KR20210132110A - 양수 세포-유래 ecm 상에서 심근세포 성숙을 위한 방법, 세포 구조, 및 약물 화합물의 심장 독성 및 전부정맥 스크리닝을 위한 용도 - Google Patents

양수 세포-유래 ecm 상에서 심근세포 성숙을 위한 방법, 세포 구조, 및 약물 화합물의 심장 독성 및 전부정맥 스크리닝을 위한 용도 Download PDF

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Abstract

성숙 심근세포를 형성하기 위하여 배양에서 인간 유도만능줄기세포로부터 유래한 미성숙 심근세포(미성숙 hiPSC-CM)의 성숙을 위하여 양수로부터 분리된 세포로부터 인-비트로 유래된 세포-유래 세포외 기질(AFC-ECM)을 이용하는 방법이 본원에 개시된다. 약물 화합물의 심장 독성 및/또는 전부정맥 스크리닝 애새이에 유용한 AFC-ECM 상의 이러한 성숙 심근세포의 단일층을 포함하는 세포 구조 또한 본원에 개시된다. 이러한 세포 구조를 이용하여 약물 화합물의 심장 독성 및/또는 전부정맥 효과를 인 비트로 결정하는 방법 또한 본원에 개시된다.

Description

양수 세포-유래 ECM 상에서 심근세포 성숙을 위한 방법, 세포 구조, 및 약물 화합물의 심장 독성 및 전부정맥 스크리닝을 위한 용도
본 출원은 2019년 2월 21일 출원된 미국 가특허출원 62/808,690의 이익을 주장하며, 전체로서 본원에 참조로 포함된다.
본 개시는 일반적으로 세포-유래된 세포외 기질(cell-derived extracellular matrix) 상에서 인간 줄기 세포(human stem cell)로부터 유래된 심근세포(cardiomyocyte)의 세포 구조의 용도, 상기 구조의 제작 방법 및 상기 구조를 이용하여 약물 화합물의 심장 독성(cardiotoxicity) 및 전부정맥(proarrhythmic) 스크리닝(screening) 애새이(assay) 방법에 관한 것이다.
심장 독성, 또는 심장 독성으로 잠재적으로 인지될 수 있는 것은 새로운 약의 조사 및 선택 과정에서 독성 관련 약물 소모의 주된 원인이다. 선도 약물 후보가 되기 위한 새로운 화학적 엔티티(entity)의 심장 안정 테스트는 약물 발견 및 개발 파이프라인(pipeline)의 중요한 측면이다. 심장 및 비심장 약물의 많은 심장 부작용은 하나 또는 그 초과의 심장 이온 채널과 약물의 상호작용으로 인해 발생한다. 심장 이온 채널은 세포의 흥분성(excitability), 수축성(contractility) 및 전체적인 심장 기능을 조절하며, 심장 이온 채널 기능의 변경은 심장 돌연사로 이어질 수 있다. 이는 International Conference on Harmonization(ICH)에서 약물 후보 테스트 가이드라인을 발행하는데 기여했다.
IHC(ICH S7A 및 S7B-약리학 연구)의 현재 전임상(preclinical) 약물 후보 테스트 가이드라인은 유전적으로 변형된 이종 조직(heterologous) 세포 및 인 비보(in vivo) 동물 모델에 의존한다. hERG 애새이 또는 QT 연장 연구(QT prolongation studies)와 같은 이러한 연구는 인간에 대한 심장 독성 및 전부정맥 위험을 정확하게 예측하지 못한다는 것이 점차 인식되어 왔다. 2005년 이래로, 약물 화합물의 심장 안정성은 거의 전적으로 그것의 효과 또는 심전도(electrocardiogram; ECG)의 QT 간격 또는 활동 전위 지속 시간(action potential duration; APD)에 대한 잠재적 효과 및 Torsades de Pointes(TdP)라고 불리는 생명을 위협하는 부정맥을 유발하는 잠재성에 의해 결정되어 왔다. 그러나, QT를 연장하는 약물들이 언제나 TdP를 유발하는 것이 아니므로, QT 연장은 TdP의 이상적인 지표가 아니다. 이제는 QT 연장 파라미터(parameter)는 전부정맥(proarrhythmia)에 대한 대리 표지자(surrogate marker)에 불과하다는 것이 인식되었다. 전임상 및 임상 실험으로부터의 데이터는 QT 연장의 정도와 TdP와 같은 치명적인 부정맥의 발전 위험 사이에는 고정된 관계가 없다는 것을 보여주었다.
따라서, 미국 식품 의약국(Food and Drug Administration; FDA) 및 약물 발견에 관한 다른 이해당사자들은 전임상에서의 심장 독성 테스트에 관한 진화를 요구해왔다. 제안된 새로운 패러다임은 Comprehensive In-Vitro Proarrhythmia Assay(CiPA)라고 불린다. CiPA 이니셔티브(CiPA Initiative; http://cipaproject.org/)의 통합 부분에는 심장 독성 및 전부정맥 애새이를 위해 인간 줄기 세포 유래 심근세포로부터 수집된 데이터의 통합이 포함된다. 이러한 새로운 제안된 가이드라인의 전반적인 목적은 새로운 약물의 위험을 더욱 정확하게 평가할 수 있는 더 정확하고 포괄적인 기계 기반 전부정맥 잠재성 평가법을 제공하는 것이다. 제안된 CiPA 이니셔티브의 가이드라인을 검토하면서 FDA는 인간 심근세포가 새로운 이니셔티브에 통합될 수 있기 전에 이루어져야 할 두 가지 진보를 정의했다. 첫째, 인간 줄기 세포 유래 심근세포의 성장 및 성숙 상태는 성체 인간 심근세포의 구조 및 기능과 더욱 근접하게 유사하도록 진보될 필요가 있다. 둘째, 이러한 세포를 이용하는 신뢰할만한 고처리량(high throughput) 스크리닝 플랫폼(screening platform)이 개발되어야 한다.
일반적으로 인 비트로(in vitro) 심근세포의 전기 생리학(electrophysiology)을 평가하기 위해 현재 사용되는 시스템에는 세가지 유형이 있다: 1) 패치 클램핑 시스템(Patch clamping system); 2) 마이크로-전극 어래이(micro-electrode array; MEA) 시스템; 3) 전압 민감성 염료(voltage sensitive dye; VSD) 가시화 방법. 수동 패치 클램핑 시스템은 각각의 세포의 전기 생리학을 평가하기 위한 매우 초기의 연구에서 가장 일반적으로 이용된다. 이 장치들은 정확하고 민감한 이온 전류 측정을 제공함에도 불구하고, 심장 조직의 세포-세포 상호작용을 더욱 가깝게 모방하는 인 비트로 세포 시스템에 사용될 수 없다. MEA 시스템은 세포 배양 웰(well)을 가로지르는 전류의 측정을 가능하게 하는 상기 세포 배양 웰에 통합된 전극이 포함되어 있다. 인 비트로 세포 시스템에서 높은 처리량 분석 및 임피던스 측정 능력을 제공함에도 불구하고, 이러한 시스템은 낮은 공간 해상도를 제공하여 활동 전위 모양에 대한 데이터를 제공할 수 없고 세포의 직접적인 시각화나 심장 조직 아키텍쳐(architecture)를 더욱 가깝게 모방하는 3-D 배양 시스템의 평가 능력을 저해한다. VSD 시스템은 다음과 같은 기능을 포함하여 상기 기재된 현재 기술의 많은 단점을 해결하여 관심을 얻고 있다: 1) 높은 처리량 분석을 허용; 2) 높은 공간 해상도를 제공; 3) 배양 접시를 가로지르는 임펄스 전파(impulse propagation)의 시각화를 허용; 및 4) 더욱 자연스러운 테스트 환경을 유도하는 세포외 기질의 첨가를 포함하는 배양 조건 변경을 허용.
유도만능줄기세포와 같은 인간 줄기 세포로부터 유래한 심근세포의 사용은 현재까지 심장 독성 및 전부정맥 애새이 스크리닝에 있어서 제한된 성공만을 해왔다. 유도만능줄기세포로부터 유래한 심근세포(Cardiomyocytes derived from induced human pluripotent stem cells; hiPSC-CMs)는 상업적으로 이용 가능하며, 여러 회사로부터 해동(thaw) 및 단일층(monolayer)으로 단층(plate)될 수 있는 냉동보존된(cryopreserved) 바이알로 구매할 수 있다. 이러한 hiPSC-CM은 인 비트로 대규모로 만들 수 있다. 또한, hiPSC-CM는 특정 개인을 위해 환자별 hiPSC로부터 얻을 수 있다. 그러나, hiPSC-CM를 상기 새로운 CiPA 이니셔티브 패러다임의 의미있는 부분으로 만들기 위해서 여전히 극복해야 할 장애물들이 있다. 1) hiPSC-CM 구조와 기능의 성숙이 진보되어야 한다. 특히, Kir2.1 포타슘 채널(Kir2.1 potassium channel)은 현재 사용 가능한 hiPSC-CM에는 존재하지 않으며, 소듐 채널(sodium channel)의 발현(expression)은 낮다. 현재 가능한 hiPSC-CM은 기능적 및 구조적으로 매우 미성숙하다. 현재 사용되는 hiPSC-CM 기반 전부정맥 스크리닝 애새이의 대다수는 성체 심근세포의 기능의 구조와 유사하지 않은 미성숙하고, 태아-유사(fetal-like) 세포에 의존한다. 2) 고처리량 전기 생리학적 플랫폼에서의 hiPSC-CM 단일층의 전기적 페이싱이 필요하다. 현재 hiPSC-CM 기반 전부정맥 스크린의 대다수는 TdP 유도를 위한 대리 표지자로서 필드 전위 지속 시간(field potential duration, MEA 기술) 또는 활동 전위 지속 시간 연장(action potential duration prolongation, VSD 기술)에 전적으로 의존한다. 이것은 모든 활동 전위(QT 간격)을 연장하는 모든 약물이 치명적인 TdP 부정맥을 유발하지는 않으므로 한계가 있다. 비록 미성숙 hiPSC-CM의 특정 성숙 상태가 배양에 있어서 Matrigel™ ECM 및 본-매로우 세포-유도 ECM(bone-marrow cell-derived ECM)을 사용하여 달성되었지만, 전부정맥 스크리닝 애새이에서 이러한 hiPSC-CM의 사용은 특히 저위험 약물과 고위험 약물 사이에서 인간의 TdP 사례에서 발생하는 것으로 알려진 것과 일치하는 부정맥 활성화 패턴의 관찰에서 일관된 결과를 생성하지 못했다.
따라서, 새로운 약물 후보의 정확하고, 신뢰성 있으며 효율적인 개발을 위한 약물 화합물의 심장 안전성 책임(liability)의 정확한 평가 및 스크리닝을 위한 개선된 물질 및 새로운 방법이 필요하다.
본 개시는 약물 후보의 심장 안전성 책임의 평가 및 스크리닝과 관련된 기술 분야에서 전술한 한계 및 결점 중 적어도 일부에 대한 해결책을 제공한다. 상기 솔루션은 인간 줄기 세포 유래 심근세포의 성숙에 이용될 수 있는 양수로부터 분리된 세포로부터 유래된 세포외 기질(extracellular matrix derived from cells isolated from amniotic fluid; AFC-ECM)의 발견을 전제로 한다. 그렇다면 이러한 성숙 심근세포는 약물의 심장 독성 및 전부정맥 테스트를 위한 AFC-ECM과 함께 세포 구조에 사용될 수 있다.
일 측면에서, 인간 유도만능줄기세포로부터 유래된 미성숙 심근세포의 성술을 위한 방법이 개시되며, 상기 방법은: (a) 인간 유도만능줄기세포로부터 유래된 미성숙 심근세포(미성숙 hiPSC-CM)을 제공하는 것; (b) 양수(amniotic fluid)로부터 분리된 세포로부터 인 비트로 유래된 세포외 기질(AFC-ECM)을 제공하는 것; (c) 상기 미성숙 hiPSC-CM을 상기 AFC-ECM와 접촉하는 것; 및 (d) 상기 미성숙 hiPSC-CM의 성숙을 유도하도록 상기 미성숙 hiPSC-CM를 상기 AFC-ECM와 배양 배지(culture media)에서 배양함으로써 성숙 심근세포를 형성하는 것;을 포함하고, 상기 성숙 심근세포는 성체 인간 심장 조직과 유사한 분명한 근절(sarcomere) 구조를 가지는 로드(rod) 형상 세포인 것을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 상기 성숙 심근세포는 도 6 내지 14 중 어느 하나에 묘사된 바와 유사하거나 동일한 형태학(morphology)을 갖는다. 일부 구체예에서, 상기 미성숙 hiPSC-CM은 AFC-ECM 상에 플레이트 된다(plated). 일부 구체예에서, 상기 성숙 심근세포는 상기 AFC-ECM 상의 단일층으로써 형성되고, 이로써 상기 AFC-ECM 상의 성숙 심근 세포의 단일층을 포함하는 세포 구조를 형성하며, 상기 성숙 심근 세포는 상기 AFC-ECM 상에 배열된다. 일부 구체예에서, 상기 미성숙 hiPSC-CM은 내향-정류기 포타슘 채널(inward-rectifier potassium channel) Kir2.1을 발현하지 않는다. 일부 구체예에서, 상기 미성숙 hiPSC-CM은 분명한 근절 구조를 가진 로드 형상 세포를 포함하지 않는다. 일부 구체예에서, 상기 미성숙 hiPSC-CM은 성숙 심근세포보다 적은 미토콘드리아(mitochondria)를 가지고/거나, 조직화되지 않은(disorganized) 미오필라멘트(myofilament)를 가지고/거나, 원형 형상을 가지고/거나 단일한 핵을 가짐을 특징으로 할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 성숙 심근세포는 상기 미성숙 hiPSC-CM보다 많은 미토콘드리아 양을 가지고/거나, 조직화되고 조밀한 미오필라멘트를 가지고/거나 2개의 핵(이중 핵형성)을 가짐을 더 특징으로 할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 양수으로부터 인 비트로 분리된 세포로부터 유래한 세포외 기질(AFC-ECM) 상의 성숙 심근세포의 단일층을 포함하는 세포 구조를 개시하며, 상기 성숙 심근세포는 인간 유도만능줄기세포(hiPSC-CM)로부터 유래한 AFC-ECM 배양 심근세포이고, 상기 성숙 심근세포는 성체 인간 심장 조직과 유사한 분명한 근절 구조를 가지는 로드 형상 세포인 것을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 상기 성숙 심근세포는 도 6 내지 14 중 어느 하나에 묘사된 바와 유사하거나 동일한 형태학을 갖는다. 일부 측면에서, 성숙 심근세포는 내향-정류기 Kir2.1 포타슘 채널을 포함하고/거나 내향-정류기 포타슘 채널 Kir2.1을 발현한다. 특정 측면에서, 성숙 심근세포는 AFC-ECM 상의 배양으로 인간 유도만능줄기세포로부터 유래한 미성숙 심근세포(미성숙 hiPSC-CM)으로부터 성숙되고, 상기 성숙 심근세포는 성체 인간 심장 조직과 유사한 분명한 근절 구조(줄무늬(striped) 외형)를 가지는 로드 형상 세포인 것을 특징으로 한다. 일부 구체예에서 성숙 심근세포의 단일층은 상기 AFC-ECM 상에 배열된다. 일부 구체예에서 섬유 트랙(track)이 상기 구조 상에 존재한다. 일부 구체예에서 상기 AFC-ECM은 라미닌(laminin), 콜라겐 알파-1(collagen alpha-1) (ⅩⅤⅢ), 베이스먼트 막-특이적 헤파린 설페이트 프로테오글리칸 코어 단백질(basement membrane-specific heparan sulfate proteoglycan core protein), 아그린(agrin), 비멘틴(vimentin) 및 콜라겐 알파-2(collagen alpha-2) (Ⅳ) 및/또는 이들의 아이소폼(isoform)을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 아그린의 아이소폼은 아이소폼 6이다. 일부 구체예에서 상기 AFC-ECM은 피브로넥틴(fibronectin) 및/또는 이의 아이소폼을 더 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 AFC-ECM은 데코린(decorin), 퍼레칸(perlecan) 및/또는 콜라겐 (Ⅲ)을 포함하지 않는다. 일부 구체예에서, 상기 미성숙 hiPSC-CM은 분명한 근절 구조를 가지는 로드 형상 세포를 포함하지 않는다. 일부 구체예에서, 상기 미성숙 hiPSC-CM은 성숙 심근세포보다 적은 미토콘드리아를 가지고/거나 조직화되지 않은 미오필라멘트를 가지고/거나, 원형 형상을 가지고/거나, 단일한 핵을 가짐을 특징으로 할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 성숙 심근세포는 미성숙 hiPSC-CM보다 많은 양의 미토콘드리아를 가지고/거나, 조직화되고 조밀한 미오필라멘트를 가지고/거나 2개의 핵(이중 핵형성)을 가짐을 더 특징으로 할 수 있다.
또 다른 측면에서, 양수로부터 분리된 세포로부터 인 비트로 유래된 세포외 기질 상의 성숙 심근세포의 세포 구조를 형성하는 방법이 개시되고, 상기 방법은 다음을 포함하며: (a) 인간 유도만능줄기세포로부터 유래된 미성숙 심근세포(미성숙 hiPSC-CM)를 제공하는 것; (b) 양수로부터 분리된 세포로부터 인 비트로 유래된 세포외 기질(AFC-ECM)을 제공하는 것; (c) 상기 AFC-ECM 상에 상기 미성숙 hiPSC-CM을 플레이팅(plating)하는 것; 및 (d) 성숙 심근세포 내에 상기 미성숙 hiPSC-CM의 성숙을 유도하고 상기 AFC-ECM 상에 상기 성숙 심근세포의 단일층을 형성하도록 배양 배지 내의 상기 AFC-ECM 상에 상기 플레이트 된 미성숙 hiPSC-CM를 배양함으로써 상기 세포 구조를 형성하는 것; 을 포함하고, 상기 성숙 심근세포는 성체 인간 심장 조직과 유사한 분명한 근절 구조를 가지는 로드 형상 세포인 것을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 성숙 심근세포의 단일층은 도 6 내지 14 중 어느 하나에 묘사된 바와 유사하거나 동일한 형태학을 갖는다. 일부 구체예에서, 성숙 심근세포의 단일층은 상기 AFC-ECM 상에 배열된다. 일부 구체예에서, 섬유 트랙이 상기 세포 구조 상에 존재한다. 일부 구체예에서, 상기 미성숙 hiPSC-CM은 분명한 근절 구조를 가지는 로드 형상 세포를 포함하지 않는다. 일부 구체예에서, 상기 미성숙 hiPSC-CM은 성숙 심근세포보다 적은 미토콘드리아를 가지고/거나 조직화되지 않은 미오필라멘트를 가지고/거나, 원형 형상을 가지고/거나, 단일한 핵을 가짐을 특징으로 할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 성숙 심근세포는 미성숙 hiPSC-CM보다 많은 양의 미토콘드리아를 가지고/거나, 조직화되고 조밀한 미오필라멘트를 가지고/거나 2개의 핵(이중 핵형성)을 가짐을 더 특징으로 할 수 있다.
또 다른 측면에서, 약물 화합물의 심장 독성 및/또는 전부정맥 효과를 인 비트로 결정하는 방법이 개시되고, 상기 방법은 본 명세서에 걸쳐서 개시되는 세포 구조 중 어느 하나의 성숙 심근세포에 상기 약물 화합물을 접촉하는 것, 및 상기 약물 화합물이 상기 성숙 심근세포에 심장 독성 및/또는 전부정맥 효과가 있는지 확인하기 위하여 상기 성숙 심근세포의 전기 생리학적 변화를 관찰하는 것을 포함한다. 상기 성숙 심근세포의 전기 생리학적 변화는 상기 약물 화합물이 상기 성숙 심근세포에 심장 독성 및/또는 전부정맥 효과를 가지는지 확인한다. 상기 성숙 심근세포의 전기 생리학적 변화는 APD 연장, APD 연장 플러스 로터 및/또는 빈박성 부정맥(tachyarrhythmia; TA), 정지(quiescence; Q), 지연 후탈분극(delayed afterdepolarization; DAD) 및/또는 조기 후탈분극(early afterdepolarization; EAD)과 같은 다양한 유형의 부정맥을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 관찰에는 또한, 세포 생존력(cell viability), 세포 밀도(cell density) 및/또는 세포의 형태학(morphology of the cell)이 포함될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 성숙 심근세포의 전기 생리학적 변화는 활동 전위 지속 시간(action potential duration; APD)의 연장이다. 일부 구체예에서, 상기 성숙 심근세포의 전기 생리학적 변화는 조기 후탈분극(early after depolarization; EAD)이다. 일부 구체예에서, 상기 성숙 심근세포의 전기 생리학적 변화는 지연 후탈분극(delayed after depolarization; DAD)이다. 일부 구체예에서, 상기 성숙 심근세포의 전기 생리학적 변화는 활동 전위 지속시간 연장(APD prolongation) 플러스 로터(plus rotor)이다. 일부 구체예에서, 상기 성숙 심근세포의 전기 생리학적 변화는 부정맥이다. 일부 측면에서, 상기 세포 구조는 다음을 포함하는 과정을 통해 준비될 수 있고: (a) 인간 유도만능줄기세포로부터 유래한 미성숙 심근세포(미성숙 hiPSC-CM)를 제공하는 것; (b) 양수로부터 분리된 세포로부터 인 비트로 유래된 세포외 기질(AFC-ECM)을 제공하는 것; (c) 상기 미성숙 hiPSC-CM를 상기 AFC-ECM 상에 플레이팅 하는 것; 및 (d) 상기 미성숙 hiPSC-CM의 성숙 심근세포로의 성숙을 유도하고 상기 성숙 심근세포를 상기 AFC-ECM 상에 단일 층으로 형성하도록 배양 배지(culture media) 내에 상기 AFC-ECM 상에 상기 플레이팅 된 미성숙 hiPSC-CM를 배양하고, 이로써 세포 구조를 형성하며, 상기 성숙 심근세포는 성체 인간 심장 조직과 유사한 분명한 근절 구조를 포함하는 로드 형상 세포임을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 상기 성숙 심근세포는 도 6 내지 14 중 어느 하나에 묘사된 바와 유사하거나 동일한 형태학을 갖는다. 일부 구체예에서, 상기 미성숙 hiPSC-CM은 내향-정류기 포타슘 채널 Kir2.1을 발현하지 않는다. 또 다른 구체예에서, 성숙 심근세포의 단일층은 상기 AFC-ECM 상에 배열된다. 또 다른 구체예에서, 섬유 트랙은 상기 세포 구조 상에 존재한다. 일부 구체예에서, 상기 미성숙 hiPSC-CM은 분명한 근절 구조를 가지는 로드 형상의 세포를 포함하지 않는다. 일부 구체예에서, 상기 미성숙 hiPSC-CM은 성숙 심근세포보다 적은 미토콘드리아를 가지고/거나 조직화되지 않은 미오필라멘트를 가지고/거나, 원형 형상을 가지고/거나, 단일한 핵을 가짐을 특징으로 할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 성숙 심근세포는 미성숙 hiPSC-CM보다 많은 양의 미토콘드리아를 가지고/거나, 조직화되고 조밀한 미오필라멘트를 가지고/거나 2개의 핵(이중 핵형성)을 가짐을 더 특징으로 할 수 있다.
또한, 본 발명의 맥락에서 하기 하기 구체예 1 내지 20이 개시된다:
구체예 1은 인간 유도만능줄기세포로부터 유래한 미성숙 심근세포의 성숙을 위한 방법으로써, 상기 발명은 다음을 포함하고:
(a) 인간 유도만능줄기세포로부터 유래한 미성숙 심근세포(미성숙 hiPSC-CM)을 제공하는 것;
(b) 양수로부터 분리된 세포로부터 인 비트로 유래된 세포외 기질(AFC-ECM)을 제공하는 것;
(c) 상기 미성숙 hiPSC-CM을 상기 AFC-ECM에 접촉하는 것; 및
(d) 상기 미성숙 hiPSC-CM의 성숙을 유도하도록 상기 미성숙 hiPSC-CM를 상기 AFC-ECM와 배양 배지에서 배양함으로써 성숙 심근세포를 형성하는 것;
상기 성숙 심근세포는 성체 인간 심장 조직과 유사한 분명한 근절 구조를 가지는 로드 형상 세포인 것을 특징으로 한다.
구체예 2는 구체예 1의 방법으로써, 상기 미성숙 hiPSC-CM은 상기 AFC-ECM 상에 플레이트 되는(plated) 것이다.
구체예 3은 구체예 1 또는 2 중 어느 하나의 방법으로써, 상기 성숙 심근세포는 상기 AFC-ECM 상에 단일층으로 형성됨으로써, 상기 AFC-ECM 상에 성숙 심근세포의 단일층을 포함하는 세포 구조를 형성하고, 상기 성숙 심근세포는 상기 AFC-ECM 상에 배열된다.
구체예 4는 구체예 1 내지 3 중 어느 하나의 방법으로써, 상기 미성숙 hiPSC-CM는 내향-정류기 포타슘 채널 Kir2.1을 발현하지 않는다.
구체예 5는 양수로부터 인 비트로 분리된 세포로부터 유래된 세포외 기질(AFC-ECM) 상의 성숙 심근세포의 단일층을 포함하는 세포 구조로서, 상기 성숙 심근세포는 인간 유도만능줄기세포으로부터 유래된 AFC-ECM 배양 심근세포(hiPSC-CM)이고, 상기 성숙 심근세포는 성체 인간 심장 조직과 유사한 분명한 근절 구조를 가지는 로드 형상 세포인 것을 특징으로 한다.
구체예 6은 구체예 5의 세포 구조로써, 상기 성숙 심근세포의 단일층은 상기 AFC-ECM 상에 배열된다.
구체예 7은 구체예 5 또는 6 중 어느 하나의 세포 구조로써, 섬유 트랙이 상기 구조 상에 존재한다.
구체예 8은 구체예 5 내지 7 중 어느 하나의 세포 구조로써, 상기 AFC-ECM은 라미닌(laminin), 콜라겐 알파-1(collagen alpha-1) (ⅩⅤⅢ), 베이스먼트 막-특이적 헤파린 설페이트 프로테오글리칸 코어 단백질(basement membrane-specific heparan sulfate proteoglycan core protein), 아그린(agrin), 비멘틴(vimentin), 콜라겐 알파-2(collagen alpha-2) (Ⅳ) 및/또는 이들의 아이소폼(isoform)을 포함한다.
구체예 9는 구체예 8에 따른 세포 구조로써, 상기 콜라겐 알파-1 (ⅩⅤⅢ)의 아이소폼은 아이소폼 2 이고/거나 상기 아그린의 아이소폼은 아이소폼 6 이다.
구체예 10은 구체예 8 도는 9 중 어느 하나의 세포 구조로써, 상기 AFC-ECM은 피브로넥틴(fibronectin) 및/또는 그것의 아이소폼을 더 포함한다.
구체예 11은 구체예 5 내지 10 중 어느 하나의 세포 구조로써, 상기 AFC-ECM은 데코린(decorin), 퍼레칸(perlecan) 및/또는 콜라겐 (Ⅲ)을 포함하지 않는다.
구체예 12는 양수로부터 분리된 세포로부터 인 비트로 유래된 세포외 기질(AFC-ECM) 상에 성숙 심근세포의 세포 구조를 형성하는 방법으로서, 상기 방법은 다음을 포함하고:
(a) 인간 유도만능줄기세포로부터 유래된 미성숙 심근세포(미성숙 hiPSC-CM)를 제공하는 것;
(b) 양수로부터 분리된 세포로부터 인 비트로 유래된 세포외 기질(AFC-ECM)을 제공하는 것;
(c) 상기 AFC-ECM 상에 상기 미성숙 hiPSC-CM을 플레이팅(plating)하는 것;
(d) 성숙 심근세포 내에 상기 미성숙 hiPSC-CM의 성숙을 유도하고 상기 AFC-ECM 상에 상기 성숙 심근세포의 단일층을 형성하도록 배양 배지 내의 상기 AFC-ECM 상에 상기 플레이트 된 미성숙 hiPSC-CM를 배양함으로써 상기 세포 구조를 형성하는 것;
상기 성숙 심근세포는 성체 인간 심장 조직과 유사한 분명한 근절 구조를 가지는 로드 형상 세포인 것을 특징으로 한다.
구체예 13은 구체예 12의 방법으로써, 상기 성숙 심근세포의 단일층은 상기 AFC-ECM 상에 배열된다.
구체예 14는 구체예 12 또는 13 중 어느 하나의 방법으로써, 섬유 트랙이 상기 세포 구조 상에 존재한다.
구체예 15는 약물 화합물의 심장 독성(cardiotoxicity) 및/또는 전부정맥 효과(proarrhythmic effect)를 인 비트로 결정하는 방법으로서, 상기 방법은, 구체예 5 내지 11의 세포 구조 중 어느 하나의 성숙 심근세포에 상기 약물 화합물을 접촉하는 것; 및 상기 약물 화합물이 상기 성숙 심근세포에 심장 독성 및/또는 전부정맥 효과가 있는지 확인하기 위하여 상기 성숙 심근세포의 전기 생리학적 변화를 관찰하는 것; 을 포함한다.
구체예 16은 구체예 15의 방법으로써, 상기 성숙 심근세포의 상기 전기 생리학적 변화는 활동 전위 지속시간(action potential duration; APD)의 연장이고, APD의 연장은 상기 약물 화합물이 상기 성숙 심근세포에 심장 독성 및/또는 전부정맥 효과를 가짐을 확인한다.
구체예 17은 구체예 15의 방법으로써, 상기 성숙 심근세포의 상기 전기 생리학적 변화는 조기 후탈분극(early after depolarization; EAD)이고, 상기 조기 후탈분극(EAD)은 상기 약물 화합물이 상기 성숙 심근세포에 심장 독성 및/또는 전부정맥 효과를 가짐을 확인한다.
구체예 18은 구체예 15의 방법으로써, 상기 성숙 심근세포의 상기 전기 생리학적 변화는 지연 후탈분극(delayed after depolarization)이고, 상기 지연 후탈분극(delayed after depolarization; DAD)은 상기 약물 화합물이 상기 성숙 심근세포에 심장 독성 및/또는 전부정맥 효과를 가짐을 확인한다.
구체예 19는 구체예 15의 방법으로써, 상기 성숙 심근세포의 상기 전기 생리학적 변화는 활동 전위 지속시간(action potential duration; APD) 플러스 로터(plus rotor)이고, APD 플러스 로터의 연장은 상기 약물 화합물이 상기 성숙 심근세포에 심장 독성 및/또는 전부정맥 효과를 가짐을 확인한다.
구체예 20은 구체예 15의 방법으로써, 상기 성숙 심근세포의 상기 전기 생리학적 변화는 부정맥(arrhythmia)이고, 상기 부정맥은 상기 약물 화합물이 상기 성숙 심근세포에 심장 독성 및/또는 전부정맥 효과를 가짐을 확인한다.
"약(about)" 또는 "대략(approximately)"라는 용어는 해당 기술 분야의 통상의 기술자가 이해하는 바에 가까운 것으로 정의되고, 하나의 비제한적인 구체예에서 상기 용어는 10% 이내, 바람직하게는 5% 이내, 더 바람직하게는 1% 이내, 가장 바람직하게는 0.5% 이내로 정의된다.
"실질적으로(substantially)"라는 용어 및 그 파생어는 10% 이내, 5% 이내, 1% 이내 또는 0.5% 이내의 범위를 포함하는 것으로 정의된다.
본원에서 사용될 때, "% w/w" 또는 "중량%(wt.%)"라는 용어는 성분을 포함하는 물질(예컨대 조성물)의 총중량에 대해 상기 성분의 중량 퍼센테이지(percentage)를 지칭한다. 비제한적인 예시에서, 100 그램의 조성물 중 10 그램의 성분은 조성물의 총중량에서 그 성분의 10% w/w이다. 본원에서 사용될 때, "% v/v" 또는 "부피%"라는 용어는 성분을 포함하는 물질(예컨대 조성물)의 총부피에 대해 상기 성분의 부피 퍼센테이지를 지칭한다. 비제한적인 예시에서, 100 mL의 조성물 중 10 mL의 성분은 조성물의 총부피에서 그 성분의 10% v/v이다. 본원에서 사용될 때, "% w/v" 라는 용어는 성분을 포함하는 물질(예컨대 조성물)의 총부피에 대해 상기 성분의 중량 퍼센테이지를 지칭한다. 비제한적인 예시에서, 100 mL의 조성물 중 10 g의 성분은 조성물의 총부피에서 그 성분의 10% w/v이다. 본원에서 사용될 때, "% v/w" 라는 용어는 성분을 포함하는 물질(예컨대 조성물)의 총중량에 대해 상기 성분의 부피 퍼센테이지를 지칭한다. 비제한적인 예시에서, 100 g의 조성물 중 10 mL의 성분은 조성물의 총부피에서 그 성분의 10% v/w이다.
"저해하는(inhibiting)" 또는 "감소하는(reducing)" 또는 "방지하는(preventing)" 또는 "회피하는(avoiding)" 또는 이러한 용어들의 임의의 파생어와 같은 용어들은, 본 청구범위 및/또는 본 명세서에 사용될 때 원하는 효과를 달성하기 위한 임의의 측정 가능한 감소 또는 완전한 억제를 포함한다.
"효과적인(effective)"이라는 용어는 본 명세서 및/또는 청구범위에서 사용되는 용어로써, 원하거나, 기대되거나, 의도된 결과를 달성하기에 적합한 것을 의미한다.
"포함하는(comprising)"(및 "포함하다(comprise 및 comprises)"와 같은 포함하는(comprising)의 임의의 형태), "갖는(having)"(및 "갖다(have 및 has)"와 같은 갖는(having)의 임의의 형태), "포함시키는(including)"(및 "포함시키다(includes 및 include)"와 같은 포함시키는(including)의 임의의 형태) 또는 "함유하는(containing)"(및 "함유하다(contains 및 contain)"와 같은 함유하는(containing)의 임의의 형태)는 포괄적이거나 개방적이며 부가적이고 인용되지 않은 구성 또는 방법 단계를 배제하지 않는다.
"포함하는(comprising)", "갖는(having)", "포함시키는(including)" 또는 "함유하는(containing)"이라는 용어(및 이들 단어의 임의의 파생어)와 함께 사용될 때 "하나의(a 또는 an)"라는 단어는 "하나"를 의미하지만 "하나 또는 그 초과", "적어도 하나" 및 "하나 또는 하나 보다 많은"의 의미와도 일치한다.
이들의 사용을 위한 조성물 및 방법은 본 명세서에 걸쳐 개시되는 임의의 재료 또는 단계 중 어느 하나를 "포함하거나(comprise)", "필수적으로 구성되거나(consist essentially of)" 또는 "구성될(consist of)" 수 있다. "필수적으로 구성되거나(consist essentially of)"라는 전환부(transitional phrase)와 관련하여, 하나의 비제한적인 측면에서, 본원에 개시된 세포 구조의 기본적이고 신규한 특성은 줄기 세포로부터 유래한 심근세포를 성숙 원형(native) 성체 심근세포 및 원형(native) 심장 조직과 유사한 성숙 상태로 성숙시키는 그들의 능력에 기인한 약물 화합물의 심장 독성 및/또는 전부정맥 스크리닝 테스트에의 그들의 사용이다.
본 명세서에서 논의되는 임의의 실시예는 본 발명의 임의의 방법 또는 조성물과 관련하여 구현될 수 있는 것이 고려되며, 그 반대도 마찬가지이다. 더욱이, 본 발명의 조성물은 본 발명의 방법을 달성하도록 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명으로부터 자명해질 것이다. 그러나, 상세한 설명으로부터 해당 기술 분야의 기술자로부터 본 발명의 목적과 범위 내에서 다양한 변화와 수정이 명백해지므로, 상세한 설명 및 특정 실시예는, 본 발명의 특정 구체예를 지칭하면서, 단지 예시의 방법으로만 주어지는 것으로 이해되어야 한다.
도 1: 10x 대물 렌즈를 사용한 100x 배율 양수 세포-유래 ECM의 명시야(brightfield) 상 현미경 사진(photomicrograph).
도 2: 토포그래피(topography), 어드헤션(adhesion) 및 스티프니스(stiffness)를 보여주는 양수 세포-유래 ECM 및 골수(bone marrow)-유래 ECM의 3개 대표 40 x 40um 섹션의 원자력(atomic force) 현미경 사진.
도 3: 골수- 및 양수- 세포-유래 ECM의 어드헤션 및 스티프니스(탄력 모듈러스(modulus))의 정량을 보여주는 스캐터 플롯(scatter plot). 각 지점은 독립적인 측정 포인트를 나타냄.
도 4: 양수 세포 유래 ECM 및 골수 세포-유래 ECM 상 iPSC의 데이(day) 0 및 데이 2 배양을 보여주는 현미경 사진.
도 5: 양수 세포-유래 ECM 및 골수 세포-유래 ECM의 존재하에 배양된 iPSC의 성장 곡선 플롯(plot).
도 6: 단일 웰 내 AFC-ECM 상의 성숙 심근세포의 현미경 사진 - 3.13 mm2
도 7: 단일 웰 내 AFC-ECM 상의 성숙 심근세포의 현미경 사진 - 2.15 mm2
도 8: 단일 웰 내 AFC-ECM 상의 성숙 심근세포의 현미경 사진 - 1.46 mm2
도 9: 단일 웰 내 AFC-ECM 상의 성숙 심근세포의 현미경 사진 - 0.54 mm2
도 10: 단일 웰 내 AFC-ECM 상의 성숙 심근세포의 현미경 사진 - 0.54 mm2
도 11: 단일 웰 내 AFC-ECM 상의 성숙 심근세포의 현미경 사진 - 0.54 mm2
도 12: 단일 웰 내 AFC-ECM 상의 성숙 심근세포의 현미경 사진 - 0.54 mm2
도 13: 단일 웰 내 AFC-ECM 상의 성숙 심근세포의 현미경 사진 - 0.13 mm2
도 14: 단일 웰 내 AFC-ECM 상의 성숙 심근세포의 현미경 사진 - 0.04 mm2
도 15: 단일 웰 내 표준 Matrigel™ ECM 상의 심근세포의 현미경 사진 - 3.13 mm2
도 16: 단일 웰 내 표준 Matrigel™ ECM 상의 심근세포의 현미경 사진 - 2.15 mm2
도 17: 단일 웰 내 표준 Matrigel™ ECM 상의 심근세포의 현미경 사진 - 1.46 mm2
도 18: 단일 웰 내 표준 Matrigel™ ECM 상의 심근세포의 현미경 사진 - 0.54 mm2
도 19: 단일 웰 내 표준 Matrigel™ ECM 상의 심근세포의 현미경 사진 - 0.13 mm2
도 20: 단일 웰 내 BM-ECM 상의 성숙 심근세포의 현미경 사진 - 2.15 mm2
도 21: 단일 웰 내 BM-ECM 상의 성숙 심근세포의 현미경 사진 - 1.46 mm2
도 22: 멀티-웰 플레이트 내 AFC-ECM 상의 성숙 심근세포를 이용한 활동 전위 또는 칼슘 과도 측정(calcium transient measurement)을 기록하기 위한 기기의 구성의 개략도.
도 23: Matrigel™ ECM, BM-ECM, 및 AFC-ECM 상에서 배양된 심근세포로부터 기록된 자발적 활동 전위(spontaneous action potential)의 기록, 베이스라인 및 약물 E4031 이후.
도 24: 약물 E4031 와의 접촉 후 Matrigel™ ECM, BM-ECM, 및 AFC-ECM 상에서 배양된 심근세포로부터의 스테이블 로터(Stable Rotor; TdP 유사 부정맥)의 수의 막대 그래프.
도 25: 다양한 약물에 대해 AFC-ECM 상에서 배양된 성숙 심근세포로부터 기록된 자발적 활동 전위의 기록.
도 26: 나열된 각 약물의 모든 도즈로부터 기록된 전체 부정맥의 막대 그래프.
도 27: 나열된 각 약물의 유효 치료 혈장 농도(effective therapeutic plasma concentration; ETPC)의 @10X 에서 부정맥을 포함하는 웰의 % 막대 그래프.
도 28: 나열된 각 약물의 시간(ms)에 따른 활동 전위 삼각측량(action potential triangulation; APD90-APD30)의 막대 그래프.
도 29: Matrigel™ ECM에 대해서 AFC-ECM(SBS-AF Matrix) 상의 심근세포의 심근세포 성능을 비교하는 각 나열된 약물의 시간(ms)에 따른 활동 전위 삼각측량(APD90-APD30)의 막대 그래프.
도 30: 나열된 각 약물의 임의의 농도에서 Cellular Dynamics(속이 빈 원)의 iCell® hiPSC-CM 대 Ncardia(어두운 원)의 Cor.4U® hiPSC-CM의 심근세포 성능을 비교하는 각 나열된 약물의 최대 약물-유도 활동 전위 삼각측량의 막대 그래프. Blinova et al, 2018, Cell Reports의 그림.
도 31: 핵을 표지(mark)하기 위해 DAPI를 사용하여 트로포닌(Troponin)Ⅰ에 대한 면역형광 염색(immunofluorescent staining)으로 Matrigel™ ECM 대 AFC-ECM 상에서 배양된 hiPSC-CM의 현미경 사진.
도 32: 핵을 표지하기 위해 DAPI를 사용하여 α-액티닌(α-actinin)에 대한 면역형광 염색으로 Matrigel™ ECM 대 AFC-ECM 상에서 배양된 hiPSC-CM의 현미경 사진.
도 33: 핵을 표지하기 위해 DAPI를 사용하여 cTnT 및 N 카데린(N Cadherin)에 대한 면역형광 염색으로 Matrigel™ ECM 대 AFC-ECM 상에서 배양된 hiPSC-CM의 현미경 사진.
도 34: 핵을 표지하기 위해 DAPI를 사용하여 cTnT에 대한 면역형광 염색으로 Matrigel™ ECM 대 AFC-ECM 상에서 배양된 hiPSC-CM의 현미경 사진.
도 35: 핵을 표지하기 위해 DAPI를 사용하여 α-액티닌에 대한 면역형광 염색으로 Matrigel™ ECM 대 AFC-ECM 상에서 배양된 단일 hiPSC-CM 세포의 현미경 사진.
도 36: 도 35에 도시된 단일 세포들의 세포 원형도(circularity)의 비교 그래프.
도 37: 핵을 표지하기 위해 DAPI를 사용하여 cTnI 발현에 대한 면역형광 염색으로 Matrigel™ ECM 대 AFC-ECM 상에서 배양된 hiPSC-CM의 현미경 사진.
도 38: cTnI 발현 및 GADPH에 대한 Matrigel™ ECM 및 AFC-ECM 상의 hiPSC-CM의 웨스턴 블로팅(Western blotting).
도 39: Matrigel™ ECM 대 AFC-ECM 상의 hiPSC-CM의 GAPDH에 관계된 cTnI 발현의 그래프.
도 40: MitoTracker Red로 미토콘드리아에 대해 염색된 Matrigel™ ECM 대 AFC-ECM 상의 hiPSC-CM의 현미경 사진.
도 41: Matrigel™ ECM 대 AFC-ECM 상의 hiPSC-CM에 대한 MitoTraker™ Red 형광강도/심근세포를 보여주는 그래프.
도 42: 미세전극 어래이(microelectrode array; MEA) 플레이트 상에 코팅된 Matrigel™ ECM 및 AFC-ECM 상에서 배양된 hiPSC-CM의 현미경 사진(투과광).
양수로부터 분리된 세포로부터 인 비트로 유래된 세포외 기질(AFC-ECM) 상의 배양으로 성숙된 인간 유도만능줄기세포(hiPSC-CM)로부터 유래된 것과 같은 인간 줄기세포 유래 심근세포가 Matrigel™ ECM 및 골수 세포-유래 ECM과 같은 다른 ECM 상에서 성숙된 미성숙 hiPSC-CM 또는 hiPSC-CM보다 더 우수하고 일관된 심장 독성 및 전부정맥 애새이 결과를 나타낸다. AFC-ECM 상에서 성숙된 hiPSC-CM은, 정상적인 성체 인간 심장 조직의 심근세포에서 찾을 수 있는 그들의 세포 형태학 및 근절 구조에서 보여지듯이, 놀랍게도 Matrigel™ ECM과 같은 다른 ECM 및 심지어 골수 세포-유래 ECM과 같은 다른 자연적인 세포 유래 ECM 상에서 성숙된 hiPSC-CM보다 더 높은 상태의 성숙을 나타낸다. 더욱이, 웨스턴 브로팅 기술에 의해 나타난 바와 같이, Matrigel™ ECM 상에서 배양된 hiPSC-CM보다 AFC-ECM 상에서 배양된 hiPSC-CM에서 cTnI(cardiac troponin I)의 더욱 강력한 발현이 확인되었다. 또한, AFC-ECM 상에서 배양된 hiPSC-CM은 Matrigel™ ECM 상에서 배양된 hiPSC-CM보다 더 많은 미토콘드리아 및 더 극성화된 내막 전위를 가지는 미토콘드리아를 갖는다. 따라서, 상기 AFC-EMC는 hiPSC-CM에서 미토콘드리아의 생합성, 성숙 및 기능을 자극할 수 있다. 정상적인 성체 또는 성숙 인간 심장 인간 조직은 근절 구조(줄무늬 외형)을 가진 로드 형상의 세포를 특징으로 한다. 심근세포의 형태학 및 근절 구조는 현미경(투과광 또는 면역형광 염색에 의해)에 의해 시각적으로 확인될 수 있다. 비제한적인 예시로, AFC-ECM 상에서 성숙된 심근 세포의 형태학 및 근절 구조는 도 14의 현미경 사진 내 화살표에 의해 확인되는 줄무늬 외형을 가지는 로드 형상 세포의 존재로부터 분명하게 보여진다. 추가적으로, 이러한 결과를 얻기 위해 PDMS와 같은 실리콘 기판의 사용은 불필요하다. 놀랍게도, AFC-ECM 및 AFC-ECM 상에서 배양된 미성숙 hiPSC-CM으로부터 성숙된 성숙 심근세포의 단일층을 포함하는 세포 구조는, 예를 들어 고처리량 인 비트로 스크리닝 애새이에서 Torsades de Pointes(TdP)와 같은 약물 유도 부정맥의 일관된 시각화를 허용함으로써 유용한 것으로 보인다. 이러한 "디쉬(dish) 내 TdP" 기술은 약물 유도 TdP에 대한 대리 표지자로써 필드 전위 지속시간(MEA 기술) 또는 활동 전위 지속 시간 연장에 대한 의존을 넘어서는 주요한 진보이다. 따라서, 본원에 개시되는 세포 구조 및 방법은 전부정맥의 간접적인 인디케이터(indicator)인 단순한 분극 및 탈분극 이벤트보다 인 비트로 모델에서 부정맥 이벤트의 시각화를 허용하는 더 포괄적이고 예측 가능한 인 비트로 부정맥 애새이를 개발함으로써 현재 CiPA 이니셔티브의 가이드라인을 넘어선다. 본 개시에 요약된 세포 구조 및 방법은 부정맥 이벤트가 인 비트로 인간 심장 단일층 모델 시스템에서 전파되고 시각화되도록 한다. 일부 구체예에서, 상기 미성숙 hiPSC-CM은 분명한 근절 구조를 가지는 로드 형상 세포를 포함하지 않는다. 일부 구체예에서, 상기 미성숙 hiPSC-CM은 성숙 심근세포보다 적은 미토콘드리아를 가지고/거나, 조직화되지 않은 미오필라멘트를 가지고/거나, 원형 형상을 가지고/거나, 단일한 핵을 가짐을 특징으로 할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 성숙 심근세포는 분명한 근절 구조(줄무늬 외형)을 가지는 로드 형상 세포를 가지는 것을 특징으로 할 수 있다. 일부 구체예에서, 성숙한 심근세포는 미성숙 hiPSC-CM보다 더 많은 양의 미토콘드리아를 가지고/거나, 조직화되고 조밀한 미오필라멘트를 가지고/거나 2개의 핵(이중 핵형성)을 가지는 것을 더 특징으로 할 수 있다.
본원에서, 인간 유도만능줄기세포로부터 유래한 미성숙 심근세포(미성숙 hiPSC-CM)를 성숙 심근세포(성숙 hiPSC-CM)를 형성하는 배양을 통한 성숙을 위한 양수로부터 분리된 세포로부터 인-비트로 유래된 세포-유래 세포외 기질(AFC-ECM)을 사용하는 방법이 개시된다. 또한 본원에서 약물 화합물의 심장 독성 및/또는 전부정맥 스크리닝 애새이에 유용한 이러한 AFC-ECM 상의 성숙 심근세포의 단일층을 포함하는 세포 구조가 개시된다. 또한, 이러한 세포 구조를 이용하여 약물 화합물의 심장 독성 및/또는 전부정맥 효과를 인 비트로 결정하는 방법이 개시된다.
A. 양수 세포-유래 세포외 기질(AFC-ECM)
주산기(perinatal) 세포는 세 그룹으로 나눌 수 있다: 양수로부터의 세포; 태반(placenta)으로부터의 세포; 및 탯줄(umbilical cord)로부터의 세포. 양수는 태아의 양막(amnion membrane), 피부 및 영양, 호흡 및 비뇨생식기에서 벗겨진 발달 중의 태아로부터 유래한 세포를 포함하는 다양한 세포의 공급원을 가진다. 태반은 또한 막 시트(양막(amnion) 및 융모막(chorion)), 융모(villi) 및 혈액을 포함하는 다양한 세포 공급원을 가진다. 탯줄 세포는 일반적으로 제대혈(cord blood) 및 와튼 젤리(Wharton's jelly)라는 두 공급원으로부터 유래한다. 이러한 세가지 주산기 공급원으로부터의 세포는 줄기 세포를 포함할 수 있다. 본 발명의 양수 세포-유래 ECM을 생성하기 위해 사용되는 세포는 인간(호모 사피엔스), 쥐, 토끼, 고양이, 개, 돼지, 말 또는 영장류를 비제한적으로 포함하는 포유류의 양수로부터 얻어진다. 바람직한 구체예에서, 상기 세포는 인간의 양수로부터 유래한다. 상기 양수는 만삭기(약 37주 잉태 연령(gestational age) 초과) 또는 조산기(약 37주 잉태 연령 미만)의 인간으로부터 공급될 수 있다. 조산기는 후기 조산기(약 33 내지 약 37주 잉태 연령), 중등도 조산기(약 29 내지 약 33주 잉태 연령) 및 극도 조산기(약 23 내지 약 29주 잉태 연령)을 포함한다. 양수는 양수가 존재하는 모든 잉태 연령에서 출산에 앞서 인간으로부터 공급될 수 있으며, 출산으로부터의 양수의 공급원과 조합될 수 있다. 일반적으로 출산 전에 양수는 양수천자(amniocentesis) 과정을 통해 수집된다. 일부 구체예에서 양수는 만삭기, 조산기, 후기 조산기, 중등도 조산기, 극도 조산기 또는 출산 전 또는 이들의 조합으로부터 공급된다. 일부 구체예에서, 양수는 출산 전에 공급되고, 약 10주 잉태 연령 내지 출산시 또는 약 10 내지 약 23주 잉태 연령 또는 약 10 내지 약 16주 잉태 연령 또는 약 12주 잉태 연령 내지 출산시 또는 약 12 내지 약 23주 잉태 연령 또는 약 12 내지 약 16주 잉태 연령으로부터 수집된다. 일부 구체예에서, 양수는 양수천자 과정으로부터 출산 전에 수집되어 공급된다. 상기 세포는 Murphy et. al., Amniotic fluid Stem Cells, Perinatal Stem Cells, Second Ed. 2013에 개시된 기술과 같은 기술 분야에서 알려진 기술에 의해 양수로부터 얻어지고 분리될 수 있다.
양수는 자발적으로 또는 특정 성장 인자 또는 기술 분야의 기술자에게 알려진 성장 인자의 조합으로 처리 결과로써 모든 세가지 배아 생식 층(embryonic germ layer; 외배엽(ectoderm), 내배엽(endoderm), 중배엽(mesoderm))으로부터 유래된 세포 유형으로 분화할 수 있는 능력을 가진 세포를 포함한다. 즉, 단일한 세포가 상기 세가지 생식 층 중 어느 하나에 특이적인 발현 유전자를 유도할 수 있는 능력을 가진다. 양수는 또한 태아의 양막, 피부 및 영양, 호흡 및 비뇨생식기에서 벗겨진 발달 중의 태아로부터 유래한 세포를 포함하는 다양한 세포의 혼합물을 포함한다. 양수 및 태반막(placental membrane)의 기원으로 인해, 이들 세포는 고도의 다분화능 분화 잠재력을 유지할 수 있고 세 가지 생식층 모두의 세포를 포함하는 세포 포퓰레이션(population)을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 양수 세포는 분리된 줄기세포이다. 일부 구체예에서, 상기 양수 세포는 세가지 배아 생식 층(외배엽, 내배엽, 중배엽) 모두로부터 유래한 세포 유형으로 분화할 수 있는 능력을 가진 줄기 세포 및/또는 다분화능 줄기 세포 및/또는 만능줄기세포를 포함한다.
본우너에 개시되는 양수 세포-유래 ECM은 다양한 단백질을 포함할 수 있다. 상기 ECM의 단백질은 기술 분야에서 알려진 기술로 확인될 수 있고, 이는 질량 분석기 및 면역조직화학적 염색(immunohistochemical staining)을 포함한다. 상기 ECM은 표 2(하기 실시예 1 참조)에 나열된 구성물 및 임의의 변이체(variant), 유도체(유도체) 또는 이들의 아이소폼을 비제한적으로 포함할 수 있다. 양수-세포 유래 ECM은 표 2로부터의 조성물 및 임의의 변이체, 유도체 또는 이들의 아이소폼 중 어느 것의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 조합은 라미닌(laminin), 콜라겐 알파-1(ⅩⅤⅢ)(collagen alpha-1(ⅩⅤⅢ)), 베이스먼트 막-특이적 헤파린 설페이트 프로테오글리칸 코어 단백질(basement membrane-specific heparan sulfate proteoglycan core protein), 아그린(agrin), 비멘틴(vimentin) 및 콜라겐 알파-2(Ⅳ)(collagen alpha-2(Ⅳ)) 및/또는 이들의 아이소폼을 포함하거나, 필수적으로 이루어지거나, 이루어질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 아그린의 아이소폼은 아이소폼 6이다. 일부 구체예에서, 상기 세포-유래 ECM은 피브로넥틴 및 또는 이의 아이소폼을 더 포함하거나, 필수적으로 이루어지거나, 이루어질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 양수 세포-유래 ECM은 데코린(decorin), 펄레칸(perlecan), 및 콜라겐(Ⅲ)(collagen(Ⅲ)) 중 어느 하나 또는 모두를 포함하지 않는다. 본 발명의 양수 세포-유래 ECM과 골수 세포-유래 기질의 단백질에 있어서의 몇 가지 주목할만한 차이점은 표 1에 기술된다.
양수 세포-유래 ECM(AFC-기질) 및 골수 세포-유래 기질(BM-기질)의 차이점
단백질/유전자 코드 AFC-기질 및 BM-기질의 차이 생리학적 관련성
라미닌 AFC 기질에서 5개 서브-유닛(sub-unit)이 풍부함; BM-기질에서 낮은 발현 라미닌은 만능세포의 부착 및 확장을 지원하는 것으로 알려짐.
콜라겐ⅩⅤⅢ AFC 기질에서 풍부함;
BM-기질에서 부재		 안구 발달(ocular development)에 중요
아그린 AFC 기질에서 존재;
BM-기질에서 부재		 아세틸콜린 수용체(acetylcholine receptor)의 응집을 유도하도록 운동뉴런(motoneuron)에 의해 생성
비글리칸 AFC 기질에서 풍부함;
BM-기질에서 낮은 발현		 뼈와 근육 발달 조절
콜라겐Ⅰ AFC 기질과 비교하여 BM-기질에서 과발현(overexpressed) 원섬유(fibrillar) 단백질의 핵심; 뼈에 매우 풍부
페리오스틴 BM-기질에서 존재;
AFC 기질에서 부재		 광화 작용(mineralization)을 조절; 심장 내 비심근세포 계통 세포(noncardiomyocyte lineage cell)의 표지자
상기 양수 세포-유래 ECM은 하기 공정에 의해 생산될 수 있다:
(a) 양수로부터 세포를 분리하는 것;
(b) 분리된 세포를 세포 배양 용기 상 또는 기질로 코팅된 세포 배양 용기 상에 시딩(seeding)하는 것;
(c) 상기 세포 배양 용기에 배양 배지를 첨가하는 것; 및
(d) 세포를 배양함으로써 세포-유래 ECM을 형성하는 것; 및
(e) 선택적으로 상기 세포-유래 ECM을 탈세포화(decellularizing)하는 것.
세포가 융합성(confluent) 단일층을 즉시 또는 배양 시간적 기간 후에 형성하도록하는 임의의 세포 시딩 밀도가 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 시딩 밀도는 약 10 내지 약 100,000 세포/cm2 또는 약 100 내지 약 75,000 세포/cm2 또는 약 500 내지 약 50,000 세포/cm2 또는 약 500 내지 약 10,000 세포/cm2 또는 약 500 내지 약 5,000 세포/cm2 또는 약 500 내지 약 2,500 세포/cm2 또는 약 1,000 내지 약 25,000 세포/cm2 또는 약 2,000 내지 약 10,000 세포/cm2 또는 약 3,000 내지 약 5,000 세포/cm2 이다.
세포의 배양에 적합한 임의의 유형의 용기가 본 발명에서 사용될 수 있다. 예시는 세포 배양 플라스크(cell culture flask), T-플라스크(T-flask), 교반 플라스크(stirred flask), 스피너 플라스크(spinner flask), 발효기(fermenter) 및 바이오리액터(bioreactor)를 비제한적으로 포함한다. 라킹 보틀(Rocking bottle), 쉐이킹 플라스크(shaking flask), 튜브(tube) 및 기타 용기도 라킹 플랫폼(rocking platform) 또는 쉐이커(shaker) 상에 위치할 때 적합한 용기다. 상기 세포 배양 용기는 보다 나은 세포 부착을 허영하기 위해 기질로 코팅될 수 있다. 상기 세포 용기를 코팅하기 위해 적합한 기질의 비제한적인 예시는 피브로넥틴이다.
다양한 상업적으로 가능한 세포 배양 배지, 예를 들어 alpha Minimum Essential Mediaα-MEM) 배양 배지(Thermo Fisher Scientific, Grand Island, NY)가 양수 세포의 배양에 적합하다. 상업적으로 이용 가능한 배양 배지는 소듐 바이카보네이트(sodium bicarbonate), L-글루타민(L-glutamine), 페니실린(penicillin), 스트렙토마이신(streptomycin), 암포테리신 B(Amphotericin B) 및/또는 세럼(serum)과 같은 다양한 보조 물질(supplemental substance)을 배지에 첨가하여 수정될 수 있다. 상기 세럼은 소 태아 세럼일 수 있다. 상기 배지는 또한 세럼 프리(serum free)일 수 있다. 추가적으로, L-아스코르브산(L-ascorbic acid)과 같은 물질이 ECM의 세포 생산을 유도하도록 상기 배지 또는 수정된 배지에 첨가될 수 있다.
상기 초기 배양 배지는 배양 과정 동안 다양한 시간에서 변경되고/거나 다른 배지로 교체될 수 있다. 예를 들면, 상기 초기 배지는 "완전 배지(complete media)"일 수 있고, 그 후 배양 과정 동안 "유도 배지(inducing media)"로 교체될 수 있다. "완전 배지"의 비제한적인 예시는 α-MEM 더하기 2mM L-글루타민 더하기 항생제-항진균제 더하기 15% 소 태아 세럼을 포함한다. "유도 배지"의 비제한적인 예시는 "완전 배지" 더하기 50mL L-아스코르브산을 포함한다.
양수 세포의 배양은 37℃, 5% CO2 및 90% 습도 조건의 인큐베이터(incubator)에서 일어날 수 있다. 배양은 다양한 환경 조건에서 일어날 수 있고, 예를 들어 20 내지 21%의 대기 중 산소 또는 저산소 조건을 비제한적으로 포함한다.
상기 양수 세포의 양수 세포-유래 ECM의 탈세포화는 생존 가능한(viable) 양수 세포를 제거하거나 양수 세포를 생존 불가능하게(non-viable) 만드는 것을 포함할 수 있다. 상기 양수 세포는 기술 분야에 알려진 방법을 이용하여 상기 ECM으로부터 탈세포화될 수 있고, 상기 기술은 상기 양수 세포를 용해(lysing)한 후 세척을 통해 상기 용해된 양수 세포를 제거하는 것을 비제한적으로 포함한다. 다양한 물질은 상기 ECM으로부터 상기 양수 세포를 제거하기 위해 사용될 수 있다. 비제한적인 예시는 PBS 버퍼(PBS buffer) 내의 TRITON X-100 및 암모늄 수산화물(ammonium hydroxide)을 포함하는 "추출 버퍼(Extraction Buffer)"를 포함한다. 상기 ECM이 양수 세포로부터 탈세포화된 후, 도출된 ECM은 그에 의해 필수적으로 세포가 없는 상태(cell-free)이거나 생존 가능한 양수 세포가 없는 상태(free of viable amniotic fluid cells)이다. 피더 세포(feeder cell)가 사용된다면, 상기 탈세포화 방법은 상기 ECM 상에 존재하는 임의의 생존 가능한 피더 세포에 또한 적용되고, 그로써 상기 ECM 내에 생존 가능한 어떠한 피더 세포도 필수적으로 없거나 없는 결과를 도출한다. 상기 탈세포화 방법은 상기 ECM 상에 존재하는 임의의 생존 가능한 세포에도 또한 적용되고, 그로써 상기 ECM 내에 생존 가능한 어떠한 세포도 필수적으로 없거나 없는 결과를 도출한다. 따라서, 탈세포화된 ECM은 ECM이 무세포(acellular)임을 의미하며, 상기 ECM에 어떠한 생존 가능한 세포도 없음을 의미한다.
일부 구체예에서, 상기 양수 세포-유래 ECM(AFC-ECM)은 삼차원(3D) ECM이다.
상기 기재된 방법은 또한 제대혈 및 와튼 젤리를 포함하는 탯줄로부터의 세포와 같은 다른 주산기 세포; 및 막 시트(양막 및 융모막), 융모 및 혈액을 포함하는 태반 조직으로부터의 세포로부터 세포-유래된 ECM을 생산하는데 적용될 수 있다.
일 구체예에서, 주산기 세포-유래 ECM은 하기 공정에 의해 생성된다:
(a) 탯줄로부터 세포를 분리하는 것;
(b) 분리된 세포를 세포 배양 용기 상 또는 기질로 코팅된 세포 배양 용기 상에 시딩하는 것;
(c) 상기 세포 배양 용기에 배양 배지를 첨가하는 것; 및
(d) 세포를 배양함으로써 세포-유래 ECM을 형성하는 것; 및
(e) 선택적으로 상기 세포-유래 ECM을 탈세포화하는 것.
일부 구체예에서, 상기 탯줄로부터 분리된 세포는 제대혈 및/또는 와튼 젤리로부터 유래한다.
또 다른 구체예에서, 주산기 세포-유래 ECM은 하기 공정에 의해 생성된다:
(a) 태반 조직으로부터 세포를 분리하는 것;
(b) 분리된 세포를 세포 배양 용기 상 또는 기질로 코팅된 세포 배양 용기 상에 시딩하는 것;
(c) 상기 세포 배양 용기에 배양 배지를 첨가하는 것; 및
(d) 세포를 배양함으로써 세포-유래 ECM을 형성하는 것; 및
(e) 선택적으로 상기 세포-유래 ECM을 탈세포화하는 것.
일부 구체예에서, 상기 태반 조직으로부터 분리된 세포는 막 시트(양막 및/또는 융모막), 융모 및/또는 혈액으로부터 유래된다.
한 측면에서, 탯줄로부터 분리된 세포로부터 인 비트로 유래된 세포-유래 세포외 기질(ECM)이 개시된다. 일부 구체예에서, 상기 탯줄로부터 분리된 세포는 제대혈 및 와튼 젤리로부터 유래한다.
또 다른 측면에서, 태반 조직으로부터 분리된 세포로부터 인 비트로 유래된 세포-유래 세포외 기질(ECM)이 개시된다. 일부 구체예에서, 상기 태반 조직으로부터 분리된 세포는 막 시트(양막 및/또는 융모막), 융모 및/또는 혈액으로부터 유래된다.
B. 미성숙 hiPSC-CM의 성숙을 위한 세포 구조 및 방법
인간 유도만능줄기세포로부터 유래된 미성숙 심근세포의 성숙을 위한 방법이 본원에 개시되며, 상기 방법은 다음을 포함하고: (a) 인간 유도만능줄기세포로부터 유래된 미성숙 심근세포(미성숙 hiPSC-CM)를 제공하는 것; (b) 양수로부터 분리된 세포로부터 인 비트로 유래된 세포외 기질(AFC-ECM)을 제공하는 것; (c) 상기 미성숙 hiPSC-CM를 상기 AFC-ECM과 접촉하는 것; 및 (d) 상기 미성숙 hiPSC-CM의 성숙을 유도하도록 상기 미성숙 hiPSC-CM를 상기 AFC-ECM와 배양 배지에서 배양함으로써 성숙 심근세포(성숙 hiPSC-CM)를 형성하는 것; 상기 성숙 심근세포는 성체 인간 심장 조직과 유사한 분명한 근절 구조를 가지는 로드 형상 세포인 것을 특징으로 한다. 정상적인 성체 인간 심장 인간 조직은 근절 구조(줄무늬 외형)을 가지는 로드 형상 세포인 것을 특징으로 한다. 상기 심근세포의 형태학과 근절 구조는 현미경에 의해 시각적으로 확인할 수 있다. 비제한적인 예시로써, AFC-ECM 상에서 성숙된 상기 심근세포의 형태학 및 근절 구조는 도 14의 현미경 사진 속 화살표로 확인되는 줄무늬 외형을 가지는 로드 형상 세포의 존재로부터 분명하게 보여진다.
또한 양수로부터 인 비트로 분리된 세포로부터 유래된 세포외 기질(AFC-ECM) 상에서 성숙 심근세포의 단일층을 포함하는 세포 구조가 본원에 개시된고, 상기 성숙 심근세포는 성체 인간 심장 세포와 유사한 분명한 근절 구조를 가지는 로드 형상 세포인 것을 특징으로 한다. 특정 측면에서, 상기 성숙 심근세포는 상기 AFC-ECM 상에서의 배양에서 인간 유도만능줄기세포로부터 유래한 미성숙 심근세포(미성숙 hiPSC-CM)로부터 성숙될 수 있고, 상기 성숙 심근세포는 성체 인간 심장 조직과 유사한 분명한 근절 구조를 가지는 로드 형상 세포인 것을 특징으로 한다. 일부 측면에서, 상기 성숙 심근세포는 내향-정류기 Kir2.1 포타슘 채널을 포함하고/거나 내향-정류기 포타슘 채널 Kir2.1을 발현한다. 일부 구체예에서, 상기 성숙 심근세포의 단일층은 상기 AFC-ECM 상에 배열된다. 일부 구체예에서, 섬유 트랙이 상기 구조 상에 존재한다. 일부 구체예에서, 상기 AFC-ECM은 라미닌, 콜라겐 알파-1(ⅩⅤⅢ), 베이스먼트 막-특이적 헤파린 설페이트 프로테오글리칸 코어 단백질, 아그린, 비멘틴 및 콜라겐 알파-2(Ⅳ) 및/또는 이들의 아이소폼을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 콜라겐 알파-1(ⅩⅤⅢ)의 아이소폼은 아이소폼 2 이고/거나 상기 아그린의 아이소폼은 아이소폼 6이다. 일부 구체예에서, 상기 AFC-ECM은 피브로넥틴 및/또는 이의 아이소폼을 더 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 AFC-ECM은 데코린, 퍼레칸 및/또는 콜라겐(Ⅲ)을 포함하지 않는다. 일부 구체예에서, 상기 미성숙 hiPSC-CM은 분명한 근절 구조를 가지는 로드 형상 세포를 포함하지 않는다. 일부 구체예에서, 상기 미성숙 hiPSC-CM은 성숙 심근세포보다 적은 미토콘드리아를 가지고/거나 조직화되지 않은 미오필라멘트를 가지고/거나, 원형 형상을 가지고/거나, 단일한 핵을 가짐을 특징으로 할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 성숙 심근세포는 미성숙 hiPSC-CM보다 많은 양의 미토콘드리아를 가지고/거나, 조직화되고 조밀한 미오필라멘트를 가지고/거나 2개의 핵(이중 핵형성)을 가짐을 더 특징으로 할 수 있다.
또한 양수로부터 분리된 세포로부터 인 비트로 유래된 세포외 기질(AFC-ECM) 상의 성숙 심근세포를 포함하는 세포 구조를 준비하는 방법이 본원에 개시되고, 상기 방법은 (a) 인간 유도만능줄기세포로부터 유래된 미성숙 심근세포(미성숙 hiPSC-CM)를 제공하는 것; (b) 양수로부터 분리된 세포로부터 인 비트로 유래된 세포외 기질(AFC-ECM)을 제공하는 것; (c) 상기 AFC-ECM 상에 상기 미성숙 hiPSC-CM을 플레이팅(plating)하는 것; 및 (d) 성숙 심근세포 내에 상기 미성숙 hiPSC-CM의 성숙을 유도하고 상기 AFC-ECM 상에 상기 성숙 심근세포의 단일층을 형성하도록 배양 배지 내의 상기 AFC-ECM 상에 상기 플레이트 된 미성숙 hiPSC-CM를 배양함으로써 상기 세포 구조를 형성하는 것; 을 포함하고, 상기 성숙 심근세포는 성체 인간 심장 조직과 유사한 분명한 근절 구조를 가지는 로드 형상 세포인 것을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 상기 성숙 심근세포의 단일층은 상기 AFC-ECM 상에 배열된다. 일부 구체예에서, 섬유 트랙이 상기 구조 상에 존재한다.
미성숙 hiPSC-CM은 상표명 iCell® 하의 Cellular Dynamics International-FUJI 및 상표명 Cellartis® 하의 Takara Bio와 같은 상업적 공급원으로부터 얻을 수 있다. iCell® Cardiomyocytes, iCell® Cardiomyocytes2 및 Cellartis® Cardiomyocytes는 바이알 내에서 사용할 수 있는 인간 유도만능줄기세포(hiPSC)로부터 유래한 냉동보존된 생존 가능한 심근세포이다. 미성숙 hiPSC-CM는 또한 특정 개인을 위해 실험실 세팅(setting)에서 환자 특이적 hiPSC를 생성할 수 있다. 이 경우에, 상기 hiPSC의 분화는 7일 분화 기간 동안 다양한 날짜에 GSK3 저해제(GSK3 inhibitor), RPMI/B27 마이너스 인슐린(RPMI/B27 minus insulin), Wnt 저해제(Wnt Inhibitor) 및 RPMI/B27 플러스 인슐린(RPMI/B27 plus insulin)를 사용하여 8 내지 10일 째에 박동하는(beating) 심근세포를 얻도록 작은 분자 프로토콜(small molecule protocol)을 사용하여 달성될 수 있다. 미성숙 hiPSC-CM을 생성하기 위한 방법의 적합한 비제한적인 예시는 본원에 참조되어 통합되는 미 공보(US publication) 2015/0329825에 개시된다. 일부 구체예에서, 상기 미성숙 hiPSC-CM은 내향-정류기 포타슘 채널 Kir2.1을 발현하지 않는다. 일부 구체예에서, 상기 미성숙 hiPSC-CM은 분명한 근절 구조를 가지는 로드 형상 세포를 포함하지 않는다. 일부 구체예에서, 상기 미성숙 hiPSC-CM은 성숙 심근세포보다 적은 미토콘드리아를 가지고/거나 조직화되지 않은 미오필라멘트를 가지고/거나, 원형 형상을 가지고/거나, 단일한 핵을 가짐을 특징으로 할 수 있다.
상기 AFC-ECM은 본원에 개시된 제조 방법을 이용하여 수득될 수 있고, 본 개시에 묘사된 특징을 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 AFC-ECM은 상기 미성숙 hiPSC-CM과 접촉하기에 앞서 탈세포화된다.
상기 미성숙 hiPSC-CM은 상기 AFC-ECM과 접촉할 때 현탁액 내에 존재할 수 있으며 상기 세포는 적절한 세포 배양 용기 내에 또는 상에 또는 멀티-웰 플레이트(multi-well plate) 내에 있는 AFC-ECM 상에 직접 플레이팅 될 수 있다. 적합한 멀티-웰 플레이트의 비제한적인 예시는 6-, 12-, 24-, 48-, 96- 및 384-웰 플레이트를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 세포 배양 용기 또는 멀티-웰 플레이트의 접촉 표면은 상기 AFC-ECM을 형성하기에 앞서 폴리디메틸실록세인(polydimethylsiloxane; PDMS)으로 코팅된다. 일부 구체예에서, 상기 세포 배양 용기 또는 멀티-웰 플레이트의 접촉 표면은 상기 AFC-ECM을 형성하기에 앞서 PDMS으로 코팅되지 않는다. 미성숙 hiPSC-CM의 임의의 세포 시딩 밀도가 사용된다. 일부 구체예에서, 상기 세포가 즉시 또는 배양 시간적 기간 후에 융합성 단층을 형성하도록 하는 미성숙 hiPSC-CM의 세포 시딩 밀도가 사용된다. 세포 밀도는 단일층 형성을 개선하기를 원함에 따라 수정될 수 있다. 멀티-웰 플레이트에서, 상기 미성숙 hiPSC-CM 세포는 각 웰의 중앙에 위치한다. 다양한 멀티-웰 플레이트 내 미성숙 hiPSC-CM의 세포 시딩 밀도의 비제한적인 예시는 하기와 같다: 6-웰 플레이트에서, 약 200,000개 세포가 웰 당 플레이팅될 수 있다; 12-웰 플레이트에서, 약 150,000개 세포가 웰 당 플레이팅될 수 있다; 24-웰 플레이트에서, 약 175,000개 세포가 웰 당 플레이팅될 수 있다; 48-웰 플레이트에서, 약 100,000개 세포가 웰 당 플레이팅될 수 있다; 96-웰 플레이트에서, 약 50,000개 세포가 웰 당 플레이팅될 수 있다; 384-웰 플레이트에서, 약 15,000개 세포가 웰 당 플레이팅될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 미성숙 hiPSC-CM의 세포 시딩 밀도는 96-웰 플레이트에서 웰 당 약 50,000개 세포이다. 일부 구체예에서, 상기 세포 시딩 밀도는 6-웰 플레이트에서 웰당 약 200,000개 세포이다. 상기 밋어숙 hiPSC-CM의 성숙을 유도하기 위해, RPMO 배지 또는 Media 199 배지와 같은 적합한 배양 배지가 상기 AFC-ECM과 접촉하는 미성숙 hiPSC-CM에 첨가되고, 원형(native) 성체 심근세포와 유사한 형태학을 가지는 성숙 심근세포로 상기 세포가 성숙할 때 까지, 일반적으로 7일 시간의 기간동안 표준 세포 배양 기술을 이용하여 상기 세포가 상기 AFC-ECM과 함께 배양된다. 초기 3 내지 4일 동안, 상기 미성숙 hiPCS-CM은 접착하여 연속적인 단일층을 형성하고, 성숙 과정을 시작한다. 놀랍게도, 다른 기질로는 더 많은 시간적 기간 예를 들어 100일 까지 소요되는 것이 전형적인 반면, 상기 심근세포의 성숙을 위한 시간적 기간은 7일 또는 그 미만으로 소요된다. 이러한 성숙 심근세포의 형태학은 기존의 광학 현미경 기술을 이용하여 시각화 될 수 있었던 근육의 기본적인 수축(contractile) 단위인 분명한 근절 구조(줄무늬 외형)을 가지는 로드 형상 세포인 것을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 상기 성숙 심근세포는 상기 미성숙 hiPSC-CM보다 많은 미토콘드리아 양을 가지고/거나, 조직화되고 조밀한 미오필라멘트를 가지고/거나 2개의 핵(이중 핵형성)을 가짐을 더 특징으로 할 수 있다. 또한, 상기 AFC-ECM은 성숙한 심근세포가 따라가는 섬유 트랙을 자연적으로 생성할 수 있다. 이것은 원형(native) 심장을 더욱 유사하게 모방하는 단일층의 비등방도(degree of anisotropy)를 형성한다. 따라서, 상기 심근세포는 상기 AFC-ECM의 형성 동안 양수 세포에 의해 자연적인 비등방성(anisotropic) 배열 내에 배치되는 상기 AFC-ECM의 배열을 따라 상기 AFC-ECM 상에 자연적으로 배열될 수 있다. 다양한 구체예에서, 상기 미성숙 hiPSC-CM가 배양 내에서 성숙하기 위한 시간적 기간은 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110 또는 120일 수 있다. 바람직하게는, 상기 심근세포의 성숙을 위한 시간적 기간은 14일, 또는 더욱 바람직하게는 10일, 또는 더욱 더 바람직하게는 7일이다. 일부 구체예에서, 상기 미성숙 hiPSC-CM가 배양에서 성숙하기 위한 시간적 기간은 7일이다. 일부 구체예에서, 상기 미성숙 hiPSC-CM은 상기 AFC-ECM 상에 플레이팅된다. 일부 구체예에서, 상기 성숙 심근세포는 배양 동안 상기 AFC-ECM 상에서 융합성 단일층으로 형성됨으로써 상기 AFC-ECM 상에서 성숙 심근세포의 단일층을 포함하는 세포 구조를 형성한다. 일부 구체예에서, 상기 성숙 심근세포는 상기 AFC-ECM 상에 배열된다. 일부 구체예에서, 상기 미성숙 hiPSC-CM는 멀티-웰 플레이트 내에서 상기 AFC-ECM 상에 플레이팅 된다. 일부 구체예에서, 상기 멀티-웰 플레이트는 폴리디메틸실록세인(polydimethylsiloxane; PDMS)의 삽입물을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 멀티-웰 플레이트는 PDMS의 삽입물을 포함하지 않는다.
C. 약물 화합물의 심장 독성 및/또는 전부정맥 효과를 결정하는 방법
약물 화합물의 심장 독성 및/또는 전부정맥 효과를 인 비트로 결정하는 방법이 본원에 개시되고, 상기 방법은 본 명세서에 걸쳐서 개시되는 세포 구조 중 임의의 하나의 성숙 심근세포와 상기 약물 화합물을 접촉시키는 것 및 상기 약물 화합물이 상기 성숙 심근 세포에 심장 독성 및/또는 전부정맥 효과가 있는지 확인하기 위해 상기 성숙 심근세포의 하나 또는 그 초과의 전기 생리학적 변화를 관찰하는 것을 포함한다. 상기 성숙 심근세포의 하나 또는 그 초과의 전기 생리학적 변화는 상기 약물 화합물이 상기 성숙 심근세포에 심장 독성 및/또는 전부정맥 효과를 가짐을 지시하고 확인한다. 성숙 심근세포의 하나 또는 그 초과의 전기 생리학적 변화는 APD 연장, APD 연장 플러스 로터 및/또는 빈박성 부정맥(tachyarrhythmia; TA), 정지(quiescence; Q), 지연 후탈분극(delayed afterdepolarization; DAD) 및/또는 조기 후탈분극(early afterdepolarization; EAD)과 같은 다양한 유형의 부정맥을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 상기 성숙 심근세포의 전기 생리학적 변화는 활동 전위 지속 시간(action potential duration; APD)의 연장이다. 일부 구체예에서, 상기 성숙 심근세포의 전기 생리학적 변화는 조기 후탈분극(early after depolarization; EAD)이다. 일부 구체예에서, 상기 성숙 심근세포의 전기 생리학적 변화는 지연 후탈분극(delayed after depolarization; DAD)이다. 일부 구체예에서, 상기 성숙 심근세포의 전기 생리학적 변화는 활동 전위 지속시간 연장(APD prolongation) 플러스 로터(plus rotor)이다. 일부 구체예에서, 상기 성숙 심근세포의 전기 생리학적 변화는 부정맥이다. 일부 구체예에서, 상기 성숙 심근세포의 전기 생리학적 변화는 빈박성 부정맥(tachyarrhythmia; TA)이다. 일부 구체예에서, 상기 성숙 심근세포의 전기 생리학적 변화는 정지(quiescence; Q)이다. 관찰은 또한 세포 생존성(viability), 세포 밀도 및/또는 상기 세포의 형태학을 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 상기 세포 구조는 다음을 포함하는 과정에 의해 준비되고: (a) 인간 유도만능줄기세포로부터 유래한 미성숙 심근세포(미성숙 hiPSC-CM)를 제공하는 것; (b) 양수로부터 분리된 세포로부터 인 비트로 유래된 세포외 기질(AFC-ECM)을 제공하는 것; (c) 상기 미성숙 hiPSC-CM를 상기 AFC-ECM 상에 플레이팅 하는 것; 및 (d) 상기 미성숙 hiPSC-CM의 성숙 심근세포로의 성숙을 유도하고 상기 성숙 심근세포를 상기 AFC-ECM 상에 단일 층으로 형성하도록 배양 배지 내에 상기 AFC-ECM 상에 상기 플레이팅 된 미성숙 hiPSC-CM를 배양하는 것; 이로써 세포 구조를 형성하며, 상기 성숙 심근세포는 성체 인간 심장 조직과 유사한 분명한 근절 구조를 포함하는 로드 형상 세포임을 특징으로 한다. 다른 측면에서, 상기 방법은 본 명세서에 걸쳐 개시되는 세포 구조 중 임의의 하나와 상기 약물 화합물을 접촉시키고 심장 독성 및/또는 전부정맥 이벤트를 관찰하는 것을 포함한다. 일 특정 예에서, 상기 방법은 다음을 포함하고: (a) 인간 유도만능줄기세포로부터 유래한 미성숙 심근세포(미성숙 hiPSC-CM)를 제공하는 것; (b) 양수로부터 분리된 세포로부터 인 비트로 유래된 세포외 기질(AFC-ECM)을 제공하는 것; (c) 상기 미성숙 hiPSC-CM를 상기 AFC-ECM 상에 플레이팅 하는 것; 및 (d) 상기 미성숙 hiPSC-CM의 성숙 심근세포로의 성숙을 유도하고 상기 성숙 심근세포를 상기 AFC-ECM 상에 단일 층으로 형성하도록 배양 배지 내에 상기 AFC-ECM 상에 상기 플레이팅 된 미성숙 hiPSC-CM를 배양하는 것; (e) 상기 구조의 상기 성숙 심근세포의 단일층에 상기 약물 화합물을 접촉시키는 것; (f) 상기 약물 화합물이 상기 성숙 심근세포에 심장 독성 및/또는 전부정맥 효과를 가지는지 확인하기 위하여 상기 성숙 심근세포의 전기 생리학적 변화를 관찰하는 것; 상기 성숙 심근세포는 성체 인간 심장 조직과 유사한 분명한 근절 구조를 포함하는 로드 형상 세포인 것을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 상기 미성숙 hiPSC-CM은 멀티-웰 플레이트에서 상기 AFC-ECM 상에 플레이팅된다. 일부 구체예에서, 상기 멀티-웰 플레이트는 폴리디메틸실록세인(polydimethylsiloxane; PDMS)의 삽입물을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 멀티-웰 플레이트는 PDMS의 삽입물을 포함하지 않는다. 일부 구체예에서, 상기 미성숙 hiPSC-CM은 내향-정류기 포타슘 채널 Kir2.1을 발현하지 않는다. 일부 구체예에서, 상기 성숙 심근세포의 단일층은 상기 AFC-ECM 상에 배열된다. 일부 구체예에서, 섬유 트랙이 상기 세포 구조 상에 존재한다.
심장 독성 및/또는 전부정맥 테스트는 이러한 활성을 측정하기에 적합한 임의의 유형의 장비를 사용하여 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, AFC-ECM 상의 석숙 심근세포의 단일층의 세포 구조는 상기 기재된 바와 같이 준비된다. 상기 성숙 과정 이후(일반적으로 7일 또는 그 미만), 각 웰의 전기 생리학이 플레이트 리더(plate reader)를 이용하여 관찰된다. 적합한 전압 민감성 또는 칼슘 민감성 형광 염료가 각 웰에 로드된다. 비제한적인 전압 민감성 염료는 ThermoFisher로부터 상업적으로 이용 가능한 FluoVolt™을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 플레이트 리더는 각 염료를 여기(excite)시키는 적절한 파장의 적합한 라이팅(lighting), 예컨대 발광 다이오드(light emitting diode; LED)와 결합된 적합한 높은 시공간적(spatiotemporal) CCD 카메라에 의존할 수 있다. 이러한 높은 시공간적 CCD 카메라는 SciMeasure로부터 상업적으로 이용 가능하다. 일부 구체예에서, 상기 카메라 상 획득 속도는 초당 150 프레임보다 크거나 같다. 일부 구체예에서, 상기 카메라 및 렌즈 조합은 활동 전위 및 칼슘 파장 전파를 관찰하기에 충분한 해상도로 멀티-웰 플레이트의 모든 웰을 동시에 시각화하는 것을 가능하게 하도록 디자인 된다. 각 플레이트는 카메라 시스템 하에 배열되고, 라이팅이 켜지고, 카메라 획득시 개시되며, 전기 생리학적 활동이 기록된다. 실험은 약 37℃에서 수행된다. 베이스라인 판독이 이루어진 후, 테스트 될 약물이 상기 웰에 추가되고 그 효과가 기록된다. 자발적인 활동은 상을 얻기에 충분한 시간적 기간, 예컨대 최소 10초간 기록된다. 상기 상은 컴퓨터에 저장될 수 있다. 상을 분석하고 이미지 분석 소프트웨어를 이용하여 활동 전위 지속 시간, 전도 속도, 박동률 및 활성화 패턴이 정량화 될 수 있다. 전기적 파장 패턴(electrical wave pattern)의 시각화는 잠재적으로 치명적인 부정맥, 예컨대 Torsades de Pointes(TdP)을 발생하는 약물 화합물의 효과를 결정하는데 중요하다. 따라서, 자발적 활동 전위 지속 시간에 대한 화합물의 효과에 관한 정보를 제공하는 것에 더하여, 본원에 개시된 방법은 사용된 장비의 유형에 따라 임펄스(impulse) 전도 속도 및 활성화 패턴에 관한 정보 또한 제공할 수 있다.
D. 포유류 줄기 세포를 확장/증식하는 방법
포유동물의 세포의 분리, 유지 및 확장/증식을 위해 양수로부터 분리된 세포로부터 인 비트로 유래된 세포-유래 세포외 기질(AFC-ECM)을 이용한 방법 또한 본원에 개시된다. 인 비트로 세포 배양은 재생 의학(regenerative medicine) 및 조직 공학(tissue engineering)의 발전하는 분야 뿐만 아니라 모든 세포 생물학적 측면에서 아마 가장 보편적이고, 중요하며, 열악하게 이해된 것입니다. 첫째, 세포 거동의 관찰을 허용하여 세포 기능의 다양한 측면이 자세하게 연구될 수 있도록 합니다. 둘째, 특정 세포 군의 수를 증가할 수 있게 합니다. 기초 연구 뿐만 아니라 많은 임상적 적용을 위해서, 작은 생물학적 샘플로부터 상대적으로 희귀한 세포를 대량 얻을 수 있는 방법이 필요하다. 인-비트로 세포 배양은 적은 수의 세포가 신체 외부로 확장되어 보다 적절한 수를 달성할 수 있게 한다. 마지막으로, 사후 이용을 위한 세포 저장을 가능하게 한다. 인-비트로 세포의 수를 확장하고 사후 이용을 위해 생존 가능한 세포를 냉동함으로써, 상대적으로 작은 생물학적 샘플은 며칠, 몇 달 또는 심지어 몇 년에 걸쳐 여러 실험을 위한 세포를 생성할 수 있다.
세포 배양의 편재성(omnipresence)에도 불구하고, 인 비트로 배양이 세포의 원형(native) 특성에 미치는 영향은 여전히 상대적으로 열악하게 이해되고 있다. 현재의 많은 실행(practice)은 의도적인 사고, 계획 및 실험이 아니라 그 대신 우연한 관찰로부터 비롯되었다. 포유류 세포 배양은 1911년 Alexis Carrel 및 Montrose Burrows가 포유류 조직의 인 비트로 배양에 관한 학술 논문을 처음 발행하여 1900년대 초기부터 시작되었다. 그들은 포유류 조직의 일부를 자르고 그것을 현미경 슬라이드 상에 배치함으로써 조직의 생리학과 해부학을 연구하였다. 그들은 그 후 일부 세포가 상기 슬라이드 상에서 조직 밖으로 이동한다는 것을 알아냈다. 그들은 세포를 영구적으로(in perpetuity) 배양하기 위한 기술을 묘사하기 위해 계속했다. 현재는 그들의 관찰 중 일부가 유효하지 않은 것으로 보이지만, 그들의 작업은 현대 세포 배양의 길을 닦았다.
조혈모세포(hematopoietic stem cells; HSC)의 발견 이후, 전 세계에 걸친 그룹들이 HSC를 연구했다. 그들의 배양(현탁 상태에서)동안, 골수 세포의 하위-포퓰레이션(dub-population)이 플라스틱 플라스크의 바닥에 부착되어 증식하기 시작하는 것이 관찰되었다. 이러한 세포는 나중에 HSC와 구별되는 것으로 인식되어, 종국에는 중간엽 줄기세포(mesenchymal stem cell; MSC)라는 별명으로 불렸다. 이러한 MSC의 발견으로 이끈 우연한 발견 때문에, 플라스틱 부착성은 여전히 MSC 및 많은 다른 포유류 세포 유형의 정의 특성(defining attribute)로써 널리 사용된다.
플라스틱 기판 상에서 세포를 배양하는 실행은 세포 기능을 조절함에 있어서 미세 환경의 중요한 역할을 보여주는 실질적인 증거가 있기 때문에 문제가 될 수 있는데, 이는 현재 문헌을 통해 널리 받아들여진다. 상기 미세 환경은 줄기 및 전구(progenitor) 세포의 분화를 지시하고 성숙 세포 유형의 거동을 조절하는데 도움이 되는 것으로 보여진다.
세포가 인-비트로 확장되기 위해 그들의 원형(native) 환경에서 제거될 때, 그들은 그들 주위의 조성 및 상태에 관련된 중요한 정보를 상기 세포에 전달하는 그들 주변의 세포외 기질 또는 미세 환경으로부터의 중요한 큐(cue)를 상실할 수 있다. 세포의 미세환경에서의 변화는 해당 세포의 거동에 중대한 영향을 미칠 수 있다. 대부분의 부착성 세포의 인 비트로 분리 및 확장을 위한 현재의 표준은 폴리스타이렌(polystylene; 플라스틱)을 포함하는 배양 베슬(vessel) 내에 상기 세포를 배치하는 것이다. 상기 폴리스타이렌은 세포 부착 및 성장을 촉진하기 위하여 어떠한 방법으로 처리될 수 있으나, 대부분의 경우에 그 표면은 상기 세포에 완전히 이질적(foriegn)이다. 다른 경우에는 표면이 개별 기질 단백질(예컨대 피브로넥틴 또는 콜라겐) 또는 단백질의 어떠한 조합으로 코팅될 수 있다. 이러한 단순한 기질은 정상적인 세포 기능에 있어서 미세환경의 중요한 역할 뿐만 아니라 원형(native) 미세환경의 복잡성을 무시한다. 상기 세포는 세포가 그것의 원형(native) 환경에 있을 때와 훨씬 다른 방법으로 이러한 이질적 환경에 즉각 반응하기 시작한다.
플라스틱 기질 상에서 세포를 배양하는 이러한 문제를 해결하기 위하여 현재 다섯가지 주요한 접근법이 적용된다:
1. 문제를 무시하기 - 인 비보(in vivo) 예상되는 것과 일치하는 원하는 기능을 달성하기 위하는 시도를 하는 것 대신, 적절한 매트릭스 기질(matrix substrate) 없이 특정 원하는 기능을 보여줄 수 있는 세포를 찾기 위하여 다양한 배지에서 여러가지 세포 유형을 테스트 해 볼 수 있다. 이러한 접근 방식은 세련되지 않으며 변수의 복잡한 상호작용 및 세포와 상기 세포외 기질 간의 상호작용의 광범위함 때문에 원하는 결과를 도출하는 것에 종종 실패한다.
2. 주요한 구성요소를 식별하기 - 많은 학술적 실험실 및 여러 회사에서 세포가 분리되는 조직을 고려하여 세포 기능에 중요할 수 있는 그 조직의 특이한 요소를 찾는 접근법을 시도한다. 이후 세포는 단지 하나 또는 몇 가지 기질 구성 요소로 이루어진 단순한 기질 상에서 배양된다. 이러한 접근법은 기질이 일부 경우에 1백개가 넘는 다양한 단백질을 포함하는 자연적으로 매우 복잡한 환경이기 때문에 종종 실패한다. 세포는 그들이 필요로 하는 신호에 관하여 강력하게 반응하고, 그들이 필요하지 않지만 수신하는 신호에 관하여는 수신에 실패한다.
3. 샷건 접근법 - MATRIGEL™과 같은 단백질 겔의 사용은 일종의 샷건 접근법을 도입한다. 많은 다양한 세포 유형을 위해 필요한 바인딩 모티프(binding motif)를 포함할 수 있다는 희망을 가지고 많은 다양한 기질 단백질을 포함하는 겔이 생성된다. 이러한 접근법은 세포를 특정 방향으로 밀어내는 큐를 제공하거나 세포가 기대하는 모든 큐를 제공하는 것에 실패함으로써 실패할 수 있다.
4. 조직-유래 기질 - 이것은 유전학적으로 유사한 동물로부터 관심 대상 조직을 분리하고, 용액이나 균질한 현탁액을 얻기 위하여 물리적으로 파괴하거나 화학적으로 소화하며, 그 후 탈구조화 된 조직으로 배양 베슬을 코팅하는 것을 전형적으로 포함하는 생체모방적 접근방식이다. 예를 들면, 위성 세포(satellite cell)을 배양하려는 사람은 근육을 수집하고, 상기 조직을 균질화(homogenize)한 후, 상기 세포를 시딩함에 앞서 균질화 된 근육으로 배양 베슬을 코팅한다. 이러한 방법은 몇 가지 이유로 종종 실패한다. 첫째, 비록 특정 조직 유형 내에서지만, 상기 줅리 세포/전구 세포 니쉬(niche)는 상기 조직의 나머지 부분과 구별될 수 있다. 단순히 근육을 균질화하는 것은 적절한 니쉬가 형성될 것을 보장하지 못한다. 둘때로, 상기 니쉬는 생화학적 큐에 더하여 구조적 및 물리적 큐로 구성된다. 많은/대부분의 생화학적 큐가 조직 균질물 내에 존재한다고 하더라도, 상기 구조는 파괴되었고, 세포는 매우 다른 기계적 큐를 감지할 수도 있다. 마지막으로, 조직 유래 기질의 제조가능성(manufacturability)이 조직의 사용 가능성(availability)에 의존한다. 이는 가능한 세포 배양의 총량에 영향을 주며 로트-투-로트(lot-to-lot) 변동성에 기여한다.
5. 세포-유래 기질 - 배양 중인 세포는 그것들의 배양 베슬 내에서 기질을 분비하도록 유도될 수 있다. 이러한 기질은 인 비보 니쉬에서 사용 가능한 가장 최고의 근사법이며, 인 비트로 제조될 수 있다. 세포는 기질을 정교화하기(elaborate) 위하여 인 비트로 유도될 수 있고 그 후 상기 세포는 상기 기질의 구조 및 화학을 유지하기 위하여 예컨대 비-이온화 세재를 사용함으로써 상기 기질로부터 연속적으로 제거될 수 있다. 이러한 접근법은 몇가지 중요한 이점을 가진다. (1) 상기 기질 구조는 재현될 수 있고 그대로 둘 수 있다(left undisturbed). (2) 상기 기질은 관심 대상 조직/세포 유형에 기초하여 커스터마이징(customizing)될 수 있다. (3) 상기 기질은 줄기 및 전구 세포 니쉬에 특이적일 수 있다. (4) 상기 기질은 대량으로 제조될 수 있다.
세포-유래 기질과 관련하여, 모든 세포 유형이 임의의 주어진 세포-유래 기질에서 효율적으로 분리되고 확장될 수 있는 것은 아니다. 사실, 만능줄기세포(PSC)는 다른 유형의 세포보다 지지 성장 기질(supportive growth substrate)에 대해 매우 다른 요구사항을 가지는 것으로 보인다. 기질을 생성하는 데 사용되는 특정 세포 유형은 상기 기질의 조성에 영향을 미치고, 그러므로 해당 기질에 대한 다양한 세포 유형의 반응에도 영향을 미치는 것으로 알려졌다(Marinkovic, M. et al., One size does not fit all: developing a cell-specific niche for in vitro study of cell behavior. Matrix Biol. 54?55, 426?441 (2016) 참조). US 8,084,023에 개시된 선행 작업은 골수 기조직(stromal) 또는 간충직(mesenchymal) 줄기 세포에 의해 생성된 세포외 기질의 생성 및 조성을 기재한다(Chen, X. et al., Extracellular Matrix Made by Bone Marrow Cells Facilitates Expansion of Marrow-Derived Mesenchymal Progenitor Cells and Prevents Their Differentiation into Osteoblasts. Journal of Bone and Mineral Research 22, 1943-1956 (2007) 및 Lai, Y. et al., Reconstitution of marrow-derived extracellular matrix ex vivo: a robust culture system for expanding large-scale highly functional human mesenchymal stem cells. Stem cells and development 19, 1095-107 (2010) 참조). 이러한 골수 세포 유래 기질은 다른 MSC의 확장을 지지하는 것으로 보여졌지만 다른 유형의 줄기 세포, 특히 유도만능줄기세포(iPSC)의 부착 및 성장에는 효과적이지 않았다. iPSC는 MSC보다 훨씬 더 광범위한 카테고리에서 세포와 조직을 형성하는 확장된 잠재력을 보여주었다. 이는 표준 배양 조건에서 iPSC의 융합성 단일층의 성장의 어려움이 iPSC로부터 세포-유래 기질을 생산하는 것을 비실용적으로 만들기 때문에 특히 흥미로운 도전을 나타낸다. 종래 세포-유래 기질의 주요 한계는 조직-특이적 기질(예컨대 골수 MSC로부터의 골수 기질, 지방질(adipose) MSC로부터의 지방질 기질 또는 hUVEC으로부터의 내피(endothelial)기질)을 만들기 위해서는 세포의 타겟 포퓰레이션(target population)이 시작 기질에 이미 부착이 가능함을 필요로 한다는 것이다. iPSC, 배아줄기세포(ES) 및 많은 다른 세포 유형에서의 어려움은 그것들이 단순한 기질에는 쉽게 부착되지 않는다는 것이다.
본 개시는 만능줄기세포(PSC)의 분리, 확장 및 증식을 지원하기 위한 세포-유래 세포외 기질(ECM)과 관련된 기술에 있어서 전술한 한계와 결핍 중 적어도 일부에 대한 해결책을 제공하며, 상기 만능줄기세포에는 유도만능줄기세포(iPSC) 및 배아줄기세포(ES)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상기 해결책은 양수 세포-유래 세포외 기질의 사용을 전제로 한다. 양수에서 발견되는 언커미티드(uncommitted)하고, 쉽게 부착되며, 고도로 증식하는 주산기 세포의 사용은 놀랍게도 이러한 PSC의 부착, 분리, 확장 및 증식을 지원하는 세포외 기질(ECM)의 창조를 가능케 한다. 이러한 기술적 성취는 선행 기술의 세포-유래 ECM으로는 가능하지 않았다.
포유 동물 세포의 기능은 주로 그들이 거주하는 환경, 예컨대 세포외 기질에 의해 결정된다. 그들은 그들의 환경에 존재하는 신호(양성 신호) 및 그들이 필요로 하지만 존재하지 않는 신호(음성 신호)에 반응한다. 언커미티드한 줄기 세포는 줄기 세포의 생존력 및 줄기성(stemness)를 유지하는 데 필요한 니쉬 모티프(niche motif)를 포함하는 기질을 생설할 수 있지만, 더 성숙한 분비하여 줄기 세포를 특정 운명으로 밀어낼 수 있는 많은 계통 특이적 신호가 부족한 듯 하다. 이론에 국한되려는 것은 아니나, 예를 들어 주산기 세포 또는 주산기 줄기 세포와 같은 덜 성숙한 세포는 기술 분야에서 종래 개시된 ECM, 예컨대 골수 기조직 세포-유래 ECM과 같은 ECM과 다른 ECM을 생성하고, 만능줄기세포(PSC)와 같은 간엽줄기세포(mesenchymal stem cell; MSC)보다 더 높은 가능성을 가지는 줄기 세포의 더 나은 분리 및 확장/증식을 가능케 할 수 있다는 것이 제안되었다. 질량 분석은 종래 알려진 세포-유래 ECM과 비교하여, 본 발명의 양수 세포-유래 ECM은 세가지 생식 층 모두에서 발견되는 기질 단백질을 포함하고, 골형성(osteogenic) 계통과 강하게 관련된 특정 단백질은 결여했다는 것을 보여준다. 더욱이, 본 개시의 ECM은 만능 세포 부착 및 확장을 촉진하는 것으로 알려진 라미닌과 같은 특정 모티프를 포함한다.
만능줄기세포(PSC)는 자가-재생(self-renew)할 수 있고 세가지 생식 층 중 어떠한 것으로도 분화할 수 있다: 모든 조직 및 기관이 발달하는 외배엽, 내배엽 및 중배엽. 배아줄기세포(ES)는 현재 유일하게 알려진 자연(natural) 만능줄리세포이다. 유도만능줄기세포(iPSC) 역시 PSC이다. iPSC는 성체 조직 또는 성체 세포로부터 일반적으로 채취되어 배아줄기세포 단계로 리프로그램(reprogram) 된 세포로부터 유래한다. iPSC를 생성하는 방법은 기술 분야에서 공지되었다.
만능줄기세포(PSC)를 확장/증식하는 방법은 PSC를 얻고 이를 본 발명의 양수 세포-유래 ECM의 존재 하에 배양하는 것을 포함한다. 상기 PSC는 iPSC 또는 ES일 수 있다. 세포가 즉시 또는 배양에서 시간적 기간 후에 융합성 단일층을 형성하도록 하는 임의의 시딩 밀도가 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 시딩 밀도는 약 10 내지 약 100,000 세포/cm2 또는 약 100 내지 약 75,000 세포/cm2 또는 약 500 내지 약 50,000 세포/cm2 또는 약 500 내지 약 10,000 세포/cm2 또는 약 500 내지 약 5,000 세포/cm2 또는 약 500 내지 약 2,500 세포/cm2 또는 약 1,000 내지 약 25,000 세포/cm2 또는 약 2,000 내지 약 10,000 세포/cm2 또는 약 3,000 내지 약 5,000 세포/cm2 이다.
일부 구체예에서, PSC는 미분화 상태로 유지되고 줄기성(stemness)를 유지한다. 배양에서 PSC의 증식에 적합한 세포 배양 기술은 기술 분야에서 공지되었다. 줄기 세포 증식을 위한 적합하고 상업적으로 이용가능한 배양 배지는 Miltenyl Biotec에서 이용 가능한 StemMACS™ iPS-Brew XF를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, Rock 저해제는 사용되지 않는다. 세포가 일단 융합성에 접근하기 시작할 때(예컨대 명시야 현미경을 통해 결정된 바), 큰 콜로니(colony)를 작은 콜로니를 절단하고 그것을 디쉬로부터 물리적으로 리프트 오프(lift off) 하고 그것을 양수 세포-유래 ECM이 있는 새로운 플레이트에 배치함으로써 리플레이팅함으로써 세포들은 수동적으로 계대(passaged) 배양될 수 있다. 이러한 절차는 무제한적으로 반복될 수 있다. 일부 구체예에서, 배양에서 만능줄기세포(PSC)를 증식하는 방법이 개시되고, 상기 방법은 배양 배지 내에서 세포-유래 세포외 기질(ECM)의 존재 하에 PSC를 배양함으로써 PSC를 증식하는 것을 포함하고, 상기 세포-유래 ECM은 양수로부터 분리된 세포로부터 인 비트로 유래된다.
상기 기재된 PSC를 확장/증식시키는 방법은 다른 주산기 세포-유래 ECM의 존재 하 배양에서 확장/증식 PSC의 사용에도 또한 적용된다. 일부 구체예에서, 배양에서 만능줄기세포(PSC)를 증식시키는 방법이 개시되고, 상기 방법은 상기 PSC를 배양 배지내에서 세포-유래 세포외 기질(ECM)의 존재 하에 배양함으로써 PSC를 증식시키는 것을 포함하고, 상기 세포-유래 ECM은 탯줄 또는 태반 조직으로부터 분리된 세포로부터 인-비트로 유래된다. 일부 구체예에서, 탯줄로부터 분리된 세포는 제대혈 및/또는 와튼 젤리로부터 유래한다. 다른 구체예에서, 태반 조직으로부터 분리된 세포는 막 시트(양막 및/또는 융모막), 융모 및/또는 혈액으로부터 유래한다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 특정 비제한적 측면을 보여주기 위하여 포함된다. 후술할 실시예에 개시된 기술이 본 발명의 실제에서 잘 기능하기 위하여 출원인에 의해 발견된 기술을 나타낸다는 것이 기술 분야의 기술자에 의해 이해되어야 한다. 그러나, 기술 분야의 기술자는, 본 개시에 비추어, 개시되는 특정 구체예에서 많은 변화를 가할 수 있고 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 유사한 결과를 얻을 수 있음을 이해해야 한다.
실시예 1- 양수 세포-유래 ECM(AFC-ECM)의 생산
4 개의 양수 세포-유래 ECM(기질 A, 기질 B, 기질 C 및 기질 D)가 하기 절차를 이용하여 제조되었다: 4명의 공여자로부터 만삭기에(37주 초과 잉태 연령) 수집된 양수로부터 무균상태로 분리된 세포가 피브로넥틴 코팅되어 조직-배양 처리된 플라스크 상에 시딩되고 인큐베이터 내에서 37°C, 5% CO2 및 90% 상대 습도에서 완전 배지 내에서 배양되었다. 상기 완전 배지는 알파 최소 필수 배지(alpha Minimum Essential Media; aMEM) 더하기 2mM L-글루타민 더하기 항생제-항진균제 더하기 15% 소 태아 세럼이었다.
3 내지 4일째, 상기 완전 배지의 절반을 상기 플라스크로부터 흡입(aspirate)하고 새로운 완전 배지의 절반으로 교체되었다. 상기 플라스크는 상술된 바와 동일한 조건에서 상기 인큐베이터에 다시 배치되었다.
7 내지 8일 째, 상기 완전 배지를 배양 플라스크로부터 흡입하고 유도 배지로 보충하였다. 상기 플라스크는 상술된 바와 동일한 조건에서 상기 인큐베이터에 다시 배치되었다. 상기 유도 배지는 완전 배지 더하기 50mM L-아스코르브산이었다.
10 내지 11일 째, 상기 유도 배지를 배양 플라스크로부터 흡인하고 상기 플라스크 내부에 형성된 ECM을 포스페이트 완충 살린(phosphate buffered saline; PBS)으로 세척하였다. 그 후 상기 PBS는 상기 플라스크로부터 흡입되었다. 추출 버퍼(extraction buffe)가 상기 플라스크에 첨가되고 각 ECM을 탈세포화 하기 위하여 상온에서 7 내지 10분 배양되었고, 그 후 상기 추출 버퍼는 상기 플라스크로부터 흡입되었다. 상기 추출 버퍼는 0.5% (v/v) TRITON-X100 및 20mM 암모늄수산화물(NH4OH)를 포함하는 PBS 이었다.
상기 플라스크 내 각 탈세포화된 ECM은 PBS로 3회 세척한 후 멸균수로 1회 세척되고, 그 후 상기 멸균수는 상기 플라스크로부터 흡입되었다. 상기 플라스크 내 4개의 탈세포화 된 ECM을 실온에서 건조시킨 후 4℃에서 보관하였다.
10x 대물 렌즈를 사용한 100x 배율 양수 세포-유래 ECM(기질 B)의 명시야 상 현미경 사진이 도 1에 도시되었다. 토포그래피(topography), 어드헤션(adhesion) 및 스티프니스(stiffness)를 보여주는 양수 세포-유래 ECM(기질 B) 및 골수-유래 ECM의 3개 대표 40 x 40um 섹션의 원자력(atomic force) 현미경 사진이 도 2에 도시되었다. 상기 골수- 및 양수- 세포-유래 ECM은 구조적 및 물리적으로 구별된다. 골수- 및 양수- 세포-유래 ECM의 어드헤션 및 스티프니스(탄성 모듈러스)의 정량화는 도 3a(어드헤션) 및 도 3b(스티프니스)의 스캐터 플롯에 보여지는 바와 같이 골수 ECM이 양수 ECM에 비하여 10배 스티프(stiff)하고, 3배 덜 어드헤시브(adhesive)하다는 것을 보여주며, 여기서 BM = 골수 세포-유래 ECM,AD = 양수 세포-유래 ECM(기질 B)이다. 각 점은 독립적인 측정 포인트를 나타낸다.
실시예 2- 양수 세포-유래 ECM의 조성
실시예 1에서 생성된 각 양수 세포-유래 ECM의 조성은 질량 분석법에 의해 결정되었다. 스펙트럼 수와 분자량을 포함하는 구성이 표 2에 나열된다.
양수 세포-유래 ECM(AFC-ECM) 조성물
단백질 분자량
(MW) 		전체 스펙트럼 수
기질 A 기질 B 기질 C 기질 D
피브로넥틴 아이소폼 7 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=FN1 269 kDa 817 13965 1143 794
피브로넥틴 아이소폼 3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=FN1 259 kDa 807 13836 1150 790
피브로넥틴 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=FN1 PE=1 SV=4 263 kDa 802 13851 1138 781
피브로넥틴 아이소폼 14 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=FN1 249 kDa 770 12625 1103 763
피브로넥틴 아이소폼 10 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=FN1 240 kDa 758 12506 1082 746
미오신-9 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=MYH9 PE=1 SV=4 227 kDa 564 3923 295 340
SWISS-PROT:P60712 (Bos taurus) 액틴, 사이토플라즈믹 1 42 kDa 293 2496 450 395
비멘틴 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=VIM PE=1 SV=4 54 kDa 263 1179 178 338
신경모세포(neuroblast) 분화-관련 단백질 AHNAK OS=Homo sapiens OX=9606 GN=AHNAK PE=1 SV=2 629 kDa 250 803 17 184
히스톤 H2B 타입 1-D OS=Homo sapiens OX=9606 GN=HIST1H2BD PE=1 SV=2 14 kDa 212 1121 176 187
필라민-A 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=FLNA 280 kDa 212 342 12 143
베이스먼트 막-특이적 헤파린 설페이트 프로테오글리칸 코어 단백질 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=HSPG2 PE=1 SV=4 469 kDa 202 0 402 338
플렉틴 아이소폼 4 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PLEC 516 kDa 185 337 10 83
SWISS-PROT:P02769 (Bos taurus) Bovine 세럼 알부민 전구체 69 kDa 122 112 53 72
튜불린 베타 체인 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=TUBB PE=1 SV=2 50 kDa 117 0 36 92
스펙트린 알파 체인, 논-적혈구성(논-적혈구) 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SPTAN1 PE=1 SV=3 285 kDa 107 342 10 78
튜불린 베타-4B 체인 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=TUBB4B PE=1 SV=1 50 kDa 107 0 34 84
스펙트린 알파 체인, 논-적혈구성 1 아이소폼 3 OS=Homo sapiens GN=SPTAN1 282 kDa 106 345 0 77
히스톤 H4 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=HIST1H4A PE=1 SV=2 11 kDa 100 1257 91 96
튜불린 베타-4A 체인 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=TUBB4A PE=1 SV=2 50 kDa 99 0 31 76
단백질-글루타민 감마-글루타밀전달효소 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=TGM2 PE=1 SV=2 77 kDa 94 188 73 25
SWISS-PROT:P00761|TRYP_PIG 트립신 - Sus scrofa (돼지). 24 kDa 94 362 121 96
튜불린 알파-1B 체인 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=TUBA1B PE=1 SV=1 50 kDa 93 295 37 86
클라트린 헤비 체인 아이소폼 2 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CLTC 188 kDa 92 97 1 15
튜불린 베타-2A 체인 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=TUBB2A PE=1 SV=1 50 kDa 92 0 32 73
늘임 인자(Elongation factor) 1-알파 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=EEF1A1 PE=1 SV=1 50 kDa 89 132 14 70
튜불린 알파-1A 체인 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=TUBA1A 46 kDa 88 305 34 82
탈린-1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=TLN1 PE=1 SV=3 270 kDa 88 109 4 41
미오신-10 OS=Homo sapiens GN=MYH10 PE=1 SV=3 229 kDa 84 417 56 46
스펙트린 베타 체인, 논-적혈구성 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SPTBN1 PE=1 SV=2 275 kDa 84 260 7 61
피루브산 키나아제 PKM OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PKM PE=1 SV=4 58 kDa 83 73 21 46
튜불린 알파-1C 체인 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=TUBA1C PE=1 SV=1 50 kDa 83 0 0 78
주요 볼트 단백질 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=MVP PE=1 SV=4 99 kDa 82 360 68 108
액틴, 대동맥(aortic) 평활근(smooth 근육) OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ACTA2 PE=1 SV=1 42 kDa 78 0 126 77
액틴, 감마-장(enteric) 평활근 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ACTG2 PE=1 SV=1 42 kDa 76 313 122 73
알파-액티닌-4 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ACTN4 PE=1 SV=2 105 kDa 75 199 11 76
필라민-B 아이소폼 8 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=FLNB 282 kDa 75 123 2 94
튜불린 알파-4A 체인 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=TUBA4A PE=1 SV=1 50 kDa 73 262 0 65
글리세르알데히드-3-포스페이트 탈수소효소(dehydrogenase) OS=Homo sapiens OX=9606 GN=GAPDH PE=1 SV=3 36 kDa 71 145 24 66
사이토플라즈믹 디네인 1 헤비 체인 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=DYNC1H1 PE=1 SV=5 532 kDa 65 49 0 5
히스톤 H2A.J OS=Homo sapiens OX=9606 GN=H2AFJ PE=1 SV=1 14 kDa 65 216 62 79
세르핀 H1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=세르핀H1 PE=1 SV=2 46 kDa 64 731 128 97
히스톤 H2A 타입 2-C OS=Homo sapiens OX=9606 GN=HIST2H2AC PE=1 SV=4 14 kDa 63 0 61 82
알파-액티닌-1 OS=Homo sapiens GN=ACTN1 PE=1 SV=2 103 kDa 62 217 19 77
히스톤 H2AX OS=Homo sapiens OX=9606 GN=H2AFX PE=1 SV=2 15 kDa 61 0 69 75
튜불린 베타-3 체인 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=TUBB3 PE=1 SV=2 50 kDa 58 194 28 53
소포체(Endoplasmic reticulum) 샤프롱(chaperone) BiP OS=Homo sapiens OX=9606 GN=HSPA5 PE=1 SV=2 72 kDa 57 0 35 46
미오신 조절 라이트 체인 12A OS=Homo sapiens OX=9606 GN=MYL12A PE=1 SV=1 20 kDa 57 0 244 153
미오신 조절 라이트 체인 12B OS=Homo sapiens OX=9606 GN=MYL12B PE=1 SV=2 20 kDa 57 0 240 149
늘임 인자 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=EEF2 PE=1 SV=4 95 kDa 53 72 3 45
필라민-C OS=Homo sapiens OX=9606 GN=FLNC PE=1 SV=3 291 kDa 53 62 3 63
히스톤 H3.1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=HIST1H3A PE=1 SV=2 15 kDa 53 0 24 33
60 kDa 히트 쇼크(heat shock) 단백질, 미토콘드리아(mitochondrial) OS=Homo sapiens OX=9606 GN=HSPD1 PE=1 SV=2 61 kDa 52 58 14 58
튜불린 베타-6 체인 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=TUBB6 PE=1 SV=1 50 kDa 52 0 23 52
콜라겐 알파-1(XII) 체인 아이소폼 4 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=COL12A1 325 kDa 51 35 36 27
뉴클레오포스민(Nucleophosmin) OS=Homo sapiens OX=9606 GN=NPM1 PE=1 SV=2 33 kDa 48 103 15 43
프리라민(Prelamin)-A/C OS=Homo sapiens OX=9606 GN=LMNA PE=1 SV=1 74 kDa 48 149 20 39
히트 쇼크 단백질 HSP 90-베타 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=HSP90AB1 PE=1 SV=4 83 kDa 47 0 3 31
라스(Ras) GTP아제-활성화-유사 단백질 IQGAP1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=IQGAP1 PE=1 SV=1 189 kDa 47 0 11 36
히트 쇼크 동계(cognate) 71 kDa 단백질 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=HSPA8 PE=1 SV=1 71 kDa 46 130 28 56
아넥신 A2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ANXA2 PE=1 SV=2 39 kDa 43 111 5 40
콜라겐 알파-1(XVIII) 체인 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=COL18A1 154 kDa 42 575 77 61
미오신 조절 라이트 폴리펩티드 9 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=MYL9 PE=1 SV=4 20 kDa 42 380 131 81
아그린 아이소폼 6 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=AGRN 215 kDa 41 168 42 70
히스톤 H3.2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=HIST2H3A PE=1 SV=3 15 kDa 40 0 17 25
코어 히스톤 매크로-H2A.1 아이소폼 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=H2AFY 39 kDa 40 450 43 49
ATP 신타아제 서브유닛 베타, 미토콘드리아 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ATP5F1B PE=1 SV=3 57 kDa 39 94 14 45
T-컴플렉스 단백질 1 서브유닛 알파 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=TCP1 PE=1 SV=1 60 kDa 39 0 25 36
히트 쇼크 단백질 HSP 90-알파 아이소폼 2 OS=Homo sapiens GN=HSP90AA1 98 kDa 38 80 1 20
이행형(transitional)소포체 ATP아제 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=VCP PE=1 SV=4 89 kDa 38 86 1 37
TREMBL:Q3KNV1;Q96GE1 Tax_Id=9606 Gene_Symbol=KRT7 케라틴 7 51 kDa 38 334 58 133
알파-2-매크로글로불린 아이소폼 1 유사 (Bos taurus) 164 kDa 37 14 9 13
이종성(Heterogeneous) 핵 리보핵단백질 U OS=Homo sapiens OX=9606 GN=HNRNPU PE=1 SV=6 91 kDa 35 64 12 29
히스톤 H3.3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=H3F3A PE=1 SV=2 15 kDa 35 0 17 43
마이크로튜불-관련 단백질 4 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=MAP4 PE=1 SV=3 121 kDa 35 73 8 26
베타-액틴-유사 단백질 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ACTBL2 PE=1 SV=2 42 kDa 34 147 42 31
케라틴, 타입 I 세포골격 10 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=KRT10 PE=1 SV=6 59 kDa 34 464 32 37
리보솜-바인딩 단백질 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RRBP1 PE=1 SV=5 152 kDa 34 80 17 22
세포골격-관련 단백질 4 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CKAP4 PE=1 SV=2 66 kDa 33 139 30 35
DNA-의존 단백질 키나아제 촉매성 서브유닛 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PRKDC PE=1 SV=3 469 kDa 33 10 0 5
아데닐릴 시클라아제-관련 단백질 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CAP1 PE=1 SV=5 52 kDa 32 33 2 37
케라틴, 타입 I 세포골격 9 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=KRT9 PE=1 SV=3 62 kDa 31 643 61 50
라미닌 서브유닛 알파-5 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=LAMA5 PE=1 SV=8 400 kDa 31 50 7 13
피불린-1 C 아이소폼 1유사 (Bos taurus) 77 kDa 30 71 40 18
60S 리보솜 단백질 L4 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPL4 PE=1 SV=5 48 kDa 30 75 26 25
알파-에놀라제 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ENO1 PE=1 SV=2 47 kDa 30 61 3 26
ATP 신타아제 서브유닛 알파, 미토콘드리아 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ATP5F1A PE=1 SV=1 60 kDa 30 52 12 34
이종성 핵 리보핵단백질 M OS=Homo sapiens OX=9606 GN=HNRNPM PE=1 SV=3 78 kDa 30 114 12 30
히스톤 H2A.V OS=Homo sapiens OX=9606 GN=H2AFV PE=1 SV=3 14 kDa 30 131 23 34
리실 옥시다아제 동족체(homolog) 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=LOXL2 PE=1 SV=1 87 kDa 30 320 94 52
MICOS 컴플렉스 서브유닛 MIC60 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=IMMT PE=1 SV=1 84 kDa 30 98 20 36
SWISS-PROT:P12763 (Bos taurus) 알파-2-HS-당단백질 전구체 38 kDa 30 42 18 19
엔도플라스민 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=HSP90B1 PE=1 SV=1 92 kDa 29 71 3 22
TREMBL:Q0IIK2 (Bos taurus) 트랜스퍼린 78 kDa 29 15 2 16
라미닌 서브유닛 베타-1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=LAMB1 PE=1 SV=2 198 kDa 28 30 4 11
T-컴플렉스 단백질 1 서브유닛 베타 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CCT2 PE=1 SV=4 57 kDa 27 117 19 31
T-컴플렉스 단백질 1 서브유닛 델타 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CCT4 PE=1 SV=4 58 kDa 27 73 19 26
이종성 핵 리보핵단백질 K OS=Homo sapiens OX=9606 GN=HNRNPK PE=1 SV=1 51 kDa 26 28 3 26
이기능성 글루타메이트/프롤린--tRNA 리가아제 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=EPRS PE=1 SV=5 171 kDa 25 20 0 1
빈쿨린 아이소폼 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=VCL 117 kDa 25 25 1 26
MICOS 컴플렉스 서브유닛 아이소폼 2 MIC60 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=IMMT 83 kDa 25 99 17 34
T-컴플렉스 단백질 1 서브유닛 세타 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CCT8 PE=1 SV=4 60 kDa 25 100 21 30
디히드로피리미디나제-관련 단백질 3 아이소폼 LCRMP-4 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=DPYSL3 74 kDa 24 11 4 40
트롬보스폰딘-1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=THBS1 PE=1 SV=2 129 kDa 24 103 3 1
14-3-3 단백질 베타/알파 아이소폼 Short OS=Homo sapiens OX=9606 GN=YWHAB 28 kDa 23 18 2 14
미오신 라이트 폴리펩티드 6 아이소폼 평활근 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=MYL6 17 kDa 23 204 37 28
케라틴, 타입 I 세포골격 18 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=KRT18 PE=1 SV=2 48 kDa 23 376 99 120
케라틴, 타입 II 세포골격 8 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=KRT8 PE=1 SV=7 54 kDa 23 1404 107 155
라민-B1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=LMNB1 PE=1 SV=2 66 kDa 23 67 7 21
L-젖산 탈수소효소 A 체인 OS=Homo sapiens GN=LDHA PE=1 SV=2 37 kDa 23 18 2 10
프로필린-1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PFN1 PE=1 SV=2 15 kDa 23 0 6 17
단백질 디설파이트-아이소머라아제 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=P4HB PE=1 SV=3 57 kDa 23 0 6 19
T-컴플렉스 단백질 1 서브유닛 감마 OS=Homo sapiens GN=CCT3 PE=1 SV=4 61 kDa 23 72 17 26
40S 리보솜 단백질 S15 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPS15 PE=1 SV=2 17 kDa 22 0 26 38
ATP-구연산염 신타아제 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ACLY PE=1 SV=3 121 kDa 22 20 2 18
트랜스젤린-2 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=TAGLN2 24 kDa 22 47 1 20
베르시칸 코어 단백질 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=VCAN PE=1 SV=3 373 kDa 22 188 33 27
60S 산성 리보솜 단백질 P0 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPLP0 PE=1 SV=1 34 kDa 21 56 14 19
히스톤 H1.5 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=HIST1H1B PE=1 SV=3 23 kDa 21 53 11 20
임포틴 서브유닛 베타-1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=KPNB1 PE=1 SV=2 97 kDa 21 19 1 6
과당-비스포스페이트 알돌라아제 A 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ALDOA 45 kDa 21 37 0 21
마이크로튜불-관련 단백질 1B OS=Homo sapiens OX=9606 GN=MAP1B PE=1 SV=2 271 kDa 21 104 0 22
HBG 단백질 유사 TREMBL:Q3SX09 (Bos taurus) 22 kDa 21 26 11 9
5'-뉴클레오티다아제 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=NT5E PE=1 SV=1 63 kDa 20 129 21 17
60S 리보솜 단백질 L3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPL3 PE=1 SV=2 46 kDa 20 65 15 24
60S 리보솜 단백질 L6 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPL6 PE=1 SV=3 33 kDa 20 0 19 25
ATP-의존 6-포스포프룩토키나아제, 혈소판 타입 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PFKP PE=1 SV=2 86 kDa 20 9 0 18
콜라겐 알파-1(I) 체인 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=COL1A1 PE=1 SV=5 139 kDa 20 41 43 27
T-컴플렉스 단백질 1 서브유닛 에타 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CCT7 PE=1 SV=2 59 kDa 20 72 15 22
삼기능 효소 서브유닛 알파, 미토콘드리아 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=HADHA PE=1 SV=2 83 kDa 20 78 16 13
40S 리보솜 단백질 S7 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPS7 PE=1 SV=1 22 kDa 19 104 25 28
60S 리보솜 단백질 L9 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPL9 PE=1 SV=1 22 kDa 19 0 14 21
액틴-관련 단백질 3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ACTR3 PE=1 SV=3 47 kDa 19 0 16 18
아넥신 A5 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ANXA5 PE=1 SV=2 36 kDa 19 0 0 15
칼페인-2 촉매성 서브유닛 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CAPN2 PE=1 SV=6 80 kDa 19 4 0 8
이종성 핵 리보핵단백질 A1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=HNRNPA1 PE=1 SV=5 39 kDa 19 55 10 23
인테그린 베타-1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ITGB1 PE=1 SV=2 88 kDa 19 16 4 18
인터류킨 인헨서-바인딩 인자 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ILF2 PE=1 SV=2 43 kDa 19 0 4 15
니도겐-2 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=NID2 141 kDa 19 55 0 3
마트린-3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=MATR3 PE=1 SV=2 95 kDa 19 46 5 20
T-컴플렉스 단백질 1 서브유닛 제타 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CCT6A PE=1 SV=3 58 kDa 19 64 23 28
40S 리보솜 단백질 S2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPS2 PE=1 SV=2 31 kDa 18 0 14 17
40S 리보솜 단백질 S3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPS3 PE=1 SV=2 27 kDa 18 82 19 20
콜라겐 알파-2(IV) 체인 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=COL4A2 PE=1 SV=4 168 kDa 18 209 44 33
에피플라킨 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=EPPK1 PE=1 SV=3 556 kDa 18 22 1 39
히트 쇼크 70 kDa 단백질 1A OS=Homo sapiens OX=9606 GN=HSPA1A PE=1 SV=1 70 kDa 18 31 0 23
이종성 핵 리보핵단백질 C1/C2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=HNRNPC PE=1 SV=4 34 kDa 18 52 6 22
겔솔린 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=GSN 81 kDa 18 87 36 24
셉틴-9 아이소폼 5 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SEPT9 65 kDa 18 42 1 16
라미닌 서브유닛 감마-1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=LAMC1 PE=1 SV=3 178 kDa 18 48 0 6
뉴클레오린 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=NCL PE=1 SV=3 77 kDa 18 58 8 16
전압-의존 음이온-선택적 채널 단백질 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=VDAC1 PE=1 SV=2 31 kDa 18 50 4 19
X-선 리페어 교차-보완 단백질 6 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=XRCC6 PE=1 SV=2 70 kDa 18 33 2 14
액틴-관련 단백질 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ACTR2 PE=1 SV=1 45 kDa 17 43 17 28
히트 쇼크 단백질 베타-1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=HSPB1 PE=1 SV=2 23 kDa 17 0 9 35
히스톤 H1.4 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=HIST1H1E PE=1 SV=2 22 kDa 17 14 10 13
AP-2 컴플렉스 서브유닛 베타 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=AP2B1 106 kDa 17 33 1 15
칼넥신 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CANX 72 kDa 17 21 1 19
돌리킬-디포스포올리고사카라이드--단백질 글리코실트랜스퍼라제 서브유닛 2 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPN2 68 kDa 17 35 8 25
모에신 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=MSN PE=1 SV=3 68 kDa 17 61 3 15
단백질 디설파이트-아이소머라아제 A3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PDIA3 PE=1 SV=4 57 kDa 17 26 0 14
스트레스-70 단백질, 미토콘드리아 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=HSPA9 PE=1 SV=2 74 kDa 17 33 0 10
SWISS-PROT:P34955 (Bos taurus) 알파-1-항단백질분해효소 전구체 46 kDa 17 66 19 16
T-컴플렉스 단백질 1 서브유닛 엡실론 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CCT5 PE=1 SV=1 60 kDa 17 110 18 22
14-3-3 단백질 제타/델타 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=YWHAZ PE=1 SV=1 28 kDa 16 35 4 19
40S 리보솜 단백질 S4, X 아이소폼 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPS4X PE=1 SV=2 30 kDa 16 77 20 20
60S 리보솜 단백질 L10 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPL10 PE=1 SV=4 25 kDa 16 27 7 12
에즈린 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=EZR PE=1 SV=4 69 kDa 16 43 4 23
고유동성 그룹 단백질 HMG-I/HMG-Y OS=Homo sapiens OX=9606 GN=HMGA1 PE=1 SV=3 12 kDa 16 52 7 11
저산소증 상향-조절 단백질 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=HYOU1 PE=1 SV=1 111 kDa 16 37 0 18
유비퀴틴-유사 모디파이어-활성화 효소 1 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=UBA1 114 kDa 16 21 0 5
이종성 핵 리보핵단백질 Q 아이소폼 3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SYNCRIP 63 kDa 16 37 5 20
니도겐-1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=NID1 PE=1 SV=3 136 kDa 16 56 1 7
14-3-3 단백질 엡실론 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=YWHAE PE=1 SV=1 29 kDa 15 26 3 16
40S 리보솜 단백질 S5 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPS5 PE=1 SV=4 23 kDa 15 0 10 12
60S 리보솜 단백질 L5 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPL5 PE=1 SV=3 34 kDa 15 0 16 16
60S 리보솜 단백질 L7 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPL7 PE=1 SV=1 29 kDa 15 61 14 14
카프린-1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=카프린1 PE=1 SV=2 78 kDa 15 18 0 14
카테닌 알파-1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CTNNA1 PE=1 SV=1 100 kDa 15 13 0 12
진핵성 개시 인자 4A-I OS=Homo sapiens OX=9606 GN=EIF4A1 PE=1 SV=1 46 kDa 15 28 2 8
이종성 핵 리보핵단백질 A2/B1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=HNRNPA2B1 PE=1 SV=2 37 kDa 15 58 6 20
코토머 서브유닛 알파 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=COPA 139 kDa 15 8 0 0
단백질 디설파이트-아이소머라아제 A6 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PDIA6 54 kDa 15 23 0 15
셉틴-2 아이소폼 3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SEPT2 43 kDa 15 55 6 16
포도구균 뉴클레아제 도메인-함유 단백질 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SND1 PE=1 SV=1 102 kDa 15 33 0 6
트리오즈포스페이트 아이소머라아제 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=TPI1 PE=1 SV=3 31 kDa 15 15 0 11
UDP-글루코오즈 6-탈수소효소 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=UGDH PE=1 SV=1 55 kDa 15 24 2 15
ADP/ATP 트랜스로카아제 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SLC25A5 PE=1 SV=7 33 kDa 14 27 9 17
ATP-의존 RNA 헬리카아제 A OS=Homo sapiens OX=9606 GN=DHX9 PE=1 SV=4 141 kDa 14 25 1 9
코필린-1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CFL1 PE=1 SV=3 19 kDa 14 0 4 11
eIF-2-알파 키나아제 활성자 GCN1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=GCN1 PE=1 SV=6 293 kDa 14 0 0 6
키넥틴 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=KTN1 150 kDa 14 62 1 8
스플라이세오솜 RNA 헬리카아제 DDX39B 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=DDX39B 51 kDa 14 25 1 12
이소류신--tRNA 리가아제, 사이토플라즈믹 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=IARS PE=1 SV=2 145 kDa 14 0 0 0
케라틴, 타입 II 세포골격 2 표피 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=KRT2 PE=1 SV=2 65 kDa 14 123 28 21
리보뉴클레아제 저해제 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RNH1 PE=1 SV=2 50 kDa 14 0 1 8
SWISS-PROT:P02070 (Bos taurus) 헤모글로빈 서브유닛 베타 16 kDa 14 0 0 0
SWISS-PROT:Q9DCV7 Tax_Id=10090 Gene_Symbol=Krt7 케라틴, 타입 II 세포골격 7 51 kDa 14 0 14 18
세뇨관간질성 신염 항원-유사 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=TINAGL1 PE=1 SV=1 52 kDa 14 173 78 38
26S 프로테아좀 논-ATP아제 조절 서브유닛 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PSMD2 PE=1 SV=3 100 kDa 13 18 0 10
40S 리보솜 단백질 S8 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPS8 PE=1 SV=2 24 kDa 13 0 9 15
60S 리보솜 단백질 L23 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPL23 PE=1 SV=1 15 kDa 13 0 14 10
60S 리보솜 단백질 L7a OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPL7A PE=1 SV=2 30 kDa 13 68 12 14
ADP/ATP 트랜스로카아제 3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SLC25A6 PE=1 SV=4 33 kDa 13 0 8 18
아르기닌--tRNA 리가아제, 사이토플라즈믹 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RARS PE=1 SV=2 75 kDa 13 33 0 5
칼페인 스몰 서브유닛 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CAPNS1 PE=1 SV=1 28 kDa 13 0 0 22
글리신--tRNA 리가아제 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=GARS PE=1 SV=3 83 kDa 13 0 1 6
확장된 시냅토타그민-1 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ESYT1 124 kDa 13 21 1 17
핵 미토틱(mitotic) 기구(apparatus) 단백질 1 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=NUMA1 237 kDa 13 18 0 2
트로포미오신 베타 체인 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=TPM2 33 kDa 13 122 33 24
인터류킨 인헨서-바인딩 인자 3 아이소폼 7 OS=Homo sapiens GN=ILF3 96 kDa 13 31 0 13
DNA 토포아이소머라아제 2-베타 아이소폼 베타-1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=TOP2B 183 kDa 13 97 3 3
라민-B2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=LMNB2 PE=1 SV=4 70 kDa 13 53 8 19
L-젖산 탈수소효소 B 체인 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=LDHB PE=1 SV=2 37 kDa 13 0 0 6
핵단백질 TPR OS=Homo sapiens OX=9606 GN=TPR PE=1 SV=3 267 kDa 13 15 1 3
활성화된 단백질 C 키나아제 1의 수용체 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RACK1 PE=1 SV=3 35 kDa 13 0 1 12
세린 프로테아제 HTRA1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=HTRA1 PE=1 SV=1 51 kDa 13 0 15 1
세린/쓰레오닌-단백질 포스파타제 2A 65 kDa 조절 서브유닛 A 알파 아이소폼 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PPP2R1A PE=1 SV=4 65 kDa 13 0 0 10
X-선 리페어 교차-보완 단백질 5 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=XRCC5 PE=1 SV=3 83 kDa 13 0 2 15
14-3-3 단백질 세타 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=YWHAQ PE=1 SV=1 28 kDa 12 0 2 12
40S 리보솜 단백질 S12 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPS12 PE=1 SV=3 15 kDa 12 0 1 9
사이토플라즈믹 디네인 1 라이트 인터미디에이트 체인 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=DYNC1LI2 PE=1 SV=1 54 kDa 12 12 3 19
글루타치온 S-트랜스퍼라아제 P OS=Homo sapiens OX=9606 GN=GSTP1 PE=1 SV=2 23 kDa 12 0 2 13
셉틴-7 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SEPT7 51 kDa 12 31 0 12
언컨벤셔널 미오신-Ic 아이소폼 3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=MYO1C 120 kDa 12 64 9 8
펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 아이소머라아제 A OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PPIA PE=1 SV=2 18 kDa 12 36 3 11
폴리아데닐레이트-바인딩 단백질 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PABPC1 PE=1 SV=2 71 kDa 12 22 0 15
Rho-관련 GTP-바인딩 단백질 RhoC OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RHOC PE=1 SV=1 22 kDa 12 0 5 12
리보솜 L1 도메인-함유 단백질 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RSL1D1 PE=1 SV=3 55 kDa 12 18 8 12
트랜스젤린 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=TAGLN PE=1 SV=4 23 kDa 12 41 10 23
14-3-3 단백질 감마 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=YWHAG PE=1 SV=2 28 kDa 11 0 1 14
26S 프로테아좀 조절 서브유닛 6A OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PSMC3 PE=1 SV=1 47 kDa 11 0 0 17
40S 리보솜 단백질 S17 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPS17 PE=1 SV=2 16 kDa 11 67 20 16
60S 리보솜 단백질 L10a OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPL10A PE=1 SV=2 25 kDa 11 0 11 17
60S 리보솜 단백질 L12 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPL12 PE=1 SV=1 18 kDa 11 36 10 9
ADP-리보실레이션 인자 4 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ARF4 PE=1 SV=3 21 kDa 11 0 8 14
아넥신 A6 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ANXA6 PE=1 SV=3 76 kDa 11 15 0 9
ATP 신타아제 서브유닛 O, 미토콘드리아 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ATP5PO PE=1 SV=1 23 kDa 11 0 5 10
코어 히스톤 매크로-H2A.2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=H2AFY2 PE=1 SV=3 40 kDa 11 226 28 21
돌리킬-디포스포올리고사카라이드--단백질 글리코실트랜스퍼라제 서브유닛 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPN1 PE=1 SV=1 69 kDa 11 43 7 18
늘임 인자 1-감마 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=EEF1G PE=1 SV=3 50 kDa 11 29 0 8
구아닌 뉴클레오티드-바인딩 단백질 G(i) 서브유닛 알파-2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=GNAI2 PE=1 SV=3 40 kDa 11 45 6 8
이종성 핵 리보핵단백질 R OS=Homo sapiens OX=9606 GN=HNRNPR PE=1 SV=1 71 kDa 11 17 4 12
프로버블(Probable) ATP-의존 RNA 헬리카아제 DDX17 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=DDX17 72 kDa 11 17 0 9
트로포미오신 알파-1 체인 아이소폼 3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=TPM1 33 kDa 11 181 46 37
칼데스몬 아이소폼 4 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CALD1 63 kDa 11 51 10 32
류신--tRNA 리가아제, 사이토플라즈믹 OS=Homo sapiens GN=LARS PE=1 SV=2 134 kDa 11 3 0 0
포스포글리세르산 키나아제 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PGK1 PE=1 SV=3 45 kDa 11 10 0 7
폴리피리미딘 구역-바인딩 단백질 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PTBP1 PE=1 SV=1 57 kDa 11 33 1 20
Rab GDP 디소시에이션(dissociation) 저해제 베타 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=GDI2 PE=1 SV=2 51 kDa 11 17 0 10
레티큘론-4 OS=Homo sapiens GN=RTN4 PE=1 SV=2 130 kDa 11 15 0 9
세린 하이드록시메틸트랜스퍼라아제, 미토콘드리아 OS=Homo sapiens GN=SHMT2 PE=1 SV=3 56 kDa 11 6 0 3
세린/쓰레오닌-단백질 포스파타제 PP1-알파 촉매성 서브유닛 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PPP1CA PE=1 SV=1 38 kDa 11 23 3 10
스플라이싱(Splicing) 인자, 프롤린- 및 글루타민-풍부 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SFPQ PE=1 SV=2 76 kDa 11 43 5 18
SWISS-PROT:Q3MHN5 (Bos taurus) 비타민 D-바인딩 단백질 전구체 53 kDa 11 15 2 4
테나신 OS=Homo sapiens GN=TNC PE=1 SV=3 241 kDa 11 409 60 72
쓰레오닌--tRNA 리가아제, 사이토플라즈믹 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=TARS PE=1 SV=3 83 kDa 11 10 0 3
트로포미오신 알파-4 체인 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=TPM4 PE=1 SV=3 29 kDa 11 89 21 20
14-3-3 단백질 에타 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=YWHAH PE=1 SV=4 28 kDa 10 0 1 10
26S 프로테아좀 조절 서브유닛 6B OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PSMC4 PE=1 SV=2 47 kDa 10 13 3 10
60S 리보솜 단백질 L18 OS=Homo sapiens GN=RPL18 PE=1 SV=1 19 kDa 10 26 7 9
액틴-관련 단백질 2/3 컴플렉스 서브유닛 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ARPC2 PE=1 SV=1 34 kDa 10 53 14 11
A-키나아제 앵커 단백질 12 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=AKAP12 PE=1 SV=4 191 kDa 10 46 0 5
아스파라긴--tRNA 리가아제, 사이토플라즈믹 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=NARS PE=1 SV=1 63 kDa 10 10 0 1
아스파르트산염--tRNA 리가아제, 사이토플라즈믹 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=DARS PE=1 SV=2 57 kDa 10 22 3 9
돌리킬-디포스포올리고사카라이드--단백질 글리코실트랜스퍼라제 48 kDa 서브유닛 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=DDOST PE=1 SV=4 51 kDa 10 13 6 17
에를린-2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=에를린2 PE=1 SV=1 38 kDa 10 39 4 11
지방산 신타아제 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=FASN PE=1 SV=3 273 kDa 10 0 0 2
이종성 핵 리보핵단백질 A3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=HNRNPA3 PE=1 SV=2 40 kDa 10 25 7 8
엑스포틴-2 아이소폼 3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CSE1L 108 kDa 10 2 2 3
AP-1 컴플렉스 서브유닛 베타-1 아이소폼 B OS=Homo sapiens OX=9606 GN=AP1B1 104 kDa 10 0 0 11
류신-풍부 PPR 모티프-함유 단백질, 미토콘드리아 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=LRPPRC PE=1 SV=3 158 kDa 10 5 0 0
논-POU 도메인-함유 옥타머-바인딩 단백질 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=NONO PE=1 SV=4 54 kDa 10 44 3 20
핵 단백질 56 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=NOP56 PE=1 SV=4 66 kDa 10 18 1 2
퍼옥시다신 동족체 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PXDN PE=1 SV=2 165 kDa 10 146 36 28
스토마틴-유사 단백질 2, 미토콘드리아 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=STOML2 PE=1 SV=1 39 kDa 10 18 3 10
SWISS-PROT:P01966 (Bos taurus) 헤모글로빈 서브유닛 알파 15 kDa 10 34 12 10
SWISS-PROT:Q3SZ57 (Bos taurus) 알파-페토단백질 전구체 69 kDa 10 11 6 7
트랜스포밍(transforming) 단백질 RhoA OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RHOA PE=1 SV=1 22 kDa 10 0 4 10
40S 리보솜 단백질 SA OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPSA PE=1 SV=1 33 kDa 9 0 1 10
60S 리보솜 단백질 L13 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPL13 PE=1 SV=4 24 kDa 9 32 12 12
60S 리보솜 단백질 L8 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPL8 PE=1 SV=2 28 kDa 9 0 7 9
알데히드 탈수소효소 X, 미토콘드리아 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ALDH1B1 PE=1 SV=3 57 kDa 9 14 4 11
ATP-의존 RNA 헬리카아제 DDX3X OS=Homo sapiens OX=9606 GN=DDX3X PE=1 SV=3 73 kDa 9 18 5 11
칼레티쿨린 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CALR PE=1 SV=1 48 kDa 9 44 4 11
D-3-포스포글리세르산 탈수소효소 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PHGDH PE=1 SV=4 57 kDa 9 0 0 2
F-액틴-캐핑 단백질 서브유닛 알파-1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CAPZA1 PE=1 SV=3 33 kDa 9 0 18 15
갈렉틴-1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=LGALS1 PE=1 SV=2 15 kDa 9 0 3 6
GTP-바인딩 핵 단백질 Ran OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RAN PE=1 SV=3 24 kDa 9 0 6 11
이질염색질(Hetero염색질) 단백질 1-바인딩 단백질 3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=HP1BP3 PE=1 SV=1 61 kDa 9 24 4 7
전압-의존 음이온-선택적 채널 단백질 2 아이소폼 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=VDAC2 33 kDa 9 19 1 5
진핵성 번역 개시 인자 3 서브유닛 A 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=EIF3A 163 kDa 9 10 0 11
글루타민--tRNA 리가아제 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=QARS 87 kDa 9 16 0 4
트로포미오신 알파-3 체인 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=TPM3 29 kDa 9 99 16 17
단백질 AHNAK2 아이소폼 3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=AHNAK2 606 kDa 9 0 0 1
진핵성 번역 개시 인자 4 감마 1 아이소폼 D OS=Homo sapiens OX=9606 GN=EIF4G1 159 kDa 9 7 0 0
KH 도메인-함유, RNA-바인딩, 시그널 형질도입(transduction)-관련 단백질 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=KHDRBS1 PE=1 SV=1 48 kDa 9 24 5 9
메티오닌--tRNA 리가아제, 사이토플라즈믹 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=MARS PE=1 SV=2 101 kDa 9 1 0 0
골수(Myeloid)-관련 분화 마커 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=MYADM PE=1 SV=2 35 kDa 9 0 16 12
뉴트럴 알파-글루코시다아제 AB OS=Homo sapiens OX=9606 GN=GANAB PE=1 SV=3 107 kDa 9 21 0 13
퍼옥시레독신-5, 미토콘드리아 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PRDX5 PE=1 SV=4 22 kDa 9 6 0 5
세린--tRNA 리가아제, 사이토플라즈믹 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SARS PE=1 SV=3 59 kDa 9 0 0 9
트립토판--tRNA 리가아제, 사이토플라즈믹 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=WARS PE=1 SV=2 53 kDa 9 6 1 7
액포(Vacuolar) 단백질 분류(sorting)-관련 단백질 35 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=VPS35 PE=1 SV=2 92 kDa 9 5 0 4
26S 프로테아좀 논-ATP아제 조절 서브유닛 3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PSMD3 PE=1 SV=2 61 kDa 8 21 0 6
40S 리보솜 단백질 S16 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPS16 PE=1 SV=2 16 kDa 8 0 9 7
40S 리보솜 단백질 S6 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPS6 PE=1 SV=1 29 kDa 8 0 5 11
40S 리보솜 단백질 S9 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPS9 PE=1 SV=3 23 kDa 8 54 11 10
ADP/ATP 트랜스로카아제 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SLC25A4 PE=1 SV=4 33 kDa 8 0 0 12
아넥신 A1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ANXA1 PE=1 SV=2 39 kDa 8 0 0 8
ATP-의존 RNA 헬리카아제 DDX1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=DDX1 PE=1 SV=2 82 kDa 8 15 2 10
코토머 서브유닛 감마-1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=COPG1 PE=1 SV=1 98 kDa 8 9 1 6
늘임 인자 Tu, 미토콘드리아 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=TUFM PE=1 SV=2 50 kDa 8 0 0 0
적혈구 밴드 7 인테그럴 막 단백질 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=STOM PE=1 SV=3 32 kDa 8 6 2 3
진핵성 번역 개시 인자 2 서브유닛 3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=EIF2S3 PE=1 SV=3 51 kDa 8 0 3 12
플로틸린-1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=FLOT1 PE=1 SV=3 47 kDa 8 25 1 4
이종성 핵 리보핵단백질 L OS=Homo sapiens OX=9606 GN=HNRNPL PE=1 SV=2 64 kDa 8 11 0 5
안키코르빈 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RAI14 110 kDa 8 38 2 5
이기능성 퓨린 생합성 단백질 PURH 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ATIC 65 kDa 8 5 0 4
진핵성 번역 개시 인자 5A-1 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=EIF5A 20 kDa 8 14 1 7
골지 기구 단백질 1 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=GLG1 137 kDa 8 4 9 1
폴리(rC)-바인딩 단백질 2 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PCBP2 39 kDa 8 4 0 4
이종성 핵 리보핵단백질 D0 아이소폼 3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=HNRNPD 33 kDa 8 20 6 11
포스페이트 캐리어 단백질, 미토콘드리아 아이소폼 B OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SLC25A3 40 kDa 8 7 5 8
키네신-1 헤비 체인 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=KIF5B PE=1 SV=1 110 kDa 8 5 0 3
말레이트(Malate) 탈수소효소, 미토콘드리아 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=MDH2 PE=1 SV=3 36 kDa 8 17 0 13
미토콘드리아 캐리어 동족체 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=MTCH2 PE=1 SV=1 33 kDa 8 0 2 4
프리-mRNA-프로세싱 인자 19 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PRPF19 PE=1 SV=1 55 kDa 8 0 0 14
프로히비틴 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PHB PE=1 SV=1 30 kDa 8 14 2 15
단백질 트랜스포트 단백질 Sec23A OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SEC23A PE=1 SV=2 86 kDa 8 9 1 10
단백질 트랜스포트 단백질 Sec61 서브유닛 알파 아이소폼 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SEC61A1 PE=1 SV=2 52 kDa 8 2 1 5
셉틴-11 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SEPT11 PE=1 SV=3 49 kDa 8 27 0 9
스몰 핵 리보핵단백질 Sm D1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SNRPD1 PE=1 SV=1 13 kDa 8 0 6 7
SWISS-PROT:P15497 (Bos taurus) 아포리포단백질 A-I 전구체 30 kDa 8 21 6 4
THO 컴플렉스 서브유닛 4 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ALYREF PE=1 SV=3 27 kDa 8 37 7 11
TREMBL:Q3ZBS7 (Bos taurus) 비트로넥틴 54 kDa 8 26 12 11
유비퀴틴-40S 리보솜 단백질 S27a OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPS27A PE=1 SV=2 18 kDa 8 0 13 10
26S 프로테아좀 논-ATP아제 조절 서브유닛 12 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PSMD12 PE=1 SV=3 53 kDa 7 6 0 2
26S 프로테아좀 조절 서브유닛 8 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PSMC5 PE=1 SV=1 46 kDa 7 6 0 12
40S 리보솜 단백질 S14 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPS14 PE=1 SV=3 16 kDa 7 40 13 9
40S 리보솜 단백질 S19 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPS19 PE=1 SV=2 16 kDa 7 0 12 15
40S 리보솜 단백질 S23 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPS23 PE=1 SV=3 16 kDa 7 0 4 12
60S 리보솜 단백질 L30 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPL30 PE=1 SV=2 13 kDa 7 0 8 8
ADP-리보실레이션 인자 3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ARF3 PE=1 SV=2 21 kDa 7 11 7 7
아미노아실 tRNA 신타아제 컴플렉스-인터랙팅 다기능성 단백질 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=AIMP2 PE=1 SV=2 35 kDa 7 0 0 6
CAD 단백질 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CAD PE=1 SV=3 243 kDa 7 0 0 0
카테닌 베타-1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CTNNB1 PE=1 SV=1 85 kDa 7 3 0 6
세포 구획 조절 단백질 42 동족체 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CDC42 PE=1 SV=2 21 kDa 7 0 2 11
클로라이드 세포내 채널 단백질 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CLIC1 PE=1 SV=4 27 kDa 7 0 0 5
코토머 서브유닛 베타 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=COPB1 PE=1 SV=3 107 kDa 7 5 0 1
진핵성 개시 인자 4A-III OS=Homo sapiens OX=9606 GN=EIF4A3 PE=1 SV=4 47 kDa 7 20 4 8
이종성 핵 리보핵단백질 H OS=Homo sapiens OX=9606 GN=HNRNPH1 PE=1 SV=1 51 kDa 7 23 1 9
임포틴-5 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=IPO5 PE=1 SV=4 124 kDa 7 5 0 3
핵 인자 카파-B 키나아제-인터랙팅 단백질 저해제 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=IKBIP PE=1 SV=1 39 kDa 7 7 6 7
26S 프로테아좀 논-ATP아제 조절 서브유닛 11 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PSMD11 48 kDa 7 12 0 5
F-액틴-캐핑 단백질 서브유닛 베타 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CAPZB 31 kDa 7 46 10 5
이종성 핵 리보핵단백질 D-유사 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=HNRNPDL 34 kDa 7 8 0 7
인테그린 알파-3 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ITGA3 119 kDa 7 2 0 5
핵 RNA 헬리카아제 2 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=DDX21 80 kDa 7 16 2 7
PDZ 및 LIM 도메인 단백질 7 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PDLIM7 47 kDa 7 13 0 5
스퍼민 신타아제 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SMS 35 kDa 7 2 0 6
트랜스케톨라제 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=TKT 69 kDa 7 29 0 9
116 kDa U5 스몰 핵 리보핵단백질 컴포넌트 아이소폼 3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=EFTUD2 108 kDa 7 6 0 9
60S 리보솜 단백질 L17 아이소폼 3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPL17 26 kDa 7 54 5 8
인테그린 알파-V 아이소폼 3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ITGAV 111 kDa 7 22 2 12
슈퍼빌린 아이소폼 SV3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SVIL 245 kDa 7 46 0 1
NADH 탈수소효소 [유비퀴논] 1 알파 서브컴플렉스 서브유닛 9, 미토콘드리아 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=NDUFA9 PE=1 SV=2 43 kDa 7 12 1 7
퍼옥시레독신-1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PRDX1 PE=1 SV=1 22 kDa 7 0 0 7
폴리(rC)-바인딩 단백질 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PCBP1 PE=1 SV=2 37 kDa 7 0 0 2
프리-mRNA-프로세싱-스플라이싱 인자 8 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PRPF8 PE=1 SV=2 274 kDa 7 6 1 3
프로버블 ATP-의존 RNA 헬리카아제 DDX5 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=DDX5 PE=1 SV=1 69 kDa 7 25 7 19
프로히비틴-2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PHB2 PE=1 SV=2 33 kDa 7 25 5 12
단백질 디설파이트-아이소머라아제 A4 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PDIA4 PE=1 SV=2 73 kDa 7 4 0 4
라스 GTP아제-활성화 단백질-바인딩 단백질 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=G3BP1 PE=1 SV=1 52 kDa 7 19 2 8
라스-관련 단백질 Rab-1B OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RAB1B PE=1 SV=1 22 kDa 7 0 0 8
RNA-바인딩 모티프 단백질, X 크로모좀 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RBMX PE=1 SV=3 42 kDa 7 22 5 13
스플라이싱 인자 3B 서브유닛 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SF3B1 PE=1 SV=3 146 kDa 7 16 1 3
SWISS-PROT:P02535-1 Tax_Id=10090 Gene_Symbol=Krt10 케라틴 아이소폼 1, 타입 I 세포골격 10 58 kDa 7 39 7 0
SWISS-PROT:P08730-1 Tax_Id=10090 Gene_Symbol=Krt13 케라틴 아이소폼 1, 타입 I 세포골격 13 48 kDa 7 451 17 31
SWISS-PROT:Q6IFZ6 Tax_Id=10090 Gene_Symbol=Krt77 케라틴, 타입 II 세포골격 1b 61 kDa 7 32 10 5
탈린-2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=TLN2 PE=1 SV=4 272 kDa 7 0 0 1
전사 중개 인자 1-베타 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=TRIM28 PE=1 SV=5 89 kDa 7 5 0 0
인터-알파-트립신 저해제 헤비 체인2 유사 TREMBL:Q9TRI1 (Bos taurus) 106 kDa 7 57 7 8
U5 스몰 핵 리보핵단백질 200 kDa 헬리카아제 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SNRNP200 PE=1 SV=2 245 kDa 7 1 0 0
발린--tRNA 리가아제 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=VARS PE=1 SV=4 140 kDa 7 8 0 4
26S 프로테아좀 조절 서브유닛 4 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PSMC1 PE=1 SV=1 49 kDa 6 25 1 6
40S 리보솜 단백질 S26 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPS26 PE=1 SV=3 13 kDa 6 0 6 6
60S 리보솜 단백질 L24 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPL24 PE=1 SV=1 18 kDa 6 0 5 6
60S 리보솜 단백질 L27a OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPL27A PE=1 SV=2 17 kDa 6 0 6 4
알파-centr액틴 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ACTR1A PE=1 SV=1 43 kDa 6 26 3 11
ATP-의존 RNA 헬리카아제 DDX18 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=DDX18 PE=1 SV=2 75 kDa 6 5 3 8
콜라겐 알파-1(IV) 체인 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=COL4A1 PE=1 SV=4 161 kDa 6 69 21 7
콜라겐 알파-1(VIII) 체인 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=COL8A1 PE=1 SV=2 73 kDa 6 0 29 22
쿨린-관련 NEDD8-해리된 단백질 1 OS=Homo sapiens GN=C및1 PE=1 SV=2 136 kDa 6 0 0 3
2-옥소글루타레이트 탈수소효소 컴플렉스 디히드로리포일리신-잔류물 숙시닐트랜스퍼라아제 컴포넌트, 미토콘드리아 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=DLST PE=1 SV=4 49 kDa 6 17 0 8
디히드로피리미디나제-관련 단백질 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=DPYSL2 PE=1 SV=1 62 kDa 6 3 0 5
진핵성 번역 개시 인자 3 서브유닛 M OS=Homo sapiens OX=9606 GN=EIF3M PE=1 SV=1 43 kDa 6 11 0 5
엑스포틴-1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=XPO1 PE=1 SV=1 123 kDa 6 0 0 0
F-액틴-캐핑 단백질 서브유닛 알파-2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CAPZA2 PE=1 SV=3 33 kDa 6 33 8 9
글리코젠 인산화효소, 뇌 형성 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PYGB PE=1 SV=5 97 kDa 6 0 0 1
임포틴-7 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=IPO7 PE=1 SV=1 120 kDa 6 0 0 0
6-포스포글루코네이트 탈수소효소, 탈탄산(decarboxylating) 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PGD 52 kDa 6 4 0 3
코토머 서브유닛 베타' 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=COPB2 99 kDa 6 10 0 4
코로닌-1C 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CORO1C 54 kDa 6 36 5 7
늘임 인자 1-델타 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=EEF1D 71 kDa 6 32 3 4
인버티드 포르민-2 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=INF2 135 kDa 6 4 0 1
프로그램된 세포 자살 6-인터랙팅 단백질 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PDCD6IP 97 kDa 6 3 0 4
서페이트 로커스(Surfeit locus) 단백질 4 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SURF4 18 kDa 6 10 3 7
플라스미노겐 활성자 저해제 1 RNA-바인딩 단백질 아이소폼 3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SERBP1 43 kDa 6 11 6 7
포스파티딜이노시톨-바인딩 클라트린 조립 단백질 아이소폼 5 OS=Homo sapiens GN=PICALM 70 kDa 6 5 0 7
정션 플라코글로빈 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=JUP PE=1 SV=3 82 kDa 6 38 0 6
라민a-관련 폴리펩티드 2, 아이소폼 베타/감마 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=TMPO PE=1 SV=2 51 kDa 6 26 7 7
류신-풍부 리피트-함유 단백질 59 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=LRRC59 PE=1 SV=1 35 kDa 6 0 7 10
다기능성 단백질 ADE2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PAICS PE=1 SV=3 47 kDa 6 3 0 2
니코틴아마이드 N-메틸트랜스퍼라아제 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=NNMT PE=1 SV=1 30 kDa 6 0 0 1
폴리 [ADP-리보오스] 폴리머라아제 4 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PARP4 PE=1 SV=3 193 kDa 6 19 0 5
단백질 S100-A6 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=S100A6 PE=1 SV=1 10 kDa 6 0 1 4
RuvB-유사 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RUVBL2 PE=1 SV=3 51 kDa 6 19 0 5
근형질(Sarcoplasmic)/소포체 칼슘 ATP아제 2 OS=Homo sapiens GN=ATP2A2 PE=1 SV=1 115 kDa 6 6 0 0
전사 1-알파/베타 시그널 트랜스듀서 및 활성자 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=STAT1 PE=1 SV=2 87 kDa 6 15 1 5
시냅틱 소낭 막 단백질 VAT-1 동족체 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=VAT1 PE=1 SV=2 42 kDa 6 6 0 7
유비퀴틴 카복실-말단하이드로라제 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=UCHL1 PE=1 SV=1 27 kDa 6 0 0 4
매우-긴-체인 3-옥소아실-CoA 리덕타아제 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=HSD17B12 PE=1 SV=2 34 kDa 6 0 2 6
26S 프로테아좀 논-ATP아제 조절 서브유닛 13 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PSMD13 PE=1 SV=2 43 kDa 5 9 0 4
26S 프로테아좀 조절 서브유닛 10B OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PSMC6 PE=1 SV=1 44 kDa 5 0 0 5
40S 리보솜 단백질 S10 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPS10 PE=1 SV=1 19 kDa 5 38 13 12
40S 리보솜 단백질 S11 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPS11 PE=1 SV=3 18 kDa 5 26 3 7
60S 리보솜 단백질 L21 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPL21 PE=1 SV=2 19 kDa 5 34 8 7
60S 리보솜 단백질 L22 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPL22 PE=1 SV=2 15 kDa 5 0 6 8
60S 리보솜 단백질 L23a (프래그먼트) OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPL23A PE=1 SV=1 19 kDa 5 0 9 9
60S 리보솜 단백질 L27 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPL27 PE=1 SV=2 16 kDa 5 0 6 11
60S 리보솜 단백질 L28 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPL28 PE=1 SV=3 16 kDa 5 13 4 4
60S 리보솜 단백질 L31 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPL31 PE=1 SV=1 14 kDa 5 33 8 6
60S 리보솜 단백질 L36 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPL36 PE=1 SV=3 12 kDa 5 0 7 7
액틴-관련 단백질 2/3 컴플렉스 서브유닛 3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ARPC3 PE=1 SV=3 21 kDa 5 0 4 7
액틴-관련 단백질 2/3 컴플렉스 서브유닛 4 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ARPC4 PE=1 SV=3 20 kDa 5 19 2 6
칼페인-1 촉매성 서브유닛 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CAPN1 PE=1 SV=1 82 kDa 5 27 0 6
칼포닌-2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CNN2 PE=1 SV=4 34 kDa 5 5 1 6
카텝신 D OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CTSD PE=1 SV=1 45 kDa 5 0 0 3
클리비지(Cleavage) 및 폴리아데닐화 특이성 인자 서브유닛 5 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=NUDT21 PE=1 SV=1 26 kDa 5 0 0 6
코토머 서브유닛 엡실론 OS=Homo sapiens GN=COPE PE=1 SV=3 34 kDa 5 14 2 8
코핀-3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CPNE3 PE=1 SV=1 60 kDa 5 0 0 1
사이토크롬 c 옥시다아제 서브유닛 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=MT-CO2 PE=1 SV=1 26 kDa 5 0 0 6
DNA-(아퓨린산 또는 아피리미딘 자리) 리아제 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=APEX1 PE=1 SV=2 36 kDa 5 8 0 3
에를린-1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=에를린1 PE=1 SV=1 39 kDa 5 0 0 4
진핵성 번역 늘임 인자 1 엡실론-1 OS=Homo sapiens GN=EEF1E1 PE=1 SV=1 20 kDa 5 7 2 7
진핵성 번역 개시 인자 2 서브유닛 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=EIF2S1 PE=1 SV=3 36 kDa 5 9 1 7
진핵성 번역 개시 인자 3 서브유닛 H OS=Homo sapiens OX=9606 GN=EIF3H PE=1 SV=1 42 kDa 5 0 0 3
히트 쇼크 70 kDa 단백질 4 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=HSPA4 PE=1 SV=4 94 kDa 5 4 0 1
고유동성 그룹 단백질 B1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=HMGB1 PE=1 SV=3 25 kDa 5 0 0 3
임포틴-9 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=IPO9 PE=1 SV=3 116 kDa 5 0 0 4
26S 프로테아좀 논-ATP아제 조절 서브유닛 1 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PSMD1 102 kDa 5 10 0 3
칼슘-바인딩 미토콘드리아 캐리어 단백질 아라라2 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SLC25A13 74 kDa 5 10 0 9
콜라겐 알파-3(VI) 체인 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=COL6A3 321 kDa 5 0 1 1
진핵성 번역 개시 인자 3 서브유닛 B 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=EIF3B 99 kDa 5 5 0 6
글루코오즈-6-포스페이트 아이소머라아제 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=GPI 64 kDa 5 4 0 2
HLA 클래스 I 조직 적합성 항원, A-11 알파 체인 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=HLA-A 41 kDa 5 3 0 3
Myb-바인딩 단백질 1A 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=MYBBP1A 149 kDa 5 1 0 0
세린/아르기닌-풍부 스플라이싱 인자 2 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SRSF2 24 kDa 5 2 0 2
U1 스몰 핵 리보핵단백질 70 kDa 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SNRNP70 51 kDa 5 0 0 5
글루타미나아제 키드니 아이소폼, 미토콘드리아 아이소폼 3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=GLS 65 kDa 5 7 0 3
AP-3 컴플렉스 서브유닛 델타-1 아이소폼 4 OS=Homo sapiens GN=AP3D1 115 kDa 5 5 0 2
단백질 포스파타제 1 조절 서브유닛 12A 아이소폼 4 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PPP1R12A 109 kDa 5 10 3 7
진핵성 번역 개시 인자 4H 아이소폼 Short OS=Homo sapiens OX=9606 GN=EIF4H 25 kDa 5 5 1 4
론 프로테아제 동족체, 미토콘드리아 OS=Homo sapiens GN=LONP1 PE=1 SV=2 106 kDa 5 0 0 6
마노실-올리고사카라이드 글루코시다아제 OS=Homo sapiens GN=MOGS PE=1 SV=5 92 kDa 5 22 4 11
프롤릴 3-하이드록실라아제 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=P3H1 PE=1 SV=2 83 kDa 5 6 0 3
프로테아좀 서브유닛 알파 타입-4 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PSMA4 PE=1 SV=1 29 kDa 5 0 0 7
단백질 LYRIC OS=Homo sapiens OX=9606 GN=MTDH PE=1 SV=2 64 kDa 5 10 6 9
단백질/핵산 디글리카아제 DJ-1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PARK7 PE=1 SV=2 20 kDa 5 0 0 3
라스-관련 단백질 Rab-1A OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RAB1A PE=1 SV=3 23 kDa 5 13 2 8
라스-관련 단백질 Rab-3B OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RAB3B PE=1 SV=2 25 kDa 5 0 2 7
Rho GDP-디소시에이션 저해제 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ARHGDIA PE=1 SV=3 23 kDa 5 0 0 4
시그널 인식 파티클 서브유닛 SRP72 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SRP72 PE=1 SV=3 75 kDa 5 8 1 8
스몰 핵 리보핵단백질 Sm D2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SNRPD2 PE=1 SV=1 14 kDa 5 11 0 5
분류 및 조립 머시너리 컴포넌트 50 동족체 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SAMM50 PE=1 SV=3 52 kDa 5 19 4 12
Src 기질 코택틴 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CTTN PE=1 SV=2 62 kDa 5 38 12 8
SWI/SNF 컴플렉스 서브유닛 SMARCC1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SMARCC1 PE=1 SV=3 123 kDa 5 0 0 2
전사 인자 BTF3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=BTF3 PE=1 SV=1 22 kDa 5 8 0 7
트랜스로콘-관련 단백질 서브유닛 델타 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SSR4 PE=1 SV=1 19 kDa 5 0 2 4
TREMBL:Q1RMK2 (Bos taurus) IGHM 단백질 65 kDa 5 0 0 0
WD 리피트-함유 단백질 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=WDR1 PE=1 SV=4 66 kDa 5 11 0 5
자이신 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ZYX PE=1 SV=1 61 kDa 5 13 0 4
2-옥소글루타레이트 탈수소효소, 미토콘드리아 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=OGDH PE=1 SV=3 116 kDa 4 2 0 6
40S 리보솜 단백질 S27-유사 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPS27L PE=1 SV=3 9 kDa 4 0 1 1
아데노실호모시스테이나아제 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=AHCY PE=1 SV=4 48 kDa 4 4 0 2
ADP-리보실레이션 인자 6 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ARF6 PE=1 SV=2 20 kDa 4 0 0 2
알라닌--tRNA 리가아제, 사이토플라즈믹 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=AARS PE=1 SV=2 107 kDa 4 0 0 2
ATP아제 패밀리 AAA 도메인-함유 단백질 3A OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ATAD3A PE=1 SV=2 71 kDa 4 22 5 9
코토머 서브유닛 델타 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ARCN1 PE=1 SV=1 57 kDa 4 10 0 5
저온-유도성 RNA-바인딩 단백질 OS=Homo sapiens GN=CIRBP PE=1 SV=1 19 kDa 4 3 0 4
코핀-1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CPNE1 PE=1 SV=1 59 kDa 4 0 0 2
사이토크롬 b-c1 컴플렉스 서브유닛 2, 미토콘드리아 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=UQCRC2 PE=1 SV=3 48 kDa 4 0 0 8
DBH-유사 모노옥시게나아제 단백질 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=MOXD1 PE=1 SV=1 70 kDa 4 17 5 4
EH 도메인-함유 단백질 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=EHD1 PE=1 SV=2 61 kDa 4 11 0 9
진핵성 번역 개시 인자 3 서브유닛 C OS=Homo sapiens OX=9606 GN=EIF3C PE=1 SV=1 105 kDa 4 4 0 5
진핵성 번역 개시 인자 4 감마 2 OS=Homo sapiens GN=EIF4G2 PE=1 SV=1 102 kDa 4 8 1 3
진핵성 번역 개시 인자 6 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=EIF6 PE=1 SV=1 27 kDa 4 10 2 5
구아닌 뉴클레오티드-바인딩 단백질 G(I)/G(S)/G(T) 서브유닛 베타-1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=GNB1 PE=1 SV=3 37 kDa 4 12 3 4
칼파스타틴 아이소폼 10 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CAST 82 kDa 4 4 0 1
40S 리보솜 단백질 S24 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPS24 15 kDa 4 46 10 8
크로모도메인-헬리카아제-DNA-바인딩 단백질 4 아이소폼 2 OS=Homo sapiens GN=CHD4 221 kDa 4 5 0 1
진핵성 번역 개시 인자 3 서브유닛 L 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=EIF3L 61 kDa 4 5 0 6
글루코시다아제 2 서브유닛 베타 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PRKCSH 59 kDa 4 5 0 4
헥소키나아제-1 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=HK1 102 kDa 4 3 0 1
이소구연산염 탈수소효소 [NADP], 미토콘드리아 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=IDH2 45 kDa 4 19 1 4
노달(nodal) 모듈레이터(modulator) 2 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=NOMO2 134 kDa 4 4 0 3
플라스틴-3 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PLS3 69 kDa 4 0 0 1
프로테아좀 서브유닛 알파 타입-3 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PSMA3 28 kDa 4 6 0 4
단백질 SET 아이소폼 2 OS=Homo sapiens GN=SET 32 kDa 4 7 0 4
스플라이싱 인자 U2AF 65 kDa 서브유닛 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=U2AF2 53 kDa 4 1 0 5
SWI/SNF 컴플렉스 서브유닛 SMARCC2 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SMARCC2 125 kDa 4 9 0 3
언컨벤셔널 미오신-Ib 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=MYO1B 125 kDa 4 16 0 0
디낵틴 서브유닛 1 아이소폼 3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=DCTN1 137 kDa 4 8 0 2
이종성 핵 리보핵단백질 A/B 아이소폼 3 OS=Homo sapiens GN=HNRNPAB 31 kDa 4 10 2 6
미오페를린 아이소폼 3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=MYOF 233 kDa 4 6 0 1
핵 및 코일드-바디 포스포단백질 1 아이소폼 3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=NOLC1 74 kDa 4 7 1 3
핵 인자 카파-B 키나아제-인터랙팅 단백질 저해제 아이소폼 4 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=IKBIP 43 kDa 4 11 2 5
MMS19 뉴클레오티드 엑시시전(excision) 리페어 단백질 동족체 아이소폼 6 OS=Homo sapiens GN=MMS19 108 kDa 4 0 0 1
RNA-바인딩 단백질 FUS 아이소폼 Short OS=Homo sapiens OX=9606 GN=FUS 53 kDa 4 9 0 4
마이크로튜불-액틴 가교결합 인자 1, 아이소폼 1/2/3/5 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=MACF1 PE=1 SV=4 838 kDa 4 2 0 0
미토콘드리아 캐리어 동족체 1 (프래그먼트) OS=Homo sapiens OX=9606 GN=MTCH1 PE=1 SV=1 43 kDa 4 0 0 5
뉴클레아제-민감성 엘리먼트-바인딩 단백질 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=YBX1 PE=1 SV=3 36 kDa 4 0 7 9
핵 GTP-바인딩 단백질 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=GTPBP4 PE=1 SV=3 74 kDa 4 5 0 1
OCIA 도메인-함유 단백질 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=OCIAD2 PE=1 SV=1 17 kDa 4 0 0 0
프록시소말 다기능성 효소 타입 2 OS=Homo sapiens GN=HSD17B4 PE=1 SV=3 80 kDa 4 10 0 9
프로버블 ATP-의존 RNA 헬리카아제 DDX6 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=DDX6 PE=1 SV=2 54 kDa 4 4 0 2
프로테아좀 서브유닛 알파 타입-2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PSMA2 PE=1 SV=2 26 kDa 4 0 0 8
프로테아좀 서브유닛 베타 타입-1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PSMB1 PE=1 SV=2 26 kDa 4 0 0 6
프로테아좀 서브유닛 베타 타입-3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PSMB3 PE=1 SV=2 23 kDa 4 0 0 6
프로테아좀 서브유닛 베타 타입-7 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PSMB7 PE=1 SV=1 30 kDa 4 0 0 6
단백질 아르기닌 N-메틸트랜스퍼라아제 1 OS=Homo sapiens GN=PRMT1 PE=1 SV=2 42 kDa 4 3 0 1
라스 GTP아제-활성화 단백질-바인딩 단백질 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=G3BP2 PE=1 SV=2 54 kDa 4 14 2 5
라스 서프레서(suppressor) 단백질 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RSU1 PE=1 SV=3 32 kDa 4 16 1 8
RNA-바인딩 단백질 Raly OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RALY PE=1 SV=1 32 kDa 4 14 2 7
시데로플렉신-1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SFXN1 PE=1 SV=4 36 kDa 4 3 1 4
시데로플렉신-3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SFXN3 PE=1 SV=3 36 kDa 4 0 0 4
시그널 인식 파티클 9 kDa 단백질 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SRP9 PE=1 SV=2 10 kDa 4 7 1 3
스플라이싱 인자 3A 서브유닛 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SF3A1 PE=1 SV=1 89 kDa 4 6 0 5
SWISS-PROT:Q9TTE1 (Bos taurus) 엔도핀-1 전구체 46 kDa 4 4 2 1
Thy-1 막 당단백질 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=THY1 PE=1 SV=2 18 kDa 4 0 6 3
트랜스막 단백질 43 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=TMEM43 PE=1 SV=1 45 kDa 4 0 5 6
컴플리먼트 컴포넌트 C5 유사 TREMBL:Q1A7A4 (Bos taurus) 189 kDa 4 0 0 0
트리카복실레이트 트랜스포트 단백질, 미토콘드리아 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SLC25A1 PE=1 SV=2 34 kDa 4 2 0 3
U2 스몰 핵 리보핵단백질 A' OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SNRPA1 PE=1 SV=2 28 kDa 4 0 0 4
혈관확장-스티뮬레이티드 포스포단백질 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=VASP PE=1 SV=3 40 kDa 4 10 0 10
(Bos taurus) 47 kDa 단백질 47 kDa 3 0 0 0
컴플리먼트 C4-A 전구체 유사 (Bos taurus) 193 kDa 3 7 4 4
26S 프로테아좀 논-ATP아제 조절 서브유닛 5 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PSMD5 PE=1 SV=3 56 kDa 3 4 0 1
26S 프로테아좀 논-ATP아제 조절 서브유닛 7 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PSMD7 PE=1 SV=2 37 kDa 3 10 0 6
26S 프로테아좀 조절 서브유닛 7 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PSMC2 PE=1 SV=3 49 kDa 3 4 0 4
39S 리보솜 단백질 L28, 미토콘드리아 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=MRPL28 PE=1 SV=4 30 kDa 3 0 0 1
40S 리보솜 단백질 S15a OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPS15A PE=1 SV=2 15 kDa 3 0 2 3
60S 리보솜 단백질 L15 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPL15 PE=1 SV=2 24 kDa 3 27 3 11
아세틸-CoA 아세틸트랜스퍼라아제, 미토콘드리아 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ACAT1 PE=1 SV=1 45 kDa 3 11 0 5
ATP 신타아제 F(0) 컴플렉스 서브유닛 B1, 미토콘드리아 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ATP5PB PE=1 SV=2 29 kDa 3 0 0 2
ATP-바인딩 카세트 서브-패밀리 D 멤버 3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ABCD3 PE=1 SV=1 75 kDa 3 8 2 2
칼포닌-3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CNN3 PE=1 SV=1 36 kDa 3 4 1 6
세포 표면 당단백질 MUC18 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=MCAM PE=1 SV=2 72 kDa 3 3 0 6
CTP 신타아제 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CTPS1 PE=1 SV=2 67 kDa 3 0 0 0
사이토플라즈믹 디네인 1 라이트 인터미디에이트 체인 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=DYNC1LI1 PE=1 SV=3 57 kDa 3 11 0 4
사이토플라즈믹 FMR1-인터랙팅 단백질 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CYFIP1 PE=1 SV=1 145 kDa 3 2 0 0
데스모글레인-2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=DSG2 PE=1 SV=2 122 kDa 3 17 5 7
데스모플라킨 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=DSP PE=1 SV=3 332 kDa 3 35 0 0
피루베이트 탈수소효소 콤플렉스 디히드로리포일리신-잔류물 아세틸트랜스퍼라아제 컴포넌트, 미토콘드리아 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=DLAT PE=1 SV=3 69 kDa 3 0 2 10
DnaJ 동족체 서브패밀리 A 멤버 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=DNAJA2 PE=1 SV=1 46 kDa 3 0 1 6
디네인 라이트 체인 Tctex-타입 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=DYNLT1 PE=1 SV=1 12 kDa 3 13 3 5
E3 유비퀴틴/ISG15 리가아제 TRIM25 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=TRIM25 PE=1 SV=2 71 kDa 3 0 0 1
EGF-유사 리피트 및 디스코이딘 I-유사 도메인-함유 단백질 3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=EDIL3 PE=1 SV=1 54 kDa 3 26 1 7
이노일-CoA 하이드라타아제, 미토콘드리아 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ECHS1 PE=1 SV=4 31 kDa 3 0 0 2
표피 성장 인자 수용체 키나아제 기질 8-유사 단백질 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=EPS8L2 PE=1 SV=2 81 kDa 3 4 0 5
ER 루멘 단백질-유지 수용체 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=KDELR1 PE=1 SV=1 25 kDa 3 0 2 1
진핵성 번역 개시 인자 2 서브유닛 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=EIF2S2 PE=1 SV=2 38 kDa 3 0 7 10
일반 전사 인자 II-I OS=Homo sapiens OX=9606 GN=GTF2I PE=1 SV=2 112 kDa 3 27 3 3
고유동성 그룹 단백질 HMGI-C OS=Homo sapiens GN=HMGA2 PE=1 SV=1 12 kDa 3 48 3 0
이노신-5'-모노포스페이트 탈수소효소 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=IMPDH2 PE=1 SV=2 56 kDa 3 0 0 2
세포자살 저해제 5 아이소폼 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=API5 49 kDa 3 5 0 3
타이틴 아이소폼 12 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=TTN 3994 kDa 3 1 3 3
3-하이드록시아실-CoA 탈수소효소 타입-2 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=HSD17B10 26 kDa 3 2 0 1
ATP-의존 RNA 헬리카아제 DDX54 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=DDX54 99 kDa 3 1 0 3
B-세포 수용체-관련 단백질 31 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=BCAP31 35 kDa 3 1 4 7
칼슘-바인딩 미토콘드리아 캐리어 단백질 SCaMC-1 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SLC25A24 51 kDa 3 1 0 5
콜라겐 알파-1(V) 체인 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=COL5A1 184 kDa 3 0 13 6
E3 유비퀴틴-단백질 리가아제 UBR4 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=UBR4 576 kDa 3 0 0 1
임포틴-4 아이소폼 2 OS=Homo sapiens GN=IPO4 119 kDa 3 0 0 0
인슐린-유사 성장 인자 2 mRNA-바인딩 단백질 2 아이소폼 2 OS=Homo sapiens GN=IGF2BP2 62 kDa 3 19 2 5
NADH 탈수소효소 [유비퀴논] 1 알파 서브컴플렉스 서브유닛 10 아이소폼 2, 미토콘드리아 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=NDUFA10 49 kDa 3 0 0 2
NADH-사이토크롬 b5 리덕타아제 3 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CYB5R3 32 kDa 3 6 0 3
핵 포어 컴플렉스 단백질 Nup107 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=NUP107 103 kDa 3 1 0 0
단백질 Dok-7 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=DOK7 37 kDa 3 0 2 5
단백질 FAM98B 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=FAM98B 46 kDa 3 9 0 4
색신 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SACS 437 kDa 3 0 0 0
세린/아르기닌-풍부 스플라이싱 인자 3 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SRSF3 14 kDa 3 8 0 4
스몰 핵 리보핵단백질 Sm D3 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SNRPD3 13 kDa 3 10 2 3
스타스민 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=STMN1 20 kDa 3 0 0 3
TP53-바인딩 단백질 1 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=TP53BP1 214 kDa 3 4 0 0
매우 긴-체인 특이적 아실-CoA 탈수소효소 아이소폼 2, 미토콘드리아 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ACADVL 68 kDa 3 10 0 5
전압-의존 음이온-선택적 채널 단백질 3 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=VDAC3 31 kDa 3 15 0 5
V-타입 프로톤 ATP아제 촉매성 서브유닛 A 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ATP6V1A 65 kDa 3 15 1 2
4F2 세포-표면 항원 헤비 체인 아이소폼 3 OS=Homo sapiens GN=SLC3A2 62 kDa 3 1 1 1
알데히드 탈수소효소 패밀리 16 멤버 A1 아이소폼 3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ALDH16A1 80 kDa 3 0 0 1
드레브린 아이소폼 3 OS=Homo sapiens GN=DBN1 76 kDa 3 31 4 3
얼빈 아이소폼 3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=Erbin 153 kDa 3 0 0 0
뉴클레오사이드 디포스페이트 키나아제 B 아이소폼 3 OS=Homo sapiens GN=NME2 30 kDa 3 12 0 7
페릴리핀-3 아이소폼 3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PLIN3 47 kDa 3 1 0 3
SUN 도메인-함유 단백질 2 아이소폼 3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SUN2 80 kDa 3 15 4 12
트랜스포틴-3 아이소폼 3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=TNPO3 103 kDa 3 0 0 0
26S 프로테아좀 논-ATP아제 조절 서브유닛 6 아이소폼 4 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PSMD6 52 kDa 3 17 0 2
단백질 트랜스포트 단백질 Sec31A 아이소폼 9 OS=Homo sapiens GN=SEC31A 131 kDa 3 3 0 1
키네신 라이트 체인 1 아이소폼 K OS=Homo sapiens OX=9606 GN=KLC1 70 kDa 3 2 0 2
MICOS 컴플렉스 서브유닛 MIC19 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CHCHD3 PE=1 SV=1 26 kDa 3 0 3 6
핵 포어 컴플렉스 단백질 Nup205 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=NUP205 PE=1 SV=3 228 kDa 3 0 0 0
핵 포어 컴플렉스 단백질 Nup93 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=NUP93 PE=1 SV=2 93 kDa 3 6 0 3
PC4 및 SFRS1-인터랙팅 단백질 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PSIP1 PE=1 SV=1 60 kDa 3 16 1 5
퍼옥시레독신-6 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PRDX6 PE=1 SV=3 25 kDa 3 0 0 0
PRA1 패밀리 단백질 3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ARL6IP5 PE=1 SV=1 22 kDa 3 7 1 4
증식 세포 핵 항원 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PCNA PE=1 SV=1 29 kDa 3 0 0 0
증식-관련 단백질 2G4 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PA2G4 PE=1 SV=3 44 kDa 3 16 0 6
프로테아좀 어댑터 및 스캐폴드 단백질 ECM29 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ECPAS PE=1 SV=2 204 kDa 3 0 0 2
프로테아좀 서브유닛 베타 타입-4 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PSMB4 PE=1 SV=4 29 kDa 3 0 0 4
프로테아좀 서브유닛 베타 타입-6 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PSMB6 PE=1 SV=4 25 kDa 3 0 0 3
단백질 DEK OS=Homo sapiens OX=9606 GN=DEK PE=1 SV=1 43 kDa 3 2 0 2
단백질 S100-A11 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=S100A11 PE=1 SV=2 12 kDa 3 0 0 2
단백질 트랜스포트 단백질 Sec61 서브유닛 베타 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SEC61B PE=1 SV=2 10 kDa 3 1 2 2
퓨로미신-민감성 아미노펩티다아제 OS=Homo sapiens GN=NPEPPS PE=1 SV=2 103 kDa 3 0 0 2
라스-관련 단백질 Rab-11B OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RAB11B PE=1 SV=4 24 kDa 3 9 1 6
라스-관련 단백질 Rab-14 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RAB14 PE=1 SV=4 24 kDa 3 0 0 6
라스-관련 단백질 Rap-1b OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RAP1B PE=1 SV=1 21 kDa 3 7 2 3
라스-관련 단백질 R-라스 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RRas PE=1 SV=1 23 kDa 3 0 0 2
RNA 전사, 번역 및 트랜스포트 인자 단백질 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RTRAF PE=1 SV=1 28 kDa 3 0 4 6
SAP 도메인-함유 리보핵단백질 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SARNP PE=1 SV=3 24 kDa 3 0 0 2
SWISS-PROT:P06868 (Bos taurus) 플라스미노겐 전구체 91 kDa 3 1 5 0
SWISS-PROT:P41361 (Bos taurus) 안티트롬빈-III 전구체 52 kDa 3 3 0 0
TAR DNA-바인딩 단백질 43 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=TARDBP PE=1 SV=1 45 kDa 3 2 0 3
티오레독신 리덕타아제 1, 사이토플라즈믹 OS=Homo sapiens GN=TXNRD1 PE=1 SV=3 71 kDa 3 0 0 1
트롬보스폰딘 타입-1 도메인-함유 단백질 4 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=THSD4 PE=2 SV=2 112 kDa 3 22 10 1
TREMBL:Q2KJF1 (Bos taurus) 알파-1-B 당단백질 54 kDa 3 11 1 3
tRNA-스플라이싱 리가아제 RtcB 동족체 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RTCB PE=1 SV=1 55 kDa 3 19 3 9
티로신--tRNA 리가아제, 사이토플라즈믹 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=YARS PE=1 SV=4 59 kDa 3 0 0 2
유비퀴틴 티오에스테라아제 OTUB1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=OTUB1 PE=1 SV=2 31 kDa 3 0 0 1
비질린 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=HDLBP PE=1 SV=2 141 kDa 3 9 0 2
V-타입 프로톤 ATP아제 116 kDa 서브유닛 a 아이소폼 3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=TCIRG1 PE=1 SV=3 93 kDa 3 16 1 2
WD 리피트-함유 단백질 61 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=WDR61 PE=1 SV=1 34 kDa 3 0 1 4
39S 리보솜 단백질 L41, 미토콘드리아 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=MRPL41 PE=1 SV=1 15 kDa 2 0 0 5
40S 리보솜 단백질 S25 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPS25 PE=1 SV=1 14 kDa 2 0 8 7
60S 산성 리보솜 단백질 P1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPLP1 PE=1 SV=1 12 kDa 2 13 3 5
액틴-유사 단백질 6A OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ACTL6A PE=1 SV=1 47 kDa 2 12 0 2
액틴-관련 단백질 2/3 컴플렉스 서브유닛 5 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ARPC5 PE=1 SV=3 16 kDa 2 15 5 7
액틴-관련 단백질 2/3 컴플렉스 서브유닛 5-유사 단백질 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ARPC5L PE=1 SV=1 17 kDa 2 0 6 5
액티베이티드 RNA 폴리머라아제 II 전사 공활성자 p15 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=서브1 PE=1 SV=3 14 kDa 2 1 0 2
알코올 탈수소효소 [NADP(+)] OS=Homo sapiens OX=9606 GN=AKR1A1 PE=1 SV=3 37 kDa 2 0 0 1
아스파틸/아스파라기닐 베타-하이드록실라아제 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ASPH PE=1 SV=3 86 kDa 2 4 1 3
ATP 신타아제 서브유닛 f, 미토콘드리아 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ATP5MF PE=1 SV=1 11 kDa 2 0 2 2
ATP-바인딩 카세트 서브-패밀리 B 멤버 6, 미토콘드리아 (프래그먼트) OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ABCB6 PE=1 SV=1 78 kDa 2 0 0 0
카테닌 델타-1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CTNND1 PE=1 SV=1 108 kDa 2 13 0 1
카텝신 B OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CTSB PE=1 SV=3 38 kDa 2 0 0 0
카베올린-1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CAV1 PE=1 SV=4 20 kDa 2 11 2 4
세포 주기 및 세포자살 조절자 단백질 2 OS=Homo sapiens GN=CCAR2 PE=1 SV=2 103 kDa 2 1 0 4
센트로미어 단백질 V OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CENPV PE=1 SV=1 30 kDa 2 3 0 1
구연산염 신타아제 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CS PE=1 SV=1 50 kDa 2 0 0 3
사이토크롬 b-c1 컴플렉스 서브유닛 1, 미토콘드리아 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=UQCRC1 PE=1 SV=3 53 kDa 2 0 0 1
사이토크롬 c 옥시다아제 서브유닛 7A2, 미토콘드리아 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=COX7A2 PE=1 SV=1 9 kDa 2 0 0 1
디스토닌 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=DST PE=1 SV=4 861 kDa 2 0 0 0
EH 도메인-함유 단백질 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=EHD2 PE=1 SV=2 61 kDa 2 2 0 3
mRNA-디캐핑 단백질 4 인헨서 OS=Homo sapiens GN=EDC4 PE=1 SV=1 152 kDa 2 0 0 0
진핵성 번역 개시 인자 5B OS=Homo sapiens OX=9606 GN=EIF5B PE=1 SV=4 139 kDa 2 0 0 2
엑소좀 RNA 헬리카아제 MTR4 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=MTREX PE=1 SV=3 118 kDa 2 0 0 1
파 업스트림(Far upstream) 엘리먼트-바인딩 단백질 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=KHSRP PE=1 SV=4 73 kDa 2 0 0 0
페리틴 헤비 체인 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=FTH1 PE=1 SV=2 21 kDa 2 0 0 1
FH2 도메인-함유 단백질 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=FHDC1 PE=1 SV=2 125 kDa 2 0 0 0
글루타레독신-3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=GLRX3 PE=1 SV=2 37 kDa 2 0 0 0
GTP-바인딩 단백질 SAR1a OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SAR1A PE=1 SV=1 22 kDa 2 0 0 3
구아닌 뉴클레오티드-바인딩 단백질 G(I)/G(S)/G(T) 서브유닛 베타-2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=GNB2 PE=1 SV=3 37 kDa 2 14 0 0
이종성 핵 리보핵단백질 U-유사 단백질 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=HNRNPUL2 PE=1 SV=1 85 kDa 2 8 0 2
고유동성 그룹 단백질 B3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=HMGB3 PE=1 SV=4 23 kDa 2 0 0 3
인버신 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=INVS PE=1 SV=2 118 kDa 2 0 0 0
CD44 항원 아이소폼 10 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CD44 53 kDa 2 27 5 2
40S 리보솜 단백질 S20 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPS20 16 kDa 2 7 1 3
AP-2 컴플렉스 서브유닛 알파-2 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=AP2A2 104 kDa 2 8 0 3
ATP-바인딩 카세트 서브-패밀리 F 멤버 1 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ABCF1 92 kDa 2 6 2 2
cAMP-의존 단백질 키나아제 타입 II-알파 조절 서브유닛 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PRKAR2A 43 kDa 2 11 0 3
PRMT1 단백질 염색질 타겟 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CHTOP 27 kDa 2 4 2 2
콜라겐 알파-1(XXII) 체인 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=COL22A1 159 kDa 2 0 0 1
DNA 리페어 단백질 RAD50 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RAD50 155 kDa 2 0 0 1
E3 유비퀴틴-단백질 리가아제 RNF213 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RNF213 596 kDa 2 0 0 1
전자 트랜스퍼 플라보단백질 서브유닛 알파, 미토콘드리아 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ETFA 30 kDa 2 1 0 5
이노일-CoA 델타 아이소머라아제 2, 미토콘드리아 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ECI2 40 kDa 2 0 0 0
진핵성 펩타이드 체인 릴리즈 인자 서브유닛 1 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ETF1 45 kDa 2 2 0 2
진핵성 번역 개시 인자 3 서브유닛 D 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=EIF3D 58 kDa 2 2 0 0
퍼미틴 패밀리 동족체 2 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=FERMT2 72 kDa 2 0 0 6
글루타민--과당-6-포스페이트 아미노트랜스퍼라아제 [아이소머라이징] 1 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=GFPT1 77 kDa 2 5 0 1
구아닌 뉴클레오티드-바인딩 단백질-유사 3 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=GNL3 61 kDa 2 3 0 0
히스티딘--tRNA 리가아제, 사이토플라즈믹 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=HARS 53 kDa 2 3 0 4
히스톤 H1.0 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=H1F0 19 kDa 2 1 3 3
인터페론-유도, 더블-스트랜디드 RNA-활성화된 단백질 키나아제 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=EIF2AK2 57 kDa 2 1 0 1
뉴로트리민 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=NTM 38 kDa 2 0 0 0
뉴트럴 콜레스테롤 에스터 하이드로라제 1 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=NCEH1 47 kDa 2 1 0 3
뉴클레오좀 조립 단백질 1-유사 1 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=NAP1L1 43 kDa 2 10 1 3
뉴클레오좀 조립 단백질 1-유사 4 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=NAP1L4 44 kDa 2 0 0 3
폴리아데닐레이트-바인딩 단백질 2 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PABPN1 31 kDa 2 7 0 2
프리-mRNA-스플라이싱 인자 SYF2 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SYF2 24 kDa 2 0 0 3
프로콜라겐-리신,2-옥소글루타레이트 5-디옥시게나아제 1 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PLOD1 88 kDa 2 12 0 1
프로콜라겐-리신,2-옥소글루타레이트 5-디옥시게나아제 2 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PLOD2 87 kDa 2 2 0 0
단백질 이네이블드 동족체 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ENAH 64 kDa 2 26 1 18
단백질 SGT1 동족체 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SUGT1 38 kDa 2 0 0 0
단백질 트랜스포트 단백질 Sec16A 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SEC16A 229 kDa 2 0 0 1
세린-풍부 도메인 1 함유 RNA-바인딩 단백질 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RNPS1 32 kDa 2 3 1 2
시그널 인식 파티클 서브유닛 SRP68 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SRP68 67 kDa 2 9 0 0
신테닌-1 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SDCBP 32 kDa 2 6 0 0
트랜스로케이팅 체인-관련 막 단백질 1 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=TRAM1 40 kDa 2 6 4 5
삼기능 효소 서브유닛 베타, 미토콘드리아 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=HADHB 49 kDa 2 51 9 10
UDP-글루코오즈:당단백질 글루코실트랜스퍼라제 1 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=UGGT1 175 kDa 2 2 0 1
28S 리보솜 단백질 S29, 미토콘드리아 아이소폼 3 OS=Homo sapiens GN=DAP3 42 kDa 2 5 2 1
베이직 류신 지퍼 및 W2 도메인-함유 단백질 1 아이소폼 3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=BZW1 51 kDa 2 1 0 4
E3 유비퀴틴-단백질 리가아제 HUWE1 아이소폼 3 OS=Homo sapiens GN=HUWE1 481 kDa 2 4 0 0
이종성 핵 리보핵단백질 H3 아이소폼 3 OS=Homo sapiens GN=HNRNPH3 32 kDa 2 8 0 3
인테그린-링크드 단백질 키나아제 아이소폼 3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ILK 36 kDa 2 0 0 2
단백질 비릴라이저(virilizer) 동족체 아이소폼 3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=VIRMA 201 kDa 2 0 0 0
유비퀴틴-관련 단백질 2-유사 아이소폼 3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=UBAP2L 113 kDa 2 7 0 7
LIM 도메인 및 액틴-바인딩 단백질 1 아이소폼 4 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=LIMA1 85 kDa 2 49 6 4
WASH 컴플렉스 서브유닛 2C 아이소폼 4 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=WASHC2C 145 kDa 2 0 0 0
칼슘/칼모듈린-의존 단백질 키나아제 타입 II 서브유닛 델타 아이소폼 델타 10 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CAMK2D 56 kDa 2 5 0 0
라이소좀-관련 막 당단백질 2 아이소폼 LAMP-2B OS=Homo sapiens OX=9606 GN=LAMP2 45 kDa 2 0 0 2
류신-풍부 리피트 플라이트리스-인터랙팅 단백질 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=LRRFIP1 PE=1 SV=2 89 kDa 2 0 0 1
라이소포스포리피드 아실트랜스퍼라아제 7 OS=Homo sapiens GN=MBOAT7 PE=1 SV=2 53 kDa 2 2 0 0
마이크로소멀 글루타치온 S-트랜스퍼라아제 3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=MGST3 PE=1 SV=1 17 kDa 2 1 1 2
미토콘드리아 임포트 수용체 서브유닛 TOM40 동족체 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=TOMM40 PE=1 SV=1 38 kDa 2 0 0 0
뮤신-19 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=MUC19 PE=1 SV=3 805 kDa 2 0 0 0
NADH 탈수소효소 [유비퀴논] 철-황 단백질 3, 미토콘드리아 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=NDUFS3 PE=1 SV=1 30 kDa 2 4 0 4
발생기(nascent) 폴리펩티드-관련 컴플렉스 서브유닛 알파, 근육-특이적 폼 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=NACA PE=1 SV=1 205 kDa 2 6 0 4
니코틴아마이드 포스포리보실트랜스퍼라아제 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=NAMPT PE=1 SV=1 56 kDa 2 2 0 3
논-히스톤 크로모조멀 단백질 HMG-14 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=HMGN1 PE=1 SV=1 12 kDa 2 11 3 6
핵 단백질 11 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=NOL11 PE=1 SV=1 81 kDa 2 0 0 0
Obg-유사 ATP아제 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=OLA1 PE=1 SV=2 45 kDa 2 4 0 3
PDZ 및 LIM 도메인 단백질 5 OS=Homo sapiens GN=PDLIM5 PE=1 SV=5 64 kDa 2 3 0 2
퍼옥시레독신-2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PRDX2 PE=1 SV=5 22 kDa 2 7 0 1
포스포리피드-트랜스포팅 ATP아제 IB OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ATP8A2 PE=1 SV=3 129 kDa 2 0 2 0
포스포세린 아미노트랜스퍼라아제 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PSAT1 PE=1 SV=2 40 kDa 2 0 0 0
플라스미노겐 활성자 저해제 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=세르핀E1 PE=1 SV=1 45 kDa 2 90 41 29
프리-rRNA 프로세싱 단백질 FTSJ3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=FTSJ3 PE=1 SV=2 97 kDa 2 3 0 1
PRKC 세포자살 WT1 조절자 단백질 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PAWR PE=1 SV=1 37 kDa 2 0 1 6
프로테아좀 활성자 컴플렉스 서브유닛 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PSME2 PE=1 SV=4 27 kDa 2 0 0 2
프로테아좀 서브유닛 알파 타입-5 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PSMA5 PE=1 SV=3 26 kDa 2 2 0 2
프로테아좀 서브유닛 알파 타입-7 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PSMA7 PE=1 SV=1 28 kDa 2 7 0 2
프로테아좀 서브유닛 베타 타입-2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PSMB2 PE=1 SV=1 23 kDa 2 0 0 4
단백질 플라이트리스-1 동족체 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=FLII PE=1 SV=2 145 kDa 2 0 0 1
단백질 SEC13 동족체 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SEC13 PE=1 SV=3 36 kDa 2 4 0 4
라스-관련 단백질 Rab-5C OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RAB5C PE=1 SV=2 23 kDa 2 7 0 3
라스-관련 단백질 Rab-7a OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RAB7A PE=1 SV=1 23 kDa 2 0 0 2
리모델링 및 스페이싱 인자 1 OS=Homo sapiens GN=RSF1 PE=1 SV=2 164 kDa 2 9 0 0
세린 베타-락타마아제-유사 단백질 LACTB, 미토콘드리아 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=LACTB PE=1 SV=2 61 kDa 2 13 5 3
세린/아르기닌-풍부 스플라이싱 인자 1 OS=Homo sapiens GN=SRSF1 PE=1 SV=2 28 kDa 2 7 0 2
크로모좀 단백질 1A 구조 유지 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SMC1A PE=1 SV=2 143 kDa 2 7 0 0
혈소판 인자 4 유사 SWISS-PROT:P02777 (Bos taurus) 24 kDa 2 3 3 3
SWISS-PROT:Q2UVX4 (Bos taurus) 컴플리먼트 C3 전구체 187 kDa 2 7 6 4
SWISS-PROT:Q95121 (Bos taurus) 피그먼트 에피세륨-유래 인자 전구체 46 kDa 2 0 3 3
트랜스알돌라아제 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=TALDO1 PE=1 SV=2 38 kDa 2 0 0 3
번역-조절된 종양 단백질 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=TPT1 PE=1 SV=1 20 kDa 2 0 0 2
트랜스로콘-관련 단백질 서브유닛 알파 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SSR1 PE=1 SV=3 32 kDa 2 5 3 5
트랜스막 emp24 도메인-함유 단백질 10 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=TMED10 PE=1 SV=2 25 kDa 2 0 6 8
트랜스막 emp24 도메인-함유 단백질 9 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=TMED9 PE=1 SV=2 27 kDa 2 0 1 2
이뮤노글로불린 람다-유사 폴리펩티드 1 유사 TREMBL:Q1RMN8 (Bos taurus) 25 kDa 2 0 0 0
트리펩티딜-펩티다아제 1 OS=Homo sapiens GN=TPP1 PE=1 SV=2 61 kDa 2 0 2 3
1,4-알파-글루칸-브랜칭 효소 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=GBE1 PE=1 SV=3 80 kDa 1 0 0 3
1-포스파티딜이노시톨 4,5-비스포스페이트 포스포디에스터라아제 베타-3 OS=Homo sapiens GN=PLCB3 PE=1 SV=2 139 kDa 1 0 0 2
28S 리보솜 단백질 S35, 미토콘드리아 OS=Homo sapiens GN=MRPS35 PE=1 SV=1 37 kDa 1 2 0 2
40S 리보솜 단백질 S30 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=FAU PE=1 SV=1 7 kDa 1 0 3 2
60S 리보솜 단백질 L11 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPL11 PE=1 SV=2 20 kDa 1 18 1 3
60S 리보솜 단백질 L35a OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPL35A PE=1 SV=2 13 kDa 1 0 2 2
60S 리보솜 단백질 L37a OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPL37A PE=1 SV=2 10 kDa 1 0 5 5
알파-파빈 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PARVA PE=1 SV=1 42 kDa 1 3 0 4
AT-풍부 인터랙티브 도메인-함유 단백질 1A OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ARID1A PE=1 SV=3 242 kDa 1 3 0 0
바시진 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=BSG PE=1 SV=2 42 kDa 1 3 0 1
크로모좀 in 세포 구획 단백질 1-유사 1 바이오리엔테이션 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=BOD1L1 PE=1 SV=2 330 kDa 1 0 0 3
세포 구획 사이클 5-유사 단백질 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CDC5L PE=1 SV=2 92 kDa 1 3 0 4
코액토신-유사 단백질 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=COTL1 PE=1 SV=3 16 kDa 1 0 0 2
콜라겐 알파-1(III) 체인 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=COL3A1 PE=1 SV=4 139 kDa 1 2 0 1
콜라겐 알파-2(I) 체인 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=COL1A2 PE=1 SV=7 129 kDa 1 12 7 3
콜라겐 알파-2(V) 체인 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=COL5A2 PE=1 SV=3 145 kDa 1 0 15 6
콜라겐 알파-6(VI) 체인 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=COL6A6 PE=1 SV=2 247 kDa 1 0 3 2
컴플리먼트 컴포넌트 1 Q 서브컴포넌트-바인딩 단백질, 미토콘드리아 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=C1QBP PE=1 SV=1 31 kDa 1 0 0 4
시스테인 및 글리신-풍부 단백질 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CSRP1 PE=1 SV=3 21 kDa 1 0 0 2
사이토크롬 b-c1 컴플렉스 서브유닛 9 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=UQCR10 PE=1 SV=3 7 kDa 1 2 0 2
사이토크롬 c1, 헴 단백질, 미토콘드리아 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CYC1 PE=1 SV=3 35 kDa 1 0 0 3
DDRGK 도메인-함유 단백질 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=DDRGK1 PE=1 SV=2 36 kDa 1 0 1 2
데스트린 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=DSTN PE=1 SV=3 19 kDa 1 3 0 6
디하이드로리포일 탈수소효소, 미토콘드리아 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=DLD PE=1 SV=2 54 kDa 1 8 0 2
DNA-다이렉티드 RNA 폴리머라아제 I, II, 및 III 서브유닛 RPABC1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=POLR2E PE=1 SV=4 25 kDa 1 0 5 1
ELAV-유사 단백질 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ELAVL1 PE=1 SV=2 36 kDa 1 3 0 1
진핵성 번역 개시 인자 3 서브유닛 G OS=Homo sapiens OX=9606 GN=EIF3G PE=1 SV=2 36 kDa 1 0 0 3
파네실 파이로포스페이트 신타아제 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=FDPS PE=1 SV=4 48 kDa 1 3 0 1
피브릴린-1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=FBN1 PE=1 SV=3 312 kDa 1 0 2 0
퓨마레이트 하이드라타아제, 미토콘드리아 OS=Homo sapiens GN=FH PE=1 SV=3 55 kDa 1 0 0 2
성장/분화 인자 15 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=GDF15 PE=1 SV=3 34 kDa 1 0 7 6
히스톤 디아세틸라아제 컴플렉스 서브유닛 SAP18 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SAP18 PE=1 SV=1 20 kDa 1 0 0 2
히스톤 H1x OS=Homo sapiens OX=9606 GN=H1FX PE=1 SV=1 22 kDa 1 0 0 2
하이드로시팔러스-유도 단백질 동족체 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=HYDIN PE=1 SV=3 576 kDa 1 0 1 0
인슐린-유사 성장 인자 2 mRNA-바인딩 단백질 3 OS=Homo sapiens GN=IGF2BP3 PE=1 SV=2 64 kDa 1 18 2 0
아디포사이트 플라스마 막-관련 단백질 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=APMAP 32 kDa 1 0 0 3
아스파르트산염 아미노트랜스퍼라아제, 미토콘드리아 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=GOT2 43 kDa 1 0 0 3
BH3-인터랙팅 도메인 데스 어고니스트 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=BID 27 kDa 1 4 0 0
DnaJ 동족체 서브패밀리 A 멤버 3, 미토콘드리아 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=DNAJA3 50 kDa 1 0 0 3
글리아-유래 넥신 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=세르핀E2 44 kDa 1 8 0 0
히스톤 디아세틸라아제 2 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=HDAC2 52 kDa 1 4 0 1
라이소소멀 보호 단백질 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CTSA 52 kDa 1 1 0 2
라이소좀 막 단백질 2 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SCARB2 38 kDa 1 4 0 0
미오신 포스파타제 Rho-인터랙팅 단백질 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=MPRIP 118 kDa 1 13 0 0
NADH 탈수소효소 [유비퀴논] 1 알파 서브컴플렉스 서브유닛 13 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=NDUFA13 25 kDa 1 13 1 3
NADH 탈수소효소 [유비퀴논] 철-황 단백질 2, 미토콘드리아 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=NDUFS2 52 kDa 1 5 0 1
네스프린-2 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SYNE2 799 kDa 1 12 1 0
핵 포어 컴플렉스 단백질 Nup214 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=NUP214 213 kDa 1 0 0 3
페닐알라닌--tRNA 리가아제 알파 서브유닛 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=FARSA 54 kDa 1 7 1 4
프로버블 28S rRNA (시토신(4447)-C(5))-메틸트랜스퍼라아제 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=NOP2 89 kDa 1 6 0 6
단백질 FAM98A 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=FAM98A 55 kDa 1 2 0 3
단백질 TFG 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=TFG 43 kDa 1 4 0 4
피루베이트 탈수소효소 E1 컴포넌트 서브유닛 베타, 미토콘드리아 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PDHB 37 kDa 1 7 0 3
UTP--글루코오즈-1-포스페이트 유리딜일트랜스퍼라아제 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=UGP2 56 kDa 1 3 0 7
V-타입 프로톤 ATP아제 116 kDa 서브유닛 a 아이소폼 1 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ATP6V0A1 96 kDa 1 11 0 3
사이토플라즈믹 디네인 1 인터미디에이트 체인 2 아이소폼 2B OS=Homo sapiens OX=9606 GN=DYNC1I2 71 kDa 1 16 1 3
활성화 시그널 코인테그레이터 1 컴플렉스 서브유닛 2 아이소폼 3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ASCC2 77 kDa 1 6 0 1
세포자살-유도 인자 1, 미토콘드리아 아이소폼 3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=AIFM1 66 kDa 1 3 0 4
칼루메닌 아이소폼 3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CALU 38 kDa 1 1 0 2
프래자일 X 멘탈 리타데이션 신드롬-관련 단백질 1 아이소폼 3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=FXR1 60 kDa 1 4 0 1
GRB10-인터랙팅 GYF 단백질 2 아이소폼 3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=GIGYF2 149 kDa 1 0 0 0
피롤린-5-카복실레이트 리덕타아제 1 아이소폼 3, 미토콘드리아 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PYCR1 36 kDa 1 8 0 0
라스-관련 단백질 R-라스2 아이소폼 3 OS=Homo sapiens GN=R라스2 20 kDa 1 5 0 1
시그널 펩티다아제 컴플렉스 촉매성 서브유닛 SEC11A 아이소폼 3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SEC11A 21 kDa 1 2 1 3
카데린-13 아이소폼 4 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CDH13 83 kDa 1 23 6 2
디펩티딜 펩티다아제 3 아이소폼 4 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=DPP3 79 kDa 1 0 0 2
다이나민-1-유사 단백질 아이소폼 4 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=DNM1L 81 kDa 1 2 0 2
다이나민-2 아이소폼 4 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=DNM2 98 kDa 1 13 0 6
넥실린 아이소폼 4 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=NEXN 73 kDa 1 28 12 7
옵스큐린 아이소폼 5 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=OBSCN 925 kDa 1 0 0 1
RNA-바인딩 단백질 EWS 아이소폼 6 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=EWSR1 63 kDa 1 6 0 6
ATP 신타아제 서브유닛 감마, 미토콘드리아 아이소폼 Heart OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ATP5F1C 33 kDa 1 6 0 4
리신--tRNA 리가아제 아이소폼 미토콘드리아 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=KARS 71 kDa 1 4 0 1
류신-풍부 리피트-함유 단백질 17 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=LRRC17 PE=2 SV=1 52 kDa 1 11 9 4
류실-사이스티닐 아미노펩티다아제 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=LNPEP PE=1 SV=3 117 kDa 1 4 3 2
LIM 및 SH3 도메인 단백질 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=LASP1 PE=1 SV=2 30 kDa 1 1 0 3
매트릭스 메탈로프로테이나아제-14 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=MMP14 PE=1 SV=3 66 kDa 1 0 0 2
마이크로튜불-관련 단백질 RP/EB 패밀리 멤버 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=MAPRE1 PE=1 SV=3 30 kDa 1 4 0 4
미토콘드리아 2-옥소글루타레이트/말레이트 캐리어 단백질 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SLC25A11 PE=1 SV=3 34 kDa 1 7 0 1
미토콘드리아 피젼(fission) 1 단백질 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=FIS1 PE=1 SV=2 17 kDa 1 0 0 3
NADH 탈수소효소 [유비퀴논] 1 알파 서브컴플렉스 서브유닛 12 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=NDUFA12 PE=1 SV=1 17 kDa 1 6 1 2
PDZ 도메인-함유 단백질 4 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PDZD4 PE=1 SV=1 86 kDa 1 0 0 0
프록시소말 막 단백질 PEX14 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PEX14 PE=1 SV=1 41 kDa 1 3 0 2
혈소판-활성화 인자 아세틸하이드로라제 IB 서브유닛 베타 OS=Homo sapiens GN=PAFAH1B2 PE=1 SV=1 26 kDa 1 6 0 1
포도칼리신 OS=Homo sapiens GN=PODXL PE=1 SV=2 59 kDa 1 0 0 2
프롤릴 3-하이드록실라아제 3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=P3H3 PE=1 SV=1 82 kDa 1 0 0 2
프롤릴 4-하이드록실라아제 서브유닛 알파-2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=P4HA2 PE=1 SV=1 61 kDa 1 2 0 0
프로테아좀 서브유닛 알파 타입-6 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PSMA6 PE=1 SV=1 27 kDa 1 8 0 1
프로테아좀 서브유닛 베타 타입-5 OS=Homo sapiens GN=PSMB5 PE=1 SV=3 28 kDa 1 2 0 0
단백질 CYR61 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CYR61 PE=1 SV=1 42 kDa 1 0 27 24
단백질 마고 나시(mago nashi) 동족체 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=MAGOH PE=1 SV=1 17 kDa 1 7 0 0
RNA-바인딩 단백질 14 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RBM14 PE=1 SV=2 69 kDa 1 18 2 5
RuvB-유사 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RUVBL1 PE=1 SV=1 50 kDa 1 18 0 2
스플라이싱 인자 3B 서브유닛 4 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SF3B4 PE=1 SV=1 44 kDa 1 0 0 2
스플라이싱 인자 U2AF 26 kDa 서브유닛 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=U2AF1L4 PE=4 SV=1 4 kDa 1 0 2 1
콜라겐 알파 1(III) 체인 유사 SWISS-PROT:P04258 (Bos taurus) 138 kDa 1 9 0 0
TREMBL:A2I7N3;Q27984 (Bos taurus) 세르핀A3-7 47 kDa 1 5 1 1
언컨벤셔널 미오신-Ie OS=Homo sapiens OX=9606 GN=MYO1E PE=1 SV=2 127 kDa 1 20 5 4
액포 단백질 분류-관련 단백질 VTA1 동족체 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=VTA1 PE=1 SV=1 34 kDa 1 0 0 2
매우-긴-체인 (3R)-3-하이드록시아실-CoA 디하이드라타아제 3 OS=Homo sapiens GN=HACD3 PE=1 SV=2 43 kDa 1 8 1 2
von Willebr및 인자 A 도메인-함유 단백질 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=VWA1 PE=1 SV=1 47 kDa 1 7 0 0
(Bos taurus) 63 kDa 단백질 63 kDa 0 55 0 0
10 kDa 히트 쇼크 단백질, 미토콘드리아 OS=Homo sapiens GN=HSPE1 PE=1 SV=2 11 kDa 0 6 0 0
1-포스파티딜이노시톨 3-포스페이트 5-키나아제 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PIKFYVE PE=1 SV=3 237 kDa 0 0 0 2
26S 프로테아제 조절 서브유닛 10B OS=Homo sapiens GN=PSMC6 PE=1 SV=1 46 kDa 0 9 0 0
26S 프로테아제 조절 서브유닛 6A OS=Homo sapiens GN=PSMC3 PE=1 SV=3 49 kDa 0 30 0 0
26S 프로테아좀 논-ATP아제 조절 서브유닛 14 OS=Homo sapiens GN=PSMD14 PE=1 SV=1 35 kDa 0 17 0 0
26S 프로테아좀 논-ATP아제 조절 서브유닛 8 OS=Homo sapiens GN=PSMD8 PE=1 SV=1 33 kDa 0 3 0 0
28S 리보솜 단백질 S34, 미토콘드리아 OS=Homo sapiens GN=MRPS34 PE=1 SV=2 26 kDa 0 2 0 0
39S 리보솜 단백질 L11, 미토콘드리아 OS=Homo sapiens GN=MRPL11 PE=1 SV=1 21 kDa 0 7 0 1
39S 리보솜 단백질 L34, 미토콘드리아 OS=Homo sapiens GN=MRPL34 PE=1 SV=1 20 kDa 0 8 0 0
3-케토아실-CoA 티올라아제, 미토콘드리아 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ACAA2 PE=1 SV=2 42 kDa 0 0 0 2
40S 리보솜 단백질 S13 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPS13 PE=1 SV=2 17 kDa 0 85 19 19
40S 리보솜 단백질 S15a OS=Homo sapiens GN=RPS15A PE=1 SV=1 11 kDa 0 25 0 0
40S 리보솜 단백질 S18 OS=Homo sapiens GN=RPS18 PE=1 SV=3 18 kDa 0 51 0 0
40S 리보솜 단백질 S28 OS=Homo sapiens GN=RPS28 PE=1 SV=1 8 kDa 0 6 0 0
40S 리보솜 단백질 S29 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPS29 PE=1 SV=2 7 kDa 0 16 1 1
40S 리보솜 단백질 S3a OS=Homo sapiens GN=RPS3A PE=1 SV=2 30 kDa 0 53 0 0
40S 리보솜 단백질 S4, Y 아이소폼 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPS4Y1 PE=1 SV=2 29 kDa 0 0 0 9
40S 리보솜 단백질 SA (프래그먼트) OS=Homo sapiens GN=RPSA PE=1 SV=8 29 kDa 0 8 0 0
60S 산성 리보솜 단백질 P2 OS=Homo sapiens GN=RPLP2 PE=1 SV=1 12 kDa 0 50 0 0
60S 리보솜 단백질 L13a OS=Homo sapiens GN=RPL13A PE=1 SV=2 24 kDa 0 33 0 0
60S 리보솜 단백질 L14 OS=Homo sapiens GN=RPL14 PE=1 SV=4 23 kDa 0 34 0 0
60S 리보솜 단백질 L18a OS=Homo sapiens GN=RPL18A PE=1 SV=2 21 kDa 0 31 0 0
60S 리보솜 단백질 L23a (프래그먼트) OS=Homo sapiens GN=RPL23A PE=1 SV=1 18 kDa 0 32 0 0
60S 리보솜 단백질 L29 OS=Homo sapiens GN=RPL29 PE=1 SV=2 18 kDa 0 6 0 0
60S 리보솜 단백질 L32 (프래그먼트) OS=Homo sapiens GN=RPL32 PE=1 SV=1 16 kDa 0 20 0 0
60S 리보솜 단백질 L34 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPL34 PE=1 SV=3 13 kDa 0 0 3 3
60S 리보솜 단백질 L35 OS=Homo sapiens GN=RPL35 PE=1 SV=2 15 kDa 0 24 0 0
60S 리보솜 단백질 L38 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RPL38 PE=1 SV=2 8 kDa 0 0 5 4
78 kDa 글루코오즈-조절된 단백질 OS=Homo sapiens GN=HSPA5 PE=1 SV=2 72 kDa 0 188 0 0
A 디스인테그린 및 트롬보스폰딘 모티프 1 함유 메탈로프로테이나아제 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ADAMTS1 PE=1 SV=4 105 kDa 0 12 3 0
액틴-관련 단백질 10 OS=Homo sapiens GN=ACTR10 PE=1 SV=1 46 kDa 0 3 0 0
액틴-관련 단백질 2/3 컴플렉스 서브유닛 1B OS=Homo sapiens GN=ARPC1B PE=1 SV=3 41 kDa 0 28 0 0
ADP-리보실 시클라아제/고리형 ADP-리보오스 하이드로라제 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=BST1 PE=1 SV=2 36 kDa 0 3 5 2
아미노펩티다아제 N OS=Homo sapiens GN=ANPEP PE=1 SV=4 110 kDa 0 194 0 0
안지오포이에틴-관련 단백질 4 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ANGPTL4 PE=1 SV=2 45 kDa 0 1 3 0
아넥신 A3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ANXA3 PE=1 SV=3 36 kDa 0 0 0 3
아넥신 A4 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ANXA4 PE=1 SV=4 36 kDa 0 0 0 2
AP-2 컴플렉스 서브유닛 시그마 OS=Homo sapiens GN=AP2S1 PE=1 SV=1 19 kDa 0 3 0 0
Rho-GAP 도메인 함유 Arf-GAP, ANK 리피트 및 PH 도메인-함유 단백질 3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ARAP3 PE=1 SV=1 170 kDa 0 0 0 2
ATP 신타아제 서브유닛 엡실론-유사 단백질, 미토콘드리아 OS=Homo sapiens GN=ATP5EP2 PE=3 SV=1 6 kDa 0 3 0 0
ATP 신타아제 서브유닛 g, 미토콘드리아 OS=Homo sapiens GN=ATP5L PE=1 SV=3 11 kDa 0 6 0 0
ATP아제 ASNA1 OS=Homo sapiens GN=ASNA1 PE=1 SV=2 39 kDa 0 2 0 0
ATP아제, H+ 트랜스포팅, 라이소소멀 액세서리 단백질 1, 아이소폼 CRA_c OS=Homo sapiens GN=ATP6AP1 PE=1 SV=1 32 kDa 0 7 0 0
ATP-의존 DNA 헬리카아제 Q1 OS=Homo sapiens GN=RECQL PE=1 SV=3 73 kDa 0 2 0 0
배리어-투-오토인테그레이션 인자 OS=Homo sapiens GN=BANF1 PE=1 SV=1 10 kDa 0 24 0 0
베이스먼트 막-특이적 헤파린 설페이트 프로테오글리칸 코어 단백질 OS=Homo sapiens GN=HSPG2 PE=1 SV=4 469 kDa 0 4914 0 0
베타-카테닌-유사 단백질 1 OS=Homo sapiens GN=CTNNBL1 PE=1 SV=1 65 kDa 0 2 0 0
베타-갈락토시다아제 OS=Homo sapiens GN=GLB1 PE=1 SV=2 76 kDa 0 3 0 0
바이글리칸 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=BGN PE=1 SV=2 42 kDa 0 0 23 0
뼈 형성 단백질 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=BMP1 PE=1 SV=2 111 kDa 0 14 3 0
뇌 산 용해성 단백질 1 OS=Homo sapiens GN=BASP1 PE=1 SV=2 23 kDa 0 10 0 0
C-1-테트라하이드로폴레이트 신타아제, 사이토플라즈믹 OS=Homo sapiens GN=MTHFD1 PE=1 SV=3 102 kDa 0 2 0 0
칼모듈린 OS=Homo sapiens GN=CALM1 PE=1 SV=2 17 kDa 0 24 0 0
칼페인 스몰 서브유닛 1 OS=Homo sapiens GN=CAPNS1 PE=1 SV=1 34 kDa 0 34 0 0
카복시펩티다아제 M OS=Homo sapiens GN=CPM PE=1 SV=2 51 kDa 0 5 0 0
Cardiomyopathy-관련 단백질 5 OS=Homo sapiens GN=CMYA5 PE=1 SV=3 449 kDa 0 2 0 0
카세인 키나아제 II 서브유닛 알파 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CSNK2A1 PE=1 SV=1 45 kDa 0 10 1 1
CD2-관련 단백질 OS=Homo sapiens GN=CD2AP PE=1 SV=1 71 kDa 0 9 0 0
CD59 당단백질 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CD59 PE=1 SV=1 14 kDa 0 0 3 0
클로라이드 세포내 채널 단백질 4 OS=Homo sapiens GN=CLIC4 PE=1 SV=4 29 kDa 0 2 0 0
클로라이드 세포내 채널 단백질 6 OS=Homo sapiens GN=CLIC6 PE=2 SV=3 73 kDa 0 2 0 0
크로모복스 단백질 동족체 1 (프래그먼트) OS=Homo sapiens GN=CBX1 PE=1 SV=1 19 kDa 0 5 0 0
코일드-코일 도메인-함유 단백질 124 OS=Homo sapiens GN=CCDC124 PE=1 SV=1 26 kDa 0 6 0 0
코일드-코일 도메인-함유 단백질 30 OS=Homo sapiens GN=CCDC30 PE=2 SV=1 91 kDa 0 2 0 0
코일드-코일-헬릭스-코일드-코일-헬릭스 도메인-함유 단백질 1 OS=Homo sapiens GN=CHCHD1 PE=1 SV=1 13 kDa 0 2 0 0
콜라겐 알파-1(II) 체인 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=COL2A1 PE=1 SV=3 142 kDa 0 2 1 1
콜라겐 알파-1(VI) 체인 OS=Homo sapiens GN=COL6A1 PE=1 SV=1 108 kDa 0 3 0 0
콜라겐 알파-1(X) 체인 OS=Homo sapiens GN=COL10A1 PE=1 SV=2 66 kDa 0 3 0 0
콜라겐 알파-1(XXIII) 체인 OS=Homo sapiens GN=COL23A1 PE=1 SV=1 52 kDa 0 2 0 0
콜라겐 알파-1(XXVII) 체인 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=COL27A1 PE=1 SV=1 187 kDa 0 1 0 2
콜라겐 알파-2(IX) 체인 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=COL9A2 PE=1 SV=2 65 kDa 0 0 0 0
콜라겐 트리플 헬릭스 리피트-함유 단백질 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CTHRC1 PE=1 SV=1 26 kDa 0 3 1 1
커넥티브 조직 성장 인자 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CTGF PE=1 SV=2 38 kDa 0 4 6 2
COP9 시그널로좀컴플렉스 서브유닛 5 OS=Homo sapiens GN=COPS5 PE=1 SV=4 38 kDa 0 2 0 0
코로닌-1B OS=Homo sapiens GN=CORO1B PE=1 SV=1 54 kDa 0 9 0 0
쿨린-1 OS=Homo sapiens GN=CUL1 PE=1 SV=2 90 kDa 0 3 0 0
사이토크롬 c (프래그먼트) OS=Homo sapiens GN=CYCS PE=1 SV=1 11 kDa 0 3 0 0
사이토크롬 c 옥시다아제 서브유닛 4 아이소폼 1, 미토콘드리아 OS=Homo sapiens GN=COX4I1 PE=1 SV=1 20 kDa 0 5 0 0
사이토플라즈믹 아코니테이트 하이드라타아제 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ACO1 PE=1 SV=3 98 kDa 0 0 0 2
사이토졸릭 논-특이적 디펩티다아제 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CNDP2 PE=1 SV=2 53 kDa 0 10 0 8
데스-관련 단백질 키나아제 3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=DAPK3 PE=1 SV=1 53 kDa 0 6 0 0
디옥시리보오즈-포스페이트 알돌라아제 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=DERA PE=1 SV=2 35 kDa 0 0 0 3
데스모글레인-1 OS=Homo sapiens GN=DSG1 PE=1 SV=2 114 kDa 0 6 0 0
DNA 손상-바인딩 단백질 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=DDB1 PE=1 SV=1 127 kDa 0 14 0 3
DNA 토포아이소머라아제 1 OS=Homo sapiens GN=TOP1 PE=1 SV=2 91 kDa 0 10 0 0
DNA-다이렉티드 RNA 폴리머라아제 II 서브유닛 RPB1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=POLR2A PE=1 SV=2 217 kDa 0 11 0 0
DNA-다이렉티드 RNA 폴리머라아제 II 서브유닛 RPB2 OS=Homo sapiens GN=POLR2B PE=1 SV=1 134 kDa 0 14 0 0
DNA-다이렉티드 RNA 폴리머라아제 II 서브유닛 RPB3 OS=Homo sapiens GN=POLR2C PE=1 SV=2 31 kDa 0 9 0 0
DNA-다이렉티드 RNA 폴리머라아제 II 서브유닛 RPB4 OS=Homo sapiens GN=POLR2D PE=1 SV=1 13 kDa 0 6 0 0
DNA-다이렉티드 RNA 폴리머라아제 I, II, 및 III 서브유닛 RPABC3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=POLR2H PE=1 SV=4 17 kDa 0 2 3 0
DnaJ 동족체 서브패밀리 B 멤버 11 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=DNAJB11 PE=1 SV=1 41 kDa 0 0 0 4
돌리콜-포스페이트 만노실트랜스퍼라제 서브유닛 1 OS=Homo sapiens GN=DPM1 PE=1 SV=1 30 kDa 0 2 0 0
돌리킬-디포스포올리고사카라이드--단백질 글리코실트랜스퍼라제 서브유닛 STT3B OS=Homo sapiens GN=STT3B PE=1 SV=1 94 kDa 0 2 0 0
더블코틴 도메인-함유 단백질 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=DCDC2 PE=1 SV=2 53 kDa 0 17 0 2
더블-스트랜디드 RNA-바인딩 단백질 스tau펜 동족체 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=Stau1 PE=1 SV=2 63 kDa 0 15 4 4
디낵틴 서브유닛 2 OS=Homo sapiens GN=DCTN2 PE=1 SV=4 44 kDa 0 6 0 2
디네인 헤비 체인 10, 악소네말 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=DNAH10 PE=1 SV=4 515 kDa 0 1 0 2
EBNA1 바인딩 단백질 2, 아이소폼 CRA_d OS=Homo sapiens GN=EBNA1BP2 PE=1 SV=1 41 kDa 0 5 0 0
엑토뉴클레오티드 파이로포스파타제/포스포디에스터라아제 패밀리 멤버 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ENPP1 PE=1 SV=2 105 kDa 0 0 0 2
EH 도메인-함유 단백질 4 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=EHD4 PE=1 SV=1 61 kDa 0 5 0 3
늘임 인자 Tu, 미토콘드리아 OS=Homo sapiens GN=TUFM PE=1 SV=2 50 kDa 0 9 0 0
이메린 OS=Homo sapiens GN=EMD PE=1 SV=1 29 kDa 0 6 0 0
에폭사이드 하이드로라제 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=EPHX1 PE=1 SV=1 53 kDa 0 0 0 3
ER 루멘 단백질-유지 수용체 3 OS=Homo sapiens GN=KDELR3 PE=2 SV=1 25 kDa 0 5 0 0
진핵성 번역 개시 인자 3 서브유닛 E OS=Homo sapiens GN=EIF3E PE=1 SV=1 52 kDa 0 8 0 0
진핵성 번역 개시 인자 3 서브유닛 F OS=Homo sapiens GN=EIF3F PE=1 SV=1 38 kDa 0 14 0 0
진핵성 번역 개시 인자 3 서브유닛 H OS=Homo sapiens GN=EIF3H PE=1 SV=1 40 kDa 0 5 0 0
FACT 컴플렉스 서브유닛 SPT16 OS=Homo sapiens GN=SUPT16H PE=1 SV=1 120 kDa 0 7 0 0
파 업스트림 엘리먼트-바인딩 단백질 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=FUBP1 PE=1 SV=3 68 kDa 0 3 0 1
파신 OS=Homo sapiens GN=FSCN1 PE=1 SV=3 55 kDa 0 12 0 0
피브루스 쉬스-인터랙팅 단백질 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=FSIP2 PE=2 SV=4 781 kDa 0 0 2 1
필라그린 OS=Homo sapiens GN=FLG PE=1 SV=3 435 kDa 0 3 0 0
필라그린-2 OS=Homo sapiens GN=FLG2 PE=1 SV=1 248 kDa 0 2 0 0
플로틸린-2 OS=Homo sapiens GN=FLOT2 PE=1 SV=1 53 kDa 0 13 0 0
갈렉틴-3 OS=Homo sapiens GN=LGALS3 PE=1 SV=5 26 kDa 0 39 0 0
갈렉틴-3-바인딩 단백질 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=LGALS3BP PE=1 SV=1 65 kDa 0 4 0 3
갈렉틴-8 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=LGALS8 PE=1 SV=4 36 kDa 0 5 2 0
글루타메이트 탈수소효소 1, 미토콘드리아 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=GLUD1 PE=1 SV=2 61 kDa 0 4 0 0
글루타치온 퍼옥시다아제 1 OS=Homo sapiens GN=GPX1 PE=1 SV=4 22 kDa 0 3 0 2
글리실펩타이드 N-테트라데카노일트랜스퍼라아제 2 OS=Homo sapiens GN=NMT2 PE=1 SV=1 57 kDa 0 2 0 0
글리피칸-6 OS=Homo sapiens GN=GPC6 PE=1 SV=1 63 kDa 0 14 0 0
골지-관련 플랜트 패소제네시스-관련 단백질 1 OS=Homo sapiens GN=GLIPR2 PE=1 SV=3 17 kDa 0 20 0 0
그렘린-1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=GREM1 PE=1 SV=1 21 kDa 0 0 3 0
구아닌 뉴클레오티드-바인딩 단백질 G(I)/G(S)/G(O) 서브유닛 감마-12 OS=Homo sapiens GN=GNG12 PE=1 SV=3 8 kDa 0 6 0 0
구아닌 뉴클레오티드-바인딩 단백질 G(k) 서브유닛 알파 OS=Homo sapiens GN=GNAI3 PE=1 SV=3 41 kDa 0 17 0 0
하마틴 OS=Homo sapiens GN=TSC1 PE=1 SV=2 130 kDa 0 0 0 2
히트 쇼크-관련 70 kDa 단백질 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=HSPA2 PE=1 SV=1 70 kDa 0 0 0 24
헤미센틴-2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=HMCN2 PE=2 SV=3 542 kDa 0 0 0 0
헤파란 설페이트 글루코사민 3-O-설포트랜스퍼라아제 6 OS=Homo sapiens GN=HS3ST6 PE=1 SV=2 37 kDa 0 3 0 0
이종성 핵 리보핵단백질 A0 OS=Homo sapiens GN=HNRNPA0 PE=1 SV=1 31 kDa 0 15 0 0
이종성 핵 리보핵단백질 H2 OS=Homo sapiens GN=HNRNPH2 PE=1 SV=1 49 kDa 0 14 0 0
호메오복스 단백질 Hox-B3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=HOXB3 PE=2 SV=2 44 kDa 0 5 0 0
호네린 OS=Homo sapiens GN=HRNR PE=1 SV=2 282 kDa 0 15 0 0
Hsc70-인터랙팅 단백질 (프래그먼트) OS=Homo sapiens GN=ST13 PE=1 SV=1 16 kDa 0 2 0 0
히아루로난 및 프로테오글리칸 결합 단백질 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=HAPLN1 PE=2 SV=2 40 kDa 0 0 0 0
히아루로난 및 프로테오글리칸 결합 단백질 3 OS=Homo sapiens GN=HAPLN3 PE=2 SV=1 41 kDa 0 6 0 0
세포간 어드헤션 분자 1 OS=Homo sapiens GN=ICAM1 PE=1 SV=2 58 kDa 0 16 0 0
인터류킨 인헨서-바인딩 인자 2 OS=Homo sapiens GN=ILF2 PE=1 SV=1 39 kDa 0 29 0 0
이소구연산염 탈수소효소 [NADP] 사이토플라즈믹 OS=Homo sapiens GN=IDH1 PE=1 SV=2 47 kDa 0 7 0 0
감마-애덕신 아이소폼 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ADD3 76 kDa 0 7 0 1
폴리피리미딘 트랙트-바인딩 단백질 3 아이소폼 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PTBP3 57 kDa 0 5 0 3
시냅틱 기능성 조절자 FMR1 아이소폼 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=FMR1 67 kDa 0 5 0 1
2,4-디이노일-CoA 리덕타아제 아이소폼 2, 미토콘드리아 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=DECR1 35 kDa 0 8 0 1
A-키나아제 앵커 단백질 13 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=AKAP13 308 kDa 0 2 0 0
안키린 리피트 도메인-함유 단백질 17 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ANKRD17 274 kDa 0 0 0 0
AP-2 컴플렉스 서브유닛 뮤 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=AP2M1 49 kDa 0 9 0 1
Bcl-2-관련 전사 인자 1 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=BCLAF1 106 kDa 0 4 0 0
카데린-2 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CDH2 97 kDa 0 7 0 2
칼포닌-1 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CNN1 31 kDa 0 1 5 8
크로모도메인 Y-유사 단백질 아이소폼 2 OS=Homo sapiens GN=CDYL 61 kDa 0 4 0 0
콜라겐 알파-1(VII) 체인 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=COL7A1 292 kDa 0 70 2 1
사이클린-Y 아이소폼 2 OS=Homo sapiens GN=CCNY 37 kDa 0 3 0 0
시스테인-풍부 단백질 2 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CRIP2 30 kDa 0 5 0 0
DnaJ 동족체 서브패밀리 C 멤버 10 아이소폼 2 OS=Homo sapiens GN=DNAJC10 86 kDa 0 4 0 0
피브로블라스트 성장 인자 2 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=FGF2 23 kDa 0 13 3 1
피불린-2 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=FBLN2 132 kDa 0 6 0 0
GDNF 패밀리 수용체 알파-1 아이소폼 2 OS=Homo sapiens GN=GFRA1 51 kDa 0 8 0 0
글리코젠 인산화효소, 리버 폼 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PYGL 93 kDa 0 2 0 1
골지n 서브패밀리 A 멤버 5 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=GOLGA5 78 kDa 0 0 0 0
H/ACA 리보핵단백질 컴플렉스 서브유닛 1 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=GAR1 21 kDa 0 1 1 2
헬리카아제 SRCAP 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SRCAP 337 kDa 0 2 0 0
히스톤-바인딩 단백질 RBBP4 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RBBP4 48 kDa 0 6 0 0
히스톤-리신 N-메틸트랜스퍼라아제 아이소폼 2, H3 리신-36 및 H4 리신-20 특이적 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=NSD1 267 kDa 0 6 0 1
인슐린-유사 성장 인자-바인딩 단백질 7 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=IGFBP7 29 kDa 0 54 13 7
인터페론-인듀서블 더블-스트랜디드 RNA-의존 단백질 키나아제 활성자 A 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PRKRA 33 kDa 0 4 1 1
KH 도메인-함유, RNA-바인딩, 시그널 형질도입-관련 단백질 3 아이소폼 2 OS=Homo sapiens GN=KHDRBS3 30 kDa 0 8 0 0
락타데린 아이소폼 2 OS=Homo sapiens GN=MFGE8 35 kDa 0 25 2 1
L-아미노-산 옥시다아제 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=IL4I1 65 kDa 0 2 0 1
매크로파지-캐핑 단백질 아이소폼 2 OS=Homo sapiens GN=CAPG 37 kDa 0 3 0 0
마트릴린-2 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=MATN2 105 kDa 0 37 8 5
메조덤-특이적 트랜스크립트 동족체 단백질 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=MEST 38 kDa 0 0 0 4
마이크로튜불-관련 단백질 1A 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=MAP1A 306 kDa 0 4 2 3
미드카인 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=MDK 10 kDa 0 4 2 2
모노아실글리세롤 리파아제 ABHD12 아이소폼 2 OS=Homo sapiens GN=ABHD12 46 kDa 0 2 0 0
다중약 저항성 단백질 1 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ABCB1 134 kDa 0 1 0 2
미오신-11 아이소폼 2 OS=Homo sapiens GN=MYH11 228 kDa 0 161 37 0
미오신-14 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=MYH14 232 kDa 0 141 26 26
NADH 탈수소효소 [유비퀴논] 1 베타 서브컴플렉스 서브유닛 4 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=NDUFB4 14 kDa 0 1 0 2
핵 수용체 코어프레서 1 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=NCOR1 259 kDa 0 0 2 0
페리오스틴 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=POSTN 87 kDa 0 0 5 5
페스카딜로 동족체 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PES1 67 kDa 0 5 1 0
혈소판-유래 성장 인자 서브유닛 B 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PDGFB 26 kDa 0 1 3 1
단백질 ELYS 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=AHCTF1 256 kDa 0 0 2 0
란-바인딩 단백질 3 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RANBP3 60 kDa 0 5 0 0
크로모좀 condensation 조절자 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RCC1 48 kDa 0 16 0 0
레티놀-바인딩 단백질 1 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RBP1 17 kDa 0 0 0 2
RNA-바인딩 단백질 39 아이소폼 2 OS=Homo sapiens GN=RBM39 59 kDa 0 0 0 2
RNA-바인딩 단백질 8A 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RBM8A 20 kDa 0 5 0 1
라이아노다인 수용체 1 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RYR1 565 kDa 0 1 0 2
SCO-스폰딘 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SSPO 139 kDa 0 3 0 0
세마포린-7A 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SEMA7A 73 kDa 0 3 1 3
셉틴-8 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SEPT8 50 kDa 0 12 0 3
세린/쓰레오닌-단백질 포스파타제 PGAM5 아이소폼 2, 미토콘드리아 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PGAM5 28 kDa 0 5 0 1
SH3 도메인-함유 키나아제-바인딩 단백질 1 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SH3KBP1 69 kDa 0 2 0 2
시그널 인식 파티클 수용체 서브유닛 알파 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SRPRA 67 kDa 0 3 0 1
시그널-유도 증식-관련 1-유사 단백질 1 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SIPA1L1 197 kDa 0 0 0 0
분류 넥신-27 아이소폼 2 OS=Homo sapiens GN=SNX27 60 kDa 0 4 0 0
스펙트린 베타 체인 아이소폼 2, 적혈구 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SPTB 268 kDa 0 8 0 2
테스티스-발현된 단백질 10 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=TEX10 104 kDa 0 2 0 0
조직 인자 패스웨이 저해제 2 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=TFPI2 26 kDa 0 9 6 0
티로신-단백질 키나아제 BAZ1B 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=BAZ1B 170 kDa 0 4 0 0
UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라제 1-6 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=UGT1A6 30 kDa 0 4 0 0
소낭-관련 막 단백질-관련 단백질 A 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=VAPA 33 kDa 0 3 0 1
전압-의존 칼슘 채널 서브유닛 알파-2/델타-1 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CACNA2D1 123 kDa 0 2 1 0
Y-복스-바인딩 단백질 3 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=YBX3 32 kDa 0 15 0 1
징크 핑거 호메오복스 단백질 4 아이소폼 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ZFHX4 397 kDa 0 2 0 0
1-포스파티딜이노시톨 4,5-비스포스페이트 포스포디에스터라아제 베타-4 아이소폼 3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PLCB4 136 kDa 0 3 0 0
알파-애덕신 아이소폼 3 OS=Homo sapiens GN=ADD1 84 kDa 0 2 0 0
세포골격-관련 단백질 5 아이소폼 3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CKAP5 226 kDa 0 3 0 0
DnaJ 동족체 서브패밀리 C 멤버 11 아이소폼 3 OS=Homo sapiens GN=DNAJC11 57 kDa 0 2 0 1
E3 유비퀴틴-단백질 리가아제 CHFR 아이소폼 3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CHFR 69 kDa 0 0 0 0
H/ACA 리보핵단백질 컴플렉스 서브유닛 DKC1 아이소폼 3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=DKC1 48 kDa 0 13 1 1
히스톤-리신 N-메틸트랜스퍼라아제 2D 아이소폼 3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=KMT2D 594 kDa 0 1 0 1
잠재(latent)-트랜스포밍 성장 인자 베타-바인딩 단백질 4 아이소폼 3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=LTBP4 169 kDa 0 34 0 0
말레이트 탈수소효소 아이소폼 3, 사이토플라즈믹 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=MDH1 39 kDa 0 3 0 0
추정(Putative) 옥시도리덕타아제 GLYR1 아이소폼 3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=GLYR1 60 kDa 0 4 0 0
스캐폴드 부착 인자 B1 아이소폼 3 OS=Homo sapiens GN=SAFB 103 kDa 0 3 0 0
톨신-1A-인터랙팅 단백질 1 아이소폼 3 OS=Homo sapiens GN=TOR1AIP1 66 kDa 0 5 0 0
CD109 항원 아이소폼 4 OS=Homo sapiens GN=CD109 160 kDa 0 18 0 0
FYVE 및 코일드-코일 도메인-함유 단백질 1 아이소폼 4 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=FYCO1 169 kDa 0 0 0 0
IQ 도메인-함유 단백질 N 아이소폼 4 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=IQCN 147 kDa 0 0 0 3
키네신-유사 단백질 KIF24 아이소폼 4 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=KIF24 129 kDa 0 2 0 0
잠재(latent)-트랜스포밍 성장 인자 베타-바인딩 단백질 1 아이소폼 4 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=LTBP1 187 kDa 0 1 4 1
단백질 투명성(diaphanous) 동족체 3 아이소폼 4 OS=Homo sapiens GN=DIAPH3 136 kDa 0 2 0 0
E1A-바인딩 단백질 p400 아이소폼 5 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=EP400 340 kDa 0 1 0 0
이뮤노글로불린-유사 및 피브로넥틴 타입 III 도메인-함유 단백질 1 아이소폼 5 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=IGFN1 384 kDa 0 3 0 2
LIM 도메인 유일(only) 단백질 7 아이소폼 5 OS=Homo sapiens GN=LMO7 158 kDa 0 8 0 0
파필린 아이소폼 5 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PAPLN 136 kDa 0 17 1 1
트레아클 단백질 아이소폼 6 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=TCOF1 148 kDa 0 2 0 0
콜라겐 알파-1(XI) 체인 아이소폼 B OS=Homo sapiens OX=9606 GN=COL11A1 182 kDa 0 0 1 2
콜라겐 알파-6(IV) 체인 아이소폼 B OS=Homo sapiens OX=9606 GN=COL4A6 164 kDa 0 5 2 0
DnaJ 동족체 서브패밀리 B 멤버 6 아이소폼 B OS=Homo sapiens OX=9606 GN=DNAJB6 27 kDa 0 0 1 2
메틸-CpG-바인딩 단백질 2 아이소폼 B OS=Homo sapiens OX=9606 GN=MECP2 53 kDa 0 11 1 0
라스-관련 C3 보툴리눔 톡신 기질 1 아이소폼 B OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RAC1 23 kDa 0 3 0 0
트랜스포밍 성장 인자 베타-2 프로단백질 아이소폼 B OS=Homo sapiens OX=9606 GN=TGFB2 51 kDa 0 5 1 2
인테그린 베타-3 아이소폼 베타-3B OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ITGB3 86 kDa 0 4 0 2
피불린-1 아이소폼 C OS=Homo sapiens OX=9606 GN=FBLN1 74 kDa 0 13 0 8
프로테아좀 서브유닛 알파 타입-1 아이소폼 Long OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PSMA1 30 kDa 0 2 0 2
클라트린 라이트 체인 A 아이소폼 논-브레인 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=CLTA 24 kDa 0 17 0 2
라미닌 서브유닛 감마-2 아이소폼 Short OS=Homo sapiens OX=9606 GN=LAMC2 122 kDa 0 5 0 1
케라틴, 타입 I 세포골격 14 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=KRT14 PE=1 SV=4 52 kDa 0 94 0 18
케라틴, 타입 I 세포골격 16 OS=Homo sapiens GN=KRT16 PE=1 SV=4 51 kDa 0 99 0 0
케라틴, 타입 I 세포골격 19 OS=Homo sapiens GN=KRT19 PE=1 SV=4 44 kDa 0 753 0 0
케라틴, 타입 II 표피(cuticular) Hb5 OS=Homo sapiens GN=KRT85 PE=1 SV=1 56 kDa 0 3 0 0
케라틴, 타입 II 세포골격 1 OS=Homo sapiens GN=KRT1 PE=1 SV=6 66 kDa 0 497 0 0
케라틴, 타입 II 세포골격 5 OS=Homo sapiens GN=KRT5 PE=1 SV=3 62 kDa 0 93 0 0
케라틴, 타입 II 세포골격 6B OS=Homo sapiens OX=9606 GN=KRT6B PE=1 SV=5 60 kDa 0 104 18 0
케라틴, 타입 II 세포골격 7 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=KRT7 PE=1 SV=5 51 kDa 0 0 0 135
키네신-유사 단백질 KIFC2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=KIFC2 PE=2 SV=1 90 kDa 0 2 0 1
라디닌-1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=LAD1 PE=1 SV=2 57 kDa 0 0 0 6
라미닌 서브유닛 베타-3 OS=Homo sapiens GN=LAMB3 PE=1 SV=1 130 kDa 0 10 0 0
잠재(latent)-트랜스포밍 성장 인자 베타-바인딩 단백질 2 OS=Homo sapiens GN=LTBP2 PE=1 SV=1 190 kDa 0 23 0 0
류신 지퍼 단백질 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=LUZP1 PE=1 SV=2 120 kDa 0 5 0 0
브랜치드-체인 알파-케토 산 탈수소효소 콤플렉스 리포아마이드 아실트랜스퍼라아제 컴포넌트, 미토콘드리아 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=DBT PE=1 SV=3 53 kDa 0 6 4 8
저-밀도 리포단백질 수용체-관련 단백질 1B OS=Homo sapiens GN=LRP1B PE=1 SV=2 515 kDa 0 2 0 0
저-밀도 리포단백질 수용체-관련 단백질 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=LRP2 PE=1 SV=3 522 kDa 0 0 0 2
리실 옥시다아제 동족체 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=LOXL1 PE=1 SV=2 63 kDa 0 24 1 0
마그네슘 트랜스포터 단백질 1 OS=Homo sapiens GN=MAGT1 PE=1 SV=1 42 kDa 0 4 1 1
MARCKS-관련 단백질 OS=Homo sapiens GN=MARCKSL1 PE=1 SV=2 20 kDa 0 4 0 0
전이-관련 단백질 MTA2 OS=Homo sapiens GN=MTA2 PE=1 SV=1 75 kDa 0 5 0 0
마이크로소멀 글루타치온 S-트랜스퍼라아제 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=MGST1 PE=1 SV=1 18 kDa 0 0 0 3
미토콘드리아 GTP아제 1 OS=Homo sapiens OX=9606 PE=3 SV=1 37 kDa 0 0 0 2
MKI67 FHA 도메인-인터랙팅 핵 포스포단백질 (프래그먼트) OS=Homo sapiens GN=NIFK PE=1 SV=1 20 kDa 0 6 0 0
뮤신-16 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=MUC16 PE=1 SV=3 1519 kDa 0 0 2 4
미엘린 발현 인자 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=MYEF2 PE=1 SV=3 64 kDa 0 2 0 0
미오신 라이트 체인 6B OS=Homo sapiens OX=9606 GN=MYL6B PE=1 SV=1 23 kDa 0 0 6 0
미리스토일화 알라닌-풍부 C-키나아제 기질 OS=Homo sapiens GN=MARCKS PE=1 SV=4 32 kDa 0 11 0 0
N-아실뉴라미네이트 사이티디릴트랜스퍼라아제 OS=Homo sapiens GN=CMAS PE=1 SV=2 48 kDa 0 6 0 0
NAD(P) 트랜스하이드로게나아제, 미토콘드리아 OS=Homo sapiens GN=NNT PE=1 SV=1 100 kDa 0 3 0 0
네스틴 OS=Homo sapiens GN=NES PE=1 SV=2 177 kDa 0 18 0 0
뉴라빈-2 OS=Homo sapiens GN=PPP1R9B PE=1 SV=1 89 kDa 0 3 0 0
뉴로비아친 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=NBEA PE=1 SV=3 328 kDa 0 0 0 3
니코티네이트-뉴클레오티드 파이로인산화효소 [카복실레이팅] OS=Homo sapiens OX=9606 GN=QPRT PE=1 SV=3 31 kDa 0 0 0 4
논-신드로믹 히어링 임페어먼트 단백질 5 OS=Homo sapiens GN=DFNA5 PE=1 SV=2 55 kDa 0 2 0 0
핵 수용체-바인딩 단백질 OS=Homo sapiens GN=NRBP1 PE=1 SV=1 61 kDa 0 5 0 0
핵 컴플렉스 단백질 3 동족체 OS=Homo sapiens GN=NOC3L PE=1 SV=1 93 kDa 0 5 0 0
핵 컴플렉스 단백질 4 동족체 OS=Homo sapiens GN=NOC4L PE=1 SV=1 58 kDa 0 5 0 0
핵 단백질 58 OS=Homo sapiens GN=NOP58 PE=1 SV=1 60 kDa 0 6 0 0
핵 전사 인자 1 OS=Homo sapiens GN=UBTF PE=1 SV=1 87 kDa 0 2 0 0
뉴클레오플라즈민-3 OS=Homo sapiens GN=NPM3 PE=1 SV=3 19 kDa 0 3 0 0
팔라딘 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PALLD PE=1 SV=3 151 kDa 0 7 0 6
PDZ 및 LIM 도메인 단백질 1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PDLIM1 PE=1 SV=4 36 kDa 0 0 0 4
PDZ 및 LIM 도메인 단백질 4 OS=Homo sapiens GN=PDLIM4 PE=1 SV=2 35 kDa 0 3 0 0
펜트락신-관련 단백질 PTX3 OS=Homo sapiens GN=PTX3 PE=1 SV=3 42 kDa 0 23 0 0
펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 아이소머라아제 B OS=Homo sapiens GN=PPIB PE=1 SV=2 24 kDa 0 52 0 0
펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 아이소머라아제 FKBP10 OS=Homo sapiens GN=FKBP10 PE=1 SV=1 64 kDa 0 3 0 0
펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 아이소머라아제 FKBP3 OS=Homo sapiens GN=FKBP3 PE=1 SV=1 25 kDa 0 8 0 0
페리악신 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PRX PE=1 SV=2 155 kDa 0 0 0 2
피리오딕(Periodic) 트립토판 단백질 1 동족체 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PWP1 PE=1 SV=1 56 kDa 0 2 0 0
퍼옥시레독신-1 (프래그먼트) OS=Homo sapiens GN=PRDX1 PE=1 SV=1 19 kDa 0 13 0 0
포스포글리세르산 뮤테이즈 1 OS=Homo sapiens GN=PGAM1 PE=1 SV=2 29 kDa 0 11 0 0
피닌 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PNN PE=1 SV=5 82 kDa 0 6 2 4
혈소판-활성화 인자 아세틸하이드로라제 IB 서브유닛 알파 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PAFAH1B1 PE=1 SV=2 47 kDa 0 4 0 0
폴리 [ADP-리보오스] 폴리머라아제 1 OS=Homo sapiens GN=PARP1 PE=1 SV=4 113 kDa 0 30 0 0
폴리(U)-바인딩-스플라이싱 인자 PUF60 (프래그먼트) OS=Homo sapiens GN=PUF60 PE=1 SV=1 57 kDa 0 3 0 0
폴리머라아제 델타-인터랙팅 단백질 3 OS=Homo sapiens GN=POLDIP3 PE=1 SV=1 48 kDa 0 6 0 0
폴리머라아제 I 및 트랜스크립트 릴리즈 인자 OS=Homo sapiens GN=PTRF PE=1 SV=1 43 kDa 0 89 0 0
폴리유비퀴틴-B OS=Homo sapiens GN=UBB PE=1 SV=1 17 kDa 0 111 0 0
POU 도메인, 클래스 3, 전사 인자 3 OS=Homo sapiens GN=POU3F3 PE=2 SV=2 50 kDa 0 20 0 0
PR 도메인 징크 핑거 단백질 8 OS=Homo sapiens GN=PRDM8 PE=1 SV=3 72 kDa 0 2 0 0
프리폴딘 서브유닛 6 OS=Homo sapiens GN=PFDN6 PE=1 SV=1 15 kDa 0 3 0 0
프로버블 ATP-의존 RNA 헬리카아제 DDX27 OS=Homo sapiens GN=DDX27 PE=1 SV=1 87 kDa 0 4 0 0
프로버블 글로벌 전사 활성자 SNF2L1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SMARCA1 PE=1 SV=2 123 kDa 0 6 0 0
프로버블 말타아제-글루코아밀라아제 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=MGAM2 PE=2 SV=3 278 kDa 0 0 0 2
프로콜라겐 갈락토실트랜스퍼라제 1 OS=Homo sapiens GN=COLGALT1 PE=1 SV=1 72 kDa 0 3 0 0
프로콜라겐-리신,2-옥소글루타레이트 5-디옥시게나아제 3 OS=Homo sapiens GN=PLOD3 PE=1 SV=1 85 kDa 0 3 0 0
프로저-밀도 리포단백질 수용체-관련 단백질 1 OS=Homo sapiens GN=LRP1 PE=1 SV=2 505 kDa 0 2 0 0
단백질 디설파이트-아이소머라아제 OS=Homo sapiens GN=P4HB PE=1 SV=2 53 kDa 0 30 0 0
단백질 GREB1 OS=Homo sapiens GN=GREB1 PE=2 SV=1 216 kDa 0 0 0 2
단백질 키나아제 C 델타-바인딩 단백질 OS=Homo sapiens GN=PRKCDBP PE=1 SV=1 31 kDa 0 20 0 0
단백질 MAK16 동족체 OS=Homo sapiens GN=MAK16 PE=1 SV=2 35 kDa 0 2 0 0
단백질 S100-A10 OS=Homo sapiens GN=S100A10 PE=1 SV=2 11 kDa 0 11 0 0
단백질 S100-A13 OS=Homo sapiens GN=S100A13 PE=1 SV=1 11 kDa 0 5 0 0
단백질 S100-A9 OS=Homo sapiens GN=S100A9 PE=1 SV=1 13 kDa 0 12 0 0
단백질-글루타민 감마-글루타밀전달효소 E OS=Homo sapiens GN=TGM3 PE=1 SV=4 77 kDa 0 2 0 0
푸밀리오 동족체 3 OS=Homo sapiens GN=PUM3 PE=1 SV=3 74 kDa 0 6 0 0
라프트린 OS=Homo sapiens GN=RFTN1 PE=1 SV=4 63 kDa 0 3 0 0
라스 GTP아제-활성화-유사 단백질 IQGAP1 OS=Homo sapiens GN=IQGAP1 PE=1 SV=1 189 kDa 0 135 0 0
라스-관련 단백질 Rab-10 OS=Homo sapiens GN=RAB10 PE=1 SV=1 23 kDa 0 13 0 0
라스-관련 단백질 Rab-14 (프래그먼트) OS=Homo sapiens GN=RAB14 PE=1 SV=1 20 kDa 0 8 0 0
라스-관련 단백질 Rab-2A OS=Homo sapiens GN=RAB2A PE=1 SV=1 24 kDa 0 5 0 1
라스-관련 단백질 Ral-A OS=Homo sapiens GN=RALA PE=1 SV=1 24 kDa 0 2 0 0
핵 프리-mRNA 도메인-함유 단백질 1B 레귤레이션 OS=Homo sapiens GN=RPRD1B PE=1 SV=1 37 kDa 0 2 0 0
레플리케이션 단백질 A 32 kDa 서브유닛 OS=Homo sapiens GN=RPA2 PE=1 SV=1 29 kDa 0 3 0 1
레플리케이션 단백질 A 70 kDa DNA-바인딩 서브유닛 OS=Homo sapiens GN=RPA1 PE=1 SV=2 68 kDa 0 4 0 0
레티큘로칼빈-1 OS=Homo sapiens GN=RCN1 PE=1 SV=1 39 kDa 0 7 0 0
레티노익 산-유도 단백질 3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=GPRC5A PE=1 SV=2 40 kDa 0 0 0 2
Rho GTP아제-활성화 단백질 1 OS=Homo sapiens GN=ARHGAP1 PE=1 SV=1 50 kDa 0 8 0 0
리보솜 단백질 L19 OS=Homo sapiens GN=RPL19 PE=1 SV=1 23 kDa 0 21 0 0
리보솜 바이오제네시스 단백질 BRX1 동족체 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=BRIX1 PE=1 SV=2 41 kDa 0 5 0 3
리보솜 바이오제네시스 단백질 WDR12 OS=Homo sapiens GN=WDR12 PE=1 SV=2 48 kDa 0 3 0 0
리보솜 바이오제네시스 조절 단백질 동족체 OS=Homo sapiens GN=RRS1 PE=1 SV=2 41 kDa 0 11 0 0
리보솜 프로덕션 인자 2 동족체 OS=Homo sapiens GN=RPF2 PE=1 SV=2 36 kDa 0 3 0 0
RNA-바인딩 단백질 28 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=RBM28 PE=1 SV=3 86 kDa 0 2 0 2
RNA-바인딩 단백질 3 OS=Homo sapiens GN=RBM3 PE=1 SV=1 17 kDa 0 3 0 0
rRNA 2'-O-메틸트랜스퍼라아제 피브릴라린 OS=Homo sapiens GN=FBL PE=1 SV=2 34 kDa 0 23 0 0
셀레노단백질 H OS=Homo sapiens GN=C11orf31 PE=1 SV=1 13 kDa 0 2 0 0
세마포린-3C OS=Homo sapiens GN=SEMA3C PE=2 SV=2 85 kDa 0 3 0 0
세린 프로테아제 23 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=PRSS23 PE=1 SV=1 43 kDa 0 7 7 5
세린 프로테아제 HTRA3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=HTRA3 PE=1 SV=2 49 kDa 0 3 3 0
세린/쓰레오닌-단백질 포스파타제 2A 촉매성 서브유닛 베타 아이소폼 OS=Homo sapiens GN=PPP2CB PE=1 SV=1 36 kDa 0 4 0 0
세린/쓰레오닌-단백질 포스파타제 PP1-베타 촉매성 서브유닛 OS=Homo sapiens GN=PPP1CB PE=1 SV=3 37 kDa 0 22 0 0
세르핀 B3 OS=Homo sapiens GN=세르핀B3 PE=1 SV=2 45 kDa 0 4 0 0
SH3 도메인-바인딩 단백질 1 OS=Homo sapiens GN=SH3BP1 PE=1 SV=3 76 kDa 0 2 0 0
시그널 펩티다아제 컴플렉스 서브유닛 1 OS=Homo sapiens GN=SPCS1 PE=1 SV=4 12 kDa 0 2 0 0
시그널 펩티다아제 컴플렉스 서브유닛 3 OS=Homo sapiens GN=SPCS3 PE=1 SV=1 20 kDa 0 5 0 0
시그널 인식 파티클 14 kDa 단백질 OS=Homo sapiens GN=SRP14 PE=1 SV=2 15 kDa 0 9 0 0
시그널-유도 증식-관련 1-유사 단백질 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SIPA1L2 PE=1 SV=2 190 kDa 0 0 0 2
단일-스트랜디드 DNA-바인딩 단백질, 미토콘드리아 OS=Homo sapiens GN=SSBP1 PE=1 SV=1 17 kDa 0 24 0 0
SNW 도메인-함유 단백질 1 OS=Homo sapiens GN=SNW1 PE=1 SV=1 61 kDa 0 4 0 0
용질 캐리어 패밀리 2, 촉진된 글루코오즈 트랜스포터 멤버 1 OS=Homo sapiens GN=SLC2A1 PE=1 SV=2 54 kDa 0 9 0 0
SPARC (프래그먼트) OS=Homo sapiens GN=SPARC PE=1 SV=1 17 kDa 0 2 0 0
스퍼마토제네시스-관련 세린-풍부 단백질 2 OS=Homo sapiens GN=SPATS2 PE=1 SV=1 60 kDa 0 2 0 0
스핑고신-1-포스페이트 리아제 1 OS=Homo sapiens GN=SGPL1 PE=1 SV=3 64 kDa 0 2 0 0
스플라이싱 인자 3B 서브유닛 2 OS=Homo sapiens GN=SF3B2 PE=1 SV=1 98 kDa 0 7 0 0
SRA 줄기-루프-인터랙팅 RNA-바인딩 단백질, 미토콘드리아 OS=Homo sapiens GN=SLIRP PE=1 SV=1 14 kDa 0 2 0 0
크로모좀 단백질 3 구조 유지 OS=Homo sapiens GN=SMC3 PE=1 SV=2 142 kDa 0 11 0 0
염색질 서브패밀리 A 멤버 5 SWI/SNF-관련 매트릭스-관련 액틴-의존 조절자 OS=Homo sapiens GN=SMARCA5 PE=1 SV=1 122 kDa 0 17 0 0
염색질 서브패밀리 E 멤버 1 SWI/SNF-관련 매트릭스-관련 액틴-의존 조절자 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=SMARCE1 PE=1 SV=2 47 kDa 0 4 0 0
키니노젠-1 전구체 SWISS-PROT:P01044-1 (Bos taurus) 아이소폼 HMW 69 kDa 0 3 0 0
SWISS-PROT:P02768-1 Tax_Id=9606 Gene_Symbol=ALB 세럼 알부민 전구체 아이소폼 1 69 kDa 0 0 5 13
SWISS-PROT:Q3SZR3 (Bos taurus) 알파-1-산 당단백질 전구체 23 kDa 0 2 0 0
SWISS-PROT:Q3TTY5 Tax_Id=10090 Gene_Symbol=Krt2 케라틴, 타입 II 세포골격 2 표피 71 kDa 0 27 7 7
SWISS-PROT:Q9D312 Tax_Id=10090 Gene_Symbol=Krt20 케라틴, 타입 I 세포골격 20 49 kDa 0 6 0 4
SWISS-PROT:Q9QWL7 Tax_Id=10090 Gene_Symbol=Krt17 케라틴, 타입 I 세포골격 17 48 kDa 0 54 0 16
시냅토소멀-관련 단백질 23 OS=Homo sapiens GN=SNAP23 PE=1 SV=1 23 kDa 0 6 0 0
타우-튜불린 키나아제 2 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=TTBK2 PE=1 SV=1 182 kDa 0 0 0 0
TBC1 도메인 패밀리 멤버 1 (프래그먼트) OS=Homo sapiens GN=TBC1D1 PE=1 SV=3 98 kDa 0 2 0 0
T-컴플렉스 단백질 1 서브유닛 알파 OS=Homo sapiens GN=TCP1 PE=1 SV=1 60 kDa 0 98 0 0
갑상선 호르몬 수용체-관련 단백질 3 OS=Homo sapiens GN=THRAP3 PE=1 SV=2 109 kDa 0 11 0 0
타이트 정션 단백질 ZO-1 OS=Homo sapiens GN=TJP1 PE=1 SV=1 188 kDa 0 3 0 0
타이트 정션 단백질 ZO-2 OS=Homo sapiens GN=TJP2 PE=4 SV=1 141 kDa 0 3 0 0
전사 인자 A, 미토콘드리아 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=TFAM PE=1 SV=1 29 kDa 0 14 1 1
전사 인자 SOX-3 OS=Homo sapiens GN=SOX3 PE=1 SV=2 45 kDa 0 2 0 0
트랜스포밍 성장 인자-베타-유도 단백질 ig-h3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=TGFBI PE=1 SV=1 75 kDa 0 670 73 58
트랜스로케이터 단백질 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=TSPO PE=1 SV=3 19 kDa 0 0 0 3
트랜스막 단백질 165 OS=Homo sapiens GN=TMEM165 PE=1 SV=1 35 kDa 0 5 0 1
인터-알파 (글로불린) 저해제 H3 아이소폼 2 유사 TREMBL:Q0V8M9;Q9TRI0 (Bos taurus) 100 kDa 0 7 0 0
TREMBL:Q2KJC7;Q8HZM3 (Bos taurus) 페리오스틴, 오스테오블라스트(osteoblast) 특이적 인자 87 kDa 0 1 12 5
안지오텐시노겐 유사 TREMBL:Q3SZH5 (Bos taurus) 45 kDa 0 11 4 2
TREMBL:Q3T052;Q5EA67 (Bos taurus) 인터-알파 (글로불린) 저해제 H4 102 kDa 0 10 5 1
TREMBL:Q6ISB0 케라틴, 헤어, 베이직, 4 - Homo sapiens (Human). 65 kDa 0 16 8 8
TREMBL:Q6NXH9 Tax_Id=10090 Gene_Symbol=Krt73 케라틴 73 59 kDa 0 114 7 10
TRIO 및 F-액틴-바인딩 단백질 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=TRIOBP PE=1 SV=3 261 kDa 0 2 0 0
트로포모듈린-3 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=TMOD3 PE=1 SV=1 40 kDa 0 47 21 13
트로포미오신 1 (알파), 아이소폼 CRA_f OS=Homo sapiens GN=TPM1 PE=1 SV=1 37 kDa 0 162 0 0
트로포미오신 1 (알파), 아이소폼 CRA_m OS=Homo sapiens GN=TPM1 PE=1 SV=1 29 kDa 0 118 0 0
트로포미오신 알파-3 체인 OS=Homo sapiens GN=TPM3 PE=1 SV=1 33 kDa 0 112 0 0
튜비-관련 단백질 2 (프래그먼트) OS=Homo sapiens OX=9606 GN=TULP2 PE=4 SV=1 24 kDa 0 0 0 2
트윈필린-1 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=TWF1 PE=1 SV=3 40 kDa 0 1 1 4
티로신-단백질 키나아제 OS=Homo sapiens GN=YES1 PE=1 SV=1 61 kDa 0 7 0 0
티로신--tRNA 리가아제 OS=Homo sapiens GN=YARS PE=1 SV=1 44 kDa 0 6 0 0
U1 스몰 핵 리보핵단백질 A (프래그먼트) OS=Homo sapiens GN=SNRPA PE=1 SV=1 28 kDa 0 7 0 0
U3 스몰 핵 리보핵단백질 단백질 MPP10 OS=Homo sapiens GN=MPHOSPH10 PE=1 SV=2 79 kDa 0 6 0 0
U3 스몰 핵 RNA-관련 단백질 14 동족체 A OS=Homo sapiens OX=9606 GN=UTP14A PE=1 SV=1 88 kDa 0 2 0 0
U4/U6.U5 트리-snRNP-관련 단백질 1 OS=Homo sapiens GN=SART1 PE=1 SV=1 90 kDa 0 4 0 0
UAP56-인터랙팅 인자 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=FYTTD1 PE=1 SV=3 36 kDa 0 3 0 0
유비퀴틴 카복실-말단하이드로라제 24 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=USP24 PE=1 SV=3 294 kDa 0 0 0 2
언컨벤셔널 미오신-Id OS=Homo sapiens OX=9606 GN=MYO1D PE=1 SV=2 116 kDa 0 0 2 0
언컨벤셔널 미오신-VI OS=Homo sapiens GN=MYO6 PE=1 SV=1 145 kDa 0 26 0 0
언컨벤셔널 미오신-XV OS=Homo sapiens OX=9606 GN=MYO15A PE=1 SV=2 395 kDa 0 0 2 0
우로키나아제-타입 플라스미노겐 활성자 OS=Homo sapiens GN=PLAU PE=1 SV=1 47 kDa 0 8 0 0
UV 엑시시전 리페어 단백질 RAD23 동족체 B OS=Homo sapiens GN=RAD23B PE=1 SV=1 43 kDa 0 5 0 0
액포 단백질 분류-관련 단백질 26A OS=Homo sapiens OX=9606 GN=VPS26A PE=1 SV=2 38 kDa 0 5 0 3
매우-긴-체인 이노일-CoA 리덕타아제 OS=Homo sapiens GN=TECR PE=1 SV=1 36 kDa 0 6 0 0
소낭-트래피킹 단백질 SEC22b OS=Homo sapiens GN=SEC22B PE=1 SV=4 25 kDa 0 6 0 0
V-타입 프로톤 ATP아제 서브유닛 B, 브레인(brain) 아이소폼 OS=Homo sapiens GN=ATP6V1B2 PE=1 SV=3 57 kDa 0 16 0 0
V-타입 프로톤 ATP아제 서브유닛 d 1 OS=Homo sapiens GN=ATP6V0D1 PE=1 SV=1 45 kDa 0 22 0 0
징크 핑거 단백질 469 OS=Homo sapiens OX=9606 GN=ZNF469 PE=2 SV=3 410 kDa 0 0 0 4
실시예 3- 양수 세포-유래 ECM 상에서 iPSC의 증식
유도만능줄기세포(iPSC)가 하기 절차를 이용하여 배양에서 실시예 1로부터의 양수 세포-유래 ECM(기질 B) 상에서 증식되었다: 상업적으로 이용 가능하고, 냉동보존된 iPSC를 37℃ 수조를 이용하여 해동시켰다. 세포 현탁액은 줄기세포 증식을 위해 상업적으로 이용 가능한 배지(Miltenyi Biotec MACS iPS Brew)로 희석되었고, 웰 당 2mL의 배지가 포함된 6-웰-플레이트 내에 약 1,000 세포/cm2으로 상기 ECM 상에 시딩되었다. Rock 저해제는 사용되지 않았다. 1일째에 상기 배지의 전체 부피가 배양에서 세포로부터 부드럽게 흡입되고 새 배지로 교체되었다. 매 24시간마다, 전체 배지는 새 배지로 교체되었다. 세포가 일단 융합에 도달하기 시작하면(명시야 현미경에 의해 결정되는 바에 따라), 세포는 멸균 바늘을 이용하여 큰 콜로니를 약 100개의 작은 콜로니로 분절한 후 그것을 멸균 바늘을 이용하여 디쉬로부터 물리적으로 리프트-오프 한 후 상기 ECM이 있는 새 플레이트 상에 배치함으로써 계대 배양되었다. 이러한 절차는 무한히 반복될 수 있다.
양수 세포-유래 ECM 및 골수 세포-유래 ECM에 상의 iPSC 0일차 및 2일차 배양을 보여주는 현미경 사진이 도 4에 도시된다.
양수 세포-유래 ECM 및 골수 세포-유래 ECM의 존재 하에 배양된 iPSC의 iPSC 콜로니 성장 커브의 플롯은 도 5에 도시된다.
도 4 및 도 5에서 볼 수 있는 바와 같이, 골수 세포-유래 ECM의 존재 하에 배양된 iPSC는 성장하지 않는 반면, 양수 세포-유래 ECM의 존재 하에 배양된 iPSC는 증식하였다.
실시예 4- AFC-ECM 상의 성숙 심근세포의 세포 구조의 준비 및 AFC-ECM 상의 미성숙 hiPSC-CM의 성숙
양수로부터 인-비트로 유래된 세포로부터 유래된 세포외 기질(AFC-ECM) 상의 성숙 심근세포의 단일층을 포함하는 세포 구조는 하기 방법을 이용하여 준비되었다.
실시예 1에 개략적으로 개시된 방법론을 이용하여, AFC-ECM이 96-웰 플레이트(실리콘 삽입물이 사용되지 않음) 내에서 준비되었다. 표준적인 세포 배양 기술을 이용하여 Cellular Dynamics International-FUJI로부터 상업적으로 이용 가능한 미성숙 hiPSC-CM(iCell® 심근세포)가 상기 AFC-ECM 상에 플레이팅 되었다. 상기 미성숙 hiPSC-CM은 웰 당 50,000 세포(96 웰 플레이트) 또는 웰 당 200,000 세포(6 웰 플레이트)의 밀도로 플레이트 되고, 상기 AFC-ECM 상에서 성숙 심근 세포의 융합성 단일층을 형성함으로써 상기 AFC-ECM 상의 성숙 심근세포 단일층의 세포 구조를 형성하도록 RPMI 배지 내에서 7일 간 배양되었다.
7일 기간에 걸쳐, 미성숙 hiPSC-CM은 분명한 근절 구조를 가지는 로드 형상 세포로 특징지어지는 성숙 원형 성체 심근세포의 형태학 및 배열로 성숙됨이 관찰되었다. 비교 목적으로, iCell® 미성숙 hiPSC-CM은 96-웰 플레이트 내에서 또한 플레이팅되고(실리콘 삽입물이 사용되지 않음) 표준 Matrigel™ ECM 및 본원에 참조되어 통합되는 미국 특허 8,084,023에 개시된 바에 따른 방법에 의해 준비된 골수 세포-유래 ECM(BM-ECM) 상에서 유사한 방식으로 배양되었다. 상기 연구의 결과는 다양한 ECM 상의 심근세포의 현미경 사진으로 도 6 내지 21에 도시된다.
도 6 내지 14에서 볼 수 있는 바와 같이, AFC-ECM 상의 심근세포는 성숙하고, 원형 성체 심근세포와 유사한 분명한 근절 구조를 가지는 로드 형상 세포이다. AFC-ECM 상에서 성숙된 심근세포의 형태학 및 근절 구조는 도 14의 현미경 사진의 화살표로 확인되는 줄무늬 외형을 가지는 로드 형상 세포의 존재에 의해 분명하게 보여질 수 있다. 상기 도면은 AFC-ECM 상의 섬유 트랙의 존재를 보여주고, 또한 성숙 심근세포의 단일층이 원형 성체 심근세포 및 원형 심장 근육 조직에서 찾을 수 있는 특성과 매우 유사하게 AFC-ECM에 배열된 것을 볼 수 있다. 대조적으로, 도 15 내지 19 및 도 20 및 21에서 보여질 수 있는 바에 따르면, 표준 Matrigel™ ECM 및 BM-ECM 상의 심근 세포는 각각 태아-유사 심근세포와 유사하고 원형 성체 심근세포 또는 원형 심장 근육 조직의 특성을 가지지 않는다.
따라서, 상기 AFC-ECM 상에서 배양된 미성숙 hiPSC-CM은 표준 Matrigel™ ECM 또는 골수 세포로부터의 자연 세포-유래 ECM 상에서 배양된 미성숙 hiPSC-CM 보다 더 높은 상태의 성숙을 달성한다. hiPSC-CM 형태학이 서로 다른 ECM에 의해 다르게 영향을 받은 것은 자명하다.
실시예 5- AFC-ECM 상의 성숙 심근세포의 세포 구조를 이용한 약물의 고 처리량 심장 독성 스크린 테스트
AFC-ECM 상의 성숙 심근세포의 단일층의 세포 구조는 96-웰 플레이트(실리콘 삽임물이 사용되지 않음)를 사용하여 실시예 4에 서술된 바에 따라 준비되었다. 7일 성숙 과정 이후, 다음의 고 처리량 스크린 방법을 이용하여 플레이트 리더를 이용하여 각 웰의 전기 생리학이 관찰되었다. Hanks Balanced Salt Solution의 FluoVolt™ 염료를 각 웰에 로딩했다. 높은 시공간 CCD 카메라(SciMeasure DaVinci 카메라)는 도 22에 개략적으로 도시된 바와 같이 발광 다이오드(LED)와 조합된다. 상기 카메라 및 렌즈의 조합은 활동 전위 및 칼슘 파 전파를 관찰하기에 충분한 해상도로 96-웰 플레이트의 모든 웰을 동시에 시각화할 수 있도록 디자인되었다. 각 플레이트가 카메라 시스템 하에 중앙 배열되었고, 라이팅 스위치가 켜졌으며, 카메라 획득이 시작되었고, 전기 생리학적 활동이 기록되었다. 실험은 약 37 ℃에서 수행되었다. 자발적인 활동을 최소 10초 동안 기록하고 상을 컴퓨터에 저장하였다. 베이스라인 판독이 행해진 후에, 500nM의 약물 E4031(hERG 채널 차단제)가 각 웰에 첨가되었다. 상이 분석되었고, 상 분석 소프트웨어를 사용하여 활동 전위 지속시간, 전도 속도, 박동률 및 활동 패턴이 정량화되었다. 비교 목적으로, 미성숙 hiPSC-CM이 실시예 4에 도시된 바에 따라 96 웰 플레이트(실리콘 삽입물이 사용되지 않음) 내에서 표준 Matrigel™ ECM 및 골수 세포 유래 ECM(BM-ECM) 상에서 배양되었고, 500nM의 약물 E4031(hERG 채널 차단제)가 상기 AFC-ECM 연구와 유사한 방식으로 분석되었다. E4031 테스트의 결과가 도 23 및 도 24에 도시된다. 도 23에서 볼 수 있는 바와 같이, Matrigel™ ECM 및 BM-ECM 상의 심근 세포로부터 기록된 자발적 활동 전위의 기록은 약물 E-4031가 활동 전위 지속 시간(APD) 연장만을 야기한다는 것을 보여준다; 하지만, 상기 AFC-ECM 상의 성숙 심근 세포에 대해서는, 약물 E-4031가 인간에게 발생하는 TdP 사례에서 발생하는 것으로 알려진 것과 일치하는 부정맥 활동 패턴인 APD 연장 플러스 로터(TdP-유사 부정맥)을 야기한다. 따라서, 세 가지 ECM 모두 예측된 APD 연장으로 반응하는 심근세포의 단일층을 형성했지만, 상기 AFC-ECM 만이 TdP의 특성인 빈박성 부정맥으로의 APD 연장의 전환을 보여주는 심근세포의 단일층을 형성했다. 도 24에서 볼 수 있는 바와 같이, 상기 AFC-ECM 상의 심근세포의 100%가 로터(TdP 유사 부정맥)로 약물 E4031에 반응했다.
추가 연구에서, 약물 돔페리돈(domperidone; 3 μM), 디소피라마이드(disopyramide; 100 μM), 아지밀라이드(azimilide; 10 μM), D,1 소타롤(D,1 Sotalol; 100 μM), 이뷰틸라이드(ibutilide; 0.10 μM), 및 베프리딜(Bepridil; 10 μM)이 상기 서술된 플레이트 리더 방법을 이용하여 96-웰 플레이트 내에서 실시예 4(실리콘 삽입물 없음)에서 준비된 바에 따라 AFC-ECM 상에서 성숙 심근세포로 테스트되었다. 상기 테스트의 결과는 도 25에 보여진다. 결과에서 볼 수 있는 바와 같이, 다양한 종류의 부정맥, 예컨대 빈박성 부정맥(tachyarrhythmia; TA), 정지(quiescence; Q), 조기 후탈분극(early afterdepolarization; EAD)이 기록에 표시된 바처럼 다양한 약물에 의해 야기되었다. FDA에 의해 환자에게 TdP 치명적인 부정맥을 야기할 높은 위험이 있다고 분류된 약물에 대한 반응에서, 이들은 관찰된 부정맥 유형의 범위이다.
하기 표 3 및 4에서 보여지는 다양한 약물 또한 상기 서술된 플레이트 리더 방법 및 감지된 어떠한 부정맥에 대한 관찰을 사용하여 96-웰 플레이트에서 실시예 4(실리콘 삽입물이 없음)에서 준비된 바에 따라 AFC-ECM 상의 성숙 심근세포로 테스트되었고, 유효 치료 혈장 농도(effective therapeutic plasma concentration; ETPC)의 10배에서 APD90 연장이 기록되었다. 상기 약물은 CiPA의 검증 및 테스를 위한 CiPA 이니셔티브의 화합물 목록에서 선택되었고, 환자에게서 치명적인 부정맥(TdP)를 야기하는 것에 대한 고위험, 중등도 위험 또는 저위험으로 분류된다. 상기 CiPA 화합물의 전체 목록은 http://cipaproject.org/wp-content/uploads/sites/24/2016/05/CiPA-Compounds.pdf에서 찾을 수 있다.
약물 위험 분류 도즈 1
(μM)		 도즈 2
(μM)		 도즈 3
(μM)		 도즈 4
(μM)		 부정맥 감지? ETPC 10배에서 APD90 연장?
타목시펜(Tamoxifen) 저위험 0.1 0.5 1.0 10.0 아니요 아니요
니페디핀(Nifedipine) 저위험 0.001 0.01 0.1 1.0 네, Q 아니요, 짧아짐
니트렌디핀(Nitrendipine) 저위험 0.00951 0.03004 0.09494 0.3 아니요 아니요, 짧아짐
멕실레틴(Mexiletine) 저위험 0.01 0.1 1.0 10.0 아니요 아니요
라놀라진(Ranolazine) 저위험 0.01 0.1 1.0 10.0 아니요 아니요
돔페리돈(Domperidone) 중등도위험 0.003 0.03 0.3 3.0 네, TA 네
드로페리돌(Droperidol) 중등도위험 0.03169 0.10014 0.31646 1.0 네, EAD 네
클로자핀(Clozapine) 중등도위험 0.09507 0.30043 0.94937 3.0 아니요 네
테르페나딘(Terfenadine) 중등도위험 0.001 0.01 0.1 1.0 아니요 네
디소피라미드(Disopyramide) 고위험 0.100 1.00 10.00 100.00 네, EAD, TA 네
퀴니딘(Quinidine) 고위험 0.95 3.00 9.49 30.0 네, EAD 네
D,I 소탈롤(D,I Sotalol) 고위험 0.1 1.0 10.0 100.00 네, EAD 네
베프리딜(Bepridil) 고위험 0.01 0.10 1.00 10.0 네, Q 네
도페틸리드(Dofetilide) 고위험 0.0005 0.0010 0.0032 0.010 네, EAD 네
약물 위험 분류 도즈 1
(μM)		 도즈 2 (μM) 도즈 3 (μM) 도즈 4 (μM) 부정맥 감지? ETPC 10배에서 APD90 연장?
딜티아젬(Diltiazem) 저위험 0.01 0.10 1.0 10.0 아니요 아니요, 짧아짐
로라타딘(Loratadine) 저위험 0.00095 0.003 0.00949 0.03 아니요 아니요
메토프롤롤(Metoprolol) 저위험 3.169 10.0144 31.6456 100 네, 아니요
베라파밀(Verapamil) 저위험 0.001 0.01 0.1 1 아니요 아니요, 짧아짐
아스테미졸(Astemizole) 중등도위험 0.0001 0.001 0.01 0.1 네 네
클로르프로마지르(Chlorpromazir) 중등도위험 0.09507 0.30043 0.94937 3.0 NA NA
시사프라이드(Cisapride) 중등도위험 0.00317 0.01001 0.03165 0.1 네 아니요
피모자이드(Pimozide) 중등도위험 0.00095 0.003 0.00949 0.03 네 아니요
리스페리돈(Risperidone) 중등도위험 0.00317 0.01001 0.03165 0.1 아니요
온단세트론(Ondansetron) 중등도위험 0.03 0.30 3.0 30.0 네, EAD 네
아지밀리드(Azimilide) 고위험 0.01 0.10 1.0 10.0 네, EAD 네
이부틸리드(Ibutilide) 고위험 0.0001 0.0010 0.0100 0.100 네, EAD 네
반데타닙(Vandetanib) 고위험 네, EAD 네
표 3 및 4에서 시험된 약물로부터의 데이터에 대한 추가적인 분석이 도 26 내지 29에 도시된다. 도 26은 각 약물 화합물의 임의의 도즈 당 관측된 부정맥의 총 갯수를 그래픽으로 보여준다. 도 27은 특정 임상 관련 용량인 유효 치료 혈장 농도(effective therapeutic plasma concentration; ETPC)의 10배에서 각 약물의 상대 부정맥 유발을 그래픽으로 보여준다.
도 28은 각 약물에 대한 시간(ms)에 따른 활동 전위 삼각측량(APD90-APD30)을 그래픽으로 보여준다. 삼각측량이란 APD30 부터 APD90 까지 재분극시간으로 정의된다. 활동 전위 삼각측량(APD90-APD30)은 약물의 전부정맥에 대한 예측자로 사용된다. 도 20는 Matrigel™ ECM에 대해 상기 AFC-ECM(SBS-AF 기질) 상의 심근 세포의 심근세포 애새이 성능을 비교하여 일부 약물에 대한 시간(ms)에 따른 활동 전위 삼각측량을 보여준다.
도 30은 상기 나열된 약물의 임의의 농도에서 Cellular Dynamics의 iCell® hiPSC-CM(속이 빈 원) 대 Ncardia의 Cor.4U® hiPSC-CM(어두운 원)의 심근 세포 성능을 비교하여 상기 나열된 약물의 최대 약물-유도 활동 전위 삼각측량을 도시한다. 본 도면은 출판된 문헌 Blinova et al, International Multisite Study of Human-Induced pluripotent stem cell-Derived Cardiomyocytes for Drug Proarrhythmic Potential Assessment, 2018, Cell Reports 24, 3582-3592 으로부터 가져온 것이다. 도 28과 대조적으로, 도 30에 보여진 데이터 셋에서 고위험 및 중등도 위험 화합물 사이에서 계층화(stratification)가 거의 없다. 따라서, 본 개시의 AFC-ECM은 다른 천연 세포-유래 ECM 또는 Matrigel™ ECM 보다 더 현실적인 기능 및 약물 반응성을 가진 더 성숙한 심근세포의 생산을 제공한다.
실시예 6- AFC-ECM 상의 성숙 심근세포의 세포 구조의 관찰
AFC-ECM 상의 성숙 심근 세포의 세포 구조는 하기 참조되는 수정 사항과 함께 상기 실시예 4에서 서술된 바의 절차를 따라 준비되었다:
AFC-ECM은 레이저 스캐닝 공초점(confocal) 현미경(Nikon A1R)을 사용하여 세포의 면역역색 및 이미징을 가능하게 하기 위해 Thermanox 커버클립(coverslip) 상에 장착되었다.
Matrigel™ ECM 은 비교를 위하여 Thermanox 커버클립의 별도 서브세트(subset)에 적용되었다.
Cellular Dynamics International-FUJI 으로부터의 세포(iCell® 심근세포)는 6 웰 플레이트 내 웰 당 200,000 세포의 밀도로 각 ECM으로 코팅된 이러한 Thermanox 커버 클립 상의 단일층으로 플레이트된다.
세포 배양 배지에서의 7일 간의 인큐베이션(incubation) 후, 세포를 3% 파라포름알데히드(paraformaldehyde) 내에 고정하고, hiPSC-CM 내에서 세포 발현 및 국소화(localization)을 결정하기 위해 상업적으로 이용 가능한 1차 항체(primary antibody)의 적용으로 면역세포화학(immunocytochemistry)을 위한 처리를 하였다. 중요한 심장 미오필라멘트 단백질을 위한 하기 1차 항체가 사용되었다: 트로포닌 I(Troponin I), α-액티닌(α-actinin), 카디악 트로포닌 T(cardiac troponin T; cTnT), 카디악 트로포닌 I(cardiac troponin I; cTnI) 및 N-카데린(N-cadherin). 상업적으로 이용 가능한 형광 표지된 2차 항체를 감지에 사용하였다.
DAPI (4',6-디아미디노-2-페닐린돌)(DAPI (4',6-diamidino-2-phenylindole)) 형광 염색이 핵을 표지하기 위해 사용되었다.
세포 표지 및 시각화를 위한 모든 절차는 본원에 참조되어 통합되는 하기 참조문헌에 의해 기술된다. Herron, T.J. et al. Extracellular Matrix-Mediated Maturation of Human Pluripotent stem cell-Derived Cardiac Monolayer Structure and Electrophysiological Function. Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology 9 (2016). da Rocha, M. A. et al. Deficient cMyBP-C protein expression during cardiomyocyte differentiation underlies human hypertrophic cardiomyopathy cellular phenotypes in disease specific human ES cell derived cardiomyocytes. J. Mol. Cell. Cardiol. 99, 197-206 (2016). da Rocha, A.M. et al. hiPSC-CM Monolayer Maturation State Determines Drug Responsiveness in High Throughput Pro-Arrhythmia Screen. Sci. Rep. 7, 13834 (2017).
NIS Elements Software에서 분석된 형광 이미지를 사용하여 세포 모양이 정량화되었다. 세포 면적과 둘레를 이용하여, 정립된 수학적 공식을 사용하여 세포의 원형도를 정량화하였다; 원형도 인덱스 = 4π*Area/Perimeter2.
일부 사례에서, 미토콘드리아는 MitoTracker™ Red CMXRos(Thermo Fisher)를 사용하여 염색되었다.
결과: 상기 실시예 4에서 보여지는 결과와 일치하게, 형광 표지 및 이미징을 이용한 데이터는 상기 AFC-ECM이 hiPSC-CM의 빠른 성숙(7 일) 촉진한다는 것을 보여주며, AFC-ECM 상에서 배양된 동일한 hiPSC-CM(동종성 코퍼레이터(isogenic coparator))의 배치(batch)는 로드 형상을 가지고 단단하게 조밀화되고 조직화된 근절 및 미오필라멘트를 가지는데 반해, Matrigel™ ECM 상에서 배양된 hiPSC-CM는 원형 형상을 가지고 근절 구조의 해체를 가진다는 것을 보여준다.
도 31에 도시된 현미경 사진은 핵을 표지하기 위해 DAPI를 사용하여 트로포닌 I의 면역 형광 염색에서 Matrigel™ ECM 대 AFC-ECM 상에서 배양된 hiPSC-CM을 보여준다. 도 32에 도시된 현미경 사진은 핵을 표지하기 위해 DAPI를 사용하여 α-액티닌의 면역 형광 염색에서 Matrigel™ ECM 대 AFC-ECM 상에서 배양된 hiPSC-CM을 보여준다. 도 33에 도시된 현미경 사진은 핵을 표지하기 위해 DAPI를 사용하여 cTnT 및 N Cadherin의 면역 형광 염색에서 Matrigel™ ECM 대 AFC-ECM 상에서 배양된 hiPSC-CM을 보여준다. 도 31 내지 33에서 보여질 수 있는 바와 같이, AFC-ECM 상에서 배양된 동일한 hiPSC-CM(동종성 코퍼레이터)의 배치는 로드 형상을 가지고 단단하게 조밀화되고 조직화된 근절 및 미오필라멘트를 가지는데 반해, Matrigel™ ECM 상에서 배양된 hiPSC-CM는 원형 형상을 가지고 근절 구조의 해체를 가진다는 것을 보여준다. 세포의 일부 예시는 원형 형상 세포 또는 로드 형상 세포로 화살표로 식별되고, 근절의 일부 예시는 도 31 내지 33의 화살표로 식별된다. 도 34의 현미경 사진은 핵을 표지하기 위해 DAPI를 사용하여 cTnT의 면역 형광 염색에서 Matrigel™ ECM 대 AFC-ECM 상에서 배양된 단일 hiPSC-CM을 보여주고, AFC-ECM 상에서 배양된 세포는 로드 형상인 것에 반하여 Matrigel™ ECM 상에서 배양된 세포는 원형인 것을 보여준다. 도 35의 현미경 사진은 핵을 표지하기 위해 DAPI를 사용하여 α-액티닌의 면역 형광 염색에서 Matrigel™ ECM 대 AFC-ECM 상에서 배양된 단일 hiPSC-CM을 보여주고, AFC-ECM 상에서 배양된 세포는 로드 형상인 것에 반하여 Matrigel™ ECM 상에서 배양된 세포는 원형인 것을 보여준다. 도 36의 그래프는 도 35에 도시된 단일 세포의 세포 원형도의 비교를 보여주며, 상기 Matrigel™ ECM 상에서 배양된 세포가 더 높은 원형도 인데스를 가짐을 보여주고, 이는 더 둥글다는 것을 나타낸다.
도 37의 gsualrud 사진은 핵을 표지하기 위해 DAPI를 사용하여 cTnI 발현의 면역 형광 염색에서 Matrigel™ ECM 대 AFC-ECM 상에서 배양된 hiPSC-CM를 보여준다. 도 38은 cTnI 발현 및 GAPDH(글리세르알데히드 3-포스페이트 디하이드로게나아제(glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase))에 대한 Matrigel™ ECM 및 AFC-ECM 상의 hiPSC-CM의 웨스턴 블로팅을 보여준다. 도 38의 웨스턴 블로팅의 분석이 도 39의 그래프에 보여지며, Matrigel™ ECM 대 AFC-ECM 상의 hiPSC-CM에서 GAPDH에 대한 cTnI 발현을 보여준다. 상기 분석은 hiPSC-CM에서의 cTnI 발현/GAPDH 비율이 Matrigel™ ECM 상의 hiPSC-CM 보다 AFC-ECM 상의 hiPSC-CM에서 높다는 것을 보여주고, 이는 atrigel™ ECM 상의 hiPSC-CM 보다 AFC-ECM 상의 hiPSC-CM에서의 더 강한 cTnI 발현을 나타낸다.
도 40의 현미경 사진은 MitoTracker Red을 이용한 미토콘드리아를 염색한 Matrigel™ ECM 대 AFC-ECM 상의 hiPSC-CM을 보여주며, AFC-ECM 상의 세포는 더 많은 미토콘드리아와 더 분극된 내막을 가지는 미토콘드리아를 가짐을 보여주며, 이는 더 강한 빨간 신호로 증명된다. 도 41의 그래프는 Matrigel™ ECM 대 AFC-ECM 상의 hiPSC-CM에서 MitoTraker™ Red 형광 강도/심근세포를 보여주고, AFC-ECM 상의 hiPSC-CM가 더 높은 MitoTraker™ Red 형광 강도를 가짐을 보여주며, 이는 이들 세포가 Matrigel™ ECM 상의 hiPSC-CM 보다 더 많은 미토콘드리아를 가지고 더 분극화된 내막을 가지는 미토콘드리아를 가진다는 것을 나타낸다.
도 42의 현미경 사진(투과광)은 마이크로전극 어래이(microelectrode array; MEA) 플레이트 상에 코팅된 Matrigel™ ECM 및 AFC-ECM 상에서 배양된 hiPSC-CM를 보여준다. 도 42에 보여질 수 있는 바와 같이, Matrigel™ ECM 상에서 배양된 hiPSC-CM은 원형 형상이고, AFC-ECM 상에서 배양된 hiPSC-CM은 로드 형상이다.

Claims (20)

  1. 인간 유도만능줄기세포(induced pluripotent stem cell)로부터 유래된 미성숙 심근세포(cardiomyocyte)를 성숙시키는 방법으로서, 상기 방법은
    (a) 인간 유도만능줄기세포로부터 유래된 미성숙 심근세포(미성숙 hiPSC-CM)을 제공하는 것;
    (b) 양수(amniotic fluid)로부터 분리된 세포로부터 인 비트로(in vitro) 유래된 세포외 기질(AFC-ECM)을 제공하는 것;
    (c) 상기 미성숙 hiPSC-CM을 상기 AFC-ECM와 접촉하는 것; 및
    (d) 상기 미성숙 hiPSC-CM의 성숙을 유도하도록 상기 미성숙 hiPSC-CM를 상기 AFC-ECM와 배양 배지(culture media)에서 배양함으로써 성숙 심근세포를 형성하는 것;을 포함하고,
    상기 성숙 심근세포는 성체 인간 심장 조직과 유사한 분명한 근절(sarcomere) 구조를 가지는 로드(rod) 형상 세포인 것을 특징으로 하는,
    방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 미성숙 hiPSC-CM는 상기 AFC-ECM 상에 플레이트 된(plated),
    방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 성숙 심근세포는 상기 AFC-ECM 상에 단일층으로 형성됨으로써, 상기 AFC-ECM 상에 성숙 심근세포의 단일층을 포함하는 세포 구조를 형성하고,
    상기 성숙 심근세포는 상기 AFC-ECM 상에 배열된,
    방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 미성숙 hiPSC-CM는 내향-정류기 포타슘 채널(inward-rectifier potassium channel) Kir2.1을 발현하지 않는,
    방법.
  5. 양수로부터 인 비트로 분리된 세포로부터 유래된 세포외 기질(AFC-ECM) 상의 성숙 심근세포의 단일층을 포함하는 세포 구조로서,
    상기 성숙 심근세포는 인간 유도만능줄기세포으로부터 유래된 AFC-ECM 배양 심근세포(hiPSC-CM)이고,
    상기 성숙 심근세포는 성체 인간 심장 조직과 유사한 분명한 근절 구조를 가지는 로드 형상 세포인 것을 특징으로 하는,
    세포 구조.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 성숙 심근세포의 단일층은 상기 AFC-ECM 상에 배열된,
    세포 구조.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서,
    섬유 트랙(track)이 상기 구조 상에 존재하는,
    세포 구조.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 AFC-ECM은 라미닌(laminin), 콜라겐 알파-1(collagen alpha-1) (ⅩⅤⅢ), 베이스먼트 막-특이적 헤파린 설페이트 프로테오글리칸 코어 단백질(basement membrane-specific heparan sulfate proteoglycan core protein), 아그린(agrin), 비멘틴(vimentin), 콜라겐 알파-2(collagen alpha-2) (Ⅳ) 및/또는 이들의 아이소폼(isoform)을 포함하는,
    세포 구조.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 콜라겐 알파-1 (ⅩⅤⅢ)의 아이소폼은 아이소폼 2 이고/거나 상기 아그린의 아이소폼은 아이소폼 6 인,
    세포 구조.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    상기 AFC-ECM은 피브로넥틴(fibronectin) 및/또는 그것의 아이소폼을 더 포함하는,
    세포 구조.
  11. 제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 AFC-ECM은 데코린(decorin), 퍼레칸(perlecan) 및/또는 콜라겐 (Ⅲ)을 포함하지 않는,
    세포 구조.
  12. 양수로부터 분리된 세포로부터 인 비트로 유래된 세포외 기질(AFC-ECM) 상에 성숙 심근세포의 세포 구조를 형성하는 방법으로서, 상기 방법은,
    (a) 인간 유도만능줄기세포로부터 유래된 미성숙 심근세포(미성숙 hiPSC-CM)를 제공하는 것;
    (b) 양수로부터 분리된 세포로부터 인 비트로 유래된 세포외 기질(AFC-ECM)을 제공하는 것;
    (c) 상기 AFC-ECM 상에 상기 미성숙 hiPSC-CM을 플레이팅(plating)하는 것;
    (d) 성숙 심근세포 내에 상기 미성숙 hiPSC-CM의 성숙을 유도하고 상기 AFC-ECM 상에 상기 성숙 심근세포의 단일층을 형성하도록 배양 배지 내의 상기 AFC-ECM 상에 상기 플레이트 된 미성숙 hiPSC-CM를 배양함으로써 상기 세포 구조를 형성하는 것; 을 포함하고,
    상기 성숙 심근세포는 성체 인간 심장 조직과 유사한 분명한 근절 구조를 가지는 로드 형상 세포인 것을 특징으로 하는,
    방법.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 성숙 심근세포의 단일층은 상기 AFC-ECM 상에 배열된,
    방법.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서,
    섬유 트랙이 상기 세포 구조 상에 존재하는,
    방법.
  15. 약물 화합물의 심장 독성(cardiotoxicity) 및/또는 전부정맥 효과(proarrhythmic effect)를 인 비트로 결정하는 방법으로서, 상기 방법은,
    제5항 내지 제11항의 세포 구조 중 어느 하나의 성숙 심근세포에 상기 약물 화합물을 접촉하는 것; 및
    상기 약물 화합물이 상기 성숙 심근세포에 심장 독성 및/또는 전부정맥 효과가 있는지 확인하기 위하여 상기 성숙 심근세포의 전기 생리학적 변화를 관찰하는 것; 을 포함하는,
    방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 성숙 심근세포의 상기 전기 생리학적 변화는 활동 전위 지속시간(action potential duration; APD)의 연장이고,
    APD의 연장은 상기 약물 화합물이 상기 성숙 심근세포에 심장 독성 및/또는 전부정맥 효과를 가짐을 확인하는,
    방법.
  17. 제15항에 있어서,
    상기 성숙 심근세포의 상기 전기 생리학적 변화는 조기 후탈분극(early after depolarization; EAD)이고,
    상기 조기 후탈분극(EAD)은 상기 약물 화합물이 상기 성숙 심근세포에 심장 독성 및/또는 전부정맥 효과를 가짐을 확인하는,
    방법.
  18. 제15항에 있어서,
    상기 성숙 심근세포의 상기 전기 생리학적 변화는 지연 후탈분극(delayed after depolarization; DAD)이고,
    상기 지연 후탈분극(DAD)은 상기 약물 화합물이 상기 성숙 심근세포에 심장 독성 및/또는 전부정맥 효과를 가짐을 확인하는,
    방법.
  19. 제15항에 있어서,
    상기 성숙 심근세포의 상기 전기 생리학적 변화는 활동 전위 지속시간(action potential duration; APD) 플러스 로터(plus rotor)이고,
    APD 플러스 로터의 연장은 상기 약물 화합물이 상기 성숙 심근세포에 심장 독성 및/또는 전부정맥 효과를 가짐을 확인하는,
    방법.
  20. 제15항에 있어서,
    상기 성숙 심근세포의 상기 전기 생리학적 변화는 부정맥(arrhythmia)이고,
    상기 부정맥은 상기 약물 화합물이 상기 성숙 심근세포에 심장 독성 및/또는 전부정맥 효과를 가짐을 확인하는,
    방법.
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