KR20210104762A

KR20210104762A - 비침습적 글루코스 센서

Info

Publication number: KR20210104762A
Application number: KR1020217021275A
Authority: KR
Inventors: 아심 부카이마
Original assignee: 에꼴 뽈리떼끄닉 뻬데랄 드 로잔느 (으뻬에프엘)
Priority date: 2018-12-14
Filing date: 2019-09-09
Publication date: 2021-08-25
Also published as: WO2020121073A1; US20220022784A1; JP2022512369A; EP3893754A1; EP3893754B1

Abstract

라만 분광법과 PPG의 조합을 이용하여 혈액 내 글루코스 또는 다른 분석물 농도의 비침습적 결정을 위한 광학 디바이스를 제공한다. 이 디바이스는 광 검출기, 바람직하게는 시변 신호를 수집하기 위해 피닝 포토다이오드(PPD)를 포함하는 CMOS 이미저(imager), 및 심장 리듬과 호환되는 주파수 범위에서 발생하는 광 신호에서의 변동들에 기초하여 글루코스 농도를 결정하도록 구성된 논리 회로를 포함한다.

Description

비침습적 글루코스 센서

본 발명은 혈액 내 분석물 농도(concentration of an analyte)의 생체 내 측정(in-vivo determination)을 위한 비침습적 디바이스(non-invasive device), 및 바람직한 실시 예들에서 인간의 혈당 수준(blood glucose level)을 결정하기 위한 비침습적 센서(non-invasive sensor)에 관한 것이다.

혈장(blood plasma)에서 순환하는 글루코스의 양인 글라이시미어(Glycaemia)는 당뇨병(diabetes), 저혈당증(hypoglyceamia) 및 기타 대사 장애들(metabolic disorders)의 관리, 진단 및 예방에서 가장 중요한 임상 파라미터(clinical parameter)이다. 일반적으로 적절한 당뇨병 치료는 가능한 한 많은 시간 동안 혈액 내에서의 글루코스 레벨(혈당 레벨)을 정상에 가까운 값으로 유지하는 것을 목표로 해야 한다. 영양(alimentation), 스트레스(stress), 운동(exercise), 및 기타 이벤트들(events)이 혈당 레벨에 큰 영향을 미치므로, 잦은 글라시미어의 측정이 당뇨병 관리에 필수적이다.

글라이시미어는 혈중 농도와 관련된 임상 파라미터의 한 예일 뿐이다. 당뇨병 치료에서만, 혈중 단백질에 연결된 글루코스 분율(fraction)은 물론 다른 당들(sugars)이 매우 중요하다. 혈액에서 일상적으로 측정되는 다른 분석물로는 산소, CO2, 전해질(electrolytes), 단백질(proteins), 질소 함유 물질(nitrogenous substances), 영양소(nutrients), 지방(fats), 콜레스테롤(cholesterol) 등이 있다.

기존 혈당 측정기(blood glucose meter)는 랜싯(lancet)으로 손가락 끝을 찔러 소량의 혈액 방울의 추출을 필요로 한다. 당뇨병 환자는 하루에 여러 번 당 레벨을 결정해야 하므로, 이는 분명히 매우 바람직하지 않으며 글루코스 및 기타 대사 물질(metabolites)의 혈중 농도 측정을 위한 비침습적 기술의 개발에 박차를 가해 왔다. 그럼에도 불구하고 혈액에서 임상적으로 중요한 분석물의 비침습적 생체 내 측정은 여전히 도전으로 남아 있다.

많은 광 측정 기술들이 혈액 내 글루코스 혈당 또는 기타 분석물들에 대한 휴대용 측정기들을 개발하려는 시도에서 연구되어 왔다. 여기에는 흡수 분광법(absorption spectroscopy) (특히 적외선 스펙트럼에서), 탄성 산란(elastic scattering) 및 다양한 유형의 라만 (비탄성) 산란 (Raman (inelastic) scattering)이 포함된다. 많은 노력에도 불구하고, 이들 수단으로 임상용으로 충분히 정밀한 측정을 얻는 것은 여전히 어렵다.

실험실 샘플들에서 라만 산란에 의해 샘플 내 다양한 분석물의 농도를 정량적으로 측정하는 것이 알려져 있다. 이러한 기술들은, 일반적으로, 알려진 농도의 표준 용액으로 보정(calibration)을 필요로 한다.

생체 내 측정들으로부터 라만 스펙트럼에서 글루코스 피크(peak)를 검출할 수 있는 기기들이 알려져 있다. 이들 스펙트럼을 처리하여 임상적 가치가 있는 글라이시미어의 측정을 얻는 신뢰할 수 있는 방법은 아직 부족한데, 이것은, 특히 조사된 조직(tissue)의 조명 조건과 광학적 특성들이 피험자에 따라 그리고 위치에 따라 크게 변할 수 있으므로, 무엇보다도 기존의 보정이 없기 때문이다.

PPG(Photoplethysmography; 광체적변동측정)는, 예를 들어 피부에서와 같은 습윤 조직에서 빛 흡수에 있어서의 변화들을 관찰하여 심장 리듬(cardiac rhythm)을 검출하는 데 이용되는 광학 기술이다. 이러한 기술들은, 무엇보다도 개인 운동 모니터에서 이용된다.

p-n 접합 포토다이오드, p-i-n 포토다이오드 (PIN 다이오드로 알려져 있음), 단일 광자 애벌랜치 다이오드 (SPAD: single photon avalanche diodes), 광전자 증배관(photomultiplier) 및 마이크로채널 플레이트(microchannel plates)를 포함하는 여러 알려진 유형의 광자 검출기들(photon detectors)이 라만 분광법(Raman spectroscopy) 및 PPG에서 이용된다.

고체 상태 이미지 센서들(solid-state image sensors)이 휴대폰, 카메라 및 과학 이미징 디바이스(scientific imaging devices)에 널리 이용된다. 이들 디바이스에서 빛의 전기 신호로의 변환은 피닝(pinning)된 광 검출기들(PPD, PIN 다이오드와 혼동하지 말 것)의 어레이(array)에 의해 수행되며, 각 PPD는 충돌하는 광에 의해 생성된 광전자가 일정 시간 동안 내부로 흡수되어 집적될 수 있는 매립 퍼텐셜 웰 영역(a buried potential well region), 및 집적된 전하를 감지 노드(sense node)로 전송하기 위해 개방될 수 있는 트랜스퍼 게이트(a transfer gate)를 가진다. 전형적으로 CMOS 이미지 센서는 각 픽셀에 어떤 형태의 증폭, 종종 소스-팔로워 트랜지스터(source-follower transistor)을 포함한다.

본 발명은 신뢰할 수 있는 비침습적 측정, 바람직하게는 연속적인 측정을 제공한다는 점에서 종래 기술의 한계를 극복하는 혈액 내 분석물의 농도 결정을 위한 광학 디바이스를 제안한다.

본 발명에 따르면, 이러한 목적은 첨부된 청구항에 의해 달성된다.

본 개시는 글라이시미어가 라만 분광법에 의해 결정되는 바람직한 경우를 상세히 기술하지만, 본 발명은, 라만 분광법, 형광 분광법, 흡수 분광법, 기타 임의의 다른 적절한 광 분석 기술에 의해, 혈액 내 다른 분석물의 농도 결정으로 사실상 확장될 수 있다.

본 발명은 예로서 제공되고 도면에 의해 예시된 실시 예의 설명의 도움으로 더 잘 이해 될 것이다.
도1a 및 1b는 본 발명에 따른 광학 디바이스의 가능한 구조를 개략적이고 단순화된 방식으로 보여준다.
도2는 손가락 또는 손목의 피부와 같은 신체의 감지 영역으로부터 산란된 빛의 예상되는 라만 스펙트럼의 플롯이다.
도3은 감지 영역에서 혈액 체적(blood volume)의 변동을 보여주는 광체적변동측정(PPG) 신호이다.
도4는 펄싱된 여기(pulsed excitation) 및 판독(readout)을 보여준다.
도5는 본 발명에 적용 가능한 PPD 감광성 픽셀(PPD photosensitive pixel)의 구조를 개략적으로 보여준다.
도6a 내지 도6d는 도5에 나타낸 것과 같은 PPD 픽셀에서 및 연속적인 동작 단계(phases)에서 서로 다른 퍼텐셜들과 캐리어들의 대응하는 운반을 도시한다. 도6e는 도6c의 변형이다.
도7은 저전력 이중 상관 샘플링 스테이지(low-power double correlated sampling stage)의 단순화된 개략도이다.
도8은 매크로 픽셀(macro-pixel) 구조를 보여준다.
도9는 복수의 매크로 픽셀들로부터 발생하는 신호를 처리하도록 설계된 전자 회로의 하나의 가능한 구성이다.

도1a는 본 발명의 양상에 따른 디바이스를 단순화된 개략 방식으로 도시한다. 이 디바이스는 손가락이나 손목의 피부와 같은 신체의 혈관 부분에 적용될 수 있고, 광 복사로(optical radiation) 조직을 조사하고, 후방 산란된 빛을 수집 및 측정할 수 있는 광학 인터페이스를 가진다.

도시된 예에서, 여기(excitation) 광원(60)이 적절한 광학 디바이스(61)와 함께 사용되어 광의 빔(62)을 조직(10)으로 향하게 한다. 바람직하게는, 광원(60)은 좁은 방출 스펙트럼을 가질 것이며 고체 레이저, 예를 들어 VCSEL 레이저일 수 있다. 광원(60)의 방출은 전자기 스펙트럼의 근(near) UV, 가시 광선, 근적외선 또는 중 적외선 영역들에서 중심에 있을 수 있다.

본 발명의 디바이스는 샘플(10)로부터 후방 산란된 광 복사를 수집하도록 구성된다. 바람직하게는, 집광 디바이스(light collection device 71)가 검출기들에서 수신된 광의 세기를 증가시키는 데 이용된다. 샘플(10)에서 나오는 빛은 시준(collimation)되지 않기 때문에, 거울과 같은 비-이미징 수집기(non-imaging collector)가 검출기들(41 및 42)에 더 많은 빛을 보내기 위해 유리하게 는 이용될 수 있다.

다른 변형 예들에서, 집광 디바이스(71)는 이미징 대물 렌즈(imaging objective)일 수 있고 검출기(41)는 이미지 감지 어레이(image-sensing array)일 수 있다. 이러한 구현은 분석물의 농도를 감지하고 측정할 수 있을 뿐만 아니라 이미지 상에 그의 분포를 보여줄 수도 있다.

본 실시 예에 따르면, 샘플(10)로부터 수신된 산란광의 적어도 일부는, 조사된 분석물로부터 예상된 특성 라만 복사를 선택하도록 선택된, 관심 영역에서의 파장들만을 근본적으로 통과시키는 광 대역 통과 또는 모노크로메이터 필터(optical band-pass or monochromator filter 72)에 의해 필터링된다.

도2는 글루코스를 포함하는 샘플로부터 산란된 빛의 스펙트럼을 보여준다. 이 플롯은 시트트(shift) Δw=1/λ₀-1/λ₁에 대한 빛의 세기를 보여주고 있다. 여기서 λ₀ 및 λ₁은 각각 여기 및 산란 광의 파장들을 나타낸다. 이 스펙트럼은 다양한 분자들에서 여기 광의 비탄성 (라만) 산란으로부터 파생되는 연속적인 배경과 여러 피크들을 나타내 보인다. 이중 피크(double peak 104)는 글루코스의 존재를 나타낸다. 빗금 영역(105)은 모노크로메이터(72)에 의해 선택된 관심 영역이다.

본 발명의 도시되지 않은 구현 모드는 모노크로메이터 필터(72) 대신 격자(grating) 또는 분광기와 같은 분산 디바이스(dispersive device)를 포함할 수 있으며, 관심 영역에서의 보다는 라만 스펙트럼(102)의 프로파일을 재구성하도록 구성될 수 있다. 이 변형은 여러 분석물들을 동시에 검출하고 측정하여 라만 스펙트럼에서의 특정 피크들와 시그니처(signature)로 그들을 구분할 수 있다. 또한 연속적인 배경 성분을 추정하고 뺄 수 있으므로, 측정의 정밀도가 향상될 수 있다.

본 발명의 다른 변형 예에서, 광원(60)은 튜닝 가능한 레이저와 같은 튜닝 가능한 협대역 광원이거나, 또는 개별적으로 선택 가능한 여러 고정 파장 협대역 광원을 조합할 수 있다. 광원의 파장을 수정하는 것은 모노크로메이터(72)에 의해 규정된 윈도우(105)를 여전히 유지하면서 도2의 스펙트럼(102)을 이동시키는 것과 같으며, 따라서 본 발명은 다양한 파장들에서 상이한 피크들에 의해 드러나는 서로 다른 분석물들을 검출할 수 있다. 마이크로기계적인 이동식 미러들을 가진 VCSEL 레이저가 이 변형에서 유리하게 이용될 수 있지만, 임의의 적절하게 콤팩트한 튜닝 가능한 광원이 적용될 수 있다.

다른 변형 예에서, 모노크로메이터(72)는 튜닝 가능할 수 있고, 따라서 방출원(60)의 파장을 일정하게 유지하면서 여러 분석물들의 특성 방출 피크들을 선택할 수 있다. MEMS 튜닝 가능한 Fabry-Perot 필터들 및 기타 광학 디바이스들이 이러한 목적에 채용될 수 있다.

위에서 논의된 라만 산란은 자발적인 과정(spontaneous process)이며 그 결과적인 복사는 약하다. 특징적인 글루코스 피크의 검출은 탄성적으로 산란된 복사를 감쇄하기 위한 선택적 광학 필터들와 민감한 광 검출기들을 필요로 한다. 이 기술의 정밀도는, 더 자세히 설명될 고성능 검출기 디바이스들을 채택하고 배경에 걸쳐 시그니쳐 피크들의 진폭을 향상시킴으로써 향상될 수 있다. 스티뮬레이티드 라만 산란(SRS, stimulated Raman scattering) 및 코히어런트 라만 산란(CARS/CSRS, coherent Raman scattering)은 여러 레이저 빔들을 사용하여 공진이 강화된 라만 신호(resonantly-enhanced Raman signal)를 생성하는 물리적 프로세스들이다. 다른 증폭 메커니즘이 알려져 있으며 본 발명에 포함될 수 있다.

일 실시 예에서, 본 발명은 또한 신체의 감지 영역에서 임의의 순간에 존재하는 혈액의 양을 나타내는 시변(time-variable) PPG 신호를 생성하는 광체적변동측정 디바이스를 포함한다. 이 기술은 또한 신체(10)의 감지 영역으로부터 산란된 빛의 검출에 기초하며, 임의의 주어진 순간에 감지 영역에 존재하는 혈액의 양에 대응하는 세기에서 대략 주기적인 성분을 찾는 것으로 구성된다. 이 성분은 심장 리듬과 같은 위상을 가지며, 특히 심장 활동을 측정하기 위한 개인 운동 모니터에서 이용된다.

도3은 전형적인 PPG 장치에서 수집된 시간의 함수로서 광 세기를 도시한다. PPG 신호(202)는 예상된 심장 리듬과 호환되는 주파수에 의해 특징 지워진다. 느리게 변하는 배경 위에 자리 잡고 있으며, 명확성을 위해 여기에 표시되지 않은, 다양한 성질의 소음(noise)과 방해(disturbance)가 항상 동반된다. 방해 및 소음은 전자적 제한들, 피사체의 움직임 및 기타 원인으로 인한 것일 수 있으며, PPG 신호를 쉽게 압도할 수 있다. 이러한 원치 않는 효과들로부터 PPG 신호(202)를 추출하기 위해 여러 신호 처리 기술들이 이용될 수 있다.

도1로 돌아 가면, 검출기 (41) 및 (42) 모두의 출력은 ADC(51)에 의해 디지털화되고 마이크로 컨트롤러 유닛일 수 있는 논리 회로(52)에 의해 처리되어 센서(41)로부터의 라만 신호 및 센서(42)로부터의 PPG 신호에 기초하여 감지 영역의 혈액 내 분석물 농도를 결정한다.

본 발명의 구현의 이 예에서, PPG 신호는 라만 검출기(41)와는 별개인 특정 광 검출기(42)로부터 유도된다. PPG 검출기(42)에 의해 감지된 광은 모노크로메이터(72)에 의해 필터링되지 않기 때문에, PPG 검출기(42)는 라만 복사보다 세기가 훨씬 높은 탄성적으로 산란된 광에서 작동한다. 이것은 더 높은 신호를 생성하기 때문에 유리하지만, 본 발명의 변형 예들에서 단일 포토센서 센서(41)는 시변 라만 신호를 생성한다. 도1b는 별개의 광학 PPG 검출기 없이 가능한 구성을 보여준다: 프로세서 유닛(52)은 심장 리듬과 호환되는 방식으로 변화하는 라만 신호의 성분을 검출하도록 프로그래밍된다. 이 성분은 조명된 영역에서 혈액의 박동성 분획(pulsatile fraction)에 있어서의 글루코스 농도와 연관된다.

이 실시 예에서 PPG 광 검출기는 광원(60)로부터 방출되고 샘플(10)로부터 탄성적으로 산란된 광에 민감하다. 본 발명은 PPG 센서를 위한 별개의 광원을 가진 변형 예들도 포함할 수 있다.

도4에 도시 된 바와 같이, 광원(들)은 심장 리듬과 관련된 과도 현상(transient phenomenon)의 인지에 적합한 반복 속도(repetition rate)로 일련의 펄스를 방출할 수 있다. 본 발명에 제한을 두지 않고, 아이디어를 수정하기 위해, 심장 리듬은 0.67Hz와 3.3Hz 사이의 기본 주파수에 대응하는 40~200bpm 사이에서 변경되어야 한다. 광원은 150Hz의 반복 속도로 펄스를 방출할 수 있다.

도시된 예에서, 글루코스 농도는 스티뮬레이티드 라만 산란(stimulated Raman scattering)에 의해 측정된다. 2 개의 광원은 서로 다른 주파수의 빛을 방출한다: 펌프 광원(pump source)(60a)는 각 주파수 ω_p에서 광자들을 방출하고 스토우크스 광원(Stokes source)(60b)는 각 주파수 ω_s에서 광자들을 방출한다. 두 광자들 사이의 주파수의 차이(ω_p-ω_s)가 글루코스 분자의 특정 진동-회전 전이(specific vibro-rotational transition)의 차이에 대응하면, 주파수 ω_p에서 광자들의 세기가 감소하고, 반면, 주파수 ω_s에서 광자들의 세기는 그에 따라 증가한다. 신호는 공명적으로 강화되며 자발적인 라만 산란(spontaneous Raman scattering)의 신호보다 상당히 더 높다. 소스(60a) 및 (60b) 중 바람직하게는 적어도 하나, 가능하면 둘 다는 예를 들어 150Hz와 같이 심장 리듬(플롯(66))에 관련된 현상을 인지하기에 충분히 높은 반복 속도로 펄싱된다(pulsed).

펌프 빔(62a) 및 스토우크스 빔(62b)이 글루코스 용액(17)에 의해 흡수되는 경우(도4의 상단 부분에서와 같이), 포토센서(41)에 의해 수집된 신호(211)는 용액(17)의 농도에 의해 결정되는 일정한 감쇠로, 일련의 동일한 펄스들로 구성된다.

글루코스 용액이 일정 부피의 생 습윤 조직(live irrorated tisuue)(10)으로 대체되면, 라만 신호(212)는 조직의 습윤의 순간 값 및 글라이시미어에 따라 변한다. 도4를 참조하면, 수신된 라만 신호(212)의 세기는, 일정하거나 느리게 변하는 배경 위에, 심장 리듬과 상관된 가변 성분(215)을 가진다. 논리 회로(52)는 샘플들(212)로부터 심장 리듬과 호환되는 가변 성분(215)을 추출하도록 프로그래밍된다. 가변 성분(215)은 혈액의 박동성 분획에서 글루코스 농도와 상관되고 그 진폭은 글라이시미어를 계산하는 데 이용되는 반면, 배경 조명, 랜덤 노이즈 및 조직 내 글루코스에 의해 야기된 일정한 성분은 폐기된다.

도시되지 않은 다른 변형 예에서, 모노크로메이터(72)는 생략되고 이중 검출기들(41, 42)이 단일 파장-분해 검출 시스템(single wavelength-resolving detection system)으로 대체되어 라만 신호와 PPG 신호를 모두 생성한다. 또한 감광성 픽셀들의 어레이를 포함하는 복합 검출기(compound detector)를 상상할 수 있는데, 일부는 PPG 신호의 생성을 위해 광 대역(broad band) 파장의 빛에 반응하고, 다른 일부는 조사된 분석물에 대해 관심 영역(105)의 빛에만 반응한다. 이것은, 이미 언급한 바와 같이, 흡수 필터들의 모자이크, 또는 격자 또는 분산 디바이스에 의해 얻어질 수 있다.

바람직하게는, 광 검출기에서 생성된 신호는 ADC(51)에 의해 디지털화되기 전에 적절한 회로에 의해 전처리된다. 도면에 명시적으로 표시되지 않은 이 프런트-엔드(front-end)는 광 검출기들에 포함되거나 별개로 포함될 수 있고, 상황에 따라 아날로그 증폭(analogue amplification), 적분(integration), 필터링(filtering) 및 베이스라인 감산(baseline subtraction)와 같은 기능을 구현할 수 있다. 논리 회로(52)는, 예를 들어 자동 이득 제어 또는 자동 베이스 라인 감산을 구현하기 위해 프런트 엔드의 파라미터들(parameters)을 제어하도록 구성될 수 있다.

중요하게, 논리 회로(52)는, 예상된 심장 주파수에 튜닝된 디지털 대역 통과 필터 또는 임의의 다른 적절한 처리에 의해, PPG 신호의 진폭(205)을 추출하도록 프로그래밍된다. 이 값은 여기 광원(excitation source)의 세기와 신체의 감지 영역에 존재하는 혈액의 양에 의해 결정된다. 본 발명에 따르면, PPG 신호의 진폭은, 라만 데이터로부터 분석물 농도의 정량적 결정을 추출하는 데 이용되어 표준화된 샘플로 보정의 부족을 제거한다. 로직 회로 MCU는 농도를 G ∝ I_R/I_P로서 결정할 수 있고, 여기서 I_R은 라만 신호의 세기를 나타내고 I_P는 PPG 신호의 세기를 나타낸다.

라만 신호의 세기 I_R은 샘플에서의 글루코스 농도에 의존하는 반면, PPG 신호의 진폭은 박동성 혈액의 분획 부피(fractional volume)와 관련이 있다. 두 신호 모두 입사 빔(62)으로부터 유도되기 때문에, 라만 신호와 PPG 신호 사이의 비 I_R/I_P는 변동 조명 및 광 전파의 변화와 거의 독립적이다.

일 실시 예에서, 라만 신호의 세기가 충분하다면, 논리 회로(52)는 I_R 신호의 시간 변동을 분석하고 PPG 신호의 시간 변동과 상관되거나, 또는 PPG 신호와 동일한 주파수를 가지는 성분을 추출하도록 프로그래밍된다. 이러한 방식으로, 이 논리 회로는 샘플(10)의 박동성 혈액 분획에 포함된 글루코스의 기여(contribution)만을 유지하고, G ∝ I'_R/I_P로서 글라이시미어를 추정한다. 여기서 I'_R은 PPG 신호와 시간 상관되거나 동일한 주파수를 가지는 라만 세기의 성분을 나타낸다.

광 검출기(41) 및 (42)에 여러 디바이스들이 이용될 수 있다. 바람직한 구현에서, 본 발명의 디바이스는, CMOS 이미징 센서의 픽셀에서, 그 주요 요소가 도5에 개략적으로 표시되는 피닝된 포토다이오드(PPD; pinned photodiodes)를 채택한다. 이들은 (기준 퍼텐셜(reference potential)에 연결될 수 있는) 하부 p 층(151) 및 p+ 피닝 층(153) 내에 샌드위치된 n-타입 매립 퍼텐셜 웰 영역(n-type buried potential well region)(152)을 포함한다. 공핍된 상태(depleted state)에서, 임의의 광자-유도된 캐리어(photon-induced carrier)가 없다면, 웰 영역(152)에서 퍼텐셜은 도6a에 도시된 바와 같이 피닝 퍼텐셜(pinning potential)이라고 불리는 양의 값 Vp를 자발적으로 취한다. 트랜스퍼 게이트 영역(155)은 게이트(154)의 퍼텐셜 V_TG에 의해 높이가 제어될 수 있는 퍼텐셜 장벽(potential barrier)이고, 감지 노드 영역(158)은 트랜지스터(157)에 의해 미리 정해진 값 V_RST로 충전되고 소스 팔로워(source follower)(160)에 의해 판독될 수 있는 n+ 영역이다. 이 도와 다음 도에서 PPD의 p+-n-p 구조는 대면하는 두 개의 기존 접합 다이오드들을 포함하는 기호로 표시되었지만, 문헌에서는 그러한 구조들이 다양한 방식으로 표시된다.

중요한 점은, 포토 다이오드들과 다른 광 검출기들을 다르게 형성하여, PPD가 입사 광 세기에 비례하는 광전류를 생성하지 않는다는 것이다. 왜냐하면 정상적인 조건들에서 광전자들이 n 영역(152)의 퍼텐셜 웰에 수집되기 때문이다. 광전자들은 게이트 전극(154)에 충분한 퍼텐셜을 인가함으로써 트랜스퍼 게이트 아래의 장벽이 낮아질 때까지 수집 영역(152)에 저장된다. PPD는 본질적으로 집적하는 디바이스(integrating device)이다. PPD의 또 다른 장점은 매우 낮은 암 전류(dark currents)와 샷 노이즈(shot noise)를 가지고 낮은 조명 수준에서 뛰어난 성능을 제공한다는 것이다.

도6a 내지 도6d는 그러한 픽셀의 판독에 내포된 일련의 동작들을 도시한다: 도6a는 집적 단계(integration phase)를 도시한다. 사이클은 공핍 상태의 PPD 포텐셜 웰로 시작하고, 게이트 전극 (154)이 낮은 포텐셜에 있으므로, 배리어 V_B가 닫힌다. 충돌하는 복사는 상기 웰에 축적되는 광전자들로 변환된다.

도6b는 도6a의 집적 직전 또는 동안에 일어날 수 있는 리셋(reset) 동작을 보여준다: 트랜지스터(157)는 순간적으로 전도(conduction)로 설정되고, 이에 의해 감지 노드는 미리 결정된 양(positive)의 퍼텐셜 V_RST로 충전된 다음 플로우팅(floating) 상태로 남는다.

집적 단계의 끝에서, 도6c에 도시된 전송 단계(transfer phase)가 발생한다: 퍼텐셜 장벽은 트랜스퍼 게이트 전극(154)에 적절한 높은 퍼텐셜을 적용함으로써 순간적으로 낮아진다. 광전자들은 낮은 퍼텐셜에 있는 감지 노드로 이동한다(migrate).

도6d에서 볼 수 있는 판독 최종 단계에서, 퍼텐셜 장벽이 다시 상승하고, 소스 팔로워가 V_TRAN 값을 감지한다. 집적된 충전 값은 Q = (V_TRAN - V_RST)·C_SN이다. 여기서 C_SN은 감지 노드의 용량(capacity)을 나타낸다.

바람직하게는, 소스 팔로워(160)는 리셋 시 감지 노드의 퍼텐셜 V_RST 및 전송 후 퍼텐셜 V_TRAN의 상관 이중 샘플링(correlated double sampling)을 수행한다. 차 V_TRAN - V_RST는 수치적으로 또는 전용 아날로그 회로에 의해 더 잘 얻어질 수 있다. 상관 이중 샘플링은 일정한 V_RST 값을 제거할 뿐만 아니라 플리커 노이즈(flicker noise)도 감소시킨다.

도7은 본 발명의 범위에서 2 개의 연속적인 상관된 샘플들 사이의 차를 계산하기 위해 이용될 수 있는 스위치드 커패시터 회로(switched capacitor circuit)(222)의 단순화된 개략도를 보여준다. 이 회로는 스위치 S1, 스위치 S2를 각각 순간적으로 닫음으로써, 입력으로부터 별도로 충전될 수 있거나, 또는, 스위치 S3을 닫고 스위치 S1과 S2를 열어 둠으로써, 반대 극성으로 병렬로 접속될 수 있는 동일한 값의 두 개의 커패시터 C1, C2를 포함한다. 스위치들은 MOSFET 또는 임의의 다른 방식으로 구현될 수 있다.

어떤 가능한 동작들의 시퀀스(그러나 유일한 가능한 것은 아님)에서, 도8의 이중 상관 샘플링 회로의 입력은 픽셀의 출력에 접속될 수 있고, 리셋 스위치(160)가 닫혀있는 동안, 스위치들 S1은 값 V_RST를 커패시터 C1에 복사하기 위해 S1을 닫힐 수 있다. 연속적으로, 위에서 설명한 집적 및 전송 단계들 후, 스위치 S2는 순간적으로 닫혀 값 C_TRAN을 커패시터 C2로 복사한다. S1, S2를 열고 S3을 닫음으로써, 커패시터 C1, C2가 병렬로 연결되지만 C1의 극성이 반전된다: 이 스테이지의 출력은 (V_TRAN - VRST)/2이다.

유리하게는, 이중 상관 샘플링 스테이지(222)는, 휴대용 및 웨어러블(wearable) 애플리케이션들에서 가장 중요한 무시할 수 있는 전력 소비로 빠르고 정밀한 방식으로 V_RST 값의 감산을 수행할 수 있다. 본 발명의 디바이스는, 상술한 바와 같이 픽셀들의 리셋 전압 V_RST를 감산하거나, 배경 조명 값, 또는 데이터 처리에 의해 요구되는 다른 값을 감산하기 위한 여러 스테이지들을 포함할 수 있다. 그것은 다양한 상황들에서 유용할 수 있는 몇몇 수정 예들에 적합하다. 예를 들어 커패시터의 값들이 가중 감산(weighted subtraction)을 수행하도록 선택될 수 있으며, 출력 버퍼의 이득은 1(unity)과 다를 수 있다.

도8은 본 발명의 바람직한 실시 예에서 이용되는 광 검출기 디바이스의 일부 구조를 나타낸다. 도5의 픽셀과 관련하여, 각각의 픽셀은 이제 PPD 포텐셜 웰과 양 전압원(positive voltage source) 사이에 추가 싱크 게이트(additional sink gate)(194)를 가진다. 이 추가 싱크 게이트에 의해, 전하를 감지 노드로 전송하지 않고도 PPD의 저장 웰(storage well)을 비울 수 있다. 이것은 예를 들어 전자 글로벌 셔터(electronic global shutter)를 구현하는 데 이용될 수 있다.

도8의 디바이스의 또 다른 개선은 복수의 PPD가 상호 접속되어 "매크로 픽셀(macropixel)(180)"을 형성한다는 것이다. 매크로 픽셀의 각 셀은 PPD와 두 개의 트랜스퍼 게이트를 갖지만, 그들은 모두 동일한 감지 노드 SN을 공유하고 소스 팔로워와 리셋 트랜지스터를 공통으로 가진다. 매크로 픽셀에서 개별 픽셀들은 모든 싱크 게이트들의 제어 전극들이 상호 접속되고 트랜스퍼 게이트들의 모든 제어 전극들이 상호 접속되어, 저장 웰들의 비우기, 집적 및 전송 단계들이 매크로 픽셀의 모든 픽셀에서 동시에 이루어지도록 구성된다. 이것은 롤링 방식(rolling fashion)으로 여러 픽셀들로부터 공유 감지 노드로 전하를 전송하는 아키텍처들(architectures)과 다르다.

매크로 픽셀은 공간적으로 콤팩트한 픽셀들의 클러스터(cluster), 어레이의 행/열, 또는 어레이의 임의의 픽셀들의 구성에 대응할 수 있으며, 그들이 표면에 어떻게 구성되든, 도시된 바와 같이 전기적으로 접속되든 상관없다.

도8의 매크로 픽셀 배치는, 여러 개별 PPD로부터의 광전자들이 공유된 감지 노드로 전송되고 매크로 픽셀이 PPD의 고유한 저잡음 능력을 가지면서도 넓은 면적을 가진 단일 광 검출기처럼 동작하기 때문에 유리하다. 픽셀들이 동기식으로 작동하기 때문에 집적 윈도우(integration window)가 시간에 따라 정밀하게 결정될 수 있다.

도6e에 보여진, 도6a-6d의 동작 사이클에 대한 흥미로운 변형 예는, 퍼텐셜 장벽이 완전히 낮아지지 않고 V_B<V_P 값으로 감소되도록 트랜스퍼 게이트 전압 V_TG의 값을 조정하는 것으로 구성된다. 이러한 방식으로 PPD의 퍼텐셜 웰은 단지 부분적으로 비워진다. 이는 V_TRAN으로부터 상수 값을 감산하는 것과 같으며, 예를 들어 배경 조명 값을 0으로 하는데 이용될 수 있다. 중요하게는, 포텐셜 웰에 남아있는 전하는 다음 집적 전에 싱크 트랜지스터(194)에 의해 방전되고 연속적인 사이클에 영향을 미치지 않는다.

도9는 도1의 라만 검출기(41) 및/또는 PPG 검출기(42)의 위치에서 본 발명의 실현에 적합한 PPD 광 검출기의 가능한 구현을 보여준다. 도는 또한 연관된 판독 및 디지털화 전자 장치의 일부를 보여 주고, 이러한 서브 회로들(sub-circuits)은 광 검출기들과 동일한 칩에 전체적으로 또는 부분적으로 통합될 수 있다.

도9의 검출기는, 도7에 도시된 바와 같은 매크로픽셀들로 구성된 복수의 PPD 픽셀을 포함한다. 각 매크로 픽셀은 픽셀들의 열(column)에 대응할 수 있고, 100,000 개 이상의 개별 픽셀들을 포함할 수 있는 어레이의 전체 감광성 표면이 커버되도록(covered), 열만큼 많은 매크로픽셀들이 있을 수 있다.

매크로 픽셀들은, 각 매크로픽셀들로부터 전하들을 수집하여 그들을 평균화하는 평균화 스테이지(averaging stage)(44)에 접속된다. 각 픽셀의 제1 샘플은 스위치들 S2 및 S3을 열고 스위치들 S1을 닫음으로써 커패시터들 C에 저장된다. 그 다음 스위치들 S1이 열리고, 스위치들 S2가 닫히고, 제2 샘플이 커패시터들 C'에 저장된다. 이들 샘플들의 평균화는 스위치들 S3을 닫음으로써 수행되고, 그에 의해, 모든 커패시터들 C, 각각 커패시터들 C'가 병렬로 접속되고, 사실 상, 각 샘플들의 전체 전하를 저장하는 두 개의 더 큰 커패시터들이 된다. 이 프로세스는 무시할 수 있는 전력 소비로 평균화 및 다중 샘플링을 허용한다.

커패시터들 C에 저장된 전하는 스위치 S4를 일시적으로 닫음으로써 샘플 홀드 스테이지(sample-and-hold stage)(45)로 전송되고, ADC(51)에 의해 디지털화된다. 그 다음, 상기 샘플 홀드가 SZ에 의해 리셋되고, 스위치 S%가 커패시터들 C'에 저장된 전하를 샘플링하고 디지털화하기 위해 닫힌다.

본 발명의 회로는, 개별 픽셀들이 롤링 방식으로 개별적으로 판독되는 종래의 이미지 센서들과 달리, 일관된 타이밍으로 (전체 어레이의) 매크로픽셀들의 모든 픽셀들을 동시에 판독하고 평균 조명 값을 전달한다는 점에 유의한다.

도9의 회로는, 리셋 전압 V_RST 또는 하드웨어에서의 배경 조명 값(background illumination value)과 같이, 페데스탈 값들(pedestal values)의 특정 감산을 구현하기 위해, 도7과 관련하여 전술한 이중 상관 샘플링 스테이지들, 또는 기능적으로 등가인 스테이지들을 포함할 수 있다. 이것은 ADC(51)의 속도의 감소를 허용하고, 도7의 이중 샘플링 스테이지의 전력 소비가 매우 낮기 때문에 휴대용 디바이스들에서 더 나은 배터리 수명으로 이어진다.

10 습윤 조직
17 표준 용액
41 라만 포토센서
42 PPG 포토센서
44 평균화기
45 샘플 홀드
51 ADC
52 논리 회로, 마이크로 컨트롤러
59 디스플레이
60 광원, 레이저
60a 라만 펌프 광원
60b 라만 스티뮬레이션 광원
61 조명 광학 장치
62 입사 빔
66 광 펄스
71 집광 디바이스
72 필터, 모노크로메이터
102 라만 스펙트럼
105 관심 영역
150 픽셀
151 하층
152 저장 웰
153 피닝층
154 트랜스퍼 게이트 전극
155 트랜스퍼 채널
157 리셋 트랜지스터
158 감지 노드
160 소스 팔로워
180 매크로픽셀
194 싱크 트랜지스터
202 PPG 신호
205 PPG 신호의 AC 성분의 진폭
211 일정한 라만 신호
212 시변 라만 신호
215 라만 신호의 박동 성분
222 이중 상관 샘플링 스테이지

Claims

혈액 내 분석물의 농도의 생체 내 결정을 위한 광학 디바이스로서, 상기 광학 디바이스는:
- 손가락 또는 손목과 같은 신체의 감지 영역에 광학적으로 결합하기 위한 광 인터페이스;
- UV, 가시 광선 또는 적외선을 상기 감지 영역으로 전송하도록 구성된 광원;
- 상기 감지 영역으로부터 산란 광을 수신하는 광 수집 시스템;
- 상기 분석물의 농도에 의해 영향을 받는 시변 신호를 생성하는 광 검출기; 및
- 상기 시변 신호들에 기초하여 상기 감지 영역에서 혈액 내 상기 분석물의 농도를 결정하도록 구성된 논리 회로를 포함하는, 상기 광학 디바이스.
제1항에 있어서, 상기 감지 영역에 존재하는 혈액의 양을 나타내는 시변 PPG 신호를 생성하는 광체적변동측정(PPG) 디바이스를 포함하는, 상기 광학 디바이스.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산란 광으로부터 상기 분석물의 분자들상의 비탄성 산란에서 생성된 스펙트럼 성분을 선택하기 위해 구성된 광 필터를 포함하고, 상기 광 검출기는 상기 프펙트럼 성분의 세기에 비례하는 시변 라만 신호를 생성하는, 상기 광학 디바이스.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 광체적변동측정 디바이스는 상기 감지 영역으로부터 산란된 광 복사의 세기를 획득하고, 상기 산란된 광 복사의 세기로부터 심장 리듬에 대응하는 주기적인 PPG 신호를 추출하도록 구성되는, 상기 광학 디바이스.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 광원은 펄싱되고, 상기 광 검출기는 상기 광원의 펄스와 동기적으로 판독되는, 상기 광학 디바이스.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 광체적변동측정 디바이스는 제2 시변 신호를 제공하는 제2 별개의 광 검출기를 포함하는, 상기 광학 디바이스.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 논리 회로는 상기 PPG 신호에 의해 상기 시변 신호를 스케일링하고 및/또는 상기 라만 신호를 상기 PPG 신호와 상관시키도록 구성되는, 상기 광학 디바이스.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 광원은 레이저 다이오드 또는 발광 다이오드이고, 상기 광원은 가시 광선 또는 근적외선 영역에서 방출하는, 상기 광학 디바이스.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 필터는 파장 분산 격자, 또는 간섭 필터를 포함하는, 상기 광학 디바이스.
제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 필터는 글루코스 라만 산란 광에 대응하는 파장을 통과시키도록 튜닝되는, 상기 광학 디바이스.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 웨어러블 디바이스에 포함되고, 상기 분석물 농도의 연속적 또는 의사-연속적 결정을 제공하도록 구성된, 상기 광학 디바이스.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분석물이 글루코스인, 상기 광학 디바이스.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 광 검출기는 감광성 픽셀들의 어레이를 갖는 CMOS 집적 회로, 및 상기 픽셀들 또는 상기 픽셀들의 일부로부터 평균 조명 값의 동시 판독을 위한 회로를 포함하는, 상기 광학 디바이스.
신체의 일부에서 분석물의 농도를 비침습적으로 결정하는 방법으로서, 상기 방법은:
- 본질적으로 단색의 가시광 또는 적외선으로, 손가락이나 손목과 같은 신체의 감지 영역을 조명하는 단계;
- 상기 감지 영역으로부터 산란된 광을 수신하는 단계;
- 상기 분석물의 라만 산란에 의한 산란 광의 성분의 세기를 결정하는 단계;
- 상기 산란 광으로부터 상기 감지 영역에 존재하는 혈액의 양을 나타내는 시변 PPG 신호를 결정하는 단계;
- 상기 성분의 세기 및 상기 PPG 신호에 기초하여 상기 농도를 결정하는 단계를 포함하는, 상기 방법.