KR20210143783A - 단백질 분비 저해제로서 티아졸 유도체 - Google Patents

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KR20210143783A
KR20210143783A KR1020217031075A KR20217031075A KR20210143783A KR 20210143783 A KR20210143783 A KR 20210143783A KR 1020217031075 A KR1020217031075 A KR 1020217031075A KR 20217031075 A KR20217031075 A KR 20217031075A KR 20210143783 A KR20210143783 A KR 20210143783A
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더스틴 맥민
메라 라오
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케자르 라이프 사이언스
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Abstract

본원에서는 Sec61의 저해제와 같은 단백질 분비 저해제, 이의 제조 방법, 관련된 약제학적 조성물 및 이들의 사용 방법이 제공되고, 여기서 화합물은 하기 화학식 (I), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 구조를 갖는다.

Description

단백질 분비 억제제로서의 티아졸 유도체
본 발명은 단백질 분비 저해제에 관한 것으로, 이를 제조하고, 사용하는 방법을 포함한다.
전자 제출된 자료의 참조문헌으로의 통합
본 출원은, 본 발명의 별도의 부분으로서 컴퓨터 판독가능한 형태로의 서열 목록 (파일명: 40061_Seqlisting.txt; 912 바이트; 2020년 2월 28일자로 작성됨)을 포함하고, 이의 전문이 참고문헌으로 통합된다.
세포질세망 ("ER") 내로의 단백질 이동은 단백질 분비의 첫 번째 단계를 구성한다. ER 단백질 수입은 모든 진핵 세포에서 필수적이며, 특히 신속하게 성장하는 종양 세포에서 중요하다. 따라서, 단백질 분비 과정은 잠재적인 항암 약물 및 박테리아 발병 인자 둘 다의 표적으로서 작용할 수 있다. Kalies and Romisch, Traffic, 16(10): 1027-1038 (2015) 참조.
ER로의 단백질 운반은 N-말단 소수성 신호 펩티드가 리보좀로부터 나올 때 세포질에서 개시된다. 신호 인식 입자 ("SRP")가 신호 서열에 결합하면 리보좀-초기 사슬-SRP 복합체를 ER 막에 표적화할 수 있고, 여기서 SRP와 수용체의 접촉이 신호 펩티드를 Sec61로 넘겨주도록 촉발시킨다. Sec61은 3개의 주요 서브유닛 (이종삼량체)을 갖는 도넛 모양의 ER 막 단백질 전위인자 (일명 트랜스로콘)이다. 이것은 ER 내부 또는 외부로의 운반을 차단하는 "플러그"가 포함되어 있다. 플러그는 초기 폴리펩티드의 소수성 영역이 Sec61의 "본합 (seam)" 영역과 상호작용할 때 대체되어, 폴리펩티드가 ER 내강 내로 이동을 허용한다. 포유동물에서 짧은 단백질 (< 160개 아미노산)만 번역후에 ER을 진입할 수 있으며, 120개 아미노산보다 작은 단백질은 반드시 이러한 경로를 사용해야 한다. 일부 이동 적격성은 칼모듈린이 신호 서열에 결합함으로써 유지된다. Sec61 통로에 도착 시, 신호 펩티드 또는 신호 고정체가 게이트의 측면 부분을 형성하는 Sec61α의 막통과 도메인 ("TMD") 2 및 7 사이에 삽입되어, 통로가 가용성 분비 단백질에 대해 개방되도록 허용한다. Sec61 통로는 Sec61γ에 의해 형성된 소수성 클램프로 둘러싸인 10개의 TMD (Sec61α)로 구성되어, 통로 개방은 실제적으로 모든 TMD가 연루되는 입체구조적 변화에 의존한다.
ER 막을 통한 단백질 운반의 억제는 암 세포의 성장 및 염증과 같은 질환을 치료하거나 예방할 수 있는 잠재력을 갖는다. 광범위한 스펙트럼에서 고도의 기질 특이성에 이르는 기지의 분비 저해제는 이러한 다단계 과정 중 거의 모든 단계에 간섭할 수 있으며, 심지어 교차 제시를 위해 세포내입된 항원을 세포질로 운반하는 것도 포함한다. 이러한 저해제는 신호 펩티드, 샤페론 또는 Sec61 통로와 상호작용하여 기질 결합을 차단하거나, ER 내로의 단백질 수입에 필요한 입체구조적 변화를 막는다. 단백질 분비 저해제의 예는 칼모듈린 저해제 (예로, E6 버바민 및 오피오볼린 A), 란타눔, 스테롤, 시클로뎁시펩티드 (예로, HUN-7293, CAM741, NFI028, 코트레인신, 아플라톡신 A, 데카트란신, 발리노마이신), CADA, 마이코락톤, 에야레스타틴 I ("ESI") 및 외독소 A를 포함한다. 그러나, 상기 분비 저해제는 Sec61 통로에 대한 선택성 결여, 복잡한 구조로 인한 제조 상의 문제 및 분자량 제한된 투여, 생체이용률 및 분배 중 하나 이상의 단점이 있다.
따라서, 새로운 단백질 분비 저해제가 필요하다.
본원에서는, 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure pct00001
식 중, 고리 A는 방향족 또는 비-방향족 C3-10 탄소고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 비-방향족 5원 내지 10원 헤테로고리이고; Q 및 Q' 중 하나는 L1-B이고, 나머지 하나는 R2이고; L1은 결합, C1-6 알킬렌 또는
Figure pct00002
이고, 여기서
Figure pct00003
가 이중 결합, 삼중 결합 또는 융합 또는 나선형 시클로프로필을 나타내고; B는 C1-3 알콕시, [O]0-1-C0-3 알킬렌-X 또는 NRNC1-3 알킬렌-X이고; X는 방향족 또는 비-방향족 C3-10 탄소고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 비-방향족 5원 내지 10원 헤테로고리이고; L2는 C0-6 알킬렌 (예로, C1-6 알킬렌) 또는
Figure pct00004
이고, 여기서
Figure pct00005
가 이중 결합, 삼중 결합, 또는 융합 또는 나선형 시클로프로필을 나타내고; W는 결합, O 또는 C(O)N(RN)이고; D는 C6-10 아릴 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 비-방향족 5원 내지 10원 헤테로고리이고; 각 RN은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고; R1은 H 또는 C1-3 알킬이고; R2는 H, C1-3 알킬 또는 할로이다.
다양한 구현예에서, R1는 H이다. 다양한 구현예에서, R1는 C1-3 알킬이다. 일부 경우에서, R1은 메틸 또는 에틸이다.
일부 구현예에서, R1는 H이다. 일부 구현예에서, R2는 C1-3 알킬이다. 일부 구현예에서, R2는 할로이다. 일부 경우에서, R2는 메틸이다. 일부 경우에서, R2는 에틸이다. 일부 경우에서, R2는 n-프로필 또는 이소프로필이다. 일부 경우에, R2는 Br이다. 일부 경우에, R2는 F이다. 일부 경우에, R2는 Cl이다.
일부 구현예에서, Q는 L1-B이고, Q'는 R2이다. 일부 구현예에서, Q는 R2이고, Q'는 L1-B이다.
다양한 구현예에서, L1은 결합이다. 다양한 구현예에서, L1는 C1-6 알킬렌이다. 일부 경우에서, L1은 CH2, CH(CH3), CH2CH2 또는 C(CH3)2이다. 다양한 구현예에서, L1은
Figure pct00006
이다. 일부 경우에, C0-2 알킬렌은 CH2, CH(CH3) 또는 CH2CH2이다. 일부 경우에,
Figure pct00007
는 이중 결합을 나타낸다. 다양한 경우에, 이중 결합은 삼중- 또는 사중-치환되고, 이중 결합 상의 1개 또는 2개의 다른 치환기는 독립적으로 C1-3 알킬 및 할로로부터 선택된다. 일부 경우에,
Figure pct00008
는 융합 시클로프로필 예로
Figure pct00009
, 또는 나선형 시클로프로필 예로
Figure pct00010
를 나타낸다.
일부 구현예에서, B는 C1-3 알콕시이다. 일부 구현예에서, B는 O-X이다. 일부 구현예에서, B는 O-C1-3 알킬렌-X이다. 일부 구현예에서, B는 C1-3 알킬렌-X이다. 일부 구현예에서, B는 X이다. 일부 구현예에서, B는 NHC1-3 알킬렌-X이다. 일부 구현예에서, B는 N(CH3)C1-3 알킬렌-X이다. 다양한 구현예에서, X는 방향족 C6-10 탄소고리, 또는 방향족 또는 비-방향족 5원 내지 10원 헤테로고리이다. 일부의 경우, X는 페닐, 피리딜, 인돌릴, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 피페라지닐로부터 선택되고, X는 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, C(O)C1-3 알킬 및 SO2C1-3 알킬로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, L1-B는
Figure pct00011
Figure pct00012
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, L1-B는
Figure pct00013
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 고리 A는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로고리이다. 일부 경우에, 화합물은 화학식 (IA)의 구조를 갖는다:
Figure pct00014
식 중, 고리 A는 N, O 및 S로부터 선택된 0개 또는 1개의 추가적인 고리 헤테로원자를 갖고, R3은 H, C1-3 알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-3 할로알킬, 할로 또는 -C(O)N(RN)2이다. 일부 경우에, 고리 A는 방향족 또는 비-방향족 C3-10 탄소고리이다. 일부 구현예에서, 고리 A-L2 모이어티는
Figure pct00015
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, 고리 A-L2 모이어티는
Figure pct00016
이다.
일부 구현예에서, L2는 C0-6 알킬렌이다. 일부 구현예에서, L2는 C1-6 알킬렌이다. 일부 구현예에서, L2는
Figure pct00017
이다. 일부 경우에,
Figure pct00018
는 이중 결합을 나타낸다. 일부 경우에,
Figure pct00019
는 삼중 결합을 나타낸다. 일부 경우에,
Figure pct00020
는 융합 시클로프로필 예로
Figure pct00021
, 또는 나선형 시클로프로필 예로
Figure pct00022
를 나타낸다.
일부 구현예에서, W는 결합이다. 일부 구현예에서, W는 O이다. 일부 구현예에서, W는 C(O)N(RN)이다. 다양한 경우에 W는 C(O)NH이다. 다양한 경우에, W는 C(O)N(C1-4 알킬)이다. 다양한 경우에 W는 C(O)N(Me)이다.
일부 구현예에서, D는 C6-10 아릴이다. 일부 구현예에서, D는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 비-방향족 5원 내지 10원 헤테로고리이다. 일부 구현예에서, D는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 방향족 5원 내지 10원 헤테로고리이다. 일부 경우에, D는 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, N(RN)2, C3-6 시클로알킬, NO2, N(RN)C(O)C1-3 알킬, C(O)C1-3 알킬, NO2, CN, SO2C1 -3 알킬, O-, NHC1-3 알킬렌-아릴, OC1-3 알킬렌-아릴, C1-3 알킬렌-아릴, 및 N, O 및 S으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로고리로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 피리딜을 포함하고, 각 RN은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이다.
일부 구현예에서, L2-W-D는
Figure pct00023
Figure pct00024
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, 본원에서는 화학식 (Ⅱ)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure pct00025
식 중, Q 및 Q' 중 하나는 L1-B이고, 나머지 하나는 R2이거나, Q 및 Q' 및 이들에 부착된 원자는 다함께 결합하여 방향족 또는 비-방향족 5원 또는 6원 헤테로고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로고리를 형성하고; L1은 결합, C1-6 알킬렌 또는
Figure pct00026
이고, 여기서
Figure pct00027
가 이중 결합, 삼중 결합, 또는 융합 또는 나선형 시클로프로필을 나타내고; B는 C1-6 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-3 할로알콕시, C1-3 알콕시, [O]0-1-C0-3 알킬렌-X 또는 NRNC1-3 알킬렌-X이고; X는 방향족 또는 비-방향족 C3-10 탄소고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 비-방향족 5원 내지 10원 헤테로고리이고; L2는 C1-6 알킬렌 또는
Figure pct00028
이고, 여기서
Figure pct00029
가 이중 결합, 삼중 결합, 또는 융합 또는 나선형 시클로프로필을 나타내고; W는 결합, O 또는 C(O)N(RN)이고; D는 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, N(RN)2, C3-6 시클로알킬, NO2, C(O)N(RN)2, N(RN)C(O)C1-3 알킬, C(O)C1-3 알킬, NO2, CN, SO2C1-3 알킬 O-, NHC1-3 알킬렌-아릴, OC1-3 알킬렌-아릴, C1-3 알킬렌-아릴로부터 선택된 1개 내지 3개 치환기로 선택적으로 치환된 피리딜 또는 퀴놀리닐 및 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로고리이고; 각 RN은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고; R1은 H 또는 C1-3 알킬이고; R2는 H, C1-3 알킬 또는 할로이고, R3는 H, C1-3 알킬, C1-3 히드록시알킬l, C1-3 할로알킬, 할로 또는 -C(O)N(RN)2이다.
일부 구현예에서, R1는 H이다. 일부 구현예에서, R1은 C1-3 알킬이다. 다양한 경우에, R1은 메틸 또는 에틸이다.
일부 구현예에서, R2는 H이다. 일부 구현예에서, R2는 C1-3 알킬이다. 일부 구현예에서, R2는 할로이다. 일부 경우에서, R2는 메틸이다. 일부 경우에서, R2는 에틸이다. 일부 경우에서, R2는 n-프로필 또는 이소프로필이다. 일부 경우에, R2는 Br이다. 일부 경우에, R2는 F이다. 일부 경우에, R2는 Cl이다.
일부 구현예에서, R3는 H이다. 일부 구현예에서, R3는 C1-3 알킬이다. 일부 구현예에서, R3는 할로이다. 일부 구현예에서, R3은 C1-3 히드록시알킬이다. 일부 구현예에서, L3는 -C(O)N(RN)2이다. 일부 구현예에서, R3는 C1-3 할로알킬이다. 다양한 경우에, R3은 메틸이다. 다양한 경우에, R3은 Cl이다. 다양한 경우에, R3은 -CH2OH이다. 다양한 경우에, R3은-C(O)NH2이다. 다양한 경우에, R3은-C(O)N(Me)2이다.
일부 구현예에서, Q는 L1-B이고, Q'는 R2이다. 일부 구현예에서, Q는 R2이고, Q'는 L1-B이다. 일부 구현예에서, Q 및 Q' 및 이들이 부착된 원자는 다함께 결합하여 방향족 또는 비-방향족 5원 또는 6원 탄소고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로고리를 형성한다.
다양한 구현예에서, L1은 결합이다. 다양한 구현예에서, L1는 C1-6 알킬렌이다. 일부 경우에서, L1은 CH2, CH(CH3), CH2CH2 또는 C(CH3)2이다. 다양한 구현예에서, L1은
Figure pct00030
이다. 다양한 경우에,
Figure pct00031
는 이중 결합을 나타낸다. 일부 경우에, 이중 결합은 삼중- 또는 사중-치환되고, 이중 결합 상의 1개 또는 2개의 다른 치환기는 독립적으로 C1-3 알킬 및 할로로부터 선택된다. 다양한 경우에.
Figure pct00032
는 삼중 결합을 나타낸다. 다양한 경우에,
Figure pct00033
는 융합 시클로프로필 예로
Figure pct00034
, 또는 나선형 시클로프로필 예로
Figure pct00035
를 나타낸다.
일부 구현예에서, B는 C1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, B는 C1-3 할로알킬이다. 일부 구현예에서, B는 C1-3 히록시알킬이다. 일부 구현예에서, B는 C1-3 할로알콕시이다. 일부 구현예에서, B는 C1-3 알콕시이다. 일부 경우에, B는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 세크-부틸, 터르-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실이다. 일부 경우에서, B는 -CF3 또는 -CF2CH3이다. 일부 경우에서, B는 -CH2CH2OH이다. 일부 경우에서, B는 -OCH2CF3이다. 일부 구현예에서, B는 O-X이다. 일부 구현예에서, B는 O-C1-3 알킬렌-X이다. 일부 구현예에서, B는 C1-3 알킬렌-X이다. 일부 구현예에서, B는 X이다. 일부 구현예에서, B는 NHC1-3 알킬렌-X이다. 일부 구현예에서, B는 N(CH3)C1-3 알킬렌-X이다. 다양한 구현예에서, X는 방향족 C6-10 탄소고리, 또는 방향족 또는 비-방향족 5원 내지 10원 헤테로고리이다. 일부의 경우, X는 페닐, 피리딜, 인돌릴, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 피페라지닐로부터 선택되고, X는 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, C(O)C1-3 알킬 및 SO2C1-3 알킬로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, L1-B는
Figure pct00036
Figure pct00037
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, L1-B는
Figure pct00038
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 피롤 고리-L2 모이어티는
Figure pct00039
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, 피롤 고리-L2 모이어티는
Figure pct00040
이다.
일부 구현예에서, L2는 C1-6 알킬렌이다. 일부 구현예에서, L2는
Figure pct00041
이다. 일부 경우에, L2는
Figure pct00042
이다. 일부 경우에, L2는
Figure pct00043
이다. 일부 경우에, L2는
Figure pct00044
이다. 다양한 경우에,
Figure pct00045
는 이중 결합을 나타낸다. 다양한 경우에,
Figure pct00046
는 삼중 결합을 나타낸다. 다양한 경우에,
Figure pct00047
는 융합 시클로프로필 예로
Figure pct00048
, 또는 나선형 시클로프로필 예로
Figure pct00049
를 나타낸다.
일부 구현예에서, W는 결합이다. 일부 구현예에서, W는 O이다. 일부 구현예에서, W는 C(O)N(RN)이다. 다양한 경우에 W는 C(O)NH2이다. 다양한 경우에, W는 C(O)N(C1-4 알킬)2이다. 일부 경우에, W는 C(O)N(Me)2이다.
일부 구현예에서, L2-W-D는
Figure pct00050
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, L2-W-D는
Figure pct00051
이다.
또한, 본원에서는 화학식 (Ⅲ)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure pct00052
식 중, L1은 결합, C1-6 알킬렌 또는
Figure pct00053
이고, 여기서
Figure pct00054
는 이중 결합, 삼중 결합 또는 융합 시클로프로필을 나타내고;B는 C0-3 알킬렌-X이고; X는 방향족 또는 비-방향족 C4-10 탄소고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 비-방향족 4원 내지 10원 헤테로고리이고; R2는 H 또는 C1-3 알킬이고; L2는 C0-3 알킬렌이고; m은 0 내지 2이고; 각 R4 는 독립적으로 C1-3 알킬, C2-3 알키닐, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, 할로 또는 NHC1-3 알킬렌-아릴이다.
다양한 구현예에서, L1은 결합이다. 다양한 구현예에서, L1는 C1-6 알킬렌이다. 일부 경우에, L1은 CH2, CH2CH2, C(CH3)2, C(CH3)2CH2 또는 C(CH3)2CH2CH2이다. 다양한 구현예에서, L1은
Figure pct00055
이다. 일부 경우에, L1은
Figure pct00056
이다. 일부 구현예에서, L1은
Figure pct00057
이다. 일부 구현예에서, L1은
Figure pct00058
이다. 다양한 경우에,
Figure pct00059
는 이중 결합을 나타낸다. 일부 경우에, 이중 결합은 C1-3 알킬로 추가로 치환된다. 다양한 경우에,
Figure pct00060
는 삼중 결합을 나타낸다. 다양한 경우에,
Figure pct00061
는 융합 시클로프로필 예로
Figure pct00062
를 나타낸다.
다양한 구현예에서, B는 C1-3 알킬렌-X이다. 다양한 구현예에서, B는 X이다. 다양한 구현예에서, X는 피롤리디닐, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 페닐, 피페리디닐, 피리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로퓨라닐, 퓨라닐, 테트라히드로피라닐, 퀴놀리닐, 모르폴리닐, 피롤리도닐, 피리미디닐, 피라다지닐, 인데닐, 디히드로인데닐, 디히드로벤조퓨라닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 디히드로이소퀴놀리닐 또는 인돌릴이다.
다양한 구현예에서, X는 1개 내지 3개의 G로 치환되고; 각 G는 독립적으로 할로, OH, =O, CN, NO2, N(RN)2, N(RN)C(O)C1-3 알킬, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, C(O)C1-3 알킬, S(O2)-Z, C(O)-Z, C(O)N(RN)2, 시릴 에테르 및 [O]0-1-C0-3 알킬렌-Z으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각 RR은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고; Z는 방향족 또는 비-방향족 C3-10 탄소고리, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 비-방향족 4원 내지 10원 헤테로고리이고; Z는 1개 내지 3개의 E로 선택적으로 치환되고; 각 E는 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, =O, C1-3 할로알콕시, CN 및 할로로부터 선택된다.
다양한 구현예에서, L1-B는
Figure pct00063
로 이루어진 군으로부터 선택되고; X는 방향족 또는 비-방향족 C4-7 탄화고리, 또는 1개의 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 비-방향족 4원 내지 9원 헤테로고리이고; X는 1개 내지 3개의 G로 선택적으로 치환되고; 각 G는 독립적으로 할로, OH, =O, CN, NO2, N(RN)2, N(RN)C(O)C1-3 알킬, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, C(O)C1-3 알킬, S(O2)-Z, C(O)-Z, C(O)N(RN)2, 시릴 에테르 및 [O]0-1-C0-3 알킬렌-Z으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각 RR은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고; Z는 방향족 또는 비-방향족 C3-10 탄소고리, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 비-방향족 4원 내지 10원 헤테로고리이고; Z는 1개 내지 3개의 E로 선택적으로 치환되고; 각 E는 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, =O, C1-3 할로알콕시, CN 및 할로로부터 선택된다.
일부 구현예에서, L1-B는
Figure pct00064
Figure pct00065
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, L1-B는
Figure pct00066
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 구현예에서, L1-B는
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 구현예에서, R2는 H이다. 다양한 구현예에서, R2는 C1-3 알킬이다. 일부 경우에서, R2는 메틸이다.
다양한 구현예에서, L2는 C0 알킬렌이다. 다양한 구현예에서, L2는 C1 알킬렌이다. 다양한 구현예에서, L2는 C2 알킬렌이다. 다양한 구현예에서, L2는 C3 알킬렌이다.
다양한 구현예에서, m은 0이다. 다양한 구현예에서, m은 1 또는 2이다.
다양한 구현예에서, R4는 C1-3 알킬이다. 일부 경우에서, R4는 메틸 또는 에틸이다. 다양한 구현예에서, R4는 할로이다. 일부 경우에, R4는 F이다. 일부 경우에, R4는 Cl이다. 다양한 구현예에서, R4는 C2-3 알키닐이다. 일부 경우에서, R4는 C2 알키닐이다. 다양한 구현예에서, R4는 C1-3 할로알킬이다. 일부 경우에서, R4는 CF3이다. 다양한 구현예에서, R4는 C1-3 알콕시이다. 일부 경우에서, R4는 메톡시이다. 다양한 구현예에서, R4는 NHC1-3 알킬렌-아릴이다. 일부 경우에서, R4는 NH-CH2-페닐이다.
다양한 구현예에서, m은 2이고, 하나의 R4는 할로이고, 나머지 R4는 할로 또는 메틸이다.
다양한 구현예에서, 화합물 또는 염은 화학식 (ⅢA)의 구조를 갖는다.
Figure pct00072
다양한 구현예에서, L1-B는
Figure pct00073
Figure pct00074
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, L1-B는
Figure pct00075
Figure pct00076
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 경우에, 화합물 또는 염은
Figure pct00077
Figure pct00078
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 표 A에 열거된 화합물 또는 이의 약제학적 염을 추가로 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물 또는 염은 A1 내지 A210으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 화합물 또는 염은 A211 내지 A403으로부터 선택된다. 추가로 표 B에 열거된 화합물 또는 이의 약제학적으로허용가능한 염이 제공된다. 일부 구현예에서, 화합물 또는 염은 B1 내지 B29로부터 선택된다. 일부 경우에, 화합물 또는 염은
Figure pct00079
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, 화합물 또는 염은
Figure pct00080
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, 본원에 기재된 화합물 또는 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
또한, 세포에서 단백질 분비를 억제하는 방법으로서, 세포를 분비를 억제하는데 효과적인 양으로 본원에 기재된 화합물, 염 또는 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 단백질은 체크포인트 단백질이다. 일부 구현예에서, 상기 단백질은 세포 표면 단백질, 세포질세망 관련 단백질 또는 항-종양 면역 반응의 조절에 관여하는 분비된 단백질이다. 다양한 경우에, 단백질은 PD-1, PD-L1, TIM-1, LAG-3, CTLA4, BTLA, OX-40, B7H1, B7H4, CD137, CD47, CD96, CD73, CD40, VISTA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, TGFRβ 및 이들의 조합 중 적어도 하나이다. 일부 경우에, 단백질은 HER3, TNFα, IL2 및 PD1으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 접촉 단계는 화합물 또는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 대상체에서 염증을 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 화합물, 염 또는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 화합물, 염 또는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 암은 흑색종, 다발성 골수종, 전립샘암, 폐암, 췌장암, 편평세포 암종, 백혈병, 림프종, 신경내분비 종양, 방광암 또는 결장직장암이다. 일부 경우에, 암은 전립샘암, 폐암, 방광암, 결장직장암 및 다발성 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, 암은 비-소세포 폐 암종, 편평세포 암종, 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프종, NPM/ALK 형질전환된 역형성 거대세포 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 신경내분비 종양, 유방암, 외투세포 림프종, 신장세포 암종, 횡문근 육종, 난소암, 자궁내막암, 소세포 암종, 샘암종, 위 암종, 간세포 암종, 췌장암, 갑상샘 암종, 역형성 거대세포 림프종, 혈관종 또는 두경부암이다. 다양한 경우에, 암은 고형 종양이다. 다양한 경우에, 암은 두경부암, 편평세포 암종, 위 암종 또는 췌장암이다.
또한, 대상체에서 자가면역 질환을 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 화합물, 염 또는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 자가면역 질환은 건선, 피부염, 전신성 경피증, 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 호흡 곤란 증후군, 수막염, 뇌염, 포도막염, 대장염, 사구체 신염, 습진, 천식, 만성 염증, 죽상동맥 경화증, 백혈구 유착 결핍, 류머티스성 관절염, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 진성 당뇨병, 다발성 경화증, 레이노 증후군, 자가면역 갑상샘염, 알레르기성 뇌척수염, 스조렌 증후군, 소아 발병 당뇨병, 결핵, 사르코이드증, 다발근염, 육아종증 및 혈관염, 악성 빈혈 (애디슨병), 백혈구 누출증과 관련된 질환, 중추신경계 (CNS) 염증성 장애, 다발성 장기 손상 증후군, 용혈성 빈혈, 중증 근무력증, 항원-항체 복합체 매개된 질환, 항-사구체 기저막 질환, 항-인지질 증후군, 알레르기성 신경염, 그레이브스병, 람버트-이튼 근무력 증후군, 수포성 천포창, 천포창, 자가면역 다발성 내분비병증, 라이터병; 경직된 남자 증후군, 베체트병, 거대세포 동맥염, 면역 복합체 신염, IgA 신병증, IgM 다발성 신경병증, 면역성 자반 혈소판 감소증 (ITP) 또는 자가면역 혈소판 감소증이다.
또한, 본 발명은 대상체에서 면역 관련 질환의 치료 방법으로서, 본원에 기재된 화합물, 염 또는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 면역 관련 질환은 류마티스성 관절염, 루푸스, 염증성 장 질환, 다발성 경화증 또는 크론병이다.
또한, 대상체에서 신경퇴행성 질환을 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 화합물, 염 또는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법이 제공된다. 일부 경우에, 신경퇴행성 질환은 다발성 경화증이다.
또한, 대상체에서 염증성 질환을 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 화합물, 염 또는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 염증성 질환은 기관지염, 결막염, 심근염, 췌장염, 만성 담즙염, 기관지확장증, 대동맥 판막 협착증, 재협착증, 건선 또는 관절염이다.
추가의 양태 및 이점은 하기 상세한 설명의 검토로부터 당업자에게 자명할 것이다. 이하 본원에서의 상세한 설명은 본 발명이 예시적이며 본원에 기재된 특정한 구현예에 본 발명을 제한하려는 의도가 아님을 이해하면서 특정한 구현예를 포함한다.
본원에서는 단백질 분비를 억제하는 화합물이 제공된다. 본원에 기재된 화합물은 염증 및 암과 같은 과도한 단백질 분비와 관련된 질환을 치료하거나 예방하여, 고생하는 개인의 삶의 질을 개선하는데 사용될 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 하기 화학식 (I), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 구조를 갖을 수 있다.
Figure pct00081
일부 경우에, 화합물은 하기 화학식 (IA)의 구조를 갖는다.
Figure pct00082
일부 경우에, 화합물은 하기 화학식 (ⅢA)의 구조를 갖는다.
Figure pct00083
임의의 특정한 이론에 구애받지 않고, 본원에 기재된 화합물은 Sec61을 포함하나 이에 한정되지 않는 트랜스로콘의 구성성분에 결합하여 무력화함으로써, 일부 경우에 Sec61을 포함하나 이에 한정되지 않는 트랜스로콘의 구성성분과 번역된 단백질의 초기 신호전달 서열 간의 서열 특이적 방식 상호작용을 간섭함으로써 단백질 분비를 억제한다.
본원에 기재된 화합물은 유리하게 관심있는 단백질의 분비를 최대 5 μM, 최대 3 μM 또는 최대 1 μM의 IC50으로 억제할 수 있다. 다양한 경우에, 본원에 개시된 화합물은 TNFα의 분비를 최대 5 μM, 최대 3 μM 또는 최대 1 μM의 IC50으로 억제할 수 있다. 다양한 경우에, 본원에 개시된 화합물은 Her3의 분비를 최대 5 μM, 최대 3 μM 또는 최대 1 μM의 IC50으로 억제할 수 있다. 일부 경우에, 본원에 개시된 화합물은 IL2의 분비를 최대 5 μM, 최대 3 μM 또는 최대 1 μM의 IC50으로 억제할 수 있다. 다양한 경우에, 본원에 개시된 화합물은 PD-1의 분비를 최대 5 μM, 최대 3 μM 또는 최대 1 μM의 IC50으로 억제할 수 있다.
화학적 정의
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1개 내지 30개의 탄소 원자, 예를 들어 1개 내지 20개의 탄소 원자 또는 1개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 및 분지형 포화 탄화수소 기를 말한다. 용어 Cn은 알킬기가 "n"개의 탄소 원자를 갖는 것을 의미한다. 예를 들어, C4 알킬은 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 말한다. C1-C6 알킬은 전체 범위 (즉, 1개 내지 6개의 탄소 원자), 뿐만 아니라 모든 하위군 (예로, 1개 내지 5개, 2개 내지 5개, 1개 내지 4개, 2개 내지 4개, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 및 6개의 탄소 원자)을 포함하는 다수의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 말한다. 알킬기의 비-제한적인 예는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 세크-부틸 (2-메틸프로필) 및 t-부틸 (1,1-디메틸에틸)을 포함한다. 달리 지시되지 않는 한, 알킬기는 치환되지 않은 알킬기 또는 치환된 알킬기일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 2가의 포화 지방족 라디칼을 말한다. 용어 Cn은 알킬렌기가 "n"개의 탄소 원자를 갖는 것을 의미한다. 예를 들어, C1-6 알킬렌은 "알킬"기에 대하여 이전에 기재된 바와 같이, 전체 범위뿐만 아니라 모든 하위군을 포괄하는 다수의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기를 말한다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 2개 내지 30개의 탄소 원자, 예를 들어 2개 내지 20개의 탄소 원자 또는 2개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 것을 제외하고는 "알킬"과 동일하게 정의된다. 용어 Cn은 알케닐기가 "n"개의 탄소 원자를 갖는 것을 의미한다. 예를 들어, C4 알케닐은 4개의 탄소 원자를 갖는 알케닐기를 말한다. C2-7 알케닐은 전체 범위 (즉, 2개 내지 7개의 탄소 원자), 뿐만 아니라 모든 하위군 (예로, 2개 내지 6개, 2개 내지 5개, 3개 내지 6개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 및 7개의 탄소 원자)을 포함하는 다수의 탄소 원자를 갖는 알케닐기를 말한다. 구체적으로 고려되는 알케닐기는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 및 부테닐을 포함한다. 달리 지시되지 않는 한, 알케닐기는 치환되지 않은 알케닐기 또는 치환된 알케닐기일 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 알케닐 기는 시스-알케닐 또는 트랜스-알케닐일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알킨" 또는 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 2개 내지 30개의 탄소 원자, 예를 들어 2개 내지 20개의 탄소 원자 또는 2개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 것을 제외하고는 "알킬"과 동일하게 정의된다. 용어 Cn은 알키닐기가 "n"개의 탄소 원자를 갖는 것을 의미한다. 예를 들어, C4 알키닐은 4개의 탄소 원자를 갖는 알키닐기를 말한다. C2-7 알키닐은 전체 범위 (즉, 2개 내지 7개의 탄소 원자), 뿐만 아니라 모든 하위군 (예로, 2개 내지 6개, 2개 내지 5개, 3개 내지 6개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 및 7개의 탄소 원자)을 포함하는 다수의 탄소 원자를 갖는 알키닐기를 말한다. 구체적으로 고려되는 알키닐기는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 및 부티닐을 포함한다. 달리 지시되지 않는 한, 알키닐기는 치환되지 않은 알키닐기 또는 치환된 알키닐기일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "탄소고리"은 고리의 각 원자가 탄소인 방향족 또는 비-방향족 고리를 말한다. 탄소고리는 예를 들어 3개 내지 10개의 탄소 원자, 4개 내지 8개의 탄소 원자 또는 5개 내지 6개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "탄소고리"는 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 고리상 고리를 갖는 다중고리상 고리 시스템을 포함하며, 여기서 고리 중 적어도 하나는 탄소고리이고, 예를 들어 나머지 고리상 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로고리일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 구체적으로 비-방향족 탄소고리를 말한다. 용어 Cn은 시클로알킬기가 "n"개의 탄소 원자를 갖는 것을 의미한다. 예를 들어, C5 시클로알킬은 고리에 5개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기를 말한다. C5-8 시클로알킬은 전체 범위 (즉, 5개 내지 10개의 탄소 원자), 뿐만 아니라 모든 하위군 (예로, 5개 내지 10개, 5개 내지 9개, 5개 내지 8개, 5개 내지 6개, 6개 내지 8개, 7개 내지 8개, 5개 내지 7개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 및 10개의 탄소 원자)을 포함하는 다수의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기를 말한다. 시클로알킬기의 비-제한적인 예는 고리프로필, 고리부틸, 고리펜틸, 고리헥실, 고리헵틸 및 고리옥틸을 포함한다. 달리 지시되지 않는 한, 시클로알킬기는 치환되지 않은 시클로알킬기 또는 치환된 시클로알킬기일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 방향족 탄소고리를 말하고, 단일고리 또는 다중고리 (예로, 융합 이중고리 및 융합 삼중고리) 탄화고리 방향족 고리 시스템을 말한다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 페난트레닐, 바이페닐레닐, 인다닐, 인데닐, 안트라세닐, 플루오레닐, 테트라리닐을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 달리 지시되지 않는 한, 아릴기는 치환되지 않은 아릴기 또는 치환된 아릴기일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로고리"는 고리가 독립적으로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 것을 제외하고는, 시클로알킬과 유사하게 정의된다. 예를 들어, 헤테로고리는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 고리일 수 있다. 또 다른 예로서, 헤테로고리는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 고리일 수 있다. 헤테로고리 기의 비-제한적인 예는 피페르딘, 테트라히드로퓨란, 테트라히드로피란, 디히드로퓨란, 모르폴린, 옥사제파네일, 티아졸, 피롤 및 피리딘을 포함한다. 탄소고리상 및 헤테로고리상 기는 예를 들어 독립적으로 선택된 알킬, 알콕시, 알킬렌OH, C(O)NH2, NH2, 옥소 (=O), 아릴, 할로알킬, 할로알콕시, C(O)-알킬, SO2 알킬, 할로, OH, NHC1-3 알킬렌-아릴, OC1-3 알킬렌-아릴, C1-3 알킬렌-아릴, 및 N, O, 및 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 C3-6 헤테로시클로알킬 중 1개 내지 3개 기로 선택적으로 치환된 포화 또는 부분적 포화 고리 시스템일 수 있다. 헤테로고리상 기는 선택적으로 본원에 기술된 바와 같이 추가로 N-치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 방향족 헤테로고리를 말하고, 단일고리 또는 다중고리 (예로, 융합 이중고리 및 융합 삼중고리) 방향족 고리 시스템으로서, 1개 내지 4개 고리 원자가 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되고, 나머지 고리 원자는 탄소이며, 상기 고리 시스템이 임의의 고리 원자에 의해 분자의 잔여부에 결합되는 것일 수 있다. 헤테로아릴기의 비-제한적인 예는 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 퓨라닐, 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조티아졸릴, 트리아지닐, 트리아졸릴, 퓨리닐, 피라지닐, 퓨리닐, 이돌리닐, 프탈지닐, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신노리닐, 퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 피리도피리디닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 프테리디닐 및 퀴노옥사리닐을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 달리 지시되지 않는 한, 헤테로아릴기는 치환되지 않은 헤테로아릴기 또는 치환된 헤테로아릴기일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 본원에 사용된 바 "-OH" 기를 말한다. 따라서, "히드록시알킬"은 하나 이상의 -OH 기로 치환된 알킬기를 말한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시" 또는 "알콕실"은 "-O-알킬" 기를 말한다.
본원에 사용된 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로서 정의된다. 따라서, "할로알킬"은 하나 이상의 할로 원자로 치환된 알킬기를 말한다. "할로알콕시"는 하나 이상의 할로 원자로 치환된 알콕시기를 말한다.
"치환된" 작용기 (예를 들어, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴)는 비-수소 라디칼 (즉, 치환기)로 치환된 적어도 하나의 수소 라디칼을 갖는 작용기이다. 비-수소 라디칼 (또는 치환기)의 예는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 에테르, 아릴, O-알킬렌 아릴, N-알킬렌 아릴, 알킬렌 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 옥시 (또는 옥소), 알콕시, 에스테르, 티오에스테르, 아실, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미노, 설프하이드릴 및 할로를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 치환된 알킬기가 하나 이상의 비-수소 라디칼을 포함할 때, 치환기는 동일한 탄소 또는 둘 이상의 상이한 탄소 원자에 결합될 수 있다.
단백질 분비 저해제 - 화학식 (I)
본원에서는, 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
Figure pct00084
식 중, 고리 A는 방향족 또는 비-방향족 C3-10 탄소고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 비-방향족 5원 내지 10원 헤테로고리이고; Q 및 Q' 중 하나는 L1-B이고, 나머지 하나는 R2이고; L1은 결합, C1-6 알킬렌 또는
Figure pct00085
이고, 여기서
Figure pct00086
가 이중 결합, 삼중 결합, 또는 융합 또는 나선형 시클로프로필을 나타내고; B는 C1-3 알콕시, [O]0-1-C0-3 알킬렌-X 또는 NRNC1-3 알킬렌-X이고; X는 방향족 또는 비-방향족 C3-10 탄소고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 비-방향족 5원 내지 10원 헤테로고리이고; L2는 C0-6 알킬렌 (예로, C1-6 알킬렌) 또는
Figure pct00087
이고, 여기서
Figure pct00088
가 이중 결합, 삼중 결합, 또는 융합 또는 나선형 시클로프로필을 나타내고; W는 결합, O 또는 C(O)N(RN)이고; D는 C6-10 아릴 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 비-방향족 5원 내지 10원 헤테로고리이고; 각 RN은 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬이고; R1은 H 또는 C1-3 알킬이고; R2는 H, C1-3 알킬 또는 할로이다.
일부 구현예에서, Q는 L1-B이고, Q'는 R2이다. 일부 구현예에서, Q는 R2이고, Q'는 L1-B이다.
고리 A는 방향족 또는 비-방향족 C3-10 탄소고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 비-방향족 5원 내지 10원 헤테로고리이다. 고리 A는 페닐 또는 나프틸과 같은 방향족 탄소고리일 수 있다. 고리 A는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실과 같은 비-방향족 탄소고리일 수 있다. 고리 A는 1개 또는 2개의 R3 기로 치환될 수 있다. 각 R3은 독립적으로 H, C1-3 알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-3 할로알킬, 할로, 옥소 (=O) 또는 -C(O)N(RN)2일 수 있다.
일부 구현예에서, 고리 A는 N, O, 및 S로부터 선택된 1ro 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 비-방향족 5원 내지 10원 헤테로고리이다. 예를 들어, 고리 A는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로고리일 수 있다. 고리 A의 일부 예는 피롤리디닐, 피롤릴, 인돌릴, 이미도졸릴 및 피라졸릴을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 다양한 구현예에서, 고리 A는 고리 질소를 포함한다. 다양한 경우에, 고리 질소는 L2 에 결합된다. 일부 경우에, 고리 질소는 L2에 결합되지 않고, 치환되지 않는다. 일부 경우에, 고리 질소는 L2에 결합되지 않고, 예로 R3 기로 치환된다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (IA)의 구조를 갖는다.
Figure pct00089
식 중, 고리 A는 N, O 및 S로부터 선택된 0개 또는 1개의 추가적인 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 구현예에서, 고리 A는 방향족 또는 비-방향족 C3-10 탄소고리이다. 예를 들어, 일부 경우에, 고리 A는 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 페닐이고, 1개 또는 2개의 R3 기로 치환될 수 있다.
구체적으로 고려되는 고리 A-L2 모이어티는
Figure pct00090
Figure pct00091
를 포함한다. 일부 경우에, 고리 A-L2 모이어티는
Figure pct00092
이다.
본원에 개시된 바와 같이, R1은 H 또는 C1-3 알킬이다. 일부 구현예에서, R1는 H이다. 일부 구현예에서, R1은 C1-3 알킬이다. 고려된 R1 기의 예는 H, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 다양한 경우에, R1은 H 또는 메틸이다.
본원에 개시된 바와 같이, R2는 H, C1-3 알킬 또는 할로이다. 일부 구현예에서, R2는 H이다. 일부 구현예에서, R2는 C1-3 알킬이다. 고려된 R2 기의 예는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, Br, Cl 및 F을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 다양한 경우에, R2는 메틸이다. 다양한 경우에, R2는 에틸이다. 다양한 경우에, R2는 n-프로필 또는 이소프로필이다. 일부 구현예에서, R2는 할로이다. 일부 경우에, R2는 Br이다. 일부 경우에, R2는 F이다. 일부 경우에, R2는 Cl이다.
본원에 개시된 바와 같이, L1은 결합, C1-6 알킬렌 또는
Figure pct00093
이고, 여기서
Figure pct00094
는 이중 결합, 삼중 결합 또는 융합 (
Figure pct00095
) 또는 나선형 (
Figure pct00096
) 시클로프로필을 나타낸다.
일부 구현예에서, L1은 결합이다. 일부 구현예에서, L1은 C1-6 알킬렌이다. 다양한 경우에, L1은 CH2, CH(CH3), CH2CH2 또는 C(CH3)이다.
일부 구현예에서, L1은
Figure pct00097
이다. 다양한 경우에, L1이
Figure pct00098
일 때,
Figure pct00099
는 이중 결합을 나타낸다. 이중 결합은 1,1-치환 (예로,
Figure pct00100
)될 수 있거나, 1,2-치환 (예로,
Figure pct00101
)될 수 있다. 일부 경우에, 이중 결합은 삼중- 또는 사중-치환된다. 이중 결합은 독립적으로 C1-3 알킬 및 할로로부터 선택된 치환으로 치환될 수 있다. 예를 들어, 이중 결합은 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, F, Br 및 Cl로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환될 수 있다. 이중 결합 배향은 시스 또는 트랜스이거나, 삼중 또는 사중-치환될 때 E- 또는 Z-일 수 있다. 일부 경우에, 이중 결합은 시스이다.
다양한 경우에, L1이
Figure pct00102
일 때,
Figure pct00103
는 삼중 결합을 나타낸다.
다양한 경우에, L1이
Figure pct00104
일 때,
Figure pct00105
는 융합 시클로프로필, 예로
Figure pct00106
를 나타낸다. 일부 경우에,
Figure pct00107
는 나선형 시클로프로필, 예로
Figure pct00108
를 나타낸다. 융합 또는 나선형 시클로프로필은 1개 내지 4개의 치환기로 추가로 치환될 수 있다. 적합한 치환기의 예는 C1-3 알킬 (예로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필), N(RN)C(O)C1-3 알킬, 및 N(RN)2를 포함하나, 이에 한정되지 않고, 여기서 각 RN은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이다.
일부 경우에, L1이
Figure pct00109
일 때, C0-2 알킬렌은 CH2, CH(CH3) 또는 CH2CH2이다. 일부 경우에, C0-2 알킬렌은 부재 (C0)이다.
본원에 개시된 바와 같이, B는 C1-3 알콕시, [O]0-1-C0-3 알킬렌-X 또는 NRNC1-3 알킬렌-X이다. X는 방향족 또는 비-방향족 C3-10 탄소고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 비-방향족 5원 내지 10원 헤테로고리이다. RN은 H 또는 C1-4 알킬이고, 일부 경우에 H 또는 메틸이다.
다양한 구현예에서, B는 C1-3 알콕시이다. 구체적으로 고려된 B는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시를 포함한다.
다양한 구현예에서, B는 [O]0-1-C0-3알킬렌-X이다. 예를 들어, 일부 경우에 B는 OX이다. 일부 경우에, B는 O-C1-3 알킬렌-X이다. 일부 경우에, B는 C1-3 알킬렌-X이다. 일부 경우에, B는 X이다. 일부 경우에, B는 NHC1-3 알킬렌-X 또는 N(CH3)C1-3 알킬렌-X와 같은 NRNC1-3 알킬렌-X이다.
X는 방향족 또는 비-방향족 C3-10 탄소고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 비-방향족 5원 내지 10원 헤테로고리이다. X는 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. X의 고려된 치환기는 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, C(O)C1-3 알킬 및 SO2C1-3 알킬을 포함한다.
구현예에서, X는 페닐 또는 나프틸과 같은 방향족 C6-10 탄소고리이다. 구현예에서, X는 방향족 또는 비-방향족 5원 내지 10원 헤테로고리이다. 일부 경우에, X는 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐 또는 피페라지닐과 같은 5원 내지 10원 비-방향족 헤테로고리이다. 일부 경우에, X는 인돌릴 또는 피리딜과 같은 5원 내지 10원 헤테로아릴이다. 구체적으로 고려된 X는 페닐, 피리딜, 인돌릴, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 피페라지닐을 포함하나 이에 한정되지 않으며, 상기 언급된 바와 같이 치환될 수 있다.
고려되는 일부 구체적인 L1-B는
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
를 포함한다. 일부 경우에, L1-B는
Figure pct00113
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
L2는 C1-6 알킬렌 (예로, C1-6 알킬렌) 또는
Figure pct00114
이고, 여기서
Figure pct00115
는 이중 결합, 삼중 결합, 또는 융합 또는 나선형 시클로프로필을 나타낸다. 일부 구현예에서, L2는 C0-6 알킬렌, 예로 C0 알킬렌(즉, 결합)이다. 일부 구현예에서, L2는 C1-6 알킬렌이다. 예를 들어, 일부 경우에 L2는 CH2, CH(CH3), CH2CH2, CH2CH2CH2 또는 CH2CH2CH2CH2이다.
다양한 구현예에서, L2는
Figure pct00116
이다. L2가
Figure pct00117
인 일부 경우에,
Figure pct00118
는 이중 결합을 나타낸다. 이중 결합은 1,1-치환 (예로,
Figure pct00119
)될 수 있거나, 1,2-치환 (예로,
Figure pct00120
)될 수 있다. 일부 경우에, 이중 결합은 삼중- 또는 사중-치환된다. 이중 결합은 독립적으로 C1-3 알킬 및 할로로부터 선택된 치환으로 치환될 수 있다. 예를 들어, 이중 결합은 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, F, Br 및 Cl로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환될 수 있다. 이중 결합 배향은 시스 또는 트랜스이거나, 삼중 또는 사중-치환될 때 E- 또는 Z-일 수 있다. 일부 경우에, 이중 결합은 시스이다.
L2가
Figure pct00121
인 다양한 경우에,
Figure pct00122
는 삼중 결합을 나타낸다.
L2가
Figure pct00123
인 다양한 경우에,
Figure pct00124
는 융합 시클로프로필, 예로
Figure pct00125
를 나타낸다. 일부 경우에,
Figure pct00126
는 나선형 시클로프로필, 예로
Figure pct00127
를 나타낸다. 융합 또는 나선형 시클로프로필은 1개 내지 4개의 치환기로 추가로 치환될 수 있다. 적합한 치환기의 예는 C1-3 알킬 (예로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필), N(RN)C(O)C1-3 알킬, 및 N(RN)2를 포함하나, 이에 한정되지 않고, 여기서 각 RN은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이다.
일부 경우에, L2가
Figure pct00128
일 때, C0-2 알킬렌은 CH2, CH(CH3) 또는 CH2CH2이다. 일부 경우에, C0-2 알킬렌은 부재 (C0)이다.
본원에 제공된 바와 같이, W는 결합, O, 또는 C(O)N(RN)이고, RN은 H 또는 C1-4 알킬이다. 일부 구현예에서, W는 결합이다. 일부 구현예에서, W는 O이다. 일부 구현예에서, W는 C(O)N(RN), 예로 C(O)NH 또는 C(O)N(C1-4 알킬)이고, 알킬은 예로 메틸, 에틸, 프로필 (n- 또는 이소), 또는 부틸 (n-, s- 또는 t-)일 수 있다. 일부 경우에, W는 C(O)N(Me)이다.
본원에 개시된 바와 같이, D는 C6-10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 비-방향족 5원 내지 10원 헤테로고리이다. 구현예에서, D는 페닐 또는 나프틸과 같은 C6-10 아릴이다.
일부 구현예에서, D는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 비-방향족 5원 내지 10원 헤테로고리이다. 헤테로고리는 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, N(RN)2, C3-6 시클로알킬, NO2, N(RN)C(O)C1-3 알킬, C(O)C1-3 알킬, NO2, C(O)N(RN)2, CN, SO2C1 -3 알킬, 옥소 (=O). O-, NHC1-3 알킬렌-아릴, OC1-3 알킬렌-아릴, C1-3 알킬렌-아릴, 및 N, O 및 S으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로고리로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 각 RN은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이다.
일부 경우에, D는 방향족 구성원 헤테로고리이다. 고려된 방향족 헤테로고리는 피리딜, 인돌릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 퓨라닐, 피라닐, 티오페닐, 퀴놀리닐 및 이미다졸릴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 일부 경우에, D는 피리딜을 포함하고, 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, N(RN)2, C3-6 시클로알킬, NO2, N(RN)C(O)C1-3 알킬, C(O)C1-3 알킬, NO2, C(O)N(RN)2, CN, SO2C1 -3 알킬, O-, NHC1-3 알킬렌-아릴, OC1-3 알킬렌-아릴, C1-3 알킬렌-아릴, 및 N, O 및 S으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로고리로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 각 RN은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이다.
일부 구현예에서, D는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 비-방향족 5원 내지 10원 헤테로고리이고, 선택적으로 치환된다. 일부 경우에, 고리 헤테로원자는 치환된다. 예를 들어, 고리 헤테로원자는 R3 기로 치환될 수 있다. 고려된 비-방향족 헤테로고리는 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 피페라지닐 및 피페리디닐을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 헤테로고리는 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, N(RN)2, C3-6 시클로알킬, NO2, N(RN)C(O)C1-3 알킬, C(O)C1-3 알킬, NO2, C(O)N(RN)2, CN, SO2C1 -3 알킬 및 옥소 (=O)로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 각 RN은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이다.
구현예에서, L2-W-D 모이어티는
Figure pct00129
Figure pct00130
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
단백질 분비 저해제 - 화학식 (Ⅱ)
또한, 화학식 (Ⅱ)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure pct00131
식 중, Q 및 Q' 중 하나는 L1-B이고, 나머지 하나는 R2이거나, Q 및 Q' 및 이들에 부착된 원자는 다함께 결합하여 방향족 또는 비-방향족 5원 또는 6원 헤테로고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로고리를 형성하고; L1은 결합, C1-6 알킬렌 또는
Figure pct00132
이고, 여기서
Figure pct00133
가 이중 결합, 삼중 결합, 또는 융합 또는 나선형 시클로프로필을 나타내고; B는 C1-6 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-3 할로알콕시, C1-3 알콕시, [O]0-1-C0-3 알킬렌-X 또는 NRNC1-3 알킬렌-X이고; X는 방향족 또는 비-방향족 C3-10 탄소고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 비-방향족 5원 내지 10원 헤테로고리이고; L2는 C1-6 알킬렌 또는
Figure pct00134
이고,
Figure pct00135
가 이중 결합, 삼중 결합, 또는 융합 또는 나선형 시클로프로필을 나타내고; W는 결합, O 또는 C(O)N(RN)이고; D는 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, N(RN)2, C3-6 시클로알킬, NO2, C(O)N(RN)2, N(RN)C(O)C1-3 알킬, C(O)C1-3 알킬, NO2, CN, SO2C1-3 알킬 O-, NHC1-3 알킬렌-아릴, OC1-3 알킬렌-아릴, C1-3 알킬렌-아릴, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로고리로부터 선택된 1개 내지 3개 치환기로 선택적으로 치환된 피리딜이고; 각 RN은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고; R1은 H 또는 C1-3 알킬이고; R2는 H, C1-3 알킬 또는 할로이고, R3는 H, C1-3 알킬, C1-3 히드록시알킬l, C1-3 할로알킬, 할로 또는 -C(O)N(RN)2이다.
일부 구현예에서, Q는 L1-B이고, Q'는 R2이다. 일부 구현예에서, Q는 R2이고, Q'는 L1-B이다.
일부 구현예에서, Q 및 Q' 및 이들이 부착된 원자는 다함께 결합하여 방향족 또는 비-방향족 5원 또는 6원 탄소고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로고리을 형성한다. 예를 들어, Q 및 Q'는 융합 페닐 고리 또는 시클로헥실 고리 또는 융합 피리딜, 피페리디닐 또는 피페라지닐 고리를 형성할 수 있다. 융합 고리는, 예로 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, N(RN)2, C3-6 시클로알킬, NO2, N(RN)C(O)C1-3 알킬, C(O)C1-3 알킬, NO2, C(O)N(RN)2, CN, SO2C1 -3 알킬 및 옥소 (=O)로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에 개시된 바와 같이, R1은 H 또는 C1-3 알킬이다. 일부 구현예에서, R1는 H이다. 일부 구현예에서, R1은 C1-3 알킬이다. 고려된 R1 기의 예는 H, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 다양한 경우에, R1은 H 또는 메틸이다.
본원에 개시된 바와 같이, R2는 H, C1-3 알킬 또는 할로이다. 일부 구현예에서, R2는 H이다. 일부 구현예에서, R2는 C1-3 알킬이다. 고려된 R2 기의 예는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, Br, Cl 및 F을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 다양한 경우에, R2는 메틸이다. 다양한 경우에, R2는 에틸이다. 다양한 경우에, R2는 n-프로필 또는 이소프로필이다. 일부 구현예에서, R2는 할로이다. 일부 경우에, R2는 Br이다. 일부 경우에, R2는 F이다. 일부 경우에, R2는 Cl이다.
본원에 개시된 바와 같이, L1은 결합, C1-6 알킬렌 또는
Figure pct00136
이고, 여기서
Figure pct00137
는 이중 결합, 삼중 결합 또는 융합 (
Figure pct00138
) 또는 나선형 (
Figure pct00139
) 시클로프로필을 나타낸다.
일부 구현예에서, L1은 결합이다. 일부 구현예에서, L1은 C1-6 알킬렌이다. 다양한 경우에, L1은 CH2, CH(CH3), CH2CH2 또는 C(CH3)이다.
일부 구현예에서, L1은
Figure pct00140
이다. 다양한 경우에, L1이
Figure pct00141
일 때,
Figure pct00142
는 이중 결합을 나타낸다. 이중 결합은 1,1-치환 (예로,
Figure pct00143
)될 수 있거나, 1,2-치환 (예로,
Figure pct00144
)될 수 있다. 일부 경우에, 이중 결합은 삼중- 또는 사중-치환된다. 이중 결합은 독립적으로 C1-3 알킬 및 할로로부터 선택된 치환으로 치환될 수 있다. 예를 들어, 이중 결합은 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, F, Br 및 Cl로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환될 수 있다. 이중 결합 배향은 시스 또는 트랜스이거나, 삼중 또는 사중-치환될 때 E- 또는 Z-일 수 있다. 일부 경우에, 이중 결합은 시스이다.
다양한 경우에, L1이
Figure pct00145
일 때,
Figure pct00146
는 삼중 결합을 나타낸다.
다양한 경우에, L1이
Figure pct00147
일 때,
Figure pct00148
는 융합 시클로프로필, 예로
Figure pct00149
를 나타낸다. 일부 경우에,
Figure pct00150
는 나선형 시클로프로필, 예로
Figure pct00151
를 나타낸다. 융합 또는 나선형 시클로프로필은 1개 내지 4개의 치환기로 추가로 치환될 수 있다. 적합한 치환기의 예는 C1-3 알킬 (예로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필), N(RN)C(O)C1-3 알킬, 및 N(RN)2를 포함하나, 이에 한정되지 않고, 여기서 각 RN은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이다.
일부 경우에, L1이
Figure pct00152
일 때, C0-2 알킬렌은 CH2, CH(CH3) 또는 CH2CH2이고, 나머지는 부재 (C0)이다. 일부 경우에서, 각각은 부재이다. 일부 경우에, 각각은 독립적으로 CH2, CH(CH3) 또는 CH2CH2이다.
본원에 개시된 바와 같이, B는 C1-6 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-3 할로알콕시, C1-3 알콕시, [O]0-1-C0-3 알킬렌-X 또는 NRNC1-3 알킬렌-X이다. X는 방향족 또는 비-방향족 C3-10 탄소고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 비-방향족 5원 내지 10원 헤테로고리이다. RN은 H 또는 C1-4 알킬이고, 일부 경우에 H 또는 메틸이다.
다양한 구현예에서, B는 C1-6 알킬이다. 예를 들어, 일부 경우에, B는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 세크-부틸, 터르-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실이다.
일부 구현예에서, B는 C1-3 할로알킬 또는 C1-3 할로알콕시이다. 예를 들어, 일부 경우에, B는 CF3, CF2CH3, CF2CF3, OCF3, OCH2CF3 또는 OCF2CF3이다.
일부 경우에, B는 C1-3 히드록시알킬 또는 C1-3 알콕시이다. 예를 들어, 일부 경우에, B는 CH2CH2OH, CH2OH, OMe 또는 OEt이다.
다양한 구현예에서, B는 [O]0-1-C0-3 알킬렌-X, 예를 들어 O-X, O-C1-3 알킬렌-X, C1-3 알킬렌-X 또는 X이다.
일부 경우에, B는 NRNC1-3 알킬렌-X, 예를 들어 NHC1-3 알킬렌-X 또는 N(CH3)C1-3 알킬렌-X이다.
본원에 개시된 바와 같이, X는 방향족 또는 비-방향족 C3-10 탄소고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 비-방향족 5원 내지 10원 헤테로고리이다. X는 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 고려된 치환기는 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, C(O)C1-3 알킬 및 SO2C1-3 알킬을 포함한다.
일부 경우에, X는 방향족 C6-10 탄소고리, 예로 페닐 또는 나프틸이다.
구현예에서, X는 방향족 또는 비-방향족 5원 내지 10원 헤테로고리이다. 일부 경우에, X는 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐 또는 피페라지닐과 같은 5원 내지 10원 비-방향족 헤테로고리이다. 일부 경우에, X는 인돌릴 또는 피리딜과 같은 5원 내지 10원 헤테로아릴이다.
구체적으로 고려된 X는 페닐, 피리딜, 인돌릴, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 피페라지닐을 포함하고, 상기 언급된 바와 같이 치환될 수 있다.
고려되는 일부 구체적인 L1-B는
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
를 포함한다. 일부 경우에, L1-B는
Figure pct00156
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
L2는 C1-6 알킬렌 또는
Figure pct00157
이고, 여기서
Figure pct00158
는 이중 결합, 삼중 결합 또는 융합 또는 나선형 시클로프로필을 나타낸다. 일부 구현예에서, L2는 C1-6 알킬렌이다. 예를 들어, 일부 경우에 L2는 CH2, CH(CH3), CH2CH2, CH2CH2CH2 또는 CH2CH2CH2CH2이다.
다양한 구현예에서, L2는
Figure pct00159
이다. 다양한 구현예에서, L2는
Figure pct00160
이다. 다양한 구현예에서, L2는
Figure pct00161
이다. 구현예에서,
Figure pct00162
는 이중 결합을 나타낸다. 이중 결합은 1,1-치환 (예로,
Figure pct00163
)될 수 있거나, 1,2-치환 (예로,
Figure pct00164
)될 수 있다. 일부 경우에, 이중 결합은 삼중- 또는 사중-치환된다. 이중 결합은 독립적으로 C1-3 알킬 및 할로로부터 선택된 치환으로 치환될 수 있다. 예를 들어, 이중 결합은 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, F, Br 및 Cl로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환될 수 있다. 이중 결합 배향은 시스 또는 트랜스이거나, 삼중 또는 사중-치환될 때 E- 또는 Z-일 수 있다. 일부 경우에, 이중 결합은 시스이다.
다양한 구현예에서,
Figure pct00165
는 삼중 결합을 나타낸다.
일부 구현예에서,
Figure pct00166
융합 시클로프로필, 예로
Figure pct00167
를 나타낸다. 일부 경우에,
Figure pct00168
는 나선형 시클로프로필, 예로
Figure pct00169
를 나타낸다. 융합 또는 나선형 시클로프로필은 1개 내지 4개의 치환기로 추가로 치환될 수 있다. 적합한 치환기의 예는 C1-3 알킬 (예로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필), N(RN)C(O)C1-3 알킬, 및 N(RN)2를 포함하나, 이에 한정되지 않고, 여기서 각 RN은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이다.
일부 경우에, L2는
Figure pct00170
일 때, C0-2 알킬렌은 CH2, CH(CH3) 또는 CH2CH2이고, 나머지는 부재 (C0)이다. 일부 경우에서, 각각은 부재이다. 일부 경우에, 각각은 독립적으로 CH2, CH(CH3) 또는 CH2CH2이다.
본원에 제공된 바와 같이, W는 결합, O, 또는 C(O)N(RN)이고, 여기서 RN은 H 또는 C1-4 알킬이다. 일부 구현예에서, W는 결합이다. 일부 구현예에서, W는 O이다. 일부 구현예에서, W는 C(O)N(RN), 예로 C(O)NH 또는 C(O)N(C1-4 알킬)이고, 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 터르-부틸일 수 있다. 일부 경우에, W는 C(O)N(Me)이다.
본원에 개시된 바와 같이, D는 피리딜 또는 퀴놀리닐을 포함한다. 일부 경우에, D는 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, N(RN)2, C3-6 시클로알킬, NO2, C(O)N(RN)2, N(RN)C(O)C1-3 알킬, C(O)C1-3 알킬, NO2, CN, SO2C1 -3 알킬, O-, NHC1-3 알킬렌-아릴, OC1-3 알킬렌-아릴, C1-3 알킬렌-아릴, 및 N, O 및 S으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로고리로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 피리딜 또는 퀴놀리닐을 포함하고, 각 RN은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이다.
구현예에서, L2-W-D 모이어티는
Figure pct00171
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, L2-W-D 모이어티는
Figure pct00172
이다.
단백질 분비 저해제 - 화학식 (Ⅲ)
또한, 화학식 (Ⅲ)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure pct00173
식 중, L1은 결합, C1-6 알킬렌 또는
Figure pct00174
이고, 여기서
Figure pct00175
는 이중 결합, 삼중 결합 또는 융합 시클로프로필을 나타내고; B는 C0-3 알킬렌-X이고; X는 방향족 또는 비-방향족 C4-10 탄소고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 비-방향족 4원 내지 10원 헤테로고리이고; R2는 H 또는 C1-3 알킬이고; L2는 C0-3 알킬렌이고; m은 0 내지 2이고; 각 R4 는 독립적으로 C1-3 알킬, C2-3 알키닐, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, 할로 또는 NHC1-3 알킬렌-아릴이다.
본원에 제공된 바와 같이, L1은 결합, C1-6 알킬렌, 또는
Figure pct00176
이고, 여기서
Figure pct00177
는 이중 결합, 삼중 결합 또는 융합 시클로프로필 (예로,
Figure pct00178
)을 나타낸다.
일부 구현예에서, L1은 결합이다.
일부 구현예에서, L1은 C1-6 알킬렌이다. 다양한 경우에, L1은 CH2, CH2CH2, C(CH3)2, C(CH3)2CH2 또는 C(CH3)2CH2CH2이다.
일부 구현예에서, L1은
Figure pct00179
이다. 다양한 경우에, L1은
Figure pct00180
이다. 다양한 경우에, L1은
Figure pct00181
이다. 다양한 경우에, L1은
Figure pct00182
이다. 다양한 경우에,
Figure pct00183
는 이중 결합을 나타낸다. 이중 결합은 예를 들어 C1-3 알킬, 예로 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필로 추가로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서,
Figure pct00184
가 이중 결합을 나타내는 곳에서, 이중 결합은 메틸로 치환된다. 이중 결합 배향은 시스 또는 트랜스이거나, 치환될 때 E- 또는 Z-일 수 있다. 다양한 경우에,
Figure pct00185
는 삼중 결합을 나타낸다. 다양한 경우에,
Figure pct00186
는 융합 시클로프로필, 예로
Figure pct00187
를 나타낸다.
본원에 제공된 바와 같이, B는 C0-3 알킬렌-X, 예를 들어 X, C1 알킬렌-X, C2 알킬렌-X 또는 C3 알킬렌-X이다. 다양한 경우에, B는 C1-3 알킬렌-X이다. 다양한 경우에 B는 X이다.
본원에 제공된 바와 같이, X는 방향족 또는 비-방향족 C- 4-10 탄소고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 비-방향족 4원 내지10원 헤테로고리이다. 일부 구현예에서, X는 방향족 또는 비-방향족 C4-7 탄소고리, 또는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 비-방향족 4원 내지 9원 헤테로고리이다. 다양한 경우에, X는 방향족 C6-10 탄소고리, 예로 페닐 또는 나프틸이다. 다양한 경우에, X는 방향족 C6-7 탄소고리, 예를 들어 페닐이다. 다양한 경우에, X는 비-방향족 C4-10 탄소고리, 예로 시클로부틸, 시클로헥사닐 또는 시클로헥세닐이다. 다양한 경우에, X는 비-방향족 C4-7 탄소고리이다. 다양한 경우에, X는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 방향족 6원 내지 10원 헤테로고리이다. 다양한 경우에, X는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 비-방향족 4원 내지 10원 헤테로고리이다. 다양한 경우에, X는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 방향족 6원 내지 9원 헤테로고리이다. 다양한 경우에, X는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 비-방향족 4원 내지 9원 헤테로고리이다.
적합한 X의 예는 피롤리디닐, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 페닐, 피페리디닐, 피리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로퓨라닐, 퓨라닐, 테트라히드로피라닐, 퀴놀리닐, 모르폴리닐, 피롤리도닐, 피리미디닐, 피라다지닐, 인데닐, 디히드로인데닐, 디히드로벤조퓨라닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 디히드로이소퀴놀리닐 또는 인돌릴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일부 구현예에서, X는 1개 내지 3개의 G로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, X는 치환되지 않는다. 다양한 경우에, X는 1개의 G로 치환된다. 다양한 경우에, X는 2개의 G로 치환된다. 다양한 경우에, X는 3개의 G로 치환된다. 각 G는 독립적으로 할로, OH, =O, CN, NO2, N(RN)2, N(RN)C(O)C1-3 알킬, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, C(O)C1-3 알킬, S(O2)-Z, C(O)-Z, C(O)N(RN)2, 시릴 에테르 및 [O]0-1-C0-3 알킬렌-Z으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 본원에서 제공되는 바와 같이, 각 RN은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이다.
다양한 경우에, G는 할로, 예로 F, Cl 또는 Br이다. 다양한 경우에 G는 OH이다. 다양한 경우에, G는 =O이다. 다양한 경우에, G는 CN이다. 다양한 경우에, G는 NO2이다. 다양한 경우에, G는 N(RN)2, 예로 NH2, NHC1-3 알킬 또는 N(C1-3 알킬)2이다. 여러 경우에서, G는 N(RN)C(O)C1-3알킬, 예로 NHC(O)CH3이다. 다양한 경우에, G는 C1-3 알킬, 예로 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이다. 다양한 경우에, G는 C1-3 알콕시, 예로 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 이소프로폭시이다. 다양한 경우에, G는 CF3, CHF2 또는 CH2F와 같은 C1-3 할로알킬이다. 다양한 경우에, G는 C1-3 할로알콕시, 예로 OCF3, OCH2CF3 또는 OCF2CF3이다. 다양한 경우에, G는 C(O)C1-3 알킬, 예로 C(O)CH3, C(O)CH2CH3 또는 C(O)CH2CH2CH3이다. 다양한 경우에, G는 S(O2)-Z이다. 다양한 경우에, G는 C(O)-Z이다. 다양한 경우에, G는 C(O)N(RN)2, 예로 C(O)NH2, C(O)NHC1-3 알킬 또는 C(O)N(C1-3 알킬)2이다. 다양한 경우에, G는 실릴 에테르, 예로 터르-부틸디페닐실릴 에테르이다. 다양한 경우에, G는 [O]0-1-C0-3 알킬렌-Z, 예로 O-C1-3 알킬렌-Z, O-Z, C1-3 알킬렌-Z 또는 Z이다.
본원에 제공된 바와 같이, Z는 방향족 또는 비-방향족 C3-10 탄소고리, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 비-방향족 4원 내지10원 헤테로고리이다. 일부 구현예에서, Z는 방향족 C6-10 탄소고리, 예로 페닐 또는 나프틸이다. 일부 구현예에서, Z는 비-방향족 C3-10 탄소고리, 예로 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필 또는 시클로헥사닐이다. 일부 구현예에서, Z는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 방향족 6원 내지 10원 헤테로고리이다. 일부 구현예에서, Z는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 비-방향족 4원 내지 10원 헤테로고리이다.
적합한 Z의 예는 피롤리디닐, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 페닐, 피페리디닐, 피리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로퓨라닐, 퓨라닐, 테트라히드로피라닐, 퀴놀리닐, 모르폴리닐, 피롤리도닐, 피리미디닐, 피라다지닐, 인데닐, 디히드로인데닐, 디히드로벤조퓨라닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 디히드로이소퀴놀리닐 또는 인돌릴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일부 구현예에서, Z는 1개 내지 3개의 E로 치환된다. 일부 구현예에서, Z는 치환되지 않는다. 다양한 경우에, Z는 1개의 E로 치환된다. 다양한 경우에, Z는 2개의 E로 치환된다. 다양한 경우에, Z는 3개의 E로 치환된다. 각 E는 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, =O, C1-3 할로알콕시, CN 및 할로로부터 선택될 수 있다.
다양한 경우에, E는 C1-3 알킬, 예로 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이다. 다양한 경우에, E는 C1-3 알콕시, 예로 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 이소프로폭시이다. 다양한 경우에, E는 =O이다. 다양한 경우에, E는 C1-3 할로알콕시, 예로 OCF3, OCH2CF3 또는 OCF2CF3이다. 다양한 경우에, E는 CN이다. 다양한 경우에, E는 할로, 예로 F, Cl 또는 Br이다.
일부 구현예에서, L1-B는
Figure pct00188
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 X는 본원에 기술된 바와 같다. 예를 들어, 구현예에서, X는 방향족 또는 비-방향족 C4-7 탄소고리, 또는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 비-방향족 4원 내지 9원 헤테로고리이다. 일부 구현예에서, X는 1개 내지 3개의 G로 치환되고, 여기서 G는 본원에 기재된 바와 같을 수 있다.
본원에 제공된 바와 같이, R2는 H 또는 C1-3 알킬이다. 일부 구현예에서, R2는 H이다. 일부 구현예에서, R2는 C1-3 알킬이다. 다양한 경우에, R2는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이다. 다양한 경우에, R2는 메틸이다.
본원에 제공된 바와 같이, L2는 C0-3 알킬렌이다. 다양한 경우에, L2는 결합 (즉, C0 알킬렌)이다. 다양한 경우에, L2는 C1 알킬렌이다. 다양한 경우에, L2는 C2 알킬렌이다. 다양한 경우에, L2는 C3 알킬렌이다.
본원에 제공된 바와 같이, m은 0 내지 2이다. 다양한 경우에, m은 0이다. 다양한 경우에, m은 1이다. 다양한 경우에, m은 2이다. 다양한 경우에, m은 1 또는 2이다.
본원에 제공된 바와 같이, 각 R4 는 독립적으로 C1-3 알킬, C2-3 알키닐, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, 할로 또는 NHC1-3 알킬렌-아릴이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 R4는 C1-3 알킬, 예로 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이다. 다양한 경우에, 적어도 하나의 R4는 메틸 또는 에틸이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R4는 C2-3 알키닐이다. 다양한 경우에, 적어도 하나의 R4는 C2 알키닐이다. 다양한 경우에, 적어도 하나의 R4는 C3 알키닐이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R4는 C1-3 할로알킬, 예로 CF3, CHF2 또는 CH2F이다. 다양한 경우에, 적어도 하나의 R4는 CF3이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R4는 C1-3 알콕시, 예로 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 또는 이소프로폭시이다. 다양한 경우에, 적어도 하나의 R4는 메톡시이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R4는 할로, 예로 F, Cl 또는 Br이다. 다양한 경우에, 적어도 하나의 R4는 F이다. 다양한 경우에, 적어도 하나의 R4는 Cl이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R4는 NHC1-3 알킬렌-아릴. 다양한 경우에, 적어도 하나의 R4는 NH-CH2-페닐이다.
일부 구현예에서, 하나의 R4는 할로이고, 나머지 R4는 할로 또는 메틸이다. 다양한 경우에, 하나의 R4는 할로이고, 나머지 R4는 할로이다. 예를 들어, 다양한 경우에서, 하나의 R4는 F이고, 나머지 R4는 F이다. 다양한 경우, 하나의 R4는 할로이고, 나머지 R4는 메틸이다. 예를 들어, 다양한 경우에, 하나의 R4는 F이고, 나머지 R4는 메틸이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (ⅢA)의 구조를 갖는다:
Figure pct00189
식 중, L1-B 및 R2 각각은 본원에 기재된 바와 같다.
일부 구현예에서, L1-B는
Figure pct00190
Figure pct00191
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, L1-B는
Figure pct00192
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, L1-B는
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, L1-B는
Figure pct00198
Figure pct00199
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, L1-B는
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화학식 (I), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)에 따른 화합물의 예는 화합물 A1 내지 A403으로서 하기 표 A에 나타낸다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 A1 내지 A210 중 하나이다. 본 발명의 추가적인 화합물은 화합물 B1 내지 B29로서 하기 표 B에 나타낸다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 B1 내지 B29 중 하나이다.
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
구현예에서, 화합물은 표 A에 열거된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 화합물 또는 염은 A1 내지 A210으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 화합물 또는 염은 A211 내지 A403으로부터 선택된다. 일부 경우에서, 화합물은
Figure pct00238
Figure pct00239
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, 화합물 또는 염은
Figure pct00240
Figure pct00241
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화합물은 표 B에 열거된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 화합물 또는 염은 B1 내지 B29로부터 선택된다.
점선 및 진한 쐐기선 (즉,
Figure pct00242
) 결합으로 도시된 하나 이상의 입체중심을 갖는 화학 구조는 화학 구조에 존재하는 입체중심(들)의 절대 입체화학을 표시하도록 의미한다. 단순한 선으로 표시된 결합은 입체-선호도를 나타내지 않는다. 점선 또는 진한 직선 결합으로 표기된 (즉,
Figure pct00243
) 결합은 화학 구조에 존재하는 입체중심(들)의 상대 입체화학을 표시하도록 의미한다. 달리 반대로 표시되지 않는 한, 절대 또는 상대 입체화학을 나타내지 않고도 본원에 예시된 하나 이상의 입체중심을 포함하는 화학 구조는 화합물의 모든 가능한 입체 이성질체 형태 (예로, 부분입체 이성질체, 광학 이성질체) 및 이들의 혼합물을 포괄한다. 단일 진한 또는 점선의 쐐기선 및 적어도 하나의 추가적인 단순한 선이 있는 구조는 가능한 모든 부분입체 이성질체의 일련의 단일 광학 이성질체를 포괄한다. 유사하게, 알케닐기를 갖는 화학 구조는 시스 및 트랜스 배향, 또는 치환될 때 화학 구조의 E- 및 Z-이성질체를 모두 포함하도록 의미한다.
단백질 분비 저해제의 합성
본원에 제공된 화합물은 당업자에게 공지된 쉽게 입수가능한 출발 물질의 통상적인 기법을 사용하여 합성될 수 있다. 일반적으로, 본원에 제공된 화합물은 표준 유기 화학 합성 방법을 통해 편리하게 획득된다.
임의의 하나 또는 여러 출처에 제한되는 것은 아니지만, Smith, M. B., March, J., March' s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 제 5판, John Wiley & Sons: New York, 2001; 및[Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 제 3판, John Wiley & Sons: New York, 1999과 같은 고전적인 문헌이 당업계에 공지된 유용하고 인정된 유기 합성 참고문헌이다. 하기 합성 방법의 설명은, 이에 한정되지는 않지만 본 발명의 화합물의 제조를 위한 일반적인 절차를 예시하도록 설계된다.
본원에 개시된 합성 공정은 매우 다양한 작용기를 허용할 수 있고, 따라서 다양한 치환된 출발 물질이 사용될 수 있다. 상기 공정은 일반적으로 전체 공정의 종료 시 또는 종료 근처에서 원하는 최종 화합물을 제공하지만, 특정 경우에 상기 화합물을 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환하는 것이 바람직할 수 있다.
일반적으로, 화학식 (I), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물은 하기 나타낸 실시예에 따라 합성될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 필요에 따라 적절한 보호기와 함께 카르복실기를 갖는 적절한 아민의 알킬화에 의해 제조될 수 있다. 중간물는 예를 들어 반응성 카르복실레이트를 노출시키기 위해 비누화될 수 있다. 다음으로 적절한 아민과 유리 카르복실레이트 사이의 아미드 커플링이 일어날 수 있다.
상기 언급된 아미드 커플링을 위한 아민은 필요에 따라 적절한 출발 물질 및 보호기를 사용한 공지된 합성 기술을 통해 제조될 수 있다.
예를 들어, 할로기 또는 알킬기와 같은 추가적인 치환기를 도입하기 위해 추가의 변형이 수행될 수 있다.
사용 방법
본원에 개시된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물, 표 A 및 표 B에 열거된 화합물 및 임의의 전술한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염)은 관심있는 단백질의 단백질 분비를 억제할 수 있다. 본원에 개시된 화합물은 세포의 Sec61 단백질 분비기구를 간섭할 수 있다. 일부 경우에, 본원에 개시된 바와 같은 화합물은 TNFα, IL2, Her3 및 PD-1 중 하나 이상, 또는 각각의 TNFα, IL2, Her3 및 PD-1의 분비를 억제한다. 단백질 분비 활성은 하기 실시예 섹션에 설명된 방식으로 평가될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "저해제"는 약리학적 표적의 활성을 차단하거나 감소시키는 화합물 (예를 들어, 단백질 분비 경로에서 Sec61 기능을 억제하는 화합물)을 설명하도록 의미한다. 저해제는 경쟁적, 무경쟁적 또는 비경쟁적 억제로 작용할 수 있다. 저해제는 가역적으로 또는 비가역적으로 결합할 수 있고, 따라서 용어는 단백질 또는 효소의 자살 기질인 화합물을 포함한다. 저해제는 단백질의 활성 부위에 또는 이의 근처에서 하나 이상의 부위를 변형하거나, 효소의 다른 곳에서 입체구조적 변화를 유발할 수 있다. 용어 저해제는 작동제, 길항제, 자극제, 보조인자 등과 같은 다른 부류의 약리학적 또는 치료적으로 유용한 제제도 포괄하도록 과학 문헌보다 본원에서 더 광범위하게 사용된다.
따라서, 본원에서는 세포에서 단백질 분비를 억제하는 방법이 제공된다. 이러한 방법에서, 세포를 본원에 기재된 화합물 (예로, 화학식 (I), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물 또는 표 A 또는 표 B에 열거된 화합물 및 임의의 전술한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염) 또는 이의 약제학적 제형물과 관심있는 단백질의 분비를 억제하는데 효과적인 양으로 접촉시킨다. 일부 구현예에서, 세포는 시험관내에서 접촉시킨다. 다양한 구현예에서, 세포는 생체내에서 접촉시킨다. 다양한 구현예에서, 상기 접촉 단계는 화합물 또는 약제학적 제형물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
Sec61 억제의 생물학적 결과는 다양하다. 예를 들어, Sec61 억제는 대상체에서 염증 및/또는 암의 치료 또는 예방을 위해 제안되었다. 따라서, Sec61 특이적 화합물의 약제학적 조성물은 대상체에게 약물을 투여하고 이러한 병태를 치료하는 수단을 제공한다. 본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는", "치료" 등은 질환 또는 병태 및/또는 이와 연관된 증상을 없애거나, 감소시키거나, 개선하는 것을 말한다. 배제되지는 않지만, 질환 또는 병태를 치료하는 것은 질환, 병태 또는 이와 연관된 증상이 완전히 없어지는 것을 요구하지 않는다. 본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는", "치료" 등은 "예방적 치료"를 포함할 수 있고, 이는 질환 또는 병태를 재발병하거나, 질환 또는 병태의 재발을 갖지 않지만 이러한 위험이 있거나 이에 취약한 대상체에서, 질환 또는 병태의 재발병 또는 이전에-조절된 질환 또는 병태의 재발의 가능성을 감소시키는 것을 말한다. 용어 "치료하다" 및 동의어는 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 고려한다. 본 발병의 의미 내에서, "치료"는 또한 급성 또는 만성 징후, 증상 및/또는 기능부전의 재발 예방 또는 병기 예방, 뿐만 아니라 치료를 포함한다. 치료는 증상적으로, 예를 들어 증상을 억압하도록 정해질 수 있다. 이러한 치료는 단기간 동안 효과를 내거나, 중기간에 걸쳐 진행되거나, 예를 들어 유지 요법의 맥락 내에서 장기간 치료일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "예방하다", "예방하는", "예방"은 당업계에서 인식되어 있으며, 국소 재발 (예로, 통증)과 같은 병태, 암과 같은 질환, 심부전과 같은 복합 증후군 또는 기타 의학적 병태와 관련하여 사용될 때, 당업계에서 잘 이해되어 있고, 조성물을 투여받지 않은 대상체와 비교하여 대상체에서 의학적 병태의 증상 빈도를 감소시키거나 이의 발병을 지연시키는 조성물의 투여를 포함한다. 따라서, 암의 예방은 예를 들어 치료되지 않은 대조군 집단과 비교하여 예방적 치료를 받는 환자 집단에서 검출가능한 암성 성장의 수를 감소시키는 것 및/또는 치료되지 않은 집단에 비해 치료된 집단에서 검출가능한 암성 성장의 출현을, 예로 통계적으로 및/또는 임상적으로 유의한 양으로 지연시키는 것을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "환자" 및 "대상체"는, 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 개, 고양이, 소, 말 및 양과 같은 동물 (예로, 비-인간 동물) 및 인간을 의미한다. 구체적인 환자는 포유동물 (예로, 인간)이다. 용어 환자는 남성 및 여성을 포함한다.
염증성 단백질 (예를 들어, TNFα)의 Sec61 매개성 분비의 억제는 염증 신호전달을 방해할 수 있다. 따라서, 본원에서는 본원에 기재된 화합물 (즉, 화학식 (I), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물 또는 표 A 또는 표 B에 열거된 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 대상체에게 투여함으로써 대상체에서 염증을 치료하는 방법이 제공된다.
또한, 암 세포의 생존력은 생존을 위해 ER 내로의 단백질 분비 증가에 의존한다. 따라서 Sec61 매개성 단백질 분비의 비-선택적인 또는 부분적으로 선택적인 저해는 종양 성장을 억제할 수 있다. 대안적으로, 면역종양학 설정에서, 알려진 분비된 면역 체크포인트 단백질 (예로, PD-1, TIM-3, LAG3 등)의 선택적 분비 저해제는 다양한 암에 대한 면역계의 활성화를 유도할 수 있다.
이에 따라, 본원에서는 또한 본원에 기재된 화합물 (예로, 화학식 (I), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물, 표 A 또는 표 B에 열거된 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 대상체에게 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 본원에 기술된 화합물 및 조성물을 사용하여 치료될 수있는 구체적으로 고려되는 암은 흑색종, 다발성 골수종, 전립샘암, 폐암, 비-소세포 폐 암종 (NSCLC), 편평세포 암종, 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프종, NPM/ALK 형질전환된 역형성 거대세포 림프종, 신장세포 암종, 횡문근 육종, 난소암, 자궁내막암, 소세포 암종, 샘암종, 위 암종, 간세포 암종, 췌장암, 갑상샘 암종, 역형성 거대 세포 림프종, 혈관종, 두경부암, 방광암 및 직장결장암을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 기술된 화합물은 또한 증식성 질환, 신경독성/퇴행성 질환, 허혈성 병태, 자가면역 및 자가염증 장애, 염증, 면역 관련 질환, HIV, 암, 장기 이식 거부 반응, 패혈성 쇼크, 바이러스 및 기생충 감염증, 산증과 관련된 병태, 황반 변성, 호흡기 병태, 근육 소모성 질환, 섬유성 질환, 뼈 및 모발 성장 질환을 포함하나 이에 한정되지 않는 다양한 질환의 예방 및/또는 치료에 사용되도록 고려된다.
증식성 질환 또는 병태의 예는 당뇨성 망막병증, 황반 변성, 당뇨성 신병증, 사구체 경화증, IgA 신병증, 간경변, 담즙 폐쇄증, 울혈성 심부전, 경피증, 방사선 유도성 섬유증 및 폐 섬유증 (특발성 폐 섬유증, 콜라겐 혈관 질환, 사르코이드증, 간질성 폐 질환 및 외인성 폐 질환)을 포함한다.
염증성 질환은 급성 (예로, 기관지염, 결막염, 심근염, 췌장염) 및 만성 질환 (예로, 만성 담낭염, 기관지 확장증, 대동맥 판막 협착증, 재협착증, 건선 및 관절염)을 섬유증, 감염 및 허혈과 같은 염증과 관련된 병태와 함께 포함한다.
면역결핍 장애는 면역계의 일부가 제대로 작동하지 않거나 존재하지 않을 때 발생한다. 이들은 B 림프구, T 림프구 또는 대식세포룰 침범할 수 있으며, 유전성 (예로, IgA 결핍, 중증 복합 면역결핍 (SCID), 흉선 이형성증 및 만성 육아종) 또는 후천성 (예로, 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS), 인간 면역결핍 바이러스 HIV) 및 약물 유도성 면역결핍)일 수 있다. 면역 관련 병태는 알레르기, 천식 및 습진과 같은 아토피성 피부염과 같은 알레르기 질환을 포함한다. 다른 이러한 면역 관련 병태의 예로는 루푸스, 류마티스 관절염, 경피증, 강직성 척추염, 피부근염, 건선, 다발성 경화증 및 염증성 장 질환 (예로, 궤양성 대장염 및 크론병)을 포함한다.
조직/장기 이식 거부 반응은 면역계가 숙주의 몸에 도입되는 세포를 실수로 공격할 때 발생한다. 동종 이식으로 인한 이식편 대 숙주병 (GVHD)은 공여자 조직으로부터의 T 세포가 공격적이 되어 숙주 조직을 공격할 때 발생한다. 세 가지 상황, 자가면역 질환, 이식 거부 및 GVHD 모두에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물로 대상체를 치료함으로써 면역계를 조정하는 것이 유익할 수 있다.
또한 본원에서는 본원에 기재된 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 자가면역 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 본원에 사용된 "자가면역 질환"은 개인 자신의 조직으로부터 발생하고 이에 대해 유도되는 질환 또는 장애이다. 자가면역 질환의 예는 건선 및 피부염 (예로, 아토피성 피부염)을 포함하는 염증성 피부 질환과 같은 염증 반응; 전신성 경피증 및 경화증; 염증성 장 질환과 관련된 반응 (예로, 크론병 및 궤양성 대장염); 호흡 곤란 증후군 (성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS)을 포함함); 피부염; 수막염; 뇌염; 포도막염; 대장염; 사구체 신염; 습진 및 천식과 같은 알레르기 병태 및 T 세포의 침윤 및 만성 염증 반응과 관련된 기타 병태; 죽상 경화증; 백혈구 유착 결핍; 류머티스성 관절염; 전신 홍반성 루푸스 (SLE); 진성 당뇨병 (예로, 제 I형 진성 당뇨병 또는 인슐린 의존성 진성 당뇨병); 다발성 경화증; 레이노 증후군; 자가면역 갑상샘염; 알레르기성 뇌척수염; 스조렌 증후군; 소아 발병 당뇨병; 및 결핵, 사르코이드증, 다발근염, 육아종증 및 혈관염에서 전형적으로 발견되는 사이토카인 및 T 림프구에 의해 매개된 급성 및 지연성 과민성과 관련된 면역 반응; 악성 빈혈 (애디슨병); 백혈구 누출증과 관련된 질환; 중추 신경계 (CNS) 염증성 장애; 다발성 장기 손상 증후군; 용혈성 빈혈 (한랭 글로빈혈증 또는 쿰스 양성 빈혈을 포함하나 이에 한정되지 않음); 중증 근무력증; 항원-항체 복합체 매개성 질환; 항-사구체 기저막 질환; 항-인지질 증후군; 알레르기성 신경염; 그레이브스병; 람버트-이튼 근무력증 증후군; 천포창 수포; 천포창; 자가면역 다발성 내분비병; 라이터병; 경직된 남자 증후군; 베체트병; 거대 세포 동맥염; 면역 복합체 신염; IgA 신병증; IgM 다발성 신경병증; 면역성 혈소판 감소 자반병 (ITP) 또는 자가면역 혈소판 감소증을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본원에 제공된 화합물은 COPD, 건선, 천식, 기관지염, 폐기종 및 낭포성 섬유증을 포함하나 이에 한정되지 않는 염증과 관련된 병태의 치료에 유용할 수 있다.
또한 본원에서는 신경퇴행성 질환의 치료를 위한 본원에 개시된 화합물의 용도가 제공된다. 신경 퇴행성 질환 및 병태는 뇌졸중, 신경계에 대한 허혈성 손상, 신경 외상 (예로, 충격 뇌 손상, 척수 손상 및 신경계에 대한 외상성 손상), 다발성 경화증 및 기타 면역 매개성 신경병증 (예로, 길렝-바레 증후군 및 이의 변종, 급성 운동 축삭 신경병증, 급성 염증성 탈수초성 다발신경병증 및 피셔 증후군), HIV/AIDS 복합 치매, 축삭병 (axonomy), 당뇨성 신경병증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 박테리아, 기생충, 진균성 및 바이러스성 뇌막염, 뇌염, 혈관성 치매, 다발경색성 치매, 루이체 치매, 픽병과 같은 전두엽 치매, 피질하 치매 (예컨대, 헌팅턴병 또는 진행성 핵상 마비), 국소 피질 위축 증후군 (예컨대, 원발성 실어증), 대사 독성 치매 (예컨대, 만성 갑상샘 기능저하증 또는 B12 결핍) 및 감염으로 인한 치매 (예컨대, 매독 또는 만성 수막염)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 기술된 화합물 및 조성물 (예로, 화학식 (I), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물, 표 A 또는 표 B에 열거된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)을 단백질 분비를 억제하는데 사용하기 위한 추가의 지침은 하기 실시예 섹션에서 찾아볼 수 있다.
약제학적 조성물 및 투여
본원에 제공된 방법은 본원에 제공된 화합물 중 하나 이상을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 및 용도를 포함한다. 또한 약제학적 조성물 자체도 포함된다. 약제학적 조성물은 전형적으로 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 따라서, 본원에 이전에 기술된 바와 같은 본원에 기재된 화합물 (예로, 화학식 (I), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물 또는 표 A 또는 표 B에 열거된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염) 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 제공된다.
본원에 사용된 문구 "약제학적으로 허용가능한"은 타당한 의학적 판단 내에서, 합리적인 유익/위험 비율에 상응하는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하는데 적합한 리간드, 물질, 조성물 및/또는 용량 형태를 말하도록 채용된다.
본원에 사용된 문구 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 약제학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 운반체를 의미한다. 본원에서 사용된 문구 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 약제학적 투여에 적격한 완충액, 주사용 멸균 수, 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 각각의 담체는 조성물의 다른 성분과 양립가능하고, 환자에게 유해하지 않는 의미에서 "허용가능"해야 한다. 약제학적으로 허용가능한 담체로 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 (1) 락토스, 포도당 및 슈크로스와 같은 당; (2) 옥수수 전분, 감자 전분 및 치환 또는 치환되지　않은 β-시클로덱스트린과 같은 전분; (3) 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 셀룰로스 및 이의 유도체; (4) 분말화된 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 탈크; (8) 코코아버터 및 좌약 왁스와 같은 부형제; (9) 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; (10) 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; (11) 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; (12) 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; (13) 아가; (14) 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄과 같은 완충제; (15) 알긴산; (16) 무-발열원 물; (17) 등장 식염수; (18) 링거 용액; (19) 에틸 알코올; (20) 포스페이트 완충 용액; 및 (21) 약제학적 조성물에 채용된 기타 무독성 적격한 물질을 포함한다. 특정 구현예에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 무-발열원성이고, 즉 환자에게 투여될 때 유의한 온도 상승을 유도하지 않는다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 본원에 제공된 화합물의 비교적 무독성, 무기 및 유기산 부가염을 말한다. 이러한 염은 본원에 제공된 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 현장에서, 또는 유리 염기 형태의 화합물을 적합한 유기 또는 무기 산과 개별적으로 반응시키고 이렇게 형성된 염을 단리함으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염은 브롬산염, 염산염, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토바이오네이트, 라우릴설포네이트 염 및 아미노산 염 등을 포함한다. (예를 들어, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1-19 참조).
일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은 하나 이상의 산성 작용기를 함유할 수 있고, 따라서 약제학적으로 허용가능한 염기와 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이러한 경우에 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 본원에 제공된 화합물의 비교적 무독성, 무기 및 유기 염기 부가염을 말한다. 이러한 염은 마찬가지로 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 현장에서, 또는 유리 산 형태의 정제된 화합물을 약제학적으로 허용가능한 금속 양이온의 히드록사이드, 카보네이트 또는 바이카보네이트와 같은 적합한 염기와, 암모니아와 또는 약제학적으로 허용가능한 유기 일차, 이차, 삼차 아민과 개별적으로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토염은 리튬, 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등을 포함한다. 염기 부가염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민은 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다 (예를 들어, Berge et al., 상기 참조).
소듐 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 습윤제, 유화제 및 윤활제뿐만 아니라 착색제, 방출제, 코팅제, 감미료, 향미제 및 방향제, 방부제 및 항산화제도 또한 조성물에 존재할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 항산화제의 예는 (1) 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 염산염, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨 등; (2) 지용성 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 (3) 금속 킬레이팅제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등을 포함한다.
약제학적 조성물은 또한 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 아쥬반트를 함유할 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 및 소르브산 등의 포함에 의해 보장될 수 있다. 또한, 당류 등과 같은 장력 조절제를 조성물 내에 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 주사가능한 약제학적 형태의 연장된 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제의 포함에 의해 유도될 수 있다.
일부 경우에, 본원에 제공된 하나 이상의 화합물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 예를 들어, 비경구로 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수는 화합물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시키는 방식으로 달성된다.
본원에 기재된 바와 같이 제조된 조성물은 당업계에 잘 알려진 바와 같이 치료할 장애 및 환자의 연령, 병태 및 체중에 따라 다양한 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물이 경구 투여되는 경우, 이들은 정제, 캡슐, 과립, 분말 또는 시럽으로 제형화될 수 있거나; 비경구 투여를 위해, 이들은 주사 (정맥내, 근육내 또는 피하), 점적 주입 조제물 또는 좌약으로서 제형화될 수 있다. 안과 점막 경로에 의한 적용을 위해, 이들은 점안액 또는 점안 연고로서 제형화될 수 있다. 이들 조성물은 본원에 기재된 방법과 조합하여 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있고, 원하는 경우 활성 성분은 임의의 통상적인 첨가제 또는 부형제, 예컨대 결합제, 붕해제, 윤활제, 교정제, 가용화제, 현탁 보조제, 유화제 또는 코팅제와 혼합될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 캡슐 (예로, 젤라틴 캡슐), 카세트, 환제, 정제, 로젠지 (향료 베이스, 보통 슈크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트를 사용함), 분말, 트로키, 과립의 형태로, 또는 수용성 또는 비수용성 액체 중 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유 또는 유중수 액체 유화액, 엘릭시르 또는 시럽으로서, 또는 파스틸 (젤라틴 및 글리세린과 같은 불활성 매트릭스, 또는 슈크로스 및 아카시아를 사용함)로서 및/또는 구강 세정제 등으로서 존재할 수 있으며, 각각은 활성 성분으로서 본원에 제공된 화합물의 선결정된 양을 함유한다. 조성물은 또한 볼루스, 연질약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다. 경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 담체를 포함한다.
약제학적으로 적격한 결합제 및/또는 아쥬반트 물질은 경구 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 경구 투여를 위한 고체 용량 형태 (캡슐, 정제, 환제, 당제, 분말, 과립 등)에서, 활성 성분은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 예컨대 소듐 시트레이트 또는 인산이칼슘, 및/또는 하기 중 임의의 것 (1) 전분, 시클로덱스트린, 락토스, 슈크로스, 사카린, 포도당, 만니톨 및/또는 규산과 같은 충전제 또는 증량제; (2) 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 트라가칸트 검, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 슈크로스 및/또는 아카시아와 같은 결합제; (3) 글리세롤과 같은 보습제; (4) 한천, 탄산칼슘, 감자, 옥수수 또는 타피오카 전분, 알긴산, 프리모겔, 특정 규산염 및 탄산나트륨과 같은 붕해제; (5) 파라핀과 같은 용액 지연제; (6) 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; (7) 예를 들어 아세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제; (8) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제; (9) 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 스테로테스, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 같은 활택제; (10) 콜로이드성 이산화규소와 같은 글리던트; (11) 착색제; 및 (12) 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향료와 같은 향미제과 혼합될 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 약제학적 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당과 같은 부형제뿐만 아니라, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 이용될 수 있다.
정제는 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 결합제 (예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스), 활택제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들어, 소듐 전분 글리콜레이트 또는 가교된 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스), 계면활성제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 적신 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다.
정제, 및 당제, 캡슐, 환제 및 과립과 같은 기타 고체 용량 형태는 선택적으로 코팅 및 외투, 예컨대 장용 코팅 및 약제 제형화 분야에 널리 공지된 기타 코팅으로 스코어링되거나 제조될 수 있다. 이들은 또한 예를 들어 원하는 방출 프로파일, 다른 중합체 매트릭스, 리포좀, 미소구체 및/또는 나노입자를 제공하기 위해 다양한 비율의 히드록시프로필메틸 셀룰로오스를 사용하여 이의 활성 성분의 느린 방출 또는 조절된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 이들은 예를 들어 박테리아 보db 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 일부 다른 멸균 주사가능한 매질에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 또한 선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있고, 이들은 활성 성분(들)을 선택적으로 지연된 방식으로, 위장관의 특정 부분에만 또는 이에 우선적으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매화 조성물의 예에는, 중합체 물질 및 왁스가 포함된다. 활성 성분은 또한 적절한 경우 상기 기재된 부형제 중 하나 이상과 함께 미세캡슐화된 형태일 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 약제학적으로 허용가능한 유화액, 미세유화액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분에 추가하여, 액체 투여 형태는 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제, 및 유화제 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (구체적으로, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라히드로퓨릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 착색제, 향료 및 보존제와 같은 아쥬반트를 포함할 수 있다.
현탁액은 상기 활성 화합물(들)에 추가하여, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록사이드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트, 및 이들의 혼합물과 같은 현탁제를 포함할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 멸균 수용성 또는 비수용성 용액, 분산액, 현탁액 또는 유화액, 또는 투여 직전에 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 조합하여 본원에 제공된 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있고, 이는 항산화제, 완충액, 정균제, 조성물을 의도된 수여자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질 또는 현탁제 또는 증점제를 포함할 수 있다.
본원에 제공된 약제학적 조성물에 채용될 수 있는 적합한 수용성 및 비수용성 담체의 예는 주사용수 (예로, 주사용 멸균수), 정균수, 에탄올, 폴리올 (예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 멸균 완충액 (예컨대, 시트레이트 완충액) 및 이들의 적합한 혼합물, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸 올레에이트와 같은 주사가능한 유기 에스테르, 및 크레모포 ELTM (BASF, Parsippany, NJ)를 포함한다. 모든 경우에, 조성물은 멸균되어야 하며, 용이하게 주사할 수 있는 정도까지 유동적이어야 한다. 적절한 유동성은 예를 들어 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용에 의해, 분산액의 경우 요구된 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
조성물은 제조 및 저장 조건 하에서 안정해야 하며, 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항세균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스소르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에, 조성물에는 등장제, 예를 들어 당, 만니톨, 소르비톨과 같은 다가 알코올 및 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물에 포함시킴으로써 유도될 수 있다.
멸균 주사가능한 용액은, 요구된 바에 따라, 상기에 열거된 성분의 하나 또는 조합과 함께 활성 화합물을 적절한 용매 중 요구되는 양으로 혼입하고, 이어지는 여과 멸균함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 염기성 분산액 매질 및 상기에 열거된 것들로부터 요구되는 기타 성분을 함유하는 멸균된 비히클 내로 활성 화합물을 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 제조 방법은 냉동-건조화 (동결건조)이고, 이는 이의 이전에 멸균-여과된 용액으로부터의 임의의 추가적인 바람직한 성분을 더한 활성 성분의 분말을 수득한다.
주사가능한 데포 형태는 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해성 중합체에서 본원에 제공된 화합물의 미세캡슐 또는 나노캡슐 매트릭스를 형성함으로써 제조될 수 있다. 약물 대 중합체의 비율 및 채용된 특정한 중합체의 특성에 따라, 약물의 방출 속도는 조절될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는, 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사가능한 조성물은 또한 신체 조직에 적격한 리포좀, 마이크로에멀젼 또는 나노에멀젼에 약물을 포집하여 제조된다.
흡입에 의한 투여의 경우, 화합물은 적합한 추진제, 예로 이산화탄소와 같은 가스 또는 분무기를 포함하는 가압 용기 또는 분배기로부터 에어로졸 스프레이 형태로 전달될 수 있다. 이러한 방법에는 미국 특허 US 6,468,798에 기술된 방법을 포함한다. 추가적으로, 비강내 전달은 특히 Hamajima et al., Clin. Immunol. Immunopathol., 88(2): 205-10 (1998)에 기술된 바와 같이 달성될 수 있다. 리포좀 (예로, 이의 전문이 본원에 참고문헌으로 통합되는 미국 특허 US 6,472,375에 기술된 바와 같음), 미세캡슐화 및 나노캡슐화도 사용될 수 있다. 생분해성 표적가능한 미세입자 전달 시스템 또는 생분해성 표적가능한 나노입자 전달 시스템도 사용될 수 있다 (예를 들어, 이의 전문이 본원에 참고문헌으로 통합되는 미국 특허 US 6,471,996에 기재된 바와 같음).
본원에 기재된 바와 같은 치료 화합물의 전신 투여는 또한 경점막 또는 경피 수단에 의할 수 있다. 본원에 제공된 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 용량 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건에서 약제학적으로 허용가능한 담체 및 필요할 수 있는 임의의 보존제, 완충액 또는 추진제와 혼합될 수 있다. 경점막 또는 경피 투여의 경우, 투과되는 장벽에 적합한 침투제가 조성물에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 경점막 투여를 위한 계면활성제, 담즙염 및 푸시드산 유도체를 포함한다. 경점막 투여는 비강 스프레이 또는 좌약의 사용을 통하여 달성될 수 있다. 경피 투여를 위해, 활성 화합물은 당업계에 일반적으로 공지된 바와 같이 연고, 고약, 젤 또는 크림으로 제형화된다.
연고, 페이스트, 크림 및 젤은 본원에 제공된 하나 이상의 화합물에 추가하여 동물 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물과 같은 부형제를 포함할 수 있다.
분말 및 스프레이는 본원에 제공된 화합물에 추가하여 락토스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말 또는 이들 물질의 혼합물과 같은 부형제를 포함할 수 있다. 스프레이에는 추가적으로 클로로플루오로탄화수소, 및 부탄 및 프로판과 같은 휘발성 치환되지 않은 탄화수소와 같은 통상적인 추진제를 포함할 수 있다.
본원에 제공된 화합물은 에어로졸에 의해 투여될 수 있다. 이것는 본원에 제공된 화합물 또는 조성물을 포함하는 수용성 에어로졸, 리포좀 제조물, 또는 고체 입자를 제조함으로써 달성된다. 비수용성 (예로, 플루오로카본 추진제) 현탁액을 사용할 수 있다. 일부 구현예에서, 음파 분무기는 화합물의 분해를 유발할 수 있는 전단에 대해 제제의 노출을 최소화하기 때문에 사용된다.
보통, 수용성 에어로졸은 통상적인 약제학적으로 허용가능한 담체 및 안정화제와 함께 제제의 수용액 또는 현탁액을 제형화함으로써 제조될 수 있다. 담체 및 안정화제는 특정한 조성물의 요건에 따라 달라지지만, 전형적으로 비이온성 계면활성제 (트윈® (폴리소르베이트), 플루로닉® (폴록사머), 소르비탄 에스테르, 레시틴, 크레모포® (폴리에톡실레이트)), 약제학적으로 허용가능한 보조용매 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 혈청 알부민과 같은 무해한 단백질, 소르비탄 에스테르, 올레산, 레시틴, 글리신과 같은 아미노산, 완충액, 염, 당 또는 당 알코올를 포함한다. 에어로졸은 일반적으로 등장액으로부터 제조된다.
경피 패치는 신체에 본원에 제공된 화합물의 조절된 전달을 제공하는 추가적인 장점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 제제를 적절한 매질에 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 증진제도 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시키는데 사용될 수 있다. 이러한 유동의 속도는 속도 조절 막을 제공하거나, 중합체 매트릭스 또는 젤에 화합물을 분산함으로써 제어할 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 직장 및/또는 질 전달을 위한 좌약 또는 정체 관장제의 형태로 제조될 수 있다. 좌약으로 제시된 조성물은 본원에 제공된 하나 이상의 화합물을, 실온에서 고체이지만 체온에서 액체이므로 직장이나 질강에서 녹아서 활성 제제를 방출할, 예를 들어 코코아 버터, 글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합하여 제조할 수 있다. 질 투여에 적합한 조성물은 또한 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼, 또는 당업계에 적절한 것으로 알려진 이러한 담체를 함유하는 스프레이 조성물을 포함한다.
일 구현예에서, 치료 화합물은 임플란트 및 미세캡슐화된 전달 시스템을 포함하는 조절 방출 조성물과 같은, 신체로부터의 신속한 제거에 대항하여 치료 화합물을 보호할 담체와 함께 제조된다. 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산과 같은 생분해성, 생체적격한 중합체를 사용할 수 있다. 이러한 조성물은 표준 기법을 사용하여 제조되거나, 예를 들어 알자사 및 노바 제약사로부터 구입할 수 있다. 리포좀 현탁액 (세포 항원에 대한 단일클론 항체로 선택된 세포를 표적하는 리포좀을 포함함)도 약제학적으로 허용가능한 담체로서 사용될 수 있다. 이들은 예를 들어 이의 전문이 본원에 참고문헌으로 통합된 미국 특허 US 4,522,811에 기재된 바와 같이, 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
상기 기재된 바와 같이, 본원에 제공된 하나 이상의 화합물의 제조물은 경구, 비경구, 국소 또는 직장으로 제공될 수 있다. 물론 각 투여 경로에 적합한 형태로 제공된다. 예를 들어, 이들은 주사, 흡입, 안약, 연고, 좌약, 주입에 의해 정제 또는 캡슐 형태로, 로션 또는 연고에 의해 국소적으로; 좌약에 의해 직장으로 투여된다. 일부 구현예에서, 투여는 경구적이다.
본원에 사용된 문구 "비경구 투여" 및 "비경구로 투여된"는 보통 주사에 의한 장관 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하며, 정맥내, 근육내, 동맥내, 경막내, 피막내, 안와내, 심장내, 피부내, 복강내, 기관내, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내 및 수조내 주사 및 주입을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 문구 "전신 투여", "전신적으로 투여된", "말초 투여" 및 "말초로 투여된"은 중추신경계 내로의 직접 이외의 경로를 통한 리간드, 약물 또는 기타 물질의 투여를 의미하며, 이는 환자의 시스템에 진입하여 대사 및 기타 유사한 과정, 예를 들어 피하 투여에 착수한다.
본원에 제공된 화합물은 경구, 예를 들어 스프레이에 의한 비강, 직장, 질내, 비경구, 수조내, 및 협측 및 설하를 포함한 분말, 연고 또는 점적에 의한 국소를 포함하는 임의의 적합한 투여 경로에 의해 치료법을 위해 인간 및 기타 동물에게 투여될 수 있다. 선택된 투여 경로와 관계없이, 적합한 수화된 형태로 사용될 수 있는 본원에서 제공되는 화합물 및/또는 본원에서 제공되는 약제학적 조성물은 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 약제학적으로 허용가능한 용량 형태로 제형화된다. 또 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 경구 용액 또는 비경구 용액이다. 또 다른 구현예는 투여 전에 재구성될 수 있는 냉동-건조된 제조물이다. 고체로서, 이러한 조성물은 또한 정제, 캡슐 또는 분말을 포함할 수 있다.
본원에 제공된 약제학적 조성물에서 활성 성분의 실제 용량 수준은 특정한 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 원하는 치료 반응을 환자에게 유독하지 않고 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양인 "치료적 유효량"을 획득하도록 달라질 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 혼합물에서 본원에 제공된 화합물의 농도는 투여될 화합물의 용량, 사용되는 화합물(들)의 약동학적 특징 및 투여 경로를 포함하는 여러 요인에 따라 달라질 것이다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 조성물은 비경구 투여를 위해 다른 물질 중에서 본원에 개시된 화합물 약 0.1 내지 10 중량%를 함유하는 수용액으로 제공될 수 있다. 전형적인 용량 범위는 1회 내지 4회 분할 용량으로 주어지는, 하루에 약 0.01 내지 약 50 mg/kg 체중을 포함할 수 있다. 각 분할된 용량은 동일하거나 상이한 화합물을 포함할 수 있다. 용량은 환자의 전반적인 건강, 선택된 화합물(들)의 조성 및 투여 경로를 포함하는 여러 요인에 의존하는 치료적 유효량이 될 것이다.
본원에 기재된 바와 같은 화합물을 0.005% 내지 100% 범위로 함유하는 용량 형태 또는 조성물은 무독성 담체로 균형을 맞추어 제조될 수 있다. 이들 조성물의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 고려되는 조성물은 0.001% 내지 100% 활성 성분을, 일 구현예에서 0.1% 내지 95%, 또 다른 구현예에서 75% 내지 85% 함유할 수 있다. 용량은 환자의 증상, 연령 및 체중, 치료하거나 예방할 장애의 특성 및 중증도, 투여 경로 및 약물의 형태에 따라 달라지지만, 일반적으로 성인 환자에게는 0.01 내지 2000 mg의 화합물의 매일 용량이 권장되며, 이것은 단일 용량 또는 분할 용량으로 투여될 수 있다. 단일 용량 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합 될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 해당 화합물의 양일 것이다.
약제학적 조성물은 1회 투여될 수 있거나, 시간 간격으로 투여되는 다수 회의 더 적은 용량으로 분할될 수 있다. 또한, 상기 화합물의 용량이 시간의 경과에 따라 달라질 수 있다는 점에 유의한다. 정확한 용량 및 치료 지속기간은 치료되는 질환의 함수이며, 공지된 테스트 프로토콜을 사용하거나 생체내 또는 시험관내 테스트 데이터로부터 외삽함으로써 경험적으로 결정될 수 있는 것으로 이해된다. 농도 및 용량 값은 또한 완화될 병태의 중증도에 따라 달라질 수 있음을 유의해야 한다. 임의의 특정한 환자에 대해, 개인적 필요 및 조성물을 투여하거나 이의 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간이 지남에 따라 상세한 투여 요법이 조정되어야 하고, 본원에 제시된 농도 범위가 단지 예시적이며, 청구된 조성물의 범주 또는 관행을 제한하려고 의도되지 않음이 추가로 이해되어야 한다.
주어진 환자에서 치료의 효능 견지에서 가장 효과적인 결과를 얻을 수 있는 정확한 투여 시간 및/또는 조성물의 양은 구체적인 화합물의 활성, 약동학 및 생체이용률, 환자의 생리학적 조건 (연령, 성별, 질환 유형 및 병기, 일반적인 신체 조건, 주어진 용량에 대한 반응성 및 투약 유형), 투여 경로 등에 의존할 것이다. 그러나 상기 지침은 치료를 미세 조정하고, 예로 최적의 투여 시간 및/또는 투여량을 결정하기 위한 기초로서 사용될 수 있고, 이는 환자를 모니터링하고 용량 및/또는 타이밍을 조정하는 것으로 구성되는 일상적인 실험 정도만을 요구할 것이다.
약제학적 조성물은 투여 지침과 함께 용기, 팩 또는 디스펜서에 포함될 수 있다.
인체에 대해 시행되는 방법의 특허 획득을 금지하는 판단에서, 인간 대상체에게 조성물의 "투여"의 의미는 인간 대상체가 임의의 기법 (예로, 경구, 흡입, 국소 적용, 주사, 삽입 등)에 의해 자가-투여하는 규제 약물을 처방하는 것에 제한되어야 한다. 특허가능한 주제를 정의하는 법률 또는 규정과 부합하는 가장 광범위하고 합리적인 해석이 의도된다. 인체에 대해 실시되는 방법의 특허 획득을 금지하지 않는 관할권에서, 조성물의 "투여"는 인체에 대해 실시되는 방법과 전술한 활동 둘 다 포함한다.
본 발명이 이의 상세한 설명과 관련하여 해석되지만, 전술한 설명은 예시하려는 것이며, 첨부된 청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 범주를 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다. 다른 양태, 장점 및 변형들은 하기 청구범위의 범주 내에 속한다.
실시예
하기 실시예는 예시를 위해 제공되고, 임의의 방식으로 본 발명의 범위를 제한하려고 의도되지 않는다.
이러한 실시예 전체에 걸쳐 사용되는 바, 공통적인 유기물 약어는 다음과 같이 정의된다.
Figure pct00244
Figure pct00245
실시예 1: 알킬화를 통한 중간 화합물의 합성
절차 1 - A91의 중간물
Figure pct00246
교반 막대가 있는 100 mL 둥근바닥 플라스크에 메틸 1H-피롤-2-카르복실레이트 (581 mg, 4.65 mmol, 1.1 당량), 4-(2-브로모에틸)피리딘 (786 mg, 4.22 mmol, 1.0 당량), K2CO3 (1.75 g, 12.7 mmol, 3.0 당량) 및 DMF (20 mL)를 충전하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 DCM (200 mL)으로 희석하고, 물 (3 × 200 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 생성된 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 50 내지 100% EtOAc)를 통해 정제하여 원하는 산물을 수득하였다.
다음의 중간 화합물은 유사한 방식으로 합성되었다.
Figure pct00247
절차 2 - A64의 중간물
Figure pct00248
교반 막대가 있는 둥근바닥 플라스크에 NaH (210 mg, 60 중량％, 5.13 mmol, 1.2 당량) 및 DMF (20 mL)를 충전하였다. 반응 혼합물에 메틸 1H-피롤-2-카르복실레이트 (535 mg, 4.27 mmol, 1.0 당량)를 천천히 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 30분 후, (3-브로모프로필)벤젠 (936 mg, 4.70 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 다음날 아침, 반응 혼합물을 DCM (200 mL)으로 희석하고 물 (3 × 200 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축하였다. 생성된 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 15% EtOAc)를 통해 정제하여 원하는 산물을 수득하였다.
다음의 중간 화합물은 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00249
절차 3 - A90의 중간물
Figure pct00250
교반 막대가 있는 40 mL 신틸레이션 바이알에 퀴놀린-4-일메탄올 (500 mg, 3.14 mmol, 1.1 당량) 및 DMF (7mL)를 충전하였다. 트리에틸아민 (0.65 mL, 4.71 mmol, 1.5 당량)을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 실온에서 메실 클로라이드 (0.269 mL, 3.45 mmol, 1.2 당량)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날 아침, 별도의 플라스크에 NaH (140 mg, 3.43 mmol, 60 중량％, 1.2 당량) 및 DMF (7 mL)의 슬러리를 준비하였다. 메틸 1H-피롤-2-카르복실레이트 (357 mg, 2.86 mmol, 1.0 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 30분 후, 미정제 활성화된 알코올 용액을 1시간에 걸쳐 4개 분량으로 천천히 피롤 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 다음날 아침, 반응 혼합물을 DCM (150 mL)으로 희석하고, 물 (3 × 150 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축하였다. 생성된 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 10 내지 40% EtOAc)를 통해 정제하여 원하는 산물을 수득하였다.
다음의 중간 화합물은 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00251
절차 4 - A111의 중간물
Figure pct00252
메틸 4-포르밀-1H-피롤-2-카르복실레이트 (2 g, 13 mmol, 1 당량)를 DMF (65 mL)에 용해시키고, Cs2CO3 (6.37 g, 19 mmol, 1.5 당량) 및 (브로모메틸)피리딘 브롬산염 (3.3 g, 13 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날 아침, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 EtOAc (4 × 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 Mg2SO4 위에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축하였다. 생성된 조 산물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 25 내지 100% EtOAc)를 통해 정제하여 원하는 산물을 수득하였다.
다음의 중간 화합물은 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00253
절차 5 - A74 및 A49의 중간물
Figure pct00254
2-(트리클로로아세틸)피롤 (1.0 g, 4.71 mmol, 1.0 당량), 트리페닐포스핀 (0.527 g, 6.12 mmol, 1.3 당량) 및 1-(4-피리디닐)에탄올 (0.638 g, 5.18 mmol, 1.10 당량) 을 무수 THF (15.8 mL, 0.3 M)에 용해하였다. 다음으로, 무수 THF (2 mL)에 용해된 디-터르-부틸아조디카르복실레이트 (DBAD)(1.463 g, 6.35 mmol, 1.35 당량)를 아르곤 대기 하에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 다음날 아침, THF를 감압 하에 증발시키고 생성된 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (DCM 중 0 내지 100% EtOAc)를 통해 정제하여 원하는 산물을 수득하였다.
절차 6 - A93의 중간물
Figure pct00255
메틸 1H-피롤-2-카복실레이트 (1 g, 8 mmol, 1 당량) 및 4-(히드록시메틸)피롤리딘-2-온 (1.38 g, 12 mmol, 1.5 당량)을 건조 THF (16 mL)에 용해시킨 다음, Ar 하에 CMBP (2.85 g, 11.6 mmol, 1.45 당량)을 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 밤새 60℃로 가열하였다. 다음날 아침, THF를 감압 하에 제거하고, 조 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피 (DCM 중 1 내지 5% 메탄올)를 통해 정제하여 트리부틸포스핀 옥사이드와 혼합된 원하는 산물을 수득하였다. 이 혼합물을 헥산으로 세척하고, 여과하여 순수한 원하는 산물을 제공하였다.
절차 7 - B26의 중간물
Figure pct00256
교반 막대가 있는 40 mL 바이알에 메틸 프롤리네이트 염산염 (500 mg, 3.02 mmol, 1.0 당량) 및 DCM (15 mL, 0.2 M)을 충전하였다. 트리에틸아민 (1.7 mL, 12.1 mmol, 4.0 당량)을 실온에서 천천히 첨가하였다. 4-(브로모메틸)피리딘 브롬산염 (840 mg, 3.32 mmol, 1.1 당량)를 1시간에 걸쳐 일정량씩 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 다음날 아침, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 생성된 조 산물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 50 내지 100% EtOAc)를 통해 정제하여 원하는 산물을 수득하였다.
절차 8 - A210의 중간물
Figure pct00257
메틸 1-((5-옥소피롤리딘-3-일)메틸)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.45 mmol, 1.0 당량)를 THF에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. NaH (21.6 mg, 0.54 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고, 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이 시간 후, MeI (127.8 mg, 0.9 mmol, 2.0 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 실온으로 가온하였다. 실온에서 30분 후, 반응을 물 (5 mL)로 켄칭하고, 진공에서 농축하여 원하는 산물을 수득하였다.
절차 9 - A212 및 A213의 중간물
Figure pct00258
교반 막대가 있는 20 mL 바이알에 브롬화물 (461 mg, 1.56 mmol, 1.0 당량), Cs2CO3 (611 mg, 1.87 mmol, 1.2 당량) 및 BrettPhos Pd G3 (142 mg, 0.156 mmol, 0.1 당량)을 충전하였다. 바이알을 비우고, 질소로 역세척하였다. 신선하게 살포된 tBuOH (7 mL)를 첨가하고, 이어서 벤질아민 (0.2 mL, 1.87 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 바이알을 마개 닫고, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반되도록 하였다. 다음날 아침, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM (100 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 염수 (2 × 100 mL)로 세척하고, 합친 수용성 층을 DCM (1 × 100 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축하였다. 생성된 물질을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 산물을 수득하였다.
절차 10 - A226의 중간물
Figure pct00259
교반 막대가 있는 둥근바닥 플라스크에 실릴 에테르 (1.74 g, 6.14 mmol, 1.0 당량) 및 THF (20 mL)를 충전하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 삼불산염 (5.00 mL, 30.7 mmol, 5.0 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 다음날 아침, 반응 혼합물을 DCM (150 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 (2 × 150 mL)로 세척하였다. 합친 수용성 층을 DCM (1 × 150 mL)으로 추출하고, 합친 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축하였다. 생성된 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
교반 막대가 있는 둥근 바닥 플라스크에 알코올 (2.30 g, 13.6 mmol, 1.0 당량), 피리딘-4-올 (1.29 g, 13.6 mmol, 1.0 당량), 중합체 결합된 PPh3 (3 mmol/g 로딩, 9.05 g, 27.2 mmol, 2.0 당량) 및 THF(30 mL)를 충전하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. DIAD (5.34 mL, 27.2 mmol, 2.0 당량)를 0℃에서 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 다음날 아침, 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과시키고, EtOAc로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축하고, 생성된 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 산물을 수득하였다.
실시예 2: 비누화를 통한 중간 화합물의 합성
절차 1 - A6의 중간물
Figure pct00260
교반 막대가 있는 40 mL 바이알에 메틸 1-(3-(피리딘-4-일)프로필)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (559 mg, 2.29 mmol, 1.0 당량)를 충전하였다. MeOH (4 mL) 및 THF (4 mL)를 첨가한 다음, NaOH (1.6 mL, 물 중 5.0 M, 3.5 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 밤새 가열하였다. 다음날 아침, 용매를 진공에서 제거하고, 생성된 수용액을 1 M HCl의 첨가를 통해 ~ pH 3으로 산성화하였다. 생성된 침전물을 여과하여 수집하고, 임의의 잔여 물을 진공에서 제거하여 원하는 산물을 수득하였다.
다음의 화합물은 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00261
절차 2 - A102의 중간물
Figure pct00262
THF/물 및 몇 방울의 MeOH 중 메틸 에스테르 (0.210 g, 0.85 mmol, 1.0 당량)의 용액에 LiOH 일수화물 (0.177 g, 4.00 mmol, 5.0 당량)을 첨가하였다. 반응을 40℃에서 18시간 동안 계속하였다. 다음날 아침, THF를 증발시키고, 물 층을 1 M HCl을 첨가하여 ~ pH 4 내지 5로 산성화하였다. 다음으로 물 층을 증발시키고, 조 산물을 이온성 레진 (앰버라이트 IR 120)로 정제하여 원하는 산물을 제공하였다.
다음의 화합물은 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00263
절차 3 - A112의 중간물
Figure pct00264
메틸 에스테르 (0.175 g, 0.76 mmol, 1.0 당량) THF (5.8 mL)의 용액에 포타슘 트리메틸시올레이트 (0.194 g, 1.51 mmol, 2.0 당량)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 침전물을 여과하고, 수집하여 진공 하에 건조시켰다. 원하는 산물을 포타슘 염으로서 얻었다.
다음의 화합물은 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00265
절차 4 - A114 및 A99의 중간물
A114 및 A99의 중간물의 합성은 하기 반응식과 같다.
Figure pct00266
단계 1: 니트로기의 환원
Figure pct00267
1-(4-니트로벤질)-1H-피롤-2-카복실산 (0.200 g, 0.81 mmol, 1.0 당량)을 메탄올 (10 mL)에 용해하였다. 다음으로, Pd/C (10 중량％, 0.414 g, 0.41 mmol, 0.5 당량)를 첨가하고, 반응을 수소 대기 하에 실온에서 밤새 계속하였다. 다음날 아침, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여과물을 농축하여 원하는 산물을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 아닐린 아실화
Figure pct00268
1-(4-아세트아미도벤질)-1H-피롤-2-카르복실산 (0.150 g, 0.69 mmol, 1.0 당량)을 에탄올(5 mL)에 용해하였다. 다음으로, 아세트산 무수물 (0.069 mL, 0.73 mmol, 1.05 당량)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날 아침, 휘발성 물질을 증발시켰다. 물을 첨가하고, 용액을 4 N HCl을 사용하여 pH 4로 산성화하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 건조하여 원하는 산물 (A114의 중간물)을 수득하였다.
단계 3: 아미드 메틸화
Figure pct00269
THF (4 mL) 중 1-(4-아세트아미도벤질)-1H-피롤-2-카르복실산 (0.163 g, 0.63 mmol, 1.0 당량)의 용액을 0℃에서 THF (4 mL) 중 NaH (0.032 g, 0.79 mmol, 1.25 당량)의 슬러리에 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이 시간 후에, MeI (0.098 ml, 1.58 mmol, 2.5 당량)을 반응 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 다음날 아침, THF를 증발시키고, 생성된 물질을 물로 희석하였다. 수용성 층을 EtOAc (3 × 30 mL)로 추출하였다. 다음으로, 수용성 층을 4 N HCl을 사용하여 pH 4로 산성화하고, 생성된 침전물을 여과하고 버리고, 건조시켜 원하는 산물 (A99의 중간물)을 수득하였다.
실시예 3: 티아졸아민 중간물 화합물의 합성
절차 1 - A41의 중간물
Figure pct00270
교반 막대가 있는 100 mL 둥근바닥 플라스크에 1,3-디브로모-3-메틸부탄-2-온 (1.95 g, 7.99 mmol, 1.0 당량) 및 이소프로판올 (40 mL, 0.2 M)을 충전하였다. 티오우레아 (669 mg, 8.79 mmol, 1.1 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날 아침, 용매를 증발시키고, 반응 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 (3 × 100 mL)로 세척하고, 후속으로 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기층을 여과하고, 진공에서 농축하였다. 생성된 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 50% EtOAc)를 통해 정제하여 원하는 산물을 수득하였다.
Figure pct00271
절차 2 - A39의 중간물
Figure pct00272
교반 막대가 있는 40 mL 바이알에 1,3-디브로모-3-메틸부탄-2-온 (600 mg, 2.46 mmol, 1.0 당량) 및 아세톤 (8 mL, 0.2 M)을 충전하였다. (테트라히드로-2H-피란-2-일)메탄올 (4.17 mL, 36.9 mmol, 15 당량)에 이어서 티오우레아 (206 mg, 2.71 mmol, 1.1 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날 아침, 반응 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 (3 × 100 mL)로 세척하고, 후속으로 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기층을 여과하고, 진공에서 농축하였다. 생성된 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 40 내지 80% EtOAc)를 통해 정제하여 원하는 산물을 수득하였다.
Figure pct00273
절차 3 - A14의 중간물
이들 중간물의 합성은 하기 반응식과 같다.
Figure pct00274
단계 1: 위티그 반응
Figure pct00275
100 mL 둥근바닥 플라스크에 벤질트리페닐포스포늄 염화물 (3.41 g, 8.76 mmol, 2.0 당량) 및 THF (20 mL, 0.2 M)를 충전하였다. 포타슘 터르-부톡사이드 (1.03 g, 9.20 mmol, 2.1 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반되도록 하였다. 다음으로, 터르-부틸 (4-포르밀티아졸-2-일)카바메이트 (1.00 g, 4.38 mmol, 1.0 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 다음날 아침, 용매를 진공에서 제거하고, 생성된 물질을 DCM (100 mL)에 녹였다. 유기층을 포화 NH4Cl (3 × 100 mL)로 세척하였다. 다음으로 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축하였다. 생성된 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 10% EtOAc)를 통해 정제하여 원하는 시스- 및 트랜스- 이성질체를 별도로 수득하였다.
단계 2: 수소화
Figure pct00276
교반 막대가 있는 20 mL 신틸레이션 바이알에 터르-부틸(4-스티릴티아졸-2-일)카바메이트(187 mg, 0.618 mmol, 1.0 당량) 및 Pd/C (10 중량％, 66 mg, 0.0618 mmol, 0.1 당량)를 충전하였다. 고체를 비우고, 수소로 역세척하였다 (1 atm, 3×). 반응 혼합물에 메탄올 (5 mL, 0.1 M)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날 아침, 고체를 여과하고, 생성된 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 30% EtOAc)를 통해 정제하여 원하는 산물을 수득하였다.
단계 3: Boc 탈보호
Figure pct00277
교반 막대가 있는 20 mL 신틸레이션 바이알에 터르-부틸 (4-스티릴티아졸-2-일)카바메이트 (176 mg, 0.582 mmol)를 충전하였다. DCM (2.7 mL) 및 TFA (600 μL, 20 부피%)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날 아침, 반응 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 (3 × 50 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축하였다. 생성된 산물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
다음의 화합물은 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00278
절차 4 - A29의 중간물
이들 중간물의 합성은 하기 반응식과 같다.
Figure pct00279
단계 1: Boc 보호
Figure pct00280
1-(2-아미노티아졸-4-일)에탄-1-온 (1.0 g, 2.06 mmol, 1 당량)을 60℃에서 순수한 Boc2O (1.79 g, 8.24 mmol, 4 당량)에 현탁시킨 다음, 촉매량의 DMAP (0.024 g, 0.02 mmol, 0.01 당량)를 첨가하였다. 가스 발생이 시작되었다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반되도록 두었다. 반응 혼합물을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피에 직접 사용하였다. 생성된 조 산물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 10 내지 50% EtOAc)를 통해 정제하여 원하는 산물을 수득하였다.
단계 2: 불소화
Figure pct00281
DAST (0.456 g, 2.83 mmol, 3.0 당량)를 케톤 (0.323 g, 0.943mmol, 1.0 당량)과 혼합하고, 50℃에서 2일 동안 교반하도록 두었다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 DCM (15 mL)으로 희석하고, NaHCO3 (2 × 15 mL)로 가만히 세척하였다. 유기층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축하였다. 생성된 조 산물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: Boc 탈보호
Figure pct00282
터르-부틸 (터르-부톡시카르보닐)(4-(1,1-디플루오로에틸)티아졸-2-일)카바메이트 (0.38 g, 1.04 mmol, 1.0 당량)를 디옥산 (4 M, 20 mL) 중 HCl에 용해시키고, 50°C로 밤새 가열하였다. 다음날 아침, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 조 산물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
절차 5 - A132의 중간물
A132의 중간물의 합성은 하기 반응식과 같다.
Figure pct00283
단계 1: 소노가쉬라 커플링
Figure pct00284
무수 THF (15.0 mL) 중 터르-부틸(4-브로모-5-포르밀티아졸-2-일)카바메이트 (0.500 g, 1.79 mmol, 1.0 당량), 페닐아세틸렌 (0.573 g, 3.13 mmol, 1.75 당량) 및 DABCO (1.005 g, 8.96 mmol, 5.0 당량)의 용액을 Ar(g)로 3회 퍼지한 다음, CuI (0.003 g, 0.02 mmol, 0.01 당량) 및 Pd (PPh3)2Cl2 (0.025 g, 0.04 mmol, 0.02)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 Ar(g)로 퍼지한 다음, 튜브를 닫고 80℃에서 밤새 가열하였다. 다음날 아침, 용매를 증발시키고, 생성된 조 산물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 2% EtOAc)를 통해 정제하여 원하는 산물을 수득하였다.
단계 2: 일반적인 Boc 탈보호 절차
Figure pct00285
터르-부틸(4-(페닐에티닐)티아졸-2-일)카바메이트 (0.269 g, 0.96 mmol, 1.0 당량)를 DCM (8.1 mL)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각하였다. TFA (1.22 mL, 9.64 mmol, 10.0 당량)를 0℃에서 첨가하였다. TLC는 반응 진행을 나타내지 않았으므로, TFA (1.22 mL, 9.64 mmol, 10.0 당량)의 또 다른 분량을 2시간 후에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 이후 17시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 용액 (50 mL)으로 염기성화하고, DCM (3 × 30 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, MgSO4 위에서 건조시켜 여과하고, 진공에서 건조하도록 증발시켰다. 고체 잔류물을 펜탄 및 한 방울의 DCM으로 세척하여 원하는 산물을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
다음의 화합물은 유사한 방식으로 탈보호되었다.
Figure pct00286
절차 6 - B22의 중간물
B22의 중간물의 합성은 하기 반응식과 같다.
Figure pct00287
단계 1: 일반적인 Boc 탈보호 절차
Figure pct00288
메틸 2-(2-아미노-5-메틸티아졸-4-일)아세테이트 (1.0 g, 5.37 mmol, 1.0 당량)를 DCM (10 mL)에 용해시킨 다음, 디-터르-부틸 디카보네이트 (1.41 g, 6.44 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 이어서 TEA (0.90 mL, 6.44 mmol, 1.2 당량) 및 DMAP (0.171 g, 1.34 mmol, 0.25 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날 아침, 반응을 DCM (50 mL)으로 희석하고, 물 (2 × 20 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하여 증발시켰다. 생성된 조 물질을 헥산/EtOAc로 용리시키는 FC에 의해 정제하여 원하는 산물을 수득하였다.
다음의 화합물은 유사한 방식으로 탈보호되었다.
Figure pct00289
단계 2: 에스테르 환원
Figure pct00290
THF 중 LiBH4 (0.3 mL, 2 N, 0.6 mmol, 0.6 당량)를 주사기를 통해 무수 THF(2.0 mL) 중 메틸 2-(2-((터르-부톡시카르보닐)아미노)-5-메틸티아졸-4-일)아세테이트 (0.285 g, 1.0 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 첨가하였다. 다음으로 반응물을 천천히 가열하여 환류시켰다 (초기 발열). 반응을 16시간 동안 환류 하에 계속하였다. 이 시간 후, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 물 (10 mL)로 켄칭하였다. 수용성 층을 EtOAc (4 × 30 mL)로 추출하고, 유기층을 MgSO4 위에서 건조시켜 여과하고, 증발시켰다. 생성된 조 산물을 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 1:9 내지 2:1)로 정제하여 원하는 산물을 수득하였다.
단계 3: 미츠노부 반응
Figure pct00291
디-터르-부틸 아조디카르복실레이트 (0.319 g, 1.38 mmol, 1.5 당량)를 Me-THF (10 mL) 중 출발 물질 (0.207 g, 0.92 mmol, 1.0 당량), 프탈이미드 (0.163 g, 1.11 mmol, 1.2 당량) 및 PPh3 (0.363 g, 1.38 mmol, 1.5 당량)의 용액에 실온에서 N2 (g) 하에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날 아침, 용액을 DCM (10 mL)으로 희석하고, K2CO3의 10% 수용액 (2 × 20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하여 건조 시까지 증발시켰다. 생성된 조 산물을 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 1:9 내지 1:4)로 정제하여 원하는 산물을 수득하였다.
단계 4: 프탈이미드 가수분해
Figure pct00292
터르-부틸(4-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에틸)-5-메틸티아졸-2-일)카바메이트(0.170 g, 1.0 당량)를 2 mL의 EtOH에 용해하였다. 다음으로, 히드라진 일수화물 (0.617 g, 30.0 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 반응을 실온에서 17시간 동안 계속하였다. 생성된 혼합물을 농축한 다음 DCM (20 mL)으로 희석하고, 물 (2 × 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 합치고, MgSO4 위에서 건조시켜 여과하고, 진공에서 농축하였다. 생성된 조 산물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5: 아세틸화
Figure pct00293
터르-부틸(4-(2-아미노에틸)-5-메틸티아졸-2-일)카바메이트 (0.077 g, 0.30 mmol, 1.0 당량)를 2 mL의 DCM에 용해하였다. 다음으로, TEA (0.125 mL, 0.90 mmol, 3.0 당량)를 첨가한 다음 0℃에서 아세틸 염화물 (0.032 mL, 0.45 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 17시간 동안 계속하였다. 생성된 혼합물을 물 (3 mL)로 희석하고, DCM (3 × 10 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축하였다. 생성된 조 산물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 6: Boc 탈보호
상기 일반적인 Boc 탈보호 절차 참조.
절차 7 - A92의 중간물
A92의 중간물의 합성은 하기 반응식과 같다.
Figure pct00294
단계 1: Boc 보호
상기 일반적인 Boc 탈보호 절차 참조.
단계 2: DIBAL 환원
Figure pct00295
건조된 출발 물질 (0.780 g, 2.72 mmol, 1.0 당량)을 DCM (8 mL)에 용해시키고, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (DCM 중 1 M, 8.17 mL, 8.17 mmol, 3.0 당량)를 -78℃에서 용액에 첨가하였다. . 이것을 5시간 동안 교반하였다. 5시간 후, 용액을 메탄올 및 1 N HCl로 켄칭하였다. 반응 혼합물의 온도를 실온으로 상승시킨 이후, 물 (15 mL)을 첨가하고, DCM (3 × 20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하여 증발시켰다. 생성된 조 산물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
절차 8 - A96의 중간물
A96의 중간물의 합성은 하기 반응식과 같다.
Figure pct00296
단계 1: 환원성 아민화
Figure pct00297
실온에서 7 mL의 DCM 중 1-(에탄설포닐)피페라진 (0.500 g, 2.8 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 (4-포르밀티아졸-2-일)카르밤산 터르-부틸 에스테르 (0.650 g, 3.65 mmol, 1.3 당량)를 첨가하였다. 다음으로, 혼합물을 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.773 g, 3.65 mmol, 1.3 당량) 및 촉매량의 아세트산으로 처리하였다. 반응물을 약 15시간 동안 교반되도록 하였다. 생성된 혼합물을 NaHCO3 (40 mL)로 희석하고, DCM (3 ×x 30 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, MgSO4 위에서 건조시켜 여과하고, 진공에서 농축하였다. 생성된 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 100% EtOAc)를 통해 정제하여 원하는 산물을 얻었다.
다음의 화합물은 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00298
단계 2: Boc 탈보호
상기 일반적인 Boc 탈보호 절차 참조.
절차 9 - A209의 중간물
A209의 중간물의 합성은 하기 반응식에 따라 준비되었다.
Figure pct00299
단계 1: 축합
Figure pct00300
NaOH 고체 (0.569 g, 14.23 mmol, 1.0 당량) 및 아세톤 (4.22 mL, 56.9 mmol, 4.0 당량)의 용액에 물 및 에탄올을 첨가하였다. 알데히드 (2.0 g, 14.23 mmol, 1.0 당량)를 0℃에서 20분 이내에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 교반하였다. TLC 분석은 2시간 후 반응 완료를 표시하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 수용성 HCl (1 N)로 켄칭하고, pH를 6으로 조정한 다음, 증발시켜 잔류 에탄올을 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 × 40 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 염수 (2 × 15 mL)로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 원하는 산물을 수득하였으며, 이는 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 브롬화
Figure pct00301
60 mL ACN:톨루엔 (1:1) 중 에논 (1.91 g, 10.57 mmol, 1.0 당량)의 용액에 메탄설폰산(1.72 mL, 26.44 mmol, 2.5 당량) 및 NBS (1.98 g, 11.1 mmol, 1.05 당량)을 첨가하였고, 6시간 동안 85℃로 가열하였다. 포화 NaHCO3 (70 mL) 및 EtOAc (4 × 30 mL)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 위에서 건조시켜 증발시켰다. 생성된 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 25% EtOAc)를 통해 정제하여 원하는 산물을 수득하였다.
단계 3: 티아졸 축합
Figure pct00302
티오우레아 (0.442 g, 5.81 mmol, 1.1 당량)를 무수 에탄올 (20 mL)에 용해하였다. 이 용액에 출발 물질 (1.37 g, 5.28 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 이 시간 후, 용액을 냉각시키고, 에탄올을 증발시켰다. 물을 첨가하고, 생성된 용액을 pH 10으로 염기성화 하였다. 수용성 층을 EtOAc (4 × 30 mL)로 추출하고, 합친 유기층을 MgSO4 위에서 건조시켜 여과하고, 증발시켰다. 생성된 조 산물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
절차 10 - A21의 중간물의 합성
A21의 중간물의 합성은 하기 반응식과 같다.
Figure pct00303
단계 1: 디아조케톤 형성
Figure pct00304
0℃에서 DCM (20 mL) 중 2-페닐프로피온산 (1.0 g, 6.62 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 4Å 분자체 및 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민 (0.99 mL, 7.54 mmol, 1.14 당량)을 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, DCM 중 TMS-디아조메탄 (3.47 mL, 21.9 mmol, 2.9 당량)의 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 소결된 깔때기 상에서 여과하고, 여과물을 포화 NH4Cl (30 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 DCM (4 × 40 mL)으로 추출하고, 유기층을 분리하고, 염수로 세척하였다. 다음으로유기층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하여 건조 시까지 농축하였다. 생성된 조 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 브롬화
Figure pct00305
HBr (물 중 40% 용액, 45 mL)을 미정제 디아조케톤 (1.5 g, 8.56 mmol, 1.0 당량)을 포함하는 둥근바닥 플라스크에 부었다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반되도록 하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (100 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM (4 × 30 mL)으로 추출하고, 유기층을 분리하여 염수로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 건조 시까지 농축하였다. 생성된 조 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 티아졸 축합
Figure pct00306
MeOH (10.3 mL) 중 미정제 브로모케톤 (1.03 g, 4.52 mmol, 1.0 당량)의 용액에 티오우레아 (0.344 g, 4.52 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반되도록 하였다. LCMS 분석은 SM의 소모와 새로운 산물의 형성을 나타내었다. 다음날 아침, MeOH를 증발시키고, 조 산물을 제조용 HPLC (C18 컬럼-프렙 이동상: ACN + 0.1% FA, H2O + 0.1% FA)에 의해 정제하여 원하는 산물을 얻었다.
절차 11A - A307의 중간물의 전구체
Figure pct00307
건조 THF (20 mL) 중에 CuI (24.36 mg, 0.243 mmol, 0.05 당량), XantPhos (140 mg, 0.243 mmol, 0.05 당량) 및 NaOtBu (46.6 mg, 0.485 mmol, 0.10 당량)를 아르곤 하에 화염 건조된 쉬렌크에 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 다음으로, 건조 THF (10 mL) 중 B2pin2 (1.35 g, 5.34 mmol, 1.1 당량) 용액을 혼합물에 첨가하고 추가 10분 동안 교반하였다. 다음으로, 알킨 (500 mg, 4.85 mmol, 1.0 당량), MeOH (0.441 ml, 9.709 mmol, 2 당량) 및 무수 THF(5 mL)를 연속적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 건조 시까지 증발시켰다. 조 산물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc)에 의해 정제하여 순수한 산물을 수득하였다.
절차 11B - A157의 중간물의 전구체
Figure pct00308
무수 CrCl2 (950 mg, 7.73 mmol, 8 당량)를 아르곤 대기 하에 THF (10 mL)에 현탁하였다. THF (5 mL) 중 알데히드 (150 mg, 0.96 mmol, 1.0 당량) 및 디클로로메틸붕소산 에스테르 (407 mg, 1.93 mmol, 2 당량)의 용액 및 Lil (517 mg, 3.86 mmol, 4 당량)의 THF 용액을 25℃에서 현탁액에 연속적으로 첨가하였다. 25℃에서 16시간 동안 교반한 이후, 반응 혼합물을 물 (25 mL)에 부어 에테르 (3 × 10 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축하였다. 조 산물은 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수하였다.
다음의 화합물은 유사한 방법을 통해 제조하였다.
Figure pct00309
절차 11C - A245의 중간물의 전구체
Figure pct00310
아릴 브롬화물 (1.39 g, 6.09 mmol, 1.0 당량), 비닐 보론 피나콜 에스테르 (1.06 ml, 6.09 mmol, 1.0 당량) 및 TEA (1.69 ml, 12.19 mmol, 2.0 당량)를 톨루엔 (24.5 mL)에 용해하였다. 혼합물을 5분 동안 아르곤으로 퍼징하였다. 해당 시간 이후, Pd(tBu3P)2 (0.156 g, 0.30 mmol, 0.05 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 2분 동안 퍼지하였다. 압력 용기를 닫고, 반응물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. LCMS 분석은 출발 물질의 소모와 원하는 산물의 형성을 나타내었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 원하는 산물을 Et2O로부터 재결정화하고, 펜탄으로 세척하였다. 필요한 경우 실리카 (Hex/EtOAc) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의한 추가적인 정제를 수행하였다.
다음의 화합물은 유사한 방법을 통해 제조하였다.
Figure pct00311
절차 11D - A343의 중간물의 전구체
Figure pct00312
교반 막대가 있는 20 mL 바이알에 브롬화물 (1.3 g, 5.9 mmol, 1.0 당량) 및 Pd(dtfp)Cl2 (380 mg, 0.59 mmol, 0.1 당량)를 충전하였다. 바이알을 비우고, 질소로 역세척하였다. 신선하게 살포된 톨루엔 (5 mL)을 첨가하고, 이어서 벤질 피나콜 보론 에스테르 (3.5 mL, 21 mmol, 3.5 당량) 및 NEt3 (1.6 mL, 12 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 바이알을 마개 닫고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반되도록 하였다. 다음날 아침, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수 (2 × 100 mL)로 세척하고, 합친 수용성 층을 EtOAc (1 × 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축하였다. 생성된 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 또는 RP-실리카겔 크로마토그래피 (C18)에 의해 정제하여 원하는 산물을 수득하였다.
다음의 화합물은 유사한 방법을 통해 제조하였다.
Figure pct00313
절차 11E - A248의 중간물 (경로 A)
반응은 하기 일반 반응식과 같다.
Figure pct00314
단계 1A: 스즈키 커플링 절차
Figure pct00315
교반 막대가 있는 바이알에 브롬화물 (388 mg, 1.39 mmol, 1.0 당량), 보론 에스테르(437 mg, 1.53 mmol, 1.1 당량), 포타슘 포스페이트 (589 mg, 2.78 mmol, 2.0 당량) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (97.4 mg, 0.139 mmol, 0.1 당량)를 충전하였다. 바이알을 비우고, 질소로 역세척하였다. DMF 중 15% 물 (1시간 동안 4 mL, 0.4 M 질소로 살포됨)을 첨가하였다. 바이알을 마개 닫고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 다음날 아침, 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)에 붓고 1:1 물:염수 (2 × 50 mL)로 세척하였다. 합친 수용성 층을 EtOAc (1 × 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축하였다. 생성된 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 산물을 수득하였다.
다음의 화합물은 동일한 방법을 통해 제조하였다.
Figure pct00316
Figure pct00317
단계 1A: 역 스즈키 커플링
Figure pct00318
교반 막대를 가진 바이알에 브롬화물 (51.7 mg, 0.325 mmol, 1.0 당량), 보론 에스테르 (126 mg, 0.358 mmol, 1.1 당량), K3PO4 (138 mg, 0.650 mmol, 2.0 당량) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (22.8 mg, 0.0325 mmol, 0.1 당량)를 충전하였다. 바이알을 비우고, 질소로 역세척하였다. DMF (2 mL) 중 신선하게 살포된 15% 물을 첨가하고, 바이알을 마개 닫았다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (50 mL)에 부었다. 생성된 용액을 염수 (2 × 50 mL)로 세척하고, 합친 수용성 층을 EtOAc (1 × 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축하였다. 생성된 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
다음의 화합물은 유사한 방법을 통해 제조하였다.
Figure pct00319
단계 2: Boc 탈보호
Figure pct00320
교반 막대가 있는 20 mL 바이알에 카바메이트 (270 mg, 0.753 mmol, 1.0 당량) 및 DCM (4 mL)을 충전하였다. TFA (1 mL, 13 mmol, 17 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날 아침, 반응 혼합물을 DCM (50 mL)에 붓고, 포화 NaHCO3 (2 × 50 mL)로 세척하였다. 합친 수용성 층을 DCM (1 × 50 mL)으로 추출하고, 합친 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축하였다. 생성된 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
다음의 화합물은 유사한 방법을 통해 제조하였다.
Figure pct00321
Figure pct00322
절차 12A - A289의 중간물의 전구체
Figure pct00323
교반 막대가 있는 100 mL 둥근바닥 플라스크에 D-프롤린 에스테르 (1.00 g, 7.7 mmol, 1.00 당량), 요오도벤젠 (1.90 g, 9.3 mmol, 1.2 당량), 2-(2-메틸프로파노일)시클로헥산-1-온 (521 mg, 3.1 mmol, 0.4 당량), Cs2CO3 (7.57 g, 23.227 mmol, 3 당량), CuI (147.45 mg, 0.774 mmol, 0.1 당량) 및 DMF (30 mL, 0.26 M)을 질소 대기 하에 충전하고, 바이알을 마개 닫고, 50℃ 수조에 두었다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 다음날 아침, 반응 혼합물을 DCM (200 mL)에 붓고, 염수 (3 × 100 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축하였다. 생성된 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 산물을 수득하였다.
다음의 화합물은 유사한 방법을 통해 제조하였다.
Figure pct00324
절차 12B - A359의 중간물의 전구체
Figure pct00325
교반 막대가 있는 40 mL 바이알에 D-프롤린(1.43 g, 12.4 mmol, 2.5 당량), 아릴 브롬화물 (1.00 g, 4.97 mmol, 1.0 당량), CuI (189 mg, 0.994 mmol, 0.2 당량) 및 K3PO4 (4.22 g, 19.9 mmol, 4.0 당량)을 충전하였다. 바이알을 비우고, 질소로 역세척하였다. 신선하게 살포된 DMSO (6 mL)를 첨가하였다. 바이알을 마개 닫고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반되도록 하였다. 다음날 아침, 반응 혼합물을 60℃로 냉각시키고, DMF (10 mL)로 희석하였다. MeI (1.55 mL, 24.8 mmol, 5.0 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc (150 mL)에 붓고, 염수 (2 × 150 mL)로 세척하였다. 합친 수용성 층을 EtOAc (1 × 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축하였다. 생성된 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 산물을 수득하였다.
다음의 화합물은 유사한 방법을 통해 제조하였다.
Figure pct00326
절차 12C - A319의 중간물의 전구체
Figure pct00327
교반 막대가 있는 100 mL 둥근바닥 플라스크에 D-프롤린 에스테르 (500 mg, 3.2 mmol, 1.00 당량), 요오도벤젠 (649 mg, 3.181 mmol, 1.00 당량), 메틸[2-(메틸아미노)에틸]아민(280 mg, 3.2 mmol, 1 당량), CuI (303 mg, 1.6 mmol, 0.5 당량), Cs2CO3 (2.59 g, 8.0 mmol, 2.5 당량) 및 디옥산 (20 mL, 0.16 M)을 질소 대기 하에 충전하고, 바이알을 마개 닫고, 25℃ 수조에 두었다. 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 다음날 아침, 반응 혼합물을 DCM (80 mL)에 붓고, 염수 (2 × 40 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축하였다. 생성된 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 산물을 수득하였다.
절차 12D - A279의 중간물 절차
Figure pct00328
교반 막대가 있는 100 mL 둥근바닥 플라스크에 피롤리딘 에스테르 (1.50 g, 11.6 mmol, 1.00 당량), TEA (3.53 g, 34 mmol, 3.00 당량) 및 DCM (20 mL, 0.58 M)을 충전하였다. 벤질 브롬화물 (2.38 g, 14.0 mmol, 1.20 당량)를 첨가하고, 바이알을 마개 닫고, 25℃ 수조에 두었다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (50 mL)에 붓고, H2O (3 × 50 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축하였다. 생성된 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 산물을 수득하였다.
다음의 화합물은 유사한 방법을 통해 제조하였다.
Figure pct00329
절차 12E - A320의 중간물의 전구체
Figure pct00330
교반 막대가 있는 50 mL 둥근바닥 플라스크에 D-프롤린 에스테르 (880 mg, 6.1 mmol, 1.00 당량), 벤질 브롬화물 (1.15 g, 6.7 mmol, 1.09 당량) 및 THF (12 mL, 0.51 M)를 충전하였다. NaH (60%, 369 mg, 9.2 mmol, 1.5 당량)을 0℃에서 일정량씩 첨가하였다. 바이알을 마개 닫고, 25℃ 수조에 두었다. 반응 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl (aq) (25 mL)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3 × 30 mL)로 추출하고, 염수 (2 × 30 mL)로 세척하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축하였다. 생성된 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 산물을 수득하였다.
절차 12F - A323의 중간물의 전구체
Figure pct00331
교반 막대가 있는 100 mL 둥근바닥 플라스크에 피롤리딘 에스테르 (2.00 g, 4.4 mmol, 1.00 당량), 페닐 보론산 (1.59 g, 13.0mmol, 3 당량), Cu(OAc)2 (2.37 g, 13.0 mmol, 3 당량), TEA (2.20 g, 21.8 mmol, 5 당량) 및 DCM (30 mL, 0.15 M)를 질소 대기 하에 충전하였다. 다음으로, 반응 플라스크를 진공으로 만들고, 산소로 플러싱하고, 과정을 2회 반복하였다. 바이알을 마개 닫고, 25℃ 수조에 두었다. 반응 혼합물을 산소 벌룬을 사용하여 산소 대기 하에서 48시간 동안 25℃에서 교반 하였다. 반응 혼합물을 DCM (150 mL)에 붓고, NH3.H2O (20 mL)를 첨가하여 켄칭하고, H2O (1 × 50 mL) 및 염수 (3 × 50 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축하였다. 생성된 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 산물을 수득하였다.
다음의 화합물은 유사한 방법을 통해 제조하였다.
Figure pct00332
절차 12G - A285의 중간물의 전구체
Figure pct00333
교반 막대를 가진 바이알에 아민 (1.4 g, 9.7 mmol, 1.2 당량), Cs2CO3 (3.2 g, 9.7 mmol, 1.2 당량), Pd(OAc)2 (180 mg, 0.81 mmol, 0.1 당량) 및 BINAP (510 mg, 0.81 mmol, 0.1 당량)를 충전하였다. 바이알을 비우고, 질소로 역세척하였다. 신선하게 살포된 톨루엔 (15 mL)를 첨가하고, 이어서 브로모벤젠 (0.85 mL, 8.1 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마개 닫고, 100℃에서 밤새 교반되도록 하였다. 다음날 아침, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL)에 부었다. 유기층을 염수 (2 × 100 mL)로 세척하고, 합친 수용성 층을 EtOAc (1 × 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축하였다. 생성된 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 산물을 수득하였다.
다음의 화합물은 유사한 방법을 통해 제조하였다.
Figure pct00334
절차 12H - A322의 중간물의 전구체
Figure pct00335
교반 막대가 있는 250 mL 둥근바닥 플라스크에 피롤리딘 에스테르 (2.40 g, 6.257 mmol, 1.00 당량), 요오도벤젠 (1.91 g, 9.362 mmol, 1.50 당량), Cs2CO3 (6.10 g, 18.722 mmol, 2.99 당량), XPhOS (595.00 mg, 1.248 mmol, 0.20 당량), XPhOS Pd G3 (1.06 g, 1.252 mmol, 0.20 당량) 및 디옥산 (20 mL, 0.16 M))을 질소 대기 하에 충전하고, 바이알을 마개 닫고, 90oC 수조에 두었다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 다음날 아침, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O (50 mL)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3 × 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축하였다. 생성된 조 물질을 프렙-TLC를 통해 정제하여 원하는 산물을 수득하였다.
다음의 화합물은 유사한 방법을 통해 제조하였다.
Figure pct00336
절차 12I - A365의 중간물의 전구체
Figure pct00337
교반 막대가 있는 바이알에 메틸 D-프롤리네이트 염산염 (100 mg, 0.604 mmol, 1.0 당량), DIPEA (0.11 mL, 0.604 mmol, 1.0 당량), 시클로헥사논 (62.6 μL, 0.604 mmol, 1.0 당량) 및 DMF (1 mL)를 충전하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. Na(OAc)3BH를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 다음날 아침, 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (3 × 50 mL)로 세척하였다. 합친 수용성 층을 EtOAc (1 × 50 mL)으로 추출하고, 합친 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축하였다. 생성된 물질을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
절차 12J - A313의 중간물의 전구체
Figure pct00338
교반 막대가 있는 250 mL 둥근바닥 플라스크에 피롤리딘 에스테르 (4.00 g, 24 mmol, 1.00 당량), TEA (8.40 mL, 60 mmol, 2.50 당량) 및 DCM (100 mL, 0.24 M)을 충전하였다. 벤질 브롬화물 (2.8 g, 24 mmol, 1.01 당량)를 첨가하고, 바이알을 마개 닫고, 0℃ 수조에 두었다. 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 다음날 아침, 반응 혼합물을 DCM (50 mL)에 붓고, H2O (2 × 70 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축하였다. 생성된 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 산물을 수득하였다.
절차 12K - 할로겐화를 통한 중간물 합성 (예로, A163, A154, A158 및 A292)(경로 B)
반응은 하기 일반 반응식과 같다.
Figure pct00339
이러한 절차에 따라 단일 입체중심을 갖는 화합물을 제조하고, 단일 입체 이성질체로서 평가하였다. 달리 명시되지 않는 한, 2개의 입체중심을 갖는 화합물을 제조하고, 단일 부분 입체이성질체로서 평가하지만, 입체 이성질체의 혼합물로서 평가하였다. 각각의 화합물 A321 내지 A323, A325, A326, A333, A334, A344 내지 A346 및 A351 내지 A354 (2개의 입체중심을 갖음)이 제조되고, 순수한 부분 입체이성질체 및 순수한 입체 이성질체로서 평가되었다.
단계 1A: 경로 B-1 (브로모케톤 합성)
경로 B-1은 하기 일반 반응식과 같다.
Figure pct00340
축합 절차 A
Figure pct00341
고체 NaOH (0.356 g, 8.89 mmol, 1.0 당량)를 아세톤 (2.63 mL, 35.57mmol, 4.0 당량), 물 (12.5 mL) 및 EtOH (6.3 mL)의 혼합물에 용해하였다. 다음으로, 4-클로로벤즈알데히드 (1.250 g, 8.89 mmol, 1.0 당량)를 0℃에서 20분 이내에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, TLC 분석이 반응 완료를 표시할 때까지 (0.5 내지 2시간) 교반하였다. 반응 혼합물을 수용성 HCl (1N)로 켄칭하고, pH를 6으로 조정하고, 증발시켜 잔류 EtOH 및 아세톤을 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (3 × 40 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 산물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
다음의 화합물은 유사한 방법을 통해 제조하였다.
Figure pct00342
축합 절차 B
Figure pct00343
디에틸(2-옥소프로필)-포스포네이트 (1.34 mL, 6.97 mmol, 1.5 당량)를 0°C에서 THF (10.3 mL) 중 NaH (250 mg의 60% 광유 현탁액, 6.51 mmol, 1.4 당량)의 슬러리에 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 알데히드 (0.5 ml, 4.65 mmol, 1.0 당량)를 적가하고, 냉각 수조를 제거하고, 생성된 용액을 실온에서 추가 1.5시간 동안 교반하였다. H2O (10 mL)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수용성 상을 Et2O (3 × 10 mL)로 추출하고, 합친 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 감압 하에 농축하였다. 상기 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
다음의 화합물은 유사한 방법을 통해 제조하였다.
Figure pct00344
브롬화
Figure pct00345
케톤 (730 mg, 4.15 mmol, 1.0 당량)을 건조 THF (10 mL)에 용해시키고, 이어서 THF (15 mL) 중의 피롤리돈 히드로트리브로마이드 (2468 mg, 4.98 mmol, 1.2 당량)를 천천히 (1시간) 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 고체 잔류물을 여과하여 버리고, 여과물을 증발시켰다. 유성 잔류물을 Et2O (50 mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 (20 mL), 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시켜 증발시키고, 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 추가로 정제된 조 산물을 수득하였다.
다음의 화합물은 유사한 방법을 통해 제조하였다.
Figure pct00346
단계 1B: 경로 B-2 (클로로케톤 합성)
경로 B-2는 하기 일반 반응식과 같다.
Figure pct00347
클로로케톤 절차 A
Figure pct00348
교반 막대가 있는 둥근바닥 플라스크에 THF (6.1 mL)에 용해된 출발 물질(0.50 g, 2.45 mmol, 1.0 당량)을 Ar 대기 하에 충전하였다. 다음으로, 반응 혼합물에 클로로요오도메탄 (0.71 mL, 9.79 mmol, 4.0 당량)을 첨가하였다. 플라스크가 -72℃로 냉각되었을 때, LDA (12.24 mL, 12.24 mmol, 5.0 당량, THF 중 1 M)의 용액을 -68℃미만의 온도를 유지하면서 적가하였다. 첨가 완료 시, 용액을 -72℃에서 15분 동안 교반하였다. 아세트산 용액(1.4 mL의 THF 중 1.4 mL)을 내부 온도를 -60℃미만으로 유지하기에 충분한 속도로 적가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하면서 플라스크를 천천히 가온시켰다. 다음으로 톨루엔(6 mL)을 첨가하고, 온도가 -20℃에 도달할 때 일정량의 물 (15 mL)을 천천히 첨가하고, 용액을 20분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 NaHCO 3 (2 × 100 ml)로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하여 농축하였다. 조 산물을 용리매로서 Hex/EtOAc를 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
다음의 화합물은 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00349
클로로케톤 절차 B
Figure pct00350
교반 막대가 있는 20 mL 바이알에 메틸 에스테르 (182 mg, 0.887 mmol, 1.0 당량), 소듐 2-클로로아세테이트(155 mg, 1.33 mmol, 1.5 당량), 트리에틸아민 (0.124 mL, 0.887 mmol, 1.0 당량) 및 THF (1.0 mL, 0.2 M)을 충전하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 터르-부틸마그네슘 클로라이드 (THF 중 1.0 M, 2.7 mL, 2.70 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 다음날 아침, 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)에 부었다. 유기층을 포화 NaHCO3 (2 × 50 mL)로 세척하였다. 합친 수용성 층을 EtOAc (1 × 50 mL)으로 추출하고, 합친 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축하였다. 생성된 조 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
다음의 화합물은 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00351
Figure pct00352
단계 2: 표준 축합
Figure pct00353
교반 막대가 있는 20 mL 바이알에 브로모케톤 (307 mg, 1.28 mmol, 1.0 당량), 티오우레아 (108 mg, 1.41 mmol, 1.1 당량) 및 EtOH (7 mL)를 충전하였다. 생성된 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 다음날 아침, 생성된 용액을 냉각시키고 EtOAc (100 mL)에 부었다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (2 × 100 mL)로 세척하고, 합친 수용성 층을 EtOAc (1 × 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축하였다. 생성된 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 산물을 수득하였다.
다음의 화합물은 유사한 방법을 통해 제조하였다.
Figure pct00354
Figure pct00355
Figure pct00356
절차 13 - A267의 중간물 (경로 C)
반응은 하기 일반 반응식과 같다.
Figure pct00357
단계 1: 아민 장착
Figure pct00358
교반 막대가 있는 50 mL 바이알에 티아졸 (300 mg, 1.08 mmol, 1.0 당량), 아민 (869 mg, 5.39 mmol, 5.0 당량) 및 DMF (9.0 mL, 0.12 M)를 질소 대기 하에 충전하고, 바이알을 마개 닫고, 100oC 수조에 두었다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O (50 mL)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3 × 30 mL)로 추출하고, 염수 (3 × 40 mL)로 세척하였다. 다음으로 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축하였다. 생성된 조 물질을 프렙-TLC를 통해 정제하여 원하는 산물을 수득하였다.
다음의 화합물은 유사한 방법을 통해 제조하였다.
Figure pct00359
단계 2: 탈보호
Figure pct00360
교반 막대가 있는 20 mL 바이알에 티아졸 (90 mg, 0.25 mmol, 1.00 당량) 및 DCM (2.0 mL, 0.125 M)을 충전하였다. TFA (2 mL, 27.0 mmol, 108 당량)을 첨가하고, 바이알을 마개 닫아 25℃ 수조에 두었다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 포화 NaHCO3 (aq) (10 mL)로 켄칭하였다. 합친 수용성 층을 EtOAc (4 × 20 mL)으로 추출하고, 합친 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축하였다. 생성된 조 물질을 다음 단계에 직접 사용하였다.
다음의 화합물은 유사한 방법을 통해 제조하였다.
Figure pct00361
실시예 4: 아미드 커플링 반응
절차 1 - 화합물 A74 및 A49의 합성
A74 및 A49의 합성은 하기 반응식과 같다.
Figure pct00362
N-(2-(4-피리디닐에틸)-2-(트리클로아세틸)피롤 (0.53 g, 1.67 mmol, 1.0 당량), 아민 (0.334 g, 1.67 mmol, 1.0 당량) 및 NaHCO3 (0.911 g, 10.9 mmol, 6. 5 당량)을 NMP (6.5 mL)에 녹였다. 반응 혼합물을 150℃에서 17시간 동안 가열하였다. 이 시간 후, NMP를 증발시키고, 생성된 조 물질을 pTLC (헥산 중 60% EtOAc) 상에서 정제하였다. LCMS (+ESI): 계산된 [M+H]+ = 396; 관찰된 397.. 입체 이성질체는 SFC (카이랄팩 IF3, CO2 중 5% MeOH+TEA)를 통해 분석하였다.
절차 2 - 화합물 A71의 합성
A71의 합성은 하기 반응식과 같다.
Figure pct00363
교반 막대가 있는 20 mL 바이알에 산 (71.3 mg, 0.341 mmol, 1.0 당량), 아민 (115 mg, 0.574 mmol, 1.7 당량), 중탄산나트륨 (115 mg, 1.36 mmol, 4.0 당량) 및 HATU (143 mg, 0.375 mmol, 1.1 당량)를 충전하였다. DMF (2 mL)를 첨가하고, 바이알을 마개 닫아 80℃수조에 두었다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 다음날 아침, 반응 혼합물을 DCM (50 mL)에 붓고, 0.5 M NaOH (2 × 50mL)에 이어서 물 (1 × 50 mL)로 세척하였다. 다음으로 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축하였다. 생성된 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 20 내지50% EtOAc)를 통해 정제하여 원하는 산물을 수득하였다. LCMS (+ESI): 계산된 [M+H]+ = 392; 관찰된 392.
다음의 화합물은 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00364
Figure pct00365
Figure pct00366
Figure pct00367
Figure pct00368
Figure pct00369
Figure pct00370
Figure pct00371
Figure pct00372
절차 3 - 화합물 A103의 합성
A103의 합성은 하기 반응식과 같다.
Figure pct00373
산의 포타슘 염 (0.145 g, 0.57 mmol, 1.0 당량) 용액에 DMF (2.9 mL) 중 DIPEA (0.395 mL, 2.27 mmol, 4.0 당량) 및 HATU (0.266 g, 0.70 mmol, 1.23 당량)을 첨가하였다. 15분 후, 아민 (0.114 g, 0.57 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 반응을 80℃에서 밤새 교반되도록 하였다. 다음날 아침, 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (2 × 50 mL)에 이어서 물 (1 × 50 mL)로 세척하였다. 다음으로 유기층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축하였다. 조 산물을 EtOAc로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다. LCMS (+ESI): 계산된 [M+H]+ = 400; 관찰된 400.
다음의 화합물은 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00374
절차 4 - 화합물 A97의 합성
A97의 합성은 하기 반응식과 같다
Figure pct00375
NMP (1 mL) 중 산 (0.090 g, 0.39 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HATU (0.163 g, 0.43 mmol, 1.1 당량), DIPEA (0.272 mL, 1.56 mmol, 4.0 당량) 및 아민 (0.117 g, 0.59 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응을 통상적인 가열로 또는 전자렌지로 130℃에서 1시간 동안 계속하였다. 해당 시간 이후, 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (2 × 50 mL), 이어서 물 (1 × 50 mL)로 세척하였다. 다음으로 유기층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축하였다. 조 산물을 실리카겔 크로마토그래피 (DCM 중 1 내지 10% MeOH)를 통해 정제하였다. LCMS (+ESI): 계산된 [M+H]+ = 413; 관찰된 413.
다음의 화합물은 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00376
Figure pct00377
Figure pct00378
절차 5 - 화합물 A281의 합성
Figure pct00379
교반 막대가 있는 20 mL 바이알에 산 (100 mg, 0.495 mmol, 1.1 당량), 아민 (97.2 mg, 0.450 mmol, 1.0 당량), BTFFH (156 mg, 0.495 mmol, 1.1 당량) 및 DMF (1.0 mL, 0.4 M)를 충전하였다. DIPEA (160 μL, 0.899 mmol, 2.0 당량)를 첨가하고, 바이알의 마개를 닫아 100℃수조에 두었다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 다음날 아침, 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)에 붓고, 1:1 1 M NaOH:염수 (2 × 50 mL)로 세척하였다. 합친 수용성 층을 EtOAc (1 × 50 mL)으로 추출하고, 합친 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축하였다. 생성된 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 산물을 수득하였다.
다음의 화합물은 유사한 방법을 통해 제조하였다.
Figure pct00380
절차 7 - 화합물 A309의 합성
Figure pct00381
교반 막대가 있는 20 mL 전자렌지 바이알 (G30)에 산 (109.95 mg, 0.544 mmol, 1.3 당량), 아민(116 mg, 0.418 mmol, 1.0 당량), BTFFH (224.83 mg, 0.711 mmol, 1.7 당량) 및 DMF (8.0 mL, 0.052 M)을 충전하였다. DIPEA (0.474 mL, 2.719 mmol, 6.5 당량)를 첨가하고, 바이알을 마개 닫아 150℃의 마이크로파 반응기에 두었다. 반응 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)에 붓고, 1:1 포화 NaHCO3:염수 (2 × 20 mL)로 세척하였다. 합친 수용성 층을 EtOAc (1 × 50 mL)으로 추출하고, 합친 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축하였다. 생성된 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 산물을 수득하였다.
다음의 화합물은 유사한 방법을 통해 제조하였다.
Figure pct00382
절차 8 - 화합물 A251의 합성
Figure pct00383
교반 막대가 있는 25 mL 바이알에 산 (110.00 mg, 0.544 mmol, 1.00 당량), 아민 (162.80 mg, 0.707 mmol, 1.30 당량), NMI (156.30 mg, 1.904 mmol, 3.50 당량) 및 ACN (4.0 mL, 0.14 M)를 충전하였다. TCFH (184.60 mg, 0.660 mmol, 1.21 당량)를 첨가하고, 바이알을 마개 닫아 25℃ 수조에 두었다. 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 다음날 아침, 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)에 붓고, 염수 (2 × 30 mL)로 세척하였다. 합친 수용성 층을 EtOAc (1 × 30 mL)으로 추출하고, 합친 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축하였다. 생성된 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 및 프렙-HPLC 또는 RP 컬럼을 통해 정제하여 원하는 산물을 수득하였다.
다음의 화합물은 유사한 방법을 통해 제조하였다.
Figure pct00384
Figure pct00385
절차 9 - A261의 합성
Figure pct00386
교반 막대가 있는 25 mL 바이알에 산 (54.60 mg, 0.27 mmol, 1.00 당량), EDCI (77.70 mg, 0.41 mmol, 1.50 당량), DIEA (104.60 mg, 0.81 mmol, 3.00 당량), DMAP (10.00 mg, 0.08 mmol, 0.30 당량) 및 DCM (4.0 mL, 0.068 M)을 충전하였다. 아민 (70.00 mg, 0.27 mmol, 1.00 당량)를 첨가하고, 바이알을 마개 닫아 25℃ 수조에 두었다. 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하였다. 생성된 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 및 프렙-HPLC 또는 RP 컬럼을 통해 정제하여 원하는 산물을 수득하였다.
다음의 화합물은 유사한 방법을 통해 제조하였다.
Figure pct00387
절차 10 - A141 내지 A144, A164, A229 및 A237의 중간물의 합성
Figure pct00388
교반 막대가 있는 바이알에 아민 (1.0 g, 5.59 mmol, 1.0 당량) 및 DCM (10 mL)을 충전하였다. BTFFH (2.7 g, 8.4 mmol, 1.5 당량), DIPEA (4.4 mL, 25 mmol, 4.5 당량) 및 산 (1.5 g, 7.26 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이 시간 이후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 부었다. 물 층을 EtOAc (2 × 100 mL)로 추출하고, 합친 유기층을 물 (3 × 100 mL)로 세척하였다. 다음으로, 합친 유기층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축하였다. 생성된 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하고, 이어서 뜨거운 EtOH로부터 재결정화하였다.
실시예 5: 아미드 커플링-후 변형
절차 1 - 화합물 A30의 합성
A30의 합성은 하기 반응식과 같다.
Figure pct00389
교반 막대가 있는 20 mL 신틸레이션 바이알에 N-(4-(2-이소프로폭시프로판-2-일)티아졸-2-일)-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-피롤-2-카르복사미드 (131 mg, 0.341 mmol, 1.0 당량) 및 CCl4 (2 mL, 0.2 M)를 충전하였다. N-브로모숙신이미드 (66.7 mg, 0.375 mmol, 1.1 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날 아침, 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 70 내지 100% EtOAc)를 통해 직접 정제하여 원하는 산물을 수득하였다. LCMS (+ESI): 계산된 [M+H]+ = 463; 관찰된 463.
절차 2 - 화합물 A126의 합성
A126의 합성은 하기 반응식과 같다.
Figure pct00390
교반 막대가 있는 4 mL 바이알에 벤질 4-((2-((4-(2-이소프로폭시프로판-2-일)티아졸-2-일)카바모일)-1H-피롤-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (28 mg, 0.053 mmol, 1.0 당량) 및 Pd/C (10 중량％, 5.7 mg, 0.0053 mmol, 0.1 당량)를 충전하였다. 고체를 비우고, 수소로 역세척하였다 (1 atm, 3×). 메탄올 (0.5 mL, 0.1 M)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3일에 걸쳐 60℃로 가열하였다. 3일 후, 반응 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축하였다. 생성된 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (1% NEt3를 포함하는 DCM 중 5% MeOH)를 통해 정제하여 원하는 산물을 수득하였다. LCMS (+ESI): 계산된 [M+H]+ = 391; 관찰된 391.
절차 3 - 화합물 B24의 합성
B24의 합성은 하기 반응식과 같다.
Figure pct00391
단계 1: Boc 탈보호
Figure pct00392
교반 막대가 있는 20 mL 신틸레이션 바이알에 터르-부틸 (R)-2-((4-에틸-5-메틸티아졸-2-일)카바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (196 mg, 0.577 mmol, 1.0 당량)를 충전하였다. DCM (2.4 mL) 및 TFA (600 μL, 20 부피%)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날 아침, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 생성된 산물을 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 환원성 아민화
Figure pct00393
교반 막대가 있는 바이알에 (R)-N-(4-에틸-5-메틸티아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복사미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (204 mg, 0.577 mmol, 1.0 당량) 및 메탄올 (2.4 mL, 0.2 M)를 충전하였다. 이소니코틴알데히드 (0.326 mL, 6.46 mmol, 6.0 당량)를 첨가하고, 이어서 아세트산 (0.149 mL, 2.60 mmol, 4.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 소듐 시아노보로하이드라이드 (218 mg, 3.46 mmol, 6.0 당량)를 0℃에서 천천히 첨가하고, 반응물을 밤새 실온으로 가온하였다. 다음날 아침, 반응 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 (3 × 50 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축하였다. 생성된 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (1% NEt3를 포함하는 DCM 중 5% MeOH)를 통해 정제하여 원하는 산물을 수득하였다. LCMS (+ESI): 계산된 [M+H]+ = 331; 관찰된 331.
절차 4 - 화합물 A85의 합성
A85의 합성은 하기 반응식과 같다.
Figure pct00394
아미드 (100 mg, 0.26 mmol, 1 당량)를 DCM (2.6 mL)에 용해하였다. mCPBA (64.1 mg, 0.28 mmol, 1.1 당량)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 다음날 아침, 용매를 증발시키고, 생성된 조 물질을 pTLC (EtOAc 중 3% NEt3)를 통해, 이어서 Et2O로의 분쇄 및 여과에 의해 정제하여 원하는 산물을 수득하였다. LCMS (+ESI): 계산된 [M+H]+ = 401; 관찰된 401.
절차 5 - 화합물 A228의 합성
A228의 합성은 하기 반응식과 같다.
Figure pct00395
교반 막대가 있는 바이알에 아릴 브롬화물 (127 mg, 0.248 mmol, 1.0 당량), 탄산나트륨 (79 mg, 0.745 mmol, 3.0 당량) 및 Pd/C (10 중량％, 26 mg, 0.1 당량)를 충전하였다. 바이알을 비우고, 수소로 역세척하였다. EtOH (1 mL)를 첨가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 1시간 후, 용액을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 원하는 산물 (정확한 [M+H] = 433)을 수득하였다.
절차 6 - 화합물 A231의 합성
화합물 A231의 합성은 하기 반응식과 같다.
Figure pct00396
교반 막대가 있는 바이알에 1:1 DMSO:MeOH (1 mL) 중 니트릴 (20 mg, 0.0486 mmol, 1.0 당량)를 충전하였다. NaOH (물 중 1.0 M, 97 μL, 0.097 mmol, 2.0 당량)를 첨가하고, 이어서 H2O2 (물 중 30중량%, 83 μL, 0.729 mmol, 15 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날 아침, 반응 혼합물을 DCM (50 mL)에 붓고, 포화 NaHCO3 (2 × 50 mL)로 세척하였다. 합친 수용성 층을 DCM (1 × 50 mL)으로 추출하고, 합친 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시켜 여과하고, 진공에서 농축하여 원하는 산물 (정확한 [M+H] = 430)을 수득하였다.
절차 7 - 화합물 A317의 합성
화합물 A317의 합성은 하기 반응식과 같다.
Figure pct00397
교반 막대를 가진 바이알에 피페리딘 (74 mg, 0.208 mmol, 1.0 당량), K2CO3 (201 mg, 1.46 mmol, 7 당량), 2-플루오로피리딘 (36 μL, 0.416 mmol, 2.0 당량) 및 DMSO (1 mL)을 충전하였다. 바이알을 마개 막아 100℃에서 밤새 교반하였다. 다음날 아침, 반응 혼합물을 DCM (50 mL) 중 10% MeOH에 부었다. 유기층을 포화 NaHCO3 (2 × 50 mL)로 세척하고, 합친 수용성 층을 DCM 중 10% MeOH (1 × 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축하였다. 생성된 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 원하는 산물 (정확한 [M+H] = 431)을 수득하였다.
절차 8 - 화합물 A344의 합성
화합물 A344의 합성은 하기 반응식과 같다.
Figure pct00398
교반 막대가 있는 50 mL 둥근바닥 플라스크에 TBDPS-SM (220 mg, 0.322 mmol, 1.00 당량), TBAF (841 mg, 3.22 mmol, 10 당량) 및 THF (10.0 mL, 0.032 M)를 충전하였다. 바이알을 마개 닫아 40℃ 수조에 두었다. 반응 혼합물을 40℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O (30 mL)로 켄칭하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3 × 30 mL)로 추출하고, 염수 (2 × 30 mL)로 세척하였다. 다음으로 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축하였다. 생성된 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 및 프렙-HPLC 또는 RP 컬럼을 통해 정제하여 원하는 산물 (정확한 [M+H] = 446)을 수득하였다.
다음의 화합물은 유사한 방법을 통해 제조하였다.
Figure pct00399
절차 9 - 화합물 A143의 합성
Figure pct00400
아세틸렌 (0.082 g, 0.28 mmol, 2.0 당량), CuI (0.0236 g, 0.12 mmol, 0.3 당량) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (0.029 g, 0.04 mmol, 0.1 당량)을 TEA (1 mL) 중 출발 물질 (0.150 g, 0.41 mmol, 1.0 당량)의 탈기된 용액에 Ar 하에 연속적으로 첨가하였다. 반응을 80℃에서 3시간 동안 계속하였다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 증발시키고 조 산물을 용리매로서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 FCC를 통해 정제하였다. 필요한 경우 최종 산물을 제조용 HPLC에 의해 재정제하였다.
다음의 화합물은 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00401
절차 10 - 화합물 A233의 합성
Figure pct00402
교반 막대가 있는 20 mL 바이알에 붕소 에스테르 (70 mg, 0.26 mmol, 1.0 당량), 브롬화물 (93 mg, 0.26 mmol, 1.0 당량), K3PO4 (109 mg, 0.51 mmol, 2.0 당량) 및 DMF (3.0 mL) 중 15% 물 용액을 충전하였다. 혼합물을 5분 동안 아르곤으로 퍼지하였다. 해당 시간 이후, Pd(PPh3)2Cl2 (18 mg, 0.03 mmol, 0.10 당량)를 첨가하고, 바이알을 마개 닫고, 아르곤으로 2분 동안 퍼지하고, 90℃ 수조에 2시간 동안 두었다. 다음으로 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 팔라듐 잔류물을 셀라이트를 통해 여과하여 버리고, EtOAc로 세척하였다. 생성된 여과물을 물 및 염수로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하여 건조 시까지 증발시켰다. 생성된 조 물질을 제조용 HPLC를 통해 정제하여 원하는 산물을 수득하였다.
다음의 화합물은 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00403
절차 11 - 화합물 A180의 합성
Figure pct00404
수소화 1
반응은 H-큐브에서 수행하였다. 조건: 10% Pd/C, 60℃, 30 bar, THF, 희석 0.05 M. 생성된 조 물질을 제조용 HPLC를 통해 정제하여 원하는 산물을 수득하였다.
다음의 화합물은 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00405
수소화 2
출발 물질 (0.055 g, 0.13 mmol, 1.0 당량), Pd (0.21 g, 활성탄 상의 10%)를 에탄올에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 Ar로 플러싱하여 H2 벌룬 (1 atm)에 연결하고, 40℃에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 증발시키고, 조 물질을 제조용 HPLC로 정제하여 원하는 산물을 수득하였다.
다음의 화합물은 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00406
실시예 6: 생물학적 검정법
Dox 유도성 PD1-ss-Gluc 검정법
Flp-In 293 T-RExTM 세포를 PD1 신호 서열에 더한 10개의 아미노산 (N-MQIPQAPWPVVWAVLQLGWRPGWFLDSPDR-C) (서열번호 1)을 인코딩하는 cDNA의 3' 말단에 융합된 가우시아 루시퍼라제를 인코딩하는 cDNA가 삽입된 pcDNATM5/FRT/TO 플라스미드로 형질전환되었다. 형질전환된 세포는 T-RExTM 시스템 하에서 발현이 조절되는 PD1-ss + 10aa / 가우시아 루시퍼라제 cDNA 삽입물을 포함하는 안정한 세포주를 제작하도록 선택가능한 마커인 하이그로마이신 및 블라스티시딘에 대한 저항성에 대해 선택되었다. 검정 전날, 세포를 트립신 처리하고 384-웰 조직 배양 플레이트에 도말하였다. 다음날, 독시사이클린을 함유하는 DMSO/배지에서의 화합물 희석물을 웰에 첨가하고 37℃, 5% CO2에서 배양하였다. 24시간 후, 실렌데라진 기질을 각 웰에 첨가하고 효능 결정을 위해 테칸 인피니트 M1000 프로를 사용하여 루시퍼라제 신호를 정량화하였다.
본원에 제공된 선별 화합물에 대한 결과는 하기 표 1에 나타낸다. 하나 이상의 입체이성질체를 포함하나 입체화학을 나타내지 않고 예시된 화학 구조의 경우, 검정 데이터는 입체이성질체의 혼합물을 말한다.
Dox 유도성 TNFα-FL-Gluc 검정법
Flp-In 293 T-RExTM 세포를 전장의 TNFα (아미노산 1 내지 233번)을 인코딩하는 cDNA의 3' 말단에 융합된 가우시아 루시퍼라제를 인코딩하는 cDNA가 삽입된 pcDNATM5/FRT/TO 플라스미드로 형질전환되었다. 형질전환된 세포는 T-RExTM 시스템 하에서 발현이 조절되는 TNFα-FL / 가우시아 루시퍼라제 cDNA 삽입물을 포함하는 안정한 세포주를 제작하도록 선택가능한 마커인 하이그로마이신 및 블라스티시딘에 대한 저항성에 대해 선택되었다. 검정 전날, 세포를 트립신 처리하고 384-웰 조직 배양 플레이트에 도말하였다. 다음날, 독시사이클린을 함유하는 DMSO/배지에서의 화합물 희석물을 웰에 첨가하고 37℃, 5% CO2에서 배양하였다. 24시간 후, 실렌데라진 기질을 각 웰에 첨가하고 효능 결정을 위해 테칸 인피니트 M1000 프로를 사용하여 루시퍼라제 신호를 정량화하였다.
본원에 제공된 선별 화합물에 대한 결과는 하기 표 1에 나타낸다. 하나 이상의 입체이성질체를 포함하나 입체화학을 나타내지 않고 예시된 화학 구조의 경우, 검정 데이터는 입체이성질체의 혼합물을 말한다.
Dox 유도성 HER3-ss-Gluc 검정법
Flp-In 293 T-RExTM 세포를 HER3 신호 서열에 더한 4개의 아미노산 (N-MRANDALQVLGLLFSLARGSEVG-C) (서열번호 2)을 인코딩하는 cDNA의 3' 말단에 융합된 가우시아 루시퍼라제를 인코딩하는 cDNA가 삽입된 pcDNATM5/FRT/TO 플라스미드로 형질전환되었다.　 형질전환된 세포는 T-RExTM 시스템 하에서 발현이 조절되는 HER3-ss+4aa/가우시아 루시퍼라제 cDNA 삽입물을 포함하는 안정한 세포주를 제작하도록 선택가능한 마커인 하이그로마이신 및 블라스티시딘에 대한 저항성에 대해 선택되었다. 　검정 전날, 세포를 트립신 처리하고 384-웰 조직 배양 플레이트에 도말하였다.　 다음날, 독시사이클린을 함유하는 DMSO/배지에서의 화합물 희석물을 웰에 첨가하고 37℃, 5% CO2에서 배양하였다.　 24시간 후, 실렌데라진 기질을 각 웰에 첨가하고 효능 결정을 위해 테칸 인피니트 M1000 프로를 사용하여 루시퍼라제 신호를 정량화하였다.
본원에 제공된 선별 화합물에 대한 결과는 표 1에 나타낸다. 하나 이상의 입체이성질체를 포함하나 입체화학을 나타내지 않고 예시된 화학 구조의 경우, 검정 데이터는 입체이성질체의 혼합물을 말한다.
Dox 유도성 IL2-FL-Gluc 검정법
Flp-In 293 T-RExTM 세포를 전장의 IL-2 (아미노산 1 내지 153번)을 인코딩하는 cDNA의 3' 말단에 융합된 가우시아 루시퍼라제를 인코딩하는 cDNA가 삽입된 pcDNATM5/FRT/TO 플라스미드로 형질전환되었다. 형질전환된 세포는 T-RExTM 시스템 하에서 발현이 조절되는 IL-2-FL/가우시아 루시퍼라제 cDNA 삽입물을 포함하는 안정한 세포주를 제작하도록 선택가능한 마커인 하이그로마이신 및 블라스티시딘에 대한 저항성에 대해 선택되었다. 검정 전날, 세포를 트립신 처리하고 384-웰 조직 배양 플레이트에 도말하였다. 다음날, 독시사이클린을 함유하는 DMSO/배지에서의 화합물 희석물을 웰에 첨가하고 37℃, 5% CO2에서 배양하였다. 24시간 후, 실렌데라진 기질을 각 웰에 첨가하고 효능 결정을 위해 테칸 인피니트 M1000 프로를 사용하여 루시퍼라제 신호를 정량화하였다.
본원에 제공된 선별 화합물에 대한 결과는 하기 표 1에 나타낸다. 하나 이상의 입체이성질체를 포함하나 입체화학을 나타내지 않고 예시된 화학 구조의 경우, 검정 데이터는 입체이성질체의 혼합물을 말한다.
H929 세포 생존력 검정법
인간 다발성 골수종 세포주 NCI-H929는 6% 소태아 혈청, 2 mM 글루타민 및 1× 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 진보된 RPMI 1640 배지 (집코®)에서 배양되었다. 검정 당일, 세포를 10% 소 태아 혈청, 2 mM 글루타민 및 1× 페니실린/스트렙트마이신이 보충된 RPMI 1640 배지에 재현탁하고, 384-웰 조직 배양 플레이트에 도말하고, DMSO/배지에서의 화합물 희석물로 처리하였다. 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 48시간 동안 배양하였다. 48시간 후, 셀타이터-글로® (프로메가사)를 각 웰에 첨가하고, 세포 생존력 측정을 위해 테칸 인피니트 M1000 프로를 사용하여 루시퍼라제 신호를 정량화하였다.
본원에 제공된 선별 화합물에 대한 결과는 하기 표 1에 나타낸다. 하나 이상의 입체이성질체를 포함하나 입체화학을 나타내지 않고 예시된 화학 구조의 경우, 검정 데이터는 입체이성질체의 혼합물을 말한다.
U266 세포 생존력 검정법
인간 다발성 골수종 세포주 U266B1은 10% 소태아 혈청, 2 mM 글루타민 및 1× 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 RPMI 1640 배지에서 배양되었다. 세포를 384-웰 조직 배양 플레이트에 도말하고, DMSO/배지에서의 화합물 희석물로 처리하였다. 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 48시간 동안 배양하였다. 48시간 후, 셀타이터-글로® (프로메가사)를 각 웰에 첨가하고, 세포 생존력 측정을 위해 테칸 인피니트 M1000 프로를 사용하여 루시퍼라제 신호를 정량화하였다.
본원에 제공된 선별 화합물에 대한 결과는 하기 표 1에 나타낸다. 하나 이상의 입체이성질체를 포함하나 입체화학을 나타내지 않고, 예시된 화학 구조의 경우 검정 데이터는 입체이성질체의 혼합물을 말한다.
Figure pct00407
Figure pct00408
Figure pct00409
Figure pct00410
Figure pct00411
Figure pct00412
Figure pct00413
Figure pct00414
Figure pct00415
Figure pct00416

Claims (202)

  1. 화학식 (Ⅲ)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00417

    식 중,
    L1은 결합, C1-6 알킬렌 또는
    Figure pct00418
    이고, 여기서
    Figure pct00419
    는 이중 결합, 삼중 결합 또는 융합 시클로프로필을 나타내고;
    B는 C0-3 알킬렌-X이고;
    X는 방향족 또는 비-방향족 C4-10 탄소고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 비-방향족 4원 내지 10원 헤테로고리이고;
    R2는 H 또는 C1-3 알킬이고;
    L2는 C0-3 알킬렌이고;
    m은 0 내지 2이고;
    각 R4 는 독립적으로 C1-3 알킬, C2-3 알키닐, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시, 할로 또는 NHC1-3 알킬렌-아릴이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    L1은 결합인, 화합물.
  3. 제 1항에 있어서,
    L1은 C1-6 알킬렌인, 화합물.
  4. 제 3항에 있어서,
    L1은 CH2, CH2CH2, C(CH3)2, C(CH3)2CH2 또는 C(CH3)2CH2CH2인, 화합물.
  5. 제 1항에 있어서,
    L1은
    Figure pct00420
    인, 화합물.
  6. 제 5항에 있어서,
    L1은
    Figure pct00421
    인, 화합물.
  7. 제 5항에 있어서,
    L1은
    Figure pct00422
    인, 화합물.
  8. 제 5항에 있어서,
    L1은
    Figure pct00423
    인, 화합물.
  9. 제 5항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00424
    는 이중 결합을 나타내는, 화합물.
  10. 제 9항에 있어서,
    상기 이중 결합은 C1-3 알킬로 추가로 치환되는, 화합물.
  11. 제 5항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00425
    는 삼중 결합을 나타내는, 화합물.
  12. 제 5항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00426
    는 융합 사이클로프로필, 예로
    Figure pct00427
    를 나타내는, 화합물.
  13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서,
    B는 C1-3 알킬렌-X인, 화합물.
  14. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서,
    B는 X인, 화합물.
  15. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 피롤리디닐, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 페닐, 피페리디닐, 피리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로퓨라닐, 퓨라닐, 테트라히드로피라닐, 퀴놀리닐, 모르폴리닐, 피롤리도닐, 피리미디닐, 피라다지닐, 인데닐, 디히드로인데닐, 디히드로벤조퓨라닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 디히드로이소퀴놀리닐 또는 인돌릴인, 화합물.
  16. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 1개 내지 3개의 G로 치환되고;
    각 G는 독립적으로 할로, OH, =O, CN, NO2, N(RN)2, N(RN)C(O)C1-3 알킬, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, C(O)C1-3 알킬, S(O2)-Z, C(O)-Z, C(O)N(RN)2, 시릴 에테르 및 [O]0-1-C0-3 알킬렌-Z으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각 RR은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
    Z는 방향족 또는 비-방향족 C3-10 탄소고리, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 비-방향족 4원 내지 10원 헤테로고리이고;
    Z는 1개 내지 3개의 E로 선택적으로 치환되고;
    각 E는 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, =O, C1-3 할로알콕시, CN 및 할로로부터 선택되는, 화합물.
  17. 제 1항에 있어서,
    L1-B는
    Figure pct00428
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는 방향족 또는 비-방향족 C4-7 탄화고리, 또는 1개의 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 비-방향족 4원 내지 9원 헤테로고리이고;
    X는 1개 내지 3개의 G로 선택적으로 치환되고;
    각 G는 독립적으로 할로, OH, =O, CN, NO2, N(RN)2, N(RN)C(O)C1-3 알킬, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, C(O)C1-3 알킬, S(O2)-Z, C(O)-Z, C(O)N(RN)2, 시릴 에테르 및 [O]0-1-C0-3 알킬렌-Z으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각 RR은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
    Z는 방향족 또는 비-방향족 C3-10 탄소고리, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 비-방향족 4원 내지 10원 헤테로고리이고;
    Z는 1개 내지 3개의 E로 선택적으로 치환되고;
    각 E는 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, =O, C1-3 할로알콕시, CN 및 할로로부터 선택되는, 화합물.
  18. 제 17항에 있어서,
    L1-B은
    Figure pct00429

    Figure pct00430

    으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  19. 제 17항 또는 제 18항에 있어서,
    L1-B은
    Figure pct00431

    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  20. 제 1항에 있어서,
    L1-B은
    Figure pct00432

    Figure pct00433

    Figure pct00434

    Figure pct00435

    Figure pct00436

    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  21. 제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 H인, 화합물.
  22. 제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 C1-3 알킬인, 화합물.
  23. 제 22항에 있어서,
    R2는 메틸인, 화합물.
  24. 제 1항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서,
    L2는 C0 알킬렌인, 화합물.
  25. 제 1항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서,
    L2는 C1 알킬렌인, 화합물.
  26. 제 1항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서,
    L2는 C2 알킬렌인, 화합물.
  27. 제 1항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서,
    L2는 C3 알킬렌인, 화합물.
  28. 제 1항 내지 제 27항 중 어느 한 항에 있어서,
    m은 0인, 화합물.
  29. 제 1항 내지 제 27항 중 어느 한 항에 있어서,
    m은 1 또는 2인, 화합물.
  30. 제 29항에 있어서,
    R4는 C1-3 알킬인, 화합물.
  31. 제 30항에 있어서,
    R4는 메틸 또는 에틸인, 화합물.
  32. 제 29항에 있어서,
    R4는 할로인, 화합물.
  33. 제 32항에 있어서,
    R4는 F인, 화합물.
  34. 제 32항에 있어서,
    R4는 Cl인, 화합물.
  35. 제 29항에 있어서,
    R4는 C2-3 알키닐인, 화합물.
  36. 제 35항에 있어서,
    R4는 C2 알키닐인, 화합물.
  37. 제 29항에 있어서,
    R4는 C1-3 할로알킬인, 화합물.
  38. 제 37항에 있어서,
    R4는 CF3인, 화합물.
  39. 제 29항에 있어서,
    R4는 C1-3 알콕시인, 화합물.
  40. 제 39항에 있어서,
    R4는 메톡시인, 화합물.
  41. 제 29항에 있어서,
    R4는 NHC1-3 알킬렌-아릴인, 화합물.
  42. 제 41항에 있어서,
    R4는 NH-CH2-페닐인, 화합물.
  43. 제 29항에 있어서,
    m은 2이고, 하나의 R4는 할로이고, 나머지 R4는 할로 또는 메틸인, 화합물.
  44. 제 1항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (ⅢA)의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00437
  45. 제 44항에 있어서,
    L1-B은
    Figure pct00438

    Figure pct00439

    Figure pct00440

    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  46. 제 44항에 있어서,
    L1-B은
    Figure pct00441

    Figure pct00442

    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  47. 제 1항에 있어서,
    상기 화합물 또는 염은
    Figure pct00443

    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  48. 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00444

    식 중,
    고리 A는 방향족 또는 비-방향족 C3-10 탄소고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 비-방향족 5원 내지 10원 헤테로고리이고;
    Q 및 Q' 중 하나는 L1-B이고, 나머지 하나는 R2이고;
    L1은 결합, C1-6 알킬렌 또는
    Figure pct00445
    이고, 여기서
    Figure pct00446
    는 이중 결합, 삼중 결합, 또는 융합 또는 나선형 시클로프로필을 나타내고;
    B는 C1-3 알콕시, [O]0-1-C0-3 알킬렌-X 또는 NRNC1-3 알킬렌-X이고;
    X는 방향족 또는 비-방향족 C3-10 탄소고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 비-방향족 5원 내지 10원 헤테로고리이고;
    L2는 결합, C0-6 알킬렌 또는
    Figure pct00447
    이고, 여기서
    Figure pct00448
    는 는 이중 결합, 삼중 결합 또는 융합 또는 나선형 시클로프로필을 나타내고;
    W는 결합, O 또는 C(O)N(RN)이고;
    D는 C6-10 아릴 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 비-방향족 5원 내지 10원 헤테로고리이고;
    각 RN은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
    R1은 H 또는 C1-3 알킬이고;
    R2는 H, C1-3 알킬 또는 할로이다.
  49. 제 48항에 있어서,
    Q는 L1-B이고, Q'은 R2인, 화합물.
  50. 제 48항에 있어서,
    Q는 R2이고, Q'은 L1-B인, 화합물.
  51. 제 48항 내지 제 50항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A는 N, O, 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로고리인, 화합물.
  52. 제 48항 또는 제 49항에 있어서,
    화학식 (IA)의 구조를 갖고,
    Figure pct00449

    식 중, 고리 A는 N, O 및 S로부터 선택된 0개 또는 1개의 추가적인 고리 헤테로원자를 갖고, R3은 H, C1-3 알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-3 할로알킬, 할로 또는 -C(O)N(RN)2인, 화합물.
  53. 제 48항 내지 제 50항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A가 방향족 또는 비-방향족 C3-10 탄소고리인, 화합물.
  54. 제 48항 내지 제 50항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A-L2 모이어티는
    Figure pct00450

    Figure pct00451

    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  55. 제 54항에 있어서,
    고리 A-L2 모이어티는
    Figure pct00452
    인, 화합물.
  56. 제 48항 내지 제 55항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 H인, 화합물.
  57. 제 48항 내지 제 55항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 C1-3 알킬인, 화합물.
  58. 제 57항에 있어서,
    R1은 메틸 또는 에틸인, 화합물.
  59. 제 48항 내지 제 58항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 H인, 화합물.
  60. 제 48항 내지 제 58항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 C1-3 알킬인, 화합물.
  61. 제 60항에 있어서,
    R2는 메틸인, 화합물.
  62. 제 60항에 있어서,
    R2는 에틸인, 화합물.
  63. 제 60항에 있어서,
    R2는 n-프로필 또는 이소프로필인, 화합물.
  64. 제 48항 내지 제 58항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 할로인, 화합물.
  65. 제 64항에 있어서,
    R2는 Br인, 화합물.
  66. 제 64항에 있어서,
    R2는 F인, 화합물.
  67. 제 64항에 있어서,
    R2는 Cl인, 화합물.
  68. 제 48항 내지 제 67항 중 어느 한 항에 있어서,
    L1은 결합인, 화합물.
  69. 제 48항 내지 제 67항 중 어느 한 항에 있어서,
    L1은 C1-6 알킬렌인, 화합물.
  70. 제 69항에 있어서,
    L1은 CH2, CH(CH3), CH2CH2 또는 C(CH3)2인, 화합물.
  71. 제 48항 내지 제 67항 중 어느 한 항에 있어서,
    L1은 또는
    Figure pct00453
    인, 화합물.
  72. 제 71항에 있어서,
    Figure pct00454
    은 이중 결합을 나타내는, 화합물.
  73. 제 72항에 있어서,
    상기 이중 결합은 삼중- 또는 사중-치환되고, 상기 이중 결합 상의 1개 또는 2개의 다른 치환기는 독립적으로 C1-3 알킬 및 할로로부터 선택되는, 화합물.
  74. 제 71항에 있어서,
    Figure pct00455
    은 삼중 결합을 나타내는, 화합물.
  75. 제 71항에 있어서,
    Figure pct00456
    은 융합 시클로프로필 예로
    Figure pct00457
    , 또는 나선형 시클로프로필 예로
    Figure pct00458
    를 나타내는, 화합물.
  76. 제 71항 내지 제 75항 중 어느 한 항에 있어서,
    C0-2 알킬렌은 CH2, CH(CH3) 또는 CH2CH2인, 화합물.
  77. 제 48항 내지 제 76항 중 어느 한 항 있어서,
    B는 C1-3 알콕시인, 화합물.
  78. 제 48항 내지 제 76항 중 어느 한 항 있어서,
    B는 O-X인, 화합물.
  79. 제 48항 내지 제 76항 중 어느 한 항에 있어서,
    B는 O-C1-3 알킬렌-X인, 화합물.
  80. 제 48항 내지 제 76항 중 어느 한 항에 있어서,
    B는 C1-3 알킬렌-X인, 화합물.
  81. 제 48항 내지 제 76항 중 어느 한 항에 있어서,
    B는 X인, 화합물.
  82. 제 48항 내지 제 76항 중 어느 한 항에 있어서,
    B는 NHC1-3 알킬렌-X인, 화합물.
  83. 제 48항 내지 제 76항 중 어느 한 항에 있어서,
    B는 N(CH3)C1-3 알킬렌-X인, 화합물.
  84. 제 48항 내지 제 83항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 방향족 C6-10 탄소고리, 또는 방향족 또는 비-방향족 5원 내지 10원 헤테로고리인, 화합물.
  85. 제 48항 내지 제 84항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 페닐, 피리딜, 인돌릴, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 피페라지닐로부터 선택되고, X는 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, C(O)C1-3 알킬 및 SO2C1-3 알킬로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  86. 제 48항 내지 제 67항 중 어느 한 항에 있어서,
    L1-B는
    Figure pct00459

    Figure pct00460

    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  87. 제 86항에 있어서,
    L1-B은
    Figure pct00461

    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  88. 제 48항 내지 제 87항 중 어느 한 항에 있어서,
    L2는 C0-6 알켈렌인, 화합물.
  89. 제 48항 내지 제 87항 중 어느 한 항에 있어서,
    L2는 C1-6 알켈렌인, 화합물.
  90. 제 48항 내지 제 87항 중 어느 한 항에 있어서, L2는
    Figure pct00462
    인, 화합물.
  91. 제 90항에 있어서,
    Figure pct00463
    은 이중 결합을 나타내는, 화합물.
  92. 제 90항에 있어서,
    Figure pct00464
    은 삼중 결합을 나타내는, 화합물.
  93. 제 90항에 있어서,
    Figure pct00465
    은 융합 시클로프로필 예로
    Figure pct00466
    , 또는 나선형 시클로프로필 예로
    Figure pct00467
    를 나타내는, 화합물.
  94. 제 48항 내지 제 91항 중 어느 한 항에 있어서,
    W는 결합인, 화합물.
  95. 제 48항 내지 제 91항 중 어느 한 항에 있어서,
    W는 O인, 화합물.
  96. 제 48항 내지 제 91항 중 어느 한 항에 있어서,
    W는 C(O)N(RN)인, 화합물.
  97. 제 96항에 있어서,
    W는 C(O)NH인, 화합물.
  98. 제 96항에 있어서,
    W는 C(O)N(C1-4 알킬)인, 화합물.
  99. 제 98항에 있어서,
    W는 C(O)N(Me)인, 화합물.
  100. 제 48항 내지 제 99항 중 어느 한 항에 있어서,
    D는 C6-10 아릴인, 화합물.
  101. 제 48항 내지 제 99항 중 어느 한 항에 있어서,
    D는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 방향족 5원 내지 10원 헤테로고리인, 화합물.
  102. 제 101항에 있어서,
    D는 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, N(RN)2, C3-6 시클로알킬, NO2, N(RN)C(O)C1-3 알킬, C(O)C1-3 알킬, NO2, CN, SO2C1 -3 알킬, O-, NHC1-3 알킬렌-아릴, OC1-3 알킬렌-아릴, C1-3 알킬렌-아릴, 및 N, O 및 S으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로고리로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 피리딜을 포함하고, 각 RN은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬인, 화합물.
  103. 제 48항 내지 제 99항 중 어느 한 항에 있어서,
    D는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 비-방향족 5원 내지 10원 헤테로고리인, 화합물.
  104. 제 48항 내지 제 87항 중 어느 한 항에 있어서,
    L2-W-D는
    Figure pct00468

    Figure pct00469

    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  105. 화학식 (Ⅱ)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00470

    식 중,
    Q 및 Q' 중 하나는 L1-B이고, 나머지 하나는 R2이거나,
    Q 및 Q' 및 이들이 부착된 원자는 다함께 결합하여 방향족 또는 비-방향족 5원 또는 6원 탄소고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로고리를 형성하고;
    L1은 결합, C1-6 알킬렌 또는
    Figure pct00471
    이고, 여기서
    Figure pct00472
    는 이중 결합, 삼중 결합 또는 융합 또는 나선형 시클로프로필을 나타내고;
    B는 C1-6 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-3 할로알콕시, C1-3 알콕시, [O]0-1-C0-3 알킬렌-X 또는 NRNC1-3 알킬렌-X이고;
    X는 방향족 또는 비-방향족 C3-10 탄소고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 비-방향족 5원 내지 10원 헤테로고리이고;
    L2는 C1-6 알킬렌 또는
    Figure pct00473
    이고, 여기서
    Figure pct00474
    는이중 결합, 삼중 결합 또는 융합 또는 나선형 시클로프로필을 나타내고;
    W는 결합, O 또는 C(O)N(RN)이고;
    D는 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, N(RN)2, C3-6 시클로알킬, NO2, C(O)N(RN)2, N(RN)C(O)C1-3 알킬, C(O)C1-3 알킬, NO2, CN, SO2C1 -3 알킬, O-, NHC1-3 알킬렌-아릴, OC1-3 알킬렌-아릴, C1-3 알킬렌-아릴, 및 N, O 및 S으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로고리로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 피리딜 또는 퀴놀리닐을 포함하고;
    각 RN은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
    R1은 H 또는 C1-3 알킬이고;
    R2는 H, C1-3 알킬 또는 할로이고;
    R3은 H, C1-3 알킬, C1-3 히드록시알킬, C1-3 할로알킬, 할로 또는 -C(O)N(RN)2이다.
  106. 제 105항에 있어서,
    Q는 L1-B이고, Q'은 R2인, 화합물.
  107. 제 105항에 있어서,
    Q는 R2이고, Q'은 L1-B인, 화합물.
  108. 제 105항에 있어서,
    Q 및 Q' 및 이들이 부착된 원자는 다함께 결합하여 방향족 또는 비-방향족 5원 또는 6원 탄소고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로고리를 형성하는, 화합물.
  109. 제 105항 내지 제 108항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 H인, 화합물.
  110. 제 105항 내지 제 108항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 C1-3 알킬인, 화합물.
  111. 제 110항에 있어서,
    R3은 메틸인, 화합물.
  112. 제 105항 내지 제 108항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 할로인, 화합물.
  113. 제 112항에 있어서,
    R3은 Cl인, 화합물.
  114. 제 105항 내지 제 108항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 C1-3 히드록시알킬인, 화합물.
  115. 제 114항에 있어서,
    R3은 -CH2OH인, 화합물.
  116. 제 105항 내지 제 108항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 -C(O)N(RN)2인, 화합물.
  117. 제 116항에 있어서,
    R3은 -C(O)NH2인, 화합물.
  118. 제 116항에 있어서,
    R3은 -C(O)N(Me)2인, 화합물.
  119. 제 105항 내지 제 108항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 C1-3 할로알킬인, 화합물.
  120. 제 105항 내지 제 108항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 피롤 고리-L2 모이어티는
    Figure pct00475

    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  121. 제 120항에 있어서,
    상기 피롤 고리-L2 모이어티는
    Figure pct00476
    인, 화합물.
  122. 제 105항 내지 제 121항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 H인, 화합물.
  123. 제 105항 내지 제 121항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 C1-3 알킬인, 화합물.
  124. 제 123항에 있어서,
    R1은 메틸 또는 에틸인, 화합물.
  125. 제 105항 내지 제 124항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 H인, 화합물.
  126. 제 105항 내지 제 124항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 C1-3 알킬인, 화합물.
  127. 제 126항에 있어서,
    R2는 메틸인, 화합물.
  128. 제 126항에 있어서,
    R2는 에틸인, 화합물.
  129. 제 126항에 있어서,
    R2는 n-프로필 또는 이소프로필인, 화합물.
  130. 제 105항 내지 제 124항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 할로인, 화합물.
  131. 제 130항에 있어서,
    R2는 Br인, 화합물.
  132. 제 130항에 있어서,
    R2는 F인, 화합물.
  133. 제 130항에 있어서,
    R2는 Cl인, 화합물.
  134. 제 105항 내지 제 133항 중 어느 한 항에 있어서,
    L1은 결합인, 화합물.
  135. 제 105항 내지 제 133항 중 어느 한 항에 있어서,
    L1은 C1-6 알킬렌인, 화합물.
  136. 제 135항에 있어서,
    L1은 CH2, CH(CH3), CH2CH2 또는 C(CH3)2인, 화합물.
  137. 제 105항 내지 제 133항 중 어느 한 항에 있어서,
    L1은
    Figure pct00477
    인, 화합물.
  138. 제 137항에 있어서,
    Figure pct00478
    은 이중 결합을 나타내는, 화합물.
  139. 제 138항에 있어서,
    상기 이중 결합은 삼중- 또는 사중-치환되고, 상기 이중 결합 상의 1개 또는 2개의 다른 치환기는 독립적으로 C1-3 알킬 및 할로로부터 선택되는, 화합물.
  140. 제 137항에 있어서,
    Figure pct00479
    은 삼중 결합을 나타내는, 화합물.
  141. 제 137항에 있어서,
    Figure pct00480
    은 융합 시클로프로필 예로
    Figure pct00481
    , 또는 나선형 시클로프로필 예로
    Figure pct00482
    를 나타내는, 화합물.
  142. 제 105항 내지 제 141항 중 어느 한 항에 있어서,
    B는 C1-6 알킬인, 화합물.
  143. 제 142항에 있어서,
    B는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 세크-부틸, 터르-부틸, n-펜틸, 또는 n-헥실인, 화합물.
  144. 제 105항 내지 제 141항 중 어느 한 항에 있어서,
    B는 C1-3 할로알킬인, 화합물.
  145. 제 144항에 있어서,
    B는 -CF3 또는 -CF2CH3인, 화합물.
  146. 제 105항 내지 제 141항 중 어느 한 항에 있어서,
    B는 C1-3 히드록시알킬인, 화합물.
  147. 제 146항에 있어서,
    B는 -CH2CH2OH인, 화합물.
  148. 제 105항 내지 제 141항 중 어느 한 항에 있어서,
    B는 C1-3 할로알킬인, 화합물.
  149. 제 148항에 있어서,
    B는 -OCH2CF3인, 화합물.
  150. 제 105항 내지 제 141항 중 어느 한 항 있어서,
    B는 C1-3 알콕시인, 화합물.
  151. 제 105항 내지 제 141항 중 어느 한 항 있어서,
    B는 O-X인, 화합물.
  152. 제 105항 내지 제 141항 중 어느 한 항에 있어서,
    B는 O-C1-3 알킬렌-X인, 화합물.
  153. 제 105항 내지 제 141항 중 어느 한 항에 있어서,
    B는 C1-3 알킬렌-X인, 화합물.
  154. 제 105항 내지 제 141항 중 어느 한 항에 있어서,
    B는 X인, 화합물.
  155. 제 105항 내지 제 141항 중 어느 한 항에 있어서,
    B는 NHC1-3 알킬렌-X인, 화합물.
  156. 제 105항 내지 제 141항 중 어느 한 항에 있어서,
    B는 N(CH3)C1-3 알킬렌-X인, 화합물.
  157. 제 105항 내지 제 156항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 방향족 C6-10 탄소고리, 또는 방향족 또는 비-방향족 5원 내지 10원 헤테로고리인, 화합물.
  158. 제 105항 내지 제 157항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 페닐, 피리딜, 인돌릴, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 피페라지닐로부터 선택되고, X는 독립적으로 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로, C1-3 할로알킬, C1-3 할로알콕시, C(O)C1-3 알킬 및 SO2C1-3 알킬로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  159. 제105항 내지 제 133항 중 어느 한 항에 있어서,
    L1-B는
    Figure pct00483

    Figure pct00484

    Figure pct00485

    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  160. 제 159항에 있어서,
    L1-B은
    Figure pct00486

    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  161. 제 105항 내지 제 160항 중 어느 한 항에 있어서,
    L2는 C1-6 알켈렌인, 화합물.
  162. 제 105항 내지 제 160항 중 어느 한 항에 있어서,
    L2는
    Figure pct00487
    인, 화합물.
  163. 제 162항에 있어서,
    L2는
    Figure pct00488
    인, 화합물.
  164. 제 162항에 있어서,
    L2는
    Figure pct00489
    인, 화합물.
  165. 제 162항에 있어서,
    L2는
    Figure pct00490
    인, 화합물.
  166. 제 162항 내지 제 165항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00491
    는 이중 결합인, 화합물.
  167. 제 162항 내지 제 165항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00492
    는 삼중 결합인, 화합물
  168. 제 162항 내지 제 165항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00493
    은 융합 시클로프로필 예로
    Figure pct00494
    , 또는 나선형 시클로프로필 예로
    Figure pct00495
    를 나타내는, 화합물.
  169. 제 105항 내지 제 168항 중 어느 한 항에 있어서,
    W는 결합인, 화합물.
  170. 제 105항 내지 제 168항 중 어느 한 항에 있어서,
    W는 O인, 화합물.
  171. 제 105항 내지 제 168항 중 어느 한 항에 있어서,
    W는 C(O)N(RN)인, 화합물.
  172. 제 171항에 있어서,
    W는 -C(O)NH2인, 화합물.
  173. 제 171항에 있어서,
    W는 C(O)N(C1-4 알킬)2인, 화합물.
  174. 제 173항에 있어서,
    W는 C(O)N(Me)2인, 화합물.
  175. 제105항 내지 제160항 중 어느 한 항에 있어서,
    L2-W-D는
    Figure pct00496

    Figure pct00497

    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  176. 제 175항에 있어서,
    L2-W-D는
    Figure pct00498
    인, 화합물.
  177. 표 A에 열거된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  178. 제 177항에 있어서,
    상기 화합물 또는 염은
    Figure pct00499

    Figure pct00500

    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  179. 제 177항에 있어서,
    상기 화합물은
    Figure pct00501

    Figure pct00502

    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  180. 표 B에 열거된 화합물로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  181. 제 1항 내지 제 180항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  182. 세포에서 단백질 분비를 억제하는 방법으로서, 제 1항 내지 제 180항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염, 또는 제 181항의 조성물을 상기분비를 억제하는데 효과적인 양으로 상기 세포와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  183. 제 182항에 있어서,
    상기 단백질은 체크포인트 단백질인, 방법.
  184. 제 182항에 있어서,
    상기 단백질은 세포 표면 단백질, 세포질세망 관련 단백질 또는 항-종양 면역 반응의 조절에 관여하는 분비된 단백질인, 방법.
  185. 제 182항에 있어서,
    상기 단백질은 PD-1, PD-L1, TIM-1, LAG-3, CTLA4, BTLA, OX-40, B7H1, B7H4, CD137, CD47, CD96, CD73, CD40, VISTA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, TGFRβ 및 이들의 조합 중 적어도 하나인, 방법
  186. 제 182항에 있어서,
    상기 단백질은 HER3, TNFα, IL2 및 PD1으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  187. 제 182항 내지 제 186항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 접촉 단계는 상기 화합물 또는 상기 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  188. 대상체에서 염증을 치료하는 방법으로서, 제 1항 내지 제 180항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염, 또는 제 181항의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  189. 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 제 1항 내지 제 180항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염, 또는 제 181항의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  190. 제 189항에 있어서,
    상기 암은 흑색종, 다발성 골수종, 전립샘암, 폐암, 췌장암, 편평세포 암종, 백혈병, 림프종, 신경내분비 종양, 방광암 또는 결장직장암인, 방법.
  191. 제 189항에 있어서,
    상기 암은 전립샘암, 폐암, 방광암, 결장직장암 및 다발성 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  192. 제 189항에 있어서,
    상기 암은 비-소세포 폐 암종, 편평세포 암종, 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프종, NPM/ALK 형질전환된 역형성 거대세포 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 신경내분비 종양, 유방암, 외투세포 림프종, 신장세포 암종, 횡문근 육종, 난소암, 자궁내막암, 소세포 암종, 샘암종, 위 암종, 간세포 암종, 췌장암, 갑상샘 암종, 역형성 거대 세포 림프종, 혈관종 또는 두경부암인, 방법.
  193. 제 189항에 있어서,
    상기 암은 고형 종양인, 방법.
  194. 제 189항에 있어서,
    상기 암은 두경부암, 편평세포 암종, 위 암종 또는 췌장암인, 방법.
  195. 대상체에서 자가면역 질환을 치료하는 방법으로서, 제 1항 내지 제 180항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염, 또는 제 181항의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  196. 제 195항에 있어서,
    상기 자가면역 질환은 건선, 피부염, 전신성 경피증, 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 호흡 곤란 증후군, 수막염, 뇌염, 포도막염, 대장염, 사구체 신염, 습진, 천식, 만성 염증, 죽상동맥 경화증, 백혈구 유착 결핍, 류머티스성 관절염, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 진성 당뇨병, 다발성 경화증, 레이노 증후군, 자가면역 갑상샘염, 알레르기성 뇌척수염, 스조렌 증후군, 소아 발병 당뇨병, 결핵, 사르코이드증, 다발근염, 육아종증 및 혈관염, 악성 빈혈 (애디슨병), 백혈구 누출증과 관련된 질환, 중추신경계 (CNS) 염증성 장애, 다발성 장기 손상 증후군, 용혈성 빈혈, 중증 근무력증, 항원-항체 복합체 매개된 질환, 항-사구체 기저막 질환, 항-인지질 증후군, 알레르기성 신경염, 그레이브스병, 람버트-이튼 근무력 증후군, 수포성 천포창, 천포창, 자가면역 다발성 내분비병증, 라이터병; 경직된 남자 증후군, 베체트병, 거대세포 동맥염, 면역 복합체 신염, IgA 신병증, IgM 다발성 신경병증, 면역성 자반 혈소판 감소증 (ITP) 또는 자가면역 혈소판 감소증인, 방법.
  197. 대상체에서 면역 관련 질환의 치료 방법으로서, 제 1항 내지 제 180항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염, 또는 제 181항의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  198. 제 197항에 있어서,
    상기 면역 관련 질환은 류마티스 관절염, 루푸스, 염증성 장 질환, 다발성 경화증 또는 크론병인, 방법.
  199. 대상체에서 신경퇴행성 질환을 치료하는 방법으로서, 제 1항 내지 제 180항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염, 또는 제 181항의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  200. 제 199항에 있어서,
    상기 신경퇴행성 질환은 다발성 경화증인, 방법.
  201. 대상체에서 염증성 질환을 치료하는 방법으로서, 제 1항 내지 제 180항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염, 또는 제 181항의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  202. 제 201항에 있어서,
    상기 염증성 질환은 기관지염, 결막염, 심근염, 췌장염, 만성 담즙염, 기관지확장증, 대동맥 판막 협착증, 재협착증, 건선 또는 관절염인, 방법.
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