KR20210102301A - 고분자 제제의 전달 개선 - Google Patents

Abstract

고분자 제제의 경피 전달 및/또는 생체이용률을 향상시키기 위한 방법, 조성물 및 장치.

Description

고분자 제제의 전달 개선

관련 출원의 인용

본 출원은 미국 가특허출원 62/774,677호 (2018년 12월 3일 출원), 62/789,407호 (2019년 1월 7일 출원) 및 62/808,274호 (2019년 2월 20일 출원)에 대한 우선권을 주장하며, 이 문헌들은 각각 그 전문이 본원에 참고로 본원에 포함된다.

효과적인 경피 전달 기술을 개발하는데에는 상당한 재원들이 투자된다. 당업자라면 누구나 특히 고분자 제제(large agent)에 대한 효과적인 경피 전달을 달성하는 것과 관련된 어려움을 익히 알고 있을 것이다. 분자 크기가 증가함에 따라, 경피 침투는 최소화되며 심지어는 존재하지 않는 지점까지 감소하게 된다.

경피 투여는 일반적으로 주사 및 경구 전달과 관련된 바람직하지 않은 결과를 초래함이 없이 제제의 대안적인 투여 경로를 제공하기 위한 연구의 대상이 되어 왔다. 예를 들어, 주사 바늘은 국소 통증, 출혈 및 피멍을 유발하는 경우가 많고, 잠재적으로는 환자를 전염성 질병에 노출시키며; 경구 투여는 환자의 위장이 극도의 산성 환경이기 때문에 약물의 생체이용률이 떨어질 수 있다. 일부 실시형태에서, 경피 전달은 다른 투여 경로에 비해 보다 균일하고 규칙적이고/이거나 일관된 약동학적 프로파일을 나타낸다.

많은 장점이 있음에도 불구하고, 경피 약물 전달에는 물류상 여러가지 문제점들이 제기된다. 제한된 수의 약물만이 경피 경로로 투여가능한 것으로 밝혀졌다. 친수성 분자, 고분자 구조 (예컨대, 수백 달톤 초과), 유전자 치료, 백신 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 활성 제제를 경피 전달하는 것은 어려운 과제였다 [Prausnitz, M. R. & Langer, R. "Transdermal drug delivery," Nat Biotechnol. 26(11): 1261-1268 (2008)].

본 발명은 관심 제제의 경피 전달을 위한 개선된 기술을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 특정 미세바늘 처리 기술과 고분자 제제를 포함하는 조성물의 국소 적용의 조합이 국소용 제제의 전달을 촉진 및/또는 개선시킬 수 있음에 대해서 교시하고 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 조성물은 예를 들어 고분자 제제를 포함하는 에멀젼 (예컨대, 나노에멀젼)이거나 이를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 조성물은 에멀젼을 포함하거나 포함하지 않을 수 있고/있거나, 예를 들어 액체, 겔, 크림 또는 국소 적용에 적절한 다른 제제로서 제형화 될 수도 있다.

관심대상 물질의 경피 전달을 위한 에멀젼 기술과 미세바늘 처리 기술을 결합하여 여러가지 이점들을 달성하는 최근의 기술들 (예컨대, 국제특허공보 PCT/US17/53333호 참조, 본원에 참조로 포함됨)이 개발되었으며; 일부 실시형태에서, 이러한 기술들은 거대 분자 구조들의 경피 전달에 있어서 특히 놀라운 향상이 달성될 수 있는 것으로 나타났다.

본 발명은 특정한 미세바늘 밀도 및/또는 특정 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘 접근법을 이용하는 경우에 훨씬 더 큰 이점들이 달성됨을 입증하고 있다. 놀랍게도, 본 발명은 비교적 낮은 밀도 및/또는 비교적 작은 천공 크기의 미세바늘 접근법으로 특히 바람직한 결과가 달성됨을 교시하고 있다.

관심대상인 특정 제제의 투여에 유용할 수 있는 다양한 미세바늘 처리 기술들이 개발된 바 있다. 미세바늘 처리 기술은 큰 바늘 (예컨대, 표준 주사 기술) 사용과 관련하여 수반되는 단점들 (예컨대, 통증 및/또는 출혈의 양)을 피할 수 있다. 미세바늘 처리 기술은 하나 이상의 중공 미세바늘 또는 구멍이 없는 (solid) 미세바늘 (예를 들어, 어레이)을 이용할 수 있다. 관심대상 제제는 (예를 들어, 미세바늘이 중공형이고/이거나 해당 제제가 미세바늘 소재에 포함되는 경우에) 미세바늘(들) 내에 또는 미세바늘(들) 상에 (즉, 표면 상에) 배치할 수 있고/있거나, 피부 부위에 대하여 미세바늘 처리 전, 처리 동안 또는 처리 후에 해당 부위에 사용할 수도 있다. 미세바늘 내에 또는 상에 있는 제제는, 예를 들어 미세바늘로부터의 확산 또는 배출에 의해, 또는 부위에 적용한 후 미세바늘 소재의 파손 및/또는 분해에 의해 방출될 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 예를 들어, 경피용 제품이 사용되었던 적이 있거나, 사용 중이거나, 또는 사용될 예정인 피부를 "컨디셔닝" (및 구체적으로는 고분자 제제의 투여 전에 피부를 사전 컨디셔닝), 예컨대 미세바늘 피부 컨디셔닝 (MSC)을 하는데 미세바늘 처리 기술을 사용하는 전략을 제공한다. 본 발명은, 본원에 기술된 이러한 미세바늘 컨디셔닝 (예를 들어, 비교적 낮은 밀도 및/또는 비교적 작은 천공 크기의 미세바늘 컨디셔닝)이, 심지어 더 높은 밀도 및/또는 더 큰 천공 크기의 미세바늘 컨디셔닝 접근법과 비교하여도, 놀랍게도 (예를 들어, 약 100 KDa 이상의 상기 분자량을 갖는) 고분자 제제의 경피 전달을 향상시키는데 큰 이점을 제공할 수 있다는 통찰력을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 미세바늘 처리 기술이 고분자 제제의 전달에서 놀라울 만한 개선을 제공할 수 있음을 교시한다.　 일부 실시형태에서, 본 발명은 미세바늘 처리가 에멀젼 조성물(들) (예컨대, 나노에멀젼) 형태의 고분자 제제(들)의 전달에 특히 유리할 수 있음을 규명하고 있다.

과거 보고서들에 따르면, 미세바늘 컨디셔닝 전략들은 저분자량 제제에만 유용할 수 있을 것으로 봤는데, 그 이유는 저분자 (특히, 분자량이 400-1000 Da 범위인 친수성의 짧은 펩타이드)의 경피 전달을 분석한 연구에서 "펩타이드의 피부 침투는 그 분자량에 따라 좌우되어, 분자량이 증가함에 따라 감소한다"는 사실을 밝혀냈기 때문이다. 문헌 [Zhang, S., et al., "Enhanced delivery of hydrophilic peptides in vitro by transdermal microneedle pretreatment." Acta Pharmaceutica Sinica B. 4(1):100-104 (2014)] 참고. 또한, 이러한 저분자 전달에 대한 미세바늘 밀도, 미세바늘 길이 및/또는 미세바늘 천공 크기의 영향을 평가하는 연구들은, 미세바늘 밀도가 저분자 전달 및/또는 생체이용률에 영향을 미치지 않음과, 비교적 긴 미세바늘 길이와 더 큰 미세바늘 천공의 크기는 저분자 전달 및/또는 생체이용률을 개선하는 것을 규명한 바 있다. 얀(Yan)의 초기 보고서 (Yan, G., et al., " Evaluation needle length and density of microneedle arrays in the pretreatment of skin for transdermal drug delivery", International Journal of Pharmaceutics, 391: 7-12, 2010)에 따르면, "낮은 바늘 밀도 (< 2000개의 바늘/cm²)를 가진 미세바늘 어레이는 충분히 긴 바늘 길이 (> 600㎛)의 미세바늘이 사용이 사용되는 경우에 약물 흐름을 향상시키는데 보다 효과적이었고", 차후 작업에서는 얀이 사용했던 종류의 분석법을 비롯하여 얀이 사용한 접근법에서의 결함이 "인공산물이 되기 쉽다"라는 점과 "미세채널 치수에서 불리한 변화를 가져올 수 있는, 피부의 장력 및/또는 수화 수준에 있어서의 생체역학적 변화를 초래할 수 있다"는 사실을 확인하였다 (문헌 [Donnelly, R.F., et al., Optical coherence tomography is a valuable tool in the study of the effects of microneedle geometry on skin penetration characteristics and in-skin dissolution, Journal of Controlled Release, 147: 333-341, 2010] 참조). 또한, 얀이 연구한 최저 미세바늘 밀도 (400개의 바늘/cm²) 조차도 비교적 높았다. 더욱이, 얀이 제시한 데이터 자체를 통해서, 바늘 길이가 1100㎛ 미만인 경우에 바늘 밀도는 저분자 전달 (예컨대, 피부를 통한 "약물 흐름")에 큰 영향이 미치지 않는 것으로 나타났다.

상기 언급한 도넬리(Donnelly)의 연구는 (밀도나 다른 요인들이 아닌) 미세바늘 (MN) 침투 깊이가 효과적인 약물 투과성을 결정하는데 가장 중요한 요인이라고 보고하였다. 또한, 도넬리는 "MN 내부공간(interspacing)의 변경은 달성된 침투 깊이에 영향을 미치지 않음"도 규명하였다. Id.

따라서, 본 발명 개시 전에 당업계에서는, 미세바늘 밀도의 변화가 적어도 문헌 상에서 연구된 밀도 수준에서 피부를 통한 제제의 전달에 영향을 미칠 것으로 예상하지 않았다. 물론, 그냥 첫눈에 보더라도, 미세바늘 처리 기술이 전달을 개선한다고 하면, 비교적 높은 미세바늘 밀도 (및/또는 비교적 큰 미세바늘 천공 크기)가 더 효과적일 것이라 짐작할 수 있다. 미세바늘 밀도와 미세바늘 직경의 각 요인이 천공된 피부의 총 표면적을 증가시킴에 따라, 더 많은 활성 성분이 경피적으로 피부를 침투할 수 있을 것으로 예상된다. 그러나, 본 발명은, 적어도 고분자 제제 및/또는 에멀젼 (예를 들어, 나노에멀젼) 형태 제제의 전달에 대해 비교적 낮은 미세바늘 밀도 및/또는 비교적 작은 미세바늘 천공 크기가 보다 양호한 결과를 달성한다는 놀라운 발견을 입증하는 것이다. 즉, 놀랍게도, 미세바늘에 의해 천공된 피부의 총 표면적이 감소함에 따라, 피부에 도포된 에멀젼 형태의 고분자 제제의 생체이용률이 증가한다는 사실이 발견된 것이다. 일부 실시형태에서, 1 cm² 당 약 2 내지 약 50개의 범위의 미세바늘 밀도는, 비교적 높은 미세바늘 밀도를 사용하는 미세바늘 처리 기술에 비해 경피 전달 및/또는 생체이용률을 크게 향상시킬 수 있다. 또한, 본 발명은 놀랍게도, 한 개의 미세바늘당 약 100 내지 약 60,000㎛² 범위의 미세바늘 천공 크기를 사용하는 피부의 미세바늘 컨디셔닝이 유의미한 경피 전달 및/또는 생체이용률을 달성할 수 있음을 입증하고 있다. 더욱이, 본 발명은 추가로, 심지어 비교적 큰 미세바늘 천공 크기를 사용하는 미세바늘 처리 기술과 비교했을 때에도, 작은 미세바늘 천공 크기 (예컨대, 한 개의 미세바늘당 약 100 내지 약 30,000㎛² 범위)를 사용하는 피부의 미세바늘 컨디셔닝이 경피 전달 및/또는 생체이용률을 크게 향상시킬 수 있음도 입증하고 있다. 일부 실시형태에서, 미세바늘 천공 크기는 미세바늘당 약 100 내지 약 30,000㎛²의 범위일 수 있다.

본 발명의 개선 이전에는, 당업자라면 누구나 문헌을 통해, 임의의 특정 미세바늘 밀도를 사용하는 피부의 미세바늘 컨디셔닝이 고분자 제제는 말할 것도 없이 심지어는 저분자의 경피 전달을 향상시킬 것으로는 예상하지 않았을 것이다. 본 발명은 놀랍게도, 1 cm² 당 약 2 내지 약 50개의 미세바늘 범위의 미세바늘 밀도를 사용하는 피부의 미세바늘 컨디셔닝이 약 150,000 Da의 분자량을 갖는 제제, 예컨대 보툴리눔 독소의 경피 전달을 크게 향상시킬 수 있음을 입증하고 있다. 표준 항체들도 분자량이 유사하다. 또한, 본 발명은 놀랍게도, 한 개의 미세바늘당 약 100 내지 약 30,000㎛² 범위의 미세바늘 천공 크기를 사용하는 피부의 미세바늘 컨디셔닝이 이러한 고분자 제제의 경피 전달을 크게 향상시킬 수 있음도 입증하고 있다.

본 발명을 읽는 당업자라면 누구나 논리적으로, 미세바늘 밀도 감소 및/또는 미세바늘 천공 크기 감소에 의해서 천공된 총 표면적을 감소시키는 것 이외에도, 치료 부위의 피부에 미세바늘 어레이에 의해 또는 미세바늘 어레이로 이루어진 압인(impression)의 수를 최소화 (예컨대, 감소)시킴으로써도 그와 유사한 효과를 달성할 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 이러한 이해와 일관되게, (부수적으로 추가의 이점들을 가질 수 있는, 예를 들어 (더) 작은 미세바늘 천공 크기에 의해 적어도 부분적으로 달성될 수 있는) 천공된 총 표면적의 감소라는 상기 언급한 놀라운 관찰에 비추어 볼 때, 본 발명은 비교적 적은 미세바늘 어레이 천공자국들이 상대적으로 더 많은 수의 압인에 비해 더 큰 생체이용률을 가져올 수 있다는 점도 추가로 입증하고 있다. 일부 실시형태에서, 1 cm² 당 약 1개 내지 약 5개 범위의 미세바늘 압인이 유의미한 경피 전달 및/또는 생체이용률을 달성할 수 있다.

본 발명은 1 cm² 당 약 2 내지 약 4개의 범위의 미세바늘 압인을 사용하는 피부의 미세바늘 컨디셔닝이, 비교적 다수의 미세바늘 압인을 사용하는 미세바늘 처리 기술에 비해, 경피 전달 및/또는 생체이용률을 크게 향상시킬 수 있음을 입증하고 있다. 일부 실시형태에서, 치료 부위에 행해진 약 1개 내지 약 20개 범위의 미세바늘 압인은 유의미한 경피 전달 및/또는 생체이용률을 달성할 수 있다. 또한, 본 발명은 치료 부위에 행해진 약 2 내지 약 13개의 범위의 미세바늘 압인을 사용하는 피부의 미세바늘 컨디셔닝이, 비교적 다수의 미세바늘 압인을 사용하는 미세바늘 처리 기술에 비해, 경피 전달 및/또는 생체이용률을 크게 향상시킬 수 있음을 입증하고 있다.

더욱이, 본 발명의 개시내용을 읽는 당업자라면 누구나, 미세바늘 밀도 감소, 미세바늘 천공 크기 감소 및/또는 미세바늘 어레이 압인 감소에 의해, 고분자 제제가 적용되는 천공된 총 표면을 감소시키게 되면, 비교적 다수의 천공 표면과 비교하였을 때, 미세바늘에 의해 천공된 피부 영역에 투여되는 제품의 총부피 (즉, 고분자 제제를 포함하는 제품 제형의 부피)의 감소를 유도할 수 있음을 이해하게 될 것이다. 따라서, 본 발명은 당업자에게, 적용되는 제품 (예컨대, 고분자 제제를 함유하는 제형)의 총부피를 감소시킴으로써, 해당 고분자 제제의 개선된 경피 전달 및/또는 보다 큰 생체이용률이 달성될 수 있음을 교시하고 있다.

본원에 구현된 교시가 없다면, 당업자라면 누구나 제품을 더 많이 투여하면 생물학적 효과가 증가할 것으로 일반적으로 예상하게 될 것이다. 따라서, 본 발명의 개시 이전에는, 생물학적 활성 제제 (예컨대, 고분자 제제)를 함유하는 제품의 양을 증가시켜 적용하게 된다면 [상기 적용은 MSC와 함께 수행하고/수행하거나 에멀젼 (예컨대, 나노에멀젼)을 포함하는 제품 조성물을 통해 수행되는 경우를 포함함], 더 큰 생물학적 효과를 달성하게 될 것이라 예상했었을 것이다. 그러나, 본 발명은 놀랍게도, 특정한 "임계" 또는 "역치" 제품 부피 초과로, 주어진 피부 치료 부위에 MSC와 병용하여 적용되는 제품 조성물의 부피를 추가로 증가시키는 것이 (보다 효과적이지 않고 오히려) 효과가 덜하다는 것을 입증하고 있다. 따라서, 일단 제품의 특정한 임계 부피가 초과되었던 경우에, 생물학적 활성 제제를 포함하는 제품 조성물 (예컨대, 고분자 제제, 및 특히 제품 조성물이 에멀젼을 포함하는 경우를 포함)을 증가된 부피로 (예컨대, MSC와의 병용) 투여하면, 투여된 생물학적 활성 제제의 용량이 증가되었음에도 불구하고, 생물학적 효과를 저감시키는 결과를 가져왔다.

일부 실시형태에서, 미세바늘 어레이의 압인(들)을 사용하는 피부의 컨디셔닝과 함께, 1 cm² 당 약 1 방울의 1/100 내지 약 5 방울의 부피 범위로 제품 (예컨대, 고분자 제제를 포함하는 조성물)을 피부에 적용하게 되면, 유의미한 경피 전달 및/또는 생체이용률을 달성할 수 있다. 일부 실시형태에서, 미세바늘 어레이의 압인(들)을 사용하는 피부의 컨디셔닝과 함께, 1 cm² 당 약 1 방울의 1/100 내지 약 4 방울의 부피 범위로 제품 (예컨대, 고분자 제제를 포함하는 조성물)을 피부에 적용하게 되면, 유의미한 경피 전달 및/또는 생체이용률을 달성할 수 있다. 일부 실시형태에서, 미세바늘 어레이의 압인(들)을 사용하는 피부의 컨디셔닝과 함께, 1 cm² 당 약 1 방울의 1/100 내지 약 3 방울의 부피 범위로 제품 (예컨대, 고분자 제제를 포함하는 조성물)을 피부에 적용하게 되면, 유의미한 경피 전달 및/또는 생체이용률을 달성할 수 있다. 일부 실시형태에서, 미세바늘 어레이의 압인(들)을 사용하는 피부의 컨디셔닝과 함께, 1 cm² 당 약 1 방울의 1/100 내지 약 2.5 방울의 부피 범위로 제품 (예컨대, 고분자 제제를 포함하는 조성물)을 피부에 적용하게 되면, 유의미한 경피 전달 및/또는 생체이용률을 달성할 수 있다. 본 발명은, 미세바늘 어레이의 압인(들)을 사용하는 피부의 컨디셔닝과 함께, 1 cm² 당 약 1 방울의 1/100 내지 약 2 방울의 부피 범위로 제품 (예컨대, 고분자 제제를 포함하는 조성물)을 피부에 적용하게 되면, 심지어 비교적 큰 제품 (예컨대, 고분자 제제) 부피 (및/또는 용량)를 사용하는 것에 비해, 유의미한 경피 전달 및/또는 생체이용률을 달성할 수 있음을 입증하고 있다.

일부 실시형태에서, 미세바늘 어레이의 압인(들)을 사용하는 피부의 컨디셔닝과 함께, 1 cm² 당 약 0.0001 ml 내지 약 0.04 ml의 부피 범위로 제품 (예컨대, 고분자 제제를 포함하는 조성물)을 피부에 적용하게 되면, 유의미한 경피 전달 및/또는 생체이용률을 달성할 수 있다. 일부 실시형태에서, 미세바늘 어레이의 압인(들)을 사용하는 피부의 컨디셔닝과 함께, 1 cm² 당 약 0.0001 ml 내지 약 0.05 ml의 부피 범위로 제품 (예컨대, 고분자 제제를 포함하는 조성물)을 피부에 적용하게 되면, 유의미한 경피 전달 및/또는 생체이용률을 달성할 수 있다. 일부 실시형태에서, 미세바늘 어레이의 압인(들)을 사용하는 피부의 컨디셔닝과 함께, 1 cm² 당 약 0.0001 ml 내지 약 0.06 ml의 부피 범위로 제품 (예컨대, 고분자 제제를 포함하는 조성물)을 피부에 적용하게 되면, 유의미한 경피 전달 및/또는 생체이용률을 달성할 수 있다. 일부 실시형태에서, 미세바늘 어레이의 압인(들)을 사용하는 피부의 컨디셔닝과 함께, 1 cm² 당 약 0.0001 ml 내지 약 0.065 ml의 부피 범위로 제품 (예컨대, 고분자 제제를 포함하는 조성물)을 피부에 적용하게 되면, 유의미한 경피 전달 및/또는 생체이용률을 달성할 수 있다. 또한, 본 발명은, 미세바늘 어레이의 압인(들)을 사용하는 피부의 컨디셔닝과 함께, 1 cm² 당 약 0.0025 ml 내지 약 0.07 ml 부피 범위로 제품 (예컨대, 고분자 제제를 포함하는 조성물)을 피부에 적용하게 되면, 심지어 비교적 큰 제품 부피 (및/또는 용량)의 고분자 제제를 사용하는 것에 비해, 유의미한 경피 전달 및/또는 생체이용률을 달성할 수 있음을 입증하고 있다.

본 발명의 특정 실시형태에 의해 제공되는 이점들 (예컨대, 적용된 제품 조성물의 부피가 감소되는 이점) 중에는, 국소 제제의 투여 (예컨대, 문지르는) 시간이 감소된다는 점도 있다. 이미 언급한 바와 같이, 본 발명은 놀랍게도, 국소용 제제의 감소된 부피 (및/또는 일부 실시형태에서는 감소된 용량)가, 특히 (그러나 다른 경우를 배제하지는 않음) 예를 들어, 제제가 에멀젼 (예컨대, 나노에멀젼) 제형으로 적용되는 경우에 피부를 통한 해당 제제를 더 많이 전달 (예컨대, 생체이용률)할 수 있음을 증명하고 있다.

과거 언급되었던 듯, 저분자 전달에 대한 미세바늘 길이에 대한 연구들은 비교적 긴 미세바늘 길이가 저분자 전달 및/또는 생체이용률을 개선한다는 점에 대해서는 규명한 바 있다. 얀의 연구서 (Yan, G., et al., " Evaluation needle length and density of microneedle arrays in the pretreatment of skin for transdermal drug delivery", International Journal of Pharmaceutics, 391: 7-12, 2010)를 참조한다. 그러나, 본 발명을 읽는 당업자라면 누구나, 천공된 총 표면을 감소시키는 것이, 비교적 큰 천공된 총표면에 비해서 경피 전달 및/또는 활성 제제 (예컨대, 고분자 제제)의 생체이용률을 개선한다는 점을 인식하게 될 것이다. 따라서, 논리적으로 본 발명을 읽는 당업자라면, 미세바늘 피부 컨디셔닝 어레이의 미세바늘 길이를 감소시킴으로써, 개선된 경피 전달 및/또는 고분자 제제의 더 큰 생체이용률이 달성될 수 있음을 이해하게 될 것이다. 당업자라면 누구나, 미세바늘이 길어질수록 증가된 길이를 구조적으로 지지하기 위해 미세바늘의 기부(base)가 더 커져야 하고, 바늘의 기부가 더 커질수록 해당 바늘에 의해 생기는 천공 부위가 더 커진다는 점을 이해할 것이다. 당업자라면 미세바늘이 길어질수록 해당 미세바늘 자체의 표면적의 증가로 인해서 천공된 조직의 표면적이 더 커진다는 점도 이해할 것이다. 본 발명은 놀랍게도, 비교적 짧은 미세바늘 길이를 사용하는 미세바늘 피부 컨디셔닝이, 상대적으로 더 긴 미세바늘 길이를 사용하는 경우에 비해 더 큰 생체이용률을 유도할 수 있다는 사실을 입증하고 있다. 일부 실시형태에서, 약 1㎛ 내지 약 900㎛ 범위의 미세바늘 길이가 유의미한 경피 전달 및/또는 생체이용률을 달성할 수 있다. 일부 실시형태에서, 1400 ㎛ 미만, 일부 실시형태에서 약 1100 ㎛ 또는 심지어 1000 ㎛ 미만의 미세바늘 길이가 바람직하다. 실제로, 본 발명은 약 800 ㎛ 이하의 미세바늘 길이의 놀라운 효과를 구체적으로 입증하고 있다. 일부 실시형태에서, 약 15 ㎛ 내지 약 800 ㎛ 범위의 미세바늘 길이가 유의미한 경피 전달 및/또는 생체이용률을 달성할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 약 500 ㎛ 이하의 미세바늘 길이의 놀라운 효과를 입증하고 있다. 일부 실시형태에서, 약 15 ㎛ 내지 약 500 ㎛ 범위의 미세바늘 길이가 유의미한 경피 전달 및/또는 생체이용률을 달성할 수 있다.

일부 실시형태에서, 미세바늘 길이는 약 50 ㎛ 내지 약 900 ㎛ 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 치료 부위에 행해진 약 50㎛ 내지 약 900㎛, 또는 약 100㎛ 내지 약 700㎛ 범위의 미세바늘 길이를 사용하는 피부의 미세바늘 컨디셔닝이, 비교적 긴 미세바늘 길이를 사용하는 미세바늘 처리 기술에 비해, 경피 전달 및/또는 생체이용률을 크게 향상시킬 수 있음을 입증하고 있다. 일부 실시형태에서, 치료 부위에 행해진 약 100㎛ 내지 약 800㎛ 범위의 미세바늘 길이를 사용하는 피부의 미세바늘 컨디셔닝이, 비교적 긴 미세바늘 길이를 사용하는 미세바늘 처리 기술에 비해, 경피 전달 및/또는 생체이용률을 크게 향상시킬 수 있음을 입증하고 있다. 일부 실시형태에서, 치료 부위에 행해진 약 15㎛ 내지 약 500㎛ 범위의 미세바늘 길이를 사용하는 피부의 미세바늘 컨디셔닝이, 비교적 긴 미세바늘 길이를 사용하는 미세바늘 처리 기술에 비해, 경피 전달 및/또는 생체이용률을 크게 향상시킬 수 있음을 입증하고 있다. 일부 실시형태에서, 치료 부위에 행해진 약 800㎛ 미만의 미세바늘 길이를 사용하는 피부의 미세바늘 컨디셔닝이, 비교적 긴 미세바늘 길이를 사용하는 미세바늘 처리 기술에 비해, 경피 전달 및/또는 생체이용률을 크게 향상시킬 수 있음을 입증하고 있다.

본원에서 더 짧은 바늘 길이가보다 효과적인 전달을 달성할 수 있다는 것 (즉, "생체이용률을 증가"시키는 것으로 기술됨)을 입증한 예상치 못한 발견에 의해 제공되는 이점들 중에서, 고분자 제제의 투여를 위해 (예를 들어, 국소 치료와 관련하여 및/또는 이의 일부로서) 미세바늘 피부 컨디셔닝을 받는 대상체에 대한 통증을 감소시키는 점이 있다. 다양한 길이 (예를 들어, 약 500 내지 약 1400 ㎛ 범위 내 포함)의 미세바늘들을 바로 이용할 수 있으며, 이러한 길이들을 사용하여 출혈을 최소화하거나 심지어 피할 수도 있어서 특히 유용한 것으로 기술되어 있다. 그러나, 본 발명은 출혈이 없는 경우라도, 특히 1400 ㎛ 정도로 긴 길이의 경우, 때로는 그보다 더 짧은 길이의 경우에도 상당한 통증을 경험할 수 있음도 주지하고 있다. 본 발명은 1400 ㎛ 미만, 일부 실시형태에서 심지어 1100 ㎛, 1000 ㎛, 900 ㎛ 이하의 미세바늘 길이의 효용을 입증함으로써, 심지어 고분자 제제의 경우에도, (다른 경우도 배제하지는 않지만) 특히 에멀젼 (또는 심지어 나노에멀젼) 제형으로 투여되는 제제의 경우에도, 국소 전달시 통증을 피하거나 감소시키는데 상당한 이점을 제공한다.

본 발명은 특히, 미세바늘 처리 기술 [예컨대, 비교적 낮은 바늘 밀도, 비교적 작은 미세바늘 천공 크기 (예컨대, 미세바늘당 천공 크기), 비교적 적은 미세바늘 압인, 비교적 작은 제품 부피 (및/또는 용량) 및 비교적 짧은 바늘 길이를 사용하는 피부의 미세바늘 컨디셔닝]이, 고분자 제제, 특히 에멀젼 조성물 (예컨대, 마크로에멀젼 조성물 및/또는 나노에멀젼 조성물) 형태의 고분자 제제의 경피 전달을 크게 향상시킬 수 있음을 입증하고 있다. 예시한 바와 같이, 예를 들어, 관련 고분자 제제 (보툴리눔 독소)의 투여 전에 1 cm² 당 약 31개 미만의 미세바늘의 미세바늘 밀도를 갖는 미세바늘 어레이를 사용하는 미세바늘의 사용을 통한 피부의 사전 컨디셔닝이 놀랍게도 피부에 해당 고분자 제제의 전달을 향상시켰다. 본원에 포함된 구체적인 예들은 다양한 조건 및/또는 상황들 (예를 들어, 서로 다른 피부 부위, 적용 횟수 등) 하에서의 이러한 향상된 전달을 뒷받침하는 것이다. 당업자라면 누구나 본 발명의 범위 내에 속하는 다른 변형들 (예를 들어, 적용 부위, 투여 횟수 등)에 대해 알고 있을 것이다.

관심대상인 특정 나노에멀션 조성물은 약 10 ㎚ 내지 약 300 ㎚ 직경 범위의 액적 크기, 약 0.01:1 내지 약 20:1 범위의 수성 분산 매질 대 오일의 비율; 약 0.1 내지 약 40에 걸친 범위의 오일 대 계면활성제 비율 및/또는 약 -80 mV 내지 약 +80 mV에 걸친 범위의 제타 전위를 특징으로 하는 유중수 및 수중유 나노에멀션을 포함한다 [예를 들어, PCT/US2006/26918호; PCT US06/46236호; PCT/US2012/22276호; 및 PCT/US2012/22279호 중 하나 이상에서의 나노에멀션 조성물에 대한 설명을 참조하며, 이들의 각 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함됨].

본원에서 이용된 나노에멀젼 조성물의 액적의 크기와 유사한 크기 (예컨대, 105 ± 2.92 nm)의 고체 나노입자의 경피 전달이 심지어 저분자 제제도 피부를 통한 경피로 효과적으로 전달 (또는 그 전달을 향상)시키지 못한다는 보고를 감안할 때, 국제특허공보 PCT/US17/53333호는 미세바늘 처리 기술과 에멀젼 (예컨대, 나노에멀젼) 기술의 조합을 통해 달성된 놀라운 특징들에 대하여 이미 기술하였다. 예를 들어, 고마(Gomaa) 등은 PLGA 나노입자 중에 캡슐화된 로다민 염료 (분자량 479 Da)의 용액을 미세바늘 처리 기술로 사전 컨디셔닝한 피부에 사용하여 피부 침투를 평가한 연구에 대하여 설명하였다. 문헌 [Gomaa, Y., et al, "Effect of microneedle treatment on the skin permeation of a nanoencapsulated dye." J Pharm Pharmacol. 2012 November ; 64(11): 1592-1602]를 참조한다. 데이터는 6시간 연속 사용 후 극소량의 염료가 피부에 침투하기 시작했고; 피부가 24시간 동안 계속 치료될 때까지도 침투에 있어서 현저한 증가는 관찰되지 않았음을 보여주었다. 연구자들은 "NP [나노입자]가 모낭에 잘 침착될 수는 있지만, 일반적으로 각질층을 침투할 수 없다는 새로운 의견일치를 보았다"라고 설명했다. 따라서, 본 발명의 개시 전에, 당업자라면 누구나, 나노 크기의 비히클과 함께 미세바늘 처리 기술을 사용하더라도, 소분자 제제 (예컨대, 로다민 염료)도 경피적으로 효과적으로 전달할 수 없을 것으로 예상하였을 것이고; 고분자 제제의 전달 및/또는 개선된 생체이용률은 확실하게 불가능한 것으로 간주되었을 것이다. 국제특허공보 PCT/US17/53333호는, 미세바늘 처리 기술이 특히 에멀젼 (예컨대, 나노에멀젼) 시스템과 함께 사용되는 경우에 고분자 제제의 경피 전달을 크게 향상시킬 수 있음을 규명하였다. 본 발명은 추가로, 1 cm² 당 약 2 내지 약 50개의 미세바늘 범위의 미세바늘 밀도를 사용하는 미세바늘 처리 기술이, 비교적 높은 미세바늘 밀도를 이용하는 것에 비해, 특히 에멀젼 시스템 (예컨대, 나노에멀젼 시스템)과 함께 사용되는 경우에 고분자 제제의 경피 전달을 크게 향상시키고/시키거나 생체이용률을 개선할 수 있음을 입증하고 있다. 일부 실시형태에서, 1 cm² 당 약 40개 미만의 미세바늘 밀도 (예를 들어, 1 cm² 당 약 2 내지 약 40개의 미세바늘 범위)를 사용하는 미세바늘 처리 기술, 또는 그 보다 더 좋게는, 1 cm² 당 약 35개 미만의 미세바늘 밀도 (예를 들어, 1 cm² 당 약 2 내지 약 35개의 미세바늘 범위)를 사용하는 미세바늘 처리 기술, 또는 1 cm² 당 약 32개 미만의 미세바늘 밀도 (예를 들어, 1 cm² 당 약 2 내지 약 32개의 미세바늘 범위)를 사용하는 미세바늘 처리 기술, 또는 1 cm² 당 약 31개 미만의 미세바늘 밀도 (예를 들어, 1 cm² 당 약 2 내지 약 31개의 미세바늘 범위)를 사용하는 미세바늘 처리 기술, 또는 1 cm² 당 약 30개 미만의 미세바늘 밀도 (예를 들어, 1 cm² 당 약 2 내지 약 30개의 미세바늘 범위)를 사용하는 미세바늘 처리 기술, 또는 1 cm² 당 약 29개 미만의 미세바늘 밀도 (예를 들어, 1 cm² 당 약 2 내지 약 29개의 미세바늘 범위)를 사용하는 미세바늘 처리 기술, 또는 1 cm² 당 약 28개 미만의 미세바늘 밀도 (예를 들어, 1 cm² 당 약 2 내지 약 28개의 미세바늘 범위)를 사용하는 미세바늘 처리 기술이, 비교적 높은 미세바늘 밀도를 이용하는 것에 비해, 특히 에멀젼 시스템 (예컨대, 나노에멀젼 시스템)과 함께 사용되는 경우에 고분자 제제의 경피 전달을 크게 향상시키고/시키거나 생체이용률을 개선할 수 있다.

또한, 본 발명은 놀랍게도, 한 개의 미세바늘당 약 100 내지 약 60,000㎛² 범위의 미세바늘 천공 크기를 사용하는 피부의 미세바늘 컨디셔닝이 유의미한 경피 전달 및/또는 생체이용률을 달성할 수 있음을 입증하고 있다. 더욱이, 본 발명은, 예를 들어 미세바늘당 약 100 내지 약 30,000㎛² 범위의 작은 미세바늘 천공 크기를 사용하는 미세바늘 처리 기술이, 비교적 큰 미세바늘 천공 크기를 이용하는 것에 비해, 특히 에멀젼 시스템 (예컨대, 나노에멀젼 시스템)과 함께 사용되는 경우에 고분자 제제의 경피 전달을 크게 향상시키고/시키거나 생체이용률을 개선할 수 있음도 입증하고 있다. 일부 실시형태에서, 미세바늘당 약 50,000㎛² 미만의 미세바늘 천공 크기 (예를 들어, 미세바늘당 약 100 내지 약 50,000㎛²의 범위)를 사용하는 미세바늘 처리 기술, 또는 미세바늘당 약 45,000㎛² 미만의 미세바늘 천공 크기 (예를 들어, 미세바늘당 약 100 내지 약 45,000㎛²의 범위)를 사용하는 미세바늘 처리 기술, 또는 미세바늘당 약 40,000㎛² 미만의 미세바늘 천공 크기 (예를 들어, 미세바늘당 약 100 내지 약 40,000㎛²의 범위)를 사용하는 미세바늘 처리 기술, 또는 미세바늘당 약 35,000㎛² 미만의 미세바늘 천공 크기 (예를 들어, 미세바늘당 약 100 내지 약 35,000㎛²의 범위)를 사용하는 미세바늘 처리 기술, 또는 미세바늘당 약 30,000㎛² 미만의 미세바늘 천공 크기 (예를 들어, 미세바늘당 약 100 내지 약 30,000㎛²의 범위)를 사용하는 미세바늘 처리 기술, 또는 미세바늘당 약 25,000㎛² 미만의 미세바늘 천공 크기 (예를 들어, 미세바늘당 약 100 내지 약 25,000㎛²의 범위)를 사용하는 미세바늘 처리 기술이, 비교적 큰 미세바늘 천공 크기를 이용하는 것에 비해, 특히 에멀젼 시스템 (예컨대, 나노에멀젼 시스템)과 함께 사용되는 경우에 고분자 제제의 경피 전달을 크게 향상시키고/시키거나 생체이용률을 개선할 수 있다.

무엇보다도, 본 발명은 다른 손상제 (즉, 화학 침투 향상제, 및 피부 구조를 손상시키거나 천공시키는 기타 기술)를 이용하지 않는 경우에, 본원에 기술된 미세바늘 처리 기술이 (예를 들어, 고분자 제제, 특히 마크로에멀젼 또는 나노에멀젼 조성물의 고분자 제제의) 경피 전달을 향상시킬 수 있음을 입증하고 있다. 미세바늘을 사용한 보툴리눔 독소만큼 고분자 (즉, 약 150 kDa)인 제제의 경피 전달에 대한 과거의 연구들은 추가적인 처리를 사용하여 피부를 손상시키지 않는 한, 전달은 성공적이지 않았다고 보고하였다. 예를 들어, 미국 특허 공보 2010/0196445호는, 피부를 손상시키는 효소를 사용하여 피부 구조가 미세바늘의 부위에서 손상되지 않는 한, 보툴리눔 독소는 사전 코팅된 미세바늘로부터 효과적으로 전달되지 않는 것으로 보고하였다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 침투 향상제의 추가적인 사용 없이 본원에 기술된 미세바늘 처리 기술을 이용함으로써 고분자 제제(예를 들어, 보툴리눔 독소, 항체 등)의 향상된 경피 전달 및/또는 개선된 생체이용률을 달성하는 기술을 제공한다. 대안적으로 또는 추가적으로, 일부 실시형태에서, 본 발명은 임의의 다른 손상 전략 없이 미세바늘 처리 기술을 이용함으로써 고분자 제제(예를 들어, 보툴리눔 독소, 항체 등)의 향상된 경피 전달 및/또는 개선된 생체이용률을 달성하는 기술을 제공한다. 따라서, 제공된 기술은 피부 손상제의 사용에서 흔히 동반되는 염증, 자극 및/또는 알레르기 반응 없이 효과적인 전달 및/또는 개선된 생체이용률을 달성할 수 있다.

대안적으로 또는 추가적으로, 본 발명은 미세바늘 구조 내에 또는 위에 고분자 제제, 특히 고분자 단백질 제제(예를 들어, 보툴리눔 독소, 항체 등)을 결합시키기 위한 과거의 특정 접근법에서의 문제의 근원을 확인한다. 일반적으로, 이러한 종래의 결합 전략은 관련 제제의 액체 용액을 이용하는데, 이를 미세바늘에 도포한 후 통풍 건조시킨다. 상기 언급한 미국 특허 공보 2010/0228225호에서는 이러한 전략을 이용하여 보툴리눔 독소로 미세바늘을 코팅하였다. 미국 특허 공보 2017/0209553호는 바늘에 보툴리눔이 로딩된 미세바늘 어레이를 기재하고 있다. 본 발명은, 이렇게 생성된 보툴리눔 코팅 또는 로딩된 재료들이 안정하지 않기 때문에, 제품을 제조하는데 사용될 경우 상업적으로 이용가능하지 않다는 점을 인식하고 있다. 실제로, 이러한 액체가 분말 재료로부터 제조된다하더라도, 본 발명은, 많은 고분자 제제(예를 들어, 보툴리눔 독소)의 경우, 동결건조 공정을 통해 제조되지 않는 분말 및 다른 고체 재료는 매우 불안정할 수 있다고 인식하고 있다. 예를 들어, 존슨 이.(Johnson, E.) 등에 따르면, "보툴리눔 독소는 표면 변성, 열 및 알칼리 조건으로 인해 변성에 매우 민감하다. 보툴리눔 독소의 동결건조 또는 냉동건조는 안정하고 임상의가 쉽게 사용하는 형태의 제품을 유통하는 가장 경제적으로 합당하고 실행가능한 방법이다"라고 이야기한다. 미국 특허 5,512,547호 참조. 이와 유사하게, 이러한 접근법은 자체 안정성 및 저장성의 과제가 있는 치료 항체의 투여에는 작용하지 않을 것이다. 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 에멀젼 조성물(예를 들어, 일부 실시형태에서, 나노에멀젼 조성물 및/또는 일부 실시형태에서 마크로에멀젼 조성물)의 사용이 미세바늘과의 결합을 위해 고분자 제제, 특히 고분자 단백질 제제, 구체적으로 보툴리눔 독소 및/또는 항체 제제를 보호하거나 그렇지 않으면 이들의 안정성을 개선할 수 있다는 통찰력을 제공한다.

본 발명은 고분자 제제의 경피 전달 및/또는 개선된 생체이용률을 위한 놀랍고도 효과적인 기술을 제공한다. 특히, 본 발명은 이러한 제제의 경피 전달이 특정한 미세바늘 처리 기술의 사용을 통해 크게 향상될 수 있다는 점에 대하여 교시하고 있다. 본 발명을 읽는 당업자라면 누구나 이러한 교시가 고분자 제제의 임의의 국소 제형에 이용될 가능성이 있음을 이해할 것이다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 미세바늘 처리 기술이 에멀젼 조성물(예를 들어, 일부 실시형태에서, 나노에멀젼 조성물 및/또는 일부 실시형태에서 마크로에멀젼 조성물)과 조합되는 경우에 특히 유리한 결과가 달성된다는 점에 대해서 교시한다. 일부 실시형태에서, 미세바늘 처리 기술은 로션, 크림 또는 액체 조성물과 조합되어, 결국 에멀젼 조성물(예를 들어, 일부 실시형태에서 나노에멀젼 조성물 및/또는 일부 실시형태에서 마크로에멀젼 조성물)이 될 수 있거나 이를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 제공된 기술은 피부 손상 기술, 예컨대 화학 침투 향상제를 사용하지 않는다.

도 1은 래트 연구에 대한 생존율로 측정한, MSC("미세바늘 피부 컨디셔닝") 이후 보툴리눔 나노에멀젼 제형의 생체이용률에 대한 다양한 미세바늘 어레이 밀도의 효과를 도시한 것이다.
도 2는 래트 연구에 대한 생존율로 측정한, MSC 이후 보툴리눔 나노에멀젼 제형의 생체이용률에 대한 다양한 미세바늘 천공 크기의 효과를 도시한 것이다.

정의

본 출원에서, 달리 문맥으로부터 명확하게 알 수 있지 않는 한, (i) 용어 "하나(단수)"는 "적어도 하나"를 의미하는 것으로 이해될 수 있고; (ii) 용어 "또는"은 "및/또는"을 의미하는 것으로 이해될 수 있고; (iii) 용어 "포함하는" 및 "함유하는"은 그 자체로 제시되든지, 또는 하나 이상의 추가적인 성분 또는 단계들과 함께 제시되든지 간에, 항목화된 성분 또는 단계들을 포함하는 것으로 이해될 수 있고; (iv) 용어 "약" 및 "대략"은 당업자에 의해 이해되는 것처럼 표준 변동을 허용하는 것으로 이해될 수 있고; (v) 범위가 제공되는 경우에는, 양 끝점을 포함한다.

박리: 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "박리"는 피부의 상층을 변형, 손상, 제거 또는 파괴하는 임의의 수단을 의미한다. 일부 실시형태에서, 박리는 피부의 상층을 변형, 손상, 제거 또는 파괴하는 기계적 수단을 의미한다. 일부 실시형태에서, 박리는 피부의 상층을 변형, 손상, 제거 또는 파괴하는 화학적 수단을 의미한다. 몇 가지 예만 제시하면, 각질제거제, 미세 입자(예를 들어, 마그네슘 또는 알루미늄 입자), 산(예를 들어, 알파-하이드록시 산 또는 베타-하이드록시 산), 알코올과 같은 물질이 박리를 야기할 수 있다. 일반적으로, 예를 들어 도노반(Donovan) (예를 들어, 미국 특허 공보 2004/009180호 및 2005/175636호, 및 PCT 공보 WO 04/06954호)과 그라함(Graham) (예를 들어, 미국 특허 6,939,852호 및 미국 특허 공보 2006/093624호) 등에 의해 기재된 것과 같은 침투 향상제는 박리를 야기할 수 있을 것으로 예상된다. 물론, 당업자라면 누구나, 하나의 특정 제제가 하나의 농도로 존재하거나, 또는 하나 이상의 다른 제제들과 결합하여 박리를 야기할 수 있지만, 서로 다른 상황들 하에서는 박리를 야기하지 않을 수 있다는 점을 이해할 것이다. 따라서, 어떤 특정 재료가 "박리성 제제"인지 또는 아닌지의 여부는 전후사정에 따라 달라진다. 박리는, 예를 들어 피부의 홍조 또는 자극의 관찰하고/하거나 각질층의 변형, 손상, 제거 또는 부식을 보여주는 피부의 조직해부학적 검사에 의해 당업자에 의해 용이하게 평가될 수 있다.

투여: 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "투여"는 통상적으로 대상체 또는 시스템에 대한 조성물의 투여를 의미한다. 당업자라면 누구나 적절한 상황에서 대상체, 예를 들어 인간에 투여하기 위해 이용될 수 있는 다양한 경로를 알 수 있을 것이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 투여는 눈, 경구, 비경구, 국소 등일 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여는 기관지(예를 들어, 기관지 점적 주입에 의해), 협측, 진피(예를 들어, 국소 내지 진피, 피내, 진피간, 경피 등 중 하나 이상이거나 이들을 포함할 수 있음), 장관, 동맥내, 피내, 위내, 척수내, 근육내, 비강내, 복강내, 척추강내, 정맥내, 심실내, 특정한 장기 내(예를 들어, 간내), 점막, 비강, 경구, 직장, 피하, 설하, 국소, 기관(예를 들어, 기관내 점적 주입에 의해), 질내, 유리체 등일 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여는 간헐적(예를 들어, 시간상 분리된 복수의 용량) 및/또는 주기적(예를 들어, 공통된 시간 주기로 분리된 개별 용량)인 투약을 수반할 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여는 적어도 선택된 시간 주기 동안 연속적인 투약(예를 들어, 관류)을 수반할 수도 있다.

제제: 일반적으로, 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "제제"는 예를 들어 폴리펩타이드, 핵산, 사카라이드, 지질, 저분자, 금속, 또는 이들의 조합 또는 복합체를 포함하는 화합물 또는 임의의 화학 물질 부류의 실체를 의미하는데 사용될 수 있다. 적절한 상황에서는, 문맥으로부터 당업자에게 명백해질 것이지만, 상기 용어는 세포 또는 유기체, 또는 이의 분획, 추출물 또는 성분이거나 이를 포함하는 실체를 의미하는데 이용될 수도 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 문맥으로부터 명백해질 것이지만, 상기 용어는 자연에서 발견되고/되거나 자연으로부터 수득된다는 점에서 천연 생성물을 의미하는데 사용될 수도 있다. 일부 경우에, 다시 문맥으로부터 명백해질 것이지만, 상기 용어는 사람의 손의 작용을 통해 설계, 조작 및/또는 생성되고/되거나 자연에서 발견되지 않는다는 점에서 인공인 하나 이상의 실체를 의미하는데 사용될 수도 있다. 일부 실시형태에서, 제제는 분리되거나 순수한 형태로 사용될 수 있고; 일부 실시형태에서, 제제는 미정제 형태로 사용될 수도 있다. 일부 실시형태에서, 잠재적인 제제들은 예를 들어 활성제를 확인하거나 특성을 규명할 수 있게 스크리닝될 수 있는 집합물 또는 라이브러리로서 제공될 수도 있다. 일부 경우에, 용어 "제제"는 중합체이거나 이를 포함하는 화합물 또는 실체를 의미할 수 있고; 일부 경우에, 상기 용어는 하나 이상의 중합체 모이어티를 포함하는 화합물 또는 실체를 의미할 수도 있다. 일부 실시형태에서, 용어 "제제"는 중합체가 아니고/아니거나 실질적으로 임의의 중합체 및/또는 하나 이상의 특정한 중합체 모이어티가 없는 화합물 또는 실체를 의미할 수도 있다. 일부 실시형태에서, 상기 용어는 임의의 중합체 모이어티가 결여되거나 실질적으로 없는 화합물 또는 실체를 의미할 수도 있다. 일부 실시형태에서, 상기 용어는 분자 복합체를 의미할 수도 있다.

항체: 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "항체"는 특정한 표적 항원에 특이적 결합을 부여하기에 충분한 표준 면역글로불린 서열 성분을 포함하는 폴리펩타이드를 의미한다. 당해 분야에 공지된 바대로, 자연에서 생성된 바와 같은 온전한 항체는 통상적으로 "Y 형상" 구조라 불리는 것에 서로 결합하는 2개의 동일한 중쇄 폴리펩타이드(각각 약 50 kDa) 및 2개의 동일한 경쇄 폴리펩타이드(각각 약 25 kDa)로 이루어진 대략 150 kDa 사합체 제제이다. 각각의 중쇄는 적어도 4개의 도메인(각각 약 110개의 아미노산 길이) - 아미노 말단 가변(VH) 도메인(Y 구조의 끝에 위치), 이어서 3개의 불변 도메인: CH1, CH2 및 카복시 말단 CH3(Y 줄기의 기저부에 위치)으로 이루어진다. "스위치(switch)"로 공지된 짧은 영역은 중쇄 가변 및 불변 영역을 연결한다. "힌지(hinge)"는 CH2 및 CH3 도메인을 항체의 나머지에 연결한다. 이 힌지 영역에서의 2개의 이황화 결합은 온전한 항체에서 2개의 중쇄 폴리펩타이드를 서로에 대해 연결한다. 각각의 경쇄는 또 다른 "스위치"에 의해 서로로부터 분리된 2개의 도메인 - 아미노 말단 가변(VL) 도메인, 이어서 카복시 말단 불변(CL) 도메인으로 이루어진다. 온전한 항체 사합체는 중쇄 및 경쇄가 단일 이황화 결합에 의해 서로 연결된 2개의 중쇄-경쇄 이합체로 이루어지고; 2개의 다른 이황화 결합은 중쇄 힌지 영역을 서로에 연결하면, 이합체들이 서로에 연결되어 사합체가 형성된다. 자연에서 생성된 항체들도 통상 CH2 도메인에서 글라이코실화된다. 천연 항체의 각각의 도메인은 압축된 역평형 베타 배럴에서 서로에 대해 패킹된 2개의 베타 시트(예를 들어, 3-, 4- 또는 5-가닥 시트)로부터 형성된 "면역글로불린 폴드(fold)"를 특징으로 하는 구조를 갖는다. 각각의 가변 도메인은 "상보성 결정 영역"으로 공지된 3개의 초가변 루프(CDR1, CDR2 및 CDR3) 및 4개의 다소 변함없는 "프레임워크" 영역(FR1, FR2, FR3 및 FR4)을 함유한다. 천연 항체가 폴딩할 때, FR 영역은 도메인에 대해 구조 프레임워크를 제공하는 베타 시트를 형성하고, 중쇄 및 경쇄 모두의 CDR 루프 영역은 함께, 3차원 공간에서 Y 구조의 끝에 위치한 단일 초가변 항원 결합 부위를 생성한다. 천연 발생 항체의 Fc 영역은 보체 시스템의 성분들과, 효과기 세포, 예를 들어 세포독성을 매개하는 효과기 세포 상의 수용체에도 결합한다. 당해 분야에 공지된 것처럼, Fc 수용체에 대한 Fc 영역의 결합도 및/또는 다른 결합 속성은 글라이코실화 또는 다른 변형을 통해 조정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명에 따라 생성되고/되거나 사용된 항체들은 글라이코실화된 Fc 도메인, 예를 들어 변형되거나 조작된 글라이코실화를 갖는 Fc 도메인을 포함한다. 본 발명의 목적을 위해, 일부 실시형태에서, 천연 항체에서 발견되는 바와 같은 충분한 면역글로불린 도메인 서열들을 포함하는 임의의 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드의 복합체는, 이러한 폴리펩타이드가 천연에서 생성되든지 (예컨대, 항원에 반응하는 유기체에 의해 생성되든지), 또는 재조합 조작, 화학 합성, 또는 다른 인공 시스템 또는 방법론에 의해 생성되든지 간에, "항체"라 지칭되고/지칭되거나 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체는 다중클론이고; 일부 실시형태에서, 항체는 단일클론이다. 일부 실시형태에서, 항체는 마우스, 래트, 영장류 또는 인간 항체의 특징인 불변 영역 서열을 갖는다. 일부 실시형태에서, 항체 서열 성분들은 당해 분야에 공지된 바대로 인간화, 영장류화, 키메라화 등이 된다. 더구나, 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "항체"는 (달리 기술되거나 문맥으로부터 명확하지 않는 한) 적절한 실시형태에서, 대안적인 제시로서 항체의 구조 및 기능적 특징을 활용하기 위해 당업계에서 공지되거나 개발된 임의의 작제물 또는 포맷을 의미할 수도 있다. 예를 들어, 한 실시형태에서, 본 발명에 따라 사용된 항체는, 이에 제한되지는 않지만, 온전한 IgG, IgE 및 IgM, 이중특이적 또는 다중특이적 항체(예를 들어, Zybodies® 등), 단일 사슬 Fv, 폴리펩타이드-Fc 융합물, Fab, 카멜로이드 항체, 마스킹된 항체(예를 들어, Probodies®), Small Modular ImmunoPharmaceuticals ("SMIP^TM"), 단일 사슬 또는 탠덤 디아바디 (TandAb®), VHH, Anticalins®, Nanobodies®, 미니바디, BiTE®, 안키린 반복 단백질 또는 DARPIN®, Avimers®, DART, TCR 유사 항체, Adnectins®, Affilins®, Trans-bodies®, Affibodies®, TrimerX®, MicroProteins, Fynomers®, Centyrins® 및 KALBITOR®로부터 선택된 포맷이다. 일부 실시형태에서, 항체는 자연에서 (예컨대, 포유동물 유기체 중에서) 생성되는 경우에 갖게 되는 공유적 변형(예를 들어, 글리칸의 부착)이 결여될 수도 있다. 일부 실시형태에서, 항체는 공유적 변형(예를 들어, 글리칸, 페이로드[예를 들어, 검출 가능한 모이어티, 치료학적 모이어티, 촉매 모이어티 등], 또는 다른 펜던트 기[예를 들어, 폴리-에틸렌 글리콜 등]의 부착)을 함유할 수 있다.

항체 제제: 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "항체 제제"는 특정한 항원에 특이적으로 결합하는 물질을 의미한다. 일부 실시형태에서, 상기 용어는 특이적 결합을 부여하기에 충분한 면역글로불린 구조 성분을 포함하는 임의의 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드 복합체를 망라한다. 예시적인 항체 제제로는, 이에 제한되지는 않지만, 인간 항체, 영장류화 항체, 키메라 항체, 이중특이적 항체, 인간화 항체, 접합된 항체(즉, 다른 단백질, 방사성 동위원소, 세포독소에 접합되거나 융합된 항체), Small Modular ImmunoPharmaceuticals("SMIP^TM"), 단일 사슬 항체, 카멜로이드 항체 및 항체 단편을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "항체 제제"는, 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 온전한 단일클론 항체, 다중클론 항체, 단일 도메인 항체[예를 들어, 상어 단일 도메인 항체(예컨대, IgNAR 또는 이의 단편)], 적어도 2개의 온전한 항체로부터 형성된 다중특이적 항체(예를 들어, 이중특이적 항체) 및 항체 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 용어는 스테이플드 펩타이드(stapled peptide)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 용어는 하나 이상의 항체 유사 결합 펩타이드 모방체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 용어는 하나 이상의 항체 유사 결합 스캐폴드 단백질을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 용어는 모노바디 또는 아드넥틴을 포함한다. 많은 실시형태에서, 항체 제제는 아미노산 서열이 당업자에 의해 상보성 결정 영역(CDR)으로 인식되는 하나 이상의 구조 성분을 포함하는 폴리펩타이드이거나 이를 포함하고; 일부 실시형태에서, 항체 제제는 아미노산 서열이 기준 항체에서 발견되는 것과 실질적으로 동일한 적어도 하나의 CDR(예를 들어, 적어도 하나의 중쇄 CDR 및/또는 적어도 하나의 경쇄 CDR)을 포함하는 폴리펩타이드이거나 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 포함된 CDR은 기준 CDR과 비교하여 서열에서 동일하거나 1개 내지 5개의 아미노산 치환을 함유한다는 점에서 기준 CDR과 실질적으로 동일하다. 일부 실시형태에서, 포함된 CDR은 기준 CDR과 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 나타낸다는 점에서 기준 CDR과 실질적으로 동일하다. 일부 실시형태에서, 포함된 CDR은 기준 CDR과 적어도 96%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 서열 동일성을 나타낸다는 점에서 기준 CDR과 실질적으로 동일하다. 일부 실시형태에서, 포함된 CDR은 상기 포함된 CDR 내의 적어도 하나의 아미노산이 기준 CDR과 비교하여 결실, 부가 또는 치환되지만, 포함된 CDR 중에 다른 아미노산 서열은 동일하다는 점에서 기준 CDR과 실질적으로 동일하다. 일부 실시형태에서, 포함된 CDR은 포함된 CDR 내의 1개 내지 5개의 아미노산이 기준 CDR과 비교하여 결실, 부가 또는 치환되지만, 포함된 CDR 중에 다른 아미노산 서열은 동일하다는 점에서 기준 CDR과 실질적으로 동일하다. 일부 실시형태에서, 포함된 CDR은 포함된 CDR 내의 적어도 하나의 아미노산이 기준 CDR과 비교하여 치환되지만, 포함된 CDR 중에 다른 아미노산 서열은 동일하다는 점에서 기준 CDR과 실질적으로 동일하다. 일부 실시형태에서, 포함된 CDR은 포함된 CDR 내의 1개 내지 5개의 아미노산이 기준 CDR과 비교하여 결실, 부가 또는 치환되지만, 포함된 CDR 중에 다른 아미노산 서열은 동일하다는 점에서 기준 CDR과 실질적으로 동일하다. 일부 실시형태에서, 항체 제제는 아미노산 서열이 당업자에 의해 면역글로불린 가변 도메인으로 인식되는 구조 성분을 포함하는 폴리펩타이드이거나 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체 제제는 면역글로불린-결합 도메인에 상동성이거나 대개 상동성인 결합 도메인을 갖는 폴리펩타이드 단백질이다. 일부 실시형태에서, 항체 제제는 항체-약물 접합체이거나 이를 포함한다.

항체 성분: 본 명세서에 사용된 바대로, 에피토프 또는 항원에 특이적으로 결합하고 하나 이상의 면역글로불린 구조적 특징을 포함하는 (완전한 폴리펩타이드, 또는 대형 폴리펩타이드의 일부, 예를 들어 본 명세서에 기재된 바와 같은 융합 폴리펩타이드 등일 수 있는) 폴리펩타이드 성분을 의미한다. 일반적으로, 항체 성분은 아미노산 서열이 항체 결합 영역(예를 들어, 항체 경쇄 또는 가변 영역 또는 이의 하나 이상의 상보성 결정 영역("CDR"), 또는 선택적으로 하나 이상의 프레임워크 영역의 존재 하에, 항체 중쇄 또는 가변 영역 또는 이의 하나 이상의 CDR)에 특징적인 성분을 포함하는 임의의 폴리펩타이드이다. 일부 실시형태에서, 항체 성분은 전장 항체이거나 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체 성분은 전장 미만이지만, (공지된 항체 "가변 영역"의 구조를 갖는 적어도 1개, 바람직하게는 적어도 2개의 서열을 포함하는) 적어도 하나의 결합 부위를 포함한다. 일부 실시형태에서, 용어 "항체 성분"은 면역글로불린-결합 도메인에 상동성 또는 대개 상동성인 결합 도메인을 갖는 임의의 단백질을 포함한다. 특정한 실시형태에서, 포함된 "항체 성분"은 면역글로불린 결합 도메인과 적어도 99%의 동일성을 보여주는 결합 도메인을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 포함된 "항체 성분"은 면역글로불린 결합 도메인, 예를 들어 기준 면역글로불린 결합 도메인과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98%의 동일성을 보여주는 결합 도메인을 갖는 임의의 폴리펩타이드이다. 포함된 "항체 성분"은 천연 공급원에서 발견되는 항체(또는 이의 부분, 예를 들어 이의 항원 결합 부분)의 것과 동일한 아미노산 서열을 가질 수 있다. 항체 성분은 단일특이적, 이중특이적 또는 다중특이적일 수 있다. 항체 성분은 IgG, IgM, IgA, IgD 및 IgE의 임의의 인간 부류를 포함하는 임의의 면역글로불린 부류에 특징적인 구조적 성분을 포함할 수 있다. 항체의 항원 결합 기능은 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 항체 실시형태는 2개 이상의 서로 다른 항원에 특이적으로 결합하는 이중특이적, 이원 특이적 또는 다중특이적 포맷일 수 있다. 항체의 용어 "항원 결합 부분" 내에 포함되는 결합 단편의 예로는 (i) V_H, V_L, C_H1 및 C_L 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 이황화 결합에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')₂ 단편; (iii) V_H 및 C_H1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 아암의 V_H 및 V_L 도메인으로 이루어진 Fv 단편, (v) 단일 가변 도메인을 포함하는 dAb 단편(Ward et al., (1989) Nature 341:544-546); 및 (vi) 분리된 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 더욱이, Fv 단편의 2개의 도메인인 V_H 및 V_L이 별개의 유전자에 의해 코딩되지만, 이들은 재조합 방법을 이용하여 V_H 및 V_L 영역이 1가 분자(단일 사슬 Fv(scFv)로 공지됨)를 형성하도록 쌍을 이루는 단일 단백질 사슬로 제조되게 하는 합성 링커에 의해 결합될 수 있다(예를 들어, 문헌[Bird et al. (1988) Science 242:423-426]; 및 [Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883] 참조). 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은, "항체 성분"은 이러한 단일 사슬 항체이거나 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, "항체 성분"은 디아바디이거나 이를 포함한다. 디아바디는, V_H 및 V_L 도메인을 단일 폴리펩타이드 사슬 상에서 발현시키되, 동일한 사슬 상의 두 도메인 간에 쌍을 형성하기에는 너무 짧은 링커를 사용함으로써, 상기 도메인들이 또 다른 사슬의 상보성 도메인과 쌍을 형성하도록 하여 2개의 항원 결합 부위를 생성하게 한 2가의 이중특이적 항체이다(예를 들어, 문헌[Holliger, P., et al., (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448]; [Poljak, R. J., (1994) Structure 2(12):1121-1123] 참조). 이러한 항체 결합 부분은 당해 분야에 공지되어 있다(Kontermann and Dubel eds., Antibody Engineering (2001) Springer-Verlag. New York. 790 pp. (ISBN 3-540-41354-5). 일부 실시형태에서, 항체 성분은, 상보성 경쇄 폴리펩타이드와 함께 한 쌍의 항원 결합 영역을 형성하는 한 쌍의 탠덤 Fv 분절(V_H-C_H1-V_H-C_H1)을 포함하는 단일 사슬 "선형 항체"이거나 이를 포함한다(Zapata et al., (1995) Protein Eng. 8(10): 1057-1062; 및 미국 특허 5,641,870호). 일부 실시형태에서, 항체 성분은 키메라 또는 인간화 항체에 특징적인 구조적 성분을 가질 수 있다. 일반적으로, 인간화 항체는 수용자의 상보성 결정 영역(CDR)의 잔기들이 원하는 특이성, 결합도 및 역량을 갖는 비인간 종(공여자 항체), 예컨대 마우스, 래트 또는 토끼의 CDR의 잔기들에 의해 대체되는 인간 면역글로불린(수용자 항체)이다. 일부 실시형태에서, 항체 성분은 인간 항체에 특징적인 구조 성분을 가질 수 있다.

항체 단편: 본 명세서에 사용된 바와 같은, "항체 단편"은 온전한 항체의 부분, 예를 들어 항체의 항원 결합 또는 가변 영역 등을 포함한다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')₂ 및 Fv 단편; 트리아바디; 테트라바디; 선형 항체; 단쇄 항체 분자; 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함한다. 예를 들어, 항체 단편은 분리된 단편, 중쇄 및 경쇄의 가변 영역으로 이루어진 "Fv" 단편, 경쇄 및 중쇄 가변 영역이 펩타이드 링커에 의해 연결된 재조합 단일 사슬 폴리펩타이드 분자("ScFv 단백질"), 및 초가변 영역을 모방하는 아미노산 잔기로 이루어진 최소 인식 단위를 포함한다. 많은 실시형태에서, 항체 단편은, 모체 항체가 그런 것처럼 동일한 항원에 결합하는, 해당 단편의 모체 항체의 충분한 서열을 함유하고; 일부 실시형태에서, 단편은 모체 항체에 필적하는 결합도로 항원에 결합하고/하거나, 항원에 대한 결합에 대하여 모체 항체와 경쟁한다. 항체의 항원 결합 단편의 예로는 Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')₂ 단편, scFv 단편, Fv 단편, dsFv 디아바디, dAb 단편, Fd' 단편, Fd 단편, 및 분리된 상보성 결정 영역(CDR) 영역을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 항체의 항원 결합 단편은 임의의 수단에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 항체의 항원 결합 단편은 온전한 항체의 단편화에 의해 효소적으로 또는 화학적으로 제조될 수 있고/있거나, 부분 항체 서열을 코딩하는 유전자로부터 재조합으로 생성될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 항체의 항원 결합 단편은 전체 또는 부분적으로 합성 제조될 수 있다. 항체의 항원 결합 단편은 선택적으로 단일 사슬 항체 단편을 포함할 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 항체의 항원 결합 단편은, 예를 들어 이황화 연결에 의해 함께 연결된 다수의 사슬을 포함할 수 있다. 항체의 항원 결합 단편은 선택적으로 다분자 복합체를 포함할 수 있다. 기능적 항체 단편은 통상적으로 적어도 약 50개의 아미노산을 포함하고, 보다 통상적으로 적어도 약 200개의 아미노산을 포함한다.

대략: 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "대략" 또는 "약"은, 관심대상인 하나 이상의 값에 사용되는 경우, 언급된 기준 값과 유사한 값을 의미한다. 일부 실시형태에서, 용어 "대략" 또는 "약"은, 달리 기재되지 않는 한 또는 달리 문맥으로부터 명확하지 않는 한 (예를 들어, 관심대상인 하나 이상의 값이, 아래의 백분율 변동의 적용이 언급된 범위를 벗어나게 되는 충분히 협소한 범위를 정의하는 경우), 언급된 기준 값의 어느 한 방향(초과 또는 미만)으로 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 이것 미만 내에 해당하는 값의 범위를 의미한다.

~와 연관(결합)된: 본원에서 해당 용어가 사용될 때, 하나의 존재, 수준 및/또는 형태가 다른 것과 상관관계가 있는 경우, 2개의 사건 또는 실체는 서로 "연관"된다. 예를 들어, 특정한 실체(예를 들어, 폴리펩타이드, 유전자 특징(genetic signature), 대사물질, 미생물 등)는, 이의 존재, 수준 및/또는 형태가 (예를 들어, 관련된 모집단에 걸쳐) 질환, 장애 또는 병태의 발생률 및/또는 감수성과 상관관계가 있는 경우, 특정한 질환, 장애 또는 병태와 연관되는 것으로 간주된다. 일부 실시형태에서, 2개 이상의 실체는, 이들이 직접적으로 또는 간접적으로 상호작용하여 서로 물리적 근접성인 상태로 있고/있거나 존재하는 경우, 서로 물리적으로 "결합"된다. 일부 실시형태에서, 서로 물리적으로 결합된 2개 이상의 실체는 서로에 공유적으로 결합되고; 일부 실시형태에서, 서로 물리적으로 결합된 2개 이상의 실체는 서로 공유적으로 결합되지는 않더라도, 예를 들어 수소 결합, 반데르발스 상호작용, 소수성 상호작용, 자기성 및 이들의 조합에 의해 비공유적으로 결합된다.

생체적합성: 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "생체적합성"은, 예를 들어 생체 내에서 살아있는 조직과 접촉하도록 배치되는 경우에 이러한 조직에 큰 해를 끼치지 않는 물질을 의미한다. 일부 실시형태에서, 세포에 비독성인 물질은 "생체적합성"이다. 일부 실시형태에서, 시험관내 세포에 대한 해당 물질의 첨가가 20% 이하의 세포사를 초래하고/하거나, 생체내 이들의 투여가 유의미한 염증 또는 이러한 다른 유해한 효과를 유도하지 않는다면, "생체적합성"이다.

생체분해성: 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "생체분해성"은, 해당 물질을 세포 내로 도입하는 경우, 세포에 대한 유의한 독성 효과 없이 해당 세포가 재사용되거나 폐기될 수 있는 성분으로 (예를 들어, 세포 기구에 의해, 예컨대 효소 분해에 의해, 가수분해에 의해 및/또는 이들의 조합에 의해) 분해되는 물질을 의미한다. 일부 실시형태에서, 생체분해성 물질의 분해에 의해 생성된 성분들은 생체적합성이므로, 생체내 유의미한 염증 및/또는 다른 부작용을 초래하지 않는다. 일부 실시형태에서, 생체분해성 중합체 물질은 이의 성분 단량체들로 분해된다. 일부 실시형태에서, 생체분해성 물질(예를 들어, 생체분해성 중합체 물질 포함)의 분해는 에스테르 결합의 가수분해를 수반한다. 대안적으로 또는 추가적으로, 일부 실시형태에서, 생체분해성 물질(예를 들어, 생체분해성 중합체 물질 포함)의 분해는 우레탄 결합의 절단을 수반한다. 예시적인 생체분해성 중합체로는, 예를 들어 하이드록시산, 예컨대 락트산 및 글리콜산의 중합체, 이에 제한되지는 않지만, 예를 들어 폴리(하이드록실산), 폴리(락트산)(PLA), 폴리(글리콜산)(PGA), 폴리(락트산-코-글리콜산)(PLGA), 및 PEG와의 공중합체, 폴리안하이드라이드, 폴리(오쏘)에스테르, 폴리에스테르, 폴리우레탄, 폴리(뷰티르산), 폴리(발레르산), 폴리(카프로락톤), 폴리(하이드록시알카노에이트), 폴리(락타이드-코-카프로락톤), 이들의 블렌드 및 공중합체를 포함한다. 예를 들어, 단백질, 예컨대 알부민, 콜라겐, 젤라틴 및 프롤라민, 예를 들어 제인, 및 다당류, 예컨대 알기네이트, 셀룰로스 유도체 및 폴리하이드록시알카노에이트, 예를 들어 이들의 폴리하이드록시뷰티레이트 블렌드 및 공중합체를 포함하는 많은 천연 발생 중합체도 생체분해성이다. 당업자라면 누구나 이러한 중합체들이 이의 생체적합성 및/또는 생체분해성 유도체(예를 들어, 당해 분야에 공지된 바대로 특정한 화학기의 치환 또는 부가에서만 차이가 있는 실질적으로 동일한 구조로서 모체 중합체와 관련되는 것)인 경우를 이해하거나 결정할 수 있다.

생물학적 활성제: 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "생물학적 활성제"는 대상체, 예를 들어 인간에게 투여될 때 특정한 생물학적 효과를 갖는 물질을 의미한다. 일부 실시형태에서, 생물학적 활성제는 치료학적 활성제, 미용학적 활성제 및/또는 진단학적 활성제일 수 있다. 일부 실시형태에서, 생물학적 활성제는 미국식품의약국에 의해 "활성 약제학적 성분"으로 분류되는 실체 또는 모이어티이거나 이를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 생물학적 활성제는 고분자 제제이다. 일부 실시형태에서, 생물학적 활성제는 해당 제제의 존재가 원하는 약리학적 및/또는 치료학적, 미용학적 및/또는 진단학적 효과와 상관관계가 있는 물질이거나 이를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 생물학적 활성제는 그 생물학적 효과가 용량 의존적인 것(예를 들어, 용량이 증가하면 효과가 증가하는 것, 선택적으로 농도의 적어도 제1 범위에 걸쳐 선형 방식으로 증가하는 용량 증가 방식)을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 해당 제제가 실제로 원하는 효과를 달성하는 상이한 물질의 전달을 단순히 향상시키는 경우에는 "생물학적 활성제"라고 생각되지 않는다.

보툴리눔 마크로에멀젼 조성물: 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "보툴리눔 마크로에멀젼 조성물"은 적어도 하나의 마크로에멀젼이 보툴리눔 독소를 포함하는 임의의 마크로에멀젼 조성물을 의미한다. 보툴리눔 독소는 마크로에멀젼 내에, 마크로에멀젼 표면에 및/또는 마크로에멀젼을 한정하는 마이셀 막 내에 존재할 수 있다.

보툴리눔 나노에멀젼 조성물: 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "보툴리눔 나노에멀젼 조성물"은 적어도 하나의 나노에멀젼이 보툴리눔 독소를 포함하는 임의의 나노에멀젼 조성물을 의미한다. 보툴리눔 독소는 나노에멀젼 내에, 나노에멀젼 표면에 및/또는 나노에멀젼을 한정하는 마이셀 막 내에 존재할 수 있다.

보툴리눔 독소: 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "보툴리눔 독소"는 클로스트리듐 보툴리눔에 의해 생성된 임의의 신경독소를 의미한다. 달리 지시가 없는 한, 상기 용어는 적절한 활성(예를 들어, 근육 이완 활성)을 보유하는 이러한 신경독소의 단편 또는 부분(예를 들어, 경쇄 및/또는 중쇄)을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은, 어구 "보툴리눔 독소"는 보툴리눔 독소 혈청형 A, B, C, D, E, F 및 G를 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은, 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 복합체(즉, 예를 들어 300, 600 및 900 kDa 복합체) 뿐만 아니라, 정제된(즉, 예를 들어 분리된) 보툴리눔 독소(즉, 예를 들어 약 150 kDa)도 모두 포함한다. "정제된 보툴리눔 독소"는 보툴리눔 독소 복합체에 대한 단백질을 포함하는 다른 단백질로부터 분리되거나 실질적으로 분리된 보툴리눔 독소로서 정의된다. 정제된 독소는 95% 초과 순수할 수 있고, 바람직하게는 99% 초과 순수하다. 당업자는 본 발명이 보툴리눔 독소의 임의의 특정한 공급원으로 제한되지 않음을 이해할 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 용도를 위한 보툴리눔 독소는 클로스트리듐 보툴리눔으로부터 분리될 수 있고, 화학적으로 합성될 수 있으며, 재조합적으로(즉, 클로스트리듐 보툴리눔 이외의 숙주 세포 또는 유기체에서) 제조될 수 있고, 기타 등등 여러가지로 가능하다. 보툴리눔은 보툴리눔 독소 혈청형 A보다 지속기간이 더 길거나 짧게 작용하도록 유전자 조작되거나 화학적으로 변형시킬 수도 있다.

담체: 본 명세서에 사용된 바대로, 조성물과 함께 투여되는 희석제, 애쥬번트, 부형제 또는 비히클을 의미한다. 일부 예시적인 실시형태에서, 담체는 무균 액체, 예를 들어 물과 오일 등, 예를 들어 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어 땅콩유, 대두유, 광유, 참깨유 등을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 담체는 하나 이상의 고체 성분이거나 이를 포함한다.

병용 치료: 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "병용 치료"는 대상체가 2개 이상의 치료학적 처방계획(예를 들어, 2개 이상의 치료제, 치료제 및 치료학적 양상 등)에 동시에 노출되는 상황을 의미한다. 일부 실시형태에서, 2개 이상의 처방계획은 동시에 투여될 수 있고; 일부 실시형태에서, 이러한 처방계획은 순차적으로 투여될 수 있고(예를 들어, 제1 처방계획의 모든 "용량"은 제2 처방계획의 임의의 용량의 투여 전에 투여됨); 일부 실시형태에서, 이러한 제제들은 중첩 투약 처방계획으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 병용 치료의 "투여"는 다른 제제 또는 양상을 조합하여 투여받는 대상체에 대한 하나 이상의 제제 및/또는 양상의 투여를 수반할 수 있다. 명확성을 기하기 위해, 병용 치료는 개별 제제들이 단일 조성물로서 함께 (또는 심지어 반드시 동일한 시간에) 투여되어야 하는 것을 요하지 않지만, 일부 실시형태에서는, 2개 이상의 제제, 또는 이의 활성 모이어티를 조합 조성물로서 함께, 또는 심지어 조합 화합물로서(예를 들어, 단일 화학 복합체 또는 공유적 실체의 일부로서) 투여될 수도 있다.

필적하는(유사한): 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "필적하는"은, 관찰된 차이 또는 유사성에 기초하여 당업자가 합당하게 결론을 추론할 수 있다고 이해되도록, 서로에 동일하지 않을 수 있지만 이들 사이의 비교를 허용하기에 충분히 유사한 2개 이상의 물질, 실체, 상황, 조건의 세트 등을 의미한다. 일부 실시형태에서, 필적하는 조건의 세트, 상황, 개체 또는 모집단은 실질적으로 동일한 복수의 특성과 하나 또는 적은 수의 변화된 특성을 특징으로 한다. 당업자라면 누구나 맥락상 필적하다고 생각되는 2개 이상의 이러한 물질, 실체, 상황, 조건의 세트 등에 대해 임의의 주어진 상황에서 어느 정도의 동일성이 필요한지를 알 것이다. 예를 들어, 당업자라면 누구나, 충분한 수와 종류의 실질적으로 동일한 특성들을 특징으로 하는 경우에 해당 상황들의 세트, 개체 또는 모집단이 서로 필적하여, 서로 다른 상황들의 세트, 개체 또는 모집단 하에 또는 이에 의해 얻어진 결과 또는 관찰된 현상에서의 차이는 변화된 특징들에 의해 생기거나 이들의 특징의 변화를 나타낸다는 합당한 결론을 담보하게 됨을 이해할 수 있을 것이다.

조성물: 당업자라면 누구나, 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "조성물"이 하나 이상의 명시된 성분들을 포함하는 별개의 물리적 실체를 의미하는데 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 일반적으로, 달리 기재되지 않는 한, 조성물은 임의의 형태 - 예를 들어, 기체, 겔, 액체, 고체 등일 수 있다.

~을 포함하는: 하나 이상의 명시된 성분 또는 단계를 "포함하는" 것으로 본 명세서에 기재된 조성물 또는 방법은 개방형으로서, 이는 명시된 성분 또는 단계가 필수적이지만, 다른 성분 또는 단계가 해당 조성물 또는 방법의 범위 내에 첨가될 수 있다는 것을 의미한다. 장황함을 피하기 위해, 하나 이상의 명시된 성분 또는 단계를 "포함하는"(또는 "포함한다") 임의의 조성물 또는 방법은, 명시된 동일한 성분 또는 단계로 "필수적으로 이루어진"(또는 "필수적으로 이루어진다") 상응하는 보다 제한된 조성물 또는 방법도 기술하고, 이는 해당 조성물 또는 방법이 명시된 필수 성분 또는 단계를 포함하고도, 또한 해당 조성물 또는 방법의 기본적이고 신규한 특징(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 추가적인 성분 또는 단계를 포함할 수 있다는 것을 의미한다. 또한, 하나 이상의 명시된 성분 또는 단계를 "포함하거나" 또는 "필수적으로 이루어진" 본 명세서에 기재된 임의의 조성물 또는 방법은, 임의의 명시되지 않은 다른 성분 또는 단계는 제외하고, 명시된 성분 또는 단계로 "이루어진"(또는 "이루어진다") 상응하는 보다 제한된 폐쇄형 조성물 또는 방법도 기술하는 것으로 이해한다. 본 명세서에 개시된 임의의 조성물 또는 방법에서, 임의의 명시된 필수 성분 또는 단계의 공지 또는 개시된 균등물이 해당 성분 또는 단계에 대해 치환될 수도 있다.

제형 또는 단위 제형: 당업자라면 누구나 용어 "제형"이 대상체에 투여하기 위해 활성제(예를 들어, 치료학적 또는 진단학적 제제)의 물리적으로 분리된 별개의 단위를 의미하는데 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 통상적으로, 각각의 이러한 단위는 사전에 결정된 분량의 활성제를 함유한다. 일부 실시형태에서, 이러한 분량은 관련 모집단에 (즉, 치료학적 투약 처방계획에 의해) 투여되는 경우, 원하는 결과 또는 유리한 결과와 상관관계가 있는 것으로 결정된 투약 처방계획에 따른 투여에 적절한 단위 투약량 (또는 이의 전체 분획)이다. 당업자라면 누구나 특정 대상체에게 투여되는 치료학적 조성물 또는 제제의 전체량이 1명 이상의 주치의에 의해 결정되고 다수의 제형의 투여를 수반할 수 있다는 점을 이해할 것이다.

투약 처방계획: 당업자라면 누구나 용어 "투약 처방계획"이, 통상적으로 시간 주기에 의해 분리된, 대상체에게 개별적으로 투여되는 단위 용량의 세트(통상적으로 1개 초과)를 의미하는데 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 일부 실시형태에서, 소정의 치료제에는 하나 이상의 용량을 수반할 수 있는 권고 투약 처방계획이 있다. 일부 실시형태에서, 투약 처방계획은 복수의 용량을 포함하고, 이들 각 용량들은 다른 용량과는 시간상 분리된다. 일부 실시형태에서, 개별 용량들은 동일한 길이의 시간 주기에 의해 서로 분리되고; 일부 실시형태에서, 투약 처방계획은 복수의 용량과, 개별 용량들을 분리하는 적어도 2개의 서로 다른 시간 주기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 투약 처방계획 내의 모든 용량은 동일한 단위 투여량을 갖는다. 일부 실시형태에서, 투약 처방계획 내의 서로 다른 용량은 서로 다른 양을 가진다. 일부 실시형태에서, 투약 처방계획은 제1 투약량에서 제1 용량, 이어서 제1 투약량과 상이한 제2 투약량에서 하나 이상의 추가적인 용량을 포함한다. 일부 실시형태에서, 투약 처방계획은 제1 투약량에서 제1 용량, 이어서 제1 투약량과 동일한 제2 투약량에서 하나 이상의 추가적인 용량을 포함한다. 일부 실시형태에서, 투약 처방계획은 관련 모집단에 걸쳐 투여되는 경우에 원하는 또는 유리한 결과와 상관관계가 있다 (즉, 치료학적 투약 처방계획임).

에멀젼: 용어 "에멀젼"은 "보통 콜로이드 크기보다 큰 액적의 비혼화성 액체 중에서 유화제에 존재 또는 부재 하에 분산된 액체로 이루어진 … 시스템"의 당해 분야에서의 이해와 일관되게 본 명세서에서 사용된다. 예를 들어, 문헌[Medline Plus Online Medical Dictionary, Merriam Webster (2005)]에서의 정의를 참조한다.

부형제: 본 명세서에 사용된 바대로, 예를 들어 원하는 점조도 또는 안정화 효과를 제공하거나 이에 기여하도록 약제학적 조성물에 포함될 수 있는 비치료성 제제를 의미한다. 적합한 약제학적 부형제로는, 예를 들어 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 염화나트륨, 탈지분유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다.

인간: 일부 실시형태에서, 인간은 배아, 태아, 유아, 어린이, 십대, 성인 또는 고령자이다.

친수성: 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "친수성" 및/또는 "극성"은 물과 혼합되거나 물 중에 용이하게 용해하는 경향을 의미한다.

소수성: 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "소수성" 및/또는 "비극성"은 물을 반발시키는 경향, 물과 조합되지 않거나 물 중에 용이하게 용해할 수 없음을 의미한다.

개선한다, 증가시킨다 또는 감소시킨다: 본 명세서에 사용된 용어 "개선한다", "증가시킨다" 또는 "감소시킨다" 또는 이의 문법적 균등어들은, 기저 측정값, 예컨대 본 명세서에 기재된 치료의 개시 전에 동일한 개체에서의 측정값, 또는 본 명세서에 기재된 치료의 부재 하에 대조군 개체(또는 다수의 대조군 개체)에서의 측정값을 기준으로 한 값을 가리킨다. 일부 실시형태에서, "대조군 개체"는 치료되는 개체와 동일한 형태의 질환 또는 손상이 있는 개체이다.

고분자(Large molecule): 용어 "고분자"는 일반적으로 본원에서 약 100 킬로달톤(kDa) 초과의 크기인 분자를 기술하는데 사용된다. 일부 실시형태에서, 고분자는 약 110 kDa, 120 kDa, 130 kDa, 140 kDa, 150 kDa, 160 kDa, 170 kDa, 180 kDa, 190 kDa, 200 kDa, 250 kDa, 300 kDa, 400 kDa 또는 500 kDa 초과이다. 일부 실시형태에서, 고분자는 중합체이거나, 중합체 모이어티 또는 실체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 고분자는 폴리펩타이드이거나 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 고분자는 핵산이거나 이를 포함한다.

고분자 제제(Large agent): 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "고분자 제제"는 일반적으로 약 100 킬로달톤(kDa) 초과의 크기인 분자량을 갖는 물질을 의미한다. 일부 실시형태에서, 고분자는 약 110 kDa, 120 kDa, 130 kDa, 140 kDa, 150 kDa, 160 kDa, 170 kDa, 180 kDa, 190 kDa, 200 kDa, 250 kDa, 300 kDa, 400 kDa 또는 500 kDa 초과이다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제는 생물학적 활성제이다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제는 하나 이상의 고분자이거나 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제는 하나 이상의 분자 복합체이거나 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제는 폴리펩타이드이거나 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제는 폴리펩타이드의 복합체이거나 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제는 박테리아 독소(예를 들어, 보툴리눔 독소)이거나 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제는 항체 제제가거나 이를 포함한다.

마크로에멀젼: 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "마크로에멀젼"은 적어도 일부 액적이 수백 나노미터 내지 마이크로미터 크기 범위의 직경을 갖는 에멀젼을 의미한다. 당업자에 의해 이해되는 것처럼, 마크로에멀젼은 300 ㎚ 초과의 직경의 액적을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 발명에 따라 사용된 마크로에멀젼 조성물은 하나 이상의 고분자 제제 또는 하나 이상의 생물학적 활성제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 마크로에멀젼 조성물에 포함된 고분자 제제는 생물학적 활성제일 수 있다. 당업자라면 누구나, 본 발명에 따라 사용하기 위한 마크로에멀젼 조성물이 예를 들어 화학적 또는 기계적 수단을 포함하는 임의의 이용가능한 수단에 따라 제조될 수 있다는 점을 이해할 것이다. 일부 실시형태에서, 마크로에멀젼에서의 액적은 약 301 ㎚ 내지 약 1000 ㎛의 범위 내의 크기를 갖는다. 일부 실시형태에서, 마크로에멀젼은 약 301 ㎚ 내지 약 1000 ㎛의 크기 분포의 액적을 갖는다. 일부 실시형태에서, 마크로에멀젼에서의 액적은 약 500 ㎚ 내지 약 5000 ㎛의 범위 내의 크기를 갖는다. 일부 실시형태에서, 마크로에멀젼은 약 500 ㎚ 내지 약 5000 ㎛의 크기 분포의 액적을 갖는다.

미세바늘: 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "미세바늘"은 일반적으로 피부에 침투하에 적합한 길이, 직경 및 형상을 갖는 세장형 구조를 의미한다. 일부 실시형태에서, 미세바늘은 피부로 삽입될 때 신경과의 접촉을 최소화하도록 (자체적으로 또는 장치 내에) 배열되거나 구성되나, 여전히 약물 전달에 대한 효율적인 경로를 생성한다. 일부 실시형태에서, 미세바늘은 미세바늘의 길이를 따라 일정한 직경을 갖는다. 일부 실시형태에서, 미세바늘은 미세바늘의 길이를 따라 변하는 직경을 갖는다. 일부 실시형태에서, 미세바늘은 미세바늘의 길이를 따라 가늘어지는 직경을 갖는다. 일부 실시형태에서, 미세바늘의 직경은 피부를 침투하는 선단에서 가장 좁다. 일부 실시형태에서, 미세바늘은 고체일 수 있다. 일부 실시형태에서, 미세바늘은 중공형일 수 있다. 일부 실시형태에서, 미세바늘은 관형일 수 있다. 일부 실시형태에서, 미세바늘은 한 말단이 밀봉될 수 있다. 일부 실시형태에서, 복수의 미세바늘을 사용한다. 일부 실시형태에서, 복수의 미세바늘은 어레이 포맷으로 사용된다. 일부 실시형태에서, 미세바늘은 약 1㎛ 내지 약 4,000㎛의 범위 내의 길이를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 미세바늘은 약 1㎛ 내지 약 2,000㎛의 길이를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 미세바늘은 약 50㎛ 내지 약 400㎛의 길이를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 미세바늘은 약 800㎛ 내지 약 1500㎛의 길이를 가질 수 있다.

미세바늘 어레이 압인(impression): 본 명세서에서 사용된 용어 "미세바늘 어레이 압인"은 미세바늘 및/또는 미세바늘 어레이를 피부 상에 눌러 새긴 후 이를 피부로부터 제거함으로써 달성되는 미세바늘 압인을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 미세바늘 어레이는 (예를 들어, 미세바늘 어레이 스탬프를 사용하여) 피부 상에 스탬핑될 수 있다. 일부 실시형태에서, 미세바늘 어레이는 (예를 들어, 미세바늘 어레이 롤러를 사용하여) 피부 상에 롤링될 수 있다.

미세바늘 밀도: 본원에 사용된 용어 "미세바늘 밀도"는 측정 면적 (예를 들어, 제곱 센티미터) 당 미세바늘의 수를 가리킨다. 일부 실시형태에서, 미세바늘 밀도는 미세바늘 어레이 면적당 미세바늘의 수로서 평가하고; 일부 실시형태에서, 미세바늘 밀도는 미세바늘 처리 부위의 면적당 미세바늘 천공의 수로서 평가하며; 일부 실시형태에서, 미세바늘 밀도는 어레이 내의 미세바늘에 대해 가능한 최대 또는 거의 최대의 피부 침투를 동시에 달성하는 면적당 미세바늘의 수로서 평가한다. 당업자라면 누구나 관련 면적이 평면 (예를 들어, 미세바늘 어레이 스탬프), 곡선 (예를 들어, 미세바늘 어레이 롤러) 또는 불규칙면인지의 여부와 관계없이 미세바늘 밀도를 나타낼 수 있음을 알 것이다. 당업자라면 누구나, 예를 들어, 어레이가 서로 다른 길이의 바늘을 가지고/가지거나 미세바늘 처리 부위가 위상적 다양성을 가져, 상기 어레이가 피부에 적용될 때 사실상 모든 바늘이 피부에 천공을 낼 수 있는 것이 아니라면, 미세바늘 처리 부위의 면적당 미세바늘 천공으로 미세바늘 밀도를 평가하는 것이 특히 유용할 수 있음을 이해할 것이다.

미세바늘 천공 크기: 본 명세서에서 사용되는 용어 "미세바늘 천공 크기" 또는 "미세바늘 구멍 천공 크기"는 미세바늘 및/또는 미세바늘 어레이를 피부 상에 눌러 새긴 다음 이를 상기 피부로부터 제거한 후 달성된 미세바늘 어레이의 각 미세바늘에 의해 생성된, 계산된 천공 면적을 지칭한다. 대부분의 실시형태에서, 미세바늘 천공 크기는 미세바늘의 기부 면적으로서 계산된다.

나노에멀젼 : 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "나노에멀젼"은 적어도 일부 액적이 나노미터 크기 범위의 직경을 갖는 에멀젼을 의미한다. 당업자에 의해 이해되는 것처럼, 나노에멀젼은 300㎚ 이하의 직경의 액적을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 본 발명에 따라 사용된 나노에멀젼 조성물은 하나 이상의 고분자 제제 또는 하나 이상의 생물학적 활성제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 나노에멀젼 조성물에 포함된 고분자 제제는 생물학적 활성제일 수 있다. 본 발명에 따라 사용하기 위한 나노에멀젼 조성물이 예를 들어 화학적 또는 기계적 수단을 포함하는 임의의 이용 가능한 수단에 따라 제조될 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다. 일부 실시형태에서, 나노에멀젼에서의 액적은 약 1㎚ 내지 약 300 ㎚의 범위 내의 크기를 갖는다. 일부 실시형태에서, 나노에멀젼은 약 1㎚ 내지 약 300 ㎚의 크기 분포의 액적을 갖는다.

나노입자 : 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "나노입자"는 미국 국립과학재단(National Science Foundation)이 정의한 바대로 300 ㎚ 미만의 직경을 갖는 고체 입자를 의미한다. 일부 실시형태에서, 나노입자는 미국 국립보건원(National Institutes of Health)이 정의한 바대로 100 ㎚ 미만의 직경을 갖는다.

환자: 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "환자"는 제공된 조성물이, 예를 들어 실험적, 진단학적, 예방적, 미용학적 및/또는 치료학적 목적을 위한 것이거나, 또는 이러한 목적으로 투여될 수 있는 임의의 유기체를 의미한다. 통상적인 환자로는 동물(예를 들어, 포유동물, 예컨대 마우스, 래트, 토끼, 비인간 영장류 및/또는 인간)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 환자는 인간이다. 일부 실시형태에서, 환자는 하나 이상의 장애 또는 병태를 겪거나 이에 걸리기 쉽다. 일부 실시형태에서, 환자는 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 환자는 하나 이상의 장애 또는 병태로 진단받은 적이 있다. 일부 실시형태에서, 장애 또는 병태는 암, 또는 하나 이상의 종양의 존재이거나 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 환자는 질환, 장애 또는 병태를 진단 및/또는 치료하기 위해 소정의 치료를 받고 있거나 받은 적이 있다.

침투 향상제: 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "침투 향상제"는, 그 존재 또는 수준이 그의 부재 상에서 관찰된 것과 비교하였을 때, 피부에 관심대상 제제의 침투 증가와 상관관계가 있는 물질을 의미한다. 일부 실시형태에서, 침투 향상제는 피부 구조를 분해하고/하거나 손상시킨다는 점을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 침투 향상제는 화학 제제(예를 들어, 화합물 또는 효소)이거나 이를 포함한다. 예를 들어 하나 이상의 각질층 성분을 손상시키고/시키거나, 파괴하고/하거나 분해할 수 있는 화학 제제로는, 예를 들어 알코올, 예컨대 단쇄 알코올, 장쇄 알코올, 또는 폴리알코올; 아민 및 아마이드, 예컨대 우레아, 아미노산 또는 이의 에스테르, 아마이드, AZONE®, AZONE®의 유도체, 피롤리돈 또는 피롤리돈의 유도체; 테르펜 및 테르펜의 유도체; 지방산 및 이의 에스테르; 마크로사이클릭 화합물; 텐사이드; 또는 설폭사이드(예를 들어, 다이메틸설폭사이드(DMSO), 데실메틸설폭사이드 등); 계면활성제, 예컨대 음이온성, 양이온성 및 비이온성 계면활성제; 폴리올; 필수 오일; 및/또는 히알우로니다제를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 침투 향상제는 해당 제제가 피부에 적용될 때 염증성 및/또는 알레르기 반응이 생긴다는 점에서 자극제일 수 있다. 일부 실시형태에서, 침투 향상제는 자극제가 아니다. 일부 실시형태에서, 침투 향상제는 피부 구조를 손상시키거나, 파괴하거나, 분해하지 않음에도 불구하고, 이의 존재 또는 수준이 그의 부재 상에서 관찰된 것과 비교하였을 때, 피부에 관심대상 제제의 침투의 증가와 상관관계가 있는 화학 제제일 수 있거나 이를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 코펩타이드, 운반 분자 및 운반 펩타이드는 피부 구조(들)를 손상시키고/시키거나, 파괴하고/하거나, 분해하지 않는 침투 향상제일 수 있다. 일부 실시형태에서, 코펩타이드, 운반 분자 및 운반 펩타이드는 피부를 자극하지 않는 침투 향상제일 수 있다. 용어 "침투 향상제"는 기계적 장치(예를 들어, 바늘, 메스 등), 또는 이의 균등물(예를 들어, 다른 손상 치료제)을 포함하지 않는다. 또한, 당업자라면 누구나 나노입자 또는 에멀젼과 같은 구조는, 화학 제제가 아니기 때문에, 이의 존재가 구조와 관련될 수 있는 관심대상 제제의 피부 침투의 증가와 상관관계가 있다 하더라도 화학 침투 향상제가 아니라는 점도 이해할 것이다.

약제학적 조성물: 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "약제학적 조성물"은 활성제가 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 제제화된 조성물을 의미한다. 일부 실시형태에서, 활성제는 관련 모집단에 투여될 때 사전에 결정된 치료학적 효과를 달성하는 통계학적으로 유의한 가능성을 보여주는 치료학적 처방계획에서 투여에 적절한 단위 투약량으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 국소 투여에 적당한 것들, 예를 들어 겔, 크림, 연고, 또는 제어 방출형 패치, 또는 피부, 폐 또는 구강에 도포되는 스프레이로서, 무균 용액 또는 현탁액 또는 서방형 제제; 질내로 또는 직장내로 예를 들어 페서리, 크림 또는 폼으로서; 설하로; 눈으로; 경피로; 또는 비강으로, 폐, 및 다른 점막 표면 투여에 적당한 것을 포함하는, 고체 또는 액체 형태의 투여를 위해 특별히 제제화될 수 있다.

약제학적으로 허용가능한: 본 명세서에서 개시된 바와 같은 조성물을 제제화하는데 사용되는 담체, 희석제 또는 부형제에 사용되는, 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 해당 담체, 희석제 또는 부형제가 조성물의 다른 성분들과 상용성이고 그 수용자에게 해롭지 않아야 한다는 것을 의미한다.

약제학적으로 허용가능한 담체 : 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체"는, 대상 화합물을 하나의 장기 또는 신체의 일부로부터 또 다른 장기 또는 신체의 일부로 운반하거나 수송하는 것에 관여되는, 약제학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제 또는 용매 캡슐화 물질을 의미한다. 각 담체는 해당 제제의 다른 성분들과 혼화성이고 대상체 또는 환자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용가능"해야 한다. 약제학적으로 허용가능한 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예로는 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유, 중쇄 트리글리세라이드 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 멸균 증류수; 등장성 식염수; 링거액; 에틸 알코올; pH 완충 용액; 폴리에스테르, 폴리카보네이트 및/또는 폴리안하이드라이드; 및 약제학적 제제에서 사용되는 기타 비독성 혼화성 물질을 포함한다.

프리믹스(Premix) : 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "프리믹스"는 차후 본 발명에 따른 나노에멀젼 조성물을 제조하기 위해 사용되는 성분들의 임의의 조합을 의미한다. 예를 들어, 프리믹스는, 높은 전단력이 가해질 때 본 발명에 따른 나노에멀젼 조성물을 생성하는, 성분들의 임의의 집합물이다. 일부 실시형태에서, 프리믹스는, 높은 전단력이 가해질 때, 나노에멀젼 조성물, 예컨대 균일한 나노에멀젼 조성물을 생성하는 성분들의 집합물이다. 프리믹스는 대개 액체 분산 매질 및 분산 매질 내에 나노에멀젼을 생성하기에 충분한 다른 성분들을 함유한다. 본 발명의 일부 실시형태에 따르면, 하나 이상의 고분자 제제들이 프리믹스에 포함될 수 있다. 본 발명의 일부 실시형태에 따르면, 하나 이상의 생물학적 제제들이 프리믹스에 포함될 수 있다. 본 발명에 따르면, 보툴리눔 독소가 프리믹스에 포함될 수 있다. 본 발명에 따르면, 하나 이상의 항체들이 프리믹스에 포함될 수 있다. 일부 실시형태에서, 프리믹스는 하나 이상의 계면활성제, 침투 향상제 및/또는 기타 제제들을 함유할 수 있다. 일부 실시형태에서, 프리믹스는 용액을 포함한다. 프리믹스가 보툴리눔 독소, 항체, 또 다른 생물학적 활성제 및/또는 침투 향상제를 포함하는 일부 실시형태에서, 보툴리눔 독소, 항체, 또 다른 생물학적 활성제 및/또는 침투 향상제는 높은 전단력을 프리믹스에 가하기 전에 용액 중에 존재한다.

예방한다 또는 예방 : 본 명세서에 사용된 바대로 질환, 장애 및/또는 병태의 발생과 함께 사용될 때, 질환, 장애 및/또는 병태의 발생의 위험을 감소시키는 것 및/또는 질환, 장애 또는 병태의 하나 이상의 특징 또는 증상의 시작을 지연시키는 것을 의미한다. 예방은 질환, 장애 또는 병태의 시작이 사전에 규정한 시간 동안 지연되었을 때 완전하다고 생각할 수 있다.

단백질: 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "단백질"은 폴리펩타이드(즉, 펩타이드 결합에 의해 서로 연결된 적어도 2개의 아미노산의 스트링)를 의미한다. 단백질은 아미노산 이외의 모이어티일 수 있고/있거나(예를 들어, 당단백질, 프로테오글리칸 등일 수 있음), 그 이외에는 가공처리 또는 변형될 수 있다. 당업자라면 누구나 "단백질"이 (신호 서열의 존재 또는 부재 하에) 세포에 의해 생성된 완전한 폴리펩타이드 사슬일 수 있거나, 이의 특징적인 부분일 수 있다는 것을 이해할 것이다. 당업자라면 누구나 단백질이 때로는, 예를 들어 하나 이상의 이황화 결합에 의해 연결되거나 다른 수단에 의해 결합된 하나 초과의 폴리펩타이드 사슬을 포함할 수 있다는 것도 이해할 것이다. 폴리펩타이드는 L-아미노산, D-아미노산, 또는 양자 모두를 함유할 수 있고, 당해 분야에 공지된 임의의 다양한 아미노산 변형 또는 유사체도 함유할 수 있다. 유용한 변형으로는, 예를 들어 말단 아세틸화, 아미드화, 메틸화 등을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단백질은 천연 아미노산, 비천연 아미노산, 합성 아미노산 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 용어 "펩타이드"는 일반적으로 약 100개 미만의 아미노산, 약 50개 미만의 아미노산, 20개 미만의 아미노산, 또는 10개 미만의 아미노산의 길이를 갖는 폴리펩타이드를 지칭하는데 사용된다. 일부 실시형태에서, 단백질은 항체, 항체 단편, 이의 생물학적 활성 부분 및/또는 이의 특징적인 부분이다.

폴리펩타이드 : 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "폴리펩타이드"는 일반적으로 적어도 3개의 아미노산의 중합체를 의미하는 것으로 당업계에 인식되어 있다. 당업자라면 누구나 용어 "폴리펩타이드"가 본 명세서에 인용된 완전한 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함할 뿐만 아니라, 이러한 완전한 폴리펩타이드의 기능적 단편(즉, 적어도 하나의 활성을 보유하는 단편)인 폴리펩타이드도 망라하는 충분히 일반적인 의미로 사용되는 것으로 이해할 것이다. 더구나, 당업자라면 누구나 단백질 서열이 일반적으로 활성을 파괴하는 일부의 치환은 용인하는 것으로 이해하고 있다. 따라서, 활성을 보유하는 임의의 폴리펩타이드로서, 동일한 부류의 또 다른 폴리펩타이드와 적어도 약 30% 내지 40%, 흔히 약 50%, 60%, 70% 또는 80% 초과의 전반적인 서열 동일성을 공유하고, 추가로 하나 이상의 매우 잘 보존된 영역에서 훨씬 더 높은 동일성, 대개 90% 초과 또는 심지어 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 동일성의 적어도 하나의 영역을 통상적으로 포함하며, 적어도 3개 내지 4개 및 대개 20개 이상의 아미노산을 통상적으로 포함하는, 임의의 폴리펩타이드는 대개 본 명세서에 사용된 바와 같은 관련 용어 "폴리펩타이드" 내에 포함된다. 폴리펩타이드는 L-아미노산, D-아미노산, 또는 양자 모두를 함유할 수 있고, 임의의 다양한 아미노산 변형 또는 당해 분야에 공지된 유사체도 함유할 수 있다. 유용한 변형으로는, 예를 들어 말단 아세틸화, 아미드화, 메틸화 등을 포함한다. 일부 실시형태에서, 단백질은 천연 아미노산, 비천연 아미노산, 합성 아미노산 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 용어 "펩타이드"는 일반적으로 약 100개 미만의 아미노산, 약 50개 미만의 아미노산, 20개 미만의 아미노산, 또는 10개 미만의 아미노산의 길이를 갖는 폴리펩타이드를 지칭하는데 사용된다. 일부 실시형태에서, 단백질은 항체, 항체 단편, 이의 생물학적 활성 부분 및/또는 이의 특징적인 부분이다.

기준 : 본 명세서에 사용된 기준이라는 것은, 비교가 수행되는 대상인 표준 또는 대조군을 말한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 관심대상의 물질, 동물, 개체, 모집단, 샘플, 처방계획, 서열 또는 값을 기준 또는 대조군의 물질, 동물, 개체, 모집단, 샘플, 처방계획, 서열 또는 값과 비교한다. 일부 실시형태에서, 기준 또는 대조군은 관심대상의 시험 또는 측정과 실질적으로 동시에 시험하고/하거나 측정한다. 일부 실시형태에서, 기준 또는 대조군은 선택적으로는 유형의 매질에서 구현되는 과거(historical) 기준 또는 대조군이다. 통상적으로, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 기준 또는 대조군은 평가 중인 것들에 필적하는 조건 또는 상황 하에 측정되거나 특성이 규명된다. 당업자라면 누구나 가능한 특정 기준 또는 대조군에 대한 신뢰성 및/또는 이것과의 비교를 정당화하기 위한 충분한 유사성이 존재하는 경우가 언제인지를 이해할 것이다.

자가투여: 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "자가투여"는 대상체가 의학적 관리감독 필요없이 조성물을 자신에게 투여할 수 있는 역량이 있는 상황을 의미한다. 본 발명의 일부 실시형태에서, 자가투여는 임상 환경 밖에서 수행될 수 있다. 예를 하나 들자면, 본 발명의 일부 실시형태에서, 얼굴 화장용 크림은 자택에서 해당 대상체가 직접 바를 수 있다.

저분자: 일반적으로, "저분자"는 약 5 킬로달톤(Kd) 미만의 크기인 유기 분자인 것으로 당해 분야에서 이해하고 있다. 일부 실시형태에서, 저분자는 약 3Kd, 2Kd 또는 1Kd 미만이다. 일부 실시형태에서, 저분자는 약 800달톤(D), 600D, 500D, 400D, 300D, 200D 또는 100D 미만이다. 일부 실시형태에서, 저분자는 비중합체이다. 일부 실시형태에서, 저분자는 단백질, 펩타이드 또는 아미노산이 아니다. 일부 실시형태에서, 저분자는 핵산 또는 뉴클레오타이드가 아니다. 일부 실시형태에서, 저분자는 사카라이드 또는 폴리사카라이드가 아니다.

대상체: 본 명세서에 사용된 바와 같은, "대상체"는 유기체, 통상적으로 포유동물(예를 들어, 인간, 일부 실시형태에서 태아기 인간 형태 포함)를 의미한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 관련 질환, 장애 또는 병태를 겪는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 질환, 장애 또는 병태에 걸리기 쉽다. 일부 실시형태에서, 대상체는 질환, 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상 또는 특징을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 질환, 장애 또는 병태의 임의의 증상 또는 특징을 나타내지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 질환, 장애 또는 병태에 대한 감수성 또는 이의 위험에 특징적인 하나 이상의 특징을 갖는 사람이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 환자이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 진단 및/또는 치료가 실시되고/되거나 실시되었던 개체이다.

실질적으로: 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "실질적으로"는 관심대상의 특성 또는 속성에 대해 모든 또는 거의 모든 크기 또는 정도를 나타내는 정성적인 상태를 지칭한다. 생물학적 분야의 당업자는 생물학적 및 화학적 현상이, 설사 그렇다 하더라도, 드물게 완료되고/되거나 완료로 진행하거나, 절대적인 결과를 달성하거나 회피하게 됨을 이해할 것이다. 따라서, 용어 "실질적으로"는 본원에서 많은 생물학적 및 화학적 현상에 내재한 완료성에 대한 잠재적인 결여를 포착하기 위해 사용된다.

치료제: 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "치료제"는 일반적으로 유기체에게 투여될 때 원하는 약리학적 효과를 유도하는 임의의 제제를 의미한다. 일부 실시형태에서, 제제는 적절한 모집단에서 통계학적으로 유의미한 효과를 나타내는 경우에 치료제인 것으로 간주된다. 일부 실시형태에서, 적절한 모집단은 모델 유기체의 모집단일 수 있다. 일부 실시형태에서, 적절한 모집단은 다양한 기준, 예컨대 특정 연령군, 성별, 유전적 배경, 기존의 임상적 질환 등에 의해 규정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료제는 질환, 장애 및/또는 병태의 하나 이상의 증상 또는 특징을 완화하고/하거나, 개선하고/하거나, 경감시키고/시키거나, 저해하고/하거나, 예방하고/하거나, 이의 발병을 지연하고/하거나, 이의 중증도를 감소시키고/시키거나 이의 발생률을 감소시키는데 사용될 수 있는 물질이다. 일부 실시형태에서, "치료제"는 인간에 대한 투여용으로 시판될 수 있기 전에 정부 기관에 의해 승인되었거나 승인이 필요한 제제이다. 일부 실시형태에서, "치료제"는 인간에 대한 투여에 의학 처방전이 필요한 제제이다. 일부 실시형태에서, 제제는 사실상 원하는 효과를 달성하는 상이한 제제의 전달을 단순히 향상시키는 경우에는 "치료제"인 것으로 간주되지 않는다.

치료학적 유효량: 본 명세서에 사용된 치료학적 유효량이란, 투여되어 원하는 효과를 생성하는 양을 의미한다. 일부 실시형태에서, 상기 용어는 치료학적 투약 처방계획에 따라 질환, 장애 및/또는 병태를 겪거나 이에 걸리기 쉬운 모집단에게 투여될 때 상기 질환, 장애 및/또는 병태를 치료하기에 충분한 양을 의미한다. 일부 실시형태에서, 치료학적 유효량은 질환, 장애 및/또는 병태의 하나 이상의 증상의 발생률 및/또는 중증도를 감소시키고/시키거나, 이의 발생을 지연시키는 양이다. 당업자라면 누구나 용어 "치료학적 유효량"이 실제로 특정 개체에서 성공적인 치료가 달성되어야 하는 것을 요하지 않는 것으로 이해할 것이다. 그 보다는 오히려, 치료학적 유효량은 이러한 치료를 요하는 환자에게 투여될 때 유의미한 수의 대상체에서 원하는 특정 약리학적 반응을 제공하는 양일 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료학적 유효량의 언급은 하나 이상의 특정한 조직(예를 들어, 질환, 장애 또는 병태에 걸린 조직) 또는 유체(예를 들어, 혈액, 타액, 혈청, 땀, 눈물, 뇨 등)에서 측정되는 양의 언급일 수 있다. 당업자는, 일부 실시형태에서, 특정한 제제 또는 치료제의 치료학적 유효량이 단일 용량으로 제제화되고/되거나 투여될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 일부 실시형태에서, 치료학적으로 효과적인 제제는, 예를 들어 투약 처방계획의 일부로서 복수의 용량으로 제제화되고/되거나 투여될 수 있다.

치료학적 처방계획: 본원에 사용된 "치료학적 처방계획"은, 관련 모집단에 대한 투여가 유익하거나 원하는 치료학적 결과와 상관관계가 있을 수 있는 투약 처방계획을 의미한다.

치료: 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "치료"(또한 "치료한다" 또는 "치료하는")는 특정한 질환, 장애 및/또는 병태의 하나 이상의 증상, 특징 및/또는 원인을 부분적으로 또는 완전히 완화하고/하거나, 개선하고/하거나, 경감시키고/시키거나, 저해하고/하거나, 이의 발병을 지연, 이의 중증도를 감소시키고/시키거나, 이의 발생률을 감소시키는 치료제의 임의의 투여를 의미한다. 일부 실시형태에서, 이러한 치료는 관련 질환, 장애 및/또는 병태의 징후를 나타내지 않는 대상체 및/또는 질환, 장애 및/또는 병태의 조기 징후만을 나타내는 대상체에 대한 것일 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 이러한 치료는 관련 질환, 장애 및/또는 병태의 하나 이상의 확립된 징후를 나타내는 대상체에 대한 것일 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료는 관련 질환, 장애 및/또는 병태를 겪는 것으로 진단된 대상체에 대한 것일 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료는 관련 질환, 장애 및/또는 병태의 발생 위험의 증가와 통계적으로 상관관계가 있는 하나 이상의 감수성 인자를 갖는 것으로 알려진 대상체에 대한 것일 수 있다.

균일한: 나노에멀젼 조성물과 관련하여 본원에 사용된 용어 "균일한"은, 개별 액적들이 특정한 액적 직경 크기 범위를 갖는 나노에멀젼 조성물을 의미한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 균일한 나노에멀젼 조성물은 최소 직경과 최대 직경 간의 차이가 대략 300㎚, 250㎚, 200㎚, 150㎚, 100㎚, 90㎚, 80㎚, 70㎚, 60㎚, 50㎚ 또는 몇 ㎚를 초과하지 않는 것이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 균일한 고분자 제제 나노에멀젼 조성물 내의 액적(예를 들어, 고분자 제제 함유 액적)은 약 300㎚ 미만, 250㎚, 200㎚, 150㎚, 130㎚, 120㎚, 115㎚, 110㎚, 100㎚, 90㎚, 80㎚, 또는 이것 미만인 직경을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 균일한 고분자 제제 나노에멀젼 조성물 내의 액적(예를 들어, 고분자 제제 함유 액적)은 약 10 내지 약 300나노미터의 범위 내의 직경을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 균일한 고분자 제제 나노에멀젼 조성물 내의 액적은 약 10 내지 300㎚, 10 내지 200㎚, 10 내지 150㎚, 10 내지 130㎚, 10 내지 120㎚, 10 내지 115㎚, 10 내지 110㎚, 10 내지 100㎚ 또는 10 내지 90㎚의 범위 내인 직경을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 고분자 제제 나노에멀젼 조성물 내의 액적(예를 들어, 고분자 제제 함유 액적)은 약 300㎚ 미만, 250㎚, 200㎚, 150㎚, 130㎚, 120㎚ 또는 115㎚, 110㎚, 100㎚ 또는 90㎚인 평균 액적 크기를 갖는다. 일부 실시형태에서, 평균 액적 크기는 약 10 내지 300㎚, 50 내지 250㎚, 60 내지 200㎚, 65 내지 150㎚, 70 내지 130㎚의 범위 내이다. 일부 실시형태에서, 평균 액적 크기는 약 80 내지 110㎚이다. 일부 실시형태에서, 평균 액적 크기는 약 90 내지 100㎚이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 균일한 나노에멀젼 조성물 내의 대부분의 액적(예를 들어, 고분자 제제 함유 액적)은 기재된 크기보다 작거나 기재된 범위 내인 직경을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대부분은 조성물 내의 액적의 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.9% 또는 이것 초과이다. 본 발명의 일부 실시형태에서, 균일한 나노에멀젼 조성물은 샘플의 마이크로유체화에 의해 달성된다.

변이체: 본원에 사용된 용어 "변이체"라는 것은, 기준 실체와 중요한 구조적 동일성을 나타내지만 기준 실체(reference entity)와 비교하였을 때 하나 이상의 화학적 모이어티의 존재 또는 수준에서 해당 기준 개체와 구조적으로 다른 실체를 가리킨다. 많은 실시형태에서, 변이체는 그의 기준 실체와 기능적으로도 다르다. 일반적으로, 어떠한 실체가 기준 실체의 "변이체"로 적절히 간주되는지의 여부는 해당 실체의 기준 실체와의 구조적 동일성의 정도를 기초로 한다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 임의의 생물학적 또는 화학적 기준 실체는 소정의 특징적인 구조적 요소들을 갖는다. 변이체는, 정의상, 하나 이상의 이러한 특징적인 구조적 요소들을 공유하는 뚜렷이 구분되는 화학적 실체이다. 몇 가지 예만 제시하면, 저분자는 특징적인 코어 구조적 요소 (예를 들어, 거대 고리 코어) 및/또는 하나 이상의 특징적인 펜던트 모이어티를 가질 수 있기 때문에, 저분자의 변이체는 코어 구조적 요소를 공유하지만, 다른 펜던트 모이어티 및/또는 해당 코어 내에 존재하는 결합 유형 (단일 대 이중, E 대 Z 등)에서 다른 것이며, 폴리펩타이드는 선형 또는 3차원 공간에서 서로에 대해 지정된 위치를 가지고/가지거나 특정한 생물학적 기능에 기여하는 복수의 아미노산으로 구성된 특징적인 서열 요소를 가질 수 있고, 핵산은 선형 또는 3차원 공간에서 서로에 대해 지정된 위치를 갖는 복수의 뉴클레오타이드 잔기들로 구성된 특징적인 서열 요소를 가질 수 있다. 예를 들어, 변이 폴리펩타이드는, 아미노산 서열에서 하나 이상의 차이 및/또는 폴리펩타이드 백본에 공유 결합된 화학 모이어티 (예를 들어, 탄수화물, 지질 등)에서 하나 이상의 차이가 생긴 결과, 기준 폴리펩타이드와 다를 수 있다. 일부 실시형태에서, 변이 폴리펩타이드는 기준 폴리펩타이드와 전반적인 서열 동일성이 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% 또는 99% (임의로 보존적 아미노산 치환 제외)이다. 대안적으로 또는 추가적으로, 일부 실시형태에서, 변이 폴리펩타이드는 기준 폴리펩타이드와 적어도 하나의 특징적인 서열 요소를 공유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 기준 폴리펩타이드는 하나 이상의 생물학적 활성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 변이 폴리펩타이드는 기준 폴리펩타이드의 생물학적 활성 중 하나 이상을 공유한다. 일부 실시형태에서, 변이 폴리펩타이드는 기준 폴리펩타이드의 생물학적 활성 중 하나 이상이 결여되어 있다. 일부 실시형태에서, 변이 폴리펩타이드는 기준 폴리펩타이드와 비교하여 하나 이상의 생물학적 활성에서 감소된 수준을 나타낸다. 많은 실시형태에서, 관심대상의 폴리펩타이드가 모체의 것과 동일하지만 특정 위치에서 소수의 서열 변형이 있는 아미노산 서열을 갖는 경우, 상기 관심대상 폴리펩타이드는 모체 또는 기준 폴리펩타이드의 "변이체"로 간주된다. 일반적으로, 모체와 비교하였을 때, 변이체의 잔기들 중 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 미만이 치환된다. 일부 실시형태에서, 변이체는 모체와 비교하여 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개의 치환된 잔기(들)를 갖는다. 대개, 변이체는 매우 소수 (예컨대, 5, 4, 3, 2 또는 1개 미만)의 치환된 기능성 잔기 (즉, 특정 생물학적 활성에 참여하는 잔기)를 가진다. 또한, 변이체는 일반적으로 모체에 비해 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 부가 또는 결실을 가지며, 부가 또는 결실이 없는 경우도 흔하다. 또한, 임의의 부가 또는 결실은 일반적으로 약 25, 약 20, 약 19, 약 18, 약 17, 약 16, 약 15, 약 14, 약 13, 약 10, 약 9, 약 8, 약 7, 약 6개 미만이며, 일반적으로 약 5, 약 4, 약 3 또는 약 2개의 잔기 미만이다. 일부 실시형태에서, 모체 또는 기준 폴리펩타이드는 자연에서 발견되는 폴리펩타이드이다.

특정 실시형태에 대한 상세한 설명

경피 약물 전달

일부 실시형태에서, 본 발명은 고분자 제제(예를 들어, 보툴리눔 독소, 항체)의 경피 전달 및/또는 생체이용률을 개선하는 기술을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 미세바늘 처리 기술이 에멀젼 조성물과 조합될 때 특히 유리한 결과가 달성된다는 것을 교시한다. 일부 실시형태에서, 미세바늘 처리 기술은, 결국 에멀젼 조성물(예를 들어, 마크로에멀젼 조성물 및/또는 나노에멀젼 조성물)이거나 이를 포함할 수 있는 로션, 크림 또는 액체 조성물과 조합된다. 일부 실시형태에서, 제공된 기술은 침투 향상제를 사용하지 않는다. 일부 실시형태에서, 제공된 기술은 피부를 손상시키고/시키거나, 파괴하고/하거나, 분해하는 화학 침투 향상제를 사용하지 않는다. 일부 실시형태에서, 제공된 기술은 화학 침투 향상제를 사용하지 않는다.

인간의 피부는 진피 및 표피를 포함한다. 표피는 여러 조직의 층, 즉 각질층, 투염층, 과립층, 유극층 및 기저층(피부의 외부 표면으로부터 안쪽으로 가는 순서로 확인)을 갖는다.

각질층은 일반적으로 특히 고분자 제제의 경피 전달에서 가장 큰 난관을 제공한다. 각질층은 통상적으로 약 10 내지 15㎛ 두께이고, 여러개의 층으로 배열된 납작해진 케라틴화 세포(각질세포)로 이루어진다. 각질세포 사이의 세포간 공간은 지질 구조에 의해 충전되어 있어, 피부를 통한 물질의 투과에서 중요한 역할을 할 수 있다(Bauerova et al., 2001, European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, 26:85).

각질층 아래의 표피의 나머지는 대략 150㎛ 두께이다. 진피는 약 1 내지 2mm 두께이고, 표피 아래에 위치한다. 진피는 다양한 모세혈관, 및 뉴런 과정에 의해 신경분포된다.

경피 투여는 일반적으로 주사 및 경구 전달과 관련된 바람직하지 않은 결과를 초래함이 없이 대안적인 투여 경로를 제공하기 위한 연구의 대상이 되어 왔다. 예를 들어, 바늘은 대개 국소 통증을 야기하고, 잠재적으로는 주사를 투여받는 환자를 혈행성 질환에 노출시킨다. 경구 투여는 대개 환자의 위가 극도로 산성인 환경이기 때문에 약제의 생체이용률이 좋지 않게 된다는 문제가 있다.

비침습적 투여를 제공함으로써 이러한 단점을 극복하기 위한 시도로 특정 의약품에 대해 경피 투여 기법을 개발하려는 노력이 있었다. 일반적으로 경피 투여에서는, 환자의 피부에 대한 손상을 최소화하는 것이 바람직하다. 따라서, 경피 투여는 주사와 연관된 통증을 감소시키거나 제거하고, 혈액 오염의 가능성을 감소시키고, 이들이 전신으로 주입되는 경우 약물의 생체이용률을 개선할 수 있다.

과거에는, 경피 투여에서의 시도는 각질층의 파괴 및/또는 분해에 초점을 두었다. 일부 시도들은 화학 침투 향상제를 사용하는 것을 포함하였다. 침투 향상제는 피부 구조를 분해 및/또는 파괴하도록 작용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 침투 향상제는 화학 제제(예를 들어, 하나 이상의 각질층 성분을 예를 들어 파괴하고/하거나 분해할 수 있는 화합물 또는 효소)이거나 이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 침투 향상제는 물질이 피부에 적용될 때 염증성 및/또는 알레르기 반응이 생긴다는 점에서 자극제일 수 있다.

"그러나, 침투 향상제에 대한 주된 제약은 그의 효능이 피부 자극의 발생과 대개 서로 밀접하게 관계가 있다는 것이다." 문헌 [Alkilani, A. Z., et al., "Transdermal drug delivery: Innovative pharmaceutical developments based on disruption of the barrier properties of the stratum corneum." Pharmaceutics. 7:438-470 (2015)] 참조. 침투 향상제는 효능과 안전성 프로파필이 좋지 않은 경향이 있다. "이들은 원하는 피부 파괴를 달성하지 않고, 피부에 걸친 수송을 증가시키는 이의 능력은 낮고 변한다." Id.

일부 시도들은 각질층 부분을 우회하거나 또는 제거하기 위해 기계적 장치를 사용하는 것을 포함하였다. 또한, 상기 시도들은 피부를 통해 의약품의 침투를 수월하게 하도록 초음파 또는 이온도입법의 용도를 포함하였다. 대부분의 경우, 그 목표는 약제학적 물질, 통상적으로 저분자에 대해 가능하게 하는 것이어서, 해당 제제는 진피에서 모세혈관 층을 통과할 수 있으며, 이 경우 상기 제제를 대상체에게 전신 주입하여 치료학적 효과를 달성할 수 있다. 이러한 방법들은 불편함 및/또는 피부 손상을 야기하지 않으면서 피부에 적용될 수 있는 에너지의 양에 의해 제약을 받는다.

고분자의 경피 전달

미세바늘 처리 기술은 다양한 저분자 물질, 예컨대 칼세인(약 623 Da), 데스모프레신(약 1070 Da), 디클로페낙(약 270 Da), 메틸 니코티네이트(약 40 Da), 비스클로로에틸 니트로소우레아(약 214 Da), 인슐린(약 5.8 kDa), 소 혈청 알부민(약 66.5 kDa) 및 난알부민(약 45 kDa)의 경피 전달을 증대시키는 것으로 나타났지만, 본 발명이 있기까지는, 고분자 제제, 특히 100 kDa 이상의 제제의 전달 및/또는 개선된 생체이용률은 문제가 있었다.

고분자의 경피 전달은 주된 난제를 제시하는 것으로 인식되어 있다. 본 발명이 있기까지, 비교적 낮은 미세바늘 밀도 및/또는 비교적 작은 미세바늘 천공 크기 (예컨대, 미세바늘당 천공 크기)를 이용하는 미세바늘 처리 기술, 및 특히 미세바늘 피부 사전 컨디셔닝은 고분자 제제의 경피 투여에 영향을 주거나 이를 효과적으로 만든다고는 생각되지 않았다. 예를 들어, 저분자량 테트라펩타이드-3 (456.6 Da); 헥사펩타이드 (498.6 Da); 아세틸 헥사펩타이드-3 (889 Da); 및 옥시토신(1007.2 Da)의 4개의 친수성 펩타이드 및 L-카르니틴(161.2 Da)의 전달을 위한 구멍이 없는 미세바늘의 사용의 연구는, 미세바늘 사전 치료가 이들 각 펩타이드들의 침투를 유의하게 향상시키는 한편, 펩타이드의 피부 침투는 그 분자량에 따라 달라지고 분자량이 증가할수록 감소한다는 것을 밝혀냈다. 문헌 [Zhang, S., et al., "Enhanced delivery of hydrophilic peptides in vitro by transdermal microneedle pretreatment." Acta Pharmaceutica Sinica B. 4(1):100-104 (2014)] 참조.

경피 전달에 대한 큰 FITC(플루오레세인 이소티오사이아네이트)가 접합된 분자의 분자 크기의 효과 연구에서 사포 박리, 테이프 스트리핑 및 MSC의 단일 천공 피하 바늘 모델을 비교하였을 때, 모든 방법의 경우, 그리고 치료되지 않은 피부에서 시험하는 경우에, 시험 분자의 크기가 증가함에 따라 경피 약물 전달이 감소하는 것으로 재차 밝혀졌다 (4.3, 9.6 및 42.0 kDa FITC 접합체). 테이프 스트리핑이 가장 효과적인 기법이었던 한편, 사포 박리는 가장 피부를 손상시키는 것으로 밝혀졌다. 문헌 [Wu, X., et al., "Effects of pretreatment of needle puncture and sandpaper abrasion on the in vitro skin permeation of fluorescein isothiocyanate (FITC)-dextran." International Journal of Pharmaceutics. 316:102-108 (2006)] 참조.

다른 연구들에서는 더 큰 분자의 전달도 시도하였다: 케스캐이드 블루(CB, Mw 538), 덱스트란-케스캐이드 블루(DCB, Mw 10 kDa) 및 FITC 커플링된 덱스트란(FITC-Dex, Mw 72 kDa). 이 연구에서는, 다양한 길이(300, 550, 700 또는 900㎛)의 미세바늘을 사용하여 절제된 인간 피부를 천공하고, 상기 언급된 각 화합물들의 확산을 평가하였다. 각 화합물들의 수송은 300 ㎛ 미세바늘 어레이를 제외한 모든 미세바늘에서 보였던 한편, DCB 및 FITC-Dex의 분해가 관찰되었다.

선행 기술에서 입증된 바와 같이, 분자 크기가 증가할수록, MSC ("미세바늘 피부 컨디셔닝")를 사용한 경피 침투는 최소화되며 심지어는 존재하지 않는 지점까지 감소하게 된다. 약간의 최소 침투가 관찰되는 경우에서 조차도, 더 큰 분자들은 분해되어 생물학적으로 불활성이 되는 것으로 관찰되었다. 관심대상 물질의 경피 전달을 위한 에멀젼 기술과 미세바늘 처리 기술을 결합하여 여러가지 이점들을 달성하는 최근의 기술들 (예컨대, 국제특허공보 PCT/US17/53333호 참조)이 개발되었으며; 일부 실시형태에서, 이러한 기술들은 기계적 또는 화학적 침투 향상제의 사용없이도 거대 분자 구조들의 경피 전달에 있어서 특히 놀라운 향상이 달성될 수 있는 것으로 나타났다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 이러한 기술은 약 150 KDa에서 FITC-Dex 크기의 2배 이상인 보툴리눔의 경피 전달을 달성하였다. 본 발명은, 본원에 기술된 미세바늘 처리 기술이 놀랍게도, 경피 전달을 추가로 향상시키고/시키거나 고분자 제제 (예를 들어, 100 kDa 초과의 분자량을 갖는 제제 (예를 들어, 보툴리눔))의 생체 이용률을 개선할 수 있음을 입증하고 있다. 보툴리눔은, 단백질이 생물학적으로 활성이 되도록 3개의 영역 또는 작용성 모이어티가 온전할 것을 필요로 하는 복합체 단백질이다. 따라서, 단백질의 3개의 영역 중 임의의 한 영역의 손상은 단백질을 생물학적으로 불활성이게 한다. 존슨 이. 등에 따르면, "보툴리눔 독소는 표면 변성, 열 및 알칼리 조건으로 인해 변성에 매우 민감하다". 미국 특허 공보 5512547호 참조. 따라서, 우(Wu)가 기술한 미세바늘 조건 하에서라면, 누구나 보툴리눔의 분해 및 불활성화의 유의미한 수준을 예상할 수 있을 것이다.

무엇보다도, 본 발명은 다른 침투 향상제, 특히 파괴 제제(예를 들어, 피부 구조를 파괴하거나 천공시키는 화학 침투 향상제 및 다른 기술)을 사용하지 않을 때, 본원에 기술된 미세바늘 처리 기술이 (예를 들어, 특히 마크로에멀젼 또는 나노에멀젼 조성물의 고분자 제제의) 경피 전달 향상시키고/시키거나 생체이용률을 개선할 수 있음을 입증하고 있다.

미세바늘 처리 기술

본 발명은 본원에 기술된 MSC가 고분자 제제의 경피 전달을 놀랍게도 개선할 수 있다는 놀라운 발견을 제공한다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제는 크림 및/또는 로션으로 제제화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제는 하나 이상의 생물학적 활성제와 조합될 수 있다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제는 에멀젼 조성물로서 또는 에멀젼 조성물 내에(예를 들어, 마크로에멀젼 또는 나노에멀젼으로서) 제제화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 고분자 제제를 포함하는 에멀젼은 크림 및/또는 로션으로 제제화될 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 미세바늘(microneedle: MN) 어레이는 통상적으로 피부밑 및 피하 바늘의 사용과 관련된 일부 단점들을 극복하면서도, 환자의 편안함과 순응도를 개선하기 위해 개발된 최소 침습 시스템에 의하거나 이와 특징을 공유한다. 이러한 단점들로는, 예를 들어 건강 전문가가 바늘이 정확히 어디로 가는지를 시각화할 수 없기 때문에, 피하 바늘의 선단 오배치의 가능성을 포함하는데; 이러한 바늘 오배치는 보툴리눔이 얼굴에 부정확하게 주사되는 경우에 부작용, 예컨대 처진 눈꺼풀("하수증")을 초래할 수 있다. MN은 이러한 문제를 발생시키는 경향이 덜할 것이다. MN의 다른 이점으로는, 출혈을 야기하지 않고, MN으로 생성된 구멍을 통한 병원균의 도입을 최소화하며, 경피 투약의 변동성을 제거할 수 있다는 점이다. 다른 이점으로는 자가투여의 가능성, 우발적인 바늘 찔림 손상의 위험을 감소시키고, 전파 감염의 위험을 감소시키며, 폐기가 용이하다는 점을 들 수 있다. 일부 실시형태에서, MN은 지지체, 예컨대 패치 또는 장치(예를 들어, 스탬프, 롤러, 어레이, 어플리케이터, 펜)의 한 면에 어셈블링된 다수의 미세한 돌출부이다.

일부 실시형태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 MN은 피부 접촉을 개선하고 피부로의 침투를 수월하게 하도록 어레이로 설계되고/되거나 구축될 수 있다. 일부 실시형태에서, 이용된 MN은 피부로 삽입될 때 약물 전달에 대한 효율적인 경로를 만들어 내면서도, 신경과의 접촉을 최소화하도록 적절한 길이, 폭 및 형상을 가진다 [Alkilani, A. Z., et al., "Transdermal drug delivery: Innovative pharmaceutical developments based on disruption of the barrier properties of the stratum corneum." Pharmaceutics. 7:438-470 (2015)].

일부 실시형태에서, 적절한 MN은 구멍이 없거나, 코팅되거나, 다공성이거나, 용해성이거나, 중공형이거나, 또는 하이드로겔 MN일 수 있다. 구멍이 없는 MN은 피부에서 미세구멍을 형성함으로써 약물 제제의 수송을 증가시킨다(예를 들어, "포크 앤 패치(poke and patch)" 방법). 코팅된 MN은 코팅된 약물의 피부로의 신속한 용해를 가능케 한다(예를 들어, "코트 앤 포크(coat and poke)" 방법). 용해성 MN은 미세바늘 내에 도입된 약물의 신속한 방출 및/또는 제어된 방출을 허용한다. 중공형 MN은 피부를 천공시켜서 미세바늘의 구멍을 통한 제제의 능동적 주입 또는 확산 후에 조성물의 방출이 가능하게 하도록 사용될 수 있다(예를 들어, "포크 앤 플로우(poke and flow)" 방법). 용해성 MN의 경우에, MN은 약물 데포로 작용할 수 있어서, 용해성 MN의 경우에는 용해 또는 하이드로겔 MN의 경우에는 팽윤에 의해 방출될 때까지 약물 조성물을 보유하게 된다(예를 들어, "포크 앤 릴리즈(poke and release)" 방법). 그러나, 본 명세서에 이미 기재된 바대로, 많은 실시형태에서, 고분자 제제는 하나 이상의 미세바늘을 통한 주사에 의해서 전달되지 않는다. 즉, 많은 실시형태에서, 이러한 실시형태에 따라 사용되는 임의의 미세바늘은 고분자 제제의 전달을 달성하는 임의의 방식으로 고분자 제제에 의해 코팅되거나, 로딩되거나, 제작되지 않는다. 대안적으로, 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바대로, 본 발명에 따라 사용되는 (MSC 중에서든 또는 그 외이건 간에) MN은, 고분자 제제가 본 명세서에 기재된 마크로- 또는 나노-에멀젼 조성물로 제제화되는 경우, 해당 고분자 제제를 포함하고/하거나 이를 전달할 수 있다. 따라서, 기재된 본원 명세서를 읽는 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, (예를 들어, 미세바늘을 통한 주사에 의해, 미세바늘 코팅의 방출에 의해 또는 용해성 미세바늘로부터의 방출에 의해) 고분자 제제를 전달하는 미세바늘(들)에 의한 피부의 치료는 미세바늘 피부 컨디셔닝이 아니다.

일부 실시형태에서, 미세바늘은 미세바늘의 길이 전반에 걸쳐 일정한 직경을 갖는다. 일부 실시형태에서, 미세바늘의 직경은 미세바늘의 기부 말단에서 가장 크다. 일부 실시형태에서, 미세바늘은 미세바늘의 기부에 원위인 말단에서의 점으로 가면서 가늘어진다. 일부 실시형태에서, 미세바늘은 구멍이 없을 수 있다. 일부 실시형태에서, 미세바늘은 중공형일 수 있다. 일부 실시형태에서, 미세바늘은 관형일 수 있다. 일부 실시형태에서, 미세바늘을 한 말단이 밀봉될 수 있다. 일부 실시형태에서, 미세바늘은 미세바늘의 어레이의 일부이다. 일부 실시형태에서, 미세바늘의 길이는 약 1㎛ 내지 약 4,000㎛일 수 있다. 일부 실시형태에서, 미세바늘의 길이는 약 1㎛ 내지 약 2,000㎛일 수 있다. 일부 실시형태에서, 미세바늘의 길이는 약 50㎛ 내지 약 400㎛일 수 있다. 일부 실시형태에서, 미세바늘의 길이는 약 50 ㎛ 내지 약 500 ㎛일 수 있다. 일부 실시형태에서, 미세바늘의 길이는 약 50 ㎛ 내지 약 600 ㎛일 수 있다. 일부 실시형태에서, 미세바늘의 길이는 약 50 ㎛ 내지 약 700 ㎛일 수 있다. 일부 실시형태에서, 미세바늘의 길이는 약 50 ㎛ 내지 약 800 ㎛일 수 있다. 일부 실시형태에서, 미세바늘의 길이는 약 800 ㎛ 내지 약 1500 ㎛일 수 있다. 일부 실시형태에서, 미세바늘의 길이는 약 1400 ㎛ 미만일 수 있다. 일부 실시형태에서, 미세바늘의 길이는 약 1100 ㎛ 미만일 수 있다. 일부 실시형태에서, 미세바늘의 길이는 약 1000 ㎛ 미만일 수 있다. 일부 실시형태에서, 미세바늘의 길이는 약 800 ㎛ 미만일 수 있다. 일부 실시형태에서, 미세바늘의 길이는 약 100 ㎛ 내지 약 800 ㎛일 수 있다.

일부 실시형태에서, 본원에 기재된 미세바늘 처리 기술은 공통 길이의 복수개의 미세바늘들 (예를 들어, 미세바늘 어레이)을 피부에 적용하는 단계를 포함하고; 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 미세바늘은 서로 다른 길이의 복수개의 미세바늘들 (예를 들어, 미세바늘 어레이)을 피부에 적용하는 단계를 포함한다.

다양한 길이의 미세바늘들을 본원에 기재된 미세바늘 처리 기술에 사용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 MSC에서 사용되는 미세바늘의 길이는 치료 부위의 피부 두께에 기초하여 조정된다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 약 100 ㎛ 길이의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 약 150 ㎛ 길이의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 약 200 ㎛ 길이의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 약 250 ㎛ 길이의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 약 300 ㎛ 길이의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 약 350 ㎛ 길이의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 약 400 ㎛ 길이의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 약 450 ㎛ 길이의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 약 500 ㎛ 길이의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 약 550 ㎛ 길이의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 약 600 ㎛ 길이의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 약 650 ㎛ 길이의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 약 700 ㎛ 길이의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 약 750 ㎛ 길이의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 약 800 ㎛ 길이의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 약 850 ㎛ 길이의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 약 900 ㎛ 길이의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 약 950 ㎛ 길이의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 약 1000 ㎛ 길이의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 약 1100 ㎛ 길이의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 약 1200 ㎛ 길이의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 약 1300 ㎛ 길이의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 약 1400 ㎛ 길이의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 약 1500 ㎛ 길이의 미세바늘을 포함한다.

일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 복수의 바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 1 cm² 당 2개의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 1 cm² 당 3개의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 1 cm² 당 4개의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 1 cm² 당 5개의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 1 cm² 당 6개의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 1 cm² 당 7개의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 1 cm² 당 8개의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 1 cm² 당 9개의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 1 cm² 당 10개의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 1 cm² 당 11개의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 1 cm² 당 12개의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 1 cm² 당 13개의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 1 cm² 당 14개의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 1 cm² 당 15개의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 1 cm² 당 16개의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 1 cm² 당 17개의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 1 cm² 당 18개의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 1 cm² 당 19개의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 1 cm² 당 20개의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 1 cm² 당 21개의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 1 cm² 당 22개의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 1 cm² 당 23개의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 1 cm² 당 24개의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 1 cm² 당 25개의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 1 cm² 당 26개의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 1 cm² 당 27개의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 1 cm² 당 28개의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 1 cm² 당 29개의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 1 cm² 당 30개의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 1 cm² 당 31개의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 1 cm² 당 35개의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 1 cm² 당 40개의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 1 cm² 당 45개의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 1 cm² 당 50개의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 1 cm² 당 55개의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 1 cm² 당 60개의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 1 cm² 당 65개의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 1 cm² 당 70개의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 1 cm² 당 75개의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 1 cm² 당 80개의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 1 cm² 당 85개의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 1 cm² 당 90개의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 1 cm² 당 95개의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 1 cm² 당 100개의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 1 cm² 당 200개의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 1 cm² 당 300개의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 1 cm² 당 400개의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 1 cm² 당 500개의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 1 cm² 당 1000개 미만의 미세바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 1 cm² 당 2000개 미만의 미세바늘을 포함한다.

임의 형상의 미세바늘들을 본원에 기재된 미세바늘 처리 기술에 사용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 미세바늘은 원형 단면을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 미세바늘은 삼각형 단면을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 미세바늘은 직사각형 단면을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 미세바늘은 정사각형 단면을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 미세바늘은 사각형 단면을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 미세바늘은 오각형 단면을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 미세바늘은 육각형 단면을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 미세바늘은 칠각형 단면을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 미세바늘은 팔각형 단면을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 미세바늘은 구각형 단면을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 미세바늘은 십각형 단면을 가질 수 있다.

다양한 단면적의 미세바늘들을 본원에 기재된 미세바늘 처리 기술에 사용할 수 있다. 본원에 기재된 MSC ("미세바늘 피부 컨디셔닝")에 사용되는 MN 어레이의 각 미세바늘의 단면적은, 결국 MSC에 사용되는 MN 어레이의 미세바늘 천공 크기 (예컨대, 미세바늘당 천공 크기)를 정의할 수 있다. 일부 실시형태에서, 미세바늘 천공 크기는 미세바늘당 약 100 내지 약 60,000㎛²의 범위일 수 있다. 일부 실시형태에서, 미세바늘 천공 크기는 미세바늘당 약 100 내지 약 30,000㎛²의 범위일 수 있다.

일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 복수의 미세바늘 천공 크기를 갖는 바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 적어도 2개의 서로 다른 미세바늘 천공 크기를 갖는 바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 적어도 3개의 서로 다른 미세바늘 천공 크기를 갖는 바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 적어도 4개의 서로 다른 미세바늘 천공 크기를 갖는 바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 적어도 5개의 서로 다른 미세바늘 천공 크기를 갖는 바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 최대 10개의 서로 다른 미세바늘 천공 크기를 갖는 바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 적어도 11개의 서로 다른 미세바늘 천공 크기를 갖는 바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 적어도 12개의 서로 다른 미세바늘 천공 크기를 갖는 바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 최대 1개의 미세바늘 천공 크기를 갖는 바늘들을 포함한다.

다양한 미세바늘 천공 크기의 미세바늘들을 포함하는 MN 또는 MN 어레이를 본원에 기재된 미세바늘 처리 기술에 사용할 수 있다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 미세바늘당 100㎛²의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 미세바늘당 200㎛²의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 미세바늘당 300㎛²의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 미세바늘당 400㎛²의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 미세바늘당 500㎛²의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 미세바늘당 600㎛²의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 미세바늘당 700㎛²의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 미세바늘당 800㎛²의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 미세바늘당 900㎛²의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 미세바늘당 1000㎛²의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 미세바늘당 1100㎛²의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 미세바늘당 1200㎛²의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 미세바늘당 1300㎛²의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 미세바늘당 1400㎛²의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 미세바늘당 1500㎛²의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 미세바늘당 1600㎛²의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 미세바늘당 1700㎛²의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 미세바늘당 1800㎛²의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 미세바늘당 1900㎛²의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 미세바늘당 2000㎛²의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 미세바늘당 2500㎛²의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 미세바늘당 3000㎛²의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 미세바늘당 3500㎛²의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 미세바늘당 4000㎛²의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 미세바늘당 4500㎛²의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 미세바늘당 5000㎛²의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 미세바늘당 5500㎛²의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 미세바늘당 6000㎛²의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 미세바늘당 6500㎛²의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 미세바늘당 7000㎛²의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 미세바늘당 7500㎛²의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 미세바늘당 8000㎛²의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 미세바늘당 8500㎛²의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 미세바늘당 9000㎛²의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 미세바늘당 9500㎛²의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 미세바늘당 10000㎛²의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 미세바늘당 10500㎛²의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 미세바늘당 11000㎛²의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 미세바늘당 11500㎛²의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 미세바늘당 12000㎛²의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 미세바늘당 13000㎛² 미만의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 미세바늘당 14000㎛² 미만의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 미세바늘당 15000㎛² 미만의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 미세바늘당 20000㎛² 미만의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 미세바늘당 25000㎛² 미만의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 미세바늘당 30000㎛² 미만의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 미세바늘당 35000㎛² 미만의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 미세바늘당 40000㎛² 미만의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 미세바늘당 45000㎛² 미만의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 미세바늘당 50000㎛² 미만의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 미세바늘당 55000㎛² 미만의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘들을 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 또는 MN 어레이는 미세바늘당 60000㎛² 미만의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘들을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 MN은 마이크로-성형공정 또는 레이저를 포함하나 이에 제한되지 않는 기술을 이용하여 서로 다른 재료들로부터 제작될 수 있다. 일부 실시형태에서, MN은 중합체, 금속, 세라믹, 반전도체, 유기물, 복합체 또는 규소를 포함하는 다양한 종류의 생체적합성 재료들을 사용하여 제조될 수 있다. 이들이 피부를 분리시켜 안으로 들어가 용해되도록 설계되지 않는 한, 일부 실시형태에서, 미세바늘은 기계적 강도를 가져 온전하게 존재하고, 약물을 전달하거나, 생물학적 유체를 수집하는 한편, 피부로 삽입되고/되거나 삽입 후 피부로부터 제거된다. 일부 실시형태에서, MN은 온전하게 제거하기 전 수일 동안 제자리에 있을 수 있다. 일부 실시형태에서, 미세바늘은 표준 기술을 이용하여 멸균 가능할 수 있다. 일부 실시형태에서, MN은 생체분해성이다. 일부 실시형태에서, MN은 중합체 재료를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 중합체 재료는 폴리-L-락트산, 폴리-글리콜산, 폴리-카보네이트, 폴리-락트산-코-글리콜산(PLGA), 폴리디메틸실록산, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 메틸 비닐 에테르와 말레산 무수물의 공중합체, 히알루론산나트륨, 카복시메틸 셀룰로스, 말토스, 덱스트린, 갈락토스, 전분, 젤라틴, 또는 이들의 조합을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본원에 기재된 MSC는 MN 또는 MN 어레이의 1개의 압인을 포함한다. 일부 실시형태에서, MSC는 MN 또는 MN 어레이의 2개의 압인을 포함한다. 일부 실시형태에서, MSC는 MN 또는 MN 어레이의 3개의 압인을 포함한다. 일부 실시형태에서, MSC는 MN 또는 MN 어레이의 4개의 압인을 포함한다. 일부 실시형태에서, MSC는 MN 또는 MN 어레이의 5개의 압인을 포함한다. 일부 실시형태에서, MSC는 MN 또는 MN 어레이의 6개의 압인을 포함한다. 일부 실시형태에서, MSC는 MN 또는 MN 어레이의 7개의 압인을 포함한다. 일부 실시형태에서, MSC는 MN 또는 MN 어레이의 8개의 압인을 포함한다. 일부 실시형태에서, MSC는 MN 또는 MN 어레이의 9개의 압인을 포함한다. 일부 실시형태에서, MSC는 MN 또는 MN 어레이의 10개의 압인을 포함한다. 일부 실시형태에서, MSC는 MN 또는 MN 어레이의 11개의 압인을 포함한다. 일부 실시형태에서, MSC는 MN 또는 MN 어레이의 12개의 압인을 포함한다. 일부 실시형태에서, MSC는 MN 또는 MN 어레이의 13개의 압인을 포함한다. 일부 실시형태에서, MSC는 MN 또는 MN 어레이의 14개의 압인을 포함한다. 일부 실시형태에서, MSC는 MN 또는 MN 어레이의 15개의 압인을 포함한다. 일부 실시형태에서, MSC는 MN 또는 MN 어레이의 16개의 압인을 포함한다. 일부 실시형태에서, MSC는 MN 또는 MN 어레이의 17개의 압인을 포함한다. 일부 실시형태에서, MSC는 MN 또는 MN 어레이의 18개의 압인을 포함한다. 일부 실시형태에서, MSC는 MN 또는 MN 어레이의 19개의 압인을 포함한다. 일부 실시형태에서, MSC는 MN 또는 MN 어레이의 20개의 압인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 MSC는 피부 위에 MN 또는 MN 어레이를 1회 이상 롤링하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, MN 어레이는 압인들 간에 교대된다. 일부 실시형태에서, MN 어레이는 압인들 간에 교대되지 않는다. 일부 실시형태에서, 압인은 동일한 부위 상에 만들어진다. 일부 실시형태에서, 압인은 중첩 부위 상에 만들어진다. 일부 실시형태에서, 압인은 서로 다른 부위에 만들어진다. 일부 실시형태에서, 압인은 MN 어레이의 스탬핑에 의해 만들어진다. 일부 실시형태에서, 압인은 해당 부위 위에 미세바늘 롤러를 1회 이상 롤링함으로써 만들어진다. 확립된 MN 관행에 따르면, 일부 실시형태에서, MN 어레이 피부 압인은 1초 미만으로 지속되거나, 또는 다르게는 일부 실시형태에서, 1초 이상 지속되고, 예를 들어 30초 이상, 60초 이상, 2분 이상, 5분 이상, 10분 이상, 30분 이상 등으로 지속될 수 있다.

위에서 언급한 바와 같이, 본 발명은 미세바늘에 의해 천공된 피부의 총 표면적이 감소함에 따라, 피부에 도포된 에멀젼 형태의 고분자 제제의 생체이용률이 증가한다는 사실을 교시하고 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, 비교적 적은 압인이 바람직할 수 있다. 일부 실시형태에서, 미세바늘 피부 컨디셔닝과 함께 투여되는 고분자 제제가 에멀젼 (예를 들어, 해당 제제를 함유하는 에멀젼)이 아닌 (또는 이를 포함하지 않는) 국소 제형 중에 존재하는 경우에는, 보다 적은 미세바늘 어레이 압인이 바람직할 수 있다. . 일부 실시형태에서, 더 짧은 미세바늘 길이가 바람직할 수 있다. 일부 실시형태에서, 미세바늘 피부 컨디셔닝과 함께 투여되는 고분자 제제가 에멀젼 (예를 들어, 해당 제제를 함유하는 에멀젼)이 아닌 (또는 이를 포함하지 않는) 국소 제형 중에 존재하는 경우에는, 비교적 짧은 미세바늘 길이가 바람직할 수 있다.

또한, 위에서 언급한 바와 같이, 본 발명의 개시내용을 읽는 당업자라면 누구나, 일부 실시형태에서, 생물학적 활성제 (예를 들어, 고분자 제제)를 함유하는 제품의 비교적 감소된 양 (예컨대, 부피 및/또는 용량)의 사용이 MSC와 조합하여 더 큰 생물학적 효과를 달성할 수 있음을 알 것이다. 따라서, 일부 실시형태에서, 활성제 (예를 들어, 고분자 제제)를 함유하는 비교적 감소된 제품의 부피가 바람직할 수 있다. 일부 실시형태에서, 미세바늘 피부 컨디셔닝과 함께 투여되는 고분자 제제가 에멀젼 (예를 들어, 나노에멀젼)이거나 이를 포함하는 국소 제형 중에 존재하는 경우에는, 비교적 작은 제품의 부피가 바람직할 수 있다. 일부 실시형태에서, 미세바늘 피부 컨디셔닝과 함께 투여되는 고분자 제제가 에멀젼 (예를 들어, 해당 제제를 함유하는 에멀젼)이 아닌 (또는 이를 포함하지 않는) 국소 제형 중에 존재하는 경우에는, 비교적 작은 제품의 부피가 바람직할 수 있다. 고분자 제제의 경피 전달을 위해 고분자 제제를 포함하는 조성물과 병용하기에 적절한 MN 어레이 및 MSC 장치로는 미국 특허 6,334,856호; 6,503,231호; 6,908,453호; 8,257,324호; 및 9,144,671호에 기재된 것과 같은 장치들을 포함한다.

고분자 제제

일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와같이 제공 및/또는 이용된 조성물은 하나 이상의 고분자 제제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이용된 고분자 제제는 생물학적 활성제(예를 들어, 치료학적 활성제)이다. 무엇보다도, 본 발명은 본원에 기재된 MSC와 조합된, 고분자 제제를 포함하는 조성물의 국소 투여 및 경피 전달을 위한 전략과 놀라운 개선점을 제공한다. 더욱이, 본 발명은 미세바늘 치료가 에멀젼 조성물(들) (예를 들어, 나노에멀젼) 중의 고분자 제제(들)의 전달에 특히 유리할 수 있음도 규명하고 있다.

1. 단백질 제제

임의의 다양한 단백질 제제를 제공된 조성물에 도입하여, MSC와 조합하여 투여할 수 있다. 일부 실시형태에서, 단백질 제제는 펩타이드 제제일 수 있다. 일부 실시형태에서, 펩타이드는 100 kDa 초과의 분자량을 갖는다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 제제는 적어도 150 kDa의 분자량을 갖는다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 제제는 천연 발생 아미노산으로만 이루어진다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 제제는 하나 이상의 비천연 발생 아미노산을 포함한다.

당업자라면 누구나 관련 규제 당국에 의해 치료 용도로 승인되었던 다양한 단백질 제제에 대해 알고 있을 것이다. 예를 들어, 미국 식품의약국은 승인 연도별로 정리한, 승인된 생물학적 치료제 목록을 가지고 있으며, 이 목록은 아래 주소에서 확인할 수 있다:

www.fda.gov/biologicsbloodvaccines/developmentapprovalprocess/biologicalapprovalsbyyear/ucm547553.htm. 본 발명의 개시내용을 읽는 당업자라면 그 교시가 이러한 다양한 임의의 제제에 적용될 수 있음을 이해할 것이며; 특히 흥미로운 것은 (예를 들어, 임상 시험을 진행 중이거나 거쳤던 것일 수 있는 것들을 포함하여) 국소 투여용으로 의도되고/되었거나 제형화된 것이다 (예컨대, 미국 식품의약국 또는 다른 관할권에서 그와 동등한 기관의 승인을 받을 수 있거나 승인이 진행중인 것, 또는 www.clinicaltrials.gov 및/또는 하나 이상의 임상 기관의 기관 감사 위원회(Institutional Review Boards)의 기록, 또는 이와 동등한 기록에 등재될 수 있는 것과 같이 임상 시험에 포함될 수 있는 것).

(i) 보툴리눔 독소

일부 실시형태에서, 고분자 제제는 보툴리눔 독소일 수 있다. 보툴리눔 독소(BTX) BTX는 혐기성, 그람 양성 바실러스 클로스트리듐 보툴리눔에 의해 자연에서 생산되고, 강력한 폴리펩타이드 신경독소이다. 가장 눈에 띄는 점은, BTX가 보툴리눔 독소증이라 불리는 인간 및 동물에서 신경마비성 병을 야기한다는 것이다. BTX는 장의 내벽을 통과하고 말초 운동 뉴런을 공격할 수 있는 것으로 보인다. 보툴리눔 독소 중독의 증상은 보행, 연하 및 말하기가 곤란해지는 것에서부터 호흡기 근육의 마비 및 사망까지도 진행할 수 있다.

7개의 공지된 모든 보툴리눔 독소 혈청형에 있어서 보툴리눔 독소 단백질 분자의 분자량은 약 150 kDa이다. 보툴리눔 독소는 연관된 비독소 단백질과 함께 150 kDa 보툴리눔 독소 단백질 분자를 포함하는 복합체로서 클로스트리듐 박테리아에 의해 방출된다. 따라서, BTX-A 복합체는 900 kDa, 500 kDa 및 360 kDa 형태로서 클로스트리듐 박테리아에 의해 생성될 수 있다. 보툴리눔 독소 유형인 B 및 C₁은 오직 500 kDa 복합체로서 생성되는 것으로 보인다. 보툴리눔 독소 유형 D는 300 kDa 및 500 kDa 복합체 모두로서 생성된다. 마지막으로, 보툴리눔 독소 유형 E 및 F는 대략 300 kDa 복합체로서만 생성된다.

BTX 복합체(즉, 약 150 kDa 초과의 분자량을 갖는 조성물)는 비독소 혈구응집소 단백질 및 비독소 및 비독성 비혈구응집소 단백질을 함유하는 것으로 생각된다. (보툴리눔 독소 분자와 함께 관련 신경독소 복합체를 포함하는) 이들 2개의 비독소 단백질은 독소가 침입할 때 보툴리눔 독소 분자에 대한 변성에 대한 안정성과 분해산에 대한 보호를 제공하도록 작용할 수 있다.

BTX 단백질 또는 BTX 복합체는 본 발명에 따른 공지된 치료제 및/또는 독립적으로 활성인 생물학적 활성제로서 사용될 수 있다. 실제로, 당업자라면 적절한 활성을 보유하는 BTX 단백질 또는 복합체의 임의의 부분 또는 단편이 본 명세서에 기재된 바와 같이 사용될 수 있다는 점을 이해할 것이다.

일부 실시형태에서, 보툴리눔 독소는 유형 A, 유형 Ab, 유형 Af, 유형 B, 유형 Bf, 유형 C1, 유형 C2, 유형 D, 유형 E, 유형 F 및 유형 G; 이의 돌연변이체; 이의 변이체; 이의 단편; 이의 특징적인 부분; 및/또는 이의 융합체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 보툴리눔 독소는, 예를 들어 기준 (예컨대, 야생형) 독소 (또는 이의 관련 단편)에 대해 하나 이상의 구조적 변이를 갖는 변이체 독소일 수 있다. 일부 특정 실시형태에서, 변이체 독소는 적절하고 유사한 기준 형태 (예컨대, 야생형 형태)보다 더 길거나 짧은 생물학적 활성 수명을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 보툴리눔 독소는 문헌 [Sakaguchi, 1982, Pharmacol. Ther., 19:165]; 및/또는 [Smith et al., 2005, Infect. Immun., 73:5450] (이들은 모두 본 명세서에서 참고로 포함됨)에 기재된 임의의 하위유형으로서 제시되어 있다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 보툴리눔 독소 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 나노에멀젼 보툴리눔 독소 조성물을 제공한다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 보툴리눔 독소의 시판 공급원으로는 BOTOX®, DYSPORT® (인간 혈청 알부민 및 락토스와의 클로스트리듐 보툴리눔 유형 A 독소 혈구응집소 복합체; 영국 버크셔주 소재의 Ispen Limited), Xeomin®, PurTox®, Medy-Tox, NT-201 (Merz Pharmaceuticals) 및/또는 MYOBLOC® (보툴리눔 독소 유형 B, 인간 혈청 알부민, 숙신산나트륨 및 염화나트륨 (pH 5.6)으로 이루어진 주사용 용액, 아일랜드 더블린 소재의 Elan Pharmaceuticals), NEURONOX (Medytox), HENGLI (Lanzhou Institute) 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 당업자라면 이러한 시판중인 보툴리눔 독소 조성물에 대한 표준 및/또는 승인된 투여 처방계획을 알고 있을 것이고, 관련된 이러한 임의의 조성물 및/또는 처방계획을 본 명세서에 기재된 미세바늘 처리 기술(예를 들어, 구체적으로 MSC)과 함께 사용할 수 있다는 점도 이해할 것이다.

일부 실시형태에서, 보툴리눔 독소 조성물을 포함하고 크림 및/또는 로션으로서 제제화된 제공된 조성물은 1㎖당 약 1 내지 약 200,000 단위 보툴리눔 독소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보툴리눔 독소 조성물을 포함하고 크림 및/또는 로션으로서 제제화된 제공된 조성물은 1㎖당 약 1 내지 약 100,000 단위 보툴리눔 독소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보툴리눔 독소 조성물을 포함하고 크림 및/또는 로션으로서 제제화된 제공된 조성물은 1㎖당 약 1 내지 약 50,000 단위 보툴리눔 독소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보툴리눔 독소 조성물을 포함하고 크림 및/또는 로션으로서 제제화된 제공된 조성물은 1㎖당 약 500 내지 약 20,000 단위 보툴리눔 독소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보툴리눔 독소 조성물을 포함하고 크림 및/또는 로션으로서 제제화된 제공된 조성물은 1㎖당 약 100 내지 약 2,000 단위 보툴리눔 독소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보툴리눔 독소 조성물을 포함하고 크림 및/또는 로션으로서 제제화된 제공된 조성물은 1㎖당 약 50 내지 약 500 단위 보툴리눔 독소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보툴리눔 독소 조성물을 포함하고 크림 및/또는 로션으로서 제제화된 제공된 조성물은 1㎖당 약 25 내지 약 400 단위 보툴리눔 독소를 포함한다.

일부 실시형태에서, 보툴리눔 독소 조성물은 1㎖당 약 2 내지 약 40,000 단위 보툴리눔 독소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보툴리눔 독소 조성물은 1㎖당 약 2 내지 약 12,000 단위 보툴리눔 독소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보툴리눔 독소 조성물은 1㎖당 약 100 내지 약 2,000 단위 보툴리눔 독소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보툴리눔 독소 조성물은 1㎖당 약 50 내지 약 1,000 단위 보툴리눔 독소를 포함한다.

일부 실시형태에서, 보툴리눔 독소 조성물은 보툴리눔 독소 이외의 적어도 하나의 생물학적 활성제를 포함한다. 대안적으로 또는 추가적으로, 일부 실시형태에서, 보툴리눔 조성물은 이러한 생물학적 활성제를 포함하는 적어도 하나의 다른 조성물과 조합되어 투여된다. 일부 실시형태에서, 보툴리눔 조성물은 침투 향상제와 조합되어 투여된다. 일부 실시형태에서, 보툴리눔 조성물은 또 다른 생물학적 활성제와 조합되어 투여된다. 일부 실시형태에서, 보툴리눔 조성물은 또 다른 생물학적 활성제 및 침투 향상제와 조합되어 투여된다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 보툴리눔 독소와 조합되어 사용되는 생물학적 활성제는 피부 상에 또는 내에 작용하고/하거나 치료학적 및/또는 미용학적 효과를 부여하는 제제일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 이러한 생물학적 활성제는 치료제, 예컨대 마취제(예를 들어, 리도카인), 스테로이드(예를 들어, 하이드로코티손) 및/또는 레티노이드(예를 들어, 레틴 A), 미용 제제, 예컨대 진피 충전제 (예컨대, 히알루론산 또는 기타 탄성 물질), 콜라겐 및/또는 실리콘으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 보툴리눔 조성물은 전달 변형제, 예컨대 (일부 실시형태에서, 자극제가 아니고/아니거나, 피부 구조(들) 및/또는 피부를 분해하고/하거나, 파괴하고/하거나 손상시키지 않는) 침투 향상제와 조합되어 투여된다.

일부 실시형태에서, 비자극성 침투 향상제는 예를 들어 코펩타이드, 운반 분자 및 운반 펩타이드로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 운반 분자는 양으로 하전된다. 일부 실시형태에서, 운반 분자는 코펩타이드일 수 있다. 일부 실시형태에서, 운반 분자는 양으로 하전된 장쇄 폴리펩타이드 또는 양으로 하전된 비펩티딜 중합체, 예를 들어 폴리알킬렌이민일 수 있다. 일부 실시형태에서, 운반 펩타이드는 양이온성 펩타이드일 수 있다. 일부 실시형태에서, 운반 펩타이드는 서열 RKKRRQRRRG-(K)₁₅-GRKKRRQRRR을 갖는 양으로 하전된 운반체이다. 일부 실시형태에서, 운반 분자는 미국 특허 공보 2010/0168023호 또는 미국 특허 공보 2009/0247464호(이들의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)에 개시된 것일 수 있다.

일부 실시형태에서, 보툴리눔 독소 나노에멀젼 조성물 및 크림 및/또는 로션 제제를 모두 포함하는 제공된 조성물은 1㎖당 약 1 내지 약 100,000 단위 보툴리눔 독소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보툴리눔 독소 나노에멀젼 조성물 및 크림 및/또는 로션 제제를 모두 포함하는 제공된 조성물은 1㎖당 약 1 내지 약 100,000 단위 보툴리눔 독소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보툴리눔 독소 나노에멀젼 조성물 및 크림 및/또는 로션 제제를 모두 포함하는 제공된 조성물은 1㎖당 약 1 내지 약 50,000 단위 보툴리눔 독소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보툴리눔 독소 나노에멀젼 조성물 및 크림 및/또는 로션 제제를 모두 포함하는 제공된 조성물은 1㎖당 약 500 내지 약 20,000 단위 보툴리눔 독소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보툴리눔 독소 나노에멀젼 조성물 및 크림 및/또는 로션 제제를 모두 포함하는 제공된 조성물은 1㎖당 약 100 내지 약 2,000 단위 보툴리눔 독소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보툴리눔 독소 나노에멀젼 조성물 및 크림 및/또는 로션 제제를 모두 포함하는 제공된 조성물은 1㎖당 약 50 내지 약 500 단위 보툴리눔 독소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보툴리눔 독소 나노에멀젼 조성물 및 크림 및/또는 로션 제제를 모두 포함하는 제공된 조성물은 1㎖당 약 25 내지 약 400 단위 보툴리눔 독소를 포함한다.

일부 실시형태에서, 보툴리눔 독소 나노에멀젼 조성물은 1㎖당 약 2 내지 약 40,000 단위 보툴리눔 독소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보툴리눔 독소 나노에멀젼 조성물은 1㎖당 약 2 내지 약 12,000 단위 보툴리눔 독소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보툴리눔 독소 나노에멀젼 조성물은 1㎖당 약 100 내지 약 2,000 단위 보툴리눔 독소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 보툴리눔 독소 나노에멀젼 조성물은 1㎖당 약 50 내지 약 1,000 단위 보툴리눔 독소를 포함한다.

(ii) 항체 제제

일부 실시형태에서, 본 발명은 항체 제제의 전달에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제는 항체 또는 이의 단편 또는 유도체일 수 있다. 무엇보다도, 본 발명은 항체 제제를 포함하는 소정의 조성물을 제공하고, 또한 항체 제제를 포함하는 조성물의 투여를 위한 기술을 제공하는데, 이러한 투여는 본원에 기술된 MSC와 조합된다.

일부 실시형태에서, 항체 제제는 피부학적 병태를 치료하기에 적합할 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체 제제는 융합 단백질일 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체 제제는 또 다른 모이어티에 접합될 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체 제제는 폴리에틸렌 글리콜에 접합될 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체는 다중특이적 (예를 들어, 이중특이적)일 수 있고, 2종 이상의 서로 다른 표적 항원 또는 에피토프에 부착할 수 있다.

일부 실시형태에서, 항체 제제는 TNFα(예를 들어, 항-TNFα 항체, 예컨대 인플릭시맙, 아달리무맙, 골리무맙, 에타네르셉트, 에타네르셉트-szzs 및/또는 세르톨리주맙 페골에서 발견되는 에피토프 결합 요소를 포함)를 표적으로 한다. 일부 실시형태에서, 항체 제제는 CD2(예를 들어, 항-CD2 항체, 예컨대 시플리주맙에서 발견되는 에피토프 결합 요소를 포함)를 표적으로 한다. 일부 실시형태에서, 항체 제제는 CD4(예를 들어, 항-CD4 항체, 예컨대 자놀리무맙에서 발견되는 에피토프 결합 요소를 포함)를 표적으로 한다.

일부 실시형태에서, 항체 제제는 IL-12(예를 들어, 항-IL-12 항체, 예컨대 브리아키누맙에서 발견되는 에피토프 결합 요소를 포함)를 표적으로 한다. 일부 실시형태에서, 항체 제제는 IL-17(예를 들어, 항-IL-17 항체, 예컨대 세쿠키누맙 및/또는 브로달루맙에서 발견되는 에피토프 결합 요소를 포함)을 표적으로 한다. 일부 실시형태에서, 항체 제제는 IL-22(예를 들어, 항-IL-22 항체, 예컨대 페자키누맙에서 발견되는 에피토프 결합 요소를 포함)를 표적으로 한다. 일부 실시형태에서, 항체 제제는 IL-23(예를 들어, 우스테키누맙 및/또는 구셀쿠맙에서 발견되는 에피토프 결합 요소 포함)을 표적으로 한다.

일부 실시형태에서, 항체 제제 조성물은 항체 제제 이외의 적어도 하나의 생물학적 활성제를 포함한다. 대안적으로 또는 추가적으로, 일부 실시형태에서, 항체 제제 조성물은 이러한 생물학적 활성제를 포함하는 적어도 하나의 다른 조성물과 조합되어 투여된다. 일부 실시형태에서, 항체 제제 조성물은 침투 향상제와 조합되어 투여된다. 일부 실시형태에서, 항체 제제 조성물은 또 다른 생물학적 활성제와 조합되어 투여된다. 일부 실시형태에서, 항체 제제 조성물은 또 다른 생물학적 활성제 및 침투 향상제와 조합되어 투여된다. 일부 실시형태에서, 항체 제제 조성물은 나노에멀젼이다. 일부 실시형태에서, 항체 제제 조성물은 크림 및/또는 로션 제제이다.

일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 항체 제제와 조합되어 사용되는 생물학적 활성제는 피부 상에 또는 내에 작용하고/하거나 치료학적 및/또는 미용학적 효과를 부여하는 제제일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 이러한 생물학적 활성제는 치료제, 예컨대 마취제(예를 들어, 리도카인), 스테로이드(예를 들어, 하이드로코티손) 및/또는 레티노이드(예를 들어, 레틴 A), 미용 물질, 예컨대 진피 충전제(예컨대, 히알루론산 또는 기타 탄성 물질), 콜라겐 및/또는 실리콘으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체 제제 조성물은 전달 변형제, 예컨대 (일부 실시형태에서, 자극제가 아니고/아니거나, 피부 구조(들) 및/또는 피부를 분해하고/하거나, 파괴하고/하거나, 손상시키지 않는) 침투 향상제와 조합되어 투여된다.

일부 실시형태에서, 비자극성 침투 향상제는 예를 들어 코펩타이드, 운반 분자 및 운반 펩타이드로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 운반 분자는 양으로 하전된다. 일부 실시형태에서, 운반 분자는 코펩타이드일 수 있다. 일부 실시형태에서, 운반 분자는 양으로 하전된 장쇄 폴리펩타이드 또는 양으로 하전된 비펩티딜 중합체, 예를 들어 폴리알킬렌이민일 수 있다. 일부 실시형태에서, 운반 펩타이드는 양이온성 펩타이드일 수 있다. 일부 실시형태에서, 운반 펩타이드는 서열 RKKRRQRRRG-(K)₁₅-GRKKRRQRRR을 갖는 양으로 하전된 운반체이다. 일부 실시형태에서, 운반 분자는 미국 특허 공보 2010/0168023호 또는 미국 특허 공보 2009/0247464호(이의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)에 기새된 것일 수 있다.

2. 예방적 제제

임의의 다양한 예방적 제제들을, 제공된 조성물에 도입하여 본 발명에 따른 MSC와 조합하여 투여할 수 있다. 일부 실시형태에서, 예방적 제제는 백신을 포함하지만, 이것으로 제한되지는 않는다. 일부 실시형태에서, 백신은 분리된 단백질 또는 펩타이드, 불활화된 유기체 및 바이러스, 사멸된 유기체 및 바이러스, 유전자 변형된 유기체 또는 바이러스, 및 세포 추출물을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 예방적 제제는 인터류킨, 인터페론, 사이토카인 및 애쥬번트, 예컨대 콜레라 독소, 명반, 프로인트 애쥬번트 등과 조합될 수 있다. 일부 실시형태에서, 예방적 제제는 스트렙토코커스 뉴모니아에(Streptococcus pnuemoniae), 헤모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코커스 피로게네스(Streptococcus pyrogenes), 코리네박테륨 디프테리아에(Corynebacterium diphtheriae), 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes), 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis), 클로스트리듐 테타니(Clostridium tetani), 클로스트리듐 보툴리눔(Clostridium botulinum), 클로스트리듐 페프린젠스(Clostridium perfringens), 나이세리아 메닝지티디스(Neisseria meningitidis), 나이세리아 고노레아에(Neisseria gonorrhoeae), 스트렙토코커스 뮤탄스(Streptococcus mutans), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 살모넬라 티피(Salmonella typhi), 헤모필루스 파라인플루엔자에(Haemophilus parainfluenzae), 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis), 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis), 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis), 비브리오 콜레라에(Vibrio cholerae), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 마이코박테륨 튜버큐로시스(Mycobacterium tuberculosis), 마이코박테륨 레프라에(Mycobacterium leprae), 트레포네마 팔리둠(Treponema pallidum), 렙토스피로시스 인터로간스(Leptospirosis interrogans), 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi), 캄필로박터 제주니(Camphylobacter jejuni) 등과 같은 박테리아 유기체의 항원; 천연두, 인플루엔자 A 및 B, 호흡기 세포융합 바이러스, 파라인플루엔자, 홍역, HIV, 바리셀라-조스터, 단순 포진 1 및 2, 사이토메갈로바이러스, 엡스타인-바 바이러스, 로타바이러스, 리노바이러스, 아데노바이러스, 파필로마바이러스, 폴리오바이러스, 볼거리, 광견병, 풍진, 콕사키바이러스, 말 뇌염, 일본 뇌염, 황열, 리프트 밸리 열(Rift Valley fever), A형, B형, C형, D형 및 E형 간염 바이러스 등과 같은 바이러스의 항원; 진균, 원생동물 및 기생충 유기체, 예컨대 크립토코커스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 히스토플라스마 캅술라툼(Histoplasma capsulatum), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis), 노카르디아 아스테로이데스(Nocardia asteroides), 리케치아 리케치(Rickettsia ricketsii), 리케치아 티피(Rickettsia typhi), 마이코플라스마 뉴모니아에(Mycoplasma pneumoniae), 클라미디아 시타시(Chlamydial psittaci), 클라미디아 트라코마티스(Chlamydial trachomatis), 플라스모듐 팔시파룸(Plasmodium falciparum), 트리파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei), 엔타모에바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica), 톡소플라스마 곤디(Toxoplasma gondii), 트이코모나스 바지날리스(Trichomonas vaginalis), 쉬스토소마 만소니(Schistosoma mansoni) 등의 항원을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 항원들은 전부 사멸된 유기체, 펩타이드, 단백질, 당단백질, 탄수화물, 또는 이들의 조합의 형태일 수 있다.

당업자라면 상기 단락이 본 발명에 따른 기술을 이용하여 전달될 수 있는 제제의 포괄적이 아닌 예시적인 목록을 제공한다는 것을 이해할 것이다. 임의의 제제가 본 발명에 따른 제공된 조성물과 관련될 수 있다.

국소 제형

본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물은 (예를 들어, 로션, 크림, 산제, 연고, 도찰제, 겔, 점액제 등에 의한) 국소 및/또는 경피 투여를 통해 이를 필요로 하는 대상체에 대한 고분자 제제의 전달에 사용할 수 있다는 점에서 특히 유용하다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제를 포함하는 제공된 크림 및/또는 로션 제제는 (예를 들어, 로션, 크림, 산제, 연고, 도찰제, 겔, 점액제 등에 의한) 국소 및/또는 경피 투여를 통해 이를 필요로 하는 대상체에게 투여된다.

일부 실시형태에서, 크림 및/또는 로션 제제는 정제수, 메틸파라벤, 광유, 이소프로필 미리스테이트, 백색 바셀린, 유화 왁스 및 프로필파라벤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 크림 및/또는 로션 제제는 정제수, 광유, 이소프로필 미리스테이트, 백색 바셀린 및 유화 왁스를 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 특정한 크림 및/또는 로션 제제를 제공한다. 일부 실시형태에서, 제공된 크림 및/또는 로션 제제는 물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제공된 크림 및/또는 로션 제제는 메틸파라벤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제공된 크림 및/또는 로션 제제는 광유를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제공된 크림 및/또는 로션 제제는 이소프로필 미리스테이트를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제공된 크림 및/또는 로션 제제는 백색 바셀린을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제공된 크림 및/또는 로션 제제는 유화 왁스를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제공된 크림 및/또는 로션 제제는 프로필파라벤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제공된 크림 및/또는 로션 제제는 임의의 파라벤을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 제공된 크림 및/또는 로션 제제는 메틸파라벤을 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 제공된 크림 및/또는 로션 제제는 프로필파라벤을 포함하지 않는다. 예시적인 로션 제제는 표 1에 제공된다.

일부 실시형태에서, 크림 및/또는 로션 제제는 국소 및/또는 경피 투여에 유용할 수 있다. 본 발명은 제공된 크림 및/또는 로션 제제가 피부의 진피층에 대한 제제의 전달에 특히 유용할 수 있다는 인식을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제공된 크림 및/또는 로션 제제는 이를 필요로 하는 대상체에 대한 국소 및/또는 경피 전달을 위해 제제화된다. 일부 실시형태에서, 제공된 크림 및/또는 로션 제제는 국소 및/또는 경피 전달을 통해 이를 필요로 하는 대상체에게 투여된다.

일부 실시형태에서, 제공된 조성물은 미용학적으로 허용가능한 성분과 함께 제제화된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 제공된 조성물은, 단독으로 또는 혼합물로 사용되는, 물 및 임의의 미용학적으로 허용가능한 용매, 특히, 모노알코올, 예컨대 1개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알칸올(예를 들어, 에탄올, 이소프로판올, 벤질 알코올 및 페닐에틸 알코올), 폴리알코올, 예컨대 알킬렌 글리콜(예를 들어, 글리세린, 에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜) 및 글리콜 에테르, 예컨대 모노-, 다이- 및 트라이-에틸렌 글리콜 모노알킬 에테르, 예를 들어 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 및 다이에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르와 제제화된다. 이러한 성분들은 전체 조성물의 중량에 대해 예를 들어 60중량%, 70중량%, 80중량% 또는 90중량% 만큼의 많은 비율로 제공될 수 있다.

일부 실시형태에서, 국소 투여를 위해 제공된 조성물은, 조성물이 적용되는 대상체에 바람직하거나 적절한 외관 속성(예를 들어, 기름기 많은 피부를 갖는 대상체에 대한 투여에 특히 바람직하거나 적절할 수 있는 무광 외관)을 부여하는 하나 이상의 미용학적으로 허용가능한 성분을 포함한다.

일부 실시형태에서, 제공된 조성물은 기름기 많은 피부를 갖는 대상체에 특히 바람직할 수 있는, 예를 들어 무광 제품을 얻기 위해 적어도 하나의 미용학적으로 허용가능한 충전제 물질과 함께 제제화된다.

일부 실시형태에서, 고분자 제제는 국소 투여에 적합한 조성물로 제제화된다. 예시적인 고분자 제제는 본 명세서에 기재된 것들을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제공된 조성물은 전신적 전달이 달성되도록 본원에 기술된 MSC와 조합되어 제제화되어 전달될 수 있고; 일부 실시형태에서, 제공된 조성물은 전신 전달이 아닌 국소 전달이 달성되도록 제제화 및/또는 전달될 수 있다.

일부 실시형태에서, 국소 제제에 적합한 조성물은 침투 향상제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 침투 향상제는 피부 구조(들) 및/또는 피부를 분해하고/하거나, 파괴하고/하거나, 손상시킨다. 일부 실시형태에서, 침투 향상제는 피부 구조(들) 및/또는 피부를 분해하고/하거나, 파괴하고/하거나, 손상시키지 않는다. 일부 실시형태에서, 침투 향상제는 자극제이다. 일부 실시형태에서, 침투 향상제는 자극제가 아니다.

본 발명은 구체적으로, 본원에 기술된 MSC와 조합되어 제공된 조성물을 사용하여 진피에 대한 치료제(및 특히 고분자 생물학적 제제, 예컨대 보툴리눔 독소 및/또는 항체 제제)의 효과적이고 효율적인 전달을 입증하고 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 발명은 임상적으로 유의한 부작용 없이 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물의 투여를 포함하는 방법을 제공한다. 예를 하나 들자면, 국소 전달이 고려되는 경우, 임상적으로 유의한 부작용으로는, 원치않는 전신 부작용, 진피 아래의 신경 조직에 대한 손상(예를 들어, 뉴런 마비), 원치않는 근육에 대한 효과(예를 들어, 근육 마비) 및/또는 치료제의 바람직하지 않은 혈중 수준 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

당업자라면 제공된 조성물이 장치, 예를 들어 패치 등에 도입될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 다양한 경피 패치 구조들이 당해 분야에 공지되어 있고; 당업자라면 제공된 조성물이 임의의 다양한 이러한 구조들에 용이하게 도입될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 일부 실시형태에서, 경피 패치는 피부에 적용된 패치의 한 말단으로부터 연장되는 복수의 바늘을 포함할 수 있고, 이 경우 바늘은 패치로부터 연장되어서 피부의 각질층을 통해서 뚫고 들어간다. 일부 실시형태에서, 바늘은 혈관을 파열시키지 않는다. 일부 실시형태에서, 바늘은 피부의 진피 내의 신경에 도달할 정도로 충분히 깊게 침투하지 않는다.

일부 실시형태에서, 경피 패치는 접착제를 포함한다. 접착제 패치의 일부 예는 널리 공지되어 있다(예를 들어, 미국 디자인 특허 제296,006호; 및 미국 특허 제6,010,715호; 제5,591,767호; 제5,008,110호; 제5,683,712호; 제5,948,433호; 및 제5,965,154호(이들 모두는 본 명세서에서 참고로 포함됨) 참조). 접착제 패치는 일반적으로 환자의 피부에 도포되는 접착제 층, 제공된 조성물을 보유하기 위한 데포 또는 저장소, 및 데포로부터의 제공된 조성물의 누수를 막는 외부 표면을 갖는 것을 특징으로 한다. 패치의 외부 표면은 비접착제일 수 있다.

본 발명에 따르면, 제공된 조성물은 패치 내에 도입되어서, 연장된 기간 동안 안정하게 존재하게 된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 제공된 조성물은 고분자 제제를 안정화시켜 해당 제제가 매트릭스 및 패치로부터 확산되도록 하는 중합체 매트릭스 내에 도입될 수 있다. 또한, 제공된 조성물은 패치의 접착제 층에도 도입될 수 있어서, 패치가 일단 피부에 적용되면, 제공된 조성물이 피부를 통해 확산될 수 있다. 일부 실시형태에서, 접착제 층은 열 활성화될 수 있고, 이 경우 약 37℃의 온도가 접착제를 천천히 액화시켜, 해당 제제가 피부를 통해 확산하게 된다. 접착제는 37℃ 미만으로 보관시 점착성일 수 있고, 접착제가 일단 피부에 적용되면, 액화되면서 그 점착성을 소실하게 된다.

일부 실시형태에서, 제공된 조성물은 패치 중의 데포에 제공될 수 있어, 패치에 인가된 압력이 제공된 조성물을 미세바늘을 통해 패치로부터 나와 각질층을 통해 들어갈 수 있도록 한다. 미세바늘의 예시적인 실시형태는 상기 기재되어 있다. 피내로 제공된 조성물을 투여하는데 사용하기 적합한 장치로는 미국 특허 제4,886,499호; 제5,190,521호; 제5,328,483호; 제5,527,288호; 제4,270,537호; 제5,015,235호; 제5,141,496호; 및 제5,417,662호에 기재된 것과 같은 장치들을 포함한다. 피내 조성물은 피부로의 바늘의 효과적인 침투 길이를 제한하는 장치, 예컨대 PCT 공보 WO 99/34850호에 기재된 것 및 이의 기능적 균등 장치에 의해 투여될 수 있다.

일부 실시형태에서, 예를 들어 제공된 조성물의 효과를 연장시키기 위해, 피부로의 제공된 조성물의 흡수를 지연시키는 것이 바람직할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이것은 불량한 수용성을 갖는 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 그렇게 하면, 제공된 조성물의 흡수율은 이의 용해율에 따라 달라지고, 결과적으로는 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시형태에서, 제공된 조성물 대 중합체의 비율 및 사용된 특정한 중합체의 성질에 따라, 제공된 조성물 방출 속도는 제어될 수 있다. 다른 생체분해성 중합체의 예로는 폴리(오쏘에스테르) 및 폴리(안하이드라이드)를 포함한다.

에멀젼

본 발명은, 에멀젼 기술이, 본 명세서에 기재된 바와 같은 고분자 제제를 포함하고 구체적으로 보툴리눔 독소 및/또는 항체 제제를 포함하는, 관심대상 제제에 안정화 이점을 제공할 수 있다는 인식을 포함한다.

또한, 본 발명은 소정의 액체 나노에멀젼 기술이 매우 큰 분자, 예컨대 보툴리눔 및/또는 항체 제제에 대해서도 놀랄만한 경피 전달 속성을 제공하는 것으로 입증되었음을 주목한다. 예를 들어, 미국 특허 공보 제2012/0328701호, 미국 특허 공보 제2012/0328702호, 제8,318,181호 및 미국 특허 제8,658,391호(이들의 발명은 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함됨)를 참조한다. 이러한 액체 나노에멀젼은, 고마에 의해 주지된 바대로, 고체 나노입자가 피부를 침투할 수 없고 단지 모낭에 침착하게 되는 고체 나노입자 약물 전달, 특히 경피 약물 전달에 훨씬 탁월하다. 또한, 이러한 액체 나노에멀젼은 적어도 34개월 동안 안정해서, 이러한 관점에서도 이들을 상업적으로 이용할 수 있다.

1. 마크로에멀젼

일부 실시형태에서, 본 발명은 예를 들어, 경피용 제품이 사용되었던 적이 있거나, 사용 중이거나, 또는 사용될 예정인 피부를 "컨디셔닝"하는데 미세바늘 처리 기술을 사용하는 전략을 제공한다. 본 발명은, 저분자(구체적으로, 400 내지 1000 Da 범위의 분자량을 갖는 짧은 친수성 펩타이드)의 경피 전달을 분석한 연구가 "펩타이드의 피부 침투는 그 분자량에 따라 좌우되어, 분자량이 증가함에 따라 감소한다"는 사실을 밝혀낸 것을 이유로 한, 미세바늘 컨디셔닝 전략들이 오로지 저분자량 제제에만 유용할 것이라는 과거 보고서들에도 불구하고, 이러한 미세바늘 컨디셔닝이 놀랍게도 (예를 들어, 약 100 kDa 이상의 분자량을 갖는) 고분자 제제의 경피 전달을 향상시키는데 있어서 유의미한 이점을 제공할 수 있다는 통찰력을 제공한다. 문헌 [Zhang, S., et al., "Enhanced delivery of hydrophilic peptides in vitro by transdermal microneedle pretreatment." Acta Pharmaceutica Sinica B. 4(1):100-104 (2014)] 참조.

본 발명은, 이러한 액체 마크로에멀젼 조성물에 의한 고분자의 효과적이고 신속한(즉, 수분 간에 걸친 투여) 경피 전달이, 놀랍게도 마크로에멀젼 투여와 본원에 기술된 (예컨대, 비교적 낮은 미세바늘 밀도 및/또는 비교적 작은 미세바늘 천공 크기를 이용하는) 미세바늘 피부 컨디셔닝(MSC)과 조합함으로써 개선될 수 있다는 통찰력을 제공한다.

본 발명은 특히 미세바늘 처리 기술(예를 들어, 피부의 미세바늘 컨디셔닝)이, 특히 마크로에멀젼 기술과 함께 사용될 때, 고분자 제제(예를 들어, 보툴리눔 및/또는 항체 제제)의 경피 전달을 유의미하게 향상시킬 수 있다는 것을 입증하고 있다. 관심대상의 특정한 마크로에멀젼 조성물은 약 300㎚ 초과 내지 약 5,000㎛ 직경 범위의 액적 크기, 약 0.01:1 내지 약 20:1 범위의 수성 분산 매질 대 오일의 비율; 약 0.1 내지 약 40 범위의 오일-대-계면활성제 비율 및/또는 약 -80 mV 내지 약 +80 mV 범위의 제타 전위를 특징으로 하는 유중수 및 수중유 마크로에멀젼을 포함한다. 조성물의 계면활성제 부분은 하나 이상의 계면활성제를 함유할 수 있다.

마크로에멀젼 제제는 고분자 제제, 예컨대 보툴리눔 및/또는 항체 제제를 안정화시키도록 작용할 수 있다. 마크로에멀젼 제제가 그 자체로 반드시 고분자 제제의 경피 전달을 달성하리라 예상되지는 않다하더라도, 본 발명은 마크로에멀젼 조성물로의 도입에 의해 제공될 수 있는 안정화 개선이, 본 명세서에 기재된 미세바늘 처리 기술과 조합될 때, 경피 전달의 상승적인 향상을 달성한다는 통찰력을 포함하고 있다.

본 발명은, MSC가 작은 화합물의 경피 전달을 수월하게 하는 것에만 유용하다는 예상에도 불구하고, 마크로에멀젼 조성물에 의한 고분자 제제의 경피 전달이 미세바늘 처리 기술과의 조합에 의해 가능해질 수 있음을 교시하고 있다. 또한, 본 발명은, 고마에 의해 기재된 바대로 심지어 고체 나노입자 중의 저분자 제제의 캡슐화와 조합된 미세바늘 컨디셔닝조차도 투여 6시간 후에나 소량의 침투를 제공하고, 투여 후 24시간까지도 제제의 침투가 관찰되지 않는다는 점을 고려하면, 특히 놀라운 것이다.

일부 실시형태에서, 고분자 제제를 포함하는 마크로에멀젼 제제는 구멍이 없는 미세바늘에 의한 미세바늘 컨디셔닝과 조합되어 투여된다. 일부 실시형태에서, 해당 부위에 대한 MSC는 고분자 제제를 포함하는 마크로에멀젼 제제를 해당 부위에 적용하기 전에 (예를 들어, 해당 제제의 특정한 사용 전에 및/또는 각각의 사용 전에) 수행된다. 일부 실시형태에서, 해당 부위의 MSC는 고분자 제제를 포함하는 마크로에멀젼 제제를 해당 부위에 적용한 후 수행된다. 일부 실시형태에서, 해당 부위에 대한 MSC 및 고분자 제제를 포함하는 마크로에멀젼 제제의 해당 부위에 대한 사용은 실질적으로 동일한 시간에 수행된다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제를 포함하는 마크로에멀젼 제제는 하나 이상의 미세바늘을 통해 주사되지 않는다. 일부 실시형태에서, 미세바늘은 미세바늘의 어레이의 부분이다. 일부 실시형태에서, 미세바늘은 약 1㎛ 내지 약 4,000㎛의 길이를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 미세바늘은 약 1㎛ 내지 약 2,000㎛의 길이를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 미세바늘은 약 50㎛ 내지 약 400㎛의 길이를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 미세바늘은 약 800㎛ 내지 약 1500㎛의 길이를 가질 수 있다.

본원에 제공된 발견은, 본원에서 이용된 마크로에멀젼 조성물의 액적의 크기보다 훨씬 작은 크기 (예컨대, 105 ± 2.92 nm)의 고체 나노입자의 경피 전달이 심지어 저분자 제제도 피부를 통한 경피로 효과적으로 전달 (또는 그 전달을 향상)시키지 못한다는 보고를 감안하면, 매우 놀랄만한 것이다. 예를 들어, 고마 등은 PLGA 나노입자 중에 캡슐화된 로다민 염료 (분자량 479 Da)의 용액을 미세바늘 처리 기술로 사전 컨디셔닝한 피부에 사용하여 피부 침투를 평가한 연구에 대하여 설명하였다. 문헌 [Gomaa, Y., et al, "Effect of microneedle treatment on the skin permeation of a nanoencapsulated dye." J Pharm Pharmacol. 2012 November; 64(11): 1592-1602]를 참조한다. 데이터는 6시간 연속 사용 후 극소량의 염료가 피부에 침투하기 시작했고; 피부가 24시간 동안 계속 치료될 때까지도 침투에 있어서 현저한 증가는 관찰되지 않았음을 보여주었다. 연구자들은 "NP [나노입자]가 모낭에 잘 침착될 수는 있지만, 일반적으로 각질층을 침투할 수 없다는 새로운 의견일치를 보았다"라고 설명했다. 따라서, 본 발명의 개시 전에, 당업자라면 누구나, 나노 크기의 비히클과 함께 미세바늘 처리 기술을 사용하더라도, 소분자 제제 (예컨대, 로다민 염료)도 경피적으로 효과적으로 전달할 수 없을 것으로 예상하였을 것이고; 고분자 제제의 전달 및/또는 개선된 생체이용률은 확실하게 불가능한 것으로 간주되었을 것이다. 그러나, 본 발명은 미세바늘 처리 기술이 특히 마크로에멀젼 시스템과 함께 사용되는 경우에 고분자 제제의 경피 전달을 유의미하게 향상시킬 수 있다는 것을 입증한 것이다.

무엇보다도, 본 발명은 다른 손상제 (즉, 화학 침투 향상제, 및 피부 구조를 손상시키거나 천공시키는 기타 기술)를 이용하지 않는 경우에, 본원에 기술된 미세바늘 처리 기술이 (예를 들어, 고분자 제제, 특히 마크로에멀젼 조성물의 고분자 제제의) 경피 전달을 향상시킬 수 있음을 입증하고 있다. 미세바늘을 사용한 보툴리눔 독소만큼 고분자 (즉, 약 150 kDa)인 제제의 경피 전달에 대한 과거의 연구들은 추가적인 처리를 사용하여 피부를 손상시키지 않는 한, 전달은 성공적이지 않았다고 보고하였다. 예를 들어, 미국 특허 공보 2010/0196445호는, 피부를 손상시키는 효소를 사용하여 피부 구조가 미세바늘의 부위에서 손상되지 않는 한, 보툴리눔 독소는 사전 코팅된 미세바늘로부터 효과적으로 전달되지 않는 것으로 보고하였다.

본 발명은, 특히, 미세바늘의 코팅 또는 로딩을 이용하지 않는 경우 및/또는 미세바늘이 피부에 남도록 설계되지 않는 경우에, 미세바늘 처리 기술이 (예를 들어, 특히 마크로에멀젼 및 나노에멀젼 조성물의 고분자 제제의) 경피 전달을 달성할 수 있음을 입증하고 있다. 무엇보다도, 주지한 바와 같이, 본 발명은, 미세바늘의 이러한 코팅 또는 로딩이 적어도 보툴리눔으로 코팅 또는 로딩된 물질의 불안정성으로 인해 상업적으로 이용가능하지 않을 것이라 인식하고 있다. 예를 들어, 존슨 이. 등에 따르면, "보툴리눔 독소는 표면 변성, 열 및 알칼리 조건으로 인해 변성에 매우 민감하다. 보툴리눔 독소의 동결건조 또는 냉동건조는 안정하고 임상의가 쉽게 사용하는 형태의 제품을 유통하는 가장 경제적으로 합당하고 실행가능한 방법이다"라고 이야기한다. 미국 특허 5,512,547호 참조. 추가적으로, 본 명세서를 읽는 당업자라면 이해할 것이지만, 본 명세서에 기재된 기술은 미세바늘이 조직에 남거나 이와 연관될 필요가 없다는 것을 비롯하여 소정의 이점들을 갖는다. 예를 들어, 당업자라면 피부에 미세바늘을 남기는 것이 피부 자극, 염증, 알레르기 반응 및/또는 미용학적으로 바람직하지 않은 흉터의 위험이 있을 수 있다는 점을 이해할 것이다. 본 발명과는 대조적으로, 미국 특허 공보 제2017/0209553호에 기재된 것과 같은 기술은 바늘에 보툴리눔을 로딩하여 피부 내에서 부러지도록 설계된 미세바늘 어레이를 이용한다(미국 특허 제2017/0209553호 및 제2016/0263362호).

본 발명은 고분자 제제(예를 들어, 보툴리눔 독소, 항체 등)의 경피 전달을 위한 놀랍게도 효과적인 기술을 제공한다. 특히, 본 발명은 이러한 제제의 경피 전달이 임의의 다른 손상 전략 없이 미세바늘 처리 기술의 사용을 통해 크게 향상될 수 있음을 교시하고 있다. 따라서, 제공된 기술은 대개 피부 손상제의 사용에 수반되는 염증, 자극 및/또는 알레르기 반응 없이 효과적인 전달을 달성할 수 있다. 본 명세서를 읽는 당업자라면 이해할 수 있듯이, 본 발명은, 고분자 제제가 미세바늘의 일부로서 로딩되거나, 코팅되고/되거나, 제작되지 않는 경우라도, 이러한 고분자 제제의 경피 전달이 미세바늘 처리 기술의 사용을 통해 유의미하게 향상될 수 있다는 것을 교시하고 있다. 이와 유사하게, 본 명세서를 읽는 당업자라면 이해할 수 있듯이, 본 발명은, 본 명세서에 기재된 고분자 제제의 전달이 피부에 미세바늘을 남기지 않으면서 (예를 들어, 이들을 부러뜨리고/뜨리거나, 그렇지 않으면 그자리에서 보유 및/또는 분해시킴으로써) 미세바늘 처리 기술의 사용을 통해 (및 구체적으로는 MSC의 사용을 통해) 유의미하게 향상될 수 있음을 교시하고 있다. 예를 들어, 당업자라면 제공된 기술이 상업적으로 이용가능한 제품에 요구되는 고분자 제제의 장기간의 안정성에 대한 문제를 피할 수 있고, 피부에 남은 피부 손장제 및/또는 미세바늘로부터 생길 수 있는 염증, 자극 및/또는 알레르기 반응 없이 효과적인 전달을 달성할 수 있음을 이해할 것이다. 실제로, 실시예 및 그 외에서, 본 발명은 보툴리눔 독소를 함유하지 않는 미세바늘에 의해 수행된 MSC가 국소(예를 들어, 크림, 연고) 조성물, 및 특히 마크로- 또는 나노-에멀젼을 포함하는 조성물로부터 보툴리눔 독소의 경피 전달을 수월하게 한다는 것을 명확하게 교시하고 있다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 미세바늘 처리 기술이 마크로에멀젼 조성물과 조합될 때 특히 유리한 결과가 달성된다는 것을 교시한다. 일부 실시형태에서, 미세바늘 처리 기술은 결과적으로는 마크로에멀젼 조성물이거나 이를 포함할 수 있는 로션, 크림 또는 액체 조성물과 조합된다. 일부 실시형태에서, 제공된 기술은 피부 손상 기술, 예컨대 화학 침투 향상제를 사용하지 않는다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 예를 들어 치료학적 목적을 위한 의학적인 맥락에서 특히 효과적이고/이거나 유용한 고분자 제제를 포함하는 마크로에멀젼 조성물을 사용한다. 일부 실시형태에서, 특정 마크로에멀젼 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에 제제를 국소 투여하는데 특히 효과적이고/이거나 유용하다. 일부 실시형태에서, 마크로에멀젼 조성물은 하나 이상의 고분자 제제를 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 마크로에멀젼은 피부에 국소 투여하기에 적합한 조성물로 제제화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 국소 투여에 적합한 조성물은 로션, 크림, 산제, 연고, 도찰제, 겔 또는 점액제일 수 있다.

일부 실시형태에서, 마크로에멀젼 제제는 물, 중쇄 트리글리세라이드, span 65, 폴리소르베이트 80, 메틸파라벤 및 프로필파라벤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 마크로에멀젼 제제는 물, 중쇄 트리글리세라이드, span 65 및 폴리소르베이트 80을 포함한다.

일부 실시형태에서, 제공된 조성물은 제공된 마크로에멀젼 조성물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제의 혼합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 크림 및/또는 로션 제제는 제공된 마크로에멀젼 조성물 및/또는 식염수 용액의 혼합물을 포함한다.

일부 실시형태에서, 제공된 조성물은 하나 이상의 고분자 제제를 포함하는 마크로에멀젼 조성물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제공된 조성물은 크림 및/또는 로션 제제이다. 일부 실시형태에서, 제공된 크림 및/또는 로션 제제는 마크로에멀젼 조성물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 제공된 마크로에멀젼 조성물을 포함하지만, 크림 및/또는 로션 제제는 아니다. 일부 실시형태에서, 적합한 조성물은 크림 및/또는 로션으로 제제화되지만, 마크로에멀젼 조성물을 포함하지 않는다.

일부 실시형태에서, 제공된 조성물은 (예를 들어, 로션, 크림, 산제, 연고, 도찰제, 겔, 점액제 등에 의한) 예를 들어 국소 및/또는 경피 투여를 위해, 제공된 마크로에멀젼 조성물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제의 혼합물을 포함한다.

2. 나노에멀젼

일부 실시형태에서, 본 발명은 예를 들어, 경피용 제품이 사용되었던 적이 있거나, 사용 중이거나, 또는 사용될 예정인 피부를 "컨디셔닝"하는데 미세바늘 처리 기술을 사용하는 전략을 제공한다. 본 발명은, 저분자(구체적으로, 400 내지 1000 Da 범위의 분자량을 갖는 짧은 친수성 펩타이드)의 경피 전달을 분석한 연구가 "펩타이드의 피부 침투는 그 분자량에 따라 좌우되어, 분자량이 증가함에 따라 감소한다"는 사실을 밝혀낸 것을 이유로 한, 미세바늘 컨디셔닝 전략들이 오로지 저분자량 제제에만 유용할 것이라는 과거 보고서들에도 불구하고, 이러한 미세바늘 컨디셔닝이 놀랍게도 (예를 들어, 약 100 kDa 이상의 분자량을 갖는) 고분자 제제의 경피 전달을 향상시키는데 있어서 유의미한 이점을 제공할 수 있다는 통찰력을 제공한다. 문헌 [Zhang, S., et al., "Enhanced delivery of hydrophilic peptides in vitro by transdermal microneedle pretreatment." Acta Pharmaceutica Sinica B. 4(1):100-104 (2014)] 참조.

본 발명은, 이러한 액체 마크로에멀젼 조성물에 의한 고분자의 효과적이고 신속한(즉, 수분 간에 걸친 투여) 경피 전달이, 놀랍게도 마크로에멀젼 투여와 본원에 기술된 미세바늘 피부 컨디셔닝(MSC)과 조합함으로써 개선될 수 있다는 통찰력을 제공한다.

본 발명은 특히 미세바늘 처리 기술(예를 들어, 피부의 미세바늘 컨디셔닝)이, 특히 마크로에멀젼 기술과 함께 사용될 때, 고분자 제제(예를 들어, 보툴리눔 및/또는 항체 제제)의 경피 전달을 유의미하게 향상시킬 수 있다는 것을 입증하고 있다. 관심대상의 특정한 마크로에멀젼 조성물은 약 1㎚ 내지 약 300nm 직경 범위의 액적 크기, 약 0.01:1 내지 약 20:1 범위의 수성 분산 매질 대 오일의 비율; 약 0.1 내지 약 40 범위의 오일-대-계면활성제 비율 및/또는 약 -80 mV 내지 약 +80 mV 범위의 제타 전위를 특징으로 하는 유중수 및 수중유 마크로에멀젼을 포함한다.

일부 실시형태에서, 제공된 나노에멀젼 조성물은 약 0.1:1 내지 약 2:1의 범위의 비율로 오일 및 계면활성제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제공된 나노에멀젼 조성물은 약 0.1:1 내지 약 1:1의 비율로 오일 및 계면활성제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제공된 나노에멀젼 조성물은 약 0.5:1 내지 약 1:1의 비율로 오일 및 계면활성제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제공된 나노에멀젼 조성물은 약 0.5:1 내지 약 1:1.5의 비율로 오일 및 계면활성제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제공된 나노에멀젼 조성물은 약 0.1:1, 약 0.15:1, 약 0.2:1, 약 0.25:1, 약 0.3:1, 약 0.35:1, 약 0.4:1, 약 0.45:1, 약 0.5:1, 약 0.5:1, 약 0.55:1, 약 0.6:1, 약 0.65:1, 약 0.7:1, 약 0.75:1, 약 0.8:1, 약 0.85:1, 약 0.9:1, 약 0.95:1, 또는 약 1:1의 비율로 오일 및 계면활성제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제공된 나노에멀젼 조성물은 약 0.67:1의 비율로 오일 및 계면활성제를 포함한다.

일부 실시형태에서, 수성 분산 매질(예를 들어, 물, 완충제, 염 용액 등) 및 계면활성제는 0.01 내지 20의 범위의 비율로 사용된다. 일부 실시형태에서, 수성 분산 매질(예를 들어, 물, 완충제, 염 용액 등) 및 계면활성제는 0.1 내지 20의 범위의 비율로 사용된다. 일부 실시형태에서, 수성 분산 매질(예를 들어, 물, 완충제, 염 용액 등) 및 계면활성제는 0.5 내지 10의 범위의 비율로 사용된다. 일부 실시형태에서, 수성 분산 매질(예를 들어, 물, 완충제, 염 용액 등) 및 계면활성제는 0.5 내지 1의 범위의 비율로 사용된다. 일부 실시형태에서, 수성 분산 매질(예를 들어, 물, 완충제, 염 용액 등) 대 계면활성제의 비율은 대략 0.01:1, 대략 0.02:1, 대략 0.03:1, 대략 0.04:1, 대략 0.05:1, 대략 0.06:1, 대략 0.07:1, 대략 0.08:1, 대략 0.0:1, 대략 0.1:1, 대략 0.2:1, 대략 0.3:1, 대략 0.4:1, 대략 0.5:1, 대략 1:1, 대략 2:1, 대략 3:1, 대략 4:1, 대략 5:1, 대략 6:1, 대략 7:1, 대략 8:1, 대략 9:1 또는 대략 10:1이다. 일부 실시형태에서, 계면활성제 대 물의 비율은 대략 0.5:1, 대략 1:1, 대략 2:1, 대략 3:1, 대략 4:1, 대략 5:1, 대략 6:1, 대략 7:1, 대략 8:1, 대략 9:1, 대략 10:1, 대략 11:1, 대략 12:1, 대략 13:1, 대략 14:1, 대략 15:1, 대략 16:1, 대략 17:1, 대략 18:1, 대략 19:1, 또는 대략 20:1이다. 일부 실시형태에서, 수성 분산 매질(예를 들어, 물, 완충제, 염 용액 등) 및 계면활성제는 0.5 내지 2의 범위의 비율로 사용된다. 일부 실시형태에서, 수성 분산 매질(예를 들어, 물, 완충제, 염 용액 등) 대 계면활성제의 비율은 대략 0.5:1, 대략 1:1, 또는 대략 2:1이다. 일부 실시형태에서, 계면활성제 대 수성 분산 매질(예를 들어, 물, 완충제, 염 용액 등)의 비율은 대략 0.5:1, 대략 1:1, 또는 대략 2:1이다. 일부 실시형태에서, 수성 분산 매질(예를 들어, 물, 완충제, 염 용액 등) 대 계면활성제의 비율은 대략 1:1이다. 일부 실시형태에서, 수성 분산 매질(예를 들어, 물, 완충제, 염 용액 등) 대 계면활성제의 이러한 비율을 이용하는 조성물로는 유중수 에멀젼을 포함한다.

일부 실시형태에서, 나노에멀젼 조성물 내의 액적은 약 10㎚ 내지 약 300㎚, 약 10㎚ 내지 약 200㎚, 약 10㎚ 내지 약 150㎚, 약 10㎚ 내지 약 130㎚, 약 10㎚ 내지 약 120㎚, 약 10㎚ 내지 약 115㎚, 약 10㎚ 내지 약 110㎚, 약 10㎚ 내지 약 100㎚, 또는 약 10㎚ 내지 약 90㎚의 범위 내의 직경(예를 들어, 평균 및/또는 중앙 직경)을 갖는다. 일부 실시형태에서, 나노에멀젼 조성물 내의 액적은 1㎚ 내지 300㎚, 1㎚ 내지 200㎚, 1㎚ 내지 150㎚, 1㎚ 내지 120㎚, 1㎚ 내지 100㎚, 1㎚ 내지 75㎚, 1㎚ 내지 50㎚, 또는 1㎚ 내지 25㎚의 범위 내의 직경(예를 들어, 평균 및/또는 중앙 직경)을 갖는다. 일부 실시형태에서, 나노에멀젼 조성물 내의 액적은 1㎚ 내지 15㎚, 15㎚ 내지 200㎚, 25㎚ 내지 200㎚, 50㎚ 내지 200㎚, 또는 75㎚ 내지 200㎚의 직경(예를 들어, 평균 및/또는 중앙 직경)을 갖는다.

일부 실시형태에서, 전체 액적 분포는 특정한 액적 직경 크기 범위 내에 포함된다. 일부 실시형태에서, 전체 액적 분포의 50%, 25%, 10%, 5% 또는 1% 미만은 특정한 액적 직경 크기 범위 밖이다. 일부 실시형태에서, 전체 액적 분포의 1% 미만은 특정한 액적 직경 크기 범위 밖이다. 일부 실시형태에서, 나노에멀젼 조성물은 실질적으로 300㎚, 250㎚, 200㎚, 150㎚, 120㎚, 100㎚, 75㎚, 50㎚, 또는 25㎚ 초과의 직경을 갖는 액적이 없다. 일부 실시형태에서, 전체 액적 분포의 50%, 25%, 10%, 5% 또는 1% 미만은 300㎚, 250㎚, 200㎚, 150㎚, 120㎚, 100㎚, 75㎚, 50㎚, 또는 25㎚초과의 직경을 갖는다.

일부 실시형태에서, 나노에멀젼 조성물 내의 액적은 약 300㎚, 약 250㎚, 약 200㎚, 약 150㎚, 약 130㎚, 약 120㎚, 약 115㎚, 약 110㎚, 약 100㎚, 약 90㎚, 또는 약 50㎚ 이하인 평균 액적 크기를 갖는다. 일부 실시형태에서, 평균 액적 크기는 약 10㎚ 내지 약 300㎚, 약 50㎚ 내지 약 250, 약 60㎚ 내지 약 200㎚, 약 65㎚ 내지 약 150㎚, 또는 약 70㎚ 내지 약 130㎚의 범위 내이다. 일부 실시형태에서, 평균 액적 크기는 약 80㎚ 내지 약 110㎚이다. 일부 실시형태에서, 평균 액적 크기는 약 90㎚ 내지 약 100㎚이다.

일부 실시형태에서, 나노에멀젼 액적은 -80mV 내지 +80mV의 범위의 제타 전위를 갖는다. 일부 실시형태에서, 나노에멀젼 액적은 -50mV 내지 +50mV의 범위의 제타 전위를 갖는다. 일부 실시형태에서, 나노에멀젼 액적은 -25mV 내지 +25mV의 범위의 제타 전위를 갖는다. 일부 실시형태에서, 나노에멀젼 액적은 -10mV 내지 +10mV의 범위의 제타 전위를 갖는다. 일부 실시형태에서, 나노에멀젼 액적은 약 -80mV, 약 -70mV, 약 -60mV, 약 50mV, 약 -40mV, 약 -30mV, 약 -25mV, 약 -20mV, 약 -15mV, 약 -10mV, 또는 약 -5mV의 제타 전위를 갖는다. 일부 실시형태에서, 나노에멀젼 액적은 약 +50mV, 약 +40mV, 약 +30mV, 약 +25mV, 약 +20mV, 약 +15mV, 약 +10mV, 또는 약 +5mV의 제타 전위를 갖는다. 일부 실시형태에서, 나노에멀젼 액적은 약 0mV인 제타 전위를 갖는다.

본 발명은 고분자 제제(예를 들어, 보툴리눔 독소, 항체 등)의 경피 전달을 위한 놀랍게도 효과적인 기술을 제공한다. 특히, 본 발명은 이러한 제제의 경피 전달이 임의의 다른 손상 전략 없이 미세바늘 처리 기술의 사용을 통해 크게 향상될 수 있음을 교시하고 있다. 따라서, 제공된 기술은 대개 피부 손상제의 사용에 수반되는 염증, 자극 및/또는 알레르기 반응 없이 효과적인 전달을 달성할 수 있다. 본 명세서를 읽는 당업자라면 이해할 수 있듯이, 본 발명은, 고분자 제제가 미세바늘의 일부로서 로딩되거나, 코팅되고/되거나, 제작되지 않는 경우라도, 이러한 고분자 제제의 경피 전달이 미세바늘 처리 기술의 사용을 통해 유의미하게 향상될 수 있다는 것을 교시하고 있다. 이와 유사하게, 본 명세서를 읽는 당업자라면 이해할 수 있듯이, 본 발명은, 본 명세서에 기재된 고분자 제제의 전달이 피부에 미세바늘을 남기지 않으면서 (예를 들어, 이들을 부러뜨리고/뜨리거나, 그렇지 않으면 그자리에서 보유 및/또는 분해시킴으로써) 미세바늘 처리 기술의 사용을 통해 (및 구체적으로는 MSC의 사용을 통해) 유의미하게 향상될 수 있음을 교시하고 있다. 예를 들어, 당업자라면 제공된 기술이 상업적으로 이용가능한 제품에 요구되는 고분자 제제의 장기간의 안정성에 대한 문제를 피할 수 있고, 피부에 남은 피부 손장제 및/또는 미세바늘로부터 생길 수 있는 염증, 자극 및/또는 알레르기 반응 없이 효과적인 전달을 달성할 수 있음을 이해할 것이다. 실제로, 실시예 및 그 외에서, 본 발명은 보툴리눔 독소를 함유하지 않는 미세바늘에 의해 수행된 MSC가 국소(예를 들어, 크림, 연고) 조성물, 및 특히 마크로- 또는 나노-에멀젼을 포함하는 조성물로부터 보툴리눔 독소의 경피 전달을 수월하게 한다는 것을 명확하게 교시하고 있다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 미세바늘 처리 기술이 나노에멀젼 조성물과 조합될 때 특히 유리한 결과가 달성된다는 것을 교시한다. 일부 실시형태에서, 미세바늘 처리 기술은 결과적으로는 나노에멀젼 조성물이거나 이를 포함할 수 있는 로션, 크림 또는 액체 조성물과 조합된다. 일부 실시형태에서, 제공된 기술은 피부 손상 기술, 예컨대 화학 침투 향상제를 사용하지 않는다.

본원에 제공된 발견은, 본원에서 이용된 나노에멀젼 조성물의 액적의 크기에 필적하는 크기 (예컨대, 105 ± 2.92 nm)의 고체 나노입자의 경피 전달이 심지어 저분자 제제도 피부를 통한 경피로 효과적으로 전달 (또는 그 전달을 향상)시키지 못한다는 보고를 감안하면, 매우 놀랄만한 것이다. 예를 들어, 고마 등은 PLGA 나노입자 중에 캡슐화된 로다민 염료 (분자량 479 Da)의 용액을 미세바늘 처리 기술로 사전 컨디셔닝한 피부에 사용하여 피부 침투를 평가한 연구에 대하여 설명하였다. 문헌 [Gomaa, Y., et al, "Effect of microneedle treatment on the skin permeation of a nanoencapsulated dye." J Pharm Pharmacol. 2012 November; 64(11): 1592-1602]를 참조한다. 데이터는 6시간 연속 사용 후 극소량의 염료가 피부에 침투하기 시작했고; 피부가 24시간 동안 계속 치료될 때까지도 침투에 있어서 현저한 증가는 관찰되지 않았음을 보여주었다. 연구자들은 "NP [나노입자]가 모낭에 잘 침착될 수는 있지만, 일반적으로 각질층을 침투할 수 없다는 새로운 의견일치를 보았다"라고 설명했다. 따라서, 본 발명의 개시 전에, 당업자라면 누구나, 나노 크기의 비히클과 함께 미세바늘 처리 기술을 사용하더라도, 소분자 제제 (예컨대, 로다민 염료)도 경피적으로 효과적으로 전달할 수 없을 것으로 예상하였을 것이고; 고분자 제제의 전달 및/또는 개선된 생체이용률은 확실하게 불가능한 것으로 간주되었을 것이다. 그러나, 본 발명은 미세바늘 처리 기술이 특히 나노에멀젼 시스템과 함께 사용되는 경우에 고분자 제제의 경피 전달을 유의미하게 향상시킬 수 있다는 것을 입증한 것이다.

무엇보다도, 본 발명은 다른 손상제 (즉, 화학 침투 향상제, 및 피부 구조를 손상시키거나 천공시키는 기타 기술)를 이용하지 않는 경우에, 본원에 기술된 미세바늘 처리 기술이 (예를 들어, 고분자 제제, 특히 나노에멀젼 조성물의 고분자 제제의) 경피 전달을 향상시킬 수 있음을 입증하고 있다. 미세바늘을 사용한 보툴리눔 독소만큼 고분자 (즉, 약 150 kDa)인 제제의 경피 전달에 대한 과거의 연구들은 추가적인 처리를 사용하여 피부를 손상시키지 않는 한, 전달은 성공적이지 않았다고 보고하였다. 예를 들어, 미국 특허 공보 2010/0196445호는, 피부를 손상시키는 효소를 사용하여 피부 구조가 미세바늘의 부위에서 손상되지 않는 한, 보툴리눔 독소는 사전 코팅된 미세바늘로부터 효과적으로 전달되지 않는 것으로 보고하였다.

본 발명은, 특히, 미세바늘의 코팅 또는 로딩을 이용하지 않는 경우 및/또는 미세바늘이 피부에 남도록 설계되지 않는 경우에, 미세바늘 처리 기술이 (예를 들어, 특히 마크로에멀젼 및 나노에멀젼 조성물의 고분자 제제의) 경피 전달을 달성할 수 있음을 입증하고 있다. 무엇보다도, 주지한 바와 같이, 본 발명은, 미세바늘의 이러한 코팅 또는 로딩이 적어도 보툴리눔으로 코팅 또는 로딩된 물질의 불안정성으로 인해 상업적으로 이용가능하지 않을 것이라 인식하고 있다. 예를 들어, 존슨 이. 등에 따르면, "보툴리눔 독소는 표면 변성, 열 및 알칼리 조건으로 인해 변성에 매우 민감하다. 보툴리눔 독소의 동결건조 또는 냉동건조는 안정하고 임상의가 쉽게 사용하는 형태의 제품을 유통하는 가장 경제적으로 합당하고 실행가능한 방법이다"라고 이야기한다. 미국 특허 5,512,547호 참조. 추가적으로, 본 명세서를 읽는 당업자라면 이해할 것이지만, 본 명세서에 기재된 기술은 미세바늘이 조직에 남거나 이와 연관될 필요가 없다는 것을 비롯하여 소정의 이점들을 갖는다. 예를 들어, 당업자라면 피부에 미세바늘을 남기는 것이 피부 자극, 염증, 알레르기 반응 및/또는 미용학적으로 바람직하지 않은 흉터의 위험이 있을 수 있다는 점을 이해할 것이다. 본 발명과는 대조적으로, 미국 특허 공보 제2017/0209553호에 기재된 것과 같은 기술은 바늘에 보툴리눔을 로딩하여 피부 내에서 부러지도록 설계된 미세바늘 어레이를 이용한다(미국 특허 제2017/0209553호 및 제2016/0263362호).

본 발명은, MSC가 작은 화합물의 경피 전달을 수월하게 하는 것에만 유용하다는 예상에도 불구하고, 나노에멀젼 조성물에 의한 고분자 제제의 매우 효율적인 경피 전달이 미세바늘 처리 기술과의 조합에 의해 매우 크게 향상될 수 있음을 교시하고 있다. 또한, 본 발명은, 고마에 의해 기재된 바대로 심지어 고체 나노입자 중의 저분자 제제의 캡슐화와 조합된 미세바늘 컨디셔닝조차도 투여 6시간 후에나 소량의 침투를 제공하고, 투여 후 24시간까지도 제제의 침투가 관찰되지 않는다는 점을 고려하면, 특히 놀라운 것이다.

일부 실시형태에서, 고분자 제제를 포함하는 나노에멀젼 제제는 구멍이 없는 미세바늘에 의한 미세바늘 컨디셔닝과 조합되어 투여된다. 일부 실시형태에서, 해당 부위에 대한 MSC는 고분자 제제를 포함하는 나노에멀젼 제제를 해당 부위에 적용하기 전에 (예를 들어, 해당 제제의 특정한 사용 전에 및/또는 각각의 사용 전에) 수행된다. 일부 실시형태에서, 해당 부위의 MSC는 고분자 제제를 포함하는 나노에멀젼 제제를 해당 부위에 적용한 후 수행된다. 일부 실시형태에서, 해당 부위에 대한 MSC 및 고분자 제제를 포함하는 나노에멀젼 제제의 해당 부위에 대한 사용은 실질적으로 동일한 시간에 수행된다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제를 포함하는 나노에멀젼 제제는 하나 이상의 미세바늘을 통해 주사되지 않는다. 일부 실시형태에서, 미세바늘은 미세바늘의 어레이의 부분이다. 일부 실시형태에서, 미세바늘은 약 1㎛ 내지 약 4,000㎛의 길이를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 미세바늘은 약 1㎛ 내지 약 2,000㎛의 길이를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 미세바늘은 약 50㎛ 내지 약 400㎛의 길이를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 미세바늘은 약 800㎛ 내지 약 1500㎛의 길이를 가질 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 예를 들어 치료학적 목적을 위한 의학적인 맥락에서 특히 효과적이고/이거나 유용한 고분자 제제를 포함하는 나노에멀젼 조성물을 사용한다. 일부 실시형태에서, 특정 나노에멀젼 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에 제제를 국소 투여하는데 특히 효과적이고/이거나 유용하다. 일부 실시형태에서, 나노에멀젼 조성물은 하나 이상의 고분자 제제를 포함할 수 있다. 예시적인 나노에멀젼 조성물 및 제조 방법은 예를 들어 WO 2012/103035호(이의 발명은 그 전문이 참고로 포함됨)에 기재되어 있다.

일부 실시형태에서, 나노에멀젼은 피부에 국소 투여하기에 적합한 조성물로 제제화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 국소 투여에 적합한 조성물은 로션, 크림, 산제, 연고, 도찰제, 겔 또는 점액제일 수 있다.

일부 실시형태에서, 나노에멀젼 제제는 물, 중쇄 트리글리세라이드, 폴리소르베이트 80, 메틸파라벤 및 프로필파라벤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 나노에멀젼 제제는 물, 중쇄 트리글리세라이드 및 폴리소르베이트 80을 포함한다. 이에 제한되지는 않지만, 예시적인 프리믹스를 표 2에 제시한다.

이러한 조성물들은 (예를 들어, 로션, 크림, 산제, 연고, 도찰제, 겔, 점액제 등) 국소 및/또는 경피 투여를 통해 이를 필요로 하는 대상체에 제제를 전달할 수 있다는 점에서 특히 유용하다. 일부 실시형태에서, 제공된 크림 및/또는 로션 제제는 (예를 들어, 로션, 크림, 산제, 연고, 도찰제, 겔, 점액제 등) 국소 및/또는 경피 투여를 통해 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 제공된 나노에멀젼 조성물은 크림 및/또는 로션 제제로 제제화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 나노에멀젼 조성물을 포함하는 제공된 크림 및/또는 로션 제제는 대상체에 대한 국소 투여에 유용하고/하거나 효과적일 수 있다. 일부 실시형태에서, 제공된 나노에멀젼 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위해 크림 제제(예를 들어, 제공된 크림 제제) 및/또는 식염수 용액 내에 하나 이상의 크림 성분과 혼합할 수 있다.

본 발명은, 에멀젼 조성물(예를 들어, 마크로에멀젼 조성물 및 나노에멀젼 조성물)이 대상체에 투여하기 위해 크림 및/또는 로션 제제로 제제화될 수 있다는 인식을 포함한다. 본 발명은 제공된 크림 및/또는 로션 제제가 대상체에 투여하기 위한 에멀젼, 예컨대 본 명세서에 기재된 에멀젼을 제제화하는데 특히 유용할 수 있다는 인식을 포함한다. 이에 제한되지는 않지만, 예시적인 나노에멀젼 제제를 표 3에 제시한다.

일부 실시형태에서, 제공된 조성물은 제공된 나노에멀젼 조성물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제의 혼합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 크림 및/또는 로션 제제는 제공된 나노에멀젼 조성물 및/또는 식염수 용액의 혼합물을 포함한다.

일부 실시형태에서, 제공된 조성물은 제공된 나노에멀젼 조성물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제공된 조성물은 크림 및/또는 로션 제제이다. 일부 실시형태에서, 제공된 크림 및/또는 로션 제제는 나노에멀젼 조성물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 제공된 나노에멀젼 조성물을 포함하지만, 크림 및/또는 로션 제제는 아니다. 일부 실시형태에서, 적합한 조성물은 크림 및/또는 로션으로 제제화되지만, 나노에멀젼 조성물을 포함하지 않는다.

일부 실시형태에서, 제공된 조성물은, 예를 들어 (예를 들어, 로션, 크림, 산제, 연고, 도찰제, 겔, 점액제 등에 의한) 국소 및/또는 경피 투여를 위해 제공된 나노에멀젼 조성물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제의 혼합물을 포함한다.

일부 실시형태에서, 공지된 치료제 및/또는 독립적으로 활성인 생물학적 활성제를 포함하는 나노에멀젼 조성물의 경우, 이러한 나노에멀젼 조성물은 치료제의 양이 병태 또는 장애를 치료하기에 충분한 원하는 표적 부위에 (예를 들어, 표피 및/또는 진피 구조에) 전달되도록 배열 및 구축되고, MSC와 조합하여 투여된다. 일부 실시형태에서, 제공된 나노에멀젼 조성물은 피부에 투여시 원하는 치료학적 효과를 달성하도록 (예를 들어, 제제의 선택 및/또는 조합, 조성물의 구조 등을 통해) 배열및 구축된다. 일부 실시형태에서, 제공된 나노에멀젼 조성물은 원하는 작용 부위(예를 들어, 피부의 표면, 진피 등) 내에서 및/또는 밖에서 원치않는 임상 효과를 유도하지 않도록 배열 및 구축된다. 일부 실시형태에서, 제공된 나노에멀젼 조성물은 전신적 효과를 갖도록 배열 및 구축되고, MSC와 조합하여 투여된다.

일부 실시형태에서, 제공된 조성물은 전신 전달이 달성되도록 제제화되고, MSC와 조합되어 전달될 수 있고; 일부 실시형태에서, 제공된 조성물은 전신 전달이 아니라 국소 전달이 달성되도록 제제화되고/되거나 전달될 수 있다.

본 발명은 구체적으로, MSC와 조합되어 제공된 조성물을 사용하여 진피에 대한 치료제(및 특히 고분자 생물학적 제제, 예컨대 보툴리눔 독소 및/또는 항체 제제)의 효과적이고 효율적인 전달을 입증하고 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 발명은 임상적으로 유의한 부작용 없이 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물의 투여를 포함하는 방법을 제공한다. 예를 하나 들자면, 국소 전달이 고려되는 경우, 임상적으로 유의한 부작용으로는, 원치않는 전신 부작용, 진피 아래의 신경 조직에 대한 손상(예를 들어, 뉴런 마비), 원치않는 근육에 대한 효과(예를 들어, 근육 마비) 및/또는 치료제의 바람직하지 않은 혈중 수준 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 이에 제한되지는 않지만, 보툴리눔 나노에멀젼 프리믹스의 예시적인 제제를 표 4에 제시한다.

질환, 장애 및 병태

본 발명은 임의의 다양한 전신 또는 피부학적 질환, 장애 및/또는 병태를 치료 및/또는 예방하기 위한 기술을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 땀 및/또는 피지선의 활성과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 치료 및/또는 예방하기 위한 기술을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 감염과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 치료 및/또는 예방하기 위한 기술을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 염증과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 치료 및/또는 예방하기 위한 기술을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 염증과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 치료 및/또는 예방하기 위한 기술을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 암과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 치료 및/또는 예방하기 위한 기술을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 전신성 질환, 장애 또는 병태를 치료 및/또는 예방하기 위한 기술을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 자가면역성 질환, 장애 또는 병태를 치료 및/또는 예방하기 위한 기술을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 피부의 표피 및/또는 진피 수준과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 치료 및/또는 예방하기 위한 기술을 제공한다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 여드름, 원치않는 발한, 체취, 다한증, 액취증, 색한증, 주사, 탈모, 건선, 광선 각화증, 습진모양 피부염(예를 들어, 아토피성 피부염 등), 과도한 피지 생성 장애(예를 들어, 지루증, 지루성 피부염 등), 화상, 레이노 증후군, 홍반성 낭창, 과색소침착 장애(예를 들어, 기미 등), 저색소침착 장애(예를 들어, 백반증 등), 피부암(예를 들어, 편평 세포 피부암종, 기저 세포 피부암종 등), 진피 감염(예를 들어, 박테리아 감염, 바이러스 감염, 진균 감염 등), 얼굴 주름(예를 들어, 이마, 미간, 추피 및/또는 눈주변 영역을 포함하는 주름), 두통, (예를 들어, 밑에 있는 얼굴 근육계의 과활성화로 인한) 보기 흉한 얼굴 표정, 목선, 과기능 얼굴선, 과활동 얼굴선, 넓은 목근띠, 신경근 장애 및 근육 경련 및/또는 구축을 수반하는 병태(얼굴 마비, 뇌성마비, 안검 경련, 얼굴 구축의 다양한 형태를 포함), 근긴장이상증, 전립선 비대증, 두통, 사시증, 반얼굴 연축, 진전, 다발성 경화증으로부터 생긴 것과 같은 경직, 안와뒤 근육(retroorbital muscle), 다양한 안과학적 및 비뇨기학적 병태(예를 들어, 음경 및/또는 방광 장애) 및/또는 이들의 조합 중 하나 이상을 치료 및/또는 예방하기 위한 기술을 제공한다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 류마티스성 관절염을 치료 및/또는 예방하기 위한 기술을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 건선성 관절염을 치료 및/또는 예방하기 위한 기술을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 골관절염을 치료 및/또는 예방하기 위한 기술을 제공한다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 홍반성 낭창을 치료 및/또는 예방하기 위한 기술을 제공한다. 일부 실시형태에서, 홍반성 낭창은 전신성, 원판형, 약물 유도성 또는 신생아성이다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 크론병을 치료 및/또는 예방하기 위한 기술을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 염증성 장 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 기술을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 궤양성 결장염을 치료 및/또는 예방하기 위한 기술을 제공한다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 폐질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 기술을 제공한다. 일부 실시형태에서, 폐질환은 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환일 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 아밀로이드증을 치료 및/또는 예방하기 위한 기술을 제공한다. 일부 실시형태에서, 아밀로이드증은 전신성 또는 피부성이다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 암을 치료 및/또는 예방하기 위한 기술을 제공한다. 일부 실시형태에서, 암은 피부, 혈액, 유방, 결장 또는 폐의 암이다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 이상지질혈증을 치료 및/또는 예방하기 위한 기술을 제공한다. 일부 실시형태에서, 이상지질혈증은 고콜레스테롤혈증이다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한 기술을 제공한다. 일부 실시형태에서, 감염은 씨. 디피실 또는 스타필로코커스이거나 이에 의해 유발된다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 통증을 치료 및/또는 예방하기 위한 기술을 제공한다. 일부 실시형태에서, 통증은 관절염과 연관된다. 일부 실시형태에서, 관절염은 류마티스성 관절염, 건선성 관절염 또는 골관절염이다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 신경학적 병태를 치료 및/또는 예방하기 위한 기술을 제공한다. 일부 실시형태에서, 신경학적 병태는 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 뇌졸중이다.

일부 실시형태에서, 본 발명은, 적어도 약 20%의 관련 피부학적 병태의 정도 및/또는 출현율의 감소를 달성하기에 충분한 투약 처방계획에 따라; 일부 실시형태에서 적어도 약 25%의 감소를 달성하기에 충분한 투약 처방계획에 따라; 일부 실시형태에서 적어도 약 30%의 감소를 달성하기에 충분한 투약 처방계획에 따라; 일부 실시형태에서 적어도 약 31%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39%, 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59%, 약 60%, 약 61%, 약 62%, 약 63%, 약 64%, 약 65%, 약 66%, 약 67%, 약 68%, 약 69%, 약 70%, 약 71%, 약 72%, 약 73%, 약 74%, 약 75%, 약 76%, 약 77%, 약 78%, 약 79%, 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90% 또는 그 이상의 감소를 달성하기에 충분한 투약 처방계획에 따라, MSC와 조합되어 투여되는 적어도 하나의 제공된 조성물의 투여를 수반한다.

일부 실시형태에서, 본 발명은, 조성물이 투여되는 환자 모집단의 명시된 백분율 중에서 적어도 약 20%의 관련 피부학적 병태의 정도 및/또는 출현율의 감소를 달성하기에 충분한 투약 처방계획에 따라; 일부 실시형태에서 조성물이 투여되는 환자 모집단의 명시된 백분율 중에서 적어도 약 25%의 감소를 달성하기에 충분한 투약 처방계획에 따라; 일부 실시형태에서 조성물이 투여되는 환자 모집단의 명시된 백분율 중에서 적어도 약 30%의 감소를 달성하기에 충분한 투약 처방계획에 따라; 일부 실시형태에서 조성물이 투여되는 환자 모집단의 명시된 백분율 중에서 적어도 약 31%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39%, 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59%, 약 60%, 약 61%, 약 62%, 약 63%, 약 64%, 약 65%, 약 66%, 약 67%, 약 68%, 약 69%, 약 70%, 약 71%, 약 72%, 약 73%, 약 74%, 약 75%, 약 76%, 약 77%, 약 78%, 약 79%, 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90% 또는 그 이상의 감소를 달성하기에 충분한 투약 처방계획에 따라, MSC와 조합되어 투여되는 적어도 하나의 제공된 조성물의 투여를 수반한다. 일부 실시형태에서, 조성물이 투여되는 상기 환자 모집단의 명시된 백분율은 적어도 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 100%이다. 약간의 예를 들자면, 일부 실시형태에서, 본 발명은 조성물이 투여되는 환자 모집단의 적어도 약 50%에서 적어도 약 20%의 관련 피부학적 병태의 정도 및/또는 출현율의 감소를 달성하기에 충분한 투약 처방계획에 따라 적어도 하나의 제공된 조성물의 투여를 수반한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 조성물이 투여되는 환자 모집단의 적어도 약 50%에서 적어도 약 30%의 관련 피부학적 병태의 정도 및/또는 출현율의 감소를 달성하기에 충분한 투약 처방계획에 따라 적어도 하나의 제공된 조성물의 투여를 수반한다.

본 발명은 피부학적 병태를 겪고 있거나, 이에 걸리기 쉽고/쉽거나, 이의 증상을 나타내는 대상체에게 MSC와 조합하여 제공된 조성물의 투여를 포함하는 피부학적 병태를 치료 및/또는 예방하기 위한 기술을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 피부학적 병태의 치료를 위한 제공된 조성물은 본 명세서에 기재된 투여의 임의의 경로를 위해 제제화된다. 일부 실시형태에서, 제공된 조성물은 국소 투여를 위해 제제화된다. 일부 실시형태에서, 제공된 조성물은 치료할 병태에 적절한, 크림, 도찰제, 로션, 겔, 샴푸, 컨디셔너, 선스크린, 데오도란트 및/또는 제한제(예를 들어, 롤-온(roll-on), 고체 스틱, 겔, 크림, 에어로졸 등) 등으로 제제화된다.

일부 실시형태에서, 이러한 제공된 조성물은 병태가 있는 부위(예를 들어, 치료되는 특정한 병태에 적절한 겨드랑이, 손, 발, 두피, 모낭, 얼굴, 목, 등, 팔, 가슴, 다리, 사타구니, 가랑이 등)에 MSC와 조합되어 국소로 투여된다. 일부 실시형태에서, 국소 투여는 MSC와 조합한 국소적 투여에 의해 달성된다.

조성물 및 제제

본 명세서에 언급한 바와 같이, 본 발명은 MSC와 조합하여 투여하기 위한 하나 이상의 고분자 제제를 포함하는 조성물을 제공하고/하거나 사용한다. 일부 실시형태에서, 제공된 조성물은 (예를 들어, 로션, 크림, 도찰제, 연고, 분말, 겔, 점액제 등으로) 국소 및/또는 경피 전달을 위해 제제화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 제공된 조성물은 나노에멀젼이거나 이를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 제공된 조성물은 마크로에멀젼이거나 이를 포함할 수 있다.

제공된 조성물의 제제는, 예를 들어 공지되었거나 그후에 약리학의 분야에서 개발된 임의의 적절한 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 제조용 방법은, 제공된 조성물이 하나 이상의 부형제와 회합되게 하는 단계, 및 이후, 필요한 경우 및/또는 원하는 경우, 예를 들어 단일- 또는 다중-용량 단위에서 또는 이들 단위로서 투여에 적절한 형태로 선적 및/또는 포장하는 단계를 포함한다.

일부 실시형태에서, 조성물은 단일 단위 용량으로서 및/또는 복수의 단일 단위 용량으로서 벌크로 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같은, "단위 용량"은 미리 결정된 양의 제공된 조성물을 포함하는 약제학적 조성물의 별개의 양이다. 제공된 조성물의 양은 일반적으로 대상체에게 투여되는 제공된 조성물의 투약량 및/또는 이러한 투약량의 편리한 분획, 예를 들어 이러한 투약량의 ½ 또는 ⅓ 등과 같다.

일부 실시형태에서, 조성물(예를 들어, 약제학적으로 및/또는 미용학적으로 허용가능한 조성물)에서 사용하기 위한 적절한 부형제는 원하는 특정한 제형에 맞도록 예를 들어 하나 이상의 부형제, 예컨대 용매, 분산 매질, 과립 매질, 희석제, 또는 다른 액체 비히클, 분산 또는 현탁 조제, 표면 활성제 및/또는 유화제, 등장화제, 점증제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제, 활택제, 붕해제, 결합제, 보존제, 완충제 등을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 부형제, 예컨대 코코아 버터 및/또는 좌제 왁스, 착색제, 코팅 물질, 감미료, 향료 및/또는 향수 제제을 사용할 수 있다. 문헌 [Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21^st Edition, A. R. Gennaro (Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2005; 본 명세서에서 참고로 포함됨)]은 약제학적 조성물을 제제화하는데 사용된 다양한 부형제 및 이의 제조를 위한 공지된 기법을 개시한다.

일부 실시형태에서, 적절한 부형제(예를 들어, 약제학적으로 및/또는 미용학적으로 허용가능한 부형제)는 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 순수하다. 일부 실시형태에서, 부형제는 미국 식품의약국에 의해 승인된 것이다. 일부 실시형태에서, 부형제는 약제학적 등급이다. 일부 실시형태에서, 부형제는 미국 약전(USP), 유럽 약전(EP), 영국 약전 및/또는 다른 국제 약전의 기준을 만족한다.

일부 실시형태에서, 제공된 조성물은 크림, 도찰제, 연고, 오일, 폼, 스트레이, 로션, 액체, 산제, 점증 로션 또는 겔로서 제제화(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 경피 전달을 위해 제제화)된다. 특정한 예시적인 이러한 제제는 예를 들어 미용 제제 제품, 예컨대 피부 연화제, 영양 로션 유형 에멀젼, 클렌징 로션, 클렌징 크림, 피부 밀크, 에몰리언트 로션, 마사지 크림, 에몰리언트 크림, 메이크업 베이스, 얼굴 팩 또는 얼굴 겔, 클리너 제제, 예컨대 샴푸, 린스, 바디 클렌저, 헤어 토닉 또는 비누, 또는 피부학적 조성물, 예컨대 로션, 연고, 겔, 크림, 도찰제, 패치, 데오도란트 또는 스프레이로서 제조될 수 있다. 일부 실시형태에서, 국소 투여를 위한 조성물은 점막에 대한 투여를 위해 제제화되지 않는다(예를 들어, 점막에 대한 사용에 부적절하고/하거나, 점막에 대한 적절한 양의 고분자 제제를 전달하도록 제제화되지 않는다).

치료 부위

본 발명의 기술은 인간과 수의학 용도 모두에 적합하다. 활성제의 국소 도포로부터 이익을 볼 임의의 장애를 겪는 대상체는 경피 약물 전달에 대한 개시된 기술에 의해 치료될 수 있다.

MSC에 적합한 임의의 부위는 적합한 투여 부위이다. 일부 실시형태에서, 투여 부위는 대상체의 근육 또는 근육군 위에 있는 피부이다. 일부 실시형태에서, 부위는 털이 없다. 일부 실시형태에서, 부위는 몸통에 있다. 일부 실시형태에서, 부위는 등에 있다. 일부 실시형태에서, 부위는 가슴에 있다. 일부 실시형태에서, 부위는 엉덩이에 있다. 일부 실시형태에서, 부위는 가랑이에 있다. 일부 실시형태에서, 부위는 사타구니에 있다. 일부 실시형태에서, 부위는 머리에 있다. 일부 실시형태에서, 부위는 두피에 있다. 일부 실시형태에서, 부위는 얼굴에 있다. 일부 실시형태에서, 부위는 목에 있다. 일부 실시형태에서, 부위는 어깨에 있다. 일부 실시형태에서, 부위는 겨드랑이에 있다. 일부 실시형태에서, 부위는 양 겨드랑이에 있다. 일부 실시형태에서, 부위는 손에 있다. 일부 실시형태에서, 부위는 발에 있다. 일부 실시형태에서, 부위는 팔에 있다. 일부 실시형태에서, 부위는 다리에 있다. 일부 실시형태에서, 부위는 점막이 아니다.

일부 실시형태에서, 부위는 피부학적 병태가 있다. 일부 실시형태에서, 부위는 신경근 병태가 있는 근육 또는 근육군 위에 있는 피부이다. 일부 실시형태에서, MSC에서 사용되는 미세바늘의 길이는 치료 부위의 피부 두께에 따라 조정된다.

투여

본 발명은 예를 들어 화장품, 영양보조식품 및 의학 분야를 포함하는 다양한 분야를 위해 에멀젼 조성물(예를 들어, 보툴리눔 에멀젼 조성물 또는 항체 제제 에멀젼 조성물)을 전달하기 위한 기술을 제공한다. 이러한 에멀젼 조성물은 하나 이상의 생물학적 활성제를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 에멀젼 조성물은 보툴리눔 독소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 에멀젼 조성물은 항체 제제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 에멀젼 조성물은 나노에멀젼 조성물 및/또는 마크로에멀젼 조성물이다.

본 발명은, MSC와 조합하여, 본 명세서에 기재된 임의의 제공된 조성물(예를 들어, 제공된 에멀젼 조성물; 크림 및/또는 로션 제제; 제공된 에멀젼 조성물과 크림 및/또는 로션 제제의 조합; 등)을 사용해 병태 또는 장애를 치료하기 위한 기술을 제공한다.

일부 실시형태에서, 이러한 방법은 질환, 병태 또는 장애를 겪고/겪거나 이에 걸리기 쉬운 환자에게 MSC와 조합된 제공된 조성물의 투여를 수반한다. 일부 실시형태에서, 이러한 방법은 진피 피부의 층과 연관된 질환, 병태 또는 장애를 겪고/겪거나 이에 걸리기 쉬운 환자에게 (예를 들어, 비교적 낮은 미세바늘 밀도 및/또는 비교적 작은 미세바늘 천공 크기를 사용하는) 본원에 기술된 MSC와 조합된 제공된 나노에멀젼 조성물의 투여를 수반한다. 일부 실시형태에서, 이러한 방법은 질환, 병태 또는 장애를 겪고/겪거나 이에 걸리기 쉬운 환자에게 적어도 하나의 공지된 치료제 및/또는 독립적으로 활성인 생물학적 활성제를 포함하는 MSC와 조합된 에멀젼 조성물의 투여를 수반한다. 일부 실시형태에서, 이러한 방법은 질환, 병태 또는 장애를 겪고/겪거나 이에 걸리기 쉬운 환자에게 MSC와 조합된 제공된 크림 및/또는 로션 제제와 함께 제제화된 에멀젼 조성물 및/또는 적어도 하나의 공지된 치료제 및/또는 독립적으로 활성인 생물학적 활성제의 투여를 수반한다. 일부 실시형태에서, 이러한 방법은 MSC와 조합된 (예를 들어, 로션, 크림, 산제, 연고, 도찰제, 겔, 점액제 등에 의한) 국소 및/또는 경피 투여를 통한 조성물의 투여를 수반한다. 일부 실시형태는 침투 향상제의 투여를 추가로 포함한다. 일부 실시형태는 비자극성 침투 향상제의 투여를 추가로 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 임의의 병태 또는 장애를 치료하기 위한 기술을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 본원에 기술된 MSC와 조합된 본 명세서에 기재된 소정의 조성물이 생물학적으로 관련된 표적 부위(예를 들어, 특정한 조직, 피부 내의 위치, 세포 등)에 대한 효율적이고 특이적인 활성제의 제어된 전달 및/또는 개선된 전달을 달성할 수 있다는 것을 입증한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 다른 부위에 대한 전달과 연관된 유의미한 부작용 없이 생물학적으로 관련된 특정 표적 부위에서 제어된 전달 및/또는 치료학적 효과의 달성을 입증한다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 표피 및/또는 진피 구조(예를 들어, 땀샘, 피지선, 모낭 등)와 연관된 병태 또는 장애를 치료하기 위한 개선된 기술을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은, (예를 들어, 비교적 낮은 미세바늘 밀도 및/또는 비교적 작은 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘을 사용하는) 본원에 기술된 MSC와 조합된, 본 명세서에 기재된 제공된 조성물(예를 들어, 제공된 나노에멀젼 조성물; 크림 및/또는 로션 제제; 제공된 나노에멀젼 조성물과 크림 및/또는 로션 제제의 조합; 등)이 활성제의 전달 및/또는 생체이용률을 효율적으로 개선하고 이의 진피에 대한 특이적 전달을 개선할 수 있고, 본 명세서에 기재된 제공된 조성물을 대상체의 피부에 투여시 치료학적 효과를 나타낼 수 있다는 것을 입증하고 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 다른 부위(예를 들어, 진피하 또는 진피외 구조 및/또는 진피 이외의 조직)에 대한 전달과 연관된 유의미한 부작용 없이 진피 전달 및/또는 치료학적 효과의 달성을 통한 개선된 전달 및/또는 생체이용률을 입증한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기술된 MSC와 조합된 본 명세서에 기재된 바와 같은 제공된 조성물(예를 들어, 제공된 에멀젼 조성물; 크림 및/또는 로션 제제; 제공된 에멀젼 조성물과 크림 및/또는 로션 제제의 조합; 등)은 활성제, 예컨대 치료제(예를 들어, 보툴리눔 독소, 항체 제제 등)의 경피 전달 및/또는 생체이용률을 개선할 수 있다.

본 발명은 (예를 들어, 비교적 낮은 미세바늘 밀도 및/또는 비교적 작은 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘을 사용하는) 본원에 기술된 MSC와 조합된 본 명세서에 기재된 바와 같은 제공된 조성물(예를 들어, 제공된 에멀젼 조성물; 크림 및/또는 로션 제제; 제공된 에멀젼 조성물과 크림 및/또는 로션 제제의 조합; 등)을 환자에게 투여함으로써 병태 또는 장애를 치료하기 위한 기술을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 MSC와 조합된 제공된 에멀젼 조성물을 함유하는 조성물을 환자에게 국소 투여함으로써 병태 또는 장애를 치료하기 위한 기술을 제공한다.

일부 실시형태에서, 고분자 제제는 투여하고 약 1분, 2분, 3분, 4분, 5분, 6분, 7분, 8분, 9분 또는 10분 내에 피부에 침투한다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제는 투여하고 약 5분 내지 약 60분 내에 피부를 침투한다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제는 투여하고 약 5분 내지 약 12분 내에 피부를 침투한다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제는 투여하고 약 5분 내지 약 15분 내에 피부를 침투한다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제는 투여하고 약 15분 내지 약 30분 내에 피부를 침투한다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제는 투여하고 약 1시간 내에 피부를 침투한다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제는 투여하고 약 2시간 내에 피부를 침투한다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제는 투여하고 약 3시간 내에 피부를 침투한다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제는 투여하고 약 4시간 내에 피부를 침투한다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제는 투여하고 약 5시간 내에 피부를 침투한다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제는 투여하고 약 6시간 내에 피부를 침투한다.

일부 실시형태에서, 고분자 제제는 투여하고 약 1분, 2분, 3분, 4분, 5분, 6분, 7분, 8분, 9분 또는 10분 내에 피부의 층을 침투한다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제는 투여하고 약 5분 내지 약 60분 내에 피부의 층을 침투한다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제는 투여하고 약 5분 내지 약 12분 내에 피부의 층을 침투한다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제는 투여하고 약 5분 내지 약 15분 내에 피부의 층을 침투한다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제는 투여하고 약 15분 내지 약 30분 내에 피부의 층을 침투한다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제는 투여하고 약 1시간 내에 피부의 층을 침투한다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제는 투여하고 약 2시간 내에 피부의 층을 침투한다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제는 투여하고 약 3시간 내에 피부의 층을 침투한다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제는 투여하고 약 4시간 내에 피부의 층을 침투한다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제는 투여하고 약 5시간 내에 피부의 층을 침투한다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제는 투여하고 약 6시간 내에 피부의 층을 침투한다.

일부 실시형태에서, 고분자 제제는 투여하고 약 1분, 2분, 3분, 4분, 5분, 6분, 7분, 8분, 9분 또는 10분 내에 피부의 상층을 침투한다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제는 투여하고 약 5분 내지 약 60분 내에 피부의 상층을 침투한다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제는 투여하고 약 5분 내지 약 12분 내에 피부의 상층을 침투한다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제는 투여하고 약 5분 내지 약 15분 내에 피부의 상층을 침투한다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제는 투여하고 약 15분 내지 약 30분 내에 피부의 상층을 침투한다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제는 투여하고 약 1시간 내에 피부의 상층을 침투한다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제는 투여하고 약 2시간 내에 피부의 상층을 침투한다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제는 투여하고 약 3시간 내에 피부의 상층을 침투한다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제는 투여하고 약 4시간 내에 피부의 상층을 침투한다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제는 투여하고 약 5시간 내에 피부의 상층을 침투한다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제는 투여하고 약 6시간 내에 피부의 상층을 침투한다.

일부 실시형태에서, 고분자 제제는 투여하고 약 1분, 2분, 3분, 4분, 5분, 6분, 7분, 8분, 9분 또는 10분 내에 각질층, 진피 기공 및/또는 진피선을 포함하는 피부의 상층을 침투한다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제는 투여하고 약 5분 내지 약 60분 내에 각질층, 진피 기공 및/또는 진피선을 포함하는 피부의 상층을 침투한다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제는 투여하고 약 5분 내지 약 12분 내에 각질층, 진피 기공 및/또는 진피선을 포함하는 피부의 상층을 침투한다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제는 투여하고 약 5분 내지 약 15분 내에 각질층, 진피 기공 및/또는 진피선을 포함하는 피부의 상층을 침투한다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제는 투여하고 약 15분 내지 약 30분 내에 각질층, 진피 기공 및/또는 진피선을 포함하는 피부의 상층을 침투한다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제는 투여하고 약 1시간 내에 각질층, 진피 기공 및/또는 진피선을 포함하는 피부의 상층을 침투한다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제는 투여하고 약 2시간 내에 각질층, 진피 기공 및/또는 진피선을 포함하는 피부의 상층을 침투한다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제는 투여하고 약 3시간 내에 각질층, 진피 기공 및/또는 진피선을 포함하는 피부의 상층을 침투한다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제는 투여하고 약 4시간 내에 각질층, 진피 기공 및/또는 진피선을 포함하는 피부의 상층을 침투한다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제는 투여하고 약 5시간 내에 각질층, 진피 기공 및/또는 진피선을 포함하는 피부의 상층을 침투한다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제는 투여하고 약 6시간 내에 각질층, 진피 기공 및/또는 진피선을 포함하는 피부의 상층을 침투한다.

키트

일부 실시형태에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 하나 이상의 에멀젼 조성물 및 하나 이상의 미세바늘 장치를 포함하는 약제학적 팩 또는 키트를 제공한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 팩 또는 키트는, 선택적으로 약제학적 조성물의 하나 이상의 추가적인 성분으로 충전된 하나 이상의 용기 내에 제공된 조성물을 함유하는 제제 또는 약제학적 조성물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 팩 또는 키트는, 병용 치료에서 사용하기 위해 승인된 추가의 치료제(예를 들어, 여드름의 치료를 위한 벤조일 퍼옥사이드; 다한증의 치료를 위한 알루미늄 화합물; 등)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 선택적으로, 이러한 용기(들)과 관련하여, 의약품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관이 규정한 형태의 통지가 있을 수 있으며, 이러한 통지는 인간 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매에 대한 해당 정부 기관의 승인을 담고 있다.

일부 실시형태에서, 치료학적 시약을 포함하는 키트가 제공된다. 비제한적인 예로서 하나만 들자면, 제공된 조성물은 국소 제제로서 제공되어 미세바늘 장치의 사용과 조합하여 치료제로서 투여될 수 있다. 약제학적 용량 또는 이에 대한 자가투여의 설명서는, 병태 또는 장애, 예를 들어 피부의 진피 수준과 연관된 병태 또는 장애를 겪거나 이의 위험에 있는 개체에 투여하기 위해 키트에 제공될 수 있다.

일부 실시형태에서, 키트는 (i) 제공된 조성물; 및 (ii) 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제; 및 (iii) 피부를 미세바늘 처리하기 위한 적어도 하나의 장치; 및 (iv) 사용 설명서를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 장치는 (예를 들어, 1 ㎠ 당 약 2개 내지 약 50개의 미세바늘 범위의) 비교적 낮은 미세바늘 밀도를 갖는 미세바늘을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 예를 들어, 적어도 하나의 장치는 비교적 작은 미세바늘 천공 크기 (예컨대, 한 개의 미세바늘당 약 100㎛²내지 약 30,000㎛²범위, 한 개의 미세바늘당 약 100㎛²내지 약 60,000㎛²범위)를 갖는 미세바늘을 포함할 수 있다.

본 발명은, 특히, 차후 본원에 기술된 MSC와 조합되어 투여되는, 하나 이상의 고분자 제제를 하나 이상의 에멀젼 조성물에 도입함으로써, 이러한 고분자 제제의 경피 전달 및/또는 생체이용률을 개선하는, 상기 고분자 제제, 예를 들어 보툴리눔 독소 또는 항체 제제의 투여 기술을 제공한다. 본 발명자들은 놀랍게도, 나노에멀젼 조성물에 도입된 보툴리눔 독소 또는 항체 제제의 경피 투여 및 생체이용률이, 비교적 낮은 미세바늘 밀도 또는 비교적 작은 미세바늘 천공 크기 (예컨대, 미세바늘당 천공 크기, 각 미세바늘의 단면적)를 갖는 미세바늘들 또는 미세바늘 어레이를 사용하는 MSC와 조합되어 사용될 때 크게 개선된다는 점을 발견하였다. 본 발명의 이점은 피부에 대한 자극 또는 손상을 최소화하면서 이러한 고분자 제제를 피내로 투여할 수 있는 능력이다. 에멀젼 조성물 및 MSC에 있어서 다른 제제 또는 단계들을 사용하는 것은 본 발명의 모든 실시형태에서 반드시 불가능한 것만은 아니지만, 그렇다고 또 필요한 것도 아니다.

따라서, 본 발명은 MSC와 조합된 탁월한 에멀젼 조성물(예를 들어, 마크로에멀젼 조성물 및/또는 나노에멀젼 조성물)의 국소 적용을 통한 고분자 제제를 투여하기 위한 기술을 제공한다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제는 보툴리눔 독소이다. 일부 실시형태에서, 보툴리눔 에멀젼 조성물은 MSC 전에 표피 층을 통한 흡수를 위해 피부에 직접적으로 적용된다. 일부 실시형태에서, 보툴리눔 에멀젼 조성물은 MSC 후에 표피 층을 통한 흡수를 위해 피부에 직접적으로 적용된다. 일부 실시형태에서, 보툴리눔 에멀젼 조성물은 MSC와 실질적으로 동시에 표피 층을 통한 흡수를 위해 피부에 직접적으로 적용된다.

일부 실시형태에서, MSC와 조합된 보툴리눔 에멀젼 조성물은 침투 향상제의 사용 없이 각질층, 진피 기공 및/또는 진피선을 포함하는 피부의 상층에 침투할 수 있다. 일부 실시형태에서, MSC와 조합된 보툴리눔 에멀젼 조성물은 변성제, 자극제 및/또는 마모제의 사용 없이 각질층, 진피 기공 및/또는 진피선을 포함하는 피부의 상층에 침투할 수 있다.

일부 실시형태에서, MSC와 조합된 항체 제제 에멀젼 조성물은 침투 향상제의 사용 없이 각질층, 진피 기공 및/또는 진피선을 포함하는 피부의 상층에 침투할 수 있다. 일부 실시형태에서, 고분자 제제는 항체 제제이다. 일부 실시형태에서, 항체 제제 에멀젼 조성물은 MSC 전에 표피 층을 통한 흡수를 위해 피부에 직접적으로 적용된다. 일부 실시형태에서, 항체 제제 에멀젼 조성물은 MSC 후에 표피 층을 통한 흡수를 위해 피부에 직접적으로 적용된다. 일부 실시형태에서, 항체 제제 에멀젼 조성물은 MSC와 실질적으로 동시에 표피 층을 통한 흡수를 위해 피부에 직접적으로 적용된다. 일부 실시형태에서, 항체 제제 에멀젼 조성물은 전신 흡수를 위해 피부에 직접적으로 적용된다.

일부 실시형태에서, MSC와 조합된 항체 제제 에멀젼 조성물은 변성제, 자극제 및/또는 마모제의 사용 없이 각질층, 진피 기공 및/또는 진피선을 포함하는 피부의 상층에 침투할 수 있다.

당업자라면 누구나, 본 발명의 국소 투여용 조성물이 미용 제제, 예컨대 피부 연화제, 영양 로션 유형 에멀젼, 클렌징 로션, 클렌징 크림, 피부 밀크, 에몰리언트 로션, 마사지 크림, 에몰리언트 크림, 메이크업 베이스, 얼굴 팩 또는 얼굴 겔, 클리너 제제, 예컨대 샴푸, 린스, 바디 클렌저, 헤어 토닉 또는 비누, 또는 피부학적 조성물, 예컨대 로션, 연고, 겔, 크림, 패치 또는 스프레이를 함유할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 일부 실시형태에서, 국소 투여를 위한 조성물은 점막에 대한 투여를 위해 제제화되지는 않는다(예를 들어, 점막에 대한 적용에 부적절하고/하거나, 점막에 대한 적절한 양의 고분자 제제를 전달하도록 제제화되지 않음).

당업자라면 누구나, 본 명세서에서 단위가 보툴리눔 독소의 상업적 제조사에서 정의한 단위와 생물학적으로 동등하거나 생물활성적으로 동등한 단위를 의미한다는 것을 이해할 것이다.

일부 실시형태에서, 본 발명에 따라 투여되는 보툴리눔 독소의 치료학적 효과는 주사된 용액의 효과가 있는 한 지속할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 주사된 용액의 효과는 약 6개월 내지 7개월까지 지속할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명에 따라 투여되는 보툴리눔 독소의 치료학적 효과는 약 6개월 내지 7개월까지 지속할 수 있다. 일부 실시형태에서, 보툴리눔 독소를 보유하여 천천히 방출되게 할 수 있는 합성 중합체 담체의 사용은 약 5년까지 효과가 지속될 수 있다(미국 특허 제6,312,708호).

일부 실시형태에서, 본 발명은, 이에 제한되지는 않지만, 전신 독성 또는 보툴리눔 독소 중독증을 포함하는 잠재적인 합병증을 피하는 보툴리눔 독소의 국소 제제를 제공한다. 일부 실시형태에서, 보툴리눔 독소(유형 A, B, C, D, E, F, 또는 G 또는 보툴리눔 독소 혈청형 A보다 지속시간이 더 길거나 짧게 작용하도록 유전자 조작되거나 화학적으로 변형된 보툴리눔 포함)의 투약량은, 부작용 위험이 최소인, 적게는 약 1 단위에서 많게는 약 20,000 단위의 범위를 가질 수 있다. 구체적인 투약량은 치료할 병태 및 사용되는 치료학적 처방계획에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 피하의 과활동 근육의 치료는 보툴리눔 독소의 높은 경피 투약량(예를 들어, 1000 단위 내지 20,000 단위)이 필요할 수 있다. 이에 비해, 신경성 염증 또는 과활동 땀샘의 치료는 보툴리눔 독소의 비교적 작은 경피 투약량(예를 들어, 약 1 단위 내지 약 1,000 단위)이 필요할 수 있다.

본 발명의 일부 실시형태는 인간 환자로의 경피 전달을 위한 안정화된 보툴리눔 독소를 포함하는 약제학적 조성물을 고려하고 있다. 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 유형 A, B, C₁, D, E, F 및 G, 분리 및/또는 정제된(즉, 약 150 kDa) 보툴리눔 독소, 및 천연 또는 재조합으로 제조된 보툴리눔 독소로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 1 단위 내지 약 50,000 단위의 보툴리눔 독소를 포함할 수 있고, 조성물은 1개월 내지 5년 동안 지속하는 치료학적 효과를 달성하기에 충분한 보툴리눔 독소의 양을 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 보툴리눔 독소가 혈관을 통해 상당량이 침투하지 않으면서 대상체의 피부를 통해서 침투하게 하는 보툴리눔 독소(예를 들어, 보툴리눔 에멀젼 조성물)의 국소 제제를 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물에 존재하는 보툴리눔 독소의 약 25% 미만, 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만 또는 약 1% 미만이 본 발명의 국소 및/또는 경피 제제의 적용시 혈관으로 침투한다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 항체 제제가 혈관을 통해 상당량이 침투하지 않으면서 대상체의 피부를 통해서 침투하게 하는 항체 제제(예를 들어, 항체 제제 에멀젼 조성물)의 국소 제제를 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물에 존재하는 항체 제제의 약 25% 미만 또는 심지어 약 5% 미만이 본 발명의 국소 및/또는 경피 제제의 적용시 혈관으로 침투한다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 항체 제제가 대상체의 피부를 통해 침투하여 혈관을 통해 상당량을 통과하게 하는 항체 제제(예를 들어, 항체 제제 에멀젼 조성물)의 국소 제제를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 항체 제제가 대상체의 피부를 통해 침투하여 혈관을 통해 치료학적 유효량으로 통과하게 하는 항체 제제(예를 들어, 항체 제제 에멀젼 조성물)의 국소 제제를 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물에 존재하는 항체 제제의 약 25%, 50%, 75%, 90% 또는 95% 초과가 본 발명의 국소 및/또는 경피 제제의 적용시 혈관으로 침투한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 항체 제제가 대상체에 대한 전신 효과를 갖게 하는 항체 제제(예를 들어, 항체 제제 에멀젼 조성물)의 국소 제제를 제공한다.

당업자라면 보툴리눔 독소 또는 항체 제제의 경피 투여를 달성하는 본 발명의 조성물이 예를 들어 패치, 롤러, 펜, 스탬프 등과 같은 장치에 도입될 수 있다는 것을 이해할 것이다.

실시예

실시예 1: 보툴리눔 독소의 생체이용률에 대한 미세바늘 피부 컨디셔닝(MSC) 사전 치료의 효과

보툴리눔 나노에멀젼의 국소 투여 후 보툴리눔 독소의 생체이용률에 대한 단일 용량 국소 연구를 수행하였다. 국소 치료를 적용하기 전에, 피부 상에 어레이를 압인하여 미세바늘 어레이로 피부를 컨디셔닝하였다. 그런 다음, 보툴리눔 처리를 적용하기 전에 어레이를 제거하였다. 본 연구는 서로 다른 미세바늘 시스템으로 달성된 생체이용률 (%)을 평가할 수 있을 뿐만 아니라 그 비교도 가능케 하기 위해 설계되었기 때문에, 다양한 미세바늘 어레이 바늘 밀도 및 미세바늘 천공 크기 (예컨대, 미세바늘당 천공 면적)가 보툴리눔 생체이용률에 미치는 영향을 시험하였다.

본 연구에는 각각 8마리의 래트로 구성된 4개의 시험 그룹이 포함되었다. 각 그룹은 상술한 바와 같이 미세바늘 피부 컨디셔닝을 거쳤다. 대조군을 제외하고는, 각 그룹은 고정된 부피와 농도의 보툴리눔 나노에멀젼을 이용하여 오른쪽 뒷다리의 대퇴 이두근, 비복근 및 전경골을 덮고 있는 피부에 국소적으로 1회 처리하였다. 나노에멀젼은 장갑을 낀 손가락으로 도포하였다. 피부에 대한 국소 제제의 투여는 약 10분이 걸렸고, 이 시간 동안 상기 국소 제제는 피부에 완전히 흡수되었다. 이러한 처리의 효과는, 충분한 농도로 투여되는 보툴리눔 용량이 동물에서 사망을 초래할 수 있다는 점이 알려져 있기 때문에, 사망률로 측정되었다. 따라서, 4개의 처리 그룹에 대한 사망률을 비교하였다. 구체적으로, 처리 후 3일째의 사망률은 보툴리눔 독소의 상대적 생체이용률의 측정값으로 사용하였는데, 이 경우 사망률 증가는 상기 독소의 더 큰 생체이용률을 나타낸다.

표 5는 바늘 밀도, 바늘 길이 및 각 바늘이 처리 전 피부에서 생성하게될 천공의 크기 (본원에 기재된 미세바늘 천공 크기)를 비롯한 각 치료 그룹에서 사용된 각 유형의 미세바늘의 속성을 기술하고 있다. 또한, 표 5에는 각 그룹의 사망률도 상술하고 있다.

표에서 볼 수 있는 바와 같이, (즉, 그룹 A, B 및 C 각각에서) 각 미세바늘 처리 기술 접근법으로 유의한 생체이용률이 달성되었다.

더욱이, 그룹 C를 그룹 A와 B 중 한 그룹과 비교하였더니, 놀랍게도 더 적은 수의 더 작은 천공 구멍이 더 많고 더 큰 천공 구멍에 비해 더 큰 생체이용률을 제공한다는 점도 관찰되었다. 즉, 미세바늘 밀도의 감소는 미세바늘 천공 크기의 감소와 마찬가지로 생체이용률을 증가시켰다. 그룹 A와 B를 서로 비교하였더니, 놀랍게도 미세바늘 길이의 증가는 생체이용률을 개선시키지 않는다는 점이 관찰되었다.

즉, 본 연구 결과, 이러한 보톨리눔을 나노에멀젼에 포함시켜 본원에 기술된 미세바늘 피부 컨디셔닝 후에 피부에 적용시키는 경우, 미세바늘 밀도와 미세바늘 천공 크기가 보툴리눔 생체이용률을 크게 향상시킬 수 있음을 알 수 있었다. 구체적으로, 에멀젼 조성물 형태로 고분자를 국소 투여하기 전에 미세바늘 어레이를 사용하여 피부를 컨디셔닝하는 경우, 미세바늘 어레이 바늘 밀도를 1 cm² 당 미세바늘 31개 미만으로 감소시켰더니 고분자의 생체이용률이 증가하였다. 그리고, 에멀젼 조성물 형태로 고분자를 국소 투여하기 전에 미세바늘 어레이를 사용하여 피부를 컨디셔닝하는 경우, 미세바늘 어레이 바늘의 (미세바늘당) 천공 크기를 한 개의 미세바늘당 36,000 ㎛² 미만으로 감소시켰더니 고분자의 생체이용률이 증가하였다.

실시예 2: 사람에 있어서 보툴리눔 독소의 생체이용률에 대한 MSC 사전 컨디셔닝의 효과: 땀 감소에 대한 효과

사람에 있어서 보툴리눔 나노에멀젼 제제의 국소 투여 후 보툴리눔 독소의 생체이용률에 대한 단일 용량 국소 연구를 수행하였다. 본 연구는 서로 다른 미세바늘 시스템으로 달성된 생체이용률 (%)을 평가할 수 있을 뿐만 아니라 그 비교도 가능하도록 설계되었기 때문에, 보툴리눔 나노에멀젼 제제에 의한 국소 처리 후에 피부에서의 땀 감소를 측정함으로써, 사람에 있어서 다양한 미세바늘 어레이 바늘 밀도가 보툴리눔 생체이용률 향상에 미치는 영향을 시험하였다.

본 연구는 1명의 대상체를 포함한다. 복부에 각각 면적 약 2 cm², 각각 서로 5 cm 떨어져 있는 3개의 지점을 선택하여 마커로 표시하였다. 각 지점은 고정된 농도의 보툴리눔이 존재하는 보툴리눔 나노에멀젼 제제의 고정된 부피로 국소 1회 처리하였다. 피부에 대한 국소 제제의 투여는 약 5분이 걸렸고, 이 시간 동안 상기 국소 제제는 피부에 완전히 흡수되었다. 제1 지점은 미세바늘 어레이에 의한 사전 컨디셔닝을 하지 않은, 대조군 부위이다. 제2 지점은 보툴리눔 제제의 적용 전에 1 cm² 당 9개의 미세바늘 수의 미세바늘 밀도를 갖는 미세바늘 어레이의 3개의 압인에 의해 사전 컨디셔닝한, 중재(Intervention) 부위 #1이다. 제2 지점은 보툴리눔 제제의 적용 전에 1 cm² 당 85개의 미세바늘 수의 미세바늘 밀도를 갖는 미세바늘 어레이의 3개의 압인에 의해 사전 컨디셔닝한, 중재 부위 #2이다.

이러한 처리의 예상 효과는 보툴리눔 나노에멀젼 처리의 부위에서 발한 감소이다. 상기 처리 부위에서의 발한량은 하기 두 방법에 의해 측정되었다: 1) 증발계 시험: 피부로부터의 수분 증발의 속도를 측정하는데 사용된 장치로, 이를 사용하여 발한의 속도를 측정함 (발한이 증가함에 따라 증발량이 더 커지는 것으로 측정됨); 또는 2) 전분-요오드 시험: 대상체는 처리 부위에 포비돈을 적용하고; 이를 건조시켜; 옥수수 전분을 상기 처리 부위에 뿌리는데; 상기 대상체가 백색의 옥수수 전분에 땀을 흘리게 되면, 이는 자주색으로 변하며; 상기 대상체가 땀을 흘리지 않으면, 이는 백색으로 그대로 남아 있게되는데; 이를 전분-요오드 시험이라 함). 상기 2가지의 땀 검출 방법 중 어느 한 방법에서, 발한을 유도하기 위해, 상기 대상체를 발열등 아래에 배치한 후, 땀 검출 방법을 이용하였다.

상기 땀 검출 방법은 보툴리눔 나노에멀젼 치료 전인 기준시; 치료 후 2주차시 및 치료 후 4주차시에 사용하였다. 본 연구는 기준시에 증발계 시험 또는 전분-요오드 시험에 의해 측정된 땀의 평균량이 대조군 및 중재 부위에서 대략 동일하다는 것을 발견하였다. 치료 후 2주차 및 4주차 시에, 대조군 부위에서 증발계 시험 또는 전분-요오드 시험에 의해 검출된 땀의 평균량은 이러한 치료 후의 주차시에 중재 부위에서 검출되는 양보다 많았다. 또한, 본 연구는 치료 후 2주차 및 4주차 시에, 중재 부위 #2에서 증발계 시험 또는 전분-요오드 시험에 의해 검출된 땀의 평균량이 이러한 치료 후의 주차시에 중재 부위 #1에서 검출되는 량보다 많았음을 발견하였다.

본 연구는 비교적 낮은 미세바늘 밀도를 사용하는 미세바늘 사전 컨디셔닝이 예상외로, 보툴리눔 독소를 포함하는 국소의 고분자 제제 나노에멀젼의 생체이용률을 증가시킨다는 것을 규명하고 있다.

실시예 3: 사람에 있어서 보툴리눔 독소의 생체이용률에 대한 다양한 미세바늘 밀도를 이용한 MSC 사전 컨디셔닝의 효과: 땀 감소에 대한 효과

사람에 있어서 보툴리눔 나노에멀젼 제제의 국소 투여 후 보툴리눔 독소의 생체이용률에 대한 단일 용량 국소 연구를 수행하였다. 본 연구는 서로 다른 미세바늘 시스템으로 달성된 생체이용률 (%)을 평가할 수 있을 뿐만 아니라 그 비교도 가능하도록 설계되었기 때문에, 보툴리눔 나노에멀젼 제제에 의한 국소 처리 후에 피부에서의 땀 감소를 측정함으로써, 사람에 있어서 다양한 미세바늘 어레이 바늘 밀도가 보툴리눔 생체이용률의 큰 향상에 미치는 영향을 시험하였다.

본 연구는 12명의 대상체를 포함한다. 등쪽에 각각 면적 약 2 cm², 각각 서로 5 cm 떨어져 있는 3개의 지점을 선택하여 마커로 표시하였다. 각 지점은 고정된 농도의 보툴리눔이 존재하는 보툴리눔 나노에멀젼 제제의 고정된 부피로 국소 1회 처리하였다. 피부에 대한 국소 제제의 투여는 약 5분이 걸렸고, 이 시간 동안 상기 국소 제제는 피부에 완전히 흡수되었다. 제1 지점은 미세바늘 어레이에 의한 사전 컨디셔닝을 하지 않은, 대조군 부위이다. 제2 지점은 보툴리눔 제제의 적용 전에 1 cm² 당 9개의 미세바늘 수의 미세바늘 밀도를 갖는 미세바늘 어레이의 5개의 압인에 의해 사전 컨디셔닝한, 중재 부위 #1이다. 제2 지점은 보툴리눔 제제의 적용 전에 1 cm² 당 85개의 미세바늘 수의 미세바늘 밀도를 갖는 미세바늘 어레이의 5개의 압인에 의해 사전 컨디셔닝한, 중재 부위 #2이다.

이러한 처리의 예상 효과는 보툴리눔 나노에멀젼 처리의 부위에서 발한 감소이다. 상기 처리 부위에서의 발한량은 하기 두 방법에 의해 측정되었다: 1) 증발계 시험: 피부로부터의 수분 증발의 속도를 측정하는데 사용된 장치로, 이를 사용하여 발한의 속도를 측정함 (발한이 증가함에 따라 증발량이 더 커지는 것으로 측정됨); 또는 2) 전분-요오드 시험: 대상체는 처리 부위에 포비돈을 적용하고; 이를 건조시켜; 옥수수 전분을 상기 처리 부위에 뿌리는데; 상기 대상체가 백색의 옥수수 전분에 땀을 흘리게 되면, 이는 자주색으로 변하며; 상기 대상체가 땀을 흘리지 않으면, 이는 백색으로 그대로 남아 있게되는데; 이를 전분-요오드 시험이라 함). 상기 2가지의 땀 검출 방법 중 어느 한 방법에서, 발한을 유도하기 위해, 상기 대상체를 사우나에 배치한 후, 땀 검출 방법을 이용하였다.

상기 땀 검출 방법은 보툴리눔 나노에멀젼 치료 전인 기준시; 치료 후 2주차시 및 치료 후 4주차시에 사용하였다. 본 연구는 기준시에 증발계 시험 또는 전분-요오드 시험에 의해 측정된 땀의 평균량이 대조군 및 중재 부위에서 대략 동일하다는 것을 발견하였다. 치료 후 2주차 및 4주차 시에, 대조군 부위에서 증발계 시험 또는 전분-요오드 시험에 의해 검출된 땀의 평균량은 이러한 치료 후의 주차시에 중재 부위에서 검출되는 량보다 많았다. 또한, 본 연구는 치료 후 2주차 및 4주차 시에, 중재 부위 #2에서 증발계 시험 또는 전분-요오드 시험에 의해 검출된 땀의 평균량이 이러한 치료 후의 주차시에 중재 부위 #1에서 검출되는 량보다 많았음을 발견하였다.

본 연구는 비교적 낮은 미세바늘 밀도를 사용하는 미세바늘 사전 컨디셔닝이 예상외로, 보툴리눔 독소를 포함하는 국소의 고분자 제제 나노에멀젼의 생체이용률을 증가시킨다는 것을 규명하고 있다.

실시예 4: 사람에 있어서 보툴리눔 독소의 생체이용률에 대한 다양한 미세바늘 천공 크기를 이용한 MSC 사전 컨디셔닝의 효과: 땀 감소에 대한 효과

사람에 있어서 보툴리눔 나노에멀젼 제제의 국소 투여 후 보툴리눔 독소의 생체이용률에 대한 단일 용량 국소 연구를 수행하였다. 본 연구는 서로 다른 미세바늘 시스템으로 달성된 생체이용률 (%)을 평가할 수 있을 뿐만 아니라 그 비교도 가능하도록 설계되었기 때문에, 보툴리눔 나노에멀젼 제제에 의한 국소 처리 후에 피부에서의 땀 감소를 측정함으로써, 사람에 있어서 다양한 미세바늘 천공 크기 (예컨대, 미세바늘당 천공 면적)가 보툴리눔 생체이용률의 큰 향상에 미치는 영향을 시험하였다.

본 연구는 12명의 대상체를 포함한다. 등쪽에 각각 면적 약 2 cm², 각각 서로 5 cm 떨어져 있는 3개의 지점을 선택하여 마커로 표시하였다. 각 지점은 고정된 농도의 보툴리눔이 존재하는 보툴리눔 나노에멀젼 제제의 고정된 부피로 국소 1회 처리하였다. 피부에 대한 국소 제제의 투여는 약 5분이 걸렸고, 이 시간 동안 상기 국소 제제는 피부에 완전히 흡수되었다. 제1 지점은 미세바늘 어레이에 의한 사전 컨디셔닝을 하지 않은, 대조군 부위이다. 제2 지점은 보툴리눔 제제의 적용 전에 미세바늘당 약 11,000 ㎛²의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘 어레이의 5개의 압인에 의해 사전 컨디셔닝한, 중재 부위 #1이다. 제3 지점은 보툴리눔 제제의 적용 전에 미세바늘당 약 60,000 ㎛²의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘 어레이의 5개의 압인에 의해 사전 컨디셔닝한, 중재 부위 #2이다.

이러한 처리의 예상 효과는 보툴리눔 나노에멀젼 처리의 부위에서 발한 감소이다. 상기 처리 부위에서의 발한량은 하기 두 방법에 의해 측정되었다: 1) 증발계 시험: 피부로부터의 수분 증발의 속도를 측정하는데 사용된 장치로, 이를 사용하여 발한의 속도를 측정함 (발한이 증가함에 따라 증발량이 더 커지는 것으로 측정됨); 또는 2) 전분-요오드 시험: 대상체는 처리 부위에 포비돈을 적용하고; 이를 건조시켜; 옥수수 전분을 상기 처리 부위에 뿌리는데; 상기 대상체가 백색의 옥수수 전분에 땀을 흘리게 되면, 이는 자주색으로 변하며; 상기 대상체가 땀을 흘리지 않으면, 이는 백색으로 그대로 남아 있게되는데; 이를 전분-요오드 시험이라 함). 상기 2가지의 땀 검출 방법 중 어느 한 방법에서, 발한을 유도하기 위해, 상기 대상체를 사우나에 배치한 후, 땀 검출 방법을 이용하였다.

상기 땀 검출 방법은 보툴리눔 나노에멀젼 치료 전인 기준시; 치료 후 2주차시 및 치료 후 4주차시에 사용하였다. 본 연구는 기준시에 증발계 시험 또는 전분-요오드 시험에 의해 측정된 땀의 평균량이 대조군 및 중재 부위에서 대략 동일하다는 것을 발견하였다. 치료 후 2주차 및 4주차 시에, 대조군 부위에서 증발계 시험 또는 전분-요오드 시험에 의해 검출된 땀의 평균량은 이러한 치료 후의 주차시에 중재 부위에서 검출되는 량보다 많았다. 또한, 본 연구는 치료 후 2주차 및 4주차 시에, 중재 부위 #2에서 증발계 시험 또는 전분-요오드 시험에 의해 검출된 땀의 평균량이 이러한 치료 후의 주차시에 중재 부위 #1에서 검출되는 량보다 많았음을 발견하였다.

본 연구는 비교적 작은 미세바늘 천공 크기를 사용하는 미세바늘 사전 컨디셔닝이 예상외로, 보툴리눔 독소를 포함하는 국소의 고분자 제제 나노에멀젼의 생체이용률을 증가시킨다는 것을 규명하고 있다.

실시예 5: 사람에 있어서 보툴리눔 독소의 생체이용률에 대한 MSC의 효과: 땀과 주름 감소에 대한 효과

사람에 있어서 보툴리눔 나노에멀젼 제제의 국소 투여 후 보툴리눔 독소의 생체이용률에 대한 단일 용량 국소 연구를 수행하였다. 본 연구는 서로 다른 미세바늘 시스템으로 달성된 생체이용률 (%)을 평가할 수 있을 뿐만 아니라 그 비교도 가능하도록 설계되었기 때문에, 보툴리눔 나노에멀젼 제제에 의한 국소 처리 후에 피부에서의 땀 감소 및 주름 감소를 측정함으로써, 사람에 있어서 다양한 미세바늘 어레이 바늘 밀도가 보툴리눔 생체이용률 향상에 미치는 영향을 시험하였다.

본 연구는 이마에 심한 전두근 (또는 수평) 주름이 있는 1명의 대상체가 포함되었다. 대상체의 이마에 각각 면적 약 2 cm², 각각 서로 5 cm 떨어져 있는 3개의 지점을 선택하여 마커로 표시하였다. 각 지점은 고정된 농도의 보툴리눔이 존재하는 보툴리눔 나노에멀젼 제제의 고정된 부피로 국소 1회 처리하였다. 피부에 대한 국소 제제의 투여는 약 5분이 걸렸고, 이 시간 동안 상기 국소 제제는 피부에 완전히 흡수되었다. 제1 지점은 미세바늘 어레이에 의한 사전 컨디셔닝을 하지 않은, 대조군 부위이다. 제2 지점은 보툴리눔 제제의 적용 전에 1 cm² 당 9개의 미세바늘 수의 미세바늘 밀도를 갖는 미세바늘 어레이의 5개의 압인에 의해 사전 컨디셔닝한, 중재 부위 #1이다. 제2 지점은 보툴리눔 제제의 적용 전에 1 cm² 당 85개의 미세바늘 수의 미세바늘 밀도를 갖는 미세바늘 어레이의 5개의 압인에 의해 사전 컨디셔닝한, 중재 부위 #2이다.

이러한 처리의 예상 효과는 보툴리눔 나노에멀젼 처리의 부위에서 발한 감소이다. 상기 처리 부위에서의 발한량은 하기 두 방법에 의해 측정되었다: 1) 증발계 시험: 피부로부터의 수분 증발의 속도를 측정하는데 사용된 장치로, 이를 사용하여 발한의 속도를 측정함 (발한이 증가함에 따라 증발량이 더 커지는 것으로 측정됨); 또는 2) 전분-요오드 시험: 대상체는 처리 부위에 포비돈을 적용하고; 이를 건조시켜; 옥수수 전분을 상기 처리 부위에 뿌리는데; 상기 대상체가 백색의 옥수수 전분에 땀을 흘리게 되면, 이는 자주색으로 변하며; 상기 대상체가 땀을 흘리지 않으면, 이는 백색으로 그대로 남아 있게되는데; 이를 전분-요오드 시험이라 함). 상기 2가지의 땀 검출 방법 중 어느 한 방법에서, 발한을 유도하기 위해, 상기 대상체를 사우나에 배치한 후, 상기 방법들을 이용하였다.

보톨리눔 나노에멀젼 처리의 예상 효과는 보툴리눔 나노에멀젼 처리의 부위에서 전두근 주름을 감소시키는 것이다. 주름의 중증도는 4점 주름 척도 (주름 척도)를 사용하여 측정한다: 0 = 없음, 1 = 경증, 2 = 중등증, 3 = 중증.

상기 땀 검출 방법은 보툴리눔 나노에멀젼 치료 전인 기준시; 치료 후 2주차시 및 치료 후 4주차시에 사용하였다. 본 연구는 기준시에 증발계 시험 또는 전분-요오드 시험에 의해 측정된 땀의 평균량이 대조군 및 중재 부위에서 대략 동일하다는 것을 발견하였다. 치료 후 2주차 및 4주차 시에, 대조군 부위에서 증발계 시험 또는 전분-요오드 시험에 의해 검출된 땀의 평균량은 이러한 치료 후의 주차시에 중재 부위에서 검출되는 량보다 많았다. 또한, 본 연구는 치료 후 2주차 및 4주차 시에, 중재 부위 #2에서 증발계 시험 또는 전분-요오드 시험에 의해 검출된 땀의 평균량이 이러한 치료 후의 주차시에 중재 부위 #1에서 검출되는 량보다 많았음을 발견하였다. 본 연구는 기준시에 주름 척도에 의해 측정된 전두근 주름의 평균 중증도가 대조군 및 중재 부위에서 대략 동일하다는 것을 발견하였다. 치료 후 2주차 및 4주차 시에, 대조군 부위에서 주름 척도에 의해 측정된 전두근 주름의 평균 중증도는 이러한 치료 후의 주차시에 중재 부위에서 검출되는 것보다 심각하였다. 또한, 본 연구는 치료 후 2주차 및 4주차 시에, 중재 부위 #2에서 주름 척도에 의해 측정된 전두근 주름의 평균 중증도가 이러한 치료 후의 주차시에 중재 부위 #1에서 검출되는 것보다 심각하였음을 발견하였다.

본 연구는 비교적 낮은 미세바늘 밀도를 사용하는 미세바늘 사전 컨디셔닝이 예상외로, 보툴리눔 독소를 포함하는 국소의 고분자 제제 나노에멀젼의 생체이용률을 증가시킨다는 것을 규명하고 있다.

실시예 6: 사람에 있어서 보툴리눔 독소의 생체이용률에 대한 다양한 미세바늘 밀도를 이용한 MSC의 효과: 다한증이 있는 대상체에서의 땀 감소에 대한 효과

사람에 있어서 보툴리눔 나노에멀젼 제제의 국소 투여 후 보툴리눔 독소의 생체이용률에 대한 단일 용량 국소 연구를 수행하였다. 본 연구는 서로 다른 미세바늘 시스템으로 달성된 생체이용률 (%)을 평가할 수 있을 뿐만 아니라 그 비교도 가능하도록 설계되었기 때문에, 보툴리눔 나노에멀젼 제제에 의한 국소 처리 후에 피부에서의 땀 감소를 측정함으로써, 사람에 있어서 다양한 미세바늘 어레이 바늘 밀도가 보툴리눔 생체이용률 향상에 미치는 영향을 시험하였다.

본 연구는 각각 겨드랑이에서 과도한 발한을 특징으로 하는 겨드랑이 다한증 질환이 있는 20명의 대상체로 구성된 3개의 치료 그룹을 포함하였다: 그룹 1은 대조군 그룹으로서, 각 대상체의 겨드랑이에 보툴리눔 나노에멀젼을 적용하였고; 그룹 2는 중재 그룹 #1로서, 보툴리눔 나노에멀젼 제형을 적용하기 전에 겨드랑이의 피부 각 부분에 1 cm² 당 9개의 미세바늘의 미세바늘 밀도를 갖는 미세바늘 어레이의 5개의 압인에 의해 사전 컨디셔닝하였고; 그룹 3은 중재 그룹 #2로서, 보툴리눔 나노에멀젼 제형을 적용하기 전에 겨드랑이의 피부 각 부분에 1 cm² 당 85개의 미세바늘의 미세바늘 밀도를 갖는 미세바늘 어레이의 5개의 압인에 의해 사전 컨디셔닝하였다. 그룹 1, 2 및 3의 각 대상체를 고정된 농도의 보툴리눔이 존재하는 보툴리눔 나노에멀젼 제제의 고정된 부피로 국소 1회 처리하였다. 피부에 대한 국소 제제의 투여는 약 5분이 걸렸고, 이 시간 동안 상기 국소 제제는 피부에 완전히 흡수되었다.

이러한 처리의 예상 효과는 보툴리눔 나노에멀젼 처리 부위인 겨드랑이에서의 발한 감소이다. 치료 부위의 발한량은 땀 중량 측정 (GS 시험)에 의해 측정한다: 대상체의 겨드랑이를 종이 타월로 건조시킨 후; 여과지의 무게를 재고; 상기 여과지를 겨드랑이에 5분간 적용한 후 다시 무게를 재는데; 상기 종이의 무게를 다시 잰 후에 초과되는 중량은 대상체가 5분간 생성한 땀의 중량이다. 대상체의 다한증 질환의 중증도는 대상체에 의해 4점 척도로 등급을 매긴 다한증 땀 중증도 척도 (HDSS)를 사용하여 대상체에 의해 측정된다: 0 = 없음, 1 = 경증, 2 = 중등증, 3 = 중증.

상기 GS 시험 및 HDSS는 보툴리눔 나노에멀젼 치료 전인 기준시; 치료 후 2주차시 및 치료 후 4주차시에 사용하였다. 본 연구는 기준시에 GS 시험으로 측정된 평균 발한량 또는 HDSS로 측정된 질병 중증도가 그룹 1 내지 3에서 대략 동일함을 발견하였다. 치료 후 2주차 및 4주차 시에, 그룹 1에서 검출된 평균 발한량 또는 질병 중증도는 이러한 치료 후의 주차시에 그룹 2 또는 3에서 검출되는 것보다 많고 심각하였다. 또한, 본 연구는 치료 후 2주차 및 4주차 시에, 그룹 3에서 검출된 평균 발한량 또는 질병 중증도가 이러한 치료 후의 주차시에 그룹 2에서 검출되는 것보다 많고 심각하였음을 발견하였다.

본 연구는 비교적 낮은 미세바늘 밀도를 사용하는 미세바늘 사전 컨디셔닝이 예상외로, 보툴리눔 독소를 포함하는 국소의 고분자 제제 나노에멀젼의 생체이용률을 증가시킨다는 것을 규명하고 있다.

실시예 7: 사람에 있어서 보툴리눔 독소의 생체이용률에 대한 다양한 미세바늘 천공 크기를 이용한 MSC의 효과: 다한증이 있는 대상체에서의 땀 감소에 대한 효과

사람에 있어서 보툴리눔 나노에멀젼 제제의 국소 투여 후 보툴리눔 독소의 생체이용률에 대한 단일 용량 국소 연구를 수행하였다. 본 연구는 서로 다른 미세바늘 시스템으로 달성된 생체이용률 (%)을 평가할 수 있을 뿐만 아니라 그 비교도 가능하도록 설계되었기 때문에, 보툴리눔 나노에멀젼 제제에 의한 국소 처리 후에 피부에서의 땀 감소를 측정함으로써, 사람에 있어서 다양한 미세바늘 천공 크기가 보툴리눔 생체이용률 향상에 미치는 영향을 시험하였다.

본 연구는 각각 겨드랑이에서 과도한 발한을 특징으로 하는 겨드랑이 다한증 질환이 있는 20명의 대상체로 구성된 3개의 치료 그룹을 포함하였다: 그룹 1은 대조군 그룹으로서, 각 대상체의 겨드랑이에 보툴리눔 나노에멀젼을 적용하였고; 그룹 2는 중재 그룹 #1로서, 보툴리눔 나노에멀젼 제형을 적용하기 전에 겨드랑이의 피부 각 부분에 미세바늘당 약 11,000 ㎛² 의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘 어레이의 5개의 압인에 의해 사전 컨디셔닝하였고; 그룹 3은 중재 그룹 #2로서, 보툴리눔 나노에멀젼 제형을 적용하기 전에 겨드랑이의 피부 각 부분에 미세바늘당 약 60,000 ㎛² 의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘 어레이의 5개의 압인에 의해 사전 컨디셔닝하였다. 그룹 1, 2 및 3의 각 대상체를 고정된 농도의 보툴리눔이 존재하는 보툴리눔 나노에멀젼 제제의 고정된 부피로 국소 1회 처리하였다. 피부에 대한 국소 제제의 투여는 약 5분이 걸렸고, 이 시간 동안 상기 국소 제제는 피부에 완전히 흡수되었다.

이러한 처리의 예상 효과는 보툴리눔 나노에멀젼 처리 부위인 겨드랑이에서의 발한 감소이다. 치료 부위의 발한량은 땀 중량 측정 (GS 시험)에 의해 측정한다: 대상체의 겨드랑이를 종이 타월로 건조시킨 후; 여과지의 무게를 재고; 상기 여과지를 겨드랑이에 5분간 적용한 후 다시 무게를 재는데; 상기 종이의 무게를 다시 잰 후에 초과되는 중량은 대상체가 5분간 생성한 땀의 중량이다. 대상체의 다한증 질환의 중증도는 대상체에 의해 4점 척도로 등급을 매긴 다한증 땀 중증도 척도 (HDSS)를 사용하여 대상체에 의해 측정된다: 0 = 없음, 1 = 경증, 2 = 중등증, 3 = 중증.

상기 GS 시험 및 HDSS는 보툴리눔 나노에멀젼 치료 전인 기준시; 치료 후 2주차시 및 치료 후 4주차시에 사용하였다. 본 연구는 기준시에 GS 시험으로 측정된 평균 발한량 또는 HDSS로 측정된 질병 중증도가 그룹 1 내지 3에서 대략 동일함을 발견하였다. 치료 후 2주차 및 4주차 시에, 그룹 1에서 검출된 평균 발한량 또는 질병 중증도는 이러한 치료 후의 주차시에 그룹 2 또는 3에서 검출되는 것보다 많고 심각하였다. 또한, 본 연구는 치료 후 2주차 및 4주차 시에, 그룹 3에서 검출된 평균 발한량 또는 질병 중증도가 이러한 치료 후의 주차시에 그룹 2에서 검출되는 것보다 많고 심각하였음을 발견하였다.

본 연구는 비교적 작은 미세바늘 천공 크기를 사용하는 미세바늘 사전 컨디셔닝이 예상외로, 보툴리눔 독소를 포함하는 국소의 고분자 제제 나노에멀젼의 생체이용률을 증가시킨다는 것을 규명하고 있다.

실시예 8: 사람에 있어서 보툴리눔 독소의 생체이용률에 대한 MSC의 효과: 눈초리 주름(Crow's Feet) 감소에 대한 효과

사람에 있어서 보툴리눔 나노에멀젼 제제의 국소 투여 후 보툴리눔 독소의 생체이용률에 대한 단일 용량 국소 연구를 수행하였다. 본 연구는 서로 다른 미세바늘 시스템으로 달성된 생체이용률 (%)을 평가할 수 있을 뿐만 아니라 그 비교도 가능하도록 설계되었기 때문에, 보툴리눔 나노에멀젼 제제에 의한 국소 처리 후에 피부에서의 주름 감소를 측정함으로써, 사람에 있어서 다양한 미세바늘 어레이 바늘 밀도가 보툴리눔 생체이용률 향상에 미치는 영향을 시험하였다.

본 연구는 눈가에 심한 눈초리 주름이 있는 1명의 대상체를 포함하였다. 보툴리눔 나노에멀젼을 상기 대상체의 눈초리 주름에 적용하였다. 피부에 바르는 보툴리눔의 용량은 미세바늘 피부 사전 컨디셔닝없이 보툴리눔 나노에멀젼을 적용했을 경우에 유효 용량의 약 15%였다. 유효 용량은, 대상체가 눈초리 주름을 유발하는 근육을 수축할 때, 5점 주름 평가 척도로 측정시 주름의 외관이 적어도 2점의 개선을 가져오는 용량으로 정의되었다. 대상체는 얼굴의 측면 #1에 보툴리눔 나노에멀젼 제제를 적용하기 전에 눈초리 주름이 위치한 피부의 각 부분에 1 cm² 당 9개의 미세바늘의 미세바늘 밀도를 갖는 미세바늘 어레이의 5개의 압인에 의해 사전 컨디셔닝하였고, 얼굴의 다른 측면 (측면 #2)에 보툴리눔 나노에멀젼 제제를 적용하기 전에 눈초리 주름이 위치한 피부의 각 부분에 1 cm² 당 85개의 미세바늘의 미세바늘 밀도를 갖는 미세바늘 어레이의 5개의 압인에 의해 사전 컨디셔닝하였다. 피부에 대한 국소 제제의 투여는 약 5분이 걸렸고, 이 시간 동안 상기 국소 제제는 피부에 완전히 흡수되었다.

보톨리눔 나노에멀젼 처리의 예상 효과는 보툴리눔 나노에멀젼 처리 부위에서의 눈초리 주름의 감소이다. 주름의 중증도는 5점 주름 척도 (주름 척도)를 사용하여 측정한다: 0 = 없음, 1 = 최소, 2 = 경증, 3 = 중등증, 4 = 중증.

상기 주름 척도는 보툴리눔 나노에멀젼 치료 전인 기준시; 치료 후 2주차시 및 치료 후 4주차시에 사용하였다. 본 연구는 기준시에 대상체가 주름 척도로 평가시 5점 주름 척도 중 4점으로서 심각한 주름을 가졌다는 것을 발견하였다. 치료 후 2주차에, 주름의 평균 중증도는 얼굴의 측면 #2에서 주름 척도 상에서 3점 (중등증)으로서 1점 감소하였다. 치료 후 4주차에, 주름의 평균 중증도는 얼굴의 측면 #2에서 주름 척도 상에서 2점 (경증)으로서 2점 감소하였다. 또한, 본 연구는 치료 후 2주차에, 주름의 평균 중증도가 얼굴의 측면 #1에서 주름 척도 상에서 2점 (경증)으로서 2점 감소하였음을 발견하였다. 치료 후 4주차에, 주름의 평균 중증도는 얼굴의 측면 #1에서 주름 척도 상에서 1점 (최소)으로서 3점 감소하였다.

본 연구는 비교적 낮은 미세바늘 밀도를 사용하는 미세바늘 사전 컨디셔닝이 예상외로, 보툴리눔 독소를 포함하는 국소의 고분자 제제 나노에멀젼의 생체이용률을 증가시킨다는 것을 규명하고 있다.

실시예 9: 사람에 있어서 보툴리눔 독소의 생체이용률에 대한 다양한 미세바늘 밀도를 이용한 MSC의 효과: 눈초리 주름 감소에 대한 효과

사람에 있어서 보툴리눔 나노에멀젼 제제의 국소 투여 후 보툴리눔 독소의 생체이용률에 대한 단일 용량 국소 연구를 수행하였다. 본 연구는 서로 다른 미세바늘 시스템으로 달성된 생체이용률 (%)을 평가할 수 있을 뿐만 아니라 그 비교도 가능하도록 설계되었기 때문에, 보툴리눔 나노에멀젼 제제에 의한 국소 처리 후에 피부에서의 주름 감소를 측정함으로써, 사람에 있어서 다양한 미세바늘 어레이 바늘 밀도가 보툴리눔 생체이용률 향상에 미치는 영향을 시험하였다.

본 연구는 각각 눈가에 심한 눈초리 주름이 있는 20명의 대상체로 구성된 3개의 치료 그룹을 포함하였다: 그룹 1은 대조군 그룹으로서, 각 대상체의 눈초리 주름에 보툴리눔 나노에멀젼을 적용하였고; 그룹 2는 중재 그룹 #1로서, 보툴리눔 나노에멀젼 제형을 적용하기 전에 눈초리 주름이 위치한 피부의 각 부분에 1 cm² 당 9개의 미세바늘의 미세바늘 밀도를 갖는 미세바늘 어레이의 5개의 압인에 의해 사전 컨디셔닝하였고; 그룹 3은 중재 그룹 #2로서, 보툴리눔 나노에멀젼 제형을 적용하기 전에 눈초리 주름이 위치한 피부의 각 부분에 1 cm² 당 85개의 미세바늘의 미세바늘 밀도를 갖는 미세바늘 어레이의 5개의 압인에 의해 사전 컨디셔닝하였다. 그룹 1, 2 및 3의 각 대상체를 고정된 농도의 보툴리눔이 존재하는 보툴리눔 나노에멀젼 제제의 고정된 부피로 국소 1회 처리하였다. 피부에 대한 국소 제제의 투여는 약 5분이 걸렸고, 이 시간 동안 상기 국소 제제는 피부에 완전히 흡수되었다.

보톨리눔 나노에멀젼 처리의 예상 효과는 보툴리눔 나노에멀젼 처리 부위에서의 눈초리 주름의 감소이다. 주름의 중증도는 4점 주름 척도 (주름 척도)를 사용하여 측정한다: 0 = 없음, 1 = 경증, 2 = 중등증, 3 = 중증.

상기 주름 척도는 보툴리눔 나노에멀젼 치료 전인 기준시; 치료 후 2주차시 및 치료 후 4주차시에 사용하였다. 본 연구는 기준시에 주름 척도에 의해 측정된 주름의 평균 중증도가 그룹 1 내지 3에서 대략 동일하다는 것을 발견하였다. 치료 후 2주차 및 4주차 시에, 그룹 1의 평균 주름 중증도는 이러한 치료 후의 주차시에 그룹 2 및 3에서 검출되는 것보다 심각하였다. 또한, 본 연구는 치료 후 2주차 및 4주차 시에, 그룹 3의 평균 주름 중증도가 이러한 치료 후의 주차시에 그룹 2에서 검출되는 것보다 심각하였음을 발견하였다.

본 연구는 비교적 낮은 미세바늘 밀도를 사용하는 미세바늘 사전 컨디셔닝이 예상외로, 보툴리눔 독소를 포함하는 국소의 고분자 제제 나노에멀젼의 생체이용률을 증가시킨다는 것을 규명하고 있다.

실시예 10: 사람에 있어서 보툴리눔 독소의 생체이용률에 대한 다양한 미세바늘 천공 크기를 이용한 MSC의 효과: 눈초리 주름 감소에 대한 효과

사람에 있어서 보툴리눔 나노에멀젼 제제의 국소 투여 후 보툴리눔 독소의 생체이용률에 대한 단일 용량 국소 연구를 수행하였다. 본 연구는 서로 다른 미세바늘 시스템으로 달성된 생체이용률 (%)을 평가할 수 있을 뿐만 아니라 그 비교도 가능하도록 설계되었기 때문에, 보툴리눔 나노에멀젼 제제에 의한 국소 처리 후에 피부에서의 주름 감소를 측정함으로써, 사람에 있어서 다양한 미세바늘 천공 크기가 보툴리눔 생체이용률 향상에 미치는 영향을 시험하였다.

본 연구는 각각 눈가에 심한 눈초리 주름이 있는 20명의 대상체로 구성된 3개의 치료 그룹을 포함하였다: 그룹 1은 대조군 그룹으로서, 각 대상체의 눈초리 주름에 보툴리눔 나노에멀젼을 적용하였고; 그룹 2는 중재 그룹 #1로서, 보툴리눔 나노에멀젼 제형을 적용하기 전에 눈초리 주름이 위치한 피부의 각 부분에 미세바늘당 약 11,000 ㎛²의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘 어레이의 5개의 압인에 의해 사전 컨디셔닝하였고; 그룹 3은 중재 그룹 #2로서, 보툴리눔 나노에멀젼 제형을 적용하기 전에 눈초리 주름이 위치한 피부의 각 부분에 미세바늘당 약 60,000 ㎛²의 미세바늘 천공 크기를 갖는 미세바늘 어레이의 5개의 압인에 의해 사전 컨디셔닝하였다. 그룹 1, 2 및 3의 각 대상체를 고정된 농도의 보툴리눔이 존재하는 보툴리눔 나노에멀젼 제제의 고정된 부피로 국소 1회 처리하였다. 피부에 대한 국소 제제의 투여는 약 5분이 걸렸고, 이 시간 동안 상기 국소 제제는 피부에 완전히 흡수되었다.

보톨리눔 나노에멀젼 처리의 예상 효과는 보툴리눔 나노에멀젼 처리 부위에서의 눈초리 주름의 감소이다. 주름의 중증도는 4점 주름 척도 (주름 척도)를 사용하여 측정한다: 0 = 없음, 1 = 경증, 2 = 중등증, 3 = 중증.

상기 주름 척도는 보툴리눔 나노에멀젼 치료 전인 기준시; 치료 후 2주차시 및 치료 후 4주차시에 사용하였다. 본 연구는 기준시에 주름 척도에 의해 측정된 주름의 평균 중증도가 그룹 1 내지 3에서 대략 동일하다는 것을 발견하였다. 치료 후 2주차 및 4주차 시에, 그룹 1의 평균 주름 중증도는 이러한 치료 후의 주차시에 그룹 2 및 3에서 검출되는 것보다 심각하였다. 또한, 본 연구는 치료 후 2주차 및 4주차 시에, 그룹 3의 평균 주름 중증도가 이러한 치료 후의 주차시에 그룹 2에서 검출되는 것보다 심각하였음을 발견하였다.

본 연구는 비교적 작은 미세바늘 천공 크기를 사용하는 미세바늘 사전 컨디셔닝이 예상외로, 보툴리눔 독소를 포함하는 국소의 고분자 제제 나노에멀젼의 생체이용률을 증가시킨다는 것을 규명하고 있다.

실시예 11: 사람에 있어서 보툴리눔 독소의 생체이용률에 대한 MSC의 효과: 눈초리 주름 감소에 대한 투약량 변동의 효과

사람에 있어서 보툴리눔 나노에멀젼 제제의 국소 투여 후 보툴리눔 독소의 생체이용률에 대한 단일 용량 국소 연구를 수행하였다. 본 연구는 서로 다른 미세바늘 시스템으로 달성된 생체이용률 (%)을 평가할 수 있을 뿐만 아니라 그 비교도 가능하도록 설계되었기 때문에, 보툴리눔 나노에멀젼 제제에 의한 국소 처리 후에 피부에서의 주름 감소를 측정함으로써, 사람에 있어서 다양한 미세바늘 어레이 바늘 밀도가 보툴리눔 생체이용률 향상에 미치는 영향을 시험하였다.

본 연구는 각각 심한 눈초리 주름이 있는 20명의 대상체로 구성된 3개의 치료 그룹을 포함하였다: 그룹 1은 대조군 그룹으로서, 각 대상체의 눈초리 주름에 보툴리눔 나노에멀젼을 적용하였고; 그룹 2는 중재 그룹 #1로서, 보툴리눔 나노에멀젼 제형을 적용하기 전에 눈초리 주름이 위치한 피부의 각 부분에 1 cm² 당 9개의 미세바늘의 미세바늘 밀도를 갖는 미세바늘 어레이의 5개의 압인에 의해 사전 컨디셔닝하였고; 그룹 3은 중재 그룹 #2로서, 보툴리눔 나노에멀젼 제형을 적용하기 전에 눈초리 주름이 위치한 피부의 각 부분에 1 cm² 당 85개의 미세바늘의 미세바늘 밀도를 갖는 미세바늘 어레이의 5개의 압인에 의해 사전 컨디셔닝하였다. 그룹 1의 치료의 보툴리눔 농도가 그룹 2 및 그룹 3의 치료 2배인 것을 제외하고는, 각 대상체들은 고정된 보툴리눔 농도를 갖는 보툴리눔 나노에멀젼 제제의 고정된 부피로 1회 국소 처리하였다. 피부에 대한 국소 제제의 투여는 약 5분이 걸렸고, 이 시간 동안 상기 국소 제제는 피부에 완전히 흡수되었다.

보톨리눔 나노에멀젼 처리의 예상 효과는 보툴리눔 나노에멀젼 처리 부위에서의 눈초리 주름의 감소이다. 주름의 중증도는 4점 주름 척도 (주름 척도)를 사용하여 측정한다: 0 = 없음, 1 = 경증, 2 = 중등증, 3 = 중증.

상기 주름 척도는 보툴리눔 나노에멀젼 치료 전인 기준시; 치료 후 2주차시 및 치료 후 4주차시에 사용하였다. 본 연구는 기준시에 주름 척도에 의해 측정된 주름의 평균 중증도가 그룹 1 내지 3에서 대략 동일하다는 것을 발견하였다. 치료 후 2주차 및 4주차 시에, 그룹 1과 3의 평균 주름 중증도는, 그룹 1이 그룹 3의 2배 농도로 치료되었음에도 불구하고, 기준시와 비교했을 때 거의 동일하게 감소하였다. 또한, 본 연구는, 그룹 2와 그룹 3이 동일한 농도의 보툴리눔으로 처리되었음에도 불구하고, 2주차 및 4주차 시에, 기준시와 비교했을 때의 그룹 2의 평균 주름 중증도가, 기준시와 비교했을 때의 그룹 3의 평균 주름 중증도보다 훨씬 더 크게 감소했음을 발견하였다.

본 연구는, 비교적 낮은 미세바늘 밀도를 갖는 미세바늘 사전 컨디셔닝이 예상외로, 보툴리눔 독소를 포함하는 국소용 고분자 제제 나노에멀젼의 생체이용률을 증가시키는 바, 더 낮은 용량의 보툴리눔을 사용하여도, 미세바늘 사전 컨디셔닝을 받지 않은 환자 또는 비교적 높은 미세바늘 밀도를 이용하는 MSC를 받는 환자와 비교할 때, 동등한 치료 효과를 얻을 수 있음을 규명하고 있다.

실시예 12: 사람에 있어서 보툴리눔 독소의 생체이용률에 대한 MSC의 효과: 눈초리 주름 감소에 대한 투약량 변동의 효과

사람에 있어서 보툴리눔 마크로에멀젼 제제의 국소 투여 후 보툴리눔 독소의 생체이용률에 대한 단일 용량 국소 연구를 수행하였다. 본 연구는 서로 다른 미세바늘 시스템으로 달성된 생체이용률 (%)을 평가할 수 있을 뿐만 아니라 그 비교도 가능하도록 설계되었기 때문에, 보툴리눔 마크로에멀젼 제제에 의한 국소 처리 후에 피부에서의 주름 감소를 측정함으로써, 사람에 있어서 다양한 미세바늘 어레이 바늘 밀도가 보툴리눔 생체이용률 향상에 미치는 영향을 시험하였다.

본 연구는 각각 심한 눈초리 주름이 있는 20명의 대상체로 구성된 3개의 치료 그룹을 포함하였다: 그룹 1은 대조군 그룹으로서, 각 대상체의 눈초리 주름에 보툴리눔 마크로에멀젼을 적용하였고; 그룹 2는 중재 그룹 #1로서, 보툴리눔 마크로에멀젼 제형을 적용하기 전에 눈초리 주름이 위치한 피부의 각 부분에 1 cm² 당 9개의 미세바늘의 미세바늘 밀도를 갖는 미세바늘 어레이의 5개의 압인에 의해 사전 컨디셔닝하였고; 그룹 3은 중재 그룹 #2로서, 보툴리눔 마크로에멀젼 제형을 적용하기 전에 눈초리 주름이 위치한 피부의 각 부분에 1 cm² 당 85개의 미세바늘의 미세바늘 밀도를 갖는 미세바늘 어레이의 5개의 압인에 의해 사전 컨디셔닝하였다. 각 대상체들은 고정된 농도의 보툴리눔이 존재하는 보툴리눔 나노에멀젼 제제의 고정된 부피로 국소 1회 처리하였다. 피부에 대한 국소 제제의 투여는 약 5분이 걸렸고, 이 시간 동안 상기 국소 제제는 피부에 완전히 흡수되었다.

보톨리눔 나노에멀젼 처리의 예상 효과는 보툴리눔 나노에멀젼 처리 부위에서의 눈초리 주름의 감소이다. 주름의 중증도는 4점 주름 척도 (주름 척도)를 사용하여 측정한다: 0 = 없음, 1 = 경증, 2 = 중등증, 3 = 중증.

상기 주름 척도는 보툴리눔 나노에멀젼 치료 전인 기준시; 치료 후 2주차시 및 치료 후 4주차시에 사용하였다. 본 연구는 기준시에 주름 척도에 의해 측정된 주름의 평균 중증도가 그룹 1 내지 3에서 대략 동일하다는 것을 발견하였다. 치료 후 2주차 및 4주차 시에, 그룹 1의 평균 주름 중증도는 그룹 2 및 3의 평균 주름 중증도보다 심각하였다. 또한, 본 발명은 치료 후 2주차 및 4주차 시에, 그룹 3의 평균 주름 중증도가 그룹 2의 평균 주름 중증도보다 심각하였음을 발견하였다.

본 연구는, 비교적 낮은 미세바늘 밀도를 갖는 미세바늘 사전 컨디셔닝이 예상외로, 미세바늘 사전 컨디셔닝을 받지 않은 환자 또는 비교적 높은 미세바늘 밀도를 이용하는 MSC를 받는 환자에 비해, 보툴리눔 독소를 포함하는 국소용 고분자 제제 마크로에멀젼의 생체이용률을 증가시킴을 규명하고 있다.

실시예 13: 사람에 있어서 보툴리눔 독소의 생체이용률에 대한 다양한 수의 미세바늘 압인을 이용한 MSC 사전 컨디셔닝의 효과: 눈초리 주름 감소에 대한 효과

사람에 있어서 보툴리눔 나노에멀젼 제제의 국소 투여 후 보툴리눔 독소의 생체이용률에 대한 단일 용량 국소 연구를 수행하였다. 본 연구는 미세바늘 어레이로 피부 컨디셔닝하고 나서 보툴리눔 나노에멀젼 제형으로 국소 치료한 후 피부의 주름 감소를 측정함으로써, 사람에 있어서 보툴리눔 생체이용률 향상에 대한 다양한 수의 미세바늘 어레이 압인의 영향을 시험하였다.

본 연구에는 중등증 내지 중증의 눈초리 주름이 있는 대상체들을 포함하는 그룹 A와 그룹 B의 두 시험 그룹을 포함하였다. 각 대상체의 눈초리 주름 영역을 대략 거의 고정된 용량의 보툴리눔에 가까운 보툴리눔 에멀젼 (예컨대, 나노에멀젼) 제제로 1회 국소 처리하였다. 피부에 대한 국소 제제의 투여는 약 5분이 걸렸고, 이 시간 동안 상기 국소 제제는 피부에 완전히 흡수되었다. 그룹 A (N=8)의 대상체들은 보툴리눔 제제를 적용하기 전에 미세바늘 어레이의 14개의 미세바늘 압인 (또는 1 cm² 당 4개의 미세바늘 압인)으로 사전 컨디셔닝하였다. 그룹 B (N=17)의 대상체들은 보툴리눔 제제를 적용하기 전에 미세바늘 어레이의 8개의 미세바늘 압인 (또는 1 cm² 당 2개의 미세바늘 압인)으로 사전 컨디셔닝하였다. 그룹 A와 B에 사용된 미세바늘 어레이의 미세바늘 길이는 동일하였다.

보톨리눔 나노에멀젼 처리의 예상 효과는 보툴리눔 나노에멀젼 처리 부위에서 눈초리 주름을 감소시키는 것이다. 주름의 중증도는 5점 주름 척도 (주름 척도)를 사용하여 측정한다: 0 = 없음, 1 = 최소, 2 = 경증, 3 = 중등증, 4 = 중증. (연구자와 대상체에 의해 각각 판단됨) 본 연구의 응답자는 연구자와 대상체 모두에 의해 평가시 기준시에 비해서 주름 중증도가 1점 이상 감소된 대상체였다.

본 연구는 기준시에 주름 척도로 측정한 눈초리 주름의 평균 중증도가 그룹 A와 B에서 거의 동일하였음을 발견하였다. 치료 후 8주차에, 그룹 A는 25%의 응답자 비율을 나타냈고, 그룹 B는 50%의 응답자 비율을 나타내었다.

본 연구는 (단위 면적당 또는 절대수로) 비교적 적은 수의 미세바늘 압인을 사용하는 미세바늘 사전 컨디셔닝이 예상외로, 보툴리눔 독소를 포함하는 국소의 고분자 제제 나노에멀젼의 생체이용률을 증가시킨다는 것을 규명하였다.

실시예 14: 사람에 있어서 보툴리눔 독소의 생체이용률에 대한 다양한 미세바늘 길이를 이용한 MSC 사전 컨디셔닝의 효과: 눈초리 주름 감소에 대한 효과

사람에 있어서 보툴리눔 나노에멀젼 제제의 국소 투여 후 보툴리눔 독소의 생체이용률에 대한 단일 용량 국소 연구를 수행하였다. 본 연구는 미세바늘 어레이로 피부 컨디셔닝하고 나서 상기 제제로 국소 처리한 후 피부의 주름 감소를 측정함으로써, 사람에 있어서 보툴리눔 생체이용률 향상에 대한 다양한 미세바늘 길이의 영향을 시험하였다.

본 연구에는 중등증 내지 중증의 눈초리 주름이 있는 대상체들을 포함하는 그룹 A, 그룹 B 및 그룹 C의 3개의 시험 그룹을 포함하였다. 각 대상체의 눈초리 주름 영역을 에멀젼 제제, 특히 나노에멀젼인 국소용 보툴리눔 제제로 1회 국소 처리하였다. 그룹 A (N=9)의 대상체들은 500 ㎛의 바늘 길이를 이용한 피부 사전 컨디셔닝을 받았고, 그룹 B (N=9)의 대상체들은 800 ㎛의 바늘 길이를 이용한 피부 사전 컨디셔닝을 받았으며, 그룹 C (N=9)의 대상체들은 1400 ㎛의 바늘 길이를 이용한 피부 사전 컨디셔닝을 받았다.

상기 특정 실시예에서 피부에 대한 국소 제제의 투여는 약 5분이 걸렸고, 이 시간 동안 상기 국소 제제는 피부에 완전히 흡수되었다. 모든 대상체들은 보툴리눔 제제를 적용하기 전에 미세바늘 어레이의 동일한 수의 미세바늘 압인으로 사전 컨디셔닝하였다. 그룹 A, B, C에 사용된 보툴리눔 용량은 대상체들 간에 동일하게 맞추었다.

보톨리눔 나노에멀젼 처리의 예상 효과는 보툴리눔 나노에멀젼 처리 부위에서 눈초리 주름을 감소시키는 것이며; 이러한 감소는 본 실시예에서 사용된 서로 다른 처리들의 경우에 측정하였다. 주름의 중증도는 5점 주름 척도 (주름 척도)를 사용하여 측정한다: 0 = 없음, 1 = 최소, 2 = 경증, 3 = 중등증, 4 = 중증. (연구자와 대상체에 의해 각각 판단됨) 본 연구의 응답자는 연구자와 대상체 모두에 의해 평가시 기준시에 비해서 주름 중증도가 2점 이상 감소된 대상체였다.

본 연구는 기준시에 주름 척도로 측정한 눈초리 주름의 평균 중증도가 그룹 A, B 및 C에서 거의 동일하였음을 발견하였다. 치료 후 12주차에, 그룹 A는 36%의 응답자 비율을 나타냈고, 그룹 B는 14%의 응답자 비율을 나타냈으며, 그룹 C는 13%의 응답자 비율을 나타냈다.

본 연구는 미세바늘 사전 컨디셔닝시 더 짧은 미세바늘을 사용하였더니, 예상외로 보툴리눔 독소를 포함하는 국소의 고분자 제제 나노에멀젼의 생체이용률을 증가시킨다는 것을 규명하였다.

실시예 15: 사람에 있어서 보툴리눔 독소의 생체이용률에 대한 다양한 부피의 국소 적용 제제를 이용한 MSC 사전 컨디셔닝의 효과: 눈초리 주름 감소에 대한 효과

사람에 있어서 보툴리눔 나노에멀젼 제제의 국소 투여 후 보툴리눔 독소의 생체이용률에 대한 단일 용량 국소 연구를 수행하였다. 본 연구는 미세바늘 어레이로 피부 컨디셔닝하고 나서 보툴리눔 나노에멀젼 제형으로 국소 치료한 후 피부의 주름 감소를 측정함으로써, 사람에 있어서 보툴리눔 생체이용률 향상에 대한 다양한 부피의 국소 적용 보툴리눔 나노에멀젼 제제의 영향을 시험하였다.

본 연구에는 중등증 내지 중증의 눈초리 주름이 있는 대상체들을 포함하는 그룹 A, 그룹 B 및 그룹 C의 3개의 시험 그룹을 포함하였다. 각 대상체의 눈초리 주름 영역을 국소용 보툴리눔 제제 (예컨대, 보툴리눔 나노에멀젼과 같은 보툴리눔 에멀젼 포함)로 1회 국소 처리하였다. 그룹 A (N=9)의 대상체들은 0.15 ml의 부피로 X 단위의 보툴리눔을 투여받았고, 그룹 B (N=9)의 대상체들은 0.15 ml의 부피로 1.8*X 단위의 보툴리눔을 투여받았으며, 그룹 C (N=9)의 대상체들은 0.210 ml의 부피로 2.5*X 단위의 보툴리눔을 투여받았다. 피부에 대한 국소 제제의 (예컨대, 임의로 피부를 문지르는 것을 수반하는, 도포에 의한) 투여는 약 5분이 걸렸고, 이 시간 동안 상기 국소 제제는 피부에 완전히 흡수되었다. 모든 대상체들은 보툴리눔 제제를 적용하기 전에 미세바늘 어레이의 8개의 미세바늘 압인으로 사전 컨디셔닝하였다. 그룹 A, B, C에 사용된 미세바늘 어레이의 미세바늘 길이는 대상체들 간에 동일하게 맞추었다.

보톨리눔 나노에멀젼 처리의 예상 효과는 보툴리눔 나노에멀젼 처리 부위에서 눈초리 주름을 감소시키는 것이다. 주름의 중증도는 5점 주름 척도 (주름 척도)를 사용하여 측정한다: 0 = 없음, 1 = 최소, 2 = 경증, 3 = 중등증, 4 = 중증. (연구자와 대상체에 의해 각각 판단됨) 본 연구의 응답자는 연구자에 의해 평가시 기준시에 비해서 주름 중증도가 2점 이상 감소된 대상체였다.

본 연구는 기준시에 주름 척도로 측정한 눈초리 주름의 평균 중증도가 그룹 A, B 및 C에서 거의 동일하였음을 발견하였다. 치료 후 12주차에, 그룹 A는 13%의 응답자 비율을 나타냈고, 그룹 B는 33%의 응답자 비율을 나타냈던 한편, 그룹 C는 그룹 A와 B에 각 대상체들에게 제공된 것보다 높은 용량을 투여받았음에도 0%의 응답자 비율을 나타냈다.

본 연구는 미세바늘 사전 컨디셔닝 후에 국소 적용 제품 부피를 더 적은 양으로 사용하였더니, 예상외로 보툴리눔 독소를 포함하는 국소의 고분자 제제 나노에멀젼의 생체이용률을 증가시킨다는 것을 규명하였다.

실시예 16: 사람에 있어서 보툴리눔 독소의 생체이용률에 대한 다양한 부피의 국소 적용 제제를 이용한 MSC 사전 컨디셔닝의 효과: 눈초리 주름 감소에 대한 효과

사람에 있어서 보툴리눔 나노에멀젼 제제의 국소 투여 후 보툴리눔 독소의 생체이용률에 대한 단일 용량 국소 연구를 수행하였다. 본 연구는 미세바늘 어레이로 피부 컨디셔닝하고 나서 보툴리눔 나노에멀젼 제형으로 국소 치료한 후 피부의 주름 감소를 측정함으로써, 사람에 있어서 보툴리눔 생체이용률 향상에 대한 다양한 부피의 국소 적용 보툴리눔 나노에멀젼 제제의 영향을 시험하였다.

본 연구에는 중등증 내지 중증의 눈초리 주름이 있는 대상체들을 포함하는 그룹 A, 그룹 B 및 그룹 C의 3개의 시험 그룹을 포함하였다. 각 대상체의 눈초리 주름 영역을 국소용 보툴리눔 제제 (예컨대, 보툴리눔 나노에멀젼과 같은 보툴리눔 에멀젼 포함)로 1회 국소 처리하였다. 그룹 A (N=3)의 대상체들은 0.15 ml의 부피로 Y 단위의 보툴리눔을 투여받았고, 그룹 B (N=2)의 대상체들은 0.15 ml의 부피로 1.8*X 단위의 보툴리눔을 투여받았으며, 그룹 C (N=17)의 대상체들은 0.24 ml의 부피로 3.4*X 단위의 보툴리눔을 투여받았다. 피부에 대한 국소 제제의 (예컨대, 임의로 피부를 문지르는 것을 수반하는, 도포에 의한) 투여는 약 5분이 걸렸고, 이 시간 동안 상기 국소 제제는 피부에 완전히 흡수되었다. 모든 대상체들은 보툴리눔 제제를 적용하기 전에 미세바늘 어레이의 동일한 수의 미세바늘 압인으로 사전 컨디셔닝하였다. 그룹 A, B, C에 사용된 미세바늘 어레이의 미세바늘 길이는 대상체들 간에 동일하게 맞추었다.

보톨리눔 나노에멀젼 처리의 예상 효과는 보툴리눔 나노에멀젼 처리 부위에서 눈초리 주름을 감소시키는 것이다. 주름의 중증도는 5점 주름 척도 (주름 척도)를 사용하여 측정한다: 0 = 없음, 1 = 최소, 2 = 경증, 3 = 중등증, 4 = 중증. (연구자와 대상체에 의해 각각 판단됨) 본 연구의 응답자는 연구자에 의해 평가시 기준시에 비해서 주름 중증도가 2점 이상 감소된 대상체였다.

본 연구는 기준시에 주름 척도로 측정한 눈초리 주름의 평균 중증도가 그룹 A, B 및 C에서 거의 동일하였음을 발견하였다. 치료 후 12주차에, 그룹 A는 33%의 응답자 비율을 나타냈고, 그룹 B는 50%의 응답자 비율을 나타냈던 한편, 그룹 C는 그룹 A와 B에 각 대상체들에게 제공된 것보다 높은 용량을 투여받았음에도 20%의 응답자 비율을 나타냈다.

본 연구는 미세바늘 사전 컨디셔닝 후에 국소 적용 제품 부피를 더 적은 양으로 사용하였더니, 예상외로 보툴리눔 독소를 포함하는 국소의 고분자 제제 나노에멀젼의 생체이용률을 증가시킨다는 것을 규명하였다.

참고문헌

균등물

당업계의 통상의 기술자라면 누구나 통상적인 실험만을 이용하여도 본원에 기술되는 본 발명의 특정 실시양태들에 대한 여러가지 균등물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명에 한정되는 것이 아니라, 후술하는 특허청구범위에 기재된 바와 같다:

<110> EIRION THERAPEUTICS, INC. <120> IMPROVED DELIVERY OF LARGE AGENTS <130> 2012317-0229 <140> PCT/US2019/063351 <141> 2019-11-26 <150> 62/808,274 <151> 2019-02-20 <150> 62/789,407 <151> 2019-01-07 <150> 62/774,677 <151> 2018-12-03 <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 1 Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Gly Lys Lys Lys Lys Lys Lys 1 5 10 15 Lys Lys Lys Lys Lys Lys Lys Lys Lys Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln 20 25 30 Arg Arg Arg 35

Claims (156)

1 ㎠ 당 약 2개 내지 약 50개의 미세바늘 수 범위 내의 미세바늘 밀도를 갖는 미세바늘 어레이를 사용하는, 부위에 대한 미세바늘 피부 컨디셔닝(microneedle skin conditioning: MSC)과 병용하여, 해당 부위에 100,000 Da 이상의 분자량을 갖는 고분자 제제(large agent)를 포함하는 에멀젼 조성물을 적용하는 단계를 포함하는 방법.

제1항에 있어서, 상기 미세바늘 밀도가 1 ㎠ 당 약 2개 내지 약 10개의 미세바늘 범위 내인 것인, 방법.

제1항에 있어서, 상기 미세바늘 밀도가 1 ㎠ 당 약 1개 내지 약 35개의 미세바늘 범위 내인 것인, 방법.

제1항에 있어서, 상기 고분자 제제를 포함하는 조성물이 상기 고분자 제제를 포함하는 나노에멀젼을 포함하는 것인, 방법.

제1항에 있어서, 상기 고분자 제제를 포함하는 조성물은 상기 고분자 제제를 포함하는 마크로에멀젼을 포함하는 것인, 방법.

제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 비자극성 침투 향상제(penetration enhancing agent)의 투여를 추가로 포함하는 것인, 방법.

제6항에 있어서, 상기 비자극성 침투 향상제가 운반 펩타이드 및 코펩타이드로부터 선택되는 것인, 방법.

제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 비자극성 침투 향상제가 양이온성 펩타이드 및 서열 RKKRRQRRRG-(K)₁₅-GRKKRRQRRR을 갖는 양으로 하전된 운반체로부터 선택되는 것인, 방법.

제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부위에 대한 MSC는 상기 고분자 제제를 포함하는 조성물을 상기 부위에 적용하기 전에 수행되는 것인, 방법.

제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부위에 대한 MSC는 상기 고분자 제제를 포함하는 조성물을 상기 부위에 적용한 후에 수행되는 것인, 방법.

제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부위에 대한 MSC와 상기 고분자 제제를 포함하는 조성물을 상기 부위에 적용하는 것이 실질적으로 동일한 시간에 이루어지는 것인, 방법.

제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고분자 제제가 보툴리눔 독소인 것인, 방법.

제12항에 있어서, 생물학적 활성제와 함께 보툴리눔 독소를 전달하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 방법.

제13항에 있어서, 상기 생물학적 활성제가 스테로이드, 레티노이드, 마취제, 충전제, 실리콘 및/또는 콜라겐으로부터 선택되는 것인, 방법.

제14항에 있어서, 상기 생물학적 활성제가 하이드로코티손, 레틴 A 및/또는 리도카인으로부터 선택되는 것인, 방법.

제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고분자 제제가 항체 제제인 것인, 방법.

제16항에 있어서, 상기 항체 제제가 항-TNFα 항체, 항-CD2 항체, 항-CD4 항체, 항-IL-12 항체, 항-IL-17 항체, 항-IL-22 항체 및 항-IL-23 항체로부터 선택되는 것인, 방법.

제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 항체 제제가 인플릭시맙(infliximab), 아달리무맙(adalimumab), 골리무맙(golimumab), 에타네르셉트(etanercept), 에타네르셉트-szzs, 세르톨리주맙 페골(certolizumab pegol), 시플리주맙(siplizumab), 자놀리무맙(zanolimumab), 브리아키누맙(briakinumab), 세쿠키누맙(secukinumab), 브로달루맙(brodalumab), 페자키누맙(fezakinumab), 우스테키누맙(ustekinumab) 및/또는 구셀쿠맙(guselkumab) 중 하나 이상에서 발견되는 에피토프 결합 요소를 갖는 항체로부터 선택되는 것인, 방법.

제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 항체 제제를 생물학적 활성제와 함께 전달하는 것을 추가로 포함하는 것인, 방법.

제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 제제를 비자극성 침투 향상제와 함께 전달하는 것을 추가로 포함하는 것인, 방법.

제20항에 있어서, 상기 비자극성 침투 향상제가 코펩타이드 및 운반 펩타이드로부터 선택되는 것인, 방법.

제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부위에 대한 MSC가 복수개의 바늘을 포함하는 장치에 의해 수행되는 것인, 방법.

제22항에 있어서, 상기 장치가 패치, 롤러, 스탬프 또는 펜인 것인, 방법.

제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부위가 대상체의 근육 또는 근육군 위에 있는 피부 표면인 것인, 방법.

제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부위가 땀샘을 포함하는 피부 표면인 것인, 방법.

제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부위가 피지선을 포함하는 피부 표면인 것인, 방법.

제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부위가 모낭을 포함하는 피부 표면인 것인, 방법.

제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바늘의 길이가 피부의 각질층을 뚫고 들어가기에 충분한 것인, 방법.

제20항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바늘의 길이가 피부 진피내의 신경에 도달하기에는 불충분한 것인, 방법.

제22항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바늘의 길이가 약 10㎛ 내지 약 4000㎛인 것인, 방법.

제22항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바늘의 길이가 약 10㎛ 내지 약 800㎛인 것인, 방법.

제22항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바늘의 길이가 약 10㎛ 내지 약 500㎛인 것인, 방법.

제22항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바늘의 길이가 약 200㎛ 이상인 것인, 방법.

제22항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바늘의 길이가 약 300㎛ 이상인 것인, 방법.

제22항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바늘의 길이가 약 500㎛ 이상인 것인, 방법.

제22항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바늘의 길이가 약 200㎛, 약 300㎛, 약 500㎛, 약 800㎛, 약 1000㎛, 약 1100㎛, 약 1200㎛, 약 1300㎛, 약 1400㎛, 약 1500㎛, 약 1600㎛, 약 1700㎛, 약 1800㎛, 약 1900㎛, 약 2000㎛, 약 2100㎛, 약 2200㎛, 약 2300㎛, 약 2400㎛, 약 2500㎛, 약 2600㎛, 약 2700㎛, 약 2800㎛, 약 2900㎛, 약 3000㎛, 약 3100㎛, 약 3200㎛, 약 3300㎛, 약 3400㎛, 약 3500㎛, 약 3600㎛, 약 3700㎛, 약 3800㎛ 또는 약 3900㎛ 이상인 것인, 방법.

제22항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바늘이 생체적합성 물질로 이루어진 것인, 방법.

제22항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바늘이 금속으로 이루어진 것인, 방법.

제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MSC가 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개 또는 20개의 MN(미세바늘) 또는 MN 어레이 압인(impression)의 실시를 포함하고, 이때 상기 각 압인은 MN이 피부에 연속적으로 적용되는 횟수인 것인, 방법.

제39항에 있어서, 상기 MN 어레이를 하나 이상의 압인들 간에 교대하는 것인, 방법.

제39항에 있어서, 상기 MN 어레이를 하나 이상의 압인들 간에 교대하지 않는 것인, 방법.

제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 압인이 대략 동일한 부위에서 이루어지는 것인, 방법.

제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 압인이 중첩 부위에서 이루어지는 것인, 방법.

제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 압인이 서로 다른 부위에서 이루어지는 것인, 방법.

제39항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MN 어레이가 스탬프 또는 롤러의 형태인 것인, 방법.

제45항에 있어서, 상기 압인이 스탬핑 또는 롤링에 의해 이루어지는 것인, 방법.

제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고분자 제제가 투여한지 약 1분, 2분, 3분, 4분, 5분, 6분, 7분, 8분, 9분 또는 10분 이내에 상기 피부에 침투하는 것인, 방법.

제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고분자 제제가 투여한지 약 5분 내지 약 60분, 약 5분 내지 약 12분, 약 5분 내지 약 15분, 또는 약 15 내지 약 30분 내에 상기 피부에 침투하는 것인, 방법.

제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고분자 제제가 투여한지 약 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간 또는 6시간 내에 상기 피부에 침투하는 것인, 방법.

제22항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바늘이 적어도 하나의 용해성 중합체로 이루어지는 것인, 방법.

제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가, 1 ㎠ 당 50개의 미세바늘 수를 초과하는 미세바늘 밀도를 갖는 기준 미세바늘 어레이를 사용하는, 부위에 대한 MSC를 이용하는 기준 치료 처방계획과 비교하여, 더 낮은 용량의 고분자 제제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 것인, 방법.

제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 시간의 경과에 따라 상기 고분자 제제를 포함하는 조성물을 1회분 이상의 용량으로 투여하는 것을 포함하는 것인, 방법.

제52항에 있어서, 상기 투여가, 필적하는 치료 효과를 나타내도록, 1 ㎠ 당 50개의 미세바늘 수를 초과하는 미세바늘 밀도를 갖는 기준 미세바늘 어레이를 사용하는, 부위에 대한 MSC를 이용하는 기준 치료 처방계획과 비교하여, 상기 고분자 제제를 포함하는 조성물을 고정된 치료 용량에 비해 더 적은 용량으로 투여하는 것을 포함하는 것인, 방법.

제52항 또는 제53항에 있어서, 상기 고분자 제제를 포함하는 조성물의 각 용량을 규정된 시간 주기에 의해 분리하는 것인, 방법.

제54항에 있어서, 상기 규정된 시간 주기가, 1 ㎠ 당 50개의 미세바늘 수를 초과하는 미세바늘 밀도를 갖는 기준 미세바늘 어레이를 사용하는, 부위에 대한 MSC를 이용하는 기준 치료 처방계획을 실시하기 위한 규정된 시간 주기에 비해 더 긴 것인, 방법.

제51항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기준 치료 처방계획이, 1 ㎠ 당 50개의 미세바늘 수를 초과하는 미세바늘 밀도를 갖는 기준 미세바늘 어레이를 사용하여 상기 고분자 제제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 것인, 방법.

제1항 내지 제56항 중 어느 한 항의 방법을 포함하는, 피부학적 장애를 치료하는 방법.

제57항에 있어서, 상기 피부학적 장애가 여드름, 원치않는 발한, 체취, 다한증, 액취증, 색한증, 주사, 탈모, 레이노 증후군, 건선, 광선 각화증, 습진모양 피부염, 과도한 피지 생성 장애, 화상, 홍반성 낭창, 과색소침착 장애, 저색소침착 장애, 피부암, 진피 감염, 얼굴 주름, 보기 흉한 얼굴 표정, 목선, 과기능 얼굴선, 과활동 얼굴선, 넓은 목근띠 및/또는 이들의 조합으로부터 선택되는 것인, 방법.

제1항 내지 제57항 중 어느 한 항의 방법을 포함하는, 원치않는 발한, 체취, 다한증, 액취증, 색한증, 탈모, 레이노 증후군, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 홍반성 낭창, 전신 루푸스, 원반모양 루푸스, 약물 유도된 루푸스, 신생아 루푸스, 크론병, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 폐질환, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 아밀로이드증, 전신 아밀로이드증, 피부 아밀로이드증, 암, 피부암, 혈액암, 유방암, 결장암, 폐암, 전립선 비대증, 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 간염. 씨. 디피실(C. difficile) 감염, 스타필로코커스(Staphylococcus) 감염, 근긴장이상증, 두통, 통증, 통증과 연관된 관절염, 통증과 연관된 류마티스성 관절염, 통증과 연관된 건선성 관절염, 통증과 연관된 골관절염, 소정의 안과학적 병태, 소정의 비뇨기학적 병태, 신경근 장애, 근육 경련 및/또는 구축을 수반하는 병태, 사시증, 반얼굴 연축, 진전, 다발성 경화증으로부터 생긴 것과 같은 경직, 안와뒤 근육(retroorbital muscle), 신경학적 병태, 편두통 또는 기타 두통, 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 뇌졸중으로부터 선택되는 장애를 치료하거나 예방하는 방법.

제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고분자 제제를 포함하는 조성물이 로션, 크림, 산제, 연고, 도찰제, 겔 또는 점액제로 제제화되는 것인, 방법.

고분자 제제를 포함하는 조성물 및 1 ㎠ 당 약 2개 내지 50개의 미세바늘 수 범위 내의 미세바늘 밀도를 갖는 복수개의 미세바늘을 포함하는, 패치.

제61항에 있어서, 상기 고분자 제제를 포함하는 조성물이 나노에멀젼을 포함하는 것인, 패치.

제61항에 있어서, 상기 고분자 제제를 포함하는 조성물이 마크로에멀젼을 포함하는 것인, 패치.

제61항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바늘의 길이가 피부의 각질층을 뚫고 들어가기에 충분한 것인, 패치.

제62항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바늘의 길이가 피부 진피내의 신경에 도달하기에는 불충분한 것인, 패치.

제62항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바늘의 길이가 약 10㎛ 내지 약 4000㎛인 것인, 패치.

제62항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바늘의 길이가 약 200㎛ 이상인 것인, 패치.

제62항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바늘의 길이가 약 300㎛ 이상인 것인, 패치.

제62항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바늘의 길이가 약 500㎛ 이상인 것인, 패치.

제62항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바늘이 생체적합성 물질로 이루어지는 것인, 패치.

제62항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바늘이 금속으로 이루어지는 것인, 패치.

제62항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바늘이 용해성 중합체로 이루어지는 것인, 패치.

제62항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고분자 제제의 분자량이 100 kDa 이상인 것인, 패치.

제62항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고분자 제제가 보툴리눔 독소인 것인, 패치.

제62항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고분자 제제가 항체 제제인 것인, 패치.

한 개의 미세바늘당 약 100 내지 약 35,000 ㎛² 범위 내의 미세바늘 구멍 천공 크기를 갖는 미세바늘 어레이를 사용하는, 부위에 대한 미세바늘 피부 컨디셔닝 (MSC)과 병용하여, 해당 부위에 100,000 Da 이상의 분자량을 갖는 고분자 제제를 포함하는 에멀젼 조성물을 적용하는 단계를 포함하는 방법.

제76항에 있어서, 상기 투여가, 한 개의 미세바늘당 약 35,000 ㎛² 초과의 미세바늘 구멍 천공 크기를 갖는 기준 미세바늘 어레이를 사용하는, 부위에 대한 MSC를 이용하는 기준 치료 처방계획과 비교하여, 상기 고분자 제제를 포함하는 조성물을 더 적은 용량으로 투여하는 것을 포함하는 것인, 방법.

제76항 또는 제77항에 있어서, 시간의 경과에 따라 상기 고분자 제제를 포함하는 조성물을 1회분 이상의 용량으로 투여하는 것을 포함하는 것인, 방법.

제78항에 있어서, 상기 투여가, 필적하는 치료 효과를 나타내도록, 한 개의 미세바늘당 35,000 ㎛² 초과의 미세바늘 구멍 천공 크기를 갖는 기준 미세바늘 어레이를 사용하는, 부위에 대한 MSC를 이용하는 기준 치료 처방계획과 비교하여, 상기 고분자 제제를 포함하는 조성물을 고정된 치료 용량에 비해 더 적은 용량으로 투여하는 것을 포함하는 것인, 방법.

제78항 또는 제79항에 있어서, 상기 고분자 제제를 포함하는 조성물의 각 용량을 규정된 시간 주기에 의해 분리하는 것인, 방법.

제80항에 있어서, 상기 규정된 시간 주기가, 한 개의 미세바늘당 약 35,000 ㎛² 초과의 미세바늘 구멍 천공 크기를 갖는 기준 미세바늘 어레이를 사용하는, 부위에 대한 MSC를 이용하는 기준 치료 처방계획을 실시하기 위한 규정된 시간 주기에 비해 더 긴 것인, 방법.

제77항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기준 치료 처방계획이, 한 개의 미세바늘당 약 35,000 ㎛² 초과의 미세바늘 구멍 천공 크기를 갖는 기준 미세바늘 어레이를 사용하여 상기 고분자 제제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 것인, 방법.

고분자 제제를 포함하는 조성물 및 부위에 대한 미세바늘 컨디셔닝을 위한 장치를 포함하는 키트로서, 상기 장치가 1 ㎠ 당 약 2개 내지 약 50개의 미세바늘 수 범위 내의 미세바늘 밀도를 갖는 미세바늘 어레이인 것인, 키트.

제83항에 있어서, 상기 고분자 제제를 포함하는 조성물이 나노에멀젼을 포함하는 것인, 키트.

제83항 또는 제84항에 있어서, 상기 고분자 제제를 포함하는 조성물이 마크로에멀젼을 포함하는 것인, 키트.

제83항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치가 패치, 롤러, 스탬프 또는 펜인 것인, 키트.

제83항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 제56항 내지 제68항 중 어느 한 항의 패치를 포함하는 것인, 키트.

제83항에 있어서, 상기 고분자 제제를 포함하는 조성물이 로션, 크림, 산제, 연고, 도찰제, 겔 또는 점액제로 제제화되는 것인, 키트.

1 ㎠ 당 약 2개 내지 약 50개의 미세바늘 수 범위 내의 미세바늘 밀도를 갖는 미세바늘 어레이를 사용하는, 부위에 대한 미세바늘 피부 컨디셔닝 (MSC)으로 컨디셔닝시킨 해당 부위에 100,000 Da 이상의 분자량을 갖는 고분자 제제를 포함하는 에멀젼 조성물을 적용하는 단계를 포함하는 방법.

한 개의 미세바늘당 약 100 내지 약 35,000 ㎛² 범위 내의 미세바늘 구멍 천공 크기를 갖는 미세바늘 어레이를 사용하는, 부위에 대한 미세바늘 피부 컨디셔닝 (MSC)으로 컨디셔닝시킨 해당 부위에 100,000 Da 이상의 분자량을 갖는 고분자 제제를 포함하는 에멀젼 조성물을 적용하는 단계를 포함하는 방법.

고분자 제제를 포함하는 조성물 및 부위에 대한 미세바늘 컨디셔닝을 위한 장치를 포함하는 키트로서, 상기 장치가 한 개의 미세바늘당 약 100 내지 약 35,000 ㎛² 범위 내의 미세바늘 구멍 천공 크기를 갖는 미세바늘 어레이인 것인, 키트.

제91항에 있어서, 상기 고분자 제제를 포함하는 조성물이 나노에멀젼을 포함하는 것인, 키트.

제91항 또는 제92항에 있어서, 상기 고분자 제제를 포함하는 조성물이 마크로에멀젼을 포함하는 것인, 키트.

제91항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치가 패치, 롤러, 스탬프 또는 펜인 것인, 키트.

제91항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 제56항 내지 제68항 중 어느 한 항의 패치를 포함하는 것인, 키트.

제91항에 있어서, 상기 고분자 제제를 포함하는 조성물이 로션, 크림, 산제, 연고, 도찰제, 겔 또는 점액제로 제제화되는 것인, 키트.

미세바늘 어레이를 사용하는, 부위에 대한 미세바늘 피부 컨디셔닝 (MSC)과 병용하여, 해당 부위에 100,000 Da 이상의 분자량을 갖는 고분자 제제를 포함하는 에멀젼 조성물을 적용하는 단계를 포함하는 방법으로서, 해당 부위에 약 1개 내지 약 13개의 미세바늘 어레이의 압인이 만들어지는 것인, 방법.

미세바늘 어레이를 사용하는, 부위에 대한 미세바늘 피부 컨디셔닝 (MSC)과 병용하여, 해당 부위에 100,000 Da 이상의 분자량을 갖는 고분자 제제를 포함하는 에멀젼 조성물을 적용하는 단계를 포함하는 방법으로서, 해당 부위 1 ㎠ 당 약 1개 내지 약 4개의 미세바늘 어레이의 압인이 만들어지는 것인, 방법.

제98항에 있어서, 해당 부위 1 ㎠ 당 약 1개 내지 약 3개의 미세바늘 어레이의 압인이 만들어지는 것인, 방법.

제98항에 있어서, 해당 부위 1 ㎠ 당 약 1개 내지 약 2개의 미세바늘 어레이의 압인이 만들어지는 것인, 방법.

약 1 ㎛ 내지 약 700 ㎛ 범위 내의 미세바늘 길이를 갖는 미세바늘 어레이를 사용하는, 부위에 대한 미세바늘 피부 컨디셔닝 (MSC)과 병용하여, 해당 부위에 100,000 Da 이상의 분자량을 갖는 고분자 제제를 포함하는 에멀젼 조성물을 적용하는 단계를 포함하는 방법.

약 1 ㎛ 내지 약 500 ㎛ 범위 내의 미세바늘 길이를 갖는 미세바늘 어레이를 사용하는, 부위에 대한 미세바늘 피부 컨디셔닝 (MSC)과 병용하여, 해당 부위에 100,000 Da 이상의 분자량을 갖는 고분자 제제를 포함하는 에멀젼 조성물을 적용하는 단계를 포함하는 방법.

미세바늘 어레이를 사용하는, 부위에 대한 미세바늘 피부 컨디셔닝 (MSC)과 병용하여, 100,000 Da 이상의 분자량을 갖는 고분자 제제를 포함하는 에멀젼 조성물을 해당 부위에 1 cm² 당 약 1 방울의 1/100 내지 약 2 방울의 제품 부피로 적용하는 단계를 포함하는 방법.

미세바늘 어레이를 사용하는, 부위에 대한 미세바늘 피부 컨디셔닝 (MSC)과 병용하여, 100,000 Da 이상의 분자량을 갖는 고분자 제제를 포함하는 에멀젼 조성물을 해당 부위에 1 cm² 당 약 0.0001 ml 내지 약 0.065 ml의 제품 부피로 적용하는 단계를 포함하는 방법.

제104항에 있어서, 상기 제품 부피가 1 cm² 당 약 0.0001 ml 내지 약 0.05 ml 범위 내인 것인, 방법.

제101항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고분자 제제를 포함하는 조성물이 상기 고분자 제제를 포함하는 나노에멀젼을 포함하는 것인, 방법.

제101항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고분자 제제를 포함하는 조성물이 상기 고분자 제제를 포함하는 마크로에멀젼을 포함하는 것인, 방법.

제101항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 비자극성 침투 향상제의 투여를 추가로 포함하는 것인, 방법.

제108항에 있어서, 상기 비자극성 침투 향상제가 운반 펩타이드 및 코펩타이드로부터 선택되는 것인, 방법.

제108항 또는 제109항에 있어서, 상기 비자극성 침투 향상제가 양이온성 펩타이드 및 서열 RKKRRQRRRG-(K)₁₅-GRKKRRQRRR을 갖는 양으로 하전된 운반체로부터 선택되는 것인, 방법.

제101항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부위에 대한 MSC는 상기 고분자 제제를 포함하는 조성물을 상기 부위에 적용하기 전에 수행되는 것인, 방법.

제101항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부위에 대한 MSC는 상기 고분자 제제를 포함하는 조성물을 상기 부위에 적용한 후에 수행되는 것인, 방법.

제101항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부위에 대한 MSC와 상기 고분자 제제를 포함하는 조성물을 상기 부위에 적용하는 것이 실질적으로 동일한 시간에 이루어지는 것인, 방법.

제101항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고분자 제제가 보툴리눔 독소인 것인, 방법.

제114항에 있어서, 생물학적 활성제와 함께 보툴리눔 독소를 전달하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 방법.

제115항에 있어서, 상기 생물학적 활성제가 스테로이드, 레티노이드, 마취제, 충전제, 실리콘 및/또는 콜라겐으로부터 선택되는 것인, 방법.

제116항에 있어서, 상기 생물학적 활성제가 하이드로코티손, 레틴 A 및/또는 리도카인으로부터 선택되는 것인, 방법.

제101항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고분자 제제가 항체 제제인 것인, 방법.

제118항에 있어서, 상기 항체 제제가 항-TNFα 항체, 항-CD2 항체, 항-CD4 항체, 항-IL-12 항체, 항-IL-17 항체, 항-IL-22 항체 및 항-IL-23 항체로부터 선택되는 것인, 방법.

제118항 또는 제119항에 있어서, 상기 항체 제제가 인플릭시맙, 아달리무맙, 골리무맙, 에타네르셉트, 에타네르셉트-szzs, 세르톨리주맙 페골, 시플리주맙, 자놀리무맙, 브리아키누맙, 세쿠키누맙, 브로달루맙, 페자키누맙, 우스테키누맙 및/또는 구셀쿠맙 중 하나 이상에서 발견되는 에피토프 결합 요소를 갖는 항체로부터 선택되는 것인, 방법.

제118항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 제제를 생물학적 활성제와 함께 전달하는 것을 추가로 포함하는 것인, 방법.

제118항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 제제를 비자극성 침투 향상제와 함께 전달하는 것을 추가로 포함하는 것인, 방법.

제122항에 있어서, 상기 비자극성 침투 향상제가 코펩타이드 및 운반 펩타이드로부터 선택되는 것인, 방법.

제101항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부위에 대한 MSC가 복수개의 바늘을 포함하는 장치에 의해 수행되는 것인, 방법.

제124항에 있어서, 상기 장치가 패치, 롤러, 스탬프 또는 펜인 것인, 방법.

제101항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부위가 대상체의 근육 또는 근육군 위에 있는 피부 표면인 것인, 방법.

제101항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부위가 땀샘을 포함하는 피부 표면인 것인, 방법.

제101항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부위가 피지선을 포함하는 피부 표면인 것인, 방법.

제101항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부위가 모낭을 포함하는 피부 표면인 것인, 방법.

제124항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바늘의 길이가 피부의 각질층을 뚫고 들어가기에 충분한 것인, 방법.

제124항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바늘의 길이가 피부 진피내의 신경에 도달하기에는 불충분한 것인, 방법.

제124항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바늘이 생체적합성 물질로 이루어진 것인, 방법.

제124항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바늘이 금속으로 이루어진 것인, 방법.

제101항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MN 어레이를 하나 이상의 압인으로 교대하는 것인, 방법.

제101항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MN 어레이를 하나 이상의 압인으로 교대하지 않는 것인, 방법.

제134항 또는 제135항에 있어서, 상기 압인이 대략 동일한 부위에서 이루어지는 것인, 방법.

제134항 또는 제135항에 있어서, 상기 압인이 중첩 부위에서 이루어지는 것인, 방법.

제134항 또는 제135항에 있어서, 상기 압인이 서로 다른 부위에서 이루어지는 것인, 방법.

제134항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MN 어레이가 스탬프 또는 롤러의 형태인 것인, 방법.

제139항에 있어서, 상기 압인이 스탬핑 또는 롤링에 의해 이루어지는 것인, 방법.

제101항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고분자 제제가 투여한지 약 1분, 2분, 3분, 4분, 5분, 6분, 7분, 8분, 9분 또는 10분 이내에 상기 피부에 침투하는 것인, 방법.

제101항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고분자 제제가 투여한지 약 5분 내지 약 60분, 약 5분 내지 약 12분, 약 5분 내지 약 15분, 또는 약 15 내지 약 30분 내에 상기 피부에 침투하는 것인, 방법.

제101항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고분자 제제가 투여한지 약 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간 또는 6시간 내에 상기 피부에 침투하는 것인, 방법.

제124항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바늘이 적어도 하나의 용해성 중합체로 이루어지는 것인, 방법.

제101항 및 제106항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가, 약 700 ㎛ 초과의 미세바늘 길이를 갖는 기준 미세바늘 어레이를 사용하는, 부위에 대한 MSC를 이용하는 기준 치료 처방계획과 비교하여, 상기 고분자 제제를 포함하는 조성물을 더 적은 용량으로 투여하는 것을 포함하는 것인, 방법.

제102항 및 제106항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가, 약 500 ㎛ 초과의 미세바늘 길이를 갖는 기준 미세바늘 어레이를 사용하는, 부위에 대한 MSC를 이용하는 기준 치료 처방계획과 비교하여, 상기 고분자 제제를 포함하는 조성물을 더 적은 용량으로 투여하는 것을 포함하는 것인, 방법.

제101항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, 시간의 경과에 따라 상기 고분자 제제를 포함하는 조성물을 1회분 이상의 용량으로 투여하는 것을 포함하는 것인, 방법.

제147항에 있어서, 상기 투여가, 기준 미세바늘 어레이를 사용하는, 부위에 대한 MSC를 이용하는 기준 치료 처방계획과 비교하여, 상기 고분자 제제를 포함하는 조성물을 고정된 치료 용량에 비해 더 적은 용량으로 투여하는 것을 포함하는 것인, 방법.

제147항 또는 제148항에 있어서, 상기 고분자 제제를 포함하는 조성물의 각 용량을 규정된 시간 주기에 의해 분리하는 것인, 방법.

제149항에 있어서, 상기 규정된 시간 주기가, 기준 미세바늘 어레이를 사용하는, 부위에 대한 MSC를 이용하는 기준 치료 처방계획을 실시하기 위한 규정된 시간 주기에 비해 더 긴 것인, 방법.

제145항 및 제147항 내지 제150항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기준 치료 처방계획이, 약 700 ㎛ 초과의 미세바늘 길이를 갖는 기준 미세바늘 어레이를 사용하여 상기 고분자 제제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 것인, 방법.

제147항 내지 제150항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기준 치료 처방계획이, 약 500 ㎛ 초과의 미세바늘 길이를 갖는 기준 미세바늘 어레이를 사용하여 상기 고분자 제제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 것인, 방법.

제101항 내지 제152항 중 어느 한 항의 방법을 포함하는, 피부학적 장애를 치료하는 방법.

제153항에 있어서, 상기 피부학적 장애가 여드름, 원치않는 발한, 체취, 다한증, 액취증, 색한증, 주사, 탈모, 레이노 증후군, 건선, 광선 각화증, 습진모양 피부염, 과도한 피지 생성 장애, 화상, 홍반성 낭창, 과색소침착 장애, 저색소침착 장애, 피부암, 진피 감염, 얼굴 주름, 보기 흉한 얼굴 표정, 목선, 과기능 얼굴선, 과활동 얼굴선, 넓은 목근띠 및/또는 이들의 조합으로부터 선택되는 것인, 방법.

제101항 내지 제153항 중 어느 한 항의 방법을 포함하는, 원치않는 발한, 체취, 다한증, 액취증, 색한증, 탈모, 레이노 증후군, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 홍반성 낭창, 전신 루푸스, 원반모양 루푸스, 약물 유도된 루푸스, 신생아 루푸스, 크론병, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 폐질환, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 아밀로이드증, 전신 아밀로이드증, 피부 아밀로이드증, 암, 피부암, 혈액암, 유방암, 결장암, 폐암, 전립선 비대증, 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 간염. 씨. 디피실(C. difficile) 감염, 스타필로코커스(Staphylococcus) 감염, 근긴장이상증, 두통, 통증, 통증과 연관된 관절염, 통증과 연관된 류마티스성 관절염, 통증과 연관된 건선성 관절염, 통증과 연관된 골관절염, 소정의 안과학적 병태, 소정의 비뇨기학적 병태, 신경근 장애, 근육 경련 및/또는 구축을 수반하는 병태, 사시증, 반얼굴 연축, 진전, 다발성 경화증으로부터 생긴 것과 같은 경직, 안와뒤 근육(retroorbital muscle), 신경학적 병태, 편두통 또는 기타 두통, 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 뇌졸중으로부터 선택되는 장애를 치료하거나 예방하는 방법.

제101항 내지 제155항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고분자 제제를 포함하는 조성물이 로션, 크림, 산제, 연고, 도찰제, 겔 또는 점액제로 제제화되는 것인, 방법.

Images