KR20210107625A

KR20210107625A - 피부 병태를 치료하거나 예방하는 방법

Info

Publication number: KR20210107625A
Application number: KR1020217014012A
Authority: KR
Inventors: 크리스티나 엘. 청; 크리스찬 셀; 이비요누 오. 로렌스
Original assignee: 드렉셀유니버시티
Priority date: 2018-10-11
Filing date: 2019-10-10
Publication date: 2021-09-01
Also published as: JP2022512671A; US20210379026A1; EP3863606A1; WO2020077023A1; SG11202103619QA; AU2019357504A1; CA3115691A1; CN112955126A; EP3863606A4

Abstract

본 발명은 UV-유도, 노화-관련 및 염증후 피부 변화로 인한 특정 피부 장애를 예방 및 치료하기 위한 방법 및 조성물을 포함한다. 피부 장애는, 예를 들면, 고정 주름, 잔주름, 피부 톤의 상실, 모반, 기미, 노인성 자색반, 피부에 대한 UV 손상, 정적 주름, 돌출된 손 정맥, 제자리 편평 세포 암종에서와 같은 상피의 필드 종양화, 켈로이드, 및 콜라겐 이소형 비율의 불균형을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명 내에서 유용한 조성물은 치료학적 유효량의 라파마이신 및 피부학적으로 허용되는 담체를 포함한다.

Description

피부 병태를 치료하거나 예방하는 방법

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 35 U.S.C. § 119(e)하에서 2018년 10월 11일에 출원된 미국 가특허 출원 제62/744,486호에 대한 우선권을 청구하며, 상기 출원은 전문이 본원에 참고로 포함된다.

몇몇 피부 장애는 환경적 요인, 호르몬 변화, 노화 및 염증성 에피소드에 의해 유발되는 피부 변화로 인해 발생한다. 이러한 장애 중 일부는, 예를 들면, 모반(ephelides), 일광 흑색점(solar lentigos), 기미(melasma), 노인성 자색반(senile purpura), 잔주름(fine lines), 정적 주름(static rhytides), 돌출된 손 정맥(prominent hand veins), 광선 각화증(actinic keratoses) 및 상피의 필드 종양화(field cancerization), 켈로이드의 형성, 및 콜라겐 이소형 비율의 불균형을 포함한다.

모반, 일광 흑색점, 기미, 광선 각화증 및 제자리 편평 세포 암종은 일광 노출로부터 야기되는 질병이다. 일반적으로 주근깨로 알려진 모반은 작은 색소침착 병변이다. 일광 흑색점은 더 큰 과색소침착 병변이며 기미는 훨씬 더 크고 고르지 않은 갈색, 황갈색 또는 청회색 얼굴 피부 변색이다. 필드 종양화는 광선-노출된 피부의 넓은 영역이 광선 손상 및 표피 형성이상을 나타냄을 지칭한다. 광선 각화증은 일반적으로 분홍색, 비늘 모양의 구진 또는 플라크로 나타나며 종종 필드 종양화의 영역에서 발생한다. 치료하지 않고 방치하면 필드 종양화 및 광선 각화증이 편평 세포 암종으로 진행될 수 있다.

노인성 자색반, 잔주름, 정적 주름, 및 돌출된 손 정맥은 일반적으로 노화 피부에 영향을 미치는 병태이다. 노인성 자색반은 통상적으로 경미한 외상 후에 발생하며 진피의 박화 또는 피부의 스캐폴딩으로 인해 손상되기 쉬운 연약한 모세혈관에 의한 진피로의 출혈에 의해 유발되는 자색 반상출혈 (타박상)의 재발적 형성을 특징으로 하는 흔한 양성 병태이다. 정적 주름은 근육 움직임에 의해 변하지 않는 주름이며, 돌출된 손 정맥은 매우 낮은 체지방으로 인해 또는 손 정맥을 지지하는 구조의 박화 때문에 정맥이 돌출되는 병태이다. 잔주름은 불규칙한 진피 및 일광 손상과 기타 외부 요인에 의해 유발되는 표피에 수분을 보유하는 능력의 감소의 결과이다.

켈로이드는 주로 III형 (초기) 또는 I형 (후기) 콜라겐으로 구성된 흉터이다. 켈로이드는 치유된 피부 손상 부위의 육아 조직 (3형 콜라겐)의 과성장으로부터 형성되며, 그후 이것은 서서히 1형 콜라겐으로 대체된다. 켈로이드는 단단하고 과색소 침착된 플라크를 야기하는 비정상적인 흉터 반응이며, 그 경계는 1차 손상 부위를 넘어 확장된다. 켈로이드는 백인이 아닌 사람들에게 불균형적으로 영향을 미치며 종종 가렵고, 부드럽고, 보기 흉하다. 또한, 켈로이드는, 예를 들면, 무릎이나 발목과 같은 관절 근처에서 발생하는 경우 당김을 유발할 뿐만 아니라 동작의 범위를 제한할 수 있다.

UV-유도, 노화-관련, 및 염증후 피부 변화에 의해 야기되는 특정 피부 장애(dermal disorder)를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있는 조성물 및 방법이 당업계에 요구된다. 본 발명은 이러한 요구를 해결한다.

하나의 실시양태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 포유동물 대상체에서 피부 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 치료학적 유효량의 라파마이신, 또는 이의 염, 용매화물, 거울상이성체 또는 부분입체이성체를 포함하는 조성물을 대상체에게 국소 투여함을 포함한다. 특정 실시양태에서, 피부 장애는 고정 주름, 잔주름, 피부 톤의 상실, 모반, 기미, 노인성 자색반, 정적 주름, 돌출된 손 정맥, 편평 세포 암종에서와 같은 상피의 필드 종양화, 켈로이드, 및 콜라겐 이소형 비율의 불균형으로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나이다.

또 다른 실시양태에서, 조성물은 약 1 중량% 내지 약 0.0001 중량%의 라파마이신, 또는 이의 염, 용매화물, 거울상이성체 또는 부분입체이성체를 포함한다.

본 발명을 예시하기 위한 목적으로, 본 발명의 특정 실시양태가 도면에 도시되어 있다. 그러나, 본 발명은 도면에 도시된 실시양태의 정확한 배열 및 수단에 제한되지 않는다.
도 1은 라파마이신 치료가 인간 피부에서 p16 수준을 감소시킴을 보여준다.
도 2는 라파마이신-처리된 생검이 위약-처리된 생검에 비해 노화/손상된 피부의 조직학적 마커의 감소를 나타냄을 보여준다.
도 3은 라파마이신-처리된 생검이 위약 처리된 생검에 비해 보다 질서있는 배열의 상피층을 나타냄을 보여준다.
도 4는 라파마이신-처리된 생검이 위약-처리된 생검에 비해 보다 질서있는 배열의 콜라겐 섬유 및 더 적은 일광 탄력섬유증 (solar elastoses)을 나타냄을 보여준다.
도 5는 라파마이신-처리된 피부는 피부의 기저층에 더 집중적으로 위치하는 반면 위약-처리된 피부는 과립층에서 사이토케라틴 5/6 염색을 보이며, 이는 노화 피부에서 전형적인 불완전 분화를 나타낸다는 것을 보여준다.
도 6은 사이토케라틴 5/6 (CK 5/6) 염색이 위약-처리된 피부에서 과립층의 양성 염색 및 각질층으로의 확장을 입증하는 반면 CK 5/6 염색의 패턴은 라파마이신-처리된 생검에서 기저층으로 더욱 제한됨을 보여준다.
도 7은 6개월간 라파마이신 크림을 바른 후 67세 여성에서의 임상적 개선을 보여준다. 위약-처리된 왼손도 비교를 위해 표시된다.
도 8은 4.5개월의 라파마이신 치료 후 자색반의 유의한 감소를 보여준다.
도 9A-9C는 라파마이신이 UV-유도된 세포 사멸로부터 보호함을 보여준다.

본 발명은, 하나의 측면에서, 모반, 기미, 노인성 자색반, 정적 주름, 돌출된 손 정맥, 상피의 필드 종양화, 켈로이드 형성 및 콜라겐 이소형 비율의 불균형을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 진피 및 표피 장애를 예방 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 라파마이신, 또는 이의 염, 용매화물, 거울상이성체 또는 부분입체이성체를 포함하는 조성물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 본원에서 고려되는 피부 병태에 대해 활성인 유일한 성분으로서 라파마이신, 또는 이의 염, 용매화물, 거울상이성체 또는 부분입체이성체를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 본원에서 고려되는 피부 병태에 대해 활성이 되기에 충분한 농도 및/또는 양으로 존재하는 유일한 성분으로서 라파마이신, 또는 이의 염, 용매화물, 거울상이성체 또는 부분입체이성체를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 국소 투여용으로 제형화된다.

적절한 분화는 수분 손실을 방지하는 보호층 제공, 일광 노출로 인한 UV 손상으로부터의 보호, 및 병원균에 대한 장벽 기능 제공과 같은 피부 기능에 매우 중요하다. 이러한 보호 기능은 표피 내의 세포의 질서있는 분화를 필요로 한다. 노화와 함께, 피부의 분화 패턴이 파괴되어 제대로 기능하지 않는 장벽을 생성함으로써 상처, 균열 및/또는 UV 손상을 받기 쉬운 연약한 피부가 야기된다. 본원에서 입증된 바와 같이, 나노몰 농도의 라파마이신은 노화 및 세포 기능장애의 마커의 감소와 함께 인간 피부의 표피 내에서 보다 질서있는 분화를 생성한다. 진피와 표피에서 세포의 노화에 관여하는 주요 단백질인 p16^INK4A는 발현이 감소한다. 이 단백질은 피부의 노화 관련 변화와 관련이 있다 (Waaijer, et al., 2016, J Gerontol A Biol Sci Med Sci . 71(8):1022-1028; Waaijer, et al., 2012, Aging Cell 11(4):722-725). 또한, 피부의 UV-손상과 관련된 조직학적 변화도 라파마이신 치료에 의해 감소된다. 이러한 변화는 노인에서 피부 톤과 주름의 임상적 개선으로 이어진다.

정의

본원에 사용되는 바와 같이, 다음 용어 각각은 이 섹션에서 이와 관련된 의미를 갖는다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 일반적으로 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 숙련가에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본원에서 사용되는 명명법 및 세포 배양, 분자 유전학 및 화학에서의 실험실 절차는 당업계에 잘 알려져 있으며 일반적으로 사용되는 것이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 관사 단수 표현("a" 및 "an")은 관사의 문법적 대상 중 하나 또는 하나 이상 (즉, 적어도 하나)을 지칭한다. 예를 들어, "요소 (an element)"는 하나의 요소 또는 하나 이상의 요소를 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "약"은 당업계의 통상의 숙련가에 의해 이해될 것이며 이것이 사용되는 문맥에 따라 어느 정도 달라질 것이다. 양, 시간적 지속시간 등과 같은 측정 가능한 값을 언급할 때 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약"은 명시된 값으로부터 ±20% 또는 ±10%, ±5%, ±1%, 또는 ±0.1%의 변화를 포함하며, 이러한 변화는 개시된 방법을 수행하는데 적합하다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "피부학적으로 허용되는 담체" 또는 "피부학적으로 허용되는 부형제"는 과도한 독성, 비상용성, 불안정성, 알레르기 반응 등이 없이 인간 각질 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 조성물 또는 성분을 지칭한다.

"질환"은 동물이 항상성을 유지할 수 없고, 질환이 개선되지 않으면 동물의 건강이 계속 악화되는 동물의 건강 상태이다. 동물의 "장애"는 동물이 항상성을 유지할 수는 있지만 장애가 없을 때보다는 동물의 건강 상태가 덜 양호한 건강 상태이다. 치료하지 않고 방치 시, 장애가 반드시 동물의 건강 상태를 더욱 감소시키는 것은 아니다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 화합물의 "유효량" 또는 "치료학적 유효량" 또는 "약제학적 유효량"이라는 용어는 화합물이 투여되는 대상체에 유익한 효과를 제공하기에 충분한 화합물의 양을 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다. 본원에서 사용되는 "치료하다"라는 용어는 환자 또는 대상체가 증상을 경험하는 빈도를 감소시키거나 증상이 경험되는 중증도를 감소시키기 위해 제제 또는 화합물을 투여함을 의미한다. 임의의 개별 사례에서 적절한 치료량은 일상적인 실험을 사용하여 당업계의 통상의 숙련가에 의해 결정될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "설명 자료"는 대상체에서 전신 면역 반응을 억제 또는 감소시키기 위한 키트(kit)에서 본 발명의 화합물, 조성물, 분석 또는 방법의 유용성을 전달하는데 사용될 수 있는 출판물, 기록물, 도표 또는 임의의 다른 표현 매체를 포함한다. 본 발명의 키트의 설명 자료는, 예를 들면, 본 발명의 확인된 화합물, 조성물, 분석 또는 방법을 포함하는 용기에 부착되거나, 확인된 화합물, 조성물, 분석 또는 방법을 포함하는 용기와 함께 배송될 수 있다. 대안적으로, 설명 자료는 설명 자료와 화합물, 조성물, 분석 또는 방법이 수령인에 의해 협력적으로 사용되도록 할 의도로 용기와 별도로 배송될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "조절하다"는, 본 발명에서 고려되는 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 결합과 관련된 질환 상태 또는 병태와 관련하여, 본 발명에 따른 화합물을 투여하기 전에는 최적 이하였고 다수의 경우에 쇠약하고 심지어 생명을 위협했던 병태 또는 질병 상태의 개선 또는 감소를 직접 또는 간접적으로 야기하는 것을 의미한다. 조절은 (수용체 부위에 따라) 작용제 활성, 길항제 활성 또는 혼합된 작용제/길항제 활성에 의해 발생할 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는"은 조성물의 생물학적 활성 또는 특성을 없애지 않고 비교적 비-독성인 담체 또는 희석제와 같은 물질을 지칭하며, 즉, 물질이 바람직하지 않은 생물학적 효과를 유발하지 않거나 이것이 포함된 조성물의 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 개인에게 투여될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "약제학적 조성물" 또는 "조성물"은 본 발명 내에서 유용한 적어도 하나의 화합물과 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 증점제 및/또는 부형제와 같은 기타 화학 성분과의 혼합물을 지칭한다. 약제학적 조성물은 유기체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 한다. 정맥내, 경구, 에어로졸, 비경구, 안내, 폐, 두개내 및 국소 투여를 포함하지만 이에 제한되지 않는 화합물을 투여하는 다수의 기술이 당업계에 존재한다. 특정 실시양태에서, 투여는 국소 투여를 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "대상체"는 인간 또는 비인간 포유동물을 지칭한다. 비인간 포유동물은, 예를 들면, 가축 및 애완 동물, 예를 들어 양, 소, 돼지, 개, 고양이 및 뮤린 포유동물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "국소 투여" 또는 "국소 적용"은 피부 또는 점막과 같은 신체 표면에 적용되는 약물을 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 질환 또는 장애, 질환 또는 장애의 증상 또는 질환 또는 장애를 발병할 가능성을 치료하거나, 치유하거나, 완화하거나, 경감시키거나, 변경하거나, 구제하거나, 개량하거나, 개선하거나, 영향을 줄 목적으로 치료제, 즉 본 발명 내에서 유용한 조성물 (단독으로 또는 다른 약제와 조합하여)을 대상체에게 적용 또는 투여하는 것, 또는 질환 또는 장애, 질병 또는 장애의 증상 또는 질환 또는 장애를 발병할 가능성을 갖는 대상체로부터 (예를 들어, 진단 또는 생체외 적용을 위해) 단리된 조직 또는 세포주에 치료제를 적용 또는 투여하는 것으로서 정의된다. 이러한 치료는 약물 유전체학 분야에서 얻은 지식을 기반으로 특별히 맞춤화되거나 수정될 수 있다.

본 개시내용 전반에 걸쳐, 본 발명의 다양한 측면이 범위 형식으로 제시될 수 있다. 범위 형식의 설명은 단지 편의성과 간결성을 위한 것이며 본 발명의 범위에 대한 융통성 없는 제한으로 해석되어서는 안된다는 것을 이해해야 한다. 따라서, 범위에 대한 설명은 가능한 모든 하위 범위 뿐만 아니라 해당 범위 내의 개별 수치를 구체적으로 개시하는 것으로 간주되어야 한다. 예를 들면, 1 내지 6과 같은 범위에 대한 설명은 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등과 같은 하위 범위 뿐만 아니라 해당 범위 내의 개별 숫자, 예를 들면, 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3 및 6을 구체적으로 개시하는 것으로 간주되어야 한다. 이것은 범위의 폭에 관계없이 적용된다.

조성물

하나의 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 치료학적 유효량의 라파마이신, 또는 이의 염, 용매화물, 거울상이성체 또는 부분입체이성체를 포함한다. 라파마이신은 (3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-헥사데카하이드로-9,27-디하이드록시-3-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-하이드록시-3-메톡시사이클로헥실]-1-메틸에틸]-10,21-디메톡시-6,8,12,14,20,26-헥사메틸-23,27-에폭시-3H-피리도[2,1-c][1,4-옥사아자사이클로헨트리아콘틴-1,5,11,28,29(4H,6H,31H)-펜톤으로도 알려져 있으며, 다음의 구조를 갖는다:

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특정 실시양태에서, 미토콘드리아, 핵, 리소좀 및/또는 소포체와 같은 특정 세포내 구획 또는 세포기관으로의 전달이 개선된 변형된 형태의 라파마이신이 사용될 수 있다. 라파마이신의 변형된 형태는 에스테르, 아미드, 에테르 유도체 등을 포함한다.

라파마이신 이외의 다른 mTORC1 억제제가 또한 본원에 기술된 치료 효과를 달성하기 위해 본원에 제시된 방법 내에서 유용하다. 특정 실시양태에서, mTORC1 억제제는 BEZ235, 에베롤리무스, AZD8055, 템시롤리무스, KU-0063794, PI-103, 토르키닙, 타크롤리무스, 리다포롤리무스, INK-128, 복스탈리십, 토린-1, 오미팔리십, OSI-027, PF-04691502, 아피톨리십, GSK1059615, WYE-354, 게다톨리십, AZD-2014, 토린-2, WYE-125132, BGT226, 팔로미드-529, PP121, WYE-687, CH5132799, Way-600, ETP-46464, GDC-0349, XL388, 및 조타롤리무스, 또는 이의 염, 용매화물, 거울상이성체 또는 부분입체이성체로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나이다. 또 다른 실시양태에서, mTORC1 억제제는 라파마이신, 리다포롤리무스, 및 에베롤리무스, 또는 이의 염, 용매화물, 거울상이성체 또는 부분입체이성체로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나이다. 또 다른 실시양태에서, mTORC1 억제제는 라파마이신, 또는 이의 염, 용매화물, 거울상이성체 또는 부분입체이성체이다. 본원에 기술된 mTORC1 억제제 중의 어느 것의 치료학적 유효량은 조성물의 약 0.0001% 내지 약 1%, 0.0005% 내지 약 0.95%, 약 0.001% 내지 약 0.85%, 0.002% 내지 약 0.75%, 약 0.005% 내지 약 0.5%, 약 0.008% 내지 약 0.25%, 약 0.01% 내지 약 0.2%, 약 0.02% 내지 약 0.15%, 약 0.0001% 내지 약 0.001%, 약 0.0001% 내지 약 0.01%, 또는 약 0.03% 내지 약 0.1% (w/w)일 수 있다. 본원에 기술된 조성물에서 사용될 수 있는 mTORC1 억제제의 치료학적 유효량은 조성물의 약 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%,0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, 또는 약 0.0001% (w/w)일 수 있다.

특정 실시양태에서, 조성물에서 라파마이신의 치료학적 유효량은 조성물의 약 0.0001% 내지 약 1%, 0.0005% 내지 약 0.95%, 약 0.001% 내지 약 0.85%, 0.002% 내지 약 0.75%, 약 0.005% 내지 약 0.5%, 약 0.008% 내지 약 0.25%, 약 0.01% 내지 약 0.2%, 약 0.02% 내지 약 0.15%, 약 0.0001% 내지 약 0.001%, 약 0.0001% 내지 약 0.01%, 또는 약 0.03% 내지 약 0.1% (w/w) 범위이다. 특정 실시양태에서, 조성물에서 라파마이신의 치료학적 유효량은 약 0.0001% 내지 약 0.001% (w/w) 범위이다. 또 다른 실시양태에서, 조성물에서 라파마이신의 중량 기준 치료학적 유효량은 약 0.0001% 내지 약 0.01% (w/w) 범위이다.

특정 실시양태에서, 조성물에서 라파마이신의 치료학적 유효량은 약 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%,0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, 또는 약 0.0001% (w/w)이다. 0.001% w/w 이하의 라파마이신을 함유하는 조성물은, 특정 실시양태에서, 진피 세포 성장을 억제하지 않으며, 진피 세포의 증식 가능성이 유지된다. 0.001% w/w 이하의 라파마이신을 함유하는 조성물은, 특정 실시양태에서, 진피 세포의 노화를 예방 또는 감소시킨다. 특정 실시양태에서, 약 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, 또는 약 0.0001% (w/w)의 양으로 라파마이신을 함유하는 조성물은 진피 세포 성장을 억제하지 않고, 진피 세포의 증식 가능성을 유지하고, 진피 세포의 노화를 예방 또는 감소시킨다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 피부학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함한다. 본 발명의 조성물은 약 60% 내지 약 99.9%, 대안적으로 약 70% 내지 약 95%, 및 대안적으로 약 80% 내지 약 90%의 피부학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 피부학적으로 허용되는 담체는 적어도 용매, 윤활제, 완화제, 유화제, 보습제, 증점 왁스(thickening wa), 유연제, 향료, 방부제 및 인공 색소(들)로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 피부학적으로 허용되는 담체는 물, 지방 알코올, 및 휘발성 유기 알코올로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나이다. 피부학적으로 허용되는 담체의 비제한적인 예 중의 하나는 바셀린이다.

방법

하나의 실시양태에서, 본 발명은 모반 및 기미에 위해 유발된 UV-유도된 색소침착이상 (dyspigmentation)의 예방 및/또는 조기 치료를 위한 방법이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 노인성 자색반, 정적 주름, 및/또는 돌출된 손 정맥과 같지만 이에 제한되지 않는 노화-관련 피부 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제자리 편평 세포 암종과 같은 상피의 필드 종양화의 예방 및/또는 치료를 위한 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 켈로이드의 예방 및/또는 치료를 위한 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 노화를 방지하도록 콜라겐 이소형의 최적 비율을 유지하는 방법을 추가로 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 포유류 대상체에서 발생하는 피부 변화로 인해 유발되는 피부 장애를 치료 또는 예방하기 위한 키트를 추가로 제공한다.

특정 실시양태에서, 상기 방법은 피부에 허용되는 조성물로 임의로 제형화된 치료학적 유효량의 라파마이신을 대상체에게 국소 투여함을 포함한다.

특정 실시양태에서, 조성물은 치료학적 유효량의 라파마이신을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 피부학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 대상체의 영향을 받은 피부 영역에 국소적으로 적용된다.

특정 실시양태에서, 본원에서 고려되는 조성물의 국소 제형은 UV-유도, 노화-관련 및 염증후 피부 변화를 치료하는데 사용된다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 UV-유도, 노화-관련 및 염증후 피부 변화를 치료 또는 예방하기 위한 치료학적 유효량의 라파마이신을 포함하는 국소 크림을 제공한다.

특정 실시양태에서, 피부 변화는 p16^INK4A와 같은 노화 관련 단백질, 사이토케라틴 5/6과 같은 분화의 마커, 콜라겐 섬유의 조직화, 주름의 중증도 및 피부 톤과 같은 임상 척도의 측정에 의해 평가된다.

제형화

본 발명의 약제학적 조성물 중의 활성 성분, 피부학적으로 허용되는 담체, 및 임의의 부가 성분의 상대량은 치료되는 대상체의 신원, 크기 및 상태에 따라 달라질 것이다. 예를 들자면, 조성물은 약 0.0001% 내지 약 1% (w/w)의 라파마이신을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 조성물은 약 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, 또는 약 0.0001% (w/w)의 라파마이신을 포함한다.

특정 실시양태에서, 조성물 중의 라파마이신의 중량 기준 치료학적 유효량은 약 0.0001% 내지 약 1%, 0.0005% 내지 약 0 95%, 약 0.001% 내지 약 0.85%, 0.002% 내지 약 0.75%, 약 0.005% 내지 약 0.5%, 약 0.008% 내지 약 0.25%, 약 0.01 % 내지 약 0.2 %, 약 0.02% 내지 약 0.15%, 또는 약 0.03% 내지 약 0.1% 범위이다.

본원에서 제공되는 약제학적 조성물의 설명은 주로 인간에게 윤리적으로 투여하기에 적합한 약제학적 조성물에 관한 것이지만, 이러한 조성물은 일반적으로 모든 종류의 동물에게 투여하기에 적합하다는 것을 당업자는 이해할 것이다. 다양한 동물에게 투여하기에 적합한 조성물을 만들기 위해 인간에게 투여하기에 적합한 약제학적 조성물을 변형하는 것은 잘 이해되며, 통상의 숙련된 수의과 약리학자는 단지, 있다면, 통상적인 실험으로 이러한 변형을 설계하고 수행할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 투여가 고려되는 대상체는 인간 및 기타 영장류, 소, 돼지, 말, 양, 고양이 및 개와 같은 상업적으로 관련된 포유동물을 포함하는 포유동물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 조성물은 매일 수 회만큼 자주 포유동물에게 투여될 수 있거나, 덜 빈번하게, 예를 들어 하루에 한 번, 일주일에 한 번, 2주마다 한 번, 한 달에 한 번, 또는 훨씬 덜 자주, 예를 들어 몇 달마다 한 번 또는 심지어 1년에 한 번 이하로 투여될 수 있다.

본 발명의 조성물을 투여하기 위한 투여 섭생은 1일 1회 또는 1일 2회일 수 있다. 활성제의 적용 빈도 및 농도는 피부 상태 및 진피의 반응에 따라 좌우된다. 진피에 대한 원하는 효과를 달성하기 위해 적용을 계속할 수 있으며 만족스러운 결과가 수득된 후에 적용 빈도를 줄일 수 있다. 특정 실시양태에서, 투여는 결과를 달성하기 위해 최소 6-8주를 필요로 한다. 지속적인 개선을 수득하기 위해 초기 6-8주 기간 이후에도 계속 적용할 수 있으며 일단 이 결과가 달성되면 적용 빈도를 줄일 수 있다. 적용은 언제라도 병변의 상대적 중증도에 기반하여 다양한 수준의 적용으로 수 년의 과정에 걸쳐 계속될 수 있다.

1일당 투여되는 본 발명의 조성물의 양은, 비제한적인 예에서, 매일, 격일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 또는 5일마다 투여될 수 있는 것으로 이해된다. 용량의 빈도는 숙련된 기술자에게 쉽게 명백할 것이며 치료할 질환의 유형 및 중증도, 동물의 유형 및 연령 등과 같지만 이에 제한되지 않는 여러 요인에 따라 좌우될 것이다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 피부학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 사용하여 제형화된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 치료학적 유효량의 라파마이신 및 피부학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 유용한 피부학적으로 허용되는 담체는 글리세롤, 물, 염수, 에탄올, 및 인산염 및 유기산의 염과 같은 다른 피부학적으로 허용되는 염 용액을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이러한 및 기타 피부학적으로 허용되는 담체의 예가 문헌 (Remington's Pharmaceutical Sciences (1991, Mack Publication Co., New Jersey))에 기술되어 있다.

본 발명의 조성물은 약 0.01% 내지 약 1%, 대안적으로 약 1% 내지 약 10%, 및 대안적으로 약 10% 내지 약 50%의 피부학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 피부학적으로 허용되는 담체는 적어도 용매, 윤활제, 완화제, 유화제, 보습제, 증점 왁스, 유연제, 향료, 방부제, 및 인공 색소(들)로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 피부학적으로 허용되는 담체는 물, 지방 알코올, 및 휘발성 유기 알코올로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나이다. 피부학적으로 허용되는 담체의 비제한적인 예 중의 하나는 바셀린이다.

담체는, 예를 들면 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들면, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 다수의 경우에, 등장화제, 예를 들면, 당, 염화나트륨, 또는 만니톨 및 소르비톨과 같은 폴리알코올을 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 것이다. 주사 가능한 조성물의 장기간 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴을 조성물에 포함시킴으로써 야기될 수 있다.

제형은 통상적인 부형제, 즉 당업계에 공지된 국소 투여에 적합한 약제학적으로 허용되는 유기 또는 무기 담체 물질과의 혼합물로 사용될 수 있다. 약제학적 제제는 멸균될 수 있으며 원하는 경우 보조제, 예를 들어 윤활제, 방부제, 안정제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충제, 착색제, 향료 및/또는 방향족 물질 등과 혼합될 수 있다. 이들은 또한 원하는 경우 다른 활성제, 예를 들어 다른 진통제와 조합될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "부가 성분"은 다음 중 하나 이상을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 부형제; 표면 활성제; 분산제; 불활성 희석제; 과립화제 및 붕해제; 결합제; 윤활제; 착색제; 방부제; 젤라틴과 같은 생리학적으로 분해 가능한 조성물; 수성 비히클 및 용매; 유성 비히클 및 용매; 현탁제; 분산제 또는 습윤제; 유화제, 완화제; 완충제; 염; 증점제; 충전제; 유화제; 항산화제; 항생제; 항진균제; 안정화제; 및 약제학적으로 허용되는 중합체성 또는 소수성 물질. 본 발명의 약제학적 조성물에 포함될 수 있는 다른 "부가 성분"은 당업계에 알려져 있고, 예를 들면, 본원에 참고로 포함된 문헌 (Genaro, ed. (1985, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA))에 기술되어 있다.

본 발명의 조성물은 방부제를 포함할 수 있다. 방부제는 환경 중의 오염물질에 노출된 경우 부패를 방지하는데 사용된다. 본 발명에 따라 유용한 방부제의 예는 벤질 알코올, 소르브산, 파라벤, 이미드우레아 및 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특히 바람직한 방부제는 약 0.5% 내지 2.0% 벤질 알코올과 0.05% 내지 0.5% 소르브산의 조합이다.

조성물은 바람직하게는 항산화제 및/또는 킬레이트화제, 예를 들어 EDTA를 포함한다. 일부 화합물에 대해 바람직한 항산화제는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.01중량% 내지 0.3중량%의 바람직한 범위의 BHT, BHA, α-토코페롤 및 아스코르브산 및 보다 바람직하게는 0.03중량% 내지 0.1중량% 범위의 BHT이다. 바람직하게는, 킬레이트화제는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.01중량% 내지 0.5중량%의 양으로 존재한다. 특히 바람직한 킬레이트화제는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.01중량% 내지 0.20중량%의 중량 범위 및 보다 바람직하게는 0.02중량% 내지 0.10중량%의 범위의 아미노폴리카복실산 염 (예를 들어, 이나트륨 에틸렌디아민테트라아세트산) 및 시트르산을 포함한다. 킬레이트화제는 제형의 저장 수명에 해로울 수 있는 조성물 중의 금속 이온을 킬레이트화하는데 유용하다.

국소 투여

약제의 국소 투여에 대한 장애물은 표피의 각질층이다. 각질층은 단백질, 콜레스테롤, 스핑고지질, 유리 지방산 및 기타 다양한 지질로 구성된 매우 저항성인 층이며, 각질화된 세포와 살아있는 세포를 포함한다. 각질층을 통한 화합물의 침투 속도 (플럭스)를 제한하는 요소 중 하나는 피부 표면에 부하되거나 적용될 수 있는 활성 물질의 양이다. 피부의 단위 면적당 적용되는 활성 물질의 양이 많을수록 피부 표면과 피부의 하층 사이의 농도 구배가 커지고 결국 피부를 통한 활성 물질의 확산력이 커진다. 따라서, 더 높은 농도의 활성 물질을 함유하는 제형은 더 낮은 농도를 갖고 다른 모든 것은 동일한 제형보다 피부를 통한 활성 물질의 침투가 더 많고 더 일정한 속도로 일어날 것 같다.

국소 투여에 적합한 제형은 도포제, 로션, 수중유 또는 유중수 에멀젼, 예를 들어 크림, 연고 또는 페이스트, 및 용액 또는 현탁액과 같은 액체 또는 반-액체 제제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이러한 제형은 피부에 직접 또는 면봉, 도포기(applicator), 스패튤러 등의 사용을 통해 뿐만 아니라 경피 패치의 형태로 적용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 패치는 피부의 세척, 마찰, 긁음 및/또는 문지름을 통한 약제의 손실을 최소화한다. 또 다른 실시양태에서, 패치는 약제에 대한 피부의 노출을 최소화하면서 피부를 통한 약제의 흡수를 증가시킨다.

본 발명 내에서 고려되는 국소 투여 가능한 제형은, 예를 들면, 약 0.0001% 내지 약 1% (w/w) 라파마이신을 포함할 수 있지만, 라파마이신의 농도는 용매에서의 용해도 한계만큼 높을 수 있다. 하나의 특정 실시양태에서, 조성물은 약 0.0001% 내지 약 0.1% (w/w) 라파마이신을 포함한다. 국소 투여용 제형은 본원에 기술된 하나 이상의 부가 성분을 추가로 포함할 수 있다.

투과 증진제가 사용될 수 있다. 이러한 물질은 피부를 가로지르는 약물의 침투 속도를 증가시킨다. 당업계의 전형적인 증진제는 에탄올, 글리세롤 모노라우레이트, PGML (폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트), 디메틸설폭사이드 등을 포함한다. 또 다른 증진제는 올레산, 올레일 알코올, 에톡시디글리콜, 라우로카프람, 알칸카복실산, 디메틸설폭사이드, 극성 지질, 또는 N-메틸-2-피롤리돈을 포함한다.

본 발명의 조성물 중 일부의 국소 전달을 위한 하나의 허용 가능한 비히클은 리포솜을 함유할 수 있다. 리포솜의 조성물 및 이의 용도는 당업계에 공지되어 있다 (예를 들면, 미국 특허 제6,323,219호).

대안적인 실시양태에서, 국소 제형은 보조제, 항산화제, 킬레이트화제, 계면활성제, 발포제, 습윤제, 유화제, 점성제, 완충제, 방부제 등과 같은 다른 성분을 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 투과 또는 침투 증진제가 제형에 포함되며 투과 증진제가 없는 조성물에 대해 각질층 내로 및 이를 통한 활성 성분의 경피 침투를 개선하는데 효과적이다. 올레산, 올레일 알코올, 에톡시디글리콜, 라우로카프람, 알칸카복실산, 디메틸설폭사이드, 극성 지질, 또는 N-메틸-2-피롤리돈을 포함하는 다양한 투과 증진제가 당업계의 숙련가들에게 공지되어 있다. 또 다른 측면에서, 국소 제형은 각질층의 구조에 장애를 증가시키는 기능을 하고 따라서 각질층을 가로지르는 증가된 수송을 허용하는 하이드로트로픽제(hydrotropic agent)를 추가로 포함할 수 있다. 이소프로필 알코올, 프로필렌 글리콜, 또는 나트륨 크실렌 설포네이트와 같은 다양한 하이드로트로픽제는 당업계의 숙련가들에게 공지되어 있다.

국소 제형의 추가의 비활성 성분은 당업계에 잘 알려져 있다. 이러한 성분은 보습제, 완화제, pH 안정화제, 킬레이트화제, 겔화제, 증점제, 유화제, 결합제, 완충제, 담체, 항산화제 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이러한 성분의 추가 예는 온라인으로 이용 가능한 미국 식품의약국, 승인된 약물의 비활성 성분에 포함되어 있다. 추가 논의 및 제형에 포함될 수 있는 가능한 비활성 성분은 문헌 ["The Science and Practice of Pharmacy", 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa. (2006)]에서 찾아볼 수 있다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 겔 제형은 라파마이신의 방출을 가능하게 하는 천연 또는 합성 기원의 알루미늄 염 또는 유기 중합체와 같은 무기 물질을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 용액 또는 스프레이 제형은 온전한 피부 위에 분무되는 약물의 중합체 용액을 포함하여, 중합체 매트릭스로부터의 라파마이신의 서방출(sustained release)을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 크림 또는 로션 제형은 폴리옥시에틸렌, 글리세롤, 파라핀, 프로필렌 글리콜, 및 글리세롤을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 연고 제형은 석유, 파라핀, 스테릴 알코올, 및 콜레스테롤을 포함한다.

제어 방출 제형 및 약물 전달 시스템

본 발명의 약제학적 조성물의 제어방출 또는 서방출 제형은 통상적인 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 일부 경우에, 사용될 투여 형태는 다양한 비율로 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위해, 예를 들면, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투 시스템, 다층 코팅, 마이크로입자, 리포솜, 또는 미소구체 또는 이들의 조합을 사용하여 그 안에 있는 하나 이상의 활성 성분의 서방출형 또는 제어방출형으로 제공될 수 있다. 본원에 기술된 것들을 포함하여, 당업계의 통상의 숙련가들에게 공지된 적합한 제어방출 제형이 본 발명의 약제학적 조성물과 함께 사용하기 위해 용이하게 선택될 수 있다. 따라서, 제어방출에 적합한 도포제, 로션, 수중유 또는 유중수 에멀젼, 예를 들어 크림, 연고 또는 페이스트, 경피 패치, 및 용액 또는 현탁액과 같은 국소 투여에 적합한 단일 단위 투여 형태가 본 발명에 의해 포함된다.

대부분의 제어방출 약제는 비-제어된 상대물에 의해 달성되는 것을 능가하여 약물 요법을 개선하는 공통 목표를 갖는다. 이상적으로, 의학적 치료에 최적으로 설계된 제어방출 제제의 사용은 최소한의 시간 내에 병태를 치료하거나 제어하기 위해 최소한의 약물 물질이 사용됨을 특징으로 한다. 제어방출 제형의 장점은 약물의 확장된 활성, 감소된 투여 빈도, 및 증가된 환자 순응도를 포함한다. 또한, 제어방출 제형은 작용 개시 시간 또는 약물의 혈중 농도와 같은 기타 특성에 영향을 미치기 위해 사용될 수 있으며, 따라서 부작용 발생에 영향을 미칠 수 있다.

대부분의 제어방출 제형은 원하는 치료 효과를 즉시 생성하는 양의 약물을 초기에 방출하고, 장기간에 걸쳐 이 수준의 치료 효과를 유지하기 위해 다른 양의 약물을 점진적으로 그리고 지속적으로 방출하도록 설계된다. 체내에서 이러한 일정한 수준의 약물을 유지하기 위해서는, 대사되어 신체로부터 배설되는 약물의 양을 대체할 속도로 투여 형태로부터 약물이 방출되어야 한다.

활성 성분의 제어방출은 다양한 유도인자, 예를 들면, pH, 온도, 효소, 물, 또는 기타 생리적 조건 또는 화합물에 의해 자극될 수 있다. 본 발명의 맥락에서 용어 "제어방출 성분"은 본원에서 활성 성분의 제어방출을 촉진하는 중합체, 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 리포솜, 또는 미소구체 또는 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는 화합물 또는 화합물들로서 정의된다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 제형은 단기 방출, 신속-상쇄 방출 뿐만 아니라 제어방출, 예를 들면, 서방출, 지연 방출 및 박동 방출 제형일 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.

서방출이라는 용어는 장기간에 걸쳐 약물의 점진적 방출을 제공하고, 반드시 그런 것은 아니지만 장기간에 걸쳐 약물의 실질적으로 일정한 혈중 농도를 야기할 수 있는 약물 제형을 지칭하기 위해 통상적인 의미로 사용된다. 기간은 한 달 이상으로 길 수 있으며 방출이 동일한 양의 제제를 농축괴 형태로 투여할 때보다 더 길어야 한다.

서방출을 위해, 화합물은 화합물에 서방출 특성을 제공하는 적합한 중합체 또는 소수성 물질로 제형화될 수 있다.

본 발명의 특정 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 서방출 제형을 사용하여 단독으로 또는 다른 약제와 조합하여 환자에게 투여된다.

지연 방출이라는 용어는 약물 투여 이후 약간의 지연 후 약물의 초기 방출을 제공하고, 반드시 그런 것은 아니지만, 약 10분 내지 최대 약 12시간까지의 지연을 포함할 수 있는 약물 제형을 지칭하기 위해 본원에서 통상적인 의미로 사용된다.

박동 방출이라는 용어는 약물 투여 후 약물의 펄스 혈장 프로파일을 생성하도록 하는 방식으로 약물의 방출을 제공하는 약물 제형을 지칭하기 위해 본원에서 통상적인 의미로 사용된다.

즉시 방출이라는 용어는 약물 투여 직후 약물의 방출을 제공하는 약물 제형을 지칭하기 위해 통상적인 의미로 사용된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 단기는 약물 투여 후 약 24시간, 약 48시간, 약 72시간 및 이의 임의의 또는 전부 또는 일부 증분을 포함하는 임의의 기간을 지칭한다.

당업계의 숙련가들은 단지 일상적인 실험을 사용하여, 본원에 기술된 특정 절차, 실시양태, 청구 범위 및 실시예에 대한 수많은 등가물을 인지하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주되고 여기에 첨부된 청구 범위에 포함된다. 예를 들면, 반응 시간, 반응 크기/용적, 및 실험 시약, 예를 들어 용매, 촉매, 압력, 대기 조건, 예를 들어 질소 대기, 및 환원/산화제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 반응 조건을 당업계에 인지된 대안과 일상적인 실험만을 사용하여 변형하는 것은 본 출원의 범위 내에 있는 것으로 이해되어야 한다.

본원에서 값과 범위가 제공되는 곳마다, 이러한 값과 범위에 의해 포함되는 모든 값과 범위는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것을 의미함을 이해해야 한다. 더욱이, 이들 범위 내에 드는 모든 값 뿐만 아니라 값 범위의 상한 또는 하한도 본 출원에 의해 고려된다.

하기 실시예는 본 발명의 측면을 추가로 예시한다. 그러나, 이들은 결코 본원에 제시된 바와 같은 본 발명의 교시 또는 개시내용의 제한이 아니다.

실시예

본 발명은 이하에서 하기 실시예를 참조하여 기술된다. 이들 실시예는 단지 예시의 목적으로 제공되며, 본 발명은 이들 실시예에 제한되지 않고, 오히려 본원에 제공된 교시의 결과로서 명백한 모든 변형을 포함한다.

재료 및 방법

달리 명시되지 않는 한, 모든 세포주, 출발 물질, 시약 및 세포주는 상업적 공급처로부터 입수하였으며 추가 조작없이 사용하였다.

환자는 라파마이신 (0.001%; 10μM과 등가)의 독점적인 국소 제형 또는 라파마이신이 포함되지 않은 것을 제외하고는 동일한 위약 제형을 제공받았다. 지루 각화증의 경우, 환자는 잠자리에 들기 전 저녁에 병변 주변 1cm까지 피부의 국소 부위에 제형을 적용하도록 지시받았다. 환자는 잠자리에 들기 전 저녁에 하루에 한 번 손등에 크림을 적용하도록 지시받았다.

크림은 다음 성분들을 포함하였다: 폴리옥시에틸렌 (40) 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 파라핀, 세틸 알코올, 미네랄 오일, 물, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 글리세롤, 메틸파라벤.

환자는 라파마이신 함유 여부에 대한 표시없이 숫자로 표지된 4주 분량의 크림을 제공받았다. 환자는 자극 또는 부정적인 반응이 언제든지 발생하면 연구 담당자에게 연락하도록 지시받았다.

실시예 1:

인간 피부를 1 마이크로몰 라파마이신의 제형 또는 비히클 대조군을 함유하는 동일한 제형으로 240일 동안 처리하였다. 0.5 cc의 제형을 매일 적용하였다. 피부 생검 (N=8)을 면역조직화학을 위해 가공하고 핵 p16을 Leica Aperio 소프트웨어 시스템을 사용하여 정량하였다. 도 1에서 알 수 있는 바와 같이, 라파마이신 처리는 인간 피부에서 p16 수준을 감소시켰다.

실시예 2:

라파마이신 (10 μM) 또는 위약을 함유하는 국소 크림을 적용한 후 환자의 손등으로부터의 인간 피부 생검의 헤마톡실린 에오신 염색이 도 2에 도시되어 있다. 광선 (일광) 탄력섬유증의 조직학적 증거가 화살표로 표시된다. 도 2에 도시된 바와 유사하게, 노화/손상된 피부의 이러한 조직학적 마커의 존재의 감소가 여러 환자 생검에서 주지되었다.

실시예 3:

라파마이신 (10μM) 또는 위약을 함유하는 국소 크림을 적용한 후 환자의 손등으로부터의 인간 피부 생검의 40X 확대 이미지가 도 3에 도시되어 있다. 라파마이신 처리된 생검은 기저층 내의 핵의 정점 배치(apical placement)를 포함한 상피층의 보다 질서있는 배열 및 보다 두드러진 각질층을 보인다.

실시예 4:

라파마이신 (10μM) 또는 위약을 함유하는 국소 크림을 적용한 후 환자의 손등으로부터의 인간 피부 생검의 40X 확대 이미지가 도 4에 도시되어 있다. 비처리된 피부는 일광 탄력섬유증으로 알려진 자주색 염색 엘라스틴 섬유 및 무질서한 콜라겐 섬유 형태의 UV 손상 징후를 보인다. 라파마이신 처리된 생검은 콜라겐 섬유의 보다 질서있는 배열 및 더 적은 일광 탄력섬유증을 보인다.

실시예 5:

라파마이신 (10 μM) 또는 위약을 함유하는 국소 크림을 적용한 후 환자의 손등으로부터의 인간 피부 생검을 표피의 기저 세포에 대한 마커인 사이토케라틴 5/6 (갈색 염색)을 인식하는 항체로 염색하였다. 라파마이신 처리된 피부의 염색은 피부의 기저층에 더 집중적으로 위치하는 반면 위약 처리를 받은 피부는 과립층에서 사이토케라틴 5/6 (CK 5/6) 염색을 보이며, 이는 노화 피부에서 전형적인 불완전 분화를 나타냄을 주지한다.

실시예 6:

CK 5/6 염색의 고배율 (40X)은, 도 6에 도시된 바와 같이, 위약 처리된 피부에서 과립층의 양성 염색 및 각질층으로의 확장을 입증한 반면 CK 5/6 염색의 패턴은 라파마이신 처리된 생검에서 기저층으로 제한된 채로 남아있었다.

실시예 7:

도 7에 도시된 바와 같이, 6개월 동안 10 μM (0.001%) 라파마이신 크림을 적용한 후 67세 여성에서 임상적 개선이 나타났다. 비교를 위해 위약 처리된 왼손이 제공된다.

실시예 8:

60대 중반의 백인 여성이 4.5개월 동안 라파마이신 (0.001%)으로 치료받았다. 환자는 암 생존자였고, 여러 차례의 화학요법을 받았으며, 재발성 자색반과 이에 따른 흉터가 있었다. 치료의 결과는 도 8에 제시되어 있으며, 이것은 4.5개월 치료 기간 후 자색반의 유의한 감소가 있었음을 보여준다. 시험 종료시 치료를 중단하였다.

실시예 9:

도 9A-9C는 라파마이신이 UV 손상으로부터 인간 세포를 보호함을 보여준다. 1 nM 라파마이신의 존재 또는 부재하에서 성장한 세포를 증가하는 양의 UV 방사에 노출시키고 24시간 후에 세포 수를 측정하였다. 세포 손실 퍼센트가 도 9A에 제시되어 있다. 라파마이신 처리된 배양물은 UV 조사 후 세포 사멸의 감소를 보였다 (P=0.0044). 도 9B에는, UV 24시간 후 대조 배양물의 대표적인 사진이 제시된다. 둥근 부유 세포 및 전형적인 세포 출혈을 포함하여 아폽토시스(apoptosis)의 전형적인 홀마크를 주지한다. 도 9C에는, 1 nM 라파마이신에서 성장한 평행 배양물(parallel culture)이 제시되며, 이는 아폽토시스 세포가 현저하게 부족하다.

열거된 실시양태

하기 예시적인 실시양태가 제공되며, 이의 번호가 중요도를 지정하는 것으로 해석되지는 않는다.

실시양태 1은 치료학적 유효량의 라파마이신, 또는 이의 염, 용매화물, 거울상이성체 또는 부분입체이성체를 포함하는 조성물을 대상체에게 국소 투여함을 포함하여, 이를 필요로 하는 포유동물 대상체에서 피부 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공하며, 여기서 피부 장애는 고정 주름, 잔주름, 피부 톤의 상실, 모반, 기미, 노인성 자색반, 정적 주름, UV 손상, 돌출된 손 정맥, 편평 세포 암종에서와 같은 상피의 필드 종양화, 켈로이드, 및 콜라겐 이소형 비율의 불균형으로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나이다.

실시양태 2는 상피의 필드 종양화가 표피 형성이상 (epidermal dysplasia) 및 광선 손상 (actinic damage)을 포함하는 실시양태 1의 방법을 제공한다.

실시양태 3은 대상체가 인간인 실시양태 1-2의 방법을 제공한다.

실시양태 4는 조성물이 약 0.1중량% 내지 약 0.0001중량%의 라파마이신, 또는 이의 염, 용매화물, 거울상이성체 또는 부분입체이성체를 포함하는 실시양태 1-3의 방법을 제공한다.

실시양태 5는 조성물이 약 0.001중량% 내지 약 0.0001중량%의 라파마이신, 또는 이의 염, 용매화물, 거울상이성체 또는 부분입체이성체를 포함하는 실시양태 1-4의 방법을 제공한다.

실시양태 6은 조성물이 피부학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는 실시양태 1-5의 방법을 제공한다.

실시양태 7은 피부학적으로 허용되는 담체가 용매, 윤활제, 완화제, 유화제, 보습제, 증점 왁스, 유연제, 향료, 방부제 및 인공 색소로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나인 실시양태 1-6의 방법을 제공한다.

실시양태 8은 피부학적으로 허용되는 담체가 바셀린을 포함하는 실시양태 1-7의 방법을 제공한다.

실시양태 9는 조성물이 대상체의 피부 장애 부위에 적용되는 실시양태 1-8의 방법을 제공한다.

실시양태 10은 치료학적 유효량의 라파마이신 또는 이의 염, 용매화물, 거울상이성체 또는 부분입체이성체를 포함하는 조성물, 도포기, 및 대상체에게 조성물을 국소 투여하기 위한 설명서를 포함하는, 이를 필요로 하는 포유동물 대상체에서 피부 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 키트를 제공하며, 여기서 피부 장애는 고정 주름, 잔주름, 피부 톤의 상실, 모반, 기미, 노인성 자색반, 정적 주름, 돌출된 손 정맥, 상피의 필드 종양화, 켈로이드, 및 콜라겐 이소형 비율의 불균형으로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나이다.

기타 실시양태

본원에서 변수의 정의에 있는 요소의 목록의 언급은 나열된 요소의 단일 요소 또는 조합 (또는 하위조합)으로서의 해당 변수의 정의를 포함한다. 본원의 실시양태의 언급은 해당 실시양태를 임의의 단일 실시양태로서 또는 임의의 다른 실시양태 또는 이의 일부와 조합하여 포함한다.

본원에 인용된 각각의 및 모든 특허, 특허 출원, 및 공보의 개시내용은 전문이 본원에 참고로 포함된다. 본 발명이 특정 실시양태를 참조하여 개시되었지만, 본 발명의 다른 실시양태 및 변형이 본 발명의 진정한 취지 및 범위를 벗어나지 않고 당업계의 다른 숙련가들에 의해 고안될 수 있음이 명백하다. 첨부된 청구 범위는 이러한 모든 실시양태 및 동등한 변형을 포함하는 것으로 해석되도록 의도된다.

Claims

치료학적 유효량의 라파마이신, 또는 이의 염, 용매화물, 거울상이성체 또는 부분입체이성체를 포함하는 조성물을 대상체에게 국소 투여함을 포함하여, 이를 필요로 하는 포유동물 대상체에서 피부 장애(dermal disorder)를 치료하는 방법으로서, 여기서, 피부 장애는 고정 주름(static wrinkle), 잔주름(fine wrinkle), 피부 톤의 상실(loss of skin tone), 모반(ephelide), 기미(melasma), 노인성 자색반(senile purpura), 정적 주름(static rhytide), UV 손상(UV damage), 돌출된 손 정맥(prominent hand vein), 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma)에서와 같은 상피의 필드 종양화(field cancerization), 켈로이드(keloid), 및 콜라겐 이소형 비율(ratio of collagen isoform)의 불균형으로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나인, 피부 장애를 치료하는 방법.
제1항에 있어서, 상피의 필드 종양화가 표피 형성이상 (epidermal dysplasia) 및 광선 손상 (actinic damage)을 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
제1항에 있어서, 조성물이 약 0.1중량% 내지 약 0.0001중량%의 라파마이신을 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 조성물이 약 0.001중량% 내지 약 0.0001중량%의 라파마이신을 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 조성물이 피부학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는 방법.
제6항에 있어서, 피부학적으로 허용되는 담체가 용매, 윤활제, 완화제, 유화제, 보습제, 증점 왁스(thickening wax), 유연제, 향료, 방부제 및 인공 색소로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나인 방법.
제6항에 있어서, 피부학적으로 허용되는 담체가 바셀린을 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 조성물이 대상체의 피부 장애 부위에 적용되는 방법.
치료학적 유효량의 라파마이신 또는 이의 염, 용매화물, 거울상이성체 또는 부분입체이성체를 포함하는 조성물, 도포기(applicator), 및 대상체에게 조성물을 국소 투여하기 위한 설명서를 포함하는, 이를 필요로 하는 포유동물 대상체에서 피부 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 키트(kit)로서, 여기서, 피부 장애는 고정 주름, 잔주름, 피부 톤의 상실, 모반, 기미, 노인성 자색반, 정적 주름, 돌출된 손 정맥, 상피의 필드 종양화, 켈로이드, 및 콜라겐 이소형 비율의 불균형으로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나인 키트.