KR20210080390A - 질루코플란을 이용한 신경 질환 치료 - Google Patents

Abstract

본 발명은 질루코플란(RA101495)으로 전신 중증 근무력증을 포함한 중증 근무력증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 질루코플란 투여를 위한 장치와 키트 및 보체 억제제 치료 효능을 평가하는 방법을 청구한다.

Description

질루코플란을 이용한 신경 질환 치료

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 보체 억제제로의 신경 질환 치료라는 발명의 명칭으로 2018년 10월 22일에 출원된 미국 가출원 제62/748,659호, 보체 억제제로의 신경 질환 치료라는 발명의 명칭으로 2018년 12월 10일에 출원된 미국 가출원 제62/777,524호, 보체 활성의 조절제라는 발명의 명칭으로 2019년 3월 8일에 출원된 미국 가출원 제62/815,575호, 보체 활성의 조절제라는 발명의 명칭으로 2019년 4월 24일에 출원된 미국 가출원 제62/837,974호, 보체 억제제로의 신경 질환 치료라는 발명의 명칭으로 2019년 5월 7일에 출원된 미국 가출원 제62/844,388호, 및 보체 억제제로의 신경 질환 치료라는 발명의 명칭으로 2019년 9월 13일에 출원된 미국 가출원 제62/899,864호에 대한 우선권을 주장하며, 이들 각각의 내용은 전문이 본원에 참고로 포함된다.

서열 목록

본 출원은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 함유하며 이것은 전문이 본원에 참고로 포함된다. 2019년 10월 22일에 생성된 상기 ASCII 사본은 이름이 2011_1035PCT_SL.txt이고 크기가 1,286　바이트이다.

척추동물 면역 반응은 적응 및 선천 면역 성분으로 구성된다. 적응 면역 반응은 특정 병원체에 대해 선택적이고 반응이 느리지만, 선천 면역 반응의 성분은 광범위한 병원체를 인식하고 감염시 빠르게 반응한다. 선천 면역 반응의 이러한 성분 중 하나가 보체 시스템이다.

보체 시스템은 주로 간에 의해 합성되는 약 20개의 순환 보체 성분 단백질을 포함한다. 이러한 특정 면역 반응의 성분은 이들이 박테리아의 파괴시 항체 반응을 보완한다는 관찰로 인해 처음 "보체"라고 불렸다. 이러한 단백질은 감염에 대한 반응으로 활성화 전에는 비활성 형태로 남아 있다. 활성화는 병원체 인식에 의해 개시되어 병원체 파괴로 이어지는 단백질분해 절단 경로에 의해 발생한다. 이러한 세 가지 경로가 보체 시스템에 알려져 있으며 고전적 경로, 렉틴 경로 및 대체 경로라고 한다. 고전적 경로는 IgG 또는 IgM 분자가 병원체의 표면에 결합할 때 활성화된다. 렉틴 경로는 박테리아 세포벽의 당 잔기를 인식하는 만난-결합 렉틴 단백질에 의해 개시된다. 대체 경로는 임의의 특정 자극의 부재하에 낮은 수준에서 활성인 상태로 유지된다. 세 가지 경로 모두가 개시 이벤트와 관련하여 상이하지만, 세 가지 경로 모두는 보체 성분 C3의 절단으로 수렴된다. C3는 C3a 및 C3b라는 두 가지 산물로 절단된다. 이들 중에서, C3b는 병원체 표면에 공유적으로 연결되는 반면 C3a는 염증을 촉진하고 순환 면역 세포를 모집하는 확산성 신호로서 작용한다. 표면-관련 C3b는 다른 성분과 복합체를 형성하여 보체 시스템의 후기 성분 간에 일련의 반응을 개시한다. 표면 부착에 대한 요구사항으로 인해, 보체 활성은 국부적으로 유지되고 비-표적 세포에 대한 파괴를 최소화한다.

병원체-관련 C3b는 두 가지 방식으로 병원체 파괴를 촉진한다. 하나의 경로에서, C3b는 식세포에 의해 직접 인식되어 병원균의 흡입을 야기한다. 두 번째 경로에서, 병원체-관련 C3b는 막 공격 복합체(MAC)의 형성을 개시한다. 첫 번째 단계에서, C3b는 다른 보체 성분과 착화하여 C5-전환효소 복합체를 형성한다. 초기 보체 활성화 경로에 따라, 이러한 복합체의 성분이 상이할 수 있다. 고전적 보체 경로의 결과로서 형성된 C5-전환효소는 C3b 외에 C4b 및 C2a를 포함한다. 대체 경로에 의해 형성될 때, C5-전환효소는 C3b의 2개의 서브유닛 뿐만 아니라 1개의 Bb 성분을 포함한다.

보체 성분 C5는 C5-전환효소 복합체에 의해 C5a 및 C5b로 절단된다. C3a와 매우 유사한 C5a는 순환계로 확산되고 염증을 촉진하여, 염증 세포에 대한 화학유인제(chemoattractant)로서 작용한다. C5b는 C6, C7, C8 및 C9와의 상호작용을 통해 MAC의 형성을 촉발하는 세포 표면에 부착된 상태로 유지된다. MAC은 막을 가로지르는 친수성 기공이며 세포 안팎으로 유체의 자유로운 흐름을 촉진하여 세포를 파괴한다.

모든 면역 활성의 중요한 성분은 면역계가 자기 세포와 비-자기 세포를 구별하는 능력이다. 병리는 면역계가 이러한 구별을 할 수 없을 때 발생한다. 보체 시스템의 경우, 척추동물 세포는 이들을 보체 캐스케이드의 영향으로부터 보호하는 단백질을 발현한다. 이것은 보체 시스템의 표적이 병원성 세포로 제한되도록 보장한다. 많은 보체-관련 장애 및 질환은 보체 캐스케이드에 의한 자기 세포의 비정상적인 파괴와 관련이 있다. 일부 보체-관련 장애 및 질환은 중증 근무력증과 같은 신경 질환 및 장애를 포함한다.

중증 근무력증은 신경에서 근육으로 전기 신호를 정상적으로 전달하는데 중요한 단백질을 표적으로 하는 자가항체의 생성을 특징으로 하는 드문 보체-매개된 자가면역 질환이다. 미국에서 MG의 유병률은 대략 6만 건으로 추정된다. MG를 가진 환자의 대략 15%에서, 증상은 안구 근육에 국한된다. 나머지 환자는 전형적으로 전신 MG(gMG)라고 하는 신체 전반에 걸친 여러 근육 군에 영향을 미치는 MG를 갖는다. gMG를 갖는 환자는 특징적으로 반복 사용시 더 심해지고 휴식을 취하면 회복되는 근력 저하를 나타낸다. 근력 저하는 특정 근육에 국한될 수 있지만, 종종 더 확산된 근력 저하로 진행된다. 근력 저하가 호흡을 담당하는 흉벽의 횡격막 및 늑간근과 관련될 때 전신 중증 근무력증 증상은 생명을 위협하게 될 수 있다. 근무력증 위기(myasthenic crisis)로 알려진 gMG의 가장 위험한 합병증은 입원, 삽관 및 기계 환기를 필요로 한다. gMG를 갖는 환자의 대략 15% 내지 20%는 진단 2년 이내에 근무력증 위기를 경험할 것이다.

중증 근무력증과 같은 신경계에 영향을 미치는 것들을 포함한 보체-관련 질환 및 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법에 대한 필요성이 남아 있다. 본 발명은 관련 조성물 및 방법을 제공함으로써 이러한 요구를 충족시킨다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 바와 같은 보체-관련 징후 및/또는 자가면역 징후 및/또는 신경 장애, 예를 들면 중증 근무력증(MG)을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 대상체에 대한 보체 활성을 조절하는 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여함을 포함한다. 이러한 화합물은 보체 활성화를 차단하는 억제제(보체 억제제), 예를 들면 C5 억제제, 예를 들면 본원에 기술된 바와 같은 C5 억제제 폴리펩티드일 수 있다. 화합물은 본원에 개시된 바와 같은 질루코플란(zilucoplan) 또는 이의 활성 대사산물 또는 변이체일 수 있고, 징후 또는 장애는 아래 본원에 추가로 정의된 바와 같은 MG일 수 있다. 본원에서, MG는 전신 MG(gMG)를 포함할 수 있거나 전신 MG(gMG)이다. 화합물(예를 들어, 질루코플란) 투여는 피하 (SC) 투여를 포함할 수 있다. 화합물(예를 들어, 질루코플란)은 약 0.1mg/kg (mg 화합물/kg 대상체 체중) 내지 약 0.6mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다. 화합물 투여는 자가-투여를 포함할 수 있다. 화합물 투여는 사전 충전된 주사기의 사용을 포함할 수 있다. 주사기는 29-게이지 바늘을 포함할 수 있다. 화합물 투여는 자가-투여 장치를 사용한 자가-투여를 포함할 수 있다. 자가-투여 장치는 사전 충전된 주사기를 포함할 수 있다. 사전 충전된 주사기는 유리를 포함할 수 있다. 임의로, 사전 충전된 주사기는 유리 주사기이다. 사전 충전된 주사기는 적어도 1ml의 최대 충전 용적을 포함할 수 있다. 자가-투여 장치는 화합물의 용액을 포함할 수 있다. 용액은 수용액일 수 있다. 용액은 보존제가 없을 수 있다. 자가-투여 장치는 약 0.15ml 내지 약 0.81ml의 용액 용적을 포함할 수 있다. 대상체는 화합물(예를 들어, 질루코플란)의 투여 전에 스크리닝될 수 있다. 스크리닝은 정량적 중증 근무력증(QMG) 점수의 평가를 포함할 수 있다. 대상체 QMG 점수는 ≥12일 수 있다. 대상체는 QMG 점수 평가 전에 적어도 10시간 동안 MG 요법을 받는 것이 금지될 수 있다. MG 요법은 아세틸콜린에스테라제 억제제 요법일 수 있다. 스크리닝은 ≥4개 QMG 시험 항목이 ≥2의 점수를 달성하는 것을 필요로 할 수 있다. 대상체는 18세 내지 85세일 수 있다. 스크리닝은 이전에 gMG로 진단된 대상체를 선별하는 단계를 포함할 수 있다. gMG 진단은 미국 중증 근무력증 재단 (MGFA) 기준에 따라 이루어질 수 있다. 스크리닝은 아세틸콜린에스테라제 수용체(AChR) 자가항체 수준의 평가를 포함할 수 있다. 스크리닝은 스크리닝 전 적어도 30일 동안 대상체가 제공받은 코르티코스테로이드 용량의 변화가 없음을 확인하는 단계를 포함할 수 있다. 스크리닝은 스크리닝 전 적어도 30일 동안 대상체 면역억제 요법에 변화가 없음을 확인하는 단계를 포함할 수 있다. 스크리닝은 혈청 임신 검사 및/또는 소변 임신 검사를 포함할 수 있다. 화합물 투여는 매일 투여를 포함할 수 있다. 대상체는 동시에 표준 치료 gMG 요법을 제공받을 수 있다. 표준 치료 gMG 요법은 피리도스티그민 치료, 코르티코스테로이드 치료, 및 면역억제 약물 치료 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 대상체는 MG 특성에 대해 평가되거나 모니터링될 수 있으며, 여기서 MG 특성은 QMG 점수, 중증 근무력증-생활 방식(MG-ADL) 점수, MG-QOL15r 점수, 및 MG 복합 점수 중 하나 이상을 포함한다. 대상체 평가 또는 모니터링은 본원에 기술된 바와 같은 화합물(예를 들어: 질루코플란)로 대상체를 치료하는 동안 또는 치료한 후 MG 특성의 변화를 평가하는 단계를 포함할 수 있다. MG 특성은 QMG 점수 감소를 포함할 수 있다. 치료된 대상체 QMG 점수는 적어도 3점까지 감소될 수 있다. 치료된 대상체 QMG 점수는 치료 12주에 또는 그 이전에 감소될 수 있다. 치료된 대상체 QMG 점수는 치료 과정에 걸쳐 모니터링될 수 있다. 대상체는 치료 과정에 걸쳐 콜린에스테라제 억제제 치료를 받을 수 있다. 콜린에스테라제 억제제 치료는 치료된 대상체 QMG 점수의 평가 전에 적어도 10시간 동안 보류될 수 있다. MG 특성의 변화는 기준선 MG 종합 점수로부터 적어도 3점의 MG 종합 점수의 변화를 포함할 수 있다. 기준선 MG 종합 점수로부터의 MG 종합 점수의 변화는 치료 12주에 또는 그 이전에 발생할 수 있다. MG 특성의 변화는 기준선 MG-ADL 점수로부터 적어도 2점의 MG-ADL 점수의 변화를 포함할 수 있다. 기준선 MG-ADL 점수로부터의 MG-ADL 점수의 변화는 치료 12주에 또는 그 이전에 발생할 수 있다. 화합물은 용액 중에 존재할 수 있으며, 여기서 용액은 인산염 완충 염수(PBS)를 포함한다. 용액은 약 4mg/ml 내지 약 200mg/ml의 화합물(예를 들어: 질루코플란)을 포함할 수 있다. 용액은 약 40mg/ml의 화합물(예를 들어, 질루코플란)을 포함할 수 있다. 화합물의 대상체 혈장 수준은 치료 첫날에 최대 농도(C_max)에 도달할 수 있다. 적어도 90% 용혈 억제가 대상체 혈청에서 달성될 수 있으며, 여기서 임의로, 용혈 억제는 양 적혈구(sRBC) 용혈 분석에 의해 측정된다. 화합물(예를 들어, 질루코플란)은 약 0.1mg/kg 내지 약 0.3mg/kg의 1일 용량으로 투여될 수 있다. 질루코플란은 0.3mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다. 대상체 QMG 점수 및/또는 MG-ADL 점수가 감소될 수 있다. QMG 점수는 치료 8주까지 ≥3점 감소할 수 있다. MG-ADL 점수는 치료 8주까지 ≥2점 감소할 수 있다. 구조 요법에 대한 필요성의 위험이 감소될 수 있다. 투여는 MG의 결정적 또는 위기 단계 이전에 발생하는 MG 질환 단계에서 수행될 수 있다. 화합물(예를 들어, 질루 코플란)의 투여는 대상체 증상 발현을 감소시킬 수 있다. 감소된 대상체 증상 발현은 에쿨리주맙(eculizumab) 투여와 관련된 감소된 대상체 증상 발현을 초과할 수 있다. 대상체 신경근 접합부(NMJ) 막 공격 복합체(MAC) 기공 형성이 억제될 수 있다. NMJ의 안전율(Safety factor)이 개선될 수 있다. 질루코플란은 치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 치료제는 면역 억제제를 포함할 수 있다. 면역억제제는 아자티오프린, 사이클로스포린, 사이클로스포린 A, 마이코페놀레이트 모페틸, 메토트렉세이트, 타크롤리무스, 사이클로포스파미드 및 리툭시맙 중 하나 이상으로부터 선택된 화합물을 포함할 수 있다. 치료제는 자가항체-매개된 조직 파괴의 억제제를 포함할 수 있다. 자가항체-매개된 조직 파괴의 억제제는 신생아 Fc 수용체(FcRN) 억제제를 포함할 수 있다. FcRN 억제제의 투여는 정맥내 면역글로불린(IVIG) 치료를 포함할 수 있다. 질루코플란 및 치료제는 중복 섭생으로 투여될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 화합물(예를 들어, 질루코플란)을 포함하는 주사기 및 사용 지침서를 포함할 수 있는 키트를 제공한다. 주사기는 자가-주입 장치를 포함할 수 있다. 자가-주입 장치는 BD ULTRASAFE PLUS™ 자가-투여 장치를 포함할 수 있다. 키트는 알코올 천(alcohol wipe)을 포함할 수 있다. 키트는 상처 드레싱을 포함할 수 있다. 키트는 폐기 용기(disposal container)를 포함할 수 있다. 화합물은 용액 중에 존재할 수 있다. 용액은 수용액일 수 있다. 용액은 인산염 완충 염수를 포함할 수 있다. 용액은 약 4mg/ml 내지 약 200mg/ml의 화합물(예를 들어, 질루코플란)을 포함할 수 있다. 용액은 약 40mg/ml의 화합물(예를 들어, 질루코플란)을 포함할 수 있다. 용액은 보존제를 포함할 수 있다.

일부 실시양태에 따르면, 본 발명은 MG와 같은 본원에 개시된 바와 같은 보체-관련 징후 및/또는 자가면역 징후 및/또는 신경 장애에 대한 치료를 평가하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 적어도 하나의 평가 참여 기준에 대해 평가 후보자를 스크리닝하는 단계; 평가 참여자를 선별하는 단계; 평가 참여자에게 징후 또는 장애(예를 들어, MG)에 대한 치료를 실시하는 단계; 및 적어도 하나의 효능 평가변수를 평가하는 단계를 포함할 수 있으며, 여기서 임의로, 치료는 본원에 개시된 바와 같은 화합물(예를 들어, 질루코플란) 또는 조성물의 투여를 포함한다. 적어도 하나의 평가 참여 기준은 MG 진단을 포함할 수 있다. MG 진단은 gMG 진단을 포함할 수 있다. MG 진단은 gMG 진단일 수 있다. gMG 진단은 MGFA 기준에 따라 이루어질 수 있다. 적어도 하나의 평가 참여 기준은 QMG 점수를 포함할 수 있다. 평가 참여자 선별은 ≥12의 평가 후보자 QMG 점수가 필요할 수 있다. 평가 후보자는 스크리닝 전에 적어도 하나의 대체 MG 치료를 받았을 수 있다. 평가 후보자 QMG 점수는 적어도 하나의 대체 MG 치료를 받은지 적어도 10시간 후에 평가될 수 있다. 적어도 하나의 대체 MG 치료는 아세틸콜린에스테라제 억제제 투여를 포함할 수 있다. 평가 참여자 선별은 ≥4개 QMG 시험 항목에 대해 ≥2의 점수가 필요할 수 있다. 적어도 하나의 평가 참여 기준은 평가 후보자 연령을 포함할 수 있다. 평가 참여자 선별은 18세 내지 85세의 평가 후보자 연령이 필요할 수 있다. 적어도 하나의 평가 참여 기준은 AChR 자가항체 수준 및/또는 항-근육-특이 키나제 자가항체 수준을 포함할 수 있다. 적어도 하나의 평가 참여 기준은 스크리닝 전 적어도 30일 동안 평가 후보가 제공받은 코르티코스테로이드 용량의 변화가 없음을 포함할 수 있다. 적어도 하나의 평가 참여 기준은 스크리닝 전 적어도 30일 동안 평가 후보자 면역억제 요법의 변화가 없음을 포함할 수 있다. 적어도 하나의 평가 참여 기준은 평가 후보자가 임신하지 않았다는 확인을 포함할 수 있다. 스크리닝은 혈청 임신 검사 및/또는 소변 임신 검사를 포함할 수 있다. MG에 대한 치료는 평가 기간에 걸쳐 투여될 수 있다. 평가 기간은 약 1일 내지 약 12주일 수 있다. 평가 기간은 약 12주 이상일 수 있다. 평가 참여자는 평가 기간에 걸쳐 표준 치료 gMG 요법을 받을 수 있다. 표준 치료 gMG 요법은 피리도스티그민 치료, 코르티코스테로이드 치료, 및 면역억제 약물 치료 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 적어도 하나의 효능 평가변수는 치료된 대상체 QMG 점수 감소를 포함할 수 있다. 치료된 대상체 QMG 점수 감소는 적어도 3점일 수 있다. 평가 참여자는 평가 기간 동안 콜린에스테라제 억제제 치료를 받을 수 있다. 콜린에스테라제 억제제 치료는 치료된 대상체 QMG 점수의 평가 전에 적어도 10시간 동안 보류될 수 있다. 적어도 하나의 효능 평가변수는 MG-ADL 점수, MG-QOL15r 점수 및 MG 종합 점수 중 하나 이상에 대한 기준선 점수의 변화를 포함할 수 있다. 적어도 하나의 효능 평가변수는 적어도 3점의 기준선 MG 종합 점수의 변화를 포함할 수 있다. 기준선 MG 종합 점수의 변화는 치료 12주에 또는 그 이전에 발생할 수 있다. 적어도 하나의 효능 평가변수는 적어도 2점의 기준선 MG-ADL 점수의 변화를 포함할 수 있다. 기준선 MG-ADL 점수의 변화는 MG 치료 12주에 또는 그 이전에 발생할 수 있다. 적어도 하나의 효능 평가변수를 평가하는 것은 일련의 평가를 포함할 수 있다. 일련의 평가는 다음 순서로 수행될 수 있다: (1) 평가 참여자 MG-QOL15r 점수 평가; (2) 평가 참여자 MG-ADL 점수 평가; (3) 평가 참여자 QMG 점수 평가; 및 (4) 평가 참여자 MG 종합 점수 평가. 일련의 평가는 MG에 대한 치료를 실시한 후 한 번 이상 수행될 수 있다. MG에 대한 치료를 실시한 후 한 번 이상은 MG에 대한 치료를 실시한 후 1주, 2주, 4주, 8주 및/또는 12주를 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서 본 발명은 MG와 같은 본원에 개시된 바와 같은 보체-관련 징후 및/또는 신경 장애의 치료를 위해 제조된 투여 장치를 제공한다. 투여 장치는 주사기 및 바늘을 포함하는 자가-주입 장치를 포함할 수 있다. 투여 장치는 사전 결정된 용적의 약제학적 조성물을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 수용액으로 40mg/mL 농도의 본원에 개시된 바와 같은 화합물(예를 들어, 질루코플란)을 포함할 수 있다. 사전 결정된 용적은 대상체 체중 kg 당 0.3mg의 용량으로 대상체에게의 화합물(예를 들어, 질루코플란)의 투여를 용이하게 하기 위해 변경될 수 있다. 투여 장치는 BD ULTRASAFE PLUS™ 자가-투여 장치를 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 MG 치료용으로 제조된 키트를 제공한다. 키트는 본원에 기술된 2개 이상의 투여 장치 세트 및 키트 사용 지침서를 포함할 수 있다. 키트는 알코올 천을 포함할 수 있다. 키트는 상처 드레싱을 포함할 수 있다. 키트는 폐기 용기를 포함할 수 있다. 키트 투여 장치는 보존제가 없는 화합물(예를 들어, 질루코플란)의 약제학적 조성물을 포함할 수 있다. 키트는 실온에서 보관할 수 있도록 제조될 수 있다.

상기 및 다른 목적, 특징 및 이점은 첨부 도면에 예시된 바와 같이 본 발명의 특정 실시양태에 대한 하기 설명으로부터 자명해질 것이다. 도면은 반드시 비례척에 맞춘 것은 아니다; 대신에 다양한 개시된 실시양태의 원리를 예시하는데 역점을 둔다.
도 1은 고전적 보체 경로와 대체 보체 경로 사이의 중첩을 보여주는 개략도이다.
도 2는 중증 근무력증 치료 연구 설계를 보여주는 개략도이다.
도 3은 위약 대 0.3mg/kg 질루코플란 치료의 12주 동안의 기준선으로부터의 정량적 중증 근무력증(QMG) 점수 변화를 보여주는 그래프이다.
도 4는 위약 대 0.3mg/kg 질루코플란 치료의 12주 동안의 기준선으로부터의 중증 근무력증 생활 방식(MG-ADL) 점수 변화를 보여주는 그래프이다.
도 5는 위약 대 0.1mg/kg 질루코플란 치료의 12주 동안의 기준선으로부터의 QMG 점수 변화를 보여주는 그래프이다.
도 6은 위약 대 0.1mg/kg 질루코플란 치료의 12주 동안의 기준선으로부터의 MG-ADL 점수 변화를 보여주는 그래프이다.
도 7은 위약 대 0.1mg/kg 및 0.3mg/kg 질루코플란 치료 용량으로부터의 합한 평균 점수의 12주 동안의 기준선으로부터의 MG-ADL 점수 변화를 보여주는 그래프이다.
도 8은 0.3mg/kg 질루코플란 치료 대 위약에 대한 환자의 퍼센트에 의한 QMG 점수의 포인트 개선을 보여주는 그래프이다.
도 9는 0.3mg/kg 질루코플란 치료 대 위약에 대한 환자의 퍼센트에 의한 MG-ADL 점수의 포인트 개선을 보여주는 그래프이다.
도 10은 질루코플란 치료 대 에쿨리주맙을 사용한 MG-ADL 분석에 기초하여 특정 치료 지속기간에서 최소 증상 발현을 달성한 환자의 퍼센트를 보여주는 그래프이다.
도 11은 질루코플란 또는 위약 치료의 과정에 걸쳐 환자로부터 수득된 샘플의 질루코플란 농도를 보여주는 그래프이다.
도 12는 질루코플란 또는 위약 치료의 과정에 걸쳐 환자로부터 수득된 샘플의 용혈 검정 분석에 의해 수득된 용혈 퍼센트 값을 보여주는 그래프이다.
도 13은 질루코플란 농도 값에 대해 플롯팅된 용혈 값을 보여주는 그래프이며, 여기서 두 세트의 값 모두는 위약 또는 질루코플란 치료 환자로부터의 샘플과 관련된다.
도 14는 12주 위약 치료 과정에 걸친 또는 24주 질루코플란 치료(0.1mg/kg 또는 0.3mg/kg 용량) 과정에 걸친 치료전 기준선 값으로부터의 QMG 점수의 변화를 보여주는 그래프이다. QMG 점수의 변화는 위약 치료에서 전환한 후 12-24주로부터 질루코플란 치료(0.3mg/kg)를 받은 대상체에 대해서도 나타나며, 여기서 12주 위약 치료 점수가 점수 변화를 결정하기 위한 기준선으로서 사용된다.
도 15는 12주 위약 치료 과정에 걸친 또는 24주 질루코플란 치료(0.1mg/kg 또는 0.3mg/kg 용량) 과정에 걸친 치료전 기준선 값으로부터의 MG-ADL 점수의 변화를 보여주는 그래프이다. MG-ADL 점수의 변화는 위약 치료에서 전환한 후 12-24주로부터 질루코플란 치료(0.3mg/kg)를 받은 대상체에 대해서도 나타나며, 여기서 12주 위약 치료 점수가 점수 변화를 결정하기 위한 기준선으로서 사용된다.
도 16은 12주 위약 치료 과정에 걸친 또는 24주 질루코플란 치료(0.1mg/kg 또는 0.3mg/kg 용량) 과정에 걸친 치료전 기준선 값으로부터의 MG 종합 점수의 변화를 보여주는 그래프이다. MG 종합 점수의 변화는 위약 치료에서 전환한 후 12-24주로부터 질루코플란 치료(0.3mg/kg)를 받은 대상체에 대해서도 나타나며, 여기서 12주 위약 치료 점수가 점수 변화를 결정하기 위한 기준선으로서 사용된다.
도 17은 12주 위약 치료 과정에 걸친 또는 24주 질루코플란 치료(0.1mg/kg 또는 0.3mg/kg 용량) 과정에 걸친 치료전 기준선 값으로부터의 MG-QOL15r 점수의 변화를 보여주는 그래프이다. MG-QOL15r 점수의 변화는 위약 치료에서 전환한 후 12-24주로부터 질루코플란 치료(0.3mg/kg)를 받은 대상체에 대해서도 나타나며, 여기서 12주 위약 치료 점수가 점수 변화를 결정하기 위한 기준선으로서 사용된다.
도 18은 기저막 모델을 사용한 시험관내 투과성 분석에서 상부 챔버에서 하부 챔버로 이동하는 시험된 각 화합물의 백분율을 보여주는 그래프이다.

본 발명은 보체 활성을 억제함에 의한 신경 장애 치료에 관한 것이다. 보체 활성은 외부 병원체로부터 신체를 보호하지만 활성이 증가하거나 조절이 잘 안되는 자가-세포 파괴로 이어질 수 있다. 중증 근무력증은 자가항체-매개 신경계 파괴를 특징으로 하는 신경 장애이다. 보체 억제제를 투여함으로써 중증 근무력증을 치료하는 방법이 본원에 포함된다. 또한 MG에 대한 새로운 치료법을 시험하는 방법이 포함된다. 본 발명의 이들 및 다른 실시양태는 아래에서 상세하게 기술된다.

I. 화합물 및 조성물

일부 실시양태에서, 본 발명은 보체 활성을 조절하는 기능을 하는 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 이러한 화합물 및 조성물은 보체 활성화를 차단하는 억제제를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 "보체 활성"은 보체 캐스케이드의 활성화, C3 또는 C5와 같은 보체 성분으로부터의 절단 생성물의 형성, 절단 사건 후 다운스트림 복합체의 조립, 또는 보체 성분, 예를 들어 C3 또는 C5의 절단에 수반되거나 그로부터 야기되는 임의의 공정 또는 사건을 포함한다. 보체 억제제는 보체 성분 C5의 수준에서 보체 활성화를 차단하는 C5 억제제를 포함할 수 있다. C5 억제제는 C5에 결합하여 C5 전환효소에 의한 절단 산물 C5a 및 C5b로의 절단을 방지할 수 있다. 본원에서 사용되는 "보체 성분 C5" 또는 "C5"는 C5 전환효소에 의해 적어도 절단 산물인 C5a 및 C5b로 절단되는 복합체로서 정의된다. 본원에 언급된 "C5 억제제"는 예비-절단된 보체 성분 C5 복합체 또는 보체 성분 C5의 절단 산물의 처리 또는 절단을 억제하는 임의의 화합물 또는 조성물을 포함한다.

C5 절단의 억제는 글리코실포스파티딜이노시톨(GPI) 부착성 단백질-결핍 적혈구에 대한 세포용해 막 공격 복합체(MAC)의 조립 및 활성을 방지하는 것으로 이해된다. 일부 경우에, 본원에 제시된 C5 억제제는 또한 C5b에 결합하여, C6 결합 및 후속적인 C5b-9 MAC의 조립을 방지할 수 있다.

C5 억제제 화합물은 표 1에 제시된 것들 중 어느 것을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 열거된 참고 문헌 및 열거된 임상 연구 번호를 뒷받침하는 정보는 전문이 본원에 참고로 포함된다.

[표 1] C5 억제제

펩티드-기반 화합물

일부 실시양태에서, 본 발명의 C5 억제제는 폴리펩티드이다. 본 발명에 따르면, 임의의 아미노산-기반 분자(천연 또는 비-천연)를 "폴리펩티드"라고 할 수 있으며, 이 용어는 "펩티드", "펩티드모방체(peptidomimetics)" 및 "단백질"을 포함한다. "펩티드"는 전통적으로 약 4개 내지 약 50개 아미노산 크기인 것으로 간주된다. 약 50개 아미노산보다 큰 폴리펩티드를 일반적으로 "단백질"이라고 한다.

C5 억제제 폴리펩티드는 직쇄 또는 사이클릭일 수 있다. 사이클릭 폴리펩티드는 이들 구조의 일부로서 루프 및/또는 내부 연결과 같은 하나 이상의 사이클릭 특징을 갖는 임의의 폴리펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 사이클릭 폴리펩티드는 분자가 폴리펩티드의 둘 이상의 영역을 연결하는 브릿징 모이어티(bridging moiety)로서 작용할 때 형성된다. 본원에서 사용되는 용어 "브릿징 모이어티"는 폴리펩티드에서 2개의 인접하거나 인접하지 않은 아미노산, 비-천연 아미노산 또는 비-아미노산 사이에 형성된 브릿지의 하나 이상의 성분을 지칭한다. 브릿징 모이어티는 임의의 크기 또는 조성일 수 있다. 일부 실시양태에서, 브릿징 모이어티는 2개의 인접하거나 인접하지 않은 아미노산, 비-천연 아미노산, 비-아미노산 잔기 또는 이들의 조합 사이에 하나 이상의 화학적 결합을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 화학적 결합은 인접하거나 인접하지 않은 아미노산, 비-천연 아미노산, 비-아미노산 잔기 또는 이들의 조합 상의 하나 이상의 관능 그룹 사이에 있을 수 있다. 브릿징 모이어티는 아미드 결합(락탐), 디설파이드 결합, 티오에테르 결합, 방향족 환, 트리아졸 환, 및 탄화수소 쇄 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 브릿징 모이어티는 각각 아미노산, 비-천연 아미노산 또는 비-아미노산 잔기 측쇄에 존재하는 아민 관능기와 카복실레이트 관능기 사이의 아미드 결합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아민 또는 카복실레이트 관능기는 비-아미노산 잔기 또는 비-천연 아미노산 잔기의 일부이다.

C5 억제제 폴리펩티드는 카복시 말단, 아미노 말단을 통해, 또는 예를 들면 시스테인의 황을 통해(예를 들어, 서열에서 2개의 시스테인 잔기 사이의 디설파이드 결합의 형성을 통해) 또는 아미노산 잔기의 임의의 측쇄를 통해서와 같은 임의의 다른 편리한 부착점을 통해 폐환될 수 있다. 사이클릭 루프를 형성하는 추가 결합은 말레이미드 결합, 아미드 결합, 에스테르 결합, 에테르 결합, 티올 에테르 결합, 하이드라존 결합, 또는 아세트아미드 결합을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.

일부 실시양태에서, 펩티드는 고체상 펩티드 합성(SPPS)을 통해 고체 지지체(예를 들어, 링크 아미드 수지)에서 합성될 수 있다. SPPS 방법은 당업계에 알려져 있으며 직교 보호 그룹으로 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 펩티드는 Fmoc 화학 및/또는 Boc 화학과 함께 SPPS를 통해 합성될 수 있다. 합성된 펩티드는 표준 기술을 사용하여 고체 지지체로부터 절단될 수 있다.

펩티드는 크로마토그래피[예를 들어, 크기 배제 크로마토그래피(SEC) 및/또는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)]를 통해 정제될 수 있다. HPLC는 역상 HPLC(RP-HPLC)를 포함할 수 있다. 펩티드는 정제 후 동결-건조될 수 있다. 정제된 펩티드는 순수한 펩티드로서 또는 펩티드 염으로서 수득될 수 있다. 펩티드 염을 구성하는 잔류 염은 트리플루오로아세트산(TFA), 아세테이트 및/또는 염산염을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 펩티드는 펩티드 염으로서 수득된다. 펩티드 염은 TFA와의 펩티드 염일 수 있다. 잔류 염은 공지된 방법에 따라(예를 들어, 탈염 컬럼의 사용을 통해) 정제된 펩티드로부터 제거될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 사이클릭 C5 억제제 폴리펩티드는 락탐 모이어티를 사용하여 형성된다. 이러한 사이클릭 폴리펩티드는, 예를 들면, 표준 Fmoc 화학을 사용하여 고체 지지체 Wang 수지 상에서 합성함으로써 형성될 수 있다. 일부 경우에, Fmoc-ASP(알릴)-OH 및 Fmoc-LYS(알록)-OH는 락탐 브릿지 형성을 위한 전구체 단량체로서 작용하기 위해 폴리펩티드에 통합된다.

본 발명의 C5 억제제 폴리펩티드는 펩티드모방체일 수 있다. "펩티드모방체" 또는 "폴리펩티드 모방체"는 분자가 천연 폴리펩티드(즉, 20개의 단백질생성 아미노산으로만 구성된 폴리펩티드)에서 발견되지 않는 구조 요소를 함유하는 폴리펩티드이다. 일부 실시양태에서, 펩티드모방체는 천연 펩티드의 생물학적 작용(들)을 개괄하거나 모방할 수 있다. 펩티드모방체는, 예를 들면 골격 구조의 변화를 통해 또는 자연에서 발생하지 않는 아미노산의 존재를 통해 천연 폴리펩티드와는 여러 면에서 상이할 수 있다. 일부 경우에, 펩티드모방체는 알려진 20개의 단백질생성 아미노산 중에서 발견되지 않는 측쇄를 가진 아미노산; 분자의 말단 또는 내부 부분 사이에 폐환을 수행하는데 사용되는 비-폴리펩티드-기반 브릿징 모이어티; 메틸 그룹(N-메틸화) 또는 기타 알킬 그룹에 의한 아미드 결합 수소 모이어티의 치환; 화학적 또는 효소적 처리에 내성이 있는 화학적 그룹 또는 결합으로의 펩티드 결합의 대체; N- 및 C-말단 변형; 및/또는 비-펩티드성 연장부(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 지질, 탄수화물, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드 염기, 다양한 소분자, 또는 인산염 또는 황산염 그룹)와의 접합을 포함할 수 있다.

본원에 사용되는 용어 "아미노산"은 천연 아미노산 뿐만 아니라 비-천연 아미노산의 잔기를 포함한다. 20개의 천연 단백질생성 아미노산은 본원에서 다음과 같이 한 글자 또는 세 글자 명칭으로 식별되고 언급된다: 아스파르트산(Asp:D), 이소류신(Ile:I), 트레오닌(Thr:T), 류신(Leu:L), 세린(Ser:S), 티로신(Tyr:Y), 글루탐산(Glu:E), 페닐알라닌(Phe:F), 프롤린(Pro:P), 히스티딘(His:H), 글리신(Gly:G), 리신(Lys:K), 알라닌(Ala:A), 아르기닌(Arg:R), 시스테인(Cys:C), 트립토판(Trp:W), 발린(Val:V), 글루타민(Gln:Q) 메티오닌(Met:M), 아스파라긴(Asn:N). 자연 발생 아미노산은 좌선성 (L) 입체이성체 형태로 존재한다. 본원에서 언급된 아미노산은 달리 지시된 경우를 제외하고는 L-입체이성체이다. 용어 "아미노산"은 또한 통상적인 아미노 보호 그룹(예를 들어, 아세틸 또는 벤질옥시카보닐)을 갖는 아미노산 뿐만 아니라 카복시 말단에서 보호된 천연 및 비-천연 아미노산(예를 들어, (C1-C6) 알킬, 페닐 또는 벤질 에스테르 또는 아미드로서; 또는 알파-메틸벤질 아미드로서)을 포함한다. 다른 적합한 아미노 및 카복시 보호 그룹은 당업계의 숙련가들에게 알려져 있다(예를 들면, 문헌 참조; Greene, T. W.; Wutz, P. G. M., Protecting Groups In Organic Synthesis; second edition, 1991, New York, John Wiley & sons, Inc., 및 각각의 내용이 전문이 본원에 참고로 포함된 본원에 인용된 문서). 본 발명의 폴리펩티드 및/또는 폴리펩티드 조성물은 또한 변형된 아미노산을 포함할 수 있다.

"비-천연" 아미노산은 위에 열거된 20개의 자연 발생 아미노산에 존재하지 않는 측쇄 또는 기타 특징을 가지며, 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: N-메틸 아미노산, N-알킬 아미노산, 알파, 알파 치환된 아미노산, 베타-아미노산, 알파-하이드록시 아미노산, D-아미노산, 및 당업계에 알려진 기타 비-천연 아미노산(예를 들어, 문헌 참조; Josephson et al., (2005) J. Am. Chem. Soc. 127: 11727-11735; Forster, A.C. et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100: 6353-6357; Subtelny et al., (2008) J. Am. Chem. Soc. 130: 6131-6136; Hartman, M.C.T. et al. (2007) PLoS ONE 2:e972; and Hartman et al., (2006) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103:4356-4361). 본 발명의 폴리펩티드 및/또는 폴리펩티드 조성물의 최적화에 유용한 추가의 비-천연 아미노산은 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실산, 1-아미노-2,3-하이드로-1H-인덴-1-카복실산, 호모리신, 호모아르기닌, 호모세린, 2-아미노아디프산, 3-아미노아디프산, 베타-알라닌, 아미노프로피온산, 2-아미노부티르산, 4-아미노부티르산, 5-아미노펜탄산, 5-아미노헥산산, 6-아미노카프로산, 2-아미노헵탄산, 2-아미노이소부티르산, 3-아미노이소부티르산, 2-아미노피멜산, 데스모신, 2,3-디아미노프로피온산, N-에틸글리신, N-에틸아스파라긴, 호모프롤린, 하이드록시리신, 알로-하이드록시리신, 3-하이드록시프롤린, 4-하이드록시프롤린, 이소데스모신, 알로-이소류신, N-메틸펜틸글리신, 나프틸알라닌, 오르니틴, 펜틸글리신, 티오프롤린, 노르발린, 3급-부틸글리신, 페닐글리신, 아자트립토판, 5-아자트립토판, 7-아자트립토판, 4-플루오로페닐알라닌, 페니실라민, 사르코신, 호모시스테인, 1-아미노사이클로프로판카복실산, 1-아미노사이클로부탄카복실산, 1-아미노사이클로펜탄카복실산, 1-아미노사이클로헥산카복실산, 4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산, (S)-2-아미노-3-(1H-테트라졸-5-일)프로판산, 사이클로펜틸글리신, 사이클로헥실글리신, 사이클로프로필글리신, η-ω-메틸-아르기닌, 4-클로로페닐알라닌, 3-클로로티로신, 3-플루오로티로신, 5-플루오로트립토판, 5-클로로트립토판, 시트룰린, 4-클로로-호모페닐알라닌, 호모페닐알라닌, 4-아미노메틸-페닐알라닌, 3-아미노메틸-페닐알라닌, 옥틸글리신, 노르류신, 트라넥삼산, 2-아미노 펜탄산, 2-아미노 헥산산, 2-아미노 헵탄산, 2-아미노 옥탄산, 2-아미노 노난산, 2-아미노 데칸산, 2-아미노 운데칸산, 2-아미노 도데칸산, 아미노발레르산, 및 2-(2-아미노에톡시)아세트산, 피페콜산, 2-카복시 아제티딘, 헥사플루오로류신, 3-플루오로발린, 2-아미노-4,4-디플루오로-3-메틸부탄산, 3-플루오로-이소류신, 4-플루오로이소류신, 5-플루오로이소류신, 4-메틸-페닐글리신, 4-에틸-페닐글리신, 4-이소프로필-페닐글리신, (S)-2-아미노-5-아지도펜탄산(본원에서 "X02"라고도 함), (S)-2-아미노헵트-6-엔산(본원에서 "X30"라고도 함), (S)-2-아미노펜트-4-인산(본원에서 "X31"이라고도 함), (S)-2-아미노펜트-4-엔산(본원에서 "X12"라고도 함), (S)-2-아미노-5-(3-메틸구아니디노) 펜탄산, (S)-2-아미노-3-(4-(아미노메틸)페닐)프로판산, (S)-2-아미노-3-(3-(아미노메틸)페닐)프로판산, (S)-2-아미노-4-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)부탄산, (S)-류시놀, (S)-발리놀, (S)-3급-류시놀, (R)-3-메틸부탄-2-아민, (S)-2-메틸-1-페닐프로판-1-아민, 및 (S)-N,2-디메틸-1-(피리딘-2-일)프로판-1-아민, (S)-2-아미노-3-(옥사졸-2-일)프로판산, (S)-2-아미노-3-(옥사졸-5-일)프로판산, (S)-2-아미노-3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판산, (S)-2-아미노-3-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판산, (S)-2-아미노-3-(5-플루오로-1H-인다졸-3-일)프로판산, 및 (S)-2-아미노-3-(1H-인다졸-3-일)프로판산, (S)-2-아미노-3-(옥사졸-2-일)부탄산, (S)-2-아미노-3-(옥사졸-5-일) 부탄산, (S)-2-아미노-3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일) 부탄산, (S)-2-아미노-3-(1,2,4-옥사디아졸-3-일) 부탄산, (S)-2-아미노-3-(5-플루오로-1H-인다졸-3-일) 부탄산, 및 (S)-2-아미노-3-(1H-인다졸-3-일) 부탄산, 2-(2'MeO페닐)-2-아미노 아세트산, 테트라하이드로 3-이소퀴놀린카복실산 및 이의 입체이성체(D 및 L 이성체를 포함하지만 이에 제한되지 않음)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 조성물의 최적화에 유용한 추가의 비-천연 아미노산은 하나 이상의 탄소 결합 수소 원자가 불소로 대체된 플루오르화 아미노산을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 포함된 불소 원자의 수는 1을 포함하여 모든 수소원자까지 이를 수 있다. 이러한 아미노산의 예는 3-플루오로프롤린, 3,3-디플루오로프롤린, 4-플루오로프롤린, 4,4-디플루오로프롤린, 3,4-디플루오로프롤린, 3,3,4,4-테트라플루오로프롤린, 4-플루오로트립토판, 5-플루오로트립토판, 6-플루오로트립토판, 7-플루오로트립토판, 및 이들의 입체이성체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 폴리펩티드의 최적화에 유용한 추가의 비-천연 아미노산은 α-탄소에서 이치환된 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이들은 α- 탄소 상의 두 개의 치환체가 동일한 아미노산, 예를 들면, α-아미노 이소부티르산, 및 2-아미노-2-에틸부탄산 뿐만 아니라 치환체가 상이한 아미노산, 예를 들면, α-메틸페닐글리신 및 α-메틸프롤린을 포함한다. 또한 α-탄소 상의 치환체는 함께 환, 예를 들면 1-아미노사이클로펜탄카복실산, 1-아미노사이클로부탄카복실산, 1-아미노사이클로헥산카복실산, 3-아미노테트라하이드로푸란-3-카복실산, 3-아미노테트라하이드로피란-3-카복실산, 4-아미노테트라하이드로피란-4-카복실산, 3-아미노피롤리딘-3-카복실산, 3-아미노피페리딘-3-카복실산, 4-아미노피페리딘-4-카복실산, 및 이들의 입체이성체를 형성할 수 있다.

본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 조성물의 최적화에 유용한 추가의 비-천연 아미노산은 인돌 환 시스템이 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 다른 9 또는 10원 바이사이클릭 환 시스템으로 대체된 트립토판의 유사체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 각각의 환 시스템은 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화될 수 있다. 환 시스템은 임의의 치환 가능한 원자에서 0, 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환될 수 있다. 각각의 치환체는 H, F, Cl, Br, CN, COOR, CONRR', 옥소, OR, NRR'로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 각각의 R 및 R'는 H, C1-C20 알킬, 또는 C1-C20 알킬-O-C1-20 알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다.

일부 실시양태에서, 트립토판의 유사체(본원에서는 "트립토판 유사체"라고도 함)는 본 발명의 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 조성물의 최적화에 유용할 수 있다. 트립토판 유사체는 5-플루오로트립토판[(5-F)W], 5-메틸-O-트립토판[(5-MeO)W], 1-메틸트립토판[(1-Me-W) 또는 (1-Me)W], D-트립토판(D-Trp), 아자트립토판(4-아자트립토판, 7-아자트립토판 및 5-아자트립토판을 포함하지만, 이에 제한되지 않음), 5-클로로트립토판, 4-플루오로트립토판, 6-플루오로트립토판, 7-플루오로트립토판, 및 이들의 입체이성체를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 달리 표시되는 경우를 제외하고, 본원에서 사용되는 용어 "아자트립토판" 및 그 약어 "아자Trp"는 7-아자트립토판을 지칭한다.

본 발명의 폴리펩티드 및/또는 폴리펩티드 조성물의 최적화에 유용한 변형된 아미노산 잔기는 화학적으로 (가역적 또는 비가역적으로) 차단된 것; N-말단 아미노 그룹 또는 이들의 측쇄 그룹에서 화학적으로 변형된 것; 예를 들면, N-메틸화, D (비-천연 아미노산) 및 L (천연 아미노산) 입체이성체로서 아미드 골격에서 화학적으로 변형된 것; 또는 측쇄 관능 그룹이 다른 관능 그룹으로 화학적으로 변형된 잔기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 변형된 아미노산은 제한함이 없이 메티오닌 설폭사이드; 메티오닌 설폰; 아스파르트산-(베타-메틸 에스테르), 아스파르트산의 변형된 아미노산; N-에틸글리신, 글리신의 변형된 아미노산; 알라닌 카복스아미드; 및/또는 알라닌의 변형된 아미노산을 포함한다. 비-천연 아미노산은 Sigma-Aldrich(St. Louis, MO), Bachem(Torrance, CA) 또는 기타 공급업체로부터 구입할 수 있다. 비-천연 아미노산은 미국 특허 공개 제US 2011/0172126호의 표 2에 열거된 것들 중 어느 것을 추가로 포함할 수 있으며, 그 내용은 전문이 본원에 참고로 포함된다.

본 발명은 본원에 제시된 폴리펩티드의 변이체 및 유도체를 고려한다. 이들은 치환, 삽입, 결실 및 공유 변이체 및 유도체를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "유도체"는 용어 "변이체"와 동의어로 사용되며 참조 분자 또는 출발 분자에 비해 어떤 방식으로든 변형되거나 변경된 분자를 지칭한다.

본 발명의 폴리펩티드는 하기 성분, 특징 또는 모이어티 중 어느 것을 포함할 수 있으며, 이를 위해 본원에 사용된 약어는 다음을 포함한다: "Ac" 및 "NH2"는 각각 아세틸 및 아미드화 말단을 나타내고; "Nvl"은 노르발린을 나타내고; "Phg"는 페닐글리신을 나타내고; "Tbg"는 3급-부틸글리신을 나타내고; "Chg"는 사이클로헥실글리신을 나타내고; "(N-Me)X"는 N-메틸-X로 쓰여진 변수 "X" 대신 문자 또는 3문자 아미노산 코드로 표시된 아미노산의 N-메틸화 형태를 나타내고[예를 들어 (N-Me)D 또는 (N-Me)Asp는 아스파르트산 또는 N-메틸-아스파르트산의 N-메틸화 형태를 나타낸다]; "azaTrp"는 아자트립토판을 나타내고; "(4-F)Phe"는 4-플루오로페닐알라닌을 나타내고; "Tyr(OMe)"은 O-메틸 티로신을 나타내고, "Aib"는 아미노 이소부티르산을 나타내고; "(homo)F" 또는 "(homo)Phe"는 호모페닐알라닌을 나타내고; "(2-OMe)Phg"는 2-O-메틸페닐글리신을 지칭하고; "(5-F)W"는 5-플루오로트립토판을 지칭하고; "D-X"는 소정의 아미노산 "X"의 D-입체이성체를 지칭하고[예를 들어 (D-Chg)는 D-사이클로헥실글리신을 나타낸다]; "(5-MeO)W"는 5-메틸-O-트립토판을 지칭하고; "homoC"는 호모시스테인을 지칭하고; "(1-Me-W)" 또는 "(1-Me)W"는 1-메틸트립토판을 지칭하고; "Nle"는 노르류신을 지칭하고; "Tiq"는 테트라하이드로이소퀴놀린 잔기를 지칭하고; "Asp(T)"는 (S)-2-아미노-3-(1H-테트라졸-5-일)프로판산을 지칭하고; "(3-Cl-Phe)"는 3-클로로페닐알라닌을 지칭하고; "[(N-Me-4-F)Phe]" 또는 "(N-Me-4-F)Phe"는 N-메틸-4-플루오로페닐알라닌을 지칭하고; "(m-Cl-homo)Phe"는 메타-클로로 호모페닐알라닌을 지칭하고; "(des-아미노)C"는 3-티오프로피온산을 지칭하고; "(알파-메틸)D"는 알파-메틸 L-아스파르트산을 지칭하고; "2Nal"는 2-나프틸알라닌을 지칭하고; "(3-아미노메틸)Phe"는 3-아미노메틸-L-페닐알라닌을 지칭하고; "Cle"는 사이클로류신을 지칭하고; "Ac-피란"은 4-아미노-테트라하이드로-피란-4-카복실산을 지칭하고; "(Lys-C16)"은 N-ε-팔미토일 리신을 지칭하고; "(Lys-C12)"는 N-ε-라우릴 리신을 지칭하고; "(Lys-C10)"은 N-ε-카프릴 리신을 지칭하고; "(Lys-C8)"은 N-ε-카프릴산 리신을 지칭하고; "[xXylyl(y,z)]"는 두 개의 티올 함유 아미노산 사이의 크실릴 브릿징 모이어티을 지칭하며, 여기서 x는 브릿징 모이어티를 생성하기 위한 메타-, 파라- 또는 오르토-디브로모크실렌(각각)의 사용을 나타내는 m, p 또는 o일 수 있고, 숫자 식별자, y 및 z는 폐환에 참여하는 아미노산의 폴리펩티드 내에 아미노산 위치를 나타내고; "[사이클로(y,z)]"는 두 아미노산 잔기 사이의 결합의 형성을 지칭하며, 여기서 숫자 식별자, y 및 z는 결합에 참여하는 잔기의 위치를 나타내고; "[사이클로-올레피닐(y,z)]"는 올레핀 복분해에 의한 두 아미노산 잔기 사이의 결합의 형성을 지칭하며, 여기서 숫자 식별자, y 및 z는 결합에 참여하는 잔기의 위치를 나타내고; "[사이클로-티오알킬(y,z)]"은 두 아미노산 잔기 사이의 티오에테르 결합의 형성을 지칭하며, 여기서 숫자 식별자, y 및 z는 결합에 참여하는 잔기의 위치를 나타내고; "[사이클로-트리아졸릴(y,z)]"는 두 아미노산 잔기 사이의 트리아졸 환의 형성을 지칭하며, 여기서 숫자 식별자, y 및 z는 결합에 참여하는 잔기의 위치를 나타낸다. "B20"은 N-ε-(PEG2-γ-글루탐산-N-α-옥타데칸디오산) 리신[(1S,28S)-1-아미노-7,16,25,30-테트라옥소-9,12,18,21-테트라옥사-6,15,24,29-테트라아자헥사테트라콘탄-1,28,46-트리카복실산으로도 알려짐]을 지칭한다.

B20

"B28"은 N-ε-(PEG24-γ-글루탐산-N-α-헥사데카노일)리신을 지칭한다.

B28

"K14"는 N-ε-1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소사이클로헥스-1-일리덴)-3-메틸부틸-L-리신을 지칭한다. 다른 모든 기호는 표준 한글자 아미노산 코드를 지칭한다.

일부 C5 억제제 폴리펩티드는 약 5개 아미노산 내지 약 10개 아미노산, 약 6개 아미노산 내지 약 12개 아미노산, 약 7개 아미노산 내지 약 14개 아미노산, 약 8개 아미노산 내지 약 16개 아미노산, 약 10개 아미노산 내지 약 18개 아미노산, 약 12개 아미노산 내지 약 24개 아미노산, 또는 약 15개 아미노산 내지 약 30개 아미노산을 포함한다. 일부 경우에, C5 억제제 폴리펩티드는 적어도 10개 아미노산을 포함한다. 일부 경우에, C5 억제제 폴리펩티드는 적어도 30개 아미노산을 포함한다. C5 억제제 폴리펩티드는 14, 15 또는 16개 아미노산(예를 들어, 15개 아미노산)을 포함할 수 있다.

본 발명의 일부 C5 억제제는 C-말단 지질 모이어티를 포함한다. 이러한 지질 모이어티는 지방 아실 그룹(예를 들어, 포화 또는 불포화 지방 아실 그룹)을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 지방 아실 그룹은 팔미토일 그룹일 수 있다.

지방 아실 그룹을 갖는 C5 억제제는 지방산을 펩티드에 연결하는 하나 이상의 분자 링커를 포함할 수 있다. 이러한 분자 링커는 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 일부 경우에, L-γ 글루탐산 잔기가 분자 링커로서 사용될 수 있다. 일부 경우에, 분자 링커는 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 링커를 포함할 수 있다. 본 발명의 PEG 링커는 약 1 내지 약 5, 약 2 내지 약 10, 약 4 내지 약 20, 약 6 내지 약 24, 약 8 내지 약 32, 또는 적어도 32개의 PEG 단위를 포함할 수 있다.

본원에 개시된 C5 억제제는 약 200g/mol 내지 약 600g/mol, 약 500g/mol 내지 약 2000g/mol, 약 1000g/mol 내지 약 5000g/mol, 약 3000g/mol 내지 약 4000g/mol, 약 2500g/mol 내지 약 7500g/mol, 약 5000g/mol 내지 약 10000 g/mol, 또는 적어도 10000g/mol의 분자량을 가질 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 C5 억제제 폴리펩티드는 질루코플란을 포함한다. 질루코플란의 핵심 아미노산 서열([사이클로(1,6)]Ac-K-V-E-R-F-D-(N-Me)D-Tbg-Y-아자Trp-E-Y-P-Chg-K; 서열번호 1)은 4개의 비-천연 아미노산[N-메틸-아스파르트산 또는 "(N-Me)D", 3급-부틸글리신 또는 "Tbg", 7-아자트립토판 또는 "azaTrp", 및 사이클로헥실글리신 또는 "Chg"]; 폴리펩티드 서열의 K1과 D6 사이의 락탐 브릿지; 및 N-ε-(PEG24-γ-글루탐산-N-α-헥사데카노일)리신 잔기(본원에서는 "B28"이라고도 함)를 형성하는 변형된 측쇄를 갖는 C-말단 리신 잔기를 포함한 15개의 아미노산(모두 L-아미노산)을 포함한다. C-말단 리신 측쇄 변형은 폴리에틸렌글리콜(PEG) 스페이서(PEG24)를 포함하며, PEG24는 팔미토일 그룹으로 유도체화된 L-γ 글루탐산 잔기에 부착된다.

질루코플란의 유리 산 형태는 C₁₇₂H₂₇₈N₂₄O₅₅의 분자식, 3562.23 달톤(Da)의 분자량, 및 3559.97 amu의 정확한 질량을 갖는다(CAS 번호 1841136-73-9 참조). 질루코플란의 테트라 나트륨 형태는 C₁₇₂H₂₇₈N₂₄O₅₅Na₄의 분자식을 갖는다. 질루코플란의 나트륨 염 형태의 화학 구조는 구조 I로 표시된다:

구조 I

구조에서의 4개의 나트륨 이온은 지정된 카복실레이트와 관련되어 표시되지만, 이들은 분자의 산성 그룹과 관련될 수 있다. 질루코플란 약물 물질은 전형적으로 나트륨 염 형태로 제공되며 동결건조된다. 질루코플란의 유리 염기 형태 또는 질루코플란의 임의의 약제학적으로 허용되는 염은 용어 " 질루코플란 "에 의해 포함된다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 C5 억제제는 질루코플란의 변이체를 포함한다. 본원에서, 질루코플란에 대한 언급은 이의 활성 대사산물 또는 변이체, 즉 C5 억제 활성을 갖는 활성 대사산물 또는 변이체를 포함한다. 일부 질루코플란 변이체에서, C-말단 리신 측쇄 모이어티가 변경될 수 있다. 일부 경우에, C-말단 리신 측쇄 모이어티의 (24개 PEG 서브유닛을 갖는) PEG24 스페이서는 더 적은 또는 추가의 PEG 서브유닛을 포함할 수 있다. 또 다른 경우에, C-말단 리신 측쇄 모이어티의 팔미토일 그룹은 다른 포화 또는 불포화 지방산으로 치환될 수 있다. 추가의 경우에, (PEG와 아실 그룹 사이의) C-말단 리신 측쇄 모이어티의 L-γ 글루탐산 링커는 대체 아미노산 또는 비-아미노산 링커로 치환될 수 있다.

일부 실시양태에서, C5 억제제는 질루코플란의 활성 대사산물 또는 변이체를 포함할 수 있다. 대사산물은 팔미토일 꼬리의 ω-하이드록실화를 포함할 수 있다. 이러한 변이체는 질루코플란 전구체의 하이드록실화에 의해 합성될 수 있거나 형성될 수 있다.

일부 실시양태에서, 질루코플란 변이체는 질루코플란의 하나 이상의 사이클릭 또는 C-말단 리신 측쇄 모이어티 특성과 조합하여 사용될 수 있는 질루코플란의 핵심 폴리펩티드 서열에 대한 변형을 포함할 수 있다. 이러한 변이체는 (서열번호 1)의 핵심 폴리펩티드 서열과 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 서열 동일성을 가질 수 있다.

일부 경우에, 질루코플란 변이체는 질루코플란에서 사용되는 아미노산 이외의 아미노산 사이에 락탐 브릿지를 형성함으로써 폐환될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 C5 억제제는 미국 공개 제US 2017/0137468호의 표 1에 열거된 것들 중 어느 것을 포함할 수 있으며, 그 내용은 전문이 본원에 참고로 포함된다.

본 발명의 C5 억제제는 특이 결합 특성을 달성하기 위해 개발 또는 변형될 수 있다. 억제제 결합은 특정 표적과의 결합 및/또는 해리 속도를 결정함으로써 평가될 수 있다. 일부 경우에, 화합물은 느린 해리 속도와 조합된 표적과의 강력하고 빠른 결합을 입증한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 C5 억제제는 C5와의 강력하고 빠른 결합을 입증한다. 이러한 억제제는 C5와의 느린 해리 속도를 추가로 입증할 수 있다.

본원에 개시된 C5 단백질-결합 C5 억제제는 약 0.001nM 내지 약 0.01nM, 약 0.005nM 내지 약 0.05nM, 약 0.01nM 내지 약 0.1nM, 약 0.05nM 내지 약 0.5nM, 약 0.1nM 내지 약 1.0nM, 약 0.5nM 내지 약 5.0nM, 약 2nM 내지 약 10nM, 약 8nM 내지 약 20nM, 약 15nM 내지 약 45nM, 약 30nM 내지 약 60nM, 약 40nM 내지 약 80nM, 약 50nM 내지 약 100nM, 약 75nM 내지 약 150nM, 약 100nM 내지 약 500nM, 약 200nM 내지 약 800nM, 약 400nM 내지 약 1,000nM 또는 적어도 1,000nM의 평형 해리 상수(K_D)로 C5 보체 단백질에 결합할 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 C5 억제제는 C5로부터 C5a의 형성 또는 생성을 차단한다. 일부 경우에, 보체 활성화의 대체 경로의 활성화 후에 C5a의 형성 또는 생성이 차단된다. 일부 경우에, 본 발명의 C5 억제제는 막 공격 복합체(MAC)의 형성을 차단한다. 이러한 MAC 형성 억제는 C5b 서브유닛에 결합하는 C5 억제제로 인한 것일 수 있다. C5b 서브유닛에 결합하는 C5 억제제는 C6 결합을 방지하여 MAC 형성을 차단할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 MAC 형성 억제는 고전적, 대체 또는 렉틴 경로의 활성화 후에 일어난다.

본 발명의 C5 억제제는 화학적 공정을 사용하여 합성될 수 있다. 일부 경우에, 이러한 합성은 포유류 세포주에서 생물학적 산물의 제조와 관련된 위험을 제거한다. 일부 경우에, 화학적 합성은 생물학적 생산 공정보다 더 간단하고 비용-효과적일 수 있다.

일부 실시양태에서, C5 억제제(예를 들어, 질루코플란 및/또는 이의 활성 대사산물 또는 변이체) 조성물은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 약제학적으로 허용되는 부형제는 적어도 하나의 염 및 완충제를 포함할 수 있다. 염은 염화나트륨일 수 있다. 완충제는 인산나트륨일 수 있다. 염화나트륨은 약 0.1mM 내지 약 1000mM의 농도로 존재할 수 있다. 일부 경우에, 염화나트륨은 약 25mM 내지 약 100mM의 농도로 존재할 수 있다. 인산나트륨은 약 0.1mM 내지 약 1000mM의 농도로 존재할 수 있다. 일부 경우에, 인산나트륨은 약 10mM 내지 약 100mM의 농도로 존재한다.

일부 실시양태에서, C5 억제제(예를 들어, 질루코플란 및/또는 이의 활성 대사산물 또는 변이체) 조성물은 약 0.01mg/mL 내지 약 4000mg/mL의 C5 억제제를 포함할 수 있다. 일부 경우에, C5 억제제는 약 1mg/mL 내지 약 400mg/mL의 농도로 존재한다.

폴리펩티드-기반 C5 억제제(예를 들어, 질루코플란 및/또는 이의 활성 대사산물 또는 변이체)는 빠른 및/또는 향상된 억제제 조직 분포로부터 혜택을 받는 징후를 치료하는데 사용될 수 있다. 조직은 근육 및/또는 신경근 접합부(NMJ)를 포함할 수 있다. 폴리펩티드 억제제(예를 들어, 질루코플란)는 더 작은 크기 및/또는 유리한 전하 프로파일을 기반으로 하여 항체에 비해 근육 및/또는 NMJ로의 보다 우수한 투과를 제공할 수 있다. 이러한 투과는 과활성 보체로부터 더 빠른 완화를 야기할 수 있다. 또한, 폴리펩티드 억제제(예를 들어, 질루코플란) 투과는 MAC 기공 형성을 방지함으로써 NMJ 막 전위를 안정화 및/또는 개선할 수 있다. 따라서, NMJ의 안전율이 개선될 수 있다. 용어 "안전율"은 생리학적 스트레스 하에서 신경근 전달 효과를 보장하는 신경 자극 후 방출되는 과도한 전달물질 수준을 지칭한다. 과량은 근육 섬유 활동 전위를 유발하는데 필요하고 막 전위 회복에 기여하는 양을 능가하는 양이다.

동위원소 변형

본 발명의 화합물은 동위원소인 하나 이상의 원자를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "동위원소"는 하나 이상의 추가 중성자를 갖는 화학 원소를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 중수소화될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "중수소화된"은 중수소 동위원소로 대체된 하나 이상의 수소 원자를 갖는 물질을 지칭한다. 중수소 동위원소는 수소의 동위원소이다. 수소의 핵은 하나의 양성자를 함유하는 반면 중수소 핵은 양성자와 중성자를 모두 함유한다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 안정성과 같은 물리적 특성을 변경하거나 진단 및 실험 적용에 사용하기 위해 중수소화될 수 있다.

II. 방법

일부 실시양태에서, 본 발명은 MG와 같은 신경 장애의 치료적 치료를 위한 화합물 및 조성물의 사용 및 평가와 관련된 방법을 제공한다. 일부 방법은 본원에 기술된 화합물 및/또는 조성물을 사용하여 보체 활성을 조절함을 포함한다.

치료 징후

일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기술된 화합물 및 조성물을 사용하여 치료 징후를 치료하는 방법을 제공한다. 본원에서 사용되는 "치료 징후"는 하나 이상의 형태의 치료적 개입(예를 들어, 치료제 투여 또는 특정 치료 방법)을 통해 완화, 치유, 개선, 역전, 안정화 또는 달리 해결될 수 있는 임의의 질환, 장애, 상태 또는 증상을 지칭한다.

치료 징후는 보체-관련 징후를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "보체-관련 징후"는 보체 시스템과 관련된 임의의 질환, 장애, 상태 또는 증상, 예를 들어 C5와 같은 보체 성분의 절단 또는 처리를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 본원에 제시된 화합물 및 조성물로 보체-관련 징후를 치료함을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 본원에 제시된 화합물 및 조성물을 사용하여 대상체에서 보체 활성을 억제함으로써 보체-관련 징후를 치료함을 포함한다. 일부 경우에, 대상체에게 억제된 보체 활성의 비율은 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 적어도 99.9%일 수 있다. 일부 경우에, 보체 활성의 이러한 억제 수준 및/또는 최대 억제는 투여 후 약 1시간 내지 투여 후 약 3시간, 투여 후 약 2시간 내지 투여 후 약 4시간, 투여 후 약 3시간 내지 투여 후 약 10시간, 투여 후 약 5시간 내지 투여 후 약 20시간, 또는 투여 후 약 12시간 내지 투여 후 약 24시간까지 달성될 수 있다. 보체 활성의 억제는 적어도 1일, 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 7일, 적어도 2주, 적어도 3주, 또는 적어도 4주의 기간 전체에 걸쳐 계속될 수 있다. 일부 경우에, 이러한 억제 수준은 매일 투여를 통해 달성될 수 있다. 이러한 매일 투여는 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 7일, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 2달, 적어도 4달, 적어도 6달, 적어도 1년, 또는 적어도 5년 동안 투여함을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 대상체는 이러한 대상체의 평생 동안 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여받을 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 대상체에서 C5 활성을 억제함으로써 보체-관련 징후를 치료하는 방법을 제공한다. 본원에서 사용되는 "C5-의존성 보체 활성" 또는 "C5 활성"은 C5의 절단, C5의 다운스트림 절단 생성물의 조립, 또는 C5의 절단에 수반되거나 그로부터 야기되는 임의의 다른 공정 또는 사건을 통한 보체 캐스케이드의 활성화를 지칭한다. 일부 경우에, 대상체에서 억제되는 C5 활성의 비율은 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 또는 적어도 99.9%일 수 있다.

C5 억제제는 하나 이상의 보체-관련 징후를 치료하는데 사용될 수 있으며, 여기서 치료로 인한 부작용은 거의 없거나 전혀 없다. 일부 경우에, 심혈관, 호흡기 및/또는 중추 신경계(CNS) 부작용이 발생하지 않는다. 일부 경우에, 심박수 및/또는 동맥 혈압의 변화가 발생하지 않는다. 일부 경우에, 호흡률, 일호흡량 및/또는 일분 호흡 용적의 변화가 발생하지 않는다.

질환 마커 또는 증상의 맥락에서 "낮은" 또는 "감소"란 이러한 수준의 종종 통계적으로 유의한 유의적인 감소를 의미한다. 감소는, 예를 들면, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40% 또는 그 이상일 수 있으며, 바람직하게는 이러한 장애가 없는 개인에 대해 정상 범위 내로서 허용되는 수준으로 내려간다.

질환 마커 또는 증상의 맥락에서 "증가" 또는 "상승"이란 이러한 수준의 종종 통계적으로 유의한 유의적인 상승을 의미한다. 증가는, 예를 들면, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40% 또는 그 이상일 수 있으며, 이러한 장애가 없는 개인에 대해 정상 범위 내로서 허용되는 수준까지 올라갈 수 있다.

치료 또는 예방적 효과는 질환 상태의 하나 이상의 매개변수에서 종종 통계적으로 유의한 유의적인 개선이 있을 때 또는 달리 예상되는 증상을 악화시키거나 발병하지 않음으로써 명백해진다. 예로서, 질환의 측정 가능한 매개변수에서 적어도 10%, 및 적어도 20%, 30%, 40%, 50% 또는 그 이상의 유리한 변화는 효과적인 치료를 나타낼 수 있다. 주어진 화합물 또는 조성물에 대한 효능은 또한 당업계에 공지된 바와 같이 주어진 질환에 대한 실험 동물 모델을 사용하여 판단될 수 있다. 실험 동물 모델을 사용하는 경우, 마커 또는 증상에서 통계적으로 유의한 조절이 관찰될 때 치료 효능이 입증된다.

본 발명의 화합물 및 추가 치료제는 병용하여 투여될 수 있다. 이러한 병용은 동일한 조성물에서 이루어질 수 있거나, 추가 치료제가 별도의 조성물의 일부로서 또는 본원에 기술된 다른 방법에 의해 투여될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 조직을 조직-투과성 C5 억제제와 접촉시킴으로써 조직에서 C5 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 본원에서 사용되는 용어 "조직-투과"는 조직 투과성을 특징으로 하는 특성을 지칭한다. 조직-투과가 향상된 제제는 조직-투과가 적거나 없는 제제와 비교할 때 조직에서 더 나은 분포를 입증할 수 있다. 조직 투과는 기저막을 가로지르는 능력에 의해 평가될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "기저막"은 기저 조직으로부터 내피 세포를 분리하는 세포외 기질(ECM) 단백질 층을 지칭한다. 조직 투과 평가는 생체내 또는 시험관내에서 수행될 수 있으며 기저막 모델의 사용을 포함할 수 있다. 이러한 모델은 인공 기저막을 가로지르는 화합물 확산을 측정함을 포함할 수 있다. 이러한 모델은 인공 기저막에 의해 분리된 상부 및 하부 저장소의 사용을 포함할 수 있다. 인공 기저막은 문헌[Arends, F. et al. 2016. IntechOpen, DOI: 10.5772/62519]에 기술된 ECM 젤 막 중 어느 것을 포함할 수 있으며, 그 내용은 전문이 본원에 참고로 포함된다. ECM 겔 막은 신경근 접합부의 기저층에서 발견되는 것들을 모방한 기질 성분을 포함하도록 제조될 수 있다. 일부 모델에서, 시험되는 화합물은 상부 저장소에 도입되고 화합물 확산은 하부 저장소에서 검출된다.

조직 투과 평가는 예를 들어, 기저막을 가로지르는 분석물 이동을 시각화하기 위한 형광 표지의 사용을 통한 시각적 평가를 포함할 수 있다. 일부 평가는 기저막의 투과된 면으로부터 수득된 샘플의 생화학적 분석을 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 화합물 투과성은 정량적 전신 분석(QWBA)을 사용하여 결정될 수 있다. QWBA는 방사선 촬영을 사용하여 방사표지된 분석물의 분포를 평가하는 분석의 한 형태이다. 일부 실시양태에서, 방사표지된 화합물을 대상체에게 투여하고 화합물의 조직 분포를 시간 경과에 따라 분석한다.

조직-투과 C5 억제제는 폴리펩티드일 수 있다. 조직-침투 C5 억제제는 질루코플란을 포함할 수 있다. 조직을 조직-투과 C5 억제제와 접촉시키는 것은 제형의 일부로서 조직에 조직-투과 C5 억제제를 투여함을 포함할 수 있다. 이러한 제형은 피하 주사에 의해 투여될 수 있다. 조직-투과 C5 억제제는 기저막을 투과할 수 있다. 폴리펩티드 조직-투과 C5 억제제의 기저막 투과성은 항체와 같은 더 큰 단백질의 기저막 투과성보다 클 수 있다. 이러한 이점은 제한적으로 큰 크기의 단백질과 항체 때문일 수 있다. 질루코플란 기저막 투과성은 에쿨리주맙의 기저막 투과성보다 약 3배 내지 약 5배 더 클 수 있어, 조직에서 C5 활성을 억제하고 관련된 보체-관련 징후를 치료하는데 에쿨리주맙을 능가하는 이점을 제공한다. 일부 실시양태에서, 질루코플란 투과성은 에쿨리주맙과 비교하여 폐, 심장, 근육, 소장, 대장, 비장, 간, 뼈, 위, 림프절, 지방, 뇌, 췌장, 고환 및 흉선 중 하나 이상에서 분포를 향상시킨다.

폴리펩티드-기반 C5 억제제(예를 들어, 질루코플란 및/또는 이의 활성 대사산물 또는 변이체)는 신속한 및/또는 향상된 억제제 조직 분포로부터 혜택을 받는 보체-관련 징후(예를 들어, 중증 근무력증)를 치료하는데 사용될 수 있다. 조직은 근육 및/또는 신경근 접합부(NMJ)를 포함할 수 있다. 폴리펩티드 억제제(예를 들어, 질루코플란)는 더 작은 크기 및/또는 유리한 전하 프로파일을 기반으로 하여 항체에 비해 근육 및/또는 NMJ로의 보다 우수한 투과를 제공할 수 있다. 이러한 투과는 과활성 보체로부터 더 빠른 완화를 야기할 수 있다. 또한, 폴리펩티드 억제제(예를 들어, 질루코플란) 투과는 MAC 기공 형성을 방지함으로써 NMJ 막 전위를 안정화 및/또는 개선할 수 있다. 따라서, NMJ의 안전율이 개선될 수 있다. 용어 "안전율"은 생리학적 스트레스 하에서 신경근 전달 효과를 보장하는 신경 자극 후 방출되는 과도한 전달물질 수준을 지칭한다. 과량은 근육 섬유 활동 전위를 유발하는데 필요하고 막 전위 회복에 기여하는 양을 능가하는 양이다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 질루코플란을 다른 치료제와 병용하여 투여함으로써 대상체에서 보체-관련 징후를 치료하는 방법을 제공한다. 사이클로스포린 A는 유기 음이온 수송 폴리펩티드(OATP) 1B1 및 OATP1B3의 억제제인 알려진 면역억제제이며, PNH 및 기타 보체-관련 징후의 잠재적인 공동약제(comedication)이다. 일부 실시양태에서, 사이클로스포린 A 및 질루코플란은 보체-관련 징후(예를 들어, 중증 근무력증)를 갖는 대상체에게 병용 투여될 수 있다. 사이클로스포린 A와 질루코플란은 중복 투여 섭생으로 투여될 수 있다. 질루코플란과 병용하여 또는 질루코플란과 중복 투여 섭생으로 투여될 수 있는 다른 면역억제제는 아자티오프린, 사이클로스포린, 마이코페놀레이트 모페틸, 메토트렉세이트, 타크롤리무스, 사이클로포스파미드, 및 리툭시맙을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 질루코플란을 신생아 Fc 수용체(FcRN) 억제제 치료와 병용하여 투여함으로써 대상체에서 보체-관련 징후를 치료하는 방법을 제공한다. FcRN 억제제 치료는 자가항체-매개된 조직 파괴를 포함하는 자가면역 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. FcRN 억제제 치료는 정맥내 면역글로불린(IVIG) 치료를 포함할 수 있으며, 이것은 다량의 면역글로불린으로 Fc 재순환 메커니즘을 압도함으로써 IgG 항체의 반감기를 감소시킨다. 일부 FcRN 억제제 치료는 DX-2504 또는 기능적으로 동등한 이의 변이체, 예를 들어, DX-2507의 투여를 포함할 수 있으며, 이것은 응집을 줄이고 제조가능성을 개선하기 위한 변형을 포함한다(문헌[Nixon, A.E. et al. 2015. Front Immunol. 6:176]에 기술됨). DX-2504는 FcRN 재순환의 억제제이다. FcRN을 억제함으로써, DX-2504는 Fc-매개된 재순환을 억제하여, IgG 항체의 반감기를 감소시킨다. DX-2504의 투여는 또한 IVIG 치료 모델에서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 질루코플란은 FcRN 억제제 치료와 중복 투여 섭생으로 보체-관련 징후(예를 들어, 중증 근무력증)를 치료하기 위해 투여될 수 있다. FcRN 억제제 치료는 DX-2504 (또는 DX-2507) 투여 및/또는 IVIG 치료를 포함할 수 있다.

신경학적 징후

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 및 조성물은 신경학적 징후인 보체-관련 징후를 치료하는데 사용될 수 있다. 본원에서 사용되는 "신경학적 징후"는 신경계와 관련된 임의의 질환, 장애, 상태 또는 증상을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 보체-관련 신경학적 징후는 중증 근무력증을 포함한다.

자가면역 징후

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 및 조성물은 자가면역 징후인 보체-관련 징후를 치료하는데 사용될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "자가면역 징후"는 자기-파괴적 면역 활성과 관련된 임의의 질환, 장애, 상태 또는 증상을 지칭한다. 자기 세포와 비-자기 세포를 구별하는 면역계의 능력은 이 시스템의 중요한 특징이다. 병리는 면역계가 이러한 구별을 할 수 없을 때 발생한다. 면역계는 비특이 즉각적 방어 메커니즘 및 더 복잡한 항원-특이 시스템을 각각 지칭하는 선천 면역계 및 적응 면역계로 나눌 수 있다. 보체 시스템은 병원체를 인식하고 제거하는 선천 면역계의 일부이다. 또한, 보체 단백질은 적응 면역을 조절하여 선천 반응과 적응 반응을 연결할 수 있다. 자가면역 질환은 신체의 특정 조직이나 기관을 포함할 수 있다.

보체 시스템의 경우에, 척추동물 세포는 보체 캐스케이드의 영향으로부터 이들을 보호하는 억제 단백질을 발현하며, 이것은 보체 시스템이 외래 병원체에 대해 지시되도록 보장한다. 많은 보체-관련 징후는 보체 캐스케이드에 의한 자기 세포의 비정상적인 파괴와 관련이 있다.

일부 실시양태에서, 보체-관련 자가면역 징후는 중증 근무력증을 포함한다.

중증 근무력증

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 및 조성물은 중증 근무력증을 포함하는 보체-관련 징후를 치료하는데 사용될 수 있다. 중증 근무력증(MG)은 신경에서 근육으로의 화학적 또는 신경 전달 물질 신호의 정상적인 전달에 중요한 단백질, 예를 들어, 아세틸콜린 수용체(AChR) 단백질을 표적으로 하는 자가항체의 생성을 특징으로 하는 드문 보체-매개 자가면역 질환이다. 환자 샘플에서 AChR 자가항체의 존재가 질환의 지표로서 사용될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "MG"는 임의의 형태의 MG를 포함한다. 환자의 약 15%는 안구 근육에 국한된 증상을 갖지만, 대부분의 환자는 전신 중증 근무력증을 경험한다. 본원에서 사용되는 용어 "전신 중증 근무력증" 또는 "gMG"는 신체 전체에 걸쳐 여러 근육군에 영향을 미치는 MG를 지칭한다. MG의 예후는 일반적으로 양성이지만, 환자의 10% 내지 15%는 난치성 MG를 갖는다. 본원에서 사용되는 용어 "난치성 MG" 또는 "rMG"는 질병 통제가 현재의 요법으로는 달성될 수 없거나 면역억제 요법의 심각한 부작용을 초래하는 MG를 지칭한다. 이러한 중증 형태의 MG는 미국에서 대략 9,000명의 개인에게 영향을 미친다.

MG를 갖는 환자는 특징적으로 반복 사용시 더 심해지고 휴식을 취하면 회복되는 근력 저하를 나타낸다. 근력 저하는 안구 운동을 담당하는 것과 같은 특정 근육에 국한될 수 있지만, 종종 더 확산된 근력 저하로 진행된다. 근력 저하가 호흡을 담당하는 횡격막 및 다른 흉벽 근육과 관련될 때 MG가 심지어 생명을 위협하게 될 수 있다. 이것은 근무력증 위기 또는 MG 위기로 알려진 MG의 가장 염려되는 합병증이며, 입원, 삽관 및 기계 환기를 필요로 한다. gMG를 갖는 환자의 대략 15% 내지 20%는 진단 2년 이내에 근무력증 위기를 경험한다.

MG에서 자가항체의 가장 일반적인 표적은 운동 뉴런이 골격근 섬유로 신호를 전달하는 지점인 신경근 접합부에 위치한 아세틸콜린 수용체 또는 AChR이다. gMG에 대한 현재 치료법은 AChR 신호를 증가시키거나 자가면역 반응을 비특이적으로 억제하는데 중점을 둔다. 증상을 보이는 gMG에 대한 1차 요법은 MG에 대한 유일한 승인된 요법인 피리도스티그민과 같은 아세틸콜린에스테라제 억제제를 사용한 치료이다. 경미한 안구 증상의 조절에는 때때로 적절하지만, 피리도스티그민 단독 요법은 통상적으로 전신 쇠약의 치료에는 불충분하며, 이 요법의 투여는 콜린성 부작용에 의해 제한될 수 있다. 따라서, 피리도스티그민 요법에도 불구하고 계속 증상을 보이는 환자에서, 전신 면역억제제의 존재 또는 부재하에 코르티코스테로이드가 지시된다(Sanders DB, et al. 2016. Neurology. 87(4):419-25). gMG에 사용되는 면역억제제는 아자티오프린, 사이클로스포린, 마이코페놀레이트 모페틸, 메토트렉세이트, 타크롤리무스, 사이클로포스파미드 및 리툭시맙을 포함한다. 현재까지, 이러한 제제에 대한 효능 데이터는 드물며 스테로이드 또는 면역억제 요법이 gMG의 치료를 위해 승인되지 않았다. 더욱이, 이러한 제제 모두는 잘 문서화된 장기간 독성과 관련이 있다. 흉선의 외과적 제거가 AChR 자가항체의 생성을 줄이기 위한 노력으로 비흉선성 gMG 및 중등도 내지 중증 증상을 갖는 환자에서 권장될 수 있다(Wolfe GI, et al. 2016. N Engl J Med. 375(6):511-22). 정맥내 (IV) 면역글로불린 및 혈장 교환(PLEX)은 통상적으로 근무력증 위기 또는 호흡부전 또는 연하곤란과 같은 생명을 위협하는 징후를 갖는 환자에서 단기 사용으로 제한된다(Sanders et al., 2016).

AChR 자가항체-양성 gMG의 병인에서 말단 보체 캐스케이드의 역할을 뒷받침하는 실질적인 증거가 있다. 실험적 자가면역 MG의 동물 모델로부터의 결과는 신경근 접합부에서 자가항체 면역 복합체 형성이 고전적 보체 경로의 활성화를 유발하여, C3의 국소 활성화 및 신경근 접합부에서 막 공격 복합체(MAC)의 침착을 야기하여 신호 전달의 손실 및 결국 근력 저하를 초래한다는 것을 입증하였다(Kusner LL, et al., 2012. Ann N Y Acad Sci. 1274(1):127-32).

또한, C5의 억제가 C5-차단 항체, 에쿨리주맙을 사용한 임상 연구를 기반으로 난치성 gMG의 치료를 위한 표적으로서 검증되었다. 에쿨리주맙은 MG 및 2개의 다른 보체-기반 희귀 질환, 발작성 야간 혈색뇨(PNH) 및 비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS)에 사용하기 위해 승인되었다. 2상, 무작위, 이중-맹검, 위약-조절 시험에서, 에쿨리주맙은 정량적 중증 근무력증(QMG) 점수가 ≥12이고 이전에 적어도 2가지 면역억제 요법(IST)으로의 치료에 실패한 난치성 gMG를 가진 14명의 AChR 자가항체-양성 환자를 대상으로 시험되었다(문헌; Howard, JF. 2013. Myasthenia Gravis Foundation of America. Clinical Overview of MG, 그 내용은 전문이 본원에 참고로 포함됨). 환자들은 1:1 비율로 무작위 배정되어 에쿨리주맙 또는 위약을 제공받았다. 에쿨리주맙 환자들은 총 16주의 치료 동안, 4주 동안 1주당 600mg을 제공받은 다음 IV 주입으로 격주로 900mg을 제공받았다. 5주간의 세척 기간 후, 환자는 연구의 반대쪽 아암으로 바뀌었다. 연구의 첫 16주 동안 위약을 제공받은 환자는 에쿨리주맙으로 치료받았으며 그 반대도 마찬가지였다. 1차 평가변수는 QMG 점수의 ≥3점 감소를 달성한 환자의 비율에 의해 측정된 바와 같은 안전성 및 효능이었다. QMG 점수에서 에쿨리주맙에 의한 C5 억제의 영향은 (치료 개시 1주 이내에) 빠르게 발생하였으며 모든 연구 방문에 걸쳐 위약과 비교하여 에쿨리주맙에서 호의적이었다(p = 0.0144). 초기 16주 치료 기간 후, 에쿨리주맙 환자 7명 중 6명이 위약 아암에서 7명 중 4명에 비해 QMG 점수의 ≥3점 개선을 달성하였다. 에쿨리주맙에 반응한 환자 중에서, 4명은 위약 아암 1명에 비해 QMG 점수의 8점 감소를 달성하였다.

QMG는 MG를 위해 특별히 개발되었으며 이전에 임상 시험에서 사용된 표준화되고 검증된 정량적 체력 채점 시스템이다. 채점 시스템은 안구, 구근 및 사지 기능과 관련된 13개 항목을 평가한다(Barnet, C. et al. 2015. J Neuromuscul Dis. 2:301-11). 각 항목의 점수는 0-3이다. 최대 총점은 39이다. 점수가 높을수록 더 심각한 장애를 나타낸다. 최근 데이터는 질환 중증도에 따라 QMG 점수의 2 내지 3점의 개선이 임상적으로 의미있는 것으로 간주될 수 있음을 시사한다[Barohn RJ et al. 1998. Ann N Y Acad Sci. 841:769-772; Katzberg HD et al. 2014. Muscle Nerve. 49(5):661-665].

이전에 2가지 IST에 실패했거나 1가지 IST에 실패했으며 만성 혈장 교환 또는 IV 면역글로불린 요법을 필요로 하는 중증 근무력증-생활 방식(MG-ADL) 점수 ≥6점을 가진 125명의 AChR 자가항체-양성 환자를 등록시킨 3상 시험(NCT01997229)이 또한 완료되었다. MG-ADL은 MG 증상 중증도를 평가하기 위해 고안된 간단한 8-항목 설문조사이다. 각 항목의 점수는 0-3이다. 최대 총점은 24이다. 점수가 높을수록 MG의 더 심각한 증상과 관련이 있다. MG-ADL은 다른 검증된 MG 결과 측정치(예를 들어, MG-QOL15r)과 상관성이 있는 것으로 나타났으며, MG-ADL 점수의 2점 개선은 임상적으로 의미있는 것으로 간주된다[Wolfe GI et al. 1999. Neurology. 52(7):1487-9; Muppidi S et al. 2011. Muscle Nerve. 44(5):727-31]. MG-QOL15r는 환자 보고를 기반으로 MG를 갖는 환자의 삶의 질을 평가하기 위해 고안된 15-항목 설문조사이다. 각 항목의 점수는 0-2이다. 최대 총점은 30이다. 점수가 높을수록 환자의 삶의 측면에 대한 질환의 더 심각한 영향을 나타낸다[Burns, TM et al. 2010. Muscle Nerve. 41(2):219-26; Burns TM et al. 2016. Muscle Nerve. 54(6):1015-22].

환자들은 1:1로 무작위 배정되어 26주 치료 기간 동안 위약 또는 에쿨리주맙을 제공받았으며, 그후 확장 연구가 이어졌다. 에쿨리주맙을 제공받은 환자는 4주 동안 1주당 900mg으로 치료받은 다음 IV 주입에 의해 격주로 1200mg으로 치료받았다. 에쿨리주맙 치료는 이 연구에서 MG-ADL(p = 0.0698)의 기준선으로부터의 변화의 1차 평가변수에서 위약에 비해 통계적으로 유의한 이익과 관련이 없었다. 그러나, QMG 점수(p = 0.0129)의 기준선으로부터의 변화의 2차 평가변수를 포함하여 사전 지정된 22개 분석 중 18개에서 통계적으로 유의한 결과가 관찰되었다. 종합하면, 이러한 2가지 임상 시험의 결과는 C5의 절단을 차단함에 의한 말단 보체 캐스케이드의 억제가 gMG의 치료를 위한 임상적으로 검증된 표적임을 확립한다. 3상 시험에서 1차 평가변수가 누락되었음에도 불구하고, 에쿨리주맙은 전체 데이터를 기반으로 2017년 US, EU 및 일본에서 AChR 자가항체를 가진 성인 MG 환자를 위한 치료제로 승인되었다.

항-AChR 자가항체를 근육 종판에 결합시키면 고전적 보체 캐스케이드가 활성화되고 시냅스후 근육 섬유에 MAC이 침착되어 근육 막에 국부적인 손상이 야기되고 뉴런에 의한 자극에 대한 근육의 반응성이 감소된다. 말단 보체 활성의 억제는 MG(예를 들어, gMG 및/또는 rMG)로부터 야기되는 보체-매개 손상을 차단하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 C5 억제제는 MG를 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 억제제는 질루코플란을 포함할 수 있다. C5 절단의 억제는 예를 들어 환자 신경근 접합부의 접합부-후 막에서 MAC의 다운스트림 조립 및 활성을 방지하고, MG(예를 들어, gMG 및/또는 rMG)와 관련된 신경근 문제를 감소 또는 예방할 수 있다. 에쿨리주맙과 달리, 질루코플란은 C5의 C5b 부분에 결합하여 C5a 및 C5b 서브유닛으로의 절단을 억제한다. 질루코플란은 또한 자유 C5b에 결합하고 C6에 대한 결합 및 후속적인 MAC 조립을 방지한다. 따라서, 질루코플란은 두 가지 다른 메커니즘을 통해 MAC 조립을 억제한다(도 1 참조). 또한, 질루코플란은 C5에 특이적으로 결합하고, 느린 해리 속도와 조합된 C5와의 강력하고 빠른 결합을 나타낸다.

스크리닝

질루코플란으로 치료받는 대상체는 질루코플란 투여 전에 스크리닝될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "스크린"은 선택 또는 여과의 목적으로 수행되는 검토 또는 평가를 지칭한다. 대상체는 치료가 필요한 개인을 선택하기 위해 스크리닝될 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 치료에 호의적으로 반응할 가능성이 가장 높은 개인을 선택하기 위해 스크리닝된다. 일부 실시양태에서, 스크리닝은 치료와 관련된 더 큰 위험을 가진 개인을 배제하기 위해 수행된다. 스크리닝은 QMG 점수의 평가를 포함할 수 있다. 앞서 기술된 바와 같이, QMG는 MG를 위해 특별히 개발되었으며 이전에 임상 시험에 사용된 표준화되고 검증된 정량적 체력 채점 시스템이다. 점수가 높을수록 더 심각한 장애를 나타낸다. 최근 데이터는 질환 중증도에 따라 QMG 점수의 2 내지 3점의 개선이 임상적으로 의미있는 것으로 간주될 수 있음을 시사한다[Barohn RJ et al. 1998. Ann N Y Acad Sci. 841:769-772; Katzberg HD et al. 2014. Muscle Nerve. 49(5):661-665, 그 내용은 전문이 본원에 참고로 포함됨]. 일부 실시양태에서, 대상체는 QMG 점수 ≥12를 갖는 대상체를 선택하기 위해 스크리닝된다. 일부 실시양태에서, 선택된 대상체는 ≥4개의 QMG 시험 항목이 ≥2의 점수를 달성한 QMG 점수를 갖는다.

스크리닝 전에 또는 동안에 MG 요법을 제공받는 대상체는 스크리닝 과정 동안 이러한 요법을 유지할 수 있거나 스크리닝 과정 전에 또는 동안에 하나 이상의 치료를 보류해야 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이전 MG 요법과 스크리닝 평가 사이에 기간이 필요하다. 특정 스크리닝 평가로부터 신뢰할 수 있는 결과를 수득하기 위해서는 기간이 필요할 수 있다. 일부 실시양태에서, QMG 점수에 대해 평가된 대상체는 QMG 점수 평가 전에 적어도 10시간 동안 MG 요법에서 빠질 수 있다. QMG 점수에 대해 평가된 대상체는 QMG 점수 평가 전에 적어도 10시간 동안 아세틸콜린에스테라제 억제제 요법(예를 들어, 피리도스티그민 치료)에서 빠질 수 있다.

스크리닝은 연령에 기반하여 대상체를 선별하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 스크리닝은 18세 내지 85세 사이의 대상체를 선택하기 위해 수행될 수 있다.

스크리닝은 이전에 gMG로 진단된 대상체를 선별하는 단계를 포함할 수 있다. gMG 진단은 미국 중증 근무력증 재단(MGFA) 기준에 따라 이루어질 수 있다; II-IVa 등급(참조; Howard, J.F., 2009. Myasthenia Gravis A Manual for the Health Care Provider, Myasthenia Gravis Foundation of America, Inc.).

스크리닝은 바이오마커 수준의 평가를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 아세틸콜린에스테라제 수용체(AChR) 자가항체 수준을 포함한다. AChR 자가항체는 AChR에 결합하여 보체 활성화를 자극함으로써 질병을 야기할 수 있다. 따라서, AChR 자가항체 수준은 보체-매개 질환의 양호한 지표가 될 수 있다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 근육-특이 티로신 키나제(MuSK)에 대한 자가항체를 포함한다. 항-MuSK 항체를 가진 대상체는 덜 예측 가능한 치료 결과와 관련된 별개의 MG 서브세트의 일부이다(Lavrnic, D. et al. 2005. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 76:1099-102). 스크리닝은 항-MuSK 항체를 가진 대상체를 치료 및/또는 평가로부터 제외함을 포함할 수 있다.

스크리닝은 대상체의 이전 및 현재 치료에 대한 검토를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 최근 치료 변화에 기반하여 스크리닝된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 스크리닝 전에 코르티코스테로이드 용량 또는 면역억제 요법의 변화가 없는지 확인하기 위해 스크리닝된다. 스크리닝은 스크리닝 전 30일 이내에 대상체 코르티코스테로이드 치료 용량 또는 면역억제 요법 섭생이 변경된 경우 치료에서 대상체를 제외할 수 있다.

대상체를 임신 상태에 대해 스크리닝될 수 있다. 일부 실시양태에서, 임산부 대상체는 치료에서 제외될 수 있다. 임신 상태 스크리닝은 혈청 임신 검사에 의해 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 임신 스크리닝은 소변 임신 검사를 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 스크리닝은 결정적 또는 위기 단계에 도달하기 전에 발생하는 MG의 단계를 가진 대상체를 식별하기 위해 수행될 수 있다. 이러한 스크리닝은 MG 발병 전에 또는 사전대비적 또는 예방적 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 질환 과정의 초기에 대상체를 식별하기 위해 수행될 수 있다.

질루코플란 치료

질루코플란은 고전적 경로의 활성화시 용량-의존적 방식으로 C5a 형성을 억제하고 고전적 및 대체 보체 경로의 활성화시 (보체 활성화 표면 상의 C5b-9 또는 MAC 침착에 의해 측정되는 바와 같이) C5b 형성을 억제한다. (미국 특허 제9,937,222호).

일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 대상체에게 질루코플란 투여에 의해 MG를 치료하는 방법을 포함한다. MG 치료는 gMG를 포함할 수 있다. 질루코플란 치료는 피하(SC) 투여일 수 있다. 질루코플란은 약 0.01mg/kg(mg 질루코플란/kg 대상체 체중) 내지 약 1.0mg/kg, 약 0.02mg/kg 내지 약 2.0mg/kg, 약 0.05mg/kg 내지 약 3.0mg/kg, 약 0.10mg/kg 내지 약 4.0mg/kg, 약 0.15mg/kg 내지 약 4.5mg/kg, 약 0.20mg/kg 내지 약 5.0mg/kg, 약 0.30mg/kg 내지 약 7.5mg/kg, 약 0.40mg/kg 내지 약 10mg/kg, 약 0.50mg/kg 내지 약 12.5mg/kg, 약 0.1mg/kg 내지 약 0.6mg/kg, 약 1.0mg/kg 내지 약 15mg/kg, 약 2.0mg/kg 내지 약 20mg/kg, 약 5.0mg/kg 내지 약 25mg/kg, 약 10mg/kg 내지 약 45mg/kg, 약 20mg/kg 내지 약 55mg/kg, 약 30mg/kg 내지 약 65mg/kg, 약 40mg/kg 내지 약 75mg/kg, 약 50mg/kg 내지 약 150mg/kg, 약 100mg/kg 내지 약 250mg/kg, 약 200mg/kg 내지 약 350mg/kg, 약 300mg/kg 내지 약 450mg/kg, 약 400mg/kg 내지 약 550 mg/kg, 또는 약 500mg/kg 내지 약 1000mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다.

일부 실시양태에서, 질루코플란은 약 0.10mg/kg 내지 약 0.42mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다.

본 발명의 방법은 질루코플란을 약 0.1mg/kg 내지 약 0.3mg/kg의 1일 용량으로 투여함을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 질루코플란은 0.3mg/kg의 1일 용량으로 투여된다. 투여의 결과로서 대상체 QMG 점수 및/또는 MG-ADL 점수가 감소될 수 있다. QMG 점수는 치료 8주까지 ≥3점까지 감소될 수 있다. MG-ADL 점수는 치료 8주까지 ≥2점까지 감소될 수 있다. 구조 요법(IVIG 또는 혈장 교환)의 필요성의 위험이 감소될 수 있다.

질루코플란 투여는 자가-투여에 의해 이루어질 수 있다. 질루코플란 투여는 사전 충전된 주사기의 사용을 포함할 수 있다. 자가-투여는 자가-투여 장치의 사용을 포함할 수 있다. 자가-투여 장치는 사전 충전된 주사기를 포함하거나 이와 통합될 수 있다.

질루코플란은 용액으로 제공될 수 있다. 질루코플란 용액은 수용액을 포함할 수 있다. 질루코플란 용액은 인산염-완충 염수(PBS)를 포함할 수 있다. 질루코플란 용액은 보존제가 없을 수 있다. 질루코플란은 약 0.01mg/mL 내지 약 1mg/mL, 약 0.05mg/mL 내지 약 2mg/mL, 약 1mg/mL 내지 약 5mg/mL, 약 2mg/mL 내지 약 10mg/mL, 약 4mg/mL 내지 약 16mg/mL, 약 5mg/mL 내지 약 20mg/mL, 약 8mg/mL 내지 약 24mg/mL, 약 10mg/mL 내지 약 30mg/mL, 약 12mg/mL 내지 약 32mg/mL, 약 14mg/mL 내지 약 34mg/mL, 약 16mg/mL 내지 약 36mg/mL, 약 18mg/mL 내지 약 38mg/mL, 약 20mg/mL 내지 약 40mg/mL, 약 22mg/mL 내지 약 42mg/mL, 약 24mg/mL 내지 약 44mg/mL, 약 26mg/mL 내지 약 46mg/mL, 약 28mg/mL 내지 약 48mg/mL, 약 30mg/mL 내지 약 50mg/mL, 약 35mg/mL 내지 약 55mg/mL, 약 40mg/mL 내지 약 60mg/mL, 약 45mg/mL 내지 약 75mg/mL, 약 50mg/mL 내지 약 100mg/mL, 약 60mg/mL 내지 약 200mg/mL, 약 70mg/mL 내지 약 300mg/mL, 약 80mg/mL 내지 약 400mg/mL, 약 90mg/mL 내지 약 500mg/mL, 또는 약 100mg/mL 내지 약 1000mg/mL의 농도로 용액에 존재할 수 있다.

일부 실시양태에서, 자가-투여 장치는 질루코플란 용액을 포함한다. 자가-투여 장치는 약 0.010mL 내지 약 0.500mL, 약 0.050mL 내지 약 0.600mL, 약 0.100mL 내지 약 0.700mL, 약 0.150mL 내지 약 0.810mL, 약 0.200mL 내지 약 0.900mL, 약 0.250mL 내지 약 1.00mL, 약 0.300mL 내지 약 3.00mL, 약 0.350mL 내지 약 3.50mL, 약 0.400mL 내지 약 4.00mL, 약 0.450mL 내지 약 4.50mL, 약 0.500mL 내지 약 5.00mL, 약 0.550mL 내지 약 10.0mL, 약 0.600mL 내지 약 25.0mL, 약 0.650mL 내지 약 50.0mL, 약 0.700mL 내지 약 60.0mL, 약 0.750mL 내지 약 75.0mL, 약 0.800mL 내지 약 80.0mL, 약 0.850mL 내지 약 85.0mL, 약 0.900mL 내지 약 90.0mL, 약 0.950mL 내지 약 95.0mL, 약 1.00mL 내지 약 100mL, 약 2.00mL 내지 약 200mL, 약 5.00mL 내지 약 500mL, 약 10.0mL 내지 약 750mL, 약 25.0mL 내지 약 800mL, 약 50.0mL 내지 약 900mL, 또는 약 100mL 내지 약 1000mL의 질루코플란 용액 용적을 포함할 수 있다.

질루코플란 치료는 연속적이거나 하나 이상의 용량에서 이루어질 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료는 매시간, 매일, 격일, 매주, 격주, 매월 또는 이들의 조합으로 발생하는 용량에서 이루어진다. 질루코플란 치료는 매일 투여를 포함할 수 있다. 대상체 질루코플란 혈장 수준은 치료 첫날에 최대 농도(C_max)에 도달할 수 있다. 질루코플란 치료에 의해 혈청 용혈이 억제될 수 있다. 일부 실시양태에서, 질루코플란 치료로 대상체 혈청에서 적어도 90% 용혈 억제가 달성된다. 치료 동안, 대상체는 gMG에 대한 표준 치료 요법을 제공받을 수 있다. MG에 대한 표준 치료 요법은 혈장 교환, 정맥내 면역글로빈(IVIG) 치료, 생물학적 제제(예를 들어, 리툭시맙 또는 에쿨리주맙), 피리도스티그민 치료, 코르티코스테로이드 치료, 및/또는 면역억제 약물 치료를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 질루코플란 치료 과정에 걸쳐 콜린에스테라제 억제제 치료를 제공받는다.

MG에 대한 질루코플란 치료는 상이한 인구통계학적 배경과 질환 단계로부터의 다양한 대상체로 수행될 수 있다. 치료는 난치성(다른 표준 요법에 내성 또는 무반응) 또는 비-난치성 MG를 가진 대상체로 수행될 수 있다. 난치성 대상체는 에쿨리주맙으로의 이전 요법에 내성이 있거나 무반응이었던 대상체를 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 결정적 또는 위기 단계에 도달하기 전에 발생하는 MG 단계를 가진 대상체는 질루코플란으로 치료된다. 이러한 치료는 MG가 발병하기 전에 또는 질병 과정의 초기에 대상체를 치료하여 사전대비적 또는 예방적 치료의 이점을 제공하기 위해 수행될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 0.1 내지 0.3mg/kg 질루코플란을 피하 또는 정맥내 투여함을 포함하여 MG를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 질루코플란을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 0.1mg/kg 또는 0.3mg/kg 질루코플란을 피하 또는 정맥내 투여함을 포함하여 MG를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 질루코플란을 제공한다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 0.1mg/kg 또는 0.3mg/kg 질루코플란을 피하 투여함을 포함하여 MG를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 질루코플란을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 0.3mg/kg 질루코플란을 피하 투여함을 포함하여 MG를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 질루코플란을 제공한다. 일부 실시양태에서, MG는 gMG이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 AChR 자가항체-양성이다.

평가

MG에 대해 질루코플란 치료를 제공받는 대상체는 치료 동안 또는 치료 후에 효능에 대해 평가될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "치료된 대상체"는 적어도 한 번의 치료를 받은 개인을 지칭한다. 질루코플란 치료된 대상체 평가는 하나 이상의 효능 메트릭 평가를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 평가는 평가 전 기간 동안 대상체 치료를 보류하는 것을 필요로 할 수 있다. 일부 평가는 대상체가 평가 전, 평가 동안 및/또는 평가 후에 일관된 치료를 유지하는 것을 필요로 할 수 있다. 보류되거나 유지되는 치료는 질루코플란 치료일 수 있다. 일부 실시양태에서, 보류되거나 유지되는 치료는 MG 또는 비-MG 상태에 대한 다른 치료를 포함한다.

평가는 1차 효능 평가변수를 평가하기 위해 수행될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "1차 평가변수"는 특정 연구에서 다루는 가장 중요한 질문에 응답하는 결과를 지칭한다. 용어 "2차 평가변수"는 주요 질문에 종속된 기타 관련 질문에 응답하는 결과를 지칭한다. 1차 효능 평가변수는 치료가 효과적인지 여부를 다루는 결과인 반면 2차 효능 평가변수는 하나 이상의 주변 질문(예를 들어, 삶의 질 영향, 부작용 중증도 등)을 다룬다.

평가는 대상체 MG 특성을 평가하기 위해 수행될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "MG 특성"은 대상체에서 MG의 존재 또는 중증도와 관련된 신체적 또는 정신적 특성 또는 특성 세트를 지칭한다. MG 특성은 다른 질환 평가 방법을 사용하여 수득된 점수를 포함할 수 있다. MG 특성은 QMG 점수, MG-ADL 점수, MG-QOL15r 점수, 및 MG 종합 점수를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 시간 경과에 따라 MG 특성에 대해 모니터링될 수 있다. 이러한 모니터링은 MG 질환 과정에 걸쳐 수행될 수 있다. 모니터링은 질환 치료 과정에 걸쳐 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체 평가 또는 모니터링은 질루코플란으로 대상체를 치료하는 동안 또는 치료한 후 MG 특성의 변화를 평가하기 위해 수행된다.

일부 실시양태에서, 질루코플란 치료된 대상체는 QMG 점수에 대해 평가되거나 모니터링된다. 앞서 기술된 바와 같이, QMG는 MG를 위해 특별히 개발되었으며 이전에 임상 시험에서 사용된 표준화되고 검증된 정량적 체력 채점 시스템이다. 채점 시스템은 안구, 구근 및 사지 기능과 관련된 13개 항목을 평가한다(Barnet, C. et al. 2015. J Neuromuscul Dis. 2:301-11). 각 항목의 점수는 0-3이다. 최대 총점은 39이다. 점수가 높을수록 더 심각한 장애를 나타낸다. 최근 데이터는 질환 중증도에 따라 QMG 점수의 2 내지 3점의 개선이 임상적으로 의미있는 것으로 간주될 수 있음을 시사한다[Barohn RJ et al. 1998. Ann N Y Acad Sci. 841:769-772; Katzberg HD et al. 2014. Muscle Nerve. 49(5):661-665, 그 내용은 전문이 본원에 참고로 포함됨]. QMG 점수에 대해 평가되는 대상체는 QMG 점수 평가 전에 적어도 10시간 동안 MG 요법에서 빠질 수 있다. MG 요법은 QMG 점수 평가 전에 적어도 10시간 동안 아세틸콜린에스테라제 억제제 요법(예를 들어, 피리도스티그민 치료)를 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, QMG 점수의 변화가 1차 효능 평가변수일 수 있다. 치료된 대상체 QMG 점수가 감소될 수 있다. QMG 점수는 적어도 3점까지 감소될 수 있다. QMG 점수는 질루코플란 치료 12주에 또는 그 이전에 감소될 수 있다. 치료된 대상체 QMG 점수는 질루코플란 치료 과정에 걸쳐 모니터링될 수 있다.

일부 실시양태에서, 질루코플란 치료된 대상체 평가는 MG-ADL 점수, MG-QOL15r 점수 및 MG 종합 점수 중 하나 이상에 대한 시험 및/또는 모니터링을 포함할 수 있다. 이러한 점수는 2차 효능 평가변수로 평가될 수 있다. 앞서 설명한 바와 같이, MG-ADL은 MG 증상 중증도를 평가하기 위해 고안된 간단한 8-항목 설문조사이다. 각 항목의 점수는 0-3이다. 최대 총점은 24이다. 점수가 높을수록 MG의 더 심각한 증상과 관련이 있다. MG-ADL은 다른 검증된 MG 결과 측정치(예를 들어, MG-QOL15r)과 상관성이 있는 것으로 나타났으며, MG-ADL 점수의 2점 개선은 임상적으로 의미있는 것으로 간주된다[Wolfe GI et al. 1999. Neurology. 52(7):1487-9; Muppidi S et al. 2011. Muscle Nerve. 44(5):727-31, 그 내용은 전문이 본원에 참고로 포함됨]. MG-QOL15r은, 앞서 설명한 바와 같이, 환자 보고를 기반으로 MG를 갖는 환자의 삶의 질을 평가하기 위해 고안된 15-항목 설문조사이다. 각 항목의 점수는 0-2이다. 최대 총점은 30이다. 점수가 높을수록 환자의 삶의 측면에 대한 질환의 더 심각한 영향을 나타낸다[Burns, TM et al. 2010. Muscle Nerve. 41(2):219-26; Burns TM et al. 2016. Muscle Nerve. 54(6):1015-22, 그 내용은 전문이 본원에 참고로 포함됨]. MG 종합 점수는 치료 반응을 평가하기 위해 진료 환경 및 임상 시험 둘 다에서 MG를 가진 환자의 임상 상태를 측정하는데 사용된 10-항목 척도이다(Burns, T.M. et al., 2008. Muscle Nerve. 38:1553-62). 안구, 구근, 호흡기, 목 및 사지 기능과 관련된 10개 항목이 평가된다. 항목들은 0-9 범위의 점수로 가중치가 부여된다. 최대 총점은 50이다. MG 종합 점수가 높을수록 질환으로 인한 더 심각한 장애를 나타낸다. 이 도구의 3점 변화는 임상적으로 의미있는 것으로 간주된다[Burns, T.M. et al. 2010. Neurology. 74(18): 1434-40; Sadjadi, DB et al. 2012. Neurology. 2016;87(4):419-425, 그 내용은 전문이 본원에 참고로 포함됨].

MG-ADL, MG-QOL15r 및/또는 MG 종합 점수에 대한 시험 또는 모니터링은 기준 점수로부터의 변화를 식별하는데 사용될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "기준 점수"는 초기 치료 전에 수득된 점수를 지칭한다. 기준 점수는 하나의 치료에서 다른 치료로의 전환 사이에 수득된 점수일 수 있다. 전환은 위약에서 활성 약제학적 화합물로의 전환일 수 있다. 일부 실시양태에서, 질루코플란 치료는 적어도 2점의 MG-ADL 점수의 감소에 대해 평가될 수 있다. 감소는 질루코플란 치료 12주에 또는 그 이전에 일어날 수 있다. 일부 실시양태에서, 질루코플란 치료는 적어도 3점의 MG 종합 점수의 감소에 대해 평가될 수 있다. 감소는 질루코플란 치료 12주에 또는 그 이전에 일어날 수 있다.

일부 실시양태에서, 질루코플란 치료는 대상체 증상 발현을 감소시킨다. 감소된 대상체 증상 발현은 에쿨리주맙 투여와 관련된 감소된 대상체 증상 발현을 초과할 수 있다.

평가 방법

일부 실시양태에서, 본 발명은 MG에 대한 치료를 평가하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 적어도 하나의 평가 참여 기준에 대해 평가 후보자를 스크리닝함을 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "평가 후보자"는 평가(예를 들어, 임상 연구)에 참여할 것으로 간주되는 모든 개인을 지칭한다. "평가 참여 기준"은 평가에 포함할 개인을 선택하는데 사용되는 메트릭 또는 요소를 지칭한다. 평가에 참여하기 위해 선택된 평가 후보자를 본원에서는 "평가 참여자"라고 한다. 일부 실시양태에서, MG에 대한 치료를 평가하는 방법은 적어도 하나의 평가 참여 기준에 대해 평가 후보자를 스크리닝하는 단계; 평가 참여자를 선별하는 단계; 평가 참여자에게 MG에 대한 치료를 실시하는 단계; 및 적어도 하나의 효능 평가변수를 평가하는 단계를 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 평가 참여 기준은 MG 진단을 포함한다. MG 진단은 gMG 진단을 포함할 수 있다. gMG의 진단은 MGFA 기준에 따라 이루어질 수 있다. 일부 실시양태에서, 평가 참여 기준은 QMG 점수를 포함한다. 평가 참여자 선별은 ≥12의 평가 후보자 QMG 점수를 필요로 할 수 있다. 일부 평가 후보자는 스크리닝 전에 적어도 하나의 대체 MG 치료(즉, 표준 치료와 같은 시험되는 MG에 대한 치료 대안)를 제공받았을 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 후보자는 가장 최근의 대체 MG 치료 후 적어도 10시간 후에 QMG 점수에 대해 평가될 수 있다. 대체 MG 치료는 콜린에스테라제 억제제 치료, 아세틸콜린에스테라제 억제제 치료, 피리도스티그민 치료, 코르티코스테로이드 치료, 및 면역억제 약물 치료를 포함하지만 이에 제한되지 않는 표준 치료 MG 치료를 포함할 수 있다. 평가 참여자 선별은 ≥4개 QMG 시험 항목에 대해 ≥2의 점수를 필요로 할 수 있다.

일부 실시양태에서, 평가 참여 기준은 평가 후보자 연령을 포함한다. 일부 실시양태에서, 평가 후보자는 18세 내지 85세여야 한다.

평가 참여 기준은 후보자 바이오마커 수준을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 아세틸콜린에스테라제 수용체(AChR) 자가항체 수준을 포함한다. AChR 자가항체는 AChR에 결합하여 보체 활성화를 자극함으로써 질환을 야기할 수 있다. 따라서, AChR 자가항체 수준은 보체-매개 질환에 대한 감수성의 양호한 지표가 될 수 있다.

평가 참여 기준은 후보자 이전 및 현재 대체 MG 치료 상태를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 평가 참여자는 현재 또는 이전 대체 MG 치료의 일관성을 기반으로 선택된다. 일부 실시양태에서, 최근 코르티코스테로이드 용량 또는 면역억제 요법에 변화가 없는 후보자가 선택된다. 지난 30일 이내에 코르티코스테로이드 치료 용량 또는 면역억제 요법 섭생에 변화가 있는 후보자는 평가 참여에서 제외될 수 있다.

평가 참여 기준은 임신 상태를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 임신한 대상체는 평가 참여에서 제외될 수 있다. 임신 상태 스크리닝은 혈청 임신 검사에 의해 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 임신 스크리닝은 소변 임신 검사를 포함할 수 있다.

MG에 대한 치료를 평가하는 방법은 평가 기간에 걸쳐 평가 참여자에게 MG에 대한 치료를 실시함을 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "평가 기간"은 특정 연구가 수행되는 시간 프레임을 지칭한다. 치료는 약 1일 내지 약 24주의 평가 기간에 걸쳐 투여될 수 있다. 일부 평가 기간은 약 12주 이상이다. 평가 참여자는 평가 기간에 걸쳐 표준 치료 gMG 요법을 계속 제공받을 수 있다. 이러한 요법은 콜린에스테라제 억제제 치료, 아세틸콜린에스테라제 억제제 치료, 피리도스티그민 치료, 코르티코스테로이드 치료 및/또는 면역억제 약물 치료를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.

효능 평가변수는 MG를 가진 개인에 대한 평가와 관련된 특정 점수 또는 점수 변화를 포함할 수 있다. 이러한 평가는 QMG 점수, MG-ADL 점수, MG-QOL15r 점수, 및 MG 종합 점수를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 효능 평가변수는 QMG 점수 감소를 포함한다. 효능 평가변수는 QMG 점수의 적어도 3점 감소를 포함할 수 있다. 평가 기간 동안 대체 MG 치료(예를 들어, 아세틸콜린에스테라제 억제제 치료)를 제공받는 평가 참여자의 경우, 이러한 치료 중 하나 이상이 QMG 점수 평가 전에 적어도 10시간 동안 보류될 수 있다. 일부 실시양태에서, 효능 평가변수는 기준 점수와 관련하여 MG-ADL 점수, MG-QOL15r 점수 및 MG 종합 점수 중 하나 이상의 감소를 포함한다. 효능 평가변수는 기준 점수보다 MG-ADL 점수의 2점 감소를 포함할 수 있다. MG-ADL 점수의 감소는 MG에 대한 치료 12주에 또는 그 이전에 발생할 수 있다.

일부 실시양태에서, 효능 평가변수를 평가하는 것은 일련의 평가를 포함한다. 일련의 평가는 특정 순서로 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 일련의 평가는 다음의 순서로 수행된다: (1) 평가 참여자 MG-QOL15r 점수 평가; (2) 평가 참여자 MG-ADL 점수 평가; (3) 평가 참여자 QMG 점수 평가; 및 (4) 평가 참여자 MG 종합 점수 평가.

효능 평가변수에 대한 평가는 MG에 대한 치료를 실시한 후 한 번 이상 수행될 수 있다. 이러한 평가는 특정 시간 및/또는 날짜에 수행될 수 있거나 반복적으로 수행될 수 있다(예를 들어, 매시간, 매일, 매주, 매월 또는 이들의 조합). 일부 실시양태에서, 평가는 MG에 대한 치료의 투여를 시작한지 1주, 2주, 4주, 8주 및/또는 12주 후에 수행된다.

제형

일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물, 예를 들어 약제학적 조성물은 수용액으로 제형화된다. 일부 경우에, 수용액은 추가로 하나 이상의 염 및/또는 하나 이상의 완충제를 포함한다. 염은 약 0.05mM 내지 약 50mM, 약 1mM 내지 약 100mM, 약 20mM 내지 약 200 mM, 또는 약 50mM 내지 약 500mM의 농도로 포함될 수 있는 염화나트륨을 포함할 수 있다. 추가의 용액은 적어도 500mM 염화나트륨을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 수용액은 인산나트륨을 포함한다. 인산나트륨은 약 0.005mM 내지 약 5mM, 약 0.01mM 내지 약 10mM, 약 0.1mM 내지 약 50mM, 약 1mM 내지 약 100mM, 약 5mM 내지 약 150mM, 또는 약 10mM 내지 약 250mM의 농도로 수용액에 포함될 수 있다. 일부 경우에, 적어도 250mM 인산나트륨 농도가 사용된다.

본 발명의 조성물은 약 0.001mg/mL 내지 약 0.2mg/mL, 약 0.01mg/mL 내지 약 2mg/mL, 약 0.1mg/mL 내지 약 10mg/mL, 약 0.5mg/mL 내지 약 5mg/mL, 약 1mg/mL 내지 약 20mg/mL, 약 15mg/mL 내지 약 40mg/mL, 약 25mg/mL 내지 약 75mg/mL, 약 50mg/mL 내지 약 200mg/mL, 또는 약 100mg/mL 내지 약 400mg/mL의 농도로 C5 억제제를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 조성물은 적어도 400mg/mL의 농도로 C5 억제제를 포함한다.

본 발명의 조성물은 대략, 약 또는 정확히 다음 값 중 하나의 농도로 C5 억제제를 포함할 수 있다: 0.001mg/mL, 0.2mg/mL, 0.01mg/mL, 2mg/mL, 0.1mg/mL, 10mg/mL, 0.5mg/mL, 5mg/mL, 1mg/mL, 20mg/mL, 15mg/mL, 40mg/mL, 25mg/mL, 75mg/mL, 50mg/mL, 200mg/mL, 100mg/mL, 또는 400mg/mL. 일부 경우에, 조성물은 적어도 40mg/mL의 농도로 C5 억제제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 적어도 물 및 C5 억제제(예를 들어, 사이클릭 C5 억제제 폴리펩티드)를 포함하는 수성 조성물을 포함한다. 수성 C5 억제제 조성물은 하나 이상의 염 및/또는 하나 이상의 완충제를 추가로 포함할 수 있다. 일부 경우에, 수성 조성물은 물, 사이클릭 C5 억제제 폴리펩티드, 염 및 완충제를 포함한다.

수성 C5 억제제 제형은 약 2.0 내지 약 3.0, 약 2.5 내지 약 3.5, 약 3.0 내지 약 4.0, 약 3.5 내지 약 4.5, 약 4.0 내지 약 5.0, 약 4.5 내지 약 5.5, 약 5.0 내지 약 6.0, 약 5.5 내지 약 6.5, 약 6.0 내지 약 7.0, 약 6.5 내지 약 7.5, 약 7.0 내지 약 8.0, 약 7.5 내지 약 8.5, 약 8.0 내지 약 9.0, 약 8.5 내지 약 9.5, 또는 약 9.0 내지 약 10.0의 pH 수준을 가질 수 있다.

일부 경우에, 본 발명의 화합물 및 조성물은 우수 의약품 제조 관리 기준(GMP) 및/또는 최신 GMP(cGMP)에 따라 제조된다. GMP 및/또는 cGMP를 실행하는데 사용되는 지침은 미국 식품의약국(FDA), 세계 보건기구(WHO) 및 국제 의약품 규제 조화 위원회(ICH) 중 하나 이상에서 얻을 수 있다.

투여량 및 투여

인간 대상체의 치료를 위해, C5 억제제(예를 들어, 질루코플란 및/또는 이의 활성 대사산물 또는 변이체)는 약제학적 조성물로서 제형화될 수 있다. 치료할 대상체, 투여 방식 및 원하는 치료 유형(예를 들어, 방지, 예방 또는 치료)에 따라, C5 억제제는 이러한 매개변수와 일치하는 방식으로 제형화될 수 있다. 이러한 기술에 대한 요약은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, (2005); and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York]에서 발견되며, 이들 각각은 본원에 참고로 포함된다.

C5 억제제(예를 들어, 질루코플란 및/또는 이의 활성 대사산물 또는 변이체)는 치료학적 유효량으로 제공될 수 있다. 일부 경우에, C5 억제제의 치료학적 유효량은 하나 이상의 C5 억제제의 약 0.1mg 내지 약 1mg, 약 0.5mg 내지 약 5mg, 약 1mg 내지 약 20mg, 약 5mg 내지 약 50mg, 약 10mg 내지 약 100mg, 약 20mg 내지 약 200mg, 또는 적어도 200mg의 용량의 투여에 의해 달성될 수 있다.

일부 실시양태에서, 대상체는 이러한 대상체의 체중을 기반으로 하여 치료량의 C5 억제제(예를 들어, 질루코플란 및/또는 이의 활성 대사산물 또는 변이체)를 투여받을 수 있다. 일부 경우에, C5 억제제는 약 0.001mg/kg 내지 약 1.0mg/kg, 약 0.01mg/kg 내지 약 2.0mg/kg, 약 0.05mg/kg 내지 약 5.0mg/kg, 약 0.03mg/kg 내지 약 3.0mg/kg, 약 0.01mg/kg 내지 약 10mg/kg, 약 0.1mg/kg 내지 약 2.0mg/kg, 약 0.2mg/kg 내지 약 3.0mg/kg, 약 0.4mg/kg 내지 약 4.0mg/kg, 약 1.0mg/kg 내지 약 5.0mg/kg, 약 2.0mg/kg 내지 약 4.0mg/kg, 약 1.5mg/kg 내지 약 7.5mg/kg, 약 5.0mg/kg 내지 약 15mg/kg, 약 7.5mg/kg 내지 약 12.5mg/kg, 약 10mg/kg 내지 약 20mg/kg, 약 15mg/kg 내지 약 30mg/kg, 약 20mg/kg 내지 약 40mg/kg, 약 30mg/kg 내지 약 60mg/kg, 약 40mg/kg 내지 약 80mg/kg, 약 50mg/kg 내지 약 100mg/kg, 또는 적어도 100mg/kg의 용량으로 투여된다. 이러한 범위는 인간 대상체에게 투여하기에 적합한 범위를 포함할 수 있다. 투여량 수준은 상태의 특성; 약물 효능; 환자의 상태; 의사의 판단; 및 투여의 빈도와 방식에 따라 크게 좌우될 수 있다. 일부 실시양태에서, 질루코플란 및/또는 이의 활성 대사산물 또는 변이체는 약 0.01mg/kg 내지 약 10mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다. 일부 경우에, 질루코플란 및/또는 이의 활성 대사산물 또는 변이체는 약 0.1mg/kg 내지 약 3mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다.

일부 경우에, C5 억제제(예를 들어, 질루코플란 및/또는 이의 활성 대사산물 또는 변이체)는 샘플, 생물학적 시스템, 또는 대상체(예를 들어, 대상체의 혈장 수준)에서 원하는 수준의 C5 억제제를 달성하기 위해 조정된 농도로 제공된다. 일부 경우에, 샘플, 생물학적 시스템, 또는 대상체에서 C5 억제제의 원하는 농도는 약 0.001μM 내지 약 0.01μM, 약 0.005μM 내지 약 0.05μM, 약 0.02μM 내지 약 0.2μM, 약 0.03μM 내지 약 0.3μM, 약 0.05μM 내지 약 0.5μM, 약 0.01μM 내지 약 2.0μM, 약 0.1μM 내지 약 50μM, 약 0.1μM 내지 약 10μM, 약 0.1μM 내지 약 5μM, 약 0.2μM 내지 약 20μM, 약 5μM 내지 약 100μM, 또는 약 15μM 내지 약 200μM의 농도를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 대상체 혈장에서 C5 억제제의 원하는 농도는 약 0.1μg/mL 내지 약 1000μg/mL일 수 있다. 대상체 혈장에서 C5 억제제의 원하는 농도는 약 0.01μg/mL 내지 약 2μg/mL, 약 0.02μg/mL 내지 약 4μg/mL, 약 0.05μg/mL 내지 약 5μg/mL, 약 0.1μg/mL 내지 약 1.0μg/mL, 약 0.2μg/mL 내지 약 2.0μg/mL, 약 0.5μg/mL 내지 약 5μg/mL, 약 1μg/mL 내지 약 5μg/mL, 약 2μg/mL 내지 약 10μg/mL, 약 3μg/mL 내지 약 9μg/mL, 약 5μg/mL 내지 약 20μg/mL, 약 10μg/mL 내지 약 40μg/mL, 약 30μg/mL 내지 약 60μg/mL, 약 40μg/mL 내지 약 80μg/mL, 약 50μg/mL 내지 약 100μg/mL, 약 75μg/mL 내지 약 150μg/mL, 또는 적어도 150μg/mL일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, C5 억제제는 적어도 0.1μg/mL, 적어도 0.5μg/mL, 적어도 1μg/mL, 적어도 5μg/mL, 적어도 10μg/mL, 적어도 50μg/mL, 적어도 100μg/mL, 또는 적어도 1000μg/mL의 최대 혈청 농도(C_max)를 달성하기에 충분한 용량으로 투여된다.

일부 실시양태에서, C5 억제제(예를 들어, 질루코플란 및/또는 이의 활성 대사산물 또는 변이체)는 대상체의 체중 kg 당 약 0.1mg/일 내지 약 60mg/일을 전달하기에 충분한 용량으로 매일 투여된다. 일부 경우에, 각 용량으로 달성되는 C_max는 약 0.1μg/mL 내지 약 1000μg/mL이다. 이러한 경우에, 용량들 간의 곡선하 면적(AUC)은 약 200μg*hr/mL 내지 약 10,000μg*hr/mL일 수 있다.

본 발명의 일부 방법에 따르면, C5 억제제(예를 들어, 질루코플란 및/또는 이의 활성 대사산물 또는 변이체)는 원하는 효과를 달성하는데 필요한 농도로 제공된다. 일부 경우에, 본 발명의 화합물 및 조성물은 주어진 반응 또는 공정을 절반으로 감소시키는데 필요한 양으로 제공된다. 이러한 감소를 달성하는데 필요한 농도를 본원에서는 반 최대 억제 농도, 또는 "IC₅₀"이라고 한다. 대안적으로, 본 발명의 화합물 및 조성물은 주어진 반응, 활성 또는 공정을 절반까지 증가시키는데 필요한 양으로 제공될 수 있다. 이러한 증가에 필요한 농도를 본원에서는 반 최대 유효 농도, 또는 "EC₅₀"이라고 한다.

C5 억제제(예를 들어, 질루코플란 및/또는 이의 활성 대사산물 또는 변이체)는 조성물의 총 중량의 총 0.1-95중량%의 양으로 존재할 수 있다. 일부 경우에, C5 억제제는 정맥내 (IV) 투여에 의해 제공된다. 일부 경우에, C5 억제제는 피하 (SC) 투여에 의해 제공된다.

C5 억제제(예를 들어, 질루코플란 및/또는 이의 활성 대사산물 또는 변이체)의 SC 투여는, 일부 경우에, IV 투여를 능가하는 이점을 제공할 수 있다. SC 투여는 자가-투여 장치와 같은 투여 장치를 사용한 자가-투여를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "자가-투여"는 치료적 치료의 수용자에 의해 전적으로 또는 부분적으로 수행되는 임의의 형태의 치료제 전달을 지칭한다. 자가-투여 장치는 자가-주입 장치를 포함할 수 있다. 자가-투여 치료는 환자가 자신의 집에서 자기에게 치료를 제공할 수 있어 의료 제공자 또는 의료 시설을 방문할 필요가 없다는 점에서 유리할 수 있다. 또한, SC 치료는 환자가 감염, 정맥 접근 상실, 국소 혈전증 및 혈종과 같은 IV 투여와 관련된 장기 합병증을 피할 수 있게 한다. 일부 실시양태에서, 자가-주입 장치를 사용한 자가-투여는 환자 순응도, 환자 만족도, 삶의 질을 높이고 치료 비용 및/또는 약물 요건을 줄일 수 있다.

일부 경우에, 매일 SC 투여는 1-3회 용량, 2-3회 용량, 3-5회 용량, 또는 5-10회 용량 내에 도달하는 정상 상태 C5 억제제 농도를 제공한다. 일부 경우에, 약 0.1mg/kg 내지 약 0.3mg/kg의 일일 SC 용량은 2.5μg/mL 이상의 지속적인 C5 억제제 수준 및/또는 90% 이상의 보체 활성 억제를 달성할 수 있다.

C5 억제제(예를 들어, 질루코플란 및/또는 이의 활성 대사산물 또는 변이체)는 SC 투여 후 느린 흡수 역학(4-8시간 이상의 최대 관찰 농도까지의 시간) 및 높은 생체이용률(약 75% 내지 약 100%)을 나타낼 수 있다.

일부 실시양태에서, 투여량 및/또는 투여는 대상체에서 또는 대상체 체액(예를 들어, 혈장)에서 C5 억제제 수준의 반감기(t_1/2)를 조절하기 위해 변경된다. 일부 경우에, t_{1/ 2}은 적어도 1시간, 적어도 2 hrs, 적어도 4 hrs, 적어도 6 hrs, 적어도 8 hrs, 적어도 10 hrs, 적어도 12 hrs, 적어도 16 hrs, 적어도 20 hrs, 적어도 24 hrs, 적어도 36 hrs, 적어도 48 hrs, 적어도 60 hrs, 적어도 72 hrs, 적어도 96 hrs, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 7일, 적어도 8일, 적어도 9일, 적어도 10일, 적어도 11일, 적어도 12일, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 5주, 적어도 6주, 적어도 7주, 적어도 8주, 적어도 9주, 적어도 10주, 적어도 11주, 적어도 12주, 또는 적어도 16주이다.

일부 실시양태에서, C5 억제제(예를 들어, 질루코플란 및/또는 이의 활성 대사산물 또는 변이체)는 긴 소실기 t_1/2를 나타낼 수 있다. 확장된 소실기 t_1/2는 광범위한 표적 결합 및/또는 추가 혈장 단백질 결합 때문일 수 있다. 일부 경우에, C5 억제제는 혈장 및 전혈 둘 다에서 24시간 이상의 t_1/2 값을 나타낸다. 일부 경우에, C5 억제제는 인간 전혈에서 37℃에서 16시간 동안 배양한 후에도 기능적 활성을 상실하지 않는다.

일부 실시양태에서, 투여량 및/또는 투여는 C5 억제제의 정상 상태 분포 용적을 조절하기 위해 변경된다. 일부 경우에, C5 억제제의 정상 상태 분포 용적은 약 0.1mL/kg 내지 약 1mL/kg, 약 0.5mL/kg 내지 약 5mL/kg, 약 1mL/kg 내지 약 10mL/kg, 약 5mL/kg 내지 약 20mL/kg, 약 15mL/kg 내지 약 30mL/kg, 약 10mL/kg 내지 약 200mL/kg, 약 20mL/kg 내지 약 60mL/kg, 약 30mL/kg 내지 약 70mL/kg, 약 50mL/kg 내지 약 200mL/kg, 약 100mL/kg 내지 약 500mL/kg, 또는 적어도 500mL/kg이다. 일부 경우에, C5 억제제의 투여량 및/또는 투여는 정상 상태 분포 용적이 총 혈액 용적의 적어도 50%와 같도록 조정된다. 일부 실시양태에서, C5 억제제 분포는 혈장 구획으로 제한될 수 있다.

일부 실시양태에서, C5 억제제(예를 들어, 질루코플란 및/또는 이의 활성 대사산물 또는 변이체)는 약 0.001mL/hr/kg 내지 약 0.01mL/hr/kg, 약 0.005mL/hr/kg 내지 약 0.05mL/hr/kg, 약 0.01mL/hr/kg 내지 약 0.1mL/hr/kg, 약 0.05mL/hr/kg 내지 약 0.5mL/hr/kg, 약 0.1mL/hr/kg 내지 약 1mL/hr/kg, 약 0.5mL/hr/kg 내지 약 5mL/hr/kg, 약 0.04mL/hr/kg 내지 약 4mL/hr/kg, 약 1mL/hr/kg 내지 약 10mL/hr/kg, 약 5mL/hr/kg 내지 약 20mL/hr/kg, 약 15mL/hr/kg 내지 약 30mL/hr/kg, 또는 적어도 30mL/hr/kg의 총 제거율을 나타낸다.

대상체 중의 (예를 들어, 대상체 혈청 중의) C5 억제제의 최대 농도가 유지되는 기간(T_max 값)은 투여량 및/또는 투여(예를 들어, 피하 투여)를 변경함으로써 조정될 수 있다. 일부 경우에, C5 억제제는 약 1분 내지 약 10분, 약 5분 내지 약 20분, 약 15분 내지 약 45분, 약 30분 내지 약 60분, 약 45분 내지 약 90분, 약 1시간 내지 약 48시간, 약 2시간 내지 약 10시간, 약 5시간 내지 약 20시간, 약 10시간 내지 약 60시간, 약 1일 내지 약 4일, 약 2일 내지 약 10일, 또는 적어도 10일의 T_max 값을 갖는다.

일부 실시양태에서, C5 억제제(예를 들어, 질루코플란 및/또는 이의 활성 대사산물 또는 변이체)는 오프-타겟 효과 없이 투여될 수 있다. 일부 경우에, C5 억제제는 300μM 이하의 농도에서도 hERG(인간 ether-a-go-go 관련 유전자)를 억제하지 않는다. 최대 10mg/kg 용량 수준으로의 C5 억제제의 SC 주사는 내성이 좋으며 심혈관계 부작용(예를 들어, 장기 심실 재분극 위험 증가) 및/또는 호흡계 부작용을 야기하지 않는다.

C5 억제제 용량은 다른 종에서 관찰된 무관찰 부작용 수준(no observed adverse effect level; NOAEL)을 사용하여 결정될 수 있다. 이러한 종은 원숭이, 래트, 토끼, 및 마우스를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 경우에, 인간 등가 선량(HED)은 다른 종에서 관찰된 NOAEL로부터의 상대 성장 스케일링(allometric scaling)에 의해 결정될 수 있다. 일부 경우에, HED는 약 2배 내지 약 5배, 약 4배 내지 약 12배, 약 5배 내지 약 15배, 약 10배 내지 약 30배, 또는 적어도 30배의 치료역(therapeutic margin)을 야기한다. 일부 경우에, 치료역은 영장류에서의 노출 및 인간에서의 추정된 인간 C_max 수준을 사용함으로써 결정된다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 C5 억제제는 보체 시스템의 장기간 억제가 해로운 것으로 판명되는 감염의 경우 신속한 세척 기간을 허용한다.

본 발명에 따른 C5 억제제 투여는 대상체에 대한 잠재적인 임상 위험을 감소시키기 위해 변형될 수 있다. 나이세리아 메닌지티디스(Neisseria meningitidis)로의 감염이 에쿨리주맙을 포함한 C5 억제제의 알려진 위험이다. 일부 경우에, 나이세리아 메닌지티데스로의 감염의 위험은 하나 이상의 예방 단계를 도입으로써 최소화된다. 이러한 단계는 이들 박테리아에 의해 이미 콜로니화되었을 수 있는 대상체를 제외하는 것을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 예방 단계는 하나 이상의 항생제와의 공동투여를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 시프로플록사신이 공동-투여될 수 있다. 일부 경우에, 시프로플록사신은 약 100mg 내지 약 1000mg(예를 들어, 500mg)의 용량으로 경구로 공동-투여될 수 있다.

일부 실시양태에서, C5 억제제(예를 들어, 질루코플란 및/또는 이의 활성 대사산물 또는 변이체)는 매시간, 2시간마다, 4시간마다, 6시간마다, 12시간마다, 18시간마다, 24시간마다, 36시간마다, 72시간마다, 84시간마다, 96시간마다, 5일마다, 7일마다, 10일마다, 14일마다, 매주, 2주마다, 3주마다, 4주마다, 매달, 2개월마다, 3개월마다, 4개월마다, 5개월마다, 6개월마다, 매년, 또는 적어도 매년의 간격으로 투여된다. 일부 경우에, C5 억제제는 하루에 한 번 투여되거나 하루 동안 적절한 간격으로 2, 3 또는 그 이상의 하위 용량으로서 투여된다.

일부 실시양태에서, C5 억제제는 다수회 1일 용량으로 투여된다. 일부 경우에, C5 억제제는 7일 동안 매일 투여된다. 일부 경우에, C5 억제제는 7 내지 100일 동안 매일 투여된다. 일부 경우에, C5 억제제는 적어도 100일 동안 매일 투여된다. 일부 경우에, C5 억제제는 무기한으로 매일 투여된다.

본 발명의 방법은 C5 억제제(예를 들어, 질루코플란 및/또는 이의 활성 대사산물 또는 변이체)를 약 0.1mg/kg 내지 약 0.3mg/kg의 1일 용량으로 투여함을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, C5 억제제(예를 들어, 질루코플란 및/또는 이의 활성 대사산물 또는 변이체)는 0.3mg/kg의 1일 용량으로 투여된다. 투여의 결과로서 대상체 QMG 점수 및/또는 MG-ADL 점수가 감소될 수 있다. QMG 점수는 치료 8주까지 ≥3점까지 감소될 수 있다. MG-ADL 점수는 치료 8 주까지 ≥2점까지 감소될 수 있다. 구조 요법(IVIG 또는 혈장 교환)에 대한 필요성의 위험이 감소될 수 있다.

정맥내로 전달되는 C5 억제제는 5분, 10분, 15분, 20분 또는 25분 기간과 같은 일정 기간에 걸쳐 주입에 의해 전달될 수 있다. 투여는 1개월, 2개월, 3개월, 4개월 또는 4개월 이상 동안, 예를 들면, 매시간, 매일, 매주, 격주(즉, 2주마다)와 같이 정기적으로 반복될 수 있다. 초기 치료 섭생 후, 치료는 덜 빈번하게 투여될 수 있다. 예를 들면, 3개월 동안 격주 투여 후, 투여는 1개월에 1회, 6개월 또는 1년 이상 반복될 수 있다. C5 억제제 투여는 (예를 들어, 환자의 세포, 조직, 혈액, 소변 또는 기타 구획에서) 결합 또는 임의의 생리학적으로 유해한 과정을 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 90% 또는 그 이상까지 감소, 저하, 증가 또는 변경할 수 있다.

전체 용량의 C5 억제제 및/또는 C5 억제제 조성물의 투여 전에, 환자는 전체 용량의 5%와 같은 더 적은 용량을 투여받고, 알레르기 반응 또는 주입 반응과 같은 부작용에 대해 또는 증가된 지질 수준 또는 혈압에 대해 모니터링될 수 있다. 또 다른 예에서, 환자는 증가된 사이토카인(예를 들어, TNF-알파, IL-1, IL-6 또는 IL-10) 수준과 같은 원치않는 면역자극 효과에 대해 모니터링될 수 있다.

유전적 소인이 일부 질환 또는 장애의 발병에서 역할을 한다. 따라서, C5 억제제를 필요로 하는 환자는 가족력 분석, 또는, 예를 들면, 하나 이상의 유전적 마커 또는 변이체에 대한 스크리닝에 의해 식별될 수 있다. 의료 제공자(예를 들어, 의사 또는 간호사) 또는 가족 구성원은 본 발명의 치료학적 조성물을 처방하거나 투여하기 전에 가족력 정보를 분석할 수 있다.

III. 키트 및 장치

일부 실시양태에서, 본 발명은 키트 및 장치를 제공한다. 이러한 키트 및 장치는 본원에 기술된 화합물 또는 조성물 중의 어느 것을 포함할 수 있다. 비제한적인 예에서, 질루코플란이 포함될 수 있다.

본 발명의 장치는 투여 장치를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "투여 장치"는 물질을 수용자에게 제공하기 위한 임의의 도구를 지칭한다. 투여 장치는 자가-투여 장치를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "자가-투여 장치"는 수용자에게 물질을 제공하는데 사용되는 임의의 도구를 지칭하며, 여기서 도구의 사용은 전적으로 또는 부분적으로 수용자에 의해 수행된다. 자가-투여 장치는 자가-주입 장치를 포함할 수 있다. "자가-주입 장치"는 개인이 자신의 신체에 물질을 피하 투여할 수 있도록 하는 자가-투여 장치이다. 자가-주입 장치는 사전 충전된 주사기를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "사전 충전된 주사기"는 주사기 조작자가 접근하거나 사용하기 전에 물질 또는 화물이 적재된 주사기를 지칭한다. 예를 들면, 사전 충전된 주사기(본원에서 "사전-부하된 주사기"라고도 함)는 키트에 포장하기 전에; 배포자, 관리자 또는 운영자에게 주사기를 배송하기 전에; 또는 자가-투여를 위해 주사기를 사용하는 대상체가 접근하기 전에 치료학적 조성물로 충전될 수 있다. 사이클릭 펩티드 안정성으로 인해, 사이클릭 펩티드 억제제(예를 들어, 질루코플란)가 특히 사전-부하된 주사기의 제조, 보관 및 유통에 매우 적합하다. 또한, 사전-부하된 주사기는 특히 자가-투여(즉, 의료 전문가의 도움없이 대상체에 의한 투여)에 매우 적합하다. 자가-투여는 멀리 떨어져 있거나 접근하기 어려운 의료 전문가에게 의존하지 않고 대상체가 치료를 받을 수 있는 편리한 방법을 나타낸다. 이것은 자가-투여 옵션이 잦은 주사(예를 들어, 매일 주사)를 필요로 하는 치료에 매우 적합하게 만든다.

사전 충전된 주사기는 임의의 재료(예를 들어, 유리, 플라스틱 또는 금속)의 주사기일 수 있다. 일부 실시양태에서, 사전 충전된 주사기는 유리 주사기이다. 사전 충전된 주사기는 적어도 0.1ml, 적어도 0.2ml, 적어도 0.3ml, 적어도 0.4ml, 적어도 0.5ml, 적어도 0.75ml, 적어도 1.0ml, 적어도 1.5ml, 적어도 2.0ml, 적어도 5.0ml, 적어도 10ml, 또는 10ml 이상의 최대 충전 용적(함유될 수 있는 액체의 최대 양을 의미함)을 포함할 수 있다. 주사기는 바늘을 포함할 수 있다. 바늘은 임의의 게이지의 바늘일 수 있다. 일부 실시양태에서, 주사기는 29-게이지 바늘을 포함한다. 바늘은 주사기와 함께 조립되거나 주사기 사용 전에 부착될 수 있다. 자가-주입 장치는 BD ULTRASAFE PLUS™ 자가-투여 장치(BD, Franklin Lakes, NJ)를 포함할 수 있다.

투여 장치는 주사기와 바늘 및 사전 결정된 용적의 질루코플란 조성물을 포함하는 자가-주입 장치를 포함할 수 있다. 질루코플란 조성물은 약제학적 조성물일 수 있다. 조성물은 약 1mg/mL 내지 약 200mg/mL의 질루코플란 농도를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 질루코플란 농도는 약 40mg/mL이다. 사전 결정된 용적은 대상체 체중에 기반하여 사전 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 사전 결정된 질루코플란 조성물 용적은 약 0.1mg/kg 내지 약 0.6mg/kg의 용량으로 대상체에게 질루코플란 투여를 용이하게 하기 위해 변경된다. 용적은 0.3mg/kg 질루코플란 투여를 용이하게 하기 위해 변경될 수 있다. 자가-주입 장치는 BD ULTRASAFE PLUS™ 자가-투여 장치를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여 장치는 특정 온도 또는 온도 범위에서 보관을 위해 제조된다. 일부 투여 장치는 실온에서 보관을 위해 제조될 수 있다. 일부 투여 장치는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 보관을 위해 제조될 수 있다.

사전-충전된 주사기는 ULTRASAFE PLUS™ 수동 바늘 보호대(Becton Dickenson, Franklin Lakes, NJ)를 포함할 수 있다. 다른 사전-충전된 주사기는 주입 펜을 포함할 수 있다. 주입 펜은 다중-용량 펜일 수 있다. 일부 사전-충전된 주사기는 바늘을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 바늘 게이지는 약 20 내지 약 34이다. 바늘 게이지는 약 29 내지 약 31일 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 키트는 본원에 기술된 MG를 치료하는 방법을 수행하는 키트를 포함한다. 이러한 키트는 본원에 기술된 하나 이상의 투여 장치 및 키트 사용 지침서를 포함할 수 있다.

키트 성분은 액체(예를 들어, 수성 또는 유기) 매질에 또는 건조(예를 들어, 동결건조) 형태로 포장될 수 있다. 키트는 바이알, 시험관, 플라스크, 병, 주사기 또는 가방을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는 용기를 포함할 수 있다. 키트 용기는 키트 성분을 분취, 보관, 보존, 절연 및/또는 보호하는데 사용될 수 있다. 키트 성분은 함께 또는 별도로 포장될 수 있다. 일부 키트는 멸균된 약제학적으로 허용되는 완충제 및/또는 기타 희석제(예를 들어, 인산염 완충 염수)의 용기를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 건조된 성분을 용해하기 위한 용액의 별도의 용기와 건조 형태의 키트 성분의 용기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 하나 이상의 키트 성분을 투여하기 위한 주사기를 포함한다.

폴리펩티드가 건조된 분말로서 제공되는 경우, 폴리펩티드의 10 마이크로그램 내지 1000 밀리그램, 또는 적어도 또는 최대 그 양이 키트에 제공되는 것으로 고려된다.

용기는 폴리펩티드 제형이 배치될 수 있고, 바람직하게는 적절하게 할당될 수 있는 적어도 하나의 바이알, 시험관, 플라스크, 병, 주사기 및/또는 기타 그릇을 포함할 수 있다. 키트는 또한 멸균된 약제학적으로 허용되는 완충제 및/또는 기타 희석제를 위한 용기를 포함할 수 있다.

키트는 키트에 포함되지 않은 임의의 다른 시약의 사용 뿐만 아니라 키트 성분을 사용하기 위한 지침서를 포함할 수 있다. 지침은 구현될 수 있는 변형을 포함할 수 있다.

키트는 주사기 상처를 해결하기 위한 하나 이상의 항목을 포함할 수 있다. 이러한 항목은 알코올 천 및 상처 드레싱(예를 들어, 면봉, 메쉬 패드, 붕대, 테이프, 거즈 등)을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 키트는 사용된 키트 성분의 폐기를 위한 폐기 용기를 추가로 포함할 수 있다. 폐기 용기는 바늘 및 주사기와 같은 날카로운 물체를 폐기하도록 설계될 수 있다. 일부 키트는 날카로운 물체 폐기를 위한 지침서를 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 키트는 질루코플란을 분말 형태 또는 용액(예를 들어, 약제학적 조성물로서)으로 포함한다. 용액은 수용액일 수 있다. 용액은 PBS를 포함할 수 있다. 질루코플란 용액은 약 4mg/mL 내지 약 200mg/ml 질루코플란을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 질루코플란 용액은 약 40mg/ml 질루코플란을 포함한다. 질루코플란 용액은 보존제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 질루코플란 용액은 보존제가 없다.

일부 실시양태에서, 키트는 특정 온도 또는 온도 범위에서 보관하기 위해 제조된다. 일부 키트는 실온에서 보관을 위해 제조될 수 있다. 일부 키트는 약 2℃ 내지 약 8℃에서 보관을 위해 제조될 수 있다.

IV. 정의

생체이용률: 본원에서 사용되는 용어 "생체이용률"은 대상체에게 투여된 주어진 양의 화합물(예를 들어, C5 억제제)의 전신 이용 가능성을 지칭한다. 생체이용률은 대상체에게 화합물을 투여한 후 화합물의 변하지 않은 형태의 곡선하 면적(AUC) 또는 최대 혈청 또는 혈장 농도(C_max)를 측정함으로써 평가될 수 있다. AUC는 가로좌표(X축)를 따라 시간에 대해 세로좌표(Y 축)를 따라 화합물의 혈청 또는 혈장 농도를 플로팅할 때의 곡선하 면적의 결정이다. 일반적으로, 특정 화합물에 대한 AUC는 당업계의 통상의 숙련가들에게 알려진 방법을 사용하여 및/또는 문헌[G. S. Banker, Modern Pharmaceutics, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, v. 72, Marcel Dekker, New York, Inc., 1996, 그 내용은 전문이 본원에 참고로 포함됨]]에 기술된 바와 같이 계산될 수 있다.

생물학적 시스템: 본원에서 사용되는 용어 "생물학적 시스템"은 세포막, 세포 구획, 세포, 세포 배양물, 조직, 기관, 기관 시스템, 유기체, 다세포 유기체, 생물학적 유체 또는 임의의 생물학적 개체 내에서 적어도 하나의 생물학적 기능 또는 생물학적 작업을 수행하는 세포, 세포의 그룹, 조직, 기관, 기관의 그룹, 세포 기관, 생물학적 유체, 생물학적 신호전달 경로(예를 들어, 수용체-활성화 신호전달 경로, 전하-활성화 신호전달 경로, 대사 경로, 세포 신호전달 경로 등), 단백질의 그룹, 핵산의 그룹, 또는 분자의 그룹(생체분자를 포함하지만, 이에 제한되지 않음)을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 생물학적 시스템은 세포내 및/또는 세포외 신호전달 생체분자를 포함하는 세포 신호전달 경로이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 시스템은 단백질분해 캐스케이드(예를 들어, 보체 캐스케이드)를 포함한다.

완충제: 본원에서 사용되는 용어 "완충제"는 pH 변화에 저항하기 위한 목적으로 용액에 사용되는 화합물을 지칭한다. 이러한 화합물은 아세트산, 아디프산, 나트륨 아세테이트, 벤조산, 시트르산, 나트륨 벤조에이트, 말레산, 인산나트륨, 타르타르산, 락트산, 칼륨 메타포스페이트, 글리신, 중탄산나트륨, 인산칼륨, 나트륨 시트레이트, 및 나트륨 타르트레이트를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.

제거율: 본원에서 사용되는 용어 "제거율"은 특정 화합물이 생물학적 시스템 또는 유체로부터 제거되는 속도를 지칭한다.

화합물: 본원에서 사용되는 용어 "화합물"은 별개의 화학적 엔티티를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 특정 화합물은 하나 이상의 이성체 또는 동위원소 형태(입체이성체, 기하 이성체 및 동위원소를 포함하지만, 이에 제한되지 않음)로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물은 이러한 단일 형태로만 제공되거나 이용된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 2개 이상의 이러한 형태의 혼합물(입체이성체의 라세미 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않음)로서 제공되거나 이용된다. 당업계의 숙련가들은 일부 화합물이 상이한 형태로 존재하고, 상이한 특성 및/또는 활성(생물학적 활성을 포함하지만, 이에 제한되지 않음)을 보인다는 것을 인지할 것이다. 이러한 경우에, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물의 특정 형태를 선택하거나 피하는 것은 당업자의 통상의 기술 내에 있다. 예를 들면, 비대칭으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다.

사이클릭 또는 폐환된 : 본원에서 사용되는 용어 "사이클릭"은 연속 루프의 존재를 지칭한다. 사이클릭 분자는 원형일 필요가 없으며, 끊어지지 않은 서브유닛 쇄를 형성하기 위해 연결될 뿐이다. 사이클릭 폴리펩티드는 두 개의 아미노산이 브릿징 모이어티에 의해 연결될 때 형성되는 '사이클릭 루프'를 포함할 수 있다. 사이클릭 루프는 브릿징된 아미노산 사이에 존재하는 폴리펩티드를 따라 아미노산을 포함한다. 사이클릭 루프는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 또는 그 이상의 아미노산을 포함할 수 있다.

다운스트림 이벤트: 본원에서 사용되는 용어 "다운스트림" 또는 "다운스트림 이벤트"는 다른 이벤트 후에 및/또는 그 결과로 발생하는 임의의 이벤트를 지칭한다. 일부 경우에, 다운스트림 이벤트는 C5 절단 및/또는 보체 활성화 이후에 및 그 결과로 발생하는 이벤트이다. 이러한 이벤트는 C5 절단 생성물의 생성, MAC의 활성화, 용혈, 및 용혈-관련 질환(예를 들어, PNH)을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.

평형 해리 상수: 본원에서 사용되는 용어 "평형 해리 상수" 또는 "K _D "는 2개 이상의 제제(예를 들어, 2개의 단백질)가 가역적으로 분리되는 경향을 나타내는 값을 지칭한다. 일부 경우에, K_D는 2차 제제의 총 수준의 절반이 1차 제제와 결합되는 1차 약제의 농도를 나타낸다.

반감기: 본원에서 사용되는 용어 "반감기" 또는 "t_1/2"는 주어진 공정 또는 화합물 농도가 최종 값의 절반에 도달하는데 걸리는 시간을 지칭한다. "소실기 반감기" 또는 "소실기 t_1/2"는 요소의 농도가 의사-평형(pseudo-equilibrium)에 도달한 후 요소의 혈장 농도가 절반으로 감소하는데 필요한 시간을 지칭한다.

동일성: 본원에서 사용되는 용어 "동일성"은, 폴리펩티드 또는 핵산을 지칭할 때, 서열 간의 비교 관계를 지칭한다. 이 용어는 중합체 서열 간의 서열 관련성의 정도를 기술하는데 사용되며 특정 수학적 모델 또는 컴퓨터 프로그램(즉, "알고리즘")에 의해 처리되는 갭 정렬(있다면)과 일치하는 단량체 성분의 백분율을 포함할 수 있다. 관련 폴리펩티드의 동일성은 공지된 방법에 의해 쉽게 계산될 수 있다. 이러한 방법은 다른 사람들에 의해 이전에 기술된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다(Lesk, A. M., ed., Computational Molecular Biology, Oxford University Press, New York, 1988; Smith, D. W., ed., Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Academic Press, New York, 1993; Griffin, A. M. et al., ed., Computer Analysis of Sequence Data, Part 1, Humana Press, New Jersey, 1994; von Heinje, G., Sequence Analysis in Molecular Biology, Academic Press, 1987; Gribskov, M. et al., ed., Sequence Analysis Primer, M. Stockton Press, New York, 1991; and Carillo et al., Applied Math, SIAM J, 1988, 48, 1073).

억제제: 본원에서 사용되는 용어 "억제제"는 특정 이벤트; 세포 신호; 화학적 경로; 효소 반응; 세포 과정; 둘 이상의 엔티티 간의 상호작용; 생물학적 이벤트; 질환; 장애; 또는 상태의 발생을 차단하거나 감소시키는 임의의 제제를 지칭한다.

초기 부하 용량: 본원에서 사용되는 "초기 부하 용량"은 하나 이상의 후속 용량과는 상이할 수 있는 치료제의 첫 번째 용량을 지칭한다. 초기 부하 용량은 후속 용량이 투여되기 전에 치료제의 초기 농도 또는 활성 수준을 달성하는데 사용될 수 있다.

정맥내: 본원에서 사용되는 용어 "정맥내"는 혈관 내의 영역을 지칭한다. 정맥내 투여는 전형적으로 혈관(예를 들어, 정맥)에 주사를 통해 화합물을 혈액으로 전달하는 것을 지칭한다.

시험관내: 본원에서 사용되는 용어 "시험관내"는 유기체(예를 들어, 동물, 식물 또는 미생물) 내에서가 아닌 인공 환경(예를 들어, 시험관 또는 반응 용기, 세포 배양믈, 페트리 접시 등)에서 발생하는 이벤트를 지칭한다.

생체내: 본원에서 사용되는 용어 "생체내"는 유기체(예를 들어, 동물, 식물 또는 미생물 또는 이의 세포 또는 조직) 내에서 발생하는 이벤트를 지칭한다.

락탐 브릿지: 본원에서 사용되는 용어 "락탐 브릿지"는 분자에서 화학 그룹 사이에 브릿지를 형성하는 아미드 결합을 지칭한다. 일부 경우에, 락탐 브릿지는 폴리펩티드에서 아미노산 사이에 형성된다.

링커: 본원에서 사용되는 용어 "링커"는 둘 이상의 엔티티를 연결하는데 사용되는 원자(예를 들어, 10-1,000개 원자), 분자(들), 또는 기타 화합물의 그룹을 지칭한다. 링커는 공유 또는 비공유(예를 들어, 이온성 또는 소수성) 상호작용을 통해 이러한 엔티티를 연결할 수 있다. 링커는 둘 이상의 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 단위의 쇄를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 링커는 절단 가능할 수 있다.

일분 호흡 용적: 본원에서 사용되는 용어 "일분 호흡 용적"은 분당 대상체의 폐에서 흡입되거나 배출되는 공기의 용적을 지칭한다.

비-단백질생성: 본원에서 사용되는 용어 "비-단백질생성"은 비-천연 아미노산과 같은 비-천연 성분을 갖는 것과 같은 임의의 비-천연 단백질을 지칭한다.

환자: 본원에서 사용되는 "환자"는 치료를 구하거나 필요로 할 수 있거나, 치료가 필요하거나, 치료를 받고 있거나, 치료를 받을 대상체, 또는 특정 질환 또는 상태에 대해 훈련된 전문가의 보살핌을 받는 대상체를 지칭한다.

약제학적 조성물: 본원에서 사용되는 용어 "약제학적 조성물"은 활성 성분을 치료학적으로 유효하게 하는 형태와 양으로 적어도 하나의 활성 성분(예를 들어, C5 억제제)을 갖는 조성물을 지칭한다.

약제학적으로 허용되는: 어구 "약제학적으로 허용되는"는, 건전한 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율을 갖는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.

약제학적으로 허용되는 부형제: 본원에서 사용되는 어구 "약제학적으로 허용되는 부형제"는 약제학적 조성물에 존재하고 환자에게 실질적으로 무독성이고 비-염증성인 특성을 갖는 활성제(예를 들어, 활성제 질루코플란 및/또는 이의 활성 대사산물 또는 이의 변이체) 이외의 임의의 성분을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 약제학적으로 허용되는 부형제는 활성제를 현탁 또는 용해시킬 수 있는 비히클이다. 부형제는, 예를 들면, 부착방지제, 산화방지제, 결합제, 코팅제, 압축 보조제, 붕해제, 염료(색상), 연화제, 유화제, 충전제(희석제), 필름 형성제 또는 코팅제, 방향제, 향료, 활탁제(유동 향상제), 윤활제, 보존제, 인쇄 잉크, 흡착제, 현탁제 또는 분산제, 감미제, 및 수화용수를 포함할 수 있다. 예시적인 부형제는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 탄산칼슘, 인산칼슘(이염기성), 칼슘 스테아레이트, 크로스카멜로스, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 시트르산, 크로스포비돈, 시스테인, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 락토스, 마그네슘 스테아레이트, 말티톨, 만니톨, 메티오닌, 메틸셀룰로스, 메틸 파라벤, 미세결정성 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 포비돈, 예비젤라틴화 전분, 프로필 파라벤, 레티닐 팔미테이트, 셸락, 이산화규소, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 나트륨 시트레이트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 소르비톨, 전분(옥수수), 스테아르산, 수크로스, 활석, 이산화티탄, 비타민 A, 비타민 E, 비타민 C, 및 크실리톨.

혈장 구획: 본원에서 사용되는 용어 "혈장 구획"은 혈장이 차지하는 혈관내 공간을 지칭한다.

염: 본원에서 사용되는 용어 "염"은 음이온이 결합된 양이온으로 구성된 화합물을 지칭한다. 이러한 화합물은 염화나트륨(NaCl) 또는 아세트산염, 염화물, 탄산염, 시안화물, 아질산염, 질산염, 황산염 및 인산염을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 종류의 염을 포함할 수 있다.

샘플: 본원에서 사용되는 용어 "샘플"은 공급원으로부터 채취되고/되거나 분석 또는 처리를 위해 제공된 부분 표본 또는 일부를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 샘플은 조직, 세포 또는 구성 부분(예를 들어, 혈액, 점액, 림프액, 활액, 뇌척수액, 타액, 양수, 제대혈, 소변, 질액 및 정액을 포함하지만 이에 제한되지 않는 체액)과 같은 생물학적 공급원으로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 샘플은, 예를 들면, 혈장, 혈청, 척수액, 림프액, 피부, 호흡기, 장 및 비뇨생식기의 외부 부분, 눈물, 타액, 모유, 혈액 세포, 종양 또는 기관을 포함하지만 이에 제한되지 않는 전체 유기체 또는 그 조직, 세포 또는 구성 부분의 서브세트, 또는 이의 분획 또는 일부로부터 제조된 균질물, 용해물 또는 추출물이거나 이를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 샘플은 단백질과 같은 세포 성분을 함유할 수 있는 영양분 브로스 또는 겔과 같은 배지이거나 이를 포함한다. 일부 실시양태에서, "1차" 샘플은 공급원의 부분 표본이다. 일부 실시양태에서, 1차 샘플은 분석 또는 기타 용도로 샘플을 제조하기 위해 하나 이상의 처리(예를 들어, 분리, 정제 등) 단계를 거친다.

피하: 본원에서 사용되는 용어 "피하"는 피부 밑의 공간을 지칭한다. 피하 투여는 피부 아래에 화합물을 전달하는 것이다.

대상체: 본원에서 사용되는 용어 "대상체"는 본 발명에 따른 화합물 또는 방법이, 예를 들어, 실험적, 진단적, 예방적 및/또는 치료적 목적을 위해 투여되거나 적용될 수 있는 임의의 유기체를 지칭한다. 전형적인 대상체는 동물(예를 들어, 마우스, 래트, 토끼, 돼지 대상체, 비인간 영장류, 및 인간과 같은 포유류)을 포함한다. 일부 적용에서, 대상체는 인간이다.

실질적으로: 본원에서 사용되는 용어 "실질적으로"는 관심있는 특성 또는 속성의 전체 또는 거의 전체 범위 또는 정도를 나타내는 정성적 상태를 지칭한다. 생물학 분야의 통상의 숙련가는 생물학적 및 화학적 현상이 완료되어 가고/가거나 완전성으로 진행되거나 절대적인 결과를 달성하거나 회피하는 경우가 설사 있더라도 극히 드물다는 것을 이해할 것이다. 따라서 용어 "실질적으로"는 많은 생물학적 및 화학적 현상에 내재된 잠재적인 완전성 부족을 포착하기 위해 본원에서 사용된다.

치료학적 유효량: 본원에서 사용되는 용어 "치료학적 유효량"은, 질환, 장애 및/또는 상태를 앓고 있거나 이에 취약한 대상체에게 투여될 때, 질환, 장애 및/또는 상태의 증상을 치료, 개선, 진단, 예방하고/하거나 이의 개시를 지연시키기에 충분한 전달될 제제(예를 들어, C5 억제제)의 양을 의미한다.

일호흡량: 본원에서 사용되는 용어 "일호흡량"은 (어떠한 추가적 노력의 부재하에) 호흡 사이에 대체되는 공기의 정상적인 폐 용적을 지칭한다.

T _max : 본원에서 사용되는 용어 "T _max "는 대상체 또는 체액에서 화합물의 최대 농도가 유지되는 기간을 지칭한다.

치료하는: 본원에서 사용되는 용어 "치료하는"은 특정 질환, 장애 및/또는 상태의 하나 이상의 증상 또는 특징의 부분적 또는 완전한 경감, 개량, 개선, 완화, 발병 지연, 진행 억제, 중증도 감소 및/또는 발병 감소를 지칭한다. 치료는 질환, 장애 및/또는 상태와 관련된 병리가 발생할 위험을 감소시키기 위한 목적으로 질환, 장애 및/또는 상태의 징후를 나타내지 않는 대상체 및/또는 질환, 장애 및/또는 상태의 초기 징후만을 나타내는 대상체에게 투여될 수 있다.

치료 용량: 본원에서 사용되는 "치료 용량"은 치료 징후를 해결하거나 완화시키는 과정에서 투여되는 치료제의 1회 이상의 용량을 지칭한다. 치료 용량은 체액 또는 생물학적 시스템에서 치료제의 원하는 농도 또는 활성 수준을 유지하도록 조정될 수 있다.

분포 용적: 본원에서 사용되는 용어 "분포 용적" 또는 "V_dist"는 혈액 또는 혈장에서와 동일한 농도로 체내 화합물의 총량을 함유하는데 필요한 체액 용적을 지칭한다. 분포 용적은 화합물이 혈관외 조직에 존재하는 정도를 반영할 수 있다. 큰 분포 용적은 화합물이 혈장 단백질 성분에 비해 조직 성분에 결합하는 경향을 반영한다. 임상 환경에서, V_dist는 화합물의 정상 상태 농도를 달성하기 위해 화합물의 부하 용량을 결정하는데 사용될 수 있다.

V. 등가물 및 범위

본 발명의 다양한 실시양태가 구체적으로 도시되고 기술되었지만, 첨부된 청구 범위에 의해 정의된 바와 같이 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서 형태 및 세부사항의 다양한 변경이 이루어질 수 있음을 당업계의 숙련가들은 이해할 것이다.

당업계의 숙련가들은 일상적인 실험을 사용하여 본원에 기술된 본 발명에 따른 특정 실시양태에 대한 많은 등가물을 인지하거나 확인할 수 있을 것이다. 본 발명의 범위는 상기 설명에 제한시키려는 것이 아니라 첨부된 청구 범위에 제시된 바와 같다.

청구 범위에서, "a", "an" 및 "the"와 같은 관사는 달리 지시되거나 문맥에서 달리 명백하지 않는 한 하나 이상을 의미할 수 있다. 그룹의 하나 이상의 구성원 사이에 "또는"을 포함하는 청구항 또는 설명은 달리 지시되거나 문맥에서 달리 명백하지 않는 한 그룹 구성원 중 하나, 하나 이상 또는 모두가 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 사용되거나, 달리 관련된다면 충족된 것으로 간주된다. 본 발명은 그룹의 정확히 하나의 구성원이 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 사용되거나, 달리 관련되는 실시양태를 포함한다. 본 발명은 그룹 구성원 중의 하나 이상 또는 모두가 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 사용되거나, 달리 관련되는 실시양태를 포함한다.

또한 용어 "포함하는(comprising)"은 개방적인 것으로 의도되고 추가 요소 또는 단계의 포함을 허용하지만 필요로 하지 않는 것으로 주지된다. 따라서, 용어 "포함하는"이 본원에서 사용되는 경우, 용어 "로 이루어지는(consisting of)" 및 "또는 포함하는(or including)"이 또한 포함되고 개시된다.

범위가 제공되는 경우, 평가변수가 포함된다. 더욱이, 달리 표시되지 않거나 문맥 및 당업계의 통상의 숙련가의 이해로부터 명백하지 않는 한, 범위로서 표현되는 값은, 문맥상 명백히 달리 지시하지 않는 한, 본 발명의 다른 실시양태에에서 언급된 범위 내의 임의의 특정 값 또는 하위범위를 범위의 하한 단위의 10분의 1로 가정할 수 있음을 이해해야 한다.

또한, 종래 기술 내에 드는 본 발명의 임의의 특정 실시양태는 청구항의 임의의 하나 이상으로부터 명시적으로 제외될 수 있음을 이해해야 한다. 이러한 실시양태는 당업계의 통상의 숙련가에게 알려진 것으로 간주되기 때문에, 제외가 본원에 명시적으로 제시되지 않더라도 제외될 수 있다. 본 발명의 조성물의 임의의 특정 실시양태(예를 들어, 이에 의해 암호화된 임의의 핵산 또는 단백질; 임의의 생산방법; 임의의 사용방법 등)는 선행 기술의 존재와 관련되던 그렇지 않던 간에 어떠한 이유로 임의의 하나 이상의 청구항으로부터 제외될 수 있다.

인용된 모든 출처, 예를 들면, 참고 문헌, 공보, 데이터베이스, 데이터베이스 항목 및 본원에 인용된 기술은 인용에 명시적으로 언급되지 않더라도 본 출원에 참고로 포함된다. 인용된 출처와 본 출원의 진술이 상충하는 경우, 본 출원의 진술이 우선해야 한다.

섹션 및 표 제목은 제한하는 것으로 의도되지 않는다.

실시예

실시예 1. 질루코플란 수용액의 제조

폴리펩티드는 표준 고체상 Fmoc/tBu 방법을 사용하여 합성하였다. 합성은 Rink 아미드 수지와 함께 표준 프로토콜을 사용하여 Liberty 자동 마이크로파 펩티드 합성기(CEM, Matthews NC)에서 수행되었지만, 마이크로파 기능이 없는 다른 자동 합성기가 사용될 수도 있다. 모든 아미노산은 상업적 공급원으로부터 입수되었다. 사용된 커플링 시약은 2-(6-클로로-1-H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3,-테트라메틸암모늄 헥사플루오로포스페이트(HCTU)였으며 염기는 디이소프로필에틸아민(DIEA)이었다. 폴리펩티드를 95% TFA, 2.5% TIS 및 2.5% 물로 3시간 동안 수지로부터 절단하고 에테르로 침전시켜 단리하였다. 조 폴리펩티드를 30분에 걸쳐 20%-50%의 아세토니트릴/물 0.1% TFA 구배로 C18 컬럼을 사용하여 역상 분취 HPLC에서 정제하였다. 순수한 폴리펩티드를 함유하는 분획을 수집하고 동결건조시키고 모든 폴리펩티드를 LC-MS로 분석하였다.

질루코플란(서열번호 1; CAS 번호: 1841136-73-9)은 15개의 아미노산(이들 중 4개는 비-천연 아미노산이다), 아세틸화된 N-말단, 및 C-말단 카복실산을 함유하는 사이클릭 펩티드로서 제조하였다. 코어 펩티드의 C-말단 리신은 N-ε-(PEG24-γ-글루탐산-N-α-헥사데카노일) 리신 잔기를 형성하는 변형된 측쇄를 갖는다. 이러한 변형된 측쇄는 팔미토일 그룹으로 유도체화된 L-γ 글루탐산 잔기에 부착된 폴리에틸렌글리콜 스페이서(PEG24)를 포함한다. 질루코플란의 폐환은 L-Lys1과 L-Asp6의 측쇄 사이의 락탐 브리지를 통해 이루어진다. 질루코플란의 모든 아미노산은 L-아미노산이다. 질루코플란은 3562.23g/mol의 분자량 및 C₁₇₂H₂₇₈N₂₄O₅₅의 화학식을 갖는다.

에쿨리주맙과 같이, 질루코플란은 C5a 및 C5b로의 C5의 단백질가수분해성 절단을 차단한다. 에쿨리주맙과는 달리, 질루코플란은 또한 C5b에 결합하고 C6 결합을 차단하여 MAC의 후속 조립을 방지할 수 있다.

질루코플란은 pH 7.0에서 50mM 인산나트륨 및 76mM 염화나트륨의 멸균 무보존제 제형에 40mg/mL의 질루코플란을 함유하는 주사용 수용액으로 제조하였다. 생성된 조성물은 BD ULTRASAFE PLUS™(BD, Franklin Lakes, NJ) 자가-투여 장치 내에 배치된 29게이지, ½인치 스택 바늘을 갖는 사전 충전된 1ml 유리 주사기를 포함하는 의약품을 최신 우수 의약품 제조 관리 기준(cGMPs)에 따라 의약품을 제조하는데 사용되었다.

실시예 2. 질루코플란 투여 및 보관

질루코플란은 피하 (SC) 또는 정맥내 (IV) 주사에 의해 투여되며 투여되는 용량(용량 용적)은 mg/kg 기준으로 대상체 체중에 기반하여 조정된다. 이것은 중량 기준 세트에 정렬된 고정 용량 세트를 사용하여 달성된다. 전체적으로, 인간 투여는 43 내지 109kg의 넓은 체중 범위를 지원한다. 더 높은 체중(>109kg)을 나타내는 대상체는 의료 모니터와 협의하여 사례별로 수용된다.

질루코플란은 2℃ 내지 8℃[36℉ 내지 46℉]에서 보관된다. 일단 대상체에게 분배되면, 질루코플란은 통제된 실내 온도(20℃ 내지 25℃[68℉ 내지 77℉])에서 최대 30일 동안 보관되며 높은 열이나 빛에 대한 노출과 같은 과도한 온도 변동의 원인으로부터 보호된다. 실온 이외에서 질루코플란을 보관하는 것은 피하는 것이 바람직하다. 질루코플란은 이러한 조건하에서 최대 30일 동안 보관될 수 있다.

실시예 3. 질루코플란 중증 근무력증 치료 평가

gMG를 갖는 대상체를 치료하는데 있어서의 질루코플란 안전성, 내약성 및 예비 효능을 평가하기 위해 다기관, 무작위, 이중-맹검, 위약-조절 연구를 수행하였다. 연구 설계의 개략도는 도 2에 제시되어 있다. 연구 동안, 대상체는 1:1:1 비율로 무작위 배정되어 1일 SC 용량의 0.1mg/kg 질루코플란, 0.3mg/kg 질루코플란, 또는 매칭되는 위약을 제공받았다. 무작위 배정은 정량적 중증 근무력증(QMG) 점수 (≤17 대 ≥18) 스크리닝에 기반으로 계층화하였다.

연구의 주요 부분은 최대 4주의 스크리닝 기간과 12주의 치료 기간을 포함하였다. 치료 기간 동안, 대상체는 안전성, 내약성 및 예비 효능을 평가하기 위해 1일차 방문 후 처음 2회 방문(8일차 및 15일차) 동안 매주 진료소에 복귀한 다음 4주차(29일), 8주차(57일) 및 12주차(84일) 방문을 위해 진료소에 복귀하였다. 추가 평가는 삶의 질(QOL) 설문지, 바이오마커 샘플, 약동학, 약력학, 및 임의 약물유전체학을 포함하였다. 안전성 평가는 신체 검사, 활력 징후, ECG, 임상 검사실 검사, AE, 및 면역원성을 포함하였다.

질루코플란 및 매칭되는 위약은 자가-투여 장치 내에 배치된 29게이지, ½인치 스택 바늘을 갖는 1ml 유리 주사기에 사전 충전된 멸균 무보존제 수용액으로서 공급되었다. 충전 용적은 정확한 mg/kg 용량 범위를 달성하기 위해 대상체 체중 범위에 기반하여 조정되었다. 대상체는 매일 SC 용량을 자가-투여하도록 지시받았다.

질루코플란의 용량은 중량 기준에 의한 고정 용량을 사용하여 달성되는 목표 용량 및 체중에 의해 결정되었다. 이들 브래킷은 각 대상체가 효과미달 복용량으로 투여하는 것을 피하기 위해 목표 최소 용량 이상을 제공받도록 체중 범주별로 그룹화되었다. 0.1mg/kg 용량의 경우, 대상체는 최소 0.1mg/kg의 고정 용량(범위: 0.10 내지 0.14mg/kg)을 제공받았다. 0.3mg/kg 용량의 경우, 대상체는 0.3mg/kg의 최소 용량(범위: 0.30 내지 0.42mg/kg)을 제공받았다. 표 2는 질루코플란 0.1 및 0.3mg/kg 용량에 대한 용량 제시를 요약한다. 더 높은 체중(>150kg)을 나타낸 대상체는 사례별로 수용되었다. 매칭되는 위약은 0.1mg/kg 용량의 경우 0.220mL 및 0.3mg/kg 용량의 경우 0.574mL의 2가지 제시로 제공되었다.

[표 2] 중량 기준에 의한 질루코플란 용량 제시

스크리닝

대상체 연구 적격성을 결정하기 위해 스크리닝을 수행하였다. 스크리닝은 QMG 점수 평가를 포함하였다. 질루코플란 치료에 가장 적합한 환자 집단은 ≥2로 점수가 매겨진 ≥4개의 시험 항목으로 스크리닝 및 기준선(적어도 10시간 동안 아세틸콜린에스테라제 억제제 요법, 예를 들어, 피리도스티그민 보류)에서 평가시 QMG 점수 ≥12를 가질 것으로 예상되었다. 스크리닝 동안 평가된 기타 적격성 기준은 18세 내지 85세의 연령; 스크리닝시 gMG 진단[미국 중증 근무력증 재단(MGFA) 기준에 따름; II-IVa 등급]; AChR 자가항체에 대한 양성 혈청학; 기준선 전 적어도 30일 동안 또한 12주 치료 기간 동안 발생할 것으로 예상되는 코르티코스테로이드 용량에 변화가 없음; 및 기준선 전 적어도 30일 동안 또는 12주 치료 기간 동안 발생할 것으로 예상되는 용량을 포함한 면역억제 요법에 변화가 없음을 포함하였다. 가임 여성 대상체는 스크리닝시 음성 혈청 임신 검사 및 연구 약물의 첫 번째 용량 전에 24시간 이내에 음성 소변 임신 검사를 받아야 하고, 성적으로 왕성한 가임 여성 대상체(즉, 폐경기가 아니거나 자궁절제술, 양측 난소절제술 또는 양측 난관 결찰술을 받지 않은 여성) 및 모든 남성 대상체(정관절제술로 외과적으로 불임되지 않은 남성)는 연구 동안 효과적인 피임법을 사용하는데 동의하였다.

스크리닝 동안, MGFA 기준(II-IVa 등급)에 따른 gMG의 진단과 질병 이력의 수집; AChR 자가항체에 대한 혈청학; QMG 점수 평가; 신장 및 체중 측정; 활력 징후[심박수(HR), 체온, 및 앉은 자세에서의 혈압]의 평가; 12-유도 ECG; 사전 나이세리아 메닌지티디스 백신 접종의 평가; 실험실 검사를 위한 혈액 샘플 수집[혈액학, 화학, 응고, 아데노신 데아미나제(ADA) 검사, 및 약물유전체학 분석]; 소변 검사를 위한 소변 샘플 수집; 및 가임 여성의 경우 혈청 임신 검사를 포함하여 병력 및 인구통계 검토를 포함하는 평가를 수행하였다.

다음 기준 중 어느 것을 충족하는 대상체는 연구에서 제외되었다: (1) 기준선 전 6개월 이내 또는 12주 치료 기간 동안 발생하도록 예정된 흉선절제술; (2) 국부 기준에 의해 결정된 바와 같은 비정상적인 갑상선 기능; (3) 근육-특이 키나제(MuSK) 또는 지단백질 수용체-관련 펩티드 4(LRP4)에 대해 알려진 양성 혈청학; (4) 임상 평가에 근거한 중증 근무력증의 최소 징후 상태(MMS); (5) 스크리닝시 신장 질환의 식단 수정(MDRD) 방정식에 기반하여 계산된 < 60mL/min/1.73m²의 사구체 여과율:

; (6) 총 빌리루빈 또는 트랜스아미나제[아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST)/알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT)] > 정상인의 상한의 2배(× ULN)로서 정의된 상승된 간 기능 검사(LFT); (7) 수막구균성 질환의 병력; (8) 기준선 전 2주 이내의 현재 또는 최근 전신 감염 또는 기준선 전 4주 이내에 IV 항생제가 필요한 감염; (9) 임신, 임신 계획이 있는, 또는 수유중인 여성 대상체; (10) 스크리닝 전 2주 이내에 전신 마취가 필요한 최근 수술 또는 스크리닝 또는 12주 치료 기간 동안 발생할 것으로 예상되는 수술; (11) 기준선 전 30일 또는 실험 약물의 5 반감기(둘 중 더 긴 쪽) 이내에 실험 약물 또는 다른 보체 억제제로 치료; (12) 기준선 전 6개월 이내에 리툭시맙으로 치료; (13) 기준선 전 4주 이내의 진행중인 IV 면역글로불린 G(IVIG)로의 치료 또는 혈장 교환 (PLEX) 또는 치료; (14) 이전 12개월 이내에 수술, 화학요법 또는 방사선을 필요로 하는 활성 신생물(양성 흉선종 제외)(완치 절제술을 받은 적이 있거나 감지 가능한 재발 없이 스크리닝 전 적어도 12개월 동안 치료를 필요로 하지 않는 악성 종양의 병력이 있는 대상체는 허용됨); (15) 임상적 판단에 기반한 고정된 약화('극도로 피로한' MG); (16) 대상체를 연구 참여에 부적합하게 만드는 임의의 중요한 의학적 또는 정신적 장애의 병력; 및 (17) 실험적 치료 개입을 포함하는 또 다른 동시 임상 시험에의 참여(관찰 연구 및/또는 등록 연구에의 참여는 허락됨).

치료 기간

무작위 배정된 대상체들은 1일차 방문에서 SC 투여된 0.1mg/kg 질루코플란, 0.3mg/kg 질루코플란 또는 매칭되는 위약을 제공받았다. 임상 교육 및 훈련 후, 모든 대상체는 무작위 치료 할당에 따라 후속 12주 동안 맹검 연구 약물의 일일 SC 용량을 자가-주사하였다. 연구 동안 사용하기 위해 주사 장치가 제공되었다. 대상체는 피리도스티그민, 코르티코스테로이드 또는 면역억제 약물을 포함하여 연구 전반에 걸쳐 gMG에 대한 표준 치료(SOC) 요법의 안정된 용량을 유지할 것으로 예상되었다. 연구 방문일의 투여는 QMG 채점 및 혈액 수집[약동학(PK) 및 약력학(PD) 분석용]이 완료될 때까지 보류되었다. 구조 요법이 동시에 투여된 날에는 구조 요법의 투여 및 PK/PD 샘플링 이후까지 연구 약물 투여가 보류되었다. 구조 요법은 대상체 임상 상태의 악화로 인한 gMG 요법의 단계적 확대를 포함하였다. 구조 요법 동안, 대상체는 면역글로불린(IVIG) 또는 혈장 교환 치료를 받았다.

연구의 주요 부분 동안, 모든 대상체에 대한 연구 참여의 총 지속기간은 최대 4주의 스크리닝 기간과 12주의 치료 기간을 포함하여 최대 대략 16주였다. 지속적인 질루코플란 투여를 위해 연구 연장 부분이 이용될 수 있도록 하였다.

대상체는 연구의 주요 부분의 치료 기간 동안 1일부터 84일까지 무작위 배정에 따라 0.1mg/kg 질루코플란, 0.3mg/kg 질루코플란, 또는 매칭되는 위약으로 치료를 받았다. 84일차 방문을 완료한 대상체(위약군에 무작위 배정된 대상체 포함)는 연구의 연장 부분에서 질루코플란으로 치료를 계속할 선택권을 가졌다.

연구 종료 및 최종 연구 절차는 체중 측정; 수반되는 약물의 검토 및 기록; 증상-지시된 신체 검사; 활력 징후 평가(예를 들어, 심박수, 체온, 및 앉은 자세의 혈압); 12-유도 ECG; 실험실 검사를 위한 혈액 샘플 수집(혈액학, 화학, 응고, ADA 검사, 약동학 분석, 약력학 분석, 및 바이오마커 분석); 소변 검사를 위한 소변 수집; 가임 여성의 경우 소변 임신 검사; QMG 점수 평가; 및 MG-ADL, MG-QOL15r, 및 MG 종합(MGC)의 평가를 포함하였다.

샘플 분석

연구의 주요 부분 동안, PK 및 PD 분석을 위한 혈액 샘플을 표 3에 제시된 시점에서 모든 대상체로부터 수집하였다. PK 및 PD 분석을 위한 연장 부분 혈액 샘플 수집은 구조 요법 시나리오 하에서 동일하도록 설계되었다. 또한, 연장 부분의 36주차에 채취한 혈액은 주요 부분 혈액 수집에 대해 기술된 "1일차" 일정을 따르도록 계획되었다.

[표 3] 혈액 수집을 위한 시점

다른 모든 연구 방문일에는, 연구 약물 투여 전에 단일 PK 및 PD 샘플을 수집하였다. 질루코플란과 이의 대사산물의 혈장 농도를 모든 혈액 샘플에서 측정하였다.

안전성 분석을 위한 혈액 샘플은 1일차에 다음의 시점에서 수집하였다: (i) 투여 전(연구 약물의 첫 번째 용량 투여 전 1시간 이내) 및 (ii) 투여 후 6시간(± 90분). 다른 모든 연구 방문에서는, 안전성 분석을 위한 샘플을 연구 약물 투여 전에 수집하였다. 시험을 위한 추가 혈액 샘플은 연구의 연장 부분에 참여하고자 하는 대상체로부터 84일차에 투여 후 6시간(± 90분)에 채취하였다. 평가된 혈액 샘플 분석물은 표 4에 열거된 것들을 포함하였다.

[표 4] 혈액 샘플 분석물

MG 병태생리학 바이오마커 분석[예를 들어, 보체 결합, 보체 기능, 보체 경로 단백질, 자가항체 특성화(역가 및 면역글로불린 클래스), 및 염증 마커]가 gMG를 가진 대상체에서 질루코플란의 임상 효능 및 안전성에 대한 추가 통찰력을 제공하는데 이용 가능하였다. 보체 단백질 수준 및 보체 활성의 평가는 질루코플란에 대한 반응을 평가하고 약물 반응의 변화와 관련된 대상체 특성을 이해하는데 사용될 수 있다. 염증 마커 검사는 보체 기능 및 질루코플란에 대한 임상 반응과의 상관관계를 평가하는데 사용될 수 있다. 분석물의 목록은 문헌 검토, 진행중인 임상 연구, 및 진행중인 탐사 작업을 통해 생성될 수 있으며 연구 완료 후 마무리할 수 있다.

1차 효능 평가변수는 기준선에서 12주(84일)까지의 QMG 점수 변화였다. QMG 점수는 MG를 위해 특별히 개발되었으며 이전에 임상 시험에 사용된 표준화되고 검증된 정량적 체력 채점 시스템이다. 점수가 높을수록 더 심각한 장애를 나타낸다. 최근 데이터는 질환 중증도에 따라 QMG 점수의 2 내지 3점의 개선이 임상적으로 의미있는 것으로 간주될 수 있음을 시사한다[Barohn, RJ et al. 1998, Ann N Y Acad Sci. 841:769-72; Katzberg, HD et al. 2014, Muscle Nerve, 49(5):661-5]. QMG 평가는 대상체 적격성을 평가하기 위해 각 연구 방문시 및 스크리닝시 수행하였다. QMG 평가는 연구 전반에 걸쳐 각 방문시 그 날의 대략 같은 시간에(바람직하게는 아침에) 수행하였다. 대상체가 콜린에스테라제 억제제(예를 들어, 피리도스티그민)를 투여받았다면, QMG 검사 전에 적어도 10시간 동안 투여를 보류하였다. 0.3mg/kg 및 0.1mg/kg 용량 그룹을 위약 용량 그룹과 비교하였으며 세 가지 치료 그룹 모두에 기반하여 선형 추세를 평가하였다.

2차 효능 평가변수는 MG-ADL, MG-QOL15r, 및 MG 종합에 있어서 기준선으로부터의 12주 변화를 포함하였다. 각 활성 용량을 위약 그룹과 비교하였다. 12주에 QMG 점수의 ≥3점 감소를 갖는 대상체 및 12주 치료 기간에 걸쳐 구조 요법을 필요로 하는 대상체에 대해, 각 활성 치료 그룹에 대한 평가변수를 충족하는 대상체의 비율을 위약 그룹과 비교하였다.

효능 평가변수 분석의 특정 순서는 대상체 피로를 줄이고 결과 신뢰도를 높이도록 배열되었다. MG-QOL15r 분석을 먼저 수행한 다음 MG-ADL 분석, QMG 점수 평가 및 MG 종합을 수행하였다. 평가 변동성을 줄이기 위해 연구 전반에 걸쳐 동일한 평가자가 사용되었다.

결과

광범위하고 인구통계학적으로 균형잡힌 참여자 모집단으로부터 연구 결과를 수득하였다. 연구 참여자의 연구전 기준 특성은 표 5에 제시되어 있다. 표에서, "SD"는 "표준 편차"를 지칭하고 "SOC"는 "표준 치료"를 지칭한다.

[표 5] 기준 연구 참여자 특성

모집단은 난치성 뿐만 아니라 비-난치성 질환 상태를 나타내는 기준 질환 특성을 가진 대상체를 포함하였다. MGFA 분류 및 효능 결과 측정을 포함한 기본 질환 특성도 연구 참여자 간에 균형이 잘 잡혔다. 연구에서, 15명의 대상체는 위약을 제공받는 반면 15명의 대상체는 저용량 질루코플란(0.1mg/kg)을 제공받고 14명의 대상체는 고용량 질루코플란(3mg/kg)을 제공받았다. 유의도 검정은 0.1의 1측 알파(alpha)로 미리 지정되었다.

기준 인구통계학적 특성은 평균 연령(48.4 내지 54.6세), 인종 대표(78.6% 내지 86.7% 백인), 평균 체중(85.27 내지 110.9kg) 및 평균 BMI(30.856 내지 36.000)에 대해 그룹간에 유사하였다. 0.3mg/kg 질루코플란, 0.1mg/kg 질루코플란 및 위약 그룹에서 각각 남성 71.4%, 46.7%, 및 26.7%로 성별에 대한 그룹간 불균형이 있었다. 그러나, 성별은 gMG에서 치료 반응에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있지 않다.

질환 지속기간, 이전 MG 위기, 이전 흉선절제술, 및 피리도스티그민, 코르티코스테로이드 요법, 면역억제제 또는 IVIG 또는 PLEX를 사용한 구조 요법으로의 이전 치료를 포함한 병력은 치료 그룹 간에 균형이 잘 잡혔다. 각 그룹에서 대상체의 90% 이상이 아세틸콜린에스테라제 억제제를 제공받고; 85% 이상이 코르티코스테로이드를 제공받고; 64.3 내지 80%가 면역억제 요법을 제공받고; 53.3 내지 71.4%가 IVIG를 제공받고; 46.7 내지 60.0%가 혈장 교환을 겪었다.

MGFA 분류에 의해 측정된 바와 같은 MG 질환 중증도는 치료 그룹에 걸쳐 유사하고 0.1mg/kg 질루코플란 및 위약 그룹의 모든 대상체가 MGFA II 등급(경증 질환 중증도) 및 III 등급(중등도 질환 중증도)에 있지만, 0.3mg/kg 질루코플란 그룹은 또한 MGFA IV 등급(중증 질환)의 4명의 대상체를 포함하였다.

0.3mg/kg 질루코플란, 0.1mg/kg 질루코플란, 및 위약 그룹에서 각각 평균 기준 QMG 점수는 19.1, 18.7 및 18.7이고; 평균 MG-ADL 점수는 7.6, 6.9 및 8.8로, MG 특정 기준 특성은 1차 (QMG) 및 1차 2차 (MG-ADL) 평가변수 점수 간에 균형이 잘 잡혔다. 평균 MG-QOL15r 점수는 0.3mg/kg 질루코플란, 0.1mg/kg 질루코플란, 및 위약 그룹에서 각각 16.5, 19.1, 및 15.9로 MG-QOL15r은 0.3mg/kg 질루코플란 그룹보다 0.1mg/kg 질루코플란 그룹에서 대략 3점 더 높았다. 평균 MGC 점수는 0.3mg/kg 질루코플란, 0.1mg/kg 질루코플란, 및 위약 그룹에서 각각 14.6, 14.5, 및 18.7로, MGC는 다른 두 그룹보다 위약 그룹에서 >4점 더 높았다.

임상 효능 결과는 표 6에 제공된다. 표에서, P-값은 공분산(ANCOVA) 모델 분석을 기반으로 한 일측 값이며, 기준선 값을 공변량으로 사용하고 구조 요법을 받은 대상체에 대해 이전 관찰치 적용 분석법(LOCF)를 사용한다. "LS"는 "최소 제곱"을 지칭하고, "CFB"는 기준선으로부터의 변화를 지칭하며, "se"는 "표준 오차"를 지칭한다.

[표 6] 임상 효능 결과

0.3mg/kg 치료 그룹은 12주 시점에서 기준선에 비해 QMG 점수(≥3점)에서 임상적으로 의미있고 통계적으로 유의한 개선을 보였으며(도 3), 위약 대비 평균 차이는 -2.8이었다. 기준선 대비 MG-ADL 점수(≥2점)에서 임상적으로 의미있고 통계적으로 유의한 개선이 12주차에 이 치료 그룹에서 또한 관찰되었으며(도 4), 위약 대비 평균 차이는 -2.3이었다. 임상적으로 의미있고 통계적으로 유의한 개선이 또한 저용량 치료 그룹에서 관찰되어, 고용량 대상체에서 관찰된 것보다 기준선으로부터의 단지 약간 더 낮은 변화를 입증하였다. 저용량 치료(0.1mg/kg)에서, 12주차에 위약 대비 평균 차이가 -2.3점으로 QMG 점수의 임상적으로 의미있고 통계적으로 유의한 개선이 관찰되었다(도 5). 12주차에 MG-ADL 점수에서 임상적으로 의미있고 통계적으로 유의한 변화가 또한 이 그룹에서 관찰되었다(위약 대비 -2.2 평균 차이; 도 6). 위약에 대한 기준선으로부터의 MG-ADL의 변화 대 혼주된 저용량 및 고용량 질루코플란 치료 그룹(n = 29)의 평균 변화가 도 7에 나타나 있으며, 위약을 능가하는 질루코플란 치료에 대한 통계적으로 유의한 이점을 보여준다(위약 대비 평균 차이 -2.2; p=0.047, 양측). 12주에 고용량 그룹 내지 위약에서 치료 반응자를 위약 반응자와 비교시, QMG 점수와 MG-ADL의 가장 높은 수준의 개선은 모두 질루코플란 치료 그룹에서 나타났으며 일반적으로 위약에 비해 각 컷-오프 수준에서 개선된 질루코플란 환자가 더 많았다.

질루코플란은 구조 치료에 대한 필요성을 감소시켰으며 (위약 그룹에서 구조 요법을 필요로 하는 3명의 대상체(20%)와 비교하여) 저용량 치료 그룹에서 단 1명의 대상체(7%)와 고용량 치료 그룹에서 0명의 대상체가 구조를 필요로 하였다. 이전 치료 공변량(면역억제 요법, IVIG 또는 PLEX)을 기반으로 하여 치료 그룹 간에 유의한 평가변수 차이는 관찰되지 않았으며, 모두 0.20 이상의 P 값을 갖는다.

반응자 분석은 QMG 및 MG-ADL 평가변수에 대해 수행되었다. QMG 총점에 대한 임상적으로 의미있는 반응은 QMG에 대한 확립된 MCID(minimal clinically important difference)의 더 높은 끝과 일치하게 3점 이상의 개선으로서 정의되었다(Barohn et al. 1998; Katzberg et al. 2014). QMG에서 ≥3점의 컷오프를 사용한 12주차 반응자의 비율은 위약(n=8/15) 그룹에 비해 0.3mg/kg 질루코플란(n=10/14) 및 0.1mg/kg 질루코플란(n=10/15)을 제공받은 대상체에서 더 높았다(도 8). 추가 사전 계획된 분석은 0.1mg/kg 질루코플란 및 위약 그룹 각각 3명 및 2명에 비해 0.3mg/kg 질루코플란 그룹에서 악화된 대상체가 없음을 포함하여 QMG의 모든 컷오프에서 질루코플란 치료 그룹에 대해 이점을 보여주었다. 이러한 차이는 ≥7점 및 ≥11점 개선 컷오프에서 0.1mg/kg 질루코플란 그룹 대 위약을 제외하고는 통계적으로 유의하지 않았으며(표 7), 다중 검사에 대한 보정은 수행되지 않았다. 전반적으로, 데이터는 1차 분석과 일치하였으며, 이것은 일반적으로 위약 그룹보다 질루코플란 치료군에서 더 높은 임상 반응을 보여주었다.

[표 7] 12주차에 QMG 점수가 개선/악화된 대상체의 비율

MG-ADL 총점에 대한 일반적으로 인정되는 MCID는 2점 이상의 개선이다(Wolfe et al. 1999; Muppidi et al. 2011). 분석은 또한 적어도 11점의 차이까지 더 높은 컷오프를 포함하였다. 위약(n=8/15) 그룹에 비해 질루코플란을 0.3mg/kg(n=10/14, 71.4%) 및 0.1mg/kg(n=10/15)으로 제공받은 대상체에서 MG-ADL에 대한 ≥2점의 컷오프를 사용한 12주차 반응자의 비율이 더 높았다(도 9 및 표 8).

[표 8] 12주차에 MG-ADL 점수가 개선/악화된 대상체의 비율

질루코플란 요법으로 얼마나 많은 대상체가 (0 또는 1의 MG-ADL 총점을 달성했는지에 근거하여) MG 증상이 없어지거나 MG 증상이 거의 없어지는지 결정하기 위해 최소 증상 발현(MSE) 평가변수를 평가하였다. 이 연구에서 0.3mg/kg 질루코플란 그룹의 35.7%(5/14) 대상체는 0.1mg/kg 질루코플란 그룹에서 26.7%(4/15) 및 위약 그룹에서 13.3%(2/15)에 비해 0 또는 1의 MG-ADL을 달성하였다(도 10에 표시된 위약-보정 비율). 또한, 고용량 치료 그룹에 대한 달성률이 26주 에쿨리주맙 치료에서 관찰된 것보다 컸다(문헌[Vissing, J. et al., 2018. AANEM Abstract 193]에 제시된 에쿨리주맙 연구 결과에 기반함). 이 분석은 질병 부담의 주관적 인식의 개선이 질루코플란을 사용하여 단기간내에 달성될 수 있는 정도를 강조하였다. 0.3mg/kg 질루코플란 그룹에서 MSE를 달성한 환자의 비율이 더 높은 용량 반응이 이 분석에서 다시 분명해졌다.

약동학 및 약력학 데이터의 평가를 위해 간헐적 샘플링(sparse sampling)을 수행하였다. 정상 상태 질루코플란 혈장 농도는 치료 첫 2주 이내에 달성되었으며, 추가 축적은 관찰되지 않았다(도 11). 0.3mg/kg 질루코플란 용량 그룹에서 정상 상태(2주 이상)의 질루코플란의 최저 수준은 7,168ng/mL 내지 13,710ng/mL 범위인 반면 0.1mg/kg 질루코플란 용량 그룹에서는 2,364ng/mL 내지 7,290ng/mL이었다. 0.3mg/kg 질루코플란 용량은 양 적혈구(sRBC) 용혈 분석에 의해 측정되는 바와 같이 완전 말단 보체 경로 억제를 일관되게 달성하였다(최저점에서 ≥95% 억제). 이와 달리, 0.1mg/kg 용량의 질루코플란은 완전 용혈 억제를 일관되게 달성하지 못하였다(도 12). 약동학적 및 약력학적 결과는 gMG를 갖는 환자에서 밀접한 상관관계가 있으며(도 13), 이것은 질루코플란 혈장 농도가 대략 9,000ng/ml 이상인 말단 보체 경로의 완전한 억제를 나타낸다.

전반적으로, 고용량 및 저용량 질루코플란 치료 둘 다가 최소한의 부작용으로 효과적이었으며, 용량이 높을수록 더 강력한 임상적 개선이 이루어졌다.

실시예 4. 확장 부분

상기 실시예에 기술된 연구의 주요 부분에서 치료 기간의 말기에, 모든 대상체에게는 이들이 연장 부분 선택 기준을 충족하는 한 연구의 연장 부분에서 질루코플란을 받을 수 있는 선택권이 주어졌다. 연구의 주요 부분 동안 질루코플란 치료군에 할당된 대상체는 연장 부분 동안 동일한 용량의 연구 약물을 계속 제공받았다. 연구의 주요 부분 동안 위약군에 할당된 대상체는 일일 SC 용량의 0.1mg/kg 질루코플란 또는 0.3mg/kg 질루코플란을 제공받기 위해 1:1 비율로 무작위 배정되었다. 연장 부분의 처음 12주 동안의 평가 및 방문은 위약에서 활성 치료로 전환되는 대상체의 적절한 모니터링을 보장하고 치료 할당의 맹검을 유지하기 위해 모든 대상체에 대한 연구의 주요 부분과 동일하였다.

연장 부분에 포함하기 위한 선택 기준은 다음을 포함한다: (1) AChR 자가항체에 대한 양성 혈청학; (2) 연구 약물의 첫 번째 투여 전 24시간 이내에 가임 여성 대상체 스크리닝시 음성 혈청 임신 검사 및 음성 소변 임신 검사; (3) 성적으로 왕성한 가임 여성 대상체(즉, 폐경기가 아니거나 자궁절제술, 양측 난소절제술 또는 양측 난관 결찰술을 받지 않은 여성) 및 모든 남성 대상체(정관절제술로 외과적으로 불임되지 않은 남성)에 대해 연구 동안 효과적인 피임법 사용 동의; (4) 의학적으로 명시되지 않는 한, 연구의 주요 부분으로부터의 제외 기준에 따라 임의의 허용되지 않는 약물의 사용 또는 임의의 다른 병용 약물의 변경된 투여; 및 (5) 연구의 주요 부분에 진입한 이후 새로운 의학적 병태가 없음.

연구의 연장 부분 동안, 흉선 절제술, 림프절 절제술 또는 기타 외과적 절제를 받은 대상체로부터 수득된 생검 절편을 탐사 면역조직화학 및 바이오마커 분석을 위해 보냈다.

41명의 환자가 연구의 12주 연장 부분을 완료하였다(총 치료 기간 24주). 다음 각각에 대해 지속적인 반응이 관찰되었다: (1) QMG, 기준선 대비 8.7점 감소, p<0.0001(도 14); (2) MG-ADL, 기준선 대비 4.5점 감소, p<0.0001(도 15); (3) MG 종합, 기준선 대비 10.2점 감소, p<0.0001(도 16); 및 MG-QOL15r, 기준선 대비 7.5점 감소, p=0.0006(도 17).

12주 후에 활성 약물로 넘어가는 위약 대상체 또한 각 평가변수에 대해 빠르고 임상적으로 의미있으며 통계적으로 유의한 개선을 경험하였다: (1) QMG, 치료전 수준(12주 위약 치료와 관련된 수준) 대비 3.1점 감소, p=0.01(도 14); (2) MG-ADL, 치료전 수준 대비 3.6점 감소, p=0.0004(도 15); (3) MG 종합, 치료전 수준 대비 5.5점 감소, p=0.004(도 16); 및 MG-QOL15r, 치료전 수준 대비 4.0점 감소, p=0.04(도 17).

실시예 5. 약물유전체학 분석

약물유전체학 분석은 스크리닝에서 수득된 혈액 샘플에 대해 수행하였다. 게놈 연구[예를 들어, 데옥시리보핵산(DNA) 서열분석, DNA 카피 수 분석, 및 리보핵산 발현 프로파일링]가 수행되며 특정 게놈 특징이 연구 약물에 대한 반응 또는 내성과 관련되는지 여부에 대한 탐사를 포함한다.

실시예 6. 소변 검사

pH, 비중, 단백질(정성적), 글루코스(정성적), 케톤(정성적), 빌리루빈(정성적), 우로빌리노겐, 잠혈, 헤모글로빈, 및 세포를 평가하기 위해 스크리닝 동안 및 모든 연구 및 구조 요법 방문 동안 수집된 샘플에 대해 소변 검사를 수행한다. 측정을 확인하기 위해 필요한 경우 현미경 검사를 수행한다.

실시예 7. III상 연구

gMG를 가진 대상체에서 질루코플란의 효능을 평가하기 위해 12주에 걸쳐 0.3mg/kg 질루코플란 매일 피하 치료 대 위약을 시험하는 단일의 전반적인 무작위, 이중 맹검, 위약-조절된, 병렬-그룹, 다기관 시험(n = 130)을 수행하였다. 12주간의 이중 맹검, 위약-조절 기간 후, 모든 대상체는 개방 표지 연구 연장에서 질루코플란을 받을 수 있는 선택권을 갖는다. 주 연구 및 확장 연구 치료 동안 및 후에 MG-ADL(1차 평가변수), QMG, MG 종합, 및 MG-QOL15r의 변화에 대해 대상체를 평가한다.

gMG를 가진 환자는 주요 포함 기준을 충족하는 조건으로 연구에 등록된다: (1) MGFA 임상 분류 등급 II 내지 IV; (2) 항-AChR 자가항체에 대한 양성 혈청학적 검사; (3) MG-ADL 점수 ≥5; (4) QMG 총점 ≥12; (5) 무작위배정 전 적어도 4주 동안 또는 12주 치료 기간 동안 발생할 것으로 예상되는 코르티코스테로이드 용량 또는 면역억제 요법에 변화가 없음; 및 투여 전 적어도 4주 동안 PLEX를 받거나 IVIG를 제공받지 않고 적어도 12개월 동안 리툭시맙을 제공받지 않았음. 선택은 항-MUSK-항체 양성 환자와 같이 보체 결합 항체의 부재로 인해 보체 억제제 요법에 반응하지 않을 것으로 예상되는 환자를 배제하도록 보장하고; 연구에 참여하는 모든 환자가 임상적으로 뿐만 아니라 실험실에서 MG 진단을 확인하도록 보장하기 위해 항-AChR 양성 상태를 기반으로 한다. 연구 모집단은 '난치성' 환자로 제한되지 않으며 질환 스펙트럼에 걸친 환자의 등록이 허용된다. 말단 보체 억제가 다른 모든 치료법을 다 써본 환자에게만 효과적이라고 믿을 수 있는 기계론적 근거는 없다.

실시예 8. 질루코플란은 신경근 접합부( NMJ )에서 자가항체 -유도 보체 활성을 억제한다

인간 근관 및 신경모세포종 세포의 공동-배양물을 제조하고 시험관내 NMJ 모델로서 인간 혈청과 함께 배양하였다. 세포는 10μM 질루코플란 및 IgG1 또는 IgG4 형식의 항-아세틸콜린 수용체(AChR) 637 항체의 존재 또는 부재하에 배양하였다. IgG1 항체는 보체-매개 C5b-9 침착을 촉진하는 것으로 알려진 반면 IgG4 항체는 그렇지 않다. C5b-9의 후속 침착은 항-C5b-9 항체를 사용한 면역형광법에 의해 관찰되었다(aE11, AbCam, Cambridge, UK). C5b-9 침착은 항-AChR 637 IgG1을 갖지만 질루코플란은 없이 배양된 세포에서 관찰되었다. C5b-9 침착은 10μM 질루코플란을 갖는 것을 제외하고는 동일한 조건하에서 배양된 세포에서는 나타나지 않았다. NMJ의 보체-매개된 파괴가 gMG의 발병에 기여하기 때문에, 이 데이터는 상기한 인간 연구에서 관찰된 양성 임상 반응에 대한 기계론적 근거를 예시한다.

실시예 9. 질루코플란 투과성

질루코플란 시험관내 투과성은 기저막 모델을 사용하여 평가하였다. 모델에서, 세포외 기질(ECM) 겔 막(문헌[Arends, F. et al. 2016. IntechOpen, DOI: 10.5772/62519]에 기술된 바와 같이 제조됨)을 통한 질루코플란의 확산을 평가하고 에쿨리주맙의 확산과 비교하였다. 모델에서, 화합물은 ECM 겔 막에 의해 하부 저장소로부터 분리된 상부 저장소에 도입되었다. ECM 겔 막은 신경근 접합부의 기저판에서 발견되는 것들을 모방한 기질 성분을 포함하도록 제조되었다. 막을 가로지르는 화합물의 투과성은 하부 저장소에서의 검출에 의해 평가하였다. 상부 저장소에 도입된 질루코플란의 20% 이상이 12시간 후 하부 저장소로 확산되었고 24시간까지 60% 이상이 확산되었다(도 18 참조). 이와 달리, 에쿨리주맙의 20% 미만이 24시간 후 하부 저장소로 확산되었다. 이러한 결과는 에쿨리주맙에 비해 기저막을 가로지르는 질루코플란의 보다 우수한 투과성을 입증하여(약 4배 더 높음), 우선적인 조직 투과를 시사한다.

질루코플란의 향상된 투과성은 정량적 전신 분석(QWBA)에 의해 확인하였다. 이 연구를 위해, 질루코플란 C-말단 리신을 ¹⁴C로 방사성표지하여 래트에게 투여하였다. 여러 조직 기관 조직에서 시간 경과(24시간)에 따라 방사표지된 질루코플란의 농도를 결정하기 위해 동물을 영상화하였다. 분석된 각 기관 또는 조직에 대한 농도 곡선하 면적(AUC)은 아래 표 9에 제시된 생체분포 값을 산출하기 위해 혈장 AUC의 백분율로서 표현되었다. 문헌[Shah, D.K., et al. 2013. mAbs. 5:297-305]에 공개된 단클론 항체 생체분포 연구에 기반하여 추론된 에쿨리주맙 생체분포 값이 비교를 위해 제공된다.

[표 9] 생체분포 비교

이러한 결과는 C5 억제제 조직-투과가 필요하고 에쿨리주맙 조직-투과가 불충분한 조직에서 C5 활성을 억제하기 위한 질루코플란의 사용을 뒷받침한다.

실시예 10. 질루코플란 약물-약물 상호작용

질루코플란 생체내 약물-약물 상호작용 연구는 비인간 영장류에서 잠재적인 공동약제로 수행하였다. 첫 번째 연구는 질루코플란의 약동학에 대한 사이클로스포린 A의 효과와 그 반대의 경우를 조사하였다. 사이클로스포린 A는 유기 음이온 수송 폴리펩티드(OATP) 1B1 및 OATP1B3의 알려진 억제제이며 PNH의 잠재적인 공동약제이다. 사이클로스포린 A 투여 후 질루코플란 노출에 대한 영향은 관찰되지 않았고, 질루코플란 투여 후 사이클로스포린 A 노출에 대한 영향도 관찰되지 않았다. 이러한 결과는 질루코플란과 사이클로스포린 A를 병용 투여함으로써 대상체에서 보체-관련 징후(예를 들어, 중증 근무력증)를 치료하는 방법을 뒷받침한다.

두 번째 생체내 약물-약물 상호작용 연구는 질루코플란 및 제조를 개선하기 위해 Cys에서 Ala로의 돌연변이를 갖는 DX-2504의 기능적으로 동등한 변이체인 신생아 Fc 수용체(FcRN) 재순환 억제제, DX-2507(문헌[Nixon, A.E. et al. 2015. Front Immunol. 6:176]에 기술됨)로 수행하였다. FcRN을 억제함으로써, DX-2504는 Fc-매개된 재순환을 억제하여, IgG 항체의 반감기를 감소시킨다. DX-2504의 투여는 정맥내 면역글로불린(IVIG) 치료를 위한 모델로서 작용하며, 이것은 다량의 면역글로불린으로 Fc 재순환 메커니즘을 압도함으로써 IgG 항체의 반감기를 감소시킨다. 질루코플란 약동학 및 약력학은 시노몰구스 원숭이에서 항-FcRN 단클론 항체 DX-2507의 병용 투여로도 변하지 않았다. 또한, 수반되는 치료 용량의 IVIG를 제공받은 환자에서 질루코플란 수준의 변화는 관찰되지 않았다. 이러한 결과는 질루코플란 약동학에 대한 FcRN 억제의 효과가 없음을 나타내며 질루코플란과 FcRN 억제제(DX-2504, DX-2507 또는 IVIG)의 병용 투여에 의해 대상체에서 보체-관련 징후(예를 들어, 중증 근무력증)를 치료하는 방법을 뒷받침한다.

<110> RA PHARMACEUTICALS, INC. <120> NEUROLOGICAL DISEASE TREATMENT WITH COMPLEMENT INHIBITORS <130> 2011.1035PCT <140> PCT/US2019/XXXXXX <141> 2019-10-22 <150> 62/899,864 <151> 2019-09-13 <150> 62/844,388 <151> 2019-05-07 <150> 62/837,974 <151> 2019-04-24 <150> 62/815,575 <151> 2019-03-08 <150> 62/777,524 <151> 2018-12-10 <150> 62/748,659 <151> 2018-10-22 <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <223> N-term Ac <220> <221> SITE <222> (1)..(6) <223> /note="Lactam bridge between residues" <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> N-methyl-aspartic acid <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Tert-butylglycine <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> 7-azatryptophan <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Cyclohexylglycine <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> N-epsilon-(PEG24-gamma-glutamic acid-N-alpha-hexadecanoyl)Lys <400> 1 Lys Val Glu Arg Phe Asp Xaa Xaa Tyr Xaa Glu Tyr Pro Xaa Lys 1 5 10 15

Claims (120)

1. 질루코플란(zilucoplan)을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 중증 근무력증(MG)을 치료하는 방법.
2. 제1항에 있어서, 상기 MG가 전신 MG(gMG)인 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 질루코플란 투여가 피하 (SC) 투여를 포함하는 방법.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질루코플란이 약 0.1mg/kg(mg 질루코플란/kg 대상체 체중) 내지 약 0.6mg/kg의 용량으로 투여되는 방법.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질루코플란 투여가 자가-투여를 포함하는 방법.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질루코플란 투여가 사전 충전된 주사기의 사용을 포함하는 방법.
7. 제6항에 있어서, 상기 주사기가 29-게이지 바늘을 포함하는 방법.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질루코플란 투여가 자가-투여 장치를 사용한 자가-투여를 포함하는 방법.
9. 제8항에 있어서, 상기 자가-투여 장치가 제6항 또는 제7항의 사전 충전된 주사기를 포함하는 방법.
10. 제9항에 있어서, 상기 사전 충전된 주사기가 유리 주사기인 방법.
11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 사전 충전된 주사기가 적어도 1ml의 최대 충전 용적을 포함하는 방법.
12. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 자가-투여 장치가 질루코플란 용액을 포함하는 방법.
13. 제12항에 있어서, 상기 질루코플란 용액이 수용액인 방법.
14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 질루코플란 용액이 보존제가 없는 방법.
15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 자가-투여 장치가 약 0.15ml 내지 약 0.81ml의 질루코플란 용액 용적을 포함하는 방법.
16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 질루코플란 투여 전에 스크리닝되는 방법.
17. 제16항에 있어서, 상기 스크리닝이 정량적 중증 근무력증(QMG) 점수의 평가를 포함하는 방법.
18. 제17항에 있어서, 상기 대상체 QMG 점수가 ≥12인 방법.
19. 제18항에 있어서, 상기 대상체가 QMG 점수 평가 전에 적어도 10시간 동안 MG 요법을 받지 않는 방법.
20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 대상체가 QMG 점수 평가 전에 적어도 10시간 동안 아세틸콜린에스테라제 억제제 요법을 받지 않는 방법.
21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, ≥4개 QMG 시험 항목이 ≥2의 점수를 달성하는 방법.
22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 18세 내지 85세인 방법.
23. 제16항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스크리닝이 이전에 gMG로 진단된 대상체를 선별하는 단계를 포함하는 방법.
24. 제23항에 있어서, 상기 gMG 진단이 미국 중증 근무력증 재단(MGFA) 기준에 따라 이루어지는 방법.
25. 제16항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스크리닝이 아세틸콜린에스테라제 수용체(AChR) 자가항체 수준의 평가를 포함하는 방법.
26. 제16항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스크리닝이 스크리닝 전에 적어도 30일 동안 대상체가 제공받는 코르티코스테로이드 용량의 변화가 없음을 확인하는 단계를 포함하는 방법.
27. 제16항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스크리닝이 스크리닝 전에 적어도 30일 동안 대상체 면역억제 요법의 변화가 없음을 확인하는 단계를 포함하는 방법.
28. 제16항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스크리닝이 혈청 임신 검사 및/또는 소변 임신 검사를 포함하는 방법.
29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질루코플란 투여가 매일 투여를 포함하는 방법.
30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 표준 치료 gMG 요법을 동시에 제공받는 방법.
31. 제30항에 있어서, 상기 표준 치료 gMG 요법이 피리도스티그민 치료, 코르티코스테로이드 치료, 및 면역억제 약물 치료 중의 하나 이상을 포함하는 방법.
32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 MG 특성에 대해 평가 또는 모니터링되고, 상기 MG 특성이 QMG 점수, 중증 근무력증-생활 방식(MG-ADL) 점수, MG-QOL15r 점수, 및 MG 종합 점수 중의 하나 이상을 포함하는 방법.
33. 제32항에 있어서, 상기 대상체 평가 또는 모니터링이 대상체 질루코플란 치료 동안 또는 후에 MG 특성의 변화를 평가하는 단계를 포함하는 방법.
34. 제33항에 있어서, 상기 치료된 대상체 QMG 점수가 감소되는 방법.
35. 제34항에 있어서, 상기 치료된 대상체 QMG 점수가 적어도 3점까지 감소되는 방법.
36. 제34항 또는 제35항에 있어서, 상기 치료된 대상체 QMG 점수가 치료 12주에 또는 그 이전에 감소되는 방법.
37. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료된 대상체 QMG 점수가 질루코플란 치료 과정에 걸쳐 모니터링되는 방법.
38. 제34항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 질루코플란 치료 과정에 걸쳐 콜린에스테라제 억제제 치료를 제공받는 방법.
39. 제38항에 있어서, 상기 콜린에스테라제 억제제 치료가 치료된 대상체 QMG 점수의 평가 전에 적어도 10시간 동안 보류되는 방법.
40. 제39항에 있어서, 상기 MG 특성의 변화가 기준선 MG 종합 점수로부터 적어도 3점의 MG 종합 점수의 변화를 포함하는 방법.
41. 제40항에 있어서, 상기 기준선 MG 종합 점수로부터의 MG 종합 점수의 변화가 질루코플란 치료 12주에 또는 그 이전에 발생하는 방법.
42. 제39항에 있어서, 상기 MG 특성의 변화가 기준선 MG-ADL 점수로부터 적어도 2점의 MG-ADL 점수의 변화를 포함하는 방법.
43. 제42항에 있어서, 상기 기준선 MG-ADL 점수로부터의 MG-ADL 점수의 변화가 질루코플란 치료 12주에 또는 그 이전에 발생하는 방법.
44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질루코플란이 용액 중에 존재하고, 상기 용액이 인산염-완충 염수(PBS)를 포함하는 방법.
45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질루코플란이 용액 중에 존재하고, 상기 용액이 약 4mg/ml 내지 약 200mg/ml 질루코플란을 포함하는 방법.
46. 제45항에 있어서, 상기 용액이 약 40mg/ml 질루코플란을 포함하는 방법.
47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체 질루코플란 혈장 수준이 치료 첫째 날에 최대 농도(C_max)에 도달하는 방법.
48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 90% 용혈 억제가 대상체 혈청에서 달성되고, 여기서 임의로, 상기 용혈 억제가 양 적혈구(sRBC) 용혈 분석에 의해 측정되는 방법.
49. 키트로서,
    질루코플란을 포함하는 주사기; 및
    사용 지침서를 포함하는 키트.
50. 제49항에 있어서, 상기 주사기가 자가-주입 장치를 포함하는 키트.
51. 제49항 또는 제50항에 있어서, 상기 자가-주입 장치가 BD ULTRASAFE PLUS™ 자가-투여 장치를 포함하는 키트.
52. 제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 알코올 천(alcohol wipe)을 포함하는 키트.
53. 제49항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상처 드레싱(wound dressing)을 포함하는 키트.
54. 제49항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 폐기 용기를 포함하는 키트.
55. 제49항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질루코플란이 용액 중에 존재하는 키트.
56. 제55항에 있어서, 상기 용액이 수용액인 키트.
57. 제56항에 있어서, 상기 용액이 인산염-완충 염수를 포함하는 키트.
58. 제55항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용액이 약 4mg/ml 내지 약 200mg/ml 질루코플란을 포함하는 키트.
59. 제58항에 있어서, 상기 용액이 약 40mg/ml 질루코플란을 포함하는 키트.
60. 제55항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용액이 보존제를 포함하는 키트.
61. MG에 대한 치료를 평가하는 방법으로서,
    적어도 하나의 평가 참여 기준에 대해 평가 후보자를 스크리닝하는 단계;
    평가 참여자를 선별하는 단계;
    평가 참여자에게 MG에 대한 치료를 실시하는 단계; 및
    적어도 하나의 효능 평가변수를 평가하는 단계를 포함하고;
    임의로, 상기 MG에 대한 치료가 제1항 내지 제48항 및 제95항 내지 제112항 중 어느 한 항에 따르는, 방법.
62. 제61항에 있어서, 상기 적어도 하나의 평가 참여 기준이 MG 진단을 포함하는 방법.
63. 제62항에 있어서, 상기 MG 진단이 gMG 진단인 방법.
64. 제63항에 있어서, 상기 gMG 진단이 MGFA 기준에 따라 이루어지는 방법.
65. 제61항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서. 상기 적어도 하나의 평가 참여 기준이 QMG 점수를 포함하는 방법.
66. 제65항에 있어서, 상기 평가 참여자 선별이 ≥12의 평가 후보자 QMG 점수를 필요로 하는 방법.
67. 제65항 또는 제66항에 있어서, 상기 평가 후보자가 스크리닝 전에 적어도 하나의 대체 MG 치료를 받는 방법.
68. 제67항에 있어서, 상기 평가 후보자 QMG 점수가 적어도 하나의 대체 MG 치료를 받은지 적어도 10시간 후에 평가되는 방법.
69. 제68항에 있어서, 상기 적어도 하나의 대체 MG 치료가 아세틸콜린에스테라제 억제제 투여를 포함하는 방법.
70. 제65항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 평가 참여자 선별이 ≥4개 QMG 시험 항목에 대해 ≥2의 점수를 필요로 하는 방법.
71. 제61항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 평가 참여 기준이 평가 후보자 연령을 포함하는 방법.
72. 제71항에 있어서, 상기 평가 참여자 선별이 18세 내지 85세의 평가 후보자 연령을 필요로 하는 방법.
73. 제61항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 평가 참여 기준이 AChR 자가항체 수준 및/또는 항-근육-특이 키나제 자가항체 수준을 포함하는 방법.
74. 제61항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 평가 참여 기준이 스크리닝 전에 적어도 30일 동안 평가 후보자가 제공받는 코르티코스테로이드 용량의 변화가 없음을 포함하는 방법.
75. 제61항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 평가 참여 기준이 스크리닝 전에 적어도 30일 동안 평가 후보자 면역억제 요법의 변화가 없음을 포함하는 방법.
76. 제61항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 평가 참여 기준이 평가 후보자가 임신하지 않았음을 확인하는 단계를 포함하는 방법.
77. 제76항에 있어서, 상기 스크리닝이 혈청 임신 검사 및/또는 소변 임신 검사를 포함하는 방법.
78. 제61항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MG에 대한 치료가 평가 기간에 걸쳐 실시되는 방법.
79. 제78항에 있어서, 상기 평가 기간이 약 1일 내지 약 12주인 방법.
80. 제78항에 있어서, 상기 평가 기간이 약 12주 이상인 방법.
81. 제78항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 평가 참여자가 평가 기간에 걸쳐 표준 치료 gMG 요법을 받는 방법.
82. 제81항에 있어서, 상기 표준 치료 gMG 요법이 피리도스티그민 치료, 코르티코스테로이드 치료, 및 면역억제 약물 치료 중의 하나 이상을 포함하는 방법.
83. 제61항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 효능 평가변수가 치료된 대상체 QMG 점수 감소를 포함하는 방법.
84. 제83항에 있어서, 상기 치료된 대상체 QMG 점수 감소가 적어도 3점인 방법.
85. 제83항 또는 제84항에 있어서, 상기 평가 참여자가 평가 기간 동안 콜린에스테라제 억제제 치료를 받는 방법.
86. 제85항에 있어서, 상기 콜린에스테라제 억제제 치료가 치료된 대상체 QMG 점수의 평가 전에 적어도 10시간 동안 보류되는 방법.
87. 제61항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 효능 평가변수가 MG-ADL 점수, MG-QOL15r 점수, 및 MG 종합 점수 중 하나 이상에 대한 기준선 점수의 변화를 포함하는 방법.
88. 제87항에 있어서, 상기 적어도 하나의 효능 평가변수가 적어도 3점의 기준선 MG 종합 점수의 변화를 포함하는 방법.
89. 제88항에 있어서, 상기 기준선 MG 종합 점수의 변화가 치료 12주에 또는 그 이전에 발생하는 방법.
90. 제87항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 효능 평가변수가 적어도 2점의 기준선 MG-ADL 점수의 변화를 포함하는 방법.
91. 제90항에 있어서, 상기 기준선 MG-ADL 점수의 변화가 MG에 대한 치료 12주에 또는 그 이전에 발생하는 방법.
92. 제61항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 효능 평가변수를 평가하는 단계가 일련의 평가를 포함하고, 상기 일련의 평가가 (1) 평가 참여자 MG-QOL15r 점수 평가; (2) 평가 참여자 MG-ADL 점수 평가; (3) 평가 참여자 QMG 점수 평가; 및 (4) 평가 참여자 MG 종합 점수 평가의 순서로 수행되는 방법.
93. 제92항에 있어서, 상기 일련의 평가가 MG에 대한 치료를 실시한 후 한 번 이상 수행되는 방법.
94. 제93항에 있어서, MG에 대한 치료를 실시한 후 한 번 이상이 MG에 대한 치료를 실시한 후 1주, 2주, 4주, 8주 및/또는 12주를 포함하는 방법.
95. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질루코플란이 약 0.1mg/kg 내지 약 0.3mg/kg의 일일 용량으로 투여되는 방법.
96. 제95항에 있어서, 상기 질루코플란이 0.3mg/kg의 용량으로 투여되는 방법.
97. 제1항 내지 제48항, 제95항 또는 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체 QMG 점수 및/또는 MG-ADL 점수가 감소되는 방법.
98. 제97항에 있어서, 상기 QMG 점수가 치료 8주까지 ≥3점으로 감소되는 방법.
99. 제97항 또는 제98항에 있어서, 상기 MG-ADL 점수가 치료 8주까지 ≥2점으로 감소되는 방법.
100. 제1항 내지 제48항 및 제95항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 구조 요법에 대한 필요성의 위험이 감소되는 방법.
101. 제1항 내지 제48항 및 제95항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 MG의 결정적 단계 또는 위기 단계 이전에 발생하는 MG 질환 단계에서 수행되는 방법.
102. 제1항 내지 제48항 및 제95항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질루코플란 투여가 감소된 대상체 증상 발현을 야기하는 방법.
103. 제102항에 있어서, 상기 감소된 대상체 증상 발현이 에쿨리주맙 투여와 관련된 감소된 대상체 증상 발현을 초과하는 방법.
104. 제1항 내지 제48항 및 제95항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체 신경근 접합부(NMJ) 막 공격 복합체(MAC) 기공 형성이 억제되는 방법.
105. 제104항에 있어서, 상기 NMJ의 안전율(safety factor)이 개선되는 방법.
106. 제1항 내지 제48항 및 제95항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질루코플란이 치료제와 병용하여 투여되는 방법.
107. 제106항에 있어서, 상기 치료제가 면역억제제를 포함하는 방법.
108. 제107항에 있어서, 상기 면역억제제가 아자티오프린, 사이클로스포린, 사이클로스포린 A, 마이코페놀레이트 모페틸, 메토트렉세이트, 타크롤리무스, 사이클로포스파미드, 및 리툭시맙 중의 하나 이상으로부터 선택된 화합물을 포함하는 방법.
109. 제106항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료제가 자가항체-매개된 조직 파괴의 억제제를 포함하는 방법.
110. 제109항에 있어서, 상기 자가항체-매개된 조직 파괴의 억제제가 신생아 Fc 수용체(FcRN) 억제제를 포함하는 방법.
111. 제110항에 있어서, 상기 FcRN 억제제의 투여가 정맥내 면역글로불린(IVIG) 치료를 포함하는 방법.
112. 제106항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질루코플란 및 치료제가 중복 섭생으로 투여되는 방법.
113. MG 치료용으로 제조된 투여 장치로서,
     주사기와 바늘을 포함하는 자가-주입 장치; 및
     사전 결정된 용적의 약제학적 조성물로서, 수용액 중 40mg/mL 농도의 질루코플란을 포함하고, 사전 결정된 용적이 대상체 체중 kg 당 0.3mg의 용량으로 대상체에게 질루코플란의 투여를 용이하게 하기 위해 변경되는 상기 약제학적 조성물을 포함하는, 투여 장치.
114. 제113항에 있어서, 상기 자가-주입 장치가 BD ULTRASAFE PLUS™ 자가-투여 장치를 포함하는 투여 장치.
115. MG 치료용으로 제조된 키트로서,
     제113항 또는 제114항의 투여 장치에 따르는 2개 이상의 투여 장치를 포함하는 투여 장치의 세트; 및
     키트 사용 지침서를 포함하는, 키트.
116. 제115항에 있어서, 알코올 천을 포함하는 키트.
117. 제115항 또는 제116항에 있어서, 상처 드레싱을 포함하는 키트.
118. 제115항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 폐기 용기를 포함하는 키트.
119. 제115항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 보존제가 없는 키트.
120. 제115항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 실온에서 보관하기 위해 제조되는 키트.

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