KR20220006979A - 바이오센서 - Google Patents

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KR20220006979A
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동우 화인켐 주식회사
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    • G01N33/66—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving blood sugars, e.g. galactose

Abstract

본 발명은, 기판; 상기 기판 상에 형성된 전극부; 및 상기 전극부 상에 형성된 전극보호/전자수송부를 포함하는 바이오센서로, 상기 전극보호/전자수송부는, 프러시안 블루(Prussian blue)를 포함하며, 분석물(analyte)의 농도에 대한 측정전류밀도의 검량선이 나타내는 기울기가 하기 식 1을 만족하는, 바이오센서에 관한 것이다.
[식 1]
-60.728μ2+341.56μ-77.801 ≤ ω ≤ -60.728μ2+341.56μ+22.199
상기 ω는 nA/mm2·mM로 나타내는 검량선의 기울기이고;
상기 μ는, 전극보호/전자수송부의 전체 중량에 대한, 중량%로 나타내어지는 프러시안 블루(Prussian blue)의 함유량이며;
상기 ω의 최소값은 0을 초과하는 수이다.

Description

바이오센서{Biosensor}
본 발명은 바이오센서에 관한 것이다.
바이오센서는, 병원균, DNA, 또는 혈당과 같은 생체의 물질 등에 대한 인식 기능을 갖는 생물학적 수용체가 전기 또는 광학적 변환기와 결합되어 생물학적 상호작용 및 인식반응을 전기적 또는 광학적 신호로 변환함으로써 분석하고자 하는 물질을 선택적으로 감지할 수 있는 소자이다.
이러한 선택성에 따라 항원/항체, 효소, 핵산/DNA, 세포구조 등의 다양한 상호작용을 이용한 바이오센서가 존재하며, 특히, 효소의 촉매기능, 분석대상물(촉매활동의 기질, 생성물, 방해물, 변형물 등)의 그룹을 감지하는 능력 및 분석대상물의 인식에 여러 가지 형태의 형질도입방법을 사용할 수 있다는 측면에서, 효소 상호작용을 이용한 바이오센서에 대한 연구 개발이 활발히 진행되고 있다.
이러한 바이오센서는, 분석 대상물을 측정하는 것을 그 목표로 하는 것인 바, 측정 소요시간을 단축시키면서도, 특정한 출력 결과에서의 분석 대상물의 농도를 정확하게 측정하는 것이 바이오센서의 성능을 결정하는 중요한 요소라고 볼 수 있다.
특히, 시료에 포함된 분석 대상물을 직접적으로 추출하여, 바이오센서에 주입하는 것이 아닌, 생체 시료 자체를 주입하여, 시료에 포함된 분석 대상물의 농도를 측정하는 것이 일반적인 바이오센서의 특성상, 극소량의 분석 대상물이 포함된 시료, 예컨데, 침, 땀 등에 포함된 글루코스 등을 높은 정확도로 측정하는 것에 대해 의료 업계에서는 매년 수십억 달러의 비용을 지불하고 있을 정도로, 보다 효율적이고, 재현성이 있는 장치의 개발이 필요하다.
이러한 기술적 과제를 해결하기 위하여, 공개특허 제 10-2019-0101203호는, 저농도의 글루코스를 신속하게 측정할 수 있는 글루코스 센서를 개시하고 있으나, 함유된 프러시안 블루(Prussian blue)의 함유량이 많아, 금속성의 전극부 내지 기판의 부식을 초래할 수 있고, 프러시안 블루(Prussian blue)의 함량에 따라, 저농도의 글루코스를 측정할 수 있음을 개시하고 있을 뿐, 측정 소요시간을 단축시키기 위해서는 별도의 장치, 예컨데 배선 연결부 등을 구비하여야 하는 문제점이 있어, 이러한 장치 없이도 저농도의 분석물에 대해서 높은 정확도로 신속하게 측정할 수 있는 바이오센서의 도입이 시급하다.
공개특허 제 10-2019-0101203호
본 발명은, 시료에 포함된 저농도의 분석물에 대해서, 정확성이 향상된 바이오센서를 제공하는 것을 발명의 목적으로 한다.
본 발명은, 시료에 포함된 저농도의 분석물에 대해서, 측정 소요시간이 단축된 바이오센서를 제공하는 것을 발명의 목적으로 한다.
본 발명은, 분석물의 다양한 농도범위에 대응이 가능한 바이오센서를 제공하는 것을 발명의 목적으로 한다.
본 발명은, 기판; 상기 기판 상에 형성된 전극부; 및 상기 전극부 상에 형성된 전극보호/전자수송부를 포함하는 바이오센서로, 상기 전극보호/전자수송부는, 프러시안 블루(Prussian blue)를 포함하며, 분석물(analyte)의 농도에 대한 측정전류밀도의 검량선이 나타내는 기울기가 하기 식 1을 만족하는, 바이오센서에 관한 것이다.
[식 1]
-60.728μ2+341.56μ-77.801 ≤ ω ≤ -60.728μ2+341.56μ+22.199
상기 ω는 nA/mm2·mM로 나타내는 검량선의 기울기이고;
상기 μ는, 전극보호/전자수송부의 전체 중량에 대한, 중량%로 나타내어지는 프러시안 블루(Prussian blue)의 함유량이며;
상기 ω의 최소값은 0을 초과하는 수이다.
본 발명은, 그 제1 관점에 있어서, 상기 검량선의 결정계수(R2)의 값이, 0.8 이상인 것일 수 있다.
본 발명은, 그 제2 관점에 있어서, 상기 전극보호/전자수송부의 전체 중량에 대한, 상기 프러시안 블루(Prussian blue)의 함유량(μ)은, 0.1중량% 이상 2.0중량% 미만인 것일 수 있다.
본 발명은, 그 제3 관점에 있어서, 상기 분석물(analyte)의 농도는, 0.1mM 내지 0.3mM인 것일 수 있다.
본 발명은, 그 제4 관점에 있어서, 상기 전극부는, 금(Au); 은(Ag); 구리(Cu); 백금(Pt); 티타늄(Ti); 니켈(Ni); 주석(Sn); 몰리브덴(Mo); 팔라듐(Pd); 코발트(Co); 및 이들의 합금; 파이로리틱그래파이트(pyrolytic graphite); 글래시카본(galssy carbon); 카본페이스트 (carbon paste); 퍼플루오로카본(PFC); 및 카본나노튜브(CNT)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명은, 그 제5 관점에 있어서, 상기 전극보호/전자수송층 상에 효소층을 더 포함하는 것일 수 있다.
본 발명은, 그 제6 관점에 있어서, 상기 효소층은, 글루코스 산화 효소(Glucose oxidase) 또는 글루코스 탈수소 효소(Glucoase dehydronase)를 포함하는 것일 수 있다.
본 발명은, 그 제7 관점에 있어서, 상기 효소층 상에 이온 중합체 막을 더 포함하는 것일 수 있다.
본 발명은, 그 제8 관점에 있어서, 상기 이온 중합체 막은, 구조 내에 설폰산으로부터 유도된 작용기를 포함하는 플루오로 공중합체를 포함하는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 바이오센서에 의하면, 분석물의 농도에 따른 측정전류밀도의 검량선이 나타내는 기울기를 특정한 범위 내의 영역에 한정되도록 설계 함으로써, 시료에 포함된 저농도의 분석물에 대해서도, 높은 정확도로 측정이 가능하며, 측정에 필요한 소요시간을 단축시킬 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 바이오센서에 의하면, 한정된 기울기에 대한 파라미터 범위를 통해, 시료에 포함된 분석물의 다양한 농도범위에 대해서도 단시간에 높은 정확도로 측정이 가능하다.
또한, 본 발명에 따른 바이오센서에 의하면, 종래보다 프러시안 블루(Prussian blue)의 함유량을 감소시키면서도, 단시간에 높은 정확도를 나타내는 바이오센서의 제작이 가능하다.
도 1은, 본 발명의 바이오센서가 나타내는 검량선의 한정된 기울기 범위를 나타내는 도이다.
도 2는, 본 발명의 일 실시 예에 따른, 바이오센서의 적층구조를 나타내는 도이다.
도 3은, 본 발명의 일 실시 예에 따른, 바이오센서를 나타내는 도이다.
도 4는, 도 3에 도시된 바이오센서를 A-A'를 따라 절단한 단면도이다.
도 5 및 도 6은, 실시예 2 및 비교예 1의 바이오센서로 측정한 결과를 나타낸 도이다.
본 발명은, 바이오센서에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 기판; 상기 기판 상에 형성된 전극부; 및 상기 전극부 상에 형성된 전극보호/전자수송부를 포함하는 바이오센서로, 상기 전극보호/전자수송부는, 프러시안 블루(Prussian blue)를 포함하며, 상기 프러시안 블루(Prussian blue)의 함량에 따른, 분석물의 농도에 대한 측정전류밀도의 검량선이 나타내는 기울기가 일정한 영역에 포함되도록 하는 것을 특징으로 한다.
상기와 같이, 전자매개체의 최적 설계에 따른 바이오센서를 제작함으로써, 분석물이 저농도로 포함된 시료에 대해서도, 높은 정확도로 측정이 가능함과 동시에, 측정 소요시간을 효과적으로 단축시킬 수 있도록 한다.
이하, 도면을 참고하여, 본 발명의 실시 예들을 보다 구체적으로 설명하도록 한다. 다만, 본 명세서에 첨부되는 다음의 도면들은 본 발명의 바람직한 실시 예를 예시하는 것이며, 전술한 발명의 내용과 함께 본 발명의 기술사상을 더욱 이해시키는 역할을 하는 것이므로, 본 발명은 그러한 도면에 기재된 사항에만 한정되어 해석되어서는 아니된다.
본 명세서에서 사용된 용어는 실시 예들을 설명하기 위한 것이며, 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 명세서에서, 단수형은 문구에서 특별히 언급하지 않은 한 복수형도 포함한다.
명세서에서 사용되는 포함한다(comprises) 및/또는 포함하는(comprising)은 언급된 구성요소, 단계, 동작 및/또는 소자 이외의 하나 이상의 다른 구성요소, 단계, 동작 및/또는 소자의 존재 또는 추가를 배제하지 않는 의미로 사용한다. 명세서 전체에 걸쳐 동일 참조부호는 동일 구성 요소를 지칭한다.
<바이오센서>
도 1은, 본 발명의 바이오센서가 나타내는 검량선의 한정된 기울기 범위를 나타내는 도이고, 도 2는, 본 발명의 일 실시 예에 따른, 바이오센서의 적층 구조를 나타내는 도이고, 도 3은, 본 발명의 일 실시 예에 따른, 바이오센서를 나타내는 도이며, 도 4는, 도 3에 도시된 바이오센서를 A-A'를 따라 절단한 단면도이다.
도 1 내지 도 4을 참조하면, 본 발명의 바이오센서는 기판(10); 상기 기판(10) 상에 형성된 전극부(20); 및 상기 전극부(20) 상에 형성된 전극보호/전자수송부(30)를 포함하는 바이오센서로, 상기 전극보호/전자수송부(30)는, 프러시안 블루(Prussian blue)를 포함하며, 분석물(analyte)의 농도에 대한 측정전류밀도의 검량선이 나타내는 기울기가 하기 식 1을 만족하는 바이오센서일 수 있다.
[식 1]
-60.728μ2+341.56μ-77.801 ≤ ω ≤ -60.728μ2+341.56μ+22.199
상기 ω는 nA/mm2·mM로 나타내는 검량선의 기울기이고; 상기 μ는, 전극보호/전자수송부의 전체 중량에 대한, 중량%로 나타내어지는 프러시안 블루(Prussian blue)의 함유량이며; 상기 ω의 최소값은 0을 초과하는 수이다.
기판(10)은, 바이오센서를 구성하는 구성요소들의 구조적인 기지(base)를 제공하는 역할을 수행한다.
기판(10)은, 유리 등과 같은 경성 재질을 갖거나, 플렉서블 특성을 갖는 필름 형태로 구현되는 것일 수 있고, 종래 또는 이후에 개발되는 것을 사용할 수 있으며, 일 또는 복수의 실시 형태에 있어서, 실리콘, 유리, 유리에폭시, 세라믹, 폴리에틸렌나프탈레이트(PET), 폴리부틸렌테레프탈레이트 등의 폴리에스테르계 수지; 디아세틸셀룰로오스, 트리아세틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스계 수지; 폴리카보네이트계 수지; 폴리메틸(메타)아크릴레이트, 폴리에틸(메타)아크릴레이트 등의 아크릴계 수지; 폴리스티렌, 아크릴로니트릴-스티렌 공중합체 등의 스티렌계 수지; 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 시클로계 또는 노보넨 구조를 갖는 폴리올레핀, 에틸렌-프로필렌 공중합체 등의 폴리올레핀계 수지; 염화비닐계 수지; 나일론, 방향족 폴리아미드 등의 아미드계 수지; 이미드계 수지; 폴리에테르술폰계 수지; 술폰계 수지; 폴리에테르에테르케톤계 수지; 황화 폴리페닐렌계 수지; 비닐알코올계 수지; 염화비닐리덴계 수지; 비닐부티랄계 수지; 알릴레이트계 수지; 폴리옥시메틸렌계 수지; 에폭시계 수지 등과 같은 열가소성 수지로 구성된 필름을 들 수 있으며, 상기 열가소성 수지의 블렌드물로 구성된 필름도 사용할 수 있다. 또한, (메타)아크릴계, 우레탄계, 아크릴우레탄계, 에폭시계, 실리콘계 등의 열경화성 수지 또는 자외선 경화형 수지로 된 필름을 이용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
기판(10)의 두께는 특별히 한정되는 것은 아니나, 일반적으로는 강도나 취급성 등의 작업성, 박층성 등을 고려하여, 1 내지 500㎛일 수 있으며, 1 내지 300㎛가 바람직하며, 5 내지 200㎛가 보다 바람직하다.
일 실시 예에 있어서, 기판(10)은, 적절한 1종 이상의 첨가제가 함유된 것일 수 있으며, 첨가제는, 예를 들어, 자외선흡수제, 산화방지제, 윤활제, 가소제, 이형제, 착색방지제, 난연제, 핵제, 대전방지제, 안료, 착색제 등을 들 수 있다.
일 실시 예에 있어서, 기판(10)은, 기판의 일면 또는 양면에 하드코팅층, 반사방지층, 가스배리어층과 같은 다양한 기능성층을 포함하는 구조일 수 있으며, 기능성층은 전술한 것으로 한정되는 것은 아니며, 용도에 따라 다양한 기능성층을 포함할 수 있다.
일 실시 예에 있어서, 기판(10)은, 필요에 따라 표면 처리된 것일 수 있으며, 이러한 표면 처리로는, 예를 들어, 플라즈마(plasma) 처리, 코로나(corona) 처리, 프라이머(primer) 처리 등의 건식 처리, 검화 처리를 포함하는 알칼리 처리 등의 화학 처리 등을 들 수 있다.
본 발명의 바이오센서는, 기판(10) 상에 전극부(20)를 포함하는 것일 수 있다.
상기 전극부(20)는, 시료에 포함되는 분석물의 반응에 의해 발생되는 전기적 신호를 감지하는 역할을 수행하기 위하여 구비되는 것일 수 있다.
전극부(20)는, 일 또는 복수의 실시 형태에 있어서, 금(Au); 은(Ag); 구리(Cu); 백금(Pt); 티타늄(Ti); 니켈(Ni); 주석(Sn); 몰리브덴(Mo); 팔라듐(Pd); 코발트(Co); 및 이들의 합금; 파이로리틱그래파이트(pyrolytic graphite); 글래시카본(galssy carbon); 카본페이스트 (carbon paste); 퍼플루오로카본(PFC); 및 카본나노튜브(CNT) 등으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것일 수 있다. 상기 전극부(20)에 사용되는 물질들은 단독으로 사용해도 좋고, 2 이상의 재료를 다층 막으로 사용해도 좋다.
상기 전극부(20)는, 바람직하게는, 반응이 일어나기 위한 전극인 작업전극(20-1)으로써 구비되는 것일 수 있으며, 일 실시 예에 있어서, 본 발명의 바이오센서는, 기준전극(20-2) 및/또는 상대전극(도시하지 않음)이 더 포함되는 것일 수 있다.
기준전극(20-2)는, 전위가 일정하며 작업전극의 발생 전위를 얻기 위한 전위의 기준이 되는 전극으로써의 역할을 수행하기 위하여 구비되는 것일 수 있다.
기준전극(20-2)는, 일 또는 복수의 실시 형태에 있어서, 은-염화은(Ag/AgCl) 전극, 칼로멜(calomel) 전극, 수은-황산수은(mercury sulfate) 전극, 및 수은-산화수은(mercury-oxide mercury) 전극 등으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이 사용될 수 있으며, 온도 사이클에 대한 전위의 히스테리시스가 덜하고, 고온까지 전위가 안정하다는 점을 고려할 때, 은-염화은(Ag/AgCl) 전극인 것이 바람직하다.
상대전극은, 작업전극의 표면에서 반응이 일어나도록 전류를 보내거나 받는 역할을 수행하기 위하여 구비되는 것일 수 있다. 즉, 전류의 흐름은 주로 상대전극과 작업전극에서 교환이 일어나면서 산화, 환원반응이 발생하고 이때 기준전극은 상대전극의 전위를 측정 감시하여 일정한 상태로 유지하기 위한 피드백 센서로서의 역할을 수행할 수 있다.
상대전극은 상기 작업전극 및 기준전극에서 사용되는 모든 재료가 사용될 수 있으며, 공정단순화 및 제조 원가 개선을 위해 상기 작업전극 및/또는 기준전극과 동일한 재료를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 바이오센서는, 상기 전극부(20) 상에 형성된 전극보호/전자수송부(30)를 포함하는 것일 수 있다.
상기 전극보호/전자수송부(30)는, 전극부(20)를 구성하는 전극들을 보호하는 동시에, 전자 수송을 통해 전극부(20)의 전기적인 감도를 향상시키는 역할을 수행하기 위하여 구비되는 것일 수 있다.
일 실시 예에 있어서, 전극보호/전자수송부(30)는, 전극부(20) 상에 형성되는 것일 수 있으며, 다른 실시 예에 있어서는, 전극부 및 전극부 외곽의 기판의 일부 영역 상에 형성되는 것일 수 있다.
전극보호/전자수송부(30)는, 전자 수송 기능을 위한 프러시안 블루(Prussian blue)를 포함하며, 상기 프러시안 블루(Prussian blue)의 함유량은, 전극보호/전자수송부(30)의 전체 중량에 대하여 0.1중량% 이상 2.0중량% 미만으로 포함되는 것일 수 있다. 프러시안 블루(Prussian blue)의 함유량이 상기 범위일 경우, 전자 수송 기능 향상에 의한 감도 향상 효과를 기대할 수 있으며, 금속성인 전극부의 산화로 인한 부식 방지 및 신뢰성의 측면에서 이점이 있다.
전극보호/전자수송부(30)에 포함된 프러시안 블루(Prussian blue)는, 전자 수송 기능을 수행할 수 있으나, 헥사시아노철(II)산철(III)칼륨이 주 성분인 청색 안료로서, 높은 산화성을 나타내게 되어, 바이오센서의 감도를 향상시킬 수 있음과 동시에, 하부에 위치한 금속성의 전극부(20)가 산화되어 부식될 수 있다. 따라서, 프러시안 블루(Prussian blue)에 의한 전극부의 산화를 방지하기 위하여, 전극보호/전자수송부(30)는, 카본(carbon) 등을 포함하는 것일 수 있으며, 일 실시 예에 있어서, 전극보호/전자수송부(30)는, 프러시안 블루(Prussian blue)를 포함하는 카본 페이스트(carbon paste)일 수 있다.
본 발명의 바이오센서는, 전극보호/전자수송부(30) 상에 효소층(40)을 더 포함할 수 있다.
상기 효소층(40)은, 시료에 포함된 분석물(검출 대상 물질)과 반응하기 위하여 분석물과 특이적으로 반응하는 효소를 포함하기 위하여 구비되는 것일 수 있다.
효소층(40)에 포함되는 효소는, 시료에 포함된 분석물과 결합하여 효소-기질 복합체를 형성하여 화학 반응의 활성화 에너지를 낮춤으로써 물질대사의 속도를 증가시키는 생체 촉매이면 특별히 한정되지 않는다. 상기 효소는 바이오센서가 측정하고자 하는 분석물에 따라 변경될 수 있으며, 락트산 산화효소(Lactate oxidase), 글루코스 산화 효소(Glucose oxidase), 콜레스테롤 산화 효소(Cholesterol oxidase), 아스코빅산 산화 효소(Ascrobic oxidase), 요산 산화 효소(Urate oxidase), 및 알코올 산화 효소(Alcohol oxidase)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있는 산화 효소; 또는 락테이트 탈수소 효소(Lactate dehydronase), 글루코스 탈수소 효소(Glucose dehydronase), 글루탐산 탈수소 효소(Glutamaate dehydronase), 및 알코올 탈수소 효소(Alcohol dehydronase)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있는 탈수소 효소일 수 있으며, 바람직하게는, 글루코스 산화 효소(Glucose oxidase) 또는 클루코스 탈수소 효소(Glucose dehydronase)를 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시 예인 글루코스 센서를 예를 들어, 효소층(40)에서의 반응 및 전극부(20)의 신호 감지 원리를 설명하면 다음과 같다.
측정 대상 물질인 시료를 글루코스 센서에 주입하면, 시료에 포함되어 있는 글루코스가 글루코스 산화효소 또는 글루코스 탈수소효소에 의하여 산화되고, 글루코스 산화효소 또는 글루코스 탈수소효소는 환원된다. 이때, 전자전달매개체는 글루코스 산화효소 또는 글루코스 탈수소효소를 산화시키고, 자신은 환원된다. 환원된 전자전달매개체는 일정 전압이 가해진 전극 표면에서 전자를 잃고 전기화학적으로 다시 산화된다. 시료 내의 글루코스 농도는 전자전달매개체가 산화되는 과정에서 발생되는 전류량 내지 전류밀도에 비례하므로, 이 전류량 내지 전류밀도를 측정함으로써 글루코스 농도를 측정할 수 있다.
본 발명의 바이오센서는, 효소층(40) 상에 이온 중합체 막(50)을 더 포함할 수 있다.
상기 이온 중합체 막(50)은, 시료에 포함되어 있는 물질들 중, 측정 대상 물질(분석물)만을 통과시킴으로써, 외부 불순물 이온의 침투를 방지하여, 효소층(40)의 산화효소 내지 탈수소 효소를 보호하는 역할을 수행하기 위하여 구비되는 것일 수 있다.
이온 중합체 막(50)은, 구조 내에 설폰산으로부터 유도된 작용기를 포함하는 플루오로 공중합체를 포함하는 것일 수 있으며, 바람직하게는, 나피온(nafion)을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 바이오센서는, 일 실시 예에 있어서, 작업전극(20-1)과, 기준전극(20-2)의 일측으로부터 분기되어 바이오센서의 말단부를 향해 연장되는 배선부(60)와, 이를 전기적으로 절연시키기 위한 절연층(70)을 더 포함하는 것일 수 있다.
상기 배선부(60)는, 바이오센서에 전압을 인가하기 위한 수단 및 전극부에 있어서의 전류밀도를 측정하기 위한 수단과 연결하기 위한 역할을 수행하기 위하여 구비되는 것일 수 있다.
상기 배선부(60)는, 금(Au); 은(Ag); 구리(Cu); 백금(Pt); 티타늄(Ti); 니켈(Ni); 주석(Sn); 몰리브덴(Mo); 팔라듐(Pd); 코발트(Co); 및 이들의 합금으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이 사용될 수 있고, 예를 들어, 은-팔라듐-구리 합금(APC)일 수 있으나, 전기적 신호의 전달을 가능하게 하는 것이면 특별히 제한되지 않는다.
본 발명의 바이오센서에 있어서, 시료는 혈액, 체액(침, 땀, 눈물 등), 뇨 등의 생체 시료일 수 있으며, 그 외의 액체시료일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 바이오센서에 있어서, 분석물(검출 대상 물질)은, 글루코스, 락트산, 요산 등일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
<검량선의 기울기>
본 발명의 바이오센서는, 분석물(analyte)의 농도에 대한 측정전류밀도의 검량선이 나타내는 기울기가, 하기 식 1을 만족하는 것일 수 있다.
[식 1]
-60.728μ2+341.56μ-77.801 ≤ ω ≤ -60.728μ2+341.56μ+22.199
상기 ω는 nA/mm2·mM로 나타내는 검량선의 기울기이고; 상기 μ는, 전극보호/전자수송부의 전체 중량에 대한, 중량%로 나타내어지는 프러시안 블루(Prussian blue)의 함유량이며; 상기 ω의 최소값은 0을 초과하는 수이다.
상기 「ω」로 나타내어지는 검량선의 기울기는, 바이오센서의 전극부에 주입되는 시료에 포함된 분석물(analyte)의 농도(mM)와, 해당 농도에 대한 측정전류밀도(nA/mm2)로 나타내어지는, 특정 농도 범위의 1차식으로 표현되는 검량선의 기울기를 나타낸다.
상기 시료에 포함된 분석물(analyte)의 농도는, 0.5mM 이하인 것이 바람직하며, 신뢰성의 측면에서, 더욱 바람직하게는, 0.1mM 내지 0.3mM일 수 있다.
상기 측정전류밀도는, 일 실시 예에 있어서, 하기 <바이오센서 신호 측정방법>에 기술된 방법에 의해 측정되어진 전류밀도일 수 있으며, 신뢰성의 측면에서, 포화상태의 전류밀도인 것이 바람직하다.
상기 분석물의 농도에 대한 측정전류로 나타내어지는 검량선의 결정계수(R2)는, 신뢰성의 측면에서, 0.8 이상인 것이 바람직하며, 0.9 이상인 것이 더욱 바람직하다.
상기 「μ」로 나타내어지는 프러시안 블루(Prussian blue)의 함유량은, 전술한바와 같이, 전극보호/전자수송부의 전체 중량에 대하여 0.1중량% 이상 2.0중량% 미만인 것이 바람직하다.
해당 발명이 속한 기술 분야에서 통상의 기술자가 본 발명을 명확하게 이해하고 용이하게 실시할 수 있도록 하기 위하여, 일 실시 예를 들어, 상기 식 1로 표시되어지는 파라미터에 대하여 설명하면 다음과 같다.
전극보호/전자수송부의 전체 중량에 대하여, 0.3중량%의 프러시안 블루(Prussian blue)를 포함하는 바이오센서를 준비한다.
식 1에 의해 계산된, 상기 바이오센서의 검량선 기울기의 하한 값은, 「-60.728·(0.3)2+341.56·(0.3)-77.801」로 19.20148이고, 상한값은, 「-60.728·(0.3)2+341.56·(0.3)+22.199」로 119.20148이다.
분석물의 농도가 각각 0.1mM, 0.15mM, 0.2mM, 0.25mM, 0.3mM인 시료를 상기 바이오센서에 주입하여, 포화상태에서 측정된 전류밀도(nA/mm2)값을 도시하여, 검량선을 작성한다.
상기 작성된 검량선의 기울기가, 19.20148 내지 119.20148일 경우, 상기 식 1을 만족하는 바이오센서에 해당한다.
상기 작성된 검량선의 기울기를, 전극보호/전자수송부에 포함된 프러시안 블루(Prussian blue)의 함유량에 따라 연속적으로 표시하면, 도 1에 도시된 것과 같은 일정한 영역(S)으로 표시될 수 있다.
본 발명의 다른 실시 예에 있어서, 바이오센서의 정확성을 보다 향상시키기 위하여, 분석물(analyte)의 농도에 대한 측정전류밀도의 검량선이 나타내는 기울기가, 하기 식 2를 만족하는 것일 수 있다.
[식 2]
-60.728μ2+341.56μ-52.801 ≤ ω ≤ -60.728μ2+341.56μ-2.801
상기 ω와 μ는, 상기 [식 1]에 정의된 것과 같다.
본 발명에 의하면, 상기 식 1 및 식 2에 나타내어진 것과 같이, 시료에 포함된 분석물의 농도와 측정전류밀도로 나타내어지는 검량선의 기울기가, 전극보호/전자수송부에 포함된 프러시안 블루(Prussian blue)의 함량에 대한 함수 범위에 포함될 수 있도록 바이오센서를 설계함으로써, 저농도의 시료에 대해서도, 단시간에 높은 정확도와 정밀도로 측정이 가능한 바이오센서의 제작이 가능하다.
<바이오센서 제조방법>
본 발명의 바이오센서 제조방법은, 기판에 전극부를 형성하는 단계(a); 상기 전극부 상에 전극보호/전자수송부를 형성하는 단계(b); 상기 전극보호/전자수송부 상에 효소층을 형성하는 단계(c); 상기 효소층 상에 이온 중합체 막을 형성하는 단계(d)를 포함할 수 있다.
상기 단계(a)는, 스크린 인쇄, 활판 인쇄, 음각 인쇄, 평판 인쇄 및 포토리소그래피(photolithography)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 공정을 포함하여 수행되는 것일 수 있다.
일 또는 복수의 실시 형태에 있어서, 상기 단계(a)는 포토리소그래피(photolithography)공정을 수행하여 배선부를 형성하는 것이 바람직하며, 각각의 전극은 스크린 인쇄, 활판 인쇄, 음각 인쇄, 및 평판 인쇄로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나로 수행될 수 있으며, 바람직하게는 스크린 인쇄일 수 있다.
상기 포토리소그래피(photolithography)는 기판 상에 카본 페이스트 및/또는 금속 막을 형성하고 마스크를 통해 이를 패터닝 함으로써 배선을 일체로 형성하는 방법일 수 있다.
상기 단계(b), 단계(c) 및 단계(d)는, 흐름코팅(flow coating), 잉크젯(ink jet), 및 드롭 캐스팅(drop casting)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나로 수행될 수 있으며, 드롭 캐스팅(drop casting)인 것이 더욱 바람직하다.
상기 제조방법에 의해 제조되는 바이오센서는, 상기 항목 <바이오센서>에서 서술한 모든 특성을 나타내는 것일 수 있다.
<바이오센서 신호 측정방법>
본 발명은, 상기 바이오센서 제조방법으로 제조된 바이오센서를 이용한 분석물의 전기화학적 신호 측정방법을 포함한다.
본 명세서에 있어서 「전기 화학적으로 측정한다」란, 전기 화학적인 측정 수법을 적용하여 측정하는 것을 말하며, 일 또는 복수의 실시 형태에 있어서, 전류 측정법, 전위차 측정법, 전량 분석법 등을 들 수 있고, 바람직하게는 전류 측정법일 수 있다.
본 개시의 바이오센서 신호 측정방법은, 일 실시 예에 있어서, 시료와의 접촉 후에 상기 작업전극과 기준전극을 포함하는 전극부에 전압을 인가하는 것, 상기 인가 시에 방출되는 응답 전류치를 측정하는 것, 및, 상기 응답 전류치에 기초하여 상기 시료 중의 검출 대상 물질의 전기화학적 신호를 산출하는 것을 포함할 수 있다. 인가 전압으로서는 특별히 제한되는 것은 아니나, 일 또는 복수의 실시 형태에 있어서, 은-염화은 전극(Ag/AgCl 전극)을 기준으로, -500 내지 +500mV일수 있으며 바람직하게는 -200 내지 +200 mV일수 있다.
본 개시의 바이오센서 신호 측정방법은, 일 실시 예에 있어서, 상기 시료와 접촉 후 소정 시간 비인가의 상태로 유지한 후, 상기 전극부에 전압을 인가해도 되고, 상기 시약과의 접촉과 동시에 전극부에 전압을 인가해도 된다.
본 개시의 바이오센서 신호 측정방법에 의하면, 시료에 포함된 저농도의 분석물에 대해서도, 높은 정확도로 측정 소요시간을 감소시킬 수 있다.
<바이오센서 신호 측정시스템>
본 발명은, 일 실시 예에 있어서, 상기 바이오센서와, 상기 바이오센서의 전극부에 전압을 인가하는 수단과, 전극부에 있어서의 전류를 측정하기 위한 수단을 포함하는, 시료 중의 분석물의 전기화학적 신호를 측정하기 위한 바이오센서의 전기화학적 신호 측정시스템에 관한 것이다.
본 발명의 바이오센서 신호 측정시스템에 의하면, 시료에 포함된 저농도의 분석물에 대해서도, 높은 정확도를 가지고, 단시간에 측정이 가능해 진다.
인가 수단으로서는, 바이오센서의 전극부와 도통하고, 전압을 인가 가능하면 특별히 제한되는 것은 아니며, 공지의 인가 수단을 사용할 수 있다. 인가 수단으로서는, 일 또는 복수의 실시 형태에 있어서, 바이오센서의 전극부와 접촉 가능한 접촉자, 및 직류 전원 등의 전원 등을 포함할 수 있다.
측정 수단은, 전압 인가 시에 발생한 전극부에 있어서의 복수의 전류를 측정하기 위한 것으로서, 일 또는 복수의 실시 형태에 있어서, 바이오센서의 전극부로부터 방출되는 전자의 양에 상관하는 응답 전류치를 측정 가능한 것이면 되고, 종래 또는 이후 개발되는 바이오센서에 사용되고 있는 것을 사용할 수 있다.
이하, 구체적으로 본 발명의 실시예를 기재한다. 그러나, 본 발명은 이하에서 개시되는 실시 예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있으며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
<실시 예 및 비교 예>
실시예 1
기판 상에 약 2000Å 두께의 Ag 합금층과 약 500Å 두께의 IZO 금속 보호층은 포토리소그래피 법을 이용하여 패터닝 한 후 약 10㎛ 두께의 카본 페이스트 전극층(프러시안 블루 포함)을 스크린 인쇄법으로 인쇄하였으며, 상기 프러시안 블루의 함량은 카본페이스트 총 중량에 대하여 0.3 중량%이다. 이 위에 글루코스 산화효소가 키토산으로 고정된 효소층을 순서대로 적층하여 작업 전극을 형성하였다.
기판 상에 작업 전극과 이격하여 Ag/AgCl 기준 전극을 형성하여 실시예 1의 바이오 센서를 제작하였다.
실시예 2
프러시안 블루의 함량이 카본페이스트 총 중량에 대하여 0.5중량%인 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일하게 실시예 2의 바이오센서를 제작하였다.
실시예 3
프러시안 블루의 함량이 카본페이스트 총 중량에 대하여 1.0중량%인 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일하게 실시예 3의 바이오센서를 제작하였다.
비교예 1
프러시안 블루의 함량이 카본페이스트 총 중량에 대하여 3.0중량%인 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일하게 비교예 1의 바이오센서를 제작하였다.
비교예 2
프러시안 블루의 함량이 카본페이스트 총 중량에 대하여 5.0중량%인 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일하게 비교예 2의 바이오센서를 제작하였다.
<실험 예 1>: 선형 회귀선의 기울기, 정확성 및 정밀성 평가
상기 실시예와 비교예의 바이오센서를 하기 방법으로 측정하였다.
시료로는 0.1 내지 0.3mM의 글루코스를 인산완충식염수(PBS)에 용해한 시료를 만들어 측정하였으며, 이때 사용되는 시료의 부피는 30㎕이지만 이는 전극 표면에 도포한 충분한 양으로 기준전극과 작업전극 위에 도포되는 양이라면 한정되지 않는다. 이를 전기화학측정장비 CHI630E를 사용하여 일정 전압을 인가하고, 그에 따른 전류의 변화를 측정하여, 프러시안 블루 함량에 따른 선형 회귀선의 기울기, 정확성 및 정밀성 평가 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
<실험 예 2>: 측정시간에 따른 전류치 및 안정화 지수 평가
상기 실시예 2 및 비교예 1의 바이오센서를 하기 방법으로 측정하였다.
시료로는 0.1mM의 글루코스를 인산완충식염수(PBS)에 용해한 시료로 5개의 샘플을 제작하여 측정하였으며, 이때 사용되는 시료의 부피는 30㎕이지만 이는 전극 표면에 도포한 충분한 양으로 기준전극과 작업전극 위에 도포되는 양이라면 한정되지 않는다. 이를 전기화학측정장비 CHI630E를 사용하여 일정 전압을 인가하고, 그에 따른 전류의 변화를 시간대별로 측정하여, 도 5에 나타내었다.
또한, 특정 시간에서 측정된 전류치(It)에서 안정화 상태에서 측정된 전류치(Is)를 뺀 값을 안정화 상태에서 측정된 전류치(Is)로 나누고, 100을 곱하여 계산된 안정화 지수를, 측정 시간대별로 계산하여, 도 6에 나타내었다.
상기 안정화 지수가 작을수록, 바이오센서의 정밀성이 향상되는 것을 의미하므로, 동일한 시간에 측정된, 서로 다른 바이오센서 중 안정화 지수의 값이 작은 바이오센서가 측정시간이 더욱 단축되고, 정밀도가 향상됨을 나타낸다.
안정화지수 = {(It - Is) / Is} * 100
Figure pat00001
상기 표 1을 참조하면, 프러시안 블루 함량에 따른 검량선의 기울기가 본 발명의 개시된 범위에 해당하는 실시예 1 내지 3의 바이오센서를 이용하여 글루코스 농도를 측정한 경우, 결정 계수(coefficient of determination; R2)가 0.84 이상, 최대 0.98로, 검량선의 기울기가 본 발명의 개시된 범위를 벗어나는 비교예 1 및 비교예 2의 바이오센서 대비 정확성이 향상된 것을 확인할 수 있다. 상대 표준 편차(Relative Standard Deviation; RSD)의 백분율을 보면, 실시예 1 내지 3의 바이오센서가 비교예 1 및 2의 바이오센서 대비 우수한 정밀성을 나타내는 것을 나타내는 것을 확인할 수 있다.
또한, 도 5 및 6을 참조하면, 동시간대 측정된 전류치의 안정화 지수가 비교예 1(PB 3%)의 바이오센서가 실시예 2(PB 0.5%)의 바이오센서 대비 약 10배이상 크고, 측정시간 60sec대의 데이터간의 산포를 비교하면 비교예 1(PB 3%)의 바이오센서가 안정화가 완전히 이루어지지 않아 60sec대 샘플간의 측정 전류 산포치가 실시예 2(PB 0.5%)의 바이오센서 대비 크다는 것을 알 수 있다. 즉, 실시예 2(PB 0.5%)의 바이오센서의 경우, 비교예 1(PB 3%)의 바이오센서 대비 상대적으로 측정시간이 단축되고, 정밀도가 향상됨을 알 수 있다.
10: 기판 20: 전극부
30: 전극보호/전자수송부 40: 효소층
50: 이온 중합체 막 60: 배선부
70: 절연막

Claims (9)

  1. 기판;
    상기 기판 상에 형성된 전극부; 및
    상기 전극부 상에 형성된 전극보호/전자수송부를 포함하는 바이오센서로,
    상기 전극보호/전자수송부는, 프러시안 블루(Prussian blue)를 포함하며,
    분석물(analyte)의 농도에 대한 측정전류밀도의 검량선이 나타내는 기울기가 하기 식 1을 만족하는, 바이오센서.
    [식 1]
    -60.728μ2+341.56μ-77.801 ≤ ω ≤ -60.728μ2+341.56μ+22.199
    상기 ω는 nA/mm2·mM로 나타내는 검량선의 기울기이고;
    상기 μ는, 전극보호/전자수송부의 전체 중량에 대한, 중량%로 나타내어지는 프러시안 블루(Prussian blue)의 함유량이며;
    상기 ω의 최소값은 0을 초과하는 수이다.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 검량선의 결정계수(R2)의 값이, 0.8 이상인, 바이오센서.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 전극보호/전자수송부의 전체 중량에 대한, 상기 프러시안 블루(Prussian blue)의 함유량(μ)은, 0.1중량% 이상 2.0중량% 미만인, 바이오센서.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 분석물(analyte)의 농도는, 0.1mM 내지 0.3mM인, 바이오센서.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 전극부는, 금(Au); 은(Ag); 구리(Cu); 백금(Pt); 티타늄(Ti); 니켈(Ni); 주석(Sn); 몰리브덴(Mo); 팔라듐(Pd); 코발트(Co); 및 이들의 합금; 파이로리틱그래파이트(pyrolytic graphite); 글래시카본(galssy carbon); 카본페이스트 (carbon paste); 퍼플루오로카본(PFC); 및 카본나노튜브(CNT)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는, 바이오센서.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 전극보호/전자수송층 상에 효소층을 더 포함하는, 바이오센서.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 효소층은, 글루코스 산화 효소(Glucose oxidase) 또는 글루코스 탈수소 효소(Glucoase dehydronase)를 포함하는, 바이오센서.
  8. 청구항 6에 있어서, 상기 효소층 상에 이온 중합체 막을 더 포함하는, 바이오센서.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 이온 중합체 막은, 구조 내에 설폰산으로부터 유도된 작용기를 포함하는 플루오로 공중합체를 포함하는, 바이오센서.
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