KR20210079281A - 미세 투여 시스템 - Google Patents

Abstract

본원은, 투여량의 무균 유체(an aseptic fluid in dosages)를 용기에 전달하기 위한 투여 시스템이, 100μL 미만 무균 유체의 충전용량에 대한 충전 정확도가 ±3μL 이도록 구성된 연동 펌프(peristaltic pump)를 포함하는 것이다.

Description

미세 투여 시스템

본 발명은 미세 투여 시스템(microdosing system)의 정확도를 제어하기 위한 프로세스에 관한 것이다.

발명의 배경

제약 용도의 유체는 100μL 미만의 용량과 같이 극소량으로 투여해야 할 필요가 있을 수 있다. 이러한 투여는 자주 무균 상태에서 수행해야만 한다. 제약 업계에서 높아지는 적정농도량(titers) 및 고농축 의약품 제형은 50 내지 100μL 범위의 저 충전용량으로 이어진다(문헌1 기재).

또한, 일반적으로 치료상의 이유로 복용량의 작은 편차도 없어야 한다. 방사형 연동 펌프 및 로터리 피스톤 펌프와 같이 비교적 소량으로 액체를 투여하기 위한 종래의 투여 시스템은, 충전용량이 100μL 미만이거나, 심지어 50μL 미만일 때에도 투여 정확도와 일관성이 부족했다(문헌2 참조). 이러한 종래의 투여 시스템은 문헌3 또는 문헌4 에 기재된 바와 같이, 이들이 액체에 비교적 높은 응력(stress)을 주어서 섬세한 생명공학 제품을 손상시킬 수도 있다.

문헌5(WO2016012567)는 소량의 유체를 원만하고 정확하게 투여할 수 있는 연동 펌프를 기재하고 있다. 측정 챔버 내의 유체의 유체 압력을 측정하기 위한 압력 센서가 문헌6(W02014048911)에 기재되어 있다.

이와 같이, 비경구(parenterals)의 소량 고정밀한 무균 충전을 위해서 신뢰할 수 있는 프로세스 중 제어(IPC: in-process control) 방식을 사용한 투여 시스템을 찾아내고 특성화 해야할 필요가 계속하여 있어 왔다.

발명의 개시

본 발명은 선형 연동 펌프 및 바람직하게 분배된 용량을 측정하기 위한 센서를 포함하는 투여 시스템을 사용하여 유체에 대한 미세 투여 시스템의 정확도를 제어하기 위한 프로세스에 관한 것이다. 본 발명은 연동 펌프 및 바람직하게 압력 센서를 사용하여 비경구의 저용량 고정밀 무균 충전용으로 신뢰할 수 있는 프로세스 중 제어(IPC) 방식의 투여 시스템을 제공하는 것이다.

본원에 사용된 "연동(peristaltic)"의 용어는 가요성 튜브가 중공의 가요성 종방향 요소(hollow flexible longitudinal element)를 따라 웨이브(wave)를 전파 할 수 있게 상기 요소가 가로방향 또는 반경방향으로 수축 및 이완하는 동작과 관련된 표현이다.

본원에 사용된 "투여량(dosage)"의 용어는 정확하게 미리 정해진 양의 유체를 제공하는 것과 관련된 표현이다. 상기 투여량은 특히 100 마이크로 리터(μl 또는 μL) 미만(<), 예를 들어 50 μl, 30 μl, 20 μl, 12 μl 등과 같이 소량을 제공하는 것과 관련할 수 있다.

x ± y 와 같이 숫자(x)와 관련된 "±" 의 용어는 x + y, x + y 와 x - y 와의 사이, 및 x-y 를 포함한 모든 값을 포함한다.

"유체" 의 용어는 적용된 전단 응력 하에서 지속적으로 변형되거나 흐르는 모든 물질과 관련된다. 특히 상기 용어는 액체와 관련이 있는 것이다.

"모노클로날 항체(monoclonal antibody)"(mAB)의 용어는 고유 모세포의 모든 클론 인 동일한 면역 세포(identical immune cells)에 의해 만들어진 항체이다.

"무균(aseptic)"의 용어는 병원성 미생물이 없음을 의미한다.

"계면 활성제(surfactant)"의 용어는 액체에 첨가될 때 표면장력을 감소시키는 부형제, 특히 약제학적 부형제에 관련한 것이다. 이들은 예를 들어 단백질 분해 및 응집을 방지하여 mAB 제형을 안정화 시킬 수 있는 것이다.

"우측", "좌측", "상향", "하향", "상부" 및 "하부"의 용어 및 그 파생어와 유사한 의미의 용어는 도면에서 나타낸 방향을 기준으로 한다.

본 명세서에서 사용되는 "용기"의 용어는 무균 유체를 수용하기에 적합한 격납 용기(containment)와 관련된다. 특히, 용기는 바이알(vial), 주사기 또는 카트리지 일 수 있다.

구체적으로, 종래 기술에서 필요한, 비경구의 저용량 고정밀 무균 충전을 위한 신뢰할 수 있는 프로세스 중 제어(IPC) 방식으로 투여 시스템 및 프로세스를 찾아내어 특성화 하는 것이 본원의 독립 청구항1의 특징 부분으로 정의된 투여 시스템 및 독립 청구항14의 특징 부분으로 정의된 프로세스에 의해 해결된다. 바람직한 실시예는 종속 청구항의 대상이다.

일 양태에서, 본 발명은 용기에 투여량의 무균 유체를 전달하기 위한 투여 시스템이다. 연동 펌프를 포함하는 투여 시스템은 100 μL 미만의 무균 유체의 충전 용량에 대한 충전 정확도가 ±3 μL 가 되도록 구성된다. 연동 펌프를 가진 투여 시스템을 제공하여서, 목표로 하는 투여 정확도를 달성할 수 있다. 특히, 100μL 미만의 충전용량에 대해 ±3 μL의 정확도는 많은 무균 유체용으로 적합하다는 것이 밝혀져 있다.

바람직하게, 무균 유체는 제약 또는 약물 용액과 같은 액체 용액이고, 보다 바람직하게는 액체 mAb 용액이다.

본원에 사용된 "약물(drug)" 용어는 일반적으로 활성 제약 성분(API: active pharmaceutical ingredient)이라고도 하는 치료 활성제 뿐만 아니라, 복수의 이러한 치료 활성 물질의 조합물도 포함하는 것이다. 상기 용어는 또한 환자에게 액체 형태로 투여되어야 하는 조영제(예: MRI 조영제), 추적물질(예: PET 추적물질) 및 호르몬과 같은 진단 또는 영상화 제제도 포함하는 것이다.

본원에 사용된 "약물 물질(drug substance)" 용어는 환자에게 투여하기에 적합한 형태로 제형화 또는 재구성된 상기 정의된 약물과 관련된다. 예를 들어, 약물 외에, 약물 물질은 부형제 및/또는 기타 보조 성분을 추가로 포함할 수 있는 것이다. 본 발명의 맥락에서 바람직한 약물 물질은 약물 용액, 특히 경구 투여, 주사 또는 주입을 위한 용액이다.

본원에 사용된 "약물 제품(drug product)" 용어는 하나의 약물 물질 또는 복수의 약물 물질을 포함하는 최종 제품(a finished end product)에 관한 것이다. 특히, 의약품은 적절한 투여량 및/또는 투여를 위한 적절한 형태로 의약품 물질을 갖는 즉시 사용 가능한 제품일 수 있다. 예를 들어, 의약품은 미리 충전된 주사기와 같은 투여 기구를 포함할 수 있다.

바람직하게, 50 μL 미만의 무균 유체의 충전용량에 대한 충전 정확도는 ±1.5 μL 이고, 30 μL 미만의 무균 유체의 충전용량에 대한 충전 정확도는 ±1.0 μL 이고, 20 μL 미만의 무균 유체의 충전용량에 대한 충전 정확도는 ±0.5 μL 이고, 12 μL 미만의 무균 유체의 충전용량에 대한 충전 정확도는 ±0.05 μL 이다. 특히, 약물 용액 또는 mAb 용액이 포함된 경우, 이러한 정확도는 주어진 충전용량에 적합한 것이다.

바람직하게, 투여 시스템은 살균 가능한 재료로 제조된 표면을 갖는다. 구체적으로, 연동 펌프의 외부 표면과 같은 외부 면 또는 외부로부터 접근가능한 투여 시스템의 모든 표면은 양호하게 살균 가능한 것이다. 이와 같이, 투여 시스템을 효율적으로 살균하여 무균 유체를 충전하는데 효과적으로 사용할 수 있다.

바람직하게, 상기 무균 유체의 점도는 15 cP ± 2 cP 미만, 상기 무균 유체의 점도는 16 cP ± 1 cP, 상기 무균 유체의 점도는 1500 cP ± 20 cP 미만, 및/또는 상기 무균 유체의 점도는 1480 cP ± 1 cP 이다. 투여 시스템은 특히 이러한 점도를 갖는 유체에 적합할 수 있다.

연동 펌프는 정의된 충전 정확도를 달성하도록 구성하기에 적합한 임의의 연동 펌프일 수 있다. 예를 들어, 연동 펌프는 방사형 연동 펌프일 수 있다.

그러나, 바람직하게 연동 펌프는 가요성 튜브, 역압(counter pressure) 요소, 복수의 액터(actors) 및 구동부(drive)를 포함하며, 상기 가요성 튜브는 역압 요소를 따라 배치되고, 상기 액터는 가요성 튜브와 관련하여 구동부에 의해 이동될 수 있고, 상기 가요성 튜브는 액터의 이동으로 액터와 역압 요소와의 사이에서 압축될 수 있고, 상기 가요성 튜브는 기본적으로 역압 요소를 따라 직선적으로 배치되어 종축을 형성하고, 상기 액터는 가요성 튜브의 종축을 따라 서로 평행하게 배치되고, 그리고 액터 각각은, 가요성 튜브가 유체 통과를 위해 개방되는 홈 위치(home position)로부터, 가요성 튜브가 압축 밀폐되는 엔드 위치(end position)까지, 가요성 튜브의 종축에 대해 기본적으로 직교하는 작동 축을 따라 구동부에 의해 독립적으로 선형 이동할 수 있다.

연동 펌프의 역압 요소는 가요성 튜브에 대한 안내부(guidance)를 가진 고정된 요소 일 수 있다. 특히, 가요성 튜브는 역압 요소의 안내부에 또는 안내부를 따라서 배치될 수 있다. 상기 안내부는, 가요성 튜브와 대면하고 그리고 가요성 튜브가 직선적으로 배치되게 하는 평평한 표면이거나 평평한 표면을 포함 할 수 있다. 가요성 튜브를 직선 방식으로 배치함으로 인해서, 연동 펌프가 선형 연동 펌프가 될 수 있다. 임의의 액터가 가요성 튜브에서 작동하거나 가요성 튜브를 압박하게 되면, 역압 요소는 가요성 튜브가 액터와 역압 요소와의 사이에서 압축되도록 그 원래의 위치에 고정되어 있다.

가요성 튜브는 약 200 ㎛ 내지 약 1'000 ㎛, 또는 약 300 ㎛ 내지 약 900 ㎛, 또는 약 500 ㎛ 내지 약 800 ㎛ 의 내경을 가질 수 있다. 이러한 튜브는 의도 된 용량으로 연동 펌프로 투여량을 제공하는데 적합할 수 있다.

연동 펌프의 액터는 가요성 튜브에 작용하는 면을 가진 입방체 블록 또는 기타 유사한 몸체일 수 있다. 상기 면은 평평 할 수 있으며, 50 마이크로 미터(㎛) 내지 1'000 ㎛ 범위, 또는 100 ㎛ 내지 700 ㎛ 범위, 또는 200 ㎛ 내지 500 ㎛ 범위의 폭을 가질 수 있다. 액터는 최대 스트로크, 즉 홈 위치와 엔드 위치와의 사이의 길이가 약 800 ㎛, 약 600 ㎛, 약 500 ㎛, 약 400 ㎛, 또는 약 300 ㎛ 를 가질 수 있다. 이러한 액터는 의도된 용량으로 본 발명에 따른 시스템에서 투여량을 제공하는데 적합할 수 있다.

본원에서 사용되는 "압축" 용어는 튜브의 탄성 변형과 관련된 표현이다. 특히, 상기 용어는 가요성 튜브의 측벽을 상호 방향으로, 즉 횡 방향 또는 반경 방향으로 탄성적으로 동작시켜, 가요성 튜브의 내부 덕트를 좁히거나 밀폐시키는 것과 관련될 수 있다. 이러한 맥락에서, "밀폐(seal)" 용어는 기본적으로 어떤 유체도 가요성 튜브의 내부 덕트를 통과할 수 없을 정도로 가요성 튜브를 압축하는 것과 관련될 수 있다.

액터의 홈 위치와 관련하여, 가요성 튜브는 유체가 가요성 튜브의 내부 덕트를 통해 흐를 수 있다는 의미에서 유체가 통과할 수 있도록 개방된다. 이러한 작동은 각각의 액터가 역압 요소로부터 가능한 최대 거리로 이동하여 가요성 튜브가 최소한으로 압축되는 상황에서 가장 잘 이루어질 수 있다.

선형 작동체를 가진 투여 시스템의 특정 연동 펌프는 멸균 환경에서 비교적 소용량으로 정확하고 반복적으로 투여량을 제공할 수 있다. 특히, 공업 투여량(industrial dosage) 또는 충전 프로세스 라인에서 사용하기에 적합하다. 예를 들어 제약 충전 프로세스에서 최대 25 μL 또는 50 μL 또는 심지어 10 μL 와 같은 1 ml 미만 용량에 비경구 투여에 사용할 수 있다. 방사형 연동 펌프와 같은 다른 연동 투여 시스템과 비교할 때, 이러한 연동 장치는 각 목표 충전량에 대해 의도된 충전 정확도를 달성하도록 효율적으로 구성될 수 있다. 예를 들어, 선형 작동체는 튜브의 압축을 통해 매우 정밀하게 이동될 수 있으므로, 투여량 또는 충전량을 미세 조정할 수 있다.

또한, 가요성 튜브가 펌핑 될 때 일직선으로 배치되었기 때문에, 연동 펌프는 다양한 점도를 가진 유체용으로 적합하다. 특히, mAb 용액과 같이 비교적 높은 점도를 갖는 유체도 연동 펌프로 투여될 수 있다.

연동 펌프의 구동부는 액터를 정확하게 전진 시키거나 이동하게 할 수 있는 스테퍼 모터 또는 서보 모터 일 수 있다. 다른 대안으로는, 구동부가 압전(piezoelectric) 작동부를 포함하는 것이다. 압전 작동부는, 연동 펌프에서 다양한 투여 계획을 구현할 수 있도록, 액터가 정확하고 유연하게 이동하게 한다. 압전 작동부가 배치된 구동부는 비교적 적은 수의 단순한 부품으로 구현될 수 있다. 따라서 구동부는 비교적 견고하고 상대적으로 적은 유지 관리 노력이 필요한 것이다.

가요성 튜브는 바람직하게 복수 액터의 모든 액터가 홈 위치에 있을 때 복수의 액터와 역압 요소와의 사이에서 부분적으로 예비 압축된다. 이러한 예비-압축(pre-compression)은 가요성 튜브가 상당한 길이에 걸쳐 고정될 수 있게 한다. 특히 이같은 구성은 액터가 적용되는 섹션에서 가요성 튜브가 종 방향으로 이동하는 것을 방지 할 수 있다. 이와 같이 가요성 튜브의 정밀한 압축이 가능하고, 가요성 튜브의 종 방향으로의 측벽의 응력을 감소 또는 방지할 수가 있다. 또한 이러한 예비-압축을 통해 충전 용량과 충전 정확도를 미리 한정하고 조정할 수 있다. 이에 따라, 액터와 역압 요소와의 사이에 있는 가요성 튜브의 내부 공간에 의해 충전 용량이 정해질 수 있다. 그 외에도, 충전 용량에 대한 이러한 조정은, 예를 들어 유체를 가열하여 또는 기계적 응력으로 인한 가요성 튜브 또는 튜빙의 연성에 의해 유도된 그 설정 점으로부터의 충전 용량의 증가하는 편차를 보상할 수 있다.

바람직하게, 투여 시스템은 연동 펌프를 통과 한 유체의 용량을 보고하도록 구성된 연동 펌프에 연결된 액체 유량 측정 센서를 포함한다.

적합한 센서로는 유량 센서, 용량성 압력 센서와 같은 압력 센서, 카메라 기반 센서와 같은 광학 센서를 들 수 있다. 특히 적합한 센서는 용량성 압력 센서이다.

이러한 센서는 충전된 용량에 대해 피드백을 제공할 수 있다. 예를 들어 전자 신호를 피드백으로 생성할 수 있다. 그런 다음, 피드백을 사용하여 그 충전 용량과 관련하여 연동 펌프를 제어할 수 있다. 예를 들어 센서는 충전 용량에 대한 피드백을 제공할 수 있으며, 목표 용량에 도달하면 연동 펌프가 중지 또는 중단된다. 이와 같이, 의도된 충전 정확도가 완전한 자동화 방식으로 효과적으로 이루어질 수 있다. 특히, 용량성 압력 센서는 충전 용량이 실행 시간 중에 어느 정도 결정될 수 있도록 비교적 빠른 피드백을 제공할 수 있게 한다. 이와 같이 특별히 향상된 충전 정확도를 얻을 수 있다. 특히, 위에서 설명한 바와 같이 선형 작동체를 가진 연동 펌프와 결합되면, 센서의 빠른 피드백이 충전 용량을 정할 수 있도록 작동체의 이동을 빠르고 안정적이며 정밀하게 실행하게 할 수 있다.

용량성 차압 측정(differential capacitive pressure measurement)을 위해, 투여 시스템은 용량성 압력 센서와 같은 2개의 유사하거나 동일한 센서를 포함할 수 있다. 이러한 투여 시스템은 2개의 센서 사이에 유체 저항을 설정하여, 유체 저항을 통한 흐름이 저항 전후의 압력 차이를 변경하게 한다. 전극 사이에 있는 튜브의 기계적 팽창으로 인해 정전 용량이 변하는 압력 센서의 신호를 측정할 수 있다. 이러한 배열은 특히 유효한 충전 용량의 정확하고 효과적인 결정을 하게 한다.

상대적인 용량성 압력 측정을 하기 위해서는, 단일 센서를 유체 저항부의 일 측에 배치하고, 분배 과정 전반에 걸쳐 저항부의 타 측에 주변 압력(ambient pressure)을 보장하게 한다. 유체 저항부를 통과하는 흐름으로 인한 센서에서의 압력의 상대적 변화가 측정된다.

연동 펌프를 제어하기 위해서, 투여 시스템은 가요성 튜브에 작용하는 압축력을 제어하도록 구성된 제어 유닛을 포함할 수 있다. 제어 유닛은 예를 들어 연동 펌프의 가요성 튜브의 예비-압축력을 조정함으로써 작동체의 경로 길이를 조정하도록 구성될 수 있다. 이러한 압축력 제어를 통해 유체의 투여량을 시간이 지남에 따라 일정 수준으로 정확하게 유지할 수 있다. 특히, 시간 경과에 따른 가요성 튜브 재질의 특성 변화를 보상할 수 있다. 예를 들어, 시간이 지남에 따라 작동체의 착유(milking) 동작에 대한 기계적 응력에 의해 가요성 튜브의 재질이 마모될 수 있다. 이러한 상황에서는 압축률이 감소할 수 있다. 가요성 튜브의 예비-압축을 조정하여 작동체의 경로를 증가시켜서, 이러한 감소를 보상하여 힘을 일정하게 유지할 수 있다. 또한, 이러한 제어 유닛은 센서의 피드백을 효과적으로 평가하여 비교적 높은 충전 정확도를 달성할 수 있다.

바람직하게, 투여 시스템은, 연동 펌프에 결합 또는 연결되고 그리고 액체 유량 측정 센서에 결합 또는 연결되는 제어 유닛을 포함하며, 상기 제어 유닛은 액체 유량 측정 센서로부터 데이터 신호를 수신하고, 수신된 데이터를 평가하고, 평가된 데이터 신호에 따라 연동 펌프를 적용하게 구성된다. 이러한 제어 유닛은 완전히 자동화된 방식으로 투여 시스템 및 특히 연동 펌프를 효과적으로 제어할 수 있다.

따라서, 연동 펌프의 적용이 바람직하게 연동 펌프에 의해 분배되는 용량을 조정하는 작동을 포함하게 된다. 예를 들어, 조정된 용량은 연동 펌프에 의해 제공되는 1회 투여량의 용량 일 수 있다. 구체적으로, 용적 조정은 연동 펌프의 작동체(들)의 이동량을 변경하고, 연동 펌프의 튜브의 초기 장력(pre-tensioning)을 변경하여 연동 펌프에 튜브의 내부 공간을 감소 또는 확장하고, 및/또는 분배된 용량 또는 투여량에 대한 작동부의 사이클 수를 특정하는 작동을 포함할 수 있다.

다른 양태에서, 본 발명은 상기 설명된 바와 같은 투여 시스템의 정확도를 제어하기 위한 프로세스를 제공하는 것이며, 연동 펌프에 의한 무균 유체의 분배된 용량은 연동 펌프에 연결된 액체 유량 측정 센서에 의해 측정되어 연동 펌프를 통과하는 유체의 용량이 보고(report) 된다.

아래에서 설명되는 상기 프로세스 및 바람직한 실시예는 상기 설명된 투여 시스템 및 바람직한 실시예의 효과 및 이점을 효과적으로 달성 할 수 있게 하는 것이다.

바람직하게, 상기 프로세스에서 센서는 유체가 공기의 커패시턴스와 비교하여 전극 사이에 있을 때 커패시터의 오리피스에 커패시턴스 변화를 측정한다.

바람직하게, 50μL ± 3μL의 용량은 다음과 같은 설정에 따라 분배된다. 즉, 6 ± 1 사이클, 특히 2 ± 1 사이클, 및 30 Hz ± 10 피에조 주파수, 특히 30 Hz ± 1 피에조 주파수. 이러한 설정을 통해 의도된 충전 용량에 적절한 충전 정확도를 효과적으로 얻을 수 있다.

바람직하게, 상기 프로세스는 ID = 1.6 - 0.8 mm, 특히 1.6 또는 0.8 mm 의 튜빙을 포함한다. 따라서 약어 ID 는 튜빙의 내경에 대한 표현이다. 상기 튜빙은 투여 시스템에 포함될 수 있으며, 특히 연동 펌프의 가요성 튜브 일 수 있다.

바람직하게, 상기 프로세스는 1.6 mm 의 벽 두께를 갖는 튜빙을 포함한다. 다시, 상기 튜빙은 투여 시스템에 포함될 수 있으며, 특히 연동 펌프의 가요성 튜브 일 수 있다.

바람직하게, 연동 펌프는 액체 유량 측정 센서에 의해 보고된 유체의 용량에 따라 제어된다. 특히, 액체 유량 측정 센서는 측정된 유체의 용량을 나타내는 데이터 신호를 제공할 수 있다. 이 데이터 신호는 데이터 신호를 평가하고 평가된 데이터 신호에 따라 연동 펌프의 설정을 조정하는 제어 유닛으로 전송될 수 있다.

상기와 같이 하여서, 연동 펌프의 제어는 바람직하게 연동 펌프에 의해 분배된 용량을 조정하는 작동을 포함한다.

본원의 개시 내용의 추가 실시예를 다음과 같이 나열했다.

실시예l: 무균 유체를 투여량으로 전달하기 위한 투여 시스템이며, 특정적으로 무균 유체는 액체 용액, 특히 액체 mAbs 용액이고, 100μL 미만 유체의 충전용량에 대한 충전 정확도는 ±3μL 이고, 특히 50μL 미만 의 충전용량에 대한 충전 정확도는 ±l.5μL 이다.

실시예2: 무균 유체를 투여량으로 전달하기 위한 본원에 기술된 투여 시스템이며, 특히 무균 유체는 액체 mAbs 용액 이다.

실시예3: 무균 mAbs 용액을 투여량으로 전달하기 위한 본원에 기술된 투여 시스템.

실시예4: 본원에 기술된 투여 시스템이며, 무균 유체는 계면 활성제를 포함한다.

실시예5: 무균 유체를 투여량으로 전달하기 위한 투여 시스템.

실시예6: 무균 유체를 투여량으로 전달하기 위한 투여 시스템이며, 특정적으로 무균 유체는 액체 용액, 특히 액체 mAbs 용액이고, 100μL 미만 유체의 충전용량에 대한 충전 정확도는 ±3μL 이다.

실시예7: 무균 유체를 투여량으로 전달하기 위한 투여 시스템이며, 특정적으로 무균 유체는 액체 용액, 특히 액체 mAbs 용액이고, 50μL 미만 의 충전용량에 대한 충전 정확도는 ±l.5μL 이다.

실시예8: 무균 유체를 투여량으로 전달하기 위한 투여 시스템이며, 특정적으로 무균 유체는 액체 용액, 특히 액체 mAbs 용액이고, 100-20μL 사이의 충전용량에 대한 충전 정확도는 ±1.0μL 이다.

실시예9: 본원에 기술된 투여 시스템이며, 30μL 미만의 무균 유체의 충전용량에 대한 충전 정확도는 ±1.0μL 이고, 특히 20μL 미만의 유체의 충전용량에 대한 충전 정확도는 ±0.5μL 이다.

실시예10: 본원에 기술된 투여 시스템이며, 30μL 미만 무균 유체의 충전용량에 대한 충전 정확도는 ±1.0μL 이다.

실시예11: 본원에 기술된 투여 시스템이며, 20μL 미만 무균 유체의 충전용량에 대한 충전 정확도는 ±0.5μL 이다.

실시예12: 본원에 기술된 투여 시스템이며, 12μL 미만 무균 유체의 충전용량에 대한 충전 정확도는 ±0.05μL 이다.

실시예13: 살균 가능한 재료로 제조된 표면을 갖는 본원에 기술된 투여 시스템.

실시예14: 본원에 기술된 투여 시스템이며, 무균 유체는 1500 내지 15 cP 의 점도를 갖는다.

실시예15: 본원에 기술된 투여 시스템이며, 무균 유체는 15 cP ± 2 cP 미만, 특히 16 cP ± 1 cP 의 점도를 갖는다.

실시예16: 본원에 기술된 투여 시스템이며, 무균 유체는 15 cP ± 2 cP 미만 의 점도를 갖는다.

실시예17: 본원에 기술된 투여 시스템이며, 무균 유체는 16 cP ± 1 cP 의 점도를 갖는다.

실시예18: 본원에 기술된 투여 시스템이며, 무균 유체는 16 cP 의 점도를 갖는다.

실시예19: 본원에 기술된 투여 시스템이며, 무균 유체는 1500 cP ± 20 cP 미만, 특히 1480 cP ± 1 cP 의 점도를 갖는다.

실시예20: 본원에 기술된 투여 시스템이며, 무균 유체는 1500 cP ± 20 cP 미만의 점도를 갖는다.

실시예21: 본원에 기술된 투여 시스템이며, 무균 유체는 1480 cP ± 1 cP 의 점도를 갖는다.

실시예22: 본원에 기술된 투여 시스템이며, 무균 유체는 1480 cP 의 점도를 갖는다.

실시예23: 본원에 기술된 투여 시스템이며, 연동 펌프(1; 18; 19)는 가요성 튜브(13; 138; 139), 역압 요소(12; 128; 129), 복수의 액터(11; 118; 119) 및 구동부(17; 178; 179)를 포함하며,

상기 가요성 튜브(13; 138; 139)는 역압 요소를 따라 배치되고,

상기 액터(11; 118; 119)는 가요성 튜브(13; 138; 139)에 대해 구동부(17; 178; 179)에 의해 동작 가능하고, 그리고

상기 가요성 튜브(13; 138; 139)는 액터(11; 118; 119)의 동작으로 액터(11; 118; 119)와 역압 요소(12; 128; 129)와의 사이에서 압축 가능하고,

상기 가요성 튜브(13; 138; 139)는 기본적으로 역압 요소(12; 128; 129)를 따라 직선적으로 배치되어 종축을 형성하고,

상기 액터(11; 118; 119)는 가요성 튜브(13; 138; 139)의 종축을 따라 서로 평행하게 배치되고, 그리고

각각의 액터(11; 118; 119)는 가요성 튜브(13; 138; 139)가 유체 통과를 위해 개방된 홈 위치로부터 가요성 튜브(13; 138; 139)가 압축되어 밀폐되는 엔드 위치까지 가요성 튜브(13; 138; 139)의 종축에 대해 기본적으로 직교하는 작동 축을 따라 구동부(17; 178; 179)에 의해 독립적이고 선형적으로 동작 가능하게 있고, 그리고

상기 가요성 튜브(13; 138; 139)는 복수 액터(11; 118; 119)의 모든 액터(11; 118; 119)가 홈 위치에 있을 때 복수의 액터(11; 118; 119)와 역압 요소(12; 128; 129)와의 사이에서 부분적으로 예비-압축 된다.

실시예24: 본원에 기술된 투여 시스템이며, 본원에 기술된 바와 같은 연동 펌프는 압전 작동부를 포함한다.

실시예25: 본원에 기술된 투여 시스템이며, 본원에 기술된 바와 같은 연동 펌프이며, 복수의 액터(11; 118; 119)는 일련의 3개 내지 15개 또는 5개 내지 13개 또는 7개 내지 11개의 병렬 액터(11; 118; 119)이다.

실시예26: 본원에 기술된 투여 시스템이며, 본원에 기술된 바와 같은 연동 펌프는 역압 요소(12; 128; 129)를 따라 기본적으로 직선 위치에서 가요성 튜브(13; 138; 139)를 해제 가능하게 고정하기 위한 튜브 고정 구조(14)를 포함한다.

실시예27: 본원에 기술된 투여 시스템이며, 본원에 기술된 바와 같은 연동 펌프이며, 튜브 고정 구조(14)는 연장 재킷(14)을 포함하고, 가요성 튜브(13; 138; 139)의 종 방향 엔드 중 하나는 연장 재킷(14)에 고정된다.

실시예28: 본원에 기술된 투여 시스템이며, 본원에 기술된 바와 같은 연동 펌프이며, 가요성 튜브(13; 138; 139)는 일회용 재료(disposable material)로 제조된다.

실시예29: 본원에 기술된 투여 시스템이며, 본원에 기술된 바와 같은 연동 펌프는 가요성 튜브(13; 138; 139)의 종 방향 엔드 중 하나에 연결된 유체 저장소(188; 189) 및 가요성 튜브(13; 138; 139)의 종 방향 엔드 중 다른 하나에 연결된 충전 니들(15; 158; 159)을 포함한다.

실시예30: 본원에 기술된 투여 시스템에서, 본원에 기술된 바와 같은 연동 펌프는 1 밀리리터 미만의 용량에 유체 투여량으로 용기를 자동적으로 충전하기 위한 충전 장치(2)를 포함하며, 상기 투여 시스템은,

다수의 용기가 충전될 수 있게 배치할 수 있는 용기 홀더,

본원에 기재된 바와 같은 연동 펌프(1; 18; 19) 세트 및

상기 연동 펌프(1; 18; 19) 세트의 각 연동 펌프(1; 18; 19)가 다수의 용기를 충전하기 위해 용기 홀더에 배치된 다수의 용기 중 하나에 인접하여 배치되도록 연동 펌프 세트를 위치 시키고 그리고 용기 홀더로부터 연동 펌프(1; 18; 19) 세트를 제거하도록 배치된다.

실시예31: 본원에 기술된 투여 시스템이며, 본원에 기술된 바와 같은 연동 펌프로서, 청구항 9 또는 청구항 10에 따른 충전 장치는 라인을 따라 용기 홀더를 이송하기 위한 컨베이어를 포함하고, 상기 펌프(1; 18; 19) 포지셔너(positioner)는 연동 펌프(1; 18; 19) 세트의 각 연동 펌프(1; 18; 19)가 용기 홀더에 배치된 다수의 용기 중 하나에 인접하게 배치될 때 용기 홀더에 인접한 연동 펌프 세트를 이송하게 배치 된다.

실시예32: 본원에 기술된 투여 시스템이며, ID = 1.6 - 0.8 mm 사이의 튜빙을 갖는다.

실시예33: 본원에 기술된 투여 시스템이며, ID = 1.6 mm 의 튜빙을 갖는다.

실시예34: 본원에 기술된 투여 시스템이며, ID = 0.8 mm 의 튜빙을 갖는다.

실시예35: 본원에 기술된 투여 시스템이며, 벽 두께가 1.6 mm 인 튜빙을 갖는다.

실시예36: 본원에 기술된 투여 시스템이며, 튜브에 의해 연결된 저장소, 선형 연동 펌프 및 분배 니들을 포함한다.

실시예37: 본원에 기술된 투여 시스템의 정확도를 제어하기 위한 프로세스이며, 연동 펌프에 의한 무균 유체의 분배된 용량이 펌프를 통과한 유체의 용량을 보고하기 위해 연동 펌프에 연결된 액체 유량 측정 센서에 의해 측정된다.

실시예38: 본원에 기술된 투여 시스템의 정확도를 제어하기 위한 프로세스이며, 상기 센서는 압력 센서이다.

실시예39: 본원에 기술된 투여 시스템의 정확도를 제어하기 위한 프로세스이며, 상기 센서는 용량성 압력 센서이다.

실시예40: 본원에 기술된 투여 시스템의 정확도를 제어하기 위한 프로세스이며, 상기 센서는 유체가 공기의 커패시턴스와 비교되는 전극 사이에 있을 때, 커패시터 오리피스의 커패시턴스 변화를 측정한다(도 7a).

실시예41: 본원에 기술된 투여 시스템의 정확도를 제어하기 위한 프로세스이며, 상기 센서는 분배 니들의 오리피스에 설치되어, 분배 니들로부터 실제로 방출된 용량을 측정한다.

실시예42: 본원에 기술된 투여 시스템의 정확도를 제어하기 위한 프로세스이며, 단일 압력 센서를 사용한다.

실시예43: 본원에 기술된 투여 시스템의 정확도를 제어하기 위한 프로세스이며, 유체 저항체로서 분배 니들을 사용한다.

실시예44: 본원에 기술된 투여 시스템의 정확도를 제어하기 위한 프로세스이며, 다음의 설정에 따라 50μL ± 3μL 의 용량이 분배된다.

⊙ 6 ± 1 사이클, 특히 2 ± 1 사이클,

⊙ 30Hz ± 10 피에조 주파수, 특히 30Hz ± 1 피에조 주파수.

실시예45: 본원에 기술된 투여 시스템의 정확도를 제어하기 위한 프로세스이며, 50μL ± 3μL 의 용량은 6 ± 1 사이클로 분배된다.

실시예46: 본원에 기술된 투여 시스템의 정확도를 제어하기 위한 프로세스이며, 50μL ± 3μL 의 용량은 6 사이클로 분배된다.

실시예47: 본원에 기술된 투여 시스템의 정확도를 제어하기 위한 프로세스이며, 50μL ± 3μL 의 용량은 2 ± 1 사이클로 분배된다.

실시예48: 본원에 기술된 투여 시스템의 정확도를 제어하기 위한 프로세스이며, 50μL ± 3μL 의 용량은 2 사이클로 분배된다.

실시예49: 본원에 기술된 투여 시스템의 정확도를 제어하기 위한 프로세스이며, 50μL ± 3μL 의 용량은 1 사이클로 분배된다.

실시예50: 본원에 기술된 투여 시스템의 정확도를 제어하기 위한 프로세스이며, 50μL ± 3μL 의 용량은 30Hz ± 10 피에조 주파수에서 분배된다.

실시예51: 본원에 기술된 투여 시스템의 정확도를 제어하기 위한 프로세스이며, 50μL ± 3μL 의 용량은 30Hz ± 1 피에조 주파수에서 분배된다.

실시예52: 본원에 기술된 투여 시스템의 정확도를 제어하기 위한 프로세스이며, 50μL ± 3μL 의 용량은 30Hz 피에조 주파수에서 분배된다.

실시예53: 본원에 기술된 투여 시스템의 정확도를 제어하기 위한 프로세스이며, 방사형 펌프 충전을 한다.

실시예54: 본원에 기술된 투여 시스템의 정확도를 제어하기 위한 프로세스이며, 선형 연동 펌프 충전을 한다.

도 1은 연동 펌프의 제1 실시예를 개략 도시한 도면이다.
도 2는 연동 펌프를 포함하는 투여 시스템을 개략 도시한 도면이다.
도 3은 프로세스 내에서 제1 상태에 있는 연동 펌프를 개략 도시한 도면이다.
도 4는 도 3의 프로세스 내에서 제2 상태에 있는 도 3의 연동 펌프를 개략 도시한 도면이다.
도 5는 도 3의 프로세스 내에서 제3 상태에 있는 도 3의 연동 펌프를 개략 도시한 도면이다.
도 6은 도 3의 프로세스 내에서 제4 상태에 있는 도 3의 연동 펌프를 개략 도시한 도면이다.
도 7a 및 도 7b는 낮은 충전 용량에 대한 신뢰할 수 있는 프로세스 중 제어(in-process control) 방식의 센서 개념도이다.
도 8은 3 x 50 단일 투여의 투여 정확도를 나타낸 도면이며, 측정 지점의 상부 라인은 탈기수의 정확도를 나타내며, 측정 지점의 하부 라인은 고점도 모델 글리세롤 수용액(16.49 cP)의 정확도를 나타낸다.
도 9는 2개의 서로 다른 튜빙에 대한 충전용량 범위를 선형적으로 나타낸 도면이다. 삼각형은 ID = 1.6 mm 이고 벽 두께가 1.6 mm 인 튜빙의 용량 범위를 나타낸다. 정사각형은 ID = 0.8 mm 이고 벽 두께가 1.6 mm 인 튜빙의 용량 범위를 나타낸다.
도 10은 다른 펌프의 사용을 비교 도시한 도면이다. 2개의 다른 액체 유체가 3개의 다른 펌프에서 최대 15회 재순환되었다. 진한 회색 막대는 계면활성제가 없는 액체 유체를 나타내고, 밝은 회색 막대는 계면활성제가 있는 액체 유체를 나타낸다. 피스톤 펌프 재순환 후 가장 많은 입자 수가 발견되었다. 방사형 연동 펌프 충전은 선형 연동 펌프 충전보다 눈에 띄지 않는 입자 수가 더 많았다.

구현예의 기술

다음의 설명에서, 특정 용어는 편의상 사용한 것이므로, 제한적으로 해석되어서는 안 된다. "우측", "좌측", "상향", "하향", "상부" 및 "하부" 의 용어는 도면에서의 방향을 나타낸다. 상기 용어들은 명시적으로 언급된 용어 및 파생된 용어 그리고 그 유사한 의미를 가진 용어를 포함한다.

도 1은 본 발명에 따르는 투여 시스템(dosing system)의 선형 연동 펌프(1)의 제1 실시예를 도시한다. 상기 연동 펌프(1)에 더하여, 상기 투여 시스템은 도 7과 관련하여 후술되는 바와 같이 제어 유닛(26)과 용량성 압력 센서(27)를 포함한다. 연동 펌프(1)는 가요성 튜브(13), 튜브 고정 구조체로서 튜브 연장 재킷(14), 역압 요소로서 역압 판(12), 10개의 병렬 압전 액터(piezoelectric actors)(11)의 세트, 충전 니들(filling needle)로서 분배 니들(15), 구동부로서 상기 액터(11)를 수용하는 압전 구동 유닛(17)을 포함한다. 튜브 연장 재킷(14)은 2개의 스트랩(141) 및 튜브형 네트(net) 부분(142)을 가진다. 가요성 튜브(13)의 고정 섹션(131)은 튜브 연장 재킷(14)의 네트 부분(142)을 통해 돌출한다. 예를 들어, 스트랩(141)을 당겨서 상기 네트 부분(142)을 확대시킬 때, 상기 고정 섹션은 내부를 좁게 만들어 가요성 튜브(13)를 고정시킨다.

우측으로 튜브 연장 재킷(14)을 따라서, 가요성 튜브(13)는 역압 판(12)의 평평한 표면 및 액터(11)의 작동 면과의 사이를 통과한다. 상기 역압 판(12)의 평평한 표면은 안내부를 형성하고, 상기 안내부를 따라 가요성 튜브(13)가 직선으로 배열된다. 따라서, 가요성 튜브(13)는 유체가 전진하는 방향과 매우 동일한 종 방향(135)으로 연장되는 종축을 가진다. 상기 역압 판(12)은 가요성 튜브(13), 분배 니들(15) 및 구동 유닛(17)에 대해 고정적으로 움직이지 않게 배열된다.

액터(11)의 작동 면이 가요성 튜브(13)로 향하는 기본적으로 연속한 전방면을 구성하게, 액터(11)는 인접하여 병렬로 배열된다. 압전 구동 유닛(17)은 종 방향(135)과 직교하는 스트로크(stroke) 방향으로 서로 독립적으로 각각의 액터(11)들을 선형으로 이동시킬 수 있다. 가요성 튜브(13)는 역압판(12)과 액터(11)와의 사이에서 예비 압축된다. 따라서, 상기 가요성 튜브(13)는 튜브 연장 재킷(14)과 역압판(12)과의 사이에서 좁아지는 감소 섹션(132)을 갖고 그리고 역압판(12)과 그 역압판(12) 우측에 있는 캡 너트(cap nut)(16)와의 사이에서 확장되는 확대 섹션(134)을 가진다. 이와 같이, 상기 가요성 튜브(13)는 역압판(12) 및 액터(11)에 대해 클램핑 되어 고정적으로 배치된다.

도 1에서, 최좌측 4개의 액터(11)와 최우측 3개의 액터(11)는 홈 위치에 있고, 상기 홈 위치에서 상기 액터들은 역압판(12)에 대해 최대 거리에 있다. 우측으로부터 5번째의 제5 액터(11)는 좌측으로부터 6번째의 제6 액터(11)이며, 상기 액터는 구동 유닛(17)에 의해 그 엔드 위치로 이동하고, 상기 엔드 위치에서 액터(11)와 접촉하는 가요성 튜브(13)의 벽 측이 역압판(12)과 접촉하는 가요성 튜브(13)의 벽 측에 대해 횡 방향 또는 반경 방향으로 압축된다. 따라서, 가요성 튜브(13)는 탄성적으로 압축되고, 가요성 튜브의 내부 덕트는 유체가 액터(11)를 통과할 수 있도록 밀폐된다. 엔드 위치에 있는 액터(11)와 인접한 2개의 액터(11)는, 구동 유닛(17)에 의해 액터의 홈 위치와 엔드 위치와의 사이의 위치에서 이동한다. 따라서, 이동 액터는 가요성 튜브(13)상에 웨이브 부분(133)을 유도해 낸다.

가요성 튜브(13)의 확대 섹션(134)은, 캡 너트(16)를 통해 압전 구동 유닛(17) 및 역압판(12)에 고정된 분배 니들(15)로 통한다. 상기 분배 니들(15)은 근위 또는 좌측 몸체 부분(151) 및 원위 또는 우측 파이프 부분(152)을 포함한다.

사용시, 투여 시스템의 연동 펌프(1)는 분배 니들(15)의 파이프 부분(152)의 개방 엔드(end)로부터 유체 투여를 하기 위한 2개의 모드 또는 계획에 따라 작동할 수 있다. 제1 경로 제어 모드에서, 액터(11)는 차례대로 동일하게 이동한다. 제1 단계에서, 최좌측 액터(11)는 액터의 엔드 위치로 이동하고 그리고 우측의 인접한 액터(11)는 부분적으로 액터의 엔드 위치의 방향으로 이동한다. 다른 모든 액터(11)들은 홈 위치에 있다. 제2 단계에서, 최좌측 제2 액터(11)는 액터의 엔드 위치로 이동하고 그리고 인접한 2개의 액터(11)는 부분적으로 엔드 위치의 방향으로 이동한다. 다른 모든 액터(11)들은 홈 위치에 있다. 제3단계에서, 최좌측 제3 액터(11)는 액터의 엔드 위치로 이동하고 그리고 인접한 2개의 액터(11)는 부분적으로 액터의 엔드 위치의 방향으로 이동한다. 다른 모든 액터(11)들은 홈 위치에 있다. 액터(11)의 이러한 단계적 이동은 제10 단계에서 최우측 액터(11)가 액터의 엔드 위치로 이동하고 그리고 좌측의 인접한 액터(11)가 액터의 엔드 위치의 방향으로 부분적으로 이동할 때까지 계속된다. 다른 모든 액터(11)들은 홈 위치에 있다. 제10 단계 후에 프로세스는 제1 단계로 재시작 한다.

상기 설명과 같이 액터를 이동시키면, 가요성 튜브(13)의 측벽에 웨이브가 발생된다. 상기 웨이브는 정확하게 미리 정해진 유체 용량을 우측 종 방향(135)으로 밀어낸다. 따라서, 상기 정해진 유체 용량이 분배 니들(15)을 통하여 파이프 부분(152)의 개방 엔드를 빠져나간다. 1회 투여되는 총 용량은 액터(11)가 웨이브를 발생시키는 사이클 수에 의해 정해질 수 있다. 또한, 상기 사이클 수는 동시에, 복수 오프셋 사이클을 실행하여 하나의 전체 사이클보다 작을 수도 있다.

연동 펌프(1)를 작동시키는 제2 시간-압력 제어 모드에서, 하나 또는 복수의 액터(11)가 엔드 위치로 이동하여, 가요성 튜브(13)를 밀폐한다. 액터(11)의 상류에서, 유체는 압력을 받게 설정된다. 하나 또는 복수의 액터(11)를 다시 홈 위치로 이동시켜, 유체가 과압에 의해 우측 종 방향(135)으로 전진하여, 분배 니들(15)의 파이프 부분(152)의 개방 엔드로부터 벗어난다. 특정 시간 후에, 하나 또는 복수 개의 액터(11)가 다시 엔드 위치로 이동하고, 가요성 튜브(13)가 다시 밀폐된다.

시간-압력 모드에서, 분배된 용량은 가요성 튜브(13)가 개방되는 시간 및 액터(11)의 상류 유체의 압력에 의해 미리 정해진다. 가요성 튜브(13)의 직경이 주어진 경우, 압력이 높을 수록 및/또는 시간이 길 수록, 분배 유체 용량은 더 많아진다.

투여 시스템을 작동하는, 특별히 투여 시스템의 연동 펌프(1)를 작동하는 다양한 파라미터를 설정할 수 있는 제어 유닛(26)에서, 일반적인 작동 파라미터는 다음을 포함할 수 있다. 즉, 액터(11)의 수, 액터(11)의 단계들이 진행되는 속도에 대응하는 웨이브 속도, 및 동시적으로 이동한 액터(11)의 수 및 스트로크에 따라 달라지는 웨이브의 치수, 예를 들어 홈 위치와 엔드 위치와의 사이의 경로 백분율로 표시되는 웨이브의 치수를 포함할 수 있다. 경로 제어 모드에 특정된 파라미터는 다음을 포함할 수 있다. 즉, 웨이브가 이동해야 하는 경로 길이, 예를 들어 0.1 mm 내지 1'000 mm 일 수 있는 경로 길이, 웨이브가 경로 길이를 이동하는 시간, 예를 들어 1 밀리 초(ms) 내지 10'000 ms 일 수 있는 시간을 포함할 수 있다. 시간-압력 모드에 특정된 파라미터는 다음을 포함할 수 있다. 즉, 가요성 튜브를 밀폐하는 액터(들)(11)의 식별, 가요성 튜브(13)가 1회 투여를 위해 개방되는 시간, 및 액터(11)의 상류에 유체 압력을 포함할 수 있다. 제어 유닛(26)은 파라미터를 모니터링하고, 이에 따라 구동 유닛을 통해 압력 및 액터(11)를 제어한다.

도 2는 본 발명에 따르는 투여 시스템(2)이 제2 실시예의 연동 펌프(18)를 포함하는 제2 실시예를 도시한다. 연동 펌프(18)에 더하여, 투여 시스템(2)은 도 7a 및 도 7b와 관련하여 후술되는 바와 같이 제어 유닛(26) 및 용량성 압력 센서(27)를 포함한다. 연동 펌프(18)는 도 1에 도시된 연동 펌프(1)와 유사하게 구성된다. 상기 연동 펌프는 분배 니들(158), 가요성 튜브(138), 역압 요소로서 역압판(128), 및 구동부로서 6개의 병렬 압전 액터(118)를 수용한 압전 구동 유닛(178)을 포함한다. 연동 펌프(18)는, 우측에 또는 가요성 튜브(138)의 상류 단부(upstream end)에 연결된 탱크(188)를 유체 저장조로서 추가로 포함한다.

투여 시스템(2)은 탱크(188)에 연결된 압력 조절기(21)를 추가로 포함한다. 압력 조절기(21)에 의해 탱크(188) 내부의 유체의 압력이 조절될 수 있다. 탱크(188)는 탱크(188)의 충전 레벨을 감지하는 레벨 센서(22)에 연결된다. 레벨 센서(22)에 의해 탱크(188)의 유체 레벨은 제어 유닛에 의해 모니터링되고 제어될 수 있다.

분배 니들(158)은 온도계(24) 및 응축 트랩(condensation trap)(25)이 연결된 니들 용기(23) 내부에 위치한다. 상기 니들 용기(23)를 사용하여, 증기 멸균용가압 유닛을 구축한다. 따라서, 예를 들면 121℃ 보다 높은 온도의 클린(clean) 증기가, 탱크(188)로부터 분배 니들(158)의 개방 엔드까지 살아있는 미생물을 살균하기 위한 충전 장치(2)의 완전한 유체 경로를 통과할 수 있다. 분배 니들(158)을 떠난 후, 증기는 니들 용기를 채우고, 또한 분배 니들(158)의 외부 표면을 멸균한다. 증기로부터 발생하는 응축 물은 니들 용기(23)로부터 응축물 트랩(25)쪽으로 배출되어 폐기된다. 이와 같이, 2 바(bar)의 압력이 예를 들어 15분 동안 만족할 만한 멸균 조건이 제공될 수 있도록 확립되는 증기를 적용하여 확실하게 할 수 있다.

또한, 투여 시스템(2)은 용기 홀더로서 바이알 홀더(vial holder) 및 투여 시스템 포지셔너(positioner)로서 선형 로봇을 포함한다. 선형 로봇은 바이알 홀더에 의해 유지되는 바이알에 인접한 연동 펌프(18)와 함께 니들 용기(23)가 위치하게 배치 된다. 이와 같이 선형 로봇은 매우 정확한 충전 또는 투여를 할 수 있게 하는 충전 지점에 가까운 투여 지점을 제공하게 한다.

도 3은 본 발명에 따르는 프로세스의 실시예에서 작동되는 본 발명에 따르는 투여 시스템의 연동 펌프(19)에 대한 제3 실시예를 도시한다. 연동 펌프(19)는 도 1에 도시된 연동 펌프(1) 및 도 2에 도시된 연동 펌프(18)와 유사하게 구성된다. 하류 또는 톱-다운 방향에서, 상기 연동 펌프(19)는 가요성 튜브(139)의 상부 종방향 엔드에 연결된 유체 저장조(189)를 포함한다. 상기 유체 저장조(189)는 증가된 압력으로 투여할 유체를 보유한다. 가요성 튜브(139)는 역압판(129)과 10개의 병렬 액터(119)와의 사이에서 연장되며, 가요성 튜브(139)는 역압판(129)과 액터(11)와의 사이에서 예비 압축된다. 10개의 액터는 압전 구동 유닛(179) 내에 수용된다. 가요성 튜브(139)는 하부 또는 하류 종방향 엔드에서 분배 니들(159)에 연결된다. 도 1에서 상부 또는 상류 제1 액터(119)로부터 하부 또는 하류 제10 액터(119)까지 10개의 액터(119)가 제공된다.

도 3은 연동 펌프(19)가 제5 및 제6 액터(119)가 압전 구동 유닛(179)에 의해 엔드 위치로 이동되는 프로세스의 초기 단계를 도시한 것이다. 따라서, 상기 2개의 액터(119)가 가요성 튜브(139)를 밀폐하여, 상부 화살표로 나타낸 바와 같이, 유체는 제5 액터(11)까지만 전진할 수 있다. 또한, 제9 액터(119)는 구동 유닛(179)에 의해 홈 위치와 엔드 위치와의 사이에 위치하는 중간 위치로 이동된다. 중간 위치에서, 제9 액터(119)는 유체의 통과를 방해하지 않고 가요성 튜브(139)를 약간 압축시킨다.

하기 설명은 본 설명의 나머지 부분에 적용된다. 도시를 명료하게 하기 위해서 도면이 설명과 직접적으로 관련된 부분이 설명되지 않은 도면부호를 포함하고 있으면, 이전 설명을 참고한다.

도 4는 프로세스의 후속 단계(stage)에 있는 연동 펌프(19)를 도시한다. 도 3에 도시된 초기 단계와 비교하여, 제5 및 제6 액터(119)가 구동 유닛(179)에 의해 액터의 홈 위치로 이동한다. 제9 액터(11)는 계속해서 중간 위치에 있다. 이런 구성은 압력 유체가 가요성 튜브(139) 및 분배 니들(159)을 통해 우측 화살표로 나타낸 충전될 용기 쪽으로 갈 수 있게 한다. 연동 펌프(19)는 상술한 바와 같이 시간-압력 모드에서 작동한다.

도 5에 도시된 바와 같이, 미리 정해진 양의 유체가 분배 니들(159)로부터 분배되게 하는 미리 정해진 시간 후에, 제5 및 제6 액터(119)는 액터의 엔드 위치 쪽으로 다시 이동 한다. 제9 액터(11)는 계속해서 중간 위치에 있다. 따라서, 가요성 튜브(139)는 다시 밀폐되어, 유체는 제5 액터(119)까지만 전진할 수 있다.

도 6은 프로세스의 추가 단계에 있는 연동 펌프(19)를 도시한 도면이다. 이 단계에서는 제9 액터(11)가 구동 유닛(117)에 의해 홈 위치로 다시 이동한다. 제5 및 제6 액터(119)는 계속해서 가요성 튜브(139)를 밀폐하는 액터의 엔드 위치에 있다. 제9 액터(11)를 뒤로 이동시키면, 가요성 튜브(139)의 하측 부분에는 음압(negative pressure)이 형성된다. 그 결과 가요성 튜브(139)의 하측 부분에 백 흡인 효과(back sucking effect)가 생겨서 유체의 누출 및 손실을 방지한다. 유체의 다음 투여를 제공하기 위한 프로세스는 반복된다.

도 7a 및 도 7b는 도 1 내지 도 6에 설명된 투여 시스템의 제어 유닛(26) 및 용량성 압력 센서(27)를 도시한다. 구체적으로, 도 7a는 작동되기 전의 제어 유닛(26) 및 용량성 압력 센서(27)를 도시하고, 도 7b는 작동되는 동안 제어 유닛(26) 및 용량성 압력 센서(27)를 도시한다.

용량성 압력 센서(27)는 무균 유체로서 mAb 용액(4)으로 채워진 용기로서 바이알(3)을 향한다. 또한, 용량성 센서(27)는 데이터 통신 케이블에 의해 제어 유닛(26)에 연결된다. 용량성 센서(27)는 바이알(3)에 채워진 mAb 용액(4)의 용량에 대한 피드백으로서 제어 유닛(26)에 데이터 신호를 제공한다. 제어 유닛(26)은 피드백을 사용하여 그 충전 용량에 대한 연동 펌프(1, 18, 19)를 제어한다.

제어 유닛(26)이 가요성 튜브(13, 138, 139)에 작용하는 압축력을 제어하여,연동 펌프(1, 18, 19)를 제어한다. 그러한 제어에 의해서 제어 유닛(26)이 가요성 튜브(13, 138, 139)의 예비 압축되는 길이를 조정하여서, 액터(11, 118, 119)의 경로 길이를 조정 한다. 이러한 강제적 제어(force control)를 통해 유체 투여량은 시간이 경과함에 따라 일정한 레벨로 정확하게 유지된다.

본 발명이 도면 및 상기 설명을 통해 상세하게 나타내고 설명되었지만, 상기 도시 및 설명은 예시적이거나 예를 들기위한 것으로 간주되어야 하며, 따라서 본 발명은 이에 국한되지 않는 것이다. 당업자는 첨부 청구범위 및 그 기술사상의 범위 내에서 변경 및 개조를 행할 수 있는 것임을 이해할 수 있을 것이다. 특히, 본 발명은 상술한 서로 다른 실시예들로부터 구해지는 특징들의 임의적 조합 구성을 가진 추가 실시예들을 포함하는 것이다.

본 발명은 상기 설명 또는 하기 설명에서 기술되지 않았더라도, 도면에 도시된 모든 추가 특징들도 포함하는 것이다. 또한, 도면 및 설명으로 기술된 실시예들의 단일 대안 및 그 특징들의 단일 대안은 본 발명의 주제 또는 개시된 주제로부터 청구되지 않을 수 있는 것이다. 본원의 기재내용은 청구범위 또는 예시적 실시예에서 정의된 특징 및 그 특징을 포함하는 주제로 구성된 주제들을 포함하는 것이다.

또한, 청구범위에서 "포함하는"의 용어는 다른 요소 또는 단계를 배제하지 않는 의미이며, 영어원문의 부정관사 "a" 또는 "an"의 단어는 복수를 배제하지 않는 의미이다. 단일 유닛 또는 단계는 청구범위에 기재된 여러 특징의 기능을 수행할 수 있다. 특정 측정값이 서로 다른 종속 청구항에서 인용된다는 단순한 사실만으로 이 측정값의 조합을 유리하게 활용할 수 없다는 것을 의미하지는 않는다. 특히 속성 또는 값과 관련하여 "기본적으로", "약", "대략" 등의 용어는 각각 속성 또는 값을 정확하게 정의한 것이다. 주어진 수치 또는 범위와 관련하여 "약"의 용어는 주어진 값 또는 범위의 20% 이내, 10% 이내, 5% 이내 또는 2% 이내의 값 또는 범위를 의미한다. 청구범위 내의 모든 참조 부호는 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

문헌1: 액체 의약품의 미량 투여를 위한 충전 시스템의 능력. 제약 공학 2007년 (Peterson, A.I., E.; Schlicht, A., Capability of filling systems to dispense micro-doses of liquid pharmaceutical product. Pharmaceutical Engineering, 2007: p. 1-2)

문헌2: "충전 용량 낮춤" 제약 기술 2010년 (Greb, E. (2010). "Turn Down the Fill Volume." Pharmaceutical Technology)

문헌3: 단백질 응집 및 바이오프로세싱. AAPS 저널 2006년 8(3) (Cromwell, M.E.M., E. Hilario, and F. Jacobson, Protein aggregation and bioprocessing. AAPS Journal, 2006. 8(3): p. E572-E579)

문헌4: 용액의 단백질에 대한 전단 효과. 생명공학 논문 2011년 33(3) (Thomas, C.R. and D. Geer, Effects of shear on proteins in solution. Biotechnology Letters, 2011. 33(3): p. 443-456)

문헌5: WO2016012567

문헌6: W02014048911

Claims (25)

1. 용기(3)에 무균 유체(4)를 투여량으로 전달하기 위한 투여 시스템은, 100μL 미만 무균 유체의 충전용량에 대한 충전 정확도가 ±3μL 이도록 구성된 연동 펌프(1; 18; 19)를 포함하는 것을 특징으로 하는 투여 시스템.
2. 제1항에 있어서, 상기 무균 유체(4)는 액체 용액인 것을 특징으로 하는 투여 시스템.
3. 제2항에 있어서, 상기 액체 용액은 액체 mAbs 용액인 것을 특징으로 하는 투여 시스템.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 50μL 미만 무균 유체의 충전용량에 대한 충전 정확도는 ±l.5μL 인 것을 특징으로 하는 투여 시스템.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 30μL 미만 무균 유체의 충전용량에 대한 충전 정확도는 ±1.0μL 인 것을 특징으로 하는 투여 시스템.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 20μL 미만 무균 유체의 충전용량에 대한 충전 정확도는 ±0.5μL 인 것을 특징으로 하는 투여 시스템.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 12μL 미만 무균 유체의 충전용량에 대한 충전 정확도는 ±0.05μL 인 것을 특징으로 하는 투여 시스템.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 시스템은 살균 가능한 재료로 제조된 표면을 갖는 것을 특징으로 하는 투여 시스템.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무균 유체는 15 cP ± 2 cP 미만의 점도를 갖는 것을 특징으로 하는 투여 시스템.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무균 유체는 16 cP ± 1 cP 의 점도를 갖는 것을 특징으로 하는 투여 시스템.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무균 유체는 1500 cP ± 20 cP 미만의 점도를 갖는 것을 특징으로 하는 투여 시스템.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무균 유체는 1480 cP ± 1 cP 의 점도를 갖는 것을 특징으로 하는 투여 시스템.
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 연동 펌프(1; 18; 19)는 가요성 튜브(13; 138; 139), 역압 요소(12; 128; 129), 복수의 액터(11; 118; 119) 및 구동부(17; 178; 179)를 포함하며,
    상기 가요성 튜브(13; 138; 139)는 역압 요소를 따라 배치되고,
    상기 액터(11; 118; 119)는 가요성 튜브(13; 138; 139)와 관계하여 구동부(17; 178; 179)에 의해 이동 가능하고,
    상기 가요성 튜브(13; 138; 139)는 액터(11; 118; 119)의 이동으로 액터(11; 118; 119)와 역압 요소(12; 128; 129)와의 사이에서 압축 가능하고,
    상기 가요성 튜브(13; 138; 139)는 기본적으로 역압 요소(12; 128; 129)를 따라 직선적으로 배치되어 종축을 형성하고,
    상기 액터(11; 118; 119)는 가요성 튜브(13; 138; 139)의 종축을 따라 서로 평행하게 배치되고, 그리고
    각각의 액터(11; 118; 119)는, 가요성 튜브(13; 138; 139)가 유체 통과를 위해 개방되는 홈(home) 위치로부터, 가요성 튜브(13; 138; 139)가 압축되어 밀폐되는 엔드(end) 위치까지, 가요성 튜브(13; 138; 139)의 종축에 대해 기본적으로 직교하는 작동 축을 따라 구동부(17; 178; 179)에 의해 독립적이고 선형적으로 이동 가능하게 있는 것을 특징으로 하는 투여 시스템.
14. 제13항에 있어서, 상기 연동 펌프(1; 18; 19)의 가요성 튜브(13; 138; 139)는 복수 액터(11; 118; 119)의 모든 액터(11; 118; 119)가 홈 위치에 있을 때 복수의 액터(11; 118; 119)와 역압 요소(12; 128; 129)와의 사이에서 부분적으로 예비-압축되는 것을 특징으로 하는 투여 시스템.
15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여 시스템은 연동 펌프(1; 18; 19)를 통과한 유체의 용량을 보고하도록 구성된 연동 펌프(1; 18; 19)에 연결된 액체 유량 측정 센서(27)를 포함하는 것을 특징으로 하는 투여 시스템.
16. 제15항에 있어서, 상기 액체 유량 측정 센서(27)는 용량성 압력 센서인 것을 특징으로 하는 투여 시스템.
17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 투여 시스템은 연동 펌프(1; 18; 19)에 결합되고 액체 유량 측정 센서(27)에 연결된 제어 유닛(26)을 포함하며, 상기 제어 유닛(26)은 액체 유량 측정 센서(27)로부터 데이터 신호를 수신하고, 수신된 데이터 신호를 평가하고, 평가된 데이터 신호에 따라 연동 펌프(1; 18; 19)를 적용하게 구성된 것을 특징으로 하는 투여 시스템.
18. 제17항에 있어서, 상기 연동 펌프(1; 18; 19)는 연동 펌프(1; 18; 19)에 의해 분배되는 용량을 조정하는 작동을 포함하는 것을 특징으로 하는 투여 시스템.
19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 투여 시스템(2)의 정확도를 제어하기 위한 프로세스에서, 연동 펌프(1; 18; 19)에 의한 무균 유체의 분배된 용량은 연동 펌프(1; 18; 19)를 통과한 유체(4)의 용량을 보고하도록 연동 펌프(1; 18; 19)에 연결된 액체 유량 측정 센서(27)에 의해 측정되는 것을 특징으로 하는 프로세스.
20. 제19항에 있어서, 상기 센서(27)는, 유체가 공기의 커패시턴스와 비교되는 전극 사이에 있을 때, 커패시터 오리피스의 커패시턴스 변화를 측정하는 것을 특징으로 하는 프로세스.
21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 50μL ± 3μL 의 용량이 다음과 같은:
    ⊙ 6 ± 1 사이클, 특히 2 ± 1 사이클,
    ⊙ 30Hz ± 10 피에조 주파수, 특히 30Hz ± 1 피에조 주파수
    에 따라 분배되는 것을 특징으로 하는 프로세스.
22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, ID = 1.6 - 0.8 mm 사이의 튜빙, 특별하게는 1.6 또는 0.8 mm 를 갖는 것을 특징으로 하는 프로세스.
23. 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 1.6 mm 벽 두께의 튜빙을 갖는 것을 특징으로 하는 프로세스.
24. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 연동 펌프(1; 18; 19)가 액체 유량 측정 센서(27)에 의해 보고된 유체(4)의 용량에 따라 제어되는 것을 특징으로 하는 프로세스.
25. 제24항에 있어서, 연동 펌프(1; 18; 19)의 제어는 연동 펌프(1; 18; 19)에 의해 분배되는 용량의 조정을 포함하는 것을 특징으로 하는 프로세스.
    

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