KR20210150817A - Composition for monitoring the treatment efficacy of cancer bone metastasis and kit comprising the same - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 골전이암의 치료 효과 모니터링용 조성물 및 이를 포함하는 키트에 관한 것이다. The present invention relates to a composition for monitoring the therapeutic effect of bone metastasis cancer and a kit comprising the same.
골전이암은 유방, 폐, 위, 자궁, 갑상선 및 전립선 등 다양한 장기에 생긴 암이 시간이 경과함에 따라 뼈로 전이되는 것이며, 암의 골 전이라고도 한다. 상세하게 골전이암은 폐, 유방, 전립선, 신장, 간, 대장, 갑상선, 자궁, 위 및 방광 등의 장기에서 생긴 암이 원발소 병소에서 벗어나 뼈에 전이되어 동일 종류의 종양으로 발육하여 골 파괴를 일으키는 것을 말한다.Bone metastasis is cancer that occurs in various organs, such as breast, lung, stomach, uterus, thyroid gland, and prostate, and metastasizes to bone over time, also called bone metastasis of cancer. In detail, bone metastasis cancer is defined as cancer that originates in organs such as lung, breast, prostate, kidney, liver, colon, thyroid, uterus, stomach, and bladder, metastasizes to the bone from the primary lesion, develops into a tumor of the same type and destroys bone. says to cause
모든 암은 뼈로 전이될 수 있으며, 골전이암은 악성 골 종양 중 그 발생 빈도가 가장 흔한 것으로 알려져 있고 보통 다발성으로 발생된다. 암종에 따라 20 내지 85%까지 골전이암을 일으키는 것으로 보고 되고 있다. 다양한 진단, 치료 방법의 발달로 암 환자의 생존율이 증가되고 있으나, 암을 완전히 정복하지 못한 상태이기 때문에 골전이암 환자 수는 증가 추세에 있다.All cancers can metastasize to bone, and bone metastasis is known to be the most common among malignant bone tumors, and usually occurs multiple times. It has been reported that up to 20 to 85% of bone metastases are caused depending on the carcinoma. Although the survival rate of cancer patients is increasing due to the development of various diagnostic and treatment methods, the number of patients with bone metastasis cancer is increasing because the cancer has not been completely conquered.
많은 환자가 생존하는 동안, 통증, 병적 골절, 고칼슘증, 신경 증상, 전신 쇠약 등으로 전신 상태가 좋지 않아 치료에 어려움이 많으며, 이는 환자의 삶의 질을 낮추는 주된 원인들이기도 하다.While many patients survive, there are many difficulties in treatment due to poor systemic conditions such as pain, pathological fractures, hypercalcemia, neurological symptoms, and general weakness, which are also the main causes of lowering the quality of life of patients.
골전이암 환자의 8 내지 30%에서 병적 골절(pathologic fracture)이 발생되며, 골전이암 발생 부위의 골 파괴가 진행되면서 골절이 발생하는 경우를 병적 골절이라고 한다. 사지의 장골(long bone)에서 주로 발생된 골전이암은 심한 통증뿐만 아니라 보행 및 기능 장애를 일으키게 되고, 척추골에서 발생하는 경우에는 신경을 압박해서 심각한 신경마비, 대소변 기능 장애를 동반할 수 있다. 또한, 수술을 시행한 환자에서도 1년 생존율이 15 내지 20% 전후로 예후가 좋지 않다.A pathologic fracture occurs in 8 to 30% of patients with bone metastasis, and a case in which the fracture occurs while bone destruction at the site of bone metastasis progresses is called a pathologic fracture. Bone metastasis cancer, which mainly occurs in the long bones of the extremities, causes not only severe pain but also gait and dysfunction. In addition, even in patients who underwent surgery, the prognosis is poor, with a 1-year survival rate of 15 to 20%.
따라서 골전이암은 초기 진단 및 치료가 중요하며, 치료 반응을 모니터링하며 치료용량 및 방법을 적절하게 설정하는 것이 중요하다. 골전이암의 치료는 수술, 방사성 치료, 항암 치료 등의 여러 치료법을 단일 또는 병합하여 시행하고 있다. Therefore, early diagnosis and treatment of bone metastasis cancer are important, and it is important to monitor the treatment response and set the treatment dose and method appropriately. For the treatment of bone metastasis cancer, several treatments such as surgery, radiotherapy, and chemotherapy are used singly or in combination.
현재 골전이암의 치료 전후 효과 판정은 다른 조직에서와 마찬가지로 영상이미지를 통해 모니터링하고 있으나, 경조직인 골의 특성상 치료 후 스카 형성 및 섬유화 변성 등으로 조직의 결핍이 남게 되면서 실제 치료효과의 판정은 어려운 상황이다. 또한, 골전이암의 치료효과 모니터링으로는 혈액 내의 종양 마커 단백(tumor marker) 또는 골표지자의 사용이 제시되어 있으나, 이들은 골전이암에 대한 특이성이 없어 정확한 치료 효과 판정이 어렵다.Currently, the effect of bone metastasis cancer before and after treatment is monitored through image images as in other tissues. However, due to the nature of bone, which is a hard tissue, tissue deficiency remains due to scar formation and fibrotic degeneration after treatment, making it difficult to determine the actual treatment effect. situation. In addition, the use of tumor marker proteins or bone markers in the blood has been suggested for monitoring the therapeutic effect of bone metastasis cancer, but they do not have specificity for bone metastasis cancer, so it is difficult to accurately determine the therapeutic effect.
본 발명은 골전이암의 치료단계에서 치료 효과를 모니터링할 수 있는 진단용 조성물 및 키트를 제공하는 것을 목적으로 한다.An object of the present invention is to provide a diagnostic composition and kit capable of monitoring the therapeutic effect in the treatment stage of bone metastasis cancer.
또한, 본 발명은 골전이암의 치료 효과 모니터링을 위한 정보제공 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.Another object of the present invention is to provide an information providing method for monitoring the therapeutic effect of bone metastasis cancer.
1. 오스테오칼신(Osteocalcin)을 발현하는 혈액 유래 세포를 검출하는 물질을 포함하는 골전이암 치료 효과 모니터링용 조성물.1. A composition for monitoring the therapeutic effect of bone metastasis cancer comprising a substance that detects blood-derived cells expressing osteocalcin.
2. 위 1에 있어서, 상기 오스테오칼신을 발현하는 혈액 유래 세포를 검출하는 물질은 항체, 압타머, DNA, RNA, 단백질, 폴리펩티드로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나인, 골전이암 치료 효과 모니터링용 조성물.2. The composition for monitoring the therapeutic effect of bone metastasis according to the above 1, wherein the substance for detecting osteocalcin-expressing blood-derived cells is at least one selected from the group consisting of antibody, aptamer, DNA, RNA, protein, and polypeptide. .
3. 위 1에 있어서, 상기 검출은 오스테오칼신을 발현하는 혈중 순환세포 또는 이의 소기관을 검출하는 것인, 골전이암 치료 효과 모니터링용 조성물.3. The composition for monitoring the therapeutic effect of bone metastasis cancer according to the above 1, wherein the detection is to detect osteocalcin-expressing blood circulating cells or organelles thereof.
4. 위 1에 있어서, 상기 세포는 말초혈액단핵구인, 골전이암 치료 효과 모니터링용 조성물.4. The composition of 1 above, wherein the cells are peripheral blood mononuclear cells, for monitoring the therapeutic effect of bone metastasis cancer.
5. 위 1에 있어서, 상기 세포는 중간엽 줄기세포 유래 조골세포, 조혈모 줄기세포 유래 조골세포 또는 조혈모세포인, 골전이암 치료 효과 모니터링용 조성물.5. The composition for monitoring the therapeutic effect of bone metastasis according to the above 1, wherein the cells are mesenchymal stem cell-derived osteoblasts, hematopoietic stem cell-derived osteoblasts or hematopoietic stem cells.
6. 위 1에 있어서, 상기 암은 간암, 폐암, 방광암, 위암, 유방암, 자궁암, 대장암, 결장암, 혈액암, 난소암, 전립선암, 이자암, 지라암, 고환암, 흉선암, 뇌암, 식도암, 신장암, 담도암, 난소암, 신장암, 갑상선암 또는 피부암 중 선택되는 적어도 하나인, 골전이암 치료 효과 모니터링용 조성물.6. The cancer of the above 1, wherein the cancer is liver cancer, lung cancer, bladder cancer, stomach cancer, breast cancer, uterine cancer, colorectal cancer, colon cancer, blood cancer, ovarian cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, splenic cancer, testicular cancer, thymus cancer, brain cancer, esophageal cancer , Kidney cancer, biliary tract cancer, ovarian cancer, kidney cancer, at least one selected from thyroid cancer or skin cancer, a composition for monitoring the therapeutic effect of bone metastasis cancer.
7. 위 1에 있어서, 상기 암은 유방암 또는 갑상선암인, 골전이암 치료 효과 모니터링용 조성물.7. The composition of 1 above, wherein the cancer is breast cancer or thyroid cancer, for monitoring the therapeutic effect of bone metastasis.
8. 위 1 내지 7 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 골전이암 치료 효과 모니터링용 키트.8. A kit for monitoring the therapeutic effect of bone metastasis cancer comprising the composition of any one of 1 to 7 above.
9. 진단 대상으로부터 분리된 시료 내 오스테오칼신을 발현하는 혈액 유래 세포를 검출하는 단계를 포함하는 골전이암 치료 효과를 모니터링하기 위한 정보제공 방법.9. An information providing method for monitoring the therapeutic effect of bone metastasis, comprising detecting blood-derived cells expressing osteocalcin in a sample isolated from a diagnostic subject.
10. 위 9에 있어서, 상기 검출은 오스테오칼신을 발현하는 혈중 순환세포 또는 이의 소기관을 검출하는 것인, 골전이암 치료 효과 모니터링을 위한 정보제공 방법.10. The method of providing information for monitoring the therapeutic effect of bone metastasis according to the above 9, wherein the detection is to detect osteocalcin-expressing blood circulating cells or organelles thereof.
11. 위 9에 있어서, 상기 세포는 중간엽 줄기세포 유래 조골세포, 조혈모 줄기세포 유래 조골세포 또는 조혈모세포인, 골전이암 치료 효과 모니터링을 위한 정보제공 방법.11. The method of providing information for monitoring the therapeutic effect of bone metastasis according to the above 9, wherein the cells are mesenchymal stem cell-derived osteoblasts, hematopoietic stem cell-derived osteoblasts or hematopoietic stem cells.
12. 위 9에 있어서, 상기 세포는 말초혈액 단핵구인, 골전이암 치료 효과 모니터링을 위한 정보제공 방법.12. The method for providing information for monitoring the therapeutic effect of bone metastasis cancer according to the above 9, wherein the cells are peripheral blood mononuclear cells.
13. 위 9에 있어서, 상기 암은 간암, 폐암, 방광암, 위암, 유방암, 자궁암, 대장암, 결장암, 혈액암, 난소암, 전립선암, 이자암, 지라암, 고환암, 흉선암, 뇌암, 식도암, 신장암, 담도암, 난소암, 신장암, 갑상선암 또는 피부암 중 선택되는 적어도 하나인, 골전이암 치료 효과 모니터링을 위한 정보제공 방법.13. The cancer of the above 9, wherein the cancer is liver cancer, lung cancer, bladder cancer, stomach cancer, breast cancer, uterine cancer, colorectal cancer, colon cancer, blood cancer, ovarian cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, splenic cancer, testicular cancer, thymus cancer, brain cancer, esophageal cancer , Kidney cancer, biliary tract cancer, ovarian cancer, kidney cancer, thyroid cancer, and at least one selected from skin cancer, information providing method for monitoring the therapeutic effect of bone metastasis cancer.
14. 위 9에 있어서, 상기 암은 유방암 또는 갑상선암인, 골전이암 치료 효과 모니터링을 위한 정보제공 방법.14. The method for providing information for monitoring the therapeutic effect of bone metastasis cancer according to the above 9, wherein the cancer is breast cancer or thyroid cancer.
15. 위 1에 있어서, 상기 세포는 CD45+/osteocalcin+인 순환조골세포인, 조성물.15. The composition of 1 above, wherein the cells are CD45 + /osteocalcin + circulating osteoblasts.
16. 위 9에 있어서, 상기 검출량이 치료 전 대비 감소하면 골전이암 치료 효과가 있는 것으로 판단하는 단계를 더 포함하는, 골전이암 치료 효과 모니터링을 위한 정보제공 방법.16. The method for providing information for monitoring the treatment effect of bone metastasis cancer according to the above 9, further comprising the step of determining that there is a treatment effect for bone metastasis cancer when the detection amount decreases compared to before treatment.
17. 위 9에 있어서, 상기 검출된 세포 중 하기 수학식 1에 따른 순환조골세포의 수(%)를 계산하는 단계를 더 포함하는, 골전이암 치료 효과 모니터링을 위한 정보제공 방법.17. The method for providing information for monitoring the therapeutic effect of bone metastasis cancer according to the above 9, further comprising calculating the number (%) of circulating osteoblasts according to
[수학식 1][Equation 1]
순환조골세포(%) = (CD15-/osteocalcin+ 세포수)/CD15- 세포수 x 100(%)Circulating osteoblasts (%) = (CD15 - /osteocalcin + number of cells)/CD15 - number of cells x 100 (%)
(식 중, CD15-/osteocalcin+ 세포는 CD15는 발현하지 않고, 오스테오칼신을 발현하는 혈액 유래 세포이고, CD15- 세포는 CD15를 발현하지 않는 혈액 유래 세포임).(Wherein, CD15 − /osteocalcin + cells are blood-derived cells that do not express CD15 but express osteocalcin, and CD15 − cells are blood-derived cells that do not express CD15).
18. 위 17에 있어서, 상기 순환조골세포의 수가 치료 전 대비 감소하면 골전이암 치료 효과가 있는 것으로 판단하는 단계를 더 포함하는, 골전이암 치료 효과 모니터링을 위한 정보제공 방법.18. The method of providing information for monitoring the treatment effect of bone metastasis cancer according to the above 17, further comprising the step of determining that there is a treatment effect for bone metastasis cancer when the number of circulating osteoblasts decreases compared to before treatment.
본 발명은 기존에 주로 쓰이는 영상 의학적 기술 보다 간단하고 빠른 방법으로 골전이암의 치료 단계에서 치료효과를 모니터링할 수 있고, 치료효과에 따른 적절한 치료방법을 제안할 수 있어 환자의 생존율 및 기대수명을 향상시킬 수 있다.The present invention can monitor the treatment effect in the treatment stage of bone metastasis cancer in a simpler and faster method than the conventional imaging technology, and can suggest an appropriate treatment method according to the treatment effect, thereby improving the survival rate and life expectancy of patients. can be improved
도 1은 골전이암 환자에서 암세포 주사 후 1, 2, 3주차에서 in vivo Bioluminescence imaging (Xenogen IVIS, PerkinElmer)를 촬영하여 확인하고, 유방암 마우스 모델을 구축하여 매주 일차별 소동물 광학영상(bioluminescence imaging;BLI)을 확인한 것이다.
도 2는 골전이암 환자에서 Zometa 투여 후, 2, 3주차에서 in vivo Bioluminescence imaging (Xenogen IVIS, PerkinElmer)를 촬영하여 확인한 것이다.
도 3는 6개월 간격으로 측정한 cOC% 값을 나타낸 것으로, 도 3a는 개별환자의 6개월 사이 cOC% 의 변화를 표시한 것으로, 도 3b에서는 6개월/0개월의 변화를 비율로 표시한 것이다.1 is confirmed by taking in vivo bioluminescence imaging (Xenogen IVIS, PerkinElmer) at the 1st, 2nd, and 3rd weeks after cancer cell injection in bone metastasis cancer patients, and establishing a breast cancer mouse model to build a breast cancer mouse model every week. ;BLI) was confirmed.
Figure 2 shows the confirmation by taking in vivo Bioluminescence imaging (Xenogen IVIS, PerkinElmer) at the 2nd and 3rd weeks after Zometa administration in a bone metastasis cancer patient.
3 shows the cOC% value measured at 6-month intervals, FIG. 3a shows the change in cOC% between 6 months of an individual patient, and FIG. 3b shows the change of 6 months / 0 months as a ratio .
이하 본 발명을 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.
본원에서 용어 "혈액 유래 세포"는 혈액에서 얻을 수 있는 모든 세포를 의미하며, 구체적으로 말초혈액단핵구, 중간엽 줄기세포 유래 조골세포, 조혈모 줄기세포 유래 조골세포, 조혈모세포 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. As used herein, the term "blood-derived cells" refers to all cells obtainable from blood, and specifically, it may include peripheral blood mononuclear cells, mesenchymal stem cell-derived osteoblasts, hematopoietic stem cell-derived osteoblasts, hematopoietic stem cells, etc. , but is not limited thereto.
본원에서 용어, "치료 효과"는 일반적으로 골전이암에 쓰이는 치료제를 이용하여 치료하였을 경우, 치료 전에 비해 골전이암의 증상 또는 치료 정도가 개선되었는지를 나타내는 것이다.As used herein, the term "therapeutic effect" refers to whether the symptoms or degree of treatment of bone metastasis cancer are improved compared to before treatment when the treatment is performed using a therapeutic agent generally used for bone metastasis cancer.
본 발명은 오스테오칼신(Osteocalcin)을 발현하는 혈액 유래 세포를 검출하는 물질을 포함하는 골전이암 치료 효과 모니터링용 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a composition for monitoring the therapeutic effect of bone metastasis cancer comprising a substance for detecting osteocalcin-expressing blood-derived cells.
오스테오칼신(Osteocalcin)을 발현하는 혈액 유래 세포는 예를 들면 말초혈액단핵구일 수 있다. 또한, 예를 들면 중간엽 줄기세포 유래 조골세포, 조혈모 줄기세포 유래 조골세포 또는 조혈모세포일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.The blood-derived cell expressing Osteocalcin may be, for example, a peripheral blood mononuclear cell. In addition, it may be, for example, mesenchymal stem cell-derived osteoblasts, hematopoietic stem cell-derived osteoblasts or hematopoietic stem cells, but is not limited thereto.
상기 오스테오칼신(Osteocalcin)을 발현하는 혈액 유래 세포를 검출하는 물질은 예를 들어, 오스테오칼신, 오스테오칼신으로 번역되는 mRNA, 상기 mRNA로 전사되는 DNA 또는 그의 상보적인 서열의 DNA를 표적으로 하는 항체, 압타머, DNA, RNA, 단백질, 펩타이드 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.The substance for detecting the blood-derived cells expressing the osteocalcin (Osteocalcin) is, for example, osteocalcin, an mRNA translated into osteocalcin, a DNA transcribed into the mRNA or an antibody, an aptamer, It may be DNA, RNA, protein, peptide, etc., but is not limited thereto.
본원에서, "항체"란 항원성 부위에 특이적인 단백질 분자를 의미한다. 본원의 목적상, 항체는 상기 마커 단백질인 오스테오칼신에 특이적으로 결합하는 항체를 의미하며, 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체 및 재조합 항체를 모두 포함할 수 있다.As used herein, "antibody" refers to a protein molecule specific for an antigenic site. For the purpose of the present application, an antibody refers to an antibody that specifically binds to osteocalcin, which is the marker protein, and may include monoclonal antibodies, polyclonal antibodies, and recombinant antibodies.
상기 모노클로날 항체는 당해 분야에 널리 공지된 하이브리도마 방법, 또는 파지 항체 라이브러리기술을 이용하여 제조될 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.The monoclonal antibody may be prepared using a hybridoma method well known in the art or a phage antibody library technology, but may not be limited thereto.
상기 폴리클로날 항체는 상기한 단백질 항원을 동물에 주사하고 동물로부터 채혈하여 항체를 포함하는 혈청을 수득하는 것을 포함하는, 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 생산할 수 있다. 이러한 폴리클로날 항체는 염소, 토끼, 양, 원숭이, 말, 돼지, 소, 개 등의 임의의 동물 종 숙주로부터 제조 가능하나, 이에 제한되지 않을 수 있다.The polyclonal antibody can be produced by a method well known in the art, comprising injecting the protein antigen into an animal and collecting blood from the animal to obtain a serum containing the antibody. Such polyclonal antibodies may be prepared from, but not limited to, any animal species host, such as goat, rabbit, sheep, monkey, horse, pig, cow, or dog.
또한, 본원의 항체에는 키메라 항체, 인간화 항체, 인간항체 등의 특수항체도 포함될 수 있다.In addition, the antibody of the present application may include a special antibody such as a chimeric antibody, a humanized antibody, or a human antibody.
상기 "압타머(aptamer)"란, 그 자체로 안정된 삼차 구조를 가지면서 표적 분자에 높은 친화성과 특이성으로 결합할 수 있는 특징을 가진 특별한 종류의 단일가닥 핵산(DNA, RNA 또는 변형핵산)으로 구성된 폴리뉴클레오티드의 일종을 의미한다. 상술한 바와 같이, 압타머는 항체와 동일하게 항원성 물질에 특이적으로 결합할 수 있으면서도, 단백질보다 안정성이 높고, 구조가 간단하며, 합성이 용이한 폴리뉴클레오티드로 구성되어 있으므로, 항체를 대체하여 사용될 수 있다.The "aptamer" is a special type of single-stranded nucleic acid (DNA, RNA or modified nucleic acid) having a stable tertiary structure and having high affinity and specificity to bind to a target molecule. It means a kind of polynucleotide. As described above, the aptamer can specifically bind to an antigenic substance in the same way as an antibody, but has higher stability than a protein, has a simple structure, and is composed of a polynucleotide that is easy to synthesize, so it can be used instead of an antibody can
상기 "펩타이드"는 표적 물질에 대한 결합력 높은 장점이 있으며, 열/화학 처리시에도 변성이 일어나지 않는다. 또한 분자 크기가 작기 때문에 다른 단백질에 붙여서 융합 단백질로의 이용이 가능하다. 구체적으로 고분자 단백질 체인에 붙여서 이용이 가능하므로 진단 키트 및 약물전달 물질로 이용될 수 있다.The "peptide" has an advantage of high binding strength to a target material, and no denaturation occurs even during heat/chemical treatment. In addition, since the molecular size is small, it can be used as a fusion protein by attaching it to other proteins. Specifically, since it can be used by attaching it to a polymer protein chain, it can be used as a diagnostic kit and drug delivery material.
상기 "검출"은 오스테오칼신을 발현하는 혈중 순환세포 또는 이의 소기관을 검출하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.The "detection" may refer to detecting osteocalcin-expressing blood circulating cells or organelles thereof, but is not limited thereto.
또한, 상기 암은 간암, 폐암, 방광암, 위암, 유방암, 자궁암, 대장암, 결장암, 혈액암, 난소암, 전립선암, 이자암, 지라암, 고환암, 흉선암, 뇌암, 식도암, 신장암, 담도암, 난소암, 신장암, 갑상선암 또는 피부암 중 선택되는 적어도 하나일 수 있고, 구체적으로는 유방암 또는 갑상선암일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.In addition, the cancer is liver cancer, lung cancer, bladder cancer, stomach cancer, breast cancer, uterine cancer, colorectal cancer, colon cancer, blood cancer, ovarian cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, splenic cancer, testicular cancer, thymus cancer, brain cancer, esophageal cancer, kidney cancer, biliary tract cancer It may be at least one selected from cancer, ovarian cancer, kidney cancer, thyroid cancer, and skin cancer, and specifically may be breast cancer or thyroid cancer, but is not limited thereto.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는 골전이암 치료 효과 모니터링용 키트에 관한 것이다.In addition, the present invention relates to a kit for monitoring the therapeutic effect of bone metastasis cancer comprising the composition.
본원의 키트는 마커 성분에 특이적으로 결합하는 항체, 기질과의 반응에 의해서 발색하는 표지체가 접합된 2차 항체 접합체(conjugate), 상기 표지체와 발색 반응할 발색 기질 용액, 세척액 및 효소반응 정지용액 등을 포함할 수 있으며, 사용되는 시약 성분을 포함하는 다수의 별도 패키징 또는 컴파트먼트로 제작될 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.The kit of the present application includes an antibody that specifically binds to a marker component, a secondary antibody conjugate to which a label that develops color by reaction with a substrate is conjugated, a color-developing substrate solution to react with the label, a washing solution and stop the enzyme reaction It may include a solution, etc., and may be manufactured as a plurality of separate packaging or compartments containing the reagent components used, but may not be limited thereto.
본원의 키트는 환자 시료 내 오스테오칼신(Osteocalcin)을 발현하는 혈액 유래 세포의 발현 수준을 측정할 수 있는 제제뿐만 아니라, 발현 수준 분석에 적합한 한 종류 이상의 조성물, 용액 또는 장치를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 키트는 항체의 면역학적 검출을 위하여 기질, 적당한 완충용액, 검출 라벨로 표지된 2차 항체, 및 발색 기질 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.The kit of the present application may include an agent capable of measuring the expression level of blood-derived cells expressing osteocalcin in a patient sample, as well as one or more types of compositions, solutions or devices suitable for expression level analysis. For example, the kit may include a substrate, an appropriate buffer solution, a secondary antibody labeled with a detection label, and a chromogenic substrate for immunological detection of the antibody, but may not be limited thereto.
구체적인 일례로, 상기 키트는 ELISA 키트, 샌드위치 ELISA등 다양한 ELISA 방법을 구현하기 위하여, ELISA를 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트일 수 있다. 이러한 ELISA 키트는 상기 단백질들에 대한 특이적인 항체를 포함한다. 항체는 오스테오칼신 또는 N-캐드헤린 단백질에 대한 특이성 및 친화성이 높고 다른 단백질에 교차 반응성이 거의 없는 항체로, 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체 또는 재조합 항체일 수 있다. 또한 ELISA 키트는 대조군 단백질에 특이적인 항체를 포함할 수 있다. 그 외 ELISA 키트는 결합된 항체를 검출할 수 있는 시약, 예를 들면, 표지된 2차 항체, 발색단(chromopores), 효소 및 그의 기질 또는 항체와 결합할 수 있는 다른 물질 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.As a specific example, the kit may be a kit comprising essential elements necessary for performing ELISA in order to implement various ELISA methods such as an ELISA kit and a sandwich ELISA. Such ELISA kits include antibodies specific for the above proteins. The antibody is an antibody with high specificity and affinity for osteocalcin or N-cadherin protein and little cross-reactivity with other proteins, and may be a monoclonal antibody, a polyclonal antibody, or a recombinant antibody. The ELISA kit may also include an antibody specific for a control protein. Other ELISA kits may include reagents capable of detecting bound antibodies, for example, labeled secondary antibodies, chromopores, enzymes and other substances capable of binding to their substrates or antibodies, etc. This may not be limited.
이 외에도, 상기 키트는 웨스턴 블롯, 면역침전분석법, 보체 고정 분석법, 유세포분석, 또는 단백질 칩 등을 구현하기 위한 키트일 수 있으며, 각 분석 방법에 적합한 부가적인 구성을 추가로 포함할 수 있다. 이 분석 방법들을 통하여, 항원-항체 복합체 형성량을 비교함으로써 골전이암의 치료효과를 모니터링할 수 있다.In addition, the kit may be a kit for implementing Western blot, immunoprecipitation assay, complement fixation assay, flow cytometry, or protein chip, and may further include additional components suitable for each assay method. Through these analysis methods, the therapeutic effect of bone metastasis cancer can be monitored by comparing the amount of antigen-antibody complex formation.
상기 "검출" 및 "세포"는 전술한 바와 같다.The "detection" and "cell" are the same as described above.
또한, 본 발명은 진단 대상으로부터 분리된 시료 내 오스테오칼신(Osteocalcin)을 발현하는 혈액 유래 세포를 검출하는 단계를 포함하는 골전이암 치료 효과 모니터링을 위한 정보제공 방법에 관한 것이다.In addition, the present invention relates to an information providing method for monitoring the therapeutic effect of bone metastasis cancer, comprising the step of detecting blood-derived cells expressing osteocalcin in a sample isolated from a diagnosis subject.
진단 대상은 현재 골전이암을 보유하고 있는 동물로서, 상기 동물은 인간을 포함한 포유류일 수 있다.The diagnosis target is an animal currently having bone metastasis, and the animal may be a mammal including a human.
시료는 진단 대상으로부터 분리된 것으로서, 그 예로는 조직, 세포, 전혈, 혈장, 혈청, 혈액, 또는 뇌척수액 등일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 구체적으로는 혈액, 혈장, 혈청 등일 수 있고, 보다 구체적으로는 말초혈액 단핵구일 수 있다.The sample is isolated from the subject to be diagnosed, and examples thereof may include, but are not limited to, tissue, cells, whole blood, plasma, serum, blood, or cerebrospinal fluid. Specifically, it may be blood, plasma, serum, etc., and more specifically, may be peripheral blood mononuclear cells.
오스테오칼신(Osteocalcin)을 발현하는 혈액 유래 세포는 예를 들면 말초혈액단핵구일 수 있다. 또한, 예를 들면 중간엽 줄기세포 유래 조골세포, 조혈모 줄기세포 유래 조골세포 또는 조혈모세포일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.The blood-derived cell expressing Osteocalcin may be, for example, a peripheral blood mononuclear cell. In addition, it may be, for example, mesenchymal stem cell-derived osteoblasts, hematopoietic stem cell-derived osteoblasts or hematopoietic stem cells, but is not limited thereto.
오스테오칼신(Osteocalcin)을 발현하는 혈액 유래 세포를 검출하는 물질의 범위는 전술한 바와 같다.The range of substances for detecting blood-derived cells expressing osteocalcin is as described above.
상기 암의 범위는 전술한 바와 같다.The range of the cancer is as described above.
본 발명은 진단 대상으로부터 분리된 시료 내 오스테오칼신(Osteocalcin)을 발현하는 혈액 유래 세포를 검출하는 것으로서, 이는 예를 들면 오스테오칼신(Osteocalcin)을 발현하는 혈액 유래 세포에 특이적인 항체, 펩타이드, 압타머 또는 단백질을 이용하여 수행되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.The present invention detects blood-derived cells expressing osteocalcin in a sample isolated from a diagnostic subject, which is, for example, an antibody, peptide, aptamer or protein specific to blood-derived cells expressing osteocalcin may be performed using, but may not be limited thereto.
그 구체적인 방법의 예를 들자면 오스테오칼신(Osteocalcin)을 발현하는 혈액 유래 세포에 특이적인 항체를 이용하여 효소면역분석법(ELISA), 방사능면역분석법(radioimmnoassay, RIA), 샌드위치 측정법(sandwich assay), 웨스턴 블롯팅, 면역침강법, 면역조직화학염색법(immnohistochemical staining), 유체 세포 측정법(flow cytometry), 형광활성화 세포분류법(FACS), 효소기질발색법, 항원-항체 응집법 및 단백질 칩으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법에 의해 수행되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.As an example of the specific method, enzyme immunoassay (ELISA), radioimmunoassay (RIA), sandwich assay (sandwich assay), Western blotting using an antibody specific to blood-derived cells expressing osteocalcin , immunoprecipitation, immunohistochemical staining, flow cytometry, fluorescence-activated cell sorting (FACS), enzyme substrate coloring, antigen-antibody aggregation method, and a method selected from the group consisting of a protein chip. It may be performed by, but is not limited to.
또한, 본 발명의 방법은 오스테오칼신(Osteocalcin)을 발현하는 혈액 유래 세포의 검출량이 이전의 측정에 비해 감소한 경우 골전이암의 치료 효과가 있다고 판단하는 단계를 더 포함할 수 있다.In addition, the method of the present invention may further include the step of determining that the therapeutic effect of bone metastasis cancer is effective when the detected amount of blood-derived cells expressing osteocalcin is decreased compared to the previous measurement.
전술한 바와 같이, 진단 대상의 시료에서 오스테오칼신(Osteocalcin)을 발현하는 혈액 유래 세포의 검출량이 감소하는 경우 치료 효과가 있고, 검출량이 동일하거나 증가하는 경우 치료 효과가 없다는 정보를 제공할 수 있다.As described above, it is possible to provide information that there is a therapeutic effect when the detected amount of blood-derived cells expressing osteocalcin in the sample for diagnosis is decreased, and that there is no therapeutic effect when the detected amount is the same or increases.
본 발명은 오스테오칼신을 발현하는 세포의 수(%)를 계산하는 단계를 더 포함할 수 있다. The present invention may further comprise counting the number (%) of cells expressing osteocalcin.
구체적으로는 CD15를 발현하지 않으면서, 오스테오칼신을 발현하는 혈액 유래 세포를 검출할 수 있다. 림프구 등의 면역세포는 CD15를 발현하므로, 이는 면역세포가 아닌 세포 중 오스테오칼신을 발현하는 혈액 유래 세포를 검출하는 것을 의미한다. Specifically, it is possible to detect blood-derived cells expressing osteocalcin without expressing CD15. Since immune cells such as lymphocytes express CD15, this means detecting blood-derived cells expressing osteocalcin among cells other than immune cells.
상기 세포의 수는 예를 들면 하기 수학식 1에 따라 계산될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. The number of cells may be calculated, for example, according to
[수학식 1][Equation 1]
순환조골세포(%) = (CD15-/osteocalcin+ 세포수)/CD15- 세포수 x 100(%)Circulating osteoblasts (%) = (CD15 - /osteocalcin + number of cells)/CD15 - number of cells x 100 (%)
(식 중, CD15-/osteocalcin+ 세포는 CD15는 발현하지 않고, 오스테오칼신을 발현하는 혈액 유래 세포이고, CD15- 세포는 CD15를 발현하지 않는 혈액 유래 세포임).(Wherein, CD15 − /osteocalcin + cells are blood-derived cells that do not express CD15 but express osteocalcin, and CD15 − cells are blood-derived cells that do not express CD15).
상기 순환조골세포의 수가 치료 전 대비 감소하면 골전이암 치료 효과가 있는 것으로 판단할 수 있고, 동일하거나 증가하는 경우 치료 효과가 없다고 판단할 수 있다.When the number of circulating osteoblasts decreases compared to before treatment, it can be determined that there is a therapeutic effect for bone metastasis, and when the number is the same or increases, it can be determined that there is no therapeutic effect.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. Hereinafter, examples will be given to describe the present invention in detail.
실시예Example
1. 골전이암 마우스 모델 및 골전이 치료제 투여 후 효과 확인1. Confirmation of effect after administration of bone metastasis cancer mouse model and bone metastasis treatment
(1) 실험 방법(1) Experimental method
전임상 연구에서 순환 조골세포 분석을 위해 골전이 암환자의 골수 환경 및 순환 조골세포 분석에 용이한 마우스 모델을 구축하였다. 모든 동물 실험은 서울대학교 동물실험윤리위원회(SNU-170607-6-2)의 승인 후, 철저한 규정 준수 아래 실시하였다. 사람 유래 유방암 세포주를 면역결핍 마우스(balb/c nude mouse)의 정강이뼈에 직접 주사함으로써 골 전이암 환자와 유사한 이상적인 동물 모델을 확보하였다. 구체적으로, 사람 유래 유방암 세포주 MDA-MB-231을 2.0x105/20μl 양으로 마우스 체내 주입 가능한 완충액인 PBS에 준비하여, nude 마우스 오른쪽 정강이뼈 내에 주사하였다. 세포 주사 후 1주차, 2주차에 골전이암 치료제인 zoledronic acid(Zometa) 200ug/kg를 주 1회, 혈관 내 주사로 투여하였다. 종양의 형성 및 치료 효과는 암세포 주사 후 1주차, 2주차, 3주차에 in vivo Bioluminescence imaging (Xenogen IVIS, PerkinElmer)를 촬영하여 확인하였다(도 1a).For the analysis of circulating osteoblasts in preclinical studies, a mouse model was constructed that is easy to analyze in the bone marrow environment and circulating osteoblasts of patients with bone metastasis cancer. All animal experiments were conducted under strict compliance with regulations after approval by the Animal Experimentation Ethics Committee (SNU-170607-6-2) of Seoul National University. An ideal animal model similar to a bone metastasis patient was obtained by directly injecting a human-derived breast cancer cell line into the shin bone of an immunodeficient mouse (balb/c nude mouse). Specifically, the human-derived breast cancer cell line MDA-MB-231 was prepared in an amount of 2.0x10 5 /20μl in PBS, a buffer that can be injected into the mouse, and injected into the right shinbone of a nude mouse. At the 1st and 2nd week after cell injection, 200ug/kg of zoledronic acid (Zometa), a treatment for bone metastasis, was administered by intravascular injection once a week. Tumor formation and therapeutic effects were confirmed by imaging in vivo Bioluminescence imaging (Xenogen IVIS, PerkinElmer) at 1, 2, and 3 weeks after cancer cell injection (FIG. 1a).
(2) 실험 결과(2) Experimental results
골전이 유방암 마우스 모델을 구축하여 매주 BLI 영상을 확인한 결과, 2주차부터 종양 형성을 확인할 수 있었고(도 1b), 3주차에는 Zometa 투여 군에서 대조군(PBS) 조직의 종양이 줄어들어 있음을 확인하였다(도 1b, 1c).As a result of confirming weekly BLI images by constructing a bone metastasis breast cancer mouse model, tumor formation was confirmed from the 2nd week (Fig. 1b), and it was confirmed that the tumors of the control (PBS) tissue were reduced in the Zometa-administered group at the 3rd week ( 1b, 1c).
2. 치료제 투여군에서 순환 조골세포 변화 분석2. Analysis of changes in circulating osteoblasts in the treatment group
(1) 실험 방법(1) Experimental method
상기 실시예 1에서 구축한 골전이암 마우스 모델에서 세포 주사 후 2주차, 3주차에 순환 조골세포의 변화를 분석하기 위해 채혈을 실시하였다. 구체적으로, 마우스를 마취하고 심장 천자를 통해 1 ml 가량 마우스의 전혈 채취하였다. 채혈 시 혈액 응고를 방지하기 위해 채혈 전 주사기 내부를 헤파린 용액으로 코팅하여 사용하고, 채혈 즉시 적혈구 lysis 용액에 넣어 적혈구 용혈 과정을 진행하였다. 상온에서 15 분 방치 후, 1500 rpm으로 5분 원심분리하여 상층액을 제거하였다. 해당 과정은 적혈구가 완전히 없어질 때까지 반복 수행하며, 완전히 깨끗해진 세포는 FBS가 포함된 완충액에 담았다. 이후 항 osteocalcin 항체를 이용하여 염색하고, 유세포 분석을 통해 osteocalcin+ 순환 조골세포를 분석하여 상기 수학식 1에 따른 osteocalcin+ 순환 조골세포(circulating Osteocalcin+ cell, cOC)수(%)를 비교하였다.In the bone metastasis cancer mouse model constructed in Example 1, blood was collected to analyze changes in circulating osteoblasts at 2 weeks and 3 weeks after cell injection. Specifically, mice were anesthetized and whole blood of 1 ml of mice was collected through cardiac puncture. To prevent blood clotting during blood collection, the inside of the syringe was coated with a heparin solution before blood collection, and immediately after blood collection, it was put into a red blood cell lysis solution to proceed with the red blood cell hemolysis process. After standing at room temperature for 15 minutes, centrifugation was performed at 1500 rpm for 5 minutes to remove the supernatant. This process was repeated until the red blood cells were completely removed, and the completely cleaned cells were immersed in a buffer containing FBS. After staining using an anti-osteocalcin antibody, and analyzing osteocalcin + circulating osteoblasts through flow cytometry, the number (%) of osteocalcin + circulating osteoblasts (circulating Osteocalcin + cell, cOC) according to Equation 1 was compared.
(2) 실험 결과(2) Experimental results
실험 결과 세포 주사 후 2주차, 3주차에 순환 조골세포는 대조군(PBS)에 비해 Zometa 투여군에서 cOC(%)가 유의하게 감소되었다(도 2). 이는 BLI 이미징에서 세포 주사 후 3주차, Zometa 주사 후 2주차에 치료효과가 확인된 것(도 1b)에 비해서 1주 빠른 시점이었다.As a result of the experiment, cOC (%) was significantly reduced in the Zometa-administered group compared to the control group (PBS) in circulating osteoblasts at 2 weeks and 3 weeks after cell injection (FIG. 2). This was a
3. 유방암 환자에서 Zometa 치료 시 순환조골세포의 치료효과 예측력 검증 3. Verification of predictive power of circulating osteoblasts during Zometa treatment in breast cancer patients
(1) 실험 방법(1) Experimental method
골전이암을 가지고 있는 전이성 유방암 환자 16명을 대상으로 Zometa 치료 전과 6개월 후 말초혈액을 채취하여 순환조골세포를 분석하였다. Zometa 는 4주 간격으로 투여가 되었고, 환자 개인 별로 최소 1회에서 최대 5회까지 투여되었다. 최종 치료 효과의 판정은 골스캔, CT 촬영을 기본으로 임상의사의 판단으로 최대 12개월 째 최종 판단하였다. 12개월 이전에 사망한 3명의 환자에서는 사망 시점에 판단하였다. 표 1은 12개월째 골전이암의 상태를 stable disease(SD)와 progressive disease(PD)로 나누었을 때, 질병 상태에 따른 임상적 특성을 제시하고 있다.From 16 patients with metastatic breast cancer with bone metastasis, peripheral blood was collected before and 6 months after Zometa treatment and circulating osteoblasts were analyzed. Zometa was administered at 4-week intervals, and was administered from a minimum of 1 to a maximum of 5 times per patient. The final treatment effect was judged on the basis of bone scans and CT scans at the clinician's discretion at up to 12 months. In 3 patients who died before 12 months, the time of death was judged. Table 1 presents the clinical characteristics according to disease status when the status of bone metastasis cancer at 12 months is divided into stable disease (SD) and progressive disease (PD).
(2) 실험 결과(2) Experimental results
12개월째 골전이암의 상태를 확인했을 때, SD와 PD로 나누고 이를 각각 Zometa 치료에 반응이 좋은 군으로 나쁜 군으로 간주하였다. SD와 PD 는 각각 8명씩으로 확인되었으나, 유방암의 초기 진단시의 나이가 PD 군에서 많았고, 이외 다른 임상적 특징은 차이가 없었다. 6개월 간격으로 측정한 cOC%를 도 3에 제시하였다. When the status of bone metastasis cancer was confirmed at 12 months, it was divided into SD and PD, and these were considered as a group that responded well to Zometa treatment and a group that was bad. SD and PD were identified in 8 patients each, but the age at the time of initial diagnosis of breast cancer was higher in the PD group, and other clinical characteristics were not different. The cOC% measured at 6-month intervals is presented in FIG. 3 .
도 3a에서는 개별 환자의 6개월 사이 cOC% 의 변화를 표시하였고, 도 3b에서는 6개월/0개월의 변화를 비율로 표시하였다. 치료에 좋은 반응을 보인 SD 그룹에서는 6개월/0개월의 변화의 평균값이 <1.0 로 치료 전후 cOC%가 감소한 반면, PD 그룹에서는 6개월/0개월의 변화의 평균값이 <1.0 로 치료 전후 cOC%가 증가하였고, 두 군간의 6개월/0개월의 변화의 평균값은 통계적으로 유의한 차이를 보였다(도 3b).In Fig. 3a, the change in cOC% between 6 months of each patient is indicated, and in Fig. 3b, the change in 6 months / 0 months is expressed as a ratio. In the SD group, which showed a good response to treatment, the mean value of the change at 6 months / 0 months was <1.0, and the cOC% before and after treatment decreased, whereas in the PD group, the mean value of the change at 6 months / 0 months was <1.0, cOC% before and after treatment. was increased, and the mean value of the change at 6 months / 0 months between the two groups showed a statistically significant difference (Fig. 3b).
Claims (18)
A composition for monitoring the therapeutic effect of bone metastasis cancer, comprising a substance for detecting blood-derived cells expressing osteocalcin.
The composition of claim 1, wherein the substance for detecting osteocalcin-expressing blood-derived cells is at least one selected from the group consisting of an antibody, an aptamer, DNA, RNA, a protein, and a polypeptide.
The composition for monitoring the therapeutic effect of bone metastasis cancer according to claim 1, wherein the detection is to detect osteocalcin-expressing blood circulating cells or organelles thereof.
The composition for monitoring the therapeutic effect of bone metastasis cancer according to claim 1, wherein the cells are peripheral blood mononuclear cells.
The method according to claim 1, wherein the cells are mesenchymal stem cell-derived osteoblasts, hematopoietic stem cell-derived osteoblasts or hematopoietic stem cells, the composition for monitoring the therapeutic effect of bone metastasis cancer.
The method according to claim 1, wherein the cancer is liver cancer, lung cancer, bladder cancer, stomach cancer, breast cancer, uterine cancer, colorectal cancer, colon cancer, blood cancer, ovarian cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, splenic cancer, testicular cancer, thymus cancer, brain cancer, esophageal cancer, kidney cancer At least one selected from cancer, biliary tract cancer, ovarian cancer, kidney cancer, thyroid cancer and skin cancer, a composition for monitoring the therapeutic effect of bone metastasis.
The method according to claim 1, wherein the cancer is breast cancer or thyroid cancer, the composition for monitoring the therapeutic effect of bone metastasis cancer.
A kit for monitoring the therapeutic effect of bone metastasis cancer comprising the composition of any one of claims 1 to 7.
An information providing method for monitoring the therapeutic effect of bone metastasis, comprising detecting blood-derived cells expressing osteocalcin in a sample isolated from a diagnostic subject.
The method of claim 9, wherein the detection is to detect osteocalcin-expressing blood circulating cells or organelles thereof.
The method of claim 9, wherein the cells are mesenchymal stem cell-derived osteoblasts, hematopoietic stem cell-derived osteoblasts, or hematopoietic stem cells.
The method of claim 9, wherein the cells are peripheral blood mononuclear cells.
The method according to claim 9, wherein the cancer is liver cancer, lung cancer, bladder cancer, stomach cancer, breast cancer, uterine cancer, colorectal cancer, colon cancer, blood cancer, ovarian cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, splenic cancer, testicular cancer, thymus cancer, brain cancer, esophageal cancer, kidney cancer Cancer, biliary tract cancer, ovarian cancer, kidney cancer, thyroid cancer, and at least one selected from skin cancer, information providing method for monitoring the therapeutic effect of bone metastasis cancer.
The method of claim 9, wherein the cancer is breast cancer or thyroid cancer.
The composition of claim 1, wherein the cells are CD45 + /osteocalcin + circulating osteoblasts.
The method according to claim 9, further comprising the step of determining that there is a treatment effect for bone metastasis cancer when the detection amount is decreased compared to before treatment.
[수학식 1]
순환조골세포(%) = (CD15-/osteocalcin+ 세포수)/CD15- 세포수 x 100(%)
(식 중, CD15-/osteocalcin+ 세포는 CD15는 발현하지 않고, 오스테오칼신을 발현하는 혈액 유래 세포이고, CD15- 세포는 CD15를 발현하지 않는 혈액 유래 세포임).
The method of claim 9, further comprising calculating the number (%) of circulating osteoblasts according to Equation 1 among the detected cells.
[Equation 1]
Circulating osteoblasts (%) = (CD15 - /osteocalcin + number of cells)/CD15 - number of cells x 100 (%)
(Wherein, CD15 − /osteocalcin + cells are blood-derived cells that do not express CD15 but express osteocalcin, and CD15 − cells are blood-derived cells that do not express CD15).
The method according to claim 17, further comprising the step of determining that there is a treatment effect for bone metastasis cancer when the number of circulating osteoblasts decreases compared to before treatment, the information providing method for monitoring the treatment effect of bone metastasis cancer.
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Legal Events
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---|---|---|---|
E701 | Decision to grant or registration of patent right |