KR20210134091A - 다중특이적 결합 단백질 - Google Patents

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KR20210134091A
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카린 주스
갓프리 조나 앤더슨 레이니
웨이드 블레어
미쉘 앤 버스비
기스베르트 마믹스 그로텐베르그
로만 엘렌스키
샨 리우 황
가야트리 프라카시
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그릿스톤 바이오, 인코포레이티드
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Abstract

HLA-PEPTIDE 표적 및 HLA-PEPTIDE 표적에 결합하는 다중특이적 항원 결합 단백질들이 본원에서 제공된다. 다음을 포함하는 단리된 다중특이적 항원 결합 단백질 (ABP)이 본원에서 제공된다: 인간 백혈구 항원 (HLA)-PEPTIDE 표적에 특이적으로 결합하는 제 1 항원 결합 도메인 (ABD); 그리고 추가적인 항원에 특이적으로 결합하는 추가적인 ABD, 이때 상기 HLA-PEPTIDE 표적은 HLA 클래스 I 분자에 복합된 HLA-제한적 펩티드를 포함하고, 이때 상기 HLA-제한적 펩티드는 HLA 클래스 I 분자의 α1/α2 이형이량체 부분의 펩티드 결합 홈에 위치하고, 그리고 이때 상기 HLA-PEPTIDE 표적은 표 A, 표 A1, 또는 표 A2로부터 선택된다.

Description

다중특이적 결합 단백질
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 1월 29일자로 제출된 미국 가특허 출원 번호 62/798,450, 2019년 2월 19일자로 제출된 미국 가특허 출원 번호 62/807,702, 2019년 7월 2일자로 제출된 미국 가특허 출원 번호 62/869,992에 대해 우선권을 주장하며, 이들 출원은 이들 전문이 여기에 참고자료로 편입된다.
약식 서열 표
이 특허 출원에는 상당한 길이의 서열표 섹션이 함유되어 있다. 추가 서열표의 사본은 ASCII 텍스트 파일로 전자적으로 제출되었으며, 여기에 참조로 편입함되며, 본 발명의 실행에 사용될 수 있다. 전술한 ASCII 텍스트 파일은 2020년 1월 24일자로 생성되었으며, GSO-027WO_Informal_Sequence_Tables.txt 이름으로 불리며, 크기는 26,487,915 바이트이다.
배경
면역계는 병원체로부터 항원 특이적 보호를 제공하기 위하여 체액 면역 반응과 세포 면역 반응의 두 가지 유형의 적응(adaptive) 면역 반응을 이용하는데; 차례로 B 림프구와 T 림프구를 통하여 병원체 항원을 특이적으로 인지한다.　
세포 면역력의 항원 특이적 작동체(effectors)에 의해 T 림프구는 바이러스, 세포내 박테리아, 미코플라스마, 및 세포내 기생충과 같은 세포내 병원체에 의해 매개되는 질병에 대항한 신체 방어와 감염된 세포를 직접적으로 세포용해(cytolysing)함으로써 암 세포에 대항한 신체 방어에 중요한 역할을 한다. T 림프구 반응의 특이성은 감염된 세포의 표면 상에서 MHC(주요 조직적합성 복합체) 분자에 결합하는 T-세포 수용체들 (TCRs)에 의해 부여되고, 이에 의해 활성화된다. T-세포 수용체들은 개별 T 림프구 상에 분포된 항원 특이적 수용체로써, 이의 항원 특이성 레퍼토리(repertoire)는 항체 유전자 레퍼토리 생성에 관련된 것과 유사한 체세포 유전자 재배열 기전을 통하여 생성된다. T-세포 수용체들은 막경유 분자의 이형이량체를 함유하는데, 주요 유형은 알파-베타 폴리펩티드 이량체와 더 작은 감마-델타 폴리펩티드 이량체 하위집단으로 구성된다. T 림프구 수용체 소단위(subunits)는 세포외 도메인에서 면역글로블린과 유사한 가변 영역 및 불변 영역, 알파 쇄와 베타 쇄 페어링을 촉진시키는 시스테인을 갖는 짧은 힌지 영역, 막경유 영역 및 짧은 세포질 영역을 포함한다. TCRs에 의해 촉발되는 신호전달은 신호전달(transduction) 소단위를 포함하는 연합된 다중-소단위 복합체인 CD3-제타를 통해 간접적으로 매개된다.　
T 림프구 수용체들은 일반적으로 고유(native) 항원들을 인지하지 않고, 오히려 펩티드 항원들의 제시를 위한 주요 조직적합성 복합체(MHC)와 연합된 항원의 세포내 프로세싱된 단편을 포함하는 세포-표면 디스플레이된 복합체를 인지한다. 주요 조직적합성 복합체 유전자들은 종(species) 집단에 걸쳐 상당히 다형성(polymorphic)이며, 각각의 개별 유전자에 대한 다수의 공통 대립유전자(alleles)를 포함한다. 인간에서 MHC는 인간 백혈구 항원 (HLA)으로 불린다.
주요 조직적합성 복합체 클래스 I 분자는 실질적으로 모든 유핵(nucleated) 세포의 표면 상에 발현되며, 펩티드 항원 결합 클레프트(cleft)를 포함하는 막경유 중쇄와 베타2-마이크로글로블린으로 명명된 더 작은 세포외 쇄를 포함하는 이량체 분자다. MHC 클래스 I 분자는 세포질에서 다수-단위 구조인 프로테아좀에 의해 시토졸(cytosolic) 단백질들의 분해로부터 유래된 펩티드를 제시한다 (Niedermann G., 2002. Curr Top Microbiol Immunol. 268:91-136; 박테리아 항원 프로세싱의 경우 Wick M J, and Ljunggren H G., 1999. Immunol Rev. 172:153-62 참고). 절단된 펩티드는 항원 프로세싱과 관련된 트랜스포터(TAP)에 의해 소포체 (ER)의 내강으로 수송되며, 여기서 이들은 어셈블된(assembled) 클래스 I 분자의 홈에 결합되고, 생성된 MHC/펩티드 복합체를 세포 막으로 수송하여 T 림프구에 항원 제시를 가능하게 한다(Yewdell J W., 2001. Trends Cell Biol. 11:294-7; Yewdell J W. and Bennink J R., 2001. Curr Opin Immunol. 13:13-8). 대안으로, 절단된 펩티드들은 TAP-독립적 방식으로 MHC 클래스 I 분자 상에 로딩될 수 있으며, 교차-제시(cross-presentation) 프로세스를 통하여 세포외적으로-유래된 단백질들을 또한 제시할 수 있다. 이와 같이, 주어진 MHC/펩티드 복합체는 세포 표면 상에 신규한 단백질 구조를 제시하고, 이는 이 복합체의 구조 (펩티드 서열 및 MHC 아형)의 실체가 결정된다면, 신규한 항원-결합 단백질 (가령, 항체 또는 TCRs)에 의해 표적화될 수 있다.
종양 세포들은 항원들을 발현시킬 수 있고, 이 종양 세포의 표면에 이러한 항원들을 전시할 수 있다. 이러한 종양-연합된 항원들은 종양 세포들의 특이적 표적화를 위한 신규한 면역치료 시약 개발에 이용될 수 있다. 예를 들면, 종양-연합된 항원들은 치료요법적 항원 결합 단백질들, 가령, TCRs, 항체, 또는 항원-결합 단편들을 식별해내는데 이용될 수 있다. 이러한 종양-연합된 항원들은 또한 약제학적 조성물들, 가령, 백신에 이용될 수 있다.
요약
제 1 scFv 및 제 2 scFv (이들 각각은 제 1 표적 항원에 특이적으로 결합하고), 제 1 표적 항원과 뚜렷히 다른 추가적인 표적 항원에 특이적으로 결합하는 Fab, 그리고 Fc 도메인을 포함하는 단리된 다중특이적 ABP를 제공하며, 이때 상기 ABP는 제 1 폴리펩티드, 제 2 폴리펩티드, 그리고 제 3 폴리펩티드를 포함하며, 이때 상기 제 1 폴리펩티드는 N→C 방향으로 제 1 scFv-CH2-CH3을 포함하고, 이때 상기 제 2 폴리펩티드는 N→C 방향으로, Fab의 VH 도메인-Fab의 CH1 도메인-CH2-CH3 을 포함하고, 이때 상기 제 3 폴리펩티드는 N→C 방향으로, Fab의 VL 도메인-Fab의 CL 도메인을 포함하고, 그리고 이때 상기 제 2 scFv는 직접 또는 간접적으로, 상기 제 2 폴리펩티드 또는 상기 제 3 폴리펩티드의 N-말단에 부착된다. 일부 구체예들에서, 상기 제 2 scFv는 직접 또는 간접적으로, 상기 제 2 폴리펩티드의 N-말단에 부착된다. 일부 구체예들에서, 상기 제 2 scFv는 직접 또는 간접적으로, 상기 제 3 폴리펩티드의 N-말단에 부착된다.
일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv의 가변 도메인은 상기 제 2 scFv의 가변 도메인과 상호작용한다.
일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv의 VH 도메인은 상기 제 2 scFv의 VL 도메인과 상호작용한다.
일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv의 VL 도메인은 상기 제 2 scFv의 VH 도메인과 상호작용한다.
일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv의 VL 도메인은 상기 제 2 scFv의 VH 도메인과 상호작용하고, 이때 상기 제 1 scFv의 VH 도메인은 상기 제 2 scFv의 VL 도메인과 상호작용한다.
일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv의 VL 도메인과 상기 제 2 scFv의 VH 도메인의 상호작용 및 상기 제 1 scFv의 VH 도메인과 상기 제 2 scFv의 VL 도메인의 상호작용으로 원형화된 형태구조가 된다.
일부 구체예들에서, 다중특이적 ABP의 정제된 집단을 힌지 (KSCDKT/HTCPPC) 상의 하나의 특정 부위에서 인간 IgG1를 절단하는 시스테인 프로테아제로 단백질분해하면 제 1 scFv, 제 2 scFv, 그리고 Fab를 포함하는 단편이 생성된다.
일부 구체예들에서, 제 1 scFv, 제 2 scFv, 그리고 Fab를 포함하는 단편은 단백질 A에 결합하고, SEC-HPLC로 측정하였을 때, 시스테인 프로테아제로 절단되지 않았던 다중특이적 ABP의 정체 시간(retention time)에 맞춰진 정체 시간을 나타낸다.
일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv의 VL 도메인은 상기 제 1 scFv의 VH 도메인과 상호작용하고, 이때 상기 제 2 scFv의 VL 도메인은 상기 제 2 scFv의 VH 도메인과 상호작용한다.
일부 구체예들에서, 다중특이적 ABP의 정제된 집단을 힌지 (KSCDKT/HTCPPC) 상의 하나의 특정 부위에서 인간 IgG1를 절단하는 시스테인 프로테아제로 단백질분해하면 (i) 제 1 scFv 및 Fc 도메인을 포함하는 제 1 단편, 그리고 (ii) 제 2 scFv 및 Fab를 포함하는 제 2 단편이 생성된다.
일부 구체예들에서, 상기 제 1 단편은 단백질 A에 결합하고, SEC-HPLC로 측정하였을 때, 시스테인 프로테아제로 절단되지 않았던 다중특이적 ABP의 정체 시간보다 더 큰 정체 시간을 나타낸다.
일부 구체예들에서, 상기 제 2 단편은 단백질 A에 결합하지 않고, SEC-HPLC로 측정하였을 때, 시스테인 프로테아제로 절단되지 않았던 다중특이적 ABP의 정체 시간보다 더 큰 정체 시간을 나타낸다.
일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv의 VH 도메인은 Kabat 번호매김 시스템에 따라 VH 도메인의 아미노산 잔기 44에서 시스테인을 포함하고, 이때 상기 제 1 scFv의 VL 도메인은 Kabat 번호매김 체계에 따라 VL 도메인의 아미노산 잔기 100에서 시스테인 잔기를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 제 2 scFv의 VH 도메인은 Kabat 번호매김 시스템에 따라 VH 도메인의 아미노산 잔기 44에서 시스테인을 포함하고, 이때 상기 제 2 scFv의 VL 도메인은 Kabat 번호매김 체계에 따라 VL 도메인의 아미노산 잔기 100에서 시스테인 잔기를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 제 1 및 제 2 scFv의 VH 도메인은 각각 Kabat 번호매김 시스템에 따라 각 VH 도메인의 아미노산 잔기 44에서 시스테인을 포함하고, 이때 상기 제 1 및 제 2 scFv의 VL 도메인은 각각 Kabat 번호매김 체계에 따라 VL 도메인의 아미노산 잔기 100에서 시스테인 잔기를 포함한다.
제 1 scFv 및 제 2 scFv (이들 각각은 제 1 표적 항원에 특이적으로 결합하고), 제 1 표적 항원과 뚜렷히 다른 추가적인 표적 항원에 특이적으로 결합하는 Fab 그리고 Fc 도메인을 포함하는 단리된 다중특이적 ABP를 또한 제공하며, 이때 상기 ABP는 제 1 폴리펩티드, 제 2 폴리펩티드, 그리고 제 3 폴리펩티드를 포함하며, 이때 상기 제 1 폴리펩티드는 N→C 방향으로 제 1 scFv-임의선택적 링커-CH2-CH3을 포함하고, 이때 상기 제 2 폴리펩티드는 N→C 방향으로, Fab의 VH 도메인-Fab의 CH1 도메인-CH2-CH3을 포함하고, 이때 상기 제 3 폴리펩티드는 N→C 방향으로, 상기 Fab의 VL 도메인-Fab의 CL 도메인을 포함하고, 그리고 이때 상기 제 2 scFv는 직접 또는 간접적으로, 상기 제 2 폴리펩티드 또는 상기 제 3 폴리펩티드의 N-말단에 부착되며, 이때 상기 제 1 scFv의 VL 도메인은 상기 제 2 scFv의 VH 도메인과 상호작용하고, 그리고 이때 상기 제 1 scFv의 VH 도메인은 상기 제 2 scFv의 VL 도메인과 상호작용한다.
일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv의 VL 도메인과 상기 제 2 scFv의 VH 도메인의 상호작용 및 상기 제 1 scFv의 VH 도메인과 상기 제 2 scFv의 VL 도메인의 상호작용으로 원형화된 형태구조가 된다.
일부 구체예들에서, 상기 제 2 scFv는 직접 또는 간접적으로, 상기 제 2 폴리펩티드의 N-말단에 부착된다.
일부 구체예들에서, 상기 제 2 scFv는 직접 또는 간접적으로, 상기 제 3 폴리펩티드의 N-말단에 부착된다.
일부 구체예들에서, 다중특이적 ABP의 정제된 집단을 힌지 (KSCDKT/HTCPPC) 상의 하나의 특정 부위에서 인간 IgG1를 절단하는 시스테인 프로테아제로 단백질분해하면 제 1 scFv, 제 2 scFv, 그리고 Fab를 포함하는 단편이 생성된다.
일부 구체예들에서, 제 1 scFv, 제 2 scFv, 그리고 Fab를 포함하는 단편은 단백질 A에 결합하고, SEC-HPLC로 측정하였을 때, 시스테인 프로테아제로 절단되지 않았던 다중특이적 ABP의 정체 시간에 맞춰진 정체 시간을 나타낸다.
일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 각각 동일한 표적에 결합한다.
일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 각각 해당 표적의 동일한 에피토프에 결합한다.
일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 각각 동일한 CDR 서열을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 각각 동일한 VH 서열과 VL 서열을 포함한다.
제 1 표적 항원에 특이적으로 결합하는 scFv와 제 2 표적 항원에 특이적으로 결합하는 Fab를 포함하는 단리된, 다중특이적 ABP를 또한 본원에서 제공하며, 이때 상기 ABP는 제 1 폴리펩티드, 제 2 폴리펩티드, 그리고 제 3 폴리펩티드를 포함하고, 이때 상기 제 1 폴리펩티드는 N→C 방향으로, 임의선택적 힌지-CH2-CH3을 포함하고, 이때 상기 제 2 폴리펩티드는 N→C 방향으로, Fab의 VH 도메인-Fab의 CH1 도메인-CH2-CH3을 포함하고, 이때 상기 제 3 폴리펩티드는 N→C 방향으로, Fab의 VL 도메인-Fab의 CL 도메인을 포함하고, 그리고 이때 상기 scFv는 직접 또는 간접적으로, 상기 제 2 폴리펩티드 또는 상기 제 3 폴리펩티드의 N-말단에 부착된다.
일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 각각 HLA-PEPTIDE 표적에 결합하며, 이때 HLA-PEPTIDE 표적은 HLA 클래스 I 분자와 복합체를 이룬 HLA-제한적 펩티드를 포함하며, 이때 HLA-제한적 펩티드는 HLA 클래스 I 분자의 α1/α2 이형이량체 부분의 펩티드 결합 홈에 위치하고, 그리고 이때 상기 HLA-PEPTIDE 표적은 표 A, 표 A1, 또는 표 A2에서 선택된다.
일부 구체예들에서, (a) HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 A*01:01이고, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 NTDNNLAVY을 포함하고, (b) HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 A*02:01이며, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 AIFPGAVPAA를 포함하고; (c) HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 A*01:01이며, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 ASSLPTTMNY를 포함하고; (d) HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 A*02:01이며, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 LLASSILCA를 포함하고; 또는 (e) HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 B*35:01이며, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 EVDPIGHVY를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 HLA-제한적 펩티드는 약 5-15개 길이의 아미노산이다.
일부 구체예들에서, 상기 HLA-제한적 펩티드는 약 8-12개 길이의 아미노산이다.
일부 구체예들에서, (a) HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 A*01:01이고, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 NTDNNLAVY로 구성되고, (b) HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 A*02:01이며, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 AIFPGAVPAA로 구성되고; (c) HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 A*01:01이며, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 ASSLPTTMNY로 구성되고; (d) HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 A*02:01이며, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 LLASSILCA로 구성되고; 또는 (e) HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 B*35:01이며, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 EVDPIGHVY로 구성된다.
다음을 포함하는 단리된 다중특이적 항원 결합 단백질 (ABP)이 본원에서 제공된다: 인간 백혈구 항원 (HLA)-PEPTIDE 표적에 특이적으로 결합하는 제 1 항원 결합 도메인 (ABD); 그리고 추가적인 항원에 특이적으로 결합하는 추가적인 ABD, 이때 상기 HLA-PEPTIDE 표적은 HLA 클래스 I 분자에 복합된 HLA-제한적 펩티드를 포함하고 이때 상기 HLA-제한적 펩티드는 HLA 클래스 I 분자의 α1/α2 이형이량체 부분의 펩티드 결합 홈에 위치하고, 그리고 이때 상기 HLA-PEPTIDE 표적은 표 A, 표 A1, 또는 표 A2로부터 선택된다.
일부 구체예들에서: HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 A*01:01이고, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 NTDNNLAVY을 포함하고, HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 B*35:01이고, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 EVDPIGHVY을 포함하고, HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 A*02:01이고, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 LLASSILCA을 포함하고; HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 A*02:01이고, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 AIFPGAVPAA을 포함하고; 또는 HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 A*01:01이고, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 ASSLPTTMNY을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 HLA-제한적 펩티드는 약 5-15개 길이의 아미노산이다.
일부 구체예들에서, 상기 HLA-제한적 펩티드는 약 8-12개 길이의 아미노산이다.
일부 구체예들에서, HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 A*01:01이고, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 NTDNNLAVY로 구성되고, HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 B*35:01이고, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 EVDPIGHVY로 구성되고, HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 A*02:01이고, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 LLASSILCA로 구성되고; HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 A*02:01이고, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 AIFPGAVPAA로 구성되고; 또는 HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 A*01:01이고, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 ASSLPTTMNY로 구성된다.
일부 구체예들에서, 상기 제 1 ABD는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다.
일부 구체예들에서, 추가적인 ABD는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 BiTE이고, 이때 상기 제 1 ABD는 제 1 scFv 이며, 그리고 이때 추가적인 ABD는 제 2 scFv이다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 링커를 통하여 부착된다. 일부 구체예들에서, 상기 BiTE는 N→C 방향으로, 제 1 scFv - 링커 - 제 2 scFv를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 BiTE는 N→C 방향으로, 제 2 scFv - 링커 - 제 1 scFv를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 링커는 GGGGS를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 링커는 (GGGGS) N 를 포함하고, 이때 N = 1-10이다. 일부 구체예들에서, N = 1-4이다. 일부 구체예들에서, N =1이다. 상기 다중특이적 ABP의 표적들은 특정 측면들에서 뚜렷히 다른데, 예를 들면, 상기 표적들은 뚜렷히 다른 단백질 또는 동일한 단백질에서 뚜렷히 다른 부분들일 수 있다.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 서열 MGWSCIILFLVATATGVHSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSYPFTFGPGTKVDIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQGLEWMGMINPSGGGTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGNPWELRLDYWGQGTLVTVSSGGGGSQVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTTLTVSSVEGGSGGSGGSGGSGGVDQIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMNWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPAHFRGSGSGTSYSLTISGMEAEDAATYYCQQWSSNPFTFGSGTKLEINGGGGSHHHHHHHH을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 서열 MGWSCIILFLVATATGVHSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAISFPLTFGQSTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFSFSSYWMSWVRQAPGKGLEWISYISGDSGYTNYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCASHDYGDYGEYFQHWGQGTLVTVSSGGGGSQVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTTLTVSSVEGGSGGSGGSGGSGGVDQIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMNWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPAHFRGSGSGTSYSLTISGMEAEDAATYYCQQWSSNPFTFGSGTKLEINGGGGSHHHHHHHH을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 단리된 다중특이적 ABP는 scFv 서열 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSYPFTFGPGTKVDIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQGLEWMGMINPSGGGTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGNPWELRLDYWGQGTLVTVSS, 제 1 링커, 그리고 다음에서 선택된 제 2 scFv 서열을 포함한다: QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTRYTMHWVRQAPGQGLEWMGYINPSRGYTNYNQKFKDRVTLTTDKSSSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTLVTVSSVEGGSGGSGGSGGSGGVDDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVSYMNWYQQKPGKAPKRLIYDTSKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQWSSNPFTFGQGTKLEIK 및 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRHGNFGDSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGKPGSGKPGSGKPGSGKPGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTSNYANWVQQKPGKSPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEADYYCALWYSNHWVFGGGTKLTVL.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 scFv 서열 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSIPLTFGGGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSNFGVSWLRQAPGQGLEWMGGIIPILGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCATPTNSGYYGPYYYYGMDVWGQGTTVTVSS, 제 1 링커, 그리고 다음에서 선택된 제 2 scFv 서열을 포함한다: QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTRYTMHWVRQAPGQGLEWMGYINPSRGYTNYNQKFKDRVTLTTDKSSSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTLVTVSSVEGGSGGSGGSGGSGGVDDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVSYMNWYQQKPGKAPKRLIYDTSKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQWSSNPFTFGQGTKLEIK 및 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRHGNFGDSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGKPGSGKPGSGKPGSGKPGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTSNYANWVQQKPGKSPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEADYYCALWYSNHWVFGGGTKLTVL.
일부 구체예들에서, 상기 링커는 GGGGS이다.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 3가(trivalent)의, 다중특이적 ABP인데, 이는 다음을 포함한다: 제 1 scFv 및 제 2 scFv (이들 각각은 HLA-PEPTIDE 표적에 특이적으로 결합하고), 제 1 표적 항원과 뚜렷히 다른 추가적인 표적 항원에 특이적으로 결합하는 Fab, 그리고 Fc 도메인을 포함하는 단리된 다중특이적 ABP이며, 이때 상기 ABP는 제 1 폴리펩티드, 제 2 폴리펩티드, 그리고 제 3 폴리펩티드를 포함하며, 이때 상기 제 1 폴리펩티드는 N→C 방향으로 제 1 scFv-임의선택적 링커-CH2-CH3을 포함하고, 이때 상기 제 2 폴리펩티드는 N→C 방향으로, Fab의 VH 도메인-Fab의 CH1 도메인-CH2-CH3을 포함하고, 이때 상기 제 3 폴리펩티드는 N→C 방향으로, 상기 Fab의 VL 도메인-Fab의 CL 도메인을 포함하고, 그리고 이때 상기 제 2 scFv는 직접 또는 간접적으로, 상기 제 2 폴리펩티드 또는 상기 제 3 폴리펩티드의 N-말단에 부착된다. 일부 구체예들에서, 상기 제 2 scFv는 직접 또는 간접적으로, 상기 제 2 폴리펩티드의 N-말단에 부착된다. 일부 구체예들에서, 상기 제 2 scFv는 직접 또는 간접적으로, 상기 제 3 폴리펩티드의 N-말단에 부착된다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 각각 HLA-PEPTIDE 표적에 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 각각 동일한 HLA-PEPTIDE 표적에 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 각각 상기 HLA-PEPTIDE 표적의 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 각각 동일한 CDR 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 각각 동일한 VH 서열과 VL 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 링커는 (GGGGS) N 을 포함하고, 이때 N =1-10이다. 일부 구체예들에서, N =1-4이다. 일부 구체예들에서, N =2이다. 상기 다중특이적 ABP의 표적들은 특정 측면들에서 뚜렷히 다른데, 예를 들면, 상기 표적들은 뚜렷히 다른 단백질 또는 동일한 단백질에서 뚜렷히 다른 부분들일 수 있다.
일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv의 가변 도메인은 상기 제 2 scFv의 가변 도메인과 상호작용한다.
일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv의 VH 도메인은 상기 제 2 scFv의 VL 도메인과 상호작용한다.
일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv의 VL 도메인은 상기 제 2 scFv의 VH 도메인과 상호작용한다.
일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv의 VL 도메인은 상기 제 2 scFv의 VH 도메인과 상호작용하고, 이때 상기 제 1 scFv의 VH 도메인은 상기 제 2 scFv의 VL 도메인과 상호작용한다.
일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv의 VL 도메인과 상기 제 2 scFv의 VH 도메인의 상호작용 및 상기 제 1 scFv의 VH 도메인과 상기 제 2 scFv의 VL 도메인의 상호작용으로 원형화된 형태구조가 된다.
일부 구체예들에서, 단리된 다중특이적 ABP의 정제된 집단을 힌지 (KSCDKT/HTCPPC) 상의 하나의 특정 부위에서 인간 IgG1를 절단하는 시스테인 프로테아제로 단백질분해하면 제 1 scFv, 제 2 scFv, 그리고 Fab를 포함하는 단편이 생성된다.
일부 구체예들에서, 제 1 scFv, 제 2 scFv, 그리고 Fab를 포함하는 단편은 단백질 A에 결합하고, SEC-HPLC로 측정하였을 때, 시스테인 프로테아제로 절단되지 않았던 단리된 다중특이적 ABP의 정체 시간에 맞춰진 정체 시간을 나타낸다.
일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv의 VL 도메인은 상기 제 1 scFv의 VH 도메인과 상호작용하고, 이때 상기 제 2 scFv의 VL 도메인은 상기 제 2 scFv의 VH 도메인과 상호작용한다.
일부 구체예들에서, 단리된 다중특이적 ABP의 정제된 집단을 힌지 (KSCDKT/HTCPPC) 상의 하나의 특정 부위에서 인간 IgG1를 절단하는 시스테인 프로테아제로 단백질분해하면 (i) 제 1 scFv 및 Fc 도메인을 포함하는 제 1 단편, 그리고 (ii) 제 2 scFv 및 Fab를 포함하는 제 2 단편이 생성된다.
일부 구체예들에서, 상기 제 1 단편은 단백질 A에 결합하고, SEC-HPLC로 측정하였을 때, 시스테인 프로테아제로 절단되지 않았던 단리된 다중특이적 ABP의 정체 시간보다 더 큰 정체 시간을 나타낸다.
일부 구체예들에서, 상기 제 2 단편은 단백질 A에 결합하지 않고, SEC-HPLC로 측정하였을 때, 시스테인 프로테아제로 절단되지 않았던 단리된 다중특이적 ABP의 정체 시간보다 더 큰 정체 시간을 나타낸다.
일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv의 VH 도메인은 Kabat 번호매김 시스템에 따라 VH 도메인의 아미노산 잔기 44에서 시스테인을 포함하고, 이때 상기 제 1 scFv의 VL 도메인은 Kabat 번호매김 시스템에 따라 VL 도메인의 아미노산 잔기 100에서 시스테인 잔기를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 제 2 scFv의 VH 도메인은 Kabat 번호매김 시스템에 따라 VH 도메인의 아미노산 잔기 44에서 시스테인을 포함하고, 이때 상기 제 2 scFv의 VL 도메인은 Kabat 번호매김 시스템에 따라 VL 도메인의 아미노산 잔기 100에서 시스테인 잔기를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 제 1 및 제 2 scFv의 VH 도메인은 각각 Kabat 번호매김 시스템에 따라 각 VH 도메인의 아미노산 잔기 44에서 시스테인을 포함하고, 이때 상기 제 1 및 제 2 scFv의 VL 도메인은 각각 Kabat 번호매김 시스템에 따라 VL 도메인의 아미노산 잔기 100에서 시스테인 잔기를 포함한다.
일부 구체예들에서, (a) 상기 제 1 폴리펩티드는 서열 MGWSCIILFLVATATGVHSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQGLEWMGMINPSGGGTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGNPWELRLDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSYPFTFGPGTKVDIKGGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK을 포함하고; (b) 상기 제 2 폴리펩티드는 서열 MGWSCIILFLVATATGVHSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQGLEWMGMINPSGGGTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGNPWELRLDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSYPFTFGPGTKVDIKGGGGSGGGGSQVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPGK을 포함하고; 그리고 (c) 상기 제 3 폴리펩티드는 서열 MDMRVPAQLLGLLLLWLPGARCQIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMNWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPAHFRGSGSGTSYSLTISGMEAEDAATYYCQQWSSNPFTFGSGTKLEINRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함한다.
일부 구체예들에서, (a) 상기 제 1 폴리펩티드는 서열 MGWSCIILFLVATATGVHSEVQLLESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFSFSSYWMSWVRQAPGKGLEWISYISGDSGYTNYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCASHDYGDYGEYFQHWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAISFPLTFGQSTKVEIKGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK을 포함하고; (b) 상기 제 2 폴리펩티드는 서열 MGWSCIILFLVATATGVHSEVQLLESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFSFSSYWMSWVRQAPGKGLEWISYISGDSGYTNYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCASHDYGDYGEYFQHWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAISFPLTFGQSTKVEIKGGGSGGGGSQVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPGK을 포함하고; 그리고 (c) 상기 제 3 폴리펩티드는 서열 MDMRVPAQLLGLLLLWLPGARCQIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMNWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPAHFRGSGSGTSYSLTISGMEAEDAATYYCQQWSSNPFTFGSGTKLEINRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 제 1 및 제 2 scFv들은 서열 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQGLEWMGMINPSGGGTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGNPWELRLDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSYPFTFGPGTKVDIK을 포함하고, 상기 제 1 폴리펩티드의 링커_CH2_CH3은 서열 GGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK을 포함하고, 상기 VH는 서열 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTRYTMHWVRQAPGQGLEWMGYINPSRGYTNYNQKFKDRVTLTTDKSSSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTLVTVSS을 포함하고, 상기 제 2 폴리펩티드의 CH1-CH2-CH3은 서열 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPGK을 포함하고, 그리고 상기 제 3 폴리펩티드는 서열 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVSYMNWYQQKPGKAPKRLIYDTSKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQWSSNPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 제 1 및 제 2 scFv들은 서열 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQGLEWMGMINPSGGGTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGNPWELRLDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSYPFTFGPGTKVDIK을 포함하고, 상기 제 1 폴리펩티드의 링커_CH2_CH3은 서열 GGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK을 포함하고, 상기 VH는 서열 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRHGNFGDSYVSWFAYWGQGTLVTVSS을 포함하고, 상기 제 2 폴리펩티드의 CH1-CH2-CH3은 서열 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPGK을 포함하고, 그리고 상기 제 3 폴리펩티드는 서열 QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTSNYANWVQQKPGKSPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEADYYCALWYSNHWVFGGGTKLTVLRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 제 1 및 제 2 scFv들은 서열 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSNFGVSWLRQAPGQGLEWMGGIIPILGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCATPTNSGYYGPYYYYGMDVWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSIPLTFGGGTKVEIK을 포함하고, 상기 제 1 폴리펩티드의 링커_CH2_CH3은 서열 GGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK을 포함하고, VH는 서열 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTRYTMHWVRQAPGQGLEWMGYINPSRGYTNYNQKFKDRVTLTTDKSSSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTLVTVSS을 포함하고, 상기 제 2 폴리펩티드의 CH1-CH2-CH3은 서열 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPGK을 포함하고, 그리고 상기 제 3 폴리펩티드는 서열 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVSYMNWYQQKPGKAPKRLIYDTSKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQWSSNPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 제 1 및 제 2 scFv들은 서열 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSNFGVSWLRQAPGQGLEWMGGIIPILGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCATPTNSGYYGPYYYYGMDVWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSIPLTFGGGTKVEIK을 포함하고, 상기 제 1 폴리펩티드의 링커_CH2_CH3은 서열 GGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK을 포함하고, VH는 서열 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRHGNFGDSYVSWFAYWGQGTLVTVSS을 포함하고, 상기 제 2 폴리펩티드의 CH1-CH2-CH3은 서열 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPGK을 포함하고, 그리고 상기 제 3 폴리펩티드는 서열 QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTSNYANWVQQKPGKSPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEADYYCALWYSNHWVFGGGTKLTVLRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 scFv 및 Fab를 포함하고, 이때 상기 ABP는 제 1 폴리펩티드, 제 2 폴리펩티드, 그리고 제 3 폴리펩티드를 포함하고, 이때 상기 제 1 폴리펩티드는 N→C 방향으로, 상기 제 1 scFv-CH2-CH3를 포함하고, 이때 상기 제 2 폴리펩티드는 N→C 방향으로, Fab의 VH 도메인-Fab의 CH1 도메인-CH2-CH3을 포함하고, 이때 상기 제 3 폴리펩티드는 N→C 방향으로, 상기 Fab의 VL 도메인-Fab의 CL 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 ABD는 scFv을 포함하고, 추가적인 ABD는 Fab를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 ABD는 Fab를 포함하고, 추가적인 ABD는 scFv를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 scFv는 링커를 통하여 CH2에 부착된다. 일부 구체예들에서, 상기 링커는 (GGGGS) N 을 포함하고, 이때 N =1-10이다. 일부 구체예들에서, N =1-4이다. 일부 구체예들에서, N =1이다. 상기 다중특이적 ABP의 표적들은 특정 측면들에서 뚜렷히 다른데, 예를 들면, 상기 표적들은 뚜렷히 다른 단백질 또는 동일한 단백질에서 뚜렷히 다른 부분들일 수 있다.
일부 구체예들에서, (a) 상기 제 1 폴리펩티드는 서열 MGWSCIILFLVATATGVHSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQGLEWMGMINPSGGGTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGNPWELRLDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSYPFTFGPGTKVDIKGGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK을 포함하고; (b) 상기 제 2 폴리펩티드는 서열 MGWSCIILFLVATATGVHSQVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPGK을 포함하고; 그리고 (c) 상기 제 3 폴리펩티드는 서열 MDMRVPAQLLGLLLLWLPGARCQIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMNWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPAHFRGSGSGTSYSLTISGMEAEDAATYYCQQWSSNPFTFGSGTKLEINRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함한다.
일부 구체예들에서, (a) 상기 제 1 폴리펩티드는 서열 MGWSCIILFLVATATGVHSEVQLLESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFSFSSYWMSWVRQAPGKGLEWISYISGDSGYTNYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCASHDYGDYGEYFQHWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAISFPLTFGQSTKVEIKGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK을 포함하고; (b) 상기 제 2 폴리펩티드는 서열 MGWSCIILFLVATATGVHSQVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPGK을 포함하고; 그리고 (c) 상기 제 3 폴리펩티드는 서열 MDMRVPAQLLGLLLLWLPGARCQIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMNWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPAHFRGSGSGTSYSLTISGMEAEDAATYYCQQWSSNPFTFGSGTKLEINRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 제 2 폴리펩티드의 VH는 서열 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTRYTMHWVRQAPGQGLEWMGYINPSRGYTNYNQKFKDRVTLTTDKSSSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTLVTVSS을 포함하고, 상기 제 2 폴리펩티드의 CH1-CH2-CH3은 서열 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPGK을 포함하고, 상기 제 1 폴리펩티드의 scFv는 서열 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQGLEWMGMINPSGGGTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGNPWELRLDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSYPFTFGPGTKVDIK을 포함하고, 상기 제 1 폴리펩티드의 링커_CH2_CH3은 서열 GGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK을 포함하고, 그리고 상기 제 3 폴리펩티드는 서열 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVSYMNWYQQKPGKAPKRLIYDTSKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQWSSNPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 제 2 폴리펩티드의 VH는 서열 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRHGNFGDSYVSWFAYWGQGTLVTVSS을 포함하고, 상기 제 2 폴리펩티드의 CH1-CH2-CH3은 서열 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPGK을 포함하고, 상기 제 1 폴리펩티드의 scFv는 서열 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQGLEWMGMINPSGGGTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGNPWELRLDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSYPFTFGPGTKVDIK을 포함하고, 상기 제 1 폴리펩티드의 링커_CH2_CH3은 서열 GGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK을 포함하고, 그리고 상기 제 3 폴리펩티드는 서열 QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTSNYANWVQQKPGKSPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEADYYCALWYSNHWVFGGGTKLTVLRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 제 2 폴리펩티드의 VH는 서열 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTRYTMHWVRQAPGQGLEWMGYINPSRGYTNYNQKFKDRVTLTTDKSSSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTLVTVSS을 포함하고, 상기 제 2 폴리펩티드의 CH1-CH2-CH3은 서열 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPGK을 포함하고, 상기 제 1 폴리펩티드의 scFv는 서열 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSNFGVSWLRQAPGQGLEWMGGIIPILGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCATPTNSGYYGPYYYYGMDVWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSIPLTFGGGTKVEIK을 포함하고, 상기 제 1 폴리펩티드의 링커_CH2_CH3은 서열 GGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK을 포함하고, 그리고 상기 제 3 폴리펩티드는 서열 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVSYMNWYQQKPGKAPKRLIYDTSKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQWSSNPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 제 2 폴리펩티드의 VH는 서열 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRHGNFGDSYVSWFAYWGQGTLVTVSS을 포함하고, 상기 제 2 폴리펩티드의 CH1-CH2-CH3은 서열 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPGK을 포함하고, 상기 제 1 폴리펩티드의 scFv는 서열 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSNFGVSWLRQAPGQGLEWMGGIIPILGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCATPTNSGYYGPYYYYGMDVWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSIPLTFGGGTKVEIK을 포함하고, 상기 제 1 폴리펩티드의 링커_CH2_CH3은 서열 GGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK을 포함하고, 그리고 상기 제 3 폴리펩티드는 서열 QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTSNYANWVQQKPGKSPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEADYYCALWYSNHWVFGGGTKLTVLRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 제 1 및 제 2 scFv 그리고 제 1 및 제 2 Fab를 포함하고, 이때 상기 다중특이적 ABP는 제 1 폴리펩티드, 제 2 폴리펩티드, 제 3 폴리펩티드, 그리고 제 4 폴리펩티드를 포함하고, 이때 상기 제 1 폴리펩티드는 N→C 방향으로, 제 1 Fab의 VH 도메인-CH1-CH2-CH3-임의선택적 링커-제 1 scFv를 포함하고, 이때 상기 제 2 폴리펩티드는 N→C 방향으로, 제 2 Fab의 VH 도메인-CH1-CH2-CH3-임의선택적 링커-제 2 scFv를 포함하고, 이때 상기 제 3 폴리펩티드는 N→C 방향으로, 제 1 Fab의 VL 도메인-제 1 Fab의 Cl 도메인을 포함하고, 그리고 이때 상기 제 4 폴리펩티드는 N→C 방향으로, 제 2 Fab의 VL 도메인-제 2 Fab의 Cl 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 각각 HLA-PEPTIDE 표적에 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 각각 동일한 HLA-PEPTIDE 표적에 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 각각 상기 HLA-PEPTIDE 표적의 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 각각 동일한 CDR 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 각각 동일한 VH 서열과 VL 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 Fab 및 상기 제 2 Fab는 각각 추가적인 항원에 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 Fab 및 상기 제 2 Fab는 각각 추가적인 항원의 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 Fab 및 상기 제 2 Fab는 각각 동일한 CDR 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 Fab 및 상기 제 2 Fab는 각각 동일한 VH 서열과 VL 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 폴리펩티드 쇄와 제 2 폴리펩티드 쇄는 동일하고, 상기 제 3 폴리펩티드 쇄와 제 4 폴리펩티드 쇄는 동일하다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 폴리펩티드는 N→C 방향으로, 제 1 Fab의 VH 도메인-CH1-CH2-CH3-링커-제 1 scFv를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 2 폴리펩티드는 N→C 방향으로, 제 2 Fab의 VH 도메인-CH1-CH2-CH3-링커-제 2 scFv를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 링커는 (GGGGS) N 을 포함하고, 이때 N =1-10이다. 일부 구체예들에서, N =1-4이다. 일부 구체예들에서, N =2이다. 상기 다중특이적 ABP의 표적들은 특정 측면들에서 뚜렷히 다른데, 예를 들면, 상기 표적들은 뚜렷히 다른 단백질 또는 동일한 단백질에서 뚜렷히 다른 부분들일 수 있다.
일부 구체예들에서, 상기 제 1 폴리펩티드 및 제 2 폴리펩티드는 서열 MGWSCIILFLVATATGVHSQVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQGLEWMGMINPSGGGTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGNPWELRLDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSYPFTFGPGTKVDIK을 포함하고; 그리고 상기 제 3 폴리펩티드 및 제 4 폴리펩티드는 서열 MDMRVPAQLLGLLLLWLPGARCQIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMNWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPAHFRGSGSGTSYSLTISGMEAEDAATYYCQQWSSNPFTFGSGTKLEINRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함한다.
일부 구체예들에서, (a) 상기 제 1 폴리펩티드 및 제 2 폴리펩티드는 서열 MGWSCIILFLVATATGVHSQVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFSFSSYWMSWVRQAPGKGLEWISYISGDSGYTNYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCASHDYGDYGEYFQHWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAISFPLTFGQSTKVEIK을 포함하고; 그리고 (b) 상기 제 3 폴리펩티드 및 제 4 폴리펩티드는 서열 MDMRVPAQLLGLLLLWLPGARCQIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMNWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPAHFRGSGSGTSYSLTISGMEAEDAATYYCQQWSSNPFTFGSGTKLEINRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 제 1 폴리펩티드 쇄와 제 2 폴리펩티드 쇄의 VH는 서열 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTRYTMHWVRQAPGQGLEWMGYINPSRGYTNYNQKFKDRVTLTTDKSSSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTLVTVSS을 포함하고,상기 제 1 폴리펩티드 쇄와 제 2 폴리펩티드 쇄의 CH1-CH2-CH3은 서열 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK을 포함하고, 상기 제 1 폴리펩티드 쇄와 제 2 폴리펩티드 쇄의 scFv는 서열 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQGLEWMGMINPSGGGTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGNPWELRLDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSYPFTFGPGTKVDIK을 포함하고, 그리고 상기 제 3 폴리펩티드 쇄와 제 4 폴리펩티드 쇄의 VL_CL은 서열 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVSYMNWYQQKPGKAPKRLIYDTSKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQWSSNPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 상기 제 1 폴리펩티드 쇄와 제 2 폴리펩티드 쇄의 VH는 서열 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRHGNFGDSYVSWFAYWGQGTLVTVSS을 포함하고, 상기 제 1 폴리펩티드 쇄와 제 2 폴리펩티드 쇄의 CH1-CH2-CH3은 서열 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK을 포함하고, 상기 제 1 폴리펩티드 쇄와 제 2 폴리펩티드 쇄의 scFv는 서열 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQGLEWMGMINPSGGGTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGNPWELRLDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSYPFTFGPGTKVDIK을 포함하고, 그리고 상기 제 3 폴리펩티드 쇄와 제 4 폴리펩티드 쇄의 VL_CL는 서열 QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTSNYANWVQQKPGKSPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEADYYCALWYSNHWVFGGGTKLTVLRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 상기 제 1 폴리펩티드 쇄와 제 2 폴리펩티드 쇄의 VH는 서열 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTRYTMHWVRQAPGQGLEWMGYINPSRGYTNYNQKFKDRVTLTTDKSSSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTLVTVSS을 포함하고, 상기 제 1 폴리펩티드 쇄와 제 2 폴리펩티드 쇄의 CH1-CH2-CH3은 서열 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK을 포함하고, 상기 제 1 폴리펩티드 쇄와 제 2 폴리펩티드 쇄의 scFv는 서열 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSNFGVSWLRQAPGQGLEWMGGIIPILGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCATPTNSGYYGPYYYYGMDVWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSIPLTFGGGTKVEIK을 포함하고, 그리고 상기 제 3 폴리펩티드 쇄와 제 4 폴리펩티드 쇄의 VL_CL은 서열 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVSYMNWYQQKPGKAPKRLIYDTSKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQWSSNPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 상기 제 1 폴리펩티드 쇄와 제 2 폴리펩티드 쇄의 VH는 서열 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRHGNFGDSYVSWFAYWGQGTLVTVSS을 포함하고, 상기 제 1 폴리펩티드 쇄와 제 2 폴리펩티드 쇄의 CH1-CH2-CH3은 서열 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK을 포함하고, 상기 제 1 폴리펩티드 쇄와 제 2 폴리펩티드 쇄의 scFv는 서열 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSNFGVSWLRQAPGQGLEWMGGIIPILGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCATPTNSGYYGPYYYYGMDVWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSIPLTFGGGTKVEIK을 포함하고, 그리고 상기 제 3 폴리펩티드 쇄와 제 4 폴리펩티드 쇄의 VL_CL은 서열 QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTSNYANWVQQKPGKSPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEADYYCALWYSNHWVFGGGTKLTVLRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함한다..
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 scFv 및 Fab를 포함하고, 이때 상기 ABP는 제 1 폴리펩티드, 제 2 폴리펩티드, 그리고 제 3 폴리펩티드를 포함하고, 이때 상기 제 1 폴리펩티드는 N→C 방향으로, 임의선택적 힌지-CH2-CH3을 포함하고, 이때 상기 제 2 폴리펩티드는 N→C 방향으로, Fab의 VH 도메인-Fab의 CH1 도메인-CH2-CH3을 포함하고, 이때 상기 제 3 폴리펩티드는 N→C 방향으로, 상기 Fab의 VL 도메인-Fab의 CL 도메인을 포함하고, 그리고 이때 상기 scFv는 직접 또는 간접적으로, 상기 제 2 폴리펩티드 또는 상기 제 3 폴리펩티드의 N-말단에 부착된다. 일부 구체예들에서, 상기 scFv는 직접 또는 간접적으로, 상기 제 2 폴리펩티드의 N-말단에 부착된다. 일부 구체예들에서, 상기 scFv는 직접 또는 간접적으로, 상기 제 3 폴리펩티드의 N-말단에 부착된다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 ABD는 scFv을 포함하고, 추가적인 ABD는 Fab를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 ABD는 Fab를 포함하고, 추가적인 ABD는 scFv를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 scFv는 상기 제 2 폴리펩티드 또는 상기 제 3 폴리펩티드의 N-말단에 링커를 통하여 부착된다. 일부 구체예들에서, 상기 링커는 (GGGGS) N 을 포함하고, 이때 N =1-10이다. 일부 구체예들에서, N =1-4이다. 일부 구체예들에서, N =2이다. 상기 다중특이적 ABP의 표적들은 특정 측면들에서 뚜렷히 다른데, 예를 들면, 상기 표적들은 뚜렷히 다른 단백질 또는 동일한 단백질에서 뚜렷히 다른 부분들일 수 있다.
일부 구체예들에서, (a) 상기 제 1 폴리펩티드는 서열 MGWSCIILFLVATATGVHSGSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK을 포함하고; (b) 상기 제 2 폴리펩티드는 서열 MGWSCIILFLVATATGVHSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQGLEWMGMINPSGGGTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGNPWELRLDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSYPFTFGPGTKVDIKGGGGSGGGGSQVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPGK을 포함하고; 그리고 (C) 상기 제 3 폴리펩티드는 서열 MDMRVPAQLLGLLLLWLPGARCQIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMNWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPAHFRGSGSGTSYSLTISGMEAEDAATYYCQQWSSNPFTFGSGTKLEINRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함한다.
일부 구체예들에서, (a) 상기 제 1 폴리펩티드는 서열 MGWSCIILFLVATATGVHSGSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK을 포함하고; (b) 상기 제 2 폴리펩티드는 서열 MGWSCIILFLVATATGVHSEVQLLESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFSFSSYWMSWVRQAPGKGLEWISYISGDSGYTNYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCASHDYGDYGEYFQHWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAISFPLTFGQSTKVEIKGGGSGGGGSQVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPGK을 포함하고; 그리고 (c) 상기 제 3 폴리펩티드는 서열 MDMRVPAQLLGLLLLWLPGARCQIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMNWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPAHFRGSGSGTSYSLTISGMEAEDAATYYCQQWSSNPFTFGSGTKLEINRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 제 1 폴리펩티드의 힌지-CH2-CH3은 서열 GSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK을 포함하고, 상기 제 2 폴리펩티드의 VH는 서열 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTRYTMHWVRQAPGQGLEWMGYINPSRGYTNYNQKFKDRVTLTTDKSSSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTLVTVSS을 포함하고, 상기 제 2 폴리펩티드의 CH1-CH2-CH3은 서열 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPGK을 포함하고, 상기 제 3 폴리펩티드는 서열 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVSYMNWYQQKPGKAPKRLIYDTSKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQWSSNPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함하고, 그리고 상기 scFv는 서열 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQGLEWMGMINPSGGGTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGNPWELRLDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSYPFTFGPGTKVDIK을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 제 1 폴리펩티드의 힌지-CH2-CH3은 서열 GSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK을 포함하고, 상기 제 2 폴리펩티드의 VH는 서열 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRHGNFGDSYVSWFAYWGQGTLVTVSS를 포함하고, 상기 제 2 폴리펩티드의 CH1-CH2-CH3은 서열 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPGK를 포함하고, 상기 제 3 폴리펩티드는 서열 QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTSNYANWVQQKPGKSPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEADYYCALWYSNHWVFGGGTKLTVLRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC를 포함하고, 그리고 상기 scFv는 서열 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQGLEWMGMINPSGGGTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGNPWELRLDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSYPFTFGPGTKVDIK를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 제 1 폴리펩티드의 힌지-CH2-CH3은 서열 GSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK을 포함하고, 상기 제 2 폴리펩티드의 VH는 서열 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTRYTMHWVRQAPGQGLEWMGYINPSRGYTNYNQKFKDRVTLTTDKSSSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTLVTVSS을 포함하고, 상기 제 2 폴리펩티드의 CH1-CH2-CH3은 서열 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPGK을 포함하고, 상기 제 3 폴리펩티드는 서열 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVSYMNWYQQKPGKAPKRLIYDTSKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQWSSNPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함하고, 그리고 상기 scFv는 서열 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSNFGVSWLRQAPGQGLEWMGGIIPILGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCATPTNSGYYGPYYYYGMDVWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSIPLTFGGGTKVEIK을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 제 1 폴리펩티드의 힌지-CH2-CH3은 서열 GSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK을 포함하고, 상기 제 2 폴리펩티드의 VH는 서열 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRHGNFGDSYVSWFAYWGQGTLVTVSS을 포함하고, 상기 제 2 폴리펩티드의 CH1-CH2-CH3은 서열 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPGK을 포함하고, 상기 제 3 폴리펩티드는 서열 QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTSNYANWVQQKPGKSPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEADYYCALWYSNHWVFGGGTKLTVLRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함하고, 그리고 상기 scFv는 서열 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSNFGVSWLRQAPGQGLEWMGGIIPILGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCATPTNSGYYGPYYYYGMDVWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSIPLTFGGGTKVEIK을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 제 1 및 제 2 scFv 그리고 제 1 및 제 2 Fab를 포함하고, 이때 상기 다중특이적 ABP는 제 1 폴리펩티드, 제 2 폴리펩티드, 제 3 폴리펩티드, 그리고 제 4 폴리펩티드를 포함하고, 이때 상기 제 1 폴리펩티드는 N→C 방향으로, 제 1 Fab의 VH 도메인-CH1-CH2-CH3을 포함하고, 이때 상기 제 2 폴리펩티드는 N→C 방향으로, 제 2 Fab의 VH 도메인-CH1-CH2-CH3을 포함하고, 이때 상기 제 3 폴리펩티드는 N→C 방향으로, 제 1 Fab의 VL 도메인-제 1 Fab의 Cl 도메인을 포함하고 , 그리고 이때 상기 제 4 폴리펩티드는 N→C 방향으로, 제 2 Fab의 VL 도메인-제 2 Fab의 Cl 도메인을 포함하고, 그리고 이때 상기 제 1 scFv는 직접 또는 간접적으로, 상기 제 1 폴리펩티드 또는 제 3 폴리펩티드의 N-말단에 부착되고, 그리고 이때 상기 제 2 scFv는 직접 또는 간접적으로, 상기 제 2 폴리펩티드 또는 제 4 폴리펩티드의 N-말단에 부착된다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv는 직접 또는 간접적으로, 상기 제 1 폴리펩티드의 N-말단에 부착된다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv는 직접 또는 간접적으로, 상기 제 3 폴리펩티드의 N-말단에 부착된다. 일부 구체예들에서, 상기 제 2 scFv는 직접 또는 간접적으로, 상기 제 2 폴리펩티드의 N-말단에 부착된다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv는 직접 또는 간접적으로, 상기 제 4 폴리펩티드의 N-말단에 부착된다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 각각 HLA-PEPTIDE 표적에 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 각각 동일한 HLA-PEPTIDE 표적에 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 각각 상기 HLA-PEPTIDE 표적의 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 각각 동일한 CDR 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 각각 동일한 VH 서열과 VL 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 Fab 및 상기 제 2 Fab는 각각 추가적인 항원에 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 Fab 및 상기 제 2 Fab는 각각 추가적인 항원의 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 Fab 및 상기 제 2 Fab는 각각 동일한 CDR 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 Fab 및 상기 제 2 Fab는 각각 동일한 VH 서열과 VL 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 폴리펩티드 쇄와 제 2 폴리펩티드 쇄는 동일하고, 상기 제 3 폴리펩티드 쇄와 제 4 폴리펩티드 쇄는 동일하다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv는 상기 제 1 폴리펩티드 또는 제 3 폴리펩티드의 N-말단 링커를 통하여 부착된다. 일부 구체예들에서, 상기 제 2 scFv는 상기 제 2 폴리펩티드 또는 제 4 폴리펩티드의 N-말단 링커를 통하여 부착된다. 일부 구체예들에서, 상기 링커는 (GGGGS) N 을 포함하고, 이때 N =1-10이다. 일부 구체예들에서, N =1-4이다. 일부 구체예들에서, N =2이다. 상기 다중특이적 ABP의 표적들은 특정 측면들에서 뚜렷히 다른데, 예를 들면, 상기 표적들은 뚜렷히 다른 단백질 또는 동일한 단백질에서 뚜렷히 다른 부분들일 수 있다.
일부 구체예들에서, (a) 상기 제 1 폴리펩티드 및 제 2 폴리펩티드는 서열 MGWSCIILFLVATATGVHSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQGLEWMGMINPSGGGTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGNPWELRLDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSYPFTFGPGTKVDIKGGGGSGGGGSQVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK을 포함하고; 그리고 (b) 상기 제 3 폴리펩티드 및 제 4 폴리펩티드는 서열 MDMRVPAQLLGLLLLWLPGARCQIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMNWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPAHFRGSGSGTSYSLTISGMEAEDAATYYCQQWSSNPFTFGSGTKLEINRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함한다.
일부 구체예들에서, (a) 상기 제 1 폴리펩티드 및 제 2 폴리펩티드는 서열 MGWSCIILFLVATATGVHSEVQLLESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFSFSSYWMSWVRQAPGKGLEWISYISGDSGYTNYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCASHDYGDYGEYFQHWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAISFPLTFGQSTKVEIKGGGGSGGGGSQVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK을 포함하고; 그리고 (b) 상기 제 3 폴리펩티드 및 제 4 폴리펩티드는 서열 MDMRVPAQLLGLLLLWLPGARCQIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMNWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPAHFRGSGSGTSYSLTISGMEAEDAATYYCQQWSSNPFTFGSGTKLEINRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 제 1 및 제 2 scFv들은 서열 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQGLEWMGMINPSGGGTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGNPWELRLDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSYPFTFGPGTKVDIK을 포함하고, 상기 제 1 폴리펩티드 및 제 2 폴리펩티드의 VH는 서열 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTRYTMHWVRQAPGQGLEWMGYINPSRGYTNYNQKFKDRVTLTTDKSSSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTLVTVSS를 포함하고, 상기 제 1 폴리펩티드 및 제 2 폴리펩티드의 CH1-CH2-CH3은 서열 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK을 포함하고, 상기 제 3 폴리펩티드 및 제 4 폴리펩티드는 서열의 VL-CL은 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVSYMNWYQQKPGKAPKRLIYDTSKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQWSSNPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함하고, 그리고 상기 제 1 및 제 2 scFv들은 임의선택적으로 제 1 폴리펩티드 및 제 2 폴리펩티드의 N-말단에 서열 GGGGSGGGGS을 포함하는 링커를 통하여 부착된다.
일부 구체예들에서, 상기 제 1 및 제 2 scFv들은 서열 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQGLEWMGMINPSGGGTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGNPWELRLDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSYPFTFGPGTKVDIK을 포함하고, 상기 제 1 폴리펩티드 및 제 2 폴리펩티드의 VH는 서열 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRHGNFGDSYVSWFAYWGQGTLVTVSS을 포함하고, 상기 제 1 폴리펩티드 및 제 2 폴리펩티드의 CH1-CH2-CH3은 서열 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK을 포함하고, 상기 제 3 폴리펩티드 및 제 4 폴리펩티드는 서열의 VL-CL은 QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTSNYANWVQQKPGKSPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEADYYCALWYSNHWVFGGGTKLTVLRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함하고, 그리고 상기 제 1 및 제 2 scFv들은 제 1 폴리펩티드 및 제 2 폴리펩티드의 N-말단에 서열 GGGGSGGGGS을 포함하는 링커를 통하여 부착된다.
일부 구체예들에서, 상기 제 1 및 제 2 scFv들은 서열 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSNFGVSWLRQAPGQGLEWMGGIIPILGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCATPTNSGYYGPYYYYGMDVWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSIPLTFGGGTKVEIK을 포함하고, 상기 제 1 폴리펩티드 및 제 2 폴리펩티드의 VH는 서열 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTRYTMHWVRQAPGQGLEWMGYINPSRGYTNYNQKFKDRVTLTTDKSSSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTLVTVSS을 포함하고, 상기 제 1 폴리펩티드 및 제 2 폴리펩티드의 CH1-CH2-CH3은 서열 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK을 포함하고, 상기 제 3 폴리펩티드 및 제 4 폴리펩티드는 서열의 VL-CL은 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVSYMNWYQQKPGKAPKRLIYDTSKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQWSSNPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함하고, 그리고 상기 제 1 및 제 2 scFv들은 임의선택적으로 상기 제 1 폴리펩티드 및 제 2 폴리펩티드의 N-말단에 서열 GGGGSGGGGS을 포함하는 링커를 통하여 부착된다.
일부 구체예들에서, 상기 제 1 및 제 2 scFv들은 서열 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSNFGVSWLRQAPGQGLEWMGGIIPILGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCATPTNSGYYGPYYYYGMDVWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSIPLTFGGGTKVEIK을 포함하고, 상기 제 1 폴리펩티드 및 제 2 폴리펩티드의 VH는 서열 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRHGNFGDSYVSWFAYWGQGTLVTVSS을 포함하고, 상기 제 1 폴리펩티드 및 제 2 폴리펩티드의 CH1-CH2-CH3은 서열 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK을 포함하고, 상기 제 3 폴리펩티드 및 제 4 폴리펩티드는 서열의 VL-CL은 QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTSNYANWVQQKPGKSPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEADYYCALWYSNHWVFGGGTKLTVLRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함하고, 그리고 상기 제 1 및 제 2 scFv들은 임의선택적으로 상기 제 1 폴리펩티드 및 제 2 폴리펩티드의 N-말단에 서열 GGGGSGGGGS을 포함하는 링커를 통하여 부착된다.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 단일 도메인 항체, DVD-Ig™, DART™, Duobody®, CovX-Body, Fcab 항체, TandAb® 항체, 텐덤 Fab, Zybody™BEAT® 분자, 디아바디(diabody), 트리아바디(triabody), 테트라바디, 텐덤 디아바디, 그리고 대체 스캐폴드로 구성된 군에서 선택된 분자를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 대체 스캐폴드는 Anticalin®, AdnectinTM iMab, EETI-II/AGRP, Kunitz 도메인, 티오레독신 펩티드 압타머, Affibody®, DARPin, Affilin, Tetranectin, Fynomer, 그리고 Avimer로부터 선택된다.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 또는 텐덤 디아바디를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 제 1 scFv, 제 2 scFv, 그리고 단일 도메인 항체를 포함하고, 이때 상기 다중특이적 ABP는 제 1 폴리펩티드 쇄 및 제 2 폴리펩티드 쇄를 포함하고, 이때 상기 제 1 폴리펩티드 쇄는 N→C 방향으로, 상기 제 1 scFv-CH2-CH3을 포함하고, 그리고 이때 상기 제 2 폴리펩티드 쇄는 상기 제 2 scFv-단일 도메인 항체-CH2-CH3을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 제 1 Fab, 제 2 Fab, 그리고 단일 도메인 항체를 포함하고, 이때 상기 제 2 Fab는 직접 또는 간접적으로, 상기 단일 도메인 항체의 N-말단에 부착되고, 그리고 이때 상기 제 1 Fab 및 단일 도메인 항체 직접 또는 간접적으로, Fc 영역에 부착된다.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 scFv, Fab, 그리고 단일 도메인 항체를 포함하고, 이때 (i) 상기 scFv는 직접 또는 간접적으로, 상기 단일 도메인 항체의 N-말단에 부착되고, 상기 단일 도메인 항체와 Fab는 직접 또는 간접적으로, Fc 영역에 부착되거나, 또는 (ii) 상기 Fab는 직접 또는 간접적으로 상기 단일 도메인 항체의 N-말단에 부착되고, 상기 단일 도메인 항체 및 scFv는 직접 또는 간접적으로, Fc 영역에 부착된다.
일부 구체예들에서, 상기 단일 도메인 항체는 huVH 단일 도메인이다.
일부 구체예들에서: (a) 상기 제 1 및 제 2 scFv들은 각각 HLA-PEPTIDE 표적에 결합하고, 이때 상기 단일 도메인 항체는 추가적인 항원에 결합하거나, 또는 (b) 상기 제 1 및 제 2 Fab는 각각 HLA-PEPTIDE 표적에 결합하고, 이때 상기 단일 도메인 항체는 추가적인 항원에 결합한다.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 제 1 scFv 및 제 2 scFv(이들 각각은 상기 HLA-PEPTIDE 표적에 특이적으로 결합하고), 제 1 표적 항원과 뚜렷히 다른 추가적인 표적 항원에 특이적으로 결합하는 Fab 및 Fc 도메인을 포함하고, 이때 상기 ABP는 제 1 폴리펩티드, 제 2 폴리펩티드, 그리고 제 3 폴리펩티드를 포함하며, 이때 상기 제 1 폴리펩티드는 N→C 방향으로 제 1 scFv-임의선택적 링커-CH2-CH3을 포함하고, 이때 상기 제 2 폴리펩티드는 N→C 방향으로, Fab의 VH 도메인-Fab의 CH1 도메인-CH2-CH3을 포함하고, 이때 상기 제 3 폴리펩티드는 N→C 방향으로, 상기 Fab의 VL 도메인-Fab의 CL 도메인을 포함하고, 그리고 이때 상기 제 2 scFv는 직접 또는 간접적으로, 상기 제 2 폴리펩티드 또는 상기 제 3 폴리펩티드의 N-말단에 부착되며, 이때 상기 제 1 scFv의 VL 도메인은 상기 제 2 scFv의 VH 도메인과 상호작용하고, 그리고 이때 상기 제 1 scFv의 VH 도메인은 상기 제 2 scFv의 VL 도메인과 상호작용한다.
일부 구체예들에서, 추가적인 항원은 T 세포 또는 NK 세포 상에 존재하는 세포 표면 분자다.
일부 구체예들에서, 상기 세포 표면 분자는 T 세포 상에 존재한다. 일부 구체예들에서, 상기 세포 표면 분자는 CD3, 임의선택적으로 CD3ε이다.
일부 구체예들에서, 추가적인 ABD는 VH 서열 QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFRSYGMHWVRQAPGKGLEWVAIIWYDGSKKNYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGTGYNWFDPWGQGTLVTVSS 및 VL 서열 EIVLTQSPRTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLDPEDFAVYYCQQYGSSPITFGQGTRLEIK을 포함한다. 일부 구체예들에서, 추가적인 ABD는 Kabat 번호매김 체계 또는 Chothia 번호매김 체계에 따라, 아미노산 서열 SYGMH을 포함하는 VH CDR1; 아미노산 서열 IIWYDGSKKNYADSVKG을 포함하는 VH CDR2; 아미노산 서열 GTGYNWFDP을 포함하는 VH CDR3; 아미노산 서열 RASQSVSSSYLA을 포함하는 VL CDR1; 아미노산 서열 GASSRAT을 포함하는 VL CDR2; 그리고 아미노산 서열 QQYGSSPIT을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 일부 구체예들에서, 추가적인 ABD는 VH 서열 QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFRSYGMHWVRQAPGKGLEWVAIIWYDGSKKNYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGTGYNWFDPWGQGTLVTVSS 및 VL 서열 EIVLTQSPRTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIP DRFSGSGSGTDFTLTISRLDPEDFAVYYCQQYGSSPITFGQGTRLEIK을 포함한다. 일부 구체예들에서, 추가적인 ABD는 Kabat 번호매김 체계에 따라, 아미노산 서열 RYTMH을 포함하는 VH CDR1; 아미노산 서열 YINPSRGYTNYNQKFKD을 포함하는 VH CDR2; 아미노산 서열 YYDDHYSLDY을 포함하는 VH CDR3; 아미노산 서열 SASSSVSYMN을 포함하는 VL CDR1; 아미노산 서열 DTSKLAS을 포함하는 VL CDR2; 그리고 아미노산 서열 QQWSSNPFT를 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
일부 구체예들에서, 추가적인 ABD는 VH 서열 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTRYTMHWVRQAPGQGLEWMGYINPSRGYTNYNQKFKDRVTLTTDKSSSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTLVTVSS 및 VL 서열 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVSYMNWYQQKPGKAPKRLIYDTSKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQWSSNPFTFGQGTKLEIK를 포함한다.
일부 구체예들에서, 추가적인 ABD는 Kabat 번호매김 체계에 따라, 아미노산 서열 YTFTRYTMH을 포함하는 VH CDR1; 아미노산 서열 GYINPSRGYTNYN을 포함하는 VH CDR2; 아미노산 서열 CARYYDDHYSLDYW을 포함하는 VH CDR3; 아미노산 서열 SASSSVSYMN을 포함하는 VL CDR1; 아미노산 서열 DTSKLAS을 포함하는 VL CDR2; 그리고 아미노산 서열 CQQWSSNPFTF를 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
일부 구체예들에서, 추가적인 ABD는 VH 서열 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRHGNFGDSYVSWFAYWGQGTLVTVSS 및 VL 서열 QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTSNYANWVQQKPGKSPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEADYYCALWYSNHWVFGGGTKLTVL을 포함한다.
일부 구체예들에서, 추가적인 ABD는 Kabat 번호매김 체계에 따라, 아미노산 서열 FTFSTYAMNWVRQAPGKGLE을 포함하는 VH CDR1; 아미노산 서열 TYYADSVKGRFTISRD을 포함하는 VH CDR2; 아미노산 서열 CVRHGNFGDSYVSWFAYW을 포함하는 VH CDR3; 아미노산 서열 GSSTGAVTTSNYAN을 포함하는 VL CDR1; 아미노산 서열 GTNKRAP을 포함하는 VL CDR2; 그리고 아미노산 서열 CALWYSNHWVF를 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 세포 표면 분자는 NK 세포 상에 존재한다.
일부 구체예들에서, 상기 세포 표면 분자는 CD16이다.
본원에 기재된 다중특이적 ABP의 일부 구체예들에서, 상기 제 1 폴리펩티드의 CH2-CH3 도메인을 포함하는 서열은 상기 제 2 폴리펩티드의 CH2-CH3 도메인을 포함하는 서열과 뚜렷히 상이하다.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 변이체 Fc 영역을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 변이체 Fc 영역은 비-변이체 Fc 영역을 갖는 다중특이적 ABP와 비교하였을 때, Fc 수용체에 대한 상기 ABP의 친화력을 변경시키는 변형을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 변이체 Fc 영역은 하나 또는 그 이상의 힌지 안정화 돌연변이 S228P 및 L235E를 포함하는, 또는 하나 또는 그 이상의 다음 돌연변이를 포함하는 인간 IgG4 Fc 영역을 포함한다: E233P, F234V, 그리고 L235A (EU 번호매김에 따라).
일부 구체예들에서, Fc 수용체 결합을 감소시키기 위해, 상기 변이체 Fc 영역은 하나 또는 그 이상의 돌연변이를 포함하는 인간 IgG1 Fc 영역이며, 임의선택적으로 이때 상기 하나 또는 그 이상의 돌연변이는 S228 (가령, S228A), L234 (가령, L234A), L235 (가령, L235A), D265 (가령, D265A), 그리고 N297 (가령, N297A 또는 N297Q)로부터 선택된 잔기에 있거나, 또는 임의선택적으로 이때 IgG1의 아미노산 위치 233에서 236의 아미노산 서열 ELLG 또는 IgG4의 EFLG는 PVA (EU 번호매김에 따라)로 대체된다.
일부 구체예들에서, 상기 변이체 Fc 영역은 돌연변이 A330S 및 P331S (EU 번호매김에 따라)중 하나 또는 그 이상을 포함하는 인간 IgG2 Fc 영역이다.
일부 구체예들에서, 상기 변이체 Fc 영역은 EU 번호매김에 따라, 위치 238, 265, 269, 270, 297, 327 및 329중 하나 또는 그 이상의 위치에서 아미노산 치환을 포함하며, 임의선택적으로 이때 상기 변이체 Fc 영역은 아미노산 위치 265, 269, 270, 297 및 327중 2개 또는 그 이상의 위치에서 치환을 포함하고, 임의선택적으로 이때 상기 변이체 Fc 영역은 잔기 265 또는 297이 알라닌으로의 치환을 포함하고, 임의선택적으로 이때 상기 변이체 Fc 영역은 잔기 265 및 297의 잔기가 알라닌으로의 치환을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 변이체 Fc 영역은 EU 번호매김에 따라, ADCC를 개선시키는 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환, 이를 테면, 상기 Fc 영역의 위치 298, 333, 및 334중 하나 또는 그 이상의 위치에서의 치환, 또는 상기 Fc 영역의 위치 239, 332, 및 330중 하나 또는 그 이상의 위치에서의 치환을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 변이체 Fc 영역은 반감기를 증가시키는 하나 또는 그 이상의 변형을 포함하는데, 임의선택적으로 이때 상기 Fc 변이체는 다음의 Fc 영역 잔기중 하나 또는 그 이상의 잔기에서 치환을 포함한다: IgG의 238, 250, 256, 265, 272, 286, 303, 305, 307, 311, 312, 314, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 382, 413, 424, 428, 및 434 (EU 번호매김에 따라).
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 G1m17,1 동종이인자형(allotype)이다.
일부 구체예들에서, 상기 변이체 Fc 영역은 놉-인-홀(knob-in-hole) 변형을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP의 Fc-보유하는 하나의 쇄는 EU 번호매김에 따라, T366W 돌연변이를 포함하고, 상기 다중특이적 ABP의 Fc-보유하는 다른 쇄는 T366S, L368A, 그리고 Y407V 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 상기 Fc 영역에 조작된(engineered) 이황화물 다리를 더 포함한다. 일부 구체예들에서: (a) 상기 조작된 이황화물 다리는 EU 번호매김에 따라, 상기 다중특이적 ABP의 Fc-보유하는 하나의 쇄에 K392C 돌연변이를 포함하고, 상기 다중특이적 ABP의 Fc-보유하는 다른 쇄에 D399C를 포함하며, (b) 상기 조작된 이황화물 다리는 EU 번호매김에 따라, 상기 다중특이적 ABP의 Fc-보유하는 하나의 쇄에 S354C 돌연변이를 포함하고, 상기 다중특이적 ABP의 Fc-보유하는 다른 쇄에 Y349C 돌연변이를 포함하고, 또는 (c) 상기 조작된 이황화물 다리는 EU 번호매김에 따라, 상기 다중특이적 ABP의 양쪽 Fc-보유 쇄에 447C 돌연변이를 포함하는데, 이때 447C 돌연변이는 KSC 트리펩티드 서열이 통합된 CH3 도메인의 C-말단 연장에 의해 제공된다. 일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 EU 번호매김에 따라, Fc-보유하는 하나의 쇄에 S354C 및 T366W 돌연변이를, 그리고 Fc-보유하는 다른 쇄에 Y349C, T366S, L368A 및 Y407V 돌연변이를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 변이체 Fc 영역의 제 1 Fc-보유 쇄는 단백질 A에 결합할 수 있고, 상기 변이체 Fc 영역의 Fc-보유하는 다른 쇄는 상기 제 1 Fc-보유 쇄와 비교하였을 때, 이러한 Fc-보유 쇄가 단백질 A에 결합하는 결합 친화력이 감소된 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc-보유하는 다른 쇄는 EU 번호매김에 따라, H435R_Y436F 돌연변이를 포함한다.
일부 구체예들에서: (a) 상기 변이체 Fc 영역의 제 1 Fc-보유 쇄는 F405A 및 Y407V 돌연변이를 포함하고, 상기 변이체 fc 영역의 제 2 Fc-보유 쇄는 T394W 돌연변이를 포함하고, (b) 상기 변이체 Fc 영역의 제 1 Fc-보유 쇄는 F405A 및 Y407V 돌연변이를 포함하고, 상기 변이체 fc 영역의 제 2 Fc-보유 쇄는 T366I 및 T394W 돌연변이를 포함하고, (c) 상기 변이체 Fc 영역의 제 1 Fc-보유 쇄는 F405A 및 Y407V 돌연변이를 포함하고, 상기 변이체 fc 영역의 제 2 Fc-보유 쇄는 T366L 및 T394W 돌연변이를 포함하고, (d) 상기 변이체 Fc 영역의 제 1 Fc-보유 쇄는 F405A 및 Y407V 돌연변이를 포함하고, 상기 변이체 fc 영역의 제 2 Fc-보유 쇄는 T366L 돌연변이, K392M 돌연변이, 및 T394W 돌연변이를 포함하고, (e) 상기 변이체 Fc 영역의 제 1 Fc-보유 쇄는 L351Y 돌연변이, F405A 돌연변이, 및 Y407V 돌연변이를 포함하고, 상기 변이체 fc 영역의 제 2 Fc-보유 쇄는 T366L 돌연변이, K392M 돌연변이, 및 T394W 돌연변이를 포함하고, (f) 상기 변이체 Fc 영역의 제 1 Fc-보유 쇄는 T350V 돌연변이, L351Y 돌연변이, F405A 돌연변이, 및 Y407V 돌연변이를 포함하고, 상기 변이체 fc 영역의 제 2 Fc-보유 쇄는 T350V 돌연변이, T366L 돌연변이, K392M 돌연변이, 및 T394W 돌연변이를 포함하고, 또는 (g) 상기 변이체 Fc 영역의 제 1 Fc-보유 쇄는 T350V 돌연변이, L351Y 돌연변이, F405A 돌연변이, 및 Y407V 돌연변이를 포함하고, 상기 변이체 fc 영역의 제 2 Fc-보유 쇄는 T350V 돌연변이, T366L 돌연변이, K392M 돌연변이, 및 T394W 돌연변이를 포함하고, 이때 아미노산 번호매김은 EU 번호매김에 따른다.
일부 구체예들에서, 상기 변이체 Fc 영역은 IgG1 Fc이며, 상기 Fc 변형은 EU 번호매김에 따라, Fc-보유하는 하나의 쇄에서 K409R 돌연변이, 그리고 상기 Fc-보유하는 다른 쇄에서 Y407, L368, F405, K370, 및 D399 돌연변이에서 선택된 돌연변이를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 변이체 Fc 영역은 정전기적으로 동종이량체화(homodimerization)에는 불리하지만, 그러나 이종이량체화(heterodimerization)에는 유리한 일련의 돌연변이를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 변이체 Fc는 EU 번호매김에 따라, Fc-보유하는 하나의 쇄에서 K409D 및 K392D 돌연변이와 상기 Fc-보유하는 다른 쇄에서 D399K 및 E356K 돌연변이를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 변이체 Fc는 EU 번호매김에 따라, 상기 Fc-보유하는 하나의 쇄에 K409R 돌연변이, 그리고 상기 Fc-보유하는 다른 쇄에 L368E 또는 L368D 돌연변이를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 변이체 Fc는 EU 번호매김에 따라, Fc-보유하는 하나의 쇄에서 D221E, P228E, 및 L368E 돌연변이와 상기 Fc-보유하는 다른 쇄에서 D221R, P228R, 및 K409R 돌연변이를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 변이체 Fc는 EU 번호매김에 따라, Fc-보유하는 하나의 쇄에 S364H 및 F405A 돌연변이, 그리고 Fc-보유하는 다른 쇄에 Y349T 및 T394F 돌연변이를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 변이체 Fc는 EU 번호매김에 따라, Fc-보유하는 하나의 쇄에 E375Q 및 S364K 돌연변이, 그리고 Fc-보유하는 다른 쇄에 L368D 및 K370S 돌연변이를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 변이체 Fc는 가닥-교환(strand-exchange) 조작된 도메인 (SEED) CH3 이종이량체를 포함한다.
상기 다중특이적 ABP의 일부 구체예들에서, HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 A*01:01이고, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 NTDNNLAVY를 포함한다.
일부 구체예들에서, HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 A*01:01이고, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 NTDNNLAVY를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 ABP는 다음에서 선택된 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함한다: CAATEWLGVW, CARANWLDYW, CARANWLDYW, CARDWVLDYW, CARGEWLDYW, CARGWELGYW, CARDFVGYDDW, CARDYGDLDYW, CARGSYGMDVW, CARDGYSGLDVW, CARDSGVGMDVW, CARDGVAVASDYW, CARGVNVDDFDYW, CARGDYTGNWYFDLW, CARANWLDYW, CARDQFYGGNSGGHDYW, CAREEDYW, CARGDWFDPW, CARGDWFDPW, CARGEWFDPW, CARSDWFDPW, CARDSGSYFDYW, CARDYGGYVDYW, CAREGPAALDVW, CARERRSGMDVW, CARVLQEGMDVW, CASERELPFDIW, CAKGGGGYGMDVW, CAAMGIAVAGGMDVW, CARNWNLDYW, CATYDDGMDVW, CARGGGGALDYW, CALSGNYYGMDVW, CARGNPWELRLDYW, 그리고 CARDKNYYGMDVW.
일부 구체예들에서, 상기 ABP는 다음에서 선택된 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다: CQQSYNTPYTF, CQQSYSTPYTF, CQQSYSTPYSF, CQQSYSTPFTF, CQQSYGVPYTF, CQQSYSAPYTF, CQQSYSAPYTF, CQQSYSAPYSF, CQQSYSTPYTF, CQQSYSVPYSF, CQQSYSAPYTF, CQQSYSVPYSF, CQQSYSTPQTF, CQQLDSYPFTF, CQQSYSSPYTF, CQQSYSTPLTF, CQQSYSTPYSF, CQQSYSTPYTF, CQQSYSTPYTF, CQQSYSTPFTF, CQQSYSTPTF, CQQTYAIPLTF, CQQSYSTPYTF, CQQSYIAPFTF, CQQSYSIPLTF, CQQSYSNPTF, CQQSYSTPYSF, CQQSYSDQWTF, CQQSYLPPYSF, CQQSYSSPYTF, CQQSYTTPWTF, CQQSYLPPYSF, CQEGITYTF, CQQYYSYPFTF, 그리고 CQHYGYSPVTF.
일부 구체예들에서, 상기 ABP는 G2(1H11), G2(2E07), G2(2E03), G2(2A11), G2(2C06), G2(1G01), G2(1C02), G2(1H01), G2(1B12), G2(1B06), G2(2H10), G2(1H10), G2(2C11), G2(1C09), G2(1A10), G2(1B10), G2(1D07), G2(1E05), G2(1D03), G2(1G12), G2(2H11), G2(1C03), G2(1G07), G2(1F12), G2(1G03), G2(2B08), G2(2A10), G2(2D04), G2(1C06), G2(2A09), G2(1B08), G2(1E03), G2(2A03), G2(2F01), 또는 G2(1D06)로 지정된 scFv의 CDR-H3 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 ABP는 G2(1H11), G2(2E07), G2(2E03), G2(2A11), G2(2C06), G2(1G01), G2(1C02), G2(1H01), G2(1B12), G2(1B06), G2(2H10), G2(1H10), G2(2C11), G2(1C09), G2(1A10), G2(1B10), G2(1D07), G2(1E05), G2(1D03), G2(1G12), G2(2H11), G2(1C03), G2(1G07), G2(1F12), G2(1G03), G2(2B08), G2(2A10), G2(2D04), G2(1C06), G2(2A09), G2(1B08), G2(1E03), G2(2A03), G2(2F01), 또는 G2(1D06)로 지정된 scFv의 3개 중쇄 CDRs 모두와 3개 경쇄 CDRs 모두를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 ABP는 다음에서 선택된 VH 서열을 포함한다: QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFSSATISWVRQAPGQGLEWMGWIYPNSGGTVYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAATEWLGVWGQGTTVTVSS, EVQLLQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTISAPNFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARANWLDYWGQGTLVTVSS, EVQLLESGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTTYDLAWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARANWLDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKSSGYSFDSYVVNWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDWVLDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWMNPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGEWLDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGWELGYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTRYTINWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDFVGYDDWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGITWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDYGDLDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFSNYILSWVRQAPGQGLEWMGWINPDSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGSYGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTRYNMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDGYSGLDVWGKGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGWINPNNGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDSGVGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFNNYAFSWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDGVAVASDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFSSYNMHWVRQAPGQGLEWMGWINGNTGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGVNVDDFDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFSSYAFSWVRQAPGQGLEWMGWINPDTGYTRYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGDYTGNWYFDLWGRGTLVTVSS, EVQLLESGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWINPYSGGTNYAQKLQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARANWLDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGYTNYAQNLQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDQFYGGNSGGHDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNMHWVRQAPGQGLEWMGWMNPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARE-EDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTRYTINWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGANYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGDWFDPWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYLMHWVRQAPGQGLEWMGWISPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGDWFDPWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFSDYYVHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGEWFDPWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTTYYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSDWFDPWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFSNYAINWVRQAPGQGLEWMGWISPYSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDSGSYFDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYYMHWVRQAPGQGLEWMGWIYPNTGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDYGGYVDYWGQGTLVTVSS, EVQLLESGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYAMNWVRQAPGQGLEWMGWMNPNSGGTKYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREGPAALDVWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTLTSHLIHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARERRSGMDVWGQGTTVTVSS, EVQLLESGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTDYIVHWVRQAPGQGLEWMGWINPYSGGTKYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVLQEGMDVWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFSNFLINWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCASERELPFDIWGQGTMVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYQMFWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAKGGGGYGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAAMGIAVAGGMDVWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYHMHWVRQAPGQGLEWMGWIHPDSGGTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNWNLDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGWMNPNSGNTGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCATYDDGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYTVNWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTKYAQNFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGGGALDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGMINPRDDTTDYARDFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCALSGNYYGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQGLEWMGMINPSGGGTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGNPWELRLDYWGQGTLVTVSS, 그리고 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTSQYMHWVRQAPGQGLEWMGRIIPLLGIVNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDKNYYGMDVWGQGTTVTVSS.
일부 구체예들에서, 상기 ABP는 다음에서 선택된 VL 서열을 포함한다: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISTWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLRSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYNTPYTFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISRWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTVQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPYTFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISRWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASRLQAGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPYSFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQTISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPFTFGPGTKVDIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQTISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYGVPYTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISNWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSAPYTFGPGTKVDIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVGNWLAWYQQKPGKAPKLLIYGASSLQTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSAPYTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQNIGNWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSAPYSFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISRWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPYTFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSVPYSFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISKWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSAPYTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSVPYSFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQTISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASNLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPQTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRDIGRAVGWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQLDSYPFTFGPGTKVDIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSSPYTFGPGTKVDIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPLTFGGGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIGRWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPYSFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISTWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPYTFAQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYGASRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPYTFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPFTFGPGTKVDIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSNWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPTFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTYAIPLTFGGGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDIGSWLAWYQQKPGKAPKLLIYATSSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPYTFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISRWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQPGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYIAPFTFGPGTKVDIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASRLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSIPLTFGGGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYGVSSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSNPTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSWVAWYQQKPGKAPKLLIYGASNLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPYSFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSDQWTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISRWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYLPPYSFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISNWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTYFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSSPYTFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISHYLNWYQQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYTTPWTFGQGTRLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYLPPYSFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYGASRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQEGITYTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSYPFTFGPGTKVDIK, 그리고 EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSRNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQHYGYSPVTFGQGTKLEIK.
일부 구체예들에서, 상기 ABP는 G2(1H11), G2(2E07), G2(2E03), G2(2A11), G2(2C06), G2(1G01), G2(1C02), G2(1H01), G2(1B12), G2(1B06), G2(2H10), G2(1H10), G2(2C11), G2(1C09), G2(1A10), G2(1B10), G2(1D07), G2(1E05), G2(1D03), G2(1G12), G2(2H11), G2(1C03), G2(1G07), G2(1F12), G2(1G03), G2(2B08), G2(2A10), G2(2D04), G2(1C06), G2(2A09), G2(1B08), G2(1E03), G2(2A03), G2(2F01), 또는 G2(1D06)로 지정된 scFv의 VH 서열 및 VL 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 ABP는 G2(1H11)로 지정된 scFv로부터의 VH 서열 및 VL 서열을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 제한적 펩티드 NTDNNLAVY의 아미노산 위치 3-9중 임의의 하나 또는 그 이상에 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 제한적 펩티드 NTDNNLAVY의 아미노산 위치 6-9중 임의의 하나 또는 그 이상에 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 HLA 아형 A*01:01의 알파 1 헬릭스의 아미노산 위치 70-85중 임의의 하나 또는 그 이상에 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 HLA 아형 A*01:01의 알파 2 헬릭스의 아미노산 위치 140-160중 임의의 하나 또는 그 이상에 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 HLA 아형 A*01:01의 알파 2 헬릭스의 아미노산 위치 157-160중 임의의 하나 또는 그 이상에 결합한다.
상기 다중특이적 ABP의 일부 구체예들에서, HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 B*35:01이며, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 EVDPIGHVY를 포함한다.
일부 구체예들에서, HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 B*35:01이며, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 EVDPIGHVY를 포함한다.
일부 구체예들에서, ABP는 다음으로부터 선택된 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함한다: CARDGVRYYGMDVW, CARGVRGYDRSAGYW, CASHDYGDYGEYFQHW, CARVSWYCSSTSCGVNWFDPW, CAKVNWNDGPYFDYW, CATPTNSGYYGPYYYYGMDVW, CARDVMDVW, CAREGYGMDVW, CARDNGVGVDYW, CARGIADSGSYYGNGRDYYYGMDVW, CARGDYYFDYW, CARDGTRYYGMDVW, CARDVVANFDYW, CARGHSSGWYYYYGMDVW, CAKDLGSYGGYYW, CARSWFGGFNYHYYGMDVW, CARELPIGYGMDVW, 그리고 CARGGSYYYYGMDVW.
일부 구체예들에서, 상기 ABP는 다음에서 선택된 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다: CMQGLQTPITF, CMQALQTPPTF, CQQAISFPLTF, CQQANSFPLTF, CQQANSFPLTF, CQQSYSIPLTF, CQQTYMMPYTF, CQQSYITPWTF, CQQSYITPYTF, CQQYYTTPYTF, CQQSYSTPLTF, CMQALQTPLTF, CQQYGSWPRTF, CQQSYSTPVTF, CMQALQTPYTF, CQQANSFPFTF, CMQALQTPLTF, 그리고 CQQSYSTPLTF.
일부 구체예들에서, 상기 ABP는 G5(7A05), G5(1C12), G5(7E07), G5(7B03), G5(7F06), G5(1B12), G5(1E05), G5(3G01), G5(3G08), G5(4B02), G5(4E04), G5(1D06), G5(1H11), G5(2B10), G5(2H08), G5(3G05), G5(4A07), 또는 G5(4B01)로 지정된 scFv로부터의 CDR-H3 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 ABP는 G5(7A05), G5(1C12), G5(7E07), G5(7B03), G5(7F06), G5(1B12), G5(1E05), G5(3G01), G5(3G08), G5(4B02), G5(4E04), G5(1D06), G5(1H11), G5(2B10), G5(2H08), G5(3G05), G5(4A07), 또는 G5(4B01)로 지정된 scFv의 3개 중쇄 CDRs 모두와 3개 경쇄 CDRs 모두를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 ABP는 다음에서 선택된 VH 서열을 포함한다: QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYDINWVRQAPGQGLEWMGIINPRSGSTKYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDGVRYYGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTSHDINWVRQAPGQGLEWMGWMNPNSGDTGYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGVRGYDRSAGYWGQGTLVIVSS, EVQLLESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFSFSSYWMSWVRQAPGKGLEWISYISGDSGYTNYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCASHDYGDYGEYFQHWGQGTLVTVSS, EVQLLQSGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNSDMNWVRQAPGKGLEWVAYISSGSSTIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVSWYCSSTSCGVNWFDPWGQGTLVTVSS, EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNSDMNWVRQAPGKGLEWVASISSSGGYINYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVNWNDGPYFDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSNFGVSWLRQAPGQGLEWMGGIIPILGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCATPTNSGYYGPYYYYGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDVMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFSGYLVSWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNTAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREGYGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYIFRNYPMHWVRQAPGQGLEWMGWINPDSGGTKYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDNGVGVDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGWMNPNIGNTGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGIADSGSYYGNGRDYYYGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFSSYGISWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGVTKYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGDYYFDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYDINWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGDTKYSQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDGTRYYGMDVWGQGTTVTVSS, EVQLLESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWVRQAPGKGLEWVSYISSSSSYTNYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCARDVVANFDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGWMNPDSGSTGYAQRFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGHSSGWYYYYGMDVWGQGTTVTVSS, EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFTSYSMHWVRQAPGKGLEWVSSITSFTNTMYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDLGSYGGYYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSWFGGFNYHYYGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGWMNPNSGNTGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARELPIGYGMDVWGQGTTVTVSS, 그리고 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIVGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGGSYYYYGMDVWGQGTTVTVSS.
일부 구체예들에서, 상기 ABP는 다음에서 선택된 VL 서열을 포함한다: DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSYRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQGLQTPITFGQGTRLEIK, DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSSRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPPTFGPGTKVDIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAISFPLTFGQSTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYSASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPLTFGGGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPLTFGGGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSIPLTFGGGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTYMMPYTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYITPWTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYITPYTFGQGTKLEIK, DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKTSQSVLYRPNNENYLAWYQQKPGQPPKLLIYQASIREPGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYTTPYTFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISRFLNWYQQKPGKAPKLLIYGASRPQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPLTFGQGTKVEIK, DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSHRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPLTFGGGTKVEIK, EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYAASARASGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYGSWPRTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYGASRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPVTFGQGTKVEIK, DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPYTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASEDISNHLNWYQQKPGKAPKLLIYDALSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPFTFGPGTKVDIK, DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPLTFGQGTKVEIK, 그리고 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPLTFGGGTKVEIK.
일부 구체예들에서, 상기 ABP는 G5(7A05), G5(1C12), G5(7E07), G5(7B03), G5(7F06), G5(1B12), G5(1E05), G5(3G01), G5(3G08), G5(4B02), G5(4E04), G5(1D06), G5(1H11), G5(2B10), G5(2H08), G5(3G05), G5(4A07), 또는 G5(4B01)로 지정된 scFv의 VH 서열 및 VL 서열을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 ABP는 G5(7A05)로 지정된 scFv의 VH 서열 및 VL 서열을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 ABP는 G5(1C12)로 지정된 scFv의 VH 서열 및 VL 서열을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 제한적 펩티드 EVDPIGHVY 상의 아미노산 위치 2-8중 임의의 하나 또는 그 이상의 위치에 결합한다.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 상기 HLA 단백질의 α1 헬릭스의 아미노산 위치 50, 54, 55, 57, 61, 62, 74, 81, 82 및 85중 임의의 하나 또는 그 이상의 위치에 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 HLA 단백질의 α2 헬릭스의 아미노산 위치 147 및 148중 임의의 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치에 결합한다.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 서열 MGWSCIILFLVATATGVHSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAISFPLTFGQSTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFSFSSYWMSWVRQAPGKGLEWISYISGDSGYTNYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCASHDYGDYGEYFQHWGQGTLVTVSSGGGGSQVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTTLTVSSVEGGSGGSGGSGGSGGVDQIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMNWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPAHFRGSGSGTSYSLTISGMEAEDAATYYCQQWSSNPFTFGSGTKLEINGGGGSHHHHHHHH을 포함한다.
상기 다중특이적 ABP의 일부 구체예들에서, HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 A*02:01이고, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 AIFPGAVPAA를 포함한다.
일부 구체예들에서, HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 A*02:01이고, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 AIFPGAVPAA를 포함한다.
일부 구체예들에서, ABP는 다음으로부터 선택된 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함한다: CARDDYGDYVAYFQHW, CARDLSYYYGMDVW, CARVYDFWSVLSGFDIW, CARVEQGYDIYYYYYMDVW, CARSYDYGDYLNFDYW, CARASGSGYYYYYGMDVW, CAASTWIQPFDYW, CASNGNYYGSGSYYNYW, CARAVYYDFWSGPFDYW, CAKGGIYYGSGSYPSW, CARGLYYMDVW, CARGLYGDYFLYYGMDVW, CARGLLGFGEFLTYGMDVW, CARDRDSSWTYYYYGMDVW, CARGLYGDYFLYYGMDVW, CARGDYYDSSGYYFPVYFDYW, 그리고 CAKDPFWSGHYYYYGMDVW.
일부 구체예들에서, 상기 ABP는 다음에서 선택된 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다: CQQNYNSVTF, CQQSYNTPWTF, CGQSYSTPPTF, CQQSYSAPYTF, CQQSYSIPPTF, CQQSYSAPYTF, CQQHNSYPPTF, CQQYSTYPITI, CQQANSFPWTF, CQQSHSTPQTF, CQQSYSTPLTF, CQQSYSTPLTF, CQQTYSTPWTF, CQQYGSSPYTF, CQQSHSTPLTF, CQQANGFPLTF, 그리고 CQQSYSTPLTF.
일부 구체예들에서, 상기 ABP는 G8(2C10), G8(1A03), G8(1A04), G8(1A06), G8(1B03), G8(1C11), G8(1D02), G8(1H08), G8(2B05), G8(2E06), G8(2E04), G8(4F05), G8(5C03), G8(5F02), G8(5G08), G8(1C01), 또는 G8(2C11)로 지정된 scFv로부터의 CDR-H3 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 ABP는 G8(2C10), G8(1A03), G8(1A04), G8(1A06), G8(1B03), G8(1C11), G8(1D02), G8(1H08), G8(2B05), G8(2E06), G8(2E04), G8(4F05), G8(5C03), G8(5F02), G8(5G08), G8(1C01), 또는 G8(2C11)로 지정된 scFv로부터의 3개 중쇄 CDRs 모두와 3개 경쇄 CDRs 모두를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 ABP는 다음에서 선택된 VH 서열을 포함한다: QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFSRSAITWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGATNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDDYGDYVAYFQHWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYPFIGQYLHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGDSATYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDLSYYYGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQGLEWMGWMNPIGGGTGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVYDFWSVLSGFDIWGQGTLVTVSS, EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWVRQAPGKGLEWVSGINWNGGSTGYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVEQGYDIYYYYYMDVWGKGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTLSSYPINWVRQAPGQGLEWMGWISTYSGHADYAQKLQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSYDYGDYLNFDYWGQGTLVTVSS, EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGKGLEWVSSISGRGDNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARASGSGYYYYYGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFGNYFMHWVRQAPGQGLEWMGMVNPSGGSETFAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAASTWIQPFDYWGQGTLVTVSS, EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFDFSIYSMNWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASNGNYYGSGSYYNYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTLTTYYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARAVYYDFWSGPFDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPYSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAKGGIYYGSGSYPSWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYGVSWVRQAPGQGLEWMGWISPYSGNTDYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGLYYMDVWGKGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFSNMYLHWVRQAPGQGLEWMGWINPNTGDTNYAQTFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGLYGDYFLYYGMDVWGQGTKVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGWMNPNSGNTGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGLLGFGEFLTYGMDVWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYIHWVRQAPGQGLEWMGVINPSGGSTTYAQKLQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDRDSSWTYYYYGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSNYMHWVRQAPGQGLEWMGWMNPNSGNTGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGLYGDYFLYYGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFSSHAISWVRQAPGQGLEWMGVIIPSGGTSYTQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGDYYDSSGYYFPVYFDYWGQGTLVTVSS, 그리고 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYAMNWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDPFWSGHYYYYGMDVWGQGTTVTVSS.
일부 구체예들에서, 상기 ABP는 다음에서 선택된 VL 서열을 포함한다: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSITSYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQNYNSVTFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCWASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYNTPWTFGPGTKVDIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQAISNSLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCGQSYSTPPTFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSAPYTFGPGTKVDIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSIPPTFGGGTKVDIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSAPYTFGGGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGINSYLAWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHNSYPPTFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISRWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSTYPITIGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNSLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPWTFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSHSTPQTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPLTFGGGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPLTFGGGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTYSTPWTFGQGTKLEIK, EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVGNSLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYGSSPYTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISGYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSHSTPLTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQNIYTYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANGFPLTFGGGTKVEIK, 그리고 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPLTFGGGTKVEIK.
일부 구체예들에서, 상기 ABP는 G8(2C10), G8(1A03), G8(1A04), G8(1A06), G8(1B03), G8(1C11), G8(1D02), G8(1H08), G8(2B05), G8(2E06), G8(2E04), G8(4F05), G8(5C03), G8(5F02), G8(5G08), G8(1C01), 또는 G8(2C11)로 지정된 scFv의 VH 서열 및 VL 서열을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 제한적 펩티드 AIFPGAVPAA의 아미노산 위치 1-6중 임의의 하나 또는 그 이상에 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 제한적 펩티드 AIFPGAVPAA의 아미노산 위치 1-5중 임의의 하나 또는 그 이상에 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 제한적 펩티드 AIFPGAVPAA상의 아미노산 위치 4와 5중 하나 또는 이들 둘 모두에 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 제한적 펩티드 AIFPGAVPAA상의 아미노산 위치 6에 결합한다.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 HLA 아형 A*02:01의 아미노산 위치 45-60중 임의의 하나 또는 그 이상의 위치에 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 HLA 아형 A*02:01의 α1 헬릭스의 아미노산 위치 45-60, 66, 67, 및 73중 임의의 하나 또는 그 이상의 위치에 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 HLA 아형 A*02:01의 α1 헬릭스의 아미노산 위치 46, 49, 55, 61, 74, 76, 77, 78, 81 및 84중 임의의 하나 또는 그 이상의 위치에 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 HLA 아형 A*02:01의 α1 헬릭스의 아미노산 위치 46, 49, 55, 66, 67, 및 73중 임의의 하나 또는 그 이상의 위치에 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 HLA 아형 A*02:01의 α2 헬릭스의 아미노산 위치 138, 145, 147, 152-156, 164, 167중 임의의 하나 또는 그 이상에 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 HLA 아형 A*02:01의 아미노산 위치 56, 59, 60, 63, 64, 66, 67, 70, 73, 74, 132, 150-153, 155, 156, 158-160, 162-164, 166-168, 170, 및 171중 임의의 하나 또는 그 이상의 위치에 결합한다.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 서열 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTLSSYPINWVRQAPGQGLEWMGWISTYSGHADYAQKLQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSYDYGDYLNFDYWGQGTLVTVSS(Kabat 번호매김 시스템에 의해 번호매김될 때)에 나타난 VH 영역에서 잔기 Tyr32, Gly99, Asp100, 및 Tyr100A중 적어도 하나, 둘, 셋, 또는 네 개를 포함하는 파라토프(paratope)를 포함하는 VH 영역을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 서열 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTLSSYPINWVRQAPGQGLEWMGWISTYSGHADYAQKLQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSYDYGDYLNFDYWGQGTLVTVSS(Kabat 번호매김 시스템에 의해 번호매김될 때)에 나타난 VH 영역에서 잔기 Thr28, Leu 29, Ser 30, Ser 31, Tyr 32, Pro 33, Trp 47, Trp 50, Ser 52, Tyr 53, Ser 54, His 56, Asp 58, Tyr 59, Gln 61, Gln 64, Asp 97, Tyr 98, Gly 99, Asp100, Tyr100A, Leu100B, 및 Asn100C중 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 또는 22개를 포함하는 파라토프를 포함하는 VH 영역을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 파라토프는 VH 영역(Kabat 번호매김 시스템에 의해 번호매김될 때)에서 잔기 Ser 30, Ser 31, Tyr 32, Tyr 98, Gly 99, Asp 100, 및 Tyr 100A중 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 서열 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSIPPTFGGGTKVDIK(Kabat 번호매김 시스템에 의해 번호매김될 때)에 나타난 VL 영역의 잔기 Tyr32, Ser 91, 및 Tyr 92중 적어도 하나, 둘, 또는 세 개를 포함하는 파라토프를 포함하는 VL 영역을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 서열 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSIPPTFGGGTKVDIK(Kabat 번호매김 시스템에 의해 번호매김될 때)에 나타난 VL 영역의 잔기 Asp1, Ser30, Asn31, Tyr32, Tyr49, Ala50, Ser53, Ser67, Ser91, Tyr92, Ser93, Ile94, 및 Pro95중 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 13개 포함하는 파라토프를 포함하는 VL 영역을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 파라토프는 VL 영역(Kabat 번호매김 시스템에 의해 번호매김될 때)에서 Asp1, Asn31, Tyr32, Ser91, Tyr92, 및 Ile94 중 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개를 포함한다.
상기 다중특이적 ABP의 일부 구체예들에서, HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 A*01:01이고, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 ASSLPTTMNY를 포함한다.
일부 구체예들에서, HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 A*01:01이고, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 ASSLPTTMNY를 포함한다.
일부 구체예들에서, ABP는 다음으로부터 선택된 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함한다: CARDQDTIFGVVITWFDPW, CARDKVYGDGFDPW, CAREDDSMDVW, CARDSSGLDPW, CARGVGNLDYW, CARDAHQYYDFWSGYYSGTYYYGMDVW, CAREQWPSYWYFDLW, CARDRGYSYGYFDYW, CARGSGDPNYYYYYGLDVW, CARDTGDHFDYW, CARAENGMDVW, CARDPGGYMDVW, CARDGDAFDIW, CARDMGDAFDIW, CAREEDGMDVW, CARDTGDHFDYW, CARGEYSSGFFFVGWFDLW, 그리고 CARETGDDAFDIW.
일부 구체예들에서, 상기 ABP는 다음에서 선택된 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다: CQQYFTTPYTF, CQQAEAFPYTF, CQQSYSTPITF, CQQSYIIPYTF, CHQTYSTPLTF, CQQAYSFPWTF, CQQGYSTPLTF, CQQANSFPRTF, CQQANSLPYTF, CQQSYSTPFTF, CQQSYSTPFTF, CQQSYGVPTF, CQQSYSTPLTF, CQQSYSTPLTF, CQQYYSYPWTF, CQQSYSTPFTF, CMQTLKTPLSF, 그리고 CQQSYSTPLTF.
일부 구체예들에서, 상기 ABP는 G10(1A07), G10(1B07), G10(1E12), G10(1F06), G10(1H01), G10(1H08), G10(2C04), G10(2G11), G10(3E04), G10(4A02), G10(4C05), G10(4D04), G10(4D10), G10(4E07), G10(4E12), G10(4G06), G10(5A08), 또는 G10(5C08)로 지정된 scFv의 CDR-H3 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 ABP는 G10(1A07), G10(1B07), G10(1E12), G10(1F06), G10(1H01), G10(1H08), G10(2C04), G10(2G11), G10(3E04), G10(4A02), G10(4C05), G10(4D04), G10(4D10), G10(4E07), G10(4E12), G10(4G06), G10(5A08), 또는 G10(5C08)로 지정된 scFv의 3개 중쇄 모두의 CDRs와 3개 경쇄 모두의 CDRs를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 ABP는 다음에서 선택된 VH 서열을 포함한다: EVQLLESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGKGLEWVSGISARSGRTYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCARDQDTIFGVVITWFDPWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIIHPGGGTTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDKVYGDGFDPWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYIFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGMIGPSDGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREDDSMDVWGKGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFIGYYMHWVRQAPGQGLEWMGMIGPSDGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDSSGLDPWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGMIGPSDGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGVGNLDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGVTFSTSAISWVRQAPGQGLEWMGWISPYNGNTDYAQMLQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDAHQYYDFWSGYYSGTYYYGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFSNSIINWVRQAPGQGLEWMGWMNPNSGNTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREQWPSYWYFDLWGRGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFSTHDINWVRQAPGQGLEWMGVINPSGGSAIYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDRGYSYGYFDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGNTFIGYYVHWVRQAPGQGLEWVGIINPNGGSISYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGSGDPNYYYYYGLDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTLSYYYMHWVRQAPGQGLEWMGMIGPSDGSTSYAQRFQGRVTMTRDTSTGTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDTGDHFDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGIIGPSDGSTTYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARAENGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYVHWVRQAPGQGLEWMGIIAPSDGSTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDPGGYMDVWGKGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYLHWVRQAPGQGLEWMGMIGPSDGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDGDAFDIWGQGTMVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGRISPSDGSTTYAPKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDMGDAFDIWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGMIGPSDGSTSYAQRFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREEDGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTLSYYYMHWVRQAPGQGLEWMGMIGPSDGSTSYAQRFQGRVTMTRDTSTGTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDTGDHFDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFNNFAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFDATNYAQKFQGRVTFTADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGEYSSGFFFVGWFDLWGRGTQVTVSS, 그리고 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYNFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGIIAPSDGSTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARETGDDAFDIWGQGTMVTVSS.
일부 구체예들에서, 상기 ABP는 다음에서 선택된 VL 서열을 포함한다: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQGGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYFTTPYTFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISRWLAWYQQKPGKAPKLLIFDASRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAEAFPYTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPITFGQGTRLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYIIPYTFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQTYSTPLTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNYLAWYQQKPGKAPKLLIYSASNLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAYSFPWTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQNISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGYSTPLTFGQGTRLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISRYLAWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPRTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASNLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSLPYTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQNGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPFTFGPGTKVDIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQRISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYSASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPFTFGPGTKVDIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYDASKLETGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYGVPTFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPLTFGGGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPLTFGGGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISTYLAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSYPWTFGQGTRLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQNGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPFTFGPGTKVDIK, DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQTLKTPLSFGGGTKVEIK, 그리고 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPLTFGGGTKVEIK.
일부 구체예들에서, 상기 ABP는 G10(1A07), G10(1B07), G10(1E12), G10(1F06), G10(1H01), G10(1H08), G10(2C04), G10(2G11), G10(3E04), G10(4A02), G10(4C05), G10(4D04), G10(4D10), G10(4E07), G10(4E12), G10(4G06), G10(5A08), 또는 G10(5C08)로 지정된 scFv의 VH 서열 및 VL 서열을 포함한다.
일부 구체예들에서, ABP는 제한적 펩티드 ASSLPTTMNY의 아미노산 위치 4, 6, 및 7중 임의의 하나 또는 그 이상의 위치에 결합한다.
일부 구체예들에서, ABP는 HLA 아형 A*01:01의 아미노산 위치 49-56중 임의의 하나 또는 그 이상의 위치에 결합한다.
일부 구체예들에서, HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 A*02:01이고, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 LLASSILCA를 포함한다.
일부 구체예들에서, HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 A*02:01이고, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 LLASSILCA를 포함한다.
일부 구체예들에서, ABP는 다음으로부터 선택된 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함한다: CARDGYDFWSGYTSDDYW, CASDYGDYR, CARDLMTTVVTPGDYGMDVW, CARQDGGAFAFDIW, CARELGYYYGMDVW, CARALIFGVPLLPYGMDVW, CAKDLATVGEPYYYYGMDVW, 그리고 CARLWFGELHYYYYYGMDVW.
일부 구체예들에서, 상기 ABP는 다음에서 선택된 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다: CHHYGRSHTF, CQQANAFPPTF, CQQYYSIPLTF, CQQSYSTPPTF, CQQSYSFPYTF, CMQALQTPLTF, CQQGNTFPLTF, 그리고 CMQGSHWPPSF.
일부 구체예들에서, 상기 ABP는 G7(2E09), G7(1C06), G7(1G10), G7(1B04), C, G7(1A03), G7(1F08), 또는 G7(3A09)로 지정된 scFv의 CDR-H3 및 CDR-L3을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 ABP는 G7(2E09), G7(1C06), G7(1G10), G7(1B04), G7(2C02), G7(1A03), G7(1F08), 또는 G7(3A09)로 지정된 scFv의 3개 중쇄 CDRs 모두와 3개 경쇄 CDRs 모두를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 ABP는 다음에서 선택된 VH 서열을 포함한다: QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFSNYGISWVRQAPGQGLEWMGIINPGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDGYDFWSGYTSDDYWGQGTLVTVSS, EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVSGISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASDYGDYRGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFSNYYIHWVRQAPGQGLEWMGWLNPNSGNTGYAQRFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDLMTTVVTPGDYGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASMKVSCKASGYTFTTDGISWVRQAPGQGLEWMGRIYPHSGYTEYAKKFKGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARQDGGAFAFDIWGQGTMVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSQYMHWVRQAPGQGLEWMGWISPNNGDTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARELGYYYGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASRYTFTSYDINWVRQAPGQGLEWMGRIIPMLNIANYAPKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARALIFGVPLLPYGMDVWGQGTTVTVSS, EVQLLQSGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSSWMHWVRQAPGKGLEWVSFISTSSGYIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDLATVGEPYYYYGMDVWGQGTTVTVSS, 그리고 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGDTFNTYALSWVRQAPGQGLEWMGWMNPNSGNAGYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLWFGELHYYYYYGMDVWGQGTMVTVSS.
일부 구체예들에서, 상기 ABP는 다음에서 선택된 VL 서열을 포함한다: EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCHHYGRSHTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIRNDLGWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANAFPPTFGQGTKVEIK, DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVFYSSNNKNQLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSIPLTFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDIFKYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPPTFGQGTRLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISTWLAWYQQKPGKAPKLLIYYASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPYTFGQGTKVEIK, DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCSSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPLTFGGGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYSASNLRSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGNTFPLTFGQGTKVEIK, 그리고 DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQGSHWPPSFGQGTRLEIK.
일부 구체예들에서, 상기 ABP는 G7(2E09), G7(1C06), G7(1G10), G7(1B04), G7(2C02), G7(1A03), G7(1F08), 또는 G7(3A09)로 지정된 scFv의 VH 서열 및 VL 서열을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 제한적 펩티드 LLASSILCA의 잔기 1-5중 임의의 하나 또는 그 이상의 잔기를 통하여 HLA-PEPTIDE 표적에 결합한다.
일부 구체예들에서, 상기 항원 결합 단백질은 스캐폴드(scaffold)에 연계되며, 임의선택적으로 이때 이 스캐폴드는 혈청 알부민 또는 Fc를 포함하고, 임의선택적으로 이때 Fc는 인간 Fc로써, IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), IgA (IgA1, IgA2), IgD, IgE, 또는 IgM 아이소타입 Fc이다.
일부 구체예들에서, 상기 항원 결합 단백질은 스캐폴드에 링커를 경유하여 연계되는데, 임의선택적으로 이때 이 링커는 펩티드 링커이며, 임의선택적으로 이때 펩티드 링커는 인간 항체의 힌지 영역이다.
일부 구체예들에서, 상기 항원 결합 단백질은 Fv 단편, Fab 단편, F(ab')2 단편, Fab' 단편, scFv 단편, scFv-Fc 단편, 및/또는 단일-도메인 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 항원 결합 단백질은 scFv 단편을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 항원 결합 단백질은 하나 또는 그 이상의 항체 상보성 결정 영역 (CDRs), 임의선택적으로 6개 항체 CDRs를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 ABP는 항체를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 항체는 단일클론성 항체다.
일부 구체예들에서, 상기 항체는 인간화된, 인간, 또는 키메라 항체다.
일부 구체예들에서, 상기 ABP는 이중특이적이다.
일부 구체예들에서, 상기 항원 결합 단백질은 IgG, IgA, IgD, IgE, 및 IgM에서 선택된 클래스의 중쇄 불변 영역을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 ABP는 인간 IgG 클래스 및 IgG1, IgG4, IgG2, 그리고 IgG3으로부터 선택된 하위클래스의 중쇄 불변 영역을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 ABP는 반감기를 연장시키는 변형을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 ABP는 변형된 Fc를 포함하고, 임의선택적으로 이때 상기 변형된 Fc는 반감기를 연장시키는 하나 또는 그 이상의 돌연변이를 포함하며, 임의선택적으로 이때 상기 반감기를 연장시키는 하나 또는 그 이상의 돌연변이는 YTE이다.
일부 구체예들에서, 상기 항원 결합 단백질은 다음을 포함하는 키메라 항원 수용체 (CAR)의 일부분이다: 상기 항원 결합 단백질을 포함하는 세포외 부분; 그리고 세포내 신호전달 도메인.
일부 구체예들에서, 상기 세포외 부분은 scFv를 포함하고, 상기 세포내 신호전달 도메인은 ITAM를 포함한다.　
일부 구체예들에서, 상기 세포내 신호전달 도메인은 CD3-제타 (CD3) 쇄의 제타 쇄의 신호전달 도메인을 포함한다.　
일부 구체예들에서, ABP는 상기 세포외 도메인과 상기 세포내 신호전달 도메인을 연계하는 막경유 도메인을 포함한다.　
일부 구체예들에서, 상기 막경유 도메인은 CD28의 막경유 부분을 포함한다.　
일부 구체예들에서, ABP는 T 세포 공동자극 분자의 세포내 신호전달 도메인을 포함한다.　
일부 구체예들에서, 상기 T 세포 공동자극 분자는 CD28, 4-1BB, OX-40, ICOS, 또는 이의 임의의 조합이다.　
일부 구체예들에서, 상기 항원 결합 단백질은 HLA 클래스 I 분자와의 접촉 점을 통하여, 그리고 HLA-PEPTIDE 표적의 HLA-제한적 펩티드의 접촉 점을 통하여 HLA-PEPTIDE 표적에 결합한다.
일부 구체예들에서, 상기 접촉 점들은 위치 스캐닝, 수소-중수소 교환, 또는 단백질 결정학을 통하여 결정된다.
일부 구체예들에서, 상기 ABP는 약제로 이용된다.
일부 구체예들에서, 상기 ABP는 암 치료용이며, 임의선택적으로 이때 이 암은 HLA-PEPTIDE 표적을 발현시키거나, 또는 발현시키는 것으로 예측된다.
일부 구체예들에서, 상기 ABP는 암 치료용이며, 이때 이 암은 고형 종양 및 혈액 종양으로부터 선택된다.
본원에서 기술된 단리된 다중특이적 ABP의 보존적으로 변형된 변이체인 ABP를 본원에서 또한 제공한다.
본원에서 기술된 단리된 다중특이적 ABP와 결합을 경쟁하는 항원 결합 단백질 (ABP)이 또한 본원에서 제공된다.
본원에서 기술된 단리된 다중특이적 ABP가 결합된 동일한 HLA-PEPTIDE 에피토프에 결합하는 항원 결합 단백질 (ABP)이 또한 본원에서 제공된다.
본원에서 기술된 단리된 다중특이적 ABP를 포함하는 수용체를 발현시키는 조작된 세포가 또한 본원에서 제공된다.　
일부 구체예들에서, 상기 조작된 세포는 T 세포, 임의선택적으로 세포독성 T 세포 (CTL)이다.　
일부 구체예들에서, 상기 항원 결합 단백질은 이종성 프로모터로부터 발현된다.
본원에서 기술된 단리된 다중특이적 ABP 또는 이의 항원-결합 부분을 인코드하는 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드 세트가 또한 본원에서 제공된다.
본원에서 기술된 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드 세트를 포함하는 벡터 또는 벡터 세트가 또한 본원에서 제공된다.
본원에서 기술된 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드 세트 또는 본원에서 기술된 상기 벡터 또는 벡터 세트를 포함하는 숙주 세포가 또한 본원에서 제공되며, 임의선택적으로 이때 상기 숙주 세포는 CHO 또는 HEK293이며, 또는 임의선택적으로 이때 상기 숙주 세포는 T 세포다.
상기 숙주 세포로 항원 결합 단백질을 발현시키고, 발현된 항원 결합 단백질을 단리하는 것을 포함하는, 항원 결합 단백질을 생산하는 방법이 또한 본원에서 제공된다.
본원에서 기술된 단리된 다중특이적 ABP 및 약제학적으로 수용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 또한 본원에서 제공된다.
해당 대상체에게 본원에서 기술된 단리된 다중특이적 ABP 또는 본원에서 기술된 약제학적으로 조성물의 효과량을 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에서 또한 제공되는데, 임의선택적으로 이때 상기 암은 고형 종양과 혈액 종양에서 선택된다.
일부 구체예들에서, 상기 암은 HLA-PEPTIDE 표적을 발현시키거나, 또는 발현시키는 것으로 예측된다.
본원에서 기술된 단리된 다중특이적 ABP 또는 본원에서 기술된 약제학적으로 조성물 및 사용 지침을 포함하는 키트를 또한 본원에서 제공한다.
본원에서 기술된 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드 세트를 포함하는 바이러스를 또한 본원에서 제공한다.
일부 구체예들에서, 상기 바이러스는 필라멘트성 파아지다.
도면의 몇 가지 관점에 대한 간략한 설명
본 발명의 이들 특징 및 다른 특징, 측면 및 이점은 다음의 설명 및 첨부 도면과 관련하여 더 잘 이해 될 것이며: 여기에서:
도 1은 인간 백혈구 항원 (HLA) 클래스 I 분자의 일반적인 구조를 나타낸다. 사용자 atropos235에 의한 en.wikipedia - 자체 작업, CC BY 2.5, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=1805424
도 2는 HLA-PEPTIDE 표적 "G5"의 표적 및 미니풀(minipool) 음성 대조군 디자인을 보여준다.
도 3은 HLA-PEPTIDE 표적 “G8”및 “G10”의 표적 및 미니풀 음성 대조군 디자인을 보여준다.
도 4A 및 4B는 G5 카운트스크린 “미니풀” 및 G5 표적에 대한 HLA 안정성 결과를 보여준다.
도　5A-5E는 G5 “완벽한” 풀(pool) 카운트스크린 펩티드들에 대한 HLA 안정성 결과를 보여준다.
도 6A 및 6B는 카운트스크린 펩티드와 G8 표적에 대한 HLA 안정성 결과를 보여준다.
도 7A 및 7B는 G10 카운트스크린 “미니풀” 및 G10 표적에 대한 HLA 안정성 결과를 보여준다.
도 8A-8D는 추가적인 G8 및 G10 “완벽한” 풀 카운트스크린 펩티드들에 대한 HLA 안정성 결과를 보여준다.
도 9A-9C는 파아지 상청액 ELISA 결과를 보여주는데, 연속적인 패닝 라운드와 함께 G5-, G8 및 G10 결합 파아지의 점진적인 풍도(rich)를 나타낸다.
도 10은 항체 선별 과정을 설명하는 순서도를 나타내는데, scFv, Fab, 그리고 IgG 포멧에 대한 기준 및 의도된 적용이 포함된다.
도　11A, 11B, 그리고 11C는 생물-층 간섭계 (BLI) 결과를 도시하는데, HLA-PEPTIDE 표적 B*35:01-EVDPIGHVY에 대한 Fab 클론 G5(7A05) (11A), HLA-PEPTIDE 표적 A*02:01-AIFPGAVPAA에 대한 Fab 클론 G8(2C10) 및 G8(1C11) (11B, 좌측은 2C10이며, 우측은 1C11임), 그리고 HLA-PEPTIDE 표적 A*01:01-ASSLPTTMNY에 대한 Fab 클론 G10(1B07) (11C)에 대한 결과다.
도 12는 위치 스캐닝 실험을 위한 일반적인 실험 디자인을 보여준다.
도 13A는 G5 위치 변이체-HLAs에 대한 안정성 결과를 보여준다.
도 13B는 Fab 클론 G5(7A05)의 G5 위치 변이체-HLAs에 대한 결합 친화력을 보여준다.
도 14A는 G8 위치 변이체-HLAs에 대한 안정성 결과를 보여준다.
도 14B는 Fab 클론 G8(2C10)의 G8 위치 변이체-HLAs에 대한 결합 친화력을 보여준다.
도 15A는 G10 위치 변이체-HLAs에 대한 안정성 결과를 보여준다.
도 15B는 Fab 클론 G10(1B07)의 G10 위치 변이체-HLAs에 대한 결합 친화력을 보여준다.
도　16A, 16B, 및 16C는 유동세포분석에 의해 탐지될 때, G5-, G8- 또는 G10-제시 K562 세포들에 대한 항체 결합의 대표적인 예들을 보여준다.
도 17A-17C는 생성된 표적-특이적 항체에 대한 K562 세포 결합의 히스토그램 플롯을 보여준다.
도 18A-18C는 선별된 HLA-PEPTIDE 표적의 표적 유전자들을 발현하는 종양 세포 계통을 이용한 세포 결합 검정의 히스토그램 플롯을 보여준다.
도 19A는 scFv G8(1H08)의 예시적인 히트맵을 보여주는데, 병합된 섭동(perturbation) 뷰를 이용하여 이의 전체에서 HLA-PEPTIDE 표적 G8의 HLA 부분을 가시화하였다. 도 19B는 결정체 구조 PDB5bs0 상에 플롯된 scFv G8(1H08)의 HDX 데이터의 예를 보여준다.
도 20A는 HLA-PEPTIDE 표적 G8(HLA-A*02:01_AIFPGAVPAA)의 테스트된 모든 ABPs에 대한 HLA α1 헬릭스에 걸친 히트 맵을 보여준다. 도 20B는 HLA-PEPTIDE 표적 G8(HLA-A*02:01_AIFPGAVPAA)의 테스트된 모든 ABPs에 대한 HLA α2 헬릭스에 걸친 히트 맵을 보여준다. 도 20C는 테스트된 모든 ABPs에 대하여 제한적 펩티드 AIFPGAVPAA에 걸친 생성된 히트 맵을 보여준다.
도 21A는 scFv G10(2G11)의 예시적인 히트맵을 보여주는데, 병합된 섭동(perturbation) 뷰를 이용하여 이의 전체에서 HLA-PEPTIDE 표적 G10의 HLA 부분을 가시화하였다.
도 21B는 결정체 구조 PDB5bs0 상에 플롯된 scFv G10(2G11)의 HDX 데이터의 예를 보여준다.
도 22A는 HLA-PEPTIDE 표적 G10 (HLA-A*01:01_ASSLPTTMNY)의 테스트된 모든 ABPs에 대한 HLA α1 헬릭스에 걸친 생성된 히트 맵을 보여준다. 도 22B는 HLA-PEPTIDE 표적 G10 (HLA-A*01:01_ASSLPTTMNY)의 테스트된 모든 ABPs에 대한 HLA α2 헬릭스에 걸친 생성된 히트 맵을 보여준다. 도 22C는 테스트된 모든 ABPs에 대하여 제한적 펩티드 ASSLPTTMNY에 걸친 생성된 히트 맵을 보여준다.
도 23은 펩티드 EVDPIGHVY에 대한 예시적인 스펙트럼 데이터를 도시한다. 이 도면에는 펩티드 단편화 정보와 HLA 유형을 포함한 환자 샘플 관련 정보가 포함되어 있다.
도 24는 펩티드 AIFPGAVPAA에 대한 예시적인 스펙트럼 데이터를 도시한다. 이 도면에는 펩티드 단편화 정보와 HLA 유형을 포함한 환자 샘플 관련 정보가 포함되어 있다.
도 25는 펩티드 ASSLPTTMNY에 대한 예시적인 스펙트럼 데이터를 도시한다. 이 도면에는 펩티드 단편화 정보와 HLA 유형을 포함한 환자 샘플 관련 정보가 포함되어 있다.
도 26A 및 26B는 크기 압출 크로마토그래피 분획 (A)과 환원 조건 하에서 크로마토그래피 분획의 SDS-PAGE 분석 (B)을 도시한다.
도 27은 Fab 클론 G8(1C11), HLA-PEPTIDE 표적 A*02:01_AIFPGAVPAA (“G8”)을 포함하는 복합체의 예시적인 결정체의 현미경 사진을 나타낸다.
도 28은 Fab 클론 G8(1C11)이 HLA-PEPTIDE 표적 A*02:01_AIFPGAVPAA (“G8”)에 결합함으로써 형성된 복합체의 전반적인 구조를 도시한다.
도 29는 HLA-PEPTIDE 표적 A*02:01_AIFPGAVPAA (“G8”)와 복합된 Fab 클론 G8(1C11)의 결정체 구조의 세부 전자 밀도 영역을 도시하고, 이 영역은 상기 제한적 펩티드 AIFPGAVPAA에 상응하는 것으로 도시된다.
도 30은 HLA와 제한적 펩티드 간의 상호작용의 LigPlot을 도시한다. 이 결정체 구조는 HLA-PEPTIDE 표적 A*02:01_AIFPGAVPAA (“G8”)와 복합된 Fab 클론 G8(1C11)에 상응한다.
도 31은 Fab VH 쇄와 VL 쇄 그리고 상기 제한적 펩티드 간의 상호작용 잔기를 플롯한 것을 도시한다. 이 결정체 구조는 HLA-PEPTIDE 표적 A*02:01_AIFPGAVPAA (“G8”)와 복합된 Fab 클론 G8(1C11)에 상응한다.
도32는 상기 제한적 펩티드와 Fab 쇄들 간의 상호작용의 LigPlot을 도시한다. 이 결정체 구조는 HLA-PEPTIDE 표적 A*02:01_AIFPGAVPAA (“G8”)와 복합된 Fab 클론 G8(1C11)에 상응한다.
도 33은 Fab VH 쇄와 HLA 간의 상호작용의 LigPlot을 도시한다. 이 결정체 구조는 HLA-PEPTIDE 표적 A*02:01_AIFPGAVPAA (“G8”)와 복합된 Fab 클론 G8(1C11)에 상응한다.
도 34는 Fab VL 쇄와 HLA 간의 상호작용의 LigPlot을 도시한다. 이 결정체 구조는 HLA-PEPTIDE 표적 A*02:01_AIFPGAVPAA (“G8”)와 복합된 Fab 클론 G8(1C11)에 상응한다.
도 35는 HLA와 제한적 펩티드 간의 Pisa 분석의 경계면(interface) 요약을 나타낸다. 이 결정체 구조는 HLA-PEPTIDE 표적 A*02:01_AIFPGAVPAA (“G8”)와 복합된 Fab 클론 G8(1C11)에 상응한다.
도 36은 HLA와 제한된 펩티드 간의 Pisa 분석을 나타낸다. 이 결정체 구조는 HLA-PEPTIDE 표적 A*02:01_AIFPGAVPAA (“G8”)와 복합된 Fab 클론 G8(1C11)에 상응한다.
도 37은 Fab VH 쇄와 상기 제한적 펩티드 간의 상호작용 잔기들의 Pisa 분석을 도시한다. 이 결정체 구조는 HLA-PEPTIDE 표적 A*02:01_AIFPGAVPAA (“G8”)와 복합된 Fab 클론 G8(1C11)에 상응한다.
도 38은 Fab VL쇄와 상기 제한적 펩티드 간의 상호작용 잔기들의 Pisa 분석을 도시한다. 이 결정체 구조는 HLA-PEPTIDE 표적 A*02:01_AIFPGAVPAA (“G8”)와 복합된 Fab 클론 G8(1C11)에 상응한다.
도 39는 Fab VH 쇄와 HLA 간의 상호작용 잔기들의 Pisa 분석의 경계면 요약을 도시한다. 이 결정체 구조는 HLA-PEPTIDE 표적 A*02:01_AIFPGAVPAA (“G8”)와 복합된 Fab 클론 G8(1C11)에 상응한다.
도 40은 Fab VH 쇄와 HLA 간의 상호작용 잔기들의 Pisa 분석의 경계면 요약을 도시한다. 이 결정체 구조는 HLA-PEPTIDE 표적 A*02:01_AIFPGAVPAA (“G8”)와 복합된 Fab 클론 G8(1C11)에 상응한다.
도 41은 Fab VL 쇄와 HLA 간의 상호작용 잔기들의 Pisa 분석의 경계면 요약을 도시한다. 이 결정체 구조는 HLA-PEPTIDE 표적 A*02:01_AIFPGAVPAA (“G8”)와 복합된 Fab 클론 G8(1C11)에 상응한다.
도 42는 Fab VL 쇄와 HLA 간의 상호작용 잔기들의 Pisa 분석을 도시한다. 이 결정체 구조는 HLA-PEPTIDE 표적 A*02:01_AIFPGAVPAA (“G8”)와 복합된 Fab 클론 G8(1C11)에 상응한다.
도 43A는 scFv 클론 G8(1C11)과 항온처리하고, 이것의 전체를 병합된 섭동 뷰를 이용하여 가시화하였을 때, G8 HLA-PEPTIDE 복합체의 HLA 부분의 예시적인 히트맵을 도시한다.
도 43B는 HLA-PEPTIDE 표적 A*02:01_AIFPGAVPAA (“G8”)와 복합된 Fab 클론 G8(1C11)의 결정체 구조 상에 플롯된 scFv G8(1C11)의 HDX 데이터의 예를 도시한다.
도 44는 Fab 클론 G8(1C11)의 G8 위치 변이체-HLAs에 대한 결합 친화력을 도시한다.
도 45는 표적-특이적 항체인 G8(1C11)의 HLA-PEPTIDE 표적 A*02:01_AIFPGAVPAA (“G8”)에 대한 K562 세포 결합의 히스토그램 플롯을 보여준다.
도 46은 펩티드 EVDPIGHLY에 대한 예시적인 스펙트럼 데이터를 도시한다. 이 도면에는 펩티드 단편화 정보와 HLA 유형을 포함한 환자 샘플 관련 정보가 포함되어 있다.
도 47은 펩티드 GVHGGILNK에 대한 예시적인 스펙트럼 데이터를 도시한다. 이 도면에는 펩티드 단편화 정보와 HLA 유형을 포함한 환자 샘플 관련 정보가 포함되어 있다.
도 48은 펩티드 GVYDGEEHSV에 대한 스펙트럼 데이터를 보여준다.
도 49는 펩티드 NTDNNLAVY에 대한 스펙트럼 데이터를 보여준다.
도 50-58은 표 A에 개시된 추가 펩티드에 대한 스펙트럼 데이터를 보여준다.
도 59는 G2 표적 HLA-A*01:01_NTDNNLAVY에 대한 표적 스크린 1의 디자인을 보여준다.
도 60A는 상기 표적 및 G2 표적에 대한 미니풀 음성 대조군 디자인을 보여준다.
도 60B는 G2 카운트스크린 “미니풀” 및 G2 표적에 대한 안정성 ELISA 결과를 보여준다.
도 61은 추가적인 G2 “완벽한 풀" 카운트스크린 펩티드들에 대한 안정성 ELISA 결과를 보여준다.
도 62는 G7 표적 HLA-A*02:01_ LLASSILCA에 대한 표적 스크린 2의 디자인을 보여준다.
도 63은 추가적인 G7 “완벽한” 풀 카운트스크린 펩티드들에 대한 안정성 ELISA 결과를 보여준다.
도 64A는 상기 표적 및 G7 표적에 대한 미니풀 음성 대조군 디자인을 보여준다.
도 64B는 G7 카운트스크린 “미니풀” 및 G7 표적에 대한 안정성 ELISA 결과를 보여준다.
도　65A 및 65B는 각각 G2 및 G7 표적에 대한 파아지 패닝(panning) 결과를 보여준다.
도　66A 및 66B는 차례로 G2 표적 Fab 클론 G2(1H11) 및 G7 표적 G7(2E09)에 대한 생물층 간섭계 (BLI) 결과를 나타낸다.
도 67은 본원에 기재된 위치 스캐닝 실험 아미노산 치환의 지도를 보여준다.
도 68A는 G2 위치 변이체-HLAs에 대한 안정성 히트 맵을 보여준다.
도 68B는 Fab 클론 G2(1H11)에 대한 친화력 히트 맵을 보여준다.
도 69A는 G7 위치 변이체에 대한 안정성 히트 맵을 보여준다.
도 69B는 Fab 클론 G7(2E09)에 대한 친화력 히트 맵을 보여준다.
도 70은 표적 또는 음성 대조군 펩티드로 펄스된 HLA-형질도입된 K562 세포에 대한 Fab 클론 G2(1H11) 및 G7(2E09)에 대한 세포 결합 결과를 보여준다.
도 71은 표적 또는 음성 대조군 펩티드로 펄스된 HLA-형질도입된 K562 세포에 대한 Fab 클론 G2(1H11) 및 G7(2E09)에 대한 세포 결합 결과를 보여준다.
도 72는 결정 구조 PDB 5bs0 상에 플롯된 수소-중수소 교환 (HDX) 데이터의 예를 보여준다.
도 73은 병합된 섭동 뷰를 사용하여 이의 전체에 대해 시각화된 scFv 클론 G2(1G07)에 대한 예시적인 HDX 히트맵을 보여준다.
도 74는 상기 시험된 G2 scFv 및 Fab 클론에 대한 HLA α1 및 α2 헬릭스에 대한 HDX 히트 맵을 보여준다.
도 75는 상기 시험된 G2 scFv 및 Fab 클론에 대한 상기 제한된 펩티드 NTDNNLAVY에 걸친 HDX 히트 맵을 보여준다.
도 76은 제 1 표적과 제 2 표적 (가령, HLA-PEPTIDE 표적 및 CD3)에 특이적으로 결합하는 이중특이적 항체의 아키텍쳐(architecture)를 보여준다.
도　77A, 77B, 그리고 77C는 본원에서 기술된 예시적인 HLA-PEPTIDE/CD3 이중특이적 항체에 관한 아키텍쳐 및 명명을 묘사한다.
도　78A-D는 HLA-PEPTIDE 표적 A*01:01-NTDNNLAVY에 대항한 ScFv 또는 Fab으로써 G2(1H11) 클론과 함께 상이한 이중특이적 포멧에 관한 BLI 결과를 보여준다.
도　79A-D는 scFv 또는 Fab로 G2(1H11)를, 그리고 CD3 항원-결합 도메인으로 OKT3을 이용한 이중특이적 항체에 대한 동적 광산란안정성 결과를 보여준다.
도　80A-C는 scFv 또는 Fab로 G2(1H11)를, 그리고 CD3 항원-결합 도메인으로 OKT3을 이용한 이중특이적 항체에 대한 K562 세포 결합 데이터를 묘사한다.
도　81A-C는 scFv 또는 Fab로 G2(1H11)를, 그리고 CD3 항원-결합 도메인으로 OKT3을 이용한 이중특이적 항체에 대한 Jurkat (CD3+/-) 세포 결합 데이터를 묘사한다.
도　82A 및 82B는 K562 세포 결합 검정 (도 82A) 및 Jurkat 세포 결합 검정 (도 82B)을 위한 포멧 1, 3, 및 4의 비교 결과를 묘사한다.
도 83은 마우스 종양 세포 모델에서 예시적인 HLA-PEPTIDE/CD3 이중특이적 항체의 효과를 평가하기 위한 생체내 실험의 실험적 디자인 및 조건을 묘사한다.
도 84는 마우스 종양 세포 모델에서 예시적인 HLA-PEPTIDE/CD3 이중특이적 항체의 효과를 평가하기 위한 생체내 실험 결과를 묘사한다.
도　85A 및 85B는 단일 도메인 항체를 포함하는 예시적인 이중특이적 분자들을 묘사한다.
도 86A는 시험관내 세포독성 테스트를 위해 이용된 이중특이적 결합 분자를 재지향(redirecting)시키는 01:01_ NTDNNLAVY T 세포의 이중특이적 포멧을 묘사한다.
도 86B는 다양한 이중특이적 포멧에서 A*01:01_ NTDNNLAVY/CD3 이중특이적 분자에 대한 칼세인 AM 세포독성 결과를 보여준다.
도 87A는 시험관내 세포독성 테스트를 위해 이용된 이중특이적 결합 분자를 재지향(redirecting)시키는 B*35:01_ EVDPIGHVY T 세포의 이중특이적 포멧을 묘사한다.
도 87B는 다양한 이중특이적 포멧에서 A*01:01_ B*35:01_ EVDPIGHVY/CD3 이중특이적 분자에 대한 칼세인 AM 세포독성 결과를 보여준다.
도 88A는 제한적 펩티드 NTDNNLAVY를 발현시키도록 조작된 A375 세포에서 루시퍼라제 검정의 결과를 보여준다.
도 88B는 제한적 펩티드 NTDNNLAVY를 발현시키도록 조작된 A375 세포에서 LDH 검정의 결과를 보여준다.
도 89는 결정체 구조 PDB 5bs0 상에 플롯된 scFv G2(2C11)의 HDX 데이터의 예를 보여준다.
도 90은 결정체 구조 PDB 5bs0 상에 플롯된 고-해상도 G2 HDX 데이터를 보여준다.
도 91은 제 2 라운드의 G2 HDX 데이터의 히트 맵을 보여준다.
도 92는 제 2 라운드의 G10 HDX 데이터의 히트 맵을 보여준다.
도 93은 항-CD3 아암을 갖는 클론 G2(1H11)의 이중특이적 포멧의 K562 결합 결과를 보여준다.
도 94는 항-CD3 아암을 갖는 클론 G2(1H11)의 이중특이적 포멧의 375 결합 결과를 보여준다.
도 95는 항-CD3 아암을 갖는 클론 G2(1H11)의 이중특이적 포멧의 Jurkat 결합 결과를 보여준다.
도 96은 hOKT3 아암을 갖는 클론 G2(1H11)의 이중특이적 포멧의 K562 결합 결과를 보여준다.
도 97은 hOKT3 아암을 갖는 클론 G2(1H11)의 이중특이적 포멧의 A375 결합 결과를 보여준다.
도 98A는 A*01:01_ NTDNNLAVY 및 CD3에 결합하는 이중특이적 분자를 테스트하는, A375 세포에서 제 2 라운드의 루시퍼라제 세포독성 검정의 추가적인 결과를 보여준다.
도 98B는 A*01:01_ NTDNNLAVY 및 CD3에 결합하는 이중특이적 분자를 테스트하는, A375 세포에서 제 2 라운드의 루시퍼라제 세포독성 검정의 추가적인 결과를 보여준다.
도 99A는 A*01:01_ NTDNNLAVY 및 CD3에 결합하는 이중특이적 분자를 테스트하는, G2 제한적 펩티드 NTDNNLAVY를 발현시키도록 조작된 A375 세포에서 회전타원체(spheorid) 세포독성 검정 결과를 보여준다. 도 99A는 낮은 수준 또는 높은 수준의 G2 제한적 펩티드를 발현시키도록 조작된 A375 세포에서 회전타원체(spheorid) 세포독성 검정 결과를 또한 보여준다.
도 99B는 A*02:01_ AIFPGAVPAA에 결합하는 이중특이적 분자를 테스트하는, G8 제한적 펩티드 AIFPGAVPAA를 발현시키도록 조작된 A375 세포에서 회전타원체 세포독성 검정 결과를 보여준다.
도 99C는 B*35:01_ EVDPIGHVY에 결합하는 이중특이적 분자를 테스트하는, G5 제한적 펩티드 EVDPIGHVY를 발현시키도록 조작된 LN229 세포에서 회전타원체 세포독성 검정 결과를 보여준다.
도 100은 IgG 포멧에서 αCD3 (항-CD3로도 지칭됨) 항체 및 hOKT3 IgG에 대한 결합 친화력 결과를 보여준다.
도 101은 3-G2(1H11)-hOKT3으로 지정된 이중특이적 항체에 대한 결합 친화력 결과를 보여준다.
도 102는 4-G2(1H11)-hOKT3으로 지정된 이중특이적 항체에 대한 결합 친화력 결과를 보여준다.
도 103은 2-G2(1H11)-αCD3으로 지정된 이중특이적 항체에 대한 결합 친화력 결과를 보여준다.
도 104는 4-G2(1H11)-αCD3으로 지정된 이중특이적 항체에 대한 결합 친화력 결과를 보여준다.
도 105는 5-G2(1H11)-αCD3으로 지정된 이중특이적 항체에 대한 결합 친화력 결과를 보여준다.
도 106은 6-G2(1H11)-αCD3으로 지정된 이중특이적 항체에 대한 결합 친화력 결과를 보여준다.
도 107은 결정체 구조 5bs0.pd에 플롯된, scFv-G10-P5A08의 제 2 라운드의 HDX 연구의 데이터 예를 보여준다.
도 108은 HLA-B*35:01의 결정 구조 상에 플롯된 scFv 클론 G5-P1C12의 고-해상도 데이터 예를 보여준다 (5xos.pdb; https://www.rcsb.org/structure/5XOS).
도 109는 HLA-PEPTIDE 표적 G5 (HLA-B*35:01_EVDPIGHVY)에 대해 시험된 모든 ABPs에 대한 HLA α1 헬릭스, HLA α2 헬릭스, 및 제한된 펩티드 EVDPIGHVY에 걸친 고-해상도 HDX 실험의 생성된 컬러 히트 맵을 보여준다.
도 110은 도 109의 컬러 히트 맵의 수치 표현을 도시한다.
도 111은 HLA-PEPTIDE 표적 A*02:01_AIFPGAVPAA (“G8”)와 복합된 Fab 클론 G8-P1C11의 결정 구조 상에 플롯된 scFv G8-P1H08의 고해상도 HDX 데이터의 예를 보여준다.
도 112는 HLA-PEPTIDE 표적 G8 (HLA-A*02:01_AIFPGAVPAA)에 대해 시험된 모든 ABPs에 대한 HLA α1 헬릭스, HLA α2 헬릭스, 및 제한된 펩티드 AIFPGAVPAA에 걸친 고-해상도 HDX 실험의 생성된 컬러 히트 맵을 보여준다.
도 113은 도 112의 컬러 히트 맵의 수치 표현을 도시한다.
도 114는 TSKgel SuperSW mAb HTP 컬럼을 이용하여 항체의 산물 품질 스크리닝에서 SEC-HPLC 결과(상부 패널)를 보여주며, 여기에서 4.5-5.5 분 사이에 피크 테일링(tailing)은 SEC 컬럼과 더 상호작용하거나, 또는 더 컴팩트하고 따라서 주요 항체 형태구조보다 더 느린 이동을 하는 추가적인 항체 모이어티가 존재함을 암시한다. 도 114는 상기 테일링을 “분할 피크(spilt peak)”로 해리시키는 TSKgel G3000SWxl 컬럼(하부 패널)의 SEC-HPLC 결과를 또한 보여준다.
도 115A는 “표준” 포멧 4 항체 및 포멧 4의 “디아바디” 이성체의 예상된 단백질 절단(digestion) 단편을 보여준다.
도 115B는 Fabalactica 절단 실험의 SEC-HPLC 결과를 보여주는데, 여기에서 포멧 4 항체는 힌지 (KSCDKT/HTCPPC) 상의 하나의 특이적 부위에서 인간 IgG1을 절단하는 시스테인 프로테아제로 처리되었다.
도 116은 절단안된 포멧 4 “별개의 scFv”형태구조 (좌측), 절단없는 대체(alternate) 디아바디 형태구조 (중간), 그리고 절단된 대체 디아바디 형태구조 (우측)를 나타내는 도표를 보여준다.
도 117은 대표 포멧 4 항체, 포멧 4-hOKT3-G5(1C12)의 전자 현미경 연구 결과를 보여준다.
도 118은 조작된 VH44/VL100 이황화물 결합을 갖는 (상부 패널), 그리고 조작된 이황화물 결합이 없는 (하부 패널) 포멧 4 G2(1H11) 이중특이적 항체의 SEC-HPLC 결과를 보여준다.
도 119는 조작된 VH44/VL100 이황화물 결합을 갖는 (상부 패널), 그리고 조작된 이황화물 결합이 없는 (하부 패널) 포멧 4 G5(1C12) 이중특이적 항체의 SEC-HPLC 결과를 보여준다.
도 120은 조작된 VH44/VL100 이황화물 결합을 갖는, 그리고 없는 대표 이중특이적 포멧 4 항체의 BLI 결과를 보여준다.
도 121은 조작된 VH44/VL100 이황화물 결합을 갖는, 그리고 없는 대표 이중특이적 포멧 4 항체의 MSD 결과를 보여준다.
도 122는 조작된 VH44/VL100 이황화물 결합을 갖는, 그리고 없는 대표 이중특이적 포멧 4 항체의 세포 결과를 보여준다.
도 123은 상기 조작된 VH44/VL100 이황화물 결합을 갖는, 그리고 없는 대표 G5 포멧 4 항체의 2D 세포독성 및 회전타원체 독성 결과를 보여준다.
도 124는 상기 조작된 VH44/VL100 이황화물 결합을 갖는, 그리고 없는 대표 G2 포멧 4 항체의 2D 세포독성 및 회전타원체 독성 결과를 보여준다.
상세한 설명
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어, 표기법 및 다른 과학 용어들은 당업자에게 일반적으로 이해되는 의미를 갖도록 의도된다. 일부 경우에, 일반적으로 이해되는 의미를 갖는 용어는 명확성을 위해 및/또는 준비된 참조를 위해 본원에서 정의되며, 그리고 본 명세서에 이러한 정의가 해당 기술 분야에서 일반적으로 이해되는 것과는 상이한 것으로 반드시 간주되어서는 안된다. 본원에 기술되거나 참조된 기술 및 절차는 일반적으로 잘 이해되고 당업자에 의해 통상적인 방법론, 이를 테면, Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual 4th ed. (2012) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY에 기술된 방법론을 사용하여 일반적으로 사용된다. 적절한 경우, 시판되는 키트 및 시약의 사용과 관련된 절차는 달리 명시되지 않는 한, 일반적으로 제조업체가 정의한 프로토콜 및 조건에 따라 수행된다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, 단수(“a", “an" 및 “the”)는 다른 명시적인 언급이 없는 한, 복수 개념을 포함한다. "내포하는(include)", "이를 테면(such as)" 등의 용어는 달리 구체적으로 지시되지 않는 한, 제한없이 봉입물을 수반하는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "포함하는(comprising)"이란 구체적으로 다르게 지시되지 않는 한, 인용된 요소들로 "구성되는(consisting of)" 및 "본질적으로 구성되는(consisting essentially of)" 구체예들을 포함한다. 예를 들면, “디아바디(diabody)”를 포함하는" 다중특이적 ABP는 “디아바디로 구성된” 다중특이적 ABP와 “본질적으로 디아바디로 구성되는” 다중특이적 ABP를 내포한다.
"약(about)"이라는 용어는 지정 값 및 그 값의 위와 아래 범위를 포괄하는 것을 나타낸다. 특정 구체예들에서, 용어 “약(about)”은 지정 값　±　10%, ±　5%, 또는 ± 1%을 나타낸다. 특정 구체예들에서, 적용가능할 경우, 용어 “약”이란 지정 값(들)　± 이 값(들)의 하나의 표준 편차를 나타낸다.
용어 “면역글로블린”이란 일반적으로 두 쌍의 폴리펩티드: 즉, 경쇄 (L) 한 쌍과 중쇄 (H) 한 쌍을 포함하는 구조적으로 관련된 단백질 클래스를 지칭한다. “무손상(intact) 면역글로블린”에서, 이들 4개의 모든 쇄는 이황화결합에 의해 서로 연결된다. 면역글로블린의 구조는 잘 특징화되어 있다. 가령, Paul, Fundamental Immunology 7th ed., Ch. 5 (2013) Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA 참고. 간략하게 설명하자면, 각 중쇄는 전형적으로 중쇄 가변 영역 (VH)과 중쇄 불변 영역 (CH)을 포함한다. 이 중쇄 불변 영역은 전형적으로 3개의 도메인, 축약하여 CH1, CH2, 그리고 CH3을 포함한다. 각 경쇄는 전형적으로 경쇄 가변 영역 (VL)과 경쇄 불변 영역을 포함한다. 상기 경쇄 불변 영역은 전형적으로 한 개 도메인, 축약하여 CL을 포함한다.
용어 “항원 결합 단백질” 또는 “ABP”는 본원에서 광의의 의미로 사용되며, 항원 또는 에피토프에 특이적으로 결합하는 하나 또는 그 이상의 항원-결합 도메인을 포함하는 특정 유형의 분자들이 내포된다.
일부 구체예들에서, 상기 ABP는 항체를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 ABP는 항체로 구성된다. 일부 구체예들에서, 상기 ABP는 본질적으로 항체로 구성된다. ABP는 무손상 항체 (가령, 무손상 면역글로블린), 항체 단편들, ABP 단편들, 그리고 다중-특이적 항체를 특이적으로 내포한다. 일부 구체예들에서, 상기 ABP는 대체(alternative) 스캐폴드를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 ABP는 대체 스캐폴드로 구성된다. 일부 구체예들에서, 상기 ABP는 본질적으로 대체 스캐폴드로 구성된다. 일부 구체예들에서, 상기 ABP는 항체 단편을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 ABP는 항체 단편으로 구성된다. 일부 구체예들에서, 상기 ABP는 본질적으로 항체 단편으로 구성된다. 일부 구체예들에서, CAR은 본원에서 제공된 ABP를 포함한다. “HLA-PEPTIDE ABP", “항-HLA-PEPTIDE ABP", 또는 “HLA-PEPTIDE-특이적 ABP”는 본원에서 제공된 바와 같이, 항원 HLA-PEPTIDE에 특이적으로 결합하는 ABP이다. ABP는 가변 영역, 이를 테면, B 세포 (가령, 항체) 또는 T 세포 (가령, TCR)로부터 유래된 가변 영역을 경유하여 항원 또는 에피토프에 특이적으로 결합하는 하나 또는 그 이상의 항원-결합 도메인들을 포함하는 단백질들을 내포한다.
본원에서 용어 “항체”는 광의의 의미로 이용되며, 다중클론 항체 및 단일클론 항체를 내포하는데, 무손상 항체와 기능적 (항원-결합) 항체 단편들, 가령, 단편 항원 결합 (Fab) 단편들, F(ab')2 단편들, Fab' 단편들, Fv 단편들, 재조합 IgG (rIgG) 단편들, 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 가변 중쇄(VH) 영역, 단일 쇄 가변 단편들 (scFv), 그리고 단일 도메인 항체 (가령, sdAb, sdFv, 나노바디, 카멜리드 VHH, 용해성 또는 활성을 위해 VL에 페어링을 요구하지 않는 조작된 또는 진화된 인간 VH) 단편들을 비롯한 단일 쇄 항체 단편들이 내포된다. 이 용어는 유전공학적으로 조작된 및/또는 그렇지 않으면 변형된 형태의 면역글로블린, 이를 테면, 인트라바디(intrabodies), 펩티바디(peptibodies), 키메라 항체, 온전한(fully) 인간 항체, 인간화된 항체, 그리고 헤테로콘쥬케이트(heteroconjugate) 항체, 다중특이적, 가령, 이중특이적, 항체, 디아바디(diabodies), 트리아바디(triabodies), 그리고 테트라바디(tetrabodies), 텐덤(tandem) 디-scFv, 텐덤 트리(tri)-scFv를 포괄한다. 다른 언급이 없는 한, 용어 "항체"는 이의 기능적 항체 단편들을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 이 용어는 IgG 및 이의 하위-클래스, IgM, IgE, IgA, 그리고 IgD를 비롯한 임의의 클래스 또는 하위-클래스의 항체를 내포하는, 또한 무손상 또는 전장의 항체를 포괄한다.
본원에서 이용된 바와 같이, “가변 영역”이란 재조합 사건으로부터 발생되는 가변 뉴클레오티드 서열을 지칭하는데, 예를 들면, B 세포 또는 T 세포, 이를 테면, 활성화된 T 세포 또는 활성화된 B 세포로부터 면역글로블린 또는 T 세포 수용체 (TCR) 서열의 V, J, 및/또는 D 영역을 내포할 수 있다.
용어 “항원-결합 도메인”이란 항원 또는 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있는 ABP 부분을 의미한다. 항원-결합 도메인의 한 가지 예로는 ABP의 항체 VH -VL 이량체에 의해 형성된 항원-결합 도메인이다. 항원-결합 도메인의 또다른 예로는 Adnectin의 10번째 피브로넥틴 유형 III 도메인으로부터 특정 루프들의 다변화에 의해 형성된 항원-결합 도메인이다. 항원-결합 도메인은 중쇄에서 순서대로 항체 CDRs 1, 2와 3; 그리고 경쇄에서 순서대로 항체 CDRs 1, 2와 3을 내포할 수 있다. 항원-결합 도메인은 TCR CDRs, 가령, αCDR1, αCDR2, αCDR3, βCDR1, βCDR2 및 βCDR3을 내포할 수 있다. TCR CDRs은 본원에서 기술된다.
항체 VH 및 VL 영역은 초가변성 영역으로 더 세분화될 수 있는데 (“초가변 영역 (HVRs)”일명 “상보성 결정 영역” (CDRs)이라고도 함), 이들 사이에 좀더 보존적인 영역이 끼어있다. 상기 좀더 보존적 영역이란 소위 틀구조(framework) 영역 (FRs)이라고 한다. 각 VH 및 VL은 일반적으로 다음의 순서 (N-말단에서 C-말단 방향으로)로 정렬된 3개의 항체 CDRs과 4개의 FRs를 포함한다: FR1 - CDR1 - FR2 - CDR2 - FR3 - CDR3 - FR4. 상기 항체 CDRs은 항원 결합에 관여하고, ABP의 항원 특이성 및 결합 친화력에 영향을 미친다. Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest 5th ed. (1991) Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨) 참고.
임의의 척추 동물 종으로부터의 경쇄는 그의 불변 도메인의 서열에 기초하여 카파 (κ) 및 람다 (λ)로 불리는 2 가지 유형 중 하나에 할당될 수 있다.
임의의 척추동물 종의 중쇄는 상이한 5가지 클래스 (또는 아이소타입)중 하나로 할당될 수 있다: IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM. 이들 클래스는 또한 차례로 α, δ, ε, γ그리고 μ로 지정된다. IgG와 IgA 클래스는 서열 및 기능에서의 차이에 근거하여 하위클래스로 세분된다. 인간은 다음의 하위클래스를 발현시킨다: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, 및 IgA2.
항체 CDR의 아미노산 경계는 Kabat et al., supra (“Kabat”번호매김 체계); Al-Lazikani et al., 1997, J. Mol. Biol., 273:927-948 (“Chothia”번호매김 체계); MacCallum et al., 1996, J. Mol. Biol. 262:732-745 (“Contact”번호매김 체계); Lefranc et al., Dev. Comp. Immunol., 2003, 27:55-77 (“IMGT”번호매김 체계); 그리고 Honegge and
Figure pct00001
, J. Mol. Biol., 2001, 309:657-70 (“AHo”번호매김 체계)에서 기술된 것들을 비록한 다수의 공지된 번호매김 체계중 임의의 하나를 이용하여 당업자가 결정할 수 있다; 이들 각 문헌은 이의 전문이 본원 참고자료에 편입된다.
표 14는 Kabat 체계 및 Chothia 체계에 의해 확인된 항체 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2, 그리고 CDR-H3의 위치를 제시한다. CDR-H1의 경우, 잔기 번호매김은 Kabat 번호매김 체계 및 Chothia 번호매김 체계 모두를 이용하여 제시된다.
항체 CDRs은 이를 테면, Abnum, www.bioinf.org.uk/abs/abnum/에서 이용가능하고, Abhinandan and Martin, Immunology, 2008, 45:3832-3839(이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에서 기술된 예를 들면, ABP 번호매김 소프트웨어를 이용하여 할당될 수 있다.
Figure pct00002
“EU 번호매김 체계”는 일반적으로 ABP 중쇄 불변 영역에 잔기를 지칭할 때 사용된다(가령, Kabat et al., supra에서 보고된 바와 같이) 다른 언급이 없는 한, EU 번호매김 체계는 본원에서 기술된 ABP 중쇄 불변 영역에 있는 잔기를 지칭할 때 이용된다.
용어 “전장(full length) 항체", “무손상 항체", 그리고 “온전체(whole) 항체”는 본원에서 호환이용되며, 자연 발생적 항체 구조와 실질적으로 유사한 구조를 갖고, Fc 영역을 포함하는 중쇄를 갖는 항체를 지칭한다. 예를 들면, IgG 분자를 지칭하기 위하여 사용될 때, “전장 항체”란 2개의 중쇄와 2개의 경쇄를 포함하는 항체다.
TCR CDR의 아미노산 경계는 LeFranc, M.-P, Immunol Today. 1997 Nov;18(11):509; Lefranc, M.-P., "IMGT Locus on Focus: A new section of Experimental and Clinical Immunogenetics", Exp. Clin. Immunogenet., 15, 1-7 (1998); Lefranc and Lefranc, The T Cell Receptor FactsBook; 그리고 M.-P. Lefranc/Developmental and Comparative Immunology 27 (2003) 55-77(이들은 모두 본원의 참고자료에 이의 전문이 편입됨)에서 기술된 바와 같이, IMGT 특유의 번호매김을 포함하나, 이에 국한되지 않은 다수의 공지된 번호매김 체계중 임의의 것을 이용하여 당업자가 결정할 수 있다.
“ABP 단편”은 무손상 ABP의 부분, 이를 테면, 무손상 ABP의 항원-결합 또는 가변 영역을 포함한다. ABP 단편들에는 예를 들면, Fv 단편들, Fab 단편들, F(ab')2 단편들, Fab' 단편들, scFv (sFv) 단편들, 그리고 scFv-Fc 단편들이 내포된다. ABP 단편들에는 항체 단편들이 내포된다. 항체 단편들에는 Fv 단편들, Fab 단편들, F(ab')2 단편들, Fab' 단편들, scFv (sFv) 단편들, scFv-Fc 단편들, 그리고 TCR 단편들이 내포된다.
“Fv”단편들은 하나의 중쇄 가변 도메인과 하나의 경쇄 가변 도메인의 비-공유적으로 연계된 이량체를 포함한다.
“Fab”단편들은 중쇄 및 경쇄 가변 도메인에 추가하여, 경쇄의 불변 도메인과 중쇄의 제 1 불변 도메인 (CH1)을 포함한다. Fab 단편들은 예를 들면, 재조합 방법들 또는 전장의 ABP의 파파인 절단에 의해 만들어질 수 있다.
“F(ab')2” 단편들은 힌지 영역 부근에서 이황화 결합에 의해 연결된 2개의 Fab' 단편을 함유한다. F(ab')2 단편들은 예를 들면, 재조합 방법들 또는 무손상 ABP의 파파인 절단에 의해 만들어질 수 있다. F(ab') 단편들은 예를 들면, ß멀캅토에탄올로 처리하면 해리될 수 있다.
“단일-쇄 Fv”또는 “sFv”또는 “scFv”단편들은 단일 폴리펩티드 쇄에서 VH 도메인과 VL 도메인을 포함한다. VH 및 VL은 일반적으로 펩티드 링커에 의해 연계된다.
Figure pct00003
A. (1994) 참고. 임의의 적합한 링커가 이용될 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 링커는 (GGGGS)n이다. 일부 구체예들에서, n = 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 대장균(Escherichia coli)의 ABPs 참고. Rosenberg M. & Moore G.P. (Eds.), The Pharmacology of Monoclonal ABPs vol. 113 (pp. 269-315). Springer-Verlag, New York, 이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨.
“scFv-Fc”단편들은 Fc 도메인에 부착된 scFv를 포함한다. 예를 들면, Fc 도메인은 scFv의 C-말단에 부착될 수 있다. 상기 Fc 도메인은 scFv의 가변 도메인들의 방향에 따라 VH 또는 VL에 이어진다(즉, VH -VL 또는 VL -VH). 당분야에 공지된 또는 본원에서 기술된 적합한 Fc 도메인이 이용될 수 있다. 일부 경우들에서, 상기 Fc 도메인은 IgG4 Fc 도메인을 포함한다.
용어 “단일 도메인 항체”는 다른 가변 도메인이 존재하지 않고, 항원에 특이적으로 결합하는 ABP의 하나의 가변 도메인을 갖는 분자를 지칭한다. 단일 도메인 ABPs, 그리고 이의 단편들은 Arabi Ghahroudi et al., FEBS Letters, 1998, 414:521-526 그리고 Muyldermans et al., Trends in Biochem. Sci., 2001, 26:230-245에 기술되며, 이들 각각은 이의 전문이 본원 참고자료에 편입된다. 단일 도메인 ABPs은 또한 sdAbs 또는 나노바디로 알려져 있다.
용어 “Fc 영역” 또는 “Fc”란 자연 발생적 항체에서 Fc 수용체들 그리고 보체계의 특정 단백질들과 상호작용하는 면역글로블린 중쇄의 C-말단 영역을 의미한다. 다양한 면역글로블린의 Fc 영역, 그리고 여기에 함유된 글리코실화 부위의 구조는 당분야에 공지되어 있다. Schroeder and Cavacini, J. Allergy Clin. Immunol., 2010, 125:S41-52(이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨) 참고. 상기 Fc 영역은 자연 발생적 Fc 영역, 또는 당분야에 기술된 또는 본 명세서 도처에 기술된 변형된 Fc 영역일 수 있다.
용어 “대체 스캐폴드(alternative scaffold)”란 분자의 하나 또는 그 이상의 영역이 항원 또는 에피토프에 특이적으로 결합하는 하나 또는 그 이상의 항원-결합 도메인들을 만들기 위하여 다변화될 수 있는 분자를 지칭한다. 일부 구체예들에서, 상기 항원-결합 도메인은 ABP의 특이성 및 친화력과 유사한 특이성 및 친화력으로 항원 또는 에피토프에 결합한다. 예시적인 대체 스캐폴드에는 피브로넥틴 (가령, AdnectinsTM), β-샌드위치(가령, iMab), 리포칼린 (가령, Anticalins®), EETI-II/AGRP, BPTI/LACI-D1/ITI-D2 (가령, Kunitz 도메인), 티오레독신 펩티드 압타머, 단백질 A (가령, Affibody®), 안키린 반복부 (가령, DARPins), 감마-B-크리스탈린/유비퀴틴 (가령, Affilins), CTLD3 (가령, Tetranectins), Fynomers, 그리고 (LDLR-A 모듈) (가령, Avimers)로부터 유래된 것들이 내포된다. 대체 스캐폴드에 대한 추가 정보는 Binz et al., Nat. Biotechnol., 2005 23:1257-1268; Skerra, Current Opin. in Biotech., 2007 18:295-304; 그리고 Silacci et al., J. Biol. Chem., 2014, 289:14392-14398에서 제공되며; 이들 각각은 이의 전문이 본원 참고자료에 편입된다. 대체 스캐폴드는 ABP의 한 가지 유형이다.
“다중특이적 ABP”는 2개 또는 그 이상의 상이한 에피토프에 집합적으로 특이적으로 결합하는 2개 또는 그 이상의 상이한 항원-결합 도메인을 포함하는 ABP이다. 2개 또는 그 이상의 상이한 에피토프는 동일한 항원 (가령, 세포에 의해 발현되는 단일 HLA-PEPTIDE 분자) 또는 상이한 항원들 (가령, 동일한 세포에 의해 발현되는 상이한 HLA-PEPTIDE 분자, 또는 HLA-PEPTIDE 분자와 비-HLA-PEPTIDE 분자) 상에 있는 에피토프일 수 있다. 일부 측면들에서, 다중-특이적 ABP는 상이한 두 개 에피토프 (즉, “이중특이적 ABP”)에 결합한다. 일부 측면들에서, 다중-특이적 ABP는 상이한 세 개 에피토프 (즉, “삼중특이적 ABP”)에 결합한다.
용어 “단일클론 항체”란 실질적으로 상동성 항체 집단의 항체를 지칭한다. 실질적으로 상동성 항체 집단은 단일클론 항체를 만드는 동안 정상적으로 발생되는 변이체를 제외하고, 동일한 에피토프(들)에 결합하는, 실질적으로 유사한 항체를 포함한다. 이러한 변이체들은 일반적으로 오직 소량으로 존재한다. 단일클론 항체는 많은 항체에서 단일 항체 선별이 내포된 공정에 의해 전형적으로 얻어진다. 예를 들면, 상기 선별 공정은 많은 클론, 이를 테면, 하이브리도마 클론, 파아지 클론, 이스트 클론, 박테리아 클론, 또는 기타 재조합 DNA 클론의 풀(pool)로부터 특유의 클론을 선별하는 것일 수 있다. 이러한 선별된 항체는 예를 들면, 표적에 대한 친화력을 개선시키기 위하여 (“친화력 성숙(maturation)”)항체를 인간화시키기 위하여, 세포 배양에서 이의 생산을 개선시키고, 및/또는 대상체에서 이의 면역원성을 감소시키기 위하여 추가 변형될 수 있다.
용어 “키메라(chimeric) 항체"는 중쇄 및/또는 경쇄의 부분이 특정 원천 또는 종들로부터 유도되지만, 한편 이 중쇄 및/또는 경쇄의 나머지 부분은 상이한 원천 또는 종들로부터 유도된 항체를 지칭한다.
비-인간 항체의 "인간화된" 형태는 비-인간 항체로부터 유래된 최소 서열을 함유하는 키메라 항체다. 인간화된 항체는 일반적으로 하나 또는 그 이상의 CDRs의 잔기가 비-인간 항체 (공여 항체)의 하나 또는 그 이상의 CDRs의 잔기로 대체되는 인간 항체(수령 항체)다. 이러한 공여자 항체는 임의의 적합한 비-인간 항체, 이를 테면, 원하는 특이성, 친화력, 또는 생물학적 효과를 갖는 마우스, 렛(rat), 토끼, 닭, 또는 비-인간 영장류 항체다. 일부 경우들에서, 수령 항체의 선별된 틀구조 영역 잔기는 공여 항체의 대응하는 틀구조 영역 잔기로 대체된다. 인간화된 항체는 수령 항체 또는 공여 항체에서 볼 수 없는 잔기를 또한 포함한다. 항체 기능을 더 세분하기 위하여 이러한 변형이 만들어질 수 있다. 더 상세한 것은 Jones et al., Nature, 1986, 321:522-525; Riechmann et al., Nature, 1988, 332:323-329; 그리고 Presta, Curr. Op. Struct. Biol., 1992, 2:593-596을 참고하고, 이들 각각은 이의 전문이 본원 참고자료에 편입된다.
“인간 항체”는 인간 또는 인간 세포에서 만들어진 항체에 대응하거나, 또는 인간 항체 레퍼토리 또는 인간 항체-인코딩 서열 (가령, 인간에서 얻거나 또는 새로 기획된)을 이용하는 비-인간 출처로부터 유래된 아미노산 서열을 보유하는 항체다. 인간 항체는 특이적으로 인간화된 항체를 배제한다.
“친화력”이란 분자 (가령, ABP)와 이의 결합 짝 (가령, 항원 또는 에피토프)의 단일 결합 부위 간의 비-공유적 상호작용을 종합한 강도를 지칭한다. 다른 언급이 없는 한, 본원에서 이용된 바와 같이, “친화력”이란 결합 쌍의 구성요소 (가령, ABP와 항원 또는 에피토프)간의 1:1 상호작용을 반영하는, 본질적(intrinsic) 결합 친화력을 지칭한다. 분자 X가 이의 짝 Y에 대한 친화력은 해리 평형 상수 (KD)로 나타낼 수 있다. 해리 평형 상수에 기여하는 역학 성분들은 아래에 더 자세히 설명되어 있다. 친화력은 당분야에 공지된 공통적인 방법들, 이를 테면, 본원에서 기술된 표면 플라스몬 공명 (SPR) 기술 (가령, BIACORE®) 또는 생물층 간섭계 (가령, FORTEBIO®)에 의해 측정될 수 있다.
ABP의 표적 분자에 대한 결합에 있어서, 특정 항원 (가령, 폴리펩티드 표적) 또는 특정 항원에 있는 에피토프에 “결합하다", “특이적 결합", “~에 특이적으로 결합하다", “~에 특이적", “선택적으로 결합하다", 그리고 “~에 선택적”이란 용어는 비-특이적 또는 비-선택적 상호작용 (가령, 비-표적 분자로)으로부터 상이하게 측정되는 결합을 의미한다. 특이적 결합은 예를 들면, 표적 분자에 대한 결합을 측정하고, 이것을 비-표적 분자에 대한 결합과 비교함으로써, 측정될 수 있다. 특이적 결합은 또한 당해 표적 분자 상에서 인지되는 에피토프를 모방하는 대조군 분자와 경쟁에 의해 결정될 수도 있다. 이 경우, ABP의 표적 분자로의 결합은 대조군 분자에 의해 경쟁적으로 저해될 경우, 특이적 결합이라고 한다. 일부 측면들에서, 비-표적 분자에 대한 HLA-PEPTIDE ABP의 친화력은 HLA-PEPTIDE에 대한 친화력의 약 50% 미만이다. 일부 측면들에서, 비-표적 분자에 대한 HLA-PEPTIDE ABP의 친화력은 HLA-PEPTIDE에 대한 친화력의 약 40% 미만이다. 일부 측면들에서, 비-표적 분자에 대한 HLA-PEPTIDE ABP의 친화력은 HLA-PEPTIDE에 대한 친화력의 약 30% 미만이다. 일부 측면들에서, 비-표적 분자에 대한 HLA-PEPTIDE ABP의 친화력은 HLA-PEPTIDE에 대한 친화력의 약 20% 미만이다. 일부 측면들에서, 비-표적 분자에 대한 HLA-PEPTIDE ABP의 친화력은 HLA-PEPTIDE에 대한 친화력의 약 10% 미만이다. 일부 측면들에서, 비-표적 분자에 대한 HLA-PEPTIDE ABP의 친화력은 HLA-PEPTIDE에 대한 친화력의 약 1% 미만이다. 일부 측면들에서, 비-표적 분자에 대한 HLA-PEPTIDE ABP의 친화력은 HLA-PEPTIDE에 대한 친화력의 약 0.1% 미만이다.
용어 “Kd” (sec-1)란 본원에서 이용된 바와 같이, 특정 ABP-항원 상호작용의 해리 속도 상수를 지칭한다. 이 값은 koff 값으로 지칭되기도 한다.
용어 “Ka” (M-1×sec-1)란 본원에서 이용된 바와 같이, 특정 ABP-항원 상호작용의 연합 속도 상수로 지칭된다. 이 값은 kon 값으로 지칭되기도 한다.
용어 “KD” (M)란 본원에서 이용된 바와 같이, 특정 ABP-항원 상호작용의 해리 평형 상수를 지칭한다. KD = kd/ka. 일부 구체예들에서, 상기 ABP의 친화력은 이러한 ABP와 이의 항원 간의 상호작용에 대한 KD로 기술된다. 명확하게 하기 위하여, 당분야에 공지된 바와 같이, KD 값이 작을 수록 친화력 상호작용은 더 크고, KD 값이 클 수록 친화력 상호작용은 더 낮다.
용어 “KA” (M-1)란 본원에서 이용된 바와 같이, 특정 ABP-항원 상호작용의 연합 평형 상수를 지칭한다. KA = ka/kd.
“면역콘쥬게이트”란 하나 또는 그 이상의 이종성 분자(들), 이를 테면, 치료제(예를 들면, 사이토킨) 또는 진단제에 콘쥬게이트된 ABP이다.
“Fc 작동체 기능”이란 Fc 영역을 갖는 ABP의 Fc 영역에 의해 매개되는 생물학적 활성을 지칭하는데, 이러한 활성은 아이소타입에 따라 가변적이다. ABP 작동체 기능의 예로는 보체 의존적 세포독성 (CDC)을 활성화시키기 위한 C1q 결합, ABP-의존적 세포 세포독성 (ADCC)을 활성화시키기 위한 Fc 수용체 결합, 그리고 ABP 의존적 세포 식작용 (ADCP)이 내포된다.
2개 또는 그 이상의 ABPs의 구성에서 사용될 때 용어 “~와 경쟁하다” 또는 “~와 교차-경쟁하다”란 2개 또는 그 이상의 ABPs가 항원 (가령, HLA-PEPTIDE)에 결합함에 있어서 경쟁한다는 것을 나타낸다. 한 가지 예시적인 검정에서, HLA-PEPTIDE는 제 1 HLA-PEPTIDE ABP의 표면에 피복 및 접촉되고, 그 다음 제 2 HLA-PEPTIDE ABP가 추가된다. 또다른 예시적인 검정에서, 제 1 HLA-PEPTIDE ABP는 HLA-PEPTIDE의 표면에 피복 및 접촉되고, 그 다음 제 2 HLA-PEPTIDE ABP가 추가된다. 이들 검정중 하나에서 제 1 HLA-PEPTIDE ABP가 존재함으로써 제 2 HLA-PEPTIDE ABP의 결합이 감소된다면, ABPs는 이들 서로에 대하여 경쟁적이다. 용어 “~와 경쟁하다”란 또한 하나의 ABP가 또다른 ABP의 결합을 감소시키지만, 역으로 ABPs가 추가될 때 경쟁이 관찰되지 않는, ABPs의 조합이 또한 내포된다. 그러나, 일부 구체예들에서, 상기 제 1 및 제 2 ABPs는 추가되는 순서와 무관하게, 서로의 결합을 저지한다. 일부 구체예들에서, 하나의 ABP는 또다른 ABP의 이의 항원으로의 결합을 적어도 25%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 감소시킨다. 당업자는 HLA-PEPTIDE에 대한 ABPs의 친화력 및 ABPs의 결합가에 근거하여 경쟁 검정에 이용되는 ABPs의 농도를 선택할 수 있다. 이 정의에서 기술된 검정은 예시이며, 당업자는 ABPs가 서로 경쟁하는 지를 결정하는데 임의의 적합한 검정을 이용할 수 있다. 적합한 검정은 예를 들면, Cox et al., “Immunoassay Methods", in Assay Guidance Manual [Internet], 2014년 12월 24일자 업데이트됨 (www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK92434/; 2015년 9월 29일자 접근됨); Silman et al., Cytometry, 2001, 44:30-37; 그리고 Finco et al., J. Pharm. Biomed. Anal., 2011, 54:351-358(이들 각각은 이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)애 기술되어 있다.
용어 “에피토프”란 ABP에 특이적으로 결합하는 항원 부분을 의미한다. 에피토프는 주로 표면-접근가능한 아미노산 잔기들 및/또는 당(sugar) 측쇄로 구성되며, 특이적 3차원 구조적 특징, 뿐만 아니라 특이적 전하 특징을 가질 수 있다. 형태학적 에피토프와 비-형태학적 에피토프는 전자에 대한 결합이 변성 용매 존재 하에서 상실될 수도 있지만, 후자의 경우는 상실되지 않는다는 점에서 구별된다. 에피토프는 결합에 직접적으로 관련되지 않는 아미노산 잔기들과 이 결합에 직접적으로 연관되지 않은 기타 아미노산 잔기들을 포함할 수 있다. ABP가 결합하는 에피토프는 에피토프 결정에 대한 공지의 기술을 이용하여 결정될 수 있는데, 이를 테면, 예를 들면, ABP가 상이한 점-돌연변이를 갖는 HLA-PEPTIDE 변이체들로의 결합에 대한 테스트, 또는 키메라 HLA-PEPTIDE 변이체들로의 결합에 대한 테스트를 이용하여 결정될 수 있다.
폴리펩티드 서열과 기준 서열 사이에 "동일성(identity)" 백분율은 기준 서열과 서열을 정렬하고, 최대의 서열 동일성 백분율을 획득하기 위하여, 필요하다면 갭을 도입시킨 후, 기준 서열의 아미노산 잔기들에 대하여 동일한 폴리펩티드 서열의 아미노산 잔기의 백분율로 정의된다. 아미노산 서열 동일성 백분율을 결정하기 위한 목적의 정렬은 공적으로 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어, 이를 테면, BLAST, BLAST-2, ALIGN, MEGALIGN (DNASTAR), CLUSTALW, CLUSTAL OMEGA, 또는 MUSCLE 소프트웨어를 이용하여 당업자의 기술 범위 안에 있는 다양한 방식으로 획득될 수 있다. 당업자는 서열 정렬을 위하여 적절한 매개변수를 결정할 수 있는데, 비교되는 서열의 전장에 걸쳐 최대 정렬을 얻기 위하여 필요한 임의의 알고리즘이 포함된다.
“보존적 치환” 또는 “보존적 아미노산 치환"은 화학적으로 또는 기능적으로 유사한 아미노산으로의 치환을 지칭한다. 유사한 아미노산을 제공하는 보존적 치환 표는 당분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 일부 구체예들에서 표 15-17에 제공된 아미노산 군은 서로에 대하여 보존적 치환으로 고려된다.
표　15. 특정 구체예들에서 서로에 대하여 보존적 치환으로 간주되는 아미노산의 선별 집단.
Figure pct00004
표　16. 특정 구체예들에서 서로에 대하여 보존적 치환으로 간주되는 아미노산의 추가 선별 집단.
Figure pct00005
표　17. 특정 구체예들에서 서로에 대하여 보존적 치환으로 간주되는 아미노산의 추가 선별 집단.
Figure pct00006
추가적인 보존적 치환은 예를 들면, Creighton, Proteins: Structures and Molecular Properties 2nd ed. (1993) W. H. Freeman & Co., New York, NY에서 찾아볼 수 있다. 부모계 ABP에서 아미노산 잔기에 하나 또는 그 이상의 보존적 치환을 만듦으로써 생성된 ABP는 “보존적으로 변형된 변이체”로 간주된다.
용어 “아미노산”은 20가지 공통적인 자연 발생적 아미노산을 지칭한다. 자연 발생적 아미노산에는 알라닌 (Ala; A), 아르기닌 (Arg; R), 아스파라긴 (Asn; N), 아스파르탐산 (Asp; D), 시스테인 (Cys; C); 글루탐산 (Glu; E), 글루타민 (Gln; Q), 글리신 (Gly; G); 히스티딘 (His; H), 이소류신 (Ile; I), 류신 (Leu; L), 리신 (Lys; K), 메티오닌 (Met; M), 페닐알라닌 (Phe; F), 프롤린 (Pro; P), 세린 (Ser; S), 트레오닌 (Thr; T), 트립토판 (Trp; W), 티로신 (Tyr; Y), 그리고 발린 (Val; V)이 내포된다.
용어 “벡터"란 본원에서 이용된 바와 같이, 연계되어 있는 또다른 핵산을 증식시킬 수 있는 핵산 분자를 지칭한다. 이 용어에는 숙주 세포 안으로 도입되어, 숙주 세포의 게놈에 통합된 백터, 뿐만 아니라 자가-복제가능한 핵산 구조로써의 벡터가 내포된다. 특정 벡터들은 이들에게 작동가능하도록 연계된 핵산의 발현을 지시할 수 있다. 이러한 벡터를 본원에서 “발현 벡터"라고 칭한다.
용어 “숙주 세포", “숙주 세포 계통", 그리고 “숙주 세포 배양”이란 호환되며, 외인성 핵산이 도입된 세포 및 이러한 세포의 후손을 지칭한다. 숙주 세포들에는 “형질전환체” (또는 “형질전환된 세포들”)와 “형질감염체” (또는 “형질감염된 세포들”)가 내포되는데, 이들 각각은 일차(primary) 형질전환된 또는 형질감염된 세포와 이로부터 유래된 후손이 내포된다. 이러한 후손은 부모 세포와 비교하여 핵산 함량이 완벽하게 동일하지 않을 수 있고, 돌연변이를 함유할 수 있다.
용어 “치료하는” (그리고 이의 변형, 이를 테면, “치료하다” 또는 “치료”)이란 질환 또는 상태의 자연 과정의 변경이 필요한 대상체에서 이를 위한 임상적 중재를 지칭한다. 치료는 예방 및 임상 병리적 과정 모두에서 수행될 수 있다. 치료의 바람직한 효과에는 질환의 발생 또는 재발 방지, 증상의 완화, 상기 질환의 임의의 직접 또는 간접적인 병리학적 결과의 감소, 전이 방지, 질환 진행 속도 감소, 상기 질환 상태의 개선 또는 경감, 그리고 차도 또는 개선된 예후가 포함된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 “치료요법적 효과량” 또는 “효과량”이란 대상체에게 투여될 때, 질환 또는 장애를 치료하는데 효과적인, 본원에서 제공되는 ABP 또는 약제학적 조성물의 양을 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 “대상체”란 포유류 대상체를 의미한다. 예시적인 대상체에는 인간, 원숭이, 개, 고양이, 마우스, 렛, 소, 말, 낙타, 염소, 토끼, 그리고 양이 내포된다. 특정 구체예들에서, 상기 대상체는 인간이다. 일부 구체예들에서, 상기 대상체는 본원에서 제공되는 ABP로 치료될 수 있는 질환 또는 상태를 가진다. 일부 측면들에서, 상기 질환 또는 상태는 암이다. 일부 측면들에서, 상기 질환 또는 상태는 바이러스 감염이다.
"패키지 삽입물"이라는 용어는 이러한 치료 또는 진단 제품의 조치(indications), 사용법, 투여량, 투여, 병용 요법, 금기 및/또는 경고에 관한 정보를 포함하는, 치료 또는 진단 제품 (예를 들어, 키트)의 상용 패키지에 관례적으로 포함된 설명서를 지칭하기 위해 사용된다.
"종양"이란 악성 또는 양성이건 간에 모든 신생물 세포 성장과 증식, 그리고 모든 전-암성 및 암 세포와 조직을 지칭한다. 용어 "암", "암의", "세포 증식성 장애", "증식성 장애" 및 "종양"은 본 명세서에서 언급된 바와 같이 상호 배타적이지 않다. 용어 "세포 증식성 장애" 및 "증식성 장애"는 어느 정도의 비정상 세포 증식과 연합된 장애를 지칭한다. 일부 구체예들에서, 상기 세포 증식성 장애는 암이다. 일부 측면들에서, 상기 종양은 고형 종양이다. 일부 측면들에서, 상기 종양은 혈액 악성이다.
용어 “약제학적 조성물”이란 대상체를 치료하는데 효과적인 생물학적 활성을 갖는 포함된 활성 성분이 활성을 가지도록 허용된 형태의 조제물로써, 그리고 이 약제학적 조성물에 제공된 양은 당해 대상체에 수용불가한 독성이 있는 추가 성분이 함유되어 있지 않다.
용어 “조정하다” 및 “조정”이란 언급된 변수의 감소 또는 억제, 또는 대안적으로 활성화 또는 증가를 지칭한다.
용어 “증가하다” 및 “활성화하다”란 언급된 변수에서 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 2-배, 3-배, 4-배, 5-배, 10-배, 20-배, 50-배, 100-배, 또는 그 이상으로의 증가를 지칭한다.
용어 “감소하다” 및 “저해하다”란 언급된 변수에서 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 2-배, 3-배, 4-배, 5-배, 10-배, 20-배, 50-배, 100-배, 또는 그 이상으로의 감소를 지칭한다.
용어 “항진하다(agonize)”란 수용체의 활성화와 연합된 생물학적 반응을 유도하기 위한 수용체 신호전달의 활성화를 지칭한다. “작용제(agonist)”는 수용체에 결합하여, 이를 항진시키는 실체다.
용어 “길항하다(antagonize)”란 수용체의 활성화와 연합된 생물학적 반응을 저지하기 위하여 수용체의 신호전달을 저해시키는 것을 지칭한다. “길항제(antagonist)”는 수용체에 결합하여, 이를 길항시키는 실체다.
용어 “핵산” 및 “폴리뉴클레오티드”는 본원에서 호환되며, 데옥시리보뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드, 또는 이의 유사체들과 같은 임의의 길이의 뉴클레오티드의 다형태를 지칭한다. 폴리뉴클레오티드에는 유전자 또는 유전자 단편의 코딩 또는 비-코딩 영역, 링키지 분석으로 특정된 좌(좌들), 엑손, 인트론, 메신져 RNA (mRNA), cDNA, 재조합 폴리뉴클레오티드, 분기된(branched) 폴리뉴클레오티드, 플라스미드, 벡터, 단리된 DNA, 단리된 RNA, 핵산 프로브, 그리고 프라이머가 내포될 수 있지만, 이에 국한되지 않는다. 폴리뉴클레오티드는 변형된 뉴클레오티드, 이를 테면, 메틸화된 뉴클레오티드와 뉴클레오티드 유사체들을 포함할 수 있다. 예시적인 변형된 뉴클레오티드에는 가령, 5-플루오르우라실, 5-브로모우라실, 5-클로로우라실, 5-요오드우라실, 하이포산틴, 산틴, 4-아세틸시토신, 5-(카르복시히드록시메틸) 우라실, 5-카르복시메틸아미노메틸-2-티오우리딘, 5-카르복시메틸아미노메틸우라실, 디히드로우라실, 베타-D-갈락토실퀘오신, 이노신, N6-이소펜테닐아데닌, 1-메틸구아닌, 1-메틸이노신, 2,2-디메틸구아닌, 2-메틸아데닌, 2-메틸구아닌, 3-메틸시토신, 5-메틸시토신, N6-치환된 아데닌, 7-메틸구아닌, 5-메틸아미노메틸우라실, 5-메톡시아미노메틸-2-티오우라실, 베타-D-만노실퀘오신, 5'-메톡시카르복시메틸우라실, 5-메톡시우라실, 2-메틸티오N6- 이소펜테닐아데닌, 우라실-5-옥시아세트산 (v), 위부토옥신(wybutoxosine), 슈도우라실, 퀘오신, 2- 티오시토신, 5-메틸-2-티오우라실, 2-티오우라실, 4-티오우라실, 5-메틸우라실, 우라실-5- 옥시아세트산 메틸에스테르, 3-(3-아미노-3-N-2-카르복시프로필) 우라실, 그리고 2,6-디아미노퓨린이 내포된다.
단리된 HLA-PEPTIDE 표적
주요 조직적합성 복합체 (MHC)는 연계된 좌의 그룹에 의해 인코드된 항원 복합체이며, 집합적으로 마우스에서는 H-2로 명명되며, 인간에서는 HLA로 명명된다. MHC 항원의 두 가지 주요 클래스, 클래스 I 및 클래스 II는 각각 조직 유형 및 이식 적합성을 결정하는데 주요한 역할을 하는 세포 표면 당단백질 세트를 포함한다. 이식 반응에서, 세포독성 T-세포 (CTLs)는 주로 클래스 I 당단백질들에 대항하여 반응하고, 한편 헬퍼 T-세포는 주로 클래스 II 당단백질들에 대항하여 반응한다.　
인간 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 클래스 I 분자는 본원에서 HLA 클래스 I 분자와 호환사용되며, 거의 모든 세포의 표면에서 발현된다. 이들 분자는 알파-베타 T-세포 수용체와의 상호작용을 경유하여, 가령, CD8+ T 세포들에 내생적인 합성 단백질로부터 주로 유래된 펩티드를 제시하는데 기능을 한다. 클래스 I MHC 분자는 12-kDa의 경쇄 베타-2 마이크로글로블린과 비-공유적으로 연합된 46-kDa α　쇄로 구성된 이형이량체를 포함한다. 상기 α 쇄는 일반적으로 제시 HLA-제한적 펩티드를 제공하기 위한 홈을 형성하는 α1과 α2 도메인, 그리고 T-세포의 CD8 공동-수용체와 상호작용하는 α3 혈장 막-스패닝(spanning) 도메인을 포함한다. 도 1 (선행 기술)은 클래스 I HLA 분자의 일반적인 구조를 나타낸다. 일부 TCRs는 CD8 공동수용체의 MHC 클래스 I에 독립적으로 결합할 수 있다 (가령, Kerry SE, Buslepp J, Cramer LA, et al. Interplay between TCR Affinity and Necessity of Coreceptor Ligation: High-Affinity Peptide-MHC/TCR Interaction Overcomes Lack of CD8 Engagement. Journal of immunology (Baltimore, Md　: 1950). 2003;171(9):4493-4503 참고).
클래스 I MHC-제한적 펩티드들 (본원에서는 HLA-제한적 항원들, HLA-제한적 펩티드들, MHC-제한적 항원들, 제한적 펩티드들, 또는 펩티드들로 호환되어 지칭될 수 있음)은 MHC 분자에서 대응하는 결합 포켓과 상호작용하는 대략 2개 또는 3개의 엥커(anchor) 잔기를 통하여 일반적으로 중쇄 알파1-알파2 홈에 결합한다. 베타-2 마이크로글로블린 쇄는 MHC 클래스 I 세포내 운송, 펩티드 결합, 그리고 입체적(conformational) 안정성에 중요한 역할을 한다. 대부분의 클래스 I 분자의 경우, MHC 클래스 I 중쇄, 펩티드 (자가, 비-자가, 및/또는 항원성)와 베타-2 마이크로글로블린의 이종삼량체 복합체 형성으로 단백질은 성숙되고, 상기 세포-표면으로 끌어낸다.
주어진 HLA 아형이 HLA-제한적 펩티드에 결합함으로써 ABP 이를 테면, 가령, T 세포 상의 TCR 또는 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 의해 특이적으로 인지될 수 있는 특유의, 그리고 신규한 표면을 갖는 복합체가 형성된다. HLA-제한적 펩티드와 복합된 HLA은 본원에서 HLA-PEPTIDE 또는 HLA-PEPTIDE 표적이라고 지칭된다. 일부 경우들에서, 상기 제한적 펩티드는 HLA 분자의 α1/α2 홈 안에 위치한다. 일부 경우들에서, 상기 제한적 펩티드는 HLA 분자에서 대응하는 결합 포켓과 상호작용하는 약 2개 또는 3개의 엥커 잔기를 경유하여 HLA 분자의 α1/α2 홈에 결합한다.
따라서, HLA-PEPTIDE 표적을 포함하는 항원들이 본원에서 제공된다. HLA-PEPTIDE 표적은 특이적 HLA 아형과 복합된 특정된 아미노산 서열 복합체를 갖는 특이적 HLA-제한적 펩티드를 포함할 수 있다.
본원에서 식별된 HLA-PEPTIDE 표적은 암 면역요법에 유용할 수 있다. 일부 구체예들에서, 본원에서 식별된 HLA-PEPTIDE 표적은 종양 세포의 표면 상에 제시된다. 본원에서 식별된 HLA-PEPTIDE 표적은 인간 대상체에 있는 종양 세포에 의해 발현될 수 있다. 본원에서 식별된 HLA-PEPTIDE 표적은 인간 대상체 집단에 있는 종양 세포에 의해 발현될 수 있다. 예를 들면, 본원에서 식별된 HLA-PEPTIDE 표적은 암을 가진 인간 대상체 집단에서 공동적으로 발현되는 공유 항원일 수 있다.
본원에서 식별된 HLA-PEPTIDE 표적은 개별 종양 유형의 유병율(prevalence)을 가질 수 있다. 개별 종양 유형의 유병율은 약 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%일 수 있다. 개별 종양 유형의 유병율은 약 0.1%-100%, 0.2-50%, 0.5-25%, 또는 1-10%일 수 있다.
바람직하게는, HLA-PEPTIDE 표적은 대부분의 정상 조직에서는 일반적으로 발현되지 않는다. 예를 들면, HLA-PEPTIDE 표적은 일부 경우들에서 Genotype-Tissue Expression (GTEx) Project에서 조직에서 발현되지 않을 수 있거나, 또는 일부 경우들에서 오직 면역 회피 조직 또는 비-필수 조직에서만 발현될 수 있다. 예시적인 면역 회피 또는 비-필수 조직에는 고환, 작은 침샘, 자궁목관속막(endocervix), 그리고 갑상선이 내포된다. 일부 경우들에서, 만일 제한적 펩티드가 유래된 유전자의 정중(median) 발현이 GTEx 샘플에 걸쳐서 0.5 RPKM (Reads Per Kilobase of transcript per Million napped reads) 미만이라면, 만일 이 유전자가 GTEX 샘플에 걸쳐 10 RPKM 이상으로 발현되지 않는다면, 만일 이 유전자가 모든 필수 조직 샘플에 걸쳐 2개 미만의 샘플에서 >=5 RPKM로 발현되었다면, 또는 이의 임의의 조합의 경우라면, HLA-PEPTIDE 표적은 필수 조직 또는 비-면역 회피 조직에서 발현되지 않는 것으로 간주될 수 있다.
HLA-PEPTIDE 표적의 예시적인 HLA 클래스 I 아형
인간에게는 많은 MHC 하플로타입(haplotypes) (본원에서 MHC 아형, HLA 아형, MHC 유형, 그리고 HLA 유형으로 호환 지칭된다)이 있다. 예시적인 HLA 아형에는 오로지 예시를 위해, HLA-A2, HLA-A1, HLA-A3, HLA-A11, HLA-A23, HLA-A24, HLA-A25, HLA-A26, HLA-A28, HLA-A29, HLA-A30, HLA-A31, HLA-A32, HLA-A33, HLA-A34, HLA-68, HLA-B7, HLA-B8, HLA-B40, HLA-B44, HLA-B13, HLA-B15, HLA-B-18, HLA-B27, HLA-B35, HLA-B37, HLA-B38, HLA-B39, HLA-B45, HLA-B46, HLA-B49, HLA-B51, HLA-B54, HLA-B55, HLA-B56, HLA-B57, HLA-B58, HLA-C*01, HLA-C*02, HLA-C*03, HLA-C*04, HLA-C*05, HLA-C*06, HLA-C*07, HLA-C*12, HLA-C*14, HLA-C*16, HLA-Cw8, HLA-A*01:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:03, HLA-A*02:04, HLA-A*02:07, HLA-A*03:01, HLA-A*03:02, HLA-A*11:01, HLA-A*23:01, HLA-A*24:02, HLA-A*25:01, HLA-A*26:01, HLA-A*29:02, HLA-A*30:01, HLA-A*30:02, HLA-A*31:01, HLA-A*32:01, HLA-A*33:01, HLA-A*33:03, HLA-A*68:01, HLA-A*68:02, HLA-B*07:02, HLA-B*08:01, HLA-B*13:02, HLA-B*15:01, HLA-B*15:03, HLA-B*18:01, HLA-B*27:02, HLA-B*27:05, HLA-B*35:01, HLA-B*35:03, HLA-B*37:01, HLA-B*38:01, HLA-B*39:01, HLA-B*40:01, HLA-B*40:02, HLA-B*44:02, HLA-B*44:03, HLA-B*46:01, HLA-B*49:01, HLA-B*51:01, HLA-B*54:01, HLA-B*55:01, HLA-B*56:01, HLA-B*57:01, HLA-B*58:01, HLA-C*01:02, HLA-C*02:02, HLA-C*03:03, HLA-C*03:04, HLA-C*04:01, HLA-C*05:01, HLA-C*06:02, HLA-C*07:01, HLA-C*07:02, HLA-C*07:04, HLA-C*07:06, HLA-C*12:03, HLA-C*14:02, HLA-C*16:01, HLA-C*16:02, HLA-C*16:04, 그리고 가령, 4 자리숫자, 6 자리숫자, 그리고 8 자리숫자 아형을 포함하는 모든 아형이 포함된다. 당업자에게 알려진 바와 같이, 상기 HLA 유형의 대립 유전자 변이체가 있으며, 이들 모두는 본 발명에 포함된다. HLA 클래스 대립유전자의 온전한 목록은 http://hla.alleles.org/alleles/에서 찾아볼 수 있다. 예를 들면, HLA 클래스 I 대립유전자의 온전한 목록은 http://hla.alleles.org/alleles/class1.html에서 찾아볼 수 있다.
HLA-제한적 펩티드
“제한적 펩티드들”인 HLA-제한적 펩티드들(본원에서 호환 지칭됨)은 종양-특이적 유전자, 가령, 암-특이적 유전자의 펩티드 단편일 수 있다. 바람직하게는, 상기 암-특이적 유전자들은 암 샘플에서 발현된다. 암 샘플에서 이상 발현되는 유전자는 데이터베이스를 통하여 식별될 수 있다. 예시적인 데이터베이스에는 오로지 예시를 위한 목적으로 The Cancer Genome Atlas (TCGA) Research Network: http://cancergenome.nih.gov/; the International Cancer Genome Consortium: https://dcc.icgc.org/이 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 암-특이적 유전자는 TCGA 데이터베이스로부터 적어도 5가지 샘플에서 적어도 10 RPKM의 관찰된 발현을 갖는다. 상기 암-특이적 유전자는 관찰가능한 이봉(bimodal) 분포를 가질 수 있다.
상기 암-특이적 유전자는 적어도 하나의 TCGA 종양 조직에서 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100개의 전사체/백만(TPM) 이상의 관찰된 발현을 가질 수 있다. 바람직한 구체예들에서, 상기 암-특이적 유전자는 적어도 하나의 TCGA 종양 조직에서 100 TPM 이상의 관찰된 발현을 갖는다. 일부 경우들에서, 상기 암 특이적 유전자는 TCGA 샘플에 결쳐 관찰된 이봉 분포를 갖는다. 이론에 결부되는 것을 바라진 않지만, 이러한 이봉 발현 패턴은 모든 종양 샘플에서 기저 수준에서 최저 발현과 이 있는 생물학적 모델에서 후생적 조절장애를 경험한 종양의 부분집단에서 더 높은 발현을 갖는 생물학적 모델과 일치된다.
바람직하게는, 상기 암-특이적 유전자는 대부분의 정상 조직에서는 일반적으로 발현되지 않는다. 예를 들면, 상기 암-특이적 유전자 예를 들면, HLA-PEPTIDE 표적은 일부 경우들에서 Genotype-Tissue Expression (GTEx) Project에서 조직에서 발현되지 않을 수 있거나, 또는 일부 경우들에서 면역 회피 조직 또는 비-필수 조직에서만 발현될 수 있다. 예시적인 면역 회피 또는 비-필수 조직에는 고환, 작은 침샘, 자궁목관속막, 그리고 갑상선이 내포된다. 일부 경우들에서, 만일 암-특이적 유전자의 정중 발현이 GTEx 샘플에 걸쳐서 0.5 RPKM (Reads Per Kilobase of transcript per Million napped reads) 미만이라면, 만일 이 유전자가 GTEX 샘플에 걸쳐 10 RPKM 이상으로 발현되지 않는다면, 만일 이 유전자가 모든 필수 조직 샘플에 걸쳐 2개 미만의 샘플에서 >=5 RPKM로 발현되었다면, 또는 이의 임의의 조합의 경우라면, 암-특이적 유전자는 필수 조직 또는 비-면역 회피 조직에서 발현되지 않는 것으로 간주될 수 있다.
일부 구체예들에서, 상기 암-특이적 유전자는 GTEx의 평가에 의해 다음의 기준을 충족한다: (1) 뇌, 심장, 또는 폐에서 정중 GTEx 발현은 0.1 전사체/백만(TPM)이며, 5 TPM을 초과하는 샘플은 하나도 없고, (2) 다른 필수 장기(고환, 갑상선, 작은 침샘 제외)에서의 정중 GTEx 발현은 2 TPM 미만이며, 10 TPM을 초과하는 샘플은 하나도 없다.
일부 구체예들에서, 상기 암-특이적 유전자는 일반적으로 면역 세포에서 발현되지 않을 가능성이 있고, 가령, 인터페론 패밀리 유전자가 아니며, 눈-관련된 유전자가 아니며, 후각 또는 맛 수용체 유전자가 아니며, 그리고 생물학적 주기 관련된 유전자 (가령, CLOCK, PERIOD, CRY 유전자가 아님)가 아니다.
상기 제한적 펩티드는 바람직하게는 종양의 표면 상에 제시될 수 있다.
상기 제한적 펩티드들의 크기는 약 5개, 약 6개, 약 7개, 약 8개, 약 9개, 약 10개, 약 11개, 약 12개, 약 13개, 약 14개, 또는 약 15개의 아미노 분자 잔기들, 그리고 이 범위 안에서 유도될 수 있는 임의의 범위를 가질 수 있다. 특정 구체예들에서, 상기 제한적 펩티드의 크기는 약 8개, 약 9개, 약 10개, 약 11개, 또는 약 12개의 아미노 분자 잔기들이다. 상기 제한적 펩티드의 길이는 약 5-15개의 아미노산일 수 있고, 바람직하게는 약 7-12개의 아미노산일 수 있고, 또는 더욱 바람직하게는 약 8-11개의 아미노산일 수 있다.
예시적인 HLA-PEPTIDE 표적
예시적인 HLA-PEPTIDE 표적은 표 A, A1, 및 A2에서 제시된다. 표 A, A1, 그리고 A2는 GSO-027WO_Informal_Sequence_Tables으로 이름붙여진 ASCII 텍스트 파일 안에 내포되며, 이는 전문이 본 명세서에 편입된다. 이들 표의 각 열에는 HLA 대립유전자와 각 복합체의 대응하는 HLA-제한적 펩티드 서열을 나타낸다. 상기 펩티드 서열은 표 A, A1, 또는 A2의 열들 중 임의의 하나에 나타낸 각 서열로 구성될 수 있다. 대안적으로, 상기 펩티드 서열은 표 A, A1, 또는 A2의 열들 중 임의의 하나에 나타낸 각 서열을 포함할 수 있다. 대안적으로, 상기 펩티드 서열은 표 A, A1, 또는 A2의 열들 중 임의의 하나에 나타낸 각 서열로 본질적으로 구성될 수 있다.
일부 구체예들에서, HLA-PEPTIDE 표적은 표 A, A1, 또는 A2에 나타낸 것과 같은 표적이다.
일부 구체예들에서, 단리된 HLA-PEPTIDE 표적은 표 A2의 표적 번호 6364-6369, 6386-6389, 6500, 6521-6524, 또는 6578중 임의의 어느 하나도 아니며, 표 B 또는 표 C에서 볼 수 있는 HLA-PEPTIDE 표적이 아니라는 조건에서, HLA-PEPTIDE 표적은 표 A, A1, 또는 A2에 나타낸 것과 같은 표적이다.
일부 구체예들에서, HLA-제한적 펩티드는 WT1 또는 MART1로부터 선택된 유전자로부터 기인되지 않는다.
제한적 펩티드 리간드와 연합하지 않는 HLA 클래스 I 분자는 일반적으로 불안정하다. 따라서, 상기 제한적 펩티드가 HLA 분자의 α1/α2 홈과의 연합으로 HLA 아형의 β2-마이크로글로블린 소단위와 HLA 아형의 α-소단위와의 비-공유적 연합이 안정화될 수 있다.
HLA 아형의 β2-마이크로글로블린 소단위와 HLA 아형의 α-소단위의 비-공유적 연합 안정성은 임의의 적합한 수단에 의해 결정될 수 있다. 예를 들면, 고농도의 우레아(가령, 약 8M 우레아)에서 HLA 분자의 가용성 응집체를 용해시키고, 우레아 제거, 가령, 투석에 의한 우레아 제거 동안 제한적 펩티드의 존재 하에서 HLA 분자의 다시-폴딩(refold)되는 능력을 결정함으로써, 이러한 안정성이 평가될 수 있다. 이러한 재폴딩 방법은 가령, Proc. Natl. Acad. Sci. USA Vol. 89, pp. 3429-3433, April 1992에서 기술되어 있고, 본원의 참고자료에 이의 전문이 편입되어 있다.
다른 예로써, 이러한 안정성은 조건부 HLA 클래스 I 리간드들을 이용하여 평가될 수 있다. 조건부 HLA 클래스 I 리간드들은 HLA 분자의 α1/α2 홈에 결합함으로써 HLA 클래스 I 분자의 β2-소단위와 α 소단위의 연합을 안정시키고, 조건부 자극에 노출될 때, 이 제한적 펩티드의 절단을 허용하는 하나 또는 그 이상의 아미노산 변형을 함유하는, 짧은 제한적 펩티드로 일반적으로 기획된다. 조건부 리간드의 절단 시, α1/α2 홈에 결합하여, HLA 분자를 안정화시키는 제한적 펩티드로 교환되지 않는 한, HLA 분자의 β소단위와 α-소단위는 해리된다. 공지의 HLA 펩티드 리간드들 또는 예상되는 고-친화력 HLA 펩티드 리간드들에서 아미노산 변형을 도입시킴으로써 조건부 리간드가 기획될 수 있다. 구조적 정보가 이용가능한 HLA 대립 유전자의 경우, 측쇄의 물-접근성은 아미노산 변형의 도입을 위한 위치를 선택하는데 사용될 수 있다. 조건부 HLA 리간드의 사용은 시험 제한적 펩티드를 고-처리량 방식으로 조사하는데 사용될 수 있는 안정한 HLA-펩티드 복합체의 배취(batch) 제조가 허용되기 때문에 유리할 수 있다. 조건부 HLA 클래스 I 리간드들, 그리고 생산 방법들은 가령, Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Mar 11; 105(10): 3831-3836; Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Mar 11; 105(10): 3825-3830; J Exp Med. 2018 May 7; 215(5): 1493-1504; Choo, J. A. L. et al. Bioorthogonal cleavage and exchange of major histocompatibility complex ligands by employing azobenzene-containing peptides. Angew Chem Int Ed Engl 53, 13390-13394 (2014); Amore, A. et al. Development of a Hypersensitive Periodate-Cleavable Amino Acid that is Methionine- and Disulfide-Compatible and its Application in MHC Exchange Reagents for T Cell Characterisation. ChemBioChem 14, 123-131 (2012); Rodenko, B. et al. Class I Major Histocompatibility Complexes Loaded by a Periodate Trigger. J Am Chem Soc 131, 12305-12313 (2009); 그리고 Chang, C. X. L. et al. Conditional ligands for Asian HLA variants facilitate the definition of CD8+ T-cell responses in acute and chronic viral diseases. Eur J Immunol 43, 1109-1120 (2013)에 기술된다. 이들 자료는 전문이 참고자료에 편입된다.
따라서, 일부 구체예들에서, 본원에서 기술된, 가령, 표 A, A1, 또는 A2에 기술된 HLA-제한적 펩티드의 HLA 분자의 β2-소단위와 α-소단위 연합을 안정화시키는 능력은 조건부 리간드 매개된-교환 반응을 실행하고, HLA 안정성을 위한 검정에 의해 평가될 수 있다. HLA 안정성은 임의의 적합한 방법, 가령, 질량 분광분석, 면역검정 (가령, ELISA), 크기 압출 크로마토그래피, 그리고 HLA 다량체 착색에 이어서 T 세포들의 유동세포분석을 비롯한 방법에 의해 검정될 수 있다.
HLA 아형의 β2-마이크로글로블린 소단위와 HLA 아형의 α-소단위의 비-공유적 연합의 안정성을 평가하는 다른 예시적인 방법에는 이가펩티드(dipeptide)를 이용한 펩티드 교환이 내포된다. 이가펩티드를 이용한 펩티드 교환은 가령, Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Sep 17, 110(38):15383-8; Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Jan 6, 112(1):202-7에 기술되며, 이는 본원의 참고자료에 이의 전문이 편입되어 있다.
HLA-PEPTIDE 표적을 포함하는 유용한 항원들이 본원에서 제공된다. HLA-PEPTIDE 표적은 특이적 HLA 아형 대립유전자와 복합된 특정된 아미노산 서열을 갖는 특이적 HLA-제한적 펩티드를 포함할 수 있다.
HLA-PEPTIDE 표적은 단리되거나, 및/또는 실질적으로 순수한 형태일 수 있다. 예를 들면, HLA-PEPTIDE 표적은 이들의 자연 환경으로부터 단리될 수 있거나, 또는 기술적 과정에 의해 만들어질 수 있다. 일부 경우들에서, HLA-PEPTIDE 표적은 다른 펩티드들 또는 단백질들이 실질적으로 존재하지 않은 형태로 제공된다.
HLA-PEPTIDE 표적은 가용성 형태로 제시될 수 있고, 임의선택적으로 재조합 HLA-PEPTIDE 표적 복합체일 수도 있다. 당업자는 재조합 HLA-PEPTIDE 표적을 만들고, 정제하기 위하여 임의의 적합한 방법을 이용할 수 있다. 적합한 방법들에는 가령, 대장균(E. coli) 발현 시스템, 곤충 세포들, 그리고 이와 유사한 것들의 사용이 내포된다. 다른 방법들에는 가령, 무-세포(cell free) 시스템을 이용한 합성 생산이 내포된다. 예시적인 적합한 무-세포 시스템은 WO2017089756에 기술되며, 이의 전문이 본원의 참고자료에 편입된다.
HLA-PEPTIDE 표적을 포함하는 조성물들이 본원에서 또한 제공된다.
일부 경우들에서, 상기 조성물은 고형 지지대에 부착된 HLA-PEPTIDE 표적을 포함한다. 예시적인 고형 지지대에는 비드, 웰(wells), 막, 튜브, 컬럼, 플레이트, 세파로즈, 자성 비드, 그리고 칩이 내포되나, 이에 국한되지 않는다. 예시적인 고형 지지대는 가령, Catalysts 2018, 8, 92; doi:10.3390/catal8020092에 기술되며, 이의 전문이 본원의 참고자료에 편입된다.
HLA-PEPTIDE 표적은 당분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 이러한 고형 지지대에 부착될 수 있다. 일부 경우들에서, HLA-PEPTIDE 표적은 이러한 고형 지지대에 공유적으로 부착된다.
일부 경우들에서, HLA-PEPTIDE 표적은 친화력 결합 쌍을 통하여 이러한 고형 지지대에 부착된다. 친화력 결합 쌍은 일반적으로 2개 분자 간의 특이적 상호작용이 연루된다. 리간드가 이의 결합 짝 분자에 대한 친화력을 갖는 경우 이 리간드는 이러한 고형 지지대에 공유적으로 부착될 수 있고, 따라서 고정화를 위한 유인책으로 이용될 수 있다. 공통적인 친화력 결합 쌍에는 가령, 스트렙타아비딘과 바이오틴, 아비딘과 바이오틴; 금속 이온, 이를 테면, 구리, 니켈, 아연 및 코발트 그리고 이와 유사한 것들 갖는 폴리히스티딘 테그가 내포된다.
HLA-PEPTIDE 표적은 검출가능한 라벨을 포함할 수 있다.
HLA-PEPTIDE 표적을 포함하는 약제학적 조성물.
HLA-PEPTIDE 표적을 포함하는 조성물은 약제학적 조성물일 수 있다.　 이러한 조성물은 다수의 HLA-PEPTIDE 표적을 포함할 수 있다. 예시적인 약제학적 조성물들은 본원에서 기술된다. 이 조성물은 면역 반응을 유도할 수 있다. 이 조성물은 어쥬번트를 포함할 수 있다. 적합한 어쥬번트에는 다음이 내포되나, 이에 국한되지 않는다: 1018 ISS, 백반, 알루미늄 염, Amplivax, AS15, BCG, CP-870,893, CpG7909, CyaA, dSLIM, GM-CSF, IC30, IC31, Imiquimod, ImuFact IMP321, IS Patch, ISS, ISCOMATRIX, JuvImmune, LipoVac, MF59, 모노포스포릴 지질 A, Montanide IMS 1312, Montanide ISA 206, Montanide ISA 50V, Montanide ISA-51, OK-432, OM-174, OM-197-MP-EC, ONTAK, PepTel 벡터 시스템, PLG 미립자, 레시퀴모드(resiquimod), SRL172, Virosomes 및 기타 바이러스-유사 입자들, YF-17D, VEGF trap, R848, 베타-글루칸, Pam3Cys, 사포닌으로부터 유래된 Aquila의 QS21 스티물론(stimulon) (Aquila Biotech, Worcester, Mass., USA), 미코박테리아 추출물 및 합성 박테리아 세포 벽 모방체, 기타 등록된(proprietary) 어쥬번트, 이를 테면, Ribi의 Detox, Quil 또는 Superfos. 어쥬번트 이를 테면, 불완전 Freund 또는 GM-CSF가 유용하다. 수지상 세포에 특이적인 몇몇 면역학적 어쥬번트 (예를 들어, MF59) 및 이의 제조는 이미 기술되어 있다(Dupuis M, et al., Cell Immunol. 1998; 186(1):18-27; Allison A C; Dev Biol Stand. 1998; 92:3-11). 사이토킨이 또한 이용될 수 있다. 몇몇 사이토킨은 림프구 조직 (가령, TNF-알파)으로 수지상 세포 이동에 영향을 미치고, T-림프구에 대하 효과적인 항원-제시 세포들 (가령, GM-CSF, IL-1, IL-4)로의 수지상 세포의 성숙을 가속화시고 (U.S. 특허 번호 5,849,589, 이는 전문이 본원의 참고자료에 특별히 편입됨) 그리고 면역어쥬번트 (가령, IL-12)로 작용하는 것과 직접적으로 관련있다 (Gabrilovich D I, et al., J Immunother Emphasis Tumor Immunol. 1996 (6):414-418). HLA 표면 발현 및 HLA 상에 제시하기 위한 세포내 단백질들의 펩티드로의 프로세싱은 인터페론-감마 (IFN-γ)에 의해 또한 강화될 수 있다. 가령, York IA, Goldberg AL, Mo XY, Rock KL. Proteolysis and class I major histocompatibility complex antigen presentation. Immunol Rev. 1999;172:49-66; 그리고 Rock KL, Goldberg AL. Degradation of cell proteins and the generation of MHC class I-presented peptides. Ann Rev Immunol. 1999;17: 12. 739-779 참고, 이들은 전문이 본원 참고자료에 편입된다.
HLA-PEPTIDE ABPs
ABPs, 가령, 본원에서 기술된 HLA-PEPTIDE 표적에 특이적으로 결합하는 ABPs가 또한 본원에서 제공된다.
HLA-PEPTIDE 표적은 종양 세포를 비롯한 임의의 적합한 표적 세포 상에 발현될 수 있다.
상기 ABP는 인간 백혈구 항원 (HLA)-PEPTIDE 표적에 특이적으로 결합할 수 있고, 이때 HLA-PEPTIDE 표적은 HLA 클래스 I 분자와 복합된 HLA-제한적 펩티드를 포함하며, 이때 HLA-제한적 펩티드는 HLA 클래스 I 분자의 α1/α2 이형이량체 부분의 펩티드 결합 홈 안에 위치한다.
일부 측면들에서, 상기 ABP는 HLA-제한적 펩티드 부재 하에 HLA 클래스 I에 결합하지 않는다. 일부 측면들에서, 상기 ABP는 인간 MHC 클래스 I 부재 하에 HLA-제한된 펩티드에 결합하지 않는다. 일부 측면들에서, 상기 ABP는 HLA-제한적 펩티드와 복합된 인간 MHC 클래스 I를 제시하는 종양 세포에 결합하며, 임의선택적으로 이때 상기 HLA 제한적 펩티드는 암을 특징화하는 종양 항원이다.
ABP는 HLA-PEPTIDE 복합체의 각 부분 (즉, HLA와 이 복합체의 각 부분을 제시하는 펩티드)에 결합할 수 있고, 이들이 함께 결합될 때, ABP와 상호작용하여, 결합하는 신규한 표적 및 단백질 표면을 형성하는데, 이때 이 펩티드 단독으로 또는 HLA 아형 단독으로 제시하는 표면과는 뚜렷하게 구별된다. 일반적으로, HLA가 펩티드에 결합함으로써 형성되는 신규한 표적 및 단백질 표면은 HLA-PEPTIDE 복합체의 각 부분의 부재 시에는 존재하지 않는다.
ABP는 HLA와 가령, 종양에서 유래된 HLA-제한적 펩티드 (HLA-PEPTIDE)를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 측면들에서, 상기 ABP는 종양에서 유래된 HLA-제한적 펩티드의 부재 시에 HLA에 결합하지 않는다. 일일부 측면들에서, 상기 ABP는 HLA의 부재 시에 종양에서 유래된 HLA-제한적 펩티드에 결합하지 않는다. 일부 측면들에서, 상기 ABP는 HLA와 세포, 이를 테면, 종양 세포에서 자연적으로 제시되는 HLA-제한적 펩티드를 포함하는 복합체에 결합한다.
일부 구체예들에서, 본원에서 제공되는 ABP는 HLA-PEPTIDE가 HLA-PEPTIDE의 하나 또는 그 이상의 리간드에 결합하는 것을 조정한다.
상기 ABP는 표 A, A1, 또는 A2에 개시된 HLA-PEPTIDE 표적중 임의의 하나에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 구체예들에서, HLA-제한적 펩티드는 WT1 또는 MART1로부터 선택된 유전자로부터 기인되지 않는다. 일부 구체예들에서, 상기 ABP는 표적 번호. 6364-6369, 6386-6389, 6500, 6521-6524, 또는 6578중 임의의 하나에 특이적으로 결합하지 않고, 그리고 표 B 또는 표 C에서 발견되는 HLA-PEPTIDE 표적에 특이적으로 결합하지 않는다.
더욱 특정 구체예들에서, 상기 ABP는 다음중 임의의 하나로부터 선택된 HLA-PEPTIDE 표적에 특이적으로 결합한다: 서열 LLASSILCA를 포함하는 HLA-제한된 펩티드와 복합된 HLA 아형 A*02:01, 서열 EVDPIGHLY를 포함하는 HLA-제한된 펩티드와 복합된 HLA 아형 A*01:01, 서열 GEMSSNSTAL를 포함하는 HLA-제한된 펩티드와 복합된 HLA 아형 B*44:02, 서열 GVYDGEEHSV를 포함하는 HLA-제한된 펩티드와 복합된 HLA 아형 A*02:01, 서열 EVDPIGHVY를 포함하는 HLA-제한된 펩티드와 복합된 HLA 아형 *01:01, 서열 NTDNNLAVY를 포함하는 HLA-제한된 펩티드와 복합된 HLA 아형 HLA-A*01:01, 서열 EVDPIGHVY를 포함하는 HLA-제한된 펩티드와 복합된 HLA 아형 B*35:01, 서열 AIFPGAVPAA를 포함하는 HLA-제한된 펩티드와 복합된 HLA 아형 A*02:01, 그리고 서열 ASSLPTTMNY를 포함하는 HLA-제한된 펩티드와 복합된 HLA 아형 A*01:01.
더욱 특정 구체예들에서, 상기 ABP는 다음중 임의의 하나로부터 선택된 HLA-PEPTIDE 표적에 특이적으로 결합한다: 서열 LLASSILCA로 본질적으로 구성된 HLA-제한된 펩티드와 복합된 HLA 아형 A*02:01, 서열 EVDPIGHLY로 본질적으로 구성된 HLA-제한된 펩티드와 복합된 HLA 아형 A*01:01, 서열 GEMSSNSTAL로 본질적으로 구성된 HLA-제한된 펩티드와 복합된 HLA 아형 B*44:02, 서열 GVYDGEEHSV로 본질적으로 구성된 HLA-제한된 펩티드와 복합된 HLA 아형 A*02:01, 서열 EVDPIGHVY로 본질적으로 구성된 HLA-제한된 펩티드와 복합된 HLA 아형 *01:01, 서열 NTDNNLAVY로 본질적으로 구성된 HLA-제한된 펩티드와 복합된 HLA 아형 HLA-A*01:01, 서열 EVDPIGHVY로 본질적으로 구성된 HLA-제한된 펩티드와 복합된 HLA 아형 B*35:01, 서열 AIFPGAVPAA로 본질적으로 구성된 HLA-제한된 펩티드와 복합된 HLA 아형 A*02:01, 그리고 서열 ASSLPTTMNY로 본질적으로 구성된 HLA-제한된 펩티드와 복합된 HLA 아형 A*01:01.
더욱 특정 구체예들에서, 상기 ABP는 다음중 임의의 하나로부터 선택된 HLA-PEPTIDE 표적에 특이적으로 결합한다: 서열 LLASSILCA로 구성된 HLA-제한된 펩티드와 복합된 HLA 아형 A*02:01, 서열 EVDPIGHLY로 구성된 HLA-제한된 펩티드와 복합된 HLA 아형 A*01:01, 서열 GEMSSNSTAL로 구성된 HLA-제한된 펩티드와 복합된 HLA 아형 B*44:02, 서열 GVYDGEEHSV로 구성된 HLA-제한된 펩티드와 복합된 HLA 아형 A*02:01, 서열 EVDPIGHVY로 구성된 HLA-제한된 펩티드와 복합된 HLA 아형 *01:01, 서열 NTDNNLAVY로 구성된 HLA-제한된 펩티드와 복합된 HLA 아형 HLA-A*01:01, 서열 EVDPIGHVY로 구성된 HLA-제한된 펩티드와 복합된 HLA 아형 B*35:01, 서열 AIFPGAVPAA로 구성된 HLA-제한된 펩티드와 복합된 HLA 아형 A*02:01, 그리고 서열 ASSLPTTMNY로 구성된 HLA-제한된 펩티드와 복합된 HLA 아형 A*01:01.
일부 구체예들에서, ABP는 본원에서 예시적으로 제공되는 ABP와 경쟁하는 ABP이다. 일부 측면들에서, 본원에서 예시적으로 제공되는 ABP와 경쟁하는 ABP는 본원에서 예시적으로 제공되는 ABP와 동일한 에피토프에 결합한다.
일부 구체예들에서, 본원에서 기술된 ABPs는 본원에서 “변이체들"로 지칭된다. 일부 구체예들에서, 이러한 변이체들은 본원에서 제공되는 서열로부터 예를 들면, 친화력 성숙, 부위 지향적 돌연변이생성, 무작위 돌연변이생성, 또는 당분야에 공지된 또는 본원에 기술된 임의의 다른 방법에 의해 유도된다. 일부 구체예들에서, 이러한 변이체들은 본원에서 제공되는 서열로부터 유도되지 않고, 예를 들면, ABPs를 획득하기 위하여 본원에서 제공되는 방법에 따라 처음부터 새로이(de novo) 단리될 수 있다. 일부 구체예들에서, 변이체는 본원에서 제공된 서열중 임의의 것으로부터 유도되며, 이때 하나 또는 그 이상의 보존적 아미노산 치환이 만들어진다. 일부 구체예들에서, 변이체는 본원에서 제공된 서열중 임의의 것으로부터 유도되며, 이때 하나 또는 그 이상의 비-보존적 아미노산 치환이 만들어진다. 보존적 아미노산 치환들은 본원에서 기술된다. 예시적인 비-보존적 아미노산 치환은 J Immunol. 2008 May 1;180(9):6116-31에서 기술된 것들이 내포되며, 이의 전문이 본원의 참고자료에 편입된다. 바람직한 구체예들에서, 상기 비-보존적 아미노산 치환은 기능적 변이체의 생물학적 활성을 간섭하거나, 또는 저해하지 않는다. 여전히 더욱 바람직한 구체예들에서, 상기 비-보존적 아미노산 치환은 기능적 변이체의 생물학적 활성을 강화시켜, 기능적 변이체의 생물학적 활성은 부모 ABP의 활성과 비교하였을 때 증가된다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 ABPs
ABP는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함할 수 있다.
일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 ABPs는 경쇄를 포함한다. 일부 측면들에서, 이 경쇄는 카파 경쇄다. 일부 측면들에서, 이 경쇄는 람다 경쇄다.
일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 ABPs는 중쇄를 포함한다. 일부 측면들에서, 이 중쇄는 IgA이다. 일부 측면들에서, 이 중쇄는 IgD이다. 일부 측면들에서, 이 중쇄는 IgE이다. 일부 측면들에서, 이 중쇄는 IgG이다. 일부 측면들에서, 이 중쇄는 IgM이다. 일부 측면들에서, 이 중쇄는 IgG1이다. 일부 측면들에서, 이 중쇄는 IgG2이다. 일부 측면들에서, 이 중쇄는 IgG3이다. 일부 측면들에서, 이 중쇄는 IgG4이다. 일부 측면들에서, 이 중쇄는 IgA1이다. 일부 측면들에서, 이 중쇄는 IgA2이다.
일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 ABPs는 항체 단편을 포함한다. 일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 ABPs는 항체 단편으로 구성된다. 일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 ABPs는 본질적으로 항체 단편으로 구성된다. 일부 측면들에서, 상기 BP 단편은 Fv 단편이다. 일부 측면들에서, 상기 ABP 단편은 Fab 단편이다. 일부 측면들에서, 상기 ABP 단편은 F(ab')2 단편이다. 일부 측면들에서, 상기 ABP 단편은 Fab' 단편이다. 일부 측면들에서, 상기 ABP 단편은 scFv (sFv) 단편이다. 일부 측면들에서, 상기 ABP 단편은 scFv-Fc 단편이다. 일부 측면들에서, 상기 ABP 단편은 단일 도메인 ABP의 단편이다.
일부 구체예들에서, 본원에서 제공되는 ABP 단편은 본원에서 예시적으로 제공되는 ABP로부터 유도된다. 일부 구체예들에서, 본원에서 제공되는 ABP 단편들은 본원에서 예시적으로 제공되는 ABP로부터 유도되지 않고, 예를 들면, ABP 단편들을 획득하기 위하여 본원에서 제공되는 방법에 따라 처음부터 새로이(de novo) 단리될 수 있다.
일부 구체예들에서, 본원에서 제공되는 ABP 단편은 본원에서 기술하는 하나 또는 그 이상의 검정 또는 생물학적 효과를 측정하였을 때, HLA-PEPTIDE 표적에 결합하는 능력을 유지한다. 일부 구체예들에서, 본원에서 제공되는 ABP 단편은 본원에서 기술된 바와 같이, HLA-PEPTIDE가 하나 또는 그 이상의 이의 리간드와 상호작용을 방해하는 능력을 유지한다.
일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 ABPs는 단일클론 ABPs이다. 일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 ABPs는 다중클론 ABPs이다.
일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 ABPs는 키메라 ABP를 포함한다. 일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 ABPs는 키메라 ABP로 구성된다. 일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 ABPs는 본질적으로 키메라 ABP로 구성된다. 일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 ABPs는 인간화된 ABP를 포함한다. 일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 ABPs는 인간화된 ABP로 구성된다. 일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 ABPs는 본질적으로 인간화된 ABP로 구성된다. 일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 ABPs는 인간 ABP를 포함한다. 일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 ABPs는 인간 ABP로 구성된다. 일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 ABPs는 본질적으로 인간 ABP로 구성된다.
일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 ABPs는 대체 스캐폴드를 포함한다. 일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 ABPs는 대체 스캐폴드로 구성된다. 일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 ABPs는 본질적으로 대체 스캐폴드로 구성된다. 임의의 적합한 대체 스캐폴드가 이용될 수 있다. 일부 측면들에서, 대체 스캐폴드는 AdnectinTM, iMab, Anticalin®, EETI-II/AGRP, Kunitz 도메인, 티오레독신 펩티드 압타머, Affibody®, DARPin, Affilin, Tetranectin, Fynomer, 그리고 Avimer로부터 선택된다.
본원에서 기술된 ABP와 HLA-PEPTIDE에 결합하는 것을 경쟁하는 단리된 인간화된, 인간, 또는 키메라 ABP를 또한 본원에서 기술한다.
본원에서 기술된 ABP에 의해 결합된 HLA-PEPTIDE 에피토프에 결합하는 단리된 인간화된, 인간, 또는 키메라 ABP가 또한 본원에서 기술된다.
특정 측면들에서, ABP는 인간 Fc 수용체에 결합을 감소시키는 적어도 하나의 변형을 포함하는 인간 Fc 영역을 포함한다.
ABP가 세포들에서 발현될 때, ABP는 해독-후 변경되는 것으로 알려져 있다. 해독-후 변형의 예로는 카르복시펩티다제에 의한 중쇄의 C 말단의 리신 절단; 중쇄와 경쇄의 N 말단에서 글루타민 또는 글루탐산은 피로글루타밀화에 의해 피로글루탐산으로 변형; 글리코실화; 산화; 탈-아미드화; 그리고 당화반응(glycation)이 내포되며, 그리고 다양한 ABPs에서 이러한 해독후 변형이 일어나는 것으로 알려져 있다 (Journal of Pharmaceutical Sciences, 2008, Vol. 97, p. 2426-2447 참고, 이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨). 일부 구체예들에서, ABP는 해독-후 변형을 겪었던 ABP 또는 이의 항원-결합 단편이다. 해독-후 변형을 겪었던 ABP 또는 이의 항원-결합 단편에는 중쇄 가변 영역의 N-말단에서 피로글루타밀화를 겪거나, 및/또는 중쇄의 C-말단에서 리신의 결손을 겪었던 ABP 또는 이의 항원-결합 단편들이 내포된다. N 말단에서 피로글루타밀화와 C 말단에서 리신의 결손과 같은 이러한 해독-후 변형은 ABP 또는 이의 단편의 활성에는 어떠한 영향을 주지 않는 것으로 알려져 있다(Analytical Biochemistry, 2006, Vol. 348, p. 24-39, 이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨).
다중특이적 ABPs
일부 구체예들에서, 본원에서 제공되는 ABPs는 다중특이적 ABPs이다.
일부 구체예들에서, 다중특이적 본원에서 제공되는 ABP는 하나 이상의 항원에 결합한다. 일부 구체예들에서, 다중특이적 ABP는 2개 항원에 결합한다. 일부 구체예들에서, 다중특이적 ABP는 3개 항원에 결합한다. 일부 구체예들에서, 다중특이적 ABP는 4개 항원에 결합한다. 일부 구체예들에서, 다중특이적 ABP는 5개 항원에 결합한다.
일부 구체예들에서, 다중특이적 본원에서 제공되는 ABP는 HLA-PEPTIDE 항원에서 하나 이상의 에피토프에 결합한다. 일부 구체예들에서, 다중특이적 ABP는 HLA-PEPTIDE 항원에서 2개의 에피토프에 결합한다. 일부 구체예들에서, 다중특이적 ABP는 HLA-PEPTIDE 항원에서 3개의 에피토프에 결합한다.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 HLA-PEPTIDE 표적에 특이적으로 결합하는 항원-결합 도메인 (ABD), 그리고 추가 항원에 결합하는 추가 ABD를 포함한다. 상기 HLA-PEPTIDE 표적은 표 A, 표 A1, 또는 표 A2에서 선택된 표적일 수 있다.
일부 구체예들에서, 추가적인 항원은 세포 표면 분자 T 세포 또는 천연 킬러 (NK) 세포 상에 존재한다. 일부 구체예들에서, 추가적인 항원은 T 세포 상에 존재하는 세포 표면 분자다. 일부 구체예들에서, 추가적인 항원은 NK 세포 상에 존재하는 세포 표면 분자다.
일부 구체예들에서, 상기 T 세포 상에 존재하는 세포 표면 분자는 CD3, 임의선택적으로 CD3ε이다.
추가적인 ABD는 CD3, 임의선택적으로 CD3ε에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편일 수 있다. CD3, 가령, CD3ε에 특이적으로 결합하는 항체에는 U.S. 특허 번호 9,850,304(이의 전문이 본원의 참고자료에 완전히 편입됨)에서 기술된 가령, 포랄루맙(foralumab)이 내포된다. 다른 예시적인 CD3 항체에는 OKT3이 내포된다. 다른 예시적인 CD3 항체에는 OKT3의 인간화된 형태가 내포된다. 다른 예시적인 CD3 항체에는 SP34가 내포된다. 다른 예시적인 CD3 항체에는 SP34의 인간화된 형태가 내포된다. 다른 예시적인 CD3 항체에는 CRIS7이 내포된다. OKT3은 Kung P et al., Monoclonal antibodies defining distinctive human T cell surface antigens. Science 206(4416), 347-349 (1979)(이의 전문이 본원의 참고자료에 편입됨)에서 기술된다. 다른 CD3 항체 및 항원-결합 단편들은 Kuhn and Weiner, Immunotherapy (2016) 8(8), 889-906(이의 전문이 본원의 참고자료에 편입됨)에 기술된다.
일부 구체예들에서, 추가적인 ABD는 VH 서열 QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFRSYGMHWVRQAPGKGLEWVAIIWYDGSKKNYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGTGYNWFDPWGQGTLVTVSS 및 VL 서열 EIVLTQSPRTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLDPEDFAVYYCQQYGSSPITFGQGTRLEIK을 포함한다.
일부 구체예들에서, 추가적인 ABD는 Kabat 번호매김 체계 또는 Chothia 번호매김 체계에 따라, 아미노산 서열 SYGMH을 포함하는 VH CDR1; 아미노산 서열 IIWYDGSKKNYADSVKG을 포함하는 VH CDR2; 아미노산 서열 GTGYNWFDP을 포함하는 VH CDR3; 아미노산 서열 RASQSVSSSYLA을 포함하는 VL CDR1; 아미노산 서열 GASSRAT을 포함하는 VL CDR2; 그리고 아미노산 서열 QQYGSSPIT을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
일부 구체예들에서, 추가적인 ABD는 VH 서열 QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFRSYGMHWVRQAPGKGLEWVAIIWYDGSKKNYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGTGYNWFDPWGQGTLVTVSS 및 VL 서열 EIVLTQSPRTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIP DRFSGSGSGTDFTLTISRLDPEDFAVYYCQQYGSSPITFGQGTRLEIK을 포함한다.
일부 구체예들에서, 추가적인 ABD는 Kabat 번호매김 시스템에 따라, 아미노산 서열 RYTMH을 포함하는 VH CDR1; 아미노산 서열 YINPSRGYTNYNQKFKD을 포함하는 VH CDR2; 아미노산 서열 YYDDHYSLDY을 포함하는 VH CDR3; 아미노산 서열 SASSSVSYMN을 포함하는 VL CDR1; 아미노산 서열 DTSKLAS을 포함하는 VL CDR2; 그리고 아미노산 서열 QQWSSNPFT를 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
일부 구체예들에서, 추가적인 ABD는 VH 서열 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTRYTMHWVRQAPGQGLEWMGYINPSRGYTNYNQKFKDRVTLTTDKSSSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTLVTVSS 및 VL 서열 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVSYMNWYQQKPGKAPKRLIYDTSKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQWSSNPFTFGQGTKLEIK를 포함한다.
일부 구체예들에서, 추가적인 ABD는 Kabat 번호매김 체계에 따라, 아미노산 서열 YTFTRYTMH을 포함하는 VH CDR1; 아미노산 서열 GYINPSRGYTNYN을 포함하는 VH CDR2; 아미노산 서열 CARYYDDHYSLDYW을 포함하는 VH CDR3; 아미노산 서열 SASSSVSYMN을 포함하는 VL CDR1; 아미노산 서열 DTSKLAS을 포함하는 VL CDR2; 그리고 아미노산 서열 CQQWSSNPFTF를 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
일부 구체예들에서, 추가적인 ABD는 VH 서열 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRHGNFGDSYVSWFAYWGQGTLVTVSS 및 VL 서열 QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTSNYANWVQQKPGKSPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEADYYCALWYSNHWVFGGGTKLTVL을 포함한다.
일부 구체예들에서, 추가적인 ABD는 Kabat 번호매김 체계에 따라, 아미노산 서열 FTFSTYAMNWVRQAPGKGLE을 포함하는 VH CDR1; 아미노산 서열 TYYADSVKGRFTISRD을 포함하는 VH CDR2; 아미노산 서열 CVRHGNFGDSYVSWFAYW을 포함하는 VH CDR3; 아미노산 서열 GSSTGAVTTSNYAN을 포함하는 VL CDR1; 아미노산 서열 GTNKRAP을 포함하는 VL CDR2; 그리고 아미노산 서열 CALWYSNHWVF를 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
추가적인 ABD는 TCR 복합체의 또다른 도메인, 이를 테면, 가령, CD3 델타, CD3 감마, 또는 TCR 알파 또는 TCR 베타를 비롯한 주요 도메인, 또는 이의 임의의 조합에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편일 수 있다. 추가적인 ABD는 CD3 제타, CD4, 또는 CD8, 또는 이의 임의의 조합에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편일 수 있다.
일부 구체예들에서, 상기 NK 세포 상에 존재하는 세포 표면 분자는 CD16이다. 따라서, 추가적인 ABD는 CD16에 특이적으로 결합하는 항체, 이의 항원-결합 단편, 또는 대체 스캐폴드를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 추가적인 ABD는 U.S. 특허 번호 9,035,026(이의 전문이 본원의 참고자료에 편입됨)에 기술된 바와 같은 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 면역조절 단백질, 가령, 면역 체크포인트 억제제에 특이적으로 결합할 수 있는 추가적인 ABD를 포함한다. 예시적인 면역 체크포인트 억제제에는 가령, PD1, PDL1, CTLA-4, PDL2, B7-H3, B7-H4, BTLA, BY55, VISTA, TIM3, GAL9, LAG3, KIR, 2B4, 그리고 CGEN-15049가 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 41BB에 특이적으로 결합할 수 있는 추가적인 ABD를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 면역 기능을 강화시키는 면역조절 단백질에 특이적으로 결합할 수 있는 추가적인 ABD를 포함한다. 면역 기능을 강화시키는 예시적인 면역조절 단백질에는 가령, 41BB, CD28, GITR, OX40, CD40, CD27, 및 ICOS가 내포된다.
많은 다중특이적 ABP 구조체가 당분야에 공지되어 있고, 본원에서 제공된 ABPs는 임의의 적합한 다중특이적 구조체 형태로 제공될 수 있다.
일부 구체예들에서, 다중특이적 ABP는 공통적인 경쇄 가변 영역 (즉, “공통적인 경쇄 ABP”와 각각 쌍을 이룬 적어도 상이한 두 가지 중쇄 가변 영역을 포함하는 면역글로블린을 포함한다. 상기 공통 경쇄 가변 영역은 이들 각각의 상이한 두 가지 중쇄 가변 영역을 갖는, 뚜렷이 구별되는 항원-결합 도메인을 형성한다. Merchant et al., Nature Biotechnol., 1998, 16:677-681(이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨) 참고.
일부 구체예들에서, 다중특이적 ABP는 이러한 면역글로블린의 중쇄 또는 경쇄의 하나 또는 그 이상의 N-말단 또는 C-말단에 부착된 ABP 또는 이의 단편을 포함하는 면역글로블린을 포함한다. Coloma and Morrison, Nature Biotechnol., 1997, 15:159-163 (이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨) 참고. 일부 측면들에서, 이러한 ABP는 사가(tetravalent) 이중특이적 ABP를 포함한다.
일부 구체예들에서, 다중특이적 ABP는 적어도 상이한 두 가지 중쇄 가변 영역과 적어도 상이한 두 가지 경쇄 가변 영역을 포함하는 하이브리드 면역글로블린을 포함한다. Milstein and Cuello, Nature, 1983, 305:537-540; 그리고 Staerz and Bevan, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1986, 83:1453-1457 참고; 이들 각각은 이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨.
일부 구체예들에서, 다중특이적 ABP는 다중특이성을 가지지 않는 부산물의 형성을 감소시키기 위한 변경을 갖는 면역글로블린 쇄를 포함한다. 일부 측면들에서, ABPs는 U.S. 특허 번호 5,731,168(이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에서 기술된 하나 또는 그 이상의 “노브-인투-홀(knobs-into-holes)”변형을 포함한다.
일부 구체예들에서, 다중특이적 ABP는 Fc 이종-다량체의 어셈블리를 촉진시키는 하나 또는 그 이상의 정전기 변형을 갖는 면역글로블린 쇄를 포함한다. WO 2009/089004 (이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨) 참고.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 이중특이적 단일 쇄 분자를 포함한다. Traunecker et al., EMBO J., 1991, 10:3655-3659; 그리고 Gruber et al., J. Immunol., 1994, 152:5368-5374 참고; 이들 각각은 이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 중쇄 가변 도메인과 경쇄 가변 도메인을 포함하는데, 이들 도메인은 폴리펩티드 링커에 의해 연결되며, 이때 이 링커의 길이는 원하는 다중특이성을 갖는 다중특이적 ABP의 어셈블리를 촉진시키는 것으로 선택된다. 예를 들면, 중쇄 가변 도메인과 경쇄 가변 도메인이 12개 이상의 아미노산 잔기로된 폴리펩티드 링커에 의해 연결될 때, 단일특이적 scFvs가 일반적으로 형성된다. U.S. 특허 번호 4,946,778 및 5,132,405 참고, 이들 각각은 이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨. 일부 구체예들에서, 폴리펩티드 링커 길이를 12개 미만의 아미노산 잔기로 감소시키면, 동일한 폴리펩티드 쇄 상에서 중쇄와 경쇄 가변 도메인의 페이링이 저지되고, 이로써 하나의 쇄에 있는 중쇄와 경쇄 가변 도메인이 또다른 쇄의 상보성 도메인과의 페어링이 허용된다. 따라서, 생성된 ABP는 다중특이성을 갖고, 각 결합 부위의 특이성은 하나 이상의 폴리펩티드 쇄에 의해 부여된다. 3개 내지 12개 아미노산 잔기의 링커에 의해 연합된 중쇄와 경쇄 가변 도메인을 포함하는 폴리펩티드 쇄는 대부분 이량체 (디아바디로 명명됨)를 형성한다. 0개 내지 2개 아미노산 잔기의 링커를 사용하면, 삼량체(트리아바디로 명명됨) 및 사량체(테트라바디로 명명됨)가 우세하다. 그러나, 올리고머화의 정확한 유형은 링커의 길이에 추가적으로, 각 폴리펩티드 쇄에 있는 아미노산 잔기 조성 및 가변 도메인의 순서 (가령, VH-링커-VL 대비 VL-링커-VH)에 의존적인 것으로 보인다. 당업자는 원하는 다중특이성에 근거하여 적절한 링커 길이를 선택할 수 있다.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 디아바디를 포함한다. Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993, 90:6444-6448, 그리고 U.S. 특허 번호 7,129,330 참고, 이들 각각은 이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨. 일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 트리아바디를 포함한다. Todorovska et al., J. Immunol. Methods, 2001, 248:47-66 (이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨) 참고. 일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 테트라바디를 포함한다. 동일한(id.) 것 참고(이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨). 일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 텐덤 디아바디를 포함한다. Kipriyanov SM et al., J Mol Biol. 1999 Oct 15;293(1):41-56 (이의 전문이 본원의 참고자료에 편입됨) 참고.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 삼중특이적 F(ab')3 유도체를 포함한다. Tutt et al. J. Immunol., 1991, 147:60-69 (이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨) 참고.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 가교된(cross-linked) 항체를 포함한다. U.S. 특허 번호 4,676,980; Brennan et al., Science, 1985, 229:81-83; Staerz, et al. Nature, 1985, 314:628-631; 그리고 EP 0453082 참고; 이들 각각은 이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 류신 지퍼에 의해 어셈블리된 항원-결합 도메인을 포함한다. Kostelny et al., J. Immunol., 1992, 148:1547-1553 (이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨) 참고.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 상보적인 단백질 도메인을 포함한다. 일부 측면들에서, 상기 상보적인 단백질 도메인은 엥커링 도메인 (AD) 과 이량체 및 도킹 도메인 (DDD)을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 AD와 DDD는 서로 결합하고, 이로 인하여 “도킹 앤드 락” (DNL) 방식을 통하여 다중특이적 항체 구조의 어셈블리가 가능하다. 이중특이적 항체, 삼중특이적 항체, 사중특이적 항체, 오중특이적 항체, 그리고 육중특이적 항체를 비롯한 다수의 특이성 항체가 어셈블리될 수 있다. 상보적인 단백질 도메인을 포함하는 다중특이적 항체는 예를 들면, U.S. 특허 번호 7,521,056; 7,550,143; 7,534,866; 그리고 7,527,787에서 기술되며; 이들 각각은 이의 전문이 본원 참고자료에 편입된다.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 U.S. 특허 공개 번호 2008/0069820(이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에 기술된 바와 같이 듀얼 작용 Fab (DAF) 항체를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 두 개 부모계 분자의 환원에 이어, 두 개의 부모계 분자의 혼합하고, 하이브리드 구조를 어셈블리하기 위해 재산화시키으로써 형성된 항체를 포함한다. Carlring et al., PLoS One, 2011, 6:e22533 (이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨) 참고.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 DVD-IgTM를 포함한다. DVD-IgTM는 두 개 또는 그 이상의 항원에 결합할 수 있는 듀얼 가변 도메인 면역글로블린이다. DVD-IgsTM는 U.S. 특허 번호 7,612,181(이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에서 기술된다.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 DARTTM을 포함한다. DARTsTM는 Moore et al., Blood, 2011, 117:454-451 (이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에서 기술된다.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 DuoBody®를 포함한다. DuoBodies®는 Labrijn et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2013, 110:5145-5150; Gramer et al., mAbs, 2013, 5:962-972; 그리고 Labrijn et al., Nature Protocols, 2014, 9:2450-2463에서 기술된다; 이들 각각은 이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 또다른 항체 또는 단편에 부착된 항체 단편을 포함한다. 상기 부착은 공유적이거나, 또는 비-공유적일 수 있다. 상기 부착이 공유적인 경우, 융합 단백질 형태이거나, 또는 화학적 링커일 수 있다. 다른 항체에 부착된 항체 단편을 포함하는 다중특이적 항체의 설명을 위한 예시에는 사가 이중특이적 항체가 내포되는데, 여기에서 scFv는 IgG의 CH3의 C-말단에 융합된다. Coloma and Morrison, Nature Biotechnol., 1997, 15:159-163 참고. 다른 예시에는 항체의 Fab 분자가 면역글로블린의 불변 영역에 부착된 항체가 내포된다. Miler et al., J. Immunol., 2003, 170:4854-4861 (이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨) 참고. 본원에 기술되거나 또는 당업계에 공지된 임의의 단편을 비롯한 임의의 적합한 단편이 사용될 수 있다.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 CovX-Body를 포함한다. CovX-Bodies는 예를 들면, Doppalapudi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2010, 107:22611-22616 (이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에서 기술된다.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 Fcab 항체이며, 여기에서 하나 또는 그 이상의 항원-결합 도메인이 Fc 영역으로 도입된다. Fcab 항체는 Wozniak-Knopp et al., Protein Eng. Des. Sel., 2010, 23:289-297 (이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에 기술된다.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 TandAb® 항체를 포함한다. TandAb® 항체는 Kipriyanov et al., J. Mol. Biol., 1999, 293:41-56 그리고 Zhukovsky et al., Blood, 2013, 122:5116 (이들 각각은 이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에서 기술된다. 일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 N→C 방향으로, 제 1 Fv, 제 2 Fv, 제 3 Fv, 그리고 제 4 Fv를 포함하는 TandAb®이며, 이때 상기 제 1 Fv는 상기 제 2 Fv에 간접 또는 직접적으로 부착되며, 상기 제 2 Fv는 상기 제 3 Fv에 간접 또는 직접적으로 부착되며, 그리고 상기 제 3 Fv는 상기 제 4 Fv에 간접 또는 직접적으로 부착된다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 및 제 4 Fvs는 T 세포 또는 NK 세포 상에 존재하는 마커, 가령, CD3 또는 CD16에 특이적으로 결합하고, 상기 제 2 및 제 3 Fvs는 HLA-PEPTIDE 표적에 특이적으로 결합한다.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 텐덤 Fab를 포함한다. 텐덤 Fabs는 WO 2015/103072 (이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에 기술된다.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 ZybodyTM를 포함한다. ZybodiesTM는 LaFleur et al., mAbs, 2013, 5:208-218 (이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에 기술된다.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 BEAT®분자이며, 이것은 U.S. 특허 번호 9,683,052, 그리고 Moretti P et al., BMC Proceedings 2013 7 (Suppl 6) :O9, https://doi.org/10.1186/1753-6561-7-S6-O9에서 이용가능 (각각 이의 전문이 본원의 참고자료에 편입됨)에서 기술된다.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 HLA-PEPTIDE 표적에 특이적으로 결합하는 제 1 및 제 2 scFv, 그리고 또다른 표적, 가령, T 세포 또는 NK 세포 표면 상에 존재하는 세포 표면 분자에 특이적으로 결합하는 Fab 단편을 포함하는, 3가의, 이중특이적 ABP이다. 일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 제 1 폴리펩티드 및 제 2 폴리펩티드를 포함하고, 이때 상기 제 1 폴리펩티드는 제 1 scFv를 포함하고, 상기 제 2 폴리펩티드는 제 2 scFv 및 상기 Fab 단편을 포함하고, 이때 상기 제 2 scFv는 직접 또는 간접적으로, 상기 Fab 단편의 N-말단에 부착된다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv 및 상기 Fab 단편은 직접 또는 간접적으로, Fc 도메인에 연결되며, 상기 Fc 도메인 임의선택적으로 노브-홀 또는 다른 직교(orthogonal) 돌연변이를 포함한다.
제 1 표적 항원에 특이적으로 결합하는 제 1 및 제 2 scFv 그리고 제 2 표적 항원에 특이적으로 결합하는 Fab 단편을 포함하는 3가의, 이중특이적 ABP가 본원에서 또한 제공되며, 이때 상기 다중특이적 ABP는 제 1 폴리펩티드 및 제 2 폴리펩티드를 포함하고, 이때 상기 제 1 폴리펩티드는 상기 제 1 scFv를 포함하고, 상기 제 2 폴리펩티드는 상기 제 2 scFv 및 상기 Fab 단편을 포함하고, 이때 상기 제 2 scFv는 직접 또는 간접적으로, 상기 Fab 단편의 N-말단에 부착된다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv 및 상기 Fab 단편은 직접 또는 간접적으로, Fc 도메인에 연결되며, 상기 Fc 도메인 임의선택적으로 노브-홀 또는 다른 직교 돌연변이를 포함한다.
삼가의, 이중특이적 ABP의 일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv의 가변 도메인은 상기 제 2 scFv의 가변 도메인과 상호작용한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv의 VH 도메인은 상기 제 2 scFv의 VL 도메인과 상호작용한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv의 VL 도메인은 상기 제 2 scFv의 VH 도메인과 상호작용한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv의 VL 도메인은 상기 제 2 scFv의 VH 도메인과 상호작용하고, 이때 상기 제 1 scFv의 VH 도메인은 상기 제 2 scFv의 VL 도메인과 상호작용한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv의 VL 도메인과 상기 제 2 scFv의 VH 도메인의 상호작용, 그리고 상기 제 1 scFv의 VH 도메인과 상기 제 2 scFv의 VL 도메인의 상호작용으로 원형화된 형태구조가 된다. 일부 구체예들에서, 상기 단리된 다중특이적 ABP의 정제된 집단을 힌지 (KSCDKT/HTCPPC) 상의 하나의 특정 부위에서 인간 IgG1을 절단하는 시스테인 프로테아제로 단백질분해로 제 1 scFv, 제 2 scFv, 및 Fab를 포함하는 단편이 생성된다. 일부 구체예들에서, 제 1 scFv, 제 2 scFv, 및 Fab를 포함하는 단편은 단백질 A에 결합하고, SEC-HPLC로 측정하였을 때, 시스테인 프로테아제로 절단되지 않았던 단리된 다중특이적 ABP의 정체 시간에 맞춰진 정체 시간을 나타낸다.
삼가의, 이중특이적 ABP의 일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv의 VL 도메인은 상기 제 1 scFv의 VH 도메인과 상호작용하고, 이때 상기 제 2 scFv의 VL 도메인은 상기 제 2 scFv의 VH 도메인과 상호작용한다. 일부 구체예들에서, 단리된 다중특이적 ABP의 정제된 집단을 힌지 (KSCDKT/HTCPPC) 상의 하나의 특정 부위에서 인간 IgG1를 절단하는 시스테인 프로테아제로 단백질분해하면 (i) 제 1 scFv 및 Fc 도메인을 포함하는 제 1 단편, 그리고 (ii) 제 2 scFv 및 Fab를 포함하는 제 2 단편이 생성된다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 단편은 단백질 A에 결합하고, SEC-HPLC로 측정하였을 때, 시스테인 프로테아제로 절단되지 않았던 단리된 다중특이적 ABP의 정체 시간보다 더 큰 정체 시간을 나타낸다. 일부 구체예들에서, 상기 제 2 단편은 단백질 A에 결합하지 않고, SEC-HPLC로 측정하였을 때, 시스테인 프로테아제로 절단되지 않았던 단리된 다중특이적 ABP의 정체 시간보다 더 큰 정체 시간을 나타낸다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv의 VH 도메인은 Kabat 번호매김 시스템에 따라 VH 도메인의 아미노산 잔기 44에서 시스테인을 포함하고, 이때 상기 제 1 scFv의 VL 도메인은 Kabat 번호매김 시스템에 따라 VL 도메인의 아미노산 잔기 100에서 시스테인 잔기를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 2 scFv의 VH 도메인은 Kabat 번호매김 시스템에 따라 VH 도메인의 아미노산 잔기 44에서 시스테인을 포함하고, 이때 상기 제 2 scFv의 VL 도메인은 Kabat 번호매김 시스템에 따라 VL 도메인의 아미노산 잔기 100에서 시스테인 잔기를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 및 제 2 scFv의 VH 도메인은 각각 Kabat 번호매김 시스템에 따라 각 VH 도메인의 아미노산 잔기 44에서 시스테인을 포함하고, 이때 상기 제 1 및 제 2 scFv의 VL 도메인은 각각 Kabat 번호매김 시스템에 따라 VL 도메인의 아미노산 잔기 100에서 시스테인 잔기를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 제 1 scFv 및 제 2 scFv (이들 각각은 제 1 표적 항원에 특이적으로 결합하고), 제 1 표적 항원과 뚜렷히 다른 추가적인 표적 항원에 특이적으로 결합하는 Fab 및 Fc 도메인을 포함하고, 이때 상기 ABP는 제 1 폴리펩티드, 제 2 폴리펩티드, 그리고 제 3 폴리펩티드를 포함하며, 이때 상기 제 1 폴리펩티드는 N→C 방향으로 제 1 scFv-임의선택적 링커-CH2-CH3을 포함하고, 이때 상기 제 2 폴리펩티드는 N→C 방향으로, Fab의 VH 도메인-Fab의 CH1 도메인-CH2-CH3을 포함하고, 이때 상기 제 3 폴리펩티드는 N→C 방향으로, Fab의 VL 도메인-Fab의 CL 도메인을 포함하고, 그리고 이때 상기 제 2 scFv는 직접 또는 간접적으로, 상기 제 2 폴리펩티드 또는 상기 제 3 폴리펩티드의 N-말단에 부착되며, 이때 상기 제 1 scFv의 VL 도메인은 상기 제 2 scFv의 VH 도메인과 상호작용하고, 그리고 이때 상기 제 1 scFv의 VH 도메인은 상기 제 2 scFv의 VL 도메인과 상호작용한다.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 단일 도메인 항체를 포함한다. 단일 도메인 항체는 본원에서 기술된다. 예를 들면, 상기 제 1 ABD, 제 2 ABD, 또는 제 1 및 제 2 ABD는 단일 도메인 항체를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 scFv를 포함하는 제 1 ABD와 단일 도메인 항체를 포함하는 제 2 ABD를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 Fab를 포함하는 제 1 ABD와 단일 도메인 항체를 포함하는 제 2 ABD를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 ABD 및 제 2 ABD는 Fc 영역에 부착된다. 일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 제 3 ABD를 더 포함하는데, 이것은 상기 단일 도메인 항체의 N-말단에 직접 또는 간접적으로 부착된 scFv 또는 Fab이다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 및 제 2 ABDs의 C-말단은 상기 Fc 영역의 N-말단에 부착된다. 특정 구체예들에서, 상기 Fc 영역은 이종이량체화, 가령, 놉-인-홀 변형, 하전된 쌍 돌연변이를 폭진시키는 하나 또는 그 이상의 변형을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 ABD의 단일 도메인 항체는 온전한 인간 VH 단일 도메인이다. 일부 구체예들에서, 상기 제 2 ABD는 T 세포의 세포 표면 단백질, 가령, CD3, 또는 NK 세포의 세포 표면 단백질, 가령, CD16에 선택적으로 결합할 수 있다.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 인간 중쇄 항체를 포함한다. 인간 중쇄 항체는 Clark et al., Front Immunol. 2019 Jan 7; 9:3037. doi: 10.3389/fimmu.2018.03037 (이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에서 기술된다.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 대체 스캐폴드를 포함한다. 대체 스캐폴드는 본원에서 기술된다.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 하나 또는 그 이상의 안티칼린(anticalins)를 포함한다. 안티칼린, 뿐만 아니라 안티칼린을 만드는 방법은 가령, U.S. 특허 번호 7,250,297 및 7,585,940 (각각 이의 전문이 본원의 참고자료에 편입됨)에 기술된다. 일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 다중특이적 안티칼린-기반의 융합 단백질이다. 다중특이적 안티칼린-기반의 융합 단백질에는 가령, 다중특이적 Fc-안티칼린 단백질, 하나 또는 그 이상의 링커에 의해 부착된 두 개 또는 그 이상의 안티칼린을 포함하는 순수 안티칼린 단백질, 그리고 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 직접 또는 간접적으로 융합된 하나 또는 그 이상의 안티칼린을 포함하는 다중특이적 융합 단백질이 내포될 수 있다. 하나 또는 그 이상의 안티칼린을 포함하는 예시적인 다중특이적 ABPs는 가령, Rothe C, Skerra A. Anticalin®Proteins as Therapeutic Agents in Human Diseases. BioDrugs. 2018;32(3):233-243 (이의 전문이 본원의 참고자료에 편입됨)에서 기술된다. 일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP의 안티칼린은 HLA-PEPTIDE 표적에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP의 안티칼린은 추가적인 항원에 특이적으로 결합할 수 있다.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 BiTE이고, 이때 상기 제 1 ABD는 제 1 scFv 이며, 이때 추가적인 ABD는 제 2 scFv이다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 링커를 통하여 부착된다. 일부 구체예들에서, 상기 BiTE는 N→C 방향으로, 제 1 scFv - 링커 - 제 2 scFv를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 BiTE는 N→C 방향으로, 제 2 scFv - 링커 - 제 1 scFv를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 링커는 (GGGGS) N 를 포함하고, 이때 N = 1-10이다. 일부 구체예들에서, N = 1-4이다. 일부 구체예들에서, N =1이다.
제 1 scFv 및 제 2 scFv(각각 제 1 표적 항원에 특이적으로 결합함), 상기 제 1 표적 항원과는 뚜렷히 다른 제 2 표적 항원에 특이적으로 결합하는 Fab, 그리고 Fc 도메인을 포함하는 3가의, 다중특이적 ABP를 또한 본원에서 제공한다. 일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 제 1 scFv 및 제 2 scFv (각각 제 1 표적 항원에 특이적으로 결합함), 그리고 추가적인 항원에 특이적으로 결합하는 Fab를 포함하는 3가의, 다중특이적 ABP이다. 일부 구체예들에서, 상기 ABP는 제 1 폴리펩티드, 제 2 폴리펩티드, 및 제 3 폴리펩티드를 포함하고, 이때 상기 제 1 폴리펩티드는 N→C 방향으로, 제 1 scFv -임의선택적 링커-CH2-CH3을 포함하고, 이때 상기 제 2 폴리펩티드는 N→C 방향으로, Fab의 VH 도메인-Fab의 CH1 도메인-CH2-CH3을 포함하고, 이때 상기 제 3 폴리펩티드는 N→C 방향으로, Fab의 VL 도메인-Fab의 CL 도메인을 포함하고, 그리고 이때 상기 제 2 scFv는 상기 제 2 폴리펩티드 또는 상기 제 3 폴리펩티드의 N-말단에 직접 또는 간접적으로 부착된다. 일부 구체예들에서, 상기 제 2 scFv는 직접 또는 간접적으로, 상기 제 2 폴리펩티드의 N-말단에 부착된다. 일부 구체예들에서, 상기 제 2 scFv는 직접 또는 간접적으로, 상기 제 3 폴리펩티드의 N-말단에 부착된다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 각각 HLA-PEPTIDE 표적에 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 각각 동일한 HLA-PEPTIDE 표적에 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 각각 상기 HLA-PEPTIDE 표적의 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 각각 동일한 CDR 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 각각 동일한 VH 서열과 VL 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 링커는 (GGGGS) N 을 포함하고, 이때 N =1-10이다. 일부 구체예들에서, N =1-4이다. 일부 구체예들에서, N =2이다.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 scFv 및 Fab를 포함하고, 이때 상기 ABP는 제 1 폴리펩티드, 제 2 폴리펩티드, 그리고 제 3 폴리펩티드를 포함하고, 이때 상기 제 1 폴리펩티드는 N→C 방향으로, 제 1 scFv-CH2-CH3를 포함하고, 이때 상기 제 2 폴리펩티드는 N→C 방향으로, Fab의 VH 도메인-Fab의 CH1 도메인-CH2-CH3을 포함하고, 이때 상기 제 3 폴리펩티드는 N→C 방향으로, Fab의 VL 도메인-Fab의 CL 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 ABD는 scFv을 포함하고, 추가적인 ABD는 Fab를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 ABD는 Fab를 포함하고, 추가적인 ABD는 scFv를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 scFv는 링커를 통하여 CH2에 부착된다. 일부 구체예들에서, 상기 링커는 (GGGGS) N 을 포함하고, 이때 N =1-10이다. 일부 구체예들에서, N =1-4이다. 일부 구체예들에서, N =1이다.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 제 1 및 제 2 scFv 그리고 제 1 및 제 2 Fab를 포함하고, 이때 상기 다중특이적 ABP는 제 1 폴리펩티드, 제 2 폴리펩티드, 제 3 폴리펩티드, 그리고 제 4 폴리펩티드를 포함하고, 이때 상기 제 1 폴리펩티드는 N→C 방향으로, 제 1 Fab의 VH 도메인-CH1-CH2-CH3-임의선택적 링커-제 1 scFv를 포함하고, 이때 상기 제 2 폴리펩티드는 N→C 방향으로, 제 2 Fab의 VH 도메인-CH1-CH2-CH3-임의선택적 링커-제 2 scFv를 포함하고, 이때 상기 제 3 폴리펩티드는 N→C 방향으로, 제 1 Fab의 VL 도메인-제 1 Fab의 Cl 도메인을 포함하고, 그리고 이때 상기 제 4 폴리펩티드는 N→C 방향으로, 제 2 Fab의 VL 도메인-제 2 Fab의 Cl 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 각각 HLA-PEPTIDE 표적에 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 각각 동일한 HLA-PEPTIDE 표적에 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 각각 상기 HLA-PEPTIDE 표적의 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 각각 동일한 CDR 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 각각 동일한 VH 서열과 VL 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 Fab 및 상기 제 2 Fab는 각각 추가적인 항원에 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 Fab 및 상기 제 2 Fab는 각각 추가적인 항원의 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 Fab 및 상기 제 2 Fab는 각각 동일한 CDR 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 Fab 및 상기 제 2 Fab는 각각 동일한 VH 서열과 VL 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 폴리펩티드 쇄와 제 2 폴리펩티드 쇄는 동일하고, 상기 제 3 폴리펩티드 쇄와 제 4 폴리펩티드 쇄는 동일하다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 폴리펩티드는 N→C 방향으로, 제 1 Fab의 VH 도메인-CH1-CH2-CH3-링커-제 1 scFv를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 2 폴리펩티드는 N→C 방향으로, 제 2 Fab의 VH 도메인-CH1-CH2-CH3-링커-제 2 scFv를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 링커는 (GGGGS) N 을 포함하고, 이때 N =1-10이다. 일부 구체예들에서, N =1-4이다. 일부 구체예들에서, N =2이다.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 scFv 및 Fab를 포함하고, 이때 상기 ABP는 제 1 폴리펩티드, 제 2 폴리펩티드, 그리고 제 3 폴리펩티드를 포함하고, 이때 상기 제 1 폴리펩티드는 N→C 방향으로, 임의선택적 힌지-CH2-CH3을 포함하고, 이때 상기 제 2 폴리펩티드는 N→C 방향으로, Fab의 VH 도메인-Fab의 CH1 도메인-CH2-CH3을 포함하고, 이때 상기 제 3 폴리펩티드는 N→C 방향으로, 상기 Fab의 VL 도메인-Fab의 CL 도메인을 포함하고, 그리고 이때 상기 scFv는 직접 또는 간접적으로, 상기 제 2 폴리펩티드 또는 상기 제 3 폴리펩티드의 N-말단에 부착된다. 일부 구체예들에서, 상기 scFv는 직접 또는 간접적으로, 상기 제 2 폴리펩티드의 N-말단에 부착된다. 일부 구체예들에서, 상기 scFv는 직접 또는 간접적으로, 상기 제 3 폴리펩티드의 N-말단에 부착된다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 ABD는 scFv을 포함하고, 추가적인 ABD는 상기 Fab를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 ABD는 Fab를 포함하고, 추가적인 ABD는 scFv를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 scFv는 상기 제 2 폴리펩티드 또는 상기 제 3 폴리펩티드의 N-말단에 링커를 통하여 부착된다. 일부 구체예들에서, 상기 링커는 (GGGGS) N 을 포함하고, 이때 N =1-10이다. 일부 구체예들에서, N =1-4이다. 일부 구체예들에서, N =2이다.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 제 1 및 제 2 scFv 그리고 제 1 및 제 2 Fab를 포함하고, 이때 상기 다중특이적 ABP는 제 1 폴리펩티드, 제 2 폴리펩티드, 제 3 폴리펩티드, 그리고 제 4 폴리펩티드를 포함하고, 이때 상기 제 1 폴리펩티드는 N→C 방향으로, 제 1 Fab의 VH 도메인-CH1-CH2-CH3을 포함하고, 이때 상기 제 2 폴리펩티드는 N→C 방향으로, 제 2 Fab의 VH 도메인-CH1-CH2-CH3을 포함하고, 이때 상기 제 3 폴리펩티드는 N→C 방향으로, 제 1 Fab의 VL 도메인-제 1 Fab의 Cl 도메인을 포함하고 , 그리고 이때 상기 제 4 폴리펩티드는 N→C 방향으로, 제 2 Fab의 VL 도메인-제 2 Fab의 Cl 도메인, 그리고 이때 상기 제 1 scFv는 직접 또는 간접적으로, 상기 제 1 폴리펩티드 또는 제 3 폴리펩티드의 N-말단에 부착되고, 그리고 이때 상기 제 2 scFv는 직접 또는 간접적으로, 상기 제 2 폴리펩티드 또는 제 4 폴리펩티드의 N-말단에 부착된다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv는 직접 또는 간접적으로, 상기 제 1 폴리펩티드의 N-말단에 부착된다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv는 직접 또는 간접적으로, 상기 제 3 폴리펩티드의 N-말단에 부착된다. 일부 구체예들에서, 상기 제 2 scFv는 직접 또는 간접적으로, 상기 제 2 폴리펩티드의 N-말단에 부착된다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv는 직접 또는 간접적으로, 상기 제 4 폴리펩티드의 N-말단에 부착된다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 각각 HLA-PEPTIDE 표적에 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 각각 동일한 HLA-PEPTIDE 표적에 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 각각 상기 HLA-PEPTIDE 표적의 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 각각 동일한 CDR 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 각각 동일한 VH 서열과 VL 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 Fab 및 상기 제 2 Fab는 각각 추가적인 항원에 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 Fab 및 상기 제 2 Fab는 각각 추가적인 항원의 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 Fab 및 상기 제 2 Fab는 각각 동일한 CDR 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 Fab 및 상기 제 2 Fab는 각각 동일한 VH 서열과 VL 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 폴리펩티드 쇄와 제 2 폴리펩티드 쇄는 동일하고, 상기 제 3 폴리펩티드 쇄와 제 4 폴리펩티드 쇄는 동일하다. 일부 구체예들에서, 상기 제 1 scFv는 상기 제 1 폴리펩티드 또는 제 3 폴리펩티드의 N-말단 링커를 통하여 부착된다. 일부 구체예들에서, 상기 제 2 scFv는 상기 제 2 폴리펩티드 또는 제 4 폴리펩티드의 N-말단 링커를 통하여 부착된다. 일부 구체예들에서, 상기 링커는 (GGGGS) N 을 포함하고, 이때 N =1-10이다. 일부 구체예들에서, N =1-4이다. 일부 구체예들에서, N =2이다.
Fc 영역 및 변이체
특정 구체예들에서, 다중특이적 본원에서 제공된 ABP는 Fc 영역을 포함한다. Fc 영역은 야생형 또는 이의 변이체일 수 있다. 특정 구체예들에서, 본원에서 제공되는 ABP는 자연 발생적 Fc 영역과 비교하여, 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환, 삽입, 또는 결손을 갖는 Fc 영역을 포함한다. 일부 측면들에서, 이러한 치환, 삽입, 또는 결손으로 변경된 안정성, 글리코실화, 또는 기타 특징을 갖는 ABP가 생성된다. 일부 측면들에서, 이러한 치환, 삽입, 또는 결손으로 글리코실화된 ABP가 생성된다.
“변이체 Fc 영역” 또는 “조작된 Fc 영역”은 적어도 하나의 아미노산 변형, 바람직하게는 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환(들)에 의해 고유의-서열 Fc 영역과는 상이한 아미노산 서열을 포함한다. 바람직하게는, 변이체 Fc 영역은 고유의-서열 Fc 영역 또는 부모 폴리펩티드의 Fc 영역과 비교하여 적어도 하나의 아미노산 치환, 가령, 고유의-서열 Fc 영역 또는 부모 폴리펩티드의 Fc 영역에 약 1 내지 약 10개의 아미노산 치환, 그리고 바람직하게는 약 1 내지 약 5개의 아미노산 치환을 갖는다. 본원의 변이체 Fc 영역은 바람직하게는 고유의-서열 Fc 영역 및/또는 부모 폴리펩티드의 Fc 영역과 적어도 약 80% 상동성을 소유할 것이며, 그리고 가장 바람직하게는 이것들과 적어도 약 90% 상동성, 더욱 바람직하게는 이것들과 적어도 약 95% 상동성을 소유할 것이다.
용어 “Fc 영역-포함하는 ABP”란 Fc 영역을 포함하는 ABP를 지칭한다. Fc 영역의 C-말단 리신 (EU 번호매김 시스템에 따르면 잔기 447)은 ABP의 정제 동안 또는 AB를 인코딩하는 핵산의 재조합적 공작에 의해 제거될 수 있다. 따라서, Fc 영역을 갖는 ABP는 K447을 갖고 있거나, 또는 이것이 없는 ABP를 포함할 수 있다.
일부 측면들에서, 본원에서 제공되는 ABP의 Fc 영역은 변경된 친화력의 Fc 수용체를 갖는 ABP, 또는 면역학적으로 더욱 비활성인 ABP를 만들기 위하여 변경된다. 일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 ABP 변이체들은 모든 작동체 기능을 보유하진 않지만, 일부의 기능을 보유한다. 이러한 ABPs는 예를 들면, ABP의 반감기가 생체내에서 중요할 때 유용할 수 있지만, 그러나 특정 작동체 기능 (가령, 보체 활성화 및 ADCC)이 불필요하거나, 또는 유해할 경우 유용할 수 있다.
일부 구체예들에서, 본원에서 제공되는 ABP의 Fc 영역은 하나 또는 그 이상 힌지 안정화 돌연변이 S228P 및 L235E를 포함하는 인간 IgG4 Fc 영역이다(EU 번호매김에 따라). Aalberse et al., Immunology, 2002, 105:9-19 (이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨) 참고. 일부 구체예들에서, IgG4 Fc 영역은 하나 또는 그 이상의 다음 돌연변이를 포함한다: E233P, F234V, 그리고 L235A (EU 번호매김에 따라). Armour et al., Mol. Immunol., 2003, 40:585-593 (이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨) 참고. 일부 구체예들에서, IgG4 Fc 영역은 위치 G236에서 결손을 포함한다.
일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 ABP의 Fc 영역은 Fc 수용체 결합을 감소시키기 위해, 하나 또는 그 이상의 돌연변이를 포함하는 인간 IgG1 Fc 영역이다. 일부 측면들에서, 상기 하나 또는 그 이상의 돌연변이는 S228 (가령, S228A), L234 (가령, L234A), L235 (가령, L235A), D265 (가령, D265A), 그리고 N297 (가령, N297A)(EU 번호매김에 따라)에서 선택된 잔기 안에 있다. 일부 측면들에서, 상기 ABP는 PVA236 돌연변이를 포함한다. PVA236는 IgG1의 아미노산 위치 233 내지 236의 아미노산 서열 ELLG, 또는 IgG4의 서열 EFLG가 PVA로 대체된 것을 의미한다 (EU 번호매김에 따라). U.S. 특허 번호 9,150,641 (이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨) 참고.
일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 ABP의 Fc 영역은 Armour et al., Eur. J. Immunol., 1999, 29:2613-2624; WO 1999/058572; 및/또는 U.K. 특허 출원 번호 98099518에서 기술된 바와 같이 변형된다; 이들 각각은 이의 전문이 본원 참고자료에 편입된다.
일부 구체예들에서, 본원에서 제공되는 ABP의 Fc 영역은 하나 또는 그 이상돌연변이 A330S 및 P331S를 포함하는 인간 IgG2 Fc 영역이다 (EU 번호매김에 따라).
일부 구체예들에서, 본원에서 제공되는 ABP의 Fc 영역은 238, 265, 269, 270, 297, 327 및 329에서 선택된 하나 또는 그 이상의 위치에서 아미노산 치환을 갖는다 (EU 번호매김에 따라). U.S. 특허 번호 6,737,056 (이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨) 참고. 이러한 Fc 돌연변이체에는 잔기 265와 297이 알라닌으로 치환된 일명 “DANA”Fc 돌연변이체를 비롯한, 아미노산 위치 265, 269, 270, 297 및 327중 2개 또는 그 이상의 위치에서 치환을 갖는 Fc 돌연변이체들이 내포된다 (EU 번호매김에 따라). U.S. 특허 번호 7,332,581 (이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨) 참고. 일부 구체예들에서, ABP는 아미노산 위치 265에 알라닌을 포함한다. 일부 구체예들에서, ABP는 아미노산 위치 297에 알라닌을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본원에서 제공되는 ABP는 ADCC를 개선시키는 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환, 이를 테면, Fc 영역의 위치 298, 333, 그리고 334중 하나 또는 그 이상에서 치환을 갖는 Fc 영역을 포함한다 (EU 번호매김에 따라). 일부 구체예들에서, 본원에서 제공되는 ABP는 Lazar et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006,103:4005-4010(이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에서 기술된 바와 같이 위치 239, 332와 330에 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환을 갖는 Fc 영역을 포함한다 (EU 번호매김에 따라).
일부 구체예들에서, 본원에서 제공되는 ABP는 C1q 결합 및/또는 CDC를 개선 또는 감소시키는 하나 또는 그 이상의 변경을 포함한다. U.S. 특허 번호 6,194,551; WO 99/51642; 그리고 Idusogie et al., J. Immunol., 2000, 164:4178-4184 참고; 이들 각각은 이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨.
일부 구체예들에서, 본원에서 제공되는 ABP는 반감기를 증가시키기 위한 하나 또는 그 이상의 변경을 포함한다. 증가된 반감기 및 신생아 Fc 수용체 (FcRn)에 대한 개선된 결합을 갖는 ABPs는 예를 들면, Hinton et al., J. Immunol., 2006, 176:346-356; 그리고 U.S. 특허 공개 번호 2005/0014934(이들 각각은 이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에서 기술되어 있다. 이러한 Fc 변이체들에는 다음중 하나 또는 그 이상의 Fc 영역 잔기에서 치환을 갖는 것들이 내포된다: IgG의 238, 250, 256, 265, 272, 286, 303, 305, 307, 311, 312, 314, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 382, 413, 424, 428, 및 434 (EU 번호매김에 따라). 일부 구체예들에서, ABP는 반감기를 연장시키는 하나 또는 그 이상의 비-Fc 변형을 포함한다. 반감기를 연장시키는 예시적인 비-Fc 변형은 가령, US20170218078에 기술되며, 이의 전문이 본원의 참고자료에 편입된다.
일부 구체예들에서, 본원에서 제공된 ABP는 G1m17,1 동종이인자형을 포함한다. 이러한 동종이인자형은 가령, Lefranc G, Lefranc M-P. Gm allotype and Gm haplotypes> Allotypes. In IMGT Repertoire (IG and TR). IMGT®the international ImMunoGeneTics information system ®http://http://www.imgt.org/IMGTrepertoire/Proteins/allotypes/human/IGH/IGHC/G1m_allotypes.html (이의 전문이 본원의 참고자료에 편입됨)에서 기술된다.
일부 구체예들에서, 본원에서 제공되는 ABP는 U.S. 특허 번호 7,371,826 5,648,260, 그리고 5,624,821; Duncan and Winter, Nature, 1988, 322:738-740; 그리고 WO 94/29351(이들 각각은 이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에 기술된 바와 같이 하나 또는 그 이상의 Fc 영역 변이체들을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 이종다량체화를 촉진시키는 하나 또는 그 이상의 Fc 변형을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc 변형은 놉-인-홀 변형을 포함한다. 놉-인-홀 변형은 가령, U.S. 특허 번호 7,695,936, Merchant et al., Nature Biotechnology 1998 Jul;16(7):677-81; Ridgway et al., Protein Engineering 1996 Jul;9(7):617-21; 그리고 Atwell et al., J Mol Biol. 1997 Jul 4;270(1):26-35 (이들 각각은 이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에서 기술된다. 일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP의 Fc-보유하는 하나의 쇄는 EU 번호매김에 따라, T366W 돌연변이를 포함하고, 상기 다중특이적 ABP의 Fc-보유하는 다른 쇄는 T366S, L368A, 그리고 Y407V 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 놉-인-홀 변형을 포함하는 다중특이적 ABP는 상기 Fc 영역에 조작된(engineered) 이황화물 다리를 더 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 조작된 이황화물 다리는 EU 번호매김에 따라, 상기 다중특이적 ABP의 Fc-보유하는 하나의 쇄에 K392C 돌연변이를 포함하고, 상기 다중특이적 ABP의 Fc-보유하는 다른 쇄에 D399C를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 조작된 이황화물 다리는 EU 번호매김에 따라, 상기 다중특이적 ABP의 Fc-보유하는 하나의 쇄에 S354C 돌연변이를 포함하고, 상기 다중특이적 ABP의 Fc-보유하는 다른 쇄에 Y349C 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 조작된 이황화물 다리는 상기 다중특이적 ABP의 양쪽 Fc-보유 쇄에 447C 돌연변이를 포함하는데, 이 447C 돌연변이는 KSC 트리펩티드 서열에 통합된 CH3 도메인의 C-말단의 연장에 의해 제공된다. 일부 구체예들에서, 상기 다중특이적 ABP는 EU 번호매김에 따라, Fc-보유하는 하나의 쇄에 S354C 및 T366W 돌연변이를, 그리고 Fc-보유하는 다른 쇄에 Y349C, T366S, L368A 및 Y407V 돌연변이를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 Fc 변형은 Von Kreudenstein TS, Escobar-Carbrera E, Lario PI, et al. Improving biophysical properties of a bispecific antibody scaffold to aid developability: quality by molecular design. MAbs. 2013;5(5):646-54 (이의 전문이 본원의 참고자료에 편입됨)에서 기술된 돌연변이 세트를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc 변형은 다음 표에서 제공된 돌연변이 세트를 포함한다 (번호매김은 EU 번호매김에 따름).
Figure pct00007
일부 구체예들에서, 상기 Fc 변형은 Labrijn AF, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Mar 26;110(13):5145-50. doi: 10.1073/pnas에서 기술된 돌연변이 세트를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc 영역은 IgG1 Fc이며, 상기 Fc 변형은 EU 번호매김에 따라, Fc-보유하는 하나의 쇄에서 K409R 돌연변이, 그리고 상기 Fc-보유하는 다른 쇄에서 Y407, L368, F405, K370, 및 D399 돌연변이에서 선택된 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc 변형은 EU 번호매김에 따라, 상기 Fc-보유하는 하나의 쇄에 K409R 돌연변이, 그리고 상기 Fc-보유하는 다른 쇄에 F405L 돌연변이를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 Fc 변형은 정전기적으로 동종이량체화(homodimerization)에는 불리하지만, 그러나 이종이량체화(heterodimerization)에는 유리한 일련의 돌연변이를 포함한다. 예시적인 돌연변이 세트는 U.S. 특허 번호 8,592,562, 및 Gunasekaran K et al., The Journal of Biological Chemistry 285, 19637-19646, doi: 10.1074/jbc.M110.117382에서 기술되며, 이들 각각 이의 전문이 본원 참고자료에 편입된다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc 변형은 EU 번호매김에 따라, 상기 Fc-보유하는 하나의 쇄에 K409D_K392D 돌연변이, 그리고 상기 Fc-보유하는 다른 쇄에 D399K_E356K 돌연변이를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 Fc 변형은 WO2011143545 (이의 전문이 본원의 참고자료에 편입됨)에 기술된 돌연변이 세트를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc 변형은 EU 번호매김에 따라, 상기 Fc-보유하는 하나의 쇄에 K409R 돌연변이, 그리고 상기 Fc-보유하는 다른 쇄에 L368E 또는 L368D 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc 변형은 Strop P et al., J. Mol. Biol., 420 (2012), pp. 204-219 (이의 전문이 본원의 참고자료에 편입됨)에 기술된 돌연변이 세트를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc 변형은 EU 번호매김에 따라, Fc-보유하는 하나의 쇄에서 D221E, P228E, 및 L368E 돌연변이와 상기 Fc-보유하는 다른 쇄에서 D221R, P228R, 및 K409R 돌연변이를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 Fc 변형은 Moore GL, et al., mAbs, 3 (2011), pp. 546-557 (이의 전문이 본원의 참고자료에 편입됨)에 기술된 돌연변이 세트를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc 변형은 EU 번호매김에 따라, Fc-보유하는 하나의 쇄에 S364H 및 F405A 돌연변이, 그리고 Fc-보유하는 다른 쇄에 Y349T 및 T394F 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc 변형은 U.S. 특허 번호 9,822,186, (이의 전문이 본원의 참고자료에 편입됨)에 기술된 돌연변이 세트를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc 변형은 EU 번호매김에 따라, Fc-보유하는 하나의 쇄에 E375Q 및 S364K 돌연변이, 그리고 Fc-보유하는 다른 쇄에 L368D 및 K370S 돌연변이를 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 Fc 변형은 가닥-교환 조작된 도메인 (SEED) CH3 이종이량체를 포함한다. 이러한 SEED CH3 이종이량체는 가령, Davis JH et al., Protein Eng Des Sel. 2010 Apr;23(4):195-202. doi: 10.1093/protein/gzp094 (이의 전문이 본원의 참고자료에 편입됨)에서 기술된다.
일부 구체예들에서, 상기 Fc 변형은 CH3 도메인이 친화성 제제, 가령, 단백질 A에 결합하는 능력에 영향을 주는 변형을 CH3 서열에 포함한다. 이러한 변형, 및 이러한 변형을 포함하는 다중특이적 ABPs를 만드는 방법은 U.S. 특허 번호 8,586,713, US20160024147A1, 그리고 Smith EJ, et al., Scientific Reports 2015 Dec 11;5:17943. doi: 10.1038/srep17943에서 기술되며, 이들 각각은 이의 전문이 본원의 참고자료에 편입된다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc 변형은 Fc-보유하는 하나의 쇄에 EU 번호매김에 따라, H435R 및 Y436F 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 Fc-보유하는 다른 쇄는 아미노산 돌연변이를 포함하지 않는다.
B*35:01 _ EVDPIGHVY (HLA-PEPTIDE 표적 “G5”에 특이적인 항체
일부 측면들에서, HLA-PEPTIDE 표적에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편들을 포함하는 ABPs를 본원에서 제공하는데, 이때 HLA-PEPTIDE 표적의 HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 B*35:01이며, HLA-PEPTIDE 표적의 HLA-제한적 펩티드는 서열 EVDPIGHVY (“G5”)을 포함하거나, 이로 구성되거나, 또는 필수적으로 구성된다.
HLA-PEPTIDE 표적 B*35:01 _ EVDPIGHVY는 HLA 클래스 I 분자 B*35:01와 복합된 HLA-제한적 펩티드 EVDPIGHVY를 포함하는 HLA-PEPTIDE 표적을 지칭하며, 이때 상기 HLA-제한적 펩티드는 HLA 클래스 I 분자의 α1/α2 이형이량체 부분의 펩티드 결합 홈에 위치한다. 상기 제한적 펩티드는 종양-특이적 유전자 산물 MAGEA6으로부터 유래된다.
CDRs
B*35:01_ EVDPIGHVY에 특이적인 ABP는 하나 또는 그 이상의 항체 상보성 결정 영역 (CDR) 서열, 가령, 3개의 중쇄 CDRs (CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3) 및 3개의 경쇄 CDRs (CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3)을 포함할 수 있다.
B*35:01_ EVDPIGHVY에 특이적인 ABP는 CDR-H3 서열을 포함할 수 있다. 상기 CDR-H3 서열은 CARDGVRYYGMDVW, CARGVRGYDRSAGYW, CASHDYGDYGEYFQHW, CARVSWYCSSTSCGVNWFDPW, CAKVNWNDGPYFDYW, CATPTNSGYYGPYYYYGMDVW, CARDVMDVW, CAREGYGMDVW, CARDNGVGVDYW, CARGIADSGSYYGNGRDYYYGMDVW, CARGDYYFDYW, CARDGTRYYGMDVW, CARDVVANFDYW, CARGHSSGWYYYYGMDVW, CAKDLGSYGGYYW, CARSWFGGFNYHYYGMDVW, CARELPIGYGMDVW, 그리고 CARGGSYYYYGMDVW에서 선택될 수 있다.
B*35:01_ EVDPIGHVY에 특이적인 ABP는 CDR-L3 서열을 포함할 수 있다. 상기 CDR-L3 서열은 CMQGLQTPITF, CMQALQTPPTF, CQQAISFPLTF, CQQANSFPLTF, CQQANSFPLTF, CQQSYSIPLTF, CQQTYMMPYTF, CQQSYITPWTF, CQQSYITPYTF, CQQYYTTPYTF, CQQSYSTPLTF, CMQALQTPLTF, CQQYGSWPRTF, CQQSYSTPVTF, CMQALQTPYTF, CQQANSFPFTF, CMQALQTPLTF, 그리고 CQQSYSTPLTF에서 선택될 수 있다.
B*35:01_ EVDPIGHVY에 특이적인 ABP는 특정 중쇄 CDR3 (CDR-H3) 서열과 특정 경쇄 CDR3 (CDR-L3) 서열을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 ABP는 G5(7E07), G5(7B03), G5(7A05), G5(7F06), G5(1B12), G5(1C12), G5(1E05), G5(3G01), G5(3G08), G5(4B02), G5(4E04), G5(1D06), G5(1H11), G5(2B10), G5(2H08), G5(3G05), G5(4A07), 또는 G5(4B01)로 지정된 scFv로부터의 CDR-H3 및 CDR-L3을 포함한다. B*35:01_ EVDPIGHVY에 특이적으로 결합하는 식별된 scFvs의 CDR 서열은 표 5에 나타낸다. 명확하게 하기 위하여, 각 식별된 scFv 히트(hit)는 클론 이름으로 부여되어 있고, 그리고 각 열은 특정 클론 이름의 CDR 서열을 함유한다. 예를 들면, 클론 이름 G5(7E07)로 식별된 scFv는 중쇄 CDR3 서열 CARDGVRYYGMDVW과 경쇄 CDR3 서열 CMQGLQTPITF를 포함한다.
B*35:01_ EVDPIGHVY에 특이적인 ABP는 G5(7E07), G5(7B03), G5(7A05), G5(7F06), G5(1B12), G5(1C12), G5(1E05), G5(3G01), G5(3G08), G5(4B02), G5(4E04), G5(1D06), G5(1H11), G5(2B10), G5(2H08), G5(3G05), G5(4A07), 또는 G5(4B01)로 지정된 scFv의 6개 CDRs 모두를 포함할 수 있다.
VH
B*35:01_ EVDPIGHVY에 특이적인 ABP는 VH 서열을 포함할 수 있다. 상기 VH 서열은 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYDINWVRQAPGQGLEWMGIINPRSGSTKYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDGVRYYGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTSHDINWVRQAPGQGLEWMGWMNPNSGDTGYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGVRGYDRSAGYWGQGTLVIVSS, EVQLLESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFSFSSYWMSWVRQAPGKGLEWISYISGDSGYTNYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCASHDYGDYGEYFQHWGQGTLVTVSS, EVQLLQSGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNSDMNWVRQAPGKGLEWVAYISSGSSTIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVSWYCSSTSCGVNWFDPWGQGTLVTVSS, EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNSDMNWVRQAPGKGLEWVASISSSGGYINYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVNWNDGPYFDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSNFGVSWLRQAPGQGLEWMGGIIPILGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCATPTNSGYYGPYYYYGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDVMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFSGYLVSWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNTAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREGYGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYIFRNYPMHWVRQAPGQGLEWMGWINPDSGGTKYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDNGVGVDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGWMNPNIGNTGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGIADSGSYYGNGRDYYYGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFSSYGISWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGVTKYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGDYYFDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYDINWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGDTKYSQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDGTRYYGMDVWGQGTTVTVSS, EVQLLESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWVRQAPGKGLEWVSYISSSSSYTNYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCARDVVANFDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGWMNPDSGSTGYAQRFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGHSSGWYYYYGMDVWGQGTTVTVSS, EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFTSYSMHWVRQAPGKGLEWVSSITSFTNTMYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDLGSYGGYYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSWFGGFNYHYYGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGWMNPNSGNTGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARELPIGYGMDVWGQGTTVTVSS, 그리고 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIVGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGGSYYYYGMDVWGQGTTVTVSS에서 선택될 수 있다.
VL
B*35:01_ EVDPIGHVY에 특이적인 ABP는 VL 서열을 포함할 수 있다. 상기 VL 서열은 DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSYRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQGLQTPITFGQGTRLEIK, DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSSRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPPTFGPGTKVDIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAISFPLTFGQSTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYSASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPLTFGGGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPLTFGGGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSIPLTFGGGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTYMMPYTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYITPWTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYITPYTFGQGTKLEIK, DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKTSQSVLYRPNNENYLAWYQQKPGQPPKLLIYQASIREPGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYTTPYTFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISRFLNWYQQKPGKAPKLLIYGASRPQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPLTFGQGTKVEIK, DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSHRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPLTFGGGTKVEIK, EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYAASARASGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYGSWPRTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYGASRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPVTFGQGTKVEIK, DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPYTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASEDISNHLNWYQQKPGKAPKLLIYDALSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPFTFGPGTKVDIK, DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPLTFGQGTKVEIK, 그리고 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPLTFGGGTKVEIK에서 선택될 수 있다.
VH-VL 조합
B*35:01_ EVDPIGHVY에 특이적인 ABP는 특정 VH 서열과 특정 VL 서열을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, B*35:01_ EVDPIGHVY에 특이적인 ABP는 G5(7E07), G5(7B03), G5(7A05), G5(7F06), G5(1B12), G5(1C12), G5(1E05), G5(3G01), G5(3G08), G5(4B02), G5(4E04), G5(1D06), G5(1H11), G5(2B10), G5(2H08), G5(3G05), G5(4A07), 또는 G5(4B01)로 지정된 scFv의 VH 서열 및 VL 서열을 포함한다. B*35:01_ EVDPIGHVY에 특이적으로 결합하는 것으로 식별된 scFv의 VH 서열과 VL 서열은 표 4에 나타낸다. 명확하게 하기 위하여, 각 식별된 scFv 히트는 클론 이름으로 명명되어 있고, 그리고 각 열은 특정 클론 이름의 VH 서열과 VL 서열을 함유한다. 예를 들면, 클론 이름 G5(7E07)로 식별된 scFv는 VH 서열 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYDINWVRQAPGQGLEWMGIINPRSGSTKYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDGVRYYGMDVWGQGTTVTVSS 및 VL 서열 DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSYRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQGLQTPITFGQGTRLEIK을 포함한다.
A*02:01 _ AIFPGAVPAA (HLA-PEPTIDE 표적 “G8”에 특이적인 항체
일부 측면들에서, HLA-PEPTIDE 표적에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편들을 포함하는 ABPs를 본원에서 제공하는데, 이때 HLA-PEPTIDE 표적의 HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 A*02:01이며, HLA-PEPTIDE 표적의 HLA-제한적 펩티드는 서열 AIFPGAVPAA (“G8”)를 포함하거나, 이로 구성되거나, 또는 본질적으로 구성된다.
표 A에서 표적 # 24053로 개시된 HLA-PEPTIDE 표적 A*02:01 _ AIFPGAVPAA는 HLA 클래스 I 분자 A*02:01에 복합된 HLA-제한적 펩티드 AIFPGAVPAA를 포함하는 HLA-PEPTIDE 표적을 지칭하며, 이때 상기 HLA-제한적 펩티드는 HLA 클래스 I 분자의 α1/α2 이형이량체 부분의 펩티드 결합 홈에 위치한다. 상기 제한적 펩티드는 종양-특이적 유전자 산물 FOXE1로부터 유래된다.
CDRs
A*02:01_ AIFPGAVPAA에 특이적인 ABP는 하나 또는 그 이상의 항체 상보성 결정 영역 (CDR) 서열을 포함할 수 있는데, 가령, 3개의 중쇄 CDRs (CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3) 및 3개의 경쇄 CDRs (CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3)을 포함할 수 있다.
A*02:01_ AIFPGAVPAA에 특이적인 ABP는 CDR-H3 서열을 포함할 수 있다. 상기 CDR-H3 서열은 CARDDYGDYVAYFQHW, CARDLSYYYGMDVW, CARVYDFWSVLSGFDIW, CARVEQGYDIYYYYYMDVW, CARSYDYGDYLNFDYW, CARASGSGYYYYYGMDVW, CAASTWIQPFDYW, CASNGNYYGSGSYYNYW, CARAVYYDFWSGPFDYW, CAKGGIYYGSGSYPSW, CARGLYYMDVW, CARGLYGDYFLYYGMDVW, CARGLLGFGEFLTYGMDVW, CARDRDSSWTYYYYGMDVW, CARGLYGDYFLYYGMDVW, CARGDYYDSSGYYFPVYFDYW, 그리고 CAKDPFWSGHYYYYGMDVW로부터 선택될 수 있다.
A*02:01_ AIFPGAVPAA에 특이적인 ABP는 CDR-L3 서열을 포함할 수 있다. 상기 CDR-L3 서열은 CQQNYNSVTF, CQQSYNTPWTF, CGQSYSTPPTF, CQQSYSAPYTF, CQQSYSIPPTF, CQQSYSAPYTF, CQQHNSYPPTF, CQQYSTYPITI, CQQANSFPWTF, CQQSHSTPQTF, CQQSYSTPLTF, CQQSYSTPLTF, CQQTYSTPWTF, CQQYGSSPYTF, CQQSHSTPLTF, CQQANGFPLTF, 그리고 CQQSYSTPLTF로부터 선택될 수 있다.
A*02:01_ AIFPGAVPAA에 특이적인 ABP는 특정 중쇄 CDR3 (CDR-H3) 서열과 특정 경쇄 CDR3 (CDR-L3) 서열을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 ABP는 G8(1A03), G8(1A04), G8(1A06), G8(1B03), G8(1C11), G8(1D02), G8(1H08), G8(2B05), G8(2E06), G8(2C10), G8(2E04), G8(4F05), G8(5C03), G8(5F02), G8(5G08), G8(1C01), 또는 G8(2C11)로 지정된 scFv로부터의 CDR-H3 및 CDR-L3을 포함한다. A*02:01_ AIFPGAVPAA에 특이적으로 결합하는 식별된 scFvs의 CDR 서열은 표 7에 나타낸다. 명확하게 하기 위하여, 각 식별된 scFv 히트(hit)는 클론 이름으로 부여되어 있고, 그리고 각 열은 특정 클론 이름의 CDR 서열을 함유한다. 예를 들면, 클론 이름 G8(1A03)으로 식별된 scFv는 중쇄 CDR3 서열 CARDDYGDYVAYFQHW와 경쇄 CDR3 서열 CQQNYNSVTF를 포함한다.
A*02:01_ AIFPGAVPAA에 특이적인 ABP는 G8(1A03), G8(1A04), G8(1A06), G8(1B03), G8(1C11), G8(1D02), G8(1H08), G8(2B05), G8(2E06), G8(2C10), G8(2E04), G8(4F05), G8(5C03), G8(5F02), G8(5G08), G8(1C01), 또는 G8(2C11)로 지정된 scFv의 6개 CDRs 모두를 포함할 수 있다.
VH
A*02:01_ AIFPGAVPAA에 특이적인 ABP는 VH 서열을 포함할 수 있다. 상기 VH 서열은 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFSRSAITWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGATNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDDYGDYVAYFQHWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYPFIGQYLHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGDSATYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDLSYYYGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQGLEWMGWMNPIGGGTGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVYDFWSVLSGFDIWGQGTLVTVSS, EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWVRQAPGKGLEWVSGINWNGGSTGYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVEQGYDIYYYYYMDVWGKGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTLSSYPINWVRQAPGQGLEWMGWISTYSGHADYAQKLQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSYDYGDYLNFDYWGQGTLVTVSS, EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGKGLEWVSSISGRGDNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARASGSGYYYYYGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFGNYFMHWVRQAPGQGLEWMGMVNPSGGSETFAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAASTWIQPFDYWGQGTLVTVSS, EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFDFSIYSMNWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASNGNYYGSGSYYNYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTLTTYYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARAVYYDFWSGPFDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPYSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAKGGIYYGSGSYPSWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYGVSWVRQAPGQGLEWMGWISPYSGNTDYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGLYYMDVWGKGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFSNMYLHWVRQAPGQGLEWMGWINPNTGDTNYAQTFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGLYGDYFLYYGMDVWGQGTKVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGWMNPNSGNTGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGLLGFGEFLTYGMDVWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYIHWVRQAPGQGLEWMGVINPSGGSTTYAQKLQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDRDSSWTYYYYGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSNYMHWVRQAPGQGLEWMGWMNPNSGNTGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGLYGDYFLYYGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFSSHAISWVRQAPGQGLEWMGVIIPSGGTSYTQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGDYYDSSGYYFPVYFDYWGQGTLVTVSS, 그리고 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYAMNWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDPFWSGHYYYYGMDVWGQGTTVTVSS에서 선택될 수 있다.
VL
A*02:01_ AIFPGAVPAA에 특이적인 ABP는 VL 서열을 포함할 수 있다. 상기 VL 서열은 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSITSYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQNYNSVTFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCWASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYNTPWTFGPGTKVDIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQAISNSLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCGQSYSTPPTFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSAPYTFGPGTKVDIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSIPPTFGGGTKVDIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSAPYTFGGGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGINSYLAWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHNSYPPTFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISRWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSTYPITIGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNSLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPWTFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSHSTPQTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPLTFGGGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPLTFGGGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTYSTPWTFGQGTKLEIK, EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVGNSLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYGSSPYTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISGYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSHSTPLTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQNIYTYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANGFPLTFGGGTKVEIK, 그리고 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPLTFGGGTKVEIK로부터 선택될 수 있다.
VH-VL 조합
A*02:01_ AIFPGAVPAA에 특이적인 ABP는 특정 VH 서열과 특정 VL 서열을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, A*02:01_ AIFPGAVPAA에 특이적인 ABP는 G8(1A03), G8(1A04), G8(1A06), G8(1B03), G8(1C11), G8(1D02), G8(1H08), G8(2B05), G8(2E06), G8(2C10), G8(2E04), G8(4F05), G8(5C03), G8(5F02), G8(5G08), G8(1C01), 또는 G8(2C11)로 지정된 scFv의 VH 서열 및 VL 서열을 포함한다. A*02:01_ AIFPGAVPAA에 특이적으로 결합하는 것으로 식별된 scFv의 VH 서열과 VL 서열은 표 6에 나타낸다. 명확하게 하기 위하여, 각 식별된 scFv 히트(hit)는 클론 이름으로 명명되어 있고, 그리고 각 열은 특정 클론 이름의 VH 서열과 VL 서열을 함유한다. 예를 들면, 클론 이름 G8(1A03)으로 식별된 scFv는 VH 서열 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFSRSAITWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGATNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDDYGDYVAYFQHWGQGTLVTVSS와 VL 서열 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSITSYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQNYNSVTFGQGTKLEIK을 포함한다.
A*01:01 _ ASSLPTTMNY (HLA-PEPTIDE 표적 “G10”에 특이적인 항체
일부 측면들에서, HLA-PEPTIDE 표적에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편들을 포함하는 ABPs를 본원에서 제공하는데, 이때 HLA-PEPTIDE 표적의 HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 A*01:01이며, HLA-PEPTIDE 표적의 HLA-제한적 펩티드는 서열 ASSLPTTMNY (“G10”)를 포함하거나, 이로 구성되거나, 또는 필수적으로 구성된다.
표 A에서 표적 # 39108으로 개시된 HLA-PEPTIDE 표적 A*01:01 _ ASSLPTTMNY는 HLA 클래스 I 분자 A*01:01와 복합된 HLA-제한적 펩티드 ASSLPTTMNY를 포함하는 HLA-PEPTIDE 표적을 지칭하며, 이때 상기 HLA-제한적 펩티드는 HLA 클래스 I 분자의 α1/α2 이형이량체 부분의 펩티드 결합 홈에 위치한다. 상기 제한적 펩티드는 종양-특이적 유전자 산물 MAGEA3 및 MAGEA6으로부터 유래된다.
CDRs
A*01:01_ ASSLPTTMNY에 특이적인 ABP는 하나 또는 그 이상의 항체 상보성 결정 영역 (CDR) 서열을 포함할 수 있는데, 가령, 3개의 중쇄 CDRs (CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3) 및 3개의 경쇄 CDRs (CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3)을 포함할 수 있다.
A*01:01_ ASSLPTTMNY에 특이적인 ABP는 CDR-H3 서열을 포함할 수 있다. 상기 CDR-H3 서열은 CARDQDTIFGVVITWFDPW, CARDKVYGDGFDPW, CAREDDSMDVW, CARDSSGLDPW, CARGVGNLDYW, CARDAHQYYDFWSGYYSGTYYYGMDVW, CAREQWPSYWYFDLW, CARDRGYSYGYFDYW, CARGSGDPNYYYYYGLDVW, CARDTGDHFDYW, CARAENGMDVW, CARDPGGYMDVW, CARDGDAFDIW, CARDMGDAFDIW, CAREEDGMDVW, CARDTGDHFDYW, CARGEYSSGFFFVGWFDLW, 그리고 CARETGDDAFDIW로부터 선택될 수 있다.
A*01:01_ ASSLPTTMNY에 특이적인 ABP는 CDR-L3 서열을 포함할 수 있다. 상기 CDR-L3 서열은 CQQYFTTPYTF, CQQAEAFPYTF, CQQSYSTPITF, CQQSYIIPYTF, CHQTYSTPLTF, CQQAYSFPWTF, CQQGYSTPLTF, CQQANSFPRTF, CQQANSLPYTF, CQQSYSTPFTF, CQQSYSTPFTF, CQQSYGVPTF, CQQSYSTPLTF, CQQSYSTPLTF, CQQYYSYPWTF, CQQSYSTPFTF, CMQTLKTPLSF, 그리고 CQQSYSTPLTF로부터 선택될 수 있다.
A*01:01_ ASSLPTTMNY에 특이적인 ABP는 특정 중쇄 CDR3 (CDR-H3) 서열과 특정 경쇄 CDR3 (CDR-L3) 서열을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 ABP는 G10(1A07), G10(1B07), G10(1E12), G10(1F06), G10(1H01), G10(1H08), G10(2C04), G10(2G11), G10(3E04), G10(4A02), G10(4C05), G10(4D04), G10(4D10), G10(4E07), G10(4E12), G10(4G06), G10(5A08), 또는 G10(5C08)로 지정된 scFv의 CDR-H3 및 CDR-L3을 포함한다. A*01:01_ ASSLPTTMNY에 특이적으로 결합하는 식별된 scFvs의 CDR 서열은 표 9에 나타낸다. 명확하게 하기 위하여, 각 식별된 scFv 히트(hit)는 클론 이름으로 부여되어 있고, 그리고 각 열은 특정 클론 이름의 CDR 서열을 함유한다. 예를 들면, 클론 이름 G10(1A07)로 식별된 scFv는 중쇄 CDR3 서열 CARDQDTIFGVVITWFDPW와 경쇄 CDR3 서열 CQQYFTTPYTF를 포함한다.
A*01:01_ ASSLPTTMNY에 특이적 ABP는 G10(1A07), G10(1B07), G10(1E12), G10(1F06), G10(1H01), G10(1H08), G10(2C04), G10(2G11), G10(3E04), G10(4A02), G10(4C05), G10(4D04), G10(4D10), G10(4E07), G10(4E12), G10(4G06), G10(5A08), 또는 G10(5C08)로 지정된 scFv의 6개 CDRs 모두를 포함할 수 있다.
VH
A*01:01_ ASSLPTTMNY에 특이적인 ABP는 VH 서열을 포함할 수 있다. 상기 VH 서열은 EVQLLESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGKGLEWVSGISARSGRTYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCARDQDTIFGVVITWFDPWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIIHPGGGTTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDKVYGDGFDPWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYIFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGMIGPSDGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREDDSMDVWGKGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFIGYYMHWVRQAPGQGLEWMGMIGPSDGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDSSGLDPWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGMIGPSDGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGVGNLDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGVTFSTSAISWVRQAPGQGLEWMGWISPYNGNTDYAQMLQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDAHQYYDFWSGYYSGTYYYGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFSNSIINWVRQAPGQGLEWMGWMNPNSGNTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREQWPSYWYFDLWGRGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFSTHDINWVRQAPGQGLEWMGVINPSGGSAIYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDRGYSYGYFDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGNTFIGYYVHWVRQAPGQGLEWVGIINPNGGSISYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGSGDPNYYYYYGLDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTLSYYYMHWVRQAPGQGLEWMGMIGPSDGSTSYAQRFQGRVTMTRDTSTGTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDTGDHFDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGIIGPSDGSTTYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARAENGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYVHWVRQAPGQGLEWMGIIAPSDGSTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDPGGYMDVWGKGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYLHWVRQAPGQGLEWMGMIGPSDGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDGDAFDIWGQGTMVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGRISPSDGSTTYAPKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDMGDAFDIWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGMIGPSDGSTSYAQRFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREEDGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTLSYYYMHWVRQAPGQGLEWMGMIGPSDGSTSYAQRFQGRVTMTRDTSTGTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDTGDHFDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFNNFAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFDATNYAQKFQGRVTFTADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGEYSSGFFFVGWFDLWGRGTQVTVSS, 그리고 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYNFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGIIAPSDGSTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARETGDDAFDIWGQGTMVTVSS로부터 선택될 수 있다.
VL
A*01:01_ ASSLPTTMNY에 특이적인 ABP는 VL 서열을 포함할 수 있다. 상기 VL 서열은 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQGGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYFTTPYTFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISRWLAWYQQKPGKAPKLLIFDASRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAEAFPYTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPITFGQGTRLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYIIPYTFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQTYSTPLTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNYLAWYQQKPGKAPKLLIYSASNLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAYSFPWTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQNISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGYSTPLTFGQGTRLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISRYLAWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPRTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASNLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSLPYTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQNGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPFTFGPGTKVDIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQRISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYSASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPFTFGPGTKVDIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYDASKLETGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYGVPTFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPLTFGGGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPLTFGGGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISTYLAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSYPWTFGQGTRLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQNGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPFTFGPGTKVDIK, DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQTLKTPLSFGGGTKVEIK, 그리고 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPLTFGGGTKVEIK로부터 선택될 수 있다.
VH-VL 조합
A*01:01_ ASSLPTTMNY에 특이적인 ABP는 특정 VH 서열과 특정 VL 서열을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, A*01:01_ ASSLPTTMNY에 특이적 ABP는 G10(1A07), G10(1B07), G10(1E12), G10(1F06), G10(1H01), G10(1H08), G10(2C04), G10(2G11), G10(3E04), G10(4A02), G10(4C05), G10(4D04), G10(4D10), G10(4E07), G10(4E12), G10(4G06), G10(5A08), 또는 G10(5C08)로 지정된 scFv의 VH 서열 및 VL 서열을 포함한다. A*01:01_ ASSLPTTMNY에 특이적으로 결합하는 식별된 scFvs의 VH 서열 및 VL 서열은 표 8에 나타낸다. 명확하게 하기 위하여, 각 식별된 scFv 히트는 클론 이름으로 명명되어 있고, 그리고 각 열은 특정 클론 이름의 VH 서열과 VL 서열을 함유한다. 예를 들면, 클론 이름 G10(1A07)으로 식별된 scFv는 VH 서열 EVQLLESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGKGLEWVSGISARSGRTYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCARDQDTIFGVVITWFDPWGQGTLVTVSS 및 VL 서열 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQGGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYFTTPYTFGQGTKLEIK을 포함한다.
A*02:01_LLASSILCA (G7)에 특이적인 항체
일부 측면들에서, HLA-PEPTIDE 표적에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편들을 포함하는 ABPs를 본원에서 제공하는데, 이때 HLA-PEPTIDE 표적의 HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 A*02:01이며, HLA-PEPTIDE 표적의 HLA-제한적 펩티드는 서열 LLASSILCA (“G7”)를 포함하거나, 이로 구성되거나, 또는 본질적으로 구성된다.
본원에서 “G7"로도 또한 지칭되는 HLA-PEPTIDE 표적 A*02:01_ LLASSILCA는 HLA 클래스 I 분자 A*02:01와 복합된 HLA-제한적 펩티드 LLASSILCA를 포함하는 HLA-PEPTIDE 표적을 지칭하며, 이때 상기 HLA-제한적 펩티드는 HLA 클래스 I 분자의 α1/α2 이형이량체 부분의 펩티드 결합 홈에 위치한다. 상기 제한적 펩티드는 종양-특이적 유전자 산물 KKLC-1로부터 유래된다. HLA-PEPTIDE 표적 A*02:01_ LLASSILCA는 표 A2에서 표적 # 6427로 내포된다.
G7-특이적 항체의 서열
A*02:01_ LLASSILCA에 특이적인 ABP는 더 상세히 설명된 바와 같이 하나 또는 그 이상의 서열을 포함할 수 있다.
CDRs
A*02:01_ LLASSILCA에 특이적인 ABP는 하나 또는 그 이상의 항체 상보성 결정 영역 (CDR) 서열을 포함할 수 있는데, 가령, 3개의 중쇄 CDRs (CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3) 및 3개의 경쇄 CDRs (CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3)을 포함할 수 있다.
A*02:01_ LLASSILCA에 특이적인 ABP는 CDR-H3 서열을 포함할 수 있다. 상기 CDR-H3 서열은 CARDGYDFWSGYTSDDYW, CASDYGDYR, CARDLMTTVVTPGDYGMDVW, CARQDGGAFAFDIW, CARELGYYYGMDVW, CARALIFGVPLLPYGMDVW, CAKDLATVGEPYYYYGMDVW, 그리고 CARLWFGELHYYYYYGMDVW에서 선택될 수 있다.
A*02:01_ LLASSILCA에 특이적인 ABP는 CDR-L3 서열을 포함할 수 있다. 상기 CDR-L3 서열은 CHHYGRSHTF, CQQANAFPPTF, CQQYYSIPLTF, CQQSYSTPPTF, CQQSYSFPYTF, CMQALQTPLTF, CQQGNTFPLTF, 그리고 CMQGSHWPPSF에서 선택될 수 있다.
A*02:01_ LLASSILCA에 특이적인 ABP는 특정 중쇄 CDR3 (CDR-H3) 서열과 특정 경쇄 CDR3 (CDR-L3) 서열을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 ABP는 G7(1C06), G7(1G10), G7(1B04), G7(2C02), G7(1A03), G7(2E09), G7(1F08), 또는 G7(3A09)로 지정된 scFv의 CDR-H3 및 CDR-L3을 포함한다. A*02:01_ LLASSILCA에 특이적으로 결합하는 식별된 scFvs의 CDR 서열은 표 30에 나타낸다. 명확하게 하기 위하여, 각 식별된 scFv 히트(hit)는 클론 이름으로 부여되어 있고, 그리고 각 열은 특정 클론 이름의 CDR 서열을 함유한다. 예를 들면, 클론 이름 G7(1C06)으로 식별된 scFv는 중쇄 CDR3 서열 CARDGYDFWSGYTSDDYW와 경쇄 CDR3 서열 CHHYGRSHTF를 포함한다.
A*02:01_ LLASSILCA에 특이적인 ABP는 G7(1C06), G7(1G10), G7(1B04), G7(2C02), G7(1A03), G7(2E09), G7(1F08), 또는 G7(3A09)로 지정된 scFv의 6개 CDRs 모두를 포함할 수 있다.
VL
*02:01_ LLASSILCA에 특이적인 ABP는 VL 서열을 포함할 수 있다. 상기 VL 서열은 EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCHHYGRSHTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIRNDLGWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANAFPPTFGQGTKVEIK, DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVFYSSNNKNQLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSIPLTFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDIFKYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPPTFGQGTRLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISTWLAWYQQKPGKAPKLLIYYASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPYTFGQGTKVEIK, DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCSSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPLTFGGGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYSASNLRSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGNTFPLTFGQGTKVEIK, 그리고 DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQGSHWPPSFGQGTRLEIK로부터 선택될 수 있다.
VH
*02:01_ LLASSILCA에 특이적인 ABP는 VH 서열을 포함할 수 있다. 상기 VH 서열은 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFSNYGISWVRQAPGQGLEWMGIINPGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDGYDFWSGYTSDDYWGQGTLVTVSS, EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVSGISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASDYGDYRGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFSNYYIHWVRQAPGQGLEWMGWLNPNSGNTGYAQRFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDLMTTVVTPGDYGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASMKVSCKASGYTFTTDGISWVRQAPGQGLEWMGRIYPHSGYTEYAKKFKGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARQDGGAFAFDIWGQGTMVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSQYMHWVRQAPGQGLEWMGWISPNNGDTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARELGYYYGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASRYTFTSYDINWVRQAPGQGLEWMGRIIPMLNIANYAPKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARALIFGVPLLPYGMDVWGQGTTVTVSS, EVQLLQSGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSSWMHWVRQAPGKGLEWVSFISTSSGYIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDLATVGEPYYYYGMDVWGQGTTVTVSS, 그리고 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGDTFNTYALSWVRQAPGQGLEWMGWMNPNSGNAGYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLWFGELHYYYYYGMDVWGQGTMVTVSS로부터 선택될 수 있다.
VH-VL 조합
A*02:01_ LLASSILCA에 특이적 ABP는 특정 VH 서열 및 특정 VL 서열을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, A*02:01_ LLASSILCA에 특이적 ABP는 G7(1C06), G7(1G10), G7(1B04), G7(2C02), G7(1A03), G7(2E09), G7(1F08), 또는 G7(3A09)로 지정된 scFv의 VH 서열 및 VL 서열을 포함한다. A*02:01_ LLASSILCA에 특이적으로 결합하는 것으로 식별된 scFv의 VH 서열과 VL 서열은 표 29에 나타낸다. 명확하게 하기 위하여, 각 식별된 scFv 히트(hit)는 클론 이름으로 명명되어 있고, 그리고 각 열은 특정 클론 이름의 VH 서열과 VL 서열을 함유한다. 예를 들면, 클론 이름 G7(1C06)으로 식별된 scFv는 VH 서열 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFSNYGISWVRQAPGQGLEWMGIINPGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDGYDFWSGYTSDDYWGQGTLVTVSS과 VL 서열 EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCHHYGRSHTFGQGTKVEIK을 포함한다.
A*01:01_ NTDNNLAVY (G2)에 특이적인 항체
일부 측면들에서, HLA-PEPTIDE 표적에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편들을 포함하는 ABPs를 본원에서 제공하는데, 이때 HLA-PEPTIDE 표적의 HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 A*01:01이며, HLA-PEPTIDE 표적의 HLA-제한적 펩티드는 서열 NTDNNLAVY (“G2”)를 포함하거나, 이로 구성되거나, 또는 본질적으로 구성된다.
본원에서 “G2”로도 또한 지칭되는 HLA-PEPTIDE 표적 A*01:01_ NTDNNLAVY는 HLA 클래스 I 분자 A*01:01와 복합된 HLA-제한적 펩티드 NTDNNLAVY를 포함하는 HLA-PEPTIDE 표적을 지칭하며, 이때 상기 HLA-제한적 펩티드는 HLA 클래스 I 분자의 α1/α2 이형이량체 부분의 펩티드 결합 홈에 위치한다. 상기 제한적 펩티드는 종양-특이적 유전자 산물 KKLC-1로부터 유래된다. HLA-PEPTIDE 표적 A*01:01_ NTDNNLAVY는 표 A1에서 표적 # 33으로, 그리고 표 A2에서 표적 # 6500으로 내포된다.
G2-특이적 항체의 서열
A*01:01_ NTDNNLAVY에 특이적인 ABP는 앞으로 더 상세히 설명된 바와 같이, 하나 또는 그 이상의 서열을 포함할 수 있다.
CDRs
A*01:01_ NTDNNLAVY에 특이적인 ABP는 하나 또는 그 이상의 항체 상보성 결정 영역 (CDR) 서열을 포함할 수 있는데, 가령, 3개의 중쇄 CDRs (CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3) 및 3개의 경쇄 CDRs (CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3)을 포함할 수 있다.
A*01:01_ NTDNNLAVY에 특이적인 ABP는 CDR-H3 서열을 포함할 수 있다. 상기 CDR-H3 서열은 CAATEWLGVW, CARANWLDYW, CARANWLDYW, CARDWVLDYW, CARGEWLDYW, CARGWELGYW, CARDFVGYDDW, CARDYGDLDYW, CARGSYGMDVW, CARDGYSGLDVW, CARDSGVGMDVW, CARDGVAVASDYW, CARGVNVDDFDYW, CARGDYTGNWYFDLW, CARANWLDYW, CARDQFYGGNSGGHDYW, CAREEDYW, CARGDWFDPW, CARGDWFDPW, CARGEWFDPW, CARSDWFDPW, CARDSGSYFDYW, CARDYGGYVDYW, CAREGPAALDVW, CARERRSGMDVW, CARVLQEGMDVW, CASERELPFDIW, CAKGGGGYGMDVW, CAAMGIAVAGGMDVW, CARNWNLDYW, CATYDDGMDVW, CARGGGGALDYW, CALSGNYYGMDVW, CARGNPWELRLDYW, 그리고 CARDKNYYGMDVW에서 선택될 수 있다.
A*01:01_ NTDNNLAVY에 특이적인 ABP는 CDR-L3 서열을 포함할 수 있다. 상기 CDR-L3 서열은 CQQSYNTPYTF, CQQSYSTPYTF, CQQSYSTPYSF, CQQSYSTPFTF, CQQSYGVPYTF, CQQSYSAPYTF, CQQSYSAPYTF, CQQSYSAPYSF, CQQSYSTPYTF, CQQSYSVPYSF, CQQSYSAPYTF, CQQSYSVPYSF, CQQSYSTPQTF, CQQLDSYPFTF, CQQSYSSPYTF, CQQSYSTPLTF, CQQSYSTPYSF, CQQSYSTPYTF, CQQSYSTPYTF, CQQSYSTPFTF, CQQSYSTPTF, CQQTYAIPLTF, CQQSYSTPYTF, CQQSYIAPFTF, CQQSYSIPLTF, CQQSYSNPTF, CQQSYSTPYSF, CQQSYSDQWTF, CQQSYLPPYSF, CQQSYSSPYTF, CQQSYTTPWTF, CQQSYLPPYSF, CQEGITYTF, CQQYYSYPFTF, 그리고 CQHYGYSPVTF에서 선택될 수 있다.
A*01:01_ NTDNNLAVY에 특이적인 ABP는 특정 중쇄 CDR3 (CDR-H3) 서열과 특정 경쇄 CDR3 (CDR-L3) 서열을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 ABP는 G2(2E07), G2(2E03), G2(2A11), G2(2C06), G2(1G01), G2(1C02), G2(1H01), G2(1B12), G2(1B06), G2(2H10), G2(1H10), G2(2C11), G2(1C09), G2(1A10), G2(1B10), G2(1D07), G2(1E05), G2(1D03), G2(1G12), G2(2H11), G2(1C03), G2(1G07), G2(1F12), G2(1G03), G2(2B08), G2(2A10), G2(2D04), G2(1C06), G2(2A09), G2(1B08), G2(1E03), G2(2A03), G2(2F01), G2(1H11), 또는 G2(1D06)로 지정된 scFv의 CDR-H3 및 CDR-L3을 포함한다. A*01:01_ NTDNNLAVY에 특이적으로 결합하는 식별된 scFvs의 CDR 서열은 표 28에 찾아 볼 수 있다. 명확하게 하기 위하여, 각 식별된 scFv 히트(hit)는 클론 이름으로 부여되어 있고, 그리고 각 열은 특정 클론 이름의 CDR 서열을 함유한다. 예를 들면, 클론 이름 G2(2E07)로 식별된 scFv는 중쇄 CDR3 서열 CAATEWLGVW와 경쇄 CDR3 서열 CQQSYNTPYTF을 포함한다.
A*01:01_ NTDNNLAVY에 특이적 ABP는 G2(2E07), G2(2E03), G2(2A11), G2(2C06), G2(1G01), G2(1C02), G2(1H01), G2(1B12), G2(1B06), G2(2H10), G2(1H10), G2(2C11), G2(1C09), G2(1A10), G2(1B10), G2(1D07), G2(1E05), G2(1D03), G2(1G12), G2(2H11), G2(1C03), G2(1G07), G2(1F12), G2(1G03), G2(2B08), G2(2A10), G2(2D04), G2(1C06), G2(2A09), G2(1B08), G2(1E03), G2(2A03), G2(2F01), G2(1H11), 또는 G2(1D06)로 지정된 scFv의 6개 CDRs 모두를 포함할 수 있다.
VL
A*01:01_ NTDNNLAVY에 특이적인 ABP는 VL 서열을 포함할 수 있다. 상기 VL 서열은 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISTWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLRSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYNTPYTFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISRWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTVQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPYTFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISRWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASRLQAGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPYSFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQTISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPFTFGPGTKVDIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQTISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYGVPYTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISNWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSAPYTFGPGTKVDIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVGNWLAWYQQKPGKAPKLLIYGASSLQTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSAPYTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQNIGNWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSAPYSFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISRWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPYTFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSVPYSFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISKWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSAPYTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSVPYSFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQTISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASNLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPQTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRDIGRAVGWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQLDSYPFTFGPGTKVDIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSSPYTFGPGTKVDIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPLTFGGGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIGRWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPYSFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISTWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPYTFAQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYGASRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPYTFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPFTFGPGTKVDIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSNWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPTFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTYAIPLTFGGGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDIGSWLAWYQQKPGKAPKLLIYATSSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPYTFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISRWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQPGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYIAPFTFGPGTKVDIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASRLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSIPLTFGGGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYGVSSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSNPTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSWVAWYQQKPGKAPKLLIYGASNLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPYSFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSDQWTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISRWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYLPPYSFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISNWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTYFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSSPYTFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISHYLNWYQQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYTTPWTFGQGTRLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYLPPYSFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYGASRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQEGITYTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSYPFTFGPGTKVDIK, 그리고 EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSRNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQHYGYSPVTFGQGTKLEIK에서 선택될 수 있다.
VH
A*01:01_ NTDNNLAVY에 특이적인 ABP는 VH 서열을 포함할 수 있다. 상기 VH 서열은 VQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFSSATISWVRQAPGQGLEWMGWIYPNSGGTVYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAATEWLGVWGQGTTVTVSS, EVQLLQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTISAPNFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARANWLDYWGQGTLVTVSS, EVQLLESGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTTYDLAWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARANWLDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKSSGYSFDSYVVNWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDWVLDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWMNPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGEWLDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGWELGYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTRYTINWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDFVGYDDWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGITWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDYGDLDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFSNYILSWVRQAPGQGLEWMGWINPDSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGSYGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTRYNMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDGYSGLDVWGKGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGWINPNNGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDSGVGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFNNYAFSWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDGVAVASDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFSSYNMHWVRQAPGQGLEWMGWINGNTGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGVNVDDFDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFSSYAFSWVRQAPGQGLEWMGWINPDTGYTRYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGDYTGNWYFDLWGRGTLVTVSS, EVQLLESGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWINPYSGGTNYAQKLQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARANWLDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGYTNYAQNLQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDQFYGGNSGGHDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNMHWVRQAPGQGLEWMGWMNPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARE-EDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTRYTINWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGANYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGDWFDPWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYLMHWVRQAPGQGLEWMGWISPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGDWFDPWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFSDYYVHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGEWFDPWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTTYYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSDWFDPWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFSNYAINWVRQAPGQGLEWMGWISPYSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDSGSYFDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYYMHWVRQAPGQGLEWMGWIYPNTGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDYGGYVDYWGQGTLVTVSS, EVQLLESGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYAMNWVRQAPGQGLEWMGWMNPNSGGTKYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREGPAALDVWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTLTSHLIHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARERRSGMDVWGQGTTVTVSS, EVQLLESGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTDYIVHWVRQAPGQGLEWMGWINPYSGGTKYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVLQEGMDVWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFSNFLINWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCASERELPFDIWGQGTMVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYQMFWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAKGGGGYGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAAMGIAVAGGMDVWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYHMHWVRQAPGQGLEWMGWIHPDSGGTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNWNLDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGWMNPNSGNTGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCATYDDGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYTVNWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTKYAQNFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGGGALDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGMINPRDDTTDYARDFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCALSGNYYGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQGLEWMGMINPSGGGTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGNPWELRLDYWGQGTLVTVSS, 그리고 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTSQYMHWVRQAPGQGLEWMGRIIPLLGIVNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDKNYYGMDVWGQGTTVTVSS에서 선택될 수 있다.
VH-VL 조합
A*01:01_NTDNNLAVY에 특이적인 ABP는 특정 VH 서열과 특정 VL 서열을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, A*01:01_NTDNNLAVY에 특이적 ABP는 G2(2E07), G2(2E03), G2(2A11), G2(2C06), G2(1G01), G2(1C02), G2(1H01), G2(1B12), G2(1B06), G2(2H10), G2(1H10), G2(2C11), G2(1C09), G2(1A10), G2(1B10), G2(1D07), G2(1E05), G2(1D03), G2(1G12), G2(2H11), G2(1C03), G2(1G07), G2(1F12), G2(1G03), G2(2B08), G2(2A10), G2(2D04), G2(1C06), G2(2A09), G2(1B08), G2(1E03), G2(2A03), G2(2F01), G2(1H11), 또는 G2(1D06)로 지정된 scFv의 VH 서열 및 VL 서열을 포함한다. A*01:01_ NTDNNLAVY에 특이적으로 결합하는 식별된 scFvs의 VH 서열과 VL 서열은 표 27에서 찾아볼 수 있다. 명확하게 하기 위하여, 각 식별된 scFv 히트(hit)는 클론 이름으로 부여되어 있고, 그리고 각 열은 특정 클론 이름의 CDR 서열을 함유한다. 예를 들면, 클론 이름 G2(2E07)로 식별된 scFv는 VH 서열 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFSSATISWVRQAPGQGLEWMGWIYPNSGGTVYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAATEWLGVWGQGTTVTVSS 및 VL 서열 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISTWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLRSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYNTPYTFGQGTKLEIK을 포함한다.
수용체
제공된 ABPs중에서 가령, HLA-PEPTIDE ABPs는 수용체이다. 이들 수용체는 본원에 개시된 HLA-PEPTIDE 표적에 특이적으로 결합하는 항원 수용체들과 기타 키메라 수용체들을 내포할 수 있다. 이 수용체는 키메라 항원 수용체 (CAR)일 수 있다.
상기 수용체들을 발현시키는 세포, 적응성 세포 요법에서의 용도, 이를 테면, 암을 비롯한 HLA-PEPTIDE 발현과 연합된 질환 및 장애의 치료에서의 용도 또한 제공된다.　
CARs를 비롯한 예시적인 항원 수용체들, 그리고 이러한 수용체들을 공작하고, 세포로 도입시키는 방법방법들은 예를 들면, 국제 특허 출원 공개 번호 WO200014257, WO2013126726, WO2012/129514, WO2014031687, WO2013/166321, WO2013/071154, WO2013/123061 U.S. 특허 출원 공개 번호 US2002131960, US2013287748, US20130149337, U.S. 특허 번호 6,451,995, 7,446,190, 8,252,592, 8,339,645, 8,398,282, 7,446,179, 6,410,319, 7,070,995, 7,265,209, 7,354,762, 7,446,191, 8,324,353, 그리고 8,479,118, 그리고 유럽 특허 출원 번호 EP2537416, 및/또는 Sadelain et al., Cancer Discov. 2013 April; 3(4): 388-398; Davila et al., (2013) PLoS ONE 8(4): e61338; Turtle et al., Curr. Opin. Immunol., 2012 October; 24(5): 633-39; Wu et al., Cancer, 2012 Mar. 18(2): 160-75에서 기술되어 있다. 일부 측면들에서, 상기 항원 수용체들에는 U.S. 특허 번호 7,446,190에서 기술된 CAR, 그리고 국제 특허 출원 공개 번호: WO/2014055668 A1에서 기술된 것들이 내포된다. 예시적인 CARs에는 전술한 공개, 이를 테면, WO2014031687, U.S. 특허 번호 8,339,645, U.S. 특허 번호 7,446,179, US 2013/0149337, U.S. 특허 번호 7,446,190, U.S. 특허 번호 8,389,282중 임의의 것에서 공개된 CARs가 내포되는데, 가령, 상기 항원-결합 부분, 가령, scFv는 본원에서 제공되는 바의 항체로 대체된다.　
키메라 수용체들중에는 키메라 항원 수용체들 (CARs)이 있다. 키메라 수용체들, 이를 테면, CARs는 제공된 항-HLA-PEPTIDE ABPs중에 하나, 이를 테면, 항-HLA-PEPTIDE 항체이거나, 이를 내포하거나, 또는 이 안에 포함된 세포외 항원 결합 도메인을 일반적으로 내포한다. 따라서, 상기 키메라 수용체들, 가령, CARs은 전형적으로 이들의 세포외 부분 안에 하나 또는 그 이상의 HLA-PEPTIDE-ABPs, 이를 테면, 본원에서 기술된 것들과 같은, 하나 또는 그 이상의 항원-결합 단편, 도메인, 또는 부분, 또는 하나 또는 그 이상의 항체 가변 도메인, 및/또는 항체 분자를 내포한다. 일부 구체예들에서, 상기 CAR은 ABP (가령, 항체) 분자의 HLA-PEPTIDE-결합 부분 또는 부분들, 이를 테면, 항체, 가령, scFv 항체 단편의 가변 중쇄(VH) 영역 및/또는 가변 경쇄(VL) 영역을 내포한다.　
CARs
한 측면에서, 본원에서 제공된 ABPs, 가령, 본원에 개시된 HLA-PEPTIDE 표적에 특이적으로 결합하는 ABPs는 CARs를 내포한다.
일부 구체예들에서, 상기 CAR은 재조합 CAR이다.
상기 재조합 CAR은 온전체 인간 서열, 가령, 자연적인 인간 서열을 포함하는 인간 CAR일 수 있다.
일부 구체예들에서, 상기 재조합 수용체 이를 테면, CAR, 이를 테면, 이의 항체 부분은 면역글로블린 불변 영역 또는 이의 변이체 또는 변형된 형태의 부분, 이를 테면, 힌지 영역, 가령, IgG4 힌지 영역, 및/또는 CH1/CL 및/또는 Fc 영역일 수 있거나, 또는 이를 내포하는 스페이서를 더 내포한다. 일부 구체예들에서, 상기 불변 영역 또는 부분은 인간 IgG, 이를 테면, IgG4 또는 IgG1의 영역 또는 부분이다. 일부 측면들에서, 상기 불변 영역의 부분은 상기 항원-인지 성분, 가령, scFv, 그리고 막경유 도메인 간의 스페이서 영역으로 기능한다. 이 스페이서는 이러한 스페이서가 없을 경우와 비교하였을 때, 항원 결합 후 세포의 반응을 증가시키는 길이를 가질 수 있다. 일부 실시예에서, 이 스페이서의 길이는 12개 또는 대략 이 정도의 아미노산이거나, 또는 12개를 넘지 않는 아미노산이다. 예시적인 스페이서에는 적어도 약 10개 내지 229개의 아미노산, 약 10개 내지 200개의 아미노산, 약 10개 내지 175개의 아미노산, 약 10개 내지 150개의 아미노산, 약 10개 내지 125개의 아미노산, 약 10개 내지 100개의 아미노산, 약 10개 내지 75개의 아미노산, 약 10개 내지 50개의 아미노산, 약 10개 내지 40개의 아미노산, 약 10개 내지 30개의 아미노산, 약 10개 내지 20개의 아미노산, 또는 약 10개 내지 15개의 아미노산, 그리고 열거된 범위중 임의의 범위의 끝점 사이 범위 안의 임의의 정수를 포함하는 것들을 갖는 스페이서들이 포함된다. 일부 구체예들에서, 스페이서 영역은 약 12개 아미노산 또는 그 미만의, 약 119개 아미노산 또는 그 미만의, 또는 약 229개 아미노산 또는 그 미만의 아미노산을 갖는다. 예시적인 스페이서에는 IgG4 힌지 단독으로, CH2와 CH3 도메인에 연계된 IgG4 힌지, 또는 CH3 도메인에 연계된 IgG4 힌지가 내포된다. 예시적인 스페이서에는 Hudecek 외, (2013) Clin. Cancer Res., 19:3153 또는 국제 특허 출원 공개 번호 WO2014031687에서 기술된 것들이 내포되나, 이에 국한되지 않는다. 일부 구체예들에서, 상기 불변 영역 또는 부분은 IgD의 영역 또는 부분이다.
수용체, 이를 테면, CAR의 항원 인지 도메인은 CAR의 경우, 하나 또는 그 이상의 세포내 신호전달 성분, 이를 테면, 항원 수용체 복합체, 이를 테면, TCR 복합체를 통한 활성화를 모방하는 신호선달 성분에 연계될 수 있거나, 및/또는 또다른 세포 표면 수용체를 통하여 신호에 연계될 수 있다. 따라서, 일부 구체예들에서, HLA-PEPTIDE-특이적 결합 성분 (가령, ABP)은 하나 또는 그 이상의 막경유 도메인 및 세포내 신호전달 도메인에 연계된다. 일부 구체예들에서, 상기 막경유 도메인은 상기 세포외 도메인에 융합된다. 한 구체예에서, 수용체, 가령, CAR에서 도메인중 하나와 자연적으로 연합된 막 경유 도메인이 이용된다. 일부 경우들에서, 상기 막경유 도메인은 수용체 복합체의 다른 구성요소들과의 상호작용을 최소화시키기 위하여, 동일한 또는 상이한 표면 막 단백질들의 막경유 도메인에 이러한 도메인의 결합을 회피하도록 하는 아미노산 치환에 의해 선택 또는 변경된다.　
일부 구체예들에서, 막경유 도메인은 자연 출처 또는 합성 출처로부터 유래된다. 이러한 출처가 자연적인 경우, 일부 측면에서 이 도메인은 막-결합된 단백질 또는 막경유 단백질중 임의의 것으로부터 유래된다. 막경유 영역에는 T-세포 수용체, CD28, CD3 입실론, CD45, CD4, CD5, CDS, CD9, CD 16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, 및/또는 CD 154의 알파, 베타 또는 제타 쇄로부터 유래된 것들이 내포된다(즉, 이들의 최소한 막경유 영역(들)을 포함한다). 대안으로, 상기 막경유 도메인은 일부 구체예들에서 합성된 것이다. 일부 측면들에서, 이러한 합성 막경유 도메인은 주로 소수성 잔기들 이를 테면, 류신과 발린을 포함한다. 일부 측면들에서, 페닐알라닌, 트립토판 및 발린의 트리플릿(triplet)은 합성 막경유 도메인의 각 단부에서 발견될 것이다. 일부 구체예들에서, 링키지(linkage)는 링커, 스페이스, 및/또는 막경유 도메인(들)에 의한 것이다.　
상기 세포내 신호전달 도메인중에서 자연 항원 수용체를 통한 신호, 공동자극 수용체와 조합된 이러한 수용체를 통한 신호, 및/또는 공동자극 수용체 만의 단독을 통한 신호를 모방하거나, 또는 근접하는 것들이 있다. 일부 구체예들에서, 짧은 올리고- 또는 폴리펩티드 링커, 예를 들면, 2 내지 10개 아미노산 길이의 링커, 이를 테면, 글리신과 세린, 가령, 글리신-세린 더블릿(doublet)을 함유하는 링커가 존재하고, 수용체의 막경유 도메인과 세포질 신호전달 도메인 간에 링키지를 형성한다.　
상기 수용체, 가령, 상기 CAR은 적어도 하나의 세포내 신호전달 성분 또는 성분들을 내포할 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 수용체는 TCR 복합체의 세포내 성분, 이를 테면, T-세포 활성화 및 세포독성을 중재하는 TCR CD3 쇄, 가령, CD3 제타 쇄를 내포한다. 따라서, 일부 측면들에서, HLA-PEPTIDE-결합 ABP (가령, 항체)는 하나 또는 그 이상의 세포 신호전달 모듈에 연계된다. 일부 구체예들에서, 세포 신호전달 모듈은 CD3 막경유 도메인, CD3 세포내 신호전달 도메인, 및/또는 기타 CD 막경유 도메인을 내포한다. 일부 구체예들에서, 상기 수용체, 가령, CAR은 하나 또는 그 이상의 추가적인 분자의 부분, 이를 테면, Fc 수용체-감마, CD8, CD4, CD25, 또는 CD16을 더 내포한다. 예를 들면, 일부 측면들에서, 상기 CAR은 CD3-제타 또는 Fc 수용체-감마와 CD8, CD4, CD25 또는 CD16 간의 키메라 분자를 내포한다.　
일부 구체예들에서, 상기 CAR의 결찰 시, 이 수용체의 세포질 도메인 또는 세포내 신호전달 도메인은 면역 세포, 가령, 이 수용체를 발현시키도록 조작된 T 세포의 정상적인 작동체 기능 또는 반응중 적어도 하나의 기능을 활성화시킨다. 예를 들면, 일부 구성에서, 이 수용체는 T 세포의 기능, 이를 테면, 세포용해성 활성 또는 T-헬퍼 활성, 이를 테면, 사이토킨 또는 다른 인자들의 분비를 유도한다. 일부 구체예들에서, 항원 수용체 성분 또는 공동자극 분자의 세포내 신호전달 도메인의 절두된(truncated) 부분은 예를 들면, 작동체 기능 신호를 전환시키는 경우, 무손상 면역자극성 쇄를 대신하여 이용된다. 일부 구체예들에서, 상기 세포내 신호전달 도메인 또는 도메인에는 T 세포 수용체 (TCR)의 세포질 서열이 내포되며, 그리고 일부 측면들에서 자연적인 구성에서 이들 공동-수용체들은 항원 수용체 참여(engagement) 후 신호전달을 개시하기 위하여 이러한 수용체 및/또는 이러한 분자의 임의의 유도체 또는 변이체, 및/또는 동일한 기능적 능력을 갖는 임의의 합성 서열과 협력하여 작용한다. 　
자연적인 TCR 구성에서, 완전한(full) 활성화는 일반적으로 상기 TCR을 통한 신호전달 뿐만 아니라 공동자극 신호를 요구한다. 따라서, 일부 구체예들에서, 완전한 활성화를 촉진시키기 위하여, 2차적인 또는 공동-자극적인 신호를 생성하는 성분이 또한 이 수용체에 내포된다. 다른 구체예들에서, 이 수용체는 공동자극 신호를 생성하는 성분을 내포하지 않는다. 일부 측면들에서, 추가적인 수용체는 동일한 세포에서 발현되고, 상기 2차적인 또는 공동자극 신호를 생성하는 성분을 제공한다.　
T 세포 활성화는 일부 측면들에서 두 가지 클래스의 세포질 신호전달 서열에 의해 매개된다고 기술하는데: 상기 TCR (일차 세포질 신호전달 서열)을 통하여 항원-의존적 일차 활성화를 개시하는 클래스, 그리고 2차적인 또는 공동-자극적인 신호 (2차적인 세포질 신호전달 서열)를 제공하기 위하여 항원-독립적 방식으로 작용하는 클래스. 일부 측면들에서, 이 수용체는 이러한 신호전달 성분중 하나 또는 모두를 내포한다.　
일부 측면들에서, 이 수용체는 TCR 복합체의 일차 활성화를 조절하는 일차 세포질 신호전달 서열을 내포한다. 자극적인 방식으로 작용하는 일차 세포질 신호전달 서열은 면역수용체 티로신-기반의 활성화 모티프 또는 ITAMs로 공지된 신호전달 모티프를 함유할 수도 있다. 일차 세포질 신호전달 서열을 함유하는 ITAM의 예로는 TCR 또는 CD3 제타, FcR 감마, FcR 베타, CD3 감마, CD3 델타, CD3 입실론, CDS, CD22, CD79a, CD79b, 그리고 CD66d로부터 유래된 것들이 내포된다. 일부 구체예들에서, CAR에서 세포질 신호전달 분자(들)은 세포질 신호전달 도메인, 이의 부분, 또는 CD3 제타에서 유래된 서열을 내포한다.　
일부 구체예들에서, 이 수용체는 공동자극 수용체, 이를 테면, CD28, 4-1BB, OX40, DAP10, 그리고 ICOS의 신호전달 도메인 및/또는 막경유 부분을 내포한다. 일부 측면들에서, 이러한 동일한 수용체는 활성화 성분과 공동자극 성분을 모두 내포한다.　
일부 구체예들에서, 상기 활성화 도메인은 하나의 수용체 안에 내포되는 반면, 공동자극 성분은 또다른 항원을 인지하는 또다른 수용체에서 제공된다. 일부 구체예들에서, 이 수용체들은 동일한 세포에서 모두 발현되는 활성화 수용체 또는 자극 수용체들, 그리고 공동자극 수용체들을 내포한다(WO2014/055668 참고). 일부 측면들에서, HLA-PEPTIDE-표적화 수용체는 자극 또는 활성화 수용체이며; 다른 측면에서, 이 수용체는 공동자극 수용체다. 일부 구체예들에서, 상기 세포들은 저해성 수용체들 (가령, iCARs, Fedorov et al., Sci. Transl. Medicine, 5(215) (December, 2013 참고)은 이를 테면, HLA-PEPTIDE 이외의 항원을 인지하는 수용체를 더 내포하고, 이로 인하여 가령, 표적-외(off-target) 효과를 줄이기 위하여, 이 저해성 수용체가 이의 리간드에 결합함으로써 HLA-PEPTIDE-표적화 수용체를 통하여 전달되는 활성화 신호는 감소 또는 저해된다.　
특정 구체예들에서, 상기 세포내 신호전달 도메인은 CD3 (가령, CD3-제타) 세포내 도메인에 연계된 CD28 막경유 도메인과 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 세포내 신호전달 도메인은 CD3 제타 세포내 도메인에 연계된 키메라 CD28 및 CD137 (4-1BB, TNFRSF9) 공동-자극적인 도메인을 포함한다.
일부 구체예들에서, 이 수용체는 세포질 부분에서 하나 또는 그 이상, 가령, 2개 또는 그 이상의 공동자극 도메인과 활성화 도메인, 가령, 일차 활성화 도메인을 포괄한다. 예시적인 수용체들은 CD3-제타, CD28, 그리고 4-1BB의 세포내 성분을 내포한다.　
일부 구체예들에서, CAR 또는 다른 항원 수용체는 마커, 이를 테면, 세포 표면 마커를 더 내포하는데, 이것은 상기 세포가 수용체, 이를 테면, 세포 표면 수용체의 절두된 형태, 이를 테면, 절두된 EGFR (tEGFR)을 발현시키도록 형질도입 또는 공작되었는 지를 확인하는데 이용될 수 있다. 일부 측면들에서, 이 마커는 CD34, 신경 성장 인자 수용체 (NGFR), 또는 상피 성장 인자 수용체 (가령, tEGFR)의 전부 또는 일부(가령, 절두된 형태)를 내포한다. 일부 구체예들에서, 이 마커를 인코딩하는 핵산은 링커 서열, 이를 테면, 절단가능한 링커 서열 또는 리보좀 스킵(skip) 서열, 가령, T2A를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 작동가능하도록 연계된다. WO2014031687 참고. 일부 구체예들에서, T2A 리보좀 스위치에 의해 분리되는 CAR 및 EGFRt를 인코딩하는 구조체의 도입으로 동일한 구조체로부터 2가지 단백질이 발현될 수 있고, 이 EGFRt는 이러한 구조체를 발현시키는 세포를 탐지하는 마커로 이용될 수 있다. 일부 구체예들에서, 마커, 그리고 임의선택적으로 링커 서열은 공개된 특허 출원 번호 WO2014031687에서 공개된 것과 같은 임의의 것일 수 있다. 예를 들면, 이 마커는 링커 서열, 이를 테면, T2A 리보좀 스킵 서열에 연계된 절두된 EGFR (tEGFR)일 수 있다.
일부 구체예들에서, 이 마커는 분자, 가령, T 세포 상에서 자연적으로 볼 수 없는 세포 표면 단백질들 또는 T 세포들의 표면 상에 자연적으로 볼 수 없는 단백질들, 또는 이의 부분이다.　
일부 구체예들에서, 이 분자는 비-자가 분자, 가령, 비-자가 단백질, 즉, 상기 세포들이 적응적으로 전달되게 되는 숙주 면역계에 의해 "자가(self)"로 인지되지 않는 분자다.　
일부 구체예들에서, 이 마커는 가령, 성공적으로 조작된 세포들을 선택하기 위한, 유전공학적 마커로 이용되는 것을 제외하고 치료요법적 기능을 하지 않거나 및/또는 효과가 없다. 다른 구체예들에서, 이 마커는 치료요법적 분자 또는 일부 원하는 효과를 발휘하는 분자일 수 있는데, 이를 테면, 세포가 생체내에서 접촉하게 되는 리간드, 이를 테면, 채택성(adoptive) 전달 및 리간드와 접촉 시, 세포의 반응을 강화 및/또는 약화시키기 위한 공동자극 분자 또는 면역 체크포인트 분자일 수 있다.　
상기 CAR은 하나 또는 그 이상의 자연-발생적 아미노산을 대신하여 하나의 또는 변형된 합성 아미노산을 포함할 수 있다. 예시적인 변형된 아미노산에는 아미노사이클로헥산 카르복실산, 노르류신, α-아미노 n-데카논산, 호모세린, S-아세틸아미노메틸시스테인, 트란스-3- 및 트란스-4-히드록시프롤린, 4-아미노페닐알라닌, 4-니트로페닐알라닌, 4-클로로페닐알라닌, 4-카르복시페닐알라닌, (3-페닐세린 (3-히드록시페닐알라닌, 페닐글리신, α-나프틸알라닌, 시클로헥실알라닌, 시클로헥실글리신, 인돌린-2-카르복실산, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산, 아미노말론산, 아미노말론산 모노아미드, N'-벤질-N'-메틸-리신, N',N'-디벤질-리신, 6-히드록시리신, 오르니틴, α-아미노시클로펜탄 카르복실산, α-아미노사이클로헥산 카르복실산, α-아미노시클로헵탄 카르복실산, α-(2-아미노-2-노르보만)-카르복실산, α,γ디아미노부틸산, α,γ디아미노프로피온산, 호모페닐알라닌, 그리고 α-터트부틸글리신을 포함하나, 이에 국한되지 않는다.
일부 경우들에서, CARs는 1세대, 2세대, 및/또는 3세대 CARs로 지칭된다. 일부 측면들에서, 1세대 CAR은 항원 결합 시 CD3-쇄 유도된 신호만을 제공하는 것이며; 일부 측면들에서, 2세대 CAR은 이러한 신호 및 공동자극 신호를 제공하는 것, 이를 테면, 공동자극 수용체, 이를 테면, CD28 또는 CD137의 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 것이며; 일부 측면들에서, 3세대 CAR은 일부 측면들에서 상이한 공동자극 수용체들의 다수의 공동자극 도메인을 내포하는 것이다.　
일부 구체예들에서, 이 키메라 항원 수용체는 본원에서 기술된 항체 또는 단편을 함유하는 세포외 부분을 내포한다. 일부 구체예들에서, 이 키메라 항원 수용체는 본원에서 기술된 항체 또는 단편을 함유하는 세포외 부분과 세포내 신호전달 도메인을 내포한다. 일부 구체예들에서, 항체 또는 단편은 scFv 또는 단일-도메인 VH 항체를 내포하고, 상기 세포내 도메인은 ITAM을 함유한다. 일부 측면들에서, 상기 세포내 신호전달 도메인은 CD3-제타 (CD3) 쇄의 제타 쇄의 신호전달 도메인을 내포한다. 일부 구체예들에서, 이 키메라 항원 수용체는 상기 세포외 도메인과 상기 세포내 신호전달 도메인을 연계하는 막경유 도메인을 내포한다.　
일부 측면들에서, 상기 막경유 도메인은 CD28의 막경유 부분을 함유한다. 세포외 도메인과 막경유 도메인은 직접적으로 또는 간접적으로 연계될 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 세포외 도메인과 막경유 도메인은 스페이서, 이를 테면, 본원에서 설명된 임의의 것에 의해 연계된다. 일부 구체예들에서, 이 키메라 항원 수용체는 이를 테면, 상기 막경유 도메인과 세포내 신호전달 도메인 사이에 T 세포 공동자극 분자의 세포내 도메인을 함유한다. 일부 측면들에서, 상기 T 세포 공동자극 분자는 CD28 또는 41BB이다.　
일부 구체예들에서, 상기 CAR는 항체, 가령, 항체 단편, CD28의 막경유 부분 또는 이의 기능적 변이체인, 또는 이를 함유하는 막경유 도메인, 그리고 CD28의 신호전달 부분 또는 이의 기능적 변이체를 함유하는 세포내 신호전달 도메인, 그리고 CD3 제타의 신호전달 부분 또는 이의 기능적 변이체를 함유한다. 일부 구체예들에서, 상기 CAR는 항체, 가령, 항체 단편, CD28의 막경유 부분 또는 이의 기능적 변이체인, 또는 이를 함유하는 막경유 도메인, 그리고 4-1BB의 신호전달 부분 또는 이의 기능적 변이체를 함유하는 세포내 신호전달 도메인, 그리고 CD3 제타의 신호전달 부분 또는 이의 기능적 변이체를 함유한다. 일부 이러한 구체예들에서, 이 수용체는 Ig 분자, 이를 테면, 인간 Ig 분자의 부분, 이를 테면, Ig 힌지, 가령, IgG4 힌지를 함유하는 스페이서, 이를 테면, 오로지-힌지-스페이서를 더 내포한다.　
일부 구체예들에서, 이 수용체 가령, CAR의 막경유 도메인은 인간 CD28의 막경유 도메인 또는 이의 변이체, 가령, 인간 CD28의 27개-아미노산 막경유 도메인 (수탁 번호.: P10747.1)이다.　
일부 구체예들에서, 이 키메라 항원 수용체는 T 세포 공동자극 분자의 세포내 도메인을 함유한다. 일부 측면들에서, 상기 T 세포 공동자극 분자는 CD28 또는 41BB이다.　
일부 구체예들에서, 상기 세포내 신호전달 도메인은 인간 CD28의 세포내 공동자극 신호전달 도메인 또는 이의 기능적 변이체 또는 부분, 이를 테면, 이의 41개-아미노산 도메인 및/또는 고유의 CD28 단백질의 위치 186-187에서 LL이 GG로 치환된 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 세포내 도메인은 41BB의 세포내 공동자극 신호전달 도메인 또는 이의 기능적 변이체 또는 부분, 이를 테면, 인간 4-1BB의 42개-아미노산 세포질 도메인 (수탁 번호. Q07011.1) 또는 이의 기능적 변이체 또는 부분을 포함한다.　
일부 구체예들에서, 상기 세포내 신호전달 도메인은 인간 CD3 제타 자극 신호전달 도메인 또는 이의 기능적 변이체, 이를 테면, U.S. 특허 번호 7,446,190 또는 U.S. 특허 번호 8,911,993에 기술된 바와 같은, 인간 CD3.제타의 아이소폼 3의 112개 AA 세포질 도메인(수탁 번호.: P20963.2) 또는 CD3 제타 신호전달 도메인을 포함한다.
일부 측면들에서, 상기 스페이서는 오로지 IgG의 힌지 영역, 이를 테면, 오로지 IgG4 또는 IgG1의 힌지 영역 만을 함유한다. 다른 구체예들에서, 상기 스페이서는 Ig 힌지, 가령, 그리고 CH2 및/또는 CH3 도메인에 연계된 IgG4 힌지다. 일부 구체예들에서, 상기 스페이서는 Ig 힌지, 가령, CH2 도메인과 CH3 도메인에 연계된 IgG4 힌지이다. 일부 구체예들에서, 상기 스페이서는 Ig 힌지, 가령, 오로지 CH3 도메인에만 연계된 IgG4 힌지이다. 일부 구체예들에서, 상기 스페이서는 글리신-세린 풍부 서열 또는 기타 유연성 링커, 이를 테면, 공지의 유연성 링커이거나, 또는 이를 포함한다.　
예를 들면, 일부 구체예들에서, 상기 CAR은 항체 또는 이의 단편, 이를 테면, 본원에서 기술된 단일 쇄 항체 (sdAbs, 가령, 오로지 VH 영역만을 함유하는) 및 scFvs를 비롯한 임의의 HLA-PEPTIDE 항체, 스페이서 이를 테면, 임의의 Ig-힌지를 함유하는 스페이서, CD28 막경유 도메인, CD28 세포내 신호전달 도메인, 그리고 CD3 제타 신호전달 도메인을 내포한다. 일부 구체예들에서, 상기 CAR은 항체 또는 단편, 이를 테면, 본원에서 기술된 sdAbs 및 scFvs를 비롯한 임의의 HLA-PEPTIDE 항체, 스페이서 이를 테면, 임의의 Ig-힌지 함유 스페이서, CD28 막경유 도메인, CD28 세포내 신호전달 도메인, 그리고 CD3 제타 신호전달 도메인을 내포한다.
조작된 세포들
세포들, 이를 테면, 항원 수용체를 함유하는, 가령, 본원에서 기술된 항-HLA-PEPTIDE ABP를 내포하는 세포외 도메인을 함유하는 항원 수용체 (가령, CAR)를 함유하는 세포들이 또한 제공된다. 이러한 세포들, 그리고 이러한 세포들을 함유하는 조성물의 집단이 또한 제공된다. 일부 구체예들에서, 이러한 세포들이 풍부한 조성물들 또는 집단으로써, 이를 테면, HLA-PEPTIDE ABP를 발현시키는 세포는 이 조성물 안에 있는 전체 세포 또는 특정 유형 이를 테면, T 세포들 또는 CD8+ 또는 CD4+ 세포의 적어도 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 또는 99% 이상으로 구성된다. 일부 구체예들에서, 조성물은 본원에서 개시하는 항원 수용체를 함유하는 적어도 하나의 세포를 포함한다. 그 중에서 조성물은 채택성 세포 요법을 위한 투여용 약제학적 조성물 및 제형이다. 상기 세포들과 조성물들을 대상체, 가령, 환자들에게 투여하기 위한 치료요법적 방법들이 또한 제공된다.　
따라서, 수용체, 가령, CAR을 포함하는 ABP를 발현시키도록 유전공학적으로 조작된 세포들이 또한 제공된다. 이들 세포는 일반적으로 진핵 세포들, 이를 테면, 포유류 세포들, 그리고 전형적으로 인간 세포들이다. 일부 구체예들에서, 상기 세포들은 혈액, 골수, 림프, 또는 림프구 장기로부터 유래되며, 면역계 세포들, 이를 테면, 고유 면역력 또는 적응 면역력의 세포, 가령, 림프구, 전형적으로 T 세포들 및/또는 NK 세포들을 비롯한 골수 또는 림프구 세포들이다. 다른 예시적인 세포들은 줄기세포들, 이를 테면, 유도된 다능성(pluripotent) 줄기 세포(iPSCs)을 비롯한, 다분화능 및 다능성 줄기 세포를 내포한다. 이들 세포는 전형적으로 일차 세포, 이를 테면, 대상체로부터 직접 단리되거나, 및/또는 대상체로부터 단리되고, 동결된 것들이다. 일부 구체예들에서, 상기 세포들에는 T 세포들 또는 다른 세포 유형의 하나 또는 그 이상의 부분집합, 이를 테면, 온전체 T 세포 집단, CD4+ 세포들, CD8+ 세포들, 그리고 이의 부분집단, 이를 테면, 기능, 활성화 상태, 성숙도(maturity), 분화, 확장, 재순환, 국소화에 대한 잠재력 및/또는 지속성 능력, 항원-특이성, 항원 수용체의 유형, 특정 장기 또는 구획에서의 존재, 마커 또는 사이토킨 분비 프로파일, 및/또는 분화 정도에 의해 특정되는 것들이 내포된다. 치료되는 대상체에 관하여, 상기 세포들은 동종이계(allogeneic) 및/또는 자가조직(autologous)일 수 있다. 상기 방법에는 상용(off-the-shelf) 방법들이 내포된다. 일부 측면들에서, 이를 테면, 상용 기술의 경우, 상기 세포들은 다능성 및/또는 다분화능, 이를 테면, 줄기 세포들, 이를 테면, 유도된 다능성 줄기 세포 (iPSCs)이다. 일부 구체예들에서, 상기 방법에는 대상체로부터 세포를 단리하고, 본원에서 기술된 바와 같이, 이들을 준비, 가공, 배양 및/또는 공작하고, 그리고 냉동보관 전 또는 후에 같은 환자에게 재-도입시키는 것이 내포된다.　
T 세포들 및/또는 CD4+ 및/또는 of CD8+ T 세포들의 하위-유형 및 부분집합은 나이브(naive) T (TN) 세포들, 작동체 T 세포들 (TEFF), 기억 T 세포들 및 이의 하위-유형, 이를 테면, 줄기 세포 기억 T (TSCM), 중심 기억 T (TCM), 작동체 기억 T (TEM), 또는 말단 분화된 작동체 기억 T 세포들, 종양-침윤 림프구 (TIL), 미숙 T 세포들, 성숙 T 세포들, 헬퍼 T 세포들, 세포독성 T 세포들, 점막-연합된 불변 T (MALT) 세포들, 자연 발생적 및 채택성 조절 T (Treg) 세포들, 헬퍼 T 세포들, 이를 테면, TH1 세포들, TH2 세포들, TH3 세포들, TH17 세포들, TH9 세포들, TH22 세포들, 난포 헬퍼 T 세포들, 알파/베타 T 세포들, 그리고 델타/감마 T 세포들이다.　
일부 구체예들에서, 상기 세포는 천연 킬러 (NK) 세포다. 일부 구체예들에서, 상기 세포는 단핵구 또는 과립구, 가령, 골수 세포들, 대식세포, 호중구, 수지상 세포들, 비만 세포들, 호산구, 및/또는 호염기구이다.　
이들 세포는 발현을 감소시키거나 또는 내생성 TCRs을 녹아웃시키기 위하여 유전적으로 변형될 수 있다. 이러한 변형은 Mol Ther Nucleic Acids. 2012 Dec; 1(12): e63; Blood. 2011 Aug 11;118(6):1495-503; Blood. 2012 Jun 14; 119(24): 5697-5705; Torikai, Hiroki et al "HLA and TCR Knockout by Zinc Finger Nucleases: Toward “off-the-Shelf”Allogeneic T-Cell Therapy for CD19+ Malignancies.." Blood 116.21 (2010): 3766; Blood. 2018 Jan 18;131(3):311-322. doi: 10.1182/blood-2017-05-787598; 그리고 WO2016069283에 기술되며, 이들의 전문이 참고자료에 편입된다.
이들 세포는 사이토킨 분비를 촉진시키기 위하여 유전적으로 변형될 수 있다. 이러한 변형은 Hsu C, Hughes MS, Zheng Z, Bray RB, Rosenberg SA, Morgan RA. Primary human T lymphocytes engineered with a codon-optimized IL-15 gene resist cytokine withdrawal-induced apoptosis and persist long-term in the absence of exogenous cytokine. J Immunol. 2005;175:7226-34; Quintarelli C, Vera JF, Savoldo B, Giordano Attianese GM, Pule M, Foster AE, Co-expression of cytokine and suicide genes to enhance the activity and safety of tumor-specific cytotoxic T lymphocytes. Blood. 2007;110:2793-802; 그리고 Hsu C, Jones SA, Cohen CJ, Zheng Z, Kerstann K, Zhou J,Cytokine-independent growth and clonal expansion of a primary human CD8+ T-cell clone following retroviral transduction with the IL-15 gene. Blood. 2007;109:5168-77에서 기술된다.
T 세포들과 종양-분비된 케모킨에서 케모킨 수용체들의 미스메칭은 상기 종양 미세환경으로 T 세포의 준-최적 트래피킹을 설명하는 것으로 나타났다. 치료법의 효과를 개선시키기 위하여, 상기 세포들은 종양 미세환경에서 케모킨의 인지가 증가되도록 유전적으로 변형될 수 있다. 이러한 변형의 예는 Moon et al., Expression of a functional CCR2 receptor enhances tumor localization and tumor eradication by retargeted human T cells expressing a mesothelin-specific chimeric antibody receptor. Clin Cancer Res. 2011; 17: 4719-4730; 그리고 Craddock et al., Enhanced tumor trafficking of GD2 chimeric antigen receptor T cells by expression of the chemokine receptor CCR2b. J Immunother. 2010; 33: 780-788.에서 기술된다.
이들 세포는 공동자극/강화 수용체들, 이를 테면, CD28 및 41BB의 발현을 강화시키도록 유전적으로 변형될 수 있다.
T 세포 치료요법의 유해 효과에는 사이토킨 방출 증후군과 B-세포 고갈의 지속이 내포될 수 있다. 수령자 세포들에서 자살/안전성 스위치(suicide/safety switch)의 도입으로 세포-기반 요법의 안전성 프로파일을 개선시킬 수 있다. 따라서, 상기 세포는 자살/안전성 스위치를 내포하도록 유전적으로 변형될 수 있다. 이러한 자살/안전성 스위치는 제제 가령, 약물에 민감성을 부여하는 유전자일 수 있고, 유전자가 상기 세포에서 발현되면, 이 세포가 상기 제제에 접촉 또는 노출될 경우, 당해 세포를 죽게 만든다. 예시적인 자살/안전성 스위치는 Protein Cell. 2017 Aug; 8(8): 573-589에서 기술된다. 이러한 자살/안전성 스위치는 HSV-TK일 수 있다. 이러한 자살/안전성 스위치는 시토신 데아미나제, 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제, 또는 니트로리덕타제일 수 있다. 이러한 자살/안전성 스위치는 U.S. 특허 출원 공개 번호 US20170166877A1에서 기술된 RapaCIDeTM이다. 이러한 자살/안전성 스위치 시스템은 Haematologica. 2009 Sep; 94(9): 1316-1320에서 기술된 CD20/Rituximab일 수 있다. 이들 자료는 전문이 참고자료에 편입된다.
상기 CAR은 이형이량체화 소 분자 존재 하에서만 어셈블리되는 스플릿트(split) 수용체로써 이들 수령자 세포 안으로 도입될 수 있다. 이러한 시스템들은 Science. 2015 Oct 16; 350(6258): aab4077, 그리고 U.S. 특허 번호 9,587,020에서 기술되며, 이는 이의 전문이 본원의 참고자료에 편입되어 있다.
일부 구체예들에서, 상기 세포들에는 하나 또는 그 이상의 핵산, 가령, 본원에서 기술되는 CAR을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 내포하며, 이때 이 폴리뉴클레오티드는 유전자 공학을 이용하여 도입되고, 이로 인하여 본원에서 기술된 재조합 또는 유전적으로 조작된 수용체들, 가령, 또는 CARs이 발현된다. 일부 구체예들에서, 이 핵산은 이종성으로써, 즉, 세포 또는 이 세포에서 획득한 샘플, 이를 테면, 또다른 유기체 또는 세포로부터 획득된 샘플에서는 정상적으로 존재하지 않는 이종성이며, 예를 들면, 상기 세포 및/또는 이러한 세포가 유래된 유기체에서 일상적으로 발견되지 않는 조작된 것이다. 일부 구체예들에서, 이 핵산은 자연 발생적인 것이 아니며, 이를 테면, 자연계에서 발견되지 않는 핵산, 다수의 상이한 세포 유형의 다양한 도메인을 인코딩하는 핵산의 키메라 조합을 포함하는 것을 내포한다.
이 핵산에는 코돈-최적화된 뉴클레오티드 서열이 내포될 수 있다. 특정 이론 또는 기전에 결부되지 않고, 뉴클레오티드 서열의 코돈 최적화는 mRNA 전사체의 해독 능력을 증가시키는 것으로 간주된다. 뉴클레오티드 서열의 코돈 최적화는 고유의 코돈을 동일한 아미노산을 인코드하지만, 세포 안에서 더 용이하게 이용가능한 tRNA에 의해 해독될 수 있고, 이로 인하여 해독 효능이 증가되는, 또다른 코돈으로 대체 것과 관련될 수 있다. 뉴클레오티드 서열의 최적화는 또한 해독을 간섭하는 2차 mRNA 구조를 감소시켜, 해독 효능을 증가시키는 것일 수도 있다.
구조체 또는 벡터를 이용하여 CAR을 수령 세포 안으로 도입시킬 수 있다. 예시적인 구조체는 본원에서 기술된다. 상기 CAR의 알파 쇄 및 베타 쇄를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 단일 구조체 또는 별도의 구조체 안에 있을 수 있다. 알파 쇄와 베타 쇄를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 프로모터, 가령, 이종성 프로모터에 작동가능하도록 연계될 수 있다. 이러한 이종성 프로모터는 강력한 프로모터, 가령, EF1알파, CMV, PGK1, Ubc, 베타 액틴, CAG 프로모터, 그리고 이와 유사한 것들일 수 있다. 이러한 이종성 프로모터는 약한 프로모터일 수 있다. 이러한 이종성 프로모터는 유도성 프로모터일 수 있다. 예시적인 유도성 프로모터에는 TRE, NFAT, GAL4, LAC, 그리고 이와 유사한 것들이 포함되나, 이에 국한되지 않는다. 다른 예시적인 유도성 발현 시스템은 U.S. 특허 번호 5,514,578; 6,245,531; 7,091,038 및 유럽 특허 번호 0517805에서 기술되며, 이들의 전문이 참고자료에 편입된다.
상기 CAR을 수령 세포 안으로 도입시키기 위한 구조체는 신호 펩티드 (신호 펩티드 요소)를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 또한 포함할 수 있다. 이 신호 펩티드는 도입된 CAR의 표면 트래피킹(trafficking)을 촉진시킬 수 있다. 예시적인 신호 펩티드들에는 CD8 신호 펩티드, 면역글로블린 신호 펩티드들이 포함되나, 이에 국한되지 않으며, 이때 특정 예에는 GM-CSF 및 IgG 카파가 내포된다. 이러한 신호 펩티드들은 Trends Biochem Sci. 2006 Oct;31(10):563-71. Epub 2006 Aug 21; 그리고 An, et al. “Construction" of a New Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor and the Anti-Leukemia Function Study of the Transduced T Cells.”Oncotarget 7.9 (2016): 10638-10649. PMC. Web. 16 Aug. 2018에서 기술되며; 이들은 이의 전문이 본원의 참고자료에 편입되어 있다.
일부 경우들에서, 가령, 마커 유전자가 이 구조체 안에 내포된 경우, 이 구조체는 리보좀 스킵 서열을 포함할 수 있다. 이 리보좀 스킵 서열은 2A 펩티드, 가령, P2A 펩티드 또는 T2A 펩티드일 수 있다. 예시적인 P2A 펩티드 및 T2A 펩티드는 Scientific Reports volume　7, Article　number:　2193　(2017)에 기술되며, 이의 전문이 본원 참고자료에 편입된다. 일부 경우들에서, FURIN/PACE 절단 부위는 2A 요소의 상류에 도입된다. FURIN/PACE 절단 부위는 가령, http://www.nuolan.net/substrates.html에 기술된다. 이 절단 펩티드는 또한 인자 Xa 절단 부위일 수 있다. 알파 쇄 및 베타 쇄가 단일 구조체 또는 개방 해독틀에서 발현되는 경우, 이 구조체는 내부 리보좀 진입 부위 (IRES)를 포함할 수 있다.
이 구조체는 하나 또는 그 이상의 마커 유전자를 더 포함할 수 있다. 예시적인 마커 유전자들에는 GFP, 루시퍼라제, HA, lacZ가 내포되나, 이에 국한되지 않는다. 상기 마커는 선택성 마커, 이를 테면, 당업자에게 공지된 항생제 저항성 마커, 중금성 저항성 마커, 또는 살생제 저항성 마커일 수 있다. 상기 마커는 영양요구성 숙주에 사용하기 위한 상보성 마커일 수 있다. 예시적인 상보성 마커 및 영양요구성 숙주는 Gene. 2001 Jan 24;263(1-2):159-69에 기술된다. 이러한 마커는 IRES, 프레임쉬프트 서열, 2A 펩티드 링커, CAR과 융합을 통하여 발현될 수 있거나, 또는 별도 프로모터로부터 별도로 발현될 수 있다.
수용체, 가령, CARs를 수령자 세포로 도입시키는 예시적인 벡터 또는 시스템에는 다음의 것들이 포함되나, 이에 국한되지 않는다: 아데노-연합된 바이러스, 아데노바이러스, 아데노바이러스 + 변형된 백시니아, 안카라 바이러스 (MVA), 아데노바이러스 + 레트로바이러스, 아데노바이러스 + 센다이 바이러스, 아데노바이러스 + 백시니아 바이러스, 알파바이러스 (VEE) 레플리콘 백신, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 비피도박테리움 롱굼(Bifidobacterium longum), CRISPR-Cas9, 대장균(E. coli), 플라비바이러스, 유전자 건, 헤르페스바이러스, 헤르페스 심플렉스 바이러스, 락토코커스 락티스(Lactococcus lactis), 전기천공(Electroporation), 렌티바이러스, 리포펙션, 리스테리아 모노사이토제네시스(Listeria monocytogenes), 홍역 바이러스, 변형된 백시니아 안카라 바이러스 (MVA), mRNA 전기천공, 네이키드/플라스미드 DNA, 네이키드/플라스미드 DNA + 아데노바이러스, 네이키드/플라스미드 DNA + 변형된 백시니아 안카라 바이러스 (MVA), 네이키드/플라스미드 DNA + RNA 전달, 네이키드/플라스미드 DNA + 백시니아 바이러스, 네이키드/플라스미드 DNA + 수포성 구내염 바이러스, 뉴캐슬 질환 바이러스, 비-바이러스, PiggyBacTM (PB) 트랜스포존, 나노입자-기반 시스템, 폴리오바이러스, 폭스바이러스, 폭스바이러스 + 백시니아 바이러스, 레트로바이러스, RNA 전달, RNA 전달 + 네이키드/플라스미드 DNA, RNA 바이러스, 사카로미세스 세레비시에(Saccharomyces cerevisiae), 살로멜라 피티무리움(Salmonella typhimurium), 셈리키 포레스트(Semliki forest) 바이러스, 센다이 바이러스, 쉬겔라 디센테리에(Shigella dysenteriae), 원숭이 바이러스, siRNA, 슬리핑 뷰티(Sleeping Beauty) 트랜스포존, 스트렙토코커스 무탄스(Streptococcus mutans), 백시니아 바이러스, 베네주엘라 말 뇌염 바이러스 레플리콘, 수포성 구내염 바이러스, 그리고 비브리오 콜레라.
바람직한 구체예들에서, 상기 CAR은 아데노 연합된 바이러스 (AAV), 아데노바이러스, CRISPR-CAS9, 헤르페스바이러스, 렌티바이러스, 리포펙션, mRNA 전기천공, PiggyBacTM (PB) 트랜스포존, 레트로바이러스, RNA 전달, 또는 슬리핑 뷰티 트랜스포존을 통하여 수령 세포로 도입된다.
일부 구체예들에서, CAR을 수령 세포로 도입시키는 벡터는 바이러스 벡터이다. 예시적인 바이러스 벡터에는 아데노바이러스 벡터, 아데노-연합된 바이러스 (AAV) 벡터, 렌티바이러스 벡터, 헤르페스 바이러스 벡터, 레트로바이러스 벡터, 그리고 이와 유사한 것들이 내포된다. 이러한 벡터는 본원에서 기술된다.
뉴클레오티드, 벡터, 숙주 세포들, 그리고 관련 방법
HLA-PEPTIDE ABPs를 인코딩하는 단리된 핵산, 이 핵산을 포함하는 벡터, 그리고 벡터와 핵산을 포함하는 숙주 세포, 뿐만 아니라, ABPs 생산을 위한 재조합 기술이 본원에서 제공된다.
이 핵산은 재조합 핵산일 수 있다. 이 재조합 핵산은 자연 또는 합성 핵산 세그먼트를 살아있는 세포에서 복제가능하거나, 또는 이의 복제 산물을 복제할 수 있는 핵산에 연결시킴으로써, 살아있는 세포 외부에서 작제될 수 있다. 본원의 목적을 위하여, 복제는 시험관내 복제 또는 생체내 복제일 수 있다.
ABP의 재조합 생산을 위하여, 이를 인코딩하는 핵산(들)은 단리되고, 추가 클로닝(즉, DNA의 증폭) 또는 발현을 위하여 복제가능한 벡터 안으로 삽입될 수 있다. 일부 측면들에서, 이 핵산은 예를 들면, U.S. 특허 번호 5,204,244 (이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에 기술된 바와 같이, 상동성 재조합에 의해 만들어질 수 있다.
상이한 많은 벡터들이 당분야에 공지되어 있다. 예를 들면, U.S. 특허 번호 5,534,615(이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에 기술된 바와 같이, 벡터 성분에는 일반적으로 다음중 하나 또는 그 이상이 내포된다: 신호 서열, 복제 원점, 하나 또는 그 이상의 마커 유전자, 인헨서 요소, 프로모터, 그리고 전사 종료 서열.
ABP, 가령, CAR, 항체, 또는 이의 항원 결합 단편의 발현에 적합한 예시적인 벡터 또는 구조체에는 가령, pUC 시리즈 (Fermentas Life Sciences), pBluescript 시리즈 (Stratagene, LaJolla, CA), pET 시리즈 (Novagen, Madison, WI), pGEX 시리즈 (Pharmacia Biotech, Uppsala, Sweden), 그리고 pEX 시리즈 (Clontech, Palo Alto, CA)가 내포된다. 박테리오파아지 벡터, 이를 테면, AGTlO, AGTl 1, AZapII (Stratagene), AEMBL4, 그리고 ANMl 149는 본원에서 기술된 ABP를 발현시키는데 또한 적합하다.
적합한 숙주 세포들의 설명을 위한 예시들이 하기에 제공된다. 이들 숙주 세포들로 제한된다는 의미는 아니며, 임의의 적합한 숙주 세포를 이용하여 본원에서 제공된 ABPs를 만들 수 있다.
적합한 숙주 세포들에는 임의의 원핵생물 (가령, 박테리아), 하등 진핵생물 (가령, 이스트), 또는 고등 진핵생물 (가령, 포유류) 세포들이 내포된다. 적합한 원핵생물에는 진정세균(eubacteria), 이를 테면, 그램-음성 또는 그램-양성 유기체, 예를 들면, 장내세균(Enterobacteriaceae), 이를 테면, 대장균 (E. coli), 앤테로박터(Enterobacter), 에르위니아(Erwinia), 클렙시에라(Klebsiella), 프로테우스(Proteus), 살로넬라(Salmonella) (S. 티피무리움), 세라티아(Serratia)(S. 마르세스칸스), 쉬겔라(Shigella), 바실리(Bacilli) (B. 서브틸리스 및 B. 리체니포르미스), 슈도모나스(Pseudomonas) (P. 에루기노사), 그리고 스트렙토미세스(Streptomyces)가 내포된다. 한 가지 유용한 대장균 클로닝 숙주는 대장균 (E. coli) 294이지만, 다른 균주, 대장균 (E. coli) B, 대장균 (E. coli) X1776, 그리고 대장균 (E. coli) W3110 또한 적합하다.
원핵생물에 추가하여, 진핵 미생물 이를 테면, 필라멘트성 곰팡이 또는 이스트 또한 HLA-PEPTIDE ABP-인코딩 벡터를 위한 적합한 클로닝 또는 발현 숙주다. 사카로미세스 세레비시에(Saccharomyces cerevisiae), 또는 통상 제빵 이스트가 흔히 이용되는 하등 진핵생물 숙주 미생물이다. 그러나, 다수의 다른 속(genera), 종(species), 그리고 균주(strains)가 이용가능하고, 유용한데, 이를 테면, 쉬조사카라미세스 폼베(Schizosaccharomyces pombe), 클루베로미세스(Kluyveromyces) (K. 락티스, K. 프라길리스, K. 불가리쿠스, K. 위케라미, K. 왈티, K. 드로소필라룸, K. 테르모톨레란스, 그리고 K. 마르시아누스), 야로위아(Yarrowia), 피치아 파스포리스(Pichia pastoris), 칸디다(Candida) (C. 알비칸스), 트로초데르마 레시아(Trichoderma reesia), 누로스포라 크라사(Neurospora crassa), 쉬바니오미세스(Schwanniomyces) (S. 오시덴탈리스), 그리고 필라멘트성 곰팡이, 이를 테면, 예를 들면 페니실리움(Penicillium), 폴리포클라디움(Tolypocladium), 그리고 아스퍼길루스(Aspergillus) (A. 니둘란스 및 A. 나이져)등이 있다.
유용한 포유류 숙주 세포들에는 COS-7 세포들, HEK293 세포들; 아기 헴스터 신장 (BHK) 세포들; 중국 헴스터 난소 (CHO); 마우스 세프톨리 세포들; 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포들 (VERO-76), 그리고 이와 유사한 것들이 내포된다.
HLA-PEPTIDE ABP를 만드는데 이용되는 숙주 세포는 다양한 배지에서 배양될 수 있다. 상업적으로 이용가능한 배지 이를 테면, 예를 들면, Ham F10, 최소 필수 배지 (MEM), RPMI-1640, 그리고 Dulbecco의 변형된 Eagle 배지 (DMEM)가 상기 숙주 세포들을 배양하는데 적합하다. 또한, Ham et al., Meth. Enz., 1979, 58:44; Barnes et al., Anal. Biochem., 1980, 102:255; 그리고 U.S. 특허 번호. 4,767,704, 4,657,866, 4,927,762, 4,560,655, 그리고 5,122,469; 또는 WO 90/03430 및 WO 87/00195에 기술된 임의의 배지가 이용될 수 있다. 전술한 각 참고문헌은 이의 전문이 본원 참고자료에 편입된다.
임의의 배지에는 호르몬 및/또는 다른 성장 인자들 (이를 테면, 인슐린, 트란스페린, 또는 상피 성장 인자), 염 (이를 테면, 염화나트륨, 칼슘, 마그네슘, 그리고 인산염), 완충제 (이를 테면, HEPES), 뉴클레오티드 (이를 테면, 아데노신 및 티미딘), 항생제, 미량 요소들 (마이크로 몰 범위의 최종 농도로 항상 존재하는 무기 화합물로 정의됨), 그리고 포도당 또는 등가의 에너지 원이 필요할 경우 보충될 수 있다. 당업자에게 알려져 있을 것 같은 적절한 농도의 임의의 기타 필수 보충물이 또한 내포될 수 있다.
배양 조건, 이를 테면, 온도, pH, 그리고 이와 유사한 것들은 발현을 위하여 선택된 숙주 세포에 기존에 이용하던 조건들이며, 이들은 당업자에게 자명하다.
재조합 기술을 이용하는 경우, ABP는 세포내, 원형질막 주위 공간에서 만들어지거나, 또는 이 배지에 직접적으로 분비될 수 있다. ABP가 제 1 단계로 세포 내에서 만들어진다면, 숙주 세포들 또는 용해된 단편들이건 간에, 미립자 찌꺼기들은 예를 들면, 원심분리 또는 한외여과를 이용하여 제거된다. 예를 들면, Carter et al. (Bio/Technology, 1992, 10:163-167, 이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)는 대장균(E. coli)의 원형질막주위 공간으로 분비된 ABPs를 단리하는 과정을 기술한다. 간략하게 설명하자면, 세포 페이스트는 아세테이트 나트륨(pH 3.5), EDTA, 그리고 페닐메틸술포닐플루라이드(PMSF) 존재 하에서 약 30 분에 걸쳐 해동시킨다. 세포 찌꺼기는 원심분리에 의해 제거될 수 있다.
일부 구체예들에서, ABP는 무-세포 시스템에서 만들어진다. 일부 측면들에서, 상기 무-세포 시스템은 Yin et al., mAbs, 2012, 4:217-225 (이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에서 기술된 바와 같이 시험관내 전사 및 해독 시스템이다. 일부 측면들에서, 상기 무-세포 시스템은 진핵생물 세포 또는 원핵생물 세포의 무-세포 추출물을 이용한다. 일부 측면들에서, 원핵생물 세포는 대장균(E. coli)이다. ABP의 무-세포 발현은 예를 들면, ABP가 불가용성 응집물로 세포 안에서 축적되거나, 또는 원형질막 발현의 수율이 낮은 경우에 유용할 수 있다.
ABP가 배지로 분비될 때, 이러한 발현 시스템의 상청액은 시판되는 단백질 농축 필터, 예를 들면, Amicon® 또는 Millipore® Pellcon® 한외여과 단위를 이용하여 일반적으로 우선 농축된다. 프로테아제 저해제, 이를 테면, PMSF는 단백질분해를 저해시키기 위하여 전술한 단계들중 임의의 단계에 내포될 수 있고, 우발적 오염물질의 성장을 방지하기 위하여 항생제가 내포될 수 있다.
상기 세포들로부터 준비된 ABP 조성물은 예를 들면, 히드록실아파타이트 크로마토그래피, 겔 전기영동, 투석, 그리고 친화력 크로마토그래피를 이용하여 정제될 수 있고, 친화력 크로마토그래피가 특히 유용한 정제 기술이다. 친화력 리간드로써 단백질 A의 적합성은 ABP에 존재하는 임의의 면역글로블린 Fc 도메인의 종 및 아이소타입에 의존적이다. 단백질 A가 인간 γ1, γ2, 또는 γ4 중쇄를 포함하는 ABPs를 정제하는데 이용될 수 있다 (Lindmark et al., J. Immunol. Meth., 1983, 62:1-13, 이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨). 단백질 G는 마우스의 모든 아이소타입 및 인간 γ3에 유용하다 (Guss et al., EMBO J., 1986, 5:1567-1575, 이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨).
상기 친화력 리간드가 부착되는 매트릭스는 가장 흔한 것이 아가로스이지만, 다른 매트릭스도 이용가능하다. 기계적으로 안정적인 매트릭스, 이를 테면, 제어된 포어 글래스 또는 폴리(스티렌디비닐)벤젠은 아가로스를 이용할 경우보다 더 빠른 유속을 허용하고, 프로세싱 시간을 더 단축시킨다. 상기 ABP가 CH3 도메인인 경우, 정제를 위하여 BakerBond ABX® 수지가 유용하다.
단백질 정제를 위한 다른 기술, 이를 테면, 이온-교환 컬럼 상에서 분획화, 에탄올 침전, 역-상 HPLC, 실리카 상에서 크로마토그래피, 헤파린 Sepharose® 상에서 크로마토그래피, 크로마토포커싱, SDS-PAGE, 그리고 암모늄 술페이트 침전이 이용가능하며, 당업자가 적용시킬 수 있다.
임의의 사전 정제 단계(들) 후, 관심 대상의 ABP와 오염물질을 포함하는 혼합물은 약 2.5 내지 약 4.5의 pH의 용리 완충제를 이용하여, 일반적으로 낮은 염 농도 (가령, 약 0 내지 약 0.25 M의 염)에서 실행되는 낮은 pH 소수성 상호작용 크로마토그래피를 거치게 될 수 있다.
HLA-PEPTIDE ABPs를 만드는 방법
HLA-PEPTIDE 항원 제조
본원에서 제공된 ABPs를 단리 또는 제작하는데 이용되는 HLA-PEPTIDE 항원은 무손상 HLA-PEPTIDE 또는 HLA-PEPTIDE의 단편일 수 있다. 상기 HLA-PEPTIDE 항원은 예를 들면, 단리된 단백질 형태 또는 세포 표면 상에서 발현된 단백질일 수 있다.
일부 구체예들에서, 상기 HLA-PEPTIDE 항원은 HLA-PEPTIDE의 비-자연 발생적 변이체, 이를 테면, 자연계에서 발생되지 않는 아미노산 서열 또는 해독-후 변형을 갖는 HLA-PEPTIDE 단백질이다.
일부 구체예들에서, 상기 HLA-PEPTIDE 항원은 예를 들면, 세포내 또는 막-스패닝(spanning) 서열, 또는 신호 서열의 제거로 절두된다. 일부 구체예들에서, 상기 HLA-PEPTIDE 항원은 이의 C-말단에서 인간 IgG1 Fc 도메인 또는 폴리히스티딘 테그에 융합된다.
ABPs를 식별해내는 방법
HLA-PEPTIDE에 결합하는 ABPs는 당분야에 공지된 임의의 방법, 가령, 파아지 디스플레이 또는 대상체의 면역접종에 의해 식별될 수 있다.
항원 결합 단백질을 식별해내는 한 가지 방법에는 적어도 하나의 HLA-PEPTIDE 표적을 제공하고; 그리고 적어도 하나의 표적을 항원 결합 단백질에 결합시키고, 이로 인하여 상기 항원 결합 단백질이 식별되는 것을 내포한다. 상기 항원 결합 단백질은 뚜렷이 구별되는 다수의 항원 결합 단백질들을 포함하는 라이브러리 안에 존재할 수 있다.
일부 구체예들에서, 이 라이브러리는 파아지 디스플레이 라이브러리이다. 상기 파아지 디스플레이 라이브러리는 HLA-PEPTIDE 표적의 HLA에 비-특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질이 실질적으로 없도록 개발될 수 있다. 상기 항원 결합 단백질은 뚜렷이 구별되는 다수의 항원 결합 단백질들을 포함하는 이스트 디스플레이 라이브러리 안에 존재할 수 있다. 이러한 이스트 디스플레이 라이브러리는 HLA-PEPTIDE 표적의 HLA에 비-특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질이 실질적으로 없도록 개발될 수 있다.
일부 구체예들에서, 이 라이브러리는 이스트 디스플레이 라이브러리이다.
일부 구체예들에서, 이 라이브러리는 TCR 디스플레이 라이브러리이다. 예시적인 TCR 디스플레이 라이브러리 및 이러한 TCR 디스플레이 라이브러리를 이용하는 방법들은 WO 98/39482; WO 01/62908; WO 2004/044004; WO2005116646, WO2014018863, WO2015136072, WO2017046198; 그리고 Helmut et al, (2000) PNAS 97 (26) 14578-14583에 기술되어 있고, 이들은 본원의 참고자료에 이들의 전문이 편입되어 있다.
일부 측면들에서, 이 결합 단계는 한번 이상, 임의선택적으로 적어도 3회, 가령, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10x 실행된다.
또한, 상기 방법은 상기 항원 결합 단백질이 HLA-PEPTIDE 표적에 선택적으로 결합하는 지를 결정하기 위하여, HLA-PEPTIDE 표적과는 뚜렷이 구별되는 하나 또는 그 이상의 펩티드-HLA 복합체에 상기 항원 결합 단백질을 접촉시키는 것을 또한 내포할 수 있다.
항원 결합 단백질을 식별해내는 또다른 방법은 적어도 하나의 HLA-PEPTIDE 표적을 획득하고; HLA-PEPTIDE 표적을 대상체 (가령, 마우스, 토끼 또는 라마)에게 투여하고, 임의선택적으로 어쥬번트와 복합하여 투여되고; 그리고 상기 대상체로부터 상기 항원 결합 단백질을 단리시키는 것을 내포할 수 있다. 상기 항원 결합 단백질의 단리에는 상기 항원 결합 단백질을 식별해내기 위하여 대상체의 혈청을 스크리닝하는 것이 내포될 수 있다. 상기 방법은 가령, 상기 항원 결합 단백질이 HLA-PEPTIDE 표적에 선택적으로 결합하는 지를 결정하기 위하여, HLA-PEPTIDE 표적과는 뚜렷이 구별되는 하나 또는 그 이상의 펩티드-HLA 복합체에 상기 항원 결합 단백질을 접촉시키는 것을 또한 내포할 수 있다. 식별된 항원 결합 단백질은 인간화될 수 있다.
일부 측면들에서, 상기 항원 결합 단백질의 단리는 이 항원 결합 단백질을 발현시키는 대상체로부터 B 세포를 단리시키는 것을 포함한다. 이러한 B 세포를 이용하여 하이브리도마를 창출할 수 있다. 이러한 B 세포는 하나 또는 그 이상의 이의 CDRs의 클로닝에 또한 이용될 수 있다. 이러한 B 세포는 예를 들면, EBV 형질전환을 이용하여 또한 불사화될 수 있다. 항원 결합 단백질을 인코딩하는 서열은 불사화된 B 세포들로부터 클론되거나, 또는 면역접종된 대상체에서 단리된 B 세포에서 직접 클론될 수 있다. B 세포의 항원 결합 단백질을 포함하는 라이브러리를 또한 만들 수 있고, 임의선택적으로 이때 이 라이브러리는 파아지 디스플레이 또는 이스트 디스플레이이다.
항원 결합 단백질을 식별해해는 또다른 방법은 상기 항원 결합 단백질을 포함하는 세포를 획득하고; 상기 세포에 적어도 하나의 HLA-PEPTIDE 표적을 포함하는 HLA-다량체 (가령, 테트라머)를 접촉시키고; 그리고 HLA-다량체와 상기 항원 결합 단백질 간의 결합을 통하여 항원 결합 단백질을 식별해내는 것을 내포할 수 있다.
이 세포는 가령, T 세포, 임의선택적으로 예를 들면 세포독성 T 림프구 (CTL), 또는 천연 킬러 (NK) 세포이다. 상기 방법에는 임의선택적으로 유동세포분석, 자성 분리, 또는 단일 세포 분리를 이용하여, 상기 세포를 단리하는 것을 더 내포할 수 있다. 상기 방법은 상기 항원 결합 단백질을 서열화시키는 것을 더 내포할 수 있다.
항원 결합 단백질을 식별해내는 또다른 방법은 이 항원 결합 단백질을 포함하는 하나 또는 그 이상의 세포를 획득하고; 이러한 하나 또는 그 이상의 세포를 적어도 하나의 항원 제시 세포 (APC) 상에서 제시되는 적어도 하나의 HLA-PEPTIDE 표적으로 활성화시키고; 그리고 적어도 하나의 HLA-PEPTIDE 표적과의 상호작용에 의해 활성화된 하나 또는 그 이상의 세포의 선별을 통하여, 상기 항원 결합 단백질을 식별해내는 것을 내포할 수 있다.
이 세포는 가령, T 세포, 임의선택적으로 예를 들면 CTL, 또는 NK 세포일 수 있다. 상기 방법에는 임의선택적으로 유동세포분석, 자성(magnetic) 분리, 또는 단일 세포 분리를 이용하여, 상기 세포를 단리하는 것을 더 내포할 수 있다. 상기 방법은 상기 항원 결합 단백질을 서열화시키는 것을 더 내포할 수 있다.
단일클론 ABPs를 만드는 방법
단일클론 ABPs는 예를 들면, Kohler et al., Nature, 1975, 256:495-497 (이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에서 처음으로 기술한 하이브리도마 방법을 이용하거나, 및/또는 재조합 DNA 방법들 (가령, U.S. 특허 번호 4,816,567 참고, 이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)을 이용하여 획득될 수 있다. 단일클론 ABPs는 예를 들면, 파아지 또는 이스트-기반의 라이브러리를 이용하여 또한 획득될 수 있다. 가령, U.S. 특허 번호. 8,258,082 및 8,691,730 (이들 각각은 이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨) 참고.
하이브리도마 방법에서, 마우스 또는 다른 적절한 숙주 동물을 면역접종시켜 면역접종에 이용되는 단백질에 특이적으로 결합하는 ABPs를 생산하거나, 또는 생산할 수 있는 림프구를 끌어낸다. 대안으로, 림프구는 시험관에서 면역접종될 수 있다. 그 다음, 림프구는 적합한 융합 제제, 이를 테면, 폴리에틸렌 글리콜을 이용하여 골수종 세포와 융합시켜, 하이드리도마 세포를 만든다. Goding J.W., Monoclonal ABPs: Principles and Practice 3rd ed. (1986) Academic Press, San Diego, CA (이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨) 참고.
이러한 하이브리도마 세포들은 융합안된, 부모 골수종 세포들의 성장 또는 생존을 저해시키는 하나 또는 그 이상의 물질이 함유된 적합한 배양 배지에 접종하고, 성장시킨다. 예를 들면, 만일 부모 골수종 세포들이 하이포산틴 구아닌 포스포리보실 전달효소 (HGPRT 또는 HPRT)가 결핍되면, 이 하이브리도마를 위한 배양 배지에는 전형적으로 하이포산틴, 아미노프테린, 그리고 티미딘이 내포되며 (HAT 배지), 이들 물질은 HGPRT-결핍성 세포들의 성장을 막는다.
유용한 골수종 세포들은 효과적으로 융합되고, 선별된 ABP-생산 세포들에 의한 안정적인 높은-수준의 ABP 생산을 지원하고, 그리고 배지 조건, 이를 테면, HAT 배지의 존재 또는 부재와 같은 배지 조건에 민감한 세포들이다. 이들 중에서, 선호되는 골수종 세포 계통은 뮤린 골수종 계통, 이를 테면, MOPC-21 및 MC-11 마우스 종양 (Salk Institute Cell Distribution Center, San Diego, CA에서 이용가능), 그리고 SP-2 또는 X63-Ag8-653 세포들 (American Type Culture Collection, Rockville, MD에서 이용가능)로부터 유래된 계통이다. 인간 단일클론 ABPs의 생산용으로 인간 골수종 및 마우스-인간 이종골수종 세포 계통들이 또한 기술되었었다. 가령, Kozbor, J. Immunol., 1984, 133:3001 (이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨) 참고.
원하는 특이성, 친화력, 및/또는 생물학적 활성을 갖는 ABPs를 만드는 하이브리도마 세포를 식별한 후, 선별된 클론은 제한된 희석 절차를 통하여 서브클론되고, 표준 방법을 이용하여 성장시킨다. Goding, supra 참고. 이러한 목적에 적합한 배양 배지에는 예를 들면, D-MEM 또는 RPMI-1640 배지가 내포된다. 추가적으로, 이러한 하이브리도마 세포들은 동물의 복수(ascites) 종양에서 성장될 수 있다.
단일클론 ABPs를 인코딩하는 DNA는 통상적인 과정에 의해 용이하게 단리되고, 서열화된다 (가령, 단일클론 ABPs의 중쇄 및 경쇄를 인코드하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드 프로브를 사용함으로써). 따라서, 이러한 하이브리도마 세포들은 원하는 성질을 갖는 ABPs를 인코딩하는 DNA의 유용한 출처로 삼을 수 있다. 일단 단리되면, 이 DNA를 발현 벡터 안에 배치할 수 있고, 그 다음 이 벡터는 형질감염이 없는 경우 ABP를 만들어내지 않은 숙주 세포, 이를 테면, 박테리아 (가령, 대장균(E. coli)), 이스트 (가령, 사카로미세스(Saccharomyces) 또는 피치아(Pichia) sp.), COS 세포들, 중국 헴스터 난소 (CHO) 세포들, 또는 골수종 세포들에게 형질감염되어, 상기 단일클론 ABPs가 만들어진다.
키메라 ABPs를 만드는 방법
키메라 ABPs를 만드는 설명을 위한 방법들은 예를 들면, U.S. 특허 번호 4,816,567; 그리고 Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1984, 81:6851-6855에 기술되며; 이들 각각은 이의 전문이 본원 참고자료에 편입된다. 일부 구체예들에서, 키메라 ABP는 재조합 기술을 이용하여 비-인간 가변 영역 (가령, 마우스, 렛, 헴스터, 토끼, 또는 비-인간 영장류, 이를 테면, 원숭이로부터 유래된 가변 영역)과 인간 불변 영역을 복합시켜, 만들어진다.
인간화된 ABPs를 만드는 방법
인간화된 ABPs는 비-인간 단일클론 ABP의 대부분, 또는 모든 구조 부분을 대응하는 인간 ABP 서열로 대체함으로써 만들 수 있다. 결과적으로 상기 항원-특이적 가변, 또는 CDR은 비-인간 서열로만 구성된 하이브리드 분자가 생성된다. 인간화된 ABPs를 획득하는 방법들에는 예를 들면, Winter and Milstein, Nature, 1991, 349:293-299; Rader et al., Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., 1998, 95:8910-8915; Steinberger et al., J. Biol. Chem., 2000, 275:36073-36078; Queen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1989, 86:10029-10033; 그리고 U.S. 특허 번호 5,585,089, 5,693,761, 5,693,762, 및 6,180,370에 기술된 것들이 내포되며; 이들 각각은 이의 전문이 본원 참고자료에 편입된다.
인간 ABPs를 만드는 방법
인간 ABPs는 당분야에 공지된 다양한 기술, 예를 들면, 유전자삽입(transgenic) 동물(가령, 인간화된 마우스)를 이용하여 만들어질 수 있다. 가령, Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1993, 90:2551; Jakobovits et al., Nature, 1993, 362:255-258; Bruggermann et al., Year in Immuno., 1993, 7:33; 그리고 U.S. 특허 번호. 5,591,669, 5,589,369 및 5,545,807 (이들 각각은 이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨) 참고. 인간 ABPs는 파아지-디스플레이 라이브러리로부터 또한 유도될 수 있다 (가령, Hoogenboom et al., J. Mol. Biol., 1991, 227:381-388; Marks et al., J. Mol. Biol., 1991, 222:581-597; 그리고 U.S. 특허 번호. 5,565,332 및 5,573,905 참고, 이들 각각은 이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨. 인간 ABPs는 시험관내 활성화된 B 세포들에 의해 또한 생성될 수 있다(가령, U.S. 특허 번호 5,567,610 및 5,229,275 참고, 이들 각각은 이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨). 인간 ABPs는 이스트-기반의 라이브러리로부터 또한 유래될 수 있다 (가령, U.S. 특허 번호 8,691,730 참고, 이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨).
ABP 단편들을 만드는 방법
본원에서 제공되는 ABP 단편들은 본원에서 기술된 설명을 위한 방법 또는 당분야에 공지된 방법을 비롯한 임의의 적합한 방법에 의해 만들어질 수 있다. 적합한 방법들에는 재조합 기술 및 온전체 ABPs의 단백질 절단이 내포된다. ABP 단편들을 만드는 설명을 위한 방법은 예를 들면, Hudson et al., Nat. Med., 2003, 9:129-134 (이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에서 기술된다. scFv ABPs를 만드는 방법은 예를 들면,
Figure pct00008
, in The Pharmacology of Monoclonal ABPs, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994); WO 93/16185; 그리고 U.S. 특허 번호. 5,571,894 그리고 5,587,458 (이들 각각은 이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에 기술된다.
대체 스캐폴드를 만드는 방법
본원에서 제공되는 대체 스캐폴드 단편들은 본원에서 기술된 설명을 위한 방법 또는 당분야에 공지된 방법을 비롯한 임의의 적합한 방법에 의해 만들어질 수 있다. 예를 들면, AdnectinsTM 을 준비하는 방법들은 Emanuel et al., mAbs, 2011, 3:38-48 (이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에서 기술된다. iMabs를 준비하는 방법은 U.S. 특허 공개 번호 2003/0215914 (이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에서 기술된다. Anticalins®을 준비하는 방법은 Vogt and Skerra, Chem. Biochem., 2004, 5:191-199 (이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에서 기술된다. Kunitz 도메인을 준비하는 방법은 Wagner et al., Biochem. & Biophys. Res. Comm., 1992, 186:118-1145 (이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에서 기술된다. 티오레독신 펩티드 압타머를 만드는 방법은 Geyer and Brent, Meth. Enzymol., 2000, 328:171-208 (이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에서 제공된다. Affibodies를 준비하는 방법은 Fernandez, Curr. Opinion in Biotech., 2004, 15:364-373 (이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에서 제공된다. DARPins을 준비하는 방법은 Zahnd et al., J. Mol. Biol., 2007, 369:1015-1028 (이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에서 제공된다. Affilins을 준비하는 방법은 Ebersbach et al., J. Mol. Biol., 2007, 372:172-185 (이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에서 제공된다. Tetranectins을 준비하는 방법은 Graversen et al., J. Biol. Chem., 2000, 275:37390-37396 (이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에서 제공된다. Avimers를 준비하는 방법은 Silverman et al., Nature Biotech., 2005, 23:1556-1561 (이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에서 제공된다. Fynomers를 준비하는 방법은 Silacci et al., J. Biol. Chem., 2014, 289:14392-14398 (이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에서 제공된다. 대체 스캐폴드에 대한 추가 정보는 Binz et al., Nat. Biotechnol., 2005 23:1257-1268; 그리고 Skerra, Current Opin. in Biotech., 2007 18:295-304 (이들 각각은 이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에서 제공된다.
다중특이적 ABPs를 만드는 방법
본원에서 제공된 다중특이적 ABPs는 본원에서 기술된 설명을 위한 방법 또는 당분야에 공지된 방법을 비롯한 임의의 적합한 방법에 의해 만들어질 수 있다. 공통 경쇄 ABPs를 만드는 방법은 Merchant et al., Nature Biotechnol., 1998, 16:677-681 (이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에서 기술된다. 사가(tetravalent) 이중특이적 ABPs는 만드는 방법은 Coloma and Morrison, Nature Biotechnol., 1997, 15:159-163 (이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에서 기술된다. 하이브리드 면역글로블린을 만드는 방법은 Milstein and Cuello, Nature, 1983, 305:537-540; 그리고 Staerz and Bevan, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1986, 83:1453-1457 (이들 각각은 이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에서 기술된다. 노브-인투-홀(knobs-into-holes) 변형을 갖는 면역글로블린을 만드는 방법은 U.S. 특허 번호 5,731,168 (이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에서 기술된다. 정전기적 변형을 갖는 면역글로블린을 만드는 방법은 WO 2009/089004 (이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에서 제공된다. 이중특이적 단일 쇄 ABPs를 만드는 방법은 Traunecker et al., EMBO J., 1991, 10:3655-3659; 그리고 Gruber et al., J. Immunol., 1994, 152:5368-5374에서 기술되며; 이들 각각은 이의 전문이 본원 참고자료에 편입된다. 단일-쇄 ABPs (이의 링커 길이는 가변적일 수 있음)를 만드는 방법은 U.S. 특허 번호 4,946,778 및 5,132,405 (이들 각각은 이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에서 기술된다. 디아바디(diabodies)를 만드는 방법은 Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993, 90:6444-6448 (이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에서 기술된다. 트리아바디(triabodies) 및 테트라바디(tetrabodies)를 만드는 방법은 Todorovska et al., J. Immunol. Methods, 2001, 248:47-66 (이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에서 기술된다. 삼중특이적 F(ab')3 유도체를 만드는 방법은 Tutt et al., J. Immunol., 1991, 147:60-69 (이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에서 기술된다. 가교된 ABPs를 만드는 방법은 U.S. 특허 번호 4,676,980; Brennan et al., Science, 1985, 229:81-83; Staerz, et al. Nature, 1985, 314:628-631; 그리고 EP 0453082에서 기술되며; 이들 각각은 이의 전문이 본원 참고자료에 편입된다. 류신 지퍼에 의해 어셈블리된 항원-결합 도메인을 만드는 방법은 Kostelny et al., J. Immunol., 1992, 148:1547-1553에 기술되며, 이의 전문이 본원 참고자료에 편입된다. DNL 방법을 통하여 ABPs를 만드는 방법은 U.S. 특허 번호 7,521,056; 7,550,143; 7,534,866; 그리고 7,527,787에 기술되며; 이들 각각은 이의 전문이 본원 참고자료에 편입된다. ABP와 비-ABP 분자의 하이브리드를 만드는 방법은 WO 93/08829 (이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에서 예를 들면, 이러한 ABPs를 만드는 방법이 기술된다. DAF ABPs를 만드는 방법은 U.S. 특허 공개 번호 2008/0069820 (이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에서 기술된다. 환원 및 산화를 통하여 ABPs를 만드는 방법은 Carlring et al., PLoS One, 2011, 6:e22533 (이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에서 기술된다. DVD-IgsTM를 만드는 방법은 U.S. 특허 번호 7,612,181 (이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에서 기술된다. DARTsTM을 만드는 방법은 Moore et al., Blood, 2011, 117:454-451(이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에서 기술된다. DuoBodies®를 만드는 방법은 Labrijn et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2013, 110:5145-5150; Gramer et al., mAbs, 2013, 5:962-972; 그리고 Labrijn et al., Nature Protocols, 2014, 9:2450-2463 (이들 각각은 이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에서 기술된다. IgG의 CH3의 C-말단에 융합된 scFvs를 포함하는 ABPs를 만드는 방법은 Coloma and Morrison, Nature Biotechnol., 1997, 15:159-163 (이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에서 기술된다. Fab 분자는 면역글로블린의 불변 영역에 부착된 ABPs를 만드는 방법은 Miler et al., J. Immunol., 2003, 170:4854-4861 (이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에서 기술된다. CovX-Bodies를 만드는 방법은 Doppalapudi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2010, 107:22611-22616 (이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에서 기술된다. Fcab ABPs를 만드는 방법은 Wozniak-Knopp et al., Protein Eng. Des. Sel., 2010, 23:289-297 (이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에서 기술된다. TandAb® ABPs를 만드는 방법은 Kipriyanov et al., J. Mol. Biol., 1999, 293:41-56 그리고 Zhukovsky et al., Blood, 2013, 122:5116 (이들 각각은 이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에서 기술된다. 텐덤(tandem) Fabs를 만드는 방법은 WO 2015/103072 (이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에서 기술된다. ZybodiesTM를 만드는 방법은 LaFleur et al., mAbs, 2013, 5:208-218(이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에서 기술된다.
변이체들을 만드는 방법
ABP를 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열(들)로 변이성을 도입시키기 위하여, 오류-유발성(error-prone) PCR, 쇄 셔플링(shuffling), 그리고 올리고뉴클레오티드-지향된 돌연변이생성 이를 테면, 트리뉴클레오티드-지향된 돌연변이생성 (TRIM)을 비롯한 임의의 적합한 방법이 이용될 수 있다. 일부 측면들에서, 몇 가지 CDR 잔기들 (가령, 한 번에 4-6개 잔기)이 무작위화된다. 항원 결합에 관여하는 CDR 잔기들은 예를 들면, 알라닌 스캐닝 돌연변이생성 또는 모델링을 이용하여 특이적으로 식별될 수 있다. 특히 CDR-H3과 CDR-L3은 흔히 돌연변이의 표적이 된다.
2차 라이브러리를 만들기 위하여 다양성을 가변 영역 및/또는 CDRs으로 도입시키는 것을 이용할 수 있다. 그 다음, 이러한 2차 라이브러리를 스크리닝하여 개선된 친화력을 갖는 ABP 변이체들을 식별해낸다. 2차 라이브러리의 구축 및 재선택으로 친화력 성숙에 관한 내용은 예를 들면, Hoogenboom et al., Methods in Molecular Biology, 2001, 178:1-37 (이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에 기술된다.
ABPs를 갖는 세포의 공작 방법
항체, 그리고 CARs를 포함하는 수용체를 비롯한, ABPs를 발현시키기 위한 방법, 핵산, 조성물 및 키트, 그리고 이러한 ABPs를 발현시키는 유전적으로 조작된 세포를 만들기 위한 방법, 핵산, 조성물 및 키트가 또한 제공된다. 유전 공학은 일반적으로 이를 테면, 레트로바이러스 전달, 형질감염, 또는 형질전환을 통하여, 재조합 또는 조작된 성분을 인코드하는 핵산을 이 세포 안으로 도입시키는 것과 관련된다.　
일부 구체예들에서, 유전자 전달은 세포를 먼저 자극시키는데, 이를 테면, 세포에 이를 테면, 증식, 생존, 및/또는 활성화와 같은 반응을 유도하는 자극 (이것은 가령, 사이토킨 또는 활성화 마커의 발현의 측정으로 확인됨)을 복합시키고, 이어서 가령, 활성화된 세포를 형질도입시키고, 그리고 임상 적용에 충분한 수가 되도록 배양으로 확장시켜서 이루어진다.　
일부 구성에서, 자극 인자 (예를 들면, 림포킨 또는 사이토킨)의 과다발현은 대상체에게 독성이 될 수 있다. 따라서, 일부 구성에서, 상기 조작된 세포들에는 생체내 음성적 선별, 이를 테면, 채택 면역요법의 투여와 같은 선별 시에 이들 세포가 민감하게 되도록 만드는 유전자 세그먼트가 내포되어 있다. 예를 들면, 일부 측면들에서, 상기 세포들은 이것들이 투여되는 환자의 생체내 상태의 변화 결과로 제거될 수 있도록 조작된이다. 음성적 선택성 표현형은 투여되는 물질, 예를 들면, 화합물에 대하여 민감성을 부여하는 유전자의 삽입으로 기인될 수 있다. 음성적 선택성 유전자들에는 헤르페스 심플렉스 바이러스 유형 I 티미딘 키나제 (HSV-I TK) 유전자 (Wigler et al., Cell II: 223, 1977)-이는 강시클로비르 민감성을 부여함; 세포성 하이포산틴 포스포리보실전달효소 (HPRT) 유전자, 세포성 아데닌 포스포리보실전달효소 (APRT) 유전자, 박테리아성 시토신 데아미나제 (Mullen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 89:33 (1992))가 내포된다.　
일부 측면들에서, 상기 세포들은 사이토킨 또는 다른 인자들의 발현을 촉진시키기 위하여 추가 조작된이다. 유전적으로 조작된 성분, 가령, 항원 수용체들, 가령, CARs를 도입시키는 다양한 방법들이 공지되어 있으며, 제시된 방법들과 조성물들과 함께 이용될 수 있다. 예시적인 방법들에는 수용체들을 인코드하는 핵산을 전달하기 위한 것들, 바이러스, 가령, 레트로바이러스 또는 렌티바이러스, 전달, 트랜스포존, 그리고 전기천공 등을 비롯한 방법들이 내포된다.　
일부 구체예들에서, 재조합 핵산은 재조합 감염성 바이러스 입자들, 이를 테면, 가령, 원숭이 바이러스 40 (SV40), 아데노바이러스, 아데노-연합된 바이러스 (AAV)에서 유래된 벡터를 이용하여 세포로 전달된다. 일부 구체예들에서, 재조합 핵산은 재조합 렌티바이러스 벡터 또는 레트로바이러스 벡터, 이를 테면, 감마-레트로바이러스 벡터를 이용하여 T 세포로 전달된다 (가령, Koste et al. (2014) Gene Therapy 2014 Apr. 3. doi: 10.1038/gt.2014.25; Carlens et al. (2000) Exp Hematol 28(10): 1137-46; Alonso-Camino et al. (2013) Mol Ther Nucl Acids 2, e93; Park et al., Trends Biotechnol. 2011 Nov. 29(11): 550-557 참고.　
일부 구체예들에서, 레트로바이러스 벡터, 가령, 몰로니 뮤린 백혈병 바이러스 (MoMLV), 골증식성 육종 바이러스 (MPSV), 뮤린 배아 줄기 세포 바이러스 (MESV), 뮤린 줄기 세포 바이러스 (MSCV), 비장 포커스 형성 바이러스 (SFFV), 또는 아데노-연합된 바이러스 (AAV)로부터 유래된 레트로바이러스 벡터는 긴 말단 반복 서열 (LTR)을 갖는다. 대부분의 레트로바이러스 벡터는 뮤린 레트로바이러스로부터 유도된다. 일부 구체예들에서, 상기 레트로바이러스에는 임의의 조류 또는 포유류 세포 출처로부터 유래된 것들이 내포된다. 상기 레트로바이러스는 전형적으로 암포트로픽(amphotropic)으로써, 이것은 이들 바이러스는 인간을 비롯한 몇 가지 종의 숙주 세포를 감염시킬 수 있음을 의미한다. 한 구체예에서, 발현될 유전자는 레트로바이러스 gag, pol 및/또는 env 서열을 대체한다. 예시를 위한 다수의 레트로바이러스 시스템이 기술되어 있다 (가령, U.S. 특허 번호 5,219,740; 6,207,453; 5,219,740; Miller and Rosman (1989) BioTechniques 7:980-990; Miller, A. D. (1990) Human Gene Therapy 1:5-14; Scarpa et al. (1991) Virology 180:849-852; Burns et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:8033-8037; 그리고 Boris-Lawrie and Temin (1993) Cur. Opin. Genet. Develop. 3:102-109 참고.　
렌티바이러스 전달 방법은 공지되어 있다. 예시적인 방법들은 가령, Wang et al. (2012) J. Immunother. 35(9): 689-701; Cooper et al. (2003) Blood. 101:1637-1644; Verhoeyen et al. (2009) Methods Mol Biol. 506: 97-114; 그리고 Cavalieri et al. (2003) Blood. 102(2): 497-505에서 기술된다.　
일부 구체예들에서, 재조합 핵산은 전기천공을 통하여 T 세포들로 전달된다 (가령, Chicaybam et al, (2013) PLoS ONE 8(3): e60298; Van Tedeloo et al. (2000) Gene Therapy 7(16): 1431-1437; 그리고 Roth et al. (2018) Nature 559:405-409 참고). 일부 구체예들에서, 재조합 핵산은 전좌(transposition)를 통하여 T 세포로 전달된다 (가령, Manuri et al. (2010) Hum Gene Ther 21(4): 427-437; Sharma et al. (2013) Molec Ther Nucl Acids 2, e74; 그리고 Huang et al. (2009) Methods Mol Biol 506: 115-126 참고). 면역 세포들로 유전적 물질을 도입시키고, 이를 발현시키는 다른 방법들에는 인산 칼슘염 형질감염 (가령, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York. N.Y.에 기술됨), 원형질체(protoplast) 융합, 양이온성 리포좀-매개된 형질감염; 텅스텐 입자-실행된 미립자 투하 (Johnston, Nature, 346: 776-777 (1990)); 그리고 스트론티움 인산염 DNA 공-침전 (Brash et al., Mol. Cell Biol., 7: 2031-2034 (1987))이 내포된다.　
재조합 산물을 인코딩하는 핵산 전달을 위한 다른 방법 및 벡터들은 가령, 국제 특허 출원, 공개 번호: WO2014055668, 그리고 U.S. 특허 번호 7,446,190에서 기술된 것들이다.　
추가적인 핵산, 가령, 도입용 유전자들은 치료 효과를 개선시키기 위한 것들, 이를 테면, 전달된 세포의 생존력 및/또는 기능을 촉진시키는 유전자들; 이를 테면, 생체내 생존 또는 국소화를 평가하기 위한 세포들의 선별 및/또는 평가용 유전자 마커를 제공하기 위한 유전자들; Lupton S. D. et al., Mol. and Cell Biol., 11:6 (1991); 그리고 Riddell et al., Human Gene Therapy 3:319-338 (1992)에서 기술된 바와 같이 생체내 음성적 선별에 민감하도록 세포를 만듦으로써 안전성을 개선시키는 유전자들이다; 우성의 양성적 선택성 마커에 음성적 선택성 마커를 융합시켜 만든 이중 기능적 선택적 융합 유전자의 용도를 기술하고 있는 PCT/US91/08442 및 PCT/US94/05601, Lupton et al, 참고. 가령, Riddell et al., U.S. 특허 번호 6,040,177, 컬럼 14-17 참고.　
조작된 세포들의 준비
일부 구체예들에서, 상기 조작된 세포들의 준비는 하나 또는 그 이상의 배양 및/또는 준비 단계들이 내포된다. HLA-PEPTIDE-ABP, 가령, CAR의 도입을 위한 세포는 샘플, 이를 테면, 생물학적 샘플, 가령, 대상체에서 획득한 또는 대상체로부터 유래된 샘플로부터 단리될 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 세포가 단리되는 대상체는 세포 치료요법이 필요한 질환 또는 상태를 가진 대상체, 또는 세포 치료요법이 투여되어야 하는 대상체이다. 일부 구체예들에서, 대상체는 특정 치료요법적 중재, 이를 테면, 세포들이 단리, 프로세싱, 및/또는 공작되는 채택성 세포 치료요법이 요구되는 인간이다.　
따라서, 일부 구체예들에서 상기 세포는 일차 세포, 가령, 일차 인간 세포이다. 상기 샘플에는 대상체로부터 직접 취한 조직, 유체, 그리고 기타 샘플 뿐만 아니라, 하나 또는 그 이상의 프로세싱 단계, 이를 테면, 분리, 원심분리, 유전 공학 (가령, 바이러스 벡터를 이용한 전달), 세척, 및/또는 항온처리로 인한 샘플이 내포된다. 생물학적 샘플은 생물학적 출처에서 직접 획득된 샘플이거나, 또는 프로세싱된 샘플일 수 있다. 생물학적 샘플에는 예컨대 혈액, 혈장, 혈청, 뇌척수액, 활액, 소변 및 땀, 조직 및 기관 샘플 (이로부터 유래된 가공된 샘플 포함)이 내포되나, 이에 국한되지는 않는다.　
일부 측면들에서, 상기 세포가 유래되거나 또는 세포가 단리된 샘플은 혈액 또는 혈액-유래된 샘플이거나, 성분 채집 또는 백혈구형성 생성물이거나 또는 이로부터 유래된다. 예시적인 샘플에는 전혈, 말초 혈액 단핵 세포 (PBMCs), 백혈구, 골수, 흉선, 조직 생검, 종양, 백혈병, 림프종, 림프절, 장-관련 림프 조직, 점막-관련 림프 조직, 비장, 기타 림프구 조직, 간 , 폐, 위, 내장, 결장, 신장, 췌장, 유방, 뼈, 전립선, 자궁 경부, 고환, 난소, 편도선 또는 기타 장기 및/또는 이들로부터 유래된 세포들이 내포된다. 샘플에는 세포 요법, 가령 채택성 세포 요법의 구성에 있어서 자가조직의 샘플과 동종이계 출처의 샘플이 내포된다.　
일부 구체예들에서, 상기 세포는 세포 계통, 가령, T 세포 계통으로부터 유래된다. 일부 구체예들에서, 이들 세포는 이종발생적(xenogeneic) 출처, 예를 들면, 마우스, 렛(rat), 비-인간 영장류, 또는 돼지로부터 획득된다.　
일부 구체예들에서, 상기 세포의 단리에는 하나 또는 그 이상의 준비(preparation) 및/또는 비-친화력 기반의 세포 분리 단계들이 내포된다. 일부 실시예에서, 예를 들어, 원치 않는 성분을 제거하고, 원하는 성분을 농축시키고, 특정 시약에 민감한 세포를 용해시키거나 제거하기 위하여, 이들 세포를 하나 이상의 시약의 존재 하에 세척, 원심 분리 및/또는 배양한다. 일부 실시예에서, 밀도, 부착 특성, 크기, 민감도 및/또는 특정 성분에 대한 저항성과 같은 하나 또는 그 이상의 특성에 기초하여 세포들이 분리된다.
일부 실시예에서, 대상체의 순환 혈액으로부터의 세포는 예를 들어 성분채집술(apheresis) 또는 백혈구성분채집(leukapheresis)에 의해 수득된다. 일부 측면들에서, 상기 샘플은 T 세포, 단핵구, 과립구, B 세포, 다른 핵형성 백혈구, 적혈구 및/또는 혈소판을 비롯한 림프구를 함유하고, 일부 측면들에서 적혈구 및 혈소판 이외의 세포를 함유한다.　
일부 구체예들에서, 예를 들어, 혈장 분획을 제거하고, 세포를 후속 처리 단계를 위해 적절한 완충제 또는 배지에 배치시키기 위하여, 대상체로부터 수집된 혈액 세포를 세척한다. 일부 구체예들에서, 상기 세포들은 인산염 완충된 염수(PBS)로 세척된다. 일부 구체예들에서, 세척액은 칼슘 및/또는 마그네슘 및/또는 많은 또는 모든 이가 양이온이 결여되어 있다. 일부 측면들에서, 제조자의 지침에 따라, 반-자동 "관통(flow-through)" 원심 분리기 (예를 들어, Cobe 2991 cell processor, Baxter)를 이용하여 세척 단계가 이루어진다. 일부 측면들에서, 제조자의 지침에 따라 접선 흐름 여과 (TFF)에 의해 세척 단계가 이루어진다. 일부 구체예들에서, 세척 후, 상기 세포들은 다양한 생체적합성 완충제, 이를 테면, 예를 들면, Ca++/Mg++ 없는 PBS에 재현탁된다. 특정 구체예들에서, 혈액 세포 샘플의 성분을 제거하고, 세포를 배양 배지에 직접 재현탁시킨다.
일부 구체예들에서, 상기 방법은 밀도-기반 세포 분리 방법, 예컨대, 적혈구를 용해시켜 말초 혈액으로부터 백혈구를 준비하고, Percoll 또는 Ficoll 구배(gradient)를 통한 원심 분리를 내포한다.　
일부 구체예들에서, 상기 단리 방법들에는 상기 세포에서 하나 또는 그 이상의 특이적 분자, 이를 테면, 표면 마커, 가령, 표면 단백질들, 세포내 마커, 또는 핵산의 발현 또는 실재에 근거하여 상이한 세포 유형의 분리가 내포된다. 일부 구체예들에서, 이러한 마커 기반의 분리를 위한 임의의 공지 방법들이 이용될 수 있다. 일부 구체예들에서, 이러한 분리는 친화력-기반 또는 면역친화력-기반 분리다. 예를 들면, 일부 측면들에서, 이러한 분리에는 상기 세포 상에서 하나 또는 그 이상의 마커, 전형적으로 세포 표면 마커의 발현 또는 발현 수준에 근거한 세포 또는 세포 집단의 분리가 내포되는데, 예를 들면, 이러한 마커에 특이적으로 결합하는 항체 또는 결합짝과 항온처리하고, 이어서 결합된 항체 또는 결합짝을 보유한 세포를 이러한 결합된 항체 또는 결합짝이 없는 세포로부터 세척 및 분리함으로써 이뤄진다.　
이러한 분리 단계는 결합된 시약을 보유하는 세포를 추가 사용을 위하여 유지시키는 양성적 선별; 및/또는 항체 또는 결합짝이 결합되지 않은 세포를 유지시키는 음성적 선별에 기초될 수 있다. 일부 실시예에서, 이들 분획은 모두 추가 사용을 위해 유지된다. 일부 측면들에서, 음성적 선별은 이종성 집단에서 세포 유형을 특이적으로 식별하는 항체가 없는 경우에 특히 유용할 수 있어서, 원하는 집단 이외의 세포에 의해 발현된 마커에 기초한 분리가 가장 잘 수행된다. 　
이러한 분리로 인해 특정 세포 집단 또는 특정 마커를 발현하는 세포의 100% 농축 또는 제거가 되지는 않는다. 예를 들면, 특정 유형의 세포, 이를 테면, 마커를 발현하는 세포에 대한 양성적 선택 또는 농축은 그러한 세포의 수 또는 백분율을 증가시키는 것을 의미하지만, 해당 마커를 발현하지 않는 세포를 완벽하게 제거하지는 않는다. 유사하게, 특정 유형의 세포, 이를 테면, 마커를 발현시키는 세포의 음성적 선별, 제거, 또는 고갈이란 이러한 세포의 수 또는 백분율을 감소시키는 것을 지칭하지만, 이러한 세포의 완벽한 제거를 의미하지는 않는다.　
일부 실시예에서, 분리 단계의 다수 순회가 실행되어, 한 단계로부터의 양성적 또는 음성적으로 선별된 분획은 또다른 단계, 이를 테면, 후속적 양성적 또는 음성적 선별을 거친다. 일부 실시예에서, 단일 분리 단계는 예를 들어, 음성적 선별을 표적으로 하는 마커에 대해 특이적인 항체 또는 결합 짝 다수와 함께 세포를 항온처리함으로써, 다수의 마커를 동시에 발현하는 세포를 고갈시킬 수 있다. 유사하게, 다양한 세포 유형에서 발현되는 많은 항체 또는 결합 짝과 함께 세포를 항온처리함으로써, 다수의 세포 유형이 동시에 양성적으로 선별될 수 있다.　
예를 들면, 일부 측면들에서, T 세포들의 특정 부분 집합, 이를 테면, 표면 마커, 가령, CD28+, CD62L+, CCR7+, CD27+, CD127+, CD4+, CD8+, CD45RA+, 및/또는 CD45RO+ T 세포들중 하나 또는 그 이상의 표면 마커를 높은 수준으로 발현시키는 세포들 또는 양성 세포들은 양성적 또는 음성적 선별 기술에 의해 단리된다.　
예를 들면, CD3+, CD28+ T 세포들은 CD3/CD28 콘쥬게이트된 자성 비드 (가령, DYNABEADS™, M-450 CD3/CD28 T 세포 확장기)를 이용하여 양성적으로 선별될 수 있다.　
일부 구체예들에서, 양성적 선별에 의한 특정 세포 집단의 농축, 또는 음성적 선별에 의해 특정 세포 집단의 고갈에 의해 단리가 이루어진다. 일부 구체예들에서, 양성적 또는 음성적으로 선별된 세포들 상에서 상대적으로 더 높은 수준(마커고)으로 발현된 하나 또는 그 이상의 표면 마커(마커+)에 특이적으로 결합되는 하나 또는 그 이상의 항체 또는 기타 결합제와 함께 세포를 항온처리하여 양성적 또는 음성적 선별이 이루어진다.　
일부 구체예들에서, T 세포들은 비-T 세포들, 이를 테면, B 세포들, 단핵구, 또는 다른 백혈구 세포, 이를 테면, CD14에서 발현되는 마커의 음성적 선별에 의해 말초 혈액 단핵구 세포 (PBMC) 샘플에서 분리된다. 일부 측면들에서, CD4+ 또는 CD8+ 선별 단계를 이용하여 CD4+ 헬퍼 세포와 CD8+ 세포독성 T 세포를 분리해낸다. 이러한 CD4+ 집단과 CD8+ 집단은 하나 또는 그 이상의 나이브(naive), 기억, 및/또는 작동체 T 세포 부분집단에서 상대적으로 더 높은 수준으로 발현된 마커에 대한 양성적 또는 음성적 선별에 의해 부분-집단으로 더 분류될 수 있다.　
일부 구체예들에서, CD8+ 세포들은 이를 테면, 해당 하위-집단과 연합된 표면 항원들에 근거하여 양성적 또는 음성적 선별에 의해, 나이브(naive), 중심 기억, 작동체 기억, 및/또는 중추 기억 줄기 세포들에 대하여 농축되거나, 또는 고갈된다. 일부 구체예들에서, 중심 기억 T (TCM) 세포에 대한 농축은 투여 후 장기-생존, 확장 및/또는 생착(engraftment) 개선 같은 효능을 증가시키기 위해 수행되며, 일부 측면에서 이러한 하위-집단에서 특히 강력하다. Terakura et al. (2012) Blood. 1:72-82; Wang et al. (2012) J Immunother. 35(9):689-701 참고. 일부 구체예들에서, TCM-농축된 CD8+ T 세포와 CD4+ T 세포들을 조합하면 효능은 더 강화된다.　
구체예들에서, 기억 T 세포는 CD8+ 말초 혈액 림프구의 CD62L+ 및 CD62L- 부분집합에 모두 존재한다. 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)에서 이를 테면, 항-CD8 항체 및 항-CD62L 항체를 이용하여, CD62L-CD8+ 및/또는 CD62L+CD8+ 분획을 농축시키거나, 또는 이를 고갈시킬 수 있다.　
일부 구체예들에서, 중심 기억 T (TCM) 세포들의 농축은 CD45RO, CD62L, CCR7, CD28, CD3, 및/또는 CD 127의 양성적 또는 높은 표면 발현에 근거하며; 일부 측면들에서, CD45RA 및/또는 그랜자임 B를 발현시키는 또는 상당히 발현시키는 세포의 음성적 선별에 근거한다. 일부 측면들에서, TCM 세포들에 대해여 농축된 CD8+ 집단의 단리는 CD4, CD14, CD45RA를 발현시키는 세포의 고갈, 그리고 CD62L을 발현시키는 세포의 양성적 선별 또는 농축에 의해 실행된다. 한 측면에서, 중심 기억 T (TCM) 세포들에 대한 농축은 CD4 발현에 근거하여 선별된 세포의 음성 분획으로 시작하며, CD14 및 CD45RA의 발현에 근거한 음성적 선별, 그리고 CD62L에 근거한 양성적 선별을 거치게 된다. 일부 측면들에서, 이러한 선별은 동시에 실행되거나, 다른 측면에서 어느 순서가 먼저이건 간에 순차적으로 실행된다. 일부 측면들에서, 동일한 CD4 발현-기반의 선별 단계는 CD8+ 세포 집단 또는 하위집단을 준비하는데 이용되며, 또는 CD4+ 세포 집단 또는 하위-집단을 생성하는데 또한 이용되며, CD4-기반의 분리에서 양성적 분획과 음성적 분회 모두 유지되고, 이 방법의 후속 단계에 이용되는데, 임의선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가 양성적 또는 음성적 선별 단계 이후에 이용된다.
특정 실시예에서, PBMCs 샘플 또는 다른 백혈구 세포 샘플은 CD4+ 세포의 선별을 거치게 되며, 여기에서 음성적 분획과 양성적 분획 모두 유지된다. 그 다음, 음성적 분획은 CD14 및 CD45RA 또는 ROR1의 발현에 기반을 둔 음성적 선별과 중심 기억 T 세포들, 이를 테면, CD62L 또는 CCR7의 특징적 마커에 기반을 둔 양성적 선별을 겪고, 여기에서 양성적 선별과 음성적 선별은 순서에 상관없이 실행된다.　
CD4+ T 헬퍼 세포들은 세포 표면 항원들을 갖는 세포 집단을 식별해냄으로써, 나이브, 중심 기억, 그리고 작동체 세포들로 분류된다. CD4+ 림프구는 표준 방법들에 의해 획득될 수 있다. 일부 구체예들에서, 나이브(naive) CD4+ T 림프구는 CD45RO-, CD45RA+, CD62L+, CD4+ T 세포이다. 일부 구체예들에서, 중심 기억 CD4+ 세포는 CD62L+ 및 CD45RO+이다. 일부 구체예들에서, 작동체 CD4+ 세포는 CD62L- 및 CD45RO-이다.　
하나의 예로써, 음성적 선별에 의한 CD4+ 세포를 농축시키기 위하여, 단일클론 항체 칵테일에는 전형적으로 CD14, CD20, CD11b, CD16, HLA-DR, 그리고 CD8에 대한 항체가 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 항체 또는 결합 짝은 세포들을 양성적 및/또는 음성적 선별로 분리하기 위하여, 고형 지지대 또는 매트릭스, 이를 테면, 자성 비드 또는 상자성(paramagnetic) 비드에 결합된다. 예를 들면, 일부 구체예들에서, 상기 세포 및 세포 집단은 면역-자성 (또는 친화력-자성) 분리 기술을 이용하여 분리 또는 단리된다 (Methods in Molecular Medicine, vol. 58: Metastasis Research Protocols, Vol. 2: Cell Behavior In Vitro and In Vivo, p 17-25 Edited by: S. A. Brooks and U. Schumacher Humana Press Inc., Totowa, N.J에서 검토).　
일부 측면들에서, 분리될 세포의 샘플 또는 조성물은 작은, 자성을 띄는 반응성 재료, 이를 테면, 자성 반응성 입자 또는 마이크로입자, 이를 테면, 상자성 비드 (가령, 이를 테면, Dynabeads 또는 MACS 비드)와 함께 항온처리된다. 자성 반응성 재료, 가령, 입자는 일반적으로 가령, 세포, 가령, 음성적 또는 양성적으로 선별하기를 원하는 세포들 또는 세포 집단에 존재하는 분자, 가령, 표면 마커에 특이적으로 결합하는 결합 짝, 가령 항체에 직접 또는 간접적으로 부착된다.　
일부 구체예들에서, 자성 입자 또는 비드는 특이적 결합 구성요소, 이를 테면, 항체 또는 다른 결합 짝에 결합된 자성에 의해 반응하는 재료를 포함한다. 자성 분리 방법들에 이용되는 자성에 의해 반응하는 많은 재료들이 알려져 있다. 적합한 자성 입자는 Molday, U.S. 특허 번호 4,452,773, 그리고 유럽 특허 명세서 EP 452342 B(이들은 이의 전문이 본원의 참고자료에 편입되어 있다)에서 기술된 것들이 내포된다. 콜로이드성 크기 입자, 이를 테면, Owen의 U.S. 특허 번호 4,795,698, 그리고 Liberti et al., U.S. 특허 번호 5,200,084에 기술된 것들이 또다른 예가 된다.　
항온처리는 항체 또는 결합 짝, 또는 분자, 이를 테면, 이러한 항체 또는 결합짝에 특이적으로 결합하고, 자성 입자 또는 비드에 부착되어 있는 2차 항체 또는 다른 시약이 샘플 안에 있는 세포에 존재하는 경우 세포 표면 분자에 특이적으로 결합하는 조건하에서 일반적으로 실행된다. 　
일부 측면들에서, 해당 샘플을 자장에 위치시키고, 자성에 의해 반응하는 또는 자성을 띌 수 있는 입자들이 부착된 세포는 자성에 의해 유인되고, 라벨안된 세포로부터 단리될 것이다. 양성적 선별의 경우, 자성에 유인되는 세포들이 유지되며; 음성적 선별의 경우, 유인되지 않는 세포 (라벨안된 세포들)이 유지된다. 일부 측면들에서, 양성적 선별과 음성적 선별의 조합이 동일한 선별 단계 동안 실시되며, 이때 양성적 분획과 음성적 분획이 유지되고, 추가 프로세싱되거나, 또는 추가 분리 단계를 거치게 된다.　
특정 구체예들에서, 자성에 반응하는 입자는 일차 항체 또는 다른 결합 짝, 2차 항체, 렉틴, 효소, 또는 스트렙타아비딘으로 피복된다. 특정 구체예들에서, 상기 자성 입자는 하나 또는 그 이상의 마커에 특이적인 일차 항체의 피복에 의해 세포에 부착된다. 특정 구체예들에서, 비드가 아닌 세포들이 일차 항체 또는 결합 짝으로 라벨되며, 그 다음 세포-유형 특이적 2차 항체-피복된 자성입자 또는 다른 결합 짝 (가령, 스트렙타아비딘)-피복된 자성 입자들이 추가된다. 특정 구체예들에서, 스트렙타아비딘-피복된 자성 입자는 바이오티닐화된 일차 항체 또는 2차 항체와 함께 이용된다.　
일부 구체예들에서, 자성에 반응하는 입자는 후속 항온처리되고, 배양되거나 및/또는 공작될 세포에 부착된 채로 있고; 일부 측면들에서, 이 입자들은 환자 투여용 세포에 부착된 상태로 있다. 일부 구체예들에서, 자성을 띌 수 있는 또는 자성에 반응하는 입자들은 상기 세포들로부터 제거된다. 세포에서 자성을 띌 수 있는 입자들을 제거하는 방법은 공지되어 있으며, 가령, 경쟁적 비-라벨된 항체를 이용하거나, 절단가능한 링커에 콘쥬게이트된 자성을 띌 수 있는 입자 또는 항체를 이용하는 것등이 내포된다. 일부 구체예들에서, 자성을 띌 수 있는 입자들은 생물분해가능하다.　
일부 구체예들에서, 상기 친화력-기반의 선별은 자성-활성화된 세포 분류 (MACS)를 통하여 이루어진다 (Miltenyi Biotech, Auburn, Calif.). 자성 활성화된 세포 분류 (MACS) 시스템은 자성을 띈 입자가 부착된 세포를 고-순도 선별할 수 있다. 특정 구체예들에서, MACS는 비-표적 종 및 표적 종을 외부 자기장의 적용시킨 후에 순차적으로 용리되는 방식으로 작동한다. 즉, 자성을 띈 입자에 부착된 세포들은 부착되지 않은 종이 용리되는 장소에서 유지된다. 그 다음, 제 1 용리 단계가 완료된 후, 자기장에 포획되어 용리-차단된 종은 이들이 용리 및 회수될 수 있도록 일부 방식으로 풀어준다. 특정 구체예들에서, 상기 비-표적 세포들이 라벨되고, 세포의 이종성 집단으로부터 격감된다.　
특정 구체예들에서, 상기 단리 또는 분리는 단리, 세포 준비, 분리, 프로세싱, 항온처리, 배양, 및/또는 제형화 단계중 하나 또는 그 이상을 실행하는 시스템, 장치, 또는 기구를 이용하여 실행된다. 일부 측면들에서, 이러한 시스템은 오류를 최소화시키고, 사용자의 취급 및/또는 오염을 최소화시키기 위하여 닫힌 또는 멸균 환경에서 이들 각 단계를 실행하는데 이용된다. 하나의 예로써, 이러한 시스템은 국제 특허 출원, 공개 번호 WO2009/072003, 또는 US 20110003380 A1에서 기술된 시스템이다.　
일부 구체예들에서, 이러한 시스템 또는 기구는 통합된 또는 자체-함유 시스템에서 하나 또는 그 이상의 단리 단계, 프로세싱 단계, 공작 단계, 그리고 제형화 단계중 하나 또는 그 이상, 가령 이들 모두를 실행하거나 및/또는 자동화된 방식 또는 프로그램화가능한 방식으로 실행된다. 일부 측면들에서, 이러한 시스템 또는 기구에는 이 시스템 또는 기구와 소통되는 컴퓨터 및/또는 컴퓨터 프로그램이 내포되며, 이것은 이들 프로세싱 단계, 단리 단계, 공작 단계, 그리고 제형화 단계의 다양한 측면을 프로그램하고, 제어하고, 이의 결과를 평가하고 및/또는 조정한다.　
일부 측면들에서, 상기 분리 단계 및/또는 다른 단계들은 닫힌 멸균 시스템에서 예를 들면, 임상-규모 수준으로 세포를 자동 분리하기 위하여 CliniMACS 시스템(Miltenyi Biotec)을 이용한다. 요소들에는 통합되어 있는 마이크로컴퓨터, 자성 분리 유닛, 연동 펌프, 그리고 다양한 핀치 벨브가 내포된다. 일부 측면에서, 통합된 컴퓨터는 기구의 모든 요소들을 제어하고, 이 시스템이 표준화된 순서로 반복 과정을 실행하도록 명령한다. 일부 측면들에서, 자성 분리 유닛은 움직일 수 있는 영구 자석 및 선별 컬럼 홀더를 내포한다. 연동 펌프는 튜빙 세트를 통하여 유속을 제어하고, 핀치 벨브와 함께 이 시스템과 세포의 지속적 현탁액을 통한 완충제의 흐름을 제어한다. 　
일부 측면들에서 CliniMACS 시스템은 멸균의 비-발열원 용액에서 공급되는 항체-연결된 자성을 띌 수 있는 입자들을 이용한다. 일부 구체예들에서, 세포들을 자성 입자로 라벨링한 후, 상기 세포들을 세척하여 과량의 입자를 제거한다. 그 다음, 세포 준비 주머니를 튜빙 세트에 연결하고, 이는 다시 완충제를 함유하는 주머니와 세포 수집 주머니에 연결한다. 이 튜빙 세트는 사전-컬럼 및 분리 컬럼이 내포된 사전-어셈블된 멸균 튜빙으로 구성되며, 일회용으로 이용된다. 분리 프로그램을 시작한 후, 이 시스템은 분리 컬럼에 세포 샘플을 자동으로 제공한다. 라벨된 세포들은 이 컬럼 안에 유지되며, 라벨안된 세포들은 일련의 세척 단계를 거쳐 제거된다. 일부 구체예들에서, 본원에서 기술된 방법에 이용되는 세포 집단은 라벨되지 않고, 이 컬럼 안에 유지되지 않는다. 일부 구체예들에서, 본원에서 기술된 방법에 사용하기 위한 세포 집단은 라벨되며, 이 컬럼 안에 유지된다. 일부 구체예들에서, 본원에서 기술된 방법에 사용하기 위한 세포 집단은 자장에서 제거된 후 컬럼으로부터 용리되고, 세포 수집 주머니 안에 수집된다. 　
특정 구체예들에서, 분리 단계 및/또는 다른 단계들은 CliniMACS Prodigy 시스템(Miltenyi Biotec)을 이용하여 실행된다. 일부 측면들에서 CliniMACS Prodigy 시스템은 자동 세척 및 원심분리에 의한 세포 분획이 허용되는 세포 프로세싱 유니티(unity)가 구비되어 있다. CliniMACS Prodigy 시스템에는 카메라 및 영상 인지 소프트웨어가 탑재되어 있어, 출처 세포 산물의 층을 육안으로 구별함으로써, 최적의 세포 분획 종점을 결정할 수 있다. 예를 들면, 말초 혈액은 적혈구, 백혈구 세포, 그리고 혈장 층으로 자동 분리될 수 있다. CliniMACS Prodigy 시스템에는 세포 배양 프로토콜, 이를 테면, 가령, 세포 분화 및 확장, 항원 로딩, 그리고 장기 세포 배양을 실행하는 통합된 세포 재배 쳄버가 또한 내포될 수 있다. 입력 포트는 배지의 멸균 제거 및 보충을 허용하며, 통합 현미경을 사용하여 세포를 모니터링할 수 있다. 가령, Klebanoff et al. (2012) J Immunother. 35(9): 651-660, Terakura et al. (2012) Blood. 1:72-82, 그리고 Wang et al. (2012) J Immunother. 35(9):689-701 참고.　
일부 구체예들에서, 본원에서 기술된 세포 집단이 유동 세포측정을 통하여 수집되고, 농축되고 (또는 고갈되고), 이때 다수의 세포 표면 마커에 대하여 착색된 세포들은 유체 흐름에서 실행된다. 일부 구체예들에서, 본원에서 기술된 세포 집단이 예비 규모 형광 활성화된 세포 분류 (FACS)를 통하여 수집되고, 농축된다 (또는 고갈된다). 특정 구체예들에서, 본원에서 기술된 세포 집단은 FACS-기반의 탐지 시스템과 조합되어, 마이크로전자기 시스템(MEMS) 칩의 사용에 의해 수집되고, 농축된다 (가령, WO 2010/033140, Cho et al. (2010) Lab Chip 10, 1567-1573; 그리고 Godin et al. (2008) J Biophoton. 1(5):355-376 참고. 이 두 경우 모두에서, 세포들을 다중 마커로 라벨시켜, 고 순도로 잘-특정된 T 세포 부분집단이 단리된다.　
일부 구체예들에서, 상기 항체 또는 결합 짝들을 하나 또는 그 이상의 검출가능한 마커로 라벨하며, 양성적 선별 및/또는 음성적 선별을 위한 분리를 용이하게 한다. 예를 들면, 분리는 형광 라벨된 항체에 결합에 기초될 수 있다. 일부 실시예에서, 하나 또는 그 이상의 세포 표면 마커에 대하여 특이적인 항체 또는 다른 결합 짝의 결합에 기초한 세포 분리는 유동성 시스템에서 실행되는데, 이를 테면, 예비 규모 (FACS)를 비롯한 형광-활성화된 세포 분류 (FACS) 및/또는 마이크로전자기 시스템(MEMS) 칩, 가령, 유동-세포 탐지 시스템과 조합하여 실행된다. 이러한 방법들은 다중 마커에 기초하여 양성적 선별과 음성적 선별이 동시에 가능하다.　
일부 구체예들에서, 상기 준비 방법들에는 동결, 가령, 단리, 항온처리, 및/또는 공작 전 또는 후에 세포를 저온보존하는 것이 내포된다. 일부 구체예들에서, 상기 냉동 및 후속적인 해동 단계는 세포 집단에서 과립구를 제거하고, 어느 정도 수준으로 단핵구를 제거한다. 일부 구체예들에서, 상기 세포들은 가령, 혈장 및 혈소판을 제거하기 위한 세척 단계 이후 냉동 용액에 현탁된다. 일부 측면들에서, 공지의 다양한 냉동 용액 및 매개변수들 중 임의의 것들이 이용될 수 있다. 한 가지 예로는 20% DMSO 및 8% 인간 혈청 알부민 (HSA), 또는 기타 적합한 세포 동결 배지를 함유하는 PBS를 사용한다. 그 다음, 이것은 DMSO와 HSA의 최종 농도가 차례로 10% 및 4%가 되도록 배지로 1:1 희석될 수 있다. 다른 예로는 Cryostor®, CTL-Cryo™ ABC동결 배지, 그리고 이와 유사한 것들이 내포된다. 그 다음, 상기 세포는 분당 1도의 속도로 -80도씨로 냉동시키고, 액화 질소 저장 탱크의 증기 상태에 보관된다. 　
일부 구체예들에서, 상기 제공된 방법들에는 재배 단계, 항온처리 단계, 배양 단계, 및/또는 유전 공학 단계가 내포된다. 예를 들면, 일부 구체예들에서, 감손된 세포 집단 및 배양-개시 조성물의 항온처리 및/또는 공작 방법들이 제공된다.　
따라서, 일부 구체예들에서, 상기 세포 집단은 배양-개시 조성물에서 항온처리된다. 항온처리 및/또는 공작은 배양 관, 이를 테면, 유닛, 챔버, 웰, 컬럼, 튜브, 튜빙 세트, 벨브, 바이알, 배양 접시, 주머니, 또는 세포의 배양 또는 경작을 위한 기타 용기에서 실행될 수 있다.　
일부 구체예들에서, 상기 세포들은 유전적 공작 전, 또는 이와 연계하여 항온처리되거나 및/또는 배양된다. 상기 항온처리 단계에는 배양, 재배, 자극, 활성화, 및/또는 증식이 내포될 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 조성물 또는 세포들은 자극 조건 또는 자극제 존재 하에 항온처리된다. 이러한 조건에는 집단내 세포 증식, 확장, 활성화, 및/또는 생존을 유도하고, 항원 노출을 모방하거나, 및/또는 이를 테면, 재조합 항원 수용체를 도입하기 위한 유전적 공작을 위하여 세포를 프라임시키도록 기획된 조건들이 내포된다.　
이러한 조건에는 하나 또는 그 이상 특정 배지, 온도, 산소 함량, 이산화탄소 함량, 시간, 제제, 가령, 영양소, 아미노산, 항생제, 이온, 및/또는 자극 인자들, 이를 테면, 사이토킨, 케모킨, 항원들, 결합 짝, 융합 단백질들, 재조합 가용성 수용체들, 그리고 세포를 활성화시키도록 기획된 임의의 기타 제제들이 내포될 수 있다.　
일부 구체예들에서, 상기 자극 조건 또는 제제에는 하나 또는 그 이상의 제제, 가령, TCR 복합체의 세포내 신호전달 도메인을 활성화시킬 수 있는 리간드가 내포된다. 일부 측면들에서, 상기 제제는 T 세포 안에서 TCR/CD3 세포내 신호전달 캐스캐이드를 켜거나, 또는 개시한다. 이러한 제제에는 항체, 이를 테면, TCR 성분 및/또는 공동자극 수용체에 특이적 항체, 예를 들면, 고형 지지대 이를 테면, 비드에 결합된 가령, 항-CD3, 항-CD28, 및/또는 하나 또는 그 이상의 사이토킨이 내포된다. 임의선택적으로, 상기 확장 방법은 항-CD3 및/또는 항 CD28 항체를 배양 배지에 추가하는 단계 (가령, 적어도 약 0.5 ng/ml의 농도에서)를 더 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 자극 제제에는 IL-2 및/또는 IL-15, 예를 들면, 적어도 약 10 유닛(units)/mL 농도의 IL-2가 내포된다.　
일부 측면들에서, 항온처리는 이를 테면, U.S. 특허 번호 6,040,177, Riddell et al., Klebanoff et al, (2012) J Immunother. 35(9): 651-660, Terakura et al, (2012) Blood. 1:72-82, 및/또는 Wang et al, (2012) J Immunother. 35(9):689-701에서 기술된 기술에 따라 실행된다.　
일부 구체예들에서, 배양-개시 조성물 피더(feeder) 세포들에 이를 테면, 비-분할 말초 혈액 단핵 세포들 (PBMC)를 추가하고 (가령, 확장되는 최초 집단에서 생성된 세포 집단이 적어도 약 5, 10, 20, 또는 40 또는 그 이상의 PBMC 피더 세포를 함유하도록); 그리고 이 배양물을 항온처리함으로써 (가령, 다수의 T 세포를 확장시키는데 충분한 시간 동안), 상기 T 세포들이 확장된다. 일부 측면들에서, 상기 비-분할 피더 세포들은 감마-조사된(irradiated) PBMC 피더 세포들을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, PBMC는 세포 분할을 막기 위하여 약 3000 내지 3600 rads 범위의 감마 선으로 조사된다. 일부 구체예들에서, PBMC 피더 세포들은 미토마이신 C로 비활성화된다. 일부 측면들에서, 피더 세포들은 T 세포 집단에 추가하기 전, 배양 배지에 추가된다.　
일부 구체예들에서, 자극 조건에는 인간 T 림프구 성장에 적합한 온도, 예를 들면, 적어도 약 25 도씨, 일반적으로 적어도 약 30 도씨, 그리고 일반적으로 37 도씨 또는 대략 이 온도가 내포된다. 임의선택적으로, 항온처리는 비-분할 EBV-형질전환된 림프아구성 세포들 (LCL)이 피더 세포로써 추가되는 것을 더 포함한다. LCL은 약 6000 내지 10,000 rads 범위의 감마선으로 조사될 수 있다. 일부 측면들에서, 상기 LCL 피더 세포들은 임의의 적합한 양, 이를 테면, 최초 T 림프구에 대한 LCL 피더 세포 비율이 적어도 약 10:1의 비율로 제공된다.　
구체예들에서, 항원-특이적 T 세포들, 이를 테면, 항원-특이적 CD4+ 및/또는 CD8+ T 세포들은 나이브(naive) 또는 항원 특이적 T 림프구를 항원으로 자극함으로써 획득된다. 예를 들면, 감염된 대상체로부터 T 세포를 단리시키고, 이들 세포를 시험관내에서 동일한 항원으로 자극함으로써 사이토메갈로바이러스 항원에 대한 항원-특이적 T 세포 계통 또는 클론이 생성될 수 있다.
검정
본원에서 제공되는 HLA-PEPTIDE ABP를 식별 및 특징화시키기 위하여 당분야에 공지된 다양한 검정이 이용될 수 있다.
결합, 경쟁, 그리고 에피토프 멥핑 검정
본원에서 제공되는 ABP의 특이적 항원-결합 활성은 본 명세서의 도처에서 기술된 바와 같이, SPR, BLI, RIA 및 MSD를 이용하는 것을 비롯한 임의의 적합한 방법에 의해 평가될 수 있다. 추가적으로, 항원-결합 활성은 ELISA 검정, 유동세포측정을 이용, 및/또는 Western 블랏 검정에 의해 평가될 수 있다.
두 ABPs, 또는 ABP와 또다른 분자 (가령, HLA-PEPTIDE의 하나 또는 그 이상의 리간드 이를 테면, TCR) 간의 경쟁 측정을 위한 검정은 본 명세서의 도처에 기술되며, 예를 들면, Harlow and Lane, ABPs: A Laboratory Manual ch.14, 1988, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N.Y에서 기술된다(이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨).
본원에서 제공되는 ABP가 결합하는 에피토프 메핑을 위한 검증은 예를 들면, Morris “Epitope Mapping Protocols", Methods in Molecular Biology vol. 66, 1996, Humana Press, Totowa, N.J.,에서 기술된다 (이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨). 일부 구체예들에서, 이 에피토프는 펩티드 경쟁에 의해 결정된다. 일부 구체예들에서, 이 에피토프는 질량 분광분석에 의해 결정된다. 일부 구체예들에서, 이 에피토프는 돌연변이생성에 의해 결정된다. 일부 구체예들에서, 이 에피토프는 결정학에 의해 결정된다.
작동체 기능 검정
본원에서 제공되는 ABP 및/또는 세포로 처히 후 작동체 기능은 Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol., 1991, 9:457-492; U.S. Pat. Nos. 5,500,362, 5,821,337; Hellstrom et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA, 1986, 83:7059-7063; Hellstrom et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA, 1985, 82:1499-1502; Bruggemann et al., J. Exp. Med., 1987, 166:1351-1361; Clynes et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA, 1998, 95:652-656; WO 2006/029879; WO 2005/100402; Gazzano-Santoro et al., J. Immunol. Methods, 1996, 202:163-171; Cragg et al., Blood, 2003, 101:1045-1052; Cragg et al. Blood, 2004, 103:2738-2743; 그리고 Petkova et al., Int'l. Immunol., 2006, 18:1759-1769에서 기술된 것들을 포함하여, 당분야에 공지된 시험관내 그리고 생체내 다양한 검정을 이용하여 평가될 수 있고; 이들 각각은 이의 전문이 본원 참고자료에 편입된다.
약제학적 조성물들
본원에서 제공된 ABP, 세포, 또는 HLA-PEPTIDE 표적은 임의의 적절한 약제학적 조성물 안에서 제형화되고, 임의의 적합한 투여 경로에 의해 투여된다. 적합한 투여 경로는 동맥-내, 피내(intradermal), 근육내, 복강내, 정맥내, 비강, 비경구, 폐 및 피하 경로가 내포되나, 이에 국한되지는 않는다.
상기 약제학적 조성물은 하나 또는 그 이상의 약제학적 부형제를 포함할 수 있다. 임의의 적합한 약제학적 부형제가 이용될 수 있으며, 당업자는 적합한 약제학적 부형제를 선택할 수 있다. 따라서, 하기에서 제공되는 약제학적 부형제는 예시를 목적으로 제공되지만, 이에 국한되지는 않는다. 추가적인 약제학적 부형제에는 예를 들면, Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe et al. (Eds.) 6th Ed. (2009)(이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에 기술된 것들이 내포된다.
일부 구체예들에서, 이 약제학적 조성물은 항-포말 형성제를 포함한다. 임의의 적합한 항-포말 형성제가 이용될 수 있다. 일부 측면들에서, 상기 항-포말 형성제는 알코올, 에테르, 오일, 왁스, 실리콘, 계면활성제 및 이의 조합에서 선택된다. 일부 측면들에서, 상기 항-포말형성제는 미네랄 오일, 식물성 오일, 에틸렌 bis 스테아라미드, 파라핀 왁스, 에스테르 왁스, 지방 알코올 왁스, 장쇄 지방 알코올, 지방산 비누(soap), 지방산 에스테르, 실리콘 글리콜, 플루오르실리콘, 폴리에틸렌 글리콜-폴리프로필렌 글리콜 코폴리머, 폴리디메틸실옥산-이산화실리콘, 에테르, 옥틸 알코올, 카프릴 알코올, 소르비탄 트리올레이트, 에틸 알코올, 2-에틸-헥사놀, 디메티콘, 올레일 알코올, 시메티콘, 그리고 이의 조합에서 선택된다.
일부 구체예들에서, 이 약제학적 조성물은 공동-용매를 포함한다. 공동-용매의 설명을 위한 예로는 에탄올, 폴리(에틸렌) 글리콜, 부티렌 글리콜, 디메틸아세타아미드, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 그리고 이이 조합이 내포된다.
일부 구체예들에서, 이 약제학적 조성물은 완충제를 포함한다. 완충제의 설명을 위한 예로는 아세테이트, 보레이트, 카르보네이트, 락테이트, 말레이트, 포스페이트, 시트레이트, 히드록시드, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 글리신, 메티오닌, 구아르 검, 일나트륨 글루타메이트, 그리고 이의 조합이 내포된다.
일부 구체예들에서, 이 약제학적 조성물은 운반체 또는 필러(filler)를 포함한다. 운반체 또는 필러의 설명을 위한 예로는 락토즈, 말토덱스트린, 만니톨, 솔비톨, 치토산, 스테아르산, 산탄 검, 구아르 검 그리고 이의 조합이 내포된다.
일부 구체예들에서, 이 약제학적 조성물은 계면활성제를 포함한다. 계면활성제의 설명을 위한 예로는 d-알파 토코페롤, 벤잘코니움 클로라이드, 벤제토니움 클로라이드, 세트리미드, 세틸피리디움 클로라이드, 도쿠세이트 나트륨, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노올레이트, 라우르산, 마크로골 15 히드록시스테아레이트, 미리스티릴 알코올, 포스포리피드, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리옥실글리세리드, 라우릴 술페이트 나트륨, 소르비탄 에스테르, 비타민 E 폴리에틸렌(글리콜) 숙시네이트, 그리고 이의 조합이 내포된다.
일부 구체예들에서, 이 약제학적 조성물은 항-고결(caking)제를 포함한다. 항-고결제의 설명을 위한 예로는 칼슘 포스페이트(삼염기성), 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 산화 마그네슘, 그리고 이의 조합이 내포된다.
이 약제학적 조성물들에 이용될 수 있는 기타 부형제에는 예를 들면, 알부민, 항산화제, 항박테리아제, 항곰팡이제, 생체흡수가능한 폴리머, 킬레이트제, 제어된 방출제, 희석제, 분산제, 용해 인헨서, 유화제, 겔화제, 연고 베이스, 침투 인헨서, 보존제, 가용화제, 용매, 안정화제, 슈가, 그리고 이의 조합이 내포된다. 이들 각 제제의 특이적 예는 예를 들면, Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe et al. (Eds.) 6th Ed. (2009), The Pharmaceutical Press(이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에 기술된다.
일부 구체예들에서, 이 약제학적 조성물은 용매를 포함한다. 일부 측면들에서, 이 용매는 염 용액, 이를 테면, 멸균 등장성 염 용액 또는 덱스트로스 용액이다. 일부 측면들에서, 이 용매는 주사용 물이다.
일부 구체예들에서, 이 약제학적 조성물들은 미립자 형태, 이를 테면, 마이크로입자 또는 나노입자이다. 마이크로입자 및 나노입자는 임의의 적합한 재료, 이를 테면, 폴리머 또는 지질로부터 형성될 수 있다. 일부 측면들에서, 마이크로입자 또는 나노입자는 미셀, 리포좀 또는 폴리머좀(polymersomes)이다.
ABP를 포함하는 무수(anhydrous) 약제학적 조성물들 및 투약형이 본원에 추가 제시되는데, 그 이유는 물이 일부 ABPs의 분해를 촉진시킬 수 있기 때문이다.
본원에서 제공되는 무수 약제학적 조성물들과 투약형은 무수 또는 낮은 수분을 함유하는 성분과 무수 또는 낮은 습도 조건을 이용하여 준비될 수 있다. 락토즈와 적어도 하나의 활성 성분 (일차 또는 2차 아민을 포함하는)을 포함하는 약제학적 조성물과 투약형은 제작, 포장 및/또는 보관하는 동안 수분 또는 습도와 실질적으로 접촉하는 것으로 예상될 경우 무수일 수 있다.
무수 약제학적 조성물은 이의 무수 성분이 유지되도록 준비되어야 하고 보관되어야 한다. 따라서, 무수 조성물은 물에 노출을 방지하는 공지의 재료를 이용하여 포장될 수 있고, 이들은 적합한 제형 키트 안에 내포될 수 있다. 적합한 포장의 예로는 밀폐로 봉합된 포일, 플라스틱, 유닛 투여 용기 (가령, 바이알), 블리스터 팩, 그리고 스트립 팩이 내포되나, 이에 국한되지 않는다.
특정 구체예들에서, 본원에서 제공되는 ABP 및/또는 세포는 비경구(parenteral) 투약형으로 제형화된다. 비경구 투역형은 다양한 경로, 이를 테면, 피하, 정맥내 (주입 및 볼루스 주사를 비롯), 근육내, 그리고 동맥-내 경로를 통하여 대상체에게 투여될 수 있다. 이러한 투여는 전형적으로 오염물질에 대한 대상체의 자연 방어를 우회하기 때문에, 비경구 투약형은 전형적으로 멸균 상태이거나 또는 대상체에게 투여하기 전에 멸균될 수 있다. 비경구 투약형의 예로는 즉시 주사할 수 있는 용액, 주사용으로 약제학적으로 수용가능한 비히클에 즉시 용해되거나 또는 현탁될 수 있는 건조 (가령, 동결건조) 산물, 즉시 주사할 수 있는 현탁액 및 에멸젼이 내포되나, 이에 국한되지는 않는다.
비경구 투약형을 제공하는데 이용될 수 있는 적합한 비히클은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 예로는 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다: 주사용 물 USP; 수성 비히클, 이를 테면, 염화나트륨 용액, Ringer 주사, 덱스트로즈 주사, 덱스트로즈 및 염화나트륨 주사, 그리고 락테이트화된 Ringer 주사; 물 혼합가능한 비히클, 이를 테면, 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 그리고 폴리프로필렌 글리콜을 포함하나 이에 국한되지 않은 비히클; 그리고 비-수성 비히클, 이를 테면, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 에틸 올레이트, 이소프로필 미리스테이트, 그리고 벤질 벤조에이트.
본원에 기재된 하나 또는 그 이상ABPs 및/또는 세포의 용해도를 증가시키는 부형제는 비경구 투약형에 또한 통합될 수 있다.
일부 구체예들에서, 상기 비경구 투약형은 동결건조된다. 예시적인 동결건조된 제형은 예를 들면, U.S. 특허 번호 6,267,958 및 6,171,586; 그리고 WO 2006/044908(이들 각각은 이의 전문이 본원 참고자료에 편입됨)에서 기술된다.
인간 치료요법에서, 의사는 예방 치료 또는 치료를 위한 치료법과 치료할 대상체의 특정 연령, 체중, 상태 및 기타 요인에 따라 자신이 가장 적절하다고 생각하는 약량학(posology)을 결정하게 된다.
특정 구체예들에서, 본원에서 제공되는 조성물은 약제학적 조성물 또는 단일 유닛 투약형이다. 본원에서 제공되는 약제학적 조성물과 단일 유닛 투약형은 하나 또는 그 이상의 예방적 또는 치료요법적 ABP의 예방적 또는 치료요법적 효과량을 포함한다.
질환 또는 하나 또는 그 이상의 이의 증상을 방지 또는 치료하는데 효과적일 수 있는 ABP, 세포, 또는 조성물의 양은 질환 또는 상태의 성질 및 중증도, 그리고 ABP 및/또는 세포가 투여되는 경로에 따라 가변적일 것이다. 빈도 및 투여량은 투여되는 특정 치료요법 (가령, 치료요법제 또는 예방제), 질환, 장애, 또는 상태의 중증도, 투여 경로, 뿐만 아니라 대상체의 연령, 체중, 반응, 그리고 과거 병력에 따라 각 대상체에 특이적인 인자에 따라 또한 가변적일 것이다. 효과적인 투여분량은 시험관 또는 동물 모델 테스트 시스템으로부터 유래된 투여분량-반응 곡선으로부터 추정될 수 있다.
당업자에게 공지된 바와 같이, 상이한 질병 및 상태에 대해 상이한 치료 유효량을 적용할 수 있다. 유사하게, 이러한 질환을 방지, 관리, 치료 또는 개선시키는데 충분하지만, 본원에서 제공되는 한 양이지만, ABPs 및/또는 세포들과 연합된 부작용을 야기시키는 데는 불충분한, 또는 부작용을 감소시키는데 충분한 양이 본원에서 제공되는 투여량 및 투여 빈도 일정에 또한 포괄된다. 더욱이, 대상체에게 본원에서 제공되는 조성물의 다중 투여량이 투여될 때, 모든 투여량이 동일할 필요는 없다. 예를 들면, 상기 대상체에게 투여되는 투여량은 조성물의 예방 또는 치료요법적 효과를 개선시키기 위하여 증가될 수 있거나, 또는 특정 대상체가 경험하게 되는 하나 또는 그 이상의 부작용을 감소시키기 위하여 감소될 수 있다.
특정 구체예들에서, 치료 또는 예방은 본원에서 제공되는 ABP 또는 조성물의 하나 또는 그 이상의 로딩 투여분량으로 개시되고, 이어서 하나 또는 그 이상의 유지 투여분량으로 이어질 수 있다.
특정 구체예들에서, 본원에서 제공되는 ABP, 세포, 또는 조성물의 투여분량은 대상체의 혈액 또는 혈청에서 ABP 및/또는 세포의 일정-상태 농도를 유지하기 위하여 투여될 수 있다. 정상-상태(steady-state) 농도는 당업자가 이용가능한 기술에 따르 측정되어 결정될 수 있거나, 또는 대상체의 물리적 특징, 이를 테면, 키, 체중 및 나이에 근거할 수 있다.
본원의 도처에서 더욱 상세하게 논의되는 바와 같이, 본원에서 제공되는 ABP 및/또는 세포는 질환 또는 장애를 방지 또는 치료하는데 유용한 임의선택적으로 하나 또는 그 이상의 추가적인 제제와 함께 투여될 수 있다. 이러한 추가적인 제제의 효과량은 제형에 존재하는 ABP의 양, 질환 또는 치료 유형, 그리고 본원에서 기술되는 또는 당분야에 공지된 다른 인자들에 따라 달라진다.
치료요법적 적용
치료요법적 적용을 위하여, ABPs 및/또는 세포들은 약제학적으로 수용가능한 투약형, 이를 테면, 상기에서 논의된 바와 같이, 그리고 당분야에 공지된 투약형을 통하여 포유류, 일반적으로 인간에게 투여된다. 예를 들면, ABPs 및/또는 세포는 일정 기간 동안, 근육 내, 복강 내, 뇌-척수내, 피하, 관절-내, 활액 내, 척수강 내 또는 종양 내 경로에 의해 볼루스로서 또는 정맥 내로 지속 주입함으로써 인간에게 정맥 내 투여될 수 있다. 상기 ABPs는 또한 국소적 및 전신 치료 효과를 발휘하기 위해, 종양주변, 병변 내 또는 병소주변(perilesional) 경로에 의해 투여된다. 복막내 경로는 예를 들면, 난소 종양의 치료에 특히 유용할 수 있다.
본원에서 제공된 ABPs 및/또는 세포들은 HLA-PEPTIDE가 관련된 임의의 질환 또는 상태 치료에 유용할 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 질환 또는 상태는 항-HLA-PEPTIDE ABP 및/또는 세포로 치료함으로써 이익을 얻을 수 있는 질환 또는 상태이다. 일부 구체예들에서, 상기 질환 또는 상태는 종양이다. 일부 구체예들에서, 상기 질환 또는 상태는 세포 증식성 장애다. 일부 구체예들에서, 상기 질환 또는 상태는 암이다.
일부 구체예들에서, 본원에서 제공되는 ABPs 및/또는 세포들은 약물로써의 용도로 제공된다. 일부 구체예들에서, 본원에서 제공되는 ABPs 및/또는 세포들은 약물 제조 또는 준비용으로 제공된다. 일부 구체예들에서, 상기 약물은 항-HLA-PEPTIDE ABP 및/또는 세포로부터 이익을 얻을 수 있는 질환 또는 상태 치료용이다. 일부 구체예들에서, 상기 질환 또는 상태는 종양이다. 일부 구체예들에서, 상기 질환 또는 상태는 세포 증식성 장애다. 일부 구체예들에서, 상기 질환 또는 상태는 암이다.
일부 구체예들에서, 대상체에서 질환 또는 상태 치료를 요하는 대상체에게 본원에서 제공되는 ABP 및/또는 세포의 효과량을 투여함으로써, 이 대상체의 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 측면들에서, 상기 질환 또는 상태는 암이다.
일부 구체예들에서, 대상체에서 질환 또는 상태 치료를 요하는 대상체에게 본원에서 제공되는 ABP 및/또는 세포의 효과량을 투여함으로써, 이 대상체의 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 본원에서 제공되는데, 이때 질환 또는 상태는 암이며, 이 암은 고형 종양과 혈액 종양에서 선택된다.
일부 구체예들에서, 대상체에서 면역 반응 조정이 필료한 대상체에서 이를 조정하는 방법이 제공되는데, 이 방법은 당해 대상체에게 본원에서 기술된 ABP 및/또는 세포 또는 약제학적 조성물의 효과량을 투여하는 것을 포함한다.
조합 요법(Combination Therapies)
일부 구체예들에서, 본원에서 제공되는 ABP 및/또는 세포는 적어도 하나의 추가적인 치료요법제와 함께 투여된다. 임의의 적합한 추가적인 치료요법제는 본원에서 제공되는 ABP 및/또는 세포와 함께 투여될 수 있다. 추가적인 치료요법제는 ABP에 융합될 수 있다. 일부 측면들에서, 상기 추가적인 치료요법제는 방사능, 세포독성제, 톡신, 화학치료요법제, 정균제(cytostatic agent), 항-호르몬제, EGFR 저해제, 면역조절제, 항-맥관형성제, 그리고 이의 조합에서 선택된다. 일부 구체예들에서, 상기 추가적인 제제는 ABP이다.
진단 방법
대상체의 세포 상에서 주어진 HLA-PEPTIDE의 존재를 예상 또는 탐지하는 방법들이 또한 제공된다. 이러한 방법들을 이용하여, 예를 들면, 본원에서 제공되는 ABP 및/또는 세포를 이용한 치료에 반응을 예상 및 평가한다.
일부 구체예들에서, 혈액 또는 종양 샘플을 대상체에서 구하고, HLA-PEPTIDE를 발현시키는 세포 분획이 결정된다. 일부 측면들에서, 이러한 세포에 의해 발현되는 HLA-PEPTIDE의 상대적인 양이 결정된다. HLA-PEPTIDE를 발현시키는 세포 분획 및 이러한 세포에 의해 발현되는 HLA-PEPTIDE의 양은 임의의 적합한 방법에 의해 결정될 수 있다. 일부 구체예들에서, 유동 세포측정 분석을 이용하여 이러한 측정을 한다. 일부 구체예들에서, 형광 지원된 세포 분류(FACS)를 이용하여 이러한 측정을 한다. 말초 혈액내 HLA-PEPTIDE의 발현 평가 방법의 경우 Li et al., J. Autoimmunity, 2003, 21:83-92 참고.
일부 구체예들에서, 대상체의 세포 상에 주어진 HLA-PEPTIDE의 존재 탐지는 면역침전 및 질량 분광분석을 이용하여 실행한다. 이는 종양 샘플 (가령, 냉동된 종양 샘플) 이를 테면, 일차 종양 견본을 얻고, 면역침전을 적용하여 하나 또는 그 이상의 펩티드들을 단리시킴으로써, 실행된다. 상기 종양 샘플의 HLA 대립유전자는 실험적으로 결정되거나, 제3의 공급원으로부터 구할 수 있다. 하나 또는 그 이상의 펩티드들은 이들 서열(들)을 결정하기 위하여 질량 분광분석 (MS)을 거칠 수 있다. MS의 스펙트럼은 데이터베이스를 통하여 조사될 수 있다. 예시는 하기 실시예 부분에서 제공된다.
일부 구체예들에서, 대상체의 세포 상에 주어진 HLA-PEPTIDE 존재 예상은 펩티드 서열 및/또는 종양 샘플의 펩티드 서열 (가령, RNA seq 또는 RT-PCR, 또는 나노스트링(nanostring))을 포함하는 하나 또는 그 이상의 유전자의 RNA 측정에 컴퓨터-기반의 모델을 이용하여 실행된다. 이용되는 모델은 국제 특허 출원 번호 PCT/US2016/067159에서 기술된 것일 수 있다 (이는 전문이 모든 목적을 위하여 본원 참고자료에 통합됨).
키트
본원에서 제공되는 ABP 및/또는 세포를 포함하는 키트가 또한 제공된다. 상기 키트는 본원에서 기술된 질환 또는 장애의 치료, 방지 및/또는 진단에 이용될 수 있다.
일부 구체예들에서, 상기 키트는 용기, 그리고 용기상에 또는 이에 연합된 라벨 또는 패키지 삽입물을 포함한다. 적합한 용기에는 예를 들면, 병, 바이알, 주사기, 그리고 IV 용액 주머니가 내포된다. 이 용기는 다양한 재료, 이를 테면, 유리 또는 플라스틱으로 만들어질 수 있다. 이 용기는 자체적으로 조성물을 담고 있거나, 질환 또는 장애의 치료, 방지, 및/또는 진단에 효과적인 또다른 조성물과 복합된 조성물을 담고 있다. 이 용기는 멸균 접근 포트를 보유할 수 있다. 예를 들면, 이 용기가 정맥내 용액 주머니 또는 바이알인 경우, 바늘로 뚫을 수 있는 포트가 있을 수 있다. 이 조성물 안의 최소한 한 가지 활성제는 본원에서 제공되는 ABP이다. 라벨 또는 패키지 삽입물에는 이 조성물이 선택된 상태 치료에 이용된다는 것이 명시되어 있다.
일부 구체예들에서, 상기 키트는 (a) 이 안에 함유된 제 1 조성물이 담긴 용기와 (b) 이 안에 함유된 제 2 조성물을 담고 있는 제 2 용기를 포함하며, 이때 상기 제 1 조성물은 본원에서 제공되는 ABP 및/또는 세포를 포함하고; 그리고 이때 상기 제 2 조성물은 추가 치료요법제를 포함한다. 이 구체예에서 키트에는 이 조성물이 특정 상태, 가령, 암 치료에 이용될 수 있음이 표시된 포장 삽입물을 더 포함할 수 있다.
대안으로, 또는 추가적으로, 상기 키트는 약제학적으로-수용가능한 부형제를 포함하는 제 2 (또는 제 3) 용기를 더 포함할 수 있다. 일부 측면들에서, 이 부형제는 완충제이다. 상기 키트는 필터, 바늘 및 주사기를 비롯한, 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 물질을 추가로 포함할 수 있다.
실시예들
하기는 본 발명을 수행하기 위한 특정 구체예들의 예시이다. 실시예는 오직 설명을 위하여 제공되며, 어떤 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다. 사용된 수 (예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위해 노력했지만, 물론 일부 실험 오차 및 편차가 허용되어야 한다.
달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 실시는 숙련된 기술자에게 통상적인 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학적 방법을 이용할 것이다. 이러한 기술은 문헌에 충분히 설명되어 있다. 가령, T.E. Creighton, Proteins: Structures and Molecular Properties (W.H. Freeman and Company, 1993); A.L. Lehninger, Biochemistry (Worth Publishers, Inc., current addition); Sambrook, et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2nd Edition, 1989); Methods In Enzymology (S. Colowick and N. Kaplan eds., Academic Press, Inc.); Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990); Carey and Sundberg Advanced Organic Chemistry 3 rd Ed. (Plenum Press) Vols A and B(1992) 참고.
실시예 1: 예상된 HLA-PEPTIDE 복합체의 식별 (표 A)
암 특이적 HLA-펩티드 표적의 두 가지 클래스를 식별하였다: 제 1 클래스 (암 고환 항원들, CTAs)는 대부분의 정상 조직에서는 최소 수분으로 발현되거나 또는 발현되지 않고, 종양 샘플에서 발현된다. 제 2 클래스 (종양 연합된 항원들, TAAs)는 종양 샘플에서는 상당히 발현되며, 정상 조직에서는 낮은 수준으로 발현될 수 있다.
우리는 3 단계-계산을 사용하여 유전자 표적을 식별했다: 우선, Genotype-Tissue Expression (GTEx) Project를 통하여 이용가능한 데이터를 이용하여 대부분 정상 조직에서는 발현되지 않거나, 낮은 수준으로 발현되는 유전자들을 식별하였다 [1]. Genotype-Tissue Expression (GTEx) Project (버젼 V7p2)로부터 응집된 유전자 발현 데이터를 획득하였다. 이 데이터세트는 714명의 개체 및 50가지-상이한 세 가지 조직 유형으로부터 얻은 11,688개의 검시 샘플을 포함하였다. 발현은 RNA-Seq를 이용하여 측정되었고, GTEx 표준 파이프라인에 따른 자동화된 프로세싱되었다 (https://www.gtexportal.org/home/documentationPage). 유전자 발현은 RSEM v1.2.22 [2]를 이용하여 산출된 아이오폼 발현 합을 이용하여 산출되었다.
그 다음, The Cancer Genome Atlas (TCGA) Research Network:　http://cancergenome.nih.gov/의 데이터를 이용하여 암 샘플에서 비정상적으로 발현되는 유전자를 식별하였다. TCGA (Data Release 6.0)에서 이용가능한 11,093개의 샘플을 검사하였다. GTEx와 TCGA는 전산 분석에서 인간 게놈의 다른 주석을 사용하기 때문에, 두 데이터세트간에 사용 가능한 ENCODE 멥핑이 있는 유전자만 포함했다.
끝으로 이들 유전자에서, 국제 특허 출원 번호 PCT/US2016/067159 (이는 전문이 모든 목적을 위하여 본원 참고자료에 통합됨)에서 기술된 바와 같이 텐덤 질량 분광 분석(MS/MS)에 의해 서열화된 HLA 제시 펩티드 상에서 훈련된 딥 러닝(deep learning) 모델을 이용하여, 우리는 어느 펩티드가 MHC 클래스 I 단백질에 의해 세포 표면 항원으로서 제시될 가능성이 있는지를 식별하였다.
두 가지 클래스 유전자에 대한 특정 기준은 하기에서 제공된다.
CTA 포함 기준
CTAs를 식별하기 위해, 본 발명자들은 종양 특이성을 보장하기에 충분히 엄격한 정상 조직에서 발현된 유전자를 배제하기 위한 기준을 정의하고자 했으나, 잠재적 인공물로부터 발생하는 판독 오정렬과 같은 0이 아닌 측정을 배제하지는 않았다. 유전자가 다음 기준을 충족하는 경우 CTAs로 내포될 수 있다: 뇌, 심장 또는 폐의 일부인 각 기관에서의 평균 GTEx 발현은 백만(TPM)당 0.1 미만의 전사체이었고, 5 TPM을 초과하는 샘플은 하나도 없다. 다른 필수 장기에서의 평균 GTEx 발현은 2 TPM 미만이었고, 10 TPM을 초과하는 샘플은 하나도 없다. 비-필수 장기로 분류된 기관 (고환, 갑상선 및 작은 침샘)의 경우, 발현은 무시되었다. 유전자가 적어도 30 개 샘플에서 20 TPM 이상의 TCGA에서 발현을 갖는 경우, 종양 샘플에서 발현된 것으로 간주되었다.
그 다음, TCGA 샘플에서 나머지 유전자의 발현 분포를 조사했다. 알려진 CTAs를 조사할 때 (가령, MAGE 패밀리의 유전자에서), 본 발명자들은 로그 공간에서 이들 유전자의 발현이 일반적으로 이봉(bimodal) 분포에 의해 특성화됨을 관찰하였다. 이 분포는 낮은 발현 값 주위의 왼쪽 모드와 높은 발현 수준의 오른쪽 모드 (또는 두꺼운 꼬리)로 구성되었다. 이 발현 패턴은 모든 샘플에서 기준선에서 일부 최소 발현이 검출되고, 후성 유전 조절 이상을 경험하는 종양의 부분집합에서 유전자의 더 높은 발현이 관찰되는 생물학적 모델과 일치한다. 우리는 TCGA 샘플에 걸쳐 각 유전자의 발현 분포를 검토하고, 유의적인 오른쪽 꼬리가 없는 단봉(unimodal) 분포만 관찰한 것을 버렸다.
TAA 포함 기준
TAAs는 정상 조직보다 종양 조직에서 훨씬 더 높은 발현을 갖는 유전자에 집중함으로써 식별되었다: 우선, 모든 GTEx 필수, 정상 조직에서 10 미만의 정중 TPM을 가진 유전자를 식별하였고, 그 다음 적어도 하나의 TCGA 종양 조직에서 100 이상의 TPM으로 발현된 부분집단을 선별하였다. 그 다음, 이들 유전자 각각의 분포를 검사하고, 이봉 발현 분포를 갖고, 뿐만 아니라 하나 또는 그 이상의 종양 유형에서 유의적으로 발현이 상승된 추가 증가를 갖는 것들을 선별하였다.
조직에서 발현되는 것으로 알려진 유전자가 GTEx에 적절하게 제시되지 않거나, 종양 내의 면역 세포 침윤으로부터 유래될 수 있는 유전자를 제거하기 위해 목록을 추가로 검토하였다. 이들 단계에서 56개 CTA 및 58개 TAA 유전자의 최종 목록이 남았다.
암에 존재하는 것으로 알려진 추가 두 가지 단백질의 펩티드를 또한 추가하였다. EGFR-SEPT14 융합 단백질 [3]의 졍션 펩티드를 추가하였고, KLK3 (PSA)의 펩티드로 추가하였다. PSA와 동일한 유전자 패밀리의 두 개 유전자들로부터 펩티드를 또한 추가하였다: KLK2 및 KLK4.
MHC 클래스 I 단백질들에 의해 세포 표면 항원으로 제시될 수 있는 펩티드를 식별해내기 위하여, 우리는 슬라이딩 윈도우(sliding window)를 사용하여 이들 각 단백질을 8-11개의 이의 구성 아미노산 서열로 분석하였다. 이들 펩티드와 이들 측면 서열을 HLA 펩티드 제시 딥 러닝 모델로 프로세싱하여, TCGA에서 이 유전자에 대하여 관찰된 최대 발현 수준에서 각 펩티드의 제시 가능성을 산출하였다. 우리 모델에 의해 산출된 이의 변위치(quantile) 표준화된 제시 확률이 0.001보다 큰 경우, 이 펩타이드가 제시될 가능성 (즉, 후보 표적)이 있는 것으로 간주되었다.
이들 결과는 표 A에 나타낸다. 표 A는 “GSO-027WO_Informal_Sequence_Tables.txt”이름의 ASCII 텍스트 파일에 내포되며, 이의 전문이 본원의 참고자료에 편입된다. 명확하게 하기 위해, 각각 HLA-PEPTIDE에는 표 A에 표적 번호가 할당되어 있다. 예를 들면, HLA-PEPTIDE 표적 1은 HLA-C*16:01_AAACSRMVI이며, HLA-PEPTIDE 표적 2는 HLA-C*16:02_AAACSRMVI이며, 그리고 다른 것들도 마찬가지다.
요약하면, 이 실시예는 ABP 개발을 위한 후보 표적으로 추구될 수 있는 종양-특이적 HLA-PEPTIDEs의 대규모 세트를 제공한다.
참고자료
1. Consortium, G.T., The Genotype-Tissue Expression (GTEx) project. Nat Genet, 2013. 45(6): p. 580-5.
2. Li B, Dewey CN.,RSEM: accurate transcript quantification from RNA-Seq data with or without a reference genome. BMC Bioinformatics. 2011 Aug 4;12:323.
3. Frattini　V, Trifonov V, Chan JM, Castano A, Lia M, Abate F, Keir ST, Ji AX, Zoppoli P, Niola F, Danussi C, Dolgalev I, Porrati P, Pellegatta S, Heguy A, Gupta G, Pisapia DJ, Canoll P, Bruce JN, McLendon RE, Yan H, Aldape K, Finocchiaro G, Mikkelsen T,
Figure pct00009
GG, Bigner DD, Lasorella A, Rabadan R, Iavarone A. The integrated landscape of driver genomic alterations in　glioblastoma. Nat Genet. 2013 Oct;45(10):1141-9.
실시예 2: 예상된 HLA-PEPTIDE 복합체의 확증
표 A, 표 A1, 및 표 A2의 HLA-PEPTIDE 복합체에서 펩티드의 존재는 각 HLA-PEPTIDE 복합체로부터 각 주어진 HLA 대립유전자에 대하여 양성인 것으로 알려진 종양 샘플 상에서 질량 분광분석 (MS)을 이용하여 결정된다.
HLA-펩티드 분자의 단리는 조직 샘플의 용해 및 가용화 후 전통적인 면역침전(IP) 방법을 이용하여 실행되었다 (1-4). 새로 냉동시킨 조직은 액화 질소에서 우선 냉동되며, 분쇄되었다 (CryoPrep; Covaris, Woburn, MA). 용해 완충제 (1% CHAPS, 20mM Tris-HCl, 150mM NaCl, 프로테아제 및 포스파타제 저해제, pH=8)는 이 조직을 가용화시키기 위하여 추가되었고, 샘플의 1/10th 이 단백질체학(proteomics) 및 게놈 시퀀싱을 위해 분취되었다. 나머지 샘플은 찌꺼기를 펠렛화시키기 위하여 4℃에서 2 hrs 동안 회전시켰다. 맑은 용해물을 HLA 특이적 IP에 사용하였다.
면역침전은 HLA 분자에 특이적인 항체를 이용하였고, 이 항체를 비드에 결합시켜 실행되었다. 범(pan)-클래스 I HLA 면역침전의 경우, 항체 W6/32 (5)가 이용되었으며, 클래스 II HLA - DR의 경우, 항체 L243 (6)가 이용되었다. 하룻밤 항온처리 동안 이 항체는 NHS-세파로스 비드에 공유적으로 부착되었다. 공유적 부착 후, 이 비드를 세척하였고, IP를 위하여 분취하였다. IP를 위한 추가 방법이 이용될 수 있는데, 항체의 단백질 A/G 포획, 자성 비드 단리, 또는 면역침전에 흔히 이용되는 기타 방법들이 포함되나, 이에 국한되지 않는다.
상기 용해물을 이 항체 비드에 추가하였고, 면역침전을 위하여 4℃에서 하룻밤 동안 회전시켰다. 면역침전 후, 상기 용해물에서 이들 비드를 제거하였고, 해당 용해물은 추가 IPs를 비롯한 추가 실험을 위하여 보관하였다. 이들 IP 비드를 세척하여 비-특이적 결합을 제거하였고, HLA/펩티드 복합체를 2N 아세트산을 이용하여 비드로부터 용리시켰다. 분자량 스핀 컬럼을 이용하여 이들 펩티드로부터 단백질 성분을 제거하였다. 생성 펩티드들은 SpeedVac 증발을 이용하여 건조시켰고, MS 분석 전, -20℃에 보관될 수 있다.
건조된 펩티드들은 HPLC 완충제 A로 재구성하였고, 질량 분광계로 구배 용리를 위하여 C-18 모세관 HPLC 컬럼에 로딩하였다. 180 분간 0-40%의 B (용매 A - 0.1% 포름산, 용매 B- 0.1% 포름산/80% 아세토니트릴)을 이용하여 Fusion Lumos 질량 분광계(Thermo)로 이들 펩티드를 용리시켰다. 펩티드 덩어리(mass)/전하 (m/z)의 MS1 스펙트럼은 120,000의 해상력으로 Orbitrap 검출기로 수집하였고, 이어서 20 MS2 스캔되었다. MS2 이온의 선별은 데이터 의존적 획득 모드(data dependent acquisition mode)와 이온의 MS2 선별 후 30 초의 동적 배제(dynamic exclusion)를 이용하여 실행되었다. MS1 스캔을 위한 자동 획득 제어(AGC)는 4x105로 설정되었으며, MS2 스캔의 경우 1x104로 설정되었다. HLA 펩티드들의 서열화를 위하여, MS2 단편화를 위하여 +1, +2 및 +3 전하 상태가 선택될 수 있다. 대안으로, MS2 스펙트럼은 질량 표적화 방법을 이용하여 획득될 수 있는데, 포함 목록에 있는 덩어리(mass)만 단리 및 단편화를 위해 선택되었다. 이것을 흔히 표적화된 질량 분석법(Targeted Mass Spectrometry )이라고 하며, 정성적(qualitative) 방식으로 수행하였거나, 또는 정량적(quantitative) 방식으로 수행될 수 있다. 정량적 방법들은 무겁게(heavy) 라벨된 아미노산을 이용하여 합성될 수 있는 펩티드의 정량화를 요한다. (Doerr 2013)
각 분석으로부터의 MS2 스펙트럼은 Comet (7-8)를 사용하여 단백질 데이터베이스에 대해 검색되었고, 펩티드 식별은 Percolator (9-11)를 사용하거나 또는 PEAKS의 통합된 새로운(de novo) 시퀀싱 및 데이터베이스 검색 알고리즘을 사용하여 등급화되었다. 표적화된 MS2 실험의 펩티드는 Skyline (Lindsay K. Pino et al, 2017) 또는 예상된 단편 이온을 분석하기 위한 다른 방법을 이용하여 분석되었다.
예상된 HLA-PEPTIDE 복합체에서 다수의 펩티드 존재는 각 HLA-PEPTIDE 복합체로부터 각 주어진 HLA 대립유전자에 대하여 양성인 것으로 알려진 다양한 종양 샘플 상에서 질량 분광분석 (MS)을 이용하여 결정되었다.
선택된 HLA-제한적 펩티드에 대한 대표적인 스펙트럼 데이터가 도 46-58에 도시되어 있다. 각 스펙트럼에는 펩티드 단편화 정보와 HLA 유형을 포함한 환자 샘플 관련 정보가 함유되어 있다.
아미노산의 자발적 변형이 많은 아미노산에서 발생될 수 있다.　 시스테인이 이러한 변형에 특히 취약하여, 산화되거나 또는 자유 시스테인으로 변형되었다.　 추가적으로 N-말단 글루타민 아미노산은 피로-글루탐산으로 전환될 수 있다. 　이들 각각 변형은 덩어리(mass)의 전하 변화를 초래하기 때문에, 이들은 MS2 스텍트럼에서 확실하게 할당될 수 있다.　 ABPs의 준비에서 펩티드를 사용하기 위하여, 이 펩티드는 질량 분광계에서 볼 수 있는 동일한 변형을 함유할 필요가 있을 수 있다.　 이들 변형은 단순 실험실 및 펩티드 합성 방법들 (Lee et al.; Ref 14)을 이용하여 만들 수 있다.
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실시예 3: HLA-PEPTIDE 표적에 결합하는 항체 및 이의 항원 결합 단편의 식별
개요
다음 예시는 종양-특이적 HLA-제한적 펩티드들을 인지하는 항체(Abs)를 식별할 수 있음을 실증한다. 이러한 Abs에 의해 인지되는 전체 에피토프는 일반적으로 펩티드의 합성(composite) 표면 뿐만 아니라 특정 펩티드를 제시하는 HLA 단백질을 포함한다. 펩티드-특이적 방식으로 HLA 복합체를 인지하는 Abs는 T 세포 수용체 (TCR)-유사 Abs 또는 TCR-모방 Abs라고 흔히 지칭된다. 예시적인 HLA-PEPTIDE 표적에는 차례로 HLA-A*01:01_ NTDNNLAVY (HLA-PEPTIDE 표적 “G2”), HLA-A*02:01_ LLASSILCA (HLA-PEPTIDE 표적 “G7”), HLA-B*35:01_EVDPIGHVY (HLA-PEPTIDE 표적 “G5”), HLA-A*02:01_AIFPGAVPAA (HLA-PEPTIDE 표적 “G8”), 그리고 HLA-A*01:01_ ASSLPTTMNY (HLA-PEPTIDE 표적 “G10”)이 내포되었다. 이들 HLA-PEPTIDE 표적의 세포 표면 제시는 실시예 2에서 기술된 바와 같이, 종양 샘플로부터 획득한 HLA 복합체의 질량 분광분석에 의해 확인되었다. 대표적인 플롯은 도 23-25에 도시된다.
HLA-PEPTIDE 표적 복합체와 카운트스크린 펩티드-HLA 복합체
HLA-PEPTIDE 표적 G5, G8, G10, 뿐만 아니라 카운트스크린 음성 대조 펩티드-HLAs는 확립된 방법에 의해 HLA 분자에 대한 조건부 리간드를 이용하여 만들었다. 합쳐서, HLA-펩티드 표적에 대하여 18개 카운트스크린 HLA-PEPTIDE가 생성되었다. 상기 18개 카운트스크린 HLA-펩티드는 (A) 음성 대조 펩티드는 동일한 HLA 아형 (즉 HLA-관련 대조군)에 의해 제시되는 것으로 공지되어 있고, 또는 (B) 음성 대조 펩티드는 상이한 HLA 아형에 의해 제시되는 것으로 공지되도록 기획되었다. 스크린 1을 위하여 표적 및 음성적 대조 펩티드-HLA 복합체 그룹은 도 2 (상세한 서열 정보는 표 1에 제시)에 나타내며, 스크린 2의 경우는 도 3 (상세한 서열 정보는 표 2에 제시)에 나타낸다.
Figure pct00013
Figure pct00014
HLA-PEPTIDE 표적 복합체 및 카운트스크린 펩티드-HLA 복합체의 생성 및 안정성 분석
G5 카운트스크린 “미니풀” 및 G2 표적의 결과는 도 4에 나타낸다. 이들 3가지 카운트스크린 펩티드와 G5 펩티드는 모두 HLA 복합체를 해리로부터 구해냈다.
추가 G5 “완벽한” 풀 카운트스크린 펩티드들의 결과는 도 5에 나타내는데, 이들 또한 안정적인 HLA-펩티드 복합체를 형성함을 실증한다.
카운트스크린 펩티드들과 G8 표적의 결과는 도 6에 나타낸다. 이들 3가지 카운트스크린 펩티드와 G8 펩티드는 모두 HLA 복합체를 해리로부터 구해냈다.
G10 카운트스크린 “미니풀” 및 G10 표적의 결과는 도 7에 나타낸다. 이들 3가지 카운트스크린 펩티드와 G10 펩티드는 모두 HLA 복합체를 해리로부터 구해냈다.
추가 G8 및 G10 “완벽한” 풀 카운트스크린 펩티드들의 결과는 도 8에 나타내는데, 이들 또한 안정적인 HLA-펩티드 복합체를 형성함을 실증한다.
파아지 라이브러리 스크리닝
Distributed Bio Inc의 매우 다양한 SuperHuman 2.0 합성 나이브(
Figure pct00015
) scFv 라이브러리를 파아지 디스플레이 투입 재료로 이용하는데, 이들은 초(ultra)-안정적이며, 다양한 VH/VL 스캐폴드 상에서 7.6x1010의 총 다양성을 갖는다. 스크린 1 (도 2 참고) 및 스크린 2 (도 3 참고)를 위하여, 표적 pHLA 복합체로 비드-기반 파아지 패닝(표 3에 나타냄)은 pHLAs G5, G8 및 G10에 각각 결합하는 scFv 결합자를 식별해내기 위한 확립된 프로토콜을 이용하여 3 내지 4 라운드(rounds) 실행하였다. 각 패닝 라운드의 경우, 파아지 라이브러리는 표적 pHLAs과의 결합 단계 전, 18개의 풀링된 음성 pHLA 복합체로 우선적으로 감손되었다. 이 파아지 역가는 비-결합 파아지를 제거하기 위하여 매 패닝 라운드에서 결정되었다. 배출(output) 파아지 상층액은 표적 결합에 대하여 ELISA에 의해 테스트되고, G5-, G8 및 G10 결합 파아지의 점진적 농축이 암시되었다 (도 9 참고).
Figure pct00016
개별 배출 클론의 박테리아 주변 세포질 추출물 (PPEs)은 잘-확립된 프로토콜을 사용하여 96-웰 플레이트에서 후속적으로 생성되었다. 상기 PPEs를 이용하여 고-산출량(high-throughput) PPE ELISA에 의해 표적 pHLA 항원에로의 결합을 테스트하였다. 양성 클론을 서열화하고, 서열-특유의 클론을 선별하기 위하여 재-배열하였다. 그 다음, 서열 특유의 클론 HLA-일치된 음성 대조 pHLA 복합체에 대비하여 표적 pHLA에로의 결합에 대하여 2차 ELISA에서 테스트되었고, 이로써 표적 특이성이 확립되었다. G8 음성 대조군 HLA 복합체 (즉, A*24:02)는 G8 표적 HLA 복합체 (즉, A*02:01)와 HLA-일치되지 않았다. 따라서, G7로부터 펩티드 LLFGYPVYV, GILGFVFTL 또는 FLLTRILTI를 제시하는 HLA-A*02:01 복합체는 scFv 라이브러리에서 검색된 TCR-모방 Abs에 대한 생화학적 그리고 기능 특징 검정에 있어서 G8의 음성 대조 HLA-일치된 미니풀로 이용되었다.
scFv 히트(hits)의 단리
개별, 가용성 scFv 단백질 단편을 만들고, PPEs에서 발현될 때 선택성인 것으로 밝혀진 scFv 클론에 대하여 정제되었다. scFv PPE ELISA에서 나타난 바와 같이, 이들 클론은 음성 대조 pHLAs 미니풀에 대한 결합과 비교하였을 때, 표적 pHLA에 대하여 적어도 3-배의 선택적 결합을 나타내었다. 가용성 scFv 생산으로 추가 생화학 및 기능적 특정화가 허용되었다.
표적 G5에 결합하는 scFv에 대한 생성 VH 서열과 VL 서열은 표 4에 나타낸다. 표 4 및 scFv 서열의 다른 표들의 체계화를 명확하게 하기 위하여, 각 scFv에는 클론 이름이 부여되었다. 모든 클론 이름에 대해 클론 이름은 클론이 원래 선택되었던 96-웰 플레이트의 표적 (예를 들면, G5), 플레이트 번호 (예를 들면, 플레이트 7) 및 웰 번호 (예를 들면, 웰 E7)를 언급한다. 예를 들면, 클론 이름 G5-P7E07, G5-7E7, G5(7E7), G5(7E07), 이들은 모두 동일한 scFv 클론을 지칭한다. 예를 들면, 표 4에서, 클론 G5(7E07)의 scFv는 VH 서열 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYDINWVRQAPGQGLEWMGIINPRSGSTKYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDGVRYYGMDVWGQGTTVTVSS 그리고 VL 서열 DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSYRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQGLQTPITFGQGTRLEIK를 갖는다.
표적 G5에 결합하는 scFvs의 생성 CDR 서열은 표 5에 나타낸다. 표 5의 체계화를 명확하게 하기 위하여, 표 5에서 각 scFv에는 클론 이름이 부여되었다. 예를 들면, 클론 G5(7E07) 의 scFv는 Kabat 번호매김 시스템에 따라, YTFTSYDIN의 HCDR1 서열, GIINPRSGSTKYA의 HCDR2 서열, CARDGVRYYGMDVW의 HCDR3 서열, RSSQSLLHSNGYNYLD의 LCDR1 서열, LGSYRAS의 LCDR2 서열, 그리고 CMQGLQTPITF의 LCDR3 서열을 갖는다.
표적 G8에 결합하는 scFv에 대한 생성 VH 서열과 VL 서열은 표 6에 나타낸다. 표 6은 표 4와 유사하게 조직되었다.
표적 G8에 결합하는 scFvs의 생성 CDR 서열은 표 7에 나타낸다. 표 7은 표 5와 유사하게 조직되었다.
표적 G10에 결합하는 scFv에 대한 생성 VH 서열과 VL 서열은 표 8에 나타낸다. 표 8은 표 4와 유사하게 조직되었다.
표적 G10에 결합하는 scFvs의 생성 CDR 서열은 표 9에 나타낸다. 표 9는 표 5와 유사하게 조직되었다.
표적 G2에 결합하는 scFv에 대한 생성 VH 서열과 VL 서열은 표 27에 나타낸다. 표　27은 표 4와 유사하게 조직되었다.
표적 G2에 결합하는 scFvs의 생성 CDR 서열은 표 28에 나타낸다. 표　28은 표 5와 유사하게 조직되었다.
표적 G7에 결합하는 scFv에 대한 생성 VH 서열과 VL 서열은 표 29에 나타낸다. 표　29는 표 4와 유사하게 조직되었다.
표적 G7에 결합하는 scFvs의 생성 CDR 서열은 표 30에 나타낸다. 표　30은 표 5와 유사하게 조직되었다.
생화학적, 구조적 그리고 기능적 특징화를 실행하기 위하여 다수의 클론을 scFv, Fab, 그리고 IgG로 포멧화하였다 (표 10 참고).
Figure pct00017
도 10은 항체 선별 과정을 설명하는 순서도를 도시하는데, scFv, Fab, 그리고 IgG 포멧에 대한 기준 및 의도된 적용이 포함된다. 간략하게 설명하자면, 서열 다양성, 결합 친화력, 선택성, 그리고 CDR3 다양성에 기초한 추가 특징화를 위하여 클론이 선별되었다.
서열 다양성을 평가하기 위하여, 클러스탈(clustal) 소프트웨어를 이용한 계통도(dendrograms)가 만들어졌다. VH 유형에 근거하여 scFv 서열의 예상 3D 구조 또한 고려되었다. 평형 해리 상수 (KD)에 의해 결정된 결합 친화력은 Octet HTX (ForteBio)에 의해 측정되었다. 특이적 펩티드-HLA 복합체에 대한 선택성은 음성적 대조 pHLA 복합체의 미니풀 또는 스트렙타아비딘 단독과 비교하였을 때, 정제된 scFvs의 ELISA 역가로 결정되었다. KD 및 선택성에 대한 컷오프 값은 각 세트 내에서 Fabs에서 얻은 값 범위에 기초하여 각 표적 세트에 대해 결정되었다. 서열 패밀리에서 다양성과 CDR3 서열에 근거하여 최종 클론이 선별되었다.
파아지 라이브러리 스크리닝 및 scFv 단리 후에 히트의 전체 수는 상기 표 10에서 열거되어 있다.
재료 및 방법
HLA 발현 및 정제:
재조합 단백질들은 확립된 과정을 이용하여 박테리아 발현을 통하여 획득되었다 (Garboczi, Hung, & Wiley, 1992). 간략하게 설명하자면, 다양한 인간 백혈구 항원들 (HLA)의 α 쇄와 β2 마이크로글로블린 쇄는 BL21 컴피턴트(competent) 대장균(E. Coli) 세포들 (New England Biolabs)에서 별도로 발현되었다. 자가-유도 후, 세포들은 Bugbuster®+ 벤조나제 단백질 추출 시약 (Novagen)에서 초음파분쇄에 의해 용해되었다. 생성된 봉입체(inclusion bodies)를 0.5% Triton X-100 (50 mM Tris, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA)이 포함된 세척 완충제, 그리고 이런 것들이 없는 세척 완충제에서 세척하고, 초음파분쇄되었다. 최종 원심분리 후, 봉입 펠렛은 우레아 용액 (8 M 우레아, 25 mM MES, 10 mM EDTA, 0.1 mM DTT, pH 6.0)에 용해되었다. Bradford 검정 (Biorad)을 이용하여 농도를 정량화하고, 봉입체는 -80℃에 보관하였다.
pHLA의 리폴딩과 정제:
HLA 복합체는 확립되 절차(Garboczi et al., 1992)를 이용하여 재조합에 의해 만들어진 소단위와 합성에 의해 수득된 펩티드의 리폴딩에 의해 얻었다. 간략하게 설명하자면, 정제된 α 쇄와 β2 마이크로글로블린 쇄는 선택된 제한적 펩티드와 함께, 리폴드 완충제 (100 mM Tris pH 8.0, 400 mM L-아르기닌 HCl, 2 mM EDTA, 50 mM 산화된 글루타티온, 5 mM 환원된 글루타티온, 프로테아제 저해제 테블릿)에서 리폴드되었다. 리폴드 용액은 Vivaflow 50 또는 50R 교류(crossflow) 카세트 (Sartorius Stedim)로 농축되었다. 20 mM Tris pH 8.0에서 3 라운드의 투석이 실행되었고, 각 라운드는 적어도 8 시간 소요된다. 항체 스크리닝 및 기능적 검정을 위하여, 리폴드된 HLA는 BirA 바이오틴 리가제 (Avidity)를 이용하여 효소적으로 바이오티닐화되었다. 리폴드된 단백질 복합체는 AKTA FPLC 시스템에 부착된 HiPrep (16/60 Sephacryl S200) 크기 압출 컬럼을 이용하여 정제되었다. SDS-PAGE 전, 스트렙타아비딘 겔-이동 검정에서 리폴드된 단백질를 과량의 스트렙타아비딘과 함꼐 실온에서 15 분간 항온처리함으로써, 비-환원 조건하에 바이오티닐화가 확인되었다. 펩티드-HLA 복합체를 분취하여, -80℃에 보관하였다.
펩티드 교환:
HLA-펩티드 안정성은 조건부 리간드 펩티드 교환 및 안정성 ELISA 검정에 의해 평가되었다. 간략하게 설명하자면, 조건부 리간드-HLA 복합체는 카운트스크린 또는 테스트 펩티드들의 존재 또는 부재 하에서 ± 조건부 자극을 겪게 되었다. 이러한 조건부 자극에 노출로 조건부 리간드는 HLA 복합체로부터 절단되어, HLA 복합체는 해리된다. 카운트스크린 또는 테스트 펩티드가 HLA 복합체의 α1/α2 홈에 안정적으로 결합한다면, 이는 해리로부터 HLA 복합체를 "구제한다". 간략하게, 50 μM의 신규한 펩티드 (Genscript)와 0.5 μM 재조합에 의해 생성된 절단가능한 리간드-로딩된 HLA의 혼합물 100 μL/20 mM Tris HCl 및 50mM NaCl, pH 8는 얼음 위에 두었다. 이 혼합물은 365-nm UV 램프가 구비된 UV 크로스-링커 (CL-1000, UVP) 안에서 ~ 10 cm 거리에서 15분 동안 조사되었다(irradiated).
MHC 안정성 검정:
MHC 안정성 ELISA은 확립된 절차를 이용하여 실행되었다. (Chew et al., 2011; Rodenko et al., 2006) 384-웰 투명 편평 바닥 폴리스트렌 미량플레이트 (Corning)는 PBS에서 2 μg/mL 수준의 스트렙타아비딘 (Invitrogen) 50 μl로 사전피복되었다. 37 ℃에서 2h 항온처리 후, 이들 웰은 0.05% Tween 20/PBS (4회, 50 μL) 세척 완충제로 세척하고, 50 μl의 차단 완충제 (2% BSA/PBS)로 처리하고, 그리고 실온에서 30 분 동안 항온처리하였다. 후속적으로, 20 mM Tris HCl/50mM NaCl로 300×희석된 25 μl의 펩티드-교환된 샘플을 사중으로 추가하였다. 이 샘플은 15 분 동안 RT에서 항온처리되고, 0.05% Tween 세척 완충제 (4 × 50 μL)로 세척하고, RT에서 15 분 동안 25 μL의 HRP-콘쥬게이트된 항-β2m (1 μg/mL　/PBS)로 처리하고, 0.05% Tween 세척 완충제 (4 × 50 μL)으로 세척하고, 그리고 10-15 분 동안 25 μL의 ABTS-용액 (Invitrogen)으로 발달시켰다. 이 반응은 12.5 μL의 중단 완충제 (0.01% 아지드 나트륨/0.1　M　시트르산)에 의해 중단되었다. 이어서 분광 광도계(SpectraMax i3x; Molecular Devices)를 사용하여 415 nm에서 흡광도를 측정 하였다.
파아지 패닝:
패닝의 각 라운드에서, 출발 파아지의 분취물은 입력 역가를 위해 남겨두고, 나머지 파아지는 Dynabead M-280 스트렙타아비딘 비드 (Life Technologies)에 대하여 3회 감손시키고, 이어서 100 pmoles의 풀링된 음성 펩티드-HLA 복합체가 사전-결합된 스트렙타아비딘 비드로 감손시킨다. 패닝의 제 1 라운드의 경우, 스트렙타아비딘 비드가 결합된 100 pmoles의 펩티드-HLA 복합체는 실온에서 회전시키면서 2 시간 동안 감손된 파아지와 함께 항온처리되었다. 0.5% BSA/1X PBST (PBS + 0.05% Tween-20)으로 5-분간 세척 3회 후, 0.5% BSA/1X PBS로 5-분 세척을 3회 함으로써 펩티드-HLA 복합체 결합된 비드에 임의의 결합안된 파아지를 제거하였다. 결합된 파아지를 세척된 비드로부터 용리시키기 위하여, 1 mL 0.1M TEA를 추가하고, 실온에서 회전시키면서 10분간 항온처리되었다. 상기 용리된 파아지를 비드로부터 수거하고, 0.5 mL 1M Tris-HCl pH 7.5로 중화시켰다. 배출 역가 및 후속 패닝 라운드를 위한 박테리아 성장을 위하여 중화된 파아지는 그 다음 로그 성장 TG-1 세포들 (OD600 = 0.5) 을 감염시키고, 37℃에서 감염 1 시간 후, 세포들을 100 μg/mL 카르베니실린 및 2% 포도당 (2YTCG)을 갖는 2YT 한천 플레이트 상에 도말하였다. 후속 패닝 라운드를 위하여, 선별 항원 농도를 낮추고, 세척 양 및 세척 시간 길이를 증가시키면서 실행된 세척은 표 3에 나타낸다.
입력/출력 파아지 역가:
입력 역가의 각 라운드는 2YT 배지에서 1010로 연속적으로 희석되었다. 로그 상 TG-1 세포들은 희석된 파아지 역가 (107-1010)로 감염되었고, 교반 없이 37℃에서 30 분 동안 항온처리된 후, 가벼운 교반과 함께 추가 30 분 동안 항온처리되었다. 감염된 세포들을 2YTCG 플레이트 상에 도말하고, 하룻밤 동안 30℃에서 항온처리하였다. 개별 콜로니를 카운트하여, 입력 역가를 결정하였다. 출력 역가는 용리된 파아지로 TG-1 세포를 감염 후 1h 후에 실행되었다. 1, 0.1, 0.01, 그리고 0.001 μL의 감염된 세포들을 2YTCG 플레이트 상에 도말하고, 30℃에서 하룻밤 동안 항온처리하였다. 개별 콜로니를 카운트하여 출력 역가를 결정하였다.
박테리아 원형질막 추출물의 선택적 표적 결합:
scFv PPE ELISAs의 경우, 96-웰 및/또는 384-웰 스트렙타아비딘 피복된 플레이트(Pierce)는 2 μg/mL 펩티드-HLA 복합체/HLA 완충제로 피복되며, 하룻밤 동안 4 ℃에서 항온처리되었다. 플레이트는 각 단계에서 PBST (PBS + 0.05% Tween-20)로 3회 세척되었다. 상기 항원 피복된 플레이트는 실온에서 1 시간 동안 3% BSA/PBS (차단 완충제)로 차단되었다. 세척 후, scFv PPEs를 플레이트에 추가하였고, 실온에서 1 시간 동안 항온처리되었다. 세척 후, scFv를 탐지하기 위하여 마우스 항-v5 항체 (Invitrogen)/차단 완충제가 추가되었고, 실온에서 1 시간 동안 항온처리되었다. 세척 후, HRP-염소 항-마우스 항체 (Jackson ImmunoResearch)가 추가하였고, 실온에서 1 시간 동안 항온처리되었다. 플레이트는 PBST로 3회, PBS로 3회 세척된 후, HRP 활성은 TMB 1-성분 Microwell Peroxidase Substrate (Seracare)으로 탐지되었고, 2N 황산으로 중화되었다.
음성 펩티드-HLA 복합체 카운트스크리닝을 위하여, scFv PPE ELISAs는 피복 항체를 제외하고, 상기에서 기술된 바와 같이 실행되었다. 다시 말해, 특정 pHLA 복합체에 대한 결합 비교용으로 스트렙타아비딘 플레이트 상에 피복된 풀링된 각 3가지 음성 펩티드-HLA 복합체 2 μg/mL로 구성된, HLA 미니-풀 (표 1 및 2 참고)를 이용하였다. 대안으로, HLA 완벽한 풀(pools)은 특정 pHLA 복합체에 대한 결합 비교용으로 스트렙타아비딘 플레이트 상에 함께 풀링되고, 피복된 총 18가지 음성 펩티드-HLA 복합체 각 2 μg/mL로 구성된다.
scFv 단백질 단편들의 구축 및 생산:
발현 플라스미드는 BL21(DE3) 균주로 형질전환되었고, 400 mL 대장균(E. coli) 배양에서 페리플라스미드 샤퍼롱(chaperone)과 공동-발현되었다. 세포 펠렛은 다음과 같이 재구성되었다: 10 mL/1g 바이오매스 (25mM HEPES, pH7.4, 0.3M NaCl, 10mM MgCl2, 10% 글리세롤, 0.75% CHAPS, 1mM DTT) + 라이소자임, 그리고 벤조나제 및 Lake Pharma 프로테아제 저해제 칵테일. 상기 세포 현탁액은 RT에서 30분 동안 교반 플렛폼 상에서 항온처리되었다. 용해물은 4℃, 13,000 x rpm, 15 분 동안 원심분리에 의해 투명하게 만들었다. 투명화된 용해물은 IMAC 완충제 A (20mM Tris-HCl, Ph7.5; 300mM NaCl /10% 글리세롤/1 mM DTT)에서 사전-평형화된 5 mL의 Ni NTA 수지 상에 로딩되었다. 이 수지는 10 컬럼 용적(CVs)의 완충제 A (또는 안정적인 기선에 이를 때까지)로 세척하였고, 이어서 10 CVs의 8% IMAC 완충제 B (20mM Tris-HCl, Ph7.5; 300mM NaCl/10% 글리세롤/1mM DTT/250mM 이미다졸)로 세척하였다. 상기 표적 단백질은 20CV의 100% IMAC 완충제 B의 구배에서 용리되었다. 이 컬럼은 5CVs의 100% IMAC B로 세척하여 단백질이 완벽하게 제거되도록 하였다. 따라서, 용리 분획은 SDS-PAGE 및 Western 블랏 (항-His)에 의해 분석되고, 풀링되었다. 이 풀(pool)은 최종 제형화 완충제 (20mM Tris-HCl, Ph7.5; 300mM NaCl/10% 글리세롤/1mM DTT)로 투석하고, 최종 단백질 농도가 >0.3 mg/mL되도록 농축시키고, 1 mL 바이알에 분취하고, 그리고 액화 질소에서 순간 냉동시켰다. 최종 QC 단계에는 SDS-PAGE 및 A280 흡수도 측정이 내포되었다.
Fab 단백질 단편들의 구축 및 생산:
선별된 G5, G8 및 G10 Fabs 구조체는 포유류 발현에 최적화된 벡터로 클론되었다. 각 DNA 구조체는 형질감염용으로 스케일-업되었고, 서열 확인되었다. HEK293 세포들 (Tuna293™ Process)에서 각각에 대한 100mL의 일시적 생산이 완료되었다. 이 단백질은 항-CH1 정제 및 후속적으로 HiLoad 16/600 Superdex 200을 통한 크기 압출 크로마토그래피 (SEC)에 의해 정제되었다. SEC-폴리싱(polishing)에 이용된 이동 상(mobile phase)은 20 mM Tris, 50 mM NaCl, pH 7이었다. 최종 확인용 CE-SDS 분석이 실행되었다.
IgG 단백질들의 구축 및 생산:
G 시리즈 항체의 발현 구조체는 포유류 발현에 최적화된 벡터로 클론되었다. 각 DNA 구조체는 형질감염용으로 스케일-업되었고, 서열 확인되었다. HEK293 세포들 (Tuna293™ Process)에서 각각에 대한 10mL의 일시적 생산이 완료되었다. 이 단백질들은 단백질 A 정제에 의해 정제되었고, 최종 CE-SDS 분석이 실행되었다.
실시예 4: 이들의 각 HLA-PEPTIDE 표적에 대한 Fab 클론의 친화력
Fab-포맷된 항체는 각각의 HLA-PEPTIDE 표적에 대한 모노머 결합의 정확한 평가를 허용하는 한편, IgG 항체 포멧과의 이가(bivalent) 상호 작용의 혼돈 효과를 회피한다. 결합 친화력은 Octet Qke (ForteBio)를 이용하여 생물-층 간섭계 (BLI)에 의해 평가되었다. 간략하게 설명하자면, 역동적 완충제 내의 바이오티닐화된 pHLA 복합체는 최대 농도의 각 Fab에 대한 최적 nm(대략적으로 0.6nm) 변위 반응을 제공하였던 농도에서 300초 동안 스트렙타아비딘 센서 상에 로딩되었다. 리간드-로딩된 팁은 역동적(kinetics) 완충제에서 120 초 동안 후속적으로 평형화되었다. 리간드-로딩된 바이오센서는 그 다음 2-배 희석액으로 적정된 Fab 용액에서 200초 동안 침지되었다(dipped). 출발 Fab 농도는 100 nM 내지 2 μM 범위이며, Fab의 KD 값에 기초하여 반복적으로 최적화되었다. 역동적 완충액에서의 해리 단계는 200 초 동안 측정되었다. 1:1 결합 모델에서 ForteBio 데이터 분석 소프트웨어를 이용하여 데이터를 분석하였다.
HLA-PEPTIDE 표적 HLA-B*35:01_EVDPIGHVY, HLA-A*02:01_AIFPGAVPAA, 및 HLA-A*01:01_ ASSLPTTMNY에 대한 결과는 하기 표 11에 나타낸다. Fab-포멧화된 항체는 높은 친화력으로 이들의 각 HLA-PEPTIDE 표적에 결합한다.
Figure pct00018
도　11A, 11B, 및 11C는 BLI 결과를 도시하는데, 차례로 HLA-PEPTIDE 표적 B*35:01-EVDPIGHVY에 대한 Fab 클론 G5(7A05) (11A), HLA-PEPTIDE 표적 A*02:01-AIFPGAVPAA에 대한 Fab 클론 G8(2C10) 및 G8(1C11) (11B, 좌측은 2C10이며, 우측은 1C11임), 그리고 HLA-PEPTIDE 표적 A*01:01-ASSLPTTMNY에 대한 Fab 클론 G10(1B07) (11C)에 대한 결과다.
도　66A 및 66B는 차례로 G2 표적 Fab 클론 G2(1H11) 및 G7 표적 Fab 클론 G7(2E09)에 대한 BLI 결과를 나타낸다.
이 결과는 아래 표에 요약되어 있다.
표 31: Fabs가 이들 표적 펩티드-HLA 복합체로의 결합에 대한 최적화된 Octet BLI 친화력 측정
Figure pct00019
실시예 5: G2, G5, G7, G8, 및 G10 제한된 펩티드 서열의 위치 스캐닝
G2, G5, G7, G8, 그리고 G10 제한적 펩티드들의 위치 스케닝을 실행하여 선별된 Fab 클론에 대한 접촉점으로 작용하는 아미노산 잔기, 또는 HLA-PEPTIDE 표적과 Fab의 상호작용에 직접 또는 간접적으로 영향을 주는 주요 잔기를 결정하였다.
도 12는 위치 스캐닝 실험을 위한 전반적인 실험 기획을 나타낸다. 변이체 G2, G5, G7, G8, 및 G10 제한적 펩티드들의 위치 스캐닝 라이브러리는 모든 위치에 걸친 스캐닝으로 제한된 펩티드 서열내 단일 위치에서 아미노산 치환에 의해 생성되었다. 주어진 위치에서 아미노산 치환은 알라닌 (보존적 치환), 아르기닌 (양으로 하전된), 또는 아스파라테이트 (음으로 하전된)이었다. 위치 스캐닝 라이브러리 구성요소 및 HLA 아형 대립유전자를 포함하는 펩티드-HLA 복합체는 실시예 3에서 기술된 바와 같이 생성되었다. 생성된 복합체의 안정성은 실시예 3에서 기술된 바와 같이 조건부 리간드 펩티드 교환 및 안정성 ELISA에 의해 결정되었다. 이러한 안정성 분석으로 제한적 펩티드 상에서 HLA 분자의 결합 및 안정화에 중요한 잔기들을 식별해낼 수 있다. 선별된 Fab 클론의 변이체 펩티드-HLA 복합체에 대한 결합 친화력은 실시예 4에서 기술된 바와 같이, BLI에 의해 평가되었다. HLA 복합체 형성을 안정화시키고, Fab 결합을 약화시키는 위치 변이체들은 Fab 클론과 펩티드-HLA 복합체의 상호작용 결정에서 직접 또는 간접적으로 관련될 것 같은 잔기를 식별해낼 수 있다.
도 13A는 G5 위치 변이체-HLAs에 대한 안정성 결과를 나타내는데, 펩티드 돌연변이의 대다수는 관련 pHLA에 이들 펩티드 결합에 영향을 주지 않음을 나타낸다.
도 13B는 Fab 클론 G5(7A05)의 G5 위치 변이체-HLAs에로의 결합 친화력을 나타내는데, 상기 제한적 펩티드의 위치 P2-P8이 펩티드-HLA 복합체와 Fab 클론의 상호작용을 결정함에 있어서 직접 또는 간접적으로 관련되었을 가능성을 나타낸다.
도 14A는 G8 위치 변이체-HLAs의 안정성 결과를 나타내는데, 위치 P2, P7 및 P10은 Arg-잔기 또는 Asp-잔기로 치환이 될 가능성이 없고, 따라서 이 펩티드가 HLA 단백질에 결합함에 있어서 중요할 것임을 나타낸다.
도 14B는 Fab 클론 G8(2C10)의 G8 위치 변이체-HLAs에로의 결합 친화력을 나타내는데, 상기 제한적 펩티드의 위치 P1-P5가 펩티드-HLA 복합체와 Fab 클론의 상호작용을 결정함에 있어서 직접 또는 간접적으로 관련되었을 가능성을 나타낸다.
도 44는 Fab 클론 G8(1C11)의 G8 위치 변이체-HLAs에로의 결합 친화력을 나타내는데, 상기 제한적 펩티드의 위치 P3-P6가 펩티드-HLA 복합체와 Fab 클론의 상호작용을 결정함에 있어서 직접 또는 간접적으로 관련되었을 가능성을 나타낸다.
도 15A는 G10 위치 변이체-HLAs의 안정성 결과를 나타내는데, 위치 2, 5, 8 및 10은 아미노산 치환이 될 가능성이 없고, 따라서 이 펩티드가 HLA 단백질에 결합함에 있어서 중요할 것임을 나타낸다.
도 15B는 Fab 클론 G10(1B07)의 G10 위치 변이체-HLAs에로의 결합 친화력을 나타내는데, 상기 제한적 펩티드의 위치 P4, P6, 및 P7이 펩티드-HLA 복합체와 Fab 클론의 상호작용을 결정함에 있어서 직접 또는 간접적으로 관련되었을 가능성을 나타낸다.
G2 및 G7 제한된 펩티드에 대한 위치 스캐닝 실험을 위한 아미노산 치환 지도가 도 67에 제시된다. 별표는 아미노산 치환이 없음을 나타낸다.
도 68A는 G2 위치 변이체-HLAs의 안정성 결과를 나타내는데, 위치 2, 3 및 9는 아미노산 치환될 가능성이 없고, 따라서 이 펩티드가 HLA 단백질에 결합함에 있어서 중요할 것임을 나타낸다.
도 68B는 Fab 클론 G2(1H11)의 G2 위치 변이체-HLAs에로의 결합 친화력을 나타내는데, 상기 제한적 펩티드의 위치 3-8이 펩티드-HLA 복합체와 Fab 클론의 상호작용을 결정함에 있어서 직접 또는 간접적으로 관련되었을 가능성을 나타낸다.
도 69A는 G7 위치 변이체-HLAs의 안정성 결과를 나타내는데, 위치 1, 2, 6 및 9는 아미노산 치환이 될 가능성이 없고, 따라서 이 펩티드가 HLA 단백질에 결합함에 있어서 중요할 것임을 나타낸다.
도 69B는 Fab 클론 G7(2E09)의 G7 위치 변이체-HLAs에로의 결합 친화력을 나타내는데, 상기 제한적 펩티드의 위치 1-5가 펩티드-HLA 복합체와 Fab 클론의 상호작용을 결정함에 있어서 직접 또는 간접적으로 관련되었을 가능성을 나타낸다.
실시예 6: 항체는 HLA-PEPTIDE 표적 항원들을 제시하는 세포에 결합한다.
식별된 TCR-유사 항체가 이들의 자연적인 구성, 가령, 항원-제시 세포들의 표면 상에서 pHLA 표적 G2, G5, G7, G8 및 G10에 결합하는 지를 증명하기 위하여, 선별된 클론은 IgG로 재-포멧화시키고, 동족 (cognate) HLA-PEPTIDE 표적을 발현시키는 K562 세포를 이용한 결합 실험에 이용하였다. 간략하게 설명하자면, 세포들은 G5 표적 펩티드의 경우 HLA-B*35:01, G7 및 G8 표적 펩티드의 경우 HLA-A*02:01, 또는 G2 및 G10 표적 펩티드의 경우 HLA-A*01:01로 형질도입되었다. 그 다음 이들 세포는 표 1 및 2에서 명시된 표적 또는 음성 대조 펩티드로 펄스하여, 이들 세포 표면 상에 관련 pHLA 복합체가 생성되도록 하였다.
재료 및 방법
레트로바이러스 생산
Phoenix-AMPHO 세포들 (ATCC®, CRL-3213™)은 10% FBS (Seradigm, 97068-091) 및 Glutamax (Gibco™, 35050079)이 보충된 DMEM (Corning™, 17-205-CV)에 배양되었다 . K-562 세포들 (ATCC®, CRL-243™)은 10% FBS이 보충된 IMDM (Gibco™, 31980097)에서 배양되었다. 리포펙타민 LTX PLUS (Fisher Scientific, 15338100)은 리포펙타민 시약과 PLUS 시약을 함유한다. Opti-MEM (Gibco™, 31985062)는 Fisher Scientific에서 구입하였다.
Phoenix 세포들은 6 웰 플레이트에 웰당 5x105 세포로 도말되었고, 37℃에서 하룻밤 동안 항온처리되었다. 형질감염을 위하여, 10 μg 플라스미드, 10μL Plus 시약 및 100 μL Opti-MEM는 실온에서 15분간 항온처리되었다. 동시에, 8 μL의 리포펙타민은 92 μL Opti-MEM과 함께 실온에서 15분간 항온처리되었다. 이 두 반응물은 복합되어, 실온에서 다시 15분간 항온처리되었고, 그 다음 800 μL Opti-MEM이 추가되었다. 이 배양 배지를 Phoenix 세포로부터 흡출시키고, 5 mL의 사전-데워진 Opti-MEM으로 세척되었다. 세포로부터 Opti-MEM를 흡출시켰고, 리포펙타민 혼합물이 추가되었다. 이들 세포는 3 시간 동안 37℃에서 항온처리되었고, 3 mL의 완벽한 배양 배지가 추가되었다. 그 다음 플레이트는 37℃에서 하룻밤 동안 항온처리되었다. 배지는 Phoenix 배양 배지로 대체되었고, 플레이트는 추가 2일 동안 37℃에서 배양되었다.
배지를 수거하였고, 0.45 μm 필터를 통하여 깨끗한 6 웰 접시로 여과되었다. 20 μL Plus 시약이 각 바이러스 현탁액에 추가되었고, 15 분 동안 실온에서 항온처리된 후, 웰당 8 μL의 리포펙타민이 추가되고, 다시 15 분 동안 실온 항온처리되었다.
K562 세포 계통 생성 (HLA에 의한 레트로바이러스 신호전달)
K562 세포를 카운트하고, 5E6 세포/mL로 재현탁되고, 100 μL를 각 바이러스 현탁액에 추가되었다. 6 웰 플레이트는 700g에서 30 분 동안 원심분리되고, 그 다음 37℃에서 5-6 시간 동안 항온처리되었다. 상기 세포와 바이러스 현탁액을 T25 플라스크로 옮기고, 7 mL의 K562 배양 배지가 추가되었다. 그 다음 이들 세포는 3일 동안 항온처리되었다. 형질도입된 K562 세포들은 0.6 μg/mL의 퓨로마이신 (Invivogen, ant-pr-1)이 보충된 배지에서 배양되었고, 유동 세포분석에 의해 선별되었다.
유동 세포분석 방법:
HLA-형질도입된 K562 세포들은 6 웰 플레이트에서 1% FBS을 함유하는 IDMEM에서 50 μM의 펩티드 (Genscript)로 전날 밤 펄스시키고, 표준 조직 배양 조건에서 항온처리하였다. 세포들을 수거하고, PBS에 세척하고, 그리고 실온에서 eBioscience Fixable Viability Dye eFluor 450으로 15 분 동안 착색하였다. PBS+ 1-2% FBS에서 추가 세척 후, 세포들은 다양한 농도의 IgGs로 재현탁되었다. 세포는 항체와 함께 1 시간 동안 4℃에서 항온처리되었다. 다시 세척 후, PE-콘쥬게이트된 염소 항-인간 IgG 2차 항체 (Jackson ImmunoResearch)는 30 분 동안 4C에서 1:100 내지 1:200으로 추가되었다. PBS+1-2% FBS에서 세척 후, 세포들은 PBS+1-2% FBS에서 재현탁되었고, 유동 세포분석에 의해 분석되었다. 유동 세포 분석은 Attune NxT Flow Cytometer (ThermoFisher)에서 Attune NxT 소프트웨어를 이용하여 실행되었다. 데이터는 FlowJo를 이용하여 분석되었다.
결과
유동세포분석에 의해 탐지하였을 때, G5-, G8- 또는 G10-제시 K562 세포들에 대하여 항체 결합의 4 가지 대표적인 예들은 도　16A, 16B, 및 16C에 나타낸다. 항체 결합은 관련 표적 펩티드에 선택적인 투여량-의존적 방식으로 관찰되었다.
또다른 유동 세포분석 실험에서, HLA-형질도입된 K562 세포는 G5의 경우 표 1에 열거된, 그리고 G8 및 G10의 경우 표 2에 열거된 바와 같이 50 μM의 표적 또는 대조 펩티드들로 펄스되었고, 그리고 pHLA-특이적 항체는 유동 세포분석에 의해 탐지되었다. HLA-형질도입된 K562 세포들은 50 μM의 표적 또는 음성적 대조 펩티드들로 펄스되었고, G5(7A05) (20 μg/mL에서), G8(2C10) (30 μg/mL에서), G10(1B07) (30 μg/mL에서), 그리고 G8(1C11) (30 μg/mL에서)에 대하여 항체 결합 히스토그램이 플롯되었다. 히스토그램은 도 17 및 도 45에 도시된다.
G2 및 G7 형질도입된 세포에 대한 결과는 도 70 및 71에 나타낸다. G2(1H11) 및 G7(2E09) 모두는 음성 대조군 펩티드로 펄스된 HLA-형질도입된 세포들과 비교하였을 때, 표적 펩티드로 펄스된 HLA-형질도입된 K562 세포에 선택적으로 결합하였다.
실시예 7: 항체는 표적 유전자 및 HLA 아형을 발현시키는 종양 세포 계통에 결합한다
공개적으로 이용가능한 데이터베이스 (TRON http://celllines.tron-mainz.de)를 통하여 평가하였을 때, HLA 아형 및 관심대상 표적 유전자의 발현에 기초하여 종양 세포 계통이 선택되었다. 세포 결합 검정을 위한 종양 세포 계통 선별은 하기 표 12에 나타낸다.
Figure pct00020
LN229, BV173, 그리고 Colo829 종양 세포 계통은 표준 조직 배양 조건 하에서 증식되었다. 유동 세포분석은 실시예 6에서 기술된 바와 같이 실행되었다. 세포들을 30 μg/mL 또는 0 μg/mL의 항체와 함께 항온처리 후, PE 콘쥬게이트된 항-인간 2차 IgG와 함께 항온처리되었다.
결과는 도 18에 도시된다. 패널 A는 교모세포종 계통 LN229에 G5(7A05) 결합에 대한 히스토그램 플롯을 보여준다. 패널 B는 백혈병 계통 BV173에 G8(2C10) 결합에 대한 히스토그램 플롯을 보여준다. 패널 C는 CRC 계통 Colo829에 G10(1B07) 결합에 대한 히스토그램 플롯을 보여준다.
실시예 8: HLA-PEPTIDE 복합체에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편들의 식별
MHC 클래스 I 분자 제시 종양 항원들을 표적으로 하는 단일-쇄 가변 단편 (scFv) 항체의 식별
관심 대상의 인간 클래스 I MHC 분자 제시 종양 항원들을 표적으로 하는 효능있는 선택적 단일 쇄 항체는 파아지 디스플레이를 이용하여 식별된다. 비-특이적 클래스 I MHC 결합자를 제거함으로써 스크리닝을 위하여 파아지 라이브러리가 준비된다. 표적 pMHCs와는 상이한 다수의 가용성 인간 펩티드-MHC (pMHC) 분자를 이용하여 클래스 I MHC에 비-특이적으로 결합하는 scFvs를 제거하여 위하여 이미-존재하는 파아지 라이브러리를 가려낸다. 관심대상의 pMHCs에 선택적으로 결합하는 scFvs를 식별해내기 위하여, 표적 pMHCs은 준비된 파아지 라이브러리로 적어도 1-3 라운드의 패닝에 이용된다. 그 다음, 이 스크린에서 식별된 scFv 히트(hits)는 표적 pMHCs에 선택적으로 결합하는 scFvs 리드(leads)를 식별해내기 위하여, 무관한 pMHCs의 패널에서 평가된다. 리드 scFvs는 표적 결합 특이성 및 친화력을 결정하기 위하여 특징화된다. 효능있고, 선택적 결합을 실증하는 리드 scFvs는 전장의 IgG 단일클론 항체 (mAb) 구조체로 전환된다. 추가적으로, 리드 scFvs는 CAR T-세포를 생성하는데 이용될 수 있는 이중-특이적 mAb 구조체와 키메라 항원 수용체 (CAR) 구조체에 통합된다. 전장의 이중-특이성(bi-specifics) 또는 scFV-기반의 이중-특이성이 구축될 수 있다.
시험관내에서 인간 종양 세포들을 표적화한다는 것을 실증한다
면역조직화학 기술을 이용하여, 표적 pMHC 분자를 발현시키는 인간 종양 세포들 또는 세포 계통에 리드 항체의 특이적 결합을 실증한다. CAR-T 구조체로 형질감염된 T-세포 계통은 시험관내에서 종양 세포의 사멸을 실증하기 위하여 인간 종양 세포들과 항온처리된다. 대안으로, 표적을 발현시키는 종양 세포는 이중-특이적 구조체 (ABP 및 작동체 도메인을 인코딩) 및 PBMCs 또는 T 세포들과 함께 항온처리된다.
생체 내 개념-증명
리드 항체 또는 CAR-T 구조체를 생체내 평가하여 인간화된 마우스 종양 모델에서 지시된(directed) 종양 사멸을 실증한다. 리드 항체 또는 CAR-T 구조체는 인간 종양 및 PBMCs이 생착된 이종이식편 종양 모델에서 평가된다. 표적-특이적 종양 사멸을 실증하기 위하여 항-종양 활성이 측정되고, 대조 구조체와 비교된다.
토끼 B 세포 클로닝 기술을 이용하여 MHC 클래스 I 분자 제시 종양 항원을 표적으로 하는 단일클론 항체 (mAbs)의 식별
관심 대상의 종양 항원을 제시하는 인간 클래스 I MHC 분자를 표적으로 하는 효능있는 선택적 mAbs가 식별된다. 가용성 인간 pMHC 분자 제시 인간 종양 항원들을 이용하여 다수의 마우스 또는 토끼 면역접종 및 이어서 이러한 면역접종된 동물에서 유래된 B 세포의 스크리닝하여, 표적 클래스 I MHC 분자에 결합하는 mAbs를 발현시키는 B 세포를 식별해낸다. 마우스 또는 토끼 스크린으로부터 식별된 mAbs를 인코드하는 서열은 단리된 B 세포들로부터 클론될 것이다. 그 다음, 회수된 mAbs는 표적 pMHCs에 선택적으로 결합하는 리드 mAbs를 식별해내기 위하여 무관한 pMHCs의 패널에 대하여 평가된다. 리더 mAbs를 완전하게 특징화함으로써, 표적 결합 친화력 및 선택성이 결정될 것이다. 효능있는 선택적 결합이 실증된 리더 mAbs를 인간화시켜, 전장의 인간 IgG 단일클론 항체 (mAb) 구조체를 만든다. 추가적으로, 리드 mAbs는 CAR T-세포를 생성하는데 이용될 수 있는 이중-특이적 mAb 구조체와 키메라 항원 수용체 (CAR) 구조체에 통합된다. 전장의 이중-특이성(bi-specifics) 또는 scFV-기반의 이중-특이성이 구축될 수 있다.
시험관내에서 인간 종양 세포들을 표적화한다는 것을 실증한다
면역조직화학 기술을 이용하여, 표적 pMHC 분자를 발현시키는 인간 종양 세포들에 리드 항체의 특이적 결합을 실증한다. CAR-T 구조체로 형질감염된 T-세포 계통은 시험관내에서 종양 세포의 사멸을 실증하기 위하여 인간 종양 세포들과 항온처리된다. 대안으로, 표적을 발현시키는 종양 세포는 이중-특이적 구조체 (ABP 및 작동체 도메인을 인코딩) 및 PBMCs 또는 T 세포들과 함께 항온처리된다.
생체 내 개념-증명
리드 항체 또는 CAR-T 구조체를 생체내 평가하여 인간화된 마우스 종양 모델에서 지시된 종양 사멸을 실증한다. 리드 항체 또는 CAR-T 구조체는 인간 PBMCs이 생착된 이종이식편 종양 모델에서 평가된다. 표적-의존적 종양 사멸을 실증하기 위하여 항-종양 활성이 측정되고, 대조 구조체와 비교된다.
인간 클래스 I MHC 분자 제시 종양 항원들을 선택적으로 표적으로 하는 효능있는 선택적 ABPs는 파아지 디스플레이 또는 B 세포 클로닝 기술을 이용하여 식별될 것이다. ABPs가 항체 또는 CAR-T 세포 구조체에 통합될 때, ABPs는 생체내 그리고 시험관내 종양 세포 사멸을 매개한다는 것을 보여줌으로써, 이의 유용성이 실증될 것이다.
실시예 9: 토끼 B 세포 클로닝 기술을 이용하여 MHC 클래스 I 분자 제시 종양 항원을 표적으로 하는 단일클론 항체 (mAbs)의 식별
관심 대상의 종양 항원을 제시하는 인간 클래스 I MHC 분자를 표적으로 하는 효능있는 선택적 mAbs가 식별된다. 가용성 인간 pMHC 분자 제시 인간 종양 항원들을 이용하여 다수의 마우스 또는 토끼 면역접종 및 이어서 이러한 면역접종된 동물에서 유래된 B 세포의 스크리닝하여, 표적 클래스 I MHC 분자에 결합하는 mAbs를 발현시키는 B 세포를 식별해낸다. 마우스 또는 토끼 스크린으로부터 식별된 mAbs를 인코드하는 서열은 단리된 B 세포들로부터 클론될 것이다. 그 다음, 회수된 mAbs는 표적 pMHCs에 선택적으로 결합하는 리드 mAbs를 식별해내기 위하여 무관한 pMHCs의 패널에 대하여 평가된다. 리더 mAbs를 완전하게 특징화함으로써, 표적 결합 친화력 및 선택성이 결정될 것이다. 효능있는 선택적 결합이 실증된 리더 mAbs를 인간화시켜, 전장의 인간 IgG 단일클론 항체 (mAb) 구조체를 만든다. 추가적으로, 리드 mAbs는 CAR T-세포를 생성하는데 이용될 수 있는 이중-특이적 mAb 구조체와 키메라 항원 수용체 (CAR) 구조체에 통합된다. 전장의 이중-특이성 또는 scFV-기반의 이중-특이성이 구축될 수 있다.
시험관내에서 인간 종양 세포들을 표적화한다는 것을 실증한다
면역조직화학 기술을 이용하여, 표적 pMHC 분자를 발현시키는 인간 종양 세포들에 리드 항체의 특이적 결합을 실증한다. CAR-T 구조체로 형질감염된 T-세포 계통은 시험관내에서 종양 세포의 사멸을 실증하기 위하여 인간 종양 세포들과 항온처리된다. 대안으로, 표적을 발현시키는 종양 세포는 이중-특이적 구조체 (ABP 및 작동체 도메인을 인코딩) 및 PBMCs 또는 T 세포들과 함께 항온처리된다.
생체 내 개념-증명
리드 항체 또는 CAR-T 구조체를 생체내 평가하여 인간화된 마우스 종양 모델에서 지시된 종양 사멸을 실증한다. 리드 항체 또는 CAR-T 구조체는 인간 PBMCs이 생착된 이종이식편 종양 모델에서 평가된다. 표적-의존적 종양 사멸을 실증하기 위하여 항-종양 활성이 측정되고, 대조 구조체와 비교된다.
인간 클래스 I MHC 분자 제시 종양 항원들을 선택적으로 표적으로 하는 효능있는 선택적 ABPs는 파아지 디스플레이 또는 B 세포 클로닝 기술을 이용하여 식별될 것이다. ABPs가 항체 또는 CAR-T 세포 구조체에 통합될 때, ABPs는 생체내 그리고 시험관내 종양 세포 사멸을 매개한다는 것을 보여줌으로써, 이의 유용성이 실증될 것이다.
실시예 10: 수소/중수소 교환 및 질량 분광분석에 의한 scFv-pHLA 또는 Fab-pHLA 구조의 평가
실험 과정
수소/중수소 교환.
20 μM의 HLA-펩티드는 ~3-배 몰 과량의 scFv 또는 Fab 포멧화된 단백질들과 20 분 동안 실온(20-25℃)에서 항온처리되어, 교환 실험을 위한 복합체를 만들었다. Apo (결합안된) 대조군용으로, HLA-펩티드는 동량의 50 mM NaCl, 20 mM Tris pH 8.0로 항온처리되었다. 모든 후속 반응 단계들은 Chronos 4.8.0 소프트웨어 (Leap Technologies, Morrisville, NC)의해 시스템 제어된 자동화된 HDX PAL에 의해 4℃에서 실행되었다. 5 μl의 단백질 복합체는 H20 또는 50 mM NaCl, 20 mM Tris pH 8.0 (0 분, 대조-시점)에 10-배로 희석되거나 또는 30초 동안 D2O로 만들어진 동일한 완충제로 희석되고, 그 다음 0.8 M 구아니딘 염산염, 0.4% 아세트산 (v/v), 그리고 75 mM 트리스(2-카르복시에틸) 포스핀으로 3 분 동안 켄칭된다(quenching). ~50 pmol의 켄칭된(quenched) 단백질 복합체는 통합된 온-라인 단백질 절단을 위하여 고정된 단백질 XIII/펩신 컬럼 (NovaBioAssays, Woburn, MA)로 이동되었다.
액체 크로마토그래피, 질량 분광분석, 그리고 HDX 분석
펩티드들의 크로마토그래피 분석은 UltiMate 3000 Basic Manual UHPLC System (ThermoFisher Scientific, Waltham, MA)을 이용하여 실행되었는데, 이 시스템에는 트랩(trap) C18 컬럼 (5 μM 입자 크기 및 2.1 mm 직경)과 분석용 C18 컬럼 (1.9 μM 입자 크기 및 1 mm 직경)이 함유되어 있다. 샘플은 분당 40 μl/분의 유속으로 10% 아세토니트릴, 0.05% 트리플루오르아세트산 또는 10% 아세토니트릴, 0.5% 포름산으로 2분 동안 탈염되고, 펩티드들은 트리플루오르 아세트산 또는 포름산과 함께, 95% 아세토니트릴의 농도를 증가시키는 구배(gradient)로 40 μl/분의 유속에서 용리되었다. 질량 분광분석은 3500-3800 V의 양 이온 전압으로 설정된 ESI 소스를 갖는 Orbitrap Fusion Lumos 질량 분광계 (ThermoFisher, Waltham, MA)를 이용하여 실행되었다. 수소-중수소 교환 실험 실시 전, 각 HLA-펩티드 복합체의 펩티드 단편들은 데이터-의존적 LC/MS/MS 및 20 ppm의 펩티드 전구체 질량 허용 및 0.2 Da의 단편 이온 질량 허용으로 PEAKS Studio (Bioinformatics Solutions Inc., Waterloo, ON, Canada)를 이용하여 조사된 데이터에 의해 분석되었다 . HLA, β2M, 및 표적 펩티드의 서열이 조사되었고, 데코이(decoy)-데이터베이스 전력을 이용하여 허위 탐지율(false detection rates)이 확인되었다. 수소-중수소 실험으로 펩티드는 LC/MS에 의해 탐지되었고, 0.22 분의 정체 시간 윈도우 및 7.0 ppm 오류 허용과 함께, HDX Workbench (Omics Informatics, Honolulu, HI)을 이용하여 분석되었다. 플루오란텐을 시약 음이온으로 사용하여 200ms (G2) 또는 100ms (G10)의 반응 시간으로 Electron Transfer Dissociation (ETD)에 의해 펩티드를 단편화시킴으로써 선택된 펩티드에 대한 고-해상도 HD 교환 데이터를 얻었다. HDExaminer (Sierra Analytics)로 펩티드 단편을 분석했는데, 18 초의 정체 시간 크기 및 2Da의 펩티드 m/z 허용 오차를 사용한다. 중수소 취입 차이의 히트 맵은 Microsoft Excel에 의해 생성되었으며, Pymol (
Figure pct00021
, Cambridge, MA)을 사용하여 관련 단백질 결정 구조에 매핑되었다.
결과
도 19A는 scFv 클론 G8(1H08)과 항온처리하고, 이것의 전체를 병합된 섭동 뷰를 이용하여 가시화하였을 때, G8 HLA-PEPTIDE 복합체의 HLA 부분의 예시적인 히트맵을 도시한다.
실시예 11에서 기술된 결정체 구조 상에 플롯된 scFv G8(1H08)의 데이터의 예는 도 19B에 나타낸다.
도 43A는 scFv 클론 G8(1C11)과 항온처리하고, 이것의 전체를 병합된 섭동 뷰를 이용하여 가시화하였을 때, G8 HLA-PEPTIDE 복합체의 HLA 부분의 예시적인 히트맵을 도시한다.
실시예 11에서 기술된 결정체 구조 상에 플롯된 scFv G8(1C11)의 데이터의 예는 도 43B에 나타낸다.
도 21A는 scFv 클론 G10(2G11)과 항온처리하고, 이것의 전체를 병합된 섭동 뷰를 이용하여 가시화하였을 때, G10 HLA-PEPTIDE 복합체의 HLA 부분의 예시적인 히트맵을 도시한다.
결정체 구조 PDB5bs0 상에 플롯된 scFv G10(2G11)의 데이터의 예는 도 21B에서 보여준다. α1 및 α2 헬릭스에 의해 형성된 HLA 결합 클레프트(cleft)에서 제한적 펩티드를 나타내는 결정체 구조는 URL https://www.rcsb.org/structure/5bs0 (Raman et al)에서 찾아볼 수 있다.
결정 구조 5bs0.pdb에 플롯된 scFv-G10-P5A08의 두 번째 HDX 연구의 데이터 예는 도 107에서 보여준다. α1 및 α2 헬릭스에 의해 형성된 HLA 결합 클레프트(cleft)에서 제한적 펩티드를 나타내는 결정체 구조는 URL https://www.rcsb.org/structure/5bs0 (Raman et al)에서 찾아볼 수 있다.
주어진 HLA-PEPTIDE 표적에 대하여 테스트된 ABPs에 걸쳐 데이터를 더 잘 비교하기 위하여, 각 ABP에 대한 데이터를 추출하여, 엑셀에서 히트 맵을 만들었다. 도 20A는 HLA-PEPTIDE 표적 G8 (HLA-A*02:01_AIFPGAVPAA)의 테스트된 모든 ABPs에 대한 HLA α1 헬릭스에 걸친 생성된 히트 맵을 보여준다. 도 20B는 HLA-PEPTIDE 표적 G8 (HLA-A*02:01_AIFPGAVPAA의 테스트된 모든 ABPs에 대한 HLA α2 헬릭스에 걸친 생성된 히트 맵을 보여준다. 도 20C는 테스트된 모든 ABPs에 대하여 제한적 펩티드 AIFPGAVPAA에 걸친 생성된 히트 맵을 보여준다. 히트 맵은 HLA-PEPTIDE 표적과 G8-특이적 항체-기반의 ABPs의 상호작용 결정에서 직접 또는 간접적으로 관련될 가능성이 있는 HLA-PEPTIDE 표적 G8 (HLA-A*02:01_AIFPGAVPAA)의 HLA 단백질 (α1 헬릭스 안에) 위치 45-60를 표시한다.
도 22A는 HLA-PEPTIDE 표적 G10 (HLA-A*01:01_ ASSLPTTMNY)의 테스트된 모든 ABPs에 대한 HLA α1 헬릭스에 걸친 첫 번째 HDX 실험에서 생성된 히트 맵을 보여준다. 도 22B는 HLA-PEPTIDE 표적 G10 (HLA-A*01:01_ASSLPTTMNY)의 테스트된 모든 ABPs에 대한 HLA α2 헬릭스에 걸친 첫 번째 HDX 실험에서 생성된 히트 맵을 보여준다. 도 22C는 테스트된 모든 ABPs에 대하여 제한적 펩티드 ASSLPTTMNY에 걸친 제 1 HDX 실험의 생성된 히트 맵을 보여준다. 도 92는 시험된 모든 ABPs에 대한 HLA α1 헬릭스, HLA α2 헬릭스, 그리고 제한된 펩티드 ASSLPTTMNY에 걸친 HDX 실험의 두 번째 라운드의 HDX 실험에서 생성된 히트 맵을 보여준다. 종합하면, 히트 맵은 HLA-PEPTIDE 표적과 G10-특이적 항체-기반의 ABPs의 상호작용 결정에서 직접 또는 간접적으로 관련될 가능성이 있는 HLA 단백질 (α1 헬릭스 안에) 위치 49-56 및/또는 59-66 뿐만 아니라 HLA 단백질의 α2 헬릭스의 위치 136-147 및 157-160을 표시한다. 특히, 테스트된 모든 ABPs는 HLA α1 헬릭스의 위치 52-54의 용매 접근성을 감소시켰다.
결정 구조 PDB 5bs0 상에 플롯된 scFv G2(1G07)의 데이터의 예는 도 72에서 보여준다. 상기 결정 구조는 URL https://www.rcsb.org/structure/5bs0 (Raman et al)에서 찾아볼 수 있다. MS 데이터에 포함되지 않은 영역은 검은 색으로 표시되고, D 교환이 가장 많이 감소한 영역 (ABP에 대한 결합 부위를 나타냄)은 동그라미로 표시된다. 명확하게 하기 위해, 오로지 결합 홈과 헬릭스만 나타낸다.
병합된 섭동 뷰를 사용하여 이의 전체에 대해 시각화된 scFv 클론 G2(1G07)에 대한 예시적인 히트맵을 도 73에서 보여준다.
결정 구조 PDB 5bs0 상에 플롯된 scFv G2(2C11)의 데이터의 예는 도 89에서 보여준다.
도 90은 결정 구조 PDB 5bs0 상에 플롯된 고-해상도 HDX 데이터를 보여준다. 4 가지 서로 상이한 scFvs에 결합된 G2에 대한 데이터는 실험 절차에 설명된 바와 같이 전자 전달 해리(ETD)에 의해 펩티드를 분획화(fragmenting)하여 얻었다.
주어진 HLA-PEPTIDE 표적에 대하여 테스트된 ABPs에 걸쳐 데이터를 더 잘 비교하기 위하여, 각 ABP에 대한 데이터를 추출하여, 엑셀에서 히트 맵을 만들었다. 생성된 히트 맵이 도 74에 도시되어 있고, α1 헬릭스 (위)과 α2 헬릭스 (아래)에 걸쳐 히트 맵을 보여준다. 도 75에서는 A*01:01_NTDNNLAVY에 대해 제한된 펩티드 잔기 1-9에 걸쳐 시험된 모든 ABPs에 대한 히트 앱을 보여준다. 두 번째 (더 높은 해상도)의 HDX 데이터로부터 생성된 히트 맵은 도 91에 나타낸다. 이를 모두 고려하면, 상기 히트 맵로부터 상기 표적 펩티드에 결합하고, 도시되는 HLA 알파 소단위에서 용매 접근성이 감소된 영역이 설명되었다. 이러한 영역들의 대부분은 A*01:01_ NTDNNLAVY 다중 특이적 ABPs에서 공유되었다. 가장 공통적으로 용매 접근성의 감소를 나타내는 두 영역에는 알파 1 헬릭스의 A70-Y85, 및/또는 알파 2 헬릭스의 A140-Y160가 내포되며, 모든 ABPs는 이 헬릭스의 R157-Y160을 차폐시킨다. 종합 해보면, 이들 히트 맵에서 HLA-PEPTIDE/ABP 상호 작용은 제한된 펩티드의 위치 3-9에서 용매 접근성을 감소킴을 나타낸다. 그 효과는 C-말단 방향으로 갈수록 더 명확해졌다. 이 패턴은 검사된 15 개 항체 중 14 개에 대해 일치했으며, 위치 6-9는 ABP의 존재에 의해 항상 보호된다. 더욱이, 상기 히트 맵은 HLA 잔기 157-160 (RRVY)이 이의 특이적 ABP에 결합을 위해 A*01:01_NTDNNLAVY HLA-PEPTIDE 표적 복합체의 접촉 점이 중요함을 나타낸다. HDX 히트 맵의 모든 클론 항목은 달리 명시되지 않는 한, scFv 포멧이다.
도 108은 HLA-B*35:01의 결정 구조 상에 플롯된 scFv 클론 G5-P1C12의 고-해상도 데이터 예를 보여준다 (5xos.pdb; https://www.rcsb.org/structure/5XOS).
도 109는 HLA-PEPTIDE 표적 G5 (HLA-B*35:01_EVDPIGHVY)에 대해 시험된 모든 ABPs에 대한 HLA α1 헬릭스, HLA α2 헬릭스, 및 제한된 펩티드 EVDPIGHVY에 걸친 고-해상도 HDX 실험의 생성된 컬러 히트 맵을 보여준다. 도 110은 도 109의 컬러 히트 맵의 수치 표현을 도시한다. 두 번째 HDX 데이터에서 이들 히트 맵은 HLA-PEPTIDE 표적과 G5-특이적 항체-기반의 ABPs의 상호작용 결정에서 직접 또는 간접적으로 관련될 가능성이 있는 HLA 단백질 (α1 헬릭스 안에) 위치 50, 54, 55, 57, 61, 62, 74, 81, 82 및 85를 표시한다. 두 번째 HDX 데이터에서 이들 히트 맵은 HLA-PEPTIDE 표적과 G5-특이적 항체-기반의 ABPs의 상호작용 결정에서 직접 또는 간접적으로 관련될 가능성이 있는 HLA 단백질 (α2 헬릭스 안에) 위치 147 및 148를 표시한다.
HLA-PEPTIDE 표적 A*02:01_AIFPGAVPAA (“G8”)와 복합된 Fab 클론 G8-P1C11의 결정 구조 상에 플롯된 scFv G8-P1H08의 고해상도 HDX 데이터의 예는 도 111에서 보여준다.
도 112는 HLA-PEPTIDE 표적 G8 (HLA-A*02:01_AIFPGAVPAA)에 대해 시험된 모든 ABPs에 대한 HLA α1 헬릭스, HLA α2 헬릭스, 및 제한된 펩티드 AIFPGAVPAA에 걸친 고-해상도 HDX 실험의 생성된 컬러 히트 맵을 보여준다. 도 113은 도 112의 컬러 히트 맵의 수치 표현을 도시한다. 두 번째 라운드 HDX 데이터에서 히트 맵은 HLA-PEPTIDE 표적과 G8-특이적 항체-기반의 ABPs의 상호작용 결정에서 직접 또는 간접적으로 관련될 가능성이 있는 HLA 단백질 (α1 헬릭스 안에) 위치 46, 49, 55, 61, 74, 76, 77, 78, 81 및 84를 표시한다. 두 번째 라운드 HDX 데이터에서 히트 맵은 HLA-PEPTIDE 표적과 G8-특이적 항체-기반의 ABPs의 상호작용 결정에서 직접 또는 간접적으로 관련될 가능성이 있는 HLA 단백질 (α2 헬릭스 안에) 위치 137, 138, 145, 147, 152-157을 표시한다. 두 번째 라운드 HDX 데이터에서 히트 맵은 HLA-PEPTIDE 표적과 G8-특이적 항체-기반의 ABPs의 상호작용 결정에서 직접 또는 간접적으로 관련될 가능성이 있는 제한된 펩티드 AIFPGAVPAA의 위치 5와 6을 표시한다.
실시예 11: 결정학에 의한 Fab-pHLA 구조의 평가
재료 및 방법
복합체 정제 및 결정체 스크리닝
가령, HLA-PEPTIDE 표적 G8 (A*02:01_AIFPGAVPAA)에 대응하는 Fab 단편들은 이의 대응하는 HLA-MHC (1:1 몰 비율)을 추가하기 전, 5 mg/mL (100μM)이 되도록 농축시키고, 30 분 동안 4˚C에서 항온처리하였다. 그 다음, 이 혼합물은 복합체 정제용으로 1X PBS 완충제로 평형화된 크기 압출 크로마토그래피 컬럼 (S200 16/60)에 주입되었다. ~94kDa의 복합체와 일관된 용리 용적과 함께, Fab 및 HLA를 모두 함유하는 분획을 풀링하고, 10-12 mg/mL (1AU= 1 mg/mL)으로 농축시켰다. 각 정제된 복합체는 시판되는 스크린: PEGIon (Hampton research), JCSG+ (Molecular Dimensions) 그리고 JBS 스크린 3 및 4 (Jena Biosciences)을 이용하여 결정화에 대하여 스크리닝되었다. 키트의 선택은 침전제로써 PEG3350 또는 PEG4000의 사용에 주로 근거하여 HLA-Fab 복합체의 공지된 결정체 조건의 특징에 의해 주도되었다. 스크린 후 3-4주 차에, 회절 적합한 결정은 몇몇 결정화 조건에서 HLA-Fab 조합에 대해 나타났다(표 18). 이 결정체의 단백질 성질은 UV에 의해 점검되었다. 결정을 동결 방지 용액 (25 % 글리세롤이 보충된 결정화 용액)으로 옮기고, 액체 질소에서 급속 냉동시켰다.
데이터 수집 및 프로세싱
SOLEIL 싱크로트론 (Gif sur Yvette, France)에서 Proxima 2A 빔라인에서 회절 데이터를 수집했다. 데이터 프로세싱 및 스케일링은 XDS를 이용하여 실행되었다 (1). 분자 대체는 진입 모델로써 HLA의 경우 PDB 5E6I (100% 서열 동일성) 및 Fab의 경우 5AZE (VH와 90% 서열 동일성) 그리고 5I15 (VL과 97% 서열 동일성)를 이용하여 CCP4 슈트(suite) (2)로부터 MolRep 및 Arp/Warp를 이용하여 실행되었다. 개선(Refinement)은 Buster TNT (GlobalPhasing, Inc) 및 Coot의 메뉴얼 모델 변형(CCP4 슈트)를 이용하여 실행되었다.
복합체 정제
조합은 개별 단백질 피크와 형성된 복합 피크 간에 양호한 분리를 만들었다 (도 26A). 항온처리 시간을 16 시간 (하룻밤)으로 늘려도 형성된 복합체의 비율은 변하지 않았다(단백질의 ~50%는 복합체 안에 존재하고, 나머지 50%은 유리 단백질로 존재한다). 환원 조건하에서 SDS PAGE에 의한 피크 분석에서 풀링된 분획 안에 두 가지 Fab 쇄 (30 kDa), HLA 중쇄 (~35 kDa), 그리고 HLA 경쇄 (BLM, < 10 kDa)가 존재함을 보여준다 (도 26B).
결정화 및 데이터 수집
복합체 풀(pooled) 분획은 농축되어, 스크리닝되었다. 3-4 주 후, HLA-Fab 조합의 일부에서 결정이 나타났다. A*02:01_AIFPGAVPAA-G8(1C11) Fab 복합체의 결정학 조건 및 생성된 결정 형성의 요약은 표 18에 나타낸다.
표　18: 결정학 조건
Figure pct00022
테스트된조건 이외, 4가지가 결정을 만들었다. 잘 회절되고 (1.7 ~ 2.0 Å 분해능) P1 공간 그룹에 통합된 2 가지는 결정을 만들었다 (표 18). Arp/Warp를 사용하여 분자 대체 (MolRep)와 소프트웨어 자동화 모델 구축을 결합하여 구조 해석이 가능했다.
Fab 클론 G8(1C11), HLA-PEPTIDE 표적 A*02:01_AIFPGAVPAA (“G8”)을 포함하는 복합체의 예시적인 결정을 도 27에 나타낸다. 이 결정은 25% (w/v) PEG 3350 100 mM Bis-Tris/염산 pH 5.5에서 상용 스크린 JCSG를 이용하여 키웠다. 이 결정을 이용하여 하기 구조 데이터가 생성되었다.
구조 분석
도 28은 Fab 클론 G8(1C11)이 HLA-PEPTIDE 표적 A*02:01_AIFPGAVPAA (“G8”)에 결합함으로써 형성된 복합체의 전반적인 구조를 도시한다. 이들 개별 단백질들은 표면에 제시된다. HLA와 VH 및 VL 간의 경계 면적은 차례로 747 Å2 및 285 Å2이었다.
개선 동안, 펩티드에 상응하는 전자 밀도 영역이 명확하게 보이고, 펩티드 측쇄의 명확한 위치 결정이 가능하며 (도 29), 제공된 10개 잔기 펩티드 서열은 AIFPGAVPAA이다. 상호 작용 인터페이스와 관련된 모든 영역이 개선되었다: 그러나, 항체 불변 영역에서는 약간의 개선이 여전히 요구된다.
다음의 데이터에서 언급되는 복합체에서 단량체의 코딩은 하기 표 19에서 제공된다.
표　19: 결정체 분석에 이용된 단량체 코딩
Figure pct00023
HLA-펩티드 상호작용
상기 제한적 펩티드 AIFPGAVPAA는 HLA A*02:01 결합 주머니에 주로 매립되며, 잔기 P4G5A6는 Fab 쪽으로 돌출된다. 펩티드와 HLA 간의 상호작용 표면은 926 Å2이며, 전체 펩티드 용매 접근가능한 표면 (1215 Å2)의 76%를 나타낸다. HLA에 이 펩티드의 결합은 9개 수소 결합과 van der Waals 상호작용이 연루되고 (도 30), -16.4kcal/mol의 결합 에너지를 만든다.
수소 상호작용 목록은 하기 표 20에 나타낸다.
표　20: 제한적 펩티드와 HLA 간의 수소 결합 상호작용.
Figure pct00024
HLA와 제한적 펩티드의 완벽한 경계면 요약은 도 35에 나타낸다.
상기 제한적 펩티드와 HLA의 상호작용 잔기들의 완벽한 목록은 도 36에 나타낸다.
Fab-제한된 펩티드 상호작용
이 펩티드의 대부분은 HLA의 결합 주머니에 매립되어 있기 때문에, 이의 오직 일부만 Fab 쇄와의 상호작용에 이용된다. 이것은 이 펩티드의 용매 접근가능한 면적의 76%가 HLA와의 상호작용에 의해 점령당한다는 관찰에 의해 확인된다. 이 펩티드와 Fab의 중쇄 및 경쇄 간의 상호작용 표면은 차례로 114.3 및 113.9 Å2이다. 이는 전체 펩티드 용매 접근가능한 면적의 18%에 상응한다. PISA 분석에서 오직 2개의 수소 결합만이 Fab와 이 펩티드 간의 상호작용에 관여하고: 경쇄의 Tyr32의 히드록실기와 이 펩티드의 Gly5의 백본 카르보닐기가 상호작용하고, Tyr100A 백본 아미드는 이 펩티드의 Pro4의 백본 카르보닐기와 상호작용한다 (하기 수소 상호작용의 목록을 나타내는 표 21 참고).
표　21: Fab/제한된 펩티드 H 결합 상호작용
Figure pct00025
상기 제한적 펩티드를 향한 Fab의 인지 방식은 주로 소수성 상호작용과 용매분자가 관련된 수소 결합이다 (도 31 및 32). Fab와 제한적 펩티드 간의 상호작용 결합 에너지는 VH 쇄와 VL 쇄에서 차례로 -2.0 및 -1.9 kcal/mol이다.
Fab VH 쇄와 제한적 펩티드의 완벽한 경계면 요약, 그리고 Fab VH 쇄와 제한적 펩티드의 상호작용 잔기들의 완벽한 목록은 도 37에 나타낸다.
Fab VL 쇄와 제한적 펩티드의 완벽한 경계면 요약, 그리고 Fab VL 쇄와 제한적 펩티드의 상호작용 잔기들의 완벽한 목록은 도 38에 나타낸다.
Fab-HLA 상호작용
Fab와 HLA 모이어티는 총 1032 Å2으로, HLA와 Fab의 경계 면적으로 나타난 바와 같이 광범위하게 상호작용한다. HLA와 VH 쇄 간의 상호작용은 소수성 상호작용, 6개 H 결합 및 3개 염 다리로 구성된다 (도 33, VH와 HLA 간의 상호작용; 그리고 도 34, VL과 HLA 간의 상호작용). 이 상호작용은 주요 상호작용이 747 Å2 (총 접촉 면적의 72%)으로 나타낸다.
Fab의 VH 쇄와 HLA 단백질 간의 수소 결합 접촉 표는 하기에 나타낸다.
표 22: VH와 HLA 간의 수소 결합 상호작용.
Figure pct00026
Fab의 VH 쇄와 HLA 단백질 간의 염 다리 접촉 표는 하기에 나타낸다.
표 23: VH와 HLA 간의 염 다리 상호작용.
Figure pct00027
Fab VH 쇄와 HLA 단백질의 완벽한 경계면 요약은 도 39에 나타낸다.
Fab VH와 HLA의 상호작용 잔기들의 완벽한 목록은 도 40에 나타낸다.
Fab의 VL 쇄와 HLA 단백질 간의 수소 결합 접촉 표는 하기 표 24에 나타낸다.
표 24: VL와 HLA 간의 수소 결합
Figure pct00028
Fab VL 쇄와 HLA 단백질의 완벽한 경계면 요약은 도 41에 나타낸다.
Fab VL와 HLA의 상호작용 잔기들의 완벽한 목록은 도 42에 나타낸다.
실시예 12: 예상된 HLA-PEPTIDE 복합체의 식별 (표 A1)
우리는 세 가지 계산 단계를 사용하여 암 특이적 HLA-펩티드 표적을 식별했다: 우선, Genotype-Tissue Expression (GTEx) Project를 통하여 이용가능한 데이터를 이용하여 대부분 정상 조직에서는 일반적으로 발현되지 않는 유전자들을 식별하였다 [1]. 그 다음, The Cancer Genome Atlas (TCGA) Research Network:　http://cancergenome.nih.gov/의 데이터를 이용하여 암 샘플에서 비정상적으로 발현되는 유전자를 식별하였다. 끝으로 이들 유전자에서, 국제 특허 출원 번호 PCT/US2016/067159(이는 전문이 모든 목적을 위하여 본원 참고자료에 통합됨)에서 기술된 바와 같이 MS/MS에 의해 서열화된 HLA 제시 펩티드 상에서 훈련된 딥 러닝(deep learning) 모델을 이용하여, 우리는 어느 펩티드가 MHC 클래스 I 단백질에 의해 세포 표면 항원으로서 제시될 가능성이 있는지를 식별하였다.
정상 조직에서 일반적으로 발현되지 않는 유전자를 식별하기 위해, Genotype-Tissue Expression (GTEx) Project(버젼 V6p)로부터 응집된 유전자 발현 데이터를 획득하였다. 이 데이터세트는 50가지 유형에 걸쳐 8,555개의 검시(post-mortem) 샘플을 포함하였다. 발현은 RNA-Seq를 이용하여 측정되었고, GTEx 표준 파이프라인에 따른 자동화된 프로세싱되었다 (https://www.gtexportal.org/home/documentationPage). 이 분석의 목적을 위해, 유전자가 GTEx의 어떤 조직에서도 발현되지 않는 것으로 밝혀지거나, 또는 고환, 작은 타액선 및 자궁 경부 (즉, 면역 특권 또는 비-필수 조직)중 하나 또는 그 이상에서만 발현된 경우, 정상 조직에서 발현되지 않는 것으로 간주되었다. 또한 단백질 코딩 유전자만 포함하도록 검색을 제한시켰다. GTEx와 TCGA는 컴퓨터 분석에서 인간 게놈의 상이한 주석을 사용하기 때문에, ENCODE 매핑과 같은 표준 기술을 사용하여 두 데이터 세트 간에 매핑할 수 없는 유전자를 제외했다.
본 발명자들은 종양 특이성을 보장하기에 충분히 엄격한 정상 조직에서 발현된 유전자를 배제하기 위한 기준을 정의하고자 했으나, 산발적이며 낮은 수준의 전사체 또는 잠재적 인공물로부터 발생하는 판독 오정렬과 같은 0이 아닌 측정을 배제하지는 않았다. 따라서, GTEx 샘플에서 정중 발현이 0.5 RPKM(백만개 매핑된 판독 당 전사체의 킬로베이스 당 판독) 미만인 경우, 그리고 10 RPKM 이상으로 발현되지 않았으며, 그리고 모든 필수 조직 샘플에서 2 개 이하의 샘플에서 5 RPKM으로 발현되었다면, 비-면역 특권 또는 필수 조직에서 정상적으로 발현되지 않는 유전자를 지정했다. 잠재적으로 발현되었지만 GTEX 분석 파이프라인을 사용하여 RNA-Seq로 측정할 수 없는 유전자를 제외하기 위해, 모든 샘플에서 0 RPKM에서 측정된 유전자도 제외했다. 이러한 기준에 의해 대부분의 정상 조직에서 발현되지 않는 것으로 보이는 일련의 단백질 코딩 유전자들이 남았다.
그 다음으로, 이러한 유전자 중 어떤 것이 종양에서 비정상적으로 발현되는지 확인하려고 했다. TCGA (Data Release 6.0)에서 이용가능한 11,093개의 샘플을 검사하였다. 우리는 적어도 5 개의 샘플에서 적어도 5 FPKM (백만개 매핑된 판독 당 전사체의 킬로베이스 당 단편) 발현에서 관찰되는 경우, 이 유전자는 발현된 것으로 간주했다. 하나의 단편은 일반적으로 두 개의 매핑된 판독으로 구성되므로, 5 FPKM은 약 10 RPKM과 대등하다.
GTEx 데이터는 광범위한 조직 유형에 걸쳐 있지만, 인체에 존재하는 모든 세포 유형이 내포되지는 않는다. 따라서, DAVID v 6.8 [2]을 사용하여 유전자의 생물학적 기능 범주 목록을 추가로 조사하였고, 문헌 검토와 함께 이 분석을 사용하여 유전자 목록을 추가로 필터링했다. 면역 세포에서 발현될 가능성이 있는 유전자 (예를 들면, 인터페론 계열 유전자), 눈-관련 유전자 (예를 들면, FANTOM5 데이터 세트 http://www.proteinatlas.org의 망막), 입과 코에서 발현되는 유전자 (예를 들면, 후각 유전자 및 미각 수용체) 그리고 생물학적(circadian) 주기와 관련된 유전자들은 제거했다. 또한 히스톤 유전자가 내포된 큰 유전자 패밀리에 속하는 유전자들은 서열 상동성으로 인해 RNA 시퀀싱으로 정확하게 평가하기 어렵 기 때문에 제외했다.
그 다음, TCGA 샘플에서 나머지 유전자의 발현 분포를 조사했다. 알려진 암 고환 항원 (CTAs)을 조사할 때 (가령, MAGE 패밀리의 유전자에서), 본 발명자들은 로그 공간에서 이들 유전자의 발현이 TCGA에서 샘플들에 걸쳐 일반적으로 이봉(bimodal) 분포에 의해 특성화됨을 관찰하였다. 이 분포에는 낮은 발현 값 주위의 왼쪽 모드와 높은 발현 수준의 오른쪽 모드 (또는 두꺼운 꼬리)가 내포되었다. 이 발현 패턴은 모든 샘플에서 기준선에서 일부 최소 발현이 검출되고, 후성 유전 조절 이상을 경험하는 종양의 부분집합에서 유전자의 더 높은 발현이 관찰되는 생물학적 모델과 일치한다. 우리는 TCGA 샘플에 걸쳐 각 유전자의 발현 분포를 검토하였고, 유의적인 오른쪽 꼬리가 없는 단봉(unimodal) 분포만 관찰된 것은 버렸는데, 그 이유는 이 분포가 (비-제한적인 예로서) 정상 조직에서 낮은 기선을 갖는 유전자를 더 특성화할 가능성이 더 높기 때이다.
이로 인해 고환 특이적 생물학적 과정과 발달에 관여하는 유전자에 대해 고도로 농축된 > 630개의 유전자 목록이 남았다. 이러한 유전자 중 다수가 서로 다른 아이소폼을 생성하기 때문에, 이러한 유전자들은 UNIPROT 매핑 서비스를 사용하여 > 1,200개 단백질에 대해 매핑되었다. 엄격한 산출 기준을 충족하는 유전자에 추가하여, 과학 문헌에서 이전에 암 고환 항원으로 확인된 여러 유전자를 추가했다.
MHC 클래스 I 단백질들에 의해 세포 표면 항원으로 제시될 수 있는 펩티드를 식별해내기 위하여, 우리는 슬라이딩 윈도우(sliding window)를 사용하여 이들 각 단백질을 8-11개의 이의 구성 아미노산 서열로 분석하였다. 이들 펩티드와 이들 측면 서열을 HLA 펩티드 제시 딥 러닝 모델로 프로세싱하여, 5 TPM (대략적으로 세포당 한 개의 전사체에 해당[3]) 내지 200 TPM (즉, 높은 수준의 발현) 수준에서 각 펩티드의 제시 가능성을 산출하였다. 우리 모델에 의해 계산된 발현 확률은 발현 5 TPM 또는 그 이상인 이상인 TCGA 데이터 세트에서 10 명 또는 그 이상의 환자에서 0.1보다 큰 경우, 우리는 이 펩티드를 추정 HLA-PEPTIDE 표적으로 간주했다.
이들 결과는 표 A1에 제공된다. 이 실시예에서, ~ 400 개의 유전자와 25 개의 분석된 HLA 대립유전자에 걸쳐 > 1,800 개의 HLA-PEPTIDE 표적이 있다. “GSO-027WO_Informal_Sequence_Tables.txt” 이름의 ASCII 텍스트 파일에 표 A1이 내포되며, 이의 전문이 본원의 참고자료에 편입됨. 명확성을 위해, 각 HLA-PEPTIDE에는 표 A1에서 표적 번호가 부여되었다. 예를 들면, HLA-PEPTIDE 표적 1은 HLA-A*01:01_EVDPIGHLY이며, HLA-PEPTIDE 표적 2는 HLA-A*29:02_FVQENYLEY이며, 그리고 나머지도 이와 마찬가지다.
종합적으로, 이 HLA-PEPTIDE 표적 목록은 암 특정 표적에 대한 식견에 중요한 기여를 할 것으로 예상된다. 요약하면, 이 실시예는 ABP 연구 및 개발을 위한 후보 표적으로 추구될 수 있는 종양-특이적 HLA-PEPTIDEs의 대규모 세트를 제공한다.
참고자료
1. Consortium, G.T., The Genotype-Tissue Expression (GTEx) project. Nat Genet, 2013. 45(6): p. 580-5.
2. Huang da, W., B.T. Sherman, and R.A. Lempicki, Systematic and integrative analysis of large gene lists using DAVID bioinformatics resources. Nat Protoc, 2009. 4(1): p. 44-57.
3. Shapiro, E., T. Biezuner, and S. Linnarsson, Single-cell sequencing-based technologies will revolutionize whole-organism science. Nat Rev Genet, 2013. 14(9): p. 618-30.
실시예 13: 예상된 HLA-PEPTIDE 복합체의 초기 검증
위에서 설명한 접근 방식에서 발생하는 예측된 HLA-PEPTIDE 표적을 검증하기 위한 초기 평가로서, 우리는 HLA 결합 친화력 측정, HLA 펩티드 질량-분석 및 T 세포 반응 측정을 비롯한 다양한 분석 기술에 의해 이미 식별되었된 이들 표적의 보고서에 대한 공개 데이터베이스 및 선택된 문헌을 평가했다. HLA-PEPTIDE 쌍에 대한 분석 결과 주석이 포함된 두 개의 포괄적인 데이터베이스가 사용되었다. IEDB (Vita et al., 2015) 및 T 항원 (Olsen et al., 2017). 우리는 계산적으로 예측된 표적 중 19 개 (유전자 전반에 걸쳐 고유한 15 개) 표적이 이전에 데이터베이스에 이미 보고되었으며, 유전자에서 다수 (예를 들면, 암 고환 항원)가 오랫동안 암 면역학에서 연구 대상이 되어왔음을 결정했다. 표 B 참고.
Figure pct00029
위의 공개 데이터베이스에서 발견되지 않은 펩티드에 대해 추가적인 제한된 문헌 검토가 수행되었다. 표 C에 나타낸 바와 같이, 다음 펩티드들이 확인되었다:
Figure pct00030
표 C에서 한 가지 주목할만한 예시는 KKLC1 HLA-A*01:01_NTDNNLAVY이었다. Kita-kyushu 폐 암 항원-1 (KK-LC-1; CT83)은 다양한 암 유형에서 널리 발현되는 것으로 밝혀진 암 고환 항원 (CTA)이다. KK-LC-1 펩티드 76-84-RQKRILVNL (Fukuyama et al., 2006)에 클론된 CTL을 기반으로 원래 발견되었다. 보다 최근에
Figure pct00031
et al., 2017은 자궁 경부암 환자에서 CTL에 의해 인지된 KK-LC-1의 또 다른 펩티드인 예측된 펩티드 KK-LC-1 52-60 NTDNNLAVY를 공개했다. 이 CTL에 해당하는 TCR은 이제 NIH 웹 사이트 https://www.ott.nih.gov/technology/e-153-2016/에 열거되어 있으며, 이 펩티드는 WO 2017/089756 A1에 나열되어 있으며, 여기에 모든 목적을 위해 이의 전문이 참고자료에 편입된다.
이 실시예는 표 A에서 예측 HLA-PEPTIDE 표적의 예상 값을 강조한다. 이전에 알려진 CTA HLA-PEPTIDE 표적에 대한 정보가 예측에 포함되지 않았지만, 분석 결과 문헌에 설명된 많은 표적이 생성되어, 많은 새로운 표적이 마찬가지로 실험적으로 검증되고, 궁극적으로 하나 또는 그 이상의 ABPs의 표적이 될 수 있음을 나타낸다.
참고자료
Fukuyama, T., Hanagiri, T., Takenoyama, M., Ichiki, Y., Mizukami, M., So, T., Sugaya, M., So, T., Sugio, K., and Yasumoto, K. (2006). Identification of a new cancer/germline gene, KK-LC-1, encoding an antigen recognized by autologous CTL induced on human lung adenocarcinoma. Cancer Res. 66, 4922-4928.
Olsen, L.R., Tongchusak, S., Lin, H., Reinherz, E.L., Brusic, V., and Zhang, G.L. (2017). TANTIGEN: a comprehensive database of tumor T cell antigens. Cancer Immunol. Immunother. CII 66, 731-735.
Figure pct00032
, S., Pasetto, A., Helman, S.R., Gartner, J.J., Prickett, T.D., Howie, B., Robins, H.S., Robbins, P.F., Klebanoff, C.A., Rosenberg, S.A., et al. (2017). Landscape of immunogenic tumor antigens in successful immunotherapy of virally induced epithelial cancer. Science 356, 200-205.
Vita, R., Overton, J.A., Greenbaum, J.A., Ponomarenko, J., Clark, J.D., Cantrell, J.R., Wheeler, D.K., Gabbard, J.L., Hix, D., Sette, A., et al. (2015). The immune epitope database (IEDB) 3.0. Nucleic Acids Res. 43, D405-412.
실시예 14: 예상된 HLA-PEPTIDE 복합체의 식별 (표 A2)
다음으로, 7 가지 유전자의 단백질에서 HLA-펩티드 표적이 확인되었다: AFP, KKLC-1, MAGE-A4, MAGE-A10, MART-1, NY-ESO-1, 그리고 WT1.
MHC 클래스 I 단백질들에 의해 세포 표면 항원으로 제시될 수 있는 펩티드를 식별해내기 위하여, 우리는 슬라이딩 윈도우(sliding window)를 사용하여 이들 단백질 각각을 8-11개의 이의 구성 아미노산 서열로 분석하였다. 이들 펩티드와 이들 측면 서열을 HLA 펩티드 제시 딥 러닝 모델(PCT/US2016/067159 및 상기 실시예 12 참고)로 프로세싱하여, 64가지 클래스 I HLA 유형 각각에 대하여 100 TPM 발현 수준(높은 발현)에서 각 펩티드의 제시 가능성을 산출하였다. 각 HLA에 대한 모델 점수를 정량화하여 각 HLA가 동일한 분포의 점수를 나타내도록 훈련 데이터 편향으로 인해 특정 HLA에 더 높은 점수를 줄 수 있는 잠재적인 모델링 물품들은 제거되었다. 정규화에서 7 개의 이들 표적 유전자와 50 개의 무작위로 선택된 유전자가 HLA 대립 유전자 서열 선호도를 조정하기 위해 내포되었다. 모델 정규화 점수가 0.00075보다 더 높으면 유전자가 나타날 가능성이 있는 것으로 간주되었으며, 이는 문헌에 제시된 것으로 알려진 펩티드의 제시 점수를 기반으로 선택되었다.
이들 결과는 표 A2에 제공된다. 표적 번호는 실시예 12에 기술된 바와 같이 각각의 HLA-PEPTIDE 표적에 할당되었다. “GSO-027WO_Informal_Sequence_Tables.txt” 이름의 ASCII 텍스트 파일에 표 A2가 내포되며, 이의 전문이 본원의 참고자료에 편입됨.
실시예 15. HLA-PEPTIDE 복합체에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편들의 식별
개요
다음 예시는 종양-특이적 HLA-제한적 펩티드들을 인지하는 항체(Abs)를 식별할 수 있음을 실증한다. 이러한 Abs에 의해 인지되는 전체 에피토프는 일반적으로 펩티드의 합성(composite) 표면 뿐만 아니라 특정 펩티드를 제시하는 HLA 단백질을 포함한다. 펩티드-특이적 방식으로 HLA 복합체를 인지하는 Abs는 T 세포 수용체 (TCR)-유사 Abs 또는 TCR-모방 Abs라고 흔히 지칭된다. 항체 발견을 위해 선택된 HLA-PEPTIDE 표적 항원은 HLA-A*01:01_NTDNNLAVY (표 A1에서 "G2"로 지정된 표적 33) 및 HLA-A*02:01_ LLASSILCA (표 A2에서 "G7"로 지정된 표적 6427)이다. 이들 HLA-PEPTIDE 항원의 세포 표면 제시는 실시예 2에서 기술된 바와 같이, 종양 샘플로부터 획득한 HLA 복합체의 질량 분광분석에 의해 확인되었다.
HLA-PEPTIDE 표적 복합체 및 카운트스크린 펩티드-HLA 복합체의 생성 및 안정성 분석
HLA-PEPTIDE 표적 G2 및 G7, 뿐만 아니라 카운트스크린 음성 대조 펩티드-HLAs는 확립된 방법에 의해 HLA 분자에 대한 조건부 리간드를 이용하여 만들었다. 합쳐서, G2 및 G7 각 표적에 대해 전부 18개 카운트스크린 HLA-PEPTIDE가 생성되었다.
파지 라이브러리 스크리닝의 전체 설계
Distributed Bio Inc의 매우 다양한 SuperHuman 2.0 합성 나이브 scFv 라이브러리 (초 안정적이고 다양한 VH / VL 스캐폴드의 총 다양성 7.6e10)가 파아지 디스플레이에 사용되었다. 파아지 라이브러리는 18 개의 풀링된 음성 pHLA 복합체 ("완전한 풀")로 우선 고갈시킨 다음, 차례로 HLA-PEPTIDE 표적 G2 및 G7에 대한 scFv 결합자를 식별하기 위해 확립된 프로토콜을 사용하여 표적 pHLA 복합체를 사용한 비드 기반 파아지 패닝이 3-4 회 실시되었습니다. 이 파아지 역가는 비-결합 파아지를 제거하기 위하여 매 패닝 라운드에서 결정되었다. 파아지 ELISA 결과는 도 65A 및 65B에 나타낸다. 각각의 G2 및 G7 표적에 대한 이후 패닝 라운드에서 결합된 파아지의 농축이 있었다. 배출(output) 파아지 상층액은 표적 결합에 대하여 ELISA에 의해 또한 테스트되었다.
G2 표적에 대한 표적 스크린 1의 디자인을 도 59에서 보여준다. 유사하게, G7 표적에 대한 표적 스크린 2의 디자인을 도 62에서 보여준다. 간단히 말해서, 각 표적에 대해 3 개의 "미니풀" 카운터스크린 펩티드가 이 표적과 동일한 HLA 대립 유전자에 결합하는 능력, 그리고 전하, 벌크, 방향족 또는 소수성 잔기와 같은 상당히 다른 ABP-지향 특징을 갖는 능력에 대해 선별되었다. G2의 경우 도 60A, G7의 경우 도 64A를 참고. 추가로, 별개의 제한된 펩티드 서열과 다른 HLA 대립유전자를 특징으로 하는 추가적인 카운트스크린 펩티드-HLA 복합체들이 생성되었다. 15가지 추가적인 카운트스크린 HLA-펩티드와 상기 3가지 “미니풀” HLA-펩티드는 총 18가지 카운트스크린 HLA-펩티드 복합체의 "완전한 풀"을 형성했다.
펩티드-HLA 복합체 생성
다양한 인간 백혈구 항원 (HLA)의 α- 및 β2-마이크로 글로불린 쇄는 확립된 절차 (Garboczi, Hung, & Wiley, 1992)를 사용하여 BL21 컴피턴트 대장균(E. Coli ) 세포 (New England Biolabs)에서 별도로 발현시켰다. 자가-유도 후, 세포들은 Bugbuster®+ 벤조나제 단백질 추출 시약 (Novagen)에서 초음파분쇄에 의해 용해되었다. 생성된 봉입체(inclusion bodies)를 0.5% Triton X-100 (50 mM Tris, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA)이 포함된 세척 완충제, 그리고 이런 것들이 없는 세척 완충제에서 세척하고, 초음파분쇄되었다. 최종 원심분리 후, 봉입 펠렛은 우레아 용액 (8 M 우레아, 25 mM MES, 10 mM EDTA, 0.1 mM DTT, pH 6.0)에 용해되었다. Bradford 검정 (Biorad)을 이용하여 농도를 정량화하고, 봉입체는 -80℃에 보관하였다.
HLA 복합체는 확립된 절차(Garboczi et al., 1992)를 이용하여 재조합에 의해 만들어진 소단위와 합성에 의해 수득된 펩티드의 리폴딩에 의해 얻었다. 간략하게 설명하자면, 정제된 α 쇄와 ß2-마이크로글로블린 쇄는 선택된 제한적 펩티드와 함께, 리폴드 완충제 (100 mM Tris pH 8.0, 400 mM L-아르기닌 HCl, 2 mM EDTA, 50 mM 산화된 글루타티온, 5 mM 환원된 글루타티온, 프로테아제 저해제 테블릿)에서 리폴드되었다. 일부 실험에서, 선택된 제한된 펩티드는 조건부 리간드 펩티드였는데, 이는 조건부 자극에 노출될 때 절단 가능하다. 일부 실험에서, 상기 선택한 제한된 펩티드는 G2 또는 G7 표적 펩티드 또는 카운터 스크린 펩티드였다. 리폴드 용액은 Vivaflow 50 또는 50R 교류(crossflow) 카세트 (Sartorius Stedim)로 농축되었다. 20 mM Tris pH 8.0에서 3 라운드의 투석이 실행되었고, 각 라운드는 적어도 8 시간 소요된다. 항체 스크리닝 및 기능적 검정을 위하여, 리폴드된 HLA는 BirA 바이오틴 리가제 (Avidity)를 이용하여 효소적으로 바이오티닐화되었다. 리폴드된 단백질 복합체는 AKTA FPLC 시스템에 부착된 HiPrep (16/60 Sephacryl S200) 크기 압출 컬럼을 이용하여 정제되었다. SDS-PAGE 전, 스트렙타아비딘 겔-이동 검정에서 리폴드된 단백질를 과량의 스트렙타아비딘과 함꼐 실온에서 15 분간 항온처리함으로써, 비-환원 조건하에 바이오티닐화가 확인되었다. 상기 생성된 펩티드-HLA 복합체를 분취하여, -80℃에 보관하였다.
펩티드-HLA 복합체의 안정성 분석
HLA-펩티드 안정성은 조건부 리간드 펩티드 교환 및 안정성 ELISA 검정에 의해 평가되었다. 간략하게 설명하자면, 조건부 리간드-HLA 복합체는 카운트스크린 또는 테스트 펩티드들의 존재 또는 부재 하에서 ± 조건부 자극을 겪게 되었다. 이러한 조건부 자극에 노출로 조건부 리간드는 HLA 복합체로부터 절단되어, HLA 복합체는 해리된다. 카운트스크린 또는 테스트 펩티드가 HLA 복합체의 α1/α2 홈에 안정적으로 결합한다면, 이는 해리로부터 HLA 복합체를 "구제한다".
HLA 안정성 ELISA은 확립된 절차를 이용하여 실행되었다. (Chew et al., 2011; Rodenko et al., 2006) 384-웰 투명 편평 바닥 폴리스트렌 미량플레이트 (Corning)는 PBS에서 2㎍mL-1 수준의 스트렙타아비딘 (Invitrogen) 50 μl로 사전피복되었다. 37℃에서 2h의 항온처리 후, 이들 웰은 0.05% Tween 20/PBS (4회, 50 μL) 세척 완충제로 세척하고, 50 μl의 차단 완충제 (2% BSA/PBS)로 처리하고, 그리고 실온에서 30 분 동안 항온처리하였다. 후속적으로, 20 mM Tris HCl/50mM NaCl로 300×희석된 25 μl의 펩티드-교환된 샘플을 사중으로 추가하였다. 이 샘플은 15 분 동안 RT에서 항온처리되고, 0.05% Tween 세척 완충제 (4 × 50 μL)로 세척하고, RT에서 15 분 동안 25 μL의 HRP-콘쥬게이트된 항-β2m (1 μg mL-1　/PBS)로 처리하고, 0.05% Tween 세척 완충제 (4 × 50 μL)으로 세척하고, 그리고 10-15 분 동안 25 μL의 ABTS-용액 (Invitrogen)으로 발달시켰고, 그리고 이 반응은 12.5 μL의 정지 완충제 (0.01% 아지드 나트륨/0.1　M　구연산)의 추가에 의해 중단되었다. 이어서 분광 광도계(SpectraMax i3x; Molecular Devices)를 사용하여 415 nm에서 흡광도를 측정하였다.
G2 카운트스크린 “미니풀” 및 G2 표적에 대한 결과는 도 60B에 나타낸다. 세 개의 카운터스크린 펩티드와 G2 펩티드는 모두 HLA 복합체를 해리에서 구출했다.
추가 G2 “완벽한” 풀 카운트스크린 펩티드들의 결과는 도 61에 나타내는데, 이들 또한 안정적인 HLA-펩티드 복합체를 형성함을 실증한다.
G7 카운트스크린 “미니풀” 및 G7 표적에 대한 결과는 도 64B에 나타낸다. 이들 3가지 카운트스크린 펩티드와 G7 펩티드는 모두 HLA 복합체를 해리로부터 구해냈다.
추가 G7 “완벽한” 풀 카운트스크린 펩티드들의 결과는 도 63에 나타내는데, 이들 또한 안정적인 HLA-펩티드 복합체를 형성함을 실증한다.
파아지 라이브러리 스크리닝
파아지 라이브러리 스크리닝은 위에서 설명한 전체 스크리닝 설계에 따라 수행되었다. 각 펩티드-HLA 복합체에 대한 scFv 결합자를 확인하기 위해 3-4 라운드의 비드 기반 패닝을 수행했다. 패닝의 각 라운드에서, 출발 파아지의 분취물은 입력 역가를 위해 남겨두고, 나머지 파아지는 Dynabead M-280 스트렙타아비딘 비드 (Life Technologies)에 대하여 3회 감손시키고, 이어서 100 pmoles의 풀링된 음성 펩티드-HLA 복합체가 사전-결합된 스트렙타아비딘 비드로 감손시킨다. 패닝의 제 1 라운드의 경우, 스트렙타아비딘 비드가 결합된 100 pmoles의 펩티드-HLA 복합체는 실온에서 회전시키면서 2 시간 동안 감손된 파아지와 함께 항온처리되었다. 0.5% BSA/1X PBST (PBS + 0.05% Tween-20)으로 5-분간 세척 3회 후, 0.5% BSA/1X PBS로 5-분 세척을 3회 함으로써 펩티드-HLA 복합체 결합된 비드에 임의의 결합안된 파아지를 제거하였다. 결합된 파아지를 세척된 비드로부터 용리시키기 위하여, 1 ml 0.1M TEA를 추가하고, 실온에서 회전시키면서 10분간 항온처리되었다. 상기 용리된 파아지를 비드로부터 수거하고, 0.5 ml 1M Tris-HCl pH 7.5로 중화시켰다. 배출 역가 및 후속 패닝 라운드를 위한 박테리아 성장을 위하여 중화된 파아지는 그 다음 로그 성장 TG-1 세포들 (OD600 = 0.5) 을 감염시키고, 37℃에서 감염 1 시간 후, 세포들을 100 μg/ml 카르베니실린 및 2% 포도당 (2YTCG)을 갖는 2YT 한천 플레이트 상에 도말하였다. 후속 패닝 라운드를 위하여, 선별 항원 농도를 낮추고, 세척 양 및 세척 시간 길이를 증가시키면서 실행된 세척은 표 25에 나타낸다.
Figure pct00033
개별 scFv를 파아지로부터 클로닝하고, DNA Sanger 시퀀싱 ("Sequence Unique Binders")에 의해 시퀀싱했다. 개별 scFvs는 또한 대장균(E. Coli)에서 발현되었고, 개별 미정제(crude) scFv를 포함하는 대장균(E. Coli)의 주변 세포질 추출물 (PPE)은 scFv ELISA를 거쳤다.
scFv 세포형질 추출물 (PPE) ELISA
패닝의 최종 라운드에서 얻은 파아지로부터 클로닝되고, 대장균(E. coli)에서 발현된 개별 scFv를 다음과 같이 scFv PPE ELISA에 적용하였다:
96-웰 및/또는 384-웰 스트렙타아비딘 피복된 플레이트(Pierce)는 2 ug/ml 펩티드-HLA 복합체/HLA 완충제로 피복되며, 하룻밤 동안 4℃에서 항온처리되었다. 플레이트는 각 단계에서 PBST (PBS + 0.05%)로 3회 세척되었다. 상기 항원 피복된 플레이트는 실온에서 1 시간 동안 3% BSA/PBS (차단 완충제)로 차단되었다. 세척 후, scFv PPEs를 플레이트에 추가하였고, 실온에서 1 시간 동안 항온처리되었다. 세척 후, scFv를 탐지하기 위하여 마우스 항-v5 항체 (Invitrogen)/차단 완충제가 추가되었고, 실온에서 1 시간 동안 항온처리되었다. 세척 후, HRP-염소 항-마우스 항체 (Jackson ImmunoResearch)가 추가하였고, 실온에서 1 시간 동안 항온처리되었다. 플레이트는 PBST로 3회, PBS로 3회 세척된 후, HRP 활성은 TMB 1-성분 Microwell Peroxidase Substrate (Seracare)으로 탐지되었고, 2N 황산으로 중화되었다.
음성 펩티드-HLA 복합체 카운트-스크리닝을 위하여, scFv PPE ELISAs는 피복 항체를 제외하고, 상기에서 기술된 바와 같이 실행되었다. HLA 미니-풀(pools)은 특정 펩티드-HLA 복합체에 대한 결합 비교용으로 스트렙타아비딘 플레이트 상에 함께 풀링되고, 피복된 3가지 음성 펩티드-HLA 복합체 각 2 ug/ml로 구성되었다. HLA 큰 풀(pools)은 특정 펩티드-HLA 복합체에 대한 결합 비교용으로 스트렙타아비딘 플레이트 상에 함께 풀링되고, 피복된 총 18가지 음성 펩티드-HLA 복합체 각 2 ug/ml로 구성되었다.
미정제 PPE로써 scFv-ELISA에 의해 음성 대조군 pHLA과 비교하였을 때, 표적 pHLA에 대한 선택성을 보여준 이들 scFvs는 별도로 발현되었고, 정제되었다. 상기 정제된 scFvs는 음성 대조군 pHLA와 비교하였을 때 오로지 표적 pHLA에만 결합되는 지(“선택적 결합자”)를 확인하기 위해 scFv ELISA에 의해 적정되었다.
추가 생화학적 그리고 기능적 분석을 위해 클론은 IgG, Fab, 또는 scFv로 포맷되었다. 상응하는 pHLA 복합체를 사용한 결정화에 사용될 Fab 생산을 위해 선택된 scFv 클론은 서열 다양성, 결합 친화력, 선택성 및 CDR3 다양성과 같은 여러 매개 변수를 기반으로 선택되었다. 클러스터 소프트웨어(clustal software)를 사용하여 덴드로그램(dendrogram)을 생성하였고, Fab 클론의 서열 다양성을 평가했다. VH 유형에 근거하여 scFv 서열의 3D 규준(canonical) 구조 또한 가능하다면 고려되었다. 평형 해리 상수 (KD)에 의해 결정된 결합 친화력은 Octet HTX (ForteBio)에 의해 측정되었다. 특이적 펩티드-HLA 복합체에 대한 선택성은 음성적 펩티드 또는 스트렙타아비딘 단독과 비교하였을 때, 정제된 scFvs의 ELISA 역가로 결정되었다. KD 및 선택성에 대한 컷오프 값은 각 세트 내에서 Fabs에서 얻은 값 범위에 기초하여 각 표적 세트에 대해 결정되었다. 서열 패밀리와 CDR3에서 최대 다양성을 얻도록 최종 클론이 선별되었다.
표 26은 위에서 설명한 스크리닝 캠페인의 적중률(hit rate)을 보여준다.
Figure pct00034
표 27은 HLA-PEPTIDE 표적 HLA-A*01:01_ NTDNNLAVY에 선택적인 G2 scFv 선택적 결합자의 VH 서열 및 VL 서열을 보여준다.
표 28은 HLA-PEPTIDE 표적 HLA-A*01:01_ NTDNNLAVY에 선택적인 G2 선택적 결합자의 CDR 서열을 보여준다. CDRs는 Kabat 번호매김 시스템에 따라 결정되었다.
표 29는 HLA-PEPTIDE 표적 HLA-A*02:01_ LLASSILCA에 선택적인 G7 scFv 선택적 결합자의 VH 서열 및 VL 서열을 보여준다.
표 30은 HLA-PEPTIDE 표적 HLA-A*02:01_ LLASSILCA에 선택적인 G7 선택적 결합자의 CDR 서열을 보여준다. CDRs는 Kabat 번호매김 시스템에 따라 결정되었다.
실시 예 16: 생체 내 개념 증명
리드 항체 또는 CAR-T 구조체를 생체내 평가하여 인간화된 마우스 종양 모델에서 지시된(directed) 종양 사멸을 실증한다. 리드 항체 또는 CAR-T 구조체는 인간 종양 및 PBMCs이 생착된 이종이식편 종양 모델에서 평가된다. 표적-특이적 종양 사멸을 실증하기 위하여 항-종양 활성이 측정되고, 대조 구조체와 비교된다.
실시예 17: HLA-PEPTIDE 표적 및 CD3에 특이적으로 결합하는 이중특이적 항체 생성.
뚜렷히 다른 표적의 다양한 도합에 특이적인 항원 결합 도메인을 6개 이중특이적 구조체 디자인으로 포멧화하였다 (본원에서는 포멧이라고 지칭함). 도 76 참고. 명확하게 하기 위해, 디자인 #2-#6의 경우, 상기 항원 결합 도메인은 직접 또는 간접적으로, Fc 영역에 부착된다. 디자인 #3, #4, 및 #5는 임의선택적으로 노브-홀 또는 다른 Fc 이종이량체화 변형(들)을 포함하다. 디자인 #2 및 #6은 임의선택적으로 노브-홀 변형(들) 없이, WT IgG1 Fc 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 표적 1은 HLA-PEPTIDE 표적이며, 표적 2는 T 세포 또는 NK 세포 상에 존재하는 세포 표면 분자다. 일부 구체예들에서, 표적 2는 CD3이다. CD3에 특이적인 항원 결합 도메인은 임의의 항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 CDRs 또는 가변 영역을 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 표적 2는 CD16이다. 일부 구체예들에서, 표적 1은 표 A, A1, 또는 A2에 열거된 HLA-PEPTIDE 표적이다. 특정 구체예들에서, 표적 하나는 A*01:01_NTDNNLAVY, A*02:01_LLASSILCA, B*35:01_EVDPIGHVY, A*02:01_AIFPGAVPAA, 또는 A*01:01_ASSLPTTMNY이다. 더욱 특별한 구쳉예들에서, 표적 1 (상기 HLA-PEPTIDE 표적)에 대한 항원 결합 도메인은 A*01:01_NTDNNLAVY, A*02:01_LLASSILCA, B*35:01_EVDPIGHVY, A*02:01_AIFPGAVPAA, 또는 A*01:01_ASSLPTTMNY에 특이적인 scFvs중 임의의 하나로부터의 CDR 서열을 포함한다. 여전히 더욱 특별한 구쳉예들에서, 표적 1 (상기 HLA-PEPTIDE 표적)에 대한 항원 결합 도메인은 A*01:01_NTDNNLAVY, A*02:01_LLASSILCA, B*35:01_EVDPIGHVY, A*02:01_AIFPGAVPAA, 또는 A*01:01_ASSLPTTMNY에 특이적인 scFvs중 임의의 하나로부터의VH 서열과 VL 서열을 포함한다.
간략하게 설명하자면, 제한 절단 및 결찰, 유전자 합성 및 상동성-기반 클로닝 방법, 이를 테면, In-fusion(Takara)이 내포된 표준 분자 클로닝 기술을 사용하여, 이중특이성 항체들이 생성되었다. 양성 클론은 DNA 시퀀싱으로 확인하고, 제조업체의 프로토콜에 따라 Expi-CHO 세포(Thermo)를 형질감염시켜 이중특이성 항체 분자를 생성하는 데 사용했다. 배양물을 수확하고, 단백질 A, 카파-선별 또는 IMAC(GE healthcare)-기반 크로마토그래피 방법을 사용하여 상청액으로부터 이중특이성 항체를 정제했다. 필요한 경우, 이중특이성 항체 또는 대조군을 SEC 또는 혼합-모드(CHT, BIO-RAD) 크로마토그래피로 다듬었다. 투석 또는 탈염 크로마토그래피에 의해 분자를 PBS에서 제형화하였다. 후속 테스트 전에 높은 (>95%) 단량체 순도 및 낮은 (<1 EU/mg) 내독소를 확인하기 위해 분자를 평가했다.
명확하게 하기 위해, 생성된, 그리고 테스트된 이중특이적 항체의 명명은 포멧 #2-#6을 재인용하였다: 도 76에서 이중특이적 디자인의 포멧 #-scFv 결합자-Fab 결합자; 또는 포멧 # 1 (BiTE)의 경우: 도 76에서 이중특이적 디자인의 포멧 #-N-말단 scFv-C-말단 scFv 결합자. 예시적인 명명법은 도　77A-C에 있다. 예를 들자면, “1-G2(1H11)-OKT3”로 지정된 이중특이체는 포멧 #1 (BiTE): N-말단 scFv = G2 클론 1H11, C-말단 scFv = CD3 결합자 OKT3 이다 (도 77A). 예를 들면, “3-G2(1H11)-OKT3”로 지정된 이중특이성은 포멧 #3 (scFv/Fab): scFv = G2(1H11), Fab = OKT3 이다 (도 77B). 여전히 다른 예를 들자면, “4-G2(1H11)-OKT3”으로 지정된 이중특이체는 포멧 #4 (scFv/scFv-Fab): scFv = G2(1H11), Fab= OKT3이다 (도 77C).
위에 기술된 방법을 사용하여 생성된 예시적인 이중특이성 항체의 목록은 다음 표에 나열되어 있다.
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
생성된 예시적인 이중특이성 분자의 아미노산 및 뉴클레오티드 서열은 서열 섹션에 제공된다.
실시예 18: HLA-PEPTIDE 표적에 대한 이중특이적 포멧의 친화력
친화력 측정은 여기에 설명된 대로 수행되었다. 시작 항체 농도는 100nM이었고, 이후 1:2로 적정하였다. 역동적 친화력은 여기에 설명된 대로 수행되었다.완충액에서의 해리 단계는 200 초 동안 측정되었다. 1:1 결합 모델에서 ForteBio 데이터 분석 소프트웨어를 이용하여 데이터를 분석하였다.
도　78A-D는 HLA-PEPTIDE 표적 A*01:01-NTDNNLAVY에 대항한 ScFv 또는 Fab으로써 G2(1H11) 클론과 함께 상이한 이중특이적 포멧에 관한 BLI 결과를 보여준다. 테스트된 모든 이중특이적 포멧은 HLA-PEPTIDE 표적에 대해 친화력을 나타내었고, 겉보기 KD는 25 nM 미만이다 (도　78A-D. 4-G2(1H11)-OKT3 이중특이적 포멧은(도 78D) 최고의 결합 친화력을 나타내며, 겉보기 KD는 1.27 nM이다.
친화성 실험의 또 다른 세트에서, 시작 Fab 농도는 250nM이었고, 이후에 1:2로 적정되었다. αCD3으로 지정된 항체 (항-CD3이라고도 함) 및 hOKT3 IgG에 대한 결과는 도 100에 나와 있다. 두 항체 모두 용량 의존적 방식으로 CD3에 대한 결합을 나타낸다.
도 101은 3-G2(1H11)-hOKT3으로 지정된 이중특이적 항체에 대한 결과를 보여준다. 상기 이중특이적 항체는 CD3 및 HLA-PEPTIDE 표적 A*01:01_ NTDNNLAVY에 대해 용량 의존적 방식의 결합을 나타낸다.
도 102는 4-G2(1H11)-hOKT3으로 지정된 이중특이적 항체에 대한 결과를 보여준다. 상기 이중특이적 항체는 CD3 및 HLA-PEPTIDE 표적 A*01:01_ NTDNNLAVY에 대해 용량 의존적 방식의 결합을 나타낸다.
도 103은 2-G2(1H11)-αCD3으로 지정된 이중특이적 항체에 대한 결과를 보여준다. 상기 이중특이적 항체는 CD3 및 HLA-PEPTIDE 표적 A*01:01_ NTDNNLAVY에 대해 용량 의존적 방식의 결합을 나타낸다.
도 104는 4-G2(1H11)-αCD3으로 지정된 이중특이적 항체에 대한 결과를 보여준다. 상기 이중특이적 항체는 CD3 및 HLA-PEPTIDE 표적 A*01:01_ NTDNNLAVY에 대해 용량 의존적 방식의 결합을 나타낸다.
도 105는 5-G2(1H11)-αCD3으로 지정된 이중특이적 항체에 대한 결과를 보여준다. 상기 이중특이적 항체는 CD3 및 HLA-PEPTIDE 표적 A*01:01_ NTDNNLAVY에 대해 용량 의존적 방식의 결합을 나타낸다.
도 106은 6-G2(1H11)-αCD3으로 지정된 이중특이적 항체에 대한 결과를 보여준다. 상기 이중특이적 항체는 CD3 및 HLA-PEPTIDE 표적 A*01:01_ NTDNNLAVY에 대해 용량 의존적 방식의 결합을 나타낸다.
실시예 19: 이중특이적 포멧의 안정성
이중특이적 포멧의 안정성은 Mobius(Wyatt)에서 동적 광산란에 의해 평가되었다. 측정하기 전, 샘플을 4℃에서 2개월 동안 보관했다.
도　79A-D는 4℃에서 보관하는 동안의 불안정성으로 인해 더 낮은 계산 반경(<101 nm)에서 비-응집 이중특이체의 모집단과 훨씬 더 높은 계산 반경(~103 nm)에서 임의의 결과 응집 피크를 보여준다. 4-G2(1H11)-OKT3 이중특이체(도 79D)은 가장 큰 안정성을 나타내며, 다른 포멧과 비교하여 검출된 응집 피크가 없다.
실시예 20: 테스트된 이중특이적 포멧은 HLA-PEPTIDE 표적을 제시하는 세포 및 CD3+ Jurkat 세포에 특이적으로 결합한다.
생성된 이중특이성 항체가 항원-제시 세포의 표면과 같은 자연적 맥락에서 HLA-PEPTIDE 표적에 특이적으로 결합할 수 있는지 확인하기 위해; 생성된 G2 및 CD3에 특이적인 이중특이성 항체는 HLA-PEPTIDE 표적을 발현하는 K562 세포와의 결합 실험에 사용되었다. 간략하게 설명하자면, K562 세포에 HLA-A*01:01을 형질도입시킨 다음, 실시예 6에 기재된 방법을 사용하여 표적 또는 음성 대조군 펩티드로 펄스화하였다. 이중특이적 결합은 유동 세포측정에 의해 탐지되었다.
결과는 도 80A-C에 도시되어 있다. 테스트된 모든 포멧은 HLA-PEPTIDE 표적 G2(A*01:01_NTDNNLAVY)에 대한 특이적 결합을 나타내었고, 포멧 4는 표적 특이적 세포에 대한 가장 강한 결합을 나타냈다 (도 80C).
생성된 이중특이성 항체가 CD3에 특이적으로 결합하는지 확인하기 위해, 생성된 이중특이성 항체를 CD3+ 및 CD3- Jurkat 세포와의 결합 실험에 사용하였다. 결과는 도 81A-C에 묘사되어 있다. 테스트한 모든 포멧은 CD3+ Jurkat 세포에 대한 특이적 결합을 나타내었지만, CD3- Jurkat 세포는 그렇지 않았다.
도　82A 및 82B는 K562 세포 결합 검정 (도 82A) 및 Jurkat 세포 결합 검정 (도 82B)을 위한 포멧 1, 3, 및 4의 비교 결과를 묘사하는데, 포멧 4의 상대적 장점을 실증한다.
실시예 21: 이중특이적 항체 4-G2(1H11)-OKT3은 생체내 마우스 모델에서 종양 확립을 방해한다.
포멧 4 이중특이적 분자로 생체내 개념 증명을 확립했다. 생체내 실험의 실험 기획 및 조건은 도 83에 나타낸다. 간략하게 설명하자면, 인간 CD3+ T 세포에 4-G2(1H11)-OKT3 이중특이체를 사전-로딩시켰고, A375-10x9mer-Luc 종양 세포 계통과 혼합한 후, 0 일차 시점에 면역결핍 NSG 마우스의 피하로 주사하였다. 4 일차 시점에, 동일한 이중특이체의 2차 투여분량이 투여되었다.
결과는 도 84에 도시된다. PBS로 전-처리된 T 세포를 주사한 마우스는 A375-10x9mer-Luc 종양 세포로부터 생물발광에 의해 측정된 바와 같이, 종양을 형성하였다. 그러나, 사전-로드된 T 세포로 처리된 모든 마우스는 작동체 대비 표적 비율(3.5:1, 5:1 및 10:1) 범위에 걸쳐 종양을 형성하지 않았다. 따라서, 이들 이중특이체는 마우스 모델에서 생체내 표적을 발현시키는 종양의 확립을 막았다.
실시예 22: 단일 도메인 항체를 포함하는 이중특이적 포멧의 생성.
다양한 HLA-PEPTIDE 표적에 특이적인 항원 결합 도메인은 scFv 또는 Fab으로, 항-CD3 단일 도메인 항체와 함께 3가의 이중특이적 포멧화되었다.
도 85는 일부 예시적인 구체예들을 도시한다.
제 1 구체예, 도 85A에서, 상기 ABP는 2개 scFvs를 포함하는데, 이들 각각은 HLA-PEPTIDE 표적, 그리고 항-CD3 단일 도메인 항체, 가령, huVH 단일 도메인에 결합한다. 상기 제 2 scFv는 직접 또는 간접적으로, 항-CD3 도메인 항체의 N-말단에 부착된다. 상기 제 1 scFv 및 항-CD3 도메인 항체는 임의선택적으로 노브-홀 변형을 포함하는 Fc 영역에 직접 또는 간접적으로, 부착된다.
제 2 구체예, 도 85B에서, 상기 ABP는 2개의 Fabs를 포함하는데, 이들 각각은 HLA-PEPTIDE 표적, 그리고 항-CD3 단일 도메인 항체, 가령, huVH 단일 도메인에 결합한다. 상기 제 2 Fab는 직접 또는 간접적으로, 항-CD3 도메인 항체의 N-말단에 부착된다. 상기 제 1 Fab 및 항-CD3 도메인 항체는 임의선택적으로 노브-홀 변형을 포함하는 Fc 영역에 직접 또는 간접적으로, 부착된다.
다른 구체예들은 상기 2개 분자의 조합을 포함한다. 단지 예로서, ABP는 HLA-PEPTIDE 표적 및 항-CD3 단일 도메인 항체에 결합하는 scFv 및 Fab를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 scFv 및 항-CD3 도메인 항체는 Fc 영역에 직접 또는 간접적으로 부착되며, 상기 Fab는 항-CD3 도메인 항체의 N-말단에 직접 또는 간접적으로 부착된다. 일부 구체예들에서, 상기 Fab 및 항-CD3 도메인 항체는 Fc 영역에 직접 또는 간접적으로 부착되며, scFv는 항-CD3 도메인 항체의 N-말단에 직접 또는 간접적으로 부착된다.
HLA-PEPTIDE 표적에 대해 생성된 3가, 이중특이적 분자의 친화력은 예를 들어, 실시예 18에 기재된 방법에 따라 측정된다. 생성된 분자는 각각의 HLA-PEPTIDE 표적에 대해 나노몰 범위의 특이적 결합을 나타낸다.
생성된 분자의 안정성을 실시예 18에 기재된 방법에 따라 시험하였다. 생성된 분자는 낮은 응집으로 적절한 안정성을 나타낸다.
HLA 대립유전자로 형질도입된 후, 제한된 펩티드로 펄스화된 K562 세포에 대한 생성된 분자의 결합을 실시예 20에 기재된 방법에 따라 평가하였다. CD3+/- Jurkat 세포에 대한 생성된 분자의 결합은 또한 실시예 20에 기재된 방법에 따라 평가된다. 생성된 분자는 K562 세포와 CD3+에 결합하지만, CD3- Jurkat 세포에는 결합하지 않는다.
예를 들어, 실시예 21에 기재된 방법에 따라, 종양 부하의 마우스 모델에서 시험할 때, 생성된 분자는 종양 성장을 방지하거나 또는 종양을 축소시킨다.
실시예 23: G2 및 G5 리드 이중특이적 디자인에 대한 시험관내 세포 독성.
재료와 방법
T 세포 활성화
모든 세포독성 검정을 위해, 음성적으로 선택된 범- CD3 T 세포(AllCells cat# LP, CR, CD3+, NS, 25M)는 점적 혼합을 이용하여 해동시켜 제작자의 지침에 따라 ImmunoCult 배지(Stemcell Technologies cat# 10981)에 넣고, ImmunoCult CD3/CD28 활성자 (Stemcell Technologies #10991)를 이용하여 활성화시켰다. 세포를 표준 조직 배양(TC) 조건, 37℃, 5% CO2 하에 배양하였다. 활성화 후 3일에, T 세포를 시각적 클럼핑(visual clumping)에 의해 활성화에 대해 확인하고, 하기에 기재된 바와 같이 검정에 사용하였다.
칼세인 AM 방출 세포독성 검정 (K562 세포)
표적 세포 (원하는 HLA로 형질도입되고, (1) HLA-PEPTIDE 표적에 상응하는 제한적 펩티드로 펄스된 K562 세포, 또는 (2) 제한적 펩티드 없는 대조군)를 펠렛화시키고, 세척하고, 그리고 PBS에서 1e7/mL로 재-현탁시켰다. 1mM 칼세인 AM을 첨가하고, 세포를 10분마다 혼합하면서 37℃에서 30분 동안 항온처리했다. 항온처리 후, 세포를 펠렛화하고, PBS에서 세척하고, 무-혈청 RPMI에서 2e6/mL로 재-현탁시켰다. 25 μL의 표적 세포를 투명한 TC-처리된 96-웰 U-바닥 플레이트(5e4/웰)에 플레이팅했다. 25 μL의 연속 희석된 이중특이성 분자를 첨가하였고, 최종 농도는 도면에 표시되었다. 세척하고, 무-혈청 RPMI에서 2e7/mL로 재-현탁한 25 μL의 T 세포를 플레이트에 첨가하여 10:1 T 세포:표적 세포 비율을 제공했다. 오로지 RPMI-단독, 표적 세포-단독 그리고 1% 트리톤-용해된 세포를 포함하여, 각각 배경, 자발적 및 최대 방출을 측정했다. 플레이트는 표준 TC 조건에서 6시간 동안 항온처리되었다. 항온처리 후, 플레이트를 5분 동안 300g에서 회전시켰다. 60 μL의 상청액(SN)을 불투명한 검은색 96-웰 플레이트로 옮겼다. SoftMax Pro 소프트웨어를 사용하여 SpectraMax 플레이트 판독기에서 형광 강도(495nm)를 측정했다. 사멸 %을 계산하기 위해, 먼저 모든 값에서 RPMI 배경을 차감시켰다. 사멸 %은 w/Ab 세포독성 % - w/o Ab 세포독성 % 를 사용하여 결정되었다. 세포독성 %는 [(A-B)/(C-B)]x100로 산출되었으며, 이때 A = 실험적 방출, B = 자발적 방출, C = 최대 방출.
루시퍼라제 세포독성 검정 (A375/G2 세포)
HLA-A*01:01을 발현시키는 A375 세포는 펩티드의 10x 반복, 루시페라제 및 퓨로마이신-내성을 포함하는 카세트의 렌티바이러스 형질도입을 사용하여 제한적 펩티드 NTDNNLAVY를 발현하도록 조작되었다. 카세트-발현 세포는 0.5ug/mL의 퓨로마이신을 사용하여 선별되었다. 상기 검정을 위해, 세포를 펠렛화하고, PBS에서 세척하고, 10% FBS를 포함하는 RPMI에서 2e6/mL로 재-현탁시켰다. 25 μL의 표적 세포를 불투명한 흰색 96-웰 플레이트에 플레이팅했다. 이중특이성 분자의 연속 희석물을 상기 기재된 바와 같이 첨가하였다. T 세포를 플레이트에 첨가하여, 전술한 바와 같이 10:1의 T 세포:표적 비율을 제공하였다. 24-시간 항온처리 후, Bio-Glo 루시퍼라제 기질(Promega cat# G7941)을 첨가하고, 플레이트를 항온처리하고 제조업체의 지침에 따라 판독했다. 사멸 %을 계산하기 위해, 먼저 모든 값에서 RPMI 배경 RLU를 차감시켰다. 사멸 %은 w/Ab 세포독성 % - w/o Ab 세포독성 % 를 사용하여 결정되었고, 여기에서 세포독성 %은 100%-생존력 %으로 산출되었다. 생존율 %은 표적 세포 단독에 대해 정규화된 실험 웰에서 RLU의 %로 계산되었다.
LDH 방출 세포독성 검정 (A375/G2 세포)
플레이트는 이중특이성 분자 및 10:1 T 세포: 표적 비율의 연속 희석물을 함유하고, 투명 TC-처리된 96w U-바닥 플레이트에서 48시간 동안 항온처리했다. 플레이트를 300g x 5분으로 회전시키고, 상청액을 제거하고 1:100으로 희석하였다. LDH-Glo 분석 키트(Promega cat# J2381)를 사용하고, 사멸 %을 제조업체의 지침에 따라 계산했다.
결과
도 86A는 이중특이적 결합 분자를 재지향(redirecting)시키는 01:01_ NTDNNLAVY T 세포의 이중특이적 포멧을 묘사한다. *01:01_ NTDNNLAVY에 특이적인 결합 도메인(들)은 G2(1H11) 클론으로부터 유래되었다. CD3에 특이적인 결합 도메인은 CD3 항체 OKT3로부터 유래되었다. 도 86B는 다양한 이중특이적 포멧에서 A*01:01_ NTDNNLAVY/CD3 이중특이적 분자에 대한 칼세인 AM 세포독성 결과를 보여준다. 모든 포멧은 HLA-PEPTIDE 표적을 발현시키지 않은 K562 세포 (펄스안된 대조군)와 비교하여, HLA-PEPTIDE 표적 A*01:01_ NTDNNLAVY를 발현시키는 K562 세포에서 세포독성을 유도하였다. BiTE 포멧 (포멧 #1)에서 이중특이적 분자의 재지향으로, scFv/scFv-Fab 포멧 (포멧 #4)은 scFv/Fab 포멧 (포멧 #3)과 비교하였을 때, 더 큰 세포독성을 유도하였다.
도 87A는 이중특이적 결합 분자를 재지향(redirecting)시키는 B*35:01_ EVDPIGHVY T 세포에 대해 테스트된 이중특이적 포멧을 묘사한다. B*35:01_ EVDPIGHVY에 특이적인 결합 도메인(들)은 G5(7A05) 클론으로부터 유래되었다. CD3에 특이적인 결합 도메인은 CD3 항체 OKT3로부터 유래되었다. 도 87B는 다양한 이중특이적 포멧에서 B*35:01_ EVDPIGHVY/CD3 이중특이적 분자에 대한 칼세인 AM 세포독성 결과를 보여준다. 모든 포멧은 HLA-PEPTIDE 표적을 발현시키지 않은 K562 세포 (펄스안된 대조군)와 비교하여, HLA-PEPTIDE 표적 B*35:01_ EVDPIGHVY를 발현시키는 K562 세포에서 세포독성을 유도하였다. BiTE 포멧 (포멧 #1)에서 이중특이적 분자의 재지향으로, scFv/scFv-Fab 포멧 (포멧 #4)은 scFv/Fab 포멧 (포멧 #3)과 비교하였을 때, 더 큰 세포독성을 유도하였다.
A375 세포에서 루시퍼라제 검정 결과는 도 88A에 나타낸다. *01:01_ NTDNNLAVY 및 CD3에 결합하는 이중특이적 분자를 테스트하였다. *01:01_ NTDNNLAVY에 특이적인 결합 도메인은 G2(1H11) 클론으로부터 유래되었다. CD3에 특이적인 결합 도메인은 CD3 항체 OKT3로부터 유래되었다. 입증된 바와 같이, 최고 용량은 시험된 모든 이중특이성 형식에 대해 세포성 세포독성을 일으켰다. 연속 희석 곡선은 포멧 #4(scFv/scFv-Fab가 세 가지 포멧 중에서 가장 강한 용량-반응 곡선을 나타냈고, 포멧 #1(BiTE), 포멧 #3(scFv/Fab)가 뒤따랐음을 보여준다.
A375 세포에서 제 2 라운드의 루시퍼라제 검정의 추가적인 결과는 도 98A 및 도 98B에 나타낸다. A*01:01_ NTDNNLAVY 및 CD3에 결합하는 이중특이적 분자를 테스트하였다. A*01:01_ NTDNNLAVY에 특이적인 결합 도메인은 G2(1H11) 클론으로부터 유래되었다. CD3에 특이적인 결합 도메인은 항-CD3 항체 (도98A) 또는 CD3 항체 hOKT3 (도98B)부터 유래되었다. 도 98A에서 입증된 바와 같이, 모든 포멧은 용량-의존적 방식으로 세포독성을 유도하였다. 도 98B에서 입증된 바와 같이, 최고 용량은 포멧 3 및 4에 대해 세포 독성을 유발했다. 특히, 포멧 #4의 이중특이적 항체 G2(1H11)-hOKT3은 테스트된 모든 농도에 걸쳐 높은 수준의 세포독성을 초래했다.
A375 세포에서 LDH 검정 결과는 도 88B에 나타낸다. 가장 높은 용량에서, 테스트된 모든 포멧은 세포독성을 유도했고, 포멧 #3(scFv/Fab) 이중특이성 항체와 비교하여, 포멧 #1(BiTE) 및 #4(scFv/scFv-Fab)는 더 높은 세포독성을 나타냈다.
실시예는 24: 이중특이적 항체는 HLA-PEPTIDE 표적을 제시하는 세포 및 CD3+ Jurkat 세포에 특이적으로 결합한다.
TRCm 항체를 다양한 이중특이적 형식으로 재-포맷한 후, 특이적 pHLA 표적과 CD3+ Jurkat에 결합하는 이들의 능력을 테스트했다. 테스트된 이중특이적 항체의 아미노산 서열 정보에 관하여 라벨된 예시적인 이중특이적 포멧 1 구조체들, 예시적인 이중특이적 포멧 2 구조체들, 예시적인 이중특이적 포멧 3 구조체들, 예시적인 이중특이적 포멧 4 구조체들, 예시적인 이중특이적 포멧 5 구조체들, 그리고 예시적인 이중특이적 포멧 6 구조체들의 서열 표 참고. 따라서, HLA-A*01:01이 형질도입되고, 표적 또는 음성 대조군 펩티드로 외인적으로 펄스된 K562 세포에 대해 적정 실험을 수행했다. 표적 특이적 결합은 또한 높은 수준 또는 중간 수준의 표적으로 형질도입된 A375 세포, 뿐만 아니라 대조군 구조체로 형질도입된 A375에서 시험하였다. 이중특이적 결합은 유동 세포측정에 의해 탐지되었다.
재료와 방법
K562 세포주는 실시예 6에 기재된 바와 같이 생성하였다.
HLA-A*01:01을 발현시키는 A375 세포주는 실시예 23에 기술된 바와 같이, 제한적 펩티드 NTDNNLAVY를 발현하도록 조작되었다.
유동 세포분석 방법:
HLA-형질도입된 K562 세포를 실시예 6에 기재된 바와 같이 펄스화하였다. 세포들을 수거하고, PBS에 세척하고, 그리고 실온에서 eBioscience Fixable Viability Dye eFluor 450으로 15 분 동안 착색하였다. PBS + 2% FBS에서 추가 세척 후, 세포들은 다양한 농도의 이중특이체로 재현탁되었다. 세포들은 이중특이체와 함께 1 시간 동안 4℃에서 항온처리되었다. 또 다른 세척 후, BiTE 분자의 검출을 위해, PE-콘쥬게이트된 염소 항-인간 IgG 2차 항체(Jackson ImmunoResearch)를 1:100에 첨가하거나, 또는 항-His Alexa Fluor 647(BioRad)을 1:20에 첨가하였다. 4℃에서 45 분 동안 항온처리하고, PBS + 2% FBS에서 세척 후, 세포들은 PBS + 2% FBS에서 재현탁되었고, 유동 세포분석에 의해 분석되었다. Jurkat E6-1(ATCC TIB-152) 세포와 Jurkat T3.5(ATCC TIB-153) 세포를 표준 조직 배양 조건 하에 성장시켰다. 모든 세포주를 착색하고, K562 세포와 동일한 방법을 사용하여 이중특이적 결합으로 분석하였다.
유동 세포 분석은 Attune NxT Flow Cytometer (ThermoFisher)에서 Attune NxT 소프트웨어를 이용하여 실행되었다. 데이터는 FlowJo를 이용하여 분석되었다.
결과
도 93은 항-CD3 아암을 갖는 클론 G2(1H11)의 이중특이적 포멧의 K562 결합 결과를 보여준다. 포멧 2-6의 이중특이체는 알려진 오프-타겟 펩티드(YSEHPTFTSQY)로 펄스화된, 또는 펄스되지 않은 대조군을 갖는 K562 세포와 비교하여, 표적인 제한적 펩티드로 펄스화된 K562 세포에 대한 특이적 결합을 나타냈다 (도 76 참고).
도 94는 항-CD3 아암을 갖는 클론 G2(1H11)의 이중특이적 포멧의 A375 결합 결과를 보여준다. 낮은 MOI는 낮은 항원 발현을 나타내고, 높은 MOI는 높은 항원 발현을 나타낸다. 낮은 항원 발현과 높은 항원 발현은 실시예 25에 기재된 바와 같이 달성되었다.
도 95는 항-CD3 아암을 갖는 클론 G2(1H11)의 이중특이적 포멧의 Jurkat 결합 결과를 보여준다. 포멧 2-6의 이중 특이체는 CD3- Jurkat 세포와 비교하였을 때, CD3+ Jurkat 세포에 대해 특이적 결합을 나타내었다 (도 76 참고).
도 96는 hOKT3을 갖는 클론 G2(1H11)의 이중특이적 포멧의 K562 결합 결과를 보여준다. 포멧 3과 4의 이중특이체는 알려진 오프-타겟 펩티드(YSEHPTFTSQY)로 펄스화된, 또는 펄스되지 않은 대조군을 갖는 K562 세포와 비교하여, 표적인 제한적 펩티드로 펄스화된 K562 세포에 대한 특이적 결합을 나타냈다 (도 76 참고).
도 97은 hOKT3을 갖는 클론 G2(1H11)의 이중특이적 포멧의 A375 결합 결과를 보여준다. 낮은 MOI는 낮은 항원 발현을 나타내고, 높은 MOI는 높은 항원 발현을 나타낸다. 낮은 항원 발현과 높은 항원 발현은 실시예 25에 기재된 바와 같이 달성되었다.
테스트된 모든 포멧은 모든 세포의 관련 표적 펩티드에 대해 선택적인 용량-의존적 방식으로 결합한다. 또한, 모든 포멧은 Jurkat 세포주 CD3+에 결합하지만, CD3-에는 결합하지 않으며, 이는 이러한 상호작용이 이중특이성 분자의 항-CD3 부분을 통해 이루어진다는 것을 나타낸다.
실시예 25: 이중특이적 항체는 회전타원체 독성 모델에서 HLA-PEPTIDE 표적을 발현시키는 종양 세포주의 T-세포 매개된 세포독성을 유도하였다.
다양한 HLA-PEPTIDE 표적에 대한 다양한 항-CD3 결합 도메인을 휴대하는 이중특이적 항체를 회전타원체 세포독성 모델에서 테스트하였다. 테스트된 예시적 이중특이적 항체의 아미노산 서열 정보에 관하여 라벨된 예시적인 이중특이적 포멧 1 구조체들, 예시적인 이중특이적 포멧 2 구조체들, 예시적인 이중특이적 포멧 3 구조체들, 예시적인 이중특이적 포멧 4 구조체들, 예시적인 이중특이적 포멧 5 구조체들, 그리고 예시적인 이중특이적 포멧 6 구조체들의 서열 표 참고. CD3에 특이적인 항원 결합 도메인으로서 포랄루맙을 사용하여 포맷 #1-#6도 시험하였다(전쇄 서열 데이터는 나타내지 않음). 낮은 부착 플레이트에서 성장하는 경우, 암 세포주는 회전 타원체로 응집되어 부착 조건에서 성장한 세포주와 비교하였을 때, 3차원 종양을 더 가깝게 모방한다. 가령, SLAS Discovery 2017, Vol. 22(5) 456-472 (이의 전문이 본원의 참고자료에 편입됨) 참고.
재료와 방법
세포 주
원하는 HLA-PEPTIDE 표적 발현에 사용된 세포주는 다음과 같았다: A375 세포 (HLA 아형 A*01:01를 발현), G2 제한적 펩티드 NTDNNLAVY를 발현시키도록 조작됨, LN229 (HLA 아형 B*35:01을 발현), G5 제한적 펩티드 EVDPIGHVY를 발현시키도록 조작됨; 그리고 A375 (또한 HLA 아형 A*02:01을 발현), G8 제한적 펩티드 AIFPGAVPAA를 발현시키도록 조작됨. 모든 세포주는 또한 루시퍼라제를 발현하도록 조작되었다.
루시페라제 발현 세포를 선별 없이, 해당 배양 배지에서 Corning 초저-부착 플레이트(Corning #4515)에 10,000-15,000개 세포/웰로 100μL로 플레이팅했다. 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 2일 동안 항온처리하여 회전 타원체 형성을 허용했다. 항체를 10μL/웰로 적정하고, 첨가하였다. 정상 인간 PBMCs를 해동하고, 37℃에서 4-6시간 동안 휴지시키고, 10:1의 작동체:표적 비율을 제공하도록 50μL에서 100,000개 세포/웰로 추가했다. 그런 다음, 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 4일 동안 항온처리했다. 항온처리 기간이 끝나면, 300μg/mL의 100μL 루시페린 (Pierce # 88292)을 플레이트에 추가했다. 루시퍼라제는 SpectraMax iE3에서 판독되었다. 세포독성 백분율은 (배지 대조군 - 샘플 신호)/(배지 대조군 - 최대 용해)*100으로 계산되었다.
다양한 포멧에서 G2(1H11)-αCD3 이중특이적 항체에 대한 결과는 도 99A에 나타낸다. 도 99A는 또한 용량-반응 곡선이 생성된 이중특이체에 대한 IC50 데이터, 뿐만 아니라 최대 및 최소 세포독성을 나타낸다. 포멧 6 및 4는 세포독성 유도에서 가장 강력했으며, 각각 유사한 높은 수준의 최대 세포 사멸을 유도했다. 포멧 2는 αCD3 단독보다 더 높은 수준으로 세포독성을 또한 유도하였다. 그러나, 포멧 5는 αCD3 단독과 비교하였을 때, 증가된 세포 사멸을 유도하지 못했다.
도 99A(계속)는 G2 제한 펩티드의 낮은 수준(왼쪽 패널) 및 높은 수준(오른쪽 패널)을 발현하도록 조작된 A375 세포에 대한 포멧 2, 4 및 6의 이중특이체 용량-반응 곡선을 또한 보여준다. 다양한 바이러스 역가로 형질도입하여 항원 발현의 상이한 수준을 달성하였고, 제한 희석에 의해 상이한 클론 세포주의 선별이 이루어졌다. 결과는 이중특이체가 용량-의존적 방식으로 세포독성을 유도한다는 것을 보여준다. 낮은 수준의 G2 발현에서 세포 독성 유도에서 포멧 6이 가장 강력했고, 포멧 4, 포멧 2가 그 뒤를 이었다. 그러나, 포멧 4와 6은 모두 가장 높은 용량에서 유사하게 최대 수준의 세포독성을 유도했다. 높은 수준의 G2 발현에서 포멧 4와 6은 유사한 높은 효능을 보였고, 포멧 2가 그 뒤를 이었다.
포멧 #2 및 #3에서 G8(2C10)-포랄루맙 이중특이적 항체에 대한 결과는 도 99B에 나타낸다. 두 포멧 모두 G8(2C10) IgG와 비교하여, 용량-의존적 방식으로 T-세포 매개된 세포독성을 향상시켰다.
조작된 LN229 세포주에 대해 시험된 포랄루맙 또는 hOKT3 아암을 갖는 G5(7A05) 이중특이성 항체에 대한 결과는 도 99C에 제시되어 있다. 포랄루맙 아암이 있는 포맷 2가 가장 높은 효능을 보였고, 포맷 1-포랄루맙이 그 뒤를 이었고, 포맷 1-OKT3이 그 뒤를 이었다.
실시예 26: 포멧 4 이중특이적 항체의 SEC-HPLC 분석에서 대체 이성체의 존재가 드러났다
방법
분석용 SEC-HPLC는 탈기 장치(G1379B), 바이너리 펌프(G1312B), 고성능 자동시료채집기(G1367D) 및 광역 다이오드 어레이 검출기(DAD, G7115A)가 장착된 Agilent 1200 시리즈 HPLC 시스템에서 수행되었다. 대략적으로 50-100ug의 포멧 4 G5(1C12) 단백질 A 용출물 (1M Tris 완충액 pH 7.5을 이용하여 pH7로 중화된)을 TSKgel SuperSW mAb HTP 컬럼 (4.6 mm ID x 15 cm)과 나란히 있는 TSKgel Guardcolumn SuperSW mAb 가드 컬럼, 또는 TSKgel G3000 SWxl 컬럼 (7.8 mm ID x 30 cm)과 나란히 있는 TSKgel G2000SWxl-G4000SWxl Guard Column (Tosoh Bioscience)에 로딩하였다. TSKgel SuperSW mAb HTP 컬럼은 PBS pH 7.4에서 7분 동안 0.35ml/분으로 작동되었다. TSKgel G3000 SWxl 컬럼은 PBS, pH 7.4에서 35분 동안 0.5ml/분으로 작동되었다. DAD는 두 방법 모두에 대해 280nm에서 흡광도를 수집하도록 설정되었다.
결과:
항체의 신속한 제품 품질 스크리닝에 사용되는 TSKgel SuperSW mAb HTP 컬럼(도 114, 상단)을 사용하여 포멧 4 G5(1C12) 단백질A 용출액을 분석한 결과, 3-4분 사이에 메인 피크에서 응집체가 존재하는 것으로 나타났고, 4.5 - 5.5 분 사이에 예상치 않은 유의적인 테일링이 나타났다. 관찰된 테일링은 SEC 컬럼과 더 많이 상호작용하거나, 또는 더 압축되어, 주요 항체 형태구조보다 더 느리게 이동하는 추가 항체 모이어티의 존재를 시사했다. 더 짧은 TSKgel SuperSW mAb HTP 컬럼보다 분해능이 더 큰 TSKgel G3000SWxl 컬럼을 사용하여, 동일한 단백질A 용출액을 분석하면, 초기에 관찰된 테일링이 "분할 피크"로 분해됨을 보여준다 (도 114, 하부). G5(1C12) 포멧 4 항체의 질량 분석분석에서 단편화는 없음을 시사했다(데이터는 표시되지 않음). 따라서, 상기 “분할 피크”는 포멧 4 항체의 디아바디 아이소폼으로 가정되었으며, 여기서 scFvs 중 하나의 VH가 다른 scFv의 VL과 상호작용하고, 그 반대도 마찬가지다. (도 114, 하부 패널, 우측의 이중특이적 다이아그램).
실시예 27: 대체 디아바디 아이소폼의 결정
재료와 방법
항체 절단 실험
0.4mg의 각각 정제된 G5(1C12) 포멧 3, 4 및 5의 이중특이적 항체는 PBS pH 7.4로부터 150mM 인산나트륨염 완충제 pH 7.0로 완충제 교환되었다. 그런 다음, 상기 샘플을 3-4mg/mL 범위의 해당 농도로 약 100uL의 부피로 농축하고, FabALACTICA 마이크로스핀 컬럼(Genovis)에 로드하고, 끝에서 끝까지 혼합(end over end mixing)과 함께 16시간 동안 항온처리했다. FabALACTICA 항체 절단은 힌지(KSCDKT/HTCPPC) 위의 한 특정 부위에서 인간 IgG1을 절단시키는 시스테인 프로테아제가 연루되며, 무손상 Fab 및 Fc 단편이 생성된다. 해당 효소의 이름은 처음 발견된 병원균인 스트렙토코커스 아갈락티에(Streptococcus agalactiae)에서 따왔다. Spoerry, Christian & Hessle, Pontus & Lewis, Melanie & Paton, Lois & Woof, Jenny & Pawel-Rammingen, Ulrich. (2016). Novel IgG-Degrading Enzymes of the IgdE Protease Family Link Substrate Specificity to Host Tropism of Streptococcus Species. PLoS ONE. 11. e0164809. 10.1371/journal.pone.0164809), 이의 전문이 본원의 참고자료에 편입됨. 분해된 생성물을 수집하기 위해, 컬럼을 1분 동안 1000xg에서 원심분리한 다음, 100uL PBS pH 7.4를 사용하여 2회의 추가 용리를 수행했다. 용출 분획을 풀링하고, 후속적으로 CaptureSelect(Genovis) 컬럼에 로드하고, 끝에서 끝까지 혼합과 함께 30분 동안 항온처리했다. 200xg에서 1분 동안 원심분리하여 관통액을 수집한 다음, 100uL PBS로 두 번의 세척 단계(차례로 200xg에서 1분, 그리고 100xg에서 1분)를 수행했다. 관통액 및 세척 분획을 모아서 "단백질A 관통액(Flow Through)"라고 지칭한다. 단백질A 결합 단편을 100uL의 0.1M 글리신(pH 3)을 사용하여 200xg에서 1분 동안 원심분리하여 용리시키고, 즉시 50uL 1M Tris pH 7.5로 중화했다. 두 번째 용출 단계는 1분 동안 1000xg에서 원심분리에 의해 수행되었고, 설명된 대로 즉시 중화되었다. 용출 분획을 모아서 "결합된/용출된(bound/eluted) 단백질A"라고 지칭한다.
SEC-HPLC 분석
분석용 SEC-HPLC는 탈기 장치(G1379B), 바이너리 펌프(G1312B), 고성능 자동시료채집기(G1367D) 및 광역 다이오드 어레이 검출기(DAD, G7115A가 장착된 Agilent 1200 시리즈 HPLC 시스템에서 수행되었다. 대략적으로 40uL의 각 처리안된 항체, 절단된 단백질A 관통액, 그리고 절단된 결합된/용출된 단백질A를 TSKgel G3000 SWxl 컬럼 (7.8 mm ID x 30 cm)과 나란히 있는 TSKgel G2000SWxl-G4000SWxl Guard Column(Tosoh Bioscience)에 로딩하였다. 이 컬럼은 PBS, pH 7.4에서 60분 동안 0.5ml/분으로 작동되었다. DAD는 280nm에서 흡광도를 수집하도록 설정되었다.
결과
도 115A는 “표준” 포멧 4 항체 및 포멧 4의 “디아바디” 이성체의 예상된 단백질 절단(digestion) 단편을 도시한다. 대체 "디아바디" 아이소폼이 없는, 두 개의 별개 scFvs를 사용한 "표준" 포멧 4 형태구조(scFv/scFv-Fab) 항체의 FabALACTICA 절단은 두 개의 피크를 생성할 것으로 예상된다: 하나는 scFv-Fc 단편에 해당하고, 다른 하나는 scFv-Fab 단편에 해당한다. 포멧 4 “대체 디아바디” 형태구조의 존재는 절단안된 포멧 4 주요 피크와 나란한 제 3 피크의 존재가 드러날 것으로 예상된다.
SEC-HPLC 결과는 도 115B에 도시된다. 절단된 포멧 5 단백질A 관통액은 scFv Fab 표준으로 이용되며, 그리고 절단된 포멧 3 결합된/용출된 단백질 A는 scFv-Fc 표준으로 사용된다. 상기 절단안된 포멧 4 SEC-HPLC 프로파일은 이미 기술된 분할 피크를 보여준다. 절단된 포멧 4 단백질A 관통액은 상기 scFv-Fab 표준과 나란한 정체 시간을 갖는 피크를 보여주었다. 절단된 포멧 4 결합된/용출된 단백질A SEC-HPLC 프로파일은 “표준” 포멧 4에서 볼 수 있을 것으로 예상된 scFv-Fc 표준과 나란한 피크를 보여주었고, 뿐만 아니라 상기 절단안된 포멧 4와 나란한 피크를 보여주었다. 후자의 피크의 존재는 대체 디아바디 형태구조의 존재를 나타낸다.
도 116은 절단안된 포멧 4 “별개의 scFv” 형태구조 (좌측), 절단없는 대체(alternate) 디아바디 형태구조 (중간), 그리고 절단된 대체 디아바디 형태구조 (우측)를 나타내는 도표를 도시한다.
실시예 28: 음성적 착색 전자 현미경 및 2D 클래스 평균화
재료와 방법
그리드 준비
포멧 4-hOKT3-G5(1C12) 이중특이적 항체 샘플을 이미지화 전에 PBS를 이용하여 18 ug/mL로 희석시켰다. 상기 샘플은 400-메시 구리 그리드에서 니트로셀룰로스로 지지된 연속 탄소 층 위에 이미지화되었다. 3μl의 샘플 현탁액을 깨끗한 그리드에 적용하고, 여과지로 닦아낸 다음, 즉시 우라닐 포르메이트로 착색하여 상기 그리드를 준비했다.
EM 이미지화
전자 현미경은 FEI Eagle 4k x 4k CCD 카메라가 장착된 120keV에서 작동하는 FEI Tecnai T12 전자 현미경(일련 번호 D1100)을 사용하여 수행되었다. 음성적 착색 그리드를 실온 스테이지를 사용하여 전자 현미경으로 옮겼다.
각각 그리드의 이미지는 표본의 전체 분포를 평가하기 위해 여러 규모로 획득되었다. 더 낮은 배율에서 이미징에 잠재적으로 적합한 대상 영역을 식별한 후, 110,000x(0.10nm/픽셀) 및 67,000x(0.16nm/픽셀)의 공칭 배율에서 고배율 이미지를 획득했다. 이미지는 -1.6μm ~ -0.8μm의 명목 언더포커스와 ~25 e-/Å2의 전자량에서 획득되었다.
2D 평균화 분석
정렬 및 분류 전에 고배율 이미지에서 입자들이 식별되었다. 그런 다음, 개별 입자들을 선별하고, 상자에 넣고, 개별 하위 이미지를 스택(stack)으로 결합하여 참조-없는 분류를 사용하여 처리한다.
입자 선별: 67,000x 고배율 이미지의 개별 입자들은 자동 선별 프로토콜(Lander, G. C., S. M. Stagg, et al. (2009). "Appion: an integrated, database-driven pipeline to facilitate EM image processing." J Struct Biol 166(1): 95-102: 이의 전문이 본원의 참고자료에 편입됨)과 수작업 선별을 사용하여 선별되었다. 초기 정렬 라운드는 각 샘플에 대해 수행되었으며, 인지가능한 입자를 함유하는 것으로 보이는 정렬 클래스 평균에서 추가 라운드 정렬을 위해 선택되었다.
입자 정렬 및 분류: XMIPP 기반의 무-참조 정렬 전략 (Sorzano, Marabini et al. 2004) 프로세싱 패키지(Sorzano, C., R. Marabini, et al. (2004). XMIPP: a new generation of an open-source image- processing package for electron microscopy. J Struct Biol. 148: 194-204 (이의 전문이 본원의 참고자료에 편입됨)이 이용되었다. 이 패키지의 알고리즘은 선별된 입자들을 정렬하고, 자체-유사 클래스 그룹으로 정렬한다.
결과
도 117은 전자 현미경 결과를 도시한다. 샘플에서 볼 수 있는 입자는 다양한 크기와 형태를 나타내는 입자들이었다. 입자는 가장 긴 치수가 ~16-22 nm 범위였으며, 다양한 형태를 가졌고: 일부 입자들은 분지된 모양을 하는 한편, 다른 입자는 모양이 불규칙했다. 클래스 평균에서 입자의 폭이 ~5~10nm이고, 길이가 ~16~18nm인 입자를 보여주었다(도 117 참고). 클래스 평균의 대부분은 IgG 분자에서 볼 수 있는 것과 유사한 특징을 함유하였다: 단일 Fc 도메인 및 2개의 항체 아암. 그러나, 이러한 입자를 일반적인 항체 샘플과 구별하는 측면이 있었다: 1. 항체 아암 중 하나는 전형적인 Fab와 매우 유사한 땅콩-형 부분을 함유했다(도 117, 패널 A, 검은색 화살표). 다른 아암은 두 개의 구형 도메인을 포함하는 것처럼 보이지만, 표준 Fab 아암에서 볼 때와 비교할 때, 서로 더 멀리 떨어져 있다 (도 117A, 패널 A, 밝은 회색 화살표). 이러한 이중특이성 항체의 모델에 따르면, 이 두 개의 구형 도메인 중 하나만 Fc 영역에 연결되었을 가능성이 있으며, 반면 다른 하나는 실제로 이웃 아암의 끝에 연결되었다. 구부러져 인접한 Fab 아암의 끝 부분과 상호 작용할 수 있으므로, 유연하게 연계되어있는 것 같다. 이러한 상호작용하는 구형 도메인은 대부분 포멧 4 항체의 2개의 scFv 도메인일 가능성이 높다. 따라서, EM은 대체 디아바디 이성체의 시각적 증거를 밝혀냈다.
몇몇 클래스 평균에서는 Fc와 Fab 도메인이 일직선으로 쌓여서 구별이 불가능하다는 점에 유의해야 한다(도 117, 패널 E 및 F). 이것은 위에서 설명한 입자의 측면도일 가능성이 높다.
평균은 일반적으로 잘 정의되었으며, Fc 도메인의 일부 부분은 다른 부분만큼 명확하게 해결되지 않았다.
실시예 29: DSB44/100의 도입은 가상 디아바디 피크를 제거한다
재료와 방법
DSB 조작
VH의 위치 44 (Kabat)는 종종 VL의 위치 100 (Kabat)에 매우 근접해 있다. 이들 위치 둘 다에 Cys 잔기를 도입함으로써, 이중특이성 항체 사슬의 어셈블리 전, 각 scFv 내에서 VH/VL 상호작용을 안정화시키는 이황화 결합(DSB)이 형성될 수 있다. 그러한 안정화 DSB는 포멧 4 항체의 2개의 scFvs가 상호작용하여 대체 디아바디 이성체를 형성할 확률을 감소시킬 것으로 예상될 것이다.
H44-L100 DSB 돌연변이(Kabat 번호매김)가 통합된 유전자 단편들은 Genewiz를 통해 절단된 벡터에 18개-염기 쌍 중첩을 통합시키도록 주문되었다. 제조업체의 지침에 따라. In-Fusion 상동 재조합(Takara)을 사용하여 단편들을 클론제했다. 클론들은 시퀀싱(Elim Biopharmaceuticals)에 의해 정확한 것으로 확인되었다. 제조업체의 권장 프로토콜(Life Technologies)에 따라 Expi293F 세포의 형질감염에 의해 분자들이 생성되었다. 단백질 A 및 Kappa Select Light 컬럼(GE Healthcare)을 사용하여, Akta AVANT에서 분자를 정제시키고, 응집체 제거를 위해 CHT(Bio-Rad)를 사용하여 다듬었다.
SEC-HPLC
분석용 SEC-HPLC는 탈기 장치(G1379B), 바이너리 펌프(G1312B), 고성능 자동시료채집기(G1367D) 및 광역 다이오드 어레이 검출기(DAD, G7115A)가 장착된 Agilent 1200 시리즈 HPLC 시스템에서 수행되었다. DSB를 갖는, 그리고 갖지 않는 정제된 포멧 4 G5(1C12) 항체 및 G2(1H11) 항체는 TSKgel G3000 SWxl 컬럼 (7.8 mm ID x 30 cm)과 나란히 있는 TSKgel G2000SWxl-G4000SWxl Guard Column (Tosoh Bioscience) 상에 로딩했다. 이 컬럼은 PBS, pH 7.4에서 30분 동안 0.5ml/분으로 작동되었다. DAD는 280nm에서 흡광도를 수집하도록 설정되었다.
결과
도 118 및 119의 하부 패널은 포멧 4 G5 및 G2 분자 모두에 대해 이전에 관찰된 분할 피크를 나타내며, 이는 포멧 4의 모든 분자에 걸쳐 "표준"(2개의 개별 scFv 포함) 및 대체 디아바디 형태구조의 둘 모두의 존재를 나타낸다. 두 분자의 ScFv 영역 내 안정화 이황화 결합의 도입으로 분할 피크가 제거된 것으로 나타났다(도 118 및 119의 상부 패널). 상기 포멧 4 “표준” 형태구조와 나란한 정체 시간은 이황화 결합의 도입이 G5 및 G2 분자 모두에 대해 두 개의 개별 scFvs를 사용하여 표준 구조를 안정화하고, 대체 디아바디 포멧으로의 이성질체화를 감소시킨다는 것을 시사한다.
실시예 30: BLI에 의해 측정하였을 때, 겉보기 친화력에서 조작된 DSB의 효과
실시예 29에서 기술된 바와 같이, DSB 돌연변이를 갖는, 또는 없는 포멧 4 이중특이적 항체들이 생성되었다. ForteBio Octet HTX에서 생물층 간섭계(BLI) 검출 기능이 있는 96-채널 모드에서 야생형 및 DSB 돌연변이의 친화력을 분석했다. 고정밀 스트렙타아비딘(Streptavidin) SAX 바이오센서(P/N 18-5117)를 기기에 장착했다. 바이오틴닐화된 G2-pHLA 또는 G5-pHLA는 2 μg/mL의 SAX 바이오센서에서 캡처되었고, 0.02% Tween-20 및 0.1% BSA로 구성된 분석 완충제에서 120s 동안 실행되었다. 그 다음, 바이오센서를 기선용으로 분석 완충액에 담그었다. 이어서, 바이오센서를 다양한 농도(3.125, 6.25, 12.5, 25, 50, 100 및 200nM)의 이중특이성 항체 샘플을 함유하는 웰에 침지하여, 50초 동안 결합율을 측정하였다. 바이오센서를 최종적으로 분석 완충액을 포함하는 웰에 침지시켜, 또 다른 50초 동안 해리율을 측정하였다. 고정화 리간드가 없는 바이오센서를 분석물에 침지시켜 참조를 완료했다. 운동 데이터는 10% 이내, X2는 3 미만, R2는 0.9 이상인 1:1 운동 모델을 사용하여, Octet™ 소프트웨어로 처리되었다.
결과는 도 120에 도시된다. DSB 돌연변이의 도입으로 G2 포멧 4 이중특이체의 KD는 18 nM에서 35.1 nM으로 증가되었다. DSB 돌연변이의 도입으로 G5 포멧 4 이중특이체의 KD는 1.09 nM에서 1.35 nM으로 증가되었다.
실시예 31: MSD에 의해 측정되었을 때, 겉보기 친화력에서 조작된 DSB의 효과
포맷 4 G2 항체 및 G5 항체의 세포 결합에 대한 안정화 DSB의 효과를 Meso Scale Discovery U-PLEX Development Pack, 9-분석(카탈로그 번호 K15234N)를 사용하여 평가했다. 바이오티닐화된 pHLA 및 바이오티닐화된 단백질 A는 각각 PBS+0.5% BSA를 이용하여 33nM로 희석되었다. 각 플레이트에 대해, 200μL의 희석된 pHLA 또는 단백질 A를 300μL 링커와 혼합하고, 실온에서 30분 동안 항온처리했다.
30 분 항온처리 후, 200μL 정지 용액을 각각 링커-pHLA 용액에 추가하였다. 이들은 30 분 동안 실온에서 다시 항온처리되었다. 이 부피는 플레이트 수를 기준으로 조정되었다. 이 시점에서, 상기 링커-pHLA 용액은 10x 용액이었다. 그런 다음 그것들을 함께 풀링시키고, 최종 1x 농도로 정지 용액으로 추가 희석했다. 모든 부피는 추가 플레이트에 대해 조정되었다. 그런 다음, 풀링된 링커-pHLA 용액을 10개-스팟 플레이트에 50μL/웰로 코팅하고, 해당 플레이트를 밀봉하고 4℃에서 밤새 보관했다.
실시예 29에서 기술된 바와 같이, DSB를 갖는 또는 없는 포멧 4 G2(1H11) 항체 및 포멧 4 G5(1C12) 항체는 PBS + 1% BSA로 3-배 연속적으로 희석되었다. 이들 플레이트를 PBS + 0.05% Tween으로 3회 세척하고 샘플을 50μL/웰로 추가했다. 플레이트를 실온에서 2시간 동안 진탕하면서 항온처리하였다. 해당 플레이트를 이전과 같이 세척하고. 50μL의 1μg/mL SulfoTag 당나귀 항-인간 Fc (Jackson ImmunoResearch 709-005-098)를 각 웰에 첨가했다. 상기 항-인간 Fc 항체는 MSD Gold Sulfo-tag NHS-Ester Conjugation 키트(Meso Scale Discovery, R31AA-2)를 사용하여 10의 챌린지 비율로 황-테그로 라벨되었다. 해당 플레이트를 실온에서 1시간 동안 진탕하면서 항온처리하였다. 상기 플레이트 세척을 반복하고, 150μL 2x 판독 완충제 T(Meso Scale Discovery, R92TC-2)를 모든 웰에 첨가하고 Quickplex SQ 120에서 즉시 플레이트를 판독했다.
결과는 도 121에 도시된다. MSD에 의해 측정된 G2 포멧 4 결합은 DSB가 없는 경우 0.546nM이고, DSB가 있는 경우 46.42nM이다. G5 데이터는 곡선으로 피팅하지 않았다. 그러나, DSB가 없는 G5 용량-반응 곡선은 DSB가 있는 G5 용량-반응 곡선과 비교하였을 때, 왼쪽으로 이동되었다.
실시예 32: 세포 결합에 있어서 조작된 DSB의 효과
실시예 29에서 기술된 바와 같이, DSB를 갖는 또는 없는 포멧 4 이중특이적 항체는 항원 제시 세포의 표면에 있는 HLA-PEPTIDE 표적에 특이적으로 결합하는 능력에 대해 테스트되었다.
] 원하는 HLA-PEPTIDE 표적을 발현하기 위해 사용된 세포주는 다음과 같았다: A375 세포 (HLA 아형 *01:01를 발현), G2 제한적 펩티드 NTDNNLAVY를 발현시키도록 조작됨, LN229 (HLA 아형 B*35:01을 발현), G5 제한적 펩티드 EVDPIGHVY를 발현시키도록 조작됨. 모든 세포주는 또한 루시퍼라제를 발현하도록 조작되었다.
표적 펩티드를 발현시키도록 조작된 종양 세포들을 수거하고, PBS에 세척하고, 그리고 실온에서 eBioscience Fixable Viability Dye eFluor 450으로 15 분 동안 착색하였다. PBS+ 1-2% FBS에서 추가 세척 후, 표시된 분자들과 함께 해당 세포들은 다양한 농도의 IgGs로 재현탁되었고, 1 동안 4℃에서 항온처리되었다. 다시 세척 후, PE-콘쥬게이트된 염소 항- 인간 IgG 2차 항체 (Jackson ImmunoResearch)는 30 분 동안 4℃에서 1:100 내지 1:200으로 추가되었다. PBS+1-2% FBS에서 세척 후, 세포들은 PBS+1-2% FBS에서 재현탁되었고, 유동 세포분석에 의해 분석되었다. 유동 세포 분석은 Attune NxT Flow Cytometer (ThermoFisher)에서 Attune NxT 소프트웨어를 이용하여 실행되었다. 데이터는 FlowJo를 이용하여 분석되었다.
결과
결과는 도 122에 도시된다. DSB가 없는 9.8 nM에서 DSB가 있는 1.75 μM으로의 EC50 이동에 의해 측정된 바와 같이, 안정화 H44/L100 DSB의 도입으로 G2(1H11)에 대한 세포 결합이 감소된다. G5(1C12)의 경우, DSB를 추가하면 EC50이 14.3nM에서 43.2nM으로 이동했다.
실시예 33: +/- DSB에서 G2 및 G5 포멧 4 에 대한 시험관내 세포 독성.
재료와 방법
회전타원체 독성
원하는 HLA-PEPTIDE 표적 발현에 사용된 세포주는 다음과 같았다: A375 세포 (HLA 아형 *01:01를 발현), G2 제한적 펩티드 NTDNNLAVY를 발현시키도록 조작됨, LN229 (HLA 아형 B*35:01을 발현), G5 제한적 펩티드 EVDPIGHVY를 발현시키도록 조작됨. 모든 세포주는 또한 루시퍼라제를 발현하도록 조작되었다.
루시페라제 발현 세포를 선별 없이, 해당 배양 배지에서 Corning 초저-부착 플레이트(Corning #4515)에 10,000-15,000개 세포/웰로 100μL로 플레이팅했다. 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 2일 동안 항온처리하여 회전 타원체 형성을 허용했다. 실시예 29)에서 기술된 안정화 이황화물 결합을 갖는, 또는 없는 항체 (포멧 4 G5(1C12)-hOKT3 또는 포멧 4 G2(1H11)은 10μL/웰에서 적장되었고, 추가되었다. 정상 인간 PBMCs를 해동하고, 37℃에서 4-6시간 동안 휴지시키고, 10:1의 작동체:표적 비율을 제공하도록 50μL에서 100,000개 세포/웰로 추가했다. 그런 다음, 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 4일 동안 항온처리했다. 항온처리 기간이 끝나면, 300μg/mL의 100μL 루시페린 (Pierce # 88292)을 플레이트에 추가했다. 루시퍼라제는 SpectraMax iE3에서 판독되었다. 세포독성 백분율은 (배지 대조군-샘플 신호)/ (배지 대조군 - 최대 용해) * 100로 계산되었다.
2D 세포독성
표적 세포 및 대조군 세포를 96웰 플레이트의 웰당 40,000개 세포로 플레이팅하였다. G5 분자의 경우, 표적 세포주는 표적 펩티드 및 루시페라제를 발현하는 10x9mer 카세트로 형질도입된 LN229였다. 루시페라아제 단독으로 형질도입된 LN229s는 음성 대조군으로 작용한다. G2 분자의 경우, 표적 세포주는 표적 펩티드 및 루시페라제를 발현하는 10x9mer 카세트로 형질도입된 A375였다. 루시페라아제 단독으로 형질도입된 A375s는 음성 대조군으로 작용한다. 이들 세포가 30분 동안 부착되도록 한 후, 인간 PBMCs(Stem Cell Technologies)를 5:1의 작동체:표적 세포의 비율로 첨가하였다. 이중특이성 항체를 표시된 최종 농도로 웰에 첨가하였다. 각 농도는 이중으로 수행되었다. 배양물을 3일 동안 항온처리되었다. 루시퍼라제 신호는 제조업체의 지침에 따라 Promega의 Bio-Glo 분석 시스템(카탈로그 # G7941)을 사용하여 평가되었고, SpectraMax M5에서 판독되었다. 세포독성의 백분율을 결정하기 위해, 신호를 대조군 웰에 대해 정규화하였다. 루시퍼라제 신호의 상실은 세포 생존력의 상실로 해석된다.
결과
G5에 대한 결과는 도 123에 도시된다. 안정화 이황화 결합의 도입으로 용량-반응 곡선에서 오른쪽으로 이동하는 것으로 나타난 바와 같이, 더 낮은 세포독성이 초래되었다.
G2에 대한 결과는 도 124에 도시된다. 안정화 이황화 결합을 갖는 G2 포멧 4 항체는 용량-반응 곡선에서 오른쪽으로 이동하는 것으로 나타난 바와 같이, 더 낮은 세포독성이 초래되었다.
본 발명이 특히 바람직한 구체예들과 다양한 대안적인 구체예들을 참조하여 도시되고 설명되었지만, 관련 기술 분야의 숙련자들은 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않고 형태 및 세부 사항의 다양한 변경이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.
본 명세서의 본문 내에 인용된 모든 참고 문헌, 등록된 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 전체적으로 참고로 포함된다.
서열
표 4: 표적 G5에 결합하는 scFv 히트의 VH 서열과 VL 서열
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
표 5: Kabat 번호매김 체계에 따라 번호매김된 G5에 대한 식별된 scFvs의 CDR 서열
Figure pct00041
Figure pct00042
표 6: 표적 G8에 결합하는 scFv 히트의 VH 서열과 VL 서열
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
표 7: Kabat 번호매김 체계에 따라 번호매김된 G8에 대한 식별된 scFvs의 CDR 서열
Figure pct00046
Figure pct00047
표 8: 표적 G10에 결합하는 scFv 히트의 VH 서열과 VL 서열
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
표 9 Kabat 번호매김 체계에 따라 번호매김된 G10에 대한 식별된 scFvs의 CDR 서열
Figure pct00051
Figure pct00052
표　27: HLA-PEPTIDE 표적 HLA-A*01:01_ NTDNNLAVY에 선택적인 G2 scFv 선택적 결합자의 VH 서열 및 VL 서열
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
표　28: HLA-PEPTIDE 표적 HLA-A*01:01_NTDNNLAVY (Kabat 번호매김에 따라 결정됨)에 선택적인 G2 선택적 결합자의 CDR 서열
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
표　29: HLA-PEPTIDE 표적 HLA-A*02:01_LLASSILCA대해 선택적 scFv 선택적 결합자에 대한 VH 및 VL 서열.
Figure pct00064
Figure pct00065
표　30: HLA-PEPTIDE 표적 HLA-A*02:01_ LLASSILCA에 대해 선택적 G7 선택적 결합자에 대한 CDR 서열
Figure pct00066
이중특이적 분자 1-G2(1H11)-OKT3의 뉴클레오티드 서열 및 아미노산 서열
ATGGGATGGAGCTGTATCATCCTCTTCTTGGTAGCAACAGCTACAGGTAAGGGGCTCACAGTAGCAGGCTTGAGGTCTGGACATATATATGGGTGACAATGACATCCACTTTGCCTTTCTCTCCACAGGTGTACACTCC GACATCCAGATGACCCAGAGCCCAAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTGGGCGACAGGGTGACCATCACCTGCCAGGCCAGCCAGGACATCTCAAACTACCTGAACTGGTATCAACAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGTTGCTTATCTACGCCGCGAGCAGCTTGCAAAGCGGCGTGCCCAGCAGGTTCAGCGGTAGTGGCAGTGGCACCGACTTTACCCTGACCATAAGCAGTCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACTACAGCTACCCCTTCACCTTCGGACCCGGAACCAAGGTGGACATCAAA GGAGGCGGAGGATCTGGTGGTGGTGGATCTGGCGGCGGAGGAAGTGGTGGCGGAGGCTCT CAGGTGCAGCTGGTGCAGAGCGGAGCCGAGGTGAAGAAACCTGGGGCAAGCGTGAAAGTGAGCTGCAAGGCCAGCGGCTACACCTTCACCAACTACTACATGCACTGGGTGAGGCAGGCACCTGGTCAAGGCCTGGAGTGGATGGGCATGATCAACCCCAGCGGAGGAGGGACCAGCTACGCCCAGAAGTTCCAAGGCCGCGTGACCATGACTAGGGATACCTCCACCAGCACCGTGTATATGGAGCTGAGCAGCCTGAGGAGCGAGGACACCGCCGTGTATTACTGCGCCAGGGGCAATCCCTGGGAACTGAGACTGGACTACTGGGGGCAGGGCACCCTCGTGACAGTGTCTTCT GGCGGAGGGGGATCC CAGGTCCAGCTGCAGCAGTCTGGGGCTGAACTGGCAAGACCTGGGGCCTCAGTGAAGATGTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTTACTAGGTACACGATGCACTGGGTAAAACAGAGGCCTGGACAGGGTCTGGAATGGATTGGATACATTAATCCTAGCCGTGGTTATACTAATTACAATCAGAAGTTCAAGGACAAGGCCACATTGACTACAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGCAACTGAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCAGTCTATTACTGTGCAAGATATTATGATGATCATTACAGCCTTGACTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCA GTGGAGGGCGGCTCCGGCGGCTCCGGTGGCTCTGGCGGAAGCGGCGGCGTGGAC CAAATTGTTCTCACCCAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCATCTCCAGGGGAGAAGGTCACCATGACCTGCAGTGCCAGCTCAAGTGTAAGTTACATGAACTGGTACCAGCAGAAGTCAGGCACCTCCCCCAAAAGATGGATTTATGACACATCCAAACTGGCTTCTGGAGTCCCTGCTCACTTCAGGGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATCAGCGGCATGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCAGCAGTGGAGTAGTAACCCATTCACGTTCGGCTCGGGGACAAAGTTGGAAATAAAC GGCGGAGGGGGCTCTCATCATCACCATCACCATCATCAC
MGWSCIILFLVATATGVHS DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSYPFTFGPGTKVDIK GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQGLEWMGMINPSGGGTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGNPWELRLDYWGQGTLVTVSS GGGGS QVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTTLTVSS VEGGSGGSGGSGGSGGVD QIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMNWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPAHFRGSGSGTSYSLTISGMEAEDAATYYCQQWSSNPFTFGSGTKLEIN GGGGSHHHHHHHH
신호 서열 (인트론과 함께)
G2 VL
링커
G2 VH
OKT3 VH
OKT3 VL
6xHis
이중특이적 분자 1-G5(7A05)-OKT3의 뉴클레오티드 서열 및 아미노산 서열
ATGGGATGGAGCTGTATCATCCTCTTCTTGGTAGCAACAGCTACAGGTAAGGGGCTCACAGTAGCAGGCTTGAGGTCTGGACATATATATGGGTGACAATGACATCCACTTTGCCTTTCTCTCCACAGGTGTACACTCC GACATCCAGATGACCCAGAGCCCCTCCAGTCTTAGCGCCAGCGTGGGCGACAGGGTGACCATCACCTGCCAGGCCAGCCAGGACATCAGCAACTACCTGAATTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTCCTGATCTACGCCGCGAGCTCACTGCAGAGCGGCGTGCCCAGCAGGTTCAGTGGCAGCGGAAGCGGGACCGACTTCACGCTGACCATTAGCAGCCTCCAGCCTGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAAGCCATCAGCTTCCCCCTGACTTTCGGCCAGAGCACCAAGGTGGAGATCAAG GGAGGCGGAGGATCTGGTGGTGGTGGATCTGGCGGCGGAGGAAGTGGTGGCGGAGGCTCT GAGGTGCAGCTTCTTGAGTCTGGCGGTGGTCTGGTGAAGCCCGGTGGCAGCCTGCGCCTCAGCTGTGCCGCAAGCGGCTTCAGTTTCAGCAGCTACTGGATGAGCTGGGTGAGGCAGGCACCCGGCAAGGGCCTTGAGTGGATCAGCTACATCAGCGGCGACTCTGGCTACACCAACTACGCCGACAGCGTTAAGGGCAGGTTCACCATCAGCAGGGACGATAGCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAATAGCCTGAAGACCGAAGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGCCACGATTACGGAGACTATGGAGAGTACTTCCAGCACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACGGTGAGCTCT GGCGGAGGGGGATCC CAGGTCCAGCTGCAGCAGTCTGGGGCTGAACTGGCAAGACCTGGGGCCTCAGTGAAGATGTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTTACTAGGTACACGATGCACTGGGTAAAACAGAGGCCTGGACAGGGTCTGGAATGGATTGGATACATTAATCCTAGCCGTGGTTATACTAATTACAATCAGAAGTTCAAGGACAAGGCCACATTGACTACAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGCAACTGAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCAGTCTATTACTGTGCAAGATATTATGATGATCATTACAGCCTTGACTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCA GTGGAGGGCGGCTCCGGCGGCTCCGGTGGCTCTGGCGGAAGCGGCGGCGTGGAC CAAATTGTTCTCACCCAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCATCTCCAGGGGAGAAGGTCACCATGACCTGCAGTGCCAGCTCAAGTGTAAGTTACATGAACTGGTACCAGCAGAAGTCAGGCACCTCCCCCAAAAGATGGATTTATGACACATCCAAACTGGCTTCTGGAGTCCCTGCTCACTTCAGGGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATCAGCGGCATGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCAGCAGTGGAGTAGTAACCCATTCACGTTCGGCTCGGGGACAAAGTTGGAAATAAAC GGCGGAGGGGGCTCTCATCATCACCATCACCATCATCAC
MGWSCIILFLVATATGVHS DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAISFPLTFGQSTKVEIK GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS EVQLLESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFSFSSYWMSWVRQAPGKGLEWISYISGDSGYTNYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCASHDYGDYGEYFQHWGQGTLVTVSS GGGGS QVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTTLTVSS VEGGSGGSGGSGGSGGVD QIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMNWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPAHFRGSGSGTSYSLTISGMEAEDAATYYCQQWSSNPFTFGSGTKLEIN GGGGSHHHHHHHH
신호 서열 (인트론과 함께)
G5 VL
링커
G5 VH
OKT3 VH
OKT3 VL
6xHis
이중특이적 분자 3-G2(1H11)-OKT3 및 4-G2(1H11)-OKT3의 쇄 1의 뉴클레오티드 서열 및 아미노산 서열
ATGGGATGGAGCTGTATCATCCTCTTCTTGGTAGCAACAGCTACAGGTAAGGGGCTCACAGTAGCAGGCTTGAGGTCTGGACATATATATGGGTGACAATGACATCCACTTTGCCTTTCTCTCCACAGGTGTACACTCC CAGGTGCAGCTGGTGCAGAGCGGAGCCGAGGTGAAGAAACCTGGGGCAAGCGTGAAAGTGAGCTGCAAGGCCAGCGGCTACACCTTCACCAACTACTACATGCACTGGGTGAGGCAGGCACCTGGTCAAGGCCTGGAGTGGATGGGCATGATCAACCCCAGCGGAGGAGGGACCAGCTACGCCCAGAAGTTCCAAGGCCGCGTGACCATGACTAGGGATACCTCCACCAGCACCGTGTATATGGAGCTGAGCAGCCTGAGGAGCGAGGACACCGCCGTGTATTACTGCGCCAGGGGCAATCCCTGGGAACTGAGACTGGACTACTGGGGGCAGGGCACCCTCGTGACAGTGTCTTCT GGAGGCGGAGGATCTGGTGGTGGTGGATCTGGCGGCGGAGGAAGTGGTGGCGGAGGCTCT GACATCCAGATGACCCAGAGCCCAAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTGGGCGACAGGGTGACCATCACCTGCCAGGCCAGCCAGGACATCTCAAACTACCTGAACTGGTATCAACAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGTTGCTTATCTACGCCGCGAGCAGCTTGCAAAGCGGCGTGCCCAGCAGGTTCAGCGGTAGTGGCAGTGGCACCGACTTTACCCTGACCATAAGCAGTCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACTACAGCTACCCCTTCACCTTCGGACCCGGAACCAAGGTGGACATCAAA GGCGGAGGGGGATCC GAGCCCAAGAGCAGCGACAAAACCCATACATGCCCCCCTTGTCCCGCTCCCGAACTGCTGGGCGGACCTAGCGTCTTTTTATTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACTTTAATGATCTCTCGTACCCCCGAAGTGACTTGTGTCGTCGTGGACGTGAGCCACGAGGACCCCGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTTGATGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAACCTCGTGAAGAGCAGTACCAGTCCACATATCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAAGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGTAAAGTGTCCAACAAGGCCCTCCCCGCCCCCATCGAGAAGACCATCAGCAAAGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAGCCTCAAGTTTATACCCTCCCTCCTTGCCGTGAAGAGATGACCAAGAATCAAGTTTCTTTATGGTGCCTCGTCAAGGGCTTTTACCCTAGCGACATTGCTGTGGAGTGGGAGTCCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCCGTCCTCGATAGCGACGGTTCTTTCTTTTTATATTCTAAGCTGACCGTTGATAAGTCCCGGTGGCAGCAAGGCAACGTGTTTAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCTTTACATAATCACTACACCCAGAAGTCCCTCTCTTTATCCCCCGGTAAG
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신호 서열 (인트론과 함께)
G2 VH
링커
G2 VL
hG1m(az)-노브(knob)-N297Q-힌지-Fc
이중특이적 분자 3-G5(7A05)-OKT3 및 4- G5(7A05)-OKT3의 쇄 1의 뉴클레오티드 서열 및 아미노산 서열
ATGGGATGGAGCTGTATCATCCTCTTCTTGGTAGCAACAGCTACAGGTAAGGGGCTCACAGTAGCAGGCTTGAGGTCTGGACATATATATGGGTGACAATGACATCCACTTTGCCTTTCTCTCCACAGGTGTACACTCC GAGGTGCAGCTTCTTGAGTCTGGCGGTGGTCTGGTGAAGCCCGGTGGCAGCCTGCGCCTCAGCTGTGCCGCAAGCGGCTTCAGTTTCAGCAGCTACTGGATGAGCTGGGTGAGGCAGGCACCCGGCAAGGGCCTTGAGTGGATCAGCTACATCAGCGGCGACTCTGGCTACACCAACTACGCCGACAGCGTTAAGGGCAGGTTCACCATCAGCAGGGACGATAGCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAATAGCCTGAAGACCGAAGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGCCACGATTACGGAGACTATGGAGAGTACTTCCAGCACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACGGTGAGCTCT GGAGGCGGAGGATCTGGTGGTGGTGGATCTGGCGGCGGAGGAAGTGGTGGCGGAGGCTCT GACATCCAGATGACCCAGAGCCCCTCCAGTCTTAGCGCCAGCGTGGGCGACAGGGTGACCATCACCTGCCAGGCCAGCCAGGACATCAGCAACTACCTGAATTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTCCTGATCTACGCCGCGAGCTCACTGCAGAGCGGCGTGCCCAGCAGGTTCAGTGGCAGCGGAAGCGGGACCGACTTCACGCTGACCATTAGCAGCCTCCAGCCTGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAAGCCATCAGCTTCCCCCTGACTTTCGGCCAGAGCACCAAGGTGGAGATCAAG GGAGGGGGATCC GAGCCCAAGAGCAGCGACAAAACCCATACATGCCCCCCTTGTCCCGCTCCCGAACTGCTGGGCGGACCTAGCGTCTTTTTATTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACTTTAATGATCTCTCGTACCCCCGAAGTGACTTGTGTCGTCGTGGACGTGAGCCACGAGGACCCCGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTTGATGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAACCTCGTGAAGAGCAGTACCAGTCCACATATCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAAGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGTAAAGTGTCCAACAAGGCCCTCCCCGCCCCCATCGAGAAGACCATCAGCAAAGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAGCCTCAAGTTTATACCCTCCCTCCTTGCCGTGAAGAGATGACCAAGAATCAAGTTTCTTTATGGTGCCTCGTCAAGGGCTTTTACCCTAGCGACATTGCTGTGGAGTGGGAGTCCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCCGTCCTCGATAGCGACGGTTCTTTCTTTTTATATTCTAAGCTGACCGTTGATAAGTCCCGGTGGCAGCAAGGCAACGTGTTTAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCTTTACATAATCACTACACCCAGAAGTCCCTCTCTTTATCCCCCGGTAAG
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신호 서열 (인트론과 함께)
G5 VH
링커
G5 VL
hG1m(az)-노브(knob)-N297Q-힌지-Fc
이중특이적 분자 3- G2(1H11)-OKT3 및 3-G5(7A05)-OKT3의 쇄 2의 뉴클레오티드 서열 및 아미노산 서열
ATGGGATGGAGCTGTATCATCCTCTTCTTGGTAGCAACAGCTACAGGTAAGGGGCTCACAGTAGCAGGCTTGAGGTCTGGACATATATATGGGTGACAATGACATCCACTTTGCCTTTCTCTCCACAGGTGTACACTCC CAGGTCCAGCTGCAGCAGTCTGGGGCTGAACTGGCAAGACCTGGGGCCTCAGTGAAGATGTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTTACTAGGTACACGATGCACTGGGTAAAACAGAGGCCTGGACAGGGTCTGGAATGGATTGGATACATTAATCCTAGCCGTGGTTATACTAATTACAATCAGAAGTTCAAGGACAAGGCCACATTGACTACAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGCAACTGAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCAGTCTATTACTGTGCAAGATATTATGATGATCATTACAGCCTTGACTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCGAGC GCCAGCACCAAGGGACCCTCCGTGTTCCCTCTGGCCCCCTCCAGCAAGTCCACATCCGGAGGCACCGCCGCTCTGGGATGTCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACAGTGTCTTGGAACTCTGGCGCTTTAACCAGCGGCGTCCATACATTCCCCGCTGTTTTACAGAGCTCCGGCCTCTACTCTTTATCCAGCGTGGTGACCGTCCCTAGCTCCAGCCTCGGAACCCAGACATACATCTGCAATGTCAACCACAAGCCCTCCAACACCAAGGTGGATAAGAGAGTG GAGCCCAAGAGCTGCGACAAAACCCATACATGCCCCCCTTGTCCCGCTCCCGAACTGCTGGGCGGACCTAGCGTCTTTTTATTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACTTTAATGATCTCTCGTACCCCCGAAGTGACTTGTGTCGTCGTGGACGTGAGCCACGAGGACCCCGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTTGATGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAACCTCGTGAAGAGCAGTACCAGTCCACATATCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAAGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGTAAAGTGTCCAACAAGGCCCTCCCCGCCCCCATCGAGAAGACCATCAGCAAAGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAGCCTCAAGTTTGCACCCTCCCTCCTTCTCGTGAAGAGATGACCAAGAATCAAGTTTCTTTATCCTGCGCGGTCAAGGGCTTTTACCCTAGCGACATTGCTGTGGAGTGGGAGTCCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCCGTCCTCGATAGCGACGGTTCTTTCTTTTTAGTCTCTAAGCTGACCGTTGATAAGTCCCGGTGGCAGCAAGGCAACGTGTTTAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCTTTACATAATCGTTTCACCCAGAAGTCCCTCTCTTTATCCCCCGGTAAG
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신호 서열 (인트론과 함께)
OKT3 VH
CH1
hG1m(az)-홀(hole)-N297Q-RF-힌지-Fc
이중특이적 분자 4- G2(1H11)-OKT3 및 5- G2(1H11)-OKT3의 쇄 2의 뉴클레오티드 서열 및 아미노산 서열
ATGGGATGGAGCTGTATCATCCTCTTCTTGGTAGCAACAGCTACAGGTAAGGGGCTCACAGTAGCAGGCTTGAGGTCTGGACATATATATGGGTGACAATGACATCCACTTTGCCTTTCTCTCCACAGGTGTACACTCC CAGGTGCAGCTGGTGCAGAGCGGAGCCGAGGTGAAGAAACCTGGGGCAAGCGTGAAAGTGAGCTGCAAGGCCAGCGGCTACACCTTCACCAACTACTACATGCACTGGGTGAGGCAGGCACCTGGTCAAGGCCTGGAGTGGATGGGCATGATCAACCCCAGCGGAGGAGGGACCAGCTACGCCCAGAAGTTCCAAGGCCGCGTGACCATGACTAGGGATACCTCCACCAGCACCGTGTATATGGAGCTGAGCAGCCTGAGGAGCGAGGACACCGCCGTGTATTACTGCGCCAGGGGCAATCCCTGGGAACTGAGACTGGACTACTGGGGGCAGGGCACCCTCGTGACAGTGTCTTCT GGAGGCGGAGGATCTGGTGGTGGTGGATCTGGCGGCGGAGGAAGTGGTGGCGGAGGCTCT GACATCCAGATGACCCAGAGCCCAAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTGGGCGACAGGGTGACCATCACCTGCCAGGCCAGCCAGGACATCTCAAACTACCTGAACTGGTATCAACAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGTTGCTTATCTACGCCGCGAGCAGCTTGCAAAGCGGCGTGCCCAGCAGGTTCAGCGGTAGTGGCAGTGGCACCGACTTTACCCTGACCATAAGCAGTCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACTACAGCTACCCCTTCACCTTCGGACCCGGAACCAAGGTGGACATCAAA GGCGGAGGGGGATCCGGCGGAGGGGGCTCT CAGGTCCAGCTGCAGCAGTCTGGGGCTGAACTGGCAAGACCTGGGGCCTCAGTGAAGATGTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTTACTAGGTACACGATGCACTGGGTAAAACAGAGGCCTGGACAGGGTCTGGAATGGATTGGATACATTAATCCTAGCCGTGGTTATACTAATTACAATCAGAAGTTCAAGGACAAGGCCACATTGACTACAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGCAACTGAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCAGTCTATTACTGTGCAAGATATTATGATGATCATTACAGCCTTGACTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCGAGC GCCAGCACCAAGGGACCCTCCGTGTTCCCTCTGGCCCCCTCCAGCAAGTCCACATCCGGAGGCACCGCCGCTCTGGGATGTCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACAGTGTCTTGGAACTCTGGCGCTTTAACCAGCGGCGTCCATACATTCCCCGCTGTTTTACAGAGCTCCGGCCTCTACTCTTTATCCAGCGTGGTGACCGTCCCTAGCTCCAGCCTCGGAACCCAGACATACATCTGCAATGTCAACCACAAGCCCTCCAACACCAAGGTGGATAAGAGAGTG GAGCCCAAGAGCTGCGACAAAACCCATACATGCCCCCCTTGTCCCGCTCCCGAACTGCTGGGCGGACCTAGCGTCTTTTTATTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACTTTAATGATCTCTCGTACCCCCGAAGTGACTTGTGTCGTCGTGGACGTGAGCCACGAGGACCCCGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTTGATGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAACCTCGTGAAGAGCAGTACCAGTCCACATATCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAAGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGTAAAGTGTCCAACAAGGCCCTCCCCGCCCCCATCGAGAAGACCATCAGCAAAGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAGCCTCAAGTTTGCACCCTCCCTCCTTCTCGTGAAGAGATGACCAAGAATCAAGTTTCTTTATCCTGCGCGGTCAAGGGCTTTTACCCTAGCGACATTGCTGTGGAGTGGGAGTCCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCCGTCCTCGATAGCGACGGTTCTTTCTTTTTAGTCTCTAAGCTGACCGTTGATAAGTCCCGGTGGCAGCAAGGCAACGTGTTTAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCTTTACATAATCGTTTCACCCAGAAGTCCCTCTCTTTATCCCCCGGTAAG
MGWSCIILFLVATATGVHS QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQGLEWMGMINPSGGGTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGNPWELRLDYWGQGTLVTVSS GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSYPFTFGPGTKVDIK GGGGSGGGGS QVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTTLTVSS ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRV EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPGK
신호 서열 (인트론과 함께)
G2 VH
링커
G2 VL
OKT3 VH
CH1
hG1m(az)-홀(hole)-N297Q-RF-힌지-Fc
이중특이적 분자 4-G5(7A05)-OKT3 및 5- G5(7A05)-OKT3의 쇄 2의 뉴클레오티드 서열 및 아미노산 서열
ATGGGATGGAGCTGTATCATCCTCTTCTTGGTAGCAACAGCTACAGGTAAGGGGCTCACAGTAGCAGGCTTGAGGTCTGGACATATATATGGGTGACAATGACATCCACTTTGCCTTTCTCTCCACAGGTGTACACTCC GAGGTGCAGCTTCTTGAGTCTGGCGGTGGTCTGGTGAAGCCCGGTGGCAGCCTGCGCCTCAGCTGTGCCGCAAGCGGCTTCAGTTTCAGCAGCTACTGGATGAGCTGGGTGAGGCAGGCACCCGGCAAGGGCCTTGAGTGGATCAGCTACATCAGCGGCGACTCTGGCTACACCAACTACGCCGACAGCGTTAAGGGCAGGTTCACCATCAGCAGGGACGATAGCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAATAGCCTGAAGACCGAAGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGCCACGATTACGGAGACTATGGAGAGTACTTCCAGCACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACGGTGAGCTCT GGAGGCGGAGGATCTGGTGGTGGTGGATCTGGCGGCGGAGGAAGTGGTGGCGGAGGCTCT GACATCCAGATGACCCAGAGCCCCTCCAGTCTTAGCGCCAGCGTGGGCGACAGGGTGACCATCACCTGCCAGGCCAGCCAGGACATCAGCAACTACCTGAATTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTCCTGATCTACGCCGCGAGCTCACTGCAGAGCGGCGTGCCCAGCAGGTTCAGTGGCAGCGGAAGCGGGACCGACTTCACGCTGACCATTAGCAGCCTCCAGCCTGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAAGCCATCAGCTTCCCCCTGACTTTCGGCCAGAGCACCAAGGTGGAGATCAAG GGAGGGGGATCCGGCGGAGGGGGCTCT CAGGTCCAGCTGCAGCAGTCTGGGGCTGAACTGGCAAGACCTGGGGCCTCAGTGAAGATGTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTTACTAGGTACACGATGCACTGGGTAAAACAGAGGCCTGGACAGGGTCTGGAATGGATTGGATACATTAATCCTAGCCGTGGTTATACTAATTACAATCAGAAGTTCAAGGACAAGGCCACATTGACTACAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGCAACTGAGCAGC CTGACATCTGAGGACTCTGCAGTCTATTACTGTGCAAGATATTATGATGATCATTACAGCCTTGACTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCGAGCGCCAGCACCAAGGGACCCTCCGTGTTCCCTCTGGCCCCCTCCAGCAAGTCCACATCCGGAGGCACCGCCGCTCTGGGATGTCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACAGTGTCTTGGAACTCTGGCGCTTTAACCAGCGGCGTCCATACATTCCCCGCTGTTTTACAGAGCTCCGGCCTCTACTCTTTATCCAGCGTGGTGACCGTCCCTAGCTCCAGCCTCGGAACCCAGACATACATCTGCAATGTC AACCACAAGCCCTCCAACACCAAGGTGGATAAGAGAGTG GAGCCCAAGAGCTGCGACAAAACCCATACATGCCCCCCTTGTCCCGCTCCCGAACTGCTGGGCGGACCTAGCGTCTTTTTATTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACTTTAATGATCTCTCGTACCCCCGAAGTGACTTGTGTCGTCGTGGACGTGAGCCACGAGGACCCCGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTTGATGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAACCTCGTGAAGAGCAGTACCAGTCCACATATCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAAGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGTAAAGTGTCCAACAAGGCCCTCCCCGCCCCCATCGAGAAGACCATCAGCAAAGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAGCCTCAAGTTTGCACCCTCCCTCCTTCTCGTGAAGAGATGACCAAGAATCAAGTTTCTTTATCCTGCGCGGTCAAGGGCTTTTACCCTAGCGACATTGCTGTGGAGTGGGAGTCCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCCGTCCTCGATAGCGACGGTTCTTTCTTTTTAGTCTCTAAGCTGACCGTTGATAAGTCCCGGTGGCAGCAAGGCAACGTGTTTAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCTTTACATAATCGTTTCACCCAGAAGTCCCTCTCTTTATCCCCCGGTAAG
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신호 서열 (인트론과 함께)
G5 VH
링커
G5 VL
OKT3 VH
CH1
hG1m(az)-홀(hole)-N297Q-RF-힌지-Fc
포멧 5 이중특이적 분자 (가령, 5- G2(1H11)-OKT3 및 5- G5(7A05)-OKT3)의 쇄 1의 뉴클레오티드 서열 및 아미노산 서열
ATGGGATGGAGCTGTATCATCCTCTTCTTGGTAGCAACAGCTACAGGTAAGGGGCTCACAGTAGCAGGCTTGAGGTCTGGACATATATATGGGTGACAATGACATCCACTTTGCCTTTCTCTCCACAGGTGTACACTCC GGATCCGAGCCCAAGAGCAGCGACAAAACCCATACATGCCCCCCTTGTCCCGCTCCCGAACTGCTGGGCGGACCTAGCGTCTTTTTATTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACTTTAATGATCTCTCGTACCCCCGAAGTGACTTGTGTCGTCGTGGACGTGAGCCACGAGGACCCCGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTTGATGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAACCTCGTGAAGAGCAGTACCAGTCCACATATCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAAGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGTAAAGTGTCCAACAAGGCCCTCCCCGCCCCCATCGAGAAGACCATCAGCAAAGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAGCCTCAAGTTTATACCCTCCCTCCTTGCCGTGAAGAGATGACCAAGAATCAAGTTTCTTTATGGTGCCTCGTCAAGGGCTTTTACCCTAGCGACATTGCTGTGGAGTGGGAGTCCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCCGTCCTCGATAGCGACGGTTCTTTCTTTTTATATTCTAAGCTGACCGTTGATAAGTCCCGGTGGCAGCAAGGCAACGTGTTTAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCTTTACATAATCACTACACCCAGAAGTCCCTCTCTTTATCCCCCGGTAAG
MGWSCIILFLVATATGVHS GSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
신호 서열 (인트론과 함께)
hG1m(az)-노브(knob)-N297Q-힌지-Fc
이중특이적 분자 6- G2(1H11)-OKT3의 쇄 1 과 쇄 2의 뉴클레오티드 서열 및 아미노산 서열
ATGGGATGGAGCTGTATCATCCTCTTCTTGGTAGCAACAGCTACAGGTAAGGGGCTCACAGTAGCAGGCTTGAGGTCTGGACATATATATGGGTGACAATGACATCCACTTTGCCTTTCTCTCCACAGGTGTACACTCC CAGGTGCAGCTGGTGCAGAGCGGAGCCGAGGTGAAGAAACCTGGGGCAAGCGTGAAAGTGAGCTGCAAGGCCAGCGGCTACACCTTCACCAACTACTACATGCACTGGGTGAGGCAGGCACCTGGTCAAGGCCTGGAGTGGATGGGCATGATCAACCCCAGCGGAGGAGGGACCAGCTACGCCCAGAAGTTCCAAGGCCGCGTGACCATGACTAGGGATACCTCCACCAGCACCGTGTATATGGAGCTGAGCAGCCTGAGGAGCGAGGACACCGCCGTGTATTACTGCGCCAGGGGCAATCCCTGGGAACTGAGACTGGACTACTGGGGGCAGGGCACCCTCGTGACAGTGTCTTCT GGAGGCGGAGGATCTGGTGGTGGTGGATCTGGCGGCGGAGGAAGTGGTGGCGGAGGCTCT GACATCCAGATGACCCAGAGCCCAAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTGGGCGACAGGGTGACCATCACCTGCCAGGCCAGCCAGGACATCTCAAACTACCTGAACTGGTATCAACAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGTTGCTTATCTACGCCGCGAGCAGCTTGCAAAGCGGCGTGCCCAGCAGGTTCAGCGGTAGTGGCAGTGGCACCGACTTTACCCTGACCATAAGCAGTCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACTACAGCTACCCCTTCACCTTCGGACCCGGAACCAAGGTGGACATCAAA GGCGGAGGGGGATCCGGCGGAGGGGGCTCT CAGGTCCAGCTGCAGCAGTCTGGGGCTGAACTGGCAAGACCTGGGGCCTCAGTGAAGATGTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTTACTAGGTACACGATGCACTGGGTAAAACAGAGGCCTGGACAGGGTCTGGAATGGATTGGATACATTAATCCTAGCCGTGGTTATACTAATTACAATCAGAAGTTCAAGGACAAGGCCACATTGACTACAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGCAACTGAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCAGTCTATTACTGTGCAAGATATTATGATGATCATTACAGCCTTGACTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCGAGC GCCAGCACCAAGGGACCCTCCGTGTTCCCTCTGGCCCCCTCCAGCAAGTCCACATCCGGAGGCACCGCCGCTCTGGGATGTCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACAGTGTCTTGGAACTCTGGCGCTTTAACCAGCGGCGTCCATACATTCCCCGCTGTTTTACAGAGCTCCGGCCTCTACTCTTTATCCAGCGTGGTGACCGTCCCTAGCTCCAGCCTCGGAACCCAGACATACATCTGCAATGTCAACCACAAGCCCTCCAACACCAAGGTGGATAAGAGAGTG GAGCCCAAGAGCTGCGACAAAACCCATACATGCCCCCCTTGTCCCGCTCCCGAACTGCTGGGCGGACCTAGCGTCTTTTTATTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACTTTAATGATCTCTCGTACCCCCGAAGTGACTTGTGTCGTCGTGGACGTGAGCCACGAGGACCCCGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTTGATGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAACCTCGTGAAGAGCAGTACCAGTCCACATATCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAAGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGTAAAGTGTCCAACAAGGCCCTCCCCGCCCCCATCGAGAAGACCATCAGCAAAGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAGCCTCAAGTTTATACCCTCCCTCCTTCTCGTGAAGAGATGACCAAGAATCAAGTTTCTTTAACATGCCTCGTCAAGGGCTTTTACCCTAGCGACATTGCTGTGGAGTGGGAGTCCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCCGTCCTCGATAGCGACGGTTCTTTCTTTTTATATTCTAAGCTGACCGTTGATAAGTCCCGGTGGCAGCAAGGCAACGTGTTTAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCTTTACATAATCACTACACCCAGAAGTCCCTCTCTTTATCCCCCGGTAAG
MGWSCIILFLVATATGVHS QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQGLEWMGMINPSGGGTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGNPWELRLDYWGQGTLVTVSS GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSYPFTFGPGTKVDIK GGGGSGGGGS QVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTTLTVSS ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRV EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
신호 서열 (인트론과 함께)
G2 VH
링커
G2 VL
OKT3 VH
CH1
hG1m(az)-N297Q-힌지-Fc
이중특이적 분자 2-G2(1H11)-OKT3의 쇄 1과 쇄 2의 뉴클레오티드 서열 및 아미노산 서열
ATGGGATGGAGCTGTATCATCCTCTTCTTGGTAGCAACAGCTACAGGTAAGGGGCTCACAGTAGCAGGCTTGAGGTCTGGACATATATATGGGTGACAATGACATCCACTTTGCCTTTCTCTCCACAGGTGTACACTCC CAGGTCCAGCTGCAGCAGTCTGGGGCTGAACTGGCAAGACCTGGGGCCTCAGTGAAGATGTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTTACTAGGTACACGATGCACTGGGTAAAACAGAGGCCTGGACAGGGTCTGGAATGGATTGGATACATTAATCCTAGCCGTGGTTATACTAATTACAATCAGAAGTTCAAGGACAAGGCCACATTGACTACAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGCAACTGAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCAGTCTATTACTGTGCAAGATATTATGATGATCATTACAGCCTTGACTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCGAGC GCCAGCACCAAGGGACCCTCCGTGTTCCCTCTGGCCCCCTCCAGCAAGTCCACATCCGGAGGCACCGCCGCTCTGGGATGTCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACAGTGTCTTGGAACTCTGGCGCTTTAACCAGCGGCGTCCATACATTCCCCGCTGTTTTACAGAGCTCCGGCCTCTACTCTTTATCCAGCGTGGTGACCGTCCCTAGCTCCAGCCTCGGAACCCAGACATACATCTGCAATGTCAACCACAAGCCCTCCAACACCAAGGTGGATAAGAGAGTG GAGCCCAAGAGCTGCGACAAAACCCATACATGCCCCCCTTGTCCCGCTCCCGAACTGCTGGGCGGACCTAGCGTCTTTTTATTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACTTTAATGATCTCTCGTACCCCCGAAGTGACTTGTGTCGTCGTGGACGTGAGCCACGAGGACCCCGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTTGATGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAACCTCGTGAAGAGCAGTACCAGTCCACATATCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAAGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGTAAAGTGTCCAACAAGGCCCTCCCCGCCCCCATCGAGAAGACCATCAGCAAAGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAGCCTCAAGTTTATACCCTCCCTCCTTCTCGTGAAGAGATGACCAAGAATCAAGTTTCTTTAACATGCCTCGTCAAGGGCTTTTACCCTAGCGACATTGCTGTGGAGTGGGAGTCCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCCGTCCTCGATAGCGACGGTTCTTTCTTTTTATATTCTAAGCTGACCGTTGATAAGTCCCGGTGGCAGCAAGGCAACGTGTTTAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCTTTACATAATCACTACACCCAGAAGTCCCTCTCTTTATCCCCCGGTAAG GGCGGAGGGGGATCCGGCGGAGGGGGCTCT CAGGTGCAGCTGGTGCAGAGCGGAGCCGAGGTGAAGAAACCTGGGGCAAGCGTGAAAGTGAGCTGCAAGGCCAGCGGCTACACCTTCACCAACTACTACATGCACTGGGTGAGGCAGGCACCTGGTCAAGGCCTGGAGTGGATGGGCATGATCAACCCCAGCGGAGGAGGGACCAGCTACGCCCAGAAGTTCCAAGGCCGCGTGACCATGACTAGGGATACCTCCACCAGCACCGTGTATATGGAGCTGAGCAGCCTGAGGAGCGAGGACACCGCCGTGTATTACTGCGCCAGGGGCAATCCCTGGGAACTGAGACTGGACTACTGGGGGCAGGGCACCCTCGTGACAGTGTCTTCT GGAGGCGGAGGATCTGGTGGTGGTGGATCTGGCGGCGGAGGAAGTGGTGGCGGAGGCTCT GACATCCAGATGACCCAGAGCCCAAGCAGCCTGAGCGCCAGCGTGGGCGACAGGGTGACCATCACCTGCCAGGCCAGCCAGGACATCTCAAACTACCTGAACTGGTATCAACAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGTTGCTTATCTACGCCGCGAGCAGCTTGCAAAGCGGCGTGCCCAGCAGGTTCAGCGGTAGTGGCAGTGGCACCGACTTTACCCTGACCATAAGCAGTCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGTACTACAGCTACCCCTTCACCTTCGGACCCGGAACCAAGGTGGACATCAAA
MGWSCIILFLVATATGVHS QVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTTLTVSS ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRV EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK GGGGSGGGGS QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQGLEWMGMINPSGGGTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGNPWELRLDYWGQGTLVTVSS GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSYPFTFGPGTKVDIK
신호 서열 (인트론과 함께)
OKT3 VH
CH1
hG1m(az)-N297Q-힌지-Fc
링커
G2 VH
G2 VL
이중특이적 분자 6-G5(7A05)-OKT3의 쇄 1과 쇄 2의 뉴클레오티드 서열 및 아미노산 서열
ATGGGATGGAGCTGTATCATCCTCTTCTTGGTAGCAACAGCTACAGGTAAGGGGCTCACAGTAGCAGGCTTGAGGTCTGGACATATATATGGGTGACAATGACATCCACTTTGCCTTTCTCTCCACAGGTGTACACTCC GAGGTGCAGCTTCTTGAGTCTGGCGGTGGTCTGGTGAAGCCCGGTGGCAGCCTGCGCCTCAGCTGTGCCGCAAGCGGCTTCAGTTTCAGCAGCTACTGGATGAGCTGGGTGAGGCAGGCACCCGGCAAGGGCCTTGAGTGGATCAGCTACATCAGCGGCGACTCTGGCTACACCAACTACGCCGACAGCGTTAAGGGCAGGTTCACCATCAGCAGGGACGATAGCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAATAGCCTGAAGACCGAAGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGCCACGATTACGGAGACTATGGAGAGTACTTCCAGCACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACGGTGAGCTCT GGAGGCGGAGGATCTGGTGGTGGTGGATCTGGCGGCGGAGGAAGTGGTGGCGGAGGCTCT GACATCCAGATGACCCAGAGCCCCTCCAGTCTTAGCGCCAGCGTGGGCGACAGGGTGACCATCACCTGCCAGGCCAGCCAGGACATCAGCAACTACCTGAATTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTCCTGATCTACGCCGCGAGCTCACTGCAGAGCGGCGTGCCCAGCAGGTTCAGTGGCAGCGGAAGCGGGACCGACTTCACGCTGACCATTAGCAGCCTCCAGCCTGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAAGCCATCAGCTTCCCCCTGACTTTCGGCCAGAGCACCAAGGTGGAGATCAAG GGCGGAGGGGGATCCGGCGGAGGGGGCTCT CAGGTCCAGCTGCAGCAGTCTGGGGCTGAACTGGCAAGACCTGGGGCCTCAGTGAAGATGTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTTACTAGGTACACGATGCACTGGGTAAAACAGAGGCCTGGACAGGGTCTGGAATGGATTGGATACATTAATCCTAGCCGTGGTTATACTAATTACAATCAGAAGTTCAAGGACAAGGCCACATTGACTACAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGCAACTGAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCAGTCTATTACTGTGCAAGATATTATGATGATCATTACAGCCTTGACTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCGAGC GCCAGCACCAAGGGACCCTCCGTGTTCCCTCTGGCCCCCTCCAGCAAGTCCACATCCGGAGGCACCGCCGCTCTGGGATGTCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACAGTGTCTTGGAACTCTGGCGCTTTAACCAGCGGCGTCCATACATTCCCCGCTGTTTTACAGAGCTCCGGCCTCTACTCTTTATCCAGCGTGGTGACCGTCCCTAGCTCCAGCCTCGGAACCCAGACATACATCTGCAATGTCAACCACAAGCCCTCCAACACCAAGGTGGATAAGAGAGTG GAGCCCAAGAGCTGCGACAAAACCCATACATGCCCCCCTTGTCCCGCTCCCGAACTGCTGGGCGGACCTAGCGTCTTTTTATTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACTTTAATGATCTCTCGTACCCCCGAAGTGACTTGTGTCGTCGTGGACGTGAGCCACGAGGACCCCGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTTGATGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAACCTCGTGAAGAGCAGTACCAGTCCACATATCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAAGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGTAAAGTGTCCAACAAGGCCCTCCCCGCCCCCATCGAGAAGACCATCAGCAAAGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAGCCTCAAGTTTATACCCTCCCTCCTTCTCGTGAAGAGATGACCAAGAATCAAGTTTCTTTAACATGCCTCGTCAAGGGCTTTTACCCTAGCGACATTGCTGTGGAGTGGGAGTCCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCCGTCCTCGATAGCGACGGTTCTTTCTTTTTATATTCTAAGCTGACCGTTGATAAGTCCCGGTGGCAGCAAGGCAACGTGTTTAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCTTTACATAATCACTACACCCAGAAGTCCCTCTCTTTATCCCCCGGTAAG
MGWSCIILFLVATATGVHS EVQLLESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFSFSSYWMSWVRQAPGKGLEWISYISGDSGYTNYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCASHDYGDYGEYFQHWGQGTLVTVSS GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAISFPLTFGQSTKVEIK GGGGSGGGGS QVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTTLTVSS ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRV EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
신호 서열 (인트론과 함께)
G5 VH
링커
G5 VL
OKT3 VH
CH1
hG1m(az)-N297Q-힌지-Fc
이중특이적 분자 2-G5(7A05)-OKT3의 쇄 1과 쇄 2의 뉴클레오티드 서열 및 아미노산 서열
ATGGGATGGAGCTGTATCATCCTCTTCTTGGTAGCAACAGCTACAGGTAAGGGGCTCACAGTAGCAGGCTTGAGGTCTGGACATATATATGGGTGACAATGACATCCACTTTGCCTTTCTCTCCACAGGTGTACACTCC CAGGTCCAGCTGCAGCAGTCTGGGGCTGAACTGGCAAGACCTGGGGCCTCAGTGAAGATGTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTTACTAGGTACACGATGCACTGGGTAAAACAGAGGCCTGGACAGGGTCTGGAATGGATTGGATACATTAATCCTAGCCGTGGTTATACTAATTACAATCAGAAGTTCAAGGACAAGGCCACATTGACTACAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGCAACTGAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCAGTCTATTACTGTGCAAGATATTATGATGATCATTACAGCCTTGACTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCGAGC GCCAGCACCAAGGGACCCTCCGTGTTCCCTCTGGCCCCCTCCAGCAAGTCCACATCCGGAGGCACCGCCGCTCTGGGATGTCTGGTGAAGGACTACTTCCCCGAGCCCGTGACAGTGTCTTGGAACTCTGGCGCTTTAACCAGCGGCGTCCATACATTCCCCGCTGTTTTACAGAGCTCCGGCCTCTACTCTTTATCCAGCGTGGTGACCGTCCCTAGCTCCAGCCTCGGAACCCAGACATACATCTGCAATGTCAACCACAAGCCCTCCAACACCAAGGTGGATAAGAGAGTG GAGCCCAAGAGCTGCGACAAAACCCATACATGCCCCCCTTGTCCCGCTCCCGAACTGCTGGGCGGACCTAGCGTCTTTTTATTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACTTTAATGATCTCTCGTACCCCCGAAGTGACTTGTGTCGTCGTGGACGTGAGCCACGAGGACCCCGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTTGATGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAACCTCGTGAAGAGCAGTACCAGTCCACATATCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAAGATTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGTAAAGTGTCCAACAAGGCCCTCCCCGCCCCCATCGAGAAGACCATCAGCAAAGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAGCCTCAAGTTTATACCCTCCCTCCTTCTCGTGAAGAGATGACCAAGAATCAAGTTTCTTTAACATGCCTCGTCAAGGGCTTTTACCCTAGCGACATTGCTGTGGAGTGGGAGTCCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCCGTCCTCGATAGCGACGGTTCTTTCTTTTTATATTCTAAGCTGACCGTTGATAAGTCCCGGTGGCAGCAAGGCAACGTGTTTAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCTTTACATAATCACTACACCCAGAAGTCCCTCTCTTTATCCCCCGGTAAG GGCGGAGGGGGATCCGGCGGAGGGGGCTCT GAGGTGCAGCTTCTTGAGTCTGGCGGTGGTCTGGTGAAGCCCGGTGGCAGCCTGCGCCTCAGCTGTGCCGCAAGCGGCTTCAGTTTCAGCAGCTACTGGATGAGCTGGGTGAGGCAGGCACCCGGCAAGGGCCTTGAGTGGATCAGCTACATCAGCGGCGACTCTGGCTACACCAACTACGCCGACAGCGTTAAGGGCAGGTTCACCATCAGCAGGGACGATAGCAAGAACACCCTGTACCTGCAGATGAATAGCCTGAAGACCGAAGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGCCACGATTACGGAGACTATGGAGAGTACTTCCAGCACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTGACGGTGAGCTCT GGAGGCGGAGGATCTGGTGGTGGTGGATCTGGCGGCGGAGGAAGTGGTGGCGGAGGCTCT GACATCCAGATGACCCAGAGCCCCTCCAGTCTTAGCGCCAGCGTGGGCGACAGGGTGACCATCACCTGCCAGGCCAGCCAGGACATCAGCAACTACCTGAATTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTCCTGATCTACGCCGCGAGCTCACTGCAGAGCGGCGTGCCCAGCAGGTTCAGTGGCAGCGGAAGCGGGACCGACTTCACGCTGACCATTAGCAGCCTCCAGCCTGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAAGCCATCAGCTTCCCCCTGACTTTCGGCCAGAGCACCAAGGTGGAGATCAAG
MGWSCIILFLVATATGVHS QVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTTLTVSS ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRV EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK GGGGSGGGGS EVQLLESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFSFSSYWMSWVRQAPGKGLEWISYISGDSGYTNYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCASHDYGDYGEYFQHWGQGTLVTVSS GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAISFPLTFGQSTKVEIK
신호 서열 (인트론과 함께)
OKT3 VH
CH1
hG1m(az)-N297Q-힌지-Fc
링커
G5 VH
G5 VL
이중특이적 포멧 2-6의 OKT3 경쇄(들)에 대한 뉴클레오티드 서열 및 아미노산 서열
ATGGACATGAGGGTGCCCGCTCAGCTGCTGGGACTGCTGCTGCTGTGGCTGCCCGGTGCGCGCTGC CAAATTGTTCTCACCCAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCATCTCCAGGGGAGAAGGTCACCATGACCTGCAGTGCCAGCTCAAGTGTAAGTTACATGAACTGGTACCAGCAGAAGTCAGGCACCTCCCCCAAAAGATGGATTTATGACACATCCAAACTGGCTTCTGGAGTCCCTGCTCACTTCAGGGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATCAGCGGCATGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTAT TACTGCCAGCAGTGGAGTAGTAACCCATTCACGTTCGGCTCGGGGACAAAGTTGGAAATAAAC CGTACGGTGGCTGCCCCCTCCGTGTTCATCTTCCCCCCCTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACCGCCTCCGTGGTGTGTTTACTGAACAACTTCTACCCTCGTGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCTTTACAGTCCGGCAACAGCCAAGAATCCGTGACCGAGCAAGATTCCAAGGACTCCACATACTCTTTATCCAGCACTTTAACTTTATCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCTTGTGAGGTGACCCACCAAGGTCTGAGCTCCCCCGTGACCAAGTCCTTCAATCGTGGCGAGTGC
MDMRVPAQLLGLLLLWLPGARC QIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMNWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPAHFRGSGSGTSYSLTISGMEAEDAATYYCQQWSSNPFTFGSGTKLEIN RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
신호 서열
OKT3 VL
카파 불변 영역
표 33: 예시적인 이중특이적 포멧 1 구조체들
Figure pct00067
Figure pct00068
표 34: 예시적인 이중특이적 포멧 2 구조체들
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
표 35: 예시적인 이중특이적 포멧 3 구조체들
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
표 36: 예시적인 이중특이적 포멧 4 구조체들
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
표 37: 예시적인 이중특이적 포멧 5 구조체들
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
표 38: 예시적인 이중특이적 포멧 6 구조체들
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
조작된 이황화물 결합 (DSB)을 갖는 포멧 4 이중특이적 항체의 예시적인 서열
굵은 체는 조작된 시스테인 잔기를 나타낸다.
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
표 A
“GSO-027WO_Informal_Sequence_Tables.txt” 이름의 ASCII 텍스트 파일에 표 A가 내포되며, 이의 전문이 본원의 참고자료에 편입됨. 텍스트 파일의 서열식별번호 1-102842를 참조. 명확하게 하기 위하여, 각 HLA-PEPTIDE 표적은 특유의 서열 식별 번호가 부여된다. 상기 각 서열 확인자는 표 A 표적 번호, HLA 아형, 제한적 펩티드에 대응하는 유전자 이름, 유전자 Ensemble ID, 표적 유형이 종양-연합된 항원 (TAA) 또는 암/고환 항원 (CTA)인지 여부, 그리고 제한적 펩티드의 아미노산 서열이 연합되어 있다. 예를 들면, 서열 번호: 1은 표 A, 표적 1을 지칭한다. 표 A, 표적 1은 HLA-PEPTIDE 표적 C*16:01_AAACSRMVI, 상기 제한적 펩티드 AAACSRMVI은 유전자 ABCB5, Ensemble ID ENSG00000004846를 지칭하며, 이것은 TAA이다.
표 A1
“GSO-027WO_Informal_Sequence_Tables.txt” 이름의 ASCII 텍스트 파일에 표 A1이 내포되며, 이의 전문이 본원의 참고자료에 편입됨. 명확성을 위해, 각 HLA-PEPTIDE에는 표 A1에서 표적 번호가 부여되었다. 예를 들면, 표 A1의 HLA-PEPTIDE 표적 1은 HLA-C*16:01_AAACSRMVI로써, 이는 유전자 산물 MAGA3, Ensemble ID ENSG00000221867에 상응하며; HLA-PEPTIDE 표적 2는 HLA-C*16:02_AAACSRMVI로써, 유전자 산물 MAGA3, Ensemble ID ENSG00000221867에 상응하며, 나머지도 마찬가지다.
표 A2
“GSO-027WO_Informal_Sequence_Tables.txt” 이름의 ASCII 텍스트 파일에 표 A1이 내포되며, 이의 전문이 본원의 참고자료에 편입됨. 명확성을 위해, 각 HLA-PEPTIDE에는 표 A2에서 표적 번호가 부여되었다. 예를 들면, 표 A2의 HLA-PEPTIDE 표적 1877은 HLA-A*02:07_ AADIIIGHL로써, 유전자 산물 AFP, Ensemble ID ENSG00000081051에 상응하며; 표 A2의 HLA-PEPTIDE 표적 1878은 HLA-A*68:02_ AADIIIGHL로써, 유전자 산물 AFP, Ensemble ID ENSG00000081051에 상응하며, 나머지도 마찬가지다.
INFORMAL SEQUENCE TABLES
Table A1
TargetHLA allele/peptide complexProtein NameEnsembl id Description
1 HLA-A*01:01_EVDPIGHLY MAGA3 ENSG00000221867 Melanoma-associated antigen 3 (Antigen MZ2-D) (Cancer/testis antigen 1.3) (CT1.3) (MAGE-3 antigen)
2 HLA-A*29:02_FVQENYLEY MAGA3 ENSG00000221867 Melanoma-associated antigen 3 (Antigen MZ2-D) (Cancer/testis antigen 1.3) (CT1.3) (MAGE-3 antigen)
3 HLA-A*29:02_LVHFLLLKY MAGA3 ENSG00000221867 Melanoma-associated antigen 3 (Antigen MZ2-D) (Cancer/testis antigen 1.3) (CT1.3) (MAGE-3 antigen)
4 HLA-B*44:03_MEVDPIGHLY MAGA3 ENSG00000221867 Melanoma-associated antigen 3 (Antigen MZ2-D) (Cancer/testis antigen 1.3) (CT1.3) (MAGE-3 antigen)
5 HLA-B*35:01_FPVQATIDF DSCR6 ENSG00000183145 Protein ripply3 (Down syndrome critical region protein 6)
6 HLA-A*26:01_EVDPIGHLY MAGA3 ENSG00000221867 Melanoma-associated antigen 3 (Antigen MZ2-D) (Cancer/testis antigen 1.3) (CT1.3) (MAGE-3 antigen)
7 HLA-A*26:01_EVDPIGHVY MAGA6 ENSG00000197172 Melanoma-associated antigen 6 (Cancer/testis antigen 1.6) (CT1.6) (MAGE-6 antigen) (MAGE3B antigen)
8 HLA-A*29:02_FVQENYLEY MAGA6 ENSG00000197172 Melanoma-associated antigen 6 (Cancer/testis antigen 1.6) (CT1.6) (MAGE-6 antigen) (MAGE3B antigen)
9 HLA-A*29:02_LVHFLLLKY MAGA6 ENSG00000197172 Melanoma-associated antigen 6 (Cancer/testis antigen 1.6) (CT1.6) (MAGE-6 antigen) (MAGE3B antigen)
10 HLA-B*44:03_MEVDPIGHVY MAGA6 ENSG00000197172 Melanoma-associated antigen 6 (Cancer/testis antigen 1.6) (CT1.6) (MAGE-6 antigen) (MAGE3B antigen)
11 HLA-C*02:02_AEMLGSVVGNW MAGA3 ENSG00000221867 Melanoma-associated antigen 3 (Antigen MZ2-D) (Cancer/testis antigen 1.3) (CT1.3) (MAGE-3 antigen)
12 HLA-C*02:02_AEMLGSVVGNW MAGA6 ENSG00000197172 Melanoma-associated antigen 6 (Cancer/testis antigen 1.6) (CT1.6) (MAGE-6 antigen) (MAGE3B antigen)
13 HLA-A*01:01_EVDPIGHVY MAGA6 ENSG00000197172 Melanoma-associated antigen 6 (Cancer/testis antigen 1.6) (CT1.6) (MAGE-6 antigen) (MAGE3B antigen)
14 HLA-B*44:02_AEMLERVIKNY MAGA4 ENSG00000147381 Melanoma-associated antigen 4 (Cancer/testis antigen 1.4) (CT1.4) (MAGE-4 antigen) (MAGE-41 antigen) (MAGE-X2 antigen)
15 HLA-B*44:03_AEMLERVIKNY MAGA4 ENSG00000147381 Melanoma-associated antigen 4 (Cancer/testis antigen 1.4) (CT1.4) (MAGE-4 antigen) (MAGE-41 antigen) (MAGE-X2 antigen)
16 HLA-C*02:02_AEMLERVIKNY MAGA4 ENSG00000147381 Melanoma-associated antigen 4 (Cancer/testis antigen 1.4) (CT1.4) (MAGE-4 antigen) (MAGE-41 antigen) (MAGE-X2 antigen)
17 HLA-B*44:03_AETSYVKVL MAGA4 ENSG00000147381 Melanoma-associated antigen 4 (Cancer/testis antigen 1.4) (CT1.4) (MAGE-4 antigen) (MAGE-41 antigen) (MAGE-X2 antigen)
18 HLA-A*02:01_ALLEEEEGV MAGA4 ENSG00000147381 Melanoma-associated antigen 4 (Cancer/testis antigen 1.4) (CT1.4) (MAGE-4 antigen) (MAGE-41 antigen) (MAGE-X2 antigen)
19 HLA-A*01:01_EVDPASNTY MAGA4 ENSG00000147381 Melanoma-associated antigen 4 (Cancer/testis antigen 1.4) (CT1.4) (MAGE-4 antigen) (MAGE-41 antigen) (MAGE-X2 antigen)
20 HLA-A*02:07_KVDELAHFL MAGA4 ENSG00000147381 Melanoma-associated antigen 4 (Cancer/testis antigen 1.4) (CT1.4) (MAGE-4 antigen) (MAGE-41 antigen) (MAGE-X2 antigen)
21 HLA-A*30:02_RQVPGSNPARY MAGA4 ENSG00000147381 Melanoma-associated antigen 4 (Cancer/testis antigen 1.4) (CT1.4) (MAGE-4 antigen) (MAGE-41 antigen) (MAGE-X2 antigen)
22 HLA-B*35:01_SALPTTISF MAGA4 ENSG00000147381 Melanoma-associated antigen 4 (Cancer/testis antigen 1.4) (CT1.4) (MAGE-4 antigen) (MAGE-41 antigen) (MAGE-X2 antigen)
23 HLA-B*46:01_SALPTTISF MAGA4 ENSG00000147381 Melanoma-associated antigen 4 (Cancer/testis antigen 1.4) (CT1.4) (MAGE-4 antigen) (MAGE-41 antigen) (MAGE-X2 antigen)
24 HLA-A*02:07_KVDELAHFLL MAGA4 ENSG00000147381 Melanoma-associated antigen 4 (Cancer/testis antigen 1.4) (CT1.4) (MAGE-4 antigen) (MAGE-41 antigen) (MAGE-X2 antigen)
25 HLA-A*02:01_ALFGLLVYL CLD6 ENSG00000184697 Claudin-6 (Skullin)
26 HLA-A*11:01_STSAPAISR CLD6 ENSG00000184697 Claudin-6 (Skullin)
27 HLA-C*02:02_KEVDPASNTY MAGA4 ENSG00000147381 Melanoma-associated antigen 4 (Cancer/testis antigen 1.4) (CT1.4) (MAGE-4 antigen) (MAGE-41 antigen) (MAGE-X2 antigen)
28 HLA-B*44:02_AEMLGSVIRNF MAGAC ENSG00000213401 Melanoma-associated antigen 12 (Cancer/testis antigen 1.12) (CT1.12) (MAGE-12 antigen) (MAGE12F antigen)
29 HLA-C*02:02_AEMLGSVIRNF MAGAC ENSG00000213401 Melanoma-associated antigen 12 (Cancer/testis antigen 1.12) (CT1.12) (MAGE-12 antigen) (MAGE12F antigen)
30 HLA-A*03:01_GLLGDNQIMPK MAGA3 ENSG00000221867 Melanoma-associated antigen 3 (Antigen MZ2-D) (Cancer/testis antigen 1.3) (CT1.3) (MAGE-3 antigen)
31 HLA-B*44:02_AEMLGSVVGNW MAGA3 ENSG00000221867 Melanoma-associated antigen 3 (Antigen MZ2-D) (Cancer/testis antigen 1.3) (CT1.3) (MAGE-3 antigen)
32 HLA-B*27:02_PRALVETSY MAGA3 ENSG00000221867 Melanoma-associated antigen 3 (Antigen MZ2-D) (Cancer/testis antigen 1.3) (CT1.3) (MAGE-3 antigen)
33 HLA-A*01:01_NTDNNLAVY KKLC1 ENSG00000204019 Kita-kyushu lung cancer antigen 1 (KK-LC-1) (Cancer/testis antigen 83)
34 HLA-B*44:03_AEMLGSVVGNW MAGA3 ENSG00000221867 Melanoma-associated antigen 3 (Antigen MZ2-D) (Cancer/testis antigen 1.3) (CT1.3) (MAGE-3 antigen)
35 HLA-B*44:02_AEMLGSVVGNW MAGA6 ENSG00000197172 Melanoma-associated antigen 6 (Cancer/testis antigen 1.6) (CT1.6) (MAGE-6 antigen) (MAGE3B antigen)
36 HLA-B*44:02_AEMLESVIKNY MAGA1 ENSG00000198681 Melanoma-associated antigen 1 (Antigen MZ2-E) (Cancer/testis antigen 1.1) (CT1.1) (MAGE-1 antigen)
37 HLA-B*44:03_AEMLESVIKNY MAGA1 ENSG00000198681 Melanoma-associated antigen 1 (Antigen MZ2-E) (Cancer/testis antigen 1.1) (CT1.1) (MAGE-1 antigen)
38 HLA-C*02:02_AEMLESVIKNY MAGA1 ENSG00000198681 Melanoma-associated antigen 1 (Antigen MZ2-E) (Cancer/testis antigen 1.1) (CT1.1) (MAGE-1 antigen)
39 HLA-B*44:03_AETSYVKVL MAGA1 ENSG00000198681 Melanoma-associated antigen 1 (Antigen MZ2-E) (Cancer/testis antigen 1.1) (CT1.1) (MAGE-1 antigen)
40 HLA-B*18:01_EELSVMEVY MAGA1 ENSG00000198681 Melanoma-associated antigen 1 (Antigen MZ2-E) (Cancer/testis antigen 1.1) (CT1.1) (MAGE-1 antigen)
41 HLA-A*26:01_EVYDGREHSAY MAGA1 ENSG00000198681 Melanoma-associated antigen 1 (Antigen MZ2-E) (Cancer/testis antigen 1.1) (CT1.1) (MAGE-1 antigen)
42 HLA-A*33:01_EYVIKVSAR MAGA1 ENSG00000198681 Melanoma-associated antigen 1 (Antigen MZ2-E) (Cancer/testis antigen 1.1) (CT1.1) (MAGE-1 antigen)
43 HLA-A*02:01_KVLEYVIKV MAGA1 ENSG00000198681 Melanoma-associated antigen 1 (Antigen MZ2-E) (Cancer/testis antigen 1.1) (CT1.1) (MAGE-1 antigen)
44 HLA-A*02:07_KVLEYVIKV MAGA1 ENSG00000198681 Melanoma-associated antigen 1 (Antigen MZ2-E) (Cancer/testis antigen 1.1) (CT1.1) (MAGE-1 antigen)
45 HLA-A*29:02_LVGFLLLKY MAGA1 ENSG00000198681 Melanoma-associated antigen 1 (Antigen MZ2-E) (Cancer/testis antigen 1.1) (CT1.1) (MAGE-1 antigen)
46 HLA-B*35:01_SAFPTTINF MAGA1 ENSG00000198681 Melanoma-associated antigen 1 (Antigen MZ2-E) (Cancer/testis antigen 1.1) (CT1.1) (MAGE-1 antigen)
47 HLA-C*02:02_SAFPTTINF MAGA1 ENSG00000198681 Melanoma-associated antigen 1 (Antigen MZ2-E) (Cancer/testis antigen 1.1) (CT1.1) (MAGE-1 antigen)
48 HLA-A*29:02_LVHFLLLKY MAGAC ENSG00000213401 Melanoma-associated antigen 12 (Cancer/testis antigen 1.12) (CT1.12) (MAGE-12 antigen) (MAGE12F antigen)
49 HLA-A*30:02_STLPTTINY MAGAC ENSG00000213401 Melanoma-associated antigen 12 (Cancer/testis antigen 1.12) (CT1.12) (MAGE-12 antigen) (MAGE12F antigen)
50 HLA-B*18:01_MEVDPIGHVY MAGA6 ENSG00000197172 Melanoma-associated antigen 6 (Cancer/testis antigen 1.6) (CT1.6) (MAGE-6 antigen) (MAGE3B antigen)
51 HLA-B*51:01_DAAHPGPSV PPBN ENSG00000163286 Alkaline phosphatase, placental-like (EC 3.1.3.1) (ALP-1) (Alkaline phosphatase Nagao isozyme) (Germ cell alkaline phosphatase) (GCAP) (Placental alkaline phosphatase-like) (PLAP-like)
52 HLA-B*35:01_FPMGTPDPEY PPBN ENSG00000163286 Alkaline phosphatase, placental-like (EC 3.1.3.1) (ALP-1) (Alkaline phosphatase Nagao isozyme) (Germ cell alkaline phosphatase) (GCAP) (Placental alkaline phosphatase-like) (PLAP-like)
53 HLA-A*30:02_RVQHASPAGAY PPBN ENSG00000163286 Alkaline phosphatase, placental-like (EC 3.1.3.1) (ALP-1) (Alkaline phosphatase Nagao isozyme) (Germ cell alkaline phosphatase) (GCAP) (Placental alkaline phosphatase-like) (PLAP-like)
54 HLA-A*02:07_SLDPSVTHL PPBN ENSG00000163286 Alkaline phosphatase, placental-like (EC 3.1.3.1) (ALP-1) (Alkaline phosphatase Nagao isozyme) (Germ cell alkaline phosphatase) (GCAP) (Placental alkaline phosphatase-like) (PLAP-like)
55 HLA-A*30:02_VQHASPAGAY PPBN ENSG00000163286 Alkaline phosphatase, placental-like (EC 3.1.3.1) (ALP-1) (Alkaline phosphatase Nagao isozyme) (Germ cell alkaline phosphatase) (GCAP) (Placental alkaline phosphatase-like) (PLAP-like)
56 HLA-A*30:02_EVDPIGHVY MAGA6 ENSG00000197172 Melanoma-associated antigen 6 (Cancer/testis antigen 1.6) (CT1.6) (MAGE-6 antigen) (MAGE3B antigen)
57 HLA-A*29:02_IFLDFNHFY PLCX2 ENSG00000240891 PI-PLC X domain-containing protein 2
58 HLA-A*29:02_LVQEKYLEY MAGA1 ENSG00000198681 Melanoma-associated antigen 1 (Antigen MZ2-E) (Cancer/testis antigen 1.1) (CT1.1) (MAGE-1 antigen)
59 HLA-A*30:02_RQVPDSDPARY MAGA1 ENSG00000198681 Melanoma-associated antigen 1 (Antigen MZ2-E) (Cancer/testis antigen 1.1) (CT1.1) (MAGE-1 antigen)
60 HLA-B*44:03_AEMLGSVVGNW MAGA6 ENSG00000197172 Melanoma-associated antigen 6 (Cancer/testis antigen 1.6) (CT1.6) (MAGE-6 antigen) (MAGE3B antigen)
61 HLA-A*02:01_FLWGPRALIET MAGA6 ENSG00000197172 Melanoma-associated antigen 6 (Cancer/testis antigen 1.6) (CT1.6) (MAGE-6 antigen) (MAGE3B antigen)
62 HLA-A*02:01_FLWGPRALVET MAGA3 ENSG00000221867 Melanoma-associated antigen 3 (Antigen MZ2-D) (Cancer/testis antigen 1.3) (CT1.3) (MAGE-3 antigen)
63 HLA-B*44:03_AEMLGSVIRNF MAGAC ENSG00000213401 Melanoma-associated antigen 12 (Cancer/testis antigen 1.12) (CT1.12) (MAGE-12 antigen) (MAGE12F antigen)
64 HLA-A*29:02_LVQENYLEY MAGAC ENSG00000213401 Melanoma-associated antigen 12 (Cancer/testis antigen 1.12) (CT1.12) (MAGE-12 antigen) (MAGE12F antigen)
65 HLA-A*26:01_EVLNAVGVY MAGC2 ENSG00000046774 Melanoma-associated antigen C2 (Cancer/testis antigen 10) (CT10) (Hepatocellular carcinoma-associated antigen 587) (MAGE-C2 antigen) (MAGE-E1 antigen)
66 HLA-A*29:02_GAVSLLLRY Q5T1G4 ENSG00000204179 Protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 20A (Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 20) (Fragment)
67 HLA-A*02:07_LLDPVQRNL ZN560 ENSG00000198028 Zinc finger protein 560
68 HLA-C*04:01_TFDSVAVEF ZN560 ENSG00000198028 Zinc finger protein 560
69 HLA-A*01:01_YSDVMLENY ZN560 ENSG00000198028 Zinc finger protein 560
70 HLA-A*02:07_TLDEKVAEL MAGC2 ENSG00000046774 Melanoma-associated antigen C2 (Cancer/testis antigen 10) (CT10) (Hepatocellular carcinoma-associated antigen 587) (MAGE-C2 antigen) (MAGE-E1 antigen)
71 HLA-B*51:01_TAFIGNSI CLD6 ENSG00000184697 Claudin-6 (Skullin)
72 HLA-A*11:01_STLPTTINY MAGAC ENSG00000213401 Melanoma-associated antigen 12 (Cancer/testis antigen 1.12) (CT1.12) (MAGE-12 antigen) (MAGE12F antigen)
73 HLA-C*04:01_AFDDIATYF SSX1 ENSG00000126752 Protein SSX1 (Cancer/testis antigen 5.1) (CT5.1) (Synovial sarcoma, X breakpoint 1)
74 HLA-B*35:01_SPASDAYIVF NACA2 ENSG00000253506 Nascent polypeptide-associated complex subunit alpha-2 (Alpha-NAC-like) (Hom s 2.01) (Nascent polypeptide-associated complex subunit alpha-like) (NAC-alpha-like)
75 HLA-A*30:02_VYKSPASDAY NACA2 ENSG00000253506 Nascent polypeptide-associated complex subunit alpha-2 (Alpha-NAC-like) (Hom s 2.01) (Nascent polypeptide-associated complex subunit alpha-like) (NAC-alpha-like)
76 HLA-B*44:03_KEVDPASNTY MAGA4 ENSG00000147381 Melanoma-associated antigen 4 (Cancer/testis antigen 1.4) (CT1.4) (MAGE-4 antigen) (MAGE-41 antigen) (MAGE-X2 antigen)
77 HLA-A*30:02_AMNSLSAMY DMBX1 ENSG00000197587 Diencephalon/mesencephalon homeobox protein 1 (Orthodenticle homolog 3) (Paired-like homeobox protein DMBX1)
78 HLA-A*11:01_ASQEDILLK SMC1B ENSG00000077935 Structural maintenance of chromosomes protein 1B (SMC protein 1B) (SMC-1-beta) (SMC-1B)
79 HLA-A*11:01_ATMTQQLEK SMC1B ENSG00000077935 Structural maintenance of chromosomes protein 1B (SMC protein 1B) (SMC-1-beta) (SMC-1B)
80 HLA-B*44:03_EEIGVENIREF SMC1B ENSG00000077935 Structural maintenance of chromosomes protein 1B (SMC protein 1B) (SMC-1-beta) (SMC-1B)
81 HLA-A*11:01_GTVESISVKK SMC1B ENSG00000077935 Structural maintenance of chromosomes protein 1B (SMC protein 1B) (SMC-1-beta) (SMC-1B)
82 HLA-A*30:02_STSGELIGEY SMC1B ENSG00000077935 Structural maintenance of chromosomes protein 1B (SMC protein 1B) (SMC-1-beta) (SMC-1B)
83 HLA-A*24:02_VYIAELEKI SMC1B ENSG00000077935 Structural maintenance of chromosomes protein 1B (SMC protein 1B) (SMC-1-beta) (SMC-1B)
84 HLA-A*11:01_AGQDLSAYLLK ACTL8 ENSG00000117148 Actin-like protein 8 (Cancer/testis antigen 57) (CT57)
85 HLA-A*26:01_SVVAHLSTY ACTL8 ENSG00000117148 Actin-like protein 8 (Cancer/testis antigen 57) (CT57)
86 HLA-A*11:01_AAAGVSSTK MAGB2 ENSG00000099399 Melanoma-associated antigen B2 (Cancer/testis antigen 3.2) (CT3.2) (DSS-AHC critical interval MAGE superfamily 6) (DAM6) (MAGE XP-2 antigen) (MAGE-B2 antigen)
87 HLA-A*30:02_KVNPNGHTY MAGB2 ENSG00000099399 Melanoma-associated antigen B2 (Cancer/testis antigen 3.2) (CT3.2) (DSS-AHC critical interval MAGE superfamily 6) (DAM6) (MAGE XP-2 antigen) (MAGE-B2 antigen)
88 HLA-B*44:02_AEILESVIRNY MAGAA ENSG00000124260 Melanoma-associated antigen 10 (Cancer/testis antigen 1.10) (CT1.10) (MAGE-10 antigen)
89 HLA-B*44:03_AEILESVIRNY MAGAA ENSG00000124260 Melanoma-associated antigen 10 (Cancer/testis antigen 1.10) (CT1.10) (MAGE-10 antigen)
90 HLA-C*02:02_AEILESVIRNY MAGAA ENSG00000124260 Melanoma-associated antigen 10 (Cancer/testis antigen 1.10) (CT1.10) (MAGE-10 antigen)
91 HLA-A*30:02_RQVPGSDPARY MAGAA ENSG00000124260 Melanoma-associated antigen 10 (Cancer/testis antigen 1.10) (CT1.10) (MAGE-10 antigen)
92 HLA-C*01:02_SSPSVVASL MAGAA ENSG00000124260 Melanoma-associated antigen 10 (Cancer/testis antigen 1.10) (CT1.10) (MAGE-10 antigen)
93 HLA-A*01:01_LLDPAQRNLY ZN560 ENSG00000198028 Zinc finger protein 560
94 HLA-A*26:01_EVDPASNTY MAGA4 ENSG00000147381 Melanoma-associated antigen 4 (Cancer/testis antigen 1.4) (CT1.4) (MAGE-4 antigen) (MAGE-41 antigen) (MAGE-X2 antigen)
95 HLA-A*26:01_FVQENYLEY MAGA6 ENSG00000197172 Melanoma-associated antigen 6 (Cancer/testis antigen 1.6) (CT1.6) (MAGE-6 antigen) (MAGE3B antigen)
96 HLA-C*02:02_MEVDPIGHVY MAGA6 ENSG00000197172 Melanoma-associated antigen 6 (Cancer/testis antigen 1.6) (CT1.6) (MAGE-6 antigen) (MAGE3B antigen)
97 HLA-C*16:01_SALPTTISF MAGA4 ENSG00000147381 Melanoma-associated antigen 4 (Cancer/testis antigen 1.4) (CT1.4) (MAGE-4 antigen) (MAGE-41 antigen) (MAGE-X2 antigen)
98 HLA-A*01:01_LTDQPSAY V9GYR9 ENSG00000225362 Cancer/testis antigen 62 (Fragment)
99 HLA-C*04:01_AFDVASFL STRA8 ENSG00000146857 Stimulated by retinoic acid gene 8 protein homolog
100 HLA-A*30:02_SSLPTTMNY MAGA3 ENSG00000221867 Melanoma-associated antigen 3 (Antigen MZ2-D) (Cancer/testis antigen 1.3) (CT1.3) (MAGE-3 antigen)
101 HLA-B*44:03_EEIIPLNRIY TDRD1 ENSG00000095627 Tudor domain-containing protein 1 (Cancer/testis antigen 41.1) (CT41.1)
102 HLA-A*01:01_TSDTDVEVLY TDRD1 ENSG00000095627 Tudor domain-containing protein 1 (Cancer/testis antigen 41.1) (CT41.1)
103 HLA-A*29:02_TFQDIILEARY DMBX1 ENSG00000197587 Diencephalon/mesencephalon homeobox protein 1 (Orthodenticle homolog 3) (Paired-like homeobox protein DMBX1)
104 HLA-A*29:02_YFVQENYLEY MAGA6 ENSG00000197172 Melanoma-associated antigen 6 (Cancer/testis antigen 1.6) (CT1.6) (MAGE-6 antigen) (MAGE3B antigen)
105 HLA-A*29:02_WVQENYLEY MAGA4 ENSG00000147381 Melanoma-associated antigen 4 (Cancer/testis antigen 1.4) (CT1.4) (MAGE-4 antigen) (MAGE-41 antigen) (MAGE-X2 antigen)
106 HLA-A*33:01_EVRDYVEER GBG1 ENSG00000127928 Guanine nucleotide-binding protein G(T) subunit gamma-T1 (Transducin gamma chain)
107 HLA-C*16:01_SAFPTTINF MAGA1 ENSG00000198681 Melanoma-associated antigen 1 (Antigen MZ2-E) (Cancer/testis antigen 1.1) (CT1.1) (MAGE-1 antigen)
108 HLA-A*02:07_ALFGLLVYL CLD6 ENSG00000184697 Claudin-6 (Skullin)
109 HLA-A*02:01_VLTSGIVFV CLD6 ENSG00000184697 Claudin-6 (Skullin)
110 HLA-B*35:01_FVQENYLEY MAGA6 ENSG00000197172 Melanoma-associated antigen 6 (Cancer/testis antigen 1.6) (CT1.6) (MAGE-6 antigen) (MAGE3B antigen)
111 HLA-B*51:01_NALSSLKI CX7B2 ENSG00000170516 Cytochrome c oxidase subunit 7B2, mitochondrial (Cytochrome c oxidase polypeptide VIIb2)
112 HLA-B*35:01_NAVLASGTAF CX7B2 ENSG00000170516 Cytochrome c oxidase subunit 7B2, mitochondrial (Cytochrome c oxidase polypeptide VIIb2)
113 HLA-B*27:02_PRALVETSY MAGAC ENSG00000213401 Melanoma-associated antigen 12 (Cancer/testis antigen 1.12) (CT1.12) (MAGE-12 antigen) (MAGE12F antigen)
114 HLA-A*11:01_ASAPPQKQK PABP3 ENSG00000151846 Polyadenylate-binding protein 3 (PABP-3) (Poly(A)-binding protein 3) (Testis-specific poly(A)-binding protein)
115 HLA-A*01:01_EIDNSELLY PABP3 ENSG00000151846 Polyadenylate-binding protein 3 (PABP-3) (Poly(A)-binding protein 3) (Testis-specific poly(A)-binding protein)
116 HLA-A*02:07_KVDEAVAVL PABP3 ENSG00000151846 Polyadenylate-binding protein 3 (PABP-3) (Poly(A)-binding protein 3) (Testis-specific poly(A)-binding protein)
117 HLA-A*33:01_NGKQIYVGR PABP3 ENSG00000151846 Polyadenylate-binding protein 3 (PABP-3) (Poly(A)-binding protein 3) (Testis-specific poly(A)-binding protein)
118 HLA-B*51:01_SPAGPILSI PABP3 ENSG00000151846 Polyadenylate-binding protein 3 (PABP-3) (Poly(A)-binding protein 3) (Testis-specific poly(A)-binding protein)
119 HLA-B*35:01_LPYASTLGY SOX14 ENSG00000168875 Transcription factor SOX-14 (Protein SOX-28)
120 HLA-A*26:01_DVADKLVTF TDRD1 ENSG00000095627 Tudor domain-containing protein 1 (Cancer/testis antigen 41.1) (CT41.1)
121 HLA-A*11:01_GTVESISVK SMC1B ENSG00000077935 Structural maintenance of chromosomes protein 1B (SMC protein 1B) (SMC-1-beta) (SMC-1B)
122 HLA-B*18:01_IENQAVPAF X6RD31 ENSG00000234068 P antigen family member 2 (Fragment)
123 HLA-A*03:01_AVLQKFLEH MSLNL ENSG00000162006 Mesothelin-like protein (Pre-pro-megakaryocyte-potentiating-factor-like)
124 HLA-B*35:01_QPAAPGPAL MSLNL ENSG00000162006 Mesothelin-like protein (Pre-pro-megakaryocyte-potentiating-factor-like)
125 HLA-B*18:01_DEDQAMRAF NALP7 ENSG00000167634 NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 7 (Nucleotide-binding oligomerization domain protein 12) (PYRIN-containing APAF1-like protein 3)
126 HLA-B*35:01_NPIGDTGVKF NALP7 ENSG00000167634 NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 7 (Nucleotide-binding oligomerization domain protein 12) (PYRIN-containing APAF1-like protein 3)
127 HLA-C*05:01_NADLQSEF V9GYR9 ENSG00000225362 Cancer/testis antigen 62 (Fragment)
128 HLA-B*44:03_SEVSFLEYY PIWL1 ENSG00000125207 Piwi-like protein 1 (EC 3.1.26.-)
129 HLA-A*02:01_SLSNRLYYL PIWL1 ENSG00000125207 Piwi-like protein 1 (EC 3.1.26.-)
130 HLA-B*44:02_AEMLESVIKNY A0A075B7A9 ENSG00000267978 Melanoma-associated antigen 9 (Fragment)
131 HLA-B*44:03_AEMLESVIKNY A0A075B7A9 ENSG00000267978 Melanoma-associated antigen 9 (Fragment)
132 HLA-C*02:02_AEMLESVIKNY A0A075B7A9 ENSG00000267978 Melanoma-associated antigen 9 (Fragment)
133 HLA-A*02:01_GVYDGEEHSV MAGB2 ENSG00000099399 Melanoma-associated antigen B2 (Cancer/testis antigen 3.2) (CT3.2) (DSS-AHC critical interval MAGE superfamily 6) (DAM6) (MAGE XP-2 antigen) (MAGE-B2 antigen)
134 HLA-B*51:01_DANFIPTV V9GZ46 ENSG00000124092 Transcriptional repressor CTCFL
135 HLA-A*30:02_SSLPTTMNY MAGA6 ENSG00000197172 Melanoma-associated antigen 6 (Cancer/testis antigen 1.6) (CT1.6) (MAGE-6 antigen) (MAGE3B antigen)
136 HLA-B*44:03_EELGVMGVY MAGA4 ENSG00000147381 Melanoma-associated antigen 4 (Cancer/testis antigen 1.4) (CT1.4) (MAGE-4 antigen) (MAGE-41 antigen) (MAGE-X2 antigen)
137 HLA-B*51:01_YPREGSEV FOXI3 ENSG00000214336 Forkhead box protein I3
138 HLA-B*27:02_GLLGDNQIMPK MAGA3 ENSG00000221867 Melanoma-associated antigen 3 (Antigen MZ2-D) (Cancer/testis antigen 1.3) (CT1.3) (MAGE-3 antigen)
139 HLA-A*11:01_ATDLHGVSR LGSN ENSG00000146166 Lengsin (Glutamate-ammonia ligase domain-containing protein 1) (Lens glutamine synthase-like)
140 HLA-B*44:02_TEQLTITGKKW LGSN ENSG00000146166 Lengsin (Glutamate-ammonia ligase domain-containing protein 1) (Lens glutamine synthase-like)
141 HLA-B*44:03_TEQLTITGKKW LGSN ENSG00000146166 Lengsin (Glutamate-ammonia ligase domain-containing protein 1) (Lens glutamine synthase-like)
142 HLA-B*44:02_AEIEPVSAVW ZFP42 ENSG00000179059 Zinc finger protein 42 homolog (Zfp-42) (Reduced expression protein 1) (REX-1) (hREX-1) (Zinc finger protein 754)
143 HLA-B*44:03_AEIEPVSAVW ZFP42 ENSG00000179059 Zinc finger protein 42 homolog (Zfp-42) (Reduced expression protein 1) (REX-1) (hREX-1) (Zinc finger protein 754)
144 HLA-C*02:02_AEIEPVSAVW ZFP42 ENSG00000179059 Zinc finger protein 42 homolog (Zfp-42) (Reduced expression protein 1) (REX-1) (hREX-1) (Zinc finger protein 754)
145 HLA-B*44:02_SEQQLSQKVF ZFP42 ENSG00000179059 Zinc finger protein 42 homolog (Zfp-42) (Reduced expression protein 1) (REX-1) (hREX-1) (Zinc finger protein 754)
146 HLA-B*44:03_SEQQLSQKVF ZFP42 ENSG00000179059 Zinc finger protein 42 homolog (Zfp-42) (Reduced expression protein 1) (REX-1) (hREX-1) (Zinc finger protein 754)
147 HLA-C*02:02_SEQQLSQKVF ZFP42 ENSG00000179059 Zinc finger protein 42 homolog (Zfp-42) (Reduced expression protein 1) (REX-1) (hREX-1) (Zinc finger protein 754)
148 HLA-A*01:01_LLDPVQRNLY ZN560 ENSG00000198028 Zinc finger protein 560
149 HLA-A*29:02_LYSDINITY NPFF2 ENSG00000056291 Neuropeptide FF receptor 2 (G-protein coupled receptor 74) (G-protein coupled receptor HLWAR77) (Neuropeptide G-protein coupled receptor)
150 HLA-C*05:01_YADLSPNEL NPFF2 ENSG00000056291 Neuropeptide FF receptor 2 (G-protein coupled receptor 74) (G-protein coupled receptor HLWAR77) (Neuropeptide G-protein coupled receptor)
151 HLA-B*51:01_YPFKPKLTI NPFF2 ENSG00000056291 Neuropeptide FF receptor 2 (G-protein coupled receptor 74) (G-protein coupled receptor HLWAR77) (Neuropeptide G-protein coupled receptor)
152 HLA-A*01:01_YSDINITYVNY NPFF2 ENSG00000056291 Neuropeptide FF receptor 2 (G-protein coupled receptor 74) (G-protein coupled receptor HLWAR77) (Neuropeptide G-protein coupled receptor)
153 HLA-A*01:01_YSDINITY NPFF2 ENSG00000056291 Neuropeptide FF receptor 2 (G-protein coupled receptor 74) (G-protein coupled receptor HLWAR77) (Neuropeptide G-protein coupled receptor)
154 HLA-A*31:01_QVKIWFQNR NKX12 ENSG00000229544 NK1 transcription factor-related protein 2 (Homeobox protein SAX-1) (NKX-1.1)
155 HLA-B*51:01_TPFYAPRL NKX12 ENSG00000229544 NK1 transcription factor-related protein 2 (Homeobox protein SAX-1) (NKX-1.1)
156 HLA-A*11:01_GTMKIHILQK V9GZ46 ENSG00000124092 Transcriptional repressor CTCFL
157 HLA-A*29:02_SYFITSLSY NPBW1 ENSG00000183729 Neuropeptides B/W receptor type 1 (G-protein coupled receptor 7)
158 HLA-B*35:01_SALDESNTY ACTL8 ENSG00000117148 Actin-like protein 8 (Cancer/testis antigen 57) (CT57)
159 HLA-B*18:01_IESEPLFTY MAGC1 ENSG00000155495 Melanoma-associated antigen C1 (Cancer/testis antigen 7.1) (CT7.1) (MAGE-C1 antigen)
160 HLA-B*18:01_DEALGGTAF TERT ENSG00000164362 Telomerase reverse transcriptase (EC 2.7.7.49) (HEST2) (Telomerase catalytic subunit) (Telomerase-associated protein 2) (TP2)
161 HLA-A*26:01_EVQSDYSSY TERT ENSG00000164362 Telomerase reverse transcriptase (EC 2.7.7.49) (HEST2) (Telomerase catalytic subunit) (Telomerase-associated protein 2) (TP2)
162 HLA-A*29:02_GLFDVFLRF TERT ENSG00000164362 Telomerase reverse transcriptase (EC 2.7.7.49) (HEST2) (Telomerase catalytic subunit) (Telomerase-associated protein 2) (TP2)
163 HLA-C*01:02_VVIEQSSSL TERT ENSG00000164362 Telomerase reverse transcriptase (EC 2.7.7.49) (HEST2) (Telomerase catalytic subunit) (Telomerase-associated protein 2) (TP2)
164 HLA-A*11:01_SALGVTITK ROP1A ENSG00000065371 Ropporin-1A (Cancer/testis antigen 91) (CT91) (Rhophilin-associated protein 1A)
165 HLA-A*11:01_GTASLTLPPK CA094 ENSG00000142698 Uncharacterized protein C1orf94
166 HLA-B*44:03_VEVDGPELKF CA094 ENSG00000142698 Uncharacterized protein C1orf94
167 HLA-B*51:01_DAYKFAADV BRDT ENSG00000137948 Bromodomain testis-specific protein (Cancer/testis antigen 9) (CT9) (RING3-like protein)
168 HLA-A*33:01_DVNNQLNSR BRDT ENSG00000137948 Bromodomain testis-specific protein (Cancer/testis antigen 9) (CT9) (RING3-like protein)
169 HLA-B*35:01_IPIEPVESM BRDT ENSG00000137948 Bromodomain testis-specific protein (Cancer/testis antigen 9) (CT9) (RING3-like protein)
170 HLA-A*11:01_SSQTAAQVTK BRDT ENSG00000137948 Bromodomain testis-specific protein (Cancer/testis antigen 9) (CT9) (RING3-like protein)
171 HLA-C*01:02_QSPQGASAL MAGA4 ENSG00000147381 Melanoma-associated antigen 4 (Cancer/testis antigen 1.4) (CT1.4) (MAGE-4 antigen) (MAGE-41 antigen) (MAGE-X2 antigen)
172 HLA-B*46:01_AVLASGTAF CX7B2 ENSG00000170516 Cytochrome c oxidase subunit 7B2, mitochondrial (Cytochrome c oxidase polypeptide VIIb2)
173 HLA-A*26:01_EVVEGKEWGSF NPSR1 ENSG00000187258 Neuropeptide S receptor (G-protein coupled receptor 154) (G-protein coupled receptor PGR14) (G-protein coupled receptor for asthma susceptibility)
174 HLA-A*01:01_NSAINPLIY NPSR1 ENSG00000187258 Neuropeptide S receptor (G-protein coupled receptor 154) (G-protein coupled receptor PGR14) (G-protein coupled receptor for asthma susceptibility)
175 HLA-A*29:02_RYLQVVLLY NPSR1 ENSG00000187258 Neuropeptide S receptor (G-protein coupled receptor 154) (G-protein coupled receptor PGR14) (G-protein coupled receptor for asthma susceptibility)
176 HLA-A*29:02_FQNPHGETLLY NPFF2 ENSG00000056291 Neuropeptide FF receptor 2 (G-protein coupled receptor 74) (G-protein coupled receptor HLWAR77) (Neuropeptide G-protein coupled receptor)
177 HLA-A*11:01_SVMDLVGSILK LDHC ENSG00000166796 L-lactate dehydrogenase C chain (LDH-C) (EC 1.1.1.27) (Cancer/testis antigen 32) (CT32) (LDH testis subunit) (LDH-X)
178 HLA-A*33:01_EVRDMSEHVTR PAGE5 ENSG00000158639 P antigen family member 5 (PAGE-5) (Cancer/testis antigen 16.1) (CT16.1) (G antigen family E member 1) (Prostate-associated gene 5 protein)
179 HLA-A*30:02_AALASVGHLY ONEC3 ENSG00000205922 One cut domain family member 3 (One cut homeobox 3) (Transcription factor ONECUT-3) (OC-3)
180 HLA-A*01:01_VTESESGSPEY PPBN ENSG00000163286 Alkaline phosphatase, placental-like (EC 3.1.3.1) (ALP-1) (Alkaline phosphatase Nagao isozyme) (Germ cell alkaline phosphatase) (GCAP) (Placental alkaline phosphatase-like) (PLAP-like)
181 HLA-A*02:07_SIDWFMVTV PLAC1 ENSG00000170965 Placenta-specific protein 1
182 HLA-B*18:01_LEEEVVTF TDRD1 ENSG00000095627 Tudor domain-containing protein 1 (Cancer/testis antigen 41.1) (CT41.1)
183 HLA-A*26:01_FVQENYLEY MAGA3 ENSG00000221867 Melanoma-associated antigen 3 (Antigen MZ2-D) (Cancer/testis antigen 1.3) (CT1.3) (MAGE-3 antigen)
184 HLA-A*29:02_LVQEKYLEY MAGB2 ENSG00000099399 Melanoma-associated antigen B2 (Cancer/testis antigen 3.2) (CT3.2) (DSS-AHC critical interval MAGE superfamily 6) (DAM6) (MAGE XP-2 antigen) (MAGE-B2 antigen)
185 HLA-B*35:01_NASGPDPAL NPBW1 ENSG00000183729 Neuropeptides B/W receptor type 1 (G-protein coupled receptor 7)
186 HLA-C*01:02_QSPQGASSL MAGA3 ENSG00000221867 Melanoma-associated antigen 3 (Antigen MZ2-D) (Cancer/testis antigen 1.3) (CT1.3) (MAGE-3 antigen)
187 HLA-B*44:03_SESEMFPKF BRDT ENSG00000137948 Bromodomain testis-specific protein (Cancer/testis antigen 9) (CT9) (RING3-like protein)
188 HLA-A*29:02_NFQGIRFHY FATE1 ENSG00000147378 Fetal and adult testis-expressed transcript protein (Cancer/testis antigen 43) (CT43) (Tumor antigen BJ-HCC-2)
189 HLA-B*51:01_DAAVTHSI SAGE1 ENSG00000181433 Sarcoma antigen 1 (Cancer/testis antigen 14) (CT14)
190 HLA-A*24:02_LYKPDSNEF SAGE1 ENSG00000181433 Sarcoma antigen 1 (Cancer/testis antigen 14) (CT14)
191 HLA-B*35:01_MAAAGIPSM SAGE1 ENSG00000181433 Sarcoma antigen 1 (Cancer/testis antigen 14) (CT14)
192 HLA-B*35:01_MAAGGIPSM SAGE1 ENSG00000181433 Sarcoma antigen 1 (Cancer/testis antigen 14) (CT14)
193 HLA-B*35:01_MAATPIPAM SAGE1 ENSG00000181433 Sarcoma antigen 1 (Cancer/testis antigen 14) (CT14)
194 HLA-B*44:03_NEFAVGTKNY SAGE1 ENSG00000181433 Sarcoma antigen 1 (Cancer/testis antigen 14) (CT14)
195 HLA-C*02:02_NEFAVGTKNY SAGE1 ENSG00000181433 Sarcoma antigen 1 (Cancer/testis antigen 14) (CT14)
196 HLA-A*24:02_QYAAVTHNI SAGE1 ENSG00000181433 Sarcoma antigen 1 (Cancer/testis antigen 14) (CT14)
197 HLA-A*03:01_SLFRAVITK MAGA1 ENSG00000198681 Melanoma-associated antigen 1 (Antigen MZ2-E) (Cancer/testis antigen 1.1) (CT1.1) (MAGE-1 antigen)
198 HLA-A*29:02_FFLPVSVVY NMUR2 ENSG00000132911 Neuromedin-U receptor 2 (NMU-R2) (G-protein coupled receptor FM-4) (G-protein coupled receptor TGR-1)
199 HLA-A*24:02_IYGFFNENF NPFF2 ENSG00000056291 Neuropeptide FF receptor 2 (G-protein coupled receptor 74) (G-protein coupled receptor HLWAR77) (Neuropeptide G-protein coupled receptor)
200 HLA-A*33:01_DYIHKNDNVQR PIWL1 ENSG00000125207 Piwi-like protein 1 (EC 3.1.26.-)
201 HLA-C*02:02_SALPTTISF MAGA4 ENSG00000147381 Melanoma-associated antigen 4 (Cancer/testis antigen 1.4) (CT1.4) (MAGE-4 antigen) (MAGE-41 antigen) (MAGE-X2 antigen)
202 HLA-B*51:01_IPALPLPTI DPPA2 ENSG00000163530 Developmental pluripotency-associated protein 2 (Pluripotent embryonic stem cell-related gene 1 protein)
203 HLA-A*11:01_STSDVKLEK DPPA2 ENSG00000163530 Developmental pluripotency-associated protein 2 (Pluripotent embryonic stem cell-related gene 1 protein)
204 HLA-B*44:03_AEARPVPHW ACHA9 ENSG00000174343 Neuronal acetylcholine receptor subunit alpha-9 (Nicotinic acetylcholine receptor subunit alpha-9) (NACHR alpha-9)
205 HLA-B*35:01_MPAVKNVISY ACHA9 ENSG00000174343 Neuronal acetylcholine receptor subunit alpha-9 (Nicotinic acetylcholine receptor subunit alpha-9) (NACHR alpha-9)
206 HLA-B*46:01_SAFPTTINF MAGA1 ENSG00000198681 Melanoma-associated antigen 1 (Antigen MZ2-E) (Cancer/testis antigen 1.1) (CT1.1) (MAGE-1 antigen)
207 HLA-B*35:01_SPFSGGPVSF P5F1B ENSG00000212993 Putative POU domain, class 5, transcription factor 1B (Oct4-pg1) (Octamer-binding protein 3-like) (Octamer-binding transcription factor 3-like)
208 HLA-B*35:01_TAAPATLEL MESP2 ENSG00000188095 Mesoderm posterior protein 2 (Class C basic helix-loop-helix protein 6) (bHLHc6)
209 HLA-B*46:01_TAAAPGSPF NKX12 ENSG00000229544 NK1 transcription factor-related protein 2 (Homeobox protein SAX-1) (NKX-1.1)
210 HLA-B*46:01_IAKVTGVAF J3KR52 ENSG00000185055 EF-hand calcium-binding domain-containing protein 10
211 HLA-A*11:01_ALAETSYVK MAGA4 ENSG00000147381 Melanoma-associated antigen 4 (Cancer/testis antigen 1.4) (CT1.4) (MAGE-4 antigen) (MAGE-41 antigen) (MAGE-X2 antigen)
212 HLA-A*30:02_AMIENFNAKY NAA11 ENSG00000156269 N-alpha-acetyltransferase 11 (EC 2.3.1.255) (N-terminal acetyltransferase complex ARD1 subunit homolog B) (hARD2) (NatA catalytic subunit Naa11)
213 HLA-B*18:01_DEDGKIVGY NAA11 ENSG00000156269 N-alpha-acetyltransferase 11 (EC 2.3.1.255) (N-terminal acetyltransferase complex ARD1 subunit homolog B) (hARD2) (NatA catalytic subunit Naa11)
214 HLA-A*26:01_DVPHGHITSL NAA11 ENSG00000156269 N-alpha-acetyltransferase 11 (EC 2.3.1.255) (N-terminal acetyltransferase complex ARD1 subunit homolog B) (hARD2) (NatA catalytic subunit Naa11)
215 HLA-B*35:01_LPENYQMKY NAA11 ENSG00000156269 N-alpha-acetyltransferase 11 (EC 2.3.1.255) (N-terminal acetyltransferase complex ARD1 subunit homolog B) (hARD2) (NatA catalytic subunit Naa11)
216 HLA-A*02:07_ALLEEEEGV MAGA4 ENSG00000147381 Melanoma-associated antigen 4 (Cancer/testis antigen 1.4) (CT1.4) (MAGE-4 antigen) (MAGE-41 antigen) (MAGE-X2 antigen)
217 HLA-B*51:01_DAVVIALV S6A18 ENSG00000164363 Sodium-dependent neutral amino acid transporter B(0)AT3 (Sodium- and chloride-dependent transporter XTRP2) (Solute carrier family 6 member 18) (System B(0) neutral amino acid transporter AT3)
218 HLA-A*26:01_EVVGVVYVY S6A18 ENSG00000164363 Sodium-dependent neutral amino acid transporter B(0)AT3 (Sodium- and chloride-dependent transporter XTRP2) (Solute carrier family 6 member 18) (System B(0) neutral amino acid transporter AT3)
219 HLA-B*35:01_EVVGVVYVY S6A18 ENSG00000164363 Sodium-dependent neutral amino acid transporter B(0)AT3 (Sodium- and chloride-dependent transporter XTRP2) (Solute carrier family 6 member 18) (System B(0) neutral amino acid transporter AT3)
220 HLA-B*51:01_FPYLVLTI S6A18 ENSG00000164363 Sodium-dependent neutral amino acid transporter B(0)AT3 (Sodium- and chloride-dependent transporter XTRP2) (Solute carrier family 6 member 18) (System B(0) neutral amino acid transporter AT3)
221 HLA-A*29:02_ILLFWKPLRY S6A18 ENSG00000164363 Sodium-dependent neutral amino acid transporter B(0)AT3 (Sodium- and chloride-dependent transporter XTRP2) (Solute carrier family 6 member 18) (System B(0) neutral amino acid transporter AT3)
222 HLA-B*18:01_LEVVGVVY S6A18 ENSG00000164363 Sodium-dependent neutral amino acid transporter B(0)AT3 (Sodium- and chloride-dependent transporter XTRP2) (Solute carrier family 6 member 18) (System B(0) neutral amino acid transporter AT3)
223 HLA-A*29:02_LLFWKPLRY S6A18 ENSG00000164363 Sodium-dependent neutral amino acid transporter B(0)AT3 (Sodium- and chloride-dependent transporter XTRP2) (Solute carrier family 6 member 18) (System B(0) neutral amino acid transporter AT3)
224 HLA-B*51:01_LPQTPLVI NPBW1 ENSG00000183729 Neuropeptides B/W receptor type 1 (G-protein coupled receptor 7)
225 HLA-B*46:01_VAIDQYNTF NPBW1 ENSG00000183729 Neuropeptides B/W receptor type 1 (G-protein coupled receptor 7)
226 HLA-A*01:01_ITDPTDPVDY DCC ENSG00000187323 Netrin receptor DCC (Colorectal cancer suppressor) (Immunoglobulin superfamily DCC subclass member 1) (Tumor suppressor protein DCC)
227 HLA-A*02:07_LLPASSFSV DCC ENSG00000187323 Netrin receptor DCC (Colorectal cancer suppressor) (Immunoglobulin superfamily DCC subclass member 1) (Tumor suppressor protein DCC)
228 HLA-A*02:01_SIWEGLVTV DCC ENSG00000187323 Netrin receptor DCC (Colorectal cancer suppressor) (Immunoglobulin superfamily DCC subclass member 1) (Tumor suppressor protein DCC)
229 HLA-A*30:02_IVNPPPPEY BRDT ENSG00000137948 Bromodomain testis-specific protein (Cancer/testis antigen 9) (CT9) (RING3-like protein)
230 HLA-A*02:01_FLAPLSFYL ACHA9 ENSG00000174343 Neuronal acetylcholine receptor subunit alpha-9 (Nicotinic acetylcholine receptor subunit alpha-9) (NACHR alpha-9)
231 HLA-A*29:02_VNTNVVLRY ACHA9 ENSG00000174343 Neuronal acetylcholine receptor subunit alpha-9 (Nicotinic acetylcholine receptor subunit alpha-9) (NACHR alpha-9)
232 HLA-B*18:01_NEFAVGTKNY SAGE1 ENSG00000181433 Sarcoma antigen 1 (Cancer/testis antigen 14) (CT14)
233 HLA-A*11:01_ASVEASKLK V9GZ46 ENSG00000124092 Transcriptional repressor CTCFL
234 HLA-A*26:01_EVISVQMSM UROL1 ENSG00000177398 Uromodulin-like 1 (Olfactorin)
235 HLA-B*35:01_TATLLIVRY UROL1 ENSG00000177398 Uromodulin-like 1 (Olfactorin)
236 HLA-B*44:02_TEDPTGHFLW UROL1 ENSG00000177398 Uromodulin-like 1 (Olfactorin)
237 HLA-B*44:03_TEDPTGHFLW UROL1 ENSG00000177398 Uromodulin-like 1 (Olfactorin)
238 HLA-B*08:01_TIKTKYVL UROL1 ENSG00000177398 Uromodulin-like 1 (Olfactorin)
239 HLA-B*18:01_YEVISVQM UROL1 ENSG00000177398 Uromodulin-like 1 (Olfactorin)
240 HLA-A*02:07_ALDPPVDVFV LN28A ENSG00000131914 Protein lin-28 homolog A (Lin-28A) (Zinc finger CCHC domain-containing protein 1)
241 HLA-B*35:01_HAGEDVAVF PPBN ENSG00000163286 Alkaline phosphatase, placental-like (EC 3.1.3.1) (ALP-1) (Alkaline phosphatase Nagao isozyme) (Germ cell alkaline phosphatase) (GCAP) (Placental alkaline phosphatase-like) (PLAP-like)
242 HLA-C*02:02_AETSYVKVL MAGA4 ENSG00000147381 Melanoma-associated antigen 4 (Cancer/testis antigen 1.4) (CT1.4) (MAGE-4 antigen) (MAGE-41 antigen) (MAGE-X2 antigen)
243 HLA-A*29:02_AFGDILHRY TRI51 ENSG00000124900 Tripartite motif-containing protein 51 (SPRY domain-containing protein 5)
244 HLA-A*26:01_ENVPLIGKY ACHA9 ENSG00000174343 Neuronal acetylcholine receptor subunit alpha-9 (Nicotinic acetylcholine receptor subunit alpha-9) (NACHR alpha-9)
245 HLA-A*11:01_SSIFGLAPGK PPBN ENSG00000163286 Alkaline phosphatase, placental-like (EC 3.1.3.1) (ALP-1) (Alkaline phosphatase Nagao isozyme) (Germ cell alkaline phosphatase) (GCAP) (Placental alkaline phosphatase-like) (PLAP-like)
246 HLA-B*51:01_LPTDLFNSV ROP1A ENSG00000065371 Ropporin-1A (Cancer/testis antigen 91) (CT91) (Rhophilin-associated protein 1A)
247 HLA-A*33:01_DTFSYPIER ACTL8 ENSG00000117148 Actin-like protein 8 (Cancer/testis antigen 57) (CT57)
248 HLA-A*26:01_EVPSGVIPNL MAGC2 ENSG00000046774 Melanoma-associated antigen C2 (Cancer/testis antigen 10) (CT10) (Hepatocellular carcinoma-associated antigen 587) (MAGE-C2 antigen) (MAGE-E1 antigen)
249 HLA-A*24:02_LYATVIHDI SAGE1 ENSG00000181433 Sarcoma antigen 1 (Cancer/testis antigen 14) (CT14)
250 HLA-B*35:01_FVQENYLEY MAGA3 ENSG00000221867 Melanoma-associated antigen 3 (Antigen MZ2-D) (Cancer/testis antigen 1.3) (CT1.3) (MAGE-3 antigen)
251 HLA-A*11:01_SSYNRGLISK NPSR1 ENSG00000187258 Neuropeptide S receptor (G-protein coupled receptor 154) (G-protein coupled receptor PGR14) (G-protein coupled receptor for asthma susceptibility)
252 HLA-A*02:07_ALDESNTYQL ACTL8 ENSG00000117148 Actin-like protein 8 (Cancer/testis antigen 57) (CT57)
253 HLA-B*44:02_AEQRDDILYF CRLF2 ENSG00000205755 Cytokine receptor-like factor 2 (Cytokine receptor-like 2) (IL-XR) (Thymic stromal lymphopoietin protein receptor) (TSLP receptor)
254 HLA-B*44:03_AEQRDDILYF CRLF2 ENSG00000205755 Cytokine receptor-like factor 2 (Cytokine receptor-like 2) (IL-XR) (Thymic stromal lymphopoietin protein receptor) (TSLP receptor)
255 HLA-A*02:01_FLWGPRALAET MAGA4 ENSG00000147381 Melanoma-associated antigen 4 (Cancer/testis antigen 1.4) (CT1.4) (MAGE-4 antigen) (MAGE-41 antigen) (MAGE-X2 antigen)
256 HLA-A*11:01_IVQEPTEEK X6RD31 ENSG00000234068 P antigen family member 2 (Fragment)
257 HLA-B*44:03_EESVLVGYVDY TDRD1 ENSG00000095627 Tudor domain-containing protein 1 (Cancer/testis antigen 41.1) (CT41.1)
258 HLA-B*08:01_EVKARTQEL BRDT ENSG00000137948 Bromodomain testis-specific protein (Cancer/testis antigen 9) (CT9) (RING3-like protein)
259 HLA-A*11:01_SSDSESEMFPK BRDT ENSG00000137948 Bromodomain testis-specific protein (Cancer/testis antigen 9) (CT9) (RING3-like protein)
260 HLA-B*35:01_DANFIPTVY V9GZ46 ENSG00000124092 Transcriptional repressor CTCFL
261 HLA-B*44:03_QESDLRLFL NALP7 ENSG00000167634 NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 7 (Nucleotide-binding oligomerization domain protein 12) (PYRIN-containing APAF1-like protein 3)
262 HLA-A*01:01_YSEKISYVY SSX1 ENSG00000126752 Protein SSX1 (Cancer/testis antigen 5.1) (CT5.1) (Synovial sarcoma, X breakpoint 1)
263 HLA-A*03:01_RVHPVSTMVK LDHC ENSG00000166796 L-lactate dehydrogenase C chain (LDH-C) (EC 1.1.1.27) (Cancer/testis antigen 32) (CT32) (LDH testis subunit) (LDH-X)
264 HLA-B*44:03_AEDEDGKIVGY NAA11 ENSG00000156269 N-alpha-acetyltransferase 11 (EC 2.3.1.255) (N-terminal acetyltransferase complex ARD1 subunit homolog B) (hARD2) (NatA catalytic subunit Naa11)
265 HLA-B*44:03_EEPLSVTAKY VCX1 ENSG00000182583 Variable charge X-linked protein 1 (Variable charge protein on X with ten repeats) (VCX-10r) (Variably charged protein X-B1) (VCX-B1)
266 HLA-A*29:02_AFLEVVGVVY S6A18 ENSG00000164363 Sodium-dependent neutral amino acid transporter B(0)AT3 (Sodium- and chloride-dependent transporter XTRP2) (Solute carrier family 6 member 18) (System B(0) neutral amino acid transporter AT3)
267 HLA-A*29:02_ILTDINWRF NPSR1 ENSG00000187258 Neuropeptide S receptor (G-protein coupled receptor 154) (G-protein coupled receptor PGR14) (G-protein coupled receptor for asthma susceptibility)
268 HLA-B*18:01_SEDPILTAF TRPC5 ENSG00000072315 Short transient receptor potential channel 5 (TrpC5) (Transient receptor protein 5) (TRP-5) (hTRP-5) (hTRP5)
269 HLA-B*44:03_SEDPILTAF TRPC5 ENSG00000072315 Short transient receptor potential channel 5 (TrpC5) (Transient receptor protein 5) (TRP-5) (hTRP-5) (hTRP5)
270 HLA-B*44:03_EETPFSRLI INSL6 ENSG00000120210 Insulin-like peptide INSL6 (Insulin-like peptide 6) (Relaxin/insulin-like factor 1) [Cleaved into: Insulin-like peptide INSL6 B chain; Insulin-like peptide INSL6 A chain]
271 HLA-A*24:02_VYIHENAKF INSL6 ENSG00000120210 Insulin-like peptide INSL6 (Insulin-like peptide 6) (Relaxin/insulin-like factor 1) [Cleaved into: Insulin-like peptide INSL6 B chain; Insulin-like peptide INSL6 A chain]
272 HLA-C*01:02_ITPQRQSAL TDRD1 ENSG00000095627 Tudor domain-containing protein 1 (Cancer/testis antigen 41.1) (CT41.1)
273 HLA-B*51:01_EPYPVTKNI CNTP5 ENSG00000155052 Contactin-associated protein-like 5 (Cell recognition molecule Caspr5)
274 HLA-B*35:01_IAAAFAVDY X6RE50 ENSG00000004809 Solute carrier family 22 member 16 (Fragment)
275 HLA-B*35:01_MPLEVYEM NMUR2 ENSG00000132911 Neuromedin-U receptor 2 (NMU-R2) (G-protein coupled receptor FM-4) (G-protein coupled receptor TGR-1)
276 HLA-B*44:03_AEATQSMNAKY TRIMM ENSG00000179046 Probable E3 ubiquitin-protein ligase TRIML2 (EC 2.3.2.27) (RING-type E3 ubiquitin transferase TRIML2) (SPRY domain-containing protein 6) (Tripartite motif family-like protein 2)
277 HLA-C*02:02_AEATQSMNAKY TRIMM ENSG00000179046 Probable E3 ubiquitin-protein ligase TRIML2 (EC 2.3.2.27) (RING-type E3 ubiquitin transferase TRIML2) (SPRY domain-containing protein 6) (Tripartite motif family-like protein 2)
278 HLA-A*30:02_ATQSMNAKY TRIMM ENSG00000179046 Probable E3 ubiquitin-protein ligase TRIML2 (EC 2.3.2.27) (RING-type E3 ubiquitin transferase TRIML2) (SPRY domain-containing protein 6) (Tripartite motif family-like protein 2)
279 HLA-A*02:07_KLDTVGVFL TRIMM ENSG00000179046 Probable E3 ubiquitin-protein ligase TRIML2 (EC 2.3.2.27) (RING-type E3 ubiquitin transferase TRIML2) (SPRY domain-containing protein 6) (Tripartite motif family-like protein 2)
280 HLA-B*44:03_EEIENLYRF MEIG1 ENSG00000197889 Meiosis expressed gene 1 protein homolog
281 HLA-A*29:02_VLLDEGAMLLY NALP7 ENSG00000167634 NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 7 (Nucleotide-binding oligomerization domain protein 12) (PYRIN-containing APAF1-like protein 3)
282 HLA-B*44:03_EEFQVLVKKI S100G ENSG00000169906 Protein S100-G (Calbindin-D9k) (S100 calcium-binding protein G) (Vitamin D-dependent calcium-binding protein, intestinal) (CABP)
283 HLA-A*02:07_TLDDLFQEL S100G ENSG00000169906 Protein S100-G (Calbindin-D9k) (S100 calcium-binding protein G) (Vitamin D-dependent calcium-binding protein, intestinal) (CABP)
284 HLA-C*04:01_TYDGMLSDV MAGAA ENSG00000124260 Melanoma-associated antigen 10 (Cancer/testis antigen 1.10) (CT1.10) (MAGE-10 antigen)
285 HLA-B*18:01_TEFVGATM TRPC5 ENSG00000072315 Short transient receptor potential channel 5 (TrpC5) (Transient receptor protein 5) (TRP-5) (hTRP-5) (hTRP5)
286 HLA-C*01:02_QSPQGASSL MAGA6 ENSG00000197172 Melanoma-associated antigen 6 (Cancer/testis antigen 1.6) (CT1.6) (MAGE-6 antigen) (MAGE3B antigen)
287 HLA-B*51:01_IPFTPPTV A0A1B0GTJ6 ENSG00000268655 HCG1796489
288 HLA-A*11:01_TVADPLPQVAK A0A1B0GTJ6 ENSG00000268655 HCG1796489
289 HLA-A*02:01_TVADPLPQV A0A1B0GTJ6 ENSG00000268655 HCG1796489
290 HLA-A*29:02_GYLVVGFVY X6RE50 ENSG00000004809 Solute carrier family 22 member 16 (Fragment)
291 HLA-A*30:02_GQNLSIHSGQY CRSPL ENSG00000101074 Peptidase inhibitor R3HDML (Cysteine-rich secretory protein R3HDML)
292 HLA-A*30:02_SVYPPAANMEY CRSPL ENSG00000101074 Peptidase inhibitor R3HDML (Cysteine-rich secretory protein R3HDML)
293 HLA-A*11:01_SSSSPISNK DMRT1 ENSG00000137090 Doublesex- and mab-3-related transcription factor 1 (DM domain expressed in testis protein 1)
294 HLA-A*29:02_FLSSLFPFRY MAJIN ENSG00000168070 Membrane-anchored junction protein
295 HLA-B*18:01_QELEVGKEAY MAJIN ENSG00000168070 Membrane-anchored junction protein
296 HLA-B*44:03_QELEVGKEAY MAJIN ENSG00000168070 Membrane-anchored junction protein
297 HLA-C*02:02_QELEVGKEAY MAJIN ENSG00000168070 Membrane-anchored junction protein
298 HLA-B*44:02_SEQPPASLGF MAJIN ENSG00000168070 Membrane-anchored junction protein
299 HLA-B*44:03_SEQPPASLGF MAJIN ENSG00000168070 Membrane-anchored junction protein
300 HLA-C*02:02_SEQPPASLGF MAJIN ENSG00000168070 Membrane-anchored junction protein
301 HLA-B*44:03_GELREISGNQY PDCL2 ENSG00000163440 Phosducin-like protein 2
302 HLA-A*26:01_EVKKEYASM STRA8 ENSG00000146857 Stimulated by retinoic acid gene 8 protein homolog
303 HLA-A*33:01_DYFPVILKR MAGC2 ENSG00000046774 Melanoma-associated antigen C2 (Cancer/testis antigen 10) (CT10) (Hepatocellular carcinoma-associated antigen 587) (MAGE-C2 antigen) (MAGE-E1 antigen)
304 HLA-B*44:03_KEGEPVEFTF LN28B ENSG00000187772 Protein lin-28 homolog B (Lin-28B)
305 HLA-A*11:01_TVAVTQMNK ACTL8 ENSG00000117148 Actin-like protein 8 (Cancer/testis antigen 57) (CT57)
306 HLA-A*02:07_VLDEVDAAL SMC1B ENSG00000077935 Structural maintenance of chromosomes protein 1B (SMC protein 1B) (SMC-1-beta) (SMC-1B)
307 HLA-A*26:01_DVRIEVGLY UROL1 ENSG00000177398 Uromodulin-like 1 (Olfactorin)
308 HLA-B*35:01_HPFKPDATY PO4F1 ENSG00000152192 POU domain, class 4, transcription factor 1 (Brain-specific homeobox/POU domain protein 3A) (Brain-3A) (Brn-3A) (Homeobox/POU domain protein RDC-1) (Oct-T1)
309 HLA-A*11:01_AVLSAGPIITR ZPLD1 ENSG00000170044 Zona pellucida-like domain-containing protein 1 (ZP domain-containing protein 1)
310 HLA-A*26:01_DTPDPPTIISY ZPLD1 ENSG00000170044 Zona pellucida-like domain-containing protein 1 (ZP domain-containing protein 1)
311 HLA-B*35:01_FPAERDISVY ZPLD1 ENSG00000170044 Zona pellucida-like domain-containing protein 1 (ZP domain-containing protein 1)
312 HLA-A*26:01_STIPGVSAY ZPLD1 ENSG00000170044 Zona pellucida-like domain-containing protein 1 (ZP domain-containing protein 1)
313 HLA-B*46:01_STIPGVSAY ZPLD1 ENSG00000170044 Zona pellucida-like domain-containing protein 1 (ZP domain-containing protein 1)
314 HLA-A*30:02_AGMTIATSY SYCY2 ENSG00000244476 Syncytin-2 (Endogenous retrovirus group FRD member 1) (Envelope polyprotein) (HERV-FRD) (HERV-FRD_6p24.1 provirus ancestral Env polyprotein) [Cleaved into: Surface protein (SU); Transmembrane protein (TM)]
315 HLA-A*33:01_DSLAAVVLQNR SYCY2 ENSG00000244476 Syncytin-2 (Endogenous retrovirus group FRD member 1) (Envelope polyprotein) (HERV-FRD) (HERV-FRD_6p24.1 provirus ancestral Env polyprotein) [Cleaved into: Surface protein (SU); Transmembrane protein (TM)]
316 HLA-A*03:01_GTGIAGITK SYCY2 ENSG00000244476 Syncytin-2 (Endogenous retrovirus group FRD member 1) (Envelope polyprotein) (HERV-FRD) (HERV-FRD_6p24.1 provirus ancestral Env polyprotein) [Cleaved into: Surface protein (SU); Transmembrane protein (TM)]
317 HLA-A*11:01_GTGIAGITK SYCY2 ENSG00000244476 Syncytin-2 (Endogenous retrovirus group FRD member 1) (Envelope polyprotein) (HERV-FRD) (HERV-FRD_6p24.1 provirus ancestral Env polyprotein) [Cleaved into: Surface protein (SU); Transmembrane protein (TM)]
318 HLA-A*11:01_GTGTGIAGITK SYCY2 ENSG00000244476 Syncytin-2 (Endogenous retrovirus group FRD member 1) (Envelope polyprotein) (HERV-FRD) (HERV-FRD_6p24.1 provirus ancestral Env polyprotein) [Cleaved into: Surface protein (SU); Transmembrane protein (TM)]
319 HLA-B*18:01_IEAELHISY SYCY2 ENSG00000244476 Syncytin-2 (Endogenous retrovirus group FRD member 1) (Envelope polyprotein) (HERV-FRD) (HERV-FRD_6p24.1 provirus ancestral Env polyprotein) [Cleaved into: Surface protein (SU); Transmembrane protein (TM)]
320 HLA-B*44:03_IEAELHISY SYCY2 ENSG00000244476 Syncytin-2 (Endogenous retrovirus group FRD member 1) (Envelope polyprotein) (HERV-FRD) (HERV-FRD_6p24.1 provirus ancestral Env polyprotein) [Cleaved into: Surface protein (SU); Transmembrane protein (TM)]
321 HLA-B*51:01_LPLTGPLV SYCY2 ENSG00000244476 Syncytin-2 (Endogenous retrovirus group FRD member 1) (Envelope polyprotein) (HERV-FRD) (HERV-FRD_6p24.1 provirus ancestral Env polyprotein) [Cleaved into: Surface protein (SU); Transmembrane protein (TM)]
322 HLA-A*01:01_TVDSNQQTY SYCY2 ENSG00000244476 Syncytin-2 (Endogenous retrovirus group FRD member 1) (Envelope polyprotein) (HERV-FRD) (HERV-FRD_6p24.1 provirus ancestral Env polyprotein) [Cleaved into: Surface protein (SU); Transmembrane protein (TM)]
323 HLA-A*24:02_TYQTYTHNQF SYCY2 ENSG00000244476 Syncytin-2 (Endogenous retrovirus group FRD member 1) (Envelope polyprotein) (HERV-FRD) (HERV-FRD_6p24.1 provirus ancestral Env polyprotein) [Cleaved into: Surface protein (SU); Transmembrane protein (TM)]
324 HLA-B*51:01_DPFFKQQAV ADAM2 ENSG00000104755 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 2 (ADAM 2) (Cancer/testis antigen 15) (CT15) (Fertilin subunit beta) (PH-30) (PH30) (PH30-beta)
325 HLA-B*44:03_GEANELLHTF ADAM2 ENSG00000104755 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 2 (ADAM 2) (Cancer/testis antigen 15) (CT15) (Fertilin subunit beta) (PH-30) (PH30) (PH30-beta)
326 HLA-C*04:01_NFDSLPVQI ADAM2 ENSG00000104755 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 2 (ADAM 2) (Cancer/testis antigen 15) (CT15) (Fertilin subunit beta) (PH-30) (PH30) (PH30-beta)
327 HLA-A*11:01_ATAQPSQVRQK FHL17 ENSG00000132446 Ferritin heavy polypeptide-like 17 (Cancer/testis antigen 38) (CT38)
328 HLA-A*11:01_SVLSEQFTK V9GZ46 ENSG00000124092 Transcriptional repressor CTCFL
329 HLA-A*33:01_DIQEPYYGR I22R2 ENSG00000164485 Interleukin-22 receptor subunit alpha-2 (IL-22 receptor subunit alpha-2) (IL-22R-alpha-2) (IL-22RA2) (Cytokine receptor class-II member 10) (Cytokine receptor family 2 member 10) (CRF2-10) (Cytokine receptor family type 2, soluble 1) (CRF2-S1) (Interleukin-22-binding protein) (IL-22BP) (IL22BP) (ZcytoR16)
330 HLA-A*01:01_TSDIQEPYY I22R2 ENSG00000164485 Interleukin-22 receptor subunit alpha-2 (IL-22 receptor subunit alpha-2) (IL-22R-alpha-2) (IL-22RA2) (Cytokine receptor class-II member 10) (Cytokine receptor family 2 member 10) (CRF2-10) (Cytokine receptor family type 2, soluble 1) (CRF2-S1) (Interleukin-22-binding protein) (IL-22BP) (IL22BP) (ZcytoR16)
331 HLA-A*02:07_FLPDAFVTM TDT ENSG00000107447 DNA nucleotidylexotransferase (EC 2.7.7.31) (Terminal addition enzyme) (Terminal deoxynucleotidyltransferase) (Terminal transferase)
332 HLA-A*29:02_IFAHLGLDY TDT ENSG00000107447 DNA nucleotidylexotransferase (EC 2.7.7.31) (Terminal addition enzyme) (Terminal deoxynucleotidyltransferase) (Terminal transferase)
333 HLA-A*02:01_KLFTSVFGV TDT ENSG00000107447 DNA nucleotidylexotransferase (EC 2.7.7.31) (Terminal addition enzyme) (Terminal deoxynucleotidyltransferase) (Terminal transferase)
334 HLA-C*04:01_YYDLVESTF TDT ENSG00000107447 DNA nucleotidylexotransferase (EC 2.7.7.31) (Terminal addition enzyme) (Terminal deoxynucleotidyltransferase) (Terminal transferase)
335 HLA-B*08:01_YPVTKNISL CNTP5 ENSG00000155052 Contactin-associated protein-like 5 (Cell recognition molecule Caspr5)
336 HLA-B*18:01_SEVSFLEY PIWL1 ENSG00000125207 Piwi-like protein 1 (EC 3.1.26.-)
337 HLA-A*11:01_ITWDAPAITK ACHA9 ENSG00000174343 Neuronal acetylcholine receptor subunit alpha-9 (Nicotinic acetylcholine receptor subunit alpha-9) (NACHR alpha-9)
338 HLA-B*44:03_TEVVEGKEW NPSR1 ENSG00000187258 Neuropeptide S receptor (G-protein coupled receptor 154) (G-protein coupled receptor PGR14) (G-protein coupled receptor for asthma susceptibility)
339 HLA-C*02:02_VAIDQYNTF NPBW1 ENSG00000183729 Neuropeptides B/W receptor type 1 (G-protein coupled receptor 7)
340 HLA-B*35:01_DAWGGNTAY CRBA4 ENSG00000196431 Beta-crystallin A4 (Beta-A4 crystallin)
341 HLA-B*08:01_YPAERLTSF CRBA4 ENSG00000196431 Beta-crystallin A4 (Beta-A4 crystallin)
342 HLA-B*44:03_EEVSNLVNY SUN3 ENSG00000164744 SUN domain-containing protein 3 (Sad1/unc-84 domain-containing protein 1)
343 HLA-B*18:01_IEAGTSESY SUN3 ENSG00000164744 SUN domain-containing protein 3 (Sad1/unc-84 domain-containing protein 1)
344 HLA-B*44:03_IEAGTSESY SUN3 ENSG00000164744 SUN domain-containing protein 3 (Sad1/unc-84 domain-containing protein 1)
345 HLA-A*29:02_IFSNWGHPKY SUN3 ENSG00000164744 SUN domain-containing protein 3 (Sad1/unc-84 domain-containing protein 1)
346 HLA-A*11:01_VTMEHISEK SUN3 ENSG00000164744 SUN domain-containing protein 3 (Sad1/unc-84 domain-containing protein 1)
347 HLA-A*02:01_YLSEALQEA NALP7 ENSG00000167634 NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 7 (Nucleotide-binding oligomerization domain protein 12) (PYRIN-containing APAF1-like protein 3)
348 HLA-A*26:01_EVVGELVAKF TFDP3 ENSG00000183434 Transcription factor Dp family member 3 (Cancer/testis antigen 30) (CT30) (Hepatocellular carcinoma-associated antigen 661)
349 HLA-A*02:01_GMMDDYTYV NKAI3 ENSG00000185942 Sodium/potassium-transporting ATPase subunit beta-1-interacting protein 3 (Na(+)/K(+)-transporting ATPase subunit beta-1-interacting protein 3) (Protein FAM77D)
350 HLA-B*44:03_AEMAVGLVVF COX8C ENSG00000187581 Cytochrome c oxidase subunit 8C, mitochondrial (Cytochrome c oxidase polypeptide 8 isoform 3) (Cytochrome c oxidase polypeptide VIII isoform 3) (COX VIII-3) (Cytochrome c oxidase subunit 8-3) (COX8-3) (Cytochrome c oxidase subunit VIIIC)
351 HLA-C*02:02_AEMAVGLVVF COX8C ENSG00000187581 Cytochrome c oxidase subunit 8C, mitochondrial (Cytochrome c oxidase polypeptide 8 isoform 3) (Cytochrome c oxidase polypeptide VIII isoform 3) (COX VIII-3) (Cytochrome c oxidase subunit 8-3) (COX8-3) (Cytochrome c oxidase subunit VIIIC)
352 HLA-B*44:03_SENDIPSVAF DC4L2 ENSG00000176566 DDB1- and CUL4-associated factor 4-like protein 2 (WD repeat-containing protein 21C)
353 HLA-A*33:01_NNFPHSIAR KKLC1 ENSG00000204019 Kita-kyushu lung cancer antigen 1 (KK-LC-1) (Cancer/testis antigen 83)
354 HLA-A*31:01_RGNEVISVMNR PPBN ENSG00000163286 Alkaline phosphatase, placental-like (EC 3.1.3.1) (ALP-1) (Alkaline phosphatase Nagao isozyme) (Germ cell alkaline phosphatase) (GCAP) (Placental alkaline phosphatase-like) (PLAP-like)
355 HLA-A*11:01_KTYETNLEIKK NALP7 ENSG00000167634 NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 7 (Nucleotide-binding oligomerization domain protein 12) (PYRIN-containing APAF1-like protein 3)
356 HLA-A*11:01_AALDNTNIGK SMC1B ENSG00000077935 Structural maintenance of chromosomes protein 1B (SMC protein 1B) (SMC-1-beta) (SMC-1B)
357 HLA-A*29:02_ALASVGHLY ONEC3 ENSG00000205922 One cut domain family member 3 (One cut homeobox 3) (Transcription factor ONECUT-3) (OC-3)
358 HLA-A*26:01_EVSNKIVGY PERL ENSG00000167419 Lactoperoxidase (LPO) (EC 1.11.1.7) (Salivary peroxidase) (SPO)
359 HLA-A*29:02_SFLDASFVY PERL ENSG00000167419 Lactoperoxidase (LPO) (EC 1.11.1.7) (Salivary peroxidase) (SPO)
360 HLA-A*11:01_TVSQAKVQVNK PERL ENSG00000167419 Lactoperoxidase (LPO) (EC 1.11.1.7) (Salivary peroxidase) (SPO)
361 HLA-A*26:01_ELKQDISSF TRPC5 ENSG00000072315 Short transient receptor potential channel 5 (TrpC5) (Transient receptor protein 5) (TRP-5) (hTRP-5) (hTRP5)
362 HLA-B*18:01_VENEFKAEY TRPC5 ENSG00000072315 Short transient receptor potential channel 5 (TrpC5) (Transient receptor protein 5) (TRP-5) (hTRP-5) (hTRP5)
363 HLA-A*29:02_SFSNVWHLY VRTN ENSG00000133980 Vertnin
364 HLA-A*03:01_ATAQPSQVRQK FHL17 ENSG00000132446 Ferritin heavy polypeptide-like 17 (Cancer/testis antigen 38) (CT38)
365 HLA-B*51:01_DAAINSHI FHL17 ENSG00000132446 Ferritin heavy polypeptide-like 17 (Cancer/testis antigen 38) (CT38)
366 HLA-A*29:02_VALENFFRY FHL17 ENSG00000132446 Ferritin heavy polypeptide-like 17 (Cancer/testis antigen 38) (CT38)
367 HLA-B*44:03_AEMLTNVISRY MAGC1 ENSG00000155495 Melanoma-associated antigen C1 (Cancer/testis antigen 7.1) (CT7.1) (MAGE-C1 antigen)
368 HLA-B*44:03_DEDGKIVGY NAA11 ENSG00000156269 N-alpha-acetyltransferase 11 (EC 2.3.1.255) (N-terminal acetyltransferase complex ARD1 subunit homolog B) (hARD2) (NatA catalytic subunit Naa11)
369 HLA-A*11:01_KTLGKIAEK SG1D1 ENSG00000168515 Secretoglobin family 1D member 1 (Lipophilin-A)
370 HLA-A*24:02_YYDLVESTF TDT ENSG00000107447 DNA nucleotidylexotransferase (EC 2.7.7.31) (Terminal addition enzyme) (Terminal deoxynucleotidyltransferase) (Terminal transferase)
371 HLA-A*30:02_AQAFTSGKY TRI51 ENSG00000124900 Tripartite motif-containing protein 51 (SPRY domain-containing protein 5)
372 HLA-B*18:01_DEEDMQAVETY PDCL2 ENSG00000163440 Phosducin-like protein 2
373 HLA-A*30:02_STKSVSTSY 5HT1F ENSG00000179097 5-hydroxytryptamine receptor 1F (5-HT-1F) (5-HT1F) (Serotonin receptor 1F)
374 HLA-A*02:01_LVIDTVTEV SPERT ENSG00000174015 Spermatid-associated protein (Protein chibby homolog 2)
375 HLA-C*05:01_VIDTVTEV SPERT ENSG00000174015 Spermatid-associated protein (Protein chibby homolog 2)
376 HLA-B*51:01_YPLNRFSSV SPERT ENSG00000174015 Spermatid-associated protein (Protein chibby homolog 2)
377 HLA-B*35:01_YPAERLTSF CRBA4 ENSG00000196431 Beta-crystallin A4 (Beta-A4 crystallin)
378 HLA-B*18:01_TEIVLENNY R4GMQ3 ENSG00000107831 Fibroblast growth factor 8
379 HLA-A*01:01_YTALQNAKY R4GMQ3 ENSG00000107831 Fibroblast growth factor 8
380 HLA-A*33:01_DSFQKVILR ZN728 ENSG00000269067 Zinc finger protein 728
381 HLA-B*44:03_SEPQIVPITF CNTP5 ENSG00000155052 Contactin-associated protein-like 5 (Cell recognition molecule Caspr5)
382 HLA-B*44:02_EEIIPLNRIY TDRD1 ENSG00000095627 Tudor domain-containing protein 1 (Cancer/testis antigen 41.1) (CT41.1)
383 HLA-A*24:02_IYTGVTVSF LMIP ENSG00000105370 Lens fiber membrane intrinsic protein (MP18) (MP19) (MP20)
384 HLA-A*29:02_SFAHQGLWRY LMIP ENSG00000105370 Lens fiber membrane intrinsic protein (MP18) (MP19) (MP20)
385 HLA-B*44:03_EEIPQEIQRL LRIQ4 ENSG00000188306 Leucine-rich repeat and IQ domain-containing protein 4 (Leucine-rich repeat-containing protein 64)
386 HLA-A*01:01_YIENNHLEY LRIQ4 ENSG00000188306 Leucine-rich repeat and IQ domain-containing protein 4 (Leucine-rich repeat-containing protein 64)
387 HLA-A*01:01_HSEELDPQKY TRPC5 ENSG00000072315 Short transient receptor potential channel 5 (TrpC5) (Transient receptor protein 5) (TRP-5) (hTRP-5) (hTRP5)
388 HLA-B*44:02_AEMLESVIKNY MAGA8 ENSG00000156009 Melanoma-associated antigen 8 (Cancer/testis antigen 1.8) (CT1.8) (MAGE-8 antigen)
389 HLA-B*44:03_AEMLESVIKNY MAGA8 ENSG00000156009 Melanoma-associated antigen 8 (Cancer/testis antigen 1.8) (CT1.8) (MAGE-8 antigen)
390 HLA-C*02:02_AEMLESVIKNY MAGA8 ENSG00000156009 Melanoma-associated antigen 8 (Cancer/testis antigen 1.8) (CT1.8) (MAGE-8 antigen)
391 HLA-B*44:03_AETSYVKVL MAGA8 ENSG00000156009 Melanoma-associated antigen 8 (Cancer/testis antigen 1.8) (CT1.8) (MAGE-8 antigen)
392 HLA-A*02:01_ALDEKVAEL MAGA8 ENSG00000156009 Melanoma-associated antigen 8 (Cancer/testis antigen 1.8) (CT1.8) (MAGE-8 antigen)
393 HLA-A*02:07_ALDEKVAEL MAGA8 ENSG00000156009 Melanoma-associated antigen 8 (Cancer/testis antigen 1.8) (CT1.8) (MAGE-8 antigen)
394 HLA-A*02:01_GLYDGREHSV MAGA8 ENSG00000156009 Melanoma-associated antigen 8 (Cancer/testis antigen 1.8) (CT1.8) (MAGE-8 antigen)
395 HLA-B*44:03_SESSTILVVRY SPNXB ENSG00000227234 Sperm protein associated with the nucleus on the X chromosome B1 (Cancer/testis antigen 11.2) (CT11.2) (Nuclear-associated protein SPAN-Xb) (SPANX-B) (SPANX family member B1) (SPANX family member F1)
396 HLA-A*01:01_QTEFPTTYY GFY ENSG00000261949 Golgi-associated olfactory signaling regulator (Protein Goofy)
397 HLA-B*18:01_TEFPTTYY GFY ENSG00000261949 Golgi-associated olfactory signaling regulator (Protein Goofy)
398 HLA-A*01:01_TSDPQISTSLY GFY ENSG00000261949 Golgi-associated olfactory signaling regulator (Protein Goofy)
399 HLA-A*02:07_VLDEEVSNL SUN3 ENSG00000164744 SUN domain-containing protein 3 (Sad1/unc-84 domain-containing protein 1)
400 HLA-B*46:01_FLITQATAY NBPF4 ENSG00000196427 Neuroblastoma breakpoint family member 4
401 HLA-A*30:02_ALQGALGLY PPAT ENSG00000142513 Testicular acid phosphatase (EC 3.1.3.2)
402 HLA-B*51:01_YPMDPHKEV PPAT ENSG00000142513 Testicular acid phosphatase (EC 3.1.3.2)
403 HLA-B*51:01_LAFLVGQSI PIWL1 ENSG00000125207 Piwi-like protein 1 (EC 3.1.26.-)
404 HLA-B*35:01_MPSEVSEVL E9PRF5 ENSG00000233436 BTB/POZ domain-containing protein 18 (Fragment)
405 HLA-A*02:07_KLFTSVFGV TDT ENSG00000107447 DNA nucleotidylexotransferase (EC 2.7.7.31) (Terminal addition enzyme) (Terminal deoxynucleotidyltransferase) (Terminal transferase)
406 HLA-B*35:01_TAAAFTISY S22AD ENSG00000172940 Solute carrier family 22 member 13 (Organic cation transporter-like 3) (ORCTL-3)
407 HLA-A*29:02_FFLHPISFY MBOA4 ENSG00000177669 Ghrelin O-acyltransferase (EC 2.3.1.-) (Membrane-bound O-acyltransferase domain-containing protein 4) (O-acyltransferase domain-containing protein 4)
408 HLA-A*11:01_ASQISSETLIK DPPA3 ENSG00000187569 Developmental pluripotency-associated protein 3 (Stella-related protein)
409 HLA-A*11:01_ASALFQSNK RNS10 ENSG00000182545 Inactive ribonuclease-like protein 10
410 HLA-B*18:01_SEESVLVGY TDRD1 ENSG00000095627 Tudor domain-containing protein 1 (Cancer/testis antigen 41.1) (CT41.1)
411 HLA-A*26:01_ETSYVKVLEY MAGA1 ENSG00000198681 Melanoma-associated antigen 1 (Antigen MZ2-E) (Cancer/testis antigen 1.1) (CT1.1) (MAGE-1 antigen)
412 HLA-B*18:01_DEGISSLF KCNH5 ENSG00000140015 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 5 (Ether-a-go-go potassium channel 2) (hEAG2) (Voltage-gated potassium channel subunit Kv10.2)
413 HLA-A*03:01_KVNSPIRMK KCNH5 ENSG00000140015 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 5 (Ether-a-go-go potassium channel 2) (hEAG2) (Voltage-gated potassium channel subunit Kv10.2)
414 HLA-B*35:01_LPYDIINAF KCNH5 ENSG00000140015 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 5 (Ether-a-go-go potassium channel 2) (hEAG2) (Voltage-gated potassium channel subunit Kv10.2)
415 HLA-C*05:01_NVDEGISSL KCNH5 ENSG00000140015 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 5 (Ether-a-go-go potassium channel 2) (hEAG2) (Voltage-gated potassium channel subunit Kv10.2)
416 HLA-A*11:01_SVLQQLTPMNK KCNH5 ENSG00000140015 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 5 (Ether-a-go-go potassium channel 2) (hEAG2) (Voltage-gated potassium channel subunit Kv10.2)
417 HLA-B*35:01_TPIQTSLAY KCNH5 ENSG00000140015 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 5 (Ether-a-go-go potassium channel 2) (hEAG2) (Voltage-gated potassium channel subunit Kv10.2)
418 HLA-B*35:01_EALTPHSSY I22R2 ENSG00000164485 Interleukin-22 receptor subunit alpha-2 (IL-22 receptor subunit alpha-2) (IL-22R-alpha-2) (IL-22RA2) (Cytokine receptor class-II member 10) (Cytokine receptor family 2 member 10) (CRF2-10) (Cytokine receptor family type 2, soluble 1) (CRF2-S1) (Interleukin-22-binding protein) (IL-22BP) (IL22BP) (ZcytoR16)
419 HLA-A*01:01_FTEIVLENNY R4GMQ3 ENSG00000107831 Fibroblast growth factor 8
420 HLA-B*44:03_AEVPIEPHW GCNT7 ENSG00000124091 Beta-1,3-galactosyl-O-glycosyl-glycoprotein beta-1,6-N-acetylglucosaminyltransferase 7 (EC 2.4.1.-)
421 HLA-B*35:01_LPFTIISM TDT ENSG00000107447 DNA nucleotidylexotransferase (EC 2.7.7.31) (Terminal addition enzyme) (Terminal deoxynucleotidyltransferase) (Terminal transferase)
422 HLA-B*35:01_DPSQFNPTY DPPA3 ENSG00000187569 Developmental pluripotency-associated protein 3 (Stella-related protein)
423 HLA-B*44:03_AEILKNEAY A0A1B0GTN1 ENSG00000224960 Putative SMEK homolog 3
424 HLA-C*02:02_AEILKNEAY A0A1B0GTN1 ENSG00000224960 Putative SMEK homolog 3
425 HLA-B*44:02_AENQGLVLKF A0A1B0GTN1 ENSG00000224960 Putative SMEK homolog 3
426 HLA-B*44:03_AENQGLVLKF A0A1B0GTN1 ENSG00000224960 Putative SMEK homolog 3
427 HLA-A*02:01_ALFETLIQL A0A1B0GTN1 ENSG00000224960 Putative SMEK homolog 3
428 HLA-A*26:01_ESIEYVQTF A0A1B0GTN1 ENSG00000224960 Putative SMEK homolog 3
429 HLA-A*26:01_EVIPITNSEL A0A1B0GTN1 ENSG00000224960 Putative SMEK homolog 3
430 HLA-B*51:01_LPALKIVMI A0A1B0GTN1 ENSG00000224960 Putative SMEK homolog 3
431 HLA-B*18:01_NEMSVISNM A0A1B0GTN1 ENSG00000224960 Putative SMEK homolog 3
432 HLA-A*01:01_NTEGLHHLY A0A1B0GTN1 ENSG00000224960 Putative SMEK homolog 3
433 HLA-A*24:02_NYIIKGNLF A0A1B0GTN1 ENSG00000224960 Putative SMEK homolog 3
434 HLA-A*02:01_QIADIVTSV A0A1B0GTN1 ENSG00000224960 Putative SMEK homolog 3
435 HLA-C*01:02_VIPITNSEL A0A1B0GTN1 ENSG00000224960 Putative SMEK homolog 3
436 HLA-B*18:01_SENDIPSVAF DC4L2 ENSG00000176566 DDB1- and CUL4-associated factor 4-like protein 2 (WD repeat-containing protein 21C)
437 HLA-C*01:02_AAPAGPGEL FOXI3 ENSG00000214336 Forkhead box protein I3
438 HLA-C*02:02_AESSSKRSF TRPC5 ENSG00000072315 Short transient receptor potential channel 5 (TrpC5) (Transient receptor protein 5) (TRP-5) (hTRP-5) (hTRP5)
439 HLA-B*18:01_TEFVGATMF TRPC5 ENSG00000072315 Short transient receptor potential channel 5 (TrpC5) (Transient receptor protein 5) (TRP-5) (hTRP-5) (hTRP5)
440 HLA-A*29:02_VYVGDALLY TRPC5 ENSG00000072315 Short transient receptor potential channel 5 (TrpC5) (Transient receptor protein 5) (TRP-5) (hTRP-5) (hTRP5)
441 HLA-B*51:01_HPLNGQPLI LUZP4 ENSG00000102021 Leucine zipper protein 4 (Cancer/testis antigen 28) (CT-28) (CT28) (Tumor antigen HOM-TES-85)
442 HLA-A*02:07_LLDGFMITL PASD1 ENSG00000166049 Circadian clock protein PASD1 (Cancer/testis antigen 63) (CT63) (OX-TES-1) (PAS domain-containing protein 1)
443 HLA-A*24:02_VYQKIILKF PASD1 ENSG00000166049 Circadian clock protein PASD1 (Cancer/testis antigen 63) (CT63) (OX-TES-1) (PAS domain-containing protein 1)
444 HLA-B*35:01_EPLSVTASY VCX3 ENSG00000169059 Variable charge X-linked protein 3 (Variable charge protein on X with eight repeats) (VCX-8r) (Variably charged protein X-A) (VCX-A)
445 HLA-B*51:01_DAFVPFSI CP2AD ENSG00000197838 Cytochrome P450 2A13 (EC 1.14.14.1) (CYPIIA13)
446 HLA-A*26:01_ETVSTTLRY CP2AD ENSG00000197838 Cytochrome P450 2A13 (EC 1.14.14.1) (CYPIIA13)
447 HLA-A*01:01_GTETVSTTLRY CP2AD ENSG00000197838 Cytochrome P450 2A13 (EC 1.14.14.1) (CYPIIA13)
448 HLA-A*02:01_FLWGPRALVET MAGAC ENSG00000213401 Melanoma-associated antigen 12 (Cancer/testis antigen 1.12) (CT1.12) (MAGE-12 antigen) (MAGE12F antigen)
449 HLA-A*11:01_AVNPELAPVMK SPT22 ENSG00000141255 Spermatogenesis-associated protein 22 (Testis development protein NYD-SP20)
450 HLA-C*16:01_SAVTPGPYY SPT22 ENSG00000141255 Spermatogenesis-associated protein 22 (Testis development protein NYD-SP20)
451 HLA-A*31:01_RVQVWFQNR ALX3 ENSG00000156150 Homeobox protein aristaless-like 3 (Proline-rich transcription factor ALX3)
452 HLA-A*02:07_KMAELVHFL MAGAC ENSG00000213401 Melanoma-associated antigen 12 (Cancer/testis antigen 1.12) (CT1.12) (MAGE-12 antigen) (MAGE12F antigen)
453 HLA-A*29:02_IFINKEDSLLY C295L ENSG00000178404 CEP295 N-terminal-like protein (KIAA1731 N-terminal like protein)
454 HLA-A*02:01_GLWEIENNPTV HDGL1 ENSG00000112273 Hepatoma-derived growth factor-like protein 1 (PWWP domain-containing protein 1)
455 HLA-A*03:01_SAYGMPMYK HDGL1 ENSG00000112273 Hepatoma-derived growth factor-like protein 1 (PWWP domain-containing protein 1)
456 HLA-A*11:01_SAYGMPMYK HDGL1 ENSG00000112273 Hepatoma-derived growth factor-like protein 1 (PWWP domain-containing protein 1)
457 HLA-B*35:01_AAAAAAATY NKX24 ENSG00000125816 Homeobox protein Nkx-2.4 (Homeobox protein NK-2 homolog D)
458 HLA-A*03:01_RVAVPVLVK NKX24 ENSG00000125816 Homeobox protein Nkx-2.4 (Homeobox protein NK-2 homolog D)
459 HLA-A*30:02_SQFPHGAMGSY NKX24 ENSG00000125816 Homeobox protein Nkx-2.4 (Homeobox protein NK-2 homolog D)
460 HLA-B*51:01_DAVAAMSV RBM46 ENSG00000151962 Probable RNA-binding protein 46 (Cancer/testis antigen 68) (CT68) (RNA-binding motif protein 46)
461 HLA-A*29:02_NWAPPEYYLY RBM46 ENSG00000151962 Probable RNA-binding protein 46 (Cancer/testis antigen 68) (CT68) (RNA-binding motif protein 46)
462 HLA-B*18:01_TEETIKAEF RBM46 ENSG00000151962 Probable RNA-binding protein 46 (Cancer/testis antigen 68) (CT68) (RNA-binding motif protein 46)
463 HLA-A*29:02_WAPPEYYLY RBM46 ENSG00000151962 Probable RNA-binding protein 46 (Cancer/testis antigen 68) (CT68) (RNA-binding motif protein 46)
464 HLA-C*02:02_KEVDPTGHSF MAGAA ENSG00000124260 Melanoma-associated antigen 10 (Cancer/testis antigen 1.10) (CT1.10) (MAGE-10 antigen)
465 HLA-B*18:01_DEEQNLVAF PRDM7 ENSG00000126856 Probable histone-lysine N-methyltransferase PRDM7 (EC 2.1.1.43) (PR domain zinc finger protein 7) (PR domain-containing protein 7)
466 HLA-B*44:03_EEAANSGYSW PRDM7 ENSG00000126856 Probable histone-lysine N-methyltransferase PRDM7 (EC 2.1.1.43) (PR domain zinc finger protein 7) (PR domain-containing protein 7)
467 HLA-C*02:02_EEAANSGYSW PRDM7 ENSG00000126856 Probable histone-lysine N-methyltransferase PRDM7 (EC 2.1.1.43) (PR domain zinc finger protein 7) (PR domain-containing protein 7)
468 HLA-B*44:03_EEQNLVAFQY PRDM7 ENSG00000126856 Probable histone-lysine N-methyltransferase PRDM7 (EC 2.1.1.43) (PR domain zinc finger protein 7) (PR domain-containing protein 7)
469 HLA-A*11:01_STEDEEQLLQK TDT ENSG00000107447 DNA nucleotidylexotransferase (EC 2.7.7.31) (Terminal addition enzyme) (Terminal deoxynucleotidyltransferase) (Terminal transferase)
470 HLA-C*16:01_ASIDREIAM PRD13 ENSG00000112238 PR domain zinc finger protein 13 (EC 2.1.1.-) (PR domain-containing protein 13)
471 HLA-A*03:01_RLGPVPGTFK PRD13 ENSG00000112238 PR domain zinc finger protein 13 (EC 2.1.1.-) (PR domain-containing protein 13)
472 HLA-A*11:01_SSSQTAAQVTK BRDT ENSG00000137948 Bromodomain testis-specific protein (Cancer/testis antigen 9) (CT9) (RING3-like protein)
473 HLA-B*44:02_AEMAVGLVVF COX8C ENSG00000187581 Cytochrome c oxidase subunit 8C, mitochondrial (Cytochrome c oxidase polypeptide 8 isoform 3) (Cytochrome c oxidase polypeptide VIII isoform 3) (COX VIII-3) (Cytochrome c oxidase subunit 8-3) (COX8-3) (Cytochrome c oxidase subunit VIIIC)
474 HLA-A*02:07_FLDLQVNSL TERT ENSG00000164362 Telomerase reverse transcriptase (EC 2.7.7.49) (HEST2) (Telomerase catalytic subunit) (Telomerase-associated protein 2) (TP2)
475 HLA-A*29:02_VLREIEDEWLY DPPA3 ENSG00000187569 Developmental pluripotency-associated protein 3 (Stella-related protein)
476 HLA-B*18:01_DESITFHSI 1A1L2 ENSG00000205126 Probable inactive 1-aminocyclopropane-1-carboxylate synthase-like protein 2 (ACC synthase-like protein 2)
477 HLA-B*18:01_EEVARFLTY 1A1L2 ENSG00000205126 Probable inactive 1-aminocyclopropane-1-carboxylate synthase-like protein 2 (ACC synthase-like protein 2)
478 HLA-B*44:03_EEVARFLTY 1A1L2 ENSG00000205126 Probable inactive 1-aminocyclopropane-1-carboxylate synthase-like protein 2 (ACC synthase-like protein 2)
479 HLA-A*26:01_EVASAVSAF 1A1L2 ENSG00000205126 Probable inactive 1-aminocyclopropane-1-carboxylate synthase-like protein 2 (ACC synthase-like protein 2)
480 HLA-A*02:07_LLPGSIHFV PTX4 ENSG00000251692 Pentraxin-4
481 HLA-B*44:03_EEQLLQKVM TDT ENSG00000107447 DNA nucleotidylexotransferase (EC 2.7.7.31) (Terminal addition enzyme) (Terminal deoxynucleotidyltransferase) (Terminal transferase)
482 HLA-A*02:07_KVLEFLAKV MAGB2 ENSG00000099399 Melanoma-associated antigen B2 (Cancer/testis antigen 3.2) (CT3.2) (DSS-AHC critical interval MAGE superfamily 6) (DAM6) (MAGE XP-2 antigen) (MAGE-B2 antigen)
483 HLA-A*02:07_SLDDIIIYKEL LUZP4 ENSG00000102021 Leucine zipper protein 4 (Cancer/testis antigen 28) (CT-28) (CT28) (Tumor antigen HOM-TES-85)
484 HLA-B*44:03_KEGEAVEFTF LN28A ENSG00000131914 Protein lin-28 homolog A (Lin-28A) (Zinc finger CCHC domain-containing protein 1)
485 HLA-B*18:01_DEGAMLLY NALP7 ENSG00000167634 NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 7 (Nucleotide-binding oligomerization domain protein 12) (PYRIN-containing APAF1-like protein 3)
486 HLA-A*11:01_KTYETNLEIK NALP7 ENSG00000167634 NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 7 (Nucleotide-binding oligomerization domain protein 12) (PYRIN-containing APAF1-like protein 3)
487 HLA-A*01:01_LLDEGAMLLY NALP7 ENSG00000167634 NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 7 (Nucleotide-binding oligomerization domain protein 12) (PYRIN-containing APAF1-like protein 3)
488 HLA-B*35:01_TPLVIAISY NPBW1 ENSG00000183729 Neuropeptides B/W receptor type 1 (G-protein coupled receptor 7)
489 HLA-B*44:03_VEVGEVKSW RFPLB ENSG00000251258 Ret finger protein-like 4B (RING finger protein 211)
490 HLA-C*02:02_VEVGEVKSW RFPLB ENSG00000251258 Ret finger protein-like 4B (RING finger protein 211)
491 HLA-B*44:03_WEVEVGEVKSW RFPLB ENSG00000251258 Ret finger protein-like 4B (RING finger protein 211)
492 HLA-A*26:01_TTAPGTVHSY Q5JUY5 ENSG00000117400 Thrombopoietin receptor
493 HLA-C*16:01_ASSQVPRVM PABP3 ENSG00000151846 Polyadenylate-binding protein 3 (PABP-3) (Poly(A)-binding protein 3) (Testis-specific poly(A)-binding protein)
494 HLA-A*01:01_WSDSSVTTY CD051 ENSG00000237136 Uncharacterized protein C4orf51
495 HLA-C*02:02_KAFDDIATY SSX1 ENSG00000126752 Protein SSX1 (Cancer/testis antigen 5.1) (CT5.1) (Synovial sarcoma, X breakpoint 1)
496 HLA-A*29:02_HVSNLVFAY CTSRD ENSG00000174898 Cation channel sperm-associated protein subunit delta (CatSper-delta) (CatSperdelta) (Transmembrane protein 146)
497 HLA-A*29:02_ILGSVWLAY CTSRD ENSG00000174898 Cation channel sperm-associated protein subunit delta (CatSper-delta) (CatSperdelta) (Transmembrane protein 146)
498 HLA-B*44:03_KEFGGPFFW CTSRD ENSG00000174898 Cation channel sperm-associated protein subunit delta (CatSper-delta) (CatSperdelta) (Transmembrane protein 146)
499 HLA-B*35:01_LPFTIPTSM CTSRD ENSG00000174898 Cation channel sperm-associated protein subunit delta (CatSper-delta) (CatSperdelta) (Transmembrane protein 146)
500 HLA-A*11:01_VVNQGKGMFK CTSRD ENSG00000174898 Cation channel sperm-associated protein subunit delta (CatSper-delta) (CatSperdelta) (Transmembrane protein 146)
501 HLA-A*24:02_VYGAFPVQL CTSRD ENSG00000174898 Cation channel sperm-associated protein subunit delta (CatSper-delta) (CatSperdelta) (Transmembrane protein 146)
502 HLA-A*01:01_YTSDGNTKY CTSRD ENSG00000174898 Cation channel sperm-associated protein subunit delta (CatSper-delta) (CatSperdelta) (Transmembrane protein 146)
503 HLA-A*24:02_VYGSYLYKL DPPA5 ENSG00000203909 Developmental pluripotency-associated 5 protein (hDPPA5) (Embryonal stem cell-specific gene 1 protein) (ESG-1)
504 HLA-A*30:02_QISEVEPKY NAA11 ENSG00000156269 N-alpha-acetyltransferase 11 (EC 2.3.1.255) (N-terminal acetyltransferase complex ARD1 subunit homolog B) (hARD2) (NatA catalytic subunit Naa11)
505 HLA-A*29:02_HAPNLPYRY I22R2 ENSG00000164485 Interleukin-22 receptor subunit alpha-2 (IL-22 receptor subunit alpha-2) (IL-22R-alpha-2) (IL-22RA2) (Cytokine receptor class-II member 10) (Cytokine receptor family 2 member 10) (CRF2-10) (Cytokine receptor family type 2, soluble 1) (CRF2-S1) (Interleukin-22-binding protein) (IL-22BP) (IL22BP) (ZcytoR16)
506 HLA-B*35:01_LPFDGSPKITY ERVV2 ENSG00000268964 Endogenous retrovirus group V member 2 Env polyprotein (HERV-V_19q13.41 provirus ancestral Env polyprotein 2)
507 HLA-B*51:01_LPFDGSPKI ERVV2 ENSG00000268964 Endogenous retrovirus group V member 2 Env polyprotein (HERV-V_19q13.41 provirus ancestral Env polyprotein 2)
508 HLA-A*11:01_SVIGGPSTYK ERVV2 ENSG00000268964 Endogenous retrovirus group V member 2 Env polyprotein (HERV-V_19q13.41 provirus ancestral Env polyprotein 2)
509 HLA-A*03:01_TIYNTTQPRQK ERVV2 ENSG00000268964 Endogenous retrovirus group V member 2 Env polyprotein (HERV-V_19q13.41 provirus ancestral Env polyprotein 2)
510 HLA-B*35:01_EAFLSPEY PPAT ENSG00000142513 Testicular acid phosphatase (EC 3.1.3.2)
511 HLA-C*16:01_AAMNIARAL RNF17 ENSG00000132972 RING finger protein 17 (Tudor domain-containing protein 4)
512 HLA-A*11:01_ASYEIGYILK RNF17 ENSG00000132972 RING finger protein 17 (Tudor domain-containing protein 4)
513 HLA-A*26:01_EVVGGAVRVQY RNF17 ENSG00000132972 RING finger protein 17 (Tudor domain-containing protein 4)
514 HLA-B*46:01_LVKEGLASY RNF17 ENSG00000132972 RING finger protein 17 (Tudor domain-containing protein 4)
515 HLA-A*02:01_ALYDGLTLV VRTN ENSG00000133980 Vertnin
516 HLA-A*02:01_SLLKLIVEL TRIMM ENSG00000179046 Probable E3 ubiquitin-protein ligase TRIML2 (EC 2.3.2.27) (RING-type E3 ubiquitin transferase TRIML2) (SPRY domain-containing protein 6) (Tripartite motif family-like protein 2)
517 HLA-B*35:01_IASNYNVSY PTX4 ENSG00000251692 Pentraxin-4
518 HLA-A*30:02_RQAPGSDPVRY MAGA8 ENSG00000156009 Melanoma-associated antigen 8 (Cancer/testis antigen 1.8) (CT1.8) (MAGE-8 antigen)
519 HLA-B*44:02_AEMLTNVISRY MAGC1 ENSG00000155495 Melanoma-associated antigen C1 (Cancer/testis antigen 7.1) (CT7.1) (MAGE-C1 antigen)
520 HLA-B*46:01_STKSVSTSY 5HT1F ENSG00000179097 5-hydroxytryptamine receptor 1F (5-HT-1F) (5-HT1F) (Serotonin receptor 1F)
521 HLA-B*35:01_MAATGVSSM SAGE1 ENSG00000181433 Sarcoma antigen 1 (Cancer/testis antigen 14) (CT14)
522 HLA-A*33:01_DTSPLLLGR TIFAB ENSG00000255833 TRAF-interacting protein with FHA domain-containing protein B (TIFA-like protein)
523 HLA-A*29:02_HVSPSPLIY TIFAB ENSG00000255833 TRAF-interacting protein with FHA domain-containing protein B (TIFA-like protein)
524 HLA-B*35:01_HVSPSPLIY TIFAB ENSG00000255833 TRAF-interacting protein with FHA domain-containing protein B (TIFA-like protein)
525 HLA-A*29:02_WVNGLTLRY TIFAB ENSG00000255833 TRAF-interacting protein with FHA domain-containing protein B (TIFA-like protein)
526 HLA-A*11:01_GTISFVQYK J3KR52 ENSG00000185055 EF-hand calcium-binding domain-containing protein 10
527 HLA-C*04:01_AFVTMTGGF TDT ENSG00000107447 DNA nucleotidylexotransferase (EC 2.7.7.31) (Terminal addition enzyme) (Terminal deoxynucleotidyltransferase) (Terminal transferase)
528 HLA-A*29:02_NLWEKKGLLLY TDT ENSG00000107447 DNA nucleotidylexotransferase (EC 2.7.7.31) (Terminal addition enzyme) (Terminal deoxynucleotidyltransferase) (Terminal transferase)
529 HLA-A*26:01_EVISQLTRV SYCY1 ENSG00000242950 Syncytin-1 (Endogenous retrovirus group W member 1) (Env-W) (Envelope polyprotein gPr73) (Enverin) (HERV-7q Envelope protein) (HERV-W envelope protein) (HERV-W_7q21.2 provirus ancestral Env polyprotein) (Syncytin) [Cleaved into: Surface protein (SU) (gp50); Transmembrane protein (TM) (gp24)]
530 HLA-A*01:01_YTEQDLYSY SYCY1 ENSG00000242950 Syncytin-1 (Endogenous retrovirus group W member 1) (Env-W) (Envelope polyprotein gPr73) (Enverin) (HERV-7q Envelope protein) (HERV-W envelope protein) (HERV-W_7q21.2 provirus ancestral Env polyprotein) (Syncytin) [Cleaved into: Surface protein (SU) (gp50); Transmembrane protein (TM) (gp24)]
531 HLA-A*24:02_NYFLDPVTI TRI51 ENSG00000124900 Tripartite motif-containing protein 51 (SPRY domain-containing protein 5)
532 HLA-A*02:07_AVDEESPFL HDGL1 ENSG00000112273 Hepatoma-derived growth factor-like protein 1 (PWWP domain-containing protein 1)
533 HLA-B*51:01_TPYHLSTVV NPBW1 ENSG00000183729 Neuropeptides B/W receptor type 1 (G-protein coupled receptor 7)
534 HLA-A*01:01_NLDHYTNAY GLYL3 ENSG00000203972 Glycine N-acyltransferase-like protein 3 (EC 2.3.1.-)
535 HLA-B*51:01_DAFDVASFL STRA8 ENSG00000146857 Stimulated by retinoic acid gene 8 protein homolog
536 HLA-A*29:02_RTFPITGLRY DYTN ENSG00000232125 Dystrotelin
537 HLA-A*01:01_FTEEDLHFVLY PRD14 ENSG00000147596 PR domain zinc finger protein 14 (EC 2.1.1.-) (PR domain-containing protein 14)
538 HLA-A*29:02_IFVSPKGVLAY S7A13 ENSG00000164893 Solute carrier family 7 member 13 (Sodium-independent aspartate/glutamate transporter 1) (X-amino acid transporter 2)
539 HLA-B*44:03_QEGQLPLLF S7A13 ENSG00000164893 Solute carrier family 7 member 13 (Sodium-independent aspartate/glutamate transporter 1) (X-amino acid transporter 2)
540 HLA-A*02:01_LLAQQPIYV NALP7 ENSG00000167634 NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 7 (Nucleotide-binding oligomerization domain protein 12) (PYRIN-containing APAF1-like protein 3)
541 HLA-B*51:01_LPFTIISM TDT ENSG00000107447 DNA nucleotidylexotransferase (EC 2.7.7.31) (Terminal addition enzyme) (Terminal deoxynucleotidyltransferase) (Terminal transferase)
542 HLA-A*11:01_AVIEHMQEK AXDN1 ENSG00000162779 Axonemal dynein light chain domain-containing protein 1
543 HLA-B*44:03_EEIIKNIQKLY AXDN1 ENSG00000162779 Axonemal dynein light chain domain-containing protein 1
544 HLA-A*02:01_YLIDHPVSL AXDN1 ENSG00000162779 Axonemal dynein light chain domain-containing protein 1
545 HLA-A*02:07_YLIDHPVSL AXDN1 ENSG00000162779 Axonemal dynein light chain domain-containing protein 1
546 HLA-A*24:02_IYISNSIYF CT55 ENSG00000169551 Cancer/testis antigen 55 (Tumor antigen BJ-HCC-20)
547 HLA-A*11:01_VVTGNVPLK CT55 ENSG00000169551 Cancer/testis antigen 55 (Tumor antigen BJ-HCC-20)
548 HLA-A*11:01_ASMSLPPPK U3KQD4 ENSG00000105549 Testicular haploid-expressed gene protein (Theg homolog (Mouse), isoform CRA_a)
549 HLA-C*16:01_VASPRIISL U3KQD4 ENSG00000105549 Testicular haploid-expressed gene protein (Theg homolog (Mouse), isoform CRA_a)
550 HLA-A*29:02_MILDNHALY TDT ENSG00000107447 DNA nucleotidylexotransferase (EC 2.7.7.31) (Terminal addition enzyme) (Terminal deoxynucleotidyltransferase) (Terminal transferase)
551 HLA-A*02:07_TLDEKVDEL MAGC1 ENSG00000155495 Melanoma-associated antigen C1 (Cancer/testis antigen 7.1) (CT7.1) (MAGE-C1 antigen)
552 HLA-B*35:01_LAFGGHIAF S6A18 ENSG00000164363 Sodium-dependent neutral amino acid transporter B(0)AT3 (Sodium- and chloride-dependent transporter XTRP2) (Solute carrier family 6 member 18) (System B(0) neutral amino acid transporter AT3)
553 HLA-A*30:02_ALASVGHLY ONEC3 ENSG00000205922 One cut domain family member 3 (One cut homeobox 3) (Transcription factor ONECUT-3) (OC-3)
554 HLA-B*35:01_APLGAAAAY NKX24 ENSG00000125816 Homeobox protein Nkx-2.4 (Homeobox protein NK-2 homolog D)
555 HLA-A*29:02_GLFTHTIFY NDST4 ENSG00000138653 Bifunctional heparan sulfate N-deacetylase/N-sulfotransferase 4 (EC 2.8.2.8) (Glucosaminyl N-deacetylase/N-sulfotransferase 4) (NDST-4) (N-heparan sulfate sulfotransferase 4) (N-HSST 4) [Includes: Heparan sulfate N-deacetylase 4 (EC 3.-.-.-); Heparan sulfate N-sulfotransferase 4 (EC 2.8.2.-)]
556 HLA-B*51:01_VPKAKIITI NDST4 ENSG00000138653 Bifunctional heparan sulfate N-deacetylase/N-sulfotransferase 4 (EC 2.8.2.8) (Glucosaminyl N-deacetylase/N-sulfotransferase 4) (NDST-4) (N-heparan sulfate sulfotransferase 4) (N-HSST 4) [Includes: Heparan sulfate N-deacetylase 4 (EC 3.-.-.-); Heparan sulfate N-sulfotransferase 4 (EC 2.8.2.-)]
557 HLA-A*01:01_HTEDKPYKY ZN729 ENSG00000196350 Zinc finger protein 729
558 HLA-A*01:01_HSDSERQYY FGF16 ENSG00000196468 Fibroblast growth factor 16 (FGF-16)
559 HLA-A*02:07_SLDWDLHGF FGF16 ENSG00000196468 Fibroblast growth factor 16 (FGF-16)
560 HLA-A*31:01_QVKIWFQNR HXB1 ENSG00000120094 Homeobox protein Hox-B1 (Homeobox protein Hox-2I)
561 HLA-A*11:01_TSLDVPLIGK ACHB4 ENSG00000117971 Neuronal acetylcholine receptor subunit beta-4
562 HLA-B*44:03_EEDLHFVLY PRD14 ENSG00000147596 PR domain zinc finger protein 14 (EC 2.1.1.-) (PR domain-containing protein 14)
563 HLA-B*46:01_SVVAHLSTY ACTL8 ENSG00000117148 Actin-like protein 8 (Cancer/testis antigen 57) (CT57)
564 HLA-B*44:03_SEAQDKSKLW BRDT ENSG00000137948 Bromodomain testis-specific protein (Cancer/testis antigen 9) (CT9) (RING3-like protein)
565 HLA-A*29:02_AVYNGQWKY ESPB1 ENSG00000169393 Epididymal sperm-binding protein 1 (Epididymal secretory protein 12) (hE12)
566 HLA-A*11:01_SVTSVFDEK ESPB1 ENSG00000169393 Epididymal sperm-binding protein 1 (Epididymal secretory protein 12) (hE12)
567 HLA-A*02:01_ALMEVTVYL NAL11 ENSG00000179873 NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 11 (Nucleotide-binding oligomerization domain protein 17) (PAAD-and NACHT domain-containing protein 10) (PYRIN-containing APAF1-like protein 6)
568 HLA-B*44:03_EELANVLPISY NAL11 ENSG00000179873 NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 11 (Nucleotide-binding oligomerization domain protein 17) (PAAD-and NACHT domain-containing protein 10) (PYRIN-containing APAF1-like protein 6)
569 HLA-B*44:03_SEAGLTANQY NAL11 ENSG00000179873 NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 11 (Nucleotide-binding oligomerization domain protein 17) (PAAD-and NACHT domain-containing protein 10) (PYRIN-containing APAF1-like protein 6)
570 HLA-C*02:02_SEAGLTANQY NAL11 ENSG00000179873 NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 11 (Nucleotide-binding oligomerization domain protein 17) (PAAD-and NACHT domain-containing protein 10) (PYRIN-containing APAF1-like protein 6)
571 HLA-A*29:02_VFYILQLAY NAL11 ENSG00000179873 NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 11 (Nucleotide-binding oligomerization domain protein 17) (PAAD-and NACHT domain-containing protein 10) (PYRIN-containing APAF1-like protein 6)
572 HLA-A*11:01_STVDPMKLYEK GCM1 ENSG00000137270 Chorion-specific transcription factor GCMa (hGCMa) (GCM motif protein 1) (Glial cells missing homolog 1)
573 HLA-B*35:01_SAVTPGPYY SPT22 ENSG00000141255 Spermatogenesis-associated protein 22 (Testis development protein NYD-SP20)
574 HLA-A*02:07_YLDLRNTGL LRC52 ENSG00000162763 Leucine-rich repeat-containing protein 52 (BK channel auxiliary gamma subunit LRRC52)
575 HLA-A*11:01_ATIDVTTVER PCDC1 ENSG00000248383 Protocadherin alpha-C1 (PCDH-alpha-C1)
576 HLA-B*51:01_DPLELHKI PCDC1 ENSG00000248383 Protocadherin alpha-C1 (PCDH-alpha-C1)
577 HLA-A*02:07_TVADPLPQV A0A1B0GTJ6 ENSG00000268655 HCG1796489
578 HLA-B*35:01_SPEAGLAEY FHL17 ENSG00000132446 Ferritin heavy polypeptide-like 17 (Cancer/testis antigen 38) (CT38)
579 HLA-B*51:01_IPMDGTAVI CALI ENSG00000185972 Calicin
580 HLA-A*01:01_GSEVSFLEY PIWL1 ENSG00000125207 Piwi-like protein 1 (EC 3.1.26.-)
581 HLA-B*44:02_KEFGGPFFW CTSRD ENSG00000174898 Cation channel sperm-associated protein subunit delta (CatSper-delta) (CatSperdelta) (Transmembrane protein 146)
582 HLA-A*11:01_AAGALPLLK GSX2 ENSG00000180613 GS homeobox 2 (Genetic-screened homeobox 2) (Homeobox protein GSH-2)
583 HLA-A*11:01_ATYLNLSEK GSX2 ENSG00000180613 GS homeobox 2 (Genetic-screened homeobox 2) (Homeobox protein GSH-2)
584 HLA-B*51:01_MPPPLVMSV GSX2 ENSG00000180613 GS homeobox 2 (Genetic-screened homeobox 2) (Homeobox protein GSH-2)
585 HLA-A*31:01_QVKIWFQNR GSX2 ENSG00000180613 GS homeobox 2 (Genetic-screened homeobox 2) (Homeobox protein GSH-2)
586 HLA-B*51:01_VPPWNPQLI ADIG ENSG00000182035 Adipogenin
587 HLA-C*04:01_MFDNGSFL FOXE3 ENSG00000186790 Forkhead box protein E3 (Forkhead-related protein FKHL12) (Forkhead-related transcription factor 8) (FREAC-8)
588 HLA-A*11:01_KSGDLVFAK HDGL1 ENSG00000112273 Hepatoma-derived growth factor-like protein 1 (PWWP domain-containing protein 1)
589 HLA-A*31:01_ATKSGLVVR GCNT7 ENSG00000124091 Beta-1,3-galactosyl-O-glycosyl-glycoprotein beta-1,6-N-acetylglucosaminyltransferase 7 (EC 2.4.1.-)
590 HLA-B*51:01_LAPPIGNSI F71F1 ENSG00000135248 Protein FAM71F1 (Protein FAM137A) (Testis development protein NYD-SP18)
591 HLA-B*44:03_EEGEDRDGHAW NALP7 ENSG00000167634 NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 7 (Nucleotide-binding oligomerization domain protein 12) (PYRIN-containing APAF1-like protein 3)
592 HLA-A*24:02_EYLKDPVTI TRI60 ENSG00000176979 Tripartite motif-containing protein 60 (RING finger protein 129) (RING finger protein 33)
593 HLA-B*44:03_SEFEQIRLF TRI60 ENSG00000176979 Tripartite motif-containing protein 60 (RING finger protein 129) (RING finger protein 33)
594 HLA-B*18:01_SEVSFLEYY PIWL1 ENSG00000125207 Piwi-like protein 1 (EC 3.1.26.-)
595 HLA-A*11:01_AGISSTITR SAGE1 ENSG00000181433 Sarcoma antigen 1 (Cancer/testis antigen 14) (CT14)
596 HLA-B*18:01_EETRVLAF FOXR2 ENSG00000189299 Forkhead box protein R2 (Forkhead box protein N6)
597 HLA-A*11:01_SSEQSPLQK FOXR2 ENSG00000189299 Forkhead box protein R2 (Forkhead box protein N6)
598 HLA-A*02:01_ALYSGDLHAA E5RK72 ENSG00000215262 Potassium channel subfamily U member 1
599 HLA-B*18:01_EEFSLQKSY E5RK72 ENSG00000215262 Potassium channel subfamily U member 1
600 HLA-B*44:03_EEFSLQKSY E5RK72 ENSG00000215262 Potassium channel subfamily U member 1
601 HLA-C*02:02_EEFSLQKSY E5RK72 ENSG00000215262 Potassium channel subfamily U member 1
602 HLA-A*02:07_FLDSLLATL E5RK72 ENSG00000215262 Potassium channel subfamily U member 1
603 HLA-B*35:01_HAEDISNIM E5RK72 ENSG00000215262 Potassium channel subfamily U member 1
604 HLA-A*11:01_STVGFGDVVAK E5RK72 ENSG00000215262 Potassium channel subfamily U member 1
605 HLA-B*35:01_TAFSTGTVF E5RK72 ENSG00000215262 Potassium channel subfamily U member 1
606 HLA-A*02:07_TVDSVTAFL E5RK72 ENSG00000215262 Potassium channel subfamily U member 1
607 HLA-A*11:01_GVAALTPVQK ANHX ENSG00000227059 Anomalous homeobox protein
608 HLA-A*02:01_HLLDNADVAL ANHX ENSG00000227059 Anomalous homeobox protein
609 HLA-A*02:07_LLDNADVAL ANHX ENSG00000227059 Anomalous homeobox protein
610 HLA-C*02:02_IEAELHISY SYCY2 ENSG00000244476 Syncytin-2 (Endogenous retrovirus group FRD member 1) (Envelope polyprotein) (HERV-FRD) (HERV-FRD_6p24.1 provirus ancestral Env polyprotein) [Cleaved into: Surface protein (SU); Transmembrane protein (TM)]
611 HLA-B*18:01_TETPGTAY SYCY2 ENSG00000244476 Syncytin-2 (Endogenous retrovirus group FRD member 1) (Envelope polyprotein) (HERV-FRD) (HERV-FRD_6p24.1 provirus ancestral Env polyprotein) [Cleaved into: Surface protein (SU); Transmembrane protein (TM)]
612 HLA-C*01:02_TGPSGNAL S22AD ENSG00000172940 Solute carrier family 22 member 13 (Organic cation transporter-like 3) (ORCTL-3)
613 HLA-A*11:01_ASFLTTVFK NALP9 ENSG00000185792 NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 9 (Nucleotide-binding oligomerization domain protein 6) (PYRIN and NACHT-containing protein 12)
614 HLA-A*24:02_IYIGNIEHL NALP9 ENSG00000185792 NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 9 (Nucleotide-binding oligomerization domain protein 6) (PYRIN and NACHT-containing protein 12)
615 HLA-B*51:01_DAFPISLI CXA10 ENSG00000135355 Gap junction alpha-10 protein (Connexin-62) (Cx62)
616 HLA-A*30:02_KTLAEISDRY X1WI33 ENSG00000170788 DPY30 domain-containing protein 1 (Fragment)
617 HLA-A*11:01_VTMEQLRQK X1WI33 ENSG00000170788 DPY30 domain-containing protein 1 (Fragment)
618 HLA-B*08:01_HAYHKVTL CF010 ENSG00000204296 Uncharacterized protein C6orf10
619 HLA-A*01:01_QSEMYISRY CF010 ENSG00000204296 Uncharacterized protein C6orf10
620 HLA-A*01:01_SSEQSARLLDY CF010 ENSG00000204296 Uncharacterized protein C6orf10
621 HLA-A*11:01_ATAQPSQVR FHL17 ENSG00000132446 Ferritin heavy polypeptide-like 17 (Cancer/testis antigen 38) (CT38)
622 HLA-A*26:01_DIISEQKVSEF RNF17 ENSG00000132972 RING finger protein 17 (Tudor domain-containing protein 4)
623 HLA-A*02:01_ALLGILISV IZUM2 ENSG00000161652 Izumo sperm-egg fusion protein 2
624 HLA-A*24:02_LYTKAHETF MSLNL ENSG00000162006 Mesothelin-like protein (Pre-pro-megakaryocyte-potentiating-factor-like)
625 HLA-A*24:02_SYLLGWTTF ESPB1 ENSG00000169393 Epididymal sperm-binding protein 1 (Epididymal secretory protein 12) (hE12)
626 HLA-C*02:02_AEIEPVSAV ZFP42 ENSG00000179059 Zinc finger protein 42 homolog (Zfp-42) (Reduced expression protein 1) (REX-1) (hREX-1) (Zinc finger protein 754)
627 HLA-A*11:01_VIIDHGSGFLK ACTL8 ENSG00000117148 Actin-like protein 8 (Cancer/testis antigen 57) (CT57)
628 HLA-B*51:01_MPYTEAVI CP2AD ENSG00000197838 Cytochrome P450 2A13 (EC 1.14.14.1) (CYPIIA13)
629 HLA-B*35:01_LPVPLDSAF ASCL4 ENSG00000187855 Achaete-scute homolog 4 (ASH-4) (hASH4) (Achaete-scute-like protein 4) (Class A basic helix-loop-helix protein 44) (bHLHa44)
630 HLA-B*44:03_QELLERQAW ASCL4 ENSG00000187855 Achaete-scute homolog 4 (ASH-4) (hASH4) (Achaete-scute-like protein 4) (Class A basic helix-loop-helix protein 44) (bHLHa44)
631 HLA-B*51:01_DAYLSYTKV IRPL2 ENSG00000189108 X-linked interleukin-1 receptor accessory protein-like 2 (IL-1 receptor accessory protein-like 2) (IL-1-RAPL-2) (IL-1RAPL-2) (IL1RAPL-2) (IL1RAPL-2-related protein) (Interleukin-1 receptor 9) (IL-1R-9) (IL-1R9) (Three immunoglobulin domain-containing IL-1 receptor-related 1) (TIGIRR-1)
632 HLA-A*11:01_STNLKMVSK IRPL2 ENSG00000189108 X-linked interleukin-1 receptor accessory protein-like 2 (IL-1 receptor accessory protein-like 2) (IL-1-RAPL-2) (IL-1RAPL-2) (IL1RAPL-2) (IL1RAPL-2-related protein) (Interleukin-1 receptor 9) (IL-1R-9) (IL-1R9) (Three immunoglobulin domain-containing IL-1 receptor-related 1) (TIGIRR-1)
633 HLA-A*02:07_ALDPPVDVF LN28A ENSG00000131914 Protein lin-28 homolog A (Lin-28A) (Zinc finger CCHC domain-containing protein 1)
634 HLA-B*35:01_YPLSPTISL RBM46 ENSG00000151962 Probable RNA-binding protein 46 (Cancer/testis antigen 68) (CT68) (RNA-binding motif protein 46)
635 HLA-A*03:01_HILTHANTNK ZFP42 ENSG00000179059 Zinc finger protein 42 homolog (Zfp-42) (Reduced expression protein 1) (REX-1) (hREX-1) (Zinc finger protein 754)
636 HLA-A*26:01_SVTTYTGSY CD051 ENSG00000237136 Uncharacterized protein C4orf51
637 HLA-A*29:02_AFLIIVFSY RXFP2 ENSG00000133105 Relaxin receptor 2 (G-protein coupled receptor 106) (G-protein coupled receptor affecting testicular descent) (Leucine-rich repeat-containing G-protein coupled receptor 8) (Relaxin family peptide receptor 2)
638 HLA-A*29:02_FFVGIFDIKY RXFP2 ENSG00000133105 Relaxin receptor 2 (G-protein coupled receptor 106) (G-protein coupled receptor affecting testicular descent) (Leucine-rich repeat-containing G-protein coupled receptor 8) (Relaxin family peptide receptor 2)
639 HLA-A*29:02_FVGIFDIKY RXFP2 ENSG00000133105 Relaxin receptor 2 (G-protein coupled receptor 106) (G-protein coupled receptor affecting testicular descent) (Leucine-rich repeat-containing G-protein coupled receptor 8) (Relaxin family peptide receptor 2)
640 HLA-A*02:07_ILDDNPITRI RXFP2 ENSG00000133105 Relaxin receptor 2 (G-protein coupled receptor 106) (G-protein coupled receptor affecting testicular descent) (Leucine-rich repeat-containing G-protein coupled receptor 8) (Relaxin family peptide receptor 2)
641 HLA-A*24:02_LYTLTTNFF RXFP2 ENSG00000133105 Relaxin receptor 2 (G-protein coupled receptor 106) (G-protein coupled receptor affecting testicular descent) (Leucine-rich repeat-containing G-protein coupled receptor 8) (Relaxin family peptide receptor 2)
642 HLA-B*35:01_MPLTDGISSF RXFP2 ENSG00000133105 Relaxin receptor 2 (G-protein coupled receptor 106) (G-protein coupled receptor affecting testicular descent) (Leucine-rich repeat-containing G-protein coupled receptor 8) (Relaxin family peptide receptor 2)
643 HLA-B*44:03_TEDIGSKGY RXFP2 ENSG00000133105 Relaxin receptor 2 (G-protein coupled receptor 106) (G-protein coupled receptor affecting testicular descent) (Leucine-rich repeat-containing G-protein coupled receptor 8) (Relaxin family peptide receptor 2)
644 HLA-A*29:02_GYWGVRLKY KCNV2 ENSG00000168263 Potassium voltage-gated channel subfamily V member 2 (Voltage-gated potassium channel subunit Kv8.2)
645 HLA-B*18:01_LEEKMIAAY RNF17 ENSG00000132972 RING finger protein 17 (Tudor domain-containing protein 4)
646 HLA-A*02:07_SLDEALQRV RNF17 ENSG00000132972 RING finger protein 17 (Tudor domain-containing protein 4)
647 HLA-A*29:02_AVWPLELAY UBP41 ENSG00000161133 Putative ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 41 (EC 3.4.19.12) (Deubiquitinating enzyme 41) (Ubiquitin thioesterase 41) (Ubiquitin-specific-processing protease 41)
648 HLA-B*46:01_LAFGGHIAF S6A18 ENSG00000164363 Sodium-dependent neutral amino acid transporter B(0)AT3 (Sodium- and chloride-dependent transporter XTRP2) (Solute carrier family 6 member 18) (System B(0) neutral amino acid transporter AT3)
649 HLA-A*01:01_DTELGSSEY PERL ENSG00000167419 Lactoperoxidase (LPO) (EC 1.11.1.7) (Salivary peroxidase) (SPO)
650 HLA-A*02:07_GLPDIMKPIKL GP139 ENSG00000180269 Probable G-protein coupled receptor 139 (G(q)-coupled orphan receptor GPRg1) (G-protein-coupled receptor PGR3)
651 HLA-B*51:01_LPANILTVI GP139 ENSG00000180269 Probable G-protein coupled receptor 139 (G(q)-coupled orphan receptor GPRg1) (G-protein-coupled receptor PGR3)
652 HLA-A*02:01_SLAETPASA GALP ENSG00000197487 Galanin-like peptide
653 HLA-A*30:02_SIQQLVPEY C144L ENSG00000205212 Putative coiled-coil domain-containing protein 144 N-terminal-like
654 HLA-B*18:01_DELEKQIVY E9PBZ7 ENSG00000242715 Coiled-coil domain-containing protein 169
655 HLA-B*51:01_FPLPLAREV PERL ENSG00000167419 Lactoperoxidase (LPO) (EC 1.11.1.7) (Salivary peroxidase) (SPO)
656 HLA-A*11:01_SSMALPSPHK FOXR1 ENSG00000176302 Forkhead box protein R1 (Forkhead box protein N5)
657 HLA-A*26:01_DVAEAIAFF A0A1B0GVH6 ENSG00000226792 Long intergenic non-protein coding RNA 371
658 HLA-A*26:01_DTAVLITRY ATS20 ENSG00000173157 A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 20 (ADAM-TS 20) (ADAM-TS20) (ADAMTS-20) (EC 3.4.24.-)
659 HLA-C*04:01_NFDGATTL ATS20 ENSG00000173157 A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 20 (ADAM-TS 20) (ADAM-TS20) (ADAMTS-20) (EC 3.4.24.-)
660 HLA-A*03:01_STNLPLTQK ATS20 ENSG00000173157 A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 20 (ADAM-TS 20) (ADAM-TS20) (ADAMTS-20) (EC 3.4.24.-)
661 HLA-A*11:01_STNLPLTQK ATS20 ENSG00000173157 A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 20 (ADAM-TS 20) (ADAM-TS20) (ADAMTS-20) (EC 3.4.24.-)
662 HLA-A*24:02_NYFIDPVTI TRI48 ENSG00000150244 Tripartite motif-containing protein 48 (RING finger protein 101)
663 HLA-B*51:01_DPITFSFI UROL1 ENSG00000177398 Uromodulin-like 1 (Olfactorin)
664 HLA-A*26:01_EVISVQVQDV UROL1 ENSG00000177398 Uromodulin-like 1 (Olfactorin)
665 HLA-A*02:01_SLFESLEYL ZFP42 ENSG00000179059 Zinc finger protein 42 homolog (Zfp-42) (Reduced expression protein 1) (REX-1) (hREX-1) (Zinc finger protein 754)
666 HLA-B*46:01_FLITQATAY NBPF6 ENSG00000186086 Neuroblastoma breakpoint family member 6
667 HLA-A*03:01_RTFPITGLRY DYTN ENSG00000232125 Dystrotelin
668 HLA-C*02:02_AELQASLSKY TDRD1 ENSG00000095627 Tudor domain-containing protein 1 (Cancer/testis antigen 41.1) (CT41.1)
669 HLA-A*29:02_IFSDQETFY PRD14 ENSG00000147596 PR domain zinc finger protein 14 (EC 2.1.1.-) (PR domain-containing protein 14)
670 HLA-A*03:01_AVYNSPQFKK FBX39 ENSG00000177294 F-box only protein 39
671 HLA-A*11:01_AVYNSPQFKK FBX39 ENSG00000177294 F-box only protein 39
672 HLA-A*11:01_AVYNSPQFK FBX39 ENSG00000177294 F-box only protein 39
673 HLA-B*51:01_SAYGNATSV ZPLD1 ENSG00000170044 Zona pellucida-like domain-containing protein 1 (ZP domain-containing protein 1)
674 HLA-A*26:01_FTVDSNQQTY SYCY2 ENSG00000244476 Syncytin-2 (Endogenous retrovirus group FRD member 1) (Envelope polyprotein) (HERV-FRD) (HERV-FRD_6p24.1 provirus ancestral Env polyprotein) [Cleaved into: Surface protein (SU); Transmembrane protein (TM)]
675 HLA-A*30:02_AVAPHHSGVY NDST4 ENSG00000138653 Bifunctional heparan sulfate N-deacetylase/N-sulfotransferase 4 (EC 2.8.2.8) (Glucosaminyl N-deacetylase/N-sulfotransferase 4) (NDST-4) (N-heparan sulfate sulfotransferase 4) (N-HSST 4) [Includes: Heparan sulfate N-deacetylase 4 (EC 3.-.-.-); Heparan sulfate N-sulfotransferase 4 (EC 2.8.2.-)]
676 HLA-A*11:01_SVSIIGFHK NDST4 ENSG00000138653 Bifunctional heparan sulfate N-deacetylase/N-sulfotransferase 4 (EC 2.8.2.8) (Glucosaminyl N-deacetylase/N-sulfotransferase 4) (NDST-4) (N-heparan sulfate sulfotransferase 4) (N-HSST 4) [Includes: Heparan sulfate N-deacetylase 4 (EC 3.-.-.-); Heparan sulfate N-sulfotransferase 4 (EC 2.8.2.-)]
677 HLA-A*31:01_QSFPPKVNR NALP9 ENSG00000185792 NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 9 (Nucleotide-binding oligomerization domain protein 6) (PYRIN and NACHT-containing protein 12)
678 HLA-A*02:01_FIHEDLNTV RNS10 ENSG00000182545 Inactive ribonuclease-like protein 10
679 HLA-A*29:02_NFFEEVFIY NALP9 ENSG00000185792 NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 9 (Nucleotide-binding oligomerization domain protein 6) (PYRIN and NACHT-containing protein 12)
680 HLA-B*44:02_EEMQIQKSQW NTM2G ENSG00000188152 NUT family member 2G
681 HLA-B*44:03_EEMQIQKSQW NTM2G ENSG00000188152 NUT family member 2G
682 HLA-A*01:01_TSDPGLLSY NTM2G ENSG00000188152 NUT family member 2G
683 HLA-B*18:01_EESVLVGY TDRD1 ENSG00000095627 Tudor domain-containing protein 1 (Cancer/testis antigen 41.1) (CT41.1)
684 HLA-B*51:01_DAHNTHVGI WNT9B ENSG00000158955 Protein Wnt-9b (Protein Wnt-14b) (Protein Wnt-15)
685 HLA-A*29:02_GFKETAFLY WNT9B ENSG00000158955 Protein Wnt-9b (Protein Wnt-14b) (Protein Wnt-15)
686 HLA-A*24:02_VYMEDSPSF WNT9B ENSG00000158955 Protein Wnt-9b (Protein Wnt-14b) (Protein Wnt-15)
687 HLA-A*11:01_AVAAKMEVK SG1D1 ENSG00000168515 Secretoglobin family 1D member 1 (Lipophilin-A)
688 HLA-A*29:02_AFLKMIYSY GPC6A ENSG00000173612 G-protein coupled receptor family C group 6 member A (hGPRC6A) (G-protein coupled receptor GPCR33) (hGPCR33)
689 HLA-B*18:01_NEAKFITF GPC6A ENSG00000173612 G-protein coupled receptor family C group 6 member A (hGPRC6A) (G-protein coupled receptor GPCR33) (hGPCR33)
690 HLA-B*51:01_LPKLPKPYI PSG1 ENSG00000231924 Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 1 (PS-beta-G-1) (PSBG-1) (Pregnancy-specific glycoprotein 1) (CD66 antigen-like family member F) (Fetal liver non-specific cross-reactive antigen 1/2) (FL-NCA-1/2) (PSG95) (Pregnancy-specific beta-1 glycoprotein C/D) (PS-beta-C/D) (CD antigen CD66f)
691 HLA-B*51:01_LPTTAQVTI PSG1 ENSG00000231924 Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 1 (PS-beta-G-1) (PSBG-1) (Pregnancy-specific glycoprotein 1) (CD66 antigen-like family member F) (Fetal liver non-specific cross-reactive antigen 1/2) (FL-NCA-1/2) (PSG95) (Pregnancy-specific beta-1 glycoprotein C/D) (PS-beta-C/D) (CD antigen CD66f)
692 HLA-B*51:01_LPYYSTSII ADAM7 ENSG00000069206 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 7 (ADAM 7) (Sperm maturation-related glycoprotein GP-83)
693 HLA-B*51:01_LPYYSTSI ADAM7 ENSG00000069206 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 7 (ADAM 7) (Sperm maturation-related glycoprotein GP-83)
694 HLA-A*11:01_VTLAKPVNK RBM46 ENSG00000151962 Probable RNA-binding protein 46 (Cancer/testis antigen 68) (CT68) (RNA-binding motif protein 46)
695 HLA-A*11:01_STEPGISNIK CT55 ENSG00000169551 Cancer/testis antigen 55 (Tumor antigen BJ-HCC-20)
696 HLA-A*03:01_VVTGNVPLK CT55 ENSG00000169551 Cancer/testis antigen 55 (Tumor antigen BJ-HCC-20)
697 HLA-A*30:02_DLNDVTHVY DDX53 ENSG00000184735 Probable ATP-dependent RNA helicase DDX53 (EC 3.6.4.13) (Cancer-associated gene protein) (Cancer/testis antigen 26) (CT26) (DEAD box protein 53) (DEAD box protein CAGE)
698 HLA-A*31:01_RVQVWFQNR ESX1 ENSG00000123576 Homeobox protein ESX1 (Extraembryonic, spermatogenesis, homeobox 1) [Cleaved into: Homeobox protein ESX1-N; Homeobox protein ESX1-C]
699 HLA-A*03:01_KLFIPQITTK PSG8 ENSG00000124467 Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 8 (PS-beta-G-8) (PSBG-8) (Pregnancy-specific glycoprotein 8)
700 HLA-B*51:01_LPKLPKPYI PSG8 ENSG00000124467 Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 8 (PS-beta-G-8) (PSBG-8) (Pregnancy-specific glycoprotein 8)
701 HLA-B*51:01_YPKLPKPYI PSG8 ENSG00000124467 Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 8 (PS-beta-G-8) (PSBG-8) (Pregnancy-specific glycoprotein 8)
702 HLA-B*35:01_LPLVTVVY S7A13 ENSG00000164893 Solute carrier family 7 member 13 (Sodium-independent aspartate/glutamate transporter 1) (X-amino acid transporter 2)
703 HLA-A*24:02_NYGVLHVTF NAL11 ENSG00000179873 NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 11 (Nucleotide-binding oligomerization domain protein 17) (PAAD-and NACHT domain-containing protein 10) (PYRIN-containing APAF1-like protein 6)
704 HLA-B*18:01_DETEIRSFF DAZL ENSG00000092345 Deleted in azoospermia-like (DAZ homolog) (DAZ-like autosomal) (Deleted in azoospermia-like 1) (SPGY-like-autosomal)
705 HLA-B*18:01_DETEIRSF DAZL ENSG00000092345 Deleted in azoospermia-like (DAZ homolog) (DAZ-like autosomal) (Deleted in azoospermia-like 1) (SPGY-like-autosomal)
706 HLA-B*35:01_SPVQVITGY DAZL ENSG00000092345 Deleted in azoospermia-like (DAZ homolog) (DAZ-like autosomal) (Deleted in azoospermia-like 1) (SPGY-like-autosomal)
707 HLA-B*51:01_DAYIPGGPLTV OVOL3 ENSG00000105261 Putative transcription factor ovo-like protein 3
708 HLA-A*30:02_KVHGQPASYAY OVOL3 ENSG00000105261 Putative transcription factor ovo-like protein 3
709 HLA-A*30:02_KVHGQPASY OVOL3 ENSG00000105261 Putative transcription factor ovo-like protein 3
710 HLA-B*35:01_SPAPSLESY MSGN1 ENSG00000151379 Mesogenin-1 (Paraxial mesoderm-specific mesogenin1) (pMesogenin1) (pMsgn1)
711 HLA-A*02:01_TLADALHTL MSGN1 ENSG00000151379 Mesogenin-1 (Paraxial mesoderm-specific mesogenin1) (pMesogenin1) (pMsgn1)
712 HLA-B*51:01_LPAVQAPVI TEKT5 ENSG00000153060 Tektin-5
713 HLA-B*08:01_YSAARAVSL NPBW1 ENSG00000183729 Neuropeptides B/W receptor type 1 (G-protein coupled receptor 7)
714 HLA-A*24:02_VYFGHDSELF NALP9 ENSG00000185792 NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 9 (Nucleotide-binding oligomerization domain protein 6) (PYRIN and NACHT-containing protein 12)
715 HLA-B*51:01_IGYVTPDI SYCY2 ENSG00000244476 Syncytin-2 (Endogenous retrovirus group FRD member 1) (Envelope polyprotein) (HERV-FRD) (HERV-FRD_6p24.1 provirus ancestral Env polyprotein) [Cleaved into: Surface protein (SU); Transmembrane protein (TM)]
716 HLA-B*51:01_LPLQFLVV WFD13 ENSG00000168634 WAP four-disulfide core domain protein 13
717 HLA-B*51:01_LPPTSSISI AR13A ENSG00000174225 ADP-ribosylation factor-like protein 13A
718 HLA-A*24:02_PYPDVTFTL ACHA9 ENSG00000174343 Neuronal acetylcholine receptor subunit alpha-9 (Nicotinic acetylcholine receptor subunit alpha-9) (NACHR alpha-9)
719 HLA-B*44:03_GEYPDYQQW CRGB ENSG00000182187 Gamma-crystallin B (Gamma-B-crystallin) (Gamma-crystallin 1-2)
720 HLA-C*02:02_GEYPDYQQW CRGB ENSG00000182187 Gamma-crystallin B (Gamma-B-crystallin) (Gamma-crystallin 1-2)
721 HLA-B*35:01_MPVPGQHSM AMELX ENSG00000125363 Amelogenin, X isoform
722 HLA-C*16:01_AAVQRAAEL TF2LX ENSG00000153779 Homeobox protein TGIF2LX (TGF-beta-induced transcription factor 2-like protein) (TGFB-induced factor 2-like protein, X-linked) (TGIF-like on the X)
723 HLA-A*29:02_AIFQGYFAY S7A13 ENSG00000164893 Solute carrier family 7 member 13 (Sodium-independent aspartate/glutamate transporter 1) (X-amino acid transporter 2)
724 HLA-A*11:01_AQFSSSAIQK SOX14 ENSG00000168875 Transcription factor SOX-14 (Protein SOX-28)
725 HLA-A*29:02_AFAPTFLVY S22AO ENSG00000197658 Solute carrier family 22 member 24
726 HLA-B*51:01_DAVRIKTSI S22AO ENSG00000197658 Solute carrier family 22 member 24
727 HLA-B*51:01_FPILAVPVI S22AO ENSG00000197658 Solute carrier family 22 member 24
728 HLA-C*16:01_SASVHHNEL S22AO ENSG00000197658 Solute carrier family 22 member 24
729 HLA-A*11:01_SVSGLVLSH S22AO ENSG00000197658 Solute carrier family 22 member 24
730 HLA-B*35:01_HPAVTPDAY AP2D ENSG00000008197 Transcription factor AP-2-delta (AP2-delta) (Activating enhancer-binding protein 2-delta) (Transcription factor AP-2-beta-like 1)
731 HLA-B*35:01_SVANSTVAY AP2D ENSG00000008197 Transcription factor AP-2-delta (AP2-delta) (Activating enhancer-binding protein 2-delta) (Transcription factor AP-2-beta-like 1)
732 HLA-A*01:01_YSSSSPLTY AP2D ENSG00000008197 Transcription factor AP-2-delta (AP2-delta) (Activating enhancer-binding protein 2-delta) (Transcription factor AP-2-beta-like 1)
733 HLA-B*51:01_DAPPAILTF DDX4 ENSG00000152670 Probable ATP-dependent RNA helicase DDX4 (EC 3.6.4.13) (DEAD box protein 4) (Vasa homolog)
734 HLA-B*18:01_EEIAFSTY DDX4 ENSG00000152670 Probable ATP-dependent RNA helicase DDX4 (EC 3.6.4.13) (DEAD box protein 4) (Vasa homolog)
735 HLA-A*26:01_EINPHMSSY DDX4 ENSG00000152670 Probable ATP-dependent RNA helicase DDX4 (EC 3.6.4.13) (DEAD box protein 4) (Vasa homolog)
736 HLA-A*11:01_SSYVPIFEK DDX4 ENSG00000152670 Probable ATP-dependent RNA helicase DDX4 (EC 3.6.4.13) (DEAD box protein 4) (Vasa homolog)
737 HLA-A*11:01_STIDEYVHR DDX4 ENSG00000152670 Probable ATP-dependent RNA helicase DDX4 (EC 3.6.4.13) (DEAD box protein 4) (Vasa homolog)
738 HLA-A*11:01_STMGGFGVGK DDX4 ENSG00000152670 Probable ATP-dependent RNA helicase DDX4 (EC 3.6.4.13) (DEAD box protein 4) (Vasa homolog)
739 HLA-A*02:07_TIDEYVHRI DDX4 ENSG00000152670 Probable ATP-dependent RNA helicase DDX4 (EC 3.6.4.13) (DEAD box protein 4) (Vasa homolog)
740 HLA-A*30:02_TLNNNIAKAGY DDX4 ENSG00000152670 Probable ATP-dependent RNA helicase DDX4 (EC 3.6.4.13) (DEAD box protein 4) (Vasa homolog)
741 HLA-A*11:01_AISITPVHK CT55 ENSG00000169551 Cancer/testis antigen 55 (Tumor antigen BJ-HCC-20)
742 HLA-B*44:03_AESPLEVPQSF MAGBG ENSG00000189023 Melanoma-associated antigen B16 (MAGE-B16 antigen)
743 HLA-A*02:07_ALDQKVAFL MAGBG ENSG00000189023 Melanoma-associated antigen B16 (MAGE-B16 antigen)
744 HLA-A*26:01_EVLNLTGVY MAGBG ENSG00000189023 Melanoma-associated antigen B16 (MAGE-B16 antigen)
745 HLA-A*29:02_LFIKLGLTY MAGBG ENSG00000189023 Melanoma-associated antigen B16 (MAGE-B16 antigen)
746 HLA-A*29:02_SLAEQILAKY FOXR2 ENSG00000189299 Forkhead box protein R2 (Forkhead box protein N6)
747 HLA-A*11:01_SSSSEQSPLQK FOXR2 ENSG00000189299 Forkhead box protein R2 (Forkhead box protein N6)
748 HLA-B*51:01_LPNTSIHGI NMUR2 ENSG00000132911 Neuromedin-U receptor 2 (NMU-R2) (G-protein coupled receptor FM-4) (G-protein coupled receptor TGR-1)
749 HLA-B*51:01_YPNSPVQVI DAZL ENSG00000092345 Deleted in azoospermia-like (DAZ homolog) (DAZ-like autosomal) (Deleted in azoospermia-like 1) (SPGY-like-autosomal)
750 HLA-B*35:01_HAAGFGPEL MBOA4 ENSG00000177669 Ghrelin O-acyltransferase (EC 2.3.1.-) (Membrane-bound O-acyltransferase domain-containing protein 4) (O-acyltransferase domain-containing protein 4)
751 HLA-A*29:02_GVLILLVRY ADAM7 ENSG00000069206 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 7 (ADAM 7) (Sperm maturation-related glycoprotein GP-83)
752 HLA-A*02:01_GLYGINEDIFL LDH6A ENSG00000166800 L-lactate dehydrogenase A-like 6A (EC 1.1.1.27)
753 HLA-B*46:01_LMIPNITQY LDH6A ENSG00000166800 L-lactate dehydrogenase A-like 6A (EC 1.1.1.27)
754 HLA-A*11:01_SVADLTESILK LDH6A ENSG00000166800 L-lactate dehydrogenase A-like 6A (EC 1.1.1.27)
755 HLA-A*02:01_TLWEIQKELKL LDH6A ENSG00000166800 L-lactate dehydrogenase A-like 6A (EC 1.1.1.27)
756 HLA-B*35:01_MPHEVTHSM V9GZ31 ENSG00000177414 Ubiquitin-conjugating enzyme E2 U (Fragment)
757 HLA-A*03:01_ATFQTTLPTLK GDPD4 ENSG00000178795 Glycerophosphodiester phosphodiesterase domain-containing protein 4 (EC 3.1.-.-) (Glycerophosphodiester phosphodiesterase 6) (UgpQ)
758 HLA-A*11:01_ATFQTTLPTLK GDPD4 ENSG00000178795 Glycerophosphodiester phosphodiesterase domain-containing protein 4 (EC 3.1.-.-) (Glycerophosphodiester phosphodiesterase 6) (UgpQ)
759 HLA-B*18:01_LETDIHLSY GDPD4 ENSG00000178795 Glycerophosphodiester phosphodiesterase domain-containing protein 4 (EC 3.1.-.-) (Glycerophosphodiester phosphodiesterase 6) (UgpQ)
760 HLA-A*02:07_VLDQNRSTL PERL ENSG00000167419 Lactoperoxidase (LPO) (EC 1.11.1.7) (Salivary peroxidase) (SPO)
761 HLA-B*44:03_QEGSSGMELSW TEX19 ENSG00000182459 Testis-expressed protein 19
762 HLA-C*16:01_IEAELHISY SYCY2 ENSG00000244476 Syncytin-2 (Endogenous retrovirus group FRD member 1) (Envelope polyprotein) (HERV-FRD) (HERV-FRD_6p24.1 provirus ancestral Env polyprotein) [Cleaved into: Surface protein (SU); Transmembrane protein (TM)]
763 HLA-B*51:01_VPLSTVNRV TIFAB ENSG00000255833 TRAF-interacting protein with FHA domain-containing protein B (TIFA-like protein)
764 HLA-B*35:01_AAAAAGLAY BHE23 ENSG00000125533 Class E basic helix-loop-helix protein 23 (bHLHe23) (Class B basic helix-loop-helix protein 4) (bHLHb4)
765 HLA-B*51:01_IPYAHSPSV BHE23 ENSG00000125533 Class E basic helix-loop-helix protein 23 (bHLHe23) (Class B basic helix-loop-helix protein 4) (bHLHb4)
766 HLA-B*18:01_EEFNVLEM FATE1 ENSG00000147378 Fetal and adult testis-expressed transcript protein (Cancer/testis antigen 43) (CT43) (Tumor antigen BJ-HCC-2)
767 HLA-B*51:01_LPPGGIPGI ZFP42 ENSG00000179059 Zinc finger protein 42 homolog (Zfp-42) (Reduced expression protein 1) (REX-1) (hREX-1) (Zinc finger protein 754)
768 HLA-C*02:02_KEADPTGHSY MAGA1 ENSG00000198681 Melanoma-associated antigen 1 (Antigen MZ2-E) (Cancer/testis antigen 1.1) (CT1.1) (MAGE-1 antigen)
769 HLA-A*01:01_HTEDKPYKY ZNF99 ENSG00000213973 Zinc finger protein 99
770 HLA-A*02:01_ILYDLKIAL ZNF99 ENSG00000213973 Zinc finger protein 99
771 HLA-A*03:01_KVFNNSSTLMK ZNF99 ENSG00000213973 Zinc finger protein 99
772 HLA-C*02:02_AEQQPQPQF MORC1 ENSG00000114487 MORC family CW-type zinc finger protein 1 (Cancer/testis antigen 33) (CT33)
773 HLA-B*51:01_IPLGTMSTI MORC1 ENSG00000114487 MORC family CW-type zinc finger protein 1 (Cancer/testis antigen 33) (CT33)
774 HLA-B*18:01_QEFLNVQEY MORC1 ENSG00000114487 MORC family CW-type zinc finger protein 1 (Cancer/testis antigen 33) (CT33)
775 HLA-B*44:03_QEFLNVQEY MORC1 ENSG00000114487 MORC family CW-type zinc finger protein 1 (Cancer/testis antigen 33) (CT33)
776 HLA-B*18:01_TEAELMQQF MORC1 ENSG00000114487 MORC family CW-type zinc finger protein 1 (Cancer/testis antigen 33) (CT33)
777 HLA-B*44:03_TEAELMQQF MORC1 ENSG00000114487 MORC family CW-type zinc finger protein 1 (Cancer/testis antigen 33) (CT33)
778 HLA-C*05:01_VTDDPQKF MORC1 ENSG00000114487 MORC family CW-type zinc finger protein 1 (Cancer/testis antigen 33) (CT33)
779 HLA-A*29:02_SLPDKVFIKY RXFP2 ENSG00000133105 Relaxin receptor 2 (G-protein coupled receptor 106) (G-protein coupled receptor affecting testicular descent) (Leucine-rich repeat-containing G-protein coupled receptor 8) (Relaxin family peptide receptor 2)
780 HLA-A*26:01_EVAERGTAY MMP20 ENSG00000137674 Matrix metalloproteinase-20 (MMP-20) (EC 3.4.24.-) (Enamel metalloproteinase) (Enamelysin)
781 HLA-A*29:02_FFSGPKTYKY MMP20 ENSG00000137674 Matrix metalloproteinase-20 (MMP-20) (EC 3.4.24.-) (Enamel metalloproteinase) (Enamelysin)
782 HLA-B*44:03_GEADIMISF MMP20 ENSG00000137674 Matrix metalloproteinase-20 (MMP-20) (EC 3.4.24.-) (Enamel metalloproteinase) (Enamelysin)
783 HLA-C*02:02_GEADIMISF MMP20 ENSG00000137674 Matrix metalloproteinase-20 (MMP-20) (EC 3.4.24.-) (Enamel metalloproteinase) (Enamelysin)
784 HLA-B*35:01_LPASGLAVF MMP20 ENSG00000137674 Matrix metalloproteinase-20 (MMP-20) (EC 3.4.24.-) (Enamel metalloproteinase) (Enamelysin)
785 HLA-A*11:01_SSFDAVTMLGK MMP20 ENSG00000137674 Matrix metalloproteinase-20 (MMP-20) (EC 3.4.24.-) (Enamel metalloproteinase) (Enamelysin)
786 HLA-A*01:01_STDPSALMY MMP20 ENSG00000137674 Matrix metalloproteinase-20 (MMP-20) (EC 3.4.24.-) (Enamel metalloproteinase) (Enamelysin)
787 HLA-A*29:02_YFFSGPKTYKY MMP20 ENSG00000137674 Matrix metalloproteinase-20 (MMP-20) (EC 3.4.24.-) (Enamel metalloproteinase) (Enamelysin)
788 HLA-A*24:02_IYSGNSYYF CNTP5 ENSG00000155052 Contactin-associated protein-like 5 (Cell recognition molecule Caspr5)
789 HLA-A*33:01_DMQAVETYR PDCL2 ENSG00000163440 Phosducin-like protein 2
790 HLA-A*31:01_ASWARIAAR DPPA2 ENSG00000163530 Developmental pluripotency-associated protein 2 (Pluripotent embryonic stem cell-related gene 1 protein)
791 HLA-B*44:03_KEDNPSGHTY MAGB1 ENSG00000214107 Melanoma-associated antigen B1 (Cancer/testis antigen 3.1) (CT3.1) (DSS-AHC critical interval MAGE superfamily 10) (DAM10) (MAGE-B1 antigen) (MAGE-XP antigen)
792 HLA-A*03:01_TVAVTQMNK ACTL8 ENSG00000117148 Actin-like protein 8 (Cancer/testis antigen 57) (CT57)
793 HLA-A*31:01_AVRGSDTLWYR RNF17 ENSG00000132972 RING finger protein 17 (Tudor domain-containing protein 4)
794 HLA-B*08:01_YQKEKNVSI I22R2 ENSG00000164485 Interleukin-22 receptor subunit alpha-2 (IL-22 receptor subunit alpha-2) (IL-22R-alpha-2) (IL-22RA2) (Cytokine receptor class-II member 10) (Cytokine receptor family 2 member 10) (CRF2-10) (Cytokine receptor family type 2, soluble 1) (CRF2-S1) (Interleukin-22-binding protein) (IL-22BP) (IL22BP) (ZcytoR16)
795 HLA-C*04:01_FFDSIIAEL A0A1B0GVH6 ENSG00000226792 Long intergenic non-protein coding RNA 371
796 HLA-B*27:02_VDQIALPNLK DYTN ENSG00000232125 Dystrotelin
797 HLA-A*33:01_DTFRSISTR WNT8B ENSG00000075290 Protein Wnt-8b
798 HLA-B*27:02_GRGAIADTF WNT8B ENSG00000075290 Protein Wnt-8b
799 HLA-B*44:03_AESEGTKAVL H2BWT ENSG00000123569 Histone H2B type W-T (H2B histone family member W testis-specific)
800 HLA-C*02:02_AESEGTKAVL H2BWT ENSG00000123569 Histone H2B type W-T (H2B histone family member W testis-specific)
801 HLA-A*03:01_SLYAIQQQRK H2BWT ENSG00000123569 Histone H2B type W-T (H2B histone family member W testis-specific)
802 HLA-B*18:01_DEAGMLSYF APOL5 ENSG00000128313 Apolipoprotein L5 (Apolipoprotein L-V) (ApoL-V)
803 HLA-B*18:01_DEAGMLSY APOL5 ENSG00000128313 Apolipoprotein L5 (Apolipoprotein L-V) (ApoL-V)
804 HLA-B*44:03_EEEKLFLSY APOL5 ENSG00000128313 Apolipoprotein L5 (Apolipoprotein L-V) (ApoL-V)
805 HLA-B*08:01_ELLTKTSL APOL5 ENSG00000128313 Apolipoprotein L5 (Apolipoprotein L-V) (ApoL-V)
806 HLA-A*01:01_HSDEAGMLSY APOL5 ENSG00000128313 Apolipoprotein L5 (Apolipoprotein L-V) (ApoL-V)
807 HLA-A*31:01_IVTNVLENR APOL5 ENSG00000128313 Apolipoprotein L5 (Apolipoprotein L-V) (ApoL-V)
808 HLA-A*33:01_IVTNVLENR APOL5 ENSG00000128313 Apolipoprotein L5 (Apolipoprotein L-V) (ApoL-V)
809 HLA-A*30:02_QGIKDLHAY APOL5 ENSG00000128313 Apolipoprotein L5 (Apolipoprotein L-V) (ApoL-V)
810 HLA-B*44:03_SEEEKLFLSY APOL5 ENSG00000128313 Apolipoprotein L5 (Apolipoprotein L-V) (ApoL-V)
811 HLA-B*18:01_SEIEAAGF APOL5 ENSG00000128313 Apolipoprotein L5 (Apolipoprotein L-V) (ApoL-V)
812 HLA-A*11:01_ASVLIFANK K7EM39 ENSG00000141748 Putative ADP-ribosylation factor-like protein 5C (Fragment)
813 HLA-B*44:03_EEQSLQKLY SPT21 ENSG00000187144 Spermatogenesis-associated protein 21
814 HLA-A*01:01_QSSERTLSY SPT21 ENSG00000187144 Spermatogenesis-associated protein 21
815 HLA-A*11:01_ITQDLVQEK MAGB1 ENSG00000214107 Melanoma-associated antigen B1 (Cancer/testis antigen 3.1) (CT3.1) (DSS-AHC critical interval MAGE superfamily 10) (DAM10) (MAGE-B1 antigen) (MAGE-XP antigen)
816 HLA-A*29:02_FVADSFPFY FOXI3 ENSG00000214336 Forkhead box protein I3
817 HLA-B*18:01_DEGEHLVF ADAM7 ENSG00000069206 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 7 (ADAM 7) (Sperm maturation-related glycoprotein GP-83)
818 HLA-A*26:01_EVATAVNTR RNF17 ENSG00000132972 RING finger protein 17 (Tudor domain-containing protein 4)
819 HLA-A*02:07_ILPLRFVEL F71F1 ENSG00000135248 Protein FAM71F1 (Protein FAM137A) (Testis development protein NYD-SP18)
820 HLA-A*02:01_TVTEKIYYL F71F1 ENSG00000135248 Protein FAM71F1 (Protein FAM137A) (Testis development protein NYD-SP18)
821 HLA-A*26:01_EVTNHNIRLF TRI43 ENSG00000144015 Tripartite motif-containing protein 43
822 HLA-A*24:02_EYQEIFQQL TRI43 ENSG00000144015 Tripartite motif-containing protein 43
823 HLA-A*29:02_LTFPVRPFFY TRI43 ENSG00000144015 Tripartite motif-containing protein 43
824 HLA-B*35:01_MPQPVNPEL TRI43 ENSG00000144015 Tripartite motif-containing protein 43
825 HLA-A*24:02_NYLVDPVTI TRI43 ENSG00000144015 Tripartite motif-containing protein 43
826 HLA-A*11:01_SVSFLNVTK TRI43 ENSG00000144015 Tripartite motif-containing protein 43
827 HLA-B*44:03_GEYPDYQQW CRGC ENSG00000163254 Gamma-crystallin C (Gamma-C-crystallin) (Gamma-crystallin 2-1) (Gamma-crystallin 3)
828 HLA-C*02:02_GEYPDYQQW CRGC ENSG00000163254 Gamma-crystallin C (Gamma-C-crystallin) (Gamma-crystallin 2-1) (Gamma-crystallin 3)
829 HLA-B*44:03_EEITQGNTL CC049 ENSG00000163632 Putative uncharacterized protein C3orf49
830 HLA-A*31:01_ITQGNTLLRAR CC049 ENSG00000163632 Putative uncharacterized protein C3orf49
831 HLA-B*35:01_LPEPFKIAY CC049 ENSG00000163632 Putative uncharacterized protein C3orf49
832 HLA-A*02:07_QVDDLIETV CC049 ENSG00000163632 Putative uncharacterized protein C3orf49
833 HLA-A*11:01_VTSLPSGLQK CC049 ENSG00000163632 Putative uncharacterized protein C3orf49
834 HLA-A*29:02_YLPEPFKIAY CC049 ENSG00000163632 Putative uncharacterized protein C3orf49
835 HLA-A*29:02_EVVGVVYVY S6A18 ENSG00000164363 Sodium-dependent neutral amino acid transporter B(0)AT3 (Sodium- and chloride-dependent transporter XTRP2) (Solute carrier family 6 member 18) (System B(0) neutral amino acid transporter AT3)
836 HLA-B*35:01_TVQGVVTSF CT55 ENSG00000169551 Cancer/testis antigen 55 (Tumor antigen BJ-HCC-20)
837 HLA-A*11:01_ASLQDILSH S22AD ENSG00000172940 Solute carrier family 22 member 13 (Organic cation transporter-like 3) (ORCTL-3)
838 HLA-A*01:01_YTESRSFNY EP3B ENSG00000181552 Epididymal secretory protein E3-beta (Human epididymis-specific protein 3-beta) (HE3-beta)
839 HLA-A*02:07_LLDDIMAEV TSPY1 ENSG00000258992 Testis-specific Y-encoded protein 1 (Cancer/testis antigen 78) (CT78)
840 HLA-A*02:01_SLDEALQRV RNF17 ENSG00000132972 RING finger protein 17 (Tudor domain-containing protein 4)
841 HLA-B*51:01_DAVEALYKV CBPA5 ENSG00000158525 Carboxypeptidase A5 (EC 3.4.17.-)
842 HLA-A*01:01_YLESHGLAY CBPA5 ENSG00000158525 Carboxypeptidase A5 (EC 3.4.17.-)
843 HLA-A*02:07_LLDDIMAEV C9JPU3 ENSG00000168757 Testis-specific Y-encoded protein 2
844 HLA-A*30:02_AVQTSYTSY UROL1 ENSG00000177398 Uromodulin-like 1 (Olfactorin)
845 HLA-B*44:03_NEVVVSFKW LY6L ENSG00000261667 Lymphocyte antigen 6L (Lymphocyte antigen 6 complex locus protein L)
846 HLA-A*26:01_DAPPAILTF DDX4 ENSG00000152670 Probable ATP-dependent RNA helicase DDX4 (EC 3.6.4.13) (DEAD box protein 4) (Vasa homolog)
847 HLA-A*30:02_NVNGQTISLY LMTD1 ENSG00000152936 Lamin tail domain-containing protein 1 (Intermediate filament tail domain-containing protein 1)
848 HLA-A*02:01_SLDASPFSV LMTD1 ENSG00000152936 Lamin tail domain-containing protein 1 (Intermediate filament tail domain-containing protein 1)
849 HLA-A*11:01_STATITKEK LMTD1 ENSG00000152936 Lamin tail domain-containing protein 1 (Intermediate filament tail domain-containing protein 1)
850 HLA-A*11:01_STTGQLTSK LMTD1 ENSG00000152936 Lamin tail domain-containing protein 1 (Intermediate filament tail domain-containing protein 1)
851 HLA-B*51:01_IPLTIISI NPSR1 ENSG00000187258 Neuropeptide S receptor (G-protein coupled receptor 154) (G-protein coupled receptor PGR14) (G-protein coupled receptor for asthma susceptibility)
852 HLA-B*51:01_LPALEPVI PRS48 ENSG00000189099 Serine protease 48 (EC 3.4.21.-) (Epidermis-specific serine protease-like protein)
853 HLA-B*44:03_SEGTKVPAW CLC6A ENSG00000205846 C-type lectin domain family 6 member A (C-type lectin superfamily member 10) (Dendritic cell-associated C-type lectin 2) (DC-associated C-type lectin 2) (Dectin-2)
854 HLA-A*30:02_YQGSIVHEY ADAM7 ENSG00000069206 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 7 (ADAM 7) (Sperm maturation-related glycoprotein GP-83)
855 HLA-B*08:01_HMAHKVNSL MROH9 ENSG00000117501 Maestro heat-like repeat-containing protein family member 9
856 HLA-A*02:07_IVDAIYRQL MROH9 ENSG00000117501 Maestro heat-like repeat-containing protein family member 9
857 HLA-A*30:02_KVNSLLDAY MROH9 ENSG00000117501 Maestro heat-like repeat-containing protein family member 9
858 HLA-B*08:01_NPKTKSSL MROH9 ENSG00000117501 Maestro heat-like repeat-containing protein family member 9
859 HLA-B*18:01_SESLAAVF NMUR2 ENSG00000132911 Neuromedin-U receptor 2 (NMU-R2) (G-protein coupled receptor FM-4) (G-protein coupled receptor TGR-1)
860 HLA-B*51:01_IPYLQTVSV OX2R ENSG00000137252 Orexin receptor type 2 (Ox-2-R) (Ox2-R) (Ox2R) (Hypocretin receptor type 2)
861 HLA-A*02:01_SLADVLVTI OX2R ENSG00000137252 Orexin receptor type 2 (Ox-2-R) (Ox2-R) (Ox2R) (Hypocretin receptor type 2)
862 HLA-A*26:01_EVITTVYGY ZAN ENSG00000146839 Zonadhesin
863 HLA-A*02:01_FLQEVITTV ZAN ENSG00000146839 Zonadhesin
864 HLA-A*30:02_GQSPGAALHIY ZAN ENSG00000146839 Zonadhesin
865 HLA-B*18:01_LEIEIPTTY ZAN ENSG00000146839 Zonadhesin
866 HLA-A*30:02_SGHGVSSRY ZAN ENSG00000146839 Zonadhesin
867 HLA-B*18:01_VEVTVPSSY ZAN ENSG00000146839 Zonadhesin
868 HLA-A*02:01_GLMAVNQEV PERL ENSG00000167419 Lactoperoxidase (LPO) (EC 1.11.1.7) (Salivary peroxidase) (SPO)
869 HLA-B*44:03_EEPLSVTASY VCX3 ENSG00000169059 Variable charge X-linked protein 3 (Variable charge protein on X with eight repeats) (VCX-8r) (Variably charged protein X-A) (VCX-A)
870 HLA-B*18:01_EESPFLVAV HDGL1 ENSG00000112273 Hepatoma-derived growth factor-like protein 1 (PWWP domain-containing protein 1)
871 HLA-B*18:01_DEMGVVGY OTOR ENSG00000125879 Otoraplin (Fibrocyte-derived protein) (Melanoma inhibitory activity-like protein)
872 HLA-B*44:03_HEAFGGINW APOL5 ENSG00000128313 Apolipoprotein L5 (Apolipoprotein L-V) (ApoL-V)
873 HLA-A*29:02_FFLSMVNNY RXFP2 ENSG00000133105 Relaxin receptor 2 (G-protein coupled receptor 106) (G-protein coupled receptor affecting testicular descent) (Leucine-rich repeat-containing G-protein coupled receptor 8) (Relaxin family peptide receptor 2)
874 HLA-A*29:02_IFSQHTFKY IFNK ENSG00000147896 Interferon kappa (IFN-kappa)
875 HLA-C*02:02_QEINTKSAF GPC6A ENSG00000173612 G-protein coupled receptor family C group 6 member A (hGPRC6A) (G-protein coupled receptor GPCR33) (hGPCR33)
876 HLA-B*44:03_SESSTILVVRY SPNXC ENSG00000198573 Sperm protein associated with the nucleus on the X chromosome C (Cancer/testis antigen 11.3) (CT11.3) (Cancer/testis-associated protein CTp11) (Nuclear-associated protein SPAN-Xc) (SPANX-C) (SPANX family member C)
877 HLA-A*24:02_SYLGISAVSEF SYCY2 ENSG00000244476 Syncytin-2 (Endogenous retrovirus group FRD member 1) (Envelope polyprotein) (HERV-FRD) (HERV-FRD_6p24.1 provirus ancestral Env polyprotein) [Cleaved into: Surface protein (SU); Transmembrane protein (TM)]
878 HLA-A*11:01_ATQRDLIATQK LUZP4 ENSG00000102021 Leucine zipper protein 4 (Cancer/testis antigen 28) (CT-28) (CT28) (Tumor antigen HOM-TES-85)
879 HLA-B*46:01_AVKKGSTAY PSA7L ENSG00000154611 Proteasome subunit alpha type-7-like (EC 3.4.25.1)
880 HLA-A*33:01_DARVVINR PSA7L ENSG00000154611 Proteasome subunit alpha type-7-like (EC 3.4.25.1)
881 HLA-B*51:01_TAYHVSLIV PSA7L ENSG00000154611 Proteasome subunit alpha type-7-like (EC 3.4.25.1)
882 HLA-B*18:01_VEDPVTVEY PSA7L ENSG00000154611 Proteasome subunit alpha type-7-like (EC 3.4.25.1)
883 HLA-B*46:01_VVIEQSSSL TERT ENSG00000164362 Telomerase reverse transcriptase (EC 2.7.7.49) (HEST2) (Telomerase catalytic subunit) (Telomerase-associated protein 2) (TP2)
884 HLA-B*44:02_AEARPVPHW ACHA9 ENSG00000174343 Neuronal acetylcholine receptor subunit alpha-9 (Nicotinic acetylcholine receptor subunit alpha-9) (NACHR alpha-9)
885 HLA-C*05:01_NADLQSEFL V9GYR9 ENSG00000225362 Cancer/testis antigen 62 (Fragment)
886 HLA-B*35:01_HAFDGTILF PIWL1 ENSG00000125207 Piwi-like protein 1 (EC 3.1.26.-)
887 HLA-A*30:02_KTGPSRSSY RNF17 ENSG00000132972 RING finger protein 17 (Tudor domain-containing protein 4)
888 HLA-A*03:01_AVYNSPQFK FBX39 ENSG00000177294 F-box only protein 39
889 HLA-A*11:01_ASAVQLPEK CB091 ENSG00000205086 Uncharacterized protein C2orf91
890 HLA-A*11:01_ATPSADFLLK E9PHT4 ENSG00000206199 Protein ANKUB1
891 HLA-A*11:01_AVASAFKEK E9PHT4 ENSG00000206199 Protein ANKUB1
892 HLA-A*29:02_GYSHPSFFY E9PHT4 ENSG00000206199 Protein ANKUB1
893 HLA-A*26:01_ETTDIKGLF CD051 ENSG00000237136 Uncharacterized protein C4orf51
894 HLA-A*30:02_AQLGGLSDGY HXB1 ENSG00000120094 Homeobox protein Hox-B1 (Homeobox protein Hox-2I)
895 HLA-B*44:03_TELEKEFHF HXB1 ENSG00000120094 Homeobox protein Hox-B1 (Homeobox protein Hox-2I)
896 HLA-B*44:03_EEDVWVIIHLY PDCL2 ENSG00000163440 Phosducin-like protein 2
897 HLA-A*03:01_ALQLVPGSPK WFD13 ENSG00000168634 WAP four-disulfide core domain protein 13
898 HLA-B*35:01_MAGASIPAM SAGE1 ENSG00000181433 Sarcoma antigen 1 (Cancer/testis antigen 14) (CT14)
899 HLA-B*18:01_FEAGTSVTY CNTP5 ENSG00000155052 Contactin-associated protein-like 5 (Cell recognition molecule Caspr5)
900 HLA-A*30:02_KAFDDIATY SSX1 ENSG00000126752 Protein SSX1 (Cancer/testis antigen 5.1) (CT5.1) (Synovial sarcoma, X breakpoint 1)
901 HLA-A*02:01_SQDSFIPGV CER1 ENSG00000147869 Cerberus (Cerberus-related protein) (DAN domain family member 4)
902 HLA-B*51:01_MPYAHGPSV OLIG3 ENSG00000177468 Oligodendrocyte transcription factor 3 (Oligo3) (Class B basic helix-loop-helix protein 7) (bHLHb7) (Class E basic helix-loop-helix protein 20) (bHLHe20)
903 HLA-B*44:03_SEQDLQQLRL OLIG3 ENSG00000177468 Oligodendrocyte transcription factor 3 (Oligo3) (Class B basic helix-loop-helix protein 7) (bHLHb7) (Class E basic helix-loop-helix protein 20) (bHLHe20)
904 HLA-C*01:02_SSPLSAASL OLIG3 ENSG00000177468 Oligodendrocyte transcription factor 3 (Oligo3) (Class B basic helix-loop-helix protein 7) (bHLHb7) (Class E basic helix-loop-helix protein 20) (bHLHe20)
905 HLA-A*11:01_STQGDMMQK OLIG3 ENSG00000177468 Oligodendrocyte transcription factor 3 (Oligo3) (Class B basic helix-loop-helix protein 7) (bHLHb7) (Class E basic helix-loop-helix protein 20) (bHLHe20)
906 HLA-A*11:01_TTADVALLK PRS48 ENSG00000189099 Serine protease 48 (EC 3.4.21.-) (Epidermis-specific serine protease-like protein)
907 HLA-B*35:01_NAFKFSSTF ZN729 ENSG00000196350 Zinc finger protein 729
908 HLA-B*44:03_AETDNLDHY GLYL3 ENSG00000203972 Glycine N-acyltransferase-like protein 3 (EC 2.3.1.-)
909 HLA-A*30:02_TTHIANHSY Q5JUY5 ENSG00000117400 Thrombopoietin receptor
910 HLA-A*11:01_ATVEEDFQPFR PRD14 ENSG00000147596 PR domain zinc finger protein 14 (EC 2.1.1.-) (PR domain-containing protein 14)
911 HLA-B*44:03_AEFPNSFVTL ADA18 ENSG00000168619 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 18 (ADAM 18) (Transmembrane metalloproteinase-like, disintegrin-like, and cysteine-rich protein III) (tMDC III)
912 HLA-A*29:02_FLPQNFLVY ADA18 ENSG00000168619 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 18 (ADAM 18) (Transmembrane metalloproteinase-like, disintegrin-like, and cysteine-rich protein III) (tMDC III)
913 HLA-B*18:01_DEQQIINSF PP2D1 ENSG00000183977 Protein phosphatase 2C-like domain-containing protein 1
914 HLA-A*24:02_IYNPENVETF PP2D1 ENSG00000183977 Protein phosphatase 2C-like domain-containing protein 1
915 HLA-A*01:01_LSDSNYSKY PP2D1 ENSG00000183977 Protein phosphatase 2C-like domain-containing protein 1
916 HLA-A*11:01_STSEPNLTK PP2D1 ENSG00000183977 Protein phosphatase 2C-like domain-containing protein 1
917 HLA-A*30:02_ITQDLVQEKY MAGB1 ENSG00000214107 Melanoma-associated antigen B1 (Cancer/testis antigen 3.1) (CT3.1) (DSS-AHC critical interval MAGE superfamily 10) (DAM10) (MAGE-B1 antigen) (MAGE-XP antigen)
918 HLA-A*11:01_AVMTKPKVK PRDM7 ENSG00000126856 Probable histone-lysine N-methyltransferase PRDM7 (EC 2.1.1.43) (PR domain zinc finger protein 7) (PR domain-containing protein 7)
919 HLA-A*31:01_IVKVPILNR TEX37 ENSG00000172073 Testis-expressed sequence 37 protein (Testis-specific conserved protein of 21 kDa)
920 HLA-B*35:01_LAVAVPVVY NPBW1 ENSG00000183729 Neuropeptides B/W receptor type 1 (G-protein coupled receptor 7)
921 HLA-A*11:01_SVIDVQLGK IRPL2 ENSG00000189108 X-linked interleukin-1 receptor accessory protein-like 2 (IL-1 receptor accessory protein-like 2) (IL-1-RAPL-2) (IL-1RAPL-2) (IL1RAPL-2) (IL1RAPL-2-related protein) (Interleukin-1 receptor 9) (IL-1R-9) (IL-1R9) (Three immunoglobulin domain-containing IL-1 receptor-related 1) (TIGIRR-1)
922 HLA-B*51:01_SAFGYLHSI 1A1L2 ENSG00000205126 Probable inactive 1-aminocyclopropane-1-carboxylate synthase-like protein 2 (ACC synthase-like protein 2)
923 HLA-A*11:01_ASGPPAKAK VCX3B ENSG00000205642 Variable charge X-linked protein 3B (Variably charged protein X-C) (VCX-C)
924 HLA-B*44:03_EEPLSVTAKY VCX3B ENSG00000205642 Variable charge X-linked protein 3B (Variably charged protein X-C) (VCX-C)
925 HLA-A*24:02_AYIPKLLQLF A0A1B0GTN1 ENSG00000224960 Putative SMEK homolog 3
926 HLA-A*11:01_GTIPGPIAQR SHP1L ENSG00000157060 Testicular spindle-associated protein SHCBP1L (SHC SH2 domain-binding protein 1-like protein)
927 HLA-A*03:01_KTNPSVFFVK SHP1L ENSG00000157060 Testicular spindle-associated protein SHCBP1L (SHC SH2 domain-binding protein 1-like protein)
928 HLA-A*11:01_STLGGVNMK SHP1L ENSG00000157060 Testicular spindle-associated protein SHCBP1L (SHC SH2 domain-binding protein 1-like protein)
929 HLA-B*51:01_VPADSFRTI SHP1L ENSG00000157060 Testicular spindle-associated protein SHCBP1L (SHC SH2 domain-binding protein 1-like protein)
930 HLA-B*44:03_EEMNILAKL TRI60 ENSG00000176979 Tripartite motif-containing protein 60 (RING finger protein 129) (RING finger protein 33)
931 HLA-B*44:02_QELLERQAW ASCL4 ENSG00000187855 Achaete-scute homolog 4 (ASH-4) (hASH4) (Achaete-scute-like protein 4) (Class A basic helix-loop-helix protein 44) (bHLHa44)
932 HLA-A*11:01_SVQEIYNFTR FOXR2 ENSG00000189299 Forkhead box protein R2 (Forkhead box protein N6)
933 HLA-A*03:01_VLNQPGILK A0A1B0GUY1 ENSG00000248109 Uncharacterized protein
934 HLA-A*11:01_SIAPNIFLK F71F1 ENSG00000135248 Protein FAM71F1 (Protein FAM137A) (Testis development protein NYD-SP18)
935 HLA-C*05:01_IADVDVQEV UROL1 ENSG00000177398 Uromodulin-like 1 (Olfactorin)
936 HLA-A*11:01_ASGPPAPAR NGN1 ENSG00000181965 Neurogenin-1 (NGN-1) (Class A basic helix-loop-helix protein 6) (bHLHa6) (Neurogenic basic-helix-loop-helix protein) (Neurogenic differentiation factor 3) (NeuroD3)
937 HLA-B*51:01_LPLYVKEI SGCZ ENSG00000185053 Zeta-sarcoglycan (Zeta-SG) (ZSG1)
938 HLA-A*29:02_TFPITGLRY DYTN ENSG00000232125 Dystrotelin
939 HLA-B*44:03_SEAGVYVLRF S14L3 ENSG00000100012 SEC14-like protein 3 (Tocopherol-associated protein 2)
940 HLA-B*35:01_YPVTLNVLY PSG8 ENSG00000124467 Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 8 (PS-beta-G-8) (PSBG-8) (Pregnancy-specific glycoprotein 8)
941 HLA-B*18:01_SEKISYVY SSX1 ENSG00000126752 Protein SSX1 (Cancer/testis antigen 5.1) (CT5.1) (Synovial sarcoma, X breakpoint 1)
942 HLA-A*26:01_EVITSAPGAM DPPA2 ENSG00000163530 Developmental pluripotency-associated protein 2 (Pluripotent embryonic stem cell-related gene 1 protein)
943 HLA-C*02:02_SENDIPSVAF DC4L2 ENSG00000176566 DDB1- and CUL4-associated factor 4-like protein 2 (WD repeat-containing protein 21C)
944 HLA-C*02:02_EEMQIQKSQW NTM2G ENSG00000188152 NUT family member 2G
945 HLA-A*26:01_QVINGEMQFY NTM1B ENSG00000203740 Alpha N-terminal protein methyltransferase 1B (EC 2.1.1.299) (Methyltransferase-like protein 11B) (X-Pro-Lys N-terminal protein methyltransferase 1B) (NTM1B)
946 HLA-A*02:07_YLLEKIPLV NTM1B ENSG00000203740 Alpha N-terminal protein methyltransferase 1B (EC 2.1.1.299) (Methyltransferase-like protein 11B) (X-Pro-Lys N-terminal protein methyltransferase 1B) (NTM1B)
947 HLA-A*11:01_ASVQGELAQLK PTX4 ENSG00000251692 Pentraxin-4
948 HLA-A*26:01_EVDPAGHSY MAGA8 ENSG00000156009 Melanoma-associated antigen 8 (Cancer/testis antigen 1.8) (CT1.8) (MAGE-8 antigen)
949 HLA-A*01:01_NSDNVGYASY V9GYJ5 ENSG00000188611 Neutral ceramidase (Fragment)
950 HLA-A*26:01_QVADINLMGY V9GYJ5 ENSG00000188611 Neutral ceramidase (Fragment)
951 HLA-B*46:01_AAAAAGLAY BHE23 ENSG00000125533 Class E basic helix-loop-helix protein 23 (bHLHe23) (Class B basic helix-loop-helix protein 4) (bHLHb4)
952 HLA-A*11:01_KTADIISEQK RNF17 ENSG00000132972 RING finger protein 17 (Tudor domain-containing protein 4)
953 HLA-A*11:01_QTLNNNIAK DDX4 ENSG00000152670 Probable ATP-dependent RNA helicase DDX4 (EC 3.6.4.13) (DEAD box protein 4) (Vasa homolog)
954 HLA-C*02:02_GEMPSERQY AXDN1 ENSG00000162779 Axonemal dynein light chain domain-containing protein 1
955 HLA-A*03:01_ITWDAPAITK ACHA9 ENSG00000174343 Neuronal acetylcholine receptor subunit alpha-9 (Nicotinic acetylcholine receptor subunit alpha-9) (NACHR alpha-9)
956 HLA-B*51:01_LPQGSMSSI CF010 ENSG00000204296 Uncharacterized protein C6orf10
957 HLA-B*44:03_SEQSARLLDY CF010 ENSG00000204296 Uncharacterized protein C6orf10
958 HLA-A*11:01_ASFTSFNPK M4A18 ENSG00000214782 Membrane-spanning 4-domains subfamily A member 18
959 HLA-C*01:02_QYPVGTASL M4A18 ENSG00000214782 Membrane-spanning 4-domains subfamily A member 18
960 HLA-C*02:02_QEFLNVQEY MORC1 ENSG00000114487 MORC family CW-type zinc finger protein 1 (Cancer/testis antigen 33) (CT33)
961 HLA-C*16:01_IEAIRAEY TRI51 ENSG00000124900 Tripartite motif-containing protein 51 (SPRY domain-containing protein 5)
962 HLA-C*01:02_SSPEGTREL CA094 ENSG00000142698 Uncharacterized protein C1orf94
963 HLA-A*11:01_AVSSAALTH WNT9B ENSG00000158955 Protein Wnt-9b (Protein Wnt-14b) (Protein Wnt-15)
964 HLA-A*11:01_GTLAMILTK OVCH1 ENSG00000187950 Ovochymase-1 (EC 3.4.21.-)
965 HLA-A*03:01_SVYDNVRSVGK OVCH1 ENSG00000187950 Ovochymase-1 (EC 3.4.21.-)
966 HLA-A*11:01_SVYDNVRSVGK OVCH1 ENSG00000187950 Ovochymase-1 (EC 3.4.21.-)
967 HLA-A*29:02_YMSPDIALLY OVCH1 ENSG00000187950 Ovochymase-1 (EC 3.4.21.-)
968 HLA-B*35:01_DAWSGSNAY CRBA1 ENSG00000108255 Beta-crystallin A3 [Cleaved into: Beta-crystallin A3, isoform A1, Delta4 form; Beta-crystallin A3, isoform A1, Delta7 form; Beta-crystallin A3, isoform A1, Delta8 form]
969 HLA-B*44:03_YEVLTPLKW AMELX ENSG00000125363 Amelogenin, X isoform
970 HLA-B*35:01_NASNDTYLY CSTL1 ENSG00000125823 Cystatin-like 1 (RCET11)
971 HLA-B*44:03_AEAITAPLF RHXF2 ENSG00000131721 Rhox homeobox family member 2 (Paired-like homeobox protein PEPP-2) (Testis homeobox gene 1)
972 HLA-C*02:02_AEAITAPLF RHXF2 ENSG00000131721 Rhox homeobox family member 2 (Paired-like homeobox protein PEPP-2) (Testis homeobox gene 1)
973 HLA-A*31:01_AVQIWFENR RHXF2 ENSG00000131721 Rhox homeobox family member 2 (Paired-like homeobox protein PEPP-2) (Testis homeobox gene 1)
974 HLA-A*02:07_IVPSFTFPNV RHXF2 ENSG00000131721 Rhox homeobox family member 2 (Paired-like homeobox protein PEPP-2) (Testis homeobox gene 1)
975 HLA-A*01:01_QSEKEPGQQY RHXF2 ENSG00000131721 Rhox homeobox family member 2 (Paired-like homeobox protein PEPP-2) (Testis homeobox gene 1)
976 HLA-B*44:03_SEKEPGQQY RHXF2 ENSG00000131721 Rhox homeobox family member 2 (Paired-like homeobox protein PEPP-2) (Testis homeobox gene 1)
977 HLA-C*02:02_SEKEPGQQY RHXF2 ENSG00000131721 Rhox homeobox family member 2 (Paired-like homeobox protein PEPP-2) (Testis homeobox gene 1)
978 HLA-B*35:01_LPVLENVSY NYAP2 ENSG00000144460 Neuronal tyrosine-phosphorylated phosphoinositide-3-kinase adapter 2
979 HLA-B*35:01_MVNAAVNTY NYAP2 ENSG00000144460 Neuronal tyrosine-phosphorylated phosphoinositide-3-kinase adapter 2
980 HLA-A*02:01_FLIEQIDVL SUN3 ENSG00000164744 SUN domain-containing protein 3 (Sad1/unc-84 domain-containing protein 1)
981 HLA-A*24:02_SYLPGLLYKF ZPLD1 ENSG00000170044 Zona pellucida-like domain-containing protein 1 (ZP domain-containing protein 1)
982 HLA-A*24:02_LYASWMYQL TEX19 ENSG00000182459 Testis-expressed protein 19
983 HLA-A*11:01_AAGIIVIAK KCNH7 ENSG00000184611 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 7 (Ether-a-go-go-related gene potassium channel 3) (ERG-3) (Eag-related protein 3) (Ether-a-go-go-related protein 3) (hERG-3) (Voltage-gated potassium channel subunit Kv11.3)
984 HLA-A*11:01_HVSDPGLPGK KCNH7 ENSG00000184611 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 7 (Ether-a-go-go-related gene potassium channel 3) (ERG-3) (Eag-related protein 3) (Ether-a-go-go-related protein 3) (hERG-3) (Voltage-gated potassium channel subunit Kv11.3)
985 HLA-A*29:02_IFGEMVHLY KCNH7 ENSG00000184611 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 7 (Ether-a-go-go-related gene potassium channel 3) (ERG-3) (Eag-related protein 3) (Ether-a-go-go-related protein 3) (hERG-3) (Voltage-gated potassium channel subunit Kv11.3)
986 HLA-A*11:01_IVDSSPGIGK KCNH7 ENSG00000184611 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 7 (Ether-a-go-go-related gene potassium channel 3) (ERG-3) (Eag-related protein 3) (Ether-a-go-go-related protein 3) (hERG-3) (Voltage-gated potassium channel subunit Kv11.3)
987 HLA-A*01:01_TSDSNLNKY KCNH7 ENSG00000184611 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 7 (Ether-a-go-go-related gene potassium channel 3) (ERG-3) (Eag-related protein 3) (Ether-a-go-go-related protein 3) (hERG-3) (Voltage-gated potassium channel subunit Kv11.3)
988 HLA-A*11:01_VSDPGLPGK KCNH7 ENSG00000184611 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 7 (Ether-a-go-go-related gene potassium channel 3) (ERG-3) (Eag-related protein 3) (Ether-a-go-go-related protein 3) (hERG-3) (Voltage-gated potassium channel subunit Kv11.3)
989 HLA-B*44:03_AEAELTGGSEW C9J420 ENSG00000186038 5-hydroxytryptamine receptor 3E (Fragment)
990 HLA-B*51:01_LPTSGTPLI C9J420 ENSG00000186038 5-hydroxytryptamine receptor 3E (Fragment)
991 HLA-B*35:01_VPTQVNISF C9J420 ENSG00000186038 5-hydroxytryptamine receptor 3E (Fragment)
992 HLA-A*03:01_SVSGLVLSH S22AO ENSG00000197658 Solute carrier family 22 member 24
993 HLA-C*02:02_TESSVKDPVAW MAGB1 ENSG00000214107 Melanoma-associated antigen B1 (Cancer/testis antigen 3.1) (CT3.1) (DSS-AHC critical interval MAGE superfamily 10) (DAM10) (MAGE-B1 antigen) (MAGE-XP antigen)
994 HLA-A*03:01_RSYSPAPGKQK NOBOX ENSG00000106410 Homeobox protein NOBOX
995 HLA-B*35:01_EAAPESLDVVY R113B ENSG00000139797 RING finger protein 113B (Zinc finger protein 183-like 1)
996 HLA-A*29:02_LALSIGTPYRY KCNH5 ENSG00000140015 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 5 (Ether-a-go-go potassium channel 2) (hEAG2) (Voltage-gated potassium channel subunit Kv10.2)
997 HLA-B*51:01_MPLQVPPQI KCNH5 ENSG00000140015 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 5 (Ether-a-go-go potassium channel 2) (hEAG2) (Voltage-gated potassium channel subunit Kv10.2)
998 HLA-A*31:01_QVKIWFQNR GBX1 ENSG00000164900 Homeobox protein GBX-1 (Gastrulation and brain-specific homeobox protein 1)
999 HLA-B*51:01_MAYEKRVLI SG1D1 ENSG00000168515 Secretoglobin family 1D member 1 (Lipophilin-A)
1000 HLA-A*24:02_VYTVWTALW NKAI3 ENSG00000185942 Sodium/potassium-transporting ATPase subunit beta-1-interacting protein 3 (Na(+)/K(+)-transporting ATPase subunit beta-1-interacting protein 3) (Protein FAM77D)
1001 HLA-B*44:03_KEADPTGHSY MAGA1 ENSG00000198681 Melanoma-associated antigen 1 (Antigen MZ2-E) (Cancer/testis antigen 1.1) (CT1.1) (MAGE-1 antigen)
1002 HLA-A*11:01_GSFGGVLQK SKOR2 ENSG00000215474 SKI family transcriptional corepressor 2 (Functional Smad-suppressing element on chromosome 18) (Fussel-18) (LBX1 corepressor 1-like protein) (Ladybird homeobox corepressor 1-like protein)
1003 HLA-B*51:01_IPYAASLI SKOR2 ENSG00000215474 SKI family transcriptional corepressor 2 (Functional Smad-suppressing element on chromosome 18) (Fussel-18) (LBX1 corepressor 1-like protein) (Ladybird homeobox corepressor 1-like protein)
1004 HLA-A*02:07_FLYEVFAQL A0A1B0GTN1 ENSG00000224960 Putative SMEK homolog 3
1005 HLA-C*16:01_NASTRNVVF PTX4 ENSG00000251692 Pentraxin-4
1006 HLA-A*11:01_QTQLIPVQK ZP4 ENSG00000116996 Zona pellucida sperm-binding protein 4 (Zona pellucida glycoprotein 4) (Zp-4) (Zona pellucida protein B) [Cleaved into: Processed zona pellucida sperm-binding protein 4]
1007 HLA-B*44:03_AEDLAKAQRW Q5T1N2 ENSG00000162641 Protein AKNAD1
1008 HLA-A*11:01_KSYQGQSPQK Q5T1N2 ENSG00000162641 Protein AKNAD1
1009 HLA-B*51:01_LPYDGDLSQI Q5T1N2 ENSG00000162641 Protein AKNAD1
1010 HLA-A*11:01_SSSSYIFQK Q5T1N2 ENSG00000162641 Protein AKNAD1
1011 HLA-B*44:03_MEDESNKLW ESPB1 ENSG00000169393 Epididymal sperm-binding protein 1 (Epididymal secretory protein 12) (hE12)
1012 HLA-A*29:02_IVGENSLEY ZFP42 ENSG00000179059 Zinc finger protein 42 homolog (Zfp-42) (Reduced expression protein 1) (REX-1) (hREX-1) (Zinc finger protein 754)
1013 HLA-B*51:01_LPKLPIPYI PSG9 ENSG00000183668 Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 9 (PS-beta-G-9) (PSBG-9) (Pregnancy-specific glycoprotein 9) (PS34) (Pregnancy-specific beta-1 glycoprotein B) (PS-beta-B) (Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 11) (PS-beta-G-11) (PSBG-11) (Pregnancy-specific glycoprotein 11) (Pregnancy-specific glycoprotein 7) (PSG7)
1014 HLA-B*44:03_QEWTDYRLTW ACHB4 ENSG00000117971 Neuronal acetylcholine receptor subunit beta-4
1015 HLA-B*46:01_AAAAAAATY NKX24 ENSG00000125816 Homeobox protein Nkx-2.4 (Homeobox protein NK-2 homolog D)
1016 HLA-B*51:01_DANLANTII SPI2A ENSG00000147059 Spindlin-2A (Protein DXF34) (Spindlin-like protein 2A) (SPIN-2) (SPIN-2A)
1017 HLA-B*51:01_DANLANTI SPI2A ENSG00000147059 Spindlin-2A (Protein DXF34) (Spindlin-like protein 2A) (SPIN-2) (SPIN-2A)
1018 HLA-B*44:03_KEGDEPITQW SPI2A ENSG00000147059 Spindlin-2A (Protein DXF34) (Spindlin-like protein 2A) (SPIN-2) (SPIN-2A)
1019 HLA-B*51:01_DPMLTAAAI SL9C1 ENSG00000172139 Sodium/hydrogen exchanger 10 (Na(+)/H(+) exchanger 10) (NHE-10) (Solute carrier family 9 member 10) (Solute carrier family 9 member C1) (Sperm-specific Na(+)/H(+) exchanger) (sNHE)
1020 HLA-B*18:01_EEFEHVGY SL9C1 ENSG00000172139 Sodium/hydrogen exchanger 10 (Na(+)/H(+) exchanger 10) (NHE-10) (Solute carrier family 9 member 10) (Solute carrier family 9 member C1) (Sperm-specific Na(+)/H(+) exchanger) (sNHE)
1021 HLA-B*51:01_FPIPVPVI SL9C1 ENSG00000172139 Sodium/hydrogen exchanger 10 (Na(+)/H(+) exchanger 10) (NHE-10) (Solute carrier family 9 member 10) (Solute carrier family 9 member C1) (Sperm-specific Na(+)/H(+) exchanger) (sNHE)
1022 HLA-B*18:01_NETEVIVF SL9C1 ENSG00000172139 Sodium/hydrogen exchanger 10 (Na(+)/H(+) exchanger 10) (NHE-10) (Solute carrier family 9 member 10) (Solute carrier family 9 member C1) (Sperm-specific Na(+)/H(+) exchanger) (sNHE)
1023 HLA-B*44:03_SESQKTVTF SL9C1 ENSG00000172139 Sodium/hydrogen exchanger 10 (Na(+)/H(+) exchanger 10) (NHE-10) (Solute carrier family 9 member 10) (Solute carrier family 9 member C1) (Sperm-specific Na(+)/H(+) exchanger) (sNHE)
1024 HLA-C*02:02_SESQKTVTF SL9C1 ENSG00000172139 Sodium/hydrogen exchanger 10 (Na(+)/H(+) exchanger 10) (NHE-10) (Solute carrier family 9 member 10) (Solute carrier family 9 member C1) (Sperm-specific Na(+)/H(+) exchanger) (sNHE)
1025 HLA-B*35:01_EPLSVTAKY VCX1 ENSG00000182583 Variable charge X-linked protein 1 (Variable charge protein on X with ten repeats) (VCX-10r) (Variably charged protein X-B1) (VCX-B1)
1026 HLA-C*02:02_TEVVEGKEW NPSR1 ENSG00000187258 Neuropeptide S receptor (G-protein coupled receptor 154) (G-protein coupled receptor PGR14) (G-protein coupled receptor for asthma susceptibility)
1027 HLA-A*24:02_VYLPKIPSW E5RK72 ENSG00000215262 Potassium channel subfamily U member 1
1028 HLA-B*51:01_MPLLPSTV CRSPL ENSG00000101074 Peptidase inhibitor R3HDML (Cysteine-rich secretory protein R3HDML)
1029 HLA-A*29:02_NFPQFPETLSY MROH9 ENSG00000117501 Maestro heat-like repeat-containing protein family member 9
1030 HLA-B*18:01_NESSLVEQM NDST4 ENSG00000138653 Bifunctional heparan sulfate N-deacetylase/N-sulfotransferase 4 (EC 2.8.2.8) (Glucosaminyl N-deacetylase/N-sulfotransferase 4) (NDST-4) (N-heparan sulfate sulfotransferase 4) (N-HSST 4) [Includes: Heparan sulfate N-deacetylase 4 (EC 3.-.-.-); Heparan sulfate N-sulfotransferase 4 (EC 2.8.2.-)]
1031 HLA-A*11:01_KTITHIVAK SHP1L ENSG00000157060 Testicular spindle-associated protein SHCBP1L (SHC SH2 domain-binding protein 1-like protein)
1032 HLA-A*02:07_LVDEILEEL SHP1L ENSG00000157060 Testicular spindle-associated protein SHCBP1L (SHC SH2 domain-binding protein 1-like protein)
1033 HLA-A*11:01_GTQDPGLLVPK SP7 ENSG00000170374 Transcription factor Sp7 (Zinc finger protein osterix)
1034 HLA-B*44:03_EEIVLGQRL XKR3 ENSG00000172967 XK-related protein 3 (X Kell blood group-related 3) (XTES)
1035 HLA-A*26:01_EVISRVVTL XKR3 ENSG00000172967 XK-related protein 3 (X Kell blood group-related 3) (XTES)
1036 HLA-A*11:01_NTYASTLYK FGF16 ENSG00000196468 Fibroblast growth factor 16 (FGF-16)
1037 HLA-A*26:01_EVISVVLKY TRPC7 ENSG00000069018 Short transient receptor potential channel 7 (TrpC7) (Transient receptor protein 7) (TRP-7) (hTRP7)
1038 HLA-A*29:02_EVISVVLKY TRPC7 ENSG00000069018 Short transient receptor potential channel 7 (TrpC7) (Transient receptor protein 7) (TRP-7) (hTRP7)
1039 HLA-B*18:01_IETEFKNDY TRPC7 ENSG00000069018 Short transient receptor potential channel 7 (TrpC7) (Transient receptor protein 7) (TRP-7) (hTRP7)
1040 HLA-B*44:02_SEKEPGQQY RHXF2 ENSG00000131721 Rhox homeobox family member 2 (Paired-like homeobox protein PEPP-2) (Testis homeobox gene 1)
1041 HLA-A*29:02_IVISAYFLY NDST4 ENSG00000138653 Bifunctional heparan sulfate N-deacetylase/N-sulfotransferase 4 (EC 2.8.2.8) (Glucosaminyl N-deacetylase/N-sulfotransferase 4) (NDST-4) (N-heparan sulfate sulfotransferase 4) (N-HSST 4) [Includes: Heparan sulfate N-deacetylase 4 (EC 3.-.-.-); Heparan sulfate N-sulfotransferase 4 (EC 2.8.2.-)]
1042 HLA-A*02:07_VMDEVQKFL NDST4 ENSG00000138653 Bifunctional heparan sulfate N-deacetylase/N-sulfotransferase 4 (EC 2.8.2.8) (Glucosaminyl N-deacetylase/N-sulfotransferase 4) (NDST-4) (N-heparan sulfate sulfotransferase 4) (N-HSST 4) [Includes: Heparan sulfate N-deacetylase 4 (EC 3.-.-.-); Heparan sulfate N-sulfotransferase 4 (EC 2.8.2.-)]
1043 HLA-A*29:02_AFPHHPMGMLY X6R6V8 ENSG00000143552 Nuclear pore membrane glycoprotein 210-like
1044 HLA-A*11:01_ASMSVTPVYK X6R6V8 ENSG00000143552 Nuclear pore membrane glycoprotein 210-like
1045 HLA-A*30:02_ASMSVTPVY X6R6V8 ENSG00000143552 Nuclear pore membrane glycoprotein 210-like
1046 HLA-B*18:01_DEVQILVF X6R6V8 ENSG00000143552 Nuclear pore membrane glycoprotein 210-like
1047 HLA-A*33:01_DVINSIEIVSR X6R6V8 ENSG00000143552 Nuclear pore membrane glycoprotein 210-like
1048 HLA-A*26:01_ETFSLVEGSGY X6R6V8 ENSG00000143552 Nuclear pore membrane glycoprotein 210-like
1049 HLA-A*33:01_EYSENYILR X6R6V8 ENSG00000143552 Nuclear pore membrane glycoprotein 210-like
1050 HLA-A*24:02_FYNSIGEKF X6R6V8 ENSG00000143552 Nuclear pore membrane glycoprotein 210-like
1051 HLA-B*35:01_HPASMSVTPVY X6R6V8 ENSG00000143552 Nuclear pore membrane glycoprotein 210-like
1052 HLA-B*18:01_IEIPIAMY X6R6V8 ENSG00000143552 Nuclear pore membrane glycoprotein 210-like
1053 HLA-A*02:01_ILDDKTAMV X6R6V8 ENSG00000143552 Nuclear pore membrane glycoprotein 210-like
1054 HLA-A*02:07_ILDDKTAMV X6R6V8 ENSG00000143552 Nuclear pore membrane glycoprotein 210-like
1055 HLA-A*01:01_ISDNLRITY X6R6V8 ENSG00000143552 Nuclear pore membrane glycoprotein 210-like
1056 HLA-A*11:01_IVTGVGVAR X6R6V8 ENSG00000143552 Nuclear pore membrane glycoprotein 210-like
1057 HLA-A*24:02_IYNHPDVKETF X6R6V8 ENSG00000143552 Nuclear pore membrane glycoprotein 210-like
1058 HLA-A*24:02_KYLESSATF X6R6V8 ENSG00000143552 Nuclear pore membrane glycoprotein 210-like
1059 HLA-B*51:01_LPFHADVEI X6R6V8 ENSG00000143552 Nuclear pore membrane glycoprotein 210-like
1060 HLA-A*02:01_LQTDIVTGV X6R6V8 ENSG00000143552 Nuclear pore membrane glycoprotein 210-like
1061 HLA-B*35:01_NASLTSIIY X6R6V8 ENSG00000143552 Nuclear pore membrane glycoprotein 210-like
1062 HLA-A*02:01_QLASAIVTL X6R6V8 ENSG00000143552 Nuclear pore membrane glycoprotein 210-like
1063 HLA-A*11:01_QTNLVFVHK X6R6V8 ENSG00000143552 Nuclear pore membrane glycoprotein 210-like
1064 HLA-A*11:01_QTTLVAIAK X6R6V8 ENSG00000143552 Nuclear pore membrane glycoprotein 210-like
1065 HLA-B*44:03_SEAVVVRAM X6R6V8 ENSG00000143552 Nuclear pore membrane glycoprotein 210-like
1066 HLA-B*18:01_SEQGVVTITY X6R6V8 ENSG00000143552 Nuclear pore membrane glycoprotein 210-like
1067 HLA-B*44:02_SEQGVVTITY X6R6V8 ENSG00000143552 Nuclear pore membrane glycoprotein 210-like
1068 HLA-B*44:03_SEQGVVTITY X6R6V8 ENSG00000143552 Nuclear pore membrane glycoprotein 210-like
1069 HLA-C*02:02_SEQGVVTITY X6R6V8 ENSG00000143552 Nuclear pore membrane glycoprotein 210-like
1070 HLA-A*02:01_SLGHTLVTV X6R6V8 ENSG00000143552 Nuclear pore membrane glycoprotein 210-like
1071 HLA-A*26:01_STASIFLAY X6R6V8 ENSG00000143552 Nuclear pore membrane glycoprotein 210-like
1072 HLA-A*29:02_STASIFLAY X6R6V8 ENSG00000143552 Nuclear pore membrane glycoprotein 210-like
1073 HLA-B*35:01_TPMEQQDEY X6R6V8 ENSG00000143552 Nuclear pore membrane glycoprotein 210-like
1074 HLA-A*29:02_VFEKLQLFY X6R6V8 ENSG00000143552 Nuclear pore membrane glycoprotein 210-like
1075 HLA-A*24:02_VYVITVDVF X6R6V8 ENSG00000143552 Nuclear pore membrane glycoprotein 210-like
1076 HLA-A*02:07_YVDDSPLEL X6R6V8 ENSG00000143552 Nuclear pore membrane glycoprotein 210-like
1077 HLA-C*05:01_YVDDSPLEL X6R6V8 ENSG00000143552 Nuclear pore membrane glycoprotein 210-like
1078 HLA-A*01:01_ETDALDIDY CNTP5 ENSG00000155052 Contactin-associated protein-like 5 (Cell recognition molecule Caspr5)
1079 HLA-A*11:01_GTQSTHESLK I22R2 ENSG00000164485 Interleukin-22 receptor subunit alpha-2 (IL-22 receptor subunit alpha-2) (IL-22R-alpha-2) (IL-22RA2) (Cytokine receptor class-II member 10) (Cytokine receptor family 2 member 10) (CRF2-10) (Cytokine receptor family type 2, soluble 1) (CRF2-S1) (Interleukin-22-binding protein) (IL-22BP) (IL22BP) (ZcytoR16)
1080 HLA-A*02:01_QLLDGFMITL PASD1 ENSG00000166049 Circadian clock protein PASD1 (Cancer/testis antigen 63) (CT63) (OX-TES-1) (PAS domain-containing protein 1)
1081 HLA-A*01:01_KTELETALY GG6L2 ENSG00000174450 Golgin subfamily A member 6-like protein 2
1082 HLA-B*51:01_LPPSLQSSL GG6L2 ENSG00000174450 Golgin subfamily A member 6-like protein 2
1083 HLA-C*02:02_AESPLEVPQSF MAGBG ENSG00000189023 Melanoma-associated antigen B16 (MAGE-B16 antigen)
1084 HLA-B*46:01_AGMTIATSY SYCY2 ENSG00000244476 Syncytin-2 (Endogenous retrovirus group FRD member 1) (Envelope polyprotein) (HERV-FRD) (HERV-FRD_6p24.1 provirus ancestral Env polyprotein) [Cleaved into: Surface protein (SU); Transmembrane protein (TM)]
1085 HLA-A*24:02_VYGDPHYVTF ZAN ENSG00000146839 Zonadhesin
1086 HLA-A*29:02_LFWKPLRY S6A18 ENSG00000164363 Sodium-dependent neutral amino acid transporter B(0)AT3 (Sodium- and chloride-dependent transporter XTRP2) (Solute carrier family 6 member 18) (System B(0) neutral amino acid transporter AT3)
1087 HLA-B*08:01_QVLVKKISQ S100G ENSG00000169906 Protein S100-G (Calbindin-D9k) (S100 calcium-binding protein G) (Vitamin D-dependent calcium-binding protein, intestinal) (CABP)
1088 HLA-B*27:02_GRTVAVAEY KR204 ENSG00000206105 Putative keratin-associated protein 20-4
1089 HLA-B*51:01_DAPSKGPSI CL071 ENSG00000214700 Uncharacterized protein C12orf71
1090 HLA-A*02:07_YVDNVSARV GFRA4 ENSG00000125861 GDNF family receptor alpha-4 (GDNF receptor alpha-4) (GDNFR-alpha-4) (GFR-alpha-4) (Persephin receptor)
1091 HLA-A*01:01_VLDDGSIDY LYZL2 ENSG00000151033 Lysozyme-like protein 2 (Lysozyme-2) (EC 3.2.1.17)
1092 HLA-A*30:02_AVFEAGTSVTY CNTP5 ENSG00000155052 Contactin-associated protein-like 5 (Cell recognition molecule Caspr5)
1093 HLA-A*02:01_FLIPYVIAL S6A18 ENSG00000164363 Sodium-dependent neutral amino acid transporter B(0)AT3 (Sodium- and chloride-dependent transporter XTRP2) (Solute carrier family 6 member 18) (System B(0) neutral amino acid transporter AT3)
1094 HLA-A*29:02_FVSPKGVLAY S7A13 ENSG00000164893 Solute carrier family 7 member 13 (Sodium-independent aspartate/glutamate transporter 1) (X-amino acid transporter 2)
1095 HLA-A*30:02_GQALLLAEY S7A13 ENSG00000164893 Solute carrier family 7 member 13 (Sodium-independent aspartate/glutamate transporter 1) (X-amino acid transporter 2)
1096 HLA-B*35:01_DPYATITY SAGE1 ENSG00000181433 Sarcoma antigen 1 (Cancer/testis antigen 14) (CT14)
1097 HLA-A*29:02_FFSDFGLLWY NALP9 ENSG00000185792 NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 9 (Nucleotide-binding oligomerization domain protein 6) (PYRIN and NACHT-containing protein 12)
1098 HLA-B*51:01_FPLATQLNV PRR27 ENSG00000187533 Proline-rich protein 27
1099 HLA-A*01:01_YTDTGLPSY PRR27 ENSG00000187533 Proline-rich protein 27
1100 HLA-A*24:02_IYPTVDREHF RFA4 ENSG00000204086 Replication protein A 30 kDa subunit (RP-A p30) (Replication factor A protein 4) (RF-A protein 4)
1101 HLA-A*29:02_LLNPVIATY CB061 ENSG00000239605 Uncharacterized protein C2orf61
1102 HLA-A*30:02_LLNPVIATY CB061 ENSG00000239605 Uncharacterized protein C2orf61
1103 HLA-B*46:01_LLNPVIATY CB061 ENSG00000239605 Uncharacterized protein C2orf61
1104 HLA-A*01:01_LTDTPIPGTY CB061 ENSG00000239605 Uncharacterized protein C2orf61
1105 HLA-A*26:01_EVIGPDGIITV ROP1A ENSG00000065371 Ropporin-1A (Cancer/testis antigen 91) (CT91) (Rhophilin-associated protein 1A)
1106 HLA-B*18:01_NESPQTNEF TPTE2 ENSG00000132958 Phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate 3-phosphatase TPTE2 (EC 3.1.3.67) (Lipid phosphatase TPIP) (TPTE and PTEN homologous inositol lipid phosphatase)
1107 HLA-A*29:02_YFAQVKHLY TPTE2 ENSG00000132958 Phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate 3-phosphatase TPTE2 (EC 3.1.3.67) (Lipid phosphatase TPIP) (TPTE and PTEN homologous inositol lipid phosphatase)
1108 HLA-A*33:01_EANSMNTLR LGSN ENSG00000146166 Lengsin (Glutamate-ammonia ligase domain-containing protein 1) (Lens glutamine synthase-like)
1109 HLA-A*01:01_GSDDHQYIY DMP1 ENSG00000152592 Dentin matrix acidic phosphoprotein 1 (DMP-1) (Dentin matrix protein 1)
1110 HLA-C*02:02_AEVNVKGLF LMTD1 ENSG00000152936 Lamin tail domain-containing protein 1 (Intermediate filament tail domain-containing protein 1)
1111 HLA-A*26:01_ETSDIQEPYY I22R2 ENSG00000164485 Interleukin-22 receptor subunit alpha-2 (IL-22 receptor subunit alpha-2) (IL-22R-alpha-2) (IL-22RA2) (Cytokine receptor class-II member 10) (Cytokine receptor family 2 member 10) (CRF2-10) (Cytokine receptor family type 2, soluble 1) (CRF2-S1) (Interleukin-22-binding protein) (IL-22BP) (IL22BP) (ZcytoR16)
1112 HLA-A*02:07_LVIDTVTEV SPERT ENSG00000174015 Spermatid-associated protein (Protein chibby homolog 2)
1113 HLA-A*11:01_ASQKAIIFK MAGB6 ENSG00000176746 Melanoma-associated antigen B6 (Cancer/testis antigen 3.4) (CT3.4) (MAGE-B6 antigen)
1114 HLA-A*01:01_ITEDLVQDKY MAGB6 ENSG00000176746 Melanoma-associated antigen B6 (Cancer/testis antigen 3.4) (CT3.4) (MAGE-B6 antigen)
1115 HLA-C*02:02_KEMDSSGESY MAGB6 ENSG00000176746 Melanoma-associated antigen B6 (Cancer/testis antigen 3.4) (CT3.4) (MAGE-B6 antigen)
1116 HLA-A*26:01_ELYEGTLGKY SG1C1 ENSG00000188076 Secretoglobin family 1C member 1 (Secretoglobin RYD5)
1117 HLA-B*08:01_QPMHKAEL SG1C1 ENSG00000188076 Secretoglobin family 1C member 1 (Secretoglobin RYD5)
1118 HLA-B*44:02_EEIENLYRF MEIG1 ENSG00000197889 Meiosis expressed gene 1 protein homolog
1119 HLA-B*51:01_IPILQKPLI NANGN ENSG00000205857 NANOG neighbor homeobox (Homeobox protein C14)
1120 HLA-B*44:02_SEDEQNGKQKW NANGN ENSG00000205857 NANOG neighbor homeobox (Homeobox protein C14)
1121 HLA-B*44:03_SEDEQNGKQKW NANGN ENSG00000205857 NANOG neighbor homeobox (Homeobox protein C14)
1122 HLA-C*02:02_SEDEQNGKQKW NANGN ENSG00000205857 NANOG neighbor homeobox (Homeobox protein C14)
1123 HLA-A*02:01_WLTPVIPAL NANGN ENSG00000205857 NANOG neighbor homeobox (Homeobox protein C14)
1124 HLA-B*27:02_TLQSILAIVK GNAT3 ENSG00000214415 Guanine nucleotide-binding protein G(t) subunit alpha-3 (Gustducin alpha-3 chain)
1125 HLA-C*05:01_IADIVTSVF A0A1B0GTN1 ENSG00000224960 Putative SMEK homolog 3
1126 HLA-B*44:03_NEAYIPKLL A0A1B0GTN1 ENSG00000224960 Putative SMEK homolog 3
1127 HLA-C*04:01_TYDEQFQGM A0A1B0GTN1 ENSG00000224960 Putative SMEK homolog 3
1128 HLA-B*18:01_DEDSIFAHY DDX4 ENSG00000152670 Probable ATP-dependent RNA helicase DDX4 (EC 3.6.4.13) (DEAD box protein 4) (Vasa homolog)
1129 HLA-A*11:01_ITQGNTLLR CC049 ENSG00000163632 Putative uncharacterized protein C3orf49
1130 HLA-B*44:03_WEVDVEKATRW TRIMM ENSG00000179046 Probable E3 ubiquitin-protein ligase TRIML2 (EC 2.3.2.27) (RING-type E3 ubiquitin transferase TRIML2) (SPRY domain-containing protein 6) (Tripartite motif family-like protein 2)
1131 HLA-A*02:07_ALPNKLEEL UTS2B ENSG00000188958 Urotensin-2B (Urotensin II-related peptide) (Urotensin IIB) (U-IIB) (UIIB) (Urotensin-2 domain-containing protein)
1132 HLA-B*44:03_NEIFPDKKY UTS2B ENSG00000188958 Urotensin-2B (Urotensin II-related peptide) (Urotensin IIB) (U-IIB) (UIIB) (Urotensin-2 domain-containing protein)
1133 HLA-B*51:01_NPYFQNKVI TSPY1 ENSG00000258992 Testis-specific Y-encoded protein 1 (Cancer/testis antigen 78) (CT78)
1134 HLA-A*30:02_TTAPGTVHSY Q5JUY5 ENSG00000117400 Thrombopoietin receptor
1135 HLA-B*51:01_LPALLASLI PERL ENSG00000167419 Lactoperoxidase (LPO) (EC 1.11.1.7) (Salivary peroxidase) (SPO)
1136 HLA-B*44:02_SEFEQIRLF TRI60 ENSG00000176979 Tripartite motif-containing protein 60 (RING finger protein 129) (RING finger protein 33)
1137 HLA-A*02:01_LLSQDILQV ADIG ENSG00000182035 Adipogenin
1138 HLA-A*30:02_GQHGSGSSYSY HORN ENSG00000197915 Hornerin
1139 HLA-B*44:02_AEDFKIQNW CP096 ENSG00000205832 Uncharacterized protein C16orf96
1140 HLA-A*26:01_EIYEILSPSY CP096 ENSG00000205832 Uncharacterized protein C16orf96
1141 HLA-A*26:01_EVASLQNKF CP096 ENSG00000205832 Uncharacterized protein C16orf96
1142 HLA-A*11:01_GTTVDILQK CP096 ENSG00000205832 Uncharacterized protein C16orf96
1143 HLA-B*35:01_IAAAAAAAY CP096 ENSG00000205832 Uncharacterized protein C16orf96
1144 HLA-A*02:07_LLPPLIPSL CP096 ENSG00000205832 Uncharacterized protein C16orf96
1145 HLA-B*35:01_YPYGDPHVIDY CP096 ENSG00000205832 Uncharacterized protein C16orf96
1146 HLA-B*51:01_YPYGDPHVI CP096 ENSG00000205832 Uncharacterized protein C16orf96
1147 HLA-A*29:02_YFAQVKHLY TPTE ENSG00000274391 Putative tyrosine-protein phosphatase TPTE (EC 3.1.3.48) (Cancer/testis antigen 44) (CT44) (Transmembrane phosphatase with tensin homology) (Tumor antigen BJ-HCC-5)
1148 HLA-A*11:01_RSYSPAPGK NOBOX ENSG00000106410 Homeobox protein NOBOX
1149 HLA-A*30:02_AQKNTFVSY CCD62 ENSG00000130783 Coiled-coil domain-containing protein 62 (Protein TSP-NY) (Protein aaa)
1150 HLA-A*02:01_TLSNTLVEL CCD62 ENSG00000130783 Coiled-coil domain-containing protein 62 (Protein TSP-NY) (Protein aaa)
1151 HLA-A*03:01_RVWNMTATRPK FATE1 ENSG00000147378 Fetal and adult testis-expressed transcript protein (Cancer/testis antigen 43) (CT43) (Tumor antigen BJ-HCC-2)
1152 HLA-B*35:01_LPNTVTDAL TERT ENSG00000164362 Telomerase reverse transcriptase (EC 2.7.7.49) (HEST2) (Telomerase catalytic subunit) (Telomerase-associated protein 2) (TP2)
1153 HLA-A*29:02_YLLGWTTFLLY ESPB1 ENSG00000169393 Epididymal sperm-binding protein 1 (Epididymal secretory protein 12) (hE12)
1154 HLA-A*03:01_RIFEKYAAK S100G ENSG00000169906 Protein S100-G (Calbindin-D9k) (S100 calcium-binding protein G) (Vitamin D-dependent calcium-binding protein, intestinal) (CABP)
1155 HLA-B*35:01_FPTEVTYTL HSF5 ENSG00000176160 Heat shock factor protein 5 (HSF 5) (Heat shock transcription factor 5) (HSTF 5)
1156 HLA-B*35:01_NPSPSSVVF HSF5 ENSG00000176160 Heat shock factor protein 5 (HSF 5) (Heat shock transcription factor 5) (HSTF 5)
1157 HLA-A*02:07_KVLEFVAKV MAGBG ENSG00000189023 Melanoma-associated antigen B16 (MAGE-B16 antigen)
1158 HLA-A*11:01_SSSEQSPLQK FOXR2 ENSG00000189299 Forkhead box protein R2 (Forkhead box protein N6)
1159 HLA-B*44:02_EEFSLQKSY E5RK72 ENSG00000215262 Potassium channel subfamily U member 1
1160 HLA-A*03:01_SVIGGPSTYK ERVV2 ENSG00000268964 Endogenous retrovirus group V member 2 Env polyprotein (HERV-V_19q13.41 provirus ancestral Env polyprotein 2)
1161 HLA-A*26:01_SVIGGPSTY ERVV2 ENSG00000268964 Endogenous retrovirus group V member 2 Env polyprotein (HERV-V_19q13.41 provirus ancestral Env polyprotein 2)
1162 HLA-A*26:01_EIKGTVTEF TDRD1 ENSG00000095627 Tudor domain-containing protein 1 (Cancer/testis antigen 41.1) (CT41.1)
1163 HLA-A*02:07_LLDHVLIEM TDRD1 ENSG00000095627 Tudor domain-containing protein 1 (Cancer/testis antigen 41.1) (CT41.1)
1164 HLA-B*44:03_AEQQPQPQF MORC1 ENSG00000114487 MORC family CW-type zinc finger protein 1 (Cancer/testis antigen 33) (CT33)
1165 HLA-A*30:02_STLPFQSAKY OPRD ENSG00000116329 Delta-type opioid receptor (D-OR-1) (DOR-1)
1166 HLA-A*26:01_EVNPTTHSY MAGB4 ENSG00000120289 Melanoma-associated antigen B4 (MAGE-B4 antigen)
1167 HLA-A*30:02_EVNPTTHSY MAGB4 ENSG00000120289 Melanoma-associated antigen B4 (MAGE-B4 antigen)
1168 HLA-A*30:02_AAAAAAAAATY NKX24 ENSG00000125816 Homeobox protein Nkx-2.4 (Homeobox protein NK-2 homolog D)
1169 HLA-A*02:01_FLITGIVQV GP119 ENSG00000147262 Glucose-dependent insulinotropic receptor (G-protein coupled receptor 119)
1170 HLA-A*02:07_ALDVEFYTL SL9C2 ENSG00000162753 Sodium/hydrogen exchanger 11 (Na(+)/H(+) exchanger 11) (NHE-11) (Solute carrier family 9 member 11) (Solute carrier family 9 member C2)
1171 HLA-C*04:01_IYDVSTYM SL9C2 ENSG00000162753 Sodium/hydrogen exchanger 11 (Na(+)/H(+) exchanger 11) (NHE-11) (Solute carrier family 9 member 11) (Solute carrier family 9 member C2)
1172 HLA-B*51:01_LAYHVQNEI TERB2 ENSG00000167014 Telomere repeats-binding bouquet formation protein 2
1173 HLA-A*26:01_FTSSQVQRY SL9C1 ENSG00000172139 Sodium/hydrogen exchanger 10 (Na(+)/H(+) exchanger 10) (NHE-10) (Solute carrier family 9 member 10) (Solute carrier family 9 member C1) (Sperm-specific Na(+)/H(+) exchanger) (sNHE)
1174 HLA-A*26:01_EVFPQSHHF ATS20 ENSG00000173157 A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 20 (ADAM-TS 20) (ADAM-TS20) (ADAMTS-20) (EC 3.4.24.-)
1175 HLA-B*35:01_SAWETITIY MC5R ENSG00000176136 Melanocortin receptor 5 (MC5-R) (MC-2)
1176 HLA-A*26:01_EIYGGHHSAF OLIG3 ENSG00000177468 Oligodendrocyte transcription factor 3 (Oligo3) (Class B basic helix-loop-helix protein 7) (bHLHb7) (Class E basic helix-loop-helix protein 20) (bHLHe20)
1177 HLA-B*35:01_YPAPLESLDY PRA10 ENSG00000187545 PRAME family member 10
1178 HLA-C*02:02_AEVGGVFASL FGF16 ENSG00000196468 Fibroblast growth factor 16 (FGF-16)
1179 HLA-B*44:03_AEAITAPLF RHF2B ENSG00000203989 Rhox homeobox family member 2B
1180 HLA-C*02:02_AEAITAPLF RHF2B ENSG00000203989 Rhox homeobox family member 2B
1181 HLA-A*31:01_AVQIWFENR RHF2B ENSG00000203989 Rhox homeobox family member 2B
1182 HLA-A*02:07_IVPSFTFPNV RHF2B ENSG00000203989 Rhox homeobox family member 2B
1183 HLA-A*01:01_QSEKEPGQQY RHF2B ENSG00000203989 Rhox homeobox family member 2B
1184 HLA-B*44:03_SEKEPGQQY RHF2B ENSG00000203989 Rhox homeobox family member 2B
1185 HLA-C*02:02_SEKEPGQQY RHF2B ENSG00000203989 Rhox homeobox family member 2B
1186 HLA-A*03:01_GVLNQPGILK A0A1B0GUY1 ENSG00000248109 Uncharacterized protein
1187 HLA-B*35:01_LPAALSSEQM NMUR2 ENSG00000132911 Neuromedin-U receptor 2 (NMU-R2) (G-protein coupled receptor FM-4) (G-protein coupled receptor TGR-1)
1188 HLA-B*44:03_EEAQLAIRI RBM46 ENSG00000151962 Probable RNA-binding protein 46 (Cancer/testis antigen 68) (CT68) (RNA-binding motif protein 46)
1189 HLA-B*18:01_DEADFSEHTTY Q5T1N2 ENSG00000162641 Protein AKNAD1
1190 HLA-A*03:01_KSYQGQSPQK Q5T1N2 ENSG00000162641 Protein AKNAD1
1191 HLA-B*18:01_SEKIVYVY SSX3 ENSG00000165584 Protein SSX3 (Cancer/testis antigen 5.3) (CT5.3)
1192 HLA-A*26:01_ETPTSRQLSEY PERL ENSG00000167419 Lactoperoxidase (LPO) (EC 1.11.1.7) (Salivary peroxidase) (SPO)
1193 HLA-B*51:01_NPYFQNKVI C9JPU3 ENSG00000168757 Testis-specific Y-encoded protein 2
1194 HLA-B*44:03_QEINTKSAF GPC6A ENSG00000173612 G-protein coupled receptor family C group 6 member A (hGPRC6A) (G-protein coupled receptor GPCR33) (hGPCR33)
1195 HLA-A*11:01_ASEDNLTSLLK KCNH7 ENSG00000184611 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 7 (Ether-a-go-go-related gene potassium channel 3) (ERG-3) (Eag-related protein 3) (Ether-a-go-go-related protein 3) (hERG-3) (Voltage-gated potassium channel subunit Kv11.3)
1196 HLA-A*02:01_FLYHDSTDIGL ADAM7 ENSG00000069206 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 7 (ADAM 7) (Sperm maturation-related glycoprotein GP-83)
1197 HLA-B*51:01_MPMSEVSQV U3KQD4 ENSG00000105549 Testicular haploid-expressed gene protein (Theg homolog (Mouse), isoform CRA_a)
1198 HLA-A*02:01_TLTITVPAV U3KQD4 ENSG00000105549 Testicular haploid-expressed gene protein (Theg homolog (Mouse), isoform CRA_a)
1199 HLA-A*30:02_ISNPLLIGRY TTLL2 ENSG00000120440 Probable tubulin polyglutamylase TTLL2 (EC 6.-.-.-) (Testis-specific protein NYD-TSPG) (Tubulin--tyrosine ligase-like protein 2)
1200 HLA-A*24:02_KYISNPLLI TTLL2 ENSG00000120440 Probable tubulin polyglutamylase TTLL2 (EC 6.-.-.-) (Testis-specific protein NYD-TSPG) (Tubulin--tyrosine ligase-like protein 2)
1201 HLA-A*24:02_VYQEGLVRF TTLL2 ENSG00000120440 Probable tubulin polyglutamylase TTLL2 (EC 6.-.-.-) (Testis-specific protein NYD-TSPG) (Tubulin--tyrosine ligase-like protein 2)
1202 HLA-C*16:01_AAAAAGLAY BHE23 ENSG00000125533 Class E basic helix-loop-helix protein 23 (bHLHe23) (Class B basic helix-loop-helix protein 4) (bHLHb4)
1203 HLA-C*16:01_AAAAAAATY NKX24 ENSG00000125816 Homeobox protein Nkx-2.4 (Homeobox protein NK-2 homolog D)
1204 HLA-A*29:02_GVLGANLLY NKX24 ENSG00000125816 Homeobox protein Nkx-2.4 (Homeobox protein NK-2 homolog D)
1205 HLA-C*02:02_IEAGTSESY SUN3 ENSG00000164744 SUN domain-containing protein 3 (Sad1/unc-84 domain-containing protein 1)
1206 HLA-A*11:01_TTYTGSYRK CD051 ENSG00000237136 Uncharacterized protein C4orf51
1207 HLA-A*02:07_LLDGQWHHI PTX4 ENSG00000251692 Pentraxin-4
1208 HLA-B*35:01_LPNENFQSLY RNF17 ENSG00000132972 RING finger protein 17 (Tudor domain-containing protein 4)
1209 HLA-B*44:02_EEDVWVIIHLY PDCL2 ENSG00000163440 Phosducin-like protein 2
1210 HLA-B*35:01_TATSTGQLY CP2AD ENSG00000197838 Cytochrome P450 2A13 (EC 1.14.14.1) (CYPIIA13)
1211 HLA-B*44:02_SEKEPGQQY RHF2B ENSG00000203989 Rhox homeobox family member 2B
1212 HLA-B*51:01_MPAAAALI DYTN ENSG00000232125 Dystrotelin
1213 HLA-A*24:02_KYLYVTSSF MORC1 ENSG00000114487 MORC family CW-type zinc finger protein 1 (Cancer/testis antigen 33) (CT33)
1214 HLA-A*03:01_GTMKIHILQK V9GZ46 ENSG00000124092 Transcriptional repressor CTCFL
1215 HLA-A*03:01_SSYVPIFEK DDX4 ENSG00000152670 Probable ATP-dependent RNA helicase DDX4 (EC 3.6.4.13) (DEAD box protein 4) (Vasa homolog)
1216 HLA-B*35:01_MPFAISTSL S7A13 ENSG00000164893 Solute carrier family 7 member 13 (Sodium-independent aspartate/glutamate transporter 1) (X-amino acid transporter 2)
1217 HLA-B*44:03_EEASVYSQW WDR87 ENSG00000171804 WD repeat-containing protein 87 (Testis development protein NYD-SP11)
1218 HLA-C*02:02_EEASVYSQW WDR87 ENSG00000171804 WD repeat-containing protein 87 (Testis development protein NYD-SP11)
1219 HLA-A*02:01_RLWPEGTPIYL WDR87 ENSG00000171804 WD repeat-containing protein 87 (Testis development protein NYD-SP11)
1220 HLA-A*02:07_VLDGVKVQL WDR87 ENSG00000171804 WD repeat-containing protein 87 (Testis development protein NYD-SP11)
1221 HLA-A*11:01_VTQEVIRHK WDR87 ENSG00000171804 WD repeat-containing protein 87 (Testis development protein NYD-SP11)
1222 HLA-A*02:01_FLSDNTIEV GPC6A ENSG00000173612 G-protein coupled receptor family C group 6 member A (hGPRC6A) (G-protein coupled receptor GPCR33) (hGPCR33)
1223 HLA-A*24:02_NYNEAKFITF GPC6A ENSG00000173612 G-protein coupled receptor family C group 6 member A (hGPRC6A) (G-protein coupled receptor GPCR33) (hGPCR33)
1224 HLA-B*18:01_VEWEVHGM ACHA9 ENSG00000174343 Neuronal acetylcholine receptor subunit alpha-9 (Nicotinic acetylcholine receptor subunit alpha-9) (NACHR alpha-9)
1225 HLA-B*44:02_KEGEPVEFTF LN28B ENSG00000187772 Protein lin-28 homolog B (Lin-28B)
1226 HLA-B*44:02_AESPLEVPQSF MAGBG ENSG00000189023 Melanoma-associated antigen B16 (MAGE-B16 antigen)
1227 HLA-A*31:01_TTLGIDYVNPR GNAT3 ENSG00000214415 Guanine nucleotide-binding protein G(t) subunit alpha-3 (Gustducin alpha-3 chain)
1228 HLA-A*03:01_HVSPSPLIY TIFAB ENSG00000255833 TRAF-interacting protein with FHA domain-containing protein B (TIFA-like protein)
1229 HLA-A*24:02_NYTDFSGSSF TSN16 ENSG00000130167 Tetraspanin-16 (Tspan-16) (Tetraspanin TM4-B) (Transmembrane 4 superfamily member 16)
1230 HLA-B*18:01_YEAFLSPEY PPAT ENSG00000142513 Testicular acid phosphatase (EC 3.1.3.2)
1231 HLA-A*02:01_ALAAVDIAV PO4F1 ENSG00000152192 POU domain, class 4, transcription factor 1 (Brain-specific homeobox/POU domain protein 3A) (Brain-3A) (Brn-3A) (Homeobox/POU domain protein RDC-1) (Oct-T1)
1232 HLA-B*18:01_DENLIYVI SL9C1 ENSG00000172139 Sodium/hydrogen exchanger 10 (Na(+)/H(+) exchanger 10) (NHE-10) (Solute carrier family 9 member 10) (Solute carrier family 9 member C1) (Sperm-specific Na(+)/H(+) exchanger) (sNHE)
1233 HLA-A*31:01_QVKIWFQNR NKX26 ENSG00000180053 Homeobox protein Nkx-2.6 (Homeobox protein NK-2 homolog F)
1234 HLA-B*44:02_GEYPDYQQW CRGB ENSG00000182187 Gamma-crystallin B (Gamma-B-crystallin) (Gamma-crystallin 1-2)
1235 HLA-A*11:01_AVHNEDKLMAK D7UEQ8 ENSG00000183206 POTE ankyrin domain family member C
1236 HLA-A*31:01_AVKKPFDLR D7UEQ8 ENSG00000183206 POTE ankyrin domain family member C
1237 HLA-B*18:01_DEYGNTTLHY D7UEQ8 ENSG00000183206 POTE ankyrin domain family member C
1238 HLA-A*11:01_ISQDEILTNK D7UEQ8 ENSG00000183206 POTE ankyrin domain family member C
1239 HLA-B*18:01_LEEEVTTY RTP2 ENSG00000198471 Receptor-transporting protein 2 (3CxxC-type zinc finger protein 2)
1240 HLA-A*02:07_LVDNLITSL RTP2 ENSG00000198471 Receptor-transporting protein 2 (3CxxC-type zinc finger protein 2)
1241 HLA-C*16:01_AAVSDPRVY A0A0U1RRI6 ENSG00000224109 Centromere protein V-like 3
1242 HLA-A*11:01_ATLENLLSH PRAM4 ENSG00000243073 PRAME family member 4
1243 HLA-A*30:02_TVNKLNHAY A0A1B0GW35 ENSG00000250821 HCG2040572
1244 HLA-A*01:01_QSEQSSVRY SACA1 ENSG00000118434 Sperm acrosome membrane-associated protein 1 (Sperm acrosomal membrane-associated protein 32)
1245 HLA-A*29:02_ILSPIEETY NKX24 ENSG00000125816 Homeobox protein Nkx-2.4 (Homeobox protein NK-2 homolog D)
1246 HLA-A*02:01_GLLSDLVYL LRC52 ENSG00000162763 Leucine-rich repeat-containing protein 52 (BK channel auxiliary gamma subunit LRRC52)
1247 HLA-A*11:01_GTNGFQLLR A0A0B4J218 ENSG00000164871,ENSG00000178287 Sperm-associated antigen 11A (Sperm-associated antigen 11B) (Fragment)
1248 HLA-A*11:01_GTNGFQLLR SG11B ENSG00000164871 Sperm-associated antigen 11B (Human epididymis-specific protein 2) (He2) (Protein EP2) (Sperm antigen HE2)
1249 HLA-A*02:07_LLPPRTPPYQV SG11B ENSG00000164871 Sperm-associated antigen 11B (Human epididymis-specific protein 2) (He2) (Protein EP2) (Sperm antigen HE2)
1250 HLA-B*51:01_VPPGIRNTI SG11B ENSG00000164871 Sperm-associated antigen 11B (Human epididymis-specific protein 2) (He2) (Protein EP2) (Sperm antigen HE2)
1251 HLA-B*35:01_VPSYPGNTY PRR27 ENSG00000187533 Proline-rich protein 27
1252 HLA-A*30:02_RLLPPVSGGY CP26C ENSG00000187553 Cytochrome P450 26C1 (EC 1.14.-.-)
1253 HLA-B*51:01_YPISPKVI M4A18 ENSG00000214782 Membrane-spanning 4-domains subfamily A member 18
1254 HLA-A*11:01_GVLNQPGILK A0A1B0GUY1 ENSG00000248109 Uncharacterized protein
1255 HLA-C*02:02_AAAAAAATY NKX24 ENSG00000125816 Homeobox protein Nkx-2.4 (Homeobox protein NK-2 homolog D)
1256 HLA-B*51:01_DAWLFGALV GALR3 ENSG00000128310 Galanin receptor type 3 (GAL3-R) (GALR-3)
1257 HLA-A*26:01_DVATFAAGY GALR3 ENSG00000128310 Galanin receptor type 3 (GAL3-R) (GALR-3)
1258 HLA-A*02:01_QLWGHTIQV RBM46 ENSG00000151962 Probable RNA-binding protein 46 (Cancer/testis antigen 68) (CT68) (RNA-binding motif protein 46)
1259 HLA-A*02:01_SLSPVSATL RBM46 ENSG00000151962 Probable RNA-binding protein 46 (Cancer/testis antigen 68) (CT68) (RNA-binding motif protein 46)
1260 HLA-B*08:01_DLVQRNVSI LDH6A ENSG00000166800 L-lactate dehydrogenase A-like 6A (EC 1.1.1.27)
1261 HLA-A*11:01_GSIDDGNFQK ADA18 ENSG00000168619 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 18 (ADAM 18) (Transmembrane metalloproteinase-like, disintegrin-like, and cysteine-rich protein III) (tMDC III)
1262 HLA-A*11:01_KAMAHLIQK GPC6A ENSG00000173612 G-protein coupled receptor family C group 6 member A (hGPRC6A) (G-protein coupled receptor GPCR33) (hGPCR33)
1263 HLA-A*03:01_RLSAESKDLLK OLIG3 ENSG00000177468 Oligodendrocyte transcription factor 3 (Oligo3) (Class B basic helix-loop-helix protein 7) (bHLHb7) (Class E basic helix-loop-helix protein 20) (bHLHe20)
1264 HLA-B*35:01_QPLLHVTAY CH086 ENSG00000196166 Uncharacterized protein C8orf86
1265 HLA-A*02:07_ALDNIVTQF CD022 ENSG00000197826 Uncharacterized protein C4orf22
1266 HLA-A*02:01_FLDSQITTV CD022 ENSG00000197826 Uncharacterized protein C4orf22
1267 HLA-A*02:07_FLDSQITTV CD022 ENSG00000197826 Uncharacterized protein C4orf22
1268 HLA-A*30:02_SSSGLSSSY HORN ENSG00000197915 Hornerin
1269 HLA-B*51:01_LPPLIPSL CP096 ENSG00000205832 Uncharacterized protein C16orf96
1270 HLA-B*51:01_DALKQSLVV PCDG8 ENSG00000253767 Protocadherin gamma-A8 (PCDH-gamma-A8)
1271 HLA-B*44:03_EEVQAFLQTY PCDG8 ENSG00000253767 Protocadherin gamma-A8 (PCDH-gamma-A8)
1272 HLA-A*30:02_GTMGLSARY PCDG8 ENSG00000253767 Protocadherin gamma-A8 (PCDH-gamma-A8)
1273 HLA-A*02:01_YLVTKVVAV PCDG8 ENSG00000253767 Protocadherin gamma-A8 (PCDH-gamma-A8)
1274 HLA-B*44:03_DETEIRSFF DAZL ENSG00000092345 Deleted in azoospermia-like (DAZ homolog) (DAZ-like autosomal) (Deleted in azoospermia-like 1) (SPGY-like-autosomal)
1275 HLA-B*51:01_IPPSFVKMV PP13 ENSG00000105198 Galactoside-binding soluble lectin 13 (Galectin-13) (Gal-13) (Placental tissue protein 13) (PP13) (Placental protein 13)
1276 HLA-A*03:01_RLGPLTTSH APOL5 ENSG00000128313 Apolipoprotein L5 (Apolipoprotein L-V) (ApoL-V)
1277 HLA-A*01:01_VTDTLVEVLLY RNF17 ENSG00000132972 RING finger protein 17 (Tudor domain-containing protein 4)
1278 HLA-A*24:02_EYAGNFQGI FATE1 ENSG00000147378 Fetal and adult testis-expressed transcript protein (Cancer/testis antigen 43) (CT43) (Tumor antigen BJ-HCC-2)
1279 HLA-B*51:01_DSYVFVNTL MAGC1 ENSG00000155495 Melanoma-associated antigen C1 (Cancer/testis antigen 7.1) (CT7.1) (MAGE-C1 antigen)
1280 HLA-A*24:02_LYLPEPFKI CC049 ENSG00000163632 Putative uncharacterized protein C3orf49
1281 HLA-A*02:07_YLPEPFKIA CC049 ENSG00000163632 Putative uncharacterized protein C3orf49
1282 HLA-B*46:01_MVILGVTSF ZPLD1 ENSG00000170044 Zona pellucida-like domain-containing protein 1 (ZP domain-containing protein 1)
1283 HLA-B*08:01_MPAVKNVI ACHA9 ENSG00000174343 Neuronal acetylcholine receptor subunit alpha-9 (Nicotinic acetylcholine receptor subunit alpha-9) (NACHR alpha-9)
1284 HLA-A*29:02_LLSLVGFVY NKAI3 ENSG00000185942 Sodium/potassium-transporting ATPase subunit beta-1-interacting protein 3 (Na(+)/K(+)-transporting ATPase subunit beta-1-interacting protein 3) (Protein FAM77D)
1285 HLA-C*02:02_AELTGGSEW C9J420 ENSG00000186038 5-hydroxytryptamine receptor 3E (Fragment)
1286 HLA-A*29:02_IFIIITDLSLY M4A18 ENSG00000214782 Membrane-spanning 4-domains subfamily A member 18
1287 HLA-C*02:02_SAINPVLYY M4A18 ENSG00000214782 Membrane-spanning 4-domains subfamily A member 18
1288 HLA-A*30:02_RVAELINASY DC8L1 ENSG00000226372 DDB1- and CUL4-associated factor 8-like protein 1 (WD repeat-containing protein 42B)
1289 HLA-B*35:01_TAASSDIEM DC8L1 ENSG00000226372 DDB1- and CUL4-associated factor 8-like protein 1 (WD repeat-containing protein 42B)
1290 HLA-B*18:01_NEYFSTKY A14EL ENSG00000268223 ARL14 effector protein-like
1291 HLA-A*33:01_DTNIIANR ADAM7 ENSG00000069206 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 7 (ADAM 7) (Sperm maturation-related glycoprotein GP-83)
1292 HLA-A*11:01_QVASQEDILLK SMC1B ENSG00000077935 Structural maintenance of chromosomes protein 1B (SMC protein 1B) (SMC-1-beta) (SMC-1B)
1293 HLA-B*18:01_IEAIRAEY TRI51 ENSG00000124900 Tripartite motif-containing protein 51 (SPRY domain-containing protein 5)
1294 HLA-A*01:01_VSDSTYYSSFY DMRT1 ENSG00000137090 Doublesex- and mab-3-related transcription factor 1 (DM domain expressed in testis protein 1)
1295 HLA-A*02:01_FLGPATAHL X6R6V8 ENSG00000143552 Nuclear pore membrane glycoprotein 210-like
1296 HLA-A*24:02_IYSVRVVNF X6R6V8 ENSG00000143552 Nuclear pore membrane glycoprotein 210-like
1297 HLA-A*31:01_RVLPWADRTAR LGSN ENSG00000146166 Lengsin (Glutamate-ammonia ligase domain-containing protein 1) (Lens glutamine synthase-like)
1298 HLA-B*35:01_NPLGDIASL CG072 ENSG00000164500 Uncharacterized protein C7orf72
1299 HLA-B*51:01_FPYVVLVI SC6A5 ENSG00000165970 Sodium- and chloride-dependent glycine transporter 2 (GlyT-2) (GlyT2) (Solute carrier family 6 member 5)
1300 HLA-A*02:07_GLPIFFLEV SC6A5 ENSG00000165970 Sodium- and chloride-dependent glycine transporter 2 (GlyT-2) (GlyT2) (Solute carrier family 6 member 5)
1301 HLA-B*51:01_TAYPNVTMV SC6A5 ENSG00000165970 Sodium- and chloride-dependent glycine transporter 2 (GlyT-2) (GlyT2) (Solute carrier family 6 member 5)
1302 HLA-B*51:01_WAFVTPTI SC6A5 ENSG00000165970 Sodium- and chloride-dependent glycine transporter 2 (GlyT-2) (GlyT2) (Solute carrier family 6 member 5)
1303 HLA-A*11:01_QTLEELNTVLK PERL ENSG00000167419 Lactoperoxidase (LPO) (EC 1.11.1.7) (Salivary peroxidase) (SPO)
1304 HLA-A*01:01_FTSSQVQRY SL9C1 ENSG00000172139 Sodium/hydrogen exchanger 10 (Na(+)/H(+) exchanger 10) (NHE-10) (Solute carrier family 9 member 10) (Solute carrier family 9 member C1) (Sperm-specific Na(+)/H(+) exchanger) (sNHE)
1305 HLA-C*02:02_AEAELTGGSEW C9J420 ENSG00000186038 5-hydroxytryptamine receptor 3E (Fragment)
1306 HLA-A*29:02_RNLPPPLYY PRR27 ENSG00000187533 Proline-rich protein 27
1307 HLA-A*02:01_KVLEFVAKV MAGBG ENSG00000189023 Melanoma-associated antigen B16 (MAGE-B16 antigen)
1308 HLA-B*35:01_FPTGAILTL PTX4 ENSG00000251692 Pentraxin-4
1309 HLA-B*44:03_NEQESLLSRY TULP2 ENSG00000104804 Tubby-related protein 2 (Cancer/testis antigen 65) (CT65) (Tubby-like protein 2)
1310 HLA-B*51:01_DALLAQKV PRA12 ENSG00000116726 PRAME family member 12
1311 HLA-B*44:03_SESDLKHLSW PRA12 ENSG00000116726 PRAME family member 12
1312 HLA-A*11:01_ASQVPSHSPK ZSC10 ENSG00000130182 Zinc finger and SCAN domain-containing protein 10 (Zinc finger protein 206)
1313 HLA-B*27:02_LRNQLDQQF F71F1 ENSG00000135248 Protein FAM71F1 (Protein FAM137A) (Testis development protein NYD-SP18)
1314 HLA-A*02:01_ALADFMLSL GPR32 ENSG00000142511 Probable G-protein coupled receptor 32
1315 HLA-A*29:02_YITFVFLSY GPR32 ENSG00000142511 Probable G-protein coupled receptor 32
1316 HLA-A*11:01_STSTVPLAH PO4F1 ENSG00000152192 POU domain, class 4, transcription factor 1 (Brain-specific homeobox/POU domain protein 3A) (Brain-3A) (Brn-3A) (Homeobox/POU domain protein RDC-1) (Oct-T1)
1317 HLA-B*44:02_GEYPDYQQW CRGC ENSG00000163254 Gamma-crystallin C (Gamma-C-crystallin) (Gamma-crystallin 2-1) (Gamma-crystallin 3)
1318 HLA-A*31:01_AVAVWVHVR CG033 ENSG00000170279 Uncharacterized protein C7orf33
1319 HLA-A*29:02_SYLDLLTLSY CG033 ENSG00000170279 Uncharacterized protein C7orf33
1320 HLA-A*01:01_YLDLLTLSY CG033 ENSG00000170279 Uncharacterized protein C7orf33
1321 HLA-A*24:02_NYAPPVVKF V9GZ31 ENSG00000177414 Ubiquitin-conjugating enzyme E2 U (Fragment)
1322 HLA-A*02:07_GLPWRFEEL TEX19 ENSG00000182459 Testis-expressed protein 19
1323 HLA-A*26:01_EVIAGLERF H9KVA5 ENSG00000187959 Putative cleavage and polyadenylation-specificity factor subunit 4-like protein
1324 HLA-B*35:01_FAFEKDVEM H9KVA5 ENSG00000187959 Putative cleavage and polyadenylation-specificity factor subunit 4-like protein
1325 HLA-A*26:01_EVASAVSAFGY 1A1L2 ENSG00000205126 Probable inactive 1-aminocyclopropane-1-carboxylate synthase-like protein 2 (ACC synthase-like protein 2)
1326 HLA-A*29:02_IFSAINPVLY M4A18 ENSG00000214782 Membrane-spanning 4-domains subfamily A member 18
1327 HLA-A*29:02_SAINPVLYY M4A18 ENSG00000214782 Membrane-spanning 4-domains subfamily A member 18
1328 HLA-A*26:01_EVYDEDPFAY E5RK72 ENSG00000215262 Potassium channel subfamily U member 1
1329 HLA-B*18:01_TENIVAVM RN148 ENSG00000235631 RING finger protein 148
1330 HLA-B*18:01_NENSLVSF ERVV2 ENSG00000268964 Endogenous retrovirus group V member 2 Env polyprotein (HERV-V_19q13.41 provirus ancestral Env polyprotein 2)
1331 HLA-A*02:07_VQDDTLHNV TRPC7 ENSG00000069018 Short transient receptor potential channel 7 (TrpC7) (Transient receptor protein 7) (TRP-7) (hTRP7)
1332 HLA-B*46:01_YSHVQGISY ADAM7 ENSG00000069206 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 7 (ADAM 7) (Sperm maturation-related glycoprotein GP-83)
1333 HLA-A*26:01_ESAGVMSVY CCG5 ENSG00000075429 Voltage-dependent calcium channel gamma-5 subunit (Neuronal voltage-gated calcium channel gamma-5 subunit) (Transmembrane AMPAR regulatory protein gamma-5) (TARP gamma-5)
1334 HLA-B*35:01_EPYLEGISY SMC1B ENSG00000077935 Structural maintenance of chromosomes protein 1B (SMC protein 1B) (SMC-1-beta) (SMC-1B)
1335 HLA-C*16:01_SASGPGLAF S6A18 ENSG00000164363 Sodium-dependent neutral amino acid transporter B(0)AT3 (Sodium- and chloride-dependent transporter XTRP2) (Solute carrier family 6 member 18) (System B(0) neutral amino acid transporter AT3)
1336 HLA-A*02:07_ILDVIGVKV ADA29 ENSG00000168594 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 29 (ADAM 29) (Cancer/testis antigen 73) (CT73)
1337 HLA-A*11:01_STLTVDIANK CTSRD ENSG00000174898 Cation channel sperm-associated protein subunit delta (CatSper-delta) (CatSperdelta) (Transmembrane protein 146)
1338 HLA-C*16:01_VVTGHQQSF DC4L2 ENSG00000176566 DDB1- and CUL4-associated factor 4-like protein 2 (WD repeat-containing protein 21C)
1339 HLA-B*44:03_QEVVGELVAKF TFDP3 ENSG00000183434 Transcription factor Dp family member 3 (Cancer/testis antigen 30) (CT30) (Hepatocellular carcinoma-associated antigen 661)
1340 HLA-B*35:01_LPGPQQQAF CP2AD ENSG00000197838 Cytochrome P450 2A13 (EC 1.14.14.1) (CYPIIA13)
1341 HLA-A*02:01_YLLEKIPLV NTM1B ENSG00000203740 Alpha N-terminal protein methyltransferase 1B (EC 2.1.1.299) (Methyltransferase-like protein 11B) (X-Pro-Lys N-terminal protein methyltransferase 1B) (NTM1B)
1342 HLA-B*44:02_AENESVIIRL TDR15 ENSG00000218819 Tudor domain-containing protein 15
1343 HLA-B*44:03_AENESVIIRL TDR15 ENSG00000218819 Tudor domain-containing protein 15
1344 HLA-C*02:02_AENESVIIRL TDR15 ENSG00000218819 Tudor domain-containing protein 15
1345 HLA-A*11:01_AILLQVIAK TDR15 ENSG00000218819 Tudor domain-containing protein 15
1346 HLA-A*02:01_ALLGQVVYA TDR15 ENSG00000218819 Tudor domain-containing protein 15
1347 HLA-A*26:01_AVITEINGY TDR15 ENSG00000218819 Tudor domain-containing protein 15
1348 HLA-B*51:01_DARIFQLSI TDR15 ENSG00000218819 Tudor domain-containing protein 15
1349 HLA-B*51:01_DPYEIGQTA TDR15 ENSG00000218819 Tudor domain-containing protein 15
1350 HLA-A*26:01_DVISLMLQAGY TDR15 ENSG00000218819 Tudor domain-containing protein 15
1351 HLA-B*44:03_EEVYISHIY TDR15 ENSG00000218819 Tudor domain-containing protein 15
1352 HLA-A*01:01_EVDIVFVDY TDR15 ENSG00000218819 Tudor domain-containing protein 15
1353 HLA-B*18:01_FEVEFIDY TDR15 ENSG00000218819 Tudor domain-containing protein 15
1354 HLA-A*11:01_GSMNSNQQLFK TDR15 ENSG00000218819 Tudor domain-containing protein 15
1355 HLA-B*35:01_IPTDSSSEF TDR15 ENSG00000218819 Tudor domain-containing protein 15
1356 HLA-B*44:03_KEVDIVFVDY TDR15 ENSG00000218819 Tudor domain-containing protein 15
1357 HLA-A*11:01_KTVDYFTSK TDR15 ENSG00000218819 Tudor domain-containing protein 15
1358 HLA-A*24:02_KYVDDKVLVF TDR15 ENSG00000218819 Tudor domain-containing protein 15
1359 HLA-B*51:01_LPKSLAVNI TDR15 ENSG00000218819 Tudor domain-containing protein 15
1360 HLA-A*01:01_PTDSSSEFQVY TDR15 ENSG00000218819 Tudor domain-containing protein 15
1361 HLA-B*35:01_QALLGQVVY TDR15 ENSG00000218819 Tudor domain-containing protein 15
1362 HLA-A*11:01_QTQESTVNSK TDR15 ENSG00000218819 Tudor domain-containing protein 15
1363 HLA-A*24:02_QYITLSETF TDR15 ENSG00000218819 Tudor domain-containing protein 15
1364 HLA-A*02:01_RLAEIVYNI TDR15 ENSG00000218819 Tudor domain-containing protein 15
1365 HLA-A*31:01_SAKEFLMNR TDR15 ENSG00000218819 Tudor domain-containing protein 15
1366 HLA-B*44:03_SEFKNPFTL TDR15 ENSG00000218819 Tudor domain-containing protein 15
1367 HLA-C*02:02_SEFKNPFTL TDR15 ENSG00000218819 Tudor domain-containing protein 15
1368 HLA-C*02:02_SETSVSDVNSF TDR15 ENSG00000218819 Tudor domain-containing protein 15
1369 HLA-A*03:01_SLNKKGILK TDR15 ENSG00000218819 Tudor domain-containing protein 15
1370 HLA-A*11:01_SVNLQNFPK TDR15 ENSG00000218819 Tudor domain-containing protein 15
1371 HLA-A*30:02_VINKPSPVTY TDR15 ENSG00000218819 Tudor domain-containing protein 15
1372 HLA-A*02:07_VLDKLQPSL TDR15 ENSG00000218819 Tudor domain-containing protein 15
1373 HLA-A*29:02_YGFSFYIRY TDR15 ENSG00000218819 Tudor domain-containing protein 15
1374 HLA-B*08:01_YINEKIKVL TDR15 ENSG00000218819 Tudor domain-containing protein 15
1375 HLA-A*02:07_YVDDKVLVFL TDR15 ENSG00000218819 Tudor domain-containing protein 15
1376 HLA-A*02:07_YVDDKVLVF TDR15 ENSG00000218819 Tudor domain-containing protein 15
1377 HLA-A*31:01_ATLQPRGITR V9GYR9 ENSG00000225362 Cancer/testis antigen 62 (Fragment)
1378 HLA-A*02:01_YLHEQVKTI FHL17 ENSG00000132446 Ferritin heavy polypeptide-like 17 (Cancer/testis antigen 38) (CT38)
1379 HLA-B*18:01_QEHLVIAEM FATE1 ENSG00000147378 Fetal and adult testis-expressed transcript protein (Cancer/testis antigen 43) (CT43) (Tumor antigen BJ-HCC-2)
1380 HLA-A*31:01_NGKQIYVGR PABP3 ENSG00000151846 Polyadenylate-binding protein 3 (PABP-3) (Poly(A)-binding protein 3) (Testis-specific poly(A)-binding protein)
1381 HLA-B*35:01_AAASLFEVY OTOP1 ENSG00000163982 Otopetrin-1
1382 HLA-A*30:02_ATIAVVVVY OTOP1 ENSG00000163982 Otopetrin-1
1383 HLA-B*35:01_HAAASLFEVY OTOP1 ENSG00000163982 Otopetrin-1
1384 HLA-B*51:01_LPYSILAI OTOP1 ENSG00000163982 Otopetrin-1
1385 HLA-A*30:02_ASLDSITHRY CD045 ENSG00000164123 Uncharacterized protein C4orf45
1386 HLA-A*30:02_ASNRSLPAKY CD045 ENSG00000164123 Uncharacterized protein C4orf45
1387 HLA-B*35:01_TPDPPTIISY ZPLD1 ENSG00000170044 Zona pellucida-like domain-containing protein 1 (ZP domain-containing protein 1)
1388 HLA-A*03:01_ALYPALPKSGK GDPD4 ENSG00000178795 Glycerophosphodiester phosphodiesterase domain-containing protein 4 (EC 3.1.-.-) (Glycerophosphodiester phosphodiesterase 6) (UgpQ)
1389 HLA-B*44:03_LETDIHLSY GDPD4 ENSG00000178795 Glycerophosphodiester phosphodiesterase domain-containing protein 4 (EC 3.1.-.-) (Glycerophosphodiester phosphodiesterase 6) (UgpQ)
1390 HLA-B*18:01_SEAGLTANQY NAL11 ENSG00000179873 NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 11 (Nucleotide-binding oligomerization domain protein 17) (PAAD-and NACHT domain-containing protein 10) (PYRIN-containing APAF1-like protein 6)
1391 HLA-A*33:01_DVFSPSHKTTR CL040 ENSG00000180116 Uncharacterized protein C12orf40
1392 HLA-A*33:01_DYYPSSSER CL040 ENSG00000180116 Uncharacterized protein C12orf40
1393 HLA-A*02:01_ILMEEGGIYSL CL040 ENSG00000180116 Uncharacterized protein C12orf40
1394 HLA-A*01:01_STDEIRQSDY CL040 ENSG00000180116 Uncharacterized protein C12orf40
1395 HLA-B*08:01_TLFERLNSL CL040 ENSG00000180116 Uncharacterized protein C12orf40
1396 HLA-A*24:02_NYSPVTGKF OTOL1 ENSG00000182447 Otolin-1
1397 HLA-A*02:07_TLDPADFFL OTOL1 ENSG00000182447 Otolin-1
1398 HLA-B*44:03_AEIAINVHL CNGA2 ENSG00000183862 Cyclic nucleotide-gated olfactory channel (Cyclic nucleotide-gated cation channel 2) (Cyclic nucleotide-gated channel alpha-2) (CNG channel alpha-2) (CNG-2) (CNG2)
1399 HLA-C*02:02_AEIAINVHL CNGA2 ENSG00000183862 Cyclic nucleotide-gated olfactory channel (Cyclic nucleotide-gated cation channel 2) (Cyclic nucleotide-gated channel alpha-2) (CNG channel alpha-2) (CNG-2) (CNG2)
1400 HLA-C*02:02_AEYTGAQQKL CNGA2 ENSG00000183862 Cyclic nucleotide-gated olfactory channel (Cyclic nucleotide-gated cation channel 2) (Cyclic nucleotide-gated channel alpha-2) (CNG channel alpha-2) (CNG-2) (CNG2)
1401 HLA-A*03:01_AINVHLSTLK CNGA2 ENSG00000183862 Cyclic nucleotide-gated olfactory channel (Cyclic nucleotide-gated cation channel 2) (Cyclic nucleotide-gated channel alpha-2) (CNG channel alpha-2) (CNG-2) (CNG2)
1402 HLA-B*18:01_DENEVATSM CNGA2 ENSG00000183862 Cyclic nucleotide-gated olfactory channel (Cyclic nucleotide-gated cation channel 2) (Cyclic nucleotide-gated channel alpha-2) (CNG channel alpha-2) (CNG-2) (CNG2)
1403 HLA-A*01:01_FSDLQKGYY CNGA2 ENSG00000183862 Cyclic nucleotide-gated olfactory channel (Cyclic nucleotide-gated cation channel 2) (Cyclic nucleotide-gated channel alpha-2) (CNG channel alpha-2) (CNG-2) (CNG2)
1404 HLA-B*44:03_MEVDVQEKL CNGA2 ENSG00000183862 Cyclic nucleotide-gated olfactory channel (Cyclic nucleotide-gated cation channel 2) (Cyclic nucleotide-gated channel alpha-2) (CNG channel alpha-2) (CNG-2) (CNG2)
1405 HLA-A*01:01_VADDGVTQY CNGA2 ENSG00000183862 Cyclic nucleotide-gated olfactory channel (Cyclic nucleotide-gated cation channel 2) (Cyclic nucleotide-gated channel alpha-2) (CNG channel alpha-2) (CNG-2) (CNG2)
1406 HLA-A*01:01_VLDPAGDWYY CNGA2 ENSG00000183862 Cyclic nucleotide-gated olfactory channel (Cyclic nucleotide-gated cation channel 2) (Cyclic nucleotide-gated channel alpha-2) (CNG channel alpha-2) (CNG-2) (CNG2)
1407 HLA-B*35:01_YPNITDPEY CNGA2 ENSG00000183862 Cyclic nucleotide-gated olfactory channel (Cyclic nucleotide-gated cation channel 2) (Cyclic nucleotide-gated channel alpha-2) (CNG channel alpha-2) (CNG-2) (CNG2)
1408 HLA-A*29:02_AFLTSTLLF PLET1 ENSG00000188771 Placenta-expressed transcript 1 protein
1409 HLA-B*18:01_DEYYTITL PLET1 ENSG00000188771 Placenta-expressed transcript 1 protein
1410 HLA-B*18:01_TEVEIQAF PLET1 ENSG00000188771 Placenta-expressed transcript 1 protein
1411 HLA-B*18:01_YENVAKVGF ZN560 ENSG00000198028 Zinc finger protein 560
1412 HLA-C*02:02_AENQGLVLKF A0A1B0GTN1 ENSG00000224960 Putative SMEK homolog 3
1413 HLA-A*02:07_LLDDIMAEV F2Z2I4 ENSG00000228927,ENSG00000236424 Testis-specific Y-encoded protein 10 (Testis-specific Y-encoded protein 3)
1414 HLA-A*02:07_LLDDIMAEV TSPY3 ENSG00000228927 Testis-specific Y-encoded protein 3
1415 HLA-A*01:01_ATEVSTWFY AT5L2 ENSG00000249222 ATP synthase subunit g 2, mitochondrial (ATPase subunit g 2)
1416 HLA-A*02:01_NLVEKTPAL AT5L2 ENSG00000249222 ATP synthase subunit g 2, mitochondrial (ATPase subunit g 2)
1417 HLA-B*35:01_TPALVNAAVTY AT5L2 ENSG00000249222 ATP synthase subunit g 2, mitochondrial (ATPase subunit g 2)
1418 HLA-A*02:07_ALDGISQVL PTTG2 ENSG00000250254 Securin-2 (Pituitary tumor-transforming gene 2 protein)
1419 HLA-B*35:01_DAYPEIEKF PTTG2 ENSG00000250254 Securin-2 (Pituitary tumor-transforming gene 2 protein)
1420 HLA-B*51:01_DAYPEIEKF PTTG2 ENSG00000250254 Securin-2 (Pituitary tumor-transforming gene 2 protein)
1421 HLA-B*44:03_EEGELEKLF PTTG2 ENSG00000250254 Securin-2 (Pituitary tumor-transforming gene 2 protein)
1422 HLA-A*03:01_KTYDAPSALPK PTTG2 ENSG00000250254 Securin-2 (Pituitary tumor-transforming gene 2 protein)
1423 HLA-A*11:01_KTYDAPSALPK PTTG2 ENSG00000250254 Securin-2 (Pituitary tumor-transforming gene 2 protein)
1424 HLA-A*29:02_SVYVGDALLY TRPC5 ENSG00000072315 Short transient receptor potential channel 5 (TrpC5) (Transient receptor protein 5) (TRP-5) (hTRP-5) (hTRP5)
1425 HLA-A*02:07_EMFPKFTEV BRDT ENSG00000137948 Bromodomain testis-specific protein (Cancer/testis antigen 9) (CT9) (RING3-like protein)
1426 HLA-A*11:01_AVVDGIQYK ADAD1 ENSG00000164113 Adenosine deaminase domain-containing protein 1 (Testis nuclear RNA-binding protein)
1427 HLA-A*33:01_DTHAVVTAR ADAD1 ENSG00000164113 Adenosine deaminase domain-containing protein 1 (Testis nuclear RNA-binding protein)
1428 HLA-A*26:01_EVVAIGTGEY ADAD1 ENSG00000164113 Adenosine deaminase domain-containing protein 1 (Testis nuclear RNA-binding protein)
1429 HLA-A*11:01_ISNPVLPPK ADAD1 ENSG00000164113 Adenosine deaminase domain-containing protein 1 (Testis nuclear RNA-binding protein)
1430 HLA-A*11:01_SISNPVLPPK ADAD1 ENSG00000164113 Adenosine deaminase domain-containing protein 1 (Testis nuclear RNA-binding protein)
1431 HLA-A*31:01_SLAAFIIER ADAD1 ENSG00000164113 Adenosine deaminase domain-containing protein 1 (Testis nuclear RNA-binding protein)
1432 HLA-B*35:01_HAGPNVYKF MAJIN ENSG00000168070 Membrane-anchored junction protein
1433 HLA-B*44:02_AESDVTRFLF HYPM ENSG00000187516 Huntingtin-interacting protein M (Huntingtin yeast partner M)
1434 HLA-B*44:03_AESDVTRFLF HYPM ENSG00000187516 Huntingtin-interacting protein M (Huntingtin yeast partner M)
1435 HLA-B*44:02_AESDVTRFL HYPM ENSG00000187516 Huntingtin-interacting protein M (Huntingtin yeast partner M)
1436 HLA-B*44:03_AESDVTRFL HYPM ENSG00000187516 Huntingtin-interacting protein M (Huntingtin yeast partner M)
1437 HLA-A*31:01_QVKTWFQNR BSH ENSG00000188909 Brain-specific homeobox protein homolog
1438 HLA-B*51:01_YPLMPTPTL BSH ENSG00000188909 Brain-specific homeobox protein homolog
1439 HLA-B*18:01_EEETLKTLY Q5VXJ5 ENSG00000198765 Synaptonemal complex protein 1 (Fragment)
1440 HLA-B*44:03_EEETLKTLY Q5VXJ5 ENSG00000198765 Synaptonemal complex protein 1 (Fragment)
1441 HLA-C*05:01_IADEAVKL Q5VXJ5 ENSG00000198765 Synaptonemal complex protein 1 (Fragment)
1442 HLA-A*30:02_KQKFGEITDTY Q5VXJ5 ENSG00000198765 Synaptonemal complex protein 1 (Fragment)
1443 HLA-A*29:02_KVLGEKETLLY Q5VXJ5 ENSG00000198765 Synaptonemal complex protein 1 (Fragment)
1444 HLA-B*44:02_SEEETLKTLY Q5VXJ5 ENSG00000198765 Synaptonemal complex protein 1 (Fragment)
1445 HLA-B*44:03_SEEETLKTLY Q5VXJ5 ENSG00000198765 Synaptonemal complex protein 1 (Fragment)
1446 HLA-C*02:02_SEEETLKTLY Q5VXJ5 ENSG00000198765 Synaptonemal complex protein 1 (Fragment)
1447 HLA-B*35:01_TAITTSEQY Q5VXJ5 ENSG00000198765 Synaptonemal complex protein 1 (Fragment)
1448 HLA-A*11:01_TSVDHGISK Q5VXJ5 ENSG00000198765 Synaptonemal complex protein 1 (Fragment)
1449 HLA-A*11:01_TTSEQYYSK Q5VXJ5 ENSG00000198765 Synaptonemal complex protein 1 (Fragment)
1450 HLA-A*01:01_VSEEETLKTLY Q5VXJ5 ENSG00000198765 Synaptonemal complex protein 1 (Fragment)
1451 HLA-B*51:01_DAPKEINI RGS21 ENSG00000253148 Regulator of G-protein signaling 21 (RGS21)
1452 HLA-A*02:01_GLDAFRIFL RGS21 ENSG00000253148 Regulator of G-protein signaling 21 (RGS21)
1453 HLA-A*02:07_GLDAFRIFL RGS21 ENSG00000253148 Regulator of G-protein signaling 21 (RGS21)
1454 HLA-B*51:01_LPIEGQEI BLID ENSG00000259571 BH3-like motif-containing cell death inducer (Breast cancer cell protein 2)
1455 HLA-A*24:02_LYIGATGQF TCF24 ENSG00000261787 Transcription factor 24 (TCF-24)
1456 HLA-C*05:01_FTDEGDQLF SE1L2 ENSG00000101251 Protein sel-1 homolog 2 (Suppressor of lin-12-like protein 2) (Sel-1L2)
1457 HLA-A*29:02_GLHGLGLLY SE1L2 ENSG00000101251 Protein sel-1 homolog 2 (Suppressor of lin-12-like protein 2) (Sel-1L2)
1458 HLA-A*24:02_LYIKSLPTF SE1L2 ENSG00000101251 Protein sel-1 homolog 2 (Suppressor of lin-12-like protein 2) (Sel-1L2)
1459 HLA-B*35:01_NALGFLSSY SE1L2 ENSG00000101251 Protein sel-1 homolog 2 (Suppressor of lin-12-like protein 2) (Sel-1L2)
1460 HLA-B*44:03_TEIVLENNY R4GMQ3 ENSG00000107831 Fibroblast growth factor 8
1461 HLA-B*18:01_TEDIGPQF NMUR2 ENSG00000132911 Neuromedin-U receptor 2 (NMU-R2) (G-protein coupled receptor FM-4) (G-protein coupled receptor TGR-1)
1462 HLA-A*02:07_FLQEVITTV ZAN ENSG00000146839 Zonadhesin
1463 HLA-A*01:01_HGDAHLQEY FATE1 ENSG00000147378 Fetal and adult testis-expressed transcript protein (Cancer/testis antigen 43) (CT43) (Tumor antigen BJ-HCC-2)
1464 HLA-A*11:01_STKPDMIQK IFNK ENSG00000147896 Interferon kappa (IFN-kappa)
1465 HLA-B*35:01_QPLQPSSPVAY PASD1 ENSG00000166049 Circadian clock protein PASD1 (Cancer/testis antigen 63) (CT63) (OX-TES-1) (PAS domain-containing protein 1)
1466 HLA-A*02:01_SLGPVVQV PASD1 ENSG00000166049 Circadian clock protein PASD1 (Cancer/testis antigen 63) (CT63) (OX-TES-1) (PAS domain-containing protein 1)
1467 HLA-A*30:02_AVSISTVGY KCNV2 ENSG00000168263 Potassium voltage-gated channel subfamily V member 2 (Voltage-gated potassium channel subunit Kv8.2)
1468 HLA-B*44:03_EEEQLQQARW CC185 ENSG00000178395 Coiled-coil domain-containing protein 185
1469 HLA-B*44:02_EEQLQQARW CC185 ENSG00000178395 Coiled-coil domain-containing protein 185
1470 HLA-B*44:03_EEQLQQARW CC185 ENSG00000178395 Coiled-coil domain-containing protein 185
1471 HLA-B*35:01_FPVQATIDFY DSCR6 ENSG00000183145 Protein ripply3 (Down syndrome critical region protein 6)
1472 HLA-C*02:02_KEGEPVEFTF LN28B ENSG00000187772 Protein lin-28 homolog B (Lin-28B)
1473 HLA-B*18:01_LEQLVLMY CS067 ENSG00000188032 UPF0575 protein C19orf67
1474 HLA-A*30:02_RVAELINASY DC8L2 ENSG00000189186 DDB1- and CUL4-associated factor 8-like protein 2 (WD repeat-containing protein 42C)
1475 HLA-A*26:01_HVAGEQMAEY BTNL2 ENSG00000204290 Butyrophilin-like protein 2 (BTL-II)
1476 HLA-B*18:01_TEMQMEEY BTNL2 ENSG00000204290 Butyrophilin-like protein 2 (BTL-II)
1477 HLA-A*01:01_VTEMQMEEY BTNL2 ENSG00000204290 Butyrophilin-like protein 2 (BTL-II)
1478 HLA-B*18:01_MEFKAVIY GNAT3 ENSG00000214415 Guanine nucleotide-binding protein G(t) subunit alpha-3 (Gustducin alpha-3 chain)
1479 HLA-A*24:02_YYLNDLDRI GNAT3 ENSG00000214415 Guanine nucleotide-binding protein G(t) subunit alpha-3 (Gustducin alpha-3 chain)
1480 HLA-A*24:02_RYILENHDF RFPLB ENSG00000251258 Ret finger protein-like 4B (RING finger protein 211)
1481 HLA-A*30:02_TLQEGITGVY S35G6 ENSG00000259224 Solute carrier family 35 member G6 (Acyl-malonyl-condensing enzyme 1-like protein 3) (Transmembrane protein 21B)
1482 HLA-A*02:01_TLQEGITGV S35G6 ENSG00000259224 Solute carrier family 35 member G6 (Acyl-malonyl-condensing enzyme 1-like protein 3) (Transmembrane protein 21B)
1483 HLA-A*33:01_EYGNIPVVR TRPC7 ENSG00000069018 Short transient receptor potential channel 7 (TrpC7) (Transient receptor protein 7) (TRP-7) (hTRP7)
1484 HLA-A*03:01_GIADPNQSAK ADAM7 ENSG00000069206 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 7 (ADAM 7) (Sperm maturation-related glycoprotein GP-83)
1485 HLA-A*11:01_ATLELNETQVK HXB1 ENSG00000120094 Homeobox protein Hox-B1 (Homeobox protein Hox-2I)
1486 HLA-B*46:01_SINKSGASY TTLL2 ENSG00000120440 Probable tubulin polyglutamylase TTLL2 (EC 6.-.-.-) (Testis-specific protein NYD-TSPG) (Tubulin--tyrosine ligase-like protein 2)
1487 HLA-B*18:01_EEEKLFLSY APOL5 ENSG00000128313 Apolipoprotein L5 (Apolipoprotein L-V) (ApoL-V)
1488 HLA-B*35:01_FPIVGDVAL TSN16 ENSG00000130167 Tetraspanin-16 (Tspan-16) (Tetraspanin TM4-B) (Transmembrane 4 superfamily member 16)
1489 HLA-A*02:07_MLDDIPEDNTL SPT22 ENSG00000141255 Spermatogenesis-associated protein 22 (Testis development protein NYD-SP20)
1490 HLA-C*16:01_AAFVSSRVL X6R6V8 ENSG00000143552 Nuclear pore membrane glycoprotein 210-like
1491 HLA-A*11:01_ATGSANMTK SPI2A ENSG00000147059 Spindlin-2A (Protein DXF34) (Spindlin-like protein 2A) (SPIN-2) (SPIN-2A)
1492 HLA-A*30:02_GVQTFTSGKY TRI49 ENSG00000168930 Tripartite motif-containing protein 49 (RING finger protein 18) (Testis-specific RING-finger protein)
1493 HLA-B*35:01_MPQPLNPEL TRI49 ENSG00000168930 Tripartite motif-containing protein 49 (RING finger protein 18) (Testis-specific RING-finger protein)
1494 HLA-A*24:02_NYFIDPVTI TRI49 ENSG00000168930 Tripartite motif-containing protein 49 (RING finger protein 18) (Testis-specific RING-finger protein)
1495 HLA-A*11:01_SSQPSPSDPK VCX3 ENSG00000169059 Variable charge X-linked protein 3 (Variable charge protein on X with eight repeats) (VCX-8r) (Variably charged protein X-A) (VCX-A)
1496 HLA-B*44:03_AEYTGAQQKL CNGA2 ENSG00000183862 Cyclic nucleotide-gated olfactory channel (Cyclic nucleotide-gated cation channel 2) (Cyclic nucleotide-gated channel alpha-2) (CNG channel alpha-2) (CNG-2) (CNG2)
1497 HLA-A*29:02_ILLDPVQRNLY ZN560 ENSG00000198028 Zinc finger protein 560
1498 HLA-A*11:01_AGESGKSTIVK GNAT3 ENSG00000214415 Guanine nucleotide-binding protein G(t) subunit alpha-3 (Gustducin alpha-3 chain)
1499 HLA-A*26:01_EIIIYGPAY PSG1 ENSG00000231924 Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 1 (PS-beta-G-1) (PSBG-1) (Pregnancy-specific glycoprotein 1) (CD66 antigen-like family member F) (Fetal liver non-specific cross-reactive antigen 1/2) (FL-NCA-1/2) (PSG95) (Pregnancy-specific beta-1 glycoprotein C/D) (PS-beta-C/D) (CD antigen CD66f)
1500 HLA-A*24:02_EYLTQAAFF BHMG1 ENSG00000237452 Basic helix-loop-helix and HMG box domain-containing protein 1
1501 HLA-A*02:07_SIDQIYKKL SMC1B ENSG00000077935 Structural maintenance of chromosomes protein 1B (SMC protein 1B) (SMC-1-beta) (SMC-1B)
1502 HLA-A*11:01_IVVDKSDLIPK TDRD1 ENSG00000095627 Tudor domain-containing protein 1 (Cancer/testis antigen 41.1) (CT41.1)
1503 HLA-A*24:02_NYPETLKFMLI S14L3 ENSG00000100012 SEC14-like protein 3 (Tocopherol-associated protein 2)
1504 HLA-A*30:02_STLKFIGQY MORC1 ENSG00000114487 MORC family CW-type zinc finger protein 1 (Cancer/testis antigen 33) (CT33)
1505 HLA-B*51:01_DAPIIKEI H3BVE8 ENSG00000121446 Regulator of G-protein-signaling protein-like
1506 HLA-B*51:01_EGNPLLLTV H3BVE8 ENSG00000121446 Regulator of G-protein-signaling protein-like
1507 HLA-A*02:01_FLEGNPLLLTV H3BVE8 ENSG00000121446 Regulator of G-protein-signaling protein-like
1508 HLA-A*29:02_GFWSDTILY H3BVE8 ENSG00000121446 Regulator of G-protein-signaling protein-like
1509 HLA-C*02:02_QEMQNSKENF H3BVE8 ENSG00000121446 Regulator of G-protein-signaling protein-like
1510 HLA-A*24:02_SYLTGSAGEEL H3BVE8 ENSG00000121446 Regulator of G-protein-signaling protein-like
1511 HLA-A*24:02_VFADFFNTF H3BVE8 ENSG00000121446 Regulator of G-protein-signaling protein-like
1512 HLA-C*02:02_SEQMSRTNY NMUR2 ENSG00000132911 Neuromedin-U receptor 2 (NMU-R2) (G-protein coupled receptor FM-4) (G-protein coupled receptor TGR-1)
1513 HLA-B*44:03_MEFSGENRGY RBM46 ENSG00000151962 Probable RNA-binding protein 46 (Cancer/testis antigen 68) (CT68) (RNA-binding motif protein 46)
1514 HLA-B*08:01_HPQLRKVTL S22AD ENSG00000172940 Solute carrier family 22 member 13 (Organic cation transporter-like 3) (ORCTL-3)
1515 HLA-B*44:03_AEAPLSQRW CI131 ENSG00000174038 Uncharacterized protein C9orf131
1516 HLA-B*18:01_VEAPVSTF CI131 ENSG00000174038 Uncharacterized protein C9orf131
1517 HLA-A*01:01_VSEPIADQSNY CI131 ENSG00000174038 Uncharacterized protein C9orf131
1518 HLA-A*02:07_YLDSFADGL TEX36 ENSG00000175018 Testis-expressed protein 36
1519 HLA-A*02:01_LLFDKEPINV HORM2 ENSG00000176635 HORMA domain-containing protein 2
1520 HLA-A*29:02_YFSHHLAVY FBX39 ENSG00000177294 F-box only protein 39
1521 HLA-B*18:01_SEYQLNDSAAY GNAT3 ENSG00000214415 Guanine nucleotide-binding protein G(t) subunit alpha-3 (Gustducin alpha-3 chain)
1522 HLA-B*18:01_DDVIISSGY ACSM4 ENSG00000215009 Acyl-coenzyme A synthetase ACSM4, mitochondrial (EC 6.2.1.2) (Acyl-CoA synthetase medium-chain family member 4)
1523 HLA-A*03:01_AILLQVIAK TDR15 ENSG00000218819 Tudor domain-containing protein 15
1524 HLA-B*46:01_LVASGLATY TDR15 ENSG00000218819 Tudor domain-containing protein 15
1525 HLA-B*44:03_SENIDVISL TDR15 ENSG00000218819 Tudor domain-containing protein 15
1526 HLA-A*29:02_TFPSLFSLY TDR15 ENSG00000218819 Tudor domain-containing protein 15
1527 HLA-B*18:01_EEITLRENF RD21L ENSG00000244588 Double-strand-break repair protein rad21-like protein 1
1528 HLA-B*44:03_EEITLRENF RD21L ENSG00000244588 Double-strand-break repair protein rad21-like protein 1
1529 HLA-B*44:02_EENIETERW RD21L ENSG00000244588 Double-strand-break repair protein rad21-like protein 1
1530 HLA-B*44:03_EENIETERW RD21L ENSG00000244588 Double-strand-break repair protein rad21-like protein 1
1531 HLA-B*35:01_NAIDVSEHF RD21L ENSG00000244588 Double-strand-break repair protein rad21-like protein 1
1532 HLA-B*35:01_NAITLPEEF RD21L ENSG00000244588 Double-strand-break repair protein rad21-like protein 1
1533 HLA-A*24:02_PYADIIATM RD21L ENSG00000244588 Double-strand-break repair protein rad21-like protein 1
1534 HLA-B*18:01_DEKLTVTSL ESX1 ENSG00000123576 Homeobox protein ESX1 (Extraembryonic, spermatogenesis, homeobox 1) [Cleaved into: Homeobox protein ESX1-N; Homeobox protein ESX1-C]
1535 HLA-B*44:02_EEAANSGYSW PRDM7 ENSG00000126856 Probable histone-lysine N-methyltransferase PRDM7 (EC 2.1.1.43) (PR domain zinc finger protein 7) (PR domain-containing protein 7)
1536 HLA-B*35:01_LPDKVFIKY RXFP2 ENSG00000133105 Relaxin receptor 2 (G-protein coupled receptor 106) (G-protein coupled receptor affecting testicular descent) (Leucine-rich repeat-containing G-protein coupled receptor 8) (Relaxin family peptide receptor 2)
1537 HLA-A*02:01_AVADTLIGV GP119 ENSG00000147262 Glucose-dependent insulinotropic receptor (G-protein coupled receptor 119)
1538 HLA-A*11:01_ASLDSITHR CD045 ENSG00000164123 Uncharacterized protein C4orf45
1539 HLA-A*29:02_YLPGLLYKF ZPLD1 ENSG00000170044 Zona pellucida-like domain-containing protein 1 (ZP domain-containing protein 1)
1540 HLA-A*30:02_TSLDMTHPY SP7 ENSG00000170374 Transcription factor Sp7 (Zinc finger protein osterix)
1541 HLA-A*02:07_ALMEVTVYL NAL11 ENSG00000179873 NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 11 (Nucleotide-binding oligomerization domain protein 17) (PAAD-and NACHT domain-containing protein 10) (PYRIN-containing APAF1-like protein 6)
1542 HLA-B*35:01_MPQPLNPEL TR49B ENSG00000182053 Putative tripartite motif-containing protein 49B (RING finger protein 18B)
1543 HLA-B*18:01_DEHTGIHTM FAM9A ENSG00000183304 Protein FAM9A
1544 HLA-A*02:07_MLDALLVHI TMM89 ENSG00000183396 Transmembrane protein 89
1545 HLA-C*05:01_VADDGVTQY CNGA2 ENSG00000183862 Cyclic nucleotide-gated olfactory channel (Cyclic nucleotide-gated cation channel 2) (Cyclic nucleotide-gated channel alpha-2) (CNG channel alpha-2) (CNG-2) (CNG2)
1546 HLA-A*11:01_ASSAPTAEK H0YFA1 ENSG00000185958 Protein FAM186A (Fragment)
1547 HLA-B*18:01_EETQILRDTF H0YFA1 ENSG00000185958 Protein FAM186A (Fragment)
1548 HLA-B*44:03_EETQILRDTF H0YFA1 ENSG00000185958 Protein FAM186A (Fragment)
1549 HLA-A*03:01_KVAQVPFTTK H0YFA1 ENSG00000185958 Protein FAM186A (Fragment)
1550 HLA-A*11:01_STSSYPIAEK H0YFA1 ENSG00000185958 Protein FAM186A (Fragment)
1551 HLA-B*46:01_VLKDVQRSY H0YFA1 ENSG00000185958 Protein FAM186A (Fragment)
1552 HLA-A*01:01_VSEAKPSQY H0YFA1 ENSG00000185958 Protein FAM186A (Fragment)
1553 HLA-A*02:07_LLPSWVPEV SPT21 ENSG00000187144 Spermatogenesis-associated protein 21
1554 HLA-C*02:02_AESDVTRFL HYPM ENSG00000187516 Huntingtin-interacting protein M (Huntingtin yeast partner M)
1555 HLA-A*11:01_STVFDPVFK RFA4 ENSG00000204086 Replication protein A 30 kDa subunit (RP-A p30) (Replication factor A protein 4) (RF-A protein 4)
1556 HLA-A*29:02_IFSAINPVLYY M4A18 ENSG00000214782 Membrane-spanning 4-domains subfamily A member 18
1557 HLA-A*11:01_VTTYPISPK M4A18 ENSG00000214782 Membrane-spanning 4-domains subfamily A member 18
1558 HLA-A*29:02_LFLFGVTKY PSG3 ENSG00000221826 Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 3 (PS-beta-G-3) (PSBG-3) (Pregnancy-specific glycoprotein 3) (Carcinoembryonic antigen SG5)
1559 HLA-B*51:01_LPKLPKPYI PSG3 ENSG00000221826 Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 3 (PS-beta-G-3) (PSBG-3) (Pregnancy-specific glycoprotein 3) (Carcinoembryonic antigen SG5)
1560 HLA-B*51:01_LPTTAQVTI PSG3 ENSG00000221826 Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 3 (PS-beta-G-3) (PSBG-3) (Pregnancy-specific glycoprotein 3) (Carcinoembryonic antigen SG5)
1561 HLA-C*01:02_QVPGGSQEL ANHX ENSG00000227059 Anomalous homeobox protein
1562 HLA-A*26:01_SVANSTVAY AP2D ENSG00000008197 Transcription factor AP-2-delta (AP2-delta) (Activating enhancer-binding protein 2-delta) (Transcription factor AP-2-beta-like 1)
1563 HLA-A*24:02_AYAERLGVTF RB40L ENSG00000102128 Ras-related protein Rab-40A-like (Ras-like GTPase)
1564 HLA-A*30:02_GAQGVILVY RB40L ENSG00000102128 Ras-related protein Rab-40A-like (Ras-like GTPase)
1565 HLA-B*51:01_HAPGVPKI RB40L ENSG00000102128 Ras-related protein Rab-40A-like (Ras-like GTPase)
1566 HLA-C*01:02_NIIESFTEL RB40L ENSG00000102128 Ras-related protein Rab-40A-like (Ras-like GTPase)
1567 HLA-B*35:01_QAYAERLGVTF RB40L ENSG00000102128 Ras-related protein Rab-40A-like (Ras-like GTPase)
1568 HLA-B*35:01_APANIQVSF FNDC7 ENSG00000143107 Fibronectin type III domain-containing protein 7
1569 HLA-B*51:01_DAFSMINV FNDC7 ENSG00000143107 Fibronectin type III domain-containing protein 7
1570 HLA-A*26:01_DTKYNITVY FNDC7 ENSG00000143107 Fibronectin type III domain-containing protein 7
1571 HLA-A*30:02_GQSPLGDIFNY FNDC7 ENSG00000143107 Fibronectin type III domain-containing protein 7
1572 HLA-A*11:01_TVMVSPVAK FNDC7 ENSG00000143107 Fibronectin type III domain-containing protein 7
1573 HLA-C*01:02_VSPVAKTGL FNDC7 ENSG00000143107 Fibronectin type III domain-containing protein 7
1574 HLA-B*51:01_SAAASVLTV GP119 ENSG00000147262 Glucose-dependent insulinotropic receptor (G-protein coupled receptor 119)
1575 HLA-A*29:02_AFIIKTIGQLY BOLL ENSG00000152430 Protein boule-like
1576 HLA-B*51:01_DAMTAFESI J3KNE0 ENSG00000153165 RanBP2-like and GRIP domain-containing protein 3
1577 HLA-B*44:03_EESSINYTF J3KNE0 ENSG00000153165 RanBP2-like and GRIP domain-containing protein 3
1578 HLA-C*04:01_HFDESTTGSNF J3KNE0 ENSG00000153165 RanBP2-like and GRIP domain-containing protein 3
1579 HLA-A*03:01_KLFPGSPAIYK J3KNE0 ENSG00000153165 RanBP2-like and GRIP domain-containing protein 3
1580 HLA-B*18:01_NEQVVFSH J3KNE0 ENSG00000153165 RanBP2-like and GRIP domain-containing protein 3
1581 HLA-A*11:01_SQYGKMANK J3KNE0 ENSG00000153165 RanBP2-like and GRIP domain-containing protein 3
1582 HLA-A*11:01_SVQGSAPSPRK J3KNE0 ENSG00000153165 RanBP2-like and GRIP domain-containing protein 3
1583 HLA-B*51:01_TAFESIKSV J3KNE0 ENSG00000153165 RanBP2-like and GRIP domain-containing protein 3
1584 HLA-A*11:01_VVVETFANK J3KNE0 ENSG00000153165 RanBP2-like and GRIP domain-containing protein 3
1585 HLA-B*44:03_SEIDQGKGY S4R404 ENSG00000163424 Uncharacterized protein C3orf30
1586 HLA-C*02:02_SEIDQGKGY S4R404 ENSG00000163424 Uncharacterized protein C3orf30
1587 HLA-A*26:01_EVVVALILQY S35G3 ENSG00000164729 Solute carrier family 35 member G3 (Acyl-malonyl-condensing enzyme 1) (Transmembrane protein 21A)
1588 HLA-B*51:01_TAYLWIRQI ACHA9 ENSG00000174343 Neuronal acetylcholine receptor subunit alpha-9 (Nicotinic acetylcholine receptor subunit alpha-9) (NACHR alpha-9)
1589 HLA-A*01:01_SSEDLHVFY CTSRD ENSG00000174898 Cation channel sperm-associated protein subunit delta (CatSper-delta) (CatSperdelta) (Transmembrane protein 146)
1590 HLA-B*46:01_VAHLELATY FMR1N ENSG00000176988 Fragile X mental retardation 1 neighbor protein (Cancer/testis antigen 37) (CT37) (Sarcoma antigen NY-SAR-35)
1591 HLA-A*11:01_ATGWGLVSK PRS38 ENSG00000185888 Serine protease 38 (EC 3.4.21.-) (Marapsin-2)
1592 HLA-A*30:02_GSSSGLSSSY HORN ENSG00000197915 Hornerin
1593 HLA-A*29:02_NAGPLNVLY S4R3Z8 ENSG00000203963 Uncharacterized protein C1orf141 (Fragment)
1594 HLA-B*35:01_NAGPLNVLY S4R3Z8 ENSG00000203963 Uncharacterized protein C1orf141 (Fragment)
1595 HLA-A*30:02_ATSPPTPGHY A0A0U1RQF7 ENSG00000263201 HCG1775037
1596 HLA-B*44:03_KEVDPTGHSF MAGAA ENSG00000124260 Melanoma-associated antigen 10 (Cancer/testis antigen 1.10) (CT1.10) (MAGE-10 antigen)
1597 HLA-B*18:01_DEMGVVGYF OTOR ENSG00000125879 Otoraplin (Fibrocyte-derived protein) (Melanoma inhibitory activity-like protein)
1598 HLA-C*01:02_AAPLAAGAL OCSTP ENSG00000149635 Osteoclast stimulatory transmembrane protein (OC-STAMP)
1599 HLA-C*02:02_AEQLVKTGW OCSTP ENSG00000149635 Osteoclast stimulatory transmembrane protein (OC-STAMP)
1600 HLA-B*44:03_SEGEGKELW OCSTP ENSG00000149635 Osteoclast stimulatory transmembrane protein (OC-STAMP)
1601 HLA-A*30:02_RLYQTDPSGTY PSA7L ENSG00000154611 Proteasome subunit alpha type-7-like (EC 3.4.25.1)
1602 HLA-A*29:02_WVQENYLEY MAGA8 ENSG00000156009 Melanoma-associated antigen 8 (Cancer/testis antigen 1.8) (CT1.8) (MAGE-8 antigen)
1603 HLA-A*33:01_ELQGPWHTR SUN3 ENSG00000164744 SUN domain-containing protein 3 (Sad1/unc-84 domain-containing protein 1)
1604 HLA-A*03:01_GIFPKIMPK SSX3 ENSG00000165584 Protein SSX3 (Cancer/testis antigen 5.3) (CT5.3)
1605 HLA-A*29:02_SVFDEKQQWKF ESPB1 ENSG00000169393 Epididymal sperm-binding protein 1 (Epididymal secretory protein 12) (hE12)
1606 HLA-A*31:01_ASGPPAPAR NGN1 ENSG00000181965 Neurogenin-1 (NGN-1) (Class A basic helix-loop-helix protein 6) (bHLHa6) (Neurogenic basic-helix-loop-helix protein) (Neurogenic differentiation factor 3) (NeuroD3)
1607 HLA-C*02:02_QEGSSGMELSW TEX19 ENSG00000182459 Testis-expressed protein 19
1608 HLA-A*01:01_VSDPAKIAIHY KCNH7 ENSG00000184611 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 7 (Ether-a-go-go-related gene potassium channel 3) (ERG-3) (Eag-related protein 3) (Ether-a-go-go-related protein 3) (hERG-3) (Voltage-gated potassium channel subunit Kv11.3)
1609 HLA-A*02:01_SLVNLQPEL FOXE3 ENSG00000186790 Forkhead box protein E3 (Forkhead-related protein FKHL12) (Forkhead-related transcription factor 8) (FREAC-8)
1610 HLA-B*35:01_SPLEVPQSF MAGBG ENSG00000189023 Melanoma-associated antigen B16 (MAGE-B16 antigen)
1611 HLA-A*11:01_ATLENLLSH PRAM9 ENSG00000204501 PRAME family member 9/15
1612 HLA-A*02:07_TLDEYLTYL PRAM9 ENSG00000204501 PRAME family member 9/15
1613 HLA-B*51:01_DGYYRGIVV MO2R2 ENSG00000206531 Cell surface glycoprotein CD200 receptor 2 (CD200 cell surface glycoprotein receptor-like 2) (CD200 receptor-like 2) (HuCD200R2) (CD200 cell surface glycoprotein receptor-like a) (CD200RLa) (Cell surface glycoprotein CD200 receptor 1-like) (Cell surface glycoprotein OX2 receptor 2)
1614 HLA-B*51:01_IAPDNVHVI M4A18 ENSG00000214782 Membrane-spanning 4-domains subfamily A member 18
1615 HLA-B*08:01_DVVAKTSL E5RK72 ENSG00000215262 Potassium channel subfamily U member 1
1616 HLA-B*44:03_GEIIIYGPAY PSG1 ENSG00000231924 Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 1 (PS-beta-G-1) (PSBG-1) (Pregnancy-specific glycoprotein 1) (CD66 antigen-like family member F) (Fetal liver non-specific cross-reactive antigen 1/2) (FL-NCA-1/2) (PSG95) (Pregnancy-specific beta-1 glycoprotein C/D) (PS-beta-C/D) (CD antigen CD66f)
1617 HLA-B*35:01_HPTLGPSAF TIFAB ENSG00000255833 TRAF-interacting protein with FHA domain-containing protein B (TIFA-like protein)
1618 HLA-A*33:01_DYRDKSPQNR ERVV2 ENSG00000268964 Endogenous retrovirus group V member 2 Env polyprotein (HERV-V_19q13.41 provirus ancestral Env polyprotein 2)
1619 HLA-A*02:01_SLLNGFVAV TSN16 ENSG00000130167 Tetraspanin-16 (Tspan-16) (Tetraspanin TM4-B) (Transmembrane 4 superfamily member 16)
1620 HLA-B*18:01_AEVLAQSF PRD12 ENSG00000130711 PR domain zinc finger protein 12 (EC 2.1.1.-) (PR domain-containing protein 12)
1621 HLA-A*26:01_EVFNEDGTVRY PRD12 ENSG00000130711 PR domain zinc finger protein 12 (EC 2.1.1.-) (PR domain-containing protein 12)
1622 HLA-A*26:01_EVITSDILHSF PRD12 ENSG00000130711 PR domain zinc finger protein 12 (EC 2.1.1.-) (PR domain-containing protein 12)
1623 HLA-A*26:01_EVVQIGTSIF PRD12 ENSG00000130711 PR domain zinc finger protein 12 (EC 2.1.1.-) (PR domain-containing protein 12)
1624 HLA-A*11:01_SVLPAEALVLK PRD12 ENSG00000130711 PR domain zinc finger protein 12 (EC 2.1.1.-) (PR domain-containing protein 12)
1625 HLA-A*01:01_TSDILHSFLY PRD12 ENSG00000130711 PR domain zinc finger protein 12 (EC 2.1.1.-) (PR domain-containing protein 12)
1626 HLA-A*02:07_TLADALHTL MSGN1 ENSG00000151379 Mesogenin-1 (Paraxial mesoderm-specific mesogenin1) (pMesogenin1) (pMsgn1)
1627 HLA-A*11:01_RTMVFVETK DDX4 ENSG00000152670 Probable ATP-dependent RNA helicase DDX4 (EC 3.6.4.13) (DEAD box protein 4) (Vasa homolog)
1628 HLA-B*44:03_REVLPLATF TERT ENSG00000164362 Telomerase reverse transcriptase (EC 2.7.7.49) (HEST2) (Telomerase catalytic subunit) (Telomerase-associated protein 2) (TP2)
1629 HLA-A*26:01_ETTGKVIYF S6A18 ENSG00000164363 Sodium-dependent neutral amino acid transporter B(0)AT3 (Sodium- and chloride-dependent transporter XTRP2) (Solute carrier family 6 member 18) (System B(0) neutral amino acid transporter AT3)
1630 HLA-A*03:01_LLFWKPLRY S6A18 ENSG00000164363 Sodium-dependent neutral amino acid transporter B(0)AT3 (Sodium- and chloride-dependent transporter XTRP2) (Solute carrier family 6 member 18) (System B(0) neutral amino acid transporter AT3)
1631 HLA-A*26:01_DSVPLIAQY CRFM7 ENSG00000166664 CHRNA7-FAM7A fusion protein (CHRNA7-DR1) (D-10)
1632 HLA-B*44:03_AEAALQTLL MRO2B ENSG00000171495 Maestro heat-like repeat-containing protein family member 2B (HEAT repeat-containing protein 7B2) (Sperm PKA-interacting factor) (SPIF)
1633 HLA-B*44:03_AEDQGFQFSY MRO2B ENSG00000171495 Maestro heat-like repeat-containing protein family member 2B (HEAT repeat-containing protein 7B2) (Sperm PKA-interacting factor) (SPIF)
1634 HLA-B*18:01_DEFVVLAL MRO2B ENSG00000171495 Maestro heat-like repeat-containing protein family member 2B (HEAT repeat-containing protein 7B2) (Sperm PKA-interacting factor) (SPIF)
1635 HLA-A*26:01_EAISQIASF MRO2B ENSG00000171495 Maestro heat-like repeat-containing protein family member 2B (HEAT repeat-containing protein 7B2) (Sperm PKA-interacting factor) (SPIF)
1636 HLA-A*26:01_EVISMGTSV MRO2B ENSG00000171495 Maestro heat-like repeat-containing protein family member 2B (HEAT repeat-containing protein 7B2) (Sperm PKA-interacting factor) (SPIF)
1637 HLA-A*02:07_HLWDPNPKIGV MRO2B ENSG00000171495 Maestro heat-like repeat-containing protein family member 2B (HEAT repeat-containing protein 7B2) (Sperm PKA-interacting factor) (SPIF)
1638 HLA-A*02:07_HMDTVVVNL MRO2B ENSG00000171495 Maestro heat-like repeat-containing protein family member 2B (HEAT repeat-containing protein 7B2) (Sperm PKA-interacting factor) (SPIF)
1639 HLA-A*02:07_ILDDAIVQRL MRO2B ENSG00000171495 Maestro heat-like repeat-containing protein family member 2B (HEAT repeat-containing protein 7B2) (Sperm PKA-interacting factor) (SPIF)
1640 HLA-A*11:01_IVMGDLSTK MRO2B ENSG00000171495 Maestro heat-like repeat-containing protein family member 2B (HEAT repeat-containing protein 7B2) (Sperm PKA-interacting factor) (SPIF)
1641 HLA-A*01:01_LTDRDVSFY MRO2B ENSG00000171495 Maestro heat-like repeat-containing protein family member 2B (HEAT repeat-containing protein 7B2) (Sperm PKA-interacting factor) (SPIF)
1642 HLA-B*18:01_DEIFNTEAM SL9C1 ENSG00000172139 Sodium/hydrogen exchanger 10 (Na(+)/H(+) exchanger 10) (NHE-10) (Solute carrier family 9 member 10) (Solute carrier family 9 member C1) (Sperm-specific Na(+)/H(+) exchanger) (sNHE)
1643 HLA-B*44:03_SEVEEPLTVW VCX2 ENSG00000177504 Variable charge X-linked protein 2 (Variable charge protein on X with two repeats) (VCX-2r) (Variably charged protein X-B) (VCX-B)
1644 HLA-A*02:01_LLWERIELYL GDPD4 ENSG00000178795 Glycerophosphodiester phosphodiesterase domain-containing protein 4 (EC 3.1.-.-) (Glycerophosphodiester phosphodiesterase 6) (UgpQ)
1645 HLA-A*11:01_SSQPSPSDPK VCX1 ENSG00000182583 Variable charge X-linked protein 1 (Variable charge protein on X with ten repeats) (VCX-10r) (Variably charged protein X-B1) (VCX-B1)
1646 HLA-A*33:01_EMYAIYQQR SAMD7 ENSG00000187033 Sterile alpha motif domain-containing protein 7 (SAM domain-containing protein 7)
1647 HLA-A*03:01_SSYNRGLISK NPSR1 ENSG00000187258 Neuropeptide S receptor (G-protein coupled receptor 154) (G-protein coupled receptor PGR14) (G-protein coupled receptor for asthma susceptibility)
1648 HLA-A*02:01_GLLEISQQL CS067 ENSG00000188032 UPF0575 protein C19orf67
1649 HLA-A*02:01_VLITAVVEV RN133 ENSG00000188050 E3 ubiquitin-protein ligase RNF133 (EC 2.3.2.27) (RING finger protein 133) (RING-type E3 ubiquitin transferase RNF133)
1650 HLA-A*02:07_FMDFLQTLL SG1C1 ENSG00000188076 Secretoglobin family 1C member 1 (Secretoglobin RYD5)
1651 HLA-B*44:03_SESSTILVVRY SPNXD ENSG00000196406 Sperm protein associated with the nucleus on the X chromosome D (Cancer/testis antigen 11.4) (CT11.4) (Nuclear-associated protein SPAN-Xd) (SPANX-D) (SPANX family member D)
1652 HLA-A*26:01_EAPGLGGTY ONEC3 ENSG00000205922 One cut domain family member 3 (One cut homeobox 3) (Transcription factor ONECUT-3) (OC-3)
1653 HLA-B*35:01_MPVPGQQSM AMELY ENSG00000099721 Amelogenin, Y isoform
1654 HLA-A*02:07_FLEGNPLLLTV H3BVE8 ENSG00000121446 Regulator of G-protein-signaling protein-like
1655 HLA-C*02:02_AESEGTKAV H2BWT ENSG00000123569 Histone H2B type W-T (H2B histone family member W testis-specific)
1656 HLA-C*16:01_AESEGTKAV H2BWT ENSG00000123569 Histone H2B type W-T (H2B histone family member W testis-specific)
1657 HLA-A*11:01_RVVPPASNMLK CRIS1 ENSG00000124812 Cysteine-rich secretory protein 1 (CRISP-1) (AEG-like protein) (ARP) (Acidic epididymal glycoprotein homolog)
1658 HLA-A*01:01_TTDDDITTDHY CRIS1 ENSG00000124812 Cysteine-rich secretory protein 1 (CRISP-1) (AEG-like protein) (ARP) (Acidic epididymal glycoprotein homolog)
1659 HLA-C*01:02_VVPPASNML CRIS1 ENSG00000124812 Cysteine-rich secretory protein 1 (CRISP-1) (AEG-like protein) (ARP) (Acidic epididymal glycoprotein homolog)
1660 HLA-B*51:01_YPVSWSSVI CRIS1 ENSG00000124812 Cysteine-rich secretory protein 1 (CRISP-1) (AEG-like protein) (ARP) (Acidic epididymal glycoprotein homolog)
1661 HLA-A*03:01_STASIFLAY X6R6V8 ENSG00000143552 Nuclear pore membrane glycoprotein 210-like
1662 HLA-B*44:03_AEQLVKTGW OCSTP ENSG00000149635 Osteoclast stimulatory transmembrane protein (OC-STAMP)
1663 HLA-A*11:01_ATQNAVKLIDK CCD83 ENSG00000150676 Coiled-coil domain-containing protein 83
1664 HLA-A*01:01_DTDMKYLLY CCD83 ENSG00000150676 Coiled-coil domain-containing protein 83
1665 HLA-A*33:01_EYKNVGSER CCD83 ENSG00000150676 Coiled-coil domain-containing protein 83
1666 HLA-A*01:01_GTEFGDTDMKY CCD83 ENSG00000150676 Coiled-coil domain-containing protein 83
1667 HLA-B*44:03_TEFGDTDMKY CCD83 ENSG00000150676 Coiled-coil domain-containing protein 83
1668 HLA-C*02:02_KEVDPAGHSY MAGA8 ENSG00000156009 Melanoma-associated antigen 8 (Cancer/testis antigen 1.8) (CT1.8) (MAGE-8 antigen)
1669 HLA-A*29:02_IVFSEEFEY SL9C2 ENSG00000162753 Sodium/hydrogen exchanger 11 (Na(+)/H(+) exchanger 11) (NHE-11) (Solute carrier family 9 member 11) (Solute carrier family 9 member C2)
1670 HLA-B*08:01_DVKMKAVM PLS2 ENSG00000163746 Phospholipid scramblase 2 (PL scramblase 2) (Ca(2+)-dependent phospholipid scramblase 2)
1671 HLA-A*29:02_YLYPFNIEY OTOP1 ENSG00000163982 Otopetrin-1
1672 HLA-A*11:01_SSISNPVLPPK ADAD1 ENSG00000164113 Adenosine deaminase domain-containing protein 1 (Testis nuclear RNA-binding protein)
1673 HLA-B*35:01_FPFTYKGSVY ESPB1 ENSG00000169393 Epididymal sperm-binding protein 1 (Epididymal secretory protein 12) (hE12)
1674 HLA-A*30:02_STIPGVSAY ZPLD1 ENSG00000170044 Zona pellucida-like domain-containing protein 1 (ZP domain-containing protein 1)
1675 HLA-A*02:01_HLWDPNPKIGV MRO2B ENSG00000171495 Maestro heat-like repeat-containing protein family member 2B (HEAT repeat-containing protein 7B2) (Sperm PKA-interacting factor) (SPIF)
1676 HLA-B*18:01_DENGQSASY ATS20 ENSG00000173157 A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 20 (ADAM-TS 20) (ADAM-TS20) (ADAMTS-20) (EC 3.4.24.-)
1677 HLA-B*44:03_AEVELIDQTL TMPS7 ENSG00000176040 Transmembrane protease serine 7 (EC 3.4.21.-) (Matriptase-3)
1678 HLA-B*35:01_LPIRSSILY TMPS7 ENSG00000176040 Transmembrane protease serine 7 (EC 3.4.21.-) (Matriptase-3)
1679 HLA-A*11:01_STYGIITSR TMPS7 ENSG00000176040 Transmembrane protease serine 7 (EC 3.4.21.-) (Matriptase-3)
1680 HLA-A*31:01_STYGIITSR TMPS7 ENSG00000176040 Transmembrane protease serine 7 (EC 3.4.21.-) (Matriptase-3)
1681 HLA-A*11:01_VVADVSNNK TMPS7 ENSG00000176040 Transmembrane protease serine 7 (EC 3.4.21.-) (Matriptase-3)
1682 HLA-A*11:01_VVADVSSNNK TMPS7 ENSG00000176040 Transmembrane protease serine 7 (EC 3.4.21.-) (Matriptase-3)
1683 HLA-B*18:01_LELATYEL FMR1N ENSG00000176988 Fragile X mental retardation 1 neighbor protein (Cancer/testis antigen 37) (CT37) (Sarcoma antigen NY-SAR-35)
1684 HLA-A*24:02_NYFIDPVTI TR49B ENSG00000182053 Putative tripartite motif-containing protein 49B (RING finger protein 18B)
1685 HLA-A*29:02_SIFTGFLLY OTOL1 ENSG00000182447 Otolin-1
1686 HLA-B*18:01_DESLIYSF TRIML ENSG00000184108 Probable E3 ubiquitin-protein ligase TRIML1 (EC 2.3.2.27) (RING finger protein 209) (RING-type E3 ubiquitin transferase TRIML1) (Tripartite motif family-like protein 1)
1687 HLA-B*44:03_SEDLKSVKY TRIML ENSG00000184108 Probable E3 ubiquitin-protein ligase TRIML1 (EC 2.3.2.27) (RING finger protein 209) (RING-type E3 ubiquitin transferase TRIML1) (Tripartite motif family-like protein 1)
1688 HLA-A*02:07_TLDPATANAYL TRIML ENSG00000184108 Probable E3 ubiquitin-protein ligase TRIML1 (EC 2.3.2.27) (RING finger protein 209) (RING-type E3 ubiquitin transferase TRIML1) (Tripartite motif family-like protein 1)
1689 HLA-A*30:02_VLQSEDEQGSY TRIML ENSG00000184108 Probable E3 ubiquitin-protein ligase TRIML1 (EC 2.3.2.27) (RING finger protein 209) (RING-type E3 ubiquitin transferase TRIML1) (Tripartite motif family-like protein 1)
1690 HLA-A*03:01_RLYSGTARY KCNH7 ENSG00000184611 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 7 (Ether-a-go-go-related gene potassium channel 3) (ERG-3) (Eag-related protein 3) (Ether-a-go-go-related protein 3) (hERG-3) (Voltage-gated potassium channel subunit Kv11.3)
1691 HLA-A*11:01_VTSGEYSLFQK OVCH1 ENSG00000187950 Ovochymase-1 (EC 3.4.21.-)
1692 HLA-A*03:01_NTYASTLYK FGF16 ENSG00000196468 Fibroblast growth factor 16 (FGF-16)
1693 HLA-A*03:01_GVHGGILNK PROF3 ENSG00000196570 Profilin-3 (Profilin III)
1694 HLA-A*11:01_GVHGGILNK PROF3 ENSG00000196570 Profilin-3 (Profilin III)
1695 HLA-A*30:02_GGLLGPSHSY DMBX1 ENSG00000197587 Diencephalon/mesencephalon homeobox protein 1 (Orthodenticle homolog 3) (Paired-like homeobox protein DMBX1)
1696 HLA-A*29:02_TVIDVFYQY HORN ENSG00000197915 Hornerin
1697 HLA-A*26:01_EYFPKSVSEY TDR15 ENSG00000218819 Tudor domain-containing protein 15
1698 HLA-B*35:01_LVASGLATY TDR15 ENSG00000218819 Tudor domain-containing protein 15
1699 HLA-B*44:03_SETSVSDVNSF TDR15 ENSG00000218819 Tudor domain-containing protein 15
1700 HLA-A*11:01_ASSQSTPVK MORC1 ENSG00000114487 MORC family CW-type zinc finger protein 1 (Cancer/testis antigen 33) (CT33)
1701 HLA-A*11:01_GTMSTISPSK MORC1 ENSG00000114487 MORC family CW-type zinc finger protein 1 (Cancer/testis antigen 33) (CT33)
1702 HLA-B*51:01_TPLKWYQSI AMELX ENSG00000125363 Amelogenin, X isoform
1703 HLA-A*02:07_SLPSPGELYAV RNF17 ENSG00000132972 RING finger protein 17 (Tudor domain-containing protein 4)
1704 HLA-B*44:02_TEDIGSKGY RXFP2 ENSG00000133105 Relaxin receptor 2 (G-protein coupled receptor 106) (G-protein coupled receptor affecting testicular descent) (Leucine-rich repeat-containing G-protein coupled receptor 8) (Relaxin family peptide receptor 2)
1705 HLA-C*02:02_TEDIGSKGY RXFP2 ENSG00000133105 Relaxin receptor 2 (G-protein coupled receptor 106) (G-protein coupled receptor affecting testicular descent) (Leucine-rich repeat-containing G-protein coupled receptor 8) (Relaxin family peptide receptor 2)
1706 HLA-A*11:01_GTEQLTITGK LGSN ENSG00000146166 Lengsin (Glutamate-ammonia ligase domain-containing protein 1) (Lens glutamine synthase-like)
1707 HLA-A*24:02_LYMQIINFF STRA8 ENSG00000146857 Stimulated by retinoic acid gene 8 protein homolog
1708 HLA-A*11:01_SGISQVFQR TRI48 ENSG00000150244 Tripartite motif-containing protein 48 (RING finger protein 101)
1709 HLA-B*51:01_DSLPRLTSV CNTP5 ENSG00000155052 Contactin-associated protein-like 5 (Cell recognition molecule Caspr5)
1710 HLA-B*44:03_KEVDPAGHSY MAGA8 ENSG00000156009 Melanoma-associated antigen 8 (Cancer/testis antigen 1.8) (CT1.8) (MAGE-8 antigen)
1711 HLA-C*02:02_AAASLFEVY OTOP1 ENSG00000163982 Otopetrin-1
1712 HLA-B*46:01_HAKDIIQSF OTOP1 ENSG00000163982 Otopetrin-1
1713 HLA-B*18:01_DEEQNLVAF PRDM9 ENSG00000164256 Histone-lysine N-methyltransferase PRDM9 (EC 2.1.1.43) (PR domain zinc finger protein 9) (PR domain-containing protein 9)
1714 HLA-B*44:03_EEAANNGYSW PRDM9 ENSG00000164256 Histone-lysine N-methyltransferase PRDM9 (EC 2.1.1.43) (PR domain zinc finger protein 9) (PR domain-containing protein 9)
1715 HLA-C*02:02_EEAANNGYSW PRDM9 ENSG00000164256 Histone-lysine N-methyltransferase PRDM9 (EC 2.1.1.43) (PR domain zinc finger protein 9) (PR domain-containing protein 9)
1716 HLA-B*44:03_EEQNLVAFQY PRDM9 ENSG00000164256 Histone-lysine N-methyltransferase PRDM9 (EC 2.1.1.43) (PR domain zinc finger protein 9) (PR domain-containing protein 9)
1717 HLA-C*16:01_AFSDRTNAL FSHR ENSG00000170820 Follicle-stimulating hormone receptor (FSH-R) (Follitropin receptor)
1718 HLA-B*35:01_DAAGFFTVF FSHR ENSG00000170820 Follicle-stimulating hormone receptor (FSH-R) (Follitropin receptor)
1719 HLA-B*51:01_DAAGFFTV FSHR ENSG00000170820 Follicle-stimulating hormone receptor (FSH-R) (Follitropin receptor)
1720 HLA-B*35:01_FPIFGISSY FSHR ENSG00000170820 Follicle-stimulating hormone receptor (FSH-R) (Follitropin receptor)
1721 HLA-C*02:02_AEAALQTLL MRO2B ENSG00000171495 Maestro heat-like repeat-containing protein family member 2B (HEAT repeat-containing protein 7B2) (Sperm PKA-interacting factor) (SPIF)
1722 HLA-B*35:01_EAISQIASF MRO2B ENSG00000171495 Maestro heat-like repeat-containing protein family member 2B (HEAT repeat-containing protein 7B2) (Sperm PKA-interacting factor) (SPIF)
1723 HLA-A*11:01_SVADLTESILK LDH6B ENSG00000171989 L-lactate dehydrogenase A-like 6B (EC 1.1.1.27)
1724 HLA-A*02:01_TLWEIQNKLKL LDH6B ENSG00000171989 L-lactate dehydrogenase A-like 6B (EC 1.1.1.27)
1725 HLA-A*03:01_VVNQGKGMFK CTSRD ENSG00000174898 Cation channel sperm-associated protein subunit delta (CatSper-delta) (CatSperdelta) (Transmembrane protein 146)
1726 HLA-A*11:01_ASLTTDGSLK TSYL6 ENSG00000178021 Testis-specific Y-encoded-like protein 6 (TSPY-like protein 6)
1727 HLA-B*51:01_LAIAGMNTI OTOL1 ENSG00000182447 Otolin-1
1728 HLA-A*29:02_LYLFGVTKY PSG9 ENSG00000183668 Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 9 (PS-beta-G-9) (PSBG-9) (Pregnancy-specific glycoprotein 9) (PS34) (Pregnancy-specific beta-1 glycoprotein B) (PS-beta-B) (Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 11) (PS-beta-G-11) (PSBG-11) (Pregnancy-specific glycoprotein 11) (Pregnancy-specific glycoprotein 7) (PSG7)
1729 HLA-B*35:01_HPIGGDVAL PRS38 ENSG00000185888 Serine protease 38 (EC 3.4.21.-) (Marapsin-2)
1730 HLA-B*51:01_FAYIAGHSI GTR7 ENSG00000197241 Solute carrier family 2, facilitated glucose transporter member 7 (Glucose transporter type 7) (GLUT-7)
1731 HLA-A*02:07_MVDGAVHWL GTR7 ENSG00000197241 Solute carrier family 2, facilitated glucose transporter member 7 (Glucose transporter type 7) (GLUT-7)
1732 HLA-A*29:02_IVFGDRFDY CP2AD ENSG00000197838 Cytochrome P450 2A13 (EC 1.14.14.1) (CYPIIA13)
1733 HLA-B*44:03_EEIFLAKIEKF X6R7K4 ENSG00000203910 Chromosome 1 open reading frame 146 (Uncharacterized protein C1orf146)
1734 HLA-A*11:01_STEEIFLAK X6R7K4 ENSG00000203910 Chromosome 1 open reading frame 146 (Uncharacterized protein C1orf146)
1735 HLA-A*24:02_IYSNTLQSI GNAT3 ENSG00000214415 Guanine nucleotide-binding protein G(t) subunit alpha-3 (Gustducin alpha-3 chain)
1736 HLA-B*18:01_DEKGTIYDY GPX5 ENSG00000224586 Epididymal secretory glutathione peroxidase (EC 1.11.1.9) (Epididymis-specific glutathione peroxidase-like protein) (EGLP) (Glutathione peroxidase 5) (GPx-5) (GSHPx-5)
1737 HLA-B*18:01_NEYVSFKQY GPX5 ENSG00000224586 Epididymal secretory glutathione peroxidase (EC 1.11.1.9) (Epididymis-specific glutathione peroxidase-like protein) (EGLP) (Glutathione peroxidase 5) (GPx-5) (GSHPx-5)
1738 HLA-B*44:03_NEYVSFKQY GPX5 ENSG00000224586 Epididymal secretory glutathione peroxidase (EC 1.11.1.9) (Epididymis-specific glutathione peroxidase-like protein) (EGLP) (Glutathione peroxidase 5) (GPx-5) (GSHPx-5)
1739 HLA-A*11:01_GSGLHQVSK E9PBZ7 ENSG00000242715 Coiled-coil domain-containing protein 169
1740 HLA-B*44:02_IEAELHISY SYCY2 ENSG00000244476 Syncytin-2 (Endogenous retrovirus group FRD member 1) (Envelope polyprotein) (HERV-FRD) (HERV-FRD_6p24.1 provirus ancestral Env polyprotein) [Cleaved into: Surface protein (SU); Transmembrane protein (TM)]
1741 HLA-A*26:01_DTTHPISYY GGTL2 ENSG00000100121 Gamma-glutamyltransferase light chain 2 (Gamma-glutamyltransferase-like protein 4)
1742 HLA-B*51:01_YAHLTNSSI TTLL2 ENSG00000120440 Probable tubulin polyglutamylase TTLL2 (EC 6.-.-.-) (Testis-specific protein NYD-TSPG) (Tubulin--tyrosine ligase-like protein 2)
1743 HLA-A*11:01_AQNARIFSK CRIS1 ENSG00000124812 Cysteine-rich secretory protein 1 (CRISP-1) (AEG-like protein) (ARP) (Acidic epididymal glycoprotein homolog)
1744 HLA-A*02:01_KLVTDLPNV CRIS1 ENSG00000124812 Cysteine-rich secretory protein 1 (CRISP-1) (AEG-like protein) (ARP) (Acidic epididymal glycoprotein homolog)
1745 HLA-C*16:01_SEKEPGQQY RHXF2 ENSG00000131721 Rhox homeobox family member 2 (Paired-like homeobox protein PEPP-2) (Testis homeobox gene 1)
1746 HLA-A*29:02_HVVSGVFFY NMUR2 ENSG00000132911 Neuromedin-U receptor 2 (NMU-R2) (G-protein coupled receptor FM-4) (G-protein coupled receptor TGR-1)
1747 HLA-A*02:07_YVPIFVVGV NMUR2 ENSG00000132911 Neuromedin-U receptor 2 (NMU-R2) (G-protein coupled receptor FM-4) (G-protein coupled receptor TGR-1)
1748 HLA-A*02:07_TVTEKIYYL F71F1 ENSG00000135248 Protein FAM71F1 (Protein FAM137A) (Testis development protein NYD-SP18)
1749 HLA-B*51:01_SAPEIPTI FNDC7 ENSG00000143107 Fibronectin type III domain-containing protein 7
1750 HLA-B*18:01_DEVQIEVV X6R6V8 ENSG00000143552 Nuclear pore membrane glycoprotein 210-like
1751 HLA-B*35:01_QPIYQQPAY BOLL ENSG00000152430 Protein boule-like
1752 HLA-A*29:02_IFTSATYLY PANX3 ENSG00000154143 Pannexin-3
1753 HLA-A*30:02_RSHSLVATY PANX3 ENSG00000154143 Pannexin-3
1754 HLA-A*29:02_YFEFPLLERY PANX3 ENSG00000154143 Pannexin-3
1755 HLA-A*11:01_GTNIVVLGVEK PSA7L ENSG00000154611 Proteasome subunit alpha type-7-like (EC 3.4.25.1)
1756 HLA-A*30:02_AVKSVGEPKY MEIOB ENSG00000162039 Meiosis-specific with OB domain-containing protein (EC 3.1.-.-)
1757 HLA-B*18:01_DETESSFAM MEIOB ENSG00000162039 Meiosis-specific with OB domain-containing protein (EC 3.1.-.-)
1758 HLA-C*02:02_FASDVRINF MEIOB ENSG00000162039 Meiosis-specific with OB domain-containing protein (EC 3.1.-.-)
1759 HLA-C*16:01_FASDVRINF MEIOB ENSG00000162039 Meiosis-specific with OB domain-containing protein (EC 3.1.-.-)
1760 HLA-A*03:01_KVIGIVIGK MEIOB ENSG00000162039 Meiosis-specific with OB domain-containing protein (EC 3.1.-.-)
1761 HLA-A*11:01_KVIGIVIGK MEIOB ENSG00000162039 Meiosis-specific with OB domain-containing protein (EC 3.1.-.-)
1762 HLA-C*04:01_LYDETESSF MEIOB ENSG00000162039 Meiosis-specific with OB domain-containing protein (EC 3.1.-.-)
1763 HLA-A*02:07_SLDFKSVFL MEIOB ENSG00000162039 Meiosis-specific with OB domain-containing protein (EC 3.1.-.-)
1764 HLA-B*51:01_YAYISTLNI MEIOB ENSG00000162039 Meiosis-specific with OB domain-containing protein (EC 3.1.-.-)
1765 HLA-B*44:03_DEYGQELGIKW PRDM9 ENSG00000164256 Histone-lysine N-methyltransferase PRDM9 (EC 2.1.1.43) (PR domain zinc finger protein 9) (PR domain-containing protein 9)
1766 HLA-B*44:03_SEAVSVLHHW SPT19 ENSG00000166118 Spermatogenesis-associated protein 19, mitochondrial (Spermatogenic cell-specific gene 1 protein) (Spergen-1)
1767 HLA-A*11:01_STLDLANTLQK MB3L1 ENSG00000170948 Methyl-CpG-binding domain protein 3-like 1 (MBD3-like protein 1)
1768 HLA-B*44:03_QEAAENYRKLF TRIMM ENSG00000179046 Probable E3 ubiquitin-protein ligase TRIML2 (EC 2.3.2.27) (RING-type E3 ubiquitin transferase TRIML2) (SPRY domain-containing protein 6) (Tripartite motif family-like protein 2)
1769 HLA-A*24:02_EYLFDTHTL FTMT ENSG00000181867 Ferritin, mitochondrial (EC 1.16.3.1)
1770 HLA-A*24:02_VYLSMAYYF FTMT ENSG00000181867 Ferritin, mitochondrial (EC 1.16.3.1)
1771 HLA-A*03:01_QTLGIPLTPK H0YFA1 ENSG00000185958 Protein FAM186A (Fragment)
1772 HLA-A*29:02_LFSPITQQLRY CS067 ENSG00000188032 UPF0575 protein C19orf67
1773 HLA-A*02:01_ALAPLLMTL S22AO ENSG00000197658 Solute carrier family 22 member 24
1774 HLA-A*30:02_AAHPIGLVY DPRX ENSG00000204595 Divergent paired-related homeobox
1775 HLA-A*30:02_SVTTYTGSY CD051 ENSG00000237136 Uncharacterized protein C4orf51
1776 HLA-B*44:03_AENGLLEKI ASIC5 ENSG00000256394 Acid-sensing ion channel 5 (ASIC5) (Amiloride-sensitive cation channel 5) (Human intestine Na(+) channel) (HINaC)
1777 HLA-B*44:03_EEIEYPATISY ASIC5 ENSG00000256394 Acid-sensing ion channel 5 (ASIC5) (Amiloride-sensitive cation channel 5) (Human intestine Na(+) channel) (HINaC)
1778 HLA-B*18:01_IEYPATISY ASIC5 ENSG00000256394 Acid-sensing ion channel 5 (ASIC5) (Amiloride-sensitive cation channel 5) (Human intestine Na(+) channel) (HINaC)
1779 HLA-B*18:01_MEFPAVTF ASIC5 ENSG00000256394 Acid-sensing ion channel 5 (ASIC5) (Amiloride-sensitive cation channel 5) (Human intestine Na(+) channel) (HINaC)
1780 HLA-A*11:01_ASQLHTLIK DUXA ENSG00000258873 Double homeobox protein A
1781 HLA-B*44:02_EEQLKILINTF DUXA ENSG00000258873 Double homeobox protein A
1782 HLA-A*31:01_RIQIWFQNR DUXA ENSG00000258873 Double homeobox protein A
1783 HLA-A*31:01_RVQIWFQNR DUXA ENSG00000258873 Double homeobox protein A
1784 HLA-A*11:01_GIADPNQSAK ADAM7 ENSG00000069206 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 7 (ADAM 7) (Sperm maturation-related glycoprotein GP-83)
1785 HLA-A*29:02_GLNQLYFYY TRPC5 ENSG00000072315 Short transient receptor potential channel 5 (TrpC5) (Transient receptor protein 5) (TRP-5) (hTRP-5) (hTRP5)
1786 HLA-B*35:01_HAISSAGVMY WNT8B ENSG00000075290 Protein Wnt-8b
1787 HLA-A*26:01_EVAQSNSAF SE1L2 ENSG00000101251 Protein sel-1 homolog 2 (Suppressor of lin-12-like protein 2) (Sel-1L2)
1788 HLA-A*02:07_ATDSFHTEL DKKL1 ENSG00000104901 Dickkopf-like protein 1 (Cancer/testis antigen 34) (CT34) (Protein soggy-1) (SGY-1)
1789 HLA-A*24:02_IYAPPNNRF GCNT7 ENSG00000124091 Beta-1,3-galactosyl-O-glycosyl-glycoprotein beta-1,6-N-acetylglucosaminyltransferase 7 (EC 2.4.1.-)
1790 HLA-B*51:01_VPAQQPVI AMELX ENSG00000125363 Amelogenin, X isoform
1791 HLA-B*18:01_DESTILHL CCD83 ENSG00000150676 Coiled-coil domain-containing protein 83
1792 HLA-B*44:03_MEGPFFRDY IZUM2 ENSG00000161652 Izumo sperm-egg fusion protein 2
1793 HLA-B*35:01_DPAVFQLVY KCNV2 ENSG00000168263 Potassium voltage-gated channel subfamily V member 2 (Voltage-gated potassium channel subunit Kv8.2)
1794 HLA-A*11:01_GSYSNNSTEK MRO2B ENSG00000171495 Maestro heat-like repeat-containing protein family member 2B (HEAT repeat-containing protein 7B2) (Sperm PKA-interacting factor) (SPIF)
1795 HLA-A*11:01_ATAQKLKKK WDR87 ENSG00000171804 WD repeat-containing protein 87 (Testis development protein NYD-SP11)
1796 HLA-A*29:02_GTATLLIVRY UROL1 ENSG00000177398 Uromodulin-like 1 (Olfactorin)
1797 HLA-A*11:01_ATAGARSKVK MAGBA ENSG00000177689 Melanoma-associated antigen B10 (MAGE-B10 antigen)
1798 HLA-A*11:01_GTNGFQLLR SG11A ENSG00000178287 Sperm-associated antigen 11A (Human epididymis-specific protein 2) (He2) (Protein EP2) (Sperm antigen HE2)
1799 HLA-A*02:07_LLPPRTPPYQV SG11A ENSG00000178287 Sperm-associated antigen 11A (Human epididymis-specific protein 2) (He2) (Protein EP2) (Sperm antigen HE2)
1800 HLA-B*51:01_VPLGIRNTI SG11A ENSG00000178287 Sperm-associated antigen 11A (Human epididymis-specific protein 2) (He2) (Protein EP2) (Sperm antigen HE2)
1801 HLA-B*46:01_ILRPPVEAY FA71C ENSG00000180219 Protein FAM71C
1802 HLA-A*02:01_VLSAVTPEL SAGE1 ENSG00000181433 Sarcoma antigen 1 (Cancer/testis antigen 14) (CT14)
1803 HLA-A*02:07_VVPPWNPQL ADIG ENSG00000182035 Adipogenin
1804 HLA-B*44:03_DEYGNTTLHY D7UEQ8 ENSG00000183206 POTE ankyrin domain family member C
1805 HLA-A*11:01_SQDEILTNK D7UEQ8 ENSG00000183206 POTE ankyrin domain family member C
1806 HLA-A*01:01_FSDFGLLWY NALP9 ENSG00000185792 NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 9 (Nucleotide-binding oligomerization domain protein 6) (PYRIN and NACHT-containing protein 12)
1807 HLA-B*46:01_NAITGSAF DCC ENSG00000187323 Netrin receptor DCC (Colorectal cancer suppressor) (Immunoglobulin superfamily DCC subclass member 1) (Tumor suppressor protein DCC)
1808 HLA-B*46:01_FAFEKDVEM H9KVA5 ENSG00000187959 Putative cleavage and polyadenylation-specificity factor subunit 4-like protein
1809 HLA-B*44:03_SEYPIIFVY SPXN3 ENSG00000189252 Sperm protein associated with the nucleus on the X chromosome N3 (Nuclear-associated protein SPAN-Xn3) (SPANX-N3) (SPANX family member N3)
1810 HLA-A*01:01_GSDFGHSSSY HORN ENSG00000197915 Hornerin
1811 HLA-B*44:02_EEETLKTLY Q5VXJ5 ENSG00000198765 Synaptonemal complex protein 1 (Fragment)
1812 HLA-A*26:01_ETPSETPTY F8W8N9 ENSG00000204930 Protein FAM221B (Fragment)
1813 HLA-A*01:01_ISETPSETPTY F8W8N9 ENSG00000204930 Protein FAM221B (Fragment)
1814 HLA-B*44:03_SETPSETPTY F8W8N9 ENSG00000204930 Protein FAM221B (Fragment)
1815 HLA-B*44:03_EEVARFLTYY 1A1L2 ENSG00000205126 Probable inactive 1-aminocyclopropane-1-carboxylate synthase-like protein 2 (ACC synthase-like protein 2)
1816 HLA-A*29:02_STLPTTINY MAGAC ENSG00000213401 Melanoma-associated antigen 12 (Cancer/testis antigen 1.12) (CT1.12) (MAGE-12 antigen) (MAGE12F antigen)
1817 HLA-B*44:03_SEAPSLPVVF GRCR1 ENSG00000215203 Glutaredoxin domain-containing cysteine-rich protein 1
1818 HLA-A*30:02_GTGQVSSTY A0A1B0GTN1 ENSG00000224960 Putative SMEK homolog 3
1819 HLA-A*29:02_HFLFLFLLY PATE3 ENSG00000236027 Prostate and testis expressed protein 3 (Acrosomal vesicle protein HEL-127) (PATE-like protein DJ) (PATE-DJ)
1820 HLA-B*18:01_MEYLTQAAF BHMG1 ENSG00000237452 Basic helix-loop-helix and HMG box domain-containing protein 1
1821 HLA-B*27:02_GTGTGIAGITK SYCY2 ENSG00000244476 Syncytin-2 (Endogenous retrovirus group FRD member 1) (Envelope polyprotein) (HERV-FRD) (HERV-FRD_6p24.1 provirus ancestral Env polyprotein) [Cleaved into: Surface protein (SU); Transmembrane protein (TM)]
1822 HLA-B*44:02_VEVGEVKSW RFPLB ENSG00000251258 Ret finger protein-like 4B (RING finger protein 211)
1823 HLA-A*01:01_WTDGSSYDY CL19A ENSG00000261210 C-type lectin domain family 19 member A
1824 HLA-B*44:03_EEFLDGEHW CALR3 ENSG00000269058 Calreticulin-3 (Calreticulin-2) (Calsperin)
1825 HLA-B*44:03_SEFENIGAIGL CALR3 ENSG00000269058 Calreticulin-3 (Calreticulin-2) (Calsperin)
1826 HLA-A*02:01_GLSEVISVV TRPC7 ENSG00000069018 Short transient receptor potential channel 7 (TrpC7) (Transient receptor protein 7) (TRP-7) (hTRP7)
1827 HLA-B*44:03_IETEFKNDY TRPC7 ENSG00000069018 Short transient receptor potential channel 7 (TrpC7) (Transient receptor protein 7) (TRP-7) (hTRP7)
1828 HLA-A*24:02_IYANISGHL ADAM2 ENSG00000104755 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 2 (ADAM 2) (Cancer/testis antigen 15) (CT15) (Fertilin subunit beta) (PH-30) (PH30) (PH30-beta)
1829 HLA-A*11:01_AVYENELVATR ZP4 ENSG00000116996 Zona pellucida sperm-binding protein 4 (Zona pellucida glycoprotein 4) (Zp-4) (Zona pellucida protein B) [Cleaved into: Processed zona pellucida sperm-binding protein 4]
1830 HLA-B*44:03_NEIVATIKF SACA1 ENSG00000118434 Sperm acrosome membrane-associated protein 1 (Sperm acrosomal membrane-associated protein 32)
1831 HLA-A*30:02_AQNARIFSKY CRIS1 ENSG00000124812 Cysteine-rich secretory protein 1 (CRISP-1) (AEG-like protein) (ARP) (Acidic epididymal glycoprotein homolog)
1832 HLA-B*44:03_EEIVNIHNAL CRIS1 ENSG00000124812 Cysteine-rich secretory protein 1 (CRISP-1) (AEG-like protein) (ARP) (Acidic epididymal glycoprotein homolog)
1833 HLA-A*03:01_RVVPPASNMLK CRIS1 ENSG00000124812 Cysteine-rich secretory protein 1 (CRISP-1) (AEG-like protein) (ARP) (Acidic epididymal glycoprotein homolog)
1834 HLA-A*03:01_AINLVTKGINK BAFL ENSG00000125888 Barrier-to-autointegration factor-like protein (BAF-L) (Barrier-to-autointegration factor 2)
1835 HLA-A*11:01_AINLVTKGINK BAFL ENSG00000125888 Barrier-to-autointegration factor-like protein (BAF-L) (Barrier-to-autointegration factor 2)
1836 HLA-A*02:07_WVDGISHEL BAFL ENSG00000125888 Barrier-to-autointegration factor-like protein (BAF-L) (Barrier-to-autointegration factor 2)
1837 HLA-A*02:07_KLDQTTMNV MMP20 ENSG00000137674 Matrix metalloproteinase-20 (MMP-20) (EC 3.4.24.-) (Enamel metalloproteinase) (Enamelysin)
1838 HLA-A*29:02_YFFSGPKTY MMP20 ENSG00000137674 Matrix metalloproteinase-20 (MMP-20) (EC 3.4.24.-) (Enamel metalloproteinase) (Enamelysin)
1839 HLA-A*02:01_TLIETTAEA NDST4 ENSG00000138653 Bifunctional heparan sulfate N-deacetylase/N-sulfotransferase 4 (EC 2.8.2.8) (Glucosaminyl N-deacetylase/N-sulfotransferase 4) (NDST-4) (N-heparan sulfate sulfotransferase 4) (N-HSST 4) [Includes: Heparan sulfate N-deacetylase 4 (EC 3.-.-.-); Heparan sulfate N-sulfotransferase 4 (EC 2.8.2.-)]
1840 HLA-A*02:01_FLWRGNVVL TRI43 ENSG00000144015 Tripartite motif-containing protein 43
1841 HLA-B*18:01_QEVITTVY ZAN ENSG00000146839 Zonadhesin
1842 HLA-B*44:02_AEQLVKTGW OCSTP ENSG00000149635 Osteoclast stimulatory transmembrane protein (OC-STAMP)
1843 HLA-A*11:01_AVDIVSQSK PO4F2 ENSG00000151615 POU domain, class 4, transcription factor 2 (Brain-specific homeobox/POU domain protein 3B) (Brain-3B) (Brn-3B)
1844 HLA-B*18:01_EESSINYTF J3KNE0 ENSG00000153165 RanBP2-like and GRIP domain-containing protein 3
1845 HLA-A*02:07_KLPVPLESV J3KNE0 ENSG00000153165 RanBP2-like and GRIP domain-containing protein 3
1846 HLA-B*35:01_TAFGDLEVF ASZ1 ENSG00000154438 Ankyrin repeat, SAM and basic leucine zipper domain-containing protein 1 (Ankyrin-like protein 1) (Germ cell-specific ankyrin, SAM and basic leucine zipper domain-containing protein)
1847 HLA-A*01:01_KTELETALYY GG6L2 ENSG00000174450 Golgin subfamily A member 6-like protein 2
1848 HLA-B*18:01_TELETALYY GG6L2 ENSG00000174450 Golgin subfamily A member 6-like protein 2
1849 HLA-A*26:01_ESIPESSLY UROL1 ENSG00000177398 Uromodulin-like 1 (Olfactorin)
1850 HLA-A*02:01_ALAESVAQL A3LT2 ENSG00000184389 Alpha-1,3-galactosyltransferase 2 (EC 2.4.1.87) (Isoglobotriaosylceramide synthase) (iGb3 synthase) (iGb3S)
1851 HLA-B*51:01_LAYLVGQSI PIWL3 ENSG00000184571 Piwi-like protein 3
1852 HLA-A*29:02_IVLPVWLNY VHLL ENSG00000189030 Von Hippel-Lindau-like protein (VHL-like protein) (VLP)
1853 HLA-A*29:02_AAHPIGLVY DPRX ENSG00000204595 Divergent paired-related homeobox
1854 HLA-B*35:01_EPLSVTAKY VCX3B ENSG00000205642 Variable charge X-linked protein 3B (Variably charged protein X-C) (VCX-C)
1855 HLA-A*11:01_ATMGKLASK LEUTX ENSG00000213921 Leucine-twenty homeobox
1856 HLA-A*29:02_IITDLSLYY M4A18 ENSG00000214782 Membrane-spanning 4-domains subfamily A member 18
1857 HLA-A*31:01_QSQPIGYQR M4A18 ENSG00000214782 Membrane-spanning 4-domains subfamily A member 18
1858 HLA-A*30:02_KNIALNGEY GRCR1 ENSG00000215203 Glutaredoxin domain-containing cysteine-rich protein 1
1859 HLA-A*29:02_LFLFGVTKY PSG11 ENSG00000243130 Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 11 (PS-beta-G-11) (PSBG-11) (Pregnancy-specific glycoprotein 11) (Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 13) (PS-beta-G-13) (PSBG-13) (Pregnancy-specific glycoprotein 13)
1860 HLA-B*51:01_YPKLPMPYI PSG11 ENSG00000243130 Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 11 (PS-beta-G-11) (PSBG-11) (Pregnancy-specific glycoprotein 11) (Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 13) (PS-beta-G-13) (PSBG-13) (Pregnancy-specific glycoprotein 13)
1861 HLA-A*24:02_VYIPGSNATL PCDG8 ENSG00000253767 Protocadherin gamma-A8 (PCDH-gamma-A8)
1862 HLA-A*03:01_KVYAENGLLEK ASIC5 ENSG00000256394 Acid-sensing ion channel 5 (ASIC5) (Amiloride-sensitive cation channel 5) (Human intestine Na(+) channel) (HINaC)
1863 HLA-B*44:03_AEFIESGQY TAF7L ENSG00000102387 Transcription initiation factor TFIID subunit 7-like (Cancer/testis antigen 40) (CT40) (RNA polymerase II TBP-associated factor subunit Q) (TATA box-binding protein-associated factor 50 kDa) (Transcription initiation factor TFIID 50 kDa subunit)
1864 HLA-A*11:01_ASTDPNIVRK TAF7L ENSG00000102387 Transcription initiation factor TFIID subunit 7-like (Cancer/testis antigen 40) (CT40) (RNA polymerase II TBP-associated factor subunit Q) (TATA box-binding protein-associated factor 50 kDa) (Transcription initiation factor TFIID 50 kDa subunit)
1865 HLA-A*11:01_STDPNIVRKK TAF7L ENSG00000102387 Transcription initiation factor TFIID subunit 7-like (Cancer/testis antigen 40) (CT40) (RNA polymerase II TBP-associated factor subunit Q) (TATA box-binding protein-associated factor 50 kDa) (Transcription initiation factor TFIID 50 kDa subunit)
1866 HLA-A*11:01_STDPNIVRK TAF7L ENSG00000102387 Transcription initiation factor TFIID subunit 7-like (Cancer/testis antigen 40) (CT40) (RNA polymerase II TBP-associated factor subunit Q) (TATA box-binding protein-associated factor 50 kDa) (Transcription initiation factor TFIID 50 kDa subunit)
1867 HLA-A*03:01_AVSPPASNMLK CRIS2 ENSG00000124490 Cysteine-rich secretory protein 2 (CRISP-2) (Cancer/testis antigen 36) (CT36) (Testis-specific protein TPX-1)
1868 HLA-A*11:01_AVSPPASNMLK CRIS2 ENSG00000124490 Cysteine-rich secretory protein 2 (CRISP-2) (Cancer/testis antigen 36) (CT36) (Testis-specific protein TPX-1)
1869 HLA-B*18:01_DEILDFVY CRIS2 ENSG00000124490 Cysteine-rich secretory protein 2 (CRISP-2) (Cancer/testis antigen 36) (CT36) (Testis-specific protein TPX-1)
1870 HLA-B*51:01_DPTSWSSAI CRIS2 ENSG00000124490 Cysteine-rich secretory protein 2 (CRISP-2) (Cancer/testis antigen 36) (CT36) (Testis-specific protein TPX-1)
1871 HLA-B*35:01_LPAEGKDPAF CRIS2 ENSG00000124490 Cysteine-rich secretory protein 2 (CRISP-2) (Cancer/testis antigen 36) (CT36) (Testis-specific protein TPX-1)
1872 HLA-B*51:01_LPVLFLVTV CRIS2 ENSG00000124490 Cysteine-rich secretory protein 2 (CRISP-2) (Cancer/testis antigen 36) (CT36) (Testis-specific protein TPX-1)
1873 HLA-C*01:02_VSPPASNML CRIS2 ENSG00000124490 Cysteine-rich secretory protein 2 (CRISP-2) (Cancer/testis antigen 36) (CT36) (Testis-specific protein TPX-1)
1874 HLA-C*02:02_AEFIESGQY TAF7L ENSG00000102387 Transcription initiation factor TFIID subunit 7-like (Cancer/testis antigen 40) (CT40) (RNA polymerase II TBP-associated factor subunit Q) (TATA box-binding protein-associated factor 50 kDa) (Transcription initiation factor TFIID 50 kDa subunit)
1875 HLA-A*03:01_STDPNIVRKK TAF7L ENSG00000102387 Transcription initiation factor TFIID subunit 7-like (Cancer/testis antigen 40) (CT40) (RNA polymerase II TBP-associated factor subunit Q) (TATA box-binding protein-associated factor 50 kDa) (Transcription initiation factor TFIID 50 kDa subunit)
1876 HLA-B*44:03_REVTTNAQRW CRIS2 ENSG00000124490 Cysteine-rich secretory protein 2 (CRISP-2) (Cancer/testis antigen 36) (CT36) (Testis-specific protein TPX-1)
Table A2
TargetGene Name Gene ID Peptide HLA
1877 AFP ENSG00000081051 AADIIIGHL HLA-A*02:07
1878 AFP ENSG00000081051 AADIIIGHL HLA-A*68:02
1879 AFP ENSG00000081051 AADIIIGHL HLA-B*38:01
1880 AFP ENSG00000081051 AADIIIGHL HLA-B*40:01
1881 AFP ENSG00000081051 AADIIIGHL HLA-C*02:02
1882 AFP ENSG00000081051 AADIIIGHL HLA-C*05:01
1883 AFP ENSG00000081051 AATVTKELR HLA-A*68:01
1884 AFP ENSG00000081051 AATVTKELR HLA-C*07:06
1885 AFP ENSG00000081051 AATVTKEL HLA-A*32:01
1886 AFP ENSG00000081051 AATVTKEL HLA-B*08:01
1887 AFP ENSG00000081051 AATVTKEL HLA-B*46:01
1888 AFP ENSG00000081051 AATVTKEL HLA-B*58:01
1889 AFP ENSG00000081051 AATVTKEL HLA-C*01:02
1890 AFP ENSG00000081051 AATVTKEL HLA-C*03:03
1891 AFP ENSG00000081051 AATVTKEL HLA-C*03:04
1892 AFP ENSG00000081051 AATVTKEL HLA-C*05:01
1893 AFP ENSG00000081051 AATVTKEL HLA-C*12:03
1894 AFP ENSG00000081051 AATVTKEL HLA-C*14:02
1895 AFP ENSG00000081051 AATVTKEL HLA-C*16:01
1896 AFP ENSG00000081051 AATVTKEL HLA-C*16:02
1897 AFP ENSG00000081051 AATVTKEL HLA-C*16:04
1898 AFP ENSG00000081051 ADFSGLLEK HLA-A*03:01
1899 AFP ENSG00000081051 ADFSGLLEK HLA-A*03:02
1900 AFP ENSG00000081051 ADFSGLLEK HLA-A*11:01
1901 AFP ENSG00000081051 ADFSGLLEK HLA-B*27:02
1902 AFP ENSG00000081051 ADFSGLLEK HLA-B*27:05
1903 AFP ENSG00000081051 ADIIIGHL HLA-A*30:01
1904 AFP ENSG00000081051 ADIIIGHL HLA-B*37:01
1905 AFP ENSG00000081051 ADIIIGHL HLA-B*40:02
1906 AFP ENSG00000081051 ADIIIGHL HLA-B*44:02
1907 AFP ENSG00000081051 ADLATIFF HLA-B*37:01
1908 AFP ENSG00000081051 AEEGQKLI HLA-B*44:02
1909 AFP ENSG00000081051 AEEGQKLI HLA-B*44:03
1910 AFP ENSG00000081051 AEEGQKLI HLA-B*49:01
1911 AFP ENSG00000081051 AEISLADLATI HLA-A*30:01
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3306 MART1 ENSG00000120215 TTAEEAAGIGI HLA-A*68:01
3307 MART1 ENSG00000120215 TTAEEAAGIGI HLA-A*68:02
3308 MART1 ENSG00000120215 VILGVLLLI HLA-A*02:04
3309 MART1 ENSG00000120215 VILGVLLLI HLA-A*23:01
3310 MART1 ENSG00000120215 VPNAPPAYEKL HLA-B*07:02
3311 MART1 ENSG00000120215 VPNAPPAYEKL HLA-B*35:03
3312 MART1 ENSG00000120215 VPNAPPAYEK HLA-C*07:06
3313 MART1 ENSG00000120215 VPNAPPAY HLA-B*35:01
3314 MART1 ENSG00000120215 VVPNAPPAYEK HLA-A*03:01
3315 MART1 ENSG00000120215 VVPNAPPAYEK HLA-A*03:02
3316 MART1 ENSG00000120215 VVPNAPPAYEK HLA-A*11:01
3317 MART1 ENSG00000120215 VVPNAPPAY HLA-A*25:01
3318 MART1 ENSG00000120215 VVPNAPPAY HLA-A*26:01
3319 MART1 ENSG00000120215 VVPNAPPAY HLA-A*29:02
3320 MART1 ENSG00000120215 VVPNAPPAY HLA-A*30:02
3321 MART1 ENSG00000120215 VVPNAPPAY HLA-A*32:01
3322 MART1 ENSG00000120215 VVPNAPPAY HLA-B*15:01
3323 MART1 ENSG00000120215 VVPNAPPAY HLA-B*46:01
3324 MART1 ENSG00000120215 VVPNAPPAY HLA-C*01:02
3325 MART1 ENSG00000120215 VVPNAPPAY HLA-C*07:04
3326 MART1 ENSG00000120215 YRALMDKSL HLA-B*27:05
3327 MART1 ENSG00000120215 YRALMDKSL HLA-C*06:02
3328 MART1 ENSG00000120215 YRALMDKSL HLA-C*07:02
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3330 MAGEA10 ENSG00000124260 AEILESVIRNY HLA-A*30:01
3331 MAGEA10 ENSG00000124260 AEILESVIRNY HLA-A*30:02
3332 MAGEA10 ENSG00000124260 AEILESVIRNY HLA-B*27:02
3333 MAGEA10 ENSG00000124260 AEILESVIRNY HLA-B*44:02
3334 MAGEA10 ENSG00000124260 AEILESVIRNY HLA-B*44:03
3335 MAGEA10 ENSG00000124260 AEILESVIRNY HLA-B*57:01
3336 MAGEA10 ENSG00000124260 AEILESVIRNY HLA-C*16:04
3337 MAGEA10 ENSG00000124260 AEILESVIRN HLA-B*44:02
3338 MAGEA10 ENSG00000124260 AEILESVI HLA-A*30:01
3339 MAGEA10 ENSG00000124260 AEILESVI HLA-B*40:01
3340 MAGEA10 ENSG00000124260 AEILESVI HLA-B*44:02
3341 MAGEA10 ENSG00000124260 AEILESVI HLA-B*44:03
3342 MAGEA10 ENSG00000124260 AEILESVI HLA-B*49:01
3343 MAGEA10 ENSG00000124260 AEIRKMSLL HLA-B*37:01
3344 MAGEA10 ENSG00000124260 AEIRKMSLL HLA-B*40:01
3345 MAGEA10 ENSG00000124260 AEIRKMSLL HLA-B*40:02
3346 MAGEA10 ENSG00000124260 AEIRKMSLL HLA-B*44:02
3347 MAGEA10 ENSG00000124260 AEIRKMSLL HLA-B*44:03
3348 MAGEA10 ENSG00000124260 AEIRKMSLL HLA-B*49:01
3349 MAGEA10 ENSG00000124260 AEIRKMSL HLA-B*37:01
3350 MAGEA10 ENSG00000124260 AEIRKMSL HLA-B*40:02
3351 MAGEA10 ENSG00000124260 AKVNGSDPRSF HLA-B*15:03
3352 MAGEA10 ENSG00000124260 ALNMMGLY HLA-A*30:02
3353 MAGEA10 ENSG00000124260 AMASASSSA HLA-A*02:03
3354 MAGEA10 ENSG00000124260 AMASASSSA HLA-A*32:01
3355 MAGEA10 ENSG00000124260 AMASASSSA HLA-B*55:01
3356 MAGEA10 ENSG00000124260 AMASASSSA HLA-C*01:02
3357 MAGEA10 ENSG00000124260 AMASASSSA HLA-C*14:02
3358 MAGEA10 ENSG00000124260 APLAVEEDA HLA-B*56:01
3359 MAGEA10 ENSG00000124260 AQAPLAVEE HLA-B*27:05
3360 MAGEA10 ENSG00000124260 AQIACSSPSV HLA-B*13:02
3361 MAGEA10 ENSG00000124260 ASASSSATGSF HLA-A*25:01
3362 MAGEA10 ENSG00000124260 ASASSSATGSF HLA-A*26:01
3363 MAGEA10 ENSG00000124260 ASASSSATGSF HLA-A*30:02
3364 MAGEA10 ENSG00000124260 ASASSSATGSF HLA-A*32:01
3365 MAGEA10 ENSG00000124260 ASASSSATGSF HLA-B*15:01
3366 MAGEA10 ENSG00000124260 ASASSSATGSF HLA-B*46:01
3367 MAGEA10 ENSG00000124260 ASASSSATGSF HLA-B*58:01
3368 MAGEA10 ENSG00000124260 ASASSSATGSF HLA-C*16:04
3369 MAGEA10 ENSG00000124260 ASSSATGSFSY HLA-A*01:01
3370 MAGEA10 ENSG00000124260 ASSSATGSFSY HLA-A*03:02
3371 MAGEA10 ENSG00000124260 ASSSATGSFSY HLA-A*11:01
3372 MAGEA10 ENSG00000124260 ASSSATGSFSY HLA-A*26:01
3373 MAGEA10 ENSG00000124260 ASSSATGSFSY HLA-A*29:02
3374 MAGEA10 ENSG00000124260 ASSSATGSFSY HLA-A*30:02
3375 MAGEA10 ENSG00000124260 ASSSATGSFSY HLA-A*32:01
3376 MAGEA10 ENSG00000124260 ASSSATGSFSY HLA-B*58:01
3377 MAGEA10 ENSG00000124260 ASSSATGSFSY HLA-C*16:02
3378 MAGEA10 ENSG00000124260 ASSSATGSFSY HLA-C*16:04
3379 MAGEA10 ENSG00000124260 ASSSATGSF HLA-A*25:01
3380 MAGEA10 ENSG00000124260 ASSSATGSF HLA-A*26:01
3381 MAGEA10 ENSG00000124260 ASSSATGSF HLA-A*30:02
3382 MAGEA10 ENSG00000124260 ASSSATGSF HLA-A*32:01
3383 MAGEA10 ENSG00000124260 ASSSATGSF HLA-B*15:01
3384 MAGEA10 ENSG00000124260 ASSSATGSF HLA-B*15:03
3385 MAGEA10 ENSG00000124260 ASSSATGSF HLA-B*37:01
3386 MAGEA10 ENSG00000124260 ASSSATGSF HLA-B*46:01
3387 MAGEA10 ENSG00000124260 ASSSATGSF HLA-B*58:01
3388 MAGEA10 ENSG00000124260 ASSSATGSF HLA-C*01:02
3389 MAGEA10 ENSG00000124260 ASSSATGSF HLA-C*02:02
3390 MAGEA10 ENSG00000124260 ASSSATGSF HLA-C*03:03
3391 MAGEA10 ENSG00000124260 ASSSATGSF HLA-C*03:04
3392 MAGEA10 ENSG00000124260 ASSSATGSF HLA-C*05:01
3393 MAGEA10 ENSG00000124260 ASSSATGSF HLA-C*14:02
3394 MAGEA10 ENSG00000124260 ASSSATGSF HLA-C*16:01
3395 MAGEA10 ENSG00000124260 ASSSATGSF HLA-C*16:02
3396 MAGEA10 ENSG00000124260 ASSSATGSF HLA-C*16:04
3397 MAGEA10 ENSG00000124260 ASSSTSTSSSF HLA-A*30:02
3398 MAGEA10 ENSG00000124260 ASSSTSTSSSF HLA-A*32:01
3399 MAGEA10 ENSG00000124260 ASSSTSTSSSF HLA-B*58:01
3400 MAGEA10 ENSG00000124260 ATTDDTTAM HLA-A*25:01
3401 MAGEA10 ENSG00000124260 ATTDDTTAM HLA-A*26:01
3402 MAGEA10 ENSG00000124260 ATTDDTTAM HLA-A*32:01
3403 MAGEA10 ENSG00000124260 ATTDDTTAM HLA-B*15:01
3404 MAGEA10 ENSG00000124260 ATTDDTTAM HLA-B*39:01
3405 MAGEA10 ENSG00000124260 ATTDDTTAM HLA-B*46:01
3406 MAGEA10 ENSG00000124260 ATTDDTTAM HLA-B*58:01
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3408 MAGEA10 ENSG00000124260 ATTDDTTAM HLA-C*02:02
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3410 MAGEA10 ENSG00000124260 ATTDDTTAM HLA-C*03:04
3411 MAGEA10 ENSG00000124260 ATTDDTTAM HLA-C*04:01
3412 MAGEA10 ENSG00000124260 ATTDDTTAM HLA-C*05:01
3413 MAGEA10 ENSG00000124260 ATTDDTTAM HLA-C*07:06
3414 MAGEA10 ENSG00000124260 ATTDDTTAM HLA-C*12:03
3415 MAGEA10 ENSG00000124260 ATTDDTTAM HLA-C*14:02
3416 MAGEA10 ENSG00000124260 ATTDDTTAM HLA-C*16:01
3417 MAGEA10 ENSG00000124260 ATTDDTTAM HLA-C*16:02
3418 MAGEA10 ENSG00000124260 ATTDDTTAM HLA-C*16:04
3419 MAGEA10 ENSG00000124260 DDETPNPPQSA HLA-B*39:01
3420 MAGEA10 ENSG00000124260 DEKVTDLVQF HLA-B*18:01
3421 MAGEA10 ENSG00000124260 DEKVTDLVQF HLA-B*44:02
3422 MAGEA10 ENSG00000124260 DEKVTDLV HLA-B*18:01
3423 MAGEA10 ENSG00000124260 DEKVTDLV HLA-B*49:01
3424 MAGEA10 ENSG00000124260 DETPNPPQSA HLA-B*18:01
3425 MAGEA10 ENSG00000124260 DETPNPPQS HLA-B*18:01
3426 MAGEA10 ENSG00000124260 DETPNPPQ HLA-B*18:01
3427 MAGEA10 ENSG00000124260 DGMEHLIY HLA-B*08:01
3428 MAGEA10 ENSG00000124260 DGMEHLIY HLA-B*18:01
3429 MAGEA10 ENSG00000124260 DGMEHLIY HLA-B*35:01
3430 MAGEA10 ENSG00000124260 DGMEHLIY HLA-C*07:01
3431 MAGEA10 ENSG00000124260 DGMEHLIY HLA-C*12:03
3432 MAGEA10 ENSG00000124260 DGMLSDVQSM HLA-B*51:01
3433 MAGEA10 ENSG00000124260 DPTGHSFVL HLA-B*08:01
3434 MAGEA10 ENSG00000124260 DPTGHSFVL HLA-B*35:01
3435 MAGEA10 ENSG00000124260 DPTGHSFVL HLA-B*35:03
3436 MAGEA10 ENSG00000124260 DPTGHSFV HLA-B*51:01
3437 MAGEA10 ENSG00000124260 DVKEVDPTGH HLA-A*26:01
3438 MAGEA10 ENSG00000124260 DVKEVDPTGH HLA-A*33:01
3439 MAGEA10 ENSG00000124260 DVKEVDPTGH HLA-A*68:01
3440 MAGEA10 ENSG00000124260 EALNMMGLY HLA-A*01:01
3441 MAGEA10 ENSG00000124260 EALNMMGLY HLA-A*25:01
3442 MAGEA10 ENSG00000124260 EALNMMGLY HLA-A*26:01
3443 MAGEA10 ENSG00000124260 EALNMMGLY HLA-A*29:02
3444 MAGEA10 ENSG00000124260 EALNMMGLY HLA-B*35:01
3445 MAGEA10 ENSG00000124260 EALNMMGL HLA-B*51:01
3446 MAGEA10 ENSG00000124260 EASECMLLV HLA-A*68:02
3447 MAGEA10 ENSG00000124260 EASECMLLV HLA-B*51:01
3448 MAGEA10 ENSG00000124260 EDHFPLLF HLA-C*07:01
3449 MAGEA10 ENSG00000124260 EESPSTLQVL HLA-A*25:01
3450 MAGEA10 ENSG00000124260 EESPSTLQVL HLA-A*30:01
3451 MAGEA10 ENSG00000124260 EESPSTLQVL HLA-B*27:02
3452 MAGEA10 ENSG00000124260 EESPSTLQVL HLA-B*38:01
3453 MAGEA10 ENSG00000124260 EESPSTLQVL HLA-B*39:01
3454 MAGEA10 ENSG00000124260 EESPSTLQVL HLA-B*40:01
3455 MAGEA10 ENSG00000124260 EESPSTLQVL HLA-B*40:02
3456 MAGEA10 ENSG00000124260 EESPSTLQVL HLA-B*44:02
3457 MAGEA10 ENSG00000124260 EESPSTLQVL HLA-B*44:03
3458 MAGEA10 ENSG00000124260 EESPSTLQV HLA-A*30:01
3459 MAGEA10 ENSG00000124260 EESPSTLQV HLA-B*13:02
3460 MAGEA10 ENSG00000124260 EESPSTLQV HLA-B*18:01
3461 MAGEA10 ENSG00000124260 EESPSTLQV HLA-B*37:01
3462 MAGEA10 ENSG00000124260 EESPSTLQV HLA-B*40:01
3463 MAGEA10 ENSG00000124260 EESPSTLQV HLA-B*44:02
3464 MAGEA10 ENSG00000124260 EESPSTLQV HLA-B*44:03
3465 MAGEA10 ENSG00000124260 EESPSTLQV HLA-B*49:01
3466 MAGEA10 ENSG00000124260 EEVIWEAL HLA-B*18:01
3467 MAGEA10 ENSG00000124260 EGAQAPLAV HLA-B*13:02
3468 MAGEA10 ENSG00000124260 EGAQAPLAV HLA-B*51:01
3469 MAGEA10 ENSG00000124260 EHLIYGEPR HLA-A*33:01
3470 MAGEA10 ENSG00000124260 EHLIYGEPR HLA-A*33:03
3471 MAGEA10 ENSG00000124260 EIDEKVTDL HLA-A*02:07
3472 MAGEA10 ENSG00000124260 EIDEKVTDL HLA-C*05:01
3473 MAGEA10 ENSG00000124260 EILESVIRNY HLA-A*25:01
3474 MAGEA10 ENSG00000124260 EILESVIRNY HLA-A*26:01
3475 MAGEA10 ENSG00000124260 EILESVIRNY HLA-A*29:02
3476 MAGEA10 ENSG00000124260 EILESVIRNY HLA-A*30:02
3477 MAGEA10 ENSG00000124260 EILESVIRNY HLA-A*33:01
3478 MAGEA10 ENSG00000124260 EILESVIRNY HLA-A*33:03
3479 MAGEA10 ENSG00000124260 EILESVIRNY HLA-B*44:02
3480 MAGEA10 ENSG00000124260 EILESVIRNY HLA-B*44:03
3481 MAGEA10 ENSG00000124260 EILESVIRNY HLA-C*07:06
3482 MAGEA10 ENSG00000124260 EILESVIR HLA-A*33:03
3483 MAGEA10 ENSG00000124260 EKVTDLVQF HLA-A*23:01
3484 MAGEA10 ENSG00000124260 EPITKAEIL HLA-B*07:02
3485 MAGEA10 ENSG00000124260 EPITKAEIL HLA-B*08:01
3486 MAGEA10 ENSG00000124260 EPITKAEIL HLA-B*35:01
3487 MAGEA10 ENSG00000124260 EPITKAEIL HLA-B*35:03
3488 MAGEA10 ENSG00000124260 EPITKAEIL HLA-C*07:02
3489 MAGEA10 ENSG00000124260 EPITKAEI HLA-B*08:01
3490 MAGEA10 ENSG00000124260 EPITKAEI HLA-B*51:01
3491 MAGEA10 ENSG00000124260 ESLPRSEIDEK HLA-A*33:01
3492 MAGEA10 ENSG00000124260 ESPSTLQVL HLA-A*25:01
3493 MAGEA10 ENSG00000124260 ESPSTLQVL HLA-C*01:02
3494 MAGEA10 ENSG00000124260 ETPNPPQSAQI HLA-A*26:01
3495 MAGEA10 ENSG00000124260 ETPNPPQSAQI HLA-A*68:02
3496 MAGEA10 ENSG00000124260 ETPNPPQSA HLA-A*33:03
3497 MAGEA10 ENSG00000124260 EVDPTGHSFVL HLA-A*01:01
3498 MAGEA10 ENSG00000124260 EVDPTGHSFVL HLA-A*02:07
3499 MAGEA10 ENSG00000124260 EVDPTGHSFVL HLA-A*68:02
3500 MAGEA10 ENSG00000124260 EVDPTGHSFVL HLA-B*35:03
3501 MAGEA10 ENSG00000124260 EVDPTGHSFVL HLA-B*38:01
3502 MAGEA10 ENSG00000124260 EVDPTGHSFVL HLA-C*05:01
3503 MAGEA10 ENSG00000124260 EVDPTGHSFV HLA-A*01:01
3504 MAGEA10 ENSG00000124260 EVDPTGHSFV HLA-A*26:01
3505 MAGEA10 ENSG00000124260 EVDPTGHSFV HLA-A*68:02
3506 MAGEA10 ENSG00000124260 EVDPTGHSFV HLA-C*05:01
3507 MAGEA10 ENSG00000124260 EVDPTGHSF HLA-A*01:01
3508 MAGEA10 ENSG00000124260 EVDPTGHSF HLA-A*02:07
3509 MAGEA10 ENSG00000124260 EVDPTGHSF HLA-A*23:01
3510 MAGEA10 ENSG00000124260 EVDPTGHSF HLA-A*24:02
3511 MAGEA10 ENSG00000124260 EVDPTGHSF HLA-A*25:01
3512 MAGEA10 ENSG00000124260 EVDPTGHSF HLA-A*26:01
3513 MAGEA10 ENSG00000124260 EVDPTGHSF HLA-A*29:02
3514 MAGEA10 ENSG00000124260 EVDPTGHSF HLA-A*30:02
3515 MAGEA10 ENSG00000124260 EVDPTGHSF HLA-A*32:01
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3517 MAGEA10 ENSG00000124260 EVDPTGHSF HLA-A*33:03
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3650 MAGEA10 ENSG00000124260 HSFVLVTSL HLA-C*03:04
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3658 MAGEA10 ENSG00000124260 IATTDDTTAM HLA-B*55:01
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3661 MAGEA10 ENSG00000124260 IATTDDTTAM HLA-C*05:01
3662 MAGEA10 ENSG00000124260 IATTDDTTA HLA-B*35:03
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3668 MAGEA10 ENSG00000124260 ILESVIRNY HLA-A*29:02
3669 MAGEA10 ENSG00000124260 ILESVIRNY HLA-A*30:02
3670 MAGEA10 ENSG00000124260 ILESVIRNY HLA-A*32:01
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3673 MAGEA10 ENSG00000124260 ILESVIRNY HLA-B*44:02
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3675 MAGEA10 ENSG00000124260 ILESVIRNY HLA-B*46:01
3676 MAGEA10 ENSG00000124260 ILESVIRNY HLA-B*57:01
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3680 MAGEA10 ENSG00000124260 ILESVIRNY HLA-C*16:01
3681 MAGEA10 ENSG00000124260 ILESVIRNY HLA-C*16:02
3682 MAGEA10 ENSG00000124260 ILILSIVFI HLA-A*02:01
3683 MAGEA10 ENSG00000124260 ILILSIVFI HLA-A*02:04
3684 MAGEA10 ENSG00000124260 ILSIVFIEGY HLA-A*01:01
3685 MAGEA10 ENSG00000124260 IPSTPEEVSA HLA-B*35:03
3686 MAGEA10 ENSG00000124260 IPSTPEEVSA HLA-B*54:01
3687 MAGEA10 ENSG00000124260 IPSTPEEVSA HLA-B*55:01
3688 MAGEA10 ENSG00000124260 IPSTPEEVSA HLA-B*56:01
3689 MAGEA10 ENSG00000124260 IYGEPRKLL HLA-A*24:02
3690 MAGEA10 ENSG00000124260 IYGEPRKL HLA-A*23:01
3691 MAGEA10 ENSG00000124260 IYGEPRKL HLA-A*24:02
3692 MAGEA10 ENSG00000124260 IYGEPRKL HLA-C*06:02
3693 MAGEA10 ENSG00000124260 IYGEPRKL HLA-C*16:01
3694 MAGEA10 ENSG00000124260 KEESPSTLQVL HLA-A*30:01
3695 MAGEA10 ENSG00000124260 KEESPSTLQVL HLA-B*40:01
3696 MAGEA10 ENSG00000124260 KEESPSTLQVL HLA-B*40:02
3697 MAGEA10 ENSG00000124260 KEESPSTLQVL HLA-B*44:03
3698 MAGEA10 ENSG00000124260 KEESPSTLQVL HLA-B*49:01
3699 MAGEA10 ENSG00000124260 KEESPSTLQV HLA-B*40:01
3700 MAGEA10 ENSG00000124260 KEESPSTLQV HLA-B*49:01
3701 MAGEA10 ENSG00000124260 KEESPSTL HLA-B*40:01
3702 MAGEA10 ENSG00000124260 KEPITKAEIL HLA-B*40:01
3703 MAGEA10 ENSG00000124260 KEPITKAEI HLA-B*37:01
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3809 MAGEA10 ENSG00000124260 LVTSLGLTY HLA-C*16:02
3810 MAGEA10 ENSG00000124260 LVTSLGLTY HLA-C*16:04
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3814 MAGEA10 ENSG00000124260 LYDGMEHLI HLA-A*23:01
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3820 MAGEA10 ENSG00000124260 LYDGMEHL HLA-C*04:01
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3834 MAGEA10 ENSG00000124260 MLSDVQSMPK HLA-C*04:01
3835 MAGEA10 ENSG00000124260 MLSDVQSMPK HLA-C*06:02
3836 MAGEA10 ENSG00000124260 MLSDVQSMPK HLA-C*07:01
3837 MAGEA10 ENSG00000124260 MLSDVQSMPK HLA-C*07:06
3838 MAGEA10 ENSG00000124260 MLSDVQSM HLA-B*37:01
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3848 MAGEA10 ENSG00000124260 MPKTGILIL HLA-B*54:01
3849 MAGEA10 ENSG00000124260 MPKTGILIL HLA-C*07:02
3850 MAGEA10 ENSG00000124260 MPKTGILI HLA-B*08:01
3851 MAGEA10 ENSG00000124260 MPKTGILI HLA-B*51:01
3852 MAGEA10 ENSG00000124260 MPKTGILI HLA-B*54:01
3853 MAGEA10 ENSG00000124260 NGSDPRSFPL HLA-C*16:01
3854 MAGEA10 ENSG00000124260 NGSDPRSF HLA-C*16:01
3855 MAGEA10 ENSG00000124260 NPPQSAQI HLA-B*51:01
3856 MAGEA10 ENSG00000124260 NYEDHFPLLF HLA-A*24:02
3857 MAGEA10 ENSG00000124260 NYEDHFPLLF HLA-A*29:02
3858 MAGEA10 ENSG00000124260 NYEDHFPLL HLA-A*23:01
3859 MAGEA10 ENSG00000124260 NYEDHFPLL HLA-A*24:02
3860 MAGEA10 ENSG00000124260 PDSESLPR HLA-B*27:02
3861 MAGEA10 ENSG00000124260 PLIPSTPEEV HLA-A*02:03
3862 MAGEA10 ENSG00000124260 QDWVQENYL HLA-A*30:01
3863 MAGEA10 ENSG00000124260 QIACSSPSV HLA-A*02:01
3864 MAGEA10 ENSG00000124260 QKEESPSTL HLA-B*39:01
3865 MAGEA10 ENSG00000124260 QMKEPITKA HLA-A*02:03
3866 MAGEA10 ENSG00000124260 QMKEPITKA HLA-B*55:01
3867 MAGEA10 ENSG00000124260 QSDEGSSSQK HLA-A*01:01
3868 MAGEA10 ENSG00000124260 QSDEGSSSQ HLA-C*05:01
3869 MAGEA10 ENSG00000124260 QSMPKTGIL HLA-B*08:01
3870 MAGEA10 ENSG00000124260 QSMPKTGIL HLA-B*58:01
3871 MAGEA10 ENSG00000124260 QSMPKTGI HLA-B*08:01
3872 MAGEA10 ENSG00000124260 QVLPDSESLPR HLA-A*03:01
3873 MAGEA10 ENSG00000124260 QVLPDSESLPR HLA-A*11:01
3874 MAGEA10 ENSG00000124260 QVLPDSESLPR HLA-A*31:01
3875 MAGEA10 ENSG00000124260 QVLPDSESLPR HLA-A*33:01
3876 MAGEA10 ENSG00000124260 QVLPDSESLPR HLA-A*33:03
3877 MAGEA10 ENSG00000124260 QVLPDSESLPR HLA-A*68:01
3878 MAGEA10 ENSG00000124260 QVLPDSESLPR HLA-B*27:02
3879 MAGEA10 ENSG00000124260 QVLPDSESLPR HLA-C*07:06
3880 MAGEA10 ENSG00000124260 QVLPDSESL HLA-B*15:01
3881 MAGEA10 ENSG00000124260 QVLPDSESL HLA-B*35:01
3882 MAGEA10 ENSG00000124260 QVLPDSESL HLA-B*35:03
3883 MAGEA10 ENSG00000124260 QVLPDSESL HLA-B*38:01
3884 MAGEA10 ENSG00000124260 QVLPDSESL HLA-B*39:01
3885 MAGEA10 ENSG00000124260 QVLPDSESL HLA-C*01:02
3886 MAGEA10 ENSG00000124260 QVLPDSESL HLA-C*03:03
3887 MAGEA10 ENSG00000124260 QVLPDSESL HLA-C*03:04
3888 MAGEA10 ENSG00000124260 QVPGSDPARY HLA-A*01:01
3889 MAGEA10 ENSG00000124260 QVPGSDPARY HLA-A*25:01
3890 MAGEA10 ENSG00000124260 QVPGSDPARY HLA-A*26:01
3891 MAGEA10 ENSG00000124260 QVPGSDPARY HLA-A*29:02
3892 MAGEA10 ENSG00000124260 QVPGSDPARY HLA-A*30:02
3893 MAGEA10 ENSG00000124260 QVPGSDPARY HLA-C*07:04
3894 MAGEA10 ENSG00000124260 RIATTDDTTAM HLA-B*15:01
3895 MAGEA10 ENSG00000124260 RNYEDHFPLLF HLA-B*57:01
3896 MAGEA10 ENSG00000124260 RQVPGSDPARY HLA-A*29:02
3897 MAGEA10 ENSG00000124260 RQVPGSDPARY HLA-A*30:02
3898 MAGEA10 ENSG00000124260 RQVPGSDPARY HLA-A*32:01
3899 MAGEA10 ENSG00000124260 RQVPGSDPARY HLA-B*15:01
3900 MAGEA10 ENSG00000124260 RQVPGSDPARY HLA-B*15:03
3901 MAGEA10 ENSG00000124260 RQVPGSDPARY HLA-B*57:01
3902 MAGEA10 ENSG00000124260 RQVPGSDPARY HLA-B*58:01
3903 MAGEA10 ENSG00000124260 SASSSATGSF HLA-A*25:01
3904 MAGEA10 ENSG00000124260 SASSSATGSF HLA-A*26:01
3905 MAGEA10 ENSG00000124260 SASSSATGSF HLA-A*30:02
3906 MAGEA10 ENSG00000124260 SASSSATGSF HLA-B*07:02
3907 MAGEA10 ENSG00000124260 SASSSATGSF HLA-C*03:04
3908 MAGEA10 ENSG00000124260 SATGSFSYP HLA-C*16:02
3909 MAGEA10 ENSG00000124260 SATGSFSY HLA-A*30:02
3910 MAGEA10 ENSG00000124260 SATGSFSY HLA-B*15:01
3911 MAGEA10 ENSG00000124260 SATGSFSY HLA-B*15:03
3912 MAGEA10 ENSG00000124260 SATGSFSY HLA-B*35:01
3913 MAGEA10 ENSG00000124260 SATGSFSY HLA-B*39:01
3914 MAGEA10 ENSG00000124260 SATGSFSY HLA-B*58:01
3915 MAGEA10 ENSG00000124260 SATGSFSY HLA-C*16:01
3916 MAGEA10 ENSG00000124260 SATGSFSY HLA-C*16:02
3917 MAGEA10 ENSG00000124260 SDPARYEF HLA-B*37:01
3918 MAGEA10 ENSG00000124260 SDPRSFPLW HLA-A*24:02
3919 MAGEA10 ENSG00000124260 SDVQSMPK HLA-C*06:02
3920 MAGEA10 ENSG00000124260 SEASECMLLV HLA-B*49:01
3921 MAGEA10 ENSG00000124260 SEASECMLL HLA-A*30:01
3922 MAGEA10 ENSG00000124260 SEASECMLL HLA-B*40:01
3923 MAGEA10 ENSG00000124260 SEASECMLL HLA-B*44:03
3924 MAGEA10 ENSG00000124260 SEASECMLL HLA-B*49:01
3925 MAGEA10 ENSG00000124260 SECMLLVF HLA-B*18:01
3926 MAGEA10 ENSG00000124260 SEIDEKVTDLV HLA-B*49:01
3927 MAGEA10 ENSG00000124260 SEIDEKVTDL HLA-A*30:01
3928 MAGEA10 ENSG00000124260 SEIDEKVTDL HLA-B*40:01
3929 MAGEA10 ENSG00000124260 SEIDEKVTDL HLA-B*40:02
3930 MAGEA10 ENSG00000124260 SEIDEKVTDL HLA-B*44:02
3931 MAGEA10 ENSG00000124260 SEIDEKVTDL HLA-B*44:03
3932 MAGEA10 ENSG00000124260 SEIDEKVTDL HLA-B*49:01
3933 MAGEA10 ENSG00000124260 SESLPRSEI HLA-B*37:01
3934 MAGEA10 ENSG00000124260 SESLPRSEI HLA-B*40:01
3935 MAGEA10 ENSG00000124260 SESLPRSEI HLA-B*44:02
3936 MAGEA10 ENSG00000124260 SESLPRSEI HLA-B*44:03
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4000 MAGEA10 ENSG00000124260 SSTSTSSSF HLA-A*26:01
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4012 MAGEA10 ENSG00000124260 SSTSTSSSF HLA-C*16:02
4013 MAGEA10 ENSG00000124260 SSTSTSSSF HLA-C*16:04
4014 MAGEA10 ENSG00000124260 STSSSFPSSF HLA-A*25:01
4015 MAGEA10 ENSG00000124260 STSSSFPSSF HLA-A*26:01
4016 MAGEA10 ENSG00000124260 STSTSSSF HLA-C*05:01
4017 MAGEA10 ENSG00000124260 TAMASASSSA HLA-B*54:01
4018 MAGEA10 ENSG00000124260 TAMASASSSA HLA-B*56:01
4019 MAGEA10 ENSG00000124260 TDLVQFLL HLA-B*37:01
4020 MAGEA10 ENSG00000124260 TKAEILESV HLA-A*68:02
4021 MAGEA10 ENSG00000124260 TPEEVIWEAL HLA-B*35:03
4022 MAGEA10 ENSG00000124260 TPEEVIWEA HLA-B*35:03
4023 MAGEA10 ENSG00000124260 TPEEVIWEA HLA-B*54:01
4024 MAGEA10 ENSG00000124260 TPEEVIWEA HLA-B*56:01
4025 MAGEA10 ENSG00000124260 TPNPPQSAQIA HLA-B*54:01
4026 MAGEA10 ENSG00000124260 TPNPPQSAQIA HLA-B*56:01
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4031 MAGEA10 ENSG00000124260 TPNPPQSA HLA-B*56:01
4032 MAGEA10 ENSG00000124260 TQDWVQENYL HLA-B*38:01
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4043 MAGEA10 ENSG00000124260 TSSSFPSSF HLA-A*30:02
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4048 MAGEA10 ENSG00000124260 TSSSFPSSF HLA-C*16:04
4049 MAGEA10 ENSG00000124260 TTDDTTAMA HLA-A*01:01
4050 MAGEA10 ENSG00000124260 TTDDTTAMA HLA-C*05:01
4051 MAGEA10 ENSG00000124260 TTDDTTAM HLA-B*35:03
4052 MAGEA10 ENSG00000124260 TTDDTTAM HLA-C*04:01
4053 MAGEA10 ENSG00000124260 TTDDTTAM HLA-C*05:01
4054 MAGEA10 ENSG00000124260 TTDDTTAM HLA-C*07:04
4055 MAGEA10 ENSG00000124260 TYDGMLSDVQS HLA-C*04:01
4056 MAGEA10 ENSG00000124260 TYDGMLSDV HLA-B*35:01
4057 MAGEA10 ENSG00000124260 TYDGMLSDV HLA-B*35:03
4058 MAGEA10 ENSG00000124260 TYDGMLSDV HLA-C*04:01
4059 MAGEA10 ENSG00000124260 TYDGMLSDV HLA-C*05:01
4060 MAGEA10 ENSG00000124260 TYDGMLSDV HLA-C*07:04
4061 MAGEA10 ENSG00000124260 VDPTGHSF HLA-B*37:01
4062 MAGEA10 ENSG00000124260 VDPTGHSF HLA-C*01:02
4063 MAGEA10 ENSG00000124260 VDPTGHSF HLA-C*04:01
4064 MAGEA10 ENSG00000124260 VDPTGHSF HLA-C*07:01
4065 MAGEA10 ENSG00000124260 VDPTGHSF HLA-C*14:02
4066 MAGEA10 ENSG00000124260 VDPTGHSF HLA-C*16:01
4067 MAGEA10 ENSG00000124260 VEEDASSSTST HLA-A*30:01
4068 MAGEA10 ENSG00000124260 VKEVDPTGHSF HLA-B*15:03
4069 MAGEA10 ENSG00000124260 VLPDSESLPRS HLA-A*02:07
4070 MAGEA10 ENSG00000124260 VLPDSESL HLA-C*01:02
4071 MAGEA10 ENSG00000124260 VLVTSLGLTY HLA-A*01:01
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4073 MAGEA10 ENSG00000124260 VLVTSLGLTY HLA-A*25:01
4074 MAGEA10 ENSG00000124260 VLVTSLGLTY HLA-A*26:01
4075 MAGEA10 ENSG00000124260 VLVTSLGLTY HLA-A*29:02
4076 MAGEA10 ENSG00000124260 VLVTSLGLTY HLA-A*30:02
4077 MAGEA10 ENSG00000124260 VLVTSLGLTY HLA-A*32:01
4078 MAGEA10 ENSG00000124260 VLVTSLGLTY HLA-B*15:01
4079 MAGEA10 ENSG00000124260 VLVTSLGLTY HLA-B*15:03
4080 MAGEA10 ENSG00000124260 VLVTSLGLTY HLA-B*46:01
4081 MAGEA10 ENSG00000124260 VLVTSLGLTY HLA-B*58:01
4082 MAGEA10 ENSG00000124260 VLVTSLGLTY HLA-C*02:02
4083 MAGEA10 ENSG00000124260 VLVTSLGLTY HLA-C*07:04
4084 MAGEA10 ENSG00000124260 VNGSDPRSF HLA-C*16:01
4085 MAGEA10 ENSG00000124260 VPGSDPARYEF HLA-B*35:01
4086 MAGEA10 ENSG00000124260 VPGSDPARYEF HLA-B*55:01
4087 MAGEA10 ENSG00000124260 VPGSDPARY HLA-A*30:02
4088 MAGEA10 ENSG00000124260 VPGSDPARY HLA-B*35:01
4089 MAGEA10 ENSG00000124260 VPGSDPARY HLA-B*55:01
4090 MAGEA10 ENSG00000124260 VPGSDPARY HLA-C*03:03
4091 MAGEA10 ENSG00000124260 VQENYLEY HLA-A*01:01
4092 MAGEA10 ENSG00000124260 VQENYLEY HLA-B*39:01
4093 MAGEA10 ENSG00000124260 VQSMPKTGI HLA-A*32:01
4094 MAGEA10 ENSG00000124260 VQSMPKTGI HLA-B*13:02
4095 MAGEA10 ENSG00000124260 VQSMPKTGI HLA-B*38:01
4096 MAGEA10 ENSG00000124260 VQSMPKTGI HLA-C*06:02
4097 MAGEA10 ENSG00000124260 VQSMPKTGI HLA-C*07:04
4098 MAGEA10 ENSG00000124260 VTDLVQFLLF HLA-A*01:01
4099 MAGEA10 ENSG00000124260 VTDLVQFLL HLA-A*01:01
4100 MAGEA10 ENSG00000124260 VTDLVQFLL HLA-A*02:07
4101 MAGEA10 ENSG00000124260 VTDLVQFL HLA-A*01:01
4102 MAGEA10 ENSG00000124260 VTDLVQFL HLA-C*04:01
4103 MAGEA10 ENSG00000124260 VTDLVQFL HLA-C*05:01
4104 MAGEA10 ENSG00000124260 VTSLGLTY HLA-A*01:01
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4107 MAGEA10 ENSG00000124260 VTSLGLTY HLA-B*15:01
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4110 MAGEA10 ENSG00000124260 VTSLGLTY HLA-C*03:04
4111 MAGEA10 ENSG00000124260 VTSLGLTY HLA-C*14:02
4112 MAGEA10 ENSG00000124260 VTSLGLTY HLA-C*16:01
4113 MAGEA10 ENSG00000124260 WVQENYLEY HLA-A*01:01
4114 MAGEA10 ENSG00000124260 WVQENYLEY HLA-A*25:01
4115 MAGEA10 ENSG00000124260 WVQENYLEY HLA-A*26:01
4116 MAGEA10 ENSG00000124260 WVQENYLEY HLA-A*29:02
4117 MAGEA10 ENSG00000124260 WVQENYLEY HLA-A*30:02
4118 MAGEA10 ENSG00000124260 WVQENYLEY HLA-B*15:01
4119 MAGEA10 ENSG00000124260 WVQENYLEY HLA-B*35:01
4120 MAGEA10 ENSG00000124260 WVQENYLEY HLA-C*07:04
4121 MAGEA10 ENSG00000124260 YDGMEHLI HLA-B*38:01
4122 MAGEA10 ENSG00000124260 YDGMEHLI HLA-C*07:01
4123 MAGEA10 ENSG00000124260 YDGMEHLI HLA-C*07:04
4124 MAGEA10 ENSG00000124260 YEDHFPLLF HLA-A*01:01
4125 MAGEA10 ENSG00000124260 YEDHFPLLF HLA-A*02:07
4126 MAGEA10 ENSG00000124260 YEDHFPLLF HLA-A*24:02
4127 MAGEA10 ENSG00000124260 YEDHFPLLF HLA-A*29:02
4128 MAGEA10 ENSG00000124260 YEDHFPLLF HLA-B*18:01
4129 MAGEA10 ENSG00000124260 YEDHFPLLF HLA-B*44:02
4130 MAGEA10 ENSG00000124260 YEDHFPLLF HLA-B*44:03
4131 MAGEA10 ENSG00000124260 YEDHFPLLF HLA-B*49:01
4132 MAGEA10 ENSG00000124260 YEDHFPLLF HLA-B*57:01
4133 MAGEA10 ENSG00000124260 YEDHFPLL HLA-B*18:01
4134 MAGEA10 ENSG00000124260 YEDHFPLL HLA-B*49:01
4135 MAGEA10 ENSG00000124260 YEFLWGPRA HLA-A*02:04
4136 MAGEA10 ENSG00000124260 YPLIPSTPEEV HLA-A*68:02
4137 MAGEA10 ENSG00000124260 YPLIPSTPEEV HLA-B*51:01
4138 MAGEA10 ENSG00000124260 YPLIPSTPEEV HLA-B*54:01
4139 MAGEA10 ENSG00000124260 YPLIPSTPEEV HLA-B*56:01
4140 MAGEA10 ENSG00000124260 YQMKEPITKA HLA-A*02:03
4141 MAGEA10 ENSG00000124260 YQMKEPITK HLA-A*03:01
4142 MAGEA10 ENSG00000124260 YQMKEPITK HLA-A*03:02
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4269 MAGEA4 ENSG00000147381 ASALPTTISF HLA-C*04:01
4270 MAGEA4 ENSG00000147381 ASALPTTISF HLA-C*16:01
4271 MAGEA4 ENSG00000147381 ASALPTTISF HLA-C*16:04
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4280 MAGEA4 ENSG00000147381 AVSSSSPLV HLA-A*03:02
4281 MAGEA4 ENSG00000147381 AVSSSSPLV HLA-A*26:01
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4283 MAGEA4 ENSG00000147381 AVSSSSPLV HLA-B*13:02
4284 MAGEA4 ENSG00000147381 AVSSSSPLV HLA-B*27:05
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4287 MAGEA4 ENSG00000147381 AVSSSSPLV HLA-C*02:02
4288 MAGEA4 ENSG00000147381 AVSSSSPLV HLA-C*06:02
4289 MAGEA4 ENSG00000147381 AVSSSSPLV HLA-C*16:02
4290 MAGEA4 ENSG00000147381 AVSSSSPL HLA-C*05:01
4291 MAGEA4 ENSG00000147381 AYPSLREAALL HLA-A*24:02
4292 MAGEA4 ENSG00000147381 AYPSLREAAL HLA-A*24:02
4293 MAGEA4 ENSG00000147381 AYPSLREAAL HLA-C*01:02
4294 MAGEA4 ENSG00000147381 AYPSLREAAL HLA-C*14:02
4295 MAGEA4 ENSG00000147381 DAESLFREA HLA-B*51:01
4296 MAGEA4 ENSG00000147381 DAESLFREA HLA-B*54:01
4297 MAGEA4 ENSG00000147381 DELAHFLLRKY HLA-B*44:02
4298 MAGEA4 ENSG00000147381 DELAHFLLR HLA-A*33:01
4299 MAGEA4 ENSG00000147381 DELAHFLL HLA-B*18:01
4300 MAGEA4 ENSG00000147381 DELAHFLL HLA-B*37:01
4301 MAGEA4 ENSG00000147381 DELAHFLL HLA-B*40:02
4302 MAGEA4 ENSG00000147381 DELAHFLL HLA-B*44:02
4303 MAGEA4 ENSG00000147381 DGLLGNNQI HLA-B*51:01
4304 MAGEA4 ENSG00000147381 DGREHTVY HLA-B*08:01
4305 MAGEA4 ENSG00000147381 DGREHTVY HLA-B*18:01
4306 MAGEA4 ENSG00000147381 DPASNTYTLV HLA-A*68:01
4307 MAGEA4 ENSG00000147381 DPASNTYTLV HLA-B*51:01
4308 MAGEA4 ENSG00000147381 DPASNTYTL HLA-A*23:01
4309 MAGEA4 ENSG00000147381 DPASNTYTL HLA-A*68:01
4310 MAGEA4 ENSG00000147381 DPASNTYTL HLA-B*07:02
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4319 MAGEA4 ENSG00000147381 DVKEVDPASN HLA-A*25:01
4320 MAGEA4 ENSG00000147381 DVKEVDPASN HLA-A*26:01
4321 MAGEA4 ENSG00000147381 DVKEVDPASN HLA-A*33:01
4322 MAGEA4 ENSG00000147381 DVKEVDPASN HLA-A*68:01
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4326 MAGEA4 ENSG00000147381 EALGLVGAQ HLA-A*26:01
4327 MAGEA4 ENSG00000147381 EALGLVGAQ HLA-A*33:01
4328 MAGEA4 ENSG00000147381 EALGLVGAQ HLA-A*33:03
4329 MAGEA4 ENSG00000147381 EALGLVGAQ HLA-C*04:01
4330 MAGEA4 ENSG00000147381 EALGLVGAQ HLA-C*07:01
4331 MAGEA4 ENSG00000147381 EALGLVGAQ HLA-C*12:03
4332 MAGEA4 ENSG00000147381 EALGLVGA HLA-B*54:01
4333 MAGEA4 ENSG00000147381 EAQEEALGL HLA-B*35:03
4334 MAGEA4 ENSG00000147381 EAQEEALGL HLA-C*07:06
4335 MAGEA4 ENSG00000147381 EEALGLVGAQA HLA-B*44:03
4336 MAGEA4 ENSG00000147381 EEALGLVGA HLA-A*30:01
4337 MAGEA4 ENSG00000147381 EEALGLVGA HLA-B*18:01
4338 MAGEA4 ENSG00000147381 EEALGLVGA HLA-B*40:02
4339 MAGEA4 ENSG00000147381 EEALGLVGA HLA-B*49:01
4340 MAGEA4 ENSG00000147381 EEEGPSTSPDA HLA-B*39:01
4341 MAGEA4 ENSG00000147381 EEEGPSTSP HLA-B*39:01
4342 MAGEA4 ENSG00000147381 EEIWEELGV HLA-B*49:01
4343 MAGEA4 ENSG00000147381 EELGVMGVY HLA-A*25:01
4344 MAGEA4 ENSG00000147381 EELGVMGVY HLA-A*26:01
4345 MAGEA4 ENSG00000147381 EELGVMGVY HLA-A*30:02
4346 MAGEA4 ENSG00000147381 EELGVMGVY HLA-B*15:03
4347 MAGEA4 ENSG00000147381 EELGVMGVY HLA-B*18:01
4348 MAGEA4 ENSG00000147381 EELGVMGVY HLA-B*27:02
4349 MAGEA4 ENSG00000147381 EELGVMGVY HLA-B*40:01
4350 MAGEA4 ENSG00000147381 EELGVMGVY HLA-B*44:02
4351 MAGEA4 ENSG00000147381 EELGVMGVY HLA-B*44:03
4352 MAGEA4 ENSG00000147381 EELGVMGVY HLA-C*16:04
4353 MAGEA4 ENSG00000147381 EELGVMGV HLA-B*18:01
4354 MAGEA4 ENSG00000147381 EELGVMGV HLA-B*37:01
4355 MAGEA4 ENSG00000147381 EELGVMGV HLA-B*40:02
4356 MAGEA4 ENSG00000147381 EELGVMGV HLA-B*49:01
4357 MAGEA4 ENSG00000147381 EEVPAAESA HLA-A*30:01
4358 MAGEA4 ENSG00000147381 EEVPAAESA HLA-B*18:01
4359 MAGEA4 ENSG00000147381 EEVPAAESA HLA-B*40:01
4360 MAGEA4 ENSG00000147381 EEVPAAESA HLA-B*40:02
4361 MAGEA4 ENSG00000147381 EEVPAAESA HLA-B*49:01
4362 MAGEA4 ENSG00000147381 EHTVYGEPR HLA-A*33:01
4363 MAGEA4 ENSG00000147381 EHTVYGEPR HLA-A*33:03
4364 MAGEA4 ENSG00000147381 EHVVRVNAR HLA-A*33:03
4365 MAGEA4 ENSG00000147381 EIWEELGVMGV HLA-A*68:02
4366 MAGEA4 ENSG00000147381 ELGVMGVY HLA-A*25:01
4367 MAGEA4 ENSG00000147381 ELGVMGVY HLA-A*26:01
4368 MAGEA4 ENSG00000147381 ELGVMGVY HLA-B*15:01
4369 MAGEA4 ENSG00000147381 ELGVMGVY HLA-C*07:01
4370 MAGEA4 ENSG00000147381 ELGVMGVY HLA-C*07:04
4371 MAGEA4 ENSG00000147381 ELVTKAEMLER HLA-A*33:01
4372 MAGEA4 ENSG00000147381 ELVTKAEML HLA-A*25:01
4373 MAGEA4 ENSG00000147381 ELVTKAEML HLA-A*26:01
4374 MAGEA4 ENSG00000147381 ELVTKAEML HLA-B*08:01
4375 MAGEA4 ENSG00000147381 ELVTKAEM HLA-B*08:01
4376 MAGEA4 ENSG00000147381 EMLERVIKNY HLA-A*25:01
4377 MAGEA4 ENSG00000147381 EMLERVIKNY HLA-B*44:02
4378 MAGEA4 ENSG00000147381 ESAGPPQSP HLA-B*39:01
4379 MAGEA4 ENSG00000147381 ESLFREALSNK HLA-A*33:01
4380 MAGEA4 ENSG00000147381 ESLFREAL HLA-B*08:01
4381 MAGEA4 ENSG00000147381 ETSYVKVLEHV HLA-A*68:02
4382 MAGEA4 ENSG00000147381 ETSYVKVLEH HLA-A*68:01
4383 MAGEA4 ENSG00000147381 ETSYVKVLE HLA-A*68:02
4384 MAGEA4 ENSG00000147381 EVDPASNTYTL HLA-A*01:01
4385 MAGEA4 ENSG00000147381 EVDPASNTYTL HLA-A*02:07
4386 MAGEA4 ENSG00000147381 EVDPASNTYTL HLA-A*25:01
4387 MAGEA4 ENSG00000147381 EVDPASNTYTL HLA-A*26:01
4388 MAGEA4 ENSG00000147381 EVDPASNTYTL HLA-A*33:03
4389 MAGEA4 ENSG00000147381 EVDPASNTYTL HLA-A*68:01
4390 MAGEA4 ENSG00000147381 EVDPASNTYTL HLA-A*68:02
4391 MAGEA4 ENSG00000147381 EVDPASNTYTL HLA-B*27:05
4392 MAGEA4 ENSG00000147381 EVDPASNTYTL HLA-B*35:03
4393 MAGEA4 ENSG00000147381 EVDPASNTYTL HLA-B*38:01
4394 MAGEA4 ENSG00000147381 EVDPASNTYTL HLA-B*39:01
4395 MAGEA4 ENSG00000147381 EVDPASNTYTL HLA-B*40:01
4396 MAGEA4 ENSG00000147381 EVDPASNTYTL HLA-C*05:01
4397 MAGEA4 ENSG00000147381 EVDPASNTYTL HLA-C*07:06
4398 MAGEA4 ENSG00000147381 EVDPASNTY HLA-A*01:01
4399 MAGEA4 ENSG00000147381 EVDPASNTY HLA-A*25:01
4400 MAGEA4 ENSG00000147381 EVDPASNTY HLA-A*26:01
4401 MAGEA4 ENSG00000147381 EVDPASNTY HLA-A*29:02
4402 MAGEA4 ENSG00000147381 EVDPASNTY HLA-A*30:02
4403 MAGEA4 ENSG00000147381 EVDPASNTY HLA-A*32:01
4404 MAGEA4 ENSG00000147381 EVDPASNTY HLA-A*33:03
4405 MAGEA4 ENSG00000147381 EVDPASNTY HLA-A*68:01
4406 MAGEA4 ENSG00000147381 EVDPASNTY HLA-B*15:01
4407 MAGEA4 ENSG00000147381 EVDPASNTY HLA-B*15:03
4408 MAGEA4 ENSG00000147381 EVDPASNTY HLA-B*18:01
4409 MAGEA4 ENSG00000147381 EVDPASNTY HLA-B*35:01
4410 MAGEA4 ENSG00000147381 EVDPASNTY HLA-B*38:01
4411 MAGEA4 ENSG00000147381 EVDPASNTY HLA-B*39:01
4412 MAGEA4 ENSG00000147381 EVDPASNTY HLA-B*44:03
4413 MAGEA4 ENSG00000147381 EVDPASNTY HLA-B*46:01
4414 MAGEA4 ENSG00000147381 EVDPASNTY HLA-B*55:01
4415 MAGEA4 ENSG00000147381 EVDPASNTY HLA-B*58:01
4416 MAGEA4 ENSG00000147381 EVDPASNTY HLA-C*02:02
4417 MAGEA4 ENSG00000147381 EVDPASNTY HLA-C*03:03
4418 MAGEA4 ENSG00000147381 EVDPASNTY HLA-C*05:01
4419 MAGEA4 ENSG00000147381 EVDPASNTY HLA-C*07:04
4420 MAGEA4 ENSG00000147381 EVDPASNTY HLA-C*07:06
4421 MAGEA4 ENSG00000147381 EVDPASNTY HLA-C*12:03
4422 MAGEA4 ENSG00000147381 EVDPASNTY HLA-C*16:02
4423 MAGEA4 ENSG00000147381 EVDPASNTY HLA-C*16:04
4424 MAGEA4 ENSG00000147381 EVPAAESAGP HLA-A*26:01
4425 MAGEA4 ENSG00000147381 EYRQVPGSNP HLA-A*33:03
4426 MAGEA4 ENSG00000147381 FGIDVKEV HLA-B*46:01
4427 MAGEA4 ENSG00000147381 FGIDVKEV HLA-B*49:01
4428 MAGEA4 ENSG00000147381 FGIDVKEV HLA-B*51:01
4429 MAGEA4 ENSG00000147381 FGIDVKEV HLA-C*02:02
4430 MAGEA4 ENSG00000147381 FGIDVKEV HLA-C*03:04
4431 MAGEA4 ENSG00000147381 FGIDVKEV HLA-C*12:03
4432 MAGEA4 ENSG00000147381 FGIDVKEV HLA-C*16:02
4433 MAGEA4 ENSG00000147381 FGKASESLK HLA-C*07:02
4434 MAGEA4 ENSG00000147381 FGKASESL HLA-B*46:01
4435 MAGEA4 ENSG00000147381 FGKASESL HLA-C*03:04
4436 MAGEA4 ENSG00000147381 FGKASESL HLA-C*14:02
4437 MAGEA4 ENSG00000147381 FLWGPRALAET HLA-A*02:01
4438 MAGEA4 ENSG00000147381 FLWGPRALAET HLA-A*02:03
4439 MAGEA4 ENSG00000147381 FLWGPRALAET HLA-A*02:04
4440 MAGEA4 ENSG00000147381 FLWGPRALAET HLA-A*02:07
4441 MAGEA4 ENSG00000147381 FLWGPRALA HLA-A*02:01
4442 MAGEA4 ENSG00000147381 FLWGPRAL HLA-A*02:04
4443 MAGEA4 ENSG00000147381 FPKTGLLII HLA-B*51:01
4444 MAGEA4 ENSG00000147381 FPKTGLLII HLA-B*54:01
4445 MAGEA4 ENSG00000147381 FPKTGLLI HLA-B*51:01
4446 MAGEA4 ENSG00000147381 FPVIFGKAS HLA-B*54:01
4447 MAGEA4 ENSG00000147381 FPVIFGKA HLA-B*54:01
4448 MAGEA4 ENSG00000147381 FPVIFGKA HLA-B*55:01
4449 MAGEA4 ENSG00000147381 FPVIFGKA HLA-B*56:01
4450 MAGEA4 ENSG00000147381 FREALSNKV HLA-C*06:02
4451 MAGEA4 ENSG00000147381 GASALPTTI HLA-B*13:02
4452 MAGEA4 ENSG00000147381 GASALPTTI HLA-B*15:03
4453 MAGEA4 ENSG00000147381 GASALPTTI HLA-B*49:01
4454 MAGEA4 ENSG00000147381 GASALPTTI HLA-B*51:01
4455 MAGEA4 ENSG00000147381 GASALPTTI HLA-B*58:01
4456 MAGEA4 ENSG00000147381 GASALPTTI HLA-C*02:02
4457 MAGEA4 ENSG00000147381 GASALPTTI HLA-C*12:03
4458 MAGEA4 ENSG00000147381 GASALPTTI HLA-C*16:02
4459 MAGEA4 ENSG00000147381 GASALPTTI HLA-C*16:04
4460 MAGEA4 ENSG00000147381 GKASESLKM HLA-B*15:03
4461 MAGEA4 ENSG00000147381 GLLGNNQIFPK HLA-A*03:01
4462 MAGEA4 ENSG00000147381 GLLGNNQIFPK HLA-A*03:02
4463 MAGEA4 ENSG00000147381 GLLGNNQIFPK HLA-A*11:01
4464 MAGEA4 ENSG00000147381 GLLGNNQIFPK HLA-A*31:01
4465 MAGEA4 ENSG00000147381 GLLGNNQIF HLA-B*15:01
4466 MAGEA4 ENSG00000147381 GLLIIVLGTI HLA-A*02:04
4467 MAGEA4 ENSG00000147381 GPPQSPQGASA HLA-B*56:01
4468 MAGEA4 ENSG00000147381 GPRALAETSYV HLA-C*07:02
4469 MAGEA4 ENSG00000147381 GPRALAETSY HLA-A*30:02
4470 MAGEA4 ENSG00000147381 GPRALAETSY HLA-B*07:02
4471 MAGEA4 ENSG00000147381 GPRALAETSY HLA-B*15:01
4472 MAGEA4 ENSG00000147381 GPRALAETSY HLA-B*15:03
4473 MAGEA4 ENSG00000147381 GPRALAETSY HLA-B*35:01
4474 MAGEA4 ENSG00000147381 GPRALAETSY HLA-B*55:01
4475 MAGEA4 ENSG00000147381 GSNPARYEFLW HLA-B*57:01
4476 MAGEA4 ENSG00000147381 GSNPARYEF HLA-A*23:01
4477 MAGEA4 ENSG00000147381 GSNPARYEF HLA-A*29:02
4478 MAGEA4 ENSG00000147381 GSNPARYEF HLA-A*30:02
4479 MAGEA4 ENSG00000147381 GSNPARYEF HLA-A*31:01
4480 MAGEA4 ENSG00000147381 GSNPARYEF HLA-A*32:01
4481 MAGEA4 ENSG00000147381 GSNPARYEF HLA-B*15:01
4482 MAGEA4 ENSG00000147381 GSNPARYEF HLA-B*15:03
4483 MAGEA4 ENSG00000147381 GSNPARYEF HLA-B*46:01
4484 MAGEA4 ENSG00000147381 GSNPARYEF HLA-B*57:01
4485 MAGEA4 ENSG00000147381 GSNPARYEF HLA-B*58:01
4486 MAGEA4 ENSG00000147381 GSNPARYEF HLA-C*02:02
4487 MAGEA4 ENSG00000147381 GSNPARYEF HLA-C*16:01
4488 MAGEA4 ENSG00000147381 GSNPARYEF HLA-C*16:04
4489 MAGEA4 ENSG00000147381 GTLEEVPAA HLA-A*02:01
4490 MAGEA4 ENSG00000147381 GVMGVYDGR HLA-A*03:02
4491 MAGEA4 ENSG00000147381 GVMGVYDGR HLA-A*11:01
4492 MAGEA4 ENSG00000147381 GVMGVYDGR HLA-A*31:01
4493 MAGEA4 ENSG00000147381 GVMGVYDGR HLA-A*33:03
4494 MAGEA4 ENSG00000147381 GVMGVYDGR HLA-A*68:01
4495 MAGEA4 ENSG00000147381 GVMGVYDGR HLA-C*07:06
4496 MAGEA4 ENSG00000147381 GVYDGREHTVY HLA-A*01:01
4497 MAGEA4 ENSG00000147381 GVYDGREHTVY HLA-A*03:01
4498 MAGEA4 ENSG00000147381 GVYDGREHTVY HLA-A*03:02
4499 MAGEA4 ENSG00000147381 GVYDGREHTVY HLA-A*11:01
4500 MAGEA4 ENSG00000147381 GVYDGREHTVY HLA-A*25:01
4501 MAGEA4 ENSG00000147381 GVYDGREHTVY HLA-A*26:01
4502 MAGEA4 ENSG00000147381 GVYDGREHTVY HLA-A*29:02
4503 MAGEA4 ENSG00000147381 GVYDGREHTVY HLA-A*30:02
4504 MAGEA4 ENSG00000147381 GVYDGREHTVY HLA-A*32:01
4505 MAGEA4 ENSG00000147381 GVYDGREHTVY HLA-B*15:01
4506 MAGEA4 ENSG00000147381 GVYDGREHTVY HLA-B*15:03
4507 MAGEA4 ENSG00000147381 GVYDGREHTVY HLA-B*27:05
4508 MAGEA4 ENSG00000147381 GVYDGREHTVY HLA-B*35:01
4509 MAGEA4 ENSG00000147381 GVYDGREHTVY HLA-B*46:01
4510 MAGEA4 ENSG00000147381 GVYDGREHTVY HLA-B*55:01
4511 MAGEA4 ENSG00000147381 GVYDGREHTVY HLA-B*58:01
4512 MAGEA4 ENSG00000147381 GVYDGREHTVY HLA-C*02:02
4513 MAGEA4 ENSG00000147381 GVYDGREHTVY HLA-C*07:04
4514 MAGEA4 ENSG00000147381 GVYDGREHTVY HLA-C*12:03
4515 MAGEA4 ENSG00000147381 GVYDGREHTVY HLA-C*16:01
4516 MAGEA4 ENSG00000147381 GVYDGREHTVY HLA-C*16:04
4517 MAGEA4 ENSG00000147381 GVYDGREHTV HLA-A*02:01
4518 MAGEA4 ENSG00000147381 GVYDGREHTV HLA-A*02:03
4519 MAGEA4 ENSG00000147381 GVYDGREHTV HLA-A*02:04
4520 MAGEA4 ENSG00000147381 GVYDGREHTV HLA-A*02:07
4521 MAGEA4 ENSG00000147381 GVYDGREHTV HLA-A*03:01
4522 MAGEA4 ENSG00000147381 GVYDGREHTV HLA-A*25:01
4523 MAGEA4 ENSG00000147381 GVYDGREHTV HLA-A*26:01
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4538 MAGEA4 ENSG00000147381 GVYDGREHTV HLA-C*01:02
4539 MAGEA4 ENSG00000147381 GVYDGREHTV HLA-C*02:02
4540 MAGEA4 ENSG00000147381 GVYDGREHTV HLA-C*03:03
4541 MAGEA4 ENSG00000147381 GVYDGREHTV HLA-C*03:04
4542 MAGEA4 ENSG00000147381 GVYDGREHTV HLA-C*06:02
4543 MAGEA4 ENSG00000147381 GVYDGREHTV HLA-C*07:02
4544 MAGEA4 ENSG00000147381 GVYDGREHTV HLA-C*12:03
4545 MAGEA4 ENSG00000147381 GVYDGREHTV HLA-C*16:02
4546 MAGEA4 ENSG00000147381 GVYDGREHTV HLA-C*16:04
4547 MAGEA4 ENSG00000147381 HTVYGEPR HLA-A*68:01
4548 MAGEA4 ENSG00000147381 HVVRVNARV HLA-A*68:02
4549 MAGEA4 ENSG00000147381 IAMEGDSA HLA-B*54:01
4550 MAGEA4 ENSG00000147381 IAMEGDSA HLA-C*01:02
4551 MAGEA4 ENSG00000147381 IAMEGDSA HLA-C*03:03
4552 MAGEA4 ENSG00000147381 IAMEGDSA HLA-C*03:04
4553 MAGEA4 ENSG00000147381 IAMEGDSA HLA-C*05:01
4554 MAGEA4 ENSG00000147381 IAMEGDSA HLA-C*14:02
4555 MAGEA4 ENSG00000147381 IAYPSLREAAL HLA-B*07:02
4556 MAGEA4 ENSG00000147381 IAYPSLREAAL HLA-B*35:03
4557 MAGEA4 ENSG00000147381 IAYPSLREAAL HLA-B*46:01
4558 MAGEA4 ENSG00000147381 IAYPSLREAAL HLA-C*01:02
4559 MAGEA4 ENSG00000147381 IAYPSLREAAL HLA-C*02:02
4560 MAGEA4 ENSG00000147381 IAYPSLREAAL HLA-C*03:03
4561 MAGEA4 ENSG00000147381 IAYPSLREAAL HLA-C*03:04
4562 MAGEA4 ENSG00000147381 IAYPSLREAAL HLA-C*16:01
4563 MAGEA4 ENSG00000147381 IAYPSLREAAL HLA-C*16:02
4564 MAGEA4 ENSG00000147381 IAYPSLREAA HLA-B*54:01
4565 MAGEA4 ENSG00000147381 IAYPSLREAA HLA-B*56:01
4566 MAGEA4 ENSG00000147381 IAYPSLREA HLA-A*02:01
4567 MAGEA4 ENSG00000147381 IAYPSLREA HLA-A*02:03
4568 MAGEA4 ENSG00000147381 IAYPSLREA HLA-B*08:01
4569 MAGEA4 ENSG00000147381 IAYPSLREA HLA-B*46:01
4570 MAGEA4 ENSG00000147381 IAYPSLREA HLA-B*51:01
4571 MAGEA4 ENSG00000147381 IAYPSLREA HLA-B*54:01
4572 MAGEA4 ENSG00000147381 IAYPSLREA HLA-B*55:01
4573 MAGEA4 ENSG00000147381 IAYPSLREA HLA-B*56:01
4574 MAGEA4 ENSG00000147381 IAYPSLREA HLA-B*57:01
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4601 MAGEA4 ENSG00000147381 IVLGTIAM HLA-B*46:01
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4603 MAGEA4 ENSG00000147381 IVLGTIAM HLA-C*03:03
4604 MAGEA4 ENSG00000147381 IVLGTIAM HLA-C*14:02
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4624 MAGEA4 ENSG00000147381 KEVDPASNTYT HLA-B*40:01
4625 MAGEA4 ENSG00000147381 KEVDPASNTYT HLA-B*49:01
4626 MAGEA4 ENSG00000147381 KEVDPASNTY HLA-A*25:01
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4628 MAGEA4 ENSG00000147381 KEVDPASNTY HLA-A*29:02
4629 MAGEA4 ENSG00000147381 KEVDPASNTY HLA-A*30:01
4630 MAGEA4 ENSG00000147381 KEVDPASNTY HLA-A*30:02
4631 MAGEA4 ENSG00000147381 KEVDPASNTY HLA-A*32:01
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4649 MAGEA4 ENSG00000147381 KEVDPASNTY HLA-C*14:02
4650 MAGEA4 ENSG00000147381 KEVDPASNTY HLA-C*16:01
4651 MAGEA4 ENSG00000147381 KEVDPASNTY HLA-C*16:02
4652 MAGEA4 ENSG00000147381 KEVDPASNTY HLA-C*16:04
4653 MAGEA4 ENSG00000147381 KEVDPASNT HLA-B*40:01
4654 MAGEA4 ENSG00000147381 KEVDPASNT HLA-B*49:01
4655 MAGEA4 ENSG00000147381 KMIFGIDVKEV HLA-A*02:01
4656 MAGEA4 ENSG00000147381 KVDELAHFLLR HLA-A*02:07
4657 MAGEA4 ENSG00000147381 KVDELAHFLLR HLA-A*03:01
4658 MAGEA4 ENSG00000147381 KVDELAHFLLR HLA-A*31:01
4659 MAGEA4 ENSG00000147381 KVDELAHFLL HLA-A*02:01
4660 MAGEA4 ENSG00000147381 KVDELAHFLL HLA-A*02:04
4661 MAGEA4 ENSG00000147381 KVDELAHFLL HLA-A*02:07
4662 MAGEA4 ENSG00000147381 KVDELAHFLL HLA-A*31:01
4663 MAGEA4 ENSG00000147381 KVDELAHFL HLA-A*02:01
4664 MAGEA4 ENSG00000147381 KVDELAHFL HLA-A*02:04
4665 MAGEA4 ENSG00000147381 KVDELAHFL HLA-A*02:07
4666 MAGEA4 ENSG00000147381 KVDELAHFL HLA-A*03:02
4667 MAGEA4 ENSG00000147381 KVDELAHFL HLA-A*31:01
4668 MAGEA4 ENSG00000147381 KVDELAHFL HLA-A*68:02
4669 MAGEA4 ENSG00000147381 KVDELAHFL HLA-B*13:02
4670 MAGEA4 ENSG00000147381 KVDELAHFL HLA-B*38:01
4671 MAGEA4 ENSG00000147381 KVDELAHFL HLA-B*58:01
4672 MAGEA4 ENSG00000147381 KVDELAHFL HLA-C*05:01
4673 MAGEA4 ENSG00000147381 KVDELAHF HLA-C*05:01
4674 MAGEA4 ENSG00000147381 KVLEHVVRVNA HLA-A*31:01
4675 MAGEA4 ENSG00000147381 KVLEHVVRV HLA-A*02:01
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4678 MAGEA4 ENSG00000147381 KVLEHVVRV HLA-A*02:07
4679 MAGEA4 ENSG00000147381 KVLEHVVRV HLA-A*03:01
4680 MAGEA4 ENSG00000147381 KVLEHVVRV HLA-A*03:02
4681 MAGEA4 ENSG00000147381 KVLEHVVRV HLA-A*31:01
4682 MAGEA4 ENSG00000147381 KVLEHVVRV HLA-A*68:02
4683 MAGEA4 ENSG00000147381 KVLEHVVRV HLA-B*13:02
4684 MAGEA4 ENSG00000147381 KVLEHVVRV HLA-B*37:01
4685 MAGEA4 ENSG00000147381 KVLEHVVRV HLA-B*55:01
4686 MAGEA4 ENSG00000147381 KVLEHVVRV HLA-C*02:02
4687 MAGEA4 ENSG00000147381 KVLEHVVR HLA-A*31:01
4688 MAGEA4 ENSG00000147381 LAETSYVKV HLA-C*05:01
4689 MAGEA4 ENSG00000147381 LAETSYVK HLA-B*27:02
4690 MAGEA4 ENSG00000147381 LAHFLLRKY HLA-A*29:02
4691 MAGEA4 ENSG00000147381 LEHVVRVNA HLA-B*40:02
4692 MAGEA4 ENSG00000147381 LERVIKNY HLA-B*18:01
4693 MAGEA4 ENSG00000147381 LGNNQIFPK HLA-A*03:02
4694 MAGEA4 ENSG00000147381 LGNNQIFPK HLA-A*11:01
4695 MAGEA4 ENSG00000147381 LGNNQIFPK HLA-B*27:02
4696 MAGEA4 ENSG00000147381 LGNNQIFPK HLA-C*07:06
4697 MAGEA4 ENSG00000147381 LGVMGVYDGR HLA-B*27:02
4698 MAGEA4 ENSG00000147381 LIIVLGTIAM HLA-B*46:01
4699 MAGEA4 ENSG00000147381 LLGNNQIFPK HLA-A*03:01
4700 MAGEA4 ENSG00000147381 LLGNNQIFPK HLA-A*03:02
4701 MAGEA4 ENSG00000147381 LLGNNQIFPK HLA-B*27:02
4702 MAGEA4 ENSG00000147381 LLIIVLGTI HLA-A*02:03
4703 MAGEA4 ENSG00000147381 LPTTISFTCW HLA-B*35:01
4704 MAGEA4 ENSG00000147381 LPTTISFTCW HLA-B*51:01
4705 MAGEA4 ENSG00000147381 LPTTISFTCW HLA-B*54:01
4706 MAGEA4 ENSG00000147381 LPTTISFTC HLA-B*35:03
4707 MAGEA4 ENSG00000147381 LPTTISFTC HLA-B*54:01
4708 MAGEA4 ENSG00000147381 LPTTISFTC HLA-B*56:01
4709 MAGEA4 ENSG00000147381 LSNKVDELAHF HLA-B*57:01
4710 MAGEA4 ENSG00000147381 LSYDGLLGNN HLA-C*06:02
4711 MAGEA4 ENSG00000147381 LSYDGLLGNN HLA-C*12:03
4712 MAGEA4 ENSG00000147381 LTQDWVQENYL HLA-C*04:01
4713 MAGEA4 ENSG00000147381 LTQDWVQENY HLA-A*01:01
4714 MAGEA4 ENSG00000147381 LTQDWVQENY HLA-A*29:02
4715 MAGEA4 ENSG00000147381 LTQDWVQENY HLA-A*30:02
4716 MAGEA4 ENSG00000147381 LTQDWVQENY HLA-A*32:01
4717 MAGEA4 ENSG00000147381 LTQDWVQENY HLA-B*57:01
4718 MAGEA4 ENSG00000147381 LTQDWVQENY HLA-B*58:01
4719 MAGEA4 ENSG00000147381 LTQDWVQENY HLA-C*07:01
4720 MAGEA4 ENSG00000147381 LVPGTLEEV HLA-A*02:01
4721 MAGEA4 ENSG00000147381 LVPGTLEEV HLA-A*02:07
4722 MAGEA4 ENSG00000147381 LVTCLGLSY HLA-A*01:01
4723 MAGEA4 ENSG00000147381 LVTCLGLSY HLA-A*26:01
4724 MAGEA4 ENSG00000147381 LVTCLGLSY HLA-A*29:02
4725 MAGEA4 ENSG00000147381 LVTCLGLSY HLA-A*30:02
4726 MAGEA4 ENSG00000147381 MIFGIDVKEV HLA-A*02:01
4727 MAGEA4 ENSG00000147381 MIFGIDVKEV HLA-A*02:03
4728 MAGEA4 ENSG00000147381 MIFGIDVKEV HLA-A*02:04
4729 MAGEA4 ENSG00000147381 MIFGIDVKEV HLA-A*02:07
4730 MAGEA4 ENSG00000147381 MIFGIDVKEV HLA-A*68:02
4731 MAGEA4 ENSG00000147381 MLERVIKNY HLA-A*01:01
4732 MAGEA4 ENSG00000147381 MLERVIKNY HLA-A*29:02
4733 MAGEA4 ENSG00000147381 MLERVIKNY HLA-A*30:02
4734 MAGEA4 ENSG00000147381 MLERVIKNY HLA-B*44:02
4735 MAGEA4 ENSG00000147381 NARVRIAY HLA-C*16:01
4736 MAGEA4 ENSG00000147381 NKVDELAHF HLA-A*23:01
4737 MAGEA4 ENSG00000147381 NKVDELAHF HLA-B*15:03
4738 MAGEA4 ENSG00000147381 NQIFPKTGL HLA-B*13:02
4739 MAGEA4 ENSG00000147381 NQIFPKTGL HLA-B*15:01
4740 MAGEA4 ENSG00000147381 NQIFPKTGL HLA-B*15:03
4741 MAGEA4 ENSG00000147381 NQIFPKTGL HLA-B*27:05
4742 MAGEA4 ENSG00000147381 NQIFPKTGL HLA-B*38:01
4743 MAGEA4 ENSG00000147381 NQIFPKTGL HLA-B*39:01
4744 MAGEA4 ENSG00000147381 NTYTLVTCL HLA-A*23:01
4745 MAGEA4 ENSG00000147381 NTYTLVTCL HLA-A*25:01
4746 MAGEA4 ENSG00000147381 NTYTLVTCL HLA-A*26:01
4747 MAGEA4 ENSG00000147381 NTYTLVTCL HLA-A*68:01
4748 MAGEA4 ENSG00000147381 NTYTLVTCL HLA-A*68:02
4749 MAGEA4 ENSG00000147381 NTYTLVTCL HLA-B*18:01
4750 MAGEA4 ENSG00000147381 NTYTLVTCL HLA-B*39:01
4751 MAGEA4 ENSG00000147381 NTYTLVTCL HLA-C*06:02
4752 MAGEA4 ENSG00000147381 NTYTLVTCL HLA-C*07:06
4753 MAGEA4 ENSG00000147381 NTYTLVTCL HLA-C*12:03
4754 MAGEA4 ENSG00000147381 NYKRCFPVI HLA-A*24:02
4755 MAGEA4 ENSG00000147381 PASNTYTL HLA-B*07:02
4756 MAGEA4 ENSG00000147381 PASNTYTL HLA-C*07:02
4757 MAGEA4 ENSG00000147381 PDAESLFR HLA-B*27:02
4758 MAGEA4 ENSG00000147381 PLVPGTLEEV HLA-A*02:01
4759 MAGEA4 ENSG00000147381 PLVPGTLEEV HLA-A*02:03
4760 MAGEA4 ENSG00000147381 PRALAETSY HLA-B*15:03
4761 MAGEA4 ENSG00000147381 PRALAETSY HLA-B*27:02
4762 MAGEA4 ENSG00000147381 PRALAETSY HLA-C*07:01
4763 MAGEA4 ENSG00000147381 PRALAETSY HLA-C*07:04
4764 MAGEA4 ENSG00000147381 PTTISFTCW HLA-B*57:01
4765 MAGEA4 ENSG00000147381 QDWVQENYL HLA-A*30:01
4766 MAGEA4 ENSG00000147381 QDWVQENYL HLA-B*37:01
4767 MAGEA4 ENSG00000147381 QDWVQENY HLA-B*18:01
4768 MAGEA4 ENSG00000147381 QEAAVSSSSPL HLA-A*30:01
4769 MAGEA4 ENSG00000147381 QEAAVSSSSPL HLA-B*40:01
4770 MAGEA4 ENSG00000147381 QEEALGLVGA HLA-A*30:01
4771 MAGEA4 ENSG00000147381 QEEALGLVGA HLA-B*40:02
4772 MAGEA4 ENSG00000147381 QEEALGLVGA HLA-B*49:01
4773 MAGEA4 ENSG00000147381 QEEALGLV HLA-B*49:01
4774 MAGEA4 ENSG00000147381 QIFPKTGLLII HLA-A*02:01
4775 MAGEA4 ENSG00000147381 QIFPKTGLLII HLA-A*02:03
4776 MAGEA4 ENSG00000147381 QIFPKTGLLII HLA-A*02:04
4777 MAGEA4 ENSG00000147381 QIFPKTGLL HLA-A*02:03
4778 MAGEA4 ENSG00000147381 QIFPKTGLL HLA-A*03:01
4779 MAGEA4 ENSG00000147381 QIFPKTGL HLA-B*08:01
4780 MAGEA4 ENSG00000147381 QSPQGASAL HLA-C*01:02
4781 MAGEA4 ENSG00000147381 QVPGSNPARY HLA-A*01:01
4782 MAGEA4 ENSG00000147381 QVPGSNPARY HLA-A*25:01
4783 MAGEA4 ENSG00000147381 QVPGSNPARY HLA-A*26:01
4784 MAGEA4 ENSG00000147381 QVPGSNPARY HLA-A*29:02
4785 MAGEA4 ENSG00000147381 QVPGSNPARY HLA-A*30:02
4786 MAGEA4 ENSG00000147381 QVPGSNPARY HLA-A*32:01
4787 MAGEA4 ENSG00000147381 QVPGSNPARY HLA-A*68:01
4788 MAGEA4 ENSG00000147381 QVPGSNPARY HLA-C*07:04
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4791 MAGEA4 ENSG00000147381 RAKELVTKA HLA-B*55:01
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4793 MAGEA4 ENSG00000147381 RALAETSYVK HLA-B*27:02
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4795 MAGEA4 ENSG00000147381 RCFPVIFGK HLA-A*03:02
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4866 MAGEA4 ENSG00000147381 SALPTTISF HLA-C*07:02
4867 MAGEA4 ENSG00000147381 SALPTTISF HLA-C*07:04
4868 MAGEA4 ENSG00000147381 SALPTTISF HLA-C*07:06
4869 MAGEA4 ENSG00000147381 SALPTTISF HLA-C*12:03
4870 MAGEA4 ENSG00000147381 SALPTTISF HLA-C*14:02
4871 MAGEA4 ENSG00000147381 SALPTTISF HLA-C*16:01
4872 MAGEA4 ENSG00000147381 SALPTTISF HLA-C*16:02
4873 MAGEA4 ENSG00000147381 SALPTTISF HLA-C*16:04
4874 MAGEA4 ENSG00000147381 SEEEIWEEL HLA-A*30:01
4875 MAGEA4 ENSG00000147381 SEEEIWEEL HLA-B*40:01
4876 MAGEA4 ENSG00000147381 SESLKMIF HLA-B*18:01
4877 MAGEA4 ENSG00000147381 SESLKMIF HLA-B*37:01
4878 MAGEA4 ENSG00000147381 SESLKMIF HLA-B*44:02
4879 MAGEA4 ENSG00000147381 SESLKMIF HLA-B*44:03
4880 MAGEA4 ENSG00000147381 SLFREALSNK HLA-A*03:01
4881 MAGEA4 ENSG00000147381 SLFREALSNK HLA-A*03:02
4882 MAGEA4 ENSG00000147381 SPDAESLFREA HLA-B*54:01
4883 MAGEA4 ENSG00000147381 SPDAESLFREA HLA-B*55:01
4884 MAGEA4 ENSG00000147381 SPDAESLFREA HLA-B*56:01
4885 MAGEA4 ENSG00000147381 SPDAESLF HLA-B*55:01
4886 MAGEA4 ENSG00000147381 SPDAESLF HLA-C*05:01
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4889 MAGEA4 ENSG00000147381 SPLVPGTL HLA-B*08:01
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4891 MAGEA4 ENSG00000147381 SPQGASAL HLA-B*07:02
4892 MAGEA4 ENSG00000147381 SPQGASAL HLA-C*07:02
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4895 MAGEA4 ENSG00000147381 SSPLVPGTL HLA-B*58:01
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4897 MAGEA4 ENSG00000147381 SSPLVPGTL HLA-C*03:04
4898 MAGEA4 ENSG00000147381 SSPLVPGTL HLA-C*07:02
4899 MAGEA4 ENSG00000147381 STSPDAESLFR HLA-A*11:01
4900 MAGEA4 ENSG00000147381 STSPDAESLFR HLA-A*68:01
4901 MAGEA4 ENSG00000147381 STSPDAESLFR HLA-C*07:06
4902 MAGEA4 ENSG00000147381 SYDGLLGNNQI HLA-A*23:01
4903 MAGEA4 ENSG00000147381 SYDGLLGNNQI HLA-A*24:02
4904 MAGEA4 ENSG00000147381 SYDGLLGNNQI HLA-B*35:03
4905 MAGEA4 ENSG00000147381 SYDGLLGNNQI HLA-B*38:01
4906 MAGEA4 ENSG00000147381 SYDGLLGNNQI HLA-C*04:01
4907 MAGEA4 ENSG00000147381 SYDGLLGNN HLA-C*04:01
4908 MAGEA4 ENSG00000147381 SYVKVLEHV HLA-A*23:01
4909 MAGEA4 ENSG00000147381 SYVKVLEHV HLA-A*24:02
4910 MAGEA4 ENSG00000147381 TLVTCLGLSY HLA-A*29:02
4911 MAGEA4 ENSG00000147381 TQDWVQENYL HLA-B*38:01
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4916 MAGEA4 ENSG00000147381 TQDWVQENY HLA-B*15:03
4917 MAGEA4 ENSG00000147381 TQDWVQENY HLA-B*38:01
4918 MAGEA4 ENSG00000147381 TQDWVQENY HLA-B*39:01
4919 MAGEA4 ENSG00000147381 TQDWVQENY HLA-C*05:01
4920 MAGEA4 ENSG00000147381 TSPDAESLFR HLA-A*68:01
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4923 MAGEA4 ENSG00000147381 TSPDAESLF HLA-C*05:01
4924 MAGEA4 ENSG00000147381 TSPDAESL HLA-C*01:02
4925 MAGEA4 ENSG00000147381 TSYVKVLEHV HLA-A*68:02
4926 MAGEA4 ENSG00000147381 TSYVKVLEH HLA-A*03:01
4927 MAGEA4 ENSG00000147381 TSYVKVLEH HLA-A*11:01
4928 MAGEA4 ENSG00000147381 TSYVKVLEH HLA-C*02:02
4929 MAGEA4 ENSG00000147381 TSYVKVLEH HLA-C*07:06
4930 MAGEA4 ENSG00000147381 TSYVKVLEH HLA-C*12:03
4931 MAGEA4 ENSG00000147381 TTEEQEAAV HLA-C*05:01
4932 MAGEA4 ENSG00000147381 TTISFTCWR HLA-A*31:01
4933 MAGEA4 ENSG00000147381 TTISFTCW HLA-A*25:01
4934 MAGEA4 ENSG00000147381 TTISFTCW HLA-B*57:01
4935 MAGEA4 ENSG00000147381 TVYGEPRKL HLA-A*02:03
4936 MAGEA4 ENSG00000147381 TVYGEPRKL HLA-A*03:01
4937 MAGEA4 ENSG00000147381 TVYGEPRKL HLA-A*68:02
4938 MAGEA4 ENSG00000147381 TVYGEPRKL HLA-C*02:02
4939 MAGEA4 ENSG00000147381 TVYGEPRKL HLA-C*03:04
4940 MAGEA4 ENSG00000147381 TVYGEPRKL HLA-C*06:02
4941 MAGEA4 ENSG00000147381 TVYGEPRKL HLA-C*12:03
4942 MAGEA4 ENSG00000147381 TYTLVTCL HLA-A*23:01
4943 MAGEA4 ENSG00000147381 TYTLVTCL HLA-A*24:02
4944 MAGEA4 ENSG00000147381 TYTLVTCL HLA-C*14:02
4945 MAGEA4 ENSG00000147381 VDELAHFL HLA-B*37:01
4946 MAGEA4 ENSG00000147381 VDELAHFL HLA-B*40:02
4947 MAGEA4 ENSG00000147381 VDELAHFL HLA-C*07:04
4948 MAGEA4 ENSG00000147381 VDPASNTY HLA-B*15:03
4949 MAGEA4 ENSG00000147381 VDPASNTY HLA-B*37:01
4950 MAGEA4 ENSG00000147381 VDPASNTY HLA-B*39:01
4951 MAGEA4 ENSG00000147381 VDPASNTY HLA-C*01:02
4952 MAGEA4 ENSG00000147381 VDPASNTY HLA-C*04:01
4953 MAGEA4 ENSG00000147381 VDPASNTY HLA-C*07:01
4954 MAGEA4 ENSG00000147381 VDPASNTY HLA-C*12:03
4955 MAGEA4 ENSG00000147381 VDPASNTY HLA-C*14:02
4956 MAGEA4 ENSG00000147381 VDPASNTY HLA-C*16:02
4957 MAGEA4 ENSG00000147381 VEAQEEALGLV HLA-B*49:01
4958 MAGEA4 ENSG00000147381 VEAQEEALGL HLA-A*30:01
4959 MAGEA4 ENSG00000147381 VEAQEEALGL HLA-B*40:01
4960 MAGEA4 ENSG00000147381 VEAQEEAL HLA-A*30:01
4961 MAGEA4 ENSG00000147381 VEAQEEAL HLA-B*40:01
4962 MAGEA4 ENSG00000147381 VIFGKASESLK HLA-A*03:01
4963 MAGEA4 ENSG00000147381 VIFGKASESLK HLA-A*03:02
4964 MAGEA4 ENSG00000147381 VIFGKASESLK HLA-A*11:01
4965 MAGEA4 ENSG00000147381 VIFGKASESL HLA-C*01:02
4966 MAGEA4 ENSG00000147381 VKEVDPASNTY HLA-B*15:03
4967 MAGEA4 ENSG00000147381 VNARVRIAY HLA-A*32:01
4968 MAGEA4 ENSG00000147381 VNARVRIAY HLA-C*16:01
4969 MAGEA4 ENSG00000147381 VPGSNPARYEF HLA-B*35:01
4970 MAGEA4 ENSG00000147381 VPGSNPARY HLA-A*29:02
4971 MAGEA4 ENSG00000147381 VPGSNPARY HLA-A*30:02
4972 MAGEA4 ENSG00000147381 VPGSNPARY HLA-B*35:01
4973 MAGEA4 ENSG00000147381 VPGSNPARY HLA-B*55:01
4974 MAGEA4 ENSG00000147381 VPGTLEEV HLA-B*56:01
4975 MAGEA4 ENSG00000147381 VQENYLEY HLA-A*01:01
4976 MAGEA4 ENSG00000147381 VQENYLEY HLA-B*15:01
4977 MAGEA4 ENSG00000147381 VQENYLEY HLA-B*15:03
4978 MAGEA4 ENSG00000147381 VQENYLEY HLA-B*39:01
4979 MAGEA4 ENSG00000147381 VQENYLEY HLA-C*07:01
4980 MAGEA4 ENSG00000147381 VRIAYPSLR HLA-B*27:05
4981 MAGEA4 ENSG00000147381 VTCLGLSY HLA-A*01:01
4982 MAGEA4 ENSG00000147381 VTCLGLSY HLA-C*07:01
4983 MAGEA4 ENSG00000147381 VTKAEMLER HLA-A*03:01
4984 MAGEA4 ENSG00000147381 VTKAEMLER HLA-A*11:01
4985 MAGEA4 ENSG00000147381 VTKAEMLER HLA-A*31:01
4986 MAGEA4 ENSG00000147381 VTKAEMLER HLA-A*33:01
4987 MAGEA4 ENSG00000147381 VTKAEMLER HLA-A*33:03
4988 MAGEA4 ENSG00000147381 VTKAEMLER HLA-A*68:01
4989 MAGEA4 ENSG00000147381 VTKAEMLER HLA-B*57:01
4990 MAGEA4 ENSG00000147381 VTKAEMLER HLA-C*07:06
4991 MAGEA4 ENSG00000147381 VYDGREHTVY HLA-A*24:02
4992 MAGEA4 ENSG00000147381 VYDGREHTVY HLA-A*29:02
4993 MAGEA4 ENSG00000147381 VYDGREHTVY HLA-B*35:01
4994 MAGEA4 ENSG00000147381 VYDGREHTVY HLA-B*55:01
4995 MAGEA4 ENSG00000147381 VYDGREHTVY HLA-C*04:01
4996 MAGEA4 ENSG00000147381 VYDGREHTVY HLA-C*07:01
4997 MAGEA4 ENSG00000147381 VYDGREHTV HLA-A*02:01
4998 MAGEA4 ENSG00000147381 VYDGREHTV HLA-A*02:07
4999 MAGEA4 ENSG00000147381 VYDGREHTV HLA-A*23:01
5000 MAGEA4 ENSG00000147381 VYDGREHTV HLA-A*24:02
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5002 MAGEA4 ENSG00000147381 VYDGREHTV HLA-B*08:01
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5061 MAGEA4 ENSG00000147381 YRAKELVTK HLA-B*27:05
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5147 NY-ESO1 ENSG00000184033 APRGPHGGA HLA-B*54:01
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5149 NY-ESO1 ENSG00000184033 APRGPHGGA HLA-B*56:01
5150 NY-ESO1 ENSG00000184033 APRGPHGGA HLA-C*07:02
5151 NY-ESO1 ENSG00000184033 AQDAPPLPVPG HLA-B*27:05
5152 NY-ESO1 ENSG00000184033 AQDAPPLPV HLA-A*01:01
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5154 NY-ESO1 ENSG00000184033 AQDAPPLPV HLA-A*02:03
5155 NY-ESO1 ENSG00000184033 AQDAPPLPV HLA-A*02:07
5156 NY-ESO1 ENSG00000184033 AQDAPPLPV HLA-A*03:01
5157 NY-ESO1 ENSG00000184033 AQDAPPLPV HLA-A*11:01
5158 NY-ESO1 ENSG00000184033 AQDAPPLPV HLA-A*30:01
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5160 NY-ESO1 ENSG00000184033 AQDAPPLPV HLA-B*27:05
5161 NY-ESO1 ENSG00000184033 AQDAPPLPV HLA-B*37:01
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5163 NY-ESO1 ENSG00000184033 AQDAPPLPV HLA-B*39:01
5164 NY-ESO1 ENSG00000184033 AQDAPPLPV HLA-B*49:01
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5166 NY-ESO1 ENSG00000184033 AQDAPPLPV HLA-C*02:02
5167 NY-ESO1 ENSG00000184033 AQDAPPLPV HLA-C*03:03
5168 NY-ESO1 ENSG00000184033 AQDAPPLPV HLA-C*03:04
5169 NY-ESO1 ENSG00000184033 AQDAPPLPV HLA-C*05:01
5170 NY-ESO1 ENSG00000184033 AQDAPPLPV HLA-C*06:02
5171 NY-ESO1 ENSG00000184033 AQPPSGQRR HLA-A*31:01
5172 NY-ESO1 ENSG00000184033 AQPPSGQRR HLA-A*32:01
5173 NY-ESO1 ENSG00000184033 AQPPSGQRR HLA-B*27:05
5174 NY-ESO1 ENSG00000184033 AQPPSGQRR HLA-C*06:02
5175 NY-ESO1 ENSG00000184033 AQPPSGQRR HLA-C*07:02
5176 NY-ESO1 ENSG00000184033 ARASGPGGGAP HLA-B*27:05
5177 NY-ESO1 ENSG00000184033 ARASGPGGGAP HLA-B*39:01
5178 NY-ESO1 ENSG00000184033 ARASGPGGGA HLA-B*27:05
5179 NY-ESO1 ENSG00000184033 ARGPESRLLEF HLA-C*16:04
5180 NY-ESO1 ENSG00000184033 ARGPESRLL HLA-B*07:02
5181 NY-ESO1 ENSG00000184033 ARGPESRLL HLA-B*27:05
5182 NY-ESO1 ENSG00000184033 ARGPESRLL HLA-C*06:02
5183 NY-ESO1 ENSG00000184033 ARGPESRLL HLA-C*07:01
5184 NY-ESO1 ENSG00000184033 ARGPESRLL HLA-C*07:02
5185 NY-ESO1 ENSG00000184033 ASGPGGGAPR HLA-A*01:01
5186 NY-ESO1 ENSG00000184033 ASGPGGGAPR HLA-A*03:02
5187 NY-ESO1 ENSG00000184033 ASGPGGGAPR HLA-A*11:01
5188 NY-ESO1 ENSG00000184033 ASGPGGGAPR HLA-A*30:02
5189 NY-ESO1 ENSG00000184033 ASGPGGGAPR HLA-A*31:01
5190 NY-ESO1 ENSG00000184033 ASGPGGGAPR HLA-A*33:01
5191 NY-ESO1 ENSG00000184033 ASGPGGGAPR HLA-A*33:03
5192 NY-ESO1 ENSG00000184033 ASGPGGGAPR HLA-A*68:01
5193 NY-ESO1 ENSG00000184033 ASGPGGGAPR HLA-B*27:05
5194 NY-ESO1 ENSG00000184033 ASGPGGGAPR HLA-C*01:02
5195 NY-ESO1 ENSG00000184033 ASGPGGGAPR HLA-C*07:04
5196 NY-ESO1 ENSG00000184033 ASGPGGGAPR HLA-C*07:06
5197 NY-ESO1 ENSG00000184033 ATPMEAELARR HLA-A*11:01
5198 NY-ESO1 ENSG00000184033 ATPMEAELAR HLA-C*07:06
5199 NY-ESO1 ENSG00000184033 ATPMEAEL HLA-C*01:02
5200 NY-ESO1 ENSG00000184033 DADGPGGPGI HLA-B*38:01
5201 NY-ESO1 ENSG00000184033 DADGPGGPGI HLA-B*51:01
5202 NY-ESO1 ENSG00000184033 DADGPGGPGI HLA-C*05:01
5203 NY-ESO1 ENSG00000184033 DAPPLPVPGV HLA-A*26:01
5204 NY-ESO1 ENSG00000184033 DAPPLPVPGV HLA-B*51:01
5205 NY-ESO1 ENSG00000184033 DAPPLPVP HLA-B*51:01
5206 NY-ESO1 ENSG00000184033 DGPGGPGI HLA-B*51:01
5207 NY-ESO1 ENSG00000184033 DHRQLQLSI HLA-B*51:01
5208 NY-ESO1 ENSG00000184033 EAELARRSL HLA-B*07:02
5209 NY-ESO1 ENSG00000184033 EAELARRSL HLA-B*08:01
5210 NY-ESO1 ENSG00000184033 EAELARRSL HLA-C*01:02
5211 NY-ESO1 ENSG00000184033 EAELARRSL HLA-C*03:03
5212 NY-ESO1 ENSG00000184033 EAELARRSL HLA-C*03:04
5213 NY-ESO1 ENSG00000184033 EAELARRSL HLA-C*07:02
5214 NY-ESO1 ENSG00000184033 EAELARRSL HLA-C*16:01
5215 NY-ESO1 ENSG00000184033 EFTVSGNIL HLA-C*14:02
5216 NY-ESO1 ENSG00000184033 EFYLAMPF HLA-C*07:01
5217 NY-ESO1 ENSG00000184033 FATPMEAEL HLA-A*02:01
5218 NY-ESO1 ENSG00000184033 FATPMEAEL HLA-A*23:01
5219 NY-ESO1 ENSG00000184033 FATPMEAEL HLA-A*30:01
5220 NY-ESO1 ENSG00000184033 FATPMEAEL HLA-A*32:01
5221 NY-ESO1 ENSG00000184033 FATPMEAEL HLA-A*68:02
5222 NY-ESO1 ENSG00000184033 FATPMEAEL HLA-B*13:02
5223 NY-ESO1 ENSG00000184033 FATPMEAEL HLA-B*15:03
5224 NY-ESO1 ENSG00000184033 FATPMEAEL HLA-B*27:05
5225 NY-ESO1 ENSG00000184033 FATPMEAEL HLA-B*35:01
5226 NY-ESO1 ENSG00000184033 FATPMEAEL HLA-B*35:03
5227 NY-ESO1 ENSG00000184033 FATPMEAEL HLA-B*38:01
5228 NY-ESO1 ENSG00000184033 FATPMEAEL HLA-B*39:01
5229 NY-ESO1 ENSG00000184033 FATPMEAEL HLA-B*40:01
5230 NY-ESO1 ENSG00000184033 FATPMEAEL HLA-B*46:01
5231 NY-ESO1 ENSG00000184033 FATPMEAEL HLA-B*51:01
5232 NY-ESO1 ENSG00000184033 FATPMEAEL HLA-B*54:01
5233 NY-ESO1 ENSG00000184033 FATPMEAEL HLA-B*55:01
5234 NY-ESO1 ENSG00000184033 FATPMEAEL HLA-B*58:01
5235 NY-ESO1 ENSG00000184033 FATPMEAEL HLA-C*01:02
5236 NY-ESO1 ENSG00000184033 FATPMEAEL HLA-C*02:02
5237 NY-ESO1 ENSG00000184033 FATPMEAEL HLA-C*03:03
5238 NY-ESO1 ENSG00000184033 FATPMEAEL HLA-C*03:04
5239 NY-ESO1 ENSG00000184033 FATPMEAEL HLA-C*04:01
5240 NY-ESO1 ENSG00000184033 FATPMEAEL HLA-C*05:01
5241 NY-ESO1 ENSG00000184033 FATPMEAEL HLA-C*07:04
5242 NY-ESO1 ENSG00000184033 FATPMEAEL HLA-C*07:06
5243 NY-ESO1 ENSG00000184033 FATPMEAEL HLA-C*12:03
5244 NY-ESO1 ENSG00000184033 FATPMEAEL HLA-C*14:02
5245 NY-ESO1 ENSG00000184033 FATPMEAEL HLA-C*16:01
5246 NY-ESO1 ENSG00000184033 FATPMEAEL HLA-C*16:02
5247 NY-ESO1 ENSG00000184033 FATPMEAEL HLA-C*16:04
5248 NY-ESO1 ENSG00000184033 FLAQPPSGQRR HLA-A*01:01
5249 NY-ESO1 ENSG00000184033 FLAQPPSGQRR HLA-A*02:03
5250 NY-ESO1 ENSG00000184033 FLAQPPSGQRR HLA-A*02:04
5251 NY-ESO1 ENSG00000184033 FLAQPPSGQRR HLA-A*31:01
5252 NY-ESO1 ENSG00000184033 FLAQPPSGQRR HLA-A*33:01
5253 NY-ESO1 ENSG00000184033 FLAQPPSGQRR HLA-A*33:03
5254 NY-ESO1 ENSG00000184033 FLAQPPSGQRR HLA-A*68:01
5255 NY-ESO1 ENSG00000184033 FLAQPPSGQRR HLA-A*68:02
5256 NY-ESO1 ENSG00000184033 FLAQPPSGQRR HLA-B*27:05
5257 NY-ESO1 ENSG00000184033 FLAQPPSGQRR HLA-C*07:02
5258 NY-ESO1 ENSG00000184033 FLAQPPSGQR HLA-A*68:01
5259 NY-ESO1 ENSG00000184033 FLAQPPSGQ HLA-A*02:03
5260 NY-ESO1 ENSG00000184033 FLAQPPSGQ HLA-A*32:01
5261 NY-ESO1 ENSG00000184033 FLPVFLAQP HLA-A*02:07
5262 NY-ESO1 ENSG00000184033 FTVSGNILTIR HLA-A*33:03
5263 NY-ESO1 ENSG00000184033 FTVSGNILTIR HLA-A*68:01
5264 NY-ESO1 ENSG00000184033 FTVSGNILTIR HLA-A*68:02
5265 NY-ESO1 ENSG00000184033 FTVSGNILTI HLA-A*02:03
5266 NY-ESO1 ENSG00000184033 FTVSGNILTI HLA-A*23:01
5267 NY-ESO1 ENSG00000184033 FTVSGNILTI HLA-A*25:01
5268 NY-ESO1 ENSG00000184033 FTVSGNILTI HLA-A*26:01
5269 NY-ESO1 ENSG00000184033 FTVSGNILTI HLA-A*68:02
5270 NY-ESO1 ENSG00000184033 FTVSGNILTI HLA-C*02:02
5271 NY-ESO1 ENSG00000184033 FTVSGNIL HLA-B*39:01
5272 NY-ESO1 ENSG00000184033 FTVSGNIL HLA-B*46:01
5273 NY-ESO1 ENSG00000184033 FTVSGNIL HLA-C*02:02
5274 NY-ESO1 ENSG00000184033 FTVSGNIL HLA-C*03:03
5275 NY-ESO1 ENSG00000184033 FTVSGNIL HLA-C*03:04
5276 NY-ESO1 ENSG00000184033 FTVSGNIL HLA-C*14:02
5277 NY-ESO1 ENSG00000184033 GARGPESRL HLA-B*07:02
5278 NY-ESO1 ENSG00000184033 GARGPESRL HLA-C*07:02
5279 NY-ESO1 ENSG00000184033 GATGGRGP HLA-C*16:02
5280 NY-ESO1 ENSG00000184033 GEAGATGGRGP HLA-C*06:02
5281 NY-ESO1 ENSG00000184033 GEAGATGGRGP HLA-C*16:04
5282 NY-ESO1 ENSG00000184033 GPESRLLEF HLA-B*07:02
5283 NY-ESO1 ENSG00000184033 GPESRLLEF HLA-B*08:01
5284 NY-ESO1 ENSG00000184033 GPESRLLEF HLA-B*35:01
5285 NY-ESO1 ENSG00000184033 GPESRLLEF HLA-B*55:01
5286 NY-ESO1 ENSG00000184033 GPESRLLEF HLA-C*07:02
5287 NY-ESO1 ENSG00000184033 GPGGGAPRGP HLA-C*07:02
5288 NY-ESO1 ENSG00000184033 GPHGGAASGL HLA-B*07:02
5289 NY-ESO1 ENSG00000184033 GPHGGAASGL HLA-C*07:02
5290 NY-ESO1 ENSG00000184033 GPRGAGAARAS HLA-B*07:02
5291 NY-ESO1 ENSG00000184033 GPRGAGAARA HLA-B*07:02
5292 NY-ESO1 ENSG00000184033 GPRGAGAARA HLA-B*56:01
5293 NY-ESO1 ENSG00000184033 GPRGAGAARA HLA-C*07:02
5294 NY-ESO1 ENSG00000184033 GPRGAGAAR HLA-A*33:03
5295 NY-ESO1 ENSG00000184033 GPRGAGAAR HLA-B*07:02
5296 NY-ESO1 ENSG00000184033 GPRGAGAAR HLA-C*07:02
5297 NY-ESO1 ENSG00000184033 GRGPRGAGAAR HLA-B*27:05
5298 NY-ESO1 ENSG00000184033 GVLLKEFTV HLA-A*02:01
5299 NY-ESO1 ENSG00000184033 GVLLKEFTV HLA-A*02:04
5300 NY-ESO1 ENSG00000184033 GVLLKEFTV HLA-B*13:02
5301 NY-ESO1 ENSG00000184033 HGGAASGL HLA-C*07:04
5302 NY-ESO1 ENSG00000184033 ILTIRLTAA HLA-A*02:01
5303 NY-ESO1 ENSG00000184033 ILTIRLTAA HLA-A*02:03
5304 NY-ESO1 ENSG00000184033 ILTIRLTAA HLA-A*02:04
5305 NY-ESO1 ENSG00000184033 ILTIRLTAA HLA-B*08:01
5306 NY-ESO1 ENSG00000184033 ILTIRLTAA HLA-B*55:01
5307 NY-ESO1 ENSG00000184033 IPDGPGGNA HLA-B*07:02
5308 NY-ESO1 ENSG00000184033 IPDGPGGNA HLA-B*55:01
5309 NY-ESO1 ENSG00000184033 IPDGPGGNA HLA-B*56:01
5310 NY-ESO1 ENSG00000184033 IPDGPGGNA HLA-C*05:01
5311 NY-ESO1 ENSG00000184033 KEFTVSGNIL HLA-A*30:01
5312 NY-ESO1 ENSG00000184033 KEFTVSGNIL HLA-B*27:05
5313 NY-ESO1 ENSG00000184033 KEFTVSGNIL HLA-B*37:01
5314 NY-ESO1 ENSG00000184033 KEFTVSGNIL HLA-B*40:01
5315 NY-ESO1 ENSG00000184033 KEFTVSGNIL HLA-B*40:02
5316 NY-ESO1 ENSG00000184033 KEFTVSGNIL HLA-B*44:02
5317 NY-ESO1 ENSG00000184033 KEFTVSGNIL HLA-B*44:03
5318 NY-ESO1 ENSG00000184033 KEFTVSGNIL HLA-B*49:01
5319 NY-ESO1 ENSG00000184033 KEFTVSGNIL HLA-C*12:03
5320 NY-ESO1 ENSG00000184033 KEFTVSGNIL HLA-C*16:04
5321 NY-ESO1 ENSG00000184033 KEFTVSGNI HLA-A*30:01
5322 NY-ESO1 ENSG00000184033 KEFTVSGNI HLA-B*13:02
5323 NY-ESO1 ENSG00000184033 KEFTVSGNI HLA-B*37:01
5324 NY-ESO1 ENSG00000184033 KEFTVSGNI HLA-B*40:01
5325 NY-ESO1 ENSG00000184033 KEFTVSGNI HLA-B*40:02
5326 NY-ESO1 ENSG00000184033 KEFTVSGNI HLA-B*44:02
5327 NY-ESO1 ENSG00000184033 KEFTVSGNI HLA-B*44:03
5328 NY-ESO1 ENSG00000184033 KEFTVSGNI HLA-B*49:01
5329 NY-ESO1 ENSG00000184033 KEFTVSGNI HLA-C*16:04
5330 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAMPFATPMEA HLA-B*54:01
5331 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAMPFATPM HLA-A*11:01
5332 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAMPFATPM HLA-A*23:01
5333 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAMPFATPM HLA-A*24:02
5334 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAMPFATPM HLA-A*26:01
5335 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAMPFATPM HLA-B*07:02
5336 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAMPFATPM HLA-B*08:01
5337 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAMPFATPM HLA-B*15:01
5338 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAMPFATPM HLA-B*15:03
5339 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAMPFATPM HLA-B*18:01
5340 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAMPFATPM HLA-B*35:01
5341 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAMPFATPM HLA-B*35:03
5342 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAMPFATPM HLA-B*37:01
5343 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAMPFATPM HLA-B*39:01
5344 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAMPFATPM HLA-B*40:02
5345 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAMPFATPM HLA-B*46:01
5346 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAMPFATPM HLA-B*51:01
5347 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAMPFATPM HLA-B*54:01
5348 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAMPFATPM HLA-B*56:01
5349 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAMPFATPM HLA-B*57:01
5350 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAMPFATPM HLA-B*58:01
5351 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAMPFATPM HLA-C*01:02
5352 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAMPFATPM HLA-C*02:02
5353 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAMPFATPM HLA-C*03:03
5354 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAMPFATPM HLA-C*03:04
5355 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAMPFATPM HLA-C*04:01
5356 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAMPFATPM HLA-C*05:01
5357 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAMPFATPM HLA-C*06:02
5358 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAMPFATPM HLA-C*07:01
5359 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAMPFATPM HLA-C*07:04
5360 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAMPFATPM HLA-C*07:06
5361 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAMPFATPM HLA-C*12:03
5362 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAMPFATPM HLA-C*14:02
5363 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAMPFATPM HLA-C*16:01
5364 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAMPFATPM HLA-C*16:02
5365 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAMPFATPM HLA-C*16:04
5366 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAQDAPPLPV HLA-B*56:01
5367 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAQDAPPLPV HLA-C*03:03
5368 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAQDAPPLPV HLA-C*03:04
5369 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAQDAPPLPV HLA-C*16:04
5370 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAQDAPPL HLA-C*03:03
5371 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAQDAPPL HLA-C*03:04
5372 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAQPPSGQRR HLA-A*03:02
5373 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAQPPSGQRR HLA-A*11:01
5374 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAQPPSGQRR HLA-A*31:01
5375 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAQPPSGQRR HLA-A*33:01
5376 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAQPPSGQRR HLA-A*33:03
5377 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAQPPSGQRR HLA-A*68:01
5378 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAQPPSGQRR HLA-B*27:05
5379 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAQPPSGQRR HLA-B*57:01
5380 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAQPPSGQRR HLA-B*58:01
5381 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAQPPSGQRR HLA-C*06:02
5382 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAQPPSGQRR HLA-C*07:01
5383 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAQPPSGQRR HLA-C*07:02
5384 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAQPPSGQRR HLA-C*07:06
5385 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAQPPSGQRR HLA-C*16:02
5386 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAQPPSGQR HLA-A*03:02
5387 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAQPPSGQR HLA-A*11:01
5388 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAQPPSGQR HLA-A*31:01
5389 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAQPPSGQR HLA-A*33:01
5390 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAQPPSGQR HLA-A*33:03
5391 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAQPPSGQR HLA-A*68:01
5392 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAQPPSGQR HLA-B*27:05
5393 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAQPPSGQR HLA-C*07:06
5394 NY-ESO1 ENSG00000184033 LAQPPSGQR HLA-C*16:02
5395 NY-ESO1 ENSG00000184033 LPVFLAQPPSG HLA-B*54:01
5396 NY-ESO1 ENSG00000184033 LPVFLAQPPS HLA-B*54:01
5397 NY-ESO1 ENSG00000184033 LPVFLAQPP HLA-B*54:01
5398 NY-ESO1 ENSG00000184033 LPVPGVLLKEF HLA-B*35:01
5399 NY-ESO1 ENSG00000184033 LPVPGVLLK HLA-B*51:01
5400 NY-ESO1 ENSG00000184033 LPVPGVLL HLA-B*35:01
5401 NY-ESO1 ENSG00000184033 LPVPGVLL HLA-B*35:03
5402 NY-ESO1 ENSG00000184033 LPVPGVLL HLA-B*51:01
5403 NY-ESO1 ENSG00000184033 LPVPGVLL HLA-B*56:01
5404 NY-ESO1 ENSG00000184033 LQLSISSCL HLA-B*27:05
5405 NY-ESO1 ENSG00000184033 LTAADHRQL HLA-C*03:04
5406 NY-ESO1 ENSG00000184033 LTAADHRQL HLA-C*06:02
5407 NY-ESO1 ENSG00000184033 LTAADHRQL HLA-C*12:03
5408 NY-ESO1 ENSG00000184033 LTAADHRQL HLA-C*16:01
5409 NY-ESO1 ENSG00000184033 LTAADHRQL HLA-C*16:02
5410 NY-ESO1 ENSG00000184033 MEAELARRSL HLA-A*30:01
5411 NY-ESO1 ENSG00000184033 MEAELARRSL HLA-B*40:02
5412 NY-ESO1 ENSG00000184033 MEAELARRSL HLA-B*44:02
5413 NY-ESO1 ENSG00000184033 MEAELARRSL HLA-B*44:03
5414 NY-ESO1 ENSG00000184033 MPFATPMEAEL HLA-A*68:02
5415 NY-ESO1 ENSG00000184033 MPFATPMEAEL HLA-B*07:02
5416 NY-ESO1 ENSG00000184033 MPFATPMEAEL HLA-B*35:01
5417 NY-ESO1 ENSG00000184033 MPFATPMEAEL HLA-B*35:03
5418 NY-ESO1 ENSG00000184033 MPFATPMEAEL HLA-B*51:01
5419 NY-ESO1 ENSG00000184033 MPFATPMEAEL HLA-B*54:01
5420 NY-ESO1 ENSG00000184033 MPFATPMEAEL HLA-B*55:01
5421 NY-ESO1 ENSG00000184033 MPFATPMEAEL HLA-B*56:01
5422 NY-ESO1 ENSG00000184033 MPFATPMEAEL HLA-C*03:03
5423 NY-ESO1 ENSG00000184033 MPFATPMEAEL HLA-C*04:01
5424 NY-ESO1 ENSG00000184033 MPFATPMEAEL HLA-C*07:01
5425 NY-ESO1 ENSG00000184033 MPFATPMEAEL HLA-C*07:06
5426 NY-ESO1 ENSG00000184033 MPFATPMEA HLA-A*02:01
5427 NY-ESO1 ENSG00000184033 MPFATPMEA HLA-A*02:03
5428 NY-ESO1 ENSG00000184033 MPFATPMEA HLA-B*07:02
5429 NY-ESO1 ENSG00000184033 MPFATPMEA HLA-B*08:01
5430 NY-ESO1 ENSG00000184033 MPFATPMEA HLA-B*35:01
5431 NY-ESO1 ENSG00000184033 MPFATPMEA HLA-B*35:03
5432 NY-ESO1 ENSG00000184033 MPFATPMEA HLA-B*51:01
5433 NY-ESO1 ENSG00000184033 MPFATPMEA HLA-B*54:01
5434 NY-ESO1 ENSG00000184033 MPFATPMEA HLA-B*55:01
5435 NY-ESO1 ENSG00000184033 MPFATPMEA HLA-B*56:01
5436 NY-ESO1 ENSG00000184033 MPFATPMEA HLA-C*02:02
5437 NY-ESO1 ENSG00000184033 MPFATPMEA HLA-C*03:03
5438 NY-ESO1 ENSG00000184033 MPFATPMEA HLA-C*04:01
5439 NY-ESO1 ENSG00000184033 MPFATPMEA HLA-C*06:02
5440 NY-ESO1 ENSG00000184033 MPFATPMEA HLA-C*07:02
5441 NY-ESO1 ENSG00000184033 MPFATPMEA HLA-C*12:03
5442 NY-ESO1 ENSG00000184033 MPFATPMEA HLA-C*14:02
5443 NY-ESO1 ENSG00000184033 MPFATPMEA HLA-C*16:04
5444 NY-ESO1 ENSG00000184033 MPFATPME HLA-B*54:01
5445 NY-ESO1 ENSG00000184033 NILTIRLTAA HLA-A*02:03
5446 NY-ESO1 ENSG00000184033 NILTIRLTA HLA-B*54:01
5447 NY-ESO1 ENSG00000184033 NILTIRLTA HLA-C*16:01
5448 NY-ESO1 ENSG00000184033 PFATPMEAEL HLA-C*07:02
5449 NY-ESO1 ENSG00000184033 PGGGAPRGP HLA-C*07:02
5450 NY-ESO1 ENSG00000184033 PLPVPGVLL HLA-A*24:02
5451 NY-ESO1 ENSG00000184033 PPLPVPGVL HLA-B*07:02
5452 NY-ESO1 ENSG00000184033 QDAPPLPVPG HLA-C*04:01
5453 NY-ESO1 ENSG00000184033 QDAPPLPVPG HLA-C*06:02
5454 NY-ESO1 ENSG00000184033 QDAPPLPVP HLA-B*27:05
5455 NY-ESO1 ENSG00000184033 QDAPPLPVP HLA-B*40:02
5456 NY-ESO1 ENSG00000184033 QDAPPLPVP HLA-C*04:01
5457 NY-ESO1 ENSG00000184033 QDAPPLPVP HLA-C*06:02
5458 NY-ESO1 ENSG00000184033 QDAPPLPVP HLA-C*07:01
5459 NY-ESO1 ENSG00000184033 QDAPPLPVP HLA-C*07:02
5460 NY-ESO1 ENSG00000184033 QDAPPLPVP HLA-C*07:04
5461 NY-ESO1 ENSG00000184033 QDAPPLPVP HLA-C*12:03
5462 NY-ESO1 ENSG00000184033 QDAPPLPVP HLA-C*16:02
5463 NY-ESO1 ENSG00000184033 QDAPPLPV HLA-B*37:01
5464 NY-ESO1 ENSG00000184033 RASGPGGGAPR HLA-A*31:01
5465 NY-ESO1 ENSG00000184033 RASGPGGGAPR HLA-A*33:01
5466 NY-ESO1 ENSG00000184033 RASGPGGGAPR HLA-A*33:03
5467 NY-ESO1 ENSG00000184033 RASGPGGGAPR HLA-A*68:01
5468 NY-ESO1 ENSG00000184033 RASGPGGGAPR HLA-B*27:05
5469 NY-ESO1 ENSG00000184033 RASGPGGGAPR HLA-C*07:06
5470 NY-ESO1 ENSG00000184033 RGAGAARASGP HLA-A*32:01
5471 NY-ESO1 ENSG00000184033 RGPESRLLEF HLA-A*02:07
5472 NY-ESO1 ENSG00000184033 RGPESRLLEF HLA-A*24:02
5473 NY-ESO1 ENSG00000184033 RGPHGGAASGL HLA-C*01:02
5474 NY-ESO1 ENSG00000184033 RGPRGAGAAR HLA-A*31:01
5475 NY-ESO1 ENSG00000184033 RLLEFYLAM HLA-A*02:04
5476 NY-ESO1 ENSG00000184033 RLLEFYLAM HLA-A*02:07
5477 NY-ESO1 ENSG00000184033 SGNILTIRL HLA-A*02:04
5478 NY-ESO1 ENSG00000184033 SGNILTIRL HLA-C*07:02
5479 NY-ESO1 ENSG00000184033 SGPGGGAPRGP HLA-B*07:02
5480 NY-ESO1 ENSG00000184033 SGPGGGAPRGP HLA-C*04:01
5481 NY-ESO1 ENSG00000184033 SGPGGGAPRGP HLA-C*06:02
5482 NY-ESO1 ENSG00000184033 SGPGGGAPRGP HLA-C*07:01
5483 NY-ESO1 ENSG00000184033 SGPGGGAPRGP HLA-C*07:02
5484 NY-ESO1 ENSG00000184033 SGPGGGAPRGP HLA-C*16:02
5485 NY-ESO1 ENSG00000184033 SGPGGGAPR HLA-A*68:01
5486 NY-ESO1 ENSG00000184033 SGPGGGAPR HLA-C*01:02
5487 NY-ESO1 ENSG00000184033 SGPGGGAPR HLA-C*07:06
5488 NY-ESO1 ENSG00000184033 SGPGGGAP HLA-C*01:02
5489 NY-ESO1 ENSG00000184033 SISSCLQQL HLA-A*02:04
5490 NY-ESO1 ENSG00000184033 SISSCLQQL HLA-A*24:02
5491 NY-ESO1 ENSG00000184033 SISSCLQQL HLA-A*68:02
5492 NY-ESO1 ENSG00000184033 SISSCLQQL HLA-C*07:04
5493 NY-ESO1 ENSG00000184033 SLAQDAPPLPV HLA-A*02:01
5494 NY-ESO1 ENSG00000184033 SLAQDAPPLPV HLA-A*02:03
5495 NY-ESO1 ENSG00000184033 SLAQDAPPL HLA-A*02:01
5496 NY-ESO1 ENSG00000184033 SLAQDAPPL HLA-A*02:04
5497 NY-ESO1 ENSG00000184033 SLAQDAPPL HLA-B*35:03
5498 NY-ESO1 ENSG00000184033 SLAQDAPPL HLA-C*01:02
5499 NY-ESO1 ENSG00000184033 SLLMWITQC HLA-A*02:01
5500 NY-ESO1 ENSG00000184033 SLLMWITQC HLA-A*02:04
5501 NY-ESO1 ENSG00000184033 TAADHRQLQL HLA-A*30:01
5502 NY-ESO1 ENSG00000184033 TAADHRQLQL HLA-B*07:02
5503 NY-ESO1 ENSG00000184033 TAADHRQLQL HLA-C*07:02
5504 NY-ESO1 ENSG00000184033 TAADHRQLQL HLA-C*16:01
5505 NY-ESO1 ENSG00000184033 TAADHRQLQL HLA-C*16:02
5506 NY-ESO1 ENSG00000184033 TAADHRQL HLA-B*07:02
5507 NY-ESO1 ENSG00000184033 TAADHRQL HLA-B*08:01
5508 NY-ESO1 ENSG00000184033 TAADHRQL HLA-B*35:03
5509 NY-ESO1 ENSG00000184033 TAADHRQL HLA-C*03:03
5510 NY-ESO1 ENSG00000184033 TAADHRQL HLA-C*03:04
5511 NY-ESO1 ENSG00000184033 TAADHRQL HLA-C*06:02
5512 NY-ESO1 ENSG00000184033 TAADHRQL HLA-C*12:03
5513 NY-ESO1 ENSG00000184033 TAADHRQL HLA-C*16:01
5514 NY-ESO1 ENSG00000184033 TAADHRQL HLA-C*16:02
5515 NY-ESO1 ENSG00000184033 TPMEAELARR HLA-A*33:03
5516 NY-ESO1 ENSG00000184033 TPMEAELARR HLA-A*68:01
5517 NY-ESO1 ENSG00000184033 TPMEAELARR HLA-C*07:06
5518 NY-ESO1 ENSG00000184033 TPMEAELAR HLA-A*33:03
5519 NY-ESO1 ENSG00000184033 TPMEAELAR HLA-A*68:01
5520 NY-ESO1 ENSG00000184033 TPMEAELAR HLA-B*35:01
5521 NY-ESO1 ENSG00000184033 TPMEAELAR HLA-B*35:03
5522 NY-ESO1 ENSG00000184033 TPMEAELAR HLA-B*54:01
5523 NY-ESO1 ENSG00000184033 TPMEAELAR HLA-B*55:01
5524 NY-ESO1 ENSG00000184033 TPMEAELAR HLA-B*56:01
5525 NY-ESO1 ENSG00000184033 TPMEAELAR HLA-C*03:03
5526 NY-ESO1 ENSG00000184033 TPMEAELAR HLA-C*07:06
5527 NY-ESO1 ENSG00000184033 TPMEAELA HLA-B*56:01
5528 NY-ESO1 ENSG00000184033 TVSGNILTIRL HLA-A*68:02
5529 NY-ESO1 ENSG00000184033 TVSGNILTIR HLA-A*31:01
5530 NY-ESO1 ENSG00000184033 TVSGNILTIR HLA-A*33:03
5531 NY-ESO1 ENSG00000184033 TVSGNILTIR HLA-A*68:01
5532 NY-ESO1 ENSG00000184033 TVSGNILTIR HLA-A*68:02
5533 NY-ESO1 ENSG00000184033 TVSGNILTIR HLA-C*07:06
5534 NY-ESO1 ENSG00000184033 TVSGNILTI HLA-A*02:01
5535 NY-ESO1 ENSG00000184033 TVSGNILTI HLA-A*02:03
5536 NY-ESO1 ENSG00000184033 TVSGNILTI HLA-A*02:04
5537 NY-ESO1 ENSG00000184033 TVSGNILTI HLA-A*02:07
5538 NY-ESO1 ENSG00000184033 TVSGNILTI HLA-A*03:01
5539 NY-ESO1 ENSG00000184033 TVSGNILTI HLA-A*11:01
5540 NY-ESO1 ENSG00000184033 TVSGNILTI HLA-A*23:01
5541 NY-ESO1 ENSG00000184033 TVSGNILTI HLA-A*25:01
5542 NY-ESO1 ENSG00000184033 TVSGNILTI HLA-A*26:01
5543 NY-ESO1 ENSG00000184033 TVSGNILTI HLA-A*30:01
5544 NY-ESO1 ENSG00000184033 TVSGNILTI HLA-A*32:01
5545 NY-ESO1 ENSG00000184033 TVSGNILTI HLA-A*68:01
5546 NY-ESO1 ENSG00000184033 TVSGNILTI HLA-A*68:02
5547 NY-ESO1 ENSG00000184033 TVSGNILTI HLA-B*13:02
5548 NY-ESO1 ENSG00000184033 TVSGNILTI HLA-B*27:05
5549 NY-ESO1 ENSG00000184033 TVSGNILTI HLA-B*35:01
5550 NY-ESO1 ENSG00000184033 TVSGNILTI HLA-B*35:03
5551 NY-ESO1 ENSG00000184033 TVSGNILTI HLA-B*38:01
5552 NY-ESO1 ENSG00000184033 TVSGNILTI HLA-B*39:01
5553 NY-ESO1 ENSG00000184033 TVSGNILTI HLA-B*40:02
5554 NY-ESO1 ENSG00000184033 TVSGNILTI HLA-B*49:01
5555 NY-ESO1 ENSG00000184033 TVSGNILTI HLA-B*51:01
5556 NY-ESO1 ENSG00000184033 TVSGNILTI HLA-B*55:01
5557 NY-ESO1 ENSG00000184033 TVSGNILTI HLA-B*58:01
5558 NY-ESO1 ENSG00000184033 TVSGNILTI HLA-C*02:02
5559 NY-ESO1 ENSG00000184033 TVSGNILTI HLA-C*03:04
5560 NY-ESO1 ENSG00000184033 TVSGNILTI HLA-C*04:01
5561 NY-ESO1 ENSG00000184033 TVSGNILTI HLA-C*06:02
5562 NY-ESO1 ENSG00000184033 TVSGNILTI HLA-C*07:04
5563 NY-ESO1 ENSG00000184033 TVSGNILTI HLA-C*07:06
5564 NY-ESO1 ENSG00000184033 TVSGNILTI HLA-C*12:03
5565 NY-ESO1 ENSG00000184033 TVSGNILTI HLA-C*16:02
5566 NY-ESO1 ENSG00000184033 VLLKEFTV HLA-A*02:01
5567 NY-ESO1 ENSG00000184033 VLLKEFTV HLA-A*02:04
5568 NY-ESO1 ENSG00000184033 VSGNILTIR HLA-A*31:01
5569 NY-ESO1 ENSG00000184033 VSGNILTIR HLA-A*33:03
5570 NY-ESO1 ENSG00000184033 VSGNILTIR HLA-A*68:01
5571 NY-ESO1 ENSG00000184033 VSGNILTIR HLA-C*07:06
5572 NY-ESO1 ENSG00000184033 VSGNILTI HLA-A*23:01
5573 NY-ESO1 ENSG00000184033 VSGNILTI HLA-B*13:02
5574 NY-ESO1 ENSG00000184033 VSGNILTI HLA-B*51:01
5575 NY-ESO1 ENSG00000184033 VSGNILTI HLA-B*58:01
5576 NY-ESO1 ENSG00000184033 YLAMPFATPM HLA-C*07:01
5577 WT1 ENSG00000184937 AAGSSSSVKW HLA-A*25:01
5578 WT1 ENSG00000184937 AAGSSSSVKW HLA-B*27:02
5579 WT1 ENSG00000184937 AAGSSSSVKW HLA-B*44:02
5580 WT1 ENSG00000184937 AAGSSSSVKW HLA-B*44:03
5581 WT1 ENSG00000184937 AAGSSSSVKW HLA-B*58:01
5582 WT1 ENSG00000184937 AAGSSSSVKW HLA-C*16:04
5583 WT1 ENSG00000184937 AAGSSSSVK HLA-A*03:02
5584 WT1 ENSG00000184937 AAQFPNHSFK HLA-A*03:01
5585 WT1 ENSG00000184937 AAQFPNHSFK HLA-A*03:02
5586 WT1 ENSG00000184937 AAQFPNHSFK HLA-A*11:01
5587 WT1 ENSG00000184937 AAQFPNHSFK HLA-B*27:02
5588 WT1 ENSG00000184937 AAQFPNHSF HLA-A*23:01
5589 WT1 ENSG00000184937 AAQFPNHSF HLA-A*24:02
5590 WT1 ENSG00000184937 AAQFPNHSF HLA-A*30:02
5591 WT1 ENSG00000184937 AAQFPNHSF HLA-A*32:01
5592 WT1 ENSG00000184937 AAQFPNHSF HLA-B*07:02
5593 WT1 ENSG00000184937 AAQFPNHSF HLA-B*15:01
5594 WT1 ENSG00000184937 AAQFPNHSF HLA-B*15:03
5595 WT1 ENSG00000184937 AAQFPNHSF HLA-B*35:01
5596 WT1 ENSG00000184937 AAQFPNHSF HLA-B*37:01
5597 WT1 ENSG00000184937 AAQFPNHSF HLA-B*39:01
5598 WT1 ENSG00000184937 AAQFPNHSF HLA-B*44:02
5599 WT1 ENSG00000184937 AAQFPNHSF HLA-B*46:01
5600 WT1 ENSG00000184937 AAQFPNHSF HLA-B*57:01
5601 WT1 ENSG00000184937 AAQFPNHSF HLA-B*58:01
5602 WT1 ENSG00000184937 AAQFPNHSF HLA-C*01:02
5603 WT1 ENSG00000184937 AAQFPNHSF HLA-C*02:02
5604 WT1 ENSG00000184937 AAQFPNHSF HLA-C*03:03
5605 WT1 ENSG00000184937 AAQFPNHSF HLA-C*03:04
5606 WT1 ENSG00000184937 AAQFPNHSF HLA-C*05:01
5607 WT1 ENSG00000184937 AAQFPNHSF HLA-C*07:04
5608 WT1 ENSG00000184937 AAQFPNHSF HLA-C*12:03
5609 WT1 ENSG00000184937 AAQFPNHSF HLA-C*14:02
5610 WT1 ENSG00000184937 AAQFPNHSF HLA-C*16:01
5611 WT1 ENSG00000184937 AAQFPNHSF HLA-C*16:02
5612 WT1 ENSG00000184937 AAQFPNHSF HLA-C*16:04
5613 WT1 ENSG00000184937 AEPHEEQCL HLA-B*40:01
5614 WT1 ENSG00000184937 AEPHEEQCL HLA-B*44:03
5615 WT1 ENSG00000184937 AGSSSSVKW HLA-A*32:01
5616 WT1 ENSG00000184937 AGSSSSVKW HLA-B*27:02
5617 WT1 ENSG00000184937 AGSSSSVKW HLA-B*44:02
5618 WT1 ENSG00000184937 AGSSSSVKW HLA-B*44:03
5619 WT1 ENSG00000184937 AGSSSSVKW HLA-B*58:01
5620 WT1 ENSG00000184937 AGSSSSVKW HLA-C*12:03
5621 WT1 ENSG00000184937 AGSSSSVKW HLA-C*16:01
5622 WT1 ENSG00000184937 AGSSSSVKW HLA-C*16:04
5623 WT1 ENSG00000184937 AIRNQGYSTV HLA-A*02:03
5624 WT1 ENSG00000184937 ALLPAVPSL HLA-A*02:01
5625 WT1 ENSG00000184937 ALLPAVPSL HLA-A*02:03
5626 WT1 ENSG00000184937 ALLPAVPSL HLA-A*02:04
5627 WT1 ENSG00000184937 ALLPAVPSL HLA-A*02:07
5628 WT1 ENSG00000184937 ALLPAVPSL HLA-A*03:01
5629 WT1 ENSG00000184937 ALLPAVPSL HLA-A*03:02
5630 WT1 ENSG00000184937 ALLPAVPSL HLA-A*23:01
5631 WT1 ENSG00000184937 ALLPAVPSL HLA-A*24:02
5632 WT1 ENSG00000184937 ALLPAVPSL HLA-A*25:01
5633 WT1 ENSG00000184937 ALLPAVPSL HLA-A*29:02
5634 WT1 ENSG00000184937 ALLPAVPSL HLA-A*30:01
5635 WT1 ENSG00000184937 ALLPAVPSL HLA-A*31:01
5636 WT1 ENSG00000184937 ALLPAVPSL HLA-A*32:01
5637 WT1 ENSG00000184937 ALLPAVPSL HLA-B*07:02
5638 WT1 ENSG00000184937 ALLPAVPSL HLA-B*13:02
5639 WT1 ENSG00000184937 ALLPAVPSL HLA-B*15:01
5640 WT1 ENSG00000184937 ALLPAVPSL HLA-B*15:03
5641 WT1 ENSG00000184937 ALLPAVPSL HLA-B*37:01
5642 WT1 ENSG00000184937 ALLPAVPSL HLA-B*40:01
5643 WT1 ENSG00000184937 ALLPAVPSL HLA-B*40:02
5644 WT1 ENSG00000184937 ALLPAVPSL HLA-B*46:01
5645 WT1 ENSG00000184937 ALLPAVPSL HLA-B*55:01
5646 WT1 ENSG00000184937 ALLPAVPSL HLA-B*58:01
5647 WT1 ENSG00000184937 ALLPAVPSL HLA-C*01:02
5648 WT1 ENSG00000184937 ALLPAVPSL HLA-C*02:02
5649 WT1 ENSG00000184937 ALLPAVPSL HLA-C*03:03
5650 WT1 ENSG00000184937 ALLPAVPSL HLA-C*03:04
5651 WT1 ENSG00000184937 ALLPAVPSL HLA-C*07:04
5652 WT1 ENSG00000184937 ALLPAVPSL HLA-C*14:02
5653 WT1 ENSG00000184937 ALPVSGAAQW HLA-A*25:01
5654 WT1 ENSG00000184937 ALPVSGAAQ HLA-C*01:02
5655 WT1 ENSG00000184937 APPGASAYGSL HLA-B*07:02
5656 WT1 ENSG00000184937 APPGASAYGSL HLA-C*01:02
5657 WT1 ENSG00000184937 APPGASAYGSL HLA-C*07:02
5658 WT1 ENSG00000184937 APPPAPPPPP HLA-C*04:01
5659 WT1 ENSG00000184937 APPPAPPPP HLA-C*04:01
5660 WT1 ENSG00000184937 APPPPPPPPP HLA-C*04:01
5661 WT1 ENSG00000184937 APPPPPPPP HLA-B*56:01
5662 WT1 ENSG00000184937 APPPPPPPP HLA-C*04:01
5663 WT1 ENSG00000184937 APTLVRSASET HLA-B*07:02
5664 WT1 ENSG00000184937 APTLVRSAS HLA-B*56:01
5665 WT1 ENSG00000184937 APTLVRSA HLA-B*07:02
5666 WT1 ENSG00000184937 APTLVRSA HLA-B*54:01
5667 WT1 ENSG00000184937 APTLVRSA HLA-B*55:01
5668 WT1 ENSG00000184937 APTLVRSA HLA-B*56:01
5669 WT1 ENSG00000184937 APVLDFAPPGA HLA-B*56:01
5670 WT1 ENSG00000184937 APVLDFAPPG HLA-B*56:01
5671 WT1 ENSG00000184937 APVLDFAPP HLA-B*56:01
5672 WT1 ENSG00000184937 APYLPSCL HLA-B*07:02
5673 WT1 ENSG00000184937 APYLPSCL HLA-B*08:01
5674 WT1 ENSG00000184937 APYLPSCL HLA-B*56:01
5675 WT1 ENSG00000184937 AQFPNHSFK HLA-A*03:01
5676 WT1 ENSG00000184937 AQFPNHSFK HLA-A*03:02
5677 WT1 ENSG00000184937 AQFPNHSFK HLA-A*11:01
5678 WT1 ENSG00000184937 AQFPNHSFK HLA-A*31:01
5679 WT1 ENSG00000184937 AQFPNHSFK HLA-B*27:05
5680 WT1 ENSG00000184937 AQFPNHSF HLA-A*23:01
5681 WT1 ENSG00000184937 AQFPNHSF HLA-A*30:02
5682 WT1 ENSG00000184937 AQFPNHSF HLA-A*32:01
5683 WT1 ENSG00000184937 AQFPNHSF HLA-B*13:02
5684 WT1 ENSG00000184937 AQFPNHSF HLA-B*15:01
5685 WT1 ENSG00000184937 AQFPNHSF HLA-B*15:03
5686 WT1 ENSG00000184937 AQFPNHSF HLA-B*27:05
5687 WT1 ENSG00000184937 AQFPNHSF HLA-B*37:01
5688 WT1 ENSG00000184937 AQFPNHSF HLA-B*39:01
5689 WT1 ENSG00000184937 AQFPNHSF HLA-B*44:02
5690 WT1 ENSG00000184937 AQFPNHSF HLA-B*46:01
5691 WT1 ENSG00000184937 AQFPNHSF HLA-B*57:01
5692 WT1 ENSG00000184937 AQFPNHSF HLA-B*58:01
5693 WT1 ENSG00000184937 AQFPNHSF HLA-C*02:02
5694 WT1 ENSG00000184937 AQFPNHSF HLA-C*14:02
5695 WT1 ENSG00000184937 AQFPNHSF HLA-C*16:04
5696 WT1 ENSG00000184937 AQWAPVLDF HLA-B*13:02
5697 WT1 ENSG00000184937 AQWAPVLDF HLA-B*15:01
5698 WT1 ENSG00000184937 AQWAPVLDF HLA-B*15:03
5699 WT1 ENSG00000184937 ARSDELVRH HLA-B*27:05
5700 WT1 ENSG00000184937 ASETSEKRPF HLA-C*16:01
5701 WT1 ENSG00000184937 ASSGQARMF HLA-A*32:01
5702 WT1 ENSG00000184937 ASSGQARMF HLA-B*58:01
5703 WT1 ENSG00000184937 ASSGQARMF HLA-C*02:02
5704 WT1 ENSG00000184937 ASSGQARMF HLA-C*16:01
5705 WT1 ENSG00000184937 ASSGQARMF HLA-C*16:02
5706 WT1 ENSG00000184937 CALPVSGAAQW HLA-B*57:01
5707 WT1 ENSG00000184937 CALPVSGAAQW HLA-B*58:01
5708 WT1 ENSG00000184937 CALPVSGAA HLA-B*56:01
5709 WT1 ENSG00000184937 DELVRHHNM HLA-B*08:01
5710 WT1 ENSG00000184937 DELVRHHNM HLA-B*37:01
5711 WT1 ENSG00000184937 DFAPPGASAY HLA-A*25:01
5712 WT1 ENSG00000184937 DFAPPGASAY HLA-A*26:01
5713 WT1 ENSG00000184937 DFAPPGASAY HLA-A*29:02
5714 WT1 ENSG00000184937 DFAPPGASAY HLA-A*30:02
5715 WT1 ENSG00000184937 DFAPPGASAY HLA-C*14:02
5716 WT1 ENSG00000184937 DFAPPGASA HLA-C*14:02
5717 WT1 ENSG00000184937 DHLKTHTR HLA-A*33:01
5718 WT1 ENSG00000184937 DPMGQQGSL HLA-B*07:02
5719 WT1 ENSG00000184937 DPMGQQGSL HLA-B*08:01
5720 WT1 ENSG00000184937 DPMGQQGSL HLA-B*35:01
5721 WT1 ENSG00000184937 DPMGQQGSL HLA-B*35:03
5722 WT1 ENSG00000184937 DPMGQQGSL HLA-B*51:01
5723 WT1 ENSG00000184937 DPMGQQGSL HLA-C*07:02
5724 WT1 ENSG00000184937 DVRDLNALL HLA-A*25:01
5725 WT1 ENSG00000184937 DVRDLNALL HLA-A*26:01
5726 WT1 ENSG00000184937 DVRDLNALL HLA-A*33:01
5727 WT1 ENSG00000184937 DVRDLNAL HLA-B*08:01
5728 WT1 ENSG00000184937 DVRRVPGV HLA-B*51:01
5729 WT1 ENSG00000184937 EEQCLSAF HLA-B*18:01
5730 WT1 ENSG00000184937 EGQSNHSTGY HLA-A*26:01
5731 WT1 ENSG00000184937 EGQSNHSTGY HLA-A*30:02
5732 WT1 ENSG00000184937 EGQSNHSTGY HLA-B*44:02
5733 WT1 ENSG00000184937 EGQSNHSTGY HLA-B*44:03
5734 WT1 ENSG00000184937 EGQSNHSTGY HLA-C*04:01
5735 WT1 ENSG00000184937 EGQSNHSTGY HLA-C*07:01
5736 WT1 ENSG00000184937 EQQYSVPPPVY HLA-A*30:02
5737 WT1 ENSG00000184937 ESQPAIRNQGY HLA-A*01:01
5738 WT1 ENSG00000184937 ESQPAIRNQGY HLA-A*25:01
5739 WT1 ENSG00000184937 ESQPAIRNQGY HLA-A*26:01
5740 WT1 ENSG00000184937 ESQPAIRNQGY HLA-A*30:02
5741 WT1 ENSG00000184937 ESQPAIRNQGY HLA-B*44:02
5742 WT1 ENSG00000184937 ETSEKRPFM HLA-A*26:01
5743 WT1 ENSG00000184937 FAPPGASAY HLA-A*01:01
5744 WT1 ENSG00000184937 FAPPGASAY HLA-A*25:01
5745 WT1 ENSG00000184937 FAPPGASAY HLA-A*26:01
5746 WT1 ENSG00000184937 FAPPGASAY HLA-A*29:02
5747 WT1 ENSG00000184937 FAPPGASAY HLA-A*30:02
5748 WT1 ENSG00000184937 FAPPGASAY HLA-A*32:01
5749 WT1 ENSG00000184937 FAPPGASAY HLA-B*15:01
5750 WT1 ENSG00000184937 FAPPGASAY HLA-B*15:03
5751 WT1 ENSG00000184937 FAPPGASAY HLA-B*35:01
5752 WT1 ENSG00000184937 FAPPGASAY HLA-B*39:01
5753 WT1 ENSG00000184937 FAPPGASAY HLA-B*46:01
5754 WT1 ENSG00000184937 FAPPGASAY HLA-B*51:01
5755 WT1 ENSG00000184937 FAPPGASAY HLA-B*55:01
5756 WT1 ENSG00000184937 FAPPGASAY HLA-B*58:01
5757 WT1 ENSG00000184937 FAPPGASAY HLA-C*01:02
5758 WT1 ENSG00000184937 FAPPGASAY HLA-C*02:02
5759 WT1 ENSG00000184937 FAPPGASAY HLA-C*03:03
5760 WT1 ENSG00000184937 FAPPGASAY HLA-C*03:04
5761 WT1 ENSG00000184937 FAPPGASAY HLA-C*05:01
5762 WT1 ENSG00000184937 FAPPGASAY HLA-C*07:04
5763 WT1 ENSG00000184937 FAPPGASAY HLA-C*12:03
5764 WT1 ENSG00000184937 FAPPGASAY HLA-C*14:02
5765 WT1 ENSG00000184937 FAPPGASAY HLA-C*16:01
5766 WT1 ENSG00000184937 FAPPGASAY HLA-C*16:02
5767 WT1 ENSG00000184937 FAPPGASAY HLA-C*16:04
5768 WT1 ENSG00000184937 FGPPPPSQA HLA-A*02:01
5769 WT1 ENSG00000184937 FGPPPPSQA HLA-A*02:07
5770 WT1 ENSG00000184937 FPNAPYLPSCL HLA-B*35:03
5771 WT1 ENSG00000184937 FPNAPYLPSC HLA-B*54:01
5772 WT1 ENSG00000184937 FPNAPYLPSC HLA-B*56:01
5773 WT1 ENSG00000184937 FPNAPYLPS HLA-B*54:01
5774 WT1 ENSG00000184937 FPNAPYLP HLA-B*54:01
5775 WT1 ENSG00000184937 FTGTAGACRY HLA-A*01:01
5776 WT1 ENSG00000184937 FTGTAGACRY HLA-A*29:02
5777 WT1 ENSG00000184937 FTGTAGACRY HLA-A*30:02
5778 WT1 ENSG00000184937 FTGTAGACR HLA-A*68:01
5779 WT1 ENSG00000184937 FTGTAGACR HLA-C*07:06
5780 WT1 ENSG00000184937 FTGTAGAC HLA-C*12:03
5781 WT1 ENSG00000184937 FTVHFSGQF HLA-A*25:01
5782 WT1 ENSG00000184937 FTVHFSGQF HLA-A*26:01
5783 WT1 ENSG00000184937 FTVHFSGQF HLA-A*29:02
5784 WT1 ENSG00000184937 FTVHFSGQF HLA-B*46:01
5785 WT1 ENSG00000184937 FTVHFSGQF HLA-B*57:01
5786 WT1 ENSG00000184937 FTVHFSGQF HLA-C*02:02
5787 WT1 ENSG00000184937 GAAQWAPVL HLA-C*03:03
5788 WT1 ENSG00000184937 GAAQWAPVL HLA-C*03:04
5789 WT1 ENSG00000184937 GATLKGVAA HLA-B*54:01
5790 WT1 ENSG00000184937 GATLKGVAA HLA-B*56:01
5791 WT1 ENSG00000184937 GATLKGVAA HLA-C*03:04
5792 WT1 ENSG00000184937 GATLKGVAA HLA-C*16:01
5793 WT1 ENSG00000184937 GATLKGVA HLA-C*16:01
5794 WT1 ENSG00000184937 GEKPYQCDF HLA-A*30:01
5795 WT1 ENSG00000184937 GEKPYQCDF HLA-B*37:01
5796 WT1 ENSG00000184937 GEKPYQCDF HLA-B*44:02
5797 WT1 ENSG00000184937 GEKPYQCDF HLA-B*44:03
5798 WT1 ENSG00000184937 GEKPYQCDF HLA-C*16:04
5799 WT1 ENSG00000184937 GPAPPPAPP HLA-B*56:01
5800 WT1 ENSG00000184937 GPFGPPPPSQA HLA-B*54:01
5801 WT1 ENSG00000184937 GPFGPPPPSQA HLA-B*55:01
5802 WT1 ENSG00000184937 GPFGPPPPSQA HLA-B*56:01
5803 WT1 ENSG00000184937 GPFGPPPPSQ HLA-B*54:01
5804 WT1 ENSG00000184937 GPFGPPPPS HLA-B*54:01
5805 WT1 ENSG00000184937 GPFGPPPPS HLA-B*56:01
5806 WT1 ENSG00000184937 GPFGPPPP HLA-B*56:01
5807 WT1 ENSG00000184937 GQARMFPNAPY HLA-A*30:02
5808 WT1 ENSG00000184937 GQARMFPNAPY HLA-B*15:01
5809 WT1 ENSG00000184937 GQFTGTAGACR HLA-A*31:01
5810 WT1 ENSG00000184937 GQFTGTAGACR HLA-B*13:02
5811 WT1 ENSG00000184937 GQFTGTAGACR HLA-B*27:05
5812 WT1 ENSG00000184937 GQFTGTAGACR HLA-C*07:06
5813 WT1 ENSG00000184937 GQFTGTAGAC HLA-B*13:02
5814 WT1 ENSG00000184937 GQFTGTAGAC HLA-B*15:01
5815 WT1 ENSG00000184937 GQFTGTAGAC HLA-B*15:03
5816 WT1 ENSG00000184937 GQFTGTAGAC HLA-B*27:05
5817 WT1 ENSG00000184937 GQFTGTAGAC HLA-C*16:04
5818 WT1 ENSG00000184937 GQFTGTAGA HLA-A*02:01
5819 WT1 ENSG00000184937 GQFTGTAGA HLA-A*02:03
5820 WT1 ENSG00000184937 GQFTGTAGA HLA-A*32:01
5821 WT1 ENSG00000184937 GQFTGTAGA HLA-B*13:02
5822 WT1 ENSG00000184937 GQFTGTAGA HLA-B*15:01
5823 WT1 ENSG00000184937 GQFTGTAGA HLA-B*15:03
5824 WT1 ENSG00000184937 GQFTGTAGA HLA-B*27:05
5825 WT1 ENSG00000184937 GQQGSLGEQQY HLA-A*30:02
5826 WT1 ENSG00000184937 GQQGSLGEQQY HLA-B*15:01
5827 WT1 ENSG00000184937 GQQGSLGEQQY HLA-B*15:03
5828 WT1 ENSG00000184937 GQQGSLGEQQY HLA-B*27:05
5829 WT1 ENSG00000184937 GQQGSLGEQQY HLA-B*39:01
5830 WT1 ENSG00000184937 GQQGSLGEQQY HLA-C*07:04
5831 WT1 ENSG00000184937 GQQGSLGEQQY HLA-C*16:04
5832 WT1 ENSG00000184937 GQSNHSTGY HLA-A*26:01
5833 WT1 ENSG00000184937 GQSNHSTGY HLA-A*29:02
5834 WT1 ENSG00000184937 GQSNHSTGY HLA-A*30:02
5835 WT1 ENSG00000184937 GQSNHSTGY HLA-A*32:01
5836 WT1 ENSG00000184937 GQSNHSTGY HLA-B*13:02
5837 WT1 ENSG00000184937 GQSNHSTGY HLA-B*15:01
5838 WT1 ENSG00000184937 GQSNHSTGY HLA-B*15:03
5839 WT1 ENSG00000184937 GQSNHSTGY HLA-B*27:02
5840 WT1 ENSG00000184937 GQSNHSTGY HLA-B*27:05
5841 WT1 ENSG00000184937 GQSNHSTGY HLA-B*39:01
5842 WT1 ENSG00000184937 GQSNHSTGY HLA-B*44:03
5843 WT1 ENSG00000184937 GQSNHSTGY HLA-B*46:01
5844 WT1 ENSG00000184937 GQSNHSTGY HLA-C*02:02
5845 WT1 ENSG00000184937 GQSNHSTGY HLA-C*07:04
5846 WT1 ENSG00000184937 GQSNHSTGY HLA-C*16:04
5847 WT1 ENSG00000184937 GSLGGPAPPP HLA-A*11:01
5848 WT1 ENSG00000184937 GSLGGPAPPP HLA-C*06:02
5849 WT1 ENSG00000184937 GSLGGPAPPP HLA-C*07:02
5850 WT1 ENSG00000184937 GSQALLLRTPY HLA-A*30:02
5851 WT1 ENSG00000184937 GSSSSVKW HLA-A*32:01
5852 WT1 ENSG00000184937 GSSSSVKW HLA-B*57:01
5853 WT1 ENSG00000184937 GSSSSVKW HLA-B*58:01
5854 WT1 ENSG00000184937 GTAGACRY HLA-A*30:02
5855 WT1 ENSG00000184937 GVAAGSSSSVK HLA-A*03:01
5856 WT1 ENSG00000184937 GVAAGSSSSVK HLA-A*03:02
5857 WT1 ENSG00000184937 GVAAGSSSSVK HLA-A*11:01
5858 WT1 ENSG00000184937 GVAAGSSSSV HLA-A*02:03
5859 WT1 ENSG00000184937 GVAAGSSSSV HLA-B*13:02
5860 WT1 ENSG00000184937 GVAPTLVRSA HLA-B*56:01
5861 WT1 ENSG00000184937 GVFRGIQDV HLA-A*02:01
5862 WT1 ENSG00000184937 GVFRGIQDV HLA-A*02:03
5863 WT1 ENSG00000184937 GVFRGIQDV HLA-A*02:04
5864 WT1 ENSG00000184937 GVFRGIQDV HLA-B*13:02
5865 WT1 ENSG00000184937 HAAQFPNHSF HLA-A*25:01
5866 WT1 ENSG00000184937 HAAQFPNHSF HLA-A*26:01
5867 WT1 ENSG00000184937 HAAQFPNHSF HLA-A*32:01
5868 WT1 ENSG00000184937 HAAQFPNHSF HLA-A*33:01
5869 WT1 ENSG00000184937 HAAQFPNHSF HLA-A*68:02
5870 WT1 ENSG00000184937 HAAQFPNHSF HLA-B*35:01
5871 WT1 ENSG00000184937 HAAQFPNHSF HLA-B*35:03
5872 WT1 ENSG00000184937 HAAQFPNHSF HLA-B*46:01
5873 WT1 ENSG00000184937 HAAQFPNHSF HLA-B*54:01
5874 WT1 ENSG00000184937 HAAQFPNHSF HLA-B*57:01
5875 WT1 ENSG00000184937 HAAQFPNHSF HLA-B*58:01
5876 WT1 ENSG00000184937 HAAQFPNHSF HLA-C*02:02
5877 WT1 ENSG00000184937 HAAQFPNHSF HLA-C*03:03
5878 WT1 ENSG00000184937 HAAQFPNHSF HLA-C*03:04
5879 WT1 ENSG00000184937 HAAQFPNHSF HLA-C*07:06
5880 WT1 ENSG00000184937 HAAQFPNHSF HLA-C*16:04
5881 WT1 ENSG00000184937 HEDPMGQQGSL HLA-A*30:01
5882 WT1 ENSG00000184937 HEDPMGQQGSL HLA-B*39:01
5883 WT1 ENSG00000184937 HEDPMGQQGSL HLA-B*40:01
5884 WT1 ENSG00000184937 HEDPMGQQGSL HLA-B*49:01
5885 WT1 ENSG00000184937 HEDPMGQQG HLA-B*49:01
5886 WT1 ENSG00000184937 HEEQCLSAF HLA-B*18:01
5887 WT1 ENSG00000184937 HHAAQFPNHSF HLA-B*38:01
5888 WT1 ENSG00000184937 HQRNMTKL HLA-B*15:03
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5891 WT1 ENSG00000184937 HTPSHHAAQF HLA-A*26:01
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5923 WT1 ENSG00000184937 MTSQLECMTW HLA-B*58:01
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5930 WT1 ENSG00000184937 NLYQMTSQL HLA-C*14:02
5931 WT1 ENSG00000184937 NMTKLQLAL HLA-B*08:01
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5933 WT1 ENSG00000184937 NQGYSTVTF HLA-B*15:01
5934 WT1 ENSG00000184937 NQGYSTVTF HLA-B*15:03
5935 WT1 ENSG00000184937 NQGYSTVTF HLA-B*18:01
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5937 WT1 ENSG00000184937 NQGYSTVTF HLA-B*39:01
5938 WT1 ENSG00000184937 NQGYSTVTF HLA-C*07:04
5939 WT1 ENSG00000184937 NQGYSTVTF HLA-C*14:02
5940 WT1 ENSG00000184937 NQMNLGATLK HLA-A*11:01
5941 WT1 ENSG00000184937 NQMNLGATL HLA-A*23:01
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5945 WT1 ENSG00000184937 NQMNLGATL HLA-B*27:05
5946 WT1 ENSG00000184937 NQMNLGATL HLA-B*38:01
5947 WT1 ENSG00000184937 NQMNLGATL HLA-B*39:01
5948 WT1 ENSG00000184937 NQMNLGATL HLA-C*03:03
5949 WT1 ENSG00000184937 NQMNLGATL HLA-C*07:02
5950 WT1 ENSG00000184937 NQMNLGATL HLA-C*07:04
5951 WT1 ENSG00000184937 NQMNLGATL HLA-C*14:02
5952 WT1 ENSG00000184937 NQMNLGATL HLA-C*16:04
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5954 WT1 ENSG00000184937 QALLLRTPY HLA-A*01:01
5955 WT1 ENSG00000184937 QALLLRTPY HLA-A*29:02
5956 WT1 ENSG00000184937 QALLLRTPY HLA-A*30:02
5957 WT1 ENSG00000184937 QALLLRTPY HLA-B*15:03
5958 WT1 ENSG00000184937 QALLLRTPY HLA-B*35:01
5959 WT1 ENSG00000184937 QALLLRTPY HLA-B*46:01
5960 WT1 ENSG00000184937 QALLLRTPY HLA-B*57:01
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5962 WT1 ENSG00000184937 QALLLRTPY HLA-C*07:01
5963 WT1 ENSG00000184937 QALLLRTPY HLA-C*07:04
5964 WT1 ENSG00000184937 QALLLRTPY HLA-C*16:01
5965 WT1 ENSG00000184937 QASSGQARMF HLA-C*16:01
5966 WT1 ENSG00000184937 QASSGQARMF HLA-C*16:02
5967 WT1 ENSG00000184937 QASSGQARM HLA-C*16:01
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5970 WT1 ENSG00000184937 QGYSTVTF HLA-B*08:01
5971 WT1 ENSG00000184937 QGYSTVTF HLA-B*15:03
5972 WT1 ENSG00000184937 QGYSTVTF HLA-B*18:01
5973 WT1 ENSG00000184937 QGYSTVTF HLA-B*37:01
5974 WT1 ENSG00000184937 QGYSTVTF HLA-B*46:01
5975 WT1 ENSG00000184937 QGYSTVTF HLA-C*12:03
5976 WT1 ENSG00000184937 QMNLGATLK HLA-A*03:01
5977 WT1 ENSG00000184937 QMNLGATLK HLA-A*03:02
5978 WT1 ENSG00000184937 QMNLGATLK HLA-A*11:01
5979 WT1 ENSG00000184937 QMNLGATL HLA-B*07:02
5980 WT1 ENSG00000184937 QMNLGATL HLA-B*08:01
5981 WT1 ENSG00000184937 QMNLGATL HLA-C*01:02
5982 WT1 ENSG00000184937 QMNLGATL HLA-C*14:02
5982 WT1 ENSG00000184937 QPAIRNQGY HLA-B*35:01
5984 WT1 ENSG00000184937 QPAIRNQGY HLA-B*55:01
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5987 WT1 ENSG00000184937 QQGSLGEQQY HLA-C*07:04
5988 WT1 ENSG00000184937 QQYSVPPPVY HLA-A*30:02
5989 WT1 ENSG00000184937 QQYSVPPPVY HLA-A*32:01
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5994 WT1 ENSG00000184937 QQYSVPPPV HLA-A*02:01
5995 WT1 ENSG00000184937 QQYSVPPPV HLA-A*02:03
5996 WT1 ENSG00000184937 QQYSVPPPV HLA-A*02:07
5997 WT1 ENSG00000184937 QQYSVPPPV HLA-A*30:01
5998 WT1 ENSG00000184937 QQYSVPPPV HLA-A*32:01
5999 WT1 ENSG00000184937 QQYSVPPPV HLA-B*13:02
6000 WT1 ENSG00000184937 QQYSVPPPV HLA-B*37:01
6001 WT1 ENSG00000184937 QQYSVPPPV HLA-B*49:01
6002 WT1 ENSG00000184937 QQYSVPPPV HLA-B*55:01
6003 WT1 ENSG00000184937 QQYSVPPPV HLA-B*56:01
6004 WT1 ENSG00000184937 QQYSVPPPV HLA-C*02:02
6005 WT1 ENSG00000184937 QQYSVPPPV HLA-C*06:02
6006 WT1 ENSG00000184937 QRNMTKLQL HLA-C*06:02
6007 WT1 ENSG00000184937 QSNHSTGY HLA-A*30:02
6008 WT1 ENSG00000184937 QSNHSTGY HLA-A*32:01
6009 WT1 ENSG00000184937 QYSVPPPVY HLA-A*23:01
6010 WT1 ENSG00000184937 QYSVPPPVY HLA-A*24:02
6011 WT1 ENSG00000184937 QYSVPPPVY HLA-A*29:02
6012 WT1 ENSG00000184937 QYSVPPPVY HLA-A*30:02
6013 WT1 ENSG00000184937 QYSVPPPVY HLA-A*32:01
6014 WT1 ENSG00000184937 QYSVPPPVY HLA-B*15:03
6015 WT1 ENSG00000184937 QYSVPPPVY HLA-C*01:02
6016 WT1 ENSG00000184937 QYSVPPPVY HLA-C*14:02
6017 WT1 ENSG00000184937 QYSVPPPVY HLA-C*16:01
6018 WT1 ENSG00000184937 RIHTHGVFR HLA-A*03:01
6019 WT1 ENSG00000184937 RIHTHGVFR HLA-A*31:01
6020 WT1 ENSG00000184937 RMFPNAPYL HLA-A*02:01
6021 WT1 ENSG00000184937 RMFPNAPYL HLA-A*02:04
6022 WT1 ENSG00000184937 RMFPNAPYL HLA-A*02:07
6023 WT1 ENSG00000184937 RMFPNAPYL HLA-A*03:01
6024 WT1 ENSG00000184937 RMFPNAPYL HLA-A*23:01
6025 WT1 ENSG00000184937 RMFPNAPYL HLA-A*24:02
6026 WT1 ENSG00000184937 RMFPNAPYL HLA-A*32:01
6027 WT1 ENSG00000184937 RMFPNAPYL HLA-B*57:01
6028 WT1 ENSG00000184937 RMFPNAPYL HLA-C*02:02
6029 WT1 ENSG00000184937 RMFPNAPY HLA-A*30:02
6030 WT1 ENSG00000184937 RNMTKLQL HLA-B*08:01
6031 WT1 ENSG00000184937 RRVPGVAPTL HLA-B*27:05
6032 WT1 ENSG00000184937 RRVPGVAPTL HLA-C*16:04
6033 WT1 ENSG00000184937 RTPYSSDNLY HLA-A*01:01
6034 WT1 ENSG00000184937 RTPYSSDNL HLA-C*01:02
6035 WT1 ENSG00000184937 RVPGVAPTLVR HLA-A*03:01
6036 WT1 ENSG00000184937 RVPGVAPTLVR HLA-A*31:01
6037 WT1 ENSG00000184937 RVPGVAPTLV HLA-A*02:01
6038 WT1 ENSG00000184937 RVPGVAPTLV HLA-A*02:03
6039 WT1 ENSG00000184937 RVPGVAPTLV HLA-A*02:07
6040 WT1 ENSG00000184937 RVPGVAPTL HLA-A*02:04
6041 WT1 ENSG00000184937 RVPGVAPTL HLA-A*02:07
6042 WT1 ENSG00000184937 RVPGVAPTL HLA-A*23:01
6043 WT1 ENSG00000184937 RVPGVAPTL HLA-A*24:02
6044 WT1 ENSG00000184937 RVPGVAPTL HLA-A*25:01
6045 WT1 ENSG00000184937 RVPGVAPTL HLA-A*32:01
6046 WT1 ENSG00000184937 RVPGVAPTL HLA-B*07:02
6047 WT1 ENSG00000184937 RVPGVAPTL HLA-B*13:02
6048 WT1 ENSG00000184937 RVPGVAPTL HLA-B*58:01
6049 WT1 ENSG00000184937 RVPGVAPTL HLA-C*01:02
6050 WT1 ENSG00000184937 RVPGVAPTL HLA-C*03:04
6051 WT1 ENSG00000184937 RYFKLSHLQM HLA-A*24:02
6052 WT1 ENSG00000184937 SASETSEKRPF HLA-C*16:01
6053 WT1 ENSG00000184937 SASETSEKR HLA-A*68:01
6054 WT1 ENSG00000184937 SASETSEKR HLA-C*07:06
6055 WT1 ENSG00000184937 SDELVRHHNM HLA-B*37:01
6056 WT1 ENSG00000184937 SDNHTTPIL HLA-B*37:01
6057 WT1 ENSG00000184937 SDNHTTPI HLA-B*37:01
6058 WT1 ENSG00000184937 SDVRDLNAL HLA-A*30:01
6059 WT1 ENSG00000184937 SDVRDLNAL HLA-B*37:01
6060 WT1 ENSG00000184937 SDVRDLNAL HLA-B*40:01
6061 WT1 ENSG00000184937 SDVRDLNAL HLA-B*40:02
6062 WT1 ENSG00000184937 SEKPFSCRW HLA-B*44:02
6063 WT1 ENSG00000184937 SEKPFSCRW HLA-B*44:03
6064 WT1 ENSG00000184937 SETSEKRPF HLA-B*37:01
6065 WT1 ENSG00000184937 SETSEKRPF HLA-B*44:02
6066 WT1 ENSG00000184937 SETSEKRPF HLA-B*44:03
6067 WT1 ENSG00000184937 SETSEKRPF HLA-C*16:01
6068 WT1 ENSG00000184937 SFIKQEPSW HLA-A*23:01
6069 WT1 ENSG00000184937 SFIKQEPSW HLA-A*24:02
6070 WT1 ENSG00000184937 SGQFTGTAGAC HLA-C*06:02
6071 WT1 ENSG00000184937 SGQFTGTAGAC HLA-C*12:03
6072 WT1 ENSG00000184937 SLGEQQYSV HLA-A*02:01
6073 WT1 ENSG00000184937 SLGEQQYSV HLA-A*02:03
6074 WT1 ENSG00000184937 SLGEQQYSV HLA-A*02:04
6075 WT1 ENSG00000184937 SLGEQQYSV HLA-B*13:02
6076 WT1 ENSG00000184937 SLGEQQYSV HLA-B*55:01
6077 WT1 ENSG00000184937 SLGGPAPPP HLA-A*03:02
6078 WT1 ENSG00000184937 SLGGPAPPP HLA-C*06:02
6079 WT1 ENSG00000184937 SQALLLRTPY HLA-A*30:02
6080 WT1 ENSG00000184937 SQALLLRTPY HLA-A*32:01
6081 WT1 ENSG00000184937 SQALLLRTPY HLA-B*15:01
6082 WT1 ENSG00000184937 SQALLLRTPY HLA-B*15:03
6083 WT1 ENSG00000184937 SQALLLRTPY HLA-C*02:02
6084 WT1 ENSG00000184937 SQALLLRTPY HLA-C*07:04
6085 WT1 ENSG00000184937 SQPAIRNQGY HLA-A*26:01
6086 WT1 ENSG00000184937 SQPAIRNQGY HLA-A*30:02
6087 WT1 ENSG00000184937 SQPAIRNQGY HLA-A*32:01
6088 WT1 ENSG00000184937 SQPAIRNQGY HLA-B*15:01
6089 WT1 ENSG00000184937 SQPAIRNQGY HLA-B*15:03
6090 WT1 ENSG00000184937 SQPAIRNQGY HLA-C*07:04
6091 WT1 ENSG00000184937 SSDNLYQM HLA-C*05:01
6092 WT1 ENSG00000184937 SSGQARMF HLA-C*16:01
6093 WT1 ENSG00000184937 STVTFDGTPSY HLA-A*01:01
6094 WT1 ENSG00000184937 STVTFDGTPSY HLA-A*25:01
6095 WT1 ENSG00000184937 STVTFDGTPSY HLA-A*26:01
6096 WT1 ENSG00000184937 STVTFDGTPSY HLA-A*29:02
6097 WT1 ENSG00000184937 STVTFDGTPSY HLA-A*30:02
6098 WT1 ENSG00000184937 STVTFDGTPSY HLA-B*46:01
6099 WT1 ENSG00000184937 STVTFDGTPSY HLA-B*57:01
6100 WT1 ENSG00000184937 STVTFDGTPSY HLA-B*58:01
6101 WT1 ENSG00000184937 SVPPPVYGC HLA-A*02:01
6102 WT1 ENSG00000184937 SVPPPVYGC HLA-A*02:07
6103 WT1 ENSG00000184937 TEGQSNHSTGY HLA-B*27:02
6104 WT1 ENSG00000184937 TEGQSNHSTGY HLA-B*44:02
6105 WT1 ENSG00000184937 TEGQSNHSTGY HLA-B*44:03
6106 WT1 ENSG00000184937 TEGQSNHSTGY HLA-C*04:01
6107 WT1 ENSG00000184937 TEGQSNHSTGY HLA-C*16:04
6108 WT1 ENSG00000184937 TFDGTPSYG HLA-C*04:01
6109 WT1 ENSG00000184937 TFDGTPSY HLA-A*32:01
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6111 WT1 ENSG00000184937 TFDGTPSY HLA-C*04:01
6112 WT1 ENSG00000184937 TFDGTPSY HLA-C*14:02
6113 WT1 ENSG00000184937 TGKTSEKPF HLA-C*16:01
6114 WT1 ENSG00000184937 TGSQALLLR HLA-A*68:01
6115 WT1 ENSG00000184937 TGSQALLLR HLA-C*07:06
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6117 WT1 ENSG00000184937 TGTAGACRY HLA-C*16:01
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6142 WT1 ENSG00000184937 TSQLECMTW HLA-B*58:01
6143 WT1 ENSG00000184937 TTPILCGAQY HLA-A*26:01
6144 WT1 ENSG00000184937 TVTFDGTPSY HLA-A*01:01
6145 WT1 ENSG00000184937 TVTFDGTPSY HLA-A*25:01
6146 WT1 ENSG00000184937 TVTFDGTPSY HLA-A*26:01
6147 WT1 ENSG00000184937 TVTFDGTPSY HLA-A*30:02
6148 WT1 ENSG00000184937 TVTFDGTPSY HLA-B*15:01
6149 WT1 ENSG00000184937 TVTFDGTPSY HLA-B*39:01
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6151 WT1 ENSG00000184937 VAAGSSSSVKW HLA-A*32:01
6152 WT1 ENSG00000184937 VAAGSSSSVKW HLA-A*33:01
6153 WT1 ENSG00000184937 VAAGSSSSVKW HLA-B*57:01
6154 WT1 ENSG00000184937 VAAGSSSSVKW HLA-B*58:01
6155 WT1 ENSG00000184937 VAAGSSSSVKW HLA-C*02:02
6156 WT1 ENSG00000184937 VAAGSSSSVKW HLA-C*16:02
6157 WT1 ENSG00000184937 VAAGSSSSVKW HLA-C*16:04
6158 WT1 ENSG00000184937 VAAGSSSSVK HLA-A*03:02
6159 WT1 ENSG00000184937 VAAGSSSSV HLA-A*02:03
6160 WT1 ENSG00000184937 VAAGSSSSV HLA-B*13:02
6161 WT1 ENSG00000184937 VAAGSSSSV HLA-B*15:03
6162 WT1 ENSG00000184937 VAAGSSSSV HLA-B*39:01
6163 WT1 ENSG00000184937 VAAGSSSSV HLA-B*46:01
6164 WT1 ENSG00000184937 VAAGSSSSV HLA-B*51:01
6165 WT1 ENSG00000184937 VAAGSSSSV HLA-B*56:01
6166 WT1 ENSG00000184937 VAAGSSSSV HLA-C*01:02
6167 WT1 ENSG00000184937 VAAGSSSSV HLA-C*02:02
6168 WT1 ENSG00000184937 VAAGSSSSV HLA-C*03:03
6169 WT1 ENSG00000184937 VAAGSSSSV HLA-C*03:04
6170 WT1 ENSG00000184937 VAAGSSSSV HLA-C*05:01
6171 WT1 ENSG00000184937 VAAGSSSSV HLA-C*12:03
6172 WT1 ENSG00000184937 VAAGSSSSV HLA-C*14:02
6173 WT1 ENSG00000184937 VAAGSSSSV HLA-C*16:02
6174 WT1 ENSG00000184937 VAAGSSSSV HLA-C*16:04
6175 WT1 ENSG00000184937 VAPTLVRSA HLA-B*46:01
6176 WT1 ENSG00000184937 VAPTLVRSA HLA-C*01:02
6177 WT1 ENSG00000184937 VAPTLVRSA HLA-C*16:01
6178 WT1 ENSG00000184937 VLDFAPPGA HLA-A*02:01
6179 WT1 ENSG00000184937 VLDFAPPGA HLA-A*02:07
6180 WT1 ENSG00000184937 VPGVAPTLV HLA-B*51:01
6181 WT1 ENSG00000184937 VPGVAPTLV HLA-B*56:01
6182 WT1 ENSG00000184937 VPGVAPTLV HLA-C*04:01
6183 WT1 ENSG00000184937 VPGVAPTL HLA-A*23:01
6184 WT1 ENSG00000184937 VPGVAPTL HLA-B*07:02
6185 WT1 ENSG00000184937 VPGVAPTL HLA-B*08:01
6186 WT1 ENSG00000184937 VPGVAPTL HLA-B*35:01
6187 WT1 ENSG00000184937 VPGVAPTL HLA-B*35:03
6188 WT1 ENSG00000184937 VPGVAPTL HLA-B*51:01
6189 WT1 ENSG00000184937 VPGVAPTL HLA-B*55:01
6190 WT1 ENSG00000184937 VPGVAPTL HLA-B*56:01
6191 WT1 ENSG00000184937 VPGVAPTL HLA-C*05:01
6192 WT1 ENSG00000184937 VPGVAPTL HLA-C*07:02
6193 WT1 ENSG00000184937 VPGVAPTL HLA-C*14:02
6194 WT1 ENSG00000184937 VPPPVYGC HLA-B*51:01
6195 WT1 ENSG00000184937 VTFDGTPSYG HLA-C*12:03
6196 WT1 ENSG00000184937 VTFDGTPSY HLA-A*01:01
6197 WT1 ENSG00000184937 VTFDGTPSY HLA-A*03:01
6198 WT1 ENSG00000184937 VTFDGTPSY HLA-A*03:02
6199 WT1 ENSG00000184937 VTFDGTPSY HLA-A*11:01
6200 WT1 ENSG00000184937 VTFDGTPSY HLA-A*23:01
6201 WT1 ENSG00000184937 VTFDGTPSY HLA-A*25:01
6202 WT1 ENSG00000184937 VTFDGTPSY HLA-A*26:01
6203 WT1 ENSG00000184937 VTFDGTPSY HLA-A*29:02
6204 WT1 ENSG00000184937 VTFDGTPSY HLA-A*30:02
6205 WT1 ENSG00000184937 VTFDGTPSY HLA-A*32:01
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6210 WT1 ENSG00000184937 VTFDGTPSY HLA-B*27:02
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6212 WT1 ENSG00000184937 VTFDGTPSY HLA-B*35:01
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6214 WT1 ENSG00000184937 VTFDGTPSY HLA-B*44:03
6215 WT1 ENSG00000184937 VTFDGTPSY HLA-B*46:01
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6218 WT1 ENSG00000184937 VTFDGTPSY HLA-C*01:02
6219 WT1 ENSG00000184937 VTFDGTPSY HLA-C*02:02
6220 WT1 ENSG00000184937 VTFDGTPSY HLA-C*03:03
6221 WT1 ENSG00000184937 VTFDGTPSY HLA-C*03:04
6222 WT1 ENSG00000184937 VTFDGTPSY HLA-C*05:01
6223 WT1 ENSG00000184937 VTFDGTPSY HLA-C*07:04
6224 WT1 ENSG00000184937 VTFDGTPSY HLA-C*07:06
6225 WT1 ENSG00000184937 VTFDGTPSY HLA-C*12:03
6226 WT1 ENSG00000184937 VTFDGTPSY HLA-C*14:02
6227 WT1 ENSG00000184937 VTFDGTPSY HLA-C*16:01
6228 WT1 ENSG00000184937 VTFDGTPSY HLA-C*16:02
6229 WT1 ENSG00000184937 VTFDGTPSY HLA-C*16:04
6230 WT1 ENSG00000184937 YESDNHTTPIL HLA-A*30:01
6231 WT1 ENSG00000184937 YESDNHTTPIL HLA-B*40:01
6232 WT1 ENSG00000184937 YESDNHTTPIL HLA-B*40:02
6233 WT1 ENSG00000184937 YESDNHTTPIL HLA-C*16:04
6234 WT1 ENSG00000184937 YESDNHTTPI HLA-B*40:01
6235 WT1 ENSG00000184937 YESDNHTTPI HLA-B*49:01
6236 WT1 ENSG00000184937 YESDNHTTP HLA-B*49:01
6237 WT1 ENSG00000184937 YESDNHTTP HLA-C*16:04
6238 WT1 ENSG00000184937 YGPFGPPPPS HLA-C*04:01
6239 WT1 ENSG00000184937 YGPFGPPPPS HLA-C*06:02
6240 WT1 ENSG00000184937 YGPFGPPPPS HLA-C*07:02
6241 WT1 ENSG00000184937 YGPFGPPPP HLA-B*54:01
6242 WT1 ENSG00000184937 YGPFGPPPP HLA-C*04:01
6243 WT1 ENSG00000184937 YQMTSQLECM HLA-C*07:04
6244 WT1 ENSG00000184937 YQMTSQLEC HLA-B*13:02
6245 WT1 ENSG00000184937 YQMTSQLEC HLA-B*15:01
6246 WT1 ENSG00000184937 YQMTSQLEC HLA-B*39:01
6247 WT1 ENSG00000184937 YQMTSQLEC HLA-C*03:03
6248 WT1 ENSG00000184937 YQMTSQLEC HLA-C*03:04
6249 WT1 ENSG00000184937 YQMTSQLEC HLA-C*16:02
6250 WT1 ENSG00000184937 YSSDNLYQM HLA-A*01:01
6251 WT1 ENSG00000184937 YSSDNLYQM HLA-A*02:01
6252 WT1 ENSG00000184937 YSSDNLYQM HLA-A*26:01
6253 WT1 ENSG00000184937 YSSDNLYQM HLA-A*68:02
6254 WT1 ENSG00000184937 YSSDNLYQM HLA-B*35:01
6255 WT1 ENSG00000184937 YSSDNLYQM HLA-B*35:03
6256 WT1 ENSG00000184937 YSSDNLYQM HLA-B*39:01
6257 WT1 ENSG00000184937 YSSDNLYQM HLA-B*46:01
6258 WT1 ENSG00000184937 YSSDNLYQM HLA-B*58:01
6259 WT1 ENSG00000184937 YSSDNLYQM HLA-C*02:02
6260 WT1 ENSG00000184937 YSSDNLYQM HLA-C*03:03
6261 WT1 ENSG00000184937 YSSDNLYQM HLA-C*03:04
6262 WT1 ENSG00000184937 YSSDNLYQM HLA-C*07:04
6263 WT1 ENSG00000184937 YSSDNLYQM HLA-C*12:03
6264 WT1 ENSG00000184937 YSSDNLYQM HLA-C*16:02
6265 WT1 ENSG00000184937 YSVPPPVY HLA-A*01:01
6266 WT1 ENSG00000184937 YSVPPPVY HLA-B*15:01
6267 WT1 ENSG00000184937 YSVPPPVY HLA-B*15:03
6268 WT1 ENSG00000184937 YSVPPPVY HLA-B*18:01
6269 WT1 ENSG00000184937 YSVPPPVY HLA-B*39:01
6270 WT1 ENSG00000184937 YSVPPPVY HLA-B*46:01
6271 WT1 ENSG00000184937 YSVPPPVY HLA-B*57:01
6272 WT1 ENSG00000184937 YSVPPPVY HLA-B*58:01
6273 WT1 ENSG00000184937 YSVPPPVY HLA-C*02:02
6274 WT1 ENSG00000184937 YSVPPPVY HLA-C*03:04
6275 WT1 ENSG00000184937 YSVPPPVY HLA-C*12:03
6276 WT1 ENSG00000184937 YSVPPPVY HLA-C*16:01
6277 WT1 ENSG00000184937 YSVPPPVY HLA-C*16:02
6278 KKLC-1 ENSG00000204019 ALALVRPSSS HLA-A*02:03
6279 KKLC-1 ENSG00000204019 ALALVRPSS HLA-A*32:01
6280 KKLC-1 ENSG00000204019 ALALVRPSS HLA-C*16:01
6281 KKLC-1 ENSG00000204019 ALIVFWKY HLA-A*29:02
6282 KKLC-1 ENSG00000204019 ALVRPSSSGL HLA-A*02:03
6283 KKLC-1 ENSG00000204019 AVYDLSRDIL HLA-A*25:01
6284 KKLC-1 ENSG00000204019 AVYDLSRDIL HLA-B*07:02
6285 KKLC-1 ENSG00000204019 AVYDLSRDIL HLA-C*12:03
6286 KKLC-1 ENSG00000204019 AVYDLSRDI HLA-B*13:02
6287 KKLC-1 ENSG00000204019 CALIVFWKY HLA-A*29:02
6288 KKLC-1 ENSG00000204019 CALIVFWKY HLA-B*57:01
6289 KKLC-1 ENSG00000204019 DLSRDILNNF HLA-A*25:01
6290 KKLC-1 ENSG00000204019 DNNLAVYDLSR HLA-A*33:01
6291 KKLC-1 ENSG00000204019 DNNLAVYDLSR HLA-B*27:02
6292 KKLC-1 ENSG00000204019 EHTLLSKGF HLA-B*38:01
6293 KKLC-1 ENSG00000204019 EHTLLSKGF HLA-B*44:02
6294 KKLC-1 ENSG00000204019 EHTLLSKGF HLA-C*07:01
6295 KKLC-1 ENSG00000204019 ELEHTLLSKGF HLA-C*07:01
6296 KKLC-1 ENSG00000204019 ELEHTLLSK HLA-A*01:01
6297 KKLC-1 ENSG00000204019 ELEHTLLSK HLA-A*33:01
6298 KKLC-1 ENSG00000204019 EMSSNSTAL HLA-A*02:03
6299 KKLC-1 ENSG00000204019 EMSSNSTAL HLA-A*25:01
6300 KKLC-1 ENSG00000204019 EMSSNSTAL HLA-A*26:01
6301 KKLC-1 ENSG00000204019 EMSSNSTAL HLA-A*32:01
6302 KKLC-1 ENSG00000204019 EMSSNSTAL HLA-A*33:03
6303 KKLC-1 ENSG00000204019 EMSSNSTAL HLA-B*07:02
6304 KKLC-1 ENSG00000204019 EMSSNSTAL HLA-B*08:01
6305 KKLC-1 ENSG00000204019 EMSSNSTAL HLA-B*27:05
6306 KKLC-1 ENSG00000204019 EMSSNSTAL HLA-B*35:03
6307 KKLC-1 ENSG00000204019 EMSSNSTAL HLA-B*38:01
6308 KKLC-1 ENSG00000204019 EMSSNSTAL HLA-B*39:01
6309 KKLC-1 ENSG00000204019 EMSSNSTAL HLA-B*55:01
6310 KKLC-1 ENSG00000204019 EMSSNSTAL HLA-C*01:02
6311 KKLC-1 ENSG00000204019 EMSSNSTAL HLA-C*07:02
6312 KKLC-1 ENSG00000204019 EMSSNSTAL HLA-C*07:04
6313 KKLC-1 ENSG00000204019 EMSSNSTAL HLA-C*14:02
6314 KKLC-1 ENSG00000204019 FPHSIARQK HLA-B*54:01
6315 KKLC-1 ENSG00000204019 FQRNTGEM HLA-B*07:02
6316 KKLC-1 ENSG00000204019 FQRNTGEM HLA-B*15:01
6317 KKLC-1 ENSG00000204019 FQRNTGEM HLA-B*15:03
6318 KKLC-1 ENSG00000204019 FQRNTGEM HLA-B*40:02
6319 KKLC-1 ENSG00000204019 FQRNTGEM HLA-B*46:01
6320 KKLC-1 ENSG00000204019 FQRNTGEM HLA-C*03:03
6321 KKLC-1 ENSG00000204019 FQRNTGEM HLA-C*03:04
6322 KKLC-1 ENSG00000204019 FQRNTGEM HLA-C*05:01
6323 KKLC-1 ENSG00000204019 FQRNTGEM HLA-C*07:04
6324 KKLC-1 ENSG00000204019 FQRNTGEM HLA-C*12:03
6325 KKLC-1 ENSG00000204019 FQRNTGEM HLA-C*14:02
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6327 KKLC-1 ENSG00000204019 FYLLLASSIL HLA-A*24:02
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6329 KKLC-1 ENSG00000204019 FYLLLASSI HLA-A*24:02
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6486 KKLC-1 ENSG00000204019 NNFPHSIAR HLA-A*68:01
6487 KKLC-1 ENSG00000204019 NNFPHSIAR HLA-A*68:02
6488 KKLC-1 ENSG00000204019 NNFPHSIAR HLA-C*07:06
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6492 KKLC-1 ENSG00000204019 NSTALALVR HLA-A*33:01
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6504 KKLC-1 ENSG00000204019 NTDNNLAVY HLA-A*30:02
6505 KKLC-1 ENSG00000204019 NTDNNLAVY HLA-A*32:01
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6512 KKLC-1 ENSG00000204019 NTDNNLAVY HLA-C*04:01
6513 KKLC-1 ENSG00000204019 NTDNNLAVY HLA-C*05:01
6514 KKLC-1 ENSG00000204019 NTDNNLAVY HLA-C*07:01
6515 KKLC-1 ENSG00000204019 NTDNNLAVY HLA-C*07:04
6516 KKLC-1 ENSG00000204019 NTDNNLAVY HLA-C*07:06
6517 KKLC-1 ENSG00000204019 NTDNNLAVY HLA-C*16:02
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6520 KKLC-1 ENSG00000204019 RFQRNTGEM HLA-C*14:02
6521 KKLC-1 ENSG00000204019 RILVNLSMV HLA-A*02:01
6522 KKLC-1 ENSG00000204019 RILVNLSMV HLA-A*02:03
6523 KKLC-1 ENSG00000204019 RILVNLSMV HLA-A*02:04
6524 KKLC-1 ENSG00000204019 RILVNLSMV HLA-A*02:07
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6526 KKLC-1 ENSG00000204019 RQKRILVNL HLA-A*31:01
6527 KKLC-1 ENSG00000204019 SMVENKLVEL HLA-A*02:01
6528 KKLC-1 ENSG00000204019 SMVENKLVEL HLA-A*02:03
6529 KKLC-1 ENSG00000204019 SMVENKLVEL HLA-A*02:04
6530 KKLC-1 ENSG00000204019 SMVENKLVEL HLA-A*02:07
6531 KKLC-1 ENSG00000204019 SMVENKLVEL HLA-B*46:01
6532 KKLC-1 ENSG00000204019 SMVENKLVEL HLA-B*55:01
6533 KKLC-1 ENSG00000204019 SNSTALALVR HLA-A*68:01
6534 KKLC-1 ENSG00000204019 SNSTALALVR HLA-B*27:02
6535 KKLC-1 ENSG00000204019 SNSTALALVR HLA-C*07:06
6536 KKLC-1 ENSG00000204019 SNTDNNLAVY HLA-A*25:01
6537 KKLC-1 ENSG00000204019 SNTDNNLAVY HLA-A*26:01
6538 KKLC-1 ENSG00000204019 SNTDNNLAVY HLA-A*29:02
6539 KKLC-1 ENSG00000204019 SNTDNNLAVY HLA-A*30:02
6540 KKLC-1 ENSG00000204019 SNTDNNLAV HLA-B*13:02
6541 KKLC-1 ENSG00000204019 SSNSTALALVR HLA-A*03:02
6542 KKLC-1 ENSG00000204019 SSNSTALALVR HLA-A*11:01
6543 KKLC-1 ENSG00000204019 SSNSTALALVR HLA-A*31:01
6544 KKLC-1 ENSG00000204019 SSNSTALALVR HLA-A*33:03
6545 KKLC-1 ENSG00000204019 SSNSTALALVR HLA-A*68:01
6546 KKLC-1 ENSG00000204019 SSNSTALALVR HLA-C*07:06
6547 KKLC-1 ENSG00000204019 SSNSTALAL HLA-A*03:01
6548 KKLC-1 ENSG00000204019 SSNSTALAL HLA-B*07:02
6549 KKLC-1 ENSG00000204019 SSNSTALAL HLA-B*13:02
6550 KKLC-1 ENSG00000204019 SSNSTALAL HLA-B*35:03
6551 KKLC-1 ENSG00000204019 SSNSTALAL HLA-B*46:01
6552 KKLC-1 ENSG00000204019 SSNSTALAL HLA-B*58:01
6553 KKLC-1 ENSG00000204019 SSNSTALAL HLA-C*01:02
6554 KKLC-1 ENSG00000204019 SSNSTALAL HLA-C*03:03
6555 KKLC-1 ENSG00000204019 SSNSTALAL HLA-C*03:04
6556 KKLC-1 ENSG00000204019 SSNSTALAL HLA-C*07:02
6557 KKLC-1 ENSG00000204019 SSNSTALAL HLA-C*07:06
6558 KKLC-1 ENSG00000204019 SSNSTALAL HLA-C*14:02
6559 KKLC-1 ENSG00000204019 SSNSTALAL HLA-C*16:01
6560 KKLC-1 ENSG00000204019 SSNSTALAL HLA-C*16:02
6561 KKLC-1 ENSG00000204019 SSSGLINSN HLA-C*12:03
6562 KKLC-1 ENSG00000204019 STALALVRPSS HLA-C*06:02
6563 KKLC-1 ENSG00000204019 STALALVRPS HLA-C*06:02
6564 KKLC-1 ENSG00000204019 STALALVRPS HLA-C*07:01
6565 KKLC-1 ENSG00000204019 STALALVRPS HLA-C*07:02
6566 KKLC-1 ENSG00000204019 TALALVRPS HLA-A*31:01
6567 KKLC-1 ENSG00000204019 TALALVRPS HLA-A*33:01
6568 KKLC-1 ENSG00000204019 TALALVRPS HLA-C*06:02
6569 KKLC-1 ENSG00000204019 TALALVRPS HLA-C*07:01
6570 KKLC-1 ENSG00000204019 TALALVRPS HLA-C*12:03
6571 KKLC-1 ENSG00000204019 TDNNLAVY HLA-A*30:02
6572 KKLC-1 ENSG00000204019 TDNNLAVY HLA-B*18:01
6573 KKLC-1 ENSG00000204019 TDNNLAVY HLA-C*04:01
6574 KKLC-1 ENSG00000204019 TDNNLAVY HLA-C*07:01
6575 KKLC-1 ENSG00000204019 TDNNLAVY HLA-C*07:04
6576 KKLC-1 ENSG00000204019 TGEMSSNSTAL HLA-B*35:03
6577 KKLC-1 ENSG00000204019 TGEMSSNSTAL HLA-B*40:01
6578 KKLC-1 ENSG00000204019 TLLSKGFRGA HLA-A*02:03
6579 KKLC-1 ENSG00000204019 VELEHTLLS HLA-B*49:01
6580 KKLC-1 ENSG00000204019 VELEHTLL HLA-A*23:01
6581 KKLC-1 ENSG00000204019 VELEHTLL HLA-A*30:01
6582 KKLC-1 ENSG00000204019 VELEHTLL HLA-B*08:01
6583 KKLC-1 ENSG00000204019 VELEHTLL HLA-B*18:01
6584 KKLC-1 ENSG00000204019 VELEHTLL HLA-B*37:01
6585 KKLC-1 ENSG00000204019 VELEHTLL HLA-B*40:01
6586 KKLC-1 ENSG00000204019 VELEHTLL HLA-B*40:02
6587 KKLC-1 ENSG00000204019 VELEHTLL HLA-B*49:01
6588 KKLC-1 ENSG00000204019 VELEHTLL HLA-C*04:01
6589 KKLC-1 ENSG00000204019 VELEHTLL HLA-C*07:01
6590 KKLC-1 ENSG00000204019 VENKLVEL HLA-A*30:01
6591 KKLC-1 ENSG00000204019 VENKLVEL HLA-B*18:01
6592 KKLC-1 ENSG00000204019 VENKLVEL HLA-B*37:01
6593 KKLC-1 ENSG00000204019 VENKLVEL HLA-B*40:01
6594 KKLC-1 ENSG00000204019 VENKLVEL HLA-B*40:02
6595 KKLC-1 ENSG00000204019 VENKLVEL HLA-B*49:01
6596 KKLC-1 ENSG00000204019 VNLSMVENKL HLA-A*23:01
6597 KKLC-1 ENSG00000204019 VNLSMVENK HLA-B*27:02
6598 KKLC-1 ENSG00000204019 VRPSSSGLIN HLA-C*07:01
6599 KKLC-1 ENSG00000204019 VRPSSSGLI HLA-C*06:02
6600 KKLC-1 ENSG00000204019 VRPSSSGL HLA-C*01:02
6601 KKLC-1 ENSG00000204019 VRPSSSGL HLA-C*07:02
6602 KKLC-1 ENSG00000204019 VYDLSRDIL HLA-A*23:01
6603 KKLC-1 ENSG00000204019 VYDLSRDIL HLA-A*24:02
6604 KKLC-1 ENSG00000204019 VYDLSRDIL HLA-B*35:01
6605 KKLC-1 ENSG00000204019 VYDLSRDIL HLA-B*35:03
6606 KKLC-1 ENSG00000204019 VYDLSRDIL HLA-B*55:01
6607 KKLC-1 ENSG00000204019 VYDLSRDIL HLA-C*04:01
6608 KKLC-1 ENSG00000204019 VYDLSRDI HLA-B*35:03
6609 KKLC-1 ENSG00000204019 VYDLSRDI HLA-B*51:01
6610 KKLC-1 ENSG00000204019 VYDLSRDI HLA-C*04:01
6611 KKLC-1 ENSG00000204019 YLLLASSI HLA-B*13:02
6612 KKLC-1 ENSG00000204019 YLLLASSI HLA-B*51:01

Claims (324)

  1. 제 1 scFv 및 제 2 scFv (이들 각각은 제 1 표적 항원에 특이적으로 결합하고), 제 1 표적 항원과 뚜렷히 다른 추가적인 표적 항원에 특이적으로 결합하는 Fab, 및 Fc 도메인을 포함하는 단리된 다중특이적 ABP애 있어서, 이때 상기 ABP는 제 1 폴리펩티드, 제 2 폴리펩티드, 그리고 제 3 폴리펩티드를 포함하며, 이때 상기 제 1 폴리펩티드는 N→C 방향으로 제 1 scFv-CH2-CH3을 포함하고, 이때 상기 제 2 폴리펩티드는 N→C 방향으로, Fab의 VH 도메인-Fab의 CH1 도메인-CH2-CH3 도메인의 VH 도메인을 포함하고, 이때 상기 제 3 폴리펩티드는 N→C 방향으로, 상기 Fab의 VL 도메인-Fab의 CL 도메인을 포함하고, 그리고 이때 상기 제 2 scFv는 직접 또는 간접적으로, 상기 제 2 폴리펩티드 또는 상기 제 3 폴리펩티드의 N-말단에 부착되는, 단리된 다중특이적 ABP.
  2. 청구항 1에 있어서, 이때 상기 제 2 scFv는 제 2 폴리펩티드의 N-말단에 직접 또는 간접적으로 부착된, 단리된 다중특이적 ABP.
  3. 청구항 1에 있어서, 이때 상기 제 2 scFv는 상기 제 3 폴리펩티드의 N-말단에 직접 또는 간접적으로 부착된, 단리된 다중특이적 ABP.
  4. 청구항 1-3중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 제 1 scFv의 가변 도메인은 상기 제 2 scFv의 가변 도메인과 상호작용하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  5. 청구항 4에 있어서, 이때 상기 제 1 scFv의 VH 도메인은 상기 제 2 scFv의 VL 도메인과 상호작용하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  6. 청구항 4에 있어서, 이때 상기 제 1 scFv의 VL 도메인은 상기 제 2 scFv의 VH 도메인과 상호작용하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  7. 청구항 4에 있어서, 이때 상기 제 1 scFv의 VL 도메인은 상기 제 2 scFv의 VH 도메인과 상호작용하고, 이때 상기 제 1 scFv의 VH 도메인은 상기 제 2 scFv의 VL 도메인과 상호작용하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  8. 청구항 7에 있어서, 이때 상기 제 1 scFv의 VL 도메인과 상기 제 2 scFv의 VH 도메인의 상호작용, 그리고 상기 제 1 scFv의 VH 도메인과 상기 제 2 scFv의 VL 도메인의 상호작용으로 원형화된 형태구조가 되는, 단리된 다중특이적 ABP.
  9. 청구항 4-8중 임의의 한 항에 있어서, 이때 단리된 다중특이적 ABP의 정제된 집단을 힌지 (KSCDKT/HTCPPC) 상의 하나의 특정 부위에서 인간 IgG1를 절단하는 시스테인 프로테아제로 단백질분해로 제 1 scFv, 제 2 scFv, 그리고 Fab를 포함하는 단편이 생성되는, 단리된 다중특이적 ABP.
  10. 청구항 9에 있어서, 이때 제 1 scFv, 제 2 scFv, 그리고 Fab를 포함하는 단편은 단백질 A에 결합하고, SEC-HPLC로 측정하였을 때, 시스테인 프로테아제로 절단되지 않았던 단리된 다중특이적 ABP의 정체 시간에 나란한 정체 시간을 나타내는, 단리된 다중특이적 ABP.
  11. 청구항 1-3중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 제 1 scFv의 VL 도메인은 상기 제 1 scFv의 VH 도메인과 상호작용하고, 이때 상기 제 2 scFv의 VL 도메인은 상기 제 2 scFv의 VH 도메인과 상호작용하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  12. 청구항 11에 있어서, 이때 다중특이적 ABP의 정제된 집단을 힌지 (KSCDKT/HTCPPC) 상의 하나의 특정 부위에서 인간 IgG1를 절단하는 시스테인 프로테아제로 단백질분해하면 (i) 제 1 scFv 및 Fc 도메인을 포함하는 제 1 단편, 그리고 (ii) 제 2 scFv 및 Fab를 포함하는 제 2 단편이 생성되는, 단리된 다중특이적 ABP.
  13. 청구항 12에 있어서, 이때 상기 제 1 단편은 단백질 A에 결합하고, SEC-HPLC로 측정하였을 때, 시스테인 프로테아제로 절단되지 않았던 단리된 다중특이적 ABP의 정체 시간보다 더 큰 정체 시간을 나타내는, 단리된 다중특이적 ABP.
  14. 청구항 12에 있어서, 이때 상기 제 2 단편은 단백질 A에 결합하지 않고, SEC-HPLC로 측정하였을 때, 시스테인 프로테아제로 절단되지 않았던 다중특이적 ABP의 정체 시간보다 더 큰 정체 시간을 나타내는, 단리된 다중특이적 ABP.
  15. 청구항 11-14중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 제 1 scFv의 VH 도메인은 Kabat 번호매김 시스템에 따라 VH 도메인의 아미노산 잔기 44에서 시스테인을 포함하고, 이때 상기 제 1 scFv의 VL 도메인은 Kabat 번호매김 시스템에 따라 VL 도메인의 아미노산 잔기 100에서 시스테인 잔기를 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  16. 청구항 11-15중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 제 2 scFv의 VH 도메인은 Kabat 번호매김 시스템에 따라 VH 도메인의 아미노산 잔기 44에서 시스테인을 포함하고, 이때 상기 제 2 scFv의 VL 도메인은 Kabat 번호매김 시스템에 따라 VL 도메인의 아미노산 잔기 100에서 시스테인 잔기를 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.단리된 다중특이적 ABP.
  17. 청구항 11-16중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 제 1 및 제 2 scFv의 VH 도메인은 각각 Kabat 번호매김 시스템에 따라 각 VH 도메인의 아미노산 잔기 44에서 시스테인을 포함하고, 이때 상기 제 1 및 제 2 scFv의 VL 도메인은 각각 Kabat 번호매김 시스템에 따라 VL 도메인의 아미노산 잔기 100에서 시스테인 잔기를 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  18. 제 1 scFv 및 제 2 scFv (이들 각각은 제 1 표적 항원에 특이적으로 결합하고), 제 1 표적 항원과 뚜렷히 다른 추가적인 표적 항원에 특이적으로 결합하는 Fab 및 Fc 도메인을 포함하는 단리된 다중특이적 ABP에 있어서, 이때 상기 ABP는 제 1 폴리펩티드, 제 2 폴리펩티드, 그리고 제 3 폴리펩티드를 포함하며, 이때 상기 제 1 폴리펩티드는 N→C 방향으로 제 1 scFv-임의선택적 링커-CH2-CH3을 포함하고, 이때 상기 제 2 폴리펩티드는 N→C 방향으로, Fab의 VH 도메인-Fab의 CH1 도메인-CH2-CH3을 포함하고, 이때 상기 제 3 폴리펩티드는 N→C 방향으로, 상기 Fab의 VL 도메인-Fab의 CL 도메인을 포함하고, 그리고 이때 상기 제 2 scFv는 직접 또는 간접적으로, 상기 제 2 폴리펩티드 또는 상기 제 3 폴리펩티드의 N-말단에 부착되며, 이때 상기 제 1 scFv의 VL 도메인은 상기 제 2 scFv의 VH 도메인과 상호작용하고, 그리고 이때 상기 제 1 scFv의 VH 도메인은 상기 제 2 scFv의 VL 도메인과 상호작용하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  19. 청구항 18에 있어서, 이때 상기 제 1 scFv의 VL 도메인과 상기 제 2 scFv의 VH 도메인의 상호작용, 그리고 상기 제 1 scFv의 VH 도메인과 상기 제 2 scFv의 VL 도메인의 상호작용으로 원형화된 형태구조가 되는, 단리된 다중특이적 ABP.
  20. 청구항 18 또는 19에 있어서, 이때 상기 제 2 scFv는 제 2 폴리펩티드의 N-말단에 직접 또는 간접적으로 부착된, 단리된 다중특이적 ABP.
  21. 청구항 18 또는 19에 있어서, 이때 상기 제 2 scFv는 제 3 폴리펩티드의 N-말단에 직접 또는 간접적으로 부착된, 단리된 다중특이적 ABP.
  22. 청구항 18-21중 임의의 한 항에 있어서, 이때 단리된 다중특이적 ABP의 정제된 집단을 힌지 (KSCDKT/HTCPPC) 상의 하나의 특정 부위에서 인간 IgG1를 절단하는 시스테인 프로테아제로 단백질분해로 제 1 scFv, 제 2 scFv, 그리고 Fab를 포함하는 단편이 생성되는, 단리된 다중특이적 ABP.
  23. 청구항22에 있어서, 이때 제 1 scFv, 제 2 scFv, 그리고 Fab를 포함하는 단편은 단백질 A에 결합하고, SEC-HPLC로 측정하였을 때, 시스테인 프로테아제로 절단되지 않았던 단리된 다중특이적 ABP의 정체 시간에 나란한 정체 시간을 나타내는, 단리된 다중특이적 ABP.
  24. 선행 청구항들중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 각각 동일한 표적에 결합하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  25. 청구항 24에 있어서, 이때 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 각각 해당 표적의 동일한 에피토프에 결합하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  26. 청구항 25에 있어서, 이때 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 각각 동일한 CDR 서열을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  27. 청구항 26에 있어서, 이때 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 각각 동일한 VH 서열과 VL 서열을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  28. 제 1 표적 항원에 특이적으로 결합하는 scFv와 제 2 표적 항원에 특이적으로 결합하는 Fab를 포함하는 단리된, 다중특이적 ABP에 있어서, 이때 상기 ABP는 제 1 폴리펩티드, 제 2 폴리펩티드, 그리고 제 3 폴리펩티드를 포함하고, 이때 상기 제 1 폴리펩티드는 N→C 방향으로, 임의선택적 힌지-CH2-CH3을 포함하고, 이때 상기 제 2 폴리펩티드는 N→C 방향으로, Fab의 VH 도메인-Fab의 CH1 도메인-CH2-CH3을 포함하고, 이때 상기 제 3 폴리펩티드는 N→C 방향으로, Fab의 VL 도메인-Fab의 CL 도메인을 포함하고, 그리고 이때 상기 scFv는 직접 또는 간접적으로, 상기 제 2 폴리펩티드 또는 상기 제 3 폴리펩티드의 N-말단에 부착된다.
  29. 선행 청구항들중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 각각 HLA-PEPTIDE 표적에 결합하고, 이때 상기 HLA-PEPTIDE 표적은 HLA 클래스 I 분자에 복합된 HLA-제한적 펩티드를 포함하고, 이때 상기 HLA-제한적 펩티드는 HLA 클래스 I 분자의 α1/α2 이형이량체 부분의 펩티드 결합 홈에 위치하고, 그리고 이때 상기 HLA-PEPTIDE 표적 표 A, 표 A1, 또는 표 A2로부터 선택되는, 단리된 다중특이적 ABP.
  30. 청구항 29에 있어서, 이때
    a. HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 A*01:01이고, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 NTDNNLAVY을 포함하고,
    b. HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 A*02:01이고, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 AIFPGAVPAA을 포함하고;
    c. HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 A*01:01이고, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 ASSLPTTMNY을 포함하고;
    d. HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 A*02:01이고, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 LLASSILCA을 포함하고; 또는
    e. HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 B*35:01이고, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 EVDPIGHVY을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  31. 청구항 29 또는 30에 있어서, 이때 상기 HLA-제한적 펩티드는 약 5-15 길이의 아미노산인, 단리된 다중특이적 ABP.
  32. 청구항 31에 있어서, 이때 상기 HLA-제한적 펩티드는 약 8-12 길이의 아미노산인, 단리된 다중특이적 ABP.
  33. 청구항 29-33, 이때
    a. HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 A*01:01이고, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 NTDNNLAVY로 구성되며,
    b. HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 A*02:01이고, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 AIFPGAVPAA로 구성되며;
    c. HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 A*01:01이고, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 ASSLPTTMNY로 구성되며;
    d. HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 A*02:01이고, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 LLASSILCA로 구성되며; 또는
    e. HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 B*35:01이고, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 EVDPIGHVY로 구성되는, 단리된 다중특이적 ABP.
  34. 다음을 포함하는, 단리된 다중특이적 항원 결합 단백질 (ABP):
    a. 인간 백혈구 항원 (HLA)-PEPTIDE 표적에 특이적으로 결합하는 제 1 항원 결합 도메인 (ABD); 그리고
    b. 추가적인 항원에 특이적으로 결합하는 추가적인 ABD,
    이때 상기 HLA-PEPTIDE 표적은 HLA 클래스 I 분자에 복합된 HLA-제한적 펩티드를 포함하고, 이때 상기 HLA-제한적 펩티드는 HLA 클래스 I 분자의 α1/α2 이형이량체 부분의 펩티드 결합 홈에 위치하고, 그리고 이때 상기 HLA-PEPTIDE 표적 표 A, 표 A1, 또는 표 A2로부터 선택되는, 단리된 다중특이적 항원 결합 단백질 (ABP).
  35. 청구항 34에 있어서, 이때:
    a. HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 A*01:01이고, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 NTDNNLAVY을 포함하고,
    b. HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 A*02:01이고, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 AIFPGAVPAA을 포함하고;
    c. HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 A*01:01이고, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 ASSLPTTMNY을 포함하고;
    d. HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 A*02:01이고, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 LLASSILCA을 포함하고; 또는
    e. HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 B*35:01이고, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 EVDPIGHVY을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  36. 청구항 34 또는 35에 있어서, 이때 상기 HLA-제한적 펩티드는 약 5-15 길이의 아미노산인, 단리된 다중특이적 ABP.
  37. 청구항 36에 있어서, 이때 상기 HLA-제한적 펩티드는 약 8-12 길이의 아미노산인, 단리된 다중특이적 ABP.
  38. 청구항 34-37중 임의의 한 항에 있어서, 이때
    a. HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 A*01:01이고, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 NTDNNLAVY로 구성되며,
    b. HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 A*02:01이고, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 AIFPGAVPAA로 구성되며;
    c. HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 A*01:01이고, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 ASSLPTTMNY로 구성되며;
    d. HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 A*02:01이고, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 LLASSILCA로 구성되며; 또는
    e. HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 B*35:01이고, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 EVDPIGHVY로 구성되는, 단리된 다중특이적 ABP.
  39. 선행 청구항들중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 제 1 ABD는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  40. 선행 청구항들중 임의의 항에 있어서, 이때 추가적인 ABD는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  41. 청구항 34-40중 임의의 항에 있어서, 다중특이적 ABP는 BiTE이고, 이때 상기 제 1 ABD는 제 1 scFv 이며, 이때 추가적인 ABD는 제 2 scFv인, 단리된 다중특이적 ABP.
  42. 청구항 41에 있어서, 이때 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 링커를 통하여 부착된, 단리된 다중특이적 ABP.
  43. 청구항 42에 있어서, 이때 상기 BiTE는 N→C 방향으로, 제 1 scFv - 링커 - 제 2 scFv를 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  44. 청구항 42에 있어서, 이때 상기 BiTE는 N→C 방향으로, 제 2 scFv - 링커 - 제 1 scFv를 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  45. 청구항 42에 있어서, 이때 상기 링커는 GGGGS를 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  46. 청구항 34-40중 임의의 한 항에 있어서, 상기 다중특이적 ABP는 3가(trivalent)의, 다중특이적 ABP인데, 이는 다음을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP: 제 1 scFv 및 제 2 scFv, 이들 각각은 상기 HLA-PEPTIDE 표적에 특이적으로 결합하고, 제 1 표적 항원과 뚜렷히 다른 추가적인 표적 항원에 특이적으로 결합하는 Fab, 그리고 Fc 도메인을 포함하고, 이때 상기 ABP는 제 1 폴리펩티드, 제 2 폴리펩티드, 그리고 제 3 폴리펩티드를 포함하며, 이때 상기 제 1 폴리펩티드는 N→C 방향으로 제 1 scFv-임의선택적 링커-CH2-CH3을 포함하고, 이때 상기 제 2 폴리펩티드는 N→C 방향으로, Fab의 VH 도메인-Fab의 CH1 도메인-CH2-CH3을 포함하고, 이때 상기 제 3 폴리펩티드는 N→C 방향으로, 상기 Fab의 VL 도메인-Fab의 CL 도메인을 포함하고, 그리고 이때 상기 제 2 scFv는 직접 또는 간접적으로, 상기 제 2 폴리펩티드 또는 상기 제 3 폴리펩티드의 N-말단에 부착된다.
  47. 청구항 46에 있어서, 이때 상기 제 2 scFv는 상기 제 2 폴리펩티드의 N-말단에 직접 또는 간접적으로 부착된, 단리된 다중특이적 ABP.
  48. 청구항 46에 있어서, 이때 상기 제 2 scFv는 상기 제 3 폴리펩티드의 N-말단에 직접 또는 간접적으로 부착된, 단리된 다중특이적 ABP.
  49. 청구항 46-48중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 각각 HLA-PEPTIDE 표적에 결합하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  50. 청구항 49에 있어서, 이때 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 각각 동일한 HLA-PEPTIDE 표적에 결합하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  51. 청구항 50에 있어서, 이때 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 각각 상기 HLA-PEPTIDE 표적의 동일한 에피토프에 결합하는, 단리된 다중특이적 ABP
  52. 청구항 51에 있어서, 이때 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 각각 동일한 CDR 서열을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  53. 청구항 52에 있어서, 이때 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 각각 동일한 VH 서열과 VL 서열을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  54. 청구항 46-53중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 링커는 (GGGGS) N 를 포함하고, 이때 N =1-10인, 단리된 다중특이적 ABP.
  55. 청구항 54에 있어서, 이때 N =1-4인, 단리된 다중특이적 ABP.
  56. 청구항 54에 있어서, 이때 N =2인, 단리된 다중특이적 ABP.
  57. 청구항 46-56중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 제 1 scFv의 가변 도메인은 상기 제 2 scFv의 가변 도메인과 상호작용하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  58. 청구항 57에 있어서, 이때 상기 제 1 scFv의 VH 도메인은 상기 제 2 scFv의 VL 도메인과 상호작용하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  59. 청구항 57에 있어서, 이때 상기 제 1 scFv의 VL 도메인은 상기 제 2 scFv의 VH 도메인과 상호작용하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  60. 청구항 57에 있어서, 이때 상기 제 1 scFv의 VL 도메인은 상기 제 2 scFv의 VH 도메인과 상호작용하고, 이때 상기 제 1 scFv의 VH 도메인은 상기 제 2 scFv의 VL 도메인과 상호작용하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  61. 청구항 60에 있어서, 이때 상기 제 1 scFv의 VL 도메인과 상기 제 2 scFv의 VH 도메인의 상호작용, 그리고 상기 제 1 scFv의 VH 도메인과 상기 제 2 scFv의 VL 도메인의 상호작용으로 원형화된 형태구조가 되는, 단리된 다중특이적 ABP.
  62. 청구항 57-61중 임의의 한 항에 있어서, 이때 단리된 다중특이적 ABP의 정제된 집단을 힌지 (KSCDKT/HTCPPC) 상의 하나의 특정 부위에서 인간 IgG1를 절단하는 시스테인 프로테아제로 단백질분해로 제 1 scFv, 제 2 scFv, 그리고 Fab를 포함하는 단편이 생성되는, 단리된 다중특이적 ABP.
  63. 청구항 62에 있어서, 이때 제 1 scFv, 제 2 scFv, 그리고 Fab를 포함하는 단편은 단백질 A에 결합하고, SEC-HPLC로 측정하였을 때, 시스테인 프로테아제로 절단되지 않았던 단리된 다중특이적 ABP의 정체 시간에 나란한 정체 시간을 나타내는, 단리된 다중특이적 ABP.
  64. 청구항 46-56중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 제 1 scFv의 VL 도메인은 상기 제 1 scFv의 VH 도메인과 상호작용하고, 이때 상기 제 2 scFv의 VL 도메인은 상기 제 2 scFv의 VH 도메인과 상호작용하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  65. 청구항 64에 있어서, 이때 다중특이적 ABP의 정제된 집단을 힌지 (KSCDKT/HTCPPC) 상의 하나의 특정 부위에서 인간 IgG1를 절단하는 시스테인 프로테아제로 단백질분해하면 (i) 제 1 scFv 및 Fc 도메인을 포함하는 제 1 단편, 그리고 (ii) 제 2 scFv 및 Fab를 포함하는 제 2 단편이 생성되는, 단리된 다중특이적 ABP.
  66. 청구항 65에 있어서, 이때 상기 제 1 단편은 단백질 A에 결합하고, SEC-HPLC로 측정하였을 때, 시스테인 프로테아제로 절단되지 않았던 단리된 다중특이적 ABP의 정체 시간보다 더 큰 정체 시간을 나타내는, 단리된 다중특이적 ABP.
  67. 청구항 65에 있어서, 이때 상기 제 2 단편은 단백질 A에 결합하지 않고, SEC-HPLC로 측정하였을 때, 시스테인 프로테아제로 절단되지 않았던 단리된 다중특이적 ABP의 정체 시간보다 더 큰 정체 시간을 나타내는, 단리된 다중특이적 ABP.
  68. 청구항 64-67중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 제 1 scFv의 VH 도메인은 Kabat 번호매김 시스템에 따라 VH 도메인의 아미노산 잔기 44에서 시스테인을 포함하고, 이때 상기 제 1 scFv의 VL 도메인은 Kabat 번호매김 시스템에 따라 VL 도메인의 아미노산 잔기 100에서 시스테인 잔기를 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  69. 청구항 64-68중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 제 2 scFv의 VH 도메인은 Kabat 번호매김 시스템에 따라 VH 도메인의 아미노산 잔기 44에서 시스테인을 포함하고, 이때 상기 제 2 scFv의 VL 도메인은 Kabat 번호매김 시스템에 따라 VL 도메인의 아미노산 잔기 100에서 시스테인 잔기를 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.단리된 다중특이적 ABP.
  70. 청구항 64-69중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 제 1 및 제 2 scFv의 VH 도메인은 각각 Kabat 번호매김 시스템에 따라 각 VH 도메인의 아미노산 잔기 44에서 시스테인을 포함하고, 이때 상기 제 1 및 제 2 scFv의 VL 도메인은 각각 Kabat 번호매김 시스템에 따라 VL 도메인의 아미노산 잔기 100에서 시스테인 잔기를 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  71. 청구항 34-40중 임의의 한 항에 있어서, scFv 및 Fab를 포함하고, 이때 상기 ABP는 제 1 폴리펩티드, 제 2 폴리펩티드, 그리고 제 3 폴리펩티드를 포함하고, 이때 상기 제 1 폴리펩티드는 N→C 방향으로, scFv -임의선택적 링커_CH2-CH3을 포함하고, 이때 상기 제 2 폴리펩티드는 N→C 방향으로, Fab의 VH 도메인-Fab의 CH1 도메인-CH2-CH3을 포함하고, 이때 상기 제 3 폴리펩티드는 N→C 방향으로, Fab의 VL 도메인-Fab의 CL 도메인을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  72. 청구항 71에 있어서, 이때 상기 제 1 ABD는 scFv를 포함하고, 이때 추가적인 ABD는 Fab를 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  73. 청구항 71에 있어서, 이때 상기 제 1 ABD는 Fab를 포함하고, 추가적인 ABD는 scFv를 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  74. 청구항 71-73중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 scFv는 링커를 통하여 CH2에 부착되는, 단리된 다중특이적 ABP.
  75. 청구항 74에 있어서, 이때 상기 링커는 (GGGGS) N 를 포함하고, 이때 N =1-10인, 단리된 다중특이적 ABP.
  76. 청구항 75에 있어서, 이때 N =1-4인, 단리된 다중특이적 ABP.
  77. 청구항 75에 있어서, 이때 N =1인, 단리된 다중특이적 ABP.
  78. 청구항 34-40중 임의의 한 항에 있어서, 제 1과 제 2 scFv, 제 1과 제 2 Fab를 포함하며, 이때 상기 다중특이적 ABP는 제 1 폴리펩티드, 제 2 폴리펩티드, 제 3 폴리펩티드, 그리고 제 4 폴리펩티드를 포함하고, 이때 상기 제 1 폴리펩티드는 N→C 방향으로, 1 Fab의 VH 도메인-CH1-CH2-CH3-임의선택적 링커-제 1 scFv를 포함하고, 이때 상기 제 2 폴리펩티드는 N→C 방향으로, 2 Fab의 VH 도메인-CH1-CH2-CH3-임의선택적 링커-제 2 scFv를 포함하고, 이때 상기 제 3 폴리펩티드는 N→C 방향으로, 제 1 Fab의 VL 도메인-제 1 Fab의 Cl 도메인을 포함하고, 그리고 이때 상기 제 4 폴리펩티드는 N→C 방향으로, 제 2 Fab의 VL 도메인-제 2 Fab의 Cl 도메인을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  79. 청구항 78에 있어서, 이때 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 각각 HLA-PEPTIDE 표적에 결합하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  80. 청구항 79에 있어서, 이때 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 각각 동일한 HLA-PEPTIDE 표적에 결합하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  81. 청구항 80에 있어서, 이때 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 각각 상기 HLA-PEPTIDE 표적의 동일한 에피토프에 결합하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  82. 청구항 81에 있어서, 이때 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 각각 동일한 CDR 서열을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  83. 청구항 82에 있어서, 이때 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 각각 동일한 VH 서열과 VL 서열을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  84. 청구항 78-83중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 제 1 Fab 및 상기 제 2 Fab는 각각 추가적인 항원에 결합하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  85. 청구항 84에 있어서, 이때 상기 제 1 Fab 및 상기 제 2 Fab는 각각 추가적인 항원의 동일한 에피토프에 결합하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  86. 청구항 85에 있어서, 이때 상기 제 1 Fab 및 상기 제 2 Fab는 각각 동일한 CDR 서열을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  87. 청구항 86에 있어서, 이때 상기 제 1 Fab 및 상기 제 2 Fab는 각각 동일한 VH 서열과 VL 서열을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  88. 청구항 78-87중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 제 1 폴리펩티드 쇄와 제 2 폴리펩티드 쇄는 동일하고, 이때 상기 제 3 폴리펩티드 쇄와 제 4 폴리펩티드 쇄는 동일한, 단리된 다중특이적 ABP.
  89. 청구항 78-88중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 링커는 (GGGGS) N 를 포함하고, 이때 N =1-10인, 단리된 다중특이적 ABP.
  90. 청구항 89에 있어서, 이때 N =1-4인, 단리된 다중특이적 ABP.
  91. 청구항 89에 있어서, 이때 N =2인, 단리된 다중특이적 ABP.
  92. 청구항 34-40중 임의의 한 항에 있어서, 다중특이적 ABP는 scFv 및 Fab를 포함하고, 이때 상기 ABP는 제 1 폴리펩티드, 제 2 폴리펩티드, 그리고 제 3 폴리펩티드를 포함하고, 이때 상기 제 1 폴리펩티드는 N→C 방향으로, 임의선택적 힌지-CH2-CH3을 포함하고, 이때 상기 제 2 폴리펩티드는 N→C 방향으로, Fab의 VH 도메인-Fab의 CH1 도메인-CH2-CH3을 포함하고, 이때 상기 제 3 폴리펩티드는 N→C 방향으로, 상기 Fab의 VL 도메인-Fab의 CL 도메인을 포함하고, 그리고 이때 상기 scFv는 직접 또는 간접적으로, 상기 제 2 폴리펩티드 또는 상기 제 3 폴리펩티드의 N-말단에 부착되는, 단리된 다중특이적 ABP.
  93. 청구항 92에 있어서, 이때 상기 제 2 scFv는 상기 제 2 폴리펩티드의 N-말단에 직접 또는 간접적으로 부착된, 단리된 다중특이적 ABP.
  94. 청구항 92에 있어서, 이때 상기 제 2 scFv는 상기 제 3 폴리펩티드의 N-말단에 직접 또는 간접적으로 부착된, 단리된 다중특이적 ABP.
  95. 청구항 92-94중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 제 1 ABD는 scFv를 포함하고, 이때 추가적인 ABD는 Fab를 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  96. 청구항 92-94중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 제 1 ABD는 scFv를 포함하고, 이때 추가적인 ABD는 Fab를 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  97. 청구항 92-96, 이때 상기 scFv는 상기 제 2 폴리펩티드 또는 상기 제 3 폴리펩티드의 N-말단에 링커를 통하여 부착되는, 단리된 다중특이적 ABP.
  98. 청구항 97에 있어서, 이때 상기 링커는 (GGGGS) N 를 포함하고, 이때 N =1-10인, 단리된 다중특이적 ABP.
  99. 청구항 98에 있어서, 이때 N =1-4인, 단리된 다중특이적 ABP.
  100. 청구항 98에 있어서, 이때 N =2인, 단리된 다중특이적 ABP.
  101. 청구항 34-40중 임의의 한 항에 있어서, 다중특이적 ABP는 제 1과 제 2 scFv 그리고 제 1과 제 2 Fab를 포함하고, 이때 상기 다중특이적 ABP는 제 1 폴리펩티드, 제 2 폴리펩티드, 제 3 폴리펩티드, 그리고 제 4 폴리펩티드를 포함하고, 이때 상기 제 1 폴리펩티드는 N→C 방향으로, 제 1 Fab의 VH 도메인-CH1-CH2-CH3을 포함하고, 이때 상기 제 2 폴리펩티드는 N→C 방향으로, 제 2 Fab의 VH 도메인-CH1-CH2-CH3을 포함하고, 이때 상기 제 3 폴리펩티드는 N→C 방향으로, 제 1 Fab의 VL 도메인-제 1 Fab의 Cl 도메인을 포함하고 , 그리고 이때 상기 제 4 폴리펩티드는 N→C 방향으로, 제 2 Fab의 VL 도메인-제 2 Fab의 Cl 도메인을 포함하고, 그리고 이때 상기 제 1 scFv는 직접 또는 간접적으로, 상기 제 1 폴리펩티드 또는 제 3 폴리펩티드의 N-말단에 부착되고, 그리고 이때 상기 제 2 scFv는 직접 또는 간접적으로, 상기 제 2 폴리펩티드 또는 제 4 폴리펩티드의 N-말단에 부착되는, 단리된 다중특이적 ABP.
  102. 청구항 101에 있어서, 이때 상기 제 1 scFv는 제 1 폴리펩티드의 N-말단에 직접 또는 간접적으로 부착되는, 단리된 다중특이적 ABP.
  103. 청구항 101에 있어서, 이때 상기 제 1 scFv는 제 3 폴리펩티드의 N-말단에 직접 또는 간접적으로 부착되는, 단리된 다중특이적 ABP.
  104. 청구항 101-103중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 제 2 scFv는 상기 제 2 폴리펩티드의 N-말단에 직접 또는 간접적으로 부착되는, 단리된 다중특이적 ABP.
  105. 청구항 101-103중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 제 1 scFv는 상기 제 4 폴리펩티드의 N-말단에 직접 또는 간접적으로 부착되는, 단리된 다중특이적 ABP.
  106. 청구항 101-105중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 각각 HLA-PEPTIDE 표적에 결합하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  107. 청구항 106에 있어서, 이때 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 각각 동일한 HLA-PEPTIDE 표적에 결합하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  108. 청구항 107에 있어서, 이때 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 각각 상기 HLA-PEPTIDE 표적의 동일한 에피토프에 결합하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  109. 청구항 108에 있어서, 이때 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 각각 동일한 CDR 서열을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  110. 청구항 109에 있어서, 이때 상기 제 1 scFv 및 상기 제 2 scFv는 각각 동일한 VH 서열과 VL 서열을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  111. 청구항 101-110중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 제 1 Fab 및 상기 제 2 Fab는 각각 추가적인 항원에 결합하는,단리된 다중특이적 ABP.
  112. 청구항 111에 있어서, 이때 상기 제 1 Fab 및 상기 제 2 Fab는 각각 추가적인 항원의 동일한 에피토프에 결합하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  113. 청구항 112에 있어서, 이때 상기 제 1 Fab 및 상기 제 2 Fab는 각각 동일한 CDR 서열을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  114. 청구항 113에 있어서, 이때 상기 제 1 Fab 및 상기 제 2 Fab는 각각 동일한 VH 서열과 VL 서열을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  115. 청구항 101-114중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 제 1 폴리펩티드 쇄와 제 2 폴리펩티드 쇄는 동일하고, 이때 상기 제 3 폴리펩티드 쇄와 제 4 폴리펩티드 쇄는 동일한, 단리된 다중특이적 ABP.
  116. 청구항 101-115중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 제 1 scFv는 상기 제 1 폴리펩티드 또는 제 3 폴리펩티드의 N-말단 링커를 통하여 부착된, 단리된 다중특이적 ABP.
  117. 청구항 101-116중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 제 2 scFv는 상기 제 2 폴리펩티드 또는 제 4 폴리펩티드의 N-말단 링커를 통하여 부착된, 단리된 다중특이적 ABP.
  118. 청구항 116 또는 117에 있어서, 이때 상기 링커는 (GGGGS) N 를 포함하며, 이때 N =1-10인, 단리된 다중특이적 ABP.
  119. 청구항 118에 있어서, 이때 N =1-4인, 단리된 다중특이적 ABP.
  120. 청구항 118에 있어서, 이때 N =2인, 단리된 다중특이적 ABP.
  121. 청구항 1-120에 있어서, 이때 상기 다중특이적 ABP는 단일 도메인 항체, DVD-Ig™, DART™, Duobody®, CovX-Body, Fcab 항체, TandAb®항체, 텐덤 Fab, Zybody™, BEAT®분자, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 텐덤 디아바디, 그리고 대체 스캐폴드로 구성된 군에서 선택된 분자인, 단리된 다중특이적 ABP.
  122. 청구항 121에 있어서, 이때 상기 대체 스캐폴드은 Anticalin®, AdnectinTM, iMab, EETI-II/AGRP, Kunitz 도메인, 티오레독신 펩티드 압타머, Affibody®, DARPin, Affilin, Tetranectin, Fynomer, 그리고 Avimer로부터 선택된, 단리된 다중특이적 ABP.
  123. 청구항 121에 있어서, 이때 상기 다중특이적 ABP는 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 또는 텐덤 디아바디를 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  124. 청구항 121에 있어서, 제 1 scFv, 제 2 scFv, 그리고 단일 도메인 항체를 포함하며, 이때 상기 다중특이적 ABP는 제 1 폴리펩티드 쇄 및 제 2 폴리펩티드 쇄를 포함하고, 이때 상기 제 1 폴리펩티드 쇄는 N→C 방향으로, 제 1 scFv-CH2-CH3을 포함하고, 이때 상기 제 2 폴리펩티드 쇄는 제 2 scFv-단일 도메인 항체-CH2-CH3을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  125. 청구항 121에 있어서, 제 1 Fab, 제 2 Fab, 그리고 단일 도메인 항체를 포함하고, 이때 상기 제 2 Fab는 직접 또는 간접적으로, 상기 단일 도메인 항체의 N-말단에 부착되고, 그리고 이때 상기 제 1 Fab 및 단일 도메인 항체 직접 또는 간접적으로, Fc 영역에 부착되는, 단리된 다중특이적 ABP.
  126. 청구항 121에 있어서, scFv, Fab, 그리고 단일 도메인 항체를 포함하고, 이때 (i) 상기 scFv는 직접 또는 간접적으로, 상기 단일 도메인 항체의 N-말단에 부착되며, 상기 단일 도메인 항체와 Fab는 직접 또는 간접적으로, Fc 영역에 부착되거나, 또는 (ii) 상기 Fab는 직접 또는 간접적으로 상기 단일 도메인 항체의 N-말단에 부착되고 상기 단일 도메인 항체 및 scFv는 직접 또는 간접적으로, Fc 영역에 부착되는, 단리된 다중특이적 ABP.
  127. 청구항 124 또는 125에 있어서, 이때 상기 단일 도메인 항체는 huVH 단일 도메인인, 단리된 다중특이적 ABP.
  128. 청구항 124-127중 임의의 한 항에 있어서, 이때
    a. 상기 제 1 및 제 2 scFv들은 각각 HLA-PEPTIDE 표적에 결합하고, 이때 상기 단일 도메인 항체는 추가적인 항원에 결합하고, 또는
    b. 상기 제 1 및 제 2 Fab는 각각 HLA-PEPTIDE 표적에 결합하고, 이때 상기 단일 도메인 항체는 추가적인 항원에 결합하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  129. 청구항 34-40중 임의의 한 항에 있어서, 제 1 scFv 및 제 2 scFv (이들 각각은 상기 HLA-PEPTIDE 표적에 특이적으로 결합하고), 상기 제 1 표적 항원과 뚜렷히 다른 추가 항원에 특이적으로 결합하는 Fab, 그리고 Fc 도메인을 포함하고, 이때 상기 ABP는 제 1 폴리펩티드, 제 2 폴리펩티드, 그리고 제 3 폴리펩티드를 포함하고, 이때 상기 제 1 폴리펩티드는 N→C 방향으로, 제 1 scFv -임의선택적 링커-CH2-CH3를 포함하고, 이때 상기 제 2 폴리펩티드는 N→C 방향으로, Fab의 VH 도메인-Fab의 CH1 도메인-CH2-CH3을 포함하고, 이때 상기 제 3 폴리펩티드는 N→C 방향으로, Fab의 VL 도메인-Fab의 CL 도메인을 포함하고, 그리고 이때 상기 제 2 scFv는 직접 또는 간접적으로, 상기 제 2 폴리펩티드 또는 상기 제 3 폴리펩티드의 N-말단에 부착되며, 이때 상기 제 1 scFv의 VL 도메인은 상기 제 2 scFv의 VH 도메인과 상호작용하고, 그리고 이때 상기 제 1 scFv의 VH 도메인은 상기 제 2 scFv의 VL 도메인과 상호작용하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  130. 선행 청구항들중 임의의 항에 있어서, 이때 추가적인 항원은 세포 표면 분자 T 세포 또는 NK 세포 상에 존재하는.단리된 다중특이적 ABP.
  131. 청구항 130에 있어서, 이때 상기 세포 표면 분자는 T 세포 상에 존재하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  132. 청구항 131에 있어서, 이때 상기 세포 표면 분자는 CD3, 임의선택적으로 CD3ε인, 단리된 다중특이적 ABP.
  133. 청구항 132에 있어서, 이때 추가적인 ABD는 VH 서열 ABPQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFRSYGMHWVRQAPGKGLEWVAIIWYDGSKKNYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGTGYNWFDPWGQGTLVTVSS 그리고 VL 서열 EIVLTQSPRTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLDPEDFAVYYCQQYGSSPITFGQGTRLEIK을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  134. 청구항 132에 있어서, 이때 추가적인 ABD는 Kabat 번호매김 체계 또는 Chothia 번호매김 체계에 따라, 아미노산 서열 SYGMH을 포함하는 VH CDR1; 아미노산 서열 IIWYDGSKKNYADSVKG을 포함하는 VH CDR2; 아미노산 서열 GTGYNWFDP을 포함하는 VH CDR3; 아미노산 서열 RASQSVSSSYLA을 포함하는 VL CDR1; 아미노산 서열 GASSRAT을 포함하는 VL CDR2; 그리고 아미노산 서열 QQYGSSPIT을 포함하는 VL CDR3을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  135. 청구항 132에 있어서, 이때 추가적인 ABD는 VH 서열 ABPQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFRSYGMHWVRQAPGKGLEWVAIIWYDGSKKNYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGTGYNWFDPWGQGTLVTVSS 그리고 VL 서열 EIVLTQSPRTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLDPEDFAVYYCQQYGSSPITFGQGTRLEIK을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  136. 청구항 132, 이때 추가적인 ABD는 Kabat 번호매김 시스템에 따라, 아미노산 서열 RYTMH을 포함하는 VH CDR1; 아미노산 서열 YINPSRGYTNYNQKFKD을 포함하는 VH CDR2; 아미노산 서열 YYDDHYSLDY을 포함하는 VH CDR3; 아미노산 서열 SASSSVSYMN을 포함하는 VL CDR1; 아미노산 서열 DTSKLAS을 포함하는 VL CDR2; 그리고 아미노산 서열 QQWSSNPFT를 포함하는 VL CDR3을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  137. 청구항 132에 있어서, 이때 추가적인 ABD는 VH 서열 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTRYTMHWVRQAPGQGLEWMGYINPSRGYTNYNQKFKDRVTLTTDKSSSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTLVTVSS 그리고 VL 서열 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVSYMNWYQQKPGKAPKRLIYDTSKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQWSSNPFTFGQGTKLEIK을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  138. 청구항 132에 있어서, 이때 추가적인 ABD는 Kabat 번호매김 체계에 따라, 아미노산 서열 YTFTRYTMH을 포함하는 VH CDR1; 아미노산 서열 GYINPSRGYTNYN을 포함하는 VH CDR2; 아미노산 서열 CARYYDDHYSLDYW을 포함하는 VH CDR3; 아미노산 서열 SASSSVSYMN을 포함하는 VL CDR1; 아미노산 서열 DTSKLAS을 포함하는 VL CDR2; 그리고 아미노산 서열 CQQWSSNPFTF를 포함하는 VL CDR3을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  139. 청구항 132에 있어서, 이때 추가적인 ABD는 VH 서열 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRHGNFGDSYVSWFAYWGQGTLVTVSS 그리고 VL 서열 QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTSNYANWVQQKPGKSPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEADYYCALWYSNHWVFGGGTKLTVL을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  140. 청구항 132에 있어서, 이때 추가적인 ABD는 Kabat 번호매김 체계에 따라, 아미노산 서열 FTFSTYAMNWVRQAPGKGLE을 포함하는 VH CDR1; 아미노산 서열 TYYADSVKGRFTISRD을 포함하는 VH CDR2; 아미노산 서열 CVRHGNFGDSYVSWFAYW을 포함하는 VH CDR3; 아미노산 서열 GSSTGAVTTSNYAN을 포함하는 VL CDR1; 아미노산 서열 GTNKRAP을 포함하는 VL CDR2; 그리고 아미노산 서열 CALWYSNHWVF를 포함하는 VL CDR3을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  141. 청구항 130에 있어서, 이때 상기 세포 표면 분자는 NK 세포 상에 존재하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  142. 청구항 141에 있어서, 이때 상기 세포 표면 분자는 CD16인, 단리된 다중특이적 ABP.
  143. 청구항 1-40 또는 46-142중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 제 1 폴리펩티드의 CH2-CH3 도메인을 포함하는 서열은 상기 제 2 폴리펩티드의 CH2-CH3 도메인을 포함하는 서열과는 뚜렷히 상이한, 단리된 다중특이적 ABP.
  144. 선행 청구항들중 임의의 항에 있어서, 변이체 Fc 영역을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  145. 청구항 144에 있어서, 이때 변이체 Fc 영역은 비-변이체 Fc 영역을 갖는 다중특이적 ABP와 비교하였을 때, Fc 수용체에 대한 상기 ABP의 친화력을 변경시키는 변형을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  146. 청구항 144에 있어서, 이때 상기 변이체 Fc 영역은 하나 또는 그 이상의 힌지 안정화 돌연변이 S228P 및 L235E를 포함하는, 또는 E233P, F234V, 그리고 L235A(EU 번호매김에 따라)중 하나 또는 그 이상의 돌연변이를 포함하는 인간 IgG4 Fc 영역을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  147. 청구항 144에 있어서, 이때 상기 변이체 Fc 영역은 Fc 수용체 결합을 감소시키기 위해 하나 또는 그 이상의 돌연변이를 포함하는 인간 IgG1 Fc 영역이며, 임의선택적으로 이때 상기 하나 또는 그 이상의 돌연변이는 S228 (가령, S228A), L234 (가령, L234A), L235 (가령, L235A), D265 (가령, D265A), 그리고 N297 (가령, N297A 또는 N297Q)로부터 선택된 잔기에 있거나, 또는 임의선택적으로 이때 IgG1의 아미노산 위치 233에서 236의 아미노산 서열 ELLG 또는 IgG4의 EFLG는 PVA (EU 번호매김에 따라)로 대체된, 단리된 다중특이적 ABP.
  148. 청구항 144에 있어서, 이때 상기 변이체 Fc 영역은 돌연변이 A330S 및 P331S (EU 번호매김에 따라)중 하나 또는 그 이상을 포함하는 인간 IgG2 Fc 영역인, 단리된 다중특이적 ABP.
  149. 청구항 144에 있어서, 이때 상기 변이체 Fc 영역은 EU 번호매김에 따라, 위치 238, 265, 269, 270, 297, 327 및 329중 하나 또는 그 이상의 위치에서 아미노산 치환을 포함하며, 임의선택적으로 이때 상기 변이체 Fc 영역은 아미노산 위치 265, 269, 270, 297 및 327중 2개 또는 그 이상의 위치에서 치환을 포함하고, 임의선택적으로 이때 상기 변이체 Fc 영역은 잔기 265 또는 297이 알라닌으로의 치환을 포함하고, 임의선택적으로 이때 상기 변이체 Fc 영역은 잔기 265 및 297의 잔기가 알라닌으로의 치환을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  150. 청구항 144에 있어서, 이때 상기 변이체 Fc 영역은 EU 번호매김에 따라, ADCC를 개선시키는 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환, 이를 테면, 상기 Fc 영역의 위치 298, 333, 및 334중 하나 또는 그 이상의 위치에서의 치환, 또는 상기 Fc 영역의 위치 239, 332, 및 330중 하나 또는 그 이상의 위치에서의 치환을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  151. 청구항 144에 있어서, 이때 상기 변이체 Fc 영역은 반감기를 증가시키는 하나 또는 그 이상의 변형을 포함하는데, 임의선택적으로 이때 상기 Fc 변이체는 다음의 Fc 영역 잔기중 하나 또는 그 이상의 잔기에서 치환을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP: IgG의 238, 250, 256, 265, 272, 286, 303, 305, 307, 311, 312, 314, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 382, 413, 424, 428, 및 434 (EU 번호매김에 따라).
  152. 선행 청구항들중 임의의 항에 있어서, G1m17,1 동종이인자형을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  153. 청구항 144에 있어서, 이때 상기 변이체 Fc 영역은 놉-인-홀 변형을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  154. 청구항 153에 있어서, 이때 상기 다중특이적 ABP의 Fc-보유하는 하나의 쇄는 EU 번호매김에 따라, T366W 돌연변이를 포함하고, 상기 다중특이적 ABP의 Fc-보유하는 다른 쇄는 T366S, L368A, 그리고 Y407V 돌연변이를 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  155. 청구항 153 또는 154에 있어서, 상기 Fc 영역에 조작된 이황화물 다리를 더 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  156. 청구항 155에 있어서, 이때
    a. 상기 조작된 이황화물 다리는 EU 번호매김에 따라, 상기 다중특이적 ABP의 Fc-보유하는 하나의 쇄에 K392C 돌연변이를 포함하고, 상기 다중특이적 ABP의 Fc-보유하는 다른 쇄에 D399C를 포함하고,
    b. 상기 조작된 이황화물 다리는 EU 번호매김에 따라, 상기 다중특이적 ABP의 Fc-보유하는 하나의 쇄에 S354C 돌연변이를 포함하고, 상기 다중특이적 ABP의 Fc-보유하는 다른 쇄에 Y349C 돌연변이를 포함하거나, 또는
    c. 상기 조작된 이황화물 다리는 상기 다중특이적 ABP의 양쪽 Fc-보유 쇄에 447C 돌연변이를 포함하는데, 이 447C 돌연변이는 KSC 트리펩티드 서열에 통합된 CH3 도메인의 C-말단의 연장에 의해 제공되는, 단리된 다중특이적 ABP.
  157. 청구항 156에 있어서, EU 번호매김에 따라, Fc-보유하는 하나의 쇄에 S354C 및 T366W 돌연변이를, 그리고 Fc-보유하는 다른 쇄에 Y349C, T366S, L368A 및 Y407V 돌연변이를 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  158. 청구항 144에 있어서, 이때 상기 변이체 Fc 영역의 제 1 Fc-보유 쇄는 단백질 A에 결합할 수 있고, 상기 변이체 Fc 영역의 Fc-보유하는 다른 쇄는 상기 제 1 Fc-보유 쇄와 비교하였을 때, 이러한 Fc-보유 쇄가 단백질 A에 결합하는 결합 친화력이 감소된 돌연변이를 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  159. 청구항 158에 있어서, 이때 상기 Fc-보유하는 다른 쇄는 EU 번호매김에 따라 H435R_Y436F 돌연변이를 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  160. 청구항 144에 있어서, 이때:
    a. EU 번호매김에 따라, 상기 변이체 Fc 영역의 제 1 Fc-보유 쇄는 F405A 및 Y407V 돌연변이를 포함하고, 상기 변이체 fc 영역의 제 2 Fc-보유 쇄는 T394W 돌연변이를 포함하고,
    b. 상기 변이체 Fc 영역의 제 1 Fc-보유 쇄는 F405A 및 Y407V 돌연변이를 포함하고, 상기 변이체 fc 영역의 제 2 Fc-보유 쇄는 T366I 및 T394W 돌연변이를 포함하고,
    c. 상기 변이체 Fc 영역의 제 1 Fc-보유 쇄는 F405A 및 Y407V 돌연변이를 포함하고, 상기 변이체 fc 영역의 제 2 Fc-보유 쇄는 T366L 및 T394W 돌연변이를 포함하고,
    d. 상기 변이체 Fc 영역의 제 1 Fc-보유 쇄는 F405A 및 Y407V 돌연변이를 포함하고, 상기 변이체 fc 영역의 제 2 Fc-보유 쇄는 T366L 돌연변이, K392M 돌연변이, 그리고 T394W 돌연변이를 포함하고,
    e. 상기 변이체 Fc 영역의 제 1 Fc-보유 쇄는 L351Y 돌연변이, F405A 돌연변이, 그리고 Y407V 돌연변이를 포함하고, 상기 변이체 fc 영역의 제 2 Fc-보유 쇄는 T366L 돌연변이, K392M 돌연변이, 그리고 T394W 돌연변이를 포함하고,
    f. 상기 변이체 Fc 영역의 제 1 Fc-보유 쇄는 T350V 돌연변이, L351Y 돌연변이, F405A 돌연변이, 그리고 Y407V 돌연변이를 포함하고, 상기 변이체 fc 영역의 제 2 Fc-보유 쇄는 T350V 돌연변이, T366L 돌연변이, K392M 돌연변이, 그리고 T394W 돌연변이를 포함하거나, 또는
    g. 상기 변이체 Fc 영역의 제 1 Fc-보유 쇄는 T350V 돌연변이, L351Y 돌연변이, F405A 돌연변이, 그리고 Y407V 돌연변이를 포함하고, 상기 변이체 fc 영역의 제 2 Fc-보유 쇄는 T350V 돌연변이, T366L 돌연변이, K392M 돌연변이, 그리고 T394W 돌연변이를 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  161. 청구항 144에 있어서, 이때상기 변이체 Fc 영역은 IgG1 Fc이며, 상기 Fc 변형은 EU 번호매김에 따라, Fc-보유하는 하나의 쇄에서 K409R 돌연변이, 그리고 상기 Fc-보유하는 다른 쇄에서 Y407, L368, F405, K370, 및 D399 돌연변이에서 선택된 돌연변이를 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  162. 청구항 144에 있어서, 이때 상기 변이체 Fc 영역은 정전기적으로 동종이량체화에는 불리하지만, 그러나 이종이량체화에는 유리한 일련의 돌연변이를 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  163. 청구항 162에 있어서, 이때 상기 변이체 Fc는 EU 번호매김에 따라, Fc-보유하는 하나의 쇄에서 K409D 및 K392D 돌연변이 그리고 상기 Fc-보유하는 다른 쇄에서 D399K 및 E356K 돌연변이를 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  164. 청구항 144에 있어서, 이때 상기 변이체 Fc는 EU 번호매김에 따라, 상기 Fc-보유하는 하나의 쇄에 K409R 돌연변이, 그리고 상기 Fc-보유하는 다른 쇄에 L368E 또는 L368D 돌연변이를 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  165. 청구항 144에 있어서, 이때 상기 변이체 Fc는 EU 번호매김에 따라, Fc-보유하는 하나의 쇄에서 D221E, P228E, 및 L368E 돌연변이, 그리고 상기 Fc-보유하는 다른 쇄에서 D221R, P228R, 및 K409R 돌연변이를 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  166. 청구항 144에 있어서, 이때 상기 변이체 Fc는 EU 번호매김에 따라, Fc-보유하는 하나의 쇄에 S364H 및 F405A 돌연변이, 그리고 Fc-보유하는 다른 쇄에 Y349T 및 T394F 돌연변이를 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  167. 청구항 144에 있어서, 이때 상기 변이체 Fc는 EU 번호매김에 따라, Fc-보유하는 하나의 쇄에 E375Q 및 S364K 돌연변이, 그리고 Fc-보유하는 다른 쇄에 L368D 및 K370S 돌연변이를 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  168. 청구항 144에 있어서, 이때 상기 변이체 Fc는 가닥-교환 조작된 도메인 (SEED) CH3 이종이량체를 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  169. 선행 청구항들중 임의의 항에 있어서, 이때 HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 A*01:01이고, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 NTDNNLAVY를 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  170. 청구항 169에 있어서, 이때 HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 A*01:01이고, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 NTDNNLAVY를 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  171. 청구항 169 또는 170에 있어서, 이때 상기 ABP는 다음으로부터 선택된 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 단리된 다중특이적 ABP: CAATEWLGVW, CARANWLDYW, CARANWLDYW, CARDWVLDYW, CARGEWLDYW, CARGWELGYW, CARDFVGYDDW, CARDYGDLDYW, CARGSYGMDVW, CARDGYSGLDVW, CARDSGVGMDVW, CARDGVAVASDYW, CARGVNVDDFDYW, CARGDYTGNWYFDLW, CARANWLDYW, CARDQFYGGNSGGHDYW, CAREEDYW, CARGDWFDPW, CARGDWFDPW, CARGEWFDPW, CARSDWFDPW, CARDSGSYFDYW, CARDYGGYVDYW, CAREGPAALDVW, CARERRSGMDVW, CARVLQEGMDVW, CASERELPFDIW, CAKGGGGYGMDVW, CAAMGIAVAGGMDVW, CARNWNLDYW, CATYDDGMDVW, CARGGGGALDYW, CALSGNYYGMDVW, CARGNPWELRLDYW, 그리고 CARDKNYYGMDVW.
  172. 청구항 169-171중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 ABP는 다음에서 선택된 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP: CQQSYNTPYTF, CQQSYSTPYTF, CQQSYSTPYSF, CQQSYSTPFTF, CQQSYGVPYTF, CQQSYSAPYTF, CQQSYSAPYTF, CQQSYSAPYSF, CQQSYSTPYTF, CQQSYSVPYSF, CQQSYSAPYTF, CQQSYSVPYSF, CQQSYSTPQTF, CQQLDSYPFTF, CQQSYSSPYTF, CQQSYSTPLTF, CQQSYSTPYSF, CQQSYSTPYTF, CQQSYSTPYTF, CQQSYSTPFTF, CQQSYSTPTF, CQQTYAIPLTF, CQQSYSTPYTF, CQQSYIAPFTF, CQQSYSIPLTF, CQQSYSNPTF, CQQSYSTPYSF, CQQSYSDQWTF, CQQSYLPPYSF, CQQSYSSPYTF, CQQSYTTPWTF, CQQSYLPPYSF, CQEGITYTF, CQQYYSYPFTF, 그리고 CQHYGYSPVTF.
  173. 청구항 169-172중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 ABP는 G2(1H11), G2(2E07), G2(2E03), G2(2A11), G2(2C06), G2(1G01), G2(1C02), G2(1H01), G2(1B12), G2(1B06), G2(2H10), G2(1H10), G2(2C11), G2(1C09), G2(1A10), G2(1B10), G2(1D07), G2(1E05), G2(1D03), G2(1G12), G2(2H11), G2(1C03), G2(1G07), G2(1F12), G2(1G03), G2(2B08), G2(2A10), G2(2D04), G2(1C06), G2(2A09), G2(1B08), G2(1E03), G2(2A03), G2(2F01), 또는 G2(1D06)로 지정된 scFv의 CDR-H3 및 CDR-L3을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  174. 청구항 173에 있어서, 이때 상기 ABP는 G2(1H11)로 지정된 scFv의 CDR-H3 및 CDR-L3을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  175. 청구항 169-173중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 ABP는 G2(1H11), G2(2E07), G2(2E03), G2(2A11), G2(2C06), G2(1G01), G2(1C02), G2(1H01), G2(1B12), G2(1B06), G2(2H10), G2(1H10), G2(2C11), G2(1C09), G2(1A10), G2(1B10), G2(1D07), G2(1E05), G2(1D03), G2(1G12), G2(2H11), G2(1C03), G2(1G07), G2(1F12), G2(1G03), G2(2B08), G2(2A10), G2(2D04), G2(1C06), G2(2A09), G2(1B08), G2(1E03), G2(2A03), G2(2F01), 또는 G2(1D06)로 지정된 scFv의 3개 중쇄 CDRs 모두와 3개 경쇄 CDRs 모두를 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  176. 청구항 175에 있어서, 이때 상기 ABP는 G2(1H11)로 지정된 scFv로부터의 3개 중쇄 CDRs 모두와 3개 경쇄 CDRs 모두를 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  177. 청구항 169-175중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 ABP는 다음에서 선택된 VH 서열을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP: QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQGLEWMGMINPSGGGTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGNPWELRLDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFSSATISWVRQAPGQGLEWMGWIYPNSGGTVYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAATEWLGVWGQGTTVTVSS, EVQLLQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTISAPNFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARANWLDYWGQGTLVTVSS, EVQLLESGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTTYDLAWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARANWLDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKSSGYSFDSYVVNWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDWVLDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWMNPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGEWLDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGWELGYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTRYTINWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDFVGYDDWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGITWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDYGDLDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFSNYILSWVRQAPGQGLEWMGWINPDSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGSYGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTRYNMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDGYSGLDVWGKGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGWINPNNGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDSGVGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFNNYAFSWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDGVAVASDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFSSYNMHWVRQAPGQGLEWMGWINGNTGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGVNVDDFDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFSSYAFSWVRQAPGQGLEWMGWINPDTGYTRYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGDYTGNWYFDLWGRGTLVTVSS, EVQLLESGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWINPYSGGTNYAQKLQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARANWLDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGISWVRQAPGQGLEWMGWISAYNGYTNYAQNLQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDQFYGGNSGGHDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYNMHWVRQAPGQGLEWMGWMNPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARE-EDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTRYTINWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGANYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGDWFDPWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYLMHWVRQAPGQGLEWMGWISPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGDWFDPWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFSDYYVHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGEWFDPWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTTYYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSDWFDPWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFSNYAINWVRQAPGQGLEWMGWISPYSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDSGSYFDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYYMHWVRQAPGQGLEWMGWIYPNTGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDYGGYVDYWGQGTLVTVSS, EVQLLESGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYAMNWVRQAPGQGLEWMGWMNPNSGGTKYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREGPAALDVWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTLTSHLIHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARERRSGMDVWGQGTTVTVSS, EVQLLESGAEVKKPGASVKVSCKASGYSFTDYIVHWVRQAPGQGLEWMGWINPYSGGTKYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVLQEGMDVWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFSNFLINWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCASERELPFDIWGQGTMVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYQMFWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAKGGGGYGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAAMGIAVAGGMDVWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYHMHWVRQAPGQGLEWMGWIHPDSGGTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARNWNLDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGWMNPNSGNTGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCATYDDGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYTVNWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTKYAQNFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGGGALDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGMINPRDDTTDYARDFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCALSGNYYGMDVWGQGTTVTVSS, 그리고 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTSQYMHWVRQAPGQGLEWMGRIIPLLGIVNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDKNYYGMDVWGQGTTVTVSS.
  178. 청구항 169-177중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 ABP는 다음에서 선택된 VL 서열을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSYPFTFGPGTKVDIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISTWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLRSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYNTPYTFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISRWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTVQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPYTFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISRWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASRLQAGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPYSFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQTISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPFTFGPGTKVDIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQTISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYGVPYTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISNWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSAPYTFGPGTKVDIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVGNWLAWYQQKPGKAPKLLIYGASSLQTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSAPYTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQNIGNWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSAPYSFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISRWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPYTFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSVPYSFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISKWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSAPYTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSVPYSFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQTISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASNLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPQTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASRDIGRAVGWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQLDSYPFTFGPGTKVDIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSSPYTFGPGTKVDIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPLTFGGGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIGRWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPYSFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISTWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPYTFAQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYGASRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPYTFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPFTFGPGTKVDIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSNWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPTFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTYAIPLTFGGGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDIGSWLAWYQQKPGKAPKLLIYATSSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPYTFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISRWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQPGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYIAPFTFGPGTKVDIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASRLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSIPLTFGGGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYGVSSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSNPTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSWVAWYQQKPGKAPKLLIYGASNLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPYSFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSDQWTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISRWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYLPPYSFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISNWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTYFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSSPYTFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISHYLNWYQQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYTTPWTFGQGTRLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYLPPYSFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYGASRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQEGITYTFGQGTKVEIK, 그리고 EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSRNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQHYGYSPVTFGQGTKLEIK.
  179. 청구항 169-178중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 ABP는 G2(1H11), G2(2E07), G2(2E03), G2(2A11), G2(2C06), G2(1G01), G2(1C02), G2(1H01), G2(1B12), G2(1B06), G2(2H10), G2(1H10), G2(2C11), G2(1C09), G2(1A10), G2(1B10), G2(1D07), G2(1E05), G2(1D03), G2(1G12), G2(2H11), G2(1C03), G2(1G07), G2(1F12), G2(1G03), G2(2B08), G2(2A10), G2(2D04), G2(1C06), G2(2A09), G2(1B08), G2(1E03), G2(2A03), G2(2F01), 또는 G2(1D06)로 지정된 scFv의 VH 서열 및 VL 서열을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  180. 청구항 179에 있어서, 이때 상기 ABP는 G2(1H11)로 지정된 scFv로부터의 VH 서열 및 VL 서열을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  181. 청구항 169-180중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 다중특이적 ABP는 제한적 펩티드 NTDNNLAVY의 아미노산 위치 3-9중 임의의 하나 또는 그 이상에 결합하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  182. 청구항 181에 있어서, 이때 상기 다중특이적 ABP는 제한적 펩티드 NTDNNLAVY의 아미노산 위치 6-9중 임의의 하나 또는 그 이상에 결합하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  183. 청구항 169-182중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 다중특이적 ABP는 HLA 아형 A*01:01의 알파 1 헬릭스의 아미노산 위치 70-85중 임의의 하나 또는 그 이상에 결합하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  184. 청구항 169-183중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 다중특이적 ABP는 HLA 아형 A*01:01의 알파 2 헬릭스의 아미노산 위치 140-160중 임의의 하나 또는 그 이상에 결합하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  185. 청구항 184에 있어서, 이때 상기 다중특이적 ABP는 HLA 아형 A*01:01의 알파 2 헬릭스의 아미노산 위치 157-160중 임의의 하나 또는 그 이상에 결합하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  186. 청구항 41에 있어서, 서열 MGWSCIILFLVATATGVHSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSYPFTFGPGTKVDIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQGLEWMGMINPSGGGTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGNPWELRLDYWGQGTLVTVSSGGGGSQVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTTLTVSSVEGGSGGSGGSGGSGGVDQIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMNWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPAHFRGSGSGTSYSLTISGMEAEDAATYYCQQWSSNPFTFGSGTKLEINGGGGSHHHHHHHH을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  187. 청구항 78에 있어서, 이때
    a. 상기 제 1 폴리펩티드 및 제 2 폴리펩티드는 서열 MGWSCIILFLVATATGVHSQVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQGLEWMGMINPSGGGTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGNPWELRLDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSYPFTFGPGTKVDIK을 포함하고; 그리고
    b. 상기 제 3 폴리펩티드 및 제 4 폴리펩티드는 서열 MDMRVPAQLLGLLLLWLPGARCQIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMNWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPAHFRGSGSGTSYSLTISGMEAEDAATYYCQQWSSNPFTFGSGTKLEINRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  188. 청구항 71에 있어서, 이때
    a. 상기 제 1 폴리펩티드는 서열 MGWSCIILFLVATATGVHSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQGLEWMGMINPSGGGTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGNPWELRLDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSYPFTFGPGTKVDIKGGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK을 포함하고;
    b. 상기 제 2 폴리펩티드는 서열 MGWSCIILFLVATATGVHSQVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPGK을 포함하고; 그리고
    c. 상기 제 3 폴리펩티드는 서열 MDMRVPAQLLGLLLLWLPGARCQIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMNWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPAHFRGSGSGTSYSLTISGMEAEDAATYYCQQWSSNPFTFGSGTKLEINRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  189. 청구항 46에 있어서, 이때
    a. 상기 제 1 폴리펩티드는 서열 MGWSCIILFLVATATGVHSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQGLEWMGMINPSGGGTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGNPWELRLDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSYPFTFGPGTKVDIKGGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK을 포함하고;
    b. 상기 제 2 폴리펩티드는 서열 MGWSCIILFLVATATGVHSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQGLEWMGMINPSGGGTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGNPWELRLDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSYPFTFGPGTKVDIKGGGGSGGGGSQVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPGK을 포함하고; 그리고
    c. 상기 제 3 폴리펩티드는 서열 MDMRVPAQLLGLLLLWLPGARCQIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMNWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPAHFRGSGSGTSYSLTISGMEAEDAATYYCQQWSSNPFTFGSGTKLEINRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  190. 청구항 92에 있어서, 이때
    a. 상기 제 1 폴리펩티드는 서열 MGWSCIILFLVATATGVHSGSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK을 포함하고;
    b. 상기 제 2 폴리펩티드는 서열 MGWSCIILFLVATATGVHSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQGLEWMGMINPSGGGTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGNPWELRLDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSYPFTFGPGTKVDIKGGGGSGGGGSQVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPGK을 포함하고; 그리고
    c. 상기 제 3 폴리펩티드는 서열 MDMRVPAQLLGLLLLWLPGARCQIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMNWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPAHFRGSGSGTSYSLTISGMEAEDAATYYCQQWSSNPFTFGSGTKLEINRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  191. 청구항 101에 있어서, 이때
    a. 상기 제 1 폴리펩티드 및 제 2 폴리펩티드는 서열 MGWSCIILFLVATATGVHSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQGLEWMGMINPSGGGTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGNPWELRLDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSYPFTFGPGTKVDIKGGGGSGGGGSQVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK을 포함하고; 그리고
    b. 상기 제 3 폴리펩티드 및 제 4 폴리펩티드는 서열 MDMRVPAQLLGLLLLWLPGARCQIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMNWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPAHFRGSGSGTSYSLTISGMEAEDAATYYCQQWSSNPFTFGSGTKLEINRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  192. 청구항 41에 있어서, 서열DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSYPFTFGPGTKVDIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQGLEWMGMINPSGGGTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGNPWELRLDYWGQGTLVTVSS의 scFv, 제 1 링커, 그리고 다음에서 선택된 제 2 scFv 서열을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP:
    a. QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTRYTMHWVRQAPGQGLEWMGYINPSRGYTNYNQKFKDRVTLTTDKSSSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTLVTVSSVEGGSGGSGGSGGSGGVDDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVSYMNWYQQKPGKAPKRLIYDTSKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQWSSNPFTFGQGTKLEIK;
    b. EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRHGNFGDSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGKPGSGKPGSGKPGSGKPGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTSNYANWVQQKPGKSPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEADYYCALWYSNHWVFGGGTKLTVL.
  193. 청구항 192에 있어서, 이때 상기 링커는 GGGGS인, 단리된 다중특이적 ABP.
  194. 청구항 78에 있어서, 이때 상기 제 1 폴리펩티드 쇄와 제 2 폴리펩티드 쇄의 VH는 서열 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTRYTMHWVRQAPGQGLEWMGYINPSRGYTNYNQKFKDRVTLTTDKSSSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTLVTVSS을 포함하고,
    상기 제 1 폴리펩티드 쇄와 제 2 폴리펩티드 쇄의 CH1-CH2-CH3은 서열 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK을 포함하고,
    상기 제 1 폴리펩티드 쇄와 제 2 폴리펩티드 쇄의 scFv는 서열 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQGLEWMGMINPSGGGTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGNPWELRLDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSYPFTFGPGTKVDIK을 포함하고, 그리고
    상기 제 3 폴리펩티드 쇄와 제 4 폴리펩티드 쇄의 VL_CL은 서열 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVSYMNWYQQKPGKAPKRLIYDTSKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQWSSNPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  195. 청구항 78에 있어서, 이때 상기 제 1 폴리펩티드 쇄와 제 2 폴리펩티드 쇄의 VH는 서열 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRHGNFGDSYVSWFAYWGQGTLVTVSS을 포함하고,
    상기 제 1 폴리펩티드 쇄와 제 2 폴리펩티드 쇄의 CH1-CH2-CH3은 서열 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK을 포함하고,
    상기 제 1 폴리펩티드 쇄와 제 2 폴리펩티드 쇄의 scFv는 서열 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQGLEWMGMINPSGGGTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGNPWELRLDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSYPFTFGPGTKVDIK을 포함하고, 그리고
    상기 제 3 폴리펩티드 쇄와 제 4 폴리펩티드 쇄의 VL_CL는 서열 QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTSNYANWVQQKPGKSPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEADYYCALWYSNHWVFGGGTKLTVLRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  196. 청구항 71에 있어서, 이때 상기 제 2 폴리펩티드의 VH는 서열 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTRYTMHWVRQAPGQGLEWMGYINPSRGYTNYNQKFKDRVTLTTDKSSSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTLVTVSS을 포함하고,
    상기 제 2 폴리펩티드의 CH1-CH2-CH3은 서열 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPGK을 포함하고,
    상기 제 1 폴리펩티드의 scFv는 서열 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQGLEWMGMINPSGGGTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGNPWELRLDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSYPFTFGPGTKVDIK을 포함하고,
    상기 제 1 폴리펩티드의 링커_CH2_CH3은 서열 GGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK을 포함하고, 그리고
    상기 제 3 폴리펩티드는 서열 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVSYMNWYQQKPGKAPKRLIYDTSKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQWSSNPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  197. 청구항 71에 있어서, 이때 상기 제 2 폴리펩티드의 VH는 서열 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRHGNFGDSYVSWFAYWGQGTLVTVSS을 포함하고,
    상기 제 2 폴리펩티드의 CH1-CH2-CH3은 서열 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPGK을 포함하고,
    상기 제 1 폴리펩티드의 scFv는 서열 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQGLEWMGMINPSGGGTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGNPWELRLDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSYPFTFGPGTKVDIK을 포함하고,
    상기 제 1 폴리펩티드의 링커_CH2_CH3은 서열 GGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK을 포함하고, 그리고
    상기 제 3 폴리펩티드는 서열 QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTSNYANWVQQKPGKSPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEADYYCALWYSNHWVFGGGTKLTVLRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  198. 청구항 46에 있어서, 이때 상기 제 1 및 제 2 scFv들은 서열 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQGLEWMGMINPSGGGTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGNPWELRLDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSYPFTFGPGTKVDIK을 포함하고,
    상기 제 1 폴리펩티드의 링커_CH2_CH3은 서열 GGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK을 포함하고,
    상기 VH는 서열 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTRYTMHWVRQAPGQGLEWMGYINPSRGYTNYNQKFKDRVTLTTDKSSSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTLVTVSS을 포함하고,
    상기 제 2 폴리펩티드의 CH1-CH2-CH3은 서열 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPGK을 포함하고, 그리고
    상기 제 3 폴리펩티드는 서열 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVSYMNWYQQKPGKAPKRLIYDTSKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQWSSNPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  199. 청구항 46에 있어서, 이때 상기 제 1 및 제 2 scFv들은 서열 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQGLEWMGMINPSGGGTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGNPWELRLDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSYPFTFGPGTKVDIK을 포함하고,
    상기 제 1 폴리펩티드의 링커_CH2_CH3은 서열 GGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK을 포함하고,
    상기 VH는 서열 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRHGNFGDSYVSWFAYWGQGTLVTVSS을 포함하고,
    상기 제 2 폴리펩티드의 CH1-CH2-CH3은 서열 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPGK을 포함하고, 그리고
    상기 제 3 폴리펩티드는 서열 QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTSNYANWVQQKPGKSPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEADYYCALWYSNHWVFGGGTKLTVLRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  200. 청구항 92에 있어서, 이때 상기 제 1 폴리펩티드의 힌지-CH2-CH3은 서열 GSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK을 포함하고,
    상기 제 2 폴리펩티드의 VH는 서열 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTRYTMHWVRQAPGQGLEWMGYINPSRGYTNYNQKFKDRVTLTTDKSSSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTLVTVSS을 포함하고,
    상기 제 2 폴리펩티드의 CH1-CH2-CH3은 서열 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPGK을 포함하고,
    상기 제 3 폴리펩티드는 서열 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVSYMNWYQQKPGKAPKRLIYDTSKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQWSSNPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함하고, 그리고
    상기 scFv는 서열 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQGLEWMGMINPSGGGTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGNPWELRLDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSYPFTFGPGTKVDIK을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  201. 청구항 92에 있어서, 이때 상기 제 1 폴리펩티드의 힌지-CH2-CH3은 서열 GSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK을 포함하고,
    상기 제 2 폴리펩티드의 VH는 서열 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRHGNFGDSYVSWFAYWGQGTLVTVSS을 포함하고,
    상기 제 2 폴리펩티드의 CH1-CH2-CH3은 서열 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPGK을 포함하고,
    상기 제 3 폴리펩티드는 서열 QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTSNYANWVQQKPGKSPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEADYYCALWYSNHWVFGGGTKLTVLRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함하고, 그리고
    상기 scFv는 서열 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQGLEWMGMINPSGGGTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGNPWELRLDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSYPFTFGPGTKVDIK을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  202. 청구항 101에 있어서, 이때 상기 제 1 및 제 2 scFv들은 서열 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQGLEWMGMINPSGGGTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGNPWELRLDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSYPFTFGPGTKVDIK을 포함하고,
    상기 제 1 폴리펩티드 및 제 2 폴리펩티드의 VH는 서열 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTRYTMHWVRQAPGQGLEWMGYINPSRGYTNYNQKFKDRVTLTTDKSSSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTLVTVSS를 포함하고,
    상기 제 1 폴리펩티드 및 제 2 폴리펩티드의 CH1-CH2-CH3은 서열 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK을 포함하고,
    상기 제 3 폴리펩티드 및 제 4 폴리펩티드는 서열의 VL-CL은 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVSYMNWYQQKPGKAPKRLIYDTSKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQWSSNPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함하고, 그리고
    상기 제 1 및 제 2 scFv들은 임의선택적으로 제 1 폴리펩티드 및 제 2 폴리펩티드의 N-말단에 서열 GGGGSGGGGS을 포함하는 링커를 통하여 부착된, 단리된 다중특이적 ABP.
  203. 청구항 101에 있어서, 이때 상기 제 1 및 제 2 scFv들은 서열 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQGLEWMGMINPSGGGTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGNPWELRLDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSYPFTFGPGTKVDIK을 포함하고,
    상기 제 1 폴리펩티드 및 제 2 폴리펩티드의 VH는 서열 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRHGNFGDSYVSWFAYWGQGTLVTVSS을 포함하고,
    상기 제 1 폴리펩티드 및 제 2 폴리펩티드의 CH1-CH2-CH3은 서열 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK을 포함하고,
    상기 제 3 폴리펩티드 및 제 4 폴리펩티드는 서열의 VL-CL은 QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTSNYANWVQQKPGKSPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEADYYCALWYSNHWVFGGGTKLTVLRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함하고, 그리고
    상기 제 1 및 제 2 scFv들은 제 1 폴리펩티드 및 제 2 폴리펩티드의 N-말단에 서열 GGGGSGGGGS을 포함하는 링커를 통하여 부착되는, 단리된 다중특이적 ABP.
  204. 청구항 1-168중 임의의 한 항에 있어서, 이때 HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 B*35:01이며, HLA-제한적 펩티드는 서열 EVDPIGHVY를 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  205. 청구항 204에 있어서, 이때 HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 B*35:01이며, HLA-제한적 펩티드는 서열 EVDPIGHVY을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  206. 청구항 204 또는 205에 있어서, 이때 상기 ABP는 다음으로부터 선택된 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 단리된 다중특이적 ABP: CARDGVRYYGMDVW, CARGVRGYDRSAGYW, CASHDYGDYGEYFQHW, CARVSWYCSSTSCGVNWFDPW, CAKVNWNDGPYFDYW, CATPTNSGYYGPYYYYGMDVW, CARDVMDVW, CAREGYGMDVW, CARDNGVGVDYW, CARGIADSGSYYGNGRDYYYGMDVW, CARGDYYFDYW, CARDGTRYYGMDVW, CARDVVANFDYW, CARGHSSGWYYYYGMDVW, CAKDLGSYGGYYW, CARSWFGGFNYHYYGMDVW, CARELPIGYGMDVW, 그리고 CARGGSYYYYGMDVW.
  207. 청구항 204-206중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 ABP는 다음에서 선택된 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP: CMQGLQTPITF, CMQALQTPPTF, CQQAISFPLTF, CQQANSFPLTF, CQQANSFPLTF, CQQSYSIPLTF, CQQTYMMPYTF, CQQSYITPWTF, CQQSYITPYTF, CQQYYTTPYTF, CQQSYSTPLTF, CMQALQTPLTF, CQQYGSWPRTF, CQQSYSTPVTF, CMQALQTPYTF, CQQANSFPFTF, CMQALQTPLTF, 그리고 CQQSYSTPLTF.
  208. 청구항 204-207중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 ABP는 G5(7A05), G5(1C12), G5(7E07), G5(7B03), G5(7F06), G5(1B12), G5(1E05), G5(3G01), G5(3G08), G5(4B02), G5(4E04), G5(1D06), G5(1H11), G5(2B10), G5(2H08), G5(3G05), G5(4A07), 또는 G5(4B01)로 지정된 scFv로부터의 CDR-H3 및 CDR-L3을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  209. 청구항 208에 있어서, 이때 상기 ABP는 G5(7A05)로 지정된 scFv의 CDR-H3 및 CDR-L3을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  210. 청구항 204-208중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 ABP는 G5(7A05), G5(1C12), G5(7E07), G5(7B03), G5(7F06), G5(1B12), G5(1E05), G5(3G01), G5(3G08), G5(4B02), G5(4E04), G5(1D06), G5(1H11), G5(2B10), G5(2H08), G5(3G05), G5(4A07), 또는 G5(4B01)로 지정된 scFv의 3개 중쇄 CDRs 모두와 3개 경쇄 CDRs 모두를 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  211. 청구항 210에 있어서, 이때 상기 ABP는 G5(7A05)로 지정된 scFv로부터의 3개 중쇄 CDRs 모두와 3개 경쇄 CDRs 모두를 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  212. 청구항 204-210중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 ABP는 다음에서 선택된 VH 서열을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP: EVQLLESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFSFSSYWMSWVRQAPGKGLEWISYISGDSGYTNYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCASHDYGDYGEYFQHWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYDINWVRQAPGQGLEWMGIINPRSGSTKYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDGVRYYGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTSHDINWVRQAPGQGLEWMGWMNPNSGDTGYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGVRGYDRSAGYWGQGTLVIVSS, EVQLLQSGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNSDMNWVRQAPGKGLEWVAYISSGSSTIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVSWYCSSTSCGVNWFDPWGQGTLVTVSS, EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNSDMNWVRQAPGKGLEWVASISSSGGYINYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKVNWNDGPYFDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSNFGVSWLRQAPGQGLEWMGGIIPILGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCATPTNSGYYGPYYYYGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDVMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFSGYLVSWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNTAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREGYGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYIFRNYPMHWVRQAPGQGLEWMGWINPDSGGTKYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDNGVGVDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGWMNPNIGNTGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGIADSGSYYGNGRDYYYGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFSSYGISWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGVTKYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGDYYFDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYDINWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGDTKYSQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDGTRYYGMDVWGQGTTVTVSS, EVQLLESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWVRQAPGKGLEWVSYISSSSSYTNYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCARDVVANFDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGWMNPDSGSTGYAQRFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGHSSGWYYYYGMDVWGQGTTVTVSS, EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFTSYSMHWVRQAPGKGLEWVSSITSFTNTMYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDLGSYGGYYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSWFGGFNYHYYGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGWMNPNSGNTGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARELPIGYGMDVWGQGTTVTVSS, 그리고 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIVGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGGSYYYYGMDVWGQGTTVTVSS.
  213. 청구항 204-212중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 ABP는 다음에서 선택된 VL 서열을 포함하는 단리된 다중특이적 ABP: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAISFPLTFGQSTKVEIK, DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSYRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQGLQTPITFGQGTRLEIK, DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSSRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPPTFGPGTKVDIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYSASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPLTFGGGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPLTFGGGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSIPLTFGGGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTYMMPYTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYITPWTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYITPYTFGQGTKLEIK, DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKTSQSVLYRPNNENYLAWYQQKPGQPPKLLIYQASIREPGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYTTPYTFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISRFLNWYQQKPGKAPKLLIYGASRPQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPLTFGQGTKVEIK, DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSHRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPLTFGGGTKVEIK, EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYAASARASGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYGSWPRTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYGASRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPVTFGQGTKVEIK, DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPYTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASEDISNHLNWYQQKPGKAPKLLIYDALSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPFTFGPGTKVDIK, DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPLTFGQGTKVEIK, 그리고 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPLTFGGGTKVEIK.
  214. 청구항 204-213중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 ABP는 G5(7A05), G5(1C12), G5(7E07), G5(7B03), G5(7F06), G5(1B12), G5(1E05), G5(3G01), G5(3G08), G5(4B02), G5(4E04), G5(1D06), G5(1H11), G5(2B10), G5(2H08), G5(3G05), G5(4A07), 또는 G5(4B01)로 지정된 scFv의 VH 서열 및 VL 서열을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  215. 청구항 214에 있어서, 이때 상기 ABP는 G5(7A05)로 지정된 scFv로부터의 VH 서열 및 VL 서열을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  216. 청구항 214에 있어서, 이때 상기 ABP는 G5(1C12)로 지정된 scFv로부터의 VH 서열 및 VL 서열을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  217. 청구항 204-214중 임의의 한 항에 있어서, 이때 ABP는 상기 제한적 펩티드 EVDPIGHVY중 아미노산 위치 2-8중 임의의 하나 또는 그 이상에 결합하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  218. 청구항 204-214중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 HLA 단백질의 α1 헬릭스의 아미노산 위치 50, 54, 55, 57, 61, 62, 74, 81, 82 및 85중 임의의 하나 또는 그 이상의 위치에 결합하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  219. 청구항 204-214중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 다중특이적 ABP는 HLA 단백질의 α2 헬릭스의 아미노산 위치 147 및 148중 임의의 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치에 결합하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  220. 청구항 41에 있어서, 서열 MGWSCIILFLVATATGVHSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAISFPLTFGQSTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFSFSSYWMSWVRQAPGKGLEWISYISGDSGYTNYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCASHDYGDYGEYFQHWGQGTLVTVSSGGGGSQVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTTLTVSSVEGGSGGSGGSGGSGGVDQIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMNWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPAHFRGSGSGTSYSLTISGMEAEDAATYYCQQWSSNPFTFGSGTKLEINGGGGSHHHHHHHH을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  221. 청구항 78에 있어서, 이때
    a. 상기 제 1 폴리펩티드 및 제 2 폴리펩티드는 서열 MGWSCIILFLVATATGVHSQVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFSFSSYWMSWVRQAPGKGLEWISYISGDSGYTNYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCASHDYGDYGEYFQHWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAISFPLTFGQSTKVEIK을 포함하고; 그리고
    b. 상기 제 3 폴리펩티드 및 제 4 폴리펩티드는 서열 MDMRVPAQLLGLLLLWLPGARCQIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMNWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPAHFRGSGSGTSYSLTISGMEAEDAATYYCQQWSSNPFTFGSGTKLEINRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  222. 청구항 71에 있어서, 이때
    a. 상기 제 1 폴리펩티드는 서열 MGWSCIILFLVATATGVHSEVQLLESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFSFSSYWMSWVRQAPGKGLEWISYISGDSGYTNYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCASHDYGDYGEYFQHWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAISFPLTFGQSTKVEIKGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK을 포함하고;
    b. 상기 제 2 폴리펩티드는 서열 MGWSCIILFLVATATGVHSQVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPGK을 포함하고; 그리고
    c. 상기 제 3 폴리펩티드는 서열 MDMRVPAQLLGLLLLWLPGARCQIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMNWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPAHFRGSGSGTSYSLTISGMEAEDAATYYCQQWSSNPFTFGSGTKLEINRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  223. 청구항 46에 있어서, 이때
    a. 상기 제 1 폴리펩티드는 서열 MGWSCIILFLVATATGVHSEVQLLESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFSFSSYWMSWVRQAPGKGLEWISYISGDSGYTNYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCASHDYGDYGEYFQHWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAISFPLTFGQSTKVEIKGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK을 포함하고;
    b. 상기 제 2 폴리펩티드는 서열 MGWSCIILFLVATATGVHSEVQLLESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFSFSSYWMSWVRQAPGKGLEWISYISGDSGYTNYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCASHDYGDYGEYFQHWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAISFPLTFGQSTKVEIKGGGSGGGGSQVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPGK을 포함하고; 그리고
    c. 상기 제 3 폴리펩티드는 서열 MDMRVPAQLLGLLLLWLPGARCQIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMNWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPAHFRGSGSGTSYSLTISGMEAEDAATYYCQQWSSNPFTFGSGTKLEINRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  224. 청구항 92에 있어서, 이때
    a. 상기 제 1 폴리펩티드는 서열 MGWSCIILFLVATATGVHSGSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK을 포함하고;
    b. 상기 제 2 폴리펩티드는 서열 MGWSCIILFLVATATGVHSEVQLLESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFSFSSYWMSWVRQAPGKGLEWISYISGDSGYTNYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCASHDYGDYGEYFQHWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAISFPLTFGQSTKVEIKGGGSGGGGSQVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPGK을 포함하고; 그리고
    c. 상기 제 3 폴리펩티드는 서열 MDMRVPAQLLGLLLLWLPGARCQIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMNWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPAHFRGSGSGTSYSLTISGMEAEDAATYYCQQWSSNPFTFGSGTKLEINRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  225. 청구항 101에 있어서, 이때
    a. 상기 제 1 폴리펩티드 및 제 2 폴리펩티드는 서열 MGWSCIILFLVATATGVHSEVQLLESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFSFSSYWMSWVRQAPGKGLEWISYISGDSGYTNYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCASHDYGDYGEYFQHWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAISFPLTFGQSTKVEIKGGGGSGGGGSQVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFTRYTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSRGYTNYNQKFKDKATLTTDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK을 포함하고; 그리고
    b. 상기 제 3 폴리펩티드 및 제 4 폴리펩티드는 서열 MDMRVPAQLLGLLLLWLPGARCQIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMNWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPAHFRGSGSGTSYSLTISGMEAEDAATYYCQQWSSNPFTFGSGTKLEINRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  226. 청구항 41에 있어서, 서열 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSIPLTFGGGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSNFGVSWLRQAPGQGLEWMGGIIPILGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCATPTNSGYYGPYYYYGMDVWGQGTTVTVSS의 scFv, 제 1 링커, 그리고 다음에서 선택된 제 2 scFv 서열을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP:
    a. QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTRYTMHWVRQAPGQGLEWMGYINPSRGYTNYNQKFKDRVTLTTDKSSSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTLVTVSSVEGGSGGSGGSGGSGGVDDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVSYMNWYQQKPGKAPKRLIYDTSKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQWSSNPFTFGQGTKLEIK; 그리고
    b. EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRHGNFGDSYVSWFAYWGQGTLVTVSSGKPGSGKPGSGKPGSGKPGSQAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTSNYANWVQQKPGKSPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEADYYCALWYSNHWVFGGGTKLTVL.
  227. 청구항 226에 있어서, 이때 상기 링커는 GGGGS인, 단리된 다중특이적 ABP.
  228. 청구항 78에 있어서, 이때 상기 상기 제 1 폴리펩티드 쇄와 제 2 폴리펩티드 쇄의 VH는 서열 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTRYTMHWVRQAPGQGLEWMGYINPSRGYTNYNQKFKDRVTLTTDKSSSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTLVTVSS를 포함하고,
    상기 제 1 폴리펩티드 쇄와 제 2 폴리펩티드 쇄의 CH1-CH2-CH3은 서열 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK을 포함하고,
    상기 제 1 폴리펩티드 쇄와 제 2 폴리펩티드 쇄의 scFv는 서열 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSNFGVSWLRQAPGQGLEWMGGIIPILGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCATPTNSGYYGPYYYYGMDVWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSIPLTFGGGTKVEIK을 포함하고, 그리고
    상기 제 3 폴리펩티드 쇄와 제 4 폴리펩티드 쇄의 VL_CL은 서열 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVSYMNWYQQKPGKAPKRLIYDTSKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQWSSNPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  229. 청구항 78에 있어서, 이때 상기 상기 제 1 폴리펩티드 쇄와 제 2 폴리펩티드 쇄의 VH는 서열 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRHGNFGDSYVSWFAYWGQGTLVTVSS을 포함하고,
    상기 제 1 폴리펩티드 쇄와 제 2 폴리펩티드 쇄의 CH1-CH2-CH3은 서열 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK을 포함하고,
    상기 제 1 폴리펩티드 쇄와 제 2 폴리펩티드 쇄의 scFv는 서열 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSNFGVSWLRQAPGQGLEWMGGIIPILGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCATPTNSGYYGPYYYYGMDVWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSIPLTFGGGTKVEIK을 포함하고, 그리고
    상기 제 3 폴리펩티드 쇄와 제 4 폴리펩티드 쇄의 VL_CL은 서열 QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTSNYANWVQQKPGKSPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEADYYCALWYSNHWVFGGGTKLTVLRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  230. 청구항71에 있어서 이때 상기 제 2 폴리펩티드의 VH는 서열 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTRYTMHWVRQAPGQGLEWMGYINPSRGYTNYNQKFKDRVTLTTDKSSSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTLVTVSS을 포함하고,
    상기 제 2 폴리펩티드의 CH1-CH2-CH3은 서열 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPGK을 포함하고,
    상기 제 1 폴리펩티드의 scFv는 서열 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSNFGVSWLRQAPGQGLEWMGGIIPILGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCATPTNSGYYGPYYYYGMDVWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSIPLTFGGGTKVEIK을 포함하고,
    상기 제 1 폴리펩티드의 링커_CH2_CH3은 서열 GGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK을 포함하고,
    상기 제 3 폴리펩티드는 서열 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVSYMNWYQQKPGKAPKRLIYDTSKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQWSSNPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  231. 청구항 71에 있어서, 이때 상기 제 2 폴리펩티드의 VH는 서열 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRHGNFGDSYVSWFAYWGQGTLVTVSS을 포함하고,
    상기 제 2 폴리펩티드의 CH1-CH2-CH3은 서열 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPGK을 포함하고,
    상기 제 1 폴리펩티드의 scFv는 서열 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSNFGVSWLRQAPGQGLEWMGGIIPILGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCATPTNSGYYGPYYYYGMDVWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSIPLTFGGGTKVEIK을 포함하고,
    상기 제 1 폴리펩티드의 링커_CH2_CH3은 서열 GGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK을 포함하고, 그리고
    상기 제 3 폴리펩티드는 서열 QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTSNYANWVQQKPGKSPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEADYYCALWYSNHWVFGGGTKLTVLRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  232. 청구항 46에 있어서, 이때 상기 제 1 및 제 2 scFv들은 서열 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSNFGVSWLRQAPGQGLEWMGGIIPILGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCATPTNSGYYGPYYYYGMDVWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSIPLTFGGGTKVEIK을 포함하고,
    상기 제 1 폴리펩티드의 링커_CH2_CH3은 서열 GGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK을 포함하고,
    VH는 서열 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTRYTMHWVRQAPGQGLEWMGYINPSRGYTNYNQKFKDRVTLTTDKSSSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTLVTVSS을 포함하고,
    상기 제 2 폴리펩티드의 CH1-CH2-CH3은 서열 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPGK을 포함하고, 그리고
    상기 제 3 폴리펩티드는 서열 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVSYMNWYQQKPGKAPKRLIYDTSKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQWSSNPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  233. 청구항 46에 있어서, 이때 상기 제 1 및 제 2 scFv들은 서열 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSNFGVSWLRQAPGQGLEWMGGIIPILGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCATPTNSGYYGPYYYYGMDVWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSIPLTFGGGTKVEIK을 포함하고,
    상기 제 1 폴리펩티드의 링커_CH2_CH3은 서열 GGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK을 포함하고,
    VH는 서열 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRHGNFGDSYVSWFAYWGQGTLVTVSS을 포함하고,
    상기 제 2 폴리펩티드의 CH1-CH2-CH3은 서열 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPGK을 포함하고, 그리고
    상기 제 3 폴리펩티드는 서열 QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTSNYANWVQQKPGKSPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEADYYCALWYSNHWVFGGGTKLTVLRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  234. 청구항 92에 있어서, 이때 상기 제 1 폴리펩티드의 힌지-CH2-CH3은 서열 GSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK을 포함하고, 상기 제 2 폴리펩티드의 VH는 서열 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTRYTMHWVRQAPGQGLEWMGYINPSRGYTNYNQKFKDRVTLTTDKSSSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTLVTVSS을 포함하고, 상기 제 2 폴리펩티드의 CH1-CH2-CH3은 서열 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPGK을 포함하고, 이때 상기 제 3 폴리펩티드는 서열 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVSYMNWYQQKPGKAPKRLIYDTSKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQWSSNPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC을 포함하고, 그리고 상기 scFv는 서열 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSNFGVSWLRQAPGQGLEWMGGIIPILGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCATPTNSGYYGPYYYYGMDVWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSIPLTFGGGTKVEIK을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  235. 청구항 92에 있어서, 이때 상기 제 1 폴리펩티드의 힌지-CH2-CH3은 서열 GSEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK을 포함하고, 상기 제 2 폴리펩티드의 VH는 서열 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRHGNFGDSYVSWFAYWGQGTLVTVSS을 포함하고, 상기 제 2 폴리펩티드의 CH1-CH2-CH3은 서열 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPGK을 포함하고, 이때 상기 제 3 폴리펩티드는 서열 QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTSNYANWVQQKPGKSPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEADYYCALWYSNHWVFGGGTKLTVLRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC를 포함하고, 그리고 상기 scFv는 서열 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSNFGVSWLRQAPGQGLEWMGGIIPILGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCATPTNSGYYGPYYYYGMDVWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSIPLTFGGGTKVEIK을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  236. 청구항 101에 있어서, 이때 상기 제 1 및 제 2 scFv들은 서열 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSNFGVSWLRQAPGQGLEWMGGIIPILGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCATPTNSGYYGPYYYYGMDVWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSIPLTFGGGTKVEIK를 포함하고, 이때 상기 제 1 폴리펩티드 및 제 2 폴리펩티드의 VH는 서열 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTRYTMHWVRQAPGQGLEWMGYINPSRGYTNYNQKFKDRVTLTTDKSSSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARYYDDHYSLDYWGQGTLVTVSS를 포함하고, 이때 상기 제 1 폴리펩티드 및 제 2 폴리펩티드의 CH1-CH2-CH3은 서열 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK를 포함하고, 이때 상기 제 3 폴리펩티드 및 제 4 폴리펩티드는 서열의 VL-CL은 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVSYMNWYQQKPGKAPKRLIYDTSKLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQWSSNPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC를 포함하고, 그리고 이때 상기 제 1 및 제 2 scFv들은 임의선택적으로 상기 제 1 폴리펩티드 및 제 2 폴리펩티드의 N-말단에 서열 GGGGSGGGGS을 포함하는 링커를 통하여 부착된, 단리된 다중특이적 ABP.
  237. 청구항 101에 있어서, 이때 상기 제 1 및 제 2 scFv들은 서열 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSNFGVSWLRQAPGQGLEWMGGIIPILGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCATPTNSGYYGPYYYYGMDVWGQGTTVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSIPLTFGGGTKVEIK를 포함하고, 이때 상기 제 1 폴리펩티드 및 제 2 폴리펩티드의 VH는 서열 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSTYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKYNNYATYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRHGNFGDSYVSWFAYWGQGTLVTVSS를 포함하고, 이때 상기 제 1 폴리펩티드 및 제 2 폴리펩티드의 CH1-CH2-CH3은 서열 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK를 포함하고, 이때 상기 제 3 폴리펩티드 및 제 4 폴리펩티드는 서열의 VL-CL은 QAVVTQEPSLTVSPGGTVTLTCGSSTGAVTTSNYANWVQQKPGKSPRGLIGGTNKRAPGVPARFSGSLLGGKAALTISGAQPEDEADYYCALWYSNHWVFGGGTKLTVLRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC를 포함하고, 그리고 이때 상기 제 1 및 제 2 scFv들은 임의선택적으로 상기 제 1 폴리펩티드 및 제 2 폴리펩티드의 N-말단에 서열 GGGGSGGGGS을 포함하는 링커를 통하여 부착된, 단리된 다중특이적 ABP.
  238. 청구항 1-168중 임의의 한 항에 있어서, 이때 HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 A*02:01이고, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 AIFPGAVPAA을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  239. 청구항 238에 있어서, 이때 HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 A*02:01이고, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 AIFPGAVPAA로 구성된, 단리된 다중특이적 ABP.
  240. 청구항 238 또는 239에 있어서, 이때 상기 ABP는 다음으로부터 선택된 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 단리된 다중특이적 ABP: CARDDYGDYVAYFQHW, CARDLSYYYGMDVW, CARVYDFWSVLSGFDIW, CARVEQGYDIYYYYYMDVW, CARSYDYGDYLNFDYW, CARASGSGYYYYYGMDVW, CAASTWIQPFDYW, CASNGNYYGSGSYYNYW, CARAVYYDFWSGPFDYW, CAKGGIYYGSGSYPSW, CARGLYYMDVW, CARGLYGDYFLYYGMDVW, CARGLLGFGEFLTYGMDVW, CARDRDSSWTYYYYGMDVW, CARGLYGDYFLYYGMDVW, CARGDYYDSSGYYFPVYFDYW, 그리고 CAKDPFWSGHYYYYGMDVW.
  241. 청구항 238-240중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 ABP는 다음에서 선택된 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP: CQQNYNSVTF, CQQSYNTPWTF, CGQSYSTPPTF, CQQSYSAPYTF, CQQSYSIPPTF, CQQSYSAPYTF, CQQHNSYPPTF, CQQYSTYPITI, CQQANSFPWTF, CQQSHSTPQTF, CQQSYSTPLTF, CQQSYSTPLTF, CQQTYSTPWTF, CQQYGSSPYTF, CQQSHSTPLTF, CQQANGFPLTF, 그리고 CQQSYSTPLTF.
  242. 청구항 238-241중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 ABP는 G8(2C10), G8(1A03), G8(1A04), G8(1A06), G8(1B03), G8(1C11), G8(1D02), G8(1H08), G8(2B05), G8(2E06), G8(2E04), G8(4F05), G8(5C03), G8(5F02), G8(5G08), G8(1C01), 또는 G8(2C11)로 지정된 scFv로부터의 CDR-H3 및 CDR-L3을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  243. 청구항 238-242중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 ABP는 G8(2C10), G8(1A03), G8(1A04), G8(1A06), G8(1B03), G8(1C11), G8(1D02), G8(1H08), G8(2B05), G8(2E06), G8(2E04), G8(4F05), G8(5C03), G8(5F02), G8(5G08), G8(1C01), 또는 G8(2C11)로 지정된 scFv로부터의 3개 중쇄 CDRs 모두와 3개 경쇄 CDRs 모두를 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  244. 청구항 238-243중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 ABP는 다음에서 선택된 VH 서열을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP:
    QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFSRSAITWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGATNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDDYGDYVAYFQHWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYPFIGQYLHWVRQAPGQGLEWMGIINPSGDSATYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDLSYYYGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMHWVRQAPGQGLEWMGWMNPIGGGTGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVYDFWSVLSGFDIWGQGTLVTVSS, EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWVRQAPGKGLEWVSGINWNGGSTGYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVEQGYDIYYYYYMDVWGKGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTLSSYPINWVRQAPGQGLEWMGWISTYSGHADYAQKLQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSYDYGDYLNFDYWGQGTLVTVSS, EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGKGLEWVSSISGRGDNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARASGSGYYYYYGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFGNYFMHWVRQAPGQGLEWMGMVNPSGGSETFAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAASTWIQPFDYWGQGTLVTVSS, EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFDFSIYSMNWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASNGNYYGSGSYYNYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTLTTYYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARAVYYDFWSGPFDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPYSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAKGGIYYGSGSYPSWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYGVSWVRQAPGQGLEWMGWISPYSGNTDYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGLYYMDVWGKGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFSNMYLHWVRQAPGQGLEWMGWINPNTGDTNYAQTFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGLYGDYFLYYGMDVWGQGTKVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGWMNPNSGNTGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGLLGFGEFLTYGMDVWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYIHWVRQAPGQGLEWMGVINPSGGSTTYAQKLQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDRDSSWTYYYYGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSNYMHWVRQAPGQGLEWMGWMNPNSGNTGYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGLYGDYFLYYGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFSSHAISWVRQAPGQGLEWMGVIIPSGGTSYTQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGDYYDSSGYYFPVYFDYWGQGTLVTVSS, 그리고 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYAMNWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDPFWSGHYYYYGMDVWGQGTTVTVSS
  245. 청구항 238-244중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 ABP는 다음에서 선택된 VL 서열을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSITSYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQNYNSVTFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCWASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYNTPWTFGPGTKVDIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQAISNSLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCGQSYSTPPTFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSAPYTFGPGTKVDIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSIPPTFGGGTKVDIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSAPYTFGGGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGINSYLAWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHNSYPPTFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISRWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYSTYPITIGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNSLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPWTFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSHSTPQTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPLTFGGGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPLTFGGGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTYSTPWTFGQGTKLEIK, EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVGNSLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYGSSPYTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISGYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSHSTPLTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQNIYTYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANGFPLTFGGGTKVEIK, 그리고 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPLTFGGGTKVEIK.
  246. 청구항 238-245중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 ABP는 G8(2C10), G8(1A03), G8(1A04), G8(1A06), G8(1B03), G8(1C11), G8(1D02), G8(1H08), G8(2B05), G8(2E06), G8(2E04), G8(4F05), G8(5C03), G8(5F02), G8(5G08), G8(1C01), 또는 G8(2C11)로 지정된 scFv의 VH 서열 및 VL 서열을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  247. 청구항 238-246중 임의의 한 항에 있어서, 이때 ABP는 제한적 펩티드 AIFPGAVPAA의 아미노산 위치 1-6중 임의의 하나 또는 그 이상에 결합하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  248. 청구항 247에 있어서, 이때 상기 ABP는 제한적 펩티드 AIFPGAVPAA의 아미노산 위치 1-5중 임의의 하나 또는 그 이상에 결합하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  249. 청구항 248에 있어서, 이때 상기 ABP는 상기 제한적 펩티드 AIFPGAVPAA의 위치 4 및 5의 아미노산중 하나 또는 이둘에 결합하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  250. 청구항 247에 있어서, 이때 상기 ABP는 상기 제한적 펩티드 AIFPGAVPAA의 위치 6의 아미노산에 결합하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  251. 청구항 238-250중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 ABP는 HLA 아형 A*02:01의 위치 45-60의 아미노산중 하나 또는 이 둘에 결합하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  252. 청구항 238-251중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 ABP는 HLA 아형 A*02:01의 α1 헬릭스의 아미노산 위치 45-60, 66, 67, 및 73 중 임의의 하나 또는 그 이상에 결합하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  253. 청구항 238-252중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 ABP는 HLA 아형 A*02:01의 α1 헬릭스의 아미노산 위치 46, 49, 55, 61, 74, 76, 77, 78, 81 및 84중 임의의 하나 또는 그 이상에 결합하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  254. 청구항 252에 있어서, 이때 상기 ABP는 HLA 아형 A*02:01의 α1 헬릭스의 아미노산 위치 46, 49, 55, 66, 67, 및 73중 임의의 하나 또는 그 이상의 위치에 결합하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  255. 청구항 238-254중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 ABP는 HLA 아형 A*02:01의 α2 헬릭스의 아미노산 위치 138, 145, 147, 152-156, 164, 167중 임의의 하나 또는 그 이상에 결합하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  256. 청구항 238-255중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 ABP는 HLA 아형 A*02:01의 아미노산 위치 56, 59, 60, 63, 64, 66, 67, 70, 73, 74, 132, 150-153, 155, 156, 158-160, 162-164, 166-168, 170, 그리고 171중 임의의 하나 또는 그 이상에 결합하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  257. 청구항 238-256중 임의의 한 항에 있어서, 서열 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTLSSYPINWVRQAPGQGLEWMGWISTYSGHADYAQKLQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSYDYGDYLNFDYWGQGTLVTVSS(Kabat 번호매김 체계에 의해 번호매김될 때)에 나타난 VH 영역에서 잔기 Tyr32, Gly99, Asp100, 및 Tyr100A중 적어도 하나, 둘, 셋, 또는 네 개를 포함하는 파라토프를 포함하는 VH 영역을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  258. 청구항 238-257중 임의의 한 항에 있어서, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTLSSYPINWVRQAPGQGLEWMGWISTYSGHADYAQKLQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSYDYGDYLNFDYWGQGTLVTVSS(Kabat 번호매김 체계에 의해 번호매김될 때)에 나타난 VH 영역에서 잔기 Thr28, Leu 29, Ser 30, Ser 31, Tyr 32, Pro 33, Trp 47, Trp 50, Ser 52, Tyr 53, Ser 54, His 56, Asp 58, Tyr 59, Gln 61, Gln 64, Asp 97, Tyr 98, Gly 99, Asp100, Tyr100A, Leu100B, 및 Asn100C중 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 또는 22개를 포함하는 파라토프를 포함하는 VH 영역을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  259. 청구항 258에 있어서, 이때 상기 파라토프는 VH 영역(Kabat 번호매김 체계에 의해 번호매김될 때)에서 잔기 Ser 30, Ser 31, Tyr 32, Tyr 98, Gly 99, Asp 100, 및 Tyr 100A중 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개를 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  260. 청구항 238-259중 임의의 한 항에 있어서, 서열 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSIPPTFGGGTKVDIK(Kabat 번호매김 체계에 의해 번호매김될 때)에 나타난 VL 영역의 잔기 Tyr32, Ser 91, 및 Tyr 92중 적어도 하나, 둘, 또는 세 개를 포함하는 파라토프를 포함하는 VL 영역을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  261. 청구항 238-260중 임의의 한 항에 있어서, 이때 서열 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSIPPTFGGGTKVDIK(Kabat 번호매김 시스템에 의해 번호매김될 때)에 나타난 VL 영역의 잔기 Asp1, Ser30, Asn31, Tyr32, Tyr49, Ala50, Ser53, Ser67, Ser91, Tyr92, Ser93, Ile94, 및 Pro95중 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 13개 포함하는 파라토프를 포함하는 VL 영역을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  262. 청구항 261에 있어서, 이때 상기 파라토프는VL 영역(Kabat 번호매김 체계에 의해 번호매김될 때)에서 Asp1, Asn31, Tyr32, Ser91, Tyr92, 및 Ile94 중 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 잔기를 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  263. 청구항 1168중 임의의 한 항에 있어서, 이때 HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 A*01:01이고, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 ASSLPTTMNY를 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  264. 청구항 263에 있어서, 이때 HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 A*01:01이고, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 ASSLPTTMNY를 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  265. 청구항 263 또는 264에 있어서, 이때 상기 ABP는 다음으로부터 선택된 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 단리된 다중특이적 ABP: CARDQDTIFGVVITWFDPW, CARDKVYGDGFDPW, CAREDDSMDVW, CARDSSGLDPW, CARGVGNLDYW, CARDAHQYYDFWSGYYSGTYYYGMDVW, CAREQWPSYWYFDLW, CARDRGYSYGYFDYW, CARGSGDPNYYYYYGLDVW, CARDTGDHFDYW, CARAENGMDVW, CARDPGGYMDVW, CARDGDAFDIW, CARDMGDAFDIW, CAREEDGMDVW, CARDTGDHFDYW, CARGEYSSGFFFVGWFDLW, 그리고 CARETGDDAFDIW.
  266. 청구항 263-265중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 ABP는 다음에서 선택된 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP: CQQYFTTPYTF, CQQAEAFPYTF, CQQSYSTPITF, CQQSYIIPYTF, CHQTYSTPLTF, CQQAYSFPWTF, CQQGYSTPLTF, CQQANSFPRTF, CQQANSLPYTF, CQQSYSTPFTF, CQQSYSTPFTF, CQQSYGVPTF, CQQSYSTPLTF, CQQSYSTPLTF, CQQYYSYPWTF, CQQSYSTPFTF, CMQTLKTPLSF, 그리고 CQQSYSTPLTF.
  267. 청구항 263-266중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 ABP는 G10(1A07), G10(1B07), G10(1E12), G10(1F06), G10(1H01), G10(1H08), G10(2C04), G10(2G11), G10(3E04), G10(4A02), G10(4C05), G10(4D04), G10(4D10), G10(4E07), G10(4E12), G10(4G06), G10(5A08), 또는 G10(5C08)로 지정된 scFv의 CDR-H3 및 CDR-L3을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  268. 청구항 263-267중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 ABP는 G10(1A07), G10(1B07), G10(1E12), G10(1F06), G10(1H01), G10(1H08), G10(2C04), G10(2G11), G10(3E04), G10(4A02), G10(4C05), G10(4D04), G10(4D10), G10(4E07), G10(4E12), G10(4G06), G10(5A08), 또는 G10(5C08)로 지정된 scFv의 3개 중쇄 모두의 CDRs와 3개 경쇄 모두의 CDRs를 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  269. 청구항 263-268중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 ABP는 다음에서 선택된 VH 서열을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP: EVQLLESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGKGLEWVSGISARSGRTYYADSVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCARDQDTIFGVVITWFDPWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYYMHWVRQAPGQGLEWMGIIHPGGGTTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDKVYGDGFDPWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYIFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGMIGPSDGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREDDSMDVWGKGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFIGYYMHWVRQAPGQGLEWMGMIGPSDGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDSSGLDPWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGMIGPSDGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGVGNLDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGVTFSTSAISWVRQAPGQGLEWMGWISPYNGNTDYAQMLQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDAHQYYDFWSGYYSGTYYYGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFSNSIINWVRQAPGQGLEWMGWMNPNSGNTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREQWPSYWYFDLWGRGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFSTHDINWVRQAPGQGLEWMGVINPSGGSAIYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDRGYSYGYFDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGNTFIGYYVHWVRQAPGQGLEWVGIINPNGGSISYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGSGDPNYYYYYGLDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTLSYYYMHWVRQAPGQGLEWMGMIGPSDGSTSYAQRFQGRVTMTRDTSTGTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDTGDHFDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGIIGPSDGSTTYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARAENGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYVHWVRQAPGQGLEWMGIIAPSDGSTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDPGGYMDVWGKGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYLHWVRQAPGQGLEWMGMIGPSDGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDGDAFDIWGQGTMVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGRISPSDGSTTYAPKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDMGDAFDIWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGMIGPSDGSTSYAQRFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREEDGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTLSYYYMHWVRQAPGQGLEWMGMIGPSDGSTSYAQRFQGRVTMTRDTSTGTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDTGDHFDYWGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFNNFAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFDATNYAQKFQGRVTFTADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGEYSSGFFFVGWFDLWGRGTQVTVSS, 그리고 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYNFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGIIAPSDGSTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARETGDDAFDIWGQGTMVTVSS.
  270. 청구항 263-269중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 ABP는 다음에서 선택된 VL 서열을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQGGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYFTTPYTFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISRWLAWYQQKPGKAPKLLIFDASRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAEAFPYTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPITFGQGTRLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYIIPYTFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCHQTYSTPLTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNYLAWYQQKPGKAPKLLIYSASNLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAYSFPWTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQNISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGYSTPLTFGQGTRLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISRYLAWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPRTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASNLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSLPYTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQNGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPFTFGPGTKVDIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQRISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYSASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPFTFGPGTKVDIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYDASKLETGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYGVPTFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPLTFGGGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPLTFGGGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISTYLAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYSYPWTFGQGTRLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQNGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPFTFGPGTKVDIK, DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQTLKTPLSFGGGTKVEIK, 그리고 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPLTFGGGTKVEIK.
  271. 청구항 263-270중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 ABP는 G10(1A07), G10(1B07), G10(1E12), G10(1F06), G10(1H01), G10(1H08), G10(2C04), G10(2G11), G10(3E04), G10(4A02), G10(4C05), G10(4D04), G10(4D10), G10(4E07), G10(4E12), G10(4G06), G10(5A08), 또는 G10(5C08)로 지정된 scFv의 VH 서열 및 VL 서열을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  272. 청구항 263-271중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 ABP는 제한적 펩티드 ASSLPTTMNY의 아미노산 위치 4, 6 및 7중 임의의 하나 또는 그 이상에 결합하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  273. 청구항 263-272중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 ABP는 HLA 아형 A*01:01의 위치 49-56의 아미노산중 하나 또는 이 둘에 결합하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  274. 청구항 1-168중 임의의 한 항에 있어서, 이때 HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 A*02:01이고, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 LLASSILCA을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  275. 청구항 274에 있어서, 이때 HLA 클래스 I 분자는 HLA 아형 A*02:01이고, 상기 HLA-제한적 펩티드는 서열 LLASSILCA로 구성된, 단리된 다중특이적 ABP.
  276. 청구항 274 또는 275에 있어서, 이때 상기 ABP는 다음으로부터 선택된 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 단리된 다중특이적 ABP: CARDGYDFWSGYTSDDYW, CASDYGDYR, CARDLMTTVVTPGDYGMDVW, CARQDGGAFAFDIW, CARELGYYYGMDVW, CARALIFGVPLLPYGMDVW, CAKDLATVGEPYYYYGMDVW, 그리고 CARLWFGELHYYYYYGMDVW.
  277. 청구항 274-276중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 ABP는 다음에서 선택된 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP: CHHYGRSHTF, CQQANAFPPTF, CQQYYSIPLTF, CQQSYSTPPTF, CQQSYSFPYTF, CMQALQTPLTF, CQQGNTFPLTF, 그리고 CMQGSHWPPSF.
  278. 청구항 274-277중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 ABP는 G7(2E09), G7(1C06), G7(1G10), G7(1B04), G7(2C02), G7(1A03), G7(1F08), 또는 G7(3A09)로 지정된 scFv의 CDR-H3 및 CDR-L3을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  279. 청구항 274-278중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 ABP는 G7(2E09), G7(1C06), G7(1G10), G7(1B04), G7(2C02), G7(1A03), G7(1F08), 또는 G7(3A09)로 지정된 scFv의 3개 중쇄 CDRs 모두와 3개 경쇄 CDRs 모두를 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  280. 청구항 274-279중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 ABP는 다음에서 선택된 VH 서열을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP: QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGGTFSNYGISWVRQAPGQGLEWMGIINPGGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDGYDFWSGYTSDDYWGQGTLVTVSS, EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVSGISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASDYGDYRGQGTLVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFSNYYIHWVRQAPGQGLEWMGWLNPNSGNTGYAQRFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARDLMTTVVTPGDYGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASMKVSCKASGYTFTTDGISWVRQAPGQGLEWMGRIYPHSGYTEYAKKFKGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARQDGGAFAFDIWGQGTMVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSQYMHWVRQAPGQGLEWMGWISPNNGDTNYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARELGYYYGMDVWGQGTTVTVSS, QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASRYTFTSYDINWVRQAPGQGLEWMGRIIPMLNIANYAPKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARALIFGVPLLPYGMDVWGQGTTVTVSS, EVQLLQSGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSSWMHWVRQAPGKGLEWVSFISTSSGYIYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDLATVGEPYYYYGMDVWGQGTTVTVSS, 그리고 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGDTFNTYALSWVRQAPGQGLEWMGWMNPNSGNAGYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLWFGELHYYYYYGMDVWGQGTMVTVSS.
  281. 청구항 274-280중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 ABP는 다음에서 선택된 VL 서열을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP: EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGASTRATGIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCHHYGRSHTFGQGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIRNDLGWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANAFPPTFGQGTKVEIK, DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVFYSSNNKNQLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSIPLTFGQGTKLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDIFKYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPPTFGQGTRLEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISTWLAWYQQKPGKAPKLLIYYASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPYTFGQGTKVEIK, DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCSSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPLTFGGGTKVEIK, DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYSASNLRSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGNTFPLTFGQGTKVEIK, 그리고 DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQGSHWPPSFGQGTRLEIK.
  282. 청구항 274-281중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 ABP는 G7(2E09), G7(1C06), G7(1G10), G7(1B04), G7(2C02), G7(1A03), G7(1F08), 또는 G7(3A09)로 지정된 scFv의 VH 서열 및 VL 서열을 포함하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  283. 청구항 274-282중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 다중특이적 ABP는 제한적 펩티드 LLASSILCA의 잔기 1-5중 임의의 하나 또는 그 이상의 잔기를 통하여 HLA-PEPTIDE 표적에 결합하는, 단리된 다중특이적 ABP.
  284. 상기 청구항들중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 항원 결합 단백질은 스캐폴드에 연계되며, 임의선택적으로 이때 상기 스캐폴드는 혈청 알부민 또는 Fc를 포함하며, 임의선택적으로 이때 Fc는 인간 Fc이며, IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), IgA (IgA1, IgA2), IgD, IgE, 또는 IgM 아이소타입 Fc인, 다중특이적 ABP.
  285. 상기 청구항들중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 항원 결합 단백질은 링커를 통하여 스캐폴드에 연계되며, 임의선택적으로 이때 이 링커는 펩티드 링커이며, 임의선택적으로 이때 이 펩티드 링커는 인간 항체의 힌지 영역인, 다중특이적 ABP.
  286. 상기 청구항들중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 항원 결합 단백질은 Fv 단편, Fab 단편, F(ab')2 단편, Fab' 단편, scFv 단편, scFv-Fc 단편, 및/또는 단일-도메인 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는, 다중특이적 ABP.
  287. 상기 청구항들중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 항원 결합 단백질은 scFv 단편을 포함하는, 다중특이적 ABP.
  288. 상기 청구항들중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 항원 결합 단백질은 하나 또는 그 이상의 항체 상보성 결정 영역 (CDRs), 임의선택적으로 6개 항체 CDRs를 포함하는, 다중특이적 ABP.
  289. 상기 청구항들중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 항원 결합 단백질은 항체를 포함하는, 다중특이적 ABP.
  290. 상기 청구항들중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 항원 결합 단백질은 단일클론성 항체인, 다중특이적 ABP.
  291. 상기 청구항들중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 항원 결합 단백질은 인간화된, 인간, 또는 키메라 항체인, 다중특이적 ABP.
  292. 상기 청구항들중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 항원 결합 단백질은 이중특이적인, 다중특이적 ABP.
  293. 상기 청구항들중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 항원 결합 단백질은 IgG, IgA, IgD, IgE, 그리고 IgM에서 선택된 클래스의 중쇄 불변 영역을 포함하는, 다중특이적 ABP.
  294. 상기 청구항들중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 항원 결합 단백질은 인간 IgG 클래스 및 IgG1, IgG4, IgG2, 그리고 IgG3에서 선택된 하위클래스의 중쇄 불변 영역을 포함하는, 다중특이적 ABP.
  295. 상기 청구항들중 임의의 한 항에 있어서, 반감기를 연장시키는 변형을 포함하는, 다중특이적 ABP.
  296. 상기 청구항들중 임의의 한 항에 있어서, 변형된 Fc를 포함하고, 임의선택적으로 이때 상기 변형된 Fc는 반감기를 연장시키는 하나 또는 그 이상의 돌연변이를 포함하고, 임의선택적으로 이때 상기 반감기를 연장시키는 하나 또는 그 이상의 돌연변이는 YTE인, 다중특이적 ABP.
  297. 상기 청구항들중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 항원 결합 단백질은 항원 결합 단백질을 포함하는 세포외 부분과; 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체(CAR)의 일부인, 다중특이적 ABP.
  298. 청구항 297에 있어서, 이때 상기 세포외 부분은 scFv를 포함하고, 상기 세포내 신호전달 도메인은 ITAM을 포함하는, 다중특이적 ABP.　
  299. 청구항 297 또는 298에 있어서, 이때 상기 세포내 신호전달 도메인은 CD3-제타 (CD3) 쇄의 제타 쇄의 신호전달 도메인을 포함하는, 다중특이적 ABP.　
  300. 청구항 297-299중 임의의 항에 있어서, 상기 세포외 도메인과 상기 세포내 신호전달 도메인을 연계하는 막경유 도메인을 더 포함하는, 다중특이적 ABP.　
  301. 청구항 300에 있어서, 이때 상기 막경유 도메인은 CD28의 막경유 부분을 포함하는, 다중특이적 ABP.　
  302. 청구항 297-301중 임의의 항에 있어서, T 세포 공동자극 분자의 세포내 신호전달 도메인을 더 포함하는, 다중특이적 ABP.　
  303. 청구항 302에 있어서, 이때 상기 T 세포 공동자극 분자는 CD28, 4-1BB, OX-40, ICOS, 또는 이의 임의의 조합인, 다중특이적 ABP.　
  304. 상기 청구항들중 임의의 항에 있어서, 이때 상기 항원 결합 단백질은 HLA 클래스 I 분자와의 접촉 점을 통하여, 그리고 HLA-PEPTIDE 표적의 HLA-제한적 펩티드의 접촉 점을 통하여 HLA-PEPTIDE 표적에 결하는, 다중특이적 ABP.
  305. 선행 청구항들중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 접촉 점들은 위치 스캐닝, 수소-중수소 교환, 또는 단백질 결정학에 의해 결정되는, 다중특이적 ABP.
  306. 상기 청구항들중 임의의 항에 있어서 약제로서의 용도를 위한, 다중특이적 ABP.
  307. 상기 청구항들중 임의의 항에 있어서, 암 치료용이며, 임의선택적으로 이때 상기 암은 HLA-PEPTIDE 표적을 발현시키거나, 또는 발현시키는 것으로 예측되는, 다중특이적 ABP.
  308. 상기 청구항들중 임의의 항에 있어서, 암 치료용이며, 이때 상기 암은 고형 종양 및 혈액 종양으로부터 선택되는, 다중특이적 ABP.
  309. 전술한 청구항들중 임의의 한 항에 따른 보존적으로 변형된 다중특이적 ABP의 변이체인 ABP.
  310. 상기 청구항들중 임의의 항에 따른 다중특이적 ABP와 결합을 경쟁하는 항원 결합 단백질 (ABP).
  311. 상기 청구항들중 임의의 항에 따른 다중특이적 ABP가 결합하는 동일한 HLA-PEPTIDE 에피토프에 결합하는 항원 결합 단백질 (ABP).
  312. 전술한 청구항들중 임의의 한 항에 따른 다중특이적 ABP를 포함하는 수용체를 발현시키는 조작된 세포.　
  313. 청구항 312에 있어서, 이 세포는 T 세포, 임의선택적으로 세포독성 T 세포 (CTL)인, 조작된 세포.　
  314. 청구항 312 또는 313에 있어서, 이때 상기 항원 결합 단백질은 이종성 프로모터로부터 발현되는, 조작된 세포.
  315. 상기 청구항들중 임의의 항에 따른 다중특이적 ABP 또는 이의 항원-결합 부분을 인코딩하는, 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드 세트.
  316. 청구항 315의 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드 세트를 포함하는 벡터 또는 벡터 세트.
  317. 전술한 청구항중 임의의 항에 따른 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드 세트, 또는 청구항 316의 벡터 또는 벡터 세트를 포함하는 숙주 세포에 있어서, 임의선택적으로 이때 상기 숙주 세포는 CHO 또는 HEK293이거나, 또는 임의선택적으로 이때 상기 숙주 세포는 T 세포인, 숙주 세포.
  318. 청구항 317의 숙주 세포로 항원 결합 단백질을 발혀시키고, 이렇게 발현된 항원 결합 단백질을 단리하는 것을 포함하는, 항원 결합 단백질을 생산하는 방법.
  319. 전술한 청구항들중 임의의 항에 따른 다중특이적 ABP, 그리고 약제학적으로 수용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  320. 대상체에서 암을 치료하는 방법에 있어서, 이 방법은 상기 대상체에게 전술한 청구항들중 임의의 항의 다중특이적 ABP, 또는 청구항 319의 약제학적 조성물의 효과량을 투여하는 것을 포함하고, 임의선택적으로 이때 상기 암은 고형 종양과 혈액 종양에서 선택되는, 암 치료 방법.
  321. 청구항 320에 있어서, 이때 상기 암은 HLA-PEPTIDE 표적을 발현시키거나, 또는 발현시키는 것으로 예측되는, 방법.
  322. 전술한 청구항들중 임의의 항에 따른 다중특이적 ABP, 또는 청구항 319의 약제학적 조성물 그리고 사용 지침을 포함하는 키트.
  323. 전술한 청구항들중 임의의 항에 따른 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드 세트를 포함하는 바이러스.
  324. 청구항 323에 있어서, 이때 상기 바이러스는 필라멘트성 파아지인, 바이러스.
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