KR20210090630A

KR20210090630A - 세포-대-세포 통신을 측정 및 유도하기 위한 방법, 장치 및 조성물, 및 이의 치료적 용도

Info

Publication number: KR20210090630A
Application number: KR1020217014036A
Authority: KR
Inventors: 주니어 프레더릭 에이. 부케; 해롤드 왈더; 자카리아 패티; 웨인 에프. 베이어; 로날드 에이. 루더
Original assignee: 이뮤노라이트, 엘엘씨
Priority date: 2018-10-12
Filing date: 2019-10-11
Publication date: 2021-07-20
Also published as: AU2024200182A1; CA3115947A1; AU2019359469B2; US20200114164A1; WO2020077246A1; CN113272011A; EP3863550A1; AU2019359469A1; US11833367B2; US20240091555A1; EP3863550A4

Abstract

대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에 커플링된 생물학적 물질의 제 1 영역을 제공하는 단계; 상기 제 1 영역에서 세포의 세포성 환경에서의 변화를 개시하는 단계; 및 상기 제 1 영역에서 세포의 생물학적 또는 화학적 활동성에서의 변화로 인해, 상기 대상체 내부 제 2 영역에서 생물학적 변화를 유도하는 단계를 포함하는 방법이, 여러 가지의 방법 구현예 이행에 유용한 다양한 생체광자 수집기 및 생체광자 바이패스와 함께, 제공된다.

Description

세포-대-세포 통신의 측정 방법, 장치, 및 조성물, 그리고 이의 치료적 용도

관련 출원에 대한 교차 참조

본원은 2018년 10월 12일 출원된, 미국 임시 일련 번호 62/745,057에 관한 것이고 상기로부터 우선권을 주장하며, 이의 전체 내용은 이에 의해 본원에 참고로 편입된다. 본원은 2018년 1월 18일 출원된, 미국 일련 번호 15/874,426, 계류; 2017년 7월 14일 출원된, 미국 일련 번호 15/649,956, 현재 미국 특허 9,993,661; 2014년 7월 11일 출원된, 미국 일련 번호 14/131,564, 현재 미국 특허 9,907,976; 2012년 7월 9일 출원된, PCT 출원 PCT/US12/045930; 2011년 7월 8일 출원된, 미국 임시 일련 번호 61/505,849, 만료; 2016년 5월 11일 출원된, 미국 일련 번호 15/151,642, 계류; 2009년 4월 3일 출원된, 미국 일련 번호 12/417,779, 포기; 2008년 4월 4일 출원된, 미국 임시 일련 번호 61/042,561, 만료; 2007년 8월 6일 출원된, 미국 임시 일련 번호 60/954,263, 만료; 2008년 2월 21일 출원된, 미국 임시 일련 번호 61/030,437, 만료; 2008년 3월 31일 출원된, 미국 일련 번호 12/059,484, 포기; 2007년 11월 6일 출원된, 미국 일련 번호 11/935,655, 현재 미국 특허 9,358,292; 2008년 4월 4일 출원된, 미국 임시 일련 번호 61/042,561, 만료; 2008년 3월 11일 출원된, 미국 임시 일련 번호 61/035,559, 만료; 2008년 7월 11일 출원된, 미국 임시 일련 번호 61/080,140, 만료; 2009년 3월 10일 출원된, 미국 일련 번호 12/401,478, 현재 미국 특허 8,376,013; 2008년 3월 31일 출원된, 미국 일련 번호 12/059,484, 포기; 2009년 2월 20일 출원된, 미국 일련 번호 12/389,946, 현재 미국 특허 8,951,561; 2009년 4월 3일 출원된, 미국 일련 번호 12/417,779, 포기; 2009년 3월 18일 출원된, 미국 임시 일련 번호 61/161,328, 만료; 2009년 7월 14일 출원된, PCT 출원 PCT/US2009/050514, 만료; 2010년 3월 16일 출원된, 미국 일련 번호 12/725,108, 현재 미국 특허 8,389,958; 2010년 4월 21일 출원된, 미국 일련 번호 12/764,184, 현재 미국 특허 9,302,116; 2011년 2월 15일 출원된, 미국 임시 일련 번호 61/443,019, 만료; 2013년 1월 2일 출원된, 미국 일련 번호 13/732,882, 현재 미국 특허 8,618,509; 2015년 4월 16일 출원된, 미국 일련 번호 14/688,687, 현재 미국 특허 10,080,276; 2016년 10월 28일 출원된, 미국 일련 번호 15/307,766, 계류; 2017년 4월 25일 출원된, PCT 출원 PCT/US2017/029300, 계류; 2019년 9월 9일 출원된, 미국 임시 번호 62/897,677, 계류; 및 2016년 4월 25일 출원된, 미국 임시 번호 62/327,121, 만료의 각각에 관한 것이고, 이들 각각의 전체 내용은 본원에 참고로 편입된다.

발명의 배경

발명의 분야

본 발명은 생물학적 변화를 야기시킬 수 있는 제제로 반드시 직접적으로 치료되지 않은 매체에서 생물학적 변화를 유도하기 위한 방식에 관한 것이다.

배경의 논의

X-선처럼 깊숙이 침투하는 방사선부터 UV 또는 IR처럼 광-촉매성 방사선까지 광 조정은 포유류 신체 내에서 다양한 종류의 생물-치료적 제제 활성화를 위한 가능성을 연다. 다른 가능성은 중합체성 사슬 및 중합체 기반된 접착제에서 가교 반응을 위한 매체에서 광-촉매의 활성화를 포함한다. 이들 예는 깊숙이 침투하는 개시 방사선을 광-기반된 화학적 반응을 촉진시키는 능력을 소유하는 또 다른 유용한 방사선으로 전환하기 위한 전환 물질의 용도로서 더욱 일반적으로 기재될 수 있는 다수의 가능성의 단지 2개 예이다. 광-화학은 유기물, 무기물 또는 유기물 및 무기물로부터 복합물을 포함하는, 광범위한 유형의 매체 내부에서 구동된다.

필요한 부위의 라인 없이 광-활성화 예컨대 세포 배양물에서 실행된 것은 생체내 및 생체외 실시될 수 있다. 차례로, 정선된 생물-치료적 제제, 및 아마도 한번에 1개 초과 제제의 광 활성화는 바람직한 화학적 반응의 착수, 또는 반응의 캐스케이드로 이어질 수 있고, 그것은 차례로 유익한 치료적 성과로 이어질 수 있다. 예로서, 단일부가물 및/또는 가교된 부가물의 형성을 통해서 DNA에 소랄렌 화합물의 결합은 적절하게 실시되면 면역 반응을 일으키는 것으로 널리 공지된다.

본 발명이 해결할 수 있는 물리적 및 생물학적 구조물에 관한 배경으로서, 아래는 아래 개시된 본 발명의 기법이 적용할 수 있는 대상체에서 존재하는 다양한 해부학적 세포 구조물의 개요이다. 해부학적 구조물의 추가 상세는 미국 특허 번호, 9,295,835에서 알려질 수 있다 (이의 전체 내용은 본원에 참고로 편입된다).

'835 특허에서 기재된 바와 같이, 인간 및 동물은 세포로 작제되었다. 세포는 생명의 가장 작은 근본적인 단위이다. 세포는 생명을 정의하는 모든 과정을 수행할 수 있는 가장 작은 생존 구조물인 것으로 간주된다. 인체는 아마 약 300개 세포-유형을 나타내는 약 100조개 세포로 구성된다. 각 세포-유형은 특이적 기능을 수행 예컨대 근육, 샘, 주요 장기를 작동시킨다. 이 밖에도, 통신하는-세포 일명 뉴런으로 만들어지는, 신경은 항상성 (삶의 균형)을 유지하기 위해 신체 전반에 걸쳐 엄청난 양의 기능적 활동성을 작동하고 조정하기 위해 전기적 조절하는 신호를 제공한다.

도 1은 예시 세포 (100)의 다양한 세포성 구성요소를 실례하는 도식이다. 도 1에서 도시된 묘사는, 예를 들어, 세포성 구성요소 예컨대 미토콘드리아, 리보솜, 중심체, 중심소체, 핵, 및 기타 등등을 실례한다.

도 2는 도 1에서 도시된 세포 (100)의 원형질 막 (100)의 구조물의 개략도를 실례한다.

세포는 원형질 막으로서 당업계에서 지칭된 복합 세포성 벽을 갖는 것으로 공지되고, 이의 예는 도 2에서 도시된다. 원형질 막의 한 부분 (200)은 세포 (100)에 관하여 도 2에서 도시된다. 원형질 막은 내부 구조물 및 작동하는 소기관을 세포의 외부 환경으로부터 분리시킨다. 세포의 내용물을 수용하고 보호한다. 부착되거나 내장되는, 인지질 및 다양한 단백질의 2층으로 만들어진다.

원형질 막은 영양소, 이온, 물, 및 다른 물질을 세포에 통과시키는 반 투과성 구조물이다. 세포 화학을 조정하기 위해 많은 종류의 분자의 기능적 쌍방 통과를 위하여 그리고 폐기물을 위하여 출구 경로를 또한 허용한다. 세포 막의 주요한 목적은 생존 세포 내에서 모든 과정 및 구성요소를 함유하는 장벽을 제공하는 것 그리고 세포 침범 또는 진입으로부터 원치 않는 서브스턴스를 동시에 막는 것이다.

이의 임무를 수행하고 살기 위해 세포에 의해 사용된 원료 수송의 목적으로 원형질 막에서 약 300개 유형의 이온 기공이 있다.

원형질 막은 상대적으로 소수의 이온 채널부터 최대 대략 200 내지 400개 분자성 채널 이상 그리고 이를 통해 영양분 및 전해성 이온의 통과가 세포를 진입할 수 있는 상이한 치수를 가질 수 있다. 원형질 막의 두께는 약 7-8 나노미터인 것으로 추정된다. 이 밖에도, 선택된 이온 채널은 세포성 내부부터 세포외 공간까지 폐기물을 수송하거나, 분비하거나 또는 이의 배출을 보기 위해 자가포식이라 불리는 과정에서 폐기물의 개별 세포를 제거할 수 있다.

원형질 막 내에서 분자성 채널은 세포에 의해 요구된 다른 영양분 또는 물질 그리고 세포외 이온의 상이한 분자를 위한 분자성 크기조정된 개구부를 갖는다. 이들 채널을 통하여 수송하기 위한 세포에 의해 요구된 물질의 예는, 비제한적으로, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 이온, 및 물을 포함한다. 개구부는 예를 들어 이온이 세포외 공간과 세포 내측 사이를 이동할 수 있는 특이적으로 크기조정된 기공에 의해 제공된다. 채널은 1개 이온에 대하여 전형적으로 특이적 (선택적)이고; 예를 들어, 대부분 칼륨 채널은, 칼륨 및 나트륨 이온이 동일한 전하를 갖고 그들의 반경에서 단지 약간 상이하여도, 나트륨보다 칼륨에 대하여 1000:1 선택성 비를 특징으로 한다. 채널 기공은 전형적으로 너무 작아서 이온이 일렬 종대 순서로 통과해야 한다.

채널은 (단백질의 상이한 입체배치에 상응하는) 몇몇 상이한 상태를 가질 수 있고, 각 상태는 어느 한쪽 개방형 또는 폐쇄형으로 간주된다. 일반적으로, 폐쇄형 상태는 어느 한쪽 기공의 수축 - 이온을 통과할 수 없게 함 - 또는, 기공을 막는, 단백질의 별도 부분에 상응한다. 예를 들어, 전압-의존적 나트륨 채널은 불활성화를 겪고, 여기에서 단백질의 한 부분은 기공에 들어가, 그것을 밀봉한다. 이 불활성화는 나트륨 전류를 끊는다.

이온 채널은 또한 채널이 그들의 환경에 반응하는 방법에 의해 분류될 수 있다. 예를 들어, 활동 전위에서 관여된 이온 채널은 전압-민감성 채널이고; 이들은 막을 가로질러 전압에 반응하여 열고 닫는다. 리간드-게이팅된 채널은 또 다른 중요한 부류를 형성하고; 이들 이온 채널은 리간드 분자, 예컨대 신경전달물질의 결합에 반응하여 열고 닫는다. 다른 이온 채널은 기계력으로 열고 닫는다. 더욱 다른 이온 채널 - 예컨대 감각 뉴런의 것들 -은 다른 자극물, 예컨대 광, 온도 또는 압력에 반응하여 열고 닫는다. 광 (전자기 방사선)은 그러므로 특정 세포성 기능의 촉발을 가능하게 하는 것으로 입증되었다.

세포성 막을 통한 이온의 통과는 원형질 막의 내부 표면 상에서 및/또는 막 내에서 전류의 흐름을 참가, 생성, 및/또는 창출한다. 세포골격, 중간-필라멘트 또는 마이크로필라멘트가 원형질 막에 부착되는 지점에, 그들 지점은 세포 주위 신호를 수송하는 경로로서 역할을 할 수 있기 위해 세포골격에 "신호"가 진입할 수 있게 한다. 그러한 신호는 화학적 반응 구역을 촉발 또는 조정하도록 이동할 수 있고 다양한 소기관 및 핵에 이동하여 반응을 촉발시키고, 최소한, 세포성 통신 지침에 따라 통과할 수 있다. 그러므로 세포는 전기적 및 전자기 자극물을 포함하는 자극물에 감작 및 반응하기 위해 합법적인 인프라구조물이 갖춰진 것으로 입증되었다.

세포가 자연에서 전기화학적이므로, 원형질 막은 대사적 및 다른 작동에 대하여 세포 전기 신호를 생성하기 위한 그리고 다른 세포, 특히 유사한 유형의 것들과 신호를 통신, 중계 및 수신하기 위한 수단으로서 역할을 하는 부위이다. 핵 및 원형질 막은 전기 신호로 통신한다. 핵은 세포가 기능하는 방법을 결정하고 세포 및 이의 내용물의 구조를 또한 결정한다. 원형질 막은 개방형 통로 및 이온 채널에 전기 신호전달을 사용하여 화학물질의 흡입 뿐만 아니라 세포성 폐기물의 유출을 허용한다. 전기 신호전달은 세포 내에서 그리고 생물학적 신체 내에서 세포 사이 실재하는 전류의 확립 및 전위 기울기의 덕분에 실재한다. 하전된 종의 변위는 전자, 이온, 음이온, 저, 중 및 고 분자량 생물학적 중합체를 포괄하고, 차례로, 비제한적으로, 단백질을 포함한다. 하전된 종 (전류)의 변위가 거의 항상 운동과 연관된 과도 상태 동안 자기장의 확립에 의해 동반되는 것이 널리 공지된다.

세포 막의 외부는 방어적 당질피질로 코팅되고, 이는 세포에 의해 설계되고 생산되어 그것을 보호하고 그것을 인지되게 한다. 핵은 막 방어적 특징의 세공에 투입되었다. 당질피질은 신체의 면역 시스템을 저지하기 위해 암 세포에서 음성 전기 표면 전하를 생산할 수 있다.

세포 막은 세포의 안팍으로 물질의 흐름을 조절한다. 또한, 외부 신호를 검출할 수 있고 다른 세포들 사이 상호작용을 매개할 수 있다. 외부 표면 상에 가설된 막 탄수화물은 자신을 다른 세포와 분간하기 위해 세포 마커로서 기능한다.

이러한 원형질 막은 전기적 에너지가 창출되고 세포성 통신 신호가 형성되는 부위를 함유한다. 이들 신호는, 전선처럼 행동하는, 세포골격을 거쳐서 전달되어, 세포 내에서 대사적 및 기능적 과정을 조절하고 촉발시킨다. 세포 핵은 세포 내에서 위치한 모든 소기관 및 작동하는 구조물과 통신한다. 도 3은, 예를 들어, 종양 세포들 사이 부착의 접합 뷰 (300)를 실례한다.

도 4는 세포, 예컨대 도 1에서 도시된 세포 (100)의 내부 프레임워크 (400)의 회화도를 실례한다.

세포에서 세포골격은 내부로부터 모든 세포의 형상을 유지한다. 전기-화학적 타이밍된 반응을 위하여 강도 및 내부 구역을 제공하는 측지적 구조물과 같다. 세포골격이 다른 세포에 확장하고 그들의 세포골격과 연결하여 인접한 세포에 통신 링크를 유지하고 형성하는 것이 주목할만 하다. 이러한 구조물은 속빈-미세소관, 고체-마이크로필라멘트, 및 고체-중간 필라멘트의 네트워크로 구성된다. 세포골격은 원형질 막에 고정되고 세포성 통신 신호를 전달하기 위한 '배선' 역할을 한다. 세포성 환경은 고도로 네트워킹되고 화학적 및 전기적 정보의 전달은 이것이 상호연결성이면 결과적으로 더욱 효율적으로 실시된다.

세포골격은, 근육 구조물에서 또한 발견되는, 액틴 및 미오신으로 구성된다. 세포골격은 또한, 소기관을 현탁시키는 유체 및 반-유체인, 시토졸의 순환을 제어한다. 소기관은 세포가 사는데 필요한 세포성 산물 및 과정을 제조하고 분배하는 세포의 기능하는 실체이다.

세포에서 세포질은, 소기관으로 간주되는, 핵을 둘러싸는, 다소 겔-유사일 수 있는, 유체이다. 핵은 DNA 유전 정보를 함유하고 따라서, 세포의 활동성 및 이의 구조적 성격 둘 모두를 제어한다. 핵은 구형이고 이중 막, 핵 막 및 외피에 의해 둘러싸이고, 이는 세포를 먹이고 필요한 물을 제공하는 이온성 미네랄 및 화학물질을 함유하는 외부에서 여분의 습식 환경 및 세포의 세포질과 물질 및 서브스턴스의 교환을 허용하는 상당한 수의 기공에 의해 관통된다.

세포에서 핵은 세포의 DNA를 함유하고 세포의 원형질 막의 벽에서 채널의 열기 및 닫기 그리고 이의 전기 신호를 작동시키는 프로그램을 실행하는 전기적 본체이다. 핵은 또한 세포 자살을 위하여 세포사멸 프로그램을 함유한다. 세포의 임무에 의존하여, 일부는 전기적으로 기능하는 이온 채널을 사용하고 기타는 여분의 세포성 매체로부터 수득하는 화학물질에 의해 영향받는다. 이온 펌프 및 이온 채널은 막 벽에서 삽입된 전지 및 저항기의 한 세트와 전기적으로 동등하고, 그래서 막의 내측과 외측 사이 전압 차이를 창출한다. 전기적 값에서 그러한 차이는 -40 mV 내지 -80 mV 범위이다. 세포가 전지로서 행동하기 때문에, 원형질 막에 내장되는 분자성 장치를 작동시키기 위해 전력을 제공한다. '835 특허에서 기재된 바와 같이, 전기적 활동성은 종양의 결부하는 세포와 통신하는 신호를 보내어 성배내 생체로서 암을 조절한다.

세포에서 중요한 소기관은, 세포를 위한 발전소 역할을 하는, 미토콘드리아이다. 미토콘드리아는 세포를 위한 호흡으로서 기능하는 막대 또는 타원 형상의 구조물이다. 다수의 미토콘드리아는 세포질 내에서 분포되고 이의 유동에 따라 움직인다. 생물학적 연료로서 생산된 산물은 아데노신 트리-포스페이트 (ATP)로 불린다. ATP의 제조는 크렙스(Krebs) 사이클을 통한 단백질, 지방, 및 탄수화물의 프로세싱에서 비롯한다. 한번 생산된 ATP는 이러한 바이오-연료가 필요한 다른 소기관에 분포되어 필요시 프로세싱 에너지를 제공한다.

에너지 생산의 기전은 산화적 인산화로서 공지된다. 살아있는 생물학적 세포의 막 및 미토콘드리아의 막은 표면 구역에 관련된 정의된 커패시턴스를 가진 플레이트-유사 콘덴서와 유사하고, 생물학적 매체 및 의 유전율은 표면 사이 거리에 반비례한다. 막간 공간에 이온의 펌핑은 전압 빌드 업으로 이어지고 상기 공정은 정의된 전압 기울기를 가진 대사 펌프와 유사하고 따라서 기전력을 구동하기 위한 전력 공급장치와 유사하다.

세포에서 소포체 (ER)는 다양한 분자를 제조하기 위해 이의 관상 및 소포성 구조물을 활용하는 세포질을 교차시키는 채널을 형성하는 막의 네트워크이다. 막의 네트워크는 단백질의 합성을 위하여 리보솜이라 불리는 작은 입상 구조물로 점재된다. 리보솜은 세포 단백질을 합성하기 위해 다수로 세포 주위에 분포된 아주 작은 구형 소기관이다. 이들은 또한 단백질 제조를 위하여 아미노산 사슬을 창출한다. 리보솜은 핵소체의 수준에서 핵소체 내에서 창출되고 그 다음 세포질로 방출된다.

활면 ER은 지방 화합물을 만들고 알코올 또는 검출된 바람직하지 않은 화학물질 예컨대 살충제 같은 특정 화학물질을 탈활성화시킨다. 조면 ER은 단백질을 만들고 변형시키고 이들을 세포 통신 시스템에 의해 통지된 때까지 저장하여 이들을 서브스턴스가 필요한 소기관에 보낸다. 적혈구 (적색 혈액 세포)를 제외한, 인간내 세포는 소포체로 장착된다.

골지 기관은 골지체로 이루어지고, 이는 핵에 가까이 위치하고 한 무더기의 플레이트처럼 서로 꼭대기에 스태킹된 납작해진 막으로 구성된다. 골지 기관은 ER에 의해 만들어진 단백질 및 지방을 분류하고 변형시키며, 그 이후 이들이 필요한 경우 세포 주위에 움직일 수 있도록 막성 소포에서 이들을 둘러싸고 패킹한다. 유사하게, 원형질 막에서 포트를 통해 세포로부터 여분의 세포성 공간으로 배출을 위하여 세포 폐기물을 패킹하는 과정이 있다.

리소좀은 세포를 위한 소화적 시스템이다. 이들은 엄청난 양의 산, 효소, 및 포스페이트를 함유하여 세포에 진입한 미생물 및 다른 바람직하지 않은 서브스턴스를 분해한다. 이들은 또한 낡은 소기관을 소화하고 재활용하여 새로운 세포성 구조물 또는 일부를 만든다.

'835 특허에서 기재된 바와 같이, 세포골격은 중간 크기조정된 필라멘트로 구성되고 작제되며, 이는 실제로 세포성 형상을 유지하기 위한 내부 구조물로서 역할한다. 필라멘트성 구조물은 세포 내에서 세포골격 조립물에 의해 작제된 선반에 있는 화학적 과정의 부위에 전기 신호가 이동하기 위한 간선도로를 제공하는 역할을 한다. 중간 필라멘트는, 그들의 자체 전기적 특성을 갖는, 근육의 구조물과 유사한 화합물로 구성된다. 세포골격 상에서 또는 이를 통하여 이동하는 전기 신호는 가장 유사하게, 필요시, 화학적 반응을 개시하고 중단시킨다. 전기 신호는 중앙 프레임워크 내에서 보다 오히려 필라멘트성 네트워크의 표면을 따라, 재차 일부 이벤트 또는 지침에 반응하여 또는 일부 일종의 일정 또는 시간 기준으로 건너 뛰고 이동할 수 있다. 핵 작동에 의해 세포 내에서 모든 시스템에 대한 접근은 개별 세포 내에서 거주하는 전기적 신호에 의해 가능해진다.

'835 특허에서 기재된 바와 같이, 세포는 암화의 과정에서 더욱 전기-음성이 된다. 암 세포는 세포성 막 접근 포트를 재건하여 동일한 크기의 비-암성 세포보다 더 많은 나트륨 및 당의 유입을 허용하는 것 같다. 원형질 막의 내부 층과 외측 층 사이 전기적 전위는 일종의 전기적 발생기로서 역할하여 전력을 공급해서 개별 암 세포를 작동시킨다.

세포골격 중간 필라멘트는 전반적 세포성 구조물의 약간 굴곡시킴을 허용하기 위해 세포 내측 전반에 걸쳐 이의 연결 지점에 일종의 "벨크로(Velcro)"와 함께 후킹되는 것으로 간주된다. 중요하게는, 중간 필라멘트는 결부하는 암 세포에 연결을 허용하는 데스모솜을 계속 돌출시키고 있다. 데스모솜 내에서 세포 벽의 이러한 피어싱은 신호가 결부하는 세포로부터 보내고 받는 방법을 설명하는 하나의 방식으로 간주된다. 통신을 위하여 연결된 네트워크를 제공하기 위해, 예를 들어 주어진 암성 세포를 거쳐서, 밑에서, 그리고 그 밖에 세포에 연결하기 위한 세포 벽 (원형질 막)의 상이한 양태로 몇몇 데스모솜 연결이 있을 수 있다. 대안으로, 신호성 변환 또는 전달을 위한 세포성 부착의 다른 유형이 가능하다.

정상 세포는 단일 세포가 분할하고 그 다음 모 세포의 정확한 복제물인 2개 딸 세포로 분열되는 경우인 유사분열의 과정에 의해 유사한 세포의 재생산으로 이어지는 세포 주기를 나아감으로써 재생산한다. 정상 세포는 이들이 유사분열에 의해 재생산할 수 있는 횟수에 관하여 제한되고, 이는 아마도 70회 이하이다.

암은 선천적 결함 왜곡된 염색체 및 비정상 유전자가 유사분열 (세포 분열)의 심각한 장애를 나타내는 결함성 세포의 형성으로 이어질 수 있는 정상 세포에서 발생한다. 암화된 세포의 추진력은 이의 평생 동안 제어할 수 없게 유사한 딸 세포로 분열함으로써 계속해서 재생산하는 것이다. 암 세포의 일부 종은 매 30 분 계속해서 재생산할 수 있고 반면에 기타는 증식하는데 24 시간 이상 걸릴 수 있다.

암 세포는, 악성종양의 수명 동안 계속해서 끊임없이, 자신이 분열하고 성체 암 세포로 성장하고 그 다음 다시 분열하는 2개 딸 세포로 (핵을 포함하는) 분열함으로써 계속해서 재생산한다. 이러한 세포 분열의 과정, 소위 유사분열은, 종양으로서 지칭되는, 세포의 대규모 수집으로 확대하는, 딸 세포를 생산만 한다. 종양의 바깥쪽 모서리에서 지정된 암 세포는 방출될 수 있고 전이라고 불리는 과정에 의해 다른 원위 부위로 이동할 수 있다. 일단 이러한 전이성 과정이 진행하면, 암은 주요 신체 부위로 퍼지고 일반적으로 환자에 불량한 전반적 성과를 알린다. 암 세포는 전형적으로 조절되지 않고, 조직화되지 않으며, 매우 빠른 유사분열의 속도에 관여한다. 충분한 암 세포가 만들어진 경우, 이들은 더 큰 종양을 형성하고, 이는 근처 정상 세포의 임무 및 영양작용을 방해한다.

암은 장기, 혈관, 및 신경을 교살하고 왜곡하는 것 뿐만 아니라 골, 뇌, 및 근육에 이의 방식을 작업하는 것을 포함하는 복잡한 방식으로 손상시킨다. 암 세포는 어떤 방식으로든 신체의 항상성 (삶의 균형)에 기여하는 기능을 수행하지 않는다.

'835 특허에서 기재된 바와 같이, 암 세포는, 암 세포 자체에 의해 생산되는, 원형질 막의 바깥쪽 표면에서 전기적 차폐물을 세우는 것을 포함하는 몇몇 수단에 의해 인체 면역 시스템을 저지 또는 차단하기 위한 방식을 개발하였다. 그러한 박형 전기적 차폐물은 당질피질로 불리고, 또한 음으로 하전되는, 동물 또는 인간 면역 시스템을 반대하기 위한 음전하를 생성한다. 2개 음성 본체는 서로 밀어내고, 이는 암의 경우에 면역 시스템이 종양을 파괴하기 위해 관여시킬 수 없다는 것을 의미한다. 신체의 천연 면역 시스템은, 일반적으로 양으로 하전되는, 침범하는 박테리아 또는 바이러스 또는 심지어 부상당한 오작동하는 세포 공격에서 하는 것처럼 암 공격에서 효과적이지 않다. 양으로 하전된 미생물 또는 병든 세포는 킬러 T-세포에 취약하고 다른 면역 시스템은 음으로 하전된 면역 방어가 이의 표적을 성공적으로 접근할 수 있기 때문에 공격한다.

추가적으로, 세포사멸로 불리는 프로그램된 세포사가 있다. 생의학 용어로서 세포사멸은 세포가 자살 모드로 들어가 이에 의해 세포가 임의의 염증성 과정 없이 사멸하는 자연적 또는 유도된 재프로그래밍의 상태가 있다는 것을 나타낸다. 그 이후, 생명없는 세포는 면역 시스템의 마크로파지에 의해 식세포되고 제거된다. 세포사멸은 많은 종류의 세포 예컨대 적혈구에서 비-수행성 또는 결함성 세포의 본체를 제거하기 위한 방법으로서 발생할 수 있다. 일반적으로, 암 세포가 사전프로그램된 세포사를 갖기 위한 기회가 많지 않은 것으로 생각되는 것은 그들 세포가 암화된 세포의 목적에 어울리는 방식으로 그들의 세포성 전기화학 시스템을 계속 재생산하고 재조직화하는 불멸의 능력을 갖기 때문이다.

약 200개 이상의 이온 채널은 암 세포의 내측 작동을 포괄하고 비호하는 세포 원형질 막의 모든 면을 채운다. 악성 세포를 포함하는, 세포는 더 많은 암 세포를 지속적 재생산의 종양 생명 과정에 참여할 뿐만 아니라 세포를 작동시키고 생존시키기 위해 내부 신호전달 기전을 갖는 것으로 간주된다.

종양의 세포들 사이 신호전달은 또한 이들이 다른 구역으로 전이할 수 있고 새로운 종양 콜로니를 시작할 수 있도록 성체 세포를 방출시키는 시기를 알 수 있는 것으로 여겨진다. 전이성 암 세포는 혈관 또는 림프계 내에서 이동하거나 장기, 신경, 샘 또는 근육에 걸쳐서 이들을 추진시켜 새로운 종양 부위를 씨딩한다. 이들 중에서 개별 암 세포가 통신하기 위해, 이들은 겉보기에는 이웃하는 세포에 링크를 확립해야 한다. 개별 인접한 암 세포들 사이 이들 연결은 신호의 공유를 허용하기 위해 서로에 특이적으로 묶여진다. 보통, 암 세포는 정상 세포와 통신하지 않고 어떤 식으로든 건강한 정상 세포에 영향을 미칠 수 없고, 그러므로, 임의의 직접 작전의 맹공으로부터 영향받지 않은 정상 세포를 아낀다.

개시하는 암 세포는 정상 세포로서 시작하지만, 악성종양으로의 변태를 유발하는 염색체성 및/또는 유전적 혼돈을 발달시킨다. 널리 알려진 암 이론은 정상 제어를 방해하기 위한 중요한 조절성 유전자의 돌연변이를 악성이 될 운명인 세포의 탓으로 돌린다. 그러한 이론은 모든 암 세포에서 보여지는 실제 염색체에 손상을 주는 변화를 인정하지 않는다. 왜곡된, 파괴된 또는 굽은 염색체는 수천개의 유전자를 불균형하게 만들 수 있고, 소위 정상 세포를 악성 세포로 형질전환시키는, 심각한 유전적 파괴로 이어질 수 있는 세포성 불안정성을 촉발시키기에 충분한 것으로 믿어진다. 암 세포가 정상 세포이었던 때 실재하였던 그들의 전기화학 신호전달 및 작동하는 시스템을 보유할 수 있는 반면, 변화는 겉보기에는 이의 세포성 기전을 새로운 방식으로 재배열하하기 위해 발생하여 인접한 정상 세포로부터 이의 통신 능력을 결국 끊고 더 많은 암성 세포의 신속한 재생산을 시작한다.

'835 특허에서 기재된 바와 같이, 정상 미감염된 세포에 인접한 제 1 암 세포는 때때로 종양의 나머지에 "전선화"되지 않는다. 아마도 이들 제 1 세포는 악성 내지 정상의 분계선일 뿐이고 세포성 통신 시스템에 참여하지 않아야 한다. 나중 세포는 각 세포가 이의 인접한 이웃 세포에 말하는 방식을 허용하는 데스모솜 상호연결 통신 시스템을 개발한다. 데스모솜 이외의 암 세포들 사이 통신하기의 다른 수단은 갭 연접, 직접 세포 연결, 및 밀착 연접이다. 다양한 연접은 다양한 암 세포들 사이 메세지를 전달하는 경로를 제공하기 위해 중간 필라멘트와 연결된다.

정상 세포도 악성 세포도 세포골격 선반화에서 선반화되는 전기-화학적 과정을 작동시키기 위해 기능화하는 전기 신호전달 기전 없이 살 수 없다고 믿어진다. 세포골격은 다소 굴곡성 측지선-유사 프레임워크를 제공하여 세포 형상을 유지하고, 화학적 또는 전기화학적 과정을 위한 선반을 제공하고, 세포 내에서 소기관, 핵, 및 단백질 제조하는 요소를 위한 공간을 허용하는 세포 내에서 프레임워크이다. 세포 내에서 액체는 세포질로 불린다. 반-부유성 소기관 (기능적 세포 구성요소)을 위한 국소 수송의 수단으로서 액체 세포질의 방향적 움직임을 야기시키는 세포질성 스트리밍 과정이 있다. 아마 이것은 이들 부유성 구조물에게 이들이 가까이 다가온 때 세포성 막과 핵 사이 일종의 통신을 허용한다.

'835 특허에서 기재된 바와 같이, 개별 세포는 전기적 및 화학적 과정에 의해 스스로를 작동시켜 생명을 유지시키고 주어진 세포가 작제되기 위한 기능을 수행한다. 암 세포는 정상 세포와 상이한 전기 신호를 갖는 것으로 간주된다.

세포는 원형질 막 내에서 그들의 전기적 에너지 및 통신 신호를 생성한다. 원형질 막은 또한 동일한 유형의 인접한 세포에 전기적 연결을 가질 수 있다. 핵은, 그것이 세포의 모든 다른 활동성에 중요하기 때문에, 원형질 막에서 발생하는 활동성과 통신하는 것으로 간주된다.

세포 신호전달은 전기적 및 화학적 상호작용의 조합에 의해 달성될 수 있다. 상이한 유형의 세포는 신호전달 품질의 각종 수준을 요구해야 한다. 주어진 세포 신호의 창출 또는 생성은 원료 및 화학적 이온이 전기를 생성하기 위해 그리고 신호 형식을 확립하기 위해 세포외 매트릭스로부터 취득되는 원형질 막에서 시작하는 것으로 믿어진다. 원형질 막은 이의 이온 채널을 통해 필요한 원료에서 취득하는 일종의 세포 벽이다. 이온 채널은 세포 내측으로 및 내측으로부터 통과하기 위해 열고 닫는다. 전기 신호는 원형질 막에서 유사하게 생성된 다음 이들은, 가서 참여하고 세포 작동에 기여하는 세포에 대한 모두인, 세포골격을 통해 보내진다.

세포골격은 또한 세포를 형성화하고 지지하기 위해 프레임워크를 제공하는 측지선 스타일 돔으로서 역할을 한다. 이 밖에도, 세포골격은 그들의 원형질 막에서 생성된 세포 신호가 이의 작업을 해야 하는 세포 내에서 및 주위에서 이동하는 경로로서 역할을 한다. 이 밖에도, 인접한 암 세포에 대한 통신은, 종양의 인접한 세포들 사이 통신을 허용하고 브릿징하는 확장인 연결 예컨대 데스모솜을 통하여 일어날 수 있다.

괴사, 세포사멸, 자가포식, 진화정지, 거대자가포식, 세포 기아, 종양 감소, ATP의 미토콘드리아 생산의 중단, 세포질의 내용물 소비, 초기 기아, 수포화, 세포 수축, 핵 분단, 염색사 응축, 염색체성 DNA 분단, 핵농축, 핵용해, 핵붕괴. 인간 신체는 매일 약 5천만개의 낡은 세포를 처분하는 일일 세포성 유지 임무를 갖는다. 평균적인 성인 인간은 항상 바쁜 세포사멸 및 복구 시스템을 작동시킨다. 핵심 요소는 아래 요약된다.

괴사는 급성 세포성 부상에서 비롯하는 외상성 세포사의 형태이다. 세포의 괴사 사멸은 생존 조직에서 세포의 조기 사멸을 초래하는 감염 또는 발열 때문에 발생할 수 있다. 치료되지 않은 괴사는 실제 세포사의 영역에서 세포 부스러기 분해 및 사멸된 세포의 빌드업을 초래한다. 고전적 예는 괴저일 수 있다. 괴사로부터 사멸하는 세포는 일반적 세포사멸 형질도입 경로를 따르지 않는다.

세포사멸은 탄생과 함께 시작하고 일생 동안 계속하는 신체 복구 및 모델링을 돕는 본래의 프로그램된 세포사 기술이다. 약 5백억개의 세포는 매일 세포사멸로 인해 사멸한다. 예를 들어, 위 라이닝부터 계속 결장까지 소화관의 라이닝은 세포사멸을 매 3 내지 5 일 경험하여 소화성 관상 구조물의 내부 라이닝을 대체한다. 적색 혈액 세포는 프로그램되어 새로운 혈액 세포를 제조하는 골수 및 비장에 의해 살해를 경험하고 이들을 역으로 혈관에 방출시켜 산소 및 이산화탄소를 운반하는 그들의 작업을 함으로써 자신을 매 90 일 대체한다.

세포사멸 이벤트 동안 나타나는 기술적 이벤트는 세포 수축, 열 생성, 저산소 이벤트, 그리고 절박한 세포사멸성 이벤트를 유발시키고 편성하는 핵에서 신속한 신호 전달을 야기시키는 칼슘 농도에서의 증가를 포함하는 특징적 변화를 포함한다.

자가포식은 "자가-식사"로서 그리스어 정의에서 나온다. 생존 세포의 세포질 내부에는 세포 주위를 움직여서 바이러스, 박테리아, 및 낡은 물질을 세포 자체로부터 청소하는 자가포식소체로서 확인된 소기관이다. 자가포식소체는 세포질에서 부유하는 재활용 소기관에 의해 취급되도록 다루어 넣거나 세포 슬러지 및 낡은 단백질 및 다른 부스러기를 농축시킨다. 사용할 수 없는 폐기물의 일부는 원형질 막을 통해서 세포를 둘러싸는 세포외액으로 펌핑함으로써 지정된 세포 이온 포트에서 배출된다. 일부 뉴런이 신체만큼 오래 살아 있으므로 이들은 전반적 세포 건강의 질을 유지하기 위해 자가포식을 사용해야 한다. 자가포식 및 미토콘드리아는 함께 작업하여 세포사멸을 야기시켜 프로그램된 세포사를 촉발하여 수복될 수 없는 원치 않는 세포 구성요소의 세포를 제거할 수 있다. 괴사와 달리, 세포사멸은 식세포가 전반적 세포성 시스템을 순서대로 유지시키기 위해 확고부동한 방법으로 자가포식 과정과 동맹하여 삼키고, 먹고, 소화하고, 그 다음 처리할 수 있는 세포사멸성 본체로 불리는 세포 단편을 생산한다.

핵농축은 괴사 또는 세포사멸에서 관여된 세포의 핵에서 염색질의 비가역적 농축이다. 이것은 이어서 망상적혈구가 되기 위해 그것을 배출하기 전에 이의 핵을 농축시킨다. 성숙한 호중구는 수명이 끝날 때까지 세포에서 머무르는 수포를 형성하는데 관여될 것이다. 수포는 핵 및 암 세포 형상의 왜곡이다. 이전에 대칭적 핵 및 전반적 세포 형상이었던 것의 돌출 또는 뾰루지 구조물의 형성이다. 이어서 핵붕괴를 경험하기 위해 이의 방식으로 변화하는 핵을 단편화시킨다. 핵의 수포 형성 동안, 일종의 뾰루지 형성은 건강하지 못한 외관의 핵을 제공하고, 이는 개선하지 않는다.

핵붕괴는 세포성 핵을 복구할 수 없는 여러 조각으로 궁극적으로 파열시키는 것이다. 세포의 핵은 임의의 생물체의 뇌를 나타내며 그와 동일하고, 일단 조각으로 부서지면, 완료된다.

핵붕괴는 세포사멸성 본체에 암세포 핵의 분단으로 달성되고, 그 다음 식세포(들)에 의해 삼켜지고 섭취되는 중요한 암 살해 기술이다. 식세포는 부서진 세포성 구성요소를 찾아 둘러싸고 그 다음 이들을 먹는 특수 세포이다. 간, 골수, 및 비장에 사는 고정된 식세포가 있다. 그러한 식세포는 호중구 및 대식세포로 대표된다. 또한, 혈류에서 순환하여 그들의 청소 작업을 하는 자유롭게 움직이는 식세포 예컨대 백혈구 (백색 혈액 세포)가 있다. 핵의 책무는 모든 세포성 작동을 제어하고 근처 세포와의 통신 및 조정에 참여하는 것이다. 핵이 분단되면, 인간 또는 동물의 뇌를 분단하는 것과 같고, 생명은 예컨대 부상과 계속될 수 없다.

전기 신호전달은 화학적 활동성, 자가포식을 제어 및 조절하는 기능을 할 수 있고, 세포를 위한 에너지 공급원으로서 역할을 하는 ATP의 미토콘드리아성 생산을 조절하고, 리보솜의 단백질 제조 작동을 제어한다. 이 밖에도, 전기적 코드는 다른 임무 중에서 전이 작동을 위한 세포를 방출시키는 때를 포함하는 결부하는 세포와의 통신 수단으로서 역할을 할 수 있다.

종양의 많은 세포 전반에 걸쳐 이동하는 전기 신호 흐름은 악성종양에 대한 콜로니를 확산시키기 위해 원위 부위로 전이하는 운명인 세포를 선택하기 위한 명령을 생성할 수 있다. 그러한 세포는 이들이 림프 또는 혈액 순환 시스템으로 방출되어 원위 부위로 이동하여 새로운 전이성 콜로니를 시작함에 따라 부드럽고 약간 부풀어진다.

원형질 막으로부터 전기적 신호는 중간 필라멘트의 표면 상에서 이동할 수 있고 화학적 과정에 이를 수 있고 비슷하게 재생산, 단백질 제조 또는 대사적 작동에 기여하는 반응을 점화 또는 자극할 수 있다. 세포 원형질 막을 작동시키는 분자성 장치 및 전기적 활동성 없이, 세포는 적절하게 기능할 수 없다.

외벽의 전하는, 특히 당질피질로 불리는 초박형 최외 세포 코팅물에서, 보호성 음전하를 띤다. 암에서 이러한 당질피질은 암 공격으로부터 면역 시스템을 저지하기 위한 음성 형식으로 또한 전기적으로 하전되는 면역 시스템으로부터 악성 구조물을 보호하는 연속 음전하를 갖는 것으로 간주되고, 반면 비-암성 당질피질 코팅물은 그들의 보호성 전기적 전하에서 양성이다. 모든 이들은 양의 보호성 전하가 음으로 하전된 면역 시스템이 양성 세포 보호성 요소를 수용하고 바이러스 또는 박테리아 같은 바람직하지 않은 침입자와 교전하도록 한다. 면역 킬러 T 세포가 접근할 때 이들을 저지할 수 있는 이의 음성 차폐를 가진 암 당질피질은 그렇지 않다.

많은 쟁점은 통제되지 않은 증식, 세포사멸의 손실, 조직 침윤 및 전이 그리고 혈관신생을 포함하고 이에 제한되지 않는 종양성 덩어리의 형성 동안 잘못된다. 근본적 기전이 여전히 불명확하여도, 세포의 그룹, 개별 세포 또는 하위-세포성 구성요소에서 기원되는 (이의 성격과 무관하게) 정보가 있고, 이러한 정보가 일부 수단 (전달 라인)을 통해서 전달되고 그 다음 수신된 정보 상에서 행동하는 능력을 갖는 세포의 그룹, 개별 세포 또는 하위-세포성 구성요소에 의해 수신된다는 것을 가정하는 것이 안전하다. 하나의 창시체부터 수용체까지 정보의 중단이 정보 손실 및 그러므로 통신의 중단을 초래할 것임을 가정하는 것이 또한 안전하다. 암 증식 동안 정보는 종종 화학적, 유전적이지만 전자기적이지 않은 것으로 간주된다. 화학적 및 유전적 정보 담체 실체 외에도 전자기 전달이 발생중임이 입증되었다. 그러한 정보의 디코딩은 아직 달성되지 않았다. 전기-자기 통신의 모든 근본이 확립되었다고 말하면 충분하다. 그러므로 암을 부채질하는 역학의 기존 이해에 전자기 전달의 가능성을 추가하는 것이 유용하다.

생물학적 세포의 막 및 소기관은 커패시턴스를 가진 플레이트형 커패시터처럼 행동한다:

식중 χ는 플레이트-유사 커패시터의 부분이고 ε 및 ε₀은 생물학적 매체의 유전율 및 자유 공간의 유전율이고, d는 막간 거리 또는 공간이고 ρ는 혈소판의 곡률의 반경이다. 저장된 에너지는 거리로 나눈 확립된 전압 기울기와 관련된다.

생체-분자의 나선형 코일은 등식으로 나타난 인덕턴스를 초래한다:

식중 μ는 생물학적 매체의 투과성이다.

마지막으로 더 무거운 하전된 종 (이온, 음이온, 저 분자량 종)의 전도도 또는 전자의 기대에 의해 게이팅된 경우 다양한 분자들 사이 전하 저장 뿐만 아니라 저항에 기여하는 고도로 비선형 생물학적 상호연결의 동적 회로는

에 의해 기재된 임피던스로 이어진다.

임피던스 Z는 Z=R인 경우 최소이고 여기에서 ωL = 1/ωC. 중간층에서 미토콘드리아 이온 빌드업에 의해 예시된 바와 같이 그리고 대사적 펌프에 의해 확립된 바와 같이, 그러므로 확고부동한 전압 기울기를 가진 전압 공급장치 조건을 나타내는) 이러한 조건 및 일정 전기장 하에서, 여러 가지의 진동 조건은 확립될 수 있다. 이들 진동 조건은 경계 조건을 각각 공유하고 수집물의 전반적 에너지 연속체에 기여하는 많은 구성물과 생물학적 매체의 상호-연결성을 고려한다. 이들 생물학적 진동 시스템은 복잡하고, 많은 근본적 전자기 법칙 및 열역학적 원리는 그들의 예측적 유효성에 대하여 적용, 시뮬레이션, 검증 게이지드될 필요가 있다. 전기적 에너지의 충전 및 저장 그리고 전기-자기 에너지의 형태 하에서 저장된 에너지의 후속적으로 방전 및 붕괴로 이어지는 생물학적 시스템에 고유한 조건의 확립 이외에, 이것은 경험적으로 확고부동하다.

도 4a-1은 좌측에서 a) 양호하게 정의된 주파수로 전자기 에너지 방출에서 저장된 에너지 E를 공진 및 방출할 수 있는 종래의 LRC 회로 그리고 우측에서 (b) 대사 펌프 (MP), 대표적 인덕턴스 (L)를 가진 코일화된 분자 (CM), 인지질 이중층으로부터 용량성 층 (CL), 그리고 전기적 회로를 완료하는 고도로 상호연결된 생물학적 매체 (BM)를 가진 등가형 생물학적 회로의 묘사이다. 이러한 생물학적 회로는 낮은 에너지 저장 (저 Q) LRC와 유사한 특징을 나타낼 수 있고 가시 및 UV 범위를 포괄하는 10¹⁴ - 10¹⁵ Hz 범위의 범위에서 공진할 수 있다. 저 Q는 전형적으로 광범위한 방출 주파수로 해석한다.

더욱이, 생물학적 매체에 속하는 μ, ε 및 χ의 값을 취득하여, 공진 발진기의 주파수를 계산할 수 있다. 이들 계산은 가시 및 UV 범위를 포괄하는 10¹⁴ - 10¹⁵ Hz 범위의 범위에서 주파수를 산출한다. 이들 발견은 하기를 포함하는 출판물의 주제이었다:

Chwirot, W.B., Dygdala, R.S. and Chwirot, S. (1985) optical coherence of white light induced photon emission form microsporocytes of Larix and Europeas Mill. Cytobios, 44, 239-249.

Frohlich, H. and Kramer, F. (1983) Cohernet exciation in biological systems. Springer Verlag, Heidelberg.

Smith, C.W., Jafary Asl, A.H., Choy, R.Y.S. and Monro, J.A., (1987) the emission of low intensity electromagnetic radiation form multiple allergy patients and other biological systems. Photon Emission from Biological Systems, Jezowska-Trsebiatowska, B. Kochel, B. Slawinski, J. and Strek, W. (eds). World Scientific, Singapore, pp. 110-126.

Tiblury, R.N. (1992) the effect of stress factors on the spontaneous photon emission from microorganisms. Eperientia, 48, 1030-1041.

경험적으로 확고부동한 생체-광자성 에너지 및 건전한 이론적 이해의 관점에서, 그러므로 고전적 암 증식 단계를 검시하고 세포 증식, 세포사멸의 손실, 조직 침윤 및 전이 및 혈관신생을 포함하는 다양한 증식 단계에서 전자기 에너지의 의 가능한 맞춤 및 역할 그리고 존재를 확인하는데 유용하다.

수용체는 도에서 실례된 바와 같이 3개의 도메인 그리고 세포외 리간드 결합 도메인 경막 도메인 및 세포내 도메인으로 이루어진다:

리간드의 세포외 도메인에의 결합은 세포 내부 단백질에서 아미노산 티로신에 포스페이트 첨가의 인산화에 의해 다른 단백질을 활성화시키는 수용체 티로신 키나제를 활성화시킨다.

리간드의 세포외 도메인에의 결합은 선호성 화학적 반응을 동반하는 깁스(Gibbs) 자유 에너지 감소의 관점에서 광의 방출에 의해 동반될 수 있다. 리간드가 수용체에 결합하는 경우 세포가 성장 및 분열하거나 성장하기를 중지하도록 말하는 핵에 신호의 캐스케이드를 개시하고 연관된 효소를 활성화하는 세포내 도메인에 신호가 간다. 이들 신호는 자연에서 사실상 전자기일 수 있다.

단백질 키나제는 포스페이트 기를 이들에게 화학적으로 첨가 (인산화)함으로써 다른 단백질을 변형시키는 키나제 효소이다. 인산화는 일반적으로 효소 활동성, 세포성 위치, 또는 다른 단백질과의 연관을 변화시킴으로써 표적 단백질 (기질)의 기능적 변화를 초래한다. 인간 게놈은 약 560개 단백질 키나제 유전자를 함유하고 이들은 모든 인간 유전자의 약 2%를 구성한다. 모든 인간 단백질의 최대 30%는 키나제 활동성에 의해 변형될 수 있고, 키나제는 대다수의 세포성 경로, 특히 신호 전달에 관여된 것들을 조절하는 것으로 공지된다.

자가분비 자극:

악성 세포는 이들을 감소된 외부 성장 자극으로 분열시키는 그들의 자체 성장 신호의 다수를 생성하고 일부 세포는 그들의 자체 성장 인자를 생산할 수 있고 그들의 자체 성장을 자극할 수 있다. 이들 성장 인자는 그 다음 세포 막에 구동되거나 확산되고 특정 리간드를 자극하는 세포의 외부 환경에 방출한다.

자가분비 과정이 스트레스 하인 경우 세포 또는 세포의 그룹 내에서 비롯하는 전자기 방사선의 결과라는 것이 가능하다. 스트레스 신호는 특정 분자 (이 경우에 성장 인자)의 과잉 생산 그리고 시스템을 균형에서 벗어나기를 선호하는 생체광자를 자극한다. 예를 들어: 교모세포종은 혈소판 유래된 성장 인자 또는 PDGF를 발현시키고 육종은 종양 성장 인자 알파 또는 TGF-알파 & 표피 성장 인자 수용체 또는 E-GFR을 발현시킨다. 일 구현예에서, 본 발명은 육종 및 교모세포종에서 기재된 EGFR 및 PDGF와 같은 성장 인자를 변성시키기 위해 튜닝된 UV 에너지를 방출하고 X-선 에너지에 의해 여기되는 에너지 변조기를 가짐으로써 증식에 관련된 정보의 전달을 방해할 수 있다. 성장 인자는 세포 내부 및 외부 성장 인자를 정지시키기 위해 UV 에너지에 의해 표적화된다. 성장 인자의 전체 또는 부분 변성화에 선택적인 UV 방사선을 방출하고 세포질에 이동하기 위해 (작은 충분한 크기의) 에너지 변조기를 갖는 것이 가능하다.

정상 세포에서, 세포 표면 수용체의 생산은 유전자 발현 및 단백질 해석에 관한 세포성 규제에 의해 제한된다. 종양 세포에서, 하지만, 유전자에서의 돌연변이 그리고 수용체에 대한 코딩은 미세하게 튜닝된 조절을 방해하고 유전자의 너무 많은 카피는 유전자 증폭이라 불리는 현상에서 생산된다.

수용체의 과도한 전사 및 생산은 발현된 수용체가 더 많을수록, 더 많은 결합 부위가 리간드에 이용가능하다는 사실로 이어진다. 이것은 일종의 활주로 조건이다. 미세하게 튜닝된 역학의 불균형은 세포 벽을 장식하는 여분의 수용체에 리간드의 결합에 의해 성장 기로 촉발되도록 증가된 잠재력을 갖는 종양 세포를 초래한다.

성장 인자 수용체의 총체적 과발현은 수용체가 자극하는 분자의 부재 하에서 활성인 리간드 독립적 신호전달을 초래할 수 있다. 수용체에 대한 구조적 변화는 리간드 독립적 활성화를 또한 초래할 수 있다. 변형된 입체배치를 포함하는 이러한 구조적 변화는 광, 예컨대 세포내 도메인의 다수가 누락되거나 구성적으로 활성인 EGRF의 절단된 버전에 의해 촉발될 수 있다.

EGF-수용체 (예컨대 HER1 또는 ErB-1)은 1형 수용체 티로신 키나제의 아과의 구성원이다. 이들 수용체는 (기타 중에서) 피부, 유방, 결장 및 폐로부터 정상 상피 세포의 막에서 주로 발견된다. EGF-수용체 및 이의 리간드는 세포 증식 분화 및 생존의 조절에서 중심 역할을 한다. EGFR은 몇 가지 예를 들면 결장, 직장 및 두경부에서 발생하는 종양에서 과발현된다.

특이적 리간드가 이의 수용체에 결합하는 경우 이것은 특이적 신호를 세포에 전달하는 수용체에서 변화로 이어진다. 예를 들어 수용체 티로신 키나제는 활성화되고 그 수용체에 특이적인 신호전달 경로를 개시한다. 이 현상은 신호 전달로 불린다.

신호 전달 경로의 활성화는 세포 주기 진행을 조절하는 유전자의 전사가 자극되어 세포 증식을 초래하는 세포 핵으로 마침내 이어지는 세포질 또는 유체 세포내 공간에서 이벤트의 복잡한 사슬을 창출한다.

암에서 암시된 주요 캐스케이드 중 하나는 Ras Raf 활성화된 단백질 MAP 키나제 경로이다. 또 다른 흥미로운 경로는 인광체 3형 키나제 또는 PI 3K/Akt/mTOR 경로이다. 이들 경로는 서로 연결되고 세포 탈-조절에서 다른 신호 전달 경로 또는 임의의 이들 경로에서 정상 대조군의 손실은 모든 인간 종양에서 존재하는 것으로 생각된다.

일단 신호가 핵에 도달하면, 전사 인자는 활성화된다. 이들 인자는 세포를 계속 증식시키는데 필요한 단백질, 예컨대 성장 인자로 번역되는 유전자를 전사시킨다. 요법은 리간드 수용체, 세포내 제 2 메신저 및 핵 전사 인자를 포함하는 종양 성장을 책임지는 인자를 표적화할 수 있다.

리간드는 이들이 수용체에 결합하기 전에 중성화될 수 있다: 이것의 예는 순환하는 혈관 내피 성장 인자 또는 VEGF를 표적화하는 인간화된 단클론성 항체인 아바스틴(Avastin)이다.

혈소판 유래된 성장 인자 또는 PDGF, 섬유모세포 성장 인자 또는 FGF, 및 리간드의 다른 예는 신체에서 상이한 세포에 대하여 표적화될 수 있다. 광 기반된 요법은 이전에 예시된 바와 같이 이들 화학의 변성화를 표적화할 수 있다.

정상 및 종양 세포의 표면 상에서 수용체는 직접적으로 억제될 수 있다. 어비툭스(Erbitux)는 이의 한 예이다. 이는 표피 성장 인자 수용체에 직접적으로 결합하고 EGF 및 다른 리간드 예컨대 TGF-알파의 결합을 경쟁적으로 억제하는 키메라 항체이다. 수용체 기능을 차단하기 위한 또 다른 방식은 이들과 연관된 수용체 인산화의 소 분자 억제제를 통해서이다. 예를 들어, EGF 수용체는 분자 예컨대 게피티닙(Gefitinib) (Iressa) 또는 얼로티닙(Erlotinib) (Tarceva)에 의해 차단될 수 있는 티로신 키나제를 갖는다.

세포사멸:

세포사멸은 유기체가 세포의 성장 및 복제를 제한시키는 기전이다. 세포사멸이 발생하지 않았다면 성장을 제어하기 어려울 것이고 조직 항상성은 손실될 것이다 (사실 이는 암 이전의 핵심 기전 중 하나이다). 암 세포에서 유전적 변경은 증가된 세포성 증식 및 성장으로 이어지고 뿐만 아니라 이들은 세포사멸의 손실 (즉, 악성 조직에서 과도한 세포 성장 및 거의 없는 세포사)로 이어진다. 세포사멸은 정상 세포에서 발생하여 손상된 세포의 제거 그리고 재생하는 조직에서 일정 수의 세포 유지를 허용하고 배발생의 중요한 부분이다. 평균 인간 성인의 경우 500 내지 700억개의 세포가 날마다 세포사멸을 겪는다. 세포사멸은 변화 예컨대: 세포 수축, 미토콘드리아성 시토크롬 C 방출, 및 세포 DNA의 여러 180개 염기 쌍으로의 분단을 특징으로 한다. 결국, 세포는 식세포작용을 통해서 치워질 작은 세포사멸성 본체로 쪼개진다. 식세포작용은 세포가 막-결합된 소포내 세포 단편 또는 미생물에서 흡수하는 과정이다. 소포는 리소좀 함유 프로테아제와 융합하고 삼켜진 물질은 재활용을 위하여 가공된다.

세포사멸을 활성화시킬 수 있는 2개의 경로가 있다:

1- 첫 번째는 사멸 수용체 또는 외인성 경로이다. 이는 종양 괴사 인자 수용체 상과의 구성원의 활성화에 의해 촉발된다.

2- 두 번째는 미토콘드리아성 또는 내인성 경로를 통해서이다. 이것은 DNA 손상에 의해 움직이게 된다.

양쪽 경로는 (어느 한쪽 전 및 항-세포사멸성 특성을 개별적으로 갖는) 단백질의 Bcl-2 계열 그리고 IAP 또는 세포사멸 단백질의 억제제와 상호작용하는 카스파제로 불리는 효소의 한 세트를 궁극적으로 자극시킨다.

일부 악성 세포에서 항-세포사멸성 단백질의 과발현으로 인해 세포사멸에 대한 저항성이 있다. 예를 들어 Bcl-2는 이의 유전자의 전위의 결과로서 B-세포 림프종에서 과발현된다. 반대로, 전-세포사멸성 분자 유사 후면을 갖는 돌연변이를 탈활성화하는 것은 일부 위장 종양 및 백혈병에서 보여진다. 항-세포사멸성 분자를 표적화하는 항암 제제가 개발되었다. 예를 들어, Bcl-2 또는 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 RNA에 상보적인 DNA의 짧은 세그먼트는 이러한 항-세포사멸 단백질의 번역을 감소시키도록 설계되었다.

전사 인자의 활성화는 세포사멸성 저항성으로 이어질 수 있다. 이것은 예를 들어 전사 인자의 핵 인자 카파 B 또는 (NF-kB) 계열의 구성원이 IAP 및 Bcl-2 계열의 증가된 전사 항-세포사멸성 구성원으로 이어지는 특정 종양에서 과잉 발현되는 경우에 발생한다. 유비퀴틴 프로테아좀 경로는 전사 인자 및 다른 세포 주기 단백질의 발현을 조절한다. 특정 분자는 NF-kB 및 IAP 하나의 활성화를 억압 또는 감소시킬 수 있고 종양 촉진을 억제시킬 수 있다. 보르테조밉(Bortezomib)은 다발성 골수종에서 유망한 결과를 보여준 프로테아좀 억제제이다. 이는 NF-kB 억제제의 증가된 수준 및 그러므로 더 적은 항-세포사멸성 단백질로 이어지는 프로테아좀을 억제시킨다.

조직 침윤 및 전이:

정상 세포는 특이적 기능을 가진 장기를 형성하는 조직을 형성하는 제어된 방식으로 성장한다. 악성 세포는 인접한 구조물을 침범하는 그리고 유포되거나 전이하는 그들의 능력에 의해 정의된다. 악성 종양은 임의의 지점에서 전이할 수 있다. 이들은 혈류 및/또는 림프 채널에 진입하고 신체의 다른 부분으로 이동하여 새로운 종양을 개시하기 위해 주요부로부터 세포를 분리함으로써 그렇게 한다. 그들의 침범하는 능력은 마침내 이들이 성장중인 정상 조직의 기능에 영향을 미친다. 전이는 종양 세포 사이 복잡한 상호작용을 관여시키는 다인성 과정이다.

EGFR 경로는 전이를 활성화시키고 조정한다. 적절한 신호가 세포에 진입하는 경우, 세포질 내에서 이벤트의 복잡한 사슬은 움직이게 된다. 이들 이벤트는 마침내 세포 주기 진행 및 세포 성장을 조절하는 유전자의 전사가 자극되는 세포 핵으로 이어진다. 세포 활성화 과정을 통해서 생산된 1개의 단백질은 효소 매트릭스 메탈로프로테이나제 또는 MMP이다. 종양 세포가 전이하는 경우, 주요 종양에서 분리하고 세포외 공간에 진입한다. 종양 세포는 콜라겐성 세포외 매트릭스, 또는 ECM을 분해하는 MMP를 분비하여, 종양 세포가 혈관 또는 림프관 쪽으로 이동시키는 종양을 둘러싸는 기저 막을 통해서 분리시킨다.

MMP가 혈관에 도달한 경우 이들은 혈관을 라이닝하는 상피 세포에 효소적 작용 개방 접근을 통해서 혈관을 둘러싸는 기저 막을 파괴한다. 종양 세포는 그 다음 상피 세포의 밀접한 연접을 통해서 진입함으로써 혈액 및 림프로 이동할 수 있다. 종양 세포는 그 다음 혈액 및 림프를 통해서 다른 조직으로 이송된다. 이유는 저조하게 이해되어도 전이성 종양 세포가 다른 것보다 일부 장기를 표적화하는 경향이 있다는 것이 공지된다. 종양 세포의 장기로의 이동은 부상 후 백색 혈액 세포의 조직으로의 모집과 매우 비슷하다.

더 강한 결합이 형성되는 때까지 혈관 라이닝을 따라 종양 세포를 비호하는 종양 세포의 내피 세포에의 약한 접착이 초기에 있다. 일단 전이성 세포가 내피 라이닝에 안전하게 부착되면, 이들은 혈관을 떠나 조직에 진입한다. 이들은 또한 덜 공격적인 종양 세포가 조직을 침범하고 성장시키는 개방 경로를 남긴다.

혈관신생:

종양이 성장함에 따라 계속된 성장을 지속하기 위해 추가의 혈관구조를 갖는 것이 필요할 크기에 마침내 도달할 것이다. 이를 달성하기 위해 종양 세포는 특정 단백질을 배설시켜 혈관신생이라 불리는 과정에서 종양 속에서 그리고 주위에서 혈관 성장을 자극시킨다. 혈관신생에 관여된 주요 경로들 중 하나는 혈관 내피 성장 인자, 또는 VGEF, 및 이의 수용체의 계열을 포함한다. VEGF의 7개 아형 그리고 상이하게 각각 결합하는 3개 수용체가 있다. VGEF는 다수의 방식으로 혈관을 라이닝하는 내피 세포에 영향을 미친다. 이는 세포외 키나제 및 MAP 키나제 신호 전달 경로를 활성화시킴으로써 이들을 증식시킬 수 있다. 매트릭스 메탈로프로테이나제 또는 MMP, 유로 키나제 플라스미노겐 활성제 uPA 및 이의 수용체 uPAR, 뿐만 아니라 조직형 플라스미노겐 활성제를 포함하는 이들 단백질을 내피 세포가 이동 및 침범하기 위해 기저 막을 파괴할 수 있는 단백질을 유도할 수 있다. 이는 혈관을 더욱 투과성으로 만들어 분자 및 유체를 누출시킨다.

MMP가 세포외 공간에 분비되는 경우 세포외 매트릭스를 분해하여 전-혈관형성성 인자를 혈관구조에 도달하게 한다. 세포외 매트릭스로 VGEF를 포함하는 분해된 전-혈관형성성 인자는 종양을 둘러싸는 혈관의 내피 세포 상에 수용체를 도달시키고, 그래서 혈관에서 혈관형성성 신호를 자극할 수 있다.

VGEF는 또한 세포사멸의 억제제를 상향 조절함으로써 새로운 내피 세포 생존을 돕는다. VEGF는 또한 내피 세포를 활성화시켜 새로운 혈관을 형성시키는데 필요한 단백질을 발현시킨다. 최종 결과는 새로운 혈관의 종양으로의 성장이다. 새로운 혈관의 종양으로의 이러한 성장으로, 추가의 양분은 종양에 전달될 수 있다. 종양에서 새로운 혈관은 그래서 추가 종양 성장을 용이하게 한다. VEGF 및 이의 수용체를 표적화하는 전략은 임상 실무에서 성공적으로 사용되어 왔다. 아바스틴은 VEGF를 결합시키는 그리고 이의 수용체에 이의 결합을 방지하는 항체이다. 또 다른 요법은 VEGF 및 PDGF 수용체에 대하여 높은 결합 친화성을 가진 소 분자 억제제인 수틴트(Sutint)이다. 소랄렌 화합물 및 UV 에너지 변조기로, VEGF 및 PDGF의 친화성을 결합시킴으로써 동일한 결과를 달성하는 것이 가능하다. 또 다른 전략은 (UV-VIS에서 유래된) 정확한 주파수를 표적화하여 VEGF 및 PDGF의 이온화 또는 변성화를 야기시키는 것이다.

이들 다양한 생물학적 과정에 대하여 많이 공지되고, 세포-대-세포 통신/신호전달의 현상에 대하여 많이 공지되어도, 방법 및 기법은 대상체 내에서 다양한 이들 생물학적 과정을 촉발시키고/거나 이에 영향을 미치기 위한 세포의 신호전달 능력을 활용하기 위해 필요하다.

발명의 개요

따라서, 본 발명의 하나의 목적은 생물학적, 화학적, 물리적 또는 치료적 변화를 야기시킬 수 있는 제제에 직접적으로 노출되지 않는 표적화된 영역에서 변화를 유도하는 대상체에서 병태, 장애 또는 질환의 치료 방법을 제공하는 것이다. 유도된 변화는 병태, 장애 또는 질환을 치료하기 위해 제자리 발생한다.

본 발명의 추가 목적은 표적 영역에서 예정된 변화를 일으키기 위해 대상체의 제 1 또는 제어 영역부터 제 2 또는 표적 영역까지 신호의 전달을 사용하여 대상체에서 병태, 장애 또는 질환의 치료 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가 목적은 표적 영역에서 예정된 변화를 일으키기 위해 세포 대 세포 통신을 사용하는 병태, 장애 또는 질환의 치료 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가 목적은 여러 가지의 방법 구현예를 이행하는데 유용한 다양한 생체광자 수집기 및 생체광자 바이패스를 제공하는 것이다.

단독으로 또는 이의 조합으로, 바람직한 구현예의 하기 상세한 설명과 공동으로 더욱 명백해질, 본 발명의 이들 및 목적은

대상체에 커플링된 생물학적 물질의 제 1 영역을 제공하는 단계;

제 1 영역에서 세포의 세포성 환경에서 변화를 개시하는 단계; 및

제 1 영역에서 세포의 생물학적 또는 화학적 활동성에서 변화로 인해, 대상체 내부 제 2 영역에서 생물학적 변화를 유도하는 단계

를 포함하는, 대상체를 치료하는 방법의 발견으로 만족되어 왔다.

본 발명의 더욱 완전한 이해 그리고 이의 수반되는 많은 이점은 첨부하는 도면에 관련하여 고려된 경우 다음의 상세한 설명을 참조하여 동일한 것이 더 잘 이해됨에 따라 쉽게 수득될 것이고, 여기서:
도 1은 예시 세포 (100)의 다양한 세포성 구성요소를 예시하는 개략도이다.
도 1a는 생체광자 방사선을 자극 또는 모방하기 위해 방출하는 광에 대하여 생체광자 및 인광체의 존재와 함께 도 1의 세포성 구성요소를 도시하는 개략도이다.
도 2는 도 1에서 도시된 세포 (100)의 원형질 막 (100)의 구조물의 개략도를 예시한다.
도 3은 종양 세포 사이 부착의 접합 뷰 (300)를 예시한다.
도 3a는 생체광자 방사선을 자극 또는 모방하기 위해 방출하는 광에 대하여 생체광자 및 인광체의 존재와 함께 도 3의 접합 뷰를 도시하는 개략도이다.
도 4는 세포, 예컨대 도 1에서 도시된 세포 (100)의 내부 프레임워크 (400)의 회화도를 예시한다.
도 4a는 생체광자 방사선을 자극 또는 모방하기 위해 방출하는 광에 대하여 생체광자 및 인광체의 존재와 함께 도 4의 내부 프레임워크를 도시하는 개략도이다.
도 4a-1은 종래의 LRC 회로 및 등가형 생물학적 회로의 묘사이다.
도 5는 본 발명의 일 구현예에 따른 생체광자 수집기 (500)의 묘사이다.
도 6a-6c는 본 발명의 일 구현예에 따른 전자기 생체광자 수집기 (600)의 묘사이다.
도 7은 본 발명의 일 구현예에 따른 프랙탈 안테나의 묘사이다.
도 7-1은, 고-k 유전체 물질 (712), 저-k 유전체 물질 (714) 및 중심 금속 (716)을 갖는, 본 발명의 일 구현예에 따른 도파관 (710)의 단면을 도시하는 개략도이다.
도 7-2는 개방 동심 편광 건조물 (720a)을 갖는 본 발명의 일 구현예의 안테나 픽업 구역을 도시하는 개략도이다.
도 7-3은 본 발명의 일 구현예에 따른 안테나 (732)의 어레이 (730)를 묘사한다.
도 7-4는 본 발명의 일 구현예에 따라 함께 상호연결된 안테나 (732)를 가진 도 7-3에서 도시된 스터브 상대배치 (730)의 횡단면을 묘사한다.
도 7-5는 본 발명의 일 구현예에 따른 멀티-업 배열된 안테나 (750)의 개략도이다.
도 7-6은, 본 발명의 일 구현예에 따른, 멀티-업 배열된 안테나 (750)의 최상부 표면 밑에서 최상부-수준 상호연결 네트워크 (762)를 도시하는 도 7-5에서 도시된 멀티-업 배열된 안테나 (750)의 또 다른 개략도이다.
도 7-7은, 본 발명의 추가 구현예에 따른, 최상부-수준 상호연결 네트워크 (762) 및 최하부-수준 상호연결 네트워크 (764)를 포함하는 전체 상호연결 네트워크를 보여주는 도 7-5에서 도시된 멀티-업 배열된 안테나 (750)의 추가 개략도이다.
도 7-8은, 본 발명의 구현예에 따른, 정사각형 안테나 (780a), 직사각형 안테나 (780b), 및 다이아몬드 형상된 안테나 (780c)를 포함하는 상이한 방식으로 배열될 수 있는 안테나의 묘사이다.
도 7-9는 본 발명의 일 구현예에 따른 패킹 안테나 배열 (790)의 묘사이다.
도 7-10은 본 발명의 일 구현예에 따른 윈도우 챔버의 묘사이다.
도 7-11은, 본 발명의 일 구현예에 따른, 서로 독립적인 상이한 단면을 갖는 석영 웨이퍼로 만들어진 윈도우 (795)의 묘사이다.
도 8은 본 발명의 일 구현예에 따른 속빈 광학체 생체광자 바이패스 (800)의 묘사이다.
도 9는 본 발명의 일 구현예에 따른 전기 전도성 생체광자 바이패스 (900)의 묘사이다.
도 10은 본 발명의 일 구현예에 따른 또 다른 전기 전도성 생체광자 바이패스 (1000)의 묘사이다.
도 11은 본 발명의 일 구현예에 따른 자기 생체광자 바이패스 (1100)의 묘사이다.
도 12는 본 발명의 일 구현예에 따른 DNA-기반된 생체광자 바이패스 (1200)의 묘사이다.
도 13은 본 발명의 일 구현예에 따른 생존-세포 생체광자 방사기 (1300)의 묘사이다.
도 14는 표적 영역에서 세포를 국소적으로 가열시키고 그렇게 함으로써 생체광자 방출을 유도하기 위해 표적 영역에 마이크로파 에너지의 적용을 위한 본 발명의 시스템 (1400)의 묘사이다.
도 15는 본 발명의 일 구현예에 따른 생체내 생체광자 공급원 (1500)의 묘사이다.
도 16은 BP3, BP10, 및 BP6 인광체의 스펙트럼성 방출을 도시한다.
도 17은 BP3으로부터 광자성 에너지가 BP6 또는 BP10보다 더 많은 MA를 생산하는 경향이 있음을 도시하는 차트이다.
도 18은 X-선 공급원으로부터 거리 그리고 시간의 함수로서 BP3 광자성 에너지 하에서 MA 형성을 도시하는 차트이다.
도 19는 X-선 공급원으로부터 거리 그리고 시간의 함수로서 BP3 광자성 에너지 하에서 XL을 도시하는 차트이다.
도 20-24는 광자성 에너지 노출 하에서 MA 형성 및/또는 XL을 확증하는 다른 실험으로부터 결과를 도시한다.
도 25는 2개 인광체를 혼합시킴으로써 보여진 MA 상에서 비-선형 효과를 도시하는 차트이다.
도 26은 2개 단백질의 기능을 커플링하기 위한 기전인 것으로 스트리클랜드(Strickland) 등에 의해 간주된 바와 같이 나선형 "알로스테릭 레버 아암(allosteric lever arm)"의 묘사이다.
도 27은 알로스테릭, 광 활성화된 억제물질의 설계의 묘사이다.
도 28은 UVR8-태그된 단백질의 광-촉발된 해리의 묘사이다.
도 29는 본 발명의 구현예에 따른 대상체의 하나의 치료 방법의 흐름도이다.
도 30은 본 발명의 추가 구현예에 따른 대상체의 또 다른 치료 방법의 흐름도이다.

발명의 상세한 설명

본원에 기재된 것들과 유사한 또는 동등한 모든 방법 및 물질은 본 발명의 실시 또는 테스팅에서 사용될 수 있고, 적당한 방법 및 물질은 본원에 기재중이다. 본원에 언급된 모든 공보, 특허 출원, 특허, 및 기타 참고문헌은 그 전체가 참고로 편입된다. 상충의 경우에, 정의를 포함하는, 본 명세서가 지배할 것이다. 추가로, 물질, 방법, 및 실시예는 단지 예시적이고, 달리 명시되지 않는 한, 제한되기 위한 것은 아니다.

다음에 제한되지 않으면서, 생체광자 방사선의 이의 천연 공급원 및 생체광자 방사선의 이의 인공 공급원을 가진 본 발명은 전기적 신호전달을 포함하는 상기 기재된 기능 또는 세포의 구조를 변경시킬 수 있고, 세포 성장 (재생산) 또는 세포사를 촉진시키는 화학적 펌핑 및 이온 수송 과정을 변경시킬 수 있고, 다양한 세포 사이 "통신" 또는 "커플링"을 변경시켜 그렇게 함으로써 대상체에서 병태, 장애 또는 질환의 치료 방법을 제공할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 생체광자 방사선은 당업계가 이들 "방사선" 또는 극히 약한 방출을 상이한 것으로 간주하는 임의의 정도까지 미토겐성 방사선을 포괄한다. 실제로, 세포성 시스템으로부터 극히 약한 방출의 현상은 1900년대부터 다양한 탐구의 화제가 되었다. 이 화제는, 극히약한 광자 방출이 세포에서 정보를 전달한다고 추측하였던, 70년 초과 이전 러시아 생물학자 구르비츠 알렉산더 지. 구르비츠(Gurwitsch Alexander G. Gurwitsch)의 초기 조사로 거슬러 올라갈 수 있다 [A. G. Gurwitsch, S. S. Grabje, and S. Salkind, "Die Natur des spezifischen Erregers der Zellteilung", Arch. Entwicklungsmech. Org. 100, 11-40, 1923]. 그의 연구는 "세포 분열의 원인은 무엇인가?"라는 질문에 지금도 이의 완전한 규모로 응답이 없는 질문에 답하려는 시도였다 몇몇 관찰을 조합하여, 구르비츠는 이 이벤트가 2개 인자: (1) 분열에 대한 "준비됨", 그리고 (2) 외부 임펄스, 즉, 외부에서 오는 신호 및 (이미 준비된) 유사분열을 "켜는" 신호의 일치를 요구한다고 결론지었다. 그는 외부 임펄스가 비-화학적 (즉, 일종의 방사선)이었고, 세포 표면 상에 위치한 특수 분자성 수용체의 "집합적 여기"를 유도한다는 것을 제안하였다. 이 작업 및 더 많은 최근 작업은 "유도 길이" (즉 생체광자 방사선을 방출하는 세포 그리고 생체광자 방사선에 반응하는 세포로부터 거리)가, mm의 정도로, 극도로 짧고, 일부 발견에서 최적 거리가 1-10 mm인 것을 밝혀내었다.

다양한 구현예에서 본 발명은 생체-광자성 전자기 에너지를 확인하기 위한 방법 및 기법 그리고 세포 내부 (세포내) 및 짧은 범위의 이웃하는 세포의 그룹 중 (세포간) 및 마지막으로 종양 미세 환경 (TME)에서 종양 내부 이환된 세포의 그룹과 비-이환된 세포의 그룹 사이 경우에서 처럼 세포의 2개 뚜렷한 그룹 사이 그러한 자연적으로 생산된 및 전달된 전자기 에너지의 생산을 자극하기 위한 방법 및 기법을 포괄한다. 일부 경우에 본 발명은 자연적으로 발생하는 생체-광자성 전자기 에너지의 전달의 자극 또는 중단에 관한 것이다.

1970년대에, 이 연구 분야는 다수의 연구자들에 의해 연구되었다. 여러 가지의 세포로부터 생물학적 방사선의 존재는 저-잡음, 민감성 광자-계수 검출 시스템을 사용하여 유럽 및 일본에서 몇몇 연구 그룹에 의해 나중에 연구되었다 [B. Ruth and F.-A. Popp, "Experimentelle Untersuchungen zur ultraschwachen Photonenemission biologischer Systeme", Z. Naturforsch., A: Phys. Sci. 31c, 741-745, 1976; T. I. Quickenden and S. S. Que-Hee, "The spectral distribution of the luminescence emitted during growth of the yeast Saccharomyces cerevisiae and its relationship to mitogenetic radiation", Photochem. Photobiol. 23, 201-204, 1976; H. Inaba, Y. Shimizu, Y. Tsuji, and A. Yamagishi, "Photon counting spectral analysing system of extra-weak chemi- and bioluminescence for biochemical applications", Photochem. Photobiol. 30, 169-175, 1979]. 폽(Popp) 및 동료는, "생체-광자"로서 폽에 의해 종종 지칭된, 생물학적 시스템으로부터 극히-약한 광자 방출과 연관된 일부 '정보적 특성'의 증거를 제안하였다. 다른 연구는 식물, 및 동물 세포를 포함하는 다양한 종으로부터 극히-약한 광자 방출을 보고하였다 [H. J. Niggli, C. Scaletta, Y. Yan, F.-A. Popp, and L. A. Applegate, "Ultraweak photon emission in assessing bone growth factor efficiency using fibroblastic differentiation", J. Photochem. Photobiol., B, 64, 62-68, 2001;]. UV-조사된 피부 섬유모세포의 실험의 결과는 복구 결핍된 색소성 건피증 세포가 정상 세포와 대조적으로 극히약한 광자 방출의 효율적 증가를 보여준다는 것을 나타냈다 [H. J. Niggli, "Artificial sunlight irradiation induces ultraweak photon emission in human skin fibroblasts", J. Photochem. Photobiol., B 18, 281-285 (1993)].

지연된 발광 방출은 생물학적 시스템에서 또한 관찰되었고 [F.-A. Popp 및 Y. Yan, "Delayed luminescence of biological systems in terms of coherent states", Phys. Lett. A 293, 93-97 (2002); A. Scordino, A. Triglia, F. Musumeci, F. Grasso, and Z. Rajfur, "Influence of the presence of Atrazine in water on in-vivo delayed luminescence of acetabularium acetabulum", J. Photochem. Photobiol., B, 32, 11-17 (1996); 이러한 지연된 발광은 식물성 제품의 품질 제어에서 [A. Triglia, G. La Malfa, F. Musumeci, C. Leonardi, and A. Scordino, "Delayed luminescence as an indicator of tomato fruit quality", J. Food. Sci. 63, 512-515 (1998)] 또는 생물학적 조직의 품질 또는 품질 변화 평가를 위하여 [Yu Yan, Fritz-Albert Popp, Sibylle Sigrist, Daniel Schlesinger, Andreas Dolf, Zhongchen Yan, Sophie Cohen, Amodsen Chotia, "Further analysis of delayed luminescence of plants", Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology 78, 235-244 (2005)] 사용되었다.

UV 여기가 극히-약한 방출을 추가로 향상시킬 수 있다는 것이 보고되었고 UV-A-레이저-유도된 극히-약한 광자 방출의 검출 방법이 암과 정상 세포 사이 차이를 평가하는데 사용되었다. [H. J. Niggli 등, Laser-ultraviolet-A-induced ultraweak photon emission in mammalian cells, Journal of Biomedical Optics 10(2), 024006 (2005)].

신체의 건강이 화학적 또는 물리적 독성 인자에 취약한 특정 생체전기 진동에 의존한다고 주장하는 사람들이 있다. 프렐리히(Frohlich)는, 대사적 과정에 의해 세포에서 여기된, 주파수 범위 100 GHz 내지 1 THz에서 간섭성 전기 진동이 있음을 나타낸다 (

H.　Coherent electric vibrations in biological systems and the cancer problem, IEEE Transactions on Microwave Theory and Techniques, Vol. MTT-26, No. 8, August, 1978, pp 613-617 참고). 이 아이디어는, 매우 안정하고 반복적 공진을 나타내는, 인가된 주파수의 효모 및 박테리아의 성장의 자극 또는 억제의 관찰에 근거한다. 그러한 진동적 상태가 실제 대사적으로 여기되면, 이들은 라만 분광법으로 나타나져야 한다. 실제로, 그들의 실존은 리소좀 및 E.콜리 (700 GHz 내지 5 THz)의 대사적 활동성의 기간 동안 입증되었다. 방출은 더 낮은 주파수 (150 GHz 이하)에서 또한 관측되었다. 이들 진동은 고등 유기체의 조직에서 발생하고 이들은 세포성 성장에 관하여 약간 제어하는 가설을 세웠다 (또한 S. J. Webb 등, Nature, Vol. 218, April 27, 1968, pp. 374-375; 및 S. J. Webb 등 등, Nature Vol. 222, June 21, 1969, pp. 1199-1200 참고). 암화는 외래 분자의 침범, 예를 들면, 단백질의 조건 대역에서 자유 전자의 존재에 의한 이들 진동의 변형에서 비롯할 수 있다. 정상 세포성 진동과 자유 전자 사이 상호작용의 표시일 수 있는, 유방 암종에서 1.5 및 6 THz에 이중 스펙트럼성 라인의 존재에 대하여 일부 증거가 있다. 세포 사이 그러한 간섭성 주파수 통신에서, 통신이 전달되는 것을 통해서 매체가 세포 내에서 그리고 주위에서 물인 것으로 여겨진다 (Smith, Coherent Frequencies, Consciousness and the Laws of Life, 9^th International Conference CASYS '09 on Computing Anticipatory Systems, Liege, Belgium, August 3-8, 2009 참고).

파르하르디(Farhardi) 등은, "Evidence for non-chemical, non-electrical intercellular signaling in intestinal epithelial cells" in Biochemistry 71 (2007) 142-148 in Science Direct (이의 전체 내용은 본원에 참고로 편입됨)에서, (화학적 또는 전기적 기전을 통해 통신할 수 없었던) 기계적으로 분리된 이웃하는 세포가 그럼에도 불구하고 세포사멸을 겪는 치료된 세포에 (치료되지 않은) 이웃하는 세포에서 반응을 보여주었던 동시성에 관해 보고하였다. 파르하르디 등은 대조군 세포에서 4 cm 만큼 멀리 떨어진 "검출기 세포"가 (여기에서 H₂O₂는 첨가되어 장 상피 세포주에서 세포사를 유도하였음) 과산화수소에 노출되지 않았어도 세포사를 또한 나타냈음을 알아내었다.

마쓰하시(Matsuhashi) 등은, "Bacillus carbibiphilis cells respond to growth-promoting physical signals from cells of homologous and heterologous bacgteris" in J. Gen. Appl. Microbiol. 42, 315-323 (1996) (이의 전체 내용은 본원에 참고로 편입됨)에서, 박테리아 세포가 단독으로 30 cm 만큼 멀리 떨어진 이웃하는 세포에서 그리고 심지어 철 플레이트에 의해 분리된 세포에서 콜로니 형성을 자극하는 신호를 방출할 수 있음을 보고하였다. 마쓰하시 등은 음파가 세포 배양물 사이 전파될 가능성이 있는 신호라고 결론지었다.

생체광자 방사선의 파장 스펙트럼을 측정하기 위한 시도는 천연 매체에서 흡수가 예상될 330-340 nm 파장 범위에서 190 -250 nm 구역의 스펙트럼을 보고하였고, 그렇게 함으로써 얼마나 멀리 생체광자 방사선이 대상체 내부 이동할 지를 제한한다. 또한 약하고 UV 범위이어도, 생체광자 방사선의 천연 공급원은 이 방사선을 대략 10^-3 초의 지속기간의 짧은 시간에 10 내지 100 Hz의 주파수로 방출시킨다.

다른 이들은, 630-670 nm 및 520-580 nm, 각각에서 1차 및 2차 방출 피크로, 500 내지 700 nm에서 검출된 광자 방출의 스펙트럼을 가진 피부 세포로부터 생체광자 방출을 보고하였다.

샤네이(Shanei) 등은, www.jbpe.org에서 온라인 상으로 2016년 공표된, Detection of Ultraweak Photon Emission (UPE) from Cells as a Tool for Pathological Studies (이의 전체 내용은 본원에 참고로 편입됨)에서 모든 생존 세포가 극히-약한 광자 방출 (UPE)을 방출시키는 것이 널리 공지된다는 것을 보고하고, 이는 세포 대사에서 화학적 반응의 부산물 때문으로 간주된다. 샤네이 등은 세포에서 반응성 산소 종 (ROS)이 UPE 강도를 향상시키는 것으로 나타남을 보고하였다. 샤네이 등은 그러한 UPE의 크기가 극도로 약하고 (즉 소수 내지 10³ 광자/(sec.cm²)), 그러한 극히-약한 신호의 검출이 단일 광자를 검출할 수 있는 광전자증배관 (PMT) 같은 민감성 장비를 통해 거의 불가능함을 보고하였다. 샤네이 등은 또한 종양 조직으로부터 UPE가 정상 조직으로부터 UPE보다 더 높은 것으로 관찰되었던 초기의 작업에 관해 보고하였다.

샤네이 등에 의해 실행된 실험에서, 이들은 9235B를 51mm (2") 직경, 말단 윈도우 포토멀티플라이어(Photomultiplier) (ET Enterprises Limited, United Kingdom)로서 사용하여 HT-29 세포 (소화관의 흔한 암)으로부터 방출된 광자를 측정하였다. 그들의 검출기는 250 nm 내지 600 nm의 검출 범위에서 30%의 양자 효율로 350 nm에 이의 최대 반응을 가졌다. 샤네이 등은 HT-29 세포에 H₂O₂의 적용이 극히-약한 광자 방출 (UPE)에서 그들의 사멸 및 상응하는 증가를 야기시켰음을 보여주었다.

도 1a는 (근처 생존 세포로부터 방사선인) 예를 들어 "천연" 생체광자 방사선 (102)의 방식으로 도 1a에서 도시된 영역에 (도시되지 않은) 하나의 영역의 커플링을 예시한다. 본 발명의 일 구현예에서, 함께 이들 영역의 커플링으로, 제 1 영역에서 세포의 생물학적 또는 화학적 활동성에서 변화로 인해, 대상체 내부 제 2 영역에서 생물학적 변화는 유도될 것이다.

본원에 사용된 바와 같이 커플링은 하나의 영역에서 세포가 또 다른 영역에서 생물학적 변화를 유도하는 다수의 방식을 지칭한다. 이 커플링은 미토겐성 방사선, 생체광자성 방사선, 전자기 방사선, 자외 방사선, 가시 방사선, 및 근적외 방사선을 활용할 수 있다. 상이한 영역 사이 이 커플링은 연관된 상태의 양자 얽힘, 자기 커플링, 전기장 전파를 통한 커플링, 바이오플라스마 상태를 통한 커플링, 음파를 통한 커플링, 단일-광자-유형 비-고전적 광학체를 통한 커플링, 간섭성 광 방출을 통한 커플링, 터널링 나노튜브를 통한 커플링, 부수체 DNA를 통한 커플링, 생물학적 도파관을 통한 커플링, 생체광자 바이패스를 통한 커플링, 생체광자성 방사선의 시뮬레이션 또는 자극을 통한 커플링, 및 상기 그리고 아래 더욱 상세히 기재된 임의의 이들 기전의 조합 통해서일 수 있다. 커플링 기전과 무관하게, 본 발명의 일 구현예에 따르면, 대상체에 커플링된 생물학적 물질의 제 1 영역을 제공하는 단계; 제 1 영역에서 세포의 세포성 환경에서 변화를 개시하는 단계; 및 제 1 영역에서 세포의 생물학적 또는 화학적 활동성에서 변화로 인해, 대상체 내부 제 2 영역에서 생물학적 변화를 유도하는 단계를 포함하는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다.

대안적으로, 도 1a, 3a, 및 4a에서 도시된 인광체 (104)는 "천연" 생체광자 방사선 (102)을 모방할 수 있고 천연 생체광자 방사선에 의해 유도될 동일한 또는 유사한 변화를 유도할 수 있다. 인광체 (104)로부터 발광은 "천연" 생체광자 방사선 (102)을 자극하는데 또한 사용될 수 있다.

생체광자 수집기

본원에 사용된 바와 같이, 생체광자의 방사선의 정확한 성격이 공지되지 않았기 때문에 그리고, 많은 상이한 종류의 방사선을 충분히 포함할 수 있기 때문에, 본 발명의 방사선 수집기는 자외 광부터 가시, 적외, 및 원적외 대역까지 범위의 다양한 스펙트럼으로부터 방사선을 수집할 수 있는 수집기 (또는 일련의 상이한 종류의 수집기)이다. 게다가, 일 구현예에서, 방사선 수집기는 살아있는 생물학적 세포로부터 방출된 전기장 및/또는 자기장 방사선을 수집하도록 설계된다. 더욱이, 일 구현예에서, 방사선 수집기는 살아있는 생물학적 세포로부터 방출된 음향파 또는 음파를 수집하도록 그리고 치료 영역에 그들 수집된 신호를 방향전환 및/또는 증폭하도록 설계된다.

생체광자를 수집하는데 적당한 하나의 광학 장치는 적분 구일 것이다. 미국 특허 출원 공개 번호 2017/019867 (이의 전체 내용은 본원에 참고로 편입됨)은, '867 출원)에서 윈도우 요소가 생존 조직의 샘플을 보유하는 세포에 의해 대체될 것을 제외한, 본 발명에 적당한 적분 구 상대배치를 기재한다. 도 5는 본 발명의 일 구현예에 따른 생체광자 수집기 (500)의 묘사이다.

도 5에서 도시된 바와 같이, 생체광자 수집기 (500)는 아래 기재된 바와 같이 고도로 반사적 내부 표면을 가진 적분 구 (502)를 포함한다. 생체광자 수집기 (500)는 구 (502)의 기저에 도 5에서 도시된 생존 세포 용기 (504)를 포함한다. 생체광자 수집기 (500)는 구 (502)로부터 생체광자를 전달하기 위한 출력 윈도우 (506)를 포함한다. 생체광자 수집기 (500)는 생체광자 방사선을 자극할 수 있는 방사선에 용기 (504)내 세포를 노출시키는데 사용될 수 있는 자극 윈도우 (508)를 선택적으로 포함한다. 생체광자 수집기 (500)는 용기 (504)에 세포 또는 영양소 또는 유출물 공급을 위한 노즐 (510)을 포함한다. 채널 (512)는 유출물의 공급 및 제거에 사용될 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, 생체광자 수집기 (500)는 윈도우 (506)로부터 환자에게 광의 전달을 위한 전달 광학체 (도시되지 않음)와 환자 외부에 배치될 것 같다. 적분 구 (502)는 고도로 반사적 물질로 만들어지고/지거나 상기로 코팅된 이의 내측 표면을 가질 것이다. 예를 들어, 적분 구 (502)는 속빈 구로부터 형성될 수 있고, 구의 내벽은 물질 코팅 층 (예를 들면, 황산바륨 층 또는 이산화티타늄, 등)으로 코팅된다. 용기 (504)로부터 방출된 생체광자 광은 내부 표면 상에서 반사될 것이고 출력 윈도우 (506)에 지향될 것이다. 본 발명의 일 구현예에서, 용기 (504)상에서 생물학적 물질의 박층을 갖는 것은 자가-흡수 효과를 피할 것이고 이환된 부위에 전달되도록 생체광자 방사선의 공급원을 제공할 것이다. 본 발명의 일 구현예에서, 노즐 (502)은 용기 (504) 예컨대 과산화수소에 유출물을 첨가하여 제어된 세포사를 유도하는 방식 또는 영양소를 첨가하여 세포 성장을 촉진시키는 방식을 제공한다.

전파 또는 마이크로파 스펙트럼에서 전자기 방사선의 이광자 방출의 경우, 안테나는 사용될 수 있다. 도 6a-6c는 본 발명의 일 구현예의 전자기 생체광자 수집기 (600)의 묘사이다.

생체광자 수집기 (600)는 미국 특허 출원 공개 번호 20010/0032437 (이의 전체 내용은 본원에 참고로 편입됨)에서 기재된 것과 유사하다. 생체광자 수집기 (600)는 서브스턴스 저장을 위한 용기 (602)를 포함한다. 무선 주파수 안테나 (604)를 가진 용기 (602)가 제공된다. 회로망 (606)은 칩 (610), 안테나의 코일을 형성하는 회로 경로 (612) 그리고 칩 (610)과 회로 경로를 연결하기 위한 전선 (614)을 포함할 수 있다.

도 6b 및 6c에서 도시된 바와 같이, 회로망은 용기 (602)의 외측 표면 (620) 상에 배치되고 도시된 구현예에서 용기 (602)를 포위한다. 내부 용기 (602)는 생 세포일 것이다. 본 발명의 일 구현예에서, 유출물은 용기 (602) 예컨대 과산화수소에 첨가되어 제어된 세포사를 유도할 수 있거나 영양소를 첨가하여 세포 성장을 촉진시킬 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 전자기 방사선으로서 이광자 방출은 수집될 것이고 회로망 (606)부터 표적 치료 영역까지 전달될 것이다.

본 발명의 일 구현예에서, 전자기 방사선으로서 이광자 방출은 검출될 것이고 이의 파형 특징은 칩 (610)에 의해 저장될 것이다. 본 발명의 일 구현예에서, 전파 또는 마이크로파 발생기 (또는 또 다른 전자기 방사선 브로드캐스터)는 저장된 파형 특징을 사용하여 표적 치료 영역에 전달을 위하여 이광자를 생성/시뮬레이션할 수 있다.

도 7은 전자기 생체광자 수집기 (600)를 위한 안테나로서 본 발명의 일 구현예에서 사용될 수 있는 프랙탈 안테나의 묘사이다.

프랙탈 안테나는 자가-반복 설계 예컨대 자가-반복 설계 (702), 또는 다른 프랙탈 패턴을 사용한다. 총 표면 구역에서 안테나 물질의 길이를 최대화할 수 있다. 일반적으로, 프랙탈 안테나가 조밀형이고 광대역의 작동을 갖는 것은 프랙탈 안테나가 많은 상이한 공진에서 공진하기 때문이며, 많은 상이한 전자기 주파수에 대한 안테나로서 행동할 수 있음을 의미한다. 상이한 공진은 안테나의 프랙탈 성격이 커패시터의 가상 네트워크 및 인덕터로서 행동하기 때문에 일어난다.

본 발명의 일 구현예에서 프랙탈 안테나는 용기 (602)의 외부 표면 (620) 상에서 인쇄 (또는 달리 형성)될 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서 프랙탈 안테나는 페트리 접시에서 인쇄 (또는 달리 형성)될 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서 프랙탈 안테나는 생체적합성 중합체 지지하는 생존 세포에서 인쇄될 수 있다. 이들 프랙탈 안테나는 생체광자 전자기 방사선을 수집하는데 사용될 것이다.

사용된 안테나와 무관하게, 안테나는 생물학적 세포로부터 포획된 전자기 방사선의 주파수 특징을 평가하기 위해 스펙트럼 분석기에 연결될 수 있다. 일단 측정되면, rf 또는 마이크로파 발생기는 측정된 스펙트럼을 복제하는데 사용될 수 있다.

광 수집을 위한 안테나 설계:

광의 원형 편광으로 인해, 생체광자성 방사선의 자연적으로 발생하는 공급원에 대한 경우인 것으로 일반적으로 생각되는 것처럼, 특히 광의 공급원이 작고/작거나 광의 강도가 매우 약하면, 광의 공급원에 광섬유 커플링을 최대화하는 것이 어렵다. 본 발명의 일 구현예에서, 비-편광된 광의 전기장의 원형 편광은 상이한 배향의 금속화된 스터브를 갖는 광학 도파관에 의해 최상으로 포획된다. 일 구현예에서, 스터브는 약 1/4 파장 너비 곱하기 3/4 파장 길이로 치수화될 것이고, 스터브는 모든 가능한 동심 및 구형 방사된 배향으로 배향될 것이다. 본 발명의 일 구현예에서, 발생하는 생체광자성 활동성은 (아래 기재된) 윈도우 챔버를 통해서 생체내 또는 웰 플레이트에서나 용기에서 시험관내 어느 한쪽으로 측정된다. 평면성 어레이, 다중 스터브 상대배치는 다른 목적을 위한 독특한 안테나 그리고 생체광자 방사선의 수집에 맞춤화되는 것을 제공한다.

본 발명의 일 구현예에서, 광을 포함하는 생체광자 방사선의 수집물은, 무선 또는 마이크로파 주파수에 전자기 방사선 수집물의 수집을 위하여 상기 기재된 것과 유사한 프랙탈 안테나 설계를 사용할 수 있지만, 이 구현예에서 가시 광 범위 또는 가시 광 범위에 대한 주파수 그리고 훨씬 더 짧은 그 무선 또는 마이크로파 주파수를 위하여 설계되었다. 일 구현예에서, 반복적 패턴은 λ/8보다 더 짧은 길이를 가진 스터브를 갖지 않는다. 바람직하게는, 안테나 스터브는 거의 λ/4 내지 거의 3λ/4 범위인 길이를 갖는다. 따라서, 의도된 광 측정이 300 nm쯤에 중심되면, 예를 들어, 관심의 스터브 길이는 75 nm 내지 225 nm일 것이다.

안테나의 제작은, 비제한적으로, 저-k SiO₂ 유전체, 및 고-k SiO₂ 유전체를 포함하는, 작은 금속성 특징부의 빌드-업을 위한 널리 공지된 반도체 공정을 사용하여 수행될 수 있다. 다양한 층의 성장은 순차적 빌드-업 공정을 통해 실시될 수 있다. 금속화된 특징부는, 관심의 적절한 금속화된 패턴을 남기는 증착된 금속 층(들)을 패턴화하는데 사용된 포토-레지스트 프로세싱과 함께, 금속 원자 층 증착 (ALD)을 통해서 또는 당업계에서 공지된 다른 금속 증착 공정 예컨대 스퍼터링 또는 증발을 통해서 달성될 수 있다. 금속성 패턴은 일 구현예에서 금속과 접촉하여 고-k 유전체, 그리고 저 k 유전체 내부 내장된 그 구조에 의해 둘러싸여져 생체-광자성 활동성으로부터 약한 전기장의 자극물을 검출할 수 있는 민감성 광학 도파관을 형성할 것이다.

금속성 특징부는 전자기 이론에서 무한 유전체 상수를 갖는 것으로 간주되고, 그러므로 생체광자의 진동하는 전기장을 포착할 수 있다. 전자기 에너지는 이 경우에 금속인 최고 유전체 상수의 경로를 따라 전파한다. 광은 고 k SiO₂ 유전체를 이용한 경로를 따라 전파할 수 있고 전파할 것이다. 하지만, 내부 산란으로 인해, 광은 고-k SiO₂ 유전체 및 금속에 한정된 채 남아있을 것이다. 전자기 에너지가 고-k SiO₂와 저-k SiO₂ 사이 경계면을 접근하는 때마다, 뒤로 구부러질 것이고 고 k 유전체 물질에 의해 둘러싸인 경우 금속성 경로에 의해 형성된 의도된 도파관 영역으로 국한할 것이다. 도 7-1은 고-k 유전체 물질 (712), 저-k 유전체 물질 (714), 및 중심 금속 (716)을 가진 도파관 (710)의 단면을 보여주는 개략도이다.

패턴화는 적절한 치수의 석영 웨이퍼 상에서 실시될 수 있다. 안테나 포착 구역은 바람직하게는 도 7-2에서 도시된 바와 같이 개방 동심 편광 건조물 (720a)의 것이다.

금속 스터브 (722)는 공통 중심으로부터 방사상으로 확장한다. 도 7-2에서 또한 도시된 개방 동심 편광 건조물 (720b)의 더 단순한 대표를 포함하는, 다른 패턴은 가능하고 사용될 수 있다.

도 7-3은 석영 웨이퍼 (도시되지 않음) 상에 상대배치된 안테나 (732)의 어레이 (730)를 묘사한다. 다양한 패턴은 의도된 사용에 따라 가능하다. 예로서, 배열된 안테나 각각은 도 7-3에서 도시된 바와 같이 동심이고 평면성인 스터브를 포착한다.

안테나 스터브는 광학 도파관을 형성하는 저 k SiO₂ 유전체 및 고 k SiO₂ 유전체에 의해 둘러싸인, 금속 코어의 상대배치를 갖는 도 7-1과 동일한 물질 설계로 만들어진 내부 컬럼 (도 7-7에서 도시된 내부 컬럼 (766) 참고)과 연결한다. 금속은, 반드시 그렇지는 않지만, 광전 효과를 가능하게 하는 금속으로 만들어질 수 있다.

함께 상호연결된 안테나 (732)와 도 7-3에서 도시된 스터브 상대배치 (730)의 횡단면은 도 7-4에서 도시된다.

도 7-5는 멀티-업 배열된 안테나 (750)의 개략도이다.

도 7-6은 멀티-업 배열된 안테나 (750)의 최상부 표면 밑에서 최상부-수준 상호연결 네트워크 (762)를 보여주는 도 7-5에서 도시된 멀티-업 배열된 안테나 (750)의 또 다른 개략도이다.

도 7-7은 최상부-수준 상호연결 네트워크 (762) 및 최하부-수준 상호연결 네트워크 (764)를 포함하는 전체 상호연결 네트워크를 보여주는 도 7-5에서 도시된 멀티-업 배열된 안테나 (750)의 또 다른 개략도이다.

도 7-8은 정사각형 안테나 (780a), 직사각형 안테나 (780b), 및 다이아몬드 형상된 안테나 (780c)를 포함하는 상이한 방식으로 배열될 수 있는 안테나의 묘사이다.

도 7-9는 각각의 안테나 꽃잎 (792)이 (360°원에서 밖으로) 회전당 0.618034로 배치되어 세포성-광에 대한 최상의 가능한 노출을 허용하는 나사선형 패킹 배열 (790)의 묘사이다. 이 바람직한 나사선 배열은 일반적으로 피보나치 수열로서 지칭되는 것으로부터 따른다.

생성된 멀티-업 패턴은 솔방울 및 해바리기에서 발견된 것과 유사한 고밀도 및 나사선 상대배치를 갖는다. 이 나사선 패턴은 패킹이 가능하게 하는데 바람직하다.

이러한 패턴화된 안테나는 반도체 장비 능력 내에서 맞출 수 있는 임의의 크기의 석영 웨이퍼 상에서 구축될 수 있다. 수천의 안테나 (2,000 내지 100,000 안테나)를 호스팅하는 석영 웨이퍼는 구축될 수 있다. 이 석영 웨이퍼는 윈도우 챔버 모델에 따라 사용될 수 있다. 유사하게, 프랙탈 안테나가 갖춰진 석영 웨이퍼는 폴리카보네이트 웰 플레이트 내부에서 사용될 수 있다. 세포 플레이팅은 내장된 프랙탈 안테나를 가진 석영 웨이퍼의 최상부에서 수행될 수 있다. 다양한 실험은 단일 세포의 내부에서 또는 다중 세포 중에서 광-기반된 통신을 설명하기 위해 구상될 수 있다. 프랙탈 안테나를 사용하여 생체내 광자성 측정을 실행하는 능력은 생체내 또는 시험관내 생존 조직으로부터 생체광자 방사선을 측정하는 능력을 허용한다.

상기 논의된 다른 구현예에서 처럼, 일단 측정되면, 이들 신호는 그들의 공급원부터 치료 부위까지 전달될 수 있거나 생체광자 방사선을 모방하기 위해 이중화될 수 있다.

생체-광자의 생체내 측정:

윈도우 챔버 마우스 모델은 직접 관찰 및 모니터링을 위하여 꿰뚫어 보는 능력을 유지하면서 생체내 의학 연구 수행에 대한 큰 호응을 얻었다. 도 7-10은 본 발명의 일 구현예에 따른 윈도우 챔버의 묘사이고, 여기에서 윈도우 구역 (795)은 그것을 통하여 생체광자 방사선의 전달을 위하여 작제된다.

예를 들어, 윈도우 챔버 (793)는 광자성 활동성의 측정을 허용하기 위한 뿐만 아니라 직접 관찰 및 모니터링을 위한 능력을 갖는 (동일한 또는 상이한 설계의) 프랙탈 안테나로 갖춰질 수 있다. 프랙탈 안테나의 경우, 윈도우 (795)의 적어도 하나의 부분에서 안테나 패턴화는 가시 광의 파장이하에서 치수화된 안테나 요소로 만들어질 수 있어서 윈도우 챔버 (793)의 아래에 생물학적 영역의 관찰은 가능하다. 프랙탈 안테나는 상기 본원에 기재된 바와 같을 수 있거나, 임의의 원하는 프랙탈 안테나 상대배치일 수 있다.

도 7-11은 서로 독립적인 상이한 단면을 갖는 석영 웨이퍼로 만들어진 윈도우 (795)의 묘사이다. 이 설계는 대상체의 상이한 섹터로부터 광자성 활동성이 측정되도록 한다. 일 구현예에서, 도 7-11의 윈도우 (795)는 광자성 활동성이 있는지 (ON) 또는 없는지 (OFF) 질문에 대답하는데 사용될 수 있다. 파장 또는 스펙트럼성 정보는 안테나가 단면화되는지 여부와 무관하게 수집 및 저장될 수 있다.

도 7-11은 광자성 활동성 (또는 이의 부재)이 각 단면으로부터 모니터링될 수 있도록 안테나가 단면화되는 본 발명의 일 구현예를 또한 실례한다. 윈도우 (795)내 각각의 프랙탈 안테나는 섬유 광학 컬럼 (766)을 분리시키기 위해 연결될 수 있거나, 각 단면에서 모든 프랙탈 안테나는 하나의 공통 섬유 광학 컬럼 (766)에 함께 연결될 수 있다.

생체광자 바이패스

생체광자 방사선이 약한 문헌 인식된 문제를 복잡하게 만드는 것은 (대상체 내부에서 자연적으로 발생하는) 이들 약한 신호가 산란 및 흡수와 함께 분산적 매체에서 이동하여 생체광자 방사선이 확장된 거리를 이동할 수 없을 가능성이 있는 추가 문제이다. 시험관내 테스트 세포에서 mm의 거리조차 현저하다. 본 발명의 해결책: 산란이 있어도 거의 없고 저 흡수인 인공 도관 (이후 "생체광자 바이패스")을 이용한 바이패스 성격의 분산적 광학 경로.

생체광자 바이패스는 생체-광자가, 신체 외부에서 신체로 또는 표적 영역보다 제어에 더 접근하기 쉬운 신체의 한 영역으로부터와 같이, 상당한 거리에 걸쳐 전달되어야 하는 경우 섬유 또는 섬유 다발의 물리적 특성을 가질 수 있다.

생체광자 바이패스는 이환된 장기에 얕은 깊이로 침투하는 시트로부터 소멸 파가 있는 광학 시트의 물리적 특성을 가질 수 있다.

생체광자 바이패스는 (아래 더욱 상세히 논의된) 예브게니(Yevgeny) 특허 출원 미국 특허 출원 공개 번호 2009에서 기재된 방식을 따라 만들어진 이환된 장기로부터 제어 영역을 분리하는 단순 중합체성 윈도우일 수 있다.

생체광자 바이패스는 단백질 용액으로 채워진 모세관일 수 있다. 이전 작업에서, 협소한 모세관은 묽은 단백질 용액으로 채워졌고 한쪽 끝에서 MGR (생체광자 방사선에 대한 또 다른 명칭)에 노출되었다. 단백질 파일링된 모세관이 전기장과 정렬된 때까지 방사선은 다른 끝에서 검출되지 않았다. 따라서, 일 구현예에서, 본 발명의 생체광자 바이패스는 인가된 전기장이 단백질-채워진 도관을 따라 생체광자의 전달을 어느 한쪽 켜기 위해 또는 끄기 위해 "게이팅"할 수 있는 단백질-채워진 도관일 수 있다.

일 구현예에서, 하나의 세포로부터 방출된 생체광자는 이의 자체 생체광자성 방출을 스스로 생산하는 근처 또는 근접한 세포에서 광-보조된 반응을 유도하고, 그렇게 함으로써 하나의 세포부터 또 다른 세포까지 생체광자 방출로 이어져, 많은 세포를 거쳐서 "통신"으로서 나타난다.

일 구현예에서, 생체광자는 발광하는 종의 여기된 상태로부터 방출된다. 여기된 상태의 세트는 "바이오플라스마"로서 간주될 수 있다. 이러한 맥락에서, 바이오플라스마는 생체전자공학, 분자 생물학 및 고체 상태 플라스마 물리학에서 유래된 용어이고 생체내 생체분자가 주로 안정적이고, 집합적이며, 여기된 상태인 상태를 지칭한다. 복합체 역학을 표시하는 산화환원 (산화-환원) 화학적 발진기에서 주요 구성물질로서 반도체성 단백질의 콜로이드를 포함하는 유기체 전반에 걸쳐 에너지 및 정보 네트워크를 형성하는 "저온 플라스마"로 간주된다. 이것은 여기된 대사성 상태로 펌핑하기 위해 화학적, 전기적 또는 자기적 에너지를 사용하는 저-전력 레이저와 유사하다.

생존 상태의 생화학적 반응 사이 커플링은, 외부로 방출된 전자기파에 의해 둘러싸인 파유사 내부 조정으로, 전자기적으로 발생한다. 외인성 전자기장의 생물학적 효과는 임의의 이의 개별 부분 뿐만 아니라 전체 바이오플라스마의 집합적 공진 특성에 기인된다.

따라서, 본 발명의 일 구현예에서, 이러한 바이오플라스마의 집합성 상태는 국소화된 변화에 의해 영향받을 수 있다. 국소 변화에 영향을 미치기 위한 하나의 후보는, 세포의 편광을 변화시키고 화학적 반응을 끄기 (또는 켜기) 위한, 전기장의 용용이다. 다른 후보는 다른 곳에서 더욱 상세히 기재되지만 장기에서 세포의 선택된 부분에 초음파, 마이크로파, 또는 국소화된 냉각을 제공하는 것을 포함한다.

수집 기법과 무관하게, (생체광자 바이패스로서) 에너지 전달하는 구조물은 생체광자를 표적 부위에 운반할 수 있다. 광섬유는 생체광자 광이 UV 내지 근 IR 범위이면 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 진공/공기는 생체광자 바이패스에 대하여 가장 신뢰성 매체일 것이다. 따라서, 속빈 광학체는 치료되어야 하는 대상체의 매체를 우회하는 동안 속빈 광학체 내부 UV 내지 근 IR 범위에서 생체광자를 전달하기 위한 본 발명의 생체광자 바이패스에 사용될 수 있다. 도 8은 본 발명의 일 구현예에 따른 속빈 광학체 생체광자 바이패스 (800)의 묘사이다. 미국 특허 번호 8,454,669 (이의 전체 내용은 본원에 참고로 편입됨)는 UV 광선요법을 위한 유사한 장치를 기재한다. 본 발명의 속빈 광학체 생체광자 바이패스 (800)에서, 공기, 기체로 채워진, 또는 가능하게는 본 발명에서 활용될 수 있는 대상체에 UV 광을 전달하기 위한 진공 하에서 중공 (804)을 정의하는 벽 (802)이 있다. 내측 표면 (806)은 고도로 반사적 표면일 것이다. 원위 (또는 출구) 말단 (810)에, 생체광자 광 플럭스를 치료 부위에 어느 한쪽 확산 또는 집중할 수 있는 광 광학체가 있을 것이다.

생체광자가 (DC 장을 포함하는) 저주파수 전기 신호이면, (생체광자 바이패스로서) 전선 또는 전도성 트레이스는 저주파수 전파를 전달하는데 사용될 수 있다. 도 9는 치료되어야 하는 대상체의 매체를 우회하는 동안 저주파수 전기 신호가 그안에 전달되는 본 발명의 일 구현예에 따른 전기 전도성 생체광자 바이패스 (900)의 묘사이다. 도 9에서 도시된 도체 (902)는 환자가 MRI 환경에 있는 동안 '427 특허에서 도체가 생체-전기 신호를 심장 근육으로부터 측정하는데 사용된 미국 특허 번호 7,272,427 (이의 전체 내용은 본원에 참고로 편입됨)에서 기재된 것들과 유사하다. 여기에서, 본 발명의 도 9 구현예에서, 전기 전도성 생체광자 바이패스 (900)는 전기적으로 전도적 부품 (902) 및 전도적 부품 (902) 위에 배치된 외장 부품 (904)을 갖는다. 전도적 부품 (902) 및 외장 부품 (904)는 유전체 (906)에 의해 분리된다. 전기 전도성 생체광자 바이패스 (900)는 치료되어야 하는 대상체에 부착을 위하여 커넥터 (910) 상에 종결하는 다중 도체 (902)를 포함할 수 있다. 커넥터 (910) 도체는 전선 또는 전도성 트레이서가 저주파수 전기 신호를 저주파수 전기 신호의 공급원부터 치료를 위한 표적 부위까지 전달하기 위한 생체광자 바이패스로서 사용중이라면 표적 영역에 및/또는 상기 언급된 생존 세포에 부착될 수 있다. 일 구현예에서, 도 9에서 도시된 바와 같이, 다중 외장을 가진 다중 도체 (902) (도시되지 않음)는 함께 꼬여져 고주파수 잡음을 감소시킨다.

도 10은 치료되어야 하는 대상체의 매체를 우회하는 동안 고주파수 전기적 파로서 생체광자가 그안에 전달되는 본 발명의 일 구현예에 따른 또 다른 전기 전도성 생체광자 바이패스 (1000)의 묘사이다. 도 10의 예에서, 동축 케이블 (1002)은 사용된다. (생체광자 바이패스로서) 도파관은 고주파수 전기적 파를 전달하는데 또한 사용될 수 있다. 이들 장치 (동축 케이블 및 도파관)는 방사선의 특정 주파수의 전달에 대하여 고도로 선택적이다. 도 10에서 도시된 바와 같이, 전기 전도성 생체광자 바이패스 (1000)는 외부 플라스틱 외장 (1010), 직조된 구리 실드 (1012), 내부 유전체 절연체 (1014), 및 구리 코어 (1016)를 갖는 동축 케이블 (1002)을 포함한다. 코어 (1016)는 다른 금속 또는 합금으로 만들어질 수 있지만, 구리가 흔히 사용된다. 동축 케이블이 차폐된 케이블과 상이한 것은 케이블의 치수가, 동축 케이블이 전송선으로서 효율적으로 기능하는데 필요한, 정밀한, 일정한 도체 스페이싱을 제공하도록 제어되기 때문이다.

도 11은 치료되어야 하는 대상체의 매체를 우회하는 동안 시변 또는 정적 자기장으로서 생체광자가 그안에 전달되는 본 발명의 일 구현예에 따른 자기 생체광자 바이패스 (1100)의 묘사이다. 도 11에서 도시된 바와 같이, 자기적으로 투과성 물질은 시변 또는 정적 자기장을 공급원부터 표적까지 운반하는 (생체광자 바이패스로서) 자기 회로를 형성한다. 자기 생체광자 바이패스 (1100)는 이중 갭 설계를 활용한다. 하나의 갭에서, 자기장의 공급원이 있다. 도 11에서 도시된 바와 같이, 하나의 갭에서, 세포 함유 생존 조직, 즉 자기 생체광자의 공급원인 생존 세포 생체광자 방출기 (1102)가 배치된다. 자기 요크 (1104) 및 (1108)은 생존 세포 생체광자 방출기 (1102)부터 자기 요크 (1104)를 통해서 표적 또는 치료 영역 (1106)까지, 그리고 역으로 자기 요크 (1108)에 의해 생존 세포 생체광자 방출기 (1102)까지 회로에서 자기장을 운반하는 "회로"를 형성한다.

본 발명의 추가 구현예에서, 제 1 영역에 인가된 생체광자 방사선은 하나 이상의 세포에서, 바람직하게는 100 GHz 내지 10 THz 영역에서 변경된 대사성 활동성을 촉발시킬 수 있고, 이는 세포(들)를 촉발시켜 변경된 대사성 활동성을 경험하게 하고, 선택적으로, 후속적 생체광자 방출을 세포(들)로부터 추가로 촉발시킨다. 마이크로파 브로드캐스터 또는 마이크로파 도파관 구조물은 이들 주파수를 표적 구조물에 인가하는데 사용될 수 있다.

일 구현예에서, 생물학적 물질에서 천연으로 존재하는 DNA의 나사선 사슬은 100 GHz 내지 5 THz의 주파수 범위에서 방사선을 전달하는데 사용되거나 "부수체" 또는 "정크(junk)" DNA (이후 "신호전달 DNA"로서 지칭됨)인 것으로 전통적으로 생각된 DNA를 따라 전하 수송 또는 신호전달에 사용된다. 이러한 신호전달 DNA는 DNA 가닥의 대략 98.5%를 담당하고, DNA의 약 1.5%만이 단백질 또는 RNA, 등을 코딩하기 위해 유전적으로 기능한다. 기능이 없는 다양한 반복하는 뉴클레오타이드 염기 단편으로 단순히 구성되어 있다고 전통적으로 믿어졌지만, 본 발명가들은 이 신호전달 DNA가 인간, 뿐만 아니라 다른 동물 내에서 세포-대-세포 통신 또는 신호전달의 구성요소들 중 하나로서 실제로 기능할 수 있다 (그리고 기능한다)는 것을 제안한다. 신호전달 DNA가 일부 형태의 기능을 갖는다는 것은 또한 다른 이들에 의해 가정되었다 (예를 들면, Jiin-Ju (Jinzhu), "PHYSICAL PROPERTIES OF BIOPHOTONS AND THEIR BIOLOGICAL FUNCTIONS", Indian Journal of Experimental Biology, Vol. 46, May 2008 참고).

도 12는 100 GHz 내지 5 THz의 주파수 범위에서 생체광자가 치료되어야 하는 대상체의 매체를 우회하는 동안 그안에 전달되는 본 발명의 일 구현예에 따른 DNA-기반된 생체광자 바이패스 (1200)의 묘사이다.

도 12에서, 신호전달 DNA (1202)는 도파관형 외부 구조물 (1204)에서 포함된다. 외부 구조물 (1204)의 길이 및 직경은 전달되어야 하는 주파수 범위에 따라 크기조정된다. 리소그래픽 및 인쇄 과정은 치료 부위에 그리고 실리콘 기판의 표면에 걸쳐서 100 GHz 내지 5 THz의 주파수 범위에서 생체광자의 전파를 위하여 도파관 구조물을 형성하고 신호전달 DNA를 유지할 수 있는 실리콘 기판에서 트렌치(trench)를 생성하는데 사용될 수 있다. 당업계에 공지된 웨이퍼 박화 과정은 DNA-기반된 생체광자 바이패스 (1200)를 잠재적으로 굴곡성 생체광자 바이패스로 만드는 실리콘 웨이퍼를 박화하는데 사용될 수 있다.

따라서, 본 발명의 다양한 구현예에서, 생체광자 방사선의 표적 구조물에의 인가는 이환된 영역에 직접적으로 영향을 미칠 수 있거나 (세포사가 인공적으로 유도되는) 제 1 영역부터 제 2 또는 치료 영역)까지 생체광자 방출을 향상시킬 수 있다 이러한 생체광자 방출은 제 2 또는 표적 영역에서 변화를 유도하는 제 1 또는 제어 영역에서 "통신하는 변화"의 방식으로서 작용할 수 있다. 이러한 인공 생체광자 방출은 자연적으로 발생하는 생체광자 방출을 향상시키기 위해 또한 작용할 수 있다. 이러한 생체광자 방출은 제어 영역과 표적 영역 사이 양자 커플링을 또한 초래할 수 있다.

따라서, 본 발명의 다양한 구현예에서, 제 1 및 제 2 영역은 제 2 또는 표적 영역에서 변화를 유도하는 제 1 또는 제어 영역에서 "통신하는 변화"의 방식으로서 표적 영역에 생체-광자를 전달하는 (인공 또는 천연이거나 제 1 및 제 2 영역의 생물학적 물질에서 인공적으로 존재하는 것이든) 매체와 서로 "커플링된"다.

생존-세포 생체광자 방사기

따라서, 본 발명의 일 구현예에서, 용기내에 살아있는 생물학적 세포는 생체광자 방사선의 공급원으로서 사용될 수 있다. 다수의 방식은 이러한 유형의 공급원을 형성하는데 사용될 수 있다. 하나의 예에서, 대상체 외부 페트리 접시 또는 용기는 살아있는 생물학적 세포를 함유할 수 있다. 도 5 및 6 참고. 본 발명의 일 구현예에서, 페트리 접시의 베이스는 생존 세포와 거의 직접 접촉하는 방사선 수집기를 함유할 것이다. 방사선 수집기는 (필요한 경우) 박형 패시베이션(passivation) 층을 가져 방사선 수집기의 물질이 페트리 접시에서 용액과 상호작용하지 않음을 보장할 것이다. 생물학적 세포로부터 방출된 생체광자 방사선은 광학적 수집기에 의해 포획될 것이고 그 다음 치료 부위, 예를 들어 대상체 내부에 전달될 것이다. 예를 들어, (환자의 것과 동일하거나 유사한) 암 얼룩은 과산화수소가 있는 용기에서 치료되어 세포사를 유도할 수 있다. 생체광자 방사선은 용기로부터 수집될 것이고 세포사를 촉진시키는 이환된 영역에 (환자의 개입하는 조직을 우회하는) 생체광자 바이패스에서 전달될 것이다.

미국 특허 출원 공개 번호 2009/0203530 (이의 전체 내용은 본원에 참고로 편입됨)은, 진화적 핵산-매개된 화학을 통해, 촉매성 활동성 또는 결합 활동성에 적당한 특성을 갖는 중합체의 생산 방법을 기재한다. '530 출원에 기재된 바와 같이 그리고 본 발명에 적당한 경우에, 비-생물학적 중합체 (예를 들면, DNA, RNA, 또는 단백질 이외 중합체)는 합성될 수 있다. 그러한 중합체는, 비제한적으로, 펩타이드 핵산 (PNA) 중합체, 폴리카바메이트, 폴리우레아, 폴리에스테르, 폴리아크릴레이트, 폴리알킬렌 (예를 들면, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌), 폴리카보네이트, 비자연 입체화학을 가진 폴리펩타이드, 비자연 아미노산을 가진 폴리펩타이드, 및 이들의 조합을 포함한다. 특정 구현예에서, 중합체는 적어도 10, 25, 75, 100, 125, 150개 이상 단량체 단위를 포함한다. 이들 중합체는 생존-세포 생체광자 방사기의 생물학적 세포를 봉지하는데 사용될 수 있다.

이 구현예에서, 생존-세포 생체광자 방사기는 환자 외부에서 실재할 수 있거나 환자 내부 이환된 부위에 외과적으로 배치될 수 있다. 미국 특허 번호 8,999,376 (이의 전체 내용은 본원에 참고로 편입됨)은 피브리노겐 (및/또는 피브린)을 포함하는 조직 패치를 기재한다. 이 유형의 피브린 글루는 FDA에 의해 승인되었고 국부 지혈을 부여하는데, 일부 임상 응용에 적당한 밀봉재 특성을 제공하는데, 그리고 조직 근사화를 촉진시키는데 사용될 수 있다. 피브린 글루는 응집화 캐스케이드의 최종 단계를 모방한다. 도 13은 생존 세포가 생존 세포 층 (1320)의 한 부분으로서 첨가되는 본 발명의 일 구현예에 따른 생존-세포 생체광자 방사기 (1300)의 묘사이다.

도 13에서 도시된 매트릭스 (1310)는 실질적으로 원형 횡단면적 기하학을 가진 원통형 디스크 (1350)의 형태일 수 있다. 다른 구현예에서, 매트릭스 (1310) (또는 전체 조직 패치)는 다른 횡단면적 기하학 예컨대, 예를 들어, 실질적으로 타원형, 다각형 (예를 들면, 삼각형, 사변형 (예를 들면, 직사각형 또는 실질적으로 정사각형) 등의 형태와 같은 임의의 수의 변 포함), 불규칙한 형태, 또는 임의의 다른 적절한 형상을 가질 수 있다.

본 발명에서, 이들 유형의 패치 (1310)는 장기 조직에 적용될 수 있다. 예를 들어, 매트릭스 (1310)는 장기에 부착될 것이다 (도시되지 않음). 생체광자 방사선을 사용하여 치료되어야 하는 것과 유사한 종류의 생존 세포는 생존 세포 층 (1320)에 함유될 것이다. 봉지제 층 (1330)은 생존 세포 층 (1320) 위에 적용될 것이다. 본 발명의 일 구현예에서, 봉지제 층 (1330)은 어느 한쪽 세포 성장을 촉진시키기 위한 서브스턴스 또는 생존 세포 층 (1320)에 제어가능하게 방출될 세포사를 촉진시키기 위한 서브스턴스를 함유할 것이다.

본 발명의 일 구현예에서, 매트릭스 (1310)는 만들어져야 하는 장기 및 생존 세포 층 (1320)으로부터 생물학적 및 유체 연결을 허용하는 막 (1355)에서 기공 (1350)을 갖는 다공성 또는 반-다공성 구조물일 것이다.

생존 세포 층 (1320)에서 세포가 봉지제 층 (1330)으로부터 방출된 서브스턴스에 의해 영향받음에 따라, 생존 세포 층부터 장기까지 생체광자 방사선은 달성된다. 대안적으로, 봉지제 층 (1330)은 인광체 또는 다른 요소 예컨대 탄소보다 상당히 더 무거운 금속을 (자외 또는 가시 광을 생산하는 인광체로) x-선의 우선적 흡수를 위하여 또는 (국소적으로 가열하는 금속으로) 마이크로파의 우선적 흡수를 위하여 함유할 수 있다. 일 구현예에서, UV 또는 가시 광 또는 국소 가열은 생존 세포 층 (1320)내 세포를 "스트레스"를 주어 그렇게 함으로써 생체광자 방사선을 생산할 것이다.

미국 특허 출원 공개 번호 2010/0120117 (이의 전체 내용은 본원에 참고로 편입됨)은 중합체가 세포 요법 응용에서 생존 세포를 코팅하는데 사용될 수 있고, 그렇게 함으로써 생존-세포 생체광자 방사기의 생물학적 세포를 유지하기 위하여 본 발명에서 사용된 용기로서 적당할 것임을 기재한다. '117 공보는 화학식 (I), 화학식 (II), 및 화학식 (III)으로 이루어지는 군으로부터 선택된 화학식으로 나타나는 적어도 하나의 반복하는 단위를 포함하는 중합체 및 생존 세포를 포함하는 중합체-코팅된 세포 건조물을 기재하고

식중 n은 1 또는 2이고; x 및 y는 각각 개별적으로 약 1 내지 약 500의 정수이고; Z는 약 0 내지 약 20개의 탄소 원자, 약 0 내지 약 5개의 산소 원자, 약 0 내지 약 5개의 질소 원자, 약 0 내지 약 5개의 황 원자, 및 약 0 내지 약 5개의 인 원자를 포함하는 선택적 링커 기이고; 각 W는 비오틴, 지방산, 형광 염료, 항체, 펩타이드, 표적화 리간드, 다당류, 및 음으로 하전된 기로 이루어지는 군으로부터 개별적으로 선택됨, 중합체는 생존 세포의 외측의 적어도 한 부분에 비-공유적으로 부착된다.

'117 공보는 상기 기재된 바와 같이 화학식 (I), (II), 및 (III)으로부터 선택된 화학식으로 나타난 적어도 하나의 반복하는 단위를 포함하는 중합체와 생존 세포를 상호혼합시키는 단계를 포함하는, 생존 세포를 코팅하는 방법에 있어서, 상기 중합체가 생존 세포의 외측을 적어도 부분적으로 코팅하는데 효과적인 양으로 생존 세포와 상호혼합되는, 방법을 추가로 기재한다.

'117 공보에서 기재된 것과 유사하게, 생존 세포 생체광자 방사기에 관한 본 발명의 일 구현예에서, 여러 가지의 이환된 세포는 상기 언급된 중합체-코팅된 세포 건조물에 의해 함유 또는 운반될 수 있다. 이들 이환된 세포는 신경 질환 (예를 들면, 파킨슨병, 다발성 경화증), 심혈관 질환 (심근 허혈, 경색된 심근의 회복 및 재생), 간 질환 (간부전), 당뇨병, 피부, 및 신부전 (만성 신부전, 급성 신부전), 및 암 조직을 나타내는 세포를 포함할 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 생존-세포 생체광자 방사기로 치료되어야 하는 표적 조직은 장기 예컨대 심장, 뇌, 신장, 피부, 간, 근육, 비장, 폐, 척수 및 골수일 수 있다. 이러한 유형의 또는 이들 장기로부터의 조직은 질환의 부위에 환자에게 생검, 배양, 및 복귀될 수 있다. 이들 세포는 치료적 제제를 함유하여 고려중인 치료에 따라 세포사 또는 세포 성장을 촉진시킬 수 있다. 이들 치료적 제제가 작업함에 따라, 생체광자 방출은 중합체성 코팅물에서 함유되지 않은 인접한 세포를 방사하고, 그렇게 함으로써 인접한 세포에서 변화를 유도한다.

관례적으로, 세포-기반된 요법에 대하여 4가지 기본적 쟁점이 있다. 이들은 세포의 동원, 표적 부위로의 귀소, 천연 조직 또는 기관으로의 통합 그리고 이식된 세포의 생존이다. 본 발명의 일 구현예에서, 중합체 코팅물은 천연 조직에 생존-세포 생체광자 방사기의 세포의 통합 그리고 적어도 중합체 케이싱된 세포로부터 생체광자 방사선이 사용될 수 있는 때까지 이식된 세포의 생존을 돕는다. 중합체로 세포의 코팅에 의해, 세포는 몇 시간 동안 혈액에서 보호될 수 있다. 중합체 코팅된 세포는 숙주의 면역 반응으로부터 또한 보호될 수 있다. 이들 코팅물은 산소를 포함하는 필수 영양소의 통과를 허용하는 동안 세포 치료제를 보호할 수 있다.

세포 유형의 선택은 치료중인 동안 질환의 기능이고, 세포 유형은 코팅되고 생존-세포 생체광자 방사기의 일부를 형성한다. 예를 들어, 골격 근세포는 심근 경색 후 흉터 조직에 주사될 것이고; 뉴런성 세포는 파킨슨병을 가진 환자의 뇌에 투여될 것이다. 본 발명의 생존-세포 생체광자 방사기에 사용될 수 있는 세포 공급원은 배아 줄기 (ES) 세포, 성체 줄기 세포, 전구 세포 예컨대 골격 근아세포, 태아 및 신생아 카리오미오사이트(cariomyocyte), 및 제대혈을 포함한다.

본 발명의 생존-세포 생체광자 방사기를 위하여 상기 언급된 중합체에서 함유된 세포의 예로서, 심혈관 및 폐 조직은 올바른 조건 하에서 세포성 손상을 증식 및 복구하도록 유도될 수 있는 전구 또는 줄기 세포를 또한 함유할 수 있다. 예를 들어, 최근 발견은 태아 증식성 폐포 상피 줄기 세포의 하위-집단이 성인 폐에 존재함을 시사한다. 이 밖에도, 다른 조직 예컨대 피부, 간, 뇌, 및 근육은 세포성 요법을 위하여 세포의 추가의 공급원을 제공할 수 있는 전구 또는 줄기 세포 집단을 갖는다.

허혈성 심근의 혈관신생화를 위하여, 본 발명의 생존-세포 생체광자 방사기를 위한 내피 전구 세포는 표적 구역에 주사되어 새로운 혈관 성장을 촉진시킬 수 있다. 세포는 골수 또는 말초 혈액의 단핵성 세포 분획으로부터 단리된다. 세포는 완전히 단리된 세포일 수 있거나 세포는 배양물에서 먼저 확대될 수 있다. 본 발명의 생존-세포 생체광자 방사기에 대한 다른 예는 대체 이식편으로 피부 질환의 치료를 포함한다. 골격 줄기 세포 이식화는 골 재생에 사용될 수 있다. 연골세포는 관절 연골을 복구하는데 사용될 수 있다. 급성 및 만성 신부전은 본 발명의 생존-세포 생체광자 방사기를 사용하여 줄기/전구 세포로 치료될 수 있다.

본 발명의 생존-세포 생체광자 방사기에 대한 세포 공급원은 어느 한쪽 자가 공급원 또는 비-자가 공급원일 수 있다. 일부 구현예에서, 세포는 유전적으로 변형될 수 있다. 세포의 충분한 공급이 질환 또는 다른 병태로 인해 환자로부터 가능하지 않은 경우에, 비-자가 공급원은 사용될 수 있다. 비-자가 세포는 동종이계 및 이종이계 세포를 포함한다. 비-자가 공급원은 천연 숙주 면역학적 거부 과정을 극복해야 한다. 구현예에 따른 중합체 코팅은 숙주 면역 반응으로부터 보호를 제공한다.

자가 세포의 용도는 일반적으로 환자의 자체 세포 수득, 몇 주 동안 대량으로 시험관내 세포 확대, 그리고 부위-특이적 방식으로 세포 재도입을 포함한다.

본 발명의 생존-세포 생체광자 방사기를 위하여 세포의 여러 가지의 투여 수단은 당업자에게 명백할 것이다. 그러한 방법은 대상체에서 표적 부위에 세포의 주사를 포함한다. 세포는 대상체에 주사 또는 이식화에 의해 도입을 용이하게 하는 전달 장치에 삽입될 수 있다. 그러한 전달 장치는 이식자 대상체의 신체에 세포 및 유체를 주사하기 위하여 튜브, 예를 들면, 카테터를 포함할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 튜브는 추가적으로 바늘, 예를 들면, 시린지를 갖고, 이를 통해 구현예의 세포는 대상체에게 원하는 위치에 도입될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 세포는 카테터를 통해 혈관에 투여를 위하여 제형화된다 (여기에서 용어 "카테터"는 혈관에 서브스턴스의 전달을 위한 임의의 다양한 튜브-유사 시스템을 포함하기 위한 것이다). 세포는 여러 가지의 상이한 형태로 전달을 위하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 세포는 용액 또는 겔에서 현탁될 수 있다. 세포는 구현예의 세포가 생존가능한 상태로 유지하는 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 혼합될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 담체 및 희석제는 염수, 수성 완충액 용액, 용매 및/또는 분산 매체를 포함한다. 그러한 담체 및 희석제의 용도는 당업계에서 널리 공지된다. 용액은 바람직하게는 멸균이고 유체이며, 종종 등장성일 것이다. 바람직하게는, 용액은 제조 및 저장의 조건 하에서 안정하고, 예를 들어, 파라벤, 클로로부타놀, 페놀, 아스코르브산, 티메로살, 및 기타 등등의 사용을 통해서 미생물 예컨대 박테리아 및 진균의 오염 작용에 대해 보존된다.

중합체 코팅된 세포의 투여 모드는 비제한적으로 전신 심장내, 관상내, 정맥내 또는 동맥내 주사 그리고 활동성의 의도된 부위에 조직으로 직접 주사를 포함한다. 제제는 임의의 편리한 경로로, 예를 들어 주입 또는 볼루스 주사로 투여될 수 있고 다른 생물학적으로 활성 제제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 바람직하게는 전신적이다. 가장 바람직하게는, 투여의 부위는 활동성의 의도된 부위에 가깝거나 가장 근처이다. 일부 구현예에서, 중합체 코팅된 세포는 표적화를 위하여 중합체 코팅된 세포의 특이적 변형 없이 부상으로 인해 생산된 화학주성 인자에 반응하여 치료가 필요한 조직 또는 기관으로 이동 또는 귀소할 것이다.

중합체 코팅의 변형은 표적 부위에 본 발명의 생존-세포 생체광자 방사기를 위한 세포의 귀소를 제공할 수 있다. 특이적 막 부위에 결합하는 단백질 표적화 제제 예컨대 항체 또는 단백질은 표적 장기 또는 조직에 중합체 코팅된 세포를 표적화하는데 사용될 수 있다. 본원에 기재된 방법의 일부 구현예에서, 중합체 코팅된 세포는 치료를 필요로 하는 조직 또는 장기에 그들의 표적화를 촉진시키기 위해 개체에게 이식화에 앞서 변형된다. 예를 들어, 중합체는 표적 부위에, 즉 이환되거나 치료를 필요로 하는 조직 또는 장기의 부위에 풍부한 항원을 결합시키는 항체를 포함할 수 있다.

예를 들어, 암 세포를 특이적으로 표적화하는 단클론성 항체가 공지된다. 많은 이들은 암 세포의 표면에서 우선적으로 발현되는 성장 인자 수용체에 대한 항체이다. 이들은 HER-2/neu 종양유전자를 표적화하는 인간화된 단클론성 항체 트라스투주맙(trastuzumab) (Herceptin)을 포함한다 (Sato, 등. (2005) Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. vol. 61 (1): 203-211). HER-2/neu 종양유전자는 난소암, 폐암, 위암, 구강 편평 세포 암종, 유방암, 및 식도암에서 발견된다. BLCA-38 단클론성 항체는 췌장암 및 방광암을 표적화하는 것으로 밝혀졌다 (Russell, 등. (2004) Cancer Immunol Immunother. vol. 53:995-1004). 다른 단클론성 항체는 공지되고 치료되어야 하는 부상 또는 다른 질환 또는 암에 적절한 단클론성 항체를 선택하는 것이 당업계의 기술 수준 이내이다.

표적 조직에 본 발명의 생존-세포 생체광자 방사기를 위하여 중합체 코팅된 세포의 이동은 유전적 변형, 예를 들면, 세포에 귀소 분자를 인코딩하는 외인성 핵산의 도입에 의해 향상될 수 있다. 귀소 분자의 예는 표적 조직에 특이적인 수용체 예컨대 케모카인 수용체, 인터류킨 수용체, 에스트로겐 수용체, 및 인테그린 수용체를 포함한다.

다양한 구현예에서, 수용체 리간드 예컨대 트랜스페린 또는 표피 성장 인자는 암 세포에 대한 귀소를 위하여 중합체에서 포함될 수 있다. 이들 리간드는 종양 세포 상에서 수용체에 특이적 표적화를 제공한다. 그래서, 코팅된 세포의 전달은 최대 유효성을 위하여 치료를 필요로 하는 구역에 국소화된다.

부상된 조직에 세포 예컨대 줄기 세포의 또 다른 귀소 방법은 부상된 조직에서 부상-연관된 폴리펩타이드, 예를 들면, 사이토카인 또는 유착 단백질의 양을 증가시킴으로써 실시된다. 상기 방법은 그러한 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산 또는 외인성 부상-연관된 폴리펩타이드의 부재 하의 구역에서 줄기 세포의 수와 비교하여 부상된 조직의 구역에서 줄기 세포의 수를 증가시킨다. 예를 들어, 부상-연관된 폴리펩타이드, 예를 들면, 성장 인자의 확인은 심장에서 복구의 외인성 기전 예컨대 심장 전구 세포의 증식 및 분화를 활성화시킨다. 이들 효과는 인접한 세포에서 치유를 보완하는 생체광자 방사선을 발생시킬 수 있다. 부상된 조직은 단백질 예컨대 사이토카인 또는 유착 단백질을 인코딩하는 핵산과 접촉된다. 대안적으로, 사이토카인 또는 유착 단백질을 인코딩하는 외인성 핵산 분자를 발현시키는 세포 예컨대 섬유모세포 세포는 부상의 부위에 도입된다.

본 발명의 생존-세포 생체광자 방사기를 위한 일 구현예에서, 세포는 선택적으로, 세포의 내분비 작용, 예를 들면, 호르몬을 인코딩하는 유전자, 또는 세포의 곁분비 작용을 증가시키는, 유전자 산물을 인코딩하는 외인성 핵산을 함유할 수 있다. 예를 들어, 줄기 세포는 유전적으로 변형되어 골 형태발생적 인자를 인코딩하는 외인성 핵산을 함유하고 골, 연골, 또는, 예를 들면, 치아 조직에 이식편화되어 치주염을 치료한다.

본 발명의 생존-세포 생체광자 방사기를 위한 세포는 선택적으로 또한 다른 생물학적으로 활성 또는 치료적 단백질 또는 폴리펩타이드를 인코딩하는 핵산, 예를 들면, 혈관신생성 인자, 세포외 매트릭스 단백질, 사이토카인 또는 성장 인자를 포함한다. 예를 들어, 췌장 조직에 이식편화되어야 하는 세포는 인슐린 또는 인슐린 전구체 분자를 인코딩하는 핵산(들)을 함유한다. 세포는 또한 선택적으로 이식 거부를 감소시키는 유전자 산물, 예를 들면, CTLA4Ig CD40 리간드, 또는 이식 동맥경화증의 발달을 감소시키는 유전자 산물, 예를 들면, 유도성 산화질소 합성효소 (iNOS)를 인코딩하는 핵산을 포함한다.

조직 특이성은 표적 세포에서 치료적인 단백질이 또한 정상 조직에 유해할 수 있음에 따라 유전자 요법에 대하여 근본적 문제이다. 그래서, 이식유전자의 비 세포-특이적 발현은 장기간에 걸쳐서 병리학에서 초래할 수 있는 대사성 및 생리학적 기전을 유도하기 위한 잠재력을 갖는다. 국소화된 주사는 표적화 벡터의 국소화된 발현의 특정 정도를 제공할 수 있지만, 다른 세포 및 장기에 영향을 미칠 순환에 여전히 유출이 있을 수 있습니다. 일부 구현예에서, 조직-특이적 프로모터의 사용에 의해 주로 표적 세포에 대한 치료적 단백질의 발현을 제한할 수 있는 전사적으로 표적화된 벡터는 사용될 수 있다.

본 발명의 생존-세포 생체광자 방사기를 위하여 세포가 이식되면, 세포의 유지는 이식된 세포에 충분한 영양소 및 산소 전달에 의존적이다. 구현예에 따른 중합체 세포 코팅은 코팅된 세포에 산소 및 다른 영양소의 진입을 허용할 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, 장기에서 세포의 선택된 부분은 스트레스에 ne 적용될 수 있다. 따라서, 이 구현예에서, 스트레스의 다수의 공급원은 장기에서 세포의 선택된 부분에 관한 화학적 및 물리적 스트레스들 중 적어도 하나를 도입하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 장기의 특정한 영역에 농축된 초음파는 막에 걸쳐서 영양소의 수송을 변화시키는 기계적 스트레스 (예를 들면, 세포 막의 압축 및/또는 신장)를 유도할 수 있고, 그렇게 함으로써 그들 세포에 스트레스를 주어 생체광자 방출을 유도할 수 있다.

또 다른 예에서, 장기의 하나의 부분내 조직의 국소화된 냉각은 세포에서 스트레스를 생산하여 생체광자 방출을 유도할 것이다. 또 다른 예에서, 장기의 하나의 부분내 조직의 국소화된 가열은 국소 가열을 경험하는 세포에서 스트레스를 생산하여 생체광자 방출을 유도할 것이다.

이 예에서, 마이크로파 고체온증 치료 시스템 예컨대 미국 특허 번호 9,079,011 (이의 전체 내용은 본원에 참고로 편입됨)에서 기재된 것들은 장기의 하나의 부분내 조직을 국소로 가열시키는데 사용되어, 그들 세포에서 스트레스를 생산하여 생체광자 방출을 유도할 수 있다. 관례적으로, 고체온증은 (i) 열의 응용에 의한 조직 예컨대 종양 파괴, (ii) 화학적 또는 방사선 요법에 대한 가열된 조직의 취약성 증가, 및 (iii) 열 활성화된 또는 방출된 약물 촉발을 포함하는 여러 가지의 목적을 위하여 조직의 온도를 상승시키는데 사용되었다. 고체온증 치료를 위하여 마이크로파 전자기 방사선을 사용하는 것이 일반적으로 공지된다.

도 14는 표적 영역에서 세포를 국소적으로 가열시키고 그렇게 함으로써 생체광자 방출을 유도하기 위해 표적 영역에 마이크로파 에너지의 응용에 대한 본 발명의 시스템 (1400)의 묘사이다.

본 발명의 시스템 (1400)은 치료 체적 (1415)에 대하여 복수의 안테나 (1414)를 지지하는 안테나 고정물 (1412)을 가질 수 있다. 일 구현예에서, 치료 체적은 전체의 내부 표면이 환자의 두부의 최상부를 받고 지지하는 칼라(collar) (1418)를 함유할 수 있는 실질적으로 반구형 쉘(shell) (1416)에 의해 정의될 수 있다. 칼라는 안테나 (14)로부터 마이크로파 에너지에 의한 피부의 표면 가열을 최소화하기 위해 환자의 두부의 대략 섭씨 15 도의 피부 냉각을 제공하는 냉각기/펌프 (1421)와 연결 호스 (1420)를 통해 순환될 수 있는 탈이온수로 채워질 수 있다.

안테나 (1414)는 바람직하게는 치료 체적 (1415)쪽으로 내부로 마이크로파 에너지를 지향시키고, 예를 들어, 마이크로파 혼(horn) 또는 패치 안테나 또는 당업계에 공지된 유형의 다른 안테나일 수 있고 이격되어 6 센티미터 미만의 실질적으로 균일한 분리를 제공한다.

각 안테나 (1414)는 안테나에 인가된 무선주파수 전력의 진폭 (A) 제어 및 독립적 위상 (phi)을 제공하는 무선주파수 전원 (1422)에 연결될 수 있다. 무선주파수 전원 (1422)은 각 안테나 (1414)에 대하여 별도 무선주파수 증폭기/합성기 (1424)를 제공할 수 있거나 별도 진폭 및 위상 시프터(shifter)를 가진 단일 무선주파수 전원을 사용할 수 있다. 일 구현예에서, 일련의 불연속 위상 및 진폭은 스위칭 방식으로 이행될 수 있다.

무선주파수 전원 (1422)는 인터페이스 보드 (1426)를 통해 치료 제어기 (1428)에 의해, 예를 들어 치료 제어기 (1428)로부터 위상 및 진폭 값을 출력하는 다중화된 A/D 컨버터를 제공함으로써 제어될 수 있다. 치료 제어기 (1428)는 치료 동안 안테나 (14)에 인가되어야 하는 마이크로파 주파수의 위상 및 진폭 변화의 치료 일정을 기재하는 저장된 프로그램 (1434) 및 치료 계획 데이터 (1436)를 보유하는 메모리 (1432)와 통신하는 프로세서 (1430)를 포함할 수 있다.

치료 계획 데이터 (1436)는 치료 제어기 (1428)에서 개발될 수 있지만 또한, 프로세서 (1446), 치료 계획 프로그램 (1451)을 보유하는 저장된 메모리 (1448) 그리고 치료 제어기 (1428)로 이송될 수 있는 치료 계획 데이터 (1436)도 갖는 표준 데스크탑 컴퓨터 (1444)를 통신함으로써 생성된, 기재될 바와 같이, 실무자 입력을 위하여 치료 맵을 디스플레이하기 위하여 디스플레이 (1442)를 갖는 별도 워크스테이션 (1440)에서 오프-라인 개발될 수 있다. 데스크탑 컴퓨터 (1444)는 기재될 바와 같이 실무자 입력을 위하여 널리 이해된 기법에 따라 인터페이스 (1452)에 의해 입력 장치 (1450)와 또한 통신할 수 있다. 본 발명에 의해 요구된 프로세싱 및 데이터 저장이 널리-이해된 기법에 따라 하나 이상의 프로세서 및 상이한 유형의 컴퓨터 중에서 자유롭게 분포될 수 있음이 인식될 것이다.

마이크로파는 일부 신체 구조물 예컨대 뇌의 치료를 위한 두개골을 통과하는 능력, 그리고, 예를 들어, 둘러싸는 조직에 대한 감소된 손상을 가진 조직에 의해 둘러싸인 종양의 국소화된 치료를 허용하도록 집중되는 능력을 포함하는 다수의 이점을 제공한다. 하지만, 본 발명의 이러한 구현예에서, 장기에서 세포의 선택된 부분의 국소화된 및 집중된 가열은, 사멸된 세포가 생체광자 방사선을 방출하지 않음에 따라, 세포사의 부족을 우선적으로 중지시킨다. 오히려, 치료 계획이 표적화된 영역에서 생존 세포에 스트레스를 주어 생체광자 방사선을 방출시킨다.

또 다른 예에서, 스트레스는 (예를 들어 상기 기재된 중공 도파관을 사용하는) 대상체에 "파이핑된" UV 광의 외부 공급원을 사용하여, 또는 고 에너지 또는 x-선 방사선 하에 인광체를 사용하여 비-치사 선량 수준에 UV 광에 의해 적용되어 장기 국소화된 스트레스 내에서 내부적으로 생산할 수 있다.

인공 생체외 생체광자 방사기

시장에서는 오늘날 적어도 하나의 상업적 생체광자 공급원, 한국 회사, 바이오라이트(Biolight)에 의해 제조된 BEP-AN15가 있다. 바이오라이트 공급원은 극히-약한 광자 방출을 방사시켜, 가시 광의 조정을 통해 에너지를 생성한다고 보고되고, "자발적 흡수에 의한 생체광자"와 유사한 주파수로 에너지를 전달한다.

"Oocyte maturation under a biophoton generator improves preimplantation development of pig embryos derived by parthenogenesis and somatic cell nuclear transfer." Korean J Vet Res (2017) 57 (2), pp. 89-95 (이의 전체 내용은 본원에 참고로 편입됨)에서 이주형(Joohyeong Lee) 등은 상기 언급된 생체광자 방사선의 인공 공급원, 바이오라이트에 의해 제조된 BEP-AN15의 용도를 보고한다. 그들의 작업은 시험관내 성숙분열 동안 생체광자 치료가 단위생식 및 체세포 핵 이송 유래된 배아의 "발달 능력"을 개선하였음이 밝혀진 것으로 보고하였다. 그들의 논문에서, 이 등은, 이전의 작업에서, "외부 공급원으로부터 광자의 극소량의 누출이 극히약한 광자 방출 및 세포-대-세포 통신을 변경하는 것으로 밝혀졌음"을 기재하였다.

따라서, 본 발명의 일 구현예에서, 인공 생체외 (또는 생체내) 생체광자 발생기가 생체광자 방사선을 생산하는데 또는 극히약한 광자 방출 및 세포-대-세포 통신에 영향을 미치는데 사용된다.

생체광자 방사선에 대하여 하나의 가능한 인공 공급원은 Biolight Patent Holding AB (Danderyd, SE)가 소유한 미국 특허 번호 5,800,479 (이의 전체 내용은 본원에 참고로 편입됨)에서 기재된 장치(들)를 포함한다. '479 특허는, 개인의 신체에 있는 상처나 궤양에 가까이 두거나 가까이 고정되도록 의도되는 발광하는 소자를 포함하여, 광의 도움으로 외부 의료 치료를 위한 장치를 기재한다. 발광하는 소자는 발광하는 다이오드 또는 유사 장치를 포함하였고 (1)에 작제되어 제 1 예정된 시간 동안 제 1 단계에서 적외 광을 방출하였고 그 이후 제 2 예정된 시간 동안 제 2 단계에서 가시 광을 방출하였다.

생체광자 방사선에 대하여 또 다른 가능한 인공 공급원은 Biolight Patent Holding AB (Danderyd, SE)가 소유한 미국 특허 번호 6,238,424 (이의 전체 내용은 본원에 참고로 편입됨)에서 기재된 장치(들)를 포함한다. '424 특허는 광으로 외부 의료 치료를 위한 장비를 기재한다. '424 특허에서 발광하는 장치는 개인의 신체에 가까운 근처에서 제공되고 그것은 발광하는 다이오드 또는 제 1 파장의 단색 광을 방출하도록 순응되는 상응하는 소자를 포함한다. 발광하는 장치는 제 1 상태에서 제 1 예정된 시간 주기 동안 단색 광을 방출하고, 그 이후 가능한 제 2 상태에서 제 2 예정된 시간 주기 동안 그리고 제 1 파장과 상이한 파장의 단색 광을 발광하는 장치가 선택적으로 방출하도록 하기 위하여 구동 배열에 의해 구동된다. 구동 배열은 각자의 시간 주기 동안 예정된 펄스 주파수 또는 일련의 펄스 주파수에 따라 방출된 광을 발광하는 장치가 맥동시키게 하고, 2개의 상호간에 순차적 펄스의 각자의 시작 에지 사이 시간의 약 60% 내지 약 90%의 간격 내에서 놓인 펄스 길이로 맥동하는 광을 발광하는 장치가 방출시키게 한다.

생체광자 방사선에 대하여 또 다른 가능한 인공 공급원은 Biolight Patent Holding AB (Danderyd, SE)가 소유한 미국 특허 번호 6,537,303 (이의 전체 내용은 본원에 참고로 편입됨)에서 기재된 장치(들)를 포함한다. '303 특허는 포유류의 신체 내에서 림프 경로를 따라 림프를 유출함으로써 포유류의 치료 방법을 기재한다. '303 특허에서, 적외-발광하는 장치는 저 펄스 반복 주파수에 맥동하는 적외 광을 방출하는데 사용된다. 발광하는 장치는 신체와 접촉되고 문제의 림프관의 경로가 초래하는 림프선을 향한 방향으로 림프 경로를 따라 움직여진다.

본 발명의 일 구현예에서, 이들 인공 공급원은 감쇠되어 천연 생체광자 방사기를 모방하는 듀티 사이클 및 파장으로 약하거나 극히약한 발광을 생산할 것이다. 예를 들어, UV 방출 발광하는 다이오드는 상기 기재된 가시 및 적외 발광하는 다이오드와 함께 사용될 수 있다. UV 발광하는 다이오드는 n-형 반도체 층, n-형 반도체 층 상에 배치된 활성 층, 활성 층 상에 배치된 그리고 p-형 AlGaN으로 형성된 p-형 반도체 층, 및 p-형 반도체 층 상에 배치된 그리고 p-형 도펀트로 도핑된 그래핀으로 형성된 p-형 그래핀 층을 포함하는 것으로 미국 특허 번호 8,907,320 (이의 전체 내용은 본원에 참고로 편입됨)에서 기재된다.

본 발명의 일 구현예에서, 치료되어야 하는 표적 세포는 먼저 분석되어 이의 생체광자 방출 특징을 확인한다. 표적 세포가 공지된 암 균주이면, 대표적 암 주는 분석될 수 있다. 대안적으로, 생검은 암성 종양의 작은 영역을 제거할 수 있다. 이들 대표적 또는 생검된 샘플은 세포사에 거치게 될 수 있고 천연 생체광자 방사선은 관찰될 수 있다. 특징 (예를 들면, 파장, 듀티 사이클, 총 방출량)이 공지되거나 추론되거나 추정되면, LED 어레이 소자의 상대배치 및 구동화는 천연 생체광자 스펙트럼을 모방하는데 사용될 수 있다.

상기 언급된 문헌 결과로부터, 본 발명의 일 구현예에서, 모방 스펙트럼은 하기 특징들 중 하나 이상을 가질 수 있다:

190 -250 nm 파장 범위에서 방출;

330-340 nm 파장 범위에서 방출;

190 -250 nm 및 330-340 nm 파장 범위에서 방출의 조합;

250 nm 내지 600 nm의 범위에 걸쳐서 방출;

적외 범위에서 방출;

10 내지 100 Hz의 반복 주파수로 대략 1 밀리초의 짧은 순간에서 방출의 지속기간; 및

소수 내지 1000 광자/(sec.cm²) 또는 이상의 광자 플럭스의 범위.

이들 특징은 단지 예시적이고 치료되어야 하는 표적 세포의 천연 생체광자 스펙트럼을 모방하기 위해 상기 논의된 바와 같이 일 구현예에서 설계될 것이다.

외부 생체광자 방사기로부터의 광은 상기 언급된 생체광자 바이패스를 사용하여 이환된 또는 악성 부위에 커플링될 것이다.

생체광자 발생기의 생체내 사용 관점

본 발명은, 비제한적으로, 결정성, 다결정성 또는 비정성 미세-구조를 갖는 형광 및/또는 인광이 가능한 유기 형광성 분자 또는 무기 입자를 포함하는 임의의 원하는 에너지 컨버터를 사용할 수 있다.

양자 수율이 높은 유기 형광성 화합물은, 비제한적으로, 하기를 포함한다:

나프탈렌, 피렌, 페릴렌, 안트라센, 페난트라센, p-테르페닐, p-쿼테르페닐, 트랜스-스틸벤, 테트라페닐부타디엔, 디스티릴벤젠, 2,5-디페닐옥사졸, 4-메틸-7-디에틸아미노코우마린, 2-페닐-5-(4-비페닐)-1,3,4-옥사디아졸, 3-페닐카보스티릴, 1,3,5-트리페닐-2-피라졸린, 1,8-나프토일렌 -1', 2'-벤지미다졸, 4-아미노-n-페닐-나프탈이미드.

무기 형광성 및/또는 인광성 물질은 광범위한 물질에 미친다. 게다가, 이들 물질은 결정성 또는 다결정성 물질의 경우에 격자 구조에서 부위를 차지하고 비정성 물질에서 네트워크 형성 부위나 브릿징 및/또는 비-브릿징 부위를 차지할 수 있는 특정 이온 (활성제 또는 활성제의 조합)으로 도핑될 수 있다. 이들 화합물은, 비제한적으로, (선호도 또는 활용도의 순서로 등급화되지 않은) 하기를 포함한다:

CaF₂, ZnF₂, KMgF₃, ZnGa₂O₄, ZnAl₂O₄, Zn₂SiO₄, Zn₂GeO₄, Ca₅(PO₄)₃F, Sr₅(PO₄)₃F, CaSiO₃, MgSiO₃, ZnS, MgGa₂O₄, LaAl₁₁O₁₈, Zn₂SiO₄, Ca₅(PO₄)₃F, Mg₄Ta₂O₉, CaF₂, LiAl₅O₈, LiAlO₂, CaPO₃, AlF₃, 및 LuPO₄:Pr³⁺. 예들은 하기 비-포함 리스트에 의해 차례로 예시되는 알칼리토 칼코게니드 인광체를 추가로 포함한다: MgS:Eu³⁺, CaS:Mn²⁺, CaS:Cu, CaS:Sb, CaS:Ce³⁺, CaS:Eu²⁺, CaS:Eu²⁺Ce³⁺, CaS:Sm³⁺, CaS:Pb²⁺, CaO:Mn²⁺, CaO:Pb²⁺.

추가 예는 다양한 유도체를 포괄하는 ZnS 유형 인광체를 포함한다: ZnS:Cu,Al(Cl), ZnS:Cl(Al), ZnS:Cu,I(Cl), ZnS:Cu, ZnS:Cu,In.

주기율표의 IIIb 및 Vb 족 원소를 포함하는 화합물 IIIb-Vb 인광체가 또한 포함된다. 이들 반도체는 BN, BP, BSb, AlN, AlP, AlAs, AlSb, GaN, GaP, GaAs, GaSb, InN, InP, InAs, InSb를 포함하고 이들 물질은 발광 다이오드를 유도하기 위해 함께 작업하는 도너 및 억셉터를 포함할 수 있다. 이들 도너는, 비제한적으로, Li, Sn, Si, Li, Te, Se, S, O를 포함하고 억셉터는, 비제한적으로, C, Be, Mg, Zn, Cd, Si, Ge를 포함한다. 적색, 황색, 녹식 및 순수 녹색을 각각 방출하는, 비제한적으로, GaP:Zn,O, GaP:NN, GaP:N 및 GaP를 포함하는 주요 GaP 발광하는 다이오드가 추가로 포함된다.

물질은 하기 종류의 조성적 변동을 가진 GaAs와 같은 물질을 추가로 포함할 수 있다: In_1-y(Ga_1-xAl_x)_yP.

청색 발광하는 다이오드에서 발광성 플랫폼으로서 상업적 관련성을 갖는, 탄화규소 SiC가 또한 포함된다. 이들은 도너 예컨대 N 및 Al 및 억셉터 예컨대 Ga 및 B를 가진 폴리타입 3C-SiC, 6H-SiC, 4H-SiC를 포함한다.

추가 예는, 비제한적으로, 하기 조성물 (Sr, Ca, Ba)₅(PO₄)₃Cl:Eu²⁺, BaMg₂Al₁₆O₂₇:Eu²⁺, CeMgAl₁₁O₁₉:Ce³⁺:Tb³⁺, LaPO₄:Ce³⁺:Tb³⁺, GdMgB₅O₁₀:Ce₃:Tb³⁺, Y₂O₃:Eu³⁺, (Ba,Ca,Mg)₅(PO₄)₃Cl:Eu²⁺, 2SrO_0.84P2O50.16B2O3:Eu²⁺, Sr₄Al₁₄O₂₅:Eu²⁺를 포함하는 다대역 발광성 물질을 포함한다.

형광성 고압 수은 방전 램프에 전형적으로 사용된 물질은 또한 포함된다. 이들은 X-선으로 여기될 수 있고 하기와 같은 계열 지정의 방식으로 예시된다: 포스페이트 (Sr, M)(PO₄)₂:Sn²⁺, Mg 또는 Zn 활성제, 게르마네이트 4MgO.GeO₂:Mn⁴⁺, 4(MgO, MgF₂)GeO₂:Mn⁴⁺, 이트레이트 Y₂O₃:Eu³⁺, 바나데이트 YVO₄:Eu³⁺, Y(P,V)O₄:Eu³⁺, Y(P,V)O₄:In⁺, 할로-실리케이트 Sr₂Si₃O₈₂SrCl₂:Eu²⁺, 알루미네이트 (Ba,Mg)₂Al₁₆O₂₄:Eu²⁺, (Ba, Mg)₂Al₁₆O₂₄:Eu²⁺,Mn²⁺, Y₂O₃Al₂O₃:Tb³⁺.

숙주 화합물에 의한 또 다른 그룹화는 할로포스페이트 인광체, 포스페이트 인광체, 실리케이트 인광체, 알루미네이트 인광체, 보레이트 인광체, 텅스테이트 인광체, 및 다른 인광체에서 화학적 조성을 포함한다. 할로포스페이트는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 3Ca₃(PO₄)₂.Ca(F,Cl)₂:Sb³⁺, 3Ca₃(PO₄)₂.Ca(F,Cl)₂:Sb³⁺/Mn²⁺, Sr₁₀(PO₄)₆Cl₂:Eu²⁺, (Sr,Ca)₁₀(PO₄)₆Cl₂:Eu²⁺, (Sr,Ca)₁₀(PO₄)₆.nB₂O₃:Eu³⁺, (Sr, Ca,Mg)₁₀(PO₄)₆Cl₂:Eu²⁺. 포스페이트 인광체는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: Sr₂P₂O₇:Sn²⁺, (Sr,Mg)₃(PO₄)₂:Sn²⁺, Ca₃(PO₄)₂.Sn²⁺, Ca₃(PO₄)₂:Tl⁺, (Ca,Zn)₃(PO₄)₂:Tl⁺, Sr₂P₂O₇:Eu²⁺, SrMgP₂O₇:Eu²⁺, Sr₃(PO₄)₂:Eu²⁺, LaPO₄:Ce³⁺, Tb³⁺, La₂O₃.0.2SiO₂.0.9P₂O₅:Ce³⁺.Tb³⁺, BaO.TiO₂.P₂O₅. 실리케이트 인광체 Zn₂SiO₄:Mn²⁺, CaSiO₃:Pb²⁺/Mn²⁺, (Ba, Sr, Mg)_.3Si₂O₇:Pb²⁺, BaSi₂O₅:Pb²⁺, Sr₂Si₃O_8.2SrCl₂:Eu²⁺, Ba₃MgSi₂O₈:Eu²⁺, (Sr,Ba)Al₂Si₂O₈:Eu²⁺.

알루미네이트 인광체는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: LiAlO₂:Fe³⁺, BaAl₈O₁₃:Eu²⁺, BaMg₂Al₁₆O₂₇:Eu²⁺, BaMg₂Al₁₆O₂₇:Eu²⁺/Mn²⁺, Sr₄Al₁₄O₂₅:Eu²⁺, CeMgAl₁₁O₁₉:Ce³⁺/Tb³⁺.

보레이트 인광체는 하기를 포함한다: Cd₂B₂O₅:Mn²⁺, SrB₄O₇F:Eu²⁺, GdMgB₅O₁₀:Ce³⁺/Tb³⁺, GdMgB₅O₁₀:Ce³⁺/Mn³⁺, GdMgB₅O₁₀:Ce³⁺/Tb³⁺/Mn²⁺.

텅스테이트 인광체는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: CaWO₄, (Ca,Pb)WO₄, MgWO₄. 다른 인광체 Y₂O₃:Eu³⁺, Y(V,P)O₄:Eu²⁺, YVO₄:Dy³⁺, MgGa₂O₄:Mn²⁺, 6MgO.As₂O₅:Mn²⁺, 3.5MgO.0.5MgF₂.GeO₂:Mn⁴⁺.

다양한 도핑된 인광체에 대한 활성제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: Tl⁺, Pb²⁺, Ce³⁺, Eu²⁺, WO₄ ^2-, Sn²⁺, Sb³⁺, Mn²⁺, Tb³⁺, Eu³⁺, Mn⁴⁺, Fe³⁺. 발광 센터 Tl⁺는 화학적 조성 예컨대: (Ca,Zn)₃(PO₄)₂:Tl⁺, Ca₃(PO₄)₂:Tl⁺로 사용된다. 발광 센터 Mn²⁺는 화학적 조성 예컨대 MgGa₂O₄:Mn²⁺, BaMg₂Al₁₆O₂₇:Eu²⁺/Mn²⁺, Zn₂SiO₄:Mn²⁺, 3Ca₃(PO₄)₂.Ca(F,Cl)₂:Sb²⁺/Mn²⁺, CaSiO₃:Pb²⁺/Mn²⁺, Cd₂B₂O₅:Mn²⁺, CdB₂O₅:Mn²⁺, GdMgB₅O₁₀:Ce³⁺/Mn²⁺, GdMgB₅O₁₀:Ce³⁺/Tb³⁺/Mn²⁺로 사용된다. 발광 센터 Sn2+는 화학적 조성 예컨대: Sr₂P₂O₇:Sn²⁺, (Sr,Mg)₃(PO₄)₂:Sn²⁺로 사용된다. 발광 센터 Eu²⁺는 화학적 조성 예컨대: SrB₄O₇F:Eu²⁺, (Sr,Ba)Al₂Si₂O₈:Eu²⁺, Sr₃(PO₄)₂:Eu²⁺, Sr₂P₂O₇:Eu²⁺, Ba₃MgSi₂O₈:Eu²⁺, Sr₁₀(PO₄)₆Cl₂:Eu²⁺, BaMg₂Al₁₆O₂₇:Eu²⁺/Mn²⁺, (Sr,Ca)₁₀(PO₄)₆Cl₂:Eu²⁺로 사용된다. 발광 센터 Pb²⁺는 화학적 조성 예컨대: (Ba,Mg,Zn)₃Si₂O₇:Pb²⁺, BaSi₂O₅:Pb²⁺, (Ba,Sr)₃Si₂O₇:Pb²⁺로 사용된다.

발광 센터 Sb²⁺는 화학적 조성 예컨대: 3Ca₃(PO₄)₂.Ca(F,Cl)₂:Sb³⁺, 3Ca₃(PO₄)₂.Ca(F,Cl)₂:Sb³⁺/Mn²⁺로 사용된다.

발광 센터 Tb³⁺는 화학적 조성 예컨대: CeMgAl₁₁O₁₉:Ce³⁺/Tb³⁺, LaPO₄:Ce³⁺/Tb³⁺, Y₂SiO₅:Ce³⁺/Tb³⁺, GdMgB₅O₁₀:Ce³⁺/Tb³⁺로 사용된다. 발광 센터 Eu³⁺는 화학적 조성 예컨대: Y₂O₃:Eu³⁺, Y(V,P)O₄:Eu³⁺로 사용된다. 발광 센터 Dy³⁺는 화학적 조성 예컨대: YVO₄:Dy³⁺로 사용된다. 발광 센터 Fe³⁺는 화학적 조성 예컨대: LiAlO₂:Fe³⁺로 사용된다. 발광 센터 Mn⁴⁺는 화학적 조성 예컨대: 6MgO.As₂O₅:Mn⁴⁺, 3.5MgO0.5MgF₂.GeO₂:Mn⁴⁺로 사용된다. 발광 센터 Ce³⁺는 화학적 조성 예컨대: Ca₂MgSi₂O₇:Ce³⁺ 및 Y₂SiO₅:Ce³⁺로 사용된다. 발광 센터 WO₄ ^2-는 화학적 조성 예컨대: CaWO₄, (Ca,Pb)WO₄, MgWO₄로 사용된다. 발광 센터 TiO₄ ^4-는 화학적 조성 예컨대: BaO.TiO₂.P₂O₅로 사용된다. X-선 여기를 사용하는 관심의 추가의 인광체 화학은, 비제한적으로, 이들 인광체의 k-에지(edge)를 포함한다. 낮은 에너지 여기는 k-에지가 낮은 물질에서 강한 발광으로 이어질 수 있다. 이들 화학의 일부 및 상응하는 k-에지는 아래 열거된다:

BaFCl:Eu²⁺ 37.38 keV

BaSO₄:Eu²⁺ 37.38 keV

CaWO₄ 69.48 keV

Gd₂O₂S:Tb³⁺ 50.22 keV

LaOBr:Tb³⁺ 38.92 keV

LaOBr:Tm³⁺ 38.92 keV

La₂O₂S:Tb³⁺ 38.92 keV

Y₂O₂S:Tb³⁺ 17.04 keV

YTaO₄ 67.42 keV

YTaO₄:Nb 67.42 keV

ZnS:Ag 9.66 keV

(Zn,Cd)S:Ag 9.66/26.7 keV

이들 물질은 단독으로 또는 2개 이상의 조합으로 사용될 수 있다. 여러 가지의 조성물은 제조되어 원하는 출력 파장 또는 파장의 스펙트럼을 수득할 수 있다.

본 발명에서, 인광체 선택은 x-선 또는 다른 고 에너지 공급원 방사선 하에서, 인광체로부터 방출된 광이, 예시적 특징이 하기를 포함할 수 있는 상기 기재된 것과 유사한, 치료되어야 하는 표적 세포의 천연 생체광자 스펙트럼을 모방하도록 선택될 수 있다:

190 -250 nm 파장 범위에서 방출;

330-340 nm 파장 범위에서 방출;

190 -250 nm 및 330-340 nm 파장 범위에서 방출의 조합;

250 nm 내지 600 nm의 범위에 걸쳐서 방출;

적외 범위에서 방출;

그래서, 본 발명의 일 구현예에서, 자외 및 가시 방출은 본 발명의 생체내 생체광자 공급원에 사용될 수 있다.

도 15는 세포에 근처에서 인광체 (1510)가 고 에너지 예컨대 x-선 또는 e-빔에 의해 여기되어 그들의 생체광자 방사선에 대하여 표적 세포로부터 측정된 또는 공지된 특징을 모방하는 생체광자 방사선 (1530)을 생성하는 생체내 생체광자 공급원 (1500)의 묘사이다.

도 15의 묘사에서, 생체광자 (1530)는 세포를 관통할 수 있고 세포에서 세포의 내측 구성요소 예컨대 미토콘드리아 및 박테리아와 상호작용할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 생체광자 (1530)는 세포를 합치는 터널링 나노튜브를 통해서 전달에 의해 도너 세포에 전달될 수 있다. 터널링 나노튜브의 더욱 철저한 논의는 나중에 주어진다. 본 발명의 일 구현예에서, 생체광자 방사선은 터널링 나노튜브의 내측 벽에 전하를 두는 광이온화 이벤트에 의해 터널링 나노튜브를 따라 화학물질 및 전하 수송을 변화시킬 수 있다.

따라서, 본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 생체광자 공급원으로부터 광자 플럭스는, 반드시는 아니지만, (단일 광자의 범위에서 및 그러므로 산란 및 흡수를 거친 고전적 광 파면으로서 작동하지 않는) 낮은 광자 플럭스 공급원일 수 있다. 더 높은 플럭스는, 대상체에서 천연 흡수/산란이 치료 영역 내에서 적절한 광자 플럭스를 초래할 조건 하에서 특히, 유익한 결과가 여전이 뒤따를 예상으로 사용될 수 있다.

생체광자 발생기의 생체내 사용 시점으로, x-선 유닛의 듀티 사이클은 생산된 생체광자의 방사선의 듀티 사이클을 결정할 것이고, 인광체 선택 또는 인광체의 조합은 파장 방출 특징을 결정할 것이고, 인광체 상의 외부 코팅물은 표적 부위에 방출된 광의 수준을 약화시키는 역할을 할 것이다.

더욱이, 생체광자에 대한 발광의 수준이 낮으므로, 생체광자 방사선 치료를 위하여 환자에 대한 x-선 선량은 다른 방사선 치료에 대한 것보다 상당히 더 낮을 수 있다.

이러한 구현예에서, 다운컨버팅 에너지 조정 제제 (예를 들면, 다운 컨버팅 인광체)는 금속 옥사이드; 금속 설파이드; 도핑된 금속 옥사이드; 및 혼합된 금속 칼코게니드로 이루어지는 군으로부터 선택된 무기 미립자를 포함할 수 있다. 본 발명의 일 양태에서, 다운컨버팅 물질은 적어도 하나의 Y₂O₃, Y₂O₂S, NaYF₄, NaYbF₄, YAG, YAP, Nd₂O₃, LaF₃, LaCl₃, La₂O₃, TiO₂, LuPO₄, YVO₄, YbF₃, YF₃, Na-도핑된 YbF₃, ZnS; ZnSe; MgS; CaS 및 SiO₂, B₂O₃, Na₂O, K₂O, PbO, MgO, 또는 Ag의 조성을 포함하는 알칼리 납 실리케이트, 그리고 이들의 조합 또는 합금 또는 층을 포함할 수 있다 본 발명의 일 양태에서, 다운컨버팅 물질은 적어도 하나의 Er, Eu, Yb, Tm, Nd, Mn Tb, Ce, Y, U, Pr, La, Gd 및 다른 희토류 종 또는 이들의 조합을 포함하는 도펀트를 포함할 수 있다. 도펀트는 몰 농도로 0.01%-50%의 농도에 포함될 수 있다. 미국 특허 출원 공개 번호 2017/0157418 및 2017/0239489 (이의 전체 내용은 본원에 참고로 편입됨)는 이들 및 다른 적당한 인광체의 상세를 제공하였다.

본 발명의 일 양태에서, 다운컨버팅 에너지 조정 제제는 물질 예컨대 ZnSeS:Cu, Ag, Ce, Tb; CaS: Ce,Sm; La₂O₂S:Tb; Y₂O₂S:Tb; Gd₂O₂S:Pr, Ce, F; LaPO₄를 포함할 수 있다. 본 발명의 다른 양태에서, 다운컨버팅 물질은 인광체 예컨대 ZnS:Ag 및 ZnS:Cu, Pb를 포함할 수 있다. 본 발명의 다른 양태에서, 다운컨버팅 물질은 다른 금속으로 도핑된 ZnSeS 계열의 합금일 수 있다. 예를 들어, 적당한 물질은 ZnSe_xS_y:Cu, Ag, Ce, Tb를 포함하고, 여기에서 뒤따르는 x, y 값 그리고 중간 값은 허용가능하다: x:y; 각각 0:1; 0.1:0.9; 0.2:0.8; 0.3:0.7; 0.4:0.6; 0.5:0.5; 0.6:0.4; 0.7:0.3; 0.8:0.2; 0.9:0.1; 및 1.0:0.0.

본 발명의 다른 양태에서, 다운컨버팅 에너지 조정 제제는 물질 예컨대 나트륨 이트륨 플루오라이드 (NaYF₄), 란타넘 플루오라이드 (LaF₃), 란타넘 옥시설파이드 (La₂O₂S), 이트륨 옥시설파이드 (Y₂O₂S), 이트륨 플루오라이드 (YF₃), 이트륨 갈레이트, 이트륨 알루미늄 가넷(garnet) (YAG), 가돌리늄 플루오라이드 (GdF₃), 바륨 이트륨 플루오라이드 (BaYF₅, BaY₂F₈), 가돌리늄 옥시설파이드 (Gd₂O₂S), 칼슘 텅스테이트 (CaWO₄), 이트륨 옥사이드:테르븀 (Yt₂O₃Tb), 가돌리늄 옥시설파이드:유로퓸 (Gd₂O₂S:Eu), 란타넘 옥시설파이드:유로퓸 (La₂O₂S:Eu), 및 가돌리늄 옥시설파이드:프로메튬, 세륨, 플루오린 (Gd₂O₂S:Pr,Ce,F), YPO₄:Nd, LaPO₄:Pr, (Ca,Mg)SO₄:Pb, YBO₃:Pr, Y₂SiO₅:Pr, Y₂Si₂O₇:Pr, SrLi₂SiO₄:Pr,Na, 및 CaLi₂SiO₄:Pr일 수 있다.

본 발명의 다른 양태에서, 다운컨버팅 에너지 조정 제제는 근-적외 (NIR) 하향전환 (DC) 인광체 예컨대 KSrPO₄:Eu²⁺, Pr³⁺, 또는 NaGdF₄:Eu 또는 Zn₂SiO₄:Tb³⁺, Yb³⁺ 또는 Ce³⁺ 및 Tb³⁺ 이온으로 공-도핑된 β-NaGdF₄ 또는 Gd₂O₂S:Tm 또는 BaYF₅:Eu³⁺ 또는 (x-선부터 UV 내지 NIR 캐스케이드에서 처럼) 가시 또는 UV 광 노출로부터 NIR을 방출하는 또는 x-선 또는 e-빔 노출 후 직접적으로 NIR을 방출하는 다른 다운 컨버터일 수 있다.

본 발명의 일 양태에서, 업 컨버팅 에너지 조정 제제 예컨대 적어도 하나의 Y₂O₃, Y₂O₂S, NaYF₄, NaYbF₄, YAG, YAP, Nd₂O₃, LaF₃, LaCl₃, La₂O₃, TiO₂, LuPO₄, YVO₄, YbF₃, YF₃, Na-도핑된 YbF₃, 또는 SiO₂또는 이들의 합금 또는 층은 또한 사용될 수 있다.

본 발명의 일 양태에서, 에너지 조정 제제는 단독으로 또는 다른 다운 컨버팅 또는 업 컨버팅 물질과 조합으로 사용될 수 있다.

표 1은 다른 적당한 인광체의 목록을 보여준다:

본 발명의 일 구현예에서, 상기 언급된, YTaO₄ 외에, 다른 에너지 조정 제제는 다음의 공급원으로부터 수득된 인광체를 포함할 수 있다. Voltarc, Masonlite & Kulka, Orange, Conn.로부터 수득되고, "Neo Ruby"로서 지칭된 "Ruby Red"; EGL Lighting. Berkeley Heights, N.J로부터 수득되고, "Flamingo"로서 지칭된 "Flamingo Red"; EGL Lighting, Berkeley Heights, N.J.로부터 수득되고 "Tropic Green"로서 지칭된 "Green"; Voltarc, Masonlite & Kulka. Orange, Conn으로부터 수득되고, "Majestic Orange"로서 지칭된 "Orange"; Voltarc. Masonlite & Kulka, Orange. Conn.으로부터 수득되고, "Clear Bright Yellow"로서 지칭된 "Yellow". "BP" 인광체는 아래 더욱 상세히 표 2에서 보여진다:

"BP" 인광체는 PhosphorTech Corporation of Kennesaw, Ga., from BASF Corporation, 또는 Phosphor Technology Ltd, Norton Park, Norton Road Stevenage, Herts, SG1 2BB, England로부터 이용가능하다.

다른 유용한 에너지 조정 제제는 예를 들어 생체적합성인 TiO₂, ZnO, 및 Fe₂O₃, 그릭고 바람직하게는 그들의 예상된 독성 때문에 봉지될 CdTe 및 CdSe를 포함하는 반도체 물질을 포함한다. 다른 유용한 에너지 조정 제제는 독성이 덜한 ZnS, CaS, BaS, SrS 및 Y₂O₃을 포함한다. 가장 생체적합성인 것으로 보일 다른 적당한 에너지 조정 제제는 황화아연, ZnS:Mn²⁺, 산화철, 산화티탄, 산화아연, 제올라이트에서 봉지된 소량의 Al₂O₃및 AgI 나노클러스터를 함유하는 산화아연이다. 비-의료 응용에 대하여, 독성이 중요한 관심사일 수 없는 경우, 다음의 물질 (뿐만 아니라 다른 곳에 열거된 것들)은 적당한 것으로 간주된다: 툴륨으로 활성화된 란타넘 및 가돌리늄 옥시할라이드; Er³⁺ 도핑된 BaTiO₃ 나노입자. Yb³⁺ 도핑된 CsMnCl₃및 RbMnCl₃. BaFBr:Eu²⁺ 나노입자, 세슘 요오디드, 비스무트 게르마네이트, 카드뮴 텅스테이트, 및 2가 Eu로 도핑된 CsBr. 아래 표 4는 다양한 유용한 에너지 조정 제제의 목록을 제공한다.

본 발명의 다양한 구현예에서, 다음의 발광성 중합체는 에너지 조정 제제로서 또한 적당하다: 폴리(페닐렌 에티닐렌), 폴리(페닐렌 비닐렌), 폴리(p-페닐렌), 폴리(티오펜), 폴리(피리딜 비닐렌), 폴리(피롤), 폴리(아세틸렌), 폴리(비닐 카르바졸), 폴리(플루오렌), 및 기타 등등, 뿐만 아니라 이들의 공중합체 및/또는 유도체.

비-제한 목록으로서, 다음은 또한 적당한 에너지 조정 제제이다: Y₂O₃ZnS; ZnSe;MgS; CaS; Mn, Er ZnSe; Mn, Er MgS; Mn, Er CaS; Mn, Er ZnS; Mn, Yb ZnSe; Mn, Yb MgS; Mn, Yb CaS; Mn, Yb ZnS:Tb³⁺, Er³⁺; ZnS:Tb³⁺; Y₂O₃:Tb³⁺; Y₂O₃:Tb³⁺, Er³⁺; ZnS:Mn²⁺; ZnS:Mn,Er³⁺; CaWO₄, YaTO₄, YaTO₄:Nb, BaSO₄:Eu, La₂O₂S:Tb, BaSi₂O₅:Pb, NaI(Tl), CsI(Tl), CsI(Na), CsI(순수), CsF, KI(Tl), LiI(Eu), BaF₂, CaF, CaF₂(Eu), ZnS(Ag), CaWO₄, CdWO₄, YAG(Ce) (Y₃Al₅O₁₂(Ce)), BGO 비스무트 게르마네이트, GSO 가돌리늄 옥시오르토실리케이트, LSO 루테튬 옥시오르토실리케이트. LaCl₃(Ce). LaBr₃(Ce). LaPO₄; Ce, Tb (도핑됨). 0.05-10% 도핑된 Mn과 Zn₂SiO₄:Mn, 및 YTaO₄.

일 구현예에서, 에너지 조정 제제로서 본 발명에서 사용된 인광체는 인광체 입자, 이온성 도핑된 인광체 입자, 단일 결정 또는 다-결정성 분말, 단일 결정 또는 다-결정성 모놀리스, 신틸레이터 입자, 인광체의 표면의 적어도 한 분획을 봉지하는 금속성 쉘, 인광체의 표면의 적어도 한 분획을 봉지하는 반도체 쉘, 및 인광체의 표면의 적어도 한 분획을 봉지하는 절연체 쉘, 및 분포된 입자 크기의 인광체를 포함할 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, 생체광자 발생기의 생체내 사용 시점을 위한 인광체는 표적 부위에 생체광자 발생기의 생체내 사용 시점에 대한 인광체의 귀소를 위하여 상기 언급된 '117 공보 중합체로 코팅될 수 있다.

명시된 파장의 광을, 생체내 생산하는 또는 생체내 전달하는 성능으로, 본 발명은 양쪽 생체광자 방사선 및 "활성화" 방사선이 치료에 이용가능한 하이브리드 과정을 활용할 수 있다. 활성화 방사선은 광활성화가능한 약물 예컨대 소랄렌 또는 쿠마린을 활성화시키기 위해 특정 파장의 방사선일 것이다.

활성화가능한 약제학적 제제의 선택은 다수의 인자 예컨대 원하는 세포성 변화, 원하는 형태의 활성화, 뿐만 아니라 적용할 수 있는 물리적 및 생화학적 제약에 의존한다. 예시적 활성화가능한 약제학적 제제는, 비제한적으로, 광자성 에너지, 전자기 에너지, 음향 에너지, 화학적 또는 효소적 반응, 열 에너지, 또는 임의의 다른 적당한 활성화 기전에 의해 활성화될 수 있는 제제를 포함할 수 있다. 활성화가능한 제제는 소 분자; 생물학적 분자 예컨대 단백질, 핵산 또는 지질; 초분자성 조립물; 나노입자; 또는 일단 활성화되면 약제학적 활동성을 갖는 임의의 다른 분자성 실체일 수 있다.

활성화된 경우, 활성화가능한 약제학적 제제는, 비제한적으로, 세포사멸, 대사성 경로의 방향전환, 특정 유전자의 상향-조절, 특정 유전자의 하향-조절, 사이토카인의 분비, 사이토카인 수용체 반응의 변경, 또는 이들의 조합을 포함하는 세포성 변화를 가져올 수 있다.

활성화가능한 약제학적 제제가 이의 원하는 효과를 달성할 수 있는 기전은 특히 제한되지 않는다. 그러한 기전은 예정된 표적에 관한 직접 작용 뿐만 아니라 생화학적 경로에 대한 변경을 통한 간접 작용을 포함할 수 있다. 바람직한 직접 작용 기전은 제제를 결정적 세포성 구조물 예컨대 핵 DNA, mRNA, rRNA, 리보솜, 미토콘드리아성 DNA, 또는 임의의 다른 기능적으로 중요한 구조물에 결합시키는 것이다. 간접 기전은 활성화시 대사물질을 방출시켜 정상 대사성 경로를 방해하는 것, 활성화시 화학적 신호 (예를 들면 작용제 또는 길항제)를 방출시켜 표적화된 세포성 반응을 변경시키는 것, 그리고 다른 적당한 생화학적 또는 대사성 변경을 포함할 수 있다.

일 구현예에서, 활성화가능한 약제학적 제제는 치료적 유효량으로 DNA 또는 미토콘드리아에 화학적으로 결합할 수 있다. 이러한 구현예에서, 활성화가능한 약제학적 제제, 바람직하게는 광활성화가능한 제제는 에너지 조정 제제 (예를 들면 인광체)로부터 방출된 활성화 에너지에 노출되어, 차례로 개시 에너지 공급원 (예를 들면 x-선 공급원)으로부터 에너지를 받는다.

활성화가능한 제제는 천연 또는 합성 기원에서 유래될 수 있다. 예정된 세포성 변화를 가져오기 위해 적당한 활성화 신호 공급원에 의해 활성화될 수 있는 임의의 그러한 분자성 실체는 본 발명에서 유리하게 이용될 수 있다.

적합한 광활성 제제는, 비제한적으로 소랄렌 및 소랄렌 유도체, 피렌 콜레스테릴올레에이트, 아크리딘, 포르피린, 플루오레세인, 로다민, 16-디아조르코르티손, 에티듐, 블레오마이신의 전이 금속 착물, 데글리코블레오마이신의 전이 금속 착물, 유기백금 착물, 알록사진 예컨대 7,8-디메틸-10-리비틸 이소알록사진 (리보플라빈(riboflavin)), 7,8,10-트리메틸이소알록사진 (루미플라빈(lumiflavin)), 7,8-디메틸알록사진 (루미크롬(lumichrome)), 이소알록사진-아데닌 디뉴클레오타이드 (플라빈 아데닌 디뉴클레오타이드 [FAD]), 알록사진 모노뉴클레오타이드 (플라빈 모노뉴클레오타이드 [FMN] 및 리보플라빈-5-포스페이트로서도 공지됨), 비타민 K류, 비타민 L, 그들의 대사물질 및 전구체, 그리고 평면성 분자성 입체배치를 갖는 나프토퀴논, 나프탈렌, 나프톨 및 그들의 유도체, 포르피린, 염료 예컨대 뉴트럴 레드, 메틸렌 블루, 아크리딘, 톨루이딘, 플라빈 (아크리플라빈 하이드로클로라이드) 및 페노티아진 유도체, 쿠마린, 퀴놀론, 퀴논, 및 안트로퀴논, 알루미늄 (111) 프탈로시아닌 테트라설포네이트, 헤마토포르피린, 및 프탈로시아닌, 그리고 단백질에 거의 효과가 없는 핵산에 우선적으로 흡수하는 화합물을 포함한다. 용어 "알록사진"은 이소알록사진을 포함한다.

내인성으로-기반된 유도체는, 이들이 유래되는 감광제의 저급 (1 내지 5개 탄소) 알킬 또는 할로겐 치환체를 가질 수 있거나 부족할 수 있는, 그리고 기능 및 실질적 비-독성을 보존하는, 내인성 광활성화된 분자의 합성적으로 유래된 유사체 및 동족체를 포함한다. 내인성 분자는 본질적으로 비-독성이고 광방사선 후 독성 광분해생성물을 산출하지 않을 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, 하이브리드 치료는 사용된다. 하이브리드 치료의 일 구현예에서, 인광체를 함유하는 환자 내부 제어 영역은 x-선에 노출되고, 이로부터 자외 광 및 스펙트럼의 가시 광이 상기 언급된 활성화가능한 제제들 중 하나를 활성화시킨다. 광활성화된 제제는 세포사멸을 유도하여, 암 세포가 천연으로 생체광자 방사선을 방출하게 한다. 동시에, 천연 생체광자 방사선을 모방하는 인광체는 동일한 x-선으로 노출되고 또한 생체광자 방사선을 방출시킨다.

본 발명의 일 구현예에서, 광활성화된 제제에 의해 유도된 세포사가 x-선 노출보다 더 긴 지속기간 동안 발생하므로, 생체광자의 방사선의 제자리 동시 생성은 세포사 이벤트의 광활성화된 제제에 의해 영향받지 않았던 인접한 세포 "신호전달"로서 보여질 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, 광활성화된 x-선 치료는 먼저 광활성화를 위한 인광체를 이환된 부위에 투약하고 그 다음 나중에 생체광자 생성을 위하여 인광체를 이환된 부위에 투약함으로써 생체내 생체광자의 생성을 진행할 수 있다. 생체광자에 대한 광의 수준이 낮으므로, 생체광자 방사선의 경우 환자에 대한 x-선 선량은 광활성화된 제제의 활성화를 위한 것보다 상당히 더 낮을 수 있다.

생체광자 자극기

본 발명의 일 구현예에서, 광원은, 치료되어야 하는 표적 세포의 천연 생체광자 스펙트럼을 모방하는데가 아닌, 오히려 천연 생체광자 방사선을 자극하는데 사용된다. 가시 광의 전체 범위가 생존 시스템을 자극시켜 생체광자 신호를 방출할 수 있다는 것이 공지된다. 비-손상하는 자외 방사선이 생존 시스템을 또한 자극시켜 생체광자 신호를 방출한다는 것이 또한 공지된다. 예를 들어, 300 내지 450 nm 파장 범위에서 광이 극히약한 광자 방출을 유도할 수 있다는 것이 관찰되었다. 관찰된 가장 강한 방출은 생존 세포가 350 nm에 자극된 경우 발생하였다. 또 다른 예에서, "백색 광"은 생체광자 방출을 또한 유도하였다.

그래서, 이러한 구현예에서, 생체내 이광자 발생기 구현예에 대하여 상기 언급된 인광체 및 조합은 x-선 또는 다른 고 에너지 공급원 방사선 하에서 그러한 인광체 선택이 대상체에서 생존 조직을 자극시켜 이의 자체 천연 이광자 방사선을 생성할 인광체로부터 광을 방출하도록 재혼합/재선택될 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, 자극된 방출 일관성은 자연에서 처럼 (자극 하에서) 생존 세포 자체가 일관된 방출을 생성할 것이기 때문에 달성된다. 예를 들어, 화학적 독소 또는 고 에너지 방사선 없이, ("백색 광" 또는 350 nm 광에 노출에 의해) 암 세포를 이들 스스로 세포사멸을 경험중인 것처럼 유도하여 생체광자를 방출할 수 있다. 이웃하는 암 세포는 그 다음 이러한 "신호전달"에 반응하고 사멸할 것이고, 사멸로 이어지는 스트레스 동안 그들의 이웃까지 세포사와 연관된 실제 생체광자 신호를 재방송할 것이다. "재방송"이 생존 세포에서 나오므로, 천연 일관성은 수득될 것이다.

일관된 방출로부터 거리에서, 작제적 간섭이 생물학적, 물리적, 또는 화학적 반응을 촉진시킬 수 있다면, 일관성은 유리한 것으로 간주된다. 일관된 방출로부터 거리에서, 장거리 동적 순서가 촉진 및/또는 제어되어야 한다면, 일관성은 유리한 것으로 간주된다. 예를 들어, 전하를 함유하는 생체분자의 전기적으로 극성 구조물은 이들이 진동하는 경우 전자기장을 생성할 수 있고, 그렇게 함으로써 일관된 모드로 유기체의 내인성 전자기장을 생산한다. 이와 관련하여, 대부분의 단백질은, 고도로 극성 액체인, 물에 전형적으로 침지된 전기적으로 극성 구조물이다. 대사성 에너지가 결정적 수준을 초과하는 경우, 이들 극성 구조물은 비선형 진동의 정상 상태에 관여하고, 에너지는, 일관된 여기로서, 고도로 순서화된 방식으로 저장된다. 이 순서는 장거리 위상 상관으로서 스스로를 표현한다. 생물학적 시스템에서 순서는 공간적일 뿐만 아니라, 동적으로 간주되고, 전체 유기체 내에서 장거리 일관성을 포함할 수 있다.

생존 세포의 세포골격은, 세포질 전반에 걸쳐, 나무-유사 구조물인, 미세소관을 포함한다. 이들 미세소관은 세포 전반에 걸쳐 전자 및 분자의 수송을 지향하는 우세한 효과를 가질 수 있는 내인성 일관된 전기장을 생성하는 것으로 예상되고 여기될 수 있는 전기적으로 극성 구조물이다. 더욱이, 신체 전반에 걸쳐 세포를 상호연결하는 콜라겐으로 구성된 세포외 매트릭스를 가진 결합 조직은 집합적 바이오플라스마 상태에 대하여 또 다른 가능한 네트워크이다.

다른 것은 100 - 1000 GHz 사이 전자기 스펙트럼의 마이크로파 영역에서 생물학적 장의 공진성 주파수를 예측하였다. 그래서, 또 다른 구현예에서, 본 발명의 생체광자 자극기는 이러한 주파수 범위에서 작동하여 "공진을 구동"하거나 달리 이 바이오플라스마 집합적 시스템의 거동에 영향을 미치는 마이크로파 공급원이다.

표적 치료

본 발명으로 치료될 수 있는 예시적 병태, 장애 또는 질환은, 비제한적으로, 암, 자가면역 질환, 심장 아블라시온(ablasion) (예를 들면, 심장 부정맥및 심방 세동), 광혈관형성 병태 (예를 들면, 드 노보 죽상동맥경화증, 레스티노시스(restinosis)), 내막 증식증, 동정맥루, 황반 변성, 건선, 여드름, 호페시아레아타(hopeciareata), 포트와인 반점, 제모, 류마티스성 및 염증성 관절염, 관절 병태, 림프절 병태, 그리고 인지 및 행동 병태를 포함할 수 있다.

임의의 특정 이론에 의해 구속되거나 달리 어떠한 식으로든 제한되지 않아도, 과학적 원리 및 정의의 다음의 이론적 논의는 독자가 본 발명의 이해 및 인식을 얻는데 돕도록 제공된다.

여기에 사용된 바와 같이, 용어 "대상체"는 인간으로 제한되기 위한 것 아니고, 또한 동물, 식물, 또는 임의의 적당한 생물학적 유기체를 포함할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 어구 "질환 또는 병태"는, 비제한적으로, 암, 연조직 및 골조직 부상, 만성 통증, 상처 치유, 신경 재생, 바이러스성 및 박테리아성 감염, 지방 침착 (지방흡입), 정맥류, 전립선 비대, 망막 손상 및 기타 안구 질환, 파킨슨병, 및 행동, 지각 및 인지 장애를 포함할 수 있는 병태, 장애 또는 질환을 지칭한다. 예시적 병태는 또한 신경 (뇌) 이미지화 및 자극, 광으로 뇌 세포 활동성의 직접 제어, 세포사 (세포사멸)의 제어, 그리고 세포 성장 및 분할의 변경을 포함할 수 있다. 더욱 다른 예시적 병태, 장애 또는 질환은, 비제한적으로, 심장 아블라시온 (예를 들면, 심장 부동맥및 심방 세동), 광혈관형성 병태 (예를 들면, 드 노보 죽상동맥경화증, 레스티노시스), 내막 증식증, 동정맥루, 황반 변성, 건선, 여드름, 호페시아레아타, 포트와인 반점, 제모, 류마티스성 및 염증성 관절염, 관절 병태 및 림프절 병태를 포함할 수 있다.

예정된 세포성 변화의 성격은 원하는 약제학적 성과에 의존할 것이다. 예시적 세포성 변화는, 비제한적으로, 세포사멸, 괴사, 특정 유전자의 상향-조절, 특정 유전자의 하향-조절, 사이토카인의 분비, 사이토카인 수용체 반응의 변경, 시토크롬 c 옥시다제 및 플라보단백질의 조절, 미토콘드리아의 활성화, 자극 항산화제 보호성 경로, 세포 성장 및 분열의 조정, 신경의 발사 패턴의 변경, 산화환원 특성의 변경, 반응성 산소 종의 생성, 세포에서 세포내 구성요소의 활동성, 수량, 또는 수의 조정, 세포에 의해 생산된, 배설된, 또는 이와 연관된 세포외 구성요소의 활동성, 수량, 또는 수의 조정 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 예정된 세포성 변화는 표적 구조물의 파괴 또는 불활성화를 초래할 수 있거나 아닐 수 있다.

본 발명의 치료는 일 구현예에서, 고형 종양에서의 것들을 포함하는, 악성 세포에 대하여 자동 백신 효과를 유도하는데 사용될 수 있다. 임의의 신속하게 분할하는 세포 또는 줄기 세포가 전신 치료에 의해 손상될 수 있는 정도로, 제 1 영역에 직접적으로 임의의 신호, 화학적 제제, 생물학적 제제, 또는 차단 제제를 지시하는 것이 바람직할 수 있고, 제 2 (또는 치료) 영역에서 정상, 건강한 세포 또는 줄기 세포에 직접적으로 손상을 예방하는 것은, 어느 한쪽 대상체 외부 또는 대상체 내부, 적절한 활성화 에너지로 화학발광성, 인광성 또는 생체발광성 화합물을 활성화시킴으로써 유도될 수 있다.

후보는 1) 장기 조직의 생체내 자극된 재성장, 2) 아마 TNT의 촉진에 의해 신경 세포 통신에 대한 신경 세포의 대안적 경로의 생성, 및 3) 항-염증성 반응일 수 있다.

보조된 광생체조절

낮은 수준 레이저 요법 (LLLT), 저온 레이저 요법, 및 레이저 생체자극으로서 또한 전통적으로 공지되는, 광생체조절은 저-수준 레이저 광에 대한 노출이 유익한 임상 효과로 이어지는 세포성 기능을 자극 또는 억제할 수 있는 신흥 의료 및 수의 기법이다. 파장, 강도, 지속기간 및 치료 간격의 "최상" 조합은 복잡하고 상이한 치료 파라미터 및 기법이 필요한 상이한 질환, 부상 및 기능장애에 대해 때때로 논란성이다.

본 발명의 일 구현예에서, 제 1 영역에 적용될 수 있거나 상기 내에서부터 방출될 수 있는 생체광자 방사선의 파장은 예를 들어 조직 재생을 도울 수 있고, 염증을 해결할 수 있고, 통증을 완화시킬 수 있고 면역 시스템을 강화시킬 수 있다. 예상되어야 하는 관찰된 생물학적 및 생리학적 효과는 세포막 투과성에서의 변화, 그리고 아데노신 트리포스페이트 및 산화 질소의 상향-조절 및 하향-조절을 포함한다. 제 1 영역의 생물학적 물질에서 이들 변화의 모두는, 본 발명의 일 구현예에 따라, 제 2 또는 치료 영역에서 상응하는 변화를 유도하는 것을 담당할 수 있다.

본 발명의 제 1 또는 표적 영역의 생물학적 물질에서 변화를 야기 또는 개시하는데 적당한 광생체조절의 임상 응용은, 예를 들어, 연조직 및 골 부상, 만성 통증, 상처 치유 및 신경 및 감각 재생/복원 치료, 및 바이러스성 및 박테리아성 감염 해결, 신경학적 및 정신 질환 (예를 들면, 간질 및 파킨슨 병) 치료를 포함한다 (예를 들면, Zhang F., 등., Nature, 446:617-9 (April 5, 2007; Han X., 등., PloS ONE, 2(3):e299 (March 21, 2007); Arany PR, 등., Wound Repair Regen., 15(6):866-74 (2007); Lopes CB, 등., Photomed. Laser Surg., 25(2):96-101 (2007)). 하나의 다른 적당한 임상 응용은 염증의 치료이고, 여기에서 위치-및-선량-특이적 레이저 방사선의 항-염증성 효과는 NSAID와 유사한 성과를 생산하지만, 잠재적으로 유해한 부작용은 없다 (Bjordal JM, Couppe C, Chow RT, Tuner J, Ljunggren EA (2003). "A systematic review of low level laser therapy with location-specific doses for pain from chronic joint disorders". The Australian journal of physiotherapy 49(2):107-16). 따라서, 본 발명의 일 구현예에서, 상기 언급된 생체광자 방사선 공급원으로부터 생체광자 조사는 제 1 또는 표적 영역의 생물학적 물질에 적용될 수 있고, 그렇게 함으로써 제 2 영역에서 연조직 및 골 부상, 만성 통증, 상처 치유 및 신경 및 감각 재생/복원을 치료할 수 있고, 바이러스성 및 박테리아성 감염을 아마도 심지어 해결할 수 있고, 신경학적 및 정신 질환을 치료할 수 있는 제 2 또는 표적 영역에서 변화를 유도할 수 있다.

NIR 광 치료는 배양된 뉴런 (뇌) 세포에서 세포사 (세포사멸)을 예방하는 것으로 밝혀졌다 (Wong-Reiley MT, 등, JBC, 280(6):4761-71 (2005)). 광의 특정 파장은, 시토크롬 c 옥시다제를 통해 세포 내에서 에너지-생산하는 소기관인, 미토콘드리아의 활성화에 대한 세포성 증식을 촉진시킬 수 있다. NIR 치료는 미토콘드리아성 기능을 증대시킬수 있고 항산화제 보호성 경로를 자극시킬 수 있다. NIR 치료가 미토콘드리아성 기능을 증대시킬 수 있고 항산화제 보호성 경로를 자극시킬 수 있다는 증거는 파킨슨병 (PD)의 연구실 모델 (인간 도파민성 뉴런성 세포의 배양물)을 사용하여 실시된 광생체조절 실험에서 나온다 (Whelan H., 등, SPIE, Newsroom, pages 1-3 (2008)). 따라서, 본 발명의 일 구현예에서, 상기 언급된 생체광자 공급원으로부터 생체광자 방사선 및 NIR 광은 제 1 또는 표적 영역의 생물학적 물질에서 적용 또는 내부적으로 생성될 수 있고, 그렇게 함으로써 상기 논의된 장애를 해결하기 위해 제 2 또는 표적 영역에서 변화를 유도할 수 있다.

여기가능한 세포 (예를 들면, 뉴런, 심근세포)가 단색성 가시 광으로 조사되는 경우, 포토억셉터는 호흡 사슬의 구성요소인 것으로 또한 믿어진다. 조사가 미토콘드리아내 흡수를 통해 비색소성 여기가능한 세포에서 생리학적 및 형태학적 변화를 야기시킬 수 있다는 것이 실험 데이터로부터 명확하다 (Karu, T.I., (2002). Low-power laser therapy. In: CRC Biomedical Photonics Handbook, T. Vo-Dinh, Editor- in-Chief, CRC Press, Boca Raton (USA)). 나중에, 유사한 조사 실험은 저-전력 레이저 요법과 관련하여 뉴런으로 수행되었다. He-Ne 레이저 방사선이 신경의 발사 패턴을 변경시키는 것이 80년대에 밝혀졌고; HeNe 레이저를 이용한 경피 조사가 거동성 반사의 말초 자극의 효과를 모방하였다는 것이 또한 밝혀졌다. 이들 발견은 통증 요법과 연결된 것으로 밝혀졌다 (Karu TI, 등, (2002)). 따라서, 본 발명의 일 구현예에서, 상기 언급된 생체광자 공급원으로부터 생체광자 방사선과 함께 저 전력 레이저 요법은 제 1 또는 표적 영역의 생물학적 물질에서 적용 또는 내부적으로 생성될 수 있고, 그렇게 함으로써 상기 언급된 장애를 다루기 위해 제 2 또는 표적 영역에서 변화를 유도할 수 있다.

포토억셉터가 광자를 흡수하는 경우, 전자적 여기 이어서 더 낮은 여기 상태 (제 1 단항 및 삼중항)로부터 발생하는 광화학 반응이 발생한다. 흡수하는 센터의 전자적 여기가 그들의 산화환원 특성을 변경시킨다는 것이 또한 공지된다. 지금까지, 5개의 일차 반응은 문헌에서 논의되었다 (Karu TI, 등, (2002)). 이들 중 2개는 산화환원 특성의 변경과 연결되고 2개의 기전은 반응성 산소 종 (ROE)의 생성을 관여시킨다. 또한, 흡수 발색단의 국소 과도 (매우 짧은 시간) 가열의 유도가 가능하다. 이들 기전의 상세는 (Karu TI, 등, (2002); Karu TI, 등, (1998). The Science of Low Power Laser Therapy. Gordon and Breach Sci. Publ., London)에서 밝혀질 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 구현예에서, 제 1 또는 표적 영역의 생물학적 물질에서 (예를 들면, 상기 언급된 생체광자 공급원으로부터) 광자의 흡수는 제 1 영역에서 변화에 기여할 수 있고, 그렇게 함으로써 상기 언급된 경로를 변경시키기 위해 제 2 또는 표적 영역에서 변화를 유도할 수 있다.

호흡 사슬의 활성화를 통한 광생물학적 작용은 세포에서 발생하는 일반 기전인 것으로 믿어진다. 세포 대사 활성화의 이러한 유형의 결정적 이벤트는 세포성 산화환원 잠재력의 더욱 산화된 방향으로의 시프트로 인해 뿐만 아니라 ATP 추가합성으로 인해 발생중이다. 조사에 대한 민감도 및 활성화를 위한 성능은 조사된 세포의 생리학적 상태에 의존한다: 전체적 산화환원 잠재력이 더욱 환원된 상태 (예: 일부 병리학적 병태)로 시프트되는, 세포는 조사에 더욱 민감성이다. 최종 광생물학적 반응의 특이성은 호흡 사슬에서 일차 반응의 수준에서가 아닌 세포성 신호전달 캐스케이드 동안 전사 수준에서 결정된다. 일부 세포에서, 세포 대사의 단지 부분적 활성화는 이러한 기전 (예: 림프구의 산화환원 프라이밍)에 의해 일어난다. 따라서, 본 발명의 일 구현예에서, 제 1 또는 표적 영역의 생물학적 물질에서 (예를 들면, 상기 언급된 생체광자 공급원으로부터) 광자의 흡수는 제 1 영역에서 변화를 유도할 수 있고, 그렇게 함으로써 상기 언급된 바와 같이 호흡 사슬에 아펙트(afect)하기 위해 제 2 또는 표적 영역에서 변화를 유도할 수 있다.

원 적색 및 NIR 방사선은 상처 치유, 예를 들면, 감염된, 허혈성, 및 저산소성 상처 치유를 촉진시키는 것으로 밝혀졌다 (Wong-Reley, WTT, JBC, 280(6):4761-4771 (2005)). 적-내지-NIR 방사선은 또한 메탄올 독성의 설치류 모델에서 메탄올-유래된 포름산의 독성 작용에 대해 망막을 보호하고 미토콘드리아성 기능장애가 역할을 한다고 가정되는 망막 상해 및 다른 안구 질환으로부터 회복을 향상시킬 수 있다 (Eells JT., PNAS, 100(6):3439-44 (2003)). 광생체조절의 또 다른 임상 응용은 IR 레이저 조사에 의한 연조직 및 골 조직의 복구이다 (Martinez ME, 등, Laser in Med. Sci., 2007). 침습성 레이저 보조된 지방흡입술은 최근 개발된 방법이고, 여기서 레이저 섬유는 튜브를 통해 피부에 그리고 직접적으로 지방 세포에 도입되어 세포를 휴거시켜 액체로서 유출시킨다 (Kim KH, Dermatol. Surg., 32(2):241-48 (2006)). 상기 구역 주위 조직은 응고된다. 그러나, 광생체조절의 또 다른 응용은 비-수술적 정맥류 치료 (정맥내 레이저 요법)이고, 여기서 레이저는 정맥류의 전체 길이 및 절개부를 통해 관통된다 (Kim HS, J. Vasc. Interv. Radiol., 18(6):811 (2007)). 레이저가 느리게 제거되는 경우, 열은 정맥 벽에 적용되어, 정맥을 영원히 밀폐시키고 사라지게 한다. 따라서, 본 발명의 일 구현예에서, 생체광자 방사선과 함께 제 1 또는 표적 영역의 생물학적 물질에서 적색 및 IR 광자의 흡수는 제 1 영역에서 변화를 야기시킬 수 있고, 그렇게 함으로써 상처 치유, 예를 들면, 상기 언급된, 감염된, 허혈성, 및 저산소성 상치 치유를 촉진시키기 위해 및/또는 연조직 복구를 돕기 위해 제 2 또는 표적 영역에서 변화를 유도할 수 있다.

그러나, 광생체조절의 응용의 또 다른 분야는 광을 이용한 뇌 세포 활동성의 직접 제어이다. 상기 기법은 NIR 분광법을 기반으로 하고 다른 방법 예컨대 기능적 자기 공명 이미지화 및 양전자 방출 단층촬영보다 사용에 더 단순하고 저렴하다.

뇌의 한 영역이 활성화되는 때마다, 뇌의 그 부분은 더 많은 산소를 사용한다. 이러한 기법은 뇌에서 혈액 흐름 및 산소 소모를 측정함으로써 작업한다. NIR 레이저 다이오드에 의해 방출된 광은 광섬유를 통해 사람의 두부에 운반된다. 광은 뇌의 산소 수준 및 혈액 체적을 평가하는 두개골을 관통한다. 산란된 광은 그 다음 광섬유에 의해 수집되고, 검출기에 보내지고 컴퓨터로 분석된다. 얼마나 많은 광이 산란되는지 그리고 얼마나 많이 흡수되는지를 검사함으로써, 뇌의 일부 및 뇌 활동성에 대한 추출 정보는 맵핑될 수 있다. 산란을 측정함으로써, 어디에서 뉴런이 발사되는지가 결정된다. 이것은 과학자가 양쪽 혈액 관류 및 신경 활동성을 동시에 검출할 수 있다는 것을 의미한다. 상기 기법은 많은 진단적, 예후적 및 임상적 응용에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 수면 무호흡 동안 뇌에서 혈액 흐름을 연구하기 위해, 그리고 (MRI와 관련하여 비실용적일) 매일, 또는 심지어 매시간 기준으로 뇌졸중 환자 회복을 모니터링하기 위해, 어린이들에서 혈종을 찾는데 사용될 수 있다. 상기 기법을 검증하기 위해, NIR 분광법에 의해 그리고 기능적 MRI에 의해 동시에 수득된 뇌에서 헤모글로빈 산소 농도, 뇌 연구에서 현행 "황금 기준"은 비교되었다. 양쪽 방법은 손가락 움직임 및 휴식에 의한 주기적인 자극 차례 동안 뇌의 운동 피질의 기능적 맵을 생성하는데 사용되었다. 손가락 움직임과 관련된 운동 피질에서 헤모글로빈 신호와 MRI 신호 사이 공간적 일치는 입증되었다. 연구원들은 또한 헤모글로빈 산소 수준과 뇌 활동성으로 인한 산란에서의 변화 사이 병치를 입증하였다. 빠른 뉴런 신호와 연관된 산란에서의 변화는 정확하게 동일한 위치에서 나왔다. 따라서, 본 발명의 일 구현예에서, 상기 언급된 생체광자 공급원 생체광자 방사선과 함께 뇌 조직에 커플링된 제 1 또는 표적 영역의 생물학적 물질에서 NIR의 흡수는 제 1 영역에서 변화를 직접적으로 야기시킬 수 있고, 그렇게 함으로써, 상기 언급된 바와 같이, 뇌 세포 활동성의 제어를 위하여 실제 뇌 조직내 제 2 또는 표적 영역에서 변화를 유도할 수 있다.

저-강도 레이저 광-산소 암 요법은 광생체조절의 또 다른 응용이다. 광-산소 효과 (LOE)는 단일항 상태로 전환되도록 바이오시스템에서 용해된 분자성 산소의 직접 광여기에 의해, 즉, 광역학 효과와 유사한, 세포에서 용해된 O₂로부터 분자성 단일항 산소의 광생성에 의해, 낮은 광학 선량에 광학 방사선으로 바이오시스템의 활성화 또는 이에 대한 손상을 관여시킨다 (Zakharov SD, 등, Quantum Electronics, 29(12):1031-53 (1999)). He-Ne 레이저 방사선이 감광제의 존재 또는 부재 하에서 종양 세포를 파괴한다는 것이 밝혀졌다. LOE는 광역학 효과 (PDE)의 형태로 익숙한 유사체와 비교하면 발견된 것보다 4 - 5 배 정도 낮은, 작은 광학 선량으로 활성화될 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 구현예에서, 상기 언급된 생체광자 공급원 생체광자 방사선과 함께 암성 조직에 커플링된 제 1 또는 표적 영역의 생물학적 물질에서 He-Ne 레이저 방사선의 흡수는 제 1 영역에서 변화를 야기시킬 수 있고, 그렇게 함으로써 실제 암성 조직에서 제 2 또는 표적 영역에서 변화를 유도할 수 있다.

보조된 광자극

하나의 광자극 기법은 이들을 광-반응성으로 만들기 위한 이온 채널 및 수용체의 화학적 변형을 관여시킨다. 세포에서 가장 근본적인 신호전달 기전의 일부는 Ca²⁺ 이온의 방출 및 흡수를 관여시킨다. Ca²⁺는 수정, 분화, 증식, 세포사멸, 시냅스 가소성, 기억, 및 축삭 발달을 제어하는 데 관여된다. Ca²⁺ 파가, 세포외 퓨린작동성 메신저 InsP3인, 케이징된 Ca²⁺ (Braet K., 등, Cell Calcium, 33:37-48 (2003)), 또는 이온 채널 리간드 (Zhang F., 등., 2006)를 방출시킴으로써 UV 조사 (단일-광자 흡수) 및 NIR 조사 (2-광자 흡수)에 의해 유도될 수 있다는 것이 밝혀졌다.

뇌 세포 활동성을 광으로 직접적으로 제어하는 것은 신경 회로로 실험하기 위한 신규한 수단이고 일부 장애를 위한 요법으로 이어질 수 있다. 이 성취는 이들 역학에서 장애가 심각한 정신과 증상을 기저하는지를 보기 위해 밀리초 시간의 척도로 신경 회로 역학 맵핑의 목표를 향한 단계이다. 상이한 뉴런이 갖는 효과를 아는 것은 궁극적으로 연구원들이 건강한 및 건강하지 않은 뇌 회로의 작용을 파악하는데 도와줄 수 있다. 예를 들어, 이러한 기법의 용도가 특정 종류의 뉴런에서 변경된 활동성이 증상을 기저하는 지를 보여줄 수 있다면, 이 통찰력은 그들 뉴런을 고정하기 위한 표적화된 유전적 또는 약제학적 치료를 개발할 것이다. 생각건데, 광으로 뉴런성 활동성의 직접 제어는 언젠가 그 자체로 요법이 될 수 있다. 여기에서, 본 발명의 인광체 상대배치는 뉴런성 활동성의 직접 제어를 위하여 프로그래밍될 수 있거나 지시될 수 있거나 광을 전달하도록 상대배치될 수 있다.

생존 유기체에서, 과학자들은 그들의 유전적으로 변경된 운동 뉴런이 현미경을 통해서 강화된 황색 광의 펄스에 노출되었던 동안 벌레, C. 엘레간스(elegans)가 수영을 중단하도록 할 수 있었다. 일부 실험에서, 청색 광에 대한 노출은 동요되지 않는 동안 이들이 움직이지 않는 방식으로 벌레가 흔들리게 하였다. 광이 꺼진 경우, 벌레는 그들의 정상 거동을 재개하였다.

한편, 마우스로부터 추출된 생존 뇌 조직에서의 실험에서, 연구원들은 기법을 사용하여 뉴런이, 이들이 자연적으로 하는 것처럼, 밀리초 시간의 척도로 신호하거나 중단하도록 할 수 있었다. 다른 실험은 세포가 광에 대한 노출로부터 나쁜 효과를 경험하지 않는 것처럼 보인다는 것을 나타냈다. 마우스는 노출이 끝나면 그들의 정상 기능을 재개한다.

광학 뉴런 제어의 가장 직접 응용은 건강하지 않은 것이 실패하는 이유 그리고 건강한 것이 작업하는 방법을 결정하기 위해 신경 회로로 실험하는 것이다.

파킨슨병을 가진 환자에서, 예를 들어, 연구원들은 세포의 전기적 "심부 뇌 자극"이 환자를 도울 수 있다는 것을 나타냈지만, 이들은 정밀하게 이유를 알지 못한다. 연구원들이 뇌에서 상이한 뉴런을 선택적으로 자극 또는 둔화시킴으로써, 광 자극 기법은 특정한 뉴런이 심부 뇌 자극으로부터 유익함을 결정하는데 도울 수 있다. 그것은, 일부 원치 않는 부작용을 갖는, 전기적 치료를 더욱 표적화되도록 하는 것으로 이어질 수 있다.

본 발명의 또 다른 구현예는 신경 통신의 자극이다. 뉴런이 신호 - 이진 컴퓨터 코드의 0들과 1들처럼 때때로 켜지고 때때로 꺼짐의 패턴을 생성함으로써 통신하기 때문에 - 이들 패턴에서 깜빡이는 청색 및 황색 광은 실제 신경 지시에 상응하는 메세지를 뉴런이 방출하도록 강요할 수 있다. 본 발명은 정교해진 뉴런 거동을 테스트 및 튜닝하는데 사용될 수 있다. 본 발명을 사용하여 신경 신호를 인공적으로 자극하는 능력, 예컨대 움직임 지시는 의사가 손상된 척추의 막힘을 브릿징하여, 마비된 환자의 팔다리에 일부 기능을 복원할 수 있도록 한다.

따라서, 본 발명의 일 구현예에서, 상기 언급된 생체광자의 공급원들 중 하나로부터 생체광자 방사선과 함께 제 1 또는 표적 영역의 생물학적 물질에서 광자극을 위하여 설계된 광자의 흡수가 광자극을 통해 제 1 영역에서 변화를 야기 또는 유도할 수 있고, 그렇게 함으로써 신경적 통신 및 다른 뉴런 활동성의 자극 및/또는 제어를 위하여 제 2 또는 표적 영역에서 변화를 유도할 수 있다.

생체내 또는 시험관내 내부 광원

일 구현예에서, 내부 광의 공급원은 본 발명에서 (상기 및 다른 곳에서 논의된 바와 같이) 생체활동성을 자극하는데 및 또는 천연 생체광자 공급원을 자극하는데 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명에서 사용을 위한 내부 광의 공급원은 가시 내지 근 자외 및 적외 범위에서 광을 방출하는 지속성 잔광 인광체 물질을 포함할 수 있다. 내부 광의 이들 공급원은 공급원이 업 컨버팅 또는 다운 컨버팅 인광체 또는 형광성 제제, 및 바람직하게는, x-선 (또는 다른 고 에너지 파 또는 입자)에 노출시, 이들 인광체 및 형광성 제제의 공지된 방출 대역에 자외 및/또는 가시 광을 방출하는 다운 컨버팅 인광체 또는 형광성 제제를 포함하는 광에 노출되기 위해 생물학적 물질을 함유하는 인공 작제물 내부 또는 환자 내부 어느 한쪽 공급원일 수 있다. 내부 광의 이들 공급원은 생체광자 발생기 및 생체광자 자극기의 생체내 사용 시점에 대하여 상기 기재된 것들일 수 있다.

일 구현예에서, Eu-도핑된 스트론튬 알루미네이트는 이들 인광체가, 예를 들어, 환자 외부에서 하전될 수 있고 그 다음 UV 광자가 방출될 이환된 부위 또는 표적에 주사될 수 있도록 심층 UV 광 또는 x-선 또는 전자 빔이 광발광을 "하전하는" 내부 광원으로서 사용된다. 또 다른 구현예에서, 가돌리늄 스트론튬 마그네슘 알루미네이트는 이들 인광체가, 예를 들어, 환자 외부에서 하전될 수 있고 그 다음 UV 광자가 방출될 이환된 부위 또는 표적에 주사될 수 있도록 심층 UV 광 또는 x-선 또는 전자 빔이 광발광을 "하전하는" 내부 광원으로서 사용된다. 미국 특허 출원 공개 번호 20070221883 (이의 전체 내용은 본원에 참고로 편입됨)은 약 172 nm에 여기 최대를 갖는, 그리고 약 310 nm에 협소-대역 UV 방출에서 방출하는 가돌리늄-활성화된 스트론튬 마그네슘 알루미네이트를 구체적으로 기재한다. '883 공보는 또한 Sr(Al,Mg)₁₂O₁₉:Gd 인광체에 대하여 300 nm 및 320 nm 그리고 2개 312 nm 라인 방출하는 인광체, YMgB₅O₁₀:Gd, Ce 및 YMgB₅O₁₀:Gd, Ce, Pr 사이 방출 스펙트럼을 기록하는, 본 발명을 위하여 다른 유용한 내부 광원을 기재한다. WO2016200349 (이의 전체 내용은 본원에 참고로 편입됨)은, 본 발명에서 내부 광원으로서 역할을 할 수 있는, 스트론튬 알루미네이트 (SrAl2O4)에서 오래 지속하는 황색성-녹색 방출 인광성 색소를 기재한다. WO 2016200348 (이의 전체 내용은 본원에 참고로 편입됨)은, 본 발명에서 내부 광원으로서 역할을 할 수 있는, 스트론튬 알루미네이트 (Sr4Al14O25) 시스템에서 오래 지속하는 청색성-녹색 방출 인광성 색소를 기재한다. "Recent advances in ultraviolet persistent phosphors", Optical Materials X 2 (2019) (이의 전체 내용은 본원에 참고로 편입됨)에서 시옹(Xiong) 등은 본 발명에서 내부 광원으로서 역할을 할 수 있는 다수의 자외 지속성 인광체를 기재한다. 아래 표는 그러한 지속성 인광체의 목록을 제공한다:

일 구현예에서, 400 nm의 방출 피크 및 10 시간 초과의 지속성 시간을 갖는 CaAl₂O₄:Ce³⁺로서 시옹 등에 의해 기재된 인광체는 사용될 수 있고, 여기에서 환자 외부에서 x-선 조사에 의해 하전될 것이고 그 다음 이환된 부위에 주사되어 내부적으로 생성된 UV 광을 제공할 것이다.

일 구현예에서, 언급된 지속성 인광체는 생체외 활성화될 수 있고 체액의 교환에 의해 또는 예를 들어 지속성 인광체 및 광활성화가능한 약물을 환자의 혈류에 공급함으로써 소랄렌 (또는 다른 광활성화가능한 약물)과 함께 환자에 도입될 수 있다.

일 구현예에서, 언급된 지속성 인광체는 이환된 부위에 (또는 치료되어야 하는 부위에) 인광체의 주사에 의해 생체내 활성화될 수 있고 그 다음 지속성 내부 광원을 생산하는 x-선에 노출될 수 있다.

또 다른 구현예에서, 조합된 전자기 에너지 수확기 분자는 내부 광원, 예컨대, 이의 전체 내용은 참고로 여기에 편입되는, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 9760-9768에서 개시된 조합된 광 수확기로서 사용될 수 있다. 분자성 구조물에서 형광성 분자의 한 그룹을 조합함으로써, 공명 에너지 이송 캐스케이드는 형광성 에너지의 협소 대역의 방출을 초래하는 전자기 방사선의 광대역을 수확하는데 사용될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 캐스케이드에서 배열된 방출 공급원 또는 일련의 방출 공급원의 스토크(Stoke) 시프트는 더 짧은 파장 에너지, 예컨대 X-선을 더 긴 파장 형광 방출 그와 같은 광학 또는 UV-A로 전환시키기 위해 선택된다.

일 구현예에서, 강렬한 발광을 할 수 있는 란타니드 킬레이트는 내부 광원으로서 사용된다. 또 다른 구현예에서, 생체적합성, 내인성 형광단 방출기는 내부 광원으로서 사용될 수 있다.

일 구현예에서, 본 발명의 내부 광원은 가시 및 UV-발광하는 생체발광성 물질을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 생체발광성 물질 예컨대 강장동물형 루시페린 유사체는 480 nm에서 방출한다고 공지된 아미드 단일음이온 및 395 nm에서 방출한다고 공지된 옥시루시페린을 포함하여 사용될 수 있다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 기계-발광성 물질은 내부 광원으로서 사용될 수 있다.

기계-발광성 물질은 초음파 또는 기계적 에너지 (예컨대 물품 예컨대 모터 상에서 자연적으로 실재하는 진동 또는 변환기에 의해 구동됨으로부터 진동)을 가시 광으로 전환시킨다. 여기에서, 예를 들어, 기계-발광성 물질은 내부적으로 생성된 광으로 치료되어야 하는 부위 또는 부위들에 또는 이환된 부위의 부근에서 배치될 것이다.

본 발명의 맥락 내에서, 어구 "의 부근에서", 그리고 이의 변형은 이환된 부위 또는 치료되어야 하는 부위 또는 부위들 근처, 인접, 또는 이내/내부를 포함한다.

본 발명에 적당한 다양한 기계-발광성 물질은 ZnS:Mn²⁺, SrAl₂O₄:Eu²⁺, ZnS:Cu, SrAMgSi₂O₇:Eu²⁺ (A = Ca, Sr, Ba), KCl, KI, KBr, NaF, NaCl, LiF, RbCl, RbBr, RbI, MgO, SrAl₂O₄, CaAl₂O₄, Sr_1-xBa_xAl₂O₄(x = 0, 0.1, 0.2, 0.4), Sr_0.9Ca_0.1Al₂O₄,Zn₂Ge_0.9Si_0.1O₄, MgGa₂O₄, ZnGa₂O₄, ZnAl₂O₄, ZnS, ZnTe, (ZnS)_1-x(MnTe)_x(x < 1/4), CaZnOS, BaZnOS, Ca₂MgSi₂O₇, Sr₂MgSi₂O₇, Ba₂MgSi₂O₇, SrCaMgSi₂O₇, SrBaMgSi₂O₇, Sr_nMgSi₂O_5+n(1≤n≤2), Ca₂Al₂SiO₇, Sr₂Al₂SiO₇, CaYAl₃O₇, CaAl₂Si₂O₈, Ca_1-xSr_xAl₂Si₂O₈(x < 0.8), SrMg₂(PO₄)₂, Ba_1-xCa_xTiO₃(0.25 < x < 0.8), Ba_1-xCa_xTiO₃, LiNbO₃, Sr₂SnO₄, (Ca, Sr, Ba)₂SnO₄, Sr₃Sn₂O₇, Sr₃(Sn, Si)₂O₇, Sr₃(Sn, Ge)₂O₇, Ca₃Ti₂O₇, CaNb₂O₆, Ca₂Nb₂O₇, Ca₃Nb₂O₈, BaSi₂O₂N₂, SrSi₂O₂N₂, CaZr(PO₄)₂, ZrO₂를 포함한다.

일 구현예에서, 유로품-홀뮴 공-도핑된 스트론튬 알루미네이트는 기계-발광성 물질 (즉, 내부 광원)로서 사용될 수 있다. 유로품-홀뮴 공-도핑된 스트론튬 알루미네이트 및 다른 기계-발광성 물질은 음속 또는 음향 에너지를 내부적으로 생성된 광으로 치료되어야 하는 부위 또는 부위들에 또는 이환된 부위의 부근에서 배치될 수 있는 광자 방출로 전환시킨다.

전체 내용이 참고로 편입되는, "Novel Mechano-Luminescent Sensors Based on Piezoelectric/Electroluminescent Composites," Sensors (Basel). 2011; 11(4): 3962-396에서, 야님 지아(Yanim Jia)는 압전성 물질 및 전기발광성 물질로 만들어진 기계발광성 복합체를 기재한다. 이러한 복합체 장치에서, 스트레스가 압전성 층에 적용되는 경우, 전기적 전하는 압전성 효과로 인해 압전성 층의 양쪽 최상부 및 최하부 면에 유도될 것이다. 이들 유도된 전기적 전하는 전기발광성 효과로 인해 전기발광성 층으로부터 광 출력을 초래할 것이다.

여기에서, 본 발명의 일 구현예에서, 압전성 물질 및 전기발광성 물질로 만들어진 그러한 복합체, 이후 "복합 기계-발광성 방출기"는 기계적 또는 진동적 에너지로 예컨대 음향 또는 초음파 변환기로부터 자극시, 내부적으로 생성된 광으로 치료되어야 하는 부위 또는 부위들에 또는 이환된 부위에 광을 방출하는 구조물을 제공한다.

다양한 구현예에서 본 발명은 내부적으로 생성된 광으로 치료되어야 하는 부위 또는 부위들에 또는 이환된 부위에 광을 생성하는 본 발명의 내부 광원에 대하여 결정성, 다결정성 또는 비정성 미세-구조물을 갖는 형광 및 인광 또는 할 수 있는 무기 입자 또는 유기 형광성 분자를 활용할 수 있다.

아래 기재된 전기발광 및 인광성 물질에 사용될 수 있는 무기 분자의 목록은 비제한적으로 다음의 무기 전기발광성 인광체 물질을 포함한다:

SrS:Ce ³⁺

CaGa₂S₄:Ce³⁺

SrS:Cu⁺

CaS:Pb²⁺

BaAl₂S₄:Eu²⁺

ZnS:Tb³⁺

ZnMgS:Mn²⁺

SrGa₂S₄:Eu²⁺

CaAl₂S₄:Eu²⁺

BaAl₂S₄:Eu²⁺

ZnS:Mn²⁺

MgGa₂O₄:Eu³⁺

(Ca, Sr)Y₂S₄:Eu²⁺

BaAl₂S₄:Eu²⁺

전기장의 영향 하에서 인광을 낼 수 있는 유기 분자는 또한 본원에서 관심이다. 양자 수율이 높은 유기 형광성 화합물은 예시의 방식으로 다음을 포함한다:

나프탈렌,

피렌,

페릴렌,

안트라센,

페난트렌,

p-테르페닐,

p-쿼트페닐,

트랜스-스틸벤,

테트라페닐부타디엔,

디스티릴벤젠,

2,5-디페닐옥사졸,

4-메틸-7-디에틸아미노쿠마린,

2-페닐-5-(4-비페닐)-1,3,4-옥사디아졸,

3-페닐카보스티릴,

1,3,5-트리페닐-2-피라졸린,

1,8-나프토일렌-1',2'-베지미다졸,

4-아미노-N-페닐-나프탈이미드.

여기에 상세된 무기 형광성 및 인광성 물질은 다수이고, 다양한 예는 제한보다는 예시의 방식으로 주어지고 내부적으로 생성된 광으로 치료되어야 하는 부위 또는 부위들에 또는 이환된 부위에 광을 생성하는 본 발명의 내부 광원으로 사용될 수 있다.

더욱이, 이들 물질은 결정성 또는 다결정성 물질의 경우에 격자 구조물에서의 부위를 차지하고 비정성 물질에서 네트워크 형성 부위 또는 브릿징 및/또는 비-브릿징 부위를 차지할 수 있는 특이적 이온 (활성제 또는 활성제의 조합)으로 도핑될 수 있다. 이들 화합물은 (선호도 또는 활용도의 순서로 등급화되지 않은) 다음 의 물질 예를 포함할 수 있다:

CaF₂, ZnF₂, KMgF₃, ZnGa₂O₄, ZnAl₂O₄, Zn₂SiO₄, Zn₂GeO₄, Ca₅(PO₄)₃F, Sr₅(PO₄)₃F, CaSiO₃, MgSiO₃, ZnS, MgGa₂O₄, LaAl₁₁O₁₈, Zn₂SiO₄, Ca₅(PO₄)₃F, Mg₄Ta₂O₉, CaF₂, LiAl₅O₈, LiAlO₂, CaPO₃, AlF₃.

다음의 비-포함의 목록에 의해 차례로 예시되는 알칼리토 칼코게니드 인광체가 추가로 포함된다:

MgS:Eu³⁺, CaS:Mn²⁺, CaS:Cu, CaS:Sb, CaS:Ce³⁺, CaS:Eu²⁺, CaS: Eu²⁺ Ce³⁺, CaS: Sm³⁺, CaS:Pb²⁺, CaO:Mn²⁺, CaO:Pb²⁺.

예시는 다양한 유도체를 포괄하는 ZnS형 인광체를 포함한다:

ZnS:Cu,Al(Cl), ZnS:Cl(Al), ZnS:Cu,I(Cl), ZnS:Cu, ZnS:Cu,In.

주기율표의 IIIb 및 Vb 족 원소를 포함하는 화합물 IIIb-Vb 인광체는 적당한 인광체이다. 이들 반도체는 BN, BP, BSb, AlN, AlP, AlAs, AlSb, GaN, GaP, GaAs, GaSb, InN, InP, InAs, InSb를 포함하고 이들 물질은 함께 작업하여 발광 다이오드를 유도하는 도너 및 억셉터를 갖는다. 도너는 Li, Sn, Si, Li, Te, Se, S, O를 포함하고, 억셉터는 C, Be, Mg, Zn, Cd, Si, Ge를 포함한다. 예로서, GaP 발광하는 다이오드는 GaP:Zn, O, GaP:NN, GaP:N 그리고 적색, 황색, 녹색 및 순수한 녹색을 각각 방출하는 GaP를 포함한다.

배합된 물질은 추가로 하기 종류: (단순 예를 제공하는) In1-y(Ga1-xAlx)yP의 조성적 변형을 가진 GaA와 같은 물질을 포함한다.

발광성 플랫폼으로서 탄화규소 SiC는 청색 발광하는 다이오드와 상업적으로 관련있고 외부로부터 적절하게 전력공급되면 내부 광원으로서 사용될 수 있다. SiC 발광성 플랫폼은 도너 예컨대 N 및 Al 및 억셉터 예컨대 Ga 및 B를 가진 폴리타입 3C-SiC, 6H-SiC, 4H-SiC를 포함할 수 있다.

컨버터 물질에 적당한 다대역 발광성 물질은 예를 들어 하기 조성을 포함한다:

(Sr, Ca, Ba)₅(PO₄)₃Cl:Eu²⁺, BaMg₂Al₁₆O₂₇:Eu²⁺, CeMgAl₁₁O₁₉:Ce³⁺:Tb³⁺, LaPO₄:Ce³⁺:Tb³⁺, GdMgB₅O₁₀:Ce³⁺:Tb³⁺, Y₂O₃:Eu³⁺, (Ba,Ca,Mg)₅(PO₄)₃Cl:Eu²⁺, 2SrO_0.84P₂O₅ ^.0.16B₂O₃:Eu²⁺, Sr₄Al₁₄O₂₅:Eu²⁺.

내부적으로 생성된 광으로 치료되어야 하는 부위 또는 부위들에 또는 이환된 부위에 광을 생성하는 본 발명의 내부 광원에 적당한 다른 물질은 형광성 고압 수은 방전 램프에 전형적으로 사용되지만 X-선으로 여기될 수 있는 그들 물질을 포함하고 하기와 같은 계열 지정의 방식으로 예시된다:

포스페이트 (Sr, M)(PO₄)₂:Sn²⁺, Mg 또는 Zn 활성제, 게르마네이트 4MgO.GeO₂:Mn⁴⁺, 4(MgO, MgF₂)GeO₂:Mn⁴⁺, 이트레이트 Y₂O₃:Eu³⁺, 바나데이트 YVO₄:Eu³⁺, Y(P,V)O₄:Eu³⁺, Y(P,V)O₄:In⁺, 할로-실리케이트 Sr2Si3O₈ ^.2SrCl₂:Eu²⁺, 알루미네이트 (Ba,Mg)₂Al₁₆O₂₄:Eu²⁺, (Ba, Mg)₂Al₁₆O₂₄:Eu²⁺,Mn²⁺, Y₂O₃Al₂O₃:Tb³⁺.

내부 광원을 위한 컨버터 물질로 적당한 물질의 또 다른 그룹화는 할로포스페이트 인광체, 포스페이트 인광체, 실리케이트 인광체, 알루미네이트 인광체, 보레이트 인광체, 텅스테이트 인광체, 및 다른 인광체에서 화학적 조성을 포함한다.

할로포스페이트는 예시의 방식으로 하기를 포함한다:

3Ca₃(PO₄)₂.Ca(F,Cl)₂:Sb³⁺, 3Ca₃(PO₄)₂.Ca(F,Cl)₂:Sb³⁺/Mn²⁺, Sr₁₀(PO₄)₆Cl₂:Eu²⁺, (Sr,Ca)₁₀(PO₄)₆Cl₂:Eu²⁺, (Sr,Ca)₁₀(PO₄)₆.nB₂O₃:Eu³⁺, (Sr, Ca,Mg)₁₀(PO₄)₆Cl₂:Eu²⁺. 포스페이트 인광체는 예시의 방식으로 Sr₂P₂O₇:Sn²⁺, (Sr,Mg)₃(PO₄)₂:Sn²⁺, Ca₃(PO₄)₂.Sn²⁺, Ca₃(PO₄)₂:Tl⁺, (Ca,Zn)₃(PO₄)₂:Tl⁺, Sr₂P₂O₇:Eu²⁺, SrMgP₂O₇:Eu²⁺, Sr₃(PO₄)₂:Eu²⁺, LaPO₄:Ce³⁺, Tb³⁺, La₂O₃ ^.0.2SiO₂ ^.0.9P₂O₅:Ce³⁺.Tb³⁺, BaO^.TiO₂ ^.P₂O₅를 포함한다. 실리케이트 인광체 Zn₂SiO₄:Mn²⁺, CaSiO₃:Pb²⁺/Mn²⁺, (Ba, Sr, Mg)^.3Si₂O₇:Pb²⁺, BaSi₂O₅:Pb²⁺, Sr₂Si₃O₈ ^.2SrCl₂:Eu²⁺, Ba₃MgSi₂O₈:Eu²⁺, (Sr,Ba)Al₂Si₂O₈:Eu²⁺.

알루미네이트 인광체는 하기를 포함한다:

LiAlO₂:Fe³⁺, BaAl₈O₁₃:Eu²⁺, BaMg₂Al₁₆O₂₇:Eu²⁺, BaMg₂Al₁₆O₂₇:Eu²⁺/Mn²⁺, Sr₄Al₁₄O₂₅:Eu²⁺, CeMgAl₁₁O₁₉:Ce³⁺/Tb³⁺.

보레이트 인광체는 하기를 포함한다:

Cd₂B₂O₅:Mn²⁺, SrB₄O₇F:Eu²⁺, GdMgB₅O₁₀:Ce³⁺/Tb³⁺, GdMgB₅O₁₀:Ce³⁺/Mn³⁺, GdMgB₅O₁₀:Ce³⁺/Tb³⁺/Mn²⁺.

텅스테이트 인광체는 하기를 포함한다:

CaWO₄, (Ca,Pb)WO₄, MgWO₄. 다른 인광체 Y₂O₃:Eu³⁺, Y(V,P)O₄:Eu²⁺, YVO₄:Dy³⁺, MgGa₂O₄:Mn²⁺, 6MgO^.As₂O₅:Mn²⁺, 3.5MgO^.0.5MgF₂ ^.GeO₂:Mn⁴⁺.

다양한 도핑된 인광체와 관련있는 활성제는 하기 목록을 포함한다:

Tl⁺, Pb²⁺, Ce³⁺, Eu²⁺, WO₄ ^2-, Sn²⁺, Sb³⁺, Mn²⁺, Tb³⁺, Eu³⁺, Mn⁴⁺, Fe³⁺.

다양한 구현예에서, 발광 센터 Tl+는 화학적 조성 예컨대:

(Ca,Zn)₃(PO₄)₂:Tl⁺, Ca₃(PO₄)₂:Tl⁺로 사용될 수 있다.

유사하게, 발광 센터 Mn²⁺는 화학적 조성 예컨대

MgGa₂O₄:Mn²⁺, BaMg₂Al₁₆O₂₇:Eu²⁺/Mn²⁺, Zn₂SiO₄:Mn²⁺, 3Ca₃(PO₄)₂ ^.Ca(F,Cl)₂:Sb²⁺/Mn²⁺, CaSiO₃:Pb²⁺/Mn²⁺, Cd₂B₂O₅:Mn²⁺, CdB₂O₅:Mn²⁺, GdMgB₅O₁₀:Ce³⁺/Mn²⁺, GdMgB₅O₁₀:Ce³⁺/Tb³⁺/Mn²⁺로 사용될 수 있다.

추가로, 발광 센터 Sn²⁺는 화학적 조성 예컨대:

Sr₂P₂O₇:Sn²⁺, (Sr,Mg)₃(PO₄)₂:Sn²⁺로 사용될 수 있다.

발광 센터 Eu²⁺는 화학적 조성 예컨대:

SrB₄O₇F:Eu²⁺, (Sr,Ba)Al₂Si₂O₈:Eu²⁺, Sr₃(PO₄)₂:Eu²⁺, Sr₂P₂O₇:Eu²⁺, Ba₃MgSi₂O₈:Eu²⁺, Sr₁₀(PO₄)₆Cl₂:Eu²⁺, BaMg₂Al₁₆O₂₇:Eu²⁺/Mn²⁺, (Sr,Ca)₁₀(PO₄)₆Cl₂:Eu²⁺로 또한 사용될 수 있다.

발광 센터 Pb²⁺는 화학적 조성 예컨대:

(Ba,Mg,Zn)₃Si₂O₇:Pb²⁺, BaSi₂O₅:Pb²⁺, (Ba,Sr)₃Si₂O₇:Pb²⁺로 사용될 수 있다.

발광 센터 Sb²⁺는 화학적 조성 예컨대:

3Ca₃(PO₄)₂ ^.Ca(F,Cl)₂:Sb³⁺, 3Ca₃(PO₄)₂ ^.Ca(F,Cl)₂:Sb³⁺/Mn²⁺로 사용될 수 있다.

발광 센터 Tb3+는 화학적 조성 예컨대:

CeMgAl₁₁O₁₉:Ce³⁺/Tb³⁺, LaPO₄:Ce³⁺/Tb³⁺, Y₂SiO₅:Ce³⁺/Tb³⁺, GdMgB₅O₁₀:Ce³⁺/Tb³⁺로 사용될 수 있다.

발광 센터 Eu³⁺는 화학적 조성 예컨대:

Y₂O₃:Eu³⁺, Y(V,P)O₄:Eu³⁺로 사용될 수 있다.

발광 센터 Dy³⁺ 는 화학적 조성 예컨대:

YVO₄:Dy³⁺로 사용될 수 있다.

발광 센터 Fe³⁺는 화학적 조성 예컨대:

LiAlO₂:Fe³⁺로 사용될 수 있다.

발광 센터 Mn⁴⁺는 화학적 조성 예컨대:

6MgO^.As₂O₅:Mn⁴⁺, 3.5MgO^.0.5MgF₂ ^.GeO₂:Mn⁴⁺로 사용될 수 있다.

발광 센터 Ce³⁺는 화학적 조성 예컨대:

Ca₂MgSi₂O₇:Ce³⁺ 및 Y₂SiO₅:Ce³⁺로 사용될 수 있다.

발광 센터 WO₄ ^2-는 화학적 조성 예컨대:

CaWO₄, (Ca,Pb)WO₄, MgWO₄로 사용될 수 있다.

발광 센터 TiO₄ ^4-는 화학적 조성 예컨대:

BaO^.TiO₂ ^.P₂O₅로 사용될 수 있다.

본 발명의 다양한 구현예에서, x-선 여기에서 활용된 인광체 화학은 내부적으로 생성된 광으로 치료되어야 하는 부위 또는 부위들에 또는 이환된 부위에 광을 생성하는 본 발명의 내부 광원으로 사용될 수 있다.

이들 인광체의 k-에지가 특히 관심이다. 저 에너지 여기는 저 k-에지를 가진 물질에서 강렬한 발광으로 이어질 수 있다. 이들 화학의 일부 및 상응하는 k-에지는 하기와 같이 포함된다:

BaFCl:Eu²⁺ 37.38 keV

BaSO₄:Eu²⁺ 37.38 keV

CaWO₄ 69.48 keV

Gd₂O₂S:Tb³⁺ 50.22 keV

LaOBr:Tb³⁺ 38.92 keV

LaOBr:Tm³⁺ 38.92 keV

La₂O₂S:Tb³⁺ 38.92 keV

Y₂O₂S:Tb³⁺ 17.04 keV

YTaO₄ 67.42 keV

YTaO₄:Nb 67.42 keV

ZnS:Ag 9.66 keV

(Zn,Cd)S:Ag 9.66/26.7 keV

본 발명의 일 구현예에서, (예를 들어 x-선, 감마 선, 양성자, 및 전자를 포함하는 고 에너지 입자에 의해 여기된) 이들 물질로부터의 광은 내부적으로 생성된 광으로 치료되어야 하는 부위 또는 부위들에 또는 이환된 부위에 광을 생성하는 본 발명의 내부 광원으로서 그들의 방출 행동을 가질 수 있다.

전기-발광에 사용된 다양한 물질은 내부적으로 생성된 광으로 치료되어야 하는 부위 또는 부위들에 또는 이환된 부위에 광을 생성하는 본 발명의 내부 광원으로 사용될 수 있다. 전기-발광 물질은 비제한적으로 하기를 포함한다:

4,4',4"-트리스[페닐(m-톨릴)아미노]트리페닐아민 (m-MTDATA)

N,N'-비스(3-메틸페닐)-N,N'-디페닐벤지딘 (TPD)

4,4',4"-트리스[페닐(m-톨릴)아미노]트리페닐아민 (m-MTDATA)

N,N'-비스(3-메틸페닐)-N,N'-디페닐벤지딘 (TPD)

트리스-(8-하이드록시퀴놀린)알루미늄

2,4,6-트리스(2-피리딜)-s-트리아진 (TPT)

2,2',2"-(1,3,5-벤진트리일)-트리스(1-페닐-1-H-벤즈이미다졸) Alq

2,2',2"-(1,3,5-벤진트리일)-트리스(1-페닐-1-H-벤즈이미다졸) TPBI

2,9-디메틸-4,7-디페닐-1,10-페난트롤린,　BCP2,9-디메틸-4,7-디페닐-1,10-페난트롤린,　BCP

자극된 재생 및 광치료

본 발명의 일 구현예에서, 상기 기재된 공급원 예컨대 상기 기재된 생체내 사용 시점 생체광자 발생기, 생체광자 자극기, 및 생체내 및 시험관내 내부 광원 (그리고 본원에 기재된 형광을 내는 물질 및 인광체)에 의해 생성된 광자 방사선은 (상기 및 다른 곳에 논의된 바와 같이) 생체활동성을 자극시키기 위해 및/또는 천연 생체광자 공급원을 시뮬레이션하기 위해 광의 공급원으로서 사용될 수 있다.

전체 내용이 본원에 편입되는, Science Advances 27 Sep 2019: Vol. 5, no. 9에서 로돌라(Lodola) 등에 의해 "Conjugated polymers optically regulate the fate of endothelial colony-forming cells, conjugated polymers were used with visible light excitation to gain optical control of cell fate"라는 제목의 이전 작업에서, 내피 전구 세포 (EPC) 및, 특히, 내피 콜로니-형성 세포 (ECFC)는 광학 조절에 대하여 평가되었다. ECFC는 골수 및 혈관 줄기 세포 틈새로부터 동원되어 허혈성 손상에 의해 파괴된 혈관 네트워크를 재건할 수 있고 국소 혈액 관류를 복원할 수 있다. ECFC는 말초 혈액으로부터 수확될 수 있고, 강력한 클론생성 잠재력을 보여주고, 시험관내 튜브-형성 능력을 나타내고, 생체내 혈관형 구조물을 생성하는 것으로 공지된다.

로돌라 등에 의한 이 작업은 ECFC 성장의 제 1 단계 동안 중합체-매개된 광학 여기가 Ca²⁺-투과성 일시적 수용체 전위 바닐로이드 1 (TRPV1) 채널의 광학 조정 및 NF-κB-매개된 유전자 발현을 통해서 양쪽 증식 및 관형성의 강력한 향상으로 이어질 수 있다는 것을 입증하였다. 광 흡수 및 광변환에 사용된 물질은, 외인성, 광-반응성 작동기로서 행동하였던 티오펜-기반된 컨쥬게이션된 중합체인, 위치규칙성 폴리(3-헥실-티오펜) (P3HT)이었다. 로돌라 등에 의한 이 작업은 연마된 유리 기판의 최상부에 회전 코팅에 의해 침착된 중합체 박형 필름 (대략 두께, 150 nm)을 사용하였다. 양쪽 중합체-코팅된 및 유리 기판은 열적으로 멸균화되었고 (120℃, 2 시간), 피브로넥틴으로 코팅되었고, 마지막으로, 광-민감성 및 대조군 세포 배양 기판으로서, 각각 사용되었다. ECFC는 중합체 코팅된 유리 기판의 최상부에 씨딩되었다.

로돌라 등에 의한 이 작업은, 기판 측면으로부터 입사인, 525 nm에 최대 방출 파장으로, 발광하는 다이오드 (LED) 공급원에 의한 광학 여기를 제공하였다. 40 mW/cm²의 광여기 밀도에서 30-ms 여기 펄스, 이어서 70-ms 암 조건에 기반된 프로토콜은 가열을 최소화하는데 사용되었다. 전체적 프로토콜은, 제어된 온도 (37℃) 및 CO₂ 수준 (5%)에, 기능적 검정의 유형에 의존하여, 최소 4 최대 36 시간 동안 연속적으로 반복된다. 이 작업은, 생체적합성 중합체 기판에 의해 적절히 매개된, 광학 여기가 인간 ECFC에서 혈관신생을 구동하고 발현되는 것으로 밝혀진 TRPV1 채널의 공간적으로 및 시간적으로 선택적 활성화에 의해 ECFC 운명에 긍정적으로 영향을 미친다는 것을 알아내었다.

더욱 유의미하게, 이 작업은 광과의 상호작용시 P3HT 중합체가 P3HT의 여기된 상태를 유도하여 하전된 산소 상태 O₂ ^-를 초래하고, 후속적으로 과산화수소를 생산하고, 세포내 반응성 산소 종 (ROS) 향상을 촉발시킨다고 가정하였다.

병변은 감광제 (PS)로 불리는 표적 광-민감성 분자로 치료되었다. 광으로 조사된 경우, PS는 임의의 근처 생체분자와 매우 신속하게 반응하고 마침내 세포사멸 또는 괴사를 통해서 세포를 죽일 수 있는 반응성 산소 종 (ROS)을 생성한다. 발색단-보조된 광 불활성화 (CALI)로 불리는, 기법은 전암성 병변 및 표재성 종양의 치료에 사용되었다.

본 발명의 일 구현예에서, 치료되어야 하는 매체에서 내부적으로 생성된 광에 의해 생성된 자극된 활동성은 치료되어야 하는 매체에 적어도 하나의 자외 및/또는 가시 광 방출을 사용하여 새로운 혈관의 형성을 촉진시킨다. 여기에서, 내부 광원은 내피 전구 세포를 함유하는 천연 또는 인공 조직 세포의 부근에서 또는 내에서 함유된 감광성 물질 (예를 들어 상기 언급된 P3HT 중합체)을 노출시키는 자외 및/또는 가시 광을 생성한다. 일 구현예에서, 감광성 물질 내에서 생성된 자외 및/또는 가시 광은 내피 전구 세포를 함유하는 천연 또는 인공 조직 세포 내에서 혈관신생 과정을 촉진시킬 수 있는 반응성 산소 종을 생성한다. 일 구현예에서, 매체에서 내부적으로 생성된 광은 발광하는 물질이 x-선에 노출되는 경우 감광성 물질 (예를 들어 상기 언급된 P3HT 중합체) 내에서 배치된 발광하는 물질의 인광 또는 형광에 의해 생성된다.

일 구현예에서, 인광 또는 형광 발광하는 물질은 반드시 감광성이 아닌 생체적합성 중합체에서 배치된다. 생체적합성 물질은 코팅되거나 달리 내피 전구 세포의 근처에서 위치되어야 한다. 이러한 복합 생체적합성 중합체의 X-선 노출은 복합 생체적합성 중합체를 탈출시키고 내피 전구 세포에 대해 매체에서 ROS를 생성하고, 그렇게 함으로써 혈관 성장을 자극시켜 인광 또는 형광 발광하는 물질로부터 UV 발광을 생성한다.

다른 이전의 작업에서, 조지아 공과 대학의 안드레스 가르시아 (Andres Garcia) 및 그의 팀은 피부에 광을 비춤으로써 혈관을 성장시켰다. 전체 내용이 본원에 참고로 편입되는, Nature Materials volume14, pages352-360 (2015)에서 공표된, "Light-triggered in vivo activation of adhesive peptides regulates cell adhesion, inflammation and vascularization of biomaterials,:의 제목으로, 이러한 이전의 작업에서, (세포에 신호를 보내어 새로운 조직에서 성장하는데 사용된) RGB 펩타이드 및 광-반응성 차단제는, 물-기반된 겔, 또는 하이드로겔에 함침되었고, 나중에 외부 공급원으로부터 UV 광에 의해 활성화되었다. UV 광은 차단제를 방출시켰고 세포 성장은 관찰되었다. 하지만, 외부 공급원으로부터 UV 광의 침투의 깊이는 이러한 접근법의 활용도를 제한시킨다.

본 발명의 일 구현예에서, 물-기반된 겔, 또는 하이드로겔은 예를 들어 x-선 노출에 의한 활성화가 하이드로겔 내에서 자외 및/또는 가시 광을 생성하도록 상기 기재된 내부 광원들 중 하나의 물질 및 RGB 펩타이드로 함침된다. 하이드로겔에서 내부 광원으로부터 UV 광이 생성되는 경우, UV 광은 차단제를 방출되도록 하고, RGB 펩타이드를 활성이도록 한다.

일 구현예에서, 함침된 RGB 펩타이드, 차단제, 및 내부 광원 물질을 가진 하이드로겔은 환자에 이식되고 환자 내에서 차단제를 방출되도록 하고, RGB 펩타이드를 활성이도록 하는 UV 광을 하이드로겔 내에서 생성하는 x-선 플럭스에 노출된다.

또 다른 구현예에서, 함침된 RGB 펩타이드, 차단제, 내부 광원 물질, 및 새로운 혈관의 성장을 자극하는 혈관 내피 성장 인자 단백질을 가진 하이드로겔은 환자에 이식되고 차단제를 방출되도록 하고, RGB 펩타이드 및 혈관 내피 성장 인자 단백질을 활성이도록 하는 UV 광을 하이드로겔 내에서 생성하는 x-선 플럭스에 노출된다.

그래서, 본 발명의 일 구현예에서, 예를 들어 혈관신생 (혈관 재성장이 반응성 산소 종의 게엔레이션(geenration) 또는 예를 들어 내피 전구 세포가 새로운 세포를 생성하는 것을 막는 차단 단백질의 제거로 인해 예로서 발생하는 경우, 내부 광원을 위한 광이 장기의 세포의 재성장/재생을 자극 또는 달리 촉진시키는 환자에서 장기의 세포를 재성장시키기 위해 인공 또는 생체내 생존 세포 내에서 내부 광원을 사용하는 재생적 의학 방법이 제공된다.

다른 이전의 작업에서, 2014년 11월 17일, vol. 11, no. 50 pp 17977-17982 최초 공표된, Proceedings of the National Academy of Sciences in North America소재, "Melanopsin mediates light-dependent relaxation in blood vessels" (이의 전체 내용은 본원에 참고로 편입됨)이라는 제목의 기사로 존 홉킨스(John Hopkins)에서 베르코비츠(Berkowitz) 등 및 그의 연구 팀은 광을 혈관에 전달하는 것이 혈관 질환을 저지할 수 있음을 알아내었다. 따라서, 본 발명의 또 다른 구현예에서, 혈관 내부에서 내부 광원으로부터 광은 혈관을 자극시킬 수 있다. 멜라놉신 (옵신 4)이 물리적, 정신적 및 거동적 변화의 신체의 매일 주기에 영향을 주는 일주기 리듬 설정을 돕는 인체에서 다른 혈관에 존재하는 이미지를 형성하지 않는 광 수용체의 하나의 그룹이라는 것이 베르코비츠에 의해 학습되었다. 베르코비츠 등은 혈관 기능 조절에서, 특히 광이완의 맥락에서 Opn4에 대하여 생리학적 역할을 보고하였다.

베르코비츠 등은 옵신 4 (고전적 G 단백질-커플링된 수용체)가 혈관에서 발현된다는 것을 추가로 보고하였다. 혈관이완은, 저-강도 청색 광 (380-495 nm)에 최대 반응으로, 파장-특이적인 것으로 베르코비츠 등에 의해 보고되었고, 이는 마우스 Opn4 수용체에 대하여 최적 흡수 파장에 상응한다고 베르코비츠 등에 의해 보고되었다. 간단히 말해서, 베르코비츠 등은 혈관의 청색 광에의 노출이 혈액 흐름을 증가시킨다는 것을 알아내었다.

일반적으로, 여러 가지의 상이한 미생물성 옵신 및 유전적으로 변형된 옵신은 현재까지 광유전적 조작을 위하여 사용 및 개발되었다. 당업계에서, 용어 옵신은, 이의 발색단 유형 (예를 들면, 망막, 플라빈), 작용의 (예를 들면, 인산화, 이온 전도도의) 방식, 또는 기능 (예를 들면, 주광성, 시력)과 관계없이, 광-반응적 단백질을 기재한다.

전형적으로, 2개 상과: (1) 원핵생물, 진균, 및 조류를 포함하는, 미생물성 옵신 (I 형) 그리고 (2) 동물 옵신 (II 형)이 분간되고, 이들은 진정후생동물에서 발견된다.

양쪽 옵신 유형이 경막 단백질이고 공통 기원을 공유할 수 있어도, 이들은 서로 상당히 상이하다. 미생물성 옵신은, 전자기 신호를 전기적 전류로 직접적으로 변환시키는, 주로 광-활성화된 이온 펌프 또는 채널이다. 다른 한편, 모든 II형 옵신은, 단백질-단백질 상호작용 그리고 후속 세포내 신호전달 캐스케이드를 개시하는, G 단백질-커플링된 수용체 (GPCR)의 계열에 속한다.

I형의, 미생물성 옵신은, 광이성체화 후 옵신에 공유적으로 결합된 상태를 유지하는, 발색단으로서 올-트랜스(all-trans)를 활용하고, 반면에 II형 옵신은 망막의 시스(cis) 내지 트랜스 이성체화 (레틴알데하이드)를 사용하여 광 자극물을 이송시킨다. 지금까지 연구된 모든 척추동물 조직은 망막의 충분한 양을 이미 함유하여 단백질을 구성하여서, 추가의 망막이 공급되지 않아야 한다.

여기성 광유전적 도구로서, 녹조류 ChR2로부터 청색 광-게이팅된 양이온-선택적 이온 채널인, 채널로돕신 2 (ChR2)의 확립 후, 최초 억제성 도구는 기재되었다. 나트로노모나스 파라오니스(Natronomonas pharaonis)로부터 클로라이드 펌프인, NpHR은 시험관내 및 생체내 뉴런을 침묵하는데 사용되었다. NpHR은 이의 여기 최대 약 600 nm를 갖는다. 클로라이드 펌프를 조절하는 옵신 이외에, 바깥쪽 양성자 펌프를 제어하는 옵신, 즉, 박테리오로돕신, 예컨대 eBR, Arch, 및 Mac는 뉴런성 발사를 억제하는 그들의 능력을 또한 입증하였다. 이들 능력은 광유전적 요법이 눈의 퇴행성 질환, 청력 상실, 및 척수 부상을 치료할 수 있는, 뿐만 아니라 심부 뇌 자극 요법에서 역할을 할 수 있는 가능성을 높였다.

일반적으로, 광-게이팅된 작동기는 뉴런성 활동성을 제어하는 것으로 공지되었다. 동물 시력을 기저하는 광변환 기구에서 특이적 광-민감성 요소는 로돕신이라 불리는 막-내장된 광색소인 것으로 밝혀졌고, 각 로돕신 분자는 발색단 (망막이라 불리는 비타민 A-관련된 화합물 또는 이의 유도체들 중 하나)에 공유적으로 결합된 (G-단백질-커플링된 수용체 또는 GPCR의 계열에 속하는) 옵신이라 불리는 단백질로 이루어진다. 조명시, 결합된 망막 분자는 이성체화를 경험하고, 이는 옵신 백본에서 입체배치적 변화를 유도하고 G-단백질 신호전달 경로를 활성화시킨다. 실제, 제 1 광-작동화된 제어 시스템은 뉴런성 발사를 조정하도록 설계되었다.

본 발명에서, 상기 언급된 내부 광원 물질 (예를 들면, 인광체, 형광성 제제, 등)로부터 광은 상이한 유형의 질환 및 장애 예컨대 상기 기재된 것들을 치료하는데 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 언급된 내부 광원 물질로부터 광은 눈의 퇴행성 질환, 청력 상실, 및 척수 부상을 치료하는데, 뿐만 아니라 심부 뇌 자극 요법에서 역할을 하는데 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 언급된 내부 광원 물질로부터 광은 혈관에서 광 수용체를 촉발시키는 광의 특징적 파장의 방출에 의해 말초 동맥 질환, 동맥류 및 레이노병 (피부에 혈액을 공급하는 작은 동맥의 협소화로 인해 사람들의 손가락 및 발가락이 마비되고 차가워지게 하는 병태)을 포함하는 혈관성 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 구체적으로, 일 구현예에서, 혈관을 라이닝하는 내피 세포는, x-선에 환자 노출시, 내부 광원으로부터 방출된 청색 광이 혈액 흐름에 영향을 주도록 상기 언급된 내부 광원으로부터 생성된 청색 광 (380-495 nm)에 노출될 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, 인광성 또는 형광성 또는 발광하는 물질 예컨대 상기 기재된 것들 (예를 들면, x-선 유도된 지속성 인광체)은 청색 광에 투명한 생체적합성 코팅물로 싸여질 것이고 혈류에 또는 혈관의 본체에 또는 혈관 근처에 도입될 것이다. x-선에 노출시, 인광성 또는 형광성 또는 발광하는 물질은 혈관의 벽에 흡수될 청색 광을 방출시켜 예를 들어 혈관 벽에서 멜라놉신 (옵신 4)내 반응 촉발의 방식으로 혈액 흐름에서 변화에 영향을 줄 것이다.

다른 작업에서, 작업자들은 Ca²⁺ 신호를 광학적으로 제어하려고 했다. Ca²⁺는, 몇 초 내에서 발생하는 단기 반응 (예를 들면, 근육 수축 및 신경전달물질 방출)부터 몇 시간 또는 심지어 며칠 동안 지속하는 장기 과정 (예를 들면, 유전자 전사)까지 범위의, 수많은 세포성 활동성을 조절하기 위한 메신저로서 행동한다. 포유류 세포에서 Ca²⁺ 신호의 위치, 진폭 및 주파수는 상이한 Ca²⁺-조정된 이벤트의 가지각색의 요건을 충족하는 동안 Ca²⁺ 항상성을 유지하기 위해 일정한 변화를 경험한다. 세포-표면 수용체, 예컨대 G 단백질-커플링된 수용체 (GPCR) 및 수용체 티로신 키나제 (RTK)의 활성화는 내부 Ca²⁺ 저장소로부터 Ca²⁺방출의 동원을 초래한다. 이들 수용체에 리간드 결합시, PLC는 활성화되어 PM-결합된 지질, 포스파티딜이노시톨 4,5-비스포스페이트 (PIP2)를 가수분해시켜, 2개의 2차 메신저: 이노시톨 1,4,5-트리스포스페이트(IP3) 및 디아실글리세롤 (DAG)을 생성한다. DAG는 단백질 키나제 C (PKC)의 활성제이고 특정 유형의 일시적 방출 잠재력 (TRP) 채널을 직접적으로 활성화시켜, 세포외 공간으로부터 Ca²⁺ 유입을 초래할 수 있다. 아조벤젠 광-스위치에 기반된 광-스위칭가능한 DAG 및 이의 유사체는 PKC 의존적 경로를 조정하기 위해 개발되었다.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 주어진 예는 광유전학에서 사용을 위한 본 발명의 능력의 단지 예시적이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 막 전압 및 칼슘 농도부터 대사까지 범위의 다수의 생리학적 파라미터에 영향을 주기 위해 옵신 및 다른 광-구동된 작동기 단백질에 광을 제공하는 능력을 제공한다.

터널링 나노튜브

터널링 나노튜브 TNT는 인접한 세포 사이 실재하는 것으로 밝혀졌다. 더욱이, 최근 연구는 TNT가 세포 사이 동적 연결인 것으로 알아내어, 세포-대-세포 통신을 위한 경로를 제공한다. TNT는 신호, 분자, 소기관, 및 병원체의 세포간 교환에서 역할을 하는 것으로 간주된다. TNT는, 뉴런성 세포, 상피 세포, 및 거의 모든 면역 세포를 포함하는, 번호 그래서 세포 유형에서 할 수 있다. 골수성 세포 (예를 들면, 대식세포, 수지상 세포, 및 파골세포)에서, TNT를 통한 세포간 통신은 그들의 분화 및 면역 기능에 기여하는 것으로 믿어진다. TNT는 골수성 세포가 표적화된 이웃하는 또는 원위 세포와, 뿐만 아니라 다른 세포 유형과 통신하기 위한 하나의 방식인 것으로 믿어지고, 그러므로 복잡한 여러 가지의 세포성 교환을 창출한다. TNT는 이들이 한 세포부터 또 다른 세포까지 "복도"로서 작용한다고 믿어짐에 따라 병원체 확산에 또한 기여할 수 있다.

비그나스(Vignas) 등은 TNT가 장거리 세포-대-세포 접촉을 허용하도록 고안된 세포 사이 통신의 수단일 수 있는 Stem Cells Int. 2017; 2017: 6917941. 소재 "Cell Connections by Tunneling Nanotubes: Effects of Mitochondrial Trafficking on Target Cell Metabolism, Homeostasis, and Response to Therapy" (이의 전체 내용은 본원에 참고로 편입됨)에서 기재되었다. 이 논문은 이들 세포 사이 터널링 나노튜브 (TNT)의 형성이 랫트 크롬친화세포종- (PC12-) 유래된 세포에서 그리고 면역 세포에서 초기에 보고되었음을 보고하였다. 이들 TNTS는, 2개 세포를 함께 연결하는, 몇 십부터 수백 마이크론까지 미칠 수 있는, 50 내지 1500 nm 직경을 가진, 긴 관상 구조물이었다. 특징적 방식으로, 2D 배양물에서, TNT는 세포외 매트릭스에 속박되지 않았고, 오히려 배양 배지에서 부유하였다. 이 논문은 터널링 나노튜브가 연결하는 세포 사이 원형질 막 및 세포질에서 연속성을 허용하고, 그래서 하나의 세포부터 다른 세포까지 다수의 세포성 구성요소의 이동을 허용한다는 것을 보고하였다.

더욱이, 이 논문은 면역 시스템의 세포, 특히 대식세포, 수지상 세포 (DC), NK, 및 B 세포가 통신하기 위해 TNT를 광범위하게 사용한다는 것을 보고하였다. 이러한 논문에 따르면, TNT를 통해서 이동성 DC부터 림프절-체류하는 DC까지 항원성 정보의 이송은 면역 반응의 유도에 결정적인 것으로 밝혀졌다. TNT 형성은 신경 CAD 세포 (카테콜아민성 기원의 마우스 세포주)에서 그리고 골수-유래된 수지상 세포부터 1차 뉴런까지 또한 기재되었다.

2018년 9월 3일에 http://rsob.royalsocietypublishing.org/로부터, "The missing link: does tunneling nanotube-based supercellularity provide a new understanding of chronic and lifestyle diseases?" (이의 전체 내용은 본원에 참고로 편입됨)에서 러스톰(Rustom)은 TNT 형성을 위한 다수의 방식을 기재한다. 상기 논문은, 일반적으로, 산화적 스트레스가 자유 라디칼 및 반응성 대사물질, 예컨대 H₂O₂ 또는 과산화물 음이온의 생산과, 항산화적 세포 방어 시스템에 의한 그들의 제거 사이 불균형으로서 정의된다는 것을 지적한다. 산화적 스트레스에 연결된 심각한 질환의 목록은, 신경퇴행성 장애, 예컨대 알츠하이머병 및 파킨슨병, 만성 염증, 당뇨병 및 암을 포함하여, 길다. 상기 논문은 대부분의 반응성 산소 종 (ROS)이 미토콘드리아성 호흡 사슬에 의해 세포에서 생성되는 것이 양호하게 허용된다는 것을 지적한다.

상기 논문은 카운터 스트레스에 대해, "스트레스받은 세포"가 "'도움 요청' 신호를 배포하여 그들의 주변에서 스트레스받지 않은 세포의 위치를 결정할 것"을 지적하였다. 상기 논문은, 이들 신호의 성격이 아직 논쟁 중이지만, 후보 분자가 고급 당화 최종 제품 (AGE)이라는 것을 기재한다.

이 논문에서, 국소 스트레스는 스트레스 받은 세포 (a-1)로부터 증가하는 ROS 수준 및 AGE 분포로 이어진다. 표적 세포에 AGE (RAGE) 상호작용을 위한 수용체 및 AGE는 세포간 물질 교환 (a-3)에 의해 산화환원/대사성 항상성을 회복시키기 위해 액틴-기반된, 사상위족-유사 세포 돌출을 통해 cROS 증가 (a-2) 및 AC-TNT 형성으로 이어진다. 추가로 증가하는 ROS 수준은 MT-TNT 형성 (b-1)으로 이어져, 예를 들면 미세소관 (b-2)을 따라 미토콘드리아의 운동 단백질-매개된 세포간 이송을 통해, 스트레스 받은 세포의 효율적 산화환원/대사성 구제를 허용하는 것으로 이어진다. 최종적으로, 과장된 ROS 수준은 세포사멸 (c-1)을 유도한다. 세포사멸에 앞서, 남아있는 TNT 연결이 변경된 콜레스테롤/옥시스테롤 항상성에 의해 아마 제어된―집합체 (c-2)로부터 '퇴화된' 세포를 단리 및 제거하기 위해 절단되는 것을 지적한다.

따라서, 본 발명의 일 구현예에서, 상기 기재된 생체광자성 공급원 및/또는 바이오포토익(biophotoic) 바이패스는 TNT 성장의 형성을 자극시키는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 기재된 살아있는 생체광자성 공급원은 (다수의 기존 방식으로) 스트레스 받을 수 있거나 장기의 선택된 부분은 다른 곳에서 언급된 바와 같이 스트레스 받을 수 있다. 스트레스 받은 세포는 그 다음 (그들의 기원 및 성격과 무관하게 TNT의 형성을 자극시킬 "도움 요청 신호"를 방출할 것이다. 예를 들어, 인공 생체광자성 공급원 또는 상기 언급된 생체광자 자극기는 TNT의 형성을 자극시킬 수 있는 주파수 및 선량 수준에 광을 방출할 것이다. 예를 들어, Cell Death Differ. 2015 Jul; 22(7): 1181-1191의 "Transfer of mitochondria via tunneling nanotubes rescues apoptotic PC12 cells" (이의 전체 내용은 본원에 참고로 편입됨)에서, 왕(Wang) 등은 UV 광이 UV 광에 의해 세포 상에서 유도된 아마도 스트레스를 통해서 TNT 형성을 유도하였다는 것을 보여준다.

본 발명의 일 구현예에서, 세포 통신에 의해 유도된 TNT의 네트워크는 건강한 세포가 다른 건강한 세포와 그들의 상호연결을 강화하는 것을 허용할 것이고, 그래서 다른 이환된 세포로부터 감염에 대한 내성을 제공할 것이다.

본 발명의 일 구현예에서, 유도된 TNT의 네트워크는 세포사멸을 겪고 있는 암성 세포가 높은 속도로 세포사를 경험하게 할 것이고, 그래서 종양 성장을 제어할 것이다.

본 발명의 일 구현예에서, 유도된 TNT의 네트워크는 염증을 일으키는 장기가 다른 근처 세포에 데르(ther) 상호연결을 불드(buld)하게 할 것이고, 그래서 중간엽 줄기 세포 (MSC)를 이송되도록 함으로써 염증이 감소되기 위한 기전을 제공할 것이다. 그러한 세포는 조직 복구 및 면역억제 특성에 기여하는 것으로 공지된다. 일단 염증 부위에 있으면, MSC는 주위 조직에 세포성 파괴 및 손상을 막는다. MSC 면역-억제는 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO), IL-10, TSG-6 (TNF-α-자극된 유전자/단백질 6), 프로스타글란딘 E2 (PGE2), TGF-β-1, 유도성 산화질소 합성효소 (iNOS) 및 인간 백혈구 항원 (HLA-G) 같은 가용성 인자의 분비에 의해 매개된다.

본 발명의 빌딩 블록

본 발명은 물리적, 화학적, 및/또는 치료적 변화 또는 치료 구역에 영향을 줄 수 있는 몇몇 근본적인 빌딩 블록을 이용한다. 아래는 상기 기재된 절차 및 도구 시행에서 안내로서 제공된 이들 빌딩 블록의 비-제한 및 비-배타적 논의이다.

하나의 빌딩 블록은 상이한 영역에서 상이한 세포가 심지어 반드시 서로 물리적 또는 유체 접촉 없이 서로와 "통신하는" 상기 논의된 세포-대-세포 통신의 현상을 포함한다. 상기 논의된 바와 같이, 세포-대-세포 통신이 작업할 수 있는 방법에 대하여 문헌에서 다수의 기전이 있다. 상기 논의된 그리고 본 발명에서 활용된 하나의 기전은 미토겐성 방사선으로서도 공지된 생체광자의 생략에 의한 것이다. 상기 논의된 그리고 본 발명에서 활용된 다른 기전은 전자기 방사선 또는 음파 방사선의 방출에 의한 것이다. 상기 논의된 그리고 본 발명에서 활용된 또 다른 기전은 일관된 양자 상태를 통해서 커플링에 의한 것이고, 여기에서 하나의 위치에 상태에서의 변화는 또 다른 위치에 양자 상태에서의 동반 변화를 일으킨다. 상기 논의된 그리고 본 발명에서 활용된 또 다른 기전은 세포성 바이오플라스마에서 여기된 상태의 커플링에 의한 것이다.

마지막 2개 효과에 밀접하게 관련된 것은 양자 얽힘의 효과이다. 생물학적 생존 매체에서 녹색 형광성 단백질을 이용한 실험은, 하나의 방출기의 편광을 결정함으로써, 양자 얽힘된 다른 방출기의 편광이 선험으로서 공지되도록 얽힘된 광자의 편광과 "얽힘된 쌍"으로서 분리된 분자로부터 방출된 광자가 관련되는 것으로 알아내었다. 여기에서, 이웃하는 세포에서 효과를 유도하기 위해 본 발명에서 활용된 세포-대-세포 통신은 양호하게 양자 얽힘 현상일 수 있다.

또 다른 빌딩 블록은 세포의 생물학적 구조물의 양자 또는 물리적 상태에 영향을 미치는 능력을 포함한다. 예를 들어, 상기 논의된 바와 같이, 세포에서 막과 연관된 세포성 과정은 인자 예컨대 기공 크기, 막의 두께, 및 막의 극성에 의해 제어된다. 이들 기공 크기 및 두께는 나노미터 스케일 상에 있고, 그러므로 양자 스케일에조차 확산 및 수송의 물리학이 막을 통해서 물질의 수송 또는 항체의 세포막에의 부착에 영향을 미칠 수 있는 적용된 방사선에 의해, 적용된 전자기장에 의해, 및/또는 적용된 국소화된 전기장에 의해 영향을 받기 쉽다.

본 발명에 의해 사용된 또 다른 빌딩 블록은 (식물의 영역에서 발생하는) 광합성형 반응이 또한 동물의 플레이 내부 생존 세포에 기전이라는 실현이다. 여기에서, 광은 상기 논의된 바와 같이 생체광자의 생성을 유도할 수 있고 뿐만 아니라 세포에서의 반응 예컨대 세포, 세포 분열, 또는 세포사의 증가된 대사를 촉진시킬 수 있다

본 발명에 의해 사용된 또 다른 빌딩 블록은 물리적으로 연결된 경로 예컨대 상기 논의된 터널링 나노튜브 (TNT)의 것들을 포함하는 세포 사이 통신 전 많은 경로가 있다는 실현이다. 이들 경로는 양쪽 생산적이고 해로운 용도에 사용될 수 있다. 본 발명에서, 선택된 경로를 중단시키는 기전은 신체의 하나의 영역부터 또 다른 영역까지 바이러스, 박테리아, 또는 암의 확산을 제어/제한하는데 사용될 수 있다. 본 발명에서, 특정 경로를 촉진시키는 기전은, 예를 들어, 이환된 심장 내부 건강한 심장 조직의 재성장에서 세포 재생을 촉진시키는데 사용될 수 있다.

본 발명에서 사용된 더욱 또 다른 빌딩 블록은 에피게놈에 관한 외부 자극물, 예컨대 생체광자의 영향의 실현이다. 예를 들어, 출생시 동일한 DNA를 가진 일란성 쌍둥이가 환경적 요인에 의해 그들의 DNA가 변할 수 있음이 밝혀졌다. 여기에서, 생체내 광 또는 제자리 전달된 광 예컨대 예를 들어 생체광자는 치료적 변화를 시행하기 위한 세포에서 인코딩된 DNA와 직접적으로 상호작용하는데 사용될 수 있다.

양자화된 생물학:

본 발명의 일 구현예에서, 및 아래 기재된 다른 구현예에서, 광자성 에너지는 개별 세포 또는 세포의 그룹에서 다양한 대사성 과정을 참가 및 제어할 수 있다. 하나의 영역 (제어 영역)에서 대사성 과정의 제어는 또 다른 영역 (예를 들면, 환자 내부 치료 부위, 여기에서 커플링은 다른 영역 또는 치료 부위에 대상체에서 생물학적, 화학적, 물리적, 또는 치료적 변화를 유도할 수 있다)에 커플링될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 일 구현예에서, (예를 들어 하기에서 기재된 바와 같이) 광자성 에너지는 치료 부위에 생물학적, 화학적, 물리적, 또는 치료적 변화를 직접적으로 야기시킬 수 있다

본 발명의 일 구현예에서, hυ_i은 이온화중이고 그러므로 화학적 반응 촉매화를 담당할 수 있는 광자성 에너지이다. 에너지 컨버터를 통해서 생성된 다른 에너지 (hυ_i) (예컨대 본원에 기재된 인광체로부터 생성된 UV 또는 다른 에너지)는 자유 라디칼을 창출할 수 있고 그러므로 저 분자량의 단백질에서 또는 긴 분자량 단백질의 사이드 그룹에서 전하-빌드 업을 유도할 수 있다. 단백질의 이온화가 발생하면, 이러한 이온화는 단백질의 기능장애성 거동, 그리고 후속적으로 단백질이 의도한 과정을 달성하지 못함을 초래할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 일 구현예에서, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 단백질의 hυ_i 또는 hυ_j 유도된 이온화는 EGFR 단백질을 변성시킬 수 있거나 기능장애성으로 만들 수 있다. EGFR은 세포외 단백질 리간드의 표피 성장 인자 계열 (EGF 계열)의 구성원을 위한 수용체인 경막 단백질로 간주된다. 인간에서 EGFR 및 다른 수용체 티로신 키나제의 부족한 신호전달은 질환 예컨대 알츠하이머병과 연관되고, 반면 과-발현은 매우 다양한 종양의 발달과 연관된다. 어느 한쪽 수용체의 세포외 도메인상의 EGFR 결합 부위를 차단시킴으로써 또는 세포내 티로신 키나제 활동성을 억제시킴으로써, EGFR 신호전달의 중단은 EGFR-발현하는 종양의 성장을 막을 수 있고 환자의 병태를 개선할 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, hυ_k는 단백질 입체배치의 양태 신호전달을 책임지는 광자성 에너지이다. 이러한 광자성 에너지 hυ_k는 전형적으로 이온화되지 않을 것이다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, hυ_z는 이온 채널 또는 다중 이온 채널을 닫는 단백질 입체배치의 양태 신호전달을 책임지는 광자성 에너지이다. 본 발명의 추가 구현예에서, hυ_x는 이온 채널 또는 다중 이온 채널을 여는 단백질 입체배치의 양태 신호전달을 책임지는 광자성 에너지이다.

그러므로, 본 발명의 일 양태에서, 광자성 에너지는 일부 경우에 반응을 촉진 (hυ_i), 특정 단백질의 이온화 및 변성을 촉진 (hυ_j), 단백질 입체배치를 변화 (hυ_k), 및/또는 이온 채널의 닫기 및 열기를 신호 (hυ_z, hυ_x)하는데 사용될 수 있다. 일 구현예에서 에너지 컨버터 (예컨대 다른 곳에 기재된 인광체)는 세포 환경 내에서 상호작용하여 그들 세포의 기능을 촉진 또는 금지시킬 수 있는 hυ_i, hυ_j, hυ_k, hυ_z, 및/또는 hυ_x의 하나 이상으로 고 에너지 입사 방사선 예컨대 x-선을 전환시키는데 사용될 수 있다. 그러한 고 에너지 입사 방사선 (예컨대 x-선)의 용도는 대상체 신체를 완전히 관통할 수 있고, 비-침습성 방식으로 신체 심부 내에서 본 발명의 시행을 허용하여, 원하는 부위에 원하는 에너지 컨버터의 고작 주사만을 요구할 수 있다.

폴리(데옥시아데닐-데옥시티미딜) 산 나트륨 염 (폴리-dAdT) 및 8-메톡시소랄렌 (8-MOP)을 사용하여 수행된 하기 예는 본 발명의 이러한 양태를 입증하고 광자성 에너지의 효과를 보여주어 양자화된 효과를 통해 생물학적으로 구동된 반응을 촉진시킨다.

단일부가물 (MA) 형성 및 이중-부가물 형성 또는 가교 (XL)

아래 예에서, 에너지 프로모터 (즉, BP3, BP10, 및 BP6으로서 아래 지정된 인광체)는 X-선 에너지를 흡수하고 아래 열거된 바와 같이 UVA부터 가시 범위까지 광자성 에너지를 방출한다 (명칭, 방출 피크):

(BP3, 327nm) (BP10, 355nm) (BP6, 410nm)

도 16은 BP3, BP10, 및 BP6 인광체의 스펙트럼성 방출을 도시한다

인광체 BP3, BP6, 및 BP10은 8-MOP 및 폴리-dAdT의 용액에 첨가되었고, 다양한 X-선 조건에 노출되었다. 플레이트는 X-선 공급원으로부터 하기 거리: 100 mm 및 200 mm에 배치되었다. 이것은 선량률 변화의 효과를 가졌다. X-선 파라미터는 고정된 시간 동안 320 kV 및 10 mA를 포함하였다. 이러한 예는 단일부가물 (MA) 형성이 예를 들어 더 낮은 플럭스 또는 강도에서조차 더 많은 MA 형성을 촉진시키는 더 높은 에너지 광과 UV 광에 의해 촉진될 수 있다는 것을 보여준다.

광자성 에너지 비교:

hυ _(BP3) > hυ _(BP10) > hυ _(BP6)

강도 비교:

I_(BP6) > I_(BP3) > I_(BP10)

아래 상세히 입증된 바와 같이 단일-부가물 (MA) 형성의 면에서 인광체의 비교는 다음을 보여주었다:

MA _(BP3)> MA _(BP10)> MA _(BP6)

더욱이, 관찰된 MA 형성은 X-선부터 UV 또는 가시 광까지 에너지 전환의 강도보다 오히려 광자성 에너지 등급화를 따르는 경향이 있다.

유사하게, 다른 셋트의 실험은 수행되어 양쪽 MA 및 이중-부가물 형성 (예를 들면 가교 (XL))에 관한 광자성 에너지의 효과를 추가로 입증하였다. MA 및 이중-부가물 형성 (XL)의 측정은 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하여 수행되어 광자성 에너지에 노출 후 이들 화합물의 존재를 확인하였다.

도 17은 BP3으로부터의 광자성 에너지가 BP6 또는 BP10보다 더 많은 MA를 생산하는 경향이 있다는 것을 도시하는 차트이다. 도 18은 X-선 공급원으로부터의 거리 및 시간의 함수로서 BP3 광자성 에너지 하에서 MA 형성을 도시하는 차트이다. 다소 놀랍게도, MA 형성은 X-선 공급원으로부터의 거리가 증가함에 따라 증가한다. 이것은 바른 반응이 선량률에 민감하다는 것을 지적한다. 이 경우에 더 낮은 선량률은 더욱 유익할 수 있다. 상관 없이, 그 결과는 MA 형성을 BP3 광자성 에너지 하에서 보여준다. 도 19는 X-선 공급원으로부터의 거리 및 시간의 함수로서 BP3 광자성 에너지 하에서 XL을 도시하는 차트이다. 여기에서, XL은 X-선 공급원으로부터의 거리가 증가함에 따라 감소하고 시간에 따라 증가한다. XL 반응이 가역적이라는 점은 주목할 가치가 있다.

도 20-24는 광자성 에너지 노출 하에서 MA 형성 및/또는 XL을 확증하는 다른 실험으로부터의 결과를 도시한다. 도 25는 2개 인광체를 혼합함으로써 보여진 MA에 관한 비-선형 효과를 도시하는 차트이다. 실제, 적어도 33% 내지 67%의 BP7의 혼합물은 BP3만을 또는 BP7만을 사용하는 경우 관찰된 것보다 더 높은 MA 형성을 보여준다. 아래 표는 그 결과를 요약한다:

유사하게, 실험은 인광체 조합이 개별 인광체 단독보다 더 높은 XL을 촉진시킬 수 있다는 것을 보여주었다.

신호전달 단백질의 활성화 및 탈활성화

생존 세포는 정교한 분자성 기구 및 제어 시스템을 소유한다. 생존 세포는 음식을, 우리를 살리는데 필요한 수백만 개의 생화학적 과정을 구동하는, 에너지, 예컨대 ATP로 전환시킨다. 기질 예컨대 글루코스를 생산물로 전환시키는데 사용된 경로는 집합적으로 대사성 경로로서 지칭된다. 이들 대사성 경로의 동인은 분자를 만들거나 파괴함으로써 화학적 반응을 보조하기 위해 작업하는 효소이다. 효소적 단백질은 반응을 일정한 속도로 구동시키지 않는다. 반응 속도는 세포의 필요에 따라 실제로 가속 또는 감속하거나 심지어 정지할 수 있다. 세포는 자가-조절되는 것으로 간주되고, 생산물의 공급은 수요를 초과하지 않는다. 생산물이 이들이 사용될 수 있는 것보다 더 빠른 속도로 창출 중이면, 알로스테릭 조절의 일부인, 피드백 억제로 불리는 과정을 통해서 더 느린 속도 또는 완전한 정지는 발생할 수 있다. 알로스테릭 조절은 많은 대사성 경로에서 역할을 하고 항상성을 유지하면서 모든 것을 원활하고 효율적으로 실행하는 것으로 간주된다.

알로스테릭 조절: 효소적 및 비-효소적 단백질이 있다. 효소는 반응을, 예를 들어, 예컨대 DNA 폴리머라제 및 아밀라제의 경우에 촉매화시킨다. 비-효소적 단백질은, 비제한적으로, 수용체/이온 채널, 수송, 운동 및 항체를 포함하는, 많은 수의 기능 및 역할을 한다.

효소는 기질이 조합하는 활성 부위 뿐만 아니라 효소 조절제가 결합할 수 있는 알로스테릭 부위를 갖는다. 2개 유형의 조절제: 효소적 활동성을 증가시키는 알로스테릭 활성제 그리고 효소적 활동성을 감소시키는 알로스테릭 억제제가 있다. 피드백 루프는 확립되어서 이에 의해 다운스트림 생산물이 업스트림 반응을 조절한다. 효소적 활동성의 증가 또는 감소는 그러므로 세포의 특이적 필요로 재단된다.

알로스테릭 조절에 반응하지 않는 돌연변이된 효소는 질환 상태, 예컨대 암에 연결되었다. 우리의 신체에서 많은 과정은 분자성 피드백 억제에 의지하여 항상성을 유지시킨다.

본 발명에서, 광자성 에너지는 효소적 활동성을 증가시키는 알로스테릭 활성제를 촉진시키고/거나 효소적 활동성을 감소시키는 알로스테릭 억제제를 촉진시키는데 사용될 수 있고, 그러므로 이환된 세포를 표적화하여 과열 성장 조건을 단축시킬 수 있다

일 구현예에서, 상기 언급된 바와 같이, 신호전달 단백질은 광자성 에너지를 사용하여 활성화될 수 있고 탈활성화될 수 있다. 이러한 구현예에서, 에너지 컨버터 예컨대 BP3, BP6, 및/또는 BP10은 세포 근처 또는 내부 위치하여 광자성 에너지, 예컨대 UV 또는 가시 광을 생성시켜, 신호전달 단백질의 기능 또는 억제를 촉진시킬 것이다.

설계된 알로스테릭 단백질에서 광-활성화된 DNA 결합은, David Baker, University of Washington, Seattle, WA에 의해 편집된, 그리고 이의 전체 내용은 본원에 참고로 편입되는, "Light-activated DNA binding in a designed allosteric protein"에서 (2007년 10월 9일 검토를 위하여 수령된) 2008년 5월 12일 승인된 Devin Strickland, Keith Moffat, and Tobin R. Sosnick, Department of Biochemistry and Molecular Biology and Institute for Biophysical Dynamics, University of Chicago, 929 East 57th Street, Chicago, IL 60637에 의해 보고되었다.

원위 기능적 부위의 입체배치적 커플링인, 알로스테리가 고도로 진화가능한 시스템에서 발생하는 방법의 이해는 세포 생물학부터 단백질 설계 및 신호전달 네트워크까지 범위의 분야에서 상당한 관심이다. α-나선성 도메인 링커의 강성 및 정의된 기하학은 알로스테릭 신호에 대한 도관으로 효과적이도록 추론되었다. 아이디어는 스트리클랜드 등에 의해 조사된 에스케리치아 콜리(Escherichia coli) trp 억제물질과 아베나 사티바(Avena Sativa) 포토트로핀 1로부터 자연적으로 광활성 광-산소-전압-감작 도메인 LOV2 도메인 사이 12개 융합물을 설계함으로써 테스트되었다. 광자성 에너지로 조명된 경우, 융합물 중 하나는 오퍼레이터 DNA에 선택적으로 결합하고 뉴클레아제 소화로부터 보호한다. 나선성 "알로스테릭 레버 아암"은 스트리클랜드 등에 의해 2개 단백질의 기능 커플링을 위한 기전인 것으로 간주된다. 이것은 도 26에서 예시된다.

도 26에서, (3개 고리 FMN 발색단을 나타내는 3개 점을 함유하는) LOV 도메인, 오랜지색 TrpR 도메인, 및 오퍼레이터 DNA는 다양한 상태로 상기 묘사된다. (A)에서 LOV 도메인을 접촉시키고 (B)-(D)에서 TrpR 도메인을 접촉시키는 공유된 나선, H는 도시된다. 3개-고리 FMN 발색단은 상기 (A) 및 (D)에서 그리고 광여기된 경우 (B) 및 (C)에서 기저 상태이다. (A) 어두운 DNA-해리된 상태에서, 공유된 나선 H는 LOV 도메인과 접촉하여, TrpR 도메인의 불활성 입체배치를 상주시킨다. (B) 광여기는 공유된 나선 H와 LOV 도메인 사이 접촉을 방해하여, TrpR 도메인의 활성 입체배치를 상주시킨다. (C) LovTAP는 DNA를 결합시킨다. (D) LOV 도메인은 어두운 상태로 복귀한다. LovTAP는 DNA로부터 해리하고, 공유된 나선 H와 LOV 도메인 사이 접촉은 복구되고, 시스템은 초기 상태로 복귀한다.

스트리클랜드 등은, 천연 유사체의 관찰과 함께, 알로스테릭 레버 아암 및 쌍안정 에너지 표면의 성공적 설계가 기능적으로 통합된 전체에 모듈형 도메인을 연결하는 일반적이지만 거의 인식되지 않는 모드의 존재를 시사한다고 결론지었다. 링커의 α-나선성 구조물은 알로스테리가 정의되지 않은 구조물의 링커에 의해 연결된 도메인 사이 분자내 결합에서 비롯하는 다른 모드와 이 모드를 분간한다. 규칙적 나선이 굽힘 및 비틀림에 저항하기 때문에, 알로스테릭 레버 아암으로서 기능하여 도메인간 접촉에 의해 창출된 힘을 전하여 쌍안정 시스템을 생성할 수 있다.

도 27은 알로스테릭, 광 활성화된 억제물질의 설계의 묘사를 제공한다. 도 27에서 도시된 바와 같이, (A)는 알로스테릭 레버 아암의 개념적 모델을 나타낸다. 말단 α-나선을 가로질러 2개 도메인 결합은 입체 중첩 (별표)이 공유된 나선과 도메인 중 하나 또는 다른 것 사이 접촉의 중단으로 완화되는 쌍-안정 시스템을 창출한다. 섭동 (△) 예컨대 리간드 결합 또는 광-여기는 시스템의 에너지 표면 (흑색선)을 변경하여 상이한 기능적 특성을 가진 새로운 입체배치적 앙상블 (점선)을 선호한다.

여기에서, 본 발명에서, 광자성 에너지는, 예를 들어 상기 언급된 에너지 컨버터로부터, 이들 유형의 반응을 광여기시켜 광-활성화된 DNA 결합을 촉진시키는데 사용될 수 있다.

더욱이, 본 발명에서, 광자성 에너지는 억제물질을 활성화시키는데 사용될 수 있다. 하기 참고문헌 (이들 모두는 본원에 그 전체가 참고로 편입됨)은 억제물질을 기재하고:

Freeman, S. Hamilton, H., Hoot, S., Podgorski, G., Ryan, J.M., Smtill, S.S., & Weigle, D. S (2002). Bilogical Science (Vol 1.). Upper Saddle River, NJ: Prentice Hall.

Gerhart, J.C., & Pardee, A.B. (1962). The enzymology of control by feedback inhibition. J Biol Chem, 237, 391-896.

Tansey, J. T., Baird, T., Cox, M. M., Fox, K. M., Knight, J., Sears, D., Bell, E. (2013). Foundational concepts and underlying theories for majors in "biochemistry and molecular biology". Biochemisty and molecular bology education, 41 (5), 289-296.

Webb, B.A., Forouhar, F., Szu, F.E., Seetharaman, J., Tong, L., Barber, D.L. (2015). Structures of huma phosphofructokinase-1 and atomic basis of cancer associated mutations. Nature 523 (7558). 111-114.

Oana I Lungu, Ryan A Hallett, Eun Jung Choi, Mary J. Aiken, Klaus M Hahn, and Brian Kuhlman, Department of Biochemistry and Biophysics, Department of Pharmacology, University of North Carolina Chapel Hill, NC 27599, USA, published an article in Chemistry & Biology 19, 507-517, April 20, 2012 entitled "Designing Photoswitchable Peptides using the AsLOV2 Domain",

이의 각각의 전체 내용은 본원에 참고로 편입된다.

룬구(Lungu) 등은 펩타이드가 경쟁적 억제제, 알로스테릭 조절기 및 국소화 신호로서 행동함으로써 여러 가지의 생물학적 과정을 조절할 수 있다는 것을 기재한다. 펩타이드 활동성의 광-제어는 세포성 기능의 정밀한 공간적 및 시간적 제어를 위한 도구를 나타낸다.

룬구 등은 아베나 사티바 포토트로핀 1의 유전적으로 인코딩된 광-산소-전압-감작하는 도메인 LOV2 도메인 (AsLOV2)이 그들의 결합 파트너에 대하여 펩타이드의 친화성을 가역적으로 광-조정하는데 사용될 수 있다는 것을 보여주었다. 서열 분석 및 분자성 모델링은 AsLOV2 구조물을 어둠에서 유지하지만 Jα 나선이 밝음에서 언폴딩하는 경우 효과기 단백질에 결합을 허용하는 동안 AsLOV2 도메인의 Jα 나선에 견인 펩타이드를 내장하는데 사용되었다. ipaA 및 SsrA 펩타이드의 케이징된 버전인, LOV-ipaA 및 LOV-SsrA는 밝음에서 49- 및 8-배 향상된 친화성, 각각으로 그들의 표적을 결합시킨다. 이들 스위칭된 것은, 룬구 등이 효모에서 광-활성가능한 유전자 전사로 입증하였던, 광-의존적 공국소화를 위한 일반 도구로서 사용될 수 있다.

Daniel Chen, Emily S. Gibson, 및 Matthew J. Kennedy, Department of Pharmacology, University of Colorado Denver School of Medicine, Aurora, CO 80045에 의해, 이의 전체 내용이 본원에 참고로 편입되는, A light-triggered protein secretion system이라는 제목의 또 다른 참고문헌에서, 첸(Chen) 등은 다양한 세포성 기능에서 광의 중요성을 확인하였다.

첸 등은, 광불안정성 단독이량체를 형성하는 식물 광수용체 단백질인, UVR8을 사용하여, 제 1 광-촉발된 단백질 분비 시스템을 조작하였다. UVR8 융합 단백질은 소포체에 조건부로 격리되었고, 짧은 펄스의 광이 분비성 경로를 통해서 원형질 막으로의 강력한 전방 이동을 촉발시켰다. UVR8은 청록색, 녹색, 또는 적색 형광성 단백질 변이체를 이미지화하는데 사용된 여기 광에 반응성이지 않아서, 세포성 분비성 경로를 횡단하는 때 세포성 마커 및 분비된 단백질 화물의 다색 시각화를 허용하였다. 첸 등은 이것이, 뉴런에서 도구로서 사용되어, 수지상 지점 근처 분비성 화물의 제한된, 국소 이동을 입증하는데 사용될 수 있다는 것을 보여주었다.

일반적으로, 기본적 세포성 기능을 제어하기 위한 광의 용도는 실험 생물학을 바꾸어 놓았다. 첫 번째 접근법 중 일부는 자외 (UV) 광으로 세포 생리학 및 신호전달 경로를 제어하기 위해 두 번째 메신저, 두 번째 메신저 킬레이터, 또는 신경전달물질의 광불안정성 소분자 유사체에 의존했다. 이들 "케이징된" 화합물은 전례없는 공간적 및 시간적 제어로 세포 생리학을 지배하는 수많은 분자성 경로를 해부하는데 사용되었다. 더욱 최근에, 식물로부터 외인성으로 발현된 광수용체는 광과 단백질-단백질 상호작용의 조건부로 게이팅함으로써 세포 생화학을 제어하는데 사용되었다. 이 접근법은 소분자의 필요 없이 미세 공간적 정밀함으로 신속 시간의 척도로 세포성 과정을 제어하기 위한 새로운 및 강력한 방식으로서 출현하였다. 세포성 기능의 조작된 광학 제어를 기재하는 제 1 연구의 일부는 식물 광수용체 파이토크롬B를 사용하였다. PhyB는 적색 (660 nm) 광으로 광여기된 경우 기본적 나선-루프-나선 전사 인자의 파이토크롬-상호작용하는 계열 (PIF)의 구성원에 결합한다. 특히, PhyB/PIF 상호작용은 근-적외 (730 nm) 여기에 의해 가역화되어, PIF 결합의 신속 및 국소 토글링을 허용할 수 있다.

하지만, PhyB-기반된 시스템은 효모, 파리, 벌레, 또는 포유류에서 정상적으로 존재하지 않는 외인성 파이코시아노빌린 발색단의 첨가를 요구하여, 전체적으로 유전적으로 인코딩되는 더욱 최근에 개발된 시스템보다 시행하기 더 어렵게 만든다. 이들 시스템은, 청색 광 광수용체 크립토크롬2 (Cry2)에 의존하고, 이는 청색 광, 및 광, 산소, 전압 (LOV) 도메인 광수용체에 반응하여 크립토크롬상호작용하는 기본적-나선-루프-나선 1 (CIB1)에 결합하고, 광여기된 UVR8이 광불안정 단독이량체의 구성적 형성, 느린 반전 역학, 및 UV-B 흡수 프로파일을 포함하는 많은 특유의 특성을 갖는 경우 큰 입체배치적 변화를 겪으며, 광수용체 활성화 없이 널리 사용된 형광성 단백질의 다색 이미지화를 가능하게 한다. UVR8은 ER에서 분비성 화물을 조건부로 격리시키는데 사용될 수 있다. 더욱이, 광은 원형질 막으로의 강력한 전방 이동을 촉발시킨다.

도 28은 UVR8-태그된 단백질의 광-촉발된 해리를 도시한다. 프레닐화된 GFP에 융합된 UVR8 (UVR8-memGFP)는 UVR8-mCh를 모집하는 경우 원형질 막에 국소화한다. UV-B 광에 의한 UVR8 이량체의 해리는 UVR8-mCh를 사이토졸에 방출시킨다.

여기에서, 본 발명에서, 예를 들어 상기 언급된 에너지 컨버터로부터 광자성 에너지는 이들 유형의 반응을 광여기시키는데 사용될 수 있다.

아미노산의 올바른 순서로 스태킹 업에서, 주어진 단백질을 구성하는 다양한 단위가 에너지적으로 유리하고 안정한 상대배치로 진입한다. 물의 존재는 스태킹되어야 하는 아미노산 근처에서 다양한 물 분자의 영향을 통해서 올바른 폴딩을 가능하게 하는 것으로 보고된다. 적절한 스태킹 및 폴딩은 생물학적으로 적합성이고 기능적 분자를 산출한다. 물 이외의 용매가 사용되면 단백질의 폴딩은 생물학적으로 생체적합성이지 않은 분자로 탈선된다. 정력적으로 유리한 스태킹 및 폴딩은 스태킹 과정을 주최하는 미세환경 (이 경우에 세포)에 임의의 여분의 에너지를 재방출시킴으로써 달성된다. 여분의 에너지 방출은 전자기 방사선을 포함하는 다양한 형태일 수 있다. 이것은 세포 환경에서 저 강도 광자의 일부의 존재를 사실 설명할 수 있다. 이들 광자는 스태킹되는 중인 아미노산 그리고 이들이 폴딩되는 상대배치에 아마도 특이적이다. 그러므로 다양한 단백질의 합성은 전자기 방사선의 방출에 의해 달성될 수 있다. 차례로 이러한 전자기 방사선은 다른 실재하는 (이미 만들어진) 단백질의 입체배치적 변화 안내에서 역할을 할 수 있다.

생체내 광합성 (인간 광합성):

세포, 그들의 단백질 및 유전자가 광에 민감한 것이 널리 이해된다. 이 분야의 검토는 Neves-Petersen, M. T., 등 (2012)에 의해 제공되었다. "UV Light Effects on Proteins: From Photochemistry to Nanomedicine", Molecular Photochemistry - Various Aspects, Dr. Satyen Saha (Ed.), ISBN: 978-953-51-0446-9, InTech, 이의 전체 내용은 본원에 참고로 편입됨.

인간 세포에서 광개시된 과정의 단 몇개의 예는 (1) 광수용체 세포가 광에 의해 활성화되는 경우, 시력 과정 (광-이성체화); 및 (2) 근 UV (290nm) 노출된 프리온 단백질이 아밀로이드 피브릴을 형성하지 못함 (Thakur, A. K. & Mohan Rao Ch. (2008)을 포함한다. "UV-Light Exposed Prion Protein Fails to Form Amyloid Fibrils, Plos one, Vol 3, No. 7, (July 2008), pp. E2688, eISSN 1932-6203).

햇빛은 비타민 D3의 형성을 활성화시킬 수 있다. 흥미롭게, 비타민 D3의 전구체는 콜레스테롤이다. 세포는 또한 비타민 D3에 대해 중요한 전구체인 콜레스테롤 설페이트를 풍부하게 생산한다. 인체에 햇빛의 침투의 깊이의 부족으로 인해, 비타민 D3의 광-유도된 생-합성은 피부 구역에 국한된다.

비타민 D3의 혜택은 실제로 콜레스테롤 설페이트에서 기인되고 당뇨병, 심혈관 질환 및 특정 암에 대해 보호로 이어진다.

X-선을 UV 광을 전환하는 능력의 관점에서, 상기 기술은 현재 실재하여 인간 또는 동물 신체의 생체내 어느 곳에서 비타민 D3의 생합성을 수행한다. 에너지 컨버팅 입자는 콜레스테롤 풍부 구역에 가까이 (주사를 통해서) 배치될 수 있고 그러한 콜레스테롤을 수용성 비타민 D3로 전환하는 것을 도울 수 있다.

본 발명의 일 구현예에서, 상기 언급된 에너지 컨버터로부터 광자성 에너지는 이들 유형의 반응을 광-여기시켜 광-활성화된 생-합성을 촉진시키는데 사용될 수 있다. 이것은 대상체에서 비타민 D3 수준의 증가 방법, 대상체에서 총 콜레스테롤 수준의 저하 방법, 또는 둘 모두로서 동시에 사용될 수 있다. 물론, 비타민 D3 생산의 수준은 차례로 생체내 UV 생산의 양을 제어할 입사 고 에너지 방사선 (예컨대 x-선)의 양을 제어함으로써 제어될 수 있다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 광자성 에너지는 다운-컨버팅 인광체에서 나올 필요가 없다. 생체내 자외 또는 가시 광을 생성하기 위한 다른 수단은 인광체, UV 또는 가시 발광하는 다이오드, 발광하는 플라스마 캡슐, 등을 업컨버팅하는 표적 영역의 신체에 주사하여 비타민 D3 생산 및/또는 다른 광-활성화된 생-합성을 촉진시키는 반응을 광-여기시킴으로써 사용될 수 있다.

생존 세포에서 핵산은 매우 다양한 단백질과 연관된다. 세포의 자외 (UV) 조사는 이와 접촉하는 단백질과 DNA 사이 반응, 예컨대 이들 연관된 단백질에서 아미노산과 DNA내 염기 사이 가교로 이어진다고 생각되고, 이는 광여기된 DNA 및 단백질이 생체내, 뿐만 아니라 시험관내 DNA-단백질 복합체에서 겪는 중요한 과정인 것처럼 보인다. 스물 둘 (22) 공통 아미노산은 우라실에 (254nm 여기시) 광화학적으로 결합하는 것으로 공지되고, 가장 반응성인 것은 페닐알라닌, 티로신 및 시스테인이다. UV 범위에서 흡수하는 측 사슬을 갖는 3개 아미노산 잔기는 방향족 잔기 트립토판 (Trp), 티로신 (Tyr) 및 페닐알라닌 (Phe)이다.

단백질에서 하나의 광화학 기전은 Trp 및 Tyr 측 사슬의 UV 여기시 디설파이드 브릿지의 환원을 포함한다. 네베스-페터슨(Neves-Petersen) 등 (2012)에 의해 논의된 바와 같이, 트립토판 또는 티로신의 UV-여기는 그들의 광이온화 그리고 용매화된 전자의 생성을 초래할 수 있다. 생성된 용매화된 전자는 후속적으로 그들의 모 분자와 신속한 제짝 재결합을 겪을 수 있거나, 이들은 분자성 산소, H3O+ (저 pH), 및 시스테인 (디설파이드 브릿지에서 각 브릿징된 시스테인에 주어진 명칭) 같은 친전자성 종에 의해 포획될 수 있고, 이는 또한 디설파이드 브릿지의 파손을 초래할 수 있다. 그렇게 형성된 자유 티올 라디칼/기는 그 다음 다른 자유 티올 기와 반응하여 새로운 디설파이드 브릿지를 창출할 수 있다. 네베스페터슨 등 (2012)에 의해 상세된 바와 같이, 이러한 현상이 단백질 고정화를 위한 새로운 기술로 이어졌던 것은 (LAMI, 광 보조된 분자성 고정화) 창출된 티올 기가 티올 반응성 표면을 결합시켜 배향된 공유 단백질 고정화로 이어질 수 있기 때문이다.

분자성 산소의 부재에서 조차, 방향족 잔기의 UV 여기시 단백질에서 분자내 디설파이드 브릿지의 파손에 대하여 많은 잠재적 경로가 있다. 디설파이드 브릿지의 파손은, 단백질의 불활성화를 반드시 초래하지 않고, 단백질에서 형태배치적 변화로 이어질 수 있다.

네베스-페터슨 등 (2012)은 용매화된 전자 평균 수명이 산성 pH 값에서 더 짧다는 것을 보고하고, 이는 H3O+가 용매화된 전자를 포획한다는 사실과 상관 있다. 더욱이, 용매화된 전자 수명은 용액내 Trp 단독으로부터와 비교해서 단백질 시스템에서 상당히 더 짧고, 그래서 단백질이 용매화된 전자의 포획을 포함하는 다른 경로를 제공한다는 것을 나타낸다. 네베스-페터슨 등 (2012)은 또한 pH가 더 높을수록 용매화된 전자가 모 분자 (제짝 재결합) 또는 또 다른 전자 스캐빈저 분자, 예컨대 H3O+와 재조합하는데 더 오래 걸린다는 것을 데이터가 보여준다고 보고한다. pH로 관찰된 수명 증가는 pH가 더 낮을수록, H3O+의 농도가 더 높고 그러므로 하이드로늄 이온과 용매화된 전자의 재조합의 확률이 더 커지기 때문에 설명될 수 있다. 더욱이, 단백질의 경우, 용액의 pH가 더 높을수록, 그들의 양전하를 상실하고 중성이 되는 염기성 적정가능한 잔기 (His, Lys, Arg)의 수가 더 커지고 음전하를 획득한 산성 적정가능한 잔기 (브릿징되지 않은 Asp, Gly, Tyr, Cys)의 수가 더 커진다. 이것은 pH의 증가가 단백질에서 양전하의 상실 그리고 단백질에서 중성 및 음성 하전된 잔기의 이득을 초래한다는 것을 의미한다. 이것은 음성 정전기 전위를 운반하는 단백질에서 구역의 증가로 이어질 수 있다. 그러므로, pH의 증가는 정전기 반발로 인해 분자와의 전자 재조합의 효율을 감소시킬 것이다. 이것은 용매화된 전자 수명의 증가로 이어질 수 있다.

DNA 마이크로어레이의 최근 개발은 고정화 기술의 중요성을 입증하였고, 여기에서 다중 올리고뉴클레오타이드 또는 cDNA 샘플은 공간적으로 어드레스가능한 방식으로 고체 표면 상에서 고정화된다. 이들 어레이는 생존 유기체에서 유전자 발현의 전면적 분석을 더욱 쉽게 가능해지도록 만듬으로써 유전학 연구에 혁명을 일으켰다. 유사한 접근법은 단백질 분석을 위하여 개발되었다. 마이크로어레이에 결합된 단백질은 기능적 또는 구조적 특성에 대하여 검정될 수 있어, 이전에는 달성할 수 없었던 스피드 및 규모로 선별을 가능하게 만든다. 가장 단순한 유형의 단백질 고정화는 일반적으로, 예컨대, 반 데르 발스 및 수소 결합 상호작용을 포함하는, 수많은 약한 접촉의 사용을 통해서 단백질에 표면의 높은 고유 결합 친화성을 사용한다. 분자는 소극적으로 소수성 또는 이온성 상호작용을 통해서, 또는 공유적으로 표면 기에 부착에 의해 담체 또는 고체 표면 상에 또한 고정화될 수 있다. 고체상 화학 및 생물학적 선별을 위한 고정화의 중요성으로 인해, 상기 기술의 분석적 용도가 널리 탐구되었다. 상기 기술은, 비제한적으로, 검정 예컨대 ELISA 검정에서 진단, 바이오센서, 친화도 크로마토그래피 및 분자의 고정화를 포함하는, 생물공학의 상이한 분야에서 특히 넓은 응용을 알아내었다.

광-유도된 고정화 기법은 또한 설명되어, 탄소-함유 지지체에 광화학적 연결을 위하여 퀴논 화합물의 용도로 이어진다 (예를 들면, EP0820483 참고). 활성화는 비-이온화하는 UV 및 가시 광으로 조사 후 발생한다. 마스크는 생체분자의 후속적 부착을 위하여 지지체의 특정 구역을 활성화시키는데 사용될 수 있다. 조명 후, 광화학적으로 활성 화합물 안트라퀴논은 유리 라디칼로서 반응할 것이고 중합체 표면과 안정한 에테르 결합을 형성할 것이다. 안트라퀴논이 천연 생체분자에서 발견되지 않기 때문에, 적절한 리간드는 생체분자에 도입되어야 한다. 광-유도된 고정화 기술의 추가 개발은 미국 특허 US 5,412,087 및 US 6,406,844에서 개시되고, 이의 각각은 본원에 참고로 그 전체가 편입된다.

대부분의 공지된 고정화 방법은 하나 이상의 열화학적/화학적 단계를, 때때로 유해한 화학물질과 사용하고, 이들 중 일부는 결합된 단백질의 구조 및/또는 기능에 해로운 효과를 미칠 가능성이 있다. 이용가능한 방법은 종종 침습성이고, 이에 의해 외래 기가 단백질에 도입되어 작용기로서 행동하여, 단백질 변성을 야기시킬 수 있고, 뿐만 아니라 이의 생물학적 활성 및 기질 특이성을 낮출 수 있다. 네베스-페터슨 등 (2012)은 광 보조된 분자성 고정화 기술 (LAMI)에 의해 해결될 수 있음을 제안하였다. 이러한 기술은 커플링된 단백질 또는 펩타이드의 천연 구조적 및 기능적 특성을 보존하는 동안 안정한 결합 (공유 결합 또는 티올-Au 결합)의 방식으로 담체에 단백질 또는 펩타이드 커플링을 위한 광자성 방법을 제공한다.

LAMI 기술은 단백질 및 펩타이드의 고유 천연 특성을 사용하고, 이에 의해 방향족 아미노산 잔기의 가까운 부근에 위치한, 단백질 또는 펩타이드에서 디설파이드 브릿지는 방향족 아미노산의 여기에 따라 중단된다. 단백질 또는 펩타이드에서 광 유도된 디설파이드 브릿지 파손에 의해 창출된 티올 기는 그 다음 단백질 또는 펩타이드를 담체에 고정화시키는데 사용된다. 단백질에서 형성된 자유 티올 기는 그 다음 단백질을 티올 반응성 표면, 예컨대 금, 티올 유도체화된 유리 및 석영, 또는 심지어 플라스틱에 부착할 수 있다. 새로운 단백질 고정화 기술은, 약물 전달 시스템 조작을 목표로, 활성 바이오센서의 마이크로어레이의 개발 그리고 티올 반응성 나노입자의 생체기능화로 이어졌다.

본 발명의 예시적 방법:

도 29는 대상체 치료를 위하여 본 발명의 하나의 방법의 흐름도이다. 2601에서, 이 방법은 대상체에 커플링된 생물학적 물질의 제 1 영역을 제공한다. 2603에서, 이 방법은 제 1 영역에서 세포의 세포성 환경에서 변화를 개시한다. 2605에서, 제 1 영역에서 세포의 생물학적 또는 화학적 활동성에서 변화로 인해, 이 방법은 대상체 내부 제 2 영역에서 생물학적 변화를 유도한다.

본 발명의 다양한 구현예에 따르면, 제 1 영역은 제 2 영역 근접한 대상체 내부 영역일 수 있거나 제 2 영역에서 떨어진 대상체 내부 영역일 수 있다. 일 구현예에서, 제 1 영역은 제 2 영역에 물리적으로 커플링된 대상체 외부 영역일 수 있거나 제 2 영역을 중첩하는 대상체 내부 영역일 수 있다.

더욱이, 2601에서, 제 1 영역의 생물학적 물질은 인공 물질에 의해 제 2 영역으로부터 격리될 수 있다. 인공 물질은 제 1 영역으로부터 생물학적 물질에 의해 생산된 화학적 제제를 제 2 영역에 전달할 수 있는 투과성 물질을 포함할 수 있다. 인공 물질은 그것을 통하여 생체광자를 전달할 수 있는 물질을 포함할 수 있다. 인공 물질은 그것을 통하여 음파를 전달할 수 있는 물질을 포함할 수 있다. 인공 물질은 그것을 통하여 자외 광 또는 가시 광을 전달할 수 있는 물질을 포함할 수 있다. 인공 물질은 그것을 통하여 적외 광을 전달할 수 있는 물질을 포함할 수 있다. 인공 물질은 그것을 통하여 전기 신호를 전달할 수 있는 물질을 포함할 수 있다. 2605에서, 제 1 영역 및 제 2 영역은 양자 얽힘된 영역일 수 있어, 커플링을 발생시킨다.

더욱이, 2603에서, 변화를 개시하는 것은 제 1 영역의 생물학적 물질의 세포사를 야기시킬 수 있거나 변화를 개시하는 것은 제 1 영역의 생물학적 물질의 세포 성장을 야기시킬 수 있다. 초기화된 변화는 제 1 영역에서 전기장을 가하여 제 1 영역의 생물학적 물질에서 세포를 통해서 이온 펌핑을 촉진시킴으로써, 또는 제 1 영역에서 전기장을 가하여 제 1 영역의 생물학적 물질에서 세포를 통해서 이온 펌핑을 지체시킴으로써 야기될 수 있다. 더욱이, 초기화된 변화는 제 1 영역의 생물학적 물질에서 세포 막 세포를 통해서 시약의 수송의 속도를 변화시킴으로써, 예를 들어 세포 막을 통해서 시약의 터널링의 확률을 변화시킴으로써 야기될 수 있다. 하나의 예에서, 터널링의 확률은 전기장을 인가하여 제 1 영역의 생물학적 물질에서 세포 막을 통해서 시약의 전달을 촉진 또는 지체시킴으로써 변화된다. 또 다른 예에서, 터널링의 확률은 광자 플럭스를 시약에 적용하여 시약의 에너지를 증가시킴으로써 변화된다. 또 다른 예에서, 터널링의 확률은 세포 막을 비후화하는 약물을 적용함으로써 변화된다. 또 다른 예에서, 터널링의 확률은 세포 막에서 기공을 팽창 또는 수축시키는 약물을 적용함으로써 변화된다. 특화된 예에서, 세포 막에 영향을 미치는 약물은 약물의 독성이 대상체에 영향을 미치지 않도록 제 1 영역에만 단리될 수 있다.

더욱이, 2603에서, 변화를 개시하는 것은 생물학적 물질에서 발생하는 효소적 반응의 속도를 변화시킬 수 있거나 생물학적 물질에서 발생하는 촉매작용 반응의 속도를 변화시킬 수 있다. 2603에서, 변화를 개시하는 것은 생물학적 물질에서 발생하는 광합성의 속도를 변화시킬 수 있다. 2603에서, 변화를 개시하는 것은 제 1 영역에서 생물학적 물질의 유전체학을 변화시킬 수 있다. 제 1 영역에서 유전체학의 변화는 제 2 영역에서 치료적 변화를 유도할 수 있다.

더욱이, 2605에서, 대상체 내부 제 2 영역에서 생물학적 변화를 유도하는 것은 제 1 영역부터 제 2 영역까지 경로를 따라 DNA 분자의 상호작용을 통해 제 2 영역에 커플링함으로써 발생한다. 이러한 구현예에서, 경로는 DNA를 신호전달하는 일부 또는 모든 경로를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 커플링은 신호전달 DNA를 따라 전하를 수송함으로써 제공된다. 일 구현예에서, 생물학적 변화를 유도하는 것은 제 1 영역의 생물학적 물질에서 신호전달 DNA에 정상적으로 결합하는 단백질을 제거함으로써 발생한다.

상기 이들 단계 및 작용에서, 제 1 영역으로부터 생체광자성 또는 미토겐성 방사선은 제 2 영역에 전달 (또는 달리 커플링)되어 그렇게 함으로써 제 2 영역에서 변화를 유도한다. 이러한 커플링이 자외 또는 가시 광을 통해서인 경우, 특화된 경우에 광자 플럭스는 단일 광자 방출 및 전달의 것이고, 가능하게는 생체광자의 방사선의 다른 공급원과 일관되게 방출 및 전달된다.

선택적으로, 상기 단계 및 작용에서, 생체광자 방출은 제 1 영역에서 생존 조직이 생체광자 방사선을 생산하도록 인공 공급원에 의해 자극된다.

선택적으로, 상기 단계 및 작용에서, 인공 또는 시뮬레이션된 생체광자 방출은 생산되고 제 2 또는 치료 영역에 커플링된다..

상기 이들 단계 및 작용에서, 제 1 영역에서 세포의 생존력에서의 변화는 대상체의 제 2 영역에서 유사한 변화를 가져온다.

더욱이, 2601에서, 제 1 영역의 생물학적 물질은 대상체에서 이환된 장기로부터 외과적으로 정의 (단리, 분리, 부분적으로 제거)되고, 치료는 세포사 (또는 대안적으로 세포 성장)을 촉진시키기 위해 외과적으로 정의된 제 1 영역에 적용되고, 그렇게 함으로써 대상체의 제 2 영역 (또는 치료 영역)에서 생물학적 변화로서 세포사 (또는 세포 성장)을 유도한다. 이러한 접근법으로, 외과적으로 정의된 제 1 영역은 예를 들어 외과적으로 정의된 제 1 영역에서 세포사를 화학적으로 유도함으로써 또는 방사선에 의해 외과적으로 정의된 제 1 영역에서 세포사를 화학적으로 유도함으로써 선택적으로 치료되어 세포사를 유도할 수 있다. 그러한 방사선의 하나의 예는 자외 광을 포함할 수 있다. 다른 예는 x-선, 감마 선, 양성자, 또는 다른 고 에너지 공급원을 포함한다.

도 30은 대상체 치료를 위하여 본 발명의 또 다른 방법의 흐름도이다. 2701에서, 이러한 방법은 생체광자 또는 미토겐성 방사선의 공급원을 제공한다. 2703에서, 이러한 방법은 환자 내부 치료 부위에 생체광자 방사선의 공급원을 커플링한다. 2705에서, 커플링은 대상체에서 치료 부위에 생물학적, 화학적, 물리적, 또는 치료적 변화를 유도한다.

도 30 내 이들 단계 또는 작용은 도 29에 관하여 상기 제시된 임의의 다른 단계 및 작용과 발생할 수 있다.

세포성 통신을 통해 이환된 조직에 광자성 커플링을 위한 전략:

대사성 펌프의 활동성을 촉진시키는 (mp+ 에너지로서도 지칭된) 광자성 에너지 hυ_mp+를 확인할 수 있다. 반대로, (mp- 에너지로 지칭된) hυ_mp-로 불리는 대사성 펌프의 작용을 축소시키는 광자성 에너지를 찾는 것이 가능하다. 이것은 종양 세포를 표적화하는 것을 가능하게 하고 이들을 적절한 "mp- 에너지"로 조사시켜 그들의 기능 및 에너지 생산을 제한하는 것을 가능하게 한다. 이러한 접근법은 바람직하지 않은 거동 (제어되지 않는 성장) 시행의 전략을 가진 해체적 접근법이다. 이러한 해체적 접근법은 세포 사멸이 종양 환경에서 촉발되지 않는 한, 남겨지는 암성 또는 돌연변이된 세포의 작은 백분율조차도 전이의 형성과 질병의 재발을 초래할 수 있다는 점에서 상당한 한계를 갖는다. 사실, 이것은 모든 최첨단 요법의 문제이다. 질환의 근절은 결코 완전하지 않으며 암성 세포는 인접한 조직을 침범하고 상이한 장기에서 돌연변이된 세포를 재콜로니화하는 방식을 찾는다. 전이 문제는 모든 요법이 직면하는 가장 큰 쟁점 중 하나이다.

또 다른 전략은 광자적으로 건설적 접근법으로서 지칭되고 암 전파로 이어지는 바람직하지 않은 돌연변이에 관여하기 보다 오히려 건강한 코스에 머물기 위해 종양 미세 환경 (TME)과 차례로 통신하는 건강한 생체-광자성 신호를 생성하도록 생물학적 회로망을 자극하는 것을 포함한다. 건강한 조직으로부터 생체-광자성 신호를 수집하는 능력 그리고 암성 조직과 그것을 비교하는 능력은 그래서 바른 광자성 신호를 촉진시키기 위해 생물학적 회로망을 활성화시키는데 필요한 피드백 루프를 제공할 것이다. 생물학적 회로망은 대사성 펌프 기능에서 증가함으로써 자극될 수 있다.

신체의 임의의 장기에서 건강한 조직과 이환된 조직을 분간함으로써, 광자성 자극물의 레지멘은 이환된 세포가 정상 거동으로 돌아간 후 면역 시스템에 의해 조절되는 때까지 주기적으로 시행될 수 있다. 이러한 건설적 접근법은 면역 시스템의 감시로부터 돌연변이된 세포의 회피를 제한하기 위해 먼저 실시되어야 한다. 일단 세포가 더 이상 면역 시스템을 회피하기 위한 대책이 없다면, 질환은 면역 시스템에 의해 가능해진 이벤트의 실재하는 (및 복잡한) 사슬에 의해 빠르게 그리고 효율적으로 고쳐진다.

생물학적 회로망이 대사성 펌프 기능에서 증가함으로써 자극될 수 있으므로, 이것은 이온 채널에 출입구를 게이팅하는 단백질을 자극시키게 만들고 광자성 에너지를 통해 상기 저장된 에너지의 붕괴 및 소멸을 초래하는 더 많은 전압 (따라서 더 많은 에너지 저장)을 구축하기 위해 약간 더 이온의 흡수를 증가시키게 만든다.

극히약한 광자를 측정하는 능력과 커플링된 세포성 수준에서 광자성 에너지는 본 발명의 하나의 바람직한 구현예이다. 광자성 신호가 본원에 기재되지 않은 유형의 정보를 운반할 수 있다는 것이 또한 인지된다. 하지만, 광자를 사용하여 세포성 수준에서 상호작용하는 능력은 세포성 광 통신에 기반된 무수한 의학적 가능성 및 신규 요법을 연다.

하기는, 비소모적인, 본 발명의 바람직한 구현예의 목록이다:

구현예 1. 대상체의 치료 방법으로서

를 포함하는, 방법.

구현예 2. 구현예 1에 있어서, 제 2 영역 근접한 대상체 내부 영역을 제 1 영역에 대하여 정의하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.

구현예 3. 구현예 2에 있어서, 대상체 내부 영역이 대상체의 자체 조직으로 형성되는, 방법.

구현예 4. 구현예 2에 있어서, 대상체 내부 영역이 대상체 내부 이식된 생물학적 물질인, 방법.

구현예 5. 구현예 1에 있어서, 제 2 영역으로부터 떨어진 대상체 내부 영역을 제 1 영역에 대하여 정의하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.

구현예 6. 구현예 5에 있어서, 대상체 내부 영역이 대상체의 자체 조직으로 형성되는, 방법.

구현예 7. 구현예 5에 있어서, 대상체 내부 영역이 대상체 내부 이식된 생물학적 물질인, 방법.

구현예 8. 구현예 1에 있어서, 제 2 영역에 물리적으로 커플링된 대상체 외부 영역을 제 1 영역에 대하여 정의하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.

구현예 9. 구현예 1에 있어서, 제 2 영역을 중첩하는 대상체 내부 영역을 제 1 영역에 대하여 정의하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.

구현예 10. 구현예 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 제공하는 단계가 인공 물질에 의해 제 2 영역부터 제 1 영역까지 생물학적 물질을 격리시키는 단계를 포함하는, 방법.

구현예 11. 구현예 10에 있어서, 인공 물질이 제 1 영역부터 제 2 영역까지 생물학적 물질에 의해 생산된 화학적 제제를 전달할 수 있는 투과성 물질을 포함하는, 방법.

구현예 12. 구현예 10에 있어서, 인공 물질이 그것을 통하여 생체광자를 전달할 수 있는 물질을 포함하는, 방법.

구현예 13. 구현예 10에 있어서, 인공 물질이 그것을 통하여 음파를 전달할 수 있는 물질을 포함하는, 방법.

구현예 14. 구현예 10에 있어서, 인공 물질이 그것을 통하여 자외 광을 전달할 수 있는 물질을 포함하는, 방법.

구현예 15. 구현예 10에 있어서, 인공 물질이 그것을 통하여 적외 광을 전달할 수 있는 물질을 포함하는, 방법.

구현예 16. 구현예 10에 있어서, 인공 물질이 그것을 통하여 전기 신호를 전달할 수 있는 물질을 포함하는, 방법.

구현예 17. 구현예 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 제 1 영역 및 제 2 영역이 양자 얽힘된 영역인, 방법.

구현예 18. 구현예 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 변화를 개시하는 단계가 제 1 영역의 생물학적 물질의 세포사를 야기시키는 단계를 포함하는, 방법.

구현예 19. 구현예 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 변화를 개시하는 단계가 제 1 영역의 생물학적 물질의 세포 성장을 야기시키는 단계를 포함하는, 방법.

구현예 20. 구현예 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 변화를 개시하는 단계가 제 1 영역에서 전기장을 가하여 제 1 영역의 생물학적 물질에서 세포를 통해서 이온 펌핑을 촉진시키는 단계를 포함하는, 방법.

구현예 21. 구현예 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 변화를 개시하는 단계가 제 1 영역에서 전기장을 가하여 제 1 영역의 생물학적 물질에서 세포를 통해서 이온 펌핑을 지체시키는 단계를 포함하는, 방법.

구현예 22. 구현예 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 변화를 개시하는 단계가 제 1 영역의 생물학적 물질에서 세포 막 세포를 통해서 시약의 수송의 속도를 변화시키는 단계를 포함하는, 방법.

구현예 23. 구현예 22에 있어서, 수송의 속도를 변화시키는 단계가 세포 막을 통해서 시약의 터널링의 확률을 변화시키는 단계를 포함하는, 방법.

구현예 24. 구현예 23에 있어서, 터널링의 확률을 변화시키는 단계가 전기장을 인가하여 제 1 영역의 생물학적 물질에서 세포 막을 통해서 시약의 전달을 촉진 또는 지체시키는 단계를 포함하는, 방법.

구현예 25. 구현예 23에 있어서, 터널링의 확률을 변화시키는 단계가 광자 플럭스를 시약에 적용하여 시약의 에너지를 증가시키는 단계를 포함하는, 방법.

구현예 26. 구현예 23에 있어서, 터널링의 확률을 변화시키는 단계가 세포 막을 비후화하는 약물을 적용하는 단계를 포함하는, 방법.

구현예 27. 구현예 23에 있어서, 터널링의 확률을 변화시키는 단계가 세포 막에서 기공을 팽창 또는 수축시키는 약물을 적용하는 단계를 포함하는, 방법.

구현예 28. 구현예 26 또는 구현예 27에 있어서, 약물의 독성이 대상체에 영향을 미치지 않도록 약물이 제 1 영역에만 단리되는, 방법.

구현예 29. 구현예 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 변화를 개시하는 단계가 생물학적 물질에서 발생하는 효소적 반응의 속도를 변화시키는 단계를 포함하는, 방법.

구현예 30. 구현예 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 변화를 개시하는 단계가 생물학적 물질에서 발생하는 촉매작용 반응의 속도를 변화시키는 단계를 포함하는, 방법.

구현예 31. 구현예 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 변화를 개시하는 단계가 생물학적 물질에서 발생하는 광합성의 속도를 변화시키는 단계를 포함하는, 방법.

구현예 32. 구현예 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 변화를 개시하는 단계가 제 1 영역에서 생물학적 물질의 유전체학을 변화시키는 단계를 포함하는, 방법.

구현예 33. 구현예 32에 있어서, 제 1 영역에서 유전체학을 변화시키는 단계가 제 2 영역에서 치료적 변화를 유도하는, 방법.

구현예 34. 구현예 1 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 제 1 영역에서 제 2 영역으로의 경로를 따라 DNA 분자의 상호작용을 통해 제 2 영역에 커플링하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.

구현예 35. 구현예 34에 있어서, 커플링하는 단계가 신호전달 DNA를 포함하는 경로를 갖는 단계를 포함하는, 방법.

구현예 36. 구현예 34 또는 35에 있어서, 커플링하는 단계가 신호전달 DNA를 따라 전하를 수송하는 단계를 포함하는, 방법.

구현예 37. 구현예 1 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 변화를 개시하는 단계가 제 1 영역의 생물학적 물질에서 신호전달 DNA에 정상적으로 결합하는 단백질을 제거하는 단를 포함하는, 방법.

구현예 38. 구현예 1 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 제 1 영역에서 세포의 생존력에서의 변화가 대상체의 제 2 영역에서 유사한 변화를 가져오는, 방법.

구현예 39. 구현예 1-18 또는 20-38 중 어느 하나에 있어서, 제공하는 단계가

대상체에서 이환된 장기로부터 제 1 영역을 외과적으로 정의하는 단계;

치료를 제 1 영역에 적용하여 세포사를 촉진시키는 단계; 및

그렇게 함으로써 대상체의 제 2 영역에서 생물학적 변화로서 세포사를 유도하는 단계

를 포함하는, 방법.

구현예 40. 구현예 39에 있어서, 치료를 적용하는 단계가

외과적으로 정의된 제 1 영역을 선택적으로 치료하여 세포사를 유도하는 단계

를 포함하는, 방법.

구현예 41. 구현예 40에 있어서, 선택적으로 치료하는 단계가 외과적으로 정의된 제 1 영역에서 세포사를 화학적으로 유도하는 단계를 포함하는, 방법.

구현예 42. 구현예 40에 있어서, 선택적으로 치료하는 단계가 방사선에 의해 외과적으로 정의된 제 1 영역에서 세포사를 유도하는 단계를 포함하는, 방법.

구현예 43. 구현예 42에 있어서, 방사선이 자외 광인, 방법.

구현예 44. 구현예 42에 있어서, 방사선이 x-선, 감마 선, 양성자, 또는 다른 고에너지 공급원인, 방법.

구현예 45.　생체광자를 방출할 수 있는 생 세포를 담기 위한 생존 세포 용기;

생체광자의 수집을 위한 생존 세포 용기를 둘러싸는 적분 구; 및

적분 구로부터 생체광자의 전달을 위한 출구 윈도우

를 포함하는, 생체광자 수집기.

구현예 46.　구현예 45에 있어서, 생체광자의 생체광자성 방사선의 자극을 위한 생 세포에 방사선을 제공하기 위하여 자극 윈도우를 추가로 포함하는, 수집기.

구현예 47.　구현예 45에 있어서, 생존 세포 용기에 유출물의 공급을 위한 노즐을 추가로 포함하는, 수집기.

구현예 48.　생체광자를 방출할 수 있는 생 세포를 담기 위한 생존 세포 용기;

방출된 생체광자로서 전자기 방사선의 수집을 위한 생존 세포 용기를 둘러싸는 안테나

를 포함하는, 생체광자 수집기.

구현예 49.　구현예 48에 있어서, 전자기 방사선의 파형 특징을 저장하기 위한 마이크로프로세서를 추가로 포함하는, 수집기.

구현예 50.　구현예 48에 있어서, 안테나가 프랙탈 안테나를 포함하는, 수집기.

구현예 51.　치료되어야 하는 대상체의 매체를 우회하는 동안 치료 부위에 생체광자의 공급원부터 생체광자를 전달하기 위한 중공 광학체;

중공 광학체의 끝에 부착된 출구 광학체로서, 상기 생체광자를 상기 중공 광학체부터 치료되어야 하는 상기 대상체의 매체까지 분산시키는 상기 출구 광학체

를 포함하는, 생체광자 바이패스.

구현예 52.　구현예 51에 있어서, 중공 광학체가 기체로 충전되거나 진공 하에 있는, 바이패스.

구현예 53.　구현예 51에 있어서, 중공 광학체가 반사적 내측 벽을 포함하는, 바이패스.

구현예 54.　치료되어야 하는 대상체의 매체를 우회하는 동안 저주파수 전기 신호를 생체광자의 공급원부터 치료 부위까지 전달하기 위한 도체;

도체를 피복하고 유전체 스페이서에 의해 도체로부터 단리된 외장;

치료되어야 하는 대상체의 매체에 도체 연결을 위하여 도체에 부착된 커넥터

를 포함하는, 전기 전도성 생체광자 바이패스.

구현예 55.　구현예 54에 있어서, 도체가 각자의 외장을 각각 갖는 다중 도체를 포함하는, 바이패스.

구현예 56.　구현예 55에 있어서, 각자의 외장을 가진 다중 도체가 함께 비틀려져서 고주파수 잡음을 감소시키는, 바이패스.

구현예 57.　치료되어야 하는 대상체의 매체를 우회하는 동안 고주파수 전기 신호를 생체광자의 공급원부터 치료 부위까지 전달하기 위한 도체;

도체를 피복하고 유전체 스페이서에 의해 도체로부터 등거리로 떨어져 이격된 외장;

를 포함하는, 전기 전도성 생체광자 바이패스.

구현예 58.　치료되어야 하는 대상체의 매체를 우회하는 동안 자기 신호를 생체광자의 공급원부터 치료 부위까지 전달하기 위한 자기 요크;

자기 신호의 자기 요크에의 도입을 위한 제 1 갭 그리고 치료 부위를 자기 신호에 노출시키기 위한 제 2 갭을 포함하는 이중 갭 건조물

을 포함하는, 자기 요크 생체광자 바이패스.

구현예 59. 장기에서 또는 치료 부위에 배치된 하나 이상의 인광체;

인광체의 고 에너지 여기를 제어하여 장기에서 또는 치료 부위에 세포로부터 생체광자 방출을 모방하는 상기 인광체로부터 발광을 일으키도록 구성된 제어기

를 포함하는, 생체내 생체광자 발생기.

구현예 60. 구현예 59에 있어서, 제어기가 e-빔 또는 x-선 플럭스를 인광체에 제어하는, 발생기.

구현예 61. 생 세포를 포함하는 생존 세포 층;

생존 세포 층을 장기 또는 치료 부위에 부착시키기 위한 매트릭스;

생존 세포 층을 밀봉하는 봉지제 층

을 포함하는, 생존 세포 생체광자 발생기.

구현예 62. 구현예 61에 있어서, 봉지제 층이 제어 방출 서브스턴스를 생존 세포 층에 제공하도록 구성되는, 발생기.

구현예 63. 구현예 61에 있어서, 봉지제 층이 인광체 또는 금속을 포함하는, 발생기.

구현예 64. 치료되어야 하는 대상체의 매체를 우회하는 동안 전자기 신호를 생체광자로서 생체광자의 공급원부터 치료 부위까지 전달할 수 있는 신호전달 DNA;

상기 신호전달 DNA를 수용하는 도파관 구조물

을 포함하는, DNA-기반된 생체광자 바이패스에 있어서,

상기 신호전달 DNA 및 상기 도파관 구조물이 상기 전자기 신호를 치료 부위에 전달하는, 바이패스.

구현예 65. 장기 또는 치료 부위에서 세포를 국소적으로 가열시키기 위한 시스템;

세포에서 스트레스를 유도하고 그렇게 함으로써 생체광자 방출을 스트레스 받는 세포로부터 유도하는 양으로 국소 가열을 제어하도록 구성된 제어기

를 포함하는, 생존 세포 생체광자 발생기.

구현예 66. 구현예 65에 있어서, 시스템이 마이크로파 고체온증 치료 시스템을 포함하는, 발생기.

구현예 67. 대상체에서 비타민 D3의 생체내 생합성 방법으로서,

인가된 개시 에너지를 UV로 전환할 수 있는 하나 이상의 에너지 컨버터와 대상체의 콜레스테롤 풍부 영역을 접촉시키는 단계;

대상체의 콜레스테롤 풍부 영역 및 하나 이상의 에너지 컨버터를 인가된 개시 에너지로 조사하는 단계에 있어서, 상기 인가된 개시 에너지가 x-선, 감마 선, 및 입자 빔으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원인, 단계

를 포함하는 방법에 있어서;

상기 인가된 개시 에너지가 상기 하나 이상의 에너지 컨버터에 의해 UV 에너지로 전환되며, 상기 콜레스테롤 풍부 영역에서 콜레스테롤과 상호작용하고, 그렇게 함으로써 상기 콜레스테롤을 비타민 D3로 전환시키는,

방법.

구현예 68. 구현예 67에 있어서, 접촉시키는 단계가 대상체의 콜레스테롤 풍부 영역에 하나 이상의 에너지 컨버터의 주사에 의해 수행되는, 방법.

구현예 69. 구현예 67에 있어서, 접촉시키는 단계가 대상체의 혈관에 하나 이상의 에너지 컨버터를 전신으로 주입함으로써 수행되고, 대상체의 콜레스테롤 풍부 영역이 대상체의 혈류인, 방법.

구현예 70. 구현예 1 내지 29 또는 구현예 35 내지 46 중 어느 하나에 있어서, 제 2 영역에서 생물학적 변화가 뉴런 활동성에서의 변화를 포함하는, 방법.

구현예 71. 구현예 70에 있어서, 뉴런 활동성에서의 변화가 신경적 통신의 자극 및/또는 제어인, 방법.

구현예 72. 대상체에서 세포 또는 조직의 재성장/재생을 야기시키기에 충분한 하나 이상의 파장에 그것을 필요로 하는 대상체에서 광을 내부적으로 생성하는 단계

를 포함하는, 재생적 의학 방법.

구현예 73. 구현예 72에 있어서, 세포 또는 조직의 재성장/재생을 위한 구역의 부근에서 적어도 하나의 에너지 조정 제제의 투여, 그리고 적어도 하나의 에너지 조정 제제에 의해 대상체 내에서 하나 이상의 파장으로 내부적으로 전환되는 대상체에게 개시 에너지를 인가함으로써 내부적으로 광이 생성되는, 방법.

구현예 74. 구현예 72에 있어서, 대상체 외부의 수명이 긴 지속성 인광체의 활성화, 그리고 세포 또는 조직의 재성장/재생을 위한 구역의 부근에서 대상체에게 활성화된 수명이 긴 지속성 인광체를 투여함으로써 내부적으로 광이 생성되는, 방법.

구현예 75. 구현예 72 내지 74 중 어느 하나에 있어서, 세포 또는 조직의 재성장/재생이 혈관신생을 포함하는, 방법.

구현예 76. 구현예 72 내지 75 중 어느 하나에 있어서, 광-반응성 차단제와 커플링된 RGB 펩타이드로 함침된 하이드로겔을 대상체에게 투여하여, 이로써 대상체에서 광을 내부적으로 생성시, 광-반응성 차단제가 내부적으로 생성된 광에 의해 방출되고, 그래서 RGB 펩타이드를 활성화시켜 세포 또는 조직의 재성장/재생을 야기시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.

구현예 77. 구현예 76에 있어서, 광-반응성 차단제와 커플링된 RGB 펩타이드가 거기에 복합화된 혈관 내피 성장 인자 단백질을 추가로 포함하여, 이로써 광-반응성 차단제의 방출시, RGB 펩타이드 및 혈관 내피 성장 인자 단백질의 각각이 대상체 내에서 활성화되는, 방법.

본 발명의 수많은 수정 및 변형이 상기 교시에 비추어 가능하다. 그러므로 첨부된 청구항의 범위 내에서, 본 발명이 본원에 구체적으로 기재된 바와 달리 실시될 수 있음이 이해되어야 한다.

Claims

대상체의 치료 방법으로서,
상기 대상체에 커플링된 생물학적 물질의 제 1 영역을 제공하는 단계;
상기 제 1 영역에서 상기 세포의 세포성 환경에서 변화를 개시하는 단계; 및
상기 제 1 영역에서 상기 세포의 생물학적 또는 화학적 활동성에서 변화로 인해, 상기 대상체 내부 제 2 영역에서 생물학적 변화를 유도하는 단계
를 포함하는, 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 제 2 영역 근접한 상기 대상체 내부 영역을 상기 제 1 영역에 대하여 정의하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제 2 항에 있어서, 상기 대상체 내부 상기 영역이 상기 대상체 자체 조직으로 형성되는, 방법.
제 2 항에 있어서, 상기 대상체 내부 상기 영역이 상기 대상체 내부 이식된 생물학적 물질인, 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 제 2 영역으로부터 떨어져 상기 대상체 내부 영역을 상기 제 1 영역에 대하여 정의하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제 5 항에 있어서, 상기 대상체 내부 상기 영역이 상기 대상체의 자체 조직으로 형성되는, 방법.
제 5 항에 있어서, 상기 대상체 내부 상기 영역이 상기 대상체 내부 이식된 생물학적 물질인, 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 제 2 영역에 물리적으로 커플링된 상기 대상체 외부 영역을 상기 제 1 영역에 대하여 정의하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 제 2 영역을 중첩하는 상기 대상체 내부 영역을 상기 제 1 영역에 대하여 정의하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제 1 항에 있어서, 제공하는 단계가 인공 물질에 의해 상기 제 2 영역으로부터 상기 제 1 영역의 상기 생물학적 물질을 격리시키는 단계를 포함하는, 방법.
제 10 항에 있어서, 상기 인공 물질이 상기 제 1 영역부터 상기 제 2 영역까지 상기 생물학적 물질에 의해 생산된 화학적 제제를 전달할 수 있는 투과성 물질을 포함하는, 방법.
제 10 항에 있어서, 상기 인공 물질이 그것을 통하여 생체광자를 전달할 수 있는 물질을 포함하는, 방법.
제 10 항에 있어서, 상기 인공 물질이 그것을 통하여 음파를 전달할 수 있는 물질을 포함하는, 방법.
제 10 항에 있어서, 상기 인공 물질이 그것을 통하여 자외 광을 전달할 수 있는 물질을 포함하는, 방법.
제 10 항에 있어서, 상기 인공 물질이 그것을 통하여 적외 광을 전달할 수 있는 물질을 포함하는, 방법.
제 10 항에 있어서, 상기 인공 물질이 그것을 통하여 전기 신호를 전달할 수 있는 물질을 포함하는, 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 제 1 영역 및 상기 제 2 영역이 양자 얽힘된 영역인, 방법.
제 1 항에 있어서, 변화를 개시하는 단계가 상기 제 1 영역의 상기 생물학적 물질의 세포사를 야기시키는 단계를 포함하는, 방법.
제 1 항에 있어서, 변화를 개시하는 단계가 상기 제 1 영역의 상기 생물학적 물질의 세포 성장을 야기시키는 단계를 포함하는, 방법.
제 1 항에 있어서, 변화를 개시하는 단계가 상기 제 1 영역에서 전기장을 가하여 상기 제 1 영역의 상기 생물학적 물질에서 세포를 통해서 이온 펌핑을 촉진시키는 단계를 포함하는, 방법.
제 1 항에 있어서, 변화를 개시하는 단계가 상기 제 1 영역에서 전기장을 가하여 상기 제 1 영역의 상기 생물학적 물질에서 세포를 통해서 이온 펌핑을 지체시키는 단계를 포함하는, 방법.
제 1 항에 있어서, 변화를 개시하는 단계가 상기 제 1 영역의 상기 생물학적 물질에서 세포 막 세포를 통해서 시약의 수송의 속도를 변화시키는 단계를 포함하는, 방법.
제 22 항에 있어서, 수송의 속도를 변화시키는 단계가 세포 막을 통해서 상기 시약의 터널링의 확률을 변화시키는 단계를 포함하는, 방법.
제 23 항에 있어서, 터널링의 확률을 변화시키는 단계가 전기장을 인가하여 상기 제 1 영역의 상기 생물학적 물질에서 상기 세포 막을 통해서 상기 시약의 전달을 촉진 또는 지체시키는 단계를 포함하는, 방법.
제 23 항에 있어서, 터널링의 확률을 변화시키는 단계가 광자 플럭스를 상기 시약에 적용하여 상기 시약의 에너지를 증가시키는 단계를 포함하는, 방법.
제 23 항에 있어서, 터널링의 확률을 변화시키는 단계가 상기 세포 막을 비후화하는 약물을 적용하는 단계를 포함하는, 방법.
제 23 항에 있어서, 터널링의 확률을 변화시키는 단계가 상기 세포 막에서 기공을 팽창 또는 수축시키는 약물을 적용하는 단계를 포함하는, 방법.
제 26 항에 있어서, 상기 약물의 독성이 상기 대상체에 영향을 미치지 않도록 상기 약물이 상기 제 1 영역에만 단리되는, 방법.
제 27 항에 있어서, 상기 약물의 독성이 상기 대상체에 영향을 미치지 않도록 상기 약물이 상기 제 1 영역에만 단리되는, 방법.
제 1 항에 있어서, 변화를 개시하는 단계가 상기 생물학적 물질에서 발생하는 효소적 반응의 속도를 변화시키는 단계를 포함하는, 방법.
제 1 항에 있어서, 변화를 개시하는 단계가 상기 생물학적 물질에서 발생하는 촉매작용 반응의 속도를 변화시키는 단계를 포함하는, 방법.
제 1 항에 있어서, 변화를 개시하는 단계가 상기 생물학적 물질에서 발생하는 광합성의 속도를 변화시키는 단계를 포함하는, 방법.
제 1 항에 있어서, 변화를 개시하는 단계가 상기 제 1 영역에서 상기 생물학적 물질의 유전체학을 변화시키는 단계를 포함하는, 방법.
제 33 항에 있어서, 상기 제 1 영역에서 상기 변화하는 유전체학이 상기 제 2 영역에서 상기 치료적 변화를 유도하는, 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 제 1 영역부터 상기 제 2 영역까지의 경로를 따라 DNA 분자의 상호작용을 통해 상기 제 2 영역에 커플링하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제 35 항에 있어서, 커플링하는 단계가 신호전달 DNA를 포함하는 상기 경로를 갖는 단계를 포함하는, 방법.
제 35 항에 있어서, 커플링하는 단계가 상기 신호전달 DNA를 따라 전하를 수송하는 단계를 포함하는, 방법.
제 36 항에 있어서, 커플링하는 단계가 상기 신호전달 DNA를 따라 전하를 수송하는 단계를 포함하는, 방법.
제 1 항에 있어서, 변화를 개시하는 단계가 상기 제 1 영역의 상기 생물학적 물질에서 신호전달 DNA에 정상적으로 결합하는 단백질을 제거하는 단계를 포함하는, 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 제 1 영역에서 상기 세포의 상기 생존력에서의 상기 변화가 상기 대상체의 상기 제 2 영역에서 유사한 변화를 가져오는, 방법.
제 1 항에 있어서, 제공하는 단계가
상기 대상체의 이환된 장기로부터 상기 제 1 영역을 외과적으로 정의하는 단계;
치료를 상기 제 1 영역에 적용하여 세포사를 촉진시키는 단계; 및
그렇게 함으로써 상기 대상체의 상기 제 2 영역에서 상기 생물학적 변화로서 세포사를 유도하는 단계
를 포함하는, 방법.
제 41 항에 있어서, 치료를 적용하는 단계가
상기 외과적으로 정의된 제 1 영역을 선택적으로 치료하여 세포사를 유도하는 단계
를 포함하는, 방법.
제 42 항에 있어서, 상기 선택적으로 치료하는 단계가 상기 외과적으로 정의된 제 1 영역에서 세포사를 화학적으로 유도하는 단계를 포함하는, 방법.
제 42 항에 있어서, 상기 선택적으로 치료하는 단계가 방사선에 의해 상기 외과적으로 정의된 제 1 영역에서 세포사를 유도하는 단계를 포함하는, 방법.
제 44 항에 있어서, 상기 방사선이 자외 광인, 방법.
제 44 항에 있어서, 상기 방사선이 x-선, 감마 선, 양성자, 또는 다른 고에너지 공급원인, 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 제 2 영역에서 상기 생물학적 변화가 뉴런 활동성에서의 변화를 포함하는, 방법.
제 47 항에 있어서, 뉴런 활동성에서의 상기 변화가 신경적 통신의 자극 및/또는 제어인, 방법.
생체광자를 방출할 수 있는 생 세포를 담기 위한 생존 세포 용기;
상기 생체광자의 수집을 위한 상기 생존 세포 용기를 둘러싸는 적분 구; 및
상기 적분 구로부터 상기 생체광자의 전달을 위한 출구 윈도우
를 포함하는, 생체광자 수집기.
제 49 항에 있어서, 상기 생체광자의 생체광자성 방사선의 자극을 위한 상기 생 세포에 방사선을 제공하기 위하여 자극 윈도우를 추가로 포함하는, 수집기.
제 49 항에 있어서, 상기 생존 세포 용기에 유출물의 공급을 위한 노즐을 추가로 포함하는, 수집기.
생체광자를 방출할 수 있는 생 세포를 담기 위한 생존 세포 용기;
상기 방출된 생체광자로서 전자기 방사선의 수집을 위하여 상기 생존 세포 용기를 둘러싸는 안테나
를 포함하는, 생체광자 수집기.
제 52 항에 있어서, 상기 전자기 방사선의 파형 특징을 저장하기 위한 마이크로프로세서를 추가로 포함하는, 수집기.
제 52 항에 있어서, 상기 안테나가 프랙탈 안테나를 포함하는, 수집기.
치료되어야 하는 상기 대상체의 매체를 우회하는 동안 생체광자를 상기 생체광자의 공급원부터 치료 부위까지 전달하기 위한 중공 광학체;
상기 중공 광학체의 끝에 부착된 출구 광학체로서, 상기 생체광자를 상기 중공 광학체부터 치료되어야 하는 상기 대상체의 상기 매체까지 분산시키는 상기 출구 광학체
를 포함하는, 생체광자 바이패스.
제 55 항에 있어서, 상기 중공 광학체가 기체로 충전되거나 진공 하에 있는, 바이패스.
제 55 항에 있어서, 상기 중공 광학체가 반사적 내측 벽을 포함하는, 바이패스.
치료되어야 하는 상기 대상체의 매체를 우회하는 동안 저주파수 전기 신호를 상기 생체광자의 공급원부터 치료 부위까지 전달하기 위한 도체;
상기 도체를 피복하고 유전체 스페이서에 의해 상기 도체로부터 단리된 외장;
치료되어야 하는 상기 대상체의 상기 매체에 상기 도체 연결을 위하여 상기 도체에 부착된 커넥터
를 포함하는, 전기 전도성 생체광자 바이패스.
제 58 항에 있어서, 상기 도체가 각자의 외장을 각각 갖는 다중 도체를 포함하는, 바이패스.
제 58 항에 있어서, 상기 각자의 외장을 가진 상기 다중 도체가 함께 비틀려져서 고주파수 잡음을 감소시키는, 바이패스.
치료되어야 하는 상기 대상체의 매체를 우회하는 동안 고주파수 전기 신호를 상기 생체광자의 공급원부터 치료 부위까지 전달하기 위한 도체;
상기 도체를 피복하고 유전체 스페이서에 의해 상기 도체로부터 등거리로 떨어져 이격된 외장;
치료되어야 하는 상기 대상체의 상기 매체에 상기 도체 연결을 위하여 상기 도체에 부착된 커넥터
를 포함하는, 전기 전도성 생체광자 바이패스.
치료되어야 하는 상기 대상체의 매체를 우회하는 동안 자기 신호를 상기 생체광자의 공급원부터 치료 부위까지 전달하기 위한 자기 요크;
상기 자기 신호의 상기 자기 요크에의 도입을 위한 제 1 갭 그리고 상기 치료 부위를 상기 자기 신호에 노출시키기 위한 제 2 갭을 포함하는 이중 갭 건조물
을 포함하는, 자기 요크 생체광자 바이패스.
장기에서 또는 치료 부위에 배치된 하나 이상의 인광체;
상기 인광체의 고 에너지 여기를 제어하여 상기 장기에서 또는 상기 치료 부위에 세포로부터 생체광자 방출을 모방하는 상기 인광체로부터 발광을 일으키도록 구성된 제어기
를 포함하는, 생체내 생체광자 발생기.
제 63 항에 있어서, 상기 제어기가 e-빔 또는 x-선 플럭스를 상기 인광체에 제어하는, 발생기.
생 세포를 포함하는 생존 세포 층;
장기 또는 치료 부위에 상기 생존 세포 층을 부착시키기 위한 매트릭스;
상기 생존 세포 층을 밀봉하는 봉지제 층
을 포함하는, 생존 세포 생체광자 발생기.
제 65 항에 있어서, 상기 봉지제 층이 상기 생존 세포 층에 제어 방출 서브스턴스를 제공하도록 구성되는, 발생기.
제 65 항에 있어서, 상기 봉지제 층이 인광체 또는 금속을 포함하는, 발생기.
치료되어야 하는 상기 대상체의 매체를 우회하는 동안 전자기 신호를 생체광자로서 상기 생체광자의 공급원부터 치료 부위까지 전달할 수 있는 신호전달 DNA;
상기 신호전달 DNA를 수용하는 도파관 구조물
을 포함하는, DNA-기반된 생체광자 바이패스에 있어서,
상기 신호전달 DNA 및 상기 도파관 구조물이 상기 전자기 신호를 치료 부위에 전달하는, 바이패스.
장기 또는 치료 부위에서 세포를 국소적으로 가열시키기 위한 시스템;
상기 세포에서 스트레스를 유도하고 그렇게 함으로써 스트레스 받은 상기 세포로부터 생체광자 방출을 유도하는 양으로 상기 국소 가열을 제어하도록 구성된 제어기
를 포함하는, 생존 세포 생체광자 발생기.
제 69 항에 있어서, 상기 시스템이 마이크로파 고체온증 치료 시스템을 포함하는, 발생기.
대상체에서 비타민 D3의 생체내 생합성 방법으로서,
인가된 개시 에너지를 UV로 전환할 수 있는 하나 이상의 에너지 컨버터와 상기 대상체의 콜레스테롤 풍부 영역을 접촉시키는 단계;
상기 대상체의 상기 콜레스테롤 풍부 영역 및 상기 하나 이상의 에너지 컨버터를 상기 인가된 개시 에너지로 조사하는 단계로서, 상기 인가된 개시 에너지가 x-선, 감마 선, 및 입자 빔으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원인, 단계
를 포함하며,
상기 인가된 개시 에너지가 상기 하나 이상의 에너지 컨버터에 의해 UV 에너지로 전환되며, 상기 콜레스테롤 풍부 영역에서 콜레스테롤과 상호작용하고, 그렇게 함으로써 상기 콜레스테롤을 비타민 D3로 전환시키는, 방법.
제 71 항에 있어서, 상기 접촉시키는 단계가 상기 대상체의 상기 콜레스테롤 풍부 영역에 상기 하나 이상의 에너지 컨버터의 주사에 의해 수행되는, 방법.
제 71 항에 있어서, 상기 접촉시키는 단계가 상기 대상체의 혈관에 상기 하나 이상의 에너지 컨버터를 전신으로 주입함으로써 수행되고, 상기 대상체의 상기 콜레스테롤 풍부 영역이 상기 대상체의 혈류인, 방법.
대상체에서 세포 또는 조직의 재성장/재생을 야기시키기에 충분한 하나 이상의 파장에 그것을 필요로 하는 대상체에서 광을 내부적으로 생성하는 단계
를 포함하는, 재생적 의학 방법.
제 74 항에 있어서, 상기 광이 세포 또는 조직의 재성장/재생을 위한 구역의 부근에서 적어도 하나의 에너지 조정 제제의 투여, 그리고 상기 적어도 하나의 에너지 조정 제제에 의해 상기 대상체 내에서 상기 하나 이상의 파장으로 내부적으로 전환되는 상기 대상체에게 개시 에너지를 인가함으로써 내부적으로 생성되는, 방법.
제 74 항에 있어서, 상기 대상체 외부의 수명이 긴 지속성 인광체의 활성화, 그리고 세포 또는 조직의 재성장/재생을 위한 상기 구역의 부근에서 상기 대상체에게 상기 활성화된 수명이 긴 지속성 인광체를 투여함으로써 상기 광이 내부적으로 생성되는, 방법.
제 74 항에 있어서, 세포 또는 조직의 상기 재성장/재생이 혈관신생을 포함하는, 방법.
제 74 항에 있어서, 광-반응성 차단제와 커플링된 RGB 펩타이드로 함침된 하이드로겔을 상기 대상체에게 투여하여, 이로써 상기 대상체에서 광을 내부적으로 생성시, 상기 광-반응성 차단제가 상기 내부적으로 생성된 광에 의해 방출되고, 그래서 상기 RGB 펩타이드를 활성화시켜 세포 또는 조직의 재성장/재생을 야기시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제 78 항에 있어서, 광-반응성 차단제와 커플링된 상기 RGB 펩타이드가 거기에 복합화된 혈관 내피 성장 인자 단백질을 추가로 포함하여, 이로써 상기 광-반응성 차단제의 방출시, 상기 RGB 펩타이드 및 혈관 내피 성장 인자 단백질의 각각이 상기 대상체 내에서 활성화되는, 방법.