KR20210146318A - Cxcr4 조절인자로서 이미다졸린 유도체 - Google Patents

Cxcr4 조절인자로서 이미다졸린 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20210146318A
KR20210146318A KR1020217032120A KR20217032120A KR20210146318A KR 20210146318 A KR20210146318 A KR 20210146318A KR 1020217032120 A KR1020217032120 A KR 1020217032120A KR 20217032120 A KR20217032120 A KR 20217032120A KR 20210146318 A KR20210146318 A KR 20210146318A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
methyl
thio
imidazol
thiazole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
KR1020217032120A
Other languages
English (en)
Inventor
베나티아 나시마 베카두르
마티유 로데로
장-필립 헤르보발
니콜라스 피에트랑코스타
니카이아 스미스
아나이스 바레
줄리 카수
스타니슬라스 메이어
Original Assignee
유니베르시떼 드 파리
상뜨로 나쇼날 드 라 러쉐르쉐 샹띠피크
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 유니베르시떼 드 파리, 상뜨로 나쇼날 드 라 러쉐르쉐 샹띠피크 filed Critical 유니베르시떼 드 파리
Publication of KR20210146318A publication Critical patent/KR20210146318A/ko
Ceased legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규 화합물 및 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 CXCR4 마이너 포켓을 특이적으로 표적화하는 CXCR4 조절인자로서 작용하여, 이는 또한 면역 세포내에서 염증성 사이토킨의 생산을 억제하여, 이러한 화합물이 치료요법, 특히 염증 장애, 자가면역 장애, 자가염증 장애, 또는 인터페론병증, 예를 들면, 예컨대, 홍반 루푸스, 피부근염 또는 류마티스 관절염의 치료 또는 예방에서 사용하기에 매우 유리하도록 한다.
[화학식 I]

Description

CXCR4 조절인자로서 이미다졸린 유도체
본 발명은 화학식 I의 신규 화합물 및 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 CXCR4 마이너 포켓(minor pocket)을 특이적으로 표적화하는 CXCR4 조절인자(modulator)로서 작용할 수 있으며, 이는 또한 면역 세포에서 염증성 사이토킨의 생산을 억제하는 것으로 추가로 밝혀졌으며, 이러한 사실은 이러한 화합물이 치료요법, 특히 예컨대, 홍반성 루푸스(lupus erythematosus), 피부근염(dermatomyositis) 또는 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis)과 같은, 염증 장애(inflammatory disorder), 자가면역 장애(autoimmune disorder), 자가염증 장애(autoinflammatory disorder), 또는 인터페론병증(interferonopathy)의 치료 또는 예방에 매우 유리하도록 한다.
면역계의 장애는 2개의 범주로 나누어질 수 있는 다수의 질환을 기반으로 한다: 선천성 면역계에 영향을 미치는 자가염증 질환(autoinflammatory disease) 및 적응성 면역계(adaptive immune system)를 포함하는 자가면역 질환(autoimmune disease). 둘 다의 경우에서, 면역계는 이를 외부로 고려하는 유기체의 정상 구성성분을 공격한다. 이는 병원성이 되어 특수 기관에서 병변(예컨대, 췌장 내에서 제1형 당뇨병(type 1 diabetes) 또는 뇌에서 다발 경화증(multiple sclerosis)) 또는 전신계적으로(예컨대, 류마티스 관절염 또는 전신 홍반 루푸스(systemic lupus erythematosus), SLE)를 유발한다. 이러한 질환은 재발 및 차도 상태와 함께, 만성적으로 진행한다. 이러한 기능장애(dysfunction)의 기원에서, 자가-내성 메카니즘(self-tolerance mechanism)의 실패는 다수의 유전적, 호르몬적 및 환경적 요인에 의해 유도되며 여전히 매우 잘못 이해되어 있다.
일부 자가면역 질환은 드물고, 5000명의 개인 중 1명 미만에게 영향을 미친다. 그러나, 전체로서 고려할 때, 이들은 일반적이고, 주로 여성에게 영향을 미치며 이의 전체적인 유행은 약 5 내지 10%이다. 예로서, 류마티스 관절염은 프랑스에서 1000 000명의 여성 중 1000 내지 4000명으로 추정된 유병률(prevalence)을 지닌 가장 흔한 것 중 하나이다(남성의 경우 4배 적다).
사이토킨은 면역 반응을 조정하는 세포 신호전달(cell signaling)에 관여하는 작은 단백질이다. 따라서 이를 표적화하는 것은 자가면역 및 자가염증 질환에 대해서 뿐만 아니라 만성 바이러스 감염 및 염증 질환, 예를 들면, 패혈증(sepsis)에 대한 실제 치료학적 선택사항이 되어 왔다.
인터페론병증
제I형 인터페론(제I형 interferon)(IFN-I)은 주요 면역 반응 매개인자이고 사람에서는 13개의 IFN-알파(IFN-α) 아형(subtype) 뿐만 아니라 IFN-β, IFN-ε, IFN-κ 및 IFN-ω로 구성되어 있다. 공통 수용체(IFNAR)를 통한 제I형 IFN 신호전달은 2개의 막관통 단백질(transmembrane protein)인, IFNAR1 및 IFNAR2에 의해 편재하여 발현되고 형성된다. IFNAR 결합(engagement)은 세포질성 키나제 JAK1 및 TYK2의 활성화를 야기함으로써 전사 인자 복합체 ISGF3의 형성을 이끈다. 이러한 복합체는 핵으로 전좌하여 IFN-자극된 유전자(ISG)의 전사를 촉진한다. 제I형 IFN는 항증식 및 면역조절 효과를 가지며 바이러스 감염 및 확산을 조절하는데 필수적이다. 그러나, IFN-I의 지속된 과생산(overproduction)은 숙주에 유해할 수 있다. IFN-I의 부정적인 영향은 제1형 인터페론병증으로 총칭해서 명명된 장애의 부류에 의해 잘 나타나 있으며(Gitiaux C et al., Arthritis Rheumatol, 2018, 70, 134-145; Melki I et al., J Allergy Clin Immunol, 2017, 140, 543-552 e545; Rice GI et al., J Clin Immunol, 2017, 37, 123-132; Rodero MP et al., J Exp Med, 2017, 214, 1547-1555; Rodero MP et al., Nature communications, 2017, 8, 2176), 이는 희귀 단일유전자 질환(rare monogenic disease) 및 복합 자가염증/자가면역 질환, 예를 들면, 전신 홍반 루푸스(SLE)를 포함한다.
제I형 인터페론에 의해 개시된(triggered) 자가염증 및 자가면역성
제I형 인터페론병증은 선천성 면역계의 혼란상태에 의해 주로 유발된 증가하는 수의 유전적으로 결정된 장애를 포함한다. 용어 제I형 인터페론병증은 제I형 IFN의 비정상적인 상향조절을 질환의 이러한 신규 그룹의 통합 표현형으로 인식하여 만들어졌다(Crow YJ, Curr Opin Immunol, 2015, 32, 7-12). 놀랄만한 표현형적 이질성(heterogeneity)에도 불구하고, 제I형 인터페론병증은 전신계 자가염증 및 다양한 정도의 자가면역성 또는 면역결핍증에 의해 일반적으로 특징화된다. 현재 확인된 분자 결함을 기반으로, 병원성 제I형 IFN 반응은 (a) 내인성 핵산의 비정상적인 축적 또는 비정상적인 화학적 변형, (b) 핵산 센서(sensor) 또는 제I형 IFN 신호전달 경로의 하부(downstream) 구성성분의 향상된 민감성 또는 리간드-의존성 활성화, (c) 핵산-유도된 제I형 IFN 신호전달의 손상된 음성 조절, 또는 (d) 핵산 감지와는 별도로 제I형 IFN 반응을 조정하는 경로에서의 결함에 의해 야기될 수 있다(Lee-Kirsch MA, Annu Rev Med, 2017, 68, 297-315).
제I형 인터페론병증은 예를 들면, 아이카르디-고우티어스 증후군(Aicardi-Goutieres syndrome)(AGS), 뇌 백질이영양증을 동반한 망막 혈관병증(retinal vasculopathy with cerebral leukodystrophy)(RVCL), 가족성 동창 루푸스(familial chilblain lupus)(CHBL), 전신 홍반 루푸스(SLE), 유아기 발병을 동반한 STING-관련 혈관병증(STING-associated vasculopathy with onset in infancy)(SAVI), 싱글톤-메르텐 증후군(Singleton-Merten syndrome)(SGMRT), 척추내연골종형성이상(spondyloenchondrodysplasia)(SPENCD), ISG15 결핍증(ISG15 deficiency), 프로테오좀-관련 자가염증 증후군(proteasome-associated autoinflammatory syndrome), 및 아데노신 데아미나제 2의 결핍증(deficiency of adenosine deaminase 2)을 포함한다.
자가면역 질환에서 제I형 IFN 생산을 억제하는 것을 목표로 하는 치료요법의 개발은 제I형 IFNAR 녹-아웃 쥐(knock-out murine) 루푸스 모델이 감소된 질환 활성을 갖고 있다는 관찰에 의해 자극되었다. SLE에서 IFN의 상향조절이 장기간 동안 검출되었지만, 항-IFN 치료요법은 매우 느리게 개발되었다(Felten R et al., Autoimmunity reviews, 2018, 17, 781-790). 이는 IFN을 차단하는 효과적인 접근법이 아니라는 것에 기인할 뿐 아니라 항-IFN 치료요법에 의해 유도된 감염 또는 종양을 유도하는 높은 위험성도 가지고 있다(Crow MK, Rheumatic diseases clinics of North America, 2010, 36, 173-186). SLE에서 IFN 경로를 하향조절하는 가능한 방법이 존재하지만, 감염성 질환의 증가된 빈도 및 중증도에 대한 위험을 감소시키기 위하여 제I형 IFN 시스템을 조정하기 위한 보다 전문화된 접근법이 이러한 취약한 환자 그룹에 대한 주요 치료학적 도약이 될 수 있다. 현재, 다수의 임상 시험이 진행중에 있다. 촉망되는 결과를 고려할 때, IFN-α 모노클로날 항체인, 시팔리무맙의 효능이 현재 제II상 임상 시험에서 연구중에 있다. 전임상 결과를 기반으로, 실험 그룹은 위약 그룹과 비교하여 명백하게 개선되며 항-IFN-α 항체의 1회 주사는 IFN 특징의 지속된 중화를 제공할 수 있었다. 본 연구에서, 연구자들은 시팔리무맙이 IFN-α 수준을 전혈에서 뿐 아니라 SLE의 피부 조직에서도 억제함을 발견하였다. 지금까지 심각한 바이러스 감염의 증가는 항-IFN-α-치료된 환자 중에서 보고되지 않았으며, 이는, IFN-α 외에, 수개의 다른 제I형 IFN이 강력한 항바이러스 활성으로 존재한다는 사실에 기인할 수 있다.
자가염증 질환
자가염증 질환은 염증성 사이토킨이 병리학에 관여하는 상태이다. 이는 면역 활성화, 침윤 및 비정상적인 사이토킨 생산에 의해 특징화된다. 이는 류마티스 염증 질환(rheumatologic inflammatory disease), 피부 염증 질환(skin inflammatory disease), 폐 염증 질환(lung inflammatory disease), 근육 염증 질환(muscle inflammatory diseases), 창자 염증 질환(bowel inflammatory diseases), 뇌 염증 질환(brain inflammatory disease) 및 자가면역 질환(autoimmune disease)과 같은 상태를 포함한다.
질환의 이러한 큰 패널 중에서, 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis)(RA)은 주로 관절에 영향을 미치는 장기간 자가면역 장애이다(Smolen JS et al., The Lancet, 2016, 388, 2023-2038). 이는 전형적으로 미열(warm), 팽윤, 및 통증이 있는 관절을 야기한다. 통증 및 뻣뻣함은 흔히 휴식 후 악화된다. 가장 일반적으로, 신체의 양측 둘 다에 전형적으로 포함된 동일한 관절과 함께, 손목 및 팔이 포함된다(https://www.niams.nih.gov/health-topics/rheumatoid-arthritis). 질환은 또한 신체의 다른 부분에 영향을 미칠 수 있다(Smolen JS et al., The Lancet, 2016, 388, 2023-2038). 이는 낮은 적혈구(적혈 세포) 수, 및 심장 주변의 염증을 야기할 수 있다. 열 및 저 에너지가 또한 존재할 수 있다. 흔히, 증상은 수주 내지 수개월에 걸쳐 점진적으로 온다. 류마티스 관절염의 원인은 명확하지 않지만, 유전 및 환경 요인의 조합을 포함하는 것으로 여겨진다(https://www.niams.nih.gov/health-topics/rheumatoid-arthritis). 근본적인 메카니즘은 관절을 공격하는 신체의 면역계를 포함한다(Smolen JS et al., The Lancet, 2016, 388, 2023-2038). 이는 관절낭의 염증 및 비후화(thickening)를 야기한다(Smolen JS et al., The Lancet, 2016, 388, 2023-2038). 이는 또한 기본 골(underlying bone) 및 연골에 영향을 미친다(Smolen JS et al., The Lancet, 2016, 388, 2023-2038). 진단은 환자의 신호 및 증상을 기반으로 주로 이루어진다. X-선 및 실험실 시험이 진단을 보조하거나 유사한 증상을 지닌 다른 질환을 배제시킬 수 있다(Smolen JS et al., The Lancet, 2016, 388, 2023-2038). 유사하게 나타날 수 있는 다른 질환은 다른 것들 중에서 전신 홍반 루푸스, 건선 관절염(psoriatic arthritis), 및 섬유근통(fibromyalgia)이다.
치료 목표는 통증을 경감시키고, 염증을 감소시키며, 환자의 전반적인 기능화를 개선시키는 것이다. 이는 휴식과 운동의 조화, 부목 및 교정기(brace)의 사용, 또는 보조 장치의 사용에 의해 도움을 받을 수 있다. 통증 의약, 스테로이드, 및 NSAID가 증상을 돕는데 흔히 사용된다. 질환-변형 항류마티스 약물(disease-modifying antirheumatic drug)(DMARD), 예를 들면, 하이드록시클로로퀸 및 메토트렉세이트를 사용하여 질환의 진행을 늦추는 것을 시도할 수 있다. 생물학적 DMARD는 질환이 다른 치료에 반응하지 않는 경우 사용될 수 있다. 그러나, 이는 보다 큰 비율의 부작용을 가질 수 있다. 관절을 회복, 교체, 또는 결합시키기 위한 수술은 특정 상황에서 도움이 될 수 있다.
염증 질환
자가면역 및 자가염증 질환이 만성적으로 포함되지만, 일부 상태는 급성 면역 장애를 초래할 수 있다. 실제로, 사이토킨 폭풍(cytokine storm)이라고 또한 불리는, 전-염증성 사이토킨의 급작스럽게 과도하고 제어되지 않는 방출이 이식체-대-숙주 질환(graft-versus-host disease), 다발 경화증(multiple sclerosis), 췌장염(pancreatitis), 다발성 장기 부전 증후군(multiple organ dysfunction syndrome), 바이러스 질환(viral disease), 세균 감염(bacterial infection), 적혈구포식성 림프조직구증식증(hemophagocytic lymphohistiocytosis), 및 패혈증에서 관찰되었다(Gerlach H, F1000Res, 2016, 5, 2909; Tisoncik JR et al., Microbiol Mol Biol Rev, 2012, 76(1), 16-32). 이러한 상태에서, 잘못조절된 면역 반응 및 후속적인 고염증(hyperinflammation)은 치명적일 수 있는 복합 장기 부전(multiple organ failure)을 초래할 수 있다.
패혈증은 매우 다양한 임상 소견을 지닌 감염에 대한 전신계 염증 반응이다(Angus DC et al., N Engl J Med, 2013, 369(9), 840-851). 급성 장기 기능장애(acute organ dysfunction)는 급성 호흡 곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome)(ARDS) 및 저혈압(hypotension) 또는 상승된 혈청 락테이트 수준과 함께 호흡 및 심혈관계에 일반적으로 영향을 미친다. 뇌 및 신장 또한 영향받아 둔화(obtundation), 섬망(delirium), 다발신경병증(polyneuropathy), 근증(myopathy) 또는 급성 신장 손상(acute kidney injury)을 초래한다(Angus DC et al., N Engl J Med, 2013, 369(9), 840-851).
패혈증의 치료는 2 상으로 이루어진다. 환자의 내원 후 처음 6시간 내 초기 관리는 심폐 소생술(cardiorespiratory resuscitation)(수액, 혈압상승제(vasopressor), 산소 치료요법(oxygen therapy) 및 기계적 환기(mechanical ventilation))의 제공 및 감염의 제어(항생제)로 이루어진다. 이러한 처음 6시간 후, 장기 기능을 지원하고 합병증을 피하는데 주의가 기울여진다. 이러한 제2 부분에서, 면역조절 치료요법, 예를 들면, 하이드로코르티손이 투여될 수 있다(Angus DC et al., N Engl J Med, 2013, 369(9), 840-851).
현대의 집중 치료에서의 실질적인 진전에도 불구하고, 패혈증 환자에서 사망률은 여전히 20 내지 30%에 근접한다. 패혈증에서 생존한 환자는 이후 수개월 및 수년내에 사망할 위험이 남아있고 흔히 손상된 육체적 또는 신경인지 기능, 기분 장애(mood disorder) 및 낮은 삶의 질을 갖는다(Angus DC et al., N Engl J Med, 2013, 369(9), 840-851). 따라서 신규 치료요법적 전략이 시급하게 요구되고 있다.
치료학적 표적으로서 CXCR4
CXCR4는 세포 이주(화학주성)에서 이의 역할에 대해 기술된 잘 공지되어 있는 케모킨 수용체이다. CXCR4 발현은 대부분의 조혈 세포형, 예를 들면, 호중구, 단핵구, B 및 T 림프구, CD34+ 선조 세포(progenitor cell), 미성숙 및 성숙된 수지 세포, 및 혈소판에서 보고되었다. 이는 또한 혈관 내피 세포, 뉴우런(neuron), 소교세포, 성상세포 및 수개 유형의 암 세포에서 고도로 발현된다. 손상 시, CXCR4와 이의 리간드 CXCL12 또는 SDF1-α 사이의 상호작용의 차단은 골수로부터 말초로의 선조 세포 이주를 향상시킨다. 유사하게, CXCR4는 다른 면역 세포 뿐 아니라, CXCR4-양성 암 세포의 트래피킹(trafficking)에 영향을 미친다. 또한, CXCR4 및 CCR5는 사람에서 CD4+ T 세포내로 사람 면역결핍증 바이러스(Human Immunodeficiency Virus)(HIV) 도입에 관여된 공수용체(coreceptor)이다. 이러한 기능을 기반으로, CXCR4는 제약 산업에서 광범위하게 연구되었다. 예를 들면, CXCR4 길항제 AMD3100 또는 플레릭사포르는 림프종(lymphoma) 및 다발 골수종(multiple myeloma) 환자에서 자가 이식을 위한 조혈 선조 세포의 이주용으로 임상적으로 승인되어 있다. CXCR4의 길항제는 또한 CXCR4-발현 암 세포의 이주를 방지함으로써 고형 종양의 전이 또는, 약물 내성과 관련된 골수 내 백혈병 세포의 호밍(homing)을 방지하기 위해 활성적으로 개발된다.
다수의 CXCR4 리간드, 예를 들면, 광범위한 친화성을 지닌 피리딘, 퀴놀론, 펩타이드 또는 폴리아자마크로사이클이 기술되어 왔다(Debnath B et al., Theranostics, 2013, 3, 47-75). CXCR4는 자가면역 및 자가염증 질환 환자에서 활성화된 면역 세포에 의해 과발현된다(Wang A et al., Arthritis 및 Rheumatism, 2010, 62, 3436-3446). 천연 아민 및 히스타민의 합성적 모사체(클로벤프로피트)의 결합(engagement)은 원발성 사람 말초 수지 세포(pDC)에서 염증성 사이토킨의 바이러스-유도된 생산을 강력하게 억제하는 것으로 추가로 입증되었다(Smith N et al., Nature communications, 2017, 8, 14253; WO 2017/216368). 유사한 특성을 지닌 합성 화합물을 확인하기 위하여, 유사한 구조를 지닌 공지된 CXCR4 리간드가 연구되었다. 놀랍게도, CXCR4의 제1의 공-결정화된 구조는 클로벤프로피트와 강력한 구조적 상동성을 나타내는 IT1t로 불리는 작은 화합물을 사용하여 달성하였다(Wu B et al., Science, 2010, 330, 1066-1071). IT1t는 FDA 승인된 CXCR4 리간드 AMD3100(플레릭사포르) 결합 부위와는 구별되는 것으로 여겨지는 알로스테릭 ‹K 포켓(allosteric deep pocket)에 결합한다(Rosenkilde MM et al., J Biol Chem, 2007, 282, 27354-27365; Rosenkilde MM et al., J Biol Chem, 2004, 279, 3033-3041). 이러한 포켓은 AMD3100 결합 부위에 대해서는 메이저(major)로 및 IT1t에 대해서는 마이너(minor)로 불리며 명백한 생물학적 활성에 대한 가능성을 열었다(Wu B et al., Science, 2010, 330, 1066-1071). "IT1t 포켓"의 구조- 및 리간드-기반 가상 스크리닝의 조합(Mishra RK et al., Scientific reports, 2016, 6, 30155)은 CXCL12에 대한 효능제 또는 길항제 특성을 지닌 소 분자의 세트를 확인하였고 이러한 포켓의 기능성을 최초로 입증하였다. IT1t와 클로벤프로피트(CB) 사이의 구조적 유사성 및 분자 모델링 예측은 공통적인 결합 부위의 사고(idea)를 뒷받침한다. CB를 사용하여 관찰된 바와 같이, IT1t가 또한 시험관내(in vitro)에서(수지 세포, NK 세포 및 단핵구에 의한 인터페론의 생산) 뿐만 아니라 류마티스 관절염 및 전신 홍반 루푸스 모델에서 생체내(in vivo)에서 염증을 제어함이 입증되었다(WO 2017/216368). 이는 CXCR4 마이너 포켓(minor pocket)(IT1t 결합 포켓)은 세포 이주에 포함된 AMD3100의 CXCR4 메이저 포켓과는 대조적으로 염증성 사이토킨의 생산을 방지하기 위한 도구로서 입증되었다(Rosenkilde MM et al., J Biol Chem, 2007, 282, 27354-27365; Wu B et al., Science, 2010, 330, 1066-1071). 따라서, 이러한 작업은 CXCR4 마이너 포켓-표적화 분자는 염증, 자가면역 및 자가염증성 질환 뿐만 아니라 제I형 인터페론병증에 대한 촉망되는 치료학적 전략을 구성한다.
다양한 CXCR4 리간드가 문헌에 보고되었지만(Debnath B et al., Theranostics, 2013, 3, 47-75; Thoma G et al., J Med Chem, 2008, 51(24), 7915-20; Wu B et al., Science, 2010, 330, 1066-1071; Rosenkilde MM et al., J Biol Chem, 2004, 279, 3033-3041; Rosenkilde MM et al., J Biol Chem, 2007, 282, 27354-27365; Mishra RK et al., Scientific reports, 2016, 6, 30155; Mona CE et al., Org Biomol Chem, 2016, 14(43), 10298-10311; Bai R et al., Eur J Med Chem, 2017, 126, 464-475; Mosley CA et al., Expert Opin Ther Pat, 2009, 19(1), 23-38; Smith N et al., Nature communications, 2017, 8, 14253; WO 2017/216368; EP A 1 431 290), 이들 중 어느 것도 염증성 사이토킨의 생산을 억제하는 것으로 밝혀진 것은 없다. 더욱이, CXCR4-CXCL12 신호전달 경로의 장기간 억제는 생체내에서 매우 독성일 수 있다. 실제로, 유전적으로 변형된 동물을 사용한 실험은 이러한 경로가 B 림프구 발달, 골수 기질 세포 적소(bone marrow stromal cell niche)에서 조혈 줄기 세포 풀(pool)의 유지, 심장 혈관 형성, 위장관의 혈관화, 췌장 내 분기 형태학(branching morphology), 및 대뇌 형성에 필수적임을 나타내었다(Tsuchiya A et al., Dig Dis Sci, 2012, 57(11), 2892-2900). 따라서, CXCR4-CXCL12 경로의 만성적 억제는 심장-독성, 근육 재생, 신경-보호 또는 배아 발달 장애(embryonic development disorder) 뿐만 아니라 간 손상의 증가된 위험을 갖는다(Tsuchiya A et al., Dig Dis Sci, 2012, 57(11), 2892-2900; Li M et al, Trends Neurosci, 2012, 35(10), 619-628; Odemis V et al., Mol Cell Neurosci, 2005, 30(4), 494-505; Cash-Padgett T et al., Neurosci Res, 2016, 105, 75-79). 이는 현재의 CXCR4 길항제가 급성 또는 만성의 저 용량 투여를 통해 사용될 수 있지만, 장기간 고 용량 투여는 지금까지 피해져 온 이유를 설명해준다. 또한 이러한 세포가 병리학에 관여하는 염증, 자가면역 또는 자가염증 장애의 맥락에서 골수로부터 혈액으로, 면역 세포, 예를 들면, 단핵구의 이주를 유도하는 치료를 사용하는 것은 또한 극도로 해로울 수 있다. 따라서, 염증 장애, 자가면역 장애, 자가염증 장애, 및 인터페론병증에서 치료학적 중재를 위한, 신규하고 개선된 CXCR4 조절인자, 특히 염증성 사이토킨의 병리학적 생산을 차단하지만 CXCR4-CXCL12 신호전달에 대해 최소의 영향을 갖는 CXCR4 마이너 포켓-표적화 분자에 대해 충족되지 않은 요구가 존재한다.
US 4,349,674는 카바미미도티오산의 특정 퀴녹살리닐 에스테르를 개시하고 있다. 그러나, 이러한 문서에 기술된 화합물 모두는 퀴녹살린-2-일 카바미미도티오에이트 스캐폴드(scaffold)를 기반으로 하며, 여기서 퀴녹살린 그룹은 이의 2-위치를 통해 카바미미도티오에이트 모이어티(moiety)의 황 원자에 부착한다. 본원의 하기에 정의된 바와 같은, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 US 4,349,674에 개시된 바와 같은 퀴녹살린-2-일 그룹을 갖는 이러한 화합물을 포함하지 않는다.
FR 2 201 094는 특정의 2-[2-(2-메틸-5-니트로-1-이미다졸릴)에틸]이소티오우레아 유도체에 관한 것이며, 이들 모두는 티오에틸 모이어티에 부착된 2-메틸-5-니트로-이미다졸-1-일 그룹을 함유한다. 그러나, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 FR 2 201 094에 개시된 바와 같은 2-메틸-5-니트로-이미다졸-1-일 그룹을 갖는 이러한 화합물을 포함하지 않는다. Horiuchi J et al., Chem Pharm Bull, 1989, 37(4), 1080-1084는 특정의 이소티오우레아 유도체, 예를 들면, 화합물 2-이미다졸린-2-일 2-퀴놀릴메틸 설파이드 디하이드로클로라이드(12i)의 합성을 기술하고 있다. 그러나, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 호리우치 제이(Horiuchi J) 등의 문헌에 개시된 바와 같은 퀴놀린-2-일 그룹을 갖는 이러한 화합물을 포함하지 않는다. US 4,205,071은 환 질소 원자를 통해 부착되고 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 4-(저급 알킬)-피페라진 및 헥사하이드로-1H-아제핀으로부터 선택된 헤테로사이클릭 그룹을 함유하는 특정의 이소티오우레아 유도체를 개시하고 있다. 그러나, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 US 4,205,071에 교시된 바와 같이 환 질소 원자를 통해 부착된 전술한 임의의 헤테로사이클릭 그룹을 갖는 이러한 화합물을 포함하지 않는다.
GB 847,701은 특정의 티오에테르 화합물에 관한 것이며, 이들 모두는 비치환되거나 치환된 피리딘-N-옥사이드 또는 퀴놀린-N-옥사이드 그룹을 함유하며, 이는 2 위치를 통해 각각의 티오에테르 화합물의 황 원자에 부착되고, 여기서 피리딘-N-옥사이드 또는 퀴놀린-N-옥사이드 그룹 상의 치환체는 3개 이하의 탄소 원자, 또는 할로겐 원자를 함유하는 알킬 또는 알콕시 그룹이다. 이와는 대조적으로, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 GB 847,701에 개시된 바와 같이, 2-위치를 통해 부착된 이러한 피리딘-N-옥사이드 또는 퀴놀린-N-옥사이드 그룹을 갖는 임의의 화합물을 포함하지 않는다.
본 발명의 맥락에서, 본원에 제공된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 CXCR4 마이너 포켓(IT1t 결합 포켓)을 특이적으로 표적화하지만 치료요법, 특히, 염증 장애, 자가면역 장애, 자가염증 장애, 또는 인터페론병증, 예를 들면, 예컨대, 홍반성 낭창, 피부근염(dermatomyositis) 또는 류마티스 관절염의 치료 또는 예방에서 사용하기에 매우 유리하도록 하는, CXCR4-CXCL12 신호전달 경로에 대한 검출가능하지 않은 영향에 대해 최소를 나타내는 인터페론 및 염증성 사이토킨의 생산의 강력한 억제제이다.
따라서, 본 발명은 다음 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
.
화학식 I에서, 그룹 X는
Figure pct00002
및
Figure pct00003
로부터 선택된다.
R1은 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -O(C1-5 알킬), -CO(C1-5 알킬), -COO(C1-5 알킬), 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 상기 알케닐, 상기 알키닐, 상기 -O(C1-5 알킬) 내 알킬 모이어티(moiety), 상기 -CO(C1-5 알킬) 내 알킬 모이어티, 및 상기 -COO(C1-5 알킬) 내 알킬 모이어티는 하나 이상의 그룹 RAlk로 각각 임의 치환되고, 추가로 여기서 상기 카보사이클릴 및 상기 헤테로사이클릴은 하나 이상의 그룹 RCyc로 각각 임의 치환된다.
R2A, R2B, R3A, R3B, R4A, R4B, R5A 및 R5B는 각각 독립적으로 그룹 L20-R20이거나, 대안적으로:
- R2A 및 R3A는 상호 결합하여, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 그룹 R6으로 임의 치환되고/되거나,
R3A 및 R4A는 상호 결합하여, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 그룹 R6으로 임의 치환되고/되거나,
R4A 및 R5A는 상호 결합하여, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 그룹 R6으로 임의 치환되고;
- R2A가 R3A와 상호 결합하지 않는 경우, 이후에 R2A 및 R2B는 상호 결합하여, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 그룹 R6으로 임의 치환되고/되거나,
R3A가 R2A 또는 R4A와 상호 결합되지 않는 경우, 이후에 R3A 및 R3B는 상호 결합하여, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 그룹 R6으로 임의 치환되고/되거나,
R4A가 R3A 또는 R5A와 상호 결합하지 않는 경우, 이후에 R4A 및 R4B는 상호 결합하여, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 그룹 R6으로 임의 치환되고/되거나,
R5A가 R4A와 상호 결합하지 않는 경우, 이후에 R5A 및 R5B는 상호 결합하여, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 그룹 R6으로 임의 치환되고;
- R2B가 R2A와 상호 결합되지 않는 경우, 및 R4B가 R4A와 상호 결합되지 않는 경우, 이후에 R2B 및 R4B는 상호 결합하여, C1-3 알킬렌을 형성할 수 있고, 여기서 상기 알킬렌은 하나 이상의 그룹 R6으로 임의 치환되고, 여기서 상기 알킬렌 내에 포함된 하나의 -CH2- 단위(unit)는 -O-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -CO-, -S-, -SO-, 및 -SO2-로부터 선택된 그룹으로 임의 대체되거나,
R2B가 R2A와 상호 결합되지 않는 경우, 및 R5B가 R5A와 상호 결합되지 않는 경우, R2B 및 R5B는 상호 결합하여, C1-3 알킬렌을 형성할 수 있고, 여기서 상기 알킬렌은 하나 이상의 그룹 R6으로 임의 치환되고, 여기서 상기 알킬렌 내에 포함된 하나의 -CH2- 단위는 -O-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -CO-, -S-, -SO-, 및 -SO2-로부터 선택된 그룹으로 임의 대체되거나,
R3B가 R3A와 상호 결합되지 않는 경우, 및 R5B가 R5A와 상호 결합되지 않는 경우, 이후에 R3B 및 R5B는 상호 결합하여, C1-3 알킬렌을 형성할 수 있고, 여기서 상기 알킬렌은 하나 이상의 그룹 R6으로 임의 치환되고, 여기서 상기 알킬렌 내에 포함된 하나의 -CH2- 단위는 -O-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -CO-, -S-, -SO-, 및 -SO2-로부터 선택된 그룹으로 임의 대체되고;
- 상호 결합되지 않는, R2A, R2B, R3A, R3B, R4A, R4B, R5A 및 R5B 중 임의의 나머지 그룹은 각각 독립적으로 그룹 -L20-R20이다.
각각의 R6은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -S(C1-5 알킬렌)-SH, -S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-OH, -N(C1-5 알킬)-OH, -NH-O(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O(C1-5 할로알킬), -CN, -NO2, -CHO, -CO(C1-5 알킬), -COOH, -COO(C1-5 알킬), -O-CO(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO(C1-5 알킬), -NH-COO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -O-CO-NH(C1-5 알킬), -O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 -LAC-RAC로부터 독립적으로 선택된다.
각각의 L20은 결합, C1-5 알킬렌, C2-5 알케닐렌, 및 C2-5 알키닐렌으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 및 상기 알키닐렌은 할로겐, C1-5 할로알킬, -O(C1-5 할로알킬), -CN, -OR21, -NR21R21, -NR21OR21, -COR21, -COOR21, -OCOR21, -CONR21R21, -NR21COR21, -NR21COOR21, -OCONR21R21, -SR21, -SOR21, -SO2R21, -SO2NR21R21, -NR21SO2R21, -SO3R21, 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 각각 임의 치환되고, 추가로 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌 내에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 -O-, -NR21-, -CO-, -S-, -SO-, 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 각각 임의 대체된다.
각각의 R20은 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 할로겐, C1-5 할로알킬, -O(C1-5 할로알킬), -CN, -OR22, -NR22R22, -NR22OR22, -COR22, -COOR22, -OCOR22, -CONR22R22, -NR22COR22, -NR22COOR22, -OCONR22R22, -SR22, -SOR22, -SO2R22, -SO2NR22R22, -NR22SO2R22, -SO3R22, -NO2, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 상기 알케닐 및 상기 알키닐은 하나 이상의 그룹 RAlk로 각각 임의 치환되고, 추가로 여기서 상기 카보사이클릴 및 상기 헤테로사이클릴은 하나 이상의 그룹 RCyc로 각각 임의 치환된다.
각각의 R21 및 각각의 R22는 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 상기 알케닐 및 상기 알키닐은 하나 이상의 그룹 RAlk로 각각 임의 치환되고, 추가로 여기서 상기 카보사이클릴 및 상기 헤테로사이클릴은 하나 이상의 그룹 RCyc로 각각 임의 치환된다.
각각의 RAlk는 -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -S(C1-5 알킬렌)-SH, -S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-OH, -N(C1-5 알킬)-OH, -NH-O(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O(C1-5 할로알킬), -CN, -NO2, -CHO, -CO(C1-5 알킬), -COOH, -COO(C1-5 알킬), -O-CO(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO(C1-5 알킬), -NH-COO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -O-CO-NH(C1-5 알킬), -O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 -LAC-RAC로부터 독립적으로 선택된다.
각각의 RCyc는 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -S(C1-5 알킬렌)-SH, -S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-OH, -N(C1-5 알킬)-OH, -NH-O(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O(C1-5 할로알킬), -CN, -NO2, -CHO, -CO(C1-5 알킬), -COOH, -COO(C1-5 알킬), -O-CO(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO(C1-5 알킬), -NH-COO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -O-CO-NH(C1-5 알킬), -O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 -LAC-RAC로부터 독립적으로 선택된다.
각각의 LAC는 결합, C1-5 알킬렌, C2-5 알케닐렌, 및 C2-5 알키닐렌으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 및 상기 알키닐렌은 할로겐, C1-5 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), 및 -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 각각 임의 치환되고, 추가로 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌 내에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 -O-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -CO-, -S-, -SO-, 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 각각 임의 대체된다.
각각의 RAC는 -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -S(C1-5 알킬렌)-SH, -S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-OH, -N(C1-5 알킬)-OH, -NH-O(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O(C1-5 할로알킬), -CN, -NO2, -CHO, -CO(C1-5 알킬), -COOH, -COO(C1-5 알킬), -O-CO(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO(C1-5 알킬), -NH-COO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -O-CO-NH(C1-5 알킬), -O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 및 상기 헤테로사이클로알킬은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 할로겐, C1-5 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), 및 N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 각각 임의 치환된다.
n은 0, 1 또는 2이다.
L은 공유 결합 또는 C1-5 알킬렌이고, 여기서 상기 알킬렌은 하나 이상의 그룹 RL로 임의 치환되고, 추가로 여기서 상기 알킬렌 내에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 사이클로알킬렌 및 헤테로사이클로알킬렌으로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 각각 임의 대체된다.
각각의 RL은 -OH, -O(C1-5 알킬), =O, -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, CF3, -CN, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
그룹 Het는 다음의 그룹 중 어느 하나로부터 선택된 사이클릭 그룹이고:
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
여기서 각각의 상기 나타낸 그룹은 하나 이상의 그룹 RHet로 임의 치환되고;
여기서 각각의 m은 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
여기서 각각의 환 원자 Y는 S, O, SO2, NH 및 CH2로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 각각의 환 원자 Z는 독립적으로 C 또는 N이고;
여기서 환의 내부에 나타낸 기호 "(N)"은 각각의 환의 0, 1, 2 또는 3개의 환 원자(들)가 질소 환원자(들)임을 나타낸다.
각각의 RN은 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -O(C1-5 알킬), -CO(C1-5 알킬), -COO(C1-5 알킬), 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 상기 알케닐, 상기 알키닐, 상기 -O(C1-5 알킬) 내 알킬 모이어티, 상기 -CO(C1-5 알킬) 내 알킬 모이어티, 및 상기 -COO(C1-5 알킬) 내 알킬 모이어티는 하나 이상의 그룹 RAlk로 각각 임의 치환되고, 여기서 상기 카보사이클릴 및 상기 헤테로사이클릴은 하나 이상의 그룹 RCyc로 각각 임의 치환되고, 추가로 여기서 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2개 그룹 RN은 또한 상호 결합하여, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 하나 이상의 그룹 RCyc로 임의 치환된 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다.
각각의 RHet는 독립적으로 그룹 -LH1-RH1이고; Het의 동일한 탄소 환 원자에 부착된 임의의 2개의 그룹 RHet는 또한 상호 결합하여, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 그룹 RCyc로 임의 치환되고; Het의 상이한 환 원자에 부착된, 임의의 2개의 그룹 RHet는 또한 상호 결합하여 C1-5 알킬렌을 형성할 수 있고, 여기서 상기 알킬렌은 하나 이상의 그룹 RCyc로 임의 치환되고, 여기서 상기 알킬렌 내 하나의 -CH2- 단위는 -O-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -CO-, -S-, -SO-, 및 -SO2-로부터 선택된 그룹으로 임의 치환된다.
각각의 LH1은 결합, C1-5 알킬렌, C2-5 알케닐렌, 및 C2-5 알키닐렌으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 및 상기 알키닐렌은 할로겐, C1-5 할로알킬, -O(C1-5 할로알킬), -CN, -ORH2, -NRH2RH2, -N+RH2RH2RH2, -NRH2ORH2, -CORH2, -COORH2, -OCORH2, -CONRH2RH2, -NRH2CORH2, -NRH2COORH2, -OCONRH2RH2, -SRH2, -SORH2, -SO2RH2, -SO2NRH2RH2, -NRH2SO2RH2, -SO3RH2, 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 각각 임의 치환되고, 추가로 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌 내에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 -O-, -NRH2-, -CO-, -S-, -SO-, 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 각각 임의로 대체된다.
각각의 RH1은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 할로겐, C1-5 할로알킬, -O(C1-5 할로알킬), -CN, -ORH3, -NRH3RH3, -N+RH3RH3RH3, -NRH3ORH3, -CORH3, -COORH3, -OCORH3, -CONRH3RH3, -NRH3CORH3, -NRH3COORH3, -OCONRH3RH3, -SRH3, -SORH3, -SO2RH3, -SO2NRH3RH3, -NRH3SO2RH3, -SO3RH3, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 상기 알케닐 및 상기 알키닐은 하나 이상의 그룹 RAlk로 각각 임의 치환되고, 추가로 여기서 상기 카보사이클릴 및 상기 헤테로사이클릴은 하나 이상의 그룹 RCyc로 각각 임의 치환된다.
각각의 RH2 및 각각의 RH3은 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 상기 알케닐 및 상기 알키닐은 하나 이상의 그룹 RAlk로 각각 임의 치환되고, 추가로 여기서 상기 카보사이클릴 및 상기 헤테로사이클릴은 하나 이상의 그룹 RCyc로 각각 임의 치환된다.
추가로, 본 발명에 따라서, 다음의 화합물이 화학식 I로부터 배제된다:
3-((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일티오)메틸)-2,3,5,6-테트라하이드로이미다조[2,1-b]티아졸-3-올;
2-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일티오)-2,3,5,6-테트라하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일티오)-2,3,5,6-테트라하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
2-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일티오)-1-(2-머캅토-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)에타논;
5-클로로-6-((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일티오)메틸)피리미딘-2,4-디올;
5-메틸-6-((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일티오)메틸)피리미딘-2,4-디올;
6-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일티오)-9H-푸린;
2-클로로-6-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일티오)-9H-푸린;
2-아미노-6-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일티오)-9H-푸린;
8-이소프로폭시-7-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일티오)-5-(1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일티오)퀴놀린; 및
2-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일티오)-1-(피리딘-3-일)에타논.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을, 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 의약으로서 사용하기 위한 임의의 상술한 실체(entity) 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 염증 장애, 자가면역 장애, 자가염증 장애, 또는 인터페론병증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 임의의 상술한 실체 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 마찬가지로 염증 장애, 자가면역 장애, 자가염증 장애, 또는 인터페론병증의 치료 또는 예방용 의약의 제조시 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 염증 장애, 자가면역 장애, 자가염증 장애, 또는 인터페론병증의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이며, 당해 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 임의의 상술한 실체와 함께 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체(바람직하게는 사람)에게 투여함을 포함한다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물(또는 약제학적 조성물)의 치료학적 유효량이 당해 방법에 따라 투여될 것임이 이해될 것이다.
본 발명에 따라 치료 또는 예방될 질환/장애, 즉, 염증 장애, 자가면역 장애, 자가염증 장애 및 인터페론병증은 특히 류마티스성 염증 장애, 피부 염증 장애, 폐 염증 장애, 근육 염증 장애, 장 염증 장애, 뇌 염증 장애, 자가면역 장애, 자가염증 장애, 또는 제I형 인터페론병증을 포함한다.
본 발명에 따라 치료 또는 예방될 인터페론병증(또는 제I형 인터페론병증)은 바람직하게는 아이카르디-고우티어스 증후군, 가족성 동창 루푸스, 싱글톤-메르텐 증후군, 프로테오좀-관련 자가염증 증후군, 아데노신 데아미나제 2의 결핍증, 뇌 백질이영양증을 동반한 망막 혈관병증, 유아기 발병을 동반한 STING-관련 혈관병증, 척추내연골종형성이상(예컨대, 면역 조절장애된 척추내연골종형성이상), 전신 홍반 루푸스, ISG15 결핍증, 또는 유전 기능장애와 관련된 인터페론병증(예컨대, DNASEII 결핍증, 프로테오좀 결핍증(CANDLE/PRAAS)와 관련된 인터페론병증), TREX1 결핍증, IFIH1의 기능 획득(gain of function)(GOF), STING GOF, DDX58 GOF, CECR1 결핍증, ADAR1 결핍증, RNASEH2 결핍증, RNASET2 결핍증, DNASE1L3 결핍증, 보체 결핍증(complement deficiency)(C1Q, C3 및/또는 C4), ACP5 결핍증, 또는 SAMHD1 결핍증)으로부터 선택된다.
염증 장애, 자가면역 장애 또는 자가염증 장애는 바람직하게는 가족성 지중해 열(familial Mediterranean fever, TNF 수용체 관련 주기성 열 증후군(TNF receptor associated periodic fever syndrome), 주기성 열(periodic fever), 아프타 구내염(aphthous stomatitis), 인두염(pharyngitis), 경부 선염(cervical adenitis), 화농성 관절염(pyogenic arthritis), 괴저성 농피증(pyoderma gangrenosum), 여드름(acne), 블라우 증후군(Blau syndrome), 신생아 발병 다기관 염증 질환(neonatal onset multisystem inflammatory disease), 가족성 감기 자가염증 증후군(familial cold autoinflammatory syndrome), 주기적 열 증후군이 있는 고면역글로불린혈증 D(hyperimmunoglobulinemia D with periodic fever syndrome), 머클-웰스 증후군(Muckle-Wells syndrome), 만성 영아 신경계 피부 및 관절 증후군(chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome), 인터루킨-1 수용체 길항제의 결핍증(deficiency of interleukin-1 receptor antagonist), A20의 반수체결핍증(haploinsufficiency of A20), IL-36 수용체 길항제의 결핍증(deficiency of IL-36 receptor antagonist), CARD14-매개된 건선(CARD14-mediated psoriasis), 염증성 창자 질환(inflammatory bowel disease)(예컨대, 조기 발병 염증성 창자 질환(early-onset inflammatory bowel disease)), PLCG2-관련 자가염증(PLCG2-associated autoinflammation), 항체 결핍증(antibody deficiency) 및 면역 조절장애(immune dysregulation), 유전 기능장애와 관련된 염증 장애(inflammatory disorder associated with genetic dysfunction)(예컨대, MEFV 결핍증과 관련된 염증 장애(inflammatory disorder associated with MEFV deficiency), MEFV의 기능 획득(MEFV gain of function)(GOF), MFV 결핍증, TNFRSF1A GOF, NOD2 GOF, NLRP3 GOF, PSTPIP1 GOF, A20 LOF, IL36RN 결핍증, CARD14 GOF, NLRC4 GOF, IL10 RA/RB 결핍증, IL-10 결핍증, NOD2 GOF, 또는 PLCG2 GOF), 류마티스 관절염, 척추관절염(spondyloarthritis), 골관절염(osteoarthritis), 통풍(gout), 특발성 소아 관절염(idiopathic juvenile arthritis), 건선 관절염(psoriatic arthritis), 습진(eczema), 건선(psoriasis), 경피증(scleroderma), 전신 홍반 루푸스, 소그렌 증후군(Sj
Figure pct00007
gren's syndrome), 피부근염(dermatomyositis), 중첩 근염(overlapping myositis), 혼합된 결합 조직 질환(mixed connective tissue disease), 미분화된 연결 조직 질환(undifferentiated connective tissue disease), 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease), 창자 염증(bowel inflammation), 크론 질환(Crohn disease), 베체트 질환(Behηet's disease), 궤양성 결장염(ulcerative colitis), 패혈증, 대식구 활성화 증후군(macrophages activation syndrome), 급성 호흡 곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome), 제II형 당뇨병(type II diabetes), 천식(asthma), 만성 상처(chronic wounds), 자폐증(autism), 다발 경화증(multiple sclerosis), 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease), 파킨슨 질환(Parkinson's disease), 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy), 소아 피부근염(juvenile dermatomyositis), 또는 바이러스 감염과 관련된 염증 합병증(inflammatory complication associated with a viral infection)(예컨대, 에볼라(Ebola), 뎅기열(dengue fever), 홍역(measles), 또는 수막염(meningitis)과 관련된 염증 합병증(inflammatory complication))으로부터 선택된다.
따라서, 본 발명은 특히 임의의 다음의 질환/장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다: 류마티스 염증 장애(rheumatologic inflammatory disorder), 피부 염증 장애(skin inflammatory disorder), 폐 염증 장애(lung inflammatory disorder), 근육 염증 장애(muscle inflammatory disorder), 창자 염증 장애( bowel inflammatory disorder), 뇌 염증 장애(brain inflammatory disorder), 자가염증 장애(autoinflammatory disorder), 자가면역 장애, 제I형 인터페론병증, 아이카르디-고우티어스 증후군, 가족성 동창 루푸스, 싱글톤-메르텐 증후군, 프로테오좀-관련 자가염증 증후군, 아데노신 데아미나제 2의 결핍증, 뇌 백질이영양증을 동반한 망막 혈관병증, 유아기 발병을 동반한 STING-관련 혈관병증, 척추내연골종형성이상(예컨대, 면역 조절장애된 척추내연골종형성이상), ISG15 결핍증, 유전 기능장애와 관련된 인터페론병증(예컨대, DNASEII 결핍증, 프로테오좀 결핍증(CANDLE/PRAAS)와 관련된 인터페론병증), TREX1 결핍증, IFIH1의 기능 획득(GOF), STING GOF, DDX58 GOF, CECR1 결핍증, ADAR1 결핍증, RNASEH2 결핍증, RNASET2 결핍증, DNASE1L3 결핍증, 보체 결핍증(C1Q, C3 및/또는 C4), ACP5 결핍증, 또는 SAMHD1 결핍증), 가족성 지중해 열, TNF 수용체 관련 주기성 열 증후군, 주기성 열, 아프타 구내염, 인두염, 경부 선염, 화농성 관절염, 괴저성 농피증, 여드름, 블라우 증후군, 신생아 발병 다기관 염증 질환, 가족성 감기 자가염증 증후군, 주기적 열 증후군이 있는 고면역글로불린혈증 D, 머클-웰스 증후군, 만성 영아 신경계 피부 및 관절 증후군, 인터루킨-1 수용체 길항제의 결핍증, A20의 반수체결핍증, IL-36 수용체 길항제의 결핍증, CARD14-매개된 건선, 염증성 창자 질환(예컨대, 조기 발병 염증성 창자 질환), PLCG2-관련 자가염증, 항체 결핍증 및 면역 조절장애, 유전 기능장애와 관련된 염증 장애(예컨대, MEFV 결핍증과 관련된 염증 장애, MEFV의 기능 획득(GOF), MFV 결핍증, TNFRSF1A GOF, NOD2 GOF, NLRP3 GOF, PSTPIP1 GOF, A20 LOF, IL36RN 결핍증, CARD14 GOF, NLRC4 GOF, IL10 RA/RB 결핍증, IL-10 결핍증, NOD2 GOF, 또는 PLCG2 GOF), 류마티스 관절염, 척추관절염, 골관절염, 통풍, 특발성 소아 관절염, 건선 관절염, 습진, 건선, 경피증, 전신 홍반 루푸스, 소그렌 증후군, 피부근염, 중첩 근염, 혼합된 결합 조직 질환, 미분화된 연결 조직 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환, 창자 염증, 크론 질환, 베체트 질환, 궤양성 결장염, 패혈증, 대식구 활성화 증후군, 급성 호흡 곤란 증후군, 제II형 당뇨병, 천식, 만성 상처, 자폐증, 다발 경화증, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증, 소아 피부근염, 또는 바이러스 감염과 관련된 염증 합병증(예컨대, 에볼라, 뎅기열, 홍역, 또는 수막염과 관련된 염증 합병증).
바람직하게는 본 발명은 임의의 다음의 질환/장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다: 아이카르디-고우티어스 증후군, 가족성 동창 루푸스, 싱글톤-메르텐 증후군, 프로테오좀-관련 자가염증 증후군, 아데노신 데아미나제 2의 결핍증, 뇌 백질이영양증을 동반한 망막 혈관병증, 유아기 발병을 동반한 STING-관련 혈관병증, 척추내연골종형성이상(예컨대, 면역 조절장애된 척추내연골종형성이상), ISG15 결핍증, 유전 기능장애와 관련된 인터페론병증(예컨대, DNASEII 결핍증, 프로테오좀 결핍증(CANDLE/PRAAS)와 관련된 인터페론병증), TREX1 결핍증, IFIH1의 기능 획득(GOF), STING GOF, DDX58 GOF, CECR1 결핍증, ADAR1 결핍증, RNASEH2 결핍증, RNASET2 결핍증, DNASE1L3 결핍증, 보체 결핍증(C1Q, C3 및/또는 C4), ACP5 결핍증, 또는 SAMHD1 결핍증), 가족성 지중해 열, TNF 수용체 관련 주기성 열 증후군, 주기성 열, 아프타 구내염, 인두염, 경부 선염, 화농성 관절염, 괴저성 농피증, 여드름, 블라우 증후군, 신생아 발병 다기관 염증 질환, 가족성 감기 자가염증 증후군, 주기적 열 증후군이 있는 고면역글로불린혈증 D, 머클-웰스 증후군, 만성 영아 신경계 피부 및 관절 증후군, 인터루킨-1 수용체 길항제의 결핍증, A20의 반수체결핍증, IL-36 수용체 길항제의 결핍증, CARD14-매개된 건선, 염증성 창자 질환(예컨대, 조기 발병 염증성 창자 질환), PLCG2-관련 자가염증, 항체 결핍증 및 면역 조절장애, 유전 기능장애와 관련된 염증 장애(예컨대, MEFV 결핍증과 관련된 염증 장애, MEFV의 기능 획득(GOF), MFV 결핍증, TNFRSF1A GOF, NOD2 GOF, NLRP3 GOF, PSTPIP1 GOF, A20 LOF, IL36RN 결핍증, CARD14 GOF, NLRC4 GOF, IL10 RA/RB 결핍증, IL-10 결핍증, NOD2 GOF, 또는 PLCG2 GOF), 류마티스 관절염, 척추관절염, 골관절염, 통풍, 특발성 소아 관절염, 건선 관절염, 습진, 건선, 경피증, 전신 홍반 루푸스, 소그렌 증후군, 피부근염, 중첩 근염, 혼합된 결합 조직 질환, 미분화된 연결 조직 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환, 창자 염증, 크론 질환, 베체트 질환, 궤양성 결장염, 패혈증, 대식구 활성화 증후군, 급성 호흡 곤란 증후군, 제II형 당뇨병, 천식, 만성 상처, 자폐증, 다발 경화증, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증, 소아 피부근염, 또는 바이러스 감염과 관련된 염증 합병증(예컨대, 에볼라, 뎅기열, 홍역, 또는 수막염과 관련된 염증 합병증).
보다 바람직하게는, 본 발명은 류마티스 관절염, 피부근염(예컨대, 소아 피부근염), 또는 전신 홍반 루푸스를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 연구에서, C-X-C 케모킨 수용체 제4형(CXCR4) 조절인자로서, 특히 CXCR4를 조절하는 연구 도구 화합물로서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 CXCR4 조절인자로서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 시험관내 용도, 특히 CXCR4 조절인자로서 작용하는 연구 도구 화합물로서의, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 시험관내 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 CXCR4를 조절하는 방법, 특히 시험관내 방법에 관한 것이며, 이러한 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 적용을 포함한다. 본 발명은 또한 CXCR4를 조절하는 방법에 관한 것이며, 이러한 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 시험 샘플(예컨대, 생물학적 샘플) 또는 시험 동물(즉, 비-사람 시험 동물)에게 적용함을 포함한다. 본 발명은 또한 샘플(즉, 생물학적 샘플) 속에서 CXCR4를 조절하는 방법, 특히 시험관내 방법에 관한 것이고, 이러한 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 상기 샘플에 적용함을 포함한다. 본 발명은 또한 CXCR4를 조절하는 방법을 제공하고, 이러한 방법은 시험 샘플(예컨대, 생물학적 샘플) 또는 시험 동물(즉, 비-사람 시험 동물)을 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 접촉시킴을 포함한다. 용어 "샘플", "시험 샘플" 및 "생물학적 샘플"은 세포, 세포 배양물 또는 세포 또는 소세포 추출물(subcellular extract); 동물(예컨대, 사람)로부터 수득된 조직검사 물질(biopsied material) 또는 이의 추출물; 또는 혈액, 혈청, 혈장, 타액, 뇨, 대변, 또는 임의의 다른 체액, 또는 이의 추출물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 용어 "시험관내"는 "살아있는 사람 또는 동물 체내 밖"의 의미에서 본 구체적인 맥락에서 사용되며, 이는 특히 세포, 세포 또는 소세포 추출물, 및/또는 생물학적 분자를 사용하여 인공 환경, 예를 들면, 에컨대, 플라스크, 시험 튜브, 페트리 디쉬(Petri dish), 미세역가 플레이트(microtiter plate) 등 속에 제공될 수 있는 수용액 또는 배양 배지 속에서 수행한 실험을 포함한다.
화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물은 다음에서 보다 상세히 기술될 것이다.
화학식 I
Figure pct00008
화학식 I에서, 그룹 X는
Figure pct00009
로부터 선택된다.
따라서, X의 의미에 따라서, 화학식 I의 화합물은 임의의 다음의 구조 중 어느 하나를 가질 수 있다:
Figure pct00010
(X가
Figure pct00011
인 경우),
Figure pct00012
(X가
Figure pct00013
인 경우), 또는
Figure pct00014
(X가
Figure pct00015
인 경우).
바람직하게는, X는
Figure pct00016
또는
Figure pct00017
이다. 보다 바람직하게는, X는
Figure pct00018
이다.
R1은 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -O(C1-5 알킬), -CO(C1-5 알킬), -COO(C1-5 알킬), 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 상기 알케닐, 상기 알키닐, 상기 -O(C1-5 알킬) 내 알킬 모이어티, 상기 -CO(C1-5 알킬) 내 알킬 모이어티, 및 상기 -COO(C1-5 알킬) 내 알킬 모이어티는 하나 이상(예컨대, 1, 2, 또는 3개)의 그룹 RAlk로 각각 임의 치환되고, 또한 여기서 상기 카보사이클릴 및 상기 헤테로사이클릴은 하나 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 그룹 RCyc로 각각 임의 치환된다.
바람직하게는, R1은 수소, C1-5 알킬, -CO(C1-5 알킬), 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 및 상기 -CO(C1-5 알킬) 내 알킬 모이어티는 하나 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 그룹 RAlk로 각각 임의 치환되고,m 추가로 여기서 상기 카보사이클릴 및 상기 헤테로사이클릴은 하나 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 그룹 RCyc로 각각 임의 치환된다. 보다 바람직하게는, R1은 수소, C1-5 알킬, 및 사이클로알킬(예컨대, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실)로부터 선택되고, 여기서 상기 사이클로알킬은 하나 이상의 그룹 RCyc로 임의 치환된다. 심지어 보다 바람직하게는, R1은 수소, C1-5 알킬(예컨대, 메틸 또는 에틸), 또는 사이클로헥실이다. 여전히 심지어 보다 바람직하게는, R1은 수소 또는 메틸이다. 여전히 심지어 보다 바람직하게는, R1은 수소이다.
R2A, R2B, R3A, R3B, R4A, R4B, R5A 및 R5B는 각각 독립적으로 그룹 -L20-R20이거나, 대안적으로:
- R2A 및 R3A는 상호 결합하여, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 그룹 R6으로 임의 치환되고/되거나
R3A 및 R4A는 상호 결합하여, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 그룹 R6으로 임의 치환되고/되거나
R4A 및 R5A는 상호 결합하여, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 그룹 R6으로 임의 치환되고;
- R2A가 R3A가 상호 결합되지 않는 경우, R2A 및 R2B는 상호 결합하여, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 그룹 R6으로 임의 치환되고/되거나
R3A가 R2A 또는 R4A와 상호 결합하지 않는 경우, R3A 및 R3B는 상호 결합하여, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 그룹 R6으로 임의 치환되고/되거나
R4A가 R3A 또는 R5A와 상호 결합하지 않는 경우, R4A 및 R4B는 상호 결합하여, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 그룹 R6으로 임의 치환되고/되거나
R5A가 R4A와 상호 결합하지 않는 경우, R5A 및 R5B는 상호 결합하여, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 그룹 R6으로 임의 치환되고;
- R2B가 R2A와 상호 결합하지 않는 경우, 및 R4B가 R4A와 상호 결합하지 않는 경우, 이후에 R2B 및 R4B는 상호 결합하여, C1-3 알킬렌을 형성할 수 있고, 여기서 상기 알킬렌은 하나 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 그룹 R6으로 임의 치환되고, 여기서 상기 알킬렌 내에 포함된 하나의 -CH2- 단위는 -O-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -CO-, -S-, -SO-, 및 -SO2-로부터 선택된 그룹으로 임의 대체되거나,
R2B가 R2A와 상호 결합하지 않는 경우, 및 R5B가 R5A와 상호 결합하지 않는 경우, 이후에 R2B 및 R5B는 상호 결합하여, C1-3 알킬렌을 형성할 수 있고, 여기서 상기 알킬렌은 하나 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 그룹 R6으로 임의 치환되고, 여기서 상기 알킬렌 내에 포함된 하나의 -CH2- 단위는 -O-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -CO-, -S-, -SO-, 및 -SO2-로부터 선택된 그룹으로 임의 대체되거나,
R3B가 R3A와 상호 결합하지 않는 경우, 및 R5B가 R5A와 상호 결합하지 않는 경우, R3B 및 R5B는 상호 결합하여, C1-3 알킬렌을 형성할 수 있고, 여기서 상기 알킬렌은 하나 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 그룹 R6으로 임의 치환되고 여기서 하나의 상기 알킬렌 내에 포함된 -CH2- 단위는 -O-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -CO-, -S-, -SO-, 및 -SO2-로부터 선택된 그룹으로 임의 대체되고;
- 상호 결합되지 않은, R2A, R2B, R3A, R3B, R4A, R4B, R5A 및 R5B 중 임의의 나머지 그룹은 각각 독립적으로 그룹 -L20-R20이다.
R2A 및 R3A가 상호 결합된 경우(상술한 바와 같이), R2A 및 R3A로부터 형성된 환은 환 원자 N(-R1)을 함유하는 헤테로사이클에 융합될 것으로 이해될 것이다. R2A 및 R3A 각각을 지니는 2개의 탄소 원자는 따라서 R2A 및 R3A로부터 형성된 환 및 환 원자 N(-R1)를 함유하는 헤테로사이클에 대해 공통적일(즉, 이에 의해 공유될) 것이다.
따라서, 예를 들면, X가
Figure pct00019
인 경우 및 R2A 및 R3A가 상호 결합하여 사이클로헥실을 형성하는 경우, 수득되는 화합물은 다음의 구조를 가질 것이다:
Figure pct00020
.
상기 나타낸 화합물 내 사이클로헥실 모이어티의 2개의 입체중심은 각각 독립적으로 R-배열(configuration) 또는 S-배열을 가질 수 있고, 바람직하게는 다음의 절대 배열을 가질 수 있다:
Figure pct00021
.
R2A 및 R3A로부터 형성된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환은 예컨대, 모노사이클릭 환(예컨대, 상기 나타낸 예에서와 같은 사이클로헥실), 브릿지된(bridged) 폴리사이클릭 환(예컨대, 브릿지된 비사이클릭 환, 예를 들면, 노르보르나닐, 퀴누클리디닐 또는 노르트로파닐), 또는 융합된 폴리사이클릭 환(예컨대, 융합된 비사이클릭 환, 예를 들면, 데칼리닐 또는 데카하이드로퀴놀리닐)일 수 있다.
예를 들면, X가
Figure pct00022
인 경우 및 R2A 및 R3A가 상호 결합하여 노르보르나닐을 형성하는 경우, 수득되는 화합물은 다음 구조를 가질 것이다:
Figure pct00023
.
더욱이, R2A 및 R3A가 상호 결합되는 경우 및 추가로 R3A 및 R4A가 상호 결합된 경우(상술한 바와 같이), R2A 및 R3A로부터 형성된 환은 R3A 및 R4A로부터 형성된 환에 융합되거나 이로부터 분리될 수 있음이 이해될 것이다.
따라서, 예를 들면, X가
Figure pct00024
인 경우, R2A 및 R3A가 상호 결합하여 사이클로헥실을 형성한 경우, 및 R3A 및 R4A가 상호 결합하여 사이클로펜틸을 형성하는 경우, 수득되는 화합물은 임의의 다음 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00025
또는
Figure pct00026
.
유사하게, R3A 및 R4A가 상호 결합하는 경우 및 추가로 R4A 및 R5A가 상호결합한 경우(상술한 바와 같이), 각각의 환(즉, R3A 및 R4A로부터 형성된 환 및 R4A 및 R5A로 부터 형성된 환)은 융합되거나 분리될 수 있음이 이해될 것이다.
R2A 및 R2B가 상호결합한 경우(상술한 바와 같이), R2A 및 R2B로부터 형성된 환은 환 원자 N(-R1)을 함유하는 헤테로사이클을 지닌 스피로 환 시스템을 형성할 것이라는 것이 또한 이해될 것이다. 따라서, R2A 및 R2B로부터 형성된 환 및 환 원자 N(-R1)을 함유하는 헤테로사이클은 공동으로 하나의 환 원자, 즉, R2A 및 R2B를 지니는 탄소 환 원자를 가질 것임이 또한 이해될 것이다.
예를 들면, X가
Figure pct00027
인 경우 및 R3A 및 R3B가 상호 결합하여 사이클로프로필을 형성하는 경우, 수득되는 화합물은 다음 구조를 가질 것이다:
Figure pct00028
.
R2B 및 R4B가 상호 결합하여 C1-3알킬렌(이는 하나 이상의 R6임의 치환되고 여기서 하나의 -CH2- 단위는 상기에 상술한 바와 같이 -O-, -NH- 등으로 임의 대체된다)을 형성하는 경우, 이러한 알킬렌 그룹은 R2B 및 R4B를 지니는 상응하는 환 탄소 원자 위에 브릿지를 형성할 것임이 또한 이해될 것이다.
따라서, 예를 들면, X가
Figure pct00029
인 경우 및 R2B 및 R4B가 상호 결합하여 메틸렌(-CH2-)을 형성하는 경우, 수득되는 화합물은 다음 구조를 가질 것이다:
Figure pct00030
.
유사하게, R2B 및 R5B가 상호 결합하여 C1-3 알킬렌을 형성하는 경우, 이러한 알킬렌 그룹은 R2B 및 R5B를 지니는 상응하는 환 탄소 원자 위에 브릿지를 형성할 것이다. R3B 및 R5B가 상호 결합하여 C1-3 알킬렌을 형성하는 경우, 이러한 알킬렌 그룹은 R3B 및 R5B를 지니는 상응하는 환 탄소 원자 위에서 브릿지를 형성할 것이다.
예를 들면, X가
Figure pct00031
인 경우 및 R2B 및 R5B가 상호 결합하여 그룹 -CH2CH2-를 형성한 경우, 수득되는 화합물은 다음 구조를 가질 것이다:
Figure pct00032
.
더욱이, 그룹 R4A, R4B, R5A 및 R5B는 그룹 X의 의미에 따라 존재하거나 부재할 수 있고 이러한 그룹(R4A, R4B, R5A 및 R5B)의 상기 정의는 각각의 그룹이 존재하는 경우에만 관련됨을 이해할 것이다. 따라서, X가 R4A 및 R4B 또는 R4A, R4B, R5A 및 R5B의 존재를 필요로 하는 모이어티에 한정되지 않는 경우, 임의의 그룹 "R4A", "R4B", "R5A" 및 "R5B"에 대한 임의의 참고는 또한 각각 "R4A(존재하는 경우)", "R4B(존재하는 경우)", "R5A(존재하는 경우)" 및 "R5B(존재하는 경우)"로 나타낼 수 있다. 용어 "존재하는 경우"는 본원에서 단지 가독성(legibility)을 위해 생략된다.
상술한 바와 같이, 그룹 R2A 및 R3A, 그룹 R3A 및 R4A, 및/또는 그룹 R4A 및 R5A는 상호 결합하여, 이들이 부착되는 각각의 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 그룹 R6으로 임의 치환된다. 그룹의 임의의 상술한 쌍으로부터(즉, R2A 및 R3A로부터, R3A 및 R4A로부터, 및/또는 R4A 및 R5A로부터) 형성되고, 하나 이상의 R6으로 임의 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이 5 내지 14개의 환 원(ring number), 보다 바람직하게는 5 내지 10개의 환 원을 갖는 것이 바람직하다. 더욱이, 상기 사이클로알킬 또는 상기 헤테로사이클로알킬이 모노사이클릭, 브릿지된 폴리사이클릭(예컨대, 브릿지된 비사이클릭), 또는 융합된 폴리사이클릭(예컨대, 융합된 비사이클릭)이고, 보다 바람직하게는 상기 사이클로알킬 또는 상기 헤테로사이클로알킬이 모노사이클릭 또는 브릿지된 비사이클릭인 것이 바람직하다. 그룹의 임의의 상술한 쌍으로부터(즉, R2A 및 R3A로부터, R3A 및 R4A로부터, 및/또는 R4A 및 R5A로부터) 형성되고, 하나 이상의 R6으로 임의 치환된 사이클로알킬이 모노사이클릭 C5-7 사이클로알킬(예컨대, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실) 또는 비사이클릭 브릿지된 C7-10 사이클로알킬(예컨대, 노르보르나닐 또는 아다만틸)인 것이 특히 바람직하다. 그룹의 임의의 상술한 쌍으로부터 형성되고 하나 이상의 R6으로 임의 치환된 헤테로사이클로알킬이 모노사이클릭 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬(예컨대, 피페리디닐) 또는 비사이클릭 브릿지된 7 내지 10원 헤테로사이클로알킬(예컨대, 퀴누클리디닐 또는 노르트로파닐)인 것이 추가로 특히 바람직하다.
상술한 바와 같이, 그룹 R2A 및 R2B, 그룹 R3A 및 R3B, 그룹 R4A 및 R4B, 및/또는 그룹 R5A 및 R5B는 상호 결합하여, 이들이 부착되는 각각의 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있으며, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 그룹 R6으로 임의 치환된다. 그룹의 임의의 상술한 쌍으로부터(즉, R2A 및 R2B로부터, R3A 및 R3B로부터, R4A 및 R4B로부터, 및/또는 R5A 및 R5B로부터) 형성되고 하나 이상의 R6으로 임의 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이 3 내지 8개의 환 원, 보다 바람직하게는 3, 4, 5 또는 6개의 환 원을 갖는 것이 바람직하다. 더욱이, 상기 사이클로알킬 또는 상기 헤테로사이클로알킬이 모노사이클릭인 것이 바람직하다. 따라서, 그룹의 임의의 상술한 쌍으로부터(즉, R2A 및 R2B로부터, R3A 및 R3B로부터, R4A 및 R4B로부터, 및/또는 R5A 및 R5B로부터) 형성되고 하나 이상의 R6으로 임의 치환된 사이클로알킬이 모노사이클릭 C3-8 사이클로알킬이고, 보다 바람직하게는 모노사이클릭 C3-5 사이클로알킬(예컨대, 사이클로프포릴)인 것이 특히 바람직하다. 그룹의 임의의 상술한 쌍으로부터 형성되고 하나 이상의 R6으로 임의 치환된 헤테로사이클로알킬이 모노사이클릭 3 내지 8원의 헤테로사이클로알킬, 보다 바람직하게는 모노사이클릭 4 내지 6원의 헤테로사이클로알킬(예컨대, 테트라하이드로푸라닐)인 것이 보다 특히 바람직하다.
상술한 바와 같이, 그룹 R2B 및 R4B, 또는 그룹 R2B 및 R5B, 또는 그룹 R3B 및 R5B는 상호 결합하여, C1-3 알킬렌을 형성할 수 있고, 여기서 상기 알킬렌은 하나 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 그룹 R6으로 임의 치환되고, 여기서 하나의 상기 알킬렌 내에 포함된 -CH2- 단위는 -O-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -CO-, -S-, -SO-, 및 -SO2-로부터 선택된 그룹으로 임의 대체된다. 상기 알킬렌이 임의의 그룹 R6으로 치환되지 않고 하나의 상기 알킬렌 내에 포함된 -CH2- 단위가 -O-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -CO-, 및 S-로부터, 보다 바람직하게는 -O-, -NH-, 및 -N(C1-5 알킬)-로부터 선택된 그룹으로 임의 대체된 것이 바람직하다. 더욱이, 상기 C1-3 알킬렌(즉, R2B 및 R4B로부터, 또는 R2B 및 R5B로부터, 또는 그룹 R3B 및 R5B로 부터 형성된 C1-3 알킬렌)은 바람직하게는 -CH2-, -CH2CH2- 및 -CH2CH2CH2-로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 상기 알킬렌은 -CH2- 또는 -CH2CH2-이다.
각각의 R6은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -S(C1-5 알킬렌)-SH, -S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-OH, -N(C1-5 알킬)-OH, -NH-O(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O(C1-5 할로알킬), -CN, -NO2, -CHO, -CO(C1-5 알킬), -COOH, -COO(C1-5 알킬), -O-CO(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO(C1-5 알킬), -NH-COO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -O-CO-NH(C1-5 알킬), -O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 -LAC-RAC로부터 독립적으로 선택된다.
바람직하게는, 각각의 R6은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O(C1-5 할로알킬), -CN, -CHO, -CO(C1-5 알킬), -COOH, -COO(C1-5 알킬), -O-CO(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO(C1-5 알킬), -NH-COO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -O-CO-NH(C1-5 알킬), -O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), 및 -SO-(C1-5 알킬)로부터 독립적으로 선택된다. 보다 바람직하게는, 각각의 R6은 C1-5 알킬, -OH, -O(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O(C1-5 할로알킬), 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된다.
각각의 L20은 결합, C1-5 알킬렌, C2-5 알케닐렌, 및 C2-5 알키닐렌으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 및 상기 알키닐렌은 할로겐, C1-5 할로알킬, -O(C1-5 할로알킬), -CN, -OR21, -NR21R21, -NR21OR21, -COR21, -COOR21, -OCOR21, -CONR21R21, -NR21COR21, -NR21COOR21, -OCONR21R21, -SR21, -SOR21, -SO2R21, -SO2NR21R21, -NR21SO2R21, -SO3R21, 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예컨대, 1, 2, 또는 3개)의 그룹으로 각각 임의 치환되고, 추가로 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌 내에 포함된 하나 이상(예컨대, 1, 2, 또는 3개)의 -CH2- 단위는 -O-, -NR21-, -CO-, -S-, -SO-, 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 각각 임의 대체된다.
바람직하게는, 각각의 L20은 결합 및 C1-5 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬렌은 할로겐, C1-5 할로알킬, -O(C1-5 할로알킬), -CN, -OR21, -NR21R21, -NR21OR21, -COR21, -COOR21, -OCOR21, -CONR21R21, -NR21COR21, -NR21COOR21, -OCONR21R21, -SR21, -SOR21, -SO2R21, -SO2NR21R21, -NR21SO2R21, -SO3R21, 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예컨대, 1, 2, 또는 3개)의 그룹으로 임의 치환되고, 추가로 여기서 상기 알킬렌 내에 포함된 하나 이상(예컨대, 1, 2, 또는 3개)의 -CH2- 단위는 -O-, -NR21-, -CO-, -S-, -SO-, 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 각각 임의로 대체된다. 보다 바람직하게는, 각각의 L20은 결합 및 C1-5 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬렌은 할로겐, C1-5 할로알킬, -O(C1-5 할로알킬), -CN, -OH, -O(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), 및 -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의 치환되고, 추가로 여기서 상기 알킬렌 내에 포함된 1 또는 2개의 -CH2- 단위는 -O-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -CO-, 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 각각 임의로 치환된다. 심지어 보다 바람직하게는, 각각의 L20은 결합 및 C1-5 알킬렌으로부터 독립적으로 선택된다. 여전히 심지어 보다 바람직하게는, 각각의 L20은 결합, 메틸렌, 에틸렌, 및 프로필렌으로부터 독립적으로 선택된다. 여전히 보다 바람직하게는, L20은 결합이다.
각각의 R20은 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 할로겐, C1-5 할로알킬, -O(C1-5 할로알킬), -CN, -OR22, -NR22R22, -NR22OR22, -COR22, -COOR22, -OCOR22, -CONR22R22, -NR22COR22, -NR22COOR22, -OCONR22R22, -SR22, -SOR22, -SO2R22, -SO2NR22R22, -NR22SO2R22, -SO3R22, -NO2, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 상기 알케닐 및 상기 알키닐은 하나 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 그룹 RAlk로 각각 임의 치환되고, 추가로 여기서 상기 카보사이클릴 및 상기 헤테로사이클릴은 하나 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 그룹 RCyc로 각각 임의 치환된다.
바람직하게는, 각각의 R20은 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 할로겐, C1-5 할로알킬, -O(C1-5 할로알킬), -CN, -OR22, -NR22R22, -COR22, -COOR22, -OCOR22, -CONR22R22, -NR22COR22, -SR22, -SOR22, -SO2R22, -SO2NR22R22, -NR22SO2R22, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 상기 알케닐 및 상기 알키닐은 하나 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 그룹 RAlk로 각각 임의 치환되고, 추가로 여기서 상기 사이클로알킬, 상기 아릴, 상기 헤테로사이클로알킬 및 상기 헤테로아릴은 하나 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 그룹 RCyc로 각각 임의 치환된다. 보다 바람직하게는, 각각의 R20은 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 할로겐, C1-5 할로알킬, -O(C1-5 할로알킬), -CN, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -CHO, -CO(C1-5 알킬), -COOH, -COO(C1-5 알킬), -O-CO(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 사이클로알킬, 상기 아릴, 상기 헤테로사이클로알킬 및 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 그룹 RCyc로 각각 임의 치환된다. 심지어 보다 바람직하게는, 각각의 R20은 수소, C1-5 알킬(예컨대, 부틸 또는 펜틸), 할로겐, C1-5 할로알킬(예컨대, -CF3), -O(C1-5 할로알킬), -CN, -OH, -O(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 사이클로알킬, 상기 아릴, 상기 헤테로사이클로알킬 및 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 그룹 RCyc로 각각 임의 치환된다. 여전히 심지어 보다 바람직하게는, 각각의 R20은 수소, 부틸, 펜틸, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 사이클로알킬, 상기 아릴, 상기 헤테로사이클로알킬 및 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 그룹 RCyc로 각각 임의 치환된다. 여전히 보다 바람직하게는, 각각의 R20은 독립적으로 수소, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 및 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 그룹 RCyc로 각각 임의 치환된다.
L20 및 R20의 상기 정의에 따라서, 각각의 그룹 -L20-R20이 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 할로겐, C1-5 할로알킬, -(C0-5 알킬렌)-O(C1-5 할로알킬), -(C0-5 알킬렌)-CN, -(C0-5 알킬렌)-OH, -(C0-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌)-NH2, -(C0-5 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌)-CHO, -(C0-5 알킬렌)-CO(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌)-COOH, -(C0-5 알킬렌)-COO(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌)-O-CO(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-5 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌)-NH-CO(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌) N(C1-5 알킬)-CO(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌)-SH, -(C0-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-5 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌)-사이클로알킬, -(C0-5 알킬렌)-아릴, -(C0-5 알킬렌)-헤테로사이클로알킬, 및 -(C0-5 알킬렌)-헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 -(C0-5 알킬렌)-사이클로알킬 내 사이클로알킬 모이어티, 상기 -(C0-5 알킬렌)-아릴 내 아릴 모이어티, 상기 -(C0-5 알킬렌)-헤테로사이클로알킬 내 헤테로사이클로알킬 모이어티, 및 상기 -(C0-5 알킬렌)-헤테로아릴 내 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의 그룹 RCyc로 각각 임의 치환된다. 심지어 보다 바람직하게는, 각각의 그룹 -L20-R20은 수소, C1-5 알킬(예컨대, 부틸 또는 펜틸), 할로겐, C1-5 할로알킬(예컨대, -CF3), -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 할로알킬)(예컨대, -OCF3), -(C0-3 알킬렌) -CN, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, -(C0-3 알킬렌)-아릴, -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬, 및 -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬 내 사이클로알킬 모이어티, 상기 -(C0-3 알킬렌)-아릴 내 아릴 모이어티, 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬 내 헤테로사이클로알킬 모이어티, 및 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴 내 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의 그룹 RCyc로 각각 임의 치환된다. 여전히 심지어 보다 바람직하게는, 각각의 그룹 -L20-R20은 수소, 부틸, 펜틸, -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, -(C0-3 알킬렌)-아릴, -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬, 및 -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬 내 사이클로알킬 모이어티, 상기 -(C0-3 알킬렌)-아릴 내 아릴 모이어티, 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬 내 헤테로사이클로알킬 모이어티, 및 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴 내 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의 그룹 RCyc로 각각 임의 치환된다. 여전히 보다 바람직하게는, 각각의 그룹 L20-R20은 수소, -(C0-3 알킬렌)-아릴 및 -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 -(C0-3 알킬렌)-아릴 내 아릴 모이어티 및 상기 -(C0-3 알킬렌)-헤테로아릴 내 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의 그룹 RCyc로 각각 임의 치환된다. 그룹 -L20-R20의 전술한 바람직한 정의 중 각각 하나와 관련하여, 최대 1개 또는 2개의 그룹 -L20-R20이 수소와 상이한 것이 추가로 바람직하고, 최대 1개의 그룹 -L20-R20이 수소와는 상이한 것이 심지어 보다 바람직하다(그러나, 화학식 I의 화합물 내에 존재할 수 있는 임의의 다른 그룹 -L20-R20은 수소이다). 바람직한 그룹 -L20-R20의 구체적인 예는 특히, n-부틸, 사이클로헥실, -(C0-3 알킬렌)-페닐(예컨대, 페닐 또는 벤질), -(C0-3 알킬렌)-페닐-할로겐(예컨대, 4-클로로페닐 또는 4-클로로벤질), 또는 -(C0-3 알킬렌)-이미다졸릴(예컨대, 3-(이미다졸-5-일)프로필)을 포함한다.
각각의 R21 및 각각의 R22는 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 상기 알케닐 및 상기 알키닐은 하나 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 그룹 RAlk로 각각 임의 치환되고, 또한 여기서 상기 카보사이클릴 및 상기 헤테로사이클릴은 하나 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 그룹 RCyc로 각각 임의 치환된다.
바람직하게는, 각각의 R21 및 각각의 R22는 수소 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬은 하나 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 그룹 RAlk로 임의 치환된다. 보다 바람직하게는, 각각의 R21 및 각각의 R22는 수소 및 C1-5 알킬(예컨대, 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택된다.
각각의 RAlk는 -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -S(C1-5 알킬렌)-SH, -S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-OH, -N(C1-5 알킬)-OH, -NH-O(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O(C1-5 할로알킬), -CN, -NO2, -CHO, -CO(C1-5 알킬), -COOH, -COO(C1-5 알킬), -O-CO(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO(C1-5 알킬), -NH-COO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -O-CO-NH(C1-5 알킬), -O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 -LAC-RAC로부터 독립적으로 선택된다.
바람직하게는, 각각의 RAlk는 -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O(C1-5 할로알킬), -CN, -CHO, -CO(C1-5 알킬), -COOH, -COO(C1-5 알킬), -O-CO(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO(C1-5 알킬), -NH-COO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -O-CO-NH(C1-5 알킬), -O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 보다 바람직하게는, 각각의 RAlk는 -OH, -O(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O(C1-5 할로알킬), 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된다.
각각의 RCyc는 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -S(C1-5 알킬렌)-SH, -S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-OH, -N(C1-5 알킬)-OH, -NH-O(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O(C1-5 할로알킬), -CN, -NO2, -CHO, -CO(C1-5 알킬), -COOH, -COO(C1-5 알킬), -O-CO(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO(C1-5 알킬), -NH-COO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -O-CO-NH(C1-5 알킬), -O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 -LAC-RAC로부터 독립적으로 선택된다.
바람직하게는, 각각의 RCyc는 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O(C1-5 할로알킬), -CN, -CHO, -CO(C1-5 알킬), -COOH, -COO(C1-5 알킬), -O-CO(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO(C1-5 알킬), -NH-COO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -O-CO-NH(C1-5 알킬), -O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 보다 바람직하게는, 각각의 RCyc는 C1-5 알킬, -OH, -O(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O(C1-5 할로알킬), 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된다.
각각의 LAC는 결합, C1-5 알킬렌, C2-5 알케닐렌, 및 C2-5 알키닐렌으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 및 상기 알키닐렌은 할로겐, C1-5 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), 및 -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예컨대, 1, 2, 또는 3개)의 그룹으로 각각 임의 치환되고, 추가로 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌 내에 포함된 하나 이상(예컨대, 1, 2, 또는 3개)의 -CH2- 단위는 -O-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -CO-, -S-, -SO-, 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 각각 임의로 대체된다.
각각의 RAC는 -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -S(C1-5 알킬렌)-SH, -S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-OH, -N(C1-5 알킬)-OH, -NH-O(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O(C1-5 할로알킬), -CN, -NO2, -CHO, -CO(C1-5 알킬), -COOH, -COO(C1-5 알킬), -O-CO(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO(C1-5 알킬), -NH-COO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -O-CO-NH(C1-5 알킬), -O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 및 상기 헤테로사이클로알킬은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 할로겐, C1-5 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), 및 N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)하나 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 그룹으로 각각 임의 치환된다.
n은 0, 1 또는 2이다. 바람직하게는, n은 0이다.
변수 n은 화학식 I의 화합물 내 상응하는 그룹 -S(=O)n- 내 황 원자에 부착된 =O 그룹의 수를 나타냄이 이해될 것이다. 따라서, n이 0인 경우, 그룹 -S(=O)n-은 그룹 -S-이다. n이 1인 경우, 그룹 -S(=O)n-은 그룹 -SO-이다. n이 2인 경우, 그룹 -S(=O)n-은 그룹 -SO2-이다.
L은 공유 결합 또는 C1-5 알킬렌이고, 여기서 상기 C1-5 알킬렌은 하나 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 그룹 RL로 임의 치환되고, 추가로 여기서 상기 알킬렌 내에 포함된 하나 이상(예컨대, 1 또는 2개)의 -CH2- 단위는 사이클로알킬렌 및 헤테로사이클로알킬렌으로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 각각 임의로 대체된다.
상기 사이클로알킬렌(이는 그룹 L내 알킬렌 내 -CH2- 단위를 대체한다)은 C3-5 사이클로알킬렌, 보다 바람직하게는 사이클로프로필렌인 것이 바람직하다. 상기 사이클로알킬렌(상기 C3-5 사이클로알킬렌 또는 상기 사이클로프로필렌 포함)이 동일한 환 탄소 원자를 통해 화합물의 나머지에 부착된(즉, 상기 사이클로알킬렌은 사이클로알칸-1,1-디일 그룹이다) 것이 또한 바람직하다. 또한, 상기 헤테로사이클로알킬렌(이는 그룹 L내 알킬렌 내 -CH2- 단위를 대체한다)이 3 내지 5개의 환 원을 갖는 헤테로사이클로알킬렌, 보다 바람직하게는 3 내지 5개의 환 원을 갖는 헤테로사이클로알킬렌, 여기서 1개의 환 원은 O, S 및 N로부터 선택된 헤테로원자(및 나머지 환 원은 탄소 원자이다)이고, 예를 들면, 예컨대, 옥세타닐렌이 바람직하다. 상기 헤테로사이클로알킬렌이 동일한 환 탄소 원자를 통해 화합물의 나머지에 부착된 것이 또한 바람직하다(예컨대, 옥세탄-3,3-디일에서와 같이). L이, 하나의 -CH2- 단위가 예컨대, 사이클로프로판-1,1-디일에 의해 대체된 메틸렌인 경우, 수득되는 그룹 L은 사이클로프로판-1,1-디일인 것이 바람직할 것이다.
바람직하게는, L은 공유 결합 또는 C1-3 알킬렌(예컨대, -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-)이고, 여기서 상기 C1-3 알킬렌은 하나 이상(예컨대, 1 또는 2개)의 그룹 RL로 임의 치환되고, 추가로 여기서 상기 C1-3 알킬렌 내에 포함된 하나의 -CH2- 단위는 사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알킬렌으로 임의 대체된다. 보다 바람직하게는, L은 공유 결합, 메틸렌, 에틸렌, 사이클로알킬렌(예컨대, 사이클로프로판-1,1-디일), 또는 헤테로사이클로알킬렌(예컨대, 옥세탄-3,3-디일)이고, 여기서 상기 메틸렌 또는 상기 에틸렌은 하나의 RL(예컨대, =O)로 임의 치환된다. 심지어 보다 바람직하게는, L은 공유 결합, -CH2-, 또는 -C(=O)CH2-이고, 여기서 상기 -C(=O)CH2-는 이의 C(=O) 탄소 원자를 통해 그룹 Het에 및 이의 -CH2-탄소 원자를 통해 화학식 I내 그룹 -S(=O)n-에 부착된다. 여전히 심지어 보다 바람직하게는, L은 공유 결합 또는 -CH2-이다. 여전히 보다 바람직하게는, L은 -CH2-이다.
각각의 RL은 -OH, -O(C1-5 알킬), =O, -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, -CF3, -CN, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
바람직하게는, 각각의 RL은 -OH, -O(C1-5 알킬) 및 =O로부터 독립적으로 선택된다. 특히, RL은, 예컨대, 그룹 Het를 또한 지니는 L의 탄소 원자에 부착된 =O일 수 있다.
그룹 Het는 다음 그룹 중 임의의 하나로부터 선택된 사이클릭 그룹이다:
Figure pct00033
Figure pct00034
여기서 상기 나타낸 그룹 각각은 하나 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 그룹 RHet로 임의 치환되고;
여기서 각각의 m은 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
여기서 각각의 환 원자 Y는 S, O, SO2, NH 및 CH2로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 각각의 환 원자 Z는 독립적으로 C 또는 N이고;
여기서 환 내에 나타낸 기호 "(N)"(예컨대,
Figure pct00035
에서와 같이)는 각각의 환의 0, 1, 2 또는 3개의 환 원자(들)가 질소 환 원자(들)임을 나타낸다.
변수 m은 각각의 환 원자의 수를 나타내는 것으로 이해될 것이다. 따라서, 예를 들면, 그룹
Figure pct00036
내 m이 1, 2 또는 3인 경우, 상응하는 그룹은 다음 구조를 가질 것이다:
Figure pct00037
.
또한, 상술한 바와 같이, 각각의 m의 값은 독립적으로(즉, 임의의 다른 m의 값과는 독립적으로) 선택된다. 결과적으로, 그룹 Het이 하나 이상의 변수 m을 함유하는 경우, 각각의 변수 m은 동일한 값 또는 상이한 값을 가질 수 있다.
바람직하게는, 각각의 m은 독립적으로 1 또는 2이다.
상기 설명한 바와 같이,
Figure pct00038
내에서와 같은, 환 내 기호 "(N)"은 각각의 환의 0, 1, 2 또는 3개의 환 원자(들)가 질소 환 원자(들)임을 나타낸다. 나머지 환 원자는 탄소 환 원자이다. 따라서, 환
Figure pct00039
(이는 환 시스템의 일부를 형성할 수 있다)은 페닐 환, 피리딘 환, 디아진 환, 또는 트리아진 환일 수 있다.
기호 "(N)"을 환 내에 나타낸 경우, 각각의 환의 0, 1 또는 2개의 환 원자(들)는 질소 환 원자(들)인 것이 바람직하다.
그룹 Het는 특히 다음 그룹 중 임의의 하나로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00040
Figure pct00041
여기서 상기 나타낸 그룹 각각은 하나 이상의 RHet로 임의 치환되고;
여기서 각각의 m은 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
여기서 각각의 환 원자 Y는 S, O, SO2, NH 및 CH2로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 각각의 환 원자 Z는 독립적으로 C 또는 N이고;
여기서 환 내에 나타낸 기호 "(N)"은 각각의 환의 0, 1, 2 또는 3개의 환 원자(들)가 질소 환 원자(들)임을 나타낸다.
그룹 Het가 다음 그룹 중 임의의 하나로부터 선택된 사이클릭 그룹인 것이 바람직하다:
Figure pct00042
여기서 상기 나타낸 그룹 각각은 하나 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 그룹 RHet로 임의 치환되고;
여기서 각각의 m은 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
여기서 각각의 환 원자 Y는 S, O, SO2, NH 및 CH2로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 각각의 환 원자 Z는 독립적으로 C 또는 N이고;
여기서 환 내에 나타낸 기호 "(N)"은 각각의 환의 0, 1, 2 또는 3개의 환 원자(들)가 질소 환 원자(들)임을 나타낸다.
보다 바람직하게는, Het는 하나 이상의 그룹 RHet로 임의 치환된 그룹
Figure pct00043
이고 여기서 m은 1 또는 2이고, 여기서 Y는 S, O 또는 SO2이다.
심지어 보다 바람직하게는, Het는 하나 이상의 그룹 RHet로 임의 치환된 그룹
Figure pct00044
이고, 여기서 m은 1 또는 2이다.
여전히 심지어 보다 바람직하게는, Het는 하나 이상의 그룹 RHet로 임의 치환된 그룹
Figure pct00045
이다.
예를 들면, Het는 다음 그룹 중 임의의 하나일 수 있다:
Figure pct00046
여기서 상기 나타낸 그룹 각각은 하나 이상의 그룹 RHet으로 임의로 추가로 치환된다(바람직하게는, 이러한 그룹 각각은 RHet로 추가로 치환되지 않는다).
또한, L 및 Het의 상기 정의에 따라서, 모이어티 -L-Het가 다음 그룹 중 임의의 하나로부터 선택된 것이 특히 바람직하다:
Figure pct00047
Figure pct00048
여기서 상기 나타낸 그룹 각각 내의 사이클릭 모이어티 (Het)는 하나 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 그룹 RHet로 임의 치환되고;
여기서 각각의 m은 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
여기서 각각의 환 원자 Y는 S, O, SO2, NH 및 CH2로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 각각의 환 원자 Z는 독립적으로 C 또는 N이고;
여기서 환 내에 나타낸 기호 "(N)"은 각각의 환의 0, 1, 2 또는 3개의 환 원자(들)가 질소 환 원자(들)임을 나타낸다.
심지어 보다 바람직하게는, 모이어티 -L-Het는 다음 그룹:
Figure pct00049
및
Figure pct00050
중 임의의 하나로부터 선택되고;
여기서 상기 나타낸 그룹 각각 내의 비사이클릭 모이어티(Het)는 하나 이상의 그룹 RHet로 임의 치환되고, 여기서 각각의 m은 독립적으로 1 또는 2이고, 여기서 각각의 Y는 독립적으로 S, O 또는 SO2이다.
여전히 심지어 보다 바람직하게는, 모이어티 -L-Het는 그룹
Figure pct00051
또는
Figure pct00052
이고, 이는 하나 이상의 그룹 RHet로 임의 치환된다.
여전히 보다 바람직하게는, 모이어티 -L-Het는 하나 이상의 그룹 RHet로 임의 치환된 그룹
Figure pct00053
이다.
각각의 RN은 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -O(C1-5 알킬), -CO(C1-5 알킬), -COO(C1-5 알킬), 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 상기 알케닐, 상기 알키닐, 상기 -O(C1-5 알킬) 내 알킬 모이어티, 상기 -CO(C1-5 알킬) 내 알킬 모이어티, 및 상기 -COO(C1-5 알킬) 내 알킬 모이어티는 하나 이상(예컨대, 1, 2, 또는 3개)의 그룹 RAlk로 각각 임의 치환되고, 여기서 상기 카보사이클릴 및 상기 헤테로사이클릴은 하나 이상(예컨대, 1, 2, 또는 3개)의 그룹 RCyc로 각각 임의 치환되고; 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2개의 그룹 RN은 또한 상호 결합하여, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 하나 이상(예컨대, 1, 2, 또는 3개)의 그룹 RCyc로 임의 치환된 헤테로사이클릴을 형성한다.
바람직하게는, 각각의 RN은 수소, C1-5 알킬, -O(C1-5 알킬), 및 -CO(C1-5 알킬)으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 상기 -O(C1-5 알킬) 내 알킬 모이어티, 및 상기 -CO(C1-5 알킬) 내 알킬 모이어티는 하나 이상의 그룹 RAlk로 각각 임의 치환되고; 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2개의 그룹 RN은 또한 상호 결합하여 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 하나 이상의 그룹 RCyc로 임의 치환된 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다. 보다 바람직하게는, 각각의 RN은 수소, C1-5 알킬, -O(C1-5 알킬), 및 CO(C1-5 알킬)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 상기 -O(C1-5 알킬) 내 알킬 모이어티, 및 상기 -CO(C1-5 알킬) 내 알킬 모이어티는 하나 이상의 그룹 RAlk로 각각 임의 치환된다. 심지어 보다 바람직하게는, 각각의 RN은 수소, C1-5 알킬, -O(C1-5 알킬), 및 -CO(C1-5 알킬)로부터 독립적으로 선택된다. 여전히 심지어 보다 바람직하게는, 각각의 RN은 수소 및 C1-5 알킬(예컨대, 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택된다.
각각의 RHet는 독립적으로 그룹 -LH1-RH1이고; Het의 동일한 탄소 환 원자에 부착된, 임의의 2개의 그룹 RHet는 또한 상호 결합하여, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상(예컨대, 1, 2, 또는 3개)의 그룹 RCyc로 임의 치환되고; Het의 상이한 환 원자에 부착된, 임의의 2개의 그룹 RHet는 또한 상호 결합하여 C1-5 알킬렌을 형성할 수 있고, 여기서 상기 알킬렌은 하나 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 그룹 RCyc로 임의 치환되고, 여기서 하나의 상기 알킬렌 내에 포함된 -CH2- 단위는 -O-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -CO-, -S-, -SO-, 및 -SO2-로부터 선택된 그룹으로 임의 대체된다.
임의의 치환체 RHet는, 존재하는 경우, 상응하는 그룹 Het의 임의의 탄소 환 원자 또는 임의의 질소 환 원자에 부착될 수 있고, 이러한 탄소 또는 질소 환 원자는 또한 수소 원자를 지닐 수 있음(즉, RHet의 부재)이 이해될 것이다. 유사하게, 2개의 그룹 RHet(이는 그룹 Het의 동일한 환 원자에 부착된다)는 상호 결합하여 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬(상술한 바와 같이)을 형성하는 경우, 이러한 그룹 RHet는 2개의 수소 원자를 또한 지닐 수 있는 Het의 임의의 탄소 환 원자에 부착될 수 있다(즉, 2개의 그룹 RHet의 부재). 더욱이, 2개의 그룹 RHet(이는 Het의 상이한 환 원자에 부착된다)이 상호 결합하여 C1-5 알킬렌(상술한 바와 같이)을 형성하는 경우, 이러한 그룹 RHet는 상응하는 그룹 Het의 임의의 탄소 환 원자 또는 임의의 질소 환 원자에 부착될 수 있고, 이러한 탄소 또는 질소 환 원자는 달리(즉, RHet의 부재) 수소 원자를 지닐 수 있다.
상술한 바와 같이, Het의 동일한 탄소 환 원자에 부착된, 임의의 2개의 그룹 RHet는 상호 결합하여, 이러한 탄소 환 원자와 함께, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬(이는 하나 이상의 그룹 RCyc로 임의 치환된다)을 형성할 수 있다. 이러한 2개의 그룹 RHet로부터 형성되고 하나 이상의 그룹 RCyc로 임의 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이 3 내지 14개의 환원, 보다 바람직하게는 3 내지 10개(즉, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개)의 환원을 갖는 것이 바람직하다. 더욱이, 상기 사이클로알킬 또는 상기 헤테로사이클로알킬이 모노사이클릭, 브릿지된 폴리사이클릭(예컨대, 브릿지된 비사이클릭), 또는 융합된 폴리사이클릭(예컨대, 융합된 비사이클릭)인 것이 바람직하고; 보다 바람직하게는, 상기 사이클로알킬 또는 상기 헤테로사이클로알킬은 모노사이클릭 또는 브릿지된 비사이클릭이다. 2개의 그룹 RHet로부터 형성되고 하나 이상의 그룹 RCyc로 임의 치환된 사이클로알킬이 모노사이클릭 C3-7 사이클로알킬(예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 사이클로헵틸) 또는 비사이클릭 브릿지된 C7-10 사이클로알킬(예컨대, 노르보르나닐 또는 아다만틸)인 것이 특히 바람직하다. 2개의 그룹 RHet로부터 형성되고 하나 이상의 그룹 RCyc로 임의 치환된 헤테로사이클로알킬이 모노사이클릭 3 내지 7원의 헤테로사이클로알킬(예컨대, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 또는 티아닐) 또는 비사이클릭 브릿지된 7 내지 10원의 헤테로사이클로알킬(예컨대, 퀴누클리디닐 또는 노르트로파닐)인 것이 보다 특히 바람직하다.
또한 상술한 바와 같이, Het의 상이한 환 원자에 부착된, 임의의 2개의 그룹 RHet는, 상호 결합하여, C1-5 알킬렌(예컨대, C1-3 알킬렌)을 형성할 수 있고, 여기서 상기 알킬렌은 하나 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 그룹 RCyc로 임의 치환되고, 여기서 하나의 상기 알킬렌 내에 포함된 -CH2- 단위는 -O-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -CO-, -S-, -SO-, 및 -SO2-로부터 선택된 그룹으로 임의 대체된다. 상기 알킬렌이 1 또는 2개의 그룹 RCyc로 임의 치환된 것이 바람직하고, 하나의 상기 알킬렌 내에 포함된 -CH2- 단위가 -O-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -CO-, 및 -S-로부터, 보다 바람직하게는 -O-, -NH-, 및 -N(C1-5 알킬)-로부터 선택된 그룹으로 임의 대체된 것이 보다 바람직하다. 더욱이, 상기 C1-5 알킬렌은 바람직하게는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- 및 -CH2CH2CH2CH2CH2-로부터 바람직하게 선택된다. 특히, 상기 알킬렌이 C1-3 알킬렌(보다 바람직하게는 -CH2- 또는 -CH2CH2-)이고, 상호 결합하여 알킬렌을 형성하는 2개의 그룹 RHet를 지니는 Het의 2개의 환 원자가 Het의 인접하지 않은 환 원자인 것이 바람직하고; 따라서, 2개의 상호 결합된 그룹 RHet를 지니는 Het의 2개의 환 원자 사이에 적어도 하나의 다른 환 원자(예컨대, 1, 2 또는 3개의 다른 환 원자)가 존재하는 것이 바람직하다. 그러나, Het의 인접한 환 원자에 부착된 2개의 그룹 RHet가 상호 결합하여 알킬렌(이는 하나 이상의 RCyc로 임의 치환되고, 여기서 알킬렌 내에 포함된 하나의 -CH2- 단위는 상기 정의된 바와 같이, 임의 대체된다)을 형성하는 경우, 상기 알킬렌이 C3-5 알킬렌, 예를 들면, 예컨대, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2CH2CH2-인 것이 바람직하다.
달리 정의하지 않는 한, 각각의 RHet가 독립적으로 그룹 -LH1-RH1(즉, 그룹 RHet는 상호 결합하지 않는다)인 것이 바람직하다.
각각의 LH1은 결합, C1-5 알킬렌, C2-5 알케닐렌, 및 C2-5 알키닐렌으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 및 상기 알키닐렌은 할로겐, C1-5 할로알킬, -O(C1-5 할로알킬), -CN, -ORH2, -NRH2RH2, -N+RH2RH2RH2, -NRH2ORH2, -CORH2, -COORH2, -OCORH2, -CONRH2RH2, -NRH2CORH2, -NRH2COORH2, -OCONRH2RH2, -SRH2, -SORH2, -SO2RH2, -SO2NRH2RH2, -NRH2SO2RH2, -SO3RH2, 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예컨대, 1, 2, 또는 3개)의 그룹으로 각각 임의 치환되고 또한 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌 내에 포함된 하나 이상(예컨대, 1 또는 2개)의 -CH2- 단위는 -O-, -NRH2-, -CO-, -S-, -SO-, 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 각각 임의로 대체된다.
바람직하게는, 각각의 LH1은 결합 및 C1-5 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬렌은 할로겐, C1-5 할로알킬, -O(C1-5 할로알킬), -CN, -ORH2, -NRH2RH2, -N+RH2RH2RH2, -NRH2ORH2, -CORH2, -COORH2, -OCORH2, -CONRH2RH2, -NRH2CORH2, -NRH2COORH2, -OCONRH2RH2, -SRH2, -SORH2, -SO2RH2, -SO2NRH2RH2, -NRH2SO2RH2, -SO3RH2, 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예컨대, 1, 2, 또는 3개)의 그룹으로 임의 치환되고, 또한 여기서 상기 알킬렌 내에 포함된 하나 이상(예컨대, 1, 2, 또는 3개)의 -CH2- 단위는 -O-, -NRH2-, -CO-, -S-, -SO-, 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 각각 임의로 치환된다. 보다 바람직하게는, 각각의 LH1은 결합 및 C1-5 알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬렌은 할로겐, C1-5 할로알킬, -O(C1-5 할로알킬), -CN, -OH, -O(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), 및 -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의 치환되고, 또한 여기서 상기 알킬렌 내에 포함된 1 또는 2개의 -CH2- 단위는 -O-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -CO-, 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 각각의 임의로 대체된다. 심지어 보다 바람직하게는, 각각의 LH1은 결합 및 C1-5 알킬렌(예컨대, 메틸렌 또는 에틸렌)으로부터 독립적으로 선택된다. 여전히 심지어 보다 바람직하게는, LH1은 결합이다.
각각의 RH1는 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 할로겐, C1-5 할로알킬, -O(C1-5 할로알킬), -CN, -ORH3, -NRH3RH3, -N+RH3RH3RH3, -NRH3ORH3, -CORH3, -COORH3, -OCORH3, -CONRH3RH3, -NRH3CORH3, -NRH3COORH3, -OCONRH3RH3, -SRH3, -SORH3, -SO2RH3, -SO2NRH3RH3, -NRH3SO2RH3, -SO3RH3, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 상기 알케닐 및 상기 알키닐은 하나 이상(예컨대, 1, 2, 또는 3개)의 그룹 RAlk로 각각 임의 치환되고 또한 여기서 상기 카보사이클릴 및 상기 헤테로사이클릴은 하나 이상(예컨대, 1, 2, 또는 3개)의 그룹 RCyc로 각각 임의 치환된다.
바람직하게는, 각각의 RH1은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 할로겐, C1-5 할로알킬, -O(C1-5 할로알킬), -CN, -ORH3, -NRH3RH3, -N+RH3RH3RH3, -CORH3, -COORH3, -OCORH3, -CONRH3RH3, -NRH3CORH3, -SRH3, -SORH3, -SO2RH3, -SO2NRH3RH3, -NRH3SO2RH3, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 상기 알케닐 및 상기 알키닐은 하나 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 그룹 RAlk로 각각 임의 치환되고 또한 여기서 상기 사이클로알킬, 상기 아릴, 상기 헤테로사이클로알킬 및 상기 헤테로아릴은 하나 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 그룹 RCyc로 각각 임의 치환된다. 보다 바람직하게는, 각각의 RH1은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 할로겐, C1-5 할로알킬, -O(C1-5 할로알킬), -CN, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -CHO, -CO(C1-5 알킬), -COOH, -COO(C1-5 알킬), -O-CO(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 사이클로알킬, 상기 아릴, 상기 헤테로사이클로알킬 및 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 그룹 RCyc로 각각 임의 치환된다. 심지어 보다 바람직하게는, 각각의 RH1은 C1-5 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸), 할로겐, C1-5 할로알킬(예컨대, -CF3), -O(C1-5 할로알킬), -CN, -OH, -O(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 사이클로알킬, 상기 아릴, 상기 헤테로사이클로알킬 및 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 그룹 RCyc로 각각 임의 치환된다.
LH1 및 RH1의 상기 정의에 따라서, 각각의 그룹 -LH1-RH1은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 할로겐, C1-5 할로알킬, -(C0-5 알킬렌)-O(C1-5 할로알킬), -(C0-5 알킬렌)-CN, -(C0-5 알킬렌)-OH, -(C0-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌)-NH2, -(C0-5 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌)-CHO, -(C0-5 알킬렌)-CO(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌)-COOH, -(C0-5 알킬렌)-COO(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌)-O-CO(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-5 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌)-NH-CO(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌)-SH, -(C0-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-5 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌)-사이클로알킬, -(C0-5 알킬렌)-아릴(예컨대, 페닐 또는 벤질), -(C0-5 알킬렌)-헤테로사이클로알킬, 및 -(C0-5 알킬렌)-헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 -(C0-5 알킬렌)-사이클로알킬 내 사이클로알킬 모이어티, 상기 -(C0-5 알킬렌)-아릴 내 아릴 모이어티, 상기 -(C0-5 알킬렌)-헤테로사이클로알킬 내 헤테로사이클로알킬 모이어티, 및 상기 -(C0-5 알킬렌)-헤테로아릴 내 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의 그룹 RCyc로 각각 임의 치환된다.
그룹 -LH1-RH1이 Het의 탄소 환 원자에 부착되고, 이러한 탄소 환 원자가 환 원자에 인접하고 이를 통해 Het가 그룹 L에 부착된 경우, 이러한 그룹 -LH1-RH1은 특히, C1-5 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필), 사이클로알킬(예컨대, 사이클로프로필), 또는 할로겐(예컨대, -I)일 수 있다.
각각의 RH2 및 각각의 RH3은 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 상기 알케닐 및 상기 알키닐은 하나 이상(예컨대, 1, 2, 또는 3개)의 그룹 RAlk로 각각 임의 치환되고, 또한 여기서 상기 카보사이클릴 및 상기 헤테로사이클릴은 하나 이상(예컨대, 1, 2, 또는 3개)의 그룹 RCyc로 각각 임의 치환된다.
바람직하게는, 각각의 RH2 및 각각의 RH3은 수소 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬은 하나 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 그룹 RAlk로 임의 치환된다. 보다 바람직하게는, 각각의 RH2 및 각각의 RH3은 수소 및 C1-5 알킬(예컨대, 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택된다.
또한, 본 발명에 따라서, 다음의 화합물이 화학식 I의 화합물로부터 배제된다:
3-((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일티오)메틸)-2,3,5,6-테트라하이드로이미다조[2,1-b]티아졸-3-올;
2-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일티오)-2,3,5,6-테트라하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일티오)-2,3,5,6-테트라하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
2-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일티오)-1-(2-머캅토-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)에타논;
5-클로로-6-((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일티오)메틸)피리미딘-2,4-디올;
5-메틸-6-((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일티오)메틸)피리미딘-2,4-디올;
6-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일티오)-9H-푸린;
2-클로로-6-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일티오)-9H-푸린;
2-아미노-6-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일티오)-9H-푸린;
8-이소프로폭시-7-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일티오)-5-(1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일티오)퀴놀린; 및
2-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일티오)-1-(피리딘-3-일)에타논.
따라서, 본 발명은 선행 단락에 나타낸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이 아니다.
화학식 I의 정의에 따라서, 본 발명은 화학식 I에 포함되지 않는, 다음의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이 아니다:
4-(2-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일티오)에틸)모르폴린;
1-(2-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일티오)에틸)피페리딘;
1-(2-(4-페닐-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일티오)에틸)피페리딘;
1-(2-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일티오)에틸)-4-메틸피페라진;
1-(2-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일티오)에틸)아제판;
2-(2-(2-메틸-5-니트로-1H-이미다졸-1-일)에틸티오)-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘;
1-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일티오)에타논;
1-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일티오)프로판-1-온;
1-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-1,3-디아제핀-2-일티오)에타논; 및
1-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-1,3-디아제핀-2-일티오)프로판-1-온.
더욱이, 다음 조건의 임의의 하나 이상(특히 모두)이 화학식 I에 적용되는 것이 바람직하다:
-Het가 하나 이상의 그룹 RHet로 임의 치환된 그룹
Figure pct00054
이고, 여기서 Y가 S이고 각각의 m이 1이고, L이 -CH2-인 경우, X가
Figure pct00055
인 경우, 및 R1, R2A, R2B, R3A 및 R3B가 각각 수소인 경우, RHet는 -OH가 아니고;
-Het가 하나 이상의 그룹 RHet로 임의 치환된 그룹
Figure pct00056
이고, 여기서 Y가 S이고 각각의 m이 1인 경우, X가
Figure pct00057
인 경우, 및 R1, R2A, R2B, R3A 및 R3B가 각각 수소인 경우, L은 공유 결합이 아니고;
-Het가 하나 이상의 그룹 RHet로 임의 치환된 그룹
Figure pct00058
인 경우, X가
Figure pct00059
인 경우, 및 R1, R2A, R2B, R3A 및 R3B가 각각 수소인 경우, RL은 =O이 아니고;
-Het가 하나 이상의 그룹 RHet로 임의 치환된 그룹
Figure pct00060
이고, 여기서 Y가 NH인 경우, X가
Figure pct00061
인 경우, 및 R1, R2A, R2B, R3A 및 R3B가 각각 수소인 경우, L은 공유 결합이 아니고;
-Het가 하나 이상의 그룹 RHet로 임의 치환된 그룹
Figure pct00062
이고, 여기서 Z가 C이고 기호 "(N)"로 표시된 환이 0개의 질소 환 원자를 함유하는 경우, X가
Figure pct00063
인 경우, R1이 메틸인 경우, 및 R2A, R2B, R3A 및 R3B가 각각 수소인 경우, L은 공유 결합이 아니고;
-Het가 하나 이상의 그룹 RHet로 임의 치환된 그룹
Figure pct00064
이고, 여기서 Y가 S이고 m이 1인 경우, X가
Figure pct00065
인 경우, 및 R1, R2A, R2B, R3A 및 R3B가 각각 수소인 경우, L은 공유 결합이 아니고;
-Het가 하나 이상의 그룹 RHet로 임의 치환된 그룹
Figure pct00066
이고, 여기서 Z가 C인 경우, X가
Figure pct00067
인 경우, 및 R1, R2A, R2B, R3A 및 R3B가 각각 수소인 경우, RL은 =O가 아니고;
-Het가 하나 이상의 그룹 RHet로 임의 치환된 그룹
Figure pct00068
이고, X가
Figure pct00069
이고, R1, R2A, R2B, R3A 및 R3B가 각각 수소인 경우, L은 -CH2-가 아니다.
화학식 I의 화합물이 비-염 형태(non-salt form) 또는 각각의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로서, 본 명세서의 실시예 단락, 예를 들면, 하기 추가로 기술된 실시예 1 내지 70 중 임의의 하나에 기술된 화학식 I의 구체적인 화합물 중 하나인 것이 특히 바람직하다.
따라서, 화학식 I의 화합물이 다음으로부터 선택된 것이 특히 바람직하다:
3-(((3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
트랜스-3-(((3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
시스-3-(((3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
3-((((3aR,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
3-((((3aS,7aS)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
3-((((3aR,7aS)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
3-((((3aS,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
3-(((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
3-(((4,4-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
트랜스-3-(((4,4-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
3-(((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
6,6-디메틸-3-(((1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
시스-3-(((4,4-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
(4aR,8aS)-3-(((4,4-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
(4aR,8aR)-3-(((4,4-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
(4aS,8aR)-3-(((4,4-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
(4aS,8aS)-3-(((4,4-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
6,6-디메틸-3-(((1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
6,6-디메틸-3-(((4,5,6,7-테트라하이드로-1H-1,3-디아제핀-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
3-(((5-부틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘;
3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로티아졸로[3,2-a][1,3]디아제핀;
6,6-디메틸-3-(((4,4,5,5-테트라메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
3-(((5-벤질-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
6-벤질-3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
6-부틸-3-(((4,4-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,5,6,6-테트라메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
3-(((2,4-디아자비사이클로[3.3.1]논-2-엔-3-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
시스-3-(((2,4-디아자비사이클로[3.3.1]논-2-엔-3-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
트랜스-3-(((2,4-디아자비사이클로[3.3.1]논-2-엔-3-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
3-((((1R,5S)-2,4-디아자비사이클로[3.3.1]논-2-엔-3-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
3-((((1S,5R)-2,4-디아자비사이클로[3.3.1]논-2-엔-3-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
3-((((1R,5R)-2,4-디아자비사이클로[3.3.1]논-2-엔-3-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
3-((((1S,5S)-2,4-디아자비사이클로[3.3.1]논-2-엔-3-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,9-메타노티아졸로[3,2-a][1,3]디아조신;
시스-3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,9-메타노티아졸로[3,2-a][1,3]디아조신;
트랜스-3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,9-메타노티아졸로[3,2-a][1,3]디아조신;
3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(5S,9R)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,9-메타노티아졸로[3,2-a][1,3]디아조신;
3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(5R,9S)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,9-메타노티아졸로[3,2-a][1,3]디아조신;
3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(5S,9S)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,9-메타노티아졸로[3,2-a][1,3]디아조신;
3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(5R,9R)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,9-메타노티아졸로[3,2-a][1,3]디아조신;
3-(((4,6-디아자스피로[2.4]헵트-5-엔-5-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
2-(((6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸-3-일)메틸)티오)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸;
시스-2-(((6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸-3-일)메틸)티오)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸;
트랜스-2-(((6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸-3-일)메틸)티오)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸;
(3aR,6aS)-2-(((6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸-3-일)메틸)티오)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸;
(3aS,6aR)-2-(((6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸-3-일)메틸)티오)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸;
(3aR,6aR)-2-(((6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸-3-일)메틸)티오)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸;
(3aS,6aS)-2-(((6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸-3-일)메틸)티오)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸;
3-(((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘;
3-(((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로티아졸로[3,2-a][1,3]디아제핀;
3-(((5,5-디메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
3-(((1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)티오)메틸)-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘;
3-(((5-부틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
3-(3-((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)프로필)피리딘;
3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)피리딘;
3'-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5'H-스피로[사이클로프로판-1,6'-이미다조[2,1-b]티아졸];
3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘;
3-(((1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
3-(((3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로푸로[3',4':4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
시스-3-((((cis)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로푸로[3',4':4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
시스-3-((((트랜스)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로푸로[3',4':4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
트랜스-3-((((cis)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로푸로[3',4':4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
트랜스-3-((((트랜스)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로푸로[3',4':4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
(4aS,7aR)-3-((((3aS,6aR)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로푸로[3',4':4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
(4aR,7aS)-3-((((3aR,6aS)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로푸로[3',4':4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
(4aS,7aR)-3-((((3aR,6aS)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로푸로[3',4':4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
(4aS,7aR)-3-((((3aR,6aR)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로푸로[3',4':4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
(4aS,7aR)-3-((((3aS,6aS)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로푸로[3',4':4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
(4aR,7aS)-3-((((3aS,6aR)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로푸로[3',4':4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
(4aR,7aS)-3-((((3aR,6aR)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로푸로[3',4':4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
(4aR,7aS)-3-((((3aS,6aS)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로푸로[3',4':4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
(4aR,7aR)-3-((((3aR,6aS)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로푸로[3',4':4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
(4aR,7aR)-3-((((3aS,6aR)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로푸로[3',4':4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
(4aR,7aR)-3-((((3aR,6aR)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로푸로[3',4':4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
(4aR,7aR)-3-((((3aS,6aS)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로푸로[3',4':4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
(4aS,7aS)-3-((((3aR,6aS)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로푸로[3',4':4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
(4aS,7aS)-3-((((3aS,6aR)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로푸로[3',4':4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
(4aS,7aS)-3-((((3aR,6aR)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로푸로[3',4':4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
(4aS,7aS)-3-((((3aS,6aS)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로푸로[3',4':4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
3-(((1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)티오)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로티아졸로[3,2-a][1,3]디아제핀;
1-(3-((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)프로필)-1H-이미다졸;
3-(((1,3-디아자스피로[4.5]dec-2-엔-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
6,6-디메틸-3-(((1,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로퀴나졸린-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
트랜스-6,6-디메틸-3-(((1,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로퀴나졸린-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
시스-6,6-디메틸-3-(((1,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로퀴나졸린-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
6,6-디메틸-3-((((4aR,8aR)-1,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로퀴나졸린-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
6,6-디메틸-3-((((4aS,8aS)-1,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로퀴나졸린-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
6,6-디메틸-3-((((4aR,8aS)-1,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로퀴나졸린-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
6,6-디메틸-3-((((4aS,8aR)-1,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로퀴나졸린-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
5-(2-((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)에틸)퀴놀린;
3'-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5'H-스피로[사이클로헥산-1,6'-이미다조[2,1-b]티아졸];
3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5a,6,7,8,9,9a-헥사하이드로-5H-티아졸로[2,3-b]퀴나졸린;
트랜스-3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5a,6,7,8,9,9a-헥사하이드로-5H-티아졸로[2,3-b]퀴나졸린;
시스-3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5a,6,7,8,9,9a-헥사하이드로-5H-티아졸로[2,3-b]퀴나졸린;
3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(5aR,9aR)5a,6,7,8,9,9a-헥사하이드로-5H-티아졸로[2,3-b]퀴나졸린;
3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(5aS,9aS)5a,6,7,8,9,9a-헥사하이드로-5H-티아졸로[2,3-b]퀴나졸린;
3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(5aR,9aS)5a,6,7,8,9,9a-헥사하이드로-5H-티아졸로[2,3-b]퀴나졸린;
3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(5aS,9aR)5a,6,7,8,9,9a-헥사하이드로-5H-티아졸로[2,3-b]퀴나졸린;
3-(((3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
트랜스-3-(((3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
시스-3-(((3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
3-((((3aR,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
3-((((3aS,7aS)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
3-((((3aR,7aS)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
3-((((3aS,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
3-(((3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘;
트랜스-3-(((3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘;
시스-3-(((3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘;
3-((((3aR,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘;
3-((((3aS,7aS)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘;
3-((((3aR,7aS)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘;
3-((((3aS,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘;
3-(((3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로티아졸로[3,2-a][1,3]디아제핀;
트랜스-3-(((3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로티아졸로[3,2-a][1,3]디아제핀;
시스-3-(((3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로티아졸로[3,2-a][1,3]디아제핀;
3-((((3aR,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로티아졸로[3,2-a][1,3]디아제핀;
3-((((3aS,7aS)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로티아졸로[3,2-a][1,3]디아제핀;
3-((((3aR,7aS)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로티아졸로[3,2-a][1,3]디아제핀;
3-((((3aS,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로티아졸로[3,2-a][1,3]디아제핀;
1-(2-((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)에틸)-1H-이미다졸;
3-(((5-벤질-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘;
3-(((5-이소프로필-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6-페닐-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
6-벤질-3-(((5-부틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6-이소프로필-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
6,6-디메틸-3-(((4-페닐-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
3-(((5-부틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
트랜스-3-(((5-부틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
시스-3-(((5-부틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
3-(((5-부틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aR,8aR)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
3-(((5-부틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aS,8aS)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
3-(((5-부틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aR,8aS)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
3-(((5-부틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aS,8aR)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
3-(((5-벤질-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
트랜스-3-(((5-벤질-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
시스-3-(((5-벤질-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
3-(((5-벤질-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aS,8aR)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
3-(((5-벤질-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aR,8aS)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
3-(((5-벤질-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aR,8aR)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
3-(((5-벤질-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aS,8aS)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
3-(((3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
트랜스-3-((((3aS,7aS)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
시스-3-((((3aS,7aS)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
3-((((3aS,7aS)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aR,8aS)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
3-((((3aS,7aS)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aS,8aR)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
3-((((3aS,7aS)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aR,8aR)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
3-((((3aS,7aS)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aS,8aS)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
3-((((3aR,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aR,8aS)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
3-((((3aR,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aS,8aR)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
3-((((3aR,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aR,8aR)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
3-((((3aR,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aS,8aS)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
3-((((3aR,7aS)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aR,8aS)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
3-((((3aR,7aS)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aS,8aR)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
3-((((3aR,7aS)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aR,8aR)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
3-((((3aR,7aS)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aS,8aS)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
3-((((3aS,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aR,8aS)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
3-((((3aS,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aS,8aR)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
3-((((3aS,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aR,8aR)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
3-((((3aS,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aS,8aS)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
6,6-디메틸-3-(((1-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
3-(((4,5-디이소프로필-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
트랜스-3-(((4,5-디이소프로필-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
시스-3-(((4,5-디이소프로필-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
3-((((4S,5S)-4,5-디이소프로필-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
3-((((4R,5R)-4,5-디이소프로필-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
3-((((4S,5R)-4,5-디이소프로필-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
3-((((4R,5S)-4,5-디이소프로필-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
3-(((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
트랜스-3-(((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
시스-3-(((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
3-(((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aR,8aS)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
3-(((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aS,8aR)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
3-(((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aR,8aR)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
3-(((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aS,8aS)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
6-벤질-3-(((5-벤질-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
6-벤질-3-(((3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
트랜스-6-벤질-3-(((3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
시스-6-벤질-3-(((3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
6-벤질-3-((((3aR,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
6-벤질-3-((((3aS,7aS)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
6-벤질-3-((((3aR,7aS)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
6-벤질-3-((((3aS,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디이소프로필-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
트랜스-3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디이소프로필-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
시스-3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디이소프로필-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(5R,6R)-5,6-디이소프로필-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(5S,6S)-5,6-디이소프로필-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(5R,6S)-5,6-디이소프로필-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(5S,6R)-5,6-디이소프로필-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
3-(((1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
트랜스-3-(((1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
시스-3-(((1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
3-(((1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aR,8aR)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
3-(((1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aS,8aS)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
3-(((1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aR,8aS)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
3-(((1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aS,8aR)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
3-(3-((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)프로필)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
3-(2-((5-벤질-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)에틸)피리딘;
3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-2-요오도-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
5-벤질-2-((1-벤질피롤리딘-3-일)티오)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸;
7-(3-((5-벤질-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘;
6-벤질-3-(((1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
3-((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)-6,6-디메틸-2,3,5,6-테트라하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
및 전술한 화합물 중 임의의 하나의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물.
본 발명은 또한 본 명세서의 실시예 단락에서 하기 추가로 기술된 중간체 각각, 예를 들면, 각각의 화합물의 비-염 형태 또는 염(예컨대, 약제학적으로 허용되는 염) 형태의 이러한 중간체 중 임의의 하나에 관한 것이다. 이러한 중간체는 특히 화학식 I의 화합물의 합성에 사용될 수 있다.
제1의 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 다음의 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고,
[화학식 Ia]
Figure pct00070
여기서 화학식 Ia 내 그룹/변수, 특히, R1, R2A, R2B, R3A, R3B, n, L 및 Het는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 본원에 기술되고 정의된 바와 동일한 의미, 예를 들면, 동일한 바람직한 의미를 갖는다.
제2의 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 다음의 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고,
[화학식 Ib]
Figure pct00071
여기서 화학식 Ib 내 그룹/변수, 특히, R1, R3A, R3B, n, L 및 Het는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 본원에 기술되고 정의된 바와 동일한 의미, 예를 들면, 동일한 바람직한 의미를 갖는다.
제3의 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 다음의 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고,
[화학식 Ic]
Figure pct00072
여기서 화학식 Ic 내 그룹/변수, 특히, n, L 및 Het는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 본원에 기술되고 정의된 바와 동일한 의미, 예를 들면, 동일한 바람직한 의미를 갖는다.
제4의 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 다음의 화학식 Id의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고,
[화학식 Id]
Figure pct00073
여기서 화학식 Id 내 그룹/변수, 특히, n, L 및 Het는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 본원에 기술되고 정의된 바와 동일한 의미, 예를 들면, 동일한 바람직한 의미를 갖는다.
제5의 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 다음의 화학식 Ie의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고,
[화학식 Ie]
Figure pct00074
여기서 화학식 Ie 내 그룹/변수, 특히, 특히, R2A, R2B, R3A, R3B, n, L 및 Het는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 본원에 기술되고 정의된 바와 동일한 의미, 예를 들면, 동일한 바람직한 의미를 갖는다.
제6의 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 다음의 화학식 If의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고,
[화학식 If]
Figure pct00075
여기서 화학식 If 내 그룹/변수, 특히, 특히, R1, R3A, R3B, n, L 및 Het는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 본원에 기술되고 정의된 바와 동일한 의미, 예를 들면, 동일한 바람직한 의미를 갖는다.
제7의 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 다음의 화학식 Ig의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고,
[화학식 Ig]
Figure pct00076
여기서 화학식 Ig 내 그룹/변수, 특히, 특히, R1, R3A, R3B, n, L 및 Het는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 본원에 기술되고 정의된 바와 동일한 의미, 예를 들면, 동일한 바람직한 의미를 갖는다.
제8의 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 다음의 화학식 Ih의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고,
[화학식 Ih]
Figure pct00077
여기서 화학식 Ih 내 그룹/변수, 특히, 특히, R1, R3A, R3B, n, L 및 Het는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 본원에 기술되고 정의된 바와 동일한 의미, 예를 들면, 동일한 바람직한 의미를 갖는다.
제9의 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 다음의 화학식 Ii의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고,
[화학식 Ii]
Figure pct00078
여기서 화학식 Ii 내 그룹/변수, 특히, 특히, R1, R2A, R2B, n, L 및 Het는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 본원에 기술되고 정의된 바와 동일한 의미, 예를 들면, 동일한 바람직한 의미를 갖는다.
제10의 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 다음의 화학식 Ij의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고,
[화학식 Ij]
Figure pct00079
여기서 화학식 Ij 내 그룹/변수, 특히, 특히, R1, R2A, R2B, n, L 및 Het는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 본원에 기술되고 정의된 바와 동일한 의미, 예를 들면, 동일한 바람직한 의미를 갖는다.
제11의 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 다음의 화학식 Ik의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고,
[화학식 Ik]
Figure pct00080
여기서 화학식 Ik 내 그룹/변수, 특히, 특히, R1, R2B, R3B, R6, n, L 및 Het는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 본원에 기술되고 정의된 바와 동일한 의미, 예를 들면, 동일한 바람직한 의미를 갖는다. p가 화학식 Ik의 화합물의 비사이클릭(bicyclic) 환 시스템내에 포함된 사이클로헥실 모이어티에 결합된 치환체 R6의 수를 나타내고; p가 0인 경우, 이러한 페닐 모이어티는 임의의 그룹 R6으로 치환되지 않는데, 즉, R6 대신 수소로 치환됨이 이해될 것이다. 바람직하게는, p는 0, 1, 2 또는 3이고, 보다 바람직하게는 p는 0, 1 또는 2이고, 및 심지어 보다 바람직하게는 p는 0이다.
제12의 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 다음의 화학식 Im의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고,
[화학식 Im]
Figure pct00081
여기서 p는 0 내지 6인 정수이고, 화학식 Im 내 추가의 그룹/변수, 특히, 특히, R1, R6, n, L 및 Het는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 본원에 기술되고 정의된 바와 동일한 의미, 예를 들면, 동일한 바람직한 의미를 갖는다. p가 화학식 Im의 화합물의 비사이클릭 환 시스템 내에 포함된 사이클로헥실 모이어티에 결합된 치환체 R6의 수를 나타내고; p가 0인 경우, 이러한 페닐 모이어티는 임의의 그룹 R6으로 치환되지 않는데, 즉, R6 대신 수소로 치환됨이 이해될 것이다. 바람직하게는, p는 0, 1, 2 또는 3이고, 보다 바람직하게는 p는 0, 1 또는 2이고, 및 심지어 보다 바람직하게는 p는 0이다. 본 발명은 또한 구체적으로 화학식 Im의 화합물의 각각의 입체이성체, 예를 들면, 특히:
Figure pct00082
또는
Figure pct00083
에 관한 것이다.
화학식 Im의 화합물의 상기 나타낸 2개의 입체중심이 트랜스-배열(trans-configuration)를 갖는 것이 바람직하다. 이와 관련하여, 본 발명은 또한 구체적으로 화학식 Im의 화합물의 트랜스-이성체의 각각의 개개 거울상이성체에 관한 것이다.
제13의 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 다음의 화학식 In의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고,
[화학식 In]
Figure pct00084
여기서 p는 0 내지 6의 정수이고, 화학식 In 내 그룹/변수, 특히, 특히, R1, R6, n, L 및 Het는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 본원에 기술되고 정의된 바와 동일한 의미, 예를 들면, 동일한 바람직한 의미를 갖는다. p가 화학식 In의 화합물의 트리사이클릭 환 시스템 내에 포함된 노르보르난 환에 결합된 치환체 R6의 수를 나타내고; p가 0인 경우, 이러한 노르보르난 환은 임의의 그룹 R6으로 치환되지 않는데, 즉, R6 대신 수소로 치환됨이 이해될 것이다. 바람직하게는, p는 0, 1, 2 또는 3이고, 보다 바람직하게는 p는 0, 1 또는 2이다. 특히 p는 0일 수 있다.
제14의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 3-((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 여전히, 본 발명은 또한 전술한 화합물과는 상이한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
제15의 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 다음의 화학식 Io의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고,
[화학식 Io]
Figure pct00085
여기서 p는 0 내지 6의 정수고, 화학식 Io 내 그룹/변수, 특히, 특히, R1, R6, n, L 및 Het는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 본원에 기술되고 정의된 바와 동일한 의미, 예를 들면, 동일한 바람직한 의미를 갖는다. p가 화학식 Io의 화합물의 1,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐 환에 결합된 치환체 R6의 수를 나타내고; p가 0인 경우, 이러한 1,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐 환은 임의의 그룹 R6으로 치환되지 않는데, 즉, R6 대신 수소로 치환됨이 이해될 것이다. 바람직하게는, p는 0, 1, 2 또는 3이고, 보다 바람직하게는 p는 0, 1 또는 2이다. 특히 p는 0일 수 있다.
제16의 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 다음의 화학식 Ip의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고,
[화학식 Ip]
Figure pct00086
여기서 p 및 q는 각각 독립적으로 0 내지 6의 정수이고, 화학식 Ip 내 추가의 그룹/변수, 특히, 특히, R1, R6, n, L 및 Het는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 본원에 기술되고 정의된 바와 동일한 의미, 예를 들면, 동일한 바람직한 의미를 갖는다. p 및 q가 화학식 Ip의 화합물의 트리사이클릭 환 시스템 내에 포함된 상응하는 사이클로헥실 모이어티에 결합된 치환체 R6의 수를 나타내고; p 또는 q가 0인 경우, 상응하는 사이클로헥실 모이어티는 임의의 그룹 R6으로 치환되지 않는데, 즉, R6 대신 수소로 치환됨이 이해될 것이다. 바람직하게는, p 및 q는 0, 1, 2 또는 3으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 p 및 q는 0, 1 또는 2로부터 각각 독립적으로 선택된다. 특히 p 및 q는 각각 0일 수 있다.
제17의 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 다음의 화학식 Iq의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고,
[화학식 Iq]
Figure pct00087
여기서 p 및 q는 각각 독립적으로 0 내지 6의 정수이고, 화학식 Iq 내 추가의 그룹/변수, 특히, 특히, R1, R6, n, L 및 Het는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 본원에 기술되고 정의된 바와 동일한 의미, 예를 들면, 동일한 바람직한 의미를 갖는다. p 및 q가 화학식 Iq의 화합물의 트리사이클릭 환 시스템 내에 포함된 상응하는 피페리딘 모이어티에 결합된 치환체 R6의 수를 나타내고; p 또는 q가 0인 경우, 상응하는 피페리딘 모이어티는 임의의 그룹 R6으로 치환되지 않는데, 즉, R6 대신 수소로 치환됨이 이해될 것이다. 바람직하게는, p 및 q는 0, 1, 2 또는 3으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 p 및 q는 0, 1 또는 2로부터 각각 독립적으로 선택된다. 특히 p 및 q는 각각 0일 수 있다.
제18의 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 다음의 화학식 Ir의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고,
[화학식 Ir]
Figure pct00088
여기서 화학식 Ir 내 추가의 그룹/변수, 특히, R1, R3A, R3B, n, L 및 Het는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 본원에 기술되고 정의된 바와 동일한 의미, 예를 들면, 동일한 바람직한 의미를 갖는다.
제19의 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 다음의 화학식 Is의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고,
[화학식 Is]
Figure pct00089
여기서 화학식 Is 내 추가의 그룹/변수, 특히, R1, R3A, R3B, n, L 및 Het는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 본원에 기술되고 정의된 바와 동일한 의미, 예를 들면, 동일한 바람직한 의미를 갖는다.
제20의 바람직한 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 다음의 화학식 It의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고,
[화학식 It]
Figure pct00090
여기서 화학식 It 내 추가의 그룹/변수, 특히, R1, n, L 및 Het는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 본원에 기술되고 정의된 바와 동일한 의미, 예를 들면, 동일한 바람직한 의미를 갖는다.
합성 화학 분야의 숙련가의 경우, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 다양한 방식이 용이하게 명백해질 것이다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 실시예 단락에 기술된 합성 경로에 따라 또는 이와 유사하게 제조할 수 있다.
다음의 정의는 달리 구체적으로 나타내지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위 전체에 적용된다.
용어 "탄화수소 그룹"은 탄소 원자 및 수소 원자로 이루어진 그룹을 지칭한다.
용어 "지환족"은 사이클릭 그룹과 관련하여 사용되며 상응하는 사이클릭 그룹이 비-방향족임을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 일가의 포화된 사이클릭(즉, 비-사이클릭) 탄화수소 그룹을 지칭한다. 따라서, "알킬" 그룹은 임의의 탄소-대-탄소 이중 결합 또는 임의의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하지 않는다. "C1-5 알킬"은 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹을 나타낸다. 바람직한 예시적인 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필(예컨대, n-프로필 또는 이소프로필), 또는 부틸(예컨대, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 또는 3급-부틸)을 지칭한다. 달리 정의하지 않는 한, 용어 "알킬"은 바람직하게는 C1-4 알킬, 보다 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 및 심지어 보다 바람직하게는 메틸을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "알케닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 하나 이상(예컨대, 1 또는 2개)의 탄소-대-탄소 이중 결합을 가지지만 임의의 탄소-대-탄소 삼중 결합을 포함하지 않는 일가의 불포화된 사이클릭 탄화수소 그룹을 지칭한다. 용어 "C2-5 알케닐"은 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 그룹을 지칭한다. 바람직한 예시적인 알케닐 그룹은 에테닐, 프로페닐(예컨대, 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 또는 프로프-2-엔-1-일), 부테닐, 부타디에닐(예컨대, 부타-1,3-디엔-1-일 또는 부타-1,3-디엔-2-일), 펜테닐, 또는 펜타디에닐(예컨대, 이소프레닐)을 지칭한다. 달리 정의하지 않는 한, 용어 "알케닐"은 바람직하게는 C2-4 알케닐을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "알키닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 일가의 불포화된 사이클릭 탄화수소 그룹을 지칭하고 하나 이상(예컨대, 1 또는 2개)의 탄소-대-탄소 삼중 결합 및 임의로 하나 이상(예컨대, 1 또는 2개)의 탄소-대-탄소 이중 결합을 포함한다. 용어 "C2-5 알키닐"은 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 그룹을 나타낸다. 바람직한 예시적인 알키닐 그룹은 에티닐, 프로피닐(예컨대, 프로파르길), 또는 부티닐을 지칭한다. 달리 정의하지 않는 한, 용어 "알키닐"은 바람직하게는 C2-4 알키닐을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "알킬렌"은 알칸디일 그룹, 즉, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 2가의 포화된 아사이클릭(acyclic) 탄화수소 그룹을 지칭한다. "C1-5 알킬렌"은 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 그룹을 지칭하고; 용어 "C0-5 알킬렌"은 공유 결합(선택사항 "C0 알킬렌"에 상응함) 또는 C1-5 알킬렌이 존재함을 나타낸다. 바람직한 예시적인 알킬렌 그룹은 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(예컨대, -CH2-CH2- 또는 CH(-CH3)-), 프로필렌(예컨대, -CH2-CH2-CH2-, -CH(-CH2-CH3)-, -CH2-CH(-CH3)-, 또는 -CH(-CH3)-CH2-), 또는 부틸렌(예컨대, -CH2-CH2-CH2-CH2-)을 지칭한다. 달리 정의하지 않는 한, 용어 "알킬렌"은 바람직하게는 C1-4 알킬렌(예를 들면, 특히 직쇄 C1-4 알킬렌), 보다 바람직하게는 메틸렌 또는 에틸렌, 및 심지어 보다 바람직하게는 메틸렌을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "알케닐렌"은 알켄디일 그룹, 즉, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 2가의 불포화된 아사이클릭 탄화수소 그룹을 지칭하고 하나 이상(예컨대, 1 또는 2개)의 탄소-대-탄소 이중을 포함하지만 이는 임의의 탄소-대-탄소 삼중 결합을 포함하지 않는다. "C2-5 알케닐렌"은 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알케닐렌 그룹을 지칭한다. 달리 정의하지 않는 한, 용어 "알케닐렌"은 바람직하게는 C2-4 알케닐렌(예를 들면, 특히 직쇄 C2-4 알케닐렌)을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "알키닐렌"은 알킨디일 그룹, 즉, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 2가의 불포화된 아사이클릭 탄화수소 그룹을 지칭하고 하나 이상(예컨대, 1 또는 2개)의 탄소-대-탄소 삼중 결합 및 임의로 하나 이상(예컨대, 1 또는 2개)의 탄소-대-탄소 이중 결합을 포함한다. "C2-5 알키닐렌"은 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알키닐렌 그룹을 지칭한다. 달리 정의하지 않는 한, 용어 "알키닐렌"은 바람직하게는 C2-4 알키닐렌(예를 들면, 특히, 직쇄 C2-4 알키닐렌)을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "카보사이클릴"은 탄화수소 환 그룹, 예를 들면, 모노사이클릭 환 뿐만 아니라 브릿지된 환, 스피로 환 및/또는 융합된 환 시스템(이는 예컨대, 2 또는 3개의 환으로 구성될 수 있다)을 지칭하고, 여기서 상기 환 그룹은 포화되거나, 부분 불포화되거나(즉, 포화된 그러나 방향족이 아닌) 방향족일 수 있다. 달리 정의하지 않는 한, "카보사이클릴"은 바람직하게는 아릴, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "헤테로사이클릴"은 환 그룹, 예를 들면, 모노사이클릭 환 뿐만 아니라 브릿지된 환, 스피로 환 및/또는 융합된 환 시스템(이는 예컨대, 2 또는 3개의 환으로 구성될 수 있다)을 지칭하고, 여기서 상기 환 그룹은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예를 들면, 예컨대, 1, 2, 3, 또는 4개)의 환 헤테로원자를 포함하고 나머지 환 원자는 탄소 원자이고, 여기서 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화될 수 있고, 여기서 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화될 수 있고(즉, 옥소 그룹을 형성하기 위해), 또한 여기서 상기 환 그룹은 포화되거나, 부분 불포화되거나(즉, 불포화되지만 방향족이 아니다) 또는 방향족일 수 있다. 예를 들면, 상기 환 그룹 내에 포함된 각각의 헤테로원자-함유 환은 1 또는 2개의 O 원자 및/또는 1 또는 2개의 S 원자(이는 임의로 산화될 수 있다) 및/또는 1, 2, 3 또는 4개의 N 원자(이는 임의로 산화될 수 있다)를 함유할 수 있고, 단, 상응하는 헤테로원자-함유 환 내 헤테로원자의 총 수는 1 내지 4이고 상응하는 헤테로원자-함유 환 내에 적어도 하나의 환 원자(이는 임의로 산화될 수 있다)가 존재한다. 달리 정의하지 않는 한, "헤테로사이클릴"은 바람직하게는 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "아릴"은 방향족 탄화수소 환 그룹, 예를 들면, 적어도 하나의 방향족 환(예컨대, 2 또는 3개의 융합된 환으로 구성된 환 시스템, 여기서 이러한 융합된 환 중 적어도 하나는 방향족이거나; 브릿지된 환 시스템은 2 또는 3개의 환으로 구성되고, 여기서 이러한 브릿지된 환 중 적어도 하나는 방향족이다)을 함유하는 모노사이클릭 방향족 환 뿐만 아니라 브릿지된 환 및/또는 융합된 환 시스템을 지칭한다. 아릴이 하나 이상의 방향족 환 외에, 적어도 하나의 비 방향족 환(예컨대, 포화된 환 또는 불포화된 지환족 환)을 함유하는 브릿지된 및/또는 융합된 환인 경우, 각각의 비 방향족 환의 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의 산화될 수 있다(즉, 옥소 그룹을 형성하기 위하여). "아릴"은 예컨대, 페닐, 나프틸, 디알리닐(즉, 1,2-디하이드로나프틸), 테트랄리닐(즉, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸), 인다닐, 인데닐(예컨대, 1H-인데닐), 안트라세닐, 페난트레닐, 9H-플루오레닐, 또는 아줄레닐을 지칭할 수 있다. 달리 정의하지 않는 한, "아릴"은 바람직하게는 6 내지 14개의 환 원자, 보다 바람직하게는 6 내지 10개의 환 원자를 가지고, 심지어 보다 바람직하게는 페닐 또는 나프틸을 지칭하고, 가장 바람직하게는 페닐을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "헤테로아릴"은 방향족 환 그룹, 예를 들면, 모노사이클릭 방향족 환 뿐만 아니라 적어도 하나의 방향족 환을 함유하는 브릿지된 환 및/또는 융합된 환 시스템(예컨대, 환 시스템은 2 또는 3개의 융합된 환으로 구성되고, 여기서 이러한 융합된 환 중 적어도 하나는 방향족; 또는 2 또는 3개의 환으로 구성된 브릿지된 환 시스템이고, 여기서 이러한 브릿지된 환 중 적어도 하나는 방향족이다)을 지칭하고, 여기서 상기 방향족 환 그룹은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예를 들면, 예컨대, 1, 2, 3, 또는 4개)의 환 헤테로원자를 포함하고, 나머지 환 원자는 탄소 원자이고, 여기서 하나 이상의 S 환 원자(존재한 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재한 경우)는 임의로 산화될 수 있고, 또한 여기서 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화될 수 있다(즉, 옥소 그룹을 형성하기 위하여). 예를 들면, 상기 방향족 환 그룹 내 구성된 각각의 헤테로원자-함유 환은 1 또는 2개의 O 원자 및/또는 1 또는 2개의 S 원자(이는 임의로 산화될 수 있다) 및/또는 1, 2, 3 또는 4개의 N 원자(이는 임의로 산화될 수 있다)를 함유할 수 있고, 단 상응하는 헤테로원자-함유 환 내 헤테로원자의 총 수는 1 내지 4이고 상응하는 헤테로원자-함유 환 내 적어도 하나의 탄소 환 원자(이는 임의로 산화될 수 있다)가 존재한다. "헤테로아릴"은 예컨대, 티에닐(즉, 티오페닐), 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴(즉, 푸라닐), 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 크로마닐, 크로메닐(예컨대, 2H-1-벤조피라닐 또는 4H-1-벤조피라닐), 이소크로메닐(예컨대, 1H-2-벤조피라닐), 크로모닐, 크산테닐, 페녹사티이닐, 피롤릴(예컨대, 1H-피롤릴), 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜(즉, 피리디닐; 예컨대, 2-피리딜, 3-피리딜, 또는 4-피리딜), 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴(예컨대, 3H-인돌릴), 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 푸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐(예컨대, [1,10]페난트롤리닐, [1,7]페난트롤리닐, 또는 [4,7]페난트롤리닐), 페나지닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴(예컨대, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴(즉, 푸라자닐), 또는 1,3,4-옥사디아졸릴), 티아디아졸릴(예컨대, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 또는 1,3,4-티아디아졸릴), 페녹사지닐, 피라졸로[1,5-a]피리미닐(예컨대, 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일),-1,2-벤조이속사졸-3-일, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조[b]티오페닐(즉, 벤조티에닐), 트리아졸릴(예컨대, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴, 또는 4H-1,2,4-트리아졸릴), 벤조트리아졸릴, 1H 테트라졸릴, 2H 테트라졸릴, 트리아지닐(예컨대, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 또는 1,3,5-트리아지닐), 푸로[2,3-c]피리디닐, 디하이드로푸로피리디닐(예컨대, 2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리디닐 또는 1,3-디하이드로푸로[3,4-c]피리디닐), 이미다조피리디닐(예컨대, 이미다조[1,2-a]피리디닐 또는 이미다조[3,2-a]피리디닐), 퀴나졸리닐, 티에노피리디닐, 테트라하이드로티에노피리디닐(예컨대, 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리디닐), 디벤조푸라닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐(예컨대, 1,3-벤조디옥사닐 또는 1,4-벤조디옥사닐), 또는 코우마리닐을 지칭할 수 있다. 달리 정의하지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 바람직하게는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예컨대, 1, 2, 3 또는 4개)의 환 헤테로원자를 포함하는 5 내지 14원(보다 바람직하게는 5 내지 10원)의 모노사이클릭 환 또는 융합된 환을 지칭하고, 여기서 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화되고, 여기서 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화되고; 심지어 보다 바람직하게는, "헤테로아릴"은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예컨대, 1, 2 또는 3개)의 환 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원의 모노사이클릭 환을 지칭하고, 여기서 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화되고, 여기서 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화된다. 더욱이, 달리 정의하지 않는 한, "헤테로아릴"의 특히 바람직한 예는 피리디닐(예컨대, 2 피리딜, 3-피리딜, 또는 4-피리딜), 이미다졸릴, 티아졸릴, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴, 티에닐(즉, 티오페닐), 또는 피리미디닐을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "사이클로알킬"은 포화된 탄화수소 환 그룹, 예를 들면, 모노사이클릭 환 뿐만 아니라 브릿지된 환, 스피로 환 및/또는 융합된 환 시스템(이는 2 또는 3개의 환으로 구성될 수 있고; 예를 들면, 예컨대, 2 또는 3개의 융합된 환으로 구성된 융합된 환 시스템이다)을 지칭한다. "사이클로알킬"은 예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 데칼리닐(즉, 데카하이드로나프틸), 또는 아다만틸을 지칭할 수 있다. 달리 정의하지 않는 한, "사이클로알킬"은 바람직하게는 C3-11 사이클로알킬을 지칭하고, 보다 바람직하게는 C3-7 사이클로알킬을 지칭한다. 특히 바람직한 "사이클로알킬"은 3 내지 7개의 환 원을 갖는 모노사이클릭의 포화된 탄화수소 환을 지칭한다. 더욱이, 달리 정의하지 않는 한, "사이클로알킬"의 특히 바람직한 예는 사이클로헥실 또는 사이클로프로필, 특히 사이클로헥실을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "사이클로알킬렌"은 본원에 상기 정의된 바와 같은, 그러나 2개의 부착점을 갖는 사이클로알킬 그룹, 즉, 2가의 포화된 탄화수소 환 그룹을 지칭한다. "사이클로알킬렌"은 예컨대, 사이클로프로필렌(예컨대, 사이클로프로판-1,1-디일 또는 사이클로프로판-1,2-디일), 사이클로부틸렌(예컨대, 사이클로부탄-1,1-디일, 사이클로부탄-1,2-디일, 또는 사이클로부탄-1,3-디일), 사이클로펜틸렌(예컨대, 사이클로펜탄-1,1-디일, 사이클로펜탄-1,2-디일, 또는 사이클로펜탄-1,3-디일), 또는 사이클로헥실렌(예컨대, 사이클로헥산-1,1-디일, 사이클로헥산-1,2-디일, 사이클로헥산-1,3-디일, 또는 사이클로헥산-1,4-디일)을 지칭할 수 있다. 달리 정의하지 않는 한, "사이클로알킬렌"은 바람직하게는 C3-7 사이클로알킬렌을 지칭하고, 보다 바람직하게는 C3-5 사이클로알킬렌을 지칭한다. 더욱이, 달리 정의하지 않는 한, "사이클로알킬렌"의 특히 바람직한 예는 사이클로프로필렌이다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "헤테로사이클로알킬"은 포화된 환 그룹, 예를 들면, 모노사이클릭 환 뿐만 아니라 브릿지된 환, 스피로 환 및/또는 융합된 환 시스템(이는 예컨대, 2 또는 3개의 융합된 환으로 구성된 융합된 환 시스템)을 지칭하고, 여기서 상기 환 그룹은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의(예를 들면, 예컨대, 1, 2, 3, 또는 4개)의 환 헤테로원자를 함유하고 나머지 환 원자는 탄소 원자이고, 여기서 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화될 수 있고, 또한 여기서 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화될 수 있다(즉, 옥소 그룹을 형성하기 위하여). 예를 들면, 상기 포화된 환 그룹에 포함된 각각의 헤테로원자-함유 환은 1 또는 2개의 O 원자 및/또는 1 또는 2개의 S 원자(이는 임의로 산화될 수 있다) 및/또는 1, 2, 3 또는 4개의 N 원자(이는 임의로 산화될 수 있다)를 함유할 수 있고, 단 상응하는 헤테로원자-함유 환 내 헤테로원자의 총 수는 1 내지 4이고 상응하는 헤테로원자-함유 환 내에 적어도 하나의 탄소 환 원자(이는 임의로 산화될 수 있다)가 존재한다. "헤테로사이클로알킬"은 예컨대, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제파닐, 디아제파닐(예컨대, 1,4-디아제파닐), 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 모르폴리닐(예컨대, 모르폴린-4-일), 티오모르폴린(예컨대, 티오모르폴린-4-일), 옥사제파닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라하이드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 옥세파닐, 티이라닐, 티에타닐, 테트라하이드로티오페닐(즉, 티올라닐), 1,3-디티올라닐, 티아닐, 티에파닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 데카하이드로이소퀴놀리닐, 또는 2-옥사-5-아자-비사이클로[2.2.1]헵트-5-일을 지칭할 수 있다. 달리 정의하지 않는 한, "헤테로사이클로알킬"은 바람직하게는 3 내지 11원의 포화된 환 그룹을 지칭하고, 이는 모노사이클릭 환 또는 융합된 환 시스템(예컨대, 2개의 융합된 환으로 구성된 융합된 환 시스템)을 지칭하고, 여기서 상기 환 그룹은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예컨대, 1, 2, 3, 또는 4개)의 환 헤테로원자를 함유하고, 여기서 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화되고, 여기서 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화되고; 보다 바람직하게는, "헤테로사이클로알킬"은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예컨대, 1, 2, 또는 3개)의 환 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 포화된 모노사이클릭 환 그룹을 지칭하고, 여기서 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화되고, 여기서 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화된다. 더욱이, 달리 정의하지 않는 한, "헤테로사이클로알킬"의 특히 바람직한 예는 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 또는 테트라하이드로푸라닐을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "헤테로사이클로알킬렌"은 본원에 상기 정의된 바와 같고, 2개의 부착 점을 갖는 헤테로사이클로알킬 그룹을 지칭한다. "헤테로사이클로알킬렌"은 예컨대, 아지리디닐렌, 아제티디닐렌, 피롤리디닐렌, 이미다졸리디닐렌, 피라졸리디닐렌, 피페리디닐렌, 피페라지닐렌, 아제파닐렌, 디아제파닐렌(예컨대, 1,4-디아제파닐렌), 옥사졸리디닐렌, 이속사졸리디닐렌, 티아졸리디닐렌, 이소티아졸리디닐렌, 모르폴리닐렌, 티오모르폴리닐렌, 옥사제파닐렌, 옥시라닐렌, 옥세타닐렌, 테트라하이드로푸라닐렌, 1,3-디옥솔라닐렌, 테트라하이드로피라닐렌, 1,4-디옥사닐렌, 옥세파닐렌, 티이라닐렌, 티에타닐렌, 테트라하이드로티오페닐렌(즉, 티올라닐렌), 1,3-디티올라닐렌, 티아닐렌, 또는 티에파닐렌을 지칭할 수 있다. 달리 정의하지 않는 한, "헤테로사이클로알킬렌"은 바람직하게는 2가의 3 내지 7원의 포화된 모노사이클릭 환 그룹을 지칭하고, 여기서 상기 환 그룹은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예컨대, 1, 2, 3, 또는 4개)의 환 헤테로원자를 함유하고, 여기서 나머지 환 원자는 탄소 원자이고, 여기서 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화되고, 여기서 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화되고; 보다 바람직하게는, "헤테로사이클로알킬렌"은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 2 또는 3개(바람직하게는 1개)의 환 헤테로원자를 함유하는 2가의 3 내지 5원의 포화된 모노사이클릭 환 그룹을 지칭하고, 여기서 나머지 환 원자는 탄소 원자이다. 더욱이, 달리 정의하지 않는 한, "헤테로사이클로알킬렌"의 특히 바람직한 예는 아지리디닐렌, 옥시라닐렌, 티이라닐렌, 아제티디닐렌(예컨대, 아제티딘-3,3-디일), 옥세타닐렌(예컨대, 옥세탄-3,3-디일), 티에타닐렌(예컨대, 티에탄-3,3-디일), 피롤리디닐렌, 테트라하이드로푸라닐렌, 또는 테트라하이드로티오페닐렌을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "사이클로알케닐"은 불포화된 지환족(비방향족) 탄화수소 환 그룹, 예를 들면, 모노사이클릭 환 뿐만 아니라, 브릿지된 환, 스피로 환 및/또는 융합된 환 시스템(이는 예컨대, 2 또는 3개의 환으로 구성될 수 있고; 예를 들면, 예컨대, 2 또는 3개의 융합된 환으로 구성된 융합된 환일 수 있다)을 지칭하고, 여기서 상기 탄화수소 환 그룹은 하나 이상(예컨대, 1 또는 2개)의 탄소-대-탄소 이중 결합을 포함하고 임의의 탄소-대-탄소 삼중 결합을 포함하지 않는다. "사이클로알케닐"은 예컨대, 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵테닐, 또는 사이클로헵타디에닐을 지칭할 수 있다. 달리 정의하지 않는 한, "사이클로알케닐"은 바람직하게는 C3-11 사이클로알케닐을 지칭하고, 보다 바람직하게는 C3-7 사이클로알케닐을 지칭한다. 특히 바람직한 "사이클로알케닐"은 3 내지 7 환 원을 가지고 하나 이상(예컨대, 1 또는 2개; 바람직하게는 1개)의 탄소-대-탄소 이중 결합을 함유하는 모노사이클릭의 불포화된 지환족 탄화수소 환이다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "헤테로사이클로알케닐"은 불포화된 지환족(비 방향족) 환 그룹, 예를 들면, 모노사이클릭 환 뿐만 아니라 브릿지된 환, 스피로 환 및/또는 융합된 환 시스템(이는 예컨대, 2 또는 3개의 환으로 구성될 수 있고; 예를 들면, 예컨대, 2 내지 3개의 융합된 환으로 구성된 융합된 환 시스템)을 지칭하고, 여기서 상기 환 그룹은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예를 들면, 예컨대, 1, 2, 3, 또는 4)개의 환 헤테로원자를 함유하고, 나머지 환 원자는 탄소 원자이고, 여기서 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화될 수 있고, 여기서 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화될 수 있고(즉, 옥소 그룹을 형성하기 위해), 추가로 여기서 상기 환 그룹은 인접한 환 원자 사이에 적어도 하나의 이중 결합을 포함하고 인접한 환 원자 사이에 임의의 삼중 결합을 포함하지 않는다. 예를 들면, 상기 불포화된 지환족 환 그룹 내에 포함된 각각의 헤테로원자-함유 환은 1 또는 2개의 O 원자 및/또는 1 또는 2개의 S 원자(이는 임의로 산화될 수 있다 및/또는 1, 2, 3 또는 4개의 N 원자(이는 임의로 산화될 수 있다)를 함유할 수 있고, 단 상응하는 헤테로원자-함유 환 내 헤테로원자의 총 수는 1 내지 4이고 상응하는 헤테로원자-함유 환 내에 적어도 하나의 탄소 환 원자(이는 임의로 산화될 수 있다)가 존재한다. "헤테로사이클로알케닐"은 예컨대, 이미다졸리닐(예컨대, 2 이미다졸리닐 (즉, 4,5-디하이드로-1H-이미다졸릴), 3 이미다졸리닐, 또는 4 이미다졸리닐), 테트라하이드로피리디닐(예컨대, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐), 디하이드로피리디닐(예컨대, 1,2-디하이드로피리디닐 또는 2,3-디하이드로피리디닐), 피라닐(예컨대, 2H-피라닐 또는 4H피라닐), 티오피라닐(예컨대, 2H-티오피라닐 또는 4H-티오피라닐), 디하이드로피라닐, 디하이드로푸라닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피라지닐, 디하이드로이소인돌릴, 옥타하이드로퀴놀리닐(예컨대, 1,2,3,4,4a,5,6,7-옥타하이드로퀴놀리닐), 또는 옥타하이드로이소퀴놀리닐(예컨대, 1,2,3,4,5,6,7,8-옥타하이드로이소퀴놀리닐)을 지칭할 수 있다. 달리 정의하지 않는 한, "헤테로사이클로알케닐"은 바람직하게는 3 내지 11원의 불포화된 지환족 환 그룹을 지칭하며, 이는 모노사이클릭 환 또는 융합된 환 시스템(예컨대, 2개의 융합된 환으로 구성된 융합된 환 시스템)이고, 여기서 상기 환 그룹은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예컨대, 1, 2, 3, 또는 4개)의 환 헤테로원자를 함유하고, 여기서 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화되고, 여기서 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화되고, 여기서 상기 환 그룹은 인접한 환 원자 사이에 적어도 하나의 이중 결합을 포함하고 인접한 환 원자 사이에 임의의 삼중 결합을 포함하지 않고; 보다 바람직하게는, "헤테로사이클로알케닐"은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예컨대, 1, 2, 또는 3개)의 환 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 모노사이클릭의 불포화된 비-방향족 환 그룹을 지칭하고, 여기서 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화되고, 여기서 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화되고, 여기서 상기 환 그룹은 인접한 환 원자 사이에 적어도 하나의 이중 결합을 포함하고 인접한 환 원자 사이에 임의의 삼중 결합을 포함하지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "할로겐"은 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br), 또는 요오도(I)를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "할로알킬"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(바람직하게는 1 내지 6개, 보다 바람직하게는 1 내지 3개)의 할로겐 원자로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 모두 플루오로 원자인 알킬 그룹을 지칭한다. 할로겐 원자의 최대 수는 이용가능한 부착 부위의 수에 의해 한정되므로, 할로알킬 그룹의 알킬 모이어티 내에 포함된 탄소 원자의 수에 의존함이 이해될 것이다. "할로알킬"은 예컨대, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CF2-CH3, -CH2-CF2-CF3, 또는 -CH(CF3)2를 지칭할 수 있다. 특히 바람직한 "할로알킬" 그룹은 -CF3이다.
용어 "결합" 및 "공유 결합"은 달리 명쾌하게 나타내거나 문맥에 의해 모순되지 않는 한, 본원에서 동의어로 사용된다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "임의의", "임의로" 및 "일 수 있다"는 나타낸 특징이 존재할 수 있지만 또한 부재할 수 있음을 나타낸다. 용어 "임의의", "임의로" 또는 "일 수 있다"가 사용된 경우, 본 발명은 구체적으로 가능성 둘 다, 즉, 상응하는 특징이 존재하거나, 다르게는, 상응하는 특징이 부재함에 관한 것이다. 예를 들면, 표현 "X는 Y로 임의 치환된다"(또는 "X는 Y로 치환될 수 있다")는 X가 Y로 치환되거나 비치환됨을 의미한다. 유사하게, 조성물의 구성성분이 "임의의"인 것으로 나타난 경우, 본 발명은 구체적으로 가능성 둘 다, 즉, 상응하는 구성성분이 존재(조성물 내에 함유됨)하거나 상응하는 구성성분이 조성물로부터 부재함을 나타낸다.
다양한 그룹이 본 명세서에서 "임의 치환된"인 것으로 지칭된다. 일반적으로, 이러한 그룹은 하나 이상의 치환체, 예를 들면, 예컨대, 1, 2, 3 또는 4개의 치환체를 지닐 수 있다. 치환체의 최대 수는 치환된 모이어티 상에서 이용가능한 부착 부위의 수에 한정됨이 이해될 것이다. 달리 정의하지 않는 한, 본 명세서에 지칭된 "임의로 치환된" 그룹은 바람직하게는 2개 이하의 치환체를 지니며, 특히 단지 하나의 치환체를 지닐 수 있다. 더욱이, 달리 정의하지 않는 한, 임의의 치환체가 부재하는 것이, 즉, 상응하는 그룹이 비치환된 것이 바람직하다.
기술자는 본 발명의 화합물 내에 포함된 치환체 그룹이 상응하는 구체적인 치환체의 다수의 상이한 위치를 통해 각각의 화합물의 나머지에 부착할 수 있음을 인식할 것이다. 달리 정의하지 않는 한, 다양한 특이적인 치환체 그룹에 대한 바람직한 부착 위치는 실시예에 나타낸 바와 같다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 명확하게 나타내거나 문맥으로 부인하지 않는 한, 용어 단수("a", "an" 및 "the")는 "하나 이상의" 및 "적어도 하나"와 상호교환적으로 사용된다. 따라서, 예를 들면, "하나의" 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물은 "하나 이상의" 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 지칭하는 것으로 해석될 수 있다.
수치 범위가 본원에 제공/개시된 어떠한 경우에도, 각각의 수치 범위에 포함된 모든 값 및 소범위는 본 발명의 영역 내에 포함됨을 의미함이 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명은 본원에 개시된 수치 범위 뿐만 아니라 본원에 개시된 수치 범위에 의해 포함된 각각의 하위범위(subrange) 내에 속하는 각각의 값에 관한 것이다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "포함하는"(또는 "포함하다(comprise, comprises)", "함유하다(contain, contains)", 또는 "함유하는")은, 달리 명확하게 나타내거나 문맥으로 부인하지 않는 한, "특히 함유하는", 즉, "다른 임의의 성분, … 중에서 함유하는"의 의미를 갖는다. 이 외에, 이러한 용어는 또한 "로 필수적으로 이루어진" 및 "로 이루어진"의 협소한 의미를 포함한다. 예를 들면, 용어 "B 및 C를 포함하는 A"는 "특히 B 및 C를 함유하는 A"의 의미를 가지며, 여기서 A는 추가의 임의의 성분을 함유할 수 있지만(예컨대, "B, C 및 D를 함유하는 A가 또한 포함될 수 있다), 이러한 용어는 또한 "B 및 C로 필수적으로 이루어진 A"의 의미 및 "B 및 C로 이루어진 A"(즉 B 및 C 이외에 다른 구성성분이 A에 포함되지 않는다)의 의미를 포함한다.
본 발명의 영역은 예컨대, 양성자화되기 쉬운 고립 전자쌍을 지니는 원자, 예를 들면, 아미노 그룹을 무기 또는 유기 산으로 양성자화 함으로써, 또는 산 그룹(예를 들면, 카복실산 그룹)과 생리학적으로 허용되는 양이온의 염으로서 형성될 수 있는 화학식 I의 화합물의 모든 약제학적으로 허용되는 염 형태를 포함한다. 예시적인 염기 부가 염은 예를 들면: 알칼리 금속 염, 예를 들면, 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토 금속 염, 예를 들면, 칼슘 또는 마그네슘 염; 아연 염; 암모늄 염; 지방족 아민 염, 예를 들면, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디사이클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 프로카인 염, 메글루민 염, 에틸렌디아민 염, 또는 콜린 염; 아르알킬 아민 염, 예를 들면, N,N-디벤질에틸렌디아민 염, 벤자틴 염, 베네타민 염; 헤테로사이클릭 방향족 아민 염, 예를 들면, 피리딘 염, 피콜린 염, 퀴놀린 염 또는 이소퀴놀린 염; 4급 암모늄 염, 예를 들면, 테트라메틸암모늄 염, 테트라에틸암모늄 염, 벤질트리메틸암모늄 염, 벤질트리에틸암모늄 염, 벤질트리부틸암모늄 염, 메틸트리옥틸암모늄 염 또는 테트라부틸암모늄 염; 및 염기성 아미노산 염, 예를 들면, 아르기닌 염, 라이신 염, 또는 히스티딘 염을 포함한다. 예시적인 산 부가 염은, 예를 들면: 광산 염, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이브로브로마이드, 하이드로요오다이드, 설페이트 염(예를 들면, 예컨대, 설페이트 또는 황산수소 염), 니트레이트 염, 포스페이트 염(예를 들면, 예컨대, 포스페이트, 인산수소, 또는 인산이수소 염), 카보네이트 염, 탄산수소 염, 퍼클로레이트 염, 보레이트 염, 또는 티오시아네이트 염; 유기 산 염, 예를 들면, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 펜타노에이트, 헥사노에이트, 헵타노에이트, 옥타노에이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 데카노에이트, 운데카노에이트, 올레이트, 스테아레이트, 락테이트, 말레이트, 옥살레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 말레이트, 시트레이트, 석시네이트, 아디페이트, 글루코네이트, 글리콜레이트, 니코티네이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트, 파모에이트(엠보네이트), 캄포레이트, 글루코헵타노에이트, 또는 피발레이트 염; 설포네이트 염, 예를 들면, 메탄설포네이트(메실레이트), 에탄설포네이트(에실레이트), 2-하이드록시에탄설포네이트(이세티오네이트), 벤젤설포네이트(베실레이트), p-톨루엔설포네이트(토실레이트), 2-나프탈렌설포네이트(납실레이트), 3-페닐설포네이트, 또는 캄포르설포네이트 염; 글리세로포스페이트 염; 및 산성 아미노산 염, 예를 들면, 아스파르테이트 또는 글루타메이트 염을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 바람직하게는 하이드로요오다이드 염이 아니다. 화학식 I의 화합물의 바람직한 약제학적으로 허용되는 염은 하이드로클로라이드 염, 하이드로브로마이드 염, 메실레이트 염, 설페이트 염, 타르트레이트 염, 푸마레이트 염, 아세테이트 염, 옥살레이트 염, 시트레이트 염, 및 포스페이트 염이다. 화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 약제학적으로 허용되는 염은 하이드로클로라이드 염이다. 따라서, 화학식 I의 화합물, 예를 들면, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물 중 임의의 하나는 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 제공되며, 각각의 화합물이 하이드로클로라이드 염, 하이드로브로마이드 염, 메실레이트 염, 설페이트 염, 타르트레이트 염, 푸마레이트 염, 아세테이트 염, 옥살레이트 염, 시트레이트 염, 또는 포스페이트 염의 형태가 바람직하고, 하이드로클로라이드 염의 형태가 특히 바람직하다.
본 발명은 또한 구체적으로 비-염 형태의, 화학식 I의 화합물, 예를 들면, 본원에 기술된 화학식 I의 구체적인 화합물 중 임의의 하나에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명의 영역은 임의의 용매화물 형태, 예컨대, 물과의 용매화물(즉, 수화물로서) 또는 유기 용매, 예를 들면, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세트산, 에틸 아세테이트, 에탄올아민, DMSO, 또는 아세토니트릴과의 용매화물인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 모든 물리적 형태, 예를 들면, 임의의 무정형 또는 결정성 형태(즉, 다형체)가 또한 본 발명의 영역 내에 포함된다. 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 이러한 용매화물 및 물리적 형태는 본 발명에 또한 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 화학식 I의 화합물은 상이한 이성체, 특히, 입체이성체(예컨대, 기하 이성체(또는 시스/트랜스 이성체), 거울상이성체 및 부분입체이성체) 또는 호변이성체(tautomer)(특히, 양성자성 호변이성체, 예를 들면, 케토/에놀 호변이성체 또는 티온/티올 호변이성체)의 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 모든 이러한 이성체는 혼합물 또는 순수하거나 실질적으로 순수한 형태로서, 본 발명의 일부인 것으로 고려된다. 입체이성체의 경우, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 단리된(isolated) 광학 이성체 뿐만 아니라 이의 임의의 혼합물(특히, 라세미 혼합물/라세메이트 포함)을 포함한다. 라세메이트는 물리적 방법, 예를 들면, 예컨대, 부분입체이성체성 유도체의 분별 결정, 분리 또는 결정화, 또는 키랄 컬럼 크로마토그래피에 의한 분리에 의해 분해될 수 있다. 개개의 광학 이성체는 또한 광학적으로 활성인 산과의 염 형성에 이은 결정화를 통해 라세메이트로부터 수득할 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 임의의 호변이성체를 포함한다. 일부 화합물이 호변이성(tautomerism)을 나타낼 수 있음은 이해될 것이다. 이러한 경우에, 본원에 제공된 화학식은 가능한 호변이성체 형태 중 하나 만을 표현하여 나타낸다. 본원에 제공된 화학식 및 화학명은 상응하는 화합물의 임의의 호변이성체 형태를 포함하는 것으로 의도되며, 도면에 의해 또는 화합물의 명칭에 의해 확인된 구체적인 호변이성체 형태에 단지 한정되지 않아야 한다.
본 발명의 영역은 또한 화학식 I의 화합물을 포함하고, 여기서 하나 이상의 원자는 상응하는 원자의 구체적인 동위원소에 의해 대체된다. 예를 들면, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하고, 여기서 하나 이상의 수소 원자(또는, 예컨대, 모든 수소 원자)는 중수소 원자(즉, 2H; 또한 "D"로서 지칭됨)로 대체된다. 따라서, 본 발명은 또한 중수소가 풍부한 화학식 I의 화합물을 포함한다. 천연적으로 존재하는 수소는 약 99.98 몰%의 수소 1(1H) 및 약 0.0156 몰%의 중수소(2H 또는 D)를 포함하는 동위원소 혼합물이다. 화학식 I의 화합물내 하나 이상의 수소 위치에서 중수소의 함량은 당해 분야에 공지된 중수소화(deuteration) 기술을 사용하여 증가시킬 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 합성에 사용될 반응물 또는 전구체는 예컨대, 중수(D2O)를 사용하여 H/D 교환 반응에 적용시킬 수 있다. 추가로 적합한 중수소화 기술은 문헌: Atzrodt J et al., Bioorg Med Chem, 20(18), 5658-5667, 2012; William JS et al., Journal of Labelled 화합물 and Radiopharmaceuticals, 53(11-12), 635-644, 2010; Modvig A et al., J Org Chem, 79, 5861-5868, 2014에 기술되어 있다. 중수소의 함량은 예컨대, 질량 분광법 또는 NMR 분광법을 사용하여 측정할 수 있다. 달리 구체적으로 나타내지 않는 한, 화학식 I의 화합물이 중수소로 농축되지 않는 것이 바람직하다. 따라서, 화학식 I의 화합물 내에 천연적으로 존재하는 수소 원자 또는 1H 수소 원자의 존재가 바람직하다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 포함하고, 여기서 하나 이상의 원자는상응하는 원자의 양전자-방출 동위원소, 예를 들면, 예컨대, 18F, 11C, 13N, 15O, 76Br, 77Br, 120I 및/또는 124I로 대체된다. 이러한 화합물은 양전자 방사 단층촬영(positron emission tomography)(PET)에서 추적인자(tracer), 트랙커(tracker) 또는 영상 프로브(imaging probe)로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 (i) 하나 이상의 불소 원자(또는, 예컨대, 모든 불소 원자)가 18F 원자로 대체된 화학식 I의 화합물, (ii) 하나 이상의 탄소 원자(또는, 예컨대, 모든 탄소 원자)가 11C 원자로 대체된 화학식 I의 화합물, (iii) 하나 이상의 질소 원자(또는, 예컨대, 모든 질소 원자)가 13N 원자로 대체된 화학식 I의 화합물, (iv) 하나 이상의 산소 원자(또는, 예컨대, 모든 산소 원자)가 15O 원자로 대체된 화학식 I의 화합물, (v) 하나 이상의 브롬 원자(또는, 예컨대, 모든 브롬 원자)가 76Br 원자로 대체된 화학식 I의 화합물, (vi) 하나 이상의 브롬 원자(또는, 예컨대, 모든 브롬 원자)가 77Br 원자로 대체된 화학식 I의 화합물, (vii) 하나 이상의 요오드 원자(또는, 예컨대, 모든 요오드 원자)가 120I 원자로 대체된 화학식 I의 화합물, 및 (viii) 하나 이상의 요오드 원자(또는, 예컨대, 모든 요오드 원자)가 124I 원자로 대체된 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물 내 원자 어느 것도 구체적인 동위원소로 대체되지 않는 것이 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 화합물 자체로 투여될 수 있거나 의약으로 제형화될 수 있다. 의약/약제학적 조성물은 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 예를 들면, 담체, 희석제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 결합제, 착색제, 안료, 안정화제, 방부제, 항산화제, 및/또는 용해도 향상제를 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은 하나 이상의 용해도 향상제, 예를 들면, 예컨대, 폴리(에틸렌 글리콜), 예를 들면, 분자량이 약 200 내지 약 5,000 Da의 범위인 폴리(에틸렌 글리콜)(예컨대, PEG 200, PEG 300, PEG 400, 또는 PEG 600), 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 비-이온성 계면활성제, 타일록사폴, 폴리소르베이트 80, 마크로골-15-하이드록시스테아레이트(예컨대, Kolliphor® HS 15, CAS 70142-34-6), 인지질, 레시틴, 디미리스토일 포스파티딜콜린, 디팔미토일 포스파티딜콜린, 디스테아로일 포스파디틸콜린, 사이클로덱스트린, α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-γ-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린, 디하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-γ-사이클로덱스트린, 글루코실-α-사이클로덱스트린, 글루코실-β-사이클로덱스트린, 디글루코실-β-사이클로덱스트린, 말토실-α-사이클로덱스트린, 말토실-β-사이클로덱스트린, 말토실-γ-사이클로덱스트린, 말토트리오실-β-사이클로덱스트린, 말토트리오실-γ-사이클로덱스트린, 디말토실-β-사이클로덱스트린, 메틸-β-사이클로덱스트린, 카복시알킬 티오에테르, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 비닐 아세테이트 공중합체, 비닐 피롤리돈, 나트륨 라우릴 설페이트, 디옥틸 나트륨 설포석시네이트, 또는 이의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은 당해 분야에 공지된 기술, 예를 들면, 문헌: "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Pharmaceutical Press, 22nd edition에 공개된 기술에 의해 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 예를 들면, 근육내, 정맥내, 피하, 피내, 동맥내, 심장내, 직장, 비강, 국소, 에어로졸 또는 질(vaginal) 투여용의 투여형으로 제형화될 수 있다. 경구 투여용 투여량 형태는 코팅된 및 비코팅된 정제, 연질 젤라틴 캡슐제, 경질 젤라틴 캡슐제, 로젠지제(lozenge), 트로키제(troch), 액제, 유제, 현탁제, 시럽제, 엘릭서르제(elixir), 재구성용 산제 및 입제, 분산 산제 및 입제, 의료용 검(medicated gum), 저작 정제(chewing tablet) 및 발포 정제를 포함한다. 비경구 투여용의 투여 형태는 재구성용 액제, 유제(emulsion), 현탁제 및 재구성용 산제 및 입제를 포함한다. 유제는 비경구 투여용으로 바람직한 투여 형태이다. 직장 및 질 투여용의 투여 형태는 좌제 및 오불라제(ovula)를 포함한다. 비강 투여용의 투여 형태는 흡입 및 흡입을 통해, 예를 들면, 계량된 흡입기를 통해 투여될 수 있다. 국소 투여용의 투여 형태는 크림제, 겔제, 연고제, 고약제(salve), 패취제(patch) 및 경피 전달 시스템(transdermal delivery system)을 포함한다.
화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 상술한 약제학적 조성물은 대상체(subject)에게 전신계/국소로 또는 목적한 작용 부위에, 예를 들면, 다음 중 하나 이상을 포함하나 이에 한정되지 않는 임의의 편리한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다: 경구(예컨대, 정제, 캡슐제, 또는 섭취가능한 액제), 국소(예컨대, 경피, 비강내, 안내, 협측(buccal), 및 설하(sublingual)), 비경구(예컨대, 주사 기술 또는 주입 기술을 사용하여, 그리고 예를 들면, 주사, 예컨대, 피하, 피내, 근육내, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척추강내, 척수내, 관절낭내, 안와내(intraorbital) 복강내, 기관내, 또는 예컨대, 데포트(depot)의 이식에 의한 흉골내, 예를 들면, 피하 또는 근육내), 폐(예컨대, 에어로졸을 사용하여, 예컨대, 입 또는 코를 통한 흡입 또는 통기(insufflation) 치료요법에 의해), 위장, 자궁내, 안내(intraocular), 피하, 눈(유리체내 또는 전안방내(intracameral)), 직장, 또는 질 투여.
상기 화합물 또는 약제학적 조성물을 비경구적으로 투여하는 경우, 이러한 투여의 예는 다음 중 하나 이상을 포함한다: 화합물 또는 약제학적 조성물의 정맥내, 동맥내, 복강내, 척추강내, 심실내, 요도내, 흉골내, 심장내, 두개내, 근육내 또는 피하 투여, 및/또는 주입 기술을 사용. 비경구 투여를 위해, 화합물은 다른 물질, 예를 들면, 용액을 혈액과 등장성이 되도록 하기에 충분한 염 또는 글루코스를 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 가장 잘 사용된다. 수용액은 필요한 경우 적합하게 완충(바람직하게는 3 내지 9의 pH)될 수 있다. 멸균 조건 하에 적합한 비경구 제형의 제조는 당해 분야의 기술자에게 잘 공지된 표준 약제학적 기술에 의해 용이하게 달성된다.
상기 화합물 또는 약제학적 조성물은 또한 즉시-, 지연된-, 변형된-, 지속된-, 펄스된(pulsed)- 또는 제어된-방출 적용을 위해, 정제, 캡슐제, 고약제, 엘릭서르제, 액제 또는 현탁제의 형태로 경구 투여될 수 있고, 이는 풍미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
정제는 부형제, 예를 들면, 미세결정성 셀룰로스, 락토스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 이염기성 인산칼슘 및 글리신, 붕해제, 예를 들면, 전분(바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로스 나트륨 및 특정의 복합 실리케이트, 및 과립화 결합제, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 슈크로스, 젤라틴 및 아카시아를 함유할 수 있다. 또한, 윤활제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트 및 활석이 포함될 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물을 또한 젤라틴 캡슐 속의 충전제로서 사용될 수 있다. 이와 관련하여 바람직한 부형제는 락토스, 전분, 셀룰로스, 또는 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁제 및/또는 엘릭서르제의 경우, 제제는 다양한 감미제 또는 풍미제, 착색 물질 또는 염료와 함께, 유화제 및/또는 현탁화제 및 희석제, 예를 들면, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 글리세롤, 및 이의 조합과 함께 조합될 수 있다.
대안적으로, 상기 화합물 또는 약제학적 조성물은 좌제 또는 페서리제의 형태로 투여될 수 있거나, 젤제, 하이드로겔제, 로션제, 액제, 크림제, 연고제 또는 살포제(dusting powder)의 형태로 국소 적용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 예를 들면, 피부 패치의 사용에 의해 피내로 또는 경피적으로 투여될 수 있다.
상기 화합물 또는 약제학적 조성물은 또한 지연된 방출 시스템(sustained release system)으로 투여될 수 있다. 지연된 방출 조성물의 적합한 예는 성형 물품의 형태의 반 투과가능한 중합체 매트릭스, 예컨대, 필름, 또는 미세캡슐제의 형태를 포함한다. 지연된 방출 매트릭스는 예컨대, 폴리락타이드, L-글루탐산 및 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 폴리(2-하이드록시에틸 메타크릴레이트), 에틸렌 비닐 아세테이트, 또는 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산의 공중합체를 포함한다. 지연된-방출 약제학적 조성물은 또한 리포좀적으로 인트랩핑된(liposomally entrapped) 화합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 함유하는 리포좀에 관한 것이다.
상기 화합물 또는 약제학적 조성물은 또한 폐 경로, 직장 경로, 또는 눈 경로로 투여될 수 있다. 안과용 사용을 위해, 이는 등장성, pH 조절된, 멸균 염수 속의 미분화된 현탁제로서, 또는 바람직하게는 등장성, pH 조절된, 멸균 염수 속의 액제로서, 임의로 방부제, 예를 들면, 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 제형화될 수 있다. 대안적으로, 이는 연고제, 예를 들면, 바셀린(petrolatum)으로 제형화될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 무수 산제 제형을 폐 투여용, 특히 흡입용으로 제조하는 것이 또한 고려된다. 이러한 무수 산제는 실질적으로 무정형인 유리질 또는 실질적으로 결정성인 생활성 분말을 생성하는 분무 건조에 의해 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물의 무수 분말은 유화/분무 건조 공정에 따라 제조할 수 있다.
피부에 대한 국소 적용을 위해, 상기 화합물 또는 약제학적 조성물은 예를 들면, 다음 중 하나 이상과의 혼합물 속에 현탁되거나 용해된 활성 화합물을 함유하는 적합한 연고제로서 제형화될 수 있다: 광 오일, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 유화 왁스 및 물. 대안적으로, 이는 예를 들면, 다음 중 하나 이상의 혼합물 속에 현탁되거나 용해된 적합한 로션제 또는 크림제로서 제형화될 수 있다: 광 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 파라핀, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물.
본 발명은 따라서 본원에 제공된 화합물 또는 약제학적 조성물에 관한 것이며, 여기서 상응하는 화합물 또는 약제학적 조성물은 다음 중 임의의 하나에 의해 투여되어야 한다: 경구 경로; 국소 경로, 예를 들면, 경피, 비강내, 눈, 협측, 또는 설하 경로에 의해; 주사 기술 또는 주입 기술, 에를 들면, 피하, 피내, 근육내, 정맥내, 동맥내, 심장내, 수막내, 척수내, 관절낭내, 안와내, 복강내, 기도내, 표피내, 관절내, 지주막내, 융골내, 심실내, 요도내, 또는 두개내 경로; 폐 경로, 예를 들면, 흡입 또는 통기 치료요법에 의해; 위장 경로; 자궁내 경로; 안내 경로; 피하 경로; 눈 경로, 예를 들면, 유리체내, 또는 전방내 경로; 직장 경로; 또는 질 경로. 특히 바람직한 투여 경로는 경구 투여 또는 비경구 투여이다.
전형적으로, 주치의는 개개 대상체에게 가장 적합할 실제 투여량을 결정할 것이다. 임의의 특수한 개개 대상체에 대한 구체적인 용량 수준 및 투여량 빈도는 변할 수 있고 다양한 인자, 예를 들면, 사용된 구체적인 화합물의 활성, 이러한 화합물의 대사 안정성 및 작용 길이, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배출 속도, 약물 조합, 특수한 상태의 중증도, 및 치료요법 중인 개개 대상체에 의존할 것이다.
사람(대략 70 kg의 체중)에게 경구 투여하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 제안된, 여전히 비-제한된 용량은 단위 용량당 0.05 내지 2000 mg, 바람직하게는 0.1 mg 내지 1000 mg의 활성 성분일 수 있다. 단위 투여량은 예컨대, 1일당 1 내지 3회로 투여될 수 있다. 단위 용량은 또한 주당 1 내지 7회, 예컨대, 1일당 1회 이하의 투여로 투여될 수 있다. 환자/대상체의 연령 및 체중 뿐만 아니라 치료될 상태의 중증도에 따라 투여량에 대해 통상의 변화를 이루는 것이 필수적일 수 있음이 인식될 것이다. 정밀한 투여량 및 또한 투여 경로는 궁극적으로 주치의 또는 수의사의 판단에 있을 것이다.
화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 단독치료요법(예컨대, 임의의 추가의 치료제를 동시 투여하지 않거나, 화학식 I의 화합물로 치료 또는 예방되어야 할 동일한 질환에 대한 임의의 추가의 치료제를 동시 투여하지 않고)으로 투여될 수 있다. 그러나, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가의 치료제와 함께, 바람직하게는 항말라리아제, 스테로이드, 메토트렉세이트, 자누스 키나제 억제제(Janus kinase inhibitor), 톨-유사 수용체 억제제(Toll-like receptor inhibitor) 및 인터페론 억제제로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료제와 함께 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 동일한 질환 또는 상태에 대해 활성인 제2의 치료학적 제제와 함께 사용된 경우, 각각의 화합물의 투여량은 상응하는 화합물이 단독으로 사용된 경우, 특히 각각의 화합물의 보다 적은 투여량이 사용될 수 있는 경우와 상이할 수 있다. 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 추가의 치료제의 조합은 화학식 I의 화합물 또는 추가의 치료제(들)(단일 약제학적 제형으로 또는 별개의 약제학적 제형으로)의 동시/동반(concomitant) 투여, 또는 화학식 I의 화합물 및 추가의 치료제(들)의 순차적/별도의 투여를 포함할 수 있다. 투여가 순차적인 경우, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 하나 이상의 추가의 치료제가 먼저 투여될 수 있다. 투여가 동시인 경우, 하나 이상의 추가의 치료제는 화학식 I의 화합물과 동일한 약제학적 제형에 포함될 수 있거나, 이는 2개 이상의 상이한(별개의) 약제학적 제형으로 투여될 수 있다.
본 발명에 따라 치료될 대상체 또는 환자는 동물(예컨대, 비-사람 동물)일 수 있다. 바람직하게는, 대상체/환자는 포유동물이다. 보다 바람직하게는, 대상체/환자는 사람(예컨대, 남성 사람 또는 여성 사람; 특히 여상 사람 또는 비-사람 포유동물(예를 들면, 예컨대, 기니아 피그(guinea pig), 햄스터, 랫트, 마우스, 토끼, 개, 고양이, 말, 원숭이, 유인원, 마모셋(marmoset), 바분(baboon), 고릴라, 침팬지, 오랑우탄, 긴팔원숭이(gibbon), 양, 소, 또는 돼지)이다. 가장 바람직하게는, 본 발명에 따라 치료될 대상체/환자는 사람이다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 장애 또는 질환의 "치료"는 당해 분야에 잘 공지되어 있다. 장애 또는 질환의 "치료"는 장애 또는 질환이 의심되거나 환자/대상체에서 진단됨을 내포한다. 장애 또는 질환을 앓는 것으로 예측된 환자/대상체는 전형적으로 기술자가 특수한 병리학적 상태에 용이하게 기여할 수 있는(즉, 장애 또는 질환을 진단하는) 특수한 임상적 및/또는 병리학적 증상을 나타낸다.
장애 또는 질환의 "치료"는 예를 들면, 장애 또는 질환의 진행에 있어서의 중단(예컨대, 증상의 악화가 없음) 또는 장애 또는 질환의 진행에서의 지연(진전에 있어서의 중단은 일시적인 특성 만이다)을 초래할 수 있다. 장애 또는 질환의 "치료"는 또한 장애 또는 질환을 앓는 대상체/환자의 부분적인 반응(예컨대, 증상의 완화) 또는 완전한 반응(예컨대, 증상의 사라짐)을 초래할 수 있다. 따라서, 장애 또는 질환의 "치료"는 또한 장애 또는 질환의 완화를 지칭할 수 있고, 이는 예컨대, 장애 또는 질환의 진전에 있어서의 정지 또는 장애 또는 질환의 진전에서의 지연을 초래할 수 있다. 이러한 부분적인 또는 완전한 반응은 재발을 지닐 수 있다. 대상체/환자는 치료에 대해 광범위한 범위(예를 들면, 상기 본원에 기술된 바와 같은 예시적인 반응)을 경험할 수 있다. 장애 또는 질환의 치료는 특히 치유적 치료(바람직하게는 완전한 반응 및 궁극적으로 장애 또는 질환의 치유를 초래함) 및 완화적 치료(예를 들면, 증상 완화)를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 장애 또는 질환의 "예방"은 또한 당해 분야에 잘 공지되어 있다. 예를 들면, 장애 또는 질환을 앓기 쉬운 것으로 예측된 환자/대상체는 특히 장애 또는 질환의 예방으로부터 특히 유리할 수 있다. 대상체/환자는 장애 또는 질환에 대한 민감성 또는 소인, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 유전적 소실(hereditary predisposition)을 가질 수 있다. 이러한 소인은 예컨대, 유전 마커 또는 표현형 지시인자를 사용하는 표준 방법 또는 검정에 의해 측정할 수 있다. 본 발명에 따라 예방될 장애 또는 질환은 환자/대상체(예를 들면, 환자/대상체는 어떠한 임성 또는 병리학적 증상을 나타내지 않는다)에서 진단되지 않거나 진단되지 않을 수 있음이 이해되어야 한다. 따라서, 용어 "예방"은 어떠한 임상 및/또는 병리학적 증상이 진단 또는 측정되거나 주치의에 의해 진단 또는 측정될 수 있기 전에 본 발명의 화합물을 사용함을 포함한다.
본 발명은 구체적으로 본원에 기술된 특징 각각 및 이의 모든 조합, 예를 들면, 일반적인 및/또는 바람직한 특징의 임의의 조합에 관한 것임이 이해되어야 한다. 특히, 본 발명은 구체적으로 화학식 I에 포함된 다양한 그룹 및 변수에 대한 의미(일반적인 및/또는 바람직한 의미 포함)의 각각의 조합에 관한 것이다.
본 명세서에서, 특허원, 과학 문헌 및 제조 매뉴얼을 포함하는 다수의 문서가 인용되어 있다. 이러한 문서의 개시내용은, 본 발명의 특허성과 관련된 것으로 고려되지 않지만, 본원에서 이의 전문이 참고로 포함된다. 보다 구체적으로, 모든 참고된 문서는 각각의 개개 문서가 참고로 포함된 것으로 구체적으로 및 개별적으로 나타낸 바와 동일한 정도로 참고에 의해 포함된다.
임의의 이전 공보(또는 이로부터 유래된 정보)에 대한 본 명세서에서의 참고는 상응하는 이전 공보(또는 이로부터 유래된 정보)가 본 명세서가 관련된 기술 분야에서 일반적인 개념의 부분을 형성한다는 지식 또는 허용 또는 임의의 제안 형태가 아니거나 이로서 고려되지 않아야 한다.
본 발명을 또한 첨부된 설명적인 도면으로 기술된다:
도 1: 3명의 건강한 공여자로부터의 활성화된 면역 세포(PBMC)에 의한 IFN 생산에 대한 실시예 1 및 2의 효과. 3명의 상이한 건강한 공여자로부터의 PBMC를 피콜 구배(Ficoll gradient)로 단리하고 세포를 TLR7 리간드 R848을 사용한 밤새 활성화 전에 실시예 1 또는 2 또는 IT1t의 상이한 농도로 항온처리하였다. 상층액 속에서의 IFN 분비를 STING-37 리포터 세포주를 사용하여 정량화하였다. IFN의 수준은 IFN의 존재에 의해 유도된 루시퍼라제 활성을 정량화함으로써 측정하였다. 실시예 71을 참고한다.
도 2: 3명의 루푸스(lupus) 환자로부터 활성화된 면역 세포(PBMC)에 의한 IFN 생산에 대한 실시예 1 및 2의 효과. 3명의 상이한 루푸스 환자로부터의 PBMC를 피콜 구배로 단리하고 TLR7 리간드 R848로 밤새 활성화하기 전에 실시예 1(10 μM) 또는 실시예 2(10 μM)와 함께 항온처리하였다. 상층액 중 IFN을 STING-37 리포터 세포주를 사용하여 정량화하였다. IFN의 수준은 IFN의 존재에 의해 유도된 증가된 루시퍼라제 활성을 정량화함으로써 측정하였다. 실시예 71을 참고한다.
도 3: 2명의 연소성 피부근육염(juvenile dermatomyositis) 환자로부터의 단핵구에 의한 TNFα 생산에 대한 실시예 1의 효과. 2명의 상이한 환자로부터의 PBMC를 피콜 구배로 단리하고 세포를 TLR7 리간드 R848로 밤새 활성화하기 전에 실시예 1과 함께 항온처리하였다. 단핵구(CD14+ 세포)에서의 TNF 생산을 유동 세포분석법으로 세포내 염색하여 정량화하였다. 실시예 71을 참고한다.
도 4: CXCR4와 실시예 1 및 2의 상호작용의 모델링. CXCR4의 마이너 결합 포켓에서 IT1t(상부 패널), 실시예 2(중간 패널) 및 실시예 1(하부 패널). 실시예 71을 참고한다.
도 5: 건강한 공여체(donor)로부터의 단핵구에 의한 TNFα 생산에 대한 실시예 1 및 2의 효과를 위한 CXCR4의 요건. (A) 건강한 공여체로부터의 단핵구를 단리하고 24시간 동안 siRNA CXCR4(siCXCR4) 또는 siRNA 대조군(siCtrl)으로 160 nM에서 처리하고 CXCR4 발현을 유동 세포분석법으로 평가하였다(데이타는 나타내지 않음). (B) 건강한 공여체로부터의 단핵구를 단리하고 1시간 동안 AMD3100 또는 완충제 단독(음성 대조군)으로 처리하였다. (A) 및 (B) 둘 다에서, 세포를 이후 실시예 1(5 μM) 또는 실시예 2(1 μM) 또는 완충제 단독과 함께 항온처리한 후 TLR7 리간드 R848로 밤새 자극시켰다. 단핵구(CD14+ 세포)에서의 TNFα 생산을 유동 세포분석법에 의한 세포내 염색으로 정량화하였다. NS: 자극되지 않은 세포; R848: R848 단독으로 자극시킨 세포; 실시예 1 또는 2 + R848: 세포를 R848로 자극시키기 전 실시예 1 또는 2와 항온처리하였다; 실시예 1 또는 2 + R848 + AMD: 세포를 AMD3100에 이어서 실시예 1 또는 2와 함께 항온처리한 후 R848로 자극시켰다; MFI: 평균 형광성 강도; TNFa+ 세포의 %: TNFα 염색에 대해 양성인 세포의 퍼센트. 실시예 71의 참고.
도 6: CXCR4-CXCL12 신호전달 경로에 대한 실시예 1 및 2의 길항제 활성. HEK-293 T 세포를 다음을 암호화하는 수개의 DNA 플라스미드로 동시-형질감염시켰다: hCXCR4; G 단백질(Gαi1, Gαi2, Gαi3, GαoB, 또는 Gαz); 루시퍼라제에 융합된 세포내 효과기(BRET 공여체); GFT에 융합된 혈장막 효과기(BRET 수용체). 이후에, 세포를 10분 동안 상이한 농도의 실시예 1 또는 2 또는 IT1t 단독과 함께 먼저 항온처리한 후 EC80 CXCL12 농도로 자극시키고 발광성을 기록하였다. (A) 용량-반응 곡선을 GraphPad Prism 소프트웨어(GraphPad Software)에서 S자형 용량-반응(가변 기울기) 분석을 사용하여 맞춘다. (B) 길항제 활성의 계산된 IC50. CTL: CXCL12 또는 임의의 화합물로 처리되지 않은 세포(음성 대조군); EC80: EC80 CXCL12 농도 단독으로 자극된 세포(양성 대조군); uBRET: BRET 신호; N.D.: 측정되지 않음.
본 발명을, 이제 단지 나타내기 위한 것이며 본 발명의 영역을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 하는 다음의 실시예를 참고로 기술할 것이다.
실시예
본 단락에 기술된 화합물/실시예는 이의 화학식 및 이의 상응하는 화학명으로 정의된다. 본원에 나타낸 임의의 화학식과 상응하는 화학명 사이에 충돌이 있는 경우에, 본 발명은 화학식으로 정의된 화합물/실시예 및 화학식으로 정의된 화합물/실시예 둘 모두에 관한 것이고, 특히 화학식으로 정의된 화합물/실시예에 관한 것이다.
일반적인 실험 과정
1) 일반적인 합성 경로
일반식 I의 예시적인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들면, 그러나, 단지 이것이 아닌, 다음의 반응식으로 나타낸 바와 같은, 겝하드 토마(Gebhard Thoma) 및 메마누엘 에셔(Emanuel Escher)의 연구(Thoma G et al., J Med Chem, 2008, 51(24), 7915-20; Mona CE et al., Org Biomol Chem, 2016, 14(43), 10298-10311)로부터 채택된 방법에 따라 합성할 수 있다:
a) n=0인 일반식 I의 예의 제조
Figure pct00091
친전자체(Het-L-LG)는 사이클릭 티오우레아와 적절한 용매(예를 들면, MeCN, EtOH, DMF 또는 DMA, 또는 이의 혼합물) 속에서 적합한 온도(25 내지 110℃, 바람직하게는 80℃)에서, 임의로 요오드화나트륨 또는 칼륨의 존재하에서 반응의 완료까지(바람직하게는 밤새) 반응시켜 목적한 알킬화된 티오우레아를 수득할 수 있다.
예를 들면, Het =
Figure pct00092
또는
Figure pct00093
및 L = (CH2)m, 및 LG = Cl을 사용하여, 친전자체(Het-L-LG)를 다음과 같이 제조할 수 있다:
Figure pct00094
티오우레아를 디클로로-케톤과 적절한 용매, 예를 들면, MeCN, DMF 또는 DMA 속에서 적합한 온도(전형적으로 50℃ 내지 80℃)에서 반응시킬 수 있다. 탈수가 아직 일어나지 않은 경우(전형적으로 저온에서, 또는 6 또는 7원의 환 사이클릭 티오우레아가 사용된 경우) 수화된 중간체를 자체로 단리할 수 있거나, 이를 추가로 탈수 조건 하에서, 예를 들면, 분자 체(molecular sieve)를 첨가하고/하거나 보다 강력한 가열(MeCN 속에서 전형적으로 110℃) 하에, 또는 산성 매질, 예를 들면, 디옥산 및/또는 DMF 및/또는 DMA 속에서 HCl 속에서 가열하여 추가로 반응시킬 수 있다. 최종적으로, 필요한 경우, 탈수된 비사이클릭 친전자체를, 예를 들면, 할로겐화에 의해, 임의로 이어서 예를 들면, 팔라도- 또는 구리-촉매된 커플링, 예를 들면, 스즈키(Suzuki)(Maluenda et al., (2015) Molecules, 20: 7528), 스틸(Stille) 또는 나이기쉬(Neigishi)(Haas et al., (2016) ACS Catal., 6: 1540) 커플링을 통해 추가로 작용화시킴으로써 작용화시킬 수 있다.
b) n = 1 또는 2인 일반식 I의 예의 제조
Figure pct00095
n = 1 또는 2인 일반식 I의 예는 n = 0인 일반식 I의 예로부터 정확한 양(바람직하게는 n = 1인 경우 1 당량 및 n = 2인 경우 2 당량)의 적절한 산화제와 적합한 용매(예컨대, 디클로로메탄 중 3-클로로퍼벤조산 또는 물 또는 메탄올 중 과산화이수소)와 반응시켜 제조할 수 있다.
c) 출발하는 사이클릭 티오우레아의 제조
Figure pct00096
출발하는 사이클릭 티오우레아는 적절한 디아민 또는 이의 염(전형적으로, 디하이드로클로라이드)으로부터 디(1H-이미다졸-1-일)메탄티온 또는 이황화탄소의 존재하에 및 임의로 염기, 예를 들면, 트리에틸아민(바람직하게는 디아민 염이 사용된 경우)의 존재하에 적절한 용매(바람직하게는 디클로로메탄) 속에서 폐환시킬 수 있다.
2) 일반적인 조건
모든 시약은 상업적 등급이었고 추가의 정제없이 사용하였다. 반응은 전형적으로 시판 무수 용매를 사용하여 아르곤 대기 하에 수행하였다.
컬럼 크로마토그래피는 일반적으로 Biotage isolera Four 장치로 50 μm의 실리카 겔이 예비-충전된 Interchim PURIFLASH jumbo pack silica HP 카트릿지를 사용하여 수행하였다. 대안적으로, 15 μM 실리카 겔이 예비-충전된 Interchim® PURIFLASH jumbo pack silica HP 카트릿지 또는 20 μM 실리카 겔이 예비-충전된 Interchim® PURIFLASH jumbo pack silica SDT 또는 50 μM 실리카 겔이 예비-충전된 Biotage Sfar KP-아미노 D 카트릿지를 필요한 경우 사용할 수 있었다.
박층 크로마토그래피는 예비-코팅된 실리카 겔 F-254 플레이트 또는 Biotage KP-NH TLC 플레이트를 사용하여 수행하였다.
상응하는 염으로부터 유리 염기의 방출은 Biotage 이소LUTE® SCX-2 양이온 교환 카트릿지를 사용하여 수행하였다.
1H-NMR 스펙트럼은 Bruker AV-500 분광기(spectrometer) 또는 Bruker AMX-400 분광기에 기록하였다. 양성자 화학적 이동은 잔류 CD3OD(3.31 ppm), DMSO(2.50 ppm) 또는 D2O(4.78 ppm)에 대해 상대적으로 나타낸다. 분할 양식은 s(단일선), d(이중선), dd(이중선-이중선), t(삼중선), tt(삼중선-삼중선), td(삼중선-이중선), q(사중선), quint(오중선), sex(육중선), sept(칠중선), m(다중선), b(광범위)로 지정하였다.
UPLC-MS 분석은 광다이오드 배열 검출기(photodiode array detector)(190-400 nm)가 장착된 UPLC Waters Aquity 플랫폼(platform)으로 Acquity CSH C18 1.7 μm(2.1 x 30 mm) 컬럼을 사용하여 기록하였다. 이동 상은 물과 0.025%의 TFA 및 아세토니트릴과 0.025%의 TFA로 이루어졌다. 유동 속도(flow rate)는 분당 0.8 mL이었다. 모든 분석은 55℃에서 수행하였다. UPLC 시스템을 Waters SQD2 플랫폼과 커플링하였다. 모든 질량 스펙트럼은 완전한-스캔 실험(full-scan experiment)(질량 범위 100 내지 800 amu)이었고 전자분무 이온화를 사용하여 수득하였다.
HPLC-MS는 2767 샘플 관리기, 2525 펌프, 광다이오드 배열 검출기(190-400 nm)가 장착된 HPLC Waters 플랫폼을 사용하여 기록하였다. 이러한 HPLC 시스템은 Waters Acquity QDa 검출기와 커플링시켰다. 모든 질량 스펙트럼은 전체-스캔 실험(질량 범위 110 내지 850 amu)이었고 전자 분무 이온화를 사용하여 수득하였다. 분석 샘플의 경우, 선택된 샘플은 C18-AQ 5 μm(4.6 x 250 mm)이었다. 제조 정제를 위해, 선택된 컬럼은 컬럼 A XSelect CSH 제조 C18 5 μm(19 x 100 mm) 또는 컬럼 B C18-AQ 5 μm(21.2 x 250 mm)이었다. 모든 경우에 이동 상은 물과 0.1%의 포름산 및 아세토니트릴과 0.1%의 포름산의 적절한 구배로 이루어졌다. 유동 속도는 분석 방식에서 1 mL/min이었고, 제조 방식에서 컬럼 A의 경우 25 mL/min 및 컬럼 B의 경우 21 mL/min이었다. 모든 HPLC-MS를 실온에서 수행하였다.
융점은 Barnstead Electrothermal 9100에서 측정하였고 교정하지 않는다.
달리 언급하지 않는 한, 여과 또는 원심분리에 의해 단리된 모든 화합물은 밤새 고 진공에서 50 내지 70℃에서 건조시켰다.
3) 일반적인 과정 및 방법:
일반적인 과정 1a : 디하이드로티아졸 형성
MeCN(0.2 M) 중 티오우레아(1.0 equiv) 및 디-클로로케톤(1.0-1.5 equiv)의 용액을 밤새 80℃에서 가열하였다. 수득되는 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, Et2O를 임의로 가하여 침전을 도왔다. 수득되는 침전물을 여과하고 MeCN 속에서 연마하였다. 임의로 여액을 농축 건조시키고, 냉 MeCN 속에서 연마하고 여과하여 생성물을 보다 더 회수하였다. 생성물을 필요한 경우 추가로 정제하였다.
일반적인 과정 1b: 디하이드로티아졸 형성
MeCN(0.2 M) 중 티오우레아(1.0 equiv) 및 디-클로로케톤(1.0-1.5 equiv)의 용액을 밤새 80℃에서 가열하였다. 수득되는 침전물을 여과하고 MeCN로 세척하여 수화물 중간체를 단리하고 이를 이후 디옥산(0.8 M) 중 HCl 4 N 속에 현탁시키고 80℃에서 1 내지 18시간 동안 교반하였다. 수득되는 현탁액을 실온으로 냉각되도록 한 다음, Et2O를 임의로 가하여 침전을 도왔다. 침전물을 여과하고 Et2O 속에서 연마하였다. 임의로 여액을 농축 건조시키고, 냉 MeCN 속에서 연마하고 여과하여 생성물을 보다 더 회수하였다. 생성물을 필요한 경우 추가로 정제하였다.
일반적인 과정 1c : 디하이드로티아졸 형성
MeCN(0.2 M) 중 티오우레아(1.0 equiv) 및 디-클로로케톤(1.0-1.5 equiv)의 용액을 밤새 80℃에서 가열하였다. 수득되는 혼합물을 농축 건조시켰다. 생성물을 필요한 경우 추가로 정제하였다.
일반적인 과정 1d : 디하이드로티아졸 형성
MeCN(0.2 M) 중 티오우레아(1.0 equiv) 및 디-클로로케톤(1.0-1.5 equiv)의 용액을 밤새 80℃에서 가열하였다. 수득되는 침전물 여과하고 MeCN으로 세척하여 수화물 중간체를 단리하고 이를 이후 디옥산(0.8 M) 중 HCl 4 N 속에 현탁시키고 80℃에서 1 내지 18시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 생성물을 필요한 경우 추가로 정제하였다.
***
일반적인 과정 2a: 티오우레아 형성
0℃에서, DCM(0.6 M) 중 디아민(1.0 equiv)의 용액에 DCM(0.4 M) 중 디(1H-이미다졸-1-일)메탄티온(1.0 equiv)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 1 내지 4시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고 NaHCO3의 포화 용액으로 1회 세척하였다. 수성 상을 DCM으로 수회 추출하고 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 소수성 카트릿지(cartridge)를 통해 여과하고 농축 건조시켰다. 필요한 경우 조 물질을 추가로 정제하였다.
일반적인 과정 2b: 티오우레아 형성
0℃에서, DCM(0.6 M) 중 디아민(1.0 equiv)의 용액에 DCM(0.3 M) 중 디(1H-이미다졸-1-일)메탄티온(1.0-1.1 equiv)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 1 내지 4시간 동안 교반하였다. 이후에, 현탁액을 여과하고 고체를 냉 DCM으로 세척하였다. 임의로, 여액을 농축 건조시키고, 냉 DCM 속에서 연마하고 여과하여 생성물을 보다 더 회수하였다. 필요한 경우 조 물질(crude)을 추가로 정제하였다.
일반적인 과정 2c : 티오우레아 형성
0℃에서, DCM(0.2 M) 중 디아민 하이드로클로라이드(1.0 equiv)의 현탁액에 트리에틸아민(2.2 equiv)을 가하고 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이후에, 0℃에서, 디(1H-이미다졸-1-일)메탄티온(1.0 equiv)을 한번에 가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 1 내지 4시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, NaHCO3의 포화 용액으로 1회 세척하였다. 수성 상을 DCM으로 수회 추출하고 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 소수성 카트릿지를 통해 여과하고 농축 건조시켰다. 필요한 경우 조 물질을 추가로 정제하였다.
***
일반적인 과정 A: 실시예들을 수득하기 위한 티오우레아의 알킬화
용매(C = 0.2 M) 중 친전자체(1.0-3.0 equiv), 티오우레아(1.0 -1.5 equiv) 및 임의로 요오드화나트륨(1.0-2.0 equiv)의 현탁액을 80 내지 110℃에서 2시간 내지 5일 동안 가열하였다. 생성물을 이후 설명한 바와 같이 단리하였다.
본 발명의 예시적인 화합물의 합성
중간체: 디하이드로티아졸 친전자체
중간체 1: 3-(클로로메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 하이드로클로라이드
Figure pct00097
MeCN(600 mL) 중 4,4-디메틸이미다졸리딘-2-티온(40.0 g, 1.0 equiv)의 용액에 1,3-디클로로프로판-2-온(39.0 g, 1.0 equiv)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 17시간 동안 교반하고 농축 건조시켰다. 조 잔사를 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 속에서 100℃에서 2시간 동안 연마하여 3-(클로로메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 하이드로클로라이드(26.5 g, 35%)를 회색 고체로서 수득하였다. M/Z (M35[Cl]+H)+: 203.1.
중간체 2: 3-(클로로메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 하이드로클로라이드
Figure pct00098
중간체 2를 일반적인 과정 1a에 따라, 이미다졸리딘-2-티온(2.0 g, 1.0 equiv) 및 1,3-디클로로프로판-2-온(3.7 g, 1.5 equiv)으로부터 출발하여 3-(클로로메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 하이드로클로라이드(4.1 g, 99%)를 백색 고체로서 제공함으로써 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+= 174.5.
중간체 3: 트랜스-3-(클로로메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸 하이드로클로라이드
Figure pct00099
중간체 3을 일반적인 과정 1a에 따라, 중간체 20(60 mg, 1.0 equiv) 및 1,3-디클로로프로판-2-온(49 mg, 1.0 equiv)으로부터 출발하여 트랜스-3-(클로로메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸 하이드로클로라이드(45 mg, 45%)를 백색 고체로서 제공함으로써 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+= 229.1.
중간체 4: 시스-3-(클로로메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸 하이드로클로라이드
Figure pct00100
중간체 4를 일반적인 과정 1a에 따라, 중간체 22(60 mg, 1.0 equiv) 및 1,3-디클로로프로판-2-온(49 mg, 1.0 equiv)으로부터 출발하여 시스-3-(클로로메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸 하이드로클로라이드(105 mg, 69%)를 백색 고체로서 제공함으로써 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+= 229.1.
중간체 5: 3-(클로로메틸)-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘 하이드로클로라이드
Figure pct00101
중간체 5를 일반적인 과정 1b에 따라, 테트라하이드로피리미딘-2(1H)-티온(250 mg, 1.0 equiv) 및 1,3-디클로로프로판-2-온(273 mg, 1.0 equiv)으로부터 출발하여 3-(클로로메틸)-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘 하이드로클로라이드를 백색 고체로서(67 mg, 69%) 제공함으로써 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+= 189.1.
중간체 6: 3-(클로로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로티아졸로[3,2-a][1,3]디아제핀 하이드로클로라이드
Figure pct00102
중간체 6을 일반적인 과정 1b에 따라, 1,3-디아제판-2-티온(250 mg, 1.0 equiv) 및 1,3-디클로로프로판-2-온(244 mg, 1.0 equiv)으로부터 출발하여 3-(클로로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로티아졸로[3,2-a][1,3]디아제핀 하이드로클로라이드(351 mg, 76%)를 베이지색 고체로서 제공함으로써 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+= 203.1.
중간체 7: 6-벤질-3-(클로로메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 하이드로클로라이드
Figure pct00103
중간체 7을 일반적인 과정 1a에 따라, 중간체 25(200 mg, 1.0 equiv) 및 1,3-디클로로프로판-2-온(132 mg, 1.0 equiv)으로부터 출발하여 6-벤질-3-(클로로메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 하이드로클로라이드(268 mg, 86%)를 백색 고체로서 제공함으로써 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+= 265.1.
중간체 8: 6-부틸-3-(클로로메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 하이드로클로라이드
Figure pct00104
MeCN(3 mL) 중 중간체 23(120 mg, 1.0 equiv) 및 1,3-디클로로아세톤(96 mg, 1.0 equiv)의 용액을 50℃에서 18시간 동안 가열한 다음 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 이를 이후에 실온에서 결정화하도록 하고, 0℃로 냉각시키고 침전물을 여과하고 냉 MeCN으로 세정하였다. 여액을 농축 건조시키고, 냉 MeCN으로 연마하고 여과하였다. 고체를 합하여 6-부틸-3-(클로로메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 하이드로클로라이드(125 mg, 62%)를 베이지색 분말로 제공하였다. M/Z (M+[35Cl]H)+: 231.1.
중간체 9: 3-(클로로메틸)-5,5,6,6-테트라메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 하이드로클로라이드
Figure pct00105
중간체 9를 일반적인 과정 1c에 따라, 중간체 24(200 mg, 1.0 equiv) 및 1,3-디클로로프로판-2-온(160 mg, 1.0 equiv)으로부터 출발하여 조 3-(클로로메틸)-5,5,6,6-테트라메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 하이드로클로라이드(236 mg)를 갈색 오일로서 제공함으로써 수득하고 이를 그 자체로 다음 단계에서 사용하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+= 231.1.
중간체 10: 시스-3-(클로로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,9-메타노티아졸로[3,2-a][1,3]디아조신 하이드로클로라이드
Figure pct00106
중간체 10을 일반적인 과정 1b에 따라서, 중간체 26(200 mg, 1.0 equiv) 및 1,3-디클로로프로판-2-온(160 mg, 1.0 equiv)으로부터 출발하여 시스-3-(클로로메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,9-메타노티아졸로[3,2-a][1,3]디아조신 하이드로클로라이드(395 mg, quant.)의 라세미 혼합물을 갈색 고체로서 제공함으로써 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 229.1.
중간체 11: 3'-(클로로메틸)-5'H-스피로[사이클로프로판-1,6'-이미다조[2,1-b]티아졸] 하이드로클로라이드
Figure pct00107
중간체 11을 일반적인 과정 1a에 따라, 중간체 27(142 mg, 1.0 equiv) 및 1,3-디클로로프로판-2-온(141 mg, 1.0 equiv)으로부터 출발하여 3'-(클로로메틸)-5'H-스피로[사이클로프로판-1,6'-이미다조[2,1-b]티아졸] 하이드로클로라이드(143 mg, 54%)를 베이지색 고체로서 제공함으로써 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 201.1.
중간체 12: 3-(클로로메틸)-6,6-디메틸-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘 하이드로클로라이드
Figure pct00108
중간체 12를 일반적인 과정 1d에 따라, 중간체 29(200 mg, 1.0 equiv) 및 1,3-디클로로프로판-2-온(264 mg, 1.5 equiv)으로부터 출발하여 3-(클로로메틸)-6,6-디메틸-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘 하이드로클로라이드(320 mg, 91%)를 백색 고체로서 수득함으로써 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 217.1.
중간체 13: 시스-3-(클로로메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로푸로[3',4':4,5]이미다조[2,1-b]티아졸 하이드로클로라이드
Figure pct00109
중간체 13을 일반적인 과정 1a에 따라, 중간체 28(200 mg, 1.0 equiv) 및 1,3-디클로로프로판-2-온(176 mg, 1.0 equiv)으로부터 출발하여 시스-3-(클로로메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로푸로[3',4':4,5]이미다조[2,1-b]티아졸 하이드로클로라이드의 라세미 혼합물(racemic mixture)을 시스-3-((((3aS,6aR)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로푸로[3',4':4,5]이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드(289 mg)의 라세미 혼합물의 15 몰%와의 혼합물로 베이지색 고체로서 수득함으로써 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 217.1.
중간체 14: 3'-(클로로메틸)-5'H-스피로[사이클로헥산-1,6'-이미다조[2,1-b]티아졸] 하이드로클로라이드
Figure pct00110
중간체 14를 일반적인 과정 1c에 따라서, 중간체 30(200 mg, 1.0 equiv) 및 1,3-디클로로프로판-2-온(224 mg, 1.5 equiv)으로부터 출발하여 수득하였다. 조 물질을 MeCN(1 mL) 속에 용해시키고, Et2O(5 mL)로 침전시키고 여과하여 3'-(클로로메틸)-5'H-스피로[사이클로헥산-1,6'-이미다조[2,1-b]티아졸] 하이드로클로라이드 (273 mg, 83%)를 갈색 고체로서 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 243.1.
중간체 15: 3-(클로로메틸)-5a,6,7,8,9,9a-헥사하이드로-5H-티아졸로[2,3-b]퀴나졸린 하이드로클로라이드
Figure pct00111
중간체 15를 일반적인 과정 1d에 따라, 중간체 31(200 mg, 1.0 equiv) 및 1,3-디클로로프로판-2-온(160 mg, 1.0 equiv)으로부터 출발하여 수득하였다. 조 잔사를 MeCN(1 mL) 속에 용해하고 Et2O(5 mL)를 첨가하여 침전시켰다. 고체를 여과하고 Et2O로 세척하여 3-(클로로메틸)-5a,6,7,8,9,9a-헥사하이드로-5H-티아졸로[2,3-b]퀴나졸린 하이드로클로라이드(264 mg, 81%)를 베이지색 고체로서 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 243.1.
중간체 16: 3-(클로로메틸)-6-페닐-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 하이드로클로라이드
Figure pct00112
중간체 16을 일반적인 과정 1a에 따라서, 중간체 33(200 mg, 1.0 equiv) 및 1,3-디클로로프로판-2-온(214 mg, 1.5 equiv)으로부터 출발하여 수득하였다. 조 물질을 MeCN(4 mL) 속에서 연마하여 정제한 다음 MeCN(12 mL) 속에서 재결정화시켜 3-(클로로메틸)-6-페닐-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 하이드로클로라이드 (100 mg, 31%)를 베이지색 고체로서 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 251.1
중간체 17: 3-(클로로메틸)-6-이소프로필-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 하이드로클로라이드
Figure pct00113
중간체 17을 일반적인 과정 1a에 따라, 중간체 32(150 mg, 1.0 equiv) 및 1,3-디클로로프로판-2-온(198 mg, 1.5 equiv)으로부터 출발하여 3-(클로로메틸)-6-이소프로필-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 하이드로클로라이드(240 mg, 92%)를 베이지색 고체로서 수득함으로써 수득하였다. M/Z (M35[Cl]+H)+: 217.1.
중간체 18: 트랜스-3-(클로로메틸)-5,6-디이소프로필-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 하이드로클로라이드
Figure pct00114
중간체 18을 일반적인 과정 1c에 따라, 중간체 34(180 mg, 1.0 equiv) 및 1,3-디클로로프로판-2-온(184 mg, 1.5 equiv)으로부터 출발하여 수득하였다. 조 물질을 MeCN(0.5 mL) 속에 용해하고, Et2O(20 mL)로 침전시키고 농축시켰다. 수득되는 고체를 제조(preparative) HPLC(컬럼 A, H2O + 0.1% HCOOH/MeCN + 0.1% HCOOH 95:5 내지 55:45)로 정제하였다. 조 분획을 1 N 수성 HCl과 함께 농축 건조시켜 트랜스-3-(클로로메틸)-5,6-디이소프로필-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 하이드로클로라이드(90 mg, 32%)의 라세미 혼합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 259.1.
중간체 19: 3-(3-클로로프로필)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 하이드로클로라이드
Figure pct00115
중간체 19를 일반적인 과정 1c에 따라, 4,4-디메틸이미다졸리딘-2-티온(100 mg, 1.0 equiv) 및 1,5-디클로로펜탄-2-온(135 mg, 95wt%, 1.1 equiv)으로부터 출발하여 수득하였다. 조 물질을 Et2O(20 mL) 속에서 백색 고체가 수득될 때까지 연마하고 이를 원심분리로 단이라형 3-(3-클로로프로필)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 하이드로클로라이드(186 mg, 91%)를 백색 고체로서 수득하였다. M/Z(M[35Cl]+H)+: 231.1.
중간체: 티오우레아
중간체 20: (3aR,7aR)-옥타하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-티온
Figure pct00116
중간체 20을 일반적인 과정 2a에 따라, (1R,2R)-사이클로헥산-1,2-디아민(150 mg)으로부터 출발하여 수득하였다. 조 물질을 섬광 크로마토그래피(사이클로헥스 100% 내지 사이클로헥스/EtOAc 6:4)로 정제하여 (3aR,7aR)-옥타하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-티온(127 mg, 62%)을 황색 고체로서 수득하였다. M/Z (M+H)+: 157.1
중간체 21: (3aS,7aS)-옥타하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-티온
Figure pct00117
중간체 21을 일반적인 과정 2a에 따라, (1S,2S)-사이클로헥산-1,2-디아민 (150 mg)으로부터 출발하여 제조하였다. 조 물질을 섬광 크로마토그래피(사이클로헥스 100% 내지 사이클로헥스/EtOAc 7:3)로 정제하여 (3aS,7aS)-옥타하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-티온(94 mg, 46%)을 황색 고체로서 수득하였다. M/Z (M+H)+: 157.2.
중간체 22: (3aR,7aS)-옥타하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-티온
Figure pct00118
중간체 22를 일반적인 과정 2a에 따라서, (1R,2S)-사이클로헥산-1,2-디아민 (150 mg)으로부터 출발하여 수득하였다. 조 물질을 섬광 크로마토그래피(사이클로헥스 100% 내지 사이클로헥스/EtOAc 6:4)로 정제하여 (3aR,7aS)-옥타하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-티온(158 mg, 77%)을 황색 고체로서 수득하였다. M/Z (M+H)+: 157.2.
중간체 23: 4-부틸이미다졸리딘-2-티온
Figure pct00119
중간체 23을 일반적인 과정 2a에 따라서, 헥산-1,2-디아민(250 mg)으로부터 출발하여 제조하였다. 조 물질을 섬광 크로마토그래피(사이클로헥스 100% 내지 사이클로헥스/EtOAc 6:4)로 정제하여 4-부틸이미다졸리딘-2-티온(248 mg, 73%)을 황색 고체로서 수득하였다. M/Z (M+H)+: 159.2.
중간체 24: 4,4,5,5-테트라메틸이미다졸리딘-2-티온
Figure pct00120
중간체 24를 일반적인 과정 2a에 따라, 2,3-디메틸부탄-2,3-디아민(500 mg)으로부터 출발하여 4,4,5,5-테트라메틸이미다졸리딘-2-티온(651 mg, 96%)을 백색 고체로서 수득함으로써 수득하였다. M/Z (M+H)+: 159.2.
중간체 25: 4-벤질이미다졸리딘-2-티온
Figure pct00121
중간체 25를 일반적인 과정 2a에 따라, 3-페닐프로판-1,2-디아민(500 mg)으로부터 출발하여 수득하였다. 조 물질을 DCM 및 Et2O 속에서 연마하여 4-벤질이미다졸리딘-2-티온(407 mg, 64%)을 담황색 고체로서 수득하였다. M/Z (M+H)+: 193.1.
중간체 26: (1R,5S)-2,4-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3-티온
Figure pct00122
중간체 26을 일반적인 과정 2a에 따라, (1R,3S)-사이클로헥산-1,3-디아민 (500 mg)으로부터 출발하여 수득하였다. 조 물질을 섬광 크로마토그래피 (사이클로헥스/EtOAc 5:5 내지 EtOAc 100%)로 정제하여 (1R,5S)-2,4-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3-티온(357 mg, 52%)을 백색 고체로서 수득하였다. M/Z (M+H)+: 157.1.
중간체 27: 4,6-디아자스피로[2.4]헵탄-5-티온
Figure pct00123
DCM(5 mL) 중 1-(아미노메틸)사이클로프로판-1-아민 디하이드로클로라이드(200 mg, 1.0 equiv)의 현탁액에 트리에틸아민(386 μL, 2.2 equiv)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이후에, 디(1H-이미다졸-1-일)메탄티온(224 mg, 1.0 equiv)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 농축 건조시켰다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(CyHex 100% 내지 EtOAc 100%)로 정제하여 4,6-디아자스피로[2.4]헵탄-5-티온(105 mg, 65%)을 백색 고체로서 수득하였다. M/Z (M+H)+: 129.1.
중간체 28: (3aR,6aS)-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2(3H)-티온
Figure pct00124
중간체 28을 일반적인 과정 2b에 따라서, (3R,4S)-테트라하이드로푸란-3,4-디아민(500 mg)으로부터 출발하여 (3aR,6aS)-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2(3H)-티온(560 mg, 79%)을 백색 고체로서 수득하였다. M/Z (M+H)+: 145.1.
중간체 29: 5,5-디메틸테트라하이드로피리미딘-2(1H)-티온
Figure pct00125
0℃에서, DCM(16 mL) 중 2,2-디메틸프로판-1,3-디아민(1.00 g, 1.0 equiv)의 용액에 DCM(32 mL) 중 디(1H-이미다졸-1-일)메탄티온(1.74 g, 1.0 equiv)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반한 다음 농축 건조시켰다. 잔사를 MeCN(10 mL) 속에서 25℃에서 2시간 동안 연마한 다음, 고체를 여과하고 MeCN으로 세척하여 5,5-디메틸테트라하이드로피리미딘-2(1H)-티온(500 mg, 35%)을 백색 고체로서 수득하였다. M/Z (M+H)+: 145.1.
중간체 30: 1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-티온
Figure pct00126
중간체 30을 일반적인 과정 2c에 따라, 1-(아미노메틸)사이클로헥산-1-아민 디하이드로클로라이드(500 mg)로부터 출발하여 수득하였다. 조 물질을 사이클로헥산으로 2회 공-증발(co-evaporating)시켜 1,3-디아자스피로[4.5]데칸-2-티온(355 mg, 84%)을 황색 고체로서 수득하였다. M/Z (M+H)+: 171.1.
중간체 31: 옥타하이드로퀴나졸린-2(1H)-티온
Figure pct00127
0℃에서, DCM(7 mL) 중 2-(아미노메틸)사이클로헥산-1-아민(500 mg, 1.0 equiv)의 용액에 DCM(14 mL) 중 디(1H-이미다졸-1-일)메탄티온(695 mg, 1.0 equiv)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 이를 진공하에 농축시켰다. 잔사를 MeCN(10 mL)으로 25℃에서 1시간 동안 연마하였다. 고체를 여과하고 MeCN으로 세척하였다. 여액을 농축 건조시키고, 섬광 크로마토그래피(20 μm, DCM 100% 내지 DCM/MeOH 90:10)로 정제하고 고체와 합하여 옥타하이드로퀴나졸린-2(1H)-티온(380 mg, 57%)을 백색 고체로서 수득하였다. M/Z (M+H)+: 171.1.
중간체 32: 4-이소프로필이미다졸리딘-2-티온
Figure pct00128
중간체 32를 일반적인 과정 2c에 따라 그러나 반응 혼합물 농도를 0.02 M로 강하시키면서, 3-메틸부탄-1,2-디아민 디하이드로클로라이드(450 mg)로부터 출발하여 수득하였다. 조 물질을 섬광 크로마토그래피(20 μm, 사이클로헥산 100% 내지 EtOAc 100%)로 정제하여 4-이소프로필이미다졸리딘-2-티온(198 mg, 53)을 담황색 고체로서 수득하였다. M/Z (M+H)+: 145.2.
중간체 33: 4-페닐이미다졸리딘-2-티온
Figure pct00129
중간체 33을 일반적인 과정 2b에 따라, 1-페닐에탄-1,2-디아민(500 mg)으로부터 출발하여 4-페닐이미다졸리딘-2-티온(441 mg, 67%)을 백색 고체로서 수득하였다. M/Z (M+H)+: 179.1.
중간체 34: (4S,5S)-4,5-디이소프로필이미다졸리딘-2-티온
Figure pct00130
중간체 34를 일반적인 과정 2c에 따라 반응 혼합물 농도를 0.02 M로 강하시키면서, (3S,4S)-2,5-디메틸헥산-3,4-디아민 디하이드로클로라이드(500 mg)로부터 출발하여 수득하였다. 조 물질을 섬광 크로마토그래피(20 μm, CyHex 100% 내지 EtOAc 100%)로 정제하여 (4S,5S)-4,5-디이소프로필이미다졸리딘-2-티온(270 mg, 63%)을 담황색 고체로서 수득하였다. M/Z (M+H)+: 187.1.
중간체: 기타(miscellaneous)
중간체 35: 5-(2-요오도에틸)퀴놀린
Figure pct00131
DCM(17 mL) 중 2-(퀴놀린-5-일)에탄-1-올(300 mg, 1.0 equiv)의 용액에 이미다졸(165 mg, 1.4 equiv) 및 트리페닐포스핀(545 mg, 1.2 equiv)을 가하였다. 0℃에서, 요오드(571 mg, 1.3 equiv)를 한번에 가하고 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온되도록 하고 1시간 동안 두었다. 이후에, 이를 DCM(50 mL)으로 희석시키고, 물(2 x 75 mL), Na2S2O3 포화 용액(2 x 75 mL)에 이어서, 물(50 mL) 및 염수(60 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고 농축 건조시켰다. 조 물질을 섬광 크로마토그래피(DCM 100% 내지 DCM/MeOH 90:10)로 정제하여 5-(2-요오도에틸)퀴놀린(272 mg, 56%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. M/Z (M+H)+: 284.0.
중간체 36: 메틸 3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로파노에이트
Figure pct00132
MeOH(12 mL) 중 3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로판산(500 mg, 1.0 equiv)의 용액에 황산(238 mg, 1.0 equiv)을 가하였다. 이후에, 반응 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 가열하고 농축 건조시켰다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(DCM 100% 내지 DCM/MeOH 90:10)로 정제하여 메틸 3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로파노에이트(328 mg, 61%)를 황색 고체로서 수득하였다. M/Z (M+H)+= 221.1
중간체 37: 3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로판-1-올
Figure pct00133
0℃에서, THF(12 mL) 중 중간체 36(328 mg, 1.0 equiv)의 용액에 THF(3.18 mL, 2.0 equiv) 중 LiAlH4 1 M을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고, Et2O(25 mL)로 희석시키고 물(0.12 mL), 수성 15% NaOH(0.12 mL) 및 추가의 물(0.36 mL)로 희석시켰다. 수득되는 백색 침전물을 여과 제거하고 여액을 농축 건조시켜 조 3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로판-1-올 (88 mg)을 오렌지색 오일로서 수득하였다. M/Z (M+H)+: 193.1.
중간체 38: 7-(3-클로로프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘
Figure pct00134
0℃에서, DCM(4 mL) 중 중간체 37(306 mg, 1.0 equiv)의 용액에 티오닐 클로라이드(1.0 mL, 9.0 equiv) 및 DMF(12 μL, 0.1 equiv)를 가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반한 다음 0℃에서 물(15 mL)에 적가하였다. 이후에 당해 수성 층을 DCM(3 x 10 mL)으로 세척하였다. 수득되는 수성 층을 NaHCO3의 포화된 용액으로 중화시키고 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고 농축 건조시켰다. 조 물질을 섬광 크로마토그래피(15 μm, DCM 100% 내지 DCM/MeOH 90:10)로 정제하여 7-(3-클로로프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘(72 mg, 86wt% 순소, 2개 단계에 걸쳐 18%)을 황색 오일로서 수득하였다. M/Z (M+H)+= 211.1.
중간체 39: 3-(클로로메틸)-2-요오도-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 하이드로클로라이드
Figure pct00135
MeCN(10 mL) 중 중간체 1(500 mg, 1.0 equiv) 및 요오드(796 mg, 1.5 equiv)의 현탁액에 황산은(I)(978 mg, 1.5 equiv)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 및 암실에서 3시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과 제거하고, 여액을 증발 건조시키고 제조 HPLC(컬럼 A, H2O + 0.1% HCOOH/MeCN + 0.1% HCOOH 95:5 내지 55:45)로 정제하였다. 순수한 분획을 1 N 수성 HCl로 동결-건조시켜 3-(클로로메틸)-2-요오도-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 하이드로클로라이드(195 mg, 26%)를 담황색 고체로서 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 328.9.
중간체 40: 1-벤질-3-요오도피롤리딘 하이드로클로라이드
Figure pct00136
DCM(3 mL) 중 1-벤질피롤리딘-3-올(100 mg, 1.0 equiv)의 용액에 1H-이미다졸(54 mg, 1.4 equiv) 및 트리페닐포스핀(178 mg, 1.2 equiv)을 가하였다. 0℃에서, 요오드(186 mg, 1.3 equiv)를 한번에 가한 다음, 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석시키고, 물(2 x 50 mL), Na2S2O3 수성 포화 용액(2 x 50 mL), 물(25 mL), 염수(50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고 농축 건조시켰다. 조 물질을 섬광 크로마토그래피(20 μm, DCM 100% 내지 DCM/MeOH 95:5)로 정제하여 1-벤질-3-요오도피롤리딘(62 mg, 38%)을 황색 오일로서 수득하였다. M/Z (M+H)+= 288.0.
실시예
실시예 1 내지 69를 일반적인 과정 A에 따라 하기 표에 설명된 반응 조건을 사용하여 제조하고, 본원에서 이후 기술한 바와 같이 단리하였다.
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
실시예 1 : 3-(((3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드 (시스/트랜스 혼합물)
Figure pct00143
실시예 1을 반응 혼합물을 여과한 후 고체를 EtOAc/EtOH로부터 재결정함으로써 단리하여 3-(((3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드(40%, 시스/트랜스 혼합물)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (D2O, 500 MHz) δ: 1.40-1.60 (m, 3H, CH a Hb + CH2); 1.64 (s, 6H, 2 CH3); 1.66-1.78 (m, 2H, CH2); 1.86-1.97 (m, 2H, CH2); 2.29 (d, J 11.7 Hz, 1H, CHa H b ); 3.55-3.60 (m, 0.7H, CH의 하나의 부분입체이성체); 4.27-4.33 (m, 1.3H, CH의 다른 부분입체이성체 + CH); 4.33 (s, 0.7H, N-CH 2 의 하나의 부분입체이성체); 4.35 (m, 1.3H, N-CH 2 의 다른 부분입체이성체); 4.58 (s, 2H, S-CH 2 ); 6.99 (s, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 323.0.
실시예 2 : 3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드
Figure pct00144
실시예 2를 반응 혼합물을 여과한 후 고체를 MeCN 속에서 연마하여 3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드(53 mg, 69%)를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.36 (s, 6H, 2 CH3); 1.50 (s, 6H, 2 CH3); 3.60 (s, 2H, S-CH 2 ); 4.24 (s, 2H, N-CH 2 ); 4.77 (s, 2H, N-CH 2 ); 7.11 (s, 1H, S-CH); 10.44 (bs, 1H, HCl 염); 10.76 (bs, 1H, HCl 염); 11.37 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 297.2. Mp > 250℃.
실시예 3: 3-((((3aR,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드
Figure pct00145
실시예 3을 반응 혼합물을 연마하여 침전물이 형성되도록 함으로써 단리하고 이를 여과하고 MeCN 속에서 추가로 연마하여 3-((((3aR,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드(85 mg, 73%)를 회색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.28-1.36 (m, 2H, CH2-CH 2 ); 1.50 (bs, 8H, CH2-CH 2 + 2 CH3); 1.76-1.78 (m, 2H, CH2-CH 2 ); 2.15 (d, J 11.1 Hz, 2H, CH 2 -CH2); 3.43-3.45 (m, 2H, 2 N-CH); 4.23 (s, 2H, S-CH 2 ); 4.79 (dd, 2H, J 26.8 Hz, 15.7 Hz, N-CH 2 ); 7.13 (s, 1H, S-CH); 10.43 (bs, 1H, HCl 염); 11.18 (bs, 2H, NH + HCl 염). M/Z (M+H)+: 323.1. Mp: 65-75℃.
실시예 4 : 3-((((3aS,7aS)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드
Figure pct00146
.
실시예 4를 반응 혼합물을 연마하여 침전물을 형성하도록 함으로써 단리하고 이를 여과하고 MeCN 속에서 추가로 연마하여 3-((((3aS,7aS)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드(80 mg, 69%)를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.28-1.36 (m, 2H, CH2-CH 2 ); 1.50 (bs, 8H, CH2-CH 2 + 2 CH3); 1.76-1.78 (m, 2H, CH2-CH 2 ); 2.15 (d, J 11.2 Hz, 2H, CH 2 -CH2); 3.43-3.45 (m, 2H, 2 N-CH); 4.23 (s, 2H, S-CH 2 ); 4.79 (dd, 2H, J 26.9 Hz, 15.7 Hz, N-CH 2 ); 7.14 (s, 1H, S-CH); 10.41 (bs, 1H, HCl 염); 11.29 (bs, 2H, NH+ HCl 염). M/Z (M+H)+: 323.1. Mp: 167-175℃.
실시예 5 : 3-((((3aR,7aS)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드
Figure pct00147
.
실시예 5를 반응 혼합물을 연마하여 침전물을 수득함으로써 단리하고 이를 여과하였다. 수득되는 고체를 더운(hot) MeOH(0.5 mL) 속에 용해한 다음, nBuOH(2 mL)을 가하고 MeOH를 진공 하에 제거하였다. 수득되는 백색 침전물을 여과하고, nBuOH 속에서 1회, Et2O 속에서 3회 연마하고 물과 1 N 수성 HCl의 혼합물 속에서 동결-건조시켜 3-((((3aR,7aS)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드(59 mg, 51%)를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6 + D2O, 400 MHz) δ: 1.28-1.39 (m, 4H, 2 CH2-CH 2 ); 1.47 (s, 6H, 2 CH3); 1.47-1.55 (m, 2H, CH2-CH 2 ); 1.68-1.80 (m, 2H, CH2-CH 2 ); 3.13-4.21 (m, 2H, 2 N-CH + S-CH 2 ); 4.47 (s, 2H, N-CH 2 ); 6.89 (s, 1H, S-CH). M/Z (M+H)+: 323.2. Mp > 250℃.
실시예 6 : 3-(((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드
Figure pct00148
.
실시예 6을 반응 혼합물을 여과한 다음 고체를 MeCN로 세척함으로써 단리하여 3-(((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드(56 mg, 75%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3.85 (s, 4H, S-CH 2 + N-CH 2 ); 4.27-4.32 (m, 2H, N-CH 2 ); 4.41-4.46 (m, 2H, N-CH 2 ); 4.79 (s, 2H, N-CH 2 ); 7.09 (s, 1H, S-CH); 10.12 (bs, 1H, HCl 염); 10.79 (bs, 2H, NH + HCl 염). M/Z (M+H)+: 313.1. Mp: 245-250℃.
실시예 7 : 트랜스-3-(((4,4-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드
Figure pct00149
.
실시예 7을 반응 혼합물을 원심분리한 후 고체를 MeCN 및 Et2O 속에서 연마함으로써 단리하여 트랜스-3-(((4,4-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드(61 mg, 91%)의 라세미 혼합물을 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.36 (d, J 4.0 Hz, 6H, 2 CH3); 1.37-1.44 (m, 2H, CH 2 -CHaHb); 1.60-1.70 (m, 1H, CH2-CH a Hb); 1.79-1.90 (m, 3H, CH 2 -CHa H b ); 2.21-2.25 (m, 1H, CH2-CH a Hb); 2.55-2.58 (m, 1H, CH2-CHa H b ); 3.60 (s, 2H, S-CH 2 ); 4.01 (ddd, J 14.1, 11.3, 3.2 Hz, 1H, N-CH); 4.18 (ddd, J 14.1, 11.3, 3.2 Hz, 1H, N-CH); 4.83 (dd, 2H, J 41.5, 15.9 Hz, N-CH 2 ); 7.24 (s, 1H, S-CH); 10.41 (bs, 1H, HCl 염); 10.74 (bs, 1H, HCl 염); 11.39 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 323.1. Mp: 248-252℃.
실시예 8 : 3-(((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드
Figure pct00150
.
실시예 8을 반응 혼합물 중 Et2O를 첨가하여 생성물을 침전시킴으로써 단리하고 이를 여과하였다. 이후에, 수득되는 고체를 EtOH(1회), 및 MeOH(2회) 중 용액으로부터 Et2O로 침전시켜 정제하고 물과 1 N 수성 HCl의 혼합물 속에서 동결 건조시켜 3-(((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드(112 mg, 79%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.50 (s, 6H, 2 CH3); 3.85 (s, 4H, 2 N-CH 2 -CH2); 4.23 (s, 2H, S-CH 2 ); 4.79 (s, 2H, N-CH 2 ); 7.12 (s, 1H, S-CH); 10.48 (bs, 1H, HCl 염); 10.90 (bs, 2H, HCl 염 + NH). M/Z (M+H)+: 269.1. Mp: 140-144℃.
실시예 9 : 6,6-디메틸-3-(((1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드
Figure pct00151
.
실시예 9를 반응 혼합물을 여과함으로써 단리하였다. 고체를 MeCN으로 세척하고 물과 1 N 수성 물질의 혼합물 속에서 동결-건조시켜 6,6-디메틸-3-(((1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드(138 mg, 93%)를 베이지색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.51 (s, 6H, 2 CH3); 1.82 (q, J 5.5 Hz, 2H, N-CH2-CH 2 ); 3.35 (bs, 4H, 2 N-CH 2 -CH2); 4.26 (s, 2H, S-CH 2 ); 4.71 (s, 2H, N-CH 2 ); 6.96 (s, 1H, S-CH); 10.55 (bs, 1H, NH); 10.62 (bs, 2H, 2 HCl 염). M/Z (M+H)+: 283.2.
실시예 10 : 시스-3-(((4,4-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드
Figure pct00152
.
실시예 10을 반응 혼합물을 정제한 후 MeCN 및 Et2O 중 고체를 연마하여 단리함으로써 시스-3-(((4,4-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드(134 mg, 90%)의 라세미 혼합물을 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.19-1.30 (m, 1H, CH2-CHaHb); 1.37 (d, J 8.5 Hz, 6H, 2 CH3); 1.52-1.62 (m, 2H, CH 2 -CHaHb); 1.39-1.45 (m, 2H, CH 2 -CHaHb); 1.74-1.83 (m, 1H, CH2-CHa H b ); 1.98-2.05 (m, 1H, CH2-CHa H b ); 2.17-2.26 (m, 1H, CH2-CHa H b ); 3.61 (s, 2H, S-CH 2 ); 4.65-4.69 (m, 2H, 2 N-CH); 4.85-4.94 (m, 2H, N-CH 2 ); 7.18 (s, 1H, S-CH); 10.22 (bs, 1H, HCl 염); 10.73 (bs, 1H, HCl 염); 11.32 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 323.1. Mp: 210-215℃.
실시예 11 : 6,6-디메틸-3-(((1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드
Figure pct00153
.
실시예 11을 반응 혼합물을 농축 건조시킨 후 iPrOH 속에서 가용화하고 Et2O로 침전시켜 단리하였다. 수득되는 침전물을 원심분리하고 Et2O 속에서 2회 연마하여 6,6-디메틸-3-(((1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드(110 mg, 74%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.50 (s, 6H, 2 CH3); 3.02 (s, 3H, N-CH3); 3.78-3.83 (m, 2H, N-CH 2 -CH2); 3.87-3.92 (m, 2H, N-CH 2 -CH2); 4.24 (s, 2H, S-CH 2 ); 4.86 (s, 2H, N-CH 2 ); 7.16 (s, 1H, S-CH); 10.54 (bs, 1H, HCl 염); 11.12 (bs, 1H, HCl 염). M/Z (M+H)+: 283.2. Mp: 128-132℃.
실시예 12: 6,6-디메틸-3-(((4,5,6,7-테트라하이드로-1H-1,3-디아제핀-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드
Figure pct00154
.
실시예 12를 반응 혼합물을 연마한 후 여과하여 단리하고 고체를 MeCN 및 Et2O 속에서 연마하여 6,6-디메틸-3-(((4,5,6,7-테트라하이드로-1H-1,3-디아제핀-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드(144 mg, 93%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.51 (s, 6H, 2 CH3); 1.71 (bs, 4H, 2 N-CH2-CH 2 ); 3.41 (bs, 4H, 2 N-CH 2 -CH2); 4.27 (s, 2H, S-CH 2 ); 4.72 (s, 2H, N-CH 2 ); 6.91 (s, 1H, S-CH); 10.42 (m, 3H, NH + 2 HCl 염s). M/Z (M+H)+: 297.0. Mp: > 250℃.
실시예 13 : 3-(((5-부틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드
Figure pct00155
.
실시예 13을 반응 혼합물을 증발 건조시켜 단리하였다. 수득되는 오일을 MeOH 속에서 가용화시키고 Et2O(5회)로 침전시켰다. 수득되는 고체를 Et2O 속에서 2회 연마하고 물과 1 N 수성 HCl의 혼합물 속에서 동결-건조시켜 3-(((5-부틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드(104 mg, 89%)를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 0.87 (t, J 7.0 Hz, 3H, CH2-CH2-CH2-CH 3 ); 1.16-1.36 (m, 4H, CH2-CH 2 -CH 2 -CH3); 1.43-1.66 (m, 8H, 2 CH3 + CH 2 -CH2-CH2-CH3); 3.51 (dd, J 11.0, 7.4 Hz, 1H, N-CH a Hb); 3.94 (t, J 11.0 Hz, 1H, N-CHa H b ); 4.20-4.28 (m, 3H, S-CH 2 + N-CH-CH2); 4.72 (d, 1H, J 15.8 Hz, N-CH a Hb); 4.86 (d, 1H, J 15.8 Hz, N-CHa H b ); 7.09 (s, 1H, S-CH); 10.44 (s, 1H, HCl 염); 10.86 (s, 1H, HCl 염); 11.08 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 325.2. Mp: 95-104℃.
실시예 14 : 3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘 디하이드로클로라이드
Figure pct00156
.
실시예 14를 반응 혼합물을 연마하여 회백색 침전물을 수득함으로써 단리하고 이를 여과하고 MeCN으로 세척하였다. 이후에, 고체를 MeOH 속에 가용화시키고 Et2O(2회)로 침전시켰다. 수득되는 고체를 Et2O로 침전시켜 3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘 디하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다(106 mg, quant.).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.36 (s, 6H, 2 CH 3 ); 2.08 (quint, J 5.1 Hz, 2H, N-CH2-CH 2 ); 3.48 (t, J 5.1 Hz, 2H, N-CH 2 -CH2); 3.59 (s, 2H, S-CH 2 ); 4.09 (t, J 5.1 Hz, 2H, N-CH 2 -CH2); 4.81 (s, 2H, N-CH 2 ); 7.20 (s, 1H, S-CH); 10.78 (bs, 2H, 2 HCl 염); 11.35 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 283.1. Mp: 242-245℃.
실시예 15 : 3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로티아졸로[3,2-a][1,3]디아제핀 디하이드로클로라이드
Figure pct00157
.
실시예 15를 반응 혼합물을 연마하여 회백색 침전물을 수득함으로써 단리하고 이를 여과하고 MeCN으로 세척하여 3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로티아졸로[3,2-a][1,3]디아제핀 디하이드로클로라이드(145 mg, 94%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.35 (s, 6H, 2 CH3); 1.93-1.99 (m, 2H, N-CH2-CH 2 ); 2.03-2.09 (m, 2H, N-CH2-CH 2 ); 3.59 (bs, 4H, N-CH 2 -CH2 + S-CH 2 ); 4.24-4.27 (m, 2H, N-CH 2 -CH2); 4.83 (s, 2H, N-CH 2 ); 7.31 (s, 1H, S-CH); 10.49 (bs, 1H, HCl 염); 10.74 (bs, 1H, HCl 염); 11.34 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 297.0. Mp: 244-247℃.
실시예 16 : 6,6-디메틸-3-(((4,4,5,5-테트라메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드
Figure pct00158
.
실시예 16을 반응 혼합물을 연마하여 회백색 침전물을 수득함으로써 단리하고 이를 여과하고 MeCN으로 세척하였다. 이후에, 고체를 MeOH 속에 가용화시키고 Et2O(2회)로 침전시켰다. 수득되는 고체를 Et2O 속에서 2회 연마하고 물과 1 N 수성 HCl(2 equiv)의 혼합물 속에서 동결 건조시켜 6,6-디메틸-3-(((4,4,5,5-테트라메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드(125 mg, 75%)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.22 (s, 12H, 4 CH3); 1.50 (s, 6H, 2 CH 3 ); 4.24 (s, 2H, S-CH 2 ); 4.77 (s, 2H, N-CH 2 ); 7.10 (s, 1H, S-CH); 10.43 (bs, 1H, HCl 염); 11.16 (bs, 2H, HCl 염 + NH). M/Z (M+H)+: 325.2. Mp: 185-205℃
실시예 17: 3-(((5-벤질-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드
Figure pct00159
.
실시예 17을 반응 혼합물을 여과하여 단리하였다. 이후에, 고체를 MeOH 속에서 가용화시키고 Et2O(4회)로 침전시켰다. 수득되는 고체를 Et2O 속에서 연마하고 물과 1 N 수성 HCl(2 equiv)의 혼합물 속에서 동결 건조시켜 3-(((5-벤질-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드(148 mg, 82%)를 베이지색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.50 (s, 6H, 2 CH3); 2.87-2.97 (m, 2H, Ph-CH 2 ); 3.56-3.61 (m, 1H, N-CH a Hb); 3.88 (t, J 10.8 Hz, 1H, N-CHa H b ); 4.20 (s, 2H, S-CH 2 ); 4.55-4.63 (m, 1H, N-CH-CH2); 4.66-4.75 (m, 2H, N-CH 2 ); 7.03 (s, 1H, S-CH); 7.25-7.35 (m, 5H, Ar); 10.35 (bs, 1H, HCl 염); 10.68 (bs, 1H, HCl 염); 11.05 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 359.1. Mp: 83-103℃.
실시예 18 : 6-벤질-3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드
Figure pct00160
.
실시예 18을 반응 혼합물을 Et2O로 침전시킨 다음 여과하여 단리하였다. 수득되는 고체를 물과 1 N 수성 HCl(2 equiv)의 혼합물 속에서 동결-건조시켜 6-벤질-3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드(132 mg, 92%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.34 (d, J 3.0 Hz 6H, 2 CH 3 ); 3.03-3.12 (m, 2H, Ph-CH 2 ); 3.58 (s, 2H, S-CH 2 ); 4.22-4.27 (m, 1H, N-CH a H b ); 4.45 (t, J 10.7 Hz, 1H, N-CH a H b ); 4.69-4.78 (m, 2H, N-CH 2 ); 4.99-5.07 (m, 1H, N-CH); 7.10 (s, 1H, S-CH); 7.24-7.37 (m, 5H, Ar); 10.19 (bs, 1H, HCl 염); 10.73 (bs, 1H, HCl 염); 11.34 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 359.1. Mp: 63-74℃.
실시예 19: 6-부틸-3-(((4,4-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드
Figure pct00161
.
실시예 19를 반응 혼합물을 MeCN 속에서 연마하여 백색 침전물을 수득함으로써 단리하고 이를 여과하고 MeCN으로 세척하였다. 이후에, 수득되는 고체를 Et2O 속에서 2회 연마하여 6-부틸-3-(((4,4-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드(158 mg, 89%)를 백색 분말로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 0.90 (t, J 6.9 Hz, 3H, CH2-CH2-CH2-CH 3 ); 1.24-1.35 (m, 4H, CH2-CH 2 -CH 2 -CH3); 1.36 (d, J 2.8 Hz, 6H, 2 CH3); 1.66-1.79 (m, 2H, CH 2 -CH2-CH2-CH3); 3.60 (s, 2H, S-CH 2 ); 4.15 (dd, J 10.6, 7.6 Hz, 1H, N-CH a H b ); 4.54 (t, J 10.6 Hz, 1H, N-CHa H b ); 4.66-4.83 (m, 3H, N-CH-CH2 + N-CH 2 ); 7.11 (s, 1H, S-CH); 10.43 (bs, 1H, HCl 염); 10.74 (bs, 1H, HCl 염); 11.36 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 325.2. Mp: 210-218℃.
실시예 20 : 3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,5,6,6-테트라메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드
Figure pct00162
.
실시예 20을 반응 혼합물을 여과하여 단리한 다음 고체를 이소프로판올 속에서 연마하였다. 수득되는 고체를 물과 1 N 수성 HCl(2 equiv)의 혼합물 속에서 동결-건조시켜 3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,5,6,6-테트라메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드(92 mg, 2개 단계에 걸쳐서 18% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.35 (d, J 7.3 Hz, 12H, 4 CH 3 ); 1.54 (s, 6H, 2 CH 3 ); 3.62 (s, 2H, S-CH 2 ); 4.86 (s, 2H, N-CH 2 ); 7.07 (s, 1H, S-CH); 10.60 (bs, 1H, HCl 염); 10.82 (bs, 1H, HCl 염); 11.42 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 325.2. Mp: 140-160℃.
실시예 21: 3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드
Figure pct00163
.
실시예 21을 반응 혼합물을 농축 건조시켜 단리하였다. 이후에 잔사를 MeOH 속에 가용화시키고 Et2O로 침전시켰다. 수득되는 고체를 Et2O 속에서 연마하여 3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드(155 mg, 96%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.35 (s, 6H, 2 CH3); 3.59 (s, 2H, S-CH 2 ); 4.27-4.35 (m, 2H, N-CH 2 -CH2); 4.41-4.46 (m, 2H, N-CH2-CH 2 ); 4.77 (s, 2H, N-CH 2 ); 7.09 (s, 1H, S-CH); 9.97 (bs, 1H, HCl 염); 10.74 (bs, 1H, HCl 염); 11.34 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 269.1. Mp: 220-230℃.
실시예 22: 3-((((1R,5S)-2,4-디아자비사이클로[3.3.1]논-2-엔-3-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드
Figure pct00164
.
실시예 22를 반응 혼합물을 원심분리하여 단리하였다. 수득되는 고체를 MeCN(2 x 2 mL), Et2O(2 x 2 mL) 속에서 연마한 다음 더운 MeOH(4 mL) 속에서 가용화시키고 Et2O(40 mL)로 침전시켰다. 수득되는 고체를 물 속에서 동결-건조시켜 3-((((1R,5S)-2,4-디아자비사이클로[3.3.1]논-2-엔-3-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드(100 mg, 50%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 0.88-0.97 (m, 1H, CH a Hb); 1.50 (s, 6H, 2 CH3); 1.56-1.67 (m, 6H, 3 CH2); 1.94 (d, J 13.0 Hz, 1H, CHa H b ); 3.87 (s, 2H, 2 N-CH); 4.22 (s, 2H, S-CH 2 ); 4.62 (s, 2H , N-CH 2 ); 6.92 (s, 1H, S-CH); 10.18 (bs, 1H, HCl 염); 10.49 (bs, 2H, NH + HCl 염). M/Z (M+H)+: 323.1. Mp > 250℃.
실시예 23 : 시스-3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,9-메타노티아졸로[3,2-a][1,3]디아조신 디하이드로클로라이드
Figure pct00165
.
실시예 23을 반응 혼합물을 원심분리하여 단리하였다. 수득되는 고체를 MeCN(2 x 2 mL), Et2O(2 x 2 mL) 속에서 연마하여 시스-3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,9-메타노티아졸로[3,2-a][1,3]디아조신 디하이드로클로라이드(182 mg, 2개 단계에 걸쳐 72%)의 라세미 혼합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.08-1.20 (m, 1H, CH a Hb); 1.36 (s, 6H, 2 CH3); 1.62-1.86 (m, 5H, 2-CH2 + CHa H b ); 2.05-2.09 (m, 1H, CH a Hb); 2.17 (d, J 13.4 Hz, 1H, CHa H b ); 3.60 (s, 2H, S-CH 2 ); 4.04 (bs, 1H, N-CH); 4.73-4.86 (m, 3H, N-CH + N-CH 2 ); 7.18 (s, 1H, S-CH); 10.80 (bs, 1H, HCl 염); 11.12 (bs, 1H, HCl 염); 11.42 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 324.1. Mp: 240-245℃.
실시예 24: 3-(((4,6-디아자스피로[2.4]헵트-5-엔-5-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드
Figure pct00166
.
실시예 24를 반응 혼합물의 원심분리로 단리하였다. 고체를 MeCN(2 x 2 mL) 속에서 연마한 다음, MeOH 속에서 가용화하고 Et2O(2회)로 침전시켰다. 수득되는 고체를 물과 1 N 수성 HCl(2 equiv)의 혼합물 속에서 동결 건조시켜 3-(((4,6-디아자스피로[2.4]헵트-5-엔-5-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드(147 mg, 96%)를 담갈색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 0.89-0.93 (m, 2H, N-C-CH 2 ); 1.15-1.19 (m, 2H, N-C-CH 2 ); 1.50 (s, 6H, 2 CH 3 ); 3.90 (s, 2H, N-CH 2 ); 4.22 (s, 2H, S-CH 2 ); 4.80 (s, 2H, N-CH 2 ); 7.17 (s, 1H, S-CH); 10.43 (bs, 1H, HCl 염); 10.82 (bs, 1H, HCl 염); 11.67 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 295.2.
실시예 25: (3aR,6aS)-2-(((6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸-3-일)메틸)티오)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸 디하이드로클로라이드
Figure pct00167
.
실시예 25를 반응 혼합물의 원심분리로 단리하였다. 고체를 MeCN(2 x 2 mL) 및 Et2O(2 x 2 mL) 속에서 연마하여 (3aR,6aS)-2-(((6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸-3-일)메틸)티오)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸 디하이드로클로라이드(110 mg, 55%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6 + D2O, 400 MHz) δ: 1.46 (s, 6H, 2 CH3); 3.51-3.53 (m, 2H, 2 N-CH); 3.89 (d, 2H, J 10.9 Hz, 2 O-CHa H b ); 4.14 (s, 2H, S-CH 2 ); 4.44 (s, 2H, N-CH 2 ); 4.79-4.83 (m, 2H, 2 O-CH a Hb); 6.87 (s, 1H, S-CH). M/Z (M+H)+: 311.2. Mp > 250℃.
실시예 26: 3-(((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘 디하이드로클로라이드
Figure pct00168
.
실시예 26을 반응 혼합물의 원심분리로 단리하였다. 고체를 MeCN(2 x 2 mL) 및 Et2O(3 mL) 속에서 연마하여 3-(((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘 디하이드로클로라이드 (133 mg, 92%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 2.02-2.11 (m, 2H, CH2); 3.42-3.49 (m, 2H, N-CH 2 ); 3.84 (s, 4H, 2 N-CH 2 ); 3.98-4.05 (m, 2H, N-CH 2 ); 4.52 (s, 2H, S-CH 2 ); 6.98 (s, 1H, S-CH); NH 및 HCl 염 신호는 관찰되니 않았다. M/Z (M+H)+: 256.4. Mp > 250℃.
실시예 27: 3-(((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로티아졸로[3,2-a][1,3]디아제핀 디하이드로클로라이드
Figure pct00169
.
실시예 27을 반응 혼합물의 원심분리로 단리하였다. 고체를 MeCN(2 x 2 mL) 및 Et2O(3 mL) 속에서 연마하여 3-(((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로티아졸로[3,2-a][1,3]디아제핀 디하이드로클로라이드(128 mg, 89%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.90-1.98 (m, 2H, CH2); 1.99-2.07 (m, 2H, CH2); 3.54-3.57 (m, 2H, N-CH 2 ); 3.83 (s, 4H, 2 N-CH 2 ); 4.15-4.18 (m, 2H, N-CH 2 ); 4.52 (s, 2H, S-CH 2 ); 7.06 (s, 1H, S-CH); NH 및 HCl 염 신호는 관찰되지 않았다. M/Z (M+H)+: 269.4. Mp > 250℃.
실시예 28: 3-(((5,5-디메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드
Figure pct00170
.
실시예 28을 반응 혼합물의 원심분리로 단리하였다. 고체를 MeCN(2 x 2 mL) 및 Et2O(2 x 2 mL) 속에서 연마하여 3-(((5,5-디메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드(145 mg, 91%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6 + D2O, 400 MHz) δ: 0.89 (s, 6H, 2 CH3); 1.48 (s, 6H, 2 CH3); 3.07 (s, 4H, 2 N-CH 2 ); 4.20 (s, 2H, S-CH 2 ); 4.51 (s, 2H, N-CH 2 ); 6.85 (s, 1H, S-CH). M/Z (M+H)+: 311.1. Mp > 250℃.
실시예 29: 3-(((1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)티오)메틸)-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘 디하이드로클로라이드
Figure pct00171
.
실시예 29를 반응 혼합물의 원심분리로 단리하였다. 고체를 MeCN(3 mL) 및 Et2O(3 mL) 속에서 연마하여 3-(((1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)티오)메틸)-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘 디하이드로클로라이드(129 mg, 85%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.81 (quint, J 5.8 Hz, 2H, CH2); 2.09 (quint, J 5.6 Hz, 2H, CH2); 2.35 (t, J 5.8 Hz, 4H, 2 N-CH 2 ); 3.49 (t, J 5.6 Hz, 2H, N-CH 2 ); 4.13 (t, J 5.6 Hz, 2H, N-CH 2 ); 4.70 (s, 2H, S-CH 2 ); 7.01 (s, 1H, S-CH); 10.57 (bs, 2H, NH + HCl 염); 10.81 (bs, 1H, HCl 염). M/Z (M+H)+: 269.2. Mp > 250℃.
실시예 30: 3-(((5-부틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드
Figure pct00172
.
실시예 30을 반응 혼합물의 원심분리로 단리하였다. 고체를 MeCN(2 x 2 mL) 및 Et2O(3 mL) 속에서 연마하여 3-(((5-부틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드(78 mg, 45%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 0.88 (t, J 7.0 Hz, 3H, CH3); 1.17-1.34 (m, 4H, CH2-CH 2 -CH 2 -CH 3 ); 1.48-1.64 (m, 2H, CH 2 -CH2-CH2-CH3); 3.51 (dd, J 11.0, 7.6 Hz, 1H, N-CH a Hb); 3.94 (t, J 11.0 Hz, 1H, N-CH a H b ); 4.20-4.33 (m, 3H, N-CH-CH2 + N-CH 2 ); 4.39-4.50 (m, 2H, N-CH 2 ); 4.68-4.77 (m, 1H, S-CH a H b ); 4.81-4.94 (m, 1H, S-CHa H b ); 7.08 (s, 1H, S-CH); 9.95 (bs, 1H, HCl 염); 10.83 (bs, 1H, NH); 11.07 (bs, 1H, HCl 염). M/Z (M+H)+: 297.1. Mp: 176-178℃.
실시예 31: 3-(3-((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)프로필)피리딘 디하이드로클로라이드
Figure pct00173
.
실시예 31을 반응 혼합물의 농축 건조로 단리하였다. 이후에, 잔사를 섬광 크로마토그래피(KPNH, DCM 100% 내지 DCM/MeOH 90:10)로 정제하였다. 수득되는 황색 오일을 DCM 속에 용해한 다음, Et2O(5 equiv) 중 HCl 2 M을 가하였다. 상층액을 제거하여 3-(3-((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)프로필)피리딘 디하이드로클로라이드(58 mg, 47%)를 황색 점성 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6 + D2O, 400 MHz) δ: 1.34 (s, 6H, 2 CH3); 1.96-2.03 (m, 2H, CH2-CH 2 ); 2.88 (t, J 7.6 Hz, 2H, Ar-CH 2 ); 3.20 (t, J 7.6 Hz, 2H, S-CH 2 ); 3.60 (s, 2H, N-CH 2 ); 7.88-7.91 (m, 1H, Ar); 8.35-8.37 (m, 1H, Ar); 8.69-8.70 (m, 1H, Ar); 8.74 (bs, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 250.2.
실시예 32 : 3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)피리딘 디하이드로클로라이드
Figure pct00174
.
실시예 32를 반응 혼합물의 여과하여 단리하고 고체를 MeCN로 세척하여 3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)피리딘 디하이드로클로라이드(171 mg, quant.)를 백색 흡습성 고체로 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.32 (s, 6H, 2 CH 3 ); 3.58 (s, 2H, S-CH 2 ); 4.82 (s, 2H, N-CH 2 ); 7.80-7.83 (m, 1H, Ar); 8.40-8.42 (m, 1H, Ar); 8.74-8.76 (m, 1H, Ar); 8.98-8.99 (m, 1H, Ar); 10.68 (bs, 1H, HCl 염); 11.18 (bs, 1H, NH); HCl 염은 관찰되지 않았다. M/Z (M+H)+: 222.1.
실시예 33 : 3'-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5'H-스피로[사이클로프로판-1,6'-이미다조[2,1-b]티아졸] 디하이드로클로라이드
Figure pct00175
.
실시예 33을 반응 혼합물의 여과에 이어 MeCN으로 세척함으로써 단리하였다. 이후에, 고체를 MeOH 속에 가용화시키고 Et2O(2회)로 침전시켰다. 수득되는 고체를 물과 1 N 수성 HCl(2 equiv)의 혼합물 속에서 동결-건조시켜 3'-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5'H-스피로[사이클로프로판-1,6'-이미다조[2,1-b]티아졸] 디하이드로클로라이드(139 mg, 90%)를 점성 갈색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.00-1.03 (m, 4H, 2 C-CH 2 ); 1.36 (s, 6H, 2 CH3); 3.60 (s, 2H, S-CH 2 ); 4.53 (s, 2H, N-CH 2 ); 4.78 (s, 2H, N-CH 2 ); 7.16 (s, 1H, S-CH); 10.57 (bs, 1H, HCl 염); 10.73 (bs, 1H, HCl 염); 11.32 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 295.1.
실시예 34 : 3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘 디하이드로클로라이드
Figure pct00176
.
실시예 34를 반응 혼합물의 원심분리로 단리하였다. 고체를 MeCN(2 x 2 mL) 및 Et2O(3 mL) 속에서 연마하여 3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘 디하이드로클로라이드(140 mg, 93%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.03 (s, 6H, 2 CH3); 1.36 (s, 6H, 2 CH3); 3.24 (s, 2H, N-CH 2 ); 3.60 (s, 2H, S-CH 2 ); 3.88 (s, 2H, N-CH 2 ); 4.83 (s, 2H, N-CH 2 ); 7.28 (s, 1H, S-CH); 10.74 (bs, 1H, HCl 염); 10.92 (bs, 1H, HCl 염); 11.36 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 311.2. Mp: 169-175℃.
실시예 35: 3-(((1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드
Figure pct00177
.
실시예 35를 반응 혼합물의 원심분리로 단리하였다. 고체를 MeOH(3 mL) 속에 가용화시킨 다음 Et2O(5 mL) 속에 부었다. 수득되는 침전물을 원심분리로 단리하여 3-(((1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드(50 mg, 32%)를 베이지색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.82 (quint, J 5.6 Hz, 2H, CH 2 ); 3.35 (bs, 4H, 2 N-CH 2 ); 4.29-4.34 (m, 2H, N-CH 2 ); 4.44-4.49 (m, 2H, N-CH 2 ); 4.66 (bs, 2H, S-CH 2 ); 6.91 (s, 1H, S-CH); 9.98 (bs, 1H, HCl 염); 10.55 (bs, 2H, NH + HCl 염). M/Z (M+H)+: 255.1. Mp: 100-102℃.
실시예 36: (4aS,7aR)-3-((((3aS,6aR)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로푸로[3',4':4,5]이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드 및 (4aR,7aS)-3-((((3aR,6aS)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로푸로[3',4':4,5]이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드의 혼합물
Figure pct00178
.
실시예 36을 반응 혼합물의 원심분리로 단리하였다. 고체를 MeCN(2 x 2 mL) 및 Et2O(3 mL) 속에서 연마하여 (4aS,7aR)-3-((((3aS,6aR)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로푸로[3',4':4,5]이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드 및 (4aR,7aS)-3-((((3aR,6aS)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로푸로[3',4':4,5]이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드의 혼합물(138 mg, 2개 단계에 걸쳐 72%)을 백색 고체로서 수득하였다.
생성물을 부분입체이성체의 혼합물(6:4의 비)로서 단리하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3.53 (m, 2H, 2 N-CH); 3.66 (ddd, J 16.0, 11.0, 4.5 Hz, 2H, 2 N-CH); 3.98 (dd, J 10.2, 3.9 Hz, 2H, 2 O-CH a H b ); 4.07 (d, J 11.0 Hz, 1H, O-CH a Hb); 4.39 (d, J 11.0 Hz, 1H, O-CH a Hb); 4.77 (d, J 16.0 Hz, 1H, O-CHa H b ); 4.86 (m, 2H, 2 O-CHa H b ); 4.94 (d, J 16.0 Hz, 1H, O-CHa H b ); 5.33 (d, J 4.0 Hz, 0.4H, 하나의 부분입체이성체의 S-CH a Hb); 5.35 (d, J 4.0 Hz, 0.6H, 다른 부분입체이성체의 S-CH a H b ); 5.48 (d, J 4.0 Hz, 0.6H, 다른 부분입체이성체의 S-CH a H b ); 5.50 (d, J 4.0 Hz, 0.4H, 하나의 부분입체이성체의 S-CHa H b ); 7.10 (s, 1H, S-CH); 10.45 (bs, 1H, HCl 염); 11.31 (bs, 2H, HCl 염 + NH). M/Z (M+H)+: 325.1. Mp > 250℃.
실시예 37 : 3-(((1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)티오)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로티아졸로[3,2-a][1,3]디아제핀 디하이드로클로라이드
Figure pct00179
.
실시예 37을 반응 혼합물의 원심분리로 단리하였다. 고체를 MeCN(2 mL) 및 Et2O(3 mL)로 연마하여 3-(((1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)티오)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로티아졸로[3,2-a][1,3]디아제핀 디하이드로클로라이드(144 mg, 97%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.82 (quint, J 5.8 Hz, 2H, CH2); 1.93-1.99 (m, 2H, CH2); 2.06-2.12 (m, 2H, CH2); 3.35 (t, J 5.8 Hz, 4H, 2 N-CH 2 ); 3.61-3.64 (m, 2H, N-CH 2 ); 4.27-4.30 (m, 2H, N-CH 2 ); 4.77 (s, 2H, S-CH 2 ); 7.12 (s, 1H, S-CH); 10.57 (bs, 3H, NH + 2 HCl 염). M/Z (M+H)+: 283.2. Mp > 250℃.
실시예 38 : 1-(3-((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)프로필)-1H-이미다졸 디하이드로클로라이드
Figure pct00180
.
실시예 38을 반응 혼합물의 농축 건조로 단리하였다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(KPNH, DCM 100% 내지 DCM/MeOH 90:10)로 정제하였다. 수득되는 갈색 오일을 DCM에 용해한 다음, Et2O(5 equiv) 중 HCl 2 M을 가하였다. 상층액을 제거한 다음, 잔사를 MeOH 속에 가용화시키고 Et2O(2회)로 침전시켰다. 수득되는 고체를 물과 1 N 수성 HCl(2 equiv)의 혼합물 속에서 동결-건조시켜 1-(3-((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)프로필)-1H-이미다졸 디하이드로클로라이드(96 mg, 67%)를 황색 흡습성 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.37 (s, 6H, 2 CH3); 2.19-2.26 (m, 2H, CH2-CH 2 ); 3.29-3.36 (m, 2H, Ar-CH 2 ); 3.60 (s; 2H, N-CH 2 ); 4.34 (t, J 6.9 Hz, 2H, S-CH 2 ); 7.70 (t, J 1.6 Hz, 1H, N-CH); 7.85 (t, J 1.6 Hz, 1H, N-CH); 9.24-9.25 (m, 1H, N-CH); 10.56 (bs, 1H, HCl 염); 10.95 (bs, 1H, HCl 염); 14.73 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 239.3.
실시예 39 : 3-(((1,3-디아자스피로[4.5]데크-2-엔-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드
Figure pct00181
.
실시예 39를 반응 혼합물의 원심분리로 단리하였다. 고체를 MeCN(2 x 2 mL) 및 Et2O(2 x 2 mL) 속에서 연마하여 3-(((1,3-디아자스피로[4.5]dec-2-엔-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드(146 mg, 85%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.24-1.46 (m, 4H, 2 CH2); 1.50 (s, 6H, 2 CH3); 1.64-1.68 (m, 6H, 3 CH2); 3.64 (s, 2H, N-CH 2 ); 4.23 (s, 2H, S-CH 2 ); 4.77 (s, 2H, N-CH 2 ); 7.06 (s, 1H, S-CH); 10.34 (bs, 1H, HCl 염); 10.78 (bs, 1H, HCl 염); 11.19 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 337.1. Mp: 225-231℃.
실시예 40: 6,6-디메틸-3-(((1,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로퀴나졸린-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드
Figure pct00182
.
실시예 40을 반응 혼합물의 원심분리로 단리하였다. 고체를 MeCN(2 x 2 mL) 및 Et2O(2 x 2 mL) 속에서 연마하여 6,6-디메틸-3-(((1,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로퀴나졸린-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드(146 mg, 85%)를 백색 고체로서 수득하였다.
생성물을 거울상이성체의 2개 커플(couple)의 혼합물(0.6:0.4의 비)로서 단리하였다:
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 0.96-1.38 (m, 5H, 거울상이성체의 2개 커플의 혼합물의 CH2); 1.51 (s, 6H, 거울상이성체의 하나의 커플의 2 CH3 + 거울상이성체의 다른 커플의 2 CH3); 1.56-1.86 (m, 3H, 거울상이성체의 2개 커플의 혼합물의 CH2); 1.98-2.04 (m, 0.6H, 거울상이성체의 하나의 커플의 CH); 2.14-2.18 (m, 0.4H, 거울상 이성체의 다른 커플의 CH); 3.00 (dd, J 11.0, 1.6 Hz, 0.4H, 거울상이성체의 다른 커플의 CH); 3.13 (dt, J 11.0, 3.0 Hz, 0.4H, 거울상이성체의 다른 커플의 CHa H b ); 3.22 (dd, J 13.5, 4.2 Hz, 0.6H, 거울상이성체의 하나의 커플의 CH a Hb); 3.39 (dd, J 13.5, 4.2 Hz, 1H, 거울상이성체의 하나의 커플의 CH a Hb + 거울상이성체의 다른 커플의 CH a Hb); 3.67-3.71 (m, 0.6H, 거울상이성체의 하나의 커플의 CH); 4.26-4.34 (m, 2H, 거울상이성체의 하나의 커플의 S-CH 2 + 거울상이성체의 다른 커플의 S-CH 2 ); 4.71 (d, J 3.0 Hz, 0.8H, 거울상이성체의 다른 커플의 N-CH 2 ); 4.76 (s, 1.2H, 거울상이성체의 하나의 커플의 N-CH 2 ); 6.92 (s, 0.4H, 거울상이성체의 다른 커플의 S-CH); 6.94 (s, 0.6H, 거울상이성체의 하나의 커플의 S-CH); 10.45-10.52 (m, 2H, 거울상이성체의 하나의 커플의 2 HCl 염 + 거울상이성체의 다른 커플의 2 HCl 염); 10.65 (bs, 1H, 거울상이성체의 하나의 커플의 NH + 거울상이성체의 다른 커플의 NH). M/Z (M+H)+: 337.1. Mp: 245-249℃.
실시예 41 : 5-(2-((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)에틸)퀴놀린 디하이드로클로라이드
Figure pct00183
실시예 41을 반응 혼합물의 농축 건조로 단리하였다. 이후에, 잔사를 ISOLUTE® SCX-2 카트릿지(DCM 및 MeOH, 이후에 MeOH 중 NH3 7 M)를 통과시킨 다음 섬광 크로마토그래피(15 μm, DCM 100% 내지 DCM/MeOH 80:20)로 정제하였다. 수득되는 백색 고체를 DCM 속에 용해하고 Et2O 중 HCl 2 M로 침전시켰다. 고체를 여과하여 5-(2-((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)에틸)퀴놀린 디하이드로클로라이드(46 mg, 36%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (D2O, 400 MHz) δ: 1.22 (s, 6H, 2 CH3); 3.44 (s, 2H, N-CH 2 ); 3.63-3.66 (m, 2H, S-CH 2 ); 3.71-3.75 (m, 2H, Ar-CH 2 ); 7.93-7.94 (m, 1H, Ar); 8.11-8.17 (m, 2H, Ar); 8.22-8.24 (m, 1H, Ar); 9.16-9.17 (m, 1H, Ar); 9.34-9.37 (m, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 286.1. Mp: 240-245℃.
실시예 42: 3'-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5'H-스피로[사이클로헥산-1,6'-이미다조[2,1-b]티아졸] 디하이드로클로라이드
Figure pct00184
실시예 42를 반응 혼합물의 원심분리로 단리하였다. 고체를 MeCN(2 x 2 mL) 및 Et2O(2 x 2 mL) 속에서 연마하여 3'-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5'H-스피로[사이클로헥산-1,6'-이미다조[2,1-b]티아졸] 디하이드로클로라이드(130 mg, 89%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.36 (s, 6H, 2 CH3); 1.42-1.52 (m, 4H, 2 CH2); 1.61-1.68 (m, 2H, CH2); 1.81-1.83 (m, 4H, 2 CH2); 3.60 (s, 2H, S-CH 2 ); 4.27 (s, 2H, N-CH 2 ); 4.76 (s, 2H, N-CH 2 ); 7.09 (s, 1H, S-CH); 10.74-10.86 (m, 2H, 2 HCl 염); 11.35 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 337.1. Mp: 190-198℃.
실시예 43: 3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5a,6,7,8,9,9a-헥사하이드로-5H-티아졸로[2,3-b]퀴나졸린 디하이드로클로라이드
Figure pct00185
실시예 43을 반응 혼합물의 원심분리로 단리하였다. 고체를 MeCN(2 x 2 mL) 및 Et2O(2 x 2 mL) 속에서 연마하여 3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5a,6,7,8,9,9a-헥사하이드로-5H-티아졸로[2,3-b]퀴나졸린 디하이드로클로라이드(140 mg, 96%)를 백색 고체로서 수득하였다.
생성물을 거울상이성체의 2개 커플의 혼합물(1:1의 비)로서 단리하였다:
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.08-1.29 (m, 2H, 2 CH a Hb); 1.36 (dd, J 7.5, 3.4 Hz, 6H, 2 CH3); 1.42-1.86 (m, 6H, 2 CH a Hb + 4 CHa H b ); 2.03-2.08 (m, 0.5H, 거울상이성체의 하나의 커플의 CH); 2.28-2.31 (m, 0.5H, 거울상이성체의 다른 커플의 CH); 3.21-3.26 (m, 0.5H, 거울상이성체의 하나의 커플의 N-CH a Hb); 3.54-3.62 (m; 0.5H, 거울상이성체의 다른 커플의 N-CHa H b ); 3.60 (s, 2H, N-CH 2 ); 3.82-3.86 (m, 0.5H, 거울상이성체의 하나의 커플의 N-CHa H b ); 4.02-4.12 (m, 1H, N-CH); 4.32 (dd, J 12.0, 4.5 Hz, 0.5H, 거울상이성체의 하나의 커플의 N-CHa H b ); 4.67 (d, J 15.5 Hz, 0.5H, 거울상이성체의 다른 커플의 S-CH a Hb); 4.77-4.85 (m, 1H, 거울상이성체의 하나의 커플의 S-CH 2 ); 4.91 (d, J 15.5 Hz, 0.5H, 거울상이성체의 다른 커플의 S-CHa H b ); 7.21 (s, 1H, S-CH); 10.71-10.82 (m, 2H, 2 HCl 염); 11.31 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 337.1. Mp: 241-245℃.
실시예 44 : 3-((((3aR,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드
Figure pct00186
실시예 44를 반응 혼합물의 원심분리로 단리하였다. 고체를 MeCN(3 mL), EtOH(2 x 1.5 mL) 및 Et2O(3 mL) 속에서 연마하여 3-((((3aR,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드(39 mg, 30%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.24-1.36 (m, 2H, CH2); 1.47-1.54 (m, 2H, CH2); 1.76-1.78 (m, 2H, CH2); 2.14 (d, J 11.2 Hz, 2H, CH2); 3.40-3.48 (m, 2H, 2 N-CH); 4.27-4.33 (m, 2H, N-CH 2 ); 4.41-4.46 (m, 2H, N-CH 2 ); 4.77 (d, J 15.6 Hz, 1H, S-CH a Hb); 4.85 (d, J 15.6 Hz, 1H, S-CHa H b ); 7.13 (s, 1H, S-CH); 9.96 (bs, 1H, HCl 염); 11.31 (bs, 2H, NH + HCl 염). M/Z (M+H)+: 295.5. Mp: 230-233℃.
실시예 45 : 3-((((3aR,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘 디하이드로클로라이드
Figure pct00187
실시예 45를 반응 혼합물의 원심분리로 단리하였다. 고체를 MeCN(2 x 3 mL) 및 Et2O(3 mL) 속에서 연마하여 3-((((3aR,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘 디하이드로클로라이드(93 mg, 73%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.24-1.36 (m, 2H, CH2); 1.46-1.55 (m, 2H, CH2); 1.77-1.75 (m, 2H, CH2); 2.05-2.10 (m, 2H, CH2); 2.14 (d, J 11.2 Hz, 2H, CH2); 3.42-3.45 (m, 2H, 2 N-CH); 3.48 (t, J 5.6 Hz, 2H, N-CH 2 ); 4.09 (t, J 5.6 Hz 2H, N-CH 2 ); 4.79 (d, J 15.6 Hz, 1H, S-CH a Hb); 4.89 (d, J 15.6 Hz, 1H, S-CHa H b ); 7.22 (s, 1H, S-CH); 10.81 (bs, 1H, HCl 염); 11.35 (bs, 2H, NH + HCl 염). M/Z (M+H)+: 309.1. Mp > 250℃.
실시예 46: 3-((((3aR,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로티아졸로[3,2-a][1,3]디아제핀 디하이드로클로라이드
Figure pct00188
실시예 46을 반응 혼합물의 원심분리로 단리하였다. 고체를 MeCN(2 x 3 mL) 및 Et2O(3 mL) 속에 연마하여 3-((((3aR,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로티아졸로[3,2-a][1,3]디아제핀 디하이드로클로라이드(106 mg, 86%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.24-1.36 (m, 2H, CH2); 1.46-1.55 (m, 2H, CH2); 1.77-1.75 (m, 2H, CH 2 ); 1.93-2.00 (m, 2H, CH2); 2.02-2.09 (m, 2H, CH2); 2.14 (d, J 11.2 Hz, 2H, CH 2 ); 3.43-3.45 (m, 2H, 2 N-CH); 3.60-3.61 (m, 2H, N-CH 2 ); 4.25-4.27 (m, 2H, N-CH 2 ); 4.82 (d, J 15.4 Hz, 1H, S-CH a Hb); 4.93 (d, J 15.4 Hz, 1H, S-CHa H b ); 7.35 (s, 1H, S-CH); 10.56 (bs, 1H, HCl 염); 11.36 (bs, 2H, NH + HCl 염). M/Z (M+H)+: 323.1. Mp > 250℃.
실시예 47 : 1-(2-((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)에틸)-1H-이미다졸 디하이드로클로라이드
Figure pct00189
실시예 47을 반응 혼합물의 농축 건조로 단리하였다. 이후에, 잔사를 ISOLUTE® SCX-2 카트릿지(DCM 및 MeOH, 이후에, MeOH 중 NH3 7 M)를 통과시킨 다음 섬광 크로마토그래피(KPNH, DCM 100% 내지 DCM/MeOH 95:05 이후에, 15 μm, DCM 100% 내지 DCM/MeOH 90:10)로 2회 정제하였다. 수득되는 무색 오일을 DCM 속에 용해한 다음 이어서 Et2O(5.0 equiv) 중 HCl 2M을 가하였다. 상층액을 제거하고 잔사를 물과 1 N 수성 HCl의혼합물 속에서 동결-건조시켜 1-(2-((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)에틸)-1H-이미다졸 디하이드로클로라이드(78 mg, 34%)를 베이지색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.37 (s, 6H, 2 CH3); 3.60 (s, 2H, N-CH 2 ); 3.87 (t, J 6.9 Hz, 2H, S-CH 2 ); 4.56 (t, J 6.9 Hz, 2H, Ar-CH 2 ); 7.72 (t, J 1.7 Hz, 1H, N-CH); 7.90 (t, J 1.7 Hz, 1H, N-CH); 9.33 (t, J 1.4 Hz, 1H, N-CH); 10.64 (bs, 1H, HCl 염); 11.01 (bs, 1H, NH); HCl 염이 관찰되지 않았다. M/Z (M+H)+: 225.2.
실시예 48: 3-(((5-벤질-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘 디하이드로클로라이드
Figure pct00190
실시예 48을 반응 혼합물의 원심분리로 단리하였다. 고체를 MeCN(2 x 3 mL) 및 Et2O(3 mL) 속에서 연마하였다. 수득되는 고체를 물(10 mL) 속에 가용화시키고 이러한 수성 층을 DCM(10 mL)으로 세척하고 동결-건조시켜 3-(((5-벤질-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘 디하이드로클로라이드(36 mg, 26%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 2.05-2.11 (m, 2H, CH2); 2.87-2.97 (m, 2H, CH-CH 2 -Ar); 3.50 (t, J 5.6 Hz, 2H, N-CH 2 ); 3.58 (dd, J 11.2, 6.8 Hz, 1H, N-CH a Hb-CH); 3.87 (t, J 11.2 Hz, 1H, N-CHa H b -CH); 4.06 (t, J 5.6 Hz, 2H, N-CH 2 ); 4.55-4.63 (m, 1H, N-CH-CH2); 4.72-4.81 (m, 2H, S-CH 2 ); 7.12 (s, 1H, S-CH); 7.25-7.35 (m, 5H, Ar); 10.77 (bs, 2H, NH + HCl 염); 11.12 (bs, 1H, HCl 염). M/Z (M+H)+: 345.2. Mp: 50-53℃.
실시예 49: 3-(((5-이소프로필-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드
Figure pct00191
실시예 49를 반응 혼합물의 원심분리로 단리하였다. 고체를 MeCN(2 x 2 mL) 및 Et2O(2 x 2 mL) 속에서 연마하여 3-(((5-이소프로필-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드(147 mg, 92%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 0.84 (dd, J 6.7, 2.6 Hz, 6H, 2 CH3); 1.50 (d, J 2.1 Hz, 6H, 2 CH3); 1.80 (sept, J 6.7 Hz, 1H, CH); 3.60 (dd, J 11.4, 7.4 Hz, 1H, N-CH a Hb); 3.89 (t, J 11.4 Hz, 1H, N-CHa H b ); 4.07-4.13 (m, 1H, N-CH); 4.21 (d, J 10.7 Hz, 1H, S-CH a Hb); 4.29 (d, J 10.7 Hz, 1H, S-CHa H b ); 4.75 (d, J 15.7 Hz, 1H, N-CH a Hb); 4.92 (d, J 15.7 Hz, 1H, N-CHa H b ); 7.09 (s, 1H, S-CH); 10.55 (bs, 1H, HCl 염); 11.01 (bs, 2H, HCl 염 + NH). M/Z (M+H)+: 311.1. Mp: 234-237℃.
실시예 50 : 3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6-페닐-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드
Figure pct00192
실시예 50을 반응 혼합물의 원심분리로 단리하였다. 고체를 MeCN(2 x 2 mL) 및 Et2O(2 x 2 mL) 속에서 연마하여 3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6-페닐-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드(136 mg, 94%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.37 (d, J 4.0 Hz, 6H, 2 CH3); 3.61 (s, 2H, S-CH 2 ); 4.31 (dd, J 10.9, 8.2 Hz, 1H, N-CH a Hb); 4.71 (d, J 15.6 Hz, 1H, N-CH a Hb); 4.82 (d, J 15.6 Hz, 1H, N-CHa H b ); 4.91 (t, J 10.9 Hz, 1H, N-CH-Ar); 5.89 (dd, J 10.9, 8.2 Hz, 1H, N-CHa H b ); 7.19 (s, 1H, S-CH); 7.40-7.51 (m, 5H, Ar); 10.69 (bs, 2H, 2 HCl 염); 11.29 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 345.1. Mp: 245-247℃.
실시예 51 : 6-벤질-3-(((5-부틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드
Figure pct00193
실시예 51을 Et2O(3 mL)를 반응 혼합물에 가하여 단리하였다. 수득되는 침전물을 원심분리로 단리하고 Et2O(3 mL) 속에서 연마하여 6-벤질-3-(((5-부틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드(102 mg, 67%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6 +D2O, 400 MHz) δ: 0.86 (t, J 7.0 Hz, 3H, CH3); 1.13-1.31 (m, 4H, CH2-CH 2 -CH 2 -CH3); 1.47-1.58 (m, 2H, CH 2 -CH2-CH2-CH3); 3.06 (d, J 6.4 Hz, 2H, CH-CH 2 -Ar); 3.48-3.54 (m, 1H, N-CH a Hb-CH); 3.94 (t, 1H, N-CHa H b -CH); 4.16-4.27 (m, 2H, N-CH a Hb-CH + N-CH-CH2); 4.40-4.60 (m, 3H, N-CHa H b -CH + S-CH 2 ); 4.97-5.04 (m, 1H, N-CH-CH2); 6.92 (s, 1H, S-CH); 7.24-7.36 (m, 5H, Ar). M/Z (M+H)+: 387.2. Mp: 150-154℃.
실시예 52: 3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6-이소프로필-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드
Figure pct00194
실시예 52를 반응 혼합물의 원심분리로 단리하였다. 고체를 MeCN(2 x 2 mL) 및 Et2O(2 x 2 mL) 속에 연마하여 3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6-이소프로필-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드(137 mg, 91%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 0.92 (dd, J 10.5 6.8 Hz, 6H, 2 CH3); 1.36 (d, J 2.5 Hz, 6H, 2 CH3); 1.95 (m, 1H, CH); 3.60 (s, 2H, S-CH 2 ); 4.27 (dd, J 10.5, 6.8 Hz, 1H, N-CH); 4.46-4.59 (m, 2H, N-CH 2 ); 4.71-4.81 (m, 2H, N-CH 2 ); 7.10 (s, 1H, S-CH); 10.52-10.67 (m, 2H, 2 HCl 염); 11.25 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 311.3. Mp: 227-232℃.
실시예 53 : 6,6-디메틸-3-(((4-페닐-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드
Figure pct00195
실시예 53을 Et2O(4 mL)를 반응 혼합물에 가하여 단리하였다. 수득되는 침전물을 원심분리로 단리하고, Et2O(2 x 2 mL) 속에서 연마하고 물 속에서 동결-건조시켜 6,6-디메틸-3-(((4-페닐-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드(80 mg, 46%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.50 (d, J 10.0 Hz, 6H, 2 CH3); 3.71 (dd, J 11.4, 8.0 Hz, 1H, N-CHaHb); 4.25 (q, J 23.4, 10.6 Hz, 2H, N-CH 2 ); 4.33 (t, J 11.4 Hz, 1H, N-CH-Ar); 4.72 (d, J 15.9 Hz, 1H, S-CH a Hb); 4.86 (d, J 15.9 Hz, 1H, S-CHa H b ); 5.41 (dd, J 11.4, 8.0 Hz, 1H, N-CHaHb); 7.08 (s, 1H, S-CH); 7.31-7.46 (m, 5H, Ar); 10.41 (bs, 1H, HCl 염); 11.04-11.20 (m, 2H, HCl 염 + NH). M/Z (M+H)+: 345.0. Mp: 110-120℃.
실시예 54 : 트랜스-3-(((5-부틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드
Figure pct00196
실시예 54를 반응 혼합물의 원심분리로 단리하였다. 고체를 MeCN(2 x 2 mL) 및 Et2O(3 mL) 속에 연마시켜 트랜스-3-(((5-부틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드(129 mg, 81%)의 라세미 혼합물을 백색 고체로서 수득하였다.
생성물을 거울상이성체의 2개 커플의 혼합물(0.4:0.6의 비)로서 수득하였다:
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 0.86-0.89 (m, 3H, CH3); 1.17-1.42 (m, 6H, 3 CH2); 1.48-1.69 (m, 3H, CH2 + CH a Hb); 1.79-1.89 (m, 3H, CH a Hb + CH2); 2.23 (d, J 12.0 Hz, 1H, CH a Hb); 2.55-2.60 (m, 1H, CHa H b ); 3.51 (dd, J 11.0 Hz, 1H, N-CH a Hb); 3.94 (t, J 11.0 Hz, 1H, N-CHa H b ); 3.98-4.05 (m, 1H, N-CH); 4.14-4.27 (m, 2H, 2 N-CH); 4.75 (d, J 15.8 Hz, 0.6H, 거울상이성체의 하나의 커플의 S-CH a Hb); 4.81-4.91 (m, 0.8H,거울상이성체의 다른 커플의 S-CH2); 4.99 (d, J 15.8 Hz, 0.6H, 거울상이성체의 하나의 커플의 S-CHa H b ); 7.22 (s, 0.6H, 거울상이성체의 하나의 커플의 S-CH); 7.23 (s, 0.4H, 거울상이성체의 다른 커플의 S-CH); 10.46 (bs, 1H, HCl 염); 10.84 (bs, 1H, HCl 염); 11.15 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 351.1. Mp: 226-230℃.
실시예 55 : 트랜스-3-(((5-벤질-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드
Figure pct00197
실시예 55를 반응 혼합물의 원심분리로 단리하였다. 고체를 MeCN(3 mL) 및 Et2O(3 mL) 속에서 연마하였다. 수득되는 고체를 물(6 mL) 속에서 가용화시키고 당해 수성 층을 DCM(10 mL)으로 세척하고 동결-건조시켜 트랜스-3-(((5-벤질-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드(113 mg, 66%)의 라세미 혼합물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.29-1.42 (m, 2H, CH2); 1.61-1.70 (m, 1H, CH a Hb); 1.79-1.90 (m, 3H, CH2 + CHa H b ); 2.23-2.25 (m, 1H, CH a Hb); 2.54-2.58 (m, 1H, CHa H b ); 2.87-2.97 (m, 2H, CH 2 -Ar); 3.58 (dd, J 11.2, 6.8 Hz, 1H, N-CH a Hb); 3.88 (t, J 11.2 Hz, 1H, N-CHa H b ); 4.01 (ddd, J 14.2, 11.2, 3.0 Hz, 1H, N-CH a Hb); 4.11-4.17 (m, 1H, N-CHa H b ); 4.56-4.63 (m, 1H, N-CH); 4.72-4.76 (m, 1H, S-CH a Hb); 4.86-4.90 (m, 1H, S-CHa H b ); 7.19 (s, 1H, S-CH); 7.25-7.35 (m, 5H, Ar); 10.44 (bs, 1H, HCl 염); 10.79 (bs, 1H, HCl 염); 11.18 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 385.1. Mp: 137-142℃.
실시예 56: 트랜스-3-((((3aS,7aS)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드
Figure pct00198
실시예 56을 반응 혼합물의 원심분리로 단리하였다. 고체를 MeCN(2 x 2 mL) 및 Et2O(3 mL) 속에서 연마하여 트랜스-3-((((3aS,7aS)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드(116 mg, 73%)의 부분입체이성체 혼합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.23-1.42 (m, 4H, 2 CH2); 1.45-1.57 (m, 2H, CH2); 1.60-1.90 (m, 6H, CH2 + 2 CH2); 2.14 (d, J 11.4 Hz, 2H, CH2); 2.23 (d, J 11.4 Hz, 1H, CH a Hb); 2.53-2.61 (m, 1H, CHa H b ); 3.94-3.49 (m, 2H, 2 N-CH); 4.01 (ddd, J 14.4, 11.2, 3.2 Hz, 1H, N-CH); 4.17 (t, J 12.2 Hz, 1H, N-CH); 4.80-4.92 (m, 2H, S-CH 2 ); 7.26 (s, 1H, S-CH); 10.39 (bs, 1H, HCl 염); 11.31 (bs, 2H, NH + HCl 염). M/Z (M+H)+: 349.1. Mp: 244-246℃.
실시예 57: 6,6-디메틸-3-(((1-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드
Figure pct00199
실시예 57을 반응 혼합물의 원심분리로 단리하였다. 고체를 MeCN(2 x 2 mL) 및 Et2O(3 mL) 속에서 연마하여 6,6-디메틸-3-(((1-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드(102 mg, 66%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.51 (s, 6H, 2 CH3); 1.92 (q, J 17.2, 11.5, 5.8 Hz, 2H, CH2); 3.25 (s, 3H, N-CH 3 ); 3.33 (t, J 5.8 Hz, 2H, N-CH 2 ); 3.50 (t, J 5.8 Hz, 2H, N-CH 2 ); 4.26 (s, 2H, S-CH 2 ); 4.71 (s, 2H, N-CH 2 ); 7.03 (s, 1H, S-CH); 10.51 (bs, 2H, 2 HCl 염). M/Z (M+H)+: 297.1. Mp: 245-249℃.
실시예 58 : 3-((((4S,5S)-4,5-디이소프로필-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드
Figure pct00200
실시예 58을 반응 혼합물의 원심분리로 단리하였다. 고체를 MeCN(2 x 2 mL) 및 Et2O(3 mL) 속에서 연마하여 3-((((4S,5S)-4,5-디이소프로필-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드(162 mg, 91%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 0.82 (d, J 6.8 Hz, 6H, 2 CH3); 0.85 (d, J 6.8 Hz, 6H, 2 CH3); 1.50 (d, J 1.9 Hz, 6H, 2 CH3); 1.69-1.77 (m, 2H, 2 CH); 3.76-3.79 (m, 2H, 2 N-CH); 4.20 (d, J 10.7 Hz, 1H, S-CH a Hb); 4.35 (d, J 10.7 Hz, 1H, S-CHa H b ); 4.72 (d, J 15.8 Hz, 1H, N-CH a Hb); 5.06 (d, J 15.8 Hz, 1H, N-CHa H b ); 7.08 (s, 1H, S-CH); 10.50 (bs, 1H, HCl 염); 11.09 (bs, 2H, HCl 염 + NH). M/Z (M+H)+: 353.2. Mp: 154-160℃.
실시예 59: 트랜스-3-(((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드
Figure pct00201
실시예 59를 반응 혼합물의 원심분리로 단리하였다. 잔사를 MeCN(2 mL) 및 EtOH(2 mL) 속에서 연마하고, MeOH(0.8 mL) 속에 가용화시키고 Et2O(2.5 mL)로 침전시켰다. 수득되는 고체를 원심분리로 단리하고, Et2O(3 mL) 속에서 연마하고 물 속에서 동결-건조시켜 트랜스-3-(((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드(90 mg, 65%)의 라세미 혼합물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.29-1.43 (m, 2H, CH2); 1.60-1.69 (m, 1H, CH a Hb); 1.75-1.93 (m, 3H, CH2 + CH a Hb); 2.21-2.25 (m, 1H, CH a Hb); 2.56-2.59 (m, 1H, CHa H b ); 3.85 (s, 4H, 2 N-CH 2 ); 4.01 (ddd, J 14.4, 11.6, 2.8 Hz, 1H, N-CH a Hb); 4.17 (ddd, J 14.4, 11.6, 2.8 Hz, 1H, N-CH a Hb); 4.79 (d, J 15.8 Hz, 1H, S-CH a Hb); 4.90 (d, J 15.8 Hz, 1H, S-CHa H b ); 7.23 (s, 1H, S-CH); 10.35-11.03 (m, 3H, NH + 2 HCl 염). M/Z (M+H)+: 295.3. Mp: 115-120℃.
실시예 60 : 6-벤질-3-(((5-벤질-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드
Figure pct00202
실시예 60을 Et2O(4 mL)를 반응 혼합물에 가하여 단리하였다. 수득되는 침전물을 원심분리로 단리하고 Et2O(3 mL) 속에서 연마한 다음 물(8 mL) 속에 가용화시켰다. 당해 수성 층을 DCM(10 mL)으로 세척하고 동결-건조시켜 6-벤질-3-(((5-벤질-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드(122 mg, 75%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 2.87-2.98 (m, 2H, CH 2 -Ar); 3.04-3.14 (m, 2H, CH 2 -Ar); 3.56 (dd, J 11.2, 6.8 Hz, 1H, N-CH a Hb); 3.86 (t, J 11.2 Hz, 1H, N-CHa H b ); 4.22-4.26 (m, 1H, N-CH a Hb); 4.43 (t, J 10.6 Hz, 1H, N-CHa H b ); 4.54-4.62 (m, 1H, N-CH); 4.61-4.78 (m, 2H, S-CH 2 ); 4.99-5.07 (m, 1H, N-CH); 7.05 (s, 1H, S-CH); 7.24-7.38 (m, 10H, Ar); 10.20 (bs, 1H, HCl 염); 10.76 (bs, 1H, HCl 염); 11.14 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 421.2. Mp: 117-121℃.
실시예 61 : 6-벤질-3-((((3aR,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드
Figure pct00203
실시예 61을 Et2O(4 mL)를 반응 혼합물에 가하여 단리하였다. 수득되는 침전물을 원심분리로 단리하고, Et2O(3 mL) 속에서 연마하고 물(8 mL) 속에서 가용화시켰다. 당해 수성 층을 DCM(10 mL)으로 세척하고 동결-건조시켜 6-벤질-3-((((3aR,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드(93 mg, 61%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.25-1.36 (m, 2H, CH2); 1.44-1.55 (m, 2H, CH2); 1.72-1.82 (m, 2H, CH2); 2.15 (d, J 11.0 Hz, 2H, CH2); 3.03-3.13 (m, 2H, CH 2 -Ar); 3.38-3.46 (m, 2H, N-CH); 4.24 (dd, J 10.6, 7.0 Hz, 1H, N-CH a Hb); 4.43 (t, J 10.6 Hz, 1H, N-CHa H b ); 4.69-4.77 (m, 2H, S-CH 2 ); 4.99-5.07 (m, 1H, N-CH); 7.10 (s, 1H, S-CH); 7.26-7.38 (m, 5H, Ar); 10.12 (bs, 1H, HCl 염); 11.22 (bs, 2H, NH+HCl 염). M/Z (M+H)+: 385.2. Mp: 125-130℃.
실시예 62 : 트랜스-3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디이소프로필-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드
Figure pct00204
실시예 62를 반응 혼합물의 원심분리로 단리하였다. 고체를 MeCN(2 x 2 mL) 및 Et2O(2 x 2 mL) 속에서 연마하여 트랜스-3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디이소프로필-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드(105 mg, 81%)의 라세미 혼합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 0.69 (d, J 6.8 Hz, 3H, CH3); 0.90 (dd, J 6.8, 2.0 Hz, 6H, 2 CH3); 0.96 (d, J 6.8 Hz, 3H, CH3); 1.34 (d, J 6.8 Hz, 6H, 2 CH3); 1.82-1.90 (m, 1H, CH); 2.34-2.39 (m, 1H, CH); 3.60 (s, 2H, S-CH 2 ); 4.34 (dd, J 5.4, 3.1 Hz, 1H, N-CH); 4.73 (d, J 16.0 Hz, 1H, N-CH a Hb); 4.79 (t, J 3.1 Hz, 1H, N-CH); 4.97 (d, J 16.0 Hz, 1H, N-CHa H b ); 7.11 (s, 1H, S-CH); 10.71 (bs, 2H, 2 HCl 염s); 11.35 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 353.1. Mp: 237-241℃.
실시예 63 : 트랜스-3-(((1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드
Figure pct00205
실시예 63을 반응 혼합물의 원심분리로 단리하였다. 고체를 MeCN(2 x 2 mL) 및 Et2O(2 x 2.5 mL) 속에서 연마하여 트랜스-3-(((1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드(50 mg, 35%)의 라세미 혼합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.31-1.44 (m, 2H, CH2); 1.61-1.70 (m, 1H, CH a Hb); 1.79-1.88 (m, 3H, CH2 + CHa H b ); 2.22-2.25 (m, 1H, CH a Hb); 2.57-2.60 (m, 1H, CHa H b ); 3.04 (s, 3H, N-CH 3 ); 3.78-3.93 (m, 4H, 2 N-CH 2 ); 4.01 (ddd, J 14.4, 11.2, 3.2 Hz, 1H, N-CH); 4.14-4.21 (m, 1H, N-CH); 4.87-5.01 (m, 2H, S-CH 2 ); 7.28 (s, 1H, S-CH); 10.49 (bs, 1H, HCl 염); 11.18 (bs, 1H, HCl 염). M/Z (M+H)+: 309.1. Mp: 204-207℃.
실시예 64 : 3-(3-((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)프로필)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드
Figure pct00206
실시예 64를 상층액의 제거로 단리하였다. 이후에, 오일성 잔사를 Et2O(5 mL) 속에서 침전물이 수득될 때까지 연마하고 이를 원심분리로 단리하고 Et2O(2 x 2 mL) 속에서 다시 연마하였다. 이후에, 수득되는 고체를 물 속에 넣고 수득되는 수성 층을 DCM(3 x 20 mL)으로 세척하고 동결-건조시켜 3-(3-((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)프로필)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드(42 mg, 31%)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.36 (s, 6H, 2 CH3); 1.49 (s, 6H, 2 CH3); 1.94 (quint, J 7.5 Hz, 2H, CH2); 2.70 (t, J 7.5 Hz, 2H, S-CH 2 ); 3.34 (t, J 7.5 Hz, 2H, S-CH 2 ); 3.61 (s, 2H, N-CH 2 ); 4.17 (s, 2H, N-CH 2 ); 6.62 (s, 1H, S-CH); 10.40 (bs, 2H, 2 HCl 염); 10.85 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+]: 325.1. Mp: 85-95℃.
실시예 65: 3-(2-((5-벤질-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)에틸)피리딘 디하이드로클로라이드
Figure pct00207
실시예 65를 반응 혼합물을 농축 건조시켜 단리하였다. 잔사를 ISOLUTE® SCX-2 카트릿지(DCM 및 MeOH, 이후에 MeOH 중 NH3 7 N)를 통과시킨 다음 섬광 크로마토그래피(20 μm, DCM 100% 내지 DCM/MeOH 80:20)로 정제하였다. 수득되는 황색 오일을 물과 1 N 수성 HCl(5 equiv)의 혼합물 속에서 동결 건조시켜 3-(2-((5-벤질-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)에틸)피리딘 디하이드로클로라이드(103 mg, 54%)를 무색 점성 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 2.93-2.95 (m, 2H, Ar-CH 2 ); 3.02-3.10 (m, 2H, Ar-CH 2 ); 3.56-3.62 (m, 3H, S-CH 2 + N-CH a Hb-CH); 3.86-3.91 (t, J 10.9 Hz, 1H, N-CHa H b -CH); 4.55-4.62 (m, 1H, N-CH); 7.22-7.37 (m, 5H, Ar); 7.70-7.73 (dd, J 7.8, 5.2 Hz, 1H, Ar); 8.16-8.18 (m, 1H, Ar); 8.65-8.67 (dd, J 5.2, 1.4 Hz 1H, Ar); 8.75-8.76 (d, J 1.4 Hz 1H, Ar); 10.38 (bs, 1H, HCl 염); 10.71 (bs, 1H, HCl 염); NH 신호는 관찰되지 않는다. M/Z (M+H)+: 298.1.
실시예 66: 3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-2-요오도-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드
Figure pct00208
실시예 66을 Et2O(50 mL)의 적가로 반응 혼합물을 침전시켜 단리하였다. 이후에, 상층액을 제거하고 수득되는 고체를 Et2O(2 x 2 mL) 속에 연마하고 물 속에서 동결-건조시켜 3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-2-요오도-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드(51 mg, 70%)를 베이지색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.40 (s, 6H, 2 CH3); 1.49 (s, 6H, 2 CH3); 3.67 (s, 2H, S-CH 2 ); 4.23 (s, 2H, N-CH 2 ); 4.59 (s, 2H, N-CH 2 ); 10.23 (bs, 1H, HCl 염); 10.44 (bs, 1H, HCl 염); 10.82 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 423.1. Mp: 169-180℃(분해).
실시예 67: 5-벤질-2-((1-벤질피롤리딘-3-일)티오)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 디하이드로클로라이드
Figure pct00209
실시예 67을 반응 혼합물의 농축 건조로 단리하였다. 조 물질을 섬광 크로마토그래피(DCM 100% 내지 DCM/MeOH 90:10)로 정제하였다. 수득되는 황색 오일을 ISOLUTE® SCX-2 카트릿지(DCM 및 MeOH에 이어서, MeOH 중 NH3 2 N)를 통과시키고 물과 1 N 수성 HCl(5 equiv)의 혼합물 속에서 동결건조시켰다. 수득되는 담황색 고체를 제조 HPLC(컬럼 B, H2O + 0.1% HCOOH/MeCN + 0.1% HCOOH 95:5 내지 55:45)로 정제하고 HCl 1 N(5 equiv)로 동결-건조시켜 5-벤질-2-((1-벤질피롤리딘-3-일)티오)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 디하이드로클로라이드(6 mg, 6%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.97-2.17 (m, 1H, CH a Hb); 2.54-2.61 (m, 1H, CHa H b ); 2.71-2.80 (m, 1H, S-CH); 2.92-2.93 (d, J 5.9 Hz, 2H, Ar-CH 2 ); 3.11-3.34 (m, 2H, N-CH 2 ); 3.58-3.62 (dd, J 6.7, 11.0 Hz, 1H, N-CH a Hb-CH); 3.69-3.79 (m, 1H, N-CH a Hb); 3.86-3.91 (t, J 11.0 Hz, 1H, N-CHa H b -CH); 4.30-4.45 (m, 3H, Ar-CH 2 + N-CHa H b ); 4.55-4.64 (m, 1H, N-CH); 7.20-7.35 (m, 5H, Ar); 7.44-7.48 (m, 3H, Ar); 7.60-7.67 (m, 2H, Ar); 10.38-10.47 (m, 1H, HCl 염); 10.74-10.85 (m, 1H, HCl 염); 11.79 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 352.1.
실시예 68: 7-(3-((5-벤질-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘 디하이드로클로라이드
Figure pct00210
실시예 68을 반응 혼합물의 여과로 단리하였다. 여액을 농축 건조시키고, ISOLUTE® SCX-2 카트릿지(DCM 및 MeOH에 이어서, MeOH 중 NH3 7 N)를 통과시킨 다음 섬광 크로마토그래피(20 μm, DCM 100% 내지 DCM/MeOH 80:20)로 정제하였다. 수득되는 무색 오일을 물과 1 N 수성 HCl(5 equiv)의 혼합물 속에서 동결-건조시켜 7-(3-((5-벤질-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘 디하이드로클로라이드(35 mg, 31%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6 +D2O, 400 MHz) δ: 1.78-1.84 (m, 2H, CH 2 ); 1.88-1.96 (m, 2H, CH 2 ); 2.71-2.74 (m, 4H, Ar-CH 2 ); 2.89-2.91 (m, 2H, Ar-CH 2 ); 3.13-3.16 (m, 2H, NH-CH 2 ); 3.38-3.41 (m, 2H, S-CH 2 ); 3.57-3.60 (m, 1H, N-CH a Hb-CH); 3.85-3.90 (t, J 10.9 Hz, 1H, N-CHa H b -CH); 4.53-4.60 (m, 1H, N-CH); 6.57-6.59 (d, J 7.3 Hz, 1H, Ar); 7.20-7.32 (m, 5H, Ar); 7.60-7.61 (d, J 7.3 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 367.2.
실시예 69 : 6-벤질-3-(((1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드
Figure pct00211
실시예 69를 Et2O(3 mL)를 반응 혼합물에 가하여 단리하였다. 수득되는 침전물을 원심분리로 단리하고, Et2O(2 x 2 mL) 속에서 연마하고, 제조 HPLC(컬럼 B, H2O + 0.1% HCOOH/MeCN + 0.1% HCOOH 95:5 내지 55:45)로 정제하였다. 합한 깨끗한 분획을 HCl 1 N(2 equiv)로 동결-건조시키고 물(5 mL) 속에 용해하였다. 수득되는 수성 층을 DCM(2 x 10 mL)으로 세척하고 동결-건조시켜 6-벤질-3-(((1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드(20 mg, 14%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3.03 (s, 3H, N-CH 3 ); 3.06-3.14 (m, 2H, Ph-CH 2 ); 3.77-3.93 (m, 4H, 2 N-CH 2 ); 4.24 (dd, J 10.7, 6.7 Hz, 1H, N-CH a Hb); 4.48 (t, J 10.7 Hz, 1H, N-CHa H b ); 4.73 (d, J 15.6 Hz, 1H, S-CH a Hb); 4.81 (d, J 15.6 Hz, 1H, S-CHa H b ); 4.99-5.06 (m, 1H, N-CH); 7.09 (s, 1H, S-CH); 7.26-7.37 (m, 5H, Ar); 10.07 (bs, 1H, HCl 염); 10.85 (bs, 1H, HCl 염). M/Z (M+H)+: 345.1.
실시예 70: 3-((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)-6,6-디메틸-2,3,5,6-테트라하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드
Figure pct00212
EtOH(1.5 mL) 중 4,4-디메틸이미다졸리딘-2-티온(200 mg, 1.0 equiv)의 용액에 1,2-디클로로-1-에톡시에탄(221 μL, 85% 순도, 1.0 equiv) 및 HCl aq. 6 N(3 μL, 0.01 equiv)을 가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 21시간 동안 가열하였다. 수득되는 침전물을 원심분리로 단리하고, EtOH(2 x 0.5 mL) 및 Et2O(2 x 2 mL) 속에서 연마하여 3-((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)-6,6-디메틸-2,3,5,6-테트라하이드로이미다조[2,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드(45 mg, 16%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.27 (s, 3H, CH3); 1.28 (s, 3H, CH3); 1.45 (s, 6H, 2 CH3); 3.17 (d, J 9.3 Hz, 1H, N-CH a Hb); 3.31 (d, J 10.2 Hz, 1H, N-CH a Hb); 3.57 (d, J 9.3 Hz, 1H, N-CHa H b ); 3.61 (d, J 10.2 Hz, 1H, N-CHa H b ); 3.93 (dd, J 12.4, 2.8 Hz, 1H, S-CH a Hb); 4.36 (dd, J 12.4, 8.2 Hz, 1H, S-CHa H b ); 6.58 (dd, J 8.2, 2.8 Hz, 1H, S-CH-N); 9.19 (bs, 1H, HCl 염); 11.25 (bs, 1H, HCl 염); NH 신호는 관찰되지 않았다. M/Z (M+H): 285.1. Mp: 240-243℃.
실시예 71 : 생물학적 평가
물질 및 방법:
A. 면역 세포 제조
1) 건강한 공여체로부터의 혈액을 2개의 공급원, 프랑스 파리로부터의 "Etablissement Francais du Sang"(조약 # 07/CABANEL/106), 또는 독일 울름(Ulm) 소재의 수혈의학 및 면역유전학 연구소(Institute of Transfusion Medicine and Immunogenetics)(IKT)에서의 Apheresis and Blood Donation Unit으로부터 울름 대학(Ulm University)의 기관 감사 위원회(Institutional Review Board)로부터 수득하였다.
연소성 피부근육염 및 루푸스 환자로부터의 물질을 파리 소재의 네커 병원(Necker Hospital) 또는 프랑스 파리 소재의 이미지 연구소(Imagine Institute)로부터 입수하였다. 연구는 프랑스 소재의 기관(Comite de Protection des Personnes)(ID-RCB/EUDRACT: 2014-A01017-40 및 2018-A01358-47)으로부터 승인받았다.
사람 혈액을 사용한 실험 과정은 사람 연구를 위해 네커 병원 윤리 위원회(Necker Hospital Ethical Committees)에 의해 승인되었고 유럽 연합회 가이드라인 및 헬싱키 선언(Declaration of Helsinki)에 따라 수행되었고 모든 공여자로부터 사전 동의서를 입수하였다.
시험관내 실험은 말초 혈액 백혈구 분리 매질(Cambrex, 메릴랜드 주 게이터스버그 소재)로부터 밀도 원심분리에 의해 단리된 사람 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 사용하여 수행하였다.
PBMC를 10% 열-불활성화시킨 태아 소 혈청, 100 U/mL 페니실린 및 100 μg/mL 스트렙토마이신(1% Pen-Strep) 및 1 mM 글루타민(Hyclone, 유타주 로간(Logan) 소재)을 함유하는 RPMI 1640(Invitrogen, 메릴랜드주 게이터스버그 소재)(R10) 속에서 배양하였다.
단핵구는 PBMC로부터 CD14 미세비드(Miltenyi Biotec) 및 MACS 컬럼을 사용한 양성 선택으로 정제하였다.
2) 건강한 공여체로부터의 혈액은 또한 프랑스 파리 소재의 "Etablissement Francais du Sang"(조약 # 19/EFS/029)으로부터 입수하였다.
시험관내 실험은 말초 혈액 백혈구 분리 배지, lymphoprep(Stemcell Technologies)로부터 밀도 원심분리에 의해 단리된 사람 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 사용하여 수행하였다.
PBMC를 10% 열-불활성화된 소 태아 혈청(Sigma-Aldrich, 미국 미주리주 소재)을 함유하는 RPMI 1640(Sigma-Aldrich, 미국 미주리주 소재) 속에서 37℃/5% CO2에서 배양하였다.
B. 면역 세포 자극
1) 본원에서 사용된 PBMC는 상기 단락 1), 부분 A "면역 세포 제조"에 기술된 바와 같이 제조하였다. PBMC를 2.106/mL에서 씨딩(seeding)하였다. 세포를 상이한 농도의 실시예 1 또는 2 또는 IT1t(Tocris)로 예비-처리하였다. 이후에, 세포를 TLR7/8 효능제 레시퀴모드 R848(Invivogen)로 5 μg/mL에서 자극시켰다. 기술하는 경우, AMD(20 μM)(Sigma-Aldrich, 미국 미주리주 소재)를 세포에 가하고 1시간 후 실시예 1과 항온처리하였다.
2) 본원에 사용된 PBMC는 상기 단락 2), 부분 A의 "면역 세포 제조"에 기술된 바와 같이 제조하였다. PBMC를 4.106/mL에서 씨딩하였다. 세포를 상이한 농도의 본 발명에 따른 실시예 또는 IT1t로 예비-처리하였다. 이후에, 세포를 TLR7/8 효능제 레시퀴모드-R848(Sigma-Aldrich, 미국, 미주리주 소재)로 5 μg/mL에서 자극시켰다.
C. CXCR4 녹다운 실험(knockdown experiment)
단리된 단핵구를 105개 세포/100 μL에서 96-웰 플레이트 속에 씨딩하고 37℃에서 항온처리하였다. 사이클로필린 B(대조군) 및 CXCR4 작은 간섭 RNA(siRNA)(Smart Pool, Dharmarcon)를 DOTAP(Roche Applied Sciences) 속에 희석시켰다. 혼합물을 온화하게 혼합하고 실온에서 15분 동안 항온처리하였다. 항온처리 후, 혼합물을 배양물 속의 세포에 160 nM의 최종 농도로 가하였다. 최종적으로, 세포를 37℃에서 24시간 동안 항온처리한 후 자극하였다.
D. 인터페론 분비의 정량화
1) 기능성 IFN의 분리를 정량화하기 위하여, 루시퍼라제 리포터 유전자가 5개의 인터페론-자극된 반응 성분(Interferon-Stimulated Response Element)(STING37 세포주)에 의해 제어되는 안정한 세포주를 기반으로 한 생물학적 검정을 사용하였다. 첫째로, R848-자극된 PBMC(참고: 상기 부분 B, 단락 1)의 상층액을 자극 24시간 후 수거(harvesting)하고 저장을 위해 -20℃에서 동결시켰다. 이후에, 상층액을 웰당 35.103 STING37 세포를 함유하는 96-웰 플레이트의 배양 웰 속에 분산시켰다. 24시간 배양 후, 루시퍼라제 활성을 50 μL의 Bright-Glo 시약(Promega)을 배양 웰에 가하고 생물발광성을 광도계(luminometer)로 측정함으로써 측정하였다.
2) 기능성 IFN의 분비를 정량화하기 위하여, 루시퍼라제 리포터 유전자가 5개의 인터페론-자극된 반응 성분(twINNE 세포주)에 의해 제어되는 안정한 세포주를 기반으로 한 생물학적 검정을 사용하였다. twINNE 세포주는 상기 언급한 STING-37 세포주와 동일하지만 나노루시퍼라제를 구성적으로 발현한다는 것을 주목하는 것이 중요하다. 첫째로, R848-자극된 PBMC(참고: 상기 부분 B, 단락 2)의 상층액을 자극 24시간 후 수거하고 저장을 위해 -20℃에서 동결시켰다. 이후에, 상층액을 웰당 35.103 개의 twINNE 세포를 함유하는 96-웰 플레이트의 배양 웰 속에 10% 소 태아 혈청, 100 U/mL 페니실린 및 100 μg/mL 스트렙토마이신(1% Pen-Strep) 및 1 mM 글루타민(Sigma-Aldrich, 미국 미주리주 소재)이 보충된 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle's Medium) 속에서 37℃/5% CO2 속에서 분산시켰다. 24시간 항온처리 후, 루시퍼라제 활성을 60 μL의 Bright-Glo 시약(Promega, 미국 위스콘신주 소재)을 가하고 생물발광성을 EnSpire 다중방식 플레이트 판독기(Multimode Plate Reader)(PerkinElmer, 미국 매사츄세츠주 소재)를 사용하여 측정하였다. 기술한 경우, IC50 계산을 위해, 용량-반응 곡선을 논린 핏(nonlin fit)(가변 기울기) 분석을 GraphPad Prism 소프트웨어(GraphPad Software, 미국 캘리포니아주 소재) 속에서 사용하여 맞추었다.
E. TNFα 생산의 정량화
R848-자극된 PBMC를 PBS 속에서 세척한 다음 가시성 염료(viability stain)(Zombie-Aqua, Biolegend)와 함께 30분 동안 4℃에서 항온처리하였다. 세척 후, 세포를 2% FCS 및 2 mM EDTA를 함유하는 PBS 속에 재현탁시키고 세포외 혼합물로 모두 Biolegend로부터의 APC-항-BDCA4(클론 12C2), FITC-항-CD123(클론 6H6), PerCP.cy5.5-항-CD56(클론 5.1H11), BV421-항-HLADR(클론 L243), PE.cy7-항-CD19(클론 4G7), APC-cy.7-항-CD14(클론 M5E2)를 사용하여 염색시키고 1/200 및 V500-항-CD3(BD Bioscience, 클론 SP34-2, 1/200)을 사용하였다. TNFα 세포내 염색의 경우, 고정/투과 용액 키트(BD Cytofix/Cytoperm)를 제조업자의 프로토콜에 따라 사용하였다. 요약하면, 세포를 10분 동안 4℃에서 100 μL의 고정/투과 용액으로 고정시킨 다음 세척하고 TNFα-APC(Miltenyi, 1/500) 항체를 함유하는 BD 투과/세척(Perm/Wash) 완충액 100 μL 속에서 1시간 동안 4℃에서 염색하였다. 데이타 획득을 Canto II 유동 세포분석기 상에서 Diva 소프트웨어(BD Biosciences, 캘리포니아주 산 호세(San Jose) 소재)를 사용하여 수행하였다. FlowJo 소프트웨어(Treestar, 오리건주 애쉬랜드 소재)를 데이타 분석에 사용하였다.
F. 컴퓨터를 사용한 세부사항
분자 도킹 프로그램(molecular docking program) cDOCKER을 자동화된 분자 도킹 시뮬레이션(simulation)에 사용하고 다양한 점수매김 기능을 사용하여 포즈(pose)를 점수매겼다: Jain, 최적화된 cDocker 상호작용, Ludi. PDB 파일을 Discovery Studio 2016(Biovia, Dassault System)의 제조 단백질 프로토콜을 사용하여 세정하고, 막을 Im. W algorithm Ligands에 따라 가하고 이의 이형태체(conformer)를 형태 생성 후 제조 리간드 프로토콜을 사용하여 제조하였다. 복합체를 기하학적 일치 품질 뿐만 아니라 점수매김 기능의 절충과 조합된 상호작용 에너지 기준을 기반으로 선택하였다. 도(도면)는 Discovery studio 2016(Biovia, Dassault System) 그래픽 시스템으로 생성하였다. 상호작용은 반데르 바알스 분수(Van der Waals fraction)가 0.7인 경우 소수성 상호작용으로 고려하였고 반데르 바알스 분수가 나타낸 공여체와 수용체 사이에 존재하고 수소 결합 주변의 원자에 의해 형성된 각 및 거리가 디폴트 범주(default criteria) 내에 놓여 있는 경우 수소 결합으로 고려하였다. RMSD는 Discovery studio 2016(Biovia, Dassault System) 및 참고로서 CXCR4/IT1t 골-결정내 IT1t(PDB 코드 3ODU)를 사용하여 계산하였다.
G. BRET 검정
본 발명의 실시예를 HEK-293 T 세포내에서 일시적으로 과-발현된 사람 CXCR4(hCXCR4) 수용체에서 이의 길항제 활성에 대해 시험하였다. 화합물이 수용체에서 CXCL12의 작용을 감소시키는 경우 이는 길항 활성을 발휘한다.
화합물 활성을 측정하기 위해 사용된 검정은 BRET(생물발광성 공명 에너지 전달(Bioluminescence Resonance Energy Transfer)) 바이오센서를 기반으로 하며 특이적인 Gα 소단위와 상호작용하는 단백질의 혈장막 전좌를 모니터링하도록 설계되어 있다. 막에서 보충된 구체적인 효과기(태그된(tagged) 루시퍼라제: BRET 공여체)는 혈장 막 앵커(anchor)(태그된 GFP: BRET 수용체)에 매우 근접하게 존재함으로써 BRET 신호를 유도할 것이다(Hamdan et al, 2006, Chapter 5, Current Protocols in Neuroscience).
HEK-293 T 세포는 10% 소 태아 혈청, 1% 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 둘베코 변형 이글 배지 속에서 37℃/5% CO2에서 유지시킨다. 세포를 폴리에틸이민(25 kDa 선형)을 사용하여 hCXCR4; Gαi1, Gαi2, Gαi3, GαoB, 또는 Gαz를 암호화하는 수개의 DNA 플라스미드; 루시퍼라제에 융합된 세포내 효과기(BRET 공여체); GFP에 융합된 혈장 막 효과기(BRET 수용체)로 동시-형질감염시킨다. 형질감염 후, 세포를 48시간 동안 37℃/5% CO2에서 배양한다.
검정 당일에, 세포를 트립신 0.05%를 사용하여 탈착시키고, 검정 완충액(1.8 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 2.7 mM KCl, 137 mM NaCl, 0.4 mM NaH2PO4, 5.5 mM D 글루코스, 11.9 mM NaHCO3, 25 mM Hepes) 속에 재현탁시키고 384 웰 플레이트 속에서 웰당 20,000개 세포의 밀도로 씨딩하였다. 이후에, 플레이트를 3.5 시간 동안 37℃에서 평형화시킨 후 화합물을 가하였다. 화합물 및 루시퍼라제 기질을 자동화 장치(Freedom Evo®, Tecan)를 사용하여 세포에 가하고 BRET 판독물을 EnVision (PerkinElmer) 상에 특이적인 필터(410 nm BW 80 nm, 515 nm BW 30 nm)를 사용하여 수집한다.
세포를 우선 10분 동안 화합물 단독과 함께 항온처리한다. 이후에, 세포를 EC80 CXCL12 농도로 추가로 10분 동안 자극시키고 발광성을 기록한다. EC80 CXCL12 농도는 최대 CXCL12 반응의 80%를 제공하는 농도이다. 길항 활성은 EC80 CXCL12 단독으로 유발된 기본 신호와 비교하여 평가한다.
IC50 측정을 위해, 용량-반응 시험을 20개 농도(6 log에 걸쳐)의 각각의 화합물을 사용하여 수행한다. 용량-반응 곡선을 S자형 용량-반응(가변 기울기)을 사용하여 GraphPad Prism 소프트웨어(GraphPad Software)로 맞추고 길항제 활성의 IC50를 계산한다. 용량-반응 실험을 2개의 별도의 실험으로, 중복 수행한다.
H. 사이토킨 생산의 정량화
사이토킨 발현 수준을 형광성 암호화된 비드를 사용하는, 비드-기반 멀티플렉스 검정인, LEGENDplex Human Inflammation panel 1 Kit(BioLegend, 미국 캘리포니아주 소재)를 사용하여 평가하였다. 이러한 패널은 IL-1β, IFN-α2, IFN-γ, TNF-α, MCP-1 (CCL2), IL-6, IL-8 (CXCL8), IL-10, IL-12p70, IL-17A, IL-18, IL-23, 및 IL-33을 포함하는 13개의 사람 염증성 사이토킨/케모킨의 세트에서 본 발명에 따른 화학식 I의 실시예 또는 IT1t의 상이한 농도로 처리한 활성화된 PBMC의 동일산 상층액내로의 동시 정량화를 허용한다. 먼저, R848-자극된 PBMC의 상층액을 자극 24시간 후 수거하고 저장을 위해 -20℃에서 동결시켰다. 상층액을 96-웰 V-바닥 플레이트내로 분배하였다. 프로토콜은 제조업자의 추천(Manual for BioLegend LEGENDplex, 다중-분석물 유동 검정 키트(Multi-Analyte Flow Assay Kit), 사람 염증 패널(Human Inflammation Panel) 1, 버젼 750000393_R01)에 따른다.
결과:
건강한 공여체로부터의 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)에 의한 인터페론 생산에 대한 실시예 1 및 2의 효과
건강한 공여체로부터의 PBMC를 상이한 농도의 실시예 1 및 2 또는 IT1t(양성 대조군)의 존재하에서 배양하고 R848로 활성화하였다(물질 및 방법, 부분 B "면역 세포 자극", 단락 1에 명시된 바와 같음). IFN 생산을 STING-37 리포터 세포주를 사용하여 정량화하였다. 실시예 1 및 2 둘 다는 활성화된 PBMC에 의한 IFN 생산의 100%를 감소시킬 높은 잠재능을 나타내었다(참고: 도 1). 이러한 소염 활성은 IT1t 중 하나보다 더 명확하였다. 이는 실시예 1 및 2가 다양한 면역 세포 집단을 함유하는 혼합된 배양 시스템에서 면역조절 활성을 가짐을 입증한다.
루푸스 환자로부터의 PBMC에 의한 인터페론 생산에 대한 실시예 1 및 2의 효과
3명의 SLE 환자로부터의 PBMC를 10 μM의 실시예 1 및 2로 예비-처리한 후 R848로 활성화시켰다. 분자 둘 다는 활성화된 PBMC에 의한 IFN 생산을 자극되지 않은 음성 대조군 중 하나와 유사한 수준으로 감소시켰다(참고: 도 2). 이러한 결과는 제I형 인터페론병증 및 염증 또는 자가면역 질환을 치료하기 위한 화학식 I의 화합물, 예를 들면, 특히 실시예 1 및 2의 치료학적 잠재능을 명확하게 입증한다.
연소성 피부근육염 환자로부터의 단핵구에 의한 TNF-알파 생산에 대한 실시예 1의 효과
2명의 연소성 피부근육염 환자로부터의 PBMC를 실시예 1 및 TLR7 활성인자 R848의 존재하에서 밤새 배양하였다. CD14+ 단핵구에서의 TNF-α 생산은 실시예 1에 의해 강력하게 억제되었다(참고: 도 3). 이러한 결과는 화학식 I의 화합물, 예를 들면, 실시예 1이 몇몇 면역 세포(예컨대, PBMC, 단핵구)에서 수개의 염증성 사이토킨(예컨대, IFN, TNFα)의 생산을 억제할 수 있음을 입증한다. 이는 자가면역 및 염증 질환의 병리학에 직접적으로 포함된 세포로부터 염증을 감소시키는 이러한 화합물의 높은 잠재능을 강조한다.
CXCR4에 결합하는 실시예 1 및 2의 모델링(modeling)
CXCR4와 IT1t 및 실시예 1 및 2 상호작용의 모델링을 수행하였다. 실시예 1 및 2는 동일한 차수의 규모의 친화성으로 IT1t와 동일한 마이너 결합 포켓(minor binding pocket)에서 상호작용하는 것으로 밝혀져 있다(도 4). 최대 친화성 점수에 대해 계산된 임의의 값은 IT1t의 경우 -68.1 kcal/mol이고 실시예 1의 경우 -78.6 kcal/mol이고 실시예 2의 경우 -63.4 kcal/mol이다. IT1t와 실시예 1 및 2 사이에의 CXCR4와의 상호작용의 유사성은 염증에 대한 공통적인 하부 효과(common downstream effect)를 나타낸다.
건강한 공여체로부터의 단핵구에 의한 TNF-알파 생산에 대한 실시예 1 및 2의 효과에서의 CXCR4의 역할
건강한 공여체로부터의 단핵구에 대한 실시예 1 및 2의 소염 효과를 CXCR4와의 상호작용이 억제된 경우와 관련하여 평가하였다. CXCR4 유전자 중 어느 하나를 작은 간섭 RNA((small interfering RNA)(siRNA)를 사용하여 사일런싱(silincing)시키거나 세포를 잘 공지된 CXCR4 길항제 AMD3100(플레릭사포르)와 함께 예비-항온처리한 후 실시예 1 또는 2 및 R848와 함께 항온처리하였다(도 5). CXCR4 siRNA 및 AMD3100 둘 다는 실시예 1의 존재하에서 활성화된 단핵구에 의한 TNFα 생산을 회복하였다. AMD3100은 또한 실시예 2의 존재하에서 활성화된 단핵구에 의한 TNFα 생산을 회복하였다. 이러한 결과는 CXCR4가 실시예 1 및 2의 억제 활성에 요구됨을 명백하게 입증한다.
CXCR4-CXCL12 신호전달 경로에 대한 실시예 1 및 2의 길항제 활성
HEK-293 T 세포를 형질감염시켜 BRET 기술을 통해 사람 CXCR4 수용체(hCXCR4)에 의한 세포내 신호전달에 포함된 G 단백질(Gαi1, Gαi2, Gαi3, GαoB, 또는 Gαz)의 보충을 측정하였다. 이후에 세포를 다양한 농도의 실시예 1 또는 2 또는 IT1t와 함께 항온처리한 후 EC80 농도의 CXCL12로 자극하였다(도 6). 예측한 바와 같이, IT1t는 용량 의존적 방식으로 hCXCR4-CXCL12 상호작용에 의해 유도된 G 단백질의 보충을 억제하였다. 그러나, 놀랍게도, 실시예 1 및 2는 IT1t보다 더 높은 CXCR4-의존적 소염 활성을 갖는 것으로 밝혀졌지만(도 1 및 5), 이의 길항 활성은 시험한 모든 조건에서 IT1t보다 유의적으로 더 낮았다(도 6). 길항 활성의 감소는 이것이 바람직하지 않은 독성 부작용을 피하므로 유리하며, 따라서 각각의 화합물의 장기간 투여를 허용한다. 또한, 본원에 나타낸 결과는 본 발명의 화합물, 예를 들면, 실시예 1 및 2가 CXCR4를 특이적으로 표적화하지만, CXCR4-CXCL12 신호전달 경로에 최소의 영향을 가짐으로써 인터페론 및 염증성 사이토킨의 생산의 강력한 억제제임을 나타내었다.
건강한 공여체로부터의 말초 혈핵 단핵 세포(PBMC)에 의한 인터페론 생산에 대한 화학식 I의 화합물의 효과
2명의 건강한 공여체로부터의 PBMC를 상이한 농도의 본 발명에 따른 화학식 I의 실시예(하기 표 1 참고) 또는 IT1t(양성 대조군)의 존재하에서 배양하고(물질 및 방법, 부분 B "면역 세포 자극", 단락 2에 명시된 바와 같음) 5 μg/mL의 R848로 활성화시켰다. IFN 생산을 twINNE 리포터 세포주를 사용하여 정량화하였다(물질 및 방법, 부분 D "인터페론 분비의 정량화", 단락 2에 명시된 바와 같음). 본 발명에 따라 IC50 < 31 μM을 갖는 실시예는 표 1에 나타낸 바와 같이, 활성화된 PBMC에 의한 IFN 생산을 감소시키기 위해 IT1t보다 더 높은 잠재능을 나타내었다.
[표 1]
Figure pct00213
건강한 공여자로부터의 PBMC에 의한 사이토킨 생산에 대한 화학식 I의 화합물의 효과
2명의 건강한 공여체로부터의 PBMC를 상이한 농도의 본 발명에 따른 화학식 I의 실시예(하기 표 2 참고)로 예비-처리한 후 5 μg/mL의 R848로 활성화시켰다. IFN 생산을 twINNE 리포터 세포주를 사용하여 정량화하였다. 사이토킨 발현 수준을 동이한 상층액 속에서 LEGENDplex 사람 염증 패널 1 키트를 사용하여 평가하였다. 본 발명에 따른 실시예는 염증성 사이토킨, 예를 들면, IL-1β, IFN-γ, TNF-α, IL-10, IL-12p70, IL-18 및 IL-23의 발현을 감소시키는데 있어서 강력하였다. 흥미롭게도, 모든 시험한 실시예는 염증성 사이토킨(IL-1β, IFN-γ, TNF-α, IL-10, IL-12p70, IL-18 및 IL-23)의 생산의 억제제의 동일한 프로파일을 나타내었고 IT1t와 유사하게, 다른 염증성 사이토킨, 예를 들면, MCP-1, IL-6, IL-8 및 IL-33에서 억제하지 않거나 불량한 억제를 입증하였다. 이는 이러한 소염 효과가 특이적이며 IT1t의 것과 동일한 작용 메카니즘을 공유함을 나타낸다. 또한, 실시예 3, 7, 17, 및 18은 염증성 사이토킨, 예를 들면, IL-1β, IFN-γ, TNF-α, IL-10, IL-12p70, IL-18 및 IL-23의 발현을 감소시키는데 있어서 IT1t보다 더 강력하였고, 사이토킨의 발현에서 IC50이 모든 이러한 사이토킨에서 20 μM 이하임을 나타낸다.
[표 2]
Figure pct00214

Claims (16)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    [화학식 I]
    Figure pct00215
    .
    상기 화학식 I에서,
    X는
    Figure pct00216
    및
    Figure pct00217
    로부터 선택되고;
    R1은 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -O(C1-5 알킬), -CO(C1-5 알킬), -COO(C1-5 알킬), 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 상기 알케닐, 상기 알키닐, 상기 -O(C1-5 알킬) 내 알킬 모이어티(moiety), 상기 -CO(C1-5 알킬) 내 알킬 모이어티, 및 상기 -COO(C1-5 알킬) 내 알킬 모이어티는 하나 이상의 그룹 RAlk로 각각 임의 치환되고, 추가로 여기서 상기 카보사이클릴 및 상기 헤테로사이클릴은 하나 이상의 그룹 RCyc로 각각 임의 치환되고;
    R2A, R2B, R3A, R3B, R4A, R4B, R5A 및 R5B는 각각 독립적으로 그룹 L20-R20이거나, 대안적으로:
    - R2A 및 R3A는 상호 결합하여, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 그룹 R6으로 임의 치환되고/되거나,
    R3A 및 R4A는 상호 결합하여, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 그룹 R6으로 임의 치환되고/되거나,
    R4A 및 R5A는 상호 결합하여, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 그룹 R6으로 임의 치환되고;
    - R2A가 R3A와 상호 결합하지 않는 경우, 이후에 R2A 및 R2B는 상호 결합하여, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 그룹 R6으로 임의 치환되고/되거나,
    R3A가 R2A 또는 R4A와 상호 결합되지 않는 경우, 이후에 R3A 및 R3B는 상호 결합하여, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 그룹 R6으로 임의 치환되고/되거나,
    R4A가 R3A 또는 R5A와 상호 결합하지 않는 경우, 이후에 R4A 및 R4B는 상호 결합하여, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 그룹 R6으로 임의 치환되고/되거나,
    R5A가 R4A와 상호 결합하지 않는 경우, 이후에 R5A 및 R5B는 상호 결합하여, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 그룹 R6으로 임의 치환되고;
    - R2B가 R2A와 상호 결합되지 않는 경우, 및 R4B가 R4A와 상호 결합되지 않는 경우, 이후에 R2B 및 R4B는 상호 결합하여, C1-3 알킬렌을 형성할 수 있고, 여기서 상기 알킬렌은 하나 이상의 그룹 R6으로 임의 치환되고, 여기서 상기 알킬렌 내에 포함된 하나의 -CH2- 단위(unit)는 -O-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -CO-, -S-, -SO-, 및 -SO2-로부터 선택된 그룹으로 임의 대체되거나,
    R2B가 R2A와 상호 결합되지 않는 경우, 및 R5B가 R5A와 상호 결합되지 않는 경우, 이후에 R2B 및 R5B는 상호 결합하여, C1-3 알킬렌을 형성할 수 있고, 여기서 상기 알킬렌은 하나 이상의 그룹 R6으로 임의 치환되고, 여기서 상기 알킬렌 내에 포함된 하나의 -CH2- 단위는 -O-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -CO-, -S-, -SO-, 및 -SO2-로부터 선택된 그룹으로 임의 대체되거나,
    R3B가 R3A와 상호 결합되지 않는 경우, 및 R5B가 R5A와 상호 결합되지 않는 경우, 이후에 R3B 및 R5B는 상호 결합하여, C1-3 알킬렌을 형성할 수 있고, 여기서 상기 알킬렌은 하나 이상의 그룹 R6으로 임의 치환되고, 여기서 상기 알킬렌 내에 포함된 하나의 -CH2- 단위는 -O-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -CO-, -S-, -SO-, 및 -SO2-로부터 선택된 그룹으로 임의 대체되고;
    - 상호 결합되지 않는, R2A, R2B, R3A, R3B, R4A, R4B, R5A 및 R5B 중 임의의 나머지 그룹은 각각 독립적으로 그룹 -L20-R20이고;
    각각의 R6은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -S(C1-5 알킬렌)-SH, -S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-OH, -N(C1-5 알킬)-OH, -NH-O(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O(C1-5 할로알킬), -CN, -NO2, -CHO, -CO(C1-5 알킬), -COOH, -COO(C1-5 알킬), -O-CO(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO(C1-5 알킬), -NH-COO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -O-CO-NH(C1-5 알킬), -O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 -LAC-RAC로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 L20은 결합, C1-5 알킬렌, C2-5 알케닐렌, 및 C2-5 알키닐렌으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 및 상기 알키닐렌은 할로겐, C1-5 할로알킬, -O(C1-5 할로알킬), -CN, -OR21, -NR21R21, -NR21OR21, -COR21, -COOR21, -OCOR21, -CONR21R21, -NR21COR21, -NR21COOR21, -OCONR21R21, -SR21, -SOR21, -SO2R21, -SO2NR21R21, -NR21SO2R21, -SO3R21, 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 각각 임의 치환되고, 추가로 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌 내에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 -O-, -NR21-, -CO-, -S-, -SO-, 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 각각 임의 대체되고
    각각의 R20은 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 할로겐, C1-5 할로알킬, -O(C1-5 할로알킬), -CN, -OR22, -NR22R22, -NR22OR22, -COR22, -COOR22, -OCOR22, -CONR22R22, -NR22COR22, -NR22COOR22, -OCONR22R22, -SR22, -SOR22, -SO2R22, -SO2NR22R22, -NR22SO2R22, -SO3R22, -NO2, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 상기 알케닐 및 상기 알키닐은 하나 이상의 그룹 RAlk로 각각 임의 치환되고, 추가로 여기서 상기 카보사이클릴 및 상기 헤테로사이클릴은 하나 이상의 그룹 RCyc로 각각 임의 치환되고;
    각각의 R21 및 각각의 R22는 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 상기 알케닐 및 상기 알키닐은 하나 이상의 그룹 RAlk로 각각 임의 치환되고, 추가로 여기서 상기 카보사이클릴 및 상기 헤테로사이클릴은 하나 이상의 그룹 RCyc로 각각 임의 치환되고;
    각각의 RAlk는 -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -S(C1-5 알킬렌)-SH, -S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-OH, -N(C1-5 알킬)-OH, -NH-O(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O(C1-5 할로알킬), -CN, -NO2, -CHO, -CO(C1-5 알킬), -COOH, -COO(C1-5 알킬), -O-CO(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO(C1-5 알킬), -NH-COO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -O-CO-NH(C1-5 알킬), -O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 -LAC-RAC로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 RCyc는 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -S(C1-5 알킬렌)-SH, -S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-OH, -N(C1-5 알킬)-OH, -NH-O(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O(C1-5 할로알킬), -CN, -NO2, -CHO, -CO(C1-5 알킬), -COOH, -COO(C1-5 알킬), -O-CO(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO(C1-5 알킬), -NH-COO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -O-CO-NH(C1-5 알킬), -O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 -LAC-RAC로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 LAC는 결합, C1-5 알킬렌, C2-5 알케닐렌, 및 C2-5 알키닐렌으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 및 상기 알키닐렌은 할로겐, C1-5 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), 및 -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 각각 임의 치환되고, 추가로 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌 내에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 -O-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -CO-, -S-, -SO-, 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 각각 임의 대체되고;
    각각의 RAC는 -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -S(C1-5 알킬렌)-SH, -S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-OH, -N(C1-5 알킬)-OH, -NH-O(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-O(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O(C1-5 할로알킬), -CN, -NO2, -CHO, -CO(C1-5 알킬), -COOH, -COO(C1-5 알킬), -O-CO(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO(C1-5 알킬), -NH-COO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -O-CO-NH(C1-5 알킬), -O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 및 상기 헤테로사이클로알킬은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 할로겐, C1-5 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), 및 N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 각각 임의 치환되고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    L은 공유 결합 또는 C1-5 알킬렌이고, 여기서 상기 알킬렌은 하나 이상의 그룹 RL로 임의 치환되고, 추가로 여기서 상기 알킬렌 내에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 사이클로알킬렌 및 헤테로사이클로알킬렌으로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 각각 임의 대체되고;
    각각의 RL은 -OH, -O(C1-5 알킬), =O, -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, CF3, -CN, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    Het는 다음의 그룹 중 어느 하나로부터 선택된 사이클릭 그룹이고:
    Figure pct00218

    Figure pct00219

    Figure pct00220

    Figure pct00221
    및
    Figure pct00222
    ;
    여기서 각각의 상기 나타낸 그룹은 하나 이상의 그룹 RHet로 임의 치환되고;
    여기서 각각의 m은 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
    여기서 각각의 환 원자 Y는 S, O, SO2, NH 및 CH2로부터 독립적으로 선택되고;
    여기서 각각의 환 원자 Z는 독립적으로 C 또는 N이고;
    여기서 환의 내부에 나타낸 기호 "(N)"은 각각의 환의 0, 1, 2 또는 3개의 환 원자(들)가 질소 환 원자(들)임을 나타내고;
    각각의 RN은 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -O(C1-5 알킬), -CO(C1-5 알킬), -COO(C1-5 알킬), 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 상기 알케닐, 상기 알키닐, 상기 -O(C1-5 알킬) 내 알킬 모이어티, 상기 -CO(C1-5 알킬) 내 알킬 모이어티, 및 상기 -COO(C1-5 알킬) 내 알킬 모이어티는 하나 이상의 그룹 RAlk로 각각 임의 치환되고, 여기서 상기 카보사이클릴 및 상기 헤테로사이클릴은 하나 이상의 그룹 RCyc로 각각 임의 치환되고, 추가로 여기서 동일한 질소 원자에 부착된 임의의 2개 그룹 RN은 또한 상호 결합하여, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 하나 이상의 그룹 RCyc로 임의 치환된 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고;
    각각의 RHet는 독립적으로 그룹 -LH1-RH1이고; Het의 동일한 탄소 환 원자에 부착된 임의의 2개의 그룹 RHet는 또한 상호 결합하여, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 그룹 RCyc로 임의 치환되고; Het의 상이한 환 원자에 부착된, 임의의 2개의 그룹 RHet는 또한 상호 결합하여 C1-5 알킬렌을 형성할 수 있고, 여기서 상기 알킬렌은 하나 이상의 그룹 RCyc로 임의 치환되고, 여기서 상기 알킬렌 내에 포함된 하나의 -CH2- 단위는 -O-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -CO-, -S-, -SO-, 및 -SO2-로부터 선택된 그룹으로 임의 치환되고;
    각각의 LH1은 결합, C1-5 알킬렌, C2-5 알케닐렌, 및 C2-5 알키닐렌으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 및 상기 알키닐렌은 할로겐, C1-5 할로알킬, -O(C1-5 할로알킬), -CN, -ORH2, -NRH2RH2, -N+RH2RH2RH2, -NRH2ORH2, -CORH2, -COORH2, -OCORH2, -CONRH2RH2, -NRH2CORH2, -NRH2COORH2, -OCONRH2RH2, -SRH2, -SORH2, -SO2RH2, -SO2NRH2RH2, -NRH2SO2RH2, -SO3RH2, 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 각각 임의 치환되고, 추가로 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌 내에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 -O-, -NRH2-, -CO-, -S-, -SO-, 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 각각 임의로 대체되고;
    각각의 RH1은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 할로겐, C1-5 할로알킬, -O(C1-5 할로알킬), -CN, -ORH3, -NRH3RH3, -N+RH3RH3RH3, -NRH3ORH3, -CORH3, -COORH3, -OCORH3, -CONRH3RH3, -NRH3CORH3, -NRH3COORH3, -OCONRH3RH3, -SRH3, -SORH3, -SO2RH3, -SO2NRH3RH3, -NRH3SO2RH3, -SO3RH3, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 상기 알케닐 및 상기 알키닐은 하나 이상의 그룹 RAlk로 각각 임의 치환되고, 추가로 여기서 상기 카보사이클릴 및 상기 헤테로사이클릴은 하나 이상의 그룹 RCyc로 각각 임의 치환되고;
    각각의 RH2 및 각각의 RH3은 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 카보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬, 상기 알케닐 및 상기 알키닐은 하나 이상의 그룹 RAlk로 각각 임의 치환되고, 추가로 여기서 상기 카보사이클릴 및 상기 헤테로사이클릴은 하나 이상의 그룹 RCyc로 각각 임의 치환되고;
    추가로, 여기서 다음의 화합물은 화학식 I로부터 배제된다:
    3-((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일티오)메틸)-2,3,5,6-테트라하이드로이미다조[2,1-b]티아졸-3-올;
    2-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일티오)-2,3,5,6-테트라하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일티오)-2,3,5,6-테트라하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    2-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일티오)-1-(2-머캅토-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)에타논;
    5-클로로-6-((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일티오)메틸)피리미딘-2,4-디올;
    5-메틸-6-((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일티오)메틸)피리미딘-2,4-디올;
    6-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일티오)-9H-푸린;
    2-클로로-6-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일티오)-9H-푸린;
    2-아미노-6-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일티오)-9H-푸린;
    8-이소프로폭시-7-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일티오)-5-(1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일티오)퀴놀린; 및
    2-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일티오)-1-(피리딘-3-일)에타논.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소, C1-5 알킬, 및 사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 사이클로알킬은 하나 이상의 그룹 RCyc로 임의 치환되는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가
    Figure pct00223
    인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R2A, R2B, R3A 및 R3B가 각각의 독립적으로 그룹 -L20-R20인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, R2A 및 R3A가 상호 결합하여, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 그룹 R6으로 임의 치환되고, 추가로 여기서 R2B 및 R3B는 각각의 독립적으로 그룹 -L20-R20인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 그룹 -L20-R20이 수소, C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 할로겐, C1-5 할로알킬, -(C0-5 알킬렌)-O(C1-5 할로알킬), -(C0-5 알킬렌)-CN, -(C0-5 알킬렌)-OH, -(C0-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌)-NH2, -(C0-5 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌)-CHO, -(C0-5 알킬렌)-CO(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌)-COOH, -(C0-5 알킬렌)-COO(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌)-O-CO(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-5 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌)-NH-CO(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌) N(C1-5 알킬)-CO(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌)-SH, -(C0-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-5 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-5 알킬렌)-사이클로알킬, -(C0-5 알킬렌)-아릴, -(C0-5 알킬렌)-헤테로사이클로알킬, 및 -(C0-5 알킬렌)-헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 -(C0-5 알킬렌)-사이클로알킬 내 사이클로알킬 모이어티, 상기 -(C0-5 알킬렌)-아릴 내 아릴 모이어티, 상기 -(C0-5 알킬렌)-헤테로사이클로알킬 내 헤테로사이클로알킬 모이어티, 및 상기 -(C0-5 알킬렌)-헤테로아릴 내 헤테로아릴 모이어티는 하나 이상의 그룹 RCyc로 각각 임의 치환되는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, L이 공유 결합, -CH2-, 또는 C(=O)CH2-이고, 여기서 상기 -C(=O)CH2-는 이의 C(=O) 탄소 원자를 통해 그룹 Het에 및 이의 CH2 탄소 원자를 통해 그룹 -S(=O)n에 부착되고; 추가로 여기서 n이 0인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Het이 다음의 그룹 중 어느 하나로부터 선택된 사이클릭 그룹인 화합물:
    Figure pct00224

    Figure pct00225

    Figure pct00226
    및
    Figure pct00227

    여기서 각각의 상기 나타낸 그룹은 하나 이상의 그룹 RHet로 임의 치환되고;
    여기서 각각의 m은 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
    여기서 각각의 환 원자 Y는 S, O, SO2, NH 및 CH2로부터 독립적으로 선택되고;
    여기서 각각의 환 원자 Z는 독립적으로 C 또는 N이고;
    여기서 환 내에 나타낸 기호 "(N)"은 각각의 환의 0, 1, 2 또는 3개의 환 원자(들)가 질소 환 원자(들)임을 나타낸다.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Het이 하나 이상의 그룹 RHet로 임의 치환된 그룹
    Figure pct00228
    인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가
    Figure pct00229
    이고;
    L이 -CH2-이고;
    n이 0이고;
    Het이 하나 이상의 그룹 RHet로 임의 치환된 그룹
    Figure pct00230
    인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 다음으로부터 선택된 화합물 또는 이러한 화합물 중 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    3-(((3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    트랜스-3-(((3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    시스-3-(((3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-((((3aR,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-((((3aS,7aS)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-((((3aR,7aS)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-((((3aS,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-(((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-(((4,4-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    트랜스-3-(((4,4-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-(((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    6,6-디메틸-3-(((1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    시스-3-(((4,4-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    (4aR,8aS)-3-(((4,4-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    (4aR,8aR)-3-(((4,4-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    (4aS,8aR)-3-(((4,4-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    (4aS,8aS)-3-(((4,4-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    6,6-디메틸-3-(((1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    6,6-디메틸-3-(((4,5,6,7-테트라하이드로-1H-1,3-디아제핀-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-(((5-부틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘;
    3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로티아졸로[3,2-a][1,3]디아제핀;
    6,6-디메틸-3-(((4,4,5,5-테트라메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-(((5-벤질-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    6-벤질-3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    6-부틸-3-(((4,4-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,5,6,6-테트라메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-(((2,4-디아자비사이클로[3.3.1]논-2-엔-3-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    시스-3-(((2,4-디아자비사이클로[3.3.1]논-2-엔-3-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    트랜스-3-(((2,4-디아자비사이클로[3.3.1]논-2-엔-3-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-((((1R,5S)-2,4-디아자비사이클로[3.3.1]논-2-엔-3-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-((((1S,5R)-2,4-디아자비사이클로[3.3.1]논-2-엔-3-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-((((1R,5R)-2,4-디아자비사이클로[3.3.1]논-2-엔-3-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-((((1S,5S)-2,4-디아자비사이클로[3.3.1]논-2-엔-3-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,9-메타노티아졸로[3,2-a][1,3]디아조신;
    시스-3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,9-메타노티아졸로[3,2-a][1,3]디아조신;
    트랜스-3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,9-메타노티아졸로[3,2-a][1,3]디아조신;
    3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(5S,9R)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,9-메타노티아졸로[3,2-a][1,3]디아조신;
    3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(5R,9S)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,9-메타노티아졸로[3,2-a][1,3]디아조신;
    3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(5S,9S)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,9-메타노티아졸로[3,2-a][1,3]디아조신;
    3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(5R,9R)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-5,9-메타노티아졸로[3,2-a][1,3]디아조신;
    3-(((4,6-디아자스피로[2.4]헵트-5-엔-5-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    2-(((6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸-3-일)메틸)티오)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸;
    시스-2-(((6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸-3-일)메틸)티오)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸;
    트랜스-2-(((6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸-3-일)메틸)티오)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸;
    (3aR,6aS)-2-(((6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸-3-일)메틸)티오)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸;
    (3aS,6aR)-2-(((6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸-3-일)메틸)티오)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸;
    (3aR,6aR)-2-(((6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸-3-일)메틸)티오)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸;
    (3aS,6aS)-2-(((6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸-3-일)메틸)티오)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸;
    3-(((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘;
    3-(((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로티아졸로[3,2-a][1,3]디아제핀;
    3-(((5,5-디메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-(((1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)티오)메틸)-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘;
    3-(((5-부틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-(3-((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)프로필)피리딘;
    3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)피리딘;
    3'-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5'H-스피로[사이클로프로판-1,6'-이미다조[2,1-b]티아졸];
    3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘;
    3-(((1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-(((3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로푸로[3',4':4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    시스-3-((((시스)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로푸로[3',4':4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    시스-3-((((트랜스)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로푸로[3',4':4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    트랜스-3-((((시스)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로푸로[3',4':4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    트랜스-3-((((트랜스)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로푸로[3',4':4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    (4aS,7aR)-3-((((3aS,6aR)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로푸로[3',4':4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    (4aR,7aS)-3-((((3aR,6aS)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로푸로[3',4':4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    (4aS,7aR)-3-((((3aR,6aS)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로푸로[3',4':4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    (4aS,7aR)-3-((((3aR,6aR)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로푸로[3',4':4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    (4aS,7aR)-3-((((3aS,6aS)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로푸로[3',4':4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    (4aR,7aS)-3-((((3aS,6aR)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로푸로[3',4':4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    (4aR,7aS)-3-((((3aR,6aR)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로푸로[3',4':4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    (4aR,7aS)-3-((((3aS,6aS)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로푸로[3',4':4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    (4aR,7aR)-3-((((3aR,6aS)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로푸로[3',4':4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    (4aR,7aR)-3-((((3aS,6aR)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로푸로[3',4':4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    (4aR,7aR)-3-((((3aR,6aR)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로푸로[3',4':4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    (4aR,7aR)-3-((((3aS,6aS)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로푸로[3',4':4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    (4aS,7aS)-3-((((3aR,6aS)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로푸로[3',4':4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    (4aS,7aS)-3-((((3aS,6aR)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로푸로[3',4':4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    (4aS,7aS)-3-((((3aR,6aR)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로푸로[3',4':4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    (4aS,7aS)-3-((((3aS,6aS)-3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,7,7a-테트라하이드로푸로[3',4':4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-(((1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)티오)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로티아졸로[3,2-a][1,3]디아제핀;
    1-(3-((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)프로필)-1H-이미다졸;
    3-(((1,3-디아자스피로[4.5]데크-2-엔-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    6,6-디메틸-3-(((1,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로퀴나졸린-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    트랜스-6,6-디메틸-3-(((1,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로퀴나졸린-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    시스-6,6-디메틸-3-(((1,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로퀴나졸린-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    6,6-디메틸-3-((((4aR,8aR)-1,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로퀴나졸린-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    6,6-디메틸-3-((((4aS,8aS)-1,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로퀴나졸린-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    6,6-디메틸-3-((((4aR,8aS)-1,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로퀴나졸린-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    6,6-디메틸-3-((((4aS,8aR)-1,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로퀴나졸린-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    5-(2-((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)에틸)퀴놀린;
    3'-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5'H-스피로[사이클로헥산-1,6'-이미다조[2,1-b]티아졸];
    3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5a,6,7,8,9,9a-헥사하이드로-5H-티아졸로[2,3-b]퀴나졸린;
    트랜스-3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5a,6,7,8,9,9a-헥사하이드로-5H-티아졸로[2,3-b]퀴나졸린;
    시스-3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5a,6,7,8,9,9a-헥사하이드로-5H-티아졸로[2,3-b]퀴나졸린;
    3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(5aR,9aR)5a,6,7,8,9,9a-헥사하이드로-5H-티아졸로[2,3-b]퀴나졸린;
    3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(5aS,9aS)5a,6,7,8,9,9a-헥사하이드로-5H-티아졸로[2,3-b]퀴나졸린;
    3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(5aR,9aS)5a,6,7,8,9,9a-헥사하이드로-5H-티아졸로[2,3-b]퀴나졸린;
    3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(5aS,9aR)5a,6,7,8,9,9a-헥사하이드로-5H-티아졸로[2,3-b]퀴나졸린;
    3-(((3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    트랜스-3-(((3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    시스-3-(((3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-((((3aR,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-((((3aS,7aS)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-((((3aR,7aS)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-((((3aS,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-(((3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘;
    트랜스-3-(((3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘;
    시스-3-(((3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘;
    3-((((3aR,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘;
    3-((((3aS,7aS)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘;
    3-((((3aR,7aS)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘;
    3-((((3aS,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘;
    3-(((3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로티아졸로[3,2-a][1,3]디아제핀;
    트랜스-3-(((3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로티아졸로[3,2-a][1,3]디아제핀;
    시스-3-(((3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로티아졸로[3,2-a][1,3]디아제핀;
    3-((((3aR,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로티아졸로[3,2-a][1,3]디아제핀;
    3-((((3aS,7aS)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로티아졸로[3,2-a][1,3]디아제핀;
    3-((((3aR,7aS)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로티아졸로[3,2-a][1,3]디아제핀;
    3-((((3aS,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로티아졸로[3,2-a][1,3]디아제핀;
    1-(2-((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)에틸)-1H-이미다졸;
    3-(((5-벤질-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,7-디하이드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘;
    3-(((5-이소프로필-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6-페닐-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    6-벤질-3-(((5-부틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6-이소프로필-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    6,6-디메틸-3-(((4-페닐-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-(((5-부틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    트랜스-3-(((5-부틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    시스-3-(((5-부틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-(((5-부틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aR,8aR)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-(((5-부틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aS,8aS)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-(((5-부틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aR,8aS)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-(((5-부틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aS,8aR)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-(((5-벤질-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    트랜스-3-(((5-벤질-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    시스-3-(((5-벤질-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-(((5-벤질-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aS,8aR)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-(((5-벤질-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aR,8aS)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-(((5-벤질-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aR,8aR)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-(((5-벤질-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aS,8aS)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-(((3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    트랜스-3-((((3aS,7aS)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    시스-3-((((3aS,7aS)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-((((3aS,7aS)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aR,8aS)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-((((3aS,7aS)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aS,8aR)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-((((3aS,7aS)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aR,8aR)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-((((3aS,7aS)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aS,8aS)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-((((3aR,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aR,8aS)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-((((3aR,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aS,8aR)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-((((3aR,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aR,8aR)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-((((3aR,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aS,8aS)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-((((3aR,7aS)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aR,8aS)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-((((3aR,7aS)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aS,8aR)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-((((3aR,7aS)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aR,8aR)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-((((3aR,7aS)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aS,8aS)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-((((3aS,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aR,8aS)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-((((3aS,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aS,8aR)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-((((3aS,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aR,8aR)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-((((3aS,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aS,8aS)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    6,6-디메틸-3-(((1-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-(((4,5-디이소프로필-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    트랜스-3-(((4,5-디이소프로필-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    시스-3-(((4,5-디이소프로필-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-((((4S,5S)-4,5-디이소프로필-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-((((4R,5R)-4,5-디이소프로필-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-((((4S,5R)-4,5-디이소프로필-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-((((4R,5S)-4,5-디이소프로필-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-(((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    트랜스-3-(((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    시스-3-(((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-(((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aR,8aS)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-(((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aS,8aR)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-(((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aR,8aR)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-(((4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aS,8aS)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    6-벤질-3-(((5-벤질-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    6-벤질-3-(((3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    트랜스-6-벤질-3-(((3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    시스-6-벤질-3-(((3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    6-벤질-3-((((3aR,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    6-벤질-3-((((3aS,7aS)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    6-벤질-3-((((3aR,7aS)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    6-벤질-3-((((3aS,7aR)-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디이소프로필-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    트랜스-3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디이소프로필-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    시스-3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디이소프로필-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(5R,6R)-5,6-디이소프로필-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(5S,6S)-5,6-디이소프로필-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(5R,6S)-5,6-디이소프로필-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(5S,6R)-5,6-디이소프로필-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-(((1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    트랜스-3-(((1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    시스-3-(((1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-(((1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aR,8aR)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-(((1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aS,8aS)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-(((1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aR,8aS)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-(((1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-(4aS,8aR)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로벤조-((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)프로필)-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-(2-((5-벤질-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)에틸)피리딘;
    3-(((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-2-요오도-6,6-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    5-벤질-2-((1-벤질피롤리딘-3-일)티오)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸;
    7-(3-((5-벤질-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘;
    6-벤질-3-(((1-메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-((5,5-디메틸-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)티오)-6,6-디메틸-2,3,5,6-테트라하이드로이미다조[2,1-b]티아졸.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 염증 장애(inflammatory disorder), 자가면역 장애(autoimmune disorder), 자가염증 장애(autoinflammatory disorder), 또는 인터페론병증(interferonopathy)의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제12항에 따른 약제학적 조성물.
  14. 치료 또는 예방될 염증 장애, 자가면역 장애, 자가염증 장애 또는 인터페론병증이 아이카르디-고우티어스 증후군(Aicardi-Goutieres syndrome), 가족성 동창 루푸스(familial chilblain lupus), 싱글톤-메르텐 증후군(Singleton-Merten syndrome), 프로테오좀-관련 자가염증 증후군(proteasome-associated autoinflammatory syndrome), 아데노신 데아미나제 2의 결핍증(deficiency of adenosine deaminase 2), 뇌 백질이영양증을 동반한 망막 혈관병증(retinal vasculopathy with cerebral leukodystrophy), 유아기 발병을 동반한 STING-관련 혈관병증(STING-associated vasculopathy with onset in infancy), 척추내연골종형성이상(spondyloenchondrodysplasia), ISG15 결핍증(ISG15 deficiency), 유전적 기능장애와 관련된 인터페론병증(interferonapathy associated with genetic dysfunction), 가족성 지중해 열(familial Mediterranean fever), TNF 수용체 관련 주기성 열 증후군(TNF receptor associated periodic fever syndrome), 주기성 열(periodic fever), 아프타 구내염(aphthous stomatitis), 인두염(pharyngitis), 경부 선염(cervical adenitis), 화농성 관절염(pyogenic arthritis), 괴저성 농피증(pyoderma gangrenosum), 여드름(acne), 블라우 증후군(Blau syndrome), 신생아 발병 다기관 염증 질환(neonatal onset multisystem inflammatory disease), 가족성 감기 자가염증 증후군(familial cold autoinflammatory syndrome), 주기적 열 증후군이 있는 고면역글로불린혈증 D(hyperimmunoglobulinemia D with periodic fever syndrome), 머클-웰스 증후군(Muckle-Wells syndrome), 만성 영아 신경계 피부 및 관절 증후군(chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome), 인터루킨-1 수용체 길항제의 결핍증(deficiency of interleukin-1 receptor antagonist), A20의 반수체결핍증(haploinsufficiency of A20), IL-36 수용체 길항제의 결핍증(deficiency of IL-36 receptor antagonist), CARD14-매개된 건선(CARD14-mediated psoriasis), PLCG2-관련 자가염증(PLCG2-associated autoinflammation), 항체 결핍증(antibody deficiency) 및 면역 조절장애(immune dysregulation), 유전 기능장애와 관련된 염증 장애(inflammatory disorder associated with genetic dysfunction), 류마티스 관절염, 척추관절염(spondyloarthritis), 골관절염(osteoarthritis), 통풍(gout), 특발성 소아 관절염(idiopathic juvenile arthritis), 건선 관절염(psoriatic arthritis), 습진(eczema), 건선(psoriasis), 경피증(scleroderma), 전신 홍반 루푸스, 소그렌 증후군(Sj
    Figure pct00231
    gren's syndrome), 피부근염(dermatomyositis), 중첩 근염(overlapping myositis), 혼합된 결합 조직 질환(mixed connective tissue disease), 미분화된 연결 조직 질환(undifferentiated connective tissue disease), 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease), 창자 염증(bowel inflammation), 크론 질환(Crohn disease), 베체트 질환(Behηet's disease), 궤양성 결장염(ulcerative colitis), 패혈증, 대식구 활성화 증후군(macrophages activation syndrome), 급성 호흡 곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome), 제II형 당뇨병(type II diabetes), 천식(asthma), 만성 상처(chronic wounds), 자폐증(autism), 다발 경화증(multiple sclerosis), 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease), 파킨슨 질환(Parkinson's disease), 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy), 소아 피부근염(juvenile dermatomyositis), 또는 바이러스 감염과 관련된 염증 합병증(inflammatory complication associated with a viral infection)으로부터 선택된, 제13항에 따른 사용하기 위한 화합물 또는 제13항에 따른 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  15. 류마티스 관절염, 피부근염 또는 전신 홍반 루푸스(systemic lupus erythematosus)의 치료 또는 예방시 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제12항에 따른 약제학적 조성물.
  16. CXCR4 조절인자(modulator)로서의, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물의 시험관내(in vitro) 용도.
KR1020217032120A 2019-03-29 2020-03-27 Cxcr4 조절인자로서 이미다졸린 유도체 Ceased KR20210146318A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP19305409 2019-03-29
EP19305409.5 2019-03-29
PCT/EP2020/058728 WO2020201096A1 (en) 2019-03-29 2020-03-27 Imidazoline derivatives as cxcr4 modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210146318A true KR20210146318A (ko) 2021-12-03

Family

ID=66102603

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217032120A Ceased KR20210146318A (ko) 2019-03-29 2020-03-27 Cxcr4 조절인자로서 이미다졸린 유도체

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20220144853A1 (ko)
EP (1) EP3947394A1 (ko)
JP (1) JP2022527641A (ko)
KR (1) KR20210146318A (ko)
CN (1) CN113939521A (ko)
AU (1) AU2020255206A1 (ko)
BR (1) BR112021019344A8 (ko)
CA (1) CA3132527A1 (ko)
IL (1) IL286399A (ko)
MX (1) MX2021011599A (ko)
SG (1) SG11202109671WA (ko)
WO (1) WO2020201096A1 (ko)

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE565868A (ko) 1957-03-21
AU473626B2 (en) * 1972-09-28 1976-06-24 Gd. Searle & Co 2-[2-(2-methyl-5-nitro-1-imidazolyl) ethyl]-2-thiopseudo ureas and related compounds
US4205071A (en) 1976-05-14 1980-05-27 Smith Kline & French Laboratories Limited Pharmaceutical compositions having immunosuppressant activity and methods therefor
US4349674A (en) 1978-12-18 1982-09-14 American Home Products Corporation Quinoalinyl esters of carbamimidothioic acids
JPWO2003029218A1 (ja) 2001-09-28 2005-01-13 呉羽化学工業株式会社 新規含窒素化合物及びその用途
GB0324498D0 (en) * 2003-07-21 2003-11-26 Aventis Pharma Inc Heterocyclic compounds as P2X7 ion channel blockers
EP3471715A1 (en) 2016-06-16 2019-04-24 Centre National De La Recherche Scientifique Compounds useful for decreasing interferon level

Also Published As

Publication number Publication date
CA3132527A1 (en) 2020-10-08
US20220144853A1 (en) 2022-05-12
BR112021019344A8 (pt) 2022-12-06
SG11202109671WA (en) 2021-10-28
EP3947394A1 (en) 2022-02-09
AU2020255206A1 (en) 2021-10-14
BR112021019344A2 (ko) 2021-12-14
MX2021011599A (es) 2021-12-10
CN113939521A (zh) 2022-01-14
IL286399A (en) 2021-10-31
JP2022527641A (ja) 2022-06-02
WO2020201096A1 (en) 2020-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6862495B2 (ja) Ｊａｋ及びｐｉ３ｋ阻害剤併用によるｂ細胞悪性腫瘍の処置
US11649224B2 (en) IRE1 small molecule inhibitors
EP3707126B1 (en) Ire1 small molecule inhibitors
US10611790B2 (en) Nicotinamide riboside and nicotinamide mononucleotide derivatives for use in the treatments of mitochondrial-related diseases
KR102638253B1 (ko) C5a 억제제로서의 6-5 융합 고리
ES2212657T3 (es) Pirazinas sustituidas piridin-4-il o pirimidin-4-il.
IL294515A (en) Asgpr-binding compounds for the degradation of extracellular proteins
BR112019012957A2 (pt) derivados de tetra-hidroimidazo[4,5-c]piridina como indutores de internalização de pd-l1
JP6833686B2 (ja) サーチュイン調節剤としての置換架橋尿素類似体
KR101762981B1 (ko) 기분 장해 치료제
CN115484952A (zh) 被取代的吡啶酮-吡啶基化合物的方法、组合物和结晶形式
CA2934989A1 (en) Novel heterocyclic compounds
JP2016500119A (ja) ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤
KR20200013720A (ko) C5a 억제제로서의 5-5 융합 고리
TR201809003T4 (tr) Motor bozukluklar için terapötik madde.
US20240018125A1 (en) Cyclic isothiourea derivatives as cxcr4 modulators
KR20210146318A (ko) Cxcr4 조절인자로서 이미다졸린 유도체
EP3691642B1 (en) [1,6]naphthyridine compounds and derivatives as cdk8/cdk19 inhibitors
RU2701168C2 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая производные гидантоина
CN119744260A (zh) 作为pi3k抑制剂的苯并嘧啶-4(3h)-酮
CN116162093A (zh) 一种tyk2抑制剂化合物及其用途
HK1173144A (en) Therapeutic agent for mood disorders
HK1173144B (en) Therapeutic agent for mood disorders

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20211006

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20221129

Comment text: Request for Examination of Application

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20250124

Patent event code: PE09021S01D

E601 Decision to refuse application
PE0601 Decision on rejection of patent

Patent event date: 20250403

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PE06012S01D