KR20210129686A

KR20210129686A - 센서

Info

Publication number: KR20210129686A
Application number: KR1020217029627A
Authority: KR
Inventors: 이바르 한센 슈타인
Original assignee: 센소큐어 에이에스
Priority date: 2019-02-21
Filing date: 2020-01-06
Publication date: 2021-10-28
Also published as: JP7488828B2; WO2020169258A1; GB201902361D0; MX2021010136A; CA3130008A1; US20210389274A1; EP3927235A1; CN113631093A; BR112021016458A2; GB2581779A; AU2020226678A1; JP2022521340A; AU2020226678B2

Abstract

본 발명은, (i) 적어도 부분적으로, 이산화탄소 투과 막에 의해 경계지어진 밀페 챔버와; (ii) 그 챔버 안에 있는 적어도 두 개의 전극을 구비하고; 그 챔버는 그 전극 및 그 막에 접하는 실질적 무전해질 액체를 수용하고, 그 액체는 적어도 하나의 금속 이온 또는 메탈로이드 이온을 포함하는, 이산화탄소 분압(pCO2) 측정을 위한 생리학적 감지 장치를 제공한다.

Description

센서

본 발명은 생리적 센서(physiological sensor)에 관한 것으로, 특히, 예를 들면 가령 생체 조직 또는 기관의 표면 혹은 내부와 같이 생체내(in vivo) 또는 탈체(ex vivo)에서, 이산화탄소 분압(partial pressure)(pCO₂)을 위한 생리적 센서에 관한 것이다. 특히 본 발명은 금속 또는 메탈로이드 이온(즉, 금속 이온 또는 메탈로이드 이온)을 포함하는 그러한 센서에 관한 것이다. 본 발명이 또한 상기 센서를 이용하는 이산화탄소 분압(pCO2) 측정 방법에 관한 것이며, 더욱이 CO₂ 존재하의 액체의 도전율 즉 전도도(conductivity)의 변화를 증폭하기 위한 방법에 관련되고, 상기 방법은 상기 액체에 최소한 하나의 금속 또는 메탈로이드 이온을 추가하는 것 포함한다.

배경 허혈(background Ischemia)은 기관에 대한 혈액 공급의 부족을 의미하기 위한 의학 용어이다. 심하면, 그것은 영향을 받은 조직의 죽음(경색: infarction)으로 이어질 수 있다. 센서는 허혈의 이른 그리고 가역적인 단계 동안 현저하게 증가하는 파라미터인 조직 이산화탄소 분압(tissue pC02)을 측정하기 위해 제공될 수 있다. 그런 센서는 바람직하게는 실시간 데이터를 통하여 허혈 이벤트의 시작(onset)을 확인하는 능력을 제공한다.

허혈은 서방 세계에서 가장 보편적 사망원인이다. 그러므로, 가령, 심근경색증, 뇌경색 및 하나 이상의 기관에 대한 저관류에 의해 특징지워지는 다른 건강상태가 사망률의 주된 요소가 된다. 재관류, 허혈의 역전은 허혈이 시간에 맞게 검출되면 가능한 경우가 빈번하다. 그러므로, 허열(ischemia)의 조기 검출과 그에 따른 적절한 화학 요법, 예를 들어 스트렙토키나제(streptokinase), 유로키나제(urokinase) 또는 t-PA와 같은 혈전 또는 색전물(thrombi or emboli)을 용해하는데 도움이 되는 약제로 하는 화학 용법 또는 외과적 또는 방사성 물질 치료가 환자의 생명뿐 아니라 영향을 받은 기관도 구할 수 있다. 심장은 심전도 검사(electrocardiograph: ECG)를 이용하여 허혈에 대해 계속적으로 관찰될 수 있는 반면에, 다른 기관은 임의의 증상이 탐지되기 전에 중증 허혈성이 되고 돌이킬 수 없는 손상을 초래할 수 있다. 사실상 많은 기관은 그것이 허혈성이 될 때 "무증상"이다. 무증상 뇌경색 현상은 이제 잘 인식되고 있다. 더욱이 간과 신장은 기관이 돌이킬 수 있기 전에 증상 경고 없이 중증 허혈성이 될 수 있다.

기관 표면 위에 혹은 내부에서의 pCO₂와 그 기관 내의 허혈의 존재 사이에 분명한 상관 관계가 있는 것이 알려져 있다. 조직 대사성 산증 동안, 예를 들어 임의의 기관 또는 조직에서 허혈 중에 발생하는 혐기성 대사(anaerobic metabolism) 동안, 많은 양의 이산화탄소는 형성된다. CO₂는 실질적으로 자유롭게 세포막을 투과할 수 있고, 허혈시 CO₂를 다른 곳으로 운반하기 위한 혈류가 부재이거나 제한적이기 때문에, 허혈 조직 내의 CO2 증가가 발생되고 그 허혈 조직 위의 혹은 내의 pCO₂가 증가할 것이다. 비록 최대치는 기관에 따라 변할 수 있지만, 가령, 신장에 대해 8-12 kPa, 간에 대해 7-11 kPa, 장의 장막(intestinal serosa)에 대해 8-12 kPa, 그리고 장점막(intestinal mucosa)에 대해 12-19 kPa가 되지만, 일반적으로, 건강한 생체에서, 피(정맥 혈액)에 있는 최대 pCO₂는 7-10 kPa이고, 건강한(호기성) 조직에 있는 최대 pC0₂는 약 1-6 kPa 더 높다. 산소 공급이 관건적 산소 전달 레벨(critical oxygen delivery level) 아래로 떨어진 상황에서, 조직에서 측정된 pCO₂ 값이 3에서 10 배 증가할 수 있고 pCO2 레벨이 허혈의 혐기성 대사의 그러므로, 만약 적절하다면, 허혈의 명백한 지표를 부여한다.

특히 허혈 관찰을 위한 기술의 일환인, pCO₂ 측정에 특히 적합한 단순 센서가 WO 00/04386에서 기술된다. 이 센서는 실질적으로 수밀성(watertight)인 이산화탄소 투과막(carbon dioxide-permeable membrane)에 의해, 적어도 부분적으로는, 경계지어진 격실(밀폐 챔버)을 구비한다. 이 격실은 적어도 두 개의 전극 및 이온제거수 즉 탈이온수(de-ionised water)와 같은 실질적으로 전해질이 없는 액체의 필름(film of substantially electrolyte-free liquid)을 포함한다. 이 액체는 막(membrane)과 양 전극과 접하여, 그 막을 횡단하는 이산화탄소가 그 액체 내의 양성자 및 중탄산 이온의 농도를, 그리고 따라서 그 액체의 전도도를 증가시킬 수 있다. 비 이온성 첨가제(non-ionic excipient)가 그 액체에 첨가된 이런 센서에 대한 개선은 WO 2006/008505에서 기술된다. 막을 가로질러 큰 삼투압(osmotic pressure)이 걸리는 환경 하에서 이 첨가제의 함유는 그 액체의 삼투 특성(osmolarity)을 조절하는 것을 가능하게 하고, 따라서 측정에 있어서의 잠재적 오류를 회피하는 것을 가능하게 한다.

그러나, 그러한 센서가 가진 한계는 여전히 그들 감도의 관점에서 존재한다. 센서들의 몇몇 대상화된 적용은 증가된 감도 및 반응도(sensitivity and responsitivity)를 요구한다. 이는 가령 허혈의 개시와 함께 이루어지는 pCO₂에서의 증가가 상대적으로 작거나, 혹은 천천히 진행되는 허혈(가령 감염이 진행될 때와 같이 시간에 걸쳐 진행되는 혈관 순환에 있어서의 감소)의 매우 조속한 경고에 대한 바람이 있는 조직 유형에서 그러하다. 그러므로 증가된 감도를 가진 새로운 센서를 개발할 필요가 잔존한다.

본 발명자는 놀랍게도 앞서 언급된 센서 내에서 그 액체에 대한 적어도 하나의 금속 또는 메탈로이드 이온의 추가가 CO₂에 대한 감도에서의 현저한 증가를 야기한다는 것을 발견하였다.

따라서 제1 측면에서 볼 때, 본 발명은

(i) 적어도 부분적으로, 이산화탄소 투과막에 의해 경계지어진 밀페 챔버와,

(ii) 상기 챔버 안에 있는 적어도 두 개의 전극을 구비하고,

상기 챔버는 상기 전극과 상기 막에 접하는 실질적 무전해질 액체를 수용하고, 상기 액체는 적어도 하나의 금속 또는 메탈로이드 이온을 포함하는, pCO2 측정을 위한 생리적 감지 장치(센서)를 제공한다.

제 2 측면에서, 본 발명은 앞서 정의된 감지 장치를 사용하는 것을 구비하는, pCO2 측정 방법을 제공한다.

또 하나의 측면에서, 본 발명은 pCO₂ 측정을 위한 앞서 정의된 감지 장치의 용도를 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 CO₂의 존재하에서, 적어도 하나의 금속 또는 메탈로이드 이온을 포함한 액체의 전도성에서의 변화를 측정하는 단계를 포함하는 pCO₂ 측정 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 CO₂의 존재하에서, 액체의 전도성에서의 변화를 증폭하기 위한 방법으로서, 적어도 하나의 금속 또는 메탈로이드 이온을 상기 액체에 첨가하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

도 1은 실시예 1을 위한 실험적인 구성을 개략적으로 도시한 도면,
도 2는 금속 이온의 첨가 전의 CO₂ 검출,
도 3은 수산화구리(CuOH)의 첨가 뒤의 CO₂ 검출,
도 4은 수산화알미늄(AlOH)과 수산화구리(CuOH)의 첨가 뒤의 C0₂ 검출,
도 5는 감도(Sensitivity: a.u.)와 금속 이온(% mix per weight) 사이의 관계,
도 6은 감도(Sensitivity: a.u.)와 농도 사이의 관계이다.

여기서 "감지 장치"와 "센서"는 서로 교환 가능하게 사용되고, 주변 환경에서의 변화나 사건을 검출하고 이를 관찰자나 기구에 의해 판독될 수 있는 신호(signal)로 변환시키는 것이 목적인 서브시스템이나 장치 모듈을 의미하는 것으로 한다.

본 발명의 장치는 챔버 내의 액체에 적어도 하나의 금속 혹은 메탈로이드 이온(즉, 금속 이온 혹은 메탈로이드 이온)의 존재에 의해 선행 기술 장치를 넘는 발전을 나타내고 있다. 따라서, 이 액체는 하나 이상의 금속 및/또는 메탈로이드 이온의 혼합물을 포함하거나 혹은 오직 단일 금속 혹은 메탈로이드 이온이 존재하는 액체일 수 있다.

통상의 금속 이온은 전이 금속(transition metal) 혹은 주기율표 상의 그룹 1, 2, 13 혹은 14로부터의 금속을 포함할 수 있다. 여기서 사용된 메탈로이드의 의미는 전형적인 금속과 비금속 사이의 중간적 특성을 가지는 화학 원소들에 대해 언급하는 것으로 이해될 것이다. 본 발명에서 사용되는 예시적 메탈로이드는 붕소(Boron), 실리콘(Silicon) 및 게르마늄(Germanium)를 포함한다.

하나의 선호되는 실시예에서, 금속 및 메탈로이드 이온은 전이 금속류, 리튬, 나트륨, 베릴륨(Be), 마그네슘(Mg), 붕소(B), 알루미늄(Al), 갈륨(Ga), 인듐(In), 탈륨(Tl), 니호니움(Nh), 실리콘(Si), 게르마늄(Ge), 주석(Sn), 납(Pb)과 플레로비움(Fl)으로 구성된 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.

특히 바람직한 전이 금속류는 스캔듐(Sc), 티타늄(Ti), 바나듐(V), 크로미윰(Cr), 망간(Mn), 철(Fe), 코밭트(Co), 니켈(Ni), 구리(Cu), 아연(Zn), 이트륨(Y), 지르코늄(Zr), 니오븀(Nb), 몰리브덴(Mo), 테크니티움(Tc), 루테늄(Ru), 로듐(Rh), 팔라듐(Pd), 은(Ag) 및 카드뮴(Cd)을 포함한다.

다른 실시예에서, 금속 및 메탈로이드 이온은 스캔듐(Sc), 티타늄(Ti), 바나듐(V), 크로미윰(Cr), 망간(Mn), 철(Fe), 코밭트(Co), 니켈(Ni), 구리(Cu), 아연(Zn), 이트륨(Y), 지르코늄(Zr), 니오븀(Nb), 몰리브덴(Mo), 테크니티움(Tc), 루테늄(Ru), 로듐(Rh), 팔라듐(Pd), 은(Ag), 카드뮴(Cd), 붕소(B), 알루미늄(Al), 갈륨(Ga), 인듐(In), 탈륨(Tl), 니호니움(Nh)으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.

본 발명에서 사용하기 위한 금속 및 메탈로이드 이온의 특히 선호되는 그룹은 크롬(Cr), 망간(Mn), 철(Fe), 코밭트(Co), 니켈(Ni), 구리(Cu), 아연(Zn), 팔라듐(Pd), 은(Ag), 카드뮴(Cd), 알루미늄(Al), 갈륨(Ga), 인듐(In), 탈륨(Tl)이고, 특히 알루미늄, 니켈, 은, 구리, 코발트 및 구리와 같은 팔라듐이다.

금속 및/또는 메탈로이드 이온의 혼합물은 존재할 때, 하나의 바람직한 실시예는 구리 및 알루미늄 이온(즉, 구리 이온 및 알루미늄 이온)의 혼합물이다. 또 다른 바람직한 혼합물은 구리, 알루미늄과 니켈 이온의 혼합물이다.

금속과 메탈로이드 이온은 각각의 특별한 이온을 위한 적절한 임의의 산화 상태에 있을 수 있지만, 그러나 일반적으로 이런 이온은 +2 또는 +3 산화 상태에 있다.

일반적으로, 금속 또는 메탈로이드 이온은 적절한 수산화물, 필요한 금속 또는 메탈로이드 이온의 염 또는 복합물(혹은 복합체: complex)의 첨가에 의해 그 자리에서(in situ) 발생된다.

금속/메탈로이드의 이온이 본 발명에서 요구되기 때문에, 통상의 지식을 가진 자는 그것을 그 액체에 추가할 때 금속 이온을 생산하기 위해 해리하는 적절한 수산화물, 염 또는 다른 복합물을(즉, 그 액체에 가용성인 수산화물, 염 또는 다른 복합물을) 선택할 수 있다는 것은 당연한 것이다. 금속 및/또는 메탈로이드 이온이 수산화물의 형태로 제공된 것은 특히 선호된다.

예시적 염은 질산염(nitrates), 산화물(oxides), 탄산염(carbonates), 초산염(acetates)와 황산염(sulfates)를 포함한다.

예시적 복합물은 일산화탄소, 이산화탄소, 물, 아질산(nitrite)과 암모니아와 같은 리간드를 포함하는 금속 복합물을 포함한다.

하나의 특정한 실시예에서, 금속 및/또는 메탈로이드 이온은 층상 이중 수화물(layered double hydroxide)의 형태로, 바람직하게는 구리 및 니켈 이온을 포함하는 것으로써 제공될 수 있다.

대체적 예시에서, 금속 및/또는 메탈로이드 이온은 직접적으로 액체에 추가된, 일반적으로 용액 내의, 유리된 이온(isolated ions)으로서 제공될 수 있다.

적절하게는 이 용액은 그 장치에서의 액체와 동일한 액체를 구비하는 것으로, 즉, 그것은 적절하게는 예를 들어 최소한 80 wt% 물을 포함하는 수용액이고 특히 적절하게는 그것은 물이며, 그것은 실질적으로 무전해질 물 즉, 이온이 제거된 물(탈이온수: deionized water)이다.

또한 또 다른 실시예에서 금속 및/또는 메탈로이드 이온이 센서 내에 있는 접속부(interfaces)로부터 혹은 금속 표면으로부터, 가령 하나 혹은 그 이상의 금속과 관련된 화학적 혹은 전기화학적 반응을 통해 그 자리에서(즉석에서: in situ) 발생된다. 하나의 특정한 예가 그 이온이 금속층 적층의 갈바닉 부식(galvanic corrosion)으로부터 기인하는 전기부식의 산물인 경우다. 이런 시나리오에서 갈바닉 배열(galvanic series)상의 충분한 이격, 가령 0.2를 넘는 이격을 가진 두 금속은 전해액(electrolyte)과 함께 센서에 추가될 수 있고 덜 불활성인 금속(less noble metal)은 부식의 산물로서 금속 이온을 산출하게 된다. 이런 실시예는 또한 적층물 속의 서로 다른 금속층의 포함을 통해 금속 이온뿐 아니라 금속 복합물의 그 자리에서의(in situ) 제공을 허용할 수 있다. 예를 들면, 팔라듐과 구리는 구리 이온과 수산화 구리(CuOH) 복합물(complex)을 발생시킬 수 있고, 금과 니켈은 니켈 이온과 수산화 니켈 복합물을 발생시킬 수 있다. 발생된 이온/복합물의 상대적 양은 수소이온농도(pH)와 같은 그리고 시스템에 잠재적 차이(potential differential)를 주는 요소에 의존할 수 있다.

그 액체에 있는 금속 및/또는 메탈로이드 이온의 농도는 0.01에서 20 mmolL^-1(리터당 밀리몰) 범위, 바람직하게는 0.5에서 18 mmolL^-1, 더욱 적절하게는 0.1에서 15 mmolL^-1, 더욱 더 적절하게는 0.5에서 10 mmolL^-1과 같이 0.25에서 12 mmolL^-1 범위에 있을 수 있다. 적절하게는, 전극에 접한 액체가 수성이고(aqueous)(예를 들어 최소한 80 wt% 물을 포함하고) 그리고 특히 적절하게는 그것은 실질적으로 전해질이 없는(electrolyte free) 물이다. 실질적으로 전해질이 없음에 의해, 액체가 수성 5 mM 식염 용액의 37°C에서의 그것보다 더 크지 않은, 적절하게는 500 μM 식염 용액의 그것 이하, 더 특정하게 10^-5에서 1O^-6 M 염산 용액의 그것 이하의 이온 삼투질 농도(osmolality)를 갖는 것이 의미된다. 액체가 물일 때 실질적으로 전해질 유리 액체(electrolyte free liquid)는 또한 탈이온수(DIW:deionized water)라고 불려질 수 있다.

예를 들어 이온의 생산 또는 중화에 의해, 그들 전도도(conductance)를 증가시키거나 감소시키도록 CO₂와 반응하는 다른 용매도 마찬가지로 이용될 수 있다. 실제로 그러나, 탈이온수 또는 증류수가 특히 잘 기능하는 것이 발견되었다.

몇몇 실시예에서, 0.1에서 100 μM, 보다 적절하게는 0.5에서 50 μM, 더 특히 약 1 μM의 농도의 강산, 예를 들어 염산(HC1)이 탈이온수 또는 증류수에 추가될 수 있다. 이러한 소량의 산의 추가의 기능은 일반적으로 액체의 수소이온농도(pH)가 6 또는 그 이하를 유지하여 수산기 이온(hydroxyl ions)에 의한 전도도에 대한 중요한 기여를 회피하도록 하는 것이고 이산화탄소 분압(pCO2)의 측정의 선형성(linearity)을 유지하는 것이다. 다른 실시예에서, 염기(base)가, 상기의 산에 대해 규정되는 것들과 유사한 농도로, 추가될 수 있다. 염기의 목적은 대개 대기성 이산화탄소(CO₂)로 인한 산성화에 대해 보정을 하는 것이다.

본 발명의 한 실시예에서, 챔버에 있는 액체는 비이온성 첨가제를 더 포함할 수 있다. 이런 방식으로, 챔버에 있는 액체의 삼투질 농도는 액체의 전기적 특성에 영향을 주지 않고, 막(멤브레인)을 가로지르는 액체의 누출을 방지하기 위해 증가될 수 있다. 첨가제는 적어도 등삼투압 농도(isotonic concentration)를 가져야 하며, 즉, 0.9% w/v 염화나트륨(NaCl) 수용액과 등삼투성(등장성)인 것이어야 한다. 그러므로, 챔버에 있는 첨가제의 삼투질 농도는 0.9% w/v 염화나트륨 수용액의 그것보다 더 클 수 있고, 바람직하게는 1.8% w/v 염화나트륨 수용액의 그것(등삼투압 농도의 두배)보다 더 클 수 있다. 4.5% w/v 염화나트륨 수용액의 그것(등삼투압 농도의 5배)보다 더 큰, 또는 9% w/v 염화나트륨 수용액의 그것(등삼투압 농도의 10배)보다 더 큰 삼투질 농도가 이용될 수도 있다.

챔버에서 양성자(수소이온: proton)와 중탄산염(탄산수소염: bicarbonate)의 반응에 비활성적인 어떠한 적절한 비이온성 첨가제도 사용될 수 있다. 그 첨가제는 물론 물과 같은 액체에 가용성이라야 한다. 그 첨가제는 또한 챔버를 단순히 채우기 위한 낮은 점성을 가지는 그리고 정맥 내 사용을 위한 허용된 약학적 첨가제인 것이 바람직하다. 첨가제가 바람직하게는 살균가능하여야 하고 저장 안정적이어야 한다. 바람직하게는, 첨가제는 미생물학적 성장을 억제하여야 한다.

적절한 첨가제는 폴리에틸렌글리콜(PEG)이고 현재 바람직한 첨가제는 프로필렌글리콜이다.

본 발명의 이산화탄소 분압(pCO₂) 센서의 주요 요소(primary components)는 전극 챔버(electrode chamber), 이 전극 챔버의 벽체의 적어도 일부를 형성하는 CO₂ 투과막(permeable membrane), 상기 챔버 내에 그 표면을 가지는 (혹은 상기 챔버에 내부 표면을 제공하는) 제1 및 제2 전극, 전극 챔버 내에서 상기 막 및 상기 제1 전극과 상기 제2 전극에 접촉하는 위에서 규정된 액체이다. 이 센서는 교류 전원(AC power supply), 전도도(또는 저항) 결정 장치, 이런 결정 수단의 일부일 수도 있는 신호 발생기(signal generator), 그리고 선택 사항인 신호 송신기(signal transmitter)을 포함하거나 이들에 연결가능하다.

본 발명의 센서 장치를 사용하여 이산화탄소 분압(pCO₂)이 결정되는 메카니즘이 여기서 바로 제시된다. 순수한 양성자성 용매, 예를 들어 물에서, 전기 저항은 이온성 종(ionic species)의 결핍 때문에 높다. 물에 대한 CO₂의 첨가가 수소이온(H+)과 탄산수소이온(HCO₃-)의 형성을 야기하고 그러므로 전기 저항에 있서의 감소를 야기한다. 센서 내의 저항 감소에 관련된 유일한 요인이 막을 통과하는 CO₂이기 때문에, 저항의 변화는 이산화탄소농도(pCO₂)가 측정될 수 있도록 한다.

H+ + HCO₃-에 대한 H₂O + CO₂의 평형을 위한 평형 상수로부터, CO₂ 농도는 αpCO₂이고, 여기서 α는 25°C 온도에서 0.310이다. 양성자(H+)에 대한 전기전도도 GH+ = 349.8 S.cm²/mol이고, 수산기(hydroxyls)에 대한 전기전도도 GOH- =198.3 S.cm²/mol이고, 중탄산기(bicarbonate)에 대한 전기전도도 GHCO₃- = 44.5 S.cm²/mol이다. H+와 OH-의 농도는 반비례적으로 변화하고(vary inversely), 그리고 H+와 HCO₃-의 농도는 직접적으로 pC0₂와 비례하고, 용액 전체의 전도도는, 수산기의 기여가 최소화(minimal)되므로, 실질적으로(effectively) pC0₂에 비례한다. 용액의 전도도 G_solution은 그러므로 다음 식에 의해 주어진다.

여기서 θH+, θOH-와 θHCO₃-는 3개의 이온성 종에 대한 활성 계수(activity coefficient)이다.

아래의 테이블 1에는 예시로서 측정된 이산화탄소 분압(pC0₂)과 수소이온농도(pH) 값 및 H+, OH-와 HCO₃- 농도에 대한 해당 계산값이 나타나며, 이산화탄소 분압 증가에 따른 수소이온과 탄산수소이온의 증가를 나타낸다.

(측정된 pC0₂와 pH는 표준 혈액 가스 분석기, AB L(R) 시스템 625를 가지고 37°C에서 측정됨)

전기 전도도는 본 발명의 센서에 있는 용매 필름(solvent film)에서 측정된다. 이것은 전극에 정전압(또는 전류)을 인가하고 CO₂가 막을 통해 용매로 유입되면서 전도도에서의 변화에 해당되는 전류(또는 전압) 변화를 측정하여 행해질 수 있다. 적절하게는 그러나 일정한 피크 값을 가진 교류 사인파 함수 전압이 적용되고 전극들을 가로지르는 전압 강하가 측정된다. 그러면 용액 전도도는 전극들을 가로지르는 전압 강하로 나눈 전극을 통하여 통과된 전류와 동일하다.

pCO₂ 센서는 액체내에 교류를 야기하는 전극들에 교류 전위를 인가함으로써 기능할 수 있다. 액체는 이산화탄소와 반응하여 그것의 전도도를 변화시킬 수 있는 것이어야 한다. 전위는 20에서 100,000 Hz, 적절하게는 100에서 10,000 Hz의 주파수를 가질 수 있다.

본 발명의 pCO2 센서는 100에서 10,000 Hz의 주파수를 가지고 전극들을 가로지르도록 교류 전위를 적용하기 위해 설치되는 전원을 제공받거나 전원에 연결 가능하다. 주파수는 적절하게는 1 kHz보다 더 크다. 주파수는 적절하게는 5 kHz 이하이고, 더욱 적절하게는 2 kHz이하이다. 100 Hz 아래에 있는 주파수에서, pC02 결정의 감도가 전기분극 때문에 하락하고, 더욱이 장치 반응 시간이 지나치게 느리게 되고, 한편으로 10 kHz 위의 주파수에서는 감도가 센서 내의 캐패시턴스(capacitances)의 낮은 임피던스 때문에 다시 작아진다.

전원은 교류 전원 장치일 수 있거나 대안적으로 오실레이터와 연관된 직류 전원. 즉, 함께인 상태로 교류 전원을 구성하는 조합일 수 있다.

전력 공급은 전극에서의 액체을 통한 최대 전류 밀도가 50 A/m²를 넘지 않도록 하는 것이 적절하고, 적절하게는 30 A/m²를 넘지 않도록, 더욱 적절하게는 20 A/m²를 넘지 않도록, 특히 10 A/m²를 넘지 않도록 하고, 가장 적절하게는 약 1 A/m² 또는 그 아래로 한다. 20 A/m² 또는 그 이상의 높은 전류 밀도 값은 높은 주파수, 예를 들어 1~10 kHz에서만 이용되도록 한다.

최대 전류 밀도의 최소값은 검출 한계에 의해 결정되지만, 아래로 10^-8 A/m²에 이르는 값이 사용가능하다. 최대 전류 밀도의 최소값은 그러나 일반적으로는 적어도 0.1 μA/m²가 될 것이다.

그러한 전류 밀도와 전압 주파수에서 작동함으로써, 그리고 적절한 구성에 의해, 센서는, 전극의 전기분극의 결과로서 발생하는 정확도의 어떤 중요한 손실 없이, 그것으로 CO₂가 이동하여 들어가는 액체의 전도도/저항을 알아낼 수 있다.

특히 고정밀도를 위해, 전극을 가로지르는 전위 또는 전류(그리고 그러므로 전극 사이의 액체의 저항 또는 전도도)는 전압 발생기 또는 전기 전원의 그것과 동일한 주파수로 설정된 락-인 증폭기(lock-in amplifier)를 사용하여 알려진다.

또한 그것은 검출에서 100 Hz이하, 적절하게는 150 Hz이하 주파수를 가진 전류를 배제하기 위한 고역 통과 필터를 포함하는 것이 바람직하다. 필터는 적절하게는 패시브 필터(수동 소자 필터), 예를 들면 캐패시터 및 저항(레지스터)이다. 전원과 검출기 회로가, 바람직하다면, 본 발명의 센서에 포함될 수 있고, 이런 경우, 센서가 무선인 것이 바람직하다면, 이것은 송신기 가령 RF 송신기와 같은 원격적으로 신호가 감지되도록 할 수 있는 수단도 제공받는 것이 바람직하다. 이런 방식으로 센서는 가령 위험에 처한 환자에게 주입될 수 있다. 환자에게 가령 환자의 피부에 전기적으로 연결되는 전극이 추가적으로 제공될 수 있다. 이 추가적인 전극으로부터의 신호는 환자로부터의 전자기적 잡음을 보상하기 위하여 센서로부터의 신호와 함께 처리될 수 있다. 전기분극 효과는 액체와 접하는 전극의 표면 영역을 증가시킴에 의해서, 예를 들어 막의 평면(plane)으로부터 벗어나게 배치된 웰(well)에 전극을 위치시키거나, 가령 거친 또는 구조화된(textured) 표면과 같은 비평면적 전극 표면 부분을 사용함에 의해, 상당히 줄어든다. 따라서 일반적으로 가능한한 액체와 접촉되는 전극의 표면 부분의 비율을 크게 하는 것이 바람직하고, 막과 접촉하는 영역 위로의 액체 깊이를 가능한한 얕게 하는 것이 바람직하다. 이런 방식으로 응답 시간은 감소되고, 전기분극은 감소되고, 낮은 대역 주파수가 이용될 수 있고 부유 용량 효과(stray capacitance effects)는 상당히 감소된다.

전극에서의 저항에 대한 증가된 전기적 저항은 액체가 막과 접촉하는 영역에서 전극 사이의 액체를 통한 전기적 경로의 크로스 섹션 영역을 제한하는 것에 의해, 예를 들어 전극 사이의 경로의 부분을 위한 액체의 깊이를 감소시킴으로써, 그리고/또는 각각의 전극과 액체 사이의 접촉의 영역을 상대적으로 크게 보장함으로써 달성될 수 있다.

막에서 그리고 전극들 사이에서 액체의 저항이 전극들 사이의 막을 가로지르는 액체 채널을 한정하기 위한 구조 요소의 사용에 의해, 예를 들어 그러한 채널이 가령 에칭(etching)에 의해 형성되어 있는 절연성 챔버 벽체 부에 인접한 혹은 이를 가로지르는 막을 설치함에 의해, 증가될 수 있다. 마찬가지로 다공성 스페이서가 액체의 깊이를 한정하기 위해 막과 챔버 벽 사이에 배치될 수 있다.

사실상, 그러한 스페이서가 이용하기 위해 중요하고 거기에서, 사용 중에 겪은 압력 조건 하에, 측정된 전도도가 압력에 따라 변화하기 위해, 막은 충분히 가요성이 있고 막 뒤의 액체의 깊이는 충분히 작다.

선호된 구성에서, 센서는 길이방향 축을 가지는 센서 본체; 상기 센서 본체의 길이방향 축에 대해 가로지르는 방향으로 이격 배치된 적어도 두 개의 전극; 상기 센서 몸체의 축으로부터 외측으로 뻗는 복수의 지지 부재로서 인접 지지 부재 사이에 전극들 사이의 유체 경로를 제공하는 적어도 하나의 액체 채널을 한정하는 지지 부재; 및 상기 지지 부재에 의해 지지되고 액체 채널의 외측 벽체를 제공하는 가스 투과막;을 구비한다. 이런 구성은 기관 내에 삽입하기에 적합한 길이방향 기하형태를 가진 센서의 압축적 구성(compact configuration)을 제공한다. 더욱이, 지지부재는 막에 대해 물리적 지지체를 제공하며, 물론 정밀한 측정을 허용하는 작은 크로스 섹션 영역의 액체 채널을 한정한다.

위에서 언급된 전기 분극 효과를 줄이기 위해, 전극들은 액체 채널 보다 큰 크로스 섹션 영역을 가지는 센서 몸체 내에서 움푹들어간 부분 안에 위치될 수 있다. 이런 방식으로 전극들 주위의 전류 밀도는 액체를 위한 더 큰 용적에 의해 감소된다.

센서의 전극들은 길이방향으로, 가령 센서 몸체의 길이 축에 대해 평행하게 뻗을 수 있다. 유사하게, 액체 채널은 가로지르는 형태, 가령 센서 몸체의 길이 축에 대해 수직한 형태가 될 수 있다. 선호되는 구성에서, 센서는 복수의 액체 채널을 구비한다. 가령, 센서는 적어도 3개의 액체 채널을 가질 수 있다.

지지 부재는 센서 몸체의 길이방향 축에 대해 가로지르는 형태가 될 수 있다. 가령, 지지 부재는 원주 방향으로 센서 몸체의 길이방향 축에 수직할 수 있다. 하나의 선호되는 실시예에서 지지 부재는 센서 몸체의 길이방향 축의 주변에 형성된 고리(ring)의 형태가 될 수 있다. 지지 부재의 크로스 섹션은 임의의 적합한 형태가 될 수 있다. 실질적으로 삼각형의 특히 톱니형의 크로스 섹션을 가지는 지지 부재는 특히 사출 성형(injection moulding)에 의해 쉽게 형성될 수 있음이 알려졌다. 대안적으로, 실질적으로 사각형 크로스 섹션이 사용될 수도 있다. 지지 부재는 센서 몸체와 일체적으로 가령 사출 성형을 통해 형성될 수 있다. 센서는 바람직하게는 적어도 4개의 지지 부재를 구비한다. 센서 몸체 및/또는 센서는 대체로 실린더형일 수 있다. 막은 센서 몸체를 두르도록 설치될 수 있다.

언급된 기하 형태는 임의의 적합한 센서에 대해 적용될 수 있다. 선호되는 구성에 있어서, 센서는 pC0₂ 센서이다.

센서가 적소에서(in place) 액막(liquid film)으로 구성된 경우, 전극들이 적절하게는 불활성 재료(inert material)이거나 혹은 불활성 재료로 도금되어, 액체의 전기 저항률이 저장에 따라 현저하게 변하지 않게 된다. 적절한 재료는 플래티늄 (특히 블랙 플래티늄), 금, 은, 알루미늄과 탄소를 포함한다. 금이 특히 바람직하다. 대개 용매화된 이온을 발생시키지 않는 불활성 전극이 선호된다.

막은 이산화탄소에 투과성이 있고 실질적으로 그 액체의 용매, 임의의 전해질과 물에 비투과성인 임의의 물질일 수 있다. 폴리사불화 에틸렌(Polytetrafluoroethylene), 예를 들어 테프론(Teflon^R), 실리콘 고무, 폴리실록산(polysiloxane), 폴리올레핀(polyolefins) 또는 다른 절연성 고분자막이 가령 0.5에서 250 μm 두께로 이용될 수 있다. 막이 두꺼울수록 대개 센서의 응답 시간도 더 느려질 것이다. 그러나 막이 얇을수록 비균일성, 천공 또는 다른 손상의 위험이 커진다. 그러나 편의상 막의 두께는 1에서 100 μm, 적절하게는 50에서 100 μm일 것이다.

본 발명의 센서의 챔버의 벽은 임의의 적절한 물질, 예를 들어 플라스틱일 수 있다. 적절하게는 그 물질은 멸균 처리, 예를 들어 감마선 방사를 이용하는 멸균과 같은 방사선 멸균 또는 예를 들면 오토클레이브 멸균 처리에서 이용되는 약 121 °C의 온도를 사용하는 것과 같은 가온 살균(thermal sterilization)에서 정상적으로 이용되는 조건을 견딜 수 있는 것이어야 한다. 가온 살균의 경우에, 액체는 살균 뒤에 센서 안으로 충전되는 것으로 일반적으로 균이 없을 것이다. 챔버 벽체와 막이 동일한 물질, 예를 들어 테프론이 될 수 있고, 자체 지지 벽체와 더 얇은 가스 투과막을 가지도록 처리될 수 있다. 본 발명의 센서는 일반적으로 상대적으로 값이 싸고, 그러므로, 종래 기술 센서와는 달리, 단일 용도 장치일 수 있다. 더욱이 전극 챔버(공정실)는 그 소형화가 극복하기 어려운 임피던스 문제점을 부과하는 종래 기술 유리 전극을 함유하는 센서와 달리, 어려움 없이 매우 작게 만들 수 있다. 이런 구성은 인간을 포함한 동물의 조직 내로 쉽게 삽입될 수 있고 관찰 과정에서(during monitoring) 조직 내에 유지될 수 있고, 관찰이 완료되면 쉽게 제거될 수 있는 센서, 특히 pC0₂ 센서를 제공한다.

이 장치는 충분히 작아서 관찰할 조직에 과도한 방해(undue disturbance)를 야기시키지 않을 것이다. 따라서, 이 장치는 2 mm, 적절하게는 1 mm의 최대 지름을 가질 수 있다. 본 발명에 따른 센서는 기관, 덕트(duct) 또는 조직, 예를 들어 뇌, 심장, 간, 신장(키드니), 소화관 또는 근육의 내부 혹은 표면 위의 pC0₂을 측정하기에 특히 적합한 크기와 구성을 가지도록 쉽게 생산된다. 이것은 관찰 대상이 되는 기관, 덕트 또는 조직이 기능하는 것을 가령 이식 중이나 이식 후에, 집중 강화 치료시, 따라오는 부상시 등에서도 허용하기 때문에 그리고 조기 허혈의 검출을 허용하기 때문에 특별한 중요성을 가진다.

센서에 의해 결정된(검출된) 분압은 수량화된 값(quantified value)이 될 수 있고 혹은 pCO₂가 허혈이냐 아니냐를 지시하는 하나 혹은 그 이상의 임계치 혹은 문턱값(threshold values)의 위에 있는지 혹은 아래에 있는지를 단순히 지시하는 값으로서 pCO₂ 측정 사이트(site)의 위치에 따라 변화될 수 있는 값이 될 수 있다.

센서는 pCO₂의 단일 측정을 위해 이용될 수 있고 혹은 더욱 적절하게는, 특히 위험에 처한 환자, 가령 집중 강화 치료에 있는 환자, 기관 또는 조직 이식 수술을 겪거나 수술로부터 복구된 환자, 불안정 협심증(unstable angina)을 가진 것으로 평가된 환자, 관상 동맥 바이패스 수술로부터 복구된 환자, 외상(trauma)(예를 들어 골격근의)으로부터 고통받거나 혈액량 감소(hypovolemia)로 (예를 들어 쇼크로) 고통을 겪는 환자를 연속적으로 또는 반복적으로 관찰(모니터링)하기 위해 사용될 수 있다.

이 장치는 각각의 생리학적 매개 변수(physiological parameters)를 위한 다수의 센서를 포함할 수 있다. 예를 들면, 이 장치가 센서의 행렬(array)을 포함할 수 있다. 그러한 센서는 예를 들면 이산화탄소의 분압, 산소 분압, 온도, pH 또는 포도당 농도 가운데 하나 혹은 그 이상을 측정할 수 있다. 현재 선호되는 실시예에서, 이 장치는 온도 센서와 pC0₂ 센서를 포함한다.

본 발명은 또한 pC0₂를 측정하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 앞서 규정된 것으로서의 센서를 이용하는 것을 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 pCO₂를 측정하기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 CO₂의 존재하의 액체의 전도도에서의 변화를 측정하는 단계를 포함하고, 여기에서 상기 액체가 최소한 하나의 금속 또는 메탈로이드 이온을 포함한다.

본 발명은 또한 pCO₂ 측정을 위한, 앞서 정의되는 것으로서의 센서의 사용에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 CO₂ 존재하의 액체의 전도성에 있어서의 변화를 증폭하기 위한 방법에 관한 것이고, 상기 방법 최소한 하나의 금속 또는 메탈로이드 이온을 상기 액체를 첨가하는 것 포함한다. 이 모든 실시예에서, 액체와 금속/메탈로이드 이온은 센서과 관련하여 이전에 기술되는 것으로 규정될 수 있다. 본 발명은 다음의 비제한적인 실시예 및 도면과 관련하여 이제 더 상세히 기술될 것이다.

실시예

(실시예 1)

도 1에 도시된 실험적인 설정이 구성되었다. CO₂와 N₂의 가스 혼합물은 디퓨저를 통해 탈이온수(DIW)로 버블링되었다. 혼합물의 조성은 두 개의 컴퓨터 제어 질량 흐름 제어기(MFC)에 의해 제어되었다. 두 개의 40 mL 비이커(Beaker1, Beaker2)는 외기온(ambient temperature)에서의 탈이온수로 충진되었다. 각각의 비이커는 가스 디퓨저와 두 개의 센서(각각 S1과 S2 타입의 Sensor 1, Sensor 2)를 포함하였다. 비이커 2는 또한 기준 센서(Reference sensor)를 포함한다. 센서 S1(Sensor 1)과 S2(Sensor 2)는 원통형 폴리머 캐리어 기판(carrier substrate)의 외측면 위에 지름선 방향으로 대향되게 위치한 금 스트라이프 전극을 구비한다. S2 전극은 대략 0.7mm 간격, 길이 5 mm, S1은 대략 1.7 mm 간격, 전극 길이 10mm이다. 기준 센서(Reference sensor)는 두 개의 10 mm 원통형 스틸 전극으로 175 um 직경으로 구성되고 1 mm 떨어지게 늘어뜨려진다(suspended). 이 센서는 아날로그 디지탈 변환 장치(analogous digital converter)와 조건 회로(conditioning electronics)를 통해 PC에 연결되었다.

가스 혼합 조성은 30분의 시간 주기에 걸쳐 0% C0₂, 6% C0₂, 10% C0₂, 14% C0₂, 6% C0₂ 및 0% CO₂의 순서(sequence)를 따르면서 시간(Time, HH:MM)에 따라 변했고 센서의 응답(response: Signal, Raw)이 뒤따랐다. 그 결과는 도 2에 나타내어진다. 수산화 구리(2.5 mmolL^-1)가 비이커(Beaker) 1에 추가되었고, 가스 혼합물 조성은 30분의 시간 주기에 걸쳐 0% C0₂, 14% C0₂, 20% C0₂ 및 0% CO₂의 순서(sequence)를 따르면서 시간에 따라 변했고 센서의 응답(response)이 뒤따랐다. 그 결과는 도3에 개시된다. 신호는 단지 탈이온수만 포함하는 비이커 2에서의 센서 1과 2에 비교할 때 금속 이온이 존재하는 비이커 1의 센서 1, 2에 대해(있어서) 현저하게 증가하는 것으로 보여질 수 있다. CO₂에 대한 감도는 수산화 금속의 첨가에 따라 하나의 요인에 의해 대략 9에 이르기까지 증가하는 것으로 보여진다.

(실시예 2)

1:1 비율의 수산화 알미늄(3.2 mmolL^-1) 및 수산화 구리(2.5 mmolL^-1)가 비이커 1에 첨가되고 가스 혼합물 조성이 30분의 시간 주기에 걸쳐 0% C0₂, 6% C0₂, 10% C0₂, 14% C0₂, 20% CO₂, 6% C0₂ 및 0% CO₂의 순서(sequence)를 따르면서 시간에 따라 변하는 것을 제외하면 실시예 1에서 언급된 것과 동일한 실험이 반복되었다. 그 결과는 도4에 개시된다. 다시, 신호는 단지 탈이온수만 포함하는 비이커 2에서의 센서 1과 2에 비교할 때 금속 이온이 존재하는 비이커 1의 센서 1, 2에 대해(있어서) 현저하게 증가하는 것으로 보여질 수 있다.

(실시예 3)

감도에 있어서의 증가와 관련하여 금속 이온과 농도를 변화시키는 효과가 실시예 1에서 언급된 것과 동일한 설정을 사용하여 조사되었다. 결과는 도 5와 6에 나타내어진다.

도 5는 수산화 니켈(NiOH), 수산화 알미늄(AlOH)과 수산화 구리(CuOH) 모두가 탈이온수(DI water)에 추가될 때 이산화탄소 측정에 대한 감도(Sensitivity: a.u.)에 있어서 증가를 부여하고 수산화 구리에서 가장 높은 증가를 보여주는 것을 나타낸다. 수산화 니켈, 수산화 알미늄, 수산화 구리의 농도는 각각 2.7 mmolL^-1, 3.21 mmolL^-1 및 2.56 mmolL^-1 였다.

도 6은 넓은 농도 범위에 걸치는 CuOH, AlOH와 NiOH의 혼합물에 대해 감도(Sensitivity: a.u.)에 있어서의 현저한 증가가 관찰될 수 있음을 보여준다. 0.1%의 Mix 1은 각각 10.24 mmolL^-1, 12.84 mmolL^-1 및 10.8 mmolL^-1 농도인 NiOH, AlOH 및 CuOH를 포함한다. 농도는 각 회차(time)마다 2라는 요인(factor)에 의해 감소되었고, 그러므로 0.05%의 Mix 1은 0.1%의 Mix 1의 절반 농도의 NiOH, AlOH 및 CuOH를 포함하는 방식으로 이어진다.

Claims

(i) 적어도 부분적으로, 이산화탄소 투과 막에 의해 경계지어진 밀페 챔버와,
(ii) 상기 챔버 안에 있는 적어도 두 개의 전극을 구비하고,
상기 챔버는 상기 전극과 상기 막에 접하는 실질적 무전해질 액체를 수용하고, 상기 액체는 적어도 하나의 금속 이온 또는 메탈로이드 이온을 포함하는, 이산화탄소 분압(pCO₂) 측정을 위한 생리학적 감지 장치.
제 1 항에 있어서,
상기 적어도 하나의 금속 이온 또는 메탈로이드 이온은 전이 금속류, 리튬, 나트륨, 베릴륨(Be), 마그네슘(Mg), 붕소(B), 알루미늄(Al), 갈륨(Ga), 인듐(In), 탈륨(Tl), 니호니움(Nh), 실리콘(Si), 게르마늄(Ge), 주석(Sn), 납(Pb), 플레로비움(Fl)으로 구성된 군(group)으로부터 선택되는 것인 감지 장치.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 적어도 하나의 금속 이온 또는 메탈로이드 이온은 크롬(Cr), 망간(Mn), 철(Fe), 코밭트(Co), 니켈(Ni), 구리(Cu), 아연(Zn), 팔라듐(Pd), 은(Ag), 카드뮴(Cd), 알루미늄(Al), 갈륨(Ga), 인듐(In), 탈륨(Tl), 더 바람직하게는 알루미늄, 니켈, 은, 구리, 코발트 및 팔라듐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 감지 장치.
제 1 항 내지 제 3 항 가운데 어느 한 항에 있어서,
금속 이온 및/또는 메탈로이드 이온의 혼합물이 존재하고, 바람직하게는 구리 이온과 알루미늄 이온의 혼합물인 감지 장치.
제 1 항 내지 제 4 항 가운데 어느 한 항에 있어서,
상기 금속 이온 및/또는 메탈로이드 이온의 농도는 0.01 내지 20 mmolL^-1인 센싱 장치.
제 1 항 내지 제 5 항 가운데 어느 한 항에 있어서,
상기 금속 이온 및/또는 메탈로이드 이온은 수산화물(hydroxide)의 형태로 제공된 것인 센싱 장치.
제 1 항 내지 제 6 항 가운데 어느 한 항에 있어서,
상기 액체는 물, 바람직하게는 실질적으로 전해질이 없는 물을 포함하는 센싱 장치.
제 1 항 내지 제 7 항 가운데 어느 한 항에 의해 정의된 센싱 장치를 사용하는 것을 구비하여 이루어지는 이산화탄소 분압(pCO₂) 측정 방법.
제 1 항 내지 제 8 항 가운데 어느 한 항에 의해 청구된 센싱 장치의 용도로서 이산화탄소 분압(pCO₂) 측정을 위한 용도.
이산화탄소 분압(pCO₂) 측정 방법으로서,
CO₂의 존재하의 액체의 전도도(도전율) 변화를 측정하는 단계를 포함하며,
상기 액체는 적어도 하나의 금속 이온 또는 메탈로이드 이온을 포함하는 것인 이산화탄소 분압 측정 방법.
이산화탄소 존재하의 액체의 전도도(conductivity)에서의 변화를 증폭하기 위한 방법으로서, 적어도 하나의 금속 이온 또는 메탈로이드 이온을 상기 액체에 첨가하는 것을 포함하는 방법.