KR20220001881A - 항원 제시 자성비드 - Google Patents
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Abstract
항원 제시 자성비드가 제공된다. 본 발명의 일 실시예에 따른 항원 제시 자성비드는 활성화된 T 세포(T 림프구)를 제조하기 위한 것으로서 자성비드 및 상기 자성비드 표면 상에 구비되며, 항원 제시 분자 및 T 세포 자극 분자 중 어느 하나 이상을 포함하는 T 세포 활성화 유도물질을 포함하여 구현된다. 이에 의하면, 분리, 회수가 용이함에 따라서 T 세포의 활성화 및 증식에 반복적으로 재사용할 수 있다. 또한, 자성비드 표면에 구비된 T 세포를 활성화 및 증식 시키는데 영향을 미치는 물질들이 매우 안정적으로 고정화되며, 고정화된 후 본연의 활성이 저감되거나 상실되지 않는 우수한 내구성이 있어서 여러 차례 재사용하더라도 우수한 효율로 T 세포를 활성화 및 증식시킬 수 있다.
Description
본 발명은 항원 제시 자성비드에 관한 것이며, 보다 구체적으로는 T 세포의 활성화 및 증식에 영향을 주는 항원 제시 자성비드에 관한 것이다.
면역 치료란 우리 몸의 면역 기능을 항진(enhance), 억제(suppress) 또는 조정(modify)하여 질병 치료에 응용하는 모든 방법을 일컫는다. 현재는 종양, 자가면역 질환, 이식 거부 그리고 만성 감염 질환 치료에 응용되고 있다. 자기 자신의 면역 기능을 이용함으로써 기존 항암제에 비하여 상대적으로 독성이 낮고 적응증의 제약이 적으며 면역 기능의 기본 성격인 면역 기억과 감시 기능을 획득할 수 있다는 장점을 가진다.
면역 치료는 구체적으로 수지상 세포, 자연 살해 세포, T 세포 등 면역세포를 이용하여 체내의 면역 반응을 활성화 시켜 질병을 치료하는 것으로, 이를 목적으로 사용되는 의약품을 면역조절 세포치료제라고 한다. 또한, 면역조절 세포치료제는 사용하는 면역세포 및 제조 공정에서 세포 내로 도입하는 유전자의 특징에 따라 수지상 면역조절 세포치료제, 림포카인 활성세포(lymphokine activated killer, LAK), 종양 침윤 T 세포(tumor-infiltrating T lymphocytle, TIL), T 수용체 발현 T 세포(T cell receptor-modified T cells, TCR-T), 키메릭 항원 수용체 발현 T 세포(chimeric antigen receptor-modified T cells, CAR-T)를 예시할 수 있다. 이들 면역조절 세포치료제로 큰 관심을 받는 면역세포는 T 세포로써, 동물 실험에 의하면 T 세포는 체내 항암 효과의 약 80%를 담당하며 그 외는 NK 또는 NKT 세포가 담당한다. 즉 현재 가장 강력한 항암 효과는 T 세포를 이용함으로써 얻을 수 있다.
한편, T 세포는 대부분 혈액 내에 비활성 상태로 존재하고 있으나 항원 자극을 받으면 활성 형태로 변하여 특정 항원을 가진 세포를 제거하게 됨에 따라서 체내 정상세포의 손상 없이 특정 암세포만을 제거하는 것이 가능하다.
T 세포의 활성화는 항원 제시 세포(Antigen presenting cell)인 수지상 세포에 의해서 시작됨이 이미 많은 연구를 통해 알려져 있는데, 구체적으로 수지상 세포가 제시하는 특정 항원과 T 세포의 수용체(TCR) 간의 특이적 결합에 따른 항원 특이 신호와, T 세포를 자극 시킬 수 있는 수지상 세포 상에 구비되는 여러 막 단백질과 T 세포간 특이적 결합에 따른 공동자극 신호에 의해 활성화가 시작된다.
최근에는 T 세포를 활성화시키는 기작과 상기 기작에 관여하는 물질들이 알려지게 됨에 따라서 시험관에서 T 세포를 활성화시키는 방법에 대한 연구가 활발히 이루어지고 있으며, 이를 위해서 체내에서 T 세포를 활성화 시키는 수지상 세포와 유사한 기능을 수행하도록 인공적으로 구현된 항원 제시 세포도 개발되고 있다.
그러나 개발되는 항원 제시 세포 또는 이와 유사한 구조물에 구비되는 T 세포 활성화를 위한 물질들은 항원 제시 세포 또는 이와 유사한 구조물 표면 상에 구비시키기 용이하지 않을 수 있다.
또한, 구비 시키더라도 표면 상에 고정화 과정에서 활성을 잃게 되거나, 고정화 후 쉽게 탈리 될 수 있어서 1회의 사용 시에도 목적한 효과를 지속 발현하기 어렵거나 여러 번 재사용이 어려운 문제가 여전히 존재한다.
나아가, T 세포를 활성화시키는 것으로 알려진 물질들은 고가임에 따라서 이러한 물질들을 구비한 항원 제시 세포 또는 이와 유사한 구조물이 재사용 되지 못할 경우 T 세포의 활성화 및 증식에 막대한 비용이 소요되는 문제가 있다.
본 발명은 상기와 같은 점을 감안하여 안출한 것으로, 분리, 회수가 용이하도록 선택된 물질의 표면 상에 T 세포를 활성화 및 증식 시키는데 영향을 미치는 물질들을 구비시켜 T 세포를 우수한 효율로 활성화 및 증식 시킬 수 있는 항원 제시 자성비드를 제공하는데 목적이 있다.
또한, 본 발명은 T 세포를 활성화 및 증식시키는데 영향을 미치는 물질들의 활성이 안정적으로 보유되고, 지속적으로 발현될 수 있는 우수한 내구성이 있는 항원 제시 자성비드를 제공하는데 다른 목적이 있다.
상술한 과제를 해결하기 위하여 본 발명은 활성화된 T 세포(T 림프구)를 제조하기 위한 항원 제시 자성비드로서, 자성비드, 및 상기 자성비드 표면 상에 구비되며, 항원 제시 분자 및 T 세포 자극 분자 중 어느 하나 이상을 포함하는 T 세포 활성화 유도물질을 포함하는 항원 제시 자성비드를 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, T 세포 활성화 유도물질은 접착단백질을 더 포함하며, 상기 접착단백질은 상기 항원 제시 분자 및 T 세포 자극 분자 중 어느 하나 이상에 융합되어 구비될 수 있다.
또한, 상기 접착단백질은 도파 잔기를 함유하며, 상기 접착단백질이 자성비드 표면과 결합될 수 있다.
또한, 접착단백질이 융합된 상기 항원 제시 분자 및 T 세포 자극 분자는 알갱이를 형성하여 상기 알갱이가 자성비드 표면 상에 고정될 수 있다.
또한, 상기 T 세포 활성화 유도물질은 자성비드 표면 상에 공유결합, 비공유결합, 흡착, 또는 이들의 조합을 통해 고정될 수 있다.
또한, 상기 공유결합은 T 세포 활성화 유도물질과 자성비드 표면 상에 각각 구비된 작용기 간에 형성된 것이고, 상기 비공유결합은 T 세포 활성화 유도물질과 자성비드 표면에 각각 공유결합된 비오틴-아비딘, 비오틴-뉴트레아비딘, 비오틴-스트렙타비딘 및 디곡시게닌-안티 디곡시게닌 중 어느 하나의 제1링커와 제2링커 조합에서 제1링커와 제2링커 간에 형성된 것일 수 있다.
또한, 상기 항원 제시 분자는 MHC 클래스 Ⅰ 펩타이드 결합 클레프트 또는 MHC 클래스 Ⅱ 펩타이드 결합 클레프트인 항원 결합 클레프트를 포함할 수 있다.
또한, 상기 항원 제시 분자는 MHC 클래스 Ⅰ 분자, 또는 MHC 클래스 Ⅱ 분자일 수 있다.
또한, 상기 T 세포 자극 분자는 CD28, CD27, CD122, 4-1BB, CD70, VISTA, VSIG8, CD96, TIGIT, CD226, AITR, CTLA-4, PD-1, OX40, CD154, BTLA, LIGHT, GITR 및 CD278 중 어느 하나에 특이적으로 결합하는 항체, 또는 이의 항원 결합 단편을 포함할 수 있다.
또한, 상기 항원 제시 분자는 펩타이드인 항원을 더 포함할 수 있다.
또한, 상기 항원은 종양-연관된 항원의 펩타이드, 자기항원(autoantigen)의 펩타이드, 동종 항원(alloantigen)의 펩타이드 및 감염원 항원(infectious agent antigen)의 펩타이드 중 어느 하나일 수 있다.
또한, 상기 T 세포 활성화 유도물질은 T 세포 접착분자를 더 포함할 수 있다.
또한, 상기 T 세포 접착분자는 ICAM-Ⅰ 및 LFA-3 중 어느 하나 이상일 수 있다.
또한, 상기 T 세포 활성화 유도물질은 T 세포 성장인자를 더 포함할 수 있다.
또한, 상기 T 세포 성장인자는 사이토카인 및 초항원 중 어느 하나 이상일 수 있다.
또한, 상기 활성화된 T 세포는 세포독성 T 세포(CTLs), 헬퍼 T 세포, 또는 조절 T 세포일 수 있다.
또한, 상기 자성비드는 직경이 10㎚ ~ 1㎛일 수 있다.
또한, 상기 자성비드는 자성코어 및 상기 자성코어를 둘러싸는 실리카 쉘을 포함하는 코어쉘 구조일 수 있다.
또한, 상기 자성비드 표면은 토실기, 카르복시기, 아민기, 히드록시기, NHS-에스터기, 비오틴, 스트렙타비딘, 아비딘, 프로테인A 및 프로테인G 중 어느 하나 이상을 구비하도록 개질된 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 항원 제시 자성비드를 포함하는 T 세포 활성화 및 증식용 배양기를 제공한다.
본 발명에 의하면, 항원 제시 자성비드는 분리, 회수가 용이함에 따라서 T 세포의 활성화 및 증식에 반복적으로 재사용할 수 있다. 또한, 자성비드 표면에 구비된 T 세포를 활성화 및 증식 시키는데 영향을 미치는 물질들이 매우 안정적으로 고정화되며, 고정화된 후 본연의 활성이 저감되거나 상실되지 않는 우수한 내구성이 있어서 여러 차례 재사용하더라도 우수한 효율로 T 세포를 활성화 및 증식시킬 수 있어서 관련 산업분야에 널리 응용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일실시예에 의한 항원 제시 자성비드의 표면 부분모식도, 그리고
도 2 및 도 3은 본 발명의 일 실시예에 사용되는 자성비드의 단면도와 SEM 사진이다.
도 2 및 도 3은 본 발명의 일 실시예에 사용되는 자성비드의 단면도와 SEM 사진이다.
이하, 본 발명의 실시예에 대하여 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 상세히 설명한다. 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
도 1을 참조하여 설명하면 본 발명의 일 실시예에 의한 항원 제시 자성비드(100)는 T 세포를 활성화 및 증식 시키기 위한 자극 신호를 포착하거나 이미 포착시킨 자극 신호를 T 세포로 전달하기 위한 다양한 신호를 제시하는 기능을 수행할 수 있다. 또한, 암 등의 질병의 치료를 위한 바람직한 표현형으로 활성화된 T 세포 집단을 증식, 제어, 재현시킬 수 있다. 또한, T 세포 활성화 등을 위해서 생체 내 항원 제시 수단인 수지상 세포를 이용하는 것에 대비해 더 많은 항원 제시 표면을 손쉽게 대량으로 제조할 수 있고, 이를 통해 짧은 시간 내 목적한 T 세포를 더 많은 양으로 제조할 수 있는 이점이 있다. 상기 항원 제시 자성비드(100)는 이를 위해서 자성비드(1), 및 상기 자성비드(1) 표면 상에 구비된 T 세포 활성화 유도물질(11,12,21,22,40,50,60)을 포함한다.
상기 자성비드(1)는 T 세포 활성화 유도물질(11,12,21,22,40,50,60)이 로딩될 수 있는 표면을 제공하는 지지체로써, 상자성 또는 강자성을 띰으로써 자기장 하에서 항원 제시 자성비드(100)가 분리 회수되도록 기능한다. 상기 분리 회수 기능은 일 예로 항원 제시 자성비드(100)에 항원-특이적으로 결합한 T 세포를 분리, 농축시키는데 기여하거나, T 세포와 항원-특이적으로 결합된 뒤 T 세포의 활성화, 증식에 기능을 다하고 분리된 항원 제시 자성비드(100)를 재사용하기 위해서 회수하는데 기여할 수 있다.
또한, 상기 자성비드(1)는 일예로 직경이 10㎚ ~ 1㎛일 수 있으며, 일예로 300 ~ 350㎚일 수 있다. 이러한 직경의 자성비드(1)는 T 세포 활성화 유도물질을 적절한 함량으로 구비시킬 수 있는 표면을 제공하기에 적절한 표면적을 제공할 수 있고, T 세포와 결합 및 반응에 보다 유리할 수 있다.
또한, 상기 자성비드(1)는 자성을 띠는 1종의 재질 또는 2종 이상의 재질이 균일하게 혼합되어 형성된 구조이거나 또는 도 2에 도시된 것과 같이 자성코어(1a) 및 상기 자성코어(1a)를 둘러싸는 실리카 쉘(1b)을 포함하는 코어쉘 구조일 수 있다. 이때 자성을 띠는 1종 또는 2종 이상의 재질이나, 코어쉘 구조에서 자성코어(1a)의 재질은 자성을 띠며, 비드상으로 구현이 가능한 공지된 자성비드의 재질일 수 있고, 일예로 철, 니켈, 코발트, 또는 희토금속의 합금을 포함할 수 있다. 또한, 상자성 물질은 또한 마그네슘, 몰리브데늄, 리튬, 탄탈럼, 및 산화철을 포함할 수 있다.
또한, 상기 자성비드(1)의 단면 모양은 원, 타원, 다각형, 또는 비정형일 수 있다.
또한, 상기 자성비드(1) 표면은 토실기, 카르복시기, 아민기, 히드록시기, NHS-에스터기, 비오틴, 스트렙타비딘, 아비딘, 프로테인A 및 프로테인G 중 어느 하나 이상의 작용기를 구비하도록 개질된 것일 수 있는데, 상기 작용기는 T 세포 활성화 유도물질(11,12,21,22,50,60)을 표면에 직접적 또는 간접적으로 고정시키는데 이용될 수 있다. 여기서 직접적 고정이란 T 세포 활성화 유도물질이 다른 물질의 개재없이 자성비드(1) 표면에 고정되는 것을 의미하며, 간접적 고정이란 T 세포 활성화 유도물질이 접착제 또는 링커로 기능하는 다른 물질을 개재하여 자성비드(1) 표면에 고정된 경우를 의미한다.
다음으로 상술한 자성비드(1) 표면에 구비된 T 세포 활성화 유도물질(11,12,21,22,40,50,60)에 대해서 설명한다.
상기 T 세포 활성화 유도물질(11,12,21,22,40,50,60)은 항원 제시 분자(11,12) 및 T 세포 자극 분자(21,22)를 포함하며, 상기 항원 제시 분자(11,12) 및 T 세포 수용체(TCR)에 특이적인 항원(40), T 세포 접착분자(50) 및 T 세포 성장인자(60) 중 어느 하나 이상을 더 포함할 수 있다.
상기 항원 제시 분자(11,12) 등 자성비드(1) 표면 상에 구비되는 T 세포 활성화 유도물질(11,12,21,22,50,60)은 자성비드(1) 표면 상에 직접적 고정 또는 간접적 고정될 수 있다. 또한, 상기 고정은 자성비드(1) 표면과 이온결합, 수소결합, 발데르발스 결합 및 소수성 상호작용 중 어느 하나 이상인 비공유 결합, 공유결합, 흡착, 또는 이들의 조합일 수 있다.
상기 직접적 고정은 자성비드(1) 표면과 T 세포 활성화 유도물질(11,12,21,22,50,60)간의 비공유결합, 공유결합, 흡착 또는 이들의 조합일 수 있는데, 일예로 자성비드(1) 표면 상에 구비된 아민기, 카르복시기, 히드록시기 등과 T 세포 활성화 유도물질(11,12,21,22,50,60)의 C-말단, 또는 N-말단 간 형성된 펩타이드 결합, 또는 에스테르 결합일 수 있다. 이때, 이들 공유결합은 이들 결합이 가능하도록 하는 공지된 물질을 이용해 달성할 수 있으며, 일예로 커플링 시약을 이용할 수 있다. 상기 커플링 시약은 카보디이미드, 말레이미드, n-하이드록시석신이미드 에스테르, 비스클로로에틸아민, 이중작용성 알데하이드 일예로 글루타르알데하이드, 아니하이드라이드 등을 포함할 수 있다.
또한, 상기 간접적 고정은 접착제 또는 링커로 기능하는 다른 물질을 개재한 경우로써, 일예로 접착단백질(30)을 이용한 고정일 수 있다. 상기 접착단백질(30)은 단백질이면서 접착특성이 있는 것으로 공지된 단백질의 경우 제한 없이 사용할 수 있으나, 일예로 홍합 유래의 접착단백질일 수 있으며, 홍합 유래의 접착단백질로 통칭되는 공지의 접착단백질의 경우 제한 없이 사용될 수 있다. 바람직하게는 상기 접착단백질(30)은 서열번호 1 내지 서열번호 14의 아미노산 서열로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 단백질 또는 상기 군에서 선택된 1종 이상의 아미노산 서열이 연결된 단백질일 수 있다. 홍합단백질과 같은 접착단백질이 융합된 T 세포 활성화 유도물질(11,12,21,22,50,60)은 카보디이미드 커플링제 및 하이드록시 석신이미드계 반응제를 포함하는 응집 유도성분과 반응하여 알갱이를 형성할 수 있는데, 자성비드(1) 표면 상에 상기 알갱이들이 집합체를 형성해서 고정될 수 있다. 이러한 형태의 고정은 개선된 접착성능과 더불어 상온에서 장시간 T 세포 활성화 유도물질의 분해, 변성 등에 의한 불능화를 방지 또는 최소화 시켜서 T 세포 활성화 기능을 장시간 지속시킬 수 있고, 항원 제시 자성비드(100)의 저장 안정성을 향상시킬 수 있다.
이때, 상기 알갱이에는 카보디이미드계 화합물을 포함할 수 있는데 상기 카보디이미드계 화합물은 상술한 카보디이미드 커플링제가 접착단백질에 함유된 히드록시기, 술폰기 등에 결합됨을 통해 알갱이 내 잔존할 수 있다. 한편, 응집 유도성분으로 인한 T 세포 활성화 유도물질과 접착단백질이 결합된 융합 단백질이 응집된 알갱이 형태는 융합 단백질 간 어떤 특정의 화학결합, 예를 들어 종래 알려진 카보디이미드 커플링제에 의한 카르복시기와 아민기 간 아미노 결합에 의한 것으로 보기 어려운데, 이는 접착단백질, 일예로 홍합 유래 접착단백질 내 포함된 다수의 히드록시기, 술폰기 등 역시 카보디이미드 커플링제와 반응될 수 있기 때문이다. 따라서 다수의 반응사이트를 가지고 있는 융합단백질이 형성한 알갱이 형태는 어떤 특정 반응 및 이에 따른 화학결합에 의한 것으로 보기는 어렵고, 응집 유도성분과 융합단백질 간 조합에 따라서 발생하는 특유의 결과로 볼 수 있다.
상기 카보디이미드 커플링제는 상기 융합 단백질들이 서로 결합되도록 하는 커플링제의 경우 제한 없이 사용될 수 있으며, 일예로 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보이미드 하이드로클로라이드(EDC) 또는 N,N'-디시클로헥실카보이미드(DCC)일 수 있다.
또한, 상기 반응제는 카보디이미드와 커플링된 상태의 융합단백질이 수화되는 것을 방지하여 융합 단백질들이 서로 응집되는 효율을 증가시키기 위해 구비되는 것으로서, 일예로 N-하이드록시석신이미드(NHS) 및 N-하이드록시설포석신이미드(Sulfo-NHS) 중 1종, 또는 이들이 혼합된 것일 수 있다.
상기 응집 유도성분은 상기 카보디이미드 커플링제와 반응제를 1 :0.5 ~ 20 중량비로 포함할 수 있다. 만일 이들이 적절한 비율로 포함되지 못할 경우 본 발명이 목적하는 효과를 달성하기 어렵고, 항원 제시 자성비드(100)에서 T 세포 활성화 유도물질의 활성이 저하될 우려가 있다.
또한, 상기 응집 유도성분은 반응성 향상을 위하여 활성성분으로서 아세트산나트륨, 인산완충용액 혹은 MES 완충용액을 더 포함할 수 있다. 이때, 상기 활성성분은 카보디이미드 커플링제 100 중량부에 대해서 1 ~ 100 중량부로 포함될 수 있다.
또한, 상기 응집 유도성분은 용매를 더 포함할 수 있으며, 이때 용매로 물 또는 유기용매를 용매로 사용할 수 있고, 바람직하게는 물 및/또는 에탄올을 사용할 수 있고, 용매의 휘발속도를 증가시키는 측면에서 에탄올을 용매로 사용할 수 있다. 만일 용매의 기화가 늦을 경우 자성비드(1) 상에 목적하는 수준으로 융합단백질을 구비시키기 어려울 수 있고, 다수의 자성비드(1)와 융합단백질이 랜덤하게 뭉쳐서 응집체를 형성할 수 있어서 목적하는 항원 제시 자성비드를 구현하기 어려울 수 있다.
한편, 자성비드(1) 표면에는 상기 융합단백질과 응집 유도성분 간의 반응이 유발된 것이 처리될 수 있는데, 만일 반응이 목적한 수준을 초과해 과도하게 진행된 후 자성비드(1) 표면에 처리될 시 단리된 항원 제시 자성비드를 구현하기 어렵고, 이들이 뭉쳐진 응집체가 형성될 수 있어서 바람직하지 못할 수 있다. 이에 따라서 응집 유도성분에는 융합단백질과 응집 유도성분 간의 반응을 조절시킬 수 있는 조절성분을 더 포함할 수 있다.
응집 유도성분과 융합단백질은 자성비드(1) 표면에 처리되기 전 코팅 조성물 상태로 제조될 수 있는데, 구체적으로 1-1) 융합단백질을 함유하는 제1용액과 카보디이미드 커플링제 및 하이드록시 석신이미드계 반응제를 구비하는 응집 유도성분을 포함하는 제2용액을 준비하는 단계 및 1-2) 상기 제1용액과 제2용액을 혼합하는 단계를 포함하여 제조될 수 있다.
1-1) 단계에서 제1용액은 준비된 융합단백질을 용매, 예를 들어 물에 용해시켜 준비할 수 있다.
또한, 상기 제2용액은 카보디이미드 커플링제, 하이드록시 석신이미드계 반응제 및 용매, 예를 들어 물 및/또는 에탄올을 혼합하여 제조하거나, 카보디이미드 커플링제와 용매의 혼합용액과 하이드록시 석신이미드계 반응제와 용매의 혼합용액을 각각 준비한 뒤 이들 혼합용액을 혼합하여 제조할 수 있다.
이때, 상술한 활성성분은 제2용액에 포함될 수 있으며, 상기 제2용액은 제1용액과 혼합되는 1-2) 단계 전에 카보디이미드 커플링제, 하이드록시 석신이미드계 반응제 및 상기 활성성분이 혼합되어 1 ~ 60분간 반응시간을 거친 활성화된 용액일 수 있다. 또한, 제2용액은 카보디이미드 커플링제, 하이드록시 석신이미드계 반응제 및 상기 활성성분을 혼합하여 제조할 수 있다. 또는 상기 제2용액은 카보디이미드 커플링제와 활성성분의 혼합용액과 하이드록시 석신이미드계 반응제와 활성성분의 혼합용액을 각각 준비한 뒤 이를 혼합하여 제조할 수도 있다. 이때 2종의 혼합용액을 혼합 한 뒤 바로 제1용액과 혼합할 수 있지만, 다른 일 예로 2종의 혼합용액을 혼합한 뒤 30 ~ 60분간 반응을 유도하여 제2용액을 준비할 수 있다.
다음으로 1-2) 단계로서 준비된 제1용액과 제2용액을 혼합하는 단계를 수행할 수 있다. 이때, 제1용액과 제2용액의 혼합비율은 자성비드(1) 표면에 구비시키는 융합단백질의 함량 등을 고려해 적절히 변경될 수 있다. 일예로 상기 제1용액과 제2용액은 융합단백질 100 중량부에 대해서 카보디이미드 커플링제가 10 ~ 200 중량부, 다른 일예로 50 ~ 200 중량부 포함되도록 함량을 조절하여 혼합될 수 있다. 만일 카보디이미드 커플링제가 10 중량부 미만일 경우 알갱이 형상으로 구현되기 어려워서 자성비드(1) 표면에 코팅성이 저하될 수 있다. 또한, 200 중량부를 초과할 경우 자성비드(1) 상에 코팅된 후 코팅층이 박리될 우려가 있다.
또한, 상기 1-2) 단계 이후에 1-3) 단계로서, 제1용액 내 융합단백질과 제2용액 내 응집 유도성분 간 반응을 유도하는 에이징 단계를 더 포함할 수 있다. 여기서 소정의 반응을 유도한다는 것은 융합단백질의 응집을 개시 또는 응집시켜 소정의 크기를 갖는 알갱이를 구현함을 의미한다. 상기 에이징 단계는 융합단백질과 응집 유도성분의 함량에 따라서 시간이 조절될 수 있으며, 일예로 0 초과 300분 간, 다른 일예로 30 ~ 60분 간 수행될 수 있다. 에이징 시간은 에이징 시 온도조건에 의해서도 달라질 수 있으며, 저온으로 에이징 시 시간은 늘어날 수 있다.
또한, 상기 접착단백질(30)은 자성비드(1) 표면과의 개선된 부착특성을 발현하기 위하여 도파 잔기를 함유한 것일 수 있다. 홍합 접착단백질은 접착특성이 있는 것으로 알려져 있으나, 본 발명자들이 연구한 결과 이들 접착단백질을 그대로 사용 시 접착(또는 점착) 특성이 없거나 미미한 수준을 보여서 T 세포 활성화 유도물질(11,12,21,22,50,60)을 자성비드(1) 표면 상에 고정시키기 용이하지 않을 수 있다. 이를 개선하기 위해서 접착단백질(30) 내 도파 잔기를 함유하도록 접착단백질(30)을 개질시켜서 향상된 접착성능을 발현시킬 수 있다. 상기 개질은 접착단백질(30) 내 함유된 타이로신 잔기 일부 또는 전부를 도파 잔기로 개질시키는 것으로써 이러한 개질은 공지된 방법을 적절히 이용해 수행될 수 있다. 일예로 상기 개질은 효소를 이용해 수행될 수 있으며, 상기 효소는 일예로 타이로시나아제일 수 있다.
타이로시나아제를 이용한 타이로신 잔기를 도파 잔기로 개질시키는 방법에 대해서 설명하면, 접착단백질이 융합된 T 세포 활성화 유도물질을 25~100mM의 아스코빅산이 포함된 20~100mM 소듐아세테이트, 20 ~ 100mM 소듐보레이트 완충용액에 0.01 ~ 10㎎/㎖의 농도가 되게 용해시킨 뒤 10 ~ 1시간동안 산소를 주입해주면서 용액 내 산소를 포화시킨 뒤, 타이로시나아제를 최종 10 ~ 50㎍/㎖ 농도가 되게 첨가하고 산소 조건에서 30분 ~ 2시간 동안 혼합 교반한 뒤 아세트산의 농도가 최종 2 ~ 10%가 되도록 첨가하여 반응을 종료하고, 종료된 반응액을 1 ~ 10%의 아세트산 용액으로 탈염 농축 후 동결건조를 거쳐 파우더 형태의 도파 개질된 접착단백질을 수득할 수 있다. 상기 방법을 통해 제조된 도파 잔기를 함유하는 접착단백질(30)이 융합된 T 세포 활성화 유도물질은 자성비드(1) 표면 상에 용이하게 고정될 수 있으며, 이종의 접착성분을 사용하지 않음에 따라서 이종의 접착성분과 T 세포 활성화 유도 물질 간의 의도하지 않은 화학적 반응, 물리적 블로킹에 따른 활성의 저하나 불능이 방지될 수 있는 이점이 있다.
또는 다른 일예로 링커를 이용한 고정일 수 있고, 구체적으로 T 세포 활성화 유도물질과 자성비드 표면에 각각 공유결합된 비오틴-아비딘, 비오틴-뉴트레아비딘, 비오틴-스트렙타비딘 및 디곡시게닌-안티 디곡시게닌 중 어느 하나의 제1링커와 제2링커 조합에서 제1링커와 제2링커 간에 형성된 비공유결합을 통한 고정일 수 있다.
이하 T 세포 활성화 유도물질에 대해서 자세히 설명한다.
먼저 항원 제시 분자(11,12)는 항원-특이적 T 세포 수용체(일예로 T 세포 수용체(TCR))에 결합하는 분자로서, 항원 특이 신호(antigen-specific signal)을 촉발하는데 관여하는 분자이다. 상기 항원 제시 분자(11,12)는 주요 조직 적합성 복합체(MHC) 분자를 전부 또는 일부 포함할 수 있다. 구체적으로 상기 MHC 분자는 수지상 세포에 존재하는 MHC 분자, 또는 MHC 분자의 기능을 수행하는 MHC 분자의 일부, 또는 MHC 분자의 기능을 수행하는 합성 또는 개량된 분자일 수 있다. 또는 MHC 분자의 기능을 수행하는 유사 분자일 수 있다.
일예로 상기 MHC 분자는 MHC 클래스 Ⅰ 분자, 또는 MHC 클래스 Ⅱ 분자일 수 있다. 또한, MHC 분자의 기능을 수행하는 MHC 분자의 일부는 적어도 MHC 클래스 Ⅰ 펩타이드 결합 클레프트 또는 MHC 클래스 Ⅱ 펩타이드 결합 클레프트인 항원 결합 클레프트를 포함할 수 있다. 또한, 상기 MHC 클래스 Ⅰ 분자, 또는 MHC 클래스 Ⅱ 분자는 단량체성이거나, 이량체성 또는 다량체성 MHC를 구현하기 위해서 연결되거나 묶일 수 있다. 이때 다량체성은 비오틴과 스트렙타비딘과 같은 링커를 통한 묶음을 통해 구현된 것일 수 있다. 또한, 상기 유사 분자는 일예로 CD1 패밀리(CD1a, CD1b, CD1c, CD1d, 및 CD1e)에 속하는 것일 수 있다.
한편, 상기 항원 제시 분자(11,12) 중 일부 또는 전부는 펩타이드인 항원(40)과 결합된 상태일 수 있으며, 이때 결합은 비공유결합 또는 공유결합일 수 있다. 항원 제시 분자(12)에 항원(40)이 결합된 상태로 제공될 경우 보다 신속하게 T 세포 활성화가 가능한 이점이 있다. 상기 항원(40)은 종양-연관된 항원의 펩타이드, 자기항원(autoantigen)의 펩타이드, 동종 항원(alloantigen)의 펩타이드 및 감염원 항원(infectious agent antigen)의 펩타이드 중 어느 하나일 수 있다.
상기 종양-관련 항원은 정상 성인 조직이 아닌 많은 종양에서 발현된 유도된, 공유된 종양 항원 (종양태아 항원)인 종양에 의해 배타적으로 발현된 독특한 종양 항원, 및 종양이 발생한 정상 조직에 의해 또한 발현된 조직-특이적 항원을 포함한다. 종양 관련 항원은, 예를 들어, 배아 항원, 비정상 번역 후 변형을 갖는 항원, 분화 항원, 돌연변이된 종양유전자 또는 종양 억제제의 생성물, 융합 단백질, 또는 종양바이러스 단백질일 수 있다. 또한, 다양한 종양-관련 항원은 당해 기술에 공지되어 있고, 상업적으로 이용가능하다. 또한, 종양태아 및 배아항원은 암종배아 항원 및 알파-태아단백, MAGE-1 및 MAGE-3, 태반 알칼리성 포스파타제 시알릴-루이스 X(선암종에서 발현됨), CA-125 및 CA-19(위장, 간, 및 부인과 종양에서 발현됨), 태그-72(대장 종양에서 발현됨), 상피성 당단백질 2(많은 암종에서 발현됨), 췌장 종양태아 항원, 5T4(위암종에서 발현됨), 알파태아단백 수용체(다중 종양 유형, 특히 유선 종양에서 발현됨), 및 M2A(세균 세포 신조직형성에서 발현됨)를 포함할 수 있다.
또한, 종양-관련 분화 항원은 타이로시나제(흑색종에서 발현됨) 및 특정한 표면 면역글로불린(림프종에서 발현됨)을 포함한다.
돌연변이된 종양유전자 또는 종양-억제제 유전자 생성물은 Ras 및 p53을 포함하고, 이 둘 모두는 많은 종양 유형, Her-2/neu (유방 및 부인과 암에서 발현됨), EGF-R, 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체, 망막모세포종 유전자 생성물, myc (폐암과 관련됨), ras, p53, 유방 종양과 관련된 비돌연변이체, MAGE-1, 및 MAGE-3(흑색종, 폐, 및 다른 암과 관련됨)에서 발현된다. 융합 단백질은 크롬산 골수 백혈병에서 발현되는 BCR-ABL을 포함한다. 종양바이러스 단백질은 자궁경부 암종에서 발견되는 HPV 유형 16, E6, 및 E7을 포함한다.
또한, 조직-특이적 항원은 멜라노트랜스페린 및 MUC1(췌장암 및 유방암에서 발현됨), CD10(공통의 급성 림프아구성 백혈병 항원, 또는 CALLA로서 이전에 공지됨) 또는 표면 면역글로불린 (B 세포 백혈병 및 림프종에서 발현됨), IL-2 수용체, T 세포 수용체, CD45R, CD4+/CD8+의 α 쇄(T 세포 백혈병 및 림프종에서 발현됨), 전립선특이적 항원 및 전립선 산-포스파타제(전립선 암종에서 발현됨), GP 100, MelanA/Mart-1, 티로시나제, gp75/갈색, BAGE, 및 S-100(흑색종에서 발현됨), 사이토케라틴(다양한 암종에서 발현됨), CD19, CD20, 및 CD37(림프종에서 발현됨)을 포함한다. 또한, 종양-관련 항원은 개질된 당지질 및 당단백질 항원, 일예로 뉴라민산-함유 글리코스핑고지질(예를 들면, 흑색종 및 일부 뇌 종양에서 발현된, GM2 및 GD2); 암종에서 비정상적으로 발현될 수 있는, 혈액 그룹 항원, 특히 T 및 시알릴화된 Tn 항원; 및 뮤신, 일예로 CA-125 및 CA-19-9(난소 암종 상에서 발현됨) 또는 과소당화된 MUC-1 (유방 및 췌장 암종 상에서 발현됨)을 포함할 수 있다.
다음으로 감염성 제제의 항원은 원생동물, 박테리아, 진균 (양쪽 단세포 및 다중세포), 바이러스, 프리온, 세포내 기생충, 연충, 및 면역 반응을 유도할 수 있는 다른 감염성 제제의 성분을 포함한다. 박테리아 항원은 그램-양성 구균, 그램 양성 바실러스, 그램-음성 박테리아, 혐기성 박테리아의 항원, 일예로 패밀리 악티노마이세타세애, 바실라세애, 바르토넬라세애, 보데텔라에, 캅토파가세애, 코리네박테리아세애, 엔테로박테리아세애, 레지오넬라세애, 마이크로코카세애, 마이코박테리아세애, 노카르디아세애, 파스튜렐라세애, 슈도모나다세애, 스피로차에타세애, 비브리오나세애의 유기체 및 속 아시네토박터, 브루셀라, 캄필로박터, 에리시펠로트릭스, 어윙젤라, 프란시셀라, 가드네넬라, 헬리코박터, 레비네아, 리스테리아, 스트렙토바실러스 및 트로페리마의 유기체를 포함한다.
또한, 원생동물 감염성 제제의 항원은 말라리아 플라스모디아, 라이쉬마니아 종, 트라이파노소마 종 및 주혈흡충 종의 항원을 포함한다.
또한, 진균 항원은 아스페르길루스, 블라스토마이세스, 칸디다, 콕시디오이데스, 크립토코쿠스, 히스토플라즈마, 파라콕시시오이데스, 스포로트릭스의 항원, 목 뮤코랄레스의 유기체, 코로마이코시스 및 균종을 유도하는 유기체 및 속 트리코파이톤, 마이크로스포럼, 에피더모파이톤, 및 말라쎄지아의 유기체를 포함한다.
또한, 바이러스 펩티드 항원은, 비제한적으로, 아데노바이러스, 단순 포진 바이러스, 유두종 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 폭스바이러스, HIV, 인플루엔자 바이러스, 및 CMV의 것을 포함한다. 특히 유용한 바이러스 펩티드 항원은 HIV 단백질 일예로 HIV gag 단백질(비제한적으로, 막 고착 (MA) 단백질, 코어 캡시드(CA) 단백질 및 뉴클레오캡시드 (NC) 단백질 포함), HIV 폴리머라제, 인플루엔자 바이러스 매트릭스 (M) 단백질 및 인플루엔자 바이러스 뉴클레오캡시드 (NP) 단백질, B형 간염 표면 항원 (HBsAg), B형 간염 코어 단백질(HBcAg), E형 간염 단백질 (HBeAg), B형 간염 DNA 폴리머라제, C형 간염 항원 등을 포함한다.
또한, 상기 항원 제시 분자(11,12)는 자성비드(1) 표면에 다수 개로 구비될 수 있다. 또한, 상기 항원 제시 분자(11,12)의 N-말단 또는 C-말단이 자성비드(1) 표면에 고정되고, 나머지 말단은 자성비드(1) 표면으로부터 멀어지도록 배치되어 T 세포의 TCR과 특이적 결합이 용이하게 될 수 있다.
다음으로 T 세포 자극 분자(21,22)는 전구체 T 세포나 항원-특이적 T 세포에서 생물학적 효과를 발현하는 분자로서, 세포독성 T 세포(CTLs), 헬퍼 T 세포(예를 들어 Th1, Th2), 또는 조절 T 세포로 전구체 T 세포의 분화, T 세포의 증식에 관여하는 분자일 수 있다.
일예로 T 세포 자극 분자(21,22)는 상술한 항원 제시 분자(11,12), 항원(40) 및 이에 특이적이 T 세포 수용체(TCR) 간 결합에 의해 촉발되는 항원 특이 신호와 함께 T 세포를 활성화시키는데 필요한 공동자극 신호를 만들어내고 전달하는데 관여하는 각종 분자일 수 있다. 만일 T 세포 자극 분자(21,22) 없이 상술한 항원 제시 분자(11,12)만을 통해 자극 받은 T 세포는 불활성화(anergic) 상태가 될 수 있는데, 하나의 자성비드(1)에서 항원 제시 분자(11,12)와 T 세포 자극 분자(21,22)가 함께 구비됨을 통해 T 세포의 불활성화 없이 활성화 시킬 수 있는 이점이 있다.
상기 T 세포 자극 분자(21,22)는 일반적으로 면역관문(immune check point)에 관여하는 것으로 알려진 것들일 수 있으며, 상기 자극은 활성화 또는 저해를 포함할 수 있다. 일예로 상기 T 세포 자극 분자(21,22)는 CD28, CD27, CD122, 4-1BB, CD70, VISTA, VSIG8, CD96, TIGIT, CD226, AITR, CTLA-4, PD-1, OX40, CD154, BTLA, LIGHT, GITR 및 CD278 중 어느 하나에 특이적으로 결합하는 항체, 또는 이의 항원 결합 단편을 포함할 수 있다.
또한, 상기 T 세포 자극 분자(21,22)는 자성비드(1) 상에 동종의 것이 다수 개로 구비될 수 있고, 또는 이종의 분자를 구비하되 각각이 독립적으로 하나 이상 구비될 수 있다.
다음으로 T 세포 활성화 유도물질은 T 세포 접착분자(50)를 더 포함할 수 있다. 상기 T 세포 접착분자(50)는 T 세포 또는 T 세포 전구체에 항원 제시 자성비드(100)의 결합을 보다 개선시키기 위해서 구비될 수 있다. 상기 T 세포 접착분자(50)는 일예로 ICAM-Ⅰ 및 LFA-3 중 어느 하나 이상일 수 있다.
다음으로 T 세포 활성화 유도물질은 T 세포 성장인자(60)를 더 포함할 수 있다. 상기 T 세포 성장인자(60)는 T 세포의 증식 및/또는 분화에 영향을 미치는 것으로 알려진 것일 수 있으며, 일예로 사이토카인 및 초항원 중 어느 하나 이상일 수 있다. 상기 사이토카인은 IL-2, IL-4, IL-7, IL-10, IL-12, IL-15, IL-21 감마 인터페론, 및 CXCL10을 포함할 수 있다.
상술한 항원 제시 자성비드(100)는 활성화된 T 세포(T 림프구)를 제조하기 것으로써, 상기 활성화된 T 세포는 예를 들어 세포독성 T 세포(CTLs), 헬퍼 T 세포, 또는 조절 T 세포일 수 있다. 또한, 활성화된 T 세포의 종류에 따라서 활성화 기작 및 기작에 관여하는 항원 제시 분자(11,12), T 세포 자극 분자(21,22)의 종류가 달라질 수 있으며, 이들의 구체적 종류 및 조합은 공지된 것을 적절히 채용 및 변경할 수 있다. 일예로, 헬퍼 T 세포로 활성화를 위한 항원 제시 자성비드(100)는 항원 제시 분자(11,12)로써 MHC클래스 Ⅱ 분자, 또는 MHC 클래스 Ⅱ 펩타이드 결합 클레프트인 항원 결합 클레프트를 포함할 수 있고, T 세포 자극 분자(21,22)로써 CD28에 특이적으로 결합하는 항체, 예를 들어 B-7를 포함할 수 있다. 또한, T 세포 성장인자(60)로써 IL-2를 포함할 수 있다. 다른 일예로, 세포독성 T세포로 활성화를 위한 항원 제시 자성비드(100)는 항원 제시 분자(11,12)로써 MHC클래스 Ⅰ 분자, 또는 MHC 클래스 Ⅰ 펩타이드 결합 클레프트인 항원 결합 클레프트를 포함할 수 있고, T 세포 자극 분자(21,22)로써 CD28에 특이적으로 결합하는 항체, 예를 들어 B-7를 포함할 수 있다. 또한, CD3에 특이적으로 결합하는 항체를 포함할 수 있다. 또한, 4-1 BBL 단백질을 포함할 수 있다. 또한, T 세포 성장인자(60)로써 IL-2를 포함할 수 있다.
또한, 상술한 항원 제시 자성비드(100)를 포함하는 T 세포 활성화 및 증식용 배양기를 구현할 수 있다. 상기 배양기에는 상술한 항원 제시 자성비드(100) 이외에 T 세포의 활성화 및/또는 증식에 도움을 주는 배양액을 더 포함할 수 있고, 상기 배양액은 공지된 것을 적절히 채용할 수 있으므로 본 발명은 이에 대해 특별히 한정하지 않는다.
하기 표 1은 상술한 T 세포 활성화 유도 물질에 결합될 수 있는 접착단백질에 대한 아미노산 서열을 나타낸다.
| 서열번호 | 아미노산 서열 |
| 1 | Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys |
| 2 | Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys |
| 3 | Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys |
| 4 | Glu Val His Ala Cys Lys Pro Asn Pro Cys Lys Asn Asn Gly Arg Cys Tyr Pro Asp Gly Lys Thr Gly Tyr Lys Cys Lys Cys Val Gly Gly Tyr Ser Gly Pro Thr Cys Ala Cys |
| 5 | Ala Asp Tyr Tyr Gly Pro Lys Tyr Gly Pro Pro Arg Arg Tyr Gly Gly Gly Asn Tyr Asn Arg Tyr Gly Gly Ser Arg Arg Tyr Gly Gly Tyr Lys Gly Trp Asn Asn Gly Trp Lys Arg Gly Arg Trp Gly Arg Lys Tyr Tyr Glu Phe Glu Phe |
| 6 | Ala Asp Tyr Tyr Gly Pro Lys Tyr Gly Pro Pro Arg Arg Tyr Gly Gly Gly Asn Tyr Asn Arg Tyr Gly Arg Arg Tyr Gly Gly Tyr Lys Gly Trp Asn Asn Gly Trp Lys Arg Gly Arg Trp Gly Arg Lys Tyr Tyr |
| 7 | Gly His Val His Arg His Arg Val Leu His Lys His Val His Asn His Arg Val Leu His Lys His Leu His Lys His Gln Val Leu His Gly His Val His Arg His Gln Val Leu His Lys His Val His Asn His Arg Val Leu His Lys His Leu His Lys His Gln Val Leu His |
| 8 | Ser Ser Glu Glu Tyr Lys Gly Gly Tyr Tyr Pro Gly Asn Ala Tyr His Tyr His Ser Gly Gly Ser Tyr His Gly Ser Gly Tyr His Gly Gly Tyr Lys Gly Lys Tyr Tyr Gly Lys Ala Lys Lys Tyr Tyr Tyr Lys Tyr Lys Asn Ser Gly Lys Tyr Lys Tyr Leu Lys Lys Ala Arg Lys Tyr His Arg Lys Gly Tyr Lys Lys Tyr Tyr Gly Gly Ser Ser |
| 9 | Ser Ser Glu Glu Tyr Lys Gly Gly Tyr Tyr Pro Gly Asn Thr Tyr His Tyr His Ser Gly Gly Ser Tyr His Gly Ser Gly Tyr His Gly Gly Tyr Lys Gly Lys Tyr Tyr Gly Lys Ala Lys Lys Tyr Tyr Tyr Lys Tyr Lys Asn Ser Gly Lys Tyr Lys Tyr Leu Lys Lys Ala Arg Lys Tyr His Arg Lys Gly Tyr Lys Lys Tyr Tyr Gly Gly Gly Ser Ser |
| 10 | Tyr Asp Asp Tyr Ser Asp Gly Tyr Tyr Pro Gly Ser Ala Tyr Asn Tyr Pro Ser Gly Ser His Trp His Gly His Gly Tyr Lys Gly Lys Tyr Tyr Gly Lys Gly Lys Lys Tyr Tyr Tyr Lys Phe Lys Arg Thr Gly Lys Tyr Lys Tyr Leu Lys Lys Ala Arg Lys Tyr His Arg Lys Gly Tyr Lys Lys His Tyr Gly Gly Ser Ser Ser |
| 11 | Ser Ser Glu Glu Tyr Lys Gly Gly Tyr Tyr Pro Gly Asn Thr Tyr His Tyr His Ser Gly Gly Ser Tyr His Gly Ser Gly Tyr His Gly Gly Tyr Lys Gly Lys Tyr Tyr Gly Lys Ala Lys Lys Tyr Tyr Tyr Lys Tyr Lys Asn Ser Gly Lys Tyr Lys Tyr Leu Lys Lys Ala Arg Lys Tyr His Arg Lys Gly Tyr Lys Lys Tyr Tyr Gly Gly Gly Ser Ser |
| 12 | Gly Gly Gly Asn Tyr Arg Gly Tyr Cys Ser Asn Lys Gly Cys Arg Ser Gly Tyr Ile Phe Tyr Asp Asn Arg Gly Phe Cys Lys Tyr Gly Ser Ser Ser Tyr Lys Tyr Asp Cys Gly Asn Tyr Ala Gly Cys Cys Leu Pro Arg Asn Pro Tyr Gly Arg Val Lys Tyr Tyr Cys Thr Lys Lys Tyr Ser Cys Pro Asp Asp Phe Tyr Tyr Tyr Asn Asn Lys Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Asn Asp Lys Asp Tyr Phe Asn Cys Gly Ser Tyr Asn Gly Cys Cys Leu Arg Ser Gly Tyr |
| 13 | Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ser Ser Glu Glu Tyr Lys Gly Gly Tyr Tyr Pro Gly Asn Ala Tyr His Tyr His Ser Gly Gly Ser Tyr His Gly Ser Gly Tyr His Gly Gly Tyr Lys Gly Lys Tyr Tyr Gly Lys Ala Lys Lys Tyr Tyr Tyr Lys Tyr Lys Asn Ser Gly Lys Tyr Lys Tyr Leu Lys Lys Ala Arg Lys Tyr His Arg Lys Gly Tyr Lys Tyr Tyr Gly Gly Ser Ser Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys |
| 14 | Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ser Ser Glu Glu Tyr Lys Gly Gly Tyr Tyr Pro Gly Asn Thr Tyr His Tyr His Ser Gly Gly Ser Tyr His Gly Ser Gly Tyr His Gly Gly Tyr Lys Gly Lys Tyr Tyr Gly Lys Ala Lys Lys Tyr Tyr Tyr Lys Tyr Lys Asn Ser Gly Lys Tyr Lys Tyr Leu Lys Lys Ala Arg Lys Tyr His Arg Lys Gly Tyr Lys Lys Tyr Tyr Gly Gly Gly Ser Ser Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys |
이상에서 본 발명의 일 실시예에 대하여 설명하였으나, 본 발명의 사상은 본 명세서에 제시되는 실시 예에 제한되지 아니하며, 본 발명의 사상을 이해하는 당업자는 동일한 사상의 범위 내에서, 구성요소의 부가, 변경, 삭제, 추가 등에 의해서 다른 실시예를 용이하게 제안할 수 있을 것이나, 이 또한 본 발명의 사상범위 내에 든다고 할 것이다.
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<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> adhesive protein
<400> 2
Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro
1 5 10 15
Pro Thr Tyr Lys
20
<210> 3
<211> 60
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> adhesive protein
<400> 3
Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro
1 5 10 15
Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys
20 25 30
Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr
35 40 45
Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys
50 55 60
<210> 4
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> adhesive protein
<400> 4
Glu Val His Ala Cys Lys Pro Asn Pro Cys Lys Asn Asn Gly Arg Cys
1 5 10 15
Tyr Pro Asp Gly Lys Thr Gly Tyr Lys Cys Lys Cys Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Ser Gly Pro Thr Cys Ala Cys
35
<210> 5
<211> 52
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> adhesive protein
<400> 5
Ala Asp Tyr Tyr Gly Pro Lys Tyr Gly Pro Pro Arg Arg Tyr Gly Gly
1 5 10 15
Gly Asn Tyr Asn Arg Tyr Gly Gly Ser Arg Arg Tyr Gly Gly Tyr Lys
20 25 30
Gly Trp Asn Asn Gly Trp Lys Arg Gly Arg Trp Gly Arg Lys Tyr Tyr
35 40 45
Glu Phe Glu Phe
50
<210> 6
<211> 46
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> adhesive protein
<400> 6
Ala Asp Tyr Tyr Gly Pro Lys Tyr Gly Pro Pro Arg Arg Tyr Gly Gly
1 5 10 15
Gly Asn Tyr Asn Arg Tyr Gly Arg Arg Tyr Gly Gly Tyr Lys Gly Trp
20 25 30
Asn Asn Gly Trp Lys Arg Gly Arg Trp Gly Arg Lys Tyr Tyr
35 40 45
<210> 7
<211> 60
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> adhesive protein
<400> 7
Gly His Val His Arg His Arg Val Leu His Lys His Val His Asn His
1 5 10 15
Arg Val Leu His Lys His Leu His Lys His Gln Val Leu His Gly His
20 25 30
Val His Arg His Gln Val Leu His Lys His Val His Asn His Arg Val
35 40 45
Leu His Lys His Leu His Lys His Gln Val Leu His
50 55 60
<210> 8
<211> 75
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> adhesive protein
<400> 8
Ser Ser Glu Glu Tyr Lys Gly Gly Tyr Tyr Pro Gly Asn Ala Tyr His
1 5 10 15
Tyr His Ser Gly Gly Ser Tyr His Gly Ser Gly Tyr His Gly Gly Tyr
20 25 30
Lys Gly Lys Tyr Tyr Gly Lys Ala Lys Lys Tyr Tyr Tyr Lys Tyr Lys
35 40 45
Asn Ser Gly Lys Tyr Lys Tyr Leu Lys Lys Ala Arg Lys Tyr His Arg
50 55 60
Lys Gly Tyr Lys Lys Tyr Tyr Gly Gly Ser Ser
65 70 75
<210> 9
<211> 76
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> adhesive protein
<400> 9
Ser Ser Glu Glu Tyr Lys Gly Gly Tyr Tyr Pro Gly Asn Thr Tyr His
1 5 10 15
Tyr His Ser Gly Gly Ser Tyr His Gly Ser Gly Tyr His Gly Gly Tyr
20 25 30
Lys Gly Lys Tyr Tyr Gly Lys Ala Lys Lys Tyr Tyr Tyr Lys Tyr Lys
35 40 45
Asn Ser Gly Lys Tyr Lys Tyr Leu Lys Lys Ala Arg Lys Tyr His Arg
50 55 60
Lys Gly Tyr Lys Lys Tyr Tyr Gly Gly Gly Ser Ser
65 70 75
<210> 10
<211> 71
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> adhesive protein
<400> 10
Tyr Asp Asp Tyr Ser Asp Gly Tyr Tyr Pro Gly Ser Ala Tyr Asn Tyr
1 5 10 15
Pro Ser Gly Ser His Trp His Gly His Gly Tyr Lys Gly Lys Tyr Tyr
20 25 30
Gly Lys Gly Lys Lys Tyr Tyr Tyr Lys Phe Lys Arg Thr Gly Lys Tyr
35 40 45
Lys Tyr Leu Lys Lys Ala Arg Lys Tyr His Arg Lys Gly Tyr Lys Lys
50 55 60
His Tyr Gly Gly Ser Ser Ser
65 70
<210> 11
<211> 76
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> adhesive protein
<400> 11
Ser Ser Glu Glu Tyr Lys Gly Gly Tyr Tyr Pro Gly Asn Thr Tyr His
1 5 10 15
Tyr His Ser Gly Gly Ser Tyr His Gly Ser Gly Tyr His Gly Gly Tyr
20 25 30
Lys Gly Lys Tyr Tyr Gly Lys Ala Lys Lys Tyr Tyr Tyr Lys Tyr Lys
35 40 45
Asn Ser Gly Lys Tyr Lys Tyr Leu Lys Lys Ala Arg Lys Tyr His Arg
50 55 60
Lys Gly Tyr Lys Lys Tyr Tyr Gly Gly Gly Ser Ser
65 70 75
<210> 12
<211> 99
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> adhesive protein
<400> 12
Gly Gly Gly Asn Tyr Arg Gly Tyr Cys Ser Asn Lys Gly Cys Arg Ser
1 5 10 15
Gly Tyr Ile Phe Tyr Asp Asn Arg Gly Phe Cys Lys Tyr Gly Ser Ser
20 25 30
Ser Tyr Lys Tyr Asp Cys Gly Asn Tyr Ala Gly Cys Cys Leu Pro Arg
35 40 45
Asn Pro Tyr Gly Arg Val Lys Tyr Tyr Cys Thr Lys Lys Tyr Ser Cys
50 55 60
Pro Asp Asp Phe Tyr Tyr Tyr Asn Asn Lys Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Asn
65 70 75 80
Asp Lys Asp Tyr Phe Asn Cys Gly Ser Tyr Asn Gly Cys Cys Leu Arg
85 90 95
Ser Gly Tyr
<210> 13
<211> 194
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> adhesive protein
<400> 13
Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro
1 5 10 15
Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys
20 25 30
Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr
35 40 45
Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ser Ser Glu Glu
50 55 60
Tyr Lys Gly Gly Tyr Tyr Pro Gly Asn Ala Tyr His Tyr His Ser Gly
65 70 75 80
Gly Ser Tyr His Gly Ser Gly Tyr His Gly Gly Tyr Lys Gly Lys Tyr
85 90 95
Tyr Gly Lys Ala Lys Lys Tyr Tyr Tyr Lys Tyr Lys Asn Ser Gly Lys
100 105 110
Tyr Lys Tyr Leu Lys Lys Ala Arg Lys Tyr His Arg Lys Gly Tyr Lys
115 120 125
Tyr Tyr Gly Gly Ser Ser Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys
130 135 140
Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro
145 150 155 160
Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys
165 170 175
Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr
180 185 190
Tyr Lys
<210> 14
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> adhesive protein
<400> 14
Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro
1 5 10 15
Pro Thr Tyr Lys
20
Claims (20)
- 활성화된 T 세포(T 림프구)를 제조하기 위한 항원 제시 자성비드로서,
자성비드; 및
상기 자성비드의 표면 상에 구비되며, 항원 제시 분자 및 T 세포 자극 분자 중 어느 하나 이상을 포함하는 T 세포 활성화 유도물질;을 포함하는 항원 제시 자성비드. - 제1항에 있어서,
T 세포 활성화 유도물질은 접착단백질을 더 포함하며, 상기 접착단백질은 상기 항원 제시 분자 및 T 세포 자극 분자 중 어느 하나 이상에 융합되어 구비되는 항원 제시 자성비드. - 제2항에 있어서,
상기 접착단백질은 도파 잔기를 함유하며, 상기 접착단백질이 자성비드 표면과 결합되는 항원 제시 자성비드. - 제2항에 있어서,
접착단백질이 융합된 상기 항원 제시 분자 및 T 세포 자극 분자는 알갱이를 형성하여 상기 알갱이가 자성비드 표면 상에 고정된 항원 제시 자성비드.
- 제1항에 있어서,
상기 T 세포 활성화 유도물질은 자성비드 표면 상에 공유결합, 비공유결합, 흡착, 또는 이들의 조합을 통해 고정되는 항원 제시 자성비드. - 제5항에 있어서,
상기 공유결합은 T 세포 활성화 유도물질과 자성비드 표면 상에 각각 구비된 작용기 간에 형성된 것이고,
상기 비공유결합은 T 세포 활성화 유도물질과 자성비드 표면에 각각 공유결합된 비오틴-아비딘, 비오틴-뉴트레아비딘, 비오틴-스트렙타비딘 및 디곡시게닌-안티 디곡시게닌 중 어느 하나의 제1링커와 제2링커 조합에서 제1링커와 제2링커 간에 형성된 것인 항원 제시 자성비드. - 제1항에 있어서,
상기 항원 제시 분자는 MHC 클래스 Ⅰ 펩타이드 결합 클레프트 또는 MHC 클래스 Ⅱ 펩타이드 결합 클레프트인 항원 결합 클레프트를 포함하는 항원 제시 자성비드. - 제1항에 있어서,
상기 항원 제시 분자는 MHC 클래스 Ⅰ 분자, 또는 MHC 클래스 Ⅱ 분자인 항원 제시 자성비드. - 제1항에 있어서,
상기 T 세포 자극 분자는 CD28, CD27, CD122, 4-1BB, CD70, VISTA, VSIG8, CD96, TIGIT, CD226, AITR, CTLA-4, PD-1, OX40, CD154, BTLA, LIGHT, GITR 및 CD278 중 어느 하나에 특이적으로 결합하는 항체, 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 항원 제시 자성비드. - 제1항에 있어서,
상기 항원 제시 분자는 펩타이드인 항원을 더 포함하는 항원 제시 자성비드. - 제10항에 있어서,
상기 항원은 종양-연관된 항원의 펩타이드, 자기항원(autoantigen)의 펩타이드, 동종 항원(alloantigen)의 펩타이드 및 감염원 항원(infectious agent antigen)의 펩타이드 중 어느 하나인 항원 제시 자성비드. - 제1항에 있어서,
상기 T 세포 활성화 유도물질은 T 세포 접착분자를 더 포함하는 항원 제시 자성비드. - 제12항에 있어서,
상기 T 세포 접착분자는 ICAM-Ⅰ 및 LFA-3 중 어느 하나 이상인 항원 제시 자성비드. - 제1항에 있어서,
상기 T 세포 활성화 유도물질은 T 세포 성장인자를 더 포함하는 항원 제시 자성비드. - 제14항에 있어서,
상기 T 세포 성장인자는 사이토카인 및 초항원 중 어느 하나 이상인 항원 제시 자성비드. - 제1항에 있어서,
상기 활성화된 T 세포는 세포독성 T 세포(CTLs), 헬퍼 T 세포, 또는 조절 T 세포인 항원 제시 자성비드. - 제1항에 있어서,
상기 자성비드는 직경이 10㎚ ~ 1㎛인 것을 특징으로 하는 항원 제시 자성비드. - 제1항에 있어서,
상기 자성비드는 자성코어 및 상기 자성코어를 둘러싸는 실리카 쉘을 포함하는 코어쉘 구조인 항원 제시 자성비드. - 제1항에 있어서,
상기 자성비드 표면은 토실기, 카르복시기, 아민기, 히드록시기, NHS-에스터기, 비오틴, 스트렙타비딘, 아비딘, 프로테인A 및 프로테인G 중 어느 하나 이상을 구비하도록 개질된 것인 항원 제시 자성비드. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 항원 제시 자성비드를 포함하는 T 세포 활성화 및 증식용 배양기.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020200080347A KR20220001881A (ko) | 2020-06-30 | 2020-06-30 | 항원 제시 자성비드 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020200080347A KR20220001881A (ko) | 2020-06-30 | 2020-06-30 | 항원 제시 자성비드 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20220001881A true KR20220001881A (ko) | 2022-01-06 |
Family
ID=79347944
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020200080347A KR20220001881A (ko) | 2020-06-30 | 2020-06-30 | 항원 제시 자성비드 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20220001881A (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023132675A1 (ko) | 2022-01-06 | 2023-07-13 | 주식회사 엘지에너지솔루션 | 슬러리 이송장치 및 이를 이용한 슬러리 이송방법 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20140056525A (ko) | 2012-10-29 | 2014-05-12 | 한국원자력의학원 | 하이드로젤 코팅과 전기천공법을 이용한 강력한 항원제시세포의 제조방법 |
-
2020
- 2020-06-30 KR KR1020200080347A patent/KR20220001881A/ko active Search and Examination
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20140056525A (ko) | 2012-10-29 | 2014-05-12 | 한국원자력의학원 | 하이드로젤 코팅과 전기천공법을 이용한 강력한 항원제시세포의 제조방법 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023132675A1 (ko) | 2022-01-06 | 2023-07-13 | 주식회사 엘지에너지솔루션 | 슬러리 이송장치 및 이를 이용한 슬러리 이송방법 |
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