KR20220004077A - 암 치료 - Google Patents

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KR20220004077A
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마이클 솔로몬 골드버그
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스티밋 코퍼레이션
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Abstract

본 개시내용은 암 및 전이성 종양의 치료 및/또는 예방을 위한 기술을 제공한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 선천성 면역을 자극할 수 있는 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 또는 스캐폴드가 종양 제거(예를 들어, 외과적 절제에 의해) 후 대상체의 표적 부위에 면역조절 페이로드 없이 투여된다. 이러한 기술은 종양 재성장 및/또는 전이의 발생률을 감소 또는 저해시킬 수 있다.

Description

암 치료
관련 출원에 대한 상호참조
본 출원은 2019년 5월 2일자로 출원된 미국 특허 가출원 제62/842,068호의 우선권을 주장하며, 이의 내용은 그 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
약, 영양 또는 기타 물질의 순환계로의 전신 투여는 전신에 영향을 미친다. 전신 투여 경로는 경장(예를 들어, 위장관을 통해 약물의 흡수를 초래하는 경구 투여) 및 비경구(예를 들어, 정맥내, 근육내, 및 피하 주사) 투여를 포함한다. 면역치료제의 투여는 전형적으로 이러한 전신 투여 경로에 의존하며, 이는 원치 않는 부작용을 유발할 수 있다. 일부 예에서, 관련 독성 및 현재의 투여 방법과 시스템의 한계로 인해 소정의 유망한 치료제를 개발하기가 극히 어렵다.
수술은 종종 고형 종양 암의 1차 치료이며, 일반적으로 항암 요법의 전신 투여와 함께 사용된다. 그러나, 수술-유도성 면역억제는 다양한 대사 및 내분비 반응의 변화로 인한 수술 후 패혈증 합병증 및 종양 전이의 발병과 관련되어 있으며, 궁극적으로 많은 환자의 사망을 초래한다(문헌[Hiller, J.G. et al. Nature Reviews Clinical Oncology, 2018, 15, 205-218]).
면역요법의 전신 투여는 예를 들어, 비-종양-특이적 면역 세포와 같은 비-암성 세포 및/또는 조직에 바람직하지 않은 독성을 유발하고/하거나 치료적 반응을 유도하는 표적 부위에 충분한 농도를 달성하기 위해 고용량을 요구하는 부작용을 초래할 수 있다. 종양의 외과적 절제는 면역 억제를 유발할 수 있다. 종양 절제 후 수술 부위에서 발생할 수 있는 면역 반응의 이러한 변화는 휴면 미세전이(dormant Micrometastase)의 활성화 및/또는 잔류 암 세포의 증식을 촉진하거나 또는 용이하게 하여, 암 재발의 위험을 증가시킬 수 있다.
본 발명자들은 선천성 면역 조절제(예를 들어, WO 2018/045058 참조)일 수 있거나 또는 이를 포함할 수 있는 생체적합물질(biomaterial) 및 페이로드(payload)를 포함하는 시스템이 특히, 종양 절제를 받았거나 받고 있는 대상체에 투여될 때 상당히 유용할 수 있음을 이전에 설명하였다. 이 시스템의 속성은 예를 들어, 암 치료에 대한 소정의 종래의 접근법을 포함하는 소정의 선행 기술과 관련된 하나 이상의 문제의 원인을 해결하였다. 예를 들어, 이 시스템은 면역치료제의 전신 투여와 관련될 수 있는 소정의 부작용(예를 들어, 피부 발진, 간염, 설사, 대장염, 뇌하수체염(hypophysitis), 갑상선염(thyroiditis) 및 부신기능 부전증(adrenal insufficiency))을 감소시키고/시키거나 피할 수 있다. 특히, 이 시스템은 전신으로-투여된 면역치료 약물(들) 및/또는 전신 투여가 목적하는 반응을 유도하기 위해 종양에서 충분한 농도를 달성하기 위해 종종 요구되는 고용량의 이러한 약물(들)에 대한 비-종양-특이적 면역 세포의 노출을 감소 또는 제거할 수 있고; 특히, 시스템은 종양 절제 후 선천성 면역의 국부적 효현작용(agonism)을 제공할 수 있으며, 이는 특히 필요한 곳에 약물의 작용을 집중시켜 효능을 향상시킬 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 절제 후 선천성 면역의 국부적 효현작용을 제공하는 시스템은 특히 암에 대한 국부적 면역 내성을 깨고 전신 항종양 면역의 발달을 허용할 수 있으며, 이는 예를 들어, 일부 실시형태에서, 파종성 질환(disseminated disease)의 근절로 이어질 수 있다.
본 개시내용은 중합체성 생체적합물질을 포함하는 소정의 생체적합물질이 예를 들어, 별도의 면역조절 페이로드, 예컨대 선천성 면역 조절 페이로드가 없는 경우에도, 본 명세서에 기재된 바와 같이 유익한 효과를 달성하기 위해 충분한 면역조절 활성, 예를 들어, 선천성 면역 조절 활성을 제공할 수 있다는 추가의 놀라운 통찰력을 제공한다.
생체적합물질은 전형적으로 치료제를 전달하기 위한 보조 담체 및/또는 보조제로서 사용되어 왔으며, 이는 이전에는 치료적 치료의 효능을 주도하는 것으로 간주되지 않았다. 예를 들어, 키토산은 치료제에서 활성 성분으로 작용하기보다는, 일반적으로 유전자 요법 및/또는 화학요법을 전달하는 비히클 또는 전달된 항원의 면역자극 활성을 향상시키는 보조제로 알려져 있다. 본 개시내용은 공지된 치료제의 부재하에 투여되는 경우에도, 소정의 유형의 생체적합물질이 암 치료에 유용할 수 있다는 통찰력을 제공한다. 따라서, 본 개시내용은 이전에 치료를 위한 주요 원인으로 간주되지 않은 생체적합물질의 암 요법에 대한 유용성을 교시하고, 더 나아가 중합체성 생체적합물질을 포함하는 이들 및 기타 생체적합물질에 대해 특히 효과적이고/이거나 바람직한 치료 전략을 교시한다.
본 개시내용은 특히 소정의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)이 종양 절제 후 표적 부위에 배치될 때 항종양 면역을 도모 및/또는 촉진할 수 있는 충분한 정도 및/또는 성질로 면역 반응(들)을 조절할 수 있음을 인식한다. 예를 들어, 본 개시내용은 특히 소정의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)이 종양 절제 후 표적 부위에 배치될 때 항종양 면역을 유도할 수 있는 충분한 정도 및/또는 성질로 선천성 면역을 자극할 수 있음을 인식한다. 일부 실시형태에서, 이러한 항종양 면역은 이와 관련된 암 재발 및/또는 전이 및/또는 사망률의 위험 및/또는 발병률의 감소를 초래할 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 면역자극 작용을 필요로 하는 표적 부위(예를 들어, 종양이 외과적으로 제거되는 부위)에 집중할 수 있는 시스템 및/또는 조성물을 제공한다. 이러한 시스템 및/또는 조성물은 예를 들어, 종양 재발 및/또는 전이를 감소 또는 저해(예를 들어, 이의 발병을 지연, 이의 정도를 감소)시키는 반면, 일부 실시형태에서, 부작용 및/또는 선천성 면역의 효능제에 대한 전신 노출을 최소화함으로써 암의 치료에 특히 유용할 수 있다.
일부 양태에서, 종양 제거 후 대상체의 표적 부위에 선천성 면역조절 성분을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공되되, 선천성 면역 조절 성분은 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제로 본질적으로 구성되거나 구성된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되고/되거나 사용되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 선천성 면역이 유도되도록 패턴 인식 수용체(pattern recognition receptor)를 간접적 또는 직접적으로 활성화할 수 있다. 이러한 패턴 인식 수용체의 예는 C-형 렉틴 수용체(C-type Lectin Receptor: CLR), NOD-유사 수용체(NOD-Like Receptor: NLR), RIG-I-유사 수용체(RIG-I-Like Receptor: RLR) 및/또는 톨-유사 수용체(Toll-Like Receptor: TLR)이거나 또는 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되고/되거나 사용되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 선천성 면역이 유도되도록 인플라마솜(inflammasome)(예를 들어, AIM2 인플라마솜, NLRP1(NALP1b) 인플라마솜, NLRP3(NALP3) 인플라마솜 및/또는 NLRC4(IPAF) 인플라마솜을 포함하지만 이들로 제한되지 않음)을 간접적 또는 직접적으로 활성화할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되고/되거나 사용되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 선천성 면역이 유도되도록 cGAS-STING 경로를 간접적 또는 직접적으로 활성화할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되고/되거나 사용되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 NFκΒ의 활성 및/또는 수준을 간접적 또는 직접적으로 유도할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되고/되거나 사용되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 반응성 산소 종의 생성을 간접적 또는 직접적으로 초래할 수 있다.
예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되고/되거나 사용되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 이를 필요로 하는 대상체의 표적 부위에 투여 후 24시간에 평가될 때, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제가 표적 부위에 투여되지 않았을 때 관찰되는 것보다 더 많은 전염증성 사이토카인(들)이 대상체의 표적 부위 및/또는 신체 순환에 존재하는 것을 특징으로 한다. 이러한 전염증성 사이토카인(들)의 비제한적인 예는 CXCL10, IFN-α, IFN-β, IL-1β, IL-6, IL-18, TNF-α 및 이들의 조합을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되고/되거나 사용되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 탄수화물 중합체이거나 또는 이를 포함한다. 본 개시내용에 따라 유용한 예시적인 탄수화물 중합체는 키토산 또는 이의 변형물, 또는 이의 조합물이거나 또는 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되고/되거나 사용되는 선천성 면역의 생체적합물질 효능제에 사용하기 위한 중합체의 추가적인 예는 하이알루론산, 알기네이트, 폴리아크릴산, 폴리포스파젠, 실리카 겔, 및 이들의 변형물 및 이들의 조합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되고/되거나 사용되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 테스트 대상체의 표적 부위에 투여함으로써 생체내에서 평가될 때, 이러한 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의 적어도 10%가 투여 후 2일 동안 생체내에서 표적 부위에 잔류하는 것을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되고/되거나 사용되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 약 10Pa 내지 약 50,000Pa의 저장 계수(storage modulus)를 특징으로 한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 이러한 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 점성 중합체 용액이다. 일부 실시형태에서, 이러한 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 중합체 네트워크 생체적합물질(예를 들어, 하이드로겔)이거나 또는 이를 포함하며, 이는 일부 실시형태에서 가교된 및/또는 비-가교된 중합체 네트워크 생체적합물질이거나 또는 이를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되고/되거나 사용되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 생체내에서 생분해성이다.
본 명세서에서 제공되는 기술은 종양이 제거된(예를 들어, 외과적 절제에 의해) 후 대상체를 치료하는데 유용하다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시되고/되거나 이용되는 조성물은 종양 제거(예를 들어, 외과적 절제에 의해)를 받은 대상체에 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시되고/되거나 이용되는 조성물은 종양 절제를 받은(예를 들어, 최근에 받은) 대상체에 투여된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시되고/되거나 이용되는 조성물은 대상체의 종양이 제거된(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음) 후 대상체의 표적 부위에 투여된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 투여를 위한 이러한 표적 부위는 종양 절제 부위이거나 또는 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이러한 종양 절제 부위는 총 잔류 종양(gross residual tumor) 항원의 부재를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여를 위한 이러한 표적 부위는 종양 절제 부위에 매우 근접한(예를 들어, 4 인치 이내) 부위이거나 또는 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 투여를 위한 이러한 표적 부위는 감시 림프절(sentinel lymph node)이거나 또는 이를 포함한다.
당업자가 이해하는 바와 같이, 본 개시내용에 따라 유용한 조성물은 당업계에 공지된 적절한 전달 접근법을 사용하여 이를 필요로 하는 대상체의 표적 부위에 투여될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 제공되는 기술은 주사에 의한 투여에 적합할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 이러한 주사를 위한 조성물은 액체이고, 조성물에 제공되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 점성 용액(예를 들어, 점성 중합체 용액)이거나 또는 이를 포함한다. 다른 실시형태에서, 이러한 주사를 위한 조성물은 액체이고, 조성물에 제공되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 그것이 주사되는 표적 부위의 제자리에서(in situ) 중합체 네트워크 생체적합물질(예를 들어, 본 명세서에 기재되고/되거나 이용되는 바와 같음)을 형성한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 기술은 이식에 의한 투여에 적합할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 개시내용에 따라 조성물에 제공되는 선천성 면역의 생체적합물질 효능제는 미리 형성된 생체적합물질(예를 들어, 일부 실시형태에서, 가교된 중합체 네트워크 생체적합물질 및/또는 비-가교된 중합체 네트워크 생체적합물질이거나 또는 이를 포함할 수 있는 미리 형성된 중합체 네트워크 생체적합물질)이다. 예시적인 중합체 네트워크 생체적합물질은 하이드로겔이거나 또는 이를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 기술은 전이성 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는데 유용할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 종양 절제(예를 들어, 원발성 종양의 외과적 절제)를 받은 하나 이상의 전이를 앓고 있는 대상체의 표적 부위(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)에 투여하는 단계, 및 선택적으로 투여 후 대상체의 적어도 하나의 전이 부위를 모니터링하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제(예를 들어, 본 명세서에 기재되고/되거나 이용되는 바와 같음)의 투여 자체가 항종양 면역을 제공하기에 충분하고, 따라서, 예를 들어, 선천성 면역의 생체적합물질 효능제의 투여를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)에 대한 종양 항원 및/또는 미세입자의 투여 및/또는 면역 세포(예를 들어, T 세포)의 입양 전달(adoptive transfer)을 반드시 필요로 하지 않도록 하는 기술을 제공한다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 기술은 본 명세서에 기재되고/되거나 이용되는 바와 같은 조성물을 투여받은 대상체에 종양 항원 및/또는 미세입자를 투여하는 것을 포함하지 않는다. 소정의 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 기술은 본 명세서에 기재되고/되거나 이용되는 바와 같은 조성물을 투여받은 대상체에 대한 면역 세포(예를 들어, T 세포)의 입양 전달을 포함하지 않는다.
본 개시내용에 포함되는 이들 및 다른 양태는 하기 및 청구범위에서 보다 상세하게 설명된다.
도 1은 선천성 면역의 생체적합물질 효능제 없이 열-반응성 중합체의 액체 제제를 투여받은 동물과 비교하여, 선천성 면역의 생체적합물질 효능제의 액체 제제(예를 들어, 상이한 농도의 카복시메틸 키토산(CMCH)과 열-반응성 중합체의 조합의 액체 제제)를 투여받은 동물의 생존 데이터를 보여준다.
소정의 정의
후천성 면역 반응의 활성화제: 용어 "후천성 면역 반응의 활성화제(activator)"는 대상체(예를 들어, 그것이 투여되고/되거나 그렇지 않으면 이를 필요로 하는 대상체)에서 후천성 면역계(및/또는 하나 이상의 후천성 면역계의 특징)을 활성화하는 작용제를 지칭한다. 이러한 활성화는 예를 들어, 억제성 면역 관문을 중화하거나 또는 공-자극 수용체를 촉발시킴으로써 항종양 기능을 회복할 수 있으며, 궁극적으로 암 세포에 의해 발현되는 면역원성 항원에 대한 헬퍼 및/또는 효과기 T 세포 반응을 생성하고, 기억 B 세포, 혈장 세포 및/또는 T 세포 집단을 생성한다. 소정의 실시형태에서, 후천성 면역 반응의 활성화제는 후천성 면역 반응 및/또는 백혈구 소통(trafficking)의 조절을 포함한다. 후천성 면역 반응의 활성화제의 예는 예를 들어, WO 2018/045058에 기재된 것을 포함하며, 그 내용은 본 명세서에 기재된 목적을 위해 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용을 읽는 당업자는 본 명세서에 기재된 조성물 또는 약제학적 조성물로부터 배제된 후천성 면역 반응의 활성화제가 일부 실시형태에서, 저분자, 폴리펩타이드(예를 들어, 사이토카인) 및/또는 핵산이거나 또는 이들을 포함한다는 것을 이해할 것이다.
선천성 면역 반응의 활성화제: 용어 "선천성 면역 반응의 활성화제"는 대상체(예를 들어, 그것이 투여되고/되거나 그렇지 않으면 이를 필요로 하는 대상체)에서 선천성 면역계(및/또는 하나 이상의 선천성 면역계의 특징)를 활성화하는 작용제를 지칭한다. 이러한 활성화는 염증성 반응을 개시하고/하거나 후천성 면역 반응을 유도하는 것을 도와 항원-특이적 후천성 면역의 발달을 유도하는 하나 이상의 작용제를 자극할 수 있다(예를 들어, 이의 수준 및/또는 활성을 증가시킬 수 있음). 일부 실시형태에서, 선천성 면역계의 활성화는 예를 들어, 호중구, 호염구, 호산구, 자연 살해 세포, 수지상 세포, 단핵구 및 대식세포, 사이토카인 생성, 향상된 백혈구 증식 및/또는 생존뿐만 아니라 항원-제시 세포에 의한 항원의 제시 및/또는 공-자극 분자의 수준 및/또는 활성을 증대시킴으로써 개선된 T 세포 프라이밍(priming)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 관련 면역 세포의 동원으로 이어질 수 있다. 선천성 면역 반응의 활성화제의 예는 예를 들어, WO 2018/045058에 기재된 것들을 포함하며, 그 내용은 본 명세서에 기재된 목적을 위해 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용을 읽는 당업자는 본 명세서에 기재된 조성물 또는 약제학적 조성물로부터 배제되는 선천성 면역 반응의 활성화제가 일부 실시형태에서, 저분자, 폴리펩타이드(예를 들어, 사이토카인) 및/또는 핵산이거나 또는 이들을 포함한다는 것을 이해할 것이다.
투여: 본 명세서에서 사용되는 용어 "투여하는" 또는 "투여"는 전형적으로 치료되는 표적 부위 또는 부위에 대한 조성물이거나 또는 이에 포함되는 작용제의 전달을 달성하기 위해 대상체에 조성물을 투여하는 것을 지칭한다. 당업자는 적절한 상황에서 대상체, 예를 들어, 인간에게 상이한 작용제를 투여하기 위해 사용될 수 있는 다양한 경로를 알고 있을 것이다. 예를 들어, 용어 "투여하다", "투여하는" 또는 "투여"는 일반적으로 본 명세서에서 제공되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제를 포함하는 조성물을 투여하는 맥락에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물을 이식, 흡수, 섭취, 주사, 흡입, 비경구 투여 또는 그렇지 않으면 도입하는 것을 지칭할 수 있지만, 투여는 일부 실시형태에서 이식, 또는 일부 실시형태에서 주사를 지칭할 수 있다.
효능제: 당업자는 용어 "효능제"가 존재, 수준, 정도, 유형 또는 형태가 다른 작용제(즉, 효능화된 작용제)의 증가된 수준 및/또는 활성과 관련이 있는 작용제, 조건 또는 이벤트를 지칭하는데 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 일반적으로, 효능제는 예를 들어, 저분자, 폴리펩타이드, 핵산, 탄수화물, 지질, 금속, 무기 결정 및/또는 관련 활성화 활성을 나타내는 임의의 다른 개체(entity)를 포함하는 임의의 화학적 클래스의 작용제이거나 또는 이를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 효능제는 직접적일 수 있고(이 경우, 표적에 직접적으로 영향을 발휘함); 일부 실시형태에서, 효능제는 간접적일 수 있다(이 경우, 표적에 대한 결합 이외의 영향을 발휘하며; 예를 들어, 표적의 조절자와의 상호작용에 의해 표적의 수준 또는 활성이 변경되도록 함).
길항제: 당업자는 용어 "길항제"가 존재, 수준, 정도, 유형 또는 형태가 다른 작용제(즉, 길항화된 작용제)의 감소된 수준 및/또는 활성과 관련이 있는 작용제, 조건 또는 이벤트를 지칭할 수 있음을 이해할 것이다. 일반적으로, 길항제는 예를 들어, 저분자, 폴리펩타이드, 핵산, 탄수화물, 지질, 금속 및/또는 관련 억제성 활성을 나타내는 임의의 다른 개체를 포함하는 임의의 화학적 클래스의 작용제를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 길항제는 표적에 직접적으로 결합한다는 점에서 "직접 길항제"일 수 있고; 일부 실시형태에서, 길항제는 표적에 직접적으로 결합하는 것 이외의 수단에 의해; 예를 들어, 표적의 조절자와 상호작용함으로써 영향을 발휘하여 표적의 수준 또는 활성이 변경되도록 한다는 점에서 "간접적 길항제"일 수 있다.
항체: 용어 "항체"는 혈청 기능적 성분을 지칭하며, 종종 분자의 집합체(항체 또는 면역글로불린) 또는 한 분자(항체 분자 또는 면역글로불린 분자)로 지칭된다. 항체는 특정 항원 결정기(항원 또는 항원 에피토프)에 결합하거나 또는 이와 반응할 수 있는 폴리펩타이드이며, 이는 결국 면역학적 효과기 메커니즘의 유도로 이어질 수 있다. 개별 항체는 일반적으로 단일특이성으로 간주되며, 항체의 구성은 단일클론성(즉, 동일한 항체 분자로 구성됨) 또는 다클론성(즉, 동일한 항원 또는 심지어 별개의 상이한 항원 상의 동일하거나 상이한 에피토프와 반응하는 2개 이상의 상이한 항체로 구성됨)일 수 있다. 각각의 항체는 상응하는 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 고유한 구조를 가지며, 모든 천연 항체는 2개의 동일한 경쇄 및 2개의 동일한 중쇄의 동일한 전체 기본 구조를 갖는다. 항체는 또한 집합적으로 면역글로불린으로도 알려져 있다. 항체는 인간 또는 비-인간(예를 들어, 설치류, 예컨대, 뮤린, 개, 낙타 등) 기원일 수 있거나(예를 들어, 인간 또는 비-인간 세포 또는 유기체에서 원래 발생된 서열을 가질 수 있음), 또는, 예를 들어, 이러한 인간 또는 비-인간 항체(또는, 일부 실시형태에서, 이의 항원-결합 부분)에 기초한 키메라, 인간화, 재형성(reshaped) 또는 재구성(reformatted) 항체일 수 있거나 또는 이를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 문맥으로부터 명백해지는 바와 같이, 본 명세서에서 사용되는 용어 "항체"는 항체의 에피토프-결합 서열을 포함하는 형식을 포함하며, 이러한 형식은 예를 들어, 키메라 및/또는 단일쇄 항체(예를 들어, 나노바디 또는 Fcab)뿐만 아니라 항체의 결합 단편, 예컨대, Fab, Fv 단편 또는 단일쇄 Fv(scFv) 단편뿐만 아니라 이량체 IgA 분자 또는 5가의 IgM 분자와 같은 다량체 형태를 포함한다. 또한, 이중특이성 항체, 이중특이성 T 세포 관여항체(bispecific T cell engager: BiTE), 암에 대한 면역 동원 단일클론성 T 세포 수용체(immune mobilizing monoclonal T cell receptors against cancer: ImmTAC), 이중-친화성 재표적화(dual-affinity re-targeting: DART); 대체 스캐폴드 또는 항체 모방체(예를 들어, 안티칼린(anticalin), FN3 모노바디, DARPin, 아피바디, 아피린(Affilin), 아피머(Affimer), 아피틴(Affitin), 알파바디(Alphabody), 아비머(Avimer), 피노머(Fynomer), Im7, VLR, VNAR, Trimab, CrossMab, Trident); 나노바디, 바이나노바디(binanobody), F(ab')2, Fab', 다이-sdFv, 단일 도메인 항체, 3작용성 항체, 다이어바디 및 미니바디가 포함된다.
생체접착제 : 용어 "생체접착제(bioadhesive)"는 표적 표면, 예를 들어, 조직 표면에 부착할 수 있는 생체적합성 작용제를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 생체접착제는 표적 표면, 예를 들어, 조직 표면에 부착할 수 있고, 예를 들어, 일정 기간 동안 표적 표면에 유지될 수 있다. 일부 실시형태에서, 생체접착제는 생분해성일 수 있다. 일부 실시형태에서, 생체접착제는 예를 들어, 단리 또는 합성에 의해 제조 또는 수득될 수 있는 천연 작용제일 수 있으며; 일부 실시형태에서, 생체접착제는 예를 들어, 인간의 손에 의해(예를 들어, 당업자에 의해 이해될 수 있는 작용제에 따라 가공, 합성 및/또는 재조합 생산에 의해) 설계 및/또는 제조될 수 있는 비-천연 작용제일 수 있다. 일부 특정 실시형태에서, 생체접착제는 예를 들어, 당과 같은 복수의 단량체로 구성되거나 또는 이를 포함할 수 있는 중합체 물질이거나 또는 이를 포함할 수 있다. 소정의 예시적인 생체접착제는 예를 들어, 사이아노아크릴레이트(더마본드(Dermabond), 2-옥틸 사이아노아크릴레이트; 인더밀(Indermil), n-뷰틸-2-사이아노아크릴레이트; 히스토아크릴 및 히스토아크릴 블루, n-뷰틸-2-사이아노아크릴레이트), 알부민 및 글루타르알데하이드(BioGlue™, 소 혈청 알부민 및 10% 글루타르알데하이드), 피브린 글루(Tisseel™, 인간 혼주 혈장 피브리노겐 및 트롬빈; Evicel™, 인간 혼주 혈장 피브리노겐 및 트롬빈; Vitagel™, 자가 혈장 피브리노겐 및 트롬빈; Cryoseal™ 시스템, 자가 혈장 피브리노겐 및 트롬빈), 폼알데하이드 및/또는 글루타르알데하이드에 의해 가교된 젤라틴 및/또는 레조르시놀, 다당류-기반 접착제(예를 들어, 알기네이트, 키토산, 콜라겐, 덱스트란 및/또는 젤라틴), PEG, 아크릴레이트, 폴리아민 또는 우레테인 변형물(아이소사이아네이트-말단 프리폴리머) 및/또는 이들의 조합과 같은 다양한 FDA-승인된 작용제를 포함한다. 예를 들어, 문헌[Mehdizadeh and Yang "Design Strategies and Applications of Tissue Bioadhesives" Macromol Biosci 13:271-288 (2013)]에 기재된 바와 같이 당업계에 공지된 생체접착제의 다른 예는 본 명세서에 기재된 방법의 목적을 위해 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 생체접착제는 분해성 생체접착제일 수 있다. 이러한 분해성 생체접착제의 예는 피브린 글루, 젤라틴-레조르시놀-폼알데하이드/글루타르알데하이드 글루, 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG)-기반 하이드로겔 접착제, 다당류 접착제, 폴리펩타이드 접착제, 중합체 접착제, 생체모방 생체접착제 및 문헌[Bhagat and Becker "Degradable Adhesives for Surgery and Tissue Engineering" Biomacromolecules 18: 3009-3039 (2017)]에 기재된 것들을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
생체적합성: 본 명세서에서 사용되는 용어 "생체적합성(biocompatible)"은 예를 들어, 생체내에서 조직과 접촉하게 배치될 때 살아있는 조직에 심각한 해를 끼치지 않는 물질을 지칭한다. 소정의 실시형태에서, 물질은 물질 자체가 세포에 독성이 없는 경우 "생체적합성"이다. 소정의 실시형태에서, 물질은 시험관내 세포에 대한 물질의 추가가 20% 이하의 세포 사멸을 초래하고/하거나 생체내 투여가 본 명세서에 기재된 목적에 임상적으로 바람직하지 않은 현저하게 심각한 염증 또는 기타 이러한 부작용을 유도하지 않는 경우 "생체적합성"이다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 이러한 현저하게 심각한 염증은 전형적으로 수술 또는 살아있는 유기체로의 이물질의 도입을 수반하는 경미하고, 일시적인 염증과 구별될 수 있다. 또한, 본 개시내용을 읽는 당업자는 중합체 및/또는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제가 정의된 기간 동안 선천성 면역 효현작용의 정도가 임상적으로 유익하고/하거나, 예를 들어, 항종양 면역을 제공하는데 바람직한 경우 생체적합성임을 이해할 것이다.
생분해성: 본 명세서에서 사용되는 용어 "생분해성(biodegradable)"은 세포 내로 도입될 때, 세포가 세포에 현저한 독성 영향 없이 재사용 또는 폐기될 수 있는 성분으로 분해(예를 들어, 세포 기구, 예컨대, 효소적 분해, 가수분해 및/또는 이들의 조합에 의해)되는 물질을 지칭한다. 소정의 실시형태에서, 생분해성 물질의 분해에 의해 생성된 성분은 생체적합성이며, 따라서 본 명세서에 기재된 목적에 임상적으로 바람직하지 않은 현저하게 심각한 염증 및/또는 생체내 기타 부작용을 유도하지 않는다. 일부 실시형태에서, 생분해성 중합체 물질은 성분 단량체로 분해된다. 일부 실시형태에서, 생분해성 중합체 물질은 예를 들어, 효소적 활성 또는 세포 기구에 의해, 일부 경우에, 예를 들어, 라이소자임(예를 들어, 상대적으로 낮은 pH를 가짐)에 대한 노출을 통해, 또는 단순 가수분해에 의해 생물학적으로 분해될 수 있다. 일부 실시형태에서, 생분해성 물질(예를 들어, 생분해성 중합체 물질 포함)의 분해는 에스터 결합의 가수분해를 포함한다. 대안적으로 또는 추가적으로, 일부 실시형태에서, 생분해성 물질(예를 들어, 생분해성 중합체 물질 포함)의 분해는 우레테인 연결의 절단을 포함한다. 예시적인 생분해성 중합체는 예를 들어, 폴리(하이드록실산), 폴리(락트산)(PLA), 폴리(글리콜산)(PGA), 폴리(락트산-코-글리콜산)(PLGA), 및 PEG, 폴리무수물, 폴리(오르쏘)에스터, 폴리에스터, 폴리우레테인, 폴리(뷰티르산), 폴리(발레르산), 폴리(카프로락톤), 폴리(하이드록시알카노에이트), 폴리(락타이드-코-카프로락톤)과의 공중합체, 이들의 블랜드 및 공중합체를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 락트산 및 글리콜산과 같은 하이드록시산의 중합체를 포함한다. 예를 들어, 단백질, 예컨대, 알부민, 콜라겐, 젤라틴 및 프롤아민, 예를 들어, 제인(zein), 및 다당류, 예컨대, 알기네이트, 셀룰로스 변형물 및 폴리하이드록시알카노에이트, 예를 들어, 폴리하이드록시뷰티레이트 블랜드 및 이의 공중합체를 포함하는 많은 자연 발생적 중합체가 또한 생분해성이다. 당업자는 이러한 중합체가 이의 생체적합성 및/또는 생분해성 변형물인 경우(예를 들어, 당업계에 공지된 바와 같이 특정 화학기의 치환 또는 첨가만이 상이한 실질적으로 동일한 구조에 의해 모 중합체와 관련됨)를 인식하거나 결정할 수 있을 것이다.
생물제제: 용어 "생물제제(생물제제)", "생물학적 약물" 및 "생물학적 제품"은 백신, 혈액 및 혈액 성분, 알레르기 유발물질, 체세포, 유전자 요법, 조직, 핵산 및 단백질과 같은 광범위한 제품을 지칭한다. 생물제제는 단백질, 또는 핵산, 또는 이러한 물질의 복합체 조합을 포함할 수 있거나, 또는 세포 및 조직과 같은 살아있는 개체일 수 있다. 생물제제는 다양한 천연 공급원(예를 들어, 인간, 동물, 미생물)으로부터 단리될 수 있고/있거나 생명공학적 방법 및/또는 기타 기술에 의해 생산될 수 있다.
생체적합물질: 용어 "생체적합물질"은 (타당한 의학적 판단에 따라) 허용되지 않는 반응을 일으키지 않고 의학적 목적(예를 들어, 치료, 진단)을 위해 대상체에 투여될 수 있는 것을 특징으로 하는 생체적합성 물질을 지칭한다. 생체적합물질은 자연에서 얻어지거나 유래되거나, 또는 합성될 수 있다. 일부 실시형태에서, 생체적합물질은 중합체성 생체적합물질이거나 또는 이를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 생체적합물질은 중합체 네트워크의 형태일 수 있다. 일부 실시형태에서, 생체적합물질은 주사 가능한 형식, 예를 들어, 점성 용액일 수 있다. 예를 들어, 생체적합물질은 제자리에서(예를 들어, 대상체에 투여시) 형성된 전구 성분을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 생체적합물질은 액체일 수 있다. 일부 실시형태에서, 생체적합물질은 점성 용액이다. 일부 실시형태에서, 생체적합물질은 고체일 수 있다. 일부 실시형태에서, 생체적합물질은 결정(예를 들어, 무기 결정)일 수 있다. 일부 실시형태에서, 생체적합물질은 핵산이 아니다. 일부 실시형태에서, 생체적합물질은 폴리펩타이드가 아니다.
암: 용어 "암"은 악성 신생물을 지칭한다(문헌[Stedman's Medical Dictionary, 25th ed.; Hensyl ed.; Williams & Wilkins: Philadelphia, 1990]). 본 개시내용의 일부 실시형태의 맥락에서 특히 관심 있는 것은 세포 살해 및/또는 제거 요법(예를 들어, 외과적 절제 및/또는 소정의 화학치료요법, 예컨대, 세포독성 요법 등)에 의해 치료되는 암이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용에 따라 치료되는 암은 외과적으로 절제되는 암(즉, 적어도 하나의 종양이 외과적으로 절제된 경우)이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용에 따라 치료되는 암은 절제가 치료의 표준인 암이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용에 따라 치료되는 암은 전이된 암이다. 소정의 실시형태에서, 예시적인 암은 청신경종(acoustic neuroma); 선암종(adenocarcinoma); 부신암(adrenal gland cancer); 항문암; 혈관육종(angiosarcoma)(예를 들어, 림프관육종(lymphangiosarcoma), 림프관내피육종(lymphangioendotheliosarcoma), 혈관육종(hemangiosarcoma)); 충수암(appendix cancer); 양성 단일클론성 감마글로불린병증(benign monoclonal gammopathy); 담도암(biliary cancer)(예를 들어, 담관암종(cholangiocarcinoma)); 담관암(bile duct cancer); 방광암; 골암; 유방암(예를 들어, 유방의 선암종, 유방의 유두 암종(papillary carcinoma), 유선암(mammary cancer), 유방의 수질암종(medullary carcinoma)); 뇌암(예를 들어, 수막종(meningioma), 교모세포종(glioblastomas), 신경교종(glioma)(예를 들어, 성상세포종(astrocytoma), 희소돌기신경교종(oligodendroglioma)), 수모세포종(medulloblastoma)); 기관지암(bronchus cancer); 유암종(carcinoid tumor); 심장 종양; 자궁경부암(예를 들어, 자궁경부 선암종); 융모막암종(choriocarcinoma); 척색종(chordoma); 두개인두종(craniopharyngioma); 결장직장암(예를 들어, 결장암, 직장암, 결장직장 선암종); 결합조직암; 상피암종(epithelial carcinoma); 유관 상피내암(ductal carcinoma in situ); 뇌실막종(ependymoma); 내피육종(endotheliosarcoma)(예를 들어, 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 다발성 특발성 출혈 육종(multiple idiopathic hemorrhagic sarcoma)); 자궁내막암(예를 들어, 자궁암, 자궁육종); 식도암(예를 들어, 식도의 선암종, 바렛 선암종(Barrett's adenocarcinoma)); 유잉 육종(Ewing's sarcoma); 안암(예를 들어, 안구내 흑색종, 망막모세포종(retinoblastoma)); 가족성 과호산구증가증(familiar hypereosinophilia); 방광암; 위암(예를 들어, 위 선암종); 위장관 간질성 종양(gastrointestinal stromal tumor: GIST); 생식세포암(germ cell cancer); 두경부암(예를 들어, 두경부 편평세포암종, 구강암(예를 들어, 구강 편평세포암종), 인후암(예를 들어, 후두암(laryngeal cancer), 인두암(pharyngeal cancer), 비인두암(nasopharyngeal cancer), 구인두암(oropharyngeal cancer))); 조혈세포암(예를 들어, 백혈병, 예컨대 급성 림프구성 백혈병(acute lymphocytic leukemia: ALL)(예를 들어, B-세포 ALL, T-세포 ALL), 급성 골수성 백혈병(acute myelocytic leukemia: AML)(예를 들어, B-세포 AML, T-세포 AML), 만성 골수성 백혈병(chronic myelocytic leukemia: CML)(예를 들어, B-세포 CML, T-세포 CML) 및 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia: CLL)(예를 들어, B-세포 CLL, T-세포 CLL)); 림프종, 예컨대, 호지킨 림프종(Hodgkin lymphoma: HL)(예를 들어, B-세포 HL, T-세포 HL) 및 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin lymphoma: NHL)(예를 들어, B-세포 NHL, 예컨대, 미만성 거대 세포 림프종(diffuse large cell lymphoma: DLCL)(예를 들어, 미만성 거대 B-세포 림프종), 여포성 림프종(follicular lymphoma), 만성 림프구성 백혈병/소 림프구성 림프종(CLL/SLL), 외투세포 림프종(mantle cell lymphoma: MCL), 주변 영역 B-세포 림프종(marginal zone B-cell lymphoma)(예를 들어, 점막-관련 림프 조직(mucosa-associated lymphoid tissue: MALT) 림프종, 결절 주변 영역 B-세포 림프종, 비장 주변 영역 B-세포 림프종), 원발성 종격동 B-세포 림프종(primary mediastinal B-cell lymphoma), 버킷 림프종(Burkitt lymphoma), 림프구형질세포성 림프종(lymphoplasmacytic lymphoma)(즉, 발덴스트룀 거대글로불린혈증( Waldenstrom's macroglobulinemia)), 털세포 백혈병(hairy cell leukemia: HCL), 면역성 거대세포 림프종(immunoblastic large cell lymphoma), 전구 B-림프모구 림프종(precursor B-lymphoblastic lymphoma) 및 원발성 중추 신경계(central nervous system: CNS) 림프종; 및 T-세포 NHL, 예컨대, 전구 T-림프모구 림프종/백혈병, 말초 T-세포 림프종(peripheral T-cell lymphoma: PTCL)(예를 들어, 피부 T-세포 림프종(CTCL)(예를 들어, 용상 진균증(mycosis fungiodes), 시자리 증후군(Sezary syndrome)), 혈관면역모구 T-세포 림프종(angioimmunoblastic T-cell lymphoma), 외부 결절성 자연 살해 T-세포 림프종(extranodal natural killer T-cell lymphoma), 장병증형 T-세포 림프종(enteropathy type T-cell lymphoma), 피하 지방층염-유사 T-세포 림프종(subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma) 및 역형성 거대 세포 림프종(anaplastic large cell lymphoma)); 위에 기재된 것과 같은 하나 이상의 백혈병/림프종의 혼합; 다발성 골수종(다중 myeloma); 중쇄병(heavy chain disease)(예를 들어, 알파쇄병(heavy chain disease), 감마쇄병(gamma chain disease), 뮤쇄병(mu chain disease); 혈관모세포종(hemangioblastoma); 조직구증(histiocytosis); 하인두암(hypopharynx cancer); 염증성 근섬유모세포 종양(inflammatory myofibroblastic tumor); 면역성 아밀로이드증(immunocytic amyloidosis); 신장암(예를 들어, 신장모세포종(nephroblastoma), 일명 윌름스 종양(Wilms' tumor), 신세포 암종(renal cell carcinoma)); 간암(예를 들어, 간세포암(hepatocellular cancer: HCC), 악성 간종양); 폐암(예를 들어, 기관지원성 암종(bronchogenic carcinoma), 소세포 폐암(small cell lung cancer: SCLC), 비-소세포 폐암(non-small cell lung cancer: NSCLC), 폐의 선암종); 평활근육종(leiomyosarcoma: LMS); 비만세포증(mastocytosis)(예를 들어, 전신 비만세포증); 흑색종; 중선관 암종(midline tract carcinoma); 다발성 내분비선 종증(multiple endocrine neoplasia syndrome); 근육암; 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome: MDS); 중피종(mesothelioma); 골수증식성 장애(myeloproliferative disorder: MPD)(예를 들어, 진성다혈구증(polycythemia vera: PV), 특발성 혈소판증가증(essential thrombocytosis: ET), 원인불명 골수화생(agnogenic myeloid metaplasia: AMM), 일명 골수섬유증(myelofibrosis: MF), 만성 특발성 골수섬유증(chronic idiopathic myelofibrosis), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 호중구성 백혈병(CNL), 과다호산구 증후군(hypereosinophilic syndrome: HES)); 비인두암; 신경모세포종(neuroblastoma); 신경섬유종(neurofibroma)(예를 들어, 신경섬유종증(neurofibromatosis: NF) 1형 또는 2형, 신경초종증(schwannomatosis)); 신경내분비암(neuroendocrine cancer)(예를 들어, 위소장이자 신경내분비 종양(gastroenteropancreatic neuroendocrine tumor: GEP-NET), 유암종); 골육종(osteosarcoma)(예를 들어, 골암); 난소암(예를 들어, 낭선암종(cystadenocarcinoma), 난소 배아 암종(ovarian embryonal carcinoma), 난소 선암종); 유두상 선암종(papillary adenocarcinoma); 췌장암(예를 들어, 췌장 선암종, 췌장내 유두상 점액종양(intraductal papillary mucinous neoplasm: IPMN), 섬세포 종양(Islet cell tumor)); 부갑상선암(parathryroid cancer); 유두상 선암종; 음경암(penile cancer )(예를 들어, 음경 및 음낭의 페제트병(Paget's disease)); 인두암; 송과체종(pinealoma); 뇌하수체암(pituitary cancer); 흉막폐 모세포종(pleuropulmonary blastoma); 원시 신경외배엽 종양(primitive neuroectodermal tumor: PNT); 혈장세포 신생물(plasma cell neoplasia); 부신생물 증후군(paraneoplastic syndrome); 상피내암 신생물(intraepithelial neoplasms); 전립선암종(예를 들어, 전립선 선암종); 직장암; 횡문근육종(rhabdomyosarcoma); 망막모세포종; 침샘암(salivary gland cancer); 피부암(예를 들어, 편평세포 암종(squamous cell carcinoma: SCC), 각질극세포종(keratoacanthoma: KA), 흑색종, 기저세포 암종(basal cell carcinoma: BCC)); 소장암(small bowel cancer)(예를 들어, 충수암); 연조직 육종(soft tissue sarcoma)(예를 들어, 악성 섬유 조직구종(malignant fibrous histiocytoma: MFH), 지방육종(liposarcoma), 악성 말초신경 초종양(malignant peripheral nerve sheath tumor: MPNST), 연골육종(chondrosarcoma), 섬유육종(fibrosarcoma), 점액육종(myxosarcoma)); 피지선 암종(sebaceous gland carcinoma); 위암; 소장암(small intestine cancer;); 한선암종(sweat gland carcinoma;); 윤활막종(synovioma); 고환암(예를 들어, 정상피종(seminoma), 고환 배아 암종); 흉선암; 갑상선암종(예를 들어, 갑상선의 유두 암종, 유두 갑상선 암종(papillary thyroid carcinoma: PTC), 갑상선 수질암(medullary thyroid cancer)); 요도암; 자궁암; 질암; 및 외음부암(예를 들어, 외음부의 페제트병) 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
탄수화물 중합체 : 용어 "탄수화물 중합체"는 예를 들어, 탄수화물 백본을 갖는 하나 이상의 탄수화물이거나 또는 이를 포함하는 중합체를 지칭한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 탄수화물 중합체는 다당류 또는 올리고당류, 또는 공유 결합에 의해 연결된 복수의 단당류 단위를 함유하는 중합체를 지칭한다. 단당류 단위는 모두 동일할 수 있거나, 또는, 일부 경우에, 탄수화물 중합체 내에 존재하는 단당류 단위의 유형이 두 가지 이상일 수 있다. 소정의 실시형태에서, 중합체는 자연 발생적이다. 소정의 실시형태에서, 중합체는 합성이다(즉, 자연 발생적이 아님). 일부 실시형태에서, 탄수화물 중합체는 선형 중합체이다. 일부 실시형태에서, 탄수화물 중합체는 분지형 중합체이다.
화학치료제: 용어 "화학치료제"는 빠르게 성장하는 암 세포의 증식을 억제하고/하거나 암 세포를 죽이기 위한 암 세포에 대한 치료제를 지칭한다. 이러한 화학치료제의 예는 알킬화제, 항대사물질, 토포아이소머레이스 저해제 및/또는 유사분열 저해제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
병용 요법 : 본 명세서에서 사용되는 용어 "병용 요법"은 대상체가 2개 이상의 치료적 양생법(예를 들어, 2개 이상의 치료제)에 동시에 노출되는 상황을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 2개 이상의 양생법은 동시에 투여될 수 있고; 일부 실시형태에서, 이러한 양생법 순차적으로 투여될 수 있으며(예를 들어, 제1 양생법의 모든 "용량"이 제2 양생법의 임의의 용량의 투여 전에 투여됨); 일부 실시형태에서, 이러한 작용제는 중복 투여 양생법으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 병용 요법의 "투여"는 다른 작용제(들) 또는 양식(들)을 투여받는 대상체에 하나 이상의 작용제(들) 또는 양식(들)을 병용하여 투여하는 것을 포함할 수 있다. 명확성을 위해, 병용 요법은 개별 작용제가 단일 조성물로 함께(또는 반드시 동시에) 투여될 것을 요구하지 않지만, 일부 실시형태에서, 2개 이상의 작용제 또는 이의 활성 모이어티는 병용 조성물 또는 심지어 병용 화합물(예를 들어, 단일 화학적 복합체 또는 공유 개체의 일부로)로 함께 투여될 수 있다.
비슷한: 본 명세서에서 사용되는 용어 "비슷한"은 서로 동일하지 않을 수도 있지만 당업자가 관찰된 차이 또는 유사성에 근거하여 결론이 합리적으로 도출될 수 있도록 그들 사이에 비교를 허용할 만큼 충분히 유사한 2개 이상의 작용제, 개체, 상황, 조건의 세트 등을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 비슷한 조건의 세트, 상황, 개체 또는 집단은 복수의 실질적으로 동일한 특징 및 하나 또는 소수의 변화된 특성을 특징으로 한다. 당업자는 2개 이상의 이러한 작용제, 개체, 상황, 조건의 세트 등이 비슷한 것으로 간주되기 위해 임의의 주어진 상황에서 어느 정도의 동일성이 요구되는지 이해할 것이다. 예를 들어, 당업자는 다양한 상황, 개체, 또는 집단의 세트 하에 또는 이를 사용하여 얻어진 결과 또는 관찰된 현상 간의 차이가 변화하는 특성의 변화로 인해 발생하거나 또는 이를 나타내는 합리적인 결론을 보장하기에 충분한 수와 유형의 실질적으로 동일한 특징을 특징으로 하는 경우 상황, 개체, 또는 집단의 세트가 서로 비슷함을 이해할 것이다.
가교제: 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되는 용어 "가교제(crosslinker)" 또는 "가교제(crosslinking agent)"는 하나의 개체(예를 들어, 하나의 중합체 사슬)를 다른 개체(예를 들어, 다른 중합체 사슬)에 연결하는 작용제를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 2개의 개체 사이의 연결(즉, "가교")은 공유 결합이거나 또는 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 2개의 개체 사이의 연결은 이온 결합 또는 상호작용이거나 또는 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 가교제는 알데하이드 및 아미노기 사이에서 공유 결합의 형성을 유도하기 위한 저분자(예를 들어, 다이알데하이드 또는 게니핀)이다. 일부 실시형태에서, 가교제는 감광성 작용기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 가교제는 pH-민감성 작용기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 가교제는 열-민감성 작용기를 포함한다.
유효량: "유효량"은 목적하는 생물학적 반응을 이끌어내기에, 예를 들어, 대상체가 앓을 수 있는 병태를 치료하기에 충분한 양이다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 조성물 또는 조성물에 포함된 작용제의 유효량은 조성물에서 작용제의 목적하는 생물학적 종점, 물리적, 화학적 및/또는 생물학적 특성(예를 들어, 약동학 및/또는 분해), 치료될 병태 및 대상체의 연령 및 건강과 같은 이러한 인자에 따라 달라질 수 있다. 유효량은 치료적 및 예방적 치료를 포함한다. 예를 들어, 암을 치료하는데 있어서, 유효량은 종양 재성장을 예방하거나, 종양 부담을 줄이거나 또는 종양의 성장 또는 확산을 멈출 수 있다. 당업자는 유효량이 단일 투여 형태로 포함될 필요가 없음을 이해할 것이다. 오히려, 유효량의 투여는 시간이 지남에 따라(예를 들어, 투여 양생법에 따라) 잠재적으로 복수의 용량의 투여를 포함할 수 있다.
하이드로겔: 용어 "하이드로겔"은 친수성인 중합체 사슬의 네트워크로부터 형성된 물질을 지칭하며, 때때로 수상이 분산 매질인 콜로이드성 겔로 발견된다. 일부 실시형태에서, 하이드로겔은 높은 흡수성(예를 들어, 90% 이상의 물을 흡수 및/또는 보유할 수 있음)의 천연 또는 합성 중합체 네트워크이다. 일부 실시형태에서, 하이드로겔은 예를 들어, 상당한 수분 함량으로 인해 천연 조직과 유사한 정도의 유연성을 갖는다.
면역요법: 용어 "면역요법"은 면역 반응을 유도, 향상 또는 억제함으로써 질환의 치료를 촉진하는 치료제를 지칭한다. 면역 반응을 유도 또는 증폭시키기 위해 설계된 면역요법은 활성화 면역요법으로 분류되는 반면, 면역 반응을 감소 또는 억제하는 면역요법은 억제 면역요법으로 분류된다. 면역요법은 항상 그런 것은 아니지만 전형적으로 생체치료제(biotherapeutic agent)이다. 수많은 면역요법이 암을 치료하는데 사용된다. 이들은 단일클론성 항체, 입양 세포 전달, 사이토카인, 케모카인, 백신, 저분자 저해제 및 저분자 효능제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 예를 들어, 유용한 면역요법은 I형 인터페론의 유도제, 인터페론, 인터페론 유전자의 자극인자(stimulator of interferon genes: STING) 효능제, TLR7/8 효능제, IL-15 슈퍼 효능제, 항-PD-1 항체, 항-CD137 항체 및 항-CTLA-4 항체를 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 기술은 본 명세서에 기재된 바와 같은 이러한 면역요법의 투여를 포함하지 않는다.
면역조절 페이로드: 본 명세서에서 사용되는 용어 "면역조절 페이로드"는 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질, 예컨대, 본 명세서에서 제공되고/되거나 사용되는 것)에 의해 운반되거나 또는 그 내에 분포될 수 있는 별도의 면역조절제(예를 들어, 저분자, 폴리펩타이드(예를 들어, 사이토카인 포함), 핵산 등)를 지칭하되, 면역조절제는 대상체에서 면역 반응의 하나 이상의 양태를 조절 또는 변경(예를 들어, 유도, 향상 또는 억제 등)하는 치료적 효과를 제공한다. 면역조절 페이로드의 예는 후천성 면역의 활성화제, 선천성 면역의 활성화제, 전염증성 경로의 저해제, 면역조절 사이토카인 또는 면역조절 치료제뿐만 아니라 WO 2018/045058과 PCT/US19/23157에 기재된 것들 및 임의의 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 상기 언급된 특허 출원의 내용은 본 명세서에 기재된 목적을 위해 참조에 의해 본 명세서에 원용된다. 일부 실시형태에서, 면역조절 페이로드는 선천성 면역 조절 페이로드(예를 들어, 선천성 면역 및/또는 선천성 면역의 하나 이상의 특징을 유도 또는 자극하는 면역조절 페이로드)이거나 또는 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 선천성 면역 조절 페이로드는 선천성 면역 반응의 활성화제이거나 또는 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역조절 페이로드는 후천성 면역 조절 페이로드, 예를 들어, 후천성 면역 반응의 활성화제이거나 또는 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역조절 페이로드는 전염증성 경로의 저해제, 예를 들어, p38 마이토겐-활성화 단백질 카이네이스(mitogen-activated protein kinase: MAPK) 경로에 의해 매개된 전염증성 면역 반응의 저해제이거나 또는 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역조절 페이로드는 면역조절 사이토카인이거나 또는 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역조절 페이로드는 면역조절 치료제이거나 또는 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용을 읽는 당업자는 본 명세서에 기재된 조성물 또는 약제학적 조성물로부터 배제된 면역조절 페이로드가 일부 실시형태에서 저분자, 폴리펩타이드(예를 들어, 사이토카인) 및/또는 핵산이거나 또는 이들을 포함함을 이해할 것이다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 면역조절 페이로드는 예를 들어, 분해와 같은, 예를 들어, 화학적, 효소적 및/또는 생물학적 반응에 의해 생성된 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제(예를 들어, 본 명세서에 기재되고/되거나 이용되는 바와 같음)의 성분(예를 들어, 전구 성분) 및/또는 부산물을 포함하지 않는다.
이식: 용어 "이식 가능한", "이식", "이식하는" 및 "이식물"은 종양 절제 부위 내 또는 감시 림프절과 같은 대상체의 특정 위치에 전형적으로 일반적인 수술 방법에 의해 관심 있는 조성물을 배치하는 것을 지칭한다.
증가, 유도 또는 감소: 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 이러한 용어 또는 문법적으로 유사한 비교 용어는 비교 가능한 참조 측정값과 관련된 값을 나타낸다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제로 달성된 평가 값은 비교 가능한 참조 생체적합물질(예를 들어, 생체적합물질, 예컨대, 선천성 면역을 유도하는 것으로 알려져 있지 않은 중합체성 생체적합물질)로 얻어진 값에 비해 "증가"될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 일부 실시형태에서, 대상체에서 달성된 평가된 값은 상이한 조건(예를 들어, 선천성 면역의 생체적합물질 효능제, 예를 들어, 선천성 면역의 중합체성 생체적합물질 효능제의 투여와 같은 이벤트 전 또는 후; 또는 이벤트의 존재 또는 부재) 하에 동일한 대상체에서 또는 다른 비슷한 대상체(예를 들어, 선천성 면역의 생체적합물질 효능제, 예컨대, 선천성 면역의 중합체성 생체적합물질 효능제 등의 투여의 부재에 노출되기 전에 관심 있는 대상체와 다른 비슷한 대상체에서)에서 얻어진 값에 비해 "증가"될 수 있다. 일부 실시형태에서, 비교 용어는 통계적으로 관련된 차이(예를 들어, 통계적 연관성을 달성하기에 충분한 유병률 및/또는 규모)를 지칭한다. 당업자는 주어진 맥락에서 이러한 통계적 유의성을 달성하는데 필요하거나 또는 충분한 차이의 정도 및/또는 유병률을 인식하거나 또는 쉽게 결정할 수 있을 것이다.
저해하다: 용어 "저해하다" 또는 "저해"는 전체 저해에만 제한되지 않는다. 따라서, 일부 실시형태에서, 부분적 저해 또는 상대적 감소가 용어 "저해"의 범위 내에 포함된다. 예를 들어, 종양 재발 및/또는 전이의 위험 및/또는 발생률의 맥락에서, 일부 실시형태에서, 용어는 종양 재발 및/또는 전이의 위험 또는 발생률을, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 조성물의 투여의 부재 또는 투여 이전에 종양 재발 및/또는 전이의 위험 또는 발생률의 기준선 수준일 수 있는 초기 또는 다른 적절한 참조 수준보다 재현 가능하고/하거나 통계적으로 유의하게 낮은 수준으로 감소시키는 것을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 용어는 종양 재발 및/또는 전이의 위험 또는 발생률을 본 명세서에 기재된 조성물의 투여의 부재 또는 투여 이전에 종양 재발 및/또는 전이의 위험 또는 발생률의 기준선 수준일 수 있는 초기 수준의 75% 미만, 50% 미만, 40% 미만, 30% 미만, 25% 미만, 20% 미만, 10% 미만, 9% 미만, 8% 미만, 7% 미만, 6% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만, 0.1% 미만, 0.01% 미만, 0.001% 미만 또는 0.0001% 미만인 수준으로 감소시키는 것을 지칭한다.
저해제: 본 명세서에서 사용되는 용어 "저해제"는 그 존재 또는 수준이 조절되는 표적의 감소된 수준 또는 활성과 상관관계가 있는 작용제를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 저해제는 직접적으로 작용할 수 있고(이 경우, 예를 들어, 표적에 결합함으로써 표적에 직접적으로 영향을 발휘함); 일부 실시형태에서, 저해제는 간접적으로 작용할 수 있다(이 경우, 표적의 조절자와 상호작용 및/또는 그렇지 않다면 이를 변경함으로써 그 영향을 발휘하여 표적의 수준 및/또는 활성이 감소됨). 일부 실시형태에서, 저해제는 그 존재 또는 수준이 특정 참조 수준 또는 활성(예를 들어, 공지된 저해제의 존재 또는 본 명세서에 개시된 바와 같은 저해제의 부재 등과 같은 적절한 참조 조건하에 관찰되는 것)에 비해 감소되는 표적 수준 또는 활성과 상관관계가 있는 것이다.
전염증성 경로의 저해제: 본 명세서에서 사용되는 용어 "전염증성 경로의 저해제"는 일부 실시형태에서 면역억제와 관련된 염증을 억제 또는 감소시키는 작용제를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 이러한 전염증성 경로의 저해제는 면역억제성 세포의 동원을 방지하거나 또는 급성 염증을 예방하는 작용제를 지칭한다. 이러한 급성 염증 및/또는 면역억제성 세포의 동원은 수술로 인한 외상을 포함하여 국부적 외상 후 발생할 수 있다.　일부 실시형태에서, 전염증성 경로의 저해제는 예를 들어, 염증성 사이토카인(예를 들어, TGF-β 및 IL-10을 포함하지만 이들로 제한되지 않음)의 생성, M2-유사 대식세포의 증가된 활성 및/또는 증식, 예를 들어, 골수 세포, 호중구 및 비만 세포 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 관련 면역 세포의 동원을 포함하는 염증을 유도하는 면역 반응을 저해할 수 있다. 전염증성 경로의 저해제의 예는 예를 들어, 국제 출원 PCT/US19/23157에 기술되어 있는 것들을 포함하며, 그 내용은 본 명세서에 기재된 목적을 위해 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용을 읽는 당업자는 일부 실시형태에서 본 명세서에 기재된 조성물 또는 약제학적 조성물로부터 배제된 전염증성 경로의 저해제가 저분자, 폴리펩타이드(예를 들어, 사이토카인) 및/또는 핵산이거나 또는 이들을 포함한다는 것을 이해할 것이다.
선천성 면역 조절 성분: 본 명세서에서 사용되는 용어 "선천성 면역 조절 성분"은 대상체(예를 들어, 투여되고/되거나 그렇지 않으면 이를 필요로 하는 대상체)에서 선천성 면역(및/또는 선천성 면역 반응의 하나 이상의 특징)을 조절 또는 변경(예를 들어, 효능화, 길항, 활성화, 감소 등)하는 조성물(일부 실시형태에서, 전체 조성물일 수 있음)의 구성 성분 또는 일부를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 선천성 면역 조절 성분은 대상체(예를 들어, 투여되고/되거나 그렇지 않으면 이를 필요로 하는 대상체)에서 선천성 면역계(및/또는 선천성 면역계의 하나 이상의 특징)를 간접적 또는 직접적으로 효능화 또는 활성화할 수 있는 조성물(일부 실시형태에서, 전체 조성물일 수 있음)의 구성 성분 또는 일부이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 선천성 면역 조절 성분은 표적 부위에서 염증성 반응을 개시하고, 면역 세포를 표적 부위에 동원하고/하거나 하나 이상의 후천성 면역 반응(및/또는 후천성 면역 반응의 하나 이상의 특징)을 유도하는 것을 도와, 예를 들어, 항원-특이적 후천성 면역의 발달로 이어지는 하나 이상의 작용제를 자극할 수 있다(예를 들어, 수준 및/또는 활성을 증가시킬 수 있음). 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 선천성 면역 조절 성분은 예를 들어, 호중구, 호염구, 호산구, 자연 살해 세포, 수지상 세포, 단핵구 및 대식세포 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 관련 면역 세포의 동원, 사이토카인 생성, 향상된 백혈구 증식 및/또는 생존뿐만 아니라, 예를 들어, 항원의 제시 및/또는 수준 및/또는 항원-제시 세포에 의한 공-자극 분자의 활성을 증대시킴으로써 개선된 T 세포 프라이밍으로 이어질 수 있다.
전이: 용어 "전이", "전이성" 또는 "전이하다"는 원발성 또는 원래 종양에서 다른 기관 또는 조직으로의 암성 세포의 확산 또는 이동을 지칭하며, 전형적으로 2차(전이성) 종양이 위치하는 기관 또는 조직이 아닌 원발성 또는 원래 종양의 조직 유형의 "2차 종양" 또는 "2차 세포 덩어리"의 존재에 의해 식별 가능하다. 예를 들어, 뼈로 전이된 전립선암은 전이된 전립선암이라고 하며, 뼈 조직에서 자라는 암성 전립선암 세포를 포함한다.
미세입자 : 본 명세서에서 사용되는 용어 "미세입자"는 1 마이크로미터 내지 1000 마이크로미터(㎛)의 직경을 갖는 입자를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 미세입자는 1㎛ 내지 500㎛의 직경을 갖는다. 일부 실시형태에서, 미세입자는 1㎛ 내지 100㎛의 직경을 갖는다.
단당류: 본 명세서에서 사용되는 용어 "단당류"는 당업계에서 사용되는 바와 같은 통상적인 의미가 주어지며, 더 작은 당류 빌딩 블록 또는 모이어티로 더 분해될 수 없는 단일 당류 단위로 구성된 단순한 형태의 당을 지칭한다. 단당류의 일반적인 예는 예를 들어, 글루코스(덱스트로스), 프럭토스, 갈락토스, 만노스, 리보스 등을 포함한다. 단당류는 예를 들어, 3개의 탄소 원자를 갖는 트리오스, 예컨대, 글리세르알데하이드 및/또는 다이하이드록시아세톤; 4개의 탄소 원자를 갖는 테트로스, 예컨대, 에리트로스, 트레오스 및/또는 에리트룰로스; 5개의 탄소 원자를 갖는 펜토스, 예컨대, 아라비노스, 릭소스, 리보스, 자일로스, 리불로스 및/또는 자일룰로스; 6개의 탄소 원자를 갖는 헥소스, 예컨대, 알로스, 알트로스, 갈락토스, 글루코스, 굴로스, 아이도스, 만노스, 탈로스, 프럭토스, 사이코스, 소르보스 및/또는 타가토스; 7개의 탄소 원자를 갖는 헵토스, 예컨대, 만노헵툴로스 및/또는 헤도헵툴로스; 8개의 탄소 원자를 갖는 옥토스, 예컨대, 2-케토-3-데옥시-만노-옥토네이트; 9개의 탄소 원자를 갖는 노노스, 예컨대, 시알로스; 및 10개의 탄소 원자를 갖는 데코스와 같이 탄수화물의 탄소 원자의 수에 따라 분류될 수 있다. 위의 단당류는 D-단당류 및 L-단당류를 모두 포함한다. 대안적으로, 단당류는 단당류 변형물일 수 있으며, 당류 단위는 하이드록실 이외의 하나 이상의 치환기를 포함한다. 이러한 변형물은 에터, 에스터, 아마이드, 산, 포스페이트 및 아민을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다. 아민 변형물(즉, 아미노 당)은 예를 들어, 글루코사민, 갈락토사민, 프럭토사민 및/또는 만노사민을 포함한다. 아마이드 변형물은 예를 들어, 당류의 N-아세틸화 아민 변형물(예를 들어, N-아세틸글루코사민 및/또는 N-아세틸갈락토사민)을 포함한다.
나노입자 : 본 명세서에서 사용되는 용어 "나노입자"는 1000 나노미터(㎚) 미만의 직경을 갖는 입자를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 나노입자는 300㎚ 미만의 직경을 갖는다. 일부 실시형태에서, 나노입자는 100 ㎚ 미만의 직경을 갖는다.
약제학적으로 허용 가능한 염: 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이, 예를 들어, 인간 및/또는 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적절하며 합리적인 이익/위험비에 상응하는 그러한 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, Berge 등은 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에서 약제학적으로 허용 가능한 염에 대해 상세히 기술하고 있다. 본 개시내용의 소정의 실시형태에 따라 이용될 수 있는 약제학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어, 적합한 무기산 및 유기산 및 염기로부터 유래되는 것들을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한, 비-독성 산 추가염의 예는 염산, 하이드로브롬산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 같은 유기산으로, 또는 이온 교환과 같은 당업계에 공지된 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노기의 염이다. 다른 약제학적으로 허용 가능한 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 뷰티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜테인프로피오네이트, 다이글루코네이트, 도데실설페이트, 에테인설포네이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시-에테인설포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메테인설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 나이코티네이트, 나이트레이트, 올리에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타타레이트, 티오사이아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발러레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유래되는 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-C4 알킬)4 - 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용 가능한 염은 적절한 경우, 반대이온, 예컨대, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 나이트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 사용하여 형성되는 무독성 암모늄, 4차 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.
중합체: 용어 "중합체"는 당업계에서 사용되는 통상적인 의미, 즉, 공유 결합에 의해 연결되는 하나 이상의 반복 단위(단량체)를 포함하는 분자 구조가 주어진다. 반복 단위는 모두 동일할 수 있거나, 또는, 일부 경우에, 중합체 내에(예를 들어, 공중합체에) 하나 이상의 유형의 반복 단위가 존재할 수 있다. 소정의 실시형태에서, 중합체는 자연 발생적이다. 소정의 실시형태에서, 중합체는 합성이다(즉, 자연 발생적이 아님). 일부 실시형태에서, 중합체는 선형 중합체이다. 일부 실시형태에서, 중합체는 분지형 중합체이다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용에 따라 사용하기 위한 중합체는 폴리펩타이드가 아니다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용에 따라 사용하기 위한 중합체는 핵산이 아니다.
중합체성 생체적합물질: 본 명세서에 기재된 바와 같은 "중합체성 생체적합물질"은 중합체 또는 중합체 모이어티이거나 또는 이를 포함하고 생체적합성인 물질이다. 많은 실시형태에서, 중합체성 생체적합물질은 적어도 하나의 중합체이거나 또는 이를 포함하고; 일부 실시형태에서, 중합체는 공중합체이거나 또는 이를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 중합체성 생체적합물질은 특정 중합체(예를 들어, 키토산)의 제제이거나 또는 이를 포함한다. 당업자는 소정의 중합체가 다양한 형태(예를 들어, 길이, 분자량, 전하, 토포그래피, 표면 화학, 변형, 예컨대, 알킬화, 아실화, 4차화, 하이드록시알킬화, 카복시알킬화, 티올화, 인산화, 글리코실화 등의 정도 및/또는 유형)로 존재할 수 있고/있거나 이로 이용 가능할 수 있음을 인지할 것이며; 일부 실시형태에서, 이러한 중합체의 제제는 이러한 형태 또는 형태들의 특정 수준 및/또는 분포를 포함할 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 당업자는 일부 실시형태에서, 중합체성 생체적합물질의 하나 이상의 면역조절 특성이 예를 들어, 문헌[Mariani et al. "Biomaterials: Foreign Bodies or Tuners for the Immune Response?" International Journal of Molecular Sciences, 2019, 20, 636]에 기술되어 있는 바와 같은, 예를 들어, 중합체성 생체적합물질의 표면 화학(예를 들어, 중합체성 생체적합물질의 소수성 및/또는 친수성 부분, 화학적 모이어티 및/또는 전하 특성에 의해 조절됨) 및/또는 중합체성 생체적합물질의 토포그래피(예를 들어, 크기, 모양 및/또는 표면 질감에 의해 조절됨)를 포함하는 생체적합물질 특성(들)에 의해 조정될 수 있음을 이해할 것이다.
중합체 네트워크: 용어 "중합체 네트워크"는 서로 상호작용하는 중합체 사슬의 어셈블리를 설명하기 위해 본 명세서에서 사용된다. 일부 실시형태에서, 중합체 네트워크는 3차원 구조 물질을 형성한다. 일부 실시형태에서, 중합체 네트워크는 예를 들어, 공유 중합체 네트워크를 생성하기 위해 가교제(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)를 사용하여 중합체 사슬("가교된 중합체 네트워크")을 연결시킴으로써 형성될 수 있다. 일부 실시형태에서, 중합체 네트워크는 혼합물("비-가교된 중합체 네트워크")에서 중합체 사슬을 혼합(intermingling) 또는 블랜딩(blending)함으로써 간단히 형성될 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 비-가교된 중합체 네트워크는 중합체 사슬의 비-공유 또는 비-이온성 분자간 회합에 의해, 예를 들어, 수소 결합을 통해 형성될 수 있다. 일부 실시형태에서, 중합체 네트워크는 가교 중합체 사슬 및 중합체 사슬의 비-공유 또는 비-이온성 분자간 회합의 조합에 의해 형성될 수 있다.
전염증성 사이토카인 : 본 명세서에서 사용되는 용어 "전염증성 사이토카인"은 염증성 반응을 유도하는 세포(예를 들어, 면역계의 세포)에 의해 분비되는 단백질 또는 당단백질 분자를 지칭한다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 염증은 생물학적 맥락에 따라 면역자극성 또는 면역억제성일 수 있다.
전염증성 면역 반응: 본 명세서에서 사용되는 용어 "전염증성 면역 반응"은 예를 들어, 전염증성 사이토카인(예를 들어, CXCL10, IFN-α, IFN-β, IL-1β, IL-6, IL-18 및/또는 TNF-알파를 포함하지만 이들로 제한되지 않음)의 생성, Th1 세포의 증가된 활성 및/또는 증식, 골수 세포 등의 동원을 포함하여 염증을 유도하는 면역 반응을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 전염증성 면역 반응은 급성 염증 및 만성 염증 중 하나 또는 둘 모두이거나 또는 이를 포함할 수 있다.
예방적 유효량: "예방적 유효량"은 병태를 예방(예를 들어, 하나 이상의 증상 또는 특성의 발병 또는 재발을 현저하게 지연시켜, 예를 들어, 일정량의 투여 없이 예상되는 시점에서 검출되지 않도록)하는데 충분한 양이다. 조성물의 예방적 유효량은 질환의 예방에 있어서 예방적 이익을 제공하는, 단독 또는 다른 작용제와 조합된 치료제(들)의 양을 의미한다. 용어 "예방적 유효량"은 전체적인 예방을 개선하거나 또는 다른 예방제의 예방적 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다. 당업자는 예방적 유효량이 단일 투여 형태에 포함될 필요가 없음을 이해할 것이다. 오히려, 유효량의 투여는 잠재적으로 시간 경과에 따라 (예를 들어, 투여 양생법에 따라) 복수의 투여량의 투여를 수반할 수 있다.
저분자: 용어 "저분자" 또는 "저분자 치료제"는 자연 발생적이든 또는 인공적으로 생성되든(예를 들어, 화학적 합성을 통해) 상대적으로 낮은 분자량을 갖는 분자를 지칭한다. 전형적으로, 저분자는 유기 화합물이다(즉, 탄소를 포함함). 저분자는 다중 탄소-탄소 결합, 입체 중심 및 다른 작용기(예를 들어, 아민, 하이드록실, 카보닐 및 헤테로고리형 고리 등)을 포함할 수 있다. 소정의 실시형태에서, 저분자의 분자량은 약 1,000 g/㏖ 이하, 약 900 g/㏖ 이하, 약 800 g/㏖ 이하, 약 700 g/㏖ 이하, 약 600 g/㏖ 이하, 약 500 g/㏖ 이하, 약 400 g/㏖ 이하, 약 300 g/㏖ 이하, 약 200 g/㏖ 이하 또는 약 100 g/㏖ 이하이다. 소정의 실시형태에서, 저분자의 분자량은 적어도 약 100 g/㏖, 적어도 약 200 g/㏖, 적어도 약 300 g/㏖, 적어도 약 400 g/㏖, 적어도 약 500 g/㏖, 적어도 약 600 g/㏖, 적어도 약 700 g/㏖, 적어도 약 800 g/㏖, 또는 적어도 약 900 g/㏖ 또는 적어도 약 1,000 g/㏖이다. 위의 범위의 조합(예를 들어, 적어도 약 200 g/㏖ 및 약 500 g/㏖ 이하)이 또한 가능하다. 소정의 실시형태에서, 저분자는 치료적으로 활성인 작용제, 예컨대, 약물(예를 들어, 연방 규정 코드(Code of Federal Regulations: C.F.R.)에 제공되는 바와 같이 미국 식품 의약국(U.S. Food and Drug Administration)에 의해 승인된 분자)이다. 저분자는 또한 하나 이상의 금속 원자 및/또는 금속 이온과 복합체화될 수 있다. 이 경우에, 저분자는 또한 "작은 유기금속 분자"로도 지칭된다. 바람직한 저분자는 동물, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간에서 생물학적 효과를 생성한다는 점에서 생물학적으로 활성이다. 저분자는 방사성핵종 및 이미징제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 소정의 실시형태에서, 저분자는 약물이다. 바람직하게는, 반드시 그런 것은 아니지만, 약물은 적절한 정부 기관 또는 규제 기관에 의해 인간 또는 동물에 사용하기에 안전하고 효과적인 것으로 이미 간주되는 것이다. 예를 들어, 인간 사용을 위해 승인된 약물은 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 21 C.F.R. §§ 330.5, 331 내지 361, 및 440 내지 460에 FDA에 의해 열거되어 있으며; 수의학 사용을 위한 약물은 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 21 C.F.R. §§ 500 내지 589에 FDA에 의해 열거되어 있다. 열거된 모든 약물은 본 발명에 따라 사용하기에 허용되는 것으로 간주된다.
대상체: 투여가 상정되는 "대상체"는 인간(즉, 임의의 연령 그룹의 남성 또는 여성, 예를 들어, 소아 대상체(예를 들어, 유아, 어린이, 청소년) 또는 성인 대상체(예를 들어, 젊은 성인, 중년 성인 또는 노년 성인)) 및/또는 비-인간 동물, 예를 들어, 포유동물(예를 들어, 영장류(예를 들어, 사이노몰구스 원숭이, 레서스 원숭이); 가축 동물, 예컨대, 소, 돼지, 말, 양, 염소, 고양이 및/또는 개; 및/또는 새(예를 들어, 닭, 오리, 거위 및/또는 칠면조)를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 소정의 실시형태에서, 동물은 포유동물(예를 들어, 임의의 발달 단계)이다. 일부 실시형태에서, 동물(예를 들어, 비-인간 동물)은 형질전환 또는 유전자 조작된 동물일 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 종양 절제 대상체, 예를 들어, 최근에 종양 절제를 받은 대상체이다. 일부 실시형태에서, 종양 절제 대상체는 본 명세서에 기재된 조성물을 투여받기 전 72시간 미만(예를 들어, 48시간 미만, 24시간 미만, 12시간 미만, 6시간 미만 또는 그 미만을 포함) 내에 종양 절제를 받은 대상체이다. 일부 실시형태에서, 종양 절제 대상체는 본 명세서에 기재된 조성물을 투여받기 전 48시간 미만 내에 종양 절제를 받은 대상체이다. 일부 실시형태에서, 종양 절제 대상체는 본 명세서에 기재된 조성물을 투여받기 전 24시간 미만 내에 종양 절제를 받은 대상체이다. 일부 실시형태에서, 종양 절제 대상체는 본 명세서에 기재된 조성물을 투여받기 전 12시간 미만 내에 종양 절제를 받은 대상체이다.
실질적으로: 본 명세서에서 사용되는 용어 "실질적으로"는 관심 있는 특징 또는 특성의 전체 또는 거의 전체 범위 또는 정도의 정성적 조건을 지칭한다. 당업자는 관심 있는 작용제, 예를 들어, 면역 반응, 예를 들어, 염증에 실제로 제로 효과(zero effect)를 갖는 관심 있는 작용제가 절대적 결과를 달성하거나 회피한다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 용어 "실질적으로"는 많은 생물학적 및 화학적 효과에 내재하는 완전함의 잠재적 결여를 포착하기 위해 본 명세서에서 사용된다.
지속된: 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되는 용어 "지속된(sustained)" 또는 "연장된(extended)"은 전형적으로 원하는 기간 동안 효과 및/또는 과정을 연장하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 선천성 면역의 지속된 자극(예를 들어, 선천성 면역의 생체적합물질 효능제의 존재하에서)의 맥락에서, 관심 있는 생체적합물질에 의해 유도되는 이러한 효과는 이러한 관심 있는 생체적합물질이 이용되지 않을 때 관찰되는 것과 비교하여 장기간 동안 관찰될 수 있다. 일정 기간 동안 선천성 면역의 생체적합물질 효능제로부터의 하나 이상의 관심 있는 작용제(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 치료제 및/또는 선천성 면역의 생체적합물질 효능제의 분해 또는 용해 생성물 및/또는 가용성 성분)의 지속된 방출의 맥락에서, 이러한 방출은 30분에서 몇 주의 범위의 시간 척도로 발생할 수 있다. 일부 실시형태에서, 지속된 방출 또는 연장된 방출의 정도는 시험관내 또는 생체내에서 특성화될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 방출 동역학은 수성 완충 용액(예를 들어, PBS(pH 7.4))에 본 명세서에 기재된 조성물을 배치함으로써 시험관내에서 테스트될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 조성물이 수성 완충 용액(예를 들어, PBS(pH 7.4))에 배치될 때, 100% 이하(예를 들어, 90% 이하, 80% 이하, 70% 이하, 50% 이하 또는 그 미만을 포함함)의 하나 이상의 관심 있는 작용제(예를 들어, 본 명세서에서 제공되는 것과 같은 치료제 및/또는 선천성 면역을 매개 또는 활성화하는 생체적합물질의 분해 또는 용해 생성물 및/또는 가용성 성분)가 생체적합물질로부터 3시간 내에 방출된다. 일부 실시형태에서, 방출 동역학은 동물 대상체(예를 들어, 마우스 대상체)의 표적 부위(예를 들어, 유방 지방 패드)에 조성물을 주입(implanting)하여 생체내에서 테스트될 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물이 동물 대상체(예를 들어, 마우스 대상체)의 표적 부위(예를 들어, 유방 지방 패드)에 주입될 때, 70% 이하(예를 들어, 60% 이하, 50% 이하, 40% 이하, 30% 이하 또는 그 미만을 포함함)의 하나 이상의 관심 있는 작용제(예를 들어, 본 명세서에서 제공되는 것과 같은 치료제 및/또는 선천성 면역을 매개 또는 활성화하는 생체적합물질의 분해 또는 용해 생성물 및/또는 가용성 성분)가 이식 후 8시간 후에 생체내에서 방출된다.
테스트 대상체: 본 명세서에서 사용되는 용어 "테스트 대상체"는 본 명세서에서 제공되는 기술이 예를 들어, 생체적합물질 분해 및/또는 선천성 면역 효현작용 및/또는 항종양 면역에서 생체적합물질의 효능을 평가하기 위한 실험적 조사를 위해 적용되는 대상체를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 테스트 대상체는 인간 대상체이거나 또는 인간 대상체의 집단에 걸쳐있을 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 이러한 인간 테스트 대상체는 정상적인 건강한 대상체일 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 인간 테스트 대상체는 종양 절제 대상체일 수 있다. 일부 실시형태에서, 테스트 대상체는 포유동물 비-인간 동물이거나 또는 포유동물 비-인간 동물의 집단에 걸쳐있을 수 있다. 이러한 포유동물 비-인간 동물의 비제한적인 예는 마우스, 래트, 개, 돼지, 토끼 등을 포함하며, 일부 실시형태에서는 정상적인 건강한 대상체일 수 있지만, 일부 실시형태에서는 종양 절제 대상체일 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 포유동물 비-인간 동물은 형질전환 또는 유전자 조작된 동물일 수 있다.
치료제: 용어 "치료제"는 목적하는, 일반적으로 유익한, 생리학적 효과를 생성하는 하나 이상의 특성을 갖는 작용제를 지칭한다. 예를 들어, 치료제는 질환을 치료, 개선 및/또는 예방할 수 있다. 본 개시내용을 읽는 당업자는 본 명세서에서 사용되는 용어 "치료제"가 특정 수준 또는 유형의 치료적 활성을 필요로 하지 않으며, 예컨대, 규제 기관이 작용제를 규제 목적을 위해 "치료적으로 활성"인 것으로 간주하는데 필요할 수 있음을 이해할 것이다. 본 개시내용을 읽는 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 목적하는 생리학적 효과에 기여하고/하거나 이를 달성하는 하나 이상의 특성을 가질 수 있으며, 따라서 해당 용어가 (이러한 생체적합물질이 임의의 특정 규제 기관에 의해 약제학적으로 활성인 것으로 간주되는지 여부에 관계없이) 본 명세서에서 사용되는 "치료제"로서 간주될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 조성물 및/또는 방법에서 이용될 수 있는 치료제(예를 들어, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제를 포함)는 예를 들어, 생물제제, 저분자 또는 이들의 조합을 포함하는 비-면역조절 치료제일 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 조성물 및/또는 방법에 이용될 수 있는 치료제(예를 들어, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제를 포함)는 화학치료제이거나 또는 이를 포함할 수 있고, 일부 실시형태에서 세포독성제이거나 또는 이를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 조성물 및/또는 방법에 이용될 수 있는 치료제(예를 들어, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제를 포함)는 면역조절 페이로드(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)를 포함하지 않는다.
치료적 유효량: "치료적 유효량"은 병태의 치료에서 치료적 이익을 제공하기에 충분한 양이며, 치료적 이익은 예를 들어, 질환과 관련된 하나 이상의 특징 또는 증상의 빈도 및/또는 중증도의 감소 및/또는 이의 발병의 지연이거나 또는 이를 포함할 수 있다. 치료적 유효량은 단독 또는 병태의 치료에 치료적 이익을 제공하는 다른 요법과 조합된 치료제(들)의 양을 의미한다. 용어 "치료적 유효량"은 전체 요법을 개선하거나, 병태의 증상 또는 원인을 감소 또는 회피하거나 또는 다른 치료제의 치료적 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다. 당업자는 치료적 유효량이 단일 투여 형태에 포함될 필요가 없음을 이해할 것이다. 오히려, 유효량의 투여는 잠재적으로 시간 경과에 따라(예를 들어, 투여 양생법에 따라) 복수의 용량의 투여를 수반할 수 있다.
치료하다: 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 본 명세서에 기재된 "병리학적 병태"(예를 들어, 하나 이상의 이의 징후 또는 증상을 포함하는 질환, 장애 또는 병태), 예를 들어, 암 또는 종양을 역전, 개선, 이의 발병을 지연 또는 이의 진행을 저해하는 것을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 치료는 하나 이상의 징후 또는 증상이 발생하거나 관찰된 후에 투여될 수 있다. 치료는 또한 예를 들어, 재발 및/또는 확산을 지연 또는 예방하기 위해, 증상이 해결된 후에도 계속될 수 있다.
종양: 용어 "종양" 및 "신생물(neoplasm)"은 상호교환적으로 사용되며, 덩어리의 성장이 정상적인 조직의 성장을 능가하고 조정되지 않는 비정상적인 조직의 덩어리를 지칭한다. 신생물 또는 종양은 다음의 특성에 따라 "양성" 또는 "악성"일 수 있다: 세포 분화의 정도(형태 및 기능 포함), 성장의 속도, 국부적 침윤 및 전이. "양성 신생물"은 일반적으로 잘 분화되며, 특징적으로 악성 신생물보다 성장이 더 느리고, 기원 부위에 국재화된 채로 남아있다. 또한, 양성 신생물은 원거리 부위에 침투, 침윤 또는 전이하는 능력이 없다. 예시적인 양성 신생물은 지방종(lipoma), 연골종(chondroma), 선종(adenoma), 쥐젖(acrochordon), 노인성 혈관종(senile angioma), 지루성 각질 섬유(seborrheic keratose), 검버섯(lentigo) 및 피지샘 증식증(sebaceous hyperplasia)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 경우에, 소정의 "양성" 종양은 나중에 악성 신생물을 유발할 수 있고, 이는 종양의 신생 세포의 하위집단에서 추가적인 유전적 변화로 인해 발생할 수 있으며, 이러한 종양은 "전-악성 신생물"로도 지칭된다. 전-악성 신생물의 예는 기형종(teratoma)이다. 대조적으로, "악성 신생물"은 일반적으로 잘 분화되지 않고(역분화(anaplasia)), 공격적인 침투, 침윤 및 주변 조직의 파괴를 동반하는 특징적으로 빠른 성장을 보인다. 또한, 악성 신생물은 일반적으로 원거리 부위로 전이하는 능력을 갖는다.
종양 제거: 본 명세서에서 사용되는 용어 "종양 제거"는 암 요법, 예를 들어, 외과적 절제로부터 야기될 수 있는 종양의 부분적 또는 완전한 제거를 포함한다. 일부 실시형태에서, 종양 제거는 수술에 의한 종양의 일부 또는 모든 종양의 물리적 제거(즉, "종양 절제")를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 종양 제거는 외과적 종양 절제 및 보조 요법(예를 들어, 화학요법, 면역요법 및/또는 방사선 요법)으로 인한 것일 수 있다. 일부 실시형태에서, 보조 요법은 외과적 종양 절제 후, 예를 들어, 외과적 종양 절제 후 적어도 24시간 이상 후에 투여될 수 있다.
종양 절제 대상체: 본 명세서에서 사용되는 용어 "종양 절제 대상체"는 종양 절제술을 받고 있거나 또는 최근에 받은 대상체를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 종양 절제 대상체는 총 종양 덩어리의 적어도 70% 이상(적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 이상을 포함(100% 포함))이 외과적 절제에 의해 제거된 대상체이다. 당업자는 맨눈에 의한 육안 검사를 통해 총 종양 덩어리 전부가 명백하게 제거되었음을 보여주더라도, 일부 경우에, 가시적 절제면(resection margin)에 일부 잔여 암 세포가 현미경적으로 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 일부 실시형태에서, 종양 절제 대상체는 음성 절제면을 갖는 것으로 결정될 수 있다(즉, 예를 들어, 종양 절제 부위를 둘러싼 조직의 조직학적 평가에 기초하여 절제면에서 현미경으로 암 세포가 관찰되지 않음). 일부 실시형태에서, 종양 절제 대상체는 양성 절제면을 갖는 것으로 결정될 수 있다(즉, 예를 들어, 종양 절제 부위를 둘러싸는 조직의 조직학적 평가에 기초하여 절제면에서 암 세포가 현미경으로 관찰됨). 일부 실시형태에서, 종양 절제 대상체는 수술에 대한 생리학적 반응에 의해 진행/증식하도록 유도될 수 있는 미세전이 및/또는 휴면 파종성 암 세포를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 종양 절제 대상체는 종양 절제술이 수행된 직후에 조성물(예를 들어, 본 명세서에 기재되고/되거나 이용되는 바와 같음)을 투여받는다(예를 들어, 수술 중 투여(intraoperative administration)). 일부 실시형태에서, 종양 절제 대상체는 수술후, 예를 들어, 18시간 이내, 12시간 이내, 6시간 이내, 3시간 이내, 2시간 이내, 1시간 이내, 30분 이내 또는 그 미만을 포함하여 24시간 미만 이내에 조성물(예를 들어, 본 명세서에 기재되고/되거나 이용되는 바와 같음)을 투여받는다.
변형물 : 본 명세서에서 사용되는 용어 "변형물(variant)"은 참조 개체와 유의미한 구조적 동일성을 보여주지만, 참조 개체와 비교하여 하나 이상의 화학적 모이어티의 존재 또는 수준에 있어서 참조 개체와 구조적으로 다른 개체를 지칭한다. 많은 실시형태에서, 변형물은 또한 참조 개체와 기능적으로 상이하다. 일반적으로, 특정 개체가 참조 개체의 "변형물"인 것으로 적절하게 간주되는지 여부는 참조 개체와의 구조적 동일성의 정도에 기초한다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 임의의 생물학적 또는 화학적 참조 개체는 소정의 특징적인 구조적 요소를 갖는다. 변형물은 정의에 따라 하나 이상의 이러한 특징적인 구조적 요소를 공유하는 별개의 화학적 개체이다. 몇 가지 예를 들면, 저분자는 특징적인 코어 구조적 요소(예를 들어, 거대고리형 코어) 및/또는 하나 이상의 특징적인 펜던트 모이어티를 가질 수 있고, 따라서 저분자의 변형물은 코어 구조적 요소 및 특징적인 펜던트 모이어티를 공유하지만 다른 펜던트 모이어티 및/또는 코어 내에 존재하는 결합의 유형(단일 대 이중, E 대 Z 등)에서 상이한 것이고, 폴리펩타이드는 선형 또는 3차원 공간에서 서로에 대해 지정된 위치를 갖고/갖거나 특정 생물학적 기능에 기여하는 복수의 아미노산으로 구성된 특징적인 서열 요소를 가질 수 있으며, 핵산은 선형 또는 3차원 공간에서 서로에 대하여 지정된 위치를 갖는 복수의 뉴클레오타이드 잔기로 구성된 특징적인 서열 요소를 가질 수 있다. 예를 들어, 변형물 생체적합물질(예를 들어, 변형물 중합체성 생체적합물질)이 예를 들어, 본 명세서에 기재된 방법에 사용될 때 면역계(예를 들어, 선천성 면역을 자극함으로써)에서 작용할 수 있다면, 변형물 생체적합물질(예를 들어, 변형물 중합체성 생체적합물질)은 하나 이상의 구조적 변형(예를 들어, 화학적 모이어티 및/또는 그라프팅의 추가, 결실 및/또는 변형(이들로 제한되지 않음))의 결과로 참조 생체적합물질(예를 들어, 참조 중합체성 생체적합물질)과 다를 수 있다. 일부 실시형태에서, 변형물 생체적합물질(예를 들어, 변형물 중합체성 생체적합물질)은 이러한 변형물 생체적합물질(예를 들어, 변형물 중합체성 생체적합물질)을 대상체의 표적 부위에 투여한 후 24시간에 평가될 때, 대상체의 표적 부위 및/또는 신체 순환에서 관찰된 하나 이상의 전염증성 사이토카인(예를 들어, CXCL10, IFN-α, IFN-β, IL-1β, IL-6, IL-18 및/또는 TNF-α(이들로 제한되지 않음))의 양이 참조 생체적합물질(예를 들어, 참조 중합체성 생체적합물질)이 표적 부위에 투여될 때 관찰된 양의 적어도 60% 이상(예를 들어, 예를 들어, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 최대 100%를 포함)인 것을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 변형물 생체적합물질(예를 들어, 변형물 중합체성 생체적합물질)은 이러한 변형물 생체적합물질(예를 들어, 변형물 중합체성 생체적합물질)을 대상체의 표적 부위에 투여 후 24시간에 평가될 때, 대상체의 표적 부위 및/또는 신체 순환에서 관찰된 하나 이상의 전염증성 사이토카인(예를 들어, CXCL10, IFN-α, IFN-β, IL-1β, IL-6, IL-18 및/또는 TNF-α(이들로 제한되지 않음))의 양이 참조 생체적합물질(예를 들어, 참조 중합체성 생체적합물질)이 표적 부위에 투여될 때 관찰된 양의 적어도 1.1-배 또는 그 이상(예를 들어, 예를 들어, 적어도 1.5-배, 적어도 2-배, 적어도 3-배, 적어도 4-배, 적어도 5-배 또는 그 이상을 포함)인 것을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 변형물 생체적합물질(예를 들어, 변형물 중합체성 생체적합물질)은 참조 생체적합물질(예를 들어, 참조 중합체성 생체적합물질)과는 상이한 적어도 하나의 물리적 특징을 나타낸다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 변형물 생체적합물질(예를 들어, 변형물 중합체성 생체적합물질)은 참조 생체적합물질(예를 들어, 참조 중합체성 생체적합물질)과 비교하여 증가된 수용해도(예를 들어, 생리학적 pH에서)를 나타낼 수 있다. 일부 실시형태에서, 변형물은 참조와 비교하여 10개, 9개, 8개, 7개, 6개, 5개, 4개, 3개, 2개 또는 1개의 구조적 변형을 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형물은 소수(예를 들어, 5개, 4개, 3개, 2개 또는 1개 미만)의 구조적 변형(예를 들어, 알킬화, 아실화, 4차화, 하이드록시알킬화, 카복시알킬화, 티올화, 인산화, 글리코실화 등)을 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형물은 5개, 4개, 3개, 2개 또는 1개 이하의 화학적 모이어티의 추가 또는 결실을 가지며, 일부 실시형태에서는 참조와 비교하여 추가 또는 결실이 없다. 일부 실시형태에서, 변형물은 화학적 조작에 의해 참조로부터 생성될 수 있는 개체이다. 일부 실시형태에서, 변형물은 참조를 생성하는 것과 실질적으로 유사한(예를 들어, 복수의 단계를 공유함) 합성 절차의 수행을 통해 생성될 수 있는 개체이다.
소정의 실시형태의 상세한 설명
본 개시내용은 특히 암 치료 및/또는 신체의 면역학적 이벤트 또는 과정의 제자리에서 국부적 조절을 달성하는 것에 관련된 기술을 제공한다.
일부 실시형태에서, 제공되는 기술은 예를 들어, 외과적 절제에 의해 종양 제거(부분적 또는 완전)를 최근에 받았고/았거나 받고 있는 암 환자를 치료하는데 특히 유용하다. 특정 실시형태에서, 제공되는 기술은 수술 중 환경에서 종양 절제 대상체의 치료, 예를 들어, 종양, 예를 들어, 고형 종양의 치료에 유용할 수 있다. 종양의 외과적 절제는 면역억제, 예를 들어, 절제 부위 또는 그 부근에서 국부적으로(예를 들어, 상처 치유에 대한 반응으로) 면역억제 및/또는, 예를 들어, 하나 이상의 원격 종양 부위, 예를 들어, 전이 부위(예를 들어, 면역억제성 인자의 전신 확산으로 인한 결과)와 같은 하나 이상의 원격 부위에서 면역억제를 초래할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Krall et al. "The systemic response to surgery triggers the outgrowth of distant immune-controlled tumors in mouse models of dormancy" Sci Transl Med., 10:eaan3464 (2018)] 참조. 종양 절제 후 수술 부위에서 발생할 수 있는 면역 반응의 이러한 변화는 국부적 및/또는 전신 결과를 가질 수 있고, 휴면 미세전이의 활성화 및/또는 잔여 암 세포의 전파를 촉진하거나 용이하게 할 수 있으므로, 암 재발의 위험을 증가시킨다. 예를 들어, 문헌[Tohme et al. "Surgery for cancer: a trigger for metastases" Cancer Res., 77:1548-1552 (2017)] 참조.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 이전에 암 치료의 효능을 유도하는 것으로 간주되지 않고 오히려 보조 물질(예를 들어, 약물 담체 또는 백신 보조제)로 간주되었던 소정의 유형의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)이 그 자체로 항종양 면역을 유도하는데 유용할 수 있으므로, 특히 종양 절제 후의 맥락에서, 예를 들어, 검출 가능한 남아 있는 암 세포가 매우 적거나 또는 없는 경우 별도의 면역조절 페이로드가 반드시 필요하지 않다는 통찰력을 제공한다. 따라서, 본 개시내용은 중합체성 생체적합물질을 포함하는 그러한 및 기타 생체적합물질에 대해 특히 효과적이고/이거나 바람직한 치료 전략을 교시한다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 표적 부위(예를 들어, 외과적 절제에 의해 종양이 제거된 부위)에 배치될 때, 그 자체로 소정의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)이 선천성 항종양 면역을 자극하는데 충분할 수 있다는 통찰력을 제공한다. 일부 실시형태에서, 이러한 선천성 항종양 면역은 암 재발 및/또는 전이의 위험 및/또는 발생률 및/또는 이와 관련된 사망률을 감소시킬 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 표적 부위에 면역자극 작용을 집중시킬 수 있는 기술을 제공한다. 본 명세서에서 제공되는 이러한 기술은 일부 실시형태에서 면역요법의 전신 투여와 관련이 있을 수 있는 유해 부작용을 최소화하면서, 종양 재발 및/또는 전이를 감소 또는 저해(예를 들어, 이의 발생을 지연, 정도를 감소)시킴으로써 암을 치료하는데 특히 유용할 수 있다.
I. 조성물
본 개시내용은 본 명세서에 기재된 바와 같은 면역조절성 조성물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 선천성 면역의 효능제임을 특징으로 하는(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 검정에서 테스트되는 경우)), 예를 들어, 중합체성 생체적합물질을 포함하는 생체적합물질로 본질적으로 구성된(또는 이로 구성된) 면역조절제를 포함함)을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 암 치료에 유용한 조성물(예를 들어, 면역조절 본 명세서에 기재된 조성물 바와 같음)을 제공한다. 특정 실시형태에서, 제공되는 조성물은 종양 제거를 받고 있거나 또는 받은 대상체에 투여하는데 유용하다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 제공되는 조성물은 종양 절제 대상체에 투여하는데 유용하다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 조성물은 선천성 면역 조절 성분을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 이러한 선천성 면역 조절 성분은 대상체(예를 들어, 선천성 면역 조절 성분이 투여되고/되거나 그렇지 않으면 이를 필요로 하는 대상체)에서 하나 이상의 선천성 면역 반응(및/또는 선천성 면역 반응의 하나 이상의 특징)을 활성화 또는 자극한다. 일부 실시형태에서, 조성물에 제공되는 선천성 면역 조절 성분은 직접적 또는 간접적으로 표적 부위(예를 들어, 종양 절제 부위)에서 염증성 반응을 유도하고/하거나 면역 세포를 표적 부위(예를 들어, 종양 절제 부위)에 동원한다. 당업자는 일부 경우에, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물에 제공되는 선천성 면역 조절 성분이 표적 부위에서 염증성 반응을 개시하고/하거나 면역 세포를 표적 부위에 동원하는 하나 이상의 작용제를 자극할 수 있음(예를 들어, 이의 수준 및/또는 활성을 증가시킬 수 있음)을 이해할 것이다.
일부 실시형태에서, 제공되는 조성물은 선천성 면역 조절 성분 및 선택적으로, 하나 이상의 기타 성분(즉, 선천성 면역 조절제가 아닌 하나 이상의 물질/작용제)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 선천성 면역 조절 성분은 생체적합물질로 본질적으로 구성되거나 또는 이로 구성된다. 일부 실시형태에서, 선천성 면역 조절 성분은 중합체성 생체적합물질로 본질적으로 구성되거나 또는 이로 구성된다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 바와 같은 조성물의 선천성 면역 조절 성분은 이러한 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)로 본질적으로 구성되거나 또는 이로 구성되며; 이러한 조성물이 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 이외의 하나 이상의 물질(들)/작용제(들)를 포함할 수 있는 한, 이러한 다른 물질(들)/작용제(들)는 개별적으로 또는 함께, 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)의 관련 선천성 면역 조절 특징(들)을 실질적으로 변경하지 않는다.
본 발명자들은 선천성 면역 조절제(예를 들어, 그 내용이 본 명세서에 기재된 목적을 위해 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 WO 2018/045058에 기술된 바와 같은 선천성 면역 반응의 활성화제 참조)이거나 또는 이를 포함할 수 있는 생체적합물질 및 페이로드를 포함하는 시스템이 특히, 종양 절제를 받았거나 또는 받고 있는 대상체에 투여될 때 상당히 유용할 수 있음을 이전에 기술하였다. 특히, 본 개시내용은 소정의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)이 별도의 선천성 면역 조절 페이로드 없이도 유익한 효과를 달성하기에 충분한 선천성 면역 조절 활성을 제공할 수 있다는 놀라운 통찰력을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시되고/되거나 이용되는 조성물의 선천성 면역 조절 성분에는 선천성 면역 조절 페이로드가 실질적으로 없을 뿐만 아니라, 본 개시내용의 이러한 조성물은 예를 들어, 후천성 면역 조절 페이로드, 면역조절 사이토카인, 면역조절 화학치료제, 면역조절 치료제 및/또는 이들의 조합을 포함하는 적어도 하나 이상(예를 들어, 적어도 2개 이상, 적어도 3개 이상)의 다른 유형의 면역조절 페이로드의 포함을 반드시 필요로 하지 않을 수 있다. 단지 예로서, 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 조성물에는 선천성 면역 조절 페이로드 및 후천성 면역 조절 페이로드가 실질적으로 없다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 조성물에는 선천성 면역 조절 페이로드, 후천성 면역 조절 페이로드 및 면역조절 사이토카인이 실질적으로 없다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 조성물은 면역조절 페이로드 없이 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제를 포함한다.
선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제
본 개시내용에 따라 사용하기 위한 선천성 면역의 생체적합물질 효능제는 투여시 선천성 면역의 효능제 또는 활성화제로서 기능하는 생체적합물질이다. 일부 실시형태에서, 이러한 선천성 면역의 생체적합물질 효능제는 선천성 면역의 중합체성 생체적합물질 효능제이거나 또는 이를 포함한다. 본 개시내용을 읽는 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 본 개시내용에 따라 이용되는 중합체성 생체적합물질은 개별 핵산 또는 폴리펩타이드 분자보다는 매트릭스 생체적합물질(예를 들어, 일부 실시형태에서, 예를 들어, 저장 계수, 점도 및/또는 위상각을 포함하는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 생체적합물질 특성을 가짐)이다. 일부 실시형태에서, 이러한 중합체성 생체적합물질의 맥락에서 사용하기 위한 중합체는 폴리펩타이드가 아니다. 일부 실시형태에서, 중합체성 생체적합물질의 맥락에서 사용하기 위한 중합체는 핵산이 아니다. 일부 실시형태에서, 중합체성 생체적합물질은 핵산 및/또는 폴리펩타이드이거나 또는 이를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되고/되거나 사용되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 간접적 또는 직접적으로 적어도 하나 이상의 선천성 면역 반응(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)이 유도되도록, 예를 들어, 수지상 세포, 대식세포, 단핵구, 호중구 및/또는 자연 살해(NK) 세포와 같은 선천성 면역계의 하나 이상의 유형의 세포의 하나 이상의 패턴 인식 수용체를 활성화할 수 있다. 이러한 패턴 인식 수용체의 예는 C-형 렉틴 수용체(C-type Lectin Receptor: CLR), 뉴클레오타이드-결합 올리고머화 도메인-유사 수용체(NOD(Nucleotide-binding Oligomerization Domain)-유사 수용체 또는 NLR), 레티노산-유도성 유전자-I-유사 수용체(Retinoic acid-inducible gene-I-Like Receptor: RLR) 및/또는 톨-유사 수용체(Toll-Like Receptor: TLR)이거나 또는 이들을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 이용되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 예를 들어, 만노스 수용체 및/또는 아시알로당단백질 수용체 패밀리(예를 들어, 덱틴-1, 덱틴-2, 대식세포-유도성 C-형 렉틴(Mincle), 수지상 세포-특이적 ICAM3-포착 비인테그린(dendritic cell-specific ICAM3-grabbing nonintegrin: DC-SIGN) 및 DC NK 렉틴 그룹 수용체-1(DC NK lectin group receptor-1: DNGR-1))을 포함하는, 선천성 면역계의 많은 여러 세포(예를 들어, 수지상 세포, 대식세포 등)의 적어도 하나 이상의 C-형 렉틴 수용체(CLR)를 직접적 또는 간접적으로 활성화할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 이용되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 예를 들어, NLRA(예를 들어, CIITA), NLRB(예를 들어, NAIP), NLRC(예를 들어, NOD1, NOD2, NLRC3, NLRC4, NLRC5, NLRX1) 및/또는 NLRP(예를 들어, NLRP1, NLRP2, NLRP3, NLRP4, NLRP5, NLRP6, NLRP7, NLRP8, NLRP9, NLRP10, NLRP11, NLRP12, NLRP13, NLRP14)를 포함하는, 다양한 유형의 백혈구(예를 들어, 림프구, 대식세포, 수지상 세포)의 적어도 하나 이상의 NOD-유사 수용체(NLR)를 직접적 또는 간접적으로 활성화할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 이용되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 예를 들어, RIG-I, MDA5 및/또는 LGP2를 포함하는, 예를 들어, 골수 세포의 적어도 하나 이상의 RIG-I-유사 수용체(RLR)를 직접적 또는 간접적으로 활성화할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용에 따라 사용하기 위한 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 예를 들어, TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9 및/또는 TLR10을 포함하는, 다양한 유형의 백혈구(예를 들어, 수지상 세포, 골수성 수지상 세포, 단핵구, 대식세포 및/또는 호중구)의 적어도 하나 이상의 톨-유사 수용체(TLR)를 직접적 또는 간접적으로 활성화할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되고/되거나 사용되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 적어도 하나 이상의 선천성 면역 반응(및/또는 선천성 면역 반응의 하나 이상의 특징)이 유도되도록(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음), 예를 들어, 골수 세포에서 인플라마솜을 간접적 또는 직접적으로 활성화 또는 유도(예를 들어, 이의 수준 및/또는 활성의 증가)할 수 있다. 일부 실시형태에서, 인플라마솜은 전형적으로, 예를 들어, 인터류킨 1β 및/또는 인터류킨 18과 같은 하나 이상의 전염증성 사이토카인의 성숙 및/또는 분비 촉진과 같은 하나 이상의 염증성 반응을 활성화하는 다중-단백질 복합체이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되고/되거나 사용되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 흑색종 2 결핍(Absent in Melanoma 2: AIM2)-유사 수용체("AIM2 인플라마솜")를 포함하는 인플라마솜을 간접적 또는 직접적으로 활성화 또는 유도할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되고/되거나 사용되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 예를 들어, NLRP1(예를 들어, NALP1b), NLRP3(예를 들어, NALP3) 및/또는 NLRC4(예를 들어, IPAF)를 포함하는 하나 이상의 NLR을 포함하는 인플라마솜을 간접적 또는 직접적으로 활성화 또는 유도(예를 들어, 이의 수준 및/또는 활성을 증가)할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용에 따라 사용하기 위한 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 선천성 면역이 유도되도록 cGAS-STING 경로(예를 들어, 문헌[Chen et al., "Regulation and function of the cGAS-STING pathway of cytosolic DNA sensing" Nature Immunology (2016) 17: 1142-1149]에 기술된 바와 같은 cGAS-STING 경로 및/또는 이의 성분)에 포함된 하나 이상의 성분을 직접적 또는 간접적으로 활성화할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용에 따라 사용하기 위한 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 NFκΒ 및/또는 NFκΒ 경로와 관련된 다른 성분(예를 들어, 선천성 면역 반응 동안의 NFκΒ 활성화, 예를 들어, 문헌[Dev et al., "NFκB and innate immunity" Curr Top Microbiol Immunol. (2011) 349: 115-43]에 기술되어 있는 바와 같은 것)의 활성 및/또는 수준을 직접적 또는 간접적으로 유도할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용에 따라 사용하기 위한 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 예를 들어, 선천성 면역 반응 동안 반응성 산소 종의 생성을 직접적 또는 간접적으로 초래할 수 있다.
본 개시내용을 읽는 당업자에게 명백한 바와 같이, 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되고/되거나 사용되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 선천성 면역의 활성화와 관련된 하나 이상의 성분 및/또는 경로(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 것)를 직접적 또는 간접적으로 활성화할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되고/되거나 사용되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 직접적 또는 간접적으로 선천성 면역계(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 것)의 하나 이상의 세포 유형의 하나 이상의 패턴 인식 수용체를 활성화할 수 있고, 또한, 예를 들어, 골수 세포에서 인플라마솜을 활성화 또는 유도(예를 들어, 이의 수준 및/또는 활성을 증가)할 수 있다.
예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되고/되거나 사용되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 이를 필요로 하는 대상체의 표적 부위(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)에 투여 후 특정 시간(예를 들어, 24시간, 48시간 또는 72시간)에 평가될 때, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제가 표적 부위에 투여되지 않았을 때 관찰된 것보다 더 많은 전염증성 사이토카인(들)이 대상체의 표적 부위 및/또는 신체 순환에 존재하는 것을 특징으로 한다. 이러한 전염증성 사이토카인(들)의 비제한적인 예는 CXCL10, IFN-α, IFN-β, IL-1β, IL-6, IL-18, TNF-α 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 표적 부위(예를 들어, 종양 절제 부위) 및/또는 신체 순환(예를 들어, 말초 혈액)에서 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 이상)의 전염증성 사이토카인(들)의 이러한 증가는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제 또는 이를 포함하는 조성물이 투여되지 않았을 때 관찰되는 것과 비교하여 적어도 10% 이상(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 이상을 포함)이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되고/되거나 사용되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 이를 필요로 하는 대상체의 표적 부위(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)에 투여 후 특정 시간(예를 들어, 24시간, 48시간 또는 72시간)에 평가될 때, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제가 표적 부위에 투여되지 않았을 때 관찰되는 것보다 더 많은 활성화된 수지상 세포가 대상체의 표적 부위(예를 들어, 종양 절제 부위) 및/또는 2차 림프 기관(예를 들어, 림프절 또는 비장) 및/또는 신체 순환(예를 들어, 말초 혈액)에 존재하는 것을 특징으로 한다. 당업자는 수지상 세포의 활성화에 대한 다양한 마커가 공지되어 있으며, 수지상 세포의 활성화 상태를 평가하는데 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 수지상 세포의 활성화는 항원 제시 기구(예를 들어, MHC I 및/또는 MHC II) 및/또는 수지상 세포 표면 상의 공-자극 분자(예를 들어, CD40, CD80 및/또는 CD86)의 수준을 검출함으로써 평가될 수 있다. 일부 실시형태에서, 표적 부위(예를 들어, 종양 절제 부위) 및/또는 2차 림프 기관(예를 들어, 림프절 또는 비장) 및/또는 신체 순환(예를 들어, 말초 혈액)에서 활성화된 수지상 세포의 이러한 증가(예를 들어, 활성화된 수지상 세포의 수 및/또는 수지상 세포에서 하나 이상의 이러한 활성화 마커의 수준의 측면에서)는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제 또는 이를 포함하는 조성물이 투여되지 않았을 때 관찰되는 것과 비교하여 적어도 10% 이상(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 이상을 포함)이다.
항원 제시 기구, 공-자극 분자 및/또는 전염증성 사이토카인의 활성화를 평가하는 다양한 방법은 당업계에 공지되어 있다. 당업자는 일부 경우에, 항원 제시 기구, 공-자극 분자 및/또는 전염증성 사이토카인의 수준이 예를 들어, 정량적 중합효소연쇄반응을 사용하여 표적 면역 세포에서의 유전자 발현(예를 들어, mRNA 수준)에 기초하여 평가될 수 있음을 이해할 것이다. 당업자는 또한 면역검정(예를 들어, ELISA, 면역염색 및/또는 유세포 분석법)이 이러한 활성화를 또한 평가하는데 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 수지상 세포의 표면 상의 항원 제시 기구 및/또는 공-자극 분자의 단백질 발현은 예를 들어, 면역염색 및/또는 유세포 분석법에 의해 평가될 수 있다. 적합화된(conditioned) 배양 배지 또는 말초 혈액에서의 전염증성 사이토카인과 같은 전염증성 가용성 인자의 농도는 예를 들어, ELISA 및/또는 다중화 레이저 비드 기술을 사용하여 측정될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되고/되거나 사용되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 이를 필요로 하는 대상체의 표적 부위(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)에 투여 후 특정 시간(예를 들어, 24시간, 48시간, 또는 72시간)에 평가될 때, 생체적합물질(예를 들어, 선천성 면역의 중합체성 생체적합물질) 효능제가 표적 부위에 투여되지 않았을 때 관찰되는 것보다 더 많은 형질세포양 수지상 세포가 대상체의 표적 부위(예를 들어, 종양 절제 부위) 및/또는 2차 림프 기관(예를 들어, 림프절 또는 비장) 및/또는 신체 순환에 존재하는 것을 특징으로 한다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 일부 경우에, 형질세포양 수지상 세포는 관련 활성화 마커(예를 들어, B220 및/또는 PDCA1)의 검출에 의해 평가될 수 있다. 일부 실시형태에서, 표적 부위(예를 들어, 종양 절제 부위) 및/또는 2차 림프 기관(예를 들어, 림프절 또는 비장) 및/또는 신체 순환(예를 들어, 말초 혈액)에서 형질세포양 수지상 세포의 이러한 증가(예를 들어, 형질세포양 수지상 세포의 수 및/또는 형질세포양 수지상 세포의 하나 이상의 활성화 마커의 수준의 측면에서)는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제 또는 이를 포함하는 조성물이 투여되지 않았을 때 관찰된 것과 비교하여 적어도 10% 이상(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 이상을 포함)이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되고/되거나 사용되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 이를 필요로 하는 대상체의 표적 부위(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)에 투여 후 특정 시간(예를 들어, 24시간, 48시간, 또는 72시간)에 평가될 때, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제가 표적 부위에 투여되지 않았을 때 관찰되는 것보다 더 많은 NK 세포가 대상체의 표적 부위(예를 들어, 종양 절제 부위) 및/또는 2차 림프 기관(예를 들어, 림프절 또는 비장) 및/또는 신체 순환에 존재하는 것을 특징으로 한다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 일부 경우에, NK 세포는 관련 활성화 마커(예를 들어, CD69 및/또는 KLRG1) 및/또는 높은 효과기 마커(예를 들어, CD11b 및/또는 CD27)의 평가에 의해 검출될 수 있다. 일부 실시형태에서, 표적 부위(예를 들어, 종양 절제 부위) 및/또는 2차 림프 기관(예를 들어, 림프절 또는 비장) 및/또는 신체 순환(예를 들어, 말초 혈액)에서 NK 세포의 이러한 증가(예를 들어, NK 세포의 수 및/또는 NK 세포에서 하나 이상의 이러한 활성화 및/또는 높은 효과기 마커의 수준의 측면에서)는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제 또는 이를 포함하는 조성물이 투여되지 않았을 때 관찰된 것과 비교하여 적어도 10% 이상(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 이상을 포함)이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되고/되거나 사용되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 이를 필요로 하는 대상체의 표적 부위(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)에 투여 후 특정 시간(예를 들어, 2주, 3주, 1개월 이상)에 평가될 때, 대상체는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제가 표적 부위에 투여되지 않았을 때 관찰되는 것과 비교하여 적어도 하나 이상의 후천성 항종양 반응을 나타내는 것을 특징으로 한다. 예를 들어, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 일부 경우에, 후천성 항종양 반응은 T 세포의 수 및/또는 하나 이상의 활성화 마커(예를 들어, CD69 및/또는 GITR)를 발현하는 T 세포의 비율을 평가함으로써 평가될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 이러한 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 이를 필요로 하는 대상체의 표적 부위(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)에 투여 후 특정 시간(예를 들어, 2주, 3주, 1개월 이상)에 평가될 때, 표적 부위(예를 들어, 종양 절제 부위) 및/또는 2차 림프 기관(예를 들어, 림프절 또는 비장) 및/또는 신체 순환(예를 들어, 말초 혈액)에서 T 세포(예를 들어, CD4를 발현하지만 FoxP3은 발현하지 않거나, 또는 CD8을 발현함)의 수는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제 또는 이를 포함하는 조성물이 투여되지 않았을 때 관찰되는 것과 비교하여 적어도 10% 이상(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 이상을 포함)인 것을 특징으로 한다. 추가적으로 또는 대안적으로, 이러한 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 이를 필요로 하는 대상체의 표적 부위(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)에 투여 후 특정 시간(예를 들어, 2주, 3주, 1개월 이상)에 평가될 때, 표적 부위(예를 들어, 종양 절제 부위) 및/또는 2차 림프 기관(예를 들어, 림프절 또는 비장) 및/또는 신체 순환(예를 들어, 말초 혈액)에서 활성화된 T 세포(예를 들어, CD69 및/또는 GITR을 발현함)의 수는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제 또는 이를 포함하는 조성물이 투여되지 않았을 때 관찰되는 것보다 적어도 10% 이상(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 이상을 포함)인 것을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질 효능제는 하나 이상의 중합체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질 효능제는 적어도 2개 이상의 중합체를 포함하며, 이들 중 적어도 하나는 선천성 면역의 효능제 또는 활성화제로서 기능한다. 일부 이러한 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질 효능제는 선천성 면역의 효능제 또는 활성화제로서 기능하는 적어도 하나의 중합체 및 비-면역조절성인 적어도 하나의 중합체를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서 선천성 면역의 생체적합물질 효능제가 하나 이상의 중합체를 포함하는 경우, 이러한 생체적합물질에 사용하기 위한 중합체(들)는 예를 들어, 적어도 20kDa, 적어도 30kDa, 적어도 40kDa, 적어도 50kDa, 적어도 60kDa, 적어도 70kDa, 적어도 80kDa, 적어도 90kDa, 적어도 100kDa, 적어도 110kDa, 적어도 120kDa, 적어도 130kDa, 적어도 140kDa, 적어도 150kDa, 적어도 160kDa, 적어도 170kDa, 적어도 180kDa, 적어도 190kDa, 적어도 200kDa, 적어도 210kDa, 적어도 220kDa, 적어도 230kDa, 적어도 240kDa, 적어도 250kDa, 적어도 260kDa, 적어도 270kDa, 적어도 280kDa, 적어도 290kDa, 적어도 300kDa, 적어도 350kDa, 적어도 400kDa, 적어도 500kDa, 적어도 600kDa, 적어도 700kDa 이상을 포함하는, 적어도 2kDa, 2.5kDa, 적어도 5kDa, 적어도 10kDa 이상의 평균 분자량을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 중합체(들)는 예를 들어, 900kDa 미만, 800kDa 미만, 700kDa 미만, 600kDa 미만, 500kDa 미만, 400kDa 미만, 300kDa 미만, 200kDa 미만, 100kDa 미만, 50kDa 미만 또는 그 이하를 포함하는 1000kDa 미만 또는 그 이하의 평균 분자량을 가질 수 있다. 위에 언급된 범위의 조합이 또한 가능하다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 이러한 중합체(들)는 평균 분자량이 2kDa 내지 1000kDa, 또는 5kDa 내지 600kDa 또는 10kDa 내지 400kDa인 것을 특징으로 한다. 당업자는 중합체가 전형적으로 분자량 분포를 특징으로 하며, 이는 일부 경우에 평균 분자량을 결정하는데 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 당업자는 평균 분자량이 예를 들어, 수 평균 분자량, 중량 평균 분자량 및 피크 평균 분자량을 포함하는 상이한 방식으로 나타내어질 수 있으며, 예를 들어, 겔 전기영동(예를 들어, 소듐 도데실 설페이트 폴리아크릴아마이드 겔 전기영동(SDS-PAGE), 크기 배제 겔 크로마토그래피, 질량 분광법(예를 들어, MALDI 또는 ESI), 또는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 굴절률 검출(refractive index detection: RID), 광 산란 또는 이들의 임의의 조합(예를 들어, HPLC-RID)에 의해 결정될 수 있음을 추가로 이해할 것이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 조성물에 유용한(예를 들어, 예를 들어, 하나 이상의 전염증성 사이토카인의 증가된 수준 및/또는 수지상 세포 및/또는 NK 세포의 증가된 수 및/또는 활성화와 같은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 특성을 나타냄) 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 탄수화물 중합체이거나 또는 이를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 탄수화물 중합체는 공유 결합에 의해 연결되는 하나 이상의 아미노 당을 포함할 수 있다. 이러한 탄수화물 중합체에 유용할 수 있는 예시적인 아미노 당은 글루코사민, 갈락토사민, 프럭토사민 및/또는 만노사민이거나 또는 이들을 포함한다. 일부 실시형태에서, 이러한 탄수화물 중합체는 대상체에 투여되는 경우, 탄수화물 중합체가 예를 들어, cGAS-STING 경로 또는 이의 하나 이상의 성분의 활성화를 통해 IFN(예를 들어, I형 IFN)의 생성을 유도하고/하거나, 예를 들어, 인플라마솜(예를 들어, NLRP3)의 활성화를 통해 IL-1β의 생성을 유도하는 것을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 이러한 탄수화물 중합체는 대상체에 투여되는 경우, 탄수화물 중합체가 하나 이상의 전염증성 사이토카인(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)의 생성을 유도하고/하거나 항원 제시 기구 및/또는 공자극성 분자(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)를 상향조절하는 것을 특징으로 한다. 소정의 실시형태에서, 본 개시내용에 따라 유용한 탄수화물 중합체는 글루칸(예를 들어, 알파-글루칸과 같은 덱스트란, 베타-글루칸과 같은 자이모산), 프럭탄(예를 들어, 이눌린), 만난, 키틴 및/또는 키토산, 마이코박테리아 탄수화물(예를 들어, 리포아라비노만난(lipoarabinomannan: LAM), 무라밀다이펩타이드(muramyldipeptide: MDP), D-무라팔미틴, 트레할로스-6-6-다이마이콜레이트), 지질다당류(lipopolysaccharide: LPS), 사포닌 화합물(예를 들어, QS-21) 및/또는 문헌[Petrovsky and Cooper, "Carbohydrate-based immune adjuvants" Expert Rev Vaccines, 10: 523-537 (2011)]에 기술되어 있는 바와 같은 탄수화물-함유 화합물이거나 또는 이들을 포함한다.
당업자는 키토산 및/또는 키틴이 선천성 면역을 유도할 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 문헌[Bueter et al., "Innate Sensing of Chitin and Chitosan" PLOS Pathogens, 9(1): e1003080 (2013); Carroll et al. "The Vaccine Adjuvant Chitosan Promotes Cellular Immunity via DNA Sensor cGAS-STING-Dependent Induction of Type I interferons" Immunity, 44(3): 597-608 (2016); 및 Riteau and Sher "Chitosan: An Adjuvant with an Unanticipated STING" Immunity, 44(5) 522-524] 참조. 따라서, 특정 실시형태에서, 본 개시내용에 따라 유용한 탄수화물 중합체는 키토산 또는 이들의 변형물 또는 이들의 조합이거나 또는 이들을 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용에 따라 유용한 탄수화물 중합체는 키틴이거나 또는 이를 포함한다. 당업자는 예를 들어, 문헌[Bueter et al., "Innate Sensing of Chitin and Chitosan," PLOS Pathogens 9(1):e1003080]에 기술된 바와 같이 키틴 입자의 크기가 면역 반응의 유형을 결정할 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 조성물에 사용하기 위한 키틴은 전염증성 반응을 유도하는 것으로 나타난 약 40㎛ 내지 70㎛의 입자일 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제에 사용하기 위한 중합체의 추가적인 예는 알기네이트(NF-κΒ 경로를 통해 선천성 면역 활성화를 유도할 수 있음; 예를 들어, 문헌[Yang and Jones "Effect of alginate on innate immune activation of macrophages" J Biomed Mater Res A, 90: 411-418(2009)] 참조), 폴리아크릴산(반응성 산소 종(reactive oxygen species: ROS) 생성을 통해 선천성 면역 활성화를 유도할 수 있음; 예를 들어, 문헌[Gartlan et al., "Sterile inflammation induced by Carbopol elicits robust adaptive immune responses in the absence of pathogen-associated molecular patterns" Vaccine 34: 2188-2196 (2016)] 참조), 폴리포스파젠, 실리카 겔(NLRP3 인플라마솜을 통해 선천성 면역 활성화를 유도할 수 있음), 및 이들의 변형물 및 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 예시적인 폴리포스파젠은 예를 들어, 폴리[다이(카복실아토에틸페녹시)포스파젠](PCEP), 폴리[다이(카복실아토페녹시)포스파젠](PCPP) 및 이들의 염(예를 들어, 이들의 소듐염)을 포함하는 폴리[(오가노)포스파젠]이거나 또는 이를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, PCEP는 폴리[다이(소듐 카복실아토에틸페녹시)포스파젠]이거나 또는 이를 포함할 수 있다. 당업자는 폴리포스파젠이 예를 들어, 문헌[Magiri et al., "Recent advances in experimental polyphosphazene adjuvants and their mechanisms of action." Cell Tissue Res., 374: 465-471 (2018)]에 기술되어 있는 바와 같이 TLR 및 NLRP3 인플라마솜을 활성화할 수 있음을 이해할 것이다.
선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제 자체 및/또는 이에 이용되는 중합체는 전형적으로 생체적합성이다. 일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제 자체 및/또는 이에 이용되는 중합체는 생체내에서 생분해성이다. 본 개시내용을 읽는 당업자는 선천성 면역의 상이한 중합체 및/또는 중합체성 생체적합물질 효능제의 분해율이 예를 들어, 암의 유형, 환자의 신체 상태 및/또는 병력, 사용되는 물질의 특성(예를 들어, 면역원성) 및/또는 방법이 실시되고 있는 바람직한 치료 기간에 기초하여 선택될 수 있음을 이해할 것이다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)이 느린 생체내 분해율을 갖는 경우, 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)은 투여시 표적 부위에서 긴 체류 시간을 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되고/되거나 사용되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 테스트 대상체(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)의 표적 부위(예를 들어, 종양 절제 부위)에 투여함으로써 생체내에서 평가될 때, 이러한 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의, 예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 이상을 포함하는 적어도 10% 이상이 투여 후 2일 이상 생체내에서 표적 부위에 잔류하는 것을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 이러한 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의 90% 이하, 80% 이하, 70% 이하, 60% 이하, 50% 이하, 40% 이하, 30% 이하, 20% 이하 또는 그 이하가 투여 후 2일 이상 생체내에서 표적 부위에 잔류한다. 위에 언급된 것들의 조합이 또한 가능하다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되고/되거나 사용되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 테스트 대상체(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)의 표적 부위(예를 들어, 종양 절제 부위)에 투여함으로써 생체내에서 평가될 때, 이러한 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의 30% 내지 80% 또는 40% 내지 70%가 투여 후 2일 이상 생체내에서 표적 부위에 잔류하는 것을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되고/되거나 사용되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 테스트 대상체(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)의 표적 부위(예를 들어, 종양 절제 부위)에 투여함으로써 생체내에서 평가될 때, 이러한 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의, 예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 이상을 포함하는 적어도 10% 이상이 투여 후 3일 이상 생체내에서 표적 부위에 잔류하는 것을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 이러한 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의 90% 이하, 80% 이하, 70% 이하, 60% 이하, 50% 이하, 40% 이하, 30% 이하, 20% 이하 또는 그 이하가 투여 후 3일 이상 생체내에서 표적 부위에 잔류한다. 위에 언급된 것들의 조합이 또한 가능하다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되고/되거나 사용되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 테스트 대상체(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)의 표적 부위(예를 들어, 종양 절제 부위)에 투여함으로써 생체내에서 평가될 때, 이러한 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의 30% 내지 80% 또는 40% 내지 70%가 투여 후 3일 이상 생체내에서 표적 부위에 잔류하는 것을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되고/되거나 사용되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 테스트 대상체(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)의 표적 부위(예를 들어, 종양 절제 부위)에 투여함으로써 생체내에서 평가될 때, 이러한 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의, 예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 이상을 포함하는 적어도 10% 이상이 투여 후 5일 이상 생체내에서 표적 부위에 잔류하는 것을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 이러한 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의 90% 이하, 80% 이하, 70% 이하, 60% 이하, 50% 이하, 40% 이하, 30% 이하, 20% 이하가 투여 후 5일 이상 생체내에서 표적 부위에 잔류한다. 위에 언급된 것들의 조합이 또한 가능하다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되고/되거나 사용되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 테스트 대상체(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)의 표적 부위(예를 들어, 종양 절제 부위)에 투여함으로써 생체내에서 평가될 때, 이러한 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의 30% 내지 80% 또는 40% 내지 70%가 투여 후 5일 이상 생체내에서 표적 부위에 잔류하는 것을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되고/되거나 사용되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 테스트 대상체(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)의 표적 부위(예를 들어, 종양 절제 부위)에 투여함으로써 생체내에서 평가될 때, 이러한 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의, 예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 이상을 포함하는 적어도 10% 이상이 투여 후 7일 이상 생체내에서 표적 부위에 잔류하는 것을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 이러한 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의 90% 이하, 80% 이하, 70% 이하, 60% 이하, 50% 이하, 40% 이하, 30% 이하, 20% 이하 또는 그 이하가 투여 후 7일 이상 생체내에서 표적 부위에 잔류한다. 위에 언급된 것들의 조합이 또한 가능하다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되고/되거나 사용되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 테스트 대상체(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)의 표적 부위(예를 들어, 종양 절제 부위)에 투여함으로써 생체내에서 평가될 때, 이러한 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의 30% 내지 80% 또는 40% 내지 70%가 투여 후 7일 이상 생체내에서 표적 부위에 잔류하는 것을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되고/되거나 사용되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 테스트 대상체(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)의 표적 부위(예를 들어, 종양 절제 부위)에 투여함으로써 생체내에서 평가될 때, 이러한 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의, 예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 이상을 포함하는 적어도 10% 이상이 투여 후 14일 이상 생체내에서 표적 부위에 잔류하는 것을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 이러한 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의 90% 이하, 80% 이하, 70% 이하, 60% 이하, 50% 이하, 40% 이하, 30% 이하, 20% 이하가 투여 후 14일 이상 생체내에서 표적 부위에 잔류한다. 위에 언급된 것들의 조합이 또한 가능하다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되고/되거나 사용되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 테스트 대상체(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)의 표적 부위(예를 들어, 종양 절제 부위)에 투여함으로써 생체내에서 평가될 때, 이러한 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의 30% 내지 80% 또는 40% 내지 70%가 투여 후 14일 이상 생체내에서 표적 부위에 잔류하는 것을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되고/되거나 사용되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 테스트 대상체(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)의 표적 부위(예를 들어, 종양 절제 부위)에 투여함으로써 생체내에서 평가될 때, 이러한 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의, 예를 들어, 9% 이하, 8% 이하, 7% 이하, 6% 이하, 5% 이하, 4% 이하, 3% 이하, 2% 이하, 1% 이하를 포함하는 10% 이하가 투여 후 10일 이상 생체내에서 표적 부위에 잔류하는 것을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되고/되거나 사용되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 테스트 대상체(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)의 표적 부위(예를 들어, 종양 절제 부위)에 투여함으로써 생체내에서 평가될 때, 이러한 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 선천성 면역이 예를 들어, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 7일, 적어도 9일, 적어도 10일 이상을 포함하는 적어도 2일 이상의 기간 동안 하나 이상의 양태(예를 들어, 패턴 인식 수용체, 인플라마솜 및/또는 cGAS-STING 경로의 활성화; 및/또는 전염증성 사이토카인의 생성 및/또는 항원 제시 기구 및/또는 공자극성 분자의 상향조절을 포함하지만 이들로 제한되지 않는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 것)에서 자극되도록 일정 속도로 용해 또는 분해되는 것을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되고/되거나 사용되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 테스트 대상체(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)의 표적 부위(예를 들어, 종양 절제 부위)에 투여함으로써 생체내에서 평가될 때, 이러한 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 선천성 면역이 예를 들어, 10일 이하, 9일 이하, 8일 이하, 7일 이하, 6일 이하, 5일 이하, 4일 이하, 3일 이하를 포함하는 15일 이하의 기간 동안 하나 이상의 양태(예를 들어, 예를 들어, 패턴 인식 수용체, 인플라마솜 및/또는 cGAS-STING 경로의 활성화; 및/또는 전염증성 사이토카인의 생성 및/또는 항원 제시 기구 및/또는 공자극성 분자의 상향조절을 포함하지만 이들로 제한되지 않는, 본 명세서에 기재된 바와 같은 것들)에서 자극되도록 일정 속도로 용해 또는 분해되는 것을 특징으로 한다.
선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 본 개시내용에 따라 사용하기에 적합한 형식으로 제공될 수 있다. 일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 액체, 예를 들어, 점성 중합체 용액으로 제공될 수 있다. 이러한 액체 형식(예를 들어, 점성 중합체 용액)은 일부 실시형태에서 선천성 면역 자극의 제한된 충격 지속 시간(impact duration)이 바람직하고/하거나 주사가 더 바람직한 상황에서 유용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 미리 형성된 생체적합물질(예를 들어, 미리 형성된 중합체 네트워크 생체적합물질)로서 제공될 수 있으며, 일부 실시형태에서, 이는 가교된 또는 비-가교된 중합체 네트워크 생체적합물질이거나 또는 이를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 입자의 집단(예를 들어, 나노입자 또는 미세입자)으로서 제공될 수 있으며, 이는 일부 실시형태에서 담체(예를 들어, 용액 또는 동일하거나 상이한 물질일 수 있는 중합체 네트워크 생체적합물질과 같은 생체적합물질)에 현탁 또는 분포될 수 있다.
제공되는 조성물에 이용되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 특정 적용의 필요에 적합한 적절한 탄성 및/또는 강성을 갖도록 선택될 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용을 읽는 당업자는 제공되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의 적절한 탄성 및/또는 강성이 예를 들어, 종양을 둘러싼 조직의 특성, 투여 경로, 투여 부위 및/또는 방법이 실시되고 있는 선천성 면역 자극의 목적하는 기간에 기초하여 선택될 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 적어도 10Pa, 적어도 20Pa, 적어도 30Pa, 적어도 40Pa, 적어도 50Pa, 적어도 75Pa, 적어도 100Pa, 적어도 250Pa, 적어도 500Pa, 적어도 1000Pa, 적어도 1500Pa, 적어도 2000Pa, 적어도 2500Pa, 적어도 3000Pa, 적어도 4000Pa, 적어도 5000Pa, 적어도 10kPa, 적어도 15kPa, 적어도 20kPa, 적어도 25kPa, 적어도 30kPa, 적어도 35kPa, 적어도 40 kPa 이상의 저장 계수(storage modulus)를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 50kPa 이하, 40kPa 이하, 30kPa 이하, 20kPa 이하, 10kPa 이하, 5000Pa 이하, 4000Pa 이하, 3000Pa 이하, 2000Pa 이하, 1000Pa 이하, 500Pa 이하, 250Pa 이하, 100Pa 이하, 75Pa 이하, 50Pa 이하, 25Pa 이하의 저장 계수를 특징으로 한다. 위에 언급된 범위의 조합이 또한 가능하다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 10Pa 내지 50kPa, 500　Pa 내지 50kPa, 1000Pa 내지 20kPa, 또는 1000Pa 내지 10kPa, 또는 1000Pa 내지 5000Pa 또는 1000Pa 내지 3000Pa의 저장 계수를 특징으로 한다. 당업자는 다양한 유동학적 특성화 방법(예를 들어, 문헌[Weng et al., "Rheological Characterization of in situ Crosslinkable Hydrogels Formulated from Oxidized Dextran and N-Carboxyethyl Chitosan" Biomacromolecules, 8: 1109-1115 (2007)]에 기술되어 있는 바와 같음)이 물질의 저장 계수를 측정하는데 사용될 수 있으며, 일부 경우에, 물질의 저장 계수는 유량계 및/또는 동적 기계 분석(dynamic mechanical analysis: DMA)으로 측정될 수 있음을 이해할 것이다. 당업자는 또한 유동학적 특성화가 주변 조건, 예를 들어, 온도에 따라 변할 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 실온(예를 들어, 22℃ 내지 27℃)에서 측정된 저장 계수(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 대상체의 체온(예를 들어, 인간 대상체의 37℃)에서 측정된 저장 계수(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)를 특징으로 한다. 본 명세서에서 제공되는 개시내용을 읽는 당업자에게 명백한 바와 같이, 예를 들어, 입자의 형태로, 제공된 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의 저장 계수는 집단에서의 벌크 저장 계수를 지칭한다.
선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제가 액체(예를 들어, 점성 용액 예컨대 점성 중합체 용액)로서 제공될 수 있는 일부 실시형태에서, 선천성 면역의 이러한 생체적합물질(중합체성 생체적합물질) 효능제는 낮은 저장 계수(예를 들어, 중합체 네트워크 생체적합물질의 형태의 선천성 면역의 생체적합물질 효능제의 저장 계수에 비해)를 특징으로 한다. 특정 실시형태에서, 이러한 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 이를 필요로 하는 대상체의 표적 부위에 주사하기에 충분히 낮은 저장 계수를 특징으로 할 수 있다. 당업자는 주사를 위한 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)의 적절한 저장 계수가 예를 들어, 표적 주사 부위의 크기, 주사 부피 및/또는 주사 바늘 게이지 크기에 기초하여 선택될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 주사 가능한 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 적어도 10Pa, 적어도 20Pa, 적어도 30Pa, 적어도 40Pa, 적어도 50Pa 이상의 저장 계수를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 주사 가능한 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 500Pa 이하, 250Pa 이하, 100Pa 이하, 75Pa 이하, 50Pa 이하, 25Pa 이하의 저장 계수를 특징으로 한다. 위에 언급된 범위의 조합이 또한 가능하다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 주사 가능한 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 10Pa 내지 500Pa, 10　Pa 내지 250Pa, 10Pa 내지 100Pa, 25Pa 내지 500Pa, 25Pa 내지 250Pa 또는 25Pa 내지 100Pa의 저장 계수를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 표적 부위(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)에 투여시 이러한 주사 가능한 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 선천성 면역 자극의 충격 지속 시간(예를 들어, 약 2일 내지 15일 또는 약 2일 내지 10일) 동안 표적 부위에 잔류할 수 있다. 일부 실시형태에서, 주사 가능한 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 투여 중 낮은 점성의 액체일 수 있으며, 표적 부위(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)에 투여 후 더욱 점성인 액체가 된다. 일부 실시형태에서, 표적 부위(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)에 투여시 이러한 주사 가능한 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 예를 들어, 일부 실시형태에서, 표적 부위(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)에 투여시 주사 가능한 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제를 가교제(예를 들어, 본 명세서에 기재된 것들)에 노출시킴으로써, 표적 부위의 제자리에서 중합체 네트워크 생체적합물질을 형성할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 투여시 표적 부위의 제자리에서 형성된 중합체 네트워크 생체적합물질은 주사 가능한 형태의 초기 저장 계수보다, 예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 1-배, 적어도 2-배, 적어도 3-배, 적어도 5-배, 적어도 10-배 이상을 포함하는, 예를 들어, 적어도 10% 이상 더 높은 저장 계수를 가질 수 있다.
일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 예를 들어, 9000 mPa·s 이하, 8000 mPa·s 이하, 7000 mPa·s 이하, 6000 mPa·s 이하, 5000 mPa·s 이하, 4000 mPa·s 이하, 3500 mPa·s 이하, 3000 mPa·s 이하, 2500 mPa·s 이하, 2000 mPa·s 이하, 1500 mPa·s 이하, 1000 mPa·s 이하, 500 mPa·s 이하, 250 mPa·s 이하, 200 mPa·s 이하, 150 mPa·s 이하, 100 mPa·s 이하, 75 mPa·s 이하, 50 mPa·s 이하, 25 mPa·s 이하, 20 mPa·s 이하, 15 mPa·s 이하, 10 mPa·s 이하를 포함하는 10,000 mPa·s 이하의 점도를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 예를 들어, 적어도 10 mPa·s, 적어도 20 mPa·s, 적어도 30 mPa·s, 적어도 40 mPa·s, 적어도 50 mPa·s, 적어도 60 mPa·s, 적어도 70 mPa·s, 적어도 80 mPa·s, 적어도 90 mPa·s, 적어도 100 mPa·s, 적어도 125 mPa·s, 적어도 150 mPa·s, 적어도 175 mPa·s, 적어도 250 mPa·s, 적어도 500 mPa·s, 적어도 1000 mPa·s, 적어도 1500 mPa·s, 적어도 2000 mPa·s, 적어도 2500 mPa·s, 적어도 3000 mPa·s, 적어도 4000 mPa·s, 적어도 5000 mPa·s, 적어도 6000 mPa·s, 적어도 7000 mPa·s, 적어도 8000 mPa·s, 적어도 9000 mPa·s 이상을 포함하는 적어도 5 mPa·s 이상의 점도를 특징으로 할 수 있다. 위에 언급된 범위의 조합이 또한 가능하다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 5 mPa·s 내지 10,000 mPa·s, 또는 10 mPa·s 내지 5000 mPa·s, 또는 5 mPa·s 내지 200 mPa·s, 또는 20 mPa·s 내지 200 mPa·s 또는 5 mPa·s 내지 20 mPa·s의 점도를 특징으로 할 수 있다. 본 개시내용을 읽는 당업자는, 일부 경우에, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의 점도가 예를 들어, 투여 경로(예를 들어, 주사 대 이식), 주사 부피 및/또는 선천성 면역 자극의 시간 및/또는 충격 지속 시간에 기초하여 선택 또는 조정될 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 중합체의 점도는 예를 들어, 테스트 샘플의 중합체의 온도 및 농도에 의존한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의 점도는 예를 들어, 1000 s-1의 전단율로 20℃에서 측정될 수 있다.
일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 점탄성 물질을 나타내는 위상각(phase angle)을 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 1° 내지 50°, 또는 2° 내지 45°, 또는 3° 내지 40°, 또는 3° 내지 35°, 3° 내지 30°, 또는 3° 내지 25°, 또는 5° 내지 30°, 또는 10° 내지 30°, 15° 내지 25°의 위상각을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 10° 내지 30° 또는 15° 내지 25°의 위상각을 특징으로 할 수 있다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 중합체성 생체적합물질의 위상각은 예를 들어, 샘플의 전단 저장 계수 및 전단 손실 계수(shear loss modulus)의 결정을 포함하는 동적 기계 분석, 예를 들어, 주파수 스윕 분석(frequency sweep analysis)에 의해 결정될 수 있다. 당업자는 물질의 저장 또는 탄성 계수는 저장된 에너지에 기초하여 결정될 수 있고 물질의 탄성 특성을 나타내는 반면, 손실 또는 점성 계수는 열로 소모되는 에너지에 기초하여 결정될 수 있고 물질의 점성 특성을 나타냄을 이해할 것이다. 위상각(델타)은 저장 계수 대 손실 계수의 비의 아크탄젠트(arctangent)이며, 그 값은 물질이 더 탄성인지 또는 점성인지를 나타낸다.　전형적으로, 45° 초과의 위상각은 점성 특성이 우세하며, 물질이 더욱 용액처럼 거동한다는 것을 나타낸다. 위상각이 0°에 접근함에 따라, 탄성(고체 또는 겔-유사) 특성이 우세하다. 예를 들어, 높은 저장 계수 및 낮은 위상각을 갖는 물질은 낮은 저장 계수 및 위상각을 갖는 것보다 더 강한 겔(더 탄성)을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의 위상각은 치료될 대상체의 체온에 상응하는 온도에서 수행되는 주파수 스윕 분석으로부터 결정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 주파수 스윕 분석은 일정한 0.4% 변형률(strain)의 적용으로 0.1 내지 10㎐의 주파수 범위에 걸쳐 수행될 수 있다.
일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질의 효능제를 필요로 하는 대상체의 표적 부위(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)에 투여된 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 중합체 네트워크 생체적합물질이거나 또는 표적부위의 제자리에서 중합체 네트워크 생체적합물질을 형성한다. 일부 실시형태에서, 이러한 중합체 네트워크 생체적합물질은 비-가교된 중합체 네트워크 생체적합물질이거나 또는 이를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 중합체 네트워크 생체적합물질은 가교된 중합체 네트워크 생체적합물질이거나 또는 이를 포함할 수 있다. 예시적인 가교된 중합체 네트워크 생체적합물질은 하이드로겔이거나 또는 이를 포함한다. 예를 들어, 각각의 내용이 본 명세서에 기재된 목적을 위해 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 문헌[Parhi, Adv Pharm Bull., Review 7(4): 515-530 (2017); Ahmadi et al. Res Pharm Sci., 10(1): 1-16 (2015); 및 Khunmanee et al. "Crosslinking method of hyaluronic-based hydrogel for biomedical applications" J Tissue Eng. 8: 1-16 (2017)]에 기술되어 있는 바와 같은 가교 중합체 사슬을 위한 다양한 가교제 및 방법이 당업자에게 공지되어 있다. 또한, 당업자는 적절한 가교 방법이 예를 들어, 이용되는 중합체의 유형, 표적 부위의 제자리 가교의 용이성, 가교 강도 및/또는 유형 및/또는 방법이 실시되고 있는 적용에 기초하여 선택될 수 있음을 이해할 것이다.
일부 실시형태에서, 가교된 중합체 네트워크 생체적합물질은 공유 가교결합을 포함할 수 있다. 당업자는 일부 실시형태에서 이러한 공유 가교결합이 예를 들어, 천연 공급원으로부터 유래되거나 또는 합성될 수 있는 저분자 가교제와 같은 화학적 가교제를 사용하여 형성될 수 있음을 이해할 것이다. 이러한 화학적 가교제의 비제한적인 예는 게니핀, 다이알데하이드, 글루타르알데하이드, 글리옥살, 다이아이소사이아네이트, 글루타르산, 석신산, 아디프산, 아크릴산, 다이아크릴레이트 등을 포함한다. 추가적으로 또는 대안적으로, 당업자는 일부 실시형태에서 이러한 공유 가교결합이 열-유도성 가교(예를 들어, 폴록사머 407 또는 폴록사머 188과 같은, 예를 들어, 열-반응성 중합체와 같은 열-유도성 가교제와 혼합하여), 광-유도성 가교(예를 들어, 광-유도성 가교제, 예컨대, 바이닐 설폰, 메타크릴레이트, 아크릴산, 아지도-벤조산과 혼합하여), pH-유도성 가교, 효소-촉매화된 가교 및 이들의 조합에 의해 형성될 수 있음을 이해할 것이다. 일부 실시형태에서, 중합체 네트워크 생체적합물질은 티올(예를 들어, EXTRACEL®, HYSTEM®), 메타크릴레이트, 헥사데실아마이드(예를 들어, HYMOVIS®) 및/또는 티라민(예를 들어, CORGEL®)을 부착시킴으로써 가교될 수 있다. 일부 실시형태에서, 중합체 네트워크 생체적합물질은 폼알데하이드(예를 들어, HYLAN-A®), 다이바이닐설폰(DVS)(예를 들어, HYLAN-B®), 1,4-뷰테인다이올 다이글리시딜 에터(BDDE)(예를 들어, RESTYLANE®), 글루타르알데하이드 및/또는 게니핀(예를 들어, 문헌[Khunmanee et al. "Crosslinking method of hyaluronic-based hydrogel for biomedical applications" J Tissue Eng. 8: 1-16 (2017)] 참조)과 직접적으로 가교될 수 있다. 일부 실시형태에서, 중합체 네트워크 생체적합물질은 다이바이닐설폰(DVS)(예를 들어, HYLAN-B®)과 가교된다.
일부 실시형태에서, 가교된 중합체 네트워크 생체적합물질은 이온성 가교결합을 포함할 수 있다. 당업자는 일부 실시형태에서, 이러한 이온성 가교결합이 반대 전하를 띈 다가 반대이온(예를 들어, 트라이폴리포스페이트, 트라이카복실산, 다이카복실산 등)과 혼합하고/하거나 반대 전하를 띈 중합체와 혼합함으로써 형성될 수 있음을 이해할 것이다. 단지 예로서, 양으로 하전된 중합체 사슬은 추가된 음으로 하전된 중합체 사슬과의 이온성 상호작용을 통해 서로 가교될 수 있으며, 그 반대도 가능하다. 따라서, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 예를 들어, 알기네이트, 카라기난, 키토산, 콘드로이틴 설페이트, 덱스트란 설페이트, 젤라틴, 하이알루론산, 폴리락트산, 펙틴, 폴리아크릴산, 폴리베타 아미노 에스터, 폴리인산 및/또는 잔탄검을 포함하는 적절한 양으로 하전된 중합체 또는 음으로 하전된 중합체가 이러한 이온성 가교에 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 중합체 네트워크 생체적합물질은 예를 들어, 비-가교된 중합체 네트워크 대응물과 비교하여 선천성 면역의 자극을 연장하는 것이 더 바람직한 경우, 그것이 투여되는 표적 부위에서의 체류 시간을 증가시키기 위해 가교될 수 있다. 일부 실시형태에서, 가교된 중합체 네트워크 생체적합물질은 비-가교된 중합체 네트워크 대응물에 비해 감소된 분해율을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 가교된 중합체 네트워크 생체적합물질은 비-가교된 중합체 네트워크 대응물의 용해도에 비해 감소된 용해도(예를 들어, 생리학적 조건 또는 완충 용액에서)를 가질 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 용해도(예를 들어, 수성 환경에서와 같은 용해율에 의해 측정되는 바와 같음) 및/또는 분해도(예를 들어, 분해율에 의해 측정되는 바와 같음)를 증가시키도록 변형될 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 변형(들)은 변형되지 않은 대응물과 비교하여 그것이 투여되는 표적 부위에서 체류 시간을 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 이러한 변형(들)은 일부 실시형태에서 짧은 기간의 선천성 면역 자극이 더 바람직한 적용에 유용할 수 있다. 당업자는 예를 들어, 각각의 내용이 본 명세서에 기재된 목적을 위해 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 문헌[Ahmadi et al. Res Pharm Sci., 10(1): 1-16 (2015)]에 기술되어 있는 바와 같은 당업계에 공지된 적절한 변형 접근법이 예를 들어, 중합체(들)의 화학적 구조 및/또는 방법이 실시되고 있는 적용에 기초하여 선택될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제에 사용하기 위한 중합체는 친수성 화학적 모이어티(예를 들어, 카복실기 또는 당, 예컨대, 단당류, 이당류 또는 올리고당류) 또는 친수성 중합체(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리카복시베타인 또는 폴리설포베타인)의 첨가에 의해 변형될 수 있다. 일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제에 사용하기 위한 중합체는 티올화(예를 들어, 적어도 하나 이상의 -SH기를 중합체 사슬에 도입함으로써)에 의해 변형될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 예를 들어, 점막점착성(mucoadhesiveness)을 변경하기 위해 변형될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의 점막점착성은 티올화(즉, 상피 조직에 존재하는 당단백질의 시스테인이 풍부한 부분과 쉽게 이황화 결합을 형성할 수 있도록 적어도 하나 이상의 -SH기를 중합체 사슬에 도입)에 의해 증가될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 면역조절 특성(들)에 대해 조정될 수 있다. 예를 들어, 당업자는 일부 실시형태에서, 중합체성 생체적합물질의 하나 이상의 면역조절 특성이 예를 들어, 문헌[Mariani et al. "Biomaterials: Foreign Bodies or Tuners for the Immune Response?" International Journal of Molecular Sciences, 2019, 20, 636]에 기술되어 있는 바와 같이, 예를 들어, 중합체성 생체적합물질의 표면 화학(예를 들어, 중합체성 생체적합물질의 소수성 및/또는 친수성 부분, 화학적 모이어티 및/또는 전하 특성에 의해 조절됨) 및/또는 중합체성 생체적합물질의 토포그래피(예를 들어, 크기, 모양 및/또는 표면 질감에 의해 조절됨)를 포함하는 생체적합물질 특성(들)에 의해 조정될 수 있음을 이해할 것이다.
일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 GMP-등급이다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, GMP-등급 제품은 전형적으로, 예를 들어, 내독소 수준을 허용 가능한 수준 이하로 유지하기 위해 현재의 GMP 지침에 따라 제조된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용에 따라 사용하기 위한 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 하나 이상(예를 들어, 적어도 2개 이상, 예컨대, 예를 들어, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상을 포함)의 중합체(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질 효능제는 단일 중합체성 생체적합물질일 수 있거나, 또는 각각이 선천성 면역 효현작용을 부여하는 복수(예를 들어, 적어도 2개, 적어도 3개 이상)의 중합체성 생체적합물질(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 것들, 예컨대, 예를 들어, 탄수화물 중합체[예를 들어, 키토산, 알기네이트, 하이알루론산 및/또는 이들의 변형물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 탄수화물, 예를 들어, 탄수화물 백본이거나 또는 이를 포함하는 중합체], 폴리아크릴산, 폴리에틸렌이민(PEI), 폴리포스파젠, 실리카 겔 및/또는 이들의 변형물 및/또는 이들의 조합)을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질 효능제는 각각이 선천성 면역 효현작용을 부여하는 적어도 하나 이상(예를 들어, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상)의 중합체(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 것들, 예컨대, 예를 들어, 탄수화물 중합체[예를 들어, 키토산, 알기네이트, 하이알루론산 및/또는 이들의 변형물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 탄수화물, 예를 들어, 탄수화물 백본이거나 또는 이를 포함하는 중합체], 폴리아크릴산, 폴리에틸렌이민(PEI), 폴리포스파젠 및/또는 이들의 변형물) 및 이러한 선천성 면역 효현작용을 반드시 부여하는 것은 아닌 적어도 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개 이상)의 생체적합물질(예를 들어, 중합체)을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 선천성 면역 효현작용을 반드시 부여하는 것은 아닐 수 있는 이러한 생체적합물질은 당업계에 공지된 생체적합성 및/또는 생분해성 생체적합물질(예를 들어, 중합체)일 수 있다. 이러한 생체적합성 및/또는 생분해성 생체적합물질(예를 들어, 중합체)은 불활성일 수 있으며, 면역 반응을 반드시 유도하는 것은 아니다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 선천성 면역 효현작용을 부여하는 중합체(들)(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 것들, 예컨대, 예를 들어, 탄수화물 중합체[예를 들어, 키토산, 알기네이트, 하이알루론산 및/또는 이들의 변형물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 탄수화물, 예를 들어, 탄수화물 백본이거나 또는 이를 포함하는 중합체], 폴리아크릴산, 실리카 겔, 폴리에틸렌이민(PEI), 폴리포스파젠 및/또는 이들의 변형물)를 포함하는 선천성 면역의 생체적합물질 효능제에 공존할 수 있는 이러한 생체적합성 및/또는 생분해성 생체적합물질은 셀룰로스, 키틴, 콘드로이틴 설페이트, 콜라겐, 덱스트란, 젤라틴, 에틸렌-바이닐 아세테이트(EVA), 피브린, 폴리(락트산-코-글리콜산)산(PLGA), 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), PEG 다이아크릴레이트(PEGDA), 이황화-함유 PEGDA(PEGSSDA), PEG 다이메타크릴레이트(PEGDMA), 폴리다이옥사논(PDO), 폴리하이드록시뷰티레이트(PHB), 폴리(2-하이드록시에틸 메타크릴레이트)(pHEMA), 폴리카복시베타인(PCB), 폴리설포베타인(PSB), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리(베타-아미노 에스터)(PBAE), 폴리(에스터 아마이드), 폴리(프로필렌 글리콜)(PPG), 폴리(아스파르트산), 폴리(글루탐산), 폴리(프로필렌 퓨마레이트)(PPF), 폴리(세바신산 무수물)(PSA), 폴리(트라이메틸렌 카보네이트)(PTMC), 폴리(데스아미노타이로실타이로신알킬 에스터 카보네이트)(PDTE), 폴리[비스(트라이플루오로에톡시)포스파젠], 폴리옥심에틸렌, 단일-벽 탄소 나노튜브, 폴리무수물, 폴리(N-바이닐-2-피롤리돈)(PVP), 폴리(바이닐 알코올)(PVA), 폴리(아크릴산)(PAA), 폴리(메타크릴산)(PMA), 폴리아세탈, 폴리(알파 에스터), 폴리(오르쏘 에스터), 폴리포스포에스터, 폴리우레테인, 폴리카보네이트, 폴리아마이드, 폴리하이드록시알카노에이트, 폴리글리세롤, 폴리글루쿠론산, 전분, 이들의 변형물 및/또는 이들의 조합이거나 또는 이를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용에 따라 사용하기 위한 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 하나 이상의 탄수화물 중합체이거나 또는 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질 효능제는 단일 탄수화물 중합체의 생체적합물질일 수 있다. 일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질 효능제는 적어도 2개의 탄수화물 중합체(예를 들어, 적어도 3개의 탄수화물 중합체 또는 그 이상을 포함)의 생체적합물질일 수 있다. 일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질 효능제는 적어도 하나의 탄수화물 중합체 및 적어도 하나의 추가적인 중합체의 조합이거나 또는 이를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 추가적인 중합체는 상이한 면역조절 중합체성 생체적합물질(예를 들어, 본 명세서에 기재된 것들)이거나 또는 이를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 추가적인 중합체는 불활성일 수 있고, 면역 반응을 반드시 유도하는 것은 아니다.
일부 실시형태에서, 탄수화물 중합체(들)는 0.5%(w/w) 내지 10%(w/w), 또는 0.5%(w/w) 내지 8%(w/w), 또는 1%(w/w) 내지 7%(w/w) 또는 2%(w/w) 내지 6%(w/w)의 농도로 선천성 면역의 생체적합물질 효능제에 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 탄수화물 중합체(들)는 더 높은 농도, 예를 들어, 11%(w/w), 12%(w/w), 13%(w/w), 14%(w/w), 15%(w/w), 16%(w/w), 17%(w/w), 18%(w/w), 19%(w/w), 20%(w/w) 이상을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 예를 들어, 10%(w/w) 이상의 농도로 선천성 면역의 생체적합물질 효능제에 존재할 수 있다. 선천성 면역의 생체적합물질 효능제에서 탄수화물 중합체(들)의 농도는 선천성 면역의 생체적합물질 효능제의 조성 및/또는 특성에 기초하여 조정될 수 있다. 단지 예로서, 선천성 면역의 생체적합물질 효능제가 임의의 다른 중합체의 부재하에 탄수화물 중합체(들)의 제제인 일부 실시형태에서, 더 높은 농도의 탄수화물 중합체(들)가 사용될 수 있다. 추가적인 중합체(들)가 선천성 면역의 생체적합물질 효능제에 포함되는 일부 실시형태에서, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 바람직한 물질 특성(예를 들어, 저장 계수, 점도 및/또는 위상각을 포함하지만 이들로 제한되지 않음)을 달성하기 위해 더 낮은 농도의 탄수화물 중합체(들)가 사용될 수 있다. 명확성을 위해, 기호 "w/w"는 중합체(들) 및 용매를 포함하는 혼합물 내의 특정 중합체의 비율을 의미한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용에 따라 사용하기 위한 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 하나 이상의 탄수화물 중합체(예를 들어, 본 명세서에 기재된 것들) 및 적어도 하나의 열-반응성 중합체(예를 들어, 소정의 온도, 예를 들어, 약 35℃ 내지 39℃, 또는 투여되는 대상체의 체온에 노출될 때 가교된 중합체 네트워크를 형성하는 중합체)이거나 또는 이를 포함한다. 본 개시내용에 따라 유용할 수 있는 열-반응성 중합체의 예는 폴록사머(예를 들어, 폴록사머 407), 폴리(N-아이소프로필아크릴아마이드, 키토산, 젤라틴, 하이알루론산, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(-카프로락톤), 폴리(오가노포스파젠), 폴리[2-(다이메틸아미노)에틸 메타크릴레이트], 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리(바이닐카프로락탐), 폴리바이닐 메틸 에터, 폴리아크릴산, 하이드록실에틸 석신아마이드, 2-하이드록시메틸 메타크릴레이트 및 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 각각의 내용이 본 명세서에 기재된 목적을 위해 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 문헌[Huang et al. "Thermo-sensitive hydorgels for delivering biotherapeutic molecules: A review" Saudi Pharmaceutical Journal (2019) 27(7):990-999; 및 Zarrintaj et al. "Thermo-sensitive polymers in medicine: A review" European Polymer Journal (2019) 117:402-423]에 기술되어 있는 바와 같은 열-반응성 중합체의 다른 예는 본 개시내용에 따라 유용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 탄수화물 중합체(들)는 0.5%(w/w) 내지 10%(w/w), 또는 0.5%(w/w) 내지 8%(w/w), 또는 1%(w/w) 내지 7%(w/w) 또는 2%(w/w) 내지 6%(w/w)의 농도로 이러한 선천성 면역의 생체적합물질 효능제에 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 열-반응성 중합체(들)는 조합이 약 35℃ 내지 39℃ 또는 투여되는 대상체의 체온(예를 들어, 37℃)에 노출될 때, 열-반응성 중합체(들) 및 탄수화물 중합체(들)의 조합이 가교된 선천성 면역의 생체적합물질 효능제를 형성하도록 하는 농도로 존재할 수 있다. 일부 이러한 실시형태에서, 가교된 선천성 면역의 생체적합물질 효능제는 예를 들어, 저장 계수, 점도, 위상각 및/또는 분해율을 포함하는 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 생체적합물질 특성을 특징으로 한다.
A. 키토산 및 이들의 변형물
일부 실시형태에서, 본 개시내용에 따라 제공되거나 또는 이용되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 키토산 또는 이들의 변형물이거나 또는 이를 포함한다. 본 명세서에 기재된 방법에 이용될 수 있는 키토산 및/또는 이들의 변형물의 예는 키토산, 키토산염(예를 들어, 키토산 HCl, 키토산 클로라이드, 키토산 락테이트, 키토산 아세테이트, 키토산 글루타메이트), 알킬 키토산, 방향족 키토산, 카복시알킬 키토산(예를 들어, 카복시메틸 키토산), 하이드록시알킬 키토산(예를 들어, 하이드록시프로필 키토산, 하이드록시에틸 키토산), 아미노알킬 키토산, 아세틸화 키토산, 인산화 키토산, 티올화 키토산, 4차 암모늄 키토산(예를 들어, N-(2-하이드록실) 프로필-3-트라이메틸 암모늄 키토산 클로라이드), 구아니디닐 키토산, 키토산 올리고당류, 당화 키토산(예를 들어, N-다이하이드로갈락토키토산) 및 이들의 변형물 또는 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용에 따라 제공되거나 또는 이용되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 카보알킬 키토산(예를 들어, 카복시메틸 키토산)이거나 또는 이를 포함한다.
당업자는 일부 경우에, 키토산 및/또는 이들의 변형물이 키틴의 탈아세틸화에 의해 생성될 수 있음을 이해할 것이다. 일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제에 사용하기 위한 키토산 또는 이들의 변형물은 예를 들어, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 이상(최대 100% 포함)을 포함하는 적어도 70% 이상의 탈아세틸화(즉, 제거되는 아세틸기의 퍼센트)의 정도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 키토산 또는 이들의 변형물은 99% 이하, 95% 이하, 90% 이하, 85% 이하, 80% 이하, 75% 이하의 탈아세틸화의 정도를 특징으로 한다. 위에 언급된 범위의 조합이 또한 가능하다. 예를 들어, 키토산 또는 이들의 변형물은 80% 내지 95%, 70% 내지 95% 또는 75% 내지 90%의 탈아세틸화의 정도를 특징으로 할 수 있다. 당업자에 의해 인식될 수 있는 바와 같이, 탈아세틸화의 정도(DA%)는 당업계에 공지된 다양한 방법, 예를 들어, 일부 경우에, NMR 분광학에 의해 결정될 수 있다.
일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제에 이용되는 키토산 또는 이들의 변형물은 예를 들어, 적어도 20kDa, 적어도 30kDa, 적어도 40kDa, 적어도 50kDa, 적어도 60kDa, 적어도 70kDa, 적어도 80kDa, 적어도 90kDa, 적어도 100kDa, 적어도 110kDa, 적어도 120kDa, 적어도 130kDa, 적어도 140kDa, 적어도 150kDa, 적어도 160kDa, 적어도 170kDa, 적어도 180kDa, 적어도 190kDa, 적어도 200kDa, 적어도 210kDa, 적어도 220kDa, 적어도 230kDa, 적어도 240kDa, 적어도 250kDa, 적어도 260kDa, 적어도 270kDa, 적어도 280kDa, 적어도 290kDa, 적어도 300kDa, 적어도 350kDa, 적어도 400kDa, 적어도 500kDa, 적어도 600kDa, 적어도 700kDa 이상을 포함하는, 예를 들어, 적어도 10kDa 이상을 포함하는 적어도 5kDa 이상의 평균 분자량을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제에 사용되는 키토산 또는 이들의 변형물은 예를 들어, 700kDa 이하, 600kDa 이하, 500kDa 이하, 400kDa 이하, 300kDa 이하, 200kDa 이하, 100kDa 이하, 50kDa 이하를 포함하는 750kDa 이하의 평균 분자량을 가질 수 있다. 위에 언급된 범위의 조합이 또한 가능하다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제에 이용되는 키토산 또는 이들의 변형물은 평균 분자량이 10kDa 내지 700kDa, 또는 20kDa 내지 700kDa, 또는 30kDa 내지 500kDa, 또는 150kDa 내지 600kDa, 또는 150kDa 내지 400kDa, 또는 50kDa 내지 150kDa 또는 10kDa 내지 50kDa인 것을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제에 이용되는 키토산 또는 이들의 변형물은 평균 분자량이 20kDa 내지 700kDa 또는 30kDa 내지 500kDa인 것을 특징으로 한다. 본 명세서에 언급된 바와 같이, 키토산 또는 이들의 변형물의 평균 분자량은 수 평균 분자량, 중량 평균 분자량 또는 피크 평균 분자량일 수 있다.
일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제에 이용되는 키토산 또는 이들의 변형물은 10kDa 내지 700kDa, 또는 20kDa 내지 700kDa, 또는 30kDa 내지 500kDa, 또는 150kDa 내지 600kDa, 또는 150kDa 내지 400kDa, 또는 50kDa 내지 150kDa 또는 10kDa 내지 50kDa의 범위의 분자량 분포를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제에 이용되는 키토산 또는 이들의 변형물은 20kDa 내지 700kDa 또는 30kDa 내지 500kDa의 범위의 분자량 분포를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제에 이용되는 키토산 또는 이들의 변형물은 예를 들어, 3000 mPa·s 이하, 2500 mPa·s 이하, 2000 mPa·s 이하, 1500 mPa·s 이하, 1000 mPa·s 이하, 500 mPa·s 이하, 250 mPa·s 이하, 200 mPa·s 이하, 150 mPa·s 이하, 100 mPa·s 이하, 75 mPa·s 이하, 50 mPa·s 이하, 25 mPa·s 이하, 20 mPa·s 이하, 15 mPa·s 이하, 10 mPa·s 이하를 포함하는 3500 mPa·s 이하의 점도를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시형태에서, 키토산 또는 이들의 변형물은 예를 들어, 적어도 10 mPa·s, 적어도 20 mPa·s, 적어도 30 mPa·s, 적어도 40 mPa·s, 적어도 50 mPa·s, 적어도 60 mPa·s, 적어도 70 mPa·s, 적어도 80 mPa·s, 적어도 90 mPa·s, 적어도 100 mPa·s, 적어도 125 mPa·s, 적어도 150 mPa·s, 적어도 175 mPa·s, 적어도 250 mPa·s, 적어도 500 mPa·s, 적어도 1000 mPa·s, 적어도 1500 mPa·s, 적어도 2000 mPa·s, 적어도 2500 mPa·s를 포함하는 적어도 5 mPa·s 이상의 점도를 특징으로 할 수 있다. 위에 언급된 범위의 조합이 또한 가능하다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 키토산 또는 이들의 변형물의 또는 이를 포함하는 이러한 점성 중합체 용액은 5 mPa·s 내지 3000 mPa·s, 또는 5 mPa·s 내지 300 mPa·s, 5 mPa·s 내지 200 mPa·s, 또는 20 mPa·s 내지 200 mPa·s 또는 5 mPa·s 내지 20 mPa·s의 점도를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 키토산 또는 이들의 변형물의 점도는 20℃에서 1% 아세트산에서 1%로 측정된다.
일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 적어도 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개, 3개 이상)의 키토산 및/또는 이들의 변형물(예를 들어, 변형된 키토산 및/또는 키토산 또는 변형된 키토산의 염, 예컨대, 클로라이드염 또는 글루타메이트염을 포함)이거나 또는 이를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 키토산 및/또는 이들의 변형물(예를 들어, 변형된 키토산 및/또는 키토산 또는 변형된 키토산의 염, 예컨대, 클로라이드염 또는 글루타메이트염을 포함)은 70% 내지 95%, 또는 75% 내지 90%, 또는 80% 내지 95% 또는 90% 초과의 탈아세틸화의 정도를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시형태에서, 키토산 및/또는 이들의 변형물(예를 들어, 변형된 키토산 및/또는 키토산 또는 변형된 키토산의 염, 예컨대, 클로라이드염 또는 글루타메이트염을 포함)은 평균 분자량이 10kDa 내지 700kDa, 20kDa 내지 600kDa, 30kDa 내지 500kDa, 150kDa 내지 400kDa 또는 200kDa 내지 600kDa인 것(예를 들어, 키토산 또는 키토산염, 예를 들어, 키토산 아세테이트로서 측정됨)을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시형태에서, 키토산 및/또는 이들의 변형물(예를 들어, 변형된 키토산 및/또는 키토산 또는 변형된 키토산의 염, 예컨대, 클로라이드염 또는 글루타메이트염을 포함)은 10kDa 내지 700kDa, 20kDa 내지 600kDa, 30kDa 내지 500kDa, 150kDa 내지 400kDa 또는 200kDa 내지 600kDa의 범위의 분자량 분포(예를 들어, 키토산 또는 키토산염, 예를 들어, 키토산 아세테이트로서 측정됨)를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시형태에서, 키토산 및/또는 이들의 변형물(예를 들어, 이들의 염, 예컨대, 클로라이드염 또는 글루타메이트염)은 5 내지 3000 mPa·s, 또는 5 내지 300 mPa·s 또는 20 내지 200 mPa·s 범위의 점도를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 키토산 및/또는 이들의 변형물(예를 들어, 이들의 염, 예컨대, 클로라이드염 또는 글루타메이트염)은 PROTASAN™ UltraPure 키토산 클로라이드 및/또는 키토산 글루타메이트염(예를 들어, 에프엠씨 헬스 앤 뉴트리션(FMC Health and Nutrition) 사업부로부터 입수한 NovoMatrix®(현재 뒤퐁(Du Pont)의 일부; 제품 번호. CL 113, CL 114, CL 213, CL 214, G 113, G 213, G 214)이거나 또는 이를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 키토산 및/또는 이들의 변형물(예를 들어, 이들의 염, 예컨대, 클로라이드염 또는 글루타메이트염)은 키토산, 키토산 올리고머 및/또는 이들의 변형물(예를 들어, 키토산 HCl, 카복시메틸 키토산, 키토산 락테이트, 키토산 아세테이트를 포함), 예를 들어, 헤페 메디칼 키토산 게엠베하(Heppe Medical Chitosan GMBH)로부터 입수한 것들(예를 들어, Chitoceuticals® 또는 Chitoscience®)이거나 또는 이를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 다음의 특성 중 적어도 하나 또는 전부를 특징으로 하는 카복시알킬 키토산(예를 들어, 카복시메틸 키토산)이거나 또는 이를 포함한다: (1) 80% 내지 95%의 탈아세틸화의 정도; (ii) 30kDa 내지 500kDa의 평균 분자량; 또는 30kDa 내지 500kDa의 분자량 분포; 및 (iii) 5 내지 300 mPa·s 범위의 점도.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되거나 또는 이용되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 키토산의 변형물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)이거나 또는 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이러한 키토산의 변형물은 키토산 사슬의 하나 이상의 화학적 모이어티, 예를 들어, 하이드록실 및/또는 아미노기의 화학적 변형(들)을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 키토산의 변형물은 예를 들어, 당화 키토산(예를 들어, 하나 이상의 단당류 또는 올리고당류 측쇄를 유리 아미노기 중 하나 이상에 첨가하여 변형된 키토산)을 포함하지만 이로 제한되지 않는 것과 같은 변형된 키토산이거나 또는 이를 포함한다. 본 명세서에서 유용한 예시적인 당화 키토산은 예를 들어, 각각의 내용이 본 명세서에 기재된 목적을 위해 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 US 5,747,475, US 6,756,363, WO 2013/109732, US 2018/0312611 및 US 2019/0002594에 기술되어 있는 것들을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되거나 또는 이용되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 수성 환경에서 이의 용해도를 증가시키는 중합체(예를 들어, 친수성 중합체, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜)와 접합된 키토산이거나 또는 이를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되거나 또는 이용되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 티올화 키토산이거나 또는 이를 포함한다. 예를 들어, 카복실화, 페길화, 갈락토실화(또는 다른 당화) 및/또는 티올화로 제한되지 않는 키토산에 대한 다양한 변형이 예를 들어, 각각의 내용이 본 명세서에 기재된 목적을 위해 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 문헌[Ahmadi et al. Res Pharm Sci. 10(1): 1-16(2015)]에 기술된 바와 같이 당업계에 공지되어 있다. 본 개시내용을 읽는 당업자는 다른 변형된 키토산이 방법이 실시되고 있는 특정 적용에 유용할 수 있음을 이해할 것이다.
B. 하이알루론산(HA)
일부 실시형태에서, 본 개시내용에 따라 제공되거나 또는 이용되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 하이알루로난 또는 하이알루로네이트로도 공지된 하이알루론산(HA)이거나 또는 이를 포함한다.
특정 이론에 얽매이지 않고, 본 개시내용은 HA의 생물학적 활성이 분자량에 따라 다르다는 것을 관찰한다 - 예를 들어, 고분자량 HA(고 MW HA)는 항-염증성 또는 면역억제성 활성을 가질 수 있는 반면, 저분자량 HA(저 MW HA)는 전염증성 또는 면역자극성 거동을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 이들 각각의 전체 내용이 본 명세서에 기재된 목적을 위해 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 문헌[Gao et al. "A low molecular weight hyaluronic acid derivative accelerates excisional wound healing by modulating pro-inflammation, promoting epithelialization and neovascularization, and remodeling collagen" Int J. Mol Sci (2019) 20:3722; Cyphert et al. "Size Matters: Molecular Weight Specificity of Hyaluronan Effects in Cell Biology." Int. J. Cell Biol. (2015) 2015: 563818; Dicker et al. "Hyaluronan: A simple polysaccharide with diverse biological functions" Acta Biomater. (2014) 10:1558-1570; Aya and Stern "Hyaluronan in wound healing: Rediscovering a major player." Wound Repair Regen. (2014) 22:579-593; 및 Frenkel "The role of hyaluronan in wound healing" Int. Wound J. (2014) 11:159-163] 참조. 또한, 본 개시내용은, 특정 이론에 얽매이지 않고, 저 MW HA(예를 들어, 다분산 저 MW HA)는 예를 들어, TLR2 및 MyD88을 통해 선천성 면역 반응을 활성화하고; 예를 들어, IL-12를 포함하는 전염증성 사이토카인의 생성을 유도하고/하거나, 예를 들어, IL-10 생산을 포함하는 항-염증성 신호전달을 감소시키고; 대식세포 극성에 영향을 미치고/미치거나; 에이코사노이드(예를 들어, ERK1/2 p38 및/또는 JNK 신호전달을 통해, 예를 들어, COX2 및/또는 PGE2 생성의 유도를 포함)를 자극할 수 있음을 관찰한다. 예를 들어, 이들 각각의 전체 내용이 본 명세서에 기재된 목적을 위해 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 문헌[Monslow et al. "Hyaluronan - a functional and structural sweet spot in the tissue microenvironment" Front. Immunol. (2015) 6: 231 (19 pages); 및 Alaniz et al. "Low molecular weight hyaluronan preconditioning of tumor-pulsed dendritic cells increases their migratory ability and induces immunity against murine colorectal carcinoma" Cancer Immunol Immunother. (2011) 60(10): 1383-95] 참조.
본 개시내용은 특히 종양 절제 대상체의 표적 부위에 투여될 때, 저 MW HA가 선천성 면역의 유용한 생체적합물질 효능제일 수 있다는 통찰력을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 소정의 저 HA, 예를 들어, 350kDa 이하, 또는 250kDa 이하, 또는 200kDa 이하 또는 150kDa를 포함하는 500kDa 이하의 분자량을 갖는 이러한 HA가 본 명세서에 기재된 바와 같은 종양 절제 대상체의 표적 부위에 투여하기 위한 선천성 면역의 생체적합물질 효능제로서 유용할 수 있음을 교시한다.
일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질 효능제 및 이의 용도(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)에 유용한 HA는 천연 공급원(예를 들어, 동물 공급원)으로부터 추출되고/되거나 미생물 발효를 통해 생산될 수 있다. 일부 실시형태에서, HA는 예를 들어, 바실러스 종(Bacillus sp.), 락토코커스 락틱스(Lactococcos lactis), 아그로박테리움 종(Agrobacterium sp.) 및/또는 에스케리키아 콜리(Escherichia coli)를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 숙주로서 그람-양성 및/또는 그람-음성 세균을 사용하여 생산되는 재조합 HA일 수 있다.
C. 폴리아크릴산 중합체
일부 실시형태에서, 본 개시내용에 따라 제공되거나 또는 이용되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 폴리(1-카복시에틸렌) 또는 카보머로도 공지되어 있는 폴리아크릴산 중합체이거나 또는 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 폴리(아크릴산) 중합체는 아크릴산의 단일중합체이거나 또는 이를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 폴리(아크릴산) 중합체는 아크릴산의 공중합체, 예를 들어, 일부 실시형태에서, 아크릴산 및, 예를 들어, C10-C30 알킬 아크릴레이트와 같은 알킬 아크릴레이트를 포함하는 공중합체이거나 또는 이를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 폴리(아크릴산) 중합체는 혼성공중합체(interpolymer), 예를 들어, 일부 실시형태에서, 상이한 종류의 블록 중합체(예를 들어, 블록 단일중합체 또는 공중합체)를 함유하는 폴리(아크릴산) 단일중합체 또는 공중합체(예를 들어, 본 명세서에 기재되거나 또는 이용되는 바와 같음)를 포함하는 혼성공중합체일 수 있다. 일부 실시형태에서, 폴리(아크릴산) 중합체는 폴리에틸렌 글리콜 및 장쇄 알킬산 에스터의 블록 공중합체를 함유하는 폴리(아크릴산) 단일중합체 또는 공중합체(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)를 포함하는 혼성공중합체일 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법에서 제공되거나 또는 이용되는 폴리(아크릴산) 중합체는 가교될 수 있다. 당업자는 일부 경우에, 폴리(아크릴산) 중합체가 알릴 수크로스, 알릴 펜타에리트리톨 및/또는 알릴 프로필렌으로 가교될 수 있음을 이해할 것이다.
본 개시내용을 읽는 당업자는 또한 화장품, 의약품 및 개인 위생용품에 사용되는 다양한 폴리아크릴산 중합체가 본 개시내용에 따른 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제에 이용될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 폴리아크릴산 중합체는 루브리졸(Lubrizol)의 하나 이상의 Carbopol® 중합체 제품이거나 또는 이를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 폴리아크릴산 중합체는 에틸 아세테이트를 포함하는 중합 용매 또는 에틸 아세테이트 및 사이클로헥세인을 포함하는 중합 공-용매를 사용한 하나 이상의 폴리(아크릴산) 단일중합체(예를 들어, 알릴 수크로스 또는 알릴 펜타에리트리톨로 가교된 아크릴산의 중합체)이거나 또는 이를 포함할 수 있다. 이러한 카보머 단일중합체의 예는 Carbopol® 중합체 71G NF, 971P NF, 974P NF, 980 NF, 981 NF, 5984 EP, 934NF, 934P NF, 940 NF 및 941 NF를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 폴리아크릴산 중합체는 벤젠을 포함하는 중합 용매 또는 에틸 아세테이트 및 사이클로헥세인을 포함하는 중합 공용매를 사용한 하나 이상의 폴리(아크릴산) 공중합체(예를 들어, 알릴 펜타에리트리톨로 가교된 아크릴산과 C10-C30 알킬 아크릴레이트의 중합체)이거나 또는 이를 포함할 수 있다. 예시적인 이러한 폴리(아크릴산) 공중합체는 Carbopol® 중합체 1342 NF, Pemulen™ TR-1 NF 및/또는 Pemulen™ TR-2 NF를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 폴리(아크릴산) 중합체는 에틸 아세테이트 및 사이클로헥세인을 포함하는 중합 공용매를 사용한 하나 이상의 폴리(아크릴산) 혼성공중합체(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 및 장쇄 알킬산 에스터의 블록 공중합체를 함유하는 폴리(아크릴산) 단일중합체 또는 공중합체(예를 들어, 본 명세서에 기재되거나 또는 이용되는 바와 같음))이거나 또는 이를 포함할 수 있다. 이러한 폴리(아크릴산) 혼성공중합체의 비제한적인 예는 Carbopol® 중합체 ETD 2020 NF 및 Ultrez 10 NF를 포함한다.
II. 약제학적 조성물
일부 실시형태에서, 제공되는 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에 투여하기 위한 약제학적 조성물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)로서 일상적인 과정에 따라 제형화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함할 수 있으며, 이는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 특정 투여 형태에 적합한 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 희석제, 또는 기타 액체 비히클, 분산 보조제 또는 현탁 보조제, 표면 활성 작용제, 등장화제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함한다. 문헌[Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, A. R. Gennaro(Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2006](참조에 의해 본 명세서에 원용됨)은 약제학적 조성물을 제형화하는데 사용되는 다양한 부형제 및 이의 제조를 위한 공지된 기법을 개시하고 있다. 적합한 약제학적으로 허용 가능한 담체는 물, 염 용액(예를 들어, NaCl), 식염수, 완충 식염수, 글리세롤, 당, 예컨대, 만니톨, 락토스, 트레할로스, 수크로스, 또는 다른, 덱스트로스, 지방산 에스터 등뿐만 아니라 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
약제학적 조성물은 원한다면 활성 화합물과 해로운 반응을 하지 않거나 또는 이들의 활성을 방해하지 않는 보조제(예를 들어, 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주기 위한 염, 완충액, 착색제, 향미제 및/또는 방향족 물질 등)와 혼합될 수 있다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 멸균일 수 있다.
적합한 약제학적 조성물은 또한 원한다면 미량의 습윤제 또는 유화제 또는 pH 완충제를 함유할 수 있다. 약제학적 조성물은 액체 용액, 현탁액 또는 에멀션일 수 있다.
약제학적 조성물은 인간에게 투여하기에 적합한 약제학적 조성물로서 일상적인 과정에 따라 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물의 제형은 투여 방식에 적합해야 한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 주사용 약제학적 조성물은 전형적으로 멸균 등장성 수성 완충액을 포함할 수 있다. 필요한 경우, 약제학적 조성물은 또한 주사 부위의 통증을 완화시키기 위해 국부 마취제를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)의 성분은 개별적으로 공급되거나, 또는, 예를 들어, 앰풀 또는 사쉐 또는 멸균 주사기와 같은 밀봉하여 밀폐된 용기 또는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의 양을 표시하는 멸균 주사기에 건조 동결건조 분말 또는 무수 농축액으로서 단일-사용 형태로 함께 혼합된다. 약제학적 조성물이 주사에 의해 투여되는 경우, 일부 실시형태에서, 예를 들어, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의 전구 성분(들)의 건조 동결건조 분말은 수성 완충 용액으로 재구성된 다음 이를 필요로 하는 대상체의 표적 부위에 주사될 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물의 설명이 주로 인간에게 윤리적으로 투여하기에 적합한 약제학적 조성물에 관한 것이지만, 이러한 조성물은 일반적으로 시험관내 또는 생체외에서 모든 종류의 동물 또는 세포에 투여하기에 적합하다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다. 조성물을 시험관내 또는 생체외에서 다양한 동물 또는 세포에 투여하기에 적합하게 하기 위하여 인간에게 투여하기에 적합한 약제학적 조성물의 변형이 잘 이해되며, 통상적으로 숙련된 의사, 예를 들어, 수의 약리학자는 만약에 있다면 단지 통상적인 실험으로 이러한 변형을 설계 및/또는 수행할 수 있다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물의 제형은 약리학 분야에서 공지되거나 이후에 개발된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 이러한 준비 방법은 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의 전구 성분(들)을 희석제 또는 다른 부형제 및/또는 하나 이상의 다른 보조 성분과 회합시킨 다음, 필요하고/하거나 바람직한 경우, 생성물을 목적하는 단일-사용 단위 또는 다중-사용 단위로 성형 및/또는 패키징하는 단계를 포함한다. 대안적으로, 이러한 준비 방법은 또한 생성물을 목적하는 단일-사용 단위 또는 다중-사용 단위로 성형 및/또는 패키징하기 전, 이의 전구 성분(들)으로부터 중합체 네트워크 생체적합물질을 형성하는 단계를 포함할 수 있다.
본 개시내용에 따른 약제학적 조성물은 단일-사용 단위 및/또는 복수의 단일-사용 단위로서 벌크로 제조, 패키징 및/또는 판매될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "단일-사용 단위"는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물의 별개의 양이다. 예를 들어, 약제학적 조성물의 단일-사용 단위는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제(예를 들어, 면역조절 페이로드 없이)의 미리 결정된 양을 포함하며, 이는 일부 실시형태에서 미리 형성된 중합체 네트워크 생체적합물질이거나 또는 이를 포함할 수 있거나, 또는 일부 실시형태에서 중합체 네트워크 생체적합물질의 전구 성분(들) 및 선택적으로 가교제(존재하는 경우)이거나 또는 이들을 포함할 수 있다.
선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제(예를 들어, 미리 형성된 중합체 네트워크 생체적합물질 또는 이러한 중합체 네트워크 생체적합물질의 전구 성분(들)으로서), 및 선택적으로 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물의 임의의 추가적인 작용제, 예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및/또는 임의의 추가적인 성분의 상대적인 양은 예를 들어, 표적 부위의 크기, 주사 부피, 물리적 및 치료될 대상체의 의학적 상태, 암의 유형에 따라 달라질 수 있고, 또한 이러한 약제학적 조성물이 투여되는 경로에 추가로 달라질 수 있다. 일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 본 명세서에 기재된 바와 같은 적어도 하나 이상의 양태에서 선천성 면역을 유도하기 위해 약제학적 조성물에 유효량으로 제공된다. 일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 항-종양 면역을 유도하기 위해 약제학적 조성물에 유효량으로 제공된다. 일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 종양 재발 및/또는 전이의 위험 또는 발생률을 저해 또는 감소시키기 위해 약제학적 조성물에 유효량으로 제공된다. 소정의 실시형태에서, 유효량은 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의 치료적 유효량이다. 소정의 실시형태에서, 유효량은 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의 예방적 유효량이다.
소정의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 것)로 본질적으로 구성되거나 또는 이로 구성되며; 이러한 조성물이 생체적합물질 이외의 하나 이상의 물질(들)/작용제를 포함할 수 있는 한, 이러한 다른 물질(들)/작용제(들)는 개별적으로 또는 함께 생체적합물질의 관련 선천성 면역 조절 특징(들)을 실질적으로 변경하지 않는다. 일부 실시형태에서, 이러한 약제학적 조성물은 선천성 면역 조절 페이로드가 실질적으로 없을 수 있다.
소정의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 세포를 포함하지 않는다. 소정의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 입양 전달된 세포를 포함하지 않는다. 소정의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 T 세포를 포함하지 않는다. 소정의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 종양 항원을 포함하지 않는다. 소정의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 생체외 로딩된 종양 항원을 포함하지 않는다.
소정의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 액체 형태이다. 소정의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 고체 형태(예를 들어, 겔 형태, 결정 형태 등)이다. 소정의 실시형태에서, 액체 형태에서 고체 형태로의 전이는 생성된 물질이 외과적 절차에서 물리적으로 조작되고 이식될 수 있도록 하는 고체 형태와 일치하는 저장 계수를 갖도록 충분한 가교시에 발생할 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, 고체 형태는 본 개시내용의 의도된 사용(예를 들어, 외과적 이식)을 수행하기에 적합할 수 있다. 소정의 실시형태에서, 액체 형태에서 고체 형태로의 전이는 생성된 물질이 고체 형태와 일치하는 저장 계수를 갖도록 현장에서 열 가교시 발생할 수 있다. 소정의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 현탁액이다. 예를 들어, 고체 입자(예를 들어, 결정, 예컨대, 무기 결정)는 현탁액으로서 전달될 수 있다.
III. 치료적 용도
본 명세서에서 제공되는 기술은 이를 필요로 하는 대상체에서 선천성 면역 반응을 유도하는데 유용하다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 기술은 항-종양 면역을 유도하는데 유용하다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 기술은 암을 치료하는데 유용하다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 기술은 암의 발병을 지연, 진행을 둔화 또는 하나 이상의 암의 증상을 개선하는데 유용하다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 기술은 원발성 종양 재성장을 감소 또는 저해하는데 유용하다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 기술은 종양 재발 및/또는 전이의 발생률을 감소 또는 저해하는데 유용하다. 따라서, 본 명세서에서 제공되는 일부 양태는 선천성 면역 조절 성분 및 선택적으로 하나 이상의 다른 성분(즉, 선천성 면역 조절제가 아닌 하나 이상의 물질/작용제)를 포함하는 조성물을 종양 제거(예를 들어, 외과적 종양 절제에 의해)를 받고 있거나 또는 받았던 대상체의 표적 부위에 투여하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 선천성 면역 조절 성분은 생체적합물질로 본질적으로 구성되거나 또는 이로 구성된다. 일부 실시형태에서, 선천성 면역 조절 성분은 중합체성 생체적합물질로 본질적으로 구성되거나 또는 이로 구성된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 바와 같은 조성물의 선천성 면역 조절 성분은 이러한 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)로 본질적으로 구성되거나 또는 이로 구성되며; 이러한 조성물이 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 이외의 하나 이상의 물질(들)/작용제(들)를 포함할 수 있는 한, 이러한 다른 물질(들)/작용제(들)는 개별적으로 또는 함께 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)의 관련 선천성 면역 조절 특징(들)을 실질적으로 변경하지 않는다.
일부 실시형태에서, 이러한 제공되는 조성물은 선천성 면역 조절 페이로드가 실질적으로 없는 선천성 면역 조절 성분을 포함할 수 있되, 선천성 면역 조절 성분은 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제(예를 들어, 본 명세서에 기재되고/되거나 이용되는 바와 같음)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이러한 제공되는 조성물은 임의의 면역조절 페이로드가 실질적으로 없을 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에서 제공되고 이용되는 이러한 조성물은 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물로서 제형화될 수 있다.
소정의 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 종양의 제거 후, 예를 들어, 중량 기준으로 대상체의 종양의 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상을 포함하는, 중량 기준으로 대상체의 종양의 50% 이상의 제거 후, 제공되는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체의 표적 부위에 투여하는 단계를 포함한다. 소정의 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 예를 들어, 부피 기준으로 대상체의 종양의 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상을 포함하는, 부피 기준으로 대상체의 종양의 50% 이상의 제거 후, 제공되는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체의 표적 부위에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 제공되는 조성물의 투여 전, 대상체의 종양을 제거하기 위해 종양 절제를 수행하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시되고/되거나 이용되는 조성물은 대상체의 종양이 외과적 종양 절제에 의해 제거된 직후에 종양 절제 대상체의 표적 부위에 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시되고/되거나 이용되는 조성물은 종양 절제 대상체의 표적 부위에 수술 중 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시되고/되거나 이용되는 조성물은 대상체의 종양이 외과적 종양 절제에 의해 제거된 후 수술후, 예를 들어, 18시간 이내, 12시간 이내, 6시간 이내, 3시간 이내, 2시간 이내, 1시간 이내, 30분 이내를 포함하는 24시간 이내에 종양 절제 대상체의 표적 부위에 투여된다.
일부 실시형태에서, 투여를 위한 표적 부위는 종양 절제 부위이거나 또는 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이러한 종양 절제 부위는 총 잔류 종양 항원의 부재를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 종양 절제 부위는 음성 절제면을 특징으로 할 수 있다(즉, 예를 들어, 종양을 둘러싼 조직 절제 부위의 조직학적 평가에 기초하여 절제면에서 현미경으로 암 세포가 보이지 않음). 일부 실시형태에서, 이러한 종양 절제 부위는 양성 절제면을 특징으로 할 수 있다(즉, 예를 들어, 종양을 둘러싼 조직 절제 부위의 조직학적 평가에 기초하여 절제면에서 현미경으로 암 세포가 보임). 일부 실시형태에서, 이러한 종양 절제 부위는 총 잔류 종양 항원의 존재를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여를 위한 표적 부위는 종양 절제 부위에 매우 근접한(예를 들어, 4인치 이내, 3.5인치 이내, 3인치 이내, 2.5인치 이내, 2인치 이내, 1.5인치 이내, 1인치 이내, 0.5인치 이내, 0.4인치 이내, 0.3인치 이내, 0.2인치 이내, 0.1인치 이내) 부위이거나 또는 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 투여를 위한 표적 부위는 감시 림프절이거나 또는 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 투여를 위한 표적 부위는 주변 림프절(draining lymph node)이거나 또는 이를 포함한다.
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 본 개시내용에 따라 유용한 조성물은 당업계에 공지된 적절한 전달 접근법을 사용하여 이를 필요로 하는 대상체의 표적 부위에 투여될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 제공되는 기술은 주사에 의한 투여에 적합할 수 있다. 특히, 본 개시내용은 최소 침습적 절차(예를 들어, 작은 및/또는 접근 가능한 또는 피부 절제(excision))가 개복 수술 또는 내부 장기에 접근하는 절차보다 더 적은 염증(예를 들어, 면역억제와 관련된 염증)을 생성할 수 있음을 인식한다. 특히, 본 개시내용은 예를 들어, 종양 절제를 수행하고/하거나 본 명세서에 기재된 조성물을 투여하기 위해 전형적으로 하나 이상의 작은 절개를 포함하는, 최소 침습적 수술(minimally invasive surgery: MIS), 예를 들어, 로봇-보조 MIS, 로봇 수술 및/또는 복강경 수술이 개복 수술보다 더 적은 염증(예를 들어, 면역억제와 관련된 염증)을 생성할 수 있음을 인식한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 특히 본 명세서에 기재된 기술이 종양 절제 및/또는 본 명세서에 기재된 조성물의 투여가 예를 들어, 전형적으로 하나 이상의 작은 절개를 포함하는 최소 침습적 수술(MIS), 예를 들어, 로봇-보조 MIS, 로봇 수술 및/또는 복강경 수술에 의해 수행될 때, 면역조절 페이로드의 부재하에 특히 유용하고/하거나 효과적일 수 있다는 통찰력을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 특히 본 명세서에 기재된 기술이 종양 절제 및/또는 본 명세서에 기재된 조성물의 투여가 접근 가능한 및/또는 피부 절제의 맥락에서 수행될 때, 면역조절 페이로드의 부재하에 특히 유용하고/하거나 효과적일 수 있다는 통찰력을 제공한다. 일부 실시형태에서, 제공되는 기술은 최소 침습적 절차, 예를 들어, 최소 침습적 수술(MIS), 예를 들어, 로봇-보조 MIS, 로봇 수술 및/또는 복강경 수술 및/또는 하나 이상의 접근 가능한 및/또는 피부 절제를 포함하는 절차의 일부로서 수술 중 투여(예를 들어, 주사에 의해)에 적합할 수 있다. 일부 실시형태에서, 제공되는 기술은 로봇 수술 시스템(예를 들어, 다빈치 시스템(da Vinci System))을 포함하는 투여(예를 들어, 주사에 의해), 예를 들어, 일부 실시형태에서 최소 침습적 투여에 적합할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 주사 및/또는 최소 침습적 절차, 예를 들어, 최소 침습적 수술(MIS), 예를 들어, 로봇-보조 MIS, 로봇 수술 및/또는 복강경 수술 및/또는 하나 이상의 접근 가능한 및/또는 피부 절제를 포함하는 절차의 맥락에서 유용할 수 있는 조성물은 액체이고, 이러한 조성물에 제공되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 점성 중합체 용액이거나 또는 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이러한 점성 중합체 용액은 표적 부위에 주사하기 전에 미리 제조된다.
다른 실시형태에서, 주사 및/또는 최소 침습적 절차(예를 들어, 작은 및/또는 접근 가능한 또는 피부 절제), 또는 최소 침습적 수술(MIS), 예를 들어, 로봇-보조 MIS, 로봇 수술 및/또는 복강경 수술의 맥락에서 유용할 수 있는 조성물은 액체이고, 이러한 조성물에 제공되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 그것이 주사되는 표적 부위의 제자리에서 중합체 네트워크 생체적합물질(예를 들어, 본 명세서에 기재되고/되거나 이용되는 바와 같음)을 형성한다. 예를 들어, 소정의 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의 전구 성분(들)은 대상체의 표적 부위(예를 들어, 종양 절제의 부위에)에 개별적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 비-가교된 중합체 네트워크는 표적 부위(예를 들어, 종양 절제 부위)의 제자리에서 형성된다. 생체내에서 가교된 중합체 네트워크를 형성하기 위해, 일부 실시형태에서, 가교제(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)가 또한 이를 필요로 하는 대상체의 표적 부위에 투여된다. 소정의 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의 전구 성분(들) 및 가교제는 순차적으로 투여된다. 소정의 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의 전구 성분(들) 및 가교제는 동시에 투여된다. 소정의 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의 전구 성분(들) 및 가교제는 혼합물로서 투여된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 투여는 본 명세서에 기재된 바와 같은 중합체 네트워크 생체적합물질을 형성하기 위해 제자리에서 상호작용하거나 또는 반응하는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의 하나 이상의 전구 성분의 투여를 포함하며; 일부 이러한 실시형태에서, 이러한 상호작용 또는 반응은 일부 실시형태에서 자발적으로 발생할 수 있고, 일부 실시형태에서 작용제(예를 들어, 촉매 및/또는 반응물) 및/또는 조건(예를 들어, 열, pH, 압력, 특정 파장에 있을 수 있는 전자기 방사선 등 중 하나 이상)의 적용에 의해 촉발될 수 있는 가교를 포함한다. 일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의 전구 성분(들) 및 가교제는 대상체(예를 들어, 종양 절제의 부위에)에 개별적으로 투여(예를 들어, 주사에 의해)된다. 일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의 전구 성분(들) 및 가교제는 순차적으로 투여(예를 들어, 주사에 의해)된다. 일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의 전구 성분(들) 및 가교제는 동시에 투여(예를 들어, 주사에 의해)된다. 소정의 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의 전구 성분(들) 및 가교제는 단일 혼합물로서 투여된다. 단지 예로서, 일부 실시형태에서, 키토산 및 가교제는 생체내에서 키토산을 포함하는 중합체 네트워크 생체적합물질을 형성하기 위해, 개별적으로(예를 들어, 키토산 및 이온성 가교제, 예컨대, 예를 들어, 트라이폴리포스페이트) 또는 단일 혼합물(예를 들어, 키토산 및 열-반응성 가교제, 예컨대, 일부 실시형태에서, 예를 들어, 폴록사머 407과 같은 폴록사머이거나 또는 이를 포함할 수 있는 열-반응성 중합체)로서 대상체에(예를 들어, 종양 절제 부위에)에 투여될 수 있다. 또 다른 예로서, 일부 실시형태에서, 알기네이트 및 가교제(예를 들어, 칼슘염과 같은 염)는 생체내에서 알기네이트를 포함하는 중합체 네트워크 생체적합물질을 형성하기 위해 개별적으로 또는 단일 혼합물로서 대상체에(예를 들어, 종양 절제 부위에) 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, HA(예를 들어, 저 MW HA) 및 가교제는 생체내에서 HA를 포함하는 중합체 네트워크 생체적합물질을 형성하기 위해 개별적으로(예를 들어, HA 및, 예를 들어, 다이바이닐설폰과 같은 화학적 가교제) 또는 단일 혼합물(예를 들어, HA 및 열-반응성 가교제, 예컨대, 예를 들어, 폴록사머 407과 같은 폴록사머이거나 또는 이를 포함할 수 있는 열-반응성 중합체)로서 대상체에(예를 들어, 종양 절제 부위에) 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 기술은 이식에 의한 투여에 적합할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 조성물에 제공되는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 일부 실시형태에서 가교된 중합체 네트워크 생체적합물질 및/또는 비-가교된 중합체 네트워크 생체적합물질이거나 또는 이를 포함할 수 있는 미리 형성된 중합체 네트워크 생체적합물질이다. 예시적인 중합체 네트워크 생체적합물질은 하이드로겔이거나 또는 이를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 제공되는 조성물은 종양 절제 부위(예를 들어, 종양 절제로 인한 빈 공간)에 외과적 이식에 의해 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 제공되는 조성물은 종양 절제 부위에 외과적 이식에 의해 투여되고, 생체접착제로 부착될 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여는 수술 중(즉, 종양 절제 직후) 수행될 수 있다.
일부 실시형태에서, 예를 들어, 항-종양 면역과 같은 바람직한 치료적 효과(들)를 달성하기 위한 선천성 면역의 중합체성 생체적합물질 효능제의 양은 예를 들어, 성별, 연령 및 대상체의 일반적인 상태, 암의 유형 및/또는 중증도, 선천성 면역의 중합체성 생체적합물질 효능제의 효능 등에 따라 대상체마다 달라질 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제(예를 들어, 본 명세서에 기재되고/되거나 이용되는 바와 같음)의 투여 자체가 항종양 면역을 제공하는데 충분하도록 하는 기술을 제공하며, 따라서 선천성 면역의 생체적합물질의 효능제의 투여를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)에, 예를 들어, 종양 항원의 투여 및/또는 면역 세포(예를 들어, T 세포)의 입양 전달이 반드시 필요한 것은 아니다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 기술은 예를 들어, 대상체가 본 명세서에 기재되고/되거나 이용되는 바와 같은 조성물을 투여받은 후, 예를 들어, 1개월 이내(예를 들어, 3주 이내, 2주 이내, 1주 이내, 5일 이내, 3일 이내, 1일 이내, 12시간 이내, 6시간 이내를 포함)에 종양 항원을 대상체에 투여하는 것을 포함하지 않는다. 소정의 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 기술은 대상체가 본 명세서에 기재되고/되거나 이용되는 바와 같은 조성물을 투여받은 후, 예를 들어, 1개월 이내(예를 들어, 3주 이내, 2주 이내, 1주 이내, 5일 이내, 3일 이내, 1일 이내, 12시간 이내, 6시간 이내를 포함)에 대상체에 대한 면역 세포(예를 들어, T 세포)의 입양 전달을 포함하지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제(예를 들어, 본 명세서에 기재되고/되거나 이용되는 바와 같음)의 투여 자체가 항종양 면역을 유도 또는 촉진하는데 충분하도록 하는 기술을 제공하며, 따라서 선천성 면역의 생체적합물질의 효능제의 투여를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)에 면역조절 페이로드의 투여가 반드시 필요한 것은 아니다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 기술은 대상체가 본 명세서에 기재되고/되거나 이용되는 바와 같은 조성물을 투여받은 후, 예를 들어, 1개월 이내(예를 들어, 3주 이내, 2주 이내, 1주 이내, 5일 이내, 3일 이내, 1일 이내, 12시간 이내, 6시간 이내를 포함)에 면역조절 페이로드를 대상체에 투여하는 것을 포함하지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 기술은 대상체에서 암의 치료에 유용하다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 기술은 절제 가능한 종양의 치료에 유용하다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 기술은 고형 종양(예를 들어, 모세포종, 암종, 생식세포 종양 및/또는 육종에 국한되지 않음)의 치료에 유용하다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 기술은 비장 또는 림프계의 외부 조직, 예를 들어, 갑상선 또는 위에 존재하는 림프종의 치료에 유용하다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 기술은 청신경종; 선암; 부신암; 항문암; 혈관육종(예를 들어, 림프관육종, 림프관내피육종, 혈관육종); 충수암; 양성 단일클론성 감마글로불린병증; 담도암(예를 들어, 담관암종); 담관암; 방광암; 골암; 유방암(예를 들어, 유방의 선암종, 유방의 유두 암종, 유선암종, 유방의 수질암종); 뇌암(예를 들어, 수막종, 교모세포종, 신경교종(예를 들어, 성상세포종, 희소돌기신경교종, 수모세포종); 기관지암; 유암종; 심장 종양; 자궁경부암(예를 들어, 자궁경부 선암종); 융모막암종; 척색종; 두개인두종; 결장직장암(예를 들어, 결장암, 직장암, 결장직장 선암종); 결합조직암; 상피암종; 유관 상피내암; 뇌실막종; 내피육종(예를 들어, 카포시 육종, 다발성 특발성 출혈 육종); 자궁내막암(예를 들어, 자궁암, 자궁육종); 식도암(예를 들어, 식도의 선암종, 바렛 선암종); 유잉 육종; 안암(예를 들어, 안구내 흑색종, 망막모세포종); 가족성 과호산구증가증; 방광암; 위암(예를 들어, 위 선암종); 위장관 간질성 종양(GIST); 생식세포암; 두경부암(예를 들어, 두경부 편평세포암종, 구강암(예를 들어, 구강 편평세포암종), 인후암(예를 들어, 후두암, 인두암, 비인두암, 구인두암); 조혈세포암(예를 들어, 림프종, 원발성 폐 림프종, 기관지-관련 림프 조직 림프종, 비장 림프종, 결절 주변 영역 림프종, 소아 B 세포 비-호지킨 림프종); 혈관모세포종; 조직구증; 하인두암; 염증성 근섬유모세포 종양; 면역성 아밀로이드증; 신장암(예를 들어, 신장모세포종, 일명 윌름스 종양, 신세포 암종); 간암(예를 들어, 간세포암(HCC), 악성 간종양); 폐암(예를 들어, 기관지원성 암종, 소세포 폐암(SCLC), 비-소세포 폐암(NSCLC), 폐의 선암종); 평활근육종(LMS); 흑색종; 중선관 암종; 다발성 내분비선 종증; 근육암; 중피종; 비인두암; 신경모세포종; 신경섬유종(예를 들어, 신경섬유종증(NF) 유형 1 또는 유형 2, 신경초종증); 신경내분비암(예를 들어, 위소장이자 신경내분비 종양(GEP-NET), 유암종); 골육종(예를 들어, 골암); 난소암(예를 들어, 낭선암종, 난소 배아 암종, 난소 선암종); 유두상 선암종; 췌장암(예를 들어, 췌장 선암종, 췌장내 유두상 점액종양(IPMN), 섬세포 종양); 부갑상선암; 유두상 선암종; 음경암(예를 들어, 음경 및 음낭의 페제트병); 인두암; 송과체종; 뇌하수체암; 흉막폐 모세포종; 원시 신경외배엽 종양(PNT); 혈장세포 신생물; 부신생물 증후군; 상피내 신생물; 전립선암종(예를 들어, 전립선 선암종); 직장암; 횡문근육종; 망막모세포종; 침샘암; 피부암(예를 들어, 편평세포 암종(SCC), 각질극세포종(KA), 흑색종, 기저세포 암종(BCC)); 소장암(예를 들어, 충수암); 연조직 육종(예를 들어, 악성 섬유 조직구종(MFH), 지방육종, 악성 말초신경 초종양(MPNST), 연골육종, 섬유육종, 점액육종); 피지선 암종; 위암; 소장암; 한선암종; 윤활막종; 고환암(예를 들어, 정상피종, 고환 배아 암종); 흉선암; 갑상선암종(예를 들어, 갑상선의 유두 암종, 유두 갑상선 암종(PTC), 갑상선 수질암); 요도암; 자궁암; 질암; 외음부암(예를 들어, 외음부의 페제트병) 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 암을 치료하는데 유용하다.
소정의 실시형태에서, 암은 유방암이다. 소정의 실시형태에서, 암은 피부암이다. 소정의 실시형태에서, 암은 흑색종이다. 소정의 실시형태에서, 암은 폐암이다. 소정의 실시형태에서, 암은 신장암이다. 소정의 실시형태에서, 암은 간암이다. 소정의 실시형태에서, 암은 췌장암이다. 소정의 실시형태에서, 암은 결장직장암이다. 소정의 실시형태에서, 암은 방광암이다. 소정의 실시형태에서, 암은 림프종이다. 소정의 실시형태에서, 암은 전립선암이다. 소정의 실시형태에서, 암은 갑상선암이다. 소정의 실시형태에서, 암은 뇌암이다. 소정의 실시형태에서, 암은 위암이다. 소정의 실시형태에서, 암은 식도암이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 기술은 선암종, 부신암, 항문암, 혈관육종, 충수암, 담관암, 방광암, 골암, 뇌암, 유방암, 기관지암, 유암종, 심장 종양, 자궁경부암, 융모막암종, 척색종, 결장직장암, 결합조직암, 두개인두종, 유관 상피내암, 내피육종, 자궁내막암, 뇌실막종, 상피암종, 식도암, 유잉 육종, 안암, 가족성 과호산구증가증, 방광암, 위암, 위장 유암종, 위장관 간질성 종양(GIST), 생식세포암, 두경부암, 혈관모세포종, 조직구증, 호지킨 림프종, 하인두암, 염증성 근섬유모세포 종양, 상피내 신생물, 면역성 아밀로이드증, 카포시 육종, 신장암, 간암, 폐암, 평활근육종(LMS), 흑색종, 중선관 암종, 다발성 내분비선 종증, 근육암, 중피종, 골수증식성 장애(MPD), 비인두암, 신경모세포종, 신경섬유종, 신경내분비암, 비-호지킨 림프종, 골육종, 난소암, 췌장암, 부신생물 증후군, 부갑상선암종, 유두상 선암종종, 음경암, 인두암, 크롬친화세포종, 송과체종, 뇌하수체암, 흉막폐 모세포종, 원시 신경외배엽 종양(PNT), 혈장세포 신생물, 전립선암종, 직장암, 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘암, 피지선 암종, 피부암, 소장암, 소장암, 연조직 육종, 위암, 한선암종, 윤활막종, 고환암, 흉선암종, 갑상선암종, 요도암, 자궁암, 질암, 혈관암, 외음부암 또는 이들의 조합을 치료하는데 유용하다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 제공되는 조성물을 종양 절제 대상체의 표적 부위(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)에 투여하는 단계 및 선택적으로, 투여 후, 예를 들어, 6개월마다, 9개월마다, 매년 또는 그 이상을 포함하는, 예를 들어, 투여 후 3개월 이상마다 대상체에서 종양 재성장 또는 종양 과성장의 위험 또는 발생률에 대해 종양 절제 부위 또는 원위 부위를 모니터링하는 단계를 포함할 수 있다. 대상체가 모니터링 보고에 기초하여 종양 재발의 위험 또는 발생률이 있는 것으로 결정되는 경우, 일부 실시형태에서, 대상체는 제2 조성물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음) 및/또는 상이한 치료 양생법(예를 들어, 화학요법)이 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 기술은 전이성 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는데 유용하다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 방법은 종양 절제(예를 들어, 원발성 종양의 외과적 절제)를 받은 하나 이상의 전이를 앓고 있는 대상체의 표적 부위(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)에 투여하는 단계 및 선택적으로, 투여 후, 예를 들어, 6개월마다, 9개월마다, 매년 이상을 포함하는, 예를 들어, 투여 후 3개월 이상마다 대상체에서 적어도 하나의 전이 부위를 모니터링하는 단계를 포함할 수 있다. 모니터링 보고의 결과에 기초하여, 일부 실시형태에서, 대상체는 제2 조성물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음) 및/또는 상이한 치료 양생법(예를 들어, 화학요법)이 투여될 수 있다.
소정의 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 종양 절제 전에 제공되는 조성물을 투여하는 단계를 포함하지 않는다.
또한, 본 명세서에 기재된 조성물이 하나 이상의 추가적인 약제학적 작용제와 병용하여 투여될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 조성물은 이의 대사를 감소 및/또는 변경시키고, 배설을 저해하고/하거나 신체 내 분포를 변형시키는 추가적인 약제학적 작용제와 병용하여 투여될 수 있다. 또한, 사용되는 추가적인 요법은 동일한 장애에 대해 목적하는 효과를 달성할 수 있고/있거나 상이한 효과를 달성할 수 있음을 이해할 것이다. 소정의 실시형태에서, 추가적인 약제학적 작용제는 입양 전달된 세포가 아니다. 소정의 실시형태에서, 추가적인 약제학적 작용제는 T 세포가 아니다. 소정의 실시형태에서, 추가적인 약제학적 작용제는 본 명세서에 기재된 조성물의 투여 후 수일 또는 수주 후에 투여된다.
소정의 실시형태에서, 치료될 대상체는 포유동물이다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 인간이다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 신보조(수술전) 요법을 받은 인간 환자이다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 신보조 요법을 받지 않은 인간 환자이다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 신보조(수술전) 화학요법을 받은 인간 환자이다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 신보조 방사선 요법을 받은 인간 환자이다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 신보조 화학요법 및 방사선 요법을 받은 인간 환자이다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 신보조 분자 표적화 요법을 받은 인간 환자이다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 면역 관문 차단(예를 들어, 항-CTLA-4, 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1)을 포함하는 신보조 면역요법을 받은 인간 환자이다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 면역 관문 차단(예를 들어, 항-CTLA-4, 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1)을 포함하는 신보조 면역요법을 받지 않은 인간 환자이다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 종양이 신보조 요법(고형 종양의 반응 평가 기준(Response Evaluation Criteria in Solid Tumor: RECIST) 또는 면역-관련 반응 기준(immune-related Response Criteria: irRC)에 의해 정의되는 바와 같음)에 객관적으로 반응하지 않은(예를 들어, 안정적 질환, 공격적 질환) 인간 환자이다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 표적 병변이 신보조 요법(예를 들어, 부분적 반응, 완전한 반응)에 객관적으로 반응한 인간 환자이다. 비-표적 병변은 불완전한 반응, 안정적 질환 또는 공격적인 질환을 나타낼 수 있다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 보조(수술후) 환경에서 면역요법을 받을 자격이 있는 인간 환자이다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 개, 고양이, 소, 돼지, 말, 양 또는 염소와 같은 길들여진 동물이다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 개 또는 고양이와 같은 반려 동물이다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 소, 돼지, 말, 양 또는 염소와 같은 가축 동물이다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 동물원 동물이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 설치류, 돼지, 개 또는 비-인간 영장류와 같은 연구 동물이다. 소정의 실시형태에서, 대상체는 형질전환 마우스 또는 형질전환 돼지와 같은 비-인간 형질전환 동물이다.
IV. 키트
본 개시내용은 또한 본 명세서에서 제공되는 바와 같은 기술을 실행하는데 사용되는 키트를 제공한다. 일부 실시형태에서, 키트는 본 명세서에 기재된 조성물 또는 약제학적 조성물 및 용기(예를 들어, 바이알, 앰풀, 병, 주사기 및/또는 디스펜서 패키지, 또는 다른 적합한 용기)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 조성물 또는 약제학적 조성물의 하나 이상의 성분(들)은 하나 이상의 용기에 별도로 제공된다. 예를 들어, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의 각각의 전구 성분(들)(예를 들어, 본 명세서에 기재된 것들, 예를 들어, 키토산 또는 이들의 변형물(이들로 제한되지 않음))은 일부 실시형태에서, 별도의 용기에 제공될 수 있다. 일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의 각각의 전구 성분(들)(예를 들어, 본 명세서에 기재된 것들, 예를 들어, 키토산 또는 이들의 변형물(이들로 제한되지 않음))은 건조 동결건조 분말로 제공될 수 있다. 일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의 각각의 전구 성분(들)(예를 들어, 본 명세서에 기재된 것들, 예를 들어, 키토산 또는 이들의 변형물(이들로 제한되지 않음)) 건조 입자로 제공될 수 있다. 일부 실시형태에서, 선천성 면역의 중합체성 생체적합물질 효능제의 각각의 전구 성분(들)(예를 들어, 본 명세서에 기재된 것들, 예를 들어, 키토산 또는 이들의 변형물(이들로 제한되지 않음))은 액체로 제공될 수 있다. 일부 실시형태에서, 선천성 면역의 미리 형성된 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제(중합체 네트워크 생체적합물질의 형태로)는 용기에 제공될 수 있다. 일부 실시형태에서, 선천성 면역의 이러한 미리 형성된 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 건조된 상태로 제공될 수 있다. 일부 실시형태에서, 선천성 면역의 미리 형성된 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제(점성 중합체 용액의 형태로)는 용기에 제공될 수 있다.
일부 실시형태에서, 제공되는 키트는 본 명세서에 기재된 조성물 또는 약제학적 조성물의 희석 또는 현탁을 위한 약제학적 부형제를 포함하는 용기를 선택적으로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 제공되는 키트는 수성 용액을 포함하는 용기를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 제공되는 키트는 완충 용액을 포함하는 용기를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 제공되는 키트는 가교된 중합체 네트워크를 형성하는데 유용한 가교제를 포함하는 용기를 선택적으로 포함할 수 있다.
소정의 실시형태에서, 제공되는 키트는 면역조절 페이로드를 포함하지 않을 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 제공되는 키트는 선천성 면역 반응의 활성화제를 포함하지 않을 수 있다. 일부 실시형태에서, 제공되는 키트는 후천성 면역 반응의 활성화제를 포함하지 않을 수 있다. 일부 실시형태에서, 제공되는 키트는 전염증성 반응의 저해제를 포함하지 않을 수 있다. 일부 실시형태에서, 제공되는 키트는 면역조절 사이토카인을 포함하지 않을 수 있다.
소정의 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 키트는 본 명세서에 기재된 방법을 실시하기 위한 설명서를 더 포함한다. 본 명세서에 기재된 키트는 또한 미국 식품의약국(FDA)과 같은 규제 기관에 의해 요구되는 정보를 포함할 수 있다. 소정의 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 키트에 포함되는 정보는 예를 들어, 암의 치료를 위한 처방 정보이다. 설명서는 다양한 형태로 키트에 존재할 수 있고, 이들 중 하나 이상이 키트에 존재할 수 있다. 존재할 수 있는 이러한 설명서 중 한 가지 형태는 키트의 패키징, 패키지 삽입물 등 내의 적합한 매체 또는 기판 위에 인쇄된 정보, 예를 들어, 정보가 인쇄된 종이의 조각 또는 조각들일 수 있다. 또 다른 수단은 지시 정보가 기록된 컴퓨터 판독 가능한 매체, 예를 들어, 디스켓, CD, USB 드라이브 등일 수 있다. 존재할 수 있는 또 다른 수단은 지시 정보에 접근하기 위해 인터넷을 통해 사용될 수 있는 웹사이트 주소이다. 임의의 편리한 수단이 키트에 존재할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 키트는 별도의 조성물로서 본 명세서에 기재된 하나 이상의 추가적인 치료제를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 특징은 본 발명의 예시를 위해 제공되며 본 발명을 제한하려는 의도가 아닌 예시적인 실시형태의 다음 설명의 과정에서 명백해질 것이다.
예시
실시예 1. 예시적인 조성물의 확인 및/또는 특성화 - 생존 평가
본 발명의 실시예는 특히 종양 절제를 받은 하나 이상의 대상체의 생존을 연장하는 능력을 평가함으로써, 항종양 효능에 대한 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의 확인 및/또는 특성화를 설명한다. 따라서, 본 발명의 실시예는 또한 암 치료(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)에 유용할 수 있는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의 확인 및/또는 특성화를 설명한다.
일부 실시형태에서, 종양 절제 후 표적 부위에 대한 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의 투여는 이러한 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제가 투여되지 않았을 때 관찰되는 것과 비교하여 종양 절제를 받은 대상체의 생존을 증가시킨다.
일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제를 확인 및/또는 특성화하기 위해 암의 동물 모델이 사용될 수 있다. 예를 들어, 종양 절제는 종양이 있는 마우스에서 수행되며, 예를 들어, 면역조절 페이로드의 부재하에 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제를 포함하는 본 명세서에 기재된 조성물이 종양 절제 부위에 투여된다. 그런 다음 치료되는 대상체의 생존이 모니터링된다. 일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 본 발명의 실시예에 기재된 바와 같이 생체내에서 테스트될 때, 대조군 참조(예를 들어, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제가 투여되지 않은 대조군)에서 관찰된 것과 비교하여 치료되는 대상체의 생존을, 예를 들어, 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월 이상 연장시키는 것을 특징으로 하는 경우, 본 개시내용에 따라 유용한 것으로 간주 및/또는 결정된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 대조군 참조는 선천성 면역 면역조절 성분 없이 비-면역조절 중합체성 생체적합물질의 투여일 수 있다. 일부 실시형태에서, 대조군 참조는 중합체성 생체적합물질의 투여가 없을 수 있다.
일부 실시형태에서, 암컷 BALB/cJ 마우스에 100,000개의 유방암 세포(예를 들어, 4T1-Luc2 세포)를 동소적(orthotopically)으로 접종하였다. 10일 후, 종양을 외과적으로 절제하고, (i) 예를 들어, 면역조절 페이로드 없이 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제를 포함하는 본 명세서에 기재된 조성물(예를 들어, 조성물의 면역조절 성분이 생체적합물질로 본질적으로 구성되거나 또는 이로 구성되도록 함) 또는 (ii) 음성 대조군 조성물(예를 들어, 이러한 선천성 면역의 생체적합물질 효능제 또는 비-면역조절 중합체성 생체적합물질이 없는 완충 용액)을 절제강으로 투여하였다. 동물 생존을 모니터링하여 항종양 면역의 유도를 검사할 수 있다. 투여된 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제가 선천성 면역 신호전달을 유도하여 기계적으로 기능하는지 확인하기 위하여, 선천성 면역 신호전달의 중화(예를 들어, 항-IFNAR1의 투여에 의해) 후 동물 생존을 모니터링할 수 있다. 투여된 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제가 후천성 항종양 면역 반응을 유도하는지 여부를 평가하기 위해, 특정 백혈구 서브세트(예를 들어, NK 세포, CD4+ T 세포 또는 CD8+ T 세포)의 고갈 후에 동물 생존을 모니터링할 수 있다.
특히, 본 발명의 실시예는 이러한 선천성 면역의 생체적합물질 효능제가 투여되지 않았을 때 관찰된 것과 비교하여 종양 절제 대상체의 생존이 개선된, (i) 선천성 면역 조절 성분으로서 키토산 또는 이의 변형물(예를 들어, 카복시메틸 키토산) 및 (ii) 종양 절제 대상체의 표적 부위에 대해 종양 절제 대상체의 체온에 노출될 때(예를 들어, 이를 필요로 하는 대상체에 투여시) 가교된 하이드로겔의 형성을 촉진하는 열-반응성 중합체를 포함하는 선천성 면역의 생체적합물질 효능제의 투여를 보여준다.
예시적인 액체 제제: 일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질 효능제의 액체 제제를 다음과 같이 제조하였다. 예를 들어, 한 예에서, 2.5 중량 퍼센트(wt%)의 카복시메틸 키토산(CMCH)(예를 들어, 헤페 메디칼 키토산으로부터 입수, 부품 번호 43002, 로트 번호 312-210519-02) 및 적절한 농도의 열-반응성 비-면역조절 중합체를 주사 투여에 적절한 완충 시스템에서 제조하였다. 다른 예에서, 5 wt% CMCH(예를 들어, 헤페 메디칼 키토산으로부터 입수, 부품 번호 43002, 로트 번호 312-210519-02) 및 적절한 농도의 열-반응성 비-면역조절 중합체를 주사 투여에 적절한 완충 시스템에서 제조하였다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 이러한 완충 시스템은 생리학적 pH를 갖는다. 액체 제제를 투여용 1㎖ 주사기에 넣었다.
예시적인 마우스 종양 모델: 일부 실시형태에서, 6주령 내지 8주령 암컷 BALB/c 마우스(보잭슨 래보러토리즈(Jackson Laboratories), #000651)를 사용하여 동물 실험을 수행하였다. 동물 생존 연구를 위해, 105개의 4T1-Luc2 세포를 마우스의 네 번째 유방 지방 패드에 동소적으로 접종하였다. 캘리퍼로 종양 크기를 측정하였다. 크기-매칭 후, 마우스를 무작위로 치료군에 할당하고, 종양 접종 후 제10일에 수술을 수행하였다. 원발성 종양 절제를 위해, 마우스를 2% 아이소플루레인으로 마취시키고, 종양을 절제하고, 체온에서 겔화되는 선천성 면역의 생체적합물질 효능제의 액체 제제(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)를 수술 시에 종양 절제 부위에 투여하였다.
도 1 은 열-반응성 중합체의 액체 제제를 단독으로 투여받은 동물과 비교하여 선천성 면역의 생체적합물질 효능제의 액체 제제(예를 들어, 상이한 농도의 카복시메틸 키토산과 열-반응성 중합체의 조합의 액체 제제)를 투여받은 동물의 생존 데이터를 보여준다. 도 1에서 보여지는 바와 같이, 종양 절제 부위에서 카복시메틸 키토산(CMCH)과 열-반응성 중합체의 가교된 하이드로겔 조합이 제자리에 형성된 동물의 그룹은 이러한 선천성 면역의 생체적합물질 효능제를 투여받지 않은 대조군 그룹과 비교하여 더 오랜 기간, 예를 들어, 적어도 50% 이상 동안 생존하였다. 또한, 카복시메틸 키토산과 열-반응성 중합체의 이러한 조합을 투여받은 동물의 그룹은 이러한 선천성 면역의 생체적합물질 효능제가 없는 대조군보다 훨씬 더 높은 생존률을 나타내었다.
실시예 2. 예시적인 조성물의 확인 및/또는 특성화 - 체류 시간/분해 평가
본 발명의 실시예는 특히 그것이 투여되는 표적 부위에서 분해 동역학 및/또는 체류 시간을 평가함으로써 항종양 효능에 대한 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의 확인 및/또는 특성화를 설명한다. 따라서, 본 발명의 실시예는 또한 암 치료(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)에 유용할 수 있는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의 확인 및/또는 특성화를 설명한다.
일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 테스트 대상체의 표적 부위에 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)을 투여함으로써 생체내에서 테스트될 때, 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)이 투여 후 일정 기간 동안, 예를 들어, 적어도 1시간, 적어도 2시간, 적어도 3시간, 적어도 12시간, 적어도 24시간, 적어도 48시간, 적어도 72시간, 적어도 96시간, 적어도 7일 이상 동안 생체내에서 표적 부위에 잔류하는 것을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 종양이 있는 마우스에서 종양 절제를 수행하고, 예를 들어, 면역조절 페이로드 없이 형광단-표지된 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제(또는 후보물질)을 포함하는 본 명세서에 기재된 조성물(예를 들어, 조성물의 면역조절 성분이 생체적합물질로 본질적으로 구성되거나 또는 이로 구성되도록 함)을 종양 절제 부위에 투여하였다. 예를 들어, 표적 부위(예를 들어, 종양 절제 부위)에서 형광단-표지된 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)(및/또는 이의 분해 산물)의 형광 신호를 검출함으로써 체류 시간 및/또는 분해 동역학을 모니터링하였다. 일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 본 발명의 실시예에 기재된 바와 같이 생체내에서 테스트될 때, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의 적어도 10% 이상(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 이상을 포함)이 투여 후 생체내에서 표적 부위에 적어도 1시간, 적어도 2시간, 적어도 3시간, 적어도 12시간, 적어도 24시간, 적어도 48시간, 적어도 72시간, 적어도 96시간, 적어도 7일 이상 동안 잔류하는 것을 특징으로 하는 경우, 본 개시내용에 따라 유용한 것으로 간주 및/또는 결정하였다.
일부 실시형태에서, 암컷 BALB/cJ 마우스에 100,000개의 유방암 세포(예를 들어, 4T1-Luc2 세포)를 동소적으로 접종하였다. 10일 후, 종양을 외과적으로 절제하고, 예를 들어, 각각 면역조절 페이로드 없이 형광단-표지된 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제(또는 후보물질)를 포함하는 다양한 본 명세서에 기재된 조성물을 절제강으로 투여하였다. 형광단의 체류 시간을 예를 들어, IVIS 이미징에 의해 검출 및/또는 모니터링하여 항종양 효능을 부여하는데 유용할 수 있는 선천성 면역의 중합체성 생체적합물질 효능제에 대한 바람직한 체류 시간 프로파일을 결정할 수 있다.
실시예 3. 예시적인 조성물의 확인 및/또는 특성화 - 활성화된 백혈구의 시험관내 검출
본 발명의 실시예는 특히 시험관내에서 백혈구를 활성화하는 능력을 평가함으로써, 항종양 효능에 대한 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의 확인 및/또는 특성화를 설명한다. 따라서, 본 발명의 실시예는 또한 암 치료(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)에 유용할 수 있는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의 확인 및/또는 특성화를 설명한다.
일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 수지상 세포 및/또는 NK 세포를 이러한 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)과 접촉시킴으로써 시험관내에서 테스트될 때, (i) 수지상 세포가 활성화되고; (ii) NK 세포가 활성화되고/되거나; 또는 (iii) 하나 이상의 전염증성 사이토카인의 수준이 증가되는 것을 특징으로 한다.
생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 또는 예를 들어, 면역조절 페이로드 없이 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)을 포함하는 본 명세서에 기재된 조성물(예를 들어, 조성물의 면역 조절 성분이 생체적합물질로 본질적으로 구성되거나 또는 이로 구성되도록 함) 선천성 면역을 자극하는지 여부를 결정하기 위해, 일부 실시형태에서, 관심 있는 세포(예를 들어, 선천성 면역계와 관련된 세포)에 대한 활성화의 마커를 이러한 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)과 관심 있는 세포의 인큐베이션 후 평가하였다. 일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)을 수지상 세포와 접촉시킴으로써 시험관내에서 테스트될 때, 이러한 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)이 수지상 세포가 이러한 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)과 접촉되지 않았을 때 관찰되는 것과 비교하여 16시간 내지 24시간 후 수지상 세포의 표면 상의 항원 제시 기구(예를 들어, MHC I 및/또는 MHC II) 및/또는 공-자극 분자(예를 들어, CD40, CD80 및/또는 CD86)의 수준을, 예를 들어, 적어도 10% 이상(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 이상을 포함) 증가시키는 것을 특징으로 하는 경우, 본 개시내용에 따라 유용한 것으로 간주 및/또는 결정하였다. 추가적으로 또는 대안적으로, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 본 발명의 실시예에 기재된 바와 같이 시험관내에서 테스트될 때, 이러한 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)이 수지상 세포가 이러한 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)과 접촉되지 않았을 때 관찰되는 것과 비교하여 MHC I 및/또는 MHC II를 발현하는 수지상 세포 및/또는 공-자극 분자의 수를, 예를 들어, 적어도 10% 이상(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 이상을 포함) 증가시키는 것을 특징으로 하는 경우, 본 개시내용에 따라 유용한 것으로 간주 및/또는 결정하였다.
일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)을 NK 세포와 접촉시킴으로써 시험관내에서 테스트될 때, 이러한 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)이 NK 세포가 이러한 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)과 접촉되지 않았을 때 관찰되는 것과 비교하여 16시간 내지 24시간 후 CD69 및/또는 KLRG1의 수준을, 예를 들어, 적어도 10% 이상(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 이상을 포함) 증가시키는 것을 특징으로 하는 경우, 본 개시내용에 따라 유용한 것으로 간주 및/또는 결정하였다. 추가적으로 또는 대안적으로, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 본 발명의 실시예에 기재된 바와 같이 시험관내에서 테스트될 때, 이러한 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)이 NK 세포가 이러한 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)과 접촉되지 않았을 때 관찰되는 것과 비교하여 16시간 내지 24시간 후 CD69 및/또는 KLRG1을 발현하는 NK 세포의 수를, 예를 들어, 적어도 10% 이상(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 이상을 포함) 증가시키는 것을 특징으로 하는 경우, 본 개시내용에 따라 유용한 것으로 간주 및/또는 결정하였다.
일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)을 수지상 세포 및/또는 NK 세포와 접촉시킴으로써 시험관내에서 테스트될 때, 이러한 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)이 수지상 세포 및/또는 NK 세포가 이러한 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)과 접촉되지 않았을 때 관찰되는 것과 비교하여 16시간 내지 24시간 후 하나 이상의 전염증성 사이토카인(예를 들어, CXCL10, IFN-α, IFN-β, IL-1β, IL-6, IL-18 및/또는 TNF-α)의 수준 및/또는 활성 및/또는 생성을, 예를 들어, 적어도 10% 이상(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 이상을 포함) 증가시키는 것을 특징으로 하는 경우, 본 개시내용에 따라 유용한 것으로 간주 및/또는 결정하였다.
예를 들어, 일부 실시형태에서, 뮤린 또는 인간 기원의 1차 수지상 세포(예를 들어, 뮤린 골수-유래 수지상 세포 또는 인간 단핵구-유래 수지상 세포)는 관심 있는 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)의 존재하에 인큐베이션할 수 있고, 그런 다음 세포를 16시간 내지 24시간 후, 예를 들어, 유세포 분석법에 의해 분석하고, 예를 들어, 수지상 세포의 표면 상의 항원 제시 기구(예를 들어, MHC I 및/또는 MHC II) 및 공-자극 분자(예를 들어, CD40, CD80 및/또는 CD86)의 수준 및/또는 활성을 검출하여 수지상 세포의 활성화를 평가될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, NK 세포는 관심 있는 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)의 존재하에 인큐베이션할 수 있고, 그런 다음 세포는 16시간 내지 24시간 후, 예를 들어, 관련 마커(예를 들어, CD69 및/또는 KLRG1을 포함)의 활성화에 대해 유세포 분석법에 의해 분석될 수 있다. 추가적으로 및/또는 대안적으로, 적어도 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개 이상)의 전염증성 사이토카인(예를 들어, CXCL10, IFN-α, IFN-β, IL-1β, IL-6, IL-18 및/또는 TNF-α를 포함)의 수준 및/또는 활성이 또한 평가될 수 있다.
항원 제시 기구, 공-자극 분자 및/또는 전염증성 사이토카인의 활성화를 평가하기 위한 다양한 방법이 당업계에 공지되어 있다. 당업자는 일부 경우에, 항원 제시 기구, 공-자극 분자 및/또는 전염증성 사이토카인의 수준은 예를 들어, 정량적 중합효소연쇄반응을 사용하여 표적 면역 세포에서의 유전자 발현(예를 들어, mRNA 수준)에 기초하여 평가될 수 있음을 이해할 것이다. 당업자는 또한 면역검정(예를 들어, ELISA, 면역염색 및/또는 유세포 분석법)을 사용하여 이러한 활성화를 평가할 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 수지상 세포의 표면 상의 항원 제시 기구 및/또는 공-자극 분자의 단백질 발현은 예를 들어, 면역염색 및/또는 유세포 분석법에 의해 평가될 수 있다. 적합화된 배양 배지에서 전염증성 사이토카인과 같은 전염증성 가용성 인자의 농도는 예를 들어, ELISA 및/또는 다중화 레이저 비드 기술을 사용하여 측정될 수 있다.
실시예 4. 예시적인 조성물의 확인 및/또는 특성화 - 생체내에서 활성화된 백혈구의 검출
본 발명의 실시예는 백혈구 생체내에서 백혈구를 활성화하는 능력을 평가함으로써, 항종양 효능에 대한 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의 확인 및/또는 특성화를 설명한다. 따라서, 본 발명의 실시예는 또한 암 치료(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)에 유용할 수 있는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의 확인 및/또는 특성화를 설명한다.
일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)을 테스트 대상체의 종양 절제 부위에 투여함으로써 생체내에서 테스트될 때, (i) 수지상 세포가 활성화되고; (ii) NK 세포가 활성화되며; (iii) 예를 들어, 말초 혈액에서 하나 이상의 전염증성 사이토카인의 수준이 증가되고/되거나; 또는 (iv) 후천성 항종양 반응이 유도되는 것을 특징으로 한다.
생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 또는 예를 들어, 면역조절 페이로드 없이 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)을 포함하는 본 명세서에 기재된 조성물(예를 들어, 조성물의 면역 조절 성분이 생체적합물질로 본질적으로 구성되거나 또는 이로 구성되도록 함)이 선천성 면역을 자극하는지 여부를 결정하기 위해, 일부 실시형태에서, 비장으로부터의 관심 있는 세포(예를 들어, 선천성 및/또는 후천성 면역계와 관련된 세포)에 대한 활성화의 마커를 표적 종양 절제 부위에 이러한 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)을 투여한 후 제3일 또는 제14일에 평가하였다. 일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 종양 절제 후 테스트 대상체의 표적 부위에 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)을 투여함으로써 생체내에서 테스트될 때, 이러한 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)이 이러한 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)이 투여되지 않았을 때 관찰되는 것과 비교하여 수술 후(예를 들어, 수술 후 3일) 테스트 대상체의 비장로부터 회수된 수지상 세포의 표면 상의 항원 제시 기구(예를 들어, MHC I 및/또는 MHC II) 및/또는 공-자극 분자(예를 들어, CD40, CD80 및/또는 CD86)의 수준을, 예를 들어, 적어도 10% 이상(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 이상을 포함) 증가시키는 것을 특징으로 하는 경우, 본 개시내용에 따라 유용한 것으로 간주 및/또는 결정하였다. 추가적으로 또는 대안적으로, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 본 발명의 실시예에 기재된 바와 같이 생체내에서 테스트될 때, 이러한 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)이 이러한 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)이 투여되지 않았을 때 관찰되는 것과 비교하여 항원 제시 기구(예를 들어, MHC I 및/또는 MHC II) 및/또는 공-자극 분자를 발현하는 수술 후(예를 들어, 수술 후 3일) 테스트 대상체의 비장으로부터 회수된 수지상 세포의 수를, 예를 들어, 적어도 10% 이상(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 이상을 포함) 증가시키는 것을 특징으로 하는 경우, 본 개시내용에 따라 유용한 것으로 간주 및/또는 결정하였다. 추가적으로 또는 대안적으로, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 본 발명의 실시예에 기재된 바와 같이 생체내에서 테스트될 때, 이러한 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)이 이러한 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)이 투여되지 않았을 때 관찰되는 것과 비교하여 CD8 및/또는 CD103을 발현하는 수술 후(예를 들어, 수술 후 3일) 테스트 대상체의 비장으로부터 회수된 수지상 세포의 수 및/또는 B220 및/또는 PDCA1을 발현하는 형질세포양 수지상 세포의 수를, 예를 들어, 적어도 10% 이상(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 이상을 포함) 증가시키는 것을 특징으로 하는 경우, 본 개시내용에 따라 유용한 것으로 간주 및/또는 결정하였다.
일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 종양 절제 후 테스트 대상체의 표적 부위에 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)을 투여함으로써 생체내에서 테스트될 때, 이러한 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)이 이러한 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)이 투여되지 않았을 때 관찰되는 것과 비교하여 수술 후(예를 들어, 수술 후 3일) 테스트 대상체의 비장으로부터 회수된 NK 세포에서 하나 이상의 활성화 마커(예를 들어, CD69 및/또는 KLRG1) 및/또는 하나 이상의 효과기 마커(예를 들어, CD11b 및/또는 CD27)의 수준을, 예를 들어, 적어도 10% 이상(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 이상을 포함) 증가시키는 것을 특징으로 하는 경우, 본 개시내용에 따라 유용한 것으로 간주 및/또는 결정하였다. 추가적으로 또는 대안적으로, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 본 발명의 실시예에 기재된 바와 같이 생체내에서 테스트될 때, 이러한 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)이 이러한 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)이 투여되지 않았을 때 관찰되는 것과 비교하여 하나 이상의 활성화 마커(예를 들어, CD69 및/또는 KLRG1) 및/또는 하나 이상의 효과기 마커(예를 들어, CD11b 및/또는 CD27)를 발현하는 수술 후(예를 들어, 수술 후 3일) 테스트 대상체의 비장으로부터 회수된 NK 세포의 수를, 예를 들어, 적어도 10% 이상(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 이상을 포함) 증가시키는 것을 특징으로 하는 경우, 본 개시내용에 따라 유용한 것으로 간주 및/또는 결정하였다.
일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 종양 절제 후 테스트 대상체의 표적 부위에 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)을 투여함으로써 생체내에서 테스트될 때, 이러한 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)이 이러한 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)이 투여되지 않았을 때 관찰되는 것과 비교하여, 예를 들어, 말초 혈액에서 하나 이상의 전염증성 사이토카인(예를 들어, CXCL10, IFN-α, IFN-β, IL-1β, IL-6, IL-18 및/또는 TNF-α)의 수준을, 예를 들어, 적어도 10% 이상(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 이상을 포함) 증가시키는 것을 특징으로 하는 경우, 본 개시내용에 따라 유용한 것으로 간주 및/또는 결정하였다.
예를 들어, 일부 실시형태에서, 외과적 종양 절제의 맥락에서 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의 국부적 투여 후 면역 세포 서브세트 간의 세포 및/또는 분자 변화를 자세히 분석하기 위해, 비장에서 백혈구의 조성, 활성화 상태 및/또는 기능이 평가될 수 있다. 일부 실시형태에서, 예를 들어, 유세포 분석을 위해 외과적 종양 절제 후 마우스로부터 비장이 회수될 수 있다. 초기 시점(예를 들어, 수술 후 3일)에서, 예를 들어, NK 세포 및 수지상 세포를 포함하는 마우스의 면역계의 선천성 암(arm)이 특성화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 비장으로부터의 활성화된(예를 들어, CD69+ 및/또는 KLRG1+) 및/또는 높은 효과기(예를 들어, CD11b+ 및/또는 CD27+) NK 세포의 수가 정량화될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 일부 실시형태에서, 비장으로부터의 수지상 세포(예를 들어, CD8+ 및/또는 CD103+)뿐만 아니라 비장으로부터의 형질세포양 수지상 세포(예를 들어, B220+ 및/또는 PDCA1+)의 수가 결정될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 일부 실시형태에서, 비장으로부터의 수지상 세포의 표면 상의 항원 제시 기구(예를 들어, MHC I 및/또는 MHC II) 및/또는 공자극성 분자(예를 들어, CD40, CD80 및/또는 CD86)의 수준 및/또는 활성이 활성화에 대해 평가될 수 있다.
일부 실시형태에서, 선천성 및/또는 후천성 면역 세포의 활성화와 관련된 하나 이상의 가용성 인자가 예를 들어, 말초 혈액에서, 예를 들어, 하나 이상의 관련 사이토카인의 농도를 측정함으로써 평가될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제를 종양 절제 부위에 투여 후 여러 시점에서, 예를 들어, 1.5시간, 6시간, 3일 또는 14일 후, 혈장이 수집되고, 하나 이상의 관심 있는 전염증성 사이토카인(예를 들어, CXCL10, IFN-α, IFN-β, IL-1β, IL-6, IL-18 및/또는 TNF-α)에 대해 분석될 수 있다. 당업자는 전염증성 사이토카인을 검출 및/또는 분석하는데 다양한 방법이 이용될 수 있으며, 이들 중 하나는 예를 들어, 다중화 레이저 비드 기술일 수 있음을 이해할 것이다.
항원 제시 기구, 공-자극 분자 및/또는 전염증성 사이토카인의 활성화를 평가하기 위한 다양한 방법이 당업계에 공지되어 있다. 당업자는 일부 경우에 항원 제시 기구, 공-자극 분자 및/또는 전염증성 사이토카인의 수준이 예를 들어, 정량적 중합효소연쇄반응을 사용하여 표적 면역 세포에서의 유전자 발현(예를 들어, mRNA 수준)에 기초하여 평가될 수 있음을 이해할 것이다. 당업자는 또한 면역검정(예를 들어, ELISA, 면역염색 및/또는 유세포 분석법)을 사용하여 이러한 활성화를 평가할 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 수지상 세포의 표면 상의 항원 제시 기구 및/또는 공-자극 분자의 단백질 발현은 예를 들어, 면역염색 및/또는 유세포 분석법에 의해 평가될 수 있다. 대상체로부터의 샘플(예를 들어, 혈액 샘플)에서 전염증성 사이토카인과 같은 전염증성 가용성 인자의 농도는 예를 들어, ELISA 및/또는 다중화 레이저 비드 기술을 사용하여 측정될 수 있다.
실시예 5. 예시적인 조성물의 확인 및/또는 특성화 - 생체내 기억 반응 평가
본 발명의 실시예는 생체내에서 암 세포에 대한 기억 반응을 유도하는 능력을 평가함으로써, 항종양 효능에 대한 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의 확인 및/또는 특성화를 설명한다. 따라서, 본 발명의 실시예는 또한 암 치료(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)에 유용할 수 있는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의 확인 및/또는 특성화를 설명한다.
일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 테스트 대상체의 종양 절제 부위에 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)을 투여함으로써 생체내에서 테스트될 때, 암 세포에 대한 기억 반응의 유도가 관찰되는 것을 특징으로 한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 종양 절제 후 테스트 대상체의 표적 부위에 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)을 투여함으로써 생체내에서 테스트될 때, 이러한 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)이 수술 후(및 생체적합물질의 투여 후) 적어도 90일 동안 생존한 테스트 대상체에 도입된 새로 접종된 암 세포에 대해 기억 반응을 유도하는 것을 특징으로 하는 경우, 본 개시내용에 따라 유용한 것으로 간주 및/또는 결정하였다. 암 세포에 대한 기억 반응의 유도는 이러한 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)이 암 세포의 도입 전 투여되지 않았을 때 관찰되는 것과 비교하여, 예를 들어, 치료되는 대상체의 생존을 적어도 1주 이상(예를 들어, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월 이상을 포함) 연장시키는 것에 의해 입증될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 암 세포에 대한 기억 반응의 유도는 이러한 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)이 암 세포의 도입 전 투여되지 않았을 때 관찰되는 것과 비교하여, 예를 들어, 치료되는 대상체에서 관찰되는 종양 부피 크기 또는 종양 성장을 적어도 10% 이상(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 이상을 포함) 감소시키는 것에 의해 입증될 수 있다.
예를 들어, 일부 실시형태에서, 기억 반응의 유도는 유방암 세포(예를 들어, 4T1-Luc2 세포)를 종양 절제 후 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제가 투여된 생존 마우스에 다시 투여함으로써 평가될 수 있다. 이러한 유방암 세포는 이전에 암 세포를 접종하지 않은 생존 마우스의 유방 지방 패드에 접종될 수 있으며, 예를 들어, 이러한 접종된 유방암 세포의 거부가 종양 부피 및/또는 동물 생존을 측정함으로써 기억 반응의 정도를 평가하기 위해 검출될 수 있다. 대조군으로서, 유방암 세포(예를 들어, 4T1-Luc2 세포)가 미경험(naive) 마우스의 유방 지방 패드에 접종될 수 있다.
일부 예에서, 이는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의 투여시 기억 반응의 유도가 종양 항원-특이적 CD8+ T 세포의 전신 확장(systemic expansion)과 관련이 있는지 여부를 평가하는데 유용할 수 있다. 예를 들어, 비장세포는 처리된 마우스 및 대조군(본 발명의 실시예에 기재된 바와 같음)으로부터 단리되고, 접종된 암 세포에 의해 발현되는 면역우세 펩타이드로 시험관내에서, 예를 들어, 6시간 동안 재자극될 수 있다. 예를 들어, 뮤린 백혈병 바이러스 외피 당단백질 gp70(423번 내지 431번 아미노산)의 면역우세 펩타이드인 SPSYVYHQF는 4T1 세포에 의해 발현된다. 하나 이상의 전염증성 사이토카인(예를 들어, IFN-γ, IL-2 및/또는 TNF-α) 및/또는 세포용해성 분자(예를 들어, 그랜자임 B)를 생산하는 비장 세포 내의 T 세포의 비율은 재-자극 후에 정량화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 생체내에서 테스트될 때(본 발명의 실시예에 기재된 바와 같음), 이러한 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)이 이러한 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)이 암 세포의 도입 전 투여되지 않았을 때 관찰되는 것과 비교하여 암 세포에 의해 발현되는 면역우세 펩타이드로 재-자극된 후 치료되는 대상체로부터 회수된 비장세포 내 T 세포(예를 들어, IFN-, IL-2 및/또는 TNF-α와 같은 하나 이상의 전염증성 사이토카인을 생산함) 및/또는 세포용해성 분자(예를 들어, 그랜자임 B)의 비율을, 예를 들어, 적어도 10% 이상(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 이상을 포함) 증가시키는 것을 특징으로 하는 경우, 본 개시내용에 따라 유용한 것으로 간주 및/또는 결정하였다.
하나 이상의 전염증성 사이토카인(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음) 및/또는 세포용해성 분자(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)를 생산하는 T 세포의 비율을 측정하기 위한 다양한 방법이 당업계에 공지되어 있다. 당업자는 일부 예에서, T 세포의 이러한 부분이 예를 들어, 유세포 분석법에 의해 검출 및/또는 정량화될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 하나 이상의 전염증성 사이토카인 및/또는 세포용해성 분자를 생산하는 면역 세포(예를 들어, T 세포)를 확인하기 위해 세포내 사이토카인 염색에 이어서 유세포 분석이 수행될 수 있다. 이러한 마커의 예는 특정 T 세포 서브세트를 정의하기 위한 CD3, CD4 및/또는 CD8; 활성화된 T 세포에 대한 CD44, CD69 및/또는 GITR; 전염증성 사이토카인으로서 IFN-γ, IL-2 및/또는 TNF-α; 및 세포용해성 분자로서 그랜자임 B를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
실시예 6. 예시적인 조성물의 확인 및/또는 특성화 - 생체내 후천성 항종양 반응
본 발명의 실시예는 특히 선천성 면역 자극을 통해 생체내에서 후천성 항종양 반응을 유도하는 능력을 평가함으로써, 항종양 효능에 대한 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의 확인 및/또는 특성화를 설명한다. 따라서, 본 발명의 실시예는 또한 암 치료(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)에 유용할 수 있는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의 확인 및/또는 특성화를 설명한다. 일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 테스트 대상체의 종양 절제 부위에 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)을 투여함으로써 생체내에서 테스트될 때, 후천성 항종양 반응의 유도(본 명세서에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 또는 양태에서 선천성 면역의 자극과 함께)의 유도가 관찰되는 것을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 종양 절제 후 테스트 대상체의 표적 부위에 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)을 투여함으로써 생체내에서 테스트될 때, 이러한 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)이 이러한 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)이 투여되지 않았을 때 관찰되는 것과 비교하여 수술 후(예를 들어, 수술 후 14일) 테스트 대상체의 비장으로부터 회수된 CD4+ 및/또는 CD8+ T 세포에서 하나 이상의 활성화 마커(예를 들어, CD69 및/또는 GITR) 및/또는 하나 이상의 효과기 마커(예를 들어, IFN-γ 및/또는 IL-2)의 수준을, 예를 들어, 적어도 10% 이상(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 이상을 포함) 증가시키는 것을 특징으로 하는 경우, 본 개시내용에 따라 유용한 것으로 간주 및/또는 결정하였다. 추가적으로 또는 대안적으로, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 본 발명의 실시예에 기재된 바와 같이 생체내에서 테스트될 때, 이러한 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)이 이러한 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)이 투여되지 않았을 때 관찰되는 것과 비교하여 하나 이상의 활성화 마커(예를 들어, CD69 및/또는 GITR) 및/또는 하나 이상의 효과기 마커(예를 들어, IFN-α 및/또는 IL-2)를 발현하는 수술 후(예를 들어, 수술 후 14일) 테스트 대상체의 비장으로부터 회수된 CD4+ 및/또는 CD8+ T 세포의 수를, 예를 들어, 적어도 10% 이상(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 이상을 포함) 증가시키는 것을 특징으로 하는 경우, 본 개시내용에 따라 유용한 것으로 간주 및/또는 결정하였다.
일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의 투여 후 마우스 대상체에서 후천성 항종양 반응은 예를 들어, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의 투여 후 제14일에, 예를 들어, 비장의 T 세포 구획을 평가함으로써 평가될 수 있다. 일부 실시형태에서, T 세포(예를 들어, CD4 및/또는 CD8을 발현하는 것)의 수 및/또는 활성화 마커(예를 들어, CD69 및/또는 GITR)를 발현하는 비율이 평가될 수 있다.
CD4+ 및/또는 CD8+ T 세포에서 활성화 및/또는 효과기 마커(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)의 수준을 평가하기 위한 다양한 방법이 당업계에 공지되어 있다. 당업자는 일부 경우에, CD4+ 및/또는 CD8+ T 세포에서 활성화 및/또는 효과기 마커(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)의 수준이 예를 들어, 정량적 중합효소연쇄반응을 사용하여 CD4+ 및/또는 CD8+ T 세포에서의 유전자 발현(예를 들어, mRNA 수준)에 기초하여 평가될 수 있음을 이해할 것이다. 당업자는 또한 면역검정(예를 들어, ELISA, 면역염색 및/또는 유세포 분석법)을 사용하여 이러한 평가를 수행할 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, CD4+ 및/또는 CD8+ T 세포에서 하나 이상의 활성화 마커(예를 들어, CD69 및/또는 GITR) 및/또는 하나 이상의 효과기 마커(예를 들어, IFN-γ 및/또는 IL-2)의 존재는 예를 들어, 면역염색 및/또는 유세포 분석법에 의해 평가될 수 있다.
실시예 7. 예시적인 조성물의 확인 및/또는 특성화 - 종양 재발 및/또는 전이의 생체내 저해
본 발명의 실시예는 특히 종양 재발 및/또는 전이를 저해 또는 감소시키는 능력을 평가함으로써, 항종양 효능에 대한 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의 확인 및/또는 특성화를 설명한다. 따라서, 본 발명의 실시예는 또한 암 치료(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)에 유용할 수 있는 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제의 확인 및/또는 특성화를 설명한다.
일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 테스트 대상체의 종양 절제 부위에 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)을 투여함으로써 생체내에서 테스트될 때, 종양 재발 및/또는 전이의 발생률이 이러한 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)이 투여되지 않았을 때 관찰되는 것과 비교하여 감소되는 것을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제는 종양 절제 후 테스트 대상체의 표적 부위에 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)을 투여함으로써 생체내에서 테스트될 때, 이러한 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)이 이러한 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질)이 투여되지 않았을 때 관찰되는 것과 비교하여 종양 절제 후(예를 들어, 테스트 대상체가 마우스 대상체인 경우 종양 절제 후 적어도 1개월, 또는 테스트 대상체가 인간 대상체인 경우 종양 절제 후 적어도 3개월) 종양 재발 및/또는 전이의 발생률을, 예를 들어, 적어도 10% 이상(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 이상을 포함) 감소시키는 것을 특징으로 하는 경우, 본 개시내용에 따라 유용한 것으로 간주 및/또는 결정하였다.
생체내에서 종양 재발 및/또는 전이의 발생률을 평가하기 위해, 루시퍼레이스-발현 유방암 세포(예를 들어, 4T1 세포)를 마우스 대상체의 유방 지방 패드에 접종할 수 있다. 10일 후, 종양을 외과적으로 절제하고, (i) 예를 들어, 면역조절 페이로드 없이 선천성 면역의 생체적합물질(예를 들어, 중합체성 생체적합물질) 효능제를 포함하는 본 명세서에 기재된 조성물(예를 들어, 조성물의 면역 조절 성분이 생체적합물질로 본질적으로 구성되거나 또는 이로 구성되도록 함), 또는 (ii) 음성 대조군 조성물(예를 들어, 이러한 선천성 면역의 생체적합물질 효능제가 없는 완충 용액)을 마우스 대상체의 종양 절제 부위에 투여하였다. 생물발광 신호는 일정 기간 동안, 예를 들어, 적어도 1개월 이상, 예컨대 적어도 2개월, 적어도 3개월 이상의 기간 동안 순차적으로 검출 및/또는 모니터링될 수 있되, 마우스 대상체에서 검출 가능한 생물발광 신호(예를 들어, 백그라운드 신호 수준보다 적어도 10% 이상)의 존재는 종양 재발 및/또는 전이를 나타낸다. 생체내에서 종양 재발 및/또는 전이의 발생률은 또한 종양 부피를 측정하고/하거나 동물 생존을 평가함으로써 모니터링될 수 있다.
동등물 및 범위
청구범위에서, 단수는 상반되게 표시되거나 달리 문맥으로부터 명백하지 않는 한 하나 또는 둘 이상을 의미할 수 있다. 그룹의 하나 이상의 구성원 사이에 "또는"을 포함하는 청구항 또는 설명은 그룹 구성원 중 하나, 하나 이상 또는 모두가 반대로 표시되지 않거나 또는 달리 문맥으로부터 명백하지 않는 한 주어진 제품 또는 과정에 존재하거나, 이용되거나, 또는 이들과 관련이 있는 경우 충족되는 것으로 간주된다. 본 발명은 정확하게 그룹의 한 구성원이 제품 또는 과정에 존재하거나, 이용되거나 또는 달리 이와 관련된 실시형태를 포함한다. 본 발명은 그룹 구성원 중 하나 이상 또는 모두가 주어진 제품 또는 과정에 존재하거나, 이용되거나 또는 달리 이와 관련된 실시형태를 포함한다.
또한, 본 발명은 열거된 청구항 중 하나 이상으로부터의 하나 이상의 제한, 요소, 조항 및 설명 용어가 다른 청구항에 도입되는 모든 수정, 조합 및 순열을 포함한다. 예를 들어, 다른 청구항에 종속된 임의의 청구항은 동일한 기본 청구항에 종속된 임의의 다른 청구항에서 발견되는 하나 이상의 제한을 포함하도록 수정될 수 있다. 요소가 목록으로, 예를 들어, 마쿠시 그룹 형식으로 표시되는 경우, 요소의 각 하위그룹 또한 개시되며, 임의의 요소(들)는 그룹으로부터 제거될 수 있다. 일반적으로, 본 발명 또는 본 발명의 양태가 특정 요소 및/또는 특징을 포함하는 것으로 언급되는 경우, 본 발명의 소정의 실시형태 또는 본 발명의 양태는 이러한 요소 및/또는 특징으로 구성되거나 또는 본질적으로 구성된다는 것을 이해하여야 한다. 단순함을 위해, 이러한 실시형태는 본 명세서에서 이런 말들로 구체적으로 제시되지 않았다. 또한, 용어 "포함하는" 및 "함유하는"은 개방된 것으로 의도되며, 추가적인 요소 또는 단계의 포함을 허용한다는 점에 유의한다. 범위가 주어지는 경우, 종점이 포함된다. 또한, 달리 표시되거나 또는 달리 문맥 및 당업자의 이해로부터 명백하지 않는 한, 범위로 표현된 값은 문맥에서 명백하게 달리 지시하지 않는 한 범위의 하한 단위의 1/10까지 본 발명의 상이한 실시형태에서 언급된 범위 내의 임의의 특정 값 또는 하위-범위를 취할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
당업자는 본 명세서에 기재된 본 발명의 특정 실시형태에 대한 많은 등가물을 인식하거나 또는 일상적인 실험만을 사용하여 확인할 수 있을 것이다. 열거된 청구항 중 하나 이상으로부터의 하나 이상의 제한, 요소, 조항, 설명 용어 등이 달리 표시되지 않거나 모순 또는 불일치가 발생할 것이라는 것이 당업자에게 명백하지 않는 한 동일한 기본 청구항(또는, 관련되는 경우, 임의의 다른 청구항)에 종속된 다른 청구항에 도입되는 모든 수정, 조합 및 순열을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 발명의 임의의 실시형태 또는 양태는 특정 배제가 명세서에 인용되는지 여부에 관계없이 청구범위에서 명시적으로 배제될 수 있음을 이해하여야 한다. 본 발명의 범위는 위의 설명으로 제한되지 않으며, 오히려 다음의 청구범위에 제시된 바와 같다.
SEQUENCE LISTING <110> STIMIT CORPORATION <120> CANCER TREATMENT <130> WO 2020/223698 <140> PCT/US2020/031169 <141> 2020-05-01 <150> US 62/842,068 <151> 2019-05-02 <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 9 <212> PRT <213> Murine leukemia virus <400> 1 Ser Pro Ser Tyr Val Tyr His Gln Phe 1 5

Claims (45)

  1. 방법으로서, 종양 절제 대상체의 표적 부위에 선천성 면역 조절 성분(innate immunity modulatory component)을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하되, 상기 선천성 면역 조절 성분은 선천성 면역의 중합체성 생체적합물질 효능제(polymeric biomaterial agonist)로 본질적으로 구성되는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 선천성 면역은 패턴 인식 수용체를 활성화시킴으로써 매개되는, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 패턴 인식 수용체는 C-형 렉틴 수용체(C-type Lectin Receptor: CLR), NOD-유사 수용체(NOD-Like Receptor: NLR), RIG-I-유사 수용체(RIG-I-Like Receptor: RLR) 및/또는 톨-유사 수용체(Toll-Like Receptor: TLR)이거나 또는 이를 포함하는, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 선천성 면역은 인플라마솜(inflammasome)을 활성화시킴으로써 매개되는, 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 인플라마솜은 AIM2 인플라마솜, NLRP1(NALP1b) 인플라마솜 및/또는 NLRP3(NALP3) 인플라마솜 및/또는 NLRC4(IPAF) 인플라마솜이거나 또는 이를 포함하는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 선천성 면역은 cGAS-STING 경로에 의해 매개되는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 선천성 면역의 중합체성 생체적합물질 효능제는 투여 후 24시간에 평가될 때, 선천성 면역의 중합체성 생체적합물질 효능제가 표적 부위에 투여되지 않았을 때 관찰되는 것보다 더 많은 전염증성 사이토카인(들)이 종양 절제 대상체의 표적 부위 및/또는 신체 순환에 존재하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 전염증성 사이토카인(들)은 CXCL10, IFN-α, IFN-β, IL-1β, IL-6, IL-18 및/또는 TNF-α이거나 또는 이들을 포함하는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 선천성 면역의 중합체성 생체적합물질 효능제는 하이알루론산, 알기네이트, 키토산, 폴리아크릴산, 폴리에틸렌이민(PEI), 폴리포스파젠, 실리카 겔 또는 이들의 변형물이거나 또는 이를 포함하는, 방법.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 선천성 면역의 중합체성 생체적합물질 효능제는 탄수화물 중합체이거나 또는 이를 포함하는, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 탄수화물 중합체는 키토산 또는 이들의 변형물이거나 또는 이를 포함하는, 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 탄수화물 중합체는 카복시메틸 키토산이거나 또는 이를 포함하는, 방법.
  13. 제10항에 있어서, 상기 탄수화물 중합체는 하이알루론산이거나 또는 이를 포함하는, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적 부위는 종양 절제 부위인, 방법.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적 부위는 종양 절제 부위의 4 인치 이내의 부위인, 방법.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적 부위는 감시 림프절(sentinel lymph node)인, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 단계는 주사에 의한, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 주사는 로봇 수술 시스템으로 수행되는, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 단계 전에 상기 대상체에서 종양 절제를 수행하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 종양 절제는 비-침습적 수술(non-invasive surgery) 및/또는 최소 침습적 수술(minimally invasive surgery: MIS)에 의해 수행되는, 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 비-침습적 수술 및/또는 MIS는 로봇-보조 MIS, 로봇 수술 및/또는 복강경 수술이거나 또는 이를 포함하는, 방법.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 상기 투여 단계는 수술 중에 수행되는, 방법.
  23. 제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 액체이고, 상기 선천성 면역의 중합체성 생체적합물질 효능제는 점성 중합체 용액인, 방법.
  24. 제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 액체이고, 상기 선천성 면역의 중합체성 생체적합물질 효능제는 투여시 표적 부위의 제자리에서(in situ) 중합체 네트워크 생체적합물질을 형성하는, 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 선천성 면역의 중합체성 생체적합물질 효능제는 열-반응성인, 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 선천성 면역의 중합체성 생체적합물질 효능제는 투여시 대상체의 체온에 노출될 때, 표적 부위의 제자리에서 중합체 네트워크 생체적합물질을 형성하는, 방법.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 상기 선천성 면역의 중합체성 생체적합물질 효능제는 (i) 적어도 하나의 선천성 면역 면역조절 중합체 및 (ii) 적어도 하나의 비-면역조절 중합체 또는 가교제를 포함하는, 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 선천성 면역의 중합체성 생체적합물질 효능제는 탄수화물 중합체 및 열-반응성 가교제를 포함하는, 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 열-반응성 가교제는 열-반응성 중합체이거나 또는 이를 포함하는, 방법.
  30. 제24항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 네트워크 생체적합물질은 가교된 중합체 네트워크 생체적합물질이거나 또는 이를 포함하는, 방법.
  31. 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 네트워크 생체적합물질은 비-가교된 중합체 네트워크 생체적합물질이거나 또는 이를 포함하는, 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 선천성 면역의 중합체성 생체적합물질 효능제는 테스트 대상체에 중합체성 생체적합물질을 투여함으로써 생체내에서 테스트될 때, 상기 선천성 면역의 중합체성 생체적합물질 효능제의 적어도 10%가 투여 후 3일 동안 생체내에서 표적 부위에 잔류하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 선천성 면역의 중합체성 생체적합물질 효능제는 저장 계수가 약 10Pa 내지 약 50,000Pa인 것을 특징으로 하는, 방법.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체성 생체적합물질은 하이드로겔이거나 또는 이를 포함하는, 방법.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 단계는 상기 종양 절제 대상체에 대한 종양 항원의 투여를 포함하지 않는, 방법.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 단계는 상기 종양 절제 대상체에 대한 미세입자의 투여를 포함하지 않는, 방법.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 단계는 상기 종양 절제 대상체에 대한 면역 세포의 입양 전달(adoptive transfer)을 포함하지 않는, 방법.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 단계는 면역조절 페이로드(immunomodulatory payload)의 투여를 포함하지 않는, 방법.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체성 생체적합물질은 생체내에서 생분해성인, 방법.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양 절제 부위는 총 잔류 종양 항원의 부재를 특징으로 하는, 방법.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양 절제 대상체는 전이성 암을 앓고 있는, 방법.
  42. 제41항에 있어서, 투여 후 상기 종양 절제 대상체에서 적어도 하나의 전이 부위를 모니터링하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  43. 면역조절 성분을 포함하는 조성물을 특성화하는 방법으로서, 상기 면역조절 성분은 선천성 면역의 중합체성 생체적합물질 효능제 또는 이의 성분(들)로 본질적으로 구성되며,
    (a) 면역조절 성분을 포함하는 조성물을 테스트 대상체의 표적 부위에 투여하는 단계로서, 상기 면역조절 성분은 선천성 면역의 후보 중합체성 생체적합물질 효능제로 본질적으로 구성되는, 상기 조성물을 테스트 대상체의 표적 부위에 투여하는 단계; 및
    (b) 투여 후 24시간에 평가될 때, 상기 선천성 면역의 후보 중합체성 생체적합물질 효능제가 표적 부위에 투여되지 않았을 때 관찰되는 것보다 더 많은 전염증성 사이토카인(들)이 상기 테스트 대상체의 표적 부위 및/또는 신체 순환에 존재하는지 여부를 결정하는 단계
    를 포함하는, 면역조절 성분을 포함하는 조성물을 특성화하는 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 선천성 면역의 후보 중합체성 생체적합물질 효능제의 적어도 10%가 투여 후 3일 동안 표적 부위에 잔류하는지 여부를 결정하는 단계를 더 포함하는, 면역조절 성분을 포함하는 조성물을 특성화하는 방법.
  45. 제43항 또는 제44항에 있어서, 상기 표적 부위는 마우스 대상체의 유방 지방 패드(mammary fat pad)인, 면역조절 성분을 포함하는 조성물을 특성화하는 방법.
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