KR20210079315A - 활성 물질의 방출률을 제어할 수 있게 하는, 활성 물질을 캡슐화하기 위한 지질 조성물 - Google Patents

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소시에떼 덱스플로와따시옹 더 쁘로뒤 뿌르 레 엥뒤스트리 쉬미끄, 에스. 에. 페. 페. 이. 세.
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Abstract

중량의 100% 당: - 중량의 100% 당, 90 중량% 내지 0 중량%의 밀랍 그리고 10 중량% 이하의 적어도 하나의 다른 지질 부형제를 포함하는, 40 중량% 내지 99.9 중량%의 복합체, - 0.1 중량% 또는 60 중량%의 적어도 하나의 친유성 계면활성제를 포함하는 지질 조성물이 개시된다.

Description

활성 물질의 방출률을 제어할 수 있게 하는, 활성 물질을 캡슐화하기 위한 지질 조성물
본 발명은 지질 조성물, 상기 지질 조성물을 포함하고 내포된 활성 물질의 방출률을 제어할 수 있게 하는 제어-방출 조성물, 및 제어-방출 조성물을 포함하는 생약 제형(galenical formulation)을 제조하기 위한 프로세스에 관한 것이다.
인간 및 수의학 제약 제형 그리고 식품 보충제 산업으로부터의 제형으로 개발되고 사용되는 활성적 특질물(active principle)은, 연관된 생약 형태의 제조 중, 및/또는 상기 생약 형태의 사용 수명 중, 및/또는 상기 생약 형태가 소비자의 신체 내에 존재하는 분해 및/또는 소화 분자와 접촉되는 인간 또는 동물 신체 내에서의 소비 중의 어느 경우에도, 환경 인자(특히 특정 프로세스에서 사용되는 높은 온도, 산화 현상 등)에 민감하다.
또한, 이러한 생약 형태로 존재하는 활성적 특질물의 전부 또는 일부를 구성하는 분자는, 직접적인 소비와 양립될 수 없는 감각적 특성: 나쁜 맛, 부적절한 냄새 등을 가질 수 있다.
목적으로 하는 영양적 및 치료적 장점을 제공하기 위해서, 캡슐, 경질 캡슐, 정제 내, 또는 심지어 음식물 내로 도입된 분자들은 동일한 속도로 그리고 동일한 환경에서 용해되지 않아야 한다.
적어도 하나의 활성적 특질물을 포함하는 조성물(CA)을 제조하는 것이 목적인 캡슐화로 지칭되는 프로세스에 많은 활성 분자가 개입하게 되는 다양한 이유가 있다는 점에서 특히 그렇다. 이러한 캡슐화 프로세스는 적어도 하나의 활성적 특질물을 특정 외부 환경과의 바람직하지 못한 상호 작용으로부터 보호하는, 그리고 의도하는 치료 또는 영양적 기능을 달성하기 위해서 활성제의 방출을 허용하는 조건을 갖는 다른 환경으로 상기 활성적 특질물을 운반하는 기능을 갖는다. 이러한 프로세스는, 당업자에 의해서 "직접적인 기능화"로 지칭되는 프로세스의 특정 예이다.
"직접적인 기능화"라는 용어는, 특정 제형의 구현에 의한 그리고 특정 프로세스에 의한 활성 의약 성분의 적어도 하나의 물리화학적 특성의 변경을 의미하는 것으로 이해된다.
잘-알려진 캡슐화 기술들 중에서, 우세적으로 친수성 화합물을 이용하는 기술, 그러나 또한 우세적으로 소수성 화합물을 이용하는 기술, 예를 들어 "프릴링(prilling)" 기술, 다시 말해서, 콘질링(congealing)으로, 핫 멜트 코팅으로, 핫 멜트 압출로, 용융 과립화로, 펠릿화로, 구형화로, 열과립화로, 기타 등등으로, "스프레이 칠링(spray chilling)" 또는 "스프레이 냉각"으로도 지칭되는, 고체 구형 형태를 획득하기 위해서 적어도 하나의 활성제를 포함하는 지질 형태의 무화(atomization) 단계를 포함하는 기술을 언급할 수 있다.
그에 따라, 특히 캡슐화 기술에 의한, 이러한 "직접적인 기능화"는, 예를 들어 휘발성 화합물과 같이 본질적으로 불안정한 특정 화합물을 안정화하는, 산화 현상을 방지하는, 그리고 약물 또는 영양적 활성을 전체적으로 보호하는 장점을 제공할 수 있다.
특히 캡슐화 기술에 의한, 이러한 초기의 "직접적인 기능화"의 단계는 또한 숙주의 기관 내에서의 활성제의 방출에 관한 동력학에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 영향은 종종, 특히 맛, 냄새를 마스킹 처리하기 위한 것이거나, 인간 또는 동물 신체의 목표로 하는 생물학적 구역에서의 활성제의 지연되고, 제어된 방출을 획득하기 위한 것이다.
이러한 "직접적인 기능화" 단계가 활성제의 방출 프로파일에 미치는 영향은, 치료적 또는 예방적 또는 영양적 조성물의 전개 페이즈(phase) 중에 고려된다.
그러나, 과정 중에 산업적 형성 도구가 사용되는 스케일-업 페이즈(scale-up phase) 중에, 상기 도구는 생약 형태 상의 기계적 응력을 가하고, 당업자는, 그러한 도구의 이용을 필요로 하지 않는 스케일에서 초기에 테스트된 제형에 비해서, 제어된 방출 프로파일의 원치 않는 변화가 재발되는 문제에 직면한다.
예를 들어, "직접적인 기능화" 후의 활성제의 방출 프로파일은, 압축 프로세스와 같은 상당한 기계적 응력을 유도하는 프로세스에서의 이용 후에, 크게 변경, 가속, 또는 감속될 수 있다. 따라서, 초기 "기능화"에 의해서 유도된 지질 보호가 압축 중의 "보호 외피"의 취약화에 의해서 손상될 수 있고, 이는 활성제의 가속된 방출 프로파일을 유도할 수 있다.
이러한 연장된 방출 제형을 생약적으로 형성하는 하류 단계의 과정에 걸쳐, 기능화 후에 얻어지고 나타나는 활성제의 방출 프로파일이 상당히 영향을 받을 수 있다는 것, 그리고 생약 형성 전의 활성제의 방출 프로파일과 관련하여 상당한 차이를 나타낼 수 있다는 것이 관찰되었다. 따라서, 기능화 후의 활성제의 방출 프로파일은, 예를 들어 압축 프로세스와 같은 상기 기능화된 활성제의 제조를 위한 프로세스에서의 상당한 기계적 응력과 관련된 단계의 구현 후에, 크게 변경, 가속, 또는 감속될 수 있다. 보다 특히, 예로서, 초기 기능화에 의해서 유도된 지질 보호가 압축 중의 "보호 외피"의 취약화에 의해서 손상될 수 있고, 이는 활성제의 가속된 그리고 바람직하지 못한 방출 프로파일을 유도할 수 있다.
현재까지 그리고 출원인의 지식에 따르면, 당업자는 지연되거나 연장된 방식으로 방출되는 활성적 특질물을 포함하고, 그 방출 프로파일이, 상당한 기계적 응력을 이용하는 적어도 하나의 단계를 포함하는 프로세스에 의해서 제조된 제형 및/또는 생약 형태에 상당한 기계적 응력을 가하는 적어도 하나의 단계를 포함하는 제조 프로세스에 의해서 변경되지 않는, 제형을 개발 및 제조할 수 있게 하는 해결책을 갖지 못하고 있다.
본 발명의 해결책은, 중량의 100%당 이하를 포함하는, 지질 조성물이다:
- 중량의 100% 당, 90 중량% 내지 100 중량%의 밀랍 그리고 10 중량% 이하의 적어도 하나의 다른 지질 부형제를 포함하는, 40 중량% 내지 99.9 중량%, 보다 특히 40 중량% 내지 98 중량%, 그리고 보다 더 구체적으로는 40 중량% 내지 95 중량%의 성분,
- 폴리에톡실화된 지방산, 지방산 이산 및 폴리에틸렌 글리콜의 에스테르, 폴리글리세롤 및 지방산의 에스테르, 프로필렌 글리콜 및 지방산의 에스테르, 프로필렌 글리콜의 에스테르 및 글리세롤의 에스테르의 혼합물, 지방산 디글리세리드, 스테롤 및 스테롤의 유도체, 지방산 및 소르비탄의 에스테르, 소르비탄의, 폴리에틸렌 글리콜의 그리고 지방산의 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 및 알킬의 에테르, 수크로스 에스테르 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체로부터 선택된, 0.1 중량% 또는 60 중량%, 보다 구체적으로는 2 중량% 내지 60 중량%, 그리고 보다 더 구체적으로는 5 중량% 내지 60 중량%의 적어도 하나의 친유성 계면활성제.
본 발명에 따른 조성물은, 주변 온도에서 고체인(비드, 구체, 스케일, 플레이크, 펄(pearl) 등) 다양한 형태를 취할 수 있다. 이는 원칙적으로 동물 또는 인간의 제약, 치료 및 예방 산업 섹터, 식품 보충물 및/또는 인간 및 동물의 식품 산업에서 활성제를 형성하기 위한 것이다.
본 발명의 목적을 위해서 "지질 부형제"라는 용어는, (15℃ 이상 및 30℃ 이하의) 주변 온도에서 고체이고 물에서 불용적이거나 약간 용해될 수 있는, 120℃ 이하, 바람직하게 100℃ 이하의 융점을 갖는 부형제를 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명에 따른 조성물에서 사용되는 밀랍은 황색 또는 백색이고, 또한 번호 E901에 의해서 표시되며, 60 내지 67℃의 융점을 갖는다.
친유성 계면활성제와 관련하여, 여기에서 "친유성" 및 "친수성"이라는 용어는 상대적인 것으로 특정된다. 비-이온적 양친매성 화합물(non-ionic amphiphilic compound)의 상대적인 친유성 및 친수성을 특성화하기 위해서 일반적으로 이용되는 경험적 매개변수는 친수성-친유성 균형, 즉 "HLB"로 알려진 값이다.
따라서, 더 작은 HLB 값을 갖는 계면활성제는 더 친유성이고 오일에서 더 큰 용해도를 가지는 반면, 더 큰 HLB 값을 갖는 계면활성제는 더 친수성이고 수성 용액 내에서 더 큰 용해도를 갖는다.
HLB 값을 지표로서 이용할 때, 친수성 계면활성제는 일반적으로 10 이상의 HLB 값을 갖는 화합물인 것으로, 그리고 또한 HLB 스케일이 일반적으로 적용될 수 없는 음이온성, 양이온성, 또는 양극성 화합물인 것으로 간주된다. 마찬가지로, 친유성 계면활성제는 약 10 미만의 HLB 값을 갖는 화합물이다. 양자의 경우에, "약"이라는 용어는 유도된 가변성으로 인해서 기재된 것이다.
경우에 따라서, 본 발명에 따른 지질 조성물은 이하의 특징 중 하나 이상을 가질 수 있다:
- 지질 부형제는 동물 왁스, 식물성 왁스, 광물 왁스, 합성 왁스 또는 수소 첨가 식물성 오일로부터 선택되고;
- 친유성 계면활성제는 지방산 및 당의 에스테르로부터 선택되고;
- 친유성 계면활성제는 소르비탄 에스테르 계열로부터의 친유성 계면활성제, 보다 구체적으로는 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트 및 소르비탄 모노올레에이트, 및 보다 더 구체적으로는 소르비탄 모노팔미테이트 또는 소르비탄 모노스테아레이트, 그리고 보다 더 구체적으로는 소르비탄 모노스테아레이트로 이루어진 그룹으로부터의 요소이고;
- 상기 조성물은 0 내지 20 중량%, 보다 구체적으로는 0 중량% 내지 10 중량%의 하나 이상의 친수성 계면활성제;
- 친수성 계면활성제 또는 계면활성제들은 대두 레시틴, 폴리에톡실화된 소르비탄 에스테르, 폴리에톡실화된 알코올, 폴리에톡실화된 산, 폴리글리세롤 에스테르, 포도당 에테르, 및 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체로부터 선택되고;
- 친유성 계면활성제는 소르비탄 에스테르이고, 친수성 계면활성제는 폴리에톡실화된 소르비탄 에스테르로부터 선택되며;
- 상기 조성물은: 80% 밀랍, 20% 소르비탄 스테아레이트를 포함하고;
- 상기 조성물은: 94% 밀랍, 1% 소르비탄 스테아레이트, 및 (폴리소르베이트 80으로도 지칭되는) 20 몰의 에틸렌 옥사이드로 폴리에톡실화된 5% 소르비탄 올레에이트를 포함하고;
- 상기 조성물은: 75% 밀랍, 20% 소르비탄 스테아레이트, 및 (폴리소르베이트 80으로도 지칭되는) 20 몰의 에틸렌 옥사이드로 폴리에톡실화된 5% 소르비탄 올레에이트를 포함하고;
- 상기 조성물은: 50% 밀랍, 45% 소르비탄 스테아레이트, 및 20 몰의 에틸렌 옥사이드로 폴리에톡실화된 5% 소르비탄 올레에이트(또는 폴리소르베이트 80)를 포함하고;
- 상기 조성물은 0 내지 20 중량%, 보다 구체적으로는 0 내지 10 중량%의 적어도 하나의 코팅 보조제를 포함하고;
- 코팅 보조제 또는 보조제들은 희석제, 향료, 식욕제, 착색제, 항산화제, 가소제, 소포제 및 붕괴제로부터 선택된다.
지질 부형제와 관련하여:
- 동물 왁스에 대해서, 융점이 52 내지 55℃인 경랍(spermaceti), 융점이 37 내지 44℃인 라놀린(lanolin), 및 융점이 77 내지 90℃인 셀락(shellac)을 언급할 수 있고;
- 식물성 왁스에 대해서, 융점이 78 내지 88℃인 카르나우바 왁스, 융점이 67 내지 79℃인 칸델릴라 왁스, 및 융점이 78℃에 가까운 쌀겨 왁스를 언급할 수 있고;
- 광물 왁스에 대해서, 융점이 50 내지 71℃인 파라핀, 및 융점이 54 내지 102℃인 미정질 왁스(microcrystalline wax)를 언급할 수 있고;
- 합성 왁스에 대해서, Fischer-Tropsch 왁스, 폴리에틸렌 (또는 폴리프로필렌) 왁스, 폴리(에틸렌 옥사이드) 또는 폴리(프로필렌 옥사이드) 왁스 등을 언급할 수 있고:
- 수소 첨가된 식물성 오일에 대해서, 융점이 58 내지 62℃인 팜유, 및 융점이 61 내지 65℃인 스테아린을 언급할 수 있다.
친유성 계면활성제 중에서 이하를 언급할 수 있다:
- 지방산 및 글리세롤의 에스테르로서, 상기 지방산은 스테아르산, 팔미트산, 케토스테아르산, 아라키드산 및 베헨산으로부터 선택되고;
- 지방 알코올 및 당의 에테르로서, 지방 알코올은 스테아르 알코올, 팔미트 알코올, 케토스테아릭 알코올, 아라키드 알코올 및 베헤닉 알코올이고; 상기 당은 예를 들어 환원당 그리고 보다 구체적으로는 글루코스, 자일로스, 아라비노스, 만노스 또는 수 크로스이며;
- 스테아르산, 팔미트산, 케토스테아르산, 아라키드산 및 베헨산의 마그네슘, 아연 또는 칼슘 염과 같은 지방산의 2가 염;
- 프로필렌 옥사이드 및/또는 부틸렌 옥사이드와 축합된 지방 알코올;
- 프로필렌 또는 부틸렌 옥사이드가 부화된(rich), 알콕시드(에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 등)의 블록 공중합체;
- 지방산 및 당의 에스테르로서, 상기 지방산은 스테아르산, 팔미트산, 케토스테아르산, 아라키드산 및 베헨산으로부터 선택되고; 상기 당은 예를 들어 글루코스, 소르비톨, 만니토스, 만니톨, 수크로스, 만노스, 자일리톨 또는 자일로스이고;
- 지방산 및 당의 에스테르 중에서, 특히 지방산 및 소르비톨의 에스테르, 및 지방산 및 소르비탄의 에스테르가 언급될 수 있다.
본 발명의 청구 대상인 조성물과 조합될 수 있는 소르비탄 에스테르 중에서 이하를 언급할 수 있다:
- SEPPIC가 MontaneTM 20의 상표명으로, Croda가 SpanTM 20의 상표명으로 판매하는, 소르비탄 모노라우레이트 그리고,
- SEPPIC가 MontaneTM 40의 상표명으로 그리고 Croda가 SpanTM 40의 상표명으로 판매하는, 소르비탄 모노팔미테이트,
- SEPPIC가 MontaneTM 60의 상표명으로 그리고 Croda가 SpanTM 60의 상표명으로 판매하는, 소르비탄 모노스테아레이트,
- SEPPIC가 MontaneTM 80의 상표명으로 그리고 Croda가 SpanTM 80의 상표명으로 판매하는, 소르비탄 모노올레에이트,
- SEPPIC가 MontaneTM 85의 상표명으로 그리고 Croda가 SpanTM 85의 상표명으로 판매하는, 소르비탄 트리올레에이트,
- SEPPIC가 MontaneTM 83의 상표명으로 그리고 Croda가 CrillTM 43의 상표명으로 판매하는, 소르비탄 세스퀴올레에이트 그리고,
- SEPPIC가 MontaneTM 65의 상표명으로 그리고 Croda가 SpanTM 65의 상표명으로 판매하는, 소르비탄 트리스테아레이트,
- SEPPIC가 MontaneTM 70의 상표명으로 그리고 Croda가 CrillTM 6의 상표명으로 판매하는, 소르비탄 모노이소스테아레이트.
본 발명에 따른 조성물은 선택적으로 0 내지 20%의, 대두 레시틴, 에톡실화된 소르비탄 에스테르, 폴리에톡실화된 알코올, 폴리에톡실화된 산, 폴리글리세롤 에스테르, 포도당 에테르, 및 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체로부터 선택된 하나 이상의 친수성 계면활성제를 포함한다.
본 발명의 청구 대상인 조성물과 조합될 수 있는 에톡실화된 소르비탄 에스테르 중에서 이하를 언급할 수 있다:
- SEPPIC가 MontanoxTM 20의 상표명으로 그리고 Croda가 TweenTM 20의 상표명으로 판매하는, 20 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 소르비탄 모노라우레이트,
- TweenTM 21의 상표명으로 판매되는, 4몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 소르비탄 모노라우레이트,
- NikkolTM GL-I의 상표명으로 Nikko가 판매하는, 6몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 소르비탄 모노라우레이트,
- SEPPIC가 MontanoxTM 40의 상표명으로 그리고 Croda가 TweenTM 40의 상표명으로 판매하는, 20 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 소르비탄 모노팔미테이트,
- SEPPIC가 MontanoxTM 60의 상표명으로 그리고 Croda가 TweenTM 60의 상표명으로 판매하는, 20 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 소르비탄 모노스테아레이트,
- SEPPIC가 MontanoxTM 65의 상표명으로 그리고 Croda가 TweenTM 65의 상표명으로 판매하는, 20 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 소르비탄 트리스테아레이트,
- SEPPIC가 MontanoxTM 80의 상표명으로 그리고 Croda가 TweenTM 80의 상표명으로 판매하는, 20 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 소르비탄 모노올레에이트,
- SEPPIC가 MontanoxTM 85의 상표명으로 그리고 Croda가 TweenTM 85의 상표명으로 판매하는, 20 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 소르비탄 트리올레에이트,
- SEPPIC가 MontanoxTM 70의 상표명으로, Croda가 TweenTM 120의 상표명으로 판매하는, 20 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 소르비탄 모노이소스테아레이트,
- Croda가 TweenTM 61의 상표명으로 판매하는, 4몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 소르비탄 모노스테아레이트,
- SEPPIC가 MontanoxTM 81의 상표명으로 그리고 Croda가 TweenTM 81의 상표명으로 판매하는, 5 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 소르비탄 모노올레에이트.
친수성 계면활성제로서 본 발명의 청구 대상인 조성물과 조합될 수 있는 에톡실화된 지방 알코올들 중에서, 2 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 올레일 알코올, 3 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 올레일 알코올, 5 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 올레일 알코올, 10 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 올레일 알코올, 20 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 올레일 알코올, 4 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 라우릴 알코올, 7 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 라우릴 알코올, 9 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 라우릴 알코올, 23 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 라우릴 알코올, 2 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 세틸 알코올, 10 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 세틸 알코올, 20 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 세틸 알코올, 2 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 스테아릴 알코올, 10 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 스테아릴 알코올, 20 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 스테아릴 알코올, 또는 100 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 스테아릴 알코올을 언급할 수 있다.
친수성 계면활성제로서 본 발명의 청구 대상인 조성물과 조합될 수 있는 에톡실화된 지방산들 중에서, 4 내지 200 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 모노라우르산, 그리고 보다 구체적으로는 4 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 모노라우르산, 6 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 모노라우르산, 7 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 모노라우르산, 8 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 모노라우르산, 10 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 모노라우르산, 50 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 모노라우르산, 100 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 모노라우르산, 200 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 모노라우르산, 4 내지 200 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 모노올레산, 그리고 보다 구체적으로는 1 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 모노올레산, 2 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 모노올레산, 4 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 모노올레산, 5 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 모노올레산, 6 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 모노올레산, 8 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 모노올레산, 9 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 모노올레산, 10 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 모노올레산, 50 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 모노올레산, 100 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 모노올레산, 200 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 모노올레산, 4 내지 200 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 모노스테아르산, 그리고 보다 구체적으로는 1 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 모노스테아르산, 2 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 모노스테아르산, 4 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 모노스테아르산, 5 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 모노스테아르산, 6 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 모노스테아르산, 8 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 모노스테아르산, 9 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 모노스테아르산, 10 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 모노스테아르산, 50 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 모노스테아르산, 100 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 모노스테아르산, 200 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 모노스테아르산, 300 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 모노스테아르산, 1000 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 모노스테아르산을 언급할 수 있다.
친수성 계면활성제로서 본 발명의 청구 대상인 조성물과 조합될 수 있는 수소 첨가된 그리고 에톡실화된 파마자유들 중에서, 5 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 수소 첨가된 피마자유, 7 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 수소 첨가된 피마자유, 10 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 수소 첨가된 피마자유, 20 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 수소 첨가된 피마자유, 25 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 수소 첨가된 피마자유, 30 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 수소 첨가된 피마자유, 40 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 수소 첨가된 피마자유, 45 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 수소 첨가된 피마자유, 50 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 수소 첨가된 피마자유, 60 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 수소 첨가된 피마자유, 80 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 수소 첨가된 피마자유, 100 몰의 에틸렌 옥사이드로 에톡실화된 수소 첨가된 피마자유를 언급할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 선택적으로 희석제, 가소제, 소포제 및 붕괴제로부터 선택된, 0 내지 20%의 적어도 하나의 코팅 보조제를 포함한다.
본 발명의 청구 대상인 조성물과 조합될 수 있는 희석제 중에서 이하를 언급할 수 있다: 유당, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 자일로스, 자일리톨, 이소말트, 활석, 천연 전분, 실리카, 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트.
본 발명의 청구 대상인 조성물과 조합될 수 있는 가소제 중에서 이하를 언급할 수 있다: 글리세롤, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 지방산 또는 지방 알코올과의 그 축합 유도체, 스테아르산 및 그 유도체, 아세틸화된 모노글리세리드, 예를 들어 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트 또는 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리아세틴, 소르비톨 또는 디부틸 세케이트.
본 발명의 청구 대상인 조성물과 조합될 수 있는 소포제 중에서, 실리콘 유도체를 언급할 수 있다.
본 발명의 청구 대상인 조성물과 조합될 수 있는 붕괴제 중에서 이하를 언급할 수 있다: 셀룰로오스 유도체, 크로스포비돈, 소듐 크로스카멜로스 및 소듐 전분 글리콜레이트.
향료, 향미료, 식욕제, 착색제, 안료, 및 항산화제와 같은 다른 보조제가 본 발명의 청구 대상인 조성물과 조합될 수 있다는 것에 주목하여야 한다.
본 발명의 대상은 또한 제어-방출 조성물(CA)이며, 그러한 제어-방출 조성물은:
- 본 발명에 따른 적어도 하나의 지질 조성물, 및
- 적어도 하나의 활성 제약, 예방 또는 식품 물질을 포함한다.
본 발명에 따른 조성물(CA)은 바람직하게 인간 또는 동물 내의 경구 투여용으로 의도될 것이다.
다른 바람직한 실시 형태에 따라, 본 발명에 따른 조성물(CA)은 고체 형태일 것이다.
제약 활성적 특질물 중에서, 비스테로이드성 소염제 및 항류제(케토프로펜, 이부프로펜, 플루비프로펜, 인도메타신, 페닐부타존, 알로퓨리놀 등), 진통제(파라세타몰, 페나세틴, 아스피린 등), 진해제(코데인, 코테틸린, 알리메마진 등), 스테롤(히드로코르티손, 코르티손, 프로게스테론, 테스토스테론, 트리암시놀론, 덱사메타손, 베타메타손, 파라메타손, 플루오시놀론, 베클로메타손 등), 바르비투레이트(바르비탈, 알로바르비탈, 페노바르비탈, 펜토바르비탈, 아모바르비탈 등) 및 항균제(페플록사신, 스파플록사신, 및 퀴놀론, 테트라사이클린, 시너기스틴, 메트로니다졸의 종류의 유도체 등), 알러지 치료용 의약품, 항 천식제, 비타민(비타민 A, 비타민 B, 비타민 C, 비타민 E, D 그룹의 비타민, 비타민 K), 진경제 및 항분비제(오메프라졸), 심혈관제 및 뇌혈관 확장제(퀴나카이 놀, 옥스프레놀롤, 프로파놀롤, 니세르골린 등), 뇌 보호제, 간 보호제, 위장관 치료제, 백신, 항고혈압제 및 심장 보호제, 예를 들어 베타 차단제 및 니트로 유도체를 언급할 수 있다.
영양제 중에서, 생리활성 지질, 수용성 또는 수-분산성 미량 원소 염, 수용성 또는 지용성 비타민, 프리바이오틱스, 프로바이오틱스, 유단백질 및/또는 유단백질 농축물, 식물 또는 동물 효소, 아미노산, 펩타이드, 당, 풍미 증강제, 풍미제, 식물 성분(생강, 커큐민, 세인트 존스 워트(St. John's wort), 발레리안, 블루베리 추출물, 석류 추출물, Chlorella vulgaris 추출물, 아티초크 추출물, 히비스커스 추출물)과 같이, 영양 분야에서 일반적으로 사용되는 활성적 특질물을 언급할 수 있다.
생리활성 지질 중에서, 식물성 오일에서 추출된 것, 그리고 보다 구체적으로는 산자나무 오일, 옥수수 오일 또는 대두유의 추출물과 같은, 피토스테롤; 예를 들어, 캄페스테롤, 스티그마스테롤 및 브라시카스테롤로 구성된, 콜레스타틴과 같은 식물성 오일로부터 분리된 피토스테롤 복합체; 피토스타놀; 조류, 녹색 식물, 곰팡이 또는 박테리아에서 추출된, 테르페노이드 계열에 속하는 카로티노이드; 예를 들어 α-리놀렌산, 에이코사펜타엔산 또는 도코사헥사노산과 같은 오메가-3 그룹의 다중불포화 지방산; 예를 들어 리놀레산, γ-리놀렌산, 산과 같은 오메가-6 그룹의 다중불포화 지방산을 언급할 수 있다.
본 발명의 청구 대상인 코팅 조성물로 코팅된 섭취 가능한 고체 형태로 이용되는 수용성 또는 수-분산성 미량 원소 염 중에서, 탄산 제1철, 염화 제1철 4수화물, 염화 제2철 6수화물, 시트레이트 제1철 6수화물, 푸마레이트 제1철, 락테이트 제1철 4수화물, 설페이트 제1철 1수화물, 설페이트 제1철 7수화물, 아미노산 수화물의 제1철 킬레이트, 철 글리신 킬레이트; 칼슘 요오드산염 6수화물, 무수칼슘 요오드산염; 나트륨 요오드화물, 칼륨 요오드화물; 아세트테이트 코발트 4수화물, 염기성 코발트 카보네이트 1수화물, 코발트 카보네이트 6수화물, 코발트 설페이트 7수화물, 코발트 설페이트 1수화물, 코발트 니트레이트 6수화물; 제2구리 아세테이트 1수화물, 염기성 구리 카보네이트 1수화물, 제2 구리 염화물 2수화물, 구리 메티오네이트, 제2구리 설페이트 5수화물, 아미노산 수화물의 제1구리 킬레이트, 글리신 수화물의 제1구리 킬레이트, 메티오닌의 히드록시 유사체의 구리 킬레이트; 망간 카보네이트, 망간 염화물 4수화물, 망간 수소 포스페이트 3수화물, 망간 설페이트 4수화물, 망간 설페이트 1수화물, 아미노산 수화물의 망간 킬레이트, 글리신 수화물의 망간 킬레이트, 메티오닌의 히드록시 유사체의 망간 킬레이트; 암모늄 몰리브데이트, 소듐 몰리브데이트, 소듐 셀레나이트, 소듐 셀레네이트; Saccharomyces cerevisiae에 의해서 생산된 유기 형태의 셀레늄, 셀레노메티오닌(비활성화된 셀레늄 효모) 및 Saccharomyces cerevisiae(비활성화된 셀레늄 효모)에 의해서 생성된 셀레노메티오닌을 언급할 수 있다.
무기 염 중에서, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 아연, 망간, 철, 구리, 코발트, 은, 바륨, 지르코늄 및 스트론튬 양이온과 같은 금속 양이온의 염, 그리고 예를 들어, 글리콜산, 구연산, 타르타르산, 살리실산, 젖산, 만델산, 아스코르브산, 피루브산, 푸마르산, 글리세로인산, 레티노산, 벤조산, 코직산, 말산, 글루코산, 갈락투론산, 프로피온산, 헵탄산, 4-아미노벤조산, 신남산, 벤잘말론산, 아스파르트산 및 글루탐산으로 이루어진 그룹의 요소로부터 선택된, 예를 들어, 카복실레이트 형태의 적어도 하나의 카복실산 작용기를 갖는 식용 유기 음이온과 같은 유기 음이온을 언급할 수 있다.
무기 염 중에서, 보다 구체적으로는 아연 글루코네이트, 칼슘 글루코네이트, 망간 글루코네이트, 구리 글루코네이트, 마그네슘 아스파르테이트, 칼슘 아스파르테이트, 칼슘 글리세로포스페이트, 칼슘, 마그네슘 글리세로포스페이트를 언급할 수 있다.
수용성 또는 지용성 비타민 중에서, 비타민 A, 보다 구체적으로는 레티놀, 레티닐 아세테이트, 레티닐 팔미테이트 또는 β-카로틴, 비타민 D2, 보다 구체적으로는 에르고칼시페롤 또는 -하이드록시칼시페롤 형태의 비타민 D2; 비타민 D3, 보다 구체적으로는 콜레칼시페롤 형태의 비타민 D3, 비타민 K, 보다 구체적으로는 필로퀴논(피토메나디온) 또는 메나퀴논 형태의 비타민 K, 비타민 B1, 보다 구체적으로는 티아민 하이드로클로라이드, 티아민 모노니트레이트, 티아민 모노포스페이트 클로라이드 또는 티아민 파이로포스페이트 클로라이드 형태의 비타민 B1, 비타민 B2, 보다 구체적으로는 리보플라빈 또는 리보플라빈 5'-포스페이트 나트륨 형태의 비타민 B2, 비타민 B6, 보다 구체적으로는 피리독신 하이드로클로라이드, 피리독신 5'-포스페이트 또는 피리독살 5'-포스페이트 형태의 비타민 B6, 비타민 B12, 보다 구체적으로는 시아노코발라민, 하이 록소코발라민, 5'-데옥시아데노실코발라민 또는 메틸코발라민 형태의 비타민 B12, 비타민 C, 특히 L-아스코르브산, 소듐 L-아스코르베이트, 칼슘 L-아스 코르베이트, 포타슘 L-아스코르브베이트, 6-팔미토일-L-아스코르브산 또는 소듐 아스코르빌 모노포스페이트의 칼슘 염, 판토텐산, 보다 구체적으로는 칼슘 D-판토테네이트, 소듐 D-판토테네이트, 덱스판테놀 또는 판테틴 형태의 비타민 C, 비타민 PP, 보다 구체적으로는 니코틴산, 니아신, 니코틴아미드 또는 이노시톨 헥사니코티네이트(이노시톨 헥사니코티네이트) 형태의 비타민 PP, 비타민 B9, 보다 구체적으로는 엽산 또는 폴레이트 형태, 보다 구체적으로는 프테로일모노글루탐산, 칼슘 L-메틸폴레이트 또는 글루코사민 염 형태의 (6S)-5-메틸테트라하이드로폴산 형태의 비타민 B9, 비타민 H2, B7 또는 BW, 보다 구체적으로는 비오틴, 콜린 형태, 보다 구체적으로는 콜린 클로라이드, 콜린 디하이드로젠 시트레이트 또는 콜린 비타르트레이트, 이노시톨, 카르니틴 형태, 보다 구체적으로는 L-카르니틴 또는 L-카르니틴 L-타르트레이트 또는 타우린의 형태의 비타민 H2, B7 또는 BW를 언급할 수 있다.
프리바이오틱스 중에는 이눌린, 트랜스갈락토올리고사카라이드, 프럭탄 및 만누올리고사카라이드를 언급할 수 있다.
프로바이오틱스 중에서, 단독적인, 또는 Bacillus licheniformis와 조합된 Saccharomyces cerevisiae, Bacillus cereus var. toyoi, Bacillus subtilis의 다양한 균주, 또는 Enteroccocus faecium, 젖산 박테리아 및 보다 구체적으로는 락토바실러스, 비피도박테리아 및 연쇄 구균의 다른 균주를 언급할 수 있다. 이러한 미생물의 균주는 일반적으로 고체 지지체, 예를 들어 칼슘 카보네이트, 덱스트로스 또는 소르비톨와 조합된다.
단백질 및/또는 단백질 농축물 중에서, 동결 건조 또는 무화 분말 형태의 초유, 분말의, 정제되거나 부화된 IgG인 분획물의, 락토페린의 또는 락토페록시다제의 형태의 유청과 같은, 우유 분해로 인한 우유 단백질을 언급할 수 있다. 식물 또는 동물 효소 중에서, 프로뮤타제, 슈퍼옥사이드 디스무타제(SOD), 3- 피타제, 6-피타제, 엔도-1,4-β-글루카나제, 엔도-1,4-β-자일라나제, 또는 소화를 개선하거나 촉진하는 기타 효소를 언급할 수 있다.
펩티드 중에서, 아보카도 펩티드, 루핀 펩티드, 퀴노아 펩티드, 마카 펩티드, 발효 또는 비발효 대두 펩티드, 쌀 펩티드, Acacia macrostachya 종자 추출물에 존재하는 펩티드, 또는 패션플라워 종자 추출물에 존재하는 펩티드를 언급할 수 있다.
아미노산 중에서, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 히드록시프롤린, 피롤리신, 셀레노시스테인, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린, 사르코신 또는 오르니틴을 언급할 수 있다.
당 중에서, 수용성 폴리사카라이드, 또는 저분자량의 당, 예를 들어 올리고사카라이드 또는 모노사카라이드 또는 디사카라이드, 예를 들어, 글루코스, 락토스 또는 덱스트로스를 언급할 수 있다.
풍미 증강제 중에서, 글루타민산, 예를 들어 글루타민산, 모노소듐 글루타메이트, 모노포타슘 글루타메이트, 칼슘 디글루타메이트, 암모늄 글루타메이트 또는 마그네슘 디글루타메이트; 구아닐레이트, 예를 들어, 구아닐산(구아노 신 모노포스페이트), 디소듐 구아닐레이트, 디포타슘 구아닐레이트 또는 칼슘 구아닐레이트, 이노시네이트, 예를 들어 이노신산, 디소듐 이노시네이트, 디포타슘 이노시네이트 또는 칼슘 이노시네이트, 또는 또한 강한 감미제, 예컨대 Stevia 추출물 또는 레바우디오사이드를 언급할 수 있다.
본 발명의 대상은 또한, 본 발명에 따른 지질 조성물의, 인간 또는 동물을 위한 활성 제약, 치료, 예방, 또는 식품 물질의 생약 제형으로의 캡슐화를 위한 용도이다.
본 발명의 목적을 위해서, "캡슐화"라는 용어는, 지질 조성물 및 하나 이상의 활성적 특질물을 합칠 수 있게 하는 동작을 의미하는 것으로 이해된다. 활성제 및 활성제들은 이러한 "냉각된" 지질 조성물에 의해서 형성된 외피 내측에 위치될 수 있거나 외피 내에 분산될 수 있다.
마지막으로, 본 발명의 마지막 대상은 본 발명에 따른 조성물(CA)을 포함하는 생약 제형을 제조하기 위한 프로세스이고, 그러한 프로세서는 적어도:
a) 본 발명에 따른 지질 조성물을 제조하는 단계,
b) 본 발명에 따른 조성물(CA)을 획득하기 위해서, 활성 제약, 예방 또는 식품 물질을 혼합하고 단계 a)에서 제조된 지질 조성물로 캡슐화하는 단계, 및
c) 기계적 응력을 사용하여, 단계 b)에서 제조된 조성물(CA)을 생약적으로 형성하는 단계를 포함한다.
"기계적 응력"이라는 용어는, 재료에 작용하는 그리고 상기 재료의 형상 또는 특성을 변화시킬 수 있는 장력 또는 압력을 의미하는 것으로 이해된다. 본 발명의 맥락에서, 이는, 최종 생약 형태를 제조(단계 c)하기 위한 조성물의 이용 중에 조성물(CA)에 가해지는 응력이다.
또한, 본 발명의 맥락에서, 최종 생약 형태의 활성 물질의 방출 프로파일이 조성물(CA) 내의 활성 물질의 방출 프로파일과 유사하거나 그와 크게 다르지 않다는 것에 주목하여야 한다. 구체적으로, 이는, 기계적 응력에 대해서 내성을 가지고 그에 따라 방출 프로파일의 변화가 거의 없거나 없는, 본 발명에 따른 지질 조성물 때문이다.
단계 b)에서 이용된 캡슐화 프로세스 중에서, 프릴링, 스프레이 칠링 또는 스프레이 냉각, 스프레이 콘질링, 핫 멜트 코팅, 핫 멜트 압출, 용융 과립화로, 펠릿화, 구형화, 열과립화 등(가능한 경우에 프랑스어 번역문 삽입)을 언급할 수 있다.
"프릴링"은, 활성적 특질물 또는 특질물들을 용융된 지질 조성물 내에서 용해 또는 분산시키는 것, 그리고 이어서 이러한 것을 주변 또는 냉각된 공기 내로, 또는 냉각된 액체 내로 스프레이하는 것에 의한 코팅 프로세스를 나타낸다.
"스프레이 칠링", "스프레이 냉각" 및 "스프레이 콘질링" 프로세스는 프릴링 프로세스 중의 특정 프로세스이다.
"핫 멜트 코팅"이라는 용어는 활성제 또는 활성제들의 혼합물로 구성된 고체 입자 상으로 용융된 지질 조성물을 스프레이하는 것에 의한 코팅 프로세스를 나타낸다.
경우에 따라서, 본 발명에 따른 제조 프로세스는 이하의 특징 중 하나 이상을 가질 수 있다:
- 혼합 및 캡슐화 단계 b)가, 지질 조성물을 용융시키기 위해서, 단계 a)에서 제조된 지질 조성물을 상기 지질 조성물의 여러 성분의 가장 높은 융점보다 10 내지 15℃ 더 높은 온도까지 가열하는 제1 하위-단계, 용융된 지질 조성물을 분산되거나 용융된 형태의 활성 물질과 혼합하는 제2 하위-단계, 및 조성물(CA)의 응고된 입자를 획득하기 위해서, 제2 하위-단계에서 얻어진 조성물을 주변 또는 냉각된 공기 내로 또는 냉각된 액체 내로 스프레이하는 제3 하위-단계를 포함하고; "주변 공기"라는 용어는 일반적으로 25℃에 가까운 주변 온도의 공기를 의미하는 것으로 이해되고, "냉각된 공기" 또는 "냉각된 액체"라는 용어는 주변 온도 미만, 즉 25℃ 미만의 온도의 공기 또는 액체를 의미하는 것으로 이해되며;
- 기계적 응력을 사용하는 생약 형성 단계는 고체 구강 투약 형태가 되게 하는 프로세스, 그리고 예를 들어 압축, 경질 캡슐 형성(캡슐 충진/몰딩), 압밀(압밀, 롤러 압밀), 패키징, 포장 봉지 내로의 배치, 막대로의 형성(막대 및 포장 봉지 충진), 압출, 과립화, 및 펠릿화로부터 선택되고; 이러한 기술은 (비배타적인) 이하의 형태의 제조를 초래할 수 있다: 경구용 분말, 비드, 경질 캡슐(캡슐), 과립, 당-코팅된 과립, 펄, 펠릿, 구체(소구체), 정제, 포장 봉지, 막대, 씹는 것, 껌, 씹을 수 있는 정제, 씹는 껌.
본 발명에 따른 지질 조성물은 다양한 코팅 기술에 의해서 활성 물질을 형성할 수 있게 하여, 기계적 응력의 단계를 포함하는 프로세스에 의해서 얻어지지 않은 생약 형태를 갖는 활성 물질의 방출 프로파일에 비해서, 그렇게 코팅된 활성 물질의 방출 프로파일의 안정성을 예상치 못하게 유도한다.
다시 말해서, 본 발명의 청구 대상은, 실시되는 하류 생약 형성 프로세스와 관계없이, 그리고 활성제를 마감 제품 형태가 되게 하기 위해서 가해지는 기계적 응력(혼합, 압밀, 경질 캡슐로의 형성, 막대로의 형성, 정제화 등)과 관계 없이, 초기에 의도된 활성 물질의 방출 프로파일을 유지할 수 있게 한다.
본 발명의 목적을 위해서, "활성제 코팅을 위한 기술에 따른 형성"이라는 용어는, 상기 활성제를 포함하는 조성물에 물리적 형태, 바람직하게 주변 온도에서 고체인 형태를 부여할 수 있게 하는 임의의 일차적인 기술 또는 임의의 프로세스를 의미하는 것으로 이해된다.
이하의 실시예는 본 발명을 설명하나, 본 발명을 제한하지는 않는다.
실시예
하류 생약 단계의 기계적 응력에 대한 내성 특성을 유도하는 전술한 바와 같은 캡슐화 조성물의 능력이, 후술되는 분석의 설정에 의해서 확인된다.
활성제가 주 모델 활성제로서 선택된다. "활성제"라는 용어가 활성 물질을 의미하는 것으로 이해된다는 것에 주목하여야 한다. 이러한 활성 물질은, 물 내에서 주변 온도(25℃)에서 20 내지 25　g/l의 평균 용해도를 갖는, 카페인이다.
분자식: C8H10N4O2; 분자량: 194.194　g/mol.
이러한 활성제는, 회전 디스크 프릴링 기술에 의해서 20% 내지 30%의 비율로 본 발명의 청구 대상인 조성물로 캡슐화된다.
회전 디스크 프릴링 기술: 조성물(M1)을 제조하기 위한 프로세스
각각의 테스트에서, 왁시 액체 분산체가 제조된다. 이러한 왁시 액체 분산체는 이하로 구성된다:
· 용융된 형태의, 본 발명의 청구 대상인 조성물;
· 분산된 고체 형태의 모델 활성제. 일반적인 경우에, 활성제가, 그 융점의 값에 따라, 분산되어 또는 액체 형태로 존재할 수 있다는 것을 기억하여야 한다.
이를 위해서, "예비-분산체" - 본 발명의 청구 대상인 조성물의 여러 요소의 용융 및/또는 액체 상태에서의 혼합의 결과 - 가 미리 생산된다: 혼합 제조물(M0).
이러한 예비-분산체 그리고 이어서 재구성된 분산체가 유지되는 온도는, 조성물의 여러 성분의 가장 높은 융점보다 10 내지 15℃ 더 높도록, 조정되어야 한다. 제조 프로세스의 시작 전에, 이전에 형성된 온도를 유지하는 동안 기계적으로 교반하면서, 활성제가 첨가되고, 이러한 경우에 분산된다.
이어서, 회전 디스크 프릴링 프로세스가 실시된다. 분산체는 단열 파이프에 의해서, 스프레잉 후에 미세 액적(droplet)의 생성을 초래하는 공간/타워 내의 스프레이 노즐로 이송된다. 이어서, 이러한 미세 액적이 저온의 주변 공기의 스트림 내에서 응고되어, 비드의 50 부피%가 300 내지 500　㎛의 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 작은 구형 비드의 형성을 초래한다. 비드의 입자 크기 프로파일이, 1 bar의 압력에서, 건식 루트에서 이용되는, Malvern으로부터의 Mastersizer 3000 레이저 입자 크기 측정기에 의해서 측정된다는 것에 주목하여야 한다.
추후의 핸들링을 돕기 위해서, 이산화규소 또는 다른 유동제/점착방지제가 선택적으로, 그렇게 생성된 마이크로비드에 미리 첨가될 수 있다.
마찬가지로, 입자 직경이 500　㎛ 이상인 임의의 바람직하지 못한 응집체/잔류물을 제거하기 위해서, 500　㎛ 체(sieve)에서의 체작업이 실시될 수 있다.
이어서, 그렇게 얻어진 마이크로비드는, 정제-유형의 생약 형성 프로세스와 양립 가능한 등급의 부형제의 혼합물 내로 통합된다. 정제 형태는 모델 최종 생약 형성 프로세스로서 선택되는데, 이는 정제 형태가 유도된 기계적 응력에 대해 가장 극한적인 사례 중 하나를 나타내기 때문이다.
정제화는, 5와 20　kN 사이에서 변경될 수 있는 압축력을 인가하면서, 기구화된 Dott Bonapace 왕복 단일-펀치 프레스 또는 기구화된 Riva Piccola 회전 8-펀치 프레스에서 실행되고; 파괴 강도가 80 내지 120　N인 500　mg의 정제가 그에 따라 제조된다.
기술적 효과의 표시:
본 발명의 청구 대상인 조성물 내에서 코팅되고 이어서 정제 포맷 내로 통합된 활성제의 방출 프로파일은 European Pharmacopoeia, 버전 7.3, 문단 2.9.3에 따라 Erweka 용해 테스트기에 의해서 확인된다.
주로 선택된 용해 매체는 37℃의 온도에서 유지되는 pH 7.2의 포스페이트 버퍼이다. 샘플을 최대 6시간 동안 주기적으로 취하였다. 이어서, 샘플을 UV 검출을 갖는 반전-페이즈 HPLC 분석에 의해서 분석하여, 각각의 샘플 내에 존재하는 활성제의 양을 결정하고 그에 따라 평가되는 샘플 당 용해 프로파일을 확인한다.
조성물별 용해 프로파일 또는 기계적 응력의 인가 전후를 비교한 용해 프로파일을 비교하여, 2개의 프로파일의 서로 간의 또는 제어 프로파일에 대한 하나의 프로파일의 예/아니오 차이(yes/no difference)를 결정한다.
그에 따라, 이하의 경우에, 2개의 프로파일이 유사하거나 매우 상이하지는 않다는 것이 판단되고, 그에 따라 조성물이 기계적 응력에 대한 내성을 개선하는 것으로 판단된다:
· 이하에 따라 계산되는, 시간-대-시간 차이:
abs[방출된(Txi)탭% - 방출된(Txi)μ비드%]≤y%
여기에서:
방출된(Txi)탭%는, 제형이 정제화 프로세스를 거쳤을 때 샘플링 지점(Txi)에서 방출된 활성제의 %이다.
방출된(Txi)μ비드%는, 제형이 정제화 프로세스를 거치지 않았을 때 샘플링 지점(Txi)에서 방출된 활성제의 %이고
y 값은 2시간 이하의 용해 동안 30+/-2% 이하이고 그리고 남은 평가 시간에 걸쳐 20+/-2% 이하이다.
용해 테스트 전체를 통한 차이가 15% 이하일 때, 프로파일은 유사한 것으로 판단될 수 있다.
· 기계적 응력의 인가 전후의 값들 사이의 변화율은 용해 시간의 3시간으로부터 30% 이하이다. 다음과 같이 계산된다:
(방출된(Txi)탭% - 방출된(Txi)μ비드%)/(방출된(Txi)μ비드%)≤180분으로부터 30%
여기에서:
Txi >= 180 분
방출된(Txi)탭%는, 제형이 정제화 프로세스(압축 단계 포함)를 거쳤을 때 샘플링 지점(Txi)에서 방출된 활성제의 %이다.
방출된(Txi)μ비드%는, 제형이 정제화 프로세스를 거치지 않았을 때 샘플링 지점(Txi)에서 방출된 활성제의 %이다.
· 실시예 1:
이러한 예에서, 지질 조성물은 성분 A로서 동일한 밀랍, 동일한 양의 폴리소르베이트 80, 및 성분 B로서의 동일한 비율의 친유성 계면활성제를 포함한다. 제조된 지질 조성물의 구성은 이하의 표 1에 기록되어 있다. 이러한 지질 조성물은, 활성 성분으로서 카페인을 가지고 전술한 바와 같은 프릴링 프로세스에 따른 코팅을 위해서 이용된다. 이러한 실시예의 목적은, 압축 단계를 거치기 전에 밀랍과 친유성 계면활성제의 적절한 특정 조합으로서 간주하지 않을 수 있도록, 시간의 경과에 걸쳐 방출 프로파일의 유지 또는 비-유지를 관찰하는 것에 의해서, 활성제 카페인의 프릴링 프로세스에 의한 코팅을 위한 특정 친유성 계면활성제와 밀랍의 조합의 유효성을 보여주기 위한 것이다.
[표 1]
Figure pct00001
활성제는 조성물 내에서 20%로 분산된다. 프릴링 프로세스가 실시된다.
중앙값 직경이 350 내지 400 ㎛인 마이크로비드가 획득된다.
이러한 마이크로비드는, 28개월의 최소 지속시간 동안, 상온에서 안정화되고, 광으로부터 보호된다.
제조 프로세스 후에 또는 28개월의 최소 보관 기간 후에 마이크로비드의 용해 프로파일을 조사한다. 다양한 샘플링 시간들이 실현되고; 프로파일의 비교는 120분의 시점에 실행된다.
이하의 표 2는 120분의 샘플링 시점에서 방출된 카페인의 백분율 값을 제공한다.
[표 2]
Figure pct00002
이하의 표 3은 120분의 샘플링 시점에서 시간-대-시간 차이*의 값을 제공한다.
[표 3]
Figure pct00003
(*): T0에서의 그리고 안정화 기간 후의 방출 프로파일의 비교의 경우에 , 시간-대-시간 차이의 특정 정의를 여기에서 주목하여야 한다. 그에 따라, 시간-대-시간 차이는 여기에서 이하의 계산으로부터 초래되는 것으로 다시 정의되고:
abs[방출된(120x'i)μ비드% - 방출된(120xi)μ비드% ] y%
여기에서:
방출된(120x'i)μ비드%는 , 제형이 주변 온도에서 규정된 지속시간 동안 저장된 후에, 120분의 샘플링 시점에서 방출된 활성제의 %이다 .
방출된(120xi)μ비드%는 , 제형이 저장되지 않았을 때 즉, 값이 마이크로비드의 생산으로부터 T0일 때, 120분의 샘플링 시점에서 방출된 활성제의 %이다 .
고려되는 샘플링 시점에서 y 값의 시간-대-시간 차이가 20+/-2% 이하일 때, 2개의 프로파일은 동일한 정도인 것으로 판단된다.
시간-대-시간 차이가 15% 이하일 때, 프로파일은 유사한 것으로 판단될 수 있다.
이러한 실시예에서, 조성물(CL1' 및 CL2')이, 프릴링 프로세스로부터 초래되는 마이크로비드 내에 포함된 활성제 카페인의 방출 프로파일을 시간에 걸쳐 유지할 수 있게 한다는 것을 관찰할 수 있다. 성분 B로서 글리세롤 모노스테아레이트를 포함하는 조성물(CL3')은 이미 무시될(discounted) 수 있다.
· 실시예 2:
이러한 실시예에서, 전술한 바와 같은 활성제 카페인의 프릴링 프로세스에 의한 코팅을 위해서 이용되는, 다양한 공급원으로부터의 왁스 및 오일을 성분 A로서 포함하는 지질 조성물. 이러한 실시예의 목적은, 생약 형성 프로세스 후에/기계적 응력 후에 코팅된 활성제의 방출 프로파일을 유사하게/크게 다르지 않게, 또는 달리 유지할 수 있게 하는, 다른 성분과 조합된, 밀랍의 특이성(specificity)을 보여주기 위한 것이다.
그에 따라, 이하의 조성물이 병행적으로 사용된다(표 4):
[표 4]
Figure pct00004
활성제는 조성물 내에서 20%로 분산된다. 프릴링 프로세스가 실시된다.
중앙값 직경이 350 내지 400 ㎛인 마이크로비드가 획득된다.
이어서, 이러한 마이크로비드는 정제를 위한 혼합물 내로 도입된다. 그에 따라, 직경이 11 mm인 500　mg 정제가 이하의 조성에 따라 생산되었다: 40 중량%의 마이크로비드에 대해서, 27% 중량%의 미정질 셀룰로오스, 29 중량%의 칼슘 수소 포스페이트 2수화물, 3 중량%의 크로스포비돈, 및 1 중량%의 마그네슘 스테아레이트가 첨가된다.
압축 프로세스 전후의 마이크로비드의 용해 프로파일을 조사한다. 샘플링 시간은 다음과 같다: 60, 120, 180, 240, 300 및 360 분.
이하의 표 5는 시간에 따른 방출된 카페인의 백분율 값을 제공한다.
[표 5]
Figure pct00005
이하의 표 6은 180분 및 그 초과에서의 시간-대-시간 및 변화율의 값을 제공한다.
[표 6]
Figure pct00006
이러한 실시예에서, 조성물(CL1)만이 기계적 응력에 대한 내성의 개선을 가능하게 한다는 것이 확인될 수 있고, 이러한 응력은 여기에서 정제-유형 생약 형성 프로세스에 의해서 설명된다.
· 실시예 3:
이러한 실시예에서, 활성제 카페인의 프릴링 프로세스에 의한 코팅을 위해서 이용되는, 소정 비율의 밀랍 및 칸델릴라 왁스를 성분 A로서 포함하는 지질 조성물. 이러한 실시예의 목적은, 생약 형성 프로세스 후에/기계적 응력 후에 코팅된 활성제의 방출 프로파일을 유사하게/크게 다르지 않게, 또는 달리 여전히 유지하면서, 다른 성분과 조합된, 특정 비율까지의 다른 화합물과 밀랍의 혼합 가능성을 보여주기 위한 것이다.
그에 따라, 이하의 조성물이 병행적으로 사용된다:
[표 7]
Figure pct00007
활성제는 조성물 내에서 20%로 분산된다. 프릴링 프로세스가 실시된다.
중앙값 직경이 350 내지 400 ㎛인 마이크로비드가 획득된다.
이어서, 이러한 마이크로비드는 실시예 2에서 설명된 절차에 따라 제조되는 정제를 위한 혼합물 내로 도입된다. 직경이 11　mm인 500　mg 정제가 그에 따라 생산된다.
압축 프로세스 전후의 마이크로비드의 용해 프로파일을 조사한다. 샘플링 시간은 다음과 같다: 60, 120, 180, 240, 300 및 360 분.
이하의 표는 시간에 따른 방출된 카페인의 백분율 값을 제공한다.
[표 8]
Figure pct00008
이하의 표는 180분 및 그 초과에서의 시간-대-시간 및 변화율의 값을 제공한다.
[표 9]
Figure pct00009
이러한 실시예에서, 조성물(CL1 및 CL5)은 기계적 응력에 대한 내성의 개선을 가능하게 하고, 조성물(CL1)은 유사한 프로파일을 가지고 조성물(CL5)은 크게 다르지 않은 프로파일을 갖는다.
· 실시예 4:
이러한 실시예에서, 활성제 카페인의 프릴링 프로세스에 의한 코팅을 위해서 이용되는, 성분 A(밀랍) 및 성분 B(소르비탄 에스테르 유형의 소수성 계면활성제)을 갖는 지질 조성물.
이러한 실시예의 목적은, 생약 형성 프로세스 후에/기계적 응력 후에 코팅된 활성제의 방출 프로파일을 유사하게/크게 다르지 않게, 또는 달리 유지하는 것과 관련하여, 특정 비율의, 성분 A 및 성분 B의 혼합 가능성 보여주기 위한 것이다.
그에 따라, 이하의 조성물이 병행적으로 사용된다:
[표 10]
Figure pct00010
활성제는 조성물 내에서 20%로 분산된다. 프릴링 프로세스가 실시된다.
중앙값 직경이 350 내지 400 ㎛인 마이크로비드가 획득된다.
이어서, 이러한 마이크로비드는 실시예 2에서 설명된 절차에 따라 제조되는 정제를 위한 혼합물 내로 도입된다. 직경이 11　mm인 500　mg 정제가 그에 따라 생산된다.
압축 프로세스 전후의 마이크로비드의 용해 프로파일을 조사한다. 샘플링 시간은 다음과 같다: 30, 60, 120, 180, 240, 300 및 360 분.
이하의 표 11은 시간에 따른 방출된 카페인의 백분율 값을 제공한다.
[표 11]
Figure pct00011
이하의 표는 180분 및 그 초과에서의 시간-대-시간 및 변화율의 값을 제공한다.
[표 12]
Figure pct00012
이러한 실시예에서, 조성물(CL8 및 CL9)은 기계적 응력에 대한 내성의 개선을 가능하게 한다. 조성물(CL7)을 통해서, 최소량의 성분 B가 필요하다는 것이 관찰된다.

Claims (18)

  1. 지질 조성물로서, 중량의 100% 당:
    - 중량의 100% 당, 90 중량% 내지 100 중량%의 밀랍 그리고 10 중량% 이하의 적어도 하나의 다른 지질 부형제를 포함하는, 40 중량% 내지 99.9 중량%의 성분,
    - 폴리에톡실화된 지방산, 지방산 이산 및 폴리에틸렌 글리콜의 에스테르, 폴리글리세롤 및 지방산의 에스테르, 프로필렌 글리콜 및 지방산의 에스테르, 프로필렌 글리콜의 에스테르 및 글리세롤의 에스테르의 혼합물, 지방산 디글리세리드, 스테롤 및 스테롤의 유도체, 지방산 및 소르비탄의 에스테르, 소르비탄의, 폴리에틸렌 글리콜의 그리고 지방산의 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 및 알킬의 에테르, 수크로스 에스테르 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체로부터 선택된, 0.1 중량% 또는 60 중량%의 적어도 하나의 친유성 계면활성제를 포함하는, 지질 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 지질 부형제가 동물 왁스, 식물성 왁스, 광물 왁스, 합성 왁스 또는 수소 첨가 식물성 오일로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 지질 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 친유성 계면활성제가 지방산 및 당의 에스테르로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 지질 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 친유성 계면활성제가 소르비탄 에스테르 계열로부터의 친유성 계면활성제, 보다 구체적으로는 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트 및 소르비탄 모노올레에이트, 및 보다 더 구체적으로는 소르비탄 모노팔미테이트 또는 소르비탄 모노스테아레이트, 그리고 보다 더 구체적으로는 소르비탄 모노스테아레이트로 이루어진 그룹으로부터의 요소인 것을 특징으로 하는 지질 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 0 내지 20%의 하나 이상의 친수성 계면활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 지질 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 친수성 계면활성제 또는 계면활성제들이 대두 레시틴, 에톡실화된 소르비탄 에스테르, 폴리에톡실화된 알코올, 폴리에톡실화된 산, 폴리글리세롤 에스테르, 포도당 에테르, 및 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 지질 조성물.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 소수성 계면활성제가 소르비탄 에스테르이고, 친수성 계면활성제는 폴리에톡실화된 소르비탄 에스테르로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 지질 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 조성물이,
    - 75% 밀랍,
    - 20% 소르비탄 스테아레이트, 및
    - 20 몰의 에틸렌 옥사이드(또는 폴리소르베이트 80)로 폴리에톡실화된 5% 소르비탄 올레에이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 지질 조성물.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 조성물이,
    - 50% 밀랍,
    - 45% 소르비탄 스테아레이트, 및
    - 20 몰의 에틸렌 옥사이드(또는 폴리소르베이트 80)로 폴리에톡실화된 5% 소르비탄 올레에이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 지질 조성물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 0 내지 20%의 적어도 하나의 코팅 보조제를 포함하는 것을 특징으로 하는 지질 조성물.
  11. 제8항에 있어서,
    상기 코팅 보조제 또는 보조제들이 희석제, 향료, 식욕제, 착색제, 항산화제, 가소제, 소포제 및 붕괴제로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 지질 조성물.
  12. 제어-방출 조성물(CA)로서,
    - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에서 규정된 적어도 하나의 조성물, 및
    - 적어도 하나의 활성 제약, 예방 또는 식품 물질을 포함하는 조성물(CA).
  13. 제12항에 있어서,
    인간 또는 동물의 경구 투약용으로 의도되는 것을 특징으로 하는 조성물(CA).
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서,
    고체 형태인 것을 특징으로 하는 조성물(CA).
  15. 인간 또는 동물을 위한 활성 제약, 치료, 예방, 또는 식품 물질의 생약 제형으로의 캡슐화를 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에서 규정된 바와 같은 지질 조성물의 용도.
  16. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에서 청구된 바와 같은 조성물(CA)을 포함하는 생약 제형을 제조하기 위한 방법으로서, 적어도:
    a) 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에서 규정된 바와 같은 지질 조성물을 제조하는 단계,
    b) 활성 제약, 예방 또는 식품 물질을 혼합하고 상기 단계 a)에서 제조된 지질 조성물로 캡슐화하여 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에서 청구된 바와 같은 조성물(CA)을 획득하는 단계, 및
    c) 기계적 응력을 사용하여, 단계 b)에서 제조된 조성물(CA)을 생약적으로 형성하는 단계를 포함하는 방법.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 혼합 및 캡슐화 단계 b)가,
    - 상기 지질 조성물을 용융시키기 위해서, 상기 단계 a)에서 제조된 상기 지질 조성물을 상기 지질 조성물의 여러 성분의 가장 높은 융점보다 10 내지 15℃ 더 높은 온도까지 가열하는 제1 하위-단계,
    - 상기 용융된 지질 조성물을 분산되거나 용융된 형태의 상기 활성 물질과 혼합하는 제2 하위-단계, 및
    - 조성물(CA)의 응고된 입자를 획득하기 위해서, 상기 제2 하위-단계에서 얻어진 조성물을 주변 또는 냉각된 공기 내로 또는 냉각된 액체 내로 스프레이하는 제3 하위-단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서,
    기계적 응력을 사용하는 상기 생약 형성 단계는, 압축, 경질 캡슐 형성, 압밀, 패키징, 포장 봉지 내로의 배치, 막대로의 형성, 압출, 과립화, 및 펠릿화로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
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