KR20210095580A - 트립토판을 포함하는 이상혈당증의 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

트립토판을 포함하는 이상혈당증의 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDF

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KR20210095580A
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diabetes
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강민철
박명규
최원희
이은주
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Abstract

본 발명은 트립토판을 포함하는 이상혈당증, 당뇨병, 또는 당뇨 합병증의 예방, 치료, 또는 개선을 위한 조성물, 특히 수액제, 주사제, 또는 경구제 등에 관한 것이다.

Description

트립토판을 포함하는 이상혈당증의 예방 또는 치료용 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING DYSGLYCEMIA COMPRISING TRYPTOPHAN}
본 발명은 트립토판을 포함하는 이상혈당증, 당뇨병, 또는 당뇨 합병증의 예방, 치료, 또는 개선을 위한 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 고함량의 트립토판을 포함하는 수액제, 주사제, 및 경구제에 관한 것이다.
식이 패턴의 변화, 산업의 고도화, 및 생활습관 변화에 따른 비만 인구가 급속히 증가함에 따라 비만 인구 대부분은 복부지방의 증가, 혈중 중성지방의 증가 및 HDL의 감소, 고혈압과 더불어 제2형 당뇨병 유발 전단계인 이상혈당증 (Dysglycemia)과 같은 난치성 증상을 겪게 된다. 이상혈당증 (Dysglycemia)은 정상인과 당뇨병 사이에 존재하는 공복혈당장애 (impaired fasting glucose, IFG), 내당능장애 (impaired glucose tolerance, IGT)의 증상을 의미하며 당뇨 전단계 (pre-diabetes)와 제2형 당뇨병을 통칭한다. 당뇨 전단계는 혈당치가 정상치보다는 높고 적극적인 약물 처치가 필요한 고혈당 진단 기준보다는 낮은 상태를 의미한다. 평균 3년간 추적 조사가 실시되었던 미국의 당뇨병 예방 프로그램 연구결과에 의하면, 매년 당뇨 전단계 환자 중 약 11%가 약물이 필요한 제2형 당뇨병 환자로 전환되고 있다. 그러나 현재 이에 대한 약물은 보고된 바가 없어 고혈당으로 진단받기 전까지는 대부분 민간요법, 영양제, 운동 등과 같은 방법으로 대처하고, 시간이 지남에 따라 자연스럽게 제2형 당뇨병으로 이행되고 있어 이에 대한 대책이 시급한 실정이다.
또한 현재 당뇨 인구가 국내에서 500만명, 세계적으로 2억 6000만명 수준에 이르고 있는 실정이므로, 우수한 당뇨병 치료제에 대한 요구는 매우 높은 상황이다. 초기 당뇨병 환자들에게 사용되는 주요 약물로서 biguanides 계열의 Metformin은 AMPK(AMP-activated protein kinase)를 활성화하는 약물로 비만 환자에게 주로 처방되고 있으나 복부팽만 및 소화불량 등의 부작용이 있고 장기 사용에 따른 신장 부작용 등이 보고되고 있다. 한국 등록특허 제1426921호는 당뇨병 및 당뇨 합병증의 치료제로서 포피린계 물질을 개시하고 있고, 한국 등록특허 제1386691호는 당뇨 합병증의 치료제로서 다이카페오일 퀴닉산 유도체를 개시하고 있다. 이외에도 최근 PPAR agonist로서 thiaolidinediones 계열의 약물이 경구용 치료제로서 개발되어 있고, α-glucosidase 저해제, sulfonylurea 계열의 화합물, GLP-1 agonist 등이 보고되어 있으나, 당뇨병을 완전히 극복할만한 치료제는 아직까지 없는 상황이며 대부분 당뇨병 환자 맞춤형으로 시중에 나와 있는 약들을 복합적으로 투여함으로써 단순히 혈당을 조절하는데 그 목표를 두고 있는 실정이다.
최종당화산물 (advanced glycation end products, AGEs)은 환원당 (glucose, fructose, glyceraldehyde, glycoaldehyde 등) 및 카보닐 화합물 (glyoxal, methylglyoxal, acetaldehyde 등)의 케톤 또는 알데히드 그룹과 단백질 (albumine, fibrinogen, collagen, hemoglobin 등)의 아미노 그룹 사이에서 일어나는 비효소적 마이야르 반응 (maillard reaction)에 의해 생성되어 산화적 스트레스 독성을 일으키는 물질이다.
이와 같이 인체가 high-fructose 또는 high-sucrose diet에 만성적으로 노출될 경우 glyoxal (GO), glyceraldehyde (GA), glucose (Glu) 및 methylglyoxal (MGO) 등과 같은 다양한 종류의 중간체가 생성된다. 이 중 MGO는 매우 반응성이 높은 독성물질로 알려져 있으며, 특히 이는 당뇨병성 합병증의 중요 원인물질 뿐만이 아니라 최근에는 당뇨병의 원인 물질로 여겨지고 있다 (Cell Metab. 2018 Apr 3:27(4): 926-934 Elevated Levels of the Reactive Metabolite Methylglyoxal Recapitulate Progression of Type 2 Diabetes.).
이에 본 발명자들은, 메틸글리옥살 (methylglyoxal, MGO)을 저감시켜 당뇨 전단계 및 당뇨병을 포함하는 이상혈당증 (Dysglycemia)의 치료 및 예방에 우수한 물질 또는 조성물을 도출하여 본 발명을 완성하였다.
한국 등록특허 제1426921호 한국 등록특허 제1386691호
본 발명은 이상혈당증, 당뇨병 또는 당뇨 합병증의 예방 또는 치료에 유용한 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 이상혈당증, 당뇨병 또는 당뇨 합병증의 예방 또는 치료에 유용하고 안전하게 사용될 수 있는 제제로서 아미노산 수액제, 주사제, 경구제 등을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한 본 발명은, 이상혈당증, 당뇨병 또는 당뇨 합병증의 예방 또는 개선에 유용한 식품 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 트립토판을 포함하는, 이상혈당증, 당뇨병 또는 당뇨 합병증의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
일 실시태양에서, 상기 약학 조성물은 페닐알라닌, 아스파르트산, 히스티딘, 시스테인, 및 아르기닌으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 약학 조성물은 수액제, 주사제, 또는 경구제로 제형화될 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 트립토판은 상기 약학 조성물에 고함량으로 포함될 수 있다.
본 발명은 또한 트립토판을 포함하는, 이상혈당증, 당뇨병 또는 당뇨 합병증의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
일 실시태양에서, 상기 식품 조성물은 페닐알라닌, 아스파르트산, 히스티딘, 시스테인, 및 아르기닌으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 트립토판은 상기 식품 조성물에 고함량으로 포함될 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 당뇨 합병증은 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 백내장, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 족부궤양, 당뇨병성 심혈관 질환, 당뇨병성 동맥경화, 당뇨병성 골다공증, 또는 당뇨병성 근감소증일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 트립토판을 포함하는 조성물은 최종당화산물의 전구체인 메틸글리옥살을 제거 또는 감소시키는 효과를 나타내므로 이상혈당증, 당뇨병 또는 당뇨 합병증의 예방, 치료, 및 개선에 유용하다.
본 발명의 트립토판을 포함하는 약학 조성물은 생체적합성이 높은 아미노산 수액제, 주사제, 경구제 등으로 제형화될 수 있어 안전한 치료제로 사용될 수 있다.
도 1은 유리 메틸글리옥살 (MGO) 농도를 고성능 액체크로마토그래피 (HPLC)로 분석한 결과의 크로마토그램이다.
도 2는 생성된 D-Lactate 농도를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3은 생성된 NO 농도를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4는 생성된 분화 인자 (CD14)를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5는 생성된 분화 인자 (CD68)를 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6은 표면 단백질 CD14 항원을 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 7a 및 7b는 MGO로 처리된 SH-SY5Y 또는 N2A 세포주에서 세포 생존률을 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 8은 MGO로 처리된 SH-SY5Y 또는 N2A 세포주로부터 생성된 LDH (lactate dehydrogenase) 농도를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 9는 L-DOPA로 처리된 SH-SY5Y 세포주에서 세포 생존률을 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 10은 L-DOPA + MGO로 처리된 SH-SY5Y 세포주에서 세포 생존률을 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 11은 LPS로 처리된 BV2 cell에서 NO (nitric oxide) 생성량을 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 12는 LPS로 처리된 BV2 cell에서 세포 생존률을 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 13a 및 13b는 MGO로 처리된 N2A 세포주에서 세포사멸 관련 단백질의 발현을 측정한 결과를 나타낸다.
도 14a 및 14b는 MGO로 처리된 N2A 세포주에서 세포사멸, 염증 및 활성산소종 관련 단백질의 발현을 측정한 결과를 나타낸다.
도 15a 및 15b는 MGO로 처리된 N2A 세포주에서 neurite length를 측정한 결과를 나타낸다.
이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본원의 실시태양 및 실시예를 상세히 설명한다. 그러나 본원은 여러 가지 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시태양 및 실시예에 한정되지 않는다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성 요소를 "포함" 한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명은 트립토판을 포함하는, 이상혈당증, 당뇨병 또는 당뇨 합병증의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "이상혈당증"은 혈당 농도가 정상수준을 벗어난 상태를 의미하는 것으로 고혈당증(Hyperglycemia), 저혈당증(Hypoglycemia), 공복혈당장애(Impaired fasting glucose, IFG), 내당능장애(Impaired glucose tolerance, IGT) 등을 모두 포함하며, 당뇨병 전단계(pre-diabetes) 및 제2형 당뇨병을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "당뇨 합병증"은, 당뇨병이 장기간 지속되는 경우 유발되는 모든 증상을 의미한다.
일 실시태양에서, 상기 약학 조성물은 페닐알라닌, 아스파르트산, 히스티딘, 시스테인, 및 아르기닌으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 추가로 포함할 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
일 실시태양에서, 상기 약학 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있고, 비경구로 투여되는 경우, 정맥내 주입, 피하주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여될 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 약학 조성물은 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제, 현탁액, 경구제, 수액제, 또는 주사제 등의 형태로 제형화될 수 있고, 바람직하게는, 수액제, 주사제, 또는 경구제일 수 있으며, 특히 바람직하게는, 아미노산 수액제일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아미노산 수액제"는 비경구적으로 정맥 내에 점적하거나 피하주사하는 데 사용되는 아미노산이 포함된 인공용액을 의미한다.
아미노산 수액제는 생체조직에 해를 주지 않고 생체와 조화하는 정도가 높아 생체적합성이 뛰어나므로 본 발명의 약학 조성물이 이상혈당증, 당뇨병, 당뇨 합병증 등의 예방 또는 치료를 위하여 아미노산 수액제로 제형화될 경우 안전한 치료제로 사용될 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 트립토판은 상기 약학 조성물에 고함량으로 포함될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 트립토판이 고함량으로 포함될 경우 메틸글리옥살 소거 및 감소 효과가 매우 증가하여 이상혈당증, 당뇨병, 당뇨 합병증 등의 예방 또는 치료에 더욱 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 트립토판을 포함하는, 이상혈당증, 당뇨병 또는 당뇨 합병증의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
일 실시태양에서, 상기 식품 조성물은 페닐알라닌, 아스파르트산, 히스티딘, 시스테인, 및 아르기닌으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 추가로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
일 실시태양에서, 상기 트립토판은 상기 식품 조성물에 고함량으로 포함될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물에 트립토판이 고함량으로 포함될 경우 메틸글리옥살 소거 효과가 매우 증가하여 이상혈당증, 당뇨병, 당뇨 합병증 등의 예방 또는 개선에 더욱 유용하게 사용될 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 당뇨 합병증은 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 백내장, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 족부궤양, 당뇨병성 심혈관 질환, 당뇨병성 동맥경화, 당뇨병성 골다공증, 또는 당뇨병성 근감소증일 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "예방"은 조성물의 투여에 의해 질환의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"는 조성물의 투여에 의해 질환의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의하며, "개선"은 조성물의 투여에 의해 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함할 수 있다. 상기 첨가제는 안정화제, 계면활성제, 활택제, 가용화제, 완충제, 감미제, 기제, 흡착제, 교미제, 결합제, 현탁화제, 경화제, 항산화제, 광택제, 착향제, 향미제, 안료, 코팅제, 습윤제, 습윤 조정제, 충전제, 소포제, 청량화제, 저작제, 정전 방지제, 착색제, 당의제, 등장화제, 연화제, 유화제, 점착제, 점증제, 발포제, pH조절제, 부형제, 분산제, 붕해제, 방수제, 방부제, 보존제, 용해 보조제, 용제, 유동화제 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 건강기능식품, 유제품, 발효제품 또는 식품 첨가물일 수 있다. 상기 건강기능식품은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, 상기 기능성은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다. 상기 식품 첨가물로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전처에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐, 액제, 페이스트, 겔, 또는 젤리 등의 형태를 포함하며, 상기 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 하나, 하기의 실시예는 단지 설명의 목적을 위한 것이며 본원 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.
[실험예 1]
메틸글리옥살 (methylglyoxal, MGO) 포획능 분석 (1) : 형광강도 분석
트립토판이 최종당화산물 생성 이전의 전구체인 메틸글리옥살 (MGO)을 포획하는 능력을 갖는지를 확인하고자 하기 실험을 수행하였다.
메틸글리옥살 (MGO)을 phosphate buffered saline (PBS, Cat no. 10010023, pH 7.4)에 첨가하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물 (MGO+PBS)에 0.1, 0.4, 및 1.0 mM의 트립토판을 농도별로 처리한 후 37℃에서 7일간 배양하였다. 배양 후 1일 및 7일째에 반응 생성물의 형광강도 (fluorescence intensity)를 VICTORTMX3 multilabel plate reader를 이용하여 355nm의 여기 파장 및 460nm의 방출 파장에서 측정하였다. 각 화합물에 대해 얻어진 형광강도를 표 1에 나타내었다.
1일째 형광강도(X 103) 7일째 형광강도(X 103)
PBS 2.51±0.09 2.57±0.17
MGO+PBS 3.41±0.10 4.82±0.06
트립토판 0.1 mM 8.61±0.20 18.02±0.37
트립토판 0.4 mM 16.58±0.53 35.04±0.39
트립토판 1.0 mM 28.31±0.24 54.22±0.66
트립토판이 메틸글리옥살과 반응하여 생성된 반응 생성물은 형광을 나타내는데, 반응 생성물로부터 측정된 형광강도가 높을수록 트립토판이 메틸글리옥살을 포획 (trapping)하는 능력이 높음을 나타낸다. 또한, 본 실험에서 형광강도가 10 X 103 이상인 경우 메틸글리옥살이 포획능을 갖는 것으로 판단하였다.
상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 트립토판은 우수한 메틸글리옥살 포획능을 갖는 것으로 확인되었다.
[실험예 2]
메틸글리옥살 (methylglyoxal, MGO) 포획능 분석 (2) : HPLC 분석
유리 메틸글리옥살 (MGO) 농도를 고성능 액체크로마토그래피 (high-performance liquid chromatography: HPLC)로 분석함으로써, 트립토판의 메틸글리옥살 (MGO) 포획능을 확인하고자 하기 실험을 수행하였다.
구체적으로, 메틸글리옥살 (MGO)을 phosphate buffered saline (PBS, Cat no. 10010023, pH 7.4)에 첨가하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물 (MGO+PBS)에 트립토판을 메틸글리옥살 (MGO)과 1:1의 농도가 되도록 첨가하여 반응시킨 후, 37℃에서 7일간 배양하였다. 배양 후 7일째에 트립토판과 반응하지 않은 유리 메틸글리옥살 (free MGO)의 농도를 HPLC로 측정하였다. 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1로부터 확인할 수 있는 바와 같이, 트립토판을 처리하였을 때 배양 후 7일째의 유리 메틸글리옥살이 검출되지 않았고, MGO가 아닌 물질이 생성되는 HPLC 크로마토그램을 얻을 수 있었다. 이로써 트립토판의 메틸글리옥살 포획능을 확인하였다.
[실험예 3]
최종당화산물 (Advanced glycation end products, AGEs) 분해 효과 확인
최종당화산물은 단백질의 유리 아민 말단이 반응성 글루코스 또는 기타 카르보닐 함유 분자에 의해 공유적 개질이 일어나는 비효소적 반응을 통해 생성된다. 따라서 본 실험에서는 TNBSA (2,4,6-트리니트로벤젠 설폰산) assay를 이용하여 최종당화산물의 분해물인 유리 아민의 양을 측정함으로써, 트립토판이 나타내는 최종당화산물 분해 효과를 다음과 같이 평가하였다.
메틸글리옥살을 소 혈청 알부민 (BSA) 및 아지드화 나트륨 (sodium azide)과 혼합한 후 7일 동안 37℃에 보관하여 최종당화산물을 제조하였다. 메틸글리옥살로부터 유도된 최종당화산물을 MGO-AGEs 로 표시하였다.
MGO-AGEs 1 mg/ml의 최종당화산물에 트립토판 0.4 mM를 24시간 동안 처리하였다. 양성대조군으로는 최종당화산물 (AGEs) 억제제로 알려진 아미노구아니딘 (AG)을 사용하였다. TNBSA (2,4,6-트리니트로벤젠 설폰산), 4% 소듐바이카보네이트 (sodium bicarbonate) 시약을 넣어 반응시킨 후, 10% 소듐 도데실 설페이트 (sodium dedecyl sulfate) 및 1N 염산 용액을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 마이크로플레이트 리더기를 이용하여 최종당화산물의 분해물인 유리 아민의 양을 335 nm에서 측정하여, 최종당화산물의 분해 정도를 확인하였다. 트립토판을 MGO-AGEs에 처리하였을 때의 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
구분 농도 유리 아민 (%)
BSA (Control) 1mg/ml 100.00±1.67
MGO-AGEs 1mg/ml 35.73±1.61
트립토판 0.4 mM 46.30±1.02
아미노구아니딘 1 mM 65.35±0.66
상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 트립토판은 최종당화산물만을 처리한 음성 대조군 (MGO-AGEs)과 비교하여 유리 아민의 양을 증가시켰다. 이로써 트립토판의 최종당화산물 (AGEs)의 분해능을 확인하였다.
[실험예 4]
D-Lactate 생성 억제 효과 및 항염증 효과 확인
당뇨, 당뇨합병증 및 이상혈당증 등에서는 D-Lactate 생성 증가 및 염증반응이 동반된다. 트립토판의 D-Lactate 생성량 조절 효과를 확인하기 위하여 EnzyChromTM D-lactate assay kit (EDLC-100) (BioAssay Systems, Hayward, CA, USA) 방법을 이용하여 D-Lactate 생성량을 측정하였으며, 트립토판의 항염증 효과를 확인하기 위하여 MGO 처리로 인한 NO 생성량을 측정하였다.
Microglial 세포주인 BV2 세포를 96 well plate에 각각 4 x 104 cell/well로 시딩하여 37℃ O2 인큐베이터에서 24시간 배양한 후, 0.1 및 0.4 mM의 트립토판으로 1시간 동안 전처리한 후 250 μM의 MGO로 24시간 동안 자극하였다. 24시간 후, D-Lactate 생성량은 EnzyChromTM D-lactate assay kit (EDLC-100) 프로토콜을 기준으로 측정하였으며, 상등액을 50 μl씩 취해 96 well plate에 옮겨준 후, Griess reagent (50 μl, % sulfanilamide in 5% phosphoric acid and 50 μl 0.1% N-1-napthylethylenediamine dihydrochloride in water)를 각각 1:1 로 섞어준 후에 50 μl 상층액이 들어있는 플레이트에 처리하여 NO 생성량을 측정하였다. 반응 후, microplate reader의 파장의 범위는 540 nm로 측정을 하였으며, NO 측정을 위하여 조정배지 (conditioned medium)을 사용하였다.
상기 실험 결과를 도 2 및 3에 나타내었다. 도 2 및 3에 나타낸 바와 같이, 트립토판은 MGO 처리로 인해 증가된 D-Lactate 및 NO 생성을 억제하였다. 이로써 트립토판의 D-Lactate 생성 억제 효과 및 항염증 효과를 확인하였다.
[실험예 5]
MGO 처리로 인한 분화인자 확인
단핵구세포 THP-1 세포에서 CD14, CD68의 발현량을 비교하기 위하여, 역전사 중합효소연쇄반응 (RTPCR)을 수행하였다. 트리졸 (Invitrogen)을 이용하여 간 및 지방조직으로부터 RNA를 분리하고 rimeScriptTM RT Master Mix 합성키트 (Takara)를 이용하여 cDNA를 합성하였다. Real-time PCR은 Mx3000/Mx3005P Real-Time PCR System (Agilent)에서 TB Green Premix Ex TaqTM II (Takara)를 이용하여 3회 반복으로 수행되었다. 내생 표준유전자 액틴의 발현에 delta cycle threshold method를 이용하여 비례적으로 타겟유전자의 발현을 계산하였다. 사용된 프라이머 서열을 하기 표 3에 나타내었고, CD14, CD68의 발현량을 도 4 및 도 5에 나타내었다.
Genes Forward Reverse
CD14 TCTCTGTCCCCACAAGTTCC TCTCTGTCCCCACAAGTTCC
CD68 GAACCCCAACAAAACCAAG GATGAGAGGCAGCAAGATG
GAPDH ACATCGCTCAGACACCATG TGTAGTTGAGGTCAATGAAGGG
도 4 및 도 5에 나타낸 바와 같이, THP-1 세포주에서 MGO 처리에 의해 감소된 표면단백질이 트립토판 처리에 의해 다시 회복되는 것을 확인하였다.
[실험예 6]
MGO 처리로 인한 표면 항원 (CD14) 분석
배지내 세포의 특성을 분석하는 flow cytometry 기기를 사용하여 하기 실험을 하였다. 세포 표면 항원 phenotyping을 위해, 세포들을 수득하여 phycoerythrin (PE)가 결합된 CD14 (단핵세포 마커) 항체로 염색하고, FACS로 분석하여 실험 결과를 도 6에 나타내었다.
도 6에 나타낸 바와 같이, THP-1 세포주에서 MGO 처리에 의해 감소된 표면단백질 CD14가 트립토판 처리에 의해 다시 회복되는 것을 확인하였다.
[실험예 7]
MGO에 대한 세포 보호 효과 측정
SH-SY5Y 또는 N2a 세포를 2 x 104 cell/well로 96 well plate에 분주하였다. 각 세포주에 0.1, 0.5, 1 및 5 μM의 트립토판 또는 1 mM의 아미노구아니딘 (AG; 양성 대조군)을 1시간 동안 전처리한 후 500 μM MGO를 후처리하여 24시간 동안 배양하였다. 배지를 제거한 후 0.5 mg/ml 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) 용액을 1시간 처리하고, 환원된 formazan을 150 μl의 DMSO에 녹여 570 nm 파장에서 미세분광광도계 (microspectrophotometer)로 세포 생존율 (cell viability)을 측정하였다. 아무것도 처리하지 않은 정상 대조군 (Control)의 세포 생존율을 100%로 하여, 각 물질을 처리한 경우의 세포 생존율을 평가하였다. 그 결과를 도 7a 및 도 7b에 나타내었다.
그 결과, 트립토판 처리군에서의 세포 생존율은 정상 대조군 (Control)과 동일하거나 거의 유사한 것을 확인하였다. 특히, 각 세포주에서 500 μM MGO로 후처리한 군에서는 세포 생존률이 정상군 (control)에 비하여 유의적으로 감소하였다. 이에 반해, 다양한 농도로 트립토판을 전처리한 군에서는 농도의존적으로 세포 생존률이 증가하였다. 이로써 트립토판은 MGO에 대한 우수한 보호 효과를 갖는 것을 확인하였다.
[실험예 8]
LDH 생성 억제 효과 측정
SH-SY5Y 또는 N2a 세포를 2 x 104 cell/well로 96-well plate에 분주하고 24시간 동안 안정화시켰다. 이후, 각 세포주에 500 nM의 트립토판 또는 1 mM의 아미노구아니딘 (AG; 양성 대조군)을 1시간 동안 전처리한 후, 500 μM MGO을 후처리하여 24시간 동안 배양하였다. 처리된 배지의 LDH 함량을 Pierce LDH cytotoxicity assay kit (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)을 통하여 490 nm 파장에서 미세분광광도계 (microspectrophotometer)로 측정하였다. 아무것도 처리하지 않은 정상 대조군 (Control)의 세포 생존율을 100%로 하여, MGO와 트립토판을 처리한 경우의 LDH 함량을 계산하였고 그 결과를 도 8에 나타내었다. LDH 측정 kit는 세포에서 방출한 젖산 탈수소효소 (Lactose dehydrogenase, LDH)를 고감도로 측정함으로써 세포 손상도를 측정할 수 있는 kit이다.
그 결과, MGO를 처리한 군에서는 LDH 함량이 정상대조군에 비하여 증가하는 것을 확인할 수 있었으며, 트립토판을 전처리한 군에서는 유의적으로 LDH 함량이 감소하는 것을 확인하였다. 또한, 500 nM 트립토판은 양성 대조군인 1 mM 아미노구아니딘 (AG)만큼 LDH 함량을 유의적으로 감소시켰다. 이로써 트립토판이 MGO에 의한 세포 손상을 현저히 감소시키는 것을 확인하였다.
[실험예 9]
L-DOPA에 대한 세포 보호 효과 확인
SY-SY5Y 세포를 2 x 104 cell/well로 96 well plate에 분주하였다. 각 세포주에서 1, 5 및 10 μM의 트립토판을 1시간 동안 전처리한 후 100 μM L-DOPA를 후처리하여 24시간 동안 배양하였다. 배지를 제거한 후 0.5 mg/ml 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) 용액을 1시간 처리하고, 환원된 formazan을 100μl의 DMSO에 녹여 570 nm 파장에서 미세분광광도계 (microspectrophotometer)로 세포 생존율 (cell viability)을 측정하였다. 아무것도 처리하지 않은 정상 대조군 (Control)의 세포 생존율을 100%로 하여, 각 물질을 처리한 경우의 세포 생존율을 평가하였다. 그 결과를 도 9에 나타내었다.
도 9에 나타낸 바와 같이, 100 μM L-DOPA만을 처리한 음성대조군은 상당한 독성을 나타내었으며, 다양한 농도로 트립토판을 전처리한 군에서는 농도의존적으로 100 μM L-DOPA에 대한 보호 효능을 갖는 것을 확인하였다. 특히, 트립토판 10 μM 농도에서 우수한 보호능을 나타내는 것을 확인하였다.
[실험예 10]
L-DOPA + MGO에 대한 세포 보호 효과 확인
SY-SY5Y 또는 N2a 세포를 2 x 104 cell/well로 96 well plate에 분주하였다. 각 세포주에서 0.1 및 0.5μM의 트립토판 또는 1 mM의 아미노구아니딘 (AG; 양성 대조군)을 1시간 동안 전처리한 후 100 μM L-DOPA + 500 μM MGO을 후처리하여 24시간 동안 배양하였다. 배지를 제거한 후 0.5 mg/ml 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) 용액을 1시간 처리하고, 환원된 formazan을 150 μl의 DMSO에 녹여 570 nm 파장에서 미세분광광도계 (microspectrophotometer)로 세포 생존율 (cell viability)을 측정하였다. 아무것도 처리하지 않은 정상 대조군 (Control)의 세포 생존율을 100%로 하여, 각 물질을 처리한 경우의 세포 생존율을 평가하였다. 그 결과를 도 10에 나타내었다.
도 10에 나타낸 바와 같이, 100 μM L-DOPA + 500 μM MGO만을 처리한 음성대조군은 100 μM L-DOPA 또는 500 μM MGO을 단독으로 처리한 군에 비해 1.5배 이상으로 독성이 높은 것으로 확인되었다. 한편, 다양한 농도로 트립토판을 전처리 한 군에서는 농도의존적으로 양성대조군 만큼의 100 μM L-DOPA + 500 μM MGO에 대한 보호 효능을 갖는 것으로 확인되었으며, 특히 0.5 μM 농도에서 우수한 보호능을 보이는 것으로 나타났다.
[실시예 11]
Nitric Oxide 생성량 평가
BV2 microglial 세포를 4 x 104cell/well로 96 well plate에 분주한 다음, 37℃에서 밤새 인큐베이션시켰다. 다음날 세포에 5 μM의 트립토판 또는 20 μM의 L-NMMA (양성 대조군) 처리한 후, 30 분 후 LPS (100 ng/ml)로 처리하여 24시간 동안 인큐베이션시켰다. 그 후 배양 배지를 모아 Griess reagent 용액 (1% sulfanilamide and 0.1% N-1-naphthyl ethylenediamine dihydrochloride in 5% phosphoric acid)을 사용하여 NO 생성량을 평가하였다. 구체적으로, 총 50 μL의 상등액을 새로운 96 well plate로 이동시키고, 동일 부피의 Griess reagent 용액과 혼합하여, 570 nm에서 OD를 측정하여 그 결과를 도 11에 나타내었다.
도 11에 나타난 바와 같이, LPS로 처리시 NO 농도가 약 40 μM로 증가하여 NO 생성량이 매우 증가하였으나, 본 발명의 트립토판 처리시 농도의존적으로 NO 생성량이 감소되었다. 이로써 본 발명의 트립토판은 미세아교세포 (microglial cells)에서 염증반응을 억제할 수 있음을 확인하였다.
또한, 실험예 7 및 10에 나타낸 세포생존률 실험과 동일한 방법으로 처리하여 트립토판에 따른 세포 생존율을 확인하여 그 결과를 도 12에 나타내었다.
도 12에 나타난 바와 같이, LPS로 처리시 세포 생존율은 아무것도 처리하지 않은 정상 대조군의 세포 생존율과 비교하여 감소하였다. 이에 반해 본 발명의 트립토판을 처리한 경우, 세포 생존율이 양성 대조군과 유사한 경향성을 나타내었다.
[실험예 12]
세포사멸 관련 단백질 발현 측정
N2a 세포를 60 φ 디쉬에 각각 1Х106 로 시딩하여 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 24 시간 배양한 후, 트립토판을 농도별로 전처리하여 1시간 동안 배양하고, 500 μM MGO 농도로 처리하여 24 시간 동안 배양하였다. 배양한 세포를 모은 후, 원심분리기 (5,000 rpm, 5 min, 4℃)로 세포 pellet을 spin down 시키고 lysis buffer를 첨가하여 1일 동안 용해시킨 후 원심분리 (12,000 rpm, 25 min, 4하여 세포막 성분 등을 제거하였다. SDS-PAGE로 변성 분리하여, 이를 PVDF membrane에 transfer하였다. 그 후, 1차 항체를 하룻밤 동안 반응시킨 후, 2차 항체를 결합시키고 ChmiDoc XRS+ imaging system (Bio-Rad, CA, USA)을 이용해서 세포사멸 관련 인자인 Bax, Bcl-2, Caspase-3의 발현을 측정하였다.
도 13a 및 13b에 나타낸 바와 같이, 500 μM MGO만을 처리한 음성대조군은 상당한 독성을 나타내었으며, 다양한 농도로 트립토판을 전처리한 군에서는 농도의존적으로 500 μM MGO에 의해 증가한 세포사멸 인자를 감소시키는 것을 확인하였다. 특히, 트립토판 10 μM 농도에서 우수한 감소 효능을 나타내는 것을 확인하였다.
[실험예 13]
N2a 세포를 60 φ 디쉬에 각각 1Х106 로 시딩하여 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 24 시간 배양한 후, 트립토판을 농도별로 전처리하여 1시간 동안 배양하고, 500 μM MGO 농도로 처리하여 24 시간 동안 배양하였다. 배양한 세포를 모은 후, 원심분리기 (5,000 rpm, 5 min, 4℃)로 세포 pellet을 spin down 시키고 lysis buffer를 첨가, 1일 동안 용해시킨 후 원심분리 (12,000 rpm, 25 min, 4℃)하여 세포막 성분 등을 제거하였다. SDS-PAGE로 변성 분리하여, 이를 PVDF membrane에 transfer하였다. 그 후, 1차 항체를 하룻밤 동안 반응시킨 후, 2차 항체를 결합시키고 ChmiDoc XRS+ imaging system (Bio-Rad, CA, USA)을 이용해서 세포사멸 관련 인자인 MAPKs signaling 인자 (p38, JNK, ERK)의 발현을 측정하였다.
도 14a 및 14b에 나타낸 바와 같이, 500 μM MGO만을 처리한 음성대조군은 상당한 독성을 나타내었며, 다양한 농도로 트립토판을 전처리한 군에서는 농도의존적으로 500 μM MGO에 의해 증가한 MAPKs signaling 인자 (p-p38, p-JNK, p-ERK)를 감소시키는 것을 확인하였다. 특히, 트립토판 10 μM 농도에서 우수한 감소 효능을 나타내는 것을 확인하였다.
[실험예 14]
Neurite Outgrowth 평가
N2a 세포를 4 x 104 cell/well로 24 well plate에 분주하고, 각각의 세포에 트립토판 농도별 및 500 μM MGO를 동시 처리한 후, 실시간 세포관찰기인 IncuCyte를 이용하여 neurite outgrowth 유무를 평가하였다. 각 세포들을 2시간 마다 관찰하고 사진으로 측정하였으며, IncuCyte 소프트웨어를 이용하여 neurite length를 측정하여 계산하였다.
도 15a 및 15b에 나타낸 바와 같이, 500 μM MGO 및 트립토판 무첨가 처리군은 상당한 감소를 나타내었으며, 다양한 농도의 트립토판 및 500 μM MGO 동시 처리군에서는 500 μM MGO에 의해 감소한 neurite length를 증가시키는 것을 확인하였다.
<110> METACEN THERAPEUTICS <120> PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING DYSGLYCEMIA COMPRISING TRYPTOPHAN <130> MTC20P-0005-KR-PRI <150> KR 10-2020-0008911 <151> 2020-01-22 <160> 6 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CD14 Forward <400> 1 tctctgtccc cacaagttcc 20 <210> 2 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CD14 Reverse <400> 2 tctctgtccc cacaagttcc 20 <210> 3 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CD68 Forward <400> 3 gaaccccaac aaaaccaag 19 <210> 4 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CD68 Reverse <400> 4 gatgagaggc agcaagatg 19 <210> 5 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> GAPDH Forward <400> 5 acatcgctca gacaccatg 19 <210> 6 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> GAPDH Reverse <400> 6 tgtagttgag gtcaatgaag gg 22

Claims (9)

  1. 트립토판을 포함하는, 이상혈당증, 당뇨병 또는 당뇨 합병증의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 페닐알라닌, 아스파르트산, 히스티딘, 시스테인, 및 아르기닌으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약학 조성물은 수액제, 주사제, 또는 경구제로 제형화되는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 트립토판을 고함량으로 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 당뇨 합병증은 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 백내장, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 족부궤양, 당뇨병성 심혈관 질환, 당뇨병성 동맥경화, 당뇨병성 골다공증, 및 당뇨병성 근감소증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  6. 트립토판을 포함하는, 이상혈당증, 당뇨병 또는 당뇨 합병증의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 페닐알라닌, 아스파르트산, 히스티딘, 시스테인, 및 아르기닌으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 식품 조성물.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 트립토판을 고함량으로 포함하는 것을 특징으로 하는, 식품 조성물.
  9. 제6항에 있어서, 상기 당뇨 합병증은 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 백내장, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 족부궤양, 당뇨병성 심혈관 질환, 당뇨병성 동맥경화, 당뇨병성 골다공증, 및 당뇨병성 근감소증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 식품 조성물.
KR1020210008894A 2020-01-22 2021-01-21 트립토판을 포함하는 이상혈당증의 예방 또는 치료용 약학 조성물 KR20210095580A (ko)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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