KR20210098489A - 캡슐 제형 - Google Patents
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Abstract
본 개시는 하기 화합물 1의 고용체 캡슐 제형 및 이를 제조하는 방법을 제공한다:
(화합물 1)
또한, 화합물 1을 포함하는 유효량의 하나 이상의 고용체 캡슐을 투여함으로써 C5a 수용체의 병리학적 활성화를 수반하는 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이에 민감한 개체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 양의 화합물 1을 포함하는 단일 단위 투여 캡슐, 및 화합물 1을 포함하는 고용체 캡슐을 포함하는 키트가 추가로 본원에 제공된다.
또한, 화합물 1을 포함하는 유효량의 하나 이상의 고용체 캡슐을 투여함으로써 C5a 수용체의 병리학적 활성화를 수반하는 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이에 민감한 개체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 양의 화합물 1을 포함하는 단일 단위 투여 캡슐, 및 화합물 1을 포함하는 고용체 캡슐을 포함하는 키트가 추가로 본원에 제공된다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
이는 2018년 11월 30일에 출원된 미국 가출원 번호 62/773,848의 35 U.S.C. §119(e)에 따라 우선권을 주장하는 출원이며, 이는 모든 목적상 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
미 연방 정부 후원 연구 및 개발하에 이루어진 발명에 대한 권리에 관한 진술
해당사항 없음
컴팩트 디스크로 제출된 "서열 목록", 표, 또는 컴퓨터 프로그램 목록 부록에 대한 참조
해당사항 없음
발명의 배경
보체 시스템은 면역 복합체의 청소 및 감염성 제제, 외래 항원, 바이러스 감염된 세포 및 종양 세포에 대한 면역 반응에서 중심적인 역할을 한다. 보체 시스템의 부적절하거나 과도한 활성화는 심한 염증 및 조직 파괴 발생으로 인해 해롭고 심지어 잠재적으로 생명을 위협하는 결과를 발생시킬 수 있다. 이들 결과는 패혈 쇼크; 심근뿐만 아니라 장 허혈/재관류 손상; 이식 거부; 장기 부전; 신장염; 병리학적 염증; 및 자가면역 질환을 포함하는 다양한 장애에서 임상적으로 나타난다.
보체 시스템은 비활성 상태로 혈청에 정상적으로 존재하는 단백질 군으로 구성된다. 보체 시스템의 활성화는 주로 3개의 별개의 경로, 즉, 고전적, 대안적 및 렉틴 경로를 포함한다(V. M. Holers, In Clinical Immunology: Principles and Practice, ed. R. R. Rich, Mosby Press; 1996, 363-391): 1) 고전적 경로는 칼슘/마그네슘-의존적 캐스케이드이며, 이는 일반적으로 항원-항체 복합체의 형성에 의해 활성화된다. 이는 또한 리간드와 복합체화되는 C-반응성 단백질의 결합, 및 그람-음성 박테리아를 포함하는 많은 병원체에 의해 항체-독립적 방식으로 활성화될 수 있다. 2) 대안적 경로는 특정 감수성 표면(예를 들어, 효모 및 박테리아의 세포벽 다당류, 및 특정 생체중합체 물질)에서의 C3의 침착 및 활성화에 의해 활성화되는 마그네슘-의존적 캐스케이드이다. 3) 렉틴 경로는 만노스-결합 렉틴의 초기 결합 및 C2 및 C4의 후속 활성화를 포함하며, 이는 고전적 경로와 공통이다(Matsushita, M. et al., J. Exp. Med. 176: 1497-1502 (1992); Suankratay, C. et al., J. Immunol. 160: 3006-3013 (1998)).
보체 경로의 활성화는 보체 단백질의 생물학적 활성 단편, 예를 들어, C3a, C4a 및 C5a 아나필락시스독소 및 C5b-9 막 공격 복합체(MAC)를 생성시키며, 이들 모두는 백혈구 화학주성에 영향을 미치고; 대식세포, 호중구, 혈소판, 비만 세포 및 내피 세포를 활성화시키고; 혈관 투과성, 세포용해 및 조직 손상을 증가시킴으로써 염증 반응을 매개한다.
보체 C5a는 보체 시스템의 가장 강력한 염증촉진성 매개체 중 하나이다(아나필락시스 C5a 펩티드는 C3a보다 염증 반응을 유도하는데 몰 기준으로 100배 더 강력하다). C5a는 C5의 활성화된 형태이다(190 kD, 분자량). C5a는 약 80 μg/ml로 인간 혈청에 존재한다(Kohler, P. F. et al., J. Immunol. 99: 1211-1216 (1967)). 이는 각각 대략 115 kD 및 75 kD의 분자량을 갖는 α 및 β의 2개의 폴리펩티드 사슬로 구성된다(Tack, B. F. et al., Biochemistry 18: 1490-1497 (1979)). 단일-사슬 프로분자(promolecule)로 생합성된 C5는 처리 및 분비 동안 2-사슬 구조로 효소적으로 절단된다. 절단 후, 2개의 사슬은 적어도 하나의 이황화 결합뿐만 아니라 비공유 상호작용에 의해 함께 유지된다(Ooi, Y. M. et al., J. Immunol. 124: 2494-2498(1980)).
최근 작업은 하기 화합물 1을 C5a 매개된 질환을 치료하는데 유용한 것으로 확인하였다:
화합물 1은 위장(GI)관의 수성 환경에서 불량한 용해도를 갖지만 막에 걸친 높은 투과성을 갖는 생물약제 분류 시스템(BCS)의 클래스 II에 속하는 화합물로서 분류된다. 따라서, 이의 재흡수는 GI관에서의 용해도 및 용해 속도에 의해 제어된다. 이 화합물의 개시에도 불구하고, 제조 가능성, 일관된 안정성, 생체이용율 및 약동학을 제공하는 약학적 제형은 개발되지 않았다.
이와 같이, 인간 또는 다른 동물에 대한 경구 투여에 적합하도록 하기 위해 필요한 제조가능성, 안정성, 생체이용률 및 약동학적 요건을 충족시키는 약학적 제형을 생성할 필요가 존재한다. 본 개시는 이러한 요구를 다루고, 또한 관련된 이점을 제공한다.
간략한 개요
일 양태에서, 중성 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 유리 염기로서의 하기 화합물 1, 및
친수성-친유성 균형(HLB) 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제 및 용융점이 37℃ 이상인 적어도 하나의 수용성 가용화제를 포함하는 비히클을 포함하는 고용체 캡슐이 본원에 제공된다:
일 양태에서, 중성 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 유리 염기로서의 하기 화합물 1, 및
친수성-친유성 균형(HLB) 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제 및 용융점이 37℃ 이상인 적어도 하나의 수용성 가용화제를 포함하는 비히클을 포함하는 고용체 캡슐을 제조하는 방법이 본원에 제공되는데;
상기 방법은
(a) 비히클을 용융시키는 단계;
(b) 단계 (a)에서 수득된 용융된 비히클을 화합물 1과 조합하여 약물 용액을 형성하는 단계;
(c) 약물 용액을 캡슐화하는 단계; 및
(d) 캡슐화된 약물 용액을 냉각시켜 화합물 1을 포함하는 고용체 캡슐을 형성하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 중성 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 유리 염기로서의 하기 화합물 1, 및
친수성-친유성 균형(HLB) 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제 및 용융점이 37℃ 이상인 적어도 하나의 수용성 가용화제를 포함하는 비히클을 포함하는 고용체 캡슐이 본원에 제공되는데;
상기 고용체 캡슐은 본원에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
일 양태에서, C5a 수용체의 병리학적 활성화를 수반하는 질병 또는 장애를 앓고 있거나 이에 민감한 개체를 치료하는 방법으로서, 본원에 기술된 바와 같은 화합물 1을 포함하는 유효량의 하나 이상의 고용체 캡슐을 개체에 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
일 양태에서, 약 2.6 mg 내지 25.2 mg의 중성 형태의 유리 염기로서의 하기 화합물 1, 및
친수성-친유성 균형(HLB) 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제 및 용융점이 37℃ 이상인 적어도 하나의 수용성 가용화제를 포함하는 비히클을 포함하는 단일 단위 투여 캡슐이 본원에 제공된다:
일 양태에서, 본원에 기술된 바와 같은 화합물 1을 포함하는 고용체 캡슐을 포함하는 키트가 본원에 제공된다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 도면으로부터 당업자에게 명백할 것이다.
도 1은 다양한 pH 값에서 유리 염기로서 화합물 1의 용해도 프로파일을 플롯팅한다.
도 2는 화합물 1을 포함하는 고용체 캡슐 제형을 제조하기 위한 흐름도를 예시한다.
도 3은 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트:PEG-4000의 50:50 혼합물에서 화합물 1을 포함하는 고용체 캡슐의 시차 주사 열량 측정(DSC) 플롯이다.
도 4는 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트:PEG-4000의 30:70 혼합물에서 화합물 1을 포함하는 고용체 캡슐의 DSC 플롯이다.
도 5는 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트:PEG-4000의 90:10 혼합물에서 화합물 1을 포함하는 고용체 캡슐의 DSC 플롯이다.
도 6은 다양한 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트:PEG-4000 블렌드의 용해 프로파일을 플롯팅한다.
도 7은 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트:PEG-4000의 50:50 혼합물에서 화합물 1을 포함하는 고용체 캡슐의 로트 A, B, C 및 D의 용해 프로파일을 플롯팅한다.
도 8은 비글 개에게 투여된 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트:PEG-4000의 50:50 혼합물 중의 화합물 1을 포함하는 고용체 캡슐의 PK 프로파일을 보여준다. 20 mg/개로 투여되었다; T1은 시험 1이고; T2는 시험 2이고; T3는 시험 3이다.
도 9는 비글 개에게 투여된 100% 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트 중 화합물 1을 포함하는 고용체 캡슐의 PK 프로파일을 보여준다. 20mg/개로 투여되었다; T1은 시험 1이고; T2는 시험 2이고; T3는 시험 3이다.
도 10은 고지방, 고칼로리 식사의 유무하에 30 mg의 화합물 1의 단일 경구 투여에 따른 화합물 1에 대한 약동학적 프로파일을 보여준다.
도 11은 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트:PEG-4000의 50:50 혼합물에서 화합물 1을 포함하는 캡슐로부터의 약물 물질(Ref) 및 캡슐 충전물(9 kHz)의 19F 고체-상태 NMR 스펙트럼을 보여준다. 화합물 1 기준 샘플은 다중 피크를 포함하는 반면, 캡슐 충전물("화합물 1 캡슐"로 표시됨)은 상당히 더 적은 피크를 나타낸다.
도 2는 화합물 1을 포함하는 고용체 캡슐 제형을 제조하기 위한 흐름도를 예시한다.
도 3은 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트:PEG-4000의 50:50 혼합물에서 화합물 1을 포함하는 고용체 캡슐의 시차 주사 열량 측정(DSC) 플롯이다.
도 4는 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트:PEG-4000의 30:70 혼합물에서 화합물 1을 포함하는 고용체 캡슐의 DSC 플롯이다.
도 5는 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트:PEG-4000의 90:10 혼합물에서 화합물 1을 포함하는 고용체 캡슐의 DSC 플롯이다.
도 6은 다양한 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트:PEG-4000 블렌드의 용해 프로파일을 플롯팅한다.
도 7은 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트:PEG-4000의 50:50 혼합물에서 화합물 1을 포함하는 고용체 캡슐의 로트 A, B, C 및 D의 용해 프로파일을 플롯팅한다.
도 8은 비글 개에게 투여된 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트:PEG-4000의 50:50 혼합물 중의 화합물 1을 포함하는 고용체 캡슐의 PK 프로파일을 보여준다. 20 mg/개로 투여되었다; T1은 시험 1이고; T2는 시험 2이고; T3는 시험 3이다.
도 9는 비글 개에게 투여된 100% 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트 중 화합물 1을 포함하는 고용체 캡슐의 PK 프로파일을 보여준다. 20mg/개로 투여되었다; T1은 시험 1이고; T2는 시험 2이고; T3는 시험 3이다.
도 10은 고지방, 고칼로리 식사의 유무하에 30 mg의 화합물 1의 단일 경구 투여에 따른 화합물 1에 대한 약동학적 프로파일을 보여준다.
도 11은 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트:PEG-4000의 50:50 혼합물에서 화합물 1을 포함하는 캡슐로부터의 약물 물질(Ref) 및 캡슐 충전물(9 kHz)의 19F 고체-상태 NMR 스펙트럼을 보여준다. 화합물 1 기준 샘플은 다중 피크를 포함하는 반면, 캡슐 충전물("화합물 1 캡슐"로 표시됨)은 상당히 더 적은 피크를 나타낸다.
발명의 상세한 설명
I. 일반적 사항
화합물 1은 넓은 pH 범위에 걸쳐 극도로 낮은 용해도를 갖는 것으로 밝혀졌다. 추가로, 화합물 1은 시험된 다수의 부형제에서 용해성이 결여되었다. 화합물 1은 성공적으로 액체로 제형화되었다; 그러나, 이러한 제형은 에탄올을 포함하였다. 에탄올은 투여량 제조 및 저장 둘 모두 동안 쉽게 증발하여, 투여 부정확성을 유도하고, 때때로 화합물 1이 용액에서 충돌하게 한다. 약학적 용도를 위한 화합물 1의 제형화의 어려움을 극복하기 위해, 본 개시는 화합물 1의 고용체 캡슐 제형 및 이의 제조 방법을 제공한다.
본원에 기술된 고용체 캡슐은 매트릭스에 완전히 분자적으로 용해된 화합물 1, 매트릭스에 분산된 화합물 1 또는 이들의 혼합물을 제공한다. 즉, 약물 제품은 무정형 캡슐 충전 매트릭스 중의 약물 물질의 고용체이다. 일부 구체예에서, 매트릭스 중의 화합물 1의 용해는 캡슐 충전 매트릭스의 육안 검사를 통해 결정될 수 있다. 따라서, 완전하고 분자적으로 용해된 화합물 1은 관찰 가능한 용해되지 않은 화합물 1의 클러스터를 갖지 않고 육안으로 균일한 고용체로 보이는 고용체 캡슐 충전 매트릭스를 포함할 수 있다.
유리하게는, 본원에 기술된 고용체 캡슐 제형은 분자적으로 용해되거나 분산된 매트릭스에서 약물 물질의 결정화를 피하거나 감소시키고 우수한 안정성, 생체이용률 및 약동력적 특성을 제공한다. 본원에 기술된 제형의 주요 특징은 유용한 약학적 조성물을 제공하는 HLB 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제 및 용융점이 37℃ 이상인 적어도 하나의 수용성 가용화제의 비율이다.
II. 정의
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 질병-변형 치료 및 증상 치료 둘 모두를 포함하며, 이 중 어느 쪽이든 예방적(즉, 증상의 발생 전, 증상을 예방하거나, 지연시키거나, 이의 중증도를 감소시키기 위함)이거나 치료적(즉, 증상의 발생 후, 증상의 중증도 및/또는 기간을 감소시키기 위함)일 수 있다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 비교적 무독성의 산 또는 염기로 제조되는 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 약학적으로 허용되는 무기 염기로부터 유래되는 염의 예는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 3가 망간, 2가 망간, 포타슘, 소듐, 아연 등을 포함한다. 약학적으로 허용되는 유기 염기로부터 유래되는 염은 일차, 이차 및 삼차 아민의 염을 포함하며, 치환된 아민, 사이클릭 아민, 천연 발생 아민 등, 예를 들어, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페라딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함한다. 약학적으로 허용되는 산 부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산, 또는 인산 등과 같은 무기 산으로부터 유래된 염뿐만 아니라 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등과 같은 비교적 무독성의 유기산으로부터 유래된 염을 포함한다. 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등과 같은 유기 산의 염이 또한 포함된다(예를 들어, Berge, S.M., et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19 또는 P.Heinrich, Stahl, Camille G. Wemouth, Handbook of Pharmaceutical Salts, 2002. Wiley-VCH 참조).
화합물 1의 중성 형태는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고, 통상적인 방식으로 모 화합물을 분리시킴으로서 재생될 수 있다. 화합물 1의 모 형태는 극성 용매에서 용해도와 같은 특정한 물리적 특성에 있어서 다양한 염 형태와 상이하나, 그렇지 않으면 염은 본 개시의 목적상 화합물 1의 모 형태와 동등하다.
"고용체 캡슐"은 캡슐화되는 부형제 매트릭스에 용해되거나 분산된 약물 물질을 포함하는 제형을 지칭한다. 약물 물질은 부형제 매트릭스에 완전하고 분자적으로 용해되거나 분산되거나, 이들의 혼합된 상태이다. 본 발명에서, 약물 물질, 즉, 중성 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 유리 염기로서의 화합물 1은 부형제 매트릭스에 용해되거나 분산되며, 부형제 매트릭스는 친수성-친유성 균형(HLB) 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제 및 용융점이 37℃ 이상인 적어도 하나의 수용성 가용화제를 포함하는 비히클이다.
"비이온성 계면활성제"는 계면활성제의 친수성 부분이 전하를 운반하지 않는 계면활성제를 지칭한다. 본 개시에 유용한 비이온성 계면활성제의 두 가지 비제한적인 부류는 (a) 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 및 (b) 약 8 내지 약 22개의 탄소 원자를 함유하는 지방산의 폴리옥시에틸렌 유도체이다. 지방산의 탄소 원자는 하나 이상의 불포화 지점 또는 하나 이상의 치환 지점을 포함할 수 있다(예를 들어, 리시놀레산).
용어 "친수성-친지성 균형"("HLB")은 계면활성제에 존재하는 극성 및 비극성 기의 비율의 상대적 측정이다. 일부 구체예에서, HLB 값은 하기 식을 사용하여 그리핀 방법에 의해 계산된다:
HLB = 20*Mh/M
여기서 Mh는 분자의 친수성 부분의 분자 질량이고, M은 전체 분자의 분자 질량이며, 0 내지 20 스케일의 결과를 제공한다. 0의 HLB 값은 완전 친유성/소수성 분자에 해당하며, 20의 값은 완전 친수성/소유성 분자에 해당한다. 그리핀 방법에 대한 추가 세부 사항은 그리핀(Griffin)(Journal of the Society of Cosmetic Chemists 1949 1: 311-326) 및 그리핀(Journal of the Society of Cosmetic Chemists 1954 5: 249-256)에서 찾아볼 수 있으며, 이들은 모든 목적상 본원에 참조로서 포함된다. 일부 구체예에서, HLB 값은 문헌 [Davies J. T., “Quantitative Kinetic Theory of Emulsion Type, I. Physical Chemistry of the Emulsifying Agent,”Gas/Liquid and Liquid/Liquid Interface. Proceedings the International Congress of Surface Activity 426-438 (1957)]에 기술된 데이비스 방법에 의해 계산되며, 이 문헌은 모든 목적상 본원에 참조로 포함된다. 일부 구체예에서, 친수성 부분이 에틸렌 옥사이드로만 구성된 조성물의 HLB 값을 결정할 때, HLB 값은 다음 식을 사용하여 계산된다:
HLB = E/5
여기서 E는 옥시에틸렌 함량의 중량 퍼센트이다. 이 계산에 대한 추가 정보는 문헌 ["HLB system: a time-saving guide to emulsifier selection. Wilmington. ICI Americas, Inc. 1984. Print]에 기술되며, 이의 내용은 모든 목적상 본원에 참조로 포함된다.
"수용성 가용화제"는 중성 pH 및 주위 온도에서 물에 용이하게 분자적으로 용해되는 조성물을 지칭한다. 예를 들어, 수용성 가용화제는 25℃에서 적어도 15, 20, 35, 30, 35, 40, 45 또는 50 g/L의 물에서의 용해도를 갖는다. 일부 구체예에서, 수용성 가용화제는 25℃에서 적어도 40 g/L의 물에서의 용해도를 갖는다. 37℃ 이상의 용융점을 갖는 전형적인 수용성 가용화제는 평균 분자량이 1000 내지 6000인 폴리에틸렌 글리콜이다. 37℃ 이상의 용융점을 갖는 추가의 수용성 가용화제는 또한 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338 및 폴록사머 407과 같은 폴록사머를 포함한다.
"총 충전 중량"은 본원에 기술된 바와 같이 캡슐 쉘 내에 캡슐화된 물질의 양을 지칭한다. "총 충전 중량"은 캡슐 자체의 중량 또는 캡슐을 밀봉하는데 사용되는 임의의 다른 첨가제를 포함하지 않는다.
"화합물 1"은 (2R,3S)-2-(4-(사이클로펜틸아미노)페닐)-1-(2-플루오로-6-메틸벤조일)-N-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-3-카르복사미드)의 IUPAC 명칭을 가지며, 하기 도시된 구조를 갖는 화합물이다:
본원에 사용된 상태는 C5a 수용체 활성의 조절이 C5a 수용체의 부적절한 활성의 감소를 초래하는 경우 "C5a 수용체 조절에 반응성"인 것으로 간주된다.
용어 "개체"는 포유동물을 나타내며, 본원에 기재된 바와 같이 투여되는 영장류(특히, 인간), 길들여진 반려 동물(예를 들어, 개, 고양이, 말 등) 및 가축(예를 들어, 소, 돼지, 양 등)을 포함한다. 일부 구체예에서, 용어 "개체"는 인간을 지칭한다.
III. 구체예의 상세한 설명
A. 고용체 캡슐
일부 양태에서, 중성 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 유리 염기로서의 하기 화합물 1, 및
친수성-친유성 균형(HLB) 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제 및 용융점이 37℃ 이상인 적어도 하나의 수용성 가용화제를 포함하는 비히클을 포함하는 고용체 캡슐 제형이 본원에 제공된다:
전형적으로, HLB 값이 적어도 10인 적합한 비이온성 계면활성제는 (a) 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 및 (b) 폴리올 에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체를 포함하며, 여기에서 폴리올 에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체는 약 8 내지 약 22개 탄소 원자를 함유하는 지방산으로부터 유래된다. 지방산의 탄소 원자는 하나 이상의 불포화 지점 또는 하나 이상의 치환 지점을 포함할 수 있다(예를 들어, 리시놀레산).
일부 구체예에서, HLB 값이 적어도 10인 적합한 비이온성 계면활성제로는 마크로골-글리세롤 하이드록시스테아레이트 중합체, 예컨대 폴리옥시에틸렌 40 피마자유, 폴리옥시에틸렌 40 수소화된 피마자유(또한 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트로 공지됨, 이전 상표명 Cremophor® RH40 및 이의 현재 상표명 Kolliphor® RH40), 마크로골글리세롤 리시놀리에이트(또한, 폴리에톡시에틸렌 35 피마자유로 공지됨, 이전 상표명 Cremophor®EL 및 이의 현재 상표명 Kolliphor®EL), 마크로골-15-하이드록시스테아레이트(또한 이전 상표명 Solutol® HS 15 및 이의 현재 상표명 Kolliphor HS15으로 공지됨), 폴리옥시에틸렌 60 피마자유, 폴리옥시에틸렌 60 수소화기(hydrogenator) 피마자유, 폴리옥시에틸렌 100 수소화된 피마자유, 폴리옥시에틸렌 200 피마자유, 폴리옥시에틸렌 200 수소화된 피마자유가 있다.
37℃ 이상의 용융점을 갖는 적합한 수용성 가용화제는 최소 평균 분자량이 1000이고 최대 평균 분자량이 20,000인 폴리에틸렌 글리콜(PEG)일 수 있다. 본 발명에서 가용화제로 사용되는 전형적인 폴리에틸렌 글리콜은 PEG-1000, PEG-1500, PEG-1540, PEG-2000, PEG-3000, PEG-3350, PEG-4000, PEG-6000, PEG-8000, PEG-10000, 및 PEG-20000이다. 일부 구체예에서, 적어도 하나의 수용성 가용화제는 PEG-3000, PEG-3350, PEG-4000, PEG-6000이다. 일부 구체예에서, 적어도 하나의 수용성 가용화제는 PEG-4000이다.
37℃ 이상의 융점을 갖는 수용성 가용화제로서 또한 적합한 것은 화학식 HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH를 갖는 평균 분자량이 6000 내지 18000인 폴록사머 폴리올 또는 이들의 상표명 Pluronics®로도 알려진 고체 폴록사머이다. 적합한 폴록사머의 예는 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338 및 폴록사머 407이다.
특정 구체예에서, 친수성-친유성 균형(HLB) 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제 및 용융점이 37℃ 이상인 적어도 하나의 수용성 가용화제는 단일 성분이다. 이러한 성분은 친유성 지방산 또는 지방 알콜 성분(예를 들어, 마크로골-글리세롤 하이드록시스테아레이트)에 부착된 친수성 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 사슬을 포함한다. PEG 사슬 길이가 길수록, 즉, HLB 값이 높을수록, PEG 사슬과 친유성 성분 사이의 해리가 발생할 가능성이 더 커진다. 이러한 단일 성분 비히클은 적어도 10의 HLB 값을 갖는 비이온성 계면활성제 및 수용성 가용화제로서 작용하는 유리 PEG 폴리머 사슬을 제공한다.
임의의 특정 이론에 얽매이지 않기를 바라면서, 적어도 10의 HLB 값을 갖는 비이온성 계면활성제 및 37℃ 이상의 용융점을 갖는 수용성 가용화제를 포함하는 캡슐 제형은 소위 자가-에멀젼화 또는 자가-가용화 시스템을 제공하는 것으로 여겨진다. 경구 투여시, 캡슐 쉘은 위장관에서 용해되고, 이어서 분자적으로 용해된 화합물 1을 포함하는 미셀의 동시 형성과 함께 위액에서 가용화제가 용해된다. 따라서, 3 이상의 pH 값(이러한 pH 값에서 화합물 1은 일반적으로 불용성임)을 갖는 위액으로 둘러싸여 있음에도 불구하고 화합물 1이 용액에 남아있게 하는 마이크로에멀젼 또는 나노에멀젼이 형성된다.
일부 구체예에서, 고용체 캡슐 제형은 중성 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 유리 염기로서의 화합물 1, 및 비히클을 포함하며, 상기 비히클은 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트 및 PEG-4000을 포함한다.
일부 구체예에서, 비히클은 상기 고용체 캡슐의 총 충전 중량의 약 97 내지 99 중량%를 차지한다. 일부 구체예에서, 비히클은 상기 고용체 캡슐의 총 충전 중량의 약 98 중량%를 차지한다.
일부 구체예에서, 고용체 캡슐은 상기 고용체 캡슐의 총 충전 중량의 약 1 내지 3 중량%의 화합물 1을 포함한다. 일부 구체예에서, 고용체 캡슐은 상기 고용체 캡슐의 총 충전 중량의 약 1 내지 2.8 중량%의 화합물 1을 포함한다. 일부 구체예에서, 고용체 캡슐은 상기 고용체 캡슐의 총 충전 중량의 약 2 중량%의 화합물 1을 포함한다.
일부 구체예에서, 비히클의 총 중량은 30:70 내지 65:35 비의 HLB 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제 및 용융점이 37℃ 이상인 적어도 하나의 수용성 가용화제를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트 대 폴리에틸렌 글리콜 4000(PEG-4000)의 비는 30:70 내지 65:35이다. 일부 구체예에서, 비히클의 총 중량은 35:65 내지 65:35 비의 HLB 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제 및 용융점이 37℃ 이상인 적어도 하나의 수용성 가용화제를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트 대 폴리에틸렌 글리콜 4000(PEG-4000)의 비는 35:65 내지 65:35이다. 일부 구체예에서, 비히클의 총 중량은 45:55 내지 55:45 비의 HLB 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제 및 용융점이 37℃ 이상인 적어도 하나의 수용성 가용화제를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트 대 폴리에틸렌 글리콜 4000(PEG-4000)의 비는 45:55 내지 55:45이다. 일부 구체예에서, 비히클의 총 중량은 약 50:50 비의 HLB 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제 및 용융점이 37℃ 이상인 적어도 하나의 수용성 가용화제를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트 대 폴리에틸렌 글리콜 4000(PEG-4000)의 비는 50:50이다. 일부 구체예에서, 비히클의 총 중량은 약 40:60 비의 HLB 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제 및 용융점이 37℃ 이상인 적어도 하나의 수용성 가용화제를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트 대 폴리에틸렌 글리콜 4000(PEG-4000)의 비는 40:60이다. 일부 구체예에서, 비히클의 총 중량은 약 30:70 비의 HLB 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제 및 용융점이 37℃ 이상인 적어도 하나의 수용성 가용화제를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트 대 폴리에틸렌 글리콜 4000(PEG-4000)의 비는 30:70이다.
일부 구체예에서, 상기 고용체 캡슐의 총 충전 중량은 약 100 mg 내지 약 1,000 mg이다. 일부 구체예에서, 상기 고용체 캡슐의 총 충전 중량은 약 130 mg 내지 약 900 mg이다. 일부 구체예에서, 상기 고용체 캡슐의 총 충전 중량은 약 250 mg 내지 약 750 mg이다. 일부 구체예에서, 상기 고용체 캡슐의 총 충전 중량은 약 500 mg이다.
일부 구체예에서, 고용체 캡슐은 에탄올을 포함하지 않는다.
일부 구체예에서, 고용체 캡슐은 크기 #00, #0, #1, #2, #3, #4, 또는 #5의 캡슐로 존재한다. 일부 구체예에서, 고용체 캡슐은 크기 #00의 캡슐로 존재한다. 일부 구체예에서, 고용체 캡슐은 크기 #0의 캡슐로 존재한다. 일부 구체예에서, 고용체 캡슐은 크기 #1의 캡슐로 존재한다.
일부 구체예에서, 캡슐은 경질 캡슐이다. 일부 구체예에서, 캡슐은 연질 캡슐이다.
본 개시의 캡슐은 당업계에 공지된 기술을 사용하여 밀봉될 수 있다. 예를 들어, 폴리소르베이트 80과 같은 가소제를 포함하는 젤라틴 밀봉 밴드는 본원에 개시된 캡슐을 밀봉하는데 사용될 수 있다.
B. 고용체 캡슐의 제조 방법
또한, 중성 형태 또는 약학적으로 허용되는 염의 형태로 유리 염기로서의 화합물 1을 포함하는 고용체 캡슐을 제조하기 위한 방법이 본원에 제공된다. 본원에 기재된 고용체 캡슐 제형은 경질 쉘 캡슐에 가온된 약물 용액을 충전함으로써 제조된다. 가온된 약물 용액이 캡슐 내에 충전된 후, 용액은 고형화되고, 무정형 매트릭스를 형성한다.
일부 양태에서, 중성 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 유리 염기로서의 하기 화합물 1, 및
친수성-친유성 균형(HLB) 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제 및 용융점이 37℃ 이상인 적어도 하나의 수용성 가용화제를 포함하는 비히클을 포함하는 고용체 캡슐을 제조하는 방법이 본원에 제공되는데;
상기 방법은
(a) 비히클을 용융시키는 단계;
(b) 단계 (a)에서 수득된 용융된 비히클을 화합물 1과 조합하여 약물 용액을 형성하는 단계;
(c) 캡슐 v에 약물 용액을 캡슐화하는 단계; 및
(d) 캡슐화된 약물 용액을 냉각시켜 화합물 1을 포함하는 고용체 캡슐을 형성하는 단계를 포함한다.
비히클을 용융시키는 것은 당업계의 표준 기술을 사용하여 달성된다. 용융 온도는 비히클의 실체에 의존적일 것이다. 전형적인 용융 기술은 직접 가열 오븐 및 자켓형 혼합 탱크를 포함한다. 일부 구체예에서, 단계 (a)의 비히클은 약 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90℃ 이상으로 가열된다. 일부 구체예에서, 단계 (a)의 비히클은 약 50° 내지 85℃로 가열된다. 일부 구체예에서, 단계 (a)의 비히클은 약 50℃로 가열된다. 일부 구체예에서, 단계 (a)의 비히클은 약 60℃로 가열된다. 일부 구체예에서, 단계 (a)의 비히클은 약 70℃로 가열된다. 일부 구체예에서, 단계 (a)의 비히클은 약 80℃로 가열된다.
일부 구체예에서, 단계 (a)는
(i) HLB 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제를 가열하여 용융된 계면활성제를 형성하는 단계;
(ii) 적어도 하나의 수용성 가용화제를 가열하여 용융된 가용화제를 형성하는 단계; 및
(iii) 용융된 가용화제를 용융된 계면활성제와 조합하여 용융된 비히클을 형성하는 단계를 포함한다.
전술한 바와 같이, 단계 (a)의 용융은 당업계의 표준 가열 기술을 사용하여 수행될 수 있다. 이는 단계 (i) 및 (ii)에도 적용된다. 일부 구체예에서, 단계 (i) 및 (ii)의 가열 온도는 동일하다. 일부 구체예에서, 단계 (i) 및 (ii)의 가열 온도는 상이하다.
일부 구체예에서, 단계 (i)에서 HLB 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제는 약 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90℃ 이상으로 가열된다. 일부 구체예에서, 단계 (i)에서 HLB 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제는 약 50° 내지 85℃로 가열된다. 일부 구체예에서, 단계 (i)에서 HLB 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제는 약 50° 내지 70℃로 가열된다. 일부 구체예에서, 단계 (i)에서 HLB 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제는 약 50℃로 가열된다. 일부 구체예에서, 단계 (i)에서 HLB 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제는 약 60℃로 가열된다. 일부 구체예에서, 단계 (i)에서 HLB 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제는 약 70℃로 가열된다. 일부 구체예에서, 단계 (i)에서 HLB 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제는 약 80℃로 가열된다.
일부 구체예에서, 단계 (ii)에서 적어도 하나의 수용성 가용화제는 약 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90℃ 이상으로 가열된다. 일부 구체예에서, 단계 (ii)에서 적어도 하나의 수용성 가용화제는 약 50° 내지 90℃로 가열된다. 일부 구체예에서, 단계 (ii)에서 적어도 하나의 수용성 가용화제는 약 80° 내지 85℃로 가열된다. 일부 구체예에서, 단계 (ii)에서 적어도 하나의 수용성 가용화제는 약 50℃로 가열된다. 일부 구체예에서, 단계 (ii)에서 적어도 하나의 수용성 가용화제는 약 60℃로 가열된다. 일부 구체예에서, 단계 (ii)에서 적어도 하나의 수용성 가용화제는 약 70℃로 가열된다. 일부 구체예에서, 단계 (ii)에서 적어도 하나의 수용성 가용화제는 약 80℃로 가열된다.
일부 구체예에서, 단계 (i)에서 HLB 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제는 약 50 내지 70℃로 가열되고, 단계 (ii)에서 적어도 하나의 수용성 가용화제는 약 80 내지 85℃로 가열된다. 일부 구체예에서, 단계 (i)에서 HLB 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제는 약 60℃로 가열되고, 단계 (ii)에서 적어도 하나의 수용성 가용화제는 약 80℃로 가열된다.
단계 (i) 및 (ii)를 수행한 후, 용융된 가용화제는 캡슐 쉘의 관용 내의 온도로 조정된 온도를 가질 수 있다. 예를 들어, 젤라틴 캡슐 쉘의 관용 온도는 약 65℃이다. 상이한 캡슐 쉘은 상이한 온도를 견딜 수 있으며, 당업자는 사용되는 캡슐 쉘에 기초하여 적절한 온도를 쉽게 확인할 것이다.
용융된 가용화제와 용융된 계면활성제를 접촉시킬 때, 일반적으로 진탕은 용융된 계면 활성제와 용융된 가용화제의 혼합을 보장하기 위해 적용된다. 일반적으로 교반이 사용된다. 진탕/교반 시간은 용융된 계면활성제 및 용융된 가용화제의 성분, 제제의 크기 및 사용된 가열 온도에 따라 달라질 것이다. 일부 구체예에서, 교반은 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2 시간 이상 동안 수행된다. 용액을 탈기시키기 위해 이 단계 동안 진공 하에서 진탕을 수행할 수 있다.
단계 (b)로 돌아가서, 단계 (b)에서 용융된 비히클을 화합물 1과 접촉시킬 때, 약물은 가열된 비히클에 용해된다. 화합물 1의 용해는 적절한 양의 시간을 기다리거나 용해 속도를 증가시키기 위해 용액을 진탕하는 것을 포함하는 많은 기술에 의해 달성될 수 있다. 일부 구체예에서, 단계 (b)에서 화합물 1과 가열된 비히클은 교반에 의해 진탕된다. 교반 시간은 1 내지 6시간 이상일 수 있다. 일부 구체예에서, 교반 시간은 1, 2, 3, 4, 5, 6시간 이상이다. 일부 구체예에서, 교반 시간은 약 3.5시간이다.
약물 용액의 캡슐화는 당업계에 공지된 기술을 사용하여 수행된다. 캡슐화에 유용한 이러한 한 기계는 Shionogi F40 충전제이다. 당업자는 추가적인 동등한 기계를 인지할 것이다.
원하는 물질을 냉각시키기 위한 당업계에 공지된 다수의 수단이 있다. 언급된 단계 (d)에서의 냉각은 캡슐화된 약물 용액이 실온으로 평형을 이루도록 하는 것과 같은 수동적 활동 또는 냉각 속도를 증가시키기 위해 캡슐화된 약물 용액을 냉장 영역에 배치하는 것과 같은 더욱 활동적인 단계를 포함할 수 있다.
당업자는 상기 각 단계가 화합물 1을 포함하는 고용체 캡슐을 제조하기 위해 언급된 순서로 수행될 필요가 없음을 인식할 것이다. 예를 들어, 약물 혼합물을 형성하기 위해 가열된 비히클에서 화합물 1을 용해시킨 후(단계 (b)), 약물 혼합물을 냉각시켜 고용체를 형성할 수 있다. 전술한 바와 같이, 냉각은 캡슐화된 약물 용액이 실온으로 평형을 이루도록 하는 것과 같은 수동적 활동 또는 냉각 속도를 증가시키기 위해 캡슐화된 약물 용액을 냉장 영역에 배치하는 것과 같은 더욱 활동적인 단계를 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 비히클의 총 중량은 30:70 내지 65:35 비의 HLB 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제 및 용융점이 37℃ 이상인 적어도 하나의 수용성 가용화제를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트 대 폴리에틸렌 글리콜 4000(PEG-4000)의 비는 30:70 내지 65:35이다. 일부 구체예에서, 비히클의 총 중량은 35:65 내지 65:35 비의 HLB 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제 및 용융점이 37℃ 이상인 적어도 하나의 수용성 가용화제를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트 대 폴리에틸렌 글리콜 4000(PEG-4000)의 비는 35:65 내지 65:35이다. 일부 구체예에서, 비히클의 총 중량은 45:55 내지 55:45 비의 HLB 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제 및 용융점이 37℃ 이상인 적어도 하나의 수용성 가용화제를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트 대 폴리에틸렌 글리콜 4000(PEG-4000)의 비는 45:55 내지 55:45이다. 일부 구체예에서, 비히클의 총 중량은 약 50:50 비의 HLB 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제 및 용융점이 37℃ 이상인 적어도 하나의 수용성 가용화제를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트 대 폴리에틸렌 글리콜 4000(PEG-4000)의 비는 50:50이다. 일부 구체예에서, 비히클의 총 중량은 약 40:60 비의 HLB 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제 및 용융점이 37℃ 이상인 적어도 하나의 수용성 가용화제를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트 대 폴리에틸렌 글리콜 4000(PEG-4000)의 비는 40:60이다. 일부 구체예에서, 비히클의 총 중량은 약 30:70 비의 HLB 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제 및 용융점이 37℃ 이상인 적어도 하나의 수용성 가용화제를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트 대 폴리에틸렌 글리콜 4000(PEG-4000)의 비는 30:70이다.
이전 단락에서 설명된 바와 같이, 이러한 방법은 고용체 캡슐을 제조하는데 사용된다. 따라서, 일부 양태에서, 또한 본원에 기술된 방법에 따라 제조된 화합물 1을 포함하는 고용체 캡슐이 본원에 제공된다.
일부 구체예에서, 중성 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 유리 염기로서의 하기 화합물 1, 및
친수성-친유성 균형(HLB) 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제 및 용융점이 37℃ 이상인 적어도 하나의 수용성 가용화제를 포함하는 비히클을 포함하는 고용체 캡슐로서,
(a) 비히클을 용융시키는 단계;
(b) 단계 (a)에서 수득된 용융된 비히클을 화합물 1과 조합하여 약물 용액을 형성하는 단계;
(c) 캡슐 v에 약물 용액을 캡슐화하는 단계; 및
(d) 캡슐화된 약물 용액을 냉각시켜 화합물 1을 포함하는 고용체 캡슐을 형성하는 단계를 포함하는 공정에 의해 수득가능한 고용체 캡슐이 본원에 제공된다:
C. 치료 방법
또한 본원에는 C5a 수용체 조절에 반응하는 질환을 앓고 있는 개체를 치료하는 방법이 제공된다.
일부 양태에서, C5a 수용체의 병리학적 활성화를 수반하는 질병 또는 장애를 앓고 있거나 이에 민감한 개체를 치료하는 방법으로서, 본원에 기술된 바와 같은 화합물 1을 포함하는 유효량의 고용체 캡슐을 개체에 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 화합물 1을 포함하는 고용체 캡슐은 C5a 수용체 조절에 반응하는 질환을 앓고 있는 환자를 치료하기 위해 사용된다.
C5a 조절에 의해 치료될 수 있는 질환:
자가면역 장애-- 예를 들어, 류마티스 관절염, 전신홍반루푸스, 길랑-바레 증후군, 췌장염, C3-사구체병증(C3G), 고름땀샘염(HS), 루푸스 신장염, 루푸스 사구체신염, 면역글로불린 A(IgA) 신장병, 건선, 크론병, 혈관염, 과민성 대장 증후군, 피부근육염, 다발성 경화증, 기관지천식, 천포창, 유사천포창, 공피증, 중증 근무력증, 자가면역 용혈 및 혈소판 감소 상태, 굿파스쳐 증후군(및 관련 사구체신염 및 폐 출혈), 면역혈관염, 조직 이식 거부, 이식 장기의 초급성 거부 등.
염증 장애 및 관련 질환-- 예를 들어, 호중구감소증, 패혈증, 패혈 쇼크, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 염증성 장 질환(IBD), 연령관련 황반 변성(AMD, 습식 및 건식 형태 둘 모두), 중증 화상 관련 염증, 폐 손상 및 허혈-재관류 손상, 골관절염, 뿐만 아니라 급성(성인) 호흡 곤란 증후군(ARDS), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 전신 염증 반응 증후군(SIRS), 아토피 피부염, 건선, 만성 두드러기 및 다발성 장기 기능장애증후군(MODS). 인슐린-의존성 당뇨병(당뇨망막병증을 포함함), 루푸스 신염, 헤이만 신염(Heyman nephritis), 막성 신염 및 다른 형태의 사구체신염, 접촉 민감성 반응, 및 예를 들어, 혈액의 체외 순환 동안(예를 들어, 혈액투석 동안 또는, 예를 들어, 관상동맥 우회술 이식 또는 심장 판막 교체와 같은 혈관 수술과 관련된 심폐 기계를 통해), 또는 다른 인공 혈관 또는 용기 표면(예를 들어, 심실 보조 장치, 인공 심장 기계, 수혈 관류, 혈액 저장 백, 혈장분리교환술, 혈소판성분채집술 등)과의 접촉과 관련하여 발생하는 바와 같은 보체 활성화를 야기시킬 수 있는 인공 표면과 혈액의 접촉으로부터 발생하는 염증과 관련된 병리학적 후유증이 또한 포함된다. 허혈/재관류 손상, 예를 들어, 고형 장기 이식을 포함하는 이식으로부터 발생하는 것, 및 허혈 재관류 손상, 허혈결장염 및 심장허혈과 같은 증후군과 관련된 질병이 또한 포함된다. 본원에 기술된 화합물 1을 포함하는 고용체 캡슐은 또한 연령-관련 황반 변성의 치료에 유용할 수 있다(Hageman et al, P.N.A.S.102: 7227-7232, 2005).
심혈관 및 뇌혈관 장애-- 예를 들어, 심근경색, 관상동맥 혈전증, 혈관 폐색, 수술 후 혈관 재협착, 죽상경화증, 외상성 중추신경계 손상, 및 허혈성 심장병. 일 구체예에서, 본원에 기재된 화합물 1을 포함하는 유효량의 고형체 캡슐은 심근경색 또는 혈전증의 위험을 감소시키기 위해 심근경색 또는 혈전증에 대한 위험이 있는 환자(즉, 심근경색 또는 혈전증에 대한 하나 이상의 인지된 위험 인자, 비제한적인 예로, 비만, 흡연, 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 심근경색 또는 혈전증의 병력 또는 유전력을 갖는 환자)에 투여될 수 있다.
혈관염의 질병 - 혈관염 질병은 혈관의 염증을 특징으로 한다. 백혈구의 침윤은 혈관벽의 파괴를 발생시키고, 보체 경로는 백혈구 이동 개시뿐만 아니라 염증 부위에서 나타나는 결과적인 손상에서 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다(Vasculitis, Second Edition, Edited by Ball and Bridges, Oxford University Press, pp 47-53, 2008). 본원에 기술된 화합물 1을 포함하는 고용체 캡슐은 항-호중구 세포질 항체 관련 혈관염(또는 현미경적 다발혈관염, 호산구육아종증 다발혈관염, 및 육아종증 다발혈관염(치사중간선육아종으로도 알려짐)을 포함하는 ANCA-관련 혈관염), 처르그-스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome), 헤노흐-쇤라인 자색반(Henoch-Schonlein purpura), 결절다발동맥염, 급속 진행 사구체신염(RPGN), 한랭글로불린혈증, 거세포동맥염(GCA), 베체트병 및 다카야스 동맥염(TAK)을 포함하는 혈관염을 치료하는 데 사용될 수 있다.
HIV 감염 및 AIDS-- 본원에 기술된 화합물 1을 포함하는 고용체 캡슐은 HIV 감염을 억제하거나, AIDS 진행을 지연시키거나, HIV 감염 및 AIDS의 증상의 중증도를 감소시키기 위해 사용될 수 있다.
신경변성 장애 및 관련 질환-- 추가의 구체예 내에서, 본원에 기술된 화합물 1을 포함하는 고용체 캡슐은 알츠하이머병, 다발성 경화증, 및 심폐우회술 수술 및 관련 시술과 관련된 인지 기능 저하를 치료하는 데 사용될 수 있다.
암 - 본원에 기술된 화합물 1을 포함하는 고용체 캡슐은 또한 대상체에서 암 및 전암 상태의 치료에 유용하다. 치료될 수 있는 특정 암은 비제한적으로, 육종, 암종 및 혼합 종양을 포함한다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 예시적인 질환은 섬유육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 혈관육종, 림프관육종, 윤활막종, 중피종, 수막종, 백혈병, 림프종, 평활근육종, 횡문근육종, 편평세포 암종, 기저세포 암종, 샘암종, 유두암종, 낭샘암종, 기관지원성 암종, 흑색종, 신장세포 암종, 간세포 암종, 이행세포 암종, 융모막암종, 고환종, 배아암종, 윌름즈 종양, 다형선종, 간세포 유두종, 신세관 샘종, 낭샘종, 유두종, 샘종, 평활근종, 횡문근종, 혈관종, 림프관종, 골종, 연골종, 지방종 및 섬유종을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물 1을 포함하는 고용체 캡슐은 패혈증(및 관련 장애), COPD, 류마티스 관절염, 루푸스 신장염 및 다발성 경화증으로 구성된 군으로부터 선택되는 질병의 치료에 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물 1을 포함하는 고용체 캡슐은 항-호중구 세포질 항체 관련(ANCA) 혈관염, C3 사구체병증, 고름땀샘염 및 루푸스 신염으로 구성된 군으로부터 선택되는 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본원에 제공된 치료 방법은 일반적으로 유효량의 본원에 기술된 화합물 1을 포함하는 하나 이상의 고용체 캡슐을 환자에 투여하는 것을 포함한다. 적합한 환자는 본원에서 확인되는 장애 또는 질병으로 고통받거나 이에 민감한(즉, 예방적 치료) 환자를 포함한다. 본원에 기재된 바와 같은 치료를 위한 전형적인 환자는 포유동물, 특히 영장류, 특히 인간을 포함한다. 다른 적합한 환자는 길들여진 반려 동물, 예를 들어, 개, 고양이, 말 등, 또는 가축, 예를 들어, 소, 돼지, 양 등을 포함한다.
일반적으로, 본원에 제공된 치료 방법은 본원에 기술된 화합물 1을 포함하는 유효량의 하나 이상의 고용체 캡슐을 환자에 투여하는 것을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 본원에 기술된 화합물 1을 포함하는 고용체 캡슐은 환자(예를 들어, 인간)에게 경구 투여된다. 유효량은 C5a 수용체 활성을 조절하기에 충분한 양 및/또는 환자에 의해 제시된 증상을 감소시키거나 완화시키기에 충분한 양일 수 있다. 바람직하게는, 투여되는 양은 시험관 내에서 백혈구(예를 들어, 호중구) 화학주성을 검출 가능하게 억제하기에 충분히 높은 화합물(또는 화합물이 프로드러그인 경우, 이의 활성 대사산물)의 혈장 농도를 발생시키기에 충분하다. 치료 요법은 사용되는 화합물 및 치료되는 특정 질환에 따라 달라질 수 있으며, 대부분의 장애의 치료에 대해, 1일 4회 이하의 투여 빈도가 바람직하다. 일부 구체예에서, 1일 2회 투여 요법이 사용된다. 일부 구체예에서, 1일 1회 투여가 사용된다. 환자에는 식이 또는 단식 상태에서 화합물 1을 포함하는 고용체 캡슐이 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 환자는 화합물 1을 포함하는 고용체 캡슐을 음식과 함께 섭취한다. 일부 구체예에서, 환자는 화합물 1을 포함하는 고용체 캡슐을 음식 없이 섭취한다. 그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 수준 및 치료 요법은 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 약물 조합(즉, 환자에게 투여되는 다른 약물) 및 치료를 받고 있는 특정 질병의 중증도뿐만 아니라 처방 의사의 판단을 포함하는 다양한 요인에 좌우될 것이 이해될 것이다. 일반적으로, 효과적인 요법을 제공하기에 충분한 최소 용량의 사용이 바람직하다. 환자는 일반적으로 치료되거나 예방되는 질환에 대해 적합한 의학적 또는 수의학적 기준을 이용하여 치료 효과에 대해 모니터링될 수 있다.
하루에 체중 킬로그램 당 대략 약 0.1 mg 내지 약 140 mg의 투여량 수준이 병원성 C5a 활성을 수반하는 질환의 치료 또는 예방에 유용하다(하루에 인간 환자 당 약 0.5 mg 내지 약 7 g). 투여 단위 형태는 일반적으로 약 1 mg 내지 약 500 mg의 화합물 1을 함유할 것이다. 일부 구체예에서, 투여 단위 형태는 10 mg의 화합물 1을 포함한다. 5 ng(나노그램)/mL - 10 μg(마이크로그램)/mL 혈청의 혈청 농도를 달성하기 위해 충분한 양의 화합물 1이 투여되는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 20 ng - 1 μg/ml 혈청의 혈청 농도를 달성하기에 충분한 화합물 1이 투여되어야 하고, 가장 바람직하게는 50 ng/ml - 200 ng/ml 혈청의 혈청 농도를 달성하기에 충분한 화합물 1이 투여되어야 한다.
D. 약학적 투여 형태
본 개시는 중성 형태의 유리 염기로서의 화합물 1의 약학적 투여 형태를 포함한다. 본원에 기술된 투여 형태는 대상체에게 경구 투여하기 위한 고용체 캡슐이다.
전술한 바와 같이, 고용체 캡슐은 상기 고용체 캡슐의 총 충전 중량의 약 1 내지 2.8 중량%의 화합물 1을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 고용체 캡슐의 총 충전 중량은 약 130 mg 내지 약 900 mg이다. 따라서, 일부 구체예에서, 단일 단위 투여 캡슐은 중성 형태의 유리 염기로서 1.3 mg 내지 25.2 mg의 화합물 1을 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 본 개시는 약 2.6 mg 내지 25.2 mg의 중성 형태의 유리 염기로서의 하기 화합물 1, 및
친수성-친유성 균형(HLB) 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제 및 용융점이 37℃ 이상인 적어도 하나의 수용성 가용화제를 포함하는 비히클을 포함하는 단일 단위 투여 캡슐을 제공한다:
일부 구체예에서, 고용체 캡슐은 상기 고용체 캡슐의 총 충전 중량의 약 2 중량%의 화합물 1을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 고용체 캡슐의 총 충전 중량은 약 130 mg 내지 약 900 mg이다. 이러한 구체예에서, 단일 단위 투여 캡슐은 중성 형태의 유리 염기로서 2.6 mg 내지 18 mg의 화합물 1을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 단일 단위 투여 캡슐은 중성 형태의 유리 염기로서 10 mg의 화합물 1을 포함할 수 있다.
단일 단위 투여 캡슐의 총 충전 중량은 약 100 mg 내지 약 1,000 mg이다. 일부 구체예에서, 단일 단위 투여 캡슐의 총 충전 중량은 약 130 mg 내지 약 900 mg이다. 일부 구체예에서, 단일 단위 투여 캡슐의 총 충전 중량은 약 250 mg 내지 약 750 mg이다. 일부 구체예에서, 단일 단위 투여 캡슐의 총 충전 중량은 약 500 mg이다.
일부 구체예에서, 단일 단위 투여 캡슐은 크기 #00, #1, #2, #3, #4, 또는 #5이다. 일부 구체예에서, 단일 단위 투여 캡슐은 크기 #0이다. 일부 구체예에서, 단일 단위 투여 캡슐은 크기 #00이다. 일부 구체예에서, 단일 단위 투여 캡슐은 크기 #1이다. 일부 구체예에서, 단일 단위 캡슐은 크기 #2이다. 일부 구체예에서, 단일 단위 투여 캡슐은 크기 #3이다. 일부 구체예에서, 단일 단위 투여 캡슐은 크기 #4이다. 일부 구체예에서, 단일 단위 투여 캡슐은 크기 #5이다.
일부 구체예에서, 캡슐 투여 형태는 경질 캡슐이다. 일부 구체예에서, 캡슐 투여 형태는 연질 캡슐이다.
일부 구체예에서, 비히클의 총 중량은 30:70 내지 65:35 비의 HLB 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제 및 용융점이 37℃ 이상인 적어도 하나의 수용성 가용화제를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트 대 폴리에틸렌 글리콜 4000(PEG-4000)의 비는 30:70 내지 65:35이다. 일부 구체예에서, 비히클의 총 중량은 35:65 내지 65:35 비의 HLB 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제 및 용융점이 37℃ 이상인 적어도 하나의 수용성 가용화제를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트 대 폴리에틸렌 글리콜 4000(PEG-4000)의 비는 35:65 내지 65:35이다. 일부 구체예에서, 비히클의 총 중량은 45:55 내지 55:45 비의 HLB 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제 및 용융점이 37℃ 이상인 적어도 하나의 수용성 가용화제를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트 대 폴리에틸렌 글리콜 4000(PEG-4000)의 비는 45:55 내지 55:45이다. 일부 구체예에서, 비히클의 총 중량은 약 50:50 비의 HLB 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제 및 용융점이 37℃ 이상인 적어도 하나의 수용성 가용화제를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트 대 폴리에틸렌 글리콜 4000(PEG-4000)의 비는 50:50이다. 일부 구체예에서, 비히클의 총 중량은 약 40:60 비의 HLB 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제 및 용융점이 37℃ 이상인 적어도 하나의 수용성 가용화제를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트 대 폴리에틸렌 글리콜 4000(PEG-4000)의 비는 40:60이다. 일부 구체예에서, 비히클의 총 중량은 약 30:70 비의 HLB 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제 및 용융점이 37℃ 이상인 적어도 하나의 수용성 가용화제를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트 대 폴리에틸렌 글리콜 4000(PEG-4000)의 비는 30:70이다.
E. 키트
본 개시는 또한 본원에 기술된 바와 같은 화합물 1을 포함하는 고용체 캡슐을 포함하는 키트를 포함한다.
일부 양태에서, 본원에 기술된 바와 같은 화합물 1을 포함하는 고용체 캡슐을 포함하는 키트가 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 하나 이상의 단위 투여 캡슐이 본원에 제공된다.
본원에 기술된 키트 중 일부는 화합물 1을 포함하는 고용체 캡슐을 투여하는 방법을 기술하는 라벨을 포함한다. 본원에 기술된 키트의 일부는 C5a 수용체의 병리학적 활성화를 수반하는 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 설명하는 라벨을 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 키트는 ANCA-관련 혈관염을 치료하는 방법을 설명하는 라벨을 포함한다.
본 개시의 화합물 1을 포함하는 고용체 캡슐은 병, 자르(jar), 바이알, 앰플, 튜브, 블리스터 팩, 또는 식품의약국(FDA) 또는 기타 규제 기관에 의해 승인된 다른 용기-마개 시스템에 패키징될 수 있으며, 이는 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 고용체 캡슐을 함유하는 하나 이상의 단위 투여량을 제공할 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물 1을 포함하는 고용체 캡슐은 병에 패키징된다. 패키지 또는 디스펜서는 또한 의약품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 용기와 관련된 통지를 동반할 수 있으며, 이러한 통지는 기관의 승인을 표시한다. 특정 양태에서, 키트는 본원에 기술된 바와 같은 화합물 1을 포함하는 고용체 캡슐, 제형을 포함하는 용기 마개 시스템 또는 제형을 포함하는 하나 이상의 투여 단위 형태, 및 본원에 기재된 바와 같은 사용 방법을 설명하는 통지 또는 지침을 포함할 수 있다.
IV. 실시예
실시예 1: 유리 염기 화합물 1은 불량한 용해도를 나타낸다
물, 0.1 M HCl, 및 모의 위액(SGF), 식이 및 단식 상태의 모의 장액(FeSSIF, FaSSIF)에서 pH 조정된 완충 용액(pH 2 내지 12) 중 화합물 1의 용해를 평가하였으며, 데이터는 아래의 표 1 및 도 1에 제시되어 있다.
표 1: 화합물 1의 pH 용해도 프로파일
화합물 1 유리 염기는 생물학적 관련 매질 및 물을 포함하는 전체 pH 범위에 걸쳐 매우 불량한 수용해도를 갖는다(염 효과 없음).
실시예 2: PEG400/EtOH 및 화합물 1의 액체 제형의 제조
PEG400/EtOH 및 화합물 1의 액체 제형은 당업계에 공지된 액체 제형을 제조하기 위한 일반적인 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물 1을 주위 온도에서 교반하면서 EtOH에 용해시킨 다음, 원하는 양의 PEG400을 첨가하여 원하는 비율을 달성하였다.
냉장 안정성(5℃/주변), 실온(25℃/60% RH), 일반 실험실 조명 조건 및 가속 안정성(40℃/75% RH)에서 보관된 PEG-400/에탄올 중의 모든 3개 농축 제형은 1주 후 안정된 것으로 보였고, 화합물 1 검정 값은 라벨 내용의 98.1 - 103.1% 범위였다. 1주 후 모든 제형에서 발견된 총 불순물은 총 피크의 0.28 - 0.34% 범위이며; 가장 높은 개별 불순도는 0.17% a/a로 보고되었으며, 상대 체류 시간은 0.90 - 0.94이다.
이러한 결과에도 불구하고, 에탄올과의 제형은 투여량 제조 및 저장 둘 모두 동안 에탄올의 증발로 인해 투여량이 부정확하고 용해되지 않은 약물을 도입할 수 있다. 따라서, 에탄올과의 제형은 필요한 속성을 제공하지 않는다.
실시예 3: 화합물 1을 갖는 액체 제형을 위한 대안적인 부형제 탐색
본 실시예의 액체 제형은 실시예 2에 기술된 바와 같이 제조하였다. 추가적인 부형제가 포함되는 경우, 이들은 에탄올 중의 화합물 1 용해 후에 첨가하였다.
이 시험의 데이터는 하기 표 2에 요약되어 있다.
표 2: 시험한 대안적 부형제/용매
본원에서 시험된 특정 제형은 완전히 용해된 화합물 1을 제공하였다. 이러한 가능성에도 불구하고, 가장 긍정적인 제형은 각각 에탄올을 포함하였고, 이는 실시예 2에 기술된 바와 같이 투여량 제조 및 저장 둘 모두 동안 에탄올의 증발로 인해 투여 부정확성 및 용해되지 않은 약물을 도입할 수 있다.
실시예 4: 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트:PEG-4000의 50:50 혼합물 중의 화합물 1을 포함하는 고용체 캡슐의 제조
화합물 1 고용체 캡슐의 제조는 경질 젤라틴 캡슐을 채우는데 적합한 전통적인 약학적 경구 투여 형태 장비를 이용하였다. 캡슐 충전 질량은 진탕기/균질화기가 구비된 표준 가열 스테인리스 강 용기이다.
제조 공정에 필요한 일반적인 장비 목록은 표 3에 나와 있다. 장비 예는 단지 정보 제공 목적으로 나열된다.
표 3:
제조에 사용되는 장비
의약품 제조 공정에 대한 공정 중 관리는 표 4에 요약되어 있다.
표 4: 화합물 1 10 mg 경질 캡슐에 대한 공정 중 관리
약물 물질 용해 확인을 위한 육안 시험에 더하여 원심분리 시험을 수행하였다. 용기로부터 샘플을 취하고, 원심분리하고, 용해되지 않은 약물 물질이 없는지에 대해 관리하였다. 약물 물질이 완전히 용해되지 않은 경우, 원심분리 튜브 끝에 흰색 입자가 보인다.
화합물 1의 고용체 10 mg 캡슐을 표 5에 요약된 성분으로 제조하였다.
표 5: 화합물 1 10 mg 경질 캡슐의 조성
표 5의 고용체 제형은 도 2에 도시된 제조 공정에 따라 제조하였다. 사용되는 단계는 아래에 자세히 설명되어 있다.
1. 마크로골-글리세롤 하이드록시스테아레이트를 60 ± 10℃의 직접 가열 오븐에서 용융시켰다.
2. 폴리에틸렌 글리콜-4000(PEG-4000)을 자켓형 혼합 탱크에서 약 80-85℃에서 용융시켰다. PEG-4000이 대부분 용해되면 교반을 시작하였다.
3. 용융된 PEG-4000이 있는 자켓형 혼합 탱크를 60 ± 10℃로 냉각시켰다. 용융된 마크로골-글리세롤 하이드록시스테아레이트를 탱크에 첨가하고 진공 하에서 혼합하여 용액을 탈기시킨다.
4. 화합물 1을 혼합 탱크에 첨가하고 적어도 3.5시간 동안 60 ± 5℃에서 교반하면서 완전히 용해시켰다.
5. 크기 0 캡슐을 파지티브 변위 펌프가 장착된 자동화 캡슐화기를 사용하여 목표 500 mg 충전 중량으로 충전하였다. 자켓형 캡슐화기 호퍼의 충전 용액은 캡슐 충전 작업 동안 약 60-65℃로 유지하였다.
6. 충전된 캡슐은 대략 50-55℃에서 유지되는 젤라틴 밴드로 밀봉하였다.
7. 완성된 캡슐을 실온에서 트레이에서 건조시켰다.
젤라틴 캡슐 쉘 및 젤라틴 밀봉 용액의 조성은 각각 표 6 및 표 7에 기재되어 있다.
표 6:
크기 0 경질 젤라틴 캡슐 쉘의 조성
q.s. = 충분한 양
표 7: 젤라틴 밀봉 용액의 조성
a 처리 중 제거됨
실시예 5: 대안적인 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트:PEG-4000 제형 시험
실시예 4에 개략된 일반적인 절차를 사용하여, 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트:PEG-4000의 제형을 제조하였다(50:50, 70:30, 30:70 및 90:10(w/w) 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트:PEG-4000).
제조된 각각의 제형은 시차 주사 열량계(DSC)를 사용하여 특성결정되었다. 50:50 및 30:70의 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트:PEG-4000을 포함하는 제형은 DSC 써모그램에서 하나의 넓은 흡열 피크를 갖는 것으로 보이며, 이는 하나의 혼화성 고체상을 의미한다(각각 도 3 및 도 4 참조). 대조적으로, 90:10 및 70:30의 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트:PEG-4000을 포함하는 제형은 DSC 써모그램에서 2개의 분리된 흡열 피크를 보여주며, 이는 잠재적인 상 분리를 나타낸다(도 5 참조 및 데이터는 나타내지 않음).
실시예 6: 화합물 1을 포함하는 고용체 캡슐의 용해 프로파일
30:70 및 50:50(w/w) 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트:PEG-4000을 포함하는 화합물 1의 고용체 캡슐을 실시예 4에 기술된 바와 같이 제조하였다.
용해 개발 연구를 위해 37.0 ± 0.5℃에서 900 mL 매질 부피를 갖는 USP 장치 II(패들)를 선택하였다. 용기는 1000 mL, 투명 유리, 둥근 바닥이다. 매질은 생리적 상태를 나타낸다. 용해 시험 동안 충분한 진탕을 보장하고 붕해 동안 패들 진탕 구역에서 캡슐을 유지하기 위해 바스켓보다 싱커(sinker)가 구비된 패들(paddle)이 선택되었다.
도 6은 시험된 각 샘플의 용해를 플롯팅하였다. 50:50 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트:PEG-4000 샘플은 빠른 용해를 나타내는 반면, 30:70 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트:PEG-4000 샘플은 더 느린 초기 용해 특성을 나타내었다.
50:50 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트:PEG-4000 블렌드의 재현성을 확인하기 위해, 50:50 제형을 제조하는 다중 로트로부터의 샘플을 시험하였다. 실제로, 도 7은 화합물 1의 빠르고 재현가능한 방출이 달성되었음을 입증한다.
실시예 7: 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트:PEG-4000의 50:50 혼합물 중의 화합물 1을 포함하는 고용체 캡슐의 강제 분해
화합물 1 고용체 캡슐에서 강제 분해 생성물의 확인은 포토다이오드 어레이 검출과 함께 HPLC를 사용하여 수행하였다. 캡슐을 스트레스 조건(산, 염기, 과산화물, 열, 빛, 열 및 습도)에 노출시키고, 스트레스를 받은 샘플로부터의 크로마토그램 및 데이터를 스트레스를 받지 않은 대조군 샘플과 비교하였다. 스트레스를 받은 샘플에서는 발견되었지만 스트레스를 받지 않은 대조군 샘플에서는 발견되지 않은 분해산물만 보고되었다. 스트레스 조건하에서 결과의 요약은 캡슐에 대해 표 9 및 스트레스 받은 캡슐에 대해 발견된 분해산물에 대해 표 10에 요약되어 있다. 시험된 각 조건의 세부 사항은 표 8에 제시되어 있다. 연구된 모든 스트레스 조건하에서, 화합물 1 피크는 다이오드 어레이 검출로부터의 피크 순도 결과에 기초하여 잠재적인 분해산물로부터의 공동-용리 또는 간섭을 나타내지 않았다.
표 8:
강제 분해 노출 조건(조건 당 5개 캡슐)
a 캡슐 검정법에 따라 제조된 샘플; NA - 해당 없음
표 9:
화합물 1 10 mg 경질 캡슐 강제 분해 연구에 대한 검정 및 피크 순도의 요약
1- 피크 순도 각 < 피크 순도 역치인 경우 피크는 스펙트럼적으로 균일하다.
표 10: 경질 캡슐에 대한 강제 분해 조건하에서 발견된 분해산물의 요약
* 아닐린(C0332414), RRT ~0.78
평가된 스트레스 조건에서 플라세보 캡슐에 대한 분해는 관찰되지 않았다.
화합물 1 캡슐은 산화 스트레스 하에서 가장 많이 분해되는 것으로 밝혀졌으며, 여기서 총 열다섯(15)개의 분해물이 관찰되었다. 산 가수분해는 세(3)개의 분해물을 발생시켰으며, 염기 가수분해는 두(2)개의 분해물을 발생시켰으며, 열 및 열/습도는 단일 분해물을 생성하였다(RRT 0.78). 0.78의 RRT에서 불순물은 열(80℃및 산화 스트레스 하에서 약간만 증가하였지만 산성 또는 염기성 조건에서는 변화하지 않았다.
전반적으로, 이 연구는 화합물 1 고용체 캡슐이 산화 스트레스를 제외한 모든 스트레스 조건에 노출될 때 상당히 안정하다는 것을 보여준다.
실시예 8: 개의 고용체 캡슐의 약동학적 데이터
50:50 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트:PEG-4000 또는 100% 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트를 포함하는 화합물 1의 고용체 캡슐을 실시예 4에 기재된 일반적인 절차를 사용하여 제조하였다. 100% 마크로골-40 글리세롤 하이드록시스테아레이트 제형에 대해서는 PEG 가열 단계를 생략하였다. 이들 제형은 약동학적 프로파일을 평가하기 위해 개당 20 mg으로 비글 개(수컷)에 투여하였다. 결과는 하기 표 11에 요약되어 있다(하기 및 도 8 (50:50 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트:PEG-4000) 및 도 9 (100% 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트)에 도시됨).
표 11: 20 mg/개로 화합물 1이 투여될 때 개 약동학적 데이터의 요약
100% 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트 제형은 높은 생체이용률을 제공하지만(AUC 비교에 의해 결정됨), 100% 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트 제형은 그다지 안정적이지 않다. 안정성의 병렬 비교에서, 개에게 투여된 두 제형 모두는 50℃에서 3개월 동안 보관하였다. 100% 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트 제형은 불순물(RRT 0.78)이 증가한 반면, 50:50 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트 제형:PEG-4000 제형은 변하지 않은 채로 유지되었다. 이는 100% 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트 제형이 약학적 용도에 적합하지 않은 반면, 50:50 제형은 약학적 용도에 적합함을 입증한다.
실시예 9: ANCA 연관 혈관염을 갖는 인간에서 고용체 캡슐의 약동학적 데이터
50:50 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트:PEG-4000을 포함하는 화합물 1의 고용체 캡슐을 실시예 4에 기재된 일반적인 절차를 사용하여 제조하였다.
AAV를 갖는 환자를 단계적 방식으로 수행한 플라세보-대조 임상 시험에서 무작위화 및 이중 맹검을 실시하여, 표준 치료 전체 용량 프레디니손과 비교하여 감소된 프레드니손으로 또는 프레드니손 없이 상기 기재된 바와 같은 고용체로 제형화된 화합물 1의 효능 및 안전성을 평가하였다. 모든 환자는 사이클로포스파미드(CYC) 또는 리툭시맙(RTX)을 정맥내로 투여받았다. 22명의 대상체에 30 mg의 상기 기술된 화합물 1을 84일 동안 1일 2회 프레드니손 없이 투여하고(프레드니손-매칭 플라세보), 22명의 대상체에는 30 mg의 상기 기술된 화합물 1을 84일 동안 1일 2회 감소된 출발 용량(즉, 20 mg/일)의 프레드니손과 함께 투여하고, 23명의 대상체에는 상기 기술된 화합물 1-매칭 플라세보를 84일 동안 1일 2회 완전 출발 용량의 프레드니손(즉, 60 mg/일)과 함께 투여하였다. 모든 대상체는 사이클로포스파미드 또는 리툭시맙을 IV 투여받았다.
화합물 1의 PK 파라미터 및 이의 평균 최저 농도는 표 12에 제시되어 있다. 1일차에 30 mg의 화합물 1의 첫 번째 투여 후, 화합물 1은 빠르게 흡수되었다. 화합물 1의 AUC0-6hr 및 Cmax는 각각 580 ± 219ng · hr/mL 및 188 ± 69ng/mL였다(이들 PK 노출은 프레드니손의 존재 및 부재하 둘 모두의 환자로부터의 데이터를 사용하여 계산되었다). 이들 AAV 환자에서 화합물 1의 1일차 Cmax(프레드니손 공동-투여 없음: Cmax = 166 ± 55.2 ng/mL)는 동일한 투여 형태로 투여된 건강한 대상체에서와 유사했으며, 이는 단일 경구 투여 후 화합물 1의 노출에서 AAV 환자와 건강한 대상체 사이에 유의미한 차이가 없음을 시사한다.
표 12: 30 mg의 화합물 1을 1일 2회 경구 투여한 후 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트:PEG-4000의 50:50 혼합물 중 화합물 1을 포함하는 고용체 캡슐에 대한 평균 약동학적 파라미터의 요약
본 연구에서 화합물 1과 수반되는 약물 프레드니손, 사이클로포스파미드 및 리툭시맙 사이에 유의한 약물-약물 상호작용이 관찰되지 않았다.
실시예 10: 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트:PEG-4000의 50:50 혼합물 중의 화합물 1을 포함하는 고용체 캡슐에 대한 식품 효과
마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트:PEG-4000의 50:50 혼합물에서 화합물 1의 고용체 캡슐에 대한 고지방(식사의 총 칼로리 함량의 ~50%), 고 칼로리 식사의 약동학적 효과를 평가하기 위한 16명의 건강한 지원자를 대상으로 한 공개-라벨 연구. 대상체는 식이 또는 단식 상태로 제공된 30 mg의 화합물 1의 단일 경구 용량을 투여받았다. 화합물 1 혈장 농도의 측정을 위해 혈액 샘플을 수집하였다.
이 연구의 결과는 30 mg의 화합물 1과 함께 고지방, 고칼로리 식사의 투여가 단식 조건하에서의 투여에 비해 혈장 화합물 1 AUC를 대략 70% 증가시켰음을 보여주었다. Cmax는 단식에 비해 식이 조건하에서 단지 8% 증가로 더 유사하였다; 그러나, Tmax는 식이 집단에서 약 3시간 지연되었다(도 10 및 표 13).
표 13: 고지방, 고칼로리 식사와 함께 또는 없이 화합물 1의 30 mg 단일 경구 투여 후 혈장 화합물 1 약동학적 파라미터의 비교
실시예 11: 고용체 캡슐 제형의 안정성
실시예 4에 기술된 바와 같이 제조된 50:50 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트:PEG-4000을 포함하는 화합물 1의 고용체 캡슐 중의 약물 물질의 물리적 상태를 65% RH 및 25℃하에 2년 넘게 저장된 캡슐에서 평가하였다.
선택된 캡슐의 캡슐 충전물을 캡슐 쉘로부터 제거하고 19F 고체 상태 핵 자기 공명(SS-NMR)을 사용하여 분석하였다. 도 11에 도시된 바와 같이, 각각 -62 ppm 또는 -122 ppm 영역에서 트리플루오로메틸(-CF3) 및 아릴 플루오라이드(CF) 기의 커플링 현상이 관찰되지 않으며, 이는 결정질 화합물 1 약물 물질의 특징이다. 따라서, 캡슐 충전 매트릭스의 약물 물질은 어떠한 충돌 징후 없이 매트릭스에 분자적으로 용해된 상태로 남아 있었다.
실시예 12: 화합물 1을 포함하는 고용체 캡슐의 배치 제조
실시예 4에 개략된 일반적인 절차를 사용하여, 300,000 유닛의 10 mg 경질 캡슐을 제조하는 배치 크기를 제조하였다. 제조에 사용된 양은 표 14 및 표 15에 제시되어 있다.
표 14: 화합물 1 10 mg 경질 캡슐(300,000 캡슐)에 대한 배치 조성물
a 공정 중에 정제수가 제거된 후 배치 당 1.5 kg이 남는다.
표 15: 젤라틴 밀봉 밴딩 용액을 위한 배치 조성물
전술한 발명이 이해의 명료함을 위해 예시 및 예로서 약간 상세하게 설명되었지만, 당업자는 특정 변경 및 수정이 첨부된 청구항의 범위 내에서 실시될 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 본원에 제공된 각각의 참고 문헌은 각각의 참고 문헌이 개별적으로 참고로 포함된 것과 동일한 정도로 그 전체가 참고로 포함된다. 본 출원과 본원 제공된 참조간에 상충이 존재하는 경우, 본 출원을 우선시한다.
Claims (55)
- 중성 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 유리 염기로서의 하기 화합물 1, 및
친수성-친유성 균형(HLB) 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제 및 용융점이 37℃ 이상인 적어도 하나의 수용성 가용화제를 포함하는 비히클을 포함하는 고용체 캡슐 제형:
(화합물 1).
- 제1항에 있어서, 비히클이 상기 고용체 캡슐의 총 충전 중량의 약 97 내지 99 중량%를 차지하는 고용체 캡슐.
- 제1항에 있어서, 비히클이 상기 고용체 캡슐의 총 충전 중량의 약 98 중량%를 차지하는 고용체 캡슐.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 고용체 캡슐의 총 충전 중량의 약 1 내지 3 중량%의 화합물 1을 포함하는 고용체 캡슐.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 고용체 캡슐의 총 충전 중량의 약 2 중량%의 화합물 1을 포함하는 고용체 캡슐.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 비히클의 총 중량이 30:70 내지 65:35 비의 친수성-친유성 균형(HLB) 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제 대 용융 온도가 37℃ 이상인 적어도 하나의 수용성 가용화제를 포함하는 고용체 캡슐.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 비히클의 총 중량이 35:65 내지 65:35 비의 친수성-친유성 균형(HLB) 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제 대 용융 온도가 37℃ 이상인 적어도 하나의 수용성 가용화제를 포함하는 고용체 캡슐.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 비히클의 총 중량이 40:60 내지 60:40 비의 친수성-친유성 균형(HLB) 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제 대 용융 온도가 37℃ 이상인 적어도 하나의 수용성 가용화제를 포함하는 고용체 캡슐.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 비히클의 총 중량이 45:55 내지 55:45 비의 친수성-친유성 균형(HLB) 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제 대 용융 온도가 37℃ 이상인 적어도 하나의 수용성 가용화제를 포함하는 고용체 캡슐.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 비히클의 총 중량이 약 50:50 비의 친수성-친유성 균형(HLB) 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제 대 용융 온도가 37℃ 이상인 적어도 하나의 수용성 가용화제를 포함하는 고용체 캡슐.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, HLB 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제가 약 8 내지 22개의 탄소 원자를 함유하는 지방산의 폴리옥시에틸렌 유도체를 포함하는 고용체 캡슐.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, HLB 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제가 지방산의 폴리옥시에틸렌 유도체를 포함하며, 지방산은 리시놀레산인 고용체 캡슐.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, HLB 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유 또는 폴리옥시에틸렌 피마자유인 고용체 캡슐.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, HLB 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제가 마크로골-40-글리콜 하이드록시스테아레이트 또는 마크로골글리세롤 리시놀리에이트인 고용체 캡슐.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, HLB 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제가 마크로골-40-글리콜 하이드록시스테아레이트인 고용체 캡슐.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 용융 온도가 37℃ 이상인 적어도 하나의 수용성 가용화제가 PEG-1000, PEG-1500, PEG-1540, PEG-2000, PEG-3000, PEG-3350, PEG-4000, PEG-6000, PEG-8000, PEG-10000, PEG-20000, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338 및 폴록사머 407로 구성된 군으로부터 선택되는 고용체 캡슐.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 용융 온도가 37℃ 이상인 적어도 하나의 수용성 가용화제가 PEG-1540, PEG-2000, PEG-3000, PEG-3350, PEG-4000, PEG-6000으로 구성된 군으로부터 선택되는 고용체 캡슐.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 용융 온도가 37℃ 이상인 적어도 하나의 수용성 가용화제가 PEG-4000인 고용체 캡슐.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, HLB 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제가 마크로골-40-글리콜 하이드록시스테아레이트이며, 용융 온도가 37℃ 이상인 적어도 하나의 수용성 가용화제가 PEG-4000인 고용체 캡슐.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고용체 캡슐의 총 충전 중량이 약 130 mg 내지 900 mg인 고용체 캡슐.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고용체 캡슐의 총 충전 중량이 약 500 mg인 고용체 캡슐.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 캡슐 크기가 #00, #0, #1, #2, #3, #4 또는 #5로 구성된 군으로부터 선택되는 고용체 캡슐.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 캡슐 크기가 #0인 고용체 캡슐.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 캡슐이 경질 캡슐인 고용체 캡슐.
- 중성 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 유리 염기로서의 하기 화합물 1, 및
친수성-친유성 균형(HLB) 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제 및 용융점이 37℃ 이상인 적어도 하나의 수용성 가용화제를 포함하는 비히클을 포함하는 고용체 캡슐을 제조하는 방법으로서,
상기 방법은
(a) 비히클을 용융시키는 단계;
(b) 단계 (a)에서 수득된 용융된 비히클을 화합물 1과 조합하여 약물 용액을 형성하는 단계;
(c) 캡슐 v에 약물 용액을 캡슐화하는 단계; 및
(d) 캡슐화된 약물 용액을 냉각시켜 화합물 1을 포함하는 고용체 캡슐을 형성하는 단계를 포함하는 방법:
(화합물 1).
- 제25항에 있어서, 단계 (a)가 비히클을 약 50° 내지 85℃의 온도로 가열하는 것을 포함하는 방법.
- 제25항에 있어서, 단계 (a)가
(i) HLB 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제를 가열하여 용융된 계면활성제를 형성하는 단계;
(ii) 적어도 하나의 수용성 가용화제를 가열하여 용융된 가용화제를 형성하는 단계; 및
(iii) 용융된 가용화제를 용융된 계면활성제와 조합하여 용융된 비히클을 형성하는 단계를 포함하는 방법. - 제27항에 있어서, 단계 (i)이 HLB 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제를 약 50° 내지 70℃의 온도로 가열하는 것을 포함하는 방법.
- 제27항 또는 제28항에 있어서, 단계 (ii)가 적어도 하나의 수용성 가용화제를 약 80 내지 85℃의 온도로 가열하는 것을 포함하는 방법.
- 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, HLB 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유 또는 폴리옥시에틸렌 피마자유인 방법.
- 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, HLB 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제가 마크로골-40-글리콜 하이드록시스테아레이트 또는 마크로골글리세롤 리시놀리에이트인 방법.
- 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, HLB 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제가 마크로골-40-글리콜 하이드록시스테아레이트인 방법.
- 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 용융 온도가 37℃ 이상인 적어도 하나의 수용성 가용화제가 PEG-1500, PEG-1540, PEG-2000, PEG-3000, PEG-3350, PEG-4000, PEG-6000, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 338 및 폴록사머 407로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
- 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 용융 온도가 37℃ 이상인 적어도 하나의 수용성 가용화제가 PEG-1540, PEG-2000, PEG-3000, PEG-3350, PEG-4000 및 PEG-6000으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
- 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 용융 온도가 37℃ 이상인 적어도 하나의 수용성 가용화제가 PEG-4000인 방법.
- 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, HLB 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면 활성제가 마크로골-40-글리세롤 하이드록시스테아레이트이며, 적어도 하나의 수용성 가용화제가 폴리에틸렌 글리콜 4000(PEG-4000)인 방법.
- 중성 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 유리 염기로서의 하기 화합물 1, 및
친수성-친유성 균형(HLB) 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제 및 용융점이 37℃ 이상인 적어도 하나의 수용성 가용화제를 포함하는 비히클을 포함하는 고용체 캡슐로서,
상기 고용체 캡슐은 제25항 내지 제36항 중 어느 한 항의 방법에 따라 제조되는 고용체 캡슐:
(화합물 1).
- C5a 수용체의 병리학적 활성화를 수반하는 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이에 민감한 개체를 치료하기 위한 방법으로서, 개체에게 유효량의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 고용체 캡슐을 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제38항에 있어서, 질환 또는 장애가 염증성 질환 또는 장애인 방법.
- 제39항에 있어서, 질환 또는 장애가 호중구감소증, 패혈증, 패혈 쇼크, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 염증성 장 질환, 연령 관련 황반 변성, 만성 폐쇄성 폐질환, 화상 관련 염증, 폐 손상, 골관절염, 아토피 피부염, 만성 두드러기, 허혈-재관류 손상, 급성 호흡 곤란 증후군, 전신 염증 반응 증후군, 다발성 장기 기능장애 증후군, 조직 이식 거부, 암 및 이식 장기의 초급성 거부로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
- 제38항에 있어서, 질환 또는 장애가 심혈관 또는 뇌혈관 장애인 방법.
- 제41항에 있어서, 질환 또는 장애가 심근경색, 관상동맥 혈전증, 혈관 폐색, 수술 후 혈관 재폐색, 동맥 경화증, 외상성 중추 신경계 손상 및 허혈성 심장 질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
- 제38항에 있어서, 질환 또는 장애가 자가면역 장애인 방법.
- 제43항에 있어서, 질환 또는 장애가 류마티스 관절염, C3 사구체병증(C3G), 고름땀샘염(HS), 전신성 홍반성 루푸스, 길랑-바레 증후군, 췌장염, 루푸스 신염, 루푸스 사구체신염, 건선, 면역글로불린 A(IgA) 신장병, 크론병, 혈관염, 과민성 대장 증후군, 피부근육염, 다발성 경화증, 기관지 천식, 천포창, 유사천포창, 공피증, 중증 근무력증, 자가면역 용혈성 및 혈소판 감소 상태, 굿파스쳐 증후군, 면역혈관염, 조직 이식 거부 및 이식 장기의 초급성 거부로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
- 제38항에 있어서, 질환 또는 장애가 인슐린 의존성 당뇨병, 진성 당뇨병(mellitus), 루푸스 신염, 헤이만 신염, 막성 신염, 사구체신염, 접촉 민감성 반응, 및 인공 표면과의 혈액 접촉으로 인한 염증으로 구성된 군과 관련된 병리학적 후유증인 방법.
- 제38항에 있어서, 질환 또는 장애가 항-호중구 세포질 항체 관련(ANCA) 혈관염, C3 사구체병증, 고름땀샘염 및 루푸스 신염으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
- 제38항에 있어서, 질환 또는 장애가 항-호중구 세포질 항체 관련(ANCA) 혈관염인 방법.
- 제38항에 있어서, 질환 또는 장애가 C3 사구체병증인 방법.
- 제38항에 있어서, 질환 또는 장애가 고름땀샘염인 방법.
- 제38항에 있어서, 질환 또는 장애가 루푸스 신염인 방법.
- 약 2.6 mg 내지 25.2 mg의 중성 형태의 유리 염기로서의 하기 화합물 1, 및
친수성-친유성 균형(HLB) 값이 적어도 10인 적어도 하나의 비이온성 계면활성제 및 용융점이 37℃ 이상인 적어도 하나의 수용성 가용화제를 포함하는 비히클을 포함하는 단일 단위 투여 캡슐:
(화합물 1).
- 제51항에 있어서, 약 2.6 mg 내지 18 mg의 중성 형태의 유리 염기로서의 화합물 1을 포함하는 단일 단위 투여 캡슐.
- 제51항에 있어서, 약 10 mg의 중성 형태의 유리 염기로서의 화합물 1을 포함하는 단일 단위 투여 캡슐.
- 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고용체 캡슐의 총 충전 중량이 약 130 mg 내지 900 mg인 단일 단위 투여 캡슐.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 하나 이상의 고용체 캡슐, 또는 제51항 내지 제54항 중 어느 한 항의 하나 이상의 단일 투여 단위를 포함하는 키트.
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