 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 3 HC CDR3 <400> 18 Val Arg Tyr Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Trp Asp Val Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 19 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 4 LC CDR1 <400> 19 Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Tyr Val Ser 1 5 10 <210> 20 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 4 LC CDR2 <400> 20 Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser 1 5 <210> 21 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No.4 LC CDR3 <400> 21 Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu Ser Ala Trp Val 1 5 10 <210> 22 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 4 HC CDR1 <400> 22 Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 23 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 4 HC CDR2 <400> 23 Ile Ile Asn Arg Ser Gly Gly Ser Thr Ile Tyr Ala Gln Thr Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 24 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 4 HC CDR3 <400> 24 Gly Gly Arg His Ser Leu Asp Val 1 5 <210> 25 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 5 LC CDR1 <400> 25 Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Tyr Val Ser 1 5 10 <210> 26 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 5 LC CDR2 <400> 26 Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser 1 5 <210> 27 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No.5 LC CDR3 <400> 27 Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu Ser Ala Val Val 1 5 10 <210> 28 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No.5 HC CDR1 <400> 28 Arg Tyr Ala Met Ser 1 5 <210> 29 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 5 HC CDR2 <400> 29 Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 30 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 5 HC CDR3 <400> 30 Gly Pro Arg Gly Gln Asp Tyr Gly Asp Tyr Gly Phe Leu Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 31 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 6 LC CDR1 <400> 31 Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Tyr Val Ser 1 5 10 <210> 32 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 6 LC CDR2 <400> 32 Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser 1 5 <210> 33 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No.6 LC CDR3 <400> 33 Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu Ser Ala Trp Val 1 5 10 <210> 34 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No.6 HC CDR1 <400> 34 Ser Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 35 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658 Asn Tyr Ala Met Asn 1 5 <210> 659 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 110 HC CDR2 <400> 659 Thr Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 660 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 110 HC CDR3 <400> 660 Gly Tyr Ala Leu Asn Pro 1 5 <210> 661 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No.1 LC variable region <400> 661 Glu Leu Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Ser Leu Arg 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Trp Asp Asp Arg Leu 85 90 95 Ser Ala Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 662 <211> 128 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 1 HC variable region <400> 662 Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Ser Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Arg Tyr Ser Ser Asn Trp Tyr Glu Ala Trp Thr Pro Arg Gly 100 105 110 Ile Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 663 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No.2 LC variable region <400> 663 Glu Leu Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn 20 25 30 Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Phe Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln 65 70 75 80 Thr Gly Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu 85 90 95 Ser Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu 100 105 110 <210> 664 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 2 HC variable region <400> 664 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Arg Ser Gly Gly Ser Thr Ile Tyr Ala Gln Thr Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Met Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Arg His Ser Leu Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 665 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No.3 LC variable region <400> 665 Glu Leu Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu 85 90 95 Asn Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 666 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 3 HC variable region <400> 666 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Asp Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Val Arg Tyr Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Trp Asp Val Met Asp 100 105 110 Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 667 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No.4 LC variable region <400> 667 Glu Leu Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn 20 25 30 Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln 65 70 75 80 Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu 85 90 95 Ser Ala Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 668 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 4 HC variable region <400> 668 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Ile Ile Asn Arg Ser Gly Gly Ser Thr Ile Tyr Ala Gln Thr Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Met Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Arg His Ser Leu Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 669 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No.5 LC variable region <400> 669 Glu Leu Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn 20 25 30 Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln 65 70 75 80 Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu 85 90 95 Ser Ala Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu 100 105 110 <210> 670 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 5 HC variable region <400> 670 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ser Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Pro Leu Ser Arg Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Gly Pro Arg Gly Gln Asp Tyr Gly Asp Tyr Gly Phe Leu Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 671 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No.6 LC variable region <400> 671 Glu Leu Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn 20 25 30 Tyr Val Ser Trp Tyr Gln 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110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No.7 LC variable region <400> 673 Glu Leu Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn 20 25 30 Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln 65 70 75 80 Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu 85 90 95 Ser Ala Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 674 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 7 HC variable region <400> 674 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Pro Phe Glu Arg Lys 20 25 30 Val Ile Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Gly His Ala Pro Phe Val Arg Lys Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Asp Ser Thr Ala Thr Ala Phe 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Gly Tyr Gly Asp Thr Gly Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Lys Ala Val Thr Thr Tyr Ser Gly Phe Asp Asn Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Phe Val Ser Thr 115 120 <210> 675 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No.8 LC variable region <400> 675 Glu Leu Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Ser 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Leu 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 676 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 8 HC variable region <400> 676 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu 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Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Leu 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala 65 70 75 80 Glu Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Phe Thr Ile Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 680 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 10 HC variable region <400> 680 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Glu Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Asn Ala 20 25 30 Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Lys Thr Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala 50 55 60 Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Thr Thr Phe Ser Thr Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 681 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No.11 LC variable region <400> 681 Glu Leu Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr 20 25 30 Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Met Ile Tyr Asp Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asn Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser 85 90 95 Ser Thr Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu 100 105 110 <210> 682 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 11 HC variable region <400> 682 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Arg Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asp Thr Phe Ile Arg Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Pro Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Lys Val Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Val Asn 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Gly Gly Ser Thr Trp Tyr Gly Gly Asn Trp Phe Asp Pro Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 683 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No.12 LC variable region <400> 683 Glu Leu Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Asp Val Leu Ala Lys Lys Tyr Ala 20 25 30 Arg Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Lys Asp Ser Glu Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Ser Ser Gly Thr Thr Val Thr Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Val Glu 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Tyr Ser Ala Ala Asp Asn Asn Gly Val 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 684 <211> 127 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 12 HC variable region <400> 684 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Asp 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Ala Thr Tyr Asp Ser Ser Gly Arg Pro Thr Gly Asp Tyr 100 105 110 Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 685 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No.13 LC variable region <400> 685 Glu Leu Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu 85 90 95 Asn Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 686 <211> 128 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 13 HC variable region <400> 686 Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Arg Tyr Ser Ser Asn Trp Tyr Glu Ala Trp Thr Pro Arg Gly 100 105 110 Ile Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 687 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No.14 LC variable region <400> 687 Glu Leu Ala Leu Asn Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr 20 25 30 Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala His Lys Leu 35 40 45 Met Met Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Ala Tyr Asn Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Ala Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser 85 90 95 Ser Thr Ser His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu 100 105 110 <210> 688 <211> 128 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 14 HC variable region <400> 688 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Ser Ser Tyr Ala 20 25 30 Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 35 40 45 Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Lys Ala Pro Ser Asp Leu Ser Phe Ile Trp Thr Gly Tyr Tyr Ser Glu 100 105 110 Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 689 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No.15 LC variable region <400> 689 Glu Leu Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr 20 25 30 Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Met Ile Tyr Asp Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser 85 90 95 Ser Thr Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 690 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 15 HC variable region <400> 690 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser 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Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu 85 90 95 Asn Ala Ser Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu 100 105 110 <210> 692 <211> 128 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 16 HC variable region <400> 692 Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Arg Tyr Ser Ser Asn Trp Tyr Glu Ala Trp Thr Pro Arg Gly 100 105 110 Ile Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 693 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No.17 LC variable region <400> 693 Glu Leu Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 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Ser Ser Asn Trp Tyr Glu Ala Trp Thr Pro Arg Gly 100 105 110 Ile Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 695 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No.18 LC variable region <400> 695 Glu Leu Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu 85 90 95 Asn Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu 100 105 110 <210> 696 <211> 128 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 18 HC variable region <400> 696 Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr 20 25 30 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129 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 22 HC variable region <400> 704 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Ile Ser Ser Ser 20 25 30 Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Asn Leu Ser Ser Ala Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Gly Ser Arg Gly Tyr Tyr Asp Phe Leu Thr Gly Tyr Ser 100 105 110 Thr Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Ala Val Ser 115 120 125 Ser <210> 705 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 23 LC variable region <400> 705 Glu Leu Gly Gln Thr Gln Gln Leu Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn 20 25 30 Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 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<210> 707 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 24 LC variable region <400> 707 Glu Leu Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr 20 25 30 Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln His His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Met Ile Tyr Asp Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser 85 90 95 Ser Thr Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 708 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 24 HC variable region <400> 708 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Glu Leu 20 25 30 Ser Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Phe Asp Pro Glu Asp Ala Glu Thr Ile Tyr Ala Gln Lys 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Gly Arg His Ser Leu Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 721 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 31 LC variable region <400> 721 Glu Leu Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu 85 90 95 Asn Gly Leu Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 722 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 31 HC variable region <400> 722 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Ile Ser Tyr 20 25 30 Trp Ile Val Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Thr Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe 50 55 60 Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Pro Asn Ile Tyr Asn Trp Phe Asp Ser Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 723 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 32 LC variable region <400> 723 Glu Leu Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 724 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 32 HC variable region <400> 724 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Glu Phe Ile Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ile Ile Tyr Pro Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Arg Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Leu Pro Leu Thr Gly Thr Thr Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 725 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 33 LC variable region <400> 725 Glu Leu Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr 35 40 45 Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His 85 90 95 Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu 100 105 <210> 726 <211> 128 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 33 HC variable region <400> 726 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ala Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Arg Asp Ser Gly Leu Tyr Gly Ser Gly Trp Ser Thr Tyr Gln Tyr 100 105 110 Tyr Ala Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 727 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 34 LC variable region <400> 727 Glu Leu Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly 20 25 30 Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser 85 90 95 Leu Ser Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu 100 105 110 <210> 728 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 34 HC variable region <400> 728 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Pro Leu Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Gly Ile Ile Pro Ile Ile Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Phe 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Arg Gly Tyr Ser Gly Tyr Gly Ala Ala Tyr Tyr Phe Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 729 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 35 LC variable region <400> 729 Glu Leu Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly 20 25 30 Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser 85 90 95 Leu Ser Gly Ser Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 730 <211> 128 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 35 HC variable region <400> 730 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Arg Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Gly Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Leu Tyr Tyr Tyr Asp Arg Ser Gly Tyr Pro Ile Ser Glu 100 105 110 Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 120 125 <210> 731 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 36 LC variable region <400> 731 Glu Leu Thr Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 732 <211> 129 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 36 HC variable region <400> 732 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Ile Ser Ser Ser 20 25 30 Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Asn Ile Phe Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Ala Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Gly Ser Arg Gly Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Ser 100 105 110 Thr Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 115 120 125 Ser <210> 733 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 37 LC variable region <400> 733 Glu Leu Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 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Asn Leu Tyr Asn Trp Phe Asp Ser Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 735 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 38 LC variable region <400> 735 Glu Leu Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His 85 90 95 Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Glu Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 736 <211> 129 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 38 HC variable region <400> 736 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Ser Asn Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Ser Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Val Tyr Cys Gly Asp Asp Cys Tyr Pro Val Val Gly Thr Pro 100 105 110 Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser 115 120 125 Ser <210> 737 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 39 LC variable region <400> 737 Glu Leu Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn 20 25 30 Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln 65 70 75 80 Thr Gly Gly Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu 85 90 95 Ser Ala Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu 100 105 110 <210> 738 <211> 128 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 39 HC variable region <400> 738 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ala Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Ser Gly Leu Tyr Gly Ser Gly Trp Ser Thr Tyr Gln Tyr 100 105 110 Tyr Ala Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 739 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 40 LC variable region <400> 739 Glu Leu Val Met Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Gln 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 740 <211> 130 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 40 HC variable region <400> 740 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Ile Ser Gly Ser 20 25 30 Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45 Glu Trp Ile Gly Asn Ile Phe Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro 50 55 60 Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln 65 70 75 80 Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Met Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Arg Gly Ser Arg Gly Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr 100 105 110 Ser Thr Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 115 120 125 Ser Ser 130 <210> 741 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 41 LC variable region <400> 741 Glu Leu Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu 85 90 95 Asn Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu 100 105 110 <210> 742 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 41 HC variable region <400> 742 Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr 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HC variable region <400> 744 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser 20 25 30 Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Asn Phe Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Phe 85 90 95 Cys Ala Arg Gln Glu Trp Leu Arg Gly Gly Phe Asp Asp Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 745 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 43 LC variable region <400> 745 Glu Leu Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Gly Asn 20 25 30 Tyr Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Ala Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ser Asn Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu 85 90 95 Asn Gly Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu 100 105 110 <210> 746 <211> 131 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 43 HC variable region <400> 746 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Arg Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Val Val Val Pro Ala Val Met Tyr Asp Thr Thr Asp 100 105 110 Pro Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr 115 120 125 Val Ser Ser 130 <210> 747 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 44 LC variable region <400> 747 Glu Leu Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Ser 85 90 95 Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 748 <211> 129 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 44 HC variable region <400> 748 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Ile Ser Ser Ser 20 25 30 Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Asn Leu Ser Ser Ala Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Gly Ser Arg Gly Tyr Tyr Asp Phe Leu Thr Gly Tyr Ser 100 105 110 Thr Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Ala Val Ser 115 120 125 Ser <210> 749 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 45 LC variable region <400> 749 Glu Leu Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly 20 25 30 Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser 85 90 95 Leu Ser Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 750 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 45 HC variable region <400> 750 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Asp Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Pro Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Arg Gly Tyr Ser Gly Tyr Gly Ala Asn Trp Tyr Phe Asp 100 105 110 Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 751 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 46 LC variable region <400> 751 Glu Leu Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys 1 5 10 15 Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn 20 25 30 Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ser Pro Thr Thr Val 35 40 45 Ile Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly 65 70 75 80 Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser 85 90 95 Ser Asn Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu 100 105 110 <210> 752 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 46 HC variable region <400> 752 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Arg Tyr 20 25 30 Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Ala Gln Lys Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Val Leu Gly Ile Ala Val Ala Gly Thr Pro Ile Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Pro 115 120 <210> 753 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 47 LC variable region <400> 753 Glu Leu Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Asp Arg Ala Thr Leu Ser 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Artificial Sequence <220> <223> No. 51 LC variable region <400> 761 Glu Leu Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 762 <211> 129 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 51 HC variable region <400> 762 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Ile Ser Ser Ser 20 25 30 Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Val Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp 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Artificial Sequence <220> <223> No. 58 LC variable region <400> 775 Glu Leu Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Ile Thr Ile Pro Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr 20 25 30 Ser His Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Ile Leu Tyr Glu Val Ser Asp Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Tyr Thr Ser Ser 85 90 95 Ser Thr Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 776 <211> 129 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 58 HC variable region <400> 776 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Ile Ser Ser Ser 20 25 30 Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Asn Ile Phe Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr 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Sequence <220> <223> No. 65 LC variable region <400> 789 Glu Leu Thr Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95 Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 790 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 65 HC variable region <400> 790 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser 20 25 30 Pro Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys 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PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 70 HC variable region <400> 800 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Met Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Arg Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Pro Asp Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Pro Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 801 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 71 LC variable region <400> 801 Glu Leu Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr 20 25 30 Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Met Ile Tyr Asp Val Ser Lys Arg Pro Ser 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variable region <400> 803 Glu Leu Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Ala Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ser Asn Ser Tyr Arg Pro Ser Gly Val Ser Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Arg 65 70 75 80 Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ala Leu 85 90 95 Arg Gly Pro Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 100 105 110 <210> 804 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 72 HC variable region <400> 804 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Ile Ser Trp Met Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Ile Pro Ile Leu Ala Thr Thr Lys Phe Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Thr Tyr 65 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Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Gly Ser Tyr 20 25 30 Gly Ile Ser Trp Met Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Ile Pro Ile Leu Ala Thr Thr Lys Phe Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Thr Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Trp Gly Leu Arg Leu Phe Gly Glu Phe Ser Val Trp Phe 100 105 110 Asp Pro Trp Gly Leu Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 807 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 74 LC variable region <400> 807 Glu Leu Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr 20 25 30 Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Met Ile Tyr Asp Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80 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Ser Gly Gly Ser Cys Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 811 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 76 LC variable region <400> 811 Glu Leu Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln 65 70 75 80 Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu 85 90 95 Ser Gly Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 812 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 76 HC variable region <400> 812 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Ile Ser Trp Met Arg Gln Ala Pro Gly 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region <400> 820 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Val Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Val Lys Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Leu Pro Gly Asp Ser Arg Asp Gly Tyr Asn Tyr Asp Ala 100 105 110 Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Leu 115 120 125 <210> 821 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 81 LC variable region <400> 821 Glu Leu Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 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region <400> 823 Glu Leu Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Tyr Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Arg Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu 85 90 95 Ser Gly Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu 100 105 110 <210> 824 <211> 131 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 82 HC variable region <400> 824 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 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PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 87 HC variable region <400> 834 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ile Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ala Leu Gly Gly Asn Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 835 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 88 LC variable region <400> 835 Glu Leu Thr Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly 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variable region <400> 837 Glu Leu Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 838 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 89 HC variable region <400> 838 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Ser Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met 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856 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 98 HC variable region <400> 856 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Glu Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ile Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ala Leu Gly Gly Asn Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 857 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 99 LC variable region <400> 857 Glu Leu Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser 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Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Leu Gly Gly Asn Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 869 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 105 LC variable region <400> 869 Glu Leu Thr Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro 85 90 95 Met Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 870 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 105 HC variable region <400> 870 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Val Thr Gly Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Gln Glu Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 871 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 106 LC variable region <400> 871 Glu Leu Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr 20 25 30 Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser 85 90 95 Ser Thr Arg Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu 100 105 110 <210> 872 <211> 129 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 106 HC variable region <400> 872 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Glu Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Gly Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ala Pro Ser Asp Leu Ser Phe Ile Trp Thr Gly Tyr Tyr Ser 100 105 110 Glu Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 115 120 125 Ser <210> 873 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 107 LC variable region <400> 873 Glu Leu Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly 20 25 30 Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Ser 85 90 95 Leu Ser Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu 100 105 110 <210> 874 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 107 HC variable region <400> 874 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Pro Arg Gly Tyr Ser Gly Tyr Gly Ser Asn Trp Tyr Phe Asp 100 105 110 Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 875 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 108 LC variable region <400> 875 Glu Leu Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Phe 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro 85 90 95 Ala Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 876 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 108 HC variable region <400> 876 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Val Thr Gly Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Gln Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 877 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 109 LC variable region <400> 877 Glu Leu Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Thr Gln Asn Ile Asn Thr Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Gln Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Thr Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Ser Val Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Arg Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 878 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 109 HC variable region <400> 878 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Pro Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Ala Leu Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ala Thr Tyr Gly Ser Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Ala Trp Gly 100 105 110 Leu Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 879 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 110 LC variable region <400> 879 Glu Leu Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu 85 90 95 Asn Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val Leu 100 105 110 <210> 880 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> No. 110 HC variable region <400> 880 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Tyr Ala Leu Asn Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115

Claims (20)

  1. 코로나바이러스(Coronavirus) 표면의 스파이크 단백질(Spike protein, S protein)에 결합하는 중화 결합 분자.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 코로나바이러스는 사스-코로나바이러스-2(SARS-CoV-2), 사스-코로나바이러스(SARS-CoV) 및 중동호흡기증후군 코로나바이러스(MERS-CoV)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상임을 특징으로 하는, 결합 분자.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 코로나바이러스는
    i) 사스-코로나바이러스-2(SARS-CoV-2) 및 사스-코로나바이러스(SARS-CoV);
    ii) 사스-코로나바이러스-2(SARS-CoV-2) 및 중동호흡기증후군 코로나바이러스(MERS-CoV); 또는
    iii) 사스-코로나바이러스-2(SARS-CoV-2), 사스-코로나바이러스(SARS-CoV) 및 중동호흡기증후군 코로나바이러스(MERS-CoV)
    임을 특징으로 하는, 결합 분자.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 결합 분자는 표 1의 결합 분자로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나임을 특징으로 하는, 결합 분자.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 결합 분자는 표 2의 결합 분자로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나임을 특징으로 하는, 결합 분자.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 결합 분자는 scFv 절편, scFv-Fc 절편, Fab 절편, Fv 절편, 디아바디(diabody), 키메라 항체, 인간화 항체 또는 인간 항체임을 특징으로 하는, 결합 분자.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 결합 분자는 사스-코로나바이러스-2의 스파이크 단백질에 돌연변이가 생긴 변이 바이러스에 중화능이 있음을 특징으로 하는, 결합 분자.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 결합 분자는 사스-코로나바이러스-2 S형, L형, V형, G형, GH형 또는 GR형에 중화능이 있음을 특징으로 하는, 결합 분자.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 결합 분자에 추가적으로 하나 이상의 태그가 결합된 이뮤노컨쥬게이트.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 결합 분자를 암호화하는 핵산 분자.
  11. 제10항의 핵산 분자가 삽입된 발현 벡터.
  12. 제11항의 발현 벡터로 형질전환된 세포주.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 세포주는 CHO 세포, F2N 세포, COS 세포, BHK 세포, 바우스(Bowes) 흑색종 세포, HeLa 세포, 911 세포, HT1080 세포, A549 세포, HEK 293 세포 및 HEK293T 세포로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나임을 특징으로 하는 세포주.
  14. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 결합 분자를 포함하는, 코로나바이러스로 인하여 발생하는 질환의 진단, 예방 또는 치료용 조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 코로나바이러스로 인하여 발생하는 질환은 코로나바이러스 감염증 2019 (COVID-19), 중증 급성 호흡기 증후군 (Severe acute respiratory syndrome), 또는 중동 호흡기 증후군 (Middle East Respiratory Syndrome)임을 특징으로 하는, 조성물.
  16. 제14항에 있어서,
    상기 조성물은 멸균 주사용액, 동결건조(lyophilized) 제형, 사전 충전식 주사(pre-filled syringe) 용액제, 경구형 제형, 외용제 또는 좌제임을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 결합 분자를 포함하는 코로나바이러스로 인하여 발생하는 질환의 진단, 예방 또는 치료용 키트.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 코로나바이러스로 인하여 발생하는 질환은 코로나바이러스 감염증 2019 (COVID-19), 중증 급성 호흡기 증후군 (Severe acute respiratory syndrome), 또는 중동 호흡기 증후군 (Middle East Respiratory Syndrome)임을 특징으로 하는, 키트.
  19. 코로나바이러스로 인하여 발생하는 질환을 가진 대상에 제14항 또는 제15항의 조성물을 치료학적으로 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함하는, 코로나바이러스로 인하여 발생하는 질환의 진단, 예방 또는 치료 방법.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 코로나바이러스로 인하여 발생하는 질환은 코로나바이러스 감염증 2019 (COVID-19), 중증 급성 호흡기 증후군 (Severe acute respiratory syndrome), 또는 중동 호흡기 증후군 (Middle East Respiratory Syndrome)임을 특징으로 하는, 진단, 예방 또는 치료 방법.
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