KR20210126548A - 프로판아미드 유도체의 결정형 및 그의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 프로판아미드 유도체의 결정형 A 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에서 수득된 화학식 (1)의 화합물의 결정형 A는 결정질 안정성 및 화학적 안정성이 우수하여, 임상 치료에 보다 잘 사용될 수 있다.

Description

프로판아미드 유도체의 결정형 및 그의 제조 방법
본 발명은 프로피온아미드 유도체의 결정형 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
정신분열증(schizophrenia)은 모든 정신 질환(psychiatric disorder) 중에서 가장 심각하고 해로운 질환이다. 최근 연구에 따르면 정신 질환의 사회적 부담이 중국 질환에서 1위를 차지하고 있다.
현재 정신분열증 약물에는 정형(typical) 항정신분열증 약물과 비정형(atypical) 정신분열증 약물의 두 가지 주요 범주가 있다. 정형 항정신분열증 약물 (예컨대 클로르프로마진(Chlorpromazine) 및 할로페리돌(Haloperidol))은 정신분열증의 양성 증상에 효과가 우수하지만, 추체외로 증상 (extrapyramidal symptom; EPS), 지연성 운동장애(tardive dyskinesia) 및 프로락틴 증가와 같은 심각한 부작용이 있다. 비정형 항정신분열증 약물 (예컨대 클로자핀 및 리스페리돈)이 추체외로 증상의 발생을 현저하게 감소시키지만 연장된 QT 간격 및 고 프로락틴과 같은 부작용이 여전히 존재한다.
수십 년간의 연구 끝에 D2, 5-HT1A, 5-HT2A 및 H1과 같은 5 개의 수용체가 정신분열증에 중요한 역할을 한다는 사실이 밝혀졌다. WO2017084627A1호는 화학명이 7-(3-(4-(6-플루오로벤조[d]이소아졸-3-일)피페리딘-1-일)프로폭시)-2-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온인, 정신분열증 치료를 위한 일련의 프로피온아미드 유도체를 개시하며, 그 구조는 다음과 같다:
Figure pct00001
.
약학적 활성 성분의 결정형(crystal form) 구조는 종종 약물의 화학적 안정성에 영향을 미친다. 약물의 결정형, 제조 방법 및 보관 조건의 차이로 인해 화합물의 결정형 구조가 변경될 수 있으며, 때로는 다른 형태를 가진 결정형의 생성이 동반된다. 일반적으로, 무정형 의약품(drug product)은 결정 구조가 규칙적이지 않고 제품 안정성 불량, 여과 곤란, 응집 용이, 유동성 불량 등과 같은 기타 결함이 있는 경우가 많다. 이러한 차이는 종종 생산 규모 확대의 어려움으로 이어진다. 따라서 결정형의 형태를 통해 화합물의 다양한 성질 측면을 개선하고, 결정형의 순도가 높고 화학적 안정성이 우수한 새로운 결정형을 찾기 위한 심층 연구를 수행하는 것이 필요하다.
요약
본 발명이 해결하고자 하는 기술적 과제는 결정형 안정성 및 화학적 안정성이 우수하고 임상에 보다 잘 적용될 수 있는, 프로피온아미드 유도체의 결정형 및 그의 제조 방법, 즉 화학식 (1)의 화합물의 결정형 A를 제공하는 것이다.
Figure pct00002
일 측면에서, Cu-Kα 방사선으로 얻어지고 회절각 2θ 각으로 표시되는 X-선 분말 회절 패턴이 44.46, 11.30, 13.59, 18.17, 21.38, 22.03, 25.89에서 특성 피크(characteristic peak)를 갖는 것을 특징으로 하는 화학식 (1)의 화합물의 결정형 A가 제공되며, 여기서 오차 범위는 ±0.3, ±0.2 또는 ±0.1일 수 있다.
Figure pct00003
본 발명의 일 실시양태에서, 결정형 A는 4.46, 9.01, 11.30, 12.55, 13.59, 14.21, 15.67, 16.45, 17.25, 18.17, 18.54, 18.85, 19.51, 20.89, 21.38, 22.03, 22.93, 24.43, 25.07, 25.89, 27.09, 27.81, 28.14, 29.31, 30.02 및 31.85에서 2θ 각으로 표시되는 특성 피크를 가지며, 여기서 오차 범위는 ±0.3, ±0.2 또는 ±0.1일 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에서, 결정형 A는 라만 스펙트럼(Raman spectrum)에서 3065.5±2 cm-1, 2958.4±2 cm-1, 1607.8±2 cm-1, 1447.8±2 cm-1, 1320.2±2 cm-1, 1271.5±2 cm-1, 1125.3±2 cm-1, 1009.3±2 cm-1, 918.94±2 cm-1, 714.8±2 cm-1, 309.2±2 cm-1, 233.2±2 cm-1에서 특성 피크를 갖는다.
본 발명의 일 실시양태에서, 결정형 A는 DSC에서 116.4 내지 122.0℃, 바람직하게는 119.4℃로 구성된 군으로부터 선택된 용융 흡열 피크 값(melting endothermic peak value)을 갖는다.
본 발명의 일 실시양태에서, 결정형 A는 다음 고체 상태 특성 중 하나 이상을 충족한다:
(I) 실질적으로 도 1에 따른 분말 X-선 회절 패턴;
(II) 실질적으로 도 2에 따른 DSC 온도 기록도(thermogram);
(III) 실질적으로 도 3에 따른 라만 스펙트럼 패턴.
또 다른 측면에서, 방법 1 및 방법 2로 구성된 군으로부터 선택되는 결정형 A의 제조 방법이 제공된다.
방법 1
① 화학식 (1)의 화합물을 용매에 용해시켜 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 용액을 제공하는 단계,
② 단계 ①에서 수득한 용액에서 용매를 증발로 제거하여 침전물을 수득하는 단계.
방법 2
① 방법 1의 단계 ①과 동일한 단계;
② 침전법으로 단계 ①에서 수득한 용액으로부터 침전물을 수득하는 단계.
방법 1에 따른 실시양태에서, 단계 ①에서의 용매는 C1-6 알콜, 에스테르, 케톤, 에테르, 할로겐화 탄화수소, 니트릴, C5-10 포화 탄화수소, 물, N-메틸-2-피롤리돈, N, N-디메틸포름아미드 및 디메틸설폭시드 중 하나 이상으로 구성된 군으로부터 선택된다.
구체적으로, 방법 1에 따른 실시양태에서, C1-6 알콜은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로필알콜 또는 n-부탄올 중 하나 이상으로 구성된 군으로부터 선택되고; 에스테르는 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 또는 이소부틸 아세테이트 중 하나 이상으로 구성된 군으로부터 선택되고; 케톤은 아세톤, 2-부타논, 펜탄-2-온, 펜탄-3-온, 헥산-2-온 또는 헥산-3-온 중 하나 이상으로 구성된 군으로부터 선택되고; 에테르는 메틸 tert-부틸 에테르, 에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디이소프로필 에테르 또는 1,4-디옥산 중 하나 이상으로 구성된 군으로부터 선택되고; 니트릴은 아세토니트릴로 구성된 군으로부터 선택되고; 할로겐화 탄화수소는 디클로로메탄 또는 클로로포름 중 하나 이상으로 구성된 군으로부터 선택되며; C5-10 포화 탄화수소는 n-펜탄, n-헥산, 사이클로헥산 또는 n-헵탄 중 하나 이상으로 구성된 군으로부터 선택된다.
방법 1에 따른 실시양태에서, 단계 ①에서의 용매는 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 아세톤 또는 n-헵탄 중 하나 이상으로 구성된 군으로부터 선택된다.
방법 1에 따른 실시양태에서, 단계 ①에서의 용매는 C5-10 포화 탄화수소와 알콜, 케톤 및 할로겐화 탄화수소로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 혼합 용매, 물과 케톤, 알콜로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 혼합 용매, 알콜과 에스테르의 혼합 용매이다.
방법 1에 따른 실시양태에서, 혼합 용매는 에탄올/에틸 아세테이트, n-헵탄/에탄올, n-헵탄/아세톤, n-헵탄/클로로포름, n-헥산/에탄올, n-헥산/아세톤, n-헥산/클로로포름으로 구성된 군으로부터 선택된다.
방법 1에 따른 실시양태에서, 에탄올은 ≤5%(v/v)의 수분 함량을 갖는다.
방법 1에 따른 실시양태에서, 단계 ①은 가열 공정을 추가로 포함한다. 가열 공정의 가열 온도는 단계 ①에서 사용한 용매의 비점보다 낮은 온도로 구성된 군으로부터 선택된다.
방법 1에 따른 실시양태에서, 단계 ①은 가열 공정을 추가로 포함한다. 가열 공정의 가열 온도는 20 내지 80℃, 바람직하게는 20 내지 60℃로 구성된 군으로부터 선택된다.
방법 1에 따른 실시양태에서, 단계 ②에서 용매의 증발법은 바람직하게는 진공 증발법이다. 진공 증발법은 바람직하게는 회전 증발기 방법으로 수행된다.
방법 1에 따른 실시양태에서, 증발법은 기체 흐름에서 단계 ②의 용매를 증발시키는 것이다. 기체 흐름은 바람직하게는 공기 또는 불활성 기체의 흐름이다. 불활성 기체는 바람직하게는 아르곤 또는 질소 흐름이다.
방법 2에 따른 일 실시양태에서, 단계 ②에서 침전법은 냉각법 또는 침전제 방법(precipitant method)으로 구성된 군으로부터 선택된다.
방법 2에 따른 실시양태에서, 단계 ②에서 냉각법은 단계 ①에서 수득한 용액을 냉각 공정으로 처리하여 결정을 석출시키는 것아다.
방법 2에 따른 실시양태에서, 냉각 공정은 단계 ①에서 수득한 용액의 온도를 -10 내지 15℃, 바람직하게는 -10 내지 9℃, 보다 바람직하게는 0 내지 9℃로 낮추는 것이다.
방법 2에 따른 다른 실시양태에서, 냉각 공정은 단계 ①에서 수득한 용액의 온도를 0 내지 60℃, 바람직하게는 10 내지 40℃, 보다 바람직하게는 15 내지 25℃로 낮추는 것이다.
방법 2에 따른 다른 실시양태에서, 냉각 공정은 단계 ①에서 수득한 용액의 온도보다 20 내지 100℃ 낮고, 바람직하게는 단계 ①에서 수득한 용액의 온도보다 30 내지 100℃ 낮고, 보다 바람직하게는 단계 ①에서 수득한 용액보다 60 내지 100℃ 낮은 온도로 온도를 낮추는 것이다.
방법 2에 따른 실시양태에서, 단계 ②에서 침전제 방법은 단계 ①에서 수득된 용액 내로 화학식 (1)의 화합물의 침전제를 첨가하여 결정을 석출시키는 것이다. 침전제는 C5-10 포화 알칸 또는 물로 구성된 군으로부터 선택된다.
방법 2에 따른 상기 실시양태에서, C5-10 포화 알칸은 n-펜탄, n-헥산, n-헵탄 중 하나 이상으로 구성된 군으로부터 선택된다.
방법 2에 따른 실시양태에서, 단계 ②는 단계 ①에서 수득한 용액으로부터 침전물을 얻기 위한 침전 시간을 추가로 포함한다. 침전 시간은 0 내지 120 분, 0 내지 60 분, 0 내지 30 분, 0 내지 10 분, 0 내지 5 분, 0 내지 2 분, 0 내지 30 초 또는 0 초, 바람직하게는 0 내지 10 분, 0 내지 5 분, 0 내지 2 분, 0 내지 30 초 또는 0 초로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 "0" 또는 "0 초"는 침전제가 즉시 첨가되는 시점을 나타낸다.
방법 2에 따른 실시양태에서, 단계 ②에서 침전 시간은 침전량이 최대인 시간이다. 최대 침전량에 대한 침전 시간은 0 내지 90 분, 0 내지 80 분, 0 내지 70 분 또는 0 내지 60 분, 바람직하게는 0 내지 70 분 또는 0 내지 60 분, 및 가장 바람직하게는 0 내지 60 분으로 구성된 군으로부터 선택된다. "0"은 침전제가 완전히 첨가된 시점을 나타낸다. 최대 침전량은 화학식 (1)의 화합물이 단계 ①에서 수득한 용액으로부터 침전물로서 완전히 침전되거나 화학식 (1)의 화합물 양의 적어도 85% (화학식 (1) 화합물의 용해량에 대한 침전량의 질량비)가 단계 ①에서 수득한 용액으로부터 침전되는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 바람직한 실시양태에서, 방법 1 또는 방법 2는 다음 단계를 추가로 포함한다:
③ 방법 1 또는 방법 2의 단계 ②에서 수득한 침전물을 분리하는 단계;
④ 단계 ③에서 수득한 고체를 건조시키는 단계.
일 실시양태에서, 단계 ③은 분리 온도를 추가로 포함한다. 분리 온도는 0 내지 60℃, 바람직하게는 5 내지 40℃, 보다 바람직하게는 15 내지 25℃로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 실시양태에서, 단계 ④는 건조 온도를 추가로 포함한다. 건조 온도는 0 내지 60℃, 바람직하게는 5 내지 40℃, 보다 바람직하게는 15 내지 25℃로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 또 다른 측면에서, Cu-Kα 방사선으로 얻어지고 회절각 2θ 각으로 표시되는 X-선 분말 회절 패턴이 8.46, 10.35, 10.99, 13.50, 18.13, 24.13, 27.82, 29.23에서 특성 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 화학식 (1)의 화합물의 결정형 B가 제공되며, 여기서 오차 범위는 ±0.3, ±0.2 또는 ±0.1일 수 있다.
Figure pct00004
일 실시양태에서, 결정형 B는 라만 스펙트럼에서 3082.3±2 cm-1, 2927.6.3±2 cm-1, 1610.1±2 cm-1, 1515.8±2 cm-1, 1446.4±2 cm-1, 1352.6±2 cm-1, 1261.2±2 cm-1, 1171.5±2 cm-1, 914.4± 2cm-1, 709.7±2 cm-1, 307.0±2 cm-1, 257.6±2 cm-1에서 특성 피크를 갖는다.
일 실시양태에서, 결정형 B는 DSC에서 2 개의 용융 흡열 피크 값 및 1 개의 발열 피크를 가지며, 여기서 1차 흡열 피크 값은 101.6℃이고; 2차 흡열 피크 값은 116.2 내지 120.6℃의 범위, 바람직하게는 119.0℃이며; 발열 피크 값은 104.7℃이다.
일 실시양태에서, 결정형 B는 다음 고체 상태 특성 중 하나 이상을 충족한다:
(I) 실질적으로 도 4에 따른 분말 X-선 회절 패턴;
(II) 실질적으로 도 5에 따른 DSC 온도 기록도;
(III) 실질적으로 도 6에 따른 라만 스펙트럼 패턴.
본 발명에 따른 또 다른 측면에서, 자가 용융 재결정 방법으로 구성된 군으로부터 선택되고 구체적으로 다음 단계를 포함하는 결정형 B의 제조 방법이 제공된다:
① 화학식 (1)의 화합물을 고온 조건에서 완전히 용융시키는 단계;
② 단계 ①에서의 용융 후 샘플을 저온 조건하에서 재결정하는 단계.
일 실시양태에서, 단계 ①에서 고온 조건은 120 내지 140℃, 바람직하게는 120℃, 125℃, 130℃, 135℃ 또는 140℃, 보다 바람직하게는 125℃로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 실시양태에서, 단계 ②에서 저온 조건은 20 내지 70℃, 바람직하게는 45 내지 60℃, 보다 바람직하게는 60℃로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 추가 측면에서, 활성 성분으로서 결정형 A 또는 결정형 B 형태의 화학식 (1)의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제, 담체, 보조제, 용매 또는 이들의 조합을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
일 실시양태에서, 활성 성분은 적어도 50 내지 99% 결정형 A, 바람직하게는 적어도 70 내지 99% 결정형 A, 보다 바람직하게는 적어도 90 내지 99% 결정형 A를 포함한다.
일 실시양태에서, 결정형 A는 실질적으로 순수한 형태로 활성 성분에 존재한다.
일 실시양태에서, 약학적 조성물은 임의의 적합한 경로, 예를 들어 캡슐 형태로 경구 투여, 주사 액체 형태로 비경구 투여, 페이스트 또는 로션 형태로 국소 투여, 좌약 형태로 직장 투여, 패치 전달 시스템의 형태로 경피 투여에 의해 투여될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 약학적 조성물은 경구 투여된다.
약학적 조성물의 제조를 위한 본 발명에 따른 결정형 A 또는 결정형 B의 용도도 제공된다. 바람직하게는, 약학적 조성물은 정신 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 정신 질환은 바람직하게는 정신분열증이다.
또한, 질환 치료, 특히 정신 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 발명에 따른 결정형 A 또는 결정형 B가 제공된다. 정신 질환은 바람직하게는 정신분열증이다.
상세한 설명
본원 명세서 및 청구범위에서, 달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용된 과학 및 기술 용어는 당업자가 일반적으로 이해하는 의미를 갖는다. 다만, 본 발명을 보다 잘 이해하기 위해 일부 관련 용어에 대한 정의 및 설명을 아래에 제공한다. 또한, 본원에서 제공하는 용어의 정의 및 해석이 당업자가 일반적으로 이해하는 의미와 일치하지 않는 경우, 본원에서 제공하는 용어의 정의 및 해석이 우선한다.
본원에서 사용된 용어 "알콜"은 "C1-6 알킬"에서 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 "하이드록실기"로 치환되어 유도된 기를 지칭하며, "C1-6 알킬"은 상기 정의된 바와 같다. 구체적인 예는 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 이소프로판올을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "에스테르"는 유기산과 알콜 또는 페놀의 탈수 반응에 의해 형성된 탄소원자수 15 개 이하의 화합물 또는 -C(O)O-의 작용기와 15 개 이하의 탄소원자수를 가지는 저급 에스테르 화합물을 지칭한다. 구체적인 예는 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 디메틸 프탈레이트, 부틸 아세테이트 또는 프로필 아세테이트를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "에테르"는 에테르 결합 -O- 및 1 내지 10 개의 탄소원자수를 포함하는 사슬형 또는 고리형 화합물을 지칭한다. 구체적인 예는 에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 프로판디올 메틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르 또는 1,4-디옥산을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "할로겐화 탄화수소"는 C1-6 알킬"에서 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 "할로겐 원자"로 치환되어 유도된 기를 지칭하며, "C1-6 알킬"은 상기 정의된 바와 같다. 구체적인 예는 메틸 클로라이드, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 또는 사염화탄소를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "케톤"은 카보닐기 (-C(O)-)가 2 개의 탄화수소기에 연결된 화합물을 지칭한다. 분자 내 탄화수소기 차이에 따라 케톤은 지방족 케톤, 지환족 케톤, 방향족 케톤, 포화 케톤 및 불포화 케톤으로 나뉠 수 있다. 구체적인 예는 아세톤, 아세토페논, 메틸 이소부틸 케톤 또는 메틸 피롤리돈을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "니트릴"은 "C1-6 알킬"에서 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 "시아노기"로 치환되어 유도된 기를 지칭하며, "시아노기" 및 "C1-6 알킬"은 상기 정의된 바와 같다. 구체적인 예는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "포화 탄화수소"는 분자 내 탄소 원자가 모두 단일 결합으로 연결되고 나머지 원자가 결합은 모두 수소와 결합된 C5-10 사슬형 또는 고리형 알칸을 지칭한다. 구체적인 예는 n-펜탄, n-헥산, 사이클로헥산 및 n-헵탄을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "혼합 용매"는 하나 이상의 상이한 유형의 용매를 특정 비율로 혼합하여 형성되는 용매를 의미하며, 특정 비율은 0.05:1-1:0.05, 바람직하게는 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:8, 1:10이다.
본원에서 사용된 용어 "침전제"는 "안티용매(antisolvent)" 또는 "안티-용매"를 지칭하며, 특정 성분을 분리 또는 제거할 때 물질을 적합한 용매에 미리 용해시키고 분리할 성분이 용해되지 않는 용매를 첨가하는 것을 의미한다. 침전제는 화학식 (1)의 화합물이 용해되는 용매와 혼화성이다.
본원에서 사용된 용어 "비점"은 순수한 용매 또는 혼합 용매의 비점 또는 공비점(azeotropic point)을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "X-선 분말 회절 패턴" 또는 "XRPD"는 브래그 (Bragg) 방정식 2d sin θ = nλ (여기서 λ는 X-선의 파장, λ=1.54056Å, 회절 차수 n은 임의의 양의 정수, 일반적으로 1차 회절 피크, n=1)에 따른 것을 지칭하며, X-선이 결정의 원자 표면 또는 결정 샘플의 일부에 스윕각(swept angle) θ (입사각의 여각, 브래그 각이라고도 함)에서 d 격자면 간격으로 입사하면, 브래그 방정식을 만족할 수 있으며 이 세트의 X-선 분말 회절 패턴을 결정할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "2θ" 또는 "2θ 각"은 회절 각도를 지칭하며, 여기서 θ는 브래그 각도이고, 단위는 ° 또는 도이며, 2θ의 오차 범위는 ±0.1 내지 ±0.5, 바람직하게는 ±0.1 내지 ±0.3, 보다 바람직하게는 ±0.2이다.
본원에서 사용된 용어 "면간 간격(interplanar spacing)" 또는 "면간 간격 (d 값)"은 공간 격자가 인접한 두 격자점으로 연결되는 3 개의 비평행 단위 벡터 a, b 및 c를 선택하고, 행렬이 단위 벡터에 의해 병치된 평행 육면체 단위로 분할되는 것을 지칭하며, 이는 면간 간격으로 공지되어 있다. 공간 격자를 결정된 평행 육면체 단위의 선에 따라 분할하여 공간 격자 또는 격자라고 하는 선형 그리드 세트를 얻는다. 공간 격자와 격자는 각각 결정 구조의 주기성을 반영하기 위해 기하학적 점과 선을 사용한다. 서로 다른 결정 평면은 면간 간격 (즉, 인접한 두 평행 결정면 사이의 거리)이 서로 다르다. 단위는 Å 또는 옹스트롬이다.
본원에서 사용된 용어 "시차 주사 열량계" 또는 "DSC"는 결정 구조의 변화 또는 결정 용융으로 인해 결정이 열을 흡수하거나 방출할 때 전이 온도를 측정한다. 동일한 화합물의 동일한 결정형의 경우, 연속 분석에서 열 전이 온도 및 융점 오차는 약 5℃ 이내, 일반적으로 약 3℃ 이내 일 수 있다. 화합물이 주어진 DSC 피크 또는 융점을 갖는 것으로 설명되는 경우 이는 DSC 피크 또는 융점±5℃를 가리킨다. "실질적으로"라는 용어는 이러한 온도 변화도 고려한다. DSC는 상이한 결정형을 구별하는 보조 방법을 제공한다. 상이한 결정 형태는 서로 다른 전이 온도 특성에 따라 식별될 수 있다. 혼합물의 경우 DSC 피크 또는 융점은 더 큰 범위에서 달라질 수 있음을 언급하고자 한다. 또한 용융 과정 내 분해로 인해 용융 온도는 가열 속도와 관련된다.
본원에서 사용된 용어 "푸리에 라만 스펙트럼 (FT-Raman)"은 일반적으로 분자의 구조 및 화학적 결합을 조사하는 데 사용되며 화학 종을 특성화하고 식별하는 방법으로도 사용될 수 있다. FT-라만의 분자 구조 및 결정형을 특성화하기 위해 본원에서 사용된 푸리에 라만 스펙트럼은 ±2 cm-1의 피크 위치 오차 범위를 가질 수 있다.
종래 기술과 비교하여, 본 발명에 따른 기술적 해결책은 다음과 같은 이점을 갖는다: 연구 결과 본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물의 결정형 A는 고순도 및 우수한 결정 안정성을 갖는다; HPLC 순도 변화가 작고 화학적 안정성이 높다. 본 발명에 따라 수득된 화학식 (1)의 화합물의 결정형 A는 생산, 운송 및 저장의 의약 적 요건을 충족시킬 수 있으며, 생산 공정은 안정적이고 반복 가능하며 제어 가능하고 산업적 생산에 적합할 수 있다.
도 1은 화학식 (1)의 화합물의 결정형 A의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 2는 화학식 (1)의 화합물의 결정형 A의 DSC 스펙트럼이다.
도 3은 화학식 (1)의 화합물의 결정형 A의 라만 스펙트럼이다.
도 4는 화학식 (1)의 화합물의 결정형 B의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 5는 화학식 (1)의 화합물의 결정형 B의 DSC 스펙트럼이다.
도 6은 화학식 (1)의 화합물의 결정형 B의 라만 스펙트럼이다.
실시예
이하, 본 발명을 실시예와 관련하여 보다 상세하게 설명하고자 하며, 본 발명의 실시예는 본 발명의 기술적 해결 방안을 설명하기 위한 것일 뿐 본 발명의 본질과 범위를 제한하지 않는다.
실험에 사용된 기기 및 시험 조건:
1. X-선 분말 회절 스펙트럼 (XRPD)
기기 모델: Bruker D8 Focus 분말 X-선 회절계.
X-선 매개 변수: Cu/Kα (λ = 1.540598Å)
전압: 40 킬로볼트 (kV)
전류: 40 밀리암페어 (mA)
스캔 범위: 3.0 내지 60 도
스캔 단계: 0.02 도
스캔 단계 속도: 0.5 초/단계
2. 시차 주사 열량계 (DSC)
기기 모델: NETZSCH DSC 200F3 시차 주사 열량계
퍼지 가스: 질소
가열 속도: 10.0 K/분
온도 범위: 30 내지 250℃
3. FT-라만 분광계 (FT-RM)
기기 모델: Thermo Scientific DXR 스마트 라만 분광기
조리개: 50 μm
노출 시간: 10 초
노출 횟수: 32 회
레이저: 780 nm
레이저 에너지: 150 mw
4. 고성능 액체 크로마토그래프 (HPLC)
기기 모델: Agilent 1260 (DAD) 바이너리 펌프 액체 크로마토그래피
크로마토그래피 컬럼: Agilent Eclipse XDB (4.6×150 mm, 5 μm) C18 컬럼
이동상:
A: 0.01 mol/L KH2PO4 (pH 3.0)-메탄올 (90:10)
B: 메탄올-물 (90:10)
유속: 1.0 ml/분 컬럼 온도: 35℃
파장: 210 nm 주입 부피: 5 μl
구배 조건 (부피 비율):
Figure pct00005
실험에 사용된 시약:
메탄올 (분석적으로 순수), 아세톤 (분석적으로 순수), 에탄올 (분석적으로 순수), n-헥산 (분석적으로 순수)은 모두 Shanghai Lingfeng Chemical Reagent에서 구입하였다.
실시예 1. 화학식 (1)의 화합물의 제조
화학식 (1)의 화합물은 PCT/CN2016/106591호의 방법에 따라 제조할 수 있다 (실시예 1 및 실시예 5에 기재된 방법 참조).
Figure pct00006
실시예 2. 결정형 A의 제조
화학식 (1)의 화합물 1 g을 칭량하여 가지 모양 병(eggplant bottle)에 넣고 메탄올 60 ml를 첨가하였다. 0.09 MPa 진공도 및 40℃의 조건에서 감압하에 용매를 회전 제거하고, 고체를 수집한 후, 60℃에서 밤새 건조하여 최종 생성물을 수득하였다. LC 순도는 97.2%였다. X-선 분말 회절은 도 1에, DSC 스펙트럼은 도 2에, 라만 스펙트럼은 도 3에 나와 있다. DSC 가열 과정에서 흡열 피크의 시작점은 116.4℃, 종점은 122.0℃, 피크 값은 119.4℃였다. 이 결정형은 아래 표 1에 나타낸 바와 같은 특성 피크 위치를 가지는 결정형 A로 정의되었다.
2θ 각/도 d 값 /Å 강도 (%)
4.46 19.80 11.8
9.01 9.81 6.2
11.30 7.83 17.6
12.55 7.05 6.3
13.59 6.51 100.0
14.21 6.23 17.6
15.67 5.65 6.2
16.45 5.38 13.4
17.25 5.14 34.5
18.17 4.88 84.6
18.54 4.78 11.2
18.85 4.70 7.9
19.51 4.55 9.7
20.89 4.25 45.3
21.38 4.15 87.8
22.03 4.03 100.0
22.93 3.88 24.8
24.43 3.64 8.9
25.07 3.55 15.3
25.89 3.44 63.8
27.09 3.29 14.7
27.81 3.21 11.4
28.14 3.17 9.7
29.31 3.05 7.1
30.02 2.97 12.3
31.85 2.81 15.5
실시예 3. 결정형 A의 제조
화학식 (1)의 화합물 1 g을 칭량하여 가지 모양 병에 넣고 아세톤 35 ml를 첨가하였다. 0.09 MPa 진공도 및 35℃의 조건에서 감압하에 용매를 회전 제거하고, 고체를 수집한 후, 60℃에서 밤새 건조하여 최종 생성물을 수득하였다. 생성물은 X-선 분말 회절에 의해 결정형 A로서 결정되었다.
실시예 4. 결정형 A의 제조
화학식 (1)의 화합물 1 g을 칭량하여 가지 모양 병에 넣고 에탄올 80 ml와 n- 헥산 20 ml를 첨가하였다. 진공도 0.09 MPa 및 40℃의 조건에서 감압하에 용매를 회전 제거하고, 고체를 수집한 후, 60℃에서 밤새 건조하여 최종 생성물을 수득하였다. 생성물은 X-선 분말 회절에 의해 결정형 A로서 결정되었다.
실시예 5. 결정형 A의 제조
화학식 (1)의 화합물 0.5 g을 칭량하여 10 ml의 아세톤에 첨가하고 가열 환류시켰다. 용액이 맑아지면 환류되도록 교반하면서 계속 가열하였다. 30 분 후에 교반을 중단하고 반응 혼합물을 실온으로 자연 냉각되도록 두었고 다량의 고체가 침전되었다. 여과를 수행하고 수집된 필터 케이크를 60℃의 진공 오븐에서 밤새 건조하여 최종 생성물을 수득하였다. 생성물은 X-선 분말 회절에 의해 결정형 A로서 결정되었다.
실시예 6. 결정형 A의 제조
화학식 (1)의 화합물 0.5 g을 칭량하여 12 ml의 아세톤과 5 ml의 물에 첨가하고 가열 환류시켰다. 용액이 맑아지면 환류되도록 교반하면서 계속 가열하였다. 30 분 후에 교반을 중단하고 반응 혼합물을 실온으로 자연 냉각되도록 두었고 다량의 고체가 침전되었다. 여과를 수행하고 수집된 필터 케이크를 60℃의 진공 오븐에서 밤새 건조하여 최종 생성물을 수득하였다. 생성물은 X-선 분말 회절에 의해 결정형 A로서 결정되었다.
실시예 7. 결정형 A의 제조
화학식 (1)의 화합물 0.5 g을 칭량하여 5.0 ml의 무수 에탄올에 첨가하여 맑은 용액을 얻었다. 맑은 용액에 물 100 ml를 재빨리 부었고 다량의 백색 고체가 침전되었다. 현탁액을 방치하여 가라앉혔다. 여과를 수행하고 필터 케이크를 수집한 후 60℃의 진공 오븐에서 밤새 건조하여 최종 생성물을 수득하였다. 생성물은 X-선 분말 회절에 의해 결정형 A로서 결정되었다.
실시예 8. 결정형 A의 제조
화학식 (1)의 화합물 0.5 g을 칭량하여 5.0 ml의 무수 에탄올에 첨가하여 맑은 용액을 얻었다. 맑은 용액에 n-헥산 100 ml를 재빨리 부었고 다량의 백색 고체가 침전되었다. 현탁액을 방치하여 가라앉혔다. 여과를 수행하고 필터 케이크를 수집한 후 60℃의 진공 오븐에서 밤새 건조하여 최종 생성물을 수득하였다. 생성물은 X-선 분말 회절에 의해 결정형 A로서 결정되었다.
실시예 9. 결정형 B의 제조
작은 비이커에 화학식 (1)의 화합물 약 500 mg을 칭량하여 넣고 120℃의 진공 오븐에 놓았다. 샘플이 완전히 용융된 후, 작은 비이커를 급속 냉각을 위해 60℃ 조건으로 신속하게 옮기고 결정화가 완료될 때까지 8 시간 동안 60℃ 조건에서 유지하여 최종 생성물을 수득하였다. LC 순도는 96.7%였다. X-선 분말 회절은 도 4에, DSC 스펙트럼은 도 5에, 라만 스펙트럼은 도 6에 나와 있다. DSC 가열 과정에서 2 개의 흡열 피크와 1 개의 발열 피크가 있었으며, 여기서 1차 흡열 피크 값은 101.6℃이고; 2차 흡열 피크는 시작점이 116.2℃, 종점이 120.6℃, 피크 값이 119.0℃였으며; 발열 피크 값은 104.7℃였다. 생성물은 X-선 분말 회절에 의해 하기 표 2에 나타낸 바와 같은 특성 피크 위치를 가지는 결정형 B로서 결정되었다.
2θ 각/도 d 값/Å 강도 (%)
8.46 9.82 3.9
10.35 8.54 30.5
10.99 8.05 23.4
13.01 6.80 11.1
13.50 6.55 23.1
14.49 6.11 8.1
16.49 5.37 10.3
17.06 5.19 6.9
17.56 5.05 10.2
18.13 4.89 99.5
20.31 4.37 5.8
20.82 4.26 13.8
21.11 4.21 14.7
21.86 4.06 8.9
22.35 3.97 9.6
22.99 3.87 7.1
24.13 3.69 100.0
25.05 3.55 7.6
26.66 3.34 5.2
27.66 3.22 7.7
27.82 3.20 8.8
29.23 3.05 8.2
실시예 10. 결정형 B의 제조
작은 비이커에 화학식 (1)의 화합물 약 500 mg을 칭량하여 넣고 120℃의 진공 오븐에 놓았다. 샘플이 완전히 용융된 후, 작은 비이커를 실온 (약 25℃) 조건으로 신속하게 옮기고 결정화가 완료될 때까지 48 시간 동안 실온 조건에서 유지하여 최종 생성물을 수득하였다. 생성물은 X-선 분말 회절에 의해 결정형 B로 결정되었다.
실시예 11. 결정 안정성
실험 방법:
Four General Rule 9001의 중국 약전 2015 년판 (중국 약전 파트 4의 354 페이지 참조)의 원료 약물 및 제제에 대한 안정성 시험 지침을 참조하여, 특히 결정형 A와 결정형 B를 각각 고습 (RH 92.5%), 고온 (60℃) 및 빛 (4500±500 lx) 조건에서 안정 계수에 대해 시험하였다. PXRD (다결정 X-선 회절) 검출 및 HPLC 함량 (w/w, %) 측정을 위해 샘플을 각각 5 일 및 10 일에 취하고 결과를 0 일의 것과 비교하였다.
결정형 A 및 결정형 B의 안정 계수 시험
시험 조건 결정형 A 결정형 B
결정형 함량 (%) 결정형 함량 (%)
0 일 결정형 A 97.21 결정형 B 96.70
고온에서 10 일 결정형 A 97.15 결정형 B + 결정형 A 96.65
빛에서 10 일 결정형 A 97.13 결정형 B + 결정형 A 96.69
고습에서 10 일 결정형 A 97.18 결정형 B + 결정형 A 96.67
실험 결과:
표 3의 데이터에 따르면 결정형 A의 경우는 10 일간 고습, 10 일간 고온, 10 일간 빛의 조건하에서 결정형의 형태가 안정하였을 뿐만 아니라 화학적 성질도 안정하였으며, 0 일의 것과 비교했을 때 함량 변화도 거의 없었고 모든 함량은 97.0% 이상에 도달할 수 있었다.
결정형 B의 경우는 10 일간 고습, 10 일간 고온, 10 일간 빛의 어떤 실험 조건에서도 결정의 형태가 안정적으로 유지되지 못했고, 결정형 B는 점차 결정형 A로 변했지만 화학적 성질은 안정적이었고 0 일에 비해 함량은 변하지 않았다. 모든 함량은 96.0% 이상에 도달할 수 있었다.
요약하면, 결정형 A의 안정성이 결정형 B의 안정성보다 우수한 것을 알 수 있다.
실시예 12. 결정형의 기계적 응력 조사
실험 방법:
볼 밀의 마노 모르타르(agate mortar)에 약 1000 mg의 결정형 A 샘플 및 결정형 B 샘플을 칭량하여 넣은 후, 볼 밀의 속도를 400 r/분으로, 분쇄 30 분마다 15 분 동안 정지되도록 설정하였다. 볼 밀링하고 각각 30 분, 4 시간 및 6 시간에 샘플을 취해 PXRD 시험을 진행하였다. 결정형의 변화를 관찰하였으며, 실험은 동시에 2 회 수행하였다. 구체적인 시험 결과는 표 4에 나타내었다.
결정형 A 및 결정형 B 기계적 응력 시험
모르타르 샘플 크기
(mg)		 30 분 4 시간 6 시간
1 1000.91 결정형 A 결정형 A 결정형 A
2 1000.74 결정형 A 결정형 A 결정형 A
3 1000.83 결정형 B 결정형 B+ 결정형 A 결정형 B+ 결정형 A
4 1000.56 결정형 B 결정형 B+ 결정형 A 결정형 B+ 결정형 A
표 4로부터 결정형 A는 각각 30 분, 4 시간 및 6 시간 동안의 볼 밀링 시험 후, 볼 밀링 압력 조건 하에서 안정하게 유지되었으며 그 결정형은 변하지 않은 것을 알 수 있다. 결정형 B는 각각 30 분, 4 시간 및 6 시간 동안의 볼 밀링 시험 후, 볼 밀링 압력 조건에서 점차적으로 결정형 B로 변경되었고 그 결정형이 상당히 변하였으며, 이는 결정형 A가 결정형 B보다 제약 산업화의 미분쇄(pulverization) 공정에 더 적합하고 대규모 제약 산업 생산에 적합하다는 것을 나타낸다.
실시예 13. 결정형 A 및 결정형 B의 약동학적 조사
본 실시예는 비글견에서 본 발명에 따른 결정형 A 및 결정형 B의 약동학에 관한 비교 연구를 제공한다.
시험 샘플
새로 제조된 결정형 A, 결정형 B (결정형 A는 실시예 1에 기재된 방법을 참조하여 제조되었고, 결정형 B는 실시예 9에 기재된 방법을 참조하여 제조되었으며, 여기서 결정형 A의 LC 순도는 97.0%, 결정형 B의 LC 순도는 96.9%이다).
시험 동물
상하이 교통 대학교 농과대 교육·실험장(Teaching and Experimental Ground of Agricultural College of Shanghai Jiao Tong University)에서 제공한 체중 11.0 내지 14.1 kg의 실험용 비글견 12 마리 (수컷 반, 암컷 반)가 있었다. 동물을 단일 케이지에서 사육시키고 사료량은 동물의 체중 또는 사료 섭취량에 따라 조절할 수 있다. 동물을 12/12 시간 명/암 주기 조정, 23±1℃의 항온, 50-60%의 습도하에서 물을 자유롭게 마시도록 하였다. 투여 당일에 투여 하기 전 실험 동물을 밤새 금식시켰다.
시험 장비 및 재료
Waters 2690 고성능 액체 크로마토그래프, MicroMass ZMD 400 전기분무 질량 분석기 (ESI), Beckman 고속 냉동 원심 분리기, Eppendorf 원심분리기.
시험 샘플 캡슐의 제조
새로 제조된 결정형 A 및 결정형 B를 캡슐 쉘 (시판)에 채우고 실험용으로 실온에서 건조한 장소에 보관하였다.
시험 방법
그룹화
비글견을 체중에 따라 무작위로 그룹화하고 결정형 A 그룹 (n=6, 수컷 반, 암컷 반)과 결정형 B 그룹 (n=6, 수컷 반, 암컷 반)으로 나눴다.
투여
투여 당일 동물의 체중을 측정하고, 체중에 따라 투여량을 결정하였다. 전술한 그룹화된 비글견을 하기 표 5의 방법에 따라 투여하였다.
그룹/단계 시험 샘플 전처리 투여 경로 투여량 (mg/kg)
결정형 A 그룹 결정형 A 음식 섭취 PO 5
결정형 B 그룹 결정형 B 음식 섭취 PO 5
샘플 수집 및 처리
투여 후 0.0830, 0.250, 0.500, 1.00, 2.00, 4.00, 8.00, 24.00 시간의 채혈 시점에 두정맥에서 전혈 1 mL를 수집하였다. 혈액 샘플을 수집한 즉시 표지된 헤파린 나트륨 (20 μL, 1000 IU)이 들어 있는 항응고 원심분리관으로 옮겨 여러 번 뒤집은 다음, 원심분리하여 (1,500 g, 10 분, 4℃) 혈장을 수집하였다.
샘플 분석
분석 방법은 액체 크로마토그래피 탠덤 삼중 사중극자 질량분석법 (LC MS/MS)으로 수행되었다. 개 혈장에서 화학식 (1)의 화합물의 정량 하한 (LLOQ)은 2.0 ng/mL이고, 정량 상한 (ULOQ)은 1000 ng/mL였다.
데이터 분석
WinNonlin™ 버전 6.2.1 (Pharsight, Mountain View, CA) 약동학 소프트웨어를 사용하여 혈관 외 모델 (혈관 외)에서 결정형 A 및 결정형 B의 혈장 약물 농도 데이터를 처리하였다. 혈장 농도-시간 곡선 그래프로부터 피크 농도 (Cmax) 및 피크 시간 (Tmax)을 구했다. 로그 선형 사다리꼴법 (참조: Gabrielsson J, Weiner D. Pharmacokinetic and pharmacodynamic data analysis: concepts and applications[M]. CRC Press, 2001, pages 141-146)을 사용하여 다음 매개 변수들을 계산하였다: 제거 단계 반감기 (T1/2), 0 시점에서 무한대까지 외삽된 평균 체류 시간 (MRT0-inf), 0 시점에서 마지막으로 검출 가능한 농도 시점까지의 평균 체류 시간 (MRT0-last), 0 시점에서 마지막으로 검출 가능한 농도 시점까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적 (AUC0-last) 및 0 시점에서 무한대까지 외삽된 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적 (AUC0-inf).
이 실험에서는 모든 채혈 시점에서의 실제 채혈 시간과 실험 프로토콜에 명시된 채혈 시간 사이의 오차가 지정된 범위 내에 있었으므로 이론적 채혈 시간을 사용하여 약동학적 매개 변수를 계산하였다.
실험 데이터를 평균 (평균) ± 표준 편차 (S.D.)로 표시하였다. 통계 비교를 위해 엑셀 소프트웨어 t-검정을 이용하였다. 상이한 결정형 투여 그룹 간의 관련 데이터를 분석하고 비교하여 유의한 통계적 차이가 있는지 확인하였다. 여기서 "*"는 P<0.05이며, 결정형 A가 결정형 B와 비교하여 각각 유의한 차이를 가짐을 의미한다. 특정 시험 결과를 표 6에 나타내었다.
Figure pct00007
다음 식으로 상대 생체이용률을 계산하였다:
상대 생체이용률 (F) = (AUCT×DR)÷(AUCR×DT)×100%
상기 식에서, AUC는 혈액 약물 농도-시간 곡선 아래 면적 (AUC0-inf)을 나타내고; D는 투여량을 나타내며; T 및 R은 각각 결정형 A 및 결정형 B를 나타낸다.
계산 결과, 결정형 B에 대한 결정형 A의 생체이용률이 137%인 것으로 나타났으며, 이는 결정형 A의 생체이용률이 결정형 B보다 훨씬 우수하다는 것을 시사한다.
표 6의 실험 결과는 결정형 A의 관련 약동학적 매개 변수 (Cmax, Tmax, AUC0-last, AUC0-inf)가 결정형 B의 것보다 유의한 통계적 차이 (P <0.05)로 유의하게 높은 것으로 나타났으며, 이는 제약 원료로서 결정형 A가 결정형 B에 비해 약물의 생체이용률을 개선하고 약물의 작용 시간을 연장하며 투여 횟수를 줄이고 임상 응용에서 비용을 절감할 수 있으므로 약학 제제의 유리한 결정형일 수 있음을 시사한다.

Claims (10)

  1. Cu-Kα 방사선으로 얻어지고 회절각 2θ 각으로 표시되는 X-선 분말 회절 패턴이 4.46, 11.30, 13.59, 18.17, 21.38, 22.03, 25.89에서 특성 피크(characteristic peak)를 갖는 것을 특징으로 하며, 여기서 각각의 특성 피크 2θ의 오차 범위는 ±0.2인, 화학식 (1)의 화합물의 결정형 A(Crystal Form A):
    Figure pct00008
    .
  2. 제1항에 있어서,
    X-선 분말 회절 패턴이 4.46, 9.01, 11.30, 12.55, 13.59, 14.21, 15.67, 16.45, 17.25, 18.17, 18.54, 18.85, 19.51, 20.89, 21.38, 22.03, 22.93, 24.43, 25.07, 25.89, 27.09, 27.81, 28.14, 29.31, 30.02 및 31.85에서 2θ 각으로 표시되는 특성 피크를 가지며, 각각의 특성 피크 2θ의 오차 범위는 ±0.2인, 결정형 A.
  3. 제2항에 있어서,
    라만 스펙트럼(Raman spectrum)에서 3065.5±2 cm-1, 2958.4±2 cm-1, 1607.8±2 cm-1, 1447.8±2 cm-1, 1320.2±2 cm-1, 1271.5±2 cm-1, 1125.3±2 cm-1, 1009.3±2 cm-1, 918.94±2 cm-1, 714.8±2 cm-1, 309.2±2 cm-1, 233.2±2 cm-1에서 특성 피크를 갖는, 결정형 A.
  4. 제3항에 있어서,
    DSC에서 116.4 내지 122.0℃, 바람직하게는 119.4℃로 구성된 군으로부터 선택된 용융 흡열 피크 값(melting endothermic peak value)을 갖는, 결정형 A.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 결정형 A의 제조 방법으로서,
    ① 화학식 (1)의 화합물을 용매에 용해시켜 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 용액을 수득하는 단계;
    ② 단계 ①에서 수득한 용액에서 용매를 증발법으로 제거하여 침전물을 수득하는 단계를 포함하고,
    여기서, 단계 ①에서의 용매는 C1-6 알콜, 에스테르, 케톤, 에테르, 할로겐화 탄화수소, N-메틸-2-피롤리돈, C5-10 포화 탄화수소, 니트릴, 물, N,N-디메틸포름아미드 및 디메틸설폭시드 중 하나 이상으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    상기 C1-6 알콜은 메탄올, 에탄올 또는 프로판올 중 하나 이상으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    상기 에스테르는 에틸 아세테이트 또는 메틸 아세테이트 중 하나 또는 둘로 구성된 군으로부터 선택되며;
    상기 케톤은 아세톤 또는 부타논 중 하나 또는 둘로 구성된 군으로부터 선택되고;
    상기 에테르는 메틸 tert-부틸 에테르, 에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란 중 하나 또는 둘로 구성된 군으로부터 선택되며;
    상기 할로겐화 탄화수소는 디클로로메탄 또는 클로로포름 중 하나 이상으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    상기 C5-10 포화 탄화수소는 바람직하게는 n-헥산 또는 n-헵탄 중 하나 또는 둘이며;
    상기 니트릴은 아세토니트릴로 구성된 군으로부터 선택되는,
    결정형 A의 제조 방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 결정형 A의 제조 방법으로서,
    ① 화학식 (1)의 화합물을 용매에 용해시켜 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 용액을 수득하는 단계;
    ② 침전법에 의해 단계 ①에서 수득한 용액으로부터 침전물을 수득하는 단계를 포함하고,
    여기서, 단계 ①에서의 용매는 C1-5 알콜, 에스테르, 케톤, 에테르, 할로겐화 탄화수소, N-메틸-2-피롤리돈, C5-10 포화 탄화수소, 니트릴, 물, N,N-디메틸포름아미드 및 디메틸설폭시드 중 하나 이상으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    상기 C1-6 알콜은 메탄올, 에탄올 또는 프로판올 중 하나 이상으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    상기 에스테르는 에틸 아세테이트 또는 메틸 아세테이트 중 하나 또는 둘로 구성된 군으로부터 선택되며;
    상기 케톤은 아세톤 또는 부타논 중 하나 또는 둘로 구성된 군으로부터 선택되고;
    상기 에테르는 메틸 tert-부틸 에테르, 에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란 중 하나 또는 둘로 구성된 군으로부터 선택되며;
    상기 할로겐화 탄화수소는 디클로로메탄 또는 클로로포름 중 하나 이상으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    상기 C5-10 포화 탄화수소는 바람직하게는 n-헥산 또는 n-헵탄 중 하나 또는 둘이며;
    상기 니트릴은 아세토니트릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    상기 침전법은 냉각법 또는 침전제 방법(precipitant method)으로 구성된 군으로부터 선택되며;
    상기 냉각법은 단계 ①에서 수득한 용액을 냉각 공정으로 처리하여 결정을 석출시키는 것이고;
    상기 침전제 방법은 단계 ①에서 수득한 용액 내로 화학식 (1)의 화합물의 침전제를 첨가하여 결정을 석출하는 것인,
    결정형 A의 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    냉각 공정은 단계 ①에서 수득한 용액의 온도를 0 내지 60℃, 바람직하게는 10 내지 40℃, 보다 바람직하게는 15 내지 25℃로 낮추는 것으로 구성된 군으로부터 선택되거나;
    온도를 단계 ①에서 수득한 용액의 온도보다 20 내지 100℃ 낮게, 바람직하게는 단계 ①에서 수득한 용액의 온도보다 30 내지 100℃ 낮게, 보다 바람직하게는 단계 ①에서 수득한 용액의 온도보다 60 내지 100℃ 낮게 낮추는 것인,
    결정형 A의 제조 방법.
  8. 제6항에 있어서,
    침전제는 C5-10 포화 알칸 또는 물로 구성된 군으로부터 선택되고;
    상기 C5-10 포화 알칸은 n-펜탄, n-헥산 또는 n-헵탄 중 하나 이상으로 구성된 군으로부터 선택되는,
    결정형 A의 제조 방법.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 결정형 A, 및 하나 이상의 부형제, 담체, 보조제, 용매 또는 이들의 조합을 포함하는 약학적 조성물.
  10. 정신 질환(psychiatric disorder), 바람직하게는 정신분열증(schizophrenia)의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 결정형 A 또는 제9항에 따른 약학적 조성물의 용도.
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JP2003519698A (ja) * 2000-01-07 2003-06-24 トランスフォーム ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 多様な固体形態のハイスループットでの形成、同定および分析
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