KR20210143854A - 박테리아 대 바이러스 감염 진단을 위한 시그니처 - Google Patents

박테리아 대 바이러스 감염 진단을 위한 시그니처 Download PDF

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KR20210143854A
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아디트야 마노하 라오
다비드 에이. 렐만
스티븐 포퍼
티모시 이. 스위니
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더 보드 어브 트러스티스 어브 더 리랜드 스탠포드 주니어 유니버시티
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Abstract

본 개시내용은 개체가 바이러스 감염 또는 박테리아 감염을 갖고 있는지 여부를 결정하기 위한 유전자 발현-기반 방법을 제공한다. 상기 방법을 수행하기 위한 키트도 제공한다.

Description

박테리아 대 바이러스 감염 진단을 위한 시그니처
본 출원은 2019년 3월 25일에 출원된 가출원 일련번호 제62/823,460호를 우선권으로 주장하고, 상기 명세서 전체는 본 출원의 참고문헌이다.
연방 지원 연구에 관한 진술
이 발명은 국립 보건원(National Institutes of Health)에서 수여한 계약 AI057229 및 AI109662에 따라 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 대한 특정 권리를 가지고 있다.
감염을 조기에 정확하게 진단하는 것은 환자의 결과를 개선하고 항생제 내성을 감소시키는 데 중요하다. 세균성 패혈증의 사망률은 항생제가 지연될 때마다 8% 증가한다; 그러나 세균 감염이 없는 환자에게 항생제를 투여하면 이환율(morbidity)과 항균제 내성이 증가한다. 병원 환경에서 부적절한 항생제 처방의 비율은 30-50%로 추정되며 개선된 진단에 의해 도움이 될 것이다. 놀랍게도, 의심되는 장티푸스(enteric fever)에 대해 항생제를 투여받은 환자의 거의 95%가 음성 배양을 하였다. 현재 감염의 존재와 유형을 광범위하게 결정할 수 있는 표준 진료 현장 진단(gold-standard point of care diagnostic)은 없다. 따라서, 백악관은 "박테리아 감염과 바이러스 감염을 신속하게 구별하기 위한 필요 시점 진단 테스트"를 요구하는 항생제-내성 박테리아 퇴치를 위한 국가 행동 계획(National Action Plan for Combating Antibiotic-Resistant Bacteria)을 수립하였다.
PCR-기반 분자 진단은 혈액 배양에서 직접 병원체를 프로파일링할 수 있지만, 이러한 방법은 혈액 내 적절한 수의 병원체 존재에 의존한다. 게다가, 그들은 병원체의 불연속적인 범위를 감지하는 것으로 제한된다. 그 결과, 숙주 유전자 반응을 프로파일링하는 분자 진단에 대한 관심이 증가하고 있다. 여기에는 염증이 있지만 비-감염 환자와 비교하여 감염의 존재를 구별할 수 있는 진단이 포함된다. 전반적으로, 이 분야에서 큰 가능성을 보여주었으나 숙주 유전자 발현 감염 진단은 아직 임상에 적용되지 않았다.
박테리아 감염과 바이러스 감염을 구별할 수 있는 민감하고 구체적인 진단 검사가 필요하다.
JUP, SUCLG2, IFI27, FCER1A, HESX1, SMERCD3, ICAM1 및 EBI3의 8개 유전자 발현에 따라 환자를 바이러스 감염 또는 세균 감염으로 분류할 수 있다. 증가된 JUP, SUCLG2, IFI27, FCER1A, HESX1 발현은 상기 개체가 바이러스 감염을 갖고 있음을 나타내고 증가된 SMERCD3, ICAM1, EBI3은 개체가 박테리아 감염을 갖고 있음을 나타낸다.
일부 실시양태에서 샘플을 분석하는 방법이 제공된다. 이 방법은 (a) 개체로부터 RNA 샘플을 얻는 단계; 및 (b) 상기 샘플에서 JUP, SUCLG2, IFI27, FCER1A, HESX1, SMERCD3, ICAM1 및 EBI3에 의해 인코딩된 RNA 전사체의 양을 측정하여 유전자 발현 데이터를 생성하는 단계를 포함한다. 이 방법은 유전자 발현 데이터에 기초하여, 상기 개체가 바이러스 감염 또는 박테리아 감염을 갖고 있는지 여부를 나타내는 보고서를 제공하는 단계를 추가로 포함할 수 있고, 상기에서, (i) 증가된 JUP, SUCLG2, IFI27, FCER1A, HESX1 발현은 대상체가 바이러스 감염을 갖고 있음을 나타내고; (ii) 증가된 SMARCD3, ICAM1, EBI3은 개체가 세균 감염을 갖고 있음을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 치료 방법이 제공된다. 이러한 실시양태에서, 상기 방법은 (a) JUP, SUCLG2, IFI27, FCER1A, HESX1, SMERCD3, ICAM1 및 EBI3에 의해 인코딩된 RNA 전사체의 양을 측정하여 얻은 유전자 발현 데이터를 기반하여, 상기 개체가 바이러스 감염 또는 세균 감염 여부를 나타내는 보고서를 수신하는 단계; 및 (b) JUP, SUCLG2, IFI27, 및 FCER1A, 및 HESX1 발현이 증가된 환자를 확인하는 단계; 및 항-바이러스 요법으로 개체를 치료하는 단계; 또는 (c) SMERCD3, ICAM1, EBI3 발현이 증가된 환자를 확인하는 단계; 및 상기 개체를 항-박테리아 요법으로 치료하는 단계를 포함한다.
상기 방법을 수행하기 위한 키트도 제공된다.
본 발명의 실행은 달리 지시되지 않는 한, 당업계의 기술 내에서 약리학, 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 면역학의 통상적인 방법을 사용할 것이다. 이러한 기술은 문헌에 완전히 설명되어 있다. 예를 들어, Handbook of Experimental Immunology, Vols. I-IV (D.M. Weir and C.C. Blackwell eds., Blackwell Scientific Publications); A.L. Lehninger, Biochemistry (Worth Publishers, Inc., current addition); Sambrook, et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2nd Edition, 1989); Methods In Enzymology (S. Colowick and N. Kaplan eds., Academic Press, Inc.) 참조.
상기 또는 하기에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 그 전체가 참고로 본원에 포함된다.
값의 범위가 제공되는 경우, 문맥에서 명확하게 달리 지시하지 않는 한, 해당 범위의 상한과 하한 사이의 각 중간 값이 하한 단위의 10분의 1까지 구체적으로 개시되는 것으로 이해된다. 명시된 범위의 임의의 명시된 값 또는 중간 값과 해당 명시된 범위의 임의의 다른 명시된 또는 중간 값 사이의 각각의 더 작은 범위는 본 발명에 포함된다. 이러한 더 작은 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 범위에 포함되거나 제외될 수 있으며, 더 작은 범위에 제한 중 하나 또는 둘 다 포함되지 않는 각 범위도 본 발명에 포함되며, 상기 명시된 범위에서 특별히 제외된 제한이 적용된다. 상기 명시된 범위가 제한 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 경우 포함된 제한 중 하나 또는 둘 다를 제외한 범위도 본 발명에 포함된다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기술된 것과 유사하거나 등가인 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 일부 잠재적이고 바람직한 방법 및 재료가 이제 기술된다. 본 명세서에 언급된 모든 간행물은 그 간행물이 인용된 방법 및/또는 자료를 개시하고 설명하기 위해 참조로 여기에 포함된다. 본 개시는 모순이 있는 한 통합된 출판물의 개시를 대체하는 것으로 이해된다.
본 개시내용을 읽을 때 당업자에게 명백할 바와 같이, 본원에 설명되고 예시된 각각의 개별적인 실시양태는 별개의 구성요소와 특징을 가지고 있으며, 본 발명의 범위 또는 정신을 벗어남이 없이, 다른 몇몇 실시양태의 특징과 쉽게 분리되거나 결합될 수 있다. 임의의 참조된 방법은 참조된 사건의 순서 또는 논리적으로 가능한 다른 순서로 수행될 수 있다.
본원 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수 지시 대상을 포함한다는 점에 유의해야 한다. 따라서, 예를 들어 "작용제(an agonist)"에 대한 언급은 2개 이상의 이러한 작용제의 혼합물 등을 포함한다.
본 명세서에서 논의된 간행물은 본 출원의 출원일 이전의 공개를 위해서만 제공된다. 본 문서의 어떠한 내용도 본 발명이 선행 발명으로 인해 그러한 공개보다 선행할 자격이 없음을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 또한 제공된 발행일은 실제 발행일과 다를 수 있으므로 별도로 확인해야 할 수 있다.
상기 언급했듯이 샘플을 분석하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 (a) 개체로부터 RNA 샘플을 수득하는 단계; 및 (b) 상기 샘플에서 JUP, SUCLG2, IFI27, FCER1A, HESX1, SMERCD3, ICAM1 및 EBI3에 의해 인코딩된 RNA 전사체의 양을 측정하여, 유전자 발현 데이터를 생성하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 하기에서 설명하는 바와 같이, 다양한 진단 및 치료 방법에 사용될 수 있다.
진단 방법( Diagnostic methods )
상기에서 언급한 바와 같이, 상기 방법은 개체가 바이러스 감염 또는 박테리아 감염을 갖고 있는지 여부를 결정하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 (a) 개체로부터 RNA 샘플을 얻는 단계; (b) 상기 샘플에서 JUP, SUCLG2, IFI27, FCER1A, HESX1, SMERCD3, ICAM1 및 EBI3에 의해 인코딩된 RNA 전사체의 양을 측정하여 유전자 발현 데이터를 생성하는 단계, 및 (c) 상기 개체가 바이러스 감염 또는 박테리아 감염 여부를 나타내는 보고서를 제공하는 단계를 포함할 수 있으며, 상기, (i) 증가된 JUP, SUCLG2, IFI27, FCER1A, HESX1 발현은 상기 개체가 바이러스 감염을 갖고 있음을 나타내고; (ii) 증가된 SMARCD3, ICAM1, EBI3은 상기 개체가 박테리아 감염을 갖고 있음을 나타낸다.
상기 측정하는 단계는 적절한 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 예를 들어, 상기 샘플에서 RNA 전사체의 양은 RNA-seq (예를 들어, Morin et al BioTechniques 2008 45: 81-94; Wang et al 2009 Nature Reviews Genetics 10 : 57-63 참조), RT-PCR (Freeman et al BioTechniques 1999 26 : 112-22, 124-5) 또는 동일한 것으로 만든 RNA 또는 cDNA를 표지하고 상기 표지된 RNA 또는 cDNA를 어레이에 하이브리드화함으로서 측정될 수 있다. 어레이는 측정되는 전사체 또는 이로부터 만들어진 cDNA에 특이적으로 하이브리드화하는 공간적으로-위치 지정이 가능(spatially-addressable)하거나 광학적으로-위치 지정이 가능(optically-addressable)한 서열 특이적 올리고뉴클레오타이드 프로브를 포함할 수 있다. 공간적으로-위치 지정이 가능한 어레이(이는 일반적으로 당업계에서 "마이크로어레이(microarrays)"로 지칭됨)는 예를 들어, Sealfon et al(예를 들어, Methods Mol Biol. 2011;671:3-34 참조)에 설명되어 있다. 광학적으로-위치 지정이 가능한 어레이(이는 일반적으로 당업계에서 "비드 어레이(bead arrays)"로 지칭됨)는 비드가 올리고뉴클레오티드 프로브에도 부착되어 있는 비드가 서로 구별될 수 있도록 다양한 색상, 강도 및/또는 비율의 형광단으로 내부적으로 염색된 비드를 사용한다. 예시적인 비드-기반 분석(bead-based assays)은 Dupont et al(J. Reprod Immunol. 2005 66:175-91) 및 Khalifian et al(J Invest Dermatol. 2015 135: 1-5)에 설명되어 있다. 샘플에 있는 전사체의 풍부함은 예를 들어, Gao et al (J. Virol Methods. 2018 255: 71-75), Pease et al (Biomed Microdevices (2018) 20: 56) 또는 Nixon et (Biomol. Det. and Quant 2014 2: 4-10)에 설명된 것과 같은 정량적 RT-PCR 또는 등온 증폭 방법(isothermal amplification method)으로 분석할 수도 있다. 샘플에서 RNA 전사체의 양을 측정하기 위한 많은 다른 방법이 당업계에 공지되어 있다.
상기 개체로부터 얻은 RNA 샘플은 예를 들어 전혈, 백혈구, 말초혈액 단핵구(PBMC), 호중구 또는 버피 코트로부터 분리된 RNA를 포함할 수 있다. total RNA, polyA+ RNA, 풍부한 전사체에 대해 고갈된 RNA, 및 측정되는 전사체에 대해 농축된 RNA를 만드는 방법은 잘 알려져 있다(예를 들어, Hitchen et al J Biomol Tech. 2013 24: S43-S44 참조). 상기 방법이 RNA로부터 cDNA를 만드는 것을 포함하는 경우, 상기 cDNA는 올리고(d)T 프라이머, 무작위 프라이머 또는 분석되는 전사체에 하이브리드화하는 유전자-특이적 프라이머 집단을 사용하여 만들 수 있다.
상기 전사체를 측정함에 있어서, 각 전사체의 절대량이 결정될 수 있거나, 하나 이상의 대조군 전사체에 대한 각 전사체의 양이 결정될 수 있다. 전사체의 양이 증가하거나 감소하는지 여부는 대조군 샘플(예를 들어, 바이러스 및/또는 박테리아 감염이 있는 것으로 알려지거나 알려지지 않은 적어도 100명 이상, 적어도 200명 이상 또는 적어도 500명 이상 개체의 집단으로부터 수득된 혈액 샘플에서)의 전사체(예를 들어, 상기 전사체의 평균량)의 양과 관련될 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 전사체의 양의 측정에 기초하여 개체가 바이러스 또는 박테리아 감염을 갖고 있는지 여부를 나타내는 보고서를 제공하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이 단계는 각각의 전사체의 가중된 양에 기초하여 스코어를 계산하는 것을 수반할 수 있으며, 여기서 상기 스코어는 표현형과 상관되고 예를 들어 10 중 확률, 가능성 또는 스코어와 같은 숫자일 수 있다. 이러한 실시양태에서, 상기 방법은 각각의 전사체의 양을 하나 이상의 알고리즘에 입력하고, 알고리즘을 실행하고, 상기 계산을 기반으로 각 표현형에 대한 점수를 수신하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 상기 개체로부터의 다른 측정, 예를 들어, 상기 개체가 남성인지 여부, 개체의 연령, 백혈구 계수, 호중구 계수, 밴드 계수, 림프구 계수, 단핵구 계수, 상기 개체가 면역 억제 상태인지 및/또는 그람-음성 박테리아가 존재하는지 여부 등이 알고리즘에 입력될 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은, 예를 들어 전자 형식으로 보고서를 생성하고, 예를 들어 상기 개체에 적합한 요법을 식별하기 위해 적절한 조치 과정을 식별하는 것을 돕기 위해 보고서를 의사 또는 다른 의료 전문가에게 전달하는 것을 포함할 수 있다. 상기 보고서는 개체가 박테리아 감염의 바이러스에 감염되었는지 여부를 결정하기 위한 진단으로 다른 지표와 함께 사용될 수 있다.
임의의 실시양태에서, 보고서는 "원격 위치(remote location)"로 전달될 수 있으며, 여기서 "원격 위치(remote location)"는 이미지가 검사되는 위치 이외의 위치를 의미한다. 예를 들어, 원격 위치는 같은 도시의 다른 위치(예를 들어, 사무실, 연구실 등), 다른 도시의 다른 위치, 다른 주의 다른 위치, 다른 국가의 다른 위치 등이 될 수 있다. 따라서, 한 항목이 다른 항목에서 "원격(remote)"으로 표시되는 경우, 의미하는 바는 두 항목이 같은 방에 있지만 분리되어 있거나 적어도 다른 방이나 다른 건물에 있을 수 있다는 것이고, 적어도 1마일 이상, 10마일 이상 또는 적어도 100마일 이상 떨어져 있을 수 있다. "통신(Communicating)" 정보는 적절한 통신 채널(예를 들어, 사설 또는 공용 네트워크)을 통해 상응하는 정보를 전기 신호로 나타내는 데이터를 전송하는 것을 의미한다. 항목 "전달(Forwarding)"은 해당 항목을 물리적으로 운송하거나 가능한 경우(가능한 경우) 한 위치에서 다음 위치로 해당 항목을 가져오는 모든 수단을 의미하며, 적어도 데이터의 경우 상기 데이터를 전달하는 매체를 물리적으로 전송하거나 상기 데이터를 통신하는 것을 포함한다. 통신 매체의 실시예는 라디오 또는 적외선 전송 채널뿐만 아니라 다른 컴퓨터 또는 네트워크 장치에 대한 네트워크 연결, 인터넷 또는 웹사이트 등에 기록된 이메일 전송 및 정보가 포함된다. 특정 실시양태에서, 상기 보고서는 MD 또는 기타 자격을 갖춘 의료 전문가에 의해 분석될 수 있으며, 이미지 분석 결과에 기초한 보고서는 상기 샘플을 얻은 개체에게 전달될 수 있다.
컴퓨터-관련 실시양태에서, 시스템은 프로세서, 저장 구성요소(즉, 메모리), 디스플레이 구성요소, 및 일반적으로 범용 컴퓨터에 존재하는 기타 구성요소를 포함하는 컴퓨터를 포함할 수 있다. 상기 저장 구성요소는 프로세서에 의해 실행될 수 있는 명령 및 프로세서에 의해 검색, 조작 또는 저장될 수 있는 데이터를 포함하여 프로세서에 의해 액세스 가능한 정보를 저장한다.
상기 저장 구성 요소는 입력으로 상기에서 설명한 측정값을 사용하여 상기 개체가 바이러스 또는 박테리아 감염 여부를 결정하기 위한 지침이 포함된다. 상기 컴퓨터 프로세서는 저장 구성요소에 커플링되고 하나 이상의 알고리즘에 따라 환자 데이터를 수신하고 환자 데이터를 분석하기 위해 상기 저장 구성요소에 저장된 명령을 실행하도록 구성된다. 상기 디스플레이 구성요소(display component)는 환자의 진단에 관한 정보를 디스플레이할 수 있다.
상기 저장 구성 요소는 하드-드라이브, 메모리 카드, ROM, RAM, DVD, CD-ROM, USB 플래시 드라이브, 쓰기-가능 및 읽기 전용 메모리와 같이, 상기 프로세서에서 액세스할 수 있는 정보를 저장할 수 있는 모든 유형일 수 있다. 상기 프로세서는 Intel Corporation의 프로세서와 같은 잘 알려진 프로세서일 수 있다. 대안적으로, 상기 프로세서는 ASIC과 같은 전용 컨트롤러일 수 있다.
상기 명령어는 상기 프로세서에 의해 직접(예를 들어, 기계 코드(machine code)) 또는 간접적으로(예를 들어, 스크립트(scripts)) 실행될 명령어 세트일 수 있다. 이와 관련하여, "지시(instructions)", "단계(steps)" 및 "프로그램(programs)"이라는 용어는 본원에서 상호 교환 가능하게 사용될 수 있다. 상기 명령어는 프로세서에 의한 직접 처리를 위한 목적 코드 형태로 저장되거나, 주문형으로 해석되거나 사전에 컴파일되는 독립적인 소스 코드 모듈의 모음 또는 스크립트를 포함하는 다른 컴퓨터 언어로 저장될 수 있다.
데이터는 지침에 따라 상기 프로세서에 의해 검색, 저장 또는 수정될 수 있다. 예를 들어, 상기 진단 시스템이 특정 데이터 구조에 의해 제한되지는 않지만, 상기 데이터는 컴퓨터 레지스터, 관계형 데이터베이스에 복수의 서로 상이한 필드 및 레코드, XML 문서 또는 플랫 파일을 갖는 테이블로 저장될 수 있다. 상기 데이터는 이제 제한되지는 않지만, 이진 값, ASCII 또는 유니코드와 같은 임의의 컴퓨터에서 읽을 수 있는 형식으로 지정할 수도 있다. 게다가, 상기 데이터는 숫자, 설명 텍스트, 독점 코드, 포인터, 다른 메모리(다른 네트워크 위치 포함)에 저장된 데이터에 대한 참조 또는 관련 데이터를 계산하기 위해 함수에 의해 사용되는 정보와 같은 관련 정보를 식별하기에 충분한 정보를 포함할 수 있다.
치료 방법( Therapeutic methods )
치료 방법도 제공된다. 일부 실시양태에서, 이러한 방법은 상기 기재된 방법을 사용하여 바이러스 감염 또는 박테리아 감염을 갖는 것으로 개체를 확인하는 것을 포함할 수 있고, 상기 개체가 바이러스 감염 또는 박테리아 감염을 갖는 것으로 표시되는지 여부에 기초하여 개체를 치료하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 이 방법은 상기 개체가 바이러스 감염 또는 박테리아 감염을 갖고 있는지 여부를 나타내는 보고서를 수신하는 단계를 포함할 수 있고, 상기 보고서는 JUP, SUCLG2, IFI27, FCER1A, HESX1, SMERCD3, ICAM1, 및 EBI3에 의해 인코딩된 RNA 전사체의 양을 측정하여 얻은 유전자 발현 데이터를 기반으로 하고, 개체가 바이러스 감염 또는 박테리아 감염을 갖는 것으로 표시되는지 여부에 기초하여 개체를 치료하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 (a) JUP, SUCLG2, IFI27, FCER1A 및 HESX1 발현이 증가된 것으로 환자를 확인하고, 항-바이러스 요법으로 개체를 치료하는 단계; 또는 (b) 증가된 SMARCD3, ICAM1, EBI3 발현을 갖는 것으로 환자를 확인하고, 항-박테리아 요법으로 개체를 치료하는 단계를 포함할 수 있다.
바이러스 감염이 있는 것으로 표시된 개체는, 광-범위한 항바이러스제(broad-spectrum antiviral agent), 항바이러스 백신(antiviral vaccine), 뉴라미니다제 억제제(neuraminidase inhibitor)(예를 들어, 자나미비르(zanamivir)(Relenza) 및 오셀타미비르(oseltamivir)(Tamiflu)), 뉴클레오시드 유사체(nucleoside analogue)(예를 들어, 아시클로비르(acyclovir), 지도부딘(zidovudine)(AZT) 및 라미부딘(lamivudine)), 안티센스 항바이러스제(예를 들어, 포스포로티오에이트 안티센스 항바이러스제(phosphorothioate antisense antiviral agents)(예를 들어, 사이토메갈로바이러스 망막염(cytomegalovirus retinitis)용 포미비르센(Fomivirsen)(Vitravene)), 모르폴리노 안티센스 항바이러스제(morpholino antisense antiviral agents)), 바이러스 언코팅(viral uncoating) 억제제(예를 들어, 인플루엔자의 경우 아만타딘(Amantadine) 및 리만타딘(rimantadine), 라이노바이러스(rhinoviruses)의 경우 플레코나릴(Pleconaril)), 바이러스 진입 억제제(inhibitor of viral entry) (예를 들어, HIV용 Fuzeon), 바이러스 조립 억제제(inhibitor of viral assembly)(예를 들어, 리팜피신(Rifampicin)), 또는 면역 체계를 자극하는 항바이러스제(예를 들어, 인터페론(interferons))과 같은 항바이러스 제제의 치료학적 유효량을 투여하는 것으로서 치료될 수 있다.
예시적인 항바이러스제는 아바카비르(Abacavir), 아시클로비르(Aciclovir), 아시클로버(Acyclovir), 아데포비르(Adefovir), 아만타딘(Amantadine), 암프레나비르(Amprenavir), 앰프리젠(Ampligen), 아르비돌(Arbidol), 아타자나비르(Atazanavir), 아트리플라(Atripla) (고정 용량 약물), 발라비르(Balavir), 시도포비르(Cidofovir), 콤비비르(Combivir) (고정 용량 약물), 돌루테그라비르(Dolutegravir), 다루나비르(Darunavir), 델라비르딘(Delavirdine), 디다노신(Didanosine), 도코사놀(Docosanol), 에독수딘(Edoxudine), 에파비렌즈(Efavirenz), 엠트리시타빈(Emtricitabine), 엔푸비르티드(Enfuvirtide), 엔테카비르(Entecavir), 데콜리에버(Ecoliever), 팜시클로비르(Famciclovir), 고정 용량 조합물(Fixed dose combination) (항레트로바이러스(antiretroviral)), 포미비르센(Fomivirsen), 포삼프레나비르(Fosamprenavir), 포스카르넷(Foscarnet), 포스포넷(Fosfonet), 퓨전 억제제(Fusion inhibitor), 간시클로버(Ganciclovir), 이바시타빈(Ibacitabine), 이뮤노비르(Imunovir), 이독수리딘(Idoxuridine), 이미퀴모드(Imiquimod), 인디나비르(Indinavir), 이노신(Inosine), 인테그라제 억제제(Integrase inhibitor), 인터페론 유형 III(Interferon type III), 인터페론 유형 II, 인터페론 유형 I, 인터페론(Interferon), 라미뷰딘(Lamivudine), 로피나비르(Lopinavir), 로비라이드(Loviride), 마라비록(Maraviroc), 모록시딘(Moroxydine), 메티사존(Methisazone), 넬피나비르(Nelfinavir), 네비라핀(Nevirapine), 넥사비르(Nexavir), 니타족사니드(Nitazoxanide), 뉴클레오사이드 유사체(Nucleoside analogues), 노비르(Novir), 오셀타미비르(Oseltamivir) (타미플루(Tamiflu)), 페긴테르페론 알파-2a(Peginterferon alfa-2a), 펜시클로비르(Penciclovir), 페라미비르(Peramivir), 플레코나릴(Pleconaril), 포도필로톡신(Podophyllotoxin), 프로테아제 억제제(Protease inhibitor), 랄테그라비르(Raltegravir), 역전사 효소 저해제(Reverse transcriptase inhibitor), 리바비린(Ribavirin), 리만타딘(Rimantadine), 리토나비르(Ritonavir), 피라미딘(Pyramidine), 사퀴나비르(Saquinavir, 소포스부비르(Sofosbuvir), 스타부딘(Stavudine), 시너지 인핸서(Synergistic enhancer) (항레트로바이러스(antiretroviral)), 텔라프리비어(Telaprevir), 테노포비르(Tenofovir), 테노포비르 디소프록실(Tenofovir disoproxil), 티프라나비르(Tipranavir), 트리플루리딘(Trifluridine), 트리지비르(Trizivir), 트로만타딘(Tromantadine), 드루바다(Truvada), 발라시클로비르(Valaciclovir) (발트렉스(Valtrex)), 발간시클로비르(Valganciclovir), 비크리비록(Vicriviroc), 비다라빈(Vidarabine), 비라미딘(Viramidine), 잘시타빈(Zalcitabine), 자나미비르(Zanamivir) (리렌자(Relenza)), 및 지도부딘(Zidovudine)을 포함한다.
박테리아 감염이 있는 것으로 표시된 개체는 치료학적 유효량의 항생제를 투여함으로써 치료될 수 있다. 항생제에는 광범위한 항생제, 살균성(bactericidal) 또는 정균성(bacteriostatic) 항생제가 포함될 수 있다. 예시적인 항생제는 아미카신(Amikacin), 아미킨(Amikin), 젠타마이신(Gentamicin), 가라마이신(Garamycin), 카나마이신(Kanamycin), 칸트렉스(Kantrex), 네오마이신(Neomycin), 네오-프라딘(Neo-Fradin), 네틸미신(Netilmicin), 네트로마이신(Netromycin), 토브라마이신(Tobramycin), 넵신(Nebcin), 파로모마이신(Paromomycin), 휴마틴(Humatin), 스트렙토마이신(Streptomycin), 스펙티노마이신(Spectinomycin)(Bs), 및 트로비신(Trobicin)과 같은 아미노글리코사이드(aminoglycosides); 겔다나마이신(Geldanamycin), 헤르비마이신(Herbimycin), 리팍시민(Rifaximin), 및 자이팩산(Xifaxan)과 같은 안사마이신(ansamycins); 로라카르베프(Loracarbef) 및 로라비드(Lorabid)와 같은 카르바세펨(carbacephems); 에르타페넴(Ertapenem), 인반츠(Invanz), 도리페넴(Doripenem), 도리박스(Doribax), 이미페넴(Imipenem)/실라스타틴(Cilastatin), 프리막신(Primaxin), 메로페넴(Meropenem), 및 메렘(Merrem)과 같은 카르바페넴(carbapenems); 세파드록실(Cefadroxil), 두리세프(Duricef), 세파졸린(Cefazolin), 안세프(Ancef), 세파로틴(Cefalotin) 또는 세팔로틴(Cefalothin), 케플린(Keflin), 세파렉신(Cefalexin), 케플렉스(Keflex), 세파클로(Cefaclor), 디스타클로(Distaclor), 세파만돌(Cefamandole), 만돌(Mandol), 세폭시틴(Cefoxitin), 메폭신(Mefoxin), 세프프로질(Cefprozil), 세프질(Cefzil), 세푸록심(Cefuroxime), 세프틴(Ceftin), 지나트(Zinnat), 세픽심(Cefixime), 세프디니르(Cefdinir), 세프디토렌(Cefditoren), 세포페라존(Cefoperazone), 세포탁심(Cefotaxime), 세프포독심(Cefpodoxime), 세프타지딤(Ceftazidime), 세프티부텐(Ceftibuten), 세프티족심(Ceftizoxime), 세프트리악손(Ceftriaxone), 세페핌(Cefepime), 맥시핌(Maxipime), 세프타롤린 포사밀(Ceftaroline fosamil), 테프라로(Teflaro), 세프토비프롤(Ceftobiprole), 및 제프테라(Zeftera)와 같은 세팔로스포린계(cephalosporins); 테이코플라닌(Teicoplanin), 타르고시드(Targocid), 바노마이신(Vancomycin), 반코신(Vancocin), 텔라반신(Telavancin), 비바티브(Vibativ), 달바반신(Dalbavancin), 달반스(Dalvance), 오리타반신(Oritavancin), 및 오박티브(Orbactiv)와 같은 글리코펩타이드(glycopeptides); 클린다마이신(Clindamycin), 클레오신(Cleocin), 린코마이신(Lincomycin), 및 린코신(Lincocin)과 같은 린코사미드(lincosamides); 댑토마이신(Daptomycin) 및 쿠비신(Cubicin)과 같은 지질펩티드(lipopeptides); 아지트로마이신(Azithromycin), 지트로맥스(Zithromax), 수마메드(Sumamed), 자이스론(Xithrone), 클라리트로마이신(Clarithromycin), 비악신(Biaxin), 디리트로마이신(Dirithromycin), 디나박(Dynabac), 에리트로마이신(Erythromycin), 에리토신(Erythocin), 에리트로페드(Erythroped), 록시트로마이신(Roxithromycin), 트롤리안도마이신(Troleandomycin), 타오(Tao), 텔리트로마이신(Telithromycin), 케텍(Ketek), 스피라마이신(Spiramycin), 및 로바마이신(Rovamycine)과 같은 마크로라이드계(macrolides); 아즈트레오남(Aztreonam) 및 아작탐(Azactam)과 같은 모노박탐(monobactams); 푸라졸리돈(Furazolidone), 푸록손(Furoxone), 니트로푸란토인(Nitrofurantoin), 매크로단틴(Macrodantin), 및 마크로비드(Macrobid)와 같은 니트로퓨란(nitrofurans); 리네졸리드(Linezolid), 자이복스(Zyvox), VRSA, 포시졸리드(Posizolid), 라데졸리드(Radezolid), 및 토레졸리드(Torezolid)와 같은 옥사졸리디논(oxazolidinones); 페니실린 V(Penicillin V), 비티드(Veetids) (Pen-Vee-K), 피페라실린(Piperacillin), 피프라실(Pipracil), 페니실린 G, 화이자펜(Pfizerpen), 테모실린(Temocillin), 네가반(Negaban), 치카르실린(Ticarcillin), 및 치카르(Ticar)과 같은 페니실린(penicillins); 아목시실린(Amoxicillin)/클라불라네이트(clavulanate), 아구멘틴(Augmentin), 암피실린(Ampicillin)/설박탐(sulbactam), 우나신(Unasyn), 피페라실린(Piperacillin)/타조박탐(tazobactam), 조신(Zosyn), 티카르실린(Ticarcillin)/클라불라네이트(clavulanate), 및 티멘틴(Timentin)과 같은 페니실린 조합물(penicillin combinations); 바시트라신(Bacitracin), 콜리스틴(Colistin), 콜리-미신-S(Coly-Mycin-S), 및 폴리믹신 B(Polymyxin B)와 같은 폴리펩티드(polypeptides); 시프로플록사신(Ciprofloxacin), 시프로(Cipro), 시프록신(Ciproxin), 시프로베이(Ciprobay), 에녹사신(Enoxacin), 페네트렉스(Penetrex), 가티플록사신(Gatifloxacin), 테퀸(Tequin), 게미플록사신(Gemifloxacin), 팩티브(Factive), 레보플록사신(Levofloxacin), 레바퀸(Levaquin), 로메플록사신(Lomefloxacin), 멕사퀸(Maxaquin), 목시플록사신(Moxifloxacin), 아벨록스(Avelox), 날리딕스 산(Nalidixic acid), 네그 그램(NegGram), 노르플록사신(Norfloxacin), 노록신(Noroxin), 오플록사신(Ofloxacin), 플록신(Floxin), 오큐플록스 트로바플록사신(Ocuflox Trovafloxacin), 트로반(Trovan), 그레파플록사신(Grepafloxacin), 락사르(Raxar), 스파르플록사신(Sparfloxacin), 자감(Zagam), 테마플록사신(Temafloxacin), 및 옴니플록스(Omniflox)와 같은 퀴놀론/플루오로퀴놀론(quinolones/fluoroquinolones); 아목시실린(Amoxicillin), 노바목스(Novamox), 아목실(Amoxil), 암피실린(Ampicillin), 프린시펜(Principen), 아즈로실린(Azlocillin), 카르베니실린(Carbenicillin), 제오실린(Geocillin), 클록사실린(Cloxacillin), 테고판(Tegopen), 디클록사실린(Dicloxacillin), 디나펜(Dynapen), 플룩록사실린(Flucloxacillin), 플록사펜(Floxapen), 메즈로실린(Mezlocillin), 메즐린(Mezlin), 메티실린(Methicillin), 스타파실린(Staphcillin), 나프실린(Nafcillin), 유니펜(Unipen), 옥사실린(Oxacillin), 프로스타플린(Prostaphlin), 페니실린 G, 펜티드(Pentids), 마페나이드(Mafenide), 설파마일론(Sulfamylon), 설파아세타미드(Sulfacetamide), 술라미드(Sulamyd), 블레프-10(Bleph-10), 설파다이아진(Sulfadiazine), 마이크로-설폰(Micro-Sulfon), 실버 설파디아진(Silver sulfadiazine), 실바딘(Silvadene), 설파디메톡신 디-메톡스(Sulfadimethoxine Di-Methox), 알본(Albon), 설파메티졸(Sulfamethizole), 티오설필 포르테(Thiosulfil Forte), 설파메톡사졸(Sulfamethoxazole), 간타놀(Gantanol), 설파닐리미드(Sulfanilimide), 설파살라진(Sulfasalazine), 아줄피딘(Azulfidine), 설프이속사졸(Sulfisoxazole), 간트리신(Gantrisin), 트리메토프림-설파메톡사졸(Trimethoprim-Sulfamethoxazole) (코-트리목사졸(Co-trimoxazole)) (TMP-SMX), 박트림(Bactrim), 셉트라(Septra), 설폰아미도크리소이딘(Sulfonamidochrysoidine), 및 프론토실(Prontosil)과 같은 설폰아미드(sulfonamides); 데메클로사이클린(Demeclocycline), 데클로마이신(Declomycin), 독시사이클린(Doxycycline), 비브라마이신(Vibramycin), 미노사이클린(Minocycline), 미노신(Minocin), 옥시테트라사이클린(Oxytetracycline), 테라마이신(Terramycin), 테트라사이클린(Tetracycline) 및 수미신(Sumycin), 아크로마이신 V(Achromycin V), 및 스테클린(Steclin)과 같은 테트라사이클린(tetracyclines); 클로파지민(Clofazimine), 람프렌(Lamprene), 다프손(Dapsone), 아블로술폰(Avlosulfon), 카프레오마이신(Capreomycin), 캐파스타트(Capastat), 사이클로세린(Cycloserine), 세로마이신(Seromycin), 에탐부톨(Ethambutol), 마이암부톨(Myambutol), 에티오나미드(Ethionamide), 트레케이터(Trecator), 아이소나이아지드(Isoniazid), I.N.H., 피라진아미드(Pyrazinamide), 알딘아미드(Aldinamide), 리팜피신(Rifampicin), 리파딘(Rifadin), 리막탄(Rimactane), 리파부틴(Rifabutin), 마이코부틴(Mycobutin), 리파펜틴(Rifapentine), 프리프틴(Priftin), 및 스트렙토마이신(Streptomycin)과 같은 미코박테리아(mycobacteria)에 대한 약물; 아르스페나민(Arsphenamine), 살바르산(Salvarsan), 클로람페니콜(Chloramphenicol), 클로로마이신(Chloromycetin), 포스포마이신(Fosfomycin), 모뉴롤(Monurol), 모뉴릴(Monuril), 푸시딘 산(Fusidic acid), 푸시딘(Fucidin), 메트로니다졸(Metronidazole), 플라질(Flagyl), 무피로신(Mupirocin), 박트로반(Bactroban), 플라텐시마이신(Platensimycin), 퀴누프리스틴(Quinupristin)/달포프리스틴(Dalfopristin), 시네르시드(Synercid), 티암페니콜(Thiamphenicol), 티게사이클린(Tigecycline), 티가실(Tigacyl), 티니다졸(Tinidazole), 틴다맥스 파시긴(Tindamax Fasigyn), 트리메토프림(Trimethoprim), 프롤로프림(Proloprim), 및 트림펙스(Trimpex)와 같은 다른 항생제를 포함한다.
상기 열거된 치료제를 투여하는 방법 및 투여량은 당업계에 공지되어 있거나 당해 기술분야로부터 유도될 수 있다.
키트( Kits )
또한, 본 개시내용은 상기 기재된 바와 같은 개채 방법을 실행하기 위한 키트를 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 키트는 JUP, SUCLG2, IFI27, FCER1A, HESX1, SMERCD3, ICAM1, 및 EBI3에 의해 인코딩되는 RNA 전사체의 양을 측정하기 위한 시약을 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 키트는 각각의 RNA 전사체에 대해 상기 전사체에 하이브리드화하는 서열-특이적 올리고뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 서열-특이적 올리고뉴클레오티드는 비오티닐화(biotinylated) 및/또는 광학적으로-검출가능한 모이어티로 표지될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 키트는 각각의 RNA 전사체에 대해, RNA 전사체, 또는 이로부터 제조된 cDNA로부터 서열을 증폭하는 한 쌍의 PCR 프라이머를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 키트는 올리고뉴클레오티드 프로브의 어레이를 포함할 수 있고, 상기 어레이는 각각의 RNA 전사체에 대해 상기 전사체에 하이브리드화하는 적어도 하나 이상의 서열-특이적 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 상기 올리고뉴클레오티드 프로브는 평면 지지체의 표면에서 공간적으로 위치 지정될 수 있거나, 예를 들어 광학적으로 위치 지정 가능한 비드(beads)에 묶일 수 있다.
정량적 등온 증폭 방법이 사용되는 실시양태에서, 상기 키트는 다중 반응 용기를 포함하는 시약을 포함할 수 있으며, 각 용기는 단일 전사체, 예를 들어, JUP, SUCLG2, IFI27, FCER1A, HESX1, SMERCD3, ICAM1 및 EBI3 또는 이들로부터 만들어진 cDNA에서 선택된 단일 유전자의 전사체에 하이브리드화하는 적어도 하나 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 6)의 서열-특이적 등온 증폭 프라이머를 포함한다. 이와 같이, 일부 실시양태에서, 상기 키트는 적어도 8개 이상의 반응 용기를 포함할 수 있으며, 여기서 각 반응 용기는 단일 유전자에 의해 인코딩되는 RNA 전사체의 검출을 위한 하나 이상의 프라이머를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 키트는 총 30개 또는 50개 이하의 RNA 전사체의 양을 측정하기 위한 시약을 함유할 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 키트는 임의의 수의 유전자(예를 들어, 적어도 2개 이상, 적어도 3개 이상, 적어도 4개 이상, 적어도 5개 이상, 적어도 6개 이상, 또는 적어도 7개 이상의 유전자, 최대 30 또는 50개의 유전자) 세트의 RNA 전사체의 양을 측정하기 위한 시약을 함유할 수 있고, 여기서 유전자 세트는 표 2에 열거된 유전자 쌍뿐만 아니라 선택적으로 독립적으로 표 1에 열거되거나 열거되지 않은 다른 유전자(예를 들어, 적어도 2개 이상, 적어도 3개 이상, 적어도 4개 이상, 적어도 5개 이상, 적어도 6개 이상, 또는 적어도 7개 이상의 다른 유전자)를 포함한다. 예를 들어, 상기 키트는 각각의 RNA 전사체에 대해 상기 RNA 전사체 또는 이로부터 만들어진 cDNA로부터 서열을 증폭하는 한 쌍의 PCR 프라이머를 포함할 수 있다.
상기 키트의 다양한 구성 요소는 별도의 용기에 존재할 수 있으며 특정 호환 가능한 구성 요소는 원하는 대로 단일 용기에 미리 결합될 수 있다.
상기 언급된-구성요소에 더하여, 상기 개체 키트는 상기 개체 방법을 실시하기 위해 상기 키트의 구성요소를 사용하기 위한 지침을 추가로 포함할 수 있다.
추가적인 실시양태( Additional embodiments )
임의의 실시양태에서, 상기 방법은 8개의 나열된 유전자, 예를 들어, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 7개의 나열된 유전자에 인코딩된 RNA 전사체의 양을 측정함으로서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서 측정된 전사체의 총 수는 일부 실시양태에서 30개 또는 50개 RNA일 수 있다.
또한, 상기 나열된 8개의 유전자 또는 이의 하위 집합 외에 다른 유전자를 분석할 수 있다. 예를 들어, 임의의 실싱양태에서, 상기 방법은 하기 표 1에 열거된 다른 유전자의 RNA 전사체의 양을 측정하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 임의의 수의 유전자(예를 들어, 적어도 2개 이상, 적어도 3개 이상, 적어도 4개 이상, 적어도 5개 이상, 적어도 6개 이상, 또는 적어도 7개 이상 유전자, 최대 30개 또는 50개 유전자) 세트의 RNA 전사체의 양을 측정함으로써 실행될 수 있고, 여기서 유전자 세트는 표 2에 나열된 유전자 쌍뿐만 아니라 선택적으로 표 1에 독립적으로 나열되거나 나열되지 않은 다른 유전자(예를 들어, 적어도 2개 이상, 적어도 3개 이상, 적어도 4개 이상, 적어도 5개 이상, 적어도 6개 이상, 또는 적어도 7개 이상의 다른 유전자)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 열거된 유전자에 추가하여 CEACAM1, ZDHHC19, C9orf95, GNA15, BATF, C3AR1, KIAA1370, TGFBI, MTCH1, RPGRIP1, 및 HLA-DPB1에 의해 인코딩되는 RNA 전사체의 양을 측정하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 실시양태에서, CEACAM1, ZDHHC19, C9orf95, GNA15, BATF, 및 C3AR1 바이오마커의 증가된 발현 및 KIAA1370, TGFBI, MTCH1, RPGRIP1 및 HLA-DPB1의 감소된 발현은 상기 개체가 WO2016145426에 기재된 바와 같이 패혈증을 앓고 있음을 나타낸다. 따라서, 본 발명은 박테리아 및 바이러스 감염의 치료를 위한 통합 결정 모델로 사용될 수 있다.
본 발명은 첨부 도면과 함께 읽을 때 하기의 상세한 설명으로부터 가장 잘 이해된다. 일반적인 관행에 따르면, 도면의 다양한 특징이 축척에 맞지 않은 것이 강조된다. 이에 반해, 다양한 도면의 치수는 명료성을 위해 임의로 확대 또는 축소하였다. 도면에는 하기 도면이 포함된다.
도 1은 MANATEE에 대한 개요를 제공한다.
도 2는 발견 및 보류 검증 데이터에서 높은 정확도로 바이러스 감염을 세포 내 및 세포 외 박테리아 감염과 구별하는 8개 유전자 시그니처를 제공한다.
도 3은 독립적인 전혈 데이터세트에서 높은 정확도로 바이러스 감염을 세포 내 및 세포 외 박테리아 감염과 구별하는 8개 유전자 시그니처를 제공한다.
도 4는 독립적인 PBMC 데이터세트에서 높은 정확도로 바이러스 감염을 세포 내 및 세포 외 박테리아 감염과 구별하는 8개 유전자 시그니처를 제공한다.
도 5는 네팔의 박테리아 또는 바이러스 감염 환자의 전향적으로 등록된 코호트에서 바이러스 감염을 세포 내 및 세포 외 박테리아 감염과 높은 정확도로 구별하는 8개 유전자 시그니처를 제공한다.
하기 실시예는 본 발명을 제조하고 사용하는 방법에 대한 완전한 개시 및 설명을 당업자에게 제공하기 위해 제시되는 것이며, 본 발명자들이 그들의 발명으로 간주하는 범위를 제한하려는 것이 아니며, 하기의 실험이 수행된 모든 또는 유일한 실험임을 나타내기 위한 것이다. 사용된 숫자(예를 들어, 양(amounts), 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위해 노력했으나, 일부 실험 오류 및 편차를 고려해야 한다. 달리 명시되지 않는 한, 부(parts)는 중량부(parts by weight)이고, 분자량(molecular weight)은 중량 평균 분자량(weight average molecular weight)이고, 온도는 섭씨 온도 이며, 압력은 대기압 또는 그 부근이다. 표준 약어가 사용될 수 있다: 예를 들어, bp, 염기쌍(base pair(s)); kb, 킬로베이스(kilobase(s)); pl, 피코리터(picoliter(s)); s 또는 sec, 초(second(s)); min, 분(minute(s)); h 또는 hr, 시간(hour(s)); aa, 아미노산(amino acid(s)); kb, 킬로베이스(kilobase(s)); bp, 염기쌍(base pair(s)); nt, 뉴클레오티드(nucleotide(s)); i.m., 근육 내(intramuscular(ly)); i.p., 복강 내(intraperitoneal(ly)); s.c., 피하(subcutaneous(ly)); 등.
재료 및 방법
체계적인 데이터세트 검색
NIH Gene Expression Omnibus(GEO) 및 European Bioinformatics Institute(EBI) ArrayExpress에서 폐렴(pneumonia) 또는 기타 호흡기 감염에 대한 공식 인간 마이크로어레이 게놈 전체 발현 연구(public human microarray genome-wide expression studies)에 대한 체계적인 검색이 수행되었다. 데이터 세트는 (i) 비임상, (ii) 전혈 또는 PBMC 이외의 조직을 사용하여 수행된 경우, (iii) 적어도 4개 이상의 건강한 샘플이 없는 경우, 또는 (iv) 원인 물질이 세균성인지 바이러스성인지 식별하기에 충분한 병원체 표지가 없었다.
모든 마이크로어레이 데이터는 표준 방법을 사용하여 로우 데이터(사용 가능한 경우)에서 재정규화되었다. Affymetrix 어레이는 GC 강력한 다중 어레이 평균(GC robust multiarray average)(gcRMA)(불일치 프로브가 있는 어레이에서) 또는 RMA를 사용하여 정규화되었다. Illumina, Agilent, GE 및 기타 상용 어레이는 정규-지수 배경 보정(normal-exponential background correction) 후 분위수(quantile) 정규화를 통해 정규화되었다. 커스텀 어레이(Custom arrays)는 재정규화되지 않았으며 그대로 사용되었다. 데이터는 log2로 변환되었으며, 고정-효과 모델(fixed-effect model)을 사용하여 각 연구 내에서 유전자에 대한 프로브를 요약하였다. 각 연구 내에서, 서로 상이한 마이크로어레이 유형으로 분석된 코호트를 독립적으로 처리하였다.
COCONUT 공동정규화(COCONUT conormalization)
포함 기준 및 프로파일링된 호흡기 감염과 일치하는 43개의 데이터 세트 중, 12개만 박테리아 및 바이러스 감염을 포함하고, 단 하나의 데이터 세트에만 세포 내 박테리아, 세포 외 박테리아 및 바이러스 감염이 포함되었다. 이러한 상이한 어레이에 대한 배경 측정의 차이로 인해(서로 다른 플랫폼 사용으로 인해), 배치 효과(batch effects)로 인한 크게 왜곡된 결과를 얻지 않고 43개의 모든 데이터 세트 간에 분석을 수행하는 것은 어렵다. 이러한 데이터를 사용하기 위해, 연구 간 유전자 분포를 변경하지 않고 샘플 진단에 대한 임의의 편견 없이 발현 데이터의 공동-정규화(co-normalization)를 허용하는 Combat CO-Normalization Using conTrols(COCONUT)2가 사용되었다. 이는 대조군 샘플 사이에 동일한 분포만 가정하는 ComBat empirical Bayes 정규화 방법26의 수정된 버전을 적용한다. 간단히 말해서, 각 코호트(cohort)의 건강한 대조군은 공변량(covariates) 없이 ComBat 공동정규화를 거치고, 각 데이터 세트의 건강한 샘플에 대해 ComBat 추정 매개변수를 획득한다. 그 다음 이러한 매개변수를 각 데이터 세트의 질병이 있는 샘플에 적용하여, 모든 샘플이 동일한 배경 분포를 가정하는 동시에 각 데이터세트의 건강한 샘플과 질병이 있는 샘플 간의 상대적 거리를 유지한다.
시그니처 스코어 계산(Calculation of signature score)
이전에 설명된 시그니처 스코어1,2,5,24,25는 질병 분류를 수행하는 데 사용되었다.
상기 시그니처 스코어(Si)는 반응 변수(이 경우, 박테리아 감염)와 양의 상관 관계가 있는 유전자의 기하 평균에서 음의 상관 관계가 있는 유전자의 기하 평균을 뺀 값으로 계산된다(식 1).
<식 1>
Figure pct00001
요약된 최상의 부분 집합 선택
이 방법은 탐욕적인 역방향 검색과 철저한 검색을 결합한다. 탐욕 검색만 수행하는 것은 계산적으로 실현 가능하지만 탐욕 알고리즘의 특성으로 인해 진단 목적을 위해 가능한 최상의 유전자 조합이 발견되는 것을 보장하지 않는다. 반면에 최상의 하위 집합 선택은 철저한 검색이므로 항상 최적의 유전자 조합을 선택하나, 최상의 하위 집합 선택의 계산 비용은 기하급수적으로 증가하므로, ~20개 이상의 유전자에서 실행하는 것이 불가능하였다. 상기 요약된 최상의 부분 집합 선택(Abridged BSS)은 이 두 가지 방법의 장점을 결합하는 방법이다.
먼저 초기 유전자 목록에 대한 탐욕적인 역방향 검색을 실행하였다. 간단히 말해서, 상기 검색은 시작 유전자 세트를 취하고 각 유전자를 개별적으로 제거한 후 AUROC를 계산하는 것을 포함한다. 상기 검색에는 AUROC의 가장 큰 증가로 이어지는 유전자 제거를 식별한 다음, 해당 유전자를 세트에서 영구적으로 제거하는 것이 포함된다. 그 다음 이 동일한 전략을 새로운 유전자 세트에 적용하여, 제외 결과 AUROC가 가장 크게 증가한 유전자를 다시 한 번 제거한다. 전형적인 탐욕적인 역방향 검색에서, 이 단계는 임의의 유전자를 제거하여 사전 정의된 임계값보다 큰 AUROC의 감소를 초래하는 지점에 도달할 때까지 반복된다. 그러나 이 경우, 상기 탐욕적인 역방향 검색은 최적의 부분 집합 선택을 수행할 수 있을 만큼 충분한 유전자가 제거될 때까지 단순히 실행된다(이 경우 이 컷오프(cutoff)는 20개의 유전자였다).
최상의 하위 집합 선택은 상기 요약된 유전자 목록에서 실행할 수 있다. 간단히 말해서, 유전자의 모든 가능한 조합의 진단력은 각 조합에 대한 시그니처 스코어를 계산하고 상응하는 AUROC를 보고함으로써 평가된다. 다음으로, 모든 고유한 수의 총 유전자에 대해, 최상의 AUC를 생성하는 유전자의 하위 집합이 보고된다. 이 결과 최종 유전자 시그니처를 선택할 수 있는 각각의 전체 유전자 수에 대한 최상의 시그니처 목록이 생성된다.
MANATEE를 이용한 8개의 유전자 시그니처 도출
Discovery 호흡기 감염 코호트는 AggregaTed 유전자 발현(AggregaTed gEne Expression) 또는 MANATEE의 Multicohort Analysis를 사용하여 분석되었다(도 1). MANATEE는 다중 코호트 분석 프레임워크로 개발되어 이전 워크플로에서 가능했던 것보다 단일 유전자 발현 분석에서 많은 수의 독립적인 이종 데이터 세트를 통합할 수 있다. MANATEE는 데이터를 발견 및 보류 검증으로 무작위로 분할하는 것으로 시작한다. 여기에서 데이터의 70%는 발견에 할당되고 나머지 30%는 보류 검증에 할당되었다. 다음으로, 상기 발견 및 보류된 검증 데이터는 COCONUT을 사용하여 독립적으로 정규화된다. 발견 데이터 내에서, 각 유전자에 대해 케이스와 대조군 사이의 차등 발현에 대한 5가지 측정값이 계산되었다: (1) SAM 스코어(마이크로어레이(Microarrays)의 유의성 분석(Significance Analysis)에서)27, (2) 상응하는 SAM 로컬 FDR, (3) Benjamini-Hochberg FDR 수정된 P 값(t-검정 실행에서)28, (4) 효과 크기, 및 (5) 배 변경(fold change). 상기 효과 크기는 작은 표본 편향(small sample bias)을 설명하는 Hedges의 수정된 g로 추정되었다. LODO(leave-one-dataset-out) 분석도 수행되었으며, 상기 샘플의 적어도 5% 이상을 차지하는 각 데이터 세트는 발견 데이터에서 개별적으로 제거되었으며, 상기 미분 표현 통계는 하나의 데이터 세트가 누락된 검색 데이터의 각 반복에 대해 다시 계산되었다. MANATEE가 유전자를 선택하기 위해서, 전체 발견 데이터에서 계산된 통계에서 설정된 임계값을 통과해야 할 뿐만 아니라, 하나의 데이터 세트가 제거된 발견 데이터의 각 반복에 대한 임계값도 통과해야 한다. 이것은 임의의 단일 데이터 세트가 유전자 선택에 너무 강한 존재를 발휘하는 것을 방지한다.
다음으로, SAM 스코어가 가장 높은 상위 100개 유전자가 선택되었다. 고도로 진단적인 유전자만을 선택하기 위해, 이러한 유전자에 대해 요약된 BSS(상기 설명됨)를 수행하였다. 상기 요약된 BSS의 결과에서, 15개 유전자 시그니처(최대 AUROC가 있는 시그니처)와 8개 유전자 시그니처(최대 AUROC 시그니처의 95% CI 내에 있는 가장 작은 시그니처)를 선택하여 홀드-아웃 검증(Hold-out Validation)에서 테스트하였다. 두 시그니처 모두 AUROC가 동일하므로, 다음 단계를 위해 8개 유전자 시그니처가 선택되었다.
결과
발열 증상3,4을 야기하는 세포 내 박테리아, 세포 외 박테리아 또는 바이러스 감염 환자를 프로파일링한 유전자 발현 마이크로어레이 또는 RNA-seq 코호트에 대한 체계적인 검색은 포함 기준을 충족하는 43개의 전혈(WB) 코호트와 9개의 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)가 확인되었다.5-22 상기 43개의 독립적인 WB 코호트는 1963개의 건강하지 않은 환자 샘플(562개의 세포 외 박테리아 감염, 320개의 세포 내 박테리아 감염 및 1081개의 바이러스 감염)로 구성된 반면, 9개의 독립적인 PBMC 코호트는 417개의 건강하지 않은 환자 샘플(172개의 세포 외 박테리아 감염, 11개의 세포 내 박테리아 감염 및 234개의 바이러스 감염)로 구성되었다. 이러한 데이터에는 광범위한 지리적 지역의 어린이와 성인이 모두 포함되었다. 1419개의 감염된 샘플(348개의 세포 외 박테리아 감염, 280개의 세포 내 박테리아 감염 및 791개의 바이러스 감염)로 구성된 28개의 WB 데이터 세트가 발견 코호트로 사용되었고, 나머지 15개의 WB 데이터 세트는 544개의 건강하지 않은 샘플(214개의 세포 외 박테리아 감염, 40개의 세포 내 박테리아 감염 및 290개의 바이러스 감염)이 독립적인 검증 코호트로 사용되었다. 건강한 샘플은 없지만 박테리아 또는 바이러스 감염 환자가 있는 4개의 데이터세트(3 WB 및 1 PBMC)가 확인되었으며 이는 독립적인 검증 코호트로 사용되었다.
MANATE를 사용하여 상위 차등 발현 유전자 선택
수집된 모든 데이터를 활용하기 위해, Multicohort Analysis of AggregaTed gEne Expression(MANATEE)(도 1)이라는 다중 코호트 분석 프레임워크가 개발되었다. 이 프레임워크에서, 상기 데이터의 70%는 "발견(discovery)" 코호트에 무작위로 할당되고 나머지 30%는 "홀드-아웃 검증(hold-out validation)"으로 할당되었다. 다음으로, COCONUT 정규화가 모든 발견 집단에 적용되었다.2 COCONUT은 발견 및 보류-검증 데이터에 별도로 적용되었다. 공동-정규화 후, 모든 데이터 세트에서 6086개의 공통 유전자가 있었다. 각 유전자에 대한 차등 발현 통계를 계산한 후, 상기 프레임워크는 가장 높은 SAM(Significance Analysis of Microarrays) 스코어를 가진 상위 100개 유전자(박테리아 감염에서 최대 58개, 바이러스 감염에서 최대 42개)를 선택하여 필터링하는 작업을 포함하였다. 이전에 설명한 시그니처 스코어 모델1,2,5,24,25을 사용하여, 이러한 100개 유전자를 사용하여 샘플을 박테리아 또는 바이러스 감염이 있는 것으로 분류하여 Discovery 데이터에서 AUROC 0.874(95% CI 0.854~0.894)를 얻었다.
(최종 8개 유전자 시그니처의 유전자는 밑줄이 그어져 있음)
박테리아 감염의 유전자 증가 바이러스 감염의 유전자 증가
EHD1 HERC6
CPD JUP
CD44 IFIT1
ZDHHC3 LY6E
JAK3 TMEM123
SORT1 MX1
NDST2 NUP205
GAS7 CAPN2
GRB10 TARBP1
IRAK3 IFI44L
SOCS3 ICAM2
PADI2 OAS2
ATP9A SUCLG2
UGCG OAS1
ACAA1 RSAD2
SMARCD3 DNMT1
CR1 TLR7
STAT5B ST3GAL5
IL4R DRAP1
MICAL1 IFIT3
ICAM1 GNLY
PRKAR2A PRF1
BMX GZMB
ALOX5AP MX2
CA4 PTPRO
SOD2 IFI44
DACH1 ISG20
MAPK14 IL2RB
WDFY3 IFI27
PADI4 RABGAP1L
ZNF281 RIN2
VNN1 LY86
HDAC4 BLVRA
NARF CD86
NFKBIA ITGA4
IL1R2 FCER1A
PGD IFIT2
CDK5RAP2 EPHB1
CD82 SAMD9
FES IFIT5
MKNK1 HESX1
ALCAM CCL8
PHTF1
BCL6
SORL1
PROS1
FLOT2
LIMK2
DYSF
ENTPD7
VSIG4
SMPDL3A
DAAM2
FKBP5
EBI3
SLC1A3
MMP9
ALPL
MANATEE로 8개 유전자 시그니처 도출
다음 단계는 100개 유전자 목록에 대해 요약된 최상의 하위 집합 선택(Abridged BSS)을 실행하는 것으로, 먼저 상위 20개 최고의 유전자를 선택하기 위해 탐욕적인 역방향 검색을 실행한 다음 해당 20개 유전자에 대한 철저한 검색을 실행하는 것으로 구성된다. 현재 유전자 목록에서 요약된 BSS를 실행하면 박테리아 및 바이러스 감염을 구별하기 위한 시그니터 내에서 가장 중요한 유전자를 식별할 수 있다. 요약된 BSS의 결과에서, 두 개의 시그니처가 테스트를 위해 선택되었다: Discovery에서 최대 AUROC를 갖는 시그니처[15개 유전자, AUROC = 0.951(95% CI 0.939~0.964)] 및 최대 AUROC 시그니처의 95% 신뢰 구간 내에 있는 가장 작은 시그니처[8개 유전자, AUROC = 0.942(95% CI 0.928~0.955); 도 2A]. 보류된 검증에서, 상기 15개 유전자 시그니처는 0.948의 AUROC(95% CI 0.926~0.969)이고, 8개 유전자 시그니처는 0.947의 AUROC(95% CI 0.925~0.969)이다(도 2B). 두 시그니처 모두 보류 검증에서 사실상 동등한 AUROC를 가지고 있기 때문에, 더 작은 8개 유전자 시그니처가 추가 조사를 위해 선택되었다. 이 시그니처에서, 박테리아 감염에서 더 높은 3개의 유전자(SMARCD3, ICAM1, EBI3)와 바이러스 감염에서 더 높은 5개의 유전자(JUP, SUCLG2, IFI27, FCER1A, HESX1)가 있다.
독립적인 in silico 코호트에서 검증
상기 결과가 광범위하게 적용 가능하고 단순히 훈련 데이터에 과적합되지 않았음을 확인하기 위해, 일련의 완전히 독립적인 코호트에서 8개 유전자 시그니처의 성능을 테스트하였다. 상기 15개의 WB 데이터 세트는 COCONUT을 사용하여 발견 및 보류 검증에서 제외된 건강한 샘플로 정규화되었다. 이러한 데이터에는 544개의 건강하지 않은 샘플(214개의 세포 외 박테리아 감염, 40개의 세포 내 박테리아 감염 및 290개의 바이러스 감염)이 포함되었다. 상기 8-시그니처는 모든 박테리아 대 바이러스 감염, 세포 외 박테리아 대 바이러스 감염, 세포 내 박테리아 대 바이러스 감염을 각각 구별하기 위해 0.948 (95% CI 0.929 내지 0.967), 0.943 (95% CI 0.921 내지 0.966), 및 0.978 (95% CI 0.945 내지 1)의 AUROC를 갖는다(도 3A). 상기 8-유전자 시그니처는 박테리아 및 바이러스 감염이 모두 있지만 건강한 샘플이 없는 3개의 WB 데이터 세트에서 추가로 검증되었다. GSE72809에서 AUROC는 0.955(95% CI 0.915~0.996), GSE72810에서 AUROC는 0.949(95% CI 0.882~1), GSE63990에서 AUROC는 0.878(95% CI 0.823~0.933)이었고, 상기 요약 AUC는 0.914(95% CI 0.824 대 1)였다(도 3B).
417개의 건강하지 않은 환자 샘플(172개의 세포 외 박테리아 감염, 11개의 세포 내 박테리아 감염 및 234개의 바이러스 감염)을 포함하는 9개의 PBMC 코호트에서 유사한 검증이 수행되었다. 이러한 데이터 세트의 COCONUT 정규화 후, 상기 시그니처는 모든 박테리아 대 바이러스 감염, 세포 외 박테리아 대 바이러스 감염, 세포 내 박테리아 대 바이러스 감염을 각각 구별하기 위해 0.92 (95% CI 0.891 내지 0.949), 0.921 (95% CI 0.891 내지 0.95), 및 0.906 (95% CI 0.786 내지 1) 의 AUROC를 갖는 것을 발견하였다(도 4A). 상기 8개 유전자 시그니처는 박테리아 및 바이러스 감염이 있는 PBMC 코호트에서 추가로 검증되었지만 건강한 샘플은 없었다 - 이 코호트는 두 개의 비-중첩 플랫폼(GPL570 및 GPL2507)에서 측정되었다. 따라서, 각 플랫폼에 대해 개별적으로 검증을 수행하였다. GSE6269GPL570에서 AUROC는 0.992(95% CI 0.953~1)였으며, GSE6269GPL2507에서 AUROC는 0.938(95% CI 0.841 대 1)이었다(도 4B).
잠재적인 코호트(prospective cohorts)에서 검증(Validating)
마지막으로, Fluidigm RT-PCR을 사용하여 네팔의 111개 전혈 샘플로 구성된 전향적 코호트에서 7-유전자 및 8-유전자 시그니처 모두 프로파일링되었다. 그것은 25개의 바이러스 감염, 15개의 세포 외 세균 감염 및 71개의 세포 내 박테리아 감염을 포함한다. 7-유전자 시그니처가 세포 외 박테리아 감염을 바이러스 감염과 높은 정확도로 구별했지만(AUROC=0.886, 95% CI: 0.78-0.99), 세포 내 박테리아 감염과 바이러스 감염을 구별하는 정확도가 상당히 낮았다(AUROC=0.78, 95% CI: 0.68-0.88). 상기 7-유전자 시그니처는 박테리아 및 바이러스 감염을 구별하는 데 전반적으로 낮은 정확도를 보였다(AUROC=0.8, 95% CI: 0.72-0.89)(도 5). 대조적으로, 상기 8개 유전자 시그니처는 세포 외 및 세포 내 박테리아 감염으로부터 바이러스 감염을 구별하기 위해 각각 0.91(95% CI 0.816~0.1) 및 0.915(95% CI 0.859~0.971)의 AUROC를 가졌다. 전반적으로, 상기 8-유전자 시그니처는 박테리아 및 바이러스 감염을 구별하는데 높은 정확도를 가졌다(AUROC=0.914, 95% CI 0.862~0.966). 함께, 이러한 결과는 이 시그니처의 진단 능력에 대한 높은 신뢰도를 제공한다.
두 개-유전자 조합(TWO GENE COMBINATIONS)
표 1에 나열된 유전자의 각 쌍 조합에 대한 수용체 작동 곡선 아래 면적(AUROC)을 계산하였다. 하기 표 2는 AUROC ≥ 0.80인 유전자의 모든 쌍으로 조합에 대한 AUROC를 보여준다.
유전자 1 유전자2 AUROC 유전자 1 유전자 2 AUROC
ICAM1 HERC6 0.89970891 DAAM2 IFIT1 0.83070951
JAK3 JUP 0.88764511 TMEM123 ICAM2 0.83067761
ICAM1 JUP 0.88737838 JAK3 BLVRA 0.83064862
GRB10 JUP 0.88658108 PADI2 RIN2 0.83063992
JAK3 HERC6 0.88606791 WDFY3 MX1 0.83061093
JUP SUCLG2 0.88290772 SOCS3 CCL8 0.83046597
EHD1 JUP 0.88217421 NDST2 SMARCD3 0.83046307
SOCS3 HERC6 0.88200315 JAK3 CAPN2 0.83046017
HERC6 SUCLG2 0.87954169 IFIT1 ITGA4 0.83043118
PADI2 HERC6 0.87939092 MX1 GNLY 0.83040508
EBI3 HERC6 0.87806596 EHD1 CD86 0.83036449
CD44 JUP 0.87697294 IL1R2 IFIT1 0.8303239
SORT1 HERC6 0.87620174 CDK5RAP2 LY6E 0.83023983
CPD JUP 0.87618725 JUP ISG20 0.83023983
ICAM1 HESX1 0.87578135 ALCAM HESX1 0.83010356
SOCS3 HESX1 0.87498405 PRKAR2A IFIT1 0.83008327
SMARCD3 HERC6 0.87482749 MAPK14 MX2 0.83005137
SOD2 HERC6 0.87463034 EHD1 EPHB1 0.8299615
EHD1 HERC6 0.87398091 MX1 IL2RB 0.82982813
NDST2 JUP 0.87397801 PROS1 LY6E 0.82981654
SMARCD3 JUP 0.87306475 CAPN2 HESX1 0.82978754
NDST2 HERC6 0.87303285 UGCG OAS2 0.82974985
ZDHHC3 JUP 0.87271973 CPD ACAA1 0.82967737
LIMK2 HERC6 0.87264145 GZMB HESX1 0.82966867
ACAA1 JUP 0.87184706 UGCG SAMD9 0.82965128
CPD HERC6 0.87151944 ALOX5AP MX2 0.82963678
GRB10 HERC6 0.87084681 IFIT1 HESX1 0.82949472
SOD2 JUP 0.87078013 CR1 TMEM123 0.82932946
NFKBIA HERC6 0.87073954 CPD SAMD9 0.82929177
EBI3 JUP 0.87064097 SOCS3 RSAD2 0.82928887
PADI2 JUP 0.87015969 HERC6 IFIT1 0.82926568
LIMK2 MX2 0.87008721 TMEM123 HESX1 0.82921349
MICAL1 JUP 0.86997704 ACAA1 BLVRA 0.82910622
GAS7 JUP 0.86995674 SMARCD3 TLR7 0.82908592
SORT1 JUP 0.86965812 ACAA1 LY86 0.82903084
CPD RIN2 0.86911596 IL1R2 HESX1 0.82900764
UGCG HERC6 0.86802584 DACH1 IFIT1 0.82899894
JAK3 HESX1 0.86795336 IL1R2 JUP 0.82899025
SOCS3 JUP 0.86786058 LIMK2 IFIT2 0.82899025
WDFY3 HERC6 0.86758805 CR1 RIN2 0.82895256
JUP CAPN2 0.86718795 EHD1 ATP9A 0.82894386
ATP9A JUP 0.86632397 PGD IFIT1 0.82888008
HERC6 JUP 0.86631818 SORL1 RIN2 0.82887428
SORT1 HESX1 0.86625729 SORT1 OAS2 0.82886848
PRKAR2A JUP 0.86617611 IL4R LY6E 0.82883659
MICAL1 HERC6 0.86564555 PHTF1 TMEM123 0.8287815
WDFY3 JUP 0.865431 ZNF281 HESX1 0.82865103
ICAM1 MX1 0.86525995 DNMT1 RIN2 0.82854376
NFKBIA JUP 0.8650454 SORL1 EBI3 0.82849447
HERC6 LY86 0.86472938 SOD2 EPHB1 0.82845678
CD44 HERC6 0.86451194 HDAC4 LY6E 0.82843359
ACAA1 HERC6 0.86372624 EBI3 OAS2 0.82833501
IL4R JUP 0.86329715 FLOT2 HESX1 0.82830602
JUP TARBP1 0.86325946 ACAA1 MX2 0.82830022
SLC1A3 HESX1 0.86296953 CPD TARBP1 0.82828573
SLC1A3 HERC6 0.86293474 EHD1 BLVRA 0.82822484
ICAM1 LY6E 0.86258103 HERC6 BLVRA 0.82822194
STAT5B JUP 0.86245347 NARF HESX1 0.82820745
JAK3 TMEM123 0.86238678 CPD SMARCD3 0.82819005
ICAM1 TMEM123 0.86176634 SORL1 HESX1 0.82815236
UGCG JUP 0.8615286 BMX TMEM123 0.82815236
BMX HERC6 0.86136045 HDAC4 MX1 0.82810597
ICAM1 IFIT1 0.86129376 ICAM1 CD86 0.82807408
ZDHHC3 HERC6 0.86127927 PADI2 BLVRA 0.82802479
CPD TMEM123 0.86126477 IFIT1 RIN2 0.82791462
PHTF1 HERC6 0.86094585 SORL1 MX1 0.82790013
MAPK14 HERC6 0.86060084 SOD2 OAS1 0.82786823
GRB10 HESX1 0.86046748 JUP EPHB1 0.82777836
GAS7 HERC6 0.86043558 LY6E DNMT1 0.82773777
LIMK2 MX1 0.86043558 GAS7 DRAP1 0.82768848
SORT1 RIN2 0.86043269 IRAK3 TMEM123 0.82768558
HERC6 ITGA4 0.86021814 HDAC4 RIN2 0.82764499
ATP9A HERC6 0.86001519 CD44 DRAP1 0.82763629
LIMK2 IFIT1 0.8599717 LY6E ITGA4 0.82763629
NDST2 HESX1 0.85995431 GRB10 CAPN2 0.8276102
PRKAR2A HERC6 0.8596006 ZDHHC3 LY6E 0.82758701
CPD HESX1 0.85931357 SOD2 RIN2 0.82753482
HERC6 IL2RB 0.85909613 SORT1 CCL8 0.82750583
SORT1 MX2 0.85907873 HDAC4 TMEM123 0.82747104
PADI2 HESX1 0.85905844 GRB10 BLVRA 0.82744494
SMARCD3 HESX1 0.85888158 CD82 IFIT1 0.82742465
STAT5B HERC6 0.85884969 CPD GRB10 0.82740725
LIMK2 HESX1 0.85862065 IFIT1 CAPN2 0.82737536
HERC6 DNMT1 0.85855977 NFKBIA OAS2 0.82736666
HERC6 TARBP1 0.85854817 IL4R TMEM123 0.82729708
FES JUP 0.85798861 MX1 DNMT1 0.82726519
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JUP ITGA4 0.85787264 CDK5RAP2 MX1 0.82709703
EBI3 HESX1 0.85779146 GAS7 MX2 0.82707384
ALOX5AP HERC6 0.85759431 CAPN2 TARBP1 0.82705644
JUP DNMT1 0.85756532 MX1 ITGA4 0.82704774
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JUP NUP205 0.85735367 CR1 LY6E 0.82694337
CDK5RAP2 HERC6 0.85715653 CD82 HESX1 0.82692308
MAPK14 JUP 0.85712173 FLOT2 MX1 0.82687379
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ICAM1 MX2 0.85704055 CPD CD44 0.82685349
HERC6 CAPN2 0.85668105 TMEM123 TARBP1 0.8268506
MKNK1 HERC6 0.856481 PGD MX2 0.82679261
CD44 TMEM123 0.85639402 FES RIN2 0.82675202
JUP HESX1 0.85633024 HERC6 TLR7 0.82671433
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SOD2 MX2 0.8560983 EHD1 ISG20 0.82667374
NARF JUP 0.85591274 ZDHHC3 CAPN2 0.82663895
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LIMK2 JUP 0.85548075 JAK3 CCL8 0.82660996
HERC6 CD86 0.85539378 NDST2 TARBP1 0.82656357
IRAK3 HERC6 0.855301 EHD1 SORT1 0.82653458
DAAM2 JUP 0.85476754 NFKBIA OAS1 0.82647079
SOCS3 IFIT1 0.85472115 CR1 MX1 0.82637222
JUP TMEM123 0.85458199 MX1 CD86 0.82636062
JUP IL2RB 0.85449501 ALOX5AP RIN2 0.82635192
IL2RB HESX1 0.85441383 LY6E GNLY 0.82634902
DAAM2 HERC6 0.8541326 ZDHHC3 MX1 0.82630843
IL4R HERC6 0.85384267 EHD1 ICAM1 0.82626784
MKNK1 JUP 0.85381948 NDST2 MX2 0.82624465
CDK5RAP2 JUP 0.85324253 SMARCD3 OAS1 0.82622436
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SUCLG2 HESX1 0.8529758 JAK3 NDST2 0.8260417
EHD1 CAPN2 0.8529729 FLOT2 LY6E 0.82600981
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WDFY3 HESX1 0.85283373 ALOX5AP TMEM123 0.82594313
SORL1 JUP 0.85281054 TARBP1 LY86 0.82592863
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FES HERC6 0.85272936 GRB10 NUP205 0.82583875
HDAC4 HERC6 0.85264238 SMARCD3 RIN2 0.82582716
HERC6 NUP205 0.85263948 CPD TLR7 0.82578947
EHD1 LY6E 0.85250902 JAK3 TLR7 0.82577497
HERC6 GNLY 0.85248002 HERC6 LY6E 0.82572858
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ALOX5AP JUP 0.85207123 IFIT1 PTPRO 0.82561551
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PROS1 HERC6 0.85183059 SOD2 OAS2 0.82558942
EHD1 CPD 0.8517784 GAS7 LY6E 0.82558652
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EHD1 HESX1 0.85037226 EHD1 UGCG 0.82485591
DYSF HERC6 0.85033167 PRF1 RIN2 0.82472834
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JUP PRF1 0.84994607 PTPRO HESX1 0.82469935
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JAK3 IFIT1 0.84960106 SMPDL3A MX1 0.82430795
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PADI2 IFIT1 0.84917777 JAK3 SAMD9 0.8241021
ICAM1 TLR7 0.84911109 UGCG IFI44 0.82406441
SMPDL3A JUP 0.84901541 PGD LY6E 0.82403252
EHD1 MX1 0.84891974 MICAL1 DRAP1 0.82400932
ICAM1 OAS2 0.84875158 CPD ZDHHC3 0.82398033
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JUP PTPRO 0.84858632 ST3GAL5 HESX1 0.82389915
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EHD1 GRB10 0.84841817 EHD1 STAT5B 0.82378898
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EHD1 DRAP1 0.848279 CD82 LY6E 0.8237194
SORT1 BLVRA 0.84808475 ENTPD7 IFIT1 0.82364982
CPD IFIT1 0.84805286 EHD1 GZMB 0.82363242
MICAL1 HESX1 0.84804996 BMX OAS1 0.82362952
GAS7 HESX1 0.84801517 NDST2 SUCLG2 0.82360923
DACH1 HERC6 0.84800937 SORT1 LY86 0.82356284
VSIG4 JUP 0.84792529 VNN1 HERC6 0.82355414
UGCG MX1 0.8478876 ZNF281 MX1 0.82351645
SOD2 TMEM123 0.84746141 ACAA1 MX1 0.82345557
NARF HERC6 0.84741792 ZDHHC3 MX2 0.82335989
WDFY3 MX2 0.84741502 CPD CCL8 0.8233106
NFKBIA IFIT1 0.84738313 LY6E NUP205 0.82329321
CPD RABGAP1L 0.84727296 SMPDL3A TMEM123 0.82329321
GRB10 RIN2 0.84723527 EHD1 SMARCD3 0.82321783
NDST2 TMEM123 0.84718018 SOD2 ISG20 0.82320333
CR1 HERC6 0.84715699 CD44 PADI2 0.82315694
HDAC4 JUP 0.84713669 PGD MX1 0.82313665
PGD JUP 0.84693085 ICAM1 RSAD2 0.82307866
ICAM1 BLVRA 0.846725 EHD1 OAS2 0.82300328
SMARCD3 IFIT1 0.84664382 DAAM2 TMEM123 0.82300038
SMARCD3 MX1 0.84659453 BMX SAMD9 0.8229279
EHD1 IFIT1 0.84641478 HERC6 MX1 0.82290181
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ZNF281 HERC6 0.84627851 VSIG4 LY6E 0.82288151
HERC6 GZMB 0.84599729 LY6E CD86 0.82282353
PHTF1 JUP 0.8459538 HERC6 DRAP1 0.82272785
LY6E SUCLG2 0.84589291 SORT1 ISG20 0.82271626
EBI3 IFIT1 0.84576245 ATP9A RIN2 0.82270756
EHD1 TMEM123 0.84574505 CPD OAS1 0.82268726
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ICAM1 NUP205 0.84571606 IRAK3 BLVRA 0.82256839
TMEM123 SUCLG2 0.84568997 TMEM123 DNMT1 0.8225539
HERC6 PTPRO 0.84551891 PHTF1 MX2 0.82247562
IFIT1 SUCLG2 0.84548122 LY6E PRF1 0.82246692
SORT1 DRAP1 0.84546092 MX1 NUP205 0.82245532
SMARCD3 CAPN2 0.84539134 SLC1A3 MX2 0.82245242
EHD1 CD44 0.84534205 EHD1 TLR7 0.82243793
VSIG4 HERC6 0.84533626 MKNK1 MX1 0.82242343
HERC6 PRF1 0.84530146 EBI3 DRAP1 0.82235675
PADI2 MX1 0.8451739 SORL1 EPHB1 0.82229006
CD44 HESX1 0.8451449 SMARCD3 TARBP1 0.82228717
SORT1 TMEM123 0.84511011 GNLY MX2 0.82226977
PADI2 TMEM123 0.84507242 CD44 JAK3 0.82225237
PADI2 LY6E 0.84502024 MKNK1 LY6E 0.82223788
FLOT2 JUP 0.84489847 LIMK2 IFI44 0.82217989
SLC1A3 IFIT1 0.84487237 ZDHHC3 LY86 0.8221683
GNLY HESX1 0.84485498 PADI4 HESX1 0.8221683
MX1 SUCLG2 0.84482599 PRKAR2A MX1 0.8221596
FLOT2 HERC6 0.8447593 MICAL1 CAPN2 0.82210451
NFKBIA LY6E 0.84459984 SORT1 IFIT5 0.82209002
EHD1 TARBP1 0.8444027 GRB10 EBI3 0.82207262
SOCS3 TMEM123 0.84435921 FKBP5 HESX1 0.82206972
JUP IFIT1 0.84434761 UGCG IFI44L 0.82206392
UGCG MX2 0.84432152 GZMB MX2 0.82197984
ALOX5AP HESX1 0.84431862 MICAL1 TARBP1 0.82197695
NFKBIA MX2 0.84420265 ICAM1 PRKAR2A 0.82193056
SMPDL3A RIN2 0.84417655 DAAM2 LY6E 0.82185228
ENTPD7 JUP 0.84411567 CPD VSIG4 0.82178849
BMX IFIT1 0.84402579 CPD GAS7 0.82178559
MKNK1 HESX1 0.84401419 ATP9A ICAM1 0.8217653
PGD HERC6 0.84355611 FES TMEM123 0.8217624
DYSF MX2 0.84353002 JAK3 CD86 0.8217595
PROS1 JUP 0.84331837 EHD1 RIN2 0.82169572
IFI27 FCER1A 0.8431966 NDST2 GRB10 0.82166672
SORL1 MX2 0.84318501 MX1 RIN2 0.82163193
CPD CAPN2 0.84314152 GAS7 NUP205 0.82159714
JUP ST3GAL5 0.84313572 FKBP5 JUP 0.82158555
ALCAM JUP 0.84312122 ICAM1 VSIG4 0.82157105
EBI3 MX1 0.84307194 BMX RIN2 0.82156815
CD82 HERC6 0.84299656 JAK3 OAS1 0.82151596
CPD MX1 0.84297336 IFIT1 EPHB1 0.82141159
JUP CD86 0.84291248 LY6E GZMB 0.82140869
ICAM1 PTPRO 0.84288348 PADI2 OAS2 0.82126373
GRB10 DRAP1 0.84270663 IRAK3 OAS1 0.82123474
FES HESX1 0.84270083 PADI2 OAS1 0.82121444
IFIT1 GNLY 0.84258776 ZNF281 LY6E 0.82111297
EHD1 NDST2 0.84257616 IFIT1 RABGAP1L 0.82111007
LY86 HESX1 0.84257616 LIMK2 ISG20 0.82110717
EHD1 NUP205 0.84246019 IL4R RIN2 0.82104338
GRB10 MX2 0.84230073 ICAM1 IFI44L 0.82104338
ICAM1 IFIT5 0.84219056 EHD1 PADI2 0.82103759
IL4R MX2 0.84213838 TMEM123 GZMB 0.82093901
PRKAR2A TMEM123 0.84195862 SOCS3 IFIT3 0.82092162
PROS1 IFIT1 0.84193543 ZDHHC3 RIN2 0.82089842
EHD1 MX2 0.84193253 CPD MICAL1 0.82086363
TMEM123 LY86 0.84183395 CD44 LY86 0.82080275
MAPK14 IFIT1 0.84181656 JAK3 ICAM2 0.82079405
BCL6 IFIT1 0.84177887 EBI3 NUP205 0.82072737
MICAL1 MX2 0.84172088 SOD2 SAMD9 0.82071577
GAS7 RIN2 0.84170929 PRKAR2A DRAP1 0.82070127
BMX LY6E 0.84148314 LIMK2 IFI44L 0.82068968
WDFY3 TMEM123 0.84123091 CD44 TARBP1 0.82068388
FES MX2 0.84120771 CPD OAS2 0.82066648
ICAM1 SAMD9 0.84120771 EHD1 MICAL1 0.82065488
IFIT1 LY86 0.84119032 JAK3 LY86 0.8206085
ICAM1 RIN2 0.84108595 DACH1 RIN2 0.82055631
BMX MX1 0.84101636 MX1 CAPN2 0.82050992
MX1 LY86 0.84100187 IL1R2 RIN2 0.82044034
IRAK3 IFIT1 0.84096998 EHD1 DAAM2 0.82042874
LY6E FCER1A 0.84073803 JAK3 ST3GAL5 0.82042584
DYSF HESX1 0.84071774 EHD1 OAS1 0.82040845
LIMK2 OAS1 0.84068295 GRB10 SMARCD3 0.82034466
CPD EBI3 0.84064816 SOCS3 IFI44L 0.82030407
CPD LY6E 0.8404974 CR1 ICAM1 0.82029828
ICAM1 OAS1 0.84034953 SORT1 TLR7 0.82028958
ALOX5AP IFIT1 0.84034084 ZNF281 MX2 0.82026638
SMARCD3 TMEM123 0.84027415 EHD1 ALCAM 0.82024899
JAK3 NUP205 0.84026256 ICAM1 IFIT2 0.8202084
IL2RB RIN2 0.84023356 ICAM1 IFIT3 0.8201997
SLC1A3 RIN2 0.8400973 MAPK14 OAS1 0.82016491
UGCG RIN2 0.83986246 ICAM1 IFI44 0.82015041
EHD1 SUCLG2 0.83979868 HDAC4 MX2 0.82013302
SMARCD3 DRAP1 0.83963052 EBI3 OAS1 0.82012432
WDFY3 RIN2 0.83961892 CD82 MX1 0.82009533
UGCG TMEM123 0.83955224 WDFY3 DRAP1 0.82008953
HERC6 HESX1 0.83950875 MAPK14 DRAP1 0.82008953
SOCS3 SAMD9 0.83946526 PROS1 TMEM123 0.82003444
CPD BLVRA 0.83944207 PROS1 RIN2 0.82002285
PRKAR2A HESX1 0.83941887 EHD1 SORL1 0.81997066
GAS7 LY86 0.83936379 BMX DRAP1 0.81996776
JUP LY6E 0.8393261 MX1 PTPRO 0.81992717
ICAM1 CAPN2 0.83924492 LY6E PTPRO 0.81992137
GRB10 IFIT1 0.83917534 SMARCD3 OAS2 0.81985759
DAAM2 HESX1 0.83913475 NDST2 SORL1 0.81985179
EHD1 ICAM2 0.83912605 CPD ICAM2 0.8198141
ICAM1 ICAM2 0.83910575 ICAM1 SORL1 0.8198112
PRF1 HESX1 0.83895499 TMEM123 GNLY 0.8198083
BCL6 MX2 0.83884482 CDK5RAP2 TMEM123 0.81976191
ZDHHC3 TMEM123 0.83874625 SLC1A3 RSAD2 0.81974452
WDFY3 IFIT1 0.83871145 EPHB1 HESX1 0.81973292
CD44 IFIT1 0.83867376 CAPN2 ICAM2 0.81971263
IL4R IFIT1 0.83864767 FES BLVRA 0.81970393
ENTPD7 HERC6 0.83862158 NFKBIA RIN2 0.81960825
PHTF1 IFIT1 0.83861578 BCL6 RIN2 0.81957926
HERC6 TMEM123 0.83858099 SORT1 IFI44 0.81953577
EHD1 LY86 0.83855489 EBI3 PTPRO 0.81953287
IFIT1 TARBP1 0.8385462 DNMT1 RABGAP1L 0.81952707
ICAM1 TARBP1 0.83850851 IFIT1 ST3GAL5 0.81947779
HDAC4 HESX1 0.83845922 CD44 MICAL1 0.8194198
UGCG LY6E 0.83841283 JUP OAS2 0.81940241
IRAK3 MX2 0.83836354 PADI2 PTPRO 0.81937921
SLC1A3 MX1 0.83830266 SMPDL3A BLVRA 0.81937051
EHD1 GAS7 0.83826497 MICAL1 NUP205 0.81936761
CPD NDST2 0.83822438 CD44 ZDHHC3 0.81934152
CDK5RAP2 HESX1 0.8381519 GAS7 EBI3 0.81932992
CPD NUP205 0.838149 PROS1 RABGAP1L 0.81932123
ITGA4 HESX1 0.83811711 IFIT1 TLR7 0.81930963
ALOX5AP LY6E 0.83791996 NDST2 OAS2 0.81927774
JUP MX1 0.83789096 CPD IFIT5 0.81923425
MAPK14 TMEM123 0.83782428 CD44 OAS2 0.81922265
CPD PTPRO 0.83773151 UGCG IFIT5 0.81919366
CPD DRAP1 0.83771991 SLC1A3 OAS1 0.81910668
MX1 FCER1A 0.83765612 SMARCD3 NUP205 0.8190168
LY6E LY86 0.83756915 DAAM2 MX1 0.81897332
MKNK1 RIN2 0.83756045 SOD2 IFIT5 0.81896172
CD44 CAPN2 0.83754595 GRB10 CCL8 0.81895882
IL4R HESX1 0.83748507 IFI44L FCER1A 0.81893562
NUP205 HESX1 0.83747057 EBI3 GZMB 0.81893562
EHD1 ZDHHC3 0.83743868 IL2RB SAMD9 0.81889214
NDST2 CAPN2 0.83720384 PGD RIN2 0.81886894
DYSF IFIT1 0.83718934 IFIT1 TMEM123 0.81883995
GRB10 LY6E 0.83716905 NDST2 ICAM2 0.81877037
GNLY RIN2 0.83712556 EBI3 RIN2 0.81870079
TMEM123 CAPN2 0.83709077 TMEM123 CD86 0.8186341
BCL6 MX1 0.83700379 CD44 VSIG4 0.81861961
EHD1 JAK3 0.8369603 BMX OAS2 0.81859351
CR1 HESX1 0.83694001 SORT1 IFI44L 0.81858192
IFIT1 IL2RB 0.83682404 JAK3 ACAA1 0.81857902
SMARCD3 MX2 0.83680664 VNN1 IFIT1 0.81848044
ENTPD7 HESX1 0.83675736 OAS2 FCER1A 0.81847754
SORL1 IFIT1 0.83675156 IRAK3 RSAD2 0.81845145
ACAA1 CAPN2 0.83674866 EHD1 ZNF281 0.81837317
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EHD1 ACAA1 0.83668487 EBI3 TLR7 0.81834998
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EHD1 DNMT1 0.83663849 NARF MX1 0.81830359
MX1 TARBP1 0.8365921 ICAM1 SUCLG2 0.81829199
ACAA1 TMEM123 0.8365776 SORT1 PTPRO 0.81819921
SOCS3 OAS1 0.8365718 EBI3 ISG20 0.81818472
IFIT1 GZMB 0.83646163 OAS2 LY86 0.81816732
STAT5B MX2 0.83644424 GRB10 SAMD9 0.81816442
NDST2 NUP205 0.83644134 NDST2 ICAM1 0.81807455
HDAC4 IFIT1 0.83638335 ACAA1 DRAP1 0.81807455
IFIT1 DNMT1 0.83625868 CA4 IFIT1 0.81795278
GAS7 TMEM123 0.83622389 CPD PRKAR2A 0.81794118
IFIT1 FCER1A 0.83615431 ACAA1 ICAM2 0.81792958
ALOX5AP MX1 0.83607603 ZDHHC3 JAK3 0.81792668
MAPK14 LY6E 0.83600935 OAS2 SUCLG2 0.81791219
ICAM2 HESX1 0.83596296 SOD2 CAPN2 0.8178745
LIMK2 OAS2 0.83584119 SOD2 TLR7 0.8178658
IRAK3 MX1 0.83573392 ATP9A MX2 0.8178542
LY6E TARBP1 0.83570782 STAT5B CAPN2 0.81779332
VSIG4 HESX1 0.83568173 NDST2 BLVRA 0.81778752
IL4R MX1 0.83566434 SOCS3 ISG20 0.81773823
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SMARCD3 PTPRO 0.83564984 EBI3 CAPN2 0.81770344
HERC6 RABGAP1L 0.83554837 DACH1 MX1 0.81769474
DYSF JUP 0.83553677 ZDHHC3 BLVRA 0.81764546
EHD1 EBI3 0.83553677 VNN1 JUP 0.81755268
IFIT1 PRF1 0.83551937 PRF1 MX2 0.81755268
JUP DRAP1 0.83538601 VSIG4 MX1 0.81752949
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NDST2 IFIT1 0.83530773 GAS7 ICAM1 0.81741062
NDST2 MX1 0.83521495 IRAK3 IFI44 0.81731784
CD44 ICAM1 0.83521205 EHD1 PROS1 0.81730624
NDST2 DRAP1 0.83517146 CD44 EBI3 0.81730624
PADI4 HERC6 0.83500041 VNN1 HESX1 0.81730044
HERC6 EPHB1 0.83499461 UGCG DRAP1 0.81729465
CPD ICAM1 0.83496272 PADI2 EBI3 0.81728305
PHTF1 MX1 0.83493952 CPD ATP9A 0.81726275
ALCAM HERC6 0.83485544 SMARCD3 ISG20 0.81720477
STAT5B HESX1 0.83466409 SLC1A3 IFI44 0.81715258
SUCLG2 DRAP1 0.8346235 RABGAP1L HESX1 0.81714099
CPD LY86 0.83454812 PADI2 ISG20 0.81713229
MAPK14 MX1 0.83446694 GRB10 PTPRO 0.81712359
JUP FCER1A 0.83443215 ALCAM IFIT1 0.81711779
CPD SUCLG2 0.83436257 DAAM2 RIN2 0.8171004
CR1 IFIT1 0.8342466 SLC1A3 OAS2 0.8170975
BMX MX2 0.83420311 LY6E EPHB1 0.817083
LIMK2 TMEM123 0.83413933 GAS7 TARBP1 0.81702212
FLOT2 MX2 0.83411033 EHD1 WDFY3 0.81701342
CD44 MX1 0.83406105 SOCS3 IFIT2 0.81699022
JUP BLVRA 0.83405815 UGCG ISG20 0.81692064
SOCS3 BLVRA 0.83401466 GAS7 PTPRO 0.81685686
PROS1 HESX1 0.83395667 GAS7 CD86 0.81684526
PHTF1 LY6E 0.83392768 TMEM123 PRF1 0.81681627
CD44 LY6E 0.83391898 EHD1 SOCS3 0.81674379
MKNK1 MX2 0.83391898 ALCAM TMEM123 0.8166945
STAT5B IFIT1 0.83391318 GRB10 EPHB1 0.8166945
SOCS3 DRAP1 0.83390739 EHD1 SOD2 0.81667131
MICAL1 IFIT1 0.83388709 TMEM123 IL2RB 0.81667131
ICAM1 ST3GAL5 0.8338581 NDST2 GAS7 0.81663362
DACH1 HESX1 0.83381751 UGCG RABGAP1L 0.81657563
ZDHHC3 DRAP1 0.83378272 VNN1 IFI27 0.81656693
CD44 NUP205 0.83373053 OAS1 IL2RB 0.81654084
TARBP1 RIN2 0.83357687 SLC1A3 SAMD9 0.81650605
EHD1 PTPRO 0.83350149 MICAL1 RIN2 0.81649735
ZNF281 IFIT1 0.83340871 GAS7 ICAM2 0.81646256
MICAL1 TMEM123 0.83340871 PADI2 NUP205 0.81645676
DYSF RIN2 0.83336523 PRKAR2A MX2 0.81643647
GAS7 IFIT1 0.83335363 CAPN2 SUCLG2 0.81643647
GRB10 MX1 0.83328695 PADI4 LY6E 0.81639588
EBI3 TMEM123 0.83325215 JAK3 GRB10 0.81636109
GRB10 ICAM1 0.83323476 SORT1 NUP205 0.81632919
CDK5RAP2 IFIT1 0.83321736 SORT1 IFIT3 0.8163089
FLOT2 IFIT1 0.83319127 NARF MX2 0.8162973
ZDHHC3 IFIT1 0.83317097 IRAK3 SAMD9 0.8162973
JUP TLR7 0.83311299 ZDHHC3 SMARCD3 0.8162857
MAPK14 RIN2 0.8330724 CPD ISG20 0.81626541
SMPDL3A IFIT1 0.8330579 PADI4 MX1 0.81626541
CD44 SUCLG2 0.83304341 NARF LY6E 0.81625091
NDST2 LY6E 0.83298542 NFKBIA RSAD2 0.81625091
CD44 RIN2 0.83297093 JAK3 EPHB1 0.81619003
UGCG OAS1 0.83295063 PHTF1 SAMD9 0.81615814
FES MX1 0.83292744 VSIG4 TMEM123 0.81614654
BCL6 LY6E 0.83290424 CR1 EBI3 0.81611175
MKNK1 IFIT1 0.83289265 UGCG IFIT3 0.81605376
EHD1 VSIG4 0.83288395 SORL1 RABGAP1L 0.81605376
IL1R2 HERC6 0.83286365 IFIT1 BLVRA 0.81602767
PGD HESX1 0.83284046 UGCG ICAM1 0.81601317
ICAM1 CCL8 0.83283466 JAK3 SMARCD3 0.81601027
CD86 HESX1 0.83279407 ACAA1 TARBP1 0.81600448
HERC6 ST3GAL5 0.83275058 NFKBIA IFI44L 0.81597548
ATP9A IFIT1 0.83274478 STAT5B ICAM1 0.81596389
SORT1 OAS1 0.83272739 ICAM1 DNMT1 0.8159291
STAT5B EBI3 0.83263461 WDFY3 SAMD9 0.81587111
LIMK2 SAMD9 0.83263171 SORT1 RABGAP1L 0.81586531
SMARCD3 CD86 0.83262881 DYSF OAS1 0.81586241
PADI4 JUP 0.83259402 VSIG4 RIN2 0.81586241
HERC6 RIN2 0.83256793 EHD1 DACH1 0.81585951
PROS1 MX1 0.83254474 HERC6 ISG20 0.81585661
ICAM1 EPHB1 0.83246935 EBI3 IFI44L 0.81583052
SUCLG2 MX2 0.83242297 PRKAR2A NUP205 0.81574934
DYSF MX1 0.83238528 CD44 SORT1 0.81572325
ACAA1 IFIT1 0.83236208 EHD1 PRF1 0.81571745
BCL6 HESX1 0.83214754 CPD ITGA4 0.81566816
NUP205 LY86 0.83204896 NFKBIA ISG20 0.81564787
MICAL1 MX1 0.83185761 JAK3 GAS7 0.81564207
FES LY6E 0.83181412 ZNF281 RIN2 0.81562177
IFIT1 NUP205 0.83178513 ACAA1 NUP205 0.81558698
WDFY3 LY6E 0.83174454 CD44 ACAA1 0.81558698
TARBP1 MX2 0.83171555 LIMK2 BLVRA 0.81556959
JAK3 RIN2 0.83165176 SOD2 VSIG4 0.815529
IRAK3 LY6E 0.83164597 GAS7 EPHB1 0.8155116
FKBP5 HERC6 0.83162857 LY6E TMEM123 0.81549421
IFIT1 ICAM2 0.83161697 MX1 RABGAP1L 0.81544782
STAT5B TMEM123 0.83153579 NUP205 MX2 0.81542752
DNMT1 MX2 0.83148651 CA4 HERC6 0.81536664
NUP205 CAPN2 0.83148361 PHTF1 OAS1 0.81535214
MICAL1 LY6E 0.83135024 TARBP1 OAS1 0.81533475
SOCS3 OAS2 0.83122267 ATP9A CAPN2 0.81532605
IFIT1 CD86 0.83121978 PADI2 TLR7 0.81523907
LIMK2 RIN2 0.83121688 MAPK14 BLVRA 0.81518109
ATP9A TMEM123 0.83119948 ICAM1 PROS1 0.81516659
CD44 NDST2 0.83117919 NUP205 SUCLG2 0.8151231
JUP RIN2 0.83116759 PADI2 CCL8 0.8151144
CD44 MX2 0.83104292 CD82 TMEM123 0.81505352
EHD1 PRKAR2A 0.83097044 SLC1A3 TMEM123 0.81496944
PADI2 DRAP1 0.83083997 ALOX5AP OAS1 0.81495784
SORL1 TMEM123 0.83078489 STAT5B LY86 0.81493465
DYSF LY6E 0.83077329 JAK3 ATP9A 0.81489986
LY6E IL2RB 0.83075589 SUCLG2 SAMD9 0.81489696
LIMK2 IFIT5 0.8307385 SOD2 IFIT3 0.81488246
PADI2 SAMD9 0.81485927 TMEM123 ST3GAL5 0.80412912
GAS7 SUCLG2 0.81483898 SMARCD3 IFIT5 0.80412042
SORL1 LY86 0.81483028 SLC1A3 CCL8 0.80411173
IRAK3 IFI44L 0.81482738 IFIT3 GNLY 0.80408273
NFKBIA DRAP1 0.81478679 ATP9A ICAM2 0.80407114
DNMT1 LY86 0.81476939 VSIG4 MX2 0.80404214
STAT5B RIN2 0.81469111 MICAL1 EBI3 0.80402765
ICAM1 DACH1 0.81463023 CR1 RSAD2 0.80401025
CPD PADI2 0.81460414 JUP CCL8 0.80401025
STAT5B TARBP1 0.81456934 OAS2 ITGA4 0.80399865
EHD1 CR1 0.81452296 NDST2 PROS1 0.80395807
RSAD2 FCER1A 0.81450266 PADI2 IFIT3 0.80392617
CD44 CD86 0.81448527 IL4R IFI44L 0.80391458
CD44 GAS7 0.81440119 TMEM123 RABGAP1L 0.80389718
EBI3 RSAD2 0.8143403 SMPDL3A RSAD2 0.80385949
MICAL1 LY86 0.81429971 MKNK1 DRAP1 0.80384499
IL1R2 LY6E 0.81427942 WDFY3 NUP205 0.8038392
MX2 ITGA4 0.81425043 IL4R IFI44 0.8038276
SUCLG2 ISG20 0.81421853 HDAC4 RSAD2 0.80379571
SOCS3 EPHB1 0.81421564 GRB10 IFI44L 0.80378991
ZDHHC3 NUP205 0.81420114 JAK3 IFIT3 0.80377831
DAAM2 MX2 0.81416635 CAPN2 PTPRO 0.80376671
NFKBIA IFI44 0.81412866 BCL6 IFIT3 0.80374932
SORT1 ICAM1 0.81411706 JAK3 CR1 0.80372323
MX1 EPHB1 0.81407937 SORL1 OAS2 0.80371163
SOD2 IFIT2 0.81406777 PRKAR2A OAS2 0.80368554
SOD2 DRAP1 0.81400689 GRB10 SORL1 0.80365364
RSAD2 GNLY 0.81399819 PGD BLVRA 0.80365364
FKBP5 MX1 0.81399239 TARBP1 ISG20 0.80363915
CD82 MX2 0.81398369 GNLY PTPRO 0.80362755
TARBP1 OAS2 0.8139605 MAPK14 IFIT3 0.80358406
EHD1 GNLY 0.81392861 SORL1 TARBP1 0.80356956
GRB10 SOD2 0.81390831 JUP IFIT5 0.80356377
WDFY3 OAS2 0.81388512 ICAM2 RIN2 0.80356377
ENTPD7 MX1 0.81387062 ACAA1 EBI3 0.80355217
ACAA1 PTPRO 0.81385613 SMARCD3 IFIT3 0.80352898
NDST2 ACAA1 0.81384743 IFIT1 CCL8 0.80352608
SMARCD3 ST3GAL5 0.81384453 BCL6 RSAD2 0.80349418
SUCLG2 OAS1 0.81383003 PADI2 ST3GAL5 0.80349128
EHD1 IL4R 0.81382134 FKBP5 MX2 0.80348549
PADI2 EPHB1 0.81381844 JAK3 IL4R 0.80347389
IRAK3 OAS2 0.81373726 NDST2 EBI3 0.80347389
JAK3 SUCLG2 0.81369957 IFI44L GZMB 0.80346519
CPD RSAD2 0.81366478 ICAM1 NARF 0.80345359
GRB10 RABGAP1L 0.81365898 NDST2 PRKAR2A 0.8034391
CD44 TLR7 0.81364158 PHTF1 IFIT5 0.80340141
IL2RB IFI27 0.81362129 PADI2 ICAM2 0.80338401
IFIT1 IFI27 0.81361839 CPD PRF1 0.80336082
SOCS3 RABGAP1L 0.81360099 CPD UGCG 0.80333472
FLOT2 RIN2 0.8135807 ACAA1 OAS2 0.80332603
OAS1 FCER1A 0.813572 ATP9A OAS2 0.80328254
GRB10 OAS2 0.8135633 TLR7 IL2RB 0.80324775
SORT1 IFIT2 0.81351112 UGCG SUCLG2 0.80324195
ALPL IFIT1 0.81351112 MICAL1 TLR7 0.80323325
NDST2 SOD2 0.81349662 CPD DACH1 0.80321296
STAT5B EPHB1 0.81348502 GRB10 IFI44 0.80318106
LIMK2 DRAP1 0.81347632 CD44 EPHB1 0.80318106
NFKBIA IFIT3 0.81345313 ATP9A OAS1 0.80317527
CDK5RAP2 MX2 0.81339515 DAAM2 IFI27 0.80317237
GRB10 OAS1 0.81337195 CPD GNLY 0.80317237
ALCAM LY6E 0.81326758 EHD1 IFIT5 0.80316947
ACAA1 CD86 0.81323279 PADI4 TMEM123 0.80316947
BCL6 OAS1 0.81322989 WDFY3 EPHB1 0.80316077
PGD TMEM123 0.81320379 CPD FCER1A 0.80315787
OAS1 GNLY 0.8131632 MX1 BLVRA 0.80313178
CPD GZMB 0.81314001 NARF CAPN2 0.80310278
IFIT1 DRAP1 0.81314001 CA4 RIN2 0.80309989
SLC1A3 IFI44L 0.81303854 SORT1 PADI2 0.80308829
VNN1 LY6E 0.81296606 IL4R RSAD2 0.8030535
CD44 BLVRA 0.81294286 CPD ALCAM 0.80299261
ICAM1 PRF1 0.81291387 CAPN2 LY86 0.80298681
ICAM2 SUCLG2 0.81285588 ATP9A SAMD9 0.80297812
CAPN2 DRAP1 0.81285298 SMPDL3A IFI44L 0.80297232
ZNF281 EBI3 0.81285009 EBI3 PRF1 0.80292593
CAPN2 DNMT1 0.81282399 IRAK3 IFIT5 0.80292013
TLR7 HESX1 0.8127979 FCER1A CCL8 0.80291433
ACAA1 RIN2 0.8127892 NDST2 CR1 0.80290274
TMEM123 PTPRO 0.8127805 MAPK14 TLR7 0.80289404
PHTF1 OAS2 0.8127776 IFI44 LY86 0.80288244
ICAM1 ALCAM 0.81276311 NDST2 MICAL1 0.80286215
SLC1A3 BLVRA 0.81267323 JUP IFI44 0.80285925
MAPK14 OAS2 0.81266453 DACH1 SUCLG2 0.80285055
DACH1 MX2 0.81265873 SMPDL3A OAS2 0.80283895
SMPDL3A MX2 0.81265004 SLC1A3 IFIT3 0.80282736
IL4R OAS2 0.81260655 FES CAPN2 0.80278097
SORT1 EPHB1 0.81258915 NDST2 UGCG 0.80276937
WDFY3 OAS1 0.81258625 SUCLG2 LY86 0.80275777
ZDHHC3 EBI3 0.81258625 PADI2 ATP9A 0.80273168
JAK3 PROS1 0.81257466 GRB10 PRKAR2A 0.80269399
EHD1 RABGAP1L 0.81251377 SLC1A3 IFIT5 0.80269109
GRB10 TARBP1 0.81250797 TLR7 PRF1 0.80269109
NFKBIA SAMD9 0.81245579 GAS7 MICAL1 0.80267949
SOD2 RSAD2 0.81243839 PRF1 IFI44 0.8026331
EHD1 IRAK3 0.8124094 UGCG GZMB 0.80262441
NDST2 ZNF281 0.812392 JAK3 GZMB 0.80258962
SMARCD3 ICAM2 0.8123862 IFIT1 MX2 0.80256352
SORT1 IFI27 0.81236591 PRF1 SAMD9 0.80255772
DNMT1 DRAP1 0.81236011 DYSF IFI44 0.80255482
LIMK2 CCL8 0.81233982 BCL6 IFI44 0.80253453
CD44 OAS1 0.81233112 CPD IL4R 0.80250844
PROS1 MX2 0.81229633 SMARCD3 IFI44 0.80246495
EHD1 NFKBIA 0.81225864 CD44 ISG20 0.80246495
NDST2 SAMD9 0.81224994 MAPK14 EBI3 0.80245625
VSIG4 CAPN2 0.81222385 ISG20 FCER1A 0.80244465
CPD ST3GAL5 0.81220355 GAS7 OAS2 0.80244175
IFIT1 LY6E 0.81218905 DYSF CCL8 0.80243596
ENTPD7 RIN2 0.81216586 ZDHHC3 MICAL1 0.80240986
ATP9A NUP205 0.81212237 IL4R NUP205 0.80238667
PADI2 TARBP1 0.81210208 HDAC4 IFI44L 0.80238087
JUP SAMD9 0.81204699 PROS1 EBI3 0.80233158
JAK3 PADI2 0.8120296 PROS1 TLR7 0.80230549
SOCS3 CAPN2 0.8120267 ALOX5AP ISG20 0.80229389
RSAD2 IL2RB 0.8120209 PRF1 LY86 0.8022765
EHD1 SAMD9 0.81198611 CR1 IFI44L 0.8022562
GRB10 SUCLG2 0.81193682 HDAC4 TLR7 0.8022475
JAK3 STAT5B 0.81191363 OAS1 LY86 0.80223881
EHD1 NARF 0.81184114 CD44 IFI44L 0.80221271
PRKAR2A CAPN2 0.81183824 BMX IFIT2 0.80220401
TARBP1 SUCLG2 0.81182375 CD44 ALOX5AP 0.80218952
SMARCD3 EPHB1 0.81176866 ZDHHC3 TARBP1 0.80218372
EBI3 ICAM2 0.81175996 ALOX5AP EPHB1 0.80215183
SUCLG2 RIN2 0.81173097 SOD2 CCL8 0.80214893
DNMT1 SAMD9 0.81171068 IRAK3 ISG20 0.80208804
GAS7 SMARCD3 0.81166139 PRF1 IFI27 0.80208515
BMX BLVRA 0.81165269 CPD SOCS3 0.80207645
GNLY SAMD9 0.8116411 SORL1 FCER1A 0.80207355
JAK3 ICAM1 0.81159761 CDK5RAP2 IFI44L 0.80204456
HERC6 MX2 0.81157151 HDAC4 BLVRA 0.80203586
IL4R OAS1 0.81154542 JUP IFIT3 0.80202716
SOD2 LY86 0.81154542 CD44 RSAD2 0.80201556
EBI3 BLVRA 0.81149033 MAPK14 PTPRO 0.80200976
JAK3 IFIT5 0.81148743 EHD1 IFI44 0.80200687
UGCG BLVRA 0.81145554 SORT1 ZNF281 0.80199817
CPD SORT1 0.81139176 DNMT1 EPHB1 0.80199237
PADI2 RABGAP1L 0.81135987 CD44 IFI44 0.80196048
BMX RSAD2 0.81135987 WDFY3 RSAD2 0.80194888
PROS1 RSAD2 0.81135987 NUP205 BLVRA 0.80194888
UGCG IFIT2 0.81133377 ALOX5AP CCL8 0.80193148
DYSF OAS2 0.81131058 SORT1 PRKAR2A 0.80192859
CPD PROS1 0.81128159 SMARCD3 STAT5B 0.80192859
CA4 JUP 0.8112468 HERC6 CCL8 0.80191989
ENTPD7 LY6E 0.8112352 JAK3 IRAK3 0.80191119
FKBP5 LY6E 0.8112178 ZDHHC3 STAT5B 0.8018706
EBI3 IFI44 0.81121201 EHD1 ENTPD7 0.8018677
JAK3 EBI3 0.81119751 SORT1 STAT5B 0.8018677
SOD2 TARBP1 0.81118301 IFIT3 FCER1A 0.801859
IRAK3 ICAM1 0.81116272 TARBP1 CCL8 0.8018561
FES OAS1 0.81116272 PROS1 IFI44 0.80183871
TMEM123 MX1 0.81113373 BCL6 EPHB1 0.80183291
SORT1 CD86 0.81110473 IL4R BLVRA 0.80177492
IL1R2 MX1 0.81107284 WDFY3 ISG20 0.80177203
IL1R2 MX2 0.81106414 PHTF1 BLVRA 0.80173434
ICAM1 RABGAP1L 0.81102645 GAS7 PROS1 0.80172274
GRB10 ACAA1 0.81101196 CD44 NARF 0.80171984
GAS7 GRB10 0.81100326 ZDHHC3 OAS1 0.80170824
DYSF RSAD2 0.81097717 SLC1A3 IFI27 0.80170534
GZMB LY86 0.81096557 STAT5B OAS2 0.80166765
ZDHHC3 SUCLG2 0.81093948 GZMB BLVRA 0.80166185
JAK3 MICAL1 0.81093948 GRB10 PROS1 0.80165606
ICAM2 MX2 0.81089599 CD44 PRKAR2A 0.80163576
MAPK14 SAMD9 0.81087279 NDST2 IFI44L 0.80162126
RIN2 FCER1A 0.8108467 VNN1 IFI44L 0.80160097
ATP9A BLVRA 0.810838 MICAL1 EPHB1 0.80159807
ICAM1 DAAM2 0.81081481 HDAC4 IFI44 0.80158357
BMX IFIT5 0.81079161 OAS2 CD86 0.80156908
WDFY3 BLVRA 0.81078581 ALOX5AP GZMB 0.80156328
PADI2 LY86 0.81055967 ALOX5AP IFIT3 0.80155748
GZMB PTPRO 0.81052198 PRKAR2A ICAM2 0.80154009
EBI3 TARBP1 0.81050749 NARF TARBP1 0.8014821
NDST2 ISG20 0.81049009 DAAM2 DRAP1 0.8014705
CA4 HESX1 0.81048719 ACAA1 ST3GAL5 0.8014676
GNLY IFI44 0.8104466 BMX CAPN2 0.80141252
TARBP1 RSAD2 0.8104379 MICAL1 OAS1 0.80140672
ACAA1 SUCLG2 0.81040601 ALOX5AP CAPN2 0.80133424
BMX ISG20 0.81037122 PGD OAS2 0.80132844
VNN1 MX1 0.81031903 PHTF1 TLR7 0.80131684
DYSF TMEM123 0.81026105 NFKBIA GZMB 0.80130525
GRB10 PADI2 0.81022626 ICAM2 DRAP1 0.80129945
HDAC4 OAS1 0.81018567 BMX EPHB1 0.80127915
BMX IFI44L 0.81010159 PROS1 IFIT3 0.80126755
OAS2 GNLY 0.81008419 VNN1 RSAD2 0.80125886
IRAK3 CCL8 0.8100755 NFKBIA BLVRA 0.80124726
BMX IFI27 0.8100755 SORT1 VSIG4 0.80122697
ICAM1 ZNF281 0.8100697 RSAD2 CD86 0.80120667
CDK5RAP2 OAS2 0.8100523 WDFY3 TLR7 0.80118928
DNMT1 BLVRA 0.81002621 BCL6 IFIT2 0.80118638
BCL6 OAS2 0.81000302 OAS1 ITGA4 0.80118348
PRKAR2A EBI3 0.80999142 ISG20 HESX1 0.80113709
BMX CCL8 0.80996532 CA4 EBI3 0.80112259
VSIG4 LY86 0.80996532 TMEM123 RIN2 0.80111389
DACH1 DRAP1 0.80994503 EHD1 SMPDL3A 0.8010994
JAK3 SORT1 0.80994213 TARBP1 IFI44 0.8010994
EHD1 RSAD2 0.80990734 IFIT3 IL2RB 0.8010965
IRAK3 CAPN2 0.80990444 ALOX5AP IFI44L 0.8010849
IL2RB CCL8 0.80990154 BMX PTPRO 0.8010849
NDST2 TLR7 0.80988415 CDK5RAP2 BLVRA 0.801082
ZDHHC3 NDST2 0.80985805 SMPDL3A IFI44 0.8010762
ALOX5AP OAS2 0.80984646 SMPDL3A SAMD9 0.80106171
EHD1 HDAC4 0.80984646 IL1R2 OAS1 0.80104141
ALCAM RIN2 0.80984356 SOD2 ST3GAL5 0.80104141
EBI3 IFIT3 0.80981746 CR1 PTPRO 0.80103851
ZDHHC3 GAS7 0.80981746 HDAC4 CAPN2 0.80102402
ISG20 LY86 0.80980877 TARBP1 IFI27 0.80099792
IFI44L LY86 0.80979137 ZDHHC3 RABGAP1L 0.80099213
CPD NARF 0.80971309 ISG20 IL2RB 0.80099213
SORT1 EBI3 0.80970149 LY6E MX1 0.80098343
OAS1 PRF1 0.80969859 GAS7 CCL8 0.80097473
TLR7 GNLY 0.80965221 TMEM123 DRAP1 0.80092834
PADI4 EBI3 0.80964641 TMEM123 ITGA4 0.80091964
UGCG EBI3 0.80960292 ATP9A ACAA1 0.80089645
OAS2 IL2RB 0.80954783 ALPL LY6E 0.80087905
GRB10 ISG20 0.80953913 GRB10 ZNF281 0.80087326
BMX IFIT3 0.80953623 STAT5B TLR7 0.80087326
SMARCD3 SUCLG2 0.80953044 GRB10 GZMB 0.80084136
GRB10 ICAM2 0.80951304 HERC6 OAS1 0.80080947
JUP OAS1 0.80949854 ATP9A RABGAP1L 0.80076888
SMPDL3A OAS1 0.80949854 GAS7 PRKAR2A 0.80076308
NDST2 OAS1 0.80947535 IFI44L RIN2 0.80075729
JAK3 UGCG 0.80945795 NFKBIA NUP205 0.80075729
NDST2 LY86 0.80945216 SORT1 ACAA1 0.80074569
SOCS3 PTPRO 0.80937098 MKNK1 OAS2 0.80073119
ICAM1 PADI4 0.80933039 IFI27 HESX1 0.80073119
LIMK2 EPHB1 0.80933039 WDFY3 TARBP1 0.8007196
STAT5B NUP205 0.80931879 ZNF281 EPHB1 0.8006935
NFKBIA CAPN2 0.80931299 BCL6 SAMD9 0.80067611
PRKAR2A SUCLG2 0.8093014 FLOT2 BLVRA 0.80064711
NUP205 PTPRO 0.8093014 SORT1 NDST2 0.80062972
IRAK3 DRAP1 0.8092927 PADI2 IFI44 0.80062682
STAT5B DRAP1 0.80926081 FKBP5 RIN2 0.80053984
GAS7 SOD2 0.80923181 RSAD2 HESX1 0.80052824
NUP205 RABGAP1L 0.80919992 SUCLG2 IFI44 0.80047026
CR1 OAS1 0.80916803 IL4R EPHB1 0.80047026
IL4R EBI3 0.80914484 ZDHHC3 PADI2 0.80045866
LY6E ST3GAL5 0.80911874 IL1R2 IFI44L 0.80044707
PRKAR2A RIN2 0.80907815 ACAA1 OAS1 0.80041807
LIMK2 TLR7 0.80906656 IL4R SUCLG2 0.80040358
CD44 ICAM2 0.80906076 SORT1 GRB10 0.80039778
GAS7 ACAA1 0.80905496 GRB10 IFIT5 0.80038618
MAPK14 RSAD2 0.80904336 DNMT1 PTPRO 0.80036299
NARF EBI3 0.80903466 DRAP1 HESX1 0.80035719
ATP9A EBI3 0.80901437 VNN1 TMEM123 0.80035429
SORL1 NUP205 0.80897668 NFKBIA TLR7 0.80034269
CDK5RAP2 OAS1 0.80894189 IL1R2 IFI44 0.8003253
CD44 PROS1 0.80893609 DACH1 BLVRA 0.8003021
NDST2 PTPRO 0.80893319 HERC6 RSAD2 0.80025571
UGCG IFI27 0.80891869 SORT1 SOD2 0.80025282
ALOX5AP DRAP1 0.8088839 SMARCD3 GZMB 0.80023542
FES OAS2 0.808881 SMARCD3 DACH1 0.80023542
ZDHHC3 PTPRO 0.80879982 HDAC4 TARBP1 0.80022672
GRB10 STAT5B 0.80878823 SMARCD3 ICAM1 0.80019483
NARF TMEM123 0.80871864 IL2RB IFIT5 0.80018323
EBI3 MX2 0.80868675 DAAM2 OAS2 0.80016874
PROS1 OAS1 0.80865776 NDST2 RSAD2 0.80016294
CR1 OAS2 0.80857948 TARBP1 IFIT3 0.80012815
TARBP1 PTPRO 0.80856788 IFI44L ITGA4 0.80011945
MICAL1 ICAM2 0.80855629 STAT5B RABGAP1L 0.80011655
ICAM1 GNLY 0.80852729 CD44 ST3GAL5 0.80008466
LY6E TLR7 0.8084867 GAS7 RABGAP1L 0.80008176
NFKBIA IFIT5 0.8084838 VSIG4 SUCLG2 0.80007886
EHD1 IL2RB 0.80846641 IL1R2 TMEM123 0.80005856
GNLY IFI27 0.80844901 MAPK14 CAPN2 0.80004697
BMX TLR7 0.80839393 SMPDL3A IFI27 0.80002087
IFI44L GNLY 0.80833014 PRF1 PTPRO 0.80001798
WDFY3 CAPN2 0.80831855 ZDHHC3 SAMD9 0.80001508
SOCS3 TLR7 0.80828666 FLOT2 OAS1 0.80566863
HERC6 OAS2 0.80826056 SMARCD3 RSAD2 0.80562224
EHD1 PHTF1 0.80825766 ALCAM MX1 0.80560194
FES LY86 0.80825766 GRB10 TLR7 0.80559904
GRB10 RSAD2 0.80825186 SMARCD3 EBI3 0.80557585
SORT1 SMARCD3 0.80824027 HDAC4 SAMD9 0.80557295
JAK3 PRKAR2A 0.80823157 RSAD2 PRF1 0.80556135
CD44 ATP9A 0.80823157 PHTF1 RSAD2 0.80554686
JUP RSAD2 0.80818228 GRB10 IFI27 0.80553236
WDFY3 CCL8 0.80815909 PHTF1 IFI44 0.80551207
SOD2 RABGAP1L 0.80815329 OAS1 DNMT1 0.80547728
DRAP1 IL2RB 0.8081301 DYSF BLVRA 0.80541929
IL2RB BLVRA 0.8081185 EBI3 IFI27 0.80540189
VSIG4 PTPRO 0.8081011 IRAK3 IFIT2 0.80537
DRAP1 LY86 0.80804022 NDST2 CD86 0.80532362
FLOT2 TMEM123 0.80798803 ZDHHC3 OAS2 0.80531782
SOD2 IFI44L 0.80794744 ALPL HERC6 0.80530912
MX1 ST3GAL5 0.80793295 SUCLG2 TLR7 0.80530622
MICAL1 PTPRO 0.80791555 JAK3 RSAD2 0.80530332
CPD IFIT3 0.80789815 ICAM1 EBI3 0.80529462
FES DRAP1 0.80788946 EHD1 BMX 0.80526563
GAS7 PADI2 0.80785177 CD44 DNMT1 0.80526273
UGCG CAPN2 0.80784017 JAK3 PADI4 0.80523954
JUP IFI44L 0.80784017 MKNK1 BLVRA 0.80521634
CD44 SAMD9 0.80783437 MAPK14 IFI44L 0.80508588
SOD2 NUP205 0.80782857 EBI3 IFIT5 0.80505108
SMARCD3 SAMD9 0.80780538 ATP9A LY86 0.80502789
IRAK3 IFIT3 0.80777639 ZNF281 SUCLG2 0.80501339
OAS2 HESX1 0.80776189 CR1 LY86 0.8049989
IRAK3 LY86 0.80775609 RSAD2 DNMT1 0.8049757
PADI2 IFIT5 0.8077358 NDST2 VSIG4 0.80496701
IFI44 FCER1A 0.80773 PGD OAS1 0.80495541
ALOX5AP BLVRA 0.8077097 EBI3 GNLY 0.80495541
IL1R2 RSAD2 0.80769231 WDFY3 EBI3 0.80495251
ZDHHC3 SOD2 0.80765752 CR1 EPHB1 0.80493801
EHD1 IFIT3 0.80763142 HDAC4 DRAP1 0.80492642
ZDHHC3 ICAM2 0.80757344 DYSF IFI44L 0.80491772
NUP205 ICAM2 0.80756764 PRF1 BLVRA 0.80491482
SORT1 ICAM2 0.80752415 EHD1 MAPK14 0.80488873
CR1 CAPN2 0.80752125 TMEM123 EPHB1 0.80481914
EBI3 ST3GAL5 0.80751835 ATP9A PTPRO 0.80479885
CPD IFIT2 0.80749806 OAS2 DNMT1 0.80478725
TLR7 GZMB 0.80748356 PHTF1 IFI44L 0.80477276
IFI44 IL2RB 0.80746617 EHD1 ALOX5AP 0.80474666
ICAM1 BMX 0.80744297 PADI2 IFI44L 0.80474666
NUP205 TARBP1 0.80738789 ATP9A SUCLG2 0.80474666
TARBP1 SAMD9 0.80737629 MICAL1 CD86 0.80473217
MICAL1 BLVRA 0.80735889 HERC6 IFI27 0.80471477
JAK3 RABGAP1L 0.8073473 SUCLG2 CCL8 0.80468288
NDST2 PADI2 0.8073241 SORL1 SUCLG2 0.80467998
SORT1 TARBP1 0.8073241 CR1 DRAP1 0.80466258
EBI3 SAMD9 0.8073212 GZMB CD86 0.80465969
GRB10 VSIG4 0.80730961 SORT1 GAS7 0.80464809
EHD1 ITGA4 0.80729511 TARBP1 GZMB 0.80463069
EHD1 IFI44L 0.80727192 BCL6 IFI44L 0.8046162
RSAD2 LY86 0.80724292 CD44 SOD2 0.804593
EBI3 CD86 0.80720523 JAK3 IFI44 0.80457851
DACH1 EBI3 0.80720233 EHD1 FCER1A 0.80457561
UGCG EPHB1 0.80715305 FCER1A SAMD9 0.80455241
HDAC4 OAS2 0.80711246 IL4R SAMD9 0.80454661
SOCS3 IFI27 0.80710956 MICAL1 ST3GAL5 0.80452632
MX1 TLR7 0.80710086 MICAL1 OAS2 0.80451762
PROS1 IFI27 0.80709216 IFI44L PRF1 0.80450602
CD44 ITGA4 0.80708636 SORT1 GZMB 0.80449443
SORT1 SUCLG2 0.80704577 CD44 RABGAP1L 0.80449153
IFI44L IL2RB 0.80703708 CPD SOD2 0.80448863
SUCLG2 RSAD2 0.80703418 ALCAM SUCLG2 0.80448573
MAPK14 EPHB1 0.8069588 SUCLG2 PTPRO 0.80445964
PADI4 RIN2 0.8069472 JAK3 SORL1 0.80441905
BMX IFI44 0.80691821 NFKBIA CCL8 0.80441325
TMEM123 FCER1A 0.80691241 MX2 FCER1A 0.80440165
SMARCD3 PRKAR2A 0.80689501 RIN2 HESX1 0.80439875
NUP205 RIN2 0.80688342 SUCLG2 IFIT3 0.80439585
GNLY CCL8 0.80688342 TMEM123 BLVRA 0.80438136
JAK3 VSIG4 0.80687182 DRAP1 GNLY 0.80436106
ACAA1 TLR7 0.80683703 OAS2 PRF1 0.80432627
GRB10 MICAL1 0.80679644 CPD NFKBIA 0.80431757
PADI2 SUCLG2 0.80678194 DYSF SAMD9 0.80429728
IL4R CAPN2 0.80677034 IRAK3 RABGAP1L 0.80426829
SUCLG2 EPHB1 0.80675295 FLOT2 OAS2 0.80425089
PROS1 OAS2 0.80672396 VSIG4 DRAP1 0.80423929
SOD2 IFI44 0.80666597 VSIG4 CD86 0.8042219
NFKBIA EPHB1 0.80663988 STAT5B SUCLG2 0.8042219
SMPDL3A DRAP1 0.80663118 CD44 BMX 0.804219
UGCG TLR7 0.80661378 JAK3 SOD2 0.8042132
STAT5B PTPRO 0.80661088 JAK3 ALCAM 0.8041987
NFKBIA IFIT2 0.80660219 IFIT1 MX1 0.80417551
ACAA1 ICAM1 0.80658769 LY86 SAMD9 0.80415232
GRB10 CD86 0.80658769 PHTF1 ISG20 0.80414362
PADI4 MX2 0.80657609 RSAD2 ITGA4 0.80413782
UGCG SMARCD3 0.8065674 EHD1 MKNK1 0.80594696
BMX EBI3 0.8065645 CPD IFI44L 0.80594116
SOCS3 NUP205 0.8065616 MX2 LY86 0.80589767
NDST2 DNMT1 0.8065558 CR1 BLVRA 0.80588317
OAS2 GZMB 0.8065471 SORL1 CAPN2 0.80587157
PADI2 CD86 0.80652971 GNLY BLVRA 0.80587157
CPD IFI44 0.80652101 LY6E BLVRA 0.80586868
CA4 MX1 0.80652101 IFI44L SUCLG2 0.80586578
TARBP1 CD86 0.80647752 SORT1 ST3GAL5 0.80586288
SMARCD3 SORL1 0.80641663 TARBP1 IFI44L 0.80585998
ALOX5AP RSAD2 0.80639054 JAK3 NARF 0.80585418
IRAK3 EBI3 0.80637025 GAS7 TLR7 0.80584838
EHD1 CCL8 0.80635575 ENTPD7 TMEM123 0.80583968
CPD DNMT1 0.80631226 NUP205 CD86 0.80582519
SUCLG2 CD86 0.80630356 RSAD2 GZMB 0.8057875
OAS1 GZMB 0.80630066 PROS1 IFI44L 0.8057759
EHD1 CDK5RAP2 0.80626297 SOD2 CD86 0.8057556
VSIG4 BLVRA 0.80623978 VNN1 RIN2 0.80572661
NDST2 GZMB 0.80622238 CPD STAT5B 0.80570922
ATP9A SMARCD3 0.80619629 ATP9A TARBP1 0.80570632
SOD2 PTPRO 0.8061789 IL4R TARBP1 0.80568602
ALOX5AP SAMD9 0.8061731 NDST2 ATP9A 0.80608032
JAK3 IFI44L 0.8061528 TARBP1 ICAM2 0.80607742
JAK3 DNMT1 0.80613831 PADI2 RSAD2 0.80605423
UGCG NUP205 0.80610352 SMARCD3 IFI44L 0.80601074
CA4 LY6E 0.80609482 MAPK14 IFI44 0.80595565
IFIT1 ISG20 0.80608612
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Claims (15)

  1. (a) 개체로부터 RNA 샘플을 수득하는 단계; 및
    (b) 상기 샘플에서 JUP, SUCLG2, IFI27, FCER1A, HESX1, SMERCD3, ICAM1 및 EBI3에 의해 인코딩된 RNA 전사체의 양을 측정하여, 유전자 발현 데이터를 생성하는 단계;를 포함하는 샘플을 분석하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 측정하는 단계는 RT-PCR에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 측정하는 단계는 정량적 등온 증폭 방법(quantitative isothermal amplification method)을 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 측정하는 단계는 시퀀싱(sequencing)에 위해 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 측정하는 단계는 상기 RNA 또는 cDNA를 표지하고, 상기 표지된 RNA 또는 cDNA를 지지체에 하이브리드화하여 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 샘플은 전혈, 백혈구, 호중구, 말초 혈액 단핵 세포(eripheral blood mononuclear cells, PBMCs) 또는 버피 코트(buffy coat)로부터 분리된 RNA를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    (c) 유전자 발현 데이터를 기반으로, 상기 개체가 바이러스 감염 또는 박테리아 감염 여부를 나타내는 보고서를 제공하는 단계를 추가로 포함하며,
    상기 단계에서,
    (i) 증가된 JUP, SUCLG2, IFI27, FCER1A, HESX1 발현은 상기 개체가 바이러스 감염을 갖고 있음을 나타내며;
    (ii) 증가된 SMARCD3, ICAM1, EBI3은 상기 개체가 세균 감염을 갖고 있음을 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 개체를 치료하는 방법으로서:
    (a) JUP, SUCLG2, IFI27, FCER1A, HESX1, SMERCD3, ICAM1 및 EBI3에 의해 인코딩된 RNA 전사체의 양을 측정하여 얻은 유전자 발현 데이터를 기반하여, 상기 개체가 바이러스 감염 또는 세균 감염 여부를 나타내는 보고서를 수신하는 단계; 및
    (b) JUP, SUCLG2, IFI27, 및 FCER1A, 및 HESX1 발현이 증가된 환자를 확인하는 단계; 및
    항-바이러스 요법으로 개체를 치료하는 단계; 또는
    (c) SMERCD3, ICAM1, EBI3 발현이 증가된 환자를 확인하는 단계; 및
    상기 개체를 항-박테리아 요법으로 치료하는 단계;를 포함하는 개체를 치료하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 (b) 단계는 항-바이러스 제제를 상기 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제8항에 있어서, 상기 (c) 단계는 상기 개체에 항생제를 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. JUP, SUCLG2, IFI27, FCER1A, HESX1, SMERCD3, ICAM1 및 EBI3에 의해 암호화된 RNA 전사체의 양을 측정하기 위한 시약을 포함하는 키트.
  12. 제11항에 있어서, 상기 시약이 각 RNA 전자체에 대해 상기 전사체에 하이브리드화 하는 서열-특이적 올리고뉴클레오티드(sequence-specific oligonucleotide)를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
  13. 제12항에 있어서, 상기 서열-특이적 올리고뉴클레오티드가 비오티닐화(biotinylated) 및/또는 광학적으로-검출가능한 모이어티(optically-detectable moiety)로 표지된 것을 특징으로 하는 키트.
  14. 제11항에 있어서, 상기 시약이 각각의 RNA 전사체에 대해, 상기 RNA 전사체로부터 서열을 증폭하는 한 쌍의 PCR 프라이머 또는 이로부터 만들어진 cDNA를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
  15. 제11항에 있어서, 상기 시약이 다중 반응 용기를 포함하고, 각각 전사체 또는 이로부터 제조된 cDNA에 하이브리드화하는 적어도 하나 이상의 서열-특이적 등온 증폭 프라이머를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
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