KR20210109039A - 가돌리늄과 부분입체이성질체적으로 풍부한 pcta로부터 유래된 킬레이트화 리간드의 착물, 및 제조 및 정제 공정 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 II-RRR 및 II-SSS를 갖는 II-RRR 및 II-SSS 이성질체의 혼합물을 포함하는 적어도 90%의 부분입체이성질체 과량으로 이루어지는, 화학식 II를 갖는 착물에 관한 것이다:
[화학식 II-SSS]
[화학식 II-RRR]
.
본 발명은 또한 상기 화학식 II의 착물을 제조하고 정제하기 위한 공정 및 상기 착물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
[화학식 II-SSS]
[화학식 II-RRR]
본 발명은 또한 상기 화학식 II의 착물을 제조하고 정제하기 위한 공정 및 상기 착물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 가돌리늄과 PCTA-기반 킬레이트화 리간드의 착물을 제조하고 정제하기 위한 신규한 공정으로서, 의료 영상, 특히, 자기 공명 영상 분야에서 조영제로서의 적용에 가장 특별하게 유리한 물리화학적 성질을 갖는 상기 착물의 입체이성질체를 수득하는 것을 우선적으로 가능하게 하는 공정에 관한 것이다. 본 발명은 또한 부분입체이성질체적으로 풍부한 착물 자체, 상기 착물을 포함하는 조성물에 관한 것이며, 또한 상기 착물의 탈착물화에 의해 상응하는 킬레이트화 리간드를 제조하기 위한 공정, 및 리간드 자체에 관한 것이다.
예를 들어, 제US 4 647 447호에 기재된, 란탄족(상자성 금속), 특히, 가돌리늄(Gd)의 킬레이트를 기반으로 한 다수의 조영제들이 알려져 있다. 이러한 제품들은 흔히 용어 GBCA(가돌리늄-기반 조영제) 하에 통합된다. 여러 제품들이 시판되고 있는데, 이들 중에는 거대고리 킬레이트, 예컨대, DOTA(1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-N,N',N",N'"-테트라아세트산)를 기반으로 한 메글루민 가도테레이트, DO3A-부트롤을 기반으로 한 가도부트롤, HPDO3A를 기반으로 한 가도테리돌이 있고, 또한 특히 DTPA(디에틸렌트리아민펜타아세트산) 또는 DTPA-BMA(가도디아미드 리간드)를 기반으로 한 선형 킬레이트가 있다.
기타 제품들(이들 중 몇몇은 개발 중에 있음)은 새로운 세대의 GBCA를 대표한다. 이들은 본질적으로 거대고리 킬레이트, 예컨대, 바이사이클로폴리아자마크로사이클로카르복실산(제EP 0 438 206호) 또는 제EP 1 931 673호에 기재된 바와 같은 PCTA 유도체(즉, 최소 3,6,9,15-테트라아자바이사이클로[9,3,1]펜타데카-1(15),11,13-트리엔-3,6,9-트리아세트산 화학적 구조를 포함하는 유도체)의 착물이다.
제EP 1 931 673호에 기재된 PCTA-기반 킬레이트화 리간드의 착물은 특히 화학적으로 합성하기에 비교적 용이하고, 더욱이, 현재 시판 중에 있는 기타 GBCA의 이완률(물에서 최대 11 mM-1.s-1 내지 12 mM-1.s-1일 수 있는 이완률(r1))보다 우수한 이완률을 갖는다는 이점을 갖고, 상기 이완률은 이들 제품의 효율, 및 이에 따라 이들의 명도력(contrasting power)에 상응한다.
체내에서, 란탄족 및 특히 가돌리늄의 킬레이트(또는 착물)는 화학적 평형 상태에 있는데(이의 열역학적 상수(Ktherm)를 특징으로 함), 이는 상기 란탄족의 원치 않는 방출을 초래할 수 있다(하기 식 1 참조):
킬레이트 또는 리간드(Ch)와 란탄족(L
n
) 사이의 착물화 화학적 평형으로 착물 Ch-L
n
제공.
2006년 이래, NSF(신성 전신성 섬유증(Nephrogenic Systemic Fibrosis) 또는 섬유화 피부병증(fibrogenic dermopathy))으로 알려진 병리는 적어도 부분적으로 유리 가돌리늄의 체내로의 방출과 연관성이 있다. 이러한 질병은 특정 범주의 환자용으로 시판되는 가돌리늄-기반 조영제와 관련하여 보건 당국에 경각심을 일깨워주었다.
따라서, 환자 내성의 복잡한 문제를 완전히 안전한 방식으로 해결하고, 투여 후 원치 않는 란탄족 방출의 위험을 제한하거나, 심지어 없애려는 전략이 세워졌다. 조영제의 투여는 진단 검사 동안이든 용량 조절 및 치료적 처치 효능의 모니터링을 위해서이든 흔히 반복되므로 이러한 문제는 더욱더 해결하기 어렵다.
또한, 2014년 이래, 가돌리늄-기반 제품, 보다 구체적으로, 선형 가돌리늄 킬레이트의 반복 투여 후 가돌리늄의 뇌 침착 가능성이 언급되었는데, Dotarem®과 같은 가돌리늄 거대고리 킬레이트의 경우에는 이와 같은 침착이 거의 보고되지 않거나 전혀 보고되지 않았다. 결국, 여러 국가에서는 안정성이 불충분하다고 여겨지는 경우 시판 중인 선형 킬레이트의 대부분을 철회하거나, 이의 사용 지시를 대폭 제한하기로 결정했다.
따라서, 체내로의 란탄족 방출 위험성을 제한하기 위한 첫 번째 전략은 가능한 한 높은 열역학적 및/또는 동적 안정성을 특색으로 하는 착물에 대한 선택으로 이루어진다. 그 이유는 착물의 안정성이 클수록 시간 경과에 따라 방출되는 란탄족의 양이 더 많이 제한될 것이기 때문이다.
란탄족(특히 가돌리늄)의 킬레이트 내성을 개선하기 위한 다른 접근법이 종래 기술에 기술되어 있다. 30년도 더 된 제US 5 876 695호에는, 예를 들어, 란탄족 킬레이트 이외에, 침출된 란탄족(Gd3+ 금속 이온)을 착물화함으로써 란탄족의 원치 않는 생체내 방출을 막기 위해 의도된 추가 착물화제를 포함하는 제형이 보고되어 있다. 추가 착물화제는 이의 유리 형태로, 또는 전형적으로 칼슘, 나트륨, 아연 또는 마그네슘의 약한 착물 형태로 제형에 도입될 수 있다. 이는 아마도 활성 착물의 구성 리간드와 별개일 수 있지만, 그럼에도 불구하고, 특히 상기 추가 리간드를 완전히 소비하는 작용을 가져서 이후에는 침출된 란탄족을 더 이상 포집하지 않을 수 있는 활성 착물과 추가 킬레이트 간의 트랜스-리게이션 반응을 막기 위해, 방출된 란탄족과 형성되는 착물은 활성 착물보다 안정성이 낮아야 한다는 것이 중요하다. 트랜스-리게이션에 의한 추가 킬레이트화제의 이러한 소비 위험은, 예를 들어, 칼슘 착물의 형태보다 유리 형태로 첨가될 때 더욱 두드러진다.
따라서, 상술된 두 가지 전략에서, 활성 착물은 가능한 한 안정한 것이 중요하다.
그러나, 제EP 1 931 673호에 기재된 피클렌 타입의 구조를 포함하는 PCTA-기반 킬레이트화 리간드의 착물은 우수한 동적 안정성을 갖지만, 일반적으로 다른 시클렌-기반 거대고리의 착물보다 낮은 열역학적 상수를 갖는다.
이는 특히 하기 나타낸 화학식 II의 착물에 대한 경우이다:
[화학식 II]
구체적으로, 특히 제WO 2014/174120호에 기재된 바와 같이, 화학식 II의 착물의 형성을 위한 반응에 해당하는 열역학적 평형 상수(안정성 상수로도 알려짐)는 1014.9(즉, log(Ktherm) = 14.9)이다. 비교 목적으로, 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-N,N',N'',N'''-테트라아세트산(DOTA-Gd)의 가돌리늄 착물의 안정성 상수는 1025.6(즉, log(Ktherm) = 25.6)이다.
그러나, 화학식 II의 착물은 특히 측쇄가 그라프팅되는 거대고리의 질소 원자에 대해 착물의 상기 측쇄 상의 α 자리에 위치한 세 개의 비대칭 탄소 원자의 존재로 인해 여러 입체이성질체에 해당한다는 점이 주지되어야 한다. 이러한 세 개의 비대칭 탄소는 상기 나타낸 화학식 II에서 별표(*)로 표시된다.
따라서, 제EP 1 931 673호에 기재된 바와 같은 화학식 II의 착물의 합성은 입체이성질체들의 혼합물의 생성을 초래한다.
화학식 II의 착물의 측쇄의 아미노프로판디올 기는 또한 비대칭 탄소를 포함한다. 따라서, 화학식 II의 착물은 총 6 개의 비대칭 탄소를 포함하고, 이에 따라 64 개 입체배치 입체이성질체(configurational stereoisomer) 형태로 존재한다. 그러나, 나머지 설명에서, 주어진 측쇄에 대하여 고려되는 입체이성질성의 유일한 공급원은, 간소화를 위해, 상기 나타낸 화학식 II에서 별표(*)로 표시된, 카르복실레이트 기를 보유하는 비대칭 탄소에 해당하는 것일 것이다.
이들 세 개의 비대칭 탄소 각각은 R 또는 S 절대 배치를 가질 수 있기 때문에, 화학식 II의 착물은 이하에서 II-RRR, II-SSS, II-RRS, II-SSR, II-RSS, II-SRR, II-RSR 및 II-SRS로 지칭되는 여덟 개 패밀리의 입체이성질체의 형태로 존재한다. 더욱 정확하게는, 입체화학에서 일반적인 명명법에 따르면, 화학식 II의 착물은 여덟 개 패밀리의 부분입체이성질체의 형태로 존재한다.
용어 "패밀리"의 사용은 이들 패밀리 각각이, 앞서 언급된 바와 같이, 특히 아미노프로판디올 기 내에서 비대칭 탄소의 존재로 인해, 여러 입체이성질체를 통합한다는 점에서 정당화된다.
그럼에도 불구하고, 나머지 설명에서, 주어진 아미노프로판디올 기의 비대칭 탄소와 관련된 입체이성질성은 고려되지 않을 것이기 때문에, 용어 이성질체, 입체이성질체 또는 부분입체이성질체 II-RRR, II-SSS, II-RRS, II-SSR, II-RSS, II-SRR, II-RSR 및 II-SRS는 각각 입체이성질체 패밀리에 해당하는 것으로 명시되지 않으면서 구분 없이 사용될 것이다.
본 발명자들은 크로마토그램에서 머무름 시간을 특징으로 하는 네 개의 상이한 용출 피크에 해당하는 종래 기술의 공정에 따라 수득된 화학식 II의 착물의 네 개의 미분해 피크 또는 이성질체 그룹을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 그리고 초고성능 액체 크로마토그래피(UHPLC)에 의해 분리하고 확인하는 데 성공했고, 이들은 나머지 설명에서 iso1, iso2, iso3 및 iso4로 지칭될 것이다. 제EP 1 931 673호에 기재된 공정을 수행함으로써 수득된 혼합물 중 그룹 iso1, iso2, iso3 및 iso4의 각 함량은 다음과 같다: 20%, 20%, 40% 및 20%.
그 후에, 본 발명자들은 이러한 다양한 이성질체 그룹이 상이한 물리화학적 성질을 갖는다는 것을 발견하였고, 하기 나타낸 화학식 II-RRR 및 II-SSS의 이성질체 II-RRR과 II-SSS의 혼합물을 포함하는, iso4로 알려진 이성질체 그룹이 의료 영상을 위한 조영제로서 가장 유리한 것으로 입증된다는 것을 알아냈다:
[화학식 II-SSS]
[화학식 II-RRR]
따라서, iso4는 놀랍게도 제EP 1 931 673호에 기재된 공정을 수행함으로써 화학식 II의 착물이 수득되는 형태의 부분입체이성질체의 혼합물보다 현저히 우수한 열역학적 안정성을 특색으로 한다. 특히, 이의 평형 열역학적 상수(Ktherm iso4)는 1018.7(즉, log(Ktherm iso4) = 18.7)이고, 이 값은 문헌[Pierrard et al., Contrast Media Mol. Imaging, 2008, 3, 243-252 및 Moreau et al., Dalton Trans., 2007, 1611-1620]에서의 방법을 수행함으로써 결정된 것이다.
더욱이, iso4는 본 발명자들이 분리한 네 개의 그룹 중에서 가장 우수한 동적 관성(동적 안정성으로도 알려짐)을 갖는 이성질체 그룹이다. 특히, 본 발명자들은 37℃에서 산성 수용액(pH = 1.2) 중에 이들의 탈착물화 동역학을 연구함으로써 네 개의 이성질체 그룹의 동적 관성을 평가하였다. 이성질체 그룹 각각에 대하여 결정된 반감기 값(T1/2)은 하기 표 1에 나타나 있고, 반감기는 하기 탈착물화 반응에 따라 초기에 존재하는 착물의 양의 50%가 해리되는 시간에 해당한다(식 2):
<표 1>
비교 목적으로, 거대고리 가돌리늄 착물인 가도부트롤 또는 가도테레이트는 각각 동일한 조건 하에 18 시간 및 4 일의 동적 관성을 갖는 반면, 선형 가돌리늄 착물, 예컨대, 가도디아미드 또는 가도펜테테이트는 즉시 해리된다.
또한, iso4는 특히 iso3보다 화학적으로 더 안정하다. 그 이유는 화학식 II의 착물의 아미드 작용기가 가수 분해되기 쉽기 때문이다. 아미드 작용기의 가수 분해 반응(식 3)은 이중 결합 불순물의 형성을 야기하며, 여기에는 3-아미노-1,2-프로판디올의 방출이 동반된다. 본 발명자들은 pH 13의 수용액에서 화학식 II의 착물의 가수 분해 반응의 동역학을 연구하였고, iso4의 아미드 작용기는 iso3보다 가수분해에 대하여 더 안정한 것으로 관찰되었다.
다양한 이성질체 그룹의 이완률, 즉, 조영제로서의 이들의 효율과 관련하여, 수행된 측정은 iso1, iso2 및 iso4 그룹의 경우 비교적 동등한 명도력, 및 iso3의 경우 감소된 효율을 보였다(표 2 참조).
<표 2>
본 발명자들은 화학식 II의 착물을 제조하고 정제하기 위한 신규한 공정을 개발하는 데 성공했는데, 이에 의해 특히 유리한 물리화학적 성질을 갖는 상기 착물의 부분입체이성질체 II-RRR 및 II-SSS를 우선적으로 수득하는 것이 가능하다. 본 발명에 따른 공정은 가장 안정하지 않은 입체이성질체의 가장 안정한 입체이성질체로의 전환에 의한 이성질체 풍부화 단계를 포함하고, 이는 놀랍게도, 최종 착물이 아닌 헥사산 중간체 착물에서 수행되면서 화학식 II의 착물의 가장 안정한 이성질체를 매우 우세하게 수득하는 것을 가능하게 한다.
관심 부분입체이성질체를 우세하게 수득하는 것을 가능하게 하는 공정의 구현은, 입체이성질체의 혼합물을 제조하고, 이후 후속하여 일반적인 기술에 따라 부분입체이성질체를 분리하고 이에 따라 당분야에 널리 공지된 임의의 분리 기술을 이용하여 관심 이성질체를 분리하는 시도를 하는 것으로 이루어진 대안과 비교할 때 확실히 유리하다. 특히, 산업적 규모의 부분입체이성질체의 분리 단계를 수반하지 않는 공정을 수행하는 것이 더 용이하다는 사실 이외에, 분리가 없으면 첫째로 상당한 시간-절약이 제공되고, 둘째로 결국에는 폐기될 원치 않는 부분입체이성질체의 생성을 가능한 한 많이 제한함으로써 공정의 전체 수율을 개선하는 것이 가능하다. 게다가, 통상의 분리 기술은 일반적으로 재정적인 비용 외에도 환경적 이유로 바람직하지 않은 다량의 용매 사용을 수반한다. 게다가, 실리카 상의 크로마토그래피는 특히 국제 암 연구 기관(International Agency for Research on Cancer)에 의해 인간에게 발암성으로 분류되는(그룹 1) 실리카에 대한 전문적 노출에 내재된 건강 위험을 고려할 때 피해야 한다.
앞서 지시된 바와 같이, 본 발명자들에 의해 개발된 화학식 II의 착물을 제조하기 위한 공정은 하기 나타낸 화학식 I의 중간체 헥사산 가돌리늄 착물의 이성질체 풍부화 단계를 기초로 한다:
[화학식 I]
화학식 I의 착물은 측쇄가 그라프팅되는 거대고리의 질소 원자에 대해 착물의 상기 측쇄 상의 α 자리에 위치한 세 개의 비대칭 탄소 원자의 존재로 인해 여러 입체이성질체에 해당한다. 이러한 세 개의 비대칭 탄소는 상기 나타낸 화학식 I에서 별표(*)로 표시된다.
카르복실레이트 작용기를 보유하는 세 개의 비대칭 탄소 각각은 R 또는 S 절대 배치를 가질 수 있기 때문에, 화학식 I의 착물은 이하에서 I-RRR, I-SSS, I-RRS, I-SSR, I-RSS, I-SRR, I-RSR 및 I-SRS로 지칭되는 여덟 개의 입체이성질체의 형태로 존재한다. 더욱 정확하게는, 입체화학에서의 일반적인 명명법에 따르면, 화학식 I의 착물은 상호 부분입체이성질체인 네 쌍의 거울상이성질체의 형태로 존재한다.
본 발명자들은 크로마토그램에서 머무름 시간을 특징으로 하는 네 개의 상이한 용출 피크에 해당하는, 제EP 1 931 673호에 기재된 공정에 따라 수득된 화학식 I의 착물의 네 개의 미분해 피크 또는 이성질체 그룹을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 그리고 초고성능 액체 크로마토그래피(UHPLC)에 의해 분리하고 확인하는 데 성공했고, 이들은 나머지 설명에서 isoA, isoB, isoC 및 isoD로서 지칭될 것이다.
IsoD는 물로부터 결정화된다. X-선 회절 분석에 의해 본 발명자들은 이러한 이성질체 그룹의 결정 구조를 결정할 수 있었고, 그리하여 이것이 하기 나타낸 화학식 I-RRR 및 I-SSS의, 화학식 I의 착물의 부분입체이성질체 I-RRR 및 I-SSS를 포함한다는 것을 발견할 수 있었다:
[화학식 I-SSS]
[화학식 I-RRR]
화학식 I의 착물의 부분입체이성질체 I-RRR 및 I-SSS는 서로 거울상이성질체라는 것이 주지되어야 한다.
본 발명의 공정의 이성질체 풍부화 단계는 isoD에서 화학식 I의 중간체 헥사산 가돌리늄 착물의 풍부화에 관한 것이다.
화학식 II의 착물의 합성은 특히 화학식 I의 중간체 헥사산 착물의 카르복실산 작용기를 아미드 작용기로 전환하는 것을 수반한다. 이러한 아미드화 반응은 화학식 I의 착물의 세 개의 비대칭 탄소 원자의 절대 배치를 변형시키지 않는다.
따라서, 이전에 수득된 isoD가 풍부한 화학식 I의 헥사산 착물에서 아미드화 반응이 수행될 때, iso4가 풍부한 화학식 II의 착물을 수득하는 것이 가능하다.
더욱이, 본 발명자들이 개발한 정제 공정은, 상기 언급된 화학식 II의 착물을 제조하기 위한 공정에 따라 수행될 때, 최적화된 이성질체 프로파일뿐만 아니라 현저히 개선된 불순물 프로파일을 갖는 화학식 II의 착물을 수득하는 것을 가능하게 한다.
개선된 안정성의 이러한 부분입체이성질체적으로 풍부하고 정제된 착물은 결과적으로 제WO 2014/174120호에서 사용이 권장되는 DOTA의 칼슘 착물 대신에, 유리 DOTA와 같은 유리 거대고리 리간드로 제형화될 수 있다. 유리 DOTA의 사용은 특히 제WO 2014/174120호에 기재된 바와 같은 제형을 합성하기 위한 공정의 단계, 즉, CaCl2 첨가 단계를 없애는 것을 가능하게 한다는 점에서, 산업적 관점에서 봤을 때 이점을 갖는다.
화학식 II의 착물
따라서, 본 발명은 첫째로 하기 화학식 II-RRR 및 II-SSS의 이성질체 II-RRR과 II-SSS의 혼합물을 포함하는 적어도 80%의 부분입체이성질체 과량으로 구성되는 하기 화학식 II의 착물에 관한 것이다:
[화학식 II]
[화학식 II-SSS]
[화학식 II-RRR]
본 발명의 문맥에서, 용어 "부분입체이성질체 과량"은 화학식 II의 착물과 관련하여, 상기 착물이 부분입체이성질체 II-RRR, II-SSS, II-RRS, II-SSR, II-RSS, II-SRR, II-RSR 및 II-SRS로부터 선택된 이성질체 또는 이성질체 그룹의 형태로 우세하게 존재한다는 사실을 의미하는 것으로 의도된다. 상기 부분입체이성질체 과량은 백분율로 표현되며, 화학식 II의 착물의 총량에 대해 우세한 이성질체 또는 이성질체 그룹으로 표현되는 양에 해당한다. 이러한 백분율은 이성질체가 정의상 동일한 몰 질량을 갖기 때문에 몰 또는 질량 기준일 수 있는 것으로 이해된다.
한 가지 특정 구현예에서, 본 발명에 따른 화학식 II의 착물은 적어도 85%, 특히 적어도 90%, 특히 적어도 92%, 바람직하게는 적어도 94%, 유리하게는 적어도 97%, 더욱 유리하게는 적어도 99%의, 이성질체 II-RRR과 II-SSS의 혼합물을 포함하는 부분입체이성질체 과량을 갖는다.
바람직하게는, 상기 부분입체이성질체 과량은 적어도 70%, 특히 적어도 80%, 유리하게는 적어도 90%, 바람직하게는 적어도 95%의 이성질체 II-RRR과 II-SSS의 혼합물로 구성된다.
유리하게는, 상기 부분입체이성질체 과량은 이성질체 II-RRR과 II-SSS의 혼합물로 이루어진다.
용어 "이성질체 II-RRR과 II-SSS의 혼합물"은 또한, 더 나아가, II-RRR이든 II-SSS이든 하나의 이성질체만이 존재하는 경우를 포괄한다. 그러나, 용어 "이성질체 II-RRR과 II-SSS의 혼합물"은 우선적으로 이성질체 II-RRR과 II-SSS 각각이 가변적이지만 0(제로)이 아닌 양으로 존재하는 모든 경우를 의미한다.
바람직한 구현예에서, 이성질체 II-RRR과 II-SSS는 상기 혼합물에 65/35 내지 35/65, 특히 60/40 내지 40/60, 특히 55/45 내지 45/55의 비로 존재한다. 유리하게는, 이성질체 II-RRR과 II-SSS는 혼합물에 50/50 비로 존재한다.
보다 구체적으로, 앞서 정의된 바와 같은 부분입체이성질체 과량은 6.0 분 내지 6.6 분, 전형적으로 약 6.3 분의 머무름 시간을 특징으로 하는, UHPLC 플롯에서의 4 번 피크(즉, iso4에 해당하는 용리의 순서 상 이성질체의 네 번째 미분해 피크)에 해당하고, 상기 플롯은 후술되는 UHPLC 방법을 이용하여 얻어진다.
본 발명의 목적상, 용어 "UHPLC 플롯"은 주어진 조성 및 주어진 용리액 유량에 대한 시간의 함수로서 고정상의 화합물들의(본 경우에 화합물의 이성질체의) 혼합물 통과 및 분리 후 검출기에 의해 측정된 농도의 프로파일을 의미한다. UHPLC 플롯은 분석된 화합물 또는 화합물들의 혼합물에 특징적인 다양한 피크 또는 미분해 피크로 구성된다.
UHPLC 방법:
-
Waters Cortecs® UPLC T3 150 Х 2.1 mm 내지 1.6 μm 컬럼.
이는 실란올이 캡핑제로 처리된(말단-캡핑된) 삼작용성 C18(옥타데실) 그라프팅을 갖는 다공성 실리카에 의해 둘러싸인 실리카로 제조된 우선적으로 매우 경질인 코어로 구성되는 구형 입자를 지니는 역상 UPLC 컬럼이다. 이는 또한 150 mm의 길이, 2.1 mm의 내경, 1.6 μm의 입도, 120 Å의 공극률 및 4.7%의 탄소 함량을 특징으로 한다.
우선적으로, 사용되는 고정상은 수성 이동상과 상용성이어야 한다.
-
분석 조건:
-
이동상 구배(% v/v):
화학식 II의 착물을 포함하는 조성물
본 발명은 둘째로
-
이성질체 II-RRR과 II-SSS의 혼합물을 포함하는 적어도 80%의 부분입체이성질체 과량으로 구성된, 화학식 II의 착물 및
-
유리 거대고리 리간드
를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 설명에서, 용어 "거대고리 리간드" 또는 "거대고리 킬레이트"는 구분 없이 사용될 수 있다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "거대고리"는 전형적으로 적어도 9 개의 원자(이들이 탄소 원자이든 헤테로원자이든 상관없음)를 포함하는 고리를 의미하고, 용어 "거대고리 리간드" 또는 "거대고리 킬레이트"는 여러 자리, 적어도 두 자리 리간드이다.
본 발명의 목적상, 용어 "유리 거대고리 리간드"는 유리 형태, 즉, 특히 란탄족 및 악티늄족을 포함한 금속, 또는 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 토금속 양이온과 착물화되지 않은 거대고리 리간드를 의미한다. 특히, 유리 거대고리 리간드는 가돌리늄과의 착물 형태가 아니며, 제US 5 876 695호에 기재된 바와 같이, 전형적으로 칼슘, 나트륨, 아연 또는 마그네슘의 약한 착물 형태로 조성물에 도입되지 않지만, 조성물 중 미량의 상기 양이온 및 이에 따른 해당 착물의 존재는 배제되지 않는다.
앞서 논의된 바와 같이, 제EP 1 931 673호에서 권장되는 바와 같은 상기 거대고리 리간드의 약한 착물이 아닌, 유리 거대고리 리간드와 화학식 II의 착물의 제형은 본 발명에 따른 부분입체이성질체적으로 풍부한 화학식 II의 착물의 개선된 안정성에 의해 가능해진다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물에 존재하는 화학식 II의 착물은 적어도 85%, 특히 적어도 90%, 특히 적어도 92%, 보다 구체적으로 적어도 94%, 바람직하게는 적어도 97%, 유리하게는 적어도 99%의, 이성질체 II-RRR과 II-SSS의 혼합물을 포함하는 부분입체이성질체 과량을 갖는다.
바람직하게는, 상기 부분입체이성질체 과량은 적어도 70%, 특히 적어도 80%, 유리하게는 적어도 90%, 바람직하게는 적어도 95%의 이성질체 II-RRR과 II-SSS의 혼합물로 구성된다.
유리하게는, 상기 부분입체이성질체 과량은 이성질체 II-RRR과 II-SSS의 혼합물로 이루어진다.
용어 "이성질체 II-RRR과 II-SSS의 혼합물"은 또한, 더 나아가, II-RRR이든 II-SSS이든 하나의 이성질체만이 존재하는 경우를 포괄한다. 그러나, 용어 "이성질체 II-RRR과 II-SSS의 혼합물"은 우선적으로 이성질체 II-RRR과 II-SSS 각각이 가변적이지만 0(제로)이 아닌 양으로 존재하는 모든 경우를 의미한다.
바람직한 구현예에서, 이성질체 II-RRR과 II-SSS는 상기 혼합물에 65/35 내지 35/65, 특히 60/40 내지 40/60, 특히 55/45 내지 45/55의 비로 존재한다. 유리하게는, 이성질체 II-RRR과 II-SSS는 혼합물에 50/50 비로 존재한다.
한 가지 유리한 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 1 ppm(m/v) 미만, 우선적으로는 0.5 ppm(m/v) 미만의 유리 가돌리늄의 농도를 갖는다.
본 설명에서, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "Gd", "가돌리늄" 및 "Gd3+"는 Gd3+ 이온을 나타내는 것으로 구분 없이 사용된다. 더 나아가, 이는 또한 가돌리늄 클로라이드(GdCl3) 또는 가돌리늄 옥사이드(Gd2O3)와 같은 유리 가돌리늄의 공급원일 수 있다.
본 발명에서, 용어 "유리 Gd"는, 바람직하게는 착물화에 이용 가능한 가돌리늄의 비-착물화된 형태를 의미한다. 이는 전형적으로 물에 용해된 Gd3+ 이온이다. 더 나아가, 이는 또한 가돌리늄 클로라이드(GdCl3) 또는 가돌리늄 옥사이드(Gd2O3)와 같은 유리 가돌리늄의 공급원일 수 있다.
유리 형태의 가돌리늄은 전형적으로 비색 검정, 일반적으로 자일레놀 오렌지(xylenol orange) 또는 아르세나조(III)에 의해 측정된다. 금속 이온(예컨대, 가돌리늄)의 부재에서, 이들 지시약은 특정 색을 갖는다: 산성 pH에서, 자일레놀 오렌지는 황색이고, 반면에 아르세나조는 분홍색이다. 가돌리늄의 존재 하에서, 이들의 색은 보라색으로 변한다.
용액의 색 변화의 시각적 결정을 통해 용액에서 가돌리늄의 존재 또는 부재를 확인하는 것이 가능하다.
더욱이, 예를 들어, "약한" 가돌리늄 킬레이트로서 EDTA를 이용하여 역적정을 통해 용액 중에 있는 유리 가돌리늄을 정량적으로 측정하는 것이 가능하다. 이러한 검정에서, 보라색이 얻어질 때까지 발색 지시약이 첨가된다. 가돌리늄 리간드인 EDTA가 이후 혼합물에 적가된다. EDTA는 발색 지시약보다 강한 착물화제이기 때문에, 가돌리늄은 리간드를 변화시키고, 발색 지시약이 EDTA와 우선적으로 착물화되게 만든다. 발색 지시약은 따라서 이의 비-착물화된 형태를 서서히 회복한다.
첨가된 EDTA의 양이 유리 Gd의 초기량과 같은 경우, 발색 지시약은 완전히 이의 유리 형태이며, 용액은 황색으로 "바뀐다". 첨가된 EDTA의 양을 알기 때문에, 검정될 용액 중 유리 Gd의 초기량을 아는 것이 가능해진다.
이들 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 특히 문헌[Barge et al. (Contrast Media and Molecular Imaging 1, 2006, 184-188)]에 기재되어 있다.
따라서, 이러한 비색법들은 항상 pH가 4 내지 8인 용액에서 수행된다. 그 이유는 이러한 pH 범위를 벗어나면 색 변화의 변경(또는 심지어 억제)으로 인해 측정의 정확도가 영향을 받을 수 있기 때문이다.
따라서, 필요한 경우, 검정될 샘플의 pH는 4 내지 8이 되도록 조절된다. 특히, 샘플의 pH가 산성, 및 특히 4 미만인 경우, pH는 유리하게는 염기를 첨가함으로써 조절되고, 유리 Gd의 측정은 이후 조절된 pH의 샘플에서 수행된다.
본 발명에 따른 조성물은 이에 따라 시간 경과에 따른 안정성을 갖는데, 즉, 본 발명의 조성물은 적어도 3 년, 우선적으로는 적어도 4 년 또는 더욱 우선적으로는 적어도 5 년의 기간에 걸쳐 유리 가돌리늄의 농도의 측면에서(특히, 유리 Gd의 이의 농도는 1 ppm(m/v) 미만으로 유지됨), 특히, 유리 상자성 금속의 함량 측면에서 본 명세서에 따라 유지된다. ICH 지침에 따르면, 40℃에서 6 개월 동안의 이러한 안정성의 관찰은 25℃에서 3 년 동안의 안정성의 좋은 징조로 간주된다.
한 가지 특정 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 0.01 mol.L-1 내지 1.5 mol.L-1, 우선적으로는 0.2 mol.L-1 내지 0.7 mol.L-1, 더욱 우선적으로는 0.3 mol.L-1 내지 0.6 mol.L-1의 상술된 화학식 II의 착물의 농도를 갖는다.
화학식 II의 착물은 당업자에게 공지된 방법을 통해 검정된다. 이는 특히 조성물에 존재하는 전체 가돌리늄의 무기물화 및 검정 후 원자 방출 분광법(ICP-AES 또는 ICP 원자 방출 분광법으로도 알려짐)에 의해 검정될 수 있다.
화학식 II의 착물의 함량은 본 조성물이 만족할 만한 점도를 갖는 동시에 최적의 명도력을 갖는 것을 가능하게 한다. 특히, 상술된 화학식 II의 착물이 0.01 mol.L-1 미만인 경우, 조영 제품으로서의 성능 품질은 덜 만족스러우며, 1.5 mol.L-1 초과의 농도에서, 본 조성물의 점도는 너무 커져서 다루기 힘들어진다.
한 가지 특정 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 화학식 II의 착물에 대해 0.002 mol/mol% 내지 0.4 mol/mol%, 특히 0.01 mol/mol% 내지 0.3 mol/mol%, 바람직하게는 0.02 mol/mol% 내지 0.2 mol/mol% 및 더욱 우선적으로는 0.05 mol/mol% 내지 0.15 mol/mol%의 유리 거대고리 리간드를 포함한다.
유리하게는, 거대고리 리간드는 DOTA, NOTA, DO3A, BT-DO3A, HP-DO3A, PCTA, DOTA-GA 및 이들의 유도체로 구성된 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 이는 DOTA(1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산)이다.
조성물 중 유리 DOTA의 농도는 전형적으로 구리로 역적정함으로써, 예를 들어, 구리 이온의 공급원으로서 구리 설페이트를 사용하여 측정된다.
당업자에게 널리 공지된 이러한 방법에서, 알고 있는 초기 농도(Q0)의 구리 설페이트를 함유하는 용액이 우선적으로 사용되고, 이러한 농도는 용액 중 유리 리간드의 양보다 많다. 결정될 양(Q1)의 유리 DOTA를 함유하는 검정될 용액이 이러한 구리 설페이트 용액에 첨가된다. DOTA는 매우 우수한 구리 착물화제이다: 이에 따라 DOTA-구리 착물의 형성이 관찰된다.
용액에 유리 상태로 남아 있는 구리의 역적정은 이후 유리하게는 전위차법에 의해 수행된다. 이를 수행하기 위해, 예를 들어, EDTA가 혼합물에 적가된다. 그러나, EDTA는 DOTA-구리를 탈착물화시키지 않으면서 용액 중 유리 구리를 착물화시키는데, 그 이유는 DOTA가 EDTA보다 강한 착물화제이기 때문이다. 첨가되는 EDTA의 양(Q2)이 용액 중 유리 구리의 양과 같은 경우, 용액 전위의 갑작스러운 하락이 관찰된다.
구리의 초기량(Q0) 및 첨가되는 EDTA의 양(Q2)을 아는 경우, 이러한 두 값을 빼면(Q0 - Q2) 검정될 용액 중 유리 DOTA의 양(Q1)이 제공된다.
대안적으로, HPLC 방법, 특히, HILIC LC-UV 방법이 이용될 수 있다.
이들 측정 방법(특히, 전위차 방법)은 pH가 유리하게는 4 내지 8인 용액에서 수행된다. 따라서, 필요한 경우, 검정될 샘플의 pH는 4 내지 8이 되도록 조절된다. 특히, 샘플의 pH가 산성, 및 특히 4 미만인 경우, pH는 유리하게는 염기, 예컨대, 메글루민을 첨가함으로써 조절되고, 유리 DOTA의 측정은 이후 조절된 pH의 샘플에 대하여 수행된다.
우선적으로, 본 발명에서 그리고 특히 상기에서 명시된 비율은 조성물의 멸균 전 비율이다.
유리하게는, 조성물의 pH는 4.5 내지 8.5, 우선적으로는 5 내지 8, 유리하게는 6 내지 8, 특히 6.5 내지 8이다. 이러한 pH 범위로 특히 특정 불순물의 출현을 제한하고, 상자성 금속 이온 M의 착물화를 촉진할 수 있다.
특히, 본 발명에 따른 조성물은 완충될 수 있는데, 즉, 이는 또한 5 내지 8의 pH 범위로 확립된 일반적인 완충제로부터, 우선적으로는 락테이트, 타르트레이트, 말레이트, 말레에이트, 석시네이트, 아스코르베이트, 카르보네이트, 트리스(트리스(하이드록시메틸)아미노메탄), HEPES(2-[4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진]에탄설폰산) 및 MES(2-모르폴리노에탄설폰산) 완충제 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 완충제, 및 우선적으로는 트리스, 락테이트, 타르트레이트, 카르보네이트 및 MES 완충제 및 이들의 혼합물로부터 선택된 완충제를 포함할 수 있다. 유리하게는, 본 발명에 따른 조성물은 트리스 완충제를 포함한다.
본 발명의 주제인 조성물은 우선적으로는 멸균된다.
화학식 II의 착물을 제조하기 위한 공정
본 발명은 또한 화학식 II의 착물을 제조하기 위한 공정으로서,
a)
가돌리늄과 하기 화학식 III의 헥사산을 착물화시켜 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 헥사산 가돌리늄 착물을 수득하고:
[화학식 III]
b)
2 내지 4의 pH의 수용액에서 화학식 I의 헥사산 가돌리늄 착물을 가열함으로써 이성질체화시켜, 상기 화학식 I의 헥사산 가돌리늄 착물의 이성질체 I-RRR과 I-SSS의 혼합물을 포함하는 적어도 80%의 부분입체이성질체 과량으로 구성된 부분입체이성질체적으로 풍부한 착물을 수득하고;
c)
단계 b)에서 수득된 부분입체이성질체적으로 풍부한 착물로 시작하여 3-아미노-1,2-프로판디올과의 반응에 의해 화학식 II의 착물을 형성하는
연속적인 단계를 포함하는, 공정에 관한 것이다.
본 설명에서, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "Gd", "가돌리늄" 및 "Gd3+"는 Gd3+ 이온을 나타내기 위해 구분 없이 사용된다. 더 나아가, 이는 또한 가돌리늄 클로라이드(GdCl3) 또는 가돌리늄 옥사이드(Gd2O3)와 같은 유리 가돌리늄의 공급원일 수 있다.
본 발명에서, 용어 "유리 Gd"는, 바람직하게는 착물화에 이용 가능한 가돌리늄의 비-착물화된 형태를 의미한다. 이는 전형적으로 물에 용해된 Gd3+ 이온이다. 더 나아가, 이는 또한 가돌리늄 클로라이드(GdCl3) 또는 가돌리늄 옥사이드와 같은 유리 가돌리늄의 공급원일 수 있다.
■
단계 a)
이 단계의 과정에서, 화학식 III의 헥사산과 가돌리늄 간에 착물화 반응이 일어나며, 이에 의해 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 헥사산 가돌리늄 착물이 수득될 수 있다.
특정 구현예에 따르면, 단계 a)는 물에서 화학식 III의 헥사산과 유리 Gd의 공급원 간의 반응을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 유리 Gd의 공급원은 GdCl3 또는 Gd2O3, 바람직하게는 Gd2O3이다.
바람직하게는, 단계 a)에 사용된 시약, 즉, 가돌리늄의 공급원(전형적으로, 가돌리늄 옥사이드), 화학식 III의 헥사산 및 물은 특히 금속 불순물과 관련하여 가능한 한 순수하다.
따라서, 유리하게는 가돌리늄의 공급원은 바람직하게는 99.99% 초과 및 더욱더 바람직하게는 99.999% 초과의 순도를 갖는 가돌리늄 옥사이드일 것이다.
본 공정에 사용되는 물은 바람직하게는 50 ppm 미만의 칼슘, 더욱 바람직하게는 20 ppm 미만 및 가장 바람직하게는 15 ppm 미만의 칼슘을 포함한다. 일반적으로, 본 공정에 사용되는 물은 탈이온수, 주사용수(주사-등급 물) 또는 정제수이다.
유리하게는, 이러한 단계 a)에 사용되는 시약(화학식 III의 헥사산 및 가돌리늄)의 양은 이러한 단계 동안 일어나는 착물화 반응의 균형식에 의해 지시된 바와 같은 화학량론적 비율에 상응하거나 이에 가깝다.
용어 "화학량론적 비율에 가까운"은 시약이 도입되는 몰 비율 간 차이를 의미하고, 화학량론적 비율은 15% 미만, 특히 10% 미만, 바람직하게는 8% 미만이다.
가돌리늄은 특히 화학량론적 비율에 대해 약간 과량으로 도입될 수 있다. 화학식 III의 헥사산으로서 도입된 물질의 양에 대한 가돌리늄으로서 도입된 물질의 양의 비율은 이후 1 초과이되, 전형적으로 1.15 미만, 특히 1.10 미만, 유리하게는 1.08 미만이다. 다시 말해, 도입되는 가돌리늄의 양은 그 자체가 1 당량에 상응하는 도입된 화학식 III의 헥사산의 양에 대해 1 당량(eq.)이되, 전형적으로 1.15 eq. 미만, 특히 1.10 eq. 미만, 유리하게는 1.08 eq. 미만이다. 유리 가돌리늄의 공급원이 Gd2O3인 바람직한 구현예에서, 도입된 Gd2O3의 양은 이후 도입된 화학식 III의 헥사산의 양(1 eq.)에 대해 전형적으로 0.5 eq. 초과이되, 0.575 eq. 미만, 특히, 0.55 eq. 미만, 유리하게는 0.54 eq. 미만이다.
특정 구현예에 따르면, 단계 a)는
a1)
화학식 III의 헥사산의 수용액을 제조하고,
a2)
단계 a1)에서 수득된 수용액에 유리 가돌리늄의 공급원을 첨가하는
연속적인 단계를 포함한다.
이러한 구현예에서, 단계 a1)에서 제조된 수용액 중 화학식 III의 헥사산의 함량은 수용액의 총 중량에 대해 전형적으로 10 중량% 내지 60 중량%, 특히 15 중량% 내지 45 중량%, 바람직하게는 20 중량% 내지 35 중량%, 유리하게는 25 중량% 내지 35 중량% 및 더욱더 유리하게는 25 중량% 내지 30 중량%이다.
우선적으로, 단계 a) 및 단계 b)는 1-포트 구현예에 따라, 즉, 동일한 반응기에서 그리고 분리 또는 정제의 중간 단계 없이 수행된다.
따라서, 이러한 바람직한 구현예에서, 단계 a)에서 형성된 화학식 I의 헥사산 가돌리늄 착물은 분리되거나 정제되지 않으면서 단계 a)에 사용된 반응기와 동일한 반응기에서 이성질체화 단계 b)로 바로 처리된다.
■
단계 b)
단계 a)에서 가돌리늄과 화학식 III의 헥사산 간의 착물화 반응에 의해 형성된 화학식 I의 헥사산 가돌리늄 착물은 초기에 부분입체이성질체의 혼합물 형태로 수득된다.
단계 b)는 이성질체 I-RRR 및 I-SSS의 부분입체이성질체의 혼합물을 풍부화시켜 적어도 85%, 특히 적어도 90%, 특히 적어도 95%, 바람직하게는 적어도 97%, 유리하게는 적어도 98%, 더욱 유리하게는 적어도 99%의, 이성질체 I-RRR과 I-SSS의 혼합물을 포함하는 부분입체이성질체 과량으로 구성되는 부분입체이성질체적으로 풍부한 화학식 I의 헥사산 가돌리늄 착물을 수득하는 것에 관한 것이다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "부분입체이성질체 과량"은 화학식 I의 헥사산 가돌리늄 착물과 관련하여, 상기 착물이 부분입체이성질체 I-RRR, I-SSS, I-RRS, I-SSR, I-RSS, I-SRR, I-RSR 및 I-SRS로부터 선택된 이성질체 또는 이성질체 그룹의 형태로 우세하게 존재한다는 사실을 의미하는 것으로 의도된다. 상기 부분입체이성질체 과량은 백분율로 표현되며, 화학식 I의 헥사산 가돌리늄 착물의 총량에 대해 우세한 이성질체 또는 이성질체 그룹으로 표현되는 양에 해당한다. 이러한 백분율은 이성질체가 정의상 동일한 몰 질량을 갖기 때문에 몰 또는 질량 기준일 수 있는 것으로 이해된다.
바람직하게는, 상기 부분입체이성질체 과량은 적어도 70%, 특히 적어도 80%, 유리하게는 적어도 90%, 바람직하게는 적어도 95%의 이성질체 I-RRR과 I-SSS의 혼합물로 구성된다.
유리하게는, 상기 부분입체이성질체 과량은 이성질체 I-RRR과 I-SSS의 혼합물로 이루어진다.
본 발명자들은 실제로 단계 a)의 결과로 수득된 화학식 I의 헥사산 가돌리늄 착물의 용액의 pH 및 온도와 같은 요인이 화학식 I의 착물의 다양한 이성질체가 부분입체이성질체의 혼합물에 존재하는 비율에 영향을 미친다는 것을 발견하였다. 시간 경과에 따라, 혼합물은, 놀랍게도 가장 열역학적으로 안정할 뿐만 아니라 가장 화학적으로 안정한 이성질체를 포함하는 이성질체 그룹, 본 경우에 이성질체 I-RRR 및 I-SSS가 풍부해지는 경향이 있다.
용어 "이성질체 I-RRR과 I-SSS의 혼합물"은 또한, 더 나아가, I-RRR이든 I-SSS이든 단지 하나의 이성질체만이 존재하는 경우를 포괄한다.
그러나, 바람직한 구현예에서, 이성질체 I-RRR 및 I-SSS는 상기 혼합물에 65/35 내지 35/65, 특히 60/40 내지 40/60, 특히 55/45 내지 45/55의 비로 존재한다. 유리하게는, 이성질체 I-RRR/I-SSS의 혼합물은 라세미(50/50) 혼합물이다.
수용액 중 화학식 I의 헥사산 가돌리늄 착물 이성질체화 단계 b)는 전형적으로 2 내지 4, 특히 2 내지 3, 유리하게는 2.2 내지 2.8의 pH에서 수행된다.
pH는 우선적으로는 산, 바람직하게는 무기산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 또는 인산으로, 예를 들어, 염산으로 조절된다.
가돌리늄 킬레이트는 산성 매질에서 낮은 동적 관성을 특징으로 하는 것으로 당분야에 알려져 있기 때문에, 이러한 pH 조건 하에, 특정 이성질체, 본 경우에 이성질체 I-RRR과 I-SSS의 혼합물의 풍부화가 일어난다는 것은 매우 놀라운 일이다. 특히, 매질에서 H+ 이온의 농도가 높을수록, 양성자가 리간드의 공여 원자 중 하나 위에 전달되어 착물의 해리를 야기할 확률이 커진다. 결과적으로, 당업자는 2 내지 4의 pH의 수용액에 화학식 I의 헥사산 가돌리늄 착물을 넣으면 I-RRR 및 I-SSS로의 이의 이성질체화보다는 상기 착물의 해리가 야기될 것이라고 예상했다.
화학식 III의 헥사산의 착물화를 위한 제EP 1 931 673호에서 권장된 pH 범위, 즉, 5.0 내지 6.5에서는 이성질체 I-RRR 및 I-SSS가 풍부한 화학식 I의 착물이 수득될 수 없다는 것이 주지되어야 한다.
단계 b)는 전형적으로 80℃ 내지 130℃, 특히 90℃ 내지 125℃, 바람직하게는 98℃ 내지 122℃, 유리하게는 100℃ 내지 120℃의 온도에서 전형적으로 10 시간 내지 72 시간, 특히 10 시간 내지 60 시간, 유리하게는 12 시간 내지 48 시간의 시간 동안 수행된다.
모든 예상과는 상반되게, 가돌리늄 킬레이트의 불안정성 경향이 있을 상기 언급된 pH 조건과 조합된 이러한 온도 조건은 이의 탈착물화 또는 임의의 다른 불순물의 형성을 초래하지 않고, I-RRR 및 I-SSS로의 이의 이성질체화를 초래한다.
한 가지 특정 구현예에서, 단계 b)의 수용액은 아세트산을 포함한다. 단계 b)는 이후 유리하게는 100℃ 내지 120℃, 특히 110℃ 내지 118℃의 온도에서 전형적으로 12 시간 내지 48 시간, 특히 20 시간 내지 30 시간, 특히 24 시간 내지 26 시간의 시간 동안 수행된다.
아세트산은 바람직하게는 단계 a)에서 수득된 화학식 I의 헥사산 가돌리늄 착물의 용액의 가열 전에 아세트산 함량이 단계 a)에서 사용된 화학식 III의 헥사산의 질량에 대해 25 질량% 내지 75 질량%, 특히 40 질량% 내지 50 질량%가 되게 하는 양으로 첨가된다.
수용액이 유리하게는 100℃ 내지 120℃, 전형적으로 110℃ 내지 118℃의 온도까지 가열되는 경우, 아세트산은 용액의 일정한 부피를 유지하기 위해 물이 증발함에 따라 서서히 첨가된다.
바람직한 구현예에 따르면, 단계 b)의 결과로, 부분입체이성질체적으로 풍부한 착물은 결정화에 의해, 바람직하게는 시딩에 의한 결정화에 의해 분리된다.
이러한 구현예에서, 단계 b)는
b1)
2 내지 4의 pH의 수용액에서 화학식 I의 헥사산 가돌리늄 착물을 가열함으로써 이성질체화시켜, 상기 화학식 I의 헥사산 가돌리늄 착물의 이성질체 I-RRR과 I-SSS의 혼합물을 포함하는 적어도 80%의 부분입체이성질체 과량으로 구성된 부분입체이성질체적으로 풍부한 착물을 수득하고;
b2)
상기 부분입체이성질체적으로 풍부한 착물의 결정화에 의해, 바람직하게는 시딩에 의한 결정화에 의해 분리하는
연속적인 단계를 포함한다.
결정화 단계 b2)는 첫째로 결정 형태로 더 높은 순도의 탈색된 생성물을 수득하기 위해 이전 단계로부터 생성될 수 있는 수용액에 존재하는 임의의 불순물을 제거하는 것에 관한 것이고, 둘째로 단계 b1)의 결과로 수득된 것보다 더 높은 상기 착물의 이성질체 I-RRR과 I-SSS의 혼합물을 포함하는 부분입체이성질체 과량을 수득하기 위해 화학식 I의 헥사산 가돌리늄 착물의 부분입체이성질체 풍부화를 계속하는 것에 관한 것이다. 특히, 화학식 I의 헥사산 착물의 이성질체 I-RRR 및 I-SSS는 물로부터 결정화된다. 다른 한편으로, 상기 이성질체가 풍부하지 않은 화학식 I의 헥사산 가돌리늄 착물은 결정화되지 않는다.
착물이 단계 b)의 과정에서 풍부해지는 경향이 있는(그리고, 그것이 수행되는 조건에 비추어, 모든 예상과는 상반됨) 이성질체 I-RRR 및 I-SSS가 단지 물로부터 결정화되는 착물의 이성질체라는 사실은 완전히 예상치 못한 결과이다. 따라서, 이성질체화 및 결정화는 이성질체 I-RRR 및 I-SSS의 풍부화에 대하여, 그리고 결과적으로 본 발명에 따른 공정의 전체 효율에 대하여 상승 작용적으로 기여한다.
더욱이, 화학식 I의 헥사산 가돌리늄 착물의 관심 이성질체의 물로부터의 결정화는, 상기 착물의 트리소듐 염의 에탄올로부터의 침전 단계를 수반하는, 제EP 1 931 673호의 실시예 7에 기재된 바와 같은 용매의 첨가를 피할 수 있게 한다는 점이 주지되어야 한다.
단계 b2)는 유리하게는 10℃ 내지 70℃, 특히 30℃ 내지 65℃, 특히 35℃ 내지 60℃의 온도에서 수행된다.
한 가지 변형예에 따르면, 수용액의 온도를 상기 지시된 범위 내에 있도록 낮춘 후, 결정화 공정이 시딩에 의해 유도된다. "프라이밍에 의한 결정화"로도 알려진 "시딩에 의한 결정화"는 "시드" 또는 "프라이머"로 알려진 알고 있는 양의 결정을 결정화가 수행되는 반응기(결정화 용기로도 알려짐)에 도입하는 것을 포함한다. 이에 의해 결정화 시간을 줄일 수 있다. 시딩에 의한 결정화는 당업자에게 널리 공지되어 있다. 본 발명에 따른 공정에서, 프라이머, 본 경우에는 온도를 미리 낮춘 부분입체이성질체적으로 풍부한 착물의 수용액에 첨가되는 부분입체이성질체적으로 풍부한 화학식 I의 헥사산 가돌리늄 착물의 결정을 사용한 시딩은 핵생성을 달성하고, 이에 따라 결정화를 개시하는 것을 가능하게 한다. 시딩에 의한 결정화의 기간은 유리하게는 2 시간 내지 20 시간, 및 바람직하게는 6 시간 내지 18 시간이고; 전형적으로, 이는 16 시간이다.
부분입체이성질체적으로 풍부한 화학식 I의 헥사산 가돌리늄 착물의 결정은 이후 전형적으로 당업자에게 널리 공지된 임의의 기술에 의해 여과 및 건조를 통해 분리된다.
유리하게는, 단계 b2)의 결과로 분리된 부분입체이성질체적으로 풍부한 화학식 I의 헥사산 가돌리늄 착물의 순도는 95% 초과, 특히 98% 초과, 유리하게는 99% 초과이고, 상기 순도는 단계 b2)의 결과로 얻어진 총 질량에 대해 화학식 I의 착물의 질량 백분율로 표현된다.
특정 구현예에서, 결정화에 의해 분리된 단계 b)로부터의 부분입체이성질체적으로 풍부한 착물은 부분입체이성질체적으로 풍부하고 정제된 착물을 수득하기 위해 재결정화에 의해 다시 정제된다.
이러한 구현예에서, 단계 b)는 앞서 기재된 연속적인 단계 b1) 및 단계 b2) 외에, 분리된 부분입체이성질체적으로 풍부한 화학식 I의 헥사산 가돌리늄 착물의 재결정화에 의해 정제하는 단계 b3)을 포함한다.
결정화 단계 b3)은, 결정화 단계 b2)와 같이, 첫째로 더 높은 순도의 생성물을 수득하는 것에 관한 것이고, 둘째로 단계 b2)의 결과로 수득된 것보다 더 높은 상기 착물의 이성질체 I-RRR과 I-SSS의 혼합물을 포함하는 부분입체이성질체 과량을 수득하기 위해 화학식 I의 헥사산 가돌리늄 착물의 부분입체이성질체의 풍부화를 계속하는 것에 관한 것이다.
단계 b3)은 전형적으로
●
수용액, 바람직하게는 물 중에 단계 b2)에서 분리된 부분입체이성질체적으로 풍부한 화학식 I의 헥사산 가돌리늄 착물을 현탁시키고,
●
유리하게는 80℃ 내지 120℃의 온도까지, 예를 들어, 100℃까지 가열함으로써 상기 착물을 용해시키고,
●
유리하게는 10℃ 내지 90℃, 특히 20℃ 내지 87℃, 특히 55℃ 내지 85℃의 온도에서 전형적으로 2 시간 내지 20 시간, 특히 6 시간 내지 18 시간의 시간 동안 바람직하게는 시딩에 의해 재결정화하고,
●
부분입체이성질체적으로 풍부하고 정제된 화학식 I의 헥사산 가돌리늄 착물의 결정을, 예를 들어, 여과 및 건조에 의해 분리하는
연속적인 하위단계를 포함한다.
단계 b3)의 결과로 분리된 정제된 부분입체이성질체적으로 풍부한 화학식 I의 헥사산 가돌리늄 착물의 순도는 전형적으로 98% 초과, 특히 99% 초과, 유리하게는 99.5% 초과이고, 상기 순도는 단계 b2)의 결과로 얻어진 총 질량에 대해 화학식 I의 착물의 질량 백분율로 표현된다.
또 다른 구현예에서, 단계 b)로부터의 부분입체이성질체적으로 풍부한 착물은 부분입체이성질체 I-RRR 및 I-SSS가 아닌 화학식 I의 착물의 부분입체이성질체의 선택적 탈착물화에 의해, 즉, 부분입체이성질체 I-RSS, I-SRR, I-RSR, I-SRS, I-RRS 및 I-SSR의 선택적 탈착물화에 의해 더 풍부해진다.
이러한 구현예에서, 단계 b)는, 앞서 기재된 연속적인 단계 b1) 및 b2) 외에, 부분입체이성질체 I-RRR 및 I-SSS가 아닌 화학식 I의 착물의 부분입체이성질체의 선택적 탈착물화 단계 b4)를 포함한다. 이러한 변형예에서, 단계 b)는 또한 앞서 기재된 단계 b3)을 포함할 수 있고, 상기 단계 b3)은 단계 b2)와 단계 b4) 사이에, 또는 b4) 후에 수행된다.
선택적 탈착물화 단계 b4)는 단계 b2)의 결과로 또는 단계 b3)의 결과로(상기 단계가 단계 b4) 전에 수행될 때) 수득된 것보다 더 높은 상기 착물의 이성질체 I-RRR과 I-SSS의 혼합물을 포함하는 부분입체이성질체 과량을 수득하기 위해 화학식 I의 헥사산 가돌리늄 착물의 부분입체이성질체의 풍부화를 계속하는 것에 관한 것이다.
단계 b4)는 전형적으로
●
물 중에 단계 b2)에서 또는 단계 b3)에서 분리된 부분입체이성질체적으로 풍부한 화학식 I의 헥사산 가돌리늄 착물을 현탁시키고,
●
염기, 예를 들어, 소듐 하이드록사이드를 첨가하고,
●
유리하게는 30℃ 내지 60℃, 특히 35℃ 내지 55℃의 온도까지, 예를 들어, 40℃에서 전형적으로 2 시간 내지 20 시간, 특히 10 시간 내지 18 시간의 시간 동안 가열하고,
●
유리하게는 10℃ 내지 30℃의 온도까지, 예를 들어, 30℃까지 냉각시키고,
●
부분입체이성질체적으로 풍부하고 정제된 화학식 I의 헥사산 가돌리늄 착물을, 예를 들어, 여과 및 건조에 의해 분리하는
연속적인 하위단계를 포함한다.
단계 b4)는 이성질체 I-RRR 및 I-SSS가 염기성 매질에서 가장 안정하다는 사실에 의해 가능해진다. 이러한 염기성 조건은 가돌리늄 하이드록사이드의 형성, 및 결과적으로 가장 안정하지 않은 이성질체의 탈착물화를 촉진한다. 따라서, 놀랍게도, 이성질체 I-RRR 및 I-SSS는 둘 모두 이성질체화 단계 b1)을 가능하게 하는 산성 매질에서 그리고 선택적 탈착물화 단계 b4)를 가능하게 하는 염기성 매질에서 더 안정하다는 점이 주지되어야 한다.
바람직한 구현예에서, 상술된 변형예 중 어느 하나에 따른 단계 b)의 결과로 수득된 부분입체이성질체적으로 풍부한 착물은 적어도 85%, 특히 적어도 90%, 특히 적어도 95%, 바람직하게는 적어도 97%, 유리하게는 적어도 98%, 더욱 유리하게는 적어도 99%의, 이성질체 I-RRR과 I-SSS의 혼합물을 포함하는 부분입체이성질체 과량을 갖는다.
바람직하게는, 상기 부분입체이성질체 과량은 적어도 70%, 특히 적어도 80%, 유리하게는 적어도 90%, 바람직하게는 적어도 95%의 이성질체 I-RRR과 I-SSS의 혼합물로 구성된다.
유리하게는, 상기 부분입체이성질체 과량은 이성질체 I-RRR과 I-SSS의 혼합물로 이루어진다.
용어 "이성질체 I-RRR과 I-SSS의 혼합물"은 또한, 더 나아가, I-RRR이든 I-SSS이든 단지 하나의 이성질체만이 존재하는 경우를 포괄한다. 그러나, 용어 "이성질체 I-RRR과 I-SSS의 혼합물"은 우선적으로 이성질체 I-RRR 및 I-SSS 각각이 가변적이지만 0(제로)이 아닌 양으로 존재하는 모든 경우를 의미한다.
바람직한 구현예에서, 이성질체 I-RRR 및 I-SSS는 상기 혼합물에 65/35 내지 35/65, 특히 60/40 내지 40/60, 특히 55/45 내지 45/55의 비로 존재한다. 유리하게는, 이성질체 I-RRR/I-SSS의 혼합물은 라세미(50/50) 혼합물이다.
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단계 c)
단계 c)는 화학식 II의 착물을 이의 전구체인 단계 b)에서 수득된 부분입체이성질체적으로 풍부한 화학식 I의 헥사산 가돌리늄 착물로부터 형성하는 것에 관한 것이다.
이러한 단계 동안, 측쇄가 그라프팅되는 거대고리의 질소 원자에 대해 착물의 상기 측쇄 상의 γ 자리에 위치한 탄소 원자를 지니는 화학식 I의 헥사산 착물의 세 개의 카르복실산 작용기는 라세미 또는 거울상이성질체적으로 순수한 형태, 바람직하게는 라세미 형태로 3-아미노-1,2-프로판디올과의 아미드화 반응을 통해 아미드 작용기로 전환된다.
이러한 아미드화 반응은 측쇄가 그라프팅되는 거대고리의 질소 원자에 대해 상기 측쇄 상의 α 자리에 위치한 세 개의 비대칭 탄소 원자의 절대 배치를 변형시키지 않는다. 결과적으로, 단계 c)에 의해, 적어도 80%인 단계 b)의 결과로 수득된 부분입체이성질체적으로 풍부한 화학식 I의 헥사산 가돌리늄 착물에서 얻어진 이성질체 I-RRR과 I-SSS의 혼합물을 포함하는 부분입체이성질체 과량과 동일한 이성질체 II-RRR과 II-SSS의 혼합물을 포함하는 부분입체이성질체 과량을 갖는 화학식 II의 착물을 수득하는 것이 가능하다.
바람직한 구현예에서, 단계 c)의 결과로 수득된 화학식 II의 착물은 적어도 85%, 특히 적어도 90%, 특히 적어도 92%, 바람직하게는 적어도 94%, 유리하게는 적어도 97%, 더욱 유리하게는 적어도 99%의, 이성질체 II-RRR과 II-SSS의 혼합물을 포함하는 부분입체이성질체 과량을 갖는다.
바람직하게는, 상기 부분입체이성질체 과량은 적어도 70%, 특히 적어도 80%, 유리하게는 적어도 90%, 바람직하게는 적어도 95%의 이성질체 II-RRR과 II-SSS의 혼합물로 구성된다.
유리하게는, 상기 부분입체이성질체 과량은 이성질체 II-RRR과 II-SSS의 혼합물로 이루어진다.
용어 "이성질체 II-RRR과 II-SSS의 혼합물"은 또한, 더 나아가, II-RRR이든 II-SSS이든 하나의 이성질체만이 존재하는 경우를 포괄한다. 그러나, 용어 "이성질체 II-RRR과 II-SSS의 혼합물"은 우선적으로 이성질체 II-RRR과 II-SSS 각각이 가변적이지만 0(제로)이 아닌 양으로 존재하는 모든 경우를 의미한다.
바람직한 구현예에서, 이성질체 II-RRR과 II-SSS는 상기 혼합물에 65/35 내지 35/65, 특히 60/40 내지 40/60, 특히 55/45 내지 45/55의 비로 존재한다. 유리하게는, 이성질체 II-RRR과 II-SSS는 혼합물에 50/50 비로 존재한다.
아미드화 반응은 특히 카르복실산 작용기를 활성화시키기 위한 작용제의 존재 하에서 및/또는 산 촉매에 의해 당업자에게 널리 공지된 임의의 방법에 따라 수행될 수 있다.
이는 특히 제EP 1 931 673호, 특히 상기 특허의 문단 [0027]에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.
한 가지 특정 구현예에서, 단계 c)는 카르보닐 기의 탄소 원자가 카르복실산 작용기의 카르보닐 기의 탄소 원자보다 더 친전자성이 되는, 카르보닐(C=O) 기를 포함하는 유도된 작용기의 형태로, 측쇄가 그라프팅되는 거대고리의 질소 원자에 대해 착물의 상기 측쇄 상의 γ 자리에 위치한 탄소 원자를 지니는 화학식 I의 헥사산 착물의 카르복실산(-COOH) 작용기의 활성화를 포함한다. 따라서, 이러한 특정 구현예에 따르면, 상기 카르복실산 작용기는 특히 에스테르, 아실 클로라이드 또는 산 무수물 작용기의 형태로, 또는 아미드 결합을 생성시킬 수 있는 임의의 활성화 형태로 활성화될 수 있다. 아미드 결합을 생성시킬 수 있는 활성화 형태는 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 예를 들어, 펩티드 결합을 형성하기 위한 펩티드 화학에 공지된 방법의 세트에 의해 얻어질 수 있다. 이러한 방법의 예는 간행물[Synthesis of peptides and peptidomimetics volume E22a, pages 425-588, Houben-Weyl et al., Goodman Editor, Thieme-Stuttgart-New York (2004)]에 제공되어 있으며, 이러한 예 중에서, 특히, 아자이드(아실 아자이드)를 통한, 예를 들어, 디페닐포스포릴 아자이드(흔히 약어 DPPA로 지칭됨)와 같은 시약의 작용을 통한 카르복실산의 활성화 방법, 단독으로 또는 촉매(예를 들어, N-하이드록시석신이미드 및 이의 유도체)의 존재 하에서 카르보디이미드를 사용하는 것, 카르보닐디이미다졸(1,1'-카르보닐디이미다졸, CDI)을 사용하는 것, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(흔히 약어 BOP로 지칭됨)와 같은 포스포늄 염, 또는 그 밖에 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(흔히 약어 HBTU로 지칭됨)와 같은 우로늄을 사용하는 것이 언급될 수 있다.
바람직하게는, 단계 c)는 에스테르, 아실 클로라이드 또는 산 무수물 작용기 형태의 상기 언급된 카르복실산(-COOH) 작용기의 활성화를 포함한다.
이러한 구현예는 제EP 1 931 673호에 기재된 바와 같은 EDCI/HOBT와 같은 커플링제를 사용한 카르복실산 작용기의 활성화에 의한 펩티드 커플링보다 바람직하다. 특히, 이러한 커플링은 1 당량의 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]우레아의 형성을 야기하고, 이는 특히 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 또는 용매를 첨가함으로써 액체/액체 추출에 의해 제거되어야 한다. 이러한 추가 단계에 의해 발생하는 공정의 복잡성 증가와는 무관하게, 이러한 정제 방법의 이용은 앞서 논의된 바와 같이 바람직하지 않다. 게다가, HOBT의 사용은 폭발성 제품이기 때문에 그 자체로 문제가 있다.
본 발명의 목적상, 용어 "에스테르 작용기"는 -C(O)O- 기를 의미하는 것으로 의도된다. 이는 특히 -C(O)O-R1 기일 수 있고, 여기서 R1은 (C1-C6)알킬 기에 해당한다.
본 발명의 목적상, 용어 "(C1-C6)알킬 기"는 1 개 내지 6 개 및 바람직하게는 1 개 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 포화 탄화수소-기반 사슬을 의미한다. 언급될 수 있는 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸 및 헥실 기가 포함된다.
본 발명의 목적상, "산 클로라이드 작용기"로도 알려진 용어 "아실 클로라이드 작용기"는 -CO-Cl 기를 의미하는 것으로 의도된다.
본 발명의 목적상, 용어 "산 무수물 작용기"는 -CO-O-CO- 기를 의미하는 것으로 의도된다. 이는 특히 -CO-O-CO-R2 기일 수 있고, 여기서 R2는 (C1-C6)알킬 기에 해당한다.
카르복실산 작용기의 에스테르, 아실 클로라이드 또는 산 무수물 작용기로의 전환을 위한 반응은 익숙한 임의의 일반적인 방법에 따라 이를 수행할 수 있을 당업자에게 널리 공지되어 있다.
화학식 II의 착물은 이후 3-아미노-1,2-프로판디올과의 반응에 의해 라세미 또는 거울상이성질체적으로 순수한 형태로, 바람직하게는 라세미 형태로 에스테르, 아실 클로라이드 또는 산 무수물 작용기, 특히, 에스테르 또는 산 무수물, 바람직하게는 에스테르의 형태로 활성화된 카르복실산 작용기의 아미노분해에 의해 수득된다.
우선적으로는, 카르복실산 작용기의 활성화 및 아미노분해 단계는 1-포트 구현예에 따라, 즉, 동일한 반응기에서 에스테르, 아실 클로라이드 또는 산 무수물 작용기, 특히, 에스테르 또는 산 무수물, 바람직하게는 에스테르의 형태로 활성화된 카르복실산 작용기를 포함하는 중간체의 분리 또는 정제의 중간 단계 없이 수행된다.
특정 구현예에 따르면, 단계 c)는
c1)
하기 화학식 VII의 활성화된 착물을 형성하고:
[화학식 VII]
[상기 식에서, Y는 염소 원자, -OR1 또는 -O-C(O)-R2 기를 나타내고; 바람직하게는, Y는 -OR1 또는 -O-C(O)-R2 기를 나타내고, 여기서 R1 및 R2는 서로 독립적으로 (C1-C6)알킬 기에 해당함];
c2)
3-아미노-1,2-프로판디올과 화학식 VII의 활성화된 착물을 아미노분해하는
연속적인 단계를 포함한다.
당업자에게 분명히 명백할 바와 같이, 화학식 VII의 활성화된 착물의 형성을 위한 반응은 측쇄가 그라프팅되는 거대고리의 질소 원자에 대해 상기 측쇄 상의 α 자리에 위치한 세 개의 비대칭 탄소 원자의 절대 배치를 변형시키지 않는다. 결과적으로, 단계 c1)에 의해, 적어도 80%인 단계 b)의 결과로 수득된 부분입체이성질체적으로 풍부한 화학식 I의 헥사산 가돌리늄 착물에서 얻어지는 이성질체 I-RRR과 I-SSS의 혼합물을 포함하는 부분입체이성질체 과량과 동일한 하기에 표현된 화학식 VII-RRR 및 VII-SSS의 이성질체 VII-RRR 및 VII-SSS의 혼합물을 포함하는 부분입체이성질체 과량을 갖는 화학식 VII의 활성화된 착물을 수득하는 것이 가능하다:
[화학식 VII-SSS]
[화학식 VII-RRR]
Y가 염소 원자를 나타내는 경우에, 단계 c1)은 전형적으로 단계 b)에서 수득된 부분입체이성질체적으로 풍부한 화학식 I의 헥사산 가돌리늄 착물과 티오닐 클로라이드(SOCl2) 간의 반응에 의해 수행된다.
Y가 -O-C(O)-CH3 기를 나타내는 경우에, 단계 c1)은 전형적으로 단계 b)에서 수득된 부분입체이성질체적으로 풍부한 화학식 I의 헥사산 가돌리늄 착물과 아세틸 클로라이드 간의 반응에 의해 수행된다.
유리한 구현예에서, 단계 c)는 에스테르 작용기 형태의 상기 언급된 카르복실산(-COOH) 작용기의 활성화를 포함한다.
이러한 구현예에 따르면, 단계 c)는 보다 구체적으로
c1)
하기 화학식 VIII의 트리에스테르를 형성하고:
[화학식 VIII]
[상기 식에서, R1은 (C1-C6)알킬 기를 나타냄],
c2)
3-아미노-1,2-프로판디올과 화학식 VIII의 트리에스테르를 아미노분해하는
연속적인 단계를 포함할 수 있다.
단계 c1)은 전형적으로 염산과 같은 산의 존재 하에서 용매로서와 시약으로서 둘 모두로서 작용하는 화학식 R1OH의 알코올에서 수행된다.
단계 c2)는 또한 전형적으로 염산과 같은 산의 존재 하에서 화학식 R1OH의 알코올에서 수행된다.
첫 번째 스테이지에서, 화학식 I의 헥사산 가돌리늄 착물 및 알코올 R1OH가 반응기에 배치된다. 반응 매질은 이후 10℃ 미만, 특히 5℃ 미만의 온도까지, 전형적으로 0℃까지 냉각되며, 알코올 R1OH의, 전형적으로 R1OH 중의 염산의 산성 용액이 이후 서서히 첨가된다. 반응 매질은 실온에서(즉, 20℃ 내지 25℃의 온도에서) 전형적으로 5 시간 초과, 바람직하게는 10 시간 내지 20 시간의 시간 동안 계속 교반된다. 반응 매질은 단계 c2) 전에 10℃ 미만, 특히, 0℃ 내지 5℃의 온도까지 냉각된다.
따라서, 단계 c1) 및 단계 c2)는 1-포트 구현예에 따라 용이하게 수행될 수 있다. 유리하게는, 화학식 VII의 트리에스테르는 단계 c1)과 단계 c2) 사이에 분리되지 않는다.
그러나, 아미노분해 반응을 촉진하기 위해, 단계 c2)에서, 화학식 R1OH의 알코올은 바람직하게는 진공 증류에 의해 제거된다.
본 발명의 목적상, 용어 "진공 증류"는 10 mbar 내지 500 mbar, 특히 10 mbar 내지 350 mbar, 바람직하게는 10 mbar 내지 150 mbar, 특히 50 mbar 내지 100 mbar의 압력에서 수행되는 혼합물의 증류를 의미한다.
유사하게는, 아미노분해 반응을 촉진하기 위해, 단계 c2)에서, 3-아미노-1,2-프로판디올이 과량으로 도입된다. 전형적으로, 도입되는 3-아미노-1,2-프로판디올의 물질 양은 그 자체가 1 당량에 해당하는 단계 c)에서 초기에 도입된 부분입체이성질체적으로 풍부한 화학식 I의 헥사산 가돌리늄 착물의 물질 양에 대해 4 eq. 초과, 특히 7 eq. 초과, 유리하게는 10 eq. 초과이다.
놀랍게도, 가돌리늄 착물의 동적 불안정성을 증가시킬 단계 c1) 및 단계 c2)에서 전형적으로 이용되는 산성 조건에도 불구하고, 화학식 VIII의 트리에스테르의 탈착물화 또는 이성질체화는 관찰되지 않는다. 요망되는 트리아미드는 매우 우수한 전환율로 수득되고, 거대고리의 질소 원자에 대해 측쇄 상의 α 자리에 위치한 세 개의 비대칭 탄소 원자의 절대 배치가 보존된다.
더욱이, 일반적으로, 에스테르와 아민 간의 직접 반응에 의한 아미드화 반응은 문헌(본 주제에 대하여 문헌[K.C. Nadimpally et al., Tetrahedron Letters, 2011, 52, 2579-2582] 참조)에 매우 조금 기재되어 있다는 것이 주지되어야 한다.
바람직한 구현예에서, 단계 c)는
c1)
특히 염산과 같은 산의 존재 하에서 메탄올 중의 반응에 의해 하기 화학식 IV의 메틸 트리에스테르를 형성하고:
[화학식 IV]
c2)
특히 염산과 같은 산의 존재 하에서 메탄올 중에 3-아미노-1,2-프로판디올과 화학식 IV의 메틸 트리에스테르를 아미노분해시키는
연속적인 단계를 포함한다.
유리하게는, 화학식 IV의 메틸 트리에스테르는 단계 c1)과 단계 c2) 사이에 분리되지 않는다.
바람직한 구현예에서, 단계 c2)에서, 메탄올은 전형적으로 55℃ 초과, 특히 60℃ 내지 65℃의 온도에 이를 때까지 진공 증류에 의해 제거되고, 반응 매질은 실온까지 냉각되고 물로 희석되기 전에 전형적으로 5 시간 초과, 특히 10 시간 내지 20 시간의 시간 동안 진공 하에 이 온도에서 유지된다.
본 발명은 각 공정 단계와 연관하여 상술된 특정의 유리하거나 바람직한 구현예의 조합 모두를 포괄한다.
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화학식 III의 헥사산 제조
본 발명에 따른 화학식 II의 착물을 제조하기 위한 공정의 단계 a)에 참여하는 화학식 III의 헥사산은 이미 공지된 임의의 방법에 따라 및 특히 제EP 1 931 673호에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
그러나, 바람직한 구현예에 따르면, 화학식 III의 헥사산은 하기 화학식 IX의 화합물과 하기 화학식 V의 피클렌의 알킬화에 의해 하기 화학식 X의 헥사에스테르를 수득하고, 이어서 가수분해 단계에 의해 상기 화학식 III의 헥사산을 생성시킴으로써 수득된다:
[화학식 IX]
R3OOC-CHGp-(CH2)2-COOR4
[화학식 V]
[상기 식에서,
-
R3 및 R4는 서로 독립적으로 (C3-C6)알킬 기, 특히 (C4-C6)알킬 기, 예컨대, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸 또는 헥실 기를 나타내고,
-
Gp는 이탈기, 예컨대, 토실레이트 또는 트리플레이트 기, 또는 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬 원자를 나타냄]
[화학식 X]
바람직한 구현예에서, R3과 R4는 동일하다.
유리한 구현예에 따르면, 화학식 III의 헥사산은 디부틸 2-브로모글루타레이트와 하기 화학식 V의 피클렌의 알킬화에 의해 하기 화학식 VI의 부틸 헥사에스테르를 수득하고, 이어서 가수분해 단계에 의해 상기 화학식 III의 헥사산을 생성시킴으로써 수득된다:
[화학식 V]
[화학식 VI]
사용되는 디부틸 2-브로모글루타레이트는 라세미 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 형태, 바람직하게는 라세미 형태이다.
디부틸 2-브로모글루타레이트의 사용은 제EP 1 931 673호에 기재된 에틸 2-브로모글루타레이트의 사용에 비해 특히 유리하다. 특히, 상업적 디에틸 2-브로모글루타레이트는 시간 경과에 따라 그리고 온도의 영향 하에 분해되는 비교적 불안정한 화합물이다. 더욱 정확하게는, 이러한 에스테르는 가수분해되거나 고리화되고, 이에 따라 이의 브롬 원자를 잃는 경향이 있다. 상업적 디에틸 2-브로모글루타레이트를 정제하거나, 개선된 순도로 이를 수득하기 위한 신규한 합성 경로를 개발하고, 이에 따라 이의 분해를 막으려는 시도는 실패했다.
알킬화 반응은 전형적으로 극성 용매, 바람직하게는 물, 특히 탈이온수에서, 유리하게는 포타슘 또는 소듐 카르보네이트와 같은 염기의 존재 하에서 수행된다.
물의 사용은 특히 명백한 이유로 제EP 1 931 673호에 기재된 아세토니트릴보다 바람직하다.
반응은 유리하게는 40℃ 내지 80℃, 전형적으로 50℃ 내지 70℃, 및 특히 55℃ 내지 60℃의 온도에서 5 시간 내지 20 시간, 특히 8 시간 내지 15 시간의 시간 동안 수행된다.
가수분해 단계는 유리하게는 산 또는 염기, 유리하게는 소듐 하이드록사이드와 같은 염기의 존재 하에서 수행된다. 가수분해 용매는 물, 알코올, 예컨대, 에탄올, 또는 물/알코올 혼합물일 수 있다. 이러한 단계는 유리하게는 40℃ 내지 80℃, 전형적으로 40℃ 내지 70℃, 및 특히 50℃ 내지 60℃의 온도에서 전형적으로 10 시간 내지 30 시간, 특히 15 시간 내지 25 시간의 시간 동안 수행된다.
화학식 II의 착물을 정제하기 위한 공정
또한, 본 발명은 하기 화학식 II-RRR 및 II-SSS의 이성질체 II-RRR과 II-SSS의 혼합물을 포함하는 적어도 80%의 부분입체이성질체 과량을 갖는 하기 화학식 II의 착물을 정제하기 위한 공정으로서,
1)
하기 두 단계의 조합:
1b) 이온-교환 수지(들) 통과, 및
1c) 상기 착물의 한외여과, 및
2)
이에 따라 고체 형태로 수득되는 정제된 착물의 분리
를 포함하는, 공정에 관한 것이다:
[화학식 II]
[화학식 II-SSS]
[화학식 II-RRR]
유리하게는, 적어도 80%, 우선적으로는 적어도 85%, 특히 적어도 90%, 특히 적어도 95%, 보다 구체적으로 적어도 97%, 바람직하게는 적어도 98% 및 유리하게는 적어도 99%의, 이성질체 II-RRR과 II-SSS의 혼합물을 포함하는 부분입체이성질체 과량을 갖는 화학식 II의 상기 착물은 앞서 기재된 제조 공정에 따라 이전에 수득되었다.
바람직한 구현예에서, 정제 공정이 수행된 부분입체이성질체적으로 풍부한 착물은 적어도 85%, 특히 적어도 90%, 특히 적어도 92%, 바람직하게는 적어도 94%, 유리하게는 적어도 97%, 더욱 유리하게는 적어도 99%의, 이성질체 II-RRR과 II-SSS의 혼합물을 포함하는 부분입체이성질체 과량을 갖는다.
바람직하게는, 상기 부분입체이성질체 과량은 적어도 70%, 특히 적어도 80%, 유리하게는 적어도 90%, 바람직하게는 적어도 95%의 이성질체 II-RRR과 II-SSS의 혼합물로 구성된다.
유리하게는, 상기 부분입체이성질체 과량은 이성질체 II-RRR과 II-SSS의 혼합물로 이루어진다.
용어 "이성질체 II-RRR과 II-SSS의 혼합물"은 또한, 더 나아가, II-RRR이든 II-SSS이든 하나의 이성질체만이 존재하는 경우를 포괄한다. 그러나, 용어 "이성질체 II-RRR과 II-SSS의 혼합물"은 우선적으로 이성질체 II-RRR과 II-SSS 각각이 가변적이지만 0(제로)이 아닌 양으로 존재하는 모든 경우를 의미한다.
바람직한 구현예에서, 이성질체 II-RRR과 II-SSS는 상기 혼합물에 65/35 내지 35/65, 특히 60/40 내지 40/60, 특히 55/45 내지 45/55의 비로 존재한다. 유리하게는, 이성질체 II-RRR과 II-SSS는 혼합물에 50/50 비로 존재한다.
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단계 1b) 와 단계 1c) 의 조합
단계 1b) 및 단계 1c)는 이의 생산 공정으로 인해 존재할 수 있는 불순물을 제거함으로써 화학식 II의 착물을 정제하는 것에 관한 것이다.
상기 불순물은 특히 3-아미노-1,2-프로판디올 및/또는 이중 결합된 불순물을 포함할 수 있다.
특히, 3-아미노-1,2-프로판디올은 전형적으로 화학식 II의 착물이 화학식 I의 착물 및 3-아미노-1,2-프로판디올로 시작하는 아미드화에 의해 수득될 때 화학식 II의 착물을 제조하기 위한 공정의 구현 동안 수득된 최종 생성물에 존재할 수 있다. 이는 특히 본 발명에 따른 화학식 II의 착물을 제조하기 위한 공정에 대한 경우이다. 앞서 상세히 기재된 바와 같이, 아미드화 반응은 측쇄가 그라프팅되는 거대고리의 질소 원자에 대해 화학식 I의 착물의 측쇄 상의 γ 자리에 위치하는 탄소 원자를 지니는 세 개의 카르복실산 작용기의 활성화, 및 이어서 3-아미노-1,2-프로판디올과의 반응에 의한 활성화된 카르복실산 작용기의 아미노분해를 포함할 수 있다. 3-아미노-1,2-프로판디올은 이후 유리하게는 세 개의 활성화된 카르복실산 작용기의 아미드 작용기로의 우수한 전환을 보장하기 위해 과량으로 사용된다.
용어 "이중 결합된 불순물"은 하기 나타낸 화학식 II-dc-a, II-dc-b, II-dc-c, 또는 이들의 혼합의 착물을 의미하는 것으로 의도된다:
[화학식 II-dc-a]
[화학식 II-dc-b]
[화학식 II-dc-c]
이중 결합된 불순물은 특히 화학식 II의 착물의 아미드 작용기의 가수분해 반응으로부터 생성될 수 있다. 이는 또한 화학식 I의 착물의 카르복실산 작용기의 불완전 활성화(세 개의 작용기 중 두 개의 활성화)로부터 또는 화학식 II의 착물을 제조하기 위한 공정이 그러한 단계를 수반하는 경우, 활성화된 카르복실산 작용기의 불완전 아미노분해(세 개의 작용기 중 두 개의 아미노분해)로부터 생성될 수 있다. 이는 특히 본 발명에 따른 화학식 II의 착물을 제조하기 위한 공정에 대한 경우이다.
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단계 1b)는 앞서 기재된 바와 같은 부분입체이성질체적으로 풍부한 화학식 II의 착물의 이온-교환 수지(들) 통과에 해당한다.
본 발명의 목적상, 용어 "이온-교환 수지"는 일반적으로, 각각 흡착에 의해 음이온 또는 양이온을 포집하는 것을 가능하게 할, 양으로 하전된 작용기(음이온성 수지) 또는 음으로 하전된 작용기(양이온성 수지)가 그라프팅되는 폴리머 매트릭스로 구성된 비드의 형태인 고체 물질을 의미한다. 수지 상의 음이온 또는 양이온의 흡착은 수지의 전기적 중성을 보장하기 위해 초기에 존재하는 작용기의 반대이온 간에, 그리고 포집되는 것으로 의도된 음이온 또는 양이온 간의 이온 교환을 통해 진행된다.
단계 1b)는 부분입체이성질체적으로 풍부한 화학식 II의 착물의 수용액을 강한 음이온성 수지와 접촉시켜 배치하는 것을 수반한다. 사용되는 물은 바람직하게는 정제수이다.
상기 강한 음이온성 수지는 전형적으로 교환 작용기로서 암모늄 기(N(RR'R'')+(여기서, R, R' 및 R''는 동일하거나 상이한 (C1-C6)알킬 기임)를 포함한다. 특히, 유리하게는 HO- 형태로 Dow Chemical에 의해 판매되는 수지 Amberlite® FPA900이 언급될 수 있다.
강한 음이온성 수지에 통과되면 이중 결합된 불순물을 적어도 부분적으로 제거하는 것이 가능하다.
단계 1b)는 또한 부분입체이성질체적으로 풍부한 화학식 II의 착물의 수용액을 약한 양이온성 수지와 접촉시켜 배치하는 것을 수반할 수 있다. 사용되는 물은 바람직하게는 정제수이다.
상기 약한 양이온성 수지는 전형적으로 교환 작용기로서 카르복실레이트 기(CO2 -)를 포함한다. 특히, 유리하게는 H+ 형태로 Dow Chemical에 의해 판매되는 수지 IMAC® HP336이 언급될 수 있다.
약한 양이온성 수지에 통과되면, 3-아미노-1,2-프로판디올, 및 가능한 Gd3+ 잔기를 적어도 부분적으로 제거하는 것이 가능하다.
이온-교환 수지(들)에 통과시키는 단계 1b)는 본 발명에 따른 부분입체이성질체적으로 풍부한 화학식 II의 착물의 개선된 안정성에 의해 가능해지고, 결과적으로 이의 온전성은 이 단계 동안 보존된다는 점이 주지되어야 한다.
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단계 1c)는 앞서 기재된 바와 같은 부분입체이성질체적으로 풍부한 화학식 II의 착물의 한외여과에 해당한다.
본 발명에서, 용어 "한외여과"는 전형적으로 1 bar 내지 10 bar의 압력 구배, 및 선택적으로 농도 구배와 같은 힘의 작용 하에 공극이 일반적으로 1 nm 내지 100 nm, 특히 2 nm 내지 50 nm, 특히 10 nm 내지 50 nm(메조공극)의 직경을 갖는 메조다공성 반투과성 막을 통한 여과 방법을 의미한다. 따라서, 이는 크기가 공극의 크기보다 큰 용액 또는 현탁액 중의 입자가 막에 의해 보유되고 이들을 함유한 액체 혼합물로부터 분리되는 막 분리의 공정이다.
본 발명에 따른 정제 공정의 맥락에서, 한외여과는 내독소를 제거하는 데 특히 유리하다.
유리하게는, 단계 1c)에서 사용된 한외여과 막은 100 kD 미만, 특히 50 kD 미만, 특히 25 kD 미만의 컷-오프 임계치, 전형적으로 10 kD의 컷-오프 임계치를 갖는다.
바람직하게는, 단계 1c)에서, 막관통 압력은 1 bar 내지 5 bar, 특히 2.25 bar 내지 3.25 bar이다.
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한 가지 특정 구현예에서, 단계 1b) 및 단계 1c)는 또한 나노여과 단계 1a)와 조합된다.
본 발명에서, 용어 "나노여과"는 전형적으로 1 bar 내지 50 bar의 압력 구배, 및 선택적으로 농도 구배와 같은 힘의 작용 하에 공극이 일반적으로 0.1 nm 내지 100 nm, 특히 0.1 nm 내지 20 nm, 특히 1 nm 내지 10 nm의 직경을 갖는 다공성 반투과성 막을 통한 여과 방법을 의미한다. 따라서, 이는 크기가 공극의 크기보다 큰 용액 또는 현탁액 중의 입자가 막에 의해 보유되고 이들을 함유한 액체 혼합물로부터 분리되는 막 분리의 공정이다.
나노여과 단계 1a)에 의해, 과량의 3-아미노-1,2-프로판디올(선택적으로 염 형태, 특히, 하이드로클로라이드, 또는 유도체의 형태, 특히 아세트아미드 유도체) 및 미네랄 염을 대부분 제거하는 것이 가능하다.
이러한 특정 구현예에서, 나노여과 단계는 앞서 기재된 제조 공정에 따라 수득된 바와 같은 미정제의 부분입체이성질체적으로 풍부한 화학식 II의 착물에 대하여 바로 수행될 수 있다. 특히, 용매를 첨가함으로써 이전에 제조된 부분입체이성질체적으로 풍부한 화학식 II의 착물을 침전시킬 필요가 없다.
유리하게는, 단계 1a)에서 사용된 나노여과 막은 1 kD 미만, 특히 500 달톤 미만, 특히 300 달톤 미만의 컷-오프 임계치, 전형적으로 200 달톤의 컷-오프 임계치를 갖는다.
바람직하게는, 단계 1a)에서, 막관통 압력은 10 bar 내지 40 bar, 특히 2 bar 내지 30 bar이다.
특히, 단계 1a)에서 한외여과로 처리된 화학식 II 착물 용액의 온도는 20℃ 내지 40℃, 특히 25℃ 내지 35℃이다.
이러한 특정 구현예의 한 가지 대안에서, 단계 1b)는 부분입체이성질체적으로 풍부한 화학식 II의 착물의 수용액을 약한 양이온성 수지와 접촉시켜 배치하는 것을 수반하지 않는다.
한 가지 특정 구현예에서, 단계 1a)(존재하는 경우), 단계 1b) 및 단계 1c)는 이러한 순서로 수행된다. 이러한 유리한 구현예는 특히 사용되는 수지의 양 및 이에 따른 산업적 제작 비용을 최소화하는 것을 가능하게 한다.
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단계 2)
단계 2)는 단계 1b) 및 단계 1c)의 조합, 및 선택적으로 또한 단계 1a)와의 조합의 결과로 수득되는 정제된 화학식 II의 착물을 고체 형태로 분리하는 것에 관한 것이다.
이러한 고체 형태의 분리 단계는 당업자에게 널리 공지된 임의의 방법에 따라, 특히, 원자화에 의해, 침전에 의해, 동결건조에 의해 또는 원심분리에 의해, 유리하게는 원자화에 의해 수행될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 단계 2)는 원자화를 포함한다.
구체적으로, 원자화에 의한 정제된 화학식 II의 착물의 고체 형태로의 분리는 특히 침전 용매의 사용 없이 분산시키는 것을 가능하게 한다.
이후, 애토마이저 내의 공기 유입구 온도는 전형적으로 150℃ 내지 180℃, 특히 160℃ 내지 175℃, 유리하게는 165℃ 내지 170℃이다. 유출구 온도 그 자체는 전형적으로 90℃ 내지 120℃, 바람직하게는 105℃ 내지 110℃이다.
유리하게는, 단계 2)의 결과로 분리된 이성질체 II-RRR과 II-SSS의 혼합물에 부분입체이성질체적으로 풍부한 화학식 II의 정제된 착물의 순도는 95% 초과, 특히 97% 초과, 우선적으로는 97.5% 초과, 더욱 우선적으로는 98% 초과, 유리하게는 99% 초과이고, 상기 순도는 단계 2)의 결과로 얻어진 총 질량에 대해 화학식 II의 착물의 질량 백분율로 표현된다.
본 발명은 또한 본 발명의 정제 공정에 따라 수득될 수 있는 부분입체이성질체적으로 풍부하고 정제된 화학식 II의 착물에 관한 것이다.
바람직하게는, 앞서 기재된 본 발명에 따른 조성물에 포함되는 화학식 II의 착물은 본 발명의 정제 공정에 따라 수득될 수 있는 부분입체이성질체적으로 풍부하고 정제된 화학식 II의 착물이다.
실시예
하기에 주어진 실시예는 본 발명의 비-제한적 예시로서 제시된다.
UHPLC에 의한 화학식 II의 착물의 이성질체 iso1, iso2, iso3 및 iso4의 그룹의 분리
펌핑 시스템, 인젝터, 크로마토그래피 컬럼, UV 검출기 및 데이터 스테이션으로 구성된 UHPLC 기기를 사용하였다. 사용된 크로마토그래피 컬럼은 UHPLC 150 Х 2.1 mm - 1.6 μm 컬럼(Waters Cortecs® UPLC T3 컬럼)이었다.
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이동상:
경로 A: 100% 아세토니트릴 및 경로 B: 0.0005% v/v의 H2SO4(96%) 수용액
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시험 용액의 제조:
정제수 중 2 mg/mL의 화학식 II의 착물 용액
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분석 조건:
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구배:
네 개의 주요 피크가 얻어졌다. UHPLC 플롯의 4 번 피크, 즉, iso4는 6.3 분의 머무름 시간에 해당했다.
화학식 VI의 부틸 헥사에스테르 제조
184 kg(570 mol)의 디부틸 2-브로모글루타레이트 및 89 kg(644 mol)의 포타슘 카르보네이트를 반응기에서 혼합하고, 55℃ 내지 60℃까지 가열하였다. 24 kg의 물 중 29.4 kg(143 mol)의 피클린 수용액을 상기 제제에 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃ 내지 60℃에서 유지시킨 후, 약 10 시간 동안 환류시켰다. 반응 후, 매질을 냉각시키고, 155 kg의 톨루엔으로 희석한 후, 300 리터의 물로 세척하였다. 부틸 헥사에스테르를 175 kg(1340 mol)의 인산(75%)을 갖는 수성 상으로 추출하였다. 이를 이후 150 kg의 톨루엔으로 3 회 세척하였다. 부틸 헥사에스테르를 145 kg의 톨루엔 및 165 kg의 물을 이용한 희석에 의해 톨루엔 상으로 재추출하고, 이어서 5 내지 5.5의 pH에 이르도록 30% 소듐 하이드록사이드(m/m)로 염기성화시켰다. 아래의 수성 상을 제거하였다. 부틸 헥사에스테르를 약 85%의 수율로 60℃에서 진공 하에 건조 상태로 농축시킴으로써 수득하였다.
화학식 III의 헥사산 제조
113 kg(121 mol)의 부틸 헥사에스테르를 8 kg의 에탄올과 함께 반응기에 넣었다. 매질을 55℃ ± 5℃로 만들고, 161 kg(1207.5 mol)의 30% 소듐 하이드록사이드(m/m)를 이후 3 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 약 20 시간 동안 유지시켰다. 부탄올을 이후 반응 매질의 디캔테이션에 의해 제거하였다. 나트륨 염 형태로 수득된 화학식 III의 헥사산을 물로 희석하여 약 10%(m/m)의 수용액을 수득하였다. 이 용액을 산성 양이온성 수지 상에서 처리하였다. 수용액 중 화학식 III의 헥사산을 약 90%의 수율 및 95%의 순도로 수득하였다.
화학식 I의 헥사산 가돌리늄 착물 제조
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실험 프로토콜
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착물화 및 이성질체화
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아세트산 부재
28 중량%의 화학식 III의 헥사산의 수용액 418 kg(117 kg의 순수한 화학식 III의 헥사산/196 mol)을 반응기에 넣었다. 용액의 pH를 염산을 첨가함으로써 2.7로 조절한 후, 37 kg(103.2 mol)의 가돌리늄 옥사이드를 첨가하였다. 화학식 III의 헥사산의 예상된 이성질체 분포를 달성하도록 반응 매질을 100℃ 내지 102℃에서 48 시간 동안 가열하였다.
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아세트산 존재
가돌리늄 옥사이드(0.525 몰 당량)를 28.1 질량%의 화학식 III의 헥사산 용액에 현탁시켰다.
99% 내지 100% 아세트산(50 질량%/순수한 화학식 III의 헥사산)을 실온에서 매질에 부었다.
매질을 환류로 가열한 후, 물이 제거됨에 따라 서서히 매질에 아세트산을 다시 채움으로써 113℃까지 다량 증류시켰다. 113℃의 온도에 이르면, 시작 부피에 도달하기에 충분한 양의 아세트산을 첨가하였다.
매질을 113℃에서 밤새 유지시켰다.
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결정화, 재결정화
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결정화
용액 중 화학식 I의 헥사산 가돌리늄 착물을 40℃까지 냉각시키고, 프라이머를 첨가하고, 제제가 적어도 2 시간 동안 접촉되게 두었다. 생성물을 이후 40℃에서 여과에 의해 분리하고, 삼투수로 세척하였다.
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재결정화
이전에 수득된 180 kg의 화학식 I의 헥사산 가돌리늄 착물(약 72%의 고형물 함량)을 390 kg의 물에 현탁시켰다. 매질을 100℃까지 가열하여 생성물을 용해시킨 후, 80℃까지 냉각시켜 소량의 프라이머를 첨가함으로써 프라이밍시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 화학식 I의 헥사산 가돌리늄 착물을 여과 및 건조에 의해 분리하였다.
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선택적 탈착물화
건조 생성물을 20℃에서 삼투수와 함께 반응기에 넣었다. 첨가되는 물의 질량은 화학식 I의 헥사산 가돌리늄 착물의 이론적 질량의 두 배였다. 30.5% 소듐 하이드록사이드(m/m)(6.5 eq.)를 20℃에서 매질에 부었다. NaOH의 첨가 종료 시, 매질을 50℃에서 16 시간 동안 접촉되게 두었다. 매질을 25℃까지 냉각시키고, 생성물을 Clarcel의 층 상에서 여과하였다.
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부분입체이성질체 I-RRR과 I-SSS의 혼합물 함량
하기 표 3에 나타나 있는 바와 같이, 화학식 I의 착물의 다양한 이성질체가 부분입체이성질체의 혼합물에 존재하는 비율은 착물화 및 이성질체화 단계를 수행하는 조건에 좌우된다.
<표 3>
재결정화 및 선택적 탈착물화의 추가 단계에 의해 혼합물 I-RRR 및 I-SSS의 부분입체이성질체 과량을 증가시키는 것이 가능했다(표 4 참조).
<표 4>
화학식 II의 착물 제조
90 kg(119 mol)의 화학식 I의 헥사산 착물 및 650 kg의 메탄올을 반응기에 넣었다. 혼합물을 약 0℃까지 냉각시키고, 염산의 메탄올 용액 111 kg(252 mol)(메탄올 중 8.25%의 HCl)을 이후 0℃에서 온도를 유지하면서 부었다. 반응 매질을 실온으로 만들고, 이후 16 시간 동안 계속 교반하였다. 0℃ 내지 5℃까지 냉각시킨 후, 120 kg(1319 mol)의 3-아미노-1,2-프로판디올을 첨가하였다. 반응 매질을 이후 60℃ 내지 65℃의 온도에 이를 때까지 진공 하에 메탄올을 증류시키면서 가열하였다. 농축물을 진공 하에 이 온도에서 16 시간 동안 유지시켰다. 접촉의 종료 시, 매질을 실온까지 냉각시키면서 607 kg의 물로 희석하였다. 화학식 II의 미정제 착물 용액을 20% 염산(m/m)으로 중화시켰다. 이에 따라 10.3%의 농도로 101 kg의 물질을 나타내는 978.6 kg의 용액을 수득하였다. 얻어진 수율은 86.5%이고, 화학식 II의 착물의 순도는 92.3%(HPLC s/s)였다. 이중 결합된 불순물의 양은 6.4%(HPLC s/s)였다.
화학식 II의 착물 정제
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나노여과
사용된 나노여과막은 200 달톤의 컷-오프 임계치를 갖는다(Koch Membran System SR3D). 이러한 처리는 하기 방식으로 수행하였다:
화학식 II의 미정제 착물의 용액을 30℃까지 가열하였다. 나노여과기에 상기 용액을 채웠다. 펌프를 먼저 낮은 속도로 켜서 시스템을 퍼징시킨 후, 나노여과기 펌프의 속도를 요망되는 재순환 속도(2.5 Х 40 인치의 막의 경우 1.0 m3/h)까지 서서히 증가시켰다. 시스템을 이후 30℃에서 적어도 2 시간 동안 전체 재순환에 배치하여 분극층을 확립하였다. 매질을 이후 1000 μS 미만의 잔류물의 전도도가 얻어질 때까지 순수한 물을 첨가함으로써 부피를 일정하게 유지하면서 2.5 bar 하에 30℃에서 정용여과에 통과시켰다. 정용여과의 종료 시, 매질을 약 40%(m/m)의 농도가 얻어지도록 농축시켰다.
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수지 상 처리
나노여과로부터 수득된 화학식 II의 착물 용액을 교반하면서 정제수로 희석하여 15% 용액(m/m)을 얻었다. 이 용액을 2V/V/H의 평균 용리 유량으로(2 부피의 용액/수지의 부피/시) 50 리터의 OH- 형태의 강한 음이온성 수지(FPA900) 상에 그리고 이후 50 리터의 H+ 형태의 약한 양이온성 수지(HP336) 상에 연이어 용리시켰다. 수지를 이후 1.3335 미만의 굴절률이 얻어질 때까지 약 450 리터의 정제수로 헹궜다.
그 후에, 화학식 II의 착물 용액을 35%(m/m)의 농도에 이르도록 20 mbar의 진공 하에 50℃ 내지 60℃까지 가열함으로써 농축시켰다.
●
한외여과
한외여과막은 UF 10KD Koch Spiral 막이었다.
한외여과기에 40℃까지 가열된 상기 35%의 화학식 II의 착물 용액을 공급하였다. 한외여과를 2.5 bar 내지 3 bar의 막관통 압력과 3 m3/h의 유량으로 적용하였다. 시스템을 25%(m/m)의 화학식 II의 착물의 최종 희석에 이를 때까지 13 리터의 비발열성 정제수로 여러 번 헹궜다.
●
원자화
25%까지 농축된 상기 화학식 II의 착물 용액의 원자화에 의해 분말 형태로 화학식 II의 착물을 수득하였다.
원자화를 하기 방식으로 수행하였다:
유입구 온도를 165℃ 내지 170℃로 설정하고 유출구 온도를 105℃ 내지 110℃가 되도록 공급 속도를 조정함으로써 비발열성 순수한 물로 애토마이저를 평형화시켰다.
그 후에, 농축된 화학식 II의 착물 용액을 첨가하고, 상기 매개변수를 보존하도록 유량을 조절하였다.
이러한 작업 조건을 원자화 챔버 및 애토마이저 유출구에서 분말의 우수한 거동을 보장하면서 원자화 내내 유지시켰다. 특히 생성물의 접착이 확실히 없게 해야 한다.
애토마이저에 용액을 공급하는 것을 종료한 후, 이러한 화학식 II의 착물의 용기 및 애토마이저를 분말의 최대 회수가 얻어질 때까지 비발열성 순수한 물로 헹궜다.
99.6% 순수한 화학식 II의 착물을 수득하였다.
이러한 순도는 역상 액체 크로마토그래피에 의해 결정된 것이다.
본 발명에 따른 조성물 및 이에 대한 연구 결과
●
본 발명에 따른 제조 공정의 실시예
본 발명에 따른 조성물의 제조 공정을 하기 단계에 따라 수행하였다:
a) 485.1 g(즉, 0.5 M)의 화학식 II의 착물을 물(qs 1 리터)에 용해시키고, 탱크를 39℃ 내지 48℃의 온도까지 가열하고, 이러한 착물이 물에 완전히 용해될 때까지 용액을 격렬히 교반하였다. 용액을 이후 약 30℃까지 냉각시켰다.
b) 0.404 g(즉, 단계 a)에서 첨가된 착물의 비율에 대해 0.2 mol/mol%)의 DOTA(Simafex, 프랑스)를 10% m/v의 DOTA의 용액을 통해 단계 a)에서 수득된 용액에 교반하면서 첨가하였다.
c) 트로메타몰(트리스)을 단계 b)에서 수득된 용액에 교반하면서 첨가하였다. 그 후에, pH를 교반하면서 염산 용액의 첨가에 의해 7.2 내지 7.7의 값으로 조절하였다.
d) 1.198 g/mL 내지 1.219 g/mL의 밀도 값이 얻어질 때까지 2 단계로 주사용수를 첨가함으로써 표적 농도(0.5 mol/L)를 얻었다.
액체 조성물을 이후 폴리에테르설폰 막을 통해 여과하고, 이의 최종 용기에 넣었고, 이를 마지막으로 121℃에서 15 분 동안 멸균시켰다.
●
본 발명에 따른 조성물의 실시예
하기 제형을 상술된 공정에 의해 수득하였다:
●
수행된 제형 시험
0 mM 내지 100 mM의 다양한 농도의 트로메타몰을 시험하였다. 이러한 시험들의 결과는 10 mM(0.12% w/v)의 함량이 분해 불순물의 형성을 제한하면서 제형의 pH 안정성을 보장하기에 충분했다는 것을 보여주었다.
0 mM 내지 2.5 mM의 다양한 농도의 DOTA를 시험하였다. 이러한 시험들의 결과는 0.04% m/v 또는 0.2 mol/mol%에 해당하는 1 mM의 함량으로 공정 동안 그리고 제품의 수명 동안 유리 Gd의 방출이 확실히 없게 할 수 있다는 것을 보여주었다.
●
본 발명에 따른 조성물의 가속화된 조건 하의 안정성 연구
상기 실시예의 제형을 이의 제조(T0) 직후에, 그리고 이의 제조 후 6 개월 동안(T+6 개월) 40℃에서 저장한 후에 분석하였다.
T0째:
- 크로마토그래피*에 의해 평가된 순도: 99.6%
- Gd-DOTA의 농도: 0.007%(m/V)
- Gd의 농도: 0.0001%(m/V) 미만
- pH: 7.5
T+6 개월째:
- 크로마토그래피*에 의해 평가된 순도: 97.2%
- Gd-DOTA의 농도: 0.014%(m/V) - 0.25 mM
- Gd의 농도: 0.0001%(m/V) 미만
- pH: 7.5
*역상 액체 크로마토그래피
이러한 결과들은 본 제형이 시간 경과에 따라 우수한 안정성을 갖는다는 것을 입증해 주었다.
●
비교 안정성 연구
하기 조성물의 안정성을 시간 경과에 따라 평가하였다. 용어 "비-최적화된 AP"는 제EP 1 931 673호에 기재된 공정에 따라 수득된 유효 성분, 즉, 화학식 II의 착물을 의미한다. 용어 "최적화된 AP"는 본 발명에 따른 공정을 통해 수득된 부분입체이성질체적으로 풍부하고 정제된 화학식 II의 착물을 의미한다.
상기 보고된 결과는 유리 DOTA로 비-최적화된 AP의 제형이 가능하지 않다는 것을 나타낸다. 그 이유는 킬레이션 부형제가 화학식 II의 착물과 DOTA 간의 트랜스-리게이션 반응에 의해 완전히 소비되고, 결과적으로 침출된 Gd3+를 포집하는 이의 역할을 더 이상 하지 않을 수 있기 때문이다.
다른 한편으로, 본 발명에 따른 공정을 통해 수득된 부분입체이성질체적으로 풍부하고 정제된 화학식 II의 착물은 유리 DOTA로 제형화될 수 있다. 특히, 40℃에서 6 개월째에 조성물 중 유리 Gd의 부재가 관찰되었는데, 이는 제형의 pH 및 완충 종이 존재하는지의 여부와 상관이 없는 경우였다. 또한, 킬레이션 부형제의 소비는 0.08 mol/mol%를 초과하지 않으므로 매우 낮았다.
Claims (15)
- 하기 화학식 II-RRR 및 II-SSS의 이성질체 II-RRR과 II-SSS의 혼합물을 포함하는 적어도 90%의 부분입체이성질체 과량으로 구성되는, 하기 화학식 II의 착물:
[화학식 II]
[화학식 II-SSS]
[화학식 II-RRR]
.
- 제1항에 따른 착물 및 유리 거대고리 리간드를 포함하고, 유리하게는 1 ppm(m/v) 미만의 유리 가돌리늄 농도를 갖는, 조성물.
- 제2항에 있어서, 화학식 II의 착물에 대해 0.002 mol/mol% 내지 0.4 mol/mol%의 유리 거대고리 리간드를 포함하는 것을 특징으로 하는, 조성물.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 유리 거대고리 리간드는 DOTA, NOTA, DO3A, BT-DO3A, HP-DO3A, PCTA, DOTA-GA 및 이들의 유도체로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
- 제4항에 있어서, 유리 거대고리 리간드는 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산(DOTA)인 것을 특징으로 하는, 조성물.
- 하기 화학식 II-RRR 및 II-SSS의 이성질체 II-RRR과 II-SSS의 혼합물을 포함하는 적어도 80%의 부분입체이성질체 과량으로 구성되는 하기 화학식 II의 착물을 정제하기 위한 공정으로서,
1) 하기 두 단계의 조합:
1b) 이온-교환 수지(들) 통과, 및
1c) 상기 착물의 한외여과, 및
2) 이에 따라 고체 형태로 수득되는 정제된 착물의 분리
를 포함하는, 공정:
[화학식 II]
[화학식 II-SSS]
[화학식 II-RRR]
.
- 제6항에 있어서, 단계 1b) 및 단계 1c)는 또한 나노여과 단계 1a)와 조합되는 것을 특징으로 하는, 공정.
- 제6항 또는 제7항에 있어서, 단계 1a)(존재하는 경우), 단계 1b) 및 단계 1c)는 이러한 순서로 수행되는 것을 특징으로 하는, 공정.
- 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 2)는 원자화를 포함하는 것을 특징으로 하는, 공정.
- 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 공정이 수행된 이성질체 II-RRR과 II-SSS의 혼합물을 포함하는 적어도 80%의 부분입체이성질체 과량으로 구성된 화학식 II의 착물은
a) 하기 화학식 III의 헥사산을 가돌리늄과 착물화시켜 하기 화학식 I의 헥사산 가돌리늄 착물을 수득하고,
b) 2 내지 4의 pH의 수용액에서 화학식 I의 헥사산 가돌리늄 착물을 가열함으로써 이성질체화시켜, 상기 화학식 I의 헥사산 가돌리늄 착물의 이성질체 I-RRR과 I-SSS의 혼합물을 포함하는 적어도 80%의 부분입체이성질체 과량으로 구성된 부분입체이성질체적으로 풍부한 착물을 수득하고,
c) 단계 b)에서 수득된 부분입체이성질체적으로 풍부한 착물로 시작하여 3-아미노-1,2-프로판디올과의 반응에 의해 화학식 II의 착물을 형성하는
연속적인 단계를 통해 이전에 수득된 것을 특징으로 하는, 공정:
[화학식 III]
[화학식 I]
.
- 제10항에 있어서,
- 단계 b)의 결과로, 부분입체이성질체적으로 풍부한 착물은 결정화에 의해 분리되고, 재결정화에 의해 정제되고, 부분입체이성질체 I-RRR 및 I-SSS가 아닌 화학식 I의 착물의 부분입체이성질체의 선택적 탈착물화에 의해, 즉, 부분입체이성질체 I-RSS, I-SRR, I-RSR, I-SRS, I-RRS 및 I-SSR의 선택적 탈착물화에 의해 더 풍부해지고,
- 단계 c)는
c1) 특히 염산과 같은 산의 존재 하에서 화학식 R1OH의 알코올에서의 반응에 의해 화학식 VIII의 트리에스테르를 형성하고,
c2) 특히 염산과 같은 산의 존재 하에서 화학식 R1OH의 알코올에서 3-아미노-1,2-프로판디올로 화학식 VIII의 트리에스테르를 아미노분해하는
연속적인 단계를 포함하고,
화학식 VIII의 트리에스테르는 단계 c1)과 단계 c2) 사이에 분리되지 않는, 공정:
[화학식 VIII]
[상기 식에서, R1은 (C1-C6)알킬 기를 나타냄]. - 제6항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 공정을 통해 수득될 수 있는, 하기 화학식 II-RRR 및 II-SSS의 이성질체 II-RRR과 II-SSS의 혼합물을 포함하는 적어도 80%의 부분입체이성질체 과량으로 구성되는, 하기 화학식 II의 착물:
[화학식 II]
[화학식 II-SSS]
[화학식 II-RRR]
.
- 제12항에 있어서, 95% 초과의 순도를 특징으로 하는, 착물.
- 제12항 또는 제13항에 따른 착물 및 유리 DOTA를 포함하고, 유리하게는 1 ppm(m/v) 미만의 유리 가돌리늄의 농도를 갖는, 조성물.
- 제14항에 있어서, 화학식 II의 착물에 대해 0.002 mol/mol% 내지 0.4 mol/mol%의 DOTA를 포함하는 것을 특징으로 하는, 조성물.
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