KR20220004982A - Tlr 신호전달 조절자로서의 화합물 및 조성물 - Google Patents

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KR20220004982A
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스리니바사 레디 나탈라
볼프강 제이. 라시들로
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뉴로포레 테라피스, 인코포레이티드
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Abstract

본 개시내용은 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 미스폴딩된 단백질을 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는 염증 신호 과정과 관련된 염증 질환 및 특정 신경학적 장애의 치료 방법에서의 또는 이의 치료를 위한 의약에서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

TLR 신호전달 조절제로서의 화합물 및 조성물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 3월 26일자로 출원된 미국 특허 가출원 제62/824,170호(발명의 명칭: "COMPOUNDS AS MODULATORS OF TLR2 SIGNALING") 및 2019년 3월 26일자로 출원된 미국 특허 가출원 제62/824,189호(발명의 명칭: "COMPOUNDS AS MODULATORS OF TLR2 SIGNALING")에 대한 우선권을 주장하며, 이들의 내용은 전문이 모든 목적을 위하여 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
기술분야
본 개시내용은 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 미스폴딩된 단백질을 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는 염증 신호 과정과 관련된 염증 질환 및 특정 신경학적 장애의 치료 방법에서의 또는 이의 치료를 위한 의약에서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
Toll-유사 수용체(Toll-like receptor: TLR)는 면역계의 보초(sentinel) 수용체이다. 이들 수용체가 세포 표면 상에서 활성화될 때, 이들은 TIR-도메인 함유 어댑터 단백질 패밀리의 보충을 개시하는데, 이는 궁극적으로 세포 유형 특이적 염증 반응을 초래하는 신호전달 캐스케이드를 유도하여, IL1, IL6, IL8 및 TNFα와 같은 전염증 매개체의 상승을 초래한다. 포유류 세포 상에서 발현되는 상이한 TLR 수용체 중에서, TLR2는 다양한 미생물 유래 리간드와의 염증 반응을 개시하기 위해 TLR1 또는 TLR6과 이형이량체를 형성한다. 다양한 박테리아 리간드 중에는 지질다당류(LPS), 아실화된 리포펩타이드, 리포글리칸, 펩티도글리칸, 포린(porin), 글리코실포스파티딜-이노솔 앵커, 및 다른 박테리아 세포벽 성분, 예컨대, 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococous pneumonia)로부터의 리포테이코산(LTA)이 있다. TLR2의 미생물 활성화에 추가로, 뉴런 방출 올리고머 단백질, 예컨대, 알파-시뉴클레인(aSyn)의 비정상적 응집이 파킨슨병(PD), 루이소체 치매, 척수소뇌 변성증(MSA) 및 알츠하이머병(AD)을 포함하는 신경퇴행성 질환의 동물 모델에서 유사한 염증 반응을 유도할 수 있다는 것이 또한 발견되었다. 예를 들어, 문헌[Kim et al., Nat. Commun. 2013, 4, 1562] 참조.
TLR2가 이형이량체를 통해 신호전달을 유도하는 능력은 다양한 인식 패턴 사이의 차별화를 가능하게 하여, 특정 저해 패턴을 갖는 리간드 설계를 허용한다. 문헌[Kajava et al., J. Biol. Chem. 2010, 285, 6227]. 특정 병리학적 작용제, 예컨대, 올리고머 병원성 알파-시뉴클레인과 주로 경쟁하지만, 박테리아 또는 바이러스 감염 또는 비-경쟁적 TIR-Myd88 저해제의 전염증 신호전달에 관여하는 다른 리간드에 영향을 미치지 않는 저해제, 예컨대, 세포내 TIR-Myd88 저해를 통한 TLR2의 비경쟁적 저해제로서 간접적으로 작용하는 화합물은 그에 따라 잠재적 치료제로서 유용할 것이다.
Toll-유사 수용체의 기능은 다양한 단백질 폴딩, 단백질 이량체화 및 염증 과정 및 관련 질환, 예컨대, 알츠하이머병(Gambuzza, M. et al., "Toll-like receptors in Alzheimer's disease: a therapeutic perspective," CNS Neurol. Disord. Durg Targets 2014, 13(9), 1542-58), 파킨슨병 및 치매를 동반한 파킨슨병(Beraud, D. et al., "Misfolded α-synuclein and Toll-like receptors: therapuetic targets for Parkinson's disease," Parkinsonism Relat. Disord. 2012, 18 (Suppl. 1), S17-20), 전측두엽치매, 루이소체를 수반한 치매(루이소체병), 다계통 위축증(Vieira, B. et al., "Neuroinflammation in multiple system atrophy: Response to and cause of a-synuclein aggregation," Front. Cell Neurosci. 2015, 9, 437), 근위축성 축삭 경화증(Casula, M. et al., "Toll-like receptor signaling in amyotrophic lateral sclerosis spinal cord tissue," Neuroscience 2011, 179, 233-43), 헌팅턴병(Kalathur, R.K.R. et al., "Huntington's disease and its therapeutic target genes: a global functional profile based on the HD Research Crossroads database," BMC Neurology 2012, 12, 47), 염증성 질환, 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)(Zuo, L. et al., "Molecular regulation of Toll-like receptors in asthma and COPD," Front. Physiol. 2016, 6, 312), 만성 소화성 궤양(Smith, S., "Roll of Toll-like receptors in Helicobacter pylori infection and immunity," World J. Gastrointest. Pathophysiol. 2014, 5(3), 133-146), 결핵(Harding, C.V. et al., "Regulation of antigen presentation by Mycobacterium tuberculosis: a role for Toll-like receptors," Nat. Rev. Microbiol. 2010, 8(4), 296-307), 류마티스 관절염(Huang, Q.-Q. et al., "Roll of Toll like receptors in rheumatoid arthritis," Curr. Rheumatol. Rep. 2009, 11(5), 357-364), 만성 부비동염 (Zhang, Q. et al., "Differential expression of Toll-like receptor pathway genes in chronic rhinosinusitis with or without nasal polyps," Acta Otolaryngol. 2013, 133(2), 165-173), 간염(B형 및 C형 간염을 포함)(Zhang, E. et al., "Toll-like receptor (TLR)-mediated innate immune responses in control of hepatitis B virus (HBV) infection," Med. Microbiol. Immunol. 2015, 204(1), 11-20; Howell, J. et al., "Toll-like receptors in hepatitis C infection: implications for pathogenesis and treatment," J. Gastroenterol. Hepatol. 2013, 28(5), 766-776), 통풍, 루푸스, 건선, 건선성 관절염(Santegoets, K.C.M. et al., "Toll-like receptors in rheumatic diseases: are we paying a high price for our defense against bugs?" FEBS Letters 2011, 585(23), 3660-3666), 혈관염, 후두염, 흉막염(Chen, X. et al., "Engagement of Toll-like receptor 2 on CD4(+) T cells facilitates local immune responses in patients with tuberculous pleurisy," J. Infect. Dis. 2009, 200(3), 399-408), 습진(Miller, L.S., "Toll-like receptors in skin," Adv. Dermatol. 2008, 24, 71-87), 위염 (Schmausser, B. et al., "Toll-like receptors TLR4, TLR5 and TLR9 on gastric carcinoma cells: an implication for interaction with Helicobacter pylori," Int. J. Med. Microbiol. 2005, 295(3), 179-85), 혈관염(Song, G.G. et al., "Toll-like receptor polymorphisms and vasculitis susceptibility: meta-analysis and systematic review," Mol. Biol. Rep. 2013, 40(2), 1315-23), 후두염 (King, S. N. et al., "Characterization of the Leukocyte Response in Acute Vocal Fold Injury," PLoS One, 2015; 10(10): e0139260), 알레르기 반응 (Gangloff, S.C. et al., "Toll-like receptors and immune response in allergic disease," Clin. Rev. Allergy Immunol. 2004, 26(2), 115-25), 다발성 경화증(Miranda-Hernandez, S. et al., "Role of toll-like receptors in multiple sclerosis," Am. J. Clin. Exp. Immunol. 2013, 2(1), 75-93), 크론병(Cario, E., "Toll-like receptors in inflammatory bowel diseases: A decade later," Inflamm. Bowel Dis. 2010, 16(9), 1583-1597), 및 외상성 뇌손상(Hua, F. et al., "Genomic profile of Toll-like receptor pathways in traumatically brain-injured mice: effect of exogenous progesterone," J. Neuroinflammation 2011, 8, 42)과 연관되었다.
TLR2의 신호 형질도입 경로는 외부 도메인(작용제 포켓)을 통해 또는 신호전달 동안 동형성(homotypic) 및 이형성(heterotypic) 상호작용을 매개하는 세포질 TIR 도메인을 수반하는 메커니즘에 의해 활성화될 수 있다. 단백질 MyD88 및 TIRAP(Mal)는 이런 신호전달 유형에 수반된다.
중요하게는, BB 루프 내에서 TLR2에서의 보존된 프롤린 P681은 (Brown V.et.al. (2006) European Journal of immunology 36, 742-753) 이량체화 메커니즘에 수반된다. P681H로부터의 이 루프에서의 돌연변이는 MyD88 및 신호전달의 보충을 없앤다. 따라서, 이 루프 근처에서 결합하고 이량체화 과정 동안 이의 움직임을 제한하는 화합물은 TLR2 활성화의 저해제로서 유용할 것이다.
TLR9는 숙주 방어 메커니즘에 수반된 패턴 인식 수용체이다. TLR9의 지속적 또는 부적절한 활성화는 다수의 상이한 중추 신경계(CNS) 및 말초 장애의 원인임을 보여주었다. 따라서, TLR9의 저해는 단독으로 또는 TLR2 차단과 조합하여 치료적 이점을 제공할 수 있다. TLR9가 원인인 CNS 장애는 파킨슨병(Maatouk et al., Nat Commun. 2018, Jun 22;9(1):2450); 근위축성 축삭경화증(O'Rourke et al., Science. 2016, Mar 18;351(6279):1324-9); 길랭-바레 증후군(Wang et al., Immunol Invest. 2011, 2012;41(2):171-82); 척수손상(Li et al., Brain Behav Immun. 2019 Aug;80:328-343;　Li et al., J. Neuroinflammation. 2020 Feb 25;17(1):73; David et al., Neurobiol Dis. 2013 Jun;54:194-205; Pallottie et al., Sci Rep. 2018 Jun 7;8(1):8723) 및; 다발성 경화증(Prinz et al., J Clin Invest. 2006 Feb;116(2):456-64)을 포함한다. TLR9가 원인인 말초 장애는 범위가 넓으며, 다양한 형태의 조직 손상(mcAlpine et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Dec 4;115(49):E11523-E11531), 만성 통증(David et al., Neurobiol Dis. 2013 Jun;54:194-205) 및 건선(Balak et al., Clin Immunol. 2017 Jan;174:63-72)을 포함한다.
높은 효능 및 선택성을 갖는 TLR2의 길항제 및/또는 TLR9의 저해제로서 작용하는 화합물이 본 명세서에 기재된다.
일 양상에서, 하기 화학식 (A)의 화합물 또는 임의의 앞서 언급한 것의 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00001
식 중,
R1 및 R2 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -CN, 할로겐, -C(O)Ra, -CH=NRj, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6알킬-Rf, -C2-C6알켄일-Rg, 비치환 또는 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 비치환 또는 치환된 C3-C8 사이클로알켄일 및 비치환 또는 치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Ra, Rb, Rc 및 Re는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6할로알킬, 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클릴, 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로아릴, 벤조일 또는 스티릴이고;
Rd는 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6할로알킬, 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클릴, 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로아릴 또는 벤조일이며;
Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 -OH, 비치환 헤테로아릴, -NRmRn, 벤조일 또는 스티릴이고;
Rm 및 Rn은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, 또는 비치환되거나 또는 치환되는 사이클로알킬이며;
Rj는 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클릴, 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로아릴, 비치환되거나 또는 치환되는 아릴, -ORk, -NHRk, -NHC(O)Rk, -NHS(O)2Rk 또는 -NHC(NH)NHRaa이고;
Raa는 비치환되거나 또는 치환되는 C1-C6알킬, 비치환되거나 또는 치환되는 C3-C8사이클로알킬, 비치환되거나 또는 치환되는 아릴, 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클로알킬 또는 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로아릴이며;
Rk는 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬 또는 아릴이되, Rk의 C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴로 치환되고;
R3은 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 할로겐이되, R3의 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환되며;
R2가 Br일 때, R3은 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, Cl, F 또는 I이고;
G1 및 G2는 각각 독립적으로 CH 또는 N이되, G1은 N일 때, G2는 CH이고, G2가 N일 때, G1은 CH이며;
Figure pct00002
는 고리가 방향족임을 나타내고;
Y1은 C 또는 N이며;
Y2는 CH, N, NH, S 또는 O이고;
Y3은 C 또는 N이며;
Y4는 CH, N, NH, S 또는 O이고;
Y5는 CR7, N, NH, S 또는 O이며;
Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 중 하나 이하는 S 또는 O이고, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 중 넷 이하는 N 또는 NH이며;
R7은 H 또는 C1-C6알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
R4는 알콕시 또는
Figure pct00003
이고;
Figure pct00004
는 고리가 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 완전히 불포화된 것을 나타내고;
G3은 CH(X1-R6a), C(X1-R6a), N, N(X1-R6a), S 또는 O이며;
G4는 CH(X2-R6b), C(X2-R6b), N, N(X2-R6b), S 또는 O이고;
G5는 CH(X3-R6c), C(X3-R6c), N, N(X3-R6c), S 또는 O이며;
G6은 CH(X4-R6d), C(X4-R6d), N, N(X4-R6d), S 또는 O이고; 그리고
G7은 N, C 또는 CH이며;
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 존재하지 않거나,
Figure pct00005
이고;
m은 1 내지 6이며;
R6a, R6b, R6c 및 R6d는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-헤테로사이클릴, -OC(O)-헤테로사이클릴, -C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry 또는 -NRz1S(O)2Rz2이되, R6a, R6b, R6c 및 R6d 중 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 사이클로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고; R6a, R6b, R6c 및 R6d의 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C8사이클로알킬, -OH 및 C1-C6알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고; R6a, R6b, R6c 및 R6d의 헤테로사이클릴, -C1-C6알킬-헤테로사이클릴 및 -OC(O)-헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, C1-C6알킬-OH, =O 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되며;
각각의 Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 C3-C8사이클로알킬 및 -NRrRs로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rp는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이며;
각각의 Rq는 독립적으로 C2-C3알킬, -C(O)Rt, -C(O)ORu, -C(O)NRv이고;
각각의 Rr, Rs, Rw1 및 Rz1은 H 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
각각의 Rt, Ru, Rv, Rw2, Ry 및 Rz2는 H, C1-C6알킬, 비치환되거나 또는 치환되는 C3-C8사이클로알킬, 및 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고;
또는
G5는 CH(X3-R6c) 또는 C(X3-R6c)이고, G6은 CH(X4-R6d) 또는 C(X4-R6d)이며, R6c 및 R6d는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 6-원 아릴, 6-원 헤테로사이클릴, 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하되; 6-원 아릴, 6-원 헤테로사이클릴 및 6-원 헤테로아릴 고리는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 치환된다.
화학식 (A)의 일부 실시형태에서,
Y1은 C 또는 N이며;
Y2는 CH, N, NH, S 또는 O이고;
Y3은 C 또는 N이며;
Y4는 CH, N, NH, S 또는 O이고;
Y5는 CH, N, NH, S 또는 O이며;
Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 중 하나 이하는 S 또는 O이고, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 중 셋 이하는 N 또는 NH이다.
화학식 (A)의 일부 실시형태에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -CN, 할로겐, -C(O)Ra, -CH=NRj, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6알킬-Rf, -C2-C6알켄일-Rg, 비치환되거나 또는 치환되는 C3-C8 사이클로알킬, 비치환되거나 또는 치환되는 C3-C8 사이클로알켄일, 및 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; Ra, Rb, Rc 및 Re는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6할로알킬, 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클릴, 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로아릴, 벤조일 또는 스티릴이고; Rd는 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6할로알킬, 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클릴, 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로아릴 또는 벤조일이며; Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 -OH, 비치환 헤테로아릴, -NRmRn, 벤조일 또는 스티릴이고; Rm 및 Rn은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, 또는 비치환되거나 또는 치환되는 사이클로알킬이며; Rj는 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클릴, 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로아릴, 비치환되거나 또는 치환되는 아릴, -ORk, -NHRk, -NHC(O)Rk, -NHS(O)2Rk 또는 -NHC(NH)NH2이고; Rk는 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬 또는 아릴이되, Rk의 C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴로 치환된다.
일 양상에서, 화학식 (B)의 화합물 또는 임의의 앞서 언급한 것의 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 본 명세서에 제공된다:
Figure pct00006
식 중,
L은 -C≡C-, *-NHC(O)-, *-C(O)NH-, -NHC(O)NH-, *-NHS(O)2-, *-NHS(O)(=NH)-, *-S(O)(=NH)NH-, *-S(O)2NH-, *-S(O)NHNH-, *- NHNHS(O)-, *-C(O)NHNH-, *- NHNHC(O)-, *-NHC(O)O- 및 *-OC(O)NH-로 이루어진 군으로부터 선택되되, *는 Y7에 대한 부착지점을 나타내며;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 CRx 또는 N이고;
Rx는 수소 또는 할로겐이며;
L이 -C≡C-일 때, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -C(O)Ra1, -CH=NRj1, -S(O)Rb1, -S(O)2Rc1, -NHC(O)Rd1, -NHS(O)2Re1, -C1-C6알킬-Rf1, -C2-C6알켄일-Rg1, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알켄일 및 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, C3-C8 사이클로알킬 및 C3-C8 사이클로알켄일은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 하나 이상의 =O로 치환되고, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, =O 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
L이 *-NHC(O)-, *-C(O)NH-, -NHC(O)NH-, *-NHS(O)2-, *-S(O)2NH-, *-S(O)NHNH-, *-C(O)NHNH- 또는 *-NHC(O)O-일 때, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -C(O)H, -CH=NRj1 및
Figure pct00007
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Ra1이 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6할로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 벤조일이되, Ra1의 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8 사이클로알킬, =O 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되고, Ra1의 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되며;
Rb1, Rc1, Rd1 및 Re1은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6할로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 벤조일 또는 스티릴이되, Rb1, Rc1, Rd1 및 Re1의 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rf1 및 Rg1은 각각 독립적으로 -OH, 비치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴, -NRm1Rn1, 벤조일 또는 스티릴이고;
Rm1은 C3-C8 사이클로알킬, 비치환되거나 또는 C1-C6알킬 및 할로로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고;
Rn1은 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일 또는 C2-C6알킨일이며;
Rj1은 C1-C6알킬, 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 6- 내지 12-원 아릴, -ORk1, -NHRk1, -N(C1-C6알킬)Rk1, -NHC(O)Rk1, -NHS(O)2Rk1 또는 -NHC(NH)NHRbb이되, Rj1의 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, =O, -C(O)NH-C1-C6알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, Rj1의 5- 내지 6-원 헤테로아릴 및 6- 내지 12-원 아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
Rbb는 비치환되거나 또는 치환되는 C1-C6알킬, 비치환되거나 또는 치환되는 C3-C8사이클로알킬, 비치환되거나 또는 치환되는 아릴, 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클로알킬 또는 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로아릴이며;
각각의 Rk1은 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬 또는 6- 내지 12-원 아릴이되, Rk1의 C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 치환되고;
R3A는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 할로겐이되, R3A의 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환되며;
Figure pct00008
는 고리가 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 완전히 불포화된 것을 나타내고;
Y3은 CH(X1A-R6a1), C(X1A-R6a1), N, N(X1A-R6a1), S 또는 O이며;
Y4는 CH(X2A-R6b1), C(X2A-R6b1), N, N(X2A-R6b1), S 또는 O이고;
Y5는 CH(X3A-R6c1), C(X3A-R6c1), N, N(X3A-R6c1), S 또는 O이며;
Y6은 CH(X4A-R6d1), C(X4A-R6d1), N, N(X4A-R6d1), S 또는 O이고;
Y7은 N, C 또는 CH이며; 그리고
Y8은 N, NH, C 또는 CH이고;
X1A, X2A, X3A 및 X4A는 각각 독립적으로 존재하지 않거나,
Figure pct00009
이며;
m1은 1 내지 6이고;
R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRp1Rq1, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -C1-C6알킬-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -OC(O)-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -C(O)Rh1, -S(O)2NRw1aRw2a, -S(O)2Ry1, -NRz1aS(O)2Rz2a 또는 -N(CH3)CH2C(CH3)3이되, R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1의 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C3-C8 사이클로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고; R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1의 C6-C12 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH 및 C1-C6알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고; R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1의 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, -C1-C6알킬-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 및 -OC(O)-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, C1-C6알킬-OH, =O, =S, 할로, C3-C8사이클로알킬, -C(O)NH-C3-C8사이클로알킬, C6-C12 아릴 및 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되며;
각각의 Rh1은 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C8사이클로알킬 및 -NRr1Rs1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rp1은 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이며;
각각의 Rq1은 독립적으로 C2-C3알킬, -C(O)Rt1, -C(O)ORu1 또는 -C(O)NRv1이고;
각각의 Rr1, Rs1, Rw1a 및 Rz1a는 H 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
각각의 Rt1, Ru1, Rv1, Rw2a, Ry1 및 Rz2a는 H, C1-C6알킬, 비치환되거나 또는 치환되는 C3-C8사이클로알킬, 및 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고;
또는
Y5는 CH(X3A-R6c1) 또는 C(X3A-R6c1)이고, Y6은 CH(X4A-R6d1) 또는 C(X4A-R6d1)이며, R6c1 및 R6d1은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 6-원 아릴, 6-원 헤테로사이클릴, 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하되; 6-원 아릴, 6-원 헤테로사이클릴 및 6-원 헤테로아릴 고리는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고;
R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1 중 하나 이하는 C1-C6알콕시 또는 -OH이며; 그리고
(1) L이 -C≡C-일 때, Y1 및 Y2는 각각 CH이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -C(O)H, -CH2OH, -C(O)CH3 또는 -NHC(O)CH3이며, R3A는 H이고,
Figure pct00010
는 사이클로헥실, 페닐, 피리딜, 또는 나프틸이 아니며, R6c1은 수소, C2-C3알킬, C2-C5알콕시, Br, Cl, I, -NRp1Rq1, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -C1-C6알킬-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -OC(O)-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -C(O)Rh1, -S(O)2NRw1aRw2a, -S(O)2Ry1, 또는 -NRz1aS(O)2Rz2a이고, 각각의 Rh1은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C8사이클로알킬 및 -NRr1Rs1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
(2) L이 -C≡C-일 때, Y1 및 Y2는 각각 CH이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -C(O)H이며, R3A는 -CH3, t-Bu 또는 C2-C3알콕시이고,
Figure pct00011
는 페닐 및 피리딜이 아니며, Rb1 및 Rd1은
Figure pct00012
이 아니며, R6c1은 -OH가 아니고;
(3) L이 -C≡C-일 때, Y1 및 Y2는 각각 CH이고, R1A 및 R2A 중 하나는 피페리딘일, 피롤리딘일, 피롤리딘온, 피페라진일, 몰폴린일 또는 티아다이아졸리딘온 1,1-다이옥사이드이며, R3A는 H이고,
Figure pct00013
는 나프틸이 아니고, R6c1은 플루오로가 아니며;
(4) L이 *-NHS(O)2- 또는 *-S(O)2NH-일 때, Y1 및 Y2는 각각 CH이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -C(O)H, -CH=NRj1, 또는
Figure pct00014
이며, R3A는 H 또는 Br이고,
Figure pct00015
는 페닐이 아니며, R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1은 각각 독립적으로 수소, C2-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, -NRp1Rq1, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -C1-C6알킬-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -OC(O)-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -C(O)Rh1, -S(O)2NRw1aRw2a, -S(O)2Ry1 또는 -NRz1aS(O)2Rz2a이고;
(5) L이 *-C(O)NH- 또는 *-NHC(O)-일 때, Y1 및 Y2는 각각 CH이며, R1A 및 R2A 중 하나는 -C(O)H이고, R3A는 H 또는 Cl이며,
Figure pct00016
는 페닐이 아니고, R6a1은 -CF3이 아니며; 그리고
(6) L이 -NHC(O)NH-일 때, Y1 및 Y2는 각각 CH이며, R1A 및 R2A 중 하나는 -C(O)H 또는
Figure pct00017
이고, R3A는 H 또는 Cl이며,
Figure pct00018
는 사이클로헥실이 아니고, R6c1은 클로로가 아니다.
화학식 (B)의 일부 실시형태에서, Rj1은 C1-C6알킬, 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 6- 내지 12-원 아릴, -ORk1, -NHRk1, -N(C1-C6알킬)Rk1, -NHC(O)Rk1, -NHS(O)2Rk1, 또는 -NHC(NH)NH2이되, Rj1의 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, =O, -C(O)NH-C1-C6알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며, Rj1의 5- 내지 6-원 헤테로아릴 및 6- 내지 12-원 아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고; R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRp1Rq1, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -C1-C6알킬-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -OC(O)-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -C(O)Rh1, -S(O)2NRw1aRw2a, -S(O)2Ry1 또는 -NRz1aS(O)2Rz2a이되, R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1의 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C3-C8 사이클로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고; R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1의 C6-C12 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH 및 C1-C6알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고; R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1의 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, -C1-C6알킬-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 및 -OC(O)-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, C1-C6알킬-OH, =O 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된다.
추가 양상에서, 화학식 (A) 또는 화학식 (B)의 적어도 하나의 화합물, 예컨대, 표 1A 또는 표 1B의 화합물, 또는 이들의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하고, 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함하는, 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다.
다른 양상에서, 유효량의 화학식 (A) 또는 화학식 (B)의 적어도 하나의 화합물, 예컨대, 표 1A 또는 표 1B의 화합물, 또는 이들의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및/또는 화학식 (A) 또는 화학식 (B)의 적어도 하나의 화합물, 예컨대, 표 1A 또는 표 1B의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 이러한 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, TLR2 이형이량체화와 관련된 질환 또는 병태의 치료 방법이 본 명세서에 제공된다. 본 명세서에 기재된 임의의 방법의 일부 실시형태에서, 질환 또는 병태는 알츠하이머병, 파킨슨병, 전측두엽치매, 루이소체 치매(루이소체병), 치매를 수반한 파킨슨병, 척수소뇌 변성증, 근위축성 축삭 경화증, 헌팅턴병, 진행성 핵상성 마비(PSP), C형 니만피크병, 염증성 질환, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 만성 소화성 궤양, 과민성 대장 질환, 결핵, 류마티스 관절염, 골관절염, 만성 부비동염, 간염, B형 간염, C형 간염, 통풍, 루푸스, 흉막염, 습진, 위염, 건선, 건선성 관절염, 혈관염, 후두염, 알레르기 반응, 다발성 경화증, 크론병, 외상성 뇌손상, CIDP(만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증), 뇌졸중, 허혈성 심질환, 아토피성 피부염, 여드름, 주사, 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간염, 각막 상처, 각막 장애, 각막 HSV, 스타가르트병(청소년 황반변성), 노인 황반 변성, 패혈증, 당뇨병성 상처, 단순 포진 바이러스 및 항-진균, 항-박테리아, 항바이러스 및 항종양 질환 또는 병태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 양상에서, 세포를 유효량의 화학식 (A) 또는 화학식 (B)의 적어도 하나의 화합물, 예컨대, 표 1A 또는 표 1B의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염과, 그리고/또는 화학식 (A) 또는 화학식 (B)의 적어도 하나의 화합물, 예컨대, 표 1A 또는 표 1B의 화합물을 포함하는 적어도 1종의 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서의 TLR2의 이형이량체화를 방해하거나, 또는 세포에서의 TLR2 이형이량체화를 조절하거나, 방지하거나, 늦추거나, 반전시키거나, 저해하는 방법이 본 명세서에 제공되되, 접촉은 시험관내, 생체외 또는 생체내에 이루어진다.
다른 양상에서, 유효량의 화학식 (A) 또는 화학식 (B)의 적어도 하나의 화합물, 예컨대, 표 1A 또는 표 1B의 화합물, 또는 이들의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및/또는 화학식 (A) 또는 화학식 (B)의 적어도 하나의 화합물, 예컨대, 표 1A 또는 표 1B의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 이러한 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, TLR9의 저해와 관련된 질환 또는 병태의 치료 방법이 본 명세서에 제공된다. 본 명세서에 기재된 임의의 방법의 일부 실시형태에서, 질환 또는 병태는 중추신경계(CNS) 또는 말초 장애이다. 일부 실시형태에서, CNS 장애는 파킨슨병, 근위축성 축삭경화증, 길랭-바레 증후군, 척수손상 또는 다발성 경화증이다. 일부 실시형태에서, 말초 장애는 조직 손상, 만성 통증 및 건선의 다양한 형태를 포함한다.
본 개시내용의 추가적인 실시형태, 특징 및 이점은 다음의 상세한 설명으로부터 그리고 본 개시내용의 실행을 통해 분명하게 될 것이다.
간략함을 위해, 특허를 포함하는, 본 명세서에 인용된 간행물의 개시내용은 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
본 개시내용은 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 미스폴딩된 단백질을 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는 염증 신호 과정과 관련된 염증 질환 및 특정 신경학적 장애의 치료 방법에서 또는 이의 치료를 위한 의약의 제조에서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 개시내용은 기재된 특정 실시형태로 제한되지 않으며, 물론 다를 수 있음이 이해되어야 한다. 또한 본 명세서에 사용되는 용어는 단지 특정 실시형태를 설명하기 위한 목적을 위한 것이며, 제한하는 것으로 의도되지 않음이 이해되어야 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시내용이 속하는 기술분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 명세서에 언급되는 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 다른 간행물은 이들의 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용된다. 본 부문에 제시된 정의가 본 명세서에 참조에 의해 원용된 특허, 출원 또는 다른 간행물에 제시된 정의와 대조적이거나 달리 불일치된다면, 본 부문에 제시된 정의는 본 명세서에 참조에 의해 원용된 정의보다 우세하다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 그리고 첨부되는 청구범위에서와 같은 단수 형태는 달리 분명하게 나타나지 않는 한 복수의 대상을 포함한다. 청구범위는 임의의 선택적 요소를 제외하도록 작성될 수 있다는 것을 추가로 주목한다. 이렇게 해서, 이 언급은 청구범위 요소의 열거, 또는 "부정적" 제한의 사용과 관련된 "유일하게", "단지"와 같은 배타적 용어의 사용에 대한 선행 기초로서 작용하는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "포함하는(including)", "함유하는(containing)" 및 "포함하는(comprising)"은 이들의 개방적, 비제한적 의미로 사용된다.
더 간결한 설명을 제공하기 위해, 본 명세서에 제공된 정량적 표현의 일부는 용어 "약"으로 제한되지 않는다. 용어 "약"이 명확하게 사용되든 아니든, 본 명세서에 제공된 모든 양은 실제 주어진 값을 지칭하는 의미이며, 또한 이러한 주어진 값에 대한 실험적 및/또는 측정 조건으로 인한 등가물 및 근삿값을 포함하는, 당업계의 보통의 기술에 기반하여 합리적으로 추론된 이러한 주어진 값에 대한 근삿값을 지칭하는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 수율이 백분율로서 주어지는 경우, 이러한 수율은 특정 화학량론 조건 항 얻을 수 있는 동일한 독립체의 최대값에 관해 수율이 제공되는 독립체의 질량을 지칭한다. 백분율로서 제공되는 농도는 상이하게 표시되지 않는 한 질량비를 지칭한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시내용이 속하는 기술분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 개시내용의 실행 또는 시험에서 사용될 수 있다. 본 명세서에 언급된 모든 간행물은 간행물이 인용된 방법 및/또는 물질을 개시하기 위해 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
달리 언급되는 경우를 제외하고, 본 실시형태의 방법 및 기법은 당업계에 잘 공지된 통상적인 방법에 따라 그리고 본 명세서 전체적으로 인용되고 논의되는 다른 일반적이고 더 구체적인 참고문헌에 기재된 바와 같이 일반적으로 수행된다. 예를 들어, 문헌[Loudon, Organic Chemistry, Fourth Edition, New York: Oxford University Press, 2002, pp. 360-361, 1084-1085; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001] 참조.
대상 화합물을 명명하기 위해 본 명세서에서 사용되는 명명법은 본 명세서의 실시예에서 예시한다. 본 명명법은 일반적으로 상업적으로 입수 가능한 ChemBioDraw Ultra 소프트웨어, 버전 14.0을 이용하여 유래되었다.
명확함을 위해 별개의 실시형태와 관련하여 기재된 본 개시내용의 특정 특징은 또한 단일 실시형태와 조합하여 제공될 수 있다는 것이 인식된다. 대조적으로, 간결함을 위해 단일 실시형태와 관련하여 기재된 본 개시내용의 다양한 특징은 또한 별개로 제공되거나 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다. 변수로 나타낸 화학적 그룹에 관한 실시형태의 모든 조합은 구체적으로는 본 개시내용에 의해 포괄되며, 각각의 그리고 모든 조합이 개별적이고 명확하게 개시되는 것과 같이, 이러한 조합이 안정한 화합물(즉, 생물학적 활성을 위해 단리, 특성규명 및 시험될 수 있는 화합물)인 화합물을 포괄하는 정도로 개시된다. 또한, 이러한 변수를 기재하는 실시형태에 열거된 화학기의 모든 하위 조합은 또한 본 개시내용에 의해 구체적으로 포괄되며, 화학기의 각각의 그리고 모든 이러한 하위조합이 본 명세서에 개별적으로 그리고 명확하게 개시된 것과 같이 본 명세서에 개시된다.
화합물
화합물 및 이의 염(예컨대, 약제학적으로 허용 가능한 염)은 발명의 내용 및 첨부하는 청구범위를 포함하는 본 명세서에서 상술된다. 또한 기하학적 이성질체(예를 들어, 시스/트랜스 이성질체 또는 E/Z 이성질체), 거울상이성질체, 부분입체이성질체를 비롯한 임의의 및 모든 입체이성질체를 포함하는 본 명세서에 기재된 모든 화합물, 및 본 명세서에 기재된 화합물의 라세미체 혼합물, 염 및 용매화물을 포함하는 임의의 비로 이들의 혼합물의 용도뿐만 아니라 이러한 화합물의 제조 방법이 제공된다. 본 명세서에 기재된 임의의 화합물은 또한 약물로서 지칭될 수 있다.
일 양상에서, 화학식 (A)의 화합물 또는 임의의 앞서 언급한 것의 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00019
식 중,
R1 및 R2 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -CN, 할로겐, -C(O)Ra, -CH=NRj, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6알킬-Rf, -C2-C6알켄일-Rg, 비치환되거나 또는 치환되는 C3-C8 사이클로알킬, 비치환되거나 또는 치환되는 C3-C8 사이클로알켄일 및 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Ra, Rb, Rc 및 Re는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6할로알킬, 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클릴, 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로아릴, 벤조일 또는 스티릴이고;
Rd는 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6할로알킬, 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클릴, 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로아릴 또는 벤조일이며;
Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 -OH, 비치환 헤테로아릴, -NRmRn, 벤조일 또는 스티릴이고;
Rm 및 Rn은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, 또는 비치환되거나 또는 치환되는 사이클로알킬이며;
Rj는 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클릴, 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로아릴, 비치환되거나 또는 치환되는 아릴, -ORk, -NHRk, -NHC(O)Rk, -NHS(O)2Rk 또는 -NHC(NH)NHRaa이고;
Raa는 비치환되거나 또는 치환되는 C1-C6알킬, 비치환되거나 또는 치환되는 C3-C8사이클로알킬, 비치환되거나 또는 치환되는 아릴, 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클로알킬 또는 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로아릴이며;
Rk는 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬 또는 아릴이되, Rk의 C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴로 치환되고;
R3은 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 할로겐이되, R3의 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환되며;
R2가 Br일 때, R3은 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, Cl, F 또는 I이고;
G1 및 G2는 각각 독립적으로 CH 또는 N이되, G1은 N일 때, G2는 CH이고, G2가 N일 때, G1은 CH이며;
Figure pct00020
는 고리가 방향족임을 나타내고;
Y1은 C 또는 N이며;
Y2는 CH, N, NH, S 또는 O이고;
Y3은 C 또는 N이며;
Y4는 CH, N, NH, S 또는 O이고;
Y5는 CR7, N, NH, S 또는 O이며;
Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 중 하나 이하는 S 또는 O이고, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 중 넷 이하는 N 또는 NH이며;
R7은 H 또는 C1-C6알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
R4는 알콕시 또는
Figure pct00021
이고;
Figure pct00022
는 고리가 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 완전히 불포화된 것을 나타내고;
G3은 CH(X1-R6a), C(X1-R6a), N, N(X1-R6a), S 또는 O이며;
G4는 CH(X2-R6b), C(X2-R6b), N, N(X2-R6b), S 또는 O이고;
G5는 CH(X3-R6c), C(X3-R6c), N, N(X3-R6c), S 또는 O이며;
G6은 CH(X4-R6d), C(X4-R6d), N, N(X4-R6d), S 또는 O이고; 그리고
G7은 N, C 또는 CH이며;
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 존재하지 않거나,
Figure pct00023
이고;
m은 1 내지 6이며;
R6a, R6b, R6c 및 R6d는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-헤테로사이클릴, -OC(O)-헤테로사이클릴, -C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry 또는 -NRz1S(O)2Rz2이되, R6a, R6b, R6c 및 R6d 중 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 사이클로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고; R6a, R6b, R6c 및 R6d의 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C8사이클로알킬, -OH 및 C1-C6알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고; R6a, R6b, R6c 및 R6d의 헤테로사이클릴, -C1-C6알킬-헤테로사이클릴 및 -OC(O)-헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, C1-C6알킬-OH, =O 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되며;
각각의 Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 C3-C8사이클로알킬 및 -NRrRs로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rp는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이며;
각각의 Rq는 독립적으로 C2-C3알킬, -C(O)Rt, -C(O)ORu, -C(O)NRv이고;
각각의 Rr, Rs, Rw1 및 Rz1은 H 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
각각의 Rt, Ru, Rv, Rw2, Ry 및 Rz2는 H, C1-C6알킬, 비치환되거나 또는 치환되는 C3-C8사이클로알킬, 및 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고;
또는
G5는 CH(X3-R6c) 또는 C(X3-R6c)이고, G6은 CH(X4-R6d) 또는 C(X4-R6d)이며, R6c 및 R6d는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 6-원 아릴, 6-원 헤테로사이클릴, 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하되; 6-원 아릴, 6-원 헤테로사이클릴 및 6-원 헤테로아릴 고리는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 치환된다.
화학식 (A)의 일부 실시형태에서,
Y1은 C 또는 N이며;
Y2는 CH, N, NH, S 또는 O이고;
Y3은 C 또는 N이며;
Y4는 CH, N, NH, S 또는 O이고;
Y5는 CH, N, NH, S 또는 O이며;
Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 중 하나 이하는 S 또는 O이고, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 중 셋 이하는 N 또는 NH이며; 그리고
R1 및 R2 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -CN, 할로겐, -C(O)Ra, -CH=NRj, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6알킬-Rf, -C2-C6알켄일-Rg, 비치환되거나 또는 치환되는 C3-C8 사이클로알킬, 비치환되거나 또는 치환되는 C3-C8 사이클로알켄일, 및 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; Ra, Rb, Rc 및 Re는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6할로알킬, 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클릴, 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로아릴, 벤조일 또는 스티릴이고; Rd는 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6할로알킬, 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클릴, 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로아릴 또는 벤조일이며; Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 -OH, 비치환 헤테로아릴, -NRmRn, 벤조일 또는 스티릴이고; Rm 및 Rn은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, 또는 비치환되거나 또는 치환되는 사이클로알킬이며; Rj는 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클릴, 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로아릴, 비치환되거나 또는 치환되는 아릴, -ORk, -NHRk, -NHC(O)Rk, -NHS(O)2Rk 또는 -NHC(NH)NH2이고; Rk는 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬 또는 아릴이되, Rk의 C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴로 치환된다.
일부 실시형태에서, 임의의 특정 기가 치환될 때, 표시된 기는 옥소, C1-C6　알킬, C2-C6　알켄일, C2-C6　알킨일, 할로겐, -CN, -ORA1, -SRA1, -NRA2RA3, -NO2, -C=NH(ORA1), -C(O)RA1, -OC(O)RA1, -C(O)ORA1, -C(O)NRA2RA3, -OC(O)NRA2RA3, -NRA1C(O)RA2, -NRA1C(O)ORA2, -NRA1C(O)NRA2RA3, -S(O)RA1, -S(O)2RA1, -NRA1S(O)RA2, -C(O)NRA1S(O)RA2, -NRA1S(O)2RA2, -C(O)NRA1S(O)2RA2, -S(O)NRA2RA3, -S(O)2NRA2RA3, -P(O)(ORA2)(ORA3), C3-C8　사이클로알킬, 3-12-원 헤테로사이클릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, C6-C14　아릴, -(C1-C3　알킬렌)CN, -(C1-C3　알킬렌)ORA1, -(C1-C3　알킬렌)SRA1, -(C1-C3　알킬렌)NRA2RA3, -(C1-C3　알킬렌)CF3, -(C1-C3　알킬렌)NO2, -C=NH(ORA1), -(C1-C3　알킬렌)C(O)RA1, -(C1-C3　알킬렌)OC(O)RA1, -(C1-C3　알킬렌)C(O)ORA1, -(C1-C3　알킬렌)C(O)NRA2RA3, -(C1-C3　알킬렌)OC(O)NRA2RA3, -(C1-C3　알킬렌)NRA1C(O)RA2, -(C1-C3　알킬렌)NRA1C(O)ORA2, -(C1-C3　알킬렌)NRA1C(O)NRA2RA3, -(C1-C3　알킬렌)S(O)RA1, -(C1-C3　알킬렌)S(O)2RA1, -(C1-C3　알킬렌)NRA1S(O)RA2, -C(O)(C1-C3　알킬렌)NRA1S(O)RA2, -(C1-C3　알킬렌)NRA1S(O)2RA2, -(C1-C3　알킬렌)C(O)NRA1S(O)2RA2, -(C1-C3　알킬렌)S(O)NRA2RA3, -(C1-C3　알킬렌)S(O)2NRA2RA3, -(C1-C3　알킬렌)P(O)(ORA2)(ORA3), -(C1-C3　알킬렌)(C3-C8 사이클로알킬), -(C1-C3　알킬렌)(3-12-원 헤테로사이클릴), -(C1-C3　알킬렌)(5-10-원 헤테로아릴) 및 -(C1-C3　알킬렌)(C6-C14　아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되되, 하나 이상의 치환체는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 할로겐, 옥소, -ORA4, -NRA4RA5, -C(O)RA4, -CN, -S(O)RA4, -S(O)2RA4, -P(O)(ORA4)(ORA5), -(C1-C3　알킬렌)ORA4, -(C1-C3　알킬렌)NRA4RA5, -(C1-C3　알킬렌)C(O)RA4, -(C1-C3　알킬렌)S(O)RA4, -(C1-C3　알킬렌)S(O)2RA4, -(C1-C3　알킬렌)P(O)(ORA4)(ORA5), C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 알킬, 및 옥소, -OH 또는 할로겐으로 치환되는 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가적인 치환체로 치환되며; 각각의 RA1은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, C6-C14 아릴, 5-6-원 헤테로아릴 또는 3-6-원 헤테로사이클릴이되, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, C6-C14 아릴, 5-6-원 헤테로아릴 및 3-6-원 헤테로사이클릴은 독립적으로 비치환되거나 또는 할로겐, 옥소, -CN, -ORA6, -NRA6RA7, -P(O)(ORA6)(ORA6), 페닐, 할로겐에 의해 치환되는 페닐, C1-C6 알킬 또는 할로겐, -OH 또는 옥소로 치환되는 C1-C6 알킬에 의해 치환되고; RA2 및 RA3은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, C6-C14 아릴, 5-6-원 헤테로아릴 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, C6-C14 아릴, 5 내지 6-원 헤테로아릴 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 할로겐, 옥소, -CN, -ORA6, -NRA6RA7, C1-C6 알킬, 또는 할로겐, -OH 또는 옥소에 의해 치환되는 C1-C6 알킬에 의해 치환되고; 그리고 RA4, RA5, RA6 및 RA7은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6　알켄일, C2-C6　알킨일, 하나 이상의 할로겐으로 치환되는 C1-C6 알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환되는 C2-C6　알켄일, 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환되는 C2-C6　알킨일이다.
일부 실시형태에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -CN, 할로겐, -C(O)Ra, -CH=NRj, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6알킬-Rf, -C2-C6알켄일-Rg, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알켄일 및 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, C3-C8 사이클로알킬 및 C3-C8 사이클로알켄일은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 하나 이상의 =O로 치환되고, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, =O, 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
Ra, Rb, Rc 및 Re는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6할로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 벤조일 또는 스티릴이되, Ra, Rb, Rc 및 Re의 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, =O, 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, Ra, Rb, Rc 및 Re의 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rd는 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6할로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 벤조일이되, Rd의 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴은 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, =O 및 -C(O)O-C1-C6알킬이고, Rd의 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 -OH, 비치환 5- 내지 6-원 헤테로아릴, -NRmRn, 벤조일 또는 스티릴이고;
Rm 및 Rn은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일 또는 C3-C8 사이클로알킬이되, C3-C8 사이클로알킬은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬 및 할로로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고;
Rj는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 6- 내지 12-원 아릴, -ORk, -NHRk, -NHC(O)Rk, -NHS(O)2Rk 또는 -NHC(NH)NH2이되, Rj의 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, =O 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, Rj의 5- 내지 6-원 헤테로아릴 및 6- 내지 12-원 아릴은 각각 독립적으로 비치환 또는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며; 그리고
Rk는 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬, 또는 6- 내지 12-원 아릴이되, C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 치환된다.
일부 실시형태에서, R6a, R6b, R6c 및 R6d는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -C1-C6알킬-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -OC(O)-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry, 또는 -NRz1S(O)2Rz2이되, R6a, R6b, R6c 및 R6d의 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C3-C8 사이클로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고; R6a, R6b, R6c 및 R6d의 C6-C12 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C8사이클로알킬, -OH 및 C1-C6알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고; R6a, R6b, R6c 및 R6d의 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, -C1-C6알킬-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 및 -OC(O)-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, C1-C6알킬-OH, =O 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되며;
Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C8사이클로알킬 및 -NRrRs로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rp는 H 또는 C1-C6알킬이며;
Rq는 C2-C3알킬, -C(O)Rt, -C(O)ORu, -C(O)NRv이고;
Rr, Rs, Rw1 및 Rz1은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되며; 그리고
Rt, Ru, Rv, Rw2, Ry 및 Rz2는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, 비치환되거나 또는 치환되는 C3-C8사이클로알킬, 및 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
또는
G5는 CH(X3-R6c) 또는 C(X3-R6c)이고, G6은 CH(X4-R6d) 또는 C(X4-R6d)이며, R6c 및 R6d는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 6-원 아릴, 6-원 헤테로사이클릴, 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하되; 6-원 아릴, 6-원 헤테로사이클릴 및 6-원 헤테로아릴 고리는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고; 그리고
R6a, R6b, R6c 및 R6d 중 하나 이하는 C1-C6알콕시 또는 -OH이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (A)의 화합물은 하기 화학식 (A-1a) 또는 (A-1b)의 화합물이다:
Figure pct00024
식 중, R1, R2, R3, G1, G2, G3, G4, G5, G6, G7, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 및 n은 화학식 (A)에 대해 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화학식 (A)의 화합물은 하기 화학식 (A-2a) 또는 (A-2b)의 화합물이다:
Figure pct00025
식 중, R1, R2, R3, G1, G2, G3, G4, G5, G6, G7, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5는 화학식 (A)에 대해 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화학식 (A)의 화합물은 하기 화학식 (A-3a) 또는 (A-3b)의 화합물이다:
Figure pct00026
식 중, R3, G3, G4, G5, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5는 화학식 (A)에 대해 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화학식 (A)의 화합물은 하기 화학식 (A-4a), (A-4b), (A-4c), (A-4d), (A-4e), (A-4f), (A-4g), (A-4h) 또는 (A-4i)의 화합물이다:
Figure pct00027
식 중, R1, R2, R3, R6b 및 R6c는 화학식 (A)에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 (A-1a), (A-1b), (A-2a), (A-2b), (A-3a) 및 (A-3b)를 포함하는 화학식 (A)의 일부 실시형태에서, Y1은 C이다. 다른 실시형태에서, Y1은 N이다. 일부 실시형태에서, Y2는 CH이다. 일부 실시형태에서, Y2는 N이다. 일부 실시형태에서, Y2는 NH이다. 일부 실시형태에서, Y2는 S이다. 다른 실시형태에서, Y2는 O이다. 일부 실시형태에서, Y3은 C이다. 다른 실시형태에서, Y3은 N이다. 일부 실시형태에서, Y4는 CH이다. 일부 실시형태에서, Y4는 N이다. 일부 실시형태에서, Y4는 NH이다. 일부 실시형태에서, Y4는 S이다. 다른 실시형태에서, Y4는 O이다. 일부 실시형태에서, Y5는 CR7이되, R7은 H 또는 C1-C6알킬이다. 일부 실시형태에서, Y5는 CH이다. 일부 실시형태에서, Y5는 CR7이되, R7은 C1-C6알킬이다. 일부 실시형태에서, Y5는 C(CH3)이다. 일부 실시형태에서, Y5는 N이다. 일부 실시형태에서, Y5는 NH이다. 일부 실시형태에서, Y5는 S이다. 다른 실시형태에서, Y5는 O이다.
화학식 (A-1a), (A-1b), (A-2a), (A-2b), (A-3a) 및 (A-3b)를 포함하는 화학식 (A)의 일부 실시형태에서, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 중 하나는 N이고, 나머지는 N이 아니다. 일부 실시형태에서, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 중 둘은 N이고, 나머지는 N이 아니다. 다른 실시형태에서, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 중 셋은 N이고, 나머지는 N이 아니다. 다른 실시형태에서, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 중 넷은 N이다. 화학식 (A)의 일부 실시형태에서, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 중 하나는 S이고, 나머지는 S가 아니다. 화학식 (A)의 일부 실시형태에서, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 중 하나는 O이고, 나머지는 O가 아니다. 일부 실시형태에서, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 중 하나 이하는 S 또는 O이다. 일부 실시형태에서, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 중 셋 이하는 N 또는 NH이다. 일부 실시형태에서, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 중 넷 이하는 N 또는 NH이다.
화학식 (A-1a), (A-1b), (A-2a), (A-2b), (A-3a) 및 (A-3b)를 포함하는 화학식 (A)의 일부 실시형태에서,
Figure pct00028
는
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (A-1a), (A-1b), (A-2a), (A-2b), (A-3a) 및 (A-3b)를 포함하는 화학식 (A)의 일부 실시형태에서,
Figure pct00032
는
Figure pct00033
이다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00034
는
Figure pct00035
이다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00036
는
Figure pct00037
이다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00038
는
Figure pct00039
이다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00040
는
Figure pct00041
이다. 다른 실시형태에서,
Figure pct00042
는
Figure pct00043
Figure pct00044
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 (A)의 일부 실시형태에서,
Figure pct00045
는
Figure pct00046
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00047
는
Figure pct00048
Figure pct00049
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00050
는
Figure pct00051
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서,
Figure pct00052
는
Figure pct00053
Figure pct00054
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00055
는
Figure pct00056
이다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00057
는
Figure pct00058
이다.
화학식 (A-1a), (A-1b), (A-2a), (A-2b), (A-3a) 및 (A-3b)를 포함하는 화학식 (A)의 일부 실시형태에서,
Figure pct00059
는
Figure pct00060
Figure pct00061
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R1은 -OH이고, R2는 -C(O)H이다. 다른 실시형태에서, R2는 -OH이고, R1은 -C(O)H이다. 일부 실시형태에서, R1은 -OH이고, R2는 -C(O)H이며, R3은 할로이다. 다른 실시형태에서, R2는 -OH이고, R1은 -C(O)H이며, R3은 할로이다. 일부 실시형태에서, R1은 -OH이고, R2는 -C(O)H이며, R3은 플루오로이다. 다른 실시형태에서, R2는 -OH이고, R1은 -C(O)H이며, R3은 플루오로이다.
화학식 (A-1a), (A-2a), (A-3a), (A-4a), (A-4b), (A-4c), (A-4d), (A-4e), (A-4f), (A-4g), (A-4h) 및 (A-4i)을 포함하는 화학식 (A)의 일부 실시형태에서, R1은 -OH이고, R2는 -CN, 할로겐, -C(O)Ra, -CH=NRj, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6알킬-Rf, -C2-C6알켄일-Rg, 비치환되거나 또는 치환되는 C3-C8 사이클로알킬, 비치환되거나 또는 치환되는 C3-C8 사이클로알켄일 및 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R1은 -OH이고, R2는 -CN, 할로겐, -C(O)Ra, -CH=NRj, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6알킬-Rf, -C2-C6알켄일-Rg, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알켄일 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알켄일 및 헤테로사이클로알킬은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로, -OH, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6 알킬, -OC1-C6 알킬 및 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Ra, Rb, Rc 및 Re는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6할로알킬, 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클릴, 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로아릴, 벤조일 또는 스티릴이다. 일부 실시형태에서, Ra, Rb, Rc 및 Re는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6할로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 벤조일 또는 스티릴이되, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로, -OH, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6 알킬, -OC1-C6 알킬 및 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Rd는 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6할로알킬, 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클릴, 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로아릴 또는 벤조일이다. 일부 실시형태에서, Rd는 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6할로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 벤조일이되, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로, -OH, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6 알킬, -OC1-C6 알킬 및 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 -OH, 비치환 헤테로아릴, -NRmRn, 벤조일 또는 스티릴이되, Rm 및 Rn은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일 또는 C3-C8 사이클로알킬이되, C3-C8 사이클로알킬은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로, -OH, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6 알킬, -OC1-C6 알킬 및 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Rj는 헤테로사이클릴, 아릴, -ORk, -NHRk, -NHC(O)Rk, -NHS(O)2Rk 또는 -NHC(NH)NH2이되, 헤테로사이클릴 및 아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로, -OH, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6 알킬, -OC1-C6 알킬 및 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R1은 -OH이고, R2는 -CN, 할로겐, -C(O)H, -CH=NRj, 비치환되거나 또는 치환되는 C3-C8 사이클로알킬, 비치환되거나 또는 치환되는 C3-C8 사이클로알켄일, 및 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (A-1b), (A-2b), (A-3b), (A-4a), (A-4b), (A-4c), (A-4d), (A-4e), (A-4f), (A-4g), (A-4h) 및 (A-4i)을 포함하는 화학식 (A)의 일부 실시형태에서, R2는 -OH이고, R1은 -CN, 할로겐, -C(O)Ra, -CH=NRj, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6알킬-Rf, -C2-C6알켄일-Rg, 비치환되거나 또는 치환되는 C3-C8 사이클로알킬, 비치환되거나 또는 치환되는 C3-C8 사이클로알켄일 및 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R2는 -OH이고, R1은 -CN, 할로겐, -C(O)Ra, -CH=NRj, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6알킬-Rf, -C2-C6알켄일-Rg, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알켄일 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알켄일 및 헤테로사이클로알킬은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로, -OH, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6 알킬, -OC1-C6 알킬 및 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Ra, Rb, Rc 및 Re는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6할로알킬, 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클릴, 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로아릴, 벤조일 또는 스티릴이다. 일부 실시형태에서, Ra, Rb, Rc 및 Re는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6할로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 벤조일 또는 스티릴이되, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로, -OH, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6 알킬, -OC1-C6 알킬 및 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Rd는 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6할로알킬, 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클릴, 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로아릴 또는 벤조일이다. 일부 실시형태에서, Rd는 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6할로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 벤조일이되, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로, -OH, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6 알킬, -OC1-C6 알킬 및 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 -OH, 비치환 헤테로아릴, -NRmRn, 벤조일 또는 스티릴이되, Rm 및 Rn은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일 또는 C3-C8 사이클로알킬이되, C3-C8 사이클로알킬은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로, -OH, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6 알킬, -OC1-C6 알킬 및 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, Rj는 헤테로사이클릴, 아릴, -ORk, -NHRk, -NHC(O)Rk, -NHS(O)2Rk 또는 -NHC(NH)NH2이되, 헤테로사이클릴 및 아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로, -OH, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6 알킬, -OC1-C6 알킬 및 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 -OH이고, R1은 -CN, 할로겐, -C(O)H, -CH=NRj, 비치환되거나 또는 치환되는 C3-C8 사이클로알킬, 비치환되거나 또는 치환되는 C3-C8 사이클로알켄일, 및 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (A-1a), (A-1b), (A-2a), (A-2b), (A-3a), (A-3b), (A-4a), (A-4b), (A-4c), (A-4d), (A-4e), (A-4f), (A-4g), (A-4h) 및 (A-4i)를 포함하는 화학식 (A)의 일부 실시형태에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -CH=NRj이되, Rj는 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클릴, 비치환되거나 또는 치환되는 아릴, -ORk, -NHRk, -NHC(O)Rk, -NHS(O)2Rk, 또는 -NHC(NH)NH2이다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -CH=NRj이되, Rj는 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클릴, 비치환되거나 또는 치환되는 아릴, -ORk, -NHRk, -NHC(O)Rk, -NHS(O)2Rk 또는 -NHC(NH)NHRaa이되, Raa는 비치환되거나 또는 치환되는 C1-C6알킬, 비치환되거나 또는 치환되는 C3-C8사이클로알킬, 비치환되거나 또는 치환되는 아릴, 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클로알킬, 또는 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, Raa는 비치환되거나 또는 치환되는 C1-C6알킬이다. 특정 실시형태에서, Raa는 -OH 또는 -(OCH2CH2)vOH로 치환된 C1-C6알킬이며, 여기서, v는 1, 2 또는 3이다. 일부 실시형태에서, Raa는 비치환되거나 또는 치환되는 C3-C8사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, Raa는 비치환되거나 또는 치환되는 아릴이다. 일부 실시형태에서, Raa는 비치환되거나 또는 치환되는 C6-C14 아릴이다. 일부 실시형태에서, Raa는 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, Raa는 비치환되거나 또는 치환되는 3- 내지 18-원 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, Raa는 비치환되거나 또는 치환되는 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, Raa는 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, Raa는 비치환되거나 또는 치환되는 5- 내지 18-원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, Raa는 비치환되거나 또는 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, Raa는 C3-C8사이클로알킬, C6-C14 아릴, 3- 내지 18-원 헤테로사이클로알킬 또는 5- 내지 18-원 헤테로아릴이며, 각각은 C1-C6알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -CH=NRj이되, Rj는 비치환되거나 또는 치환되는 4- 내지 12-원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -CH=NRj이되, Rj는 비치환되거나 또는 치환되는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴이다. 특정 실시형태에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -CH=NRj이되, Rj는 비치환 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -CH=NRj이되, Rj는 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 1,3-다이옥솔란일, 테트라하이드로티오페닐, 옥사티오란일, 설포란일, 피페리딘일, 피페라진일, 테트라하이드로피란일, 다이옥산일, 티안일, 다이티안일, 트라이티안일, 몰폴린일 또는 티오몰폴린일이다. 다른 실시형태에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -CH=NRj이되, Rj는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 헤테로사아클릴이다. 일부 실시형태에서, Rj는 헤테로사이클릴이되, 헤테로사이클릴의 질소 및/또는 황 원자(들)는 선택적으로 산화되어 N-옥사이드, -S(O)- 또는 -SO2- 모이어티를 제공한다.
화학식 (A-1a), (A-1b), (A-2a), (A-2b), (A-3a), (A-3b), (A-4a), (A-4b), (A-4c), (A-4d), (A-4e), (A-4f), (A-4g), (A-4h) 및 (A-4i)를 포함하는 화학식 (A)의 일부 실시형태에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -CH=NRj이되, Rj는 비치환되거나 또는 치환되는 아릴이다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -CH=NRj이되, Rj는 비치환되거나 또는 치환되는 6- 내지 14-원 아릴이다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -CH=NRj이되, Rj는 비치환된 페닐 또는 나프틸이다. 다른 실시형태에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -CH=NRj이되, Rj는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐 또는 나프틸이다.
화학식 (A-1a), (A-1b), (A-2a), (A-2b), (A-3a), (A-3b), (A-4a), (A-4b), (A-4c), (A-4d), (A-4e), (A-4f), (A-4g), (A-4h) 및 (A-4i)를 포함하는 화학식 (A)의 일부 실시형태에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -CH=NRj이되, Rj는 -ORk이다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -CH=NRj이되, Rj는 -OC1-C6알킬이다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -CH=NRj이되, Rj는 -OC1-C6알켄일 또는 -OC1-C6알킨일이다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -CH=NRj이되, Rj는 -OC3-C8사이클로알킬이다. 다른 실시형태에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -CH=NRj이되, Rj는 -O-아릴이다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -CH=NRj이되, Rj는 -NHRk이다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -CH=NRj이되, Rj는 -NHC1-C6알킬이다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -CH=NRj이되, Rj는 -NHC1-C6알켄일 또는 -NHC1-C6알킨일이다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -CH=NRj이되, Rj는 -NHC3-C8사이클로알킬이다. 다른 실시형태에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -CH=NRj이되, Rj는 -NH-아릴이다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -CH=NRj이되, Rj는 -NHC(O)Rk이다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -CH=NRj이되, Rj는 -NHC(O)C1-C6알킬이다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -CH=NRj이되, Rj는 -NHC(O)C1-C6알켄일 또는 -NHC(O)C1-C6알킨일이다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -CH=NRj이되, Rj는 -NHC(O)C3-C8사이클로알킬이다. 다른 실시형태에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -CH=NRj이되, Rj는 -NHC(O)-아릴이다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -CH=NRj이되, Rj는 -NHS(O)2Rk이다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -CH=NRj이되, Rj는 -NHS(O)2C1-C6알킬이다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -CH=NRj이되, Rj는 -NHS(O)2C1-C6알켄일 또는 -NHS(O)2C1-C6알킨일이다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -CH=NRj이되, Rj는 -NHS(O)2C3-C8사이클로알킬이다. 다른 실시형태에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -CH=NRj이되, Rj는 -NHS(O)2-아릴이다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -CH=NRj이되, Rj는-NHC(NH)NHRaa이다. 일부 실시형태에서, Raa는 비치환되거나 또는 치환되는 C1-C6알킬이다. 특정 실시형태에서, Raa는 -OH 또는 -(OCH2CH2)vOH로 치환된 C1-C6알킬이며, 여기서, v는 1, 2 또는 3이다. 일부 실시형태에서, Raa는 비치환되거나 또는 치환되는 C3-C8사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, Raa는 비치환되거나 또는 치환되는 아릴이다. 일부 실시형태에서, Raa는 비치환되거나 또는 치환되는 C6-C14 아릴이다. 일부 실시형태에서, Raa는 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, Raa는 비치환되거나 또는 치환되는 3- 내지 18-원 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, Raa는 비치환되거나 또는 치환되는 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, Raa는 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, Raa는 비치환되거나 또는 치환되는 5- 내지 18-원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, Raa는 비치환되거나 또는 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, Raa는 C3-C8사이클로알킬, C6-C14 아릴, 3- 내지 18-원 헤테로사이클로알킬 또는 5- 내지 18-원 헤테로아릴이며, 각각은 C1-C6알킬로 선택적으로 치환된다.
화학식 (A-1a), (A-1b), (A-2a), (A-2b), (A-3a), (A-3b), (A-4a), (A-4b), (A-4c), (A-4d), (A-4e), (A-4f), (A-4g), (A-4h) 및 (A-4i)를 포함하는 화학식 (A)의 일부 실시형태에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -CH=NRj이되, Rj는 -NHC(NH)NH2이다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -CH=NRj이되, -CH=NRj 는
Figure pct00062
Figure pct00063
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, -CH=NRj는
Figure pct00064
Figure pct00065
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (A-1a), (A-1b), (A-2a), (A-2b), (A-3a), (A-3b), (A-4a), (A-4b), (A-4c), (A-4d), (A-4e), (A-4f), (A-4g), (A-4h) 및 (A-4i)를 포함하는 화학식 (A)의 일부 실시형태에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -C1-C6알킬-Rf이되, Rf는 -OH, 비치환 헤테로아릴, -NRmRn, 벤조일 또는 스티릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rm 및 Rn은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, 또는 비치환되거나 또는 치환되는 C3-C8 사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -C2-C6알켄일-Rg이되, Rg는 -OH, 비치환 헤테로아릴, -NRmRn, 벤조일 또는 스티릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, Rm 및 Rn은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, 또는 비치환되거나 또는 치환되는 C3-C8 사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, Rm 및 Rn은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, 또는 비치환된 C3-C8사이클로알킬, 또는 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6알콕시, C1-C6할로알킬, -OH 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C3-C8사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, Rm은 비치환되거나 또는 치환되는 C3-C8 사이클로알킬이고, Rn은 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일 또는 C2-C6알킨일이다. 일부 실시형태에서, Rm은 C3-C8 사이클로알킬이고, Rn은 H이다.
화학식 (A-1a), (A-1b), (A-2a), (A-2b), (A-3a), (A-3b), (A-4a), (A-4b), (A-4c), (A-4d), (A-4e), (A-4f), (A-4g), (A-4h) 및 (A-4i)를 포함하는 화학식 (A)의 일부 실시형태에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬이다. 다른 실시형태에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 치환된 C3-C8 사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 비치환된 C3-C8 사이클로알켄일이다. 다른 실시형태에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 치환된 C3-C8 사이클로알켄일이다.
화학식 (A-1a), (A-1b), (A-2a), (A-2b), (A-3a), (A-3b), (A-4a), (A-4b), (A-4c), (A-4d), (A-4e), (A-4f), (A-4g), (A-4h) 및 (A-4i)를 포함하는 화학식 (A)의 일부 실시형태에서, R3은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R3은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec뷰틸 또는 tert뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R3은 메틸, 에틸, 아이소프로필 또는 tert뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R3은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 뷰톡시 또는 tert뷰톡시이다. 일부 실시형태에서, R3은 F, Cl, Br 또는 I이다. 일부 실시형태에서, R3은 -OCH3이다. 일부 실시형태에서, R3은 F이다. 다른 실시형태에서, R3은 H이다.
화학식 (A-1a), (A-1b), (A-2a), (A-2b), (A-3a), (A-3b), (A-4a), (A-4b), (A-4c), (A-4d), (A-4e), (A-4f), (A-4g), (A-4h) 및 (A-4i)를 포함하는 화학식 (A)의 일부 실시형태에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -C(O)H이다. 일부 실시형태에서, R1은 -OH이고, R2는 -C(O)H이며, R3은 H이다. 일부 실시형태에서, R1은 -OH이고, R2는 -C(O)H이고, R3은 비치환된 C1-C6알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 -OH이고, R2는 -C(O)H이며, R3은 C1-C6할로알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 -OH이고, R2는 -C(O)H이고, R3은 비치환된 C1-C6알콕시이다. 일부 실시형태에서, R1은 -OH이고, R2는 -C(O)H이며, R3은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C6알콕시이다. 다른 실시형태에서, R1은 -OH이고, R2는 -C(O)H이며, R3은 플루오로이다. 특정 실시형태에서, R1은 -OH이고, R2는 -C(O)H이며, R3은 플루오로이다. 특정 실시형태에서, R1은 -OH이고, R2는 -C(O)H이며, R3은 메틸이다. 일부 실시형태에서, R1은 -OH이고, R2는 -C(O)H이며, R3은 메톡시이다. 일부 실시형태에서, R2는 -OH이고, R1은 -C(O)H이며, R3은 H이다. 일부 실시형태에서, R2는 -OH이고, R1은 -C(O)H이고, R3은 비치환된 C1-C6알킬이다. 일부 실시형태에서, R2는 -OH이고, R1은 -C(O)H이며, R3은 C1-C6할로알킬이다. 일부 실시형태에서, R2는 -OH이고, R1은 -C(O)H이고, R3은 비치환된 C1-C6알콕시이다. 일부 실시형태에서, R2는 -OH이고, R1은 -C(O)H이며, R3은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C6알콕시이다. 다른 실시형태에서, R2는 -OH이고, R1은 -C(O)H이며, R3은 플루오로이다. 특정 실시형태에서, R2는 -OH이고, R1은 -C(O)H이며, R3은 플루오로이다. 특정 실시형태에서, R2는 -OH이고, R1은 -C(O)H이며, R3은 메틸이다. 일부 실시형태에서, R2는 -OH이고, R1은 -C(O)H이며, R3은 메톡시이다.
화학식 (A-1a), (A-1b), (A-2a) 및 (A-2b)를 포함하는 화학식 (A)의 일부 실시형태에서, G1 및 G2는 각각 CH이다. 일부 실시형태에서, G1은 CH이고, G2는 N이다. 다른 실시형태에서, G1은 N이고, G2는 CH이다.
화학식 (A-1a) 및 (A-1b)를 포함하는 화학식 (A)의 일부 실시형태에서, n은 0이다. 일부 실시형태에서, n은 1이다. 일부 실시형태에서, n은 2이다. 다른 실시형태에서, n은 3이다. 일부 실시형태에서, R4는 C1-C6 알콕시이다. 일부 실시형태에서, R4는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 뷰톡시, 아이소뷰톡시, sec뷰톡시 또는 tert뷰톡시이다. 다른 실시형태에서, R4는
Figure pct00066
이다. 일부 실시형태에서, n은 0이고, R4는 알콕시이다. 일부 실시형태에서, n은 0이고, R4는
Figure pct00067
이다. 일부 실시형태에서, n은 1이고, R4는 알콕시이다. 일부 실시형태에서, n은 1이고, R4는
Figure pct00068
이다. 일부 실시형태에서, n은 2이고, R4는 알콕시이다. 일부 실시형태에서, n은 2이고, R4는
Figure pct00069
이다. 일부 실시형태에서, n은 3이고, R4는 알콕시이다. 일부 실시형태에서, n은 3이고, R4는
Figure pct00070
이다.
화학식 (A-1a), (A-1b), (A-2a) 및 (A-2b)를 포함하는 화학식 (A)의 일부 실시형태에서, G3은 CH(X1-R6a), C(X1-R6a), N, N(X1-R6a), S 또는 O이고; G4는 CH(X2-R6b), C(X2-R6b), N, N(X2-R6b), S 또는 O이며; G5는 CH(X3-R6c), C(X3-R6c), N, N(X3-R6c), S 또는 O이고; G6은 CH(X4-R6d), C(X4-R6d), N, N(X4-R6d), S, O이거나 또는 존재하지 않으며; G7은 N, C 또는 CH이되, G1, G2, G3, G4, G5, G6 및 G7은 각각 전하가 0이다(예를 들어, G1, G2, G3, G4, G5, G6 및 G7의 질소는 양이온이 아니다).
화학식 (A-1a), (A-1b), (A-2a) 및 (A-2b)를 포함하는 화학식 (A)의 일부 실시형태에서,
Figure pct00071
는
Figure pct00072
이되, R6a, R6b, R6c 및 R6d 중 하나 이상은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -C1-C6알킬-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -OC(O)-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry 및 -NRz1S(O)2Rz2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (A-1a), (A-1b), (A-2a) 및 (A-2b)를 포함하는 화학식 (A)의 일부 실시형태에서,
Figure pct00073
는
Figure pct00074
이되, R6c는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -C1-C6알킬-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -OC(O)-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry 또는 -NRz1S(O)2Rz2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R6c는 비치환된 C1-C6알킬이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, R6c는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸, sec뷰틸 및 tert뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R6c는 C3-C8 사이클로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 실시형태에서, R6c는 C1-C6알콕시이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, R6c는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 뷰톡시, 아이소뷰톡시, sec뷰톡시 및 tert뷰톡시이다. 일부 실시형태에서, R6c는 C3-C8 사이클로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 C1-C6알콕시이다. 일부 실시형태에서, R6c은 할로이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, R6c는 플루오로, 클로로 또는 브로모이다. 다른 실시형태에서, R6c는 C1-C6할로알킬이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, R6c는 플루오로에틸, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸 및 트라이클로로메틸이다. 일부 실시형태에서, R6c는 -C(O)Rh이되, Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C8사이클로알킬, 또는 -NRrRs이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, R6c는 -C(O)H, -C(O)CH3, -C(O)OC(CH3)3 또는 -C(O)-사이클로프로필이다. 일부 실시형태에서, R6c는 비치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클이다. 일부 실시형태에서, R6c는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, C1-C6알킬-OH, =O 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클이다. 일부 실시형태에서, R6c는 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 1,3-다이옥솔란일, 테트라하이드로티오페닐, 옥사티오란일, 설포란일, 피페리딘일, 피페라진일, 테트라하이드로피란일, 다이옥산일, 티안일, 다이티안일, 트라이티안일, 몰폴린일 또는 티오몰폴린일이고, 각각은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, C1-C6알킬-OH, =O 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R6c는 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 1,3-다이옥솔란일, 테트라하이드로티오페닐, 옥사티오란일, 설포란일, 피페리딘일, 피페라진일, 테트라하이드로피란일, 다이옥산일, 티안일, 다이티안일, 트라이티안일, 몰폴린일 또는 티오몰폴린일이다. 일부 실시형태에서, R6c는 피롤리딘일이다. 특정 실시형태에서, R6c는 4-피롤리딘-1-일이다. 일부 실시형태에서, R6c는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R6c는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH 및 C1-C6알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R6c는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 퓨란일, 아이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티오페닐, 아이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아진일 또는 테트라진일이며, 각각은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH 및 C1-C6알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다. 일부 실시형태에서, R6c는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 퓨란일, 아이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티오페닐, 아이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아진일 또는 테트라진일이다.
화학식 (A-1a), (A-1b), (A-2a) 및 (A-2b)를 포함하는 화학식 (A)의 일부 실시형태에서,
Figure pct00075
는
Figure pct00076
이되, R6b는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -C1-C6알킬-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -OC(O)-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry 또는 -NRz1S(O)2Rz2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R6b는 비치환된 C1-C6알킬이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, R6b는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸, sec뷰틸 및 tert뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R6b는 C3-C8 사이클로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 실시형태에서, R6b는 C1-C6알콕시이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, R6b는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 뷰톡시, 아이소뷰톡시, sec뷰톡시 및 tert뷰톡시이다. 일부 실시형태에서, R6b는 C3-C8 사이클로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 C1-C6알콕시이다. 일부 실시형태에서, R6b는 할로이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, R6b는 플루오로, 클로로 또는 브로모이다. 다른 실시형태에서, R6b는 C1-C6할로알킬이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, R6b는 플루오로에틸, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸 및 트라이클로로메틸이다. 일부 실시형태에서, R6b는 -C(O)Rh이되, Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C8사이클로알킬, 또는 -NRrRs이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, R6b는 -C(O)H, -C(O)CH3, -C(O)OC(CH3)3 또는 -C(O)-사이클로프로필이다. 일부 실시형태에서, R6b는 비치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클이다. 일부 실시형태에서, R6b는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, C1-C6알킬-OH, =O 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되는 5- 내지 6-원 헤테로사이클이다. 일부 실시형태에서, R6b는 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 1,3-다이옥솔란일, 테트라하이드로티오페닐, 옥사티오란일, 설포란일, 피페리딘일, 피페라진일, 테트라하이드로피란일, 다이옥산일, 티안일, 다이티안일, 트라이티안일, 몰폴린일 또는 티오몰폴린일이고, 각각은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, C1-C6알킬-OH, =O 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다. 일부 실시형태에서, R6b는 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 1,3-다이옥솔란일, 테트라하이드로티오페닐, 옥사티오란일, 설포란일, 피페리딘일, 피페라진일, 테트라하이드로피란일, 다이옥산일, 티안일, 다이티안일, 트라이티안일, 몰폴린일 또는 티오몰폴린일이다. 일부 실시형태에서, R6b는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R6b는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH 및 C1-C6알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R6b는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 퓨란일, 아이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티오페닐, 아이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아진일 또는 테트라진일이며, 각각은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH 및 C1-C6알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, R6b는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 퓨란일, 아이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티오페닐, 아이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아진일 또는 테트라진일이다.
화학식 (A-1a), (A-1b), (A-2a) 및 (A-2b)를 포함하는 화학식 (A)의 일부 실시형태에서,
Figure pct00077
는
Figure pct00078
이되, R6a는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -C1-C6알킬-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -OC(O)-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry 또는 -NRz1S(O)2Rz2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R6a는 비치환된 C1-C6알킬이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, R6a는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸, sec뷰틸 및 tert뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R6a는 C3-C8 사이클로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되는 C1-C6알킬이다. 일부 실시형태에서, R6a는 C1-C6알콕시이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, R6a는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 뷰톡시, 아이소뷰톡시, sec뷰톡시 및 tert뷰톡시이다. 일부 실시형태에서, R6a는 C3-C8 사이클로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되는 C1-C6알콕시이다. 일부 실시형태에서, R6a는 할로이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, R6a는 플루오로, 클로로 또는 브로모이다. 다른 실시형태에서, R6a는 C1-C6할로알킬이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, R6a는 플루오로에틸, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸 및 트라이클로로메틸이다. 일부 실시형태에서, R6a는 -C(O)Rh이되, Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C8사이클로알킬, 또는 -NRrRs이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, R6a는 -C(O)H, -C(O)CH3, -C(O)OC(CH3)3 또는 -C(O)-사이클로프로필이다. 일부 실시형태에서, R6a는 비치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클이다. 일부 실시형태에서, R6a는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, C1-C6알킬-OH, =O 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되는 5- 내지 6-원 헤테로사이클이다. 일부 실시형태에서, R6a는 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 1,3-다이옥솔란일, 테트라하이드로티오페닐, 옥사티오란일, 설포란일, 피페리딘일, 피페라진일, 테트라하이드로피란일, 다이옥산일, 티안일, 다이티안일, 트라이티안일, 몰폴린일 또는 티오몰폴린일이고, 각각은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, C1-C6알킬-OH, =O 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다. 일부 실시형태에서, R6a는 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 1,3-다이옥솔란일, 테트라하이드로티오페닐, 옥사티오란일, 설포란일, 피페리딘일, 피페라진일, 테트라하이드로피란일, 다이옥산일, 티안일, 다이티안일, 트라이티안일, 몰폴린일 또는 티오몰폴린일이다. 일부 실시형태에서, R6a는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R6a는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH 및 C1-C6알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R6a는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 퓨란일, 아이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티오페닐, 아이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아진일 또는 테트라진일이며, 각각은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH 및 C1-C6알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다. 일부 실시형태에서, R6a는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 퓨란일, 아이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티오페닐, 아이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아진일 또는 테트라진일이다.
화학식 (A-1a), (A-1b), (A-2a) 및 (A-2b)를 포함하는 화학식 (A)의 일부 실시형태에서,
Figure pct00079
는
Figure pct00080
이되, R6b 및 R6d는 각각 독립적으로는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -C1-C6알킬-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -OC(O)-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry 또는 -NRz1S(O)2Rz2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00081
는
Figure pct00082
이되, R6a 및 R6c는 각각 독립적으로는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -C1-C6알킬-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -OC(O)-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry 또는 -NRz1S(O)2Rz2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00083
는
Figure pct00084
이다.
화학식 (A-1a), (A-1b), (A-2a) 및 (A-2b)를 포함하는 화학식 (A)의 일부 실시형태에서,
Figure pct00085
는
Figure pct00086
이되, R6b, R6c 및 R6d 중 하나 이상은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00087
는
Figure pct00088
이되, R6a, R6c 및 R6d 중 하나 이상은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00089
는
Figure pct00090
이되, R6a, R6b 및 R6d 중 하나 이상은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00091
는
Figure pct00092
이되, R6b와 R6d는 둘 다 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00093
는
Figure pct00094
이되, R6a와 R6c는 둘 다 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00095
는
Figure pct00096
Figure pct00097
및
Figure pct00098
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (A-1a), (A-1b), (A-2a) 및 (A-2b)를 포함하는 화학식 (A)의 일부 실시형태에서,
Figure pct00099
는
Figure pct00100
이다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00101
는
Figure pct00102
이되, R6c는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -C1-C6알킬-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -OC(O)-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry 및 -NRz1S(O)2Rz2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, R6c는 -C(O)OC(CH3)3이다.
화학식 (A-1a), (A-1b), (A-2a) 및 (A-2b)를 포함하는 화학식 (A)의 일부 실시형태에서,
Figure pct00103
는
Figure pct00104
이다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00105
는
Figure pct00106
이다.
화학식 (A-1a), (A-1b), (A-2a) 및 (A-2b)을 포함하는 화학식 (A)의 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6a, R6b, R6c 및 R6d 중 하나 이상은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R6a, R6b, R6c 및 R6d 중 하나 이상은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH 및 C1-C6알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되는, C6-C12 아릴이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, R6a, R6b, R6c 및 R6d 중 하나는 페닐 또는 나프틸이다. 일부 실시형태에서, R6a, R6b, R6c 및 R6d 중 하나 이상은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, C1-C6알킬-OH, =O 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되는, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, R6a, R6b, R6c 및 R6d 중 하나는 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 1,3-다이옥솔란일, 테트라하이드로티오페닐, 옥사티오란일, 설포란일, 피페리딘일, 피페라진일, 테트라하이드로피란일, 다이옥산일, 티안일, 다이티안일, 트라이티안일, 몰폴린일, 티오몰폴린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일, 데카하이드로퀴놀린일, 데카하이드로아이소퀴놀린일, 인돌린일, 아이소인돌린일, 테트라하이드로나프티리딘일 또는 헥사하이드로벤조이미드아졸릴이며, 각각은 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, C1-C6알킬-OH, =O 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된다.
화학식 (A-1a), (A-1b), (A-2a) 및 (A-2b)을 포함하는 화학식 (A)의 일부 실시형태에서, R6a, R6b, R6c 및 R6d 중 하나는 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, R6a, R6b, R6c 및 R6d 중 하나는 메틸, 에틸, F, Cl, -CF3, 피롤리딘일, 피페리딘일, 몰폴린일, 피페라진일, 피라졸릴 및 트라이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, R6a, R6b, R6c 및 R6d 중 하나는 피롤리딘일, 피페리딘일, 몰폴린일, 피페라진일, 피라졸릴, 및 트라이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각각은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, C1-C6알킬-OH, =O 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R6a, R6b, R6c 및 R6d 중 둘 또는 셋은 메틸, 에틸, F, Cl, -CF3, 피롤리딘일, 피페리딘일, 몰폴린일, 피페라진일, 피라졸릴 및 트라이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R6a, R6b, R6c 및 R6d 중 하나는 메틸, 에틸, 메톡시, F, Cl, -CF3,
Figure pct00107
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R6a, R6b, R6c 및 R6d 중 하나는
Figure pct00108
Figure pct00109
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (A-1a), (A-1b), (A-2a) 및 (A-2b)를 포함하는 화학식 (A)의 다른 실시형태에서, R6a, R6b, R6c 및 R6d는 각각 H이다.
화학식 (A-1a), (A-1b), (A-2a), (A-2b), (A-3a) 및 (A-3b)를 포함하는 화학식 (A)의 일부 실시형태에서, G3은 CH(X1-R6a), C(X1-R6a), 또는 N(X1-R6a)이고, X1은 존재하지 않거나,
Figure pct00110
이고; R6a는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-헤테로사이클릴, -OC(O)-헤테로사이클릴, -C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry, 또는 -NRz1S(O)2Rz2이되, R6a의 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 사이클로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나; R6a의 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C8사이클로알킬, -OH 및 C1-C6알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고; R6a의 헤테로사이클릴, -C1-C6알킬-헤테로사이클릴 및 -OC(O)-헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, C1-C6알킬-OH, =O 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택된 치환되고; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 C3-C8사이클로알킬, 및 -NRrRs로 이루어진 군으로부터 선택되며; Rp는 H 또는 C1-C6알킬이고; Rq는 C2-C3알킬, -C(O)Rt, -C(O)ORu, -C(O)NRv이며; Rr, Rs, Rw1 및 Rz1은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고; Rt, Ru, Rv, Rw2, Ry 및 Rz2는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, 비치환되거나 또는 치환되는 C3-C8사이클로알킬, 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
화학식 (A-1a), (A-1b), (A-2a), (A-2b), (A-3a) 및 (A-3b)를 포함하는 화학식 (A)의 일부 실시형태에서, G3은 CH(X1-R6a) 또는 C(X1-R6a)이되, X1은 존재하지 않고; R6a는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 -C(O)Rh이되, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 비치환되거나 또는 C3-C8 사이클로알킬 또는 할로겐으로 치환되고; Rp는 H 또는 C1-C6알킬이며; Rq는 C2-C3알킬이고; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, G3은 CH(X1-R6a) 또는 C(X1-R6a)이되, X1은
Figure pct00111
이고; m은 1 내지 6이며; R6a는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 -C(O)Rh이되, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 비치환되거나 또는 C3-C8 사이클로알킬 또는 할로겐으로 치환되고; Rp는 H 또는 C1-C6알킬이며; Rq는 C2-C3알킬이고; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, G3은 N 또는 N(X1-R6a)이되, X1은 존재하지 않고; R6a는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 -C(O)Rh이되, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 비치환되거나 또는 C3-C8 사이클로알킬 또는 할로겐으로 치환되고; Rp는 H 또는 C1-C6알킬이며; Rq는 C2-C3알킬이고; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, G3은 N 또는 N(X1-R6a)이되, X1은
Figure pct00112
이고; m은 1 내지 6이며; R6a는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 -C(O)Rh이되, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 비치환되거나 또는 C3-C8 사이클로알킬 또는 할로겐으로 치환되고; Rp는 H 또는 C1-C6알킬이며; Rq는 C2-C3알킬이고; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6a는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec뷰틸 또는 tert뷰틸이다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6a는 C3-C8 사이클로알킬 또는 할로겐으로 치환되는 C1-C6 알킬이다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6a는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-뷰톡시, 아이소뷰톡시, sec뷰톡시 또는 tert뷰톡시이다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6a는 C3-C8 사이클로알킬 또는 할로겐으로 치환되는 C1-C6알콕시이다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6a는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도이다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6a는 -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2 또는 -N(CH2CH3)(CH2CH2CH3)이다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6a는 페닐 또는 나프틸이다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6a는 5- 내지 14-원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R6a는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴이다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6a는 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 1,3-다이옥솔란일, 테트라하이드로티오페닐, 옥사티오란일, 설포란일, 피페리딘일, 피페라진일, 테트라하이드로피란일, 다이옥산일, 티안일, 다이티안일, 트라이티안일, 몰폴린일 또는 티오몰폴린일이다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6a는 5- 내지 14-원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R6a는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6a는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 퓨란일, 아이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티오페닐, 아이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아진일 또는 테트라진일이다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6a는 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, 각각은 C1-C6알킬로 치환된다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6a는 -C(O)H, -C(O)C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알콕시, 또는 -C(O)C3-C8사이클로알킬이다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6a는 -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 비치환된 C1-C6알콕시, 또는 C3-C8 사이클로알킬 또는 할로겐으로 치환된 C1-C6알콕시이다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6a는 수소, -CH3, -OH, -OCH3, -C(O)OC(CH3)3, -N(CH2CH3)2, 페닐, 몰폴린일, 피페리딘일, 피페라진일, 4-에틸피페라진일, 피롤리딘일, 피라졸릴, 사이클로프로필메톡시 또는 사이클로프로판카본일이다. 일부 실시형태에서, G3은 S이다. 다른 실시형태에서, G3은 O이다.
화학식 (A-1a), (A-1b), (A-2a), (A-2b), (A-3a) 및 (A-3b)를 포함하는 화학식 (A)의 일부 실시형태에서, G4는 CH(X2-R6b), C(X2-R6b) 또는 N(X2-R6b)이되, X2는 존재하지 않거나,
Figure pct00113
이고; R6b는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-헤테로사이클릴, -OC(O)-헤테로사이클릴, -C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry, 또는 -NRz1S(O)2Rz2이되, R6b의 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 사이클로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나; R6b의 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C8사이클로알킬, -OH 및 C1-C6알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고; R6b의 헤테로사이클릴, -C1-C6알킬-헤테로사이클릴 및 -OC(O)-헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, C1-C6알킬-OH, =O 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택된 치환되고; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 C3-C8사이클로알킬, 및 -NRrRs로 이루어진 군으로부터 선택되며; Rp는 H 또는 C1-C6알킬이고; Rq는 C2-C3알킬, -C(O)Rt, -C(O)ORu, -C(O)NRv이며; Rr, Rs, Rw1 및 Rz1은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고; Rt, Ru, Rv, Rw2, Ry 및 Rz2는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, 비치환되거나 또는 치환되는 C3-C8사이클로알킬, 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
화학식 (A-1a), (A-1b), (A-2a), (A-2b), (A-3a) 및 (A-3b)를 포함하는 화학식 (A)의 일부 실시형태에서, G4는 CH(X2-R6b) 또는 C(X2-R6b)이되, X2는 존재하지 않고; R6b는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 -C(O)Rh이되, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 비치환되거나 또는 C3-C8 사이클로알킬 또는 할로겐으로 치환되고; Rp는 H 또는 C1-C6알킬이며; Rq는 C2-C3알킬이고; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, G4는 CH(X2-R6b) 또는 C(X2-R6b)이되, X2는
Figure pct00114
이고; m은 1 내지 6이며; R6b는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 -C(O)Rh이되, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 비치환되거나 또는 C3-C8 사이클로알킬 또는 할로겐으로 치환되고; Rp는 H 또는 C1-C6알킬이며; Rq는 C2-C3알킬이고; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, G4는 N 또는 N(X2-R6b)이되, X2는 존재하지 않거나; R6b는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 -C(O)Rh이되, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 비치환되거나 또는 C3-C8 사이클로알킬 또는 할로겐으로 치환되고; Rp는 H 또는 C1-C6알킬이며; Rq는 C2-C3알킬이고; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, G4는 N 또는 N(X2-R6b)이되, X2
Figure pct00115
이고; m은 1 내지 6이며; R6b는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 -C(O)Rh이되, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 비치환되거나 또는 C3-C8 사이클로알킬 또는 할로겐으로 치환되고; Rp는 H 또는 C1-C6알킬이며; Rq는 C2-C3알킬이고; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6b는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec뷰틸 또는 tert뷰틸이다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6b는 C3-C8 사이클로알킬 또는 할로겐으로 치환되는 C1-C6알킬이다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6b는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-뷰톡시, 아이소뷰톡시, sec뷰톡시 또는 tert뷰톡시이다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6b는 C3-C8 사이클로알킬 또는 할로겐으로 치환되는 C1-C6알콕시이다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6b는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도이다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6b는 -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2 또는 -N(CH2CH3)(CH2CH2CH3)이다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6b는 페닐 또는 나프틸이다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6b는 5- 내지 14-원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R6b는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴이다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6b는 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 1,3-다이옥솔란일, 테트라하이드로티오페닐, 옥사티오란일, 설포란일, 피페리딘일, 피페라진일, 테트라하이드로피란일, 다이옥산일, 티안일, 다이티안일, 트라이티안일, 몰폴린일 또는 티오몰폴린일이다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6b는 5- 내지 14-원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R6b는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6b는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 퓨란일, 아이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티오페닐, 아이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아진일 또는 테트라진일이다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6b는 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, 각각은 C1-C6알킬로 치환된다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6b는 -C(O)H, -C(O)C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알콕시 또는 -C(O)C3-C8사이클로알킬이다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6b는 -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 비치환된 C1-C6알콕시, 또는 C3-C8 사이클로알킬 또는 할로겐으로 치환된 C1-C6알콕시이다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6b는 수소, -CH3, -OH, -OCH3, -C(O)OC(CH3)3, -N(CH2CH3)2, 페닐, 몰폴린일, 피페리딘일, 피페라진일, 4-에틸피페라진일, 피롤리딘일, 피라졸릴, 사이클로프로필메톡시 또는 사이클로프로판카본일이다. 일부 실시형태에서, G4는 S이다. 다른 실시형태에서, G4는 O이다.
화학식 (A-1a), (A-1b), (A-2a), (A-2b), (A-3a) 및 (A-3b)를 포함하는 화학식 (A)의 일부 실시형태에서, G5는 CH(X3-R6c), C(X3-R6c) 또는 N(X3-R6c)이되, X3은 존재하지 않거나,
Figure pct00116
이고; R6c는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-헤테로사이클릴, -OC(O)-헤테로사이클릴, -C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry, 또는 -NRz1S(O)2Rz2이되, R6c의 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 사이클로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나; R6c의 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C8사이클로알킬, -OH 및 C1-C6알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고; R6c의 헤테로사이클릴, -C1-C6알킬-헤테로사이클릴 및 -OC(O)-헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, C1-C6알킬-OH, =O 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택된 치환되고; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 C3-C8사이클로알킬, 및 -NRrRs로 이루어진 군으로부터 선택되며; Rp는 H 또는 C1-C6알킬이고; Rq는 C2-C3알킬, -C(O)Rt, -C(O)ORu, -C(O)NRv이며; Rr, Rs, Rw1 및 Rz1은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고; Rt, Ru, Rv, Rw2, Ry 및 Rz2는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, 비치환되거나 또는 치환되는 C3-C8사이클로알킬, 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
화학식 (A-1a), (A-1b), (A-2a), (A-2b), (A-3a) 및 (A-3b)를 포함하는 화학식 (A)의 일부 실시형태에서, G5는 CH(X3-R6c) 또는 C(X3-R6c)이되, X3은 존재하지 않고; R6c는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 -C(O)Rh이되, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 비치환되거나 또는 C3-C8 사이클로알킬 또는 할로겐으로 치환되고; Rp는 H 또는 C1-C6알킬이며; Rq는 C2-C3알킬이고; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, G5는 CH(X3-R6c) 또는 C(X3-R6c)이되, X3은
Figure pct00117
이고; m은 1 내지 6이며; R6c는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 -C(O)Rh이되, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 비치환되거나 또는 C3-C8 사이클로알킬 또는 할로겐으로 치환되고; Rp는 H 또는 C1-C6알킬이며; Rq는 C2-C3알킬이고; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, G5는 N 또는 N(X3-R6c)이되, X3은 존재하지 않고; R6c는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 -C(O)Rh이되, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 비치환되거나 또는 C3-C8 사이클로알킬 또는 할로겐으로 치환되고; Rp는 H 또는 C1-C6알킬이며; Rq는 C2-C3알킬이고; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, G5는 N 또는 N(X3-R6c)이되, X3은
Figure pct00118
이며; m은 1 내지 6이고; R6c는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 -C(O)Rh이되, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 비치환되거나 또는 C3-C8 사이클로알킬 또는 할로겐으로 치환되고; Rp는 H 또는 C1-C6알킬이며; Rq는 C2-C3알킬이고; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6c는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec뷰틸 또는 tert뷰틸이다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6c는 C3-C8 사이클로알킬 또는 할로겐으로 치환되는 C1-C6알킬이다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6c는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-뷰톡시, 아이소뷰톡시, sec뷰톡시 또는 tert뷰톡시이다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6c는 C3-C8 사이클로알킬 또는 할로겐으로 치환되는 C1-C6알콕시이다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6c는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도이다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6c는 -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2 또는 -N(CH2CH3)(CH2CH2CH3)이다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6c는 페닐 또는 나프틸이다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6c는 5- 내지 14-원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R6c는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴이다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6c는 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 1,3-다이옥솔란일, 테트라하이드로티오페닐, 옥사티오란일, 설포란일, 피페리딘일, 피페라진일, 테트라하이드로피란일, 다이옥산일, 티안일, 다이티안일, 트라이티안일, 몰폴린일 또는 티오몰폴린일이다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6c는 5- 내지 14-원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R6c는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6c는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 퓨란일, 아이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티오페닐, 아이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아진일 또는 테트라진일이다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6c는 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, 각각은 C1-C6알킬로 치환된다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6c는 -C(O)H, -C(O)C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알콕시, 또는 -C(O)C3-C8사이클로알킬이다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6c는 -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 비치환된 C1-C6알콕시, 또는 C3-C8 C3-C8 사이클로알킬 또는 할로겐으로 치환된 C1-C6알콕시이다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6c는 수소, -CH3, -OH, -OCH3, -C(O)OC(CH3)3, -N(CH2CH3)2, 페닐, 몰폴린일, 피페리딘일, 피페라진일, 4-에틸피페라진일, 피롤리딘일, 피라졸릴, 사이클로프로필메톡시 또는 사이클로프로판카본일이다. 일부 실시형태에서, G5는 S이다. 다른 실시형태에서, G5는 O이다.
화학식 (A-1a), (A-1b), (A-2a) 및 (A-2b)를 포함하는 화학식 (A)의 일부 실시형태에서, G6은 CH(X4-R6d), C(X4-R6d) 또는 N(X4-R6d)이되, X4는 존재하지 않거나,
Figure pct00119
이고; R6d는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-헤테로사이클릴, -OC(O)-헤테로사이클릴, -C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry, 또는 -NRz1S(O)2Rz2이되, R6d의 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 사이클로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나; R6d의 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C8사이클로알킬, -OH 및 C1-C6알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고; R6d의 헤테로사이클릴, -C1-C6알킬-헤테로사이클릴 및 -OC(O)-헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, C1-C6알킬-OH, =O 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택된 치환되고; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 C3-C8사이클로알킬, 및 -NRrRs로 이루어진 군으로부터 선택되며; Rp는 H 또는 C1-C6알킬이고; Rq는 C2-C3알킬, -C(O)Rt, -C(O)ORu, -C(O)NRv이며; Rr, Rs, Rw1 및 Rz1은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고; Rt, Ru, Rv, Rw2, Ry 및 Rz2는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, 비치환되거나 또는 치환되는 C3-C8사이클로알킬, 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
화학식 (A-1a), (A-1b), (A-2a) 및 (A-2b)를 포함하는 화학식 (A)의 일부 실시형태에서, G6은 CH(X4-R6d) 또는 C(X4-R6d)이되, X4는 존재하지 않고; R6d는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 -C(O)Rh이되, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 비치환되거나 또는 C3-C8 사이클로알킬 또는 할로겐으로 치환되고; Rp는 H 또는 C1-C6알킬이며; Rq는 C2-C3알킬이고; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, G6은 CH(X4-R6d) 또는 C(X4-R6d)이되, X4는
Figure pct00120
이고; m은 1 내지 6이며; R6d는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 -C(O)Rh이되, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 비치환되거나 또는 C3-C8 사이클로알킬 또는 할로겐으로 치환되고; Rp는 H 또는 C1-C6알킬이며; Rq는 C2-C3알킬이고; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, G6은 N 또는 N(X4-R6d)이되, X4는 존재하지 않고; R6d는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 -C(O)Rh이되, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 비치환되거나 또는 C3-C8 사이클로알킬 또는 할로겐으로 치환되고; Rp는 H 또는 C1-C6알킬이며; Rq는 C2-C3알킬이고; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, G6은 N 또는 N(X4-R6d)이되, X4는
Figure pct00121
이고; m은 1 내지 6이며; R6d는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 -C(O)Rh이되, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 비치환되거나 또는 C3-C8 사이클로알킬 또는 할로겐으로 치환되고; Rp는 H 또는 C1-C6알킬이며; Rq는 C2-C3알킬이고; Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6d는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec뷰틸 또는 tert뷰틸이다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6d는 C3-C8 사이클로알킬 또는 할로겐으로 치환되는 C1-C6알킬이다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6d는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-뷰톡시, 아이소뷰톡시, sec뷰톡시 또는 tert뷰톡시이다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6d는 C3-C8 사이클로알킬 또는 할로겐으로 치환되는 C1-C6알콕시이다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6d는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도이다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6d는 -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2 또는 -N(CH2CH3)(CH2CH2CH3)이다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6d는 페닐 또는 나프틸이다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6d는 5- 내지 14-원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R6d는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴이다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6d는 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 1,3-다이옥솔란일, 테트라하이드로티오페닐, 옥사티오란일, 설포란일, 피페리딘일, 피페라진일, 테트라하이드로피란일, 다이옥산일, 티안일, 다이티안일, 트라이티안일, 몰폴린일 또는 티오몰폴린일이다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6d는 5- 내지 14-원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R6d는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6d는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 퓨란일, 아이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티오페닐, 아이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아진일 또는 테트라진일이다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6d는 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, 각각은 C1-C6알킬로 치환된다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6d는 -C(O)H, -C(O)C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알콕시, 또는 -C(O)C3-C8사이클로알킬이다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6d는 -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 비치환된 C1-C6알콕시, 또는 C3-C8 사이클로알킬 또는 할로겐으로 치환된 C1-C6알콕시이다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6d는 수소, -CH3, -OH, -OCH3, -C(O)OC(CH3)3, -N(CH2CH3)2, 페닐, 몰폴린일, 피페리딘일, 피페라진일, 4-에틸피페라진일, 피롤리딘일, 피라졸릴, 사이클로프로필메톡시 또는 사이클로프로판카본일이다. 일부 실시형태에서, G6은 S이다. 다른 실시형태에서, G6은 O이다. 일부 실시형태에서, G6은 존재하지 않는다.
화학식 (A-1a), (A-1b), (A-2a) 및 (A-2b)를 포함하는 화학식 (A)의 일부 실시형태에서, G5는 CH(X3-R6c)이고, G6은 CH(X4-R6d)이며, 고리
Figure pct00122
는 포화되고, R6c 및 R6d는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 6-원 헤테로사이클릴 고리를 형성하되; 헤테로사이클릴 고리는 비치환되거나 또는 치환된다. 일부 실시형태에서, G5는 C(X3-R6c)이고, G6은 C(X4-R6d)이고,
Figure pct00123
는 부분적으로 불포화되거나 완전히 포화되고, R6c 및 R6d는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 6-원 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하되; 각각의 6-원 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 고리는 비치환되거나 또는 치환된다. 일부 실시형태에서, G5는 C(X3-R6c)이고, G6은 C(X4-R6d)이고,
Figure pct00124
는 완전히 포화되고, R6c 및 R6d는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 6-원 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하되; 각각의 6-원 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 고리는 비치환되거나 또는 치환된다. 일부 실시형태에서, R6c 및 R6d는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 페닐 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, R6c 및 R6d는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 6-원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하되, 6-원 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리는 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 일부 실시형태에서, R6c 및 R6d는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 비치환된 6-원 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, R6c 및 R6d는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 6-원 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하되, 6-원 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로, -OH, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6 알킬, -OC1-C6 알킬 및 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다.
화학식 (A-1a), (A-1b), (A-2a) 및 (A-2b)를 포함하는 화학식 (A)의 일부 실시형태에서, G7은 N이다. 일부 실시형태에서, G7은 C이다. 다른 실시형태에서, G7은 CH이다.
화학식 (A-1a), (A-1b), (A-2a) 및 (A-2b)를 포함하는 화학식 (A)의 일부 실시형태에서, R6a, R6b, R6c 및 R6d 중 하나는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 -C(O)Rh로 이루어진 군으로부터 선택되되, R6a, R6b, R6c 및 R6d의 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C3-C8 사이클로알킬 또는 할로겐으로 치환되고; R6a, R6b, R6c 및 R6d의 나머지는 각각 H이다. 일부 실시형태에서, R6a, R6b, R6c 및 R6d 중 하나는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 6- 내지 12-원 아릴, 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴 및 -C(O)Rh로 이루어진 군으로부터 선택되되, R6a, R6b, R6c 및 R6d의 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C3-C8 사이클로알킬 또는 할로겐으로 치환되고; R6a, R6b, R6c 및 R6d의 나머지는 각각 H이다. 일부 실시형태에서, R6a, R6b, R6c 및 R6d 중 둘은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 -C(O)Rh로 이루어진 군으로부터 선택되되, R6a, R6b, R6c 및 R6d의 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C3-C8 사이클로알킬 또는 할로겐으로 치환되고; R6a, R6b, R6c 및 R6d의 나머지는 각각 H이다. 일부 실시형태에서, R6a, R6b, R6c 및 R6d 중 둘은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 6- 내지 12-원 아릴, 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴, 5- 내지 12-원 헤테로아릴 및 -C(O)Rh로 이루어진 군으로부터 선택되되, R6a, R6b, R6c 및 R6d의 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C3-C8 사이클로알킬 또는 할로겐으로 치환되고; R6a, R6b, R6c 및 R6d의 나머지는 각각 H이다.
화학식 (A-1a), (A-1b), (A-2a) 및 (A-2b)를 포함하는 화학식 (A)의 일부 실시형태에서, R6a, R6b, R6c 및 R6d 중 하나는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 -C(O)Rh로 이루어진 군으로부터 선택되되, R6a, R6b, R6c 및 R6d의 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C3-C8 사이클로알킬 또는 할로겐으로 치환되고; R6a, R6b, R6c 및 R6d의 나머지는 각각 H이다. 일부 실시형태에서, R6a, R6b, R6c 및 R6d 중 하나는 -C1-C6알킬-헤테로사이클릴, -OC(O)-헤테로사이클릴, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry 및 -NRz1S(O)2Rz2로 이루어진 군으로부터 선택되되; Rw1 및 Rz1은 각각 독립적으로 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되며, Rw2, Ry 및 Rz2는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, 비치환되거나 또는 치환되는 C3-C8사이클로알킬, 및 비치환되거나 또는 치환되는 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
화학식 (A-1a), (A-1b), (A-2a) 및 (A-2b)를 포함하는 화학식 (A)의 일부 실시형태에서, R6a, R6b, R6c 및 R6d 중 둘은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 -C(O)Rh로 이루어진 군으로부터 선택되되, R6a, R6b, R6c 및 R6d의 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C3-C8 사이클로알킬 또는 할로겐으로 치환되고; R6a, R6b, R6c 및 R6d의 나머지는 각각 H이다.
화학식 (A)의 일부 실시형태에서, R3은 H, C1-C3알킬, C1-C6알콕시 또는 할로겐이되, R3의 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2가 -C(O)H일 때, R3은 메톡시이고,
Figure pct00125
는
Figure pct00126
이며, R6a, R6b, R6c 및 R6d 중 적어도 하나는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-헤테로사이클릴, -OC(O)-헤테로사이클릴, -C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry, 및 -NRz1S(O)2Rz2로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -CH=NRj이되, Rj는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐 또는 나프틸이다. 일부 실시형태에서, n은 0이고, R4는
Figure pct00127
이다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -CH=NRj이되, NRj는 비치환되거나 또는 치환되는 4- 내지 12-원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00128
는,
Figure pct00129
Figure pct00130
이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 표 1A에 기재된 화합물 및 이의 염이 제공된다.
[표 1A]
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염.
일 양상에서, 하기 화학식 (B)의 화합물 또는 임의의 앞서 언급한 것의 호변이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
Figure pct00150
식 중,
L은 -C≡C-, *-NHC(O)-, *-C(O)NH-, -NHC(O)NH-, *-NHS(O)2-, *-NHS(O)(=NH)-, *-S(O)(=NH)NH-, *-S(O)2NH-, *-S(O)NHNH-, *- NHNHS(O)-, *-C(O)NHNH-, *- NHNHC(O)-, *-NHC(O)O- 및 *-OC(O)NH-로 이루어진 군으로부터 선택되되, *는 Y7에 대한 부착지점을 나타내며;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 CRx 또는 N이고;
Rx는 수소 또는 할로겐이며;
L이 -C≡C-일 때, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -C(O)Ra1, -CH=NRj1, -S(O)Rb1, -S(O)2Rc1, -NHC(O)Rd1, -NHS(O)2Re1, -C1-C6알킬-Rf1, -C2-C6알켄일-Rg1, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알켄일 및 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, C3-C8 사이클로알킬 및 C3-C8 사이클로알켄일은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 하나 이상의 =O로 치환되고, 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, =O 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
L이 *-NHC(O)-, *-C(O)NH-, -NHC(O)NH-, *-NHS(O)2-, *-S(O)2NH-, *-S(O)NHNH-, *-C(O)NHNH- 또는 *-NHC(O)O-일 때, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -C(O)H, -CH=NRj1, 및
Figure pct00151
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Ra1이 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6할로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 벤조일이되, Ra1의 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8 사이클로알킬, =O 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되고, Ra1의 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되며;
Rb1, Rc1, Rd1 및 Re1은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6할로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 벤조일 또는 스티릴이되, Rb1, Rc1, Rd1 및 Re1의 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rf1 및 Rg1은 각각 독립적으로 -OH, 비치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴, -NRm1Rn1, 벤조일 또는 스티릴이고;
Rm1은 C3-C8 사이클로알킬, 비치환되거나 또는 C1-C6알킬 및 할로로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고;
Rn1은 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일 또는 C2-C6알킨일이며;
Rj1은 C1-C6알킬, 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 6- 내지 12-원 아릴, -ORk1, -NHRk1, -N(C1-C6알킬)Rk1, -NHC(O)Rk1, -NHS(O)2Rk1 또는 -NHC(NH)NHRbb이되, Rj1의 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, =O, -C(O)NH-C1-C6알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, Rj1의 5- 내지 6-원 헤테로아릴 및 6- 내지 12-원 아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
Rbb는 비치환되거나 또는 치환되는 C1-C6알킬, 비치환되거나 또는 치환되는 C3-C8사이클로알킬, 비치환되거나 또는 치환되는 아릴, 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클로알킬 또는 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로아릴이며;
각각의 Rk1은 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬 또는 6- 내지 12-원 아릴이되, Rk1의 C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 치환되고;
R3A는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 할로겐이되, R3A의 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환되며;
Figure pct00152
는 고리가 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 완전히 불포화된 것을 나타내고;
Y3은 CH(X1A-R6a1), C(X1A-R6a1), N, N(X1A-R6a1), S 또는 O이며;
Y4는 CH(X2A-R6b1), C(X2A-R6b1), N, N(X2A-R6b1), S 또는 O이고;
Y5는 CH(X3A-R6c1), C(X3A-R6c1), N, N(X3A-R6c1), S 또는 O이며;
Y6은 CH(X4A-R6d1), C(X4A-R6d1), N, N(X4A-R6d1), S 또는 O이고;
Y7은 N, C 또는 CH이며; 그리고
Y8은 N, NH, C 또는 CH이고;
X1A, X2A, X3A 및 X4A는 각각 독립적으로 존재하지 않거나,
Figure pct00153
이며;
m1은 1 내지 6이고;
R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRp1Rq1, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -C1-C6알킬-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -OC(O)-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -C(O)Rh1, -S(O)2NRw1aRw2a, -S(O)2Ry1, -NRz1aS(O)2Rz2a 또는 -N(CH3)CH2C(CH3)3이되, R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1의 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C3-C8 사이클로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고; R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1의 C6-C12 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH 및 C1-C6알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고; R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1의 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, -C1-C6알킬-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 및 -OC(O)-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, C1-C6알킬-OH, =O, =S, 할로, C3-C8사이클로알킬, -C(O)NH-C3-C8사이클로알킬, C6-C12 아릴 및 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되며;
각각의 Rh1은 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C8사이클로알킬 및 -NRr1Rs1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rp1은 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이며;
각각의 Rq1은 독립적으로 C2-C3알킬, -C(O)Rt1, -C(O)ORu1 또는 -C(O)NRv1이고;
각각의 Rr1, Rs1, Rw1a 및 Rz1a는 H 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
각각의 Rt1, Ru1, Rv1, Rw2a, Ry1 및 Rz2a는 H, C1-C6알킬, 비치환되거나 또는 치환되는 C3-C8사이클로알킬, 및 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고;
또는
Y5는 CH(X3A-R6c1) 또는 C(X3A-R6c1)이고, Y6은 CH(X4A-R6d1) 또는 C(X4A-R6d1)이며, R6c1 및 R6d1은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 6-원 아릴, 6-원 헤테로사이클릴, 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하되; 6-원 아릴, 6-원 헤테로사이클릴 및 6-원 헤테로아릴 고리는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고; 그리고
R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1 중 하나 이하는 C1-C6알콕시 또는 -OH이다.
화학식 (B)의 일부 실시형태에서, 다음 중 하나 이상을 적용한다:
(1) L이 -C≡C-일 때, Y1 및 Y2는 각각 CH이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -C(O)H, -CH2OH, -C(O)CH3 또는 -NHC(O)CH3이며, R3A는 H이고,
Figure pct00154
는 사이클로헥실, 페닐, 피리딜, 또는 나프틸이 아니며, R6c1은 수소, C2-C3알킬, C2-C5알콕시, Br, Cl, I, -NRp1Rq1, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -C1-C6알킬-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -OC(O)-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -C(O)Rh1, -S(O)2NRw1aRw2a, -S(O)2Ry1, 또는 -NRz1aS(O)2Rz2a이고, 각각의 Rh1은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C8사이클로알킬 및 -NRr1Rs1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
(2) L이 -C≡C-일 때, Y1 및 Y2는 각각 CH이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -C(O)H이며, R3A는 -CH3, t-Bu 또는 C2-C3알콕시이고,
Figure pct00155
는 페닐 및 피리딜이 아니며, Rb1 및 Rd1은
Figure pct00156
이 아니며, R6c1은 -OH가 아니고;
(3) L이 -C≡C-일 때, Y1 및 Y2는 각각 CH이고, R1A 및 R2A 중 하나는 피페리딘일, 피롤리딘일, 피롤리딘온, 피페라진일, 몰폴린일 또는 티아다이아졸리딘온 1,1-다이옥사이드이며, R3A는 H이고,
Figure pct00157
는 나프틸이 아니고, R6c1은 플루오로가 아니며;
(4) L이 *-NHS(O)2- 또는 *-S(O)2NH-일 때, Y1 및 Y2는 각각 CH이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -C(O)H, -CH=NRj1, 또는
Figure pct00158
이며, R3A는 H 또는 Br이고,
Figure pct00159
는 페닐이 아니며, R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1은 각각 독립적으로 수소, C2-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, -NRp1Rq1, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -C1-C6알킬-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -OC(O)-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -C(O)Rh1, -S(O)2NRw1aRw2a, -S(O)2Ry1 또는 -NRz1aS(O)2Rz2a이고;
(5) L이 *-C(O)NH- 또는 *-NHC(O)-일 때, Y1 및 Y2는 각각 CH이며, R1A 및 R2A 중 하나는 -C(O)H이고, R3A는 H 또는 Cl이며,
Figure pct00160
는 페닐이 아니고, R6a1은 -CF3이 아니며; 그리고
(6) L이 -NHC(O)NH-일 때, Y1 및 Y2는 각각 CH이며, R1A 및 R2A 중 하나는 -C(O)H 또는
Figure pct00161
이고, R3A는 H 또는 Cl이며,
Figure pct00162
는 사이클로헥실이 아니고, R6c1은 클로로가 아니다.
화학식 (B)의 일부 실시형태에서, Rj1은 C1-C6알킬, 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 6- 내지 12-원 아릴, -ORk1, -NHRk1, -N(C1-C6알킬)Rk1, -NHC(O)Rk1, -NHS(O)2Rk1, 또는 -NHC(NH)NH2이되, Rj1의 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, =O, -C(O)NH-C1-C6알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며, Rj1의 5- 내지 6-원 헤테로아릴 및 6- 내지 12-원 아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고; R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRp1Rq1, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -C1-C6알킬-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -OC(O)-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -C(O)Rh1, -S(O)2NRw1aRw2a, -S(O)2Ry1 또는 -NRz1aS(O)2Rz2a이되, R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1의 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C3-C8 사이클로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고; R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1의 C6-C12 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH 및 C1-C6알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고; R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1의 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, -C1-C6알킬-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 및 -OC(O)-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, C1-C6알킬-OH, =O 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된다.
일부 실시형태에서, R3A는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되되, R3A의 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환되고, R1A, R2A, L, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6 및 Y7은 화학식 (B) 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 대해 정의된 바와 같다. 일부 실시형태에서, R3A는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1A, R2A, L, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6 및 Y7은 화학식 (B) 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 대해 정의된 바와 같다. 일부 실시형태에서, R3A는 C1-C3알킬, 메톡시 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-C3알킬, 메톡시는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 할로겐으로 치환되고, R1A, R2A, L, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6 및 Y7은 화학식 (B) 또는 이들의 임의의 변형 또는 실시형태에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 (B)의 일부 실시형태에서, R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRp1Rq1, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -C1-C6알킬-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -OC(O)-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -C(O)Rh1, -S(O)2NRw1aRw2a, -S(O)2Ry1, -NRz1aS(O)2Rz2a이되, R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1의 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C3-C8 사이클로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고; R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1의 C6-C12 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH 및 C1-C6알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고; R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1의 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, -C1-C6알킬-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 및 -OC(O)-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, C1-C6알킬-OH, =O 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (B)의 화합물은 하기 화학식 (B-1a) 또는 (B-1b)의 화합물이다:
Figure pct00163
식 중, R1A, R2A, R3A, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8 및 L은 화학식 (B)에 대해 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화학식 (B)의 화합물은 하기 화학식 (B-2a), (B-2b), (B-2c), (B-2d), (B-2e), (B-2f), (B-2g), (B-2h), (B-2i), (B-2j), (B-2k), (B-2l), (B-2m) 또는 (B-2n)의 화합물이다:
Figure pct00164
Figure pct00165
식 중, R1A, R2A, R3A, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7 및 Y8은 화학식 (B)에 대해 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화학식 (B)의 화합물은 화학식 (B-3a), (B-3b), (B-3c), (B-3d), (B-3e), (B-3f), (B-3g), (B-3h), (B-3i), (B-3j), (B-3k), (B-3l), (B-3m) 또는 (B-3n)의 화합물이다:
Figure pct00166
Figure pct00167
식 중, R1A, R2A, R3A, Y4 및 R6c1은 화학식 (B)에 대해 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 임의의 특정 기가 치환될 때, 표시된 기는 옥소, C1-C6　알킬, C2-C6　알켄일, C2-C6　알킨일, 할로겐, -CN, -ORA1, -SRA1, -NRA2RA3, -NO2, -C=NH(ORA1), -C(O)RA1, -OC(O)RA1, -C(O)ORA1, -C(O)NRA2RA3, -OC(O)NRA2RA3, -NRA1C(O)RA2, -NRA1C(O)ORA2, -NRA1C(O)NRA2RA3, -S(O)RA1, -S(O)2RA1, -NRA1S(O)RA2, -C(O)NRA1S(O)RA2, -NRA1S(O)2RA2, -C(O)NRA1S(O)2RA2, -S(O)NRA2RA3, -S(O)2NRA2RA3, -P(O)(ORA2)(ORA3), C3-C8　사이클로알킬, 3-12-원 헤테로사이클릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, C6-C14　아릴, -(C1-C3　알킬렌)CN, -(C1-C3　알킬렌)ORA1, -(C1-C3　알킬렌)SRA1, -(C1-C3　알킬렌)NRA2RA3, -(C1-C3　알킬렌)CF3, -(C1-C3　알킬렌)NO2, -C=NH(ORA1), -(C1-C3　알킬렌)C(O)RA1, -(C1-C3　알킬렌)OC(O)RA1, -(C1-C3　알킬렌)C(O)ORA1, -(C1-C3　알킬렌)C(O)NRA2RA3, -(C1-C3　알킬렌)OC(O)NRA2RA3, -(C1-C3　알킬렌)NRA1C(O)RA2, -(C1-C3　알킬렌)NRA1C(O)ORA2, -(C1-C3　알킬렌)NRA1C(O)NRA2RA3, -(C1-C3　알킬렌)S(O)RA1, -(C1-C3　알킬렌)S(O)2RA1, -(C1-C3　알킬렌)NRA1S(O)RA2, -C(O)(C1-C3　알킬렌)NRA1S(O)RA2, -(C1-C3　알킬렌)NRA1S(O)2RA2, -(C1-C3　알킬렌)C(O)NRA1S(O)2RA2, -(C1-C3　알킬렌)S(O)NRA2RA3, -(C1-C3　알킬렌)S(O)2NRA2RA3, -(C1-C3　알킬렌)P(O)(ORA2)(ORA3), -(C1-C3　알킬렌)(C3-C8 사이클로알킬), -(C1-C3　알킬렌)(3-12-원 헤테로사이클릴), -(C1-C3　알킬렌)(5-10-원 헤테로아릴) 및 -(C1-C3　알킬렌)(C6-C14　아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되되, 하나 이상의 치환체는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 할로겐, 옥소, -ORA4, -NRA4RA5, -C(O)RA4, -CN, -S(O)RA4, -S(O)2RA4, -P(O)(ORA4)(ORA5), -(C1-C3　알킬렌)ORA4, -(C1-C3　알킬렌)NRA4RA5, -(C1-C3　알킬렌)C(O)RA4, -(C1-C3　알킬렌)S(O)RA4, -(C1-C3　알킬렌)S(O)2RA4, -(C1-C3　알킬렌)P(O)(ORA4)(ORA5), C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 알킬, 및 옥소, -OH 또는 할로겐으로 치환되는 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가적인 치환체로 치환되며; 각각의 RA1은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, C6-C14 아릴, 5-6-원 헤테로아릴 또는 3-6-원 헤테로사이클릴이되, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, C6-C14 아릴, 5-6-원 헤테로아릴 및 3-6-원 헤테로사이클릴은 독립적으로 비치환되거나 또는 할로겐, 옥소, -CN, -ORA6, -NRA6RA7, -P(O)(ORA6)(ORA6), 페닐, 할로겐에 의해 치환되는 페닐, C1-C6 알킬 또는 할로겐, -OH 또는 옥소로 치환되는 C1-C6 알킬에 의해 치환되고; RA2 및 RA3은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, C6-C14 아릴, 5-6-원 헤테로아릴 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴이되, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C3-C8 사이클로알킬, C6-C14 아릴, 5 내지 6-원 헤테로아릴 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 할로겐, 옥소, -CN, -ORA6, -NRA6RA7, C1-C6 알킬, 또는 할로겐, -OH 또는 옥소에 의해 치환되는 C1-C6 알킬에 의해 치환되고; 그리고 RA4, RA5, RA6 및 RA7은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6　알켄일, C2-C6　알킨일, 하나 이상의 할로겐으로 치환되는 C1-C6 알킬, 하나 이상의 할로겐으로 치환되는 C2-C6　알켄일, 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환되는 C2-C6　알킨일이다.
화학식 (B-1a) 및 (B-1b)를 포함하는 화학식 (B)의 일부 실시형태에서, L은 -C≡C-이다. 일부 실시형태에서, L은 *-NHC(O)-이되, *는 Y7에 대한 부착지점을 나타낸다. 일부 실시형태에서, L은 *-C(O)NH-이되, *는 Y7에 대한 부착지점을 나타낸다. 일부 실시형태에서, L은 -NHC(O)NH-이다. 일부 실시형태에서, L은 *-NHS(O)2-이되, *는 Y7에 대한 부착지점을 나타낸다. 일부 실시형태에서, L은 *-NHS(O)(=NH)-이되, *는 Y7에 대한 부착지점을 나타낸다. 일부 실시형태에서, L은 *-S(O)(=NH)NH-이되, *는 Y7에 대한 부착지점을 나타낸다. 일부 실시형태에서, L은 *-S(O)2NH-이되, *는 Y7에 대한 부착지점을 나타낸다. 일부 실시형태에서, L은 *-S(O)NHNH-이되, *는 Y7에 대한 부착지점을 나타낸다. 일부 실시형태에서, L은 *-NHNHS(O)-이되, *는 Y7에 대한 부착지점을 나타낸다. 일부 실시형태에서, L은 *-C(O)NHNH-이되, *는 Y7에 대한 부착지점을 나타낸다. 일부 실시형태에서, L은 *- NHNHC(O)-이되, *는 Y7에 대한 부착지점을 나타낸다. 일부 실시형태에서, L은 *-NHC(O)O-이되, *는 Y7에 대한 부착지점을 나타낸다. 일부 실시형태에서, L은 *-OC(O)NH-이되, *는 Y7에 대한 부착지점을 나타낸다.
화학식 (B-1a) 및 (B-1b)를 포함하는 화학식 (B)의 일부 실시형태에서, L은 -C≡C-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -C(O)Ra1이다. 일부 실시형태에서, L은 -C≡C-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -C(O)H이다. 일부 실시형태에서, L은 -C≡C-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이다. 일부 실시형태에서, L은 -C≡C-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -S(O)Rb1 또는 -S(O)2Rc1이다. 일부 실시형태에서, L은 -C≡C-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -NHC(O)Rd1 또는 -NHS(O)2Re1이다. 일부 실시형태에서, L은 -C≡C-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -C1-C6알킬-Rf1 또는 -C2-C6알켄일-Rg1이다. 일부 실시형태에서, L은 -C≡C-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -C(O)H이다. 일부 실시형태에서, L은 -C≡C-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이다. 일부 실시형태에서, L은 -C≡C-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 C1-C6알킬이다. 일부 실시형태에서, L은 -C≡C-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이되, Rj1은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, =O, -C(O)NH-C1-C6알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는, 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, L은 -C≡C-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이되, Rj1은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는, 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다. 다른 실시형태에서, L은 -C≡C-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이되, Rj1은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는, 6- 내지 12-원 아릴이다. 일부 실시형태에서, L은 -C≡C-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 -ORk1이되, Rk1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬, 또는 6- 내지 12-원 아릴이고, C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 치환된다. 일부 실시형태에서, L은 -C≡C-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 -NHRk1 또는 -N(C1-C6알킬)Rk1이되, Rk1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬, 또는 6- 내지 12-원 아릴이고, C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 치환된다. 일부 실시형태에서, L은 -C≡C-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 -NHC(O)Rk1이되, Rk1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬, 또는 6- 내지 12-원 아릴이고, C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 치환된다. 다른 실시형태에서, L은 -C≡C-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 -NHS(O)2Rk1이되, Rk1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬, 또는 6- 내지 12-원 아릴이고, C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 치환된다. 또 다른 실시형태에서, L은 -C≡C-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 -NHC(NH)NH2이다. 다른 실시형태에서, L은 -C≡C-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는
Figure pct00168
이다.
화학식 (B-1a) 및 (B-1b)를 포함하는 화학식 (B)의 일부 실시형태에서, L은 *-NHC(O)-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -C(O)H이다. 일부 실시형태에서, L은 *-NHC(O)-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이다. 일부 실시형태에서, L은 *-NHC(O)-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 C1-C6알킬이다. 일부 실시형태에서, L은 *-NHC(O)-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이되, Rj1은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, =O, -C(O)NH-C1-C6알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는, 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, L은 *-NHC(O)-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이되, Rj1은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는, 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다. 다른 실시형태에서, L은 *-NHC(O)-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이되, Rj1은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는, 6- 내지 12-원 아릴이다. 일부 실시형태에서, L은 *-NHC(O)-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 -ORk1이되, Rk1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬, 또는 6- 내지 12-원 아릴이고, C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 치환된다. 일부 실시형태에서, L은 *-NHC(O)-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 -NHRk1 또는 -N(C1-C6알킬)Rk1이되, Rk1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬, 또는 6- 내지 12-원 아릴이고, C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 치환된다. 일부 실시형태에서, L은 *-NHC(O)-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 -NHC(O)Rk1이되, Rk1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬, 또는 6- 내지 12-원 아릴이고, C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 치환된다. 다른 실시형태에서, L은 *-NHC(O)-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 -NHS(O)2Rk1이되, Rk1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬, 또는 6- 내지 12-원 아릴이고, C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 치환된다. 또 다른 실시형태에서, L은 *-NHC(O)-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 -NHC(NH)NH2이다. 다른 실시형태에서, L은 *-NHC(O)-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는
Figure pct00169
이다.
화학식 (B-1a) 및 (B-1b)를 포함하는 화학식 (B)의 일부 실시형태에서, L은 *-C(O)NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -C(O)H이다. 일부 실시형태에서, L은 *-C(O)NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이다. 일부 실시형태에서, L은 *-C(O)NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 C1-C6알킬이다. 일부 실시형태에서, L은 *-C(O)NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이되, Rj1은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, =O, -C(O)NH-C1-C6알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는, 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, L은 *-C(O)NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이되, Rj1은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는, 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다. 다른 실시형태에서, L은 *-C(O)NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이되, Rj1은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는, 6- 내지 12-원 아릴이다. 일부 실시형태에서, L은 *-C(O)NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 -ORk1이되, Rk1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬, 또는 6- 내지 12-원 아릴이고, C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 치환된다. 일부 실시형태에서, L은 *-C(O)NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 -NHRk1 또는 -N(C1-C6알킬)Rk1이되, Rk1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬, 또는 6- 내지 12-원 아릴이고, C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 치환된다. 일부 실시형태에서, L은 *-C(O)NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 -NHC(O)Rk1이되, Rk1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬, 또는 6- 내지 12-원 아릴이고, C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 치환된다. 다른 실시형태에서, L은 *-C(O)NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 -NHS(O)2Rk1이되, Rk1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬, 또는 6- 내지 12-원 아릴이고, C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 치환된다. 또 다른 실시형태에서, L은 *-C(O)NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 -NHC(NH)NH2이다. 다른 실시형태에서, L은 *-C(O)NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는
Figure pct00170
이다.
화학식 (B-1a) 및 (B-1b)를 포함하는 화학식 (B)의 일부 실시형태에서, L은 -NHC(O)NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -C(O)H이다. 일부 실시형태에서, L은 -NHC(O)NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이다. 일부 실시형태에서, L은 -NHC(O)NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 C1-C6알킬이다. 일부 실시형태에서, L은 -NHC(O)NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이되, Rj1은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, =O, -C(O)NH-C1-C6알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는, 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, L은 -NHC(O)NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이되, Rj1은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는, 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다. 다른 실시형태에서, L은 -NHC(O)NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이되, Rj1은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는, 6- 내지 12-원 아릴이다. 일부 실시형태에서, L은 -NHC(O)NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 -ORk1이되, Rk1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬, 또는 6- 내지 12-원 아릴이고, C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 치환된다. 일부 실시형태에서, L은 -NHC(O)NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 -NHRk1이되, Rk1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬, 또는 6- 내지 12-원 아릴이고, C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 치환된다. 일부 실시형태에서, L은 -NHC(O)NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 -NHC(O)Rk1 또는 -N(C1-C6알킬)Rk1이되, Rk1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬, 또는 6- 내지 12-원 아릴이고, C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 치환된다. 다른 실시형태에서, L은 -NHC(O)NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 -NHS(O)2Rk1이되, Rk1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬, 또는 6- 내지 12-원 아릴이고, C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 치환된다. 또 다른 실시형태에서, L은 -NHC(O)NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 -NHC(NH)NH2이다. 다른 실시형태에서, L은 -NHC(O)NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는
Figure pct00171
이다.
화학식 (B-1a) 및 (B-1b)를 포함하는 화학식 (B)의 일부 실시형태에서, L은 *-NHS(O)2-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -C(O)H이다. 일부 실시형태에서, L은 *-NHS(O)2-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이다. 일부 실시형태에서, L은 *-NHS(O)2-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 C1-C6알킬이다. 일부 실시형태에서, L은 *-NHS(O)2-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이되, Rj1은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, =O, -C(O)NH-C1-C6알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는, 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, L은 *-NHS(O)2-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이되, Rj1은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는, 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다. 다른 실시형태에서, L은 *-NHS(O)2-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이되, Rj1은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는, 6- 내지 12-원 아릴이다. 일부 실시형태에서, L은 *-NHS(O)2-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 -ORk1이되, Rk1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬, 또는 6- 내지 12-원 아릴이고, C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 치환된다. 일부 실시형태에서, L은 *-NHS(O)2-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 -NHRk1 또는 -N(C1-C6알킬)Rk1이되, Rk1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬, 또는 6- 내지 12-원 아릴이고, C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 치환된다. 일부 실시형태에서, L은 *-NHS(O)2-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 -NHC(O)Rk1이되, Rk1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬, 또는 6- 내지 12-원 아릴이고, C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 치환된다. 다른 실시형태에서, L은 *-NHS(O)2-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 -NHS(O)2Rk1이되, Rk1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬, 또는 6- 내지 12-원 아릴이고, C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 치환된다. 또 다른 실시형태에서, L은 *-NHS(O)2-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 -NHC(NH)NH2이다. 다른 실시형태에서, L은 *-NHS(O)2-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는
Figure pct00172
이다.
화학식 (B-1a) 및 (B-1b)를 포함하는 화학식 (B)의 일부 실시형태에서, L은 *-NHS(O)(=NH)- 또는 *-S(O)(=NH)NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -C(O)H이다. 일부 실시형태에서, L은 *-NHS(O)(=NH)- 또는 *-S(O)(=NH)NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이다. 일부 실시형태에서, L은 *-NHS(O)(=NH)- 또는 *-S(O)(=NH)NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 C1-C6알킬이다. 일부 실시형태에서, L은 *-NHS(O)(=NH)- 또는 *-S(O)(=NH)NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이되, Rj1은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, =O, -C(O)NH-C1-C6알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는, 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, L은 *-NHS(O)(=NH)- 또는 *-S(O)(=NH)NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이되, Rj1은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는, 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다. 다른 실시형태에서, L은 *-NHS(O)(=NH)- 또는 *-S(O)(=NH)NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이되, Rj1은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는, 6- 내지 12-원 아릴이다. 일부 실시형태에서, L은 *-NHS(O)(=NH)- 또는 *-S(O)(=NH)NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 -ORk1이되, Rk1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬, 또는 6- 내지 12-원 아릴이고, C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 치환된다. 일부 실시형태에서, L은 *-NHS(O)(=NH)- 또는 *-S(O)(=NH)NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 NHRk1 또는 -N(C1-C6알킬)Rk1이되, Rk1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬, 또는 6- 내지 12-원 아릴이고, C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 치환된다. 일부 실시형태에서, L은 *-NHS(O)(=NH)- 또는 *-S(O)(=NH)NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 -NHC(O)Rk1이되, Rk1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬, 또는 6- 내지 12-원 아릴이고, C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 치환된다. 다른 실시형태에서, L은 *-NHS(O)(=NH)- 또는 *-S(O)(=NH)NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 -NHS(O)2Rk1이되, Rk1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬, 또는 6- 내지 12-원 아릴이고, C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 치환된다. 또 다른 실시형태에서, L은 *-NHS(O)(=NH)- 또는 *-S(O)(=NH)NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 -NHC(NH)NH2이다. 다른 실시형태에서, L은 *-NHS(O)2-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는
Figure pct00173
이다.
화학식 (B-1a) 및 (B-1b)를 포함하는 화학식 (B)의 일부 실시형태에서, L은 *-S(O)2NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -C(O)H이다. 일부 실시형태에서, L은 *-S(O)2NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이다. 일부 실시형태에서, L은 *-S(O)2NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 C1-C6알킬이다. 일부 실시형태에서, L은 *-S(O)2NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이되, Rj1은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, =O, -C(O)NH-C1-C6알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는, 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, L은 *-S(O)2NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이되, Rj1은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는, 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다. 다른 실시형태에서, L은 *-S(O)2NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이되, Rj1은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는, 6- 내지 12-원 아릴이다. 일부 실시형태에서, L은 *-S(O)2NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 -ORk1이되, Rk1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬, 또는 6- 내지 12-원 아릴이고, C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 치환된다. 일부 실시형태에서, L은 *-S(O)2NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 -NHRk1 또는 -N(C1-C6알킬)Rk1이되, Rk1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬, 또는 6- 내지 12-원 아릴이고, C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 치환된다. 일부 실시형태에서, L은 *-S(O)2NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 -NHC(O)Rk1이되, Rk1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬, 또는 6- 내지 12-원 아릴이고, C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 치환된다. 다른 실시형태에서, L은 *-S(O)2NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 -NHS(O)2Rk1이되, Rk1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬, 또는 6- 내지 12-원 아릴이고, C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 치환된다. 또 다른 실시형태에서, L은 *-S(O)2NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 -NHC(NH)NH2이다. 다른 실시형태에서, L은 *-S(O)2NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는
Figure pct00174
이다.
화학식 (B-1a) 및 (B-1b)를 포함하는 화학식 (B)의 일부 실시형태에서, L은 *-S(O)NHNH- 또는 *- NHNHS(O)-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -C(O)H이다. 일부 실시형태에서, L은 *-S(O)NHNH- 또는 *- NHNHS(O)-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이다. 일부 실시형태에서, L은 *-S(O)NHNH- 또는 *- NHNHS(O)-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 C1-C6알킬이다. 일부 실시형태에서, L은 *-S(O)NHNH- 또는 *- NHNHS(O)-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이되, Rj1은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, =O, -C(O)NH-C1-C6알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는, 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, L은 *-S(O)NHNH- 또는 *- NHNHS(O)-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이되, Rj1은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는, 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다. 다른 실시형태에서, L은 *-S(O)NHNH- 또는 *- NHNHS(O)-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이되, Rj1은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는, 6- 내지 12-원 아릴이다. 일부 실시형태에서, L은 *-S(O)NHNH- 또는 *- NHNHS(O)-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 -ORk1이되, Rk1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬, 또는 6- 내지 12-원 아릴이고, C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 치환된다. 일부 실시형태에서, L은 *-S(O)NHNH- 또는 *- NHNHS(O)-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 -NHRk1 또는 -N(C1-C6알킬)Rk1이되, Rk1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬, 또는 6- 내지 12-원 아릴이고, C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 치환된다. 일부 실시형태에서, L은 *-S(O)NHNH- 또는 *- NHNHS(O)-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 -NHC(O)Rk1이되, Rk1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬, 또는 6- 내지 12-원 아릴이고, C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 치환된다. 다른 실시형태에서, L은 *-S(O)NHNH- 또는 *- NHNHS(O)-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 -NHS(O)2Rk1이되, Rk1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬, 또는 6- 내지 12-원 아릴이고, C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 치환된다. 또 다른 실시형태에서, L은 *-S(O)NHNH- 또는 *- NHNHS(O)-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 -NHC(NH)NH2이다. 다른 실시형태에서, L은 *-S(O)NHNH- 또는 *- NHNHS(O)-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는
Figure pct00175
이다.
화학식 (B-1a) 및 (B-1b)를 포함하는 화학식 (B)의 일부 실시형태에서, L은 *-C(O)NHNH- 또는 *- NHNHC(O)-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -C(O)H이다. 일부 실시형태에서, L은 *-C(O)NHNH- 또는 *- NHNHC(O)-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이다. 일부 실시형태에서, L은 *-C(O)NHNH- 또는 *- NHNHC(O)-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 C1-C6알킬이다. 일부 실시형태에서, L은 *-C(O)NHNH- 또는 *- NHNHC(O)-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이되, Rj1은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, =O, -C(O)NH-C1-C6알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는, 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, L은 *-C(O)NHNH- 또는 *- NHNHC(O)-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이되, Rj1은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는, 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다. 다른 실시형태에서, L은 *-C(O)NHNH- 또는 *- NHNHC(O)-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이되, Rj1은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는, 6- 내지 12-원 아릴이다. 일부 실시형태에서, L은 *-C(O)NHNH- 또는 *- NHNHC(O)-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 -ORk1이되, Rk1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬, 또는 6- 내지 12-원 아릴이고, C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 치환된다. 일부 실시형태에서, L은 *-C(O)NHNH- 또는 *- NHNHC(O)-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 -NHRk1 또는 -N(C1-C6알킬)Rk1이되, Rk1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬, 또는 6- 내지 12-원 아릴이고, C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 치환된다. 일부 실시형태에서, L은 *-C(O)NHNH- 또는 *- NHNHC(O)-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 -NHC(O)Rk1이되, Rk1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬, 또는 6- 내지 12-원 아릴이고, C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 치환된다. 다른 실시형태에서, L은 *-C(O)NHNH- 또는 *- NHNHC(O)-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 -NHS(O)2Rk1이되, Rk1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬, 또는 6- 내지 12-원 아릴이고, C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 치환된다. 또 다른 실시형태에서, L은 *-C(O)NHNH- 또는 *- NHNHC(O)-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 -NHC(NH)NH2이다. 다른 실시형태에서, L은 *-C(O)NHNH- 또는 *- NHNHC(O)-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는
Figure pct00176
이다.
화학식 (B-1a) 및 (B-1b)를 포함하는 화학식 (B)의 일부 실시형태에서, L은 *-NHC(O)O- 또는 *-OC(O)NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -C(O)H이다. 일부 실시형태에서, L은 *-NHC(O)O- 또는 *-OC(O)NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이다. 일부 실시형태에서, L은 *-NHC(O)O- 또는 *-OC(O)NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 C1-C6알킬이다. 일부 실시형태에서, L은 *-NHC(O)O- 또는 *-OC(O)NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이되, Rj1은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, =O, -C(O)NH-C1-C6알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는, 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, L은 *-NHC(O)O- 또는 *-OC(O)NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이되, Rj1은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는, 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다. 다른 실시형태에서, L은 *-NHC(O)O- 또는 *-OC(O)NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이되, Rj1은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는, 6- 내지 12-원 아릴이다. 일부 실시형태에서, L은 *-NHC(O)O- 또는 *-OC(O)NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 -ORk1이되, Rk1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬, 또는 6- 내지 12-원 아릴이고, C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 치환된다. 일부 실시형태에서, L은 *-NHC(O)O- 또는 *-OC(O)NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 -NHRk1 또는 -N(C1-C6알킬)Rk1이되, Rk1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬, 또는 6- 내지 12-원 아릴이고, C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 치환된다. 일부 실시형태에서, L은 *-NHC(O)O- 또는 *-OC(O)NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 -NHC(O)Rk1이되, Rk1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬, 또는 6- 내지 12-원 아릴이고, C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 치환된다. 다른 실시형태에서, L은 *-NHC(O)O- 또는 *-OC(O)NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 -NHS(O)2Rk1이되, Rk1은 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬, 또는 6- 내지 12-원 아릴이고, C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 치환된다. 또 다른 실시형태에서, L은 *-NHC(O)O- 또는 *-OC(O)NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는 -CHNRj1이고, Rj1은 -NHC(NH)NH2이다. 다른 실시형태에서, L은 *-NHC(O)O- 또는 *-OC(O)NH-이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이며, 다른 하나는
Figure pct00177
이다.
일부의 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -CHNRj1이되, Rj1은 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴이되, Rj1의 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, =O, -C(O)NH-C1-C6알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다. 일부 실시형태에서, Rj1은 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 1,3-다이옥솔란일, 테트라하이드로티오페닐, 옥사티오란일, 설포란일, 피페리딘일, 피페라진일, 테트라하이드로피란일, 다이옥산일, 티안일, 다이티안일, 트라이티안일, 몰폴린일 및 티오몰폴린일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, =O, -C(O)NH-C1-C6알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다. 일부 실시형태에서, Rj1은 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴이되, 헤테로사이클릴의 질소 및/또는 황 원자(들)는 선택적으로 산화되어 N-옥사이드, -S(O)- 또는 -SO2- 모이어티를 제공한다. 일부의 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -CHNRj1이되, Rj1은 5- 내지 6-원 헤테로아릴이되, Rj1의 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다. 일부 실시형태에서, Rj1은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 퓨란일, 아이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티오페닐, 아이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아진일 및 테트라진일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -CHNRj1이되, Rj1은 6- 내지 12-원 아릴이되, Rj1의 6- 내지 12-원 아릴은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다. 일부 실시형태에서, Rj1은 페닐 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각은 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -CHNRj1이되, Rj1은 비치환된 -OC1-C6알킬, 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는5- 내지 6-원 헤테로아릴로 치환되는 -OC1-C6알킬이다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -CHNRj1이되, Rj1은 -OC2-C6알켄일 또는 -OC2-C6알킨일이다. 일부 실시형태에서, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -CHNRj1이되, Rj1은 -OC3-C8사이클로알킬 또는 -O-6- 내지 12-원 아릴이다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -CHNRj1이되, Rj1은 -NHC1-C6알킬, -NHC(O)C1-C6알킬 또는 -NHS(O)2C1-C6알킬이고, 각각은 비치환되거나 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 치환된다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -CHNRj1이되, Rj1은 -NHC2-C6알켄일, -NHC2-C6알킨일, -NHC(O)C2-C6알켄일, - NHC(O)C2-C6알킨일, -NHS(O)2C2-C6알켄일 또는 -NHS(O)2C2-C6알킨일이다. 일부 실시형태에서, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -CHNRj1이되, Rj1은 -NHC3-C8사이클로알킬, -NH-6- 내지 12-원 아릴, -NHC(O)C3-C8사이클로알킬, -NHC(O)-6- 내지 12-원 아릴, -NHS(O)2C3-C8사이클로알킬 또는 -NHS(O)2-6- 내지 12-원 아릴이다. 일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -CHNRj1이되, Rj1은 -NHC(NH)NH2이다. 일부 실시형태에서, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -CH=NRj1이되, Rj1은 -NHC(NH)NHRbb이다. 일부 실시형태에서, Rbb는 비치환되거나 또는 치환되는 C1-C6알킬이다. 특정 실시형태에서, Rbb는 -OH 또는 -(OCH2CH2)vOH로 치환된 C1-C6알킬이며, 여기서, v는 1, 2 또는 3이다. 일부 실시형태에서, Rbb는 비치환되거나 또는 치환되는 C3-C8사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, Rbb는 비치환되거나 또는 치환되는 아릴이다. 일부 실시형태에서, Rbb는 비치환되거나 또는 치환되는 C6-C14 아릴이다. 일부 실시형태에서, Rbb는 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, Rbb는 비치환되거나 또는 치환되는 3- 내지 18-원 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, Rbb는 비치환되거나 또는 치환되는 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, Rbb는 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, Rbb는 비치환되거나 또는 치환되는 5- 내지 18-원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, Rbb는 비치환되거나 또는 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, Rbb는 C3-C8사이클로알킬, C6-C14 아릴, 3- 내지 18-원 헤테로사이클로알킬 또는 5- 내지 18-원 헤테로아릴이며, 각각은 C1-C6알킬로 선택적으로 치환된다.
일부 임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -CHNRj1이되, -CHNRj1은
Figure pct00178
Figure pct00179
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (B-1a), (B-1b), (B-2a), (B-2b), (B-2c), (B-2d), (B-2e), (B-2f), (B-2g), (B-2h), (B-2i), (B-2j), (B-2k), (B-2l), (B-2m), (B-2n), (B-3a), (B-3b), (B-3c), (B-3d), (B-3e), (B-3f), (B-3g), (B-3h), (B-3i), (B-3j), (B-3k), (B-3l), (B-3m) 및 (B-3n)을 포함하는 화학식 (B)의 일부 실시형태에서, R3A는 H이다. 일부 실시형태에서, R3A는 비치환된 C1-C6알킬이다. 일부 실시형태에서, R3A는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C6알킬이다. 일부 실시형태에서, R3A는 비치환된 C1-C6알콕시이다. 일부 실시형태에서, R3A는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C6알콕시이다. 다른 실시형태에서, R3A는 할로겐이다.
화학식 (B-1a), (B-1b), (B-2a), (B-2b), (B-2c), (B-2d), (B-2e), (B-2f), (B-2g), (B-2h), (B-2i), (B-2j), (B-2k), (B-2l), (B-2m), (B-2n), (B-3a), (B-3b), (B-3c), (B-3d), (B-3e), (B-3f), (B-3g), (B-3h), (B-3i), (B-3j), (B-3k), (B-3l), (B-3m) 및 (B-3n)을 포함하는 화학식 (B)의 일부 실시형태에서, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -C(O)H이다. 일부 실시형태에서, R1A는 -OH이고, R2A는 -C(O)H이며, R3A는 H이다. 일부 실시형태에서, R1A는 -OH이고, R2A는 -C(O)H이며, R3A는 비치환된 C1-C6알킬이다. 일부 실시형태에서, R1A는 -OH이고, R2A는 -C(O)H이며, R3A는 C1-C6할로알킬이다. 일부 실시형태에서, R1A는 -OH이고, R2A는 -C(O)H이며, R3A는 비치환된 C1-C6알콕시이다. 일부 실시형태에서, R1A는 -OH이고, R2A는 -C(O)H이며, R3A는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C6알콕시이다. 다른 실시형태에서, R1A는 -OH이고, R2A는 -C(O)H이며, R3A는 할로겐이다. 특정 실시형태에서, R1A는 -OH이고, R2A는 -C(O)H이며, R3A는 플루오로이다. 특정 실시형태에서, R1A는 -OH이고, R2A는 -C(O)H이며, R3A는 메틸이다. 일부 실시형태에서, R1A는 -OH이고, R2A는 -C(O)H이며, R3A는 메톡시이다. 일부 실시형태에서, R2A는 -OH이고, R1A는 -C(O)H이며, R3A는 H이다. 일부 실시형태에서, R2A는 -OH이고, R1A는 -C(O)H이며, R3A는 비치환된 C1-C6알킬이다. 일부 실시형태에서, R2A는 -OH이고, R1A는 -C(O)H이며, R3A는 C1-C6할로알킬이다. 일부 실시형태에서, R2A는 -OH이고, R1A는 -C(O)H이며, R3A는 비치환된 C1-C6알콕시이다. 일부 실시형태에서, R2A는 -OH이고, R1A는 -C(O)H이며, R3A는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C6알콕시이다. 다른 실시형태에서, R2A는 -OH이고, R1A는 -C(O)H이며, R3A는 할로겐이다. 특정 실시형태에서, R2A는 -OH이고, R1A는 -C(O)H이며, R3A는 플루오로이다. 특정 실시형태에서, R2A는 -OH이고, R1A는 -C(O)H이며, R3A는 메틸이다. 일부 실시형태에서, R2A는 -OH이고, R1A는 -C(O)H이며, R3A는 메톡시이다.
화학식 (B-1a), (B-1b), (B-2a), (B-2b), (B-2c), (B-2d), (B-2e), (B-2f), (B-2g), (B-2h), (B-2i), (B-2j), (B-2k), (B-2l), (B-2m) 및 (B-2n)을 포함하는 화학식 (B)의 일부 실시형태에서, Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 CRx이되, Rx는 H 또는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 CH, CF, CCl 또는 CBr이다. 일부 실시형태에서, Y1 및 Y2는 각각 CH이다. 특정 실시형태에서, Y1은 CF이고, Y2는 CH이다. 다른 실시형태에서, Y1은 CH이고, Y2는 CF이다. 일부 실시형태에서, Y1은 CRx이고, Y2는 N이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, Y1은 CH, CF, CCl 또는 CBr이고, Y2는 N이다. 일부 실시형태에서, Y1은 N이고, Y2는 CRx이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, Y1은 N이고, Y2는 CH, CF, CCl 또는 CBr이다. 다른 실시형태에서, Y1 및 Y2는 각각 N이다.
화학식 (B-1a), (B-1b), (B-2a), (B-2b), (B-2c), (B-2d), (B-2e), (B-2f), (B-2g), (B-2h), (B-2i), (B-2j), (B-2k), (B-2l), (B-2m) 및 (B-2n)을 포함하는 화학식 (B)의 일부 실시형태에서, 고리가 완전히 단일 결합으로 이루어지도록, 고리 보유
Figure pct00180
는 포화된다. 포화 고리의 예는
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 고리가 비방향족이고, 적어도 하나의 이중 결합, 예컨대, 1개 또는 2개의 이중 결합을 포함하도록 고리 보유
Figure pct00184
는 부분적으로 불포화된다. 부분적으로 불포화된 고리의 예는
Figure pct00185
Figure pct00186
를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 다른 실시형태에서, 고리 보유
Figure pct00187
는 완전히 불포화되고, 2 또는 3개의 이중 결합을 포함한다. 특정 실시형태에서, 고리 보유
Figure pct00188
는 완전히 불포화된다. 특정 실시형태에서, 고리 보유
Figure pct00189
는 완전히 불포화되고, 방향족이다. 완전히 불포화된 고리의 예는
Figure pct00190
Figure pct00191
를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
화학식 (B-1a), (B-1b), (B-2a), (B-2b), (B-2c), (B-2d), (B-2e), (B-2f), (B-2g), (B-2h), (B-2i), (B-2j), (B-2k), (B-2l), (B-2m) 및 (B-2n)를 포함하는 화학식 (B)의 일부 실시형태에서, Y3은 CH(X1A-R6a1) 또는 C(X1A-R6a1)이고, Y4는 CH(X2A-R6b1) 또는 C(X2A-R6b1)이며, Y5는 CH(X3A-R6c1) 또는 C(X3A-R6c1)이고, Y6은 CH(X4A-R6d1) 또는 C(X4A-R6d1)이며, 고리 보유
Figure pct00192
는 부분적으로 불포화된다. 일부 실시형태에서, Y3은 C(X1A-R6a1)이고, Y4는 C(X2A-R6b1)이며, Y5는 C(X3A-R6c1)이고, Y6은 C(X4A-R6d1)이며, 고리 보유
Figure pct00193
는 완전히 불포화된다. 일부 실시형태에서, Y3은 CH(X1A-R6a1)이고, Y4는 CH(X2A-R6b1)이며, Y5는 CH(X3A-R6c1)이고, Y6은 CH(X4A-R6d1)이며, 고리 보유
Figure pct00194
는 포화된다. 다른 실시형태에서, Y3은 CH(X1A-R6a1) 또는 C(X1A-R6a1)이고, Y4는 CH(X2A-R6b1) 또는 C(X2A-R6b1)이며, Y5는 CH(X3A-R6c1) 또는 C(X3A-R6c1)이고, Y6은 존재하지 않는다.
화학식 (B-1a), (B-1b), (B-2a), (B-2b), (B-2c), (B-2d), (B-2e), (B-2f), (B-2g), (B-2h), (B-2i), (B-2j), (B-2k), (B-2l), (B-2m) 및 (B-2n)를 포함하는 화학식 (B)의 일부 실시형태에서, Y3은 CH(X1A-R6a1) 또는 C(X1A-R6a1)이고, Y4는 N 또는 N(X2A-R6b1)이며, Y5는 CH(X3A-R6c1) 또는 C(X3A-R6c1)이고, Y6은 CH(X4A-R6d1) 또는 C(X4A-R6d1)이며, 고리 보유
Figure pct00195
는 부분적으로 불포화된다. 일부 실시형태에서, Y3은 C(X1A-R6a1)이고, Y4는 N이며, Y5는 C(X3A-R6c1)이고, Y6은 C(X4A-R6d1)이며, 고리 보유
Figure pct00196
는 완전히 불포화된다. 일부 실시형태에서, Y3은 CH(X1A-R6a1)이고, Y4는 N(X2A-R6b1)이며, Y5는 CH(X3A-R6c1)이고, Y6은 CH(X4A-R6d1)이며, 고리 보유
Figure pct00197
는 포화된다. 다른 실시형태에서, Y3은 CH(X1A-R6a1) 또는 C(X1A-R6a1)이고, Y4는 N 또는 N(X2A-R6b1)이며, Y5는 CH(X3A-R6c1) 또는 C(X3A-R6c1)이고, Y6은 존재하지 않는다.
화학식 (B-1a), (B-1b), (B-2a), (B-2b), (B-2c), (B-2d), (B-2e), (B-2f), (B-2g), (B-2h), (B-2i), (B-2j), (B-2k), (B-2l), (B-2m) 및 (B-2n)를 포함하는 화학식 (B)의 일부 실시형태에서, Y3은 N 또는 N(X1A-R6a1)이고, Y4는 CH(X2A-R6b1) 또는 C(X2A-R6b1)이며, Y5는 CH(X3A-R6c1) 또는 C(X3A-R6c1)이고, Y6은 CH(X4A-R6d1) 또는 C(X4A-R6d1)이며, 고리 보유
Figure pct00198
는 부분적으로 불포화된다. 일부 실시형태에서, Y3은 N이고, Y4는 C(X2A-R6b1)이며, Y5는 C(X3A-R6c1)이고, Y6은 C(X4A-R6d1)이며, 고리 보유 는 완전히 불포화된다. 일부 실시형태에서, Y3은 N(X1A-R6a1)이고, Y4는 CH(X2A-R6b1)이며, Y5는 CH(X3A-R6c1)이고, Y6은 CH(X4A-R6d1)이며, 고리 보유
Figure pct00199
는 포화된다. 다른 실시형태에서, Y3은 N 또는 N(X1A-R6a1)이고, Y4는 CH(X2A-R6b1) 또는 C(X2A-R6b1)이며, Y5는 CH(X3A-R6c1) 또는 C(X3A-R6c1)이고, Y6은 존재하지 않는다.
화학식 (B-1a), (B-1b), (B-2a), (B-2b), (B-2c), (B-2d), (B-2e), (B-2f), (B-2g), (B-2h), (B-2i), (B-2j), (B-2k), (B-2l), (B-2m) 및 (B-2n)를 포함하는 화학식 (B)의 일부 실시형태에서, Y3은 CH(X1A-R6a1) 또는 C(X1A-R6a1)이고, Y4는 CH(X2A-R6b1) 또는 C(X2A-R6b1)이며, Y5는 N 또는 N(X3A-R6c1)이고, Y6은 CH(X4A-R6d1) 또는 C(X4A-R6d1)이며, 고리 보유
Figure pct00200
는 부분적으로 불포화된다. 일부 실시형태에서, Y3은 C(X1A-R6a1)이고, Y4는 C(X2A-R6b1)이며, Y5는 N이고, Y6은 C(X4A-R6d1)이며, 고리 보유
Figure pct00201
는 완전히 불포화된다. 일부 실시형태에서, Y3은 CH(X1A-R6a1)이고, Y4는 CH(X2A-R6b1)이며, Y5는 N(X3A-R6c1)이고, Y6은 CH(X4A-R6d1)이며, 고리 보유
Figure pct00202
는 포화된다. 다른 실시형태에서, Y3은 CH(X1A-R6a1) 또는 C(X1A-R6a1)이고, Y4는 CH(X2A-R6b1) 또는 C(X2A-R6b1)이며, Y5는 N 또는 N(X3A-R6c1)이고, Y6은 존재하지 않는다.
화학식 (B-1a), (B-1b), (B-2a), (B-2b), (B-2c), (B-2d), (B-2e), (B-2f), (B-2g), (B-2h), (B-2i), (B-2j), (B-2k), (B-2l), (B-2m) 및 (B-2n)를 포함하는 화학식 (B)의 다른 실시형태에서, Y3은 N 또는 N(X1A-R6a1)이고, Y4는 CH(X2A-R6b1) 또는 C(X2A-R6b1)이며, Y5는 N 또는 N(X1A-R6c1)이고, Y6은 CH(X4A-R6d1) 또는 C(X4A-R6d1)이며, 고리 보유
Figure pct00203
는 부분적으로 불포화된다. 일부 실시형태에서, Y3은 N이고, Y4는 C(X2A-R6b1)이며, Y5는 N이고, Y6은 C(X4A-R6d1)이며, 고리 보유
Figure pct00204
는 완전히 불포화된다. 일부 실시형태에서, Y3은 N(X1A-R6a1)이고, Y4는 CH(X2A-R6b1)이며, Y5는 N(X1A-R6c1)이고, Y6은 CH(X4A-R6d1)이며, 고리 보유
Figure pct00205
는 포화된다. 다른 실시형태에서, Y3은 N 또는 N(X1A-R6a1)이고, Y4는 CH(X2A-R6b1) 또는 C(X2A-R6b1)이며, Y5는 N 또는 N(X1A-R6c1)이고, Y6은 존재하지 않는다.
화학식 (B-1a), (B-1b), (B-2a), (B-2b), (B-2c), (B-2d), (B-2e), (B-2f), (B-2g), (B-2h), (B-2i), (B-2j), (B-2k), (B-2l), (B-2m) 및 (B-2n)을 포함하는 화학식 (B)의 특정 실시형태에서, R4 및 R5는 함께 -S-를 형성하고, Y3은 CH(X1A-R6a1)이며, Y4는 N(X2A-R6b1)이고, Y5는 CH(X1A-R6a1)이며, Y6은 CH(X1A-R6a1)이고, 고리 보유
Figure pct00206
는 포화 고리이다. 특정 실시형태에서, R4 및 R5는 함께 -S-를 형성하고, Y3, Y5 및 Y6은 각각 CH2이며, Y4는 N(X2A-R6b1)이고, 고리 보유
Figure pct00207
는 포화 고리이다.
화학식 (B-1a), (B-1b), (B-2a), (B-2b), (B-2c), (B-2d), (B-2e), (B-2f), (B-2g), (B-2h), (B-2i), (B-2j), (B-2k), (B-2l), (B-2m) 및 (B-2n)을 포함하는 화학식 (B)의 일부 실시형태에서, Y3은 CH(X1A-R6a1) 또는 C(X1A-R6a1)이되, X1A는 존재하지 않는다. 일부 실시형태에서, Y3은 CH(X1A-R6a1) 또는 C(X1A-R6a1)이되, X1A는
Figure pct00208
이고, m1은 1 내지 6이다. 일부 실시형태에서, Y3은 N이다. 다른 실시형태에서, Y3은 N(X1A-R6a1)이되, X1A는 존재하지 않는다. 일부 실시형태에서, Y3은 N(X1A-R6a1)이되, X1A는
Figure pct00209
이고, m1은 1 내지 6이다. 일부 실시형태에서, Y3은 S이다. 다른 실시형태에서, Y3은 O이다. 일부 실시형태에서, Y3은 CH(X1A-R6a1) 또는 C(X1A-R6a1)이고; X1A는 존재하지 않거나,
Figure pct00210
이며; m1은 1 내지 6이고; R6a1은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, Y3은 N 또는 N(X1A-R6a1)이고; X1A는 존재하지 않거나,
Figure pct00211
이며; m1은 1 내지 6이고; 그리고 R6a1은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다.
화학식 (B-1a), (B-1b), (B-2a), (B-2b), (B-2c), (B-2d), (B-2e), (B-2f), (B-2g), (B-2h), (B-2i), (B-2j), (B-2k), (B-2l), (B-2m), (B-2n), (B-3a), (B-3b), (B-3c), (B-3d), (B-3e), (B-3f), (B-3g), (B-3h), (B-3i), (B-3j), (B-3k), (B-3l), (B-3m) 및 (B-3n)을 포함하는 화학식 (B)의 일부 실시형태에서, Y4는 CH(X2A-R6b1) 또는 C(X2A-R6b1)이되, X2A는 존재하지 않는다. 일부 실시형태에서, Y4는 CH(X2A-R6b1) 또는 C(X2A-R6b1)이되, X2A는
Figure pct00212
이고, m1은 1 내지 6이다. 일부 실시형태에서, Y4는 N이다. 다른 실시형태에서, Y4는 N(X2A-R6b1)이되, X2A는 존재하지 않는다. 일부 실시형태에서, Y4는 N(X2A-R6b1)이되, X2A는
Figure pct00213
이고, m1은 1 내지 6이다. 일부 실시형태에서, Y4는 S이다. 다른 실시형태에서, Y4는 O이다. 일부 실시형태에서, Y4는 CH(X2A-R6b1) 또는 C(X2A-R6b1)이고; X2A는 존재하지 않거나,
Figure pct00214
이며; m1은 1 내지 6이고; 그리고 R6b1은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, Y4는 N 또는 N(X2A-R6b1)이고; X2A는 존재하지 않거나,
Figure pct00215
이며; m1은 1 내지 6이고; 그리고 R6b1은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, Y5는 CH(X3A-R6c1) 또는 C(X3A-R6c1)이되, X3A은 존재하지 않는다. 일부 실시형태에서, Y5는 CH(X3A-R6c1) 또는 C(X3A-R6c1)이되, X3A는
Figure pct00216
이고, m1은 1 내지 6이다. 일부 실시형태에서, Y5는 N이다. 다른 실시형태에서, Y5는 N(X3A-R6c1)이되, X3A는 존재하지 않는다. 일부 실시형태에서, Y5는 N(X3A-R6c1)이되, X3A는
Figure pct00217
이고, m1은 1 내지 6이다. 일부 실시형태에서, Y5는 S이다. 다른 실시형태에서, Y5는 O이다. 일부 실시형태에서, Y5는 CH(X3A-R6c1) 또는 C(X3A-R6c1)이고; X3A는 존재하지 않거나,
Figure pct00218
이며; m1은 1 내지 6이고; 그리고 R6c1은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, Y5는 N 또는 N(X3A-R6c1)이고; X3A는 존재하지 않거나,
Figure pct00219
이며; m1은 1 내지 6이고; 그리고 R6c1은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다.
화학식 (B-1a), (B-1b), (B-2a), (B-2b), (B-2c), (B-2d), (B-2e), (B-2f), (B-2g), (B-2h), (B-2i), (B-2j), (B-2k), (B-2l), (B-2m) 및 (B-2n)을 포함하는 화학식 (B)의 일부 실시형태에서, Y3, Y4, Y5 및 Y6 중 하나는 S 또는 O이다. 일부 실시형태에서, Y3, Y4 및 Y5 중 하나는 S 또는 O이다. 일부 실시형태에서, Y3은 S이다. 일부 실시형태에서, Y3은 O이다. 일부 실시형태에서, Y4는 S이다. 일부 실시형태에서, Y4은 O이다. 일부 실시형태에서, Y5는 S이다. 일부 실시형태에서, Y5는 O이다. 일부 실시형태에서, Y6은 S이다. 일부 실시형태에서, Y6은 O이다.
화학식 (B-1a), (B-1b), (B-2a), (B-2b), (B-2c), (B-2d), (B-2e), (B-2f), (B-2g), (B-2h), (B-2i), (B-2j), (B-2k), (B-2l), (B-2m) 및 (B-2n)을 포함하는 화학식 (B)의 일부 실시형태에서, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7 및 Y8 중 하나는 N이다. 일부 실시형태에서, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7 및 Y8 중 둘은 N이다. 다른 실시형태에서, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7 및 Y8 중 셋은 N이다.
화학식 (B-1a), (B-1b), (B-2a), (B-2b), (B-2c), (B-2d), (B-2e), (B-2f), (B-2g), (B-2h), (B-2i), (B-2j), (B-2k), (B-2l), (B-2m) 및 (B-2n)을 포함하는 화학식 (B)의 일부 실시형태에서, Y6은 CH(X4A-R6d1) 또는 C(X4A-R6d1)이되, X4A는 존재하지 않는다. 일부 실시형태에서, Y6은 CH(X4A-R6d1) 또는 C(X4A-R6d1)이되, X4A는
Figure pct00220
이고, m1은 1 내지 6이다. 일부 실시형태에서, Y6은 N이다. 다른 실시형태에서, Y6은 N(X4A-R6d1)이되, X4A는 존재하지 않는다. 일부 실시형태에서, Y6은 N(X4A-R6d1)이되, X4A는
Figure pct00221
이고, m1은 1 내지 6이다. 일부 실시형태에서, Y6은 S이다. 다른 실시형태에서, Y6은 O이다. 일부 실시형태에서, Y6은 CH(X4A-R6d1) 또는 C(X4A-R6d1)이고; X4A는 존재하지 않거나,
Figure pct00222
이며; m1은 1 내지 6이고; 그리고 R6d1은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, Y6은 N 또는 N(X4A-R6d1)이고; X4A는 존재하지 않거나,
Figure pct00223
이며; m1은 1 내지 6이고; 그리고 R6d1은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다.
화학식 (B-1a), (B-1b), (B-2a), (B-2b), (B-2c), (B-2d), (B-2e), (B-2f), (B-2g), (B-2h), (B-2i), (B-2j), (B-2k), (B-2l), (B-2m) 및 (B-2n)을 포함하는 화학식 (B)의 일부 실시형태에서, Y5는 CH(X3A-R6c1)이고, Y6은 CH(X4A-R6d1)이며, 고리
Figure pct00224
는 포화되고, R6c1 및 R6d1은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 6-원 헤테로사이클릴 고리를 형성하되; 헤테로사이클릴 고리는 비치환되거나 또는 C1-C6알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, Y5는 C(X3A-R6c1)이고, Y6은 C(X4A-R6d1)이며,
Figure pct00225
는 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화되고, R6c1 및 R6d1은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 6-원 아릴, 6-원 헤테로사이클릴, 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하되; 6-원 아릴, 6-원 헤테로사이클릴 및 6-원 헤테로아릴 고리는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, Y5는 C(X3A-R6c1)이고, Y6은 C(X4A-R6d1)이며,
Figure pct00226
는 완전히 불포화되고, R6c1 및 R6d1은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 6-원 아릴, 6-원 헤테로사이클릴, 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하되; 6-원 아릴, 6-원 헤테로사이클릴 및 6-원 헤테로아릴 고리는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, R6c1 및 R6d1은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 페닐 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, R6c1 및 R6d1은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 6-원 헤테로사이클릴 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하되, 6-원 헤테로사이클릴 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 각각 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한다. 일부 실시형태에서, R6c1 및 R6d1은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 비치환된 6-원 아릴, 6-원 헤테로사이클릴 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성한다. 일부 실시형태에서, R6c1 및 R6d1은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 6-원 아릴, 6-원 헤테로사이클릴 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하되, 6-원 아릴, 6-원 헤테로사이클릴 또는 6-원 헤테로아릴 고리는 각각 독립적으로 C1-C6알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다.
화학식 (B-1a), (B-1b), (B-2a), (B-2b), (B-2c), (B-2d), (B-2e), (B-2f), (B-2g), (B-2h), (B-2i), (B-2j), (B-2k), (B-2l), (B-2m) 및 (B-2n)을 포함하는 화학식 (B)의 일부 실시형태에서, Y7은 N이다. 일부 실시형태에서, Y7은 C이다. 다른 실시형태에서, Y7은 CH이다. 일부 실시형태에서, Y8은 N이다. 일부 실시형태에서, Y8은 NH이다. 일부 실시형태에서, Y8은 C이다. 다른 실시형태에서, Y8은 CH이다.
일부 실시형태에서, Y3은 CH(X1A-R6a1), C(X1A-R6a1), N, N(X1A-R6a1), S 또는 O이고; Y4는 CH(X2A-R6b1), C(X2A-R6b1), N, N(X2A-R6b1), S 또는 O이며; Y5는 CH(X3A-R6c1), C(X3A-R6c1), N, N(X3A-R6c1), S 또는 O이고; Y6은 CH(X4A-R6d1), C(X4A-R6d1), N, N(X4A-R6d1), S, O 또는 존재하지 않고; G7은 N, C, 또는 CH이되, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6 및 Y7은 각각 전하가 0이다(예를 들어, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6 및 Y7의 질소는 양이온이 아님).
화학식 (B-1a), (B-1b), (B-2a), (B-2b), (B-2c), (B-2d), (B-2e), (B-2f), (B-2g), (B-2h), (B-2i), (B-2j), (B-2k), (B-2l), (B-2m) 및 (B-2n)을 포함하는 화학식 (B)의 일부 실시형태에서,
Figure pct00227
는
Figure pct00228
이되, R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1 중 하나 이상은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRp1Rq1, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -C1-C6알킬-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -OC(O)-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -C(O)Rh1, -S(O)2NRw1aRw2a, -S(O)2Ry1 및 -NRz1aS(O)2Rz2a로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (B-1a), (B-1b), (B-2a), (B-2b), (B-2c), (B-2d), (B-2e), (B-2f), (B-2g), (B-2h), (B-2i), (B-2j), (B-2k), (B-2l), (B-2m) 및 (B-2n)을 포함하는 화학식 (B)의 일부 실시형태에서,
Figure pct00229
는
Figure pct00230
이되, R6c1은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRp1Rq1, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -C1-C6알킬-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -OC(O)-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -C(O)Rh1, -S(O)2NRw1aRw2a, -S(O)2Ry1 또는 -NRz1aS(O)2Rz2a로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R6c1은 비치환된 C1-C6알킬이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, R6c1은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸, sec뷰틸 및 tert뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R6c1은 C3-C8 사이클로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되는 C1-C6알킬이다. 일부 실시형태에서, R6c1은 C1-C6알콕시이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, R6c1은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 뷰톡시, 아이소뷰톡시, sec뷰톡시 및 tert뷰톡시이다. 일부 실시형태에서, R6c1은 C3-C8 사이클로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되는 C1-C6알콕시이다. 일부 실시형태에서, R6c1은 할로이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, R6c1은 플루오로, 클로로 또는 브로모이다. 다른 실시형태에서, R6c1은 C1-C6할로알킬이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, R6c1은 플루오로에틸, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸 및 트라이클로로메틸이다. 일부 실시형태에서, R6c1은 -C(O)Rh1이되, Rh1은 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C8사이클로알킬 또는 -NRr1Rs1이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, R6c1은 -C(O)H, -C(O)CH3, -C(O)OC(CH3)3 또는 -C(O)-사이클로프로필이다. 일부 실시형태에서, R6c1은 비치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클이다. 일부 실시형태에서, R6c1은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, C1-C6알킬-OH, =O, =S, 할로, C3-C8사이클로알킬, -C(O)NH-C3-C8사이클로알킬, C6-C12 아릴 및 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되는 5- 내지 6-원 헤테로사이클이다. 일부 실시형태에서, R6c1은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, C1-C6알킬-OH, =O 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되는 5- 내지 6-원 헤테로사이클이다. 일부 실시형태에서, R6c1은 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 1,3-다이옥솔란일, 테트라하이드로티오페닐, 옥사티오란일, 설포란일, 피페리딘일, 피페라진일, 테트라하이드로피란일, 다이옥산일, 티안일, 다이티안일, 트라이티안일, 몰폴린일 또는 티오몰폴린일이다. 일부 실시형태에서, R6c1은 페닐로 치환되는 피페라진일이다. 일부 실시형태에서, R6c1은 피롤리딘일이다. 특정 실시형태에서, R6c1은 4-피롤리딘-1-일이다. 일부 실시형태에서, R6c1은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, C1-C6알킬-OH, =O, =S, 할로, C3-C8사이클로알킬, -C(O)NH-C3-C8사이클로알킬, C6-C12 아릴 및 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R6c1은 아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 퓨로[3,4-c]피롤릴, 아자스피로[3.3]헵탄, 6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄일, 아자스피로[2.4]헵탄일, 아이소인돌린일, 다이하이드로아이소퀴놀린일, 피롤리딘-1-일)피페리딘일, 인돌린일, 벤조[b][1,4]옥사진일, 아다만탄-1-일)(메틸)아미노, 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일), 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 또는 헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤릴이고, 각각은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, C1-C6알킬-OH, =O, =S, 할로, C3-C8사이클로알킬, -C(O)NH-C3-C8사이클로알킬, C6-C12 아릴, 및 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R6c1은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, C1-C6알킬-OH, =O, =S, 할로, C3-C8사이클로알킬, -C(O)NH-C3-C8사이클로알킬, C6-C12 아릴 및 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되는 인돌린일이다. 특정 실시형태에서, R6c1은 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-C6알킬 및 할로기로 치환되는 인돌린일이다. 일부 실시형태에서, R6c1은 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R6c1은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH 및 C1-C6알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R6c1은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 퓨란일, 아이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티오페닐, 아이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아진일 또는 테트라진일이다. 일부 실시형태에서, R6c1은 -N(CH3)CH2C(CH3)3이다. 일부 실시형태에서, R6c1은,
Figure pct00231
또는
Figure pct00232
이다.
화학식 (B-1a), (B-1b), (B-2a), (B-2b), (B-2c), (B-2d), (B-2e), (B-2f), (B-2g), (B-2h), (B-2i), (B-2j), (B-2k), (B-2l), (B-2m) 및 (B-2n)을 포함하는 화학식 (B)의 일부 실시형태에서,
Figure pct00233
는
Figure pct00234
이되, R6b1은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRp1Rq1, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -C1-C6알킬-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -OC(O)-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -C(O)Rh1, -S(O)2NRw1aRw2a, -S(O)2Ry1 또는 -NRz1aS(O)2Rz2a로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R6b1은 비치환된 C1-C6알킬이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, R6b1은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸, sec뷰틸 및 tert뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R6b1은 C3-C8 사이클로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되는 C1-C6알킬이다. 일부 실시형태에서, R6b1은 C1-C6알콕시이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, R6b1은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 뷰톡시, 아이소뷰톡시, sec뷰톡시 및 tert뷰톡시이다. 일부 실시형태에서, R6b1은 C3-C8 사이클로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되는 C1-C6알콕시이다. 일부 실시형태에서, R6b1은 할로이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, R6b1은 플루오로, 클로로 또는 브로모이다. 다른 실시형태에서, R6b1은 C1-C6할로알킬이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, R6b1은 플루오로에틸, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸 및 트라이클로로메틸이다. 일부 실시형태에서, R6b1은 -C(O)Rh1이되, Rh1은 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C8사이클로알킬 또는 -NRr1Rs1이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, R6b1은 -C(O)H, -C(O)CH3, -C(O)OC(CH3)3 또는 -C(O)-사이클로프로필이다. 일부 실시형태에서, R6b1은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, C1-C6알킬-OH, =O, =S, 할로, C3-C8사이클로알킬, -C(O)NH-C3-C8사이클로알킬, C6-C12 아릴 및 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R6b1은 아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 퓨로[3,4-c]피롤릴, 아자스피로[3.3]헵탄, 6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄일, 아자스피로[2.4]헵탄일, 아이소인돌린일, 다이하이드로아이소퀴놀린일, 피롤리딘-1-일)피페리딘일, 인돌린일, 벤조[b][1,4]옥사진일, 아다만탄-1-일)(메틸)아미노, 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일), 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 또는 헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤릴이고, 각각은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, C1-C6알킬-OH, =O, =S, 할로, C3-C8사이클로알킬, -C(O)NH-C3-C8사이클로알킬, C6-C12 아릴, 및 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R6b1은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, C1-C6알킬-OH, =O, =S, 할로, C3-C8사이클로알킬, -C(O)NH-C3-C8사이클로알킬, C6-C12 아릴 및 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되는 인돌린일이다. 특정 실시형태에서, R6b1은 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-C6알킬 및 할로기로 치환되는 인돌린일이다. 일부 실시형태에서, R6b1은 비치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클이다. 일부 실시형태에서, R6b1은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, C1-C6알킬-OH, =O, =S, 할로, C3-C8사이클로알킬, -C(O)NH-C3-C8사이클로알킬, C6-C12 아릴 및 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되는 5- 내지 6-원 헤테로사이클이다. 일부 실시형태에서, R6b1은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, C1-C6알킬-OH, =O 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되는 5- 내지 6-원 헤테로사이클이다. 일부 실시형태에서, R6b1은 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 1,3-다이옥솔란일, 테트라하이드로티오페닐, 옥사티오란일, 설포란일, 피페리딘일, 피페라진일, 테트라하이드로피란일, 다이옥산일, 티안일, 다이티안일, 트라이티안일, 몰폴린일 또는 티오몰폴린일이다. 일부 실시형태에서, R6b1은 페닐로 치환되는 피페라진일이다. 일부 실시형태에서, R6b1은 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R6b1은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH 및 C1-C6알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R6b1은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 퓨란일, 아이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티오페닐, 아이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아진일 또는 테트라진일이다. 일부 실시형태에서, R6b1은 -N(CH3)CH2C(CH3)3이다. 일부 실시형태에서, R6b1은,
Figure pct00235
또는
Figure pct00236
이다.
화학식 (B-1a), (B-1b), (B-2a), (B-2b), (B-2c), (B-2d), (B-2e), (B-2f), (B-2g), (B-2h), (B-2i), (B-2j), (B-2k), (B-2l), (B-2m) 및 (B-2n)을 포함하는 화학식 (B)의 일부 실시형태에서,
Figure pct00237
는
Figure pct00238
이되, R6a1은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRp1Rq1, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -C1-C6알킬-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -OC(O)-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -C(O)Rh1, -S(O)2NRw1aRw2a, -S(O)2Ry1 또는 -NRz1aS(O)2Rz2a로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R6a1은 비치환된 C1-C6알킬이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, R6a1은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸, sec뷰틸 및 tert뷰틸이다. 일부 실시형태에서, R6a1은 C3-C8 사이클로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되는 C1-C6알킬이다. 일부 실시형태에서, R6a1은 C1-C6알콕시이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, R6a1은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 뷰톡시, 아이소뷰톡시, sec뷰톡시 및 tert뷰톡시이다. 일부 실시형태에서, R6a1은 C3-C8 사이클로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되는 C1-C6알콕시이다. 일부 실시형태에서, R6a1은 할로이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, R6a1은 플루오로, 클로로 또는 브로모이다. 다른 실시형태에서, R6a1은 C1-C6할로알킬이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, R6a1은 플루오로에틸, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸 및 트라이클로로메틸이다. 일부 실시형태에서, R6a1은 -C(O)Rh1이되, Rh1은 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C8사이클로알킬 또는 -NRr1Rs1이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, R6a1은 -C(O)H, -C(O)CH3, -C(O)OC(CH3)3 또는 -C(O)-사이클로프로필이다. 일부 실시형태에서, R6a1은 비치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클이다. 일부 실시형태에서, R6a1은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, C1-C6알킬-OH, =O, =S, 할로, C3-C8사이클로알킬, -C(O)NH-C3-C8사이클로알킬, C6-C12 아릴 및 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되는 5- 내지 6-원 헤테로사이클이다. 일부 실시형태에서, R6a1은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, C1-C6알킬-OH, =O 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되는 5- 내지 6-원 헤테로사이클이다. 일부 실시형태에서, R6a1은 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 1,3-다이옥솔란일, 테트라하이드로티오페닐, 옥사티오란일, 설포란일, 피페리딘일, 피페라진일, 테트라하이드로피란일, 다이옥산일, 티안일, 다이티안일, 트라이티안일, 몰폴린일 또는 티오몰폴린일이다. 일부 실시형태에서, R6a1은 페닐로 치환되는 피페라진일이다. 일부 실시형태에서, R6a1은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, C1-C6알킬-OH, =O, =S, 할로, C3-C8사이클로알킬, -C(O)NH-C3-C8사이클로알킬, C6-C12 아릴 및 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R6a1은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, C1-C6알킬-OH, =O, =S, 할로, C3-C8사이클로알킬, -C(O)NH-C3-C8사이클로알킬, C6-C12 아릴 및 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되는 인돌린일이다. 일부 실시형태에서, R6a1은 아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 퓨로[3,4-c]피롤릴, 아자스피로[3.3]헵탄, 6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄일, 아자스피로[2.4]헵탄일, 아이소인돌린일, 다이하이드로아이소퀴놀린일, 피롤리딘-1-일)피페리딘일, 인돌린일, 벤조[b][1,4]옥사진일, 아다만탄-1-일)(메틸)아미노, 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일), 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 또는 헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤릴이고, 각각은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, C1-C6알킬-OH, =O, =S, 할로, C3-C8사이클로알킬, -C(O)NH-C3-C8사이클로알킬, C6-C12 아릴, 및 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 특정 실시형태에서, R6a1은 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-C6알킬 및 할로기로 치환되는 인돌린일이다. 일부 실시형태에서, R6a1은 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R6a1은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH 및 C1-C6알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R6a1은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 퓨란일, 아이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티오페닐, 아이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아진일 또는 테트라진일이다. 일부 실시형태에서, R6a1은 -N(CH3)CH2C(CH3)3이다. 일부 실시형태에서, R6a1은
Figure pct00239
또는
Figure pct00240
이다.
화학식 (B-1a), (B-1b), (B-2a), (B-2b), (B-2c), (B-2d), (B-2e), (B-2f), (B-2g), (B-2h), (B-2i), (B-2j), (B-2k), (B-2l), (B-2m) 및 (B-2n)을 포함하는 화학식 (B)의 일부 실시형태에서,
Figure pct00241
는
Figure pct00242
이되, R6b1 및 R6d1은 각각 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRp1Rq1, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -C1-C6알킬-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -OC(O)-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -C(O)Rh1, -S(O)2NRw1aRw2a, -S(O)2Ry1 또는 -NRz1aS(O)2Rz2a로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00243
은
Figure pct00244
이되, R6a1 및 R6c1은 각각 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRp1Rq1, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -C1-C6알킬-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -OC(O)-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -C(O)Rh1, -S(O)2NRw1aRw2a, -S(O)2Ry1 또는 -NRz1aS(O)2Rz2a로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00245
는
Figure pct00246
이다.
화학식 (B-1a), (B-1b), (B-2a), (B-2b), (B-2c), (B-2d), (B-2e), (B-2f), (B-2g), (B-2h), (B-2i), (B-2j), (B-2k), (B-2l), (B-2m) 및 (B-2n)을 포함하는 화학식 (B)의 일부 실시형태에서,
Figure pct00247
는
Figure pct00248
이되, R6b1, R6c1 및 R6d1 중 하나 이상은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00249
는
Figure pct00250
이되, R6a1, R6c1 및 R6d1 중 하나 이상은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00251
는
Figure pct00252
이되, R6a1, R6b1 및 R6d1 중 하나 이상은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00253
는
Figure pct00254
이되, R6b1 및 R6d1는 둘 다 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00255
는
Figure pct00256
이되, R6a1 및 R6c1은 둘 다 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00257
는
Figure pct00258
이되, R6b1, R6c1 및 R6d1 중 하나 이상은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00259
는
Figure pct00260
Figure pct00261
및
Figure pct00262
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (B-1a), (B-1b), (B-2a), (B-2b), (B-2c), (B-2d), (B-2e), (B-2f), (B-2g), (B-2h), (B-2i), (B-2j), (B-2k), (B-2l), (B-2m) 및 (B-2n)을 포함하는 화학식 (B)의 일부 실시형태에서,
Figure pct00263
는
Figure pct00264
이다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00265
는
Figure pct00266
이되, R6c1은 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRp1Rq1, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -C1-C6알킬-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -OC(O)-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -C(O)Rh1, -S(O)2NRw1aRw2a, -S(O)2Ry1 및 -NRz1aS(O)2Rz2a로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, R6c1은 -C(O)OC(CH3)3이다.
화학식 (B-1a), (B-1b), (B-2a), (B-2b), (B-2c), (B-2d), (B-2e), (B-2f), (B-2g), (B-2h), (B-2i), (B-2j), (B-2k), (B-2l), (B-2m) 및 (B-2n)을 포함하는 화학식 (B)의 일부 실시형태에서,
Figure pct00267
는
Figure pct00268
또는
Figure pct00269
이다.
임의의 앞서 언급한 실시형태에서, R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1 중 하나 이상은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1 중 하나 이상은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH 및 C1-C6알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되는, C6-C12 아릴이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1 중 하나는 페닐 또는 나프틸이다. 일부 실시형태에서, R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1 중 하나 이상은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, C1-C6알킬-OH, =O, =S, 할로, C3-C8사이클로알킬, -C(O)NH-C3-C8사이클로알킬, C6-C12 아릴 및 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되는, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1 중 하나 이상은 비치환되거나 또는 치환되는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, C1-C6알킬-OH, =O 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되는, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1 중 하나는 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 1,3-다이옥솔란일, 테트라하이드로티오페닐, 옥사티오란일, 설포란일, 피페리딘일, 피페라진일, 테트라하이드로피란일, 다이옥산일, 티안일, 다이티안일, 트라이티안일, 몰폴린일, 티오몰폴린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일, 데카하이드로퀴놀린일, 데카하이드로아이소퀴놀린일, 인돌린일, 아이소인돌린일, 테트라하이드로나프티리딘일 또는 헥사하이드로벤조이미드아졸릴이며, 각각은 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, C1-C6알킬-OH, =O, =S, 할로, C3-C8사이클로알킬, -C(O)NH-C3-C8사이클로알킬, C6-C12 아릴 및 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1 중 하나는 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 1,3-다이옥솔란일, 테트라하이드로티오페닐, 옥사티오란일, 설포란일, 피페리딘일, 피페라진일, 테트라하이드로피란일, 다이옥산일, 티안일, 다이티안일, 트라이티안일, 몰폴린일, 티오몰폴린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일, 데카하이드로퀴놀린일, 데카하이드로아이소퀴놀린일, 인돌린일, 아이소인돌린일, 테트라하이드로나프티리딘일 또는 헥사하이드로벤조이미드아졸릴이며, 각각은 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, C1-C6알킬-OH, =O, =S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된다.
화학식 (B-1a), (B-1b), (B-2a), (B-2b), (B-2c), (B-2d), (B-2e), (B-2f), (B-2g), (B-2h), (B-2i), (B-2j), (B-2k), (B-2l), (B-2m) 및 (B-2n)을 포함하는 화학식 (B)의 일부 실시형태에서, R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1 중 하나는 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1 중 하나는 메틸, 에틸, F, Cl, -CF3, 피롤리딘일, 피페리딘일, 몰폴린일, 피페라진일, 피라졸릴, 및 트라이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1 중 하나는 피롤리딘일, 피페리딘일, 몰폴린일, 피페라진일, 피라졸릴, 및 트라이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각각은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, C1-C6알킬-OH, =O, =S, 할로, C3-C8사이클로알킬, -C(O)NH-C3-C8사이클로알킬, C6-C12 아릴 및 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다. 특정 실시형태에서, R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1 중 하나는 피롤리딘일, 피페리딘일, 몰폴린일, 피페라진일, 피라졸릴, 및 트라이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 각각은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, C1-C6알킬-OH, =O, =S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1 중 둘 또는 셋은 메틸, 에틸, F, Cl, -CF3, 피롤리딘일, 피페리딘일, 몰폴린일, 피페라진일, 피라졸릴, 및 트라이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1은 각각 H이다.
화학식 (B-1a), (B-1b), (B-2a), (B-2b), (B-2c), (B-2d), (B-2e), (B-2f), (B-2g), (B-2h), (B-2i), (B-2j), (B-2k), (B-2l), (B-2m) 및 (B-2n)을 포함하는 화학식 (B)의 일부 실시형태에서, R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1 중 하나는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, C1-C6알킬-OH, =O, =S, 할로, C3-C8사이클로알킬, -C(O)NH-C3-C8사이클로알킬, C6-C12 아릴 및 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되는 인돌린일이다. 일부 실시형태에서, R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1 중 하나는 하나 이상의 독립적으로 선택된 C1-C6알킬 및 할로기로 선택적으로 치환된 인돌린일이다. 일부 실시형태에서, R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1 중 하나는 3,3-다이메틸인돌린-1-일 또는 5-플루오로-3,3-다이메틸인돌린-1-일이다. 일부 실시형태에서, R6c1은 3,3-다이메틸인돌린-1-일 또는 5-플루오로-3,3-다이메틸인돌린-1-일이다. 일부 실시형태에서, R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1 중 하나는 페닐로 선택적으로 치환된 피페라진일이다. 일부 실시형태에서, R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1 중 하나는 4-페닐피페라진일이다. 일부 실시형태에서, R6c1은 4-페닐피페라진일이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 표 1B에 기재된 화합물 및 이의 염이 제공된다.
[표 1B]
Figure pct00270
Figure pct00271
Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275
Figure pct00276
Figure pct00277
Figure pct00278
Figure pct00279
Figure pct00280
Figure pct00281
Figure pct00282
Figure pct00283
Figure pct00284
및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염.
본 명세서에 제공된 임의의 화학식 또는 화합물, 예컨대, 화학식 (I), 화학식 (A), 또는 화학식 (B), 또는 표 1A 및 표 1B의 화합물은 구조식뿐만 아니라 특정 변형 또는 형태에 의해 도시되는 구조를 갖는 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 특히, 본 명세서에 제공된 임의의 화학식의 화합물은 제한된 회전을 갖는 결합을 포함할 수 있고, 따라서, 상이한 입체배치로 존재한다. 추가적으로, 본 명세서에 제공된 임의의 화학식의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있고, 따라서, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태로 존재한다. 일반식의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체이성질체, 및 임의의 비의 이들의 혼합물은 화학식의 범주 내로 간주된다. 따라서, 본 명세서에 제공된 임의의 화학식은 라세미체, 하나 이상의 거울상이성질체 형태, 하나 이상의 부분입체이성질체 형태, 하나 이상의 회전장애 이성질체 형태(예를 들어, 기하이성질체 형태), 및 임의의 비의 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다. 표 1A 또는 표 1B의 화합물이 특정 입체화학적 입체배치로 도시되는 경우, 화합물의 임의의 대안의 입체화학적 입체배치뿐만 아니라 임의의 비의 화합물의 입체이성질체의 혼합물이 또한 본 명세서에 제공된다. 임의의 표 1A 또는 표 1B의 화합물은 라세미체, 하나 이상의 거울상이성질체 형태, 하나 이상의 부분입체이성질체 형태, 하나 이상의 회전장애 이성질체 형태(예를 들어, 기하이성질체 형태), 및 임의의 비의 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다. 더 나아가, 특정 구조는 호변이성질체로서 또는 회전장애 이성질체로서 존재할 수 있다. 추가적으로, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 형태가 분명하게 열거되지 않는다 해도, 이러한 화합물의 수화물, 용매화물 및 비결정 형태, 및 이들의 혼합물을 지칭하는 것으로 의도된다. 일부 실시형태에서, 용매는 물이고, 용매화물은 수화물이다.
화학식 (A) 및 화학식 (B), 또는 표 1A 및 표 1B의 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 제시되고/되거나 제형화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 무기산, 예컨대, 염산, 브로민화수소산, 호아산, 질산, 인산 등에 의해 형성되거나; 또는 유기산, 예컨대, 아세트산, 옥살산, 프로피온산, 석신산, 말레산, 타르타르산 등에 의해 형성된 산부가염을 포함한다. 이들 염은 무기 또는 유기산으로부터 유래될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 비제한적 예는 황산염, 파이로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 일수소-인산염, 이수소 인산염, 메타인산염, 파이로인산염, 염화물, 브로민화물, 아이오딘화물, 아세트산염, 프로피온산염, 데칸산염, 카프릴산염, 아크릴산염, 폼산염, 아이소뷰티르산염, 카프론산염, 헵탄산염, 프로피온산염, 옥살산염, 말론산염, 석신산염, 수베르산염, 세바스산염, 퓨마르산염, 말레산염, 뷰틴-1,4-다이오에이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 다이나이트로벤조산염, 하이드록시벤조산염, 메톡시벤조산염, 프탈산염, 설폰산염, 메틸설폰산염, 프로필설폰산염, 베실산염, 자일렌설폰산염, 나프탈렌-1-설폰산염, 나프탈렌-2-설폰산염, 페닐아세트산염, 페닐프로피온산염, 페닐뷰티르산염, 시트르산염, 락트산염, γ-하이드록시뷰티르산염, 글리콜산염, 타르타르산염 및 만델산염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은, 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나; 또는 유기 염기와 배위될 때에 형성된다. 약제학적으로 허용 가능한 유기 비독성 염기로부터의 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 천연 유래 치환된 아민, 환식 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대, 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 트로메타민, 트라이메타민, 다이사이클로헥실아민, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌다이아민, 글루코사민, N- 에틸글루카민, N-메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지, 아미노산, 예컨대, 라이신, 알기닌, 히스티딘 등을 포함하는 치환된 아민의 염을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가 염의 예는 무기 염기, 예컨대, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등으로부터 유래된 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 유기 비독성 염기는 L-아미노산, 예컨대, L-라이신 및 L-알기닌, 트로메타민, N-에틸글루카민 및 N-메틸글루카민이다. 허용 가능한 무기 염기는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등을 포함한다. 다른 적합한 약제학적으로 허용 가능한 염의 목록은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985]에서 발견된다.
염기성 질소를 함유하는 본 명세서에 기재된 화합물에 대해, 약제학적으로 허용 가능한 염은 당업계에서 이용 가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 무기산, 예컨대, 염산, 브로민화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 붕산, 인산 등에 의한 처리, 또는 유기산, 예컨대, 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 락트산, 아스코브산, 말레산, 하이드록시말레산, 이세티온산, 석신산, 발레르산, 퓨마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 올레산, 팔미트산, 라우르산, 피라노시딜산, 예컨대, 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-하이드록시산, 예컨대, 만델산, 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대, 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족산, 예컨대, 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 나프토산, 또는 신남산, 설폰산, 예컨대, 라우릴황산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 에탄설폰산, 또는 임의의 양립 가능한 산의 혼합물, 예컨대, 본 명세서에 제공된 것, 및 본 기술에서 통상적인 기술 수준에 비추어 동등하거나 허용 가능한 대체물로서 간주되는 임의의 다른 산 및 이의 혼합물에 의한 유리 염기 처리에 의해 제조될 수 있다.
본 명세서에 도시된 화합물은 염이 도시되지 않는다고 해도 염으로서 존재할 수 있으며, 본 명세서에 제공된 조성물 및 방법은 당업자에 의해 철저히 이해되는 바와 같이 본 명세서에 도시된 화합물의 모든 염 및 용매화물뿐만 아니라 화합물의 비-염 및 비-용매화물 형태를 포괄하는 것으로 이해된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 화합물의 염은 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
중간체 및 최종 화합물을 포함하는 본 명세서에 상세히 설명되는 화합물의 대표적인 예는 본 명세서의 표 및 다른 곳에 도시된다. 일 양상에서, 임의의 화합물은, 적용 가능한 경우, 단리되고 개체에게 투여될 수 있는 중간체 화합물을 포함하는, 본 명세서에서 상세히 설명되는 방법에서 사용될 수 있다는 것이 이해된다.
일 변화에서, 본 명세서의 화합물은 개체에 대한 투여를 위해 제조된 합성 화합물이다. 다른 변형에서, 실질적으로 순수한 형태로 화합물을 함유하는 조성물이 제공된다. 다른 변형에서, 본 명세서에서 상세하게 설명되는 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 다른 변형에서, 화합물을 투여하는 방법이 제공된다. 정제된 형태, 약제학적 조성물, 및 화합물을 투여하는 방법은 본 명세서에서 상세하게 설명되는 임의의 화합물 또는 이의 형태에 적합하다.
본 명세서에 제공된 R1, R2, R3, R4, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, G1, G2, G3, G4, G5, G6, G7, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Rj, Rk, Rm, Rn, Rp, Rq, Rr, Rs, Rt, Ru, Rv, Rw1, Rw2,Rx, Ry, Rz1, Rz2, X1, X2, X3, X4, m, n, R6a, R6b, R6c 및 R6d의 임의의 변형 또는 실시형태는, 각각의 조합이 개별적이고 구체적으로 기재되는 바와 같이, R1, R2, R3, R4, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, G1, G2, G3, G4, G5, G6, G7, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Rj, Rk, Rm, Rn, Rp, Rq, Rr, Rs, Rt, Ru, Rv, Rw1, Rw2,Rx, Ry, Rz1, Rz2, X1, X2, X3, X4, m, n, R6a, R6b, R6c 및 R6d의 모든 다른 변형 또는 실시형태와 조합될 수 있다.
본 명세서에 제공된 R1A, R2A, R3A, L, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Re1, Rf1, Rg1, Rh1, Rj1, Rk1, Rm1, Rn1, Rp1, Rq1, Rr1, Rs1, Rt1, Ru1, Rv1, Rw1a, Rw2a, Rx, Ry1, Rz1a, Rz2a, X1A, X2A, X3A, X4A, m1, R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1의 임의의 변형 또는 실시형태는, 각각의 조합이 개별적이고 구체적으로 기재되는 바와 같이, R1A, R2A, R3A, L, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Re1, Rf1, Rg1, Rh1, Rj1, Rk1, Rm1, Rn1, Rp1, Rq1, Rr1, Rs1, Rt1, Ru1, Rv1, Rw1a, Rw2a, Rx, Ry1, Rz1a, Rz2a, X1A, X2A, X3A, X4A, m1, R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1의 모든 다른 변형 또는 실시형태와 조합될 수 있다.
본 명세서에 제공된 R1, R2, R3, R4, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, G1, G2, G3, G4, G5, G6, G7, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Rj, Rk, Rm, Rn, Rp, Rq, Rr, Rs, Rt, Ru, Rv, Rw1, Rw2,Rx, Ry, Rz1, Rz2, X1, X2, X3, X4, m, n, R6a, R6b, R6c, R6d, R1A, R2A, R3A, L, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Re1, Rf1, Rg1, Rh1, Rj1, Rk1, Rm1, Rn1, Rp1, Rq1, Rr1, Rs1, Rt1, Ru1, Rv1, Rw1a, Rw2a, Rx, Ry1, Rz1a, Rz2a, X1A, X2A, X3A, X4A, m1, R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1의 임의의 변형 또는 실시형태는, 각각의 조합이 개별적이고 구체적으로 기재되는 바와 같이, R1, R2, R3, R4, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, G1, G2, G3, G4, G5, G6, G7, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Rj, Rk, Rm, Rn, Rp, Rq, Rr, Rs, Rt, Ru, Rv, Rw1, Rw2,Rx, Ry, Rz1, Rz2, X1, X2, X3, X4, m, n, R6a, R6b, R6c, R6d, R1A, R2A, R3A, L, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Re1, Rf1, Rg1, Rh1, Rj1, Rk1, Rm1, Rn1, Rp1, Rq1, Rr1, Rs1, Rt1, Ru1, Rv1, Rw1a, Rw2a, Rx, Ry1, Rz1a, Rz2a, X1A, X2A, X3A, X4A, m1, R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1의 모든 다른 변형 또는 실시형태와 조합될 수 있다.
실시형태는 또한 본 명세서에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 프로드러그, 및 이러한 약제학적으로 허용 가능한 프로드러그를 사용하는 치료 방법에 관한 것이다. 용어 "프로드러그"는 대상체에 대한 투여 후에 화학적 또는 생리학적 과정, 예컨대, 가용매 분해 또는 효소 절단을 통해 생체 내에서, 또는 생리학적 조건 하에 화합물을 수득하는 전구체를 의미한다(예를 들어, 생리적 pH로 되는 프로드러그는 화학식 (A) 또는 화학식 (B)의 화합물로 전환된다). "약제학적으로 허용 가능한 프로드로그"는 비독성의, 생물학적으로 용인 가능하고, 대상체에 대한 투여에 대해 달리 생물학적으로 적합한 프로드러그이다. 적합한 프로드러그 유도체의 선택 및 제조를 위한 예시적인 절차는, 예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.
실시형태는 또한 본 명세서에 기재된 화합물의 약제학적으로 활성인 대사물질, 및 본 명세서에 제공된 방법에서 이러한 대사물질의 용도에 관한 것이다. "약제학적으로 활성인 대사물질"은 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 염의 신체에서의 대사의 약학적으로 활성인 생성물을 의미한다. 화합물의 프로드러그 및 활성인 대사물질은 당업계에 공지되거나 이용 가능한 일상적인 기법을 이용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 255-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); 및 Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)] 참조.
화학적 정의
다음의 용어는 달리 표시되지 않는 한 다음의 의미를 가진다. 임의의 밑줄 친 용어는 이들의 당업계에 인식된 의미를 가진다.
용어 "알킬"은 표기된 탄소 원자의 수를 갖는, 직쇄 또는 분지쇄의 1가 포화 탄화수소기, 또는 이들의 조합을 지칭한다(즉, C1-C10은 1 내지 10개의 탄소 원자를 의미한다). 알킬기의 예는 메틸(Me), 에틸 (Et), n-프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸 (tBu), 펜틸, 아이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 아이소헥실, 및 당업계의 보통의 기술 및 본 명세서에 제공된 기술에 비추어 앞서 언급한 실시예 중 임의의 하나와 동등한 것으로 고려되는 기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬을 지칭한다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-뷰톡시, 아이소-뷰톡시, sec-뷰톡시 및 tert-뷰톡시를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "알켄일"은 표시된 수의 탄소 원자를 갖고, 하나 이상의 이중 결합을 갖는, 불포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기 또는 이들의 조합을 지칭한다. 알켄일기의 예는 에텐일(또는 비닐), 알릴 및 부트-3-엔-1-일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 이 용어에 시스 및 트랜스 이성질체 및 이들의 혼합물이 포함된다.
용어 "알킨일"은 표시된 수의 탄소 원자(예를 들어, 2 내지 8 또는 2 내지 6개의 탄소 원자) 및 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는, 불포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 지칭한다. 알킨일기의 예는 아세틸렌일(-C≡CH) 및 프로파길 (-CH2C≡CH)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "알킬렌"은 알칸의 라디칼인 2가 기를 지칭한다. 알킬렌은 직쇄- 또는 분지쇄 2가 알킬 라디칼일 수 있다. "C1-4 알킬렌"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌을 지칭한다.
용어 "아릴"은 축합 고리가 선택적으로 방향족이며, 단, 모 구조에 대한 아릴기의 부착 지점은 방향족 고리의 원자를 통하는, 단일 고리(페닐기) 또는 다중 축합 고리(예컨대, 나프틸, 안트라센일, 또는 인단일)를 갖는 6 내지 18개의 환상 탄소 원자의 1가 방향족 탄소고리기를 지칭한다. 본 명세서에 정의된 바와 같은 "아릴"은 페닐 및 플루오렌일과 같은 기를 포괄한다.
용어 "사이클로알킬"은 축합, 브릿지 및 스피로 고리계를 포함하는 단일 또는 다중 축합 환식 고리를 갖는 3 내지 10개의 환상 탄소 원자의 환식 탄화수소기를 지칭한단. 적합한 사이클로알킬기의 예는, 예를 들어, 아다만틸, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로옥틸 등을 포함한다. 이러한 사이클로알킬기는, 예로서, 단일 고리 구조, 예컨대, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로옥틸 등, 또는 다중 고리 구조, 예컨대, 아다만탄일 등을 포함한다. 일부 예에서, 사이클로알킬은 단환식 고리이다. 일부 예에서, 사이클로알킬은 3- 내지 6-원 고리이다.
용어 "사이클로알켄일"은 단일 환식 고리 및 1 내지 3개의 알킬기로 선택적으로 치환될 수 있는 내부 불포화의 적어도 1개 지점을 갖는 4 내지 10개의 환상 탄소 원자의 환식 알켄일기를 지칭한다. 적합한 사이클로알켄일기의 예는, 예를 들어, 사이클로펜트-3-엔일, 사이클로헥스-2-엔일, 사이클로옥트-3-엔일 등을 포함한다.
용어 "할로알킬"은 상기 기재한 바와 같은 알킬기를 지칭하되, 알킬기 상의 하나 이상의 수소 원자는 할로기로 대체되었다. 이러한 기의 예는 플루오로알킬기, 예컨대, 플루오로에틸, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "헤테로아릴"은 헤테로사이클당 3 내지 12개의 고리 원자를 갖는 단환식, 축합 이환식, 또는 축합 다환식 방향족 헤테로사이클(탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 최대 4개의 헤테로원자로부터 선택된 고리 원자를 갖는 고리 구조)을 지칭한다. 헤테로아릴기의 예시적인 예는 적절하게 결합된 모이어티의 형태로 다음의 독립체를 포함한다:
Figure pct00285
.
용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클로알킬"은 축합, 브릿지 또는 스피로 고리계를 포함하는 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 갖고, 1 내지 10개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는, 포화 또는 부분적 불포화기를 지칭한다. 이들 고리 원자는 탄소, 질소, 황 또는 산소로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 복소환식기의 질소 및/또는 황 원자(들)는 선택적으로 산화되어 N-옥사이드, -S(O)- 또는 -SO2- 모이어티를 제공한다. 복소환식기의 예시적인 예는 적절하게 결합된 모이어티의 형태로 다음의 독립체를 포함한다:
Figure pct00286
.
용어 "할로겐"은 염소, 플루오린, 브로민 또는 아이오딘을 나타낸다. 용어 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 아이오도를 나타낸다.
용어 "옥소"는 카본일 산소를 나타낸다. 예를 들어, 옥소로 치환된 사이클로펜틸은 사이클로펜탄온이다.
당업자는 상기 열거되거나 예시된 종이 완전하지 않다는 것과, 이들 정의된 용어 내의 추가적인 종이 또한 선택될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
용어 "치환된"은 특정된 기 또는 모이어티가 알콕시, 아실, 아실옥시, 카본일알콕시, 아실아미노, 아미노, 아미노아실, 아미노카본일아미노, 아미노카본일옥시, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 사이아노, 아지도, 할로, 하이드록실, 나이트로, 카복실, 티올, 티오알킬, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로사이클릴, 아랄킬, 아미노설폰일, 설폰일아미노, 설폰일, 옥소, 카본일알킬렌알콕시 등과 같은 치환체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 하나 이상의 치환체를 보유한다는 것을 의미한다. 용어 "비치환된"은 특정 기가 치환체를 보유하지 않음을 의미한다. 용어 "선택적으로 치환된"은 특정기가 비치환되거나 또는 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다는 것을 의미한다. 용어 "치환된"이 구조적 시스템을 설명하기 위해 사용되는 경우, 치환은 시스템 상의 임의의 원자가-허용 위치에서 일어나는 것을 의미한다. 기 또는 모이어티가 하나 초과의 치환체를 보유할 때, 치환체는 서로 동일하거나 상이할 수 있다는 것이 이해된다. 일부 실시형태에서, 치환된 기 또는 모이어티는 1 내지 5개의 치환체를 보유한다. 일부 실시형태에서, 치환된 기 또는 모이어티는 1개의 치환체를 보유한다. 일부 실시형태에서, 치환된 기 또는 모이어티는 2개의 치환체를 보유한다. 일부 실시형태에서, 치환된 기 또는 모이어티는 3개의 치환체를 보유한다. 일부 실시형태에서, 치환된 기 또는 모이어티는 4개의 치환체를 보유한다. 일부 실시형태에서, 치환된 기 또는 모이어티는 5개의 치환체를 보유한다.
본 명세서에 도시된 임의의 화학식은 해당 구조식뿐만 아니라 특정 변형 또는 형태의 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 예를 들어, 본 명세서에 제공된 화학식은 라세미 형태, 또는 하나 이상의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 기하 이성질체 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 추가적으로, 본 명세서에 제공된 임의의 식은 또한 이러한 화합물의 수화물, 용매화물 또는 다형체 또는 이들의 혼합물을 지칭하는 것으로 의도된다.
본 명세서에 제공된 임의의 식은 또한 화합물의 비표지 형태뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되는 경우를 제외하고 본 명세서에 제공된 화학식에 의해 도시된 구조를 가진다. 본 개시내용의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린, 염소 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대, 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl 및 125I를 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구(바람직하게는 14C를 이용), 반응 동력학 연구(예를 들어 2H 또는 3H를 이용), 약물 또는 기질 조직 분포 분석을 포함하는 검출 또는 영상화 기법[예컨대, 양전자 단층촬영(PET) 또는 단일광자 방출 컴퓨터 단층촬영술(SPECT)]에서, 또는 환자의 방사선 치료에서 유용한다. 특히, 18F 또는 11C 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. PET 및 SPECT 연구는, 예를 들어, 문헌[Brooks, D.J., "Positron Emission Tomography and Single-Photon Emission Computed Tomography in Central Nervous System Drug Development," NeuroRx 2005, 2(2), 226-236], 및 이에 인용된 참고문헌에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 예컨대, 중수소(즉, 2H)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투약량 요건으로부터 초래된 특정 치료적 이점을 얻을 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물 및 이의 프로드러그는 일반적으로 비-동위원소 표지 시약을 용이하게 이용 가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써 반응식에 또는 실시예에 개시된 절차 및 이하에 기재하는 제조를 수행함으로써 제조될 수 있다.
명명법 "Ci-j"(j > i)는 본 명세서에서 치환체 부류에 적용될 때, i 내지 j(i와 j를 포함)개의 탄소 구성원 수의 각각의 그리고 모든 하나가 독립적으로 실행되는 본 개시내용의 실시형태를 지칭하는 것을 의미한다. 예로서, 용어 C1-3은 독립적으로 1개의 탄소 구성원(C1)을 갖는 실시형태, 2개의 탄소 구성원(C2)을 갖는 실시형태, 및 3개의 탄소 구성원(C3)을 갖는 실시형태를 지칭한다.
본 명세서에 지칭된 임의의 2치환체는 이러한 가능성 중 한 가지 초과가 허용될 때 다양한 부착 가능성을 포괄하는 것을 의미한다. 예를 들어, 2치환체 치환체 -A-B-(여기서, A ≠ B)에 대한 언급은 본 명세서에서 제1 치환 구성원에 부착된 A 및 제2 치환 구성원에 부착된 B를 갖는 이러한 2치환체를 지칭하며, 또한 제2 치환 구성원에 부착된 A 및 제1 치환 구성원에 부착된 B를 갖는 이러한 2치환체를 지칭한다.
본 개시내용은 또한 화학식 (A) 및 화학식 (B)로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 표 1A 및 표 1B의 화합물, 및 이러한 염을 포함하는 약제학적 조성물, 및 이러한 염의 이용 방법을 포함한다.
"약제학적으로 허용 가능한 염"은 비독성의, 생물학적으로 용인 가능하고, 또는 대상체에 대한 투여에 대해 달리 생물학적으로 적합한 본 명세서에 나타낸 화합물의 유리산 또는 염기의 염을 의미하는 것으로 의도된다. 일반적으로, 문헌[S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19] 참조. 특정 약제학적으로 허용 가능한 염은 과도한 독성, 자극 또는 알레르기 반응 없이 대상체의 조직과 접촉되는 데 약학적으로 유효하고 적합한 것이다. 본 명세서에 기재된 화합물은 충분히 산성인 기, 충분히 염기성인 기, 작용기의 유형 둘 다, 또는 각 유형 중 하나 초과를 가질 수 있고, 따라서, 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기산과 반응하여, 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성한다.
약제학적으로 허용 가능한 염의 예는 황산염, 파이로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 일수소-인산염, 이수소 인산염, 메타인산염, 파이로인산염, 염화물, 브로민화물, 아이오딘화물, 아세트산염, 프로피온산염, 데칸산염, 카프릴산염, 아크릴산염, 폼산염, 아이소뷰티르산염, 카프론산염, 헵탄산염, 프로피온산염, 옥살산염, 말론산염, 석신산염, 수베르산염, 세바스산염, 퓨마르산염, 말레산염, 뷰틴-1,4-다이오에이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 다이나이트로벤조산염, 하이드록시벤조산염, 메톡시벤조산염, 프탈산염, 설폰산염, 메틸설폰산염, 프로필설폰산염, 베실산염, 자일렌설폰산염, 나프탈렌-1-설폰산염, 나프탈렌-2-설폰산염, 페닐아세트산염, 페닐프로피온산염, 페닐뷰티르산염, 시트르산염, 락트산염, γ-하이드록시뷰티르산염, 글리콜산염, 타르타르산염 및 만델산염을 포함한다. 다른 적합한 약제학적으로 허용 가능한 염의 목록은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985]에서 발견된다.
화학식 (A) 또는 화학식 (B)의 화합물, 또는 염기성 질소를 함유하는 표 1A 또는 표 1B의 화합물에 대해, 약제학적으로 허용 가능한 염은 당업계에서 이용 가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 무기산, 예컨대, 염산, 브로민화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 붕산, 인산 등에 의한 처리, 또는 유기산, 예컨대, 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 락트산, 아스코브산, 말레산, 하이드록시말레산, 이세티온산, 석신산, 발레르산, 퓨마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 올레산, 팔미트산, 라우르산, 피라노시딜산, 예컨대, 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-하이드록시산, 예컨대, 만델산, 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대, 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족산, 예컨대, 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 나프토산, 또는 신남산, 설폰산, 예컨대, 라우릴황산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 에탄설폰산, 또는 임의의 양립 가능한 산의 혼합물, 예컨대, 본 명세서에 제공된 것, 및 본 기술에서 통상적인 기술 수준에 비추어 동등하거나 허용 가능한 대체물로서 간주되는 임의의 다른 산 및 이의 혼합물에 의한 유리 염기 처리에 의해 제조될 수 있다.
본 개시내용은 또한 화학식 (A) 또는 화학식 (B)의 화합물, 또는 표 1A 및 표 1B의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 프로드러그, 및 이러한 약제학적으로 허용 가능한 프로드러그를 사용하는 치료 방법에 관한 것이다. 용어 "프로드러그"는 대상체에 대한 투여 후에 화학적 또는 생리학적 과정, 예컨대, 가용매 분해 또는 효소 절단을 통해 생체 내에서, 또는 생리학적 조건 하에 화합물을 수득하는 전구체를 의미한다(예를 들어, 생리적 pH로 되는 프로드러그는 화학식 화합물로 전환된다). "약제학적으로 허용 가능한 프로드로그"는 비독성의, 생물학적으로 용인 가능하고, 대상체에 대한 투여에 대해 달리 생물학적으로 적합한 프로드러그이다. 적합한 프로드러그 유도체의 선택 및 제조를 위한 예시적인 절차는, 예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.
본 개시내용은 또한 화학식 (A) 또는 화학식 (B)의 화합물, 또는 표 1A 및 표 1B의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사물질, 및 본 명세서에 제공된 방법에서의 이러한 대사물질의 용도에 관한 것이다. "약제학적으로 활성인 대사물질"은 화학식 (A) 또는 화학식 (B)의 화합물, 또는 표 1A 및 표 1B의 화합물, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 염의 신체에서의 대사의 약학적으로 활성인 생성물을 의미한다. 화합물의 프로드러그 및 활성인 대사물질은 당업계에 공지되거나 이용 가능한 일상적인 기법을 이용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 255-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); 및 Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)] 참조.
약제학적 조성물
치료 목적을 위해, 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로-허용 가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 약제학적으로-허용 가능한 부형제는 비독성이며 대상체에 대한 투여에 달리 생물학적으로 적합한 물질이다. 이러한 부형제는 본 명세서에 기재된 화합물의 투여를 용이하게 하고 활성 성분과 양립 가능하다. 약제학적으로-허용 가능한 부형제의 예는 안정제, 윤활제, 계면활성제, 희석제, 항산화제, 결합제, 착색제, 증량제, 유화제 또는 미각 변형제를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 약제학적 조성물은 멸균 조성물이다. 약제학적 조성물은 당업자에게 공지되어 있거나 당업자가 이용 가능한 조제 기법을 이용하여 제조될 수 있다.
이러한 조성물을 관리하는 국제 및 지역적 규제에 따라 조성물을 포함하는 멸균 조성물이 또한 상정된다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물 및 화합물은 적합한 약제학적 용매 또는 담체에서 용액, 에멀션, 현탁액 또는 분산물로서, 또는 다양한 투약 형태의 제조를 위해 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 고체 담체와 함께 알약, 정제, 로젠지, 좌약, 사쉐, 드라제, 과립, 분말, 재구성을 위한 분말, 또는 캡슐로서 제형화될 수 있다. 본 개시내용의 약제학적 조성물은 적합한 전달 경로, 예컨대, 경구, 비경구, 직장, 비강, 국소 또는 안구 경로에 의해, 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 정맥내 또는 경구 투여용으로 제형화된다.
경구 투여용으로, 본 개시내용의 화합물은 고체 형태로, 예컨대, 정제 또는 캡슐로, 또는 용액, 에멀션 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다. 경구 조성물을 제조하기 위해, 본 개시내용의 화합물은, 예를 들어, 1일에 약 0.01 내지 약 50㎎/㎏, 또는 1일에 약 0.05 내지 약 20㎎/㎏ 또는 1일에 약 0.1 내지 약 10㎎/㎏의 투약량을 수득하도록 제형화될 수 있다. 추가적인 투약량은 1일당 약 0.1㎎ 내지 1g, 1일당 약 1㎎ 내지 약 10㎎, 1일당 약 10㎎ 내지 약 50㎎, 1일당 약 50㎎ 내지 약 250㎎ 또는 1일당 약 250㎎ 내지 1 g을 포함한다. 경구 정제는 양립 가능한 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 예컨대, 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제와 혼합된 활성 성분(들)을 포함할 수 있다. 적합한 비활성 충전제는 탄산나트륨 및 탄산칼슘, 인산나트륨 및 인산칼슘, 락토스, 전분, 당, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 만니톨, 솔비톨 등을 포함한다. 예시적인 액체 경구 부형제는 에탄올, 글리세롤, 물 등을 포함한다. 전분, 폴리비닐-피롤리돈(PVP), 전분 글리콜산나트륨, 미정질 셀룰로스 및 알긴산은 예시적인 붕해제이다. 결합제는 전분 및 젤라틴을 포함할 수 있다. 윤활제는, 존재한다면, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 요망된다면, 정제는 위장관에서의 흡수를 지연시키기 위해 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트와 같은 물질로 코팅될 수 있거나, 또는 장용 코팅으로 코팅될 수 있다.
경구 투여용 캡슐은 경질 및 연질 젤라틴 캡슐을 포함한다. 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해, 활성 성분(들)은 고체, 반고체 또는 액체 희석제와 혼합될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 활성 성분을 물, 오일, 예컨대, 땅콩유 또는 올리브유, 액체 파라핀, 단쇄 지방산의 모노글리세라이드와 다이글리세라이드의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜 400 또는 프로필렌 글리콜과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체는 현탁액, 용액, 에멀션 또는 시럽의 형태일 수 있거나, 또는 동결건조되거나, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클을 이용하는 재구성을 위한 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 이러한 액체 조성물은 선택적으로: 약제학적으로-허용 가능한 부형제, 예컨대, 현탁제(예를 들어, 솔비톨, 메틸 셀룰로스, 알긴산나트륨, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 스테아르산알루미늄 겔 등); 비수성 비히클, 예를 들어, 오일(예를 들어, 아몬드유 또는 분획화된 코코넛유), 프로필렌 글리콜, 에틸 알코올, 또는 물; 보존제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 솔브산); 습윤제, 예컨대, 레시틴; 및, 원한다면, 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 직장 투여용으로 좌약으로서 제형화될 수 있다. 정맥내, 근육내, 복강내, 비강내 또는 피하 경로를 포함하는 비경구 용도를 위해, 본 개시내용의 제제는 멸균 수용액 또는 좌약으로 제공되거나, 적절한 pH 및 등장성으로 완충되거나 또는 비경구로 허용 가능한 오일로 제공될 수 있다. 적합한 수성 비히클은 링거액 및 등장성 염화나트륨을 포함한다. 이러한 형태는 단위-용량 형태, 예컨대, 앰플 또는 일회용 주사 장치로, 다회용 형태, 예컨대, 적절한 용량이 회수될 수 있는 바이알로, 또는 주사 가능한 제형을 제조하기 위해 사용될 수 있는 고체 형태 또는 사전 농축물로 제공될 수 있다. 예시적인 주입 용량은 몇 분 내지 며칠 범위의 기간에 걸쳐 약제학적 담체와 혼합되는 제제의 약 1 내지 1000㎍/㎏/분의 범위이다.
비강, 흡입 또는 경구 투여용으로, 본 발명의 약제학적 조성물은, 예를 들어, 또한 적합한 담체를 함유하는 분무 제형을 이용하여 투여될 수 있다.
국소 용도를 위해, 본 개시내용의 화합물은 크림 또는 연고로서 또는 국소 투여에 적합한 유사한 비히클로서 제형화될 수 있다. 국소 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 약 0.1% 내지 약 10%의 약물 대 비히클의 농도로 약제학적 담체와 혼합될 수 있다. 본 개시내용의 제제를 투여하는 다른 방식은 경피 전달을 달성하기 위한 패치 제형을 이용할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 포함하는 유리한 또는 목적하는 결과를 얻기 위한 접근이다. 본 개시내용의 목적에 대해, 유리한 또는 목적하는 결과는: 질환, 증상 또는 병태 중증도의 감소 또는 질환, 증상 또는 병태 악화의 억제, 증상의 완화 및/또는 증상 정도의 감소 및/또는 병태와 관련된 증상 악화의 방지, 질환, 증상 또는 병태 발생의 저지, 질환, 증상 또는 병태의 경감, (부정적 증상의 중증도 또는 빈도에 관해) 질환, 장애 또는 증상 퇴행을 야기 또는 질환 또는 병태 증상의 중단을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 유리한 또는 목적하는 결과는 또한 질환 또는 병태의 진행성 과정을 늦추거나, 중단시키거나, 반전시킬 수 있다. 예를 들어, 유리한 효과는 파킨슨병을 초기(예를 들어, 전구기 또는 1, 2 또는 3기)에서 후기(예를 들어, 4 또는 5기)까지 진행을 늦추거나, 파킨슨병을 전구기 또는 초기에 중단시키는 것을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 질환 또는 병태의 발생을 "지연시키는"은 질환 또는 병태의 발생을 미루고/미루거나, 방해하고/하거나, 늦추고/늦추거나, 지연시키고/시키거나, 안정화시키고/시키거나 연기하는 것을 의미한다. 이 지연은 치료 중인 질환 및/또는 개체의 병력에 따라 시간의 길이가 다를 수 있다. 당업자에게 분명한 바와 같이, 충분한 또는 유의미한 지연은 개체에서 질환 또는 병태가 발생하지 않는 예방을 포함할 수 있다. 예를 들어, (예를 들어, 전구기 개체에서) 파킨슨병의 발생을 "지연시키는" 방법은, 이 방법을 이용하지 않은 경우와 비교할 때, 주어진 시간틀에서 질환 발생 확률을 감소시키고/시키거나 주어진 시간틀에서 질환 정도를 감소시키는 방법이다.
용어 "대상체"는 이러한 치료가 필요한 포유류 환자, 예컨대, 인간을 지칭한다. "대상체"는 인간일 수 있거나, 또는 고양이, 개, 소, 랫트, 마우스, 말, 토끼 또는 다른 가축 포유류일 수 있다.
단백질 응집을 특징으로 하는 예시적인 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 전측두엽치매, 루이소체 치매(루이소체병), 치매를 수반한 파킨슨병, 척수소뇌 변성증, 근위축성 축삭 경화증, 헌팅턴병, 진행성 핵상성 마비(PSP), 및 C형 니만피크병뿐만 아니라 염증성 질환, 예컨대, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 만성 소화성 궤양, 과민성 대장 질환, 결핵, 류마티스 관절염, 골관절염, 만성 부비동염, 간염(예컨대, 간염 B 또는 C), 통풍, 루푸스, 흉막염, 습진, 위염, 건선, 건선성 관절염, 혈관염, 후두염, 알레르기 반응, 다발성 경화증, 크론병, 외상성 뇌손상, CIDP(만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증), 뇌졸중, 허혈성 심질환, 아토피성 피부염, 여드름, 주사, 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간염, 각막 상처, 각막 장애, 각막 HSV, 스타가르트병(청소년 황반변성), 노인 황반 변성, 패혈증, 당뇨병성 상처, 단순 포진 바이러스, 및 항-진균, 항-박테리아, 항바이러스 및 항종양 질환 또는 병태를 포함한다.
일 양상에서, 본 개시내용의 화합물 및 약제학적 조성물은 TLR2 단백질 이량체를 특이적으로 표적화한다. 따라서, 이들 화합물 및 약제학적 조성물은 다른 천연 단백질 리간드와 TLR2 단백질의 이량체화를 방지하거나, 반전시키거나, 늦추거나 또는 저해하기 위해 사용될 수 있고, 이러한 이량체화와 관련되거나 이에 의해 야기된 신경학적 및 염증성 질환을 치료하기 위한 본 개시내용의 방법에서 사용된다. 일부 실시형태에서, 치료 방법은 파킨슨병, 알츠하이머병, 루이소체병, 척수소뇌 변성증, 아토피성 피부염, 외상성 뇌손상 또는 다발성 경화증을 표적화한다. 본 개시내용의 화합물, 조성물 및 방법은 또한 단백질 이량체화 및/또는 미스폴딩, 예컨대, 신경세포사에 대해 2차적인 유해한 효과를 완화시키기 위해 사용된다. 다른 양상에서, 본 개시내용의 화합물 및 약제학적 조성물은 TLR9의 저해제이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물 및 약제학적 조성물은 중추 신경계(CNS) 및 말초 장애를 치료하기 위해 본 개시내용의 방법에서 사용된다. 일부 실시형태에서, 치료 방법은 파킨슨병, 근위축성 축삭경화증, 길랭-바레 증후군, 척수손상, 다발성 경화증, 다양한 형태의 조직 손상, 만성 통증 또는 건선을 표적화한다.
일부 양상에서, 본 개시내용의 화합물, 조성물 및 방법은 TLR2 이량체화를 저해하는 데 사용된다. 대안의 양상에서, 본 개시내용의 화합물, 조성물 및 방법은 TLR1와의, 또는 TLR6과의, 또는 둘 다와의 TLR2 이량체화를 저해하는 데 사용된다.
본 개시내용의 저해 방법에서, "유효량"은 TLR2 이량체화를 감소시키거나, 진행을 늦추거나, 반전시키기는 데 충분한 양을 의미한다. 이량체화의 양을 측정하는 것은 일상적인 분석 방법, 예컨대, 이하에 기재되는 것에 의해 수행될 수 있다. 이러한 조절은 시험관내 분석을 포함하는 다양한 상황에서 유용하다. 이러한 방법의 일부 실시형태에서, 세포는 신경 세포 또는 HEK 또는 THP 세포이다.
본 개시내용에 따른 치료 방법에서, "유효량"은 일반적으로, 이러한 치료가 필요한 대상체에서 목적하는 치료적 이점을 가져오는 데 충분한 양 또는 용량을 의미한다. 본 개시내용의 화합물의 유효량 또는 용량은 일상적인 인자, 예를 들어, 투여 방식 또는 투여 경로 또는 약물 전달, 제제의 약물동태학, 감염의 중증도 및 과정, 대상체의 건강 상태, 병태, 및 체중, 및 치료하는 의사의 판단을 고려하여, 일상적인 방법, 예컨대, 모델링, 용량 상승 또는 임상 시험에 의해 확인될 수 있다. 예시적인 용량은 약 1㎍ 내지 2㎎의 활성제/대상체 체중/일의 범위, 예컨대, 약 0.05 내지 100㎎/㎏/일, 또는 약 1 내지 35㎎/㎏/일 또는 약 0.1 내지 10㎎/㎏/일이다. 대안의 실시형태에서, 예시적인 용량은 약 1㎎ 내지 약 1g/일의 범위, 또는 약 1 내지 500, 1 내지 250, 1 내지 100, 1 내지 50, 50 내지 500, 또는 250 내지 500㎎/일이다. 총 투약량은 단일 또는 분할된 투약량 단위(예를 들어, BID, TID, QID)로 제공될 수 있다.
일단 환자 질환의 개선이 일어난다면, 용량은 보존적 또는 유지 치료를 위해 조절될 수 있다. 예를 들어, 투약량 또는 투여 빈도, 또는 둘 다는 증상의 함수로서 목적하는 치료적 또는 예방적 효과가 유지되는 수준까지 감소될 수 있다. 물론, 증상이 적절한 수준까지 완화된다면, 치료는 중단될 수 있다. 그러나, 환자는 증상의 임의의 재발에 기반하여 장기간에 걸쳐 간헐적 치료가 필요할 수 있다. 환자는 또한 장기간 기준으로 만성 치료가 필요할 수 있다.
약물 조합물
본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물은 신경퇴행성 장애의 치료에서 하나 이상의 추가적인 활성 성분과 조합한 약제학적 조성물 또는 방법에서 사용될 수 있다. 암 적용을 위한 추가적인 활성 성분은 암 화학치료제의 유해 효과를 완화시키는 다른 암 치료제 또는 제제를 포함한다. 이러한 조합은 효능을 증가시키거나, 다른 질환 증상을 개선시키거나, 하나 이상의 부작용을 감소시키거나, 또는 본 발명의 화합물의 필요한 용량을 감소시키는 작용을 할 수 있다. 추가적인 활성 성분은 본 개시내용의 화합물과 별개의 약제학적 조성물로 투여될 수 있거나, 또는 단일 약제학적 조성물로 본 개시내용의 화합물과 함께 포함될 수 있다. 추가적인 활성 성분은 본 개시내용의 화합물의 투여와 동시에, 투여 전에 또는 투여 후에 투여될 수 있다.
조합 제제는 질환, 장애 또는 증상과 관련된 다른 표적에 대해 활성인 것, 예컨대, 이하로 제한되는 것은 아니지만, a) 단백질 미스폴딩을 처리하는 화합물(예컨대, 이들 단백질의 생성을 감소시키고, 이들의 클리어런스를 증가시키거나, 이들의 응집 및/또는 증식을 변경시키는 약물); b) 이러한 장애의 증상을 치료하는 화합물(예를 들어, 도파민 대체 요법); 및 c) 상보성 메커니즘에 의해 신경보호제로서 작용하는 약물(예를 들어, 자가포식을 표적화하는 것, 항산화제인 것 및 다른 메커니즘, 예컨대, 아데노신 A2A 길항제에 의해 작용하는 것)을 포함하는 본 명세서에 논의된 질환, 장애, 병태 및 증상을 치료하는 데 효과적인 것으로 알려지거나 발견된 것인 추가적인 활성 성분을 포함한다.
예를 들어, 본 개시내용의 조성물 및 제형뿐만 아니라 치료 방법은 다른 약물 또는 약제, 예를 들어, TLR2 이량체화와 관련되거나 또는 이에 의해 야기되는 신경학적 또는 염증성 질환, 예를 들어, 파킨슨병, 알츠하이머병(AD), 루이소체병(LBD) 및 척수소뇌 변성증(MSA) 또는 관련된 증상 또는 병태를 치료하거나 완화시키는 데 유용한 다른 활성제를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 이러한 활성제 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있고, 치료 방법은 유효량의 이러한 활성제 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 추가적인 활성제는 항생제(예를 들어, 항박테리아 또는 정균 펩타이드 또는 단백질), 예를 들어, 그램 양성 또는 음성 박테리아, 유체, 사이토카인, 면역조절제, 항염증제, 보체 활성제, 예컨대, 콜라겐-유사 도메인 또는 피브리노겐-유사 도메인(예를 들어, 피콜린)을 포함하는 펩타이드 또는 단백질, 탄수화물-결합 도메인 등 및 이들의 조합에 대해 유효한 것일 수 있다. 추가적인 활성제는 이러한 조성물에서 유용한 것을 포함하고, 방법은 도파민 요법 약물, 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제(COMT) 저해제, 모나민 옥시다제 저해제, 인식 향상제(예컨대, 아세틸콜린에스터라제 저해제 또는 메만틴), 아데노신 2A 수용체 길항제, 베타, 세크레타제 저해제 또는 감마-세크레타제 저해제를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물은: 타크린(Cognex), 도네페질(Aricept), 리바스티그민(Exelon) 갈란타민(Reminyl), 피조스티그민, 네오스티그민, Icopezil(CP-118954, 5,7-다이하이드로-3-[2-[1-(페닐메틸)-4-피페리딘일]에틸]-6H-피롤로-[4,5-f]-1,2-벤즈아이소옥사졸-6-온말리에이트), ER-127528(4-[(5,6-다이메톡시-2-플루오로-1-인단온)-2-일]메틸-1-(3-플루오로벤질)피페리딘 하이드로클로라이드), 자나페질(TAK-147; 3-[1-(페닐메틸)피페리딘-4-일]-1-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-8-일)-1-프로판 퓨마레이트), 메트리포네이트(T-588; (-)-R-.알파.-[[2-(다이메틸아미노)에톡시]메틸] 벤조[b]티오펜-5-메탄올 하이드로클로라이드), FK-960 (N-(4-아세틸-1-피페라진일)-p-플루오로벤즈아마이드-하이드레이트), TCH-346(N-메틸-N-2-파이로핀일다이벤즈[b,f]옥세핀-10-메탄아민), SDZ-220-581((S)-알파-아미노-5-(포스포노메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-프로피온산), 메만틴(Namenda/Exiba) 및 1,3,3,5,5-펜타메틸사이클로헥산-1-아민(Neramexane), 타렌플러빌(Flurizan), 트라미프로세이트(Alzhemed), 클리오퀴놀, PBT-2(8-하이드록시퀴닐론 유도체), 1-(2-(2-나프틸)에틸)-4-(3-트라이플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, Huperzine A, 포사티렐린, 류프롤라이드 또는 이의 유도체, 이스프로니클린, (3-아미노프로필)(n-뷰틸)포스핀산(SGS-742), N-메틸-5-(3-(5-아이소프로폭시피리딘일))-4-펜텐-2-아민(이스프로니클린), 1-데칸아미늄, N-(2-하이드록시-3-설포프로필)-N-메틸-N-옥틸-, 내부 염(zt-1), 살리실산염, 아스피린, 아목시프린, 베노릴레이트, 살리실산마그네슘 콜린, 살리실산 마그네슘 콜린, 다이플루니살, 파이슬라민, 살리실산메틸, 살리실산 마그네슘, 살리실산 살리실, 디클로페낙, 아세클로페낙, 아세메타신, 브롬페낙, 에토돌락, 인도메타신, 나부메톤, 설린닥, 톨메틴, 이부프로펜, 카프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루비프로펜, 케토프로펜, 케토롤락, 록소프로펜, 나프록센, 티아프로펜산, 수프로펜, 메페남산, 메클로페남산, 페닐부타존, 아자프로파존, 메타미졸, 옥시펜부타존, 설핀프라존, 피록시캄, 로르녹시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 셀렉콕십, 에토리콕십, 루미라콕십, 파레콕십, 로페콕십, 발데콕십, 니메설리드, 아릴알칸산, 2-아릴프로피온산(프로펜), N-아릴안트라닐산(페남산), 피라졸리딘 유도체, 옥시캄, COX-2 저해제, 설폰아닐리드, 필수 지방산, 및 Minozac(2-(4-(4-메틸-6-페닐피리다진-3-일)피페라진-1-일)피리미딘 다이하이드로클로라이드 수화물) 또는 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 한 가지 이상의 약물과의 약제학적 조성물 또는 치료 방법과 조합될 수 있다.
사용 방법
본 명세서의 화합물 및 약제학적 조성물은 개체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 (A) 또는 화학식 (B)의 화합물, 또는 표 1A 또는 표 1B의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 질환 또는 병태의 치료가 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, TLR2 이형이량체화와 관련된 질환 또는 병태의 치료 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 화학적 독립체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 TLR2 이형이량체화와 관련된 질환 또는 병태의 치료 방법이 제공된다.
일부 실시형태에서, TLR2 이형이량체화와 관련된 질환 또는 병태의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (A) 또는 화학식 (B)의 하나 이상의 화합물, 또는 표 1A 또는 표 1B의 화합물, 또는 이들의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, TLR2 이형이량체화와 관련된 질환 또는 병태의 치료에서 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 화학적 독립체를 함유하는 조성물이 제공된다.
또한 TLR2 이형이량체화와 관련된 질환 또는 병태의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (A) 또는 화학식 (B), 또는 표 1A 또는 표 1B의 화합물, 또는 이들의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도가 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, TLR2 이형이량체화와 관련된 질환 또는 병태의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 명세서에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 화학적 독립체의 용도가 제공된다.
일부 실시형태에서, 질환 또는 병태는 알츠하이머병, 파킨슨병, 전측두엽치매, 루이소체 치매(루이소체병), 치매를 수반한 파킨슨병, 척수소뇌 변성증, 근위축성 축삭 경화증, 헌팅턴병, 진행성 핵상성 마비(PSP), C형 니만피크병, 염증성 질환, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 만성 소화성 궤양, 과민성 대장 질환, 결핵, 류마티스 관절염, 골관절염, 만성 부비동염, 간염, B형 간염, C형 간염, 통풍, 루푸스, 흉막염, 습진, 위염, 건선, 건선성 관절염, 혈관염, 후두염, 알레르기 반응, 다발성 경화증, 크론병, 외상성 뇌손상, CIDP(만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증), 뇌졸중, 허혈성 심질환, 아토피성 피부염, 여드름, 주사, 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간염, 각막 상처, 각막 장애, 각막 HSV, 스타가르트병(청소년 황반변성), 노인 황반 변성, 패혈증, 당뇨병성 상처, 단순 포진 바이러스 및 항-진균, 항-박테리아, 항바이러스 및 항종양 질환 또는 병태로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 병태는 알츠하이머병, 파킨슨병, 전측두엽치매, 루이소체 치매(루이소체병), 치매를 수반한 파킨슨병, 척수소뇌 변성증, 근위축성 축삭 경화증, 헌팅턴병, 염증성 질환, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 만성 소화성 궤양, 결핵, 류마티스 관절염, 만성 부비동염, 간염, B형 간염, C형 간염, 통풍, 루푸스, 흉막염, 습진, 위염, 건선, 건선성 관절염, 혈관염, 후두염, 알레르기 반응, 다발성 경화증, 크론병 및 외상성 뇌손상으로부터 선택된다.
또한 세포를 유효량의 화학식 (A) 또는 화학식 (B)의 적어도 하나의 화합물, 또는 표 1A 또는 표 1B의 화합물, 또는 이들의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 수반하는, 세포에서의 TLR2의 이형이량체화를 방해하거나, 세포에서의 TLR2의 이형이량체화를 조절하거나, 방지하거나, 늦추거나, 반전시키거나, 또는 저해하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 세포를 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 독립체와 접촉시키는 단계를 수반하는, 세포에서의 TLR2의 이형이량체화를 방해하거나, 세포에서의 TLR2의 이형이량체화를 조절하거나, 방지하거나, 늦추거나, 반전시키거나, 또는 저해하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 세포를 유효량의 화학식 (A) 또는 화학식 (B)의 적어도 하나의 화합물, 또는 표 1A 또는 표 1B의 화합물, 또는 이들의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 임의의 앞서 언급한 것을 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서의 TLR2 활성화를 저해하는 방법이 제공되되, 접촉시키는 단계는 시험관내, 생체외 또는 생체내에서 행해진다.
또한 세포에서 TLR2의 이형이량체화를 방해하거나, 또는 세포에서 TLR2 이형이량체화를 조절하거나, 방지하거나, 늦추거나, 반전시키거나 또는 저해하는 데 사용하기 위한, 화학식 (A) 또는 화학식 (B)의 하나 이상의 화합물, 또는 표 1A 또는 표 1B의 화합물, 또는 이들의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 조성물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, 세포에서의 TLR2의 이형이량체화를 방해하거나, 또는 세포에서 TLR2 이형이량체화를 조절하거나, 방지하거나, 늦추거나, 반전시키거나, 또는 저해하는 데 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 화학적 독립체를 함유하는 조성물이 제공된다.
추가적으로 TLR2의 이형이량체화를 방해하거나, 또는 TLR2 이형이량체화를 조절하거나, 방지하거나, 늦추거나, 반전시키거나, 또는 저해하기 위한 의약의 제조에서의, 본 명세서에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 화학적 독립체, 예컨대, 화학식 (A) 또는 화학식 (B)의 화합물, 또는 표 1A 또는 표 1B의 화합물, 또는 이들의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도가 본 명세서에 제공된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (A) 또는 화학식 (B)의 화합물, 또는 표 1A 또는 표 1B의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 질환 또는 병태의 치료가 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, TLR9의 저해와 관련된 질환 또는 병태의 치료 방법이 제공된다.
일부 실시형태에서, TLR9의 저해와 관련된 질환 또는 병태의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (A) 또는 화학식 (B)의 하나 이상의 화합물, 또는 표 1A 또는 표 1B의 화합물, 또는 이들의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, TLR9의 저해와 관련된 질환 또는 병태의 치료에서 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 화학적 독립체를 함유하는 조성물이 제공된다.
또한 TLR9의 저해와 관련된 질환 또는 병태의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (A) 또는 화학식 (B), 또는 표 1A 또는 표 1B의 화합물, 또는 이들의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도가 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, TLR9의 저해와 관련된 질환 또는 병태의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 명세서에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 화학적 독립체의 용도가 제공된다.
일부 실시형태에서, 질환 또는 병태는 중추신경계(CNS) 또는 말초 장애이다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 병태는 파킨슨병, 근위축성 축삭경화증, 길랭-바레 증후군, 척수손상, 다발성 경화증, 다양한 형태의 조직 손상, 만성 통증 또는 건선이다.
또한 세포를 유효량의 화학식 (A) 또는 화학식 (B)의 적어도 하나의 화합물, 또는 표 1A 또는 표 1B의 화합물, 또는 이들의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 수반하는, 세포에서 TLR9를 저해하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 세포를 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 독립체와 접촉시키는 단계를 수반하는, 세포에서 TLR9를 저해하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 세포를 유효량의 화학식 (A) 또는 화학식 (B)의 적어도 하나의 화합물, 또는 표 1A 또는 표 1B의 화합물, 또는 이들의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 임의의 앞서 언급한 것을 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서의 TLR9 활성화를 저해하는 방법이 제공되되, 접촉시키는 단계는 시험관내, 생체외 또는 생체내에서 행해진다.
또한 세포에서 TLR9를 저해하는 데 사용하기 위한, 화학식 (A) 또는 화학식 (B)의 하나 이상의 화합물, 또는 표 1A 또는 표 1B의 화합물, 또는 이들의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 조성물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, 세포에서 TLR9를 저해하는 데 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 화학적 독립체를 함유하는 조성물이 제공된다.
추가적으로 TLR9를 저해하기 위한 의약의 제조에서의, 본 명세서에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 화학적 독립체, 예컨대, 화학식 (A) 또는 화학식 (B)의 화합물, 또는 표 1A 또는 표 1B의 화합물, 또는 이들의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도가 본 명세서에 제공된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물, 예컨대, 화학식 (A) 또는 화학식 (B)의 화합물, 또는 표 1A 또는 표 1B의 화합물, 또는 이들의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염은 TLR2와 TLR9를 둘 다 저해한다. 일부 실시형태에서, 화학식 (A) 또는 화학식 (B)의 화합물, 또는 표 1A 또는 표 1B의 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 질환 또는 병태의 치료가 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, TLR2 이형이량체화 및/또는 TLR9의 저해와 관련된 질환 또는 병태의 치료 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 화학적 독립체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 TLR2 이형이량체화 및/또는 TLR9의 저해와 관련된 질환 또는 병태의 치료 방법이 제공된다.
일부 실시형태에서, TLR2 이형이량체화 및/또는 TLR9의 저해와 관련된 질환 또는 병태의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 (A) 또는 화학식 (B)의 하나 이상의 화합물, 또는 표 1A 또는 표 1B의 화합물, 또는 이들의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, TLR2 이형이량체화 및/또는 TLR9의 저해와 관련된 질환 또는 병태의 치료에서 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 화학적 독립체를 함유하는 조성물이 제공된다.
또한 TLR2 이형이량체화 및/또는 TLR9의 저해와 관련된 질환 또는 병태의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (A) 또는 화학식 (B), 또는 표 1A 또는 표 1B의 화합물, 또는 이들의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도가 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, TLR2 이형이량체화 및/또는 TLR9의 저해와 관련된 질환 또는 병태의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 명세서에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 화학적 독립체의 용도가 제공된다.
키트
또한 본 명세서에 제공된 임의의 화합물 또는 약제학적 조성물을 함유하는 제조 물품 및 키트가 제공된다. 제조 물품은 라벨이 있는 용기를 포함할 수 있다. 적합한 용기는, 예를 들어, 보틀, 바이알 및 시험관을 포함한다. 용기는 다양한 물질, 예컨대, 유리 또는 플라스틱으로부터 형성될 수 있다. 용기는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물을 보유할 수 있다. 용기 상의 라벨은 약제학적 조성물이 본 명세서에 기재된 병태를 예방하거나, 치료하거나 또는 억제하는 데 사용된다는 것을 나타낼 수 있고, 또한 생체내 또는 시험관내 사용을 위한 지침을 표시할 수 있다.
일 양상에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물 및 사용을 위한 지침을 포함하는 키트가 본 명세서에 제공된다. 키트는 질환 또는 병태의 치료가 필요한 개체에서 TLR2 이형이량체화와 관련된 질환 또는 병태의 치료에서 사용하기 위한 지침 및/또는 질환 또는 병태의 치료가 필요한 개체에서 TLR9의 저해와 관련된 질환 또는 병태의 치료에서 사용하기 위한 지침을 포함할 수 있다. 키트는 화합물 또는 조성물의 투여에서 사용될 수 있는 임의의 물질 또는 장비, 예컨대, 바이알, 주사기 또는 IV 백(bag)을 추가로 포함할 수 있다. 키트는 또한 멸균 패키징을 포함할 수 있다.
일반적 합성 방법
본 개시내용의 화합물은 이하에, 더 구체적으로는 본 명세서의 이후의 실시예에서 일반적으로 기재하는 다수의 과정(예컨대, 이하의 실시예에 제공되는 반응식)에 의해 제조될 수 있다. 다음의 과정 설명에서, 도시되는 화학식에서 사용될 때 기호는 본 명세서의 화학식에 관해 상기 기재된 것을 나타내는 것으로 이해되어야 한다.
화합물의 특정 거울상이성질체를 얻기 위해 요망되는 경우, 이는 거울상이성질체를 분리하거나 분해하기 위한 임의의 적합한 통상적인 절차를 이용하여 거울상이성질체의 대응하는 혼합물로부터 달성될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 부분입체이성질체 유도체는 거울상이성질체, 예를 들어, 라세미체, 및 적절한 카이랄 화합물의 혼합물의 반응에 의해 생성될 수 있다. 이어서, 부분입체이성질체는 임의의 편리한 수단에 의해, 예를 들어, 결정화 및 회수된 목적하는 거울상이성질체에 의해 분리될 수 있다. 다른 분해 과정에서, 라세미체는 카이랄 고성능 액체 크로마토그래피를 이용하여 분리될 수 있다. 대안적으로, 목적하는 특정 거울상이성질체는 기재된 과정 중 하나에서 적절한 카이랄 중간체를 이용함으로써 얻어질 수 있다.
화합물의 특정 이성질체를 얻기 위해 또는 다르게는 반응 생성물을 정제하기 위해 요망되는 경우, 크로마토그래피, 재결정화 및 기타 통상적인 분리 절차가 또한 중간체 또는 최종 생성물과 함께 사용될 수 있다.
본 명세서에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용매화물이 또한 상정된다. 용매화물은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 함유하고, 종종 결정화 과정 동안 형성된다. 용매가 물일 때 수화물이 형성되거나, 또는 용매가 알코올일 때 알코올레이트가 형성된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (A)의 화합물은 반응식 A-1에 따라 합성될 수 있다.
반응식 A-1.
Figure pct00287
식 중, R1, R2, R3, R4, G1, G2, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 및 n은 화학식 (A), 또는 본 명세서에 상세하게 설명된 이들의 임의의 변수에 대해 정의된 바와 같고; Hal은 할로겐이며; t는 2 또는 3이고; R은 -OH, -O알킬, 또는 할로겐이거나, 또는 -BRt은
Figure pct00288
이다.
앞서 언급한 반응식 A-1의 일부 변형에서, 화학식 (A)의 화합물은 반응식 A-1a에 따라 합성될 수 있다.
반응식 A-1a.
Figure pct00289
식 중, R3, R4, Ra 및 n은 화학식 (A), 또는 본 명세서에 상세하게 설명된 이들의 임의의 변수에 대해 정의된 바와 같다.
앞서 언급한 반응식 A-1의 일부 변형에서, 화학식 (A)의 화합물은 반응식 A-1b에 따라 합성될 수 있다.
반응식 A-1b.
Figure pct00290
식 중, R1, R2 및 R3은 화학식 (A), 또는 본 명세서에 상세하게 설명된 이들의 임의의 변수에 대해 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화학식 (A)의 화합물은 반응식 A-2에 따라 합성될 수 있다.
반응식 A-2.
Figure pct00291
식 중, R1, R2, R3, Y1, Y2, Y4, Y5, G1, G2, G3, G4, G5, G6 및 G7은 화학식 (A), 또는 본 명세서에 상세하게 설명된 이들의 임의의 변수에 대해 정의된 바와 같고; Hal은 할로겐이며; t는 2 또는 3이고; R은 -OH, -O알킬, 또는 할로겐이거나, 또는 -BRt은
Figure pct00292
이다.
앞서 언급한 반응식 A-2의 일부 변형에서, 화학식 (A)의 화합물은 반응식 A-2a에 따라 합성될 수 있다.
반응식 A-2a.
Figure pct00293
식 중, G3, G4, G5, G6 및 G7은 화학식 (A), 또는 본 명세서에 상세하게 설명된 이들의 임의의 변수에 대해 정의된 바와 같다.
앞서 언급한 반응식 A-2의 일부 변형에서, 화학식 (A)의 화합물은 반응식 A-2b에 따라 합성될 수 있다.
반응식 A-2b.
Figure pct00294
식 중, G3, G4, G5, G6 및 G7은 화학식 (A), 또는 본 명세서에 상세하게 설명된 이들의 임의의 변수에 대해 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화학식 (A)의 화합물은 반응식 A-3에 따라 합성될 수 있다.
반응식 A-3.
Figure pct00295
식 중, R3, Rj, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, G1, G2, G3, G4, G5, G6 및 G7은 화학식 (A), 또는 본 명세서에 상세하게 설명된 이들의 임의의 변수에 대해 정의된 바와 같다.
앞서 언급한 반응식 A-3의 일부 변형에서, 화학식 (A)의 화합물은 반응식 A-3-A에 따라 합성될 수 있다.
반응식 A-3-A.
Figure pct00296
식 중, Rj는 화학식 (A), 또는 본 명세서에 상세하게 설명된 이들의 임의의 변수에 대해 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화학식 (A)의 화합물은 반응식 A-4에 따라 합성될 수 있다.
반응식 A-4.
Figure pct00297
식 중, R1, R2, R3, G1, G2, G3, G4, G5, G6 및 G7은 화학식 (A), 또는 본 명세서에 상세하게 설명된 이들의 임의의 변수에 대해 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐이다.
앞서 언급한 반응식 A-4의 일부 변형에서, 화학식 (A)의 화합물은 반응식 A-4-A에 따라 합성될 수 있다.
반응식 A-4-A.
Figure pct00298
식 중, R1, R2, R3, G3, G4, G5, G6 및 G7은 화학식 (A), 또는 본 명세서에 상세하게 설명된 이들의 임의의 변수에 대해 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (A)의 화합물은 반응식 A-5에 따라 합성될 수 있다.
반응식 A-5.
Figure pct00299
식 중, R3, G1, G2, G3, G4, G5, G6 및 G7은 화학식 (A), 또는 본 명세서에 상세하게 설명된 이들의 임의의 변수에 대해 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐이며, PG1 및 PG2는 적합한 보호기이다.
앞서 언급한 반응식 A-5의 일부 변형에서, 화학식 (A)의 화합물은 반응식 A-5-A에 따라 합성될 수 있다.
반응식 A-5-A.
Figure pct00300
식 중, R3, G3, G4, G5, G6 및 G7은 화학식 (A), 또는 본 명세서에 상세하게 설명된 이들의 임의의 변수에 대해 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐이며, PG1 및 PG2는 적합한 보호기이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (B)의 화합물은 반응식 B-1에 따라 합성될 수 있다.
반응식 B-1.
Figure pct00301
식 중, R3A, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7 및 Y8은 화학식 (B), 또는 본 명세서에 상세하게 설명된 이들의 임의의 변수에 대해 정의된 바와 같고; Hal은 할로겐이며; PG는 임의의 적합한 보호기이다. 일부 변형에서, 적합한 보호기는 필수적이지 않으며, 페놀기 상에 존재하는 보호기는 없다. 다른 변형에서, 적합한 보호기는 PMB(4-메톡시벤질)기이다.
앞서 언급한 반응식 B-1의 일부 변형에서, 화학식 (B)의 화합물은 반응식 B-1a에 따라 합성될 수 있다.
반응식 B-1a.
Figure pct00302
식 중, R3A 및 R6c1은 화학식 (B), 또는 본 명세서에 상세하게 설명된 이들의 임의의 변수에 대해 정의된 바와 같다. 일부 변형에서, PMP는 방향족 알코올에 대한 적합한 보호기이다. 일부 변형에서, 적합한 보호기는 필수적이지 않으며, 페놀기 상에 존재하는 보호기는 없다.
일부 실시형태에서, 화학식 (B)의 화합물은 반응식 B-2A 또는 반응식 B-2B에 따라 합성될 수 있다.
반응식 B-2A.
Figure pct00303
반응식 B-2B.
Figure pct00304
식 중, R3A, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7 및 Y8은 화학식 (B), 또는 본 명세서에 상세하게 설명된 이들의 임의의 변수에 대해 정의된 바와 같고; PG1 및 PG2는 적합한 보호기이다.
앞서 언급한 반응식 B-2A의 일부 변형에서, 화학식 (B)의 화합물은 반응식 B-2Aa에 따라 합성될 수 있다.
반응식 B-2Aa.
Figure pct00305
식 중, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7 및 Y8은 화학식 (B), 또는 본 명세서에 상세하게 설명된 이들의 임의의 변수에 대해 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화학식 (B)의 화합물은 반응식 B-3A 또는 반응식 B-3B에 따라 합성될 수 있다.
반응식 B-3A.
Figure pct00306
반응식 B-3B.
Figure pct00307
식 중, R3A, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7 및 Y8은 화학식 (B), 또는 본 명세서에 상세하게 설명된 이들의 임의의 변수에 대해 정의된 바와 같다.
앞서 언급한 반응식 B-3A의 일부 변형에서, 화학식 (B)의 화합물은 반응식 B-3Aa에 따라 합성될 수 있다.
반응식 B-3Aa.
Figure pct00308
식 중, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7 및 Y8은 화학식 (B), 또는 본 명세서에 상세하게 설명된 이들의 임의의 변수에 대해 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 화학식 (B)의 화합물은 반응식 B-4A 또는 반응식 B-4B에 따라 합성될 수 있다.
반응식 B-4A.
Figure pct00309
반응식 B-4B.
Figure pct00310
식 중, R2A, R3A, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7 및 Y8은 화학식 (B), 또는 본 명세서에 상세하게 설명된 이들의 임의의 변수에 대해 정의된 바와 같고; PG는 적합한 보호기이다.
앞서 언급한 반응식 B-4A의 일부 변형에서, 화학식 (B)의 화합물은 반응식 B-4Aa에 따라 합성될 수 있다.
반응식 B-4Aa.
Figure pct00311
식 중, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7 및 Y8은 화학식 (B), 또는 본 명세서에 상세하게 설명된 이들의 임의의 변수에 대해 정의된 바와 같다.
화학적 합성
본 개시내용의 방법에서 유용한 예시적인 화학적 독립체는 이제 다음의 구체적 실시예를 참조로 하여 기재될 것이다. 당업자는 본 명세서의 다양한 화합물을 얻기 위해, 궁극적으로 목적하는 치환체가 목적하는 생성물을 수득하기 위해 적절한 경우 보호와 함께 또는 보호 없이 반응식을 통해 수행될 수 있도록 출발물질이 적합하게 선택될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 대안적으로, 궁극적으로 목적하는 치환체 대신에, 반응식을 통해 수행될 수 있고 적절하다면 목적하는 치환체로 대체될 수 있는 적합한 기를 사용하는 것이 필수적이거나 또는 바람직할 수 있다. 더 나아가, 당업자는 이하의 반응식에 나타내는 변형이 특정 현수기의 작용기에 적합한 임의의 순서로 수행될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 일반 반응식에 도시한 각각의 반응은 사용한 유기 용매의 약 0℃에서 환류 온도까지의 온도에서 실행될 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 동위원소 표지된 화합물은 적합하게 표지된 출발 물질을 이용하여 이하에 기재한 방법에 따라 제조한다. 이러한 물질은 일반적으로 방사성표지된 화학 시약의 상업적 공급업자로부터 입수 가능하다.
실시예
본 개시내용을 예시하지만, 제한하지 않는 다음의 실시예를 제공한다. 당업자는 다음의 합성 반응 및 반응식이 화학식 (A) 및 화학식 (B)의 다른 화합물에 접근하기 위해 적합한 출발 물질 및 시약의 선택에 의해 변형될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 상기 기재한 일반적 방법을 이용하여 화합물을 제조한다.
실시예 전체적으로 다음의 약어를 사용한다: BuLi(뷰틸 리튬), DCM(다이클로로메탄), DMF(N,N-다이메틸폼아마이드), DMSO(다이메틸 설폭사이드), EA 또는 EtOAc(에틸 아세테이트), MeOH(메탄올), PdCl2(dppf)((1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센))팔라듐(II) 다이클로라이드), dppf(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센), Pd(PPh3)2Cl2(비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드), Pd(PPh3)4(테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)), PMB (4-메톡시벤질), PPh3 (트라이페닐포스판), Ruphos(2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이아이소프로폭시바이페닐), RuPhos Pd G3 ((2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이아이소프로폭시-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트), TBAF(테트라뷰틸암모늄 플루오라이드), TFA(트라이플루오로아세트산), THF(테트라하이드로퓨란), TMS-다이아조메탄(테트라메틸실릴다이아조메탄), TLC(박층 크로마토그래피), XantPhos(4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐), XantPhos Pd G3 ([(4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐)-2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트), Xphos(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐) 및 XPhos Pd G3((2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트).
실시예 A1: 2-하이드록시-3-메톡시-5-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)벤즈알데하이드(화합물 번호 A1)
Figure pct00312
30㎖ 밀봉캡 유리 바이알에서, 5-브로모-2-하이드록시-3-메톡시벤즈알데하이드(231㎎, 1.0m㏖), 1-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(324㎎, 1.2m㏖) 및 Na2CO3(666㎎, 6.0m㏖)을 DMF-물(10㎖) 중에서 현탁시킨다. 이어서, 1분 동안 아르곤 기체를 버블링하고, Pd(PPh3)4(63㎎, 0.05m㏖)를 반응 바이알에 첨가하고, 밀봉캡으로 밀폐하고 나서, 금속 비드 포함 접시가 있는 교반 플레이트 상에서 105℃에서 16시간 동안 계속하였다. 이어서, 실온으로 냉각시키고, 물(10㎖)로 희석시키고 나서, 다이클로로메탄을 이용하여 분별 깔때기에 옮겼다. 1.0N HCl을 이용하여 수성층을 pH~3.0 내지 4.0까지 산성화시키고, 추가적인 다이클로로메탄을 이용하여 추출하였다(2×50㎖). 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 증발시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 내지 헥산-EtOAc(0 내지 100%))를 이용하여 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체(63㎎, 21% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 11.01 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.27 (m, 1H) 4.01 (s, 3H); C17H14N2O3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+계산치, 295; 실측치, 295.
실시예 A2: 2-하이드록시-3-메톡시-5-(1-(2-몰폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈알데하이드(화합물 번호 A2)
Figure pct00313
표제 화합물을 실시예 A1에 기재한 바와 같이 5-브로모-2-하이드록시-3-메톡시벤즈알데하이드(231㎎, 1.0m㏖) 및 4-(2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)몰폴린(369㎎, 1.2m㏖)으로부터 제조하여 표제 화합물을 황색의 진득진득한 고체(108㎎, 33% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 10.95 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.69 (m, 6H), 2.81 (m, 2H), 2.48 - 2.41 (m, 4H); C17H21N3O4에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 332; 실측치, 332.
실시예 A3: 5-(1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일)-2-하이드록시-3-메톡시벤즈알데하이드(화합물 번호 A3)
Figure pct00314
표제 화합물을 실시예 A1에 기재한 바와 같이 5-브로모-2-하이드록시-3-메톡시벤즈알데하이드(231㎎, 1.0m㏖) 및 1-(3-클로로페닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(267㎎, 1.2m㏖)로부터 제조하여 표제 화합물을 시스/트랜스 혼합물을 황색 고체(53㎎, 16% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 11.01 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.79 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H); C17H13ClN2O3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 330; 실측치, 330.
실시예 A4: 5-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-하이드록시-3-메톡시벤즈알데하이드(화합물 번호 A4)
Figure pct00315
표제 화합물을 실시예 A1에 기재한 바와 같이 5-브로모-2-하이드록시-3-메톡시벤즈알데하이드(231㎎, 1.0m㏖) 및 1-벤질-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(341㎎, 1.2m㏖)로부터 제조하여 표제 화합물을 갈색 고체(115㎎, 37% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 10.94 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.59 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 3H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.95 (s, 3H); C18H16N2O3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 309; 실측치, 309.
실시예 A5: 2-하이드록시-3-메톡시-5-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)벤즈알데하이드(화합물 번호 A5)
Figure pct00316
표제 화합물을 실시예 A1에 기재한 바와 같이 5-브로모-2-하이드록시-3-메톡시벤즈알데하이드(231㎎, 1.0m㏖) 및 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(334㎎, 1.2m㏖)로부터 제조하여 표제 화합물을 갈색 고체(68㎎, 23% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 10.95 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.39 (tt, J = 10.4, 4.9 Hz, 1H), 4.21 - 4.08 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.57 (td, J = 11.6, 2.9 Hz, 2H), 2.22 - 2.01 (m, 4H); C16H18N2O4에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 303; 실측치, 303.
실시예 A6: 5-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)-2-하이드록시-3-메톡시벤즈알데하이드(화합물 번호 A6)
Figure pct00317
표제 화합물을 실시예 A1에 기재한 바와 같이 5-브로모-2-하이드록시-3-메톡시벤즈알데하이드(231㎎, 1.0m㏖) 및 (1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)보론산(247㎎, 1.2m㏖)으로부터 제조하여 표제 화합물을 황색 고체(52㎎, 17% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 11.00 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.07 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 2H), 7.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 4.00 (s, 3H); C17H13FN2O3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 313; 실측치, 313.
실시예 A7: 2-하이드록시-3-메톡시-5-(1-(3-메톡시프로필)-1H-피라졸-4-일)벤즈알데하이드(화합물 번호 A7)
Figure pct00318
표제 화합물을 실시예 A1에 기재한 바와 같이 5-브로모-2-하이드록시-3-메톡시벤즈알데하이드(231㎎, 1.0m㏖) 및 1-(3-메톡시프로필)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(319㎎, 1.2m㏖)로부터 제조하여 표제 화합물을 검정의 진득진득한 고체(132㎎, 45% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 10.95 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 7.74 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.37 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.16 (ddd, J = 12.8, 7.0, 5.9 Hz, 2H); C15H18N2O4에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 291; 실측치, 291.
실시예 A8: 2-하이드록시-3-메톡시-5-(1-(피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일)벤즈알데하이드(화합물 번호 A8)
Figure pct00319
표제 화합물을 실시예 A1에 기재한 바와 같이 5-브로모-2-하이드록시-3-메톡시벤즈알데하이드(231㎎, 1.0m㏖) 및 2-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)피리딘(342㎎, 1.2m㏖)으로부터 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체(76㎎, 25% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 10.96 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.60 (dt, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.67 (qd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 7.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.15 (dt, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.96 (s, 3H); C17H15N3O3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 310; 실측치, 310.
실시예 A9: 2-하이드록시-3-메톡시-5-(1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)벤즈알데하이드(화합물 번호 A9)
Figure pct00320
표제 화합물을 실시예 A1에 기재한 바와 같이 5-브로모-2-하이드록시-3-메톡시벤즈알데하이드(231㎎, 1.0m㏖) 및 (1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일)보론산(307㎎, 1.2m㏖)으로부터 제조하여 표제 화합물을 황색 고체(97㎎, 27% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 11.01 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.96 (dt, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.01 (s, 3H); C18H13F3N2O3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 363; 실측치, 363.
실시예 A10: 2-하이드록시-3-메톡시-5-(1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-4-일)벤즈알데하이드(화합물 번호 A10)
Figure pct00321
표제 화합물을 실시예 A1에 기재한 바와 같이 5-브로모-2-하이드록시-3-메톡시벤즈알데하이드(231㎎, 1.0m㏖) 및 1-(4-메톡시벤질)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(377㎎, 1.2m㏖)로부터 제조하여 표제 화합물을 황색 고체(90㎎, 27% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 10.94 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 3H), 7.15 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.80 (s, 3H); C19H18N2O4에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 339; 실측치, 339.
실시예 A11: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)벤즈알데하이드(화합물 번호 A11)
Figure pct00322
표제 화합물을 실시예 A1에 기재한 바와 같이 5-브로모-3-플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드(219㎎, 1.0m㏖) 및 1-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(324㎎, 1.2m㏖)로부터 제조하여 표제 화합물을 황색 고체(86㎎, 30% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 10.89 (s, 1H), 10.00 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.49 (dt, J = 8.4, 7.0 Hz, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 1H); C16H11FN2O2에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 283; 실측치, 283.
실시예 A12: 2-하이드록시-3-메틸-5-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)벤조나이트릴 (화합물 번호 A12)
Figure pct00323
표제 화합물을 실시예 A1에 기재한 바와 같이 5-브로모-2-하이드록시-3-메틸벤조나이트릴 (216㎎, 1.0m㏖) 및 1-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(324㎎, 1.2m㏖)로부터 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체(98㎎, 36% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.10 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 2H), 7.55 - 7.52 (m, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 2H), 7.33 (td, J = 7.3, 1.0 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 2.34 (s, 3H); C17H13N3O, 276에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치; 실측치, 276.
실시예 A13: 2,3-다이플루오로-5-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)페놀 (화합물 번호 A13)
Figure pct00324
표제 화합물을 실시예 A1에 기재한 바와 같이 5-브로모-2,3-다이플루오로페놀 (209㎎, 1.0m㏖) 및 1-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(324㎎, 1.2m㏖)로부터 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체(172㎎, 63% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.08 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 2H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.39 - 7.28 (m, 1H), 6.97 (dt, J = 7.1, 2.0 Hz, 1H), 6.91 (ddd, J = 10.7, 6.6, 2.2 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H); C15H10F2N2O에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 273; 실측치, 273.
실시예 A14: 2-플루오로-3-메틸-5-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)페놀 (화합물 번호 A14)
Figure pct00325
표제 화합물을 실시예 A1에 기재한 바와 같이 5-브로모-2-플루오로-3-메틸페놀 (205㎎, 1.0m㏖) 및 1-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(324㎎, 1.2m㏖)로부터 제조하여 표제 화합물을 백색 고체(102㎎, 38% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.07 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.77 - 7.64 (m, 2H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 7.9, 2.3 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 6.5, 2.2 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 2.32 (d, J = 2.1 Hz, 3H); C16H13FN2O에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 269; 실측치, 269.
실시예 A15: 2-클로로-6-플루오로-4-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)페놀 (화합물 번호 A15)
Figure pct00326
표제 화합물을 실시예 A1에 기재한 바와 같이 4-브로모-2-클로로-6-플루오로페놀 (225㎎, 1.0m㏖) 및 1-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(324㎎, 1.2m㏖)로부터 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체(196㎎, 68% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.08 (s, 1H), 7.89 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.79 - 7.65 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 11.0, 2.1 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H); C15H10ClFN2O에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 290; 실측치, 290.
실시예 A16: 2-플루오로-3-메톡시-5-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)페놀 (화합물 번호 A16)
Figure pct00327
표제 화합물을 실시예 A1에 기재한 바와 같이 5-브로모-2-플루오로-3-메톡시페놀 (221㎎, 1.0m㏖) 및 1-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(324㎎, 1.2m㏖)로부터 제조하여 표제 화합물을 갈색 고체(205㎎, 72% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.09 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 - 7.67 (m, 2H), 7.56 - 7.42 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H); C16H13FN2O2에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 285; 실측치, 285.
실시예 A17: 2-클로로-6-메틸-4-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)페놀 (화합물 번호 A17)
Figure pct00328
표제 화합물을 실시예 A1에 기재한 바와 같이 4-브로모-2-클로로-6-메틸페놀 (222㎎, 1.0m㏖) 및 1-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(324㎎, 1.2m㏖)로부터 제조하여 표제 화합물을 갈색 고체(179㎎, 63% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.07 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.31 (td, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 2.33 (s, 3H); C16H13ClN2O, 286에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치; 실측치, 286.
실시예 A18: 2,6-다이플루오로-4-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)페놀 (화합물 번호 A18)
Figure pct00329
표제 화합물을 실시예 A1에 기재한 바와 같이 4-브로모-2,6-다이플루오로페놀 (209㎎, 1.0m㏖) 및 1-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(324㎎, 1.2m㏖)로부터 제조하여 표제 화합물을 백색 고체(195㎎, 72% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 8.08 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 2H), 7.55 - 7.41 (m, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 1H), 7.17 - 7.03 (m, 2H), 5.34 (s, 1H); C15H10F2N2O에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 273; 실측치, 273.
실시예 A19: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(1-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-4-일)벤즈알데하이드(화합물 번호 A19)
Figure pct00330
단계 1: 4-브로모-1-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸
톨루엔(100㎖) 중 4-브로모-1H-피라졸(1.75g, 12m㏖), 1-(4-브로모페닐)피롤리딘(2.25g, 10m㏖) 탄산칼륨(4.14g, 30m㏖), CuI(190㎎, 1.0m㏖) 및 (1S,2S)-N,N'-다이메틸-1,2-사이클로헥산다이아민(284㎎, 2m㏖)의 혼합물을 밤새 질소 보호 하에 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시켰다. 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액과 세척물을 합하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 목적하는 표제 생성물(910㎎, 31% 수율)을 제공하였다. C13H14BrN3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 292; 실측치, 292.
단계 2: 다이옥산/물(3:1)(12㎖) 중 4-브로모-1-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸(292㎎, 1.0m㏖), 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈알데하이드(532㎎, 2.0m㏖), 탄산칼륨(414㎎, 3.0m㏖), PdCl2(dppf)(74㎎, 0.1m㏖)의 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 질소 분위기 하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시켰다. 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액과 세척물을 합하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 황색의 고체(49㎎, 14% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 10.87 (br, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.92 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.64 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.27 (m, 4H), 1.97 (m, 4H); C20H18FN3O2에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 352; 실측치, 352.
실시예 A20: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(1-(4-(피페리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-4-일)벤즈알데하이드(화합물 번호 A20)
Figure pct00331
단계 1: 1-(4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)페닐)피페리딘
표제 화합물을 실시예 A19의 단계 1에 기재한 바와 같이 4-브로모-1H-피라졸(1.75g, 12m㏖), 1-(4-브로모페닐)피페리딘(2.40g, 10m㏖)으로부터 제조하여 표제 화합물(1.16g, 38% 수율)을 제공하였다. C14H16BrN3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 306; 실측치, 306.
단계 2: 표제 화합물을 실시예 A19의 단계 2에 기재한 바와 같이 1-(4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)페닐)피페리딘(306㎎, 1.0m㏖) 및 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈알데하이드(532㎎, 2.0m㏖)로부터 제조하여 표제 화합물을 황색의 고체(128㎎, 35% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 10.88 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.18 (m, 4H), 1.63 (m, 4H), 1.55 (m, 2H); C21H20FN3O2에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 366; 실측치, 366.
실시예 A21: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(1-(4-몰폴리노페닐)-1H-피라졸-4-일)벤즈알데하이드(화합물 번호 A21)
Figure pct00332
단계 1: 4-(4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)페닐)몰폴린
표제 화합물을 실시예 A19의 단계 1에 기재한 바와 같이 4-브로모-1H-피라졸(1.75g, 12m㏖), 4-(4-브로모페닐)몰폴린(2.42g, 10m㏖)으로부터 제조하여 표제 화합물(1.14g, 37% 수율)을 제공하였다. C13H14BrN3O에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 308; 실측치, 308.
단계 2: 표제 화합물을 실시예 A19의 단계 2에 기재한 바와 같이 4-(4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)페닐)몰폴린(308㎎, 1.0m㏖) 및 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈알데하이드(532㎎, 2.0m㏖)로부터 제조하여 표제 화합물을 황색의 고체(63㎎, 17% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 10.89 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.93 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J=9.2 Hz, 2H), 3.76 (m, 4H), 3.16 (m, 4H); C20H18FN3O3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 368; 실측치, 368.
실시예 A22: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(1-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-4-일)벤즈알데하이드(화합물 번호 A22)
Figure pct00333
단계 1: 4-브로모-1-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸
표제 화합물을 실시예 A19의 단계 1에 기재한 바와 같이 4-브로모-1H-피라졸(1.75g, 12m㏖), 1-(3-브로모페닐)피롤리딘(2.26g, 10m㏖)으로부터 제조하여 표제 화합물(876㎎, 30% 수율)을 제공하였다. C13H14BrN3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 292; 실측치, 292.
단계 2: 표제 화합물을 실시예 A19의 단계 2에 기재한 바와 같이 4-브로모-1-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸(292㎎, 1.0m㏖) 및 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈알데하이드(532㎎, 2.0m㏖)로부터 제조하여 표제 화합물을 밝은 황색의 고체(81㎎, 23% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 10.91 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.96 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.48 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.31 (m, 4H), 1.99 (m, 4H); C20H18FN3O2에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 352; 실측치, 352.
실시예 A23: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(1-(3-(피페리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-4-일)벤즈알데하이드(화합물 번호 A23)
Figure pct00334
단계 1: 1-(3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)페닐)피페리딘
표제 화합물을 실시예 A19의 단계 1에 기재한 바와 같이 4-브로모-1H-피라졸(1.75g, 12m㏖), 1-(3-브로모페닐)피페리딘(2.40g, 10m㏖)으로부터 제조하여 표제 화합물(1.28g, 42% 수율)을 제공하였다. C14H16BrN3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 306; 실측치, 306.
단계 2: 표제 화합물을 실시예 A19의 단계 2에 기재한 바와 같이 1-(3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)페닐)피페리딘(306㎎, 1.0m㏖) 및 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈알데하이드(532㎎, 2.0m㏖)로부터 제조하여 표제 화합물을 황색의 고체(110㎎, 30% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 10.91 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.95 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.87 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.25 (m, 4H), 1.65 (m, 4H), 1.58 (m, 2H); C21H20FN3O2에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 366; 실측치, 366.
실시예 A24: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(1-(3-몰폴리노페닐)-1H-피라졸-4-일)벤즈알데하이드(화합물 번호 A24)
Figure pct00335
단계 1: 4-(3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)페닐)몰폴린
표제 화합물을 실시예 A19의 단계 1에 기재한 바와 같이 4-브로모-1H-피라졸(1.75g, 12m㏖), 4-(3-브로모페닐)몰폴린(2.42g, 10m㏖)으로부터 제조하여 표제 화합물(524㎎, 17% 수율)을 제공하였다. C13H14BrN3O에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 308; 실측치, 308.
단계 2: 표제 화합물을 실시예 A19의 단계 2에 기재한 바와 같이 4-(3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)페닐)몰폴린(308㎎, 1.0m㏖) 및 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈알데하이드(532㎎, 2.0m㏖)로부터 제조하여 표제 화합물을 황색의 고체(144㎎, 39% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 10.92 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.95 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 6.90 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.78 (m, 4H), 3.22 (m, 4H); C20H18FN3O3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 368; 실측치, 368.
실시예 A25: 2-하이드록시-3-메톡시-5-(1-페닐-1H-피라졸-3-일)벤즈알데하이드(화합물 번호 A25)
Figure pct00336
표제 화합물을 실시예 A1에 기재한 바와 같이 5-브로모-2-하이드록시-3-메톡시벤즈알데하이드(231㎎, 1.0m㏖) 및 1-페닐-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(324㎎, 1.2m㏖)로부터 제조하여 표제 화합물을 황색의 고체(163㎎, 55% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 11.13 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 3H), 7.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.6, 7.4 Hz, 2H), 7.32 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H); C17H14N2O3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 295; 실측치, 295.
실시예 A26: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(1-페닐-1H-피라졸-3-일)벤즈알데하이드(화합물 번호 A26)
Figure pct00337
표제 화합물을 실시예 A1에 기재한 바와 같이 5-브로모-3-플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드(219㎎, 1.0m㏖) 및 1-페닐-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(324㎎, 1.2m㏖)로부터 제조하여 표제 화합물을 황색의 고체(168㎎, 59% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 10.98 (s, 1H), 10.02 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 7.79 - 7.74 (m, 2H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 6.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H); C16H11FN2O2에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 283; 실측치, 283.
실시예 A27: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(1-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-3-일)벤즈알데하이드(화합물 번호 A27)
Figure pct00338
단계 1: 3-브로모-1-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸
표제 화합물을 실시예 A19의 단계 1에 기재한 바와 같이 3-브로모-1H-피라졸(1.75g, 12m㏖), 1-(4-브로모페닐)피롤리딘(2.26g, 10m㏖)으로부터 제조하여 표제 화합물(379㎎, 13% 수율)을 제공하였다. C13H14BrN3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 292; 실측치, 292.
단계 2: 표제 화합물을 실시예 A19의 단계 2에 기재한 바와 같이 3-브로모-1-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸(292㎎, 1.0m㏖) 및 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈알데하이드(532㎎, 2.0m㏖)로부터 제조하여 표제 화합물을 황색의 고체(77㎎, 22% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.05 (br, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.63 (m, 2H), 3.27 (m, 4H), 1.98 (m, 4H); C20H18FN3O2에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 352; 실측치, 352.
실시예 A28: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(1-(4-(피페리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-3-일)벤즈알데하이드(화합물 번호 A28)
Figure pct00339
단계 1: 1-(4-(3-브로모-1H-피라졸-1-일)페닐)피페리딘
표제 화합물을 실시예 A19의 단계 1에 기재한 바와 같이 3-브로모-1H-피라졸(1.75g, 12m㏖), 1-(4-브로모페닐)피페리딘(2.40g, 10m㏖)으로부터 제조하여 표제 화합물(1.01g, 33% 수율)을 제공하였다. C14H16BrN3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 306; 실측치, 306.
단계 2: 표제 화합물을 실시예 A19의 단계 2에 기재한 바와 같이 1-(4-(3-브로모-1H-피라졸-1-일)페닐)피페리딘(306㎎, 1.0m㏖) 및 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈알데하이드(532㎎, 2.0m㏖)로부터 제조하여 표제 화합물을 황색의 고체(92㎎, 25% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.06 (br, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.03 (m, 3H), 3.18 (m, 4H), 1.64 (m, 4H), 1.55 (m, 2H); C21H20FN3O2에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 366; 실측치, 366.
실시예 A29: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(1-(4-몰폴리노페닐)-1H-피라졸-3-일)벤즈알데하이드(화합물 번호 A29)
Figure pct00340
단계 1: 4-(4-(3-브로모-1H-피라졸-1-일)페닐)몰폴린
표제 화합물을 실시예 A19의 단계 1에 기재한 바와 같이 3-브로모-1H-피라졸(1.75g, 12m㏖), 4-(4-브로모페닐)몰폴린(2.42g, 10m㏖)으로부터 제조하여 표제 화합물(585㎎, 19% 수율)을 제공하였다. C13H14BrN3O에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 308; 실측치, 308.
단계 2: 표제 화합물을 실시예 A19의 단계 2에 기재한 바와 같이 4-(4-(3-브로모-1H-피라졸-1-일)페닐)몰폴린(308㎎, 1.0m㏖) 및 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈알데하이드(532㎎, 2.0m㏖)로부터 제조하여 표제 화합물을 황색의 고체(118㎎, 32% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.07 (br, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.74 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 3.76 (m, 4H), 3.16 (m, 4H); C20H18FN3O3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 368; 실측치, 368.
실시예 A30: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(1-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-3-일)벤즈알데하이드(화합물 번호 A30)
Figure pct00341
단계 1: 3-브로모-1-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸
표제 화합물을 실시예 A19의 단계 1에 기재한 바와 같이 3-브로모-1H-피라졸(1.75g, 12m㏖), 1-(3-브로모페닐)피롤리딘(2.26g, 10m㏖)으로부터 제조하여 표제 화합물(584㎎, 20% 수율)을 제공하였다. C13H14BrN3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 292; 실측치, 292.
단계 2: 표제 화합물을 실시예 A19의 단계 2에 기재한 바와 같이 3-브로모-1-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸(292㎎, 1.0m㏖) 및 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈알데하이드(532㎎, 2.0m㏖)로부터 제조하여 표제 화합물을 밝은 황색의 고체(67㎎, 19% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 10.99 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 7.94 (m, 3H), 7.31 (m, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.55 (m, 1H), 3.39 (m, 4H), 2.07 (m, 4H); C20H18FN3O2에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 352; 실측치, 352.
실시예 A31: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(1-(3-(피페리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-3-일)벤즈알데하이드(화합물 번호 A31)
Figure pct00342
단계 1: 1-(3-(3-브로모-1H-피라졸-1-일)페닐)피페리딘
표제 화합물을 실시예 A19의 단계 1에 기재한 바와 같이 3-브로모-1H-피라졸(1.75g, 12m㏖), 1-(3-브로모페닐)피페리딘(2.40g, 10m㏖)으로부터 제조하여 표제 화합물(370㎎, 12% 수율)을 제공하였다. C14H16BrN3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 306; 실측치, 306.
단계 2: 표제 화합물을 실시예 A19의 단계 2에 기재한 바와 같이 1-(3-(3-브로모-1H-피라졸-1-일)페닐)피페리딘(306㎎, 1.0m㏖) 및 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈알데하이드(532㎎, 2.0m㏖)로부터 제조하여 표제 화합물을 밝은 황색의 고체(83㎎, 27% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.10 (br, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.89 (m, 1H), 3.24 (m, 4H), 1.65 (m, 4H), 1.57 (m, 2H); C21H20FN3O2에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 366; 실측치, 366.
실시예 A32: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(1-(3-몰폴리노페닐)-1H-피라졸-3-일)벤즈알데하이드(화합물 번호 A32)
Figure pct00343
단계 1: 4-(3-(3-브로모-1H-피라졸-1-일)페닐)몰폴린
표제 화합물을 실시예 A19의 단계 1에 기재한 바와 같이 3-브로모-1H-피라졸(1.75g, 12m㏖), 4-(3-브로모페닐)몰폴린(2.42g, 10m㏖)으로부터 제조하여 표제 화합물(524㎎, 17% 수율)을 제공하였다. C13H14BrN3O에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 308; 실측치, 308.
단계 2: 표제 화합물을 실시예 A19의 단계 2에 기재한 바와 같이 4-(3-(3-브로모-1H-피라졸-1-일)페닐)몰폴린(308㎎, 1.0m㏖) 및 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈알데하이드(532㎎, 2.0m㏖)로부터 제조하여 표제 화합물을 백색의 고체(114㎎, 31% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 11.01 (br, 1H), 10.03 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.99 (m, 4H), 3.33 (m, 4H); C20H18FN3O3에 대한 LC-MS m/z [M-H]- 계산치, 366; 실측치, 366.
실시예 A33: ( E )-2-플루오로-6-(((4-메틸피페라진-1-일)이미노)메틸)-4-(1-페닐-1H-피라졸-3-일)페놀 (화합물 번호 A33)
Figure pct00344
20㎖ 밀봉캡 유리 바이알에서, 3-플루오로-2-하이드록시-5-(1-페닐-1H-피라졸-3-일)벤즈알데하이드(85㎎, 0.3m㏖) 및 4-메틸피페라진-1-아민(65㎎, 0.3m㏖)을 에탄올(5㎖) 중에서 현탁시키고, 트라이플루오로아세트산(3 방울)을 첨가하고, 혼합물을 맑은 용액이 되도록 가온시켰다. 이어서, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 얻어진 부서진 생성물을 진공 여과에 의해 수집하고, 소량의 에탄올로 생성물을 세척하여 표제 생성물을 백색 고체(85㎎, 75% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 11.86 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 3H), 7.53 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 3H), 7.29 (td, J = 7.3, 1.3 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.77 - 2.50 (m, 4H), 2.37 (s, 3H); C21H22FN5O에 대한 LC-MS m/z [M-H]- 계산치, 380; 실측치, 380.
실시예 A34: 2-(1,3-다이옥산-2-일)-6-플루오로-4-(1-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-4-일)페놀 (화합물 번호 A34)
Figure pct00345
톨루엔 중 3-플루오로-2-하이드록시-5-(1-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-4-일)벤즈알데하이드(35㎎, 0.1m㏖), 프로판-1,3-다이올(30㎎, 0.4m㏖) 및 TsOH(5㎎, 0.03m㏖) 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 용매를 대부분 제거하고, 잔사를 분취-TLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 백색 고체(13㎎, 32% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl 3 , 300 MHz) δ: 7.95 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.55 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.22 (m, 1H), 6.71 (m, 2H), 4.36 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.37 (m, 4H), 2.23 (m, 1H), 2.08 (m, 5H); C23H24FN3O3, 411에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치; 실측치, 411.
실시예 A35 내지 실시예 A41에 대한 일반적 절차:
3-플루오로-2-하이드록시-5-(1-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-4-일)벤즈알데하이드(1 eq.) 및 아민 화합물(2 eq.)을 에탄올 또는 메탄올 중에 용해시켰다. 반응물을 2시간 동안 환류시켰다. 용매를 대부분 제거하고, 잔사를 여과시켰다. 케이크를 에탄올로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 목적하는 생성물을 제공하였다.
실시예 A35: (E)-2-플루오로-6-(((4-메틸피페라진-1-일)이미노)메틸)-4-(1-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-4-일)페놀 (화합물 번호 A35)
Figure pct00346
표제 화합물을 상기 일반 절차에 기재한 바와 같이 3-플루오로-2-하이드록시-5-(1-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-4-일)벤즈알데하이드(100㎎, 0.28m㏖) 및 4-메틸피페라진-1-아민(64㎎, 0.56m㏖)으로부터 제조하여 표제 화합물을 백색 고체(80㎎, 63% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 11.60 (br, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.61 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.33 (m, 8H), 2.80 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.04 (m, 4H); C25H29FN6O에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 449; 실측치, 449.
실시예 A36: (E)-2-(((4-사이클로프로필피페라진-1-일)이미노)메틸)-6-플루오로-4-(1-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-4-일)페놀 (화합물 번호 A36)
Figure pct00347
아세트산나트륨(5㎎, 0.06m㏖) 염기를 반응 혼합물에 첨가한 것을 제외하고, 상기 일반 절차에 기재한 바와 같이 3-플루오로-2-하이드록시-5-(1-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-4-일)벤즈알데하이드(20㎎, 0.06m㏖) 및 4-사이클로프로필피페라진-1-아민 다이하이드로클로라이드(12㎎, 0.06m㏖)로부터 표제 화합물을 제조하고, 최종적으로 물 및 에탄올로 잔사를 세척하여 표제 화합물을 회백색 고체(11㎎, 41% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.52 (br, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.62 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.51 (m, 2H), 6.63 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.27 (m, 4H), 3.13 (m, 4H), 2.75 (m, 4H), 1.98 (m, 4H), 1.73 (m, 1H), 0.45 (m, 2H), 0.36 (m, 2H); C27H31FN6O, 475에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치; 실측치, 475.
실시예 A37: ( E )-2-플루오로-6-((몰폴리노이미노)메틸)-4-(1-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-4-일)페놀 (화합물 번호 A37)
Figure pct00348
표제 화합물을 상기 일반 절차에 기재한 바와 같이 3-플루오로-2-하이드록시-5-(1-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-4-일)벤즈알데하이드(100㎎, 0.28m㏖) 및 몰폴린-4-아민(57㎎, 0.56m㏖)으로부터 제조하여 표제 화합물을 백색 고체(85㎎, 69% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.42 (br, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 6.63 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.27 (m, 4H), 3.16 (m, 4H), 1.97 (m, 4H); C24H26FN5O2에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 436; 실측치, 436.
실시예 A38: N'-(3-플루오로-2-하이드록시-5-(1-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-4-일)벤질리덴)아세토하이드라자이드(화합물 번호 A38)
Figure pct00349
표제 화합물을 상기 일반 절차에 기재한 바와 같이 3-플루오로-2-하이드록시-5-(1-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-4-일)벤즈알데하이드(100㎎, 0.28m㏖) 및 아세토하이드라자이드(41㎎, 0.56m㏖)로부터 제조하여 표제 화합물을 백색 고체(55㎎, 47% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.87 (br, 0.6H), 11.56 (br, 0.6H), 11.45 (br, 0.4H), 10.34 (br, 0.4H), 8.75 (s, 1H), 8.36 (s, 0.6H), 8.29 (s, 0.4H), 8.08 (s, 1H), 7.64 (m, 4H), 6.64 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.27 (m, 4H), 2.25 (s, 1H), 1.97-2.02 (m, 6H); C22H22FN5O2, 408에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치; 실측치, 408.
실시예 A39: (E)-2-플루오로-6-((페닐이미노)메틸)-4-(1-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-4-일)페놀 (화합물 번호 A39)
Figure pct00350
표제 화합물을 상기 일반 절차에 기재한 바와 같이 3-플루오로-2-하이드록시-5-(1-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-4-일)벤즈알데하이드(100㎎, 0.28m㏖) 및 아닐린(52㎎, 0.56m㏖)으로부터 제조하여 표제 화합물을 백색 고체(57㎎, 47% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 13.62 (br, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.62 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.32-7.49 (m, 9H), 3.44 (m, 4H), 2.14 (m, 4H); C26H23FN4O에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 427; 실측치, 427.
실시예 A40: (E)-3-플루오로-2-하이드록시-5-(1-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-4-일)벤즈알데하이드 O-페닐 옥심(화합물 번호 A40)
Figure pct00351
TEA(29㎎, 0.28m㏖) 염기를 반응 혼합물에 첨가한 것을 제외하고, 상기 일반 절차에 기재한 바와 같이 3-플루오로-2-하이드록시-5-(1-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-4-일)벤즈알데하이드(50㎎, 0.14m㏖) 및 O-페닐하이드록실아민 하이드로클로라이드(31㎎, 0.21m㏖)로부터 표제 화합물을 제조하고, 밤새 실온에서 표제 화합물을 녹색 고체(27㎎, 44% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 10.40 (br, 1H), 8.83 (d, J=5.2 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.73 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 6.64 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.27 (m, 4H), 1.98 (m, 4H); C26H23FN4O2에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 443; 실측치, 443.
실시예 A41: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)벤즈알데하이드(화합물 번호 A42)
Figure pct00352
단계 1: 1-(3-(1,3-다이티안-2-일)-5-플루오로-4-(4-메톡시벤질옥시)페닐)-4-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸
Figure pct00353
MeOH/물(20㎖/2㎖) 중 2-(5-아지도-3-플루오로-2-(4-메톡시벤질옥시)페닐)-1,3-다이티안(0.3g, 0.77m㏖)(실시예 A43에서와 같이 제조), CuSO4(21㎎, 0.13m㏖) 및 L-아스코브산 나트륨 염(65㎎, 0.39m㏖)의 혼합물을 질소로 3회 동안 퍼지하고, 이어서, 1-(4-에틴일페닐)피롤리딘(112㎎, 0.77m㏖)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(40㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(40㎖×3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수(40㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=20:1 내지 2:1)에 의해 정제하여 목적하는 표제 생성물(203㎎, 47% 수율)을 제공하였다. C30H31FN4O2S2에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 563; 실측치, 563.
단계 2: 아세토나이트릴/물(15㎖/3㎖) 중 상기 얻은 단계 1 생성물(150㎎, 0.27m㏖), MeI(3.8g, 26.8m㏖) 및 NaHCO3(448㎎, 5.3m㏖)의 용액을 밤새 40℃에서 교반하였다. 용액을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 4N HCl(5㎖) 중에 용해시키고, 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 빙랭 포화 중탄산나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(DCM/MeOH=20:1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 황색의 고체(7㎎, 7% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 11.07 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 6.68 (m, 2H), 3.36 (m, 4H), 2.05 (m, 4H); C19H17FN4O2에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 353; 실측치, 353.
실시예 A42: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(1-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(화합물 번호 A43)
Figure pct00354
단계 1: 5-에틴일-3-플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드
Figure pct00355
출발 물질 PdCl2(PPh)2 (0.3g, 0.25m㏖), CuI(0.03g, 0.1m㏖) 및 에틴일트라이메틸실란(1.47g, 15.0m㏖)을 5-브로모-3-플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드(2.19g, 10.0m㏖)의 용액에 첨가하고, THF(20㎖) 중 트라이에틸아민(2.02g, 20.0m㏖), 및 트라이페닐포스핀(0.045g, 0.125m㏖)을 질소 보호 하에 60시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물/에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과시켰다. 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액과 세척물을 합하고, 분리시키고 나서, 수상을 2회 이상 동안 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=500:1 내지 300:1)에 의해 정제하여 3-플루오로-2-하이드록시-5-((트라이메틸실릴)에틴일)벤즈알데하이드(1.1g, 47% 수율)를 제공한다. 3-플루오로-2-하이드록시-5-((트라이메틸실릴)에틴일)벤즈알데하이드(1.0g, 4.2m㏖)를 THF(15㎖) 중에 용해시키고, TBAF(2.2g, 8.4m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=500:1 내지 300:1)에 의해 정제하여 표제 생성물(0.31g, 45% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 10.96 (br, 1H), 9.89 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 3.08 (s, 1H).
단계 2: 1-(4-아지도페닐)피롤리딘
Figure pct00356
50㎖의 건조시킨 둥근 바닥 플라스크에서, BuLi(4㎖, 10.0m㏖, THF 중 2.5M)를 -78℃에서 THF(5㎖) 중 1-(4-브로모페닐)피롤리딘(0.5g, 2.2m㏖) 용액에 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하였다. TsN3(1.3g, 6.7m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄(20㎖)으로 반응을 중단시키고, EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=500:1 내지 400:1)에 의해 정제하여 표제 생성물(150㎎, 36% 수율)을 제공하였다. C10H12N4에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 189; 실측치, 189.
단계 3: t-BuOH/물(5㎖/5㎖) 중 1-(4-아지도페닐)피롤리딘(100㎎, 0.53m㏖), CuSO4(8.5㎎, 0.053m㏖) 및 L-아스코브산 나트륨 염(52.7㎎, 0.27m㏖)의 혼합물을 질소로 3회 퍼지하고, 5-에틴일-3-플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드(131㎎, 0.80m㏖)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 밤새 40℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(20㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(20㎖×3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수(20㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=20:1 내지 5:1) 및 분취-HPLC에 의해 정제하여 목적하는 최종 생성물을 밝은 황색 고체(12㎎, 6% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.17 (br, 1H), 10.37 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J=9.2 Hz, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.00 (m, 4H); C19H17FN4O2에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 353; 실측치, 353.
실시예 A43: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)벤즈알데하이드(화합물 번호 A44)
Figure pct00357
단계 1: 2-(5-브로모-3-플루오로-2-(4-메톡시벤질옥시)페닐)-1,3-다이티안
Figure pct00358
100㎖ 건조시킨 둥근 바닥 플라스크에서, BF3.OEt2(3.41g, 24.0m㏖)를 DCM(20㎖) 중 5-브로모-3-플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드(4.36g, 20.0m㏖) 및 프로판-1,3-다이티올(2.6g, 24.0m㏖)의 용액에 질소 보호 하에 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트(50㎖×3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 조질의 물질을 DMF(20㎖) 중에 용해시키고, 이어서, PMBCl(6.24g, 40.0m㏖) 및 탄산칼륨(8.28g, 60m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 90℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(100㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(100㎖×3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수(50㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=500:1 내지 400:1)에 의해 정제하여 표제 생성물(6.37g, 74% 수율)을 제공한다. 1H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 7.51 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 5.48 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.98 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.90 (m, 1H).
단계 2: 2-(5-아지도-3-플루오로-2-(4-메톡시벤질옥시)페닐)-1,3-다이티안
Figure pct00359
100㎖의 건조시킨 둥근 바닥 플라스크에서, BuLi(6.6㎖, 10.5m㏖, THF 중 1.6M)를 -78℃에서 THF(10㎖) 중 2-(5-브로모-3-플루오로-2-(4-메톡시벤질옥시)페닐)-1,3-다이티안(1.0g, 2.3m㏖) 및 TsN3(1.38g, 7.0m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 2.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄(30㎖)으로 반응을 중단시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=100:1 내지 50:1)에 의해 정제하여 표제 생성물(0.71g, 78% 수율, 내부에 대략 55%의 탈브로민화된 부산물을 함유함)을 제공한다. C18H18FN3O2S2에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 392; 실측치, 392.
단계 3: 5-아지도-3-플루오로-2-(4-메톡시벤질옥시)벤즈알데하이드
Figure pct00360
DMP (2.4g, 5.6m㏖)를 아세토나이트릴/DCM/물(16㎖/2㎖/2㎖) 중 2-(5-아지도-3-플루오로-2-(4-메톡시벤질옥시)페닐)-1,3-다이티안(1.1g, 2.8m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 밤새 45℃에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50㎖)로 희석시키고, 여과시켰다. 여과액을 포화 중탄산나트륨(50㎖)으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=100:1 내지 50:1)에 의해 정제하여 표제 생성물(0.79g, 93% 수율, 내부에 대략 55%의 탈브로모-부산물을 함유함)을 제공하였다. C15H12FN3O3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 302; 실측치, 302.
단계 4: 3-(피롤리딘-1-일)벤즈알데하이드
Figure pct00361
-78℃에서 THF(25㎖) 중 1-(3-브로모페닐)피롤리딘(5g, 22.1m㏖)의 용액에 BuLi (20.6㎖, 33.2m㏖, THF 중 1.6M)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 이 온도에서 교반하였다. THF(5㎖) 중 DMF(2.4g, 33.2m㏖)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄(50㎖)으로 반응을 중단시키고, EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=500:1 내지 300:1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물(2.85g, 74% 수율)을 제공한다. 1H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 9.97 (s, 1H), 7.79 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.83 (dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.36 (m, 4H), 2.06 (m, 4H).
단계 5: 1-(3-에틴일페닐)피롤리딘
Figure pct00362
-78℃에서 THF(10㎖) 중 3-(피롤리딘-1-일)벤즈알데하이드(1.0g, 5.7m㏖)의 용액에 BuLi (4.3㎖, 6.9m㏖, THF 중 1.6M)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하였다. TMSN2(3.4㎖, 6.9m㏖, THF 중 2M)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄(30㎖)으로 반응을 중단시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=500:1 내지 400:1)에 의해 정제하여 목적하는 1-(3-에틴일페닐)피롤리딘(0.63g, 64% 수율)을 제공한다.
단계 6: 3-플루오로-2-(4-메톡시벤질옥시)-5-(4-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)벤즈알데하이드
Figure pct00363
t-BuOH/물(5㎖/5㎖) 중 5-아지도-3-플루오로-2-(4-메톡시벤질옥시)벤즈알데하이드(0.4g, 1.3m㏖), CuSO4(20㎎, 0.13m㏖) 및 L-아스코브산 나트륨 염(150㎎, 0.75m㏖)의 혼합물을 질소로 3회 퍼지하고, 이어서 1-(3-에틴일페닐)피롤리딘(0.2g, 1.2m㏖)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(20㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(20㎖×3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수(20㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=20:1 내지 2:1)에 의해 정제하여 PMB-보호된 목적하는 생성물(120㎎, 22% 수율)을 제공하였다. C27H25FN4O3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 473; 실측치, 473.
단계 7: DCM(5㎖) 중 3-플루오로-2-(4-메톡시벤질옥시)-5-(4-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)벤즈알데하이드(120㎎, 0.25m㏖) 및 TFA(86㎎, 0.76m㏖)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 DCM(10㎖)으로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨(10㎖)으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트/DCM=20:1:1 내지 5:1:1)에 의해 정제하여 최종 목적하는 생성물을 밝은 황색 고체(30㎎, 34% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.51 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.21 (dd, J=11.2 Hz, 2.8 Hz, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 3.31 (m, 4H), 2.00 (m, 4H); C19H17FN4O2에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 353; 실측치, 353.
실시예 A44: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(1-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(화합물 번호 A45)
Figure pct00364
단계 1: 1-(3-아지도페닐)피롤리딘
Figure pct00365
아세토나이트릴(10㎖) 중 3-(피롤리딘-1-일)아닐린(0.5g, 3.1m㏖)의 용액을 0℃까지 냉각시켰다. Tert-뷰틸 나이트라이트(0.96g, 9.3m㏖) 및 TMSN3(0.86g, 7.4m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 물(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=300:1 내지 100:1)에 의해 정제하여, 목적하는 생성물(190㎎, 33% 수율)을 제공하였다. C10H12N4에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 189; 실측치, 189.
단계 2: t-BuOH/물(5㎖/5㎖) 중 1-(3-아지도페닐)피롤리딘(100㎎, 0.53m㏖), CuSO4(8.5㎎, 0.053m㏖) 및 L-아스코브산 나트륨 염(52.7㎎, 0.27m㏖)의 혼합물을 질소로 3회 퍼지하고, (실시예 A43으로부터의) 5-에틴일-3-플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드(131㎎, 0.80m㏖)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 밤새 40℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(20㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(20㎖×3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수(20㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=20:1 내지 5:1) 및 분취-TLC에 의해 정제하여 최종 생성물을 백색 고체(15㎎, 7% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 11.05 (br, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.92 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.48 (m, 4H), 2.16 (m, 4H); C19H17FN4O2에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 353; 실측치, 353.
실시예 A45: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(1-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-이미다졸-4-일)벤즈알데하이드(화합물 A47)
Figure pct00366
단계 1: 4-(4-브로모-1H-이미다졸-1-일)아닐린
DMF(15㎖) 중 1-플루오로-4-나이트로벤젠(1.16g, 8.2m㏖, 1.2 eq.), 5-브로모-1H-이미다졸(1g, 6.8m㏖, 1.0 eq.) 및 탄산칼륨(2.84g, 20.4m㏖, 3.0 eq.)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 N2 보호 하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켜 조질의 4-브로모-1-(4-나이트로페닐)-1H-이미다졸(1.77g, 6.63m㏖, 98% 수율)을 제공하였다. LC-MS: 268.0, 270.0 (M+H)+, C9H6BrN3O 2 . 100㎖ 유리 바이알에서, 철 분말(2.71g, 48.32m㏖, 10.0 eq.)을 AcOH (20㎖) 중 4-브로모-1-(4-나이트로페닐)-1H-이미다졸(1.3g, 4.83m㏖, 1.0 eq.)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켜 4-(4-브로모-1H-이미다졸-1-일)아닐린(790㎎, 3.31m㏖, 68% 수율)을 제공하였다.
단계 2: 4-브로모-1-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-이미다졸
톨루엔(15㎖) 중 4-(4-브로모-1H-이미다졸-1-일)아닐린(500㎎, 2.1m㏖, 1.0 eq.) 및 다이하이드로퓨란-2,5-다이온(422㎎, 4.2m㏖, 2.0 eq.)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켜 조질의 중간체(710㎎)를 제공하였다. 이어서, 이 중간체를 염화티오닐(10㎖) 중에서 1시간 동안 환류시키고, 진공 하에 농축시켜 끝에서 두 번째의 중간체(690㎎)를 얻었다. 이 중간체(600㎎, 1.88m㏖, 1.0 eq.)를 THF(10㎖) 중에 용해시키고, 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 보란-다이메틸설파이드(1.68㎖, 10 M, 9.0 eq.)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 시스템을 실온으로 냉각시키고, 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc=20:1 내지 10:1)에 의해 정제하여 4-브로모-1-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-이미다졸(240㎎, 0.82m㏖, 44% 수율)을 제공하였다. C13H14BrN3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 292; 실측치, 292.
단계 3: 다이옥산/물(10㎖/3㎖) 중 4-브로모-1-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-이미다졸(200㎎, 0.69m㏖, 1.0 eq.), 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈알데하이드(459㎎, 1.73m㏖, 2.5 eq.), 탄산칼륨(286㎎, 2.07m㏖, 3.0 eq.), PdCl2(dppf)(85㎎, 0.07m㏖, 0.1 eq.)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 질소 분위기 하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 부었다. 이어서, 시스템의 pH를 4 내지 5로 조절하고, 에틸 아세테이트로 3회 동안 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼(석유 에터/EtOAc=50:1 내지 20:1)에 의해 정제하여 3-플루오로-2-하이드록시-5-(1-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-이미다졸-4-일)벤즈알데하이드(42㎎, 0.12m㏖, 17% 수율)를 황색의 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 10.87 (br, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.14 (d, J=10.4 Hz, 2H), 7.97-7.92 (m, 2H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.64 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.27 (m, 4H), 1.98 (m, 4H); C20H18FN3O2에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 352; 실측치, 352.
실시예 A46: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(5-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)티오펜-2-일)벤즈알데하이드(화합물 A50)
Figure pct00367
단계 1: 1-(4-(티오펜-2-일)페닐)피롤리딘
다이옥산/물(9㎖/3㎖) 중 티오펜-2-일보론산(1.7g, 13.3m㏖, 1.5 eq.), 1-(4-브로모페닐)피롤리딘(2g, 8.89m㏖, 1.0 eq.), 탄산칼륨(3.7g, 26.8m㏖, 3.0 eq.) 및 PdCl2(dppf)(0.7g, 0.89m㏖, 0.1 eq.)의 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 질소 분위기 하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시켰다. 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액과 세척물을 합하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼(석유 에터/EtOAc=100 내지 300:1)에 의해 정제하여 1-(4-(티오펜-2-일)페닐)피롤리딘(1.2g, 5.24m㏖, 59% 수율)을 제공하였다.
단계 2: 1-(4-(5-브로모티오펜-2-일)페닐)피롤리딘
CHCl3(20㎖) 중 1-(4-(티오펜-2-일)페닐)피롤리딘(950㎎, 4.15m㏖, 1 eq.) 및 NBS(1.11g, 6.23m㏖, 1.5 eq.)의 용액을 2시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 중탄산나트륨에 붓고, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼(순수한 석유 에터)에 의해 정제하여 1-(4-(5-브로모티오펜-2-일)페닐)피롤리딘(350㎎, 1.13m㏖, 27% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7.39 (dd, J=6.8 Hz, 2.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.25 (m, 4H), 1.96 (m, 4H).
단계 3: 다이옥산/물(9㎖/3㎖) 중 1-(4-(5-브로모티오펜-2-일)페닐)피롤리딘(340㎎, 1.10m㏖, 1.0 eq.), 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈알데하이드(322㎎, 1.21m㏖, 1.1 eq.), 탄산칼륨(456㎎, 3.30m㏖, 3.0 eq.), 및 PdCl2(dppf)(90㎎, 0.11m㏖, 0.1 eq.)의 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 질소 분위기 하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 부었다. 이어서, 시스템의 pH를 4 내지 5로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼(석유 에터/EtOAc=100:1 내지 20:1)에 의해 정제하여 3-플루오로-2-하이드록시-5-(5-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)티오펜-2-일)벤즈알데하이드(110㎎, 0.30m㏖, 27% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.10 (br, 1H), 10.31 (s, 1H), 7.90 (dd, J=12.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.26 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.36 (m, 4H), 1.96 (m, 4H). C21H18FNO2S에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 368; 실측치, 368.
실시예 A47: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)티오펜-2-일)벤즈알데하이드(화합물 A51)
Figure pct00368
단계 1: 5-(4-브로모티오펜-2-일)-3-플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드
다이옥산/물(20㎖/6㎖) 중 2,4-다이브로모티오펜(1g, 4.1m㏖, 1.0 eq.), 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈알데하이드(1.2g, 4.51m㏖, 1.08 eq.), 인산칼륨(4.4g, 20.8m㏖, 5.0 eq.), Pd(PPh3)4 (0.48g, 0.41m㏖, 0.1 eq.)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 질소 분위기 하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 부었다. 이어서, 시스템의 pH를 4 내지 5로 조절하고, 에틸 아세테이트로 3회 동안 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼(석유 에터/EtOAc=100:1 내지 20:1)에 의해 정제하여 5-(4-브로모티오펜-2-일)-3-플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드(390㎎, 1.29m㏖, 31% 수율)를 제공하였다. C11H6BrFO2S에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 301; 실측치, 301.
단계 2: 다이옥산/물(10㎖/3㎖) 중 5-(4-브로모티오펜-2-일)-3-플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드(302㎎, 1m㏖, 1.0 eq.), 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)피롤리딘(295㎎, 1.08m㏖, 1.08 eq.), 인산칼륨(1.06g, 5.0m㏖, 5.0 eq.), Pd(PPh3)4 (116㎎, 0.1m㏖, 0.1 eq.)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 질소 분위기 하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 부었다. 이어서, 시스템의 pH를 4 내지 5로 조절하고, 에틸 아세테이트로 3회 동안 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼(석유 에터/EtOAc=100:1 내지 20:1)에 의해 정제하여 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)티오펜-2-일)벤즈알데하이드(60㎎, 0.16m㏖, 16% 수율)를 황색의 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.13 (br, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.00 (dd, J=12.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.61-7.55 (m, 3H), 6.57 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.26 (m, 4H), 1.97 (m, 4H). C21H18FNO2S에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 368; 실측치, 368.
실시예 A48: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(5-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)티오펜-3-일)벤즈알데하이드(화합물 A52)
Figure pct00369
단계 1: 1-(4-(4-브로모티오펜-2-일)페닐)피롤리딘
다이옥산/물(20㎖/6㎖) 중 2,4-다이브로모티오펜(1g, 4.1m㏖, 1.0 eq.), 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)피롤리딘(1.22g, 4.51m㏖, 1.08 eq.), 인산칼륨(4.4g, 20.8m㏖, 5.0 eq.), Pd(PPh3)4(0.48g, 0.41m㏖, 0.1 eq.)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 질소 분위기 하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 부었다. 이어서, 시스템의 pH를 4 내지 5로 조절하고, 에틸 아세테이트로 3회 동안 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼(석유 에터/EtOAc=100 내지 500:1)에 의해 정제하여 1-(4-(4-브로모티오펜-2-일)페닐)피롤리딘(260㎎, 0.84m㏖, 21% 수율)을 제공하고, 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 실시예 A47에 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 1-(4-(4-브로모티오펜-2-일)페닐)피롤리딘(230㎎, 0.74m㏖, 1.0 eq.) 및 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈알데하이드(214㎎, 0.80m㏖, 1.08 eq.)로부터 표제 화합물을 제조하여 최종 표제 화합물(110㎎, 0.30m㏖, 41% 수율)을 황색의 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 10.98 (br, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.00 (dd, J=12.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.58 (d, J=8.8 Hz, 2H),3.27 (m, 4H), 1.97 (m, 4H). C21H18FNO2S에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 368; 실측치, 368.
실시예 A49: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)티아졸-4-일)벤즈알데하이드(화합물 A57)
Figure pct00370
단계 1: 4-브로모-2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)티아졸
다이옥산/물(10㎖/5㎖) 중 2,4-다이브로모티아졸(500㎎, 2.06m㏖, 1.0 eq.), 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)피롤리딘(620㎎, 2.26m㏖, 1.1 eq.), 탄산칼륨(850㎎, 6.18m㏖, 3.0 eq.) 및 PdCl2(dppf)(170㎎, 0.21m㏖, 0.1 eq.)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 질소 보호 하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼(석유 에터/EtOAc=100 내지 500:1)에 의해 정제하여 4-브로모-2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)티아졸(397㎎, 1.29m㏖, 63% 수율)을 제공하였다. C13H13BrN2S에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 311; 실측치, 311.
단계 2: 실시예 A47에 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈알데하이드(415㎎, 1.56m㏖, 1.2 eq.) 및 4-브로모-2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)티아졸(400㎎, 1.30m㏖, 1.0 eq.)로부터 표제화합물을 제조하여 최종 표제 화합물(110㎎, 0.30m㏖, 41% 수율)을 황색의 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.12 (br, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.14 (dd, J=10.0 Hz, 2.4 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.63 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.31(m, 4H), 1.98 (m, 4H). C20H17FN2O2S에 대한 LC-MS m/z [M-H]- 계산치, 367; 실측치, 367.
실시예 A50: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(5-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,2,4-티아다이아졸-3-일)벤즈알데하이드(화합물 A61)
Figure pct00371
단계 1: 3-브로모-5-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,2,4-티아다이아졸
DMF/물(6㎖/2㎖) 중 3-브로모-5-클로로-1,2,4-티아다이아졸(0.5g, 2.5m㏖, 1.0 eq.), 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)피롤리딘(0.75g, 2.75m㏖, 1.1 eq.), 인산칼륨(1.59g, 7.5m㏖, 3.0 eq.), PdCl2(dppf)(204㎎, 0.25m㏖, 0.1 eq.)의 혼합물을 80℃에서 2.5시간 동안 질소 분위기 하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 부었다. 이어서, 시스템의 pH를 4 내지 5로 조절하고, 에틸 아세테이트로 3회 동안 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼(석유 에터/EtOAc=20:1 내지 50:1)에 의해 정제하여 3-브로모-5-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,2,4-티아다이아졸(203㎎, 0.66m㏖, 26% 수율)을 제공하였다. C12H12BrN3S에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 312; 실측치, 312.
단계 2: 표제 화합물을 실시예 A47에 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈알데하이드(133㎎, 0.50m㏖, 1.1 eq.) 및 3-브로모-5-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,2,4-티아다이아졸(140㎎, 0.45m㏖, 1.0 eq.)로부터 제조하여 최종 표제 화합물(30㎎, 0.08m㏖, 18% 수율)을 황색의 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.54 (br, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.38 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.24 (dd, J=11.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.67 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.35 (m, 4H), 1.99 (t, J=6.6 Hz, 4H). C19H16FN3O2S에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 370; 실측치, 370.
실시예 A51: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,2,4-티아다이아졸-5-일)벤즈알데하이드(화합물 A62)
Figure pct00372
실시예 A47에 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)피롤리딘(258㎎, 0.94m㏖, 1.1 eq.) 및 5-(3-브로모-1,2,4-티아다이아졸-5-일)-3-플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드(260㎎, 0.86m㏖, 1 eq.)(실시예 A47에서와 같이 제조)로부터 표제 화합물을 제조하여 최종 표제 화합물(87㎎, 0.24m㏖, 27% 수율)을 황색의 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.88 (br, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.22 (dd, J=11.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.65 (d, J=9.2 Hz, 2H), 3.32 (t, J=6.8 Hz, 4H), 1.98 (m, 4H). C19H16FN3O2S에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 370; 실측치, 370.
실시예 A52: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(2-페닐옥사졸-5-일)벤즈알데하이드(화합물 A88)
Figure pct00373
실시예 A47에 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 5-브로모-2-페닐옥사졸(223㎎, 1m㏖, 1 eq.) 및 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈알데하이드(244㎎, 1.08m㏖, 1.08 eq.)로부터 표제 화합물을 제조하여 최종 표제 화합물(120㎎, 0.42m㏖, 42% 수율)을 황색의 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.35 (br, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.12-8.06 (m, 3H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.57 (m, 3H). C16H10FNO3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 284; 실측치, 284.
실시예 A53: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(5-페닐옥사졸-2-일)벤즈알데하이드(화합물 A89)
Figure pct00374
3-플루오로-2-하이드록시-5-(5-페닐옥사졸-2-일)벤즈알데하이드를 문헌[Ji et al. (RSC Adv., 2018, 8, 13643-13648.)]에 기재한 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
단계 1a: 5-브로모-3-플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드(131㎎, 0.6m㏖), 비스(피나콜라토)다이보론(253㎎, 0.66m㏖), 인산칼륨 삼염기성(254.7㎎), XPhos Pd G3 (50.8㎎) 및 XPhos(28.6㎎)를 교반 막대가 있는 5㎖ 마이크로웨이브 바이알에 넣었다. 다이옥산(2.4㎖)을 첨가하고, 바이알을 아르곤으로 탈기시키고, 밀봉하였다. 반응물을 Biotage 마이크로웨이브에서 60분 동안 130℃까지 가열하였다.
단계 1b: 단계 1a로부터의 반응 혼합물의 분취액(0.8㎖)을 2-브로모-5-페닐옥사졸(44.8㎎, 0.2m㏖), XPhos Pd G3 (8.5㎎) 및 XPhos(4.8㎎)를 함유하는 마이크로웨이브 바이알에 첨가하였다. 반응물을 아르곤으로 탈기시키고, 마이크로웨이브 30분 동안 130℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 시트르산을 이용하여 pH=3까지 산성화하고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 증발시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 0 내지 10% MeOH/DCM에 의해 정제하였다. 수율(6.6㎎, 12%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.22 (s, 1H), 10.04 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 2.0, 1.2 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 11.0, 2.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 1H). C16H10FNO3에 대한 MS m/z [M+H]+ 계산치, 284; 실측치 284.
실시예 A54: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4-페닐옥사졸-2-일)벤즈알데하이드(화합물 A90)
Figure pct00375
상업적으로 입수 가능한 2-브로모-4-페닐옥사졸을 이용하여 실시예 A53에 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 14%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.22 (s, 1H), 10.04 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 2.0, 1.2 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 11.0, 2.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 2H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 1H). C16H10FNO3에 대한 MS m/z [M+H]+ 계산치 284; 실측치 284.
실시예 A55: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(2-페닐티아졸-5-일)벤즈알데하이드(화합물 A91)
Figure pct00376
상업적으로 입수 가능한 5-브로모-2-페닐티아졸을 이용하여 실시예 A53에 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율 9%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.15 (s, 1H), 10.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 2.1, 1.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 11.1, 2.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 2H), 7.47 - 7.43 (m, 2H), 7.40 - 7.35 (m, 1H). C16H10FNO2S에 대한 MS m/z [M+H]+ 계산치, 300; 실측치 300.
실시예 A56: 5-(2-(4-클로로페닐)티아졸-4-일)-3-플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드(화합물 A92)
Figure pct00377
상업적으로 입수 가능한 4-브로모-2-(4-클로로페닐)티아졸을 이용하여 실시예 A53에 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 14%. 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 11.03 (s, 1H), 10.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 2.1, 1.2 Hz, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 3H), 7.47 - 7.43 (m, 3H). C16H9ClFNO2S에 대한 MS m/z [M+H]+ 계산치, 334; 실측치 334.
실시예 A57: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4-페닐티아졸-2-일)벤즈알데하이드(화합물 A93)
Figure pct00378
상업적으로 입수 가능한 2-브로모-4-페닐티아졸을 이용하여 실시예 A53에 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 30%. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.16 (s, 1H), 10.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 - 8.04 (m, 1H), 8.07 (s 1H), 7.99 - 7.97 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.40 - 7.36 (m, 1H). C16H10FNO2S에 대한 MS m/z [M+H]+ 계산치 300; 실측치 300.
실시예 A58: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(5-페닐-1,3,4-티아다이아졸-2-일)벤즈알데하이드(화합물 A94)
Figure pct00379
상업적으로 입수 가능한 2-브로모-5-페닐-1,3,4-티아다이아졸을 이용하여 실시예 A53에 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 20%. 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 11.26 (s, 1H), 10.04 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 2.0, 1.2 Hz, 1H), 8.02 (tt, J = 7.4, 2.1 Hz, 3H), 7.55 - 7.49 (m, 3H). C15H9FN2O2S에 대한 MS m/z [M+H]+ 계산치 301; 실측치 301.
실시예 A59: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(3-페닐-1,2,4-티아다이아졸-5-일)벤즈알데하이드(신규한 화합물 A95)
Figure pct00380
실시예 A53에 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 그러나, 중간체 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈알데하이드를 합성하고, 문헌[DiMauro et al. (J. Org. Chem, 2006, 71(10), 359-3962.)]에 의한 절차에 따라 단리시켰다.
단계 1: 5mL의 마이크로웨이브 바이알에 5-브로모-3플루오로-살리크알데하이드(329mg, 1.5m㏖), 비스(피나콜라토)다이보론(419㎎, 1.65m㏖), 아세트산칼륨(295㎎, 3m㏖) 및 Pd(dppf)Cl2(109㎎, 0.15m㏖) 다음에, 5mL의 다이옥산을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 퍼지하고, 마이크로웨이브에서 45분 동안 140℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 둥근 바닥 플라스크에 옮기고 나서, 농축 건조시키고, DCM 중에서 재현탁시켰다. 셀라이트를 통해 여과시키고 다시 농축시킨 후, 생성물을 용리액으로서 헥산 중 0 내지 100% DCM을 이용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈알데하이드를 무색 오일로서 제공하고, 방치하여 고형화시켰다(237㎎, 59% 수율). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 1.6, 0.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 11.1, 1.5 Hz, 1H), 1.29 (s, 12H).
단계 2: 2㎖ 마이크로웨이브 바이알에 단계 1a로부터의 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈알데하이드(40㎎, 0.15m㏖), 5-브로모-3-페닐-1,2,4-티아다이아졸(36㎎, 0.15m㏖), XPhos Pd G3(6.4㎎, 0.05 eq.) 및 XPhos(3.6㎎, 0.05 eq.) 다이옥산(0.6㎖) 및 탈기된 0.5M K3PO4(0.6㎖)를 첨가하였다. 마이크로웨이브 용기를 아르곤으로 퍼지하고, 130℃까지 마이크로웨이브에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 시트르산을 이용하여 pH=3까지 산성화하고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 증발시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 0 내지 10% MeOH/DCM에 의해 정제하였다. 수율 (8㎎, 17%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (bs, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.36 - 8.24 (m, 3H), 8.24 - 8.15 (m, 1H), 7.64 - 7.47 (m, 3H). C15H9FN2O2S에 대한 MS m/z [M+H]+ 계산치, 301; 실측치 301.
실시예 A60: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(3-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)벤즈알데하이드(신규한 화합물 A96)
Figure pct00381
상업적으로 입수 가능한 5-브로모-3-페닐-1H-1,2,4-트라이아졸을 이용하여 실시예 A53에 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 8%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 14.59 (s, 1H), 11.3 (bs, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.21 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.9 Hz, 3H), 7.66 - 7.37 (m, 3H). C15H10FN3O2에 대한 MS m/z [M+H]+ 계산치, 284; 실측치 284.
실시예 A61: 3-플루오로-5-(2-(4-((3aR,6aS)-헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)페닐)티아졸-4-일)-2-하이드록시벤즈알데하이드(화합물 A97)
Figure pct00382
3-플루오로-5-(2-(4-((3aR,6aS)-헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)페닐)티아졸-5-일)-2-하이드록시벤즈알데하이드를 문헌[Maiti et al. (Chem. Sci., 2011, 2, 57-68.)]에 의해 기재된 것과 유사한 방법에 의해 화합물 A92로부터 합성하였다. (3aR,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤 하이드로클로라이드(16㎎, 0.11m㏖), RuPhos Pd G3(3.67㎎, 0.05 eq.) 및 RuPhos(2.05㎎, 0.05eq.)가 있는 2㎖ 마이크로웨이브 바이알에 5-(2-(4-클로로페닐)티아졸-4-일)-3-플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드(24㎎, 0.09m㏖)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 비우고 나서, 아르곤으로 3회 다시 채웠다. THF(0.3㎖) 중 THF(0.3㎖) 및 1M LiHMDS를 주사기를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃까지 밤새 교반하면서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 증발시켰다. 헥산 중 0 내지 30%의 에틸 아세테이트를 이용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 조질의 물질을 정제하였다. 수율: 8㎎, 22%. 1H NMR (499 MHz, 클로로폼-d) δ 10.99 (s, 1H), 10.03 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 2.1, 1.1 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 11.7, 2.1 Hz, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 2H), 6.60 (dd, J = 8.8, 6.7 Hz, 3H), 3.55 (dd, J = 9.7, 7.9 Hz, 2H), 3.12 (dd, J = 9.7, 3.9 Hz, 2H), 2.82 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.69 - 1.59 (m, 1H) 1.55 (m, 2H). C23H21FN2O2S에 대한 MS m/z [M+H]+ 계산치, 409; 실측치 409.
실시예 A62: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)티아졸-5-일)벤즈알데하이드(화합물 A55)
Figure pct00383
중간체 B, 5-브로모-2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)티아졸의 합성을 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)피롤리딘(476㎎, 1.7m㏖), 2,5-다이브로모티아졸(508㎎, 2.1m㏖), XantPhos Pd G3 (83㎎, 0.09m㏖) 및 Xantphos(50.4㎎, 0.09m㏖)를 40㎖의 스크류 상부 압력 해제 바이알에 첨가함으로써 달성하였다. 다이옥산(8.7㎖) 및 탈기 0.5M K3PO4(8.7㎖)를 첨가하고, 바이알을 아르곤으로 탈기시켰다. 밀봉 반응 용기를 140℃까지 4시간 동안 가열하고, 냉각시키고 나서, DCM으로 희석시키고, 물 및 포화 수성 NaHCO3로 추출하였다. 합한 수성층을 DCM으로 2회 더 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 증발시켰다. 0 내지 70% DCM/헥산을 이용하여 정제하여 5-브로모-2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)티아졸(274㎎, 51% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (s, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 2H), 6.67 - 6.52 (m, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 4H), 2.08 - 1.87 (m, 4H).
실시예 A59에 기재한 것과 유사한 방법에서 중간체 A, 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈알데하이드(94㎎, 0.35m㏖)를 중간체 B, 5-브로모-2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)티아졸(109㎎, 0.35m㏖)과 결합함으로써 화합물 A55, 3-플루오로-2-하이드록시-5-(2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)티아졸-5-일)벤즈알데하이드를 합성하였다. 수율: 32㎎, 25%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (bs, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 11.9, 2.3 Hz, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H), 6.66 - 6.57 (m, 2H), 3.31 - 3.28 (m, 4H), 2.02 - 1.94 (m, 4H). C20H17FN2O2S에 대한 MS m/z [M+H]+ 계산치, 369; 실측치 369.
실시예 A63: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4-메틸-2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)티아졸-5-일)벤즈알데하이드(화합물 A98)
Figure pct00384
실시예 A62에서 중간체 B에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 제조한3-플루오로-2-하이드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈알데하이드(50㎎, 0.19m㏖) 및 5-브로모-4-메틸-2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)티아졸(58㎎, 0.19m㏖)를 이용하여, 실시예 A62에 기재한 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하고, 이를 사용하여 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4-메틸-2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)티아졸-5-일)벤즈알데하이드(28㎎, 40% 수율)를 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 10.98 (s, 1H), 9.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.88 - 7.73 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 6.57 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 2H), 3.41 - 3.32 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.04 (ddd, J = 6.7, 4.2, 2.9 Hz, 4H).C21H19FN2O2S에 대한 MS m/z [M+H]+ 계산치, 383; 실측치 383.
실시예 A64: 5-하이드록시-2-(2-페닐티아졸-5-일)아이소니코틴알데하이드(화합물 A99)
Figure pct00385
실시예 A59에 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 2-브로모-5-하이드록시아이소니코틴알데하이드(50㎎, 0.25m㏖)를 상업적으로 입수 가능한 2-페닐-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)티아졸(71㎎, 0.25m㏖)과 결합함으로써 5-하이드록시-2-(2-페닐티아졸-5-일)아이소니코틴알데하이드를 합성하였다. 수율: 8㎎, 11%. 1H NMR (499 MHz, 클로로폼-d) δ 10.35 (s, 1H), 10.11 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 - 7.96 (m, 2H), 7.83 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 3H). C15H10N2O2S에 대한 MS m/z [M+H]+ 계산치, 283; 실측치 283.
실시예 A65: 5-(3-(4-(3,3-다이메틸피롤리딘-1-일)페닐)-1,2,4-티아다이아졸-5-일)-3-플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드(화합물 A100)
Figure pct00386
표제 화합물을 실시예 A46에 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 3,3-다이메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)피롤리딘(176㎎, 0.58m㏖, 1.1 eq) 및 5-(3-브로모-1,2,4-티아다이아졸-5-일)-3-플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드(162㎎, 0.53m㏖, 1.0 eq.)(실시예 A47에서 제조한 바와 같음)로부터 제조하여 최종 표제 화합물(22㎎, 0.06m㏖, 10% 수율)을 황색의 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.87 (br, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.61 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.41 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.11 (s, 2H), 1.80 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.13 (s, 6H). C21H20FN3O2S에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 398; 실측치, 398.
실시예 A66: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(2-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)티아졸-5-일)벤즈알데하이드(화합물 A101)
Figure pct00387
출발 물질로서 실시예 A62의 중간체에 대해 기재한 것과 유사한 방법에 의해 제조한, 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈알데하이드(11㎎, 0.04m㏖) 및 5-브로모-2-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)티아졸(14㎎, 0.17m㏖)을 이용하여 실시예 A62에 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 3-플루오로-2-하이드록시-5-(2-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)티아졸-5-일)벤즈알데하이드를 합성하였다. 수율: 8㎎, 51%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 11.8, 2.3 Hz, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (dt, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 4H), 2.03 - 1.95 (m, 4H). C20H17FN2O2S에 대한 MS m/z [M+H]+ 계산치, 369; 실측치 369.
실시예 A67: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(2-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)티아졸-5-일)벤즈알데하이드(신규한 화합물 A102)
Figure pct00388
실시예 A62에서 중간체 B에 대해 기재한 것과 유사한 방법에 의해 제조한 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈알데하이드(25㎎, 0.09m㏖) 및 5-브로모-2-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)티아졸(29㎎, 0.09m㏖)로부터 시작하여 실시예 A62에 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 31㎎, 89%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 2.5, 0.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 2.4, 1.0 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 9.0, 0.8 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 2.01 - 1.93 (m, 4H). C19H16FN3O2S에 대한 MS m/z [M+H]+ 계산치, 370; 실측치 370.
실시예 A68: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4-메틸-2-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)티아졸-5-일)벤즈알데하이드(화합물 A103)
Figure pct00389
실시예 A62에서 중간체 B와 유사한 방법으로 제조한, 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈알데하이드(46㎎, 0.17m㏖) 및 5-브로모-4-메틸-2-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)티아졸(55㎎, 0.17m㏖)을 이용하여 실시예 A62에 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 31㎎, 47%. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 11.7, 2.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 7.03 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.65 (ddd, J = 8.3, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 3.31 - 3.25 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.02 - 1.93 (m, 4H). C21H19FN2O2S에 대한 MS m/z [M+H]+ 계산치, 383; 실측치 383.
실시예 A69: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4-메틸-2-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)티아졸-5-일)벤즈알데하이드(화합물 A104)
Figure pct00390
실시예 A62에서 중간체 B와 유사한 방법으로 제조한, 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈알데하이드(49㎎, 0.18m㏖) 및 5-브로모-4-메틸-2-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)티아졸(59㎎, 0.18m㏖)로부터 시작해서 실시예 A62에 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율: 62㎎, 89%. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 11.7, 2.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 11.2, 8.9 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 2.44 (s, 3H), 1.96 (h, J = 3.3 Hz, 4H). C20H18FN3O2S에 대한 MS m/z [M+H]+ 계산치, 384; 실측치 384.
실시예 A70: 5-(4-(4-(3,3-다이메틸피롤리딘-1-일)페닐)티아졸-2-일)-3-플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드(화합물 A105)
Figure pct00391
실시예 A46에 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 3,3-다이메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)피롤리딘(153㎎, 0.51m㏖, 1.1 eq.) 및 5-(4-브로모티아졸-2-일)-3-플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드(140㎎, 0.46m㏖, 1.0 eq.)(실시예 A47에서와 같이 제조)로부터 표제 화합물을 제조하여 최종 표제 화합물(48㎎, 0.12m㏖, 26% 수율)을 황색의 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.51 (br, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.11 (dd, J=11.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 6.56 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 1.78 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.12 (s, 6H). C22H21FN2O2S에 대한 LC-MS m/z [M-H]- 계산치, 395; 실측치, 395.
실시예 A71: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(2-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)티아졸-4-일)벤즈알데하이드(화합물 A123)
Figure pct00392
단계 1: 4-브로모-2-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)티아졸
다이옥산/물(10㎖/5㎖) 중 2,4-다이브로모티아졸(486㎎, 2.0m㏖, 1.0 eq.), 2-(피롤리딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(603㎎, 2.2m㏖, 1.1 eq.), 탄산칼륨(828㎎, 6.0m㏖, 3.0 eq.) 및 PdCl2(dppf)(146㎎, 0.2m㏖, 0.1 eq.)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 질소 보호 하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 헥산-EtOAc(0 내지 100%)를 이용하는 실리카겔 칼럼에 의해 정제하여 4-브로모-2-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)티아졸(520㎎, 84% 수율)을 제공하였다. C12H12BrN3S에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 311; 실측치, 311.
단계 2: 30㎖ 밀봉캡 유리 바이알에서, 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈알데하이드(266㎎, 1.0m㏖, 1.0 eq.), 4-브로모-2-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)티아졸(310㎎, 1.30m㏖, 1.0 eq.), 탄산나트륨(318㎎, 3.0m㏖, 3.0 eq.)을 1:1 다이옥산-물(10㎖) 중에 합하고, 이어서, 혼합물을 통해 2분 동안 질소를 통과시키고, Pd(PPh3)4(112㎎, 0.1m㏖, 0.1 eq)를 첨가하고, 캡으로 밀봉하고, 105℃에서 8시간 동안 계속하였다. 이어서, 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, EtOAc(2×25㎖)로 추출하고 나서, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 헥산-EtOAc(0 내지 100%) 용리액을 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 최종 표제 화합물(108㎎, 29% 수율)을 황색의 고체로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 11.00 (s, 1H), 10.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 - 8.02 (m, 2H), 7.94 (dd, J = 11.7, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.43 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.54 (m, 4H), 2.10 - 2.01 (m, 4H). C19H16FN3O2S에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 370; 실측치, 370.
실시예 A72: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(2-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)티아졸-4-일)벤즈알데하이드(화합물 A124)
Figure pct00393
단계 1: 4-브로모-2-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)티아졸
표제 화합물을 실시예 A71에 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)피롤리딘(601㎎, 2.2m㏖, 1.1 eq.) 및 2,4-다이브로모티아졸(486㎎, 2.0m㏖, 1.0 eq.)로부터 표제 화합물을 제조하여 목적하는 생성물(540㎎, 87% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. C13H13BrN2S에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 310; 실측치, 310.
단계 2: 실시예 A46에 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈알데하이드(133㎎, 0.5m㏖, 1.0 eq.) 및 4-브로모-2-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)티아졸(155㎎, 0.5m㏖, 1.0 eq.)로부터 표제 화합물을 제조하여 최종 표제 화합물(110㎎, 41% 수율)을 황색의 고체로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 11.01 (s, 1H), 10.04 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 11.6, 2.1 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.20 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.66 (dt, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 3.39 m, 4H), 2.15 - 1.96 (m, 4H). C20H17FN2O2S에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 369; 실측치, 369.
실시예 A73: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(2-(6-(피롤리딘-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-5-일)벤즈알데하이드(화합물 A114)
Figure pct00394
실시예 A62에서 중간체 B에 대해 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 합성한, 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈알데하이드(69㎎, 0.35m㏖)와 5-브로모-2-(6-(피롤리딘-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸(97㎎, 0.35m㏖)을 이용하여 실시예 A62에서 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 3-플루오로-2-하이드록시-5-(2-(6-(피롤리딘-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)티아졸-5-일)벤즈알데하이드를 합성하였다. 수율: 50㎎, 45%. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 11.9, 2.3 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 1.98 - 1.88 (m, 4H). C20H15F4N3O2S에 대한 LC-MS m/z [M-H]+ 계산치, 438, 실측치 438.
실시예 A74: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(5-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,2,4-티아다이아졸-3-일)벤즈알데하이드(화합물 A125)
Figure pct00395
단계 1: 3-브로모-5-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,2,4-티아다이아졸
표제 화합물을 실시예 A71에 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)피롤리딘(601㎎, 2.2m㏖, 1.1 eq.) 및 3-브로모-5-클로로-1,2,4-티아다이아졸(310㎎, 2.0m㏖, 1.0 eq.)로부터 표제 화합물을 제조하여 목적하는 생성물(351㎎, 57% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. C12H12BrN3S에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 311; 실측치, 311.
단계 2: 표제 화합물을 실시예 A46에 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈알데하이드(200㎎, 0.75m㏖, 1.5 eq.) 및 3-브로모-5-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)-1,2,4-티아다이아졸(155㎎, 0.5m㏖, 1.0 eq.)로부터 제조하여 최종 표제 화합물(42㎎, 49% 수율)을 황색의 고체로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 11.21 (s, 1H), 10.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.46 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 11.4, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.17 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 3.45 - 3.28 (m, 4H), 2.07 (m, 4H). C19H16FN3O2S에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 370; 실측치, 370.
실시예 A75: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(2-(6-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)티아졸-4-일)벤즈알데하이드(화합물 A126)
Figure pct00396
단계 1: 4-브로모-2-(6-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)티아졸
표제 화합물을 실시예 A71에 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 2-(피페리딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(634㎎, 2.2m㏖, 1.1 eq.) 및 2,4-다이브로모티아졸(486㎎, 2.0m㏖, 1.0 eq.)로부터 표제 화합물을 제조하여 목적하는 생성물(352㎎, 54% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. C13H14BrN3S에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 325; 실측치, 325.
단계 2: 표제 화합물을 실시예 A46에 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈알데하이드(200㎎, 0.75m㏖, 1.5 eq.) 및 4-브로모-2-(6-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)티아졸(162㎎, 0.5m㏖, 1.0 eq.)로부터 제조하여 최종 표제 화합물(21㎎, 11% 수율)을 황색의 고체로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 11.00 (s, 1H), 10.03 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 11.7, 2.1 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.74 - 3.40 (m, 4H), 1.74 - 1.63 (m, 6H). C20H18FN3O2S에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 384; 실측치, 384.
실시예 A76: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(2-(6-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)티아졸-5-일)벤즈알데하이드(화합물 A127)
Figure pct00397
단계 1: 5-브로모-2-(6-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)티아졸
표제 화합물을 실시예 A71에 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 2-(피페리딘-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(634㎎, 2.2m㏖, 1.1 eq.) 및 2,5-다이브로모티아졸(486㎎, 2.0m㏖, 1.0 eq.)로부터 표제 화합물을 제조하여 목적하는 생성물(225㎎, 35% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. C13H14BrN3S에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 325; 실측치, 325.
단계 2: 표제 화합물을 실시예 A46에 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈알데하이드(80㎎, 0.3m㏖, 1.2 eq.) 및 5-브로모-2-(6-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)티아졸(81㎎, 0.25m㏖, 1.0 eq.)로부터 제조하여 최종 표제 화합물(78㎎, 81% 수율)을 황색의 고체로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ 10.98 (s, 1H), 9.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 6.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.77 - 3.48 (m, 4H), 1.75 - 1.63 (m, 6H). C20H18FN3O2S에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 384; 실측치, 384.
실시예 A77: 5-(2-(4-(2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)페닐)티아졸-5-일)-3-플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드(화합물 A116)
Figure pct00398
단계 1: 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈알데하이드(175㎎, 0.66m㏖) 및 상업적으로 입수 가능한 5-브로모-2-(4-클로로페닐)티아졸(181㎎, 0.66m㏖)로부터 시작해서, 실시예 A95로부터의 절차를 사용하여 5-(2-(4-클로로페닐)티아졸-5-일)-3-플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드, 화합물 A130(68㎎, 31% 수율)을 제조하였다. C16H9ClFNO2S에 대한 LC-MS m/z [M-H]+ 계산치, 334; 실측치, 334.
단계 2: 실시예 A61에 기재한 것과 유사한 방법을 사용하여 5-(2-(4-(2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)페닐)티아졸-5-일)-3-플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드를 11% 수율로 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 10.31 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 1H), 7.74 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H), 6.50 - 6.44 (m, 2H), 3.87 (s, 4H), 2.19 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 1.87 - 1.75 (m, 2H). C22H19FN2O2S에 대한 LC-MS m/z [M-H]+ 계산치, 395; 실측치, 395.
실시예 A78: 5-하이드록시-2-(2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)티아졸-5-일)아이소니코틴알데하이드(화합물 A112)
Figure pct00399
단계 1: 실시예 A62에 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 출발 물질인 중간체 B를 합성하였다. 실시예 A59에서 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈알데하이드를 제조하는 데 사용한 것과 유사한 방법을 이용하여 중간체 C, 2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)티아졸을 제조하였다. 그러나, 다음 반응에서 이용하기 전에 중간체 C를 정제하지 않았다. 반응의 완료 후에, 조질의 혼합물을 DCM 중에 취하고, 셀라이트를 통해 여과시키고 나서, 농축 건조시켰다.
단계 2: 실시예 A59에 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여, 조질의 2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)티아졸(123㎎), 중간체 C, 및 2-브로모-5-하이드록시아이소니코틴알데하이드(70㎎, 0.35m㏖)를 사용하여 5-하이드록시-2-(2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)티아졸-5-일)아이소니코틴알데하이드(12㎎, 수율: 10%)를 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (bs, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 2H), 6.67 - 6.55 (m, 2H), 3.32-3.29 (m, 4H), 2.36 - 1.61 (m, 4H). C19H17N3O2S에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 352; 실측치 352.
실시예 B1: 3-플루오로-2-하이드록시-5-((4-(피롤리딘-1-일)페닐)에틴일)벤즈알데하이드(화합물 번호 B1)
Figure pct00400
단계 1: 1-(4-에틴일페닐)피롤리딘
Figure pct00401
THF(50㎖) 중 TMS-다이아조메탄(17.14㎖, 34.29m㏖)의 용액에 -78℃에서 BuLi(13.72㎖, 34.29m㏖, THF 중 2M)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. 이어서, 4-(피롤리딘-1-일)벤즈알데하이드(5g, 28.57m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 다시 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl(150㎖)로 반응을 중단시키고, 이어서, 에틸 아세테이트(100㎖×3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 조질의 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=200:1 내지 100:1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 백색 고체(2.1g, 43% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 7.35 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.46 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.29 (t, J=6.2 Hz, 4H), 2.98 (s, 1H), 2.01 (t, J=6.2 Hz, 4H).
단계 2: THF(20㎖) 중 5-브로모-3-플루오로-2-(4-메톡시벤질옥시)벤즈알데하이드(988㎎, 2.92m㏖), 1-(4-에틴일페닐)피롤리딘(600㎎, 3.51m㏖), TBAF.3H2O(5.5g, 17.54m㏖) 및 Pd(PPh3)2Cl2(62㎎, 0.09m㏖)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(100㎖)로 희석시키고, 이어서, 에틸 아세테이트(100㎖×3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수(80㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=20:1 내지 10:1)에 의해 정제하여 PMB-보호된 끝에서 두 번째의 생성물(417㎎, 33% 수율)을 제공하였다. PMB-보호된 중간체(100㎎, 0.23m㏖)를 다이클로로메탄(5㎖) 중에 용해시키고, TFA(3㎖)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 분취-TLC(석유 에터/에틸 아세테이트=5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색의 고체(23㎎, 32% 수율)로서 얻었다. 1H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 11.00 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.51 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.31 (m, 4H), 2.02 (m, 4H); C19H16FNO2에 대한 LC-MS m/z [M-H]- 계산치, 308; 실측치, 308.
실시예 B2: 3-플루오로-2-하이드록시-5-((4-(피페리딘-1-일)페닐)에틴일)벤즈알데하이드(화합물 번호 B2)
Figure pct00402
단계 1: 1-(4-에틴일페닐)피페리딘
Figure pct00403
THF(20㎖) 중 TMS-다이아조메탄(6.3㎖, 12.6m㏖)의 용액에 -78℃에서 BuLi(6.3㎖, 12.6m㏖, THF 중 2M)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. 이어서, 4-(피페리딘-1-일)벤즈알데하이드(1.89g, 10m㏖)를 THF 중에 첨가하였다. 반응물을 다시 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl(100㎖)로 반응을 중단시키고, 이어서, 에틸 아세테이트(100㎖×3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 조질의 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물(1.42g, 77% 수율)을 제공하였다.
단계 2: 표제 화합물을 실시예 B1에 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 5-브로모-3-플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드(219㎎, 1.0m㏖) 및 1-(4-에틴일페닐)피페리딘(185㎎, 1.0m㏖)로부터 제조하여 표제 화합물을 황색 고체(91㎎, 28% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.33 (br, 1H), 10.26 (s, 1H), 7.67 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.24 (m, 4H), 1.57 (m, 6H); C20H18FNO2에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 324; 실측치, 324.
실시예 B3: 3-플루오로-2-하이드록시-5-((4-몰폴리노페닐)에틴일)벤즈알데하이드(화합물 번호 B3)
Figure pct00404
단계 1: 4-(4-에틴일페닐)몰폴린
Figure pct00405
THF(20㎖) 중 TMS-다이아조메탄(6.3㎖, 12.6m㏖)의 용액에 -78℃에서 BuLi(6.3㎖, 12.6m㏖, THF 중 2M)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. 이어서, 4-몰폴리노벤즈알데하이드(2g, 10.5m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 다시 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl(100㎖)로 반응을 중단시키고, 이어서, 에틸 아세테이트(100㎖×3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 조질의 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=200:1 내지 100:1)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 백색 고체(1.1g, 56% 수율)로서 제공하였다.
단계 2: THF(20㎖) 중 5-브로모-3-플루오로-2-(4-메톡시벤질옥시)벤즈알데하이드(561㎎, 3.0m㏖), 4-(4-에틴일페닐)몰폴린(1.01g, 3.0m㏖), TBAF.3H2O(5.68g, 18.0m㏖) 및 Pd(PPh3)2Cl2(63㎎, 0.09m㏖)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(100㎖)로 희석시키고, 이어서, 에틸 아세테이트(100㎖×3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수(80㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=5:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 PMB-보호된 끝에서 두 번째 생성물을 황색의 고체(410㎎, 31% 수율)로서 제공하였다. PMB-보호된 중간체(100㎎, 0.22m㏖)를 다이클로로메탄(5㎖) 중에 용해시키고, TFA(3㎖)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 rt에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 분취-TLC(석유 에터/에틸 아세테이트=1:1)에 의해 정제하여 표제 생성물을 황색의 고체(27㎎, 37% 수율)로서 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 10.20 (s, 1H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.73 (m, 4H), 3.17 (m, 4H); C19H16FNO3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 326; 실측치, 326.
실시예 B4: 2-플루오로-6-하이드록시-4-((4-(피롤리딘-1-일)페닐)에틴일)벤즈알데하이드(화합물 번호 B4)
Figure pct00406
THF(30㎖) 중 4-브로모-2-플루오로-6-하이드록시벤즈알데하이드(900㎎, 4.1m㏖), 1-(4-에틴일페닐)피롤리딘(847㎎, 5.0m㏖), PdCl2(PPh3)2 (290㎎, 0.4m㏖) 및 TBAF.3H2O(7.8g, 24.8m㏖)의 혼합물을 3시간 동안 질소 분위기 하에 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(100㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(100㎖×3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수(50㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=100:1 내지 20:1)에 의해 정제하여 표제 생성물을 황색의 고체(900㎎, 71% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 11.53 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 7.40 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.51 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.32 (m, 4H), 2.03 (m, 4H); C19H16FNO2에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 310; 실측치, 310.
실시예 B5: 2-플루오로-6-하이드록시-4-((4-(피페리딘-1-일)페닐)에틴일)벤즈알데하이드(화합물 번호 B5)
Figure pct00407
표제 화합물을 실시예 B1에 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 4-브로모-2-플루오로-6-하이드록시벤즈알데하이드(219㎎, 1.0m㏖) 및 1-(4-에틴일페닐)피페리딘(185㎎, 1.0m㏖)로부터 제조하여 표제 화합물을 황색 고체(181㎎, 56% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.37 (br, 1H), 10.22 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.93 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 3.28 (m, 4H), 1.58 (m, 6H); C20H18FNO2에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 324; 실측치, 324.
실시예 B6: 2-플루오로-6-하이드록시-4-((4-몰폴리노페닐)에틴일)벤즈알데하이드(화합물 번호 B6)
Figure pct00408
표제 화합물을 실시예 B1에 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 4-브로모-2-플루오로-6-하이드록시벤즈알데하이드(219㎎, 1.0m㏖) 및 4-(4-에틴일페닐)몰폴린(187㎎, 1.0m㏖)로부터 제조하여 표제 화합물을 황색 고체(134㎎, 41% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.38 (br, 1H), 10.22 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.91 (m, 2H), 3.73 (m, 4H), 3.22 (m, 4H); C19H16FNO3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 326; 실측치, 326.
실시예 B7: 2-하이드록시-6-메톡시-4-((4-(피롤리딘-1-일)페닐)에틴일)벤즈알데하이드(화합물 번호 B7)
Figure pct00409
THF(30㎖) 중 4-브로모-2-하이드록시-6-메톡시벤즈알데하이드(462㎎, 2.0m㏖), 1-(4-에틴일페닐)피롤리딘(340㎎, 2.0m㏖), PdCl2(PPh3)2 (140㎎, 0.2m㏖) 및 TBAF.3H2O(3.78g, 12.0m㏖)의 혼합물을 2시간 동안 질소 분위기 하에 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(100㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(100㎖×3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수(50㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트/다이클로르메탄=300:1:1 내지 200:1:20)에 의해 정제하여 표제 생성물을 황색의 고체(320㎎, 50% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 12.03 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.47-6.53 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.31 (m, 4H), 2.03 (m, 4H); C20H19NO3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 322; 실측치, 322.
실시예 B8: 2-하이드록시-3-메톡시-5-((4-몰폴리노페닐)에틴일)벤즈알데하이드(화합물 번호 B8)
Figure pct00410
THF(20㎖) 중 5-브로모-3-메톡시-2-(4-메톡시벤질옥시)벤즈알데하이드(1.3g, 3.74m㏖), 4-(4-에틴일페닐)몰폴린(700㎎, 3.74m㏖), TBAF.3H2O(7g, 22.44m㏖) 및 Pd(PPh3)2Cl2(79㎎, 0.11m㏖)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(100㎖)로 희석시키고, 이어서, 에틸 아세테이트(100㎖×3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수(80㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=5:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 PMB-보호된 끝에서 두 번째 생성물(880㎎, 51% 수율)을 제공하였다. PMB-보호된 중간체(100㎎, 0.22m㏖)를 다이클로로메탄(5㎖) 중에 용해시키고, TFA(3㎖)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 분취-TLC(석유 에터/에틸 아세테이트=1:1)에 의해 정제하여 표제 생성물을 황색의 고체(31㎎, 42% 수율)로서 얻었다. 1H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 11.23 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.89 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (m, 4H), 3.23 (m, 4H); C20H19NO4에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 338; 실측치, 338.
실시예 B9: N-(3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시페닐)벤즈아마이드(화합물 번호 B9)
Figure pct00411
단계 1: 3-플루오로-2-하이드록시-5-나이트로벤즈알데하이드
125㎖ 둥근 바닥 플라스크에서, 0℃에서 아세트산(10㎖) 중 3-플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드(2g, 14.3m㏖)의 용액에 TFA(20㎖) 중 HNO3(2.23㎖, 50.0m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 용액을 얼음물에 붓고, 얻어진 침전물을 여과시키고, 석유 에터로 세척하여, 3-플루오로-2-하이드록시-5-나이트로벤즈알데하이드(1.8g, 68% 수율)를 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 대해 사용하였다. 1H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 11.67 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.27 (dd, J=10.0 Hz, 2.8 Hz, 1H).
단계 2: 2-(3-플루오로-2-(4-메톡시벤질옥시)-5-나이트로페닐)-1,3-다이티안
다이클로로메탄(30㎖) 중 3-플루오로-2-하이드록시-5-나이트로벤즈알데하이드(2.8g, 15.1m㏖) 및 프로판-1,3-다이티올(1.82㎖, 18.2m㏖)의 혼합물에 BF3.Et2O(4.9㎖, 18.2m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 얼음물에 붓고, 얻어진 침전물을 여과시키고, 석유 에터/다이클로로메탄(10:1)으로 세척하였다. 케이크를 건조시켜 중간체(3.9g, 94% 수율)를 황색의 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 12.01 (br, 1H), 8.09 (m, 2H), 5.73 (s, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.77 (m, 1H). 중간체(2.75g, 10.0m㏖)를 DMF(20㎖) 중에 용해시키고, 이어서, PMBCl (3.12g, 20.0m㏖) 및 탄산칼륨(4.1g, 30.0m㏖, 3 eq.)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켜 조질의 2-(3-플루오로-2-(4-메톡시벤질옥시)-5-나이트로페닐)-1,3-다이티안(3.3g, 84% 수율)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 대해 사용하였다.
단계 3: 3-(1,3-다이티안-2-일)-5-플루오로-4-(4-메톡시벤질옥시)아닐린
아세트산(20㎖) 중 2-(3-플루오로-2-(4-메톡시벤질옥시)-5-나이트로페닐)-1,3-다이티안(2.1g, 5.3m㏖) 및 철(3g, 53.2m㏖)의 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과시켰다. 여과액을 중탄산나트륨을 이용하여 pH 8 내지 9로 중화시키고, 유기층을 분리시켰다. 수상을 2회 이상 동안 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켜 조질의 3-(1,3-다이티안-2-일)-5-플루오로-4-(4-메톡시벤질옥시)아닐린(1.2g, 62% 수율)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 대해 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7.38 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.34 (d, J=13.2 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.31 (br, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.02 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.69 (m, 1H).
단계 4: N-(3-(1,3-다이티안-2-일)-5-플루오로-4-(4-메톡시벤질옥시)페닐)벤즈아마이드
다이클로로메탄(20㎖) 중 3-(1,3-다이티안-2-일)-5-플루오로-4-(4-메톡시벤질옥시)아닐린(500㎎, 1.37m㏖), 염화벤조일(289㎎, 2.05m㏖), 및 트라이에틸아민(415㎎, 4.11m㏖)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=20:1 내지 5:1)에 의해 정제하여 N-(3-(1,3-다이티안-2-일)-5-플루오로-4-(4-메톡시벤질옥시)페닐)벤즈아마이드(620㎎, 96% 수율)를 제공하였다. C25H24FNO3S2에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 470; 실측치, 470.
단계 5: N-(3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시페닐)벤즈아마이드
아세토나이트릴/다이클로로메탄/물(16㎖/2㎖/2㎖) 중 N-(3-(1,3-다이티안-2-일)-5-플루오로-4-(4-메톡시벤질옥시)페닐) 벤즈아마이드(620㎎, 1.32m㏖) 및 DMP(1.12g, 2.64m㏖)의 혼합물을 밤새 45℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 케이크를 다이클로로메탄으로 세척하였다. 여과액 및 세척액을 5% 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 수상을 2회 이상 동안 다이클로로메탄으로 재추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트/다이클로로메탄=50:1:1 내지 20:1:1)에 의해 정제하여 PMB-보호된 N-(3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시페닐)벤즈아마이드(250㎎, 50% 수율)를 제공하였다. PMB-보호된 N-(3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시페닐)벤즈아마이드(250㎎, 0.66m㏖)를 다이클로로메탄(5㎖) 중에 용해시키고, TFA(230㎎, 1.98m㏖)를 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트/다이클로로메탄=20:1:1 내지 10:1:1)에 의해 정제하여 N-(3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시페닐)벤즈아마이드(60㎎, 0.23m㏖, 35% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 10.74 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 7.90-8.04 (m, 4H), 7.52-7.61 (m, 3H); C14H10FNO3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 260; 실측치, 260.
실시예 B10: 1-(3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시페닐)-3-페닐유레아(화합물 번호 B10)
Figure pct00412
단계 1: 1-(3-(1,3-다이티안-2-일)-5-플루오로-4-(4-메톡시벤질옥시)페닐)-3-페닐유레아
DPPA(1.1g, 4m㏖) 및 트라이에틸아민(0.42g, 4m㏖)을 다이옥산(10㎖) 중 벤조산(0.35g, 2.9m㏖)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 3-(1,3-다이티안-2-일)-5-플루오로-4-(4-메톡시벤질옥시)아닐린(0.5g, 1.4m㏖, 1 eq.)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하였고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트/다이클로로메탄=30:1:1 내지 10:1:1)에 의해 정제하여 1-(3-(1,3-다이티안-2-일)-5-플루오로-4-(4-메톡시벤질옥시)페닐)-3-페닐유레아(610㎎, 92% 수율)를 제공하였다. C25H25FN2O3S2에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 485; 실측치, 485.
단계 2: 1-(3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시페닐)-3-페닐유레아
아세토나이트릴/물(15㎖/3㎖) 중 1-(3-(1,3-다이티안-2-일)-5-플루오로-4-(4-메톡시벤질옥시)페닐)-3-페닐유레아 (300㎎, 0.62m㏖), MeI(1.76g, 12.4m㏖) 및 NaHCO3(1g, 12.4m㏖)의 용액을 밤새 50℃에서 교반하였다. 용액을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트/다이클로로메탄=10:1:1 내지 5:1:1)에 의해 정제하여 PMB-보호된 1-(3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시페닐)-3-페닐유레아(170㎎, 70% 수율)를 제공하였다. PMB-보호된 1-(3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시페닐)-3-페닐유레아(80㎎, 0.20m㏖)를 6N HCl/다이옥산(5㎖) 중에 용해시키고, 반응물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 빙랭 포화 중탄산나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(CH2Cl2/MeOH=20:1)에 의해 정제하여 1-(3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시페닐)-3-페닐유레아(30㎎, 0.23m㏖, 54% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 10.50 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.27 (m, 2H), 6.97 (m, 1H); C14H11FN2O3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 275; 실측치, 275.
실시예 B11: 3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시-N-페닐벤즈아마이드(화합물 번호 B11)
Figure pct00413
단계 1: 3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시벤조산
TFA(30㎖) 중 3-플루오로-4-하이드록시벤조산(15.6g, 0.1㏖)의 용액에 TFA(20㎖) 중 HMPA(28g, 0.2㏖, 2 eq.)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 밤새 100℃에서 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 3M HCl(200㎖)에 부었다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 얻어진 침전물을 여과시키고, 건조시켜 3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시벤조산을 제공하여, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 대해 사용하였다. C8H5FO4에 대한 LC-MS m/z [M-H]- 계산치, 183; 실측치, 183.
단계 2: 3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시-N-페닐벤즈아마이드
다이클로로메탄(30㎖) 중 3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시벤조산(0.2g, 1.1m㏖) 및 아닐린 하이드로클로라이드(0.43g, 3.3m㏖)의 혼합물에 HATU(0.63g, 1.7m㏖) 및 N-메틸몰폴린(0.67g, 6.6m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 에터(6㎖) 및 4M HCl(6㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물(20㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(20㎖×3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트/다이클로로메탄=10:1:1 내지 2:1:1)에 의해 정제하여 목적하는 3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시-N-페닐벤즈아마이드 생성물을 밝은 황색 고체(4% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.67 (br, 1H), 10.36 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.11 (dd, J=12.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.11 (m, 1H); C14H10FNO3에 대한 LC-MS m/z [M-H]- 계산치, 258; 실측치, 258.
실시예 B12: 3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시-N-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)벤즈아마이드(화합물 번호 B12)
Figure pct00414
표제 화합물을 실시예 B11에서 3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시-N-페닐벤즈아마이드에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 합성하여 목적하는 생성물을 녹색 고체(67% 수율)로서 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ: 11.57 (br, 1H), 10.35 (s, 1H), 10.03 (br, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (dd, J=12.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.55 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.22 (m, 4H), 1.95 (m, 4H); C18H17FN2O3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+계산치, 329; 실측치, 329.
실시예 B13: 3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시-N-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드(화합물 번호 B13)
Figure pct00415
단계 1: 3-플루오로-5-폼일-4-메톡시벤조산
DMF(5㎖) 중 3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시벤조산(0.5g, 2.7m㏖), MeI(1.16g, 8.2m㏖) 및 탄산칼륨(1.13g, 8.2m㏖)의 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(20㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(20㎖×3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수(10㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=100:1 내지 20:1)에 의해 정제하여 메틸 에터 중간체(0.58g, 정량적 수율)를 제공하였다. 메틸 에터 중간체(0.58g, 2.7m㏖)를 THF/물(2㎖/2㎖) 중에 용해시키고, LiOH.H2O(0.57g, 13.5m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 시스템의 pH를 4 내지 5로 조절하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켜 조질의 3-플루오로-5-폼일-4-메톡시벤조산(0.5g, 94% 수율)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 대해 사용하였다.
단계 2: 3-플루오로-5-폼일-4-메톡시-N-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드
DCM(5㎖) 중 3-플루오로-5-폼일-4-메톡시벤조산(0.2g, 1.0m㏖) 및 염화옥살릴(0.39g, 3.0m㏖)의 용액에 DMF를 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 다이클로로메탄과 함께 2회 공증발시켰다. 이어서, 잔사를 다이클로로메탄(5㎖) 중에 용해시켰다. 4-트라이플루오로메틸아닐린(0.5g, 3.0m㏖), DMAP(0.02g, 0.1m㏖), 및 트라이에틸아민(0.5g, 5.0m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 목적하는 생성물의 형성을 나타내었다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트/다이클로로메탄=20:1:1 내지 5:1:1)에 의해 정제하여 3-플루오로-5-폼일-4-메톡시-N-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드(130㎎, 38% 수율)를 제공하였고, 동일한 스팟에서 내부에 4-트라이플루오로메틸아닐린을 함유하였다. C16H11F4NO3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+계산치, 342; 실측치, 342.
단계 3: 3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시-N-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드
-78℃에서 다이클로로메탄(5㎖) 중 3-플루오로-5-폼일-4-메톡시-N-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드(130㎎, 0.38m㏖)의 용액에 BBr3 (191㎎, 0.76m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 다이클로로메탄으로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 분리시키고 나서, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 진공 하에 제거하고, 잔사를 다이클로로메탄과 함께 2회 공증발시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트/다이클로로메탄=20:1:1 내지 5:1:1)에 의해 정제하여 3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시-N-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드(50㎎, 40% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.77 (br, 1H), 10.62 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.13 (dd, J=12.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 2H); C15H9F4NO3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+계산치, 328; 실측치, 328.
실시예 B14: N-(3-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 번호 B14)
Figure pct00416
표제 생성물을 실시예 B13에서 3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시-N-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드에 대해 기재한 것과 유사한 방법으로 합성하였다. 단계 3에 대한 수율: 22%, 갈색 고체. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.84 (br, 1H), 10.74 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.20 (m, 2H), 8.11 (dd, J=11.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.92 (m, 2H); C15H8ClF4NO3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+계산치, 362; 실측치, 362.
실시예 B15: 3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시-N-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)벤젠설폰아마이드(화합물 B17)
Figure pct00417
단계 1: 3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시벤젠-1-설폰일 클로라이드
0℃에서 다이클로로메탄(10㎖) 중 3-플루오로-2-하이드록시벤즈알데하이드(200㎎, 1.4m㏖, 1.0 eq.)의 용액에 클로로설폰산(1.66g, 14.3m㏖, 10 eq.)를 적가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(30㎖)에 붓고, 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켜 조질의 3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시벤젠-1-설폰일 클로라이드(390㎎, 정량적 수율)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 대해 사용하였다. C7H4ClFO4S에 대한 LC-MS m/z [M-HCl]-계산치, 219; 실측치, 219.
단계 2: 다이클로로메탄(10㎖) 중 3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시벤젠-1-설폰일 클로라이드(390㎎, 1.64m㏖, 1.0 eq.), 4-(피롤리딘-1-일)아닐린(664㎎, 4.10m㏖, 2.5 eq.) 및 N-메틸 몰폴린(497㎎, 4.92m㏖, 3.0 eq.)의 용액을 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 4N HCl에 부었다. 반응물을 3시간 동안 교반하고, 이어서, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 및 분취-TLC에 의해 정제하여 3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시-N-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)벤젠설폰아마이드(23㎎, 0.06m㏖, 4% 수율)를 황색의 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 12.03 (br, 1H), 10.26 (br, 1H), 9.57 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (dd, J=10.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.38 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.13 (m, 4H), 1.90 (m, 4H). C17H17FN2O4S에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 365; 실측치, 365.
실시예 B16: 3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시-N-(2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-5-일)벤즈아마이드(화합물 B59)
Figure pct00418
단계 1: 5-나이트로-2-(피롤리딘-1-일)피리미딘
DMF(10㎖) 중 2-클로로-5-나이트로피리미딘(2g, 12.6m㏖, 1.0 eq.), 피롤리딘(1.3g, 18.9m㏖, 1.5 eq.) 및 탄산칼륨(3.5g, 25.2m㏖, 2.0 eq.)의 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물(100㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켜 5-나이트로-2-(피롤리딘-1-일)피리미딘(2.3g, 94% 수율)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 대해 사용하였다. C8H10N4O2에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 195; 실측치, 195.
단계 2: 2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-5-아민
메탄올(10㎖) 중 5-나이트로-2-(피롤리딘-1-일)피리미딘(2.3g, 11.9m㏖, 1.0 eq.) 및 Pd/C(0.2 g)의 혼합물을 2시간 동안 수소화하였다. Pd/C를 여과시키고, 메탄올로 세척하였다. 여과액 및 세척물을 합하고, 농축시켜 2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-5-아민(1.63g, 84% 수율)를 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 대해 사용하였다. C8H12N4에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 165; 실측치, 165.
단계 3: HATU(0.71g, 1.87m㏖, 1.5 eq.) 및 N-메틸 몰폴린(0.4g, 3.74m㏖, 3.0 eq.)을 다이클로로메탄(30㎖) 중 3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시벤조산(0.23g, 1.25m㏖, 1.0 eq.) 및 2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-5-아민(0.5g, 3.05m㏖, 2.5 eq.)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 30℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 다이옥산(6㎖) 및 4N HCl(6㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 2시간 동안 55℃에서 교반하였다. 혼합물을 물(20㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(30㎖)로 세척하였다. 세척물을 버렸다. 수상을 중탄산나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/아세톤=20:1 내지 5:1)에 의해 정제하여 3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시-N-(2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-5-일)벤즈아마이드(15㎎, 0.05m㏖, 4% 수율)를 연한 황색의 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.70 (br, 1H), 10.35 (s, 1H), 10.22 (br, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.07 (dd, J=11.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.48 (m, 4H), 1.94 (m, 4H). C16H15FN4O3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 331; 실측치, 331.
실시예 B17: 3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시-N-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)벤즈아마이드(화합물 B61)
Figure pct00419
단계 1: 5-나이트로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘
DMF(10㎖) 중 2-클로로-5-나이트로피리딘(2g, 12.6m㏖, 1.0 eq.), 피롤리딘(1.3g, 18.9m㏖, 1.5 eq.) 및 탄산칼륨(3.5g, 25.2m㏖, 2.0 eq.)의 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물(100㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켜 5-나이트로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘(2.4g, 99% 수율)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 대해 사용하였다. C9H11N3O2에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 194; 실측치, 194.
단계 2: 6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-아민
메탄올(10㎖) 중 5-나이트로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘(2g, 10.4m㏖, 1.0 eq.) 및 Pd/C(0.2 g)의 혼합물을 2시간 동안 수소화하였다. Pd/C를 여과시키고, 메탄올로 세척하였다. 여과액 및 세척물을 합하고, 농축시켜6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-아민(1.38g, 82% 수율)를 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 대해 사용하였다. C9H13N3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 164; 실측치, 164.
단계 3: DCM(30㎖) 중 3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시벤조산(0.4g, 2.17m㏖, 1.0 eq.) 및 6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-아민(0.89g, 5.43m㏖, 2.5 eq.)의 혼합물에 HATU(1.24g, 3.26m㏖, 1.5 eq.) 및 N-메틸 몰폴린(0.66g, 6.51m㏖, 3.0 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 30℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 다이옥산(6㎖) 및 4N HCl(6㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 3시간 동안 55℃에서 교반하였다. 혼합물을 수산화리튬을 이용하여 pH 9 내지 10으로 중화시키고, 다이클로로메탄 및 에틸 아세테이트로 각각 2회 세척하였다. 이어서, 수상을 HCl를 이용하여 pH 대략 3까지 처리하고, 이어서, 중탄산나트륨으로 pH 대략 7 내지 8까지 처리하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/아세톤=20:1 내지 5:1)에 의해 정제하여 3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시-N-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)벤즈아마이드(75㎎, 0.23m㏖, 11% 수율)를 연한 황색의 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.69 (br, 1H), 10.35 (br, 1H), 10.11 (br, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.07 (d, J=10.8 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 6.47 (d, J=9.2 Hz, 1H),3.45 (m, 4H), 1.94 (m, 4H). C17H16FN3O3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 330; 실측치, 330.
실시예 B18: 3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시-N-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)벤즈아마이드(화합물 B63)
Figure pct00420
단계 1: 1-메틸-4-(4-나이트로페닐)-1H-피라졸
다이옥산/물(30㎖/10㎖) 중 4-아이오도-1-메틸-1H-피라졸(0.7g, 3.4m㏖, 1.0 eq.), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-나이트로페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란(1.1g, 5.0m㏖, 1.5 eq.), 탄산칼륨(1.4g, 10.1m㏖, 3.0 eq.) 및 Pd(dppf)Cl2(0.2g, 0.34m㏖, 0.1 eq.)의 혼합물을 3시간 동안 90℃에서 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 물(30㎖)로 희석시키고, 이어서, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc/DCM=50:1:1 내지 5:1:1)에 의해 정제하여 1-메틸-4-(4-나이트로페닐)-1H-피라졸(0.6g, 88% 수율)을 제공하였다. C10H9N3O2에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 204; 실측치, 204.
단계 2: 4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아닐린
메탄올(10㎖) 중 1-메틸-4-(4-나이트로페닐)-1H-피라졸(0.6g, 3.0m㏖, 1.0 eq.) 및 Pd/C(0.1 g)의 혼합물을 2시간 동안 수소화하였다. Pd/C를 여과시키고, 메탄올로 세척하였다. 여과액 및 세척물을 합하고, 농축시켜 4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아닐린(0.48g, 94% 수율)을 회색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 대해 사용하였다. C10H11N3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 174; 실측치, 174.
단계 3: 다이클로로메탄(30㎖) 중 3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시벤조산(0.21g, 1.16m㏖, 1.0 eq.) 및 4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아닐린(0.4g, 2.31m㏖, 2.0 eq.)의 혼합물에 HATU(0.66g, 1.74m㏖, 1.5 eq.) 및 N-메틸 몰폴린(0.35g, 3.48m㏖, 3.0 eq.)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 얻어진 침전물을 여과시키고, 다이옥산(6㎖) 및 3N HCl(6㎖)의 혼합물 중에 용해시켰다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 고체를 다이클로로메탄(10㎖) 중에 10분 동안 교반하고, 여과시켰다. 여과액 농축시키고, 다이클로로메탄(5㎖) 중에 용해시키고, 석유 에터를 서서히 첨가하였다. 얻어진 침전물을 수집하고, 건조시켜 3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시-N-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)벤즈아마이드(45㎎, 0.13m㏖, 11% 수율)를 황색의 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.65 (br, 1H), 10.35 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H). C18H14FN3O3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 340; 실측치, 340.
실시예 B19: 1-(3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시페닐)-3-(4-플루오로페닐)유레아 (화합물 B64)
Figure pct00421
단계 1: 3-(1,3-다이티안-2-일)-5-플루오로-4-(4-메톡시벤질옥시)벤조산
DMF(5㎖) 중 3-(1,3-다이티안-2-일)-5-플루오로-4-하이드록시벤조산(1g, 3.6m㏖, 1.0 eq.), PMBCl(1.2g, 7.6m㏖, 2.1 eq.) 및 탄산칼륨(1g, 7.2m㏖, 2.0 eq.)의 혼합물을 3시간 동안 90℃에서 가열하였다. 혼합물을 물(30㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켜 조질의 중간체(1.9g, 정량적 수율)를 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 대해 사용하였다. 조질의 중간체(1.9g, 3.6m㏖, 1.0 eq.)를 물/THF(5㎖/5㎖) 중에 용해시키고, LiOH.H2O(0.76g, 18.0m㏖, 5.0 eq.)를 첨가하였다. 반응물을 5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 시스템의 pH를 5% KHSO4로 3 내지 4까지 조절하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켜 조질의 3-(1,3-다이티안-2-일)-5-플루오로-4-(4-메톡시벤질옥시)벤조산(1.4g, 정량적 수율)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 대해 사용하였다. C19H19FO4S2에 대한 LC-MS m/z [M-H]- 계산치, 393; 실측치, 393.
단계 2: 1-(3-(1,3-다이티안-2-일)-5-플루오로-4-(4-메톡시벤질옥시)페닐)-3-(4-플루오로페닐)유레아
다이옥산(10㎖) 중 3-(1,3-다이티안-2-일)-5-플루오로-4-(4-메톡시벤질옥시)벤조산(0.3g, 0.76m㏖, 1.0 eq.), DPPA(251㎎, 0.91m㏖, 1.2 eq.) 및 TEA(231㎎, 2.28m㏖, 3.0 eq.)의 용액을 30분 동안 실온에서 교반하고, 4-플루오로아닐린(169㎎, 1.52m㏖, 2.0 eq.)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 밤새 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc = 20:1 내지 3:1)에 의해 정제하여 1-(3-(1,3-다이티안-2-일)-5-플루오로-4-(4-메톡시벤질옥시)페닐)-3-(4-플루오로페닐)유레아(240㎎, 63% 수율)를 제공하였다. C25H24F2N2O3S2에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 503; 실측치, 503.
단계 3: 아세토나이트릴/물(30㎖/6㎖) 중 1-(3-(1,3-다이티안-2-일)-5-플루오로-4-(4-메톡시벤질옥시)페닐)-3-(4-플루오로페닐)유레아 (230㎎, 0.46m㏖, 1.0 eq.) 및 NaHCO3(770㎎, 9.17m㏖, 20.0 eq.)의 혼합물에 MeI(6.5g, 45.8m㏖, 100 eq.)를 첨가하였다. 반응물을 6시간 동안 40℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(3㎖) 중에서 교반하고, 고체를 수집하여 중간체(대략 100㎎)를 제공하였다. 중간체(대략 100㎎)를 다이옥산(2㎖) 중에 용해시키고, 6N HCl/다이옥산(3㎖)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 빙랭 포화 NaHCO3에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 고체를 다이클로로메탄(3㎖) 중에 10분 동안 교반하고, 여과시켰다. 케이크를 수집하고, 건조시켜 1-(3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시페닐)-3-(4-플루오로페닐)유레아(45㎎, 0.15m㏖, 34% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 10.51 (br, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.77 (d, J=14.4 Hz, 2H), 8.69 (dd, J=12.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.12 (m, 2H). C14H10F2N2O3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 293; 실측치, 293.
실시예 B20: 1-(3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시페닐)-3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)유레아 (화합물 B65)
Figure pct00422
다이옥산(5㎖) 중 3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시벤조산(200㎎, 1.09m㏖, 1.0 eq.)의 용액에 4-(피롤리딘-1-일)아닐린(176㎎, 1.09m㏖, 1.0 eq.)을 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼하물을 농축시키고, 잔사를 다이클로로메탄(20㎖) 중에 10분 동안 교반하고, 이어서, 여과시켰다. 케이크를 건조시키고, 다이옥산(30㎖) 중에서 재현탁시켰다. DPPA(448㎎, 1.63m㏖, 1.5 eq.) 및 TEA(329㎎, 3.26m㏖, 3.0 eq.)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 4-(피롤리딘-1-일)아닐린(176㎎, 1.09m㏖, 1.0 eq.)을 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 90℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 4N HCl/물(50㎖)에 부었다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 동안 그리고 다이클로로메탄으로 4회 동안 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc=20:1 내지 3:1) 및 분취-TLC에 의해 정제하여 1-(3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시페닐)-3-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)유레아 (25㎎, 0.07m㏖, 7% 수율)를 녹색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 10.45 (br, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.63 (br, 1H), 8.57 (br, 1H), 7.71 (dd, J=13.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 6.74 (m, 2H), 3.93 (m, 4H), 1.99 (m, 4H). C18H18FN3O3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 344; 실측치, 344.
실시예 B21: 3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시-N-(4-(피페리딘-1-일)페닐)벤즈아마이드(신규한 화합물 B66)
Figure pct00423
50㎖ 유리 바이알에서, THF(10㎖) 중 3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시벤조산(200㎎, 1.09m㏖, 1.0 eq.), 4-(피페리딘-1-일)아닐린(478mg, 2.73m㏖, 2.5 eq.), HATU(619㎎, 1.63m㏖, 1.5 eq.) 및 N-메틸 몰폴린(329㎎, 3.26m㏖, 3.0 eq.)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 4N HCl에 부었다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 이어서, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 및 분취-TLC에 의해 정제하여 3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시-N-(4-(피페리딘-1-일)페닐)벤즈아마이드(23㎎, 0.04m㏖, 4% 수율)를 황색의 고체로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 11.30 (br, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.74 (br, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 3.16 (m, 4H), 1.76 (m, 6H). C19H19FN2O3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 343; 실측치, 343.
실시예 B22: N-(4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)페닐)-3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 B67)
Figure pct00424
단계 1: 3,3-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드
다이클로로메탄(30㎖) 중 tert-뷰틸 3-옥소피롤리딘-1-카복실레이트 (5g, 27.0m㏖, 1.0 eq.)의 용액에 DAST (4.03g, 67.6m㏖, 2.5 eq.)를 첨가하였다. 반응물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙랭 포화 NaHCO3 용액(100㎖)에 붓고, 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 조질의 Boc-3,3-다이플루오로피롤리딘(5.9g, 정량적 수율)을 제공하고, 이어서, 이를 다이옥산 중 6N HCl로 처리하여 3,3-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(4.1g, 정량적 수율)를 제공하였다. C4H8ClF2N에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 110; 실측치, 110.
단계 2: 3,3-다이플루오로-1-(4-나이트로페닐)피롤리딘
톨루엔(20㎖) 중 3,3-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(1.43g, 1.0m㏖, 1.0 eq.) 1-브로모-4-나이트로벤젠(2.01g, 1.0m㏖, 1 eq.), BINAP(0.94g, 0.15m㏖, 0.15 eq.), Cs2CO3(8.15g, 2.5m㏖, 2.5 eq.) 및 Pd(OAc)2(0.23g, 0.1m㏖, 0.1 eq.)의 혼합물을 밤새 95℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(100㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3,3-다이플루오로-1-(4-나이트로페닐)피롤리딘(1.5g, 66% 수율)을 제공하였다. C10H10F2N2O2에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 229; 실측치, 229.
단계 3: 4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)아닐린
AcOH(30㎖) 중 3,3-다이플루오로-1-(4-나이트로페닐)피롤리딘(1.5g, 6.6m㏖, 1.0 eq.)의 용액에 철 분말(3.7g, 66.1m㏖, 10.0 eq.)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켜 조질의 4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)아닐린(1.1g, 84% 수율)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 대해 사용하였다. C10H12F2N2에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 199; 실측치, 199.
단계 4: THF(10㎖) 중 3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시벤조산(200㎎, 1.09m㏖, 1.0 eq.), 4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)아닐린(430㎎, 2.17m㏖, 2.0 eq.), HATU(619㎎, 1.63m㏖, 1.5 eq.) 및 N-메틸 몰폴린(329㎎,3.26m㏖, 3.0 eq.)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 4N HCl에 부었다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 이어서, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 및 분취-TLC에 의해 정제하여 N-(4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)페닐)-3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시벤즈아마이드(50㎎, 0.13m㏖, 12% 수율)를 황색의 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.61 (br, 1H), 10.35 (s, 1H), 10.10 (br, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (dd, J=12.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.63 (d, J=9.2 Hz, 2H), 3.68 (t, J=9.6 Hz, 2H), 3.43 (m, 4H). C18H15F3N2O3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 365; 실측치, 365.
실시예 B23: N-(4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)페닐)-3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시벤즈아마이드(신규한 화합물 B68)
Figure pct00425
THF(10㎖) 중 3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시벤조산(200㎎, 1.09m㏖, 1.0 eq.), 4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)아닐린(460㎎, 2.17m㏖, 2.0 eq.)(실시예 B22에서와 같이 제조), HATU(619㎎, 1.63m㏖, 1.5 eq.) 및 N-메틸 몰폴린(329㎎, 3.26m㏖, 3.0 eq.)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 4N HCl에 부었다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 이어서, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 및 분취-TLC에 의해 정제하여 N-(4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)페닐)-3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시벤즈아마이드(13㎎, 0.03m㏖, 3% 수율)를 황색의 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.63 (br, 1H), 10.35 (s, 1H), 10.15 (br, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.29 (m, 4H), 2.05 (m, 4H). C19H17F3N2O3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 379; 실측치, 379.
실시예 B24: N-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)페닐)-3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 B69)
Figure pct00426
THF(10㎖) 중 3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시벤조산(200㎎, 1.09m㏖, 1.0 eq.), 4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)아닐린(590㎎, 2.73m㏖, 2.5 eq.)(실시예 B22에서와 같이 제조), HATU(619㎎, 1.63m㏖, 1.5 eq.) 및 N-메틸 몰폴린(329㎎, 3.26m㏖, 3.0 eq.)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 4N HCl에 부었다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 이어서, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 및 분취-TLC에 의해 정제하여 N-(4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)페닐)-3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시벤즈아마이드(25㎎, 0.03m㏖, 6% 수율)를 연한 황색의 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.65 (br, 1H), 10.36 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 (dd, J=11.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 1.10 (m, 2H), 0.82 (m, 2H). C21H22FN3O3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 384; 실측치, 384.
실시예 B25: N-(4-(4-사이클로프로필-1,4-다이아제판-1-일)페닐)-3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시벤즈아마이드(신규한 화합물 B70)
Figure pct00427
단계 1: 1-사이클로프로필-4-(4-나이트로페닐)-1,4-다이아제판
100㎖ 유리 바이알에서, DMF (20㎖) 중 1-플루오로-4-나이트로벤젠(1.1g, 7.80m㏖, 1.1 eq.), 1-사이클로프로필-1,4-다이아제판(1g, 7.14m㏖, 1.0 eq.) 및 K2CO3(4.9g, 35.5m㏖, 5.0 eq.)의 혼합물을 7시간 동안 50℃에서 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(순수한 DCM)에 의해 정제하여 1-사이클로프로필-4-(4-나이트로페닐)-1,4-다이아제판(1.57g, 6.01m㏖, 84% 수율)을 황색의 오일로서 제공하였다. C14H19N3O2에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 262; 실측치, 262.
단계 2: 4-(4-사이클로프로필-1,4-다이아제판-1-일)아닐린
100㎖ 유리 바이알에서, AcOH(10㎖) 중 1-사이클로프로필-4-(4-나이트로페닐)-1,4-다이아제판(370㎎, 1.42m㏖, 1.0 eq.)의 용액에 철 분말(794㎎,14.18m㏖, 10 eq.)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켜 4-(4-사이클로프로필-1,4-다이아제판-1-일)아닐린(290㎎, 1.26m㏖, 88% 수율)을 제공하였다. C14H21N3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 232; 실측치, 232.
단계 3a: 3-(5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)-5-플루오로-4-하이드록시벤조산
100㎖ 유리 바이알에서, 톨루엔(30㎖) 중 3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시벤조산(2 g,10.9m㏖, 1.0 eq.), 2,2-다이메틸프로판-1,3-다이올(2.26g, 21.8m㏖, 2.0 eq.) 및 p-TsOH.H2O(414㎎, 2.18m㏖, 0.2 eq.)의 용액을 3시간 동안 90℃에서 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 물/EtOAc 중에 용해시켰다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켜 조질의 3-(5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)-5-플루오로-4-하이드록시벤조산(2.97g, 정량적 수율)을 제공하였다. C13H15FO5에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 271; 실측치, 271.
단계 3: 100㎖ 유리 바이알에서, THF(10㎖) 중 3-(5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)-5-플루오로-4-하이드록시벤조산(193㎎, 0.71m㏖, 1.0 eq.), 4-(4-사이클로프로필-1,4-다이아제판-1-일)아닐린(180㎎, 0.79m㏖, 1.1 eq.), HATU(324㎎, 0.85m㏖, 1.2 eq.) 및 NMM(215㎎, 2.13m㏖, 3.0 eq.)의 용액을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 포화 NaHCO3에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH=300:1 내지 150:1) 및 분취-TLC에 의해 정제하여 중간체(40㎎, 0.08m㏖, 12% 수율)를 제공하였다. 중간체(30㎎, 0.06m㏖, 1.0 eq.)를 THF/4N HCl(2㎖/4㎖) 중에 용해시키고, 반응물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 시스템의 pH를 7 내지 7.5로 조절하고, 에틸 아세테이트로 3회 동안 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC에 의해 정제하여 N-(4-(4-사이클로프로필-1,4-다이아제판-1-일)페닐)-3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시벤즈아마이드(7㎎, 0.02m㏖, 29% 수율)를 황색의 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 10.32 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.00 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.68 (d, J=9.2 Hz, 2H), 3.49 (m, 4H), 2.92 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 0.47 (m, 2H), 0.38 (m, 2H). C22H24FN3O3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 398; 실측치, 398.
실시예 B26: 3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시-N-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)벤즈아마이드(화합물 B71)
Figure pct00428
100㎖ 유리 바이알에서, THF(10㎖) 중 3-(5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)-5-플루오로-4-하이드록시벤조산(300㎎, 1.11m㏖, 1.0 eq.), 3-(피롤리딘-1-일)아닐린(180㎎, 1.11m㏖, 1.0 eq.), HATU(633㎎, 1.67m㏖, 1.5 eq.) 및 NMM(336㎎, 3.33m㏖, 3.0 eq.)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 포화 NaHCO3에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc=20:1 내지 5:1)에 의해 정제하여 중간체(110㎎, 0.27m㏖, 24% 수율)를 제공하였다. 중간체(100㎎, 0.24m㏖, 1.0 eq.)를 THF/4N HCl(2㎖/4㎖) 중에 용해시키고, 반응물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc =10:1 내지 5:1)에 의해 정제하여 3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시-N-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)벤즈아마이드(65㎎, 0.20m㏖, 83% 수율)를 황색의 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.62 (br, 1H), 10.35 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 (dd, J=11.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.00 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.29 (m, 1H), 3.22 (m, 4H), 1.97 (m, 4H). C18H17FN2O3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 329; 실측치, 329.
실시예 B27: 3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시-N-(3-(피페리딘-1-일)페닐)벤즈아마이드(화합물 B72)
Figure pct00429
표제 화합물을 실시예 B25에 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 3-(5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)-5-플루오로-4-하이드록시벤조산(250㎎, 0.93m㏖, 1 eq.) 및 3-(피페리딘-1-일)아닐린(163㎎, 0.93m㏖, 1 eq.)으로부터 제조하여 표제 화합물을 3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시-N-(3-(피페리딘-1-일)페닐)벤즈아마이드(7㎎, 0.02m㏖, 11% 수율)를 밝은 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.66 (br, 1H), 10.35 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 (dd, J=11.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 3.14 (m, 4H), 1.62 (m, 4H), 1.55 (m, 2H). C19H19FN2O3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 343; 실측치, 343.
실시예 B28: N-(4-(3,3-다이메틸피롤리딘-1-일)페닐)-3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 B73)
Figure pct00430
표제 화합물을 실시예 B25에 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 3-(5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)-5-플루오로-4-하이드록시벤조산(270㎎, 1.0m㏖, 1.0 eq.) 및 4-(3,3-다이메틸피롤리딘-1-일)아닐린(190㎎, 1m㏖, 1.0 eq.)(실시예 B25에서와 같이 제조)으로부터 제조하여 표제 화합물(130㎎, 0.37m㏖, 74% 수율)을 황색의 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.60 (br, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.16 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=11.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.47 (d, J=9.2 Hz, 2H), 3.35-3.28 (m, 2H),3.00 (s, 2H), 1.75 (t, J=10.8 Hz, 2H),1.11 (s, 6H). C20H21FN2O3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 357; 실측치, 357.
실시예 B29: N-(4-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)페닐)-3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 B74)
Figure pct00431
표제 화합물을 실시예 B25에 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 3-(5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)-5-플루오로-4-하이드록시벤조산(310㎎, 1.15m㏖, 1.0 eq.) 및 4-(3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)아닐린(200㎎, 1.15m㏖, 1.0 eq.)(실시예 B25에서와 같이 제조)으로부터 제조하여 표제 화합물(60㎎, 0.18m㏖, 39% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.62 (br, 1H), 10.34 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.16 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=12.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.53 (d, J=9.2 Hz, 2H), 3.48 (d, J=9.2 Hz, 2H), 3.12 (m, 2H),1.67 (m, 2H), 0.70 (m, 1H), 0.27 (m, 1H). C19H17FN2O3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 341; 실측치, 341.
실시예 B30: 3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시-N-(4-((3aR,6aS)-테트라하이드로-1H-퓨로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)페닐)벤즈아마이드(화합물 B75)
Figure pct00432
표제 화합물을 실시예 B25에 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 3-(5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)-5-플루오로-4-하이드록시벤조산(270㎎, 1.0m㏖, 1.0 eq.) 및 4-((3aR,6aS)-다이하이드로-1H-퓨로[3,4-c]피롤-5(3H,6H,6aH)-일)아닐린(204㎎, 1.0m㏖, 1.0 eq.)(실시예 B25에서와 같이 제조)으로부터 제조하여 표제 화합물(60㎎, 0.16m㏖, 36% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.59 (br, 1H), 10.34 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.08 (dd, J=12.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.63 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.31 (m, 2H),3.15 (m, 2H), 2.98 (m, 2H). C20H19FN2O4에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 371; 실측치, 371.
실시예 B31: 3-플루오로-5-폼일-N-(4-((3aR,6aS)-헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)페닐)-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 B76)
Figure pct00433
표제 화합물을 실시예 B25에 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 3-(5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)-5-플루오로-4-하이드록시벤조산(270㎎, 1.0m㏖, 1.0 eq.) 및 4-((3aR,6aS)-헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)아닐린(202㎎, 1.0m㏖, 1.0 eq.)(실시예 B25에서와 같이 제조)으로부터 제조하여 표제 화합물(220㎎, 0.60m㏖, 62% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.60 (br, 1H), 10.34 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.17 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=12.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J=9.2 Hz, 2H), 6.60 (d, J=9.2 Hz, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.94 (m, 2H),2.74 (m, 2H),1.79 (m, 2H), 1.54 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.45 (m, 2H). C21H21FN2O3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 369; 실측치, 369.
실시예 B32: N-(4-(2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)페닐)-3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 B77)
Figure pct00434
실시예 B25에 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 3-(5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)-5-플루오로-4-하이드록시벤조산(270㎎, 1.0m㏖, 1.0 eq.) 및 4-(2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)아닐린(188㎎, 1m㏖, 1.0 eq.)(참조: Zhang, Hui 등의 2013년 1월 31일자의 PCT 국제 특허 출원 2013013504에서와 같이 제조한 2-아자스피로[3.3]헵탄, 하이드로클로라이드)(실시예 B25에서와 같이 제조)으로부터 표제 화합물을 제조하여, 표제 화합물(140㎎, 0.40m㏖, 53% 수율)을 황색의 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.60 (br, 1H), 10.34 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.16 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=11.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.39 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.74 (s, 4H), 2.16 (t, J=5.0 Hz, 4H),1.84-1.80 (m, 2H). C20H19FN2O3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 355; 실측치, 355.
실시예 B33: 3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시-N-(4-(6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)페닐)벤즈아마이드(화합물 B78)
Figure pct00435
표제 화합물을 실시예 B25에 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 3-(5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)-5-플루오로-4-하이드록시벤조산(281㎎, 1.04m㏖, 1.0 eq.) 및 5-(4-아미노페닐)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-온(210㎎, 1.04m㏖, 1.0 eq.)(실시예 B22에서와 같이 제조)으로부터 제조하여 표제 화합물(100㎎, 0.27m㏖, 49% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.68 (br, 1H), 10.36 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.11 (dd, J=11.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.62 (d, J=9.2 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H),2.56 (s, 2H), 0.70 (s, 4H). C20H17FN2O4에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 369; 실측치, 369.
실시예 B34: N-(4-(5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)페닐)-3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 B79)
Figure pct00436
단계 1: 4-(5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)아닐린
5-(4-나이트로페닐)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-온(300㎎, 1.29m㏖, 1.0 eq.)을 THF(10㎖) 중에 용해시키고, 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 보란-다이메틸설파이드(0.26㎖, DMS 중 10 M, 2.58m㏖, 2.0 eq.)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 50℃에서 교반하였다. 시스템을 실온으로 냉각시키고, 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켜 조질의 5-(4-나이트로페닐)-5-아자스피로[2.4]헵탄(305㎎, 정량적 수율)을 제공하였다. 100㎖ 유리 바이알에서, AcOH(20㎖) 중 5-(4-나이트로페닐)-5-아자스피로[2.4]헵탄(305㎎, 1.29m㏖, 1.0 eq.)의 용액에 철 분말(770㎎, 13.75m㏖, 10 eq.)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켜 조질의 4-(5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)아닐린(180㎎, 0.96m㏖, 74% 수율)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 대해 사용하였다.
단계 2: 실시예 B25에 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 3-(5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)-5-플루오로-4-하이드록시벤조산(284㎎, 1.05m㏖, 1.0 eq.) 및 4-(5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)아닐린(180㎎, 0.96m㏖, 1 eq.)으로부터 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물(70㎎, 0.20m㏖, 44% 수율)을 황색의 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 10.34 (br, 1H), 10.00 (br, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.06 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.49 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.36 (m, 2H),3.15 (s, 2H), 1.91 (t, J=6.4 Hz, 2H), 0.62 (d, J=8.0 Hz, 4H). C20H19FN2O3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 355; 실측치, 355.
실시예 B35: N-사이클로프로필-4-((3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시페닐)에틴일)벤즈아마이드(화합물 B80)
Figure pct00437
단계 1: 메틸 4-(아이오도에틴일)벤조에이트
100㎖ 유리 바이알에서, 아세토나이트릴 (20㎖) 중 메틸 4-에틴일벤조에이트 (1.82g, 11.4m㏖, 1.0 eq.) 및 TBAI(5.04g, 13.7m㏖, 1.2 eq.)의 용액에 PhI(OAc)2(3.66g, 11.4m㏖, 1.0 eq.)를 첨가하였다. 반응물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물(50㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켜 조질의 메틸 4-(아이오도에틴일)벤조에이트(3.64g, 정량적 수율)를 황색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 대해 사용하였다.
단계 2: N-사이클로프로필-4-(아이오도에틴일)벤즈아마이드
50㎖ 유리 바이알에서, 물/THF(10㎖/10㎖) 중 메틸 4-(아이오도에틴일)벤조에이트(조질, 3.64g, 11.4m㏖, 1.0 eq.)의 용액에 LiOH.H2O(1.34g, 28.4m㏖, 2.5 eq.)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 물로 희석시키고, 석유 에터로 2회 추출하였다. 석유 에터층을 버렸다. 이어서, 5% KHSO4를 이용하여 수상의 pH를 3 내지 4로 조절하고, 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 산(2.36g, 76% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 얻어진 산(2.36g, 8.7m㏖, 1.0 eq.)을 50㎖ 유리 바이알에서 CH2Cl2(10㎖) 중에 용해시켰다. HATU(3.96g, 10.4m㏖, 1.2 eq.), 사이클로프로판아민(1.24g, 21.7m㏖, 2.5 eq.) 및 N-메틸 몰폴린(2.63g, 26.0m㏖, 3.0 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc=20:1 내지 5:1)에 의해 정제하여 N-사이클로프로필-4-(아이오도에틴일)벤즈아마이드(1.86g, 6.0m㏖, 69% 수율)를 황색의 고체로서 제공하였다. C12H10NO에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 312; 실측치, 312.
단계 3: 100㎖ 유리 바이알에서, 다이옥산/물(9㎖/3㎖) 중 N-사이클로프로필-4-(아이오도에틴일)벤즈아마이드(520㎎, 1.67m㏖, 1.0 eq.), 3-플루오로-2-하이드록시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤즈알데하이드(488㎎, 1.83m㏖, 1.1 eq.), K2CO3(690㎎, 5.0m㏖, 3.0 eq.) 및 Pd(dppf)Cl2(136㎎, 0.17m㏖, 0.1 eq.)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 5% KHSO4를 이용하여 pH 4 내지 5로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH=100 내지 300:1)에 의해 정제하여 N-사이클로프로필-4-((3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시페닐)에틴일)벤즈아마이드(13㎎, 0.04m㏖, 2% 수율)를 황색의 고체를 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.52 (br, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.55 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.78 (dd, J=11.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.67-7.61 (m, 3H), 2.84 (m, 1H), 0.85 (m, 2H), 0.72 (m, 2H). C19H14FNO3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 324; 실측치, 324.
실시예 B36: 3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시-N-(4-(아이소인돌린-2-일)페닐)벤즈아마이드(신규한 화합물 B81)
Figure pct00438
표제 화합물을 실시예 B25에 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 3-(5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)-5-플루오로-4-하이드록시벤조산(296㎎, 1.1m㏖, 1.0 eq.) 및 4-(아이소인돌린-2-일)아닐린(230㎎, 1.10m㏖, 1.0 eq.)(실시예 B25에서와 같이 제조)으로부터 제조하여 표제 화합물(190㎎, 0.51m㏖, 60% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.57 (br, 1H), 10.36 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 6.68 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.61 (s, 4H). C22H17FN2O3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 377; 실측치, 377.
실시예 B37: N-(4-(3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)페닐)-3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 B82)
Figure pct00439
표제 화합물을 실시예 B25에 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 3-(5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)-5-플루오로-4-하이드록시벤조산(416㎎, 1.56m㏖, 1.0 eq.) 및 4-(3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)아닐린(350㎎, 1.56m㏖, 1.0 eq.)(실시예 B25에서와 같이 제조)으로부터 제조하여 표제 화합물(130㎎, 0.33m㏖, 51% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.66 (br, 1H), 10.35 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.07 (dd, J=11.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.23-7.16 (m, 4H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.51 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.91 (d, J=5.6 Hz, 2H). C23H19FN2O3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 391; 실측치, 391.
실시예 B38: 3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시-N-(4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐)벤즈아마이드(화합물 B83)
Figure pct00440
표제 화합물을 실시예 B25에 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 3-(5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)-5-플루오로-4-하이드록시벤조산(373㎎, 1.38m㏖, 1.0 eq.) 및 4-(4-페닐피페라진-1-일)아닐린(350㎎, 1.38m㏖, 1.0 eq.)(실시예 B25에서와 같이 제조)으로부터 제조하여 표제 화합물(4㎎, 0.01m㏖, 2% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.60 (br, 1H), 10.35 (br, 1H), 10.14 (br, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 6.81 (m, 1H), 3.27 (m, 8H). C24H22FN3O3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 420; 실측치, 420.
실시예 B39: 3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시-N-(4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)벤즈아마이드(화합물 B84)
Figure pct00441
표제 화합물을 실시예 B25에 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 3-(5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)-5-플루오로-4-하이드록시벤조산(170㎎, 0.63m㏖, 1.0 eq.) 및 4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)아닐린(140㎎, 0.57m㏖, 1.0 eq.)(실시예 B25에서와 같이 제조)으로부터 제조하여 표제 화합물(47㎎, 0.11m㏖, 48% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 10.14 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 7.86 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J=13.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J=9.2 Hz, 2H), 3.60 (d, J=12.4 Hz, 2H), 2.75 (m, 4H), 2.641 (t, J=11.6 Hz, 2H), 2.54 (m, 1H),1.97 (d, J=12.0 Hz, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.55 (m, 2H). C23H26FN3O3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 412; 실측치, 412.
실시예 B40: 3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시-N-(4-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)벤즈아마이드(화합물 B85)
Figure pct00442
표제 화합물을 실시예 B25에 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 3-(5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)-5-플루오로-4-하이드록시벤조산(283㎎, 1.05m㏖, 1.1 eq.) 및 4-(인돌린-1-일)아닐린(200㎎, 0.95m㏖,1 eq.)(실시예 B25에서와 같이 제조)으로부터 제조하여 표제 화합물(7㎎, 0.02m㏖, 7% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.63 (br, 1H), 10.36 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.20 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=12.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.23 (dd, J=8.8 Hz, 2.8 Hz, 2H), 7.16 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.71 (m, 1H), 3.92 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.09 (d, J=8.4 Hz, 2H). C22H17FN2O3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 377; 실측치, 377.
실시예 B41: 3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시-N-(6-(아이소인돌린-2-일)피리딘-3-일)벤즈아마이드(화합물 B86)
Figure pct00443
표제 화합물을 실시예 B25에 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 3-(5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)-5-플루오로-4-하이드록시벤조산(637㎎, 2.37m㏖, 1.0 eq.) 및 6-(아이소인돌린-2-일)피리딘-3-아민(500㎎, 2.37m㏖, 1.0 eq.)(실시예 B16에서와 같이 제조)으로부터 제조하여 표제 화합물(47㎎, 0.12m㏖, 15% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.81 (br, 1H), 10.76 (br, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.37 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.24-8.21 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.20 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.95 (s, 4H). C21H16FN3O3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 378; 실측치, 378.
실시예 B42: N-(6-(3,3-다이메틸인돌린-1-일)피리딘-3-일)-3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 B87)
Figure pct00444
표제 화합물을 실시예 B25에 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 3-(5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)-5-플루오로-4-하이드록시벤조산(475㎎, 1.76m㏖, 1.0 eq.) 및 6-(3,3-다이메틸인돌린-1-일)피리딘-3-아민(420㎎, 1.76m㏖, 1.0 eq.)(실시예 B16에서와 같이 제조)으로부터 제조하여 표제 화합물(87㎎, 0.21m㏖, 25% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.67 (br, 1H), 10.36 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.63 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.18-8.04 (m, 3H), 7.20 (dd, J=7.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 1.35 (s, 6H). C23H20FN3O3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 406; 실측치, 406.
실시예 B43: 3-플루오로-N-(6-(5-플루오로-3,3-다이메틸인돌린-1-일)피리딘-3-일)-5-폼일-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 B99)
Figure pct00445
단계 1: 5-플루오로-3,3-다이메틸-1-(5-나이트로피리딘-2-일)인돌린
톨루엔(30㎖) 중 5-플루오로-3,3-다이메틸인돌린(1g, 6.1m㏖, 1.0 eq.), 2-클로로-5-나이트로피리딘(1.44g, 9.1m㏖, 1.5 eq.), 탄산세슘(4.94g, 15.2m㏖, 2.5 eq.), BINAP(566㎎, 0.91m㏖, 0.15 eq.) 및 Pd(OAc)2(136㎎, 0.61m㏖, 0.1 eq.)의 혼합물을 95℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc=300:1 내지 100:1)에 의해 정제하여 5-플루오로-3,3-다이메틸-1-(5-나이트로피리딘-2-일)인돌린(910㎎, 52% 수율)을 제공하고, 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 6-(5-플루오로-3,3-다이메틸인돌린-1-일)피리딘-3-아민
실시예 B25에서 4-(3,3-다이메틸피롤리딘-1-일)아닐린에 대한 유사한 절차에 따라 5-플루오로-3,3-다이메틸-1-(5-나이트로피리딘-2-일)인돌린(900㎎, 3.1m㏖, 1.0 eq.) 및 Fe(1.76g, 31.4m㏖, 10 eq.)로부터 6-(5-플루오로-3,3-다이메틸인돌린-1-일)피리딘-3-아민(690㎎, 2.7m㏖, 87% 수율)을 제조하였다. C15H16FN3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 258; 실측치, 258.
단계 3: 3-(5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)-5-플루오로-N-(6-(5-플루오로-3,3-다이메틸인돌린-1-일)피리딘-3-일)-4-하이드록시벤즈아마이드
실시예 B25에서 3-(5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)-N-(4-(3,3-다이메틸피롤리딘-1-일)페닐)-5-플루오로-4-하이드록시벤즈아마이드에 대해 유사한 절차에 따라 6-(5-플루오로-3,3-다이메틸인돌린-1-일)피리딘-3-아민(600㎎, 2.3m㏖, 1.0 eq.) 및 3-(5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)-5-플루오로-4-하이드록시벤조산(630㎎, 2.3m㏖, 1.0 eq.)으로부터 3-(5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)-5-플루오로-N-(6-(5-플루오로-3,3-다이메틸인돌린-1-일)피리딘-3-일)-4-하이드록시벤즈아마이드(550㎎, 47% 수율)를 제조하였다. C28H29F2N3O4에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 510; 실측치, 510.
단계 4: 실시예 B25에서와 유사한 절차에 따라 3-(5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)-5-플루오로-N-(6-(5-플루오로-3,3-다이메틸인돌린-1-일)피리딘-3-일)-4-하이드록시벤즈아마이드(550㎎, 1.08m㏖, 1.0 eq.)로부터 황색 고체로서 3-플루오로-N-(6-(5-플루오로-3,3-다이메틸인돌린-1-일)피리딘-3-일)-5-폼일-4-하이드록시벤즈아마이드(80㎎, 18% 수율)를 제조하였다. Pos. LC-MS: 423.9 (M+H)+, C23H19F2N3O3. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.67 (br, 1H), 10.36 (br, 1H), 10.33 (br, 1H), 8.62 (br, 1H), 8.22 (m, 2H), 8.13-8.06 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 6.95-6.89 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 1.35 (s, 6H). C23H19F2N3O3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 424; 실측치, 424.
실시예 B44: N-(4-(2,3-다이하이드로-4H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)페닐)-3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 B90)
Figure pct00446
단계 1: 4-(4-나이트로페닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진
실시예 B25에서 3,3-다이메틸-1-(4-나이트로페닐)피롤리딘에 대한 유사한 절차에 따라 3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(1.35g, 10.0m㏖, 1.0 eq.) 및 1-플루오로-4-나이트로벤젠(1.7g, 12.0m㏖, 1.1 eq.)으로부터 4-(4-나이트로페닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(1.43g, 5.6m㏖, 56% 수율)을 제조하였다. 이 화합물에 대해 LCMS를 하지 않았다.
단계 2: 4-(2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)아닐린
실시예 B25에서 4-(3,3-다이메틸피롤리딘-1-일)아닐린에 대한 유사한 절차에 따라 4-(4-나이트로페닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(1.43g, 5.59m㏖, 1.0 eq.) 및 Fe(3.13g, 55.9m㏖, 10 eq.)로부터 4-(2H-Benzo[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)아닐린(847㎎, 3.75m㏖, 67% 수율)을 제조하였다. C14H14N2O에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 227; 실측치, 227.
단계 3: N-(4-(2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페닐)-3-(5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)-5-플루오로-4-하이드록시벤즈아마이드
실시예 B25에서 3-(5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)-N-(4-(3,3-다이메틸피롤리딘-1-일)페닐)-5-플루오로-4-하이드록시벤즈아마이드에 대한 유사한 절차에 따라 4-(2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)아닐린(420㎎, 1.86m㏖,1 eq.) 및 3-(5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)-5-플루오로-4-하이드록시벤조산(502㎎, 1.86m㏖, 1.0 eq.)으로부터 N-(4-(2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페닐)-3-(5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)-5-플루오로-4-하이드록시벤즈아마이드(403㎎, 0.84m㏖, 45% 수율)를 제조하였다. C27H27FN2O5에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 479; 실측치, 479.
단계 4: 실시예 B25에 대한 유사한 절차에 따라 N-(4-(2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페닐)-3-(5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)-5-플루오로-4-하이드록시벤즈아마이드(400㎎, 0.84m㏖, 1.0 eq.)로부터 황색의 고체로서 N-(4-(2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)페닐)-3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시벤즈아마이드(110㎎, 0.28m㏖, 33% 수율)를 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.67 (br, 1H), 10.36 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.20 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.10 (dd, J=11.6 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.81-6.69 (m, 4H), 4.25 (t, J=4.0 Hz, 2H), 3.67 (d, J=4.0 Hz, 2H). C22H17FN2O4에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 393; 실측치, 393.
실시예 B45: 3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시-N-(4-(메틸(네오펜틸)아미노)페닐)벤즈아마이드(화합물 B94)
Figure pct00447
단계 1: N-메틸-N-네오펜틸-4-나이트로아닐린
실시예 B25에서 3,3-다이메틸-1-(4-나이트로페닐)피롤리딘에 대한 유사한 절차에 따라 N,2,2-트라이메틸프로판-1-아민 하이드로클로라이드(500㎎, 3.64m㏖, 1.1 eq.) 및 1-플루오로-4-나이트로벤젠(466㎎, 3.30m㏖, 1.0 eq.)으로부터 N-메틸-N-네오펜틸-4-나이트로아닐린(670㎎, 3.02m㏖, 91% 수율)을 제조하였다. 이 화합물에 대해 LCMS를 하지 않았다.
단계 2: N1-메틸-N1-네오펜틸벤젠-1,4-다이아민
실시예 B25에서 4-(3,3-다이메틸피롤리딘-1-일)아닐린에 대한 유사한 절차에 따라 N-메틸-N-네오펜틸-4-나이트로아닐린(670㎎, 3.02m㏖, 1.0 eq.) 및 Fe(1.69g, 30.2m㏖, 10 eq.)로부터 N1-메틸-N1-네오펜틸벤젠-1,4-다이아민(320㎎, 1.66m㏖, 55% 수율)을 제조하였다. C12H20N2에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 193; 실측치, 193.
단계 3: 3-(5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)-5-플루오로-4-하이드록시-N-(4-(메틸(네오펜틸) 아미노)페닐)벤즈아마이드
실시예 B25에서 3-(5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)-N-(4-(3,3-다이메틸피롤리딘-1-일)페닐)-5-플루오로-4-하이드록시벤즈아마이드에 대한 유사한 절차에 따라 N1-메틸-N1-네오펜틸벤젠-1,4-다이아민(100㎎, 0.52m㏖,1 eq.) 및 3-(5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)-5-플루오로-4-하이드록시벤조산(155㎎, 0.57m㏖, 1.1 eq.)으로부터 3-(5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)-5-플루오로-4-하이드록시-N-(4-(메틸(네오펜틸)아미노)페닐) 벤즈아마이드(170㎎, 0.38m㏖, 74% 수율)를 제조하였다. C25H33FN2O4에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 445; 실측치, 445.
단계 4: 실시예 B25에 대한 유사한 절차에 따라 3-(5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)-5-플루오로-4-하이드록시-N-(4-(메틸(네오펜틸)아미노)페닐)벤즈아마이드(170㎎, 0.38m㏖,1 eq.)로부터 황색의 고체로서 3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시-N-(4-(메틸(네오펜틸)아미노)페닐)벤즈아마이드(60㎎, 0.17m㏖, 44% 수율)를 제조하였다. 1H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 11.26 (br, 1H), 10.00 (br, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (d, J=10.8 Hz, 1H), 7.56 (br, 1H),7.39 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.74 (br, 2H), 3.14 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.00 (s, 9H). C20H23FN2O3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 359; 실측치, 359.
실시예 B46: N-(4-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)페닐)-3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 B95)
Figure pct00448
단계 1: (1s,4s)-7-(4-나이트로페닐)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
실시예 B25에서 3,3-다이메틸-1-(4-나이트로페닐)피롤리딘에 대한 유사한 절차에 따라 (1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드(500㎎, 3.73m㏖, 1.1 eq.) 및 1-플루오로-4-나이트로벤젠(480㎎, 3.40m㏖, 1.1 eq.)으로부터 (1s,4s)-7-(4-나이트로페닐)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄(710㎎, 3.26m㏖, 96% 수율)를 제조하였다. 이 화합물에 대해 LCMS를 하지 않았다.
단계 2: 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)아닐린
실시예 B25에서 4-(3,3-다이메틸피롤리딘-1-일)아닐린에 대한 유사한 절차에 따라 (1s,4s)-7-(4-나이트로페닐)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄(710㎎, 3.26m㏖, 1 eq.) 및 Fe(1.8g, 32.6m㏖, 10 eq.)로부터 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)아닐린(490㎎, 2.61m㏖, 80% 수율)을 제조하였다. C12H16N2에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 189; 실측치, 189.
단계 3: N-(4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)페닐)-3-(5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)-5-플루오로-4-하이드록시벤즈아마이드
실시예 B25에서 3-(5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)-N-(4-(3,3-다이메틸피롤리딘-1-일)페닐)-5-플루오로-4-하이드록시벤즈아마이드에 대한 유사한 절차에 따라 4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)아닐린(420㎎, 2.23m㏖,1 eq.) 및 3-(5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)-5-플루오로-4-하이드록시벤조산(660㎎, 2.44m㏖, 1.1 eq.)으로부터 N-(4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)페닐)-3-(5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)-5-플루오로-4-하이드록시벤즈아마이드(360㎎, 0.82m㏖, 37% 수율)를 제조하였다. C25H29FN2O4에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 441; 실측치, 441.
단계 4: 실시예 B25에 대한 유사한 절차에 따라 N-(4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)페닐)-3-(5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)-5-플루오로-4-하이드록시벤즈아마이드(160㎎, 0.36m㏖,1 eq.)로부터 밝은 황색 고체로서 N-(4-((1s,4s)-7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)페닐)-3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시벤즈아마이드(75㎎, 0.21m㏖, 59% 수율)를 제조하였다. 1H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 11.28 (br, 1H), 9.98 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (d, J=10.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H),7.41 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.16 (t, J=2.0 Hz, 2H), 1.80 (t, J=3.2 Hz, 4H), 1.44 (d, J=6.8 Hz, 4H). C20H19FN2O3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 355; 실측치, 355.
실시예 B47: N-(4-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)페닐)-3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 B96)
Figure pct00449
단계 1: (1R,5S)-8-(4-나이트로페닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄
실시예 B25에서 3,3-다이메틸-1-(4-나이트로페닐)피롤리딘에 대한 유사한 절차에 따라 (1R,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드(500㎎, 3.39m㏖, 1.05 eq.) 및 1-플루오로-4-나이트로벤젠(455㎎, 3.23m㏖, 1.0 eq.)으로부터 (1R,5S)-8-(4-나이트로페닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(740㎎, 3.19m㏖, 98% 수율)을 제조하였다. 이 화합물에 대해 LCMS를 하지 않았다.
단계 2: 4-((1R,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)아닐린
실시예 B25에서 4-(3,3-다이메틸피롤리딘-1-일)아닐린에 대한 유사한 절차에 따라 (1R,5S)-8-(4-나이트로페닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(740㎎, 3.19m㏖, 1.0 eq.) 및 Fe (1.8g, 31.9m㏖, 10 eq.)로부터 4-((1R,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)아닐린(610㎎, 3.02m㏖, 95% 수율)을 제조하였다. 이 화합물에 대해 LCMS를 하지 않았다.
단계 3: N-(4-((1R,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)페닐)-3-(5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)-5-플루오로-4-하이드록시벤즈아마이드
실시예 B25에서 3-(5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)-N-(4-(3,3-다이메틸피롤리딘-1-일)페닐)-5-플루오로-4-하이드록시벤즈아마이드에 대한 유사한 절차에 따라 4-((1R,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)아닐린(400㎎, 1.98m㏖,1 eq.) 및 3-(5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)-5-플루오로-4-하이드록시벤조산(588㎎, 2.18m㏖, 1.1 eq.)으로부터 N-(4-((1R,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)페닐)-3-(5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)-5-플루오로-4-하이드록시벤즈아마이드(420㎎, 0.93m㏖, 47% 수율)를 제조하였다. C26H31FN3O4에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 455; 실측치, 455.
단계 4: 실시예 B25에 대한 유사한 절차에 따라 N-(4-((1R,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)페닐)-3-(5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)-5-플루오로-4-하이드록시벤즈아마이드(420㎎, 0.93m㏖,1 eq.)로부터 황색이 고체로서 N-(4-((1R,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)페닐)-3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시벤즈아마이드(190㎎, 0.52m㏖, 56% 수율)를 제조하였다. Pos. LC-MS: 369.0 (M+H)+, C21H21FN2O3. 1H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 11.26 (br, 1H), 10.00 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.86 (d, J=10.8 Hz, 1H), 7.63 (br, 1H), 7.43 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.77 (br, 2H), 4.18 (br, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.98-1.81 (m, 4H), 1.56 (m, 2H), 1.23 (m, 2H). C21H21FN2O3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 369; 실측치, 369.
실시예 B48: 3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시-N-(4-(피롤리딘-1-일)-3-(트라이플루오로메틸)페닐) 벤즈아마이드(화합물 B91)
Figure pct00450
단계 1: 1-(4-나이트로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)피롤리딘
실시예 B25에서 3,3-다이메틸-1-(4-나이트로페닐)피롤리딘에 대한 유사한 절차에 따라 피롤리딘(357㎎, 5.0m㏖, 1.05 eq.) 및 1-플루오로-4-나이트로-2-(트라이플루오로메틸)벤젠(1g, 4.8m㏖, 1.0 eq.)으로부터 1-(4-나이트로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)피롤리딘(930㎎, 3.6m㏖, 75% 수율)를 제조하였다. 이 화합물에 대해 LCMS를 하지 않았다.
단계 2: 4-(피롤리딘-1-일)-3-(트라이플루오로메틸)아닐린
실시예 B25에서 4-(3,3-다이메틸피롤리딘-1-일)아닐린에 대한 유사한 절차에 따라 1-(4-나이트로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)피롤리딘(900㎎, 3.5m㏖, 1.0 eq.) 및 Fe(1.94g, 34.6m㏖, 10 eq.)로부터 4-(피롤리딘-1-일)-3-(트라이플루오로메틸)아닐린(790㎎, 3.4m㏖, 98% 수율)을 제조하였다. C11H13N3O2에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 231; 실측치, 231.
단계 3: 4-(벤질옥시)-3-(1,3-다이티안-2-일)-5-플루오로-N-(4-(피롤리딘-1-일)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드
DMF(25㎖) 중 3-(1,3-다이티안-2-일)-5-플루오로-4-하이드록시벤조산(2.9g, 10.6m㏖, 1.0 eq.) 및 탄산칼륨(2.9g, 21.0m㏖, 2.0 eq.)의 용액에 브로민화벤질(BnBr)(3.62g, 21.2m㏖, 2.0 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 물에 부었다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 조질의 비스-Bn 보호된 에스터(3.1g, 6.8m㏖, 64% 수율)를 밝은 황색 고체로서 제공하였다. 에스터(3.1g, 6.8m㏖, 1.0 eq.)를 THF/물(5㎖/5㎖) 중 LiOH.H2O(833㎎, 20.5m㏖, 3 eq.)와 혼합하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 시스템의 pH를 3 내지 4로 산성화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터에서 결정화하여 4-(벤질옥시)-3-(1,3-다이티안-2-일)-5-플루오로벤조산(1.5g, 4.1m㏖, 60% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 얻어진 4-(벤질옥시)-3-(1,3-다이티안-2-일)-5-플루오로벤조산(445㎎, 1.2m㏖, 1.0 eq.)을 다이클로로메탄(10㎖) 및 염화옥살릴(311㎎, 2.4m㏖, 2.0 eq.) 중에 용해시키고, DMF(1 drop)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 다이클로로메탄과 함께 2회 공증발시켰다. 이어서, 잔사를 다이클로로메탄 중에 용해시키고, 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 이어서, 4-(피롤리딘-1-일)-3-(트라이플루오로메틸)아닐린(309㎎, 1.3m㏖, 1.1 eq.) 및 TEA(369㎎, 3.6m㏖, 3.0 eq.)를 연속해서 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 물에 붓고, 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 1% KHSO4로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=20:1 내지 5:1)에 의해 정제하여 4-(벤질옥시)-3-(1,3-다이티안-2-일)-5-플루오로-N-(4-(피롤리딘-1-일)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드(370㎎, 0.64m㏖, 53% 수율)를 황색 분말로서 제공하였다. C29H28F4N2O2S2에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 577; 실측치, 577.
단계 4: 아세토나이트릴/물(25㎖/5㎖) 중 4-(벤질옥시)-3-(1,3-다이티안-2-일)-5-플루오로-N-(4-(피롤리딘-1-일)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드(350㎎, 0.61m㏖, 1.0 eq.), MeI(12.3g, 60.8m㏖, 100 eq.) 및 중탄산나트륨(1.46g, 12.2m㏖, 20 eq.)의 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc=100:1 내지 20:1)에 의해 정제하여 중간체(290㎎, 0.60m㏖, 98% 수율)를 황색의 고체로서 제공하였다. 중간체(190㎎, 0.39m㏖, 1.0 eq.)를 다이클로로메탄(10㎖)에서 용해시키고, 무수 AlCl3(208㎎, 1.56m㏖, 4.0 eq.)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 얼음물 및 다이클로로메탄에 부었다. 불용성 물질을 여과시키고, 여과액을 DCM으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC에 의해 정제하여 4-(벤질옥시)-3-플루오로-5-폼일-N-(4-(피롤리딘-1-일)-3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤즈아마이드(80㎎, 0.20m㏖, 52% 수율)를 황색의 고체로서 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 10.34 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.88 (dd, J=9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.20 (m, 4H), 1.89 (m, 4H). C19H16F4N2O3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 397; 실측치, 397.
실시예 B49: 3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시-N-(6-(4-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-일)벤즈아마이드(화합물 B102)
Figure pct00451
단계 1: 1-(5-나이트로피리딘-2-일)-4-페닐피페라진
실시예 B25에서 3,3-다이메틸-1-(4-나이트로페닐)피롤리딘에 대한 유사한 절차에 따라 1-페닐피페라진 하이드로클로라이드(1.78g, 11.0m㏖, 1.1 eq.), 탄산칼륨(4.4g, 31.89m㏖, 3.0 eq.) 및 2-클로로-5-나이트로피리딘(1.58g, 10.0m㏖, 1.0 eq.)로부터 1-(5-나이트로피리딘-2-일)-4-페닐피페라진(2.1g, 7.4m㏖,74% 수율)을 제조하였다. 이 화합물에 대해 LCMS를 하지 않았다.
단계 2: 6-(4-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-아민
실시예 B25에서 4-(3,3-다이메틸피롤리딘-1-일)아닐린에 대한 유사한 절차에 따라 1-(5-나이트로피리딘-2-일)-4-페닐피페라진(1g, 3.52m㏖, 1.0 eq.) 및 Fe (1.97g, 35.2m㏖, 10 eq.)로부터 6-(4-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-아민(750㎎, 2.95m㏖, 84% 수율)을 제조하였다. 이 화합물에 대해 LCMS를 하지 않았다.
단계 3: 3-(5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)-5-플루오로-4-하이드록시-N-(6-(4-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-일)벤즈아마이드
실시예 B25에서 3-(5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)-N-(4-(3,3-다이메틸피롤리딘-1-일)페닐)-5-플루오로-4-하이드록시벤즈아마이드에 대한 유사한 절차에 따라 6-(4-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-아민(254㎎, 1.0m㏖, 1.0 eq.) 및 3-(5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)-5-플루오로-4-하이드록시벤조산(270㎎, 1.0m㏖, 1.0 eq.)으로부터 3-(5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)-5-플루오로-4-하이드록시-N-(6-(4-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-일)벤즈아마이드(270㎎, 0.53m㏖, 53% 수율)를 제조하였다. C28H31FN4O4에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 507; 실측치, 507.
단계 4: 실시예 B25에 대한 유사한 절차에 따라 3-(5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)-5-플루오로-4-하이드록시-N-(6-(4-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-일)벤즈아마이드(270㎎, 0.53m㏖,1 eq.)로부터 황색의 고체로서 3-플루오로-5-폼일-4-하이드록시-N-(6-(4-페닐피페라진-1-일)피리딘-3-일)벤즈아마이드(120㎎, 0.29m㏖, 54% 수율)를 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.69 (br, 1H), 10.35 (br, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.47 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.08 (dd, J=11.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.24 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.81 (m, 1H), 3.61 (m, 4H), 3.25 (m, 4H). C23H21FN4O3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 421; 실측치, 421.
실시예 B50: 3-플루오로-5-폼일-N-(6-((3aR,6aS)-헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)피리딘-3-일)-4-하이드록시벤즈아마이드(화합물 B103)
Figure pct00452
단계 1: (3aR,6aS)-2-(5-나이트로피리딘-2-일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤
실시예 B25에서 3,3-다이메틸-1-(4-나이트로페닐)피롤리딘에 대한 유사한 절차 후에 (3aR,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤 하이드로클로라이드(0.5g, 3.4m㏖, 1.0 eq.), 탄산칼륨(1.4g, 10.2m㏖, 3.0 eq.) 및 2-클로로-5-나이트로피리딘(0.53g, 3.7m㏖, 1.1 eq.)으로부터(3aR,6aS)-2-(5-나이트로피리딘-2-일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤(680㎎, 2.9m㏖, 86% 수율)로부터 제조하였다. 이 화합물에 대해 LCMS를 하지 않았다.
단계 2: 6-((3aR,6aS)-헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)피리딘-3-아민
실시예 B25에서 4-(3,3-다이메틸피롤리딘-1-일)아닐린에 대한 유사한 절차에 따라 (3aR,6aS)-2-(5-나이트로피리딘-2-일)옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤e (0.5g, 2.1m㏖, 1.0 eq.) 및 Fe(1.2g, 21.5m㏖, 10 eq.)로부터 6-((3aR,6aS)-헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)피리딘-3-아민(410㎎, 2.0m㏖, 94% 수율)을 제조하였다. 이 화합물에 대해 LCMS를 하지 않았다.
단계 3: 3-(5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)-5-플루오로-N-(6-((3aR,6aS)-헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)피리딘-3-일)-4-하이드록시벤즈아마이드
실시예 B25에서 3-(5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)-N-(4-(3,3-다이메틸피롤리딘-1-일)페닐)-5-플루오로-4-하이드록시벤즈아마이드에 대한 유사한 절차에 따라 6-((3aR,6aS)-헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)피리딘-3-아민(240㎎, 1.18m㏖, 1.1 eq.) 및 3-(5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)-5-플루오로-4-하이드록시벤조산(290㎎, 1.07m㏖, 1.0 eq.)으로부터 3-(5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)-5-플루오로-N-(6-((3aR,6aS)-헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)피리딘-3-일)-4-하이드록시벤즈아마이드(160㎎, 0.35m㏖, 33% 수율)를 제조하였다. C25H30FN3O4에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 456; 실측치, 456.
단계 4: 실시예 B25에 대한 유사한 절차에 따라 3-(5,5-다이메틸-1,3-다이옥산-2-일)-5-플루오로-N-(6-((3aR,6aS)-헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)피리딘-3-일)-4-하이드록시벤즈아마이드(160㎎, 0.35m㏖,1 eq.)로부터 황색의 고체로서 3-플루오로-5-폼일-N-(6-((3aR,6aS)-헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일)피리딘-3-일)-4-하이드록시벤즈아마이드(70㎎, 0.19m㏖, 54% 수율)를 제조하였다. 1H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ: 10.01 (br, 1H), 8.78 (br, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.03 (d, J=10.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.53 (m, 2H). C20H20FN3O3에 대한 LC-MS m/z [M+H]+ 계산치, 370; 실측치, 370.
생물학적 실시예 1: 시험관내 분석
i. TLR2 분석
합성 다이아실화된 리포단백질(Pam2CSK4, TLR2/6 작용제) 및 합성 트라이아실화된 리포단백질(Pam3CSK4, TLR1/2 작용제)을 InvivoGen으로부터 얻고, 내독소가 없는 물에 1㎎/㎖의 농도로 용해시키고, 완전히 용해될 때까지 교반하고, -20℃에서 분취액에 저장하였다. 세포에 대한 첨가 전에, 용해시킨 리간드의 분취액을 짧게 교반하고, 이어서, 25ng/㎖ Pam2CSK4 또는 1000ng/㎖ Pam3CSK4까지 배지에서 희석시켰다. 다음의 출발 농도로부터 각 작용제의 3배 희석을 이용함으로써 각 분석에 대한 작용제의 EC50을 결정하였다: Pam2CSK4에 대한 5ng/㎖ 및 Pam3CSK4에 대한 200ng/㎖.
DMSO 중 10 내지 20mM 저장액에 시험 화합물을 새로 용해시키고, 수욕 초음파파쇄기에서 5 내지 10분 동안 초음파처리하였다. DMSO에서 연속 희석물을 제조하고, 이어서, 배지에서 희석시켰다. 분석에서 사용한 DMSO의 최종 농도는 1%였다.
HEK-Blue hTLR2 리포터 세포(InvivoGen)는 인간 TLR2 유전자와 NFκB 프로모터 부위 하류의 분비된 배아 알칼리성 포스파타제(SEAP) 리포터 작제물을 둘 다 안정하게 발현시키는 HEK-293 세포였다. 1× GlutaMax(Gibco), 10% 열-비활성화 소태아 혈청(Gibco), Pen-Strep(50U/㎖ 페니실린, 50㎍/㎖ 스트렙토마이신, Gibco), 100㎍/㎖ Normocin(InvivoGen) 및 선택적 항생제, 1x HEK-Blue Selection(InvivoGen)를 함유하는 둘베코 변형 이글 배지(DMEM; Gibco)를 이용하는 제조업자의 프로토콜에 따라 HEK-Blue hTLR2 리포터를 배양시켰다. 분비된 알칼리성 포스파타제의 검출 및 정량화를 위한 Quanti-Blue 시약(InvivoGen)을 100㎖의 내독소가 없는 물에 용해시키고, 37℃까지 30분 동안 가온시키고, 이어서, 0.2㎛ 막을 이용하여 여과시켰다.
ii. TLR9 분석
합성 ODN(ODN 2006 (ODN7909), 클래스 B CpG 올리고뉴클레오타이드, TLR9 작용제)를 InvivoGen으로부터 얻었고, 500μM의 농도로 내독소가 없는 물 중에 용해시키고, 완전히 용해될 때까지 교반하고, -20℃에서 분취액에 저장하였다. 세포에 대한 첨가 전에, 용해시킨 리간드의 분취액을 짧게 교반하고, 이어서, 50μM까지 배지에서 희석시켰다. 시작 농도 10μM로부터의 3배 희석을 이용함으로써 각 분석 실행에 대한 작용제의 EC50을 결정하였다.
DMSO 중 10 내지 20mM 저장액에 시험 화합물을 새로 용해시키고, 수욕 초음파파쇄기에서 5 내지 10분 동안 초음파처리하였다. DMSO에서 연속 희석물을 제조하고, 이어서, 배지에서 희석시켰다. 분석에서 사용한 DMSO의 최종 농도는 1%였다.
HEK-Blue hTLR9 리포터 세포(InvivoGen)는 인간 TLR9 유전자와 NFκB 프로모터 부위 하류의 분비된 배아 알칼리성 포스파타제(SEAP) 리포터 작제물을 둘 다 안정하게 발현시키는 HEK -293 세포였다. 1× GlutaMax(Gibco), 10% 열-비활성화 소태아 혈청(Gibco), Pen-Strep(50U/㎖ 페니실린, 50㎍/㎖ 스트렙토마이신, Gibco), 100㎍/㎖ Normocin(InvivoGen) 및 선택적 항생제, 10㎍/㎖ 블라스티시딘(InvivoGen) 및 100㎍/㎖ 제오신(InvivoGen)을 함유하는 둘베코 변형 이글 배지(DMEM; Gibco)를 이용하는 제조업자의 프로토콜에 따라 HEK-Blue hTLR9 세포를 배양시켰다. 분비된 알칼리성 포스파타제의 검출 및 정량화를 위한 Quanti-Blue 시약(InvivoGen)을 100㎖의 내독소가 없는 물에 용해시키고, 37℃까지 30분 동안 가온시키고, 이어서, 0.2㎛ 막을 이용하여 여과시켰다.
생물학적 실시예 2: HEK-Blue hTLR2 길항 분석
i. TLR2 분석
제1일에, 50㎕의 각 시험 화합물의 2배 희석물 또는 비히클 대조군을 96-웰 플레이트의 각 웰에 첨가한 후에, 150㎕의 HEK-Blue hTLR2 세포 현탁액(1×105개의 세포/웰)의 첨가하고, 37℃/5% CO2에서 2시간 동안 인큐베이션시켰다. 다음에, 50㎕의 각 작용제(Pam2CSK4 또는 Pam3CSK4)의 대략 3× EC50 농도를 시험 화합물 또는 비히클 대조군을 함유하는 웰에 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 37℃/5% CO2에서 18시간 동안 인큐베이션시켰다. 각 분석 실행에 대해, 비-처리 HEK-Blue hTLR2 세포를 각 실행에 대한 EC50 값을 결정하기 위한 작용제의 연속 희석으로 처리하였다.
제2일에, 세포 배양물 상청액에서 분비된 알칼리성 포스파타제(SEAP) 활성을 검출하였다. 간략하게, 20㎕를 각 웰로부터 수집하고, 96-웰 플레이트에 옮겼다. 다음에, 200㎕의 Quanti-Blue 검출 시약을 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 15분 동안 실온에서 인큐베이션시키고, 655㎚에서 분광광도계 OD 판독에 의해 SEAP 활성을 평가하였다. 표 A 및 표 B는 작용제로서 Pam2CSK4 및 Pam3CSK4를 이용하여 HEK 세포에서 시험한 화합물의 활성을 나타낸다. Pam2CSK4 및 Pam3CSK4에 대한 화합물의 활성을 IC50 값으로서 제시하고, 이를 화합물의 농도로서 정의하고, 여기서, 작용제에 따라 유도된 신호의 저해 백분율은 50이다. IC50 값은 각 화합물에 대해 8점 희석에 기반하여 계산하였다.
ii. TLR9 분석
제1일에, 50㎕의 각 시험 화합물의 2배 희석물 또는 비히클 대조군을 96-웰 플레이트의 각 웰에 첨가한 후에, 150㎕의 HEK-Blue hTLR9 세포 현탁액(1×105개의 세포/웰)의 첨가하고, 37℃/5% CO2에서 2시간 동안 인큐베이션시켰다. 다음에, 50㎕의 TLR9 작용제인 ODN 2006의 대략 3× EC50 농도를 시험 화합물 또는 비히클 대조군을 함유하는 웰에 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 37℃/5% CO2에서 18시간 동안 인큐베이션시켰다. 각 분석 실행에 대해, 비히클-처리 HEK-Blue hTLR9 세포를 각 실행에 대한 EC50 값을 결정하기 위한 작용제의 연속 희석으로 처리하였다.
제2일에, 세포 배양물 상청액에서 분비된 알칼리성 포스파타제(SEAP) 활성을 검출하였다. 간략하게, 30㎕를 각 웰로부터 수집하고, 96-웰 플레이트에 옮겼다. 다음에, 200㎕의 Quanti-Blue 검출 시약을 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 60분 동안 37℃에서 인큐베이션시키고, 655㎚에서 분광광도계 OD 판독에 의해 SEAP 활성을 평가하였다. 표 A 및 표 B는 ODN 2006에 대한 HEK-Blue hTLR9 세포에서 시험한 화합물의 활성을 나타낸다. ODN 2006에 대한 화합물의 활성을 IC50 값으로서 제시하고, 이를 화합물의 농도로서 정의하고, 여기서, 작용제에 따라 유도된 신호의 저해 백분율은 50이다. 정확한 IC50 값은 각 화합물에 대해 8점 희석에 기반하여 계산하였다. 대략의 IC50 값(대략 또는 미만)을 각 화합물에 대해 4-점 희석에 기반하여 계산하였다.
[표 A]
Figure pct00453
Figure pct00454
[표 B]
Figure pct00455
Figure pct00456
Figure pct00457

Claims (110)

  1. 하기 화학식 (A)의 화합물 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00458

    식 중,
    R1 및 R2 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -CN, 할로겐, -C(O)Ra, -CH=NRj, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6알킬-Rf, -C2-C6알켄일-Rg, 비치환되거나 또는 치환되는 C3-C8 사이클로알킬, 비치환되거나 또는 치환되는 C3-C8 사이클로알켄일 및 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Ra, Rb, Rc 및 Re는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6할로알킬, 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클릴, 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로아릴, 벤조일 또는 스티릴이고;
    Rd는 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6할로알킬, 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클릴, 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로아릴 또는 벤조일이며;
    Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 -OH, 비치환 헤테로아릴, -NRmRn, 벤조일 또는 스티릴이고;
    Rm 및 Rn은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, 또는 비치환되거나 또는 치환되는 사이클로알킬이며;
    Rj는 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클릴, 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로아릴, 비치환되거나 또는 치환되는 아릴, -ORk, -NHRk, -NHC(O)Rk, -NHS(O)2Rk 또는 - NHC(NH)NHRaa이고;
    Raa는 비치환되거나 또는 치환되는 C1-C6알킬, 비치환되거나 또는 치환되는 C3-C8사이클로알킬, 비치환되거나 또는 치환되는 아릴, 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클로알킬 또는 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로아릴이며;
    Rk는 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬 또는 아릴이되, Rk의 상기 C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴로 치환되고;
    R3은 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 할로겐이되, R3의 상기 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환되며;
    R2가 Br일 때, R3은 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, Cl, F 또는 I이고;
    G1 및 G2는 각각 독립적으로 CH 또는 N이되, G1은 N일 때, G2는 CH이고, G2가 N일 때, G1은 CH이며;
    Figure pct00459
    는 고리가 방향족임을 나타내고;
    Y1은 C 또는 N이며;
    Y2는 CH, N, NH, S 또는 O이고;
    Y3은 C 또는 N이며;
    Y4는 CH, N, NH, S 또는 O이고;
    Y5는 CR7, N, NH, S 또는 O이며;
    Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 중 하나 이하는 S 또는 O이고, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 중 넷 이하는 N 또는 NH이며;
    R7은 H 또는 C1-C6알킬이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이며;
    R4는 알콕시 또는
    Figure pct00460
    이고;
    Figure pct00461
    는 고리가 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 완전히 불포화된 것을 나타내고;
    G3은 CH(X1-R6a), C(X1-R6a), N, N(X1-R6a), S 또는 O이며;
    G4는 CH(X2-R6b), C(X2-R6b), N, N(X2-R6b), S 또는 O이고;
    G5는 CH(X3-R6c), C(X3-R6c), N, N(X3-R6c), S 또는 O이며;
    G6은 CH(X4-R6d), C(X4-R6d), N, N(X4-R6d), S 또는 O이고; 그리고
    G7은 N, C 또는 CH이며;
    X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 존재하지 않거나,
    Figure pct00462
    이고;
    m은 1 내지 6이며;
    R6a, R6b, R6c 및 R6d는 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-헤테로사이클릴, -OC(O)-헤테로사이클릴, -C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry 또는 -NRz1S(O)2Rz2이되, R6a, R6b, R6c 및 R6d 중 상기 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 사이클로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고; R6a, R6b, R6c 및 R6d의 상기 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C8사이클로알킬, -OH 및 C1-C6알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고; R6a, R6b, R6c 및 R6d의 상기 헤테로사이클릴, -C1-C6알킬-헤테로사이클릴 및 -OC(O)-헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, C1-C6알킬-OH, =O 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되며;
    각각의 Rh는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 C3-C8사이클로알킬 및 -NRrRs로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rp는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이며;
    각각의 Rq는 독립적으로 C2-C3알킬, -C(O)Rt, -C(O)ORu, -C(O)NRv이고;
    각각의 Rr, Rs, Rw1 및 Rz1은 H 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
    각각의 Rt, Ru, Rv, Rw2, Ry 및 Rz2는 H, C1-C6알킬, 비치환되거나 또는 치환되는 C3-C8사이클로알킬, 및 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고;
    또는
    G5는 CH(X3-R6c) 또는 C(X3-R6c)이고, G6은 CH(X4-R6d) 또는 C(X4-R6d)이며, R6c 및 R6d는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 6-원 아릴, 6-원 헤테로사이클릴, 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하되; 상기 6-원 아릴, 6-원 헤테로사이클릴 및 6-원 헤테로아릴 고리는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    Y1은 C 또는 N이며;
    Y2는 CH, N, NH, S 또는 O이고;
    Y3은 C 또는 N이며;
    Y4는 CH, N, NH, S 또는 O; 그리고
    Y5는 CH, N, NH, S 또는 O이며;
    Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 중 하나 이하는 S 또는 O이고, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 중 셋 이하는 N 또는 NH인, 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 -OH이고, R2는 -CN, 할로겐, -C(O)Ra, -CH=NRj, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6알킬-Rf, -C2-C6알켄일-Rg, 비치환되거나 또는 치환되는 C3-C8 사이클로알킬, 비치환되거나 또는 치환되는 C3-C8 사이클로알켄일 및 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -OH이고, R2는 -CN, 할로겐, -C(O)Ra, -CH=NRj, -C2-C6알켄일-Rg 및 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -OH이고, R2는 -C(O)H인, 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1은-OH이고, R2는 -CH=NRj이되, Rj는 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클릴, 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로아릴, 비치환되거나 또는 치환되는 아릴, -ORk, -NHRk, -NHC(O)Rk, -NHS(O)2Rk 또는 -NHC(NH)NH2인, 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 -OH이고, R2는 F, Cl, Br, -CN, -C(O)H,
    Figure pct00463

    Figure pct00464
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2는 -OH이고, R1은 -CN, 할로겐, -C(O)Ra, -CH=NRj, -S(O)Rb, -S(O)2Rc, -NHC(O)Rd, -NHS(O)2Re, -C1-C6알킬-Rf, -C2-C6알켄일-Rg, 비치환되거나 또는 치환되는 C3-C8 사이클로알킬, 비치환되거나 또는 치환되는 C3-C8 사이클로알켄일 및 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항, 제2항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -OH이고, R1은 -CN, 할로겐, -C(O)Ra, -CH=NRj, -C2-C6알켄일-Rg 및 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항, 제2항 및 제8항, 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -OH이고, R1은 -C(O)H인, 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항, 제2항 및 제8항, 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -OH이고, R1은 -CH=NRj이되, Rj는 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클릴, 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로아릴, 비치환되거나 또는 치환되는 아릴, -ORk, -NHRk, -NHC(O)Rk, -NHS(O)2Rk 또는 -NHC(NH)NH2인, 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2는 -OH이고, R1은 F, Cl, Br, -CN, -C(O)H,
    Figure pct00465

    Figure pct00466
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -CH3, -OCH3, Cl 및 F로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00467
    은
    Figure pct00468
    로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00469
    은
    Figure pct00470
    인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00471
    은
    Figure pct00472
    인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00473
    은
    Figure pct00474
    인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00475
    은
    Figure pct00476
    로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  22. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, n은 2인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  23. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, n은 3인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 C1-C6 알콕시인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  25. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R4는
    Figure pct00477
    인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  26. 제25항에 있어서, G3은 CH(X1-R6a) 또는 C(X1-R6a)이고; X1은 존재하지 않거나,
    Figure pct00478
    이며; m은 1 내지 6이고; R6a는 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  27. 제25항에 있어서, G3은 N 또는 N(X1-R6a)이고; X1은 존재하지 않거나,
    Figure pct00479
    이며; m은 1 내지 6이고; 그리고 R6a는 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  28. 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, G4는 CH(X2-R6b) 또는 C(X2-R6b)이고; X2는 존재하지 않거나,
    Figure pct00480
    이며; m은 1 내지 6이고; 그리고 R6b는 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  29. 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, G4는 N 또는 N(X2-R6b)이고; X2는 존재하지 않거나,
    Figure pct00481
    이며; m은 1 내지 6이고; 그리고 R6b는 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  30. 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, G5는 CH(X3-R6c) 또는 C(X3-R6c)이고; X3는 존재하지 않거나,
    Figure pct00482
    이며; m은 1 내지 6이고; 그리고 R6c은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  31. 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, G5는 N 또는 N(X3-R6c)이고; X3는 존재하지 않거나,
    Figure pct00483
    이며; m은 1 내지 6이고; 그리고 R6c은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  32. 제25항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, G3, G4 및 G5 중 하나는 S 또는 O인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  33. 제25항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, G6은 CH(X4-R6d) 또는 C(X4-R6d)이고; X4는 존재하지 않거나,
    Figure pct00484
    이며; m은 1 내지 6이고; 그리고 R6d은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  34. 제25항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, G6은 N 또는 N(X4-R6d)이고; X4는 존재하지 않거나,
    Figure pct00485
    이며; m은 1 내지 6이고; 그리고 R6d은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  35. 제1항 내지 제29항 및 제32항 중 어느 한 항에 있어서, G5는 CH(X3-R6c) 또는 C(X3-R6c)이고, G6은 CH(X4-R6d) 또는 C(X4-R6d)이며, R6c 및 R6d는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 6-원 아릴, 6-원 헤테로사이클릴, 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하되; 6-원 아릴, 6-원 헤테로사이클릴 및 6-원 헤테로아릴 고리는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되는, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  36. 제25항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, G7은 N인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  37. 제25항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, G7은 C 또는 CH인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  38. 제25항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R6a, R6b, R6c 및 R6d 중 하나 이상은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRpRq, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-헤테로사이클릴, -OC(O)-헤테로사이클릴, -C(O)Rh, -S(O)2NRw1Rw2, -S(O)2Ry, 또는 -NRz1S(O)2Rz2로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  39. 제25항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R6a, R6b, R6c 및 R6d 중 하나 이상은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  40. 제25항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R6a, R6b, R6c 및 R6d 중 하나는 메틸, 에틸, 메톡시, F, Cl, -CF3, 피롤리딘일, 피페리딘일, 몰폴린일, 피라졸릴, 트라이아졸릴 및 테트라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  41. 제25항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R6a, R6b, R6c 및 R6d는 각각 H인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, G1은 CH인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  43. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, G1은 N인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, G2는 CH인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  45. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, G2는 N인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  46. 표 1A의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  47. 하기 화학식 (B)의 화합물 또는 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00486

    식 중,
    L은 -C≡C-, *-NHC(O)-, *-C(O)NH-, -NHC(O)NH-, *-NHS(O)2-, *-NHS(O)(=NH)-, *-S(O)2NH-, *-S(O)NHNH-, *- NHNHS(O)-, *-C(O)NHNH-, *- NHNHC(O)-, *-NHC(O)O- 및 *-OC(O)NH-로 이루어진 군으로부터 선택되되, *는 Y7에 대한 부착지점을 나타내며;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 CRx 또는 N이고;
    Rx는 수소 또는 할로겐이며;
    L이 -C≡C-일 때, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -C(O)Ra1, -CH=NRj1, -S(O)Rb1, -S(O)2Rc1, -NHC(O)Rd1, -NHS(O)2Re1, -C1-C6알킬-Rf1, -C2-C6알켄일-Rg1, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알켄일 및 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 C3-C8 사이클로알킬 및 C3-C8 사이클로알켄일은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 하나 이상의 =O로 치환되고, 상기 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, =O 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
    L이 *-NHC(O)-, *-C(O)NH-, -NHC(O)NH-, *-NHS(O)2-, *-S(O)2NH-, *-S(O)NHNH-, *-C(O)NHNH- 또는 *-NHC(O)O-일 때, R1A 및 R2A 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -C(O)H, -CH=NRj1 및
    Figure pct00487
    로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Ra1이 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6할로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 벤조일이되, Ra1의 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8 사이클로알킬, =O 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되고, Ra1의 상기 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환되며;
    Rb1, Rc1, Rd1 및 Re1은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C1-C6할로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 벤조일 또는 스티릴이되, Rb1, Rc1, Rd1 및 Re1의 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Rf1 및 Rg1은 각각 독립적으로 -OH, 비치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴, -NRm1Rn1, 벤조일 또는 스티릴이고;
    Rm1은 C3-C8 사이클로알킬, 비치환되거나 또는 C1-C6알킬 및 할로로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고;
    Rn1은 H, C1-C6알킬, C2-C6알켄일 또는 C2-C6알킨일이며;
    Rj1은 C1-C6알킬, 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 6- 내지 12-원 아릴, -ORk1, -NHRk1, -N(C1-C6알킬)Rk1, -NHC(O)Rk1, -NHS(O)2Rk1 또는 -NHC(NH)NHRbb이되, Rj1의 상기 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴은 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, =O, -C(O)NH-C1-C6알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고, Rj1의 상기 5- 내지 6-원 헤테로아릴 및 6- 내지 12-원 아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;
    Rbb는 비치환되거나 또는 치환되는 C1-C6알킬, 비치환되거나 또는 치환되는 C3-C8사이클로알킬, 비치환되거나 또는 치환되는 아릴, 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클로알킬 또는 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로아릴이며;
    각각의 Rk1은 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알켄일, C2-C6알킨일, C3-C8사이클로알킬 또는 6- 내지 12-원 아릴이되, Rk1의 상기 C1-C6알킬은 비치환되거나 또는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 치환되고;
    R3A는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 할로겐이되, R3A의 상기 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환되며;
    Figure pct00488
    는 고리가 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 완전히 불포화된 것을 나타내고;
    Y3은 CH(X1A-R6a1), C(X1A-R6a1), N, N(X1A-R6a1), S 또는 O이며;
    Y4는 CH(X2A-R6b1), C(X2A-R6b1), N, N(X2A-R6b1), S 또는 O이고;
    Y5는 CH(X3A-R6c1), C(X3A-R6c1), N, N(X3A-R6c1), S 또는 O이며;
    Y6은 CH(X4A-R6d1), C(X4A-R6d1), N, N(X4A-R6d1), S 또는 O이고;
    Y7은 N, C 또는 CH이며; 그리고
    Y8은 N, NH, C 또는 CH이고;
    X1A, X2A, X3A 및 X4A는 각각 독립적으로 존재하지 않거나,
    Figure pct00489
    이며;
    m1은 1 내지 6이고;
    R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRp1Rq1, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -C1-C6알킬-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -OC(O)-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -C(O)Rh1, -S(O)2NRw1aRw2a, -S(O)2Ry1, -NRz1aS(O)2Rz2a 또는 -N(CH3)CH2C(CH3)3이되, R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1의 상기 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C3-C8 사이클로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고; R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1의 상기 C6-C12 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH 및 C1-C6알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고; R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1의 상기 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, -C1-C6알킬-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 및 -OC(O)-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, C1-C6알킬-OH, =O, =S, 할로, C3-C8사이클로알킬, -C(O)NH-C3-C8사이클로알킬, C6-C12 아릴 및 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되며;
    각각의 Rh1은 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C8사이클로알킬 및 -NRr1Rs1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rp1은 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이며;
    각각의 Rq1은 독립적으로 C2-C3알킬, -C(O)Rt1, -C(O)ORu1 또는 -C(O)NRv1이고;
    각각의 Rr1, Rs1, Rw1a 및 Rz1a는 H 및 C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
    각각의 Rt1, Ru1, Rv1, Rw2a, Ry1 및 Rz2a는 H, C1-C6알킬, 비치환되거나 또는 치환되는 C3-C8사이클로알킬, 및 비치환되거나 또는 치환되는 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고;
    또는
    Y5는 CH(X3A-R6c1) 또는 C(X3A-R6c1)이고, Y6은 CH(X4A-R6d1) 또는 C(X4A-R6d1)이며, R6c1 및 R6d1은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 6-원 아릴, 6-원 헤테로사이클릴, 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하되; 상기 6-원 아릴, 6-원 헤테로사이클릴 및 6-원 헤테로아릴 고리는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고;
    R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1 중 하나 이하는 C1-C6알콕시 또는 -OH이며; 그리고
    (1) L이 -C≡C-일 때, Y1 및 Y2는 각각 CH이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -C(O)H, -CH2OH, -C(O)CH3 또는 -NHC(O)CH3이며, R3A는 H이고,
    Figure pct00490
    는 사이클로헥실, 페닐, 피리딜, 또는 나프틸이 아니며, R6c1은 수소, C2-C3알킬, C2-C5알콕시, Br, Cl, I, -NRp1Rq1, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -C1-C6알킬-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -OC(O)-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -C(O)Rh1, -S(O)2NRw1aRw2a, -S(O)2Ry1, 또는 -NRz1aS(O)2Rz2a이고, 각각의 Rh1은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C8사이클로알킬 및 -NRr1Rs1로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    (2) L이 -C≡C-일 때, Y1 및 Y2는 각각 CH이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -C(O)H이며, R3A는 -CH3, t-Bu 또는 C2-C3알콕시이고,
    Figure pct00491
    는 페닐 및 피리딜이 아니며, Rb1 및 Rd1은
    Figure pct00492
    이 아니며, R6c1은 -OH가 아니고;
    (3) L이 -C≡C-일 때, Y1 및 Y2는 각각 CH이고, R1A 및 R2A 중 하나는 피페리딘일, 피롤리딘일, 피롤리딘온, 피페라진일, 몰폴린일 또는 티아다이아졸리딘온 1,1-다이옥사이드이며, R3A는 H이고,
    Figure pct00493
    는 나프틸이 아니고, R6c1은 플루오로가 아니며;
    (4) L이 *-NHS(O)2- 또는 *-S(O)2NH-일 때, Y1 및 Y2는 각각 CH이고, R1A 및 R2A 중 하나는 -C(O)H, -CH=NRj1, 또는
    Figure pct00494
    이며, R3A는 H 또는 Br이고,
    Figure pct00495
    는 페닐이 아니며, R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1은 각각 독립적으로 수소, C2-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, -NRp1Rq1, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -C1-C6알킬-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -OC(O)-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -C(O)Rh1, -S(O)2NRw1aRw2a, -S(O)2Ry1 또는 -NRz1aS(O)2Rz2a이고;
    (5) L이 *-C(O)NH- 또는 *-NHC(O)-일 때, Y1 및 Y2는 각각 CH이며, R1A 및 R2A 중 하나는 -C(O)H이고, R3A는 H 또는 Cl이며,
    Figure pct00496
    는 페닐이 아니고, R6a1은 -CF3이 아니며; 그리고
    (6) L이 -NHC(O)NH-일 때, Y1 및 Y2는 각각 CH이며, R1A 및 R2A 중 하나는 -C(O)H 또는
    Figure pct00497
    이고, R3A는 H 또는 Cl이며,
    Figure pct00498
    는 사이클로헥실이 아니고, R6c1은 클로로가 아니다.
  48. 제47항에 있어서, R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -OH, -NRp1Rq1, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -C1-C6알킬-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -OC(O)-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, -C(O)Rh1, -S(O)2NRw1aRw2a, -S(O)2Ry1, -NRz1aS(O)2Rz2a이되, R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1의 상기 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C3-C8 사이클로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고; R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1의 상기 C6-C12 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH 및 C1-C6알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고; R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1의 상기 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, -C1-C6알킬-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 및 -OC(O)-5- 내지 6-원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -OH, C1-C6알킬-OH, =O 및 =S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되는, 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  49. 제47항 또는 제48항에 있어서, Y1 및 Y2는 각각 CH인, 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  50. 제47항 또는 제48항에 있어서, Y1은 CF, CCl, 또는 CBr인, 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  51. 제47항 내지 제48항 및 제50항 중 어느 한 항에 있어서, Y2는 CF, CCl, 또는 CBr인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  52. 제47항 또는 제48항에 있어서, Y1은 CH이고, Y2는 N인, 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  53. 제47항 또는 제48항에 있어서, Y1은 N이고, Y2는 CH인, 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  54. 제47항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, R1A 는 -OH이고, R2A는 -C(O)Ra1, -CH=NRj1, -S(O)Rb1, -S(O)2Rc1, -NHC(O)Rd1, -NHS(O)2Re1, -C1-C6알킬-Rf1, -C2-C6알켄일-Rg1, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알켄일 및 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  55. 제47항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, R1A는 -OH이고, R2A는 -C(O)Ra1인, 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  56. 제55항에 있어서, R1A는 -OH이고, R2A는 -C(O)H인, 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  57. 제47항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, R1A는 -OH이고, R2A는 -CHNRj1인, 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  58. 제57항에 있어서, R1A는 -OH이고, R2A는
    Figure pct00499
    로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  59. 제47항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, R1A는 -OH이고, R2A는
    Figure pct00500
    인, 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  60. 제47항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, R2A는 -OH이고, R1A는 -C(O)Ra1, -CH=NRj1, -S(O)Rb1, -S(O)2Rc1, -NHC(O)Rd1, -NHS(O)2Re1, -C1-C6알킬-Rf1, -C2-C6알켄일-Rg1, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알켄일 및 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  61. 제47항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, R2A는 -OH이고, R1A는 -C(O)Ra1인, 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  62. 제61항에 있어서, R2A는 -OH이고, R1A는 -C(O)H인, 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  63. 제47항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, R2A는 -OH이고, R1A는 -CHNRj1인, 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  64. 제63항에 있어서, R2A는 -OH이고, R1A는
    Figure pct00501

    Figure pct00502
    로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  65. 제47항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, R2A는 -OH이고, R1A는
    Figure pct00503
    인, 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  66. 제47항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, L은 -C≡C-인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  67. 제47항 내지 제53항, 제56항 내지 제59항 및 제62항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, L은 *-NHC(O)- 또는 *-C(O)NH-인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  68. 제47항 내지 제53항, 제56항 내지 제59항 및 제62항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, L은 -NHC(O)NH- 또는 *-NHC(O)O-인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  69. 제47항 내지 제53항, 제56항 내지 제59항 및 제62항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, L은 *-NHS(O)2- 또는 *-S(O)2NH-인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  70. 제47항 내지 제53항, 제56항 내지 제59항 및 제62항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, L은 *-S(O)NHNH-, *- NHNHS(O)-, *- NHNHC(O)- 또는 *-C(O)NHNH-인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  71. 제47항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, R3A는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되되, R3A의 상기 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환되는, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  72. 제47항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, R3A는 -OCH3 또는 F인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  73. 제47항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, R3A는 F인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  74. 제47항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, R3A는 H인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  75. 제47항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, Y3은 CH(X1A-R6a1) 또는 C(X1A-R6a1)이고; X1A는 존재하지 않거나,
    Figure pct00504
    이며; m1은 1 내지 6이고; R6a1은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  76. 제47항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, Y3은 N 또는 N(X1A-R6a1)이고; X1A는 존재하지 않거나,
    Figure pct00505
    이며; m1은 1 내지 6이고; 그리고 R6a1은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  77. 제47항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, Y4는 CH(X2A-R6b1) 또는 C(X2A-R6b1)이고; X2A는 존재하지 않거나,
    Figure pct00506
    이며; m1은 1 내지 6이고; 그리고 R6b1은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  78. 제47항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, Y4는 N 또는 N(X2A-R6b1)이고; X2A는 존재하지 않거나,
    Figure pct00507
    이며; m1은 1 내지 6이고; 그리고 R6b1은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  79. 제47항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, Y5는 CH(X3A-R6c1) 또는 C(X3A-R6c1)이고; X3A는 존재하지 않거나,
    Figure pct00508
    이며; m1은 1 내지 6이고; 그리고 R6c1은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  80. 제47항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, Y5는 N 또는 N(X3A-R6c1)이고; X3A는 존재하지 않거나,
    Figure pct00509
    이며; m1은 1 내지 6이고; 그리고 R6c1은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  81. 제47항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, Y3, Y4 및 Y5 중 하나는 S 또는 O인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  82. 제47항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, Y6은 CH(X4A-R6d1) 또는 C(X4A-R6d1)이고; X4A는 존재하지 않거나,
    Figure pct00510
    이며; m1은 1 내지 6이고; 그리고 R6d1은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  83. 제47항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, Y6은 N 또는 N(X4A-R6d1)이고; X4A는 존재하지 않거나,
    Figure pct00511
    이며; m1은 1 내지 6이고; 그리고 R6d1은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  84. 제47항 내지 제78항 및 제81항 중 어느 한 항에 있어서, Y5는 CH(X3A-R6c1) 또는 C(X3A-R6c1)이고, Y6은 CH(X4A-R6d1) 또는 C(X4A-R6d1)이며, R6c1 및 R6d1은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 6-원 아릴, 6-원 헤테로사이클릴, 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 형성하되; 상기 6-원 아릴, 6-원 헤테로사이클릴 및 6-원 헤테로아릴 고리는 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 C1-C6알킬 및 -C(O)O-C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되는, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  85. 제47항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, Y7은 N인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  86. 제47항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, Y7은 C 또는 CH인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  87. 제47항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1 중 하나 이상은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  88. 제47항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1 중 하나는 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 할로, C6-C12 아릴, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  89. 제47항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1 중 하나는 메틸, 에틸, F, Cl, -CF3, 피롤리딘일, 피페리딘일, 몰폴린일, 피라졸릴 및 트라이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  90. 제47항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, R6a1, R6b1, R6c1 및 R6d1은 각각 H인, 화합물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  91. 표 1B의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  92. 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물, 또는 이들의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하고, 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함하는, 약제학적 조성물.
  93. TLR2 이형이량체화와 관련된 질환 또는 병태의 치료 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물, 또는 이들의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제92항의 약제학적 조성물을 질환 또는 병태의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료 방법.
  94. 제93항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 알츠하이머병, 파킨슨병, 전측두엽치매, 루이소체 치매(루이소체병), 치매를 수반한 파킨슨병, 척수소뇌 변성증, 근위축성 축삭 경화증, 헌팅턴병, 진행성 핵상성 마비(PSP), C형 니만피크병, 염증성 질환, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 만성 소화성 궤양, 과민성 대장 질환, 결핵, 류마티스 관절염, 골관절염, 만성 부비동염, 간염, B형 간염, C형 간염, 통풍, 루푸스, 흉막염, 습진, 위염, 건선, 건선성 관절염, 혈관염, 후두염, 알레르기 반응, 다발성 경화증, 크론병, 외상성 뇌손상, CIDP(만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증), 뇌졸중, 허혈성 심질환, 아토피성 피부염, 여드름, 주사, 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간염, 각막 상처, 각막 장애, 각막 HSV, 스타가르트병(청소년 황반변성), 노인 황반 변성, 패혈증, 당뇨병성 상처, 단순 포진 바이러스 및 항-진균, 항-박테리아, 항바이러스 및 항종양 질환 또는 병태로 이루어진 군으로부터 선택된, 치료 방법.
  95. TLR2 이형이량체화와 관련된 질환 또는 병태의 치료에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이들의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제92항의 약제학적 조성물.
  96. 제95항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 알츠하이머병, 파킨슨병, 전측두엽치매, 루이소체 치매(루이소체병), 치매를 수반한 파킨슨병, 척수소뇌 변성증, 근위축성 축삭 경화증, 헌팅턴병, 진행성 핵상성 마비(PSP), C형 니만피크병, 염증성 질환, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 만성 소화성 궤양, 과민성 대장 질환, 결핵, 류마티스 관절염, 골관절염, 만성 부비동염, 간염, B형 간염, C형 간염, 통풍, 루푸스, 흉막염, 습진, 위염, 건선, 건선성 관절염, 혈관염, 후두염, 알레르기 반응, 다발성 경화증, 크론병, 외상성 뇌손상, CIDP(만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증), 뇌졸중, 허혈성 심질환, 아토피성 피부염, 여드름, 주사, 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간염, 각막 상처, 각막 장애, 각막 HSV, 스타가르트병(청소년 황반변성), 노인 황반 변성, 패혈증, 당뇨병성 상처, 단순 포진 바이러스 및 항-진균, 항-박테리아, 항바이러스 및 항종양 질환 또는 병태로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물.
  97. TLR2 이형이량체화와 관련된 질환 또는 병태의 치료를 위한 의약의 제조에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항의 적어도 하나의 화합물, 또는 이들의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제92항의 약제학적 조성물의 용도.
  98. 제97항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 알츠하이머병, 파킨슨병, 전측두엽치매, 루이소체 치매(루이소체병), 치매를 수반한 파킨슨병, 척수소뇌 변성증, 근위축성 축삭 경화증, 헌팅턴병, 진행성 핵상성 마비(PSP), C형 니만피크병, 염증성 질환, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 만성 소화성 궤양, 과민성 대장 질환, 결핵, 류마티스 관절염, 골관절염, 만성 부비동염, 간염, B형 간염, C형 간염, 통풍, 루푸스, 흉막염, 습진, 위염, 건선, 건선성 관절염, 혈관염, 후두염, 알레르기 반응, 다발성 경화증, 크론병, 외상성 뇌손상, CIDP(만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증), 뇌졸중, 허혈성 심질환, 아토피성 피부염, 여드름, 주사, 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간염, 각막 상처, 각막 장애, 각막 HSV, 스타가르트병(청소년 황반변성), 노인 황반 변성, 패혈증, 당뇨병성 상처, 단순 포진 바이러스 및 항-진균, 항-박테리아, 항바이러스 및 항종양 질환 또는 병태로 이루어진 군으로부터 선택된, 용도.
  99. 세포에서의 TLR2의 이형이량체화를 방해하거나, 또는 세포에서의 TLR2 이형이량체화를 조절하거나, 방지하거나, 늦추거나, 반전시키거나, 저해하는 방법으로서, 상기 세포를 유효량의 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항의 적어도 1종의 화합물, 또는 이들의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염과, 그리고/또는 제92항에 따른 적어도 1종의 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하되, 상기 접촉시키는 단계는 시험관내, 생체외 또는 생체내에서 행해지는, 방법.
  100. 세포에서의 TLR2 활성화를 저해하는 방법으로서, 상기 세포를 유효량의 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항의 적어도 1종의 화합물, 또는 이들의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염과, 그리고/또는 제92항에 따른 적어도 1종의 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하되, 상기 접촉시키는 단계는 시험관내, 생체외 또는 생체내에 이루어지는, 방법.
  101. TLR9의 저해와 관련된 질환 또는 병태의 치료 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항에 따른 적어도 1종의 화합물, 또는 이들의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제92항의 약제학적 조성물을 질환 또는 병태의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료 방법.
  102. 제93항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 중추신경계(CNS) 또는 말초 장애인, 방법.
  103. 제101항 또는 제102항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 파킨슨병, 근위축성 축삭경화증, 길랭-바레 증후군, 척수손상, 다발성 경화증, 다양한 형태의 조직 손상, 만성 통증 또는 건선인, 방법.
  104. TLR9의 저해와 관련된 질환 또는 병태의 치료에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이들의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제92항의 약제학적 조성물.
  105. 제104항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 중추신경계(CNS) 또는 말초 장애인, 화합물.
  106. 제104항 또는 제105항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 파킨슨병, 근위축성 축삭경화증, 길랭-바레 증후군, 척수손상, 다발성 경화증, 다양한 형태의 조직 손상, 만성 통증 또는 건선인, 화합물.
  107. TLR9의 저해와 관련된 질환 또는 병태의 치료를 위한 의약의 제조에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항의 적어도 하나의 화합물, 또는 이들의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제92항의 약제학적 조성물의 용도.
  108. 제107항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 중추신경계(CNS) 또는 말초 장애인, 용도.
  109. 제107항 또는 제108항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 파킨슨병, 근위축성 축삭경화증, 길랭-바레 증후군, 척수손상, 다발성 경화증, 다양한 형태의 조직 손상, 만성 통증 또는 건선인, 용도.
  110. 세포에서의 TLR9를 저해하는 방법으로서, 상기 세포를 유효량의 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항의 적어도 1종의 화합물, 또는 이들의 호변이성질체, 또는 임의의 앞서 언급한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염과, 그리고/또는 제92항에 따른 적어도 1종의 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하되, 상기 접촉시키는 단계는 시험관내, 생체외 또는 생체내에서 행해지는, 방법.
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