KR20210071949A - 신경학적 질환 또는 미트콘드리아 질환 치료용 화합물 - Google Patents

신경학적 질환 또는 미트콘드리아 질환 치료용 화합물 Download PDF

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Abstract

간질을 포함하는 신경학적 질환 또는 미토콘드리아 질환을 치료하기 위한 화합물 및 방법이 제공된다. 일부 양태에서, 상기 화합물은 치환된 1,4-나프토퀴논이다.

Description

신경학적 질환 또는 미트콘드리아 질환 치료용 화합물
본 출원은 2018년 7월 29일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 제62/711,575호의 이익을 주장하며, 그 전체가 인용에 의해 본원에 포함된다.
본 발명은 미국 국립 보건원(National Institutes of Health)에 의해 수여된 승인 번호 NS097047-01, ES015555, RR024485, GM103542 및 RR029882 하에 정부의 지원을 받아 이루어졌다. 정부는 발명에 대한 특정 권리를 가지고 있다.
1. 기술분야
본 발명은 일반적으로 화학 및 의학 분야에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은, 예를 들면, 간질과 같은 신경 장애의 치료에 사용될 수 있는 화합물에 관한 것이다.
2. 관련 기술의 설명
간질은, 다양한 형태의 약물-내성 간질 환자에서 불량한 순응도(adherence), 불리한 부작용 또는 심지어 무효능을 겪는 치료법이 있는 만연된, 쇠약하게 만드는 질환이다. 간질은 세계 인구의 대략 1 또는 2%에서 발생하며, 주기적이고 예측할 수 없는 발작 발생을 특징으로 한다(문헌[Bialer and White 2010]).
시판중인 25개 초과의 항-간질 약물(AED)은 환자의 저하된 삶의 질과 불량한 치료 순응도를 초래할 수 있는 부작용과 불리한 약물 상호작용을 포함한 몇몇 단점을 겪고 있다(문헌[Franco et al. 2016; Loscher et al.]). 예를 들면, 모든 형태의 발작(문헌[Perucca E. 2002])을 치료하기 위해 사용되는 광범위한-스펙트럼 AED인 통상적으로 처방되는 발프로산(VPA)은 일반적으로 내약성은 좋지만 높은 치료 용량이 필요하며, 몇몇 부작용, 급성 간부전, 췌장염 및 기형 발생과 관련이 있다(문헌[Lheureux and Hantson, 2009]). 따라서, VPA는 어린 아이들(문헌[Stewart et al. 2010)과 임산부(문헌[Alsdorf and Wyszynski, 2005)에게 금기이며, 미토콘드리아 질환 환자의 건강을 급격히 저하시킬 수 있다(문헌[Finsterer and Segall, 2010). 보다 최근에 생성된 일부 AED는 낮아진 독성과 보다 적은 불리한 약물 상호작용을 나타내지만 이전 약물보다 (만약 있다면) 조금만 더 효과적일 뿐이다(문헌[Loscher and Schmidt, 2011]).
약물-내성 간질은 특히 어려운 임상 문제를 제시한다. 실제로, ~40%의 환자가 약물-내성 간질을 경험하고 있으며, 현재 시판중인 약물로 제어할 수 없는 것으로 나타났다(문헌[Loscher and Schmidt, 2011; Mohanraj and Brodie, 2005]). 이러한 환자에는 미토콘드리아 DNA 고갈 증후군(MDS)과 같은 유전적 미토콘드리아 장애로 인해 약물-내성 간질이 있는 소아 환자의 최대 90%가 포함된다(문헌[Finsterer and Scorza, 2017]).
간질의 근원적인 원인을 겨냥한 방법에 대한 이해가 불량하면 치료적 돌파구가 지연된다(문헌[Bindoff and Engelsen, 2011; Bindoff and Engelsen, 2012; Loscher et al., 2013; Noebels et al. 2012). 또한, 시험관내에서 고무적인 결과를 나타낸 이전에 확인된 화합물은 종종 불량한 약동학적 프로파일을 나타내어, 항-간질 약물(AED)로서 사용할 이들의 가능성이 제한된다(문헌[Rahn et al., 2013). 미토콘드리아 기능장애가 간질의 주요한 근원적인 원인이라는 사실에도 불구하고, 현재 미토콘드리아 건강과 에너지를 표적으로 하는 임상용 AED는 없다. 분명히, 간질과 약물 내성 간질의 치료를 위한 새로운 화합물이 필요하다.
특정 측면에서, 본 발명은, 예를 들면, 간질 또는 약물-내성 간질과 같은 신경학적 또는 대사성 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있는 화합물을 제공함으로써 선행 기술의 한계를 극복한다. 일부 양태에서 그리고 아래 실시예에서 생체내 실험에 나타낸 바와 같이, 개선된 항-발작 활성 및 개선된 약동학적 성질을 나타내는 화합물이 본원에서 제공된다. 일부 양태에서, 예를 들면, 1,4-나프토퀴논 스캐폴드에 2-펜티닐아민 치환체 또는 이소아밀옥시 그룹의 포함은 제브라피쉬의 항-발작 활성을 크게 개선시켰고 마우스에서 약동학적 성질을 개선시키는 것과 같은 효능 및 약물-유사 성질이 개선된 화합물이 제공된다.
일부 측면에서, 본 발명은 포유류 대상체에서 신경학적 질환 또는 미토콘드리아 질환을 치료하는 방법으로서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 치료 유효 용량의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
X1 및 X2는 각각 독립적으로, 옥소 또는 하이드록시이고;
R2는 수소, C1-6 알킬, C6-12 아릴, C5-12 헤테로아릴, C1-6 알칸디일-C6-12 아릴, -NH-CO-C6-12 아릴, -C1-4 알칸디일-O-C6-12 아릴, 할로겐 또는 이들의 치환된 버전이고;
R3은 수소, 아미노, 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, 아미노설포닐, 하이드록시설포닐, C1-6 알킬, C1-6 아실, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 5개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
Y는 -NH- 또는 -O-이고;
여기서, Y가 -NH-이고, R2가 수소인 경우,
R1은 C1-8 알킬, C6-18 알케닐 또는 C6-12 아릴; -(CH2)xC≡CRa(여기서, x는 1, 2, 3 또는 4이고, Ra는 C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 이들 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이다)이거나;
하기 화학식의 그룹:
Figure pct00002
(여기서,
Rb는 C1-8 알킬, 치환된 C1-8 알킬, C6-12 아릴, 치환된 C6-12 아릴 또는 -C(O)Rd이고,
여기서, Rd는 아미노, 하이드록시, -NHNH2, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노 또는 C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 3개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고; 또는
Rc는 수소, C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 마지막 5개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
y는 0, 1 또는 2이다);
하기 화학식의 그룹:
Figure pct00003
(여기서,
z는 1, 2 또는 3이고;
Re는 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬설포닐아미노 또는 마지막 3개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이다); 또는
하기 화학식의 그룹:
Figure pct00004
(여기서,
a는 1, 2 또는 3이고;
Rf는 C6-12 아릴, C7-12 아르알킬 또는 두 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이다)이고; 또는
여기서, Y가 -NH-이고, R2가 수소가 아닌 경우,
R1은 C1-12 알킬, C6-12 알케닐, C6-12 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 이들 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전 또는 -Y'-X3-Rg이고, 여기서,
Y'는 C1-6 알킨디일, C6-12 아렌디일 또는 두 그룹의 치환된 버전이고,
X3은 공유 결합, -O-, -NHC(O)- 또는 -C(O)NH-이고,
Rg는 C1-6 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴, C7-12 아르알킬 또는 이들 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고; 또는
여기서, Y가 -O-인 경우,
R1은 C1-18 알킬, C1-18 알케닐, C1-18 알키닐, C7-18 아르알킬 또는 이들 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이거나;
하기 화학식의 그룹:
Figure pct00005
(여기서,
Rb는 수소, C1-8 알킬, 치환된 C1-8 알킬, C6-12 아릴, 치환된 C6-12 아릴 또는 -C(O)Rd이고,
여기서, Rd는 아미노, 하이드록시, -NHNH2, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노 또는 C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 3개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고; 또는
Rc는 수소, C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 마지막 5개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
y는 0, 1, 2 또는 3이다)이다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 다음과 같이 추가로 정의되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
[화학식 I]
Figure pct00006
상기 화학식 I에서:
X1 및 X2는 각각 독립적으로, 옥소 또는 하이드록시이고;
R2는 수소, C1-6 알킬, C6-12 아릴, C5-12 헤테로아릴, C1-6 알칸디일-C6-12 아릴, -NH-CO-C6-12 아릴, -C1-4 알칸디일-O-C6-12 아릴, 할로겐 또는 이들의 치환된 버전이고;
R3은 수소, 아미노, 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, 아미노설포닐, 하이드록시설포닐, C1-6 알킬, C1-6 아실, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 5개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
Y는 -NH- 또는 -O-이고;
여기서, Y가 -NH-이고, R2가 수소인 경우,
R1은 C6-18 알케닐; -(CH2)xC≡CRa(여기서, x는 1, 2, 3 또는 4이고, Ra는 C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 이들 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이다)이거나;
하기 화학식의 그룹:
Figure pct00007
(여기서,
Rb는 C1-8 알킬, 치환된 C1-8 알킬, C6-12 아릴, 치환된 C6-12 아릴 또는 -C(O)Rd이고,
여기서, Rd는 아미노, 하이드록시, -NHNH2, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노 또는 C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 3개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고; 또는
Rc는 수소, C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 마지막 5개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
y는 0, 1 또는 2이다);
하기 화학식의 그룹:
Figure pct00008
(여기서,
z는 1, 2 또는 3이고;
Re는 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬설포닐아미노 또는 마지막 3개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이다); 또는
하기 화학식의 그룹:
Figure pct00009
(여기서,
a는 1, 2 또는 3이고;
Rf는 C6-12 아릴, C7-12 아르알킬 또는 두 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이다)이고; 또는
여기서, Y가 -NH-이고, R2가 수소가 아닌 경우,
R1은 C6-12 알케닐, C6-12 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 이들 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전 또는 -Y'-X3-Rg이고, 여기서,
Y'는 C1-6 알킨디일, C6-12 아렌디일 또는 두 그룹의 치환된 버전이고,
X3은 공유 결합, -O-, -NHC(O)- 또는 -C(O)NH-이고,
Rg는 C1-6 알킬 C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴, C7-12 아르알킬 또는 이들 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고; 또는
여기서, Y가 -O-인 경우,
R1은 C1-18 알킬, 치환된 C1-18 알킬, C1-18 알케닐, 치환된 C1-18 알케닐, C1-18 알키닐 또는 치환된 C1-18 알키닐이거나;
하기 화학식의 그룹:
Figure pct00010
(여기서,
Rb는 C1-8 알킬, 치환된 C1-8 알킬, C6-12 아릴, 치환된 C6-12 아릴 또는 -C(O)Rd이고,
여기서, Rd는 아미노, 하이드록시, -NHNH2, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노 또는 C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 3개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고; 또는
Rc는 수소, C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 마지막 5개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
y는 0, 1, 2 또는 3이다)이다.
일부 양태에서, Y는 -NH-이고, R2는 수소이고, R1은 C1-8 알킬, 예를 들면, 이소펜틸이다.
일부 양태에서, 질환은 신경학적 질환, 예를 들면, 간질, 양극성 장애 또는 양극성 장애의 조증 기, 두통, 편두통, 외상성 뇌 손상, 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 프리히드라이히 운동실조증 또는 시신경 위축이다. 일부 양태에서, 신경학적 질환은 간질, 예를 들면, 약물-내성 간질이다. 다른 양태에서, 질환은 미트콘드리아 질환, 예를 들면, 미트콘드리아 DNA 고갈 증후군 또는 기능장애성 미트콘드리아 호흡 연쇄 장애이다.
일부 양태에서, 약제학적 조성물은 경구, 설하, 비강내, 정맥내, 피하, 비경구, 흡입 또는 에어로졸 전달을 위해 제형화되고; 따라서, 일부 양태에서, 약제학적 조성물은 경구로, 설하로, 비강내로, 정맥내로, 피하로, 비경구로 또는 흡입 또는 에어로졸을 통해 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 대상체는 인간이다. 일부 양태에서, 화합물은 하기 구조의 화학식 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다:
[화학식 II]
Figure pct00011
상기 화학식 II에서,
R2, R3, X1 및 X2는 상기 정의된 바와 같고;
Rb는 C1-8 알킬, 치환된 C1-8 알킬, C6-12 아릴, 치환된 C6-12 아릴 또는 -C(O)Rd이고,
여기서, Rd는 아미노, 하이드록시, -NHNH2, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노 또는 C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 3개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고; 또는
Rc는 수소, C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 마지막 5개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
y는 0, 1 또는 2이다.
일부 양태에서, X1 및 X2는 =O이다. 일부 양태에서, R3은 수소이다. 일부 양태에서, R4는 수소이다. 일부 양태에서, R1은 -(CH2)xC≡CRa이고; 여기서, x는 1, 2, 3 또는 4이고, Ra는 C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 이들 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이다. 일부 양태에서, R1은 -(CH2)y1-C≡C-C1-8 알킬(여기서, y1은 1 또는 2이다)이다. 일부 양태에서, R1은 -(CH2)y1-C≡C-C1-3 알킬(여기서, y1은 1 또는 2이다), 예를 들면, -(CH2)y1-C≡C-(CH2)y2-CH3(여기서, y2는 1 내지 6이다)이다. 일부 양태에서, R1은
Figure pct00012
Figure pct00013
-(CH2)2-C≡C-CH2,
Figure pct00014
-(CH2)2-C≡C-(CH2)3-CH3, -(CH2)2-C≡C-(CH2)2-CH3, -CH2-C≡C-(CH2)2-CH3, -CH2-C≡C-(CH2)3-CH3, -CH2-C≡C-(CH2)6-CH3 또는 -CH2-C≡C-CH2-CH=CH-CH3이다. 일부 양태에서, Rf는 C6-12 아릴 또는 C1-12 헤테로아릴이다. 일부 양태에서, Rf는 -F, -OCH3, -CF3 또는 -NHS(O)2CH3 그룹으로 치환된다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 다음:
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
과 같이 추가로 정의되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00018
다른 양태에서, 상기 화합물은
Figure pct00019
이다.
일부 양태에서, R1은
Figure pct00020
Figure pct00021
또는
Figure pct00022
이다. 일부 양태에서, R1은
Figure pct00023
이다. 일부 양태에서, 상기 화합물은
Figure pct00024
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 양태에서, 상기 화합물은 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 제형화된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은,
(A) 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및
(B) 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
[화학식 I]
Figure pct00025
상기 화학식 I에서,
X1 및 X2는 각각 독립적으로, 옥소 또는 하이드록시이고;
R2는 수소, C1-6 알킬, C6-12 아릴, C5-12 헤테로아릴, C1-6 알칸디일-C6-12 아릴, -NH-CO-C6-12 아릴, -C1-4 알칸디일-O-C6-12 아릴, 할로겐 또는 이들의 치환된 버전이고;
R3은 수소, 아미노, 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, 아미노설포닐, 하이드록시설포닐, C1-6 알킬, C1-6 아실, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 5개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
Y는 -NH- 또는 -O-이고;
여기서, Y가 -NH-이고, R2가 수소인 경우,
R1은 C1-8 알킬, C6-18 알케닐 또는 C6-12 아릴; -(CH2)xC≡CRa(여기서, x는 1, 2, 3 또는 4이고, Ra는 C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 이들 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이다)이거나;
하기 화학식의 그룹:
Figure pct00026
(여기서,
Rb는 C1-8 알킬, 치환된 C1-8 알킬, C6-12 아릴, 치환된 C6-12 아릴 또는 -C(O)Rd이고,
여기서, Rd는 아미노, 하이드록시, -NHNH2, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노 또는 C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 3개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고; 또는
Rc는 수소, C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 마지막 5개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
y는 0, 1 또는 2이다);
하기 화학식의 그룹:
Figure pct00027
(여기서,
z는 1, 2 또는 3이고;
Re는 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬설포닐아미노 또는 마지막 3개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이다); 또는
하기 화학식의 그룹:
Figure pct00028
(여기서,
a는 1, 2 또는 3이고;
Rf는 C6-12 아릴, C7-12 아르알킬 또는 두 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이다)이고; 또는
여기서, Y가 -NH-이고, R2가 수소가 아닌 경우,
R1은 C1-12 알킬, C6-12 알케닐, C6-12 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 이들 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전 또는 -Y'-X3-Rg이고, 여기서,
Y'는 C1-6 알킨디일, C6-12 아렌디일 또는 두 그룹의 치환된 버전이고,
X3은 공유 결합, -O-, -NHC(O)- 또는 -C(O)NH-이고,
Rg는 C1-6 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴, C7-12 아르알킬 또는 이들 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고; 또는
여기서, Y가 -O-인 경우,
R1은 C1-18 알킬, C1-18 알케닐, C1-18 알키닐, C7-18 아르알킬 또는 이들 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이거나;
하기 화학식의 그룹:
Figure pct00029
(여기서,
Rb는 수소, C1-8 알킬, 치환된 C1-8 알킬, C6-12 아릴, 치환된 C6-12 아릴 또는 -C(O)Rd이고,
여기서, Rd는 아미노, 하이드록시, -NHNH2, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노 또는 C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 3개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고; 또는
Rc는 수소, C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 마지막 5개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
y는 0, 1, 2 또는 3이다)이다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 다음과 같이 추가로 정의되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
[화학식 I]
Figure pct00030
상기 화학식 I에서,
X1 및 X2는 각각 독립적으로, 옥소 또는 하이드록시이고;
R2는 수소, C1-6 알킬, C6-12 아릴, C5-12 헤테로아릴, C1-6 알칸디일-C6-12 아릴, -NH-CO-C6-12 아릴, -C1-4 알칸디일-O-C6-12 아릴, 할로겐 또는 이들의 치환된 버전이고;
R3은 수소, 아미노, 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, 아미노설포닐, 하이드록시설포닐, C1-6 알킬, C1-6 아실, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 5개 그룹의 치환된 버전이고;
Y는 -NH- 또는 -O-이고;
여기서, Y가 -NH-이고, R2가 수소인 경우,
R1은 C6-18 알케닐; -(CH2)xC≡CRa(여기서, x는 1, 2, 3 또는 4이고, Ra는 C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 이들 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이다)이거나;
하기 화학식의 그룹:
Figure pct00031
(여기서,
Rb는 C1-8 알킬, 치환된 C1-8 알킬, C6-12 아릴, 치환된 C6-12 아릴 또는 -C(O)Rd이고,
여기서, Rd는 아미노, 하이드록시, -NHNH2, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노 또는 C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 3개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고; 또는
Rc는 수소, C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 마지막 5개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
y는 0, 1 또는 2이다);
하기 화학식의 그룹:
Figure pct00032
(여기서,
z는 1, 2 또는 3이고;
Re는 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬설포닐아미노 또는 마지막 3개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이다); 또는
하기 화학식의 그룹:
Figure pct00033
(여기서,
a는 1, 2 또는 3이고;
Rf는 C6-12 아릴, C7-12 아르알킬 또는 두 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이다)이고; 또는
여기서, Y가 -NH-이고, R2가 수소가 아닌 경우,
R1은 C6-12 알케닐, C6-12 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 이들 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전 또는 -Y'-X3-Rg이고, 여기서,
Y'는 C1-6 알킨디일, C6-12 아렌디일 또는 두 그룹의 치환된 버전이고,
X3은 공유 결합, -O-, -NHC(O)- 또는 -C(O)NH-이고,
Rg는 C1-6 알킬 C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴, C7-12 아르알킬 또는 두 그룹의 치환된 버전이고; 또는
여기서, Y가 -O-인 경우,
R1은 C1-18 알키닐 또는 치환된 C1-18 알키닐이거나;
하기 화학식의 그룹:
Figure pct00034
(여기서,
Rb는 수소, C1-8 알킬, 치환된 C1-8 알킬, C6-12 아릴, 치환된 C6-12 아릴 또는 -C(O)Rd이고,
여기서, Rd는 아미노, 하이드록시, -NHNH2, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노 또는 C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 3개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고; 또는
Rc는 수소, C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 마지막 5개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
y는 0, 1, 2 또는 3이다)이다.
일부 양태에서, 약제학적 조성물은 경구로, 설하로, 비강내로, 정맥내로, 피하로, 비경구로, 흡입 또는 에어로졸을 통해 투여된다. 일부 양태에서, 화합물은 본원에 기재된 화합물이다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물은 단위 용량으로서 제형화된다.
일부 측면에서, 본 발명은
(A) 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
[화학식 I]
Figure pct00035
상기 화학식 I에서,
X1 및 X2는 각각 독립적으로, 옥소 또는 하이드록시이고;
R2는 수소, C1-6 알킬, C6-12 아릴, C5-12 헤테로아릴, C1-6 알칸디일-C6-12 아릴, -NH-CO-C6-12 아릴, -C1-4 알칸디일-O-C6-12 아릴, 할로겐 또는 이들의 치환된 버전이고;
R3은 수소, 아미노, 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, 아미노설포닐, 하이드록시설포닐, C1-6 알킬, C1-6 아실, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 5개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
Y는 -NH- 또는 -O-이고;
여기서, Y가 -NH-이고, R2가 수소인 경우,
R1은 C1-8 알킬, C6-18 알케닐 또는 C6-12 아릴; -(CH2)xC≡CRa(여기서, x는 1, 2, 3 또는 4이고, Ra는 C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 이들 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이다)이거나;
하기 화학식의 그룹:
Figure pct00036
(여기서,
Rb는 C1-8 알킬, 치환된 C1-8 알킬, C6-12 아릴, 치환된 C6-12 아릴 또는 -C(O)Rd이고,
여기서, Rd는 아미노, 하이드록시, -NHNH2, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노 또는 C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 3개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고; 또는
Rc는 수소, C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 마지막 5개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
y는 0, 1 또는 2이다);
하기 화학식의 그룹:
Figure pct00037
(여기서,
z는 1, 2 또는 3이고;
Re는 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬설포닐아미노 또는 마지막 3개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이다); 또는
하기 화학식의 그룹:
Figure pct00038
(여기서,
a는 1, 2 또는 3이고;
Rf는 C6-12 아릴, C7-12 아르알킬 또는 두 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이다)이고; 또는
여기서, Y가 -NH-이고, R2가 수소가 아닌 경우,
R1은 C1-12 알킬, C6-12 알케닐, C6-12 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 이들 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전 또는 -Y'-X3-Rg이고, 여기서,
Y'는 C1-6 알킨디일, C6-12 아렌디일 또는 두 그룹의 치환된 버전이고,
X3은 공유 결합, -O-, -NHC(O)- 또는 -C(O)NH-이고,
Rg는 C1-6 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴, C7-12 아르알킬 또는 이들 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고; 또는
여기서, Y가 -O-인 경우,
R1은 C1-18 알킬, C1-18 알케닐, C1-18 알키닐, C7-18 아르알킬 또는 이들 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이거나;
하기 화학식의 그룹:
Figure pct00039
(여기서,
Rb는 수소, C1-8 알킬, 치환된 C1-8 알킬, C6-12 아릴, 치환된 C6-12 아릴 또는 -C(O)Rd이고,
여기서, Rd는 아미노, 하이드록시, -NHNH2, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노 또는 C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 3개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고; 또는
Rc는 수소, C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 마지막 5개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
y는 0, 1, 2 또는 3이다)이다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 다음과 같이 추가로 정의되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
[화학식 I]
Figure pct00040
상기 화학식 I에서,
X1 및 X2는 각각 독립적으로, 옥소 또는 하이드록시이고;
R2는 수소, C1-6 알킬, C6-12 아릴, C5-12 헤테로아릴, C1-6 알칸디일-C6-12 아릴, -NH-CO-C6-12 아릴, -C1-4 알칸디일-O-C6-12 아릴, 할로겐 또는 이들의 치환된 버전이고;
R3은 수소, 아미노, 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, 아미노설포닐, 하이드록시설포닐, C1-6 알킬, C1-6 아실, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 5개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
Y는 -NH- 또는 -O-이고;
여기서, Y가 -NH-이고, R2가 수소인 경우,
R1은 C6-18 알케닐; -(CH2)xC≡CRa(여기서, x는 1, 2, 3 또는 4이고, Ra는 C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 이들 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이다)이거나;
하기 화학식의 그룹:
Figure pct00041
(여기서,
Rb는 C1-8 알킬, 치환된 C1-8 알킬, C6-12 아릴, 치환된 C6-12 아릴 또는 -C(O)Rd이고,
여기서, Rd는 아미노, 하이드록시, -NHNH2, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노 또는 C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 3개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고; 또는
Rc는 수소, C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 마지막 5개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
y는 0, 1 또는 2이다);
하기 화학식의 그룹:
Figure pct00042
(여기서,
z는 1, 2 또는 3이고;
Re는 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬설포닐아미노 또는 마지막 3개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이다); 또는
하기 화학식의 그룹:
Figure pct00043
(여기서,
a는 1, 2 또는 3이고;
Rf는 C6-12 아릴, C7-12 아르알킬 또는 두 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이다)이고; 또는
여기서, Y가 -NH-이고, R2가 수소가 아닌 경우,
R1은 C6-12 알케닐, C6-12 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 이들 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전 또는 -Y'-X3-Rg이고, 여기서,
Y'는 C1-6 알킨디일, C6-12 아렌디일 또는 두 그룹의 치환된 버전이고,
X3은 공유 결합, -O-, -NHC(O)- 또는 -C(O)NH-이고,
Rg는 C1-6 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴, C7-12 아르알킬 또는 이들 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고; 또는
여기서, Y가 -O-인 경우,
R1은 C1-18 알킬, 치환된 C1-18 알킬, C1-18 알케닐, 치환된 C1-18 알케닐, C1-18 알키닐, 및 치환된 C1-18 알키닐이거나;
하기 화학식의 그룹:
Figure pct00044
(여기서,
Rb는 C1-8 알킬, 치환된 C1-8 알킬, C6-12 아릴, 치환된 C6-12 아릴 또는 -C(O)Rd이고,
여기서, Rd는 아미노, 하이드록시, -NHNH2, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노 또는 C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 3개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고; 또는
Rc는 수소, C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 마지막 5개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
y는 0, 1, 2 또는 3이다)이다.
일부 양태에서, Y는 -NH-이고, R2는 수소이고, R1은 C1-8 알킬, 예를 들면, 이소펜틸이다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 하기 구조의 화학식 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다.
[화학식 II]
Figure pct00045
상기 화학식 II에서,
R2, R3, X1 및 X2는 상기 정의된 바와 같고;
Rb는 C1-8 알킬, 치환된 C1-8 알킬, C6-12 아릴, 치환된 C6-12 아릴 또는 -C(O)Rd이고;
여기서, Rd는 아미노, 하이드록시, -NHNH2, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노 또는 C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 3개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이거나;
Rc는 수소, C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 마지막 5개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
y는 0, 1 또는 2이다.
일부 양태에서, X1 및 X2는 =O이다. 일부 양태에서, R3은 수소이다. 일부 양태에서, R4는 수소이다. 일부 양태에서, R1은 -(CH2)xC≡CRa이고, 여기서, x는 1, 2, 3 또는 4이고, Ra는 C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 이들 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이다. 일부 양태에서, R1은 -(CH2)y1-C≡C-C1-8 알킬이고, 여기서, y1은 1 또는 2이다. 일부 양태에서, R1은 -(CH2)y1-C≡C-C1-3 알킬이고, 여기서, y1은 1 또는 2이다. 일부 양태에서, R1은 -(CH2)y1-C≡C-(CH2)y2-CH3이고, 여기서, y2는 1 내지 6이다. 일부 양태에서, R1은
Figure pct00046
Figure pct00047
-(CH2)2-C≡C-CH2-CH3,
Figure pct00048
-(CH2)2-C≡C-(CH2)3-CH3, -(CH2)2-C≡C-(CH2)2-CH3, -CH2-C≡C-(CH2)2-CH3, -CH2-C≡C-(CH2)3-CH3, -CH2-C≡C-(CH2)6-CH3 또는 -CH2-C≡C-CH2-CH=CH-CH3이다. 일부 양태에서, Rf는 치환된 C6-12 아릴 또는 C1-12 헤테로아릴이다. 일부 양태에서, Rf는 -F, -OCH3, -CF3 또는 -NHS(O)2CH3 그룹으로 치환된다. 일부 양태에서, 상기 화합물은 다음:
Figure pct00049
Figure pct00050
과 같이 추가로 정의되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
일부 양태에서, 상기 화합물은
Figure pct00051
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
일부 양태에서, 상기 화합물은
Figure pct00052
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
일부 양태에서, R1은
Figure pct00053
Figure pct00054
또는
Figure pct00055
이다.
일부 양태에서, 상기 화합물은
Figure pct00056
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
추가의 또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 구조의 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I]
Figure pct00057
상기 화학식 I에서,
X1 및 X2는 각각 독립적으로, 옥소 또는 하이드록시이고;
R2는 수소, C1-6 알킬, C6-12 아릴, C5-12 헤테로아릴, C1-6 알칸디일-C6-12 아릴, -NH-CO-C6-12 아릴, -C1-4 알칸디일-O-C6-12 아릴, 할로겐 또는 이들의 치환된 버전이고;
R3은 수소, 아미노, 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, 아미노설포닐, 하이드록시설포닐, C1-6 알킬, C1-6 아실, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 5개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
Y는 -NH- 또는 -O-이고;
여기서, Y가 -NH-이고, R2가 수소인 경우,
R1은 이소펜틸, C6-18 알케닐 또는 C6-12 아릴; -(CH2)xC≡CRa(여기서, x는 1, 2, 3 또는 4이고, Ra는s C2-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C1-12 헤테로아릴 또는 이들 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이다)이거나;
하기 화학식의 그룹:
Figure pct00058
(여기서,
Rb는 C1-8 알킬, 치환된 C1-8 알킬, C6-12 아릴, 치환된 C6-12 아릴 또는 -C(O)R이고,
여기서, Rd는 아미노, 하이드록시, -NHNH2, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노 또는 C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 3개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고; 또는
Rc는 수소, C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 마지막 5개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
y는 0, 1 또는 2이다);
하기 화학식의 그룹:
Figure pct00059
(여기서,
z는 1, 2 또는 3이고;
Re는 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬설포닐아미노 또는 마지막 3개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이다); 또는
하기 화학식의 그룹:
Figure pct00060
(여기서,
a는 1, 2 또는 3이고;
Rf는 C6-12 아릴, C7-12 아르알킬 또는 두 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이다)이고; 또는
여기서, Y가 -NH-이고, R2가 수소가 아닌 경우,
R1은 C1-12 알킬, C6-12 알케닐, C6-12 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 이들 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전 또는 -Y'-X3-Rg이고, 여기서,
Y'는 C1-6 알킨디일, C6-12 아렌디일 또는 두 그룹의 치환된 버전이고,
X3은 공유 결합, -O-, -NHC(O)- 또는 -C(O)NH-이고,
Rg는 C1-6 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴, C7-12 아르알킬 또는 이들 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고; 또는
여기서, Y가 -O-인 경우,
R1은 C1-18 알킬, C1-18 알케닐, C1-18 알키닐, C7-18 아르알킬 또는 이들 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이거나;
하기 화학식의 그룹:
Figure pct00061
(여기서,
Rb는 수소, C1-8 알킬, 치환된 C1-8 알킬, C6-12 아릴, 치환된 C6-12 아릴 또는 -C(O)Rd이고,
여기서, Rd는 아미노, 하이드록시, -NHNH2, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노 또는 C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 3개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고; 또는
Rc는 수소, C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 마지막 5개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
y는 0, 1, 2 또는 3이다)이다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 다음과 같이 추가로 정의되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
[화학식 I]
Figure pct00062
상기 화학식 I에서,
X1 및 X2는 각각 독립적으로, 옥소 또는 하이드록시이고;
R2는 수소, C1-6 알킬, C6-12 아릴, C5-12 헤테로아릴, C1-6 알칸디일-C6-12 아릴, -NH-CO-C6-12 아릴, -C1-4 알칸디일-O-C6-12 아릴, 할로겐 또는 이들의 치환된 버전이고;
R3은 수소, 아미노, 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, 아미노설포닐, 하이드록시설포닐, C1-6 알킬, C1-6 아실, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 5개 그룹의 치환된 버전이고;
Y는 -NH- 또는 -O-이고;
여기서, Y가 -NH-이고, R2가 수소인 경우,
R1은 C6-18 알케닐, 치환된 C6-18 알케닐 또는 -(CH2)xC≡CRa(여기서, x는 1, 2, 3 또는 4이고, Ra는 C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C1-12 헤테로아릴 또는 이들 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이다)이거나;
하기 화학식의 그룹:
Figure pct00063
(여기서,
Rb는 C1-8 알킬, 치환된 C1-8 알킬, C6-12 아릴, 치환된 C6-12 아릴 또는 -C(O)Rd이고,
여기서, Rd는 아미노, 하이드록시, -NHNH2, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노 또는 C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 3개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고; 또는
Rc는 수소, C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 마지막 5개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
y는 0, 1 또는 2이다);
하기 화학식의 그룹:
Figure pct00064
(여기서,
z는 1, 2 또는 3이고;
Re는 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬설포닐아미노 또는 마지막 3개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이다); 또는
하기 화학식의 그룹:
Figure pct00065
(여기서,
a는 1, 2 또는 3이고;
Rf는 C6-12 아릴, C7-12 아르알킬 또는 두 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이다)이고; 또는
여기서, Y가 -NH-이고, R2가 수소가 아닌 경우,
R1은 C6-12 알케닐, C7-12 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 이들 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전 또는 -Y'-X3-Rg이고, 여기서,
Y'는 C1-6 알킨디일, C6-12 아렌디일 또는 두 그룹의 치환된 버전이고;,
X3은 공유 결합, -O-, -NHC(O)- 또는 -C(O)NH-이고,
Rg는 C1-6 알킬 C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴, C7-12 아르알킬 또는 두 그룹의 치환된 버전이고; 또는
여기서, Y가 -O-인 경우,
R1은 C1-18 알키닐 또는 치환된 C1-18 알키닐이거나;
하기 화학식의 그룹:
Figure pct00066
(여기서,
Rb는 C1-8 알킬, 치환된 C1-8 알킬, C6-12 아릴, 치환된 C6-12 아릴 또는 -C(O)Rd이고,
여기서, Rd는 아미노, 하이드록시, -NHNH2, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노 또는 C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 3개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고; 또는
Rc는 수소, C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 마지막 5개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
y는 0, 1, 2 또는 3이다)이다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 다음과 같이 추가로 정의되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
[화학식 II]
Figure pct00067
상기 화학식 II에서,
R2, R3, X1 및 X2는 상기 정의된 바와 같고;
Rb는 C1-8 알킬, 치환된 C1-8 알킬, C6-12 아릴, 치환된 C6-12 아릴 또는 -C(O)Rd이고,
여기서, Rd는 아미노, 하이드록시, -NHNH2, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노 또는 C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 3개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고; 또는
Rc는 수소, C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 마지막 5개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
y는 0, 1 또는 2이다.
다른 양태에서, 상기 화합물은 다음과 같이 추가로 정의되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
[화학식 I]
Figure pct00068
상기 화학식 I에서,
X1 및 X2는 각각 독립적으로, 옥소 또는 하이드록시이고;
R2는 C1-6 알킬, C6-12 아릴, C5-12 헤테로아릴, C1-6 알칸디일-C6-12 아릴, -NH-CO-C6-12 아릴, -C1-4 알칸디일-O-C6-12 아릴, 할로겐 또는 이들의 치환된 버전이고;
R3은 수소, 아미노, 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, 아미노설포닐, 하이드록시설포닐, C1-6 알킬, C1-6 아실, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 5개 그룹의 치환된 버전이고;
Y는 -NH-이고;
R1은 C6-12 알케닐, C6-12 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 이들 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전 또는 -Y'-X3-Rg이고, 여기서,
Y'는 C1-6 알킨디일, C6-12 아렌디일 또는 두 그룹의 치환된 버전이고,
X3은 공유 결합, -O-, -NHC(O)- 또는 -C(O)NH-이고,
Rg는 C1-6 알킬 C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴, C7-12 아르알킬 또는 두 그룹의 치환된 버전이다.
다른 양태에서, 상기 화합물은 다음과 같이 추가로 정의되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
[화학식 I]
Figure pct00069
상기 화학식 I에서,
X1 및 X2는 각각 독립적으로, 옥소 또는 하이드록시이고;
R2는 수소, C1-6 알킬, C6-12 아릴, C5-12 헤테로아릴, C1-6 알칸디일-C6-12 아릴, -NH-CO-C6-12 아릴, -C1-4 알칸디일-O-C6-12 아릴, 할로겐 또는 이들의 치환된 버전이고;
R3은 수소, 아미노, 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, 아미노설포닐, 하이드록시설포닐, C1-6 알킬, C1-6 아실, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 5개 그룹의 치환된 버전이고;
Y는 -O-이고;
R1은 C1-18 알키닐 및 치환된 C1-18 알키닐이고; 또는
하기 화학식의 그룹:
Figure pct00070
(여기서,
Rb는 C1-8 알킬, 치환된 C1-8 알킬, C6-12 아릴, 치환된 C6-12 아릴 또는 -C(O)Rd이고,
여기서, Rd는 아미노, 하이드록시, -NHNH2, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노 또는 C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 3개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고; 또는
Rc는 수소, C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 마지막 5개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
y는 0, 1, 2 또는 3이다)이다.
일부 양태에서, X1 및 X2는 =O이다. 일부 양태에서, R3은 수소이다. 일부 양태에서, R4는 수소이다. 일부 양태에서, R1은 -(CH2)xC≡CRa이고, 여기서, x는 1, 2, 3 또는 4이고, Ra는 C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C1-12 헤테로아릴 또는 이들 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이다. 일부 양태에서, Rf는 치환된 C6-12 아릴 또는 C1-12 헤테로아릴이고, 예를 들면, 여기서, Rf는 -F, -OCH3, -CF3 또는 -NHS(O)2CH3 그룹으로 치환된다. 일부 양태에서, 상기 화합물은 다음:
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
과 같이 추가로 정의되는 화합물 또는 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
일부 양태에서, 상기 화합물은
Figure pct00074
이다.
다른 양태에서, 상기 화합물은
Figure pct00075
이다.
일부 양태에서, R1은
Figure pct00076
Figure pct00077
또는
Figure pct00078
이다.
일부 양태에서, 상기 화합물은 2-((3-페닐프로프-2-인-1-일)아미노)나프탈렌-1,4-디온, 2-(이소펜틸아미노)나프탈렌-1,4-디온, 2-(이소펜틸옥시)나프탈렌-1,4-디온, 2-부톡시나프탈렌-1,4-디온 또는 2-(벤질옥시)나프탈렌-1,4-디온이 아니다.
추가의 또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00079
일부 양태에서, 상기 화합물은
Figure pct00080
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 양태에서, 상기 화합물은 약제학적 조성물 또는 약제학적으로 허용되는 부형제에 포함된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "a" 또는 "an"은 하나 이상을 의미할 수 있다. 본원 청구항(들)에서 사용된 바와 같이, 단어 "포함하는"과 함께 사용되는 경우, 단어 "a" 또는 "an"은 하나 초과를 의미할 수 있다.
청구범위에서 용어 "또는"의 사용은, 대안만을 지칭하도록 명시적으로 표시되지 않거나 대안들이 상호 배타적이 아닌 한, 본원 개시내용이 대안 및/또는 "및/또는"만을 지칭하는 정의를 뒷받침하더라도, "및/또는"을 의미하는데 사용된다. 본원에서 사용된 바와 같이, "또 다른"은 적어도 두 번째 또는 그 이상을 의미할 수 있다.
본원 명세서 전반에 걸쳐, 용어 "약"은 값이 장치에 대한 고유한 오류 변동을 포함함을 나타내기 위해 사용되며, 상기 방법은 값을 또는 연구 대상체 사이에 존재하는 변동을 측정하기 위해 사용된다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 이점은 다음의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 본 발명의 특정 양태를 나타내면서 상세한 설명 및 특정 실시예는 단지 예시로 제공되는데, 이는 본 발명의 사상 및 범위 내에서의 다양한 변경 및 변형이 이 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이기 때문임을 이해해야 한다. 특정 화합물이 하나의 특정 화학식에 속한다고 해서 또 다른 화학식에도 속할 수 없다는 것을 의미하는 것은 아님을 주목한다.
다음 도면은 본 명세서의 일부를 형성하고, 본 발명의 특정 측면을 추가로 입증하기 위해 포함된다. 본 발명은 본원에 제시된 특정 양태의 상세한 설명과 함께 하나 이상의 이러한 도면들을 참조하여 보다 더 잘 이해될 수 있다.
도 1a-b: 도 1a, CD-1 마우스에서 1에 대한 PK 데이터. 약물은 성체 마우스에서 i.p. 경로를 통해 20mg/kg으로 투여되었다. 농도는 6개의 시점에서 채혈(blood draw)을 사용하여 기록되었으며 각각의 개별 동물에 대해 적색, 녹색 및 청색으로 표시된다. 도 1b, 1에 대한 혈장 안정성 데이터. 시험관내 CD-1 마우스 혈장에서, 약물은 실온에서 2시간에 걸쳐 완전히 안정적이다. 3개 샘플에 대해 평균 ± SEM으로 표현된 데이터; 0시간과 2시간에서의 차이는 통계적으로 중요하지 않다.
도 2: 잠재적인 AED로서 조사된 화합물의 부류.
도 3: 잠재적인 AED로서 조사된 화합물의 화학적 합성.
도 4: Glu-유도된 옥시토시스 세포 사멸로부터 HT22 세포를 보호하는 능력을 입증하는, 선택된 화합물에 대한 용량-반응 곡선. 세포보호 데이터는 약물 화합물에 노출되지 않은 처리되지 않은 세포(생존율 100%) 및 Glu-처리된 세포(생존율 0%)에 대해 측정된 형광으로 정규화된 상대적 레조루핀 형광 데이터에 의해 결정된 생존 가능한 Glu- 및 약물-처리된 세포의 퍼센티지로 표현된다. 곡선은 평균 세포보호% ± SEM을 나타내는 데이터 포인트와 함께 8 내지 10 포인트 적정(n = 2 내지 4)에서 피팅되었다.
도 5a 내지 b: 화합물 3(도 5a) 및 25(도 5b)는 용량-의존 방식으로 간질의 제브라피쉬 모델에서의 발작을 감소시키고, 우리의 이전 리드인 1보다 더 나은 효능을 가지고 있다. 7dpf의 제브라피쉬는 1.25 내지 20μM의 3 또는 25를 펜틸렌테트라졸(PTZ, 경련제)로 처리하였다. 발작 활성은 10mM PTZ 단독으로 처리된 물고기의 평균 수영 거리에 대한 모니터링된 물고기 수영 거리의 분율로서 표현된다. 데이터 포인트는 개별 제브라피쉬를 나타낸다; 나타낸 막대(bar)는 각각의 치료 그룹에 대해 ± SD를 의미한다. 각각의 그래프의 상단에 있는 P 값은, 크루스칼 왈리스(Kruskal-Wallis) 비모수 ANOVA에 의해 측정된 PTZ-단독 그룹에 대한 치료 그룹과, 다중 비교에 대한 Dunn의 사후 보정(Dunn's post-hoc correction)에 의해 측정된 PTZ-단독 그룹에 대한 치료 그룹과의 비교에 대한 통계적 유의성을 나타내며; 수평 막대 위의 p 값은 PTZ 또는 약물로 처리되지 않은 제브라피쉬에 대한 처리 그룹의 비교를 위한 것이다(****: p<0.0001; ***: p<0.001; **: p<0.01).
도 6: NT-108을 사용한 Pink1 돌연변이체 제브라피쉬 모델을 사용한 파킨슨 병(PD) 치료에 대한 생체내 결과. "VK2"는 자연적으로 발생하는 비타민 K2를 지칭한다.
예시적인 양태의 설명
일부 측면에서, 본 발명은 간질 및 미토콘드리아 장애의 치료에 사용될 수 있는 1,4-나프토퀴논 코어를 함유하는 화합물을 제공한다. 이들 화합물은 알켄 또는 알킨과 같은 추가의 불포화 그룹을 추가로 포함할 수 있다.
I. 정의
화학적 그룹의 맥락에서 사용되는 경우: "수소"는 -H를 의미하고; "하이드록시"는 -OH를 의미하고; "옥소"는 =O를 의미하고; "카보닐"은 -C(=O)-를 의미하고; "카복시"는 -C(=O)OH(-COOH 또는 -CO2H로도 표기됨)를 의미하고; "할로"는 독립적으로, -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미하고; "아미노"는 -NH2를 의미하고; "하이드록시아미노"는 -NHOH를 의미하고; "니트로"는 -NO2를 의미하고; 이미노는 =NH를 의미하고; "시아노"는 -CN을 의미하고; "이소시아네이트"는 -N=C=O를 의미하고; "아지도"는 -N3을 의미하고; 1가의 맥락에서, "포스페이트"는 -OP(O)(OH)2 또는 이의 탈양성자화된 형태를 의미하고; 2가의 맥락에서, "포스페이트"는 -OP(O)(OH)O- 또는 이의 탈양성자화된 형태를 의미하고; "머캅토"는 -SH를 의미하고; "티오"는 =S를 의미하고; "설포닐"은 -S(O)2-를 의미하고; "아미노설포닐"은 -S(O)2NH2를 의미하고; "설포닐"은 -S(O)2OH를 의미하고; "설피닐"은 -S(O)-를 의미한다.
화학식의 맥락에서, 기호 "-"는 단일 결합을 의미하고, "="는 이중 결합을 의미하고, "≡"는 삼중 결합을 의미한다. 기호 "
Figure pct00081
"는 임의의 결합을 나타내며, 만일 존재한다면 단일 또는 이중 결합이다. 기호 '
Figure pct00082
'는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다. 따라서, 화학식
Figure pct00083
은, 예를 들면,
Figure pct00084
및
Figure pct00085
을 포함한다. 그리고, 이러한 환 원자는 하나 초과의 이중 결합의 일부를 형성하지 않는 것으로 이해된다. 또한, 1개 또는 2개의 입체 원자를 연결할 때 공유 결합 기호 "-"는 어떠한 바람직한 입체화학도 나타내지 않는다는 것에 주목한다. 대신, 모든 입체이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 기호 "
Figure pct00086
"는 결합을 가로질러 수직으로 그릴 때(예를 들면, 메틸의 경우
Figure pct00087
), 그룹의 부착 지점을 나타낸다. 부착 지점은 일반적으로 판독자가 부착 지점을 모호하지 않게 식별하는 데 도움이 되도록 더 큰 그룹에 대해 이러한 방식으로만 식별된다는 것을 주목한다. 기호 "
Figure pct00088
"는 쐐기의 두꺼운 말단에 부착된 그룹이 "종이 밖으로" 있는 단일 결합을 의미한다. 기호 "
Figure pct00089
"는 쐐기(wedge)의 두꺼운 말단에 부착된 그룹이 "종이 안으로" 있는 단일 결합을 의미한다. 기호 "
Figure pct00090
"는 이중 결합(예를 들면, E 또는 Z) 주변의 기하구조가 정의되지 않은 단일 결합을 의미한다. 따라서, 두 옵션 및 이들의 조합도 의도된다. 본 출원에 나타낸 구조의 원자에 대한 임의의 정의되지 않은 원자가는 암시적으로 해당 원자에 결합된 수소 원자를 나타낸다. 탄소 원자 상의 굵은 점은 해당 탄소에 부착된 수소가 종이의 평면 밖으로 향하고 있음을 나타낸다.
변수가 환 시스템에서 "변동적인 그룹(floating group)", 예를 들면, 하기 화학식에서 그룹 "R"로 도시되는 경우,
Figure pct00091
변수는 안정한 구조가 형성되는 한, 도시되거나 암시되거나 명시적으로 정의된 수소를 포함하여 임의의 고리 원자에 부착된 임의의 수소 원자를 대체할 수 있다. 변수가 환 시스템에서 "변동적인 그룹", 예를 들면, 하기 화학식에서 그룹 "R"로 도시되는 경우,
Figure pct00092
변수는 달리 명시되지 않는 한 융합된 환 중 환 원자의 임의의 하나에 부착된 임의의 수소를 대체할 수 있다. 대체 가능한 수소는 도시된 수소(예를 들면, 상기 화학식에서 질소에 부착된 수소), 암시된 수소(예를 들면, 나타내지 않았지만 존재하는 것으로 이해되는 상기 화학식의 수소), 명시적으로 정의된 수소, 및 안정한 구조가 형성되는 한, 존재가 환 원자의 정체에 따라 달라지는 임의의 수소(예를 들면, X가 -CH-와 같을 때 그룹 X에 부착된 수소)를 포함한다. 도시된 예에서, R은 융합된 환 시스템의 5원 또는 6원 환에 존재할 수 있다. 상기 화학식에서 괄호로 묶인 R 바로 뒤에 있는 아래 첨자 "y"는 숫자 변수를 나타낸다. 달리 명시되지 않는 한, 이러한 변수는 0, 1, 2 또는 2보다 큰 임의의 정수일 수 있으며, 환 또는 환 시스템의 대체 가능한 수소 원자의 최대 수에 의해서만 제한된다.
화학적 그룹 및 화합물 부류의 경우, 그룹 또는 부류의 탄소 원자 수는 다음과 같이 나타낸다: "Cn"은 그룹/부류에서 탄소 원자의 정확한 수(n)를 정의한다. "C≤n"은 해당 그룹/부류에 대해 가능한 한 작은 최소 수와 함께 그룹/부류에 있을 수 있는 탄소 원자의 최대 수(n)를 정의하는데, 예를 들면, 그룹 "알케닐(C≤8)" 또는 부류 "알켄(C≤8)"의 최소 탄소 원자 수가 2인 것으로 이해된다. 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 그룹을 나타내는 "알콕시(C≤10)"와 비교한다. "Cn-n'"은 그룹에서 탄소 원자의 최소 수(n)와 최대 수(n') 둘 다를 정의한다. 따라서, "알킬(C2-10)"은 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 이들 알킬 그룹을 나타낸다. 이러한 탄소수 지표는 화학적 그룹 또는 변형되는 부류의 앞이나 뒤에 있을 수 있고, 이는 의미에서의 임의의 변화를 나타내지 않고 괄호로 묶일 수도 있고 묶이지 않을 수도 있다. 따라서, 용어 "C5 올레핀", "C5-올레핀", "올레핀(C5)", 및 "올레핀c5"는 모두 동의어이다. 본원에 정의된 임의의 화학적 그룹 또는 화합물 부류가 용어 "치환된"에 의해 변형되는 경우, 수소 원자를 대체하는 모이어티에서 임의의 탄소 원자(들)는 계산되지 않는다. 따라서, 총 7개의 탄소 원자를 갖는 메톡시에틸헥실은 치환된 알킬(C1-6)의 예이다. 달리 명시되지 않는 한, 탄소 원자 제한 없이 청구범위 세트에 나열된 임의의 화학적 그룹 또는 화합물 부류는 12개 이하의 탄소 원자 제한을 갖는다.
용어 "포화"는 화합물 또는 화학적 그룹을 변형하기 위해 사용되는 경우, 화합물 또는 화학적 그룹이 아래에 언급된 것을 제외하고는 탄소-탄소 이중 결합 및 탄소-탄소 삼중 결합이 없음을 의미한다. 상기 용어가 원자를 변형하는 데 사용되는 경우, 원자가 임의의 이중 또는 삼중 결합의 일부가 아님을 의미한다. 포화 그룹의 치환된 버전의 경우, 하나 이상의 탄소 산소 이중 결합 또는 탄소 질소 이중 결합이 존재할 수 있다. 그리고, 그러한 결합이 존재하는 경우, 케토-에놀 토토머화 또는 이민/엔아민 토토머화의 일부로 발생할 수 있는 탄소-탄소 이중 결합은 배제되지 않는다. 용어 "포화"가 물질의 용액을 변형하는 데 사용되는 경우, 해당 물질이 해당 용액에 더 이상 용해될 수 없음을 의미한다.
용어 "지방족"은 "치환된"이라는 수식어 없이 사용되는 경우, 이렇게 변형된 화합물 또는 화학적 그룹이 비사이클릭 또는 사이클릭이지만 비방향족 탄화수소 화합물 또는 그룹이라는 것을 의미한다. 지방족 화합물/그룹에서, 탄소 원자는 직쇄, 분지쇄 또는 비방향족 환(지환족)으로 함께 결합될 수 있다. 지방족 화합물/그룹은 단일 탄소-탄소 결합에 의해 결합되거나 포화되거나, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합(알켄/알케닐) 또는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합(알킨/알키닐)으로 불포화될 수 있다.
용어 "방향족"은 화합물 또는 화학적 그룹을 변형하기 위해 사용되는 경우, 완전히 공액된 사이클릭 π 시스템에서 4n+2개 전자를 갖는 원자의 평면 불포화 환을 지칭한다.
용어 "알킬"은 "치환된"이라는 수식어 없이 사용되는 경우, 부착 지점으로서의 탄소 원자, 선형 또는 분지형 비사이클릭 구조를 갖고, 탄소와 수소 이외의 원자가 없는 1가 포화 지방족 그룹을 지칭한다. 그룹 -CH3(Me), -CH2CH3(Et), -CH2CH2CH3( n-Pr 또는 프로필), -CH(CH3)2( i-Pr, i Pr 또는 이소프로필), -CH2CH2CH2CH3( n-Bu), -CH(CH3)CH2CH3(2급-부틸), -CH2CH(CH3)2(이소부틸), -C(CH3)3( tert-부틸, t-부틸, t-Bu 또는 tBu), 및 -CH2C(CH3)3(네오-펜틸)은 알킬 그룹의 비제한적인 예이다. 용어 "알칸디일"은 "치환된"이라는 수식어 없이 사용되는 경우, 부착 지점(들)으로서의 1개 또는 2개의 포화 탄소 원자(들), 선형 또는 분지형 비사이클릭 구조를 갖고, 탄소-탄소 결합 또는 삼중 결합이 없고, 탄소와 수소 이외의 원자가 없는 2가 포화 지방족 그룹을 지칭한다. 그룹 -CH2-(메틸렌), -CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, 및 -CH2CH2CH2-는 알칸디일 그룹의 비제한적인 예이다. 용어 "알킬리덴"은 "치환된"이라는 수식어가 없이 사용되는 경우, R 및 R'가 독립적으로, 수소 또는 알킬인 2가 그룹 =CRR'를 지칭한다. 알킬리덴 그룹의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: =CH2, =CH(CH2CH3), 및 =C(CH3)2. "알칸"은 화학식 H-R을 갖는 화합물의 부류를 지칭하며, 여기서, R은 용어가 상기 정의된 바와 같이 알킬이다. 이들 용어들 중 어느 하나가 "치환된"이라는 수식어와 함께 사용되는 경우, 하나 이상의 수소 원자는 -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH 또는 -S(O)2NH2로 독립적으로, 대체되었다. 다음 그룹은 치환된 알킬 그룹의 비제한적인 예이다: -CH2OH, -CH2Cl, -CF3, -CH2CN, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OCH3, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)CH3, -CH2OCH3, -CH2OC(O)CH3, -CH2NH2, -CH2N(CH3)2, 및 -CH2CH2Cl. 용어 "할로알킬"은 치환된 알킬의 서브세트로, 여기서 수소 원자의 대체는 탄소, 수소 및 할로겐을 제외한 다른 원자가 존재하지 않도록 할로(즉, -F, -Cl, -Br 또는 -I)로 제한된다. 그룹 -CH2Cl은 할로알킬의 비제한적인 예이다. 용어 "플루오로알킬"은 치환된 알킬의 서브세트이며, 여기서 수소 원자의 대체는 탄소, 수소 및 불소를 제외한 다른 원자가 존재하지 않도록 불소로 제한된다. 그룹 -CH2F, -CF3, 및 -CH2CF3은 플루오로알킬 그룹의 비제한적인 예이다.
용어 "사이클로알킬"은 "치환된"이라는 수식어가 없이 사용되는 경우, 부착 지점으로서의 탄소 원자를 갖고, 상기 탄소 원자는 하나 이상의 비방향족 환 구조의 일부를 형성하고, 탄소-탄소 결합 또는 삼중 결합이 없고, 탄소와 수소 이외의 원자가 없는 1가 포화 지방족 그룹을 지칭한다. 비제한적인 예는 다음을 포함한다: -CH(CH2)2(사이클로프로필), 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실(Cy). 본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어는 비방향족 환 구조의 탄소 원자에 부착된 하나 이상의 알킬 그룹(탄소 수 제한을 허용함)의 존재를 배제하지 않는다. 용어 "사이클로알칸디일"은 "치환된"이라는 수식어 없이 사용되는 경우, 부착 지점으로서 2개의 탄소 원자를 갖고, 탄소-탄소 결합 또는 삼중 결합이 없고, 탄소와 수소 이외의 원자가 없는 2가 포화 지방족 그룹을 지칭한다. 그룹
Figure pct00093
은 사이클로알칸디일 그룹의 비제한적인 예이다. "사이클로알칸"은 화학식 H-R을 갖는 화합물의 부류를 지칭하며, 여기서, R은 용어가 상기 정의된 바와 같이 사이클로알킬이다. 이들 용어들 중 어느 하나가 "치환된"이라는 수식어와 함께 사용되는 경우, 하나 이상의 수소 원자는 독립적으로, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH 또는 -S(O)2NH2로 대체되었다.
용어 "알케닐"은 "치환된"이라는 수식어 없이 사용되는 경우, 부착 지점으로서의 탄소 원자, 선형 또는 분지형의, 비사이클릭 구조, 적어도 하나의 비방향족 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 탄소-탄소 삼중 결합이 없고, 탄소와 수소 이외의 원자 없는 1가 불포화 지방족 그룹을 지칭한다. 비제한적인 예는 다음을 포함한다: -CH=CH2(비닐), -CH=CHCH3, -CH=CHCH2CH3, -CH2CH=CH2(알릴), -CH2CH=CHCH3, 및 -CH=CHCH=CH2. 용어 "알켄디일"은 "치환된"이라는 수식어 없이 사용되는 경우, 부착 지점으로서의 2개의 탄소 원자, 선형 또는 분지형의 선형 또는 분지형 비사이클릭 구조, 적어도 하나의 비방향족 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 탄소-탄소 삼중 결합이 없고, 탄소와 수소 이외의 원자가 없는 2가 불포화 지방족 그룹을 지칭한다. 그룹 -CH=CH-, -CH=C(CH3)CH2-, -CH=CHCH2-, 및 -CH2CH=CHCH2-는 알켄디일 그룹의 비제한적인 예이다. 알켄디일 그룹이 지방족이지만, 양쪽 말단이 연결되면, 이 그룹이 방향족 구조의 일부를 형성하는 것을 배제하지 않는다는 점에 주목한다. 용어 "알켄"과 "올레핀"은 동의어이며, 화학식 H-R을 갖는 화합물의 부류를 지칭하며, 여기서, R은 이 용어가 상기 정의된 바와 같이 알케닐이다. 유사하게, 용어 "말단 알켄" 및 "α-올레핀"은 동의어이며, 하나의 탄소-탄소 이중 결합만을 갖는 알켄을 지칭하며, 여기서, 상기 결합은 분자의 말단에서의 비닐 그룹의 일부이다. 이들 용어들 중 어느 하나가 "치환된"이라는 수식어와 함께 사용되는 경우, 하나 이상의 수소 원자는 독립적으로, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH 또는 -S(O)2NH2로 대체되었다. 그룹 -CH=CHF, -CH=CHCl 및 -CH=CHBr은 치환된 알케닐 그룹의 비제한적인 예이다.
용어 "알키닐"은 "치환된"이라는 수식어 없이 사용되는 경우, 부착 지점으로서의 탄소 원자, 선형 또는 분지형 비사이클릭 구조, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고, 탄소와 수소 이외의 원자가 없는 1가 불포화 지방족 그룹을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 알키닐은 하나 이상의 비방향족 탄소-탄소 이중 결합의 존재를 배제하지 않는다. 그룹 -C≡CH, C≡CCH3, 및 -CH2C≡CCH3은 알키닐 그룹의 비제한적인 예이다. "알킨"은 화학식 H-R을 갖는 화합물의 부류를 지칭하며, 여기서, R은 알키닐이다. 이들 용어들 중 어느 하나가 "치환된"이라는 수식어와 함께 사용되는 경우, 하나 이상의 수소 원자는 독립적으로, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH 또는 -S(O)2NH2로 대체되었다.
용어 "아릴"은 "치환된"이라는 수식어 없이 사용되는 경우, 부착 지점으로서의 방향족 탄소 원자를 갖고, 상기 탄소 원자는 하나 이상의 방향족 환 구조의 일부를 형성하고, 여기서, 환 원자는 모든 탄소이고, 상기 그룹은 탄소와 수소 이외의 원자로 이루어지지 않은, 1가 불포화 방향족 그룹을 지칭한다. 하나 초과의 환이 존재한다면, 환은 융합될 수 있거나 융합되지 않을 수 있다. 융합되지 않은 환은 공유 결합으로 연결된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 아릴은 존재하는 제1 방향족 환 또는 임의의 추가의 방향족 환에 부착된 하나 이상의 알킬 그룹(탄소 수 제한을 허용함)의 존재를 배제하지 않는다. 아릴 그룹의 비제한적인 예는 페닐(Ph), 메틸페닐,(디메틸)페닐, -C6H4CH2CH3(에틸페닐), 나프틸, 및 바이페닐(예를 들면, 4-페닐페닐)로부터 유도된 1가 그룹을 포함한다. 용어 "아렌디일"은 "치환된"이라는 수식어 없이 사용될 경우, 부착 지점으로서의 2개의 방향족 탄소 원자를 갖고 상기 탄소 원자는 하나 이상의 6원 방향족 환 구조(들)의 일부를 형성하고, 여기서, 환 원자는 모든 탄소이고, 1가 그룹은 탄소와 수소 이외의 원자로 이루어지지 않은, 2가 방향족 그룹을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 아렌디일은 존재하는 제1 방향족 환 또는 임의의 추가의 방향족 환에 부착된 하나 이상의 알킬 그룹(탄소 수 제한을 허용함)의 존재를 배제하지 않는다. 하나 초과의 환이 존재한다면, 환은 융합될 수 있거나 융합되지 않을 수 있다. 융합되지 않은 환은 공유 결합으로 연결된다. 아렌디일 그룹의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00094
"아렌"은 화학식 H-R을 갖는 화합물의 부류를 지칭하며, 여기서, R은 상기 용어가 상기 정의된 바와 같이 아릴이다. 벤젠 및 톨루엔은 아렌의 비제한적인 예이다. 이들 용어들 중 어느 하나가 "치환된"이라는 수식어와 함께 사용되는 경우, 하나 이상의 수소 원자는 독립적으로, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH 또는 -S(O)2NH2로 대체되었다.
용어 "아르알킬"은 "치환된"이라는 수식어 없이 사용되는 경우, 1가 그룹 -알칸디일-아릴을 지칭하며, 여기서, 용어 알칸디일 및 아릴은 각각 상기 제공된 정의와 일치하는 방식으로 사용된다. 비제한적인 예는 다음과 같다: 페닐메틸(벤질, Bn) 및 2-페닐-에틸. 용어 아르알킬이 "치환된"이라는 수식어와 함께 사용되는 경우, 알칸디일 및/또는 아릴 그룹으로부터의 하나 이상의 수소 원자는 독립적으로, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH 또는 -S(O)2NH2로 대체되었다. 치환된 아르알킬의 비제한적인 예는 다음과 같다:(3-클로로페닐)-메틸, 및 2-클로로-2-페닐-에트-1-일이다.
용어 "헤테로아릴"은 "치환된"이라는 수식어와 함께 사용되는 경우, 부착 지점으로서의 방향족 탄소 원자 또는 질소 원자를 갖고, 상기 탄소 원자 또는 질소 원자는 하나 이상의 방향족 환 구조의 일부를 형성하고, 상기 환 원자의 적어도 하나는 질소, 산소 또는 황이고, 상기 헤테로아릴 그룹은 탄소, 수소, 방향족 질소, 방향족 산소 및 방향족 황 이외의 원자로 이루어지지 않은 1가 방향족 그룹을 지칭한다. 하나 초과의 환이 존재한다면, 환은 융합될 수 있거나 융합되지 않을 수 있다. 융합되지 않은 환은 공유 결합으로 연결된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 헤테로아릴은 방향족 환 또는 방향족 환 시스템에 부착된 하나 이상의 알킬 또는 아릴 그룹(탄소 수 제한을 허용함)의 존재를 배제하지 않는다. 헤테로아릴 그룹의 비제한적인 예는 푸라닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴(Im), 이속사졸릴, 메틸피리디닐, 옥사졸릴, 페닐피리디닐, 피리디닐(피리딜), 피롤릴, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀릴, 퀴나졸릴, 퀴녹살리닐, 트리아지닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 및 트리아졸릴을 포함한다. 용어 "N-헤테로아릴"은 부착 지점으로서의 질소 원자를 갖는 헤테로아릴 그룹을 지칭한다. "헤테로아렌"은 화학식 H-R을 갖는 화합물의 부류를 지칭하며, 여기서, R은 헤테로아릴이다. 피리딘 및 퀴놀린은 헤테로아렌의 비제한적인 예이다. 이들 용어가 "치환된"이라는 수식어와 함께 사용되는 경우, 하나 이상의 수소 원자는 독립적으로, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH 또는 -S(O)2NH2로 대체되엇다
용어 "헤테로사이클로알킬"은 "치환된"이라는 수식어 없이 사용되는 경우, 부착 지점으로서의 탄소 원자 또는 질소 원자를 갖고, 상기 탄소 원자 또는 질소 원자는 하나 이상의 비방향족 환 구조의 일부를 형성하고, 상기 환 원자의 적어도 하나는 질소, 산소 또는 황이고, 상기 헤테로사이클로알킬 그룹은 탄소, 수소, 질소, 산소 및 황 이외의 원자로 이루어지지 않은 1가 비방향족 그룹을 지칭한다. 하나 초과의 환이 존재한다면, 환은 융합될 수 있거나 융합되지 않을 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 헤테로사이클로알킬은 환 또는 환 시스템에 부착된 하나 이상의 알킬 그룹(탄소 수 제한을 허용함)의 존재를 배제하지 않는다. 또한, 상기 용어는 생성된 그룹이 비방향족으로 유지되는 한, 환 또는 환 시스템에서 하나 이상의 이중 결합의 존재를 배제하지 않는다. 헤테로사이클로알킬 그룹의 비제한적인 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피라닐, 옥시라닐, 및 옥세타닐을 포함한다. 용어 "N-헤테로사이클로알킬"은 부착 지점으로서의 질소 원자를 갖는 헤테로사이클로알킬 그룹을 지칭한다. N-피롤리디닐은 이러한 그룹의 예이다. 이들 용어가 "치환된"이라는 수식어와 함께 사용되는 경우, 하나 이상의 수소 원자는 독립적으로, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH 또는 -S(O)2NH2로 대체되었다.
용어 "아실"은 "치환된"이라는 수식어 없이 사용되는 경우, 그룹 -C(O)R을 지칭하며, 상기 R은 이들 용어가 상기 정의된 바와 같이 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴이다. 그룹 -CHO, -C(O)CH3(아세틸, Ac), -C(O)CH2CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)CH(CH2)2, -C(O)C6H5, 및 -C(O)C6H4CH3은 아실 그룹의 비제한적인 예이다. "티오아실"은 그룹 -C(O)R의 산소 원자가 황 원자, -C(S)R로 대체된 것을 제외하고는, 유사한 방식으로 정의된다. 용어 "알데하이드"는 -CHO 그룹에 부착된 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹에 해당한다. 이들 용어들 중 어느 하나가 "치환된"이라는 수식어와 함께 사용되는 경우, 하나 이상의 수소 원자(만약 존재한다면, 카보닐 또는 티오카보닐 그룹의 탄소 원자에 직접 부착된 수소 원자를 포함함)가 독립적으로, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH 또는 -S(O)2NH2로 대체되었다. 상기 그룹 -C(O)CH2CF3, -CO2H(카복실), -CO2CH3(메틸카복실), -CO2CH2CH3, -C(O)NH2(카바모일) 및 -CON(CH3)2은 치환된 아실 그룹의 비제한적인 예이다.
용어 "알콕시"는 "치환된"이라는 수식어 없이 사용되는 경우, 그룹 -OR을 지칭하며, 여기서, R은 상기 용어가 상기 정의된 바와 같이 알킬이다. 비제한적인 예는 다음을 포함한다: -OCH3(메톡시), -OCH2CH3(에톡시), -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2(이소프로폭시), -OC(CH3)3(3급-부톡시), -OCH(CH2)2, -O-사이클로펜틸, 및 -O-사이클로헥실. 용어 "사이클로알콕시", "알케닐옥시", "알키닐옥시", "아릴옥시", "아르알콕시", "헤테로아릴옥시", "헤테로사이클로알콕시", 및 "아실옥시"는 "치환된"이라는 수식어 없이 사용되는 경우, -OR로 정의된 그룹을 지칭하며, 여기서, R은 각각 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 아실이다. 용어 "알킬티오" 및 "아실티오"는 "치환된"이라는 수식어 없이 사용되는 경우, 그룹 -SR을 지칭하며, 상기 R은 각각 알킬 및 아실이다. 용어 "알코올"은 수소 원자 중 적어도 하나가 하이드록시 그룹으로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알칸에 해당한다. 용어 "에테르"는 수소 원자 중 적어도 하나가 알콕시 그룹으로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알칸에 해당한다. 이들 용어들 중 어느 하나가 "치환된"이라는 수식어와 함께 사용되는 경우, 하나 이상의 수소 원자는 독립적으로, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH 또는 -S(O)2NH2로 대체되었다.
용어 "알킬아미노"는 "치환된"이라는 수식어 없이 사용되는 경우, 그룹 -NHR을 지칭하며, 여기서, R은 해당 용어가 상기 정의된 바와 같이 알킬이다. 비제한적인 예는 다음을 포함한다: -NHCH3 및 -NHCH2CH3. "치환된"이라는 수식어 없이 사용되는 경우 용어 "디알킬아미노"는 그룹 -NRR'를 지칭하며, 상기 R 및 R'는 동일하거나 상이한 알킬 그룹일 수 있거나, R 및 R'는 함께 알칸디일을 나타낼 수 있다. 디알킬아미노 그룹의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: N(CH3)2 및 -N(CH3)(CH2CH3). "치환된" 이라는 수식어 없이 사용되는 경우 용어 "사이클로알킬아미노", "알케닐아미노", "알키닐아미노", "아릴아미노", "아르알킬아미노", "헤테로아릴아미노", "헤테로사이클로알킬아미노", "알콕시아미노", 및 "알킬설포닐아미노"는 -NHR로 정의된 그룹을 지칭하며, 상기 R은 각각 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 알콕시, 및 알킬설포닐이다. 아릴아미노 그룹의 비제한적인 예는 -NHC6H5이다. 용어 "아미도"(아실아미노)는 "치환된"이라는 수식어 없이 사용되는 경우, 그룹 -NHR을 지칭하며, 여기서, R은 해당 용어가 상기 정의된 바와 같이 아실이다. 아미도 그룹의 비제한적인 예는 -NHC(O)CH3이다. 용어 "알킬이미노"는 "치환된"이라는 수식어 없이 사용되는 경우, 2가 그룹 =NR을 지칭하며, 여기서, R은 해당 용어가 상기 정의된 바와 같이 알킬이다. 이들 용어들 중 어느 하나가 "치환된"이라는 수식어와 함께 사용되는 경우, 탄소 원자에 부착된 하나 이상의 수소 원자는 독립적으로, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -N(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -OC(O)CH3, -NHC(O)CH3, -S(O)2OH 또는 -S(O)2NH2로 대체되었다. 그룹 -NHC(O)OCH3 및 -NHC(O)NHCH3은 치환된 아미도 그룹의 비제한적인 예이다.
"활성 성분"(AI)(활성 화합물, 활성 물질, 활성 제제, 약제학적 제제, 제제, 생물학적 활성 분자 또는 치료 화합물로도 지칭됨)은 생물학적으로 활성인 약제학적 약물 또는 살충제의 성분이다. 유사한 용어인 활성 약제학적 성분(API) 및 벌크 활성은 의학에서도 사용되며 활성 물질이라는 용어는 살충제 제형에 사용될 수 있다.
용어 "포함하다(comprise)", "갖다(have)" 및 "포함하다(include)"는 개방형 연결 동사이다. "포함하다", "포함하는(comprising)", "갖다", "갖는(having)", "포함하다" 및 "포함하는(including)"과 같은 이러한 동사 중 하나 이상의 임의의 형태 또는 시제도 개방형이다. 예를 들면, 하나 이상의 단계를 "포함하고" 또는 "갖고" 또는 "포함하는" 임의의 방법은 이러한 하나 이상의 단계만을 갖는 것으로 제한되지 않으며, 다른 목록에 없는 단계도 포함한다.
명세서 및/또는 청구범위에서 사용되는 "효과적인"이라는 용어는 원하는, 예상된 또는 의도된 결과를 달성하기에 적절한 것을 의미한다. 화합물로 환자 또는 대상체를 치료하는 맥락에서 사용될 때 "유효량", "치료학적 유효량" 또는 "약제학적 유효량"은 질환을 치료 또는 예방하기 위해 대상체 또는 환자에게 투여될 경우, 상기 질환의 치료 또는 예방을 수행하기에 충분한 양인 화합물의 양을 의미한다.
"부형제"는 약물, 약제학적 조성물, 제형 또는 약물 전달 시스템의 활성 성분(들)과 함께 제형화된 약제학적으로 허용되는 물질이다. 부형제는, 예를 들면, 조성물을 안정화시키거나, 조성물을 벌크 업시키거나(따라서 종종 이러한 목적을 위해 사용되는 경우 "벌킹제", "충전제" 또는 "희석제"로 지칭됨), 최종 투여 형태의 활성 성분에 대한 치료적 향상, 예를 들면, 약물 흡수 촉진, 점도 감소 또는 용해도 향상을 부여하기 위해 사용될 수 있다. 부형제는 약제학적으로 허용되는 버전의 부착방지제, 결합제, 코팅제, 착색제, 붕해제, 향료, 활택제, 윤활제, 보존제, 흡수제, 감미료, 및 비히클을 포함한다. 활성 성분을 전달하기 위한 매개체 역할을 하는 주요 부형제는 일반적으로 비히클로 불린다. 부형제는 또한, 예를 들면, 예상 저장 수명(shelf life) 동안 변성 또는 응집 방지와 같은 시험관내 안정성을 돕기 위한 것 이외에 분말 유동성 또는 비-점착 성질을 촉진하는 것과 같은 활성 물질의 취급을 돕기 위해 제조 공정에서 사용될 수 있다. 부형제의 안정성은 일반적으로 투여 경로, 투여 형태, 활성 성분 및 기타 인자에 따라 달라질 것이다.
화합물에 대한 수식어로 사용되는 경우 용어 "수화물"은 화합물이 예를 들면 화합물의 고체 형태로, 각각의 화합물 분자와 회합된 하나 미만(예를 들면, 반수화물), 하나(예를 들면, 일수화물) 또는 하나 초과(예를 들면, 이수화물) 물 분자를 갖는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "IC50"은 수득된 최대 반응의 50%인 억제 용량을 지칭한다. 이러한 정량적 측정은 특정 약물 또는 기타 물질(억제제)이 주어진 생물학적, 생화학적 또는 화학적 과정(또는 과정의 구성요소, 즉, 효소, 세포, 세포 수용체 또는 미생물)을 절반으로 억제하는 데 필요한 양을 나타낸다.
제1 화합물의 "이성체"는 각각의 분자가 제1 화합물과 동일한 구성 원자를 포함하지만 3차원에서 이들 원자의 배열이 상이한 별개의 화합물이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "환자" 또는 "대상체"는 인간, 원숭이, 소, 양, 염소, 개, 고양이, 마우스, 래트, 기니피그 또는 이의 형질전환 종과 같은 살아있는 포유류 유기체를 지칭한다. 특정 양태에서, 환자 또는 대상체는 영장류이다. 인간 환자의 비제한적인 예는 성인, 청소년, 영아 및 태아이다.
일반적으로 본원에 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합당한 이익/위험 비에 상응하는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직, 기관 및/또는 체액과 접촉하여 사용하기에 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 상기 정의된 바와 같이 약제학적으로 허용되며, 원하는 약리학적 활성을 갖는 본 발명의 화합물의 염을 의미한다. 이러한 염은 무기산과 형성된 산 부가 염, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기 산과 형성된 산 부가염, 예를 들면, 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 3-페닐프로피온산, 4,4'-메틸렌비스(3-하이드록시-2-엔-1-카복실산), 4-메틸바이사이클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카복실산, 아세트산, 지방족 모노- 및 디카복실산, 지방족 황산, 방향족 황산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 탄소산, 신남산, 시트르산, 사이클로펜탄프로피온산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 헵탄산, 헥사노산, 하이드록시나프토산, 락트산, 라우릴황산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤콘산, o-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 옥살산, p-클로로벤젠설폰산, 페닐-치환된 알칸산, 프로피온산, p-톨루엔설폰산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 타르타르산, 3급 부틸아세트산, 트리메틸아세트산 등을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염은 존재하는 산성 양성자가 무기 또는 유기 염기와 반응할 수 있을 때 형성될 수 있는 염기 부가 염도 포함한다. 허용되는 무기 염기는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화알루미늄 및 수산화칼슘을 포함한다. 허용되는 유기 염기는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등을 포함한다. 본 발명의 임의의 염의 일부를 형성하는 특정 음이온 또는 양이온은, 염이 전체적으로 약리학적으로 허용되는 한 중요하지 않다는 것을 인식해야 한다. 약제학적으로 허용되는 염의 추가의 예 및 이들의 제조방법 및 용도는 문헌(문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use(P. H. Stahl & C. G. Wermuth eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002)])에 제시되어 있다.
"약제학적으로 허용되는 담체," "약물 담체," 또는 간단히 "담체"는 화학 제제를 운반, 전달 및/또는 운송하는 데 관여하는 활성 성분 약물과 함께 제형화된 약제학적으로 허용되는 물질이다. 약물 담체는 약물 생체이용률을 조절하고, 약물 대사를 감소시키고/시키거나 약물 독성을 감소시키기 위해 제어-방출 기술을 포함하여 약물의 전달 및 효과(effectiveness)를 개선하는 데 사용될 수 있다. 일부 약물 담체는 특이적 표적 부위에 대한 약물 전달의 유과를 증가시킬 수 있다. 담체의 예는 다음을 포함한다: 리포좀, 마이크로스피어(예를 들면, 폴리(락트-코-글리콜) 산으로 만들어짐), 알부민 마이크로스피어, 합성 중합체, 나노섬유, 단백질-DNA 복합체, 단백질 접합체, 적혈구, 비로좀, 및 덴드리머.
"약제학적 약물"(약제, 약제학적 제제(agent), 약제학적 제제(preparation), 약제학적 조성물, 약제학적 제형, 약제학적 제품, 의약 제품, 의약, 약물(medication), 약(medicament) 또는 단순히 약물로도 지칭됨)은 질환을 진단, 치료(cure), 치료(treat) 또는 예방하기 위해 사용된다. 활성 성분(AI)(상기 정의됨)은 생물학적으로 활성인 약제학적 약물 또는 살충제의 성분이다. 유사한 용어인 활성 약제학적 성분(API) 및 벌크 활성은 의약에서도 사용되며, 활성 물질이라는 용어는 살충제 제형에 대해 사용될 수 있다. 일부 약물 및 살충제 제품은 하나 초과의 활성 성분을 함유할 수 있다. 활성 성분과 달리, 비활성 성분은 일반적으로 약제학적 맥락에서 부형제(상기 정의됨)로 불린다.
"예방" 또는 "예방하는"은 (1) 질환에 걸릴 위험 및/또는 소인이 있을 수 있지만 아직 질환의 병리 또는 증상(symptomatology)의 일부 또는 전부를 경험하지 않았거나 나타내지 않는 대상체 또는 환자의 질환 발병을 억제함 및/또는 (2) 질환에 걸릴 위험 및/또는 소인이 있을 수 있지만 아직 질환의 병리 또는 증상의 일부 또는 전부를 경험하지 않았거나 나타내지 않는 대상체 또는 환자의 질환의 병리 또는 증상의 발병을 늦춤을 포함한다.
"입체이성체" 또는 "광학 이성체"는 동일한 원자가 동일한 다른 원자에 결합되어 있지만 3차원에서 이들 원자의 배열이 상이한 주어진 화합물의 이성체이다. "거울상 이성체"는 왼손과 오른손처럼 서로 거울상인 주어진 화합물의 입체이성체이다. "부분입체이성체"는 거울상 이성체가 아닌 주어진 화합물의 입체이성체이다. 키랄 분자는 입체중심(stereocenter) 또는 입체적 중심(stereogenic center)으로도 지칭되는 키랄 중심을 포함하는데, 이는, 반드시 원자는 아니라도, 두 그룹의 상호 교환이 입체이성체로 이어지는 분자 내 임의의 지점이다. 유기 화합물에서, 키랄 중심은 일반적으로 탄소, 인 또는 황 원자이지만, 다른 원자가 유기 및 무기 화합물에서 입체중심이 될 수도 있다. 분자는 여러 입체중심을 가질 수 있으므로 많은 입체이성체를 제공한다. 입체이성질 현상이 사면체 입체 중심(예를 들면, 사면체 탄소)으로 인한 것인 화합물에서, 가설상 가능한 입체이성체의 총 수는 2n을 초과하지 않을 것이며, 여기서, n은 사면체 입체중심의 수이다. 대칭을 가진 분자는 빈번하게는 가능한 최대 입체이성체 수보다 적은 입체 이성체를 가진다. 거울상 이성체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물로 지칭된다. 대안적으로, 거울상 이성체의 혼합물은 거울상 이성체적으로 풍부하여 하나의 거울상 이성체가 50%를 초과하는 양으로 존재할 수 있다. 일반적으로, 거울상 이성체 및/또는 부분입체이성체는 당업계에 공지된 기술을 사용하여 분해되거나 분리될 수 있다. 입체화학이 정의되지 않은 임의의 입체중심 또는 키랄 축의 경우, 입체중심 또는 키랄 축은 이의 R 형태, S 형태로 또는 라세미 및 비-라세미 혼합물을 포함하는 R 형태와 S 형태와의 혼합물로서 존재할 수 있음이 고려된다. 본원에 사용된 바와 같이, 문구 "다른 입체이성체가 실질적으로 없는"은 조성물이 또 다른 입체이성체(들)를 ≤15%, 보다 바람직하게는 ≤10%, 더욱 더 바람직하게는 ≤5% 또는 가장 바람직하게는 ≤1% 함유함을 의미한다.
"치료" 또는 "치료하는"은 (1) 질환의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 대상체 또는 환자에서의 질환 억제(예를 들면, 병리 및/또는 증상의 추가의 발병을 저지함),(2) 질환의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 대상체 또는 환자에서의 질환 개선(예를 들면, 병리 및/또는 증상의 역전), 및/또는(3) 질환의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 대상체 또는 환자에서 질환의 임의의 측정 가능한 감소 초래를 포함한다.
상기 정의는 인용에 의해 본원에 포함된 임의의 참조문헌에서의 모든 상충되는 정의를 대체한다. 그러나, 특정 용어가 정의되었다는 사실이 정의되지 않은 임의의 용어가 불명확함을 나타내는 것으로 간주되어서는 안된다. 오히려, 사용되는 모든 용어는 당업자가 본 발명의 범위를 이해하고 실시할 수 있도록 본 발명을 설명하는 것으로 여겨진다.
II. 본 발명의 화합물
본 발명의 화합물("본 발명의 화합물"로도 지칭됨)은, 예를 들면, 상기, 본 발명 섹션의 요약 및 하기 청구범위에 나타내었다. 이들은 실시예 섹션에 요약된 합성 방법을 사용하여 만들 수 있다. 이들 방법은 당업자에 의해 적용되는 유기 화학의 원리 및 기술을 사용하여 추가로 변형되고 최적화될 수 있다. 이러한 원리와 기술은, 예를 들면, 인용에 의해 본원에 포함되는 문헌(문헌[Smith, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, (2013)])에 교시되어 있다. 또한, 합성 방법은 당업자에 의해 적용되는 공정 화학의 원리와 기술을 사용하여 연속 배취의 제조용 파일럿- 또는 대규모 생산을 위해 추가로 변형되고 최적화될 수 있다. 이러한 원리와 기술은, 예를 들면, 인용에 의해 본원에 포함된 문헌(문헌[Anderson, Practical Process Research & Development - A Guide for Organic Chemists (2012)])에 교시되어 있다.
일부 측면에서, 다음 구조를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다.
[화학식 I]
Figure pct00095
상기 화학식 I에서,
X1 및 X2는 각각 독립적으로, 옥소 또는 하이드록시이고;
R2는 수소, C1-6 알킬, C6-12 아릴, C5-12 헤테로아릴, C1-6 알칸디일-C6-12 아릴, -NH-CO-C6-12 아릴, -C1-4 알칸디일-O-C6-12 아릴, 할로겐 또는 이들의 치환된 버전이고;
R3은 수소, 아미노, 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, 아미노설포닐, 하이드록시설포닐, C1-6 알킬, C1-6 아실, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 5개 그룹의 치환된 버전이고;
Y는 -NH- 또는 -O-이고;
여기서, Y가 -NH-이고, R2가 수소인 경우,
R1은 C6-18 알케닐, -(CH2)xC≡CRa(여기서, x는 1, 2, 3 또는 4이고, Ra는 C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 이들 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이다)이거나;
하기 화학식의 그룹:
Figure pct00096
(여기서,
Rb는 C1-8 알킬, 치환된 C1-8 알킬, C6-12 아릴, 치환된 C6-12 아릴 또는 -C(O)Rd이고,
여기서, Rd는 아미노, 하이드록시, -NHNH2, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노 또는 C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 3개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고; 또는
Rc는 수소, C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 마지막 5개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
y는 0, 1 또는 2이다);
하기 화학식의 그룹:
Figure pct00097
(여기서,
z는 1, 2 또는 3이고;
Re는 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬설포닐아미노 또는 마지막 3개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이다); 또는
하기 화학식의 그룹:
Figure pct00098
(여기서,
a는 1, 2 또는 3이고;
Rf는 C6-12 아릴, C7-12 아르알킬 또는 두 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이다)이다; 또는
여기서, Y가 -NH-이고, R2가 수소가 아닌 경우,
R1은 C6-12 알케닐, C6-12 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 이들 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전 또는 -Y'-X3-Rg이고, 여기서,
Y'는 C1-6 알킨디일, C6-12 아렌디일 또는 두 그룹의 치환된 버전이고,
X3은 공유 결합, -O-, -NHC(O)- 또는 -C(O)NH-이고,
Rg는 C1-6 알킬 C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴, C7-12 아르알킬 또는 두 그룹의 치환된 버전이고; 또는
여기서, Y가 -O-인 경우,
R1은 C1-18 알킬, 치환된 C1-18 알킬, C1-18 알케닐, 치환된 C1-18 알케닐, C1-18 알키닐, 및 치환된 C1-18 알키닐이거나;
하기 화학식의 그룹:
Figure pct00099
(여기서,
Rb는 C1-8 알킬, 치환된 C1-8 알킬, C6-12 아릴, 치환된 C6-12 아릴 또는 -C(O)Rd이고,
여기서, Rd는 아미노, 하이드록시, -NHNH2, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노 또는 C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 3개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고; 또는
Rc는 수소, C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 마지막 5개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
y는 0, 1, 2 또는 3이다)이다.
본원에 기재된 화합물은 이전 화합물과 비교하여 개선된 특성을 나타낼 수 있다. 예를 들면, 1,4-나프토퀴논 스캐폴드(비타민 K 보조인자 계열의 구조적 특징)를 포함하는 화합물은 시험관 내에서 신경 미토콘드리아 건강을 보호하고 마우스 및 제브라피쉬 모델들: 독성물질-유도된 제브라피쉬 발작 모델(문헌[Baraban et al., 2005), 최소 클론(6Hz) 마우스 발작 모델, 및 약물-내성 간질의 각막-점화된(corneal-kindled) 마우스 모델(문헌[Rahn et al., 2013)에서 생체내 항-발작 활성을 입증하는 것으로 확인되었다. 그러나, 화합물의 불량한 약동학적 프로파일은 AED로서의 잠재력을 제한한다(문헌[Rahn et al., 2013). 대조적으로 그리고 아래 실시예에 나타내는 바와 같이, 제브라피쉬에서 최적화된 항-발작 활성 및 마우스에서 개선된 약동학적 성질을 갖는 몇몇 화합물이 제공되며, 상기 화합물을 1,4-나프토퀴논 스캐폴드에 2-펜티닐아민 치환체 또는 이소아밀옥시 그룹을 포함한다. 이러한 유망한 결과는 이러한 새로운 화합물이 잠재적인 AED로 추가의 개발을 보장한다는 것을 나타낸다.
본 발명의 모든 화합물은 본원에서 또는 달리 논의된 하나 이상의 질환 또는 장애의 예방 및 치료에 유용할 수 있다. 일부 양태에서, 중간체, 대사산물 및/또는 프로드럭으로서 본원에 특성화된 또는 예시된 하나 이상의 화합물도, 역시 하나 이상의 질환 또는 장애의 예방 및 치료에 유용할 수 있다. 이와 같이 반대로 명시적으로 언급되지 않는 한, 본 발명의 모든 화합물은 활성 약제학적 성분(API)으로 사용하기 위해 고려되는 "활성 화합물" 및 "치료 화합물"로 간주된다. 인간 또는 수의 용도에 대한 실제 적합성은 일반적으로 FDA(Food and Drug Administration)에서 관리하는 것과 같은 임상 시험 프로토콜 및 규제 절차의 조합을 사용하여 결정된다. 미국에서, FDA는 인간 및 수의용 약물, 백신 및 기타 생물학적 제품, 의료 장치의 안전, 효과, 품질 및 보안을 보장함으로써 공중 보건을 보호할 책임이 있다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 본원에 명시된 징후에 사용하든 그렇지 않든, 종래 기술에 공지된 화합물보다 더 효과적일 수 있고, 독성이 적을 수 있고, 더 오래 작용할 수 있고, 더 강력할 수 있고, 부작용이 더 적을 수 있고, 더 쉽게 흡수될 수 있고/있거나, 더 나은 약동학적 프로파일(예를 들면, 더 높은 경구 생체이용률 및/또는 더 낮은 청소율(clearance))을 가질 수 있고/있거나 다른 유용한 약리학적, 물리적 또는 화학적 성질을 가질 수 있다는 이점을 갖는다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭적으로-치환된 탄소 또는 질소 원자를 함유할 수 있고, 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 따라서, 특정 입체화학 또는 이성체 형태가 구체적으로 나타내지 않는 한, 모든 키랄, 부분입체이성체, 라세미 형태, 에피머 형태 및 화학식의 모든 기하학적 이성체 형태가 의도된다. 화합물은 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 거울상 이성체, 부분입체이성체 혼합물 및 개별 부분입체이성체로서 발생할 수 있다. 일부 양태에서, 단일 부분입체이성체가 수득된다. 본 발명의 화합물의 키랄 중심은 S 또는 R 배열을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물을 나타내는 데 사용되는 화학식은 일반적으로 사용 가능한 몇몇 상이한 토토머들 중 하나만을 나타낼 것이다. 예를 들면, 많은 유형의 케톤 그룹이 상응하는 에놀 그룹과 평형을 이루어 존재하는 것으로 알려져 있다. 유사하게, 많은 유형의 이민 그룹이 엔아민 그룹과 평형을 이루어 존재하고 있다. 주어진 화합물에 대해 어떤 토토머가 묘사되든, 그리고 어떤 것이 가장 널리 퍼져 있든 관계 없이, 주어진 화학식의 모든 토토머가 의도된다.
또한, 본 발명의 화합물을 구성하는 원자는 이러한 원자의 모든 동위원소 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 사용된 동위원소는 원자 번호는 동일하지만 질량 번호는 상이한 원자를 포함한다. 일반적인 예로 그리고 제한 없이, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함하고 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다.
본 발명의 화합물은 프로드럭 형태로 존재할 수도 있다. 프로드럭이 의약품의 수많은 바람직한 품질(예를 들면, 용해도, 생체 이용률, 제조 등)을 향상시키는 것으로 알려져 있기 때문에, 본 발명의 일부 방법에 사용된 화합물은, 원하는 경우, 프로드럭 형태로 전달될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 프로드럭 및 프로드럭 전달 방법을 고려한다. 본 발명에 사용된 화합물의 프로드럭은 변형이 일상적인 조작으로 또는 생체내에서 모 화합물로 절단되는 방식으로 화합물에 존재하는 관능 그룹을 변형하여 제조될 수 있다. 따라서, 프로드럭은, 예를 들면, 하이드록시, 아미노 또는 카복시 그룹이, 프로드럭이 대상체에게 투여되는 경우 절단되어 각각 하이드록시, 아미노 또는 카복실산을 형성하는 임의의 그룹에 결합된 본원에 기재된 화합물을 포함한다
본원에 제공된 화합물의 임의의 염 형태의 일부를 형성하는 특정 음이온 또는 양이온은 염이, 전체적으로 약리학적으로 허용되는 한 중요하지 않다는 것을 인식해야 한다. 약제학적으로 허용되는 염의 추가의 예 및 이들의 제조방법 및 용도는 인용에 의해 본원에 포함되는 문헌(문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (P. H. Stahl & C. G. Wermuth eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002)])에 제시되어 있다.
많은 유기 화합물이 반응하거나 침전 또는 결정화되는 용매와 복합체를 형성할 수 있음을 이해할 것이다. 이러한 복합체는 "용매화물"로 알려져 있다. 용매가 물인 경우, 복합체는 "수화물"로 알려져 있다. 또한 많은 유기 화합물이 결정질 및 비정질 형태를 포함하는 하나 초과의 고체 형태로 존재할 수 있음을 인식할 것이다. 이의 임의의 용매화물을 포함한 본원에 제공된 화합물의 모든 고체 형태는 본 발명의 범위 내에 있다.
상기 방법은 당업자에 의해 적용되는 공정 화학의 원리와 기술을 사용하여 연속 배취의 제조용 파일럿- 또는 대규모 생산을 위해 추가로 변형되고 최적화될 수 있다. 이러한 원리와 기술은, 예를 들면, 인용에 의해 본원에 포함되는 문헌(문헌[Practical Process Research & Development (2012)])에 교시되어 있다.
III. 질환의 치료
일부 측면에서, 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 신경학적 질환 또는 손상(예를 들면, 간질, 약물-내성 간질, 양극성 장애 또는 양극성 장애의 조증 기, 두통, 편두통 또는 외상성 뇌 손상) 또는 미트콘드리아 질환(예를 들면, 미트콘드리아 DNA(mtDNA) 고갈 증후군(MDS) 또는 기능장애성 미트콘드리아 호흡 연쇄 장애)과 같은 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 측면에서, 상기 화합물은 인간과 같은 포유류 대상체에서 대사 질환 또는 미토콘드리아 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 질환은, 신경학적 질환, 예를 들면, 간질, 약물-내성 간질, 양극성 장애 또는 양극성 장애의 조증 기, 두통, 편두통, 외상성 뇌 손상, 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 프리히드라이히 운동실조증 또는 시신경 위축이다. 아래 실시예에 나타내는 바와 같이, 본원에 제공된 화합물은 제브라 피쉬에서 항-발작 활성을 그리고 마우스에서 개선된 약동학적 성질을 나타냈다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 간질을 치료하기 위해 또는 AED로서 사용될 수 있다.
미트콘드리아 DNA 고갈 증후군(MDS로도 불림)은 mtDNA의 현저한 감소를 특징으로 하는 상염색체 열성 장애의 그룹이다. 상기 병태는 종종 영아기와 유아기에 치명적이며 현재 상기 질환을 치료하기 위한 승인된 치료법이 없다. MDS의 특정 형태는 다음을 포함한다: 근병증 형태(일반적으로 TK2 유전자의 돌연변이 포함), 뇌근병증 형태(일반적으로 SUCLA2 또는 RRM2B의 돌연변이를 포함), 간병증 형태(일반적으로 DGUOK, POLG 또는 MPV17의 돌연변이를 포함), 및 신경위장 형태. 일부 양태에서, 본원에 개시된 화합물의 효능은 MDS의 시신경 위축 1 유전자(OPA1) 모델을 사용하여 시험될 수 있다.
미토콘드리아 호흡 사슬(MRC) 기능은 일반적으로 핵(nDNA) 및 미토콘드리아(mtDNA) 게놈 둘 다의 조정된 발현에 의존한다. 따라서, 미트콘드리아 질환은, 예를 들면, 미토콘드리아 또는 핵 게놈의 유전적 결함 또는 둘 사이의 혼선(cross-talk)에 의해 야기될 수 있다. 이러한 손상된 혼선은 일반적으로 미토콘드리아 게놈의 손실 또는 불안정성 및 정성적 및 정량적 mtDNA 무결성의 손상된 유지를 특징으로 하는 핵-미토콘드리아 게놈간 의사소통 장애를 발생시킬 수 있다. 소아에서, 대부분의 MRC 장애는 mtDNA 자체의 변경보다 오히려 핵 유전자 결함과 관련이 있다. MDS는 영아기 또는 유아기에 발병한 상염색체 열성 전파 패턴을 갖는 임상적으로 이질적인 장애 그룹이며, 영향을 받은 조직 및 기관에서 mtDNA의 카피 수 감소를 특징으로 한다. MDS는 적어도 4개의 임상 표현(presentation)을 포함한다: 간뇌, 근병증, 뇌근병증 및 신경위장. MDS는, 예를 들면, 문헌(문헌[Nogueira et al.(2014))에 추가로 기재되어 있다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 미트콘드리아 질환, 예를 들면, MDS, 알퍼스 증후군, 리 질환(Leigh's Disease), 자폐증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증(ALS) 또는 루게릭병, 시신경 위축, 심근병증, 근이영양증, 만성 피로, 프리드리히 운동실조증, 진행성 마비, 사르코-마리-투스병(Charcot-Marie-Tooth disease), 급성 신장 손상(AKI), 만성 신장 손상 또는 질환, 비만 또는 진성 당뇨병을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 대사 질환은 비타민 K3을 비타민 K2로 대사시키는 대상체의 결핍을 특징으로 한다. 미트콘드리아 질환은, 예를 들면, 미트콘드리아 근육병증, 컨스-세르 증후군(KSS: Kearns-Sayre syndrome), 만성 진행성 외안근 마비(CPEO), 진성 당뇨병 및 난청(DAD), 레버씨 시신경 위축증(LHON: Leber's hereditary optic neuropathy), 리 증후군, "신경병증, 운동실조, 색소성 망막염, 및 안검하수증"(NARP), "근육신경형성 위장관 뇌병증"(MNGIE), MERRF, "미트콘드리아 근육병증, 뇌근육병증, 락트산 혈증 또는 뇌졸중-유사 증상"(MELAS)일 수 있다. 일부 바람직한 양태에서, 미트콘드리아 질환은 프리드리히 운동실조이다. 임의의 이론에 얽매이지 않고, 본 발명의 화합물 중 일부가 미토콘드리아 기능에 영향을 미치거나 표적화할 수 있다는 생각과 일치하는 데이터가 본원에서 제공된다.
IV. 약제학적 제형 및 투여 경로
이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여할 목적을 위해, 약제학적 제형(약제학적 제제, 약제학적 조성물, 약제학적 제품, 의약 제품, 의약, 약물 또는 약으로도 지칭됨)은 지시된 투여 경로에 적절한 하나 이상의 부형제 및/또는 약물 담체와 함께 제형화된 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한다. 일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 인간 및/또는 수의학 환자의 치료에 잘 따르는 방식으로 제형화된다. 일부 양태에서, 제형은 하나 이상의 본 발명의 화합물을 하나 이상의 하기 부형제와 혼합 또는 배합하는 것을 포함한다: 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 활석, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 젤라틴, 아카시아, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 폴리비닐 알코올. 일부 양태에서, 예를 들면, 경구 투여를 위해, 약제학적 제형은 정제화되거나 캡슐화될 수 있다. 일부 양태에서, 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참기름, 벤질 알코올, 염화나트륨 및/또는 다양한 완충액에 용해되거나 슬러리화될 수 있다. 약제학적 제형은 멸균과 같은 통상적인 약제학적 작업에 적용될 수 있으며, 약물 담체 및/또는 부형제, 예를 들면, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 캡슐화제, 예를 들면, 지질, 덴드리머, 중합체, 단백질, 예를 들면, 알부민 또는 핵산, 및 완충액 등을 함유할 수 있다.
약제학적 제형은 다양한 방법에 의해, 예를 들면, 경구로 또는 주사(예를 들면, 피하, 정맥내, 복강내 등)에 의해 투여될 수 있다. 투여 경로에 따라, 본 발명의 화합물은 상기 화합물을 불활성화시킬 수 있는 산 및 기타 자연 조건으로부터 화합물을 보호하기 위해 물질로 코팅될 수 있다. 활성 화합물을 비경구 투여 이외의 방법으로 투여하기 위해, 화합물을 이의 불활성화 방지 물질로 코팅하거나 공동-투여할 필요가 있을 수 있다. 예를 들면, 활성 화합물은 적절한 담체, 예를 들면, 리포좀 또는 희석제로 환자에게 투여될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 희석제는 식염수 및 수성 완충 용액을 포함한다. 리포좀은 수중 유중수 CGF 에멀젼 및 기존 리포좀을 포함한다.
본 발명의 화합물은 비경구로, 복강내로, 척수내로 또는 뇌 내로 투여될 수도 있다. 분산액은 글리세롤, 액상 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 혼합물에서 그리고 오일에서 제조될 수 있다. 일반적인 보관 및 사용 조건 하에 이러한 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제를 함유할 수 있다.
주사용에 적합한 약제학적 조성물은 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 수용액(수용성인 경우) 또는 분산액 및 멸균 분말을 포함한다. 담체는, 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액상 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들면, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면 활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항세균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에, 등장화제, 예를 들면, 당, 염화나트륨 또는 폴리알코올, 예를 들면, 만니톨 및 소르비톨을 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 것이다. 주사 가능한 조성물의 연장된 흡수는, 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴을 상기 조성물에 포함시킴으로써 야기될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 예를 들면, 불활성 희석제 또는 동화성(assimilable) 식용 담체와 함께 경구 투여될 수 있다. 화합물 및 기타 성분은 또한 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐에 봉입되거나 정제로 압축되거나 대상체의 식단에 직접 포함될 수 있다. 경구 치료 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 부형제와 함께 혼입될 수 있고, 섭취 가능한 정제, 구강 정제(buccal tablet), 트로키제, 캡슐제, 엘릭시르제, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 물론 조성물 및 제제에서 치료 화합물의 퍼센티지는 달라질 수 있다. 이러한 약제학적 제형에서 치료 화합물의 양은 적합한 투여량이 얻어질 양이다.
일부 양태에서, 치료 화합물은 피부, 눈 또는 점막에 국소 투여될 수도 있다. 대안적으로, 폐로의 국소 전달이 바람직하다면, 치료 화합물은 건조-분말 또는 에어로졸 제형으로 흡입에 의해 투여될 수 있다.
일부 양태에서, 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 비경구 조성물을 제형화하는 것이 유리할 수 있다. 본원에 사용되는 투여 단위 형태는 치료될 대상체에 대한 단위 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하고; 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 회합되어 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 치료 화합물의 미리 결정된 양을 함유한다. 일부 양태에서, 본 발명의 투여 단위 형태에 대한 사양은 (a) 치료 화합물의 고유한 특성 및 달성되는 특정 치료 효과 및(b) 환자에서 선택된 병태의 치료를 위해 이러한 치료 화합물을 배합하는 기술에 내재된 한계에 의해 지시되고 이에 직접적으로 의존한다. 일부 양태에서, 활성 화합물은 환자의 병태와 관련된 병태를 치료하기에 충분한 치료 유효 용량으로 투여된다. 예를 들면, 화합물의 효능은 인간 또는 또 다른 동물에서 질환 치료시 효능을 예측할 수 있는 동물 모델 시스템에서 평가될 수 있다.
일부 양태에서, 치료 화합물에 대한 유효 용량 범위는 다양한 상이한 동물에 대한 동물 연구에서 결정된 유효 용량으로부터 외삽될 수 있다. 일반적으로,mg/kg 단위의 인간 등가 용량(HED)은 다음 식에 따라 계산될 수 있다(예를 들면, 인용에 의해 본원에 포함된 문헌(Reagan-Shaw et al., FASEB J., 22(3):659-661, 2008) 참조):
HED(mg/kg) = 동물 용량(mg/kg) Х (동물 Km/인간 Km)
변환에 Km 인자를 사용하면 체질량이 아닌 체표면적(BSA)을 기준으로 하는 보다 정확한 HED 값이 생성된다. 인간과 다양한 동물에 대한 Km 값은 잘 알려져 있다. 예를 들면, 평균 60kg 인간(BSA가 1.6m2임)에 대한 Km은 37인 반면, 20kg 소아(BSA 0.8m2)에 대한 Km은 25이다. 다음을 포함하는 일부 관련 동물 모델에 대한 Km도 잘 알려져 있다: 마우스 Km 3(체중 0.02kg 및 BSA 0.007로 주어짐); 햄스터 Km 5(체중 0.08kg 및 BSA 0.02로 주어짐); 래트 Km 6(체중 0.15kg 및 BSA 0.025로 주어짐) 및 원숭이 Km 12(체중 3kg 및 BSA 0.24로 주어짐).
치료 조성물의 정확한 양은 의사의 판단에 따라 달라지며 각 개인에 대해 고유하다. 그럼에도 불구하고, 계산된 HED 용량은 일반적인 지침을 제공한다. 용량에 영향을 미치는 기타 요인은 환자의 신체적 및 임상적 상태, 투여 경로, 의도된 치료 목표 및 특정 치료 제형의 효능, 안정성 및 독성을 포함한다.
대상체에게 투여되는 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 실제 투여량은 신체적 및 생리학적 요인, 예를 들면, 치료될 동물의 유형, 연형, 성별, 체중, 병태의 중증도, 치료된 질환의 유형, 이전 또는 동시 치료 중재, 대상체의 특발성(idiopathy) 및 투여 경로에 의해 결정될 수 있다. 이러한 인자는 숙련가에 의해 결정될 수 있다. 투여를 담당하는 의사는 일반적으로 조성물 중 활성 성분(들)의 농도 및 개별 대상체에 대한 적절한 용량(들)을 결정할 것이다. 용량은 임의의 합병증의 사건(event)에도 개별 의사에 의해 조정될 수 있다.
일부 양태에서, 치료학적 유효량은 일반적으로 1일 또는 수일 동안(예를 들면, 투여 방식 및 상기 논의된 인자에 따라) 1일 1회 이상의 용량 투여에서 약 0.001 내지 약 1,000mg/kg, 약 0.01 내지 약 750mg/kg, 약 100 내지 약 500mg/kg, 약 1 내지 약 250mg/kg, 약 10 내지 약 150mg/kg으로 변할 것이다. 다른 적합한 용량 범위는 1일당 1 내지 10,000mg, 1일당 100 내지 10,000mg, 1일당 500 내지 10,000mg 및 1일당 500 내지 1,000mg을 포함한다. 일부 특정 양태에서, 양은 1일당 750 내지 9,000mg의 범위로 1일당 10,000mg 미만이다.
일부 양태에서, 약제학적 제형 wnd 활성 화합물의 양은 약 2 내지 약 75 중량%이다. 이들 양태 중 일부에서, 양은 약 25 내지 약 60 중량%이다.
단일 또는 다중 용량의 제제가 고려된다. 다중 용량의 전달을 위한 바람직한 시간 간격은 일상적인 실험만을 사용하는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 예를 들면, 대상체는 대략 12시간 간격으로 매일 2회 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 제제는 1일 1회 투여된다.
제제(들)는 일상적인 스케줄에 따라 투여될 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같이, 일상적인 스케줄은 미리 결정된 지정된 기간을 지칭한다. 일상적인 스케줄은 미리 결정되는 한, 동일하거나 길이가 상이한 기간을 포함할 수 있다. 예를 들면, 일상적인 스케줄은 1일 2회, 매일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다, 주 단위, 월 단위 또는 이들 사이에 임의로 설정된 수의 일 또는 주 투여를 포함할 수 있다. 대안적으로, 미리 결정된 일상적인 스케줄은 첫 주에 1일 2회 투여한 다음, 몇 달 동안 매일 투여하는 것 등을 포함할 수 있다. 다른 양태에서, 본 발명은 제제(들)가 경구로 복용될 수 있고, 그 시기가 음식 섭취에 의존하거나 의존하지 않는 것을 제공한다. 따라서, 예를 들면, 제제는 대상체가 언제 먹었거나 먹을 것인지에 관계없이 매일 아침 및/또는 매일 저녁에 복용할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 담체에 용해되거나 분산된 추가의 제제를 포함한다. 어구 "약제학적 또는 약리학적으로 허용되는"은 적절한 경우, 예를 들면, 인간과 같은 동물에게 투여될 때 유해, 알레르기 또는 기타 적당치 않은(untoward) 반응을 일으키지 않는 분자 실체 및 조성물을 지칭한다. 본 발명의 적어도 하나의 화합물 또는 추가의 활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물의 제조는 (문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed. Lippincott Williams and Wilkins, 2005] 상기 문헌은 인용에 의해 본원에 포함됨)에 의해 예시된 바와 같이 본 발명에 비추어 당업자에게 알려질 것이다. 또한, 동물(예를 들면, 인간) 투여의 경우, 제제는 FDA 생물 표준 사무소에서 요구하는 멸균, 발열성, 일반 안전성 및 순도 표준을 충족해야 함을 이해할 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용되는 담체"는 임의의 그리고 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제(예를 들면, 항세균제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 겔, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료, 당업자에게 알려져 있는 바와 같은 이러한 유사한 물질 및 이들의 조합을 포함한다(예를 들면, 인용에 의해 본원에 포함된 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329) 참조). 임의의 통상적인 담체가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고는 약제학적 조성물에서의 이의 사용이 고려된다.
본 발명의 화합물은 고체, 액체 또는 에어로졸 형태로 투여되어야 하는지 그리고 주사와 같은 투여 경로를 위해 멸균되어야 하는지 여부에 따라 상이한 유형의 담체를 포함할 수 있다. 본 발명은 정맥내로, 피내로, 경피로, 척수강내로, 동맥내로, 복강내로, 비강내로, 질내로, 직장내로, 국소로, 근육내로, 피하로, 점막내로, 경구로, 국소로, 국부로 투여될 수 있거나, 흡입(예를 들면, 에어로졸 흡입), 주사, 주입, 연속 주입, 국부 관류욕 표적 세포(localized perfusion bathing target cell)로 직접적으로, 카테터를 통해, 세척을 통해, 크림으로, 지질 조성물(예를 들면, 리포좀)로 또는 다른 방법 또는 당업자에게 알려진 바와 같은 상기 임의의 조합에 의해 투여될 수 있다(예를 들면, 인용에 의해 본원에 포함된 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990] 참조).
본 발명의 화합물은 유리 염기, 중성 또는 염 형태의 조성물로 제형화될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 산 부가 염, 예를 들면, 단백질성 조성물의 유리 아미노 그룹과 함께 형성된 것 또는 무기 산, 예를 들면, 염산 또는 인산 또는 유기 산, 예를 들면, 아세트산, 옥살산, 타르타르산 또는 만델산과 함께 형성된 것을 포함한다. 유리 카복실 그룹과 함께 형성된 염은 무기 염기, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 수산화칼슘 또는 수산화제이철; 또는 유기 염기, 예를 들면, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 히스티딘 또는 프로카인으로부터 유도될 수 있다. 제형화시, 용액은 투여 제형과 상용성인 방식으로 치료적으로 유효한 양으로 투여될 것이다. 제형은 다양한 투여 형태, 예를 들면, 주사 가능한 용액과 같은 비경구 투여용으로 제형화되거나, 폐로 전달하기 위한 에어로졸 또는 약물 방출 캡슐 등과 같은 소화(alimentary) 투여용으로 제형화되어 용이하게 투여된다.
또한, 본 발명에 따르면, 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 불활성 희석제와 함께 또는 불활성 희석제 없이 약제학적으로 허용되는 담체로 제공된다. 담체는 동화될 수 있어야 하며, 액체, 반고체, 즉, 페이스트 또는 고체 담체를 포함해야 한다. 임의의 통상적인 매질, 제제, 희석제 또는 담체가 수용체 또는 그 안에 함유된 조성물의 치료 효과에 해로운 경우를 제외하고는, 본 발명의 방법을 실행하는데 사용하기 위한 투여 가능한 조성물에서의 이의 사용은 적절하다. 담체 또는 희석제의 예는 지방, 오일, 물, 식염수, 지질, 리포좀, 수지, 결합제, 충전제 등 또는 이들의 조합을 포함한다. 조성물은 하나 이상의 성분의 산화를 지연시키기 위해 다양한 항산화제도 포함할 수 있다. 또한, 미생물 작용의 예방은 파라벤(예를 들면, 메틸파라벤, 프로필파라벤), 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 또는 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 항세균제 및 항진균제와 같은 보존제에 의해 유발될 수 있다.
본 발명에 따르면, 조성물은 임의의 편리하고 실용적인 방식으로, 즉, 용액, 현탁액, 유화, 혼합, 캡슐화, 흡수 등에 의해 담체와 배합된다. 이러한 절차는 당업자에게 일상적이다.
본 발명의 특정 양태에서, 조성물은 반고체 또는 고체 담체와 완전히 배합되거나 혼합된다. 혼합은 분쇄와 같은 임의의 편리한 방식으로 수행될 수 있다. 치료 활성의 손실, 즉, 위에서의 변성으로부터 조성물을 보호하기 위해 안정화제를 혼합 공정에 첨가할 수도 있다. 조성물에 사용하기 위한 안정화제의 예는 완충제, 아미노산, 예를 들면, 글리신 및 라이신, 탄수화물, 예를 들면, 덱스트로스, 만노스, 갈락토스, 프럭토스, 락토스, 수크로스, 말토스, 소르비톨, 만니톨 등을 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 하나 이상의 지질 및 수성 용매를 포함하는 약제학적 지질 비히클 조성물의 용도에 관한 것일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "지질"은 특징적으로 수불용성이고 유기 용매로 추출할 수 있는 임의의 넓은 범위의 물질을 포함하는 것으로 정의될 것이다. 이러한 넓은 부류의 화합물은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 용어 "지질"이 본원에서 사용되기 때문에 임의의 특정 구조로 제한되지 않는다. 예는 장쇄 지방족 탄화수소 및 이들의 유도체를 포함하는 화합물을 포함한다. 지질은 자연적으로 발생하거나 합성될 수 있다(즉, 사람이 디자인하거나 생산함). 그러나, 지질은 일반적으로 생물학적 물질이다. 생물학적 지질은 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들면, 중성 지방, 인지질, 포스포글리세리드, 스테로이드, 테르펜, 라이소지질(lysolipid), 글리코스핑고지질, 글리콜지질, 설파타이드, 에테르 및 에스테르-연결된 지방산 및 중합성 지질을 갖는 지질, 및 이들의 조합을 포함한다. 물론, 지질로서 당업자에 의해 이해되는 본원에 구체적으로 기재된 화합물 이외의 화합물도 본 발명의 조성물 및 방법에 포함된다.
당업자는 조성물을 지질 비히클에 분산시키기 위해 사용될 수 있는 기술 범위에 익숙할 것이다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 지질을 함유하는 용액에 분산되거나, 지질과 용해되거나, 지질과 유화되거나, 지질과 혼합되거나, 지질과 배합되거나, 지질에 공유 결합되거나, 현탁액으로 지질에 함유되거나, 미셀 또는 리포좀에 함유되거나 이와 복합체화 되거나, 다르게는 당업자에게 공지된 임의의 수단에 의해 지질 또는 지질 구조와 회합될 수 있다. 분산액은 리포좀의 형성을 초래하거나 초래하지 않을 수 있다.
동물 환자에게 투여된 본 발명의 조성물의 실제 투여량은 신체적 및 생리학적 요인, 예를 들면, 체중, 병태의 중증도, 치료되는 질환의 유형, 이전 또는 동시 치료 중재, 환자의 특발성 증 및 투여 경로에 의해 결정될 수 있다. 투여량 및 투여 경로에 따라, 바람직한 투여량 및/또는 유효량의 투여 횟수는 대상체의 반응에 따라 달라질 수 있다. 투여를 담당하는 의사는 어떠한 사건에도 개별 대상체에 대한 조성물의 활성 성분(들)의 농도 및 적절한 용량(들)을 결정할 것이다.
A. 소화 조성물 및 제형
본 발명의 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 소화 경로를 통해 투여되도록 제형화된다. 소화 경로는 조성물이 소화관과 직접 접촉하는 모든 가능한 투여 경로를 포함한다. 구체적으로, 본원에 개시된 약제학적 조성물은 경구로, 협측으로, 직장으로 또는 설하로 투여될 수 있다. 이와 같이, 이들 조성물은 불활성 희석제 또는 동화 가능한 식용 담체와 함께 제형화될 수 있거나, 경질- 또는 연질-쉘 젤라틴 캡슐에 봉입될 수 있거나, 이들은 정제로 압축될 수 있거나, 이들은 식이 식품에 직접 혼입될 수 있다.
특정 양태에서, 활성 화합물은 부형제와 혼입될 수 있고, 섭취 가능한 정제, 협측 정제, 트로키제, 캡슐제, 엘릭시르제, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다(문헌[Mathiowitz et al., 1997; Hwang et al., 1998]; 미국 특허 제5,641,515호; 제5,580,579호 및 제5,792,451호, 이들 각각은 구체적으로 이들의 전문이 인용에 의해 본원에 포함됨). 정제, 트로키제, 환제, 캡슐제 등은 다음을 함유할 수도 있다: 결합제, 예를 들면, 검 트라가칸트, 아카시아, 옥수수 전분, 젤라틴 또는 이들의 조합; 부형제, 예를 들면, 인산이칼슘, 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 나트륨 사카린, 셀룰로스, 탄산마그네슘 또는 이들의 조합; 붕해제, 예를 들면, 옥수수 전분, 감사 전분, 알긴산 또는 이들의 조합; 윤활제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘; 감미제, 예를 들면, 수크로스, 락토스, 사카린 또는 이들의 조합; 향미제, 예를 들면, 페퍼민트, 원터그린 오일, 체리 향료, 오렌지 향료 등. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 상기 유형의 물질 이외에 액체 담체를 함유할 수 있다. 다양한 다른 물질이 코팅으로서 존재할 수 있거나, 투여 단위의 물리적 형태를 달리 변형시킬 수 있다. 예를 들면, 정제, 환제 또는 캡슐제는 셸락, 당 또는 둘 다로 코팅될 수 있다. 투여 형태가 캡슐인 경우, 상기 유형의 물질 이외에 액체 담체와 같은 담체를 함유할 수 있다. 젤라틴 캡슐, 정제 또는 환제는 장용으로 코팅될 수 있다. 장용 코팅은 pH가 산성인 위 또는 상부 장(upper bowel)에서 조성물의 변성을 예방한다. 예를 들면, 미국 특허 제5,629,001호를 참조. 소장에 도달하면, 그 안의 염기성 pH는 코팅을 용해시키고 조성물이 특정화된 세포, 예를 들면, 상피 장세포(enterocyte) 및 파피어판(Peyer's patch) M 세포에 의해 방출되고 흡수되도록 한다. 엘릭시르 시럽은 감미제로서 활성 화합물인 수크로스와 보존제로서의 프로필파라벤, 염료 및 향료, 예를 들면, 체리 또는 오렌지 향료를 함유할 수 있다. 물론, 투여 단위 형태를 제조하는 데 사용되는 임의의 물질은 사용되는 양에서 약제학적으로 순수하고 실질적으로 무독성이어야 한다. 또한, 활성 화합물은 서방형 제제 및 제형에 혼입될 수 있다.
경구 투여를 위해, 본 발명의 조성물은 대안적으로 마우스워시, 치약, 구강 정제, 경구 스프레이 또는 설하 경구 투여 제형의 형태로 하나 이상의 부형제와 혼입될 수 있다. 예를 들면, 마우스워시는 붕산나트륨 용액(도벨(Dobell) 용액)과 같은 적절한 용매에 필요한 양의 활성 성분을 혼입하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 붕산나트륨, 글리세린 및 중탄산칼륨을 함유하는 것과 같은 경구 용액에 혼입될 수 있거나, 치분(dentifrice)에 분산될 수 있거나, 물, 결합제, 연마제, 향미제, 발포제 및 습윤제를 포함할 수 있는 조성물에 치료학적 유효량으로 첨가될 수 있다. 대안적으로, 조성물은 혀 아래에 놓이거나 그렇지 않으면 입에서 용해될 수 있는 정제 또는 용액 형태로 만들어 질 수 있다.
다른 방식의 소화 투여에 적합한 추가의 제형은 좌약을 포함한다. 좌약은 직장 내로 삽입하기 위해 일반적으로 약을 투여하는 다양한 중량와 형상의 고체 투여 형태이다. 삽입 후, 좌약은 공동 유체에서 연화되거나 용융되거나 용해된다. 일반적으로, 좌약의 경우, 전통적인 담체는, 예를 들면, 폴리알킬렌 글리콜, 트리글리세리드 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 좌약은, 예를 들면, 약 0.5 내지 약 10%, 바람직하게는 약 1 내지 약 2% 범위의 활성 성분을 함유하는 혼합물로부터 형성될 수 있다.
B. 비경구 조성물 및 제형
추가의 양태에서, 본 발명의 화합물은 비경구 경로를 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용되는 용어 "비경구"는 소화관을 우회하는 경로를 포함한다. 구체적으로, 본원에 개시된 약제학적 조성물은, 예를 들면, 정맥내로, 피내로, 근육내로, 동맥내로, 척수강내, 피하 또는 복강내로 투여될 수 있지만 이에 제한되지 않는다(미국 특허 제6,613,308호, 제5,466,468호, 제5,543,158호; 제5,641,515호; 및 제5,399,363호, 이들 각각은 구체적으로 이의 전문이 인용에 의해 본원에 포함됨).
유리 염기 또는 약리학적으로 허용되는 염으로서 활성 화합물의 용액은 하이드록시프로필셀룰로스와 같은 계면활성제와 적합하게 혼합된 물에서 제조될 수 있다. 분산액은 글리세롤, 액상 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물에서 그리고 오일에서 제조될 수도 있다. 일반적인 보관 및 사용 조건 하에 이러한 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제를 함유할 수 있다. 주사용에 적합한 약제학적 형태는 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 분말을 포함한다(미국 특허 제5,466,468호, 구체적으로 이의 전문이 인용에 의해 본원에 포함됨). 모든 경우에, 형태는 멸균이어야 하며 주입이 용이할 정도로 유동적이어야 한다. 제조 및 보관 조건 하에 안정적이어야 하며 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(즉, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액상 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 적합한 혼합물 및/또는 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 예를 들면, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면 활성제의 사용에 의해 적절한 유동성이 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 다양한 항세균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 유발될 수 있다. 많은 경우에, 예를 들면, 당 또는 염화나트륨과 같은 등장화제를 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사 가능한 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제의 조성, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴에서 사용하여 야기될 수 있다.
예를 들면, 수용액에서의 비경구 투여의 경우, 용액은 필요하다면 적절하게 완충되어야 하고, 액체 희석제는 먼저 충분한 식염수 또는 글루코스로 등장성이 되도록 해야 한다. 이러한 특정 수용액은 특히 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 적합하다. 이와 관련하여, 사용될 수 있는 멸균 수성 매질은 본 발명에 비추어 당업자에게 알려져 있을 것이다. 예를 들면, 1회 투여량은 등장성 NaCl 용액에 용해되고, 피하주입 수액(hypodermoclysis fluid)을 첨가하거나 제안된 주입 부위에 주사할 수 있다(예를 들면, 문헌("Remington's Pharmaceutical Sciences" 15th Edition, pages 1035-1038 and 1570-1580, 1975) 참조). 투여량의 일부 변화는 치료된 대상체의 병태에 따라 필연적으로 발생할 것이다. 투여 담당자는 어떠한 경우에도 개별 대상체에 대한 적절한 용량을 결정할 것이다. 또한, 인간 투여의 경우, 제제는 FDA 생물 표준 사무소에서 요구하는 멸균, 발열성, 일반 안전성 및 순도 표준을 충족해야 한다.
멸균 주사 용액은 필요에 따라 상기 열거된 다양한 기타 성분과 함께 적절한 용매에 필요한 양의 활성 화합물을 혼입시킨 다음, 여과 멸균하여 제조된다. 일반적으로, 분산액은, 다양한 멸균된 활성 성분을 기본 분산 매질을 상기 열거된 것으로부터 필요한 기타 성분을 함유하는 멸균 비히클에 혼입하여 제조된다. 멸균 주사 용액 제조용 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조방법은 진공-건조 및 동결-건조 기술로, 활성 성분의 분말과 이전에 이의 멸균-여과된 용액으로부터 임의의 추가의 원하는 성분을 생성한다. 분말화된 조성물은 안정화제와 함께 또는 안정화제 없이, 예를 들면, 물 또는 식염수와 같은 액체 담체와 결합된다
C. 기타 약제학적 조성물 및 제형
본 발명의 기타 바람직한 양태에서, 활성 화합물은 다양한 기타 경로, 예를 들면, 국소 또는 경피 투여, 점막 투여(비강내, 질 등) 및/또는 흡입을 통해 투여를 위해 제형화될 수 있다.
국소 투여용 약제학적 조성물은 연고, 페이스트, 크림 또는 분말과 같은 의약 도포를 위해 제형화된 활성 화합물을 포함할 수 있다. 연고는 국소 도포를 위한 모든 유성(oleaginous), 흡착물, 에멀젼 및 수용성 기반 조성물을 포함하는 반면, 크림 및 로션은 에멀젼 베이스만을 포함하는 조성물이다. 국소 투여되는 약물은 피부를 통한 활성 성분의 흡착을 촉진하기 위해 침투 향상제를 함유할 수 있다. 적합한 침투 향상제는 글리세린, 알코올, 알킬 메틸 설폭사이드, 피롤리돈 및 루아로카프람을 포함한다. 국소 도포를 위한 조성물의 가능한 베이스는 폴리에틸렌 글리콜, 라놀린, 콜드 크림 및 바셀린 및 임의의 다른 적합한 흡수물, 에멀젼 또는 수용성 연고 베이스를 포함한다. 국소 제제는 또한 활성 성분을 보존하고 균질한 혼합물을 제공하는 데 필요한 유화제, 겔화제 및 항균 보존제를 포함할 수 있다. 본 발명의 경피 투여는 또한 "패치"의 사용을 포함할 수 있다. 예를 들면, 패치는 하나 이상의 활성 물질을 미리 결정된 속도로 고정된 기간에 걸쳐 연속적인 방식으로 공급할 수 있다.
특정 양태에서, 약제학적 조성물은 점안제, 비강내 스프레이, 흡입 및/또는 기타 에어로졸 전달 비히클에 의해 전달될 수 있다. 비강 에어로졸 스프레이를 통해 조성물을 폐로 직접 전달하기 위한 방법은, 예를 들면, 미국 특허 제5,756,353호 및 제5,804,212호에 기재되어 있다(각각은 구체적으로 그 전문이 인용에 의해 본원에 포함됨). 마찬가지로, 비강내 미세입자 수지(문헌[Takenaga et al., 1998]) 및 리소포스파티딜-글리세롤 화합물(미국 특허 제5,725,871호, 구체적으로 그 전문이 인용에 의해 본원에 포함됨)을 사용하는 약물의 전달 또한 약제학적 분야에 잘 알려져 있다. 마찬가지로, 폴리테트라플루오로에틸렌 지지체 매트릭스 형태의 경점막 약물 전달은 미국 특허 제5,780,045호(구체적으로 이의 전문이 인용에 의해 본원에 포함됨)에 기재되어 있다.
용어 에어로졸은 액화 또는 가압 가스 추진제에 분산된 액체 입자의 미분된 고체의 콜로이드 시스템을 지칭한다. 흡입용의 본 발명의 일반적인 에어로졸은 액체 추진제에 활성 성분의 현탁액 또는 액체 추진제와 적합한 용매의 혼합물로 구성될 것이다. 적합한 추진제는 탄화수소 및 탄화수소 에테르를 포함한다. 적합한 용기는 추진제의 압력 요건에 따라 달라질 것이다. 에어로졸의 투여는 대상체의 연령, 체중 및 증상의 중증도와 반응에 따라 달라질 것이다.
IV. 실시예
다음 실시예는 본 발명의 바람직한 양태를 입증하기 위해 포함된다. 다음 실시예에 개시된 기술은 본 발명의 실행에서 잘 기능하기 위해 발명자에 의해 발견된 기술을 나타내며, 따라서 이의 실행을 위한 바람직한 방식을 구성하는 것으로 간주될 수 있음을 당업자에 의해 인식되어야 한다. 그러나, 당업자는 본 발명에 비추어, 개시된 특정 양태에서 많은 변경이 이루어질 수 있고, 여전히 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 동등하거나 유사한 결과를 얻을 수 있음을 인식해야 한다.
실시예 1
약물-내성 간질에 대한 잠재적 치료제로서 비타민 K 유사체 2-아미노- 및 2-알콕시-1,4-나프토퀴논 화합물의 개발
A. 결과
i. 이론적 근거와 의약 화합 연구.
합성 VK 유사체에 대한 이전 연구에서는 2-위치에 치환된 아미노 그룹이 부착된 몇몇 고도로 신경보호적인 1,4-나프토퀴논 유도체를 확인하였다. PTZ-유발된 제브라피쉬 발작 모델에서 이들 화합물의 생체내 스크리닝은, 알킨-함유 유도체 1(표 1)을, 제브라피쉬 및 마우스 발작 모델[Rahn]에서 매우 강력한 항-발작 활성을 갖는 것으로 확인하였다(문헌[Stables et al., 2003; Stables and Kupferberg, 1997). 상기 화합물은, 6Hz 정신운동(최소 클론) 발작 모델 - 약물-내성 간질에 대한 유일한 급성 모델(문헌[Barton et al., 2001; Metcalf et al., 2017)-과 약물-내성 간질에 대한 만성 모델인 마우스 각막 점화 모델(문헌[Rowley and White, 2010; Matagne and Klitgaard, 1998) 둘 다에서 효능을 나타내었다. 6Hz 모델에서, 4/4 동물은 0.25시간 후에 발작으로부터 보호되었지만, 보호는 4시간에 0으로 떨어졌다(문헌[Rahn et al., 2014). 화합물이 안정한 동시에, 마우스 혈청에서 2시간 후에도 이화 전환(catabolic conversion)을 나타내지 않는 반면, 1은 성체 마우스에게 복강내 주사로 투여될 때 ~1시간의 짧은 반감기를 나타낸다(도 1). 시험관내 혈장에서의 분해 부족에 비해 생체내 혈장 농도의 급격한 감소는 빠른 간 대사 또는 감소된 신장 재흡수를 시사한다. 말단 알킨은 간과 신장에 의해 빠르게 산화되고 배설되는 것으로 알려져 있기 때문에 이러한 발견은 놀라운 일이 아니다. 마우스에서 1의 청소율은 간질 마우스 모델의 짧은 보호 기간과 관련이 있다.
따라서, 1의 약물-유사 성질을 개선하고 PTZ-유발된 제브라피쉬 발작 모델에서 보호를 최적화하면, 생체내 연장된 효능을 가진 AED를 초래할 수 있다. 도 2는 의약 화학의 이론적 근거를 도시한다. 이러한 연구를 위해 합성된 모든 화합물은 1,4-나프토퀴논 약물작용발생단(pharmacophore)을 유지한다. 1차 표적(그룹 1)은 1의 2-프로파길아미노 그룹과 알킨에 추가된 말단-캡핑 유기 그룹을 가졌다. 임의의 이론에 얽매이지 않고, 말단 알킨을 치환하면 생체내 반감기가 연장될 것으로 여겨진다. 제2 세트(그룹 2)는 알파를 질소로 분지하거나 질소와 알킨 사이의 스페이서를 2개의 탄소로 길게하거나 이러한 변형 둘 다를 사용하여 나프토퀴논 코어에 더 가까운 구조적 변경을 도입하였다. 목표는 극성, 유연성 및 분자 형상에서의 변화가 활성에 미치는 영향을 조사하는 것이었다. 몇몇 화합물(그룹 3)은 이소프레노이드 쇄를 질소에 도입하여 MK4에서 발견되는 소수성 4개의 이소프레노이드-반복 테일을 모델링하였다. MK4에서 발견된 3-메틸 그룹을 가진 하나의 유도체가 합성되었다.
이러한 2-아미노-치환된 1,4-나프토퀴논은, 트리에틸아민의 존재하에 유리 염기 또는 염화암모늄 염으로서 적절한 아민을 2-브로모-1,4-나프토퀴논의 에탄올 용액에 첨가하는 것을 포함하여, 이전에 발표된 방법(문헌[Josey et al., 2013) 또는 보고된 제조의 변형(문헌[Valente et al., 2007; Tandon et al., 2004)을 사용하여 제조되었다. 아민 반응물은 시판 공급원으로부터 입수하거나 상응하는 시판 알코올로부터 제조하여 토실화하고 고전적인 가브리엘 합성(Gabriel synthesis)을 수행하였다: 토실레이트는 프탈이미드 유도체로 전환되고 아민은 하이드라진의 존재하에 가열되어 생성된다(도 3). 최종 생성물은 사전 패킹된 C18 실리카 컬럼에서 역상 크로마토그래피로 정제한 후 황색, 주황색 또는 진한 적색 고체로서 중간 수율(일반적으로, 20 내지 50% 1 단계 수율)로 단리되었다. 이들 화합물의 제조시 관찰된 부산물은 LC-MS에 의해 입증된 바와 같이 3-브로모 유도체였다(화합물에 상응하는 명확한 [M+H]+ 피크 및 81Br-함유 분자에 상응하는 고강도 [M+H+2]+ 피크). 이들 브로모-치환된 화합물은 브로마이드의 제거보다는 2-브로모-1,4-나프토퀴논과 반응한 아민의 마이클 첨가 중간체의 산화를 통해 형성되었을 가능성이 있다.
다수의 2-알콕시-1,4-나프토퀴논 표적(그룹 4, 도 2)도 제조되었다. 나프토퀴논 스캐폴드에 대한 질소 부착물을 산소로 대체하면 나프토퀴논 모이어티의 산화환원 성질, 따라서 미토콘드리아 전자-운반 성질이 변경된다. 임의의 이론에 얽매이지 않고, 산화환원 잠재력은 미토콘드리아 작용 방식을 기반으로 약물 활성을 조정해야 한다고 여겨진다. 따라서, 발작 억제를 위한 아미노 부착의 필요성을 직접 조사하기 위해 2-알콕시 화합물을 제조하였다. 상기 화합물은 고체 K2CO3 상에서 교반된 DMF에서 2-하이드록시-1,4-나프토퀴논과 토실화된 시판 알코올을 반응시켜 합성되었고, 이는 화합물을 친핵성으로 만든다. 암적색 반응 혼합물을 60℃에서 2 내지 4시간 동안 가열하였고, 이때 TLC는 토실레이트 반응물의 완전한 소비를 나타냈다. 반응 혼합물은 원하는 O-알킬화와는 반대로 C-치환에 의해 형성되는 탈양성자화된 부산물의 존재로 인해 진한 적색으로 유지된다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석한 후 염기성 수용액으로 추출하면 대부분의 부산물이 제거된다. 이어서, 표적 2-알콕시 화합물은 역상 크로마토그래피에 의해 정제되고, 일반적으로 낮은(10 내지 30%) 수율로 회백색 내지 담황색 고체로 단리된다.
ii. 신경보호에 대한 시험관내 스크리닝
HT22 뮤린 해마 세포 시스템을 신경보호 효능에 대한 초기 표현형 스크린으로 선택하였다(문헌[Andreux et al., 2013; Andreux et al., 2014; Ohlow et al., 2017; Schubert and Maher, 2012]). 높은 세포외 Glu(>5μM)에 노출된 HT22 세포는 글루타티온(GSH) 고갈을 포함하는 비-아폽토틱 프로그램된 세포 사멸인 옥시토시스(oxytosis)를 겪고, 이어서 ROS 축적, 산화적 손상 및 세포독성 신호 전달 캐스케이드(문헌[Tan et al., 2001])를 겪는다. Glu는, xC 시스틴 항포터(antiporter)가, 세포가 심각한 산화 스트레스, 미토콘드리아 탈분극, 미토콘드리아 모폴로지 파괴 및 Ca2+ 유입(문헌[Tan et al., 200l; Yang et al., 2011; Cheng et al., 2013])을 축적하도록 하는(문헌[Tan et al., 2001]), 간질을 포함하는 신경학적 질환에서 발생할 수 있는 세포 사건을 차단한다. 따라서, 불멸화된 HT22 세포주는 신경 산화 스트레스의 잘 확립된 모델이며(문헌[Sagara and Schubert, 1998; Matsumoto et al., 1996; Albrecht et al., 2010; Ha and Park, 2006; van Leyen et al., 2005; Tobaben et al., 2011]), 잠재적인 신경보호 약물을 스크리닝하기 위한 검증된 신경병성 모델이다(문헌[Albrecht et al., 2010; van Leyen et al., 2008; Lewerenz et al., 2009; Lewerenz et al., 2003]).
치환된 나프토퀴논은 이전에 미토콘드리아 기능, 미토콘드리아 모폴로지를 복원 또는 보호하고, GSH 복원 또는 산화제 제거 효소(clearance enzymes)의 상향조절을 포함하지 않는 메커니즘을 통해 ROS 생성을 둔화시킴으로써, HT22를 옥시토시스로부터 보호하는 것으로 나타났다(문헌[Josey et al., 2013]). 이러한 연구와 일치하여, 대부분의 2-아미노 화합물은 nM 내지 μM 범위에서 글루타메이트-유발된 옥시토티스에 대한 HT22 세포의 보호를 달성하였다. 이전에 스크리닝된 화합물과 동일하거나 더 큰 신경보호 효능을 가진 화합물을 빠르게 식별하기 위해, 10mM Glu에 노출된 세포는 10 내지 1,000nM 범위의 EC50을 검출하기 위해 0.1nM 내지 10μM의 화합물을 처리하였다. +Glu 및 -Glu 대조군 세포와 비교한 상대적 세포 생존력에 기반한 신경보호를 측정하였다.
도 4는 연구된 4개 구조 그룹의 대표적인 화합물에 대한 용량-반응 곡선을 도시한다. 2-아미노 화합물(1 또는 24) 중에서, 가장 강력한 것은 방향족 알킨 캡핑 그룹(8 내지 11, EC50: 100 내지 300nM)이었다. 12 및 13에서 트리플루오로메틸 치환은 효능을 약간 둔화시켰으며(EC50: ~500nM), 14에서 극성 설폰아미드 그룹으로의 치환은 효능을 크게 감소시켰다(EC50: ~2μM). 덜 보호적인 것은 알킬-쇄 그룹(2 내지 6, EC50: ≥~1μM)과 구조적으로 유사한 유사체였다. 아민-함유 캡핑 그룹을 가진 7(아래 생체내 독성 참조)에 대한 데이터는 재현성이 불량했고 불량한 보호를 나타내었다. 질소와 알킨(15,16,18,20,21) 및/또는 그 쇄의 분지(18 내지 21) 사이에 쇄가 연장된 화합물은 또한 EC50이 일반적으로 >2μM로 덜 강력하였다. 가장 강력한 분지형 화합물인 19(~1.5μM)는 질소와 삼중 결합 사이에 단일 탄소 링커를 보유한 반면, 가장 적게 보호성인 21(~6μM)은 벌키한 페닐 분지 그룹을 보유하였다. 이소프레노이드 테일이 질소에 부착된 "MK-유사" 화합물 22 및 24는 강력하지 않았지만(EC50: 각각 ~9.2 및 2.7μM) 브롬-함유 23은 비록 적정 데이터의 형태가 불량했지만 133nM의 강력한 EC50을 나타내었다.
알콕시 화합물 25 내지 31은 가장 강력한 아미노 화합물을 제외한 모든 화합물에 비해 현저하게 향상된 효능을 나타내었다. 알콕시 화합물의 EC50은 ~300nM(29) 내지 ~24nM(25) 범위였다. 아미노 화합물보다 적은 양의 알콕시가 제조되었고 스크리닝되었지만, 데이터는 O-캡핑 그룹의 특성에 기반하는 신경보호에 큰 영향을 나타내지 않는 것 같다. N을 O로 대체하는 것이 신경보호를 개선시키는 주요 인자라는 가설을 뒷받침하기 위해, 화합물 17을 제조하였다: 25와 동일한 이소아밀 치환체를 갖는 아민-치환된 나프토퀴논. 25의 이러한 아민 유사체는 불량한 HT22 데이터를 나타냈지만 EC50이 적어도 >12μM임을 나타낸다.
iii. 제브라피쉬에서의 생체내 독성학
항-발작 활성 스크리닝 전에, 동물 모델에서 화합물의 독성을 시험하였다. 설치류와 마찬가지로 제브라피쉬는 인간 질환과 관련된 유전자의 ~82 내지 84%에 대한 상동체를 가지고 있으며(문헌[Howe et al., 2013; Schriml et al., 2003]), 비교 미토콘드리아 독성학에 대한 우수한 모델이다(문헌[Broughton et al., 2001; Artuso et al., 2012]). 포유류 모델과 제브라피쉬 모델 사이의 우수한 일치는 많은 개발된 약물에 대해 입증되었다(문헌[Nadanaciva et al., 2013]). 약물 노출 경로(매질로부터의 흡수)는 제브라피쉬 독성학과 환자 ADME 프로파일 간의 직접적인 상관관계를 배제하지만; 그럼에도 불구하고, 제브라피쉬 독성은 각각의 화합물에 대한 안전 임계값의 편리한 제1-통과 특성을 제공한다.
수정 후 7일(dpf)의 제브라피쉬 유충을 화합물당 6개의 유충에 20, 15, 10 및 5μM로 화합물에 노출시켰다. 투여 1, 5 및 24시간 후에 동물을 명백한 독성(변경된 생존, 이환율, 모폴로지적 변형)에 대해 관찰하였다. 심박수, 거동 및 놀람(startle) 반응은 각각의 시점에서 모니터링되었다. 이들 농도에서 상당한 독성이 관찰된다면, 화합물은 1μM 및 0.1μM에서 후속적으로 시험되었다. 알킬-캡핑된 프로파길아미노 화합물(2 내지 5), 및 캡핑되지 않은 1은 시험된 모든 농도에 대해 5시간 처리시 독성이 거의 또는 전혀 나타나지 않았다. 이들 화합물 중 일부(2, 5)에 대해, 치명적인 독성은 24시간에, 특히 더 높은 농도(15 내지 20μM)에서 관찰되었으며, 알킬 쇄 치환체의 길이와 대략적으로 연관되어 있다: 쇄가 짧을수록 보다 더 독성이 있다. 24시간에, 1은 20μM에서 모든 물고기에게 치명적이었지만 낮은 농도에서는 그렇지 않았고; 2는 10μM 이상에서 모든 물고기에게 치명적이었고 5μM에서 5/6 물고기에게 치명적이고; 3은 5μM 초과에서 치명적이었지만, 4는 24시간 후 10μM에서 1/6 물고기에게만 치명적이었다. 가장 긴(부틸) 알킬 치환체를 갖는 화합물 5는 20μM로 투여했을 때에만 독성을 나타내었고 더 짧은 노출 시간에서는 독성을 나타내지 않았다. 페닐-캡핑된 동족체(congener)는 독성이 거의 나타나지 않았다. 8은 어떤 농도에서도 치명적이지 않았다: 9, 10, 12 및 13은 고농도에서도 중간의 이환율(예를 들면, 그 옆에 누워 있는 한 마리의 물고기)만을 유도하였다. 질소-함유 그룹을 가진 유사체는 예외였다: 피리딜-캡핑된 알킨을 가진 11은 짧은 노출 시간(1 내지 5시간)에서도 경련성 수영 거동을 유도하였고, 페닐 환에서 제거된 설폰아마이드 그룹을 가진 14는 10μM에서 5시간 후 모든 물고기에게 치명적이었다. 추가의 아미노 그룹을 가진 7은 대부분의 농도에서 치명적이었다. 이들 세 가지 화합물은 더 이상 연구되지 않았다.
장쇄 및 분지쇄 아미노 화합물은 시험된 다른 무독성 화합물과 비교하여, 적당한 구조적 차이에도 불구하고 일부는 더 두드러진 독성 효과를 나타내었다. 질소와 알킨 사이의 두 번째 탄소에 의해서만 2 및 3과 상이한 15 및 16은, 1시간 후 가장 낮은 농도에서 대부분의 물고기에게 강력하게 치명적이었다. 16에 대한 노출은 24시간에 0.1μM로 감소되어 관찰된 독성이 완화되었다. 그 결과, 이러한 유형의 추가의 구조적 유도체 합성이 중단되었다. 분지된 화합물 19는 10μM 이상에서 5시간 후 독성이 있었다(1/6 물고기 사멸). 질소에 부착된 MK-유형 이소프레노이드 테일을 가진 22는 낮은 농도와 짧은 기간에서 진정 효과를 나타냈다. 그러나, 3-브로모 치환체를 가진 23은 독성을 거의 나타내지 않았다.
알콕시-치환된 나프토퀴논 25는 화합물의 알콕시 부류를 대표하였다. 고농도에서 급성 독성이 관찰되지 않았고 가장 높은 농도에서 24시간에 중간의 독성이 관찰되었다(2/3 생존). 모든 노출 시간에서 10μM 이하에서는 명백한 독성이 관찰되지 않았다. >10μM의 농도에서 화합물 25 내지 31에 대해 일부 시험관내 HT-22 세포독성이 관찰되었지만, 이러한 독물학 연구에서 또는 후속적인 제브라피쉬 항-발작 실험에서 생체내 독성이 검출되지 않았다.
iv. 제브라피쉬 발작 모델에서의 생체내 효능 연구
제브라피쉬 PTZ-유발된 발작 모델은 가장 유망한 화합물의 생체내 효능을 결정하는 데 사용되었다. 제브라피쉬 유충(7 dpf)은 PTZ로 발작을 유도하기 전에 1시간 동안 화합물로 처리되었다. 이전의 유충 제브라피쉬 항-발작 연구에 의해 확립된 바와 같이(문헌[Rahn et al., 2014; Hansen et al., 2004; Baraban et al., 2005), 발작 유도 후 각각의 물고기가 이동한 총 거리를 측정하고 발작 활성의 대용물로 사용하였다. 운동(locomotor) 데이터를 수집한 후, 놀람 반응을 관찰하고 비정상적인 모폴로지에 대한 육안 검사로 수영 활성의 변화가 화합물 독성에 의해 양기된 것이 아님을 확인하였다. 20과 17 둘 다는 진정 효과를 나타내었으므로 이들 화합물(7, 11, 14 내지 16과 함께; 상기 참조)은 스크리닝에서 제외되었다.
표 1은 PTZ-유발된 발작 활성을 감소시키기 위한 각각의 화합물의 유효 용량을 요약한다. 가장 효과적인 화합물은 대조군(처리되지 않은 탱크 물에 있는 물고기)과 통계적으로 구별할 수 없는 거리까지 저용량(5 또는 2.5μM)에서 PTZ-유발된 발작-유사 운동 활성을 현저하게 감소시켰다. 1의 경우, 이 연구를 시작할 때, 20μM의 최소 활성 용량이 운동 활성의 유의미한(p = 0.0053) 50% 감소로 확인되었으며, 이는 처리되지 않은 대조군(p = 0.0004)보다 컸다. 따라서, 발작을 감소시키는 효능의 측면에서 탁월한 화합물을 식별하기 위한 'go' 기준으로 10μM의 최소 활성 용량이 선택되었다.
대부분의 분지형 또는 장쇄 아미노 화합물(18 내지 20)은 적어도 10μM까지 효과가 없었다. 화합물 22는 감소된 놀람 반응에 기반하여 진정 작용으로부터 초래된 20 및 40μM에서 활성을 나타냈으며; 이소프레노이드 쇄도 갖는 23 및 24는 효과가 없었다. 흥미롭게도, 질소 원자에 대한 페닐 분지 알파를 갖는 21은 5μM에서 효과적이었으며(p = 0.0109), PTZ-유발된 운동 활성을 대조군의 운동 활성으로 감소시켰다(ns 차이, p> 0.99). 2 내지 14(그룹 1 화합물) 중에서, 알킨 캡핑 그룹의 구조는 항-발작 활성에 영향을 미쳤다. 시험된 페닐-캡핑된 화합물(8 내지 10, 12, 13) 중 어느 것도 10μM에서 유의한 활성을 나타내지 않았다. 몇몇 화합물을 더 높은 용량으로 시험하였지만 효과가 없었다: 10은 20μM에서 효과가 없었고, 8 및 9는 40μM까지 효과가 없었다. 대조적으로, 알킬 캡핑 그룹을 갖는 다수의 화합물은 상당한 항-발작 활성을 나타내었다. 화합물 2는 40μM에서 89%의 수영 활성(p = 0.0026)을 처리하지 않은 물고기와 구별할 수 없는 수준으로 감소시켰지만, 20μM 이하에서는 효과적이지 않았다. 화합물 4는 20 및 10μM에서 PTZ-유발된 운동 활성을 ~80% 감소시켰지만, 통계적 유의성은 없었다(각각 p = 0.0678 및 0.0847). 화합물 6은 10μM(p = 0.0060)에서 상당한 활성을 나타내어 수영 거리를 85% 감소시켰고(대조군에 비해 ns, p = 0.9499); 5μM에서 발작 운동은 ~65% 감소했지만, 이러한 활성은 PTZ-치료 단독에 비해 유의적이지 않았다(p = 0.2381). 이러한 화합물 세트 중, 3 및 5 - 각각 에틸 및 부틸 캡핑 그룹을 가짐 -는 납득이 가는 항-발작 활성을 입증하였다. 5는 5μM로 낮은 용량에서 PTZ-유발된 운동 활성을 완전히 약화시켰다(대조군 대비 ns, 10μM에서 p >0.9999, 5μM에서 p = 0.1901). 수영 활성의 감소는 5μM에서 84%(p <0.0001), 10μM에서 77%(p = 0.0069)였다. 화합물 3을 사용한 처리는 또한 용량 범위에 걸쳐 상당한 운동 감소를 유도하였다: 20μM(91% 감소, p <0.0001), 10μM(80% 감소, p <0.0001), 및 5μM(62% 감소, p = 0.0002). 도 5a는 3을 사용한 치료에 대한 유발된 발작 활성의 명백한 용량-반응 거동을 도시한다.
알콕시-치환된 나프토퀴논 중 몇몇(25, 29 내지 31)도 시험되었다. 화합물 29는 10μM(53%, p = 0.0226) 및 5μM(60%, p = 0.0016; 대조군 대비ns)에서 PTZ-유발된 수영 거리에서 상당한 감소를 유도하였다. 30은 10μM(p = 0.0010; 68% 감소, 대조군 대비 ns) 및 5μM(p = 0.0064, 53% 감소, 대조군 대비 ns)에서 유의한 효능을 가졌다. 5μM 처리는 대조군(PTZ 처리 없음, PTZ-단독 처리보다 83% 낮은 수영 거리)에 비해 운동 활성의 53% 감소(p = 0.0891)를 유도하였다. 10μM에서, 31은 PTZ 처리 단독과 비교하여 매우 유의한(p <0.0001) 차이로 대조군 수준(ns, p> 0.9999)까지 수영 거리를 감소시켰고; 5μM에서의 치료 효과는 유의하지 않다(수영 활성의 48% 감소, p = 0.1222). 31을 사용한 치료는 또한 PTZ-유발된 발작 실험 동안 독성 효과(생존 부족 또는 행동 장애)가 정상보다 더 높게 발생하였다.
도 5b는 화합물 25에 대한 항-발작 데이터를 나타내며, 이는 시험된 가장 효과적인 화합물임이 입증되었다: 대조군(p = 0.0005)으로 감소되지 않았지만 2.5μM의 용량에서 운동 활성의 유의한 감소(45%, p = 0.0038). 이러한 화합물의 높은 활성 및 우수한 명백한 용량-반응 거동으로 인해 PK 연구를 위해 3과 함께 25를 선택하였다.
v. 마우스에서의 생체내 약동학적 연구
3 및 25에 대한 PK 연구는 CD-1 마우스에서 수행되었다. 3마리 수컷에게 20mg/kg(10mL/kg)으로 경구 투여를 위한 경구 위관 바늘을 통해 또는 5mg/kg(10mL/kg)으로 정맥내 투여를 통해 투여되었다. 혈액 샘플은 각각의 동물로부터 5분 내지 24시간 사이의 시간 간격으로 채취되었다. 두 화합물로 치료한 동물은 IV 연구 동안 비정상적인 임상 증상을 나타내지 않았다. 25의 경우, 혈장 농도는 1,603ng/mL의 평균 초기 농도(CO)로 5mg/kg으로 IV 투여 후 다상(multiphasic)방식으로 감소하였다. 상기 화합물은 68.8mL/min/kg의 높은 전신 청소율(CLp)과 13.2 L/kg의 높은 정상-상태 분포 체적(Vss)을 나타내어 이는 광범위한 조직 분포를 시사한다. 총 전신 노출(AUCinf)은 1,211h*ng/mL로 낮았으며 중간 반감기(t1/2)는 4.31시간이었다. 3의 경우 CO는 1,523ng/mL였다. 화합물은 188mL/min/kg의 높은 CLp와 48.6 L/kg의 높은 Vss를 나타내어 이는 또한 광범위한 조직 분포를 시사한다. 448h*ng/mL의 낮은 AUCinf가 결정되었으며, t1/2는 14.7시간으로 길었다.
초기 PO 실험은 어려움에 직면하였다. 20mg/kg 투여에 대해 20% DMA-40% PEG300-40% H2O의 제형은 호흡 곤란을 유발하고 30분 내에 모든 동물에서 활동을 현저히 감소시켰으며; 모든 마우스는 8시간 내지 24시간 사이에 죽었다. 25는 30분 이내에 2,083ng/mL의 높은 Cmax에 빠르게 도달하였다. 이어서, 혈장 농도는 5.56시간의 중간의 t1/2로 감소하였다. AUCinf는 11,521hr*ng/mL로 높았으며, 경구 생체이용률(F)이 100% 초과로 높았으며, 이는 청소율 메커니즘의 일부 포화를 시사한다. 3은 15분 내에 394ng/mL의 Cmax에 도달하였다. 이어서, 혈장 농도는 5.27시간의 중간의 t1/2로 감소하였다. 중간의 AUCinf(992h*ng/mL) 및 우수한 경구 생체이용률(F, 55.3%)이 측정되었다. PO PK 실험은 물에 1% Tween 80:1% 카복시메틸셀룰로스를 갖는 현탁액을 20mg/kg 및 10mL/kg의 경구 투여량으로 25에 대해 반복하였다. 이러한 제형의 투여 후 비정상적인 임상 증상은 관찰되지 않았다. 시험 화합물은 1시간 내에 282ng/mL의 중간의 Cmax에 빠르게 도달하였다. 그 후, 이의 혈장 농도는 3.49시간의 중간의 t1/2로 감소하였다. AUCinf는 1,953hr*ng/mL에서 중간이었으며, 40.3%의 우수한 경구 생체이용률(F)을 나타내었다.
B. 논의
약물-내성 간질을 가진 환자를 위한 신규한 AED에 대한 중요한 충족되지 않은 필요성이 있다. 이전 연구는 화합물 1이 3개의 척추 동물 발작 모델에서의 항-발작 활성에 기반한 잠재적 AED로서 확인되었다. 이러한 이전 연구는 2-프로파길아미노-치환된 1,4-나프토퀴논이 AED에 대한 유망한 스캐폴드임을 입증하였다. 그러나, 항-발작 효과는 마우스 발작 모델에서 1시간 내에 빠르게 감소하였다. 1의 짧은 반감기(t1/2 = 0.35시간, 20mg/kg i.p. 주사)가 시간 경과에 따른 보호 감소를 적어도 부분적으로 설명할 수 있다고 가정한다.
본 연구에서, 일련의 2-치환된 나프토퀴논 유도체를 캡핑된 아미노 또는 알콕시 치환체와 합성함으로써 PK 파라미터가 최적화되고 이전 리드의 효능이 나타났다. 이러한 화합물은 시험관내 신경보호 및 제브라피쉬에서의 PTZ-유발된 발작 활성의 생체내 완화에 대해 스크리닝되었다. 생체내 마이크로몰 효능을 갖는 2개의 화합물이 선택되었고, 마우스에서의 PK 연구를 위해 제브라피쉬에서 용량 반응성이 선택되었다. 알킬 또는 아릴 그룹으로 1의 말단 알킨을 캡핑하는 것은 빠른 생체내 약물 산화 및 배설을 중단하기 위한 것이었다. 구조에서의 추가의 변형으로 질소와 알킨 사이의 변형된 쇄 길이, 알킨-캡핑 모이어티에 존재하는 가변 그룹 길이 및 관능 그룹, 아미노 알파 탄소에서의 분지화 및 알킨 대신 대체 불포화 그룹을 가진 화합물들이 초래되었다(도 2). 이들 화합물은 최적화를 위해 다양한 약물-유사 성질(예를 들면, 친유성, 분자 형상 및 구조적 강성)을 제공하였다. 나프토퀴논 약물작용발생단의 산화환원 성질을 변경하면 차례로 활성에 영향을 미친다는 가설에 근거하여, 아민 그룹이 에테르 그룹으로 대체된 유도체 또한 합성되었다. 아미노나프토퀴논을 HT22 세포에서 유망한 신경보호제로 확인한 이전 연구는, 2-하이드록시나프토퀴논은 신경세포를 산화로부터 보호하기 위한 훨씬 덜 강력한 화합물임을 나타낸다(문헌[Josey et al., 2013). 그러나, 아미노 화합물과 달리, 2-하이드록시나프토퀴논은 PKa가 낮고 시험관내 및 생체내에서 유의한 정도로 탈양성자화된 음이온 상태로 존재할 가능성이 높다(문헌[Petrova et al., 1990). 탈양성자화는 감소 잠재력과 약물-유사 성질을 실질적으로 변경한다. 알킬 치환체로 산소를 캡핑하면 탈양성자화, 독성 1,2-나프토퀴논으로의 잠재적인 토토머화를 방지하고, 약물-유사한 성질을 조정하기 위한 합성 공간을 개방한다. 따라서, N-치환 대 O-치환에 의해 조절되는 나프토퀴논 산화환원 잠재력이, 미토콘드리아 조절 작용 방식을 가진 약물에 대해 예상되는 것처럼, 항-발작 활성과 신경보호에 영향을 미치는지 조사되었다(문헌[Ohlow et al., 2017; Vafai et al., 2016; Wen et al., 2011; Poteet et al., 2012]).
본 연구에서 시험된 몇몇 화합물이 이전에 보고되었지만(문헌[Fei et al., 2011; Fei et al., 2010; Google Patents, assignee. Synthesis method of azepine anthraquinone 2010; Jiang et al., 2010; Jiang and Wang, 2009; Wang et al., 2014; Gornostaev et al., 2016; Novel tetracyclonaphthooxazole derivative and preparation method thereof, 2015; Adin and Fleming, 1980; Fieser, 1926; Wang et al., 2015; Kumar et al., 2017; Ogata et al., 2016; Lien et al., 2002]), 발명자의 지식에 잠재적인 AED로 연구된 것은 없었다. 대부분의 표적은 신규한 화합물이다. 반응의 수율은 적당했지만 짧은 합성 경로와 제조 용이성은 스케일-업 합성에 도움이 된다.
HT22 옥시토시스 검정에서 스크리닝된 아미노 화합물(1 또는 24) 중에서, 프로파길아미노 화합물(1 내지 13)은 일반적으로 질소와 알킨 사이에 분지가 있는 화합물(18 내지 21) 또는 단일 탄소에 의해 연장된 질소와 알킨 사이에 쇄가 있는 화합물(15, 16)보다 더 보호적이었다. 특히, 알킨의 아릴 치환을 갖는 화합물(8 내지 13)은 다른 아미노 화합물보다 HT22 검정에서 더 효과적인 신경보호제였다. 예외는 페닐 환에 극성이 높은 설폰아미드 모이어티를 갖는 14였다. 이소프레노이드 그룹을 갖는 더 많은 "MK-유사" 화합물(22, 24)은 시험된 다른 화합물에 비해 향상된 신경보호 활성을 나타내지 않았다: 22는 스크리닝된 가장 효과적인 화합물 중 하나였다(EC50: ~9μM). 아릴 그룹의 더 큰 강성(즉, 더 적은 회전 가능한 결합)은 화합물의 약물-유사 성질을 향상시킬 수 있거나, 아릴 그룹은 세포에서 아직 확인되지 않은 표적과의 더 나은 상호작용을 허용할 수 있다. 그러나, EC50이 구조적 부류들 사이에 중첩되는 정도의 10배 초과로 걸쳐 있는 경우, 시험관내 데이터는 신경보호 효능에 대한 미묘한 구조적 차이를 연관시키는 광범위한 결론을 도출하는 것을 배제한다. 몇몇 알콕시 화합물은 임의의 시험된 아미노 화합물보다 더 강력했으며, 모두 가장 강력한 아미노 화합물만큼 보호하였다. 임의의 이론에 얽매이지 않고, O-치환체 대 N-치환체가 나프토퀴논 환에 부여하는 산화환원 전위의 큰 변화는, 알콕시 화합물이 세포 환원제 또는 효소로부터 더 많은 전자를 수용할 수 있는 능력을 포함하여 더 많은 양의 전위를 가질 것으로 예측되는 것으로 여겨진다(문헌[Milton et al., 2015; Fieser and Fieser, 1935]). 알콕시 화합물은 또한 NH(그룹, HT22 옥시토시스 시스템의 효능을 변경할 수 있는 그룹)에 의해 제공되는 추가의 수소 결합 공여체가 부족하다. 그러나, 이전 연구에서, 아민을 두 번째로 작은 치환체(예를 들면, 메틸)로 캡핑하는 것이 발견되어, H-결합 공여체를 제거하면 이러한 검정에서 화합물의 효능에 거의 영향을 미치지 않는 경향이 있는 것으로 나타났다(문헌[Josey et al., 2013]).
제브라피쉬 PTZ-유발된 발작 모델에서, HT22에서 신경 보호를 나타내는 몇몇 화합물은 발작으로부터 보호하지 못하였다. 예를 들면, 페닐-캡핑된 화합물(8 내지 13)은 항-발작 활성을 거의 나타내지 않았다. 이러한 결과는 이전 연구와 일치하며, HT22 옥시토시스 검정에서의 더 큰 효능이 반드시 제브라피쉬 발작 모델에서의 효능과 관련이 있는 것은 아니라는 것을 입증하였다. 초기 결과는 MK4의 구조와 가장 유사한 22가 수영 활성을 크게 감소시켰음을 나타내지만; 그러나, 추가의 조사에서 이러한 결과는 특정 항-발작 활성이 아닌 일반적인 진정 효과로부터 비롯되었다. 상기 화합물은 구조가 1과 유사하지만 알킨에 짧은(2, 3, 5, 6) 알킬 캡핑 그룹 및 몇몇 알콕시 화합물을 가진 화합물, 특히 산소에 부착된 5-탄소 알킬 쇄를 가진 25로 입증되었다. 나프토퀴논 코어를 제외하고 25는 구조적으로 1과 다르다. 이들 활성 화합물 중, 3, 5, 25, 29 및 3은 5μM 이하의 용량에서도 상당한 효능을 나타내었다. 흥미롭게도, 페닐 분지 및 연장된 쇄를 갖는 21은 5μM에서도 효과적이었고; 이 구조 등급에서의 다른 화합물은 임의의 항-발작 활성을 나타내지 않았다. 그러나, 캡핑되지 않은 알킨 모이어티는 PK 연구에서 문제가 될 것이며; 따라서, 이 화합물의 유도체는 향후 연구의 초점이 될 것이다.
25는 2.5μM에서 유의한 항-발작 활성을 나타내는 유일한 화합물이었다. 25의 특정 경우에, 강력한 시험관내 신경보호제는 시험된 효과적인 생체내 항-발작 화합물인 것으로 입증되었다. 그러나, 3은 시험관내 신경보호 효능이 25보다 수백 배 낮았다. 탱크 물로부터 화합물을 흡수하는 메커니즘은 제브라피쉬와 세포에서의 활동 사이에 약간의 차이를 설명할 수 있다. 임의의 이론에 얽매이지 않고, 생체내 화합물의 혈액-뇌 장벽(BBB) 투과성에 대한 이러한 차이 중 일부로는 이러한 연구에서 제브라피쉬 BBB의 역할에 대한 확실성을 현재로서는 확인할 수 없다. 제브라피쉬는 3dpf에서 고등 척추동물과 구조적 및 기능적 유사성을 가진 BBB를 개발하기 시작할 수 있지만, BBB는 10dpf 이상이 될 때까지 완전히 성숙하지 않을 수 있다(문헌[Watanabe et al., 2012; Xie et al., 2010; Jeong et al., 2008; Fleming et al., 2013]). 7dpf 유충은 이들 시험에 사용되었다.
PK 연구는 화합물 3 및 25 둘 다를 정맥내 그리고 os당 처리한 마우스에서 수행하였다. 가설에 따르면, 이들 두 화합물은 1에 비해 PK 성질이 극적으로 개선되었다. IV-투여된 반감기는, 에틸 그룹으로 말단 알킨을 캡핑할 때 1의 경우 ~20분에서 3의 경우 거의 15시간으로 증가되었으며, 이는 1의 산화성 말단 알킨의 PK 문제를 명확하게 입증하는 데이터이다. 높은 DMA 공용매 용액 제형으로의 PO 투여에 대해 관찰된 독성 영향에도 불구하고, 특히 25는 허용되는 전신 청소율(CL=69mL/min/kg) 및 분포 체적(Vss=13 L/kg) 및 높은 경구 생체이용률(>100%, 청소율 메커니즘의 포화로 인한 것 같음)을 가지면서, 탁월한 경구 전신 노출(Cmax=2,083ng/mL, AUC=11,521hr*ng/mL), 지속적인 높은 경구 농도(투약 후 8시간에 C=531ng/mL), 및 경구 말단 반감기(t1/2=5.6시간)를 나타냈다. 현탁액 제형의 20mg/kg의 경구 PK 연구를 반복하면, 예상대로 전신 노출이 감소하여 경구 생체이용률을 감소시켰다: Cmax 및 AUC는 유의하게 감소되었고(6 내지 7배) 경구 생체이용률은 40%였다. 일반 독성 연구(GLP 또는 비-GLP)에 현탁액 제형을 사용해야 할 가능성이 높다. 이들 화합물에 대한 용액 제형으로 관찰된 문제 이외에, 포유류의 독성 연구에서 최대 내약성에 도달하려면 훨씬 더 많은 경구 용량이 필요하다. 현탁액으로 투여될 때 25에 대해 관찰된 PK 파라미터는 분자의 효능에 따라 약물화 가능한 화합물에 대해 허용되는 범위 내에 있다. 따라서, 25의 효능은 여러 설치류 간질 모델에서 경구 투여된 약물로 여전히 시험되고 있다. 또한, 완전한 대사 안정성 연구, 수용성 연구, P450 억제 실험, 및 마우스 및 인간 혈장에서의 혈장 단백질 결합 결정이 수행되고 있다. 마우스에서의 이들 화합물의 뇌 침투를 결정하는 연구도 수행되고 있다.
[표 1] 본 연구에 포함된 치환된 1,4-나프토퀴논
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
[표 2] PK 요약
Figure pct00104
실시예 2
A. 방법
i. 일반 화학
달리 명시되지 않는 한, 화학 물질과 용매는 상업적 공급원으로부터 입수하여 추가의 정제 없이 받은 그대로 사용하였다. 수율은 달리 명시되지 않는 한 크로마토그래피 및 분광학(1H NMR) 균질 물질을 나타낸다. 반응은 스팟을 시각화하기 위해 UV 광을 사용하여, 사전 코팅된 실리카 겔 PE SIL G/UV 플레이트(Whatman)에서 수행된 박층 크로마토 그래피(TLC)로 모니터링하였다. 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피는 에틸 아세테이트:헥산으로 용리하는 Teledyne Isco Combiflash 200에서 사전 패킹된 실리카 컬럼을 사용하여 수행되었고, 역상 크로마토그래피는 미리 패킹된 C18 컬럼 및 물:아세토니트릴로 용리하는 Teledyne Isco Combiflash 200을 사용하여 수행되었다. 모든 표적 화합물은 적어도 95% 순수했으며, 이는 Accucore RP-MS HPLC 컬럼, 2.6 μm 입자 크기, 30 mm Х 4.6 mm를 사용하는 Thermo LCQ Fleet HPLC-MS에서 UV 검출(λ = 254 nm)을 통해 확인되었다. 이동상은 물:메탄올의 구배였으며, 각 용매는 0.1% 포름산(v/v)을 함유한다. [0.1% 포름산이 첨가된 물/메탄올 구배를 사용하는 ODS HYPERSIL 컬럼(5 μm, 4.6 mm Х 250 mm)을 사용하는 Agilent 1100 HPLC 기기] 질량 스펙트럼 데이터는 전기분무 이온화와 함께 Thermo LCQ Fleet 질량 분석기를 사용하여 수집되었다. 1H NMR 및 13C NMR 데이터는 Bruker 400 MHz를 사용하여 중수소화 용매에서 수집되었으며 각각 잔류 경수소 용매 또는 용매 탄소를 참조하였다. 화학적 이동은 백만 분율(δ)로 제시된다. NMR 설명은 다음과 같은 약어를 사용한다: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선 및 br = 브로드 피크. 결합 상수(J)는Hz로 보고된다. 각주 뒤에 오는 화학명은 이들 화합물이 이전에 보고된 적이 있음을 나타낸다.
ii. 2-아미노-1,4-나프토퀴논 유도체의 합성: 일반적인 절차
유리 염기 또는 염화암모늄 염으로서 1당량의 적절한 아민을, 2.2당량의 트리에틸아민(194μL, 1.39mmol)의 존재하에 무수 EtOH(20mL) 중 2-브로모-1,4-나프토퀴논(일반적으로, 150mg, 0.633mmol)의 용액에 첨가하여 색상이 황색으로부터 진한 적색에서 갈색으로 변하였다. 반응을 출발 브로모나프토퀴논의 부재에 기반하여 TLC 모니터링에 의해 결정된 반응 완료와 함께 3시간 내지 밤새의 시간 기간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발물을 회전 증발에 의해 제거하고, 조 잔류물은 달리 나타내지 않는 한, 물:아세토니트릴 구배로 용리하면서 사전-패키징된 C18 실리카 겔 컬럼을 사용하여 Teledyne Isco Combiflash 자동 크로마토그래피 시스템에서 정제를 위한 2 내지 4mL의 용매에 재용해시켰다. 254 nm UV에서 모니터링된 분획을 수집하였다. 아민 전구체는 시판되는 유리 염기 또는 염화암모늄 염이거나, 이전에 기재된 바와 같이 상업적으로 입수 가능한알코올 전구체로부터 염화암모늄 염으로서 제조되었다. 화합물 1은 이전 연구의 일부로서 제조되고 정제되었다.
2-(부트-2-인-1-일아미노)나프탈렌-1,4-디온(2)(문헌[Fei et al., 2011; Fei et al.,2010; Google Patents, assignee. Synthesis method of azepine anthraquinone 2010; Jiang et al.,2010; Jiang and Wang, 2009]) 수율: 91mg(64%)의 황색 분말. ESI-MS m/z: 226.17 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.98(dd, J = 7.7, 1.3Hz, 1H), 7.95(dd, J = 7.7, 1.3Hz, 1H), 7.83(td, J = 7.5, 1.4Hz, 1H), 7.79(t, J = 6.0Hz, 1H), 7.74(td, J = 7.5, 1.4Hz, 1H), 5.75(s, 1H), 3.99(dq, J = 5.0, 2.4Hz, 2H), 1.79(t, J = 2.4Hz, 3H). 13C NMR(101 MHz, DMSO-d 6) δ 182.04, 181.94, 148.41, 135.32, 133.35, 132.81, 130.81, 126.36, 125.84, 101.47, 80.00, 74.62, 31.92, 3.53.
2-(펜트-2-인-1-일아미노)나프탈렌-1,4-디온(3) 수율: 51.6mg(34%)의 황색-주황색 분말. ESI-MS m/z: 240.10 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.97(dd, J = 7.7, 1.3Hz, 1H), 7.94(dd, J = 7.6, 1.3Hz, 1H), 7.83(td, J = 7.5, 1.3Hz, 1H), 7.78(t, J = 6.0Hz, 1H), 7.73(td, J = 7.5, 1.4Hz, 1H), 5.75(s, 1H), 4.00(dt, J = 5.9, 2.2Hz, 2H), 2.18(qt, J = 7.5, 2.2Hz, 2H), 1.04(t, J = 7.5Hz, 3H). 13C NMR(101 MHz, DMSO-d 6) δ 182.02, 181.94, 148.36, 135.30, 133.33, 132.79, 130.80, 126.34, 125.84, 101.52, 85.68, 74.78, 31.95, 14.18, 12.10.
2-(헥스-2-인-1-일아미노)나프탈렌-1,4-디온(4)(문헌[Fei et al., 2011; Fei et al.,2010; Jiang et al.,2010]) 수율: 28.8mg(17.9%)의 황색 분말. ESI-MS m/z: 254.19 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.98(dd, J = 7.6, 1.3Hz, 1H), 7.94(dd, J = 7.7, 1.3Hz, 1H), 7.83(td, J = 7.6, 1.4Hz, 1H), 7.79(d, J = 6.0Hz, 1H), 7.74(td, J = 7.5, 1.4Hz, 1H), 5.77(s, 1H), 4.01(dt, J = 6.0, 2.2Hz, 2H), 2.15(tt, J = 7.0, 2.2Hz, 2H), 1.42(h, J = 7.2Hz, 2H), 0.90(t, J = 7.4Hz, 3H). 13C NMR(101 MHz, DMSO-d 6) δ 181.99, 181.97, 148.35, 135.32, 133.33, 132.80, 130.80, 126.36, 125.85, 101.61, 84.19, 75.58, 31.97, 31.16, 22.02, 20.32, 13.67.
2-(헵트-2-인-1-일아미노)나프탈렌-1,4-디온(5) 본 합성은 176mg(0.743mmol) 스케일로 수행되었다. 수율: 120.4mg(60.7%)의 주황색-황색 분말. ESI-MS m/z: 268.25 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.97(dd, J = 7.7, 1.3Hz, 1H), 7.94(dd, J = 7.7, 1.3Hz, 1H), 7.83(td, J = 7.6, 1.4Hz, 1H), 7.78(t, J = 6.0Hz, 1H), 7.73(td, J = 7.5, 1.4Hz, 1H), 5.76(s, 1H), 4.01(dt, J = 6.1, 2.2Hz, 2H), 2.17(tt, J = 6.8, 2.2Hz, 2H), 1.45 - 1.25(m, 4H), 0.82(t, J = 7.2Hz, 3H). 13C NMR(101 MHz, DMSO-d 6) δ 181.97, 148.33, 135.30, 133.33, 132.78, 130.79, 126.34, 125.84, 101.64, 84.31, 75.44, 31.98, 30.61, 21.73, 18.03, 13.84.
2-(헥스-5-엔-2-인-1-일아미노)나프탈렌-1,4-디온(6) 본 화합물의 합성은 0.545mmol 스케일로 수행되었다. 수율: 24mg(17.6%)의 황색 분말. ESI-MS m/z: 252.25 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.98(dd, J = 7.6, 1.3Hz, 1H), 7.95(dd, J = 7.6, 1.3Hz, 1H), 7.88 - 7.81(m, 2H), 7.74(td, J = 7.5, 1.4Hz, 1H), 5.79(ddd, J = 22.0, 10.1, 5.1Hz, 1H), 5.79(s, 1H), 5.28(dq, J = 17.0, 1.9Hz, 1H), 5.07(dq, J = 10.0, 1.8Hz, 1H), 4.07(dt, J = 6.1, 2.2Hz, 2H), 3.01(dp, J = 6.0, 2.0Hz, 2H). 13C NMR(101 MHz, DMSO-d 6) δ 182.03, 181.95, 148.38, 135.34, 133.32, 133.24, 132.84, 130.81, 126.38, 125.85, 116.34, 101.62, 80.75, 78.05, 31.92, 31.16, 22.70.
2-((4-(디메틸아미노)부트-2-인-1-일)아미노)나프탈렌-1,4-디온(7) 수율: 62.2mg(36.3%)의 황색 분말. ESI-MS m/z: 269.17 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.98(dd, J = 7.6, 1.3Hz, 1H), 7.95(dd, J = 7.7, 1.3Hz, 1H), 7.89 - 7.79(m, 1H), 7.74(td, J = 7.5, 1.4Hz, 1H), 5.80(s, 1H), 4.09(dt, J = 6.2, 2.0Hz, 2H), 3.21(t, J = 2.0Hz, 1H), 2.13(s, 6H).. 13C NMR(101 MHz, DMSO-d 6) δ 182.00, 181.96, 148.28, 135.33, 133.29, 132.84, 130.80, 126.37, 125.86, 101.87, 80.14, 79.37, 47.60, 44.07, 31.83.
2-((3-페닐프로프-2-인-1-일)아미노)나프탈렌-1,4-디온(8) (문헌[Fei et al., 2011; Fei et al.,2010; Jiang et al.,2010]) 본 반응은 1.20mmol 스케일로 수행되었다. 수율: 72.4mg(20.9%)의 주황색 분말. ESI-MS m/z: 288.25 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.00(dd, J = 7.7, 1.3Hz, 1H), 7.95(ddd, J = 9.7, 6.8, 3.5Hz, 2H), 7.84(td, J = 7.5, 1.4Hz, 1H), 7.75(td, J = 7.5, 1.4Hz, 1H), 7.47 - 7.31(m, 5H), 5.89(s, 1H), 4.31(d, J = 5.9Hz, 2H). 13C NMR(101 MHz, DMSO-d 6) δ 182.16, 181.93, 148.44, 135.32, 133.32, 132.86, 131.87, 130.86, 129.19, 129.16, 126.39, 125.87, 122.39, 101.81, 85.28, 83.55, 32.40.
2-((3-(3-플루오로페닐)프로프-2-인-1-일)아미노)나프탈렌-1,4-디온(9) 본 반응은 1.25mmol 스케일로 수행되었다. 수율: 94mg(24.6%)의 밝은 주황색 분말. ESI-MS m/z: 306.17 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.98(dd, J = 7.6, 1.3Hz, 1H), 7.96 - 7.90(m, 2H), 7.83(td, J = 7.5, 1.3Hz, 1H), 7.73(td, J = 7.5, 1.3Hz, 1H), 7.44 - 7.35(m, 1H), 7.30 - 7.18(m, 3H), 5.88(s, 1H), 4.32(d, J = 5.9Hz, 2H). 13C NMR(101 MHz, DMSO-d 6) δ 182.18, 181.88, 162.23(d, J = 244.7Hz), 148.39, 135.29, 133.29, 132.84, 131.28(d, J = 8.9Hz), 130.83, 128.28(d, J = 2.9Hz), 126.37, 125.86, 124.33(d, J = 9.6Hz), 118.44(d, J = 22.8Hz), 116.52(d, J = 21.1Hz), 101.84, 86.50, 82.29(d, J = 3.3Hz), 32.34.
2-((3-(3-메톡시페닐)프로프-2-인-1-일)아미노)나프탈렌-1,4-디온(10) 수율: 92.4mg(46.2%)의 밝은 주황색 분말. ESI-MS m/z: 318.25 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.04 - 7.89(m, 3H), 7.84(td, J = 7.5, 1.4Hz, 1H), 7.75(td, J = 7.5, 1.3Hz, 1H), 7.32 - 7.22(m, 1H), 7.03 - 6.92(m, 3H), 5.88(s, 1H), 4.31(d, J = 6.0Hz, 2H), 3.74(s, 3H). 13C NMR(101 MHz, DMSO-d 6) δ 182.17, 181.92, 159.55, 148.43, 135.33, 133.31, 132.87, 130.85, 130.32, 126.39, 125.87, 124.26, 123.45, 116.65, 115.60, 101.80, 85.15, 83.48, 55.63, 32.38.
2-((3-(피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일)아미노)나프탈렌-1,4-디온(11) 수율: 86mg(46.9%)의 황색 분말. ESI-MS m/z: 289.25 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.65 - 8.59(m, 1H), 8.55(dd, J = 4.9, 1.7Hz, 1H), 8.03 - 7.89(m, 3H), 7.88 - 7.79(m, 2H), 7.74(td, J = 7.5, 1.3Hz, 1H), 7.40(ddd, J = 8.0, 4.9, 0.9Hz, 1H), 5.89(s, 1H), 4.35(d, J = 5.9Hz, 2H). 13C NMR(101 MHz, DMSO-d 6) δ 182.20, 181.89, 152.12, 149.48, 148.42, 139.16, 135.31, 133.30, 132.87, 130.85, 126.39, 125.87, 124.04, 119.48, 101.87, 88.66, 80.46, 32.41.
2-((3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-인-1-일)아미노)나프탈렌-1,4-디온(12) 본 합성은 100mg(0.422mmol) 스케일로 수행되었다. 수율: 19.8mg(13.2%)의 황색을 띄는-갈색 분말. ESI-MS m/z: 356.17 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.04 - 7.90(m, 3H), 7.85(td, J = 7.5, 1.4Hz, 1H), 7.80 - 7.70(m, 3H), 7.64(d, J = 8.1Hz, 2H), 5.90(s, 1H), 4.36(d, J = 6.0Hz, 2H). 13C NMR(101 MHz, DMSO-d 6) δ 182.21, 181.90, 148.44, 137.34 - 128.87(m), 128.40 - 123.88(m), 101.89, 88.28, 82.21, 32.39.
2-((3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-인-1-일)아미노)나프탈렌-1,4-디온(13) 수율: 63.3mg(28.2%)의 녹색을 띤-황색 분말. ESI-MS m/z: 356.17 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.00(dd, J = 7.6, 1.3Hz, 1H), 7.98 - 7.92(m, 2H), 7.84(td, J = 7.5, 1.4Hz, 1H), 7.78 - 7.70(m, 4H), 7.65 - 7.57(m, 1H), 5.89(s, 1H), 4.34(d, J = 5.9Hz, 2H). 13C NMR(101 MHz, DMSO-d 6) δ 182.21, 181.89, 148.43, 137.84 - 121.51(m), 101.85, 87.25, 81.97, 32.36.
N-(3-(3-((1,4-디옥소-1,4-디하이드로나프탈렌-2-일)아미노)프로프-1-인-1-일)페닐)메탄설폰아미드(14) 본 합성은 125mg(0.527mmol) 스케일로 수행되었다. 수율: 39.3mg(19.6%)의 황색을 띤 분말. ESI-MS m/z: 381.25 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.87(s, 1H), 8.00(dd, J = 7.7, 1.3Hz, 1H), 7.96(dd, J = 7.7, 1.3Hz, 1H), 7.92(t, J = 6.0Hz, 1H), 7.84(td, J = 7.5, 1.4Hz, 1H), 7.75(td, J = 7.5, 1.4Hz, 1H), 7.38 - 7.28(m, 1H), 7.25 - 7.20(m, 2H), 7.15(dt, J = 7.6, 1.3Hz, 1H), 5.88(s, 1H), 4.32(d, J = 6.0Hz, 2H), 2.99(s, 3H). 13C NMR(101 MHz, DMSO-d 6) δ 182.17, 181.91, 148.46, 139.17, 135.33, 133.32, 132.88, 130.87, 130.27, 127.20, 126.41, 125.87, 123.28, 122.36, 120.28, 101.79, 85.68, 83.04, 39.82, 32.36.
2-(펜트-3-인-1-일아미노)나프탈렌-1,4-디온(15) 본 합성은 281mg(1.20mmol) 스케일로 수행되었다. 수율: 112mg(39.1%)의 황색 분말. ESI-MS m/z: 240.17 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.98(dd, J = 7.6, 1.3Hz, 1H), 7.94(dd, J = 7.6, 1.3Hz, 1H), 7.83(td, J = 7.6, 1.3Hz, 1H), 7.72(td, J = 7.5, 1.4Hz, 1H), 7.50(t, J = 6.1Hz, 1H), 5.72(s, 1H), 3.30(q, J = 6.8Hz, 2H), 2.45(tq, J = 7.3, 2.5Hz, 2H), 1.74(t, J = 2.6Hz, 3H). 13C NMR(101 MHz, DMSO-d 6) δ 181.92, 181.85, 148.66, 135.32, 133.49, 132.67, 130.77, 126.35, 125.79, 100.25, 77.72, 77.12, 41.64, 18.07, 3.63.
2-(헥스-3-인-1-일아미노)나프탈렌-1,4-디온(16) 본 합성은 303mg(1.28mmol) 스케일로 수행되었다. 수율: 51.2mg(24.0%)의 황색 분말. ESI-MS m/z: 254.17 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.98(dd, J = 7.6, 1.3Hz, 1H), 7.94(dd, J = 7.7, 1.3Hz, 1H), 7.83(td, J = 7.5, 1.4Hz, 1H), 7.73(td, J = 7.5, 1.4Hz, 1H), 7.50(t, J = 6.2Hz, 1H), 5.74(s, 1H), 3.30(q, J = 6.9Hz, 2H), 2.46(tt, J = 7.1, 2.4Hz, 2H), 2.12(qt, J = 7.8, 2.7Hz, 2H), 1.02(t, J = 7.5Hz, 3H). 13C NMR(101 MHz, DMSO-d 6) δ 181.95, 181.84, 148.71, 135.34, 133.50, 132.68, 130.77, 126.36, 125.79, 100.31, 83.58, 77.33, 41.59, 18.21, 14.44, 12.23.
2-(이소펜틸아미노)나프탈렌-1,4-디온(17) (문헌[Wang et al., 2014; Gornostaev et al., 2016; Novel tetracyclonaphthooxazole derivative and preparation method thereof, 2015]) 수율: 26mg(16.9%)의 진한 주황색-적색 고체. ESI-MS m/z: 244.25 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.97(dd, J = 7.7, 1.3Hz, 1H), 7.94(dd, J = 7.7, 1.3Hz, 1H), 7.82(td, J = 7.6, 1.4Hz, 1H), 7.72(td, J = 7.5, 1.3Hz, 1H), 7.56(t, J = 6.1Hz, 1H), 5.65(s, 1H), 3.18(q, J = 6.9Hz, 2H), 1.63(dp, J = 13.2, 6.6Hz, 1H), 1.47(q, J = 7.0Hz, 2H), 0.91(d, J = 6.6Hz, 6H). 13C NMR(101 MHz, DMSO-d 6) δ 182.03, 181.60, 148.90, 135.28, 133.67, 132.55, 130.85, 126.33, 125.77, 99.56, 40.66, 36.44, 25.97, 22.82.
Rac- 2-((1-하이드록시헥스-4-인-2-일)아미노)나프탈렌-1,4-디온(18) 본 합성은 200mg(0.844mmol) 스케일로 수행되었다. 수율: 66.8mg(29.4%)의 주황색 분말. ESI-MS m/z: 270.25 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.00(dd, J = 7.7, 1.3Hz, 1H), 7.95(dd, J = 7.7, 1.3Hz, 1H), 7.84(td, J = 7.5, 1.4Hz, 1H), 7.74(td, J = 7.5, 1.4Hz, 1H), 6.93(d, J = 8.0Hz, 1H), 5.80(s, 1H), 5.00(t, J = 5.5Hz, 1H), 3.67 - 3.47(m, 2H), 2.49 - 2.43(m, 2H), 1.73(t, J = 2.5Hz, 3H). 13C NMR(101 MHz, DMSO-d 6) δ 182.03, 181.94, 148.40, 135.43, 133.41, 132.77, 130.72, 126.43, 125.81, 100.71, 77.96, 76.41, 61.72, 53.82, 20.36, 3.64.
Rac- 2-(부트-3-인-2-일아미노)나프탈렌-1,4-디온(19) 본 합성은 200mg(0.844mmol) 스케일로 수행되었다. 수율: 74.8mg(39.4%)의 황색 분말. ESI-MS m/z: 226.17 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.99(dd, J = 7.8, 1.3Hz, 1H), 7.94(dd, J = 7.6, 1.3Hz, 1H), 7.84(tt, J = 7.6, 1.4Hz, 1H), 7.74(td, J = 7.5, 1.4Hz, 1H), 7.50(d, J = 7.3Hz, 1H), 5.84(d, J = 0.6Hz, 1H), 4.41(pd, J = 7.1, 2.2Hz, 1H), 3.34(d, J = 2.2Hz, 1H), 1.51(d, J = 6.9Hz, 2H). 13C NMR(101 MHz, DMSO-d 6) δ 182.24, 181.87, 147.63, 135.31, 134.92, 134.03, 133.13, 132.91, 130.81, 126.53, 126.40, 125.96, 125.82, 110.63, 102.45, 99.98, 83.65, 74.27, 20.71, 14.31.
Rac- 2-(펜트-4-인-2-일아미노)나프탈렌-1,4-디온(20) 본 합성은 200mg(0.844mmol) 스케일로 수행되었다. 수율: 26mg(12.9%)의 황색 분말. ESI-MS m/z: 240.25 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.98(dd, J = 7.7, 1.3Hz, 1H), 7.94(dd, J = 7.6, 1.3Hz, 1H), 7.83(td, J = 7.5, 1.4Hz, 1H), 7.72(td, J = 7.5, 1.4Hz, 1H), 7.15(d, J = 8.9Hz, 1H), 5.76(d, J = 0.7Hz, 1H), 3.76(dq, J = 8.9, 6.4Hz, 1H), 2.91(t, J = 2.7Hz, 1H), 2.61 - 2.41(m, 2H), 1.26(d, J = 6.4Hz, 3H). 13C NMR(101 MHz, DMSO-d 6) δ 181.99, 181.96, 147.86, 135.35, 133.41, 132.70, 130.75, 126.38, 125.78, 100.57, 81.76, 73.44, 47.14, 24.73, 19.18.
Rac -2-((1-페닐부트-3-인-1-일)아미노)나프탈렌-1,4-디온(21) 수율: 45mg(23.6%)의 갈색을 띤 황색 분말. ESI-MS m/z: 302.25 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.99(dd, J = 7.7, 1.3Hz, 1H), 7.88(dd, J = 7.7, 1.4Hz, 1H), 7.84(d, J = 7.9Hz, 1H), 7.80(td, J = 7.5, 1.4Hz, 1H), 7.72(td, J = 7.5, 1.4Hz, 1H), 7.53 - 7.44(m, 2H), 7.40 - 7.30(m, 2H), 7.34 - 7.22(m, 1H), 5.60(s, 1H), 4.72(td, J = 8.0, 6.0Hz, 1H), 2.99(ddd, J = 16.7, 8.1, 2.6Hz, 1H), 2.94 - 2.90(m, 1H), 2.78(ddd, J = 16.7, 6.0, 2.7Hz, 1H), 2.08(s, 1H). 13C NMR(101 MHz, DMSO-d 6) δ 182.02, 181.90, 147.98, 140.90, 135.34, 133.17, 132.83, 130.71, 128.91, 128.09, 127.24, 126.39, 125.79, 101.89, 81.63, 73.65, 55.56, 26.49, 1.64.
(E)-2-((3,7-디메틸옥타-2,6-디엔-1-일)아미노)나프탈렌-1,4-디온(22) 본 합성은 200mg(0.844mmol) 스케일로 수행되었다. 수율: 78.1mg(29.9%)의 밝은 주황색 고체. ESI-MS m/z: 310.17 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.97(dd, J = 7.7, 1.3Hz, 1H), 7.93(dd, J = 7.7, 1.2Hz, 1H), 7.82(td, J = 7.5, 1.4Hz, 1H), 7.72(td, J = 7.5, 1.4Hz, 1H), 7.65(t, J = 6.0Hz, 1H), 5.57(s, 1H), 5.19(tq, J = 6.3, 1.3Hz, 1H), 5.04(ddp, J = 7.0, 5.7, 1.5Hz, 1H), 3.80(t, J = 6.2Hz, 2H), 2.14 - 1.93(m, 4H), 1.70(d, J = 1.3Hz, 3H), 1.58(d, J = 1.4Hz, 3H), 1.54(d, J = 1.3Hz, 3H). 13C NMR(101 MHz, DMSO-d 6) δ 182.08, 181.59, 148.75, 138.68, 135.27, 133.62, 132.58, 131.38, 130.82, 126.30, 125.79, 124.23, 120.09, 100.19, 40.47, 26.24, 25.88, 18.01, 16.65.
(E)-2-브로모-3-((3,7-디메틸옥타-2,6-디엔-1-일)아미노)나프탈렌-1,4-디온(23) 본 화합물은 17의 정제 동안 부산물로 단리되고, 헥산:에틸 아세테이트 구배로 용리하면서 사전 패키징된 실리카 겔 컬럼에서 표준 상 크로마토그래피로 정제된다. 수율: 53.1mg(16.3%)의 진한 적색 분말. ESI-MS m/z: 388.00 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05 - 7.93(m, 2H), 7.82(td, J = 7.5, 1.5Hz, 1H), 7.74(td, J = 7.5, 1.4Hz, 1H), 7.44 - 7.35(m, 1H), 5.36 - 5.25(m, 1H), 5.08 - 4.97(m, 1H), 4.36(t, J = 6.2Hz, 2H), 2.14 - 1.92(m, 4H), 1.68(d, J = 1.3Hz, 3H), 1.56(s, 3H), 1.52(s, 3H). 13C NMR(101 MHz, DMSO-d 6) δ 180.33, 138.03, 135.27, 133.08, 131.32, 127.01, 126.49, 124.25, 122.45, 26.25, 25.86, 18.01, 16.74.
(E)-2-((3,7-디메틸옥타-2,6-디엔-1-일)아미노)-3-메틸나프탈렌-1,4-디온(24)의 합성 메탄올:디클로로메탄(각각 2mL) 중 2-메틸-1,4-나프토퀴논(302mg, 1.6mmol)에 게라닐아민(396mg, 2.58mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 농축하고 반응을 물:아세토니트릴 구배로 용리하면서 C18 실리카 겔 상에서 정제하여, 55mg의 진한 적색 오일(11% 수율)을 수득하였다. ESI-MS m/z: 324.17 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.92(ddd, J = 7.5, 4.4, 1.3Hz, 2H), 7.77(td, J = 7.5, 1.4Hz, 1H), 7.68(td, J = 7.5, 1.3Hz, 1H), 6.68(t, J = 6.6Hz, 1H), 5.32 - 5.20(m, 1H), 5.02(tdd, J = 6.8, 3.0, 1.5Hz, 1H), 4.14(t, J = 6.4Hz, 2H), 2.10(s, 3H), 2.07 - 1.88(m, 4H), 1.65(s, 3H), 1.57(s, 3H), 1.52(s, 3H). 13C NMR(101 MHz, DMSO-d 6) δ 182.65, 182.14, 147.10, 137.47, 134.86, 133.21, 132.55, 131.33, 130.70, 126.03, 125.82, 124.25, 123.46, 111.43, 42.85, 39.25, 26.21, 25.86, 18.00, 16.62, 10.86.
iii. 2-알콕시-1,4-나프토퀴논의 합성, 일반적인 절차
2-하이드록시-1,4-나프토퀴논을 교반 막대가 채워진 환저 플라스크에서 DMF에 용해시켰다. 여기에 적절한 토실레이트 시약을 DMF 중의 용액으로 첨가하였다. 교반하면서 고체 K2CO3을 플라스크에 첨가하였고; 이 시점에서, 반응 혼합물의 색상은 담황색에서 진한 적색으로 변하였다. 이어서, 반응을 아르곤 분위기하에 2시간 동안 환류시키고, 이 때 반응을 냉각시키고, DI H2O 및 DCM을 사용하여 분별 깔때기에 붓고, 추출하였다. 유기 층을 농축된 NaHCO3 2 x 20mL, 2 x 15mL 염수로 세척한 다음, 무수 MgSO4로 건조시켰다. 고체 건조제는 중력 여과로 제거하고 회전 증발로 용매를 제거하여 농후한 적색 오일을 생성한 다음, 역상 크로마토그래피로 정제하였다.
2-(이소펜틸옥시)나프탈렌-1,4-디온(25) (문헌[Adin and Fleming, 1980]) 본 합성은 160mg(0.920mmol) 스케일로 수행되었다. 수율: 21.2mg(9.4%)의 회백색 분말. ESI-MS m/z: 245.08 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.04 - 7.93(m, 2H), 7.91 - 7.75(m, 2H), 6.38(s, 1H), 4.08(t, J = 6.6Hz, 2H), 1.78(hept, J = 13.2, 6.6Hz, 1H), 1.67(q, J = 6.7Hz, 2H), 0.94(d, J = 6.6Hz, 6H). 13C NMR(101 MHz, DMSO-d 6) δ 184.98, 180.04, 160.11, 134.91, 134.01, 131.99, 131.31, 126.51, 125.96, 110.68, 68.32, 37.00, 25.07, 22.79.
2-(이소펜틸옥시)나프탈렌-1,4-디온(25)의 대안적인 합성 2-(메톡시)나프탈렌-1,4-디온의 문헌 합성(문헌[Ogata et al., 2016; Sreelatha et al., 2014])으로부터 채택된 변형된 절차를 또한 사용하여 더 많은 양의 25를 합성하였다. 2-하이드록시-1,4-나프토퀴논(348mg, 2mmol)을 이소아밀 알코올(7mL)에 첨가하고, 교반하였다. 이어서, 0.3mL의 농축 HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 진한 적색 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 냉장고에서 밤새 추가로 냉각시켰다. 고체 침전물을 여과에 의해 단리하고, DCM에 용해시키고, K2CO3(3 x 30mL)로 세척하여 3-치환된-2-하이드록시 부산물을 제거하였다. 풀링된 수성 층을 DCM으로 2 x 30mL로 다시 추출하고, 유기 층을 풀링하고, 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매의 여과 및 제거 후, 짙은 유성의 조 생성물을 사전 패키징된 C18 실리카 컬럼을 사용하는 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 상기와 동일한 분석 데이터를 갖는 157mg(32.1%)의 황갈색 고체.
2-부톡시나프탈렌-1,4-디온(26) (문헌[Fieser, 1926; Wang et al., 2015]) 본 합성은 169mg(0.971mmol) 스케일로 수행되었다. 수율: 27mg(12.1%)의 황색 분말. ESI-MS m/z: 231.17 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.99(dd, J = 6.9, 2.0Hz, 1H), 7.97 - 7.93(m, 1H), 7.89 - 7.79(m, 2H), 6.34(s, 1H), 4.04(t, J = 6.5Hz, 2H), 1.75(p, J = 8.4, 6.5Hz, 2H), 1.44(h, 2H), 0.94(t, J = 7.4Hz, 3H). 13C NMR(101 MHz, DMSO-d 6) δ 184.94, 180.03, 160.09, 134.90, 134.01, 131.96, 131.28, 126.51, 125.95, 110.61, 69.44, 30.35, 19.08, 14.04.
2-(벤질옥시)나프탈렌-1,4-디온(27)(문헌[Kumar et al., 2017; Ogata et al., 2016]) 본 합성은 169mg(0.971mmol) 스케일로 수행되었다. 수율: 32.6mg(12.7%)의 회백색 분말. ESI-MS m/z: 265.17 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05 - 7.94(m, 2H), 7.91 - 7.78(m, 2H), 7.53 - 7.45(m, 2H), 7.50 - 7.35(m, 3H), 6.49(s, 1H), 5.18(s, 2H). 13C NMR(101 MHz, DMSO-d 6) δ 184.98, 180.01, 159.73, 135.45, 134.97, 134.12, 131.92, 131.30, 129.07, 128.96, 128.73, 126.57, 126.02, 111.28, 71.19.
2-(부트-2-인-1-일옥시)나프탈렌-1,4-디온(28) 본 합성은 160mg(0.920mmol) 스케일로 수행되었다. 수율: 39.3mg(19.2%)의 회백색 분말. ESI-MS m/z: 223.08 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05 - 7.91(m, 2H), 7.91 - 7.79(m, 2H), 6.39(s, 1H), 4.88(q, J = 2.4Hz, 2H), 1.90(t, J = 2.4Hz, 3H). 13C NMR(101 MHz, DMSO-d 6) δ 184.84, 179.80, 158.79, 135.00, 134.17, 131.84, 131.23, 126.58, 126.02, 111.51, 86.09, 73.11, 58.05, 3.66.
2-(펜트-2-인-1-일옥시)나프탈렌-1,4-디온(29) 본 합성은 169mg(0.971mmol) 스케일로 수행되었다. 수율: 64mg(27.5%)의 회백색 분말. ESI-MS m/z: 241.17 [M+H]+.1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05 - 7.91(m, 2H), 7.92 - 7.79(m, 2H), 6.39(s, 1H), 4.89(t, J = 2.2Hz, 2H), 2.28(qt, J = 7.5, 2.2Hz, 2H), 1.09(t, J = 7.5Hz, 3H). 13C NMR(101 MHz, DMSO-d 6) δ 184.84, 179.79, 158.78, 135.01, 134.18, 131.82, 131.23, 126.59, 126.02, 111.52, 91.46, 73.33, 58.07, 13.86, 12.19.
2-(헥스-2-인-1-일옥시)나프탈렌-1,4-디온(30) 본 합성은 160mg(0.920mmol) 스케일로 수행되었다. 수율: 21.1mg(9.0%)의 회백색 분말. ESI-MS m/z: 255.25 [M+H]+.1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.03 - 7.99(m, 1H), 7.99 - 7.95(m, 1H), 7.91 - 7.80(m, 2H), 6.40(s, 1H), 4.91(t, J = 2.2Hz, 2H), 2.26(tt, J = 7.0, 2.2Hz, 2H), 1.48(h, J = 7.2Hz, 2H), 0.93(t, J = 7.3Hz, 3H). 13C NMR(101 MHz, DMSO-d 6) δ 184.82, 179.82, 158.75, 135.02, 134.19, 131.81, 131.23, 126.59, 126.03, 111.61, 90.05, 74.13, 58.05, 21.76, 20.38, 13.68.
2-(헵트-2-인-1-일옥시)나프탈렌-1,4-디온(31) 본 합성은 169mg(0.971mmol) 스케일로 수행되었다. 수율: 15.9mg(6.1%)의 회백색 분말. ESI-MS m/z: 269.25 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.06 - 7.92(m, 2H), 7.86(pd, J = 7.3, 1.7Hz, 2H), 6.40(s, 1H), 4.91(t, J = 2.2Hz, 2H), 2.28(tt, J = 7.0, 2.2Hz, 2H), 1.52 - 1.27(m, 4H), 0.85(t, J = 7.2Hz, 3H). 13C NMR(101 MHz, DMSO-d 6) δ 184.82, 179.84, 158.74, 135.03, 134.20, 131.82, 131.24, 126.60, 126.03, 111.65, 74.00, 58.05, 30.31, 21.74, 18.10, 13.83.
2-((3-페닐프로프-2-인-1-일)옥시)나프탈렌-1,4-디온(32) 본 합성은 169mg(0.971mmol) 스케일로 수행되었다. 수율: 92mg(32.9%)의 크림색 고체. ESI-MS m/z: 289.24 [M+H]+.1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.07 - 8.01(m, 1H), 8.01 - 7.96(m, 1H), 7.92 - 7.80(m, 2H), 7.55 - 7.45(m, 2H), 7.50 - 7.36(m, 3H), 6.51(s, 1H), 5.20(s, 2H). 13C NMR(101 MHz, DMSO-d 6) δ 184.88, 179.77, 158.74, 135.02, 134.21, 132.07, 131.86, 131.28, 129.86, 129.28, 126.62, 126.06, 121.56, 111.69, 88.38, 83.20, 58.09.
B. 세포 배양
HT22 신경 세포주는 마우스 해마로부터 유래된 HT4의 서브클론이다(문헌[Morimoto and Koshland, 1990). 이들은 활성 이온성 글루타메이트 수용체를 발현하지 않으며 흥분독성의 영향을 받지 않는다(문헌[Maher and Davis, 1996]). 본 연구에 사용된 HT22 세포는 David Schubert 박사에 의해 친절하게 제공되었다(The Salk Institute for Biological Studies, La Jolla, CA, USA). 세포는 10% 소 태아 혈청(Hyclone)과 5% CO2에서 37℃에서 5mL의 항생-항진균제(Amphotericin B, Penicillin, and Streptomycin; Invitrogen)가 보충된 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)(DMEM/high glucose)에서 성장되었다.
C. 세포 생존력 검정
HT-22 세포를 75μL의 배지에서 웰당 2.5 x 103 세포로 96-웰 플레이트에 씨딩하고, 실험 처리를 개시하기 전에 5% CO2에서 밤새 37℃에서 유지하였다. 글루타메이트 독성 시험을 위해, 세포를 후속적으로 글루타메이트(10mM의 최종 농도를 달성하기 위한 글루탐산 모노나트륨, Sigma, 배지 중 1 M 스톡 농도)와 화합물(DMSO 중 스톡)을 함유하는 25μL의 배지로 처리하고, 5% CO2에서 24시간 동안 37℃에서 유지하였다. 이어서, CellTiter-Blue®(레사주린 세포 생존력 검정 시약)를 0.125mg/mL의 최종 농도로 각 웰에 첨가하였다. 충분한 색상 변화가 발생할 때까지 혼합물을 2 내지 4시간 동안 항온처리하였다. 세포 생존력은 Tecan M200 Pro 분광광도계, 560 nm/590 nm(여기/방출)를 사용하여 레조루핀 형광 강도의 함수로 측정되었다. 세포 생존율은 처리되지 않은 대조군과 비교하여 퍼센티지로 계산되었다. EC50은 GraphPad Prism의 "log(억제제) 대 정규화된 반응-변수 기울기" 기능을 사용하여 측정되었다. 처리 후 HT22 세포의 모폴로지는 위상차 현미경으로 측정되었다.
D. 제브라피쉬 번식 및 유지
제브라피쉬(AB 균주)는 Zebrafish International Resource Center(NIH-NCRR로부터 P40 RR012546에 의해 지원됨)로부터 획득하였다. 제브라피쉬는 표준 방법에 따라 유지되고 교배되었다(문헌[Westerfield, 2000). 수정란을 수집하여 E3 배아 배지에 넣고, 14/10시간 명암 주기로 28.5℃로 설정된 항온처리기에 배치하였다(문헌[Kimmel et al., 1995). 각각의 화합물의 치사량을 측정하기 위해, 100μL의 탱크 물에 웰당 하나의 제브라피쉬(수정 후 7일,dpf)를 함유하는 96-웰 플레이트를 사용하였다. 100μL의 각각의 화합물(0.5 내지 15 μM)을 200μL의 최종 용적당 12마리 동물(한 줄)에 대해 각 웰에 첨가하였다. 한 줄의 유충이 디메틸 설폭사이드(DMSO)-단독 대조군으로서 사용되었다. 96-웰 플레이트를 28.5℃의 가온기에 배치하고, 처음에 화합물을 첨가한 후, 1시간 처리 후 및 5시간 처리 후에 표현형, 행동 및 사망률의 변화에 대해 물고기를 관찰하였다. 모든 제브라피쉬 연구는 기관(Medical University of South Carolina Institutional Animal Care and Use Committee(#180278))의 승인을 받았으며, 지침에 따라 수행되었다.
E. 제브라피쉬에서의 독성 연구
96-웰 플레이트를 사용하여, 7dpf 제브라피쉬를 100μL의 탱크 물과 함께 웰당 하나씩 배치하였다. 이어서, 100μL의 각각의 화합물을 200μL의 최종 용적당 12마리 동물(한 줄)에 대해 각 웰에 첨가하였다. 한 줄의 제브라피쉬 유충이 DMSO 단독 대조군으로서 사용되었다. 이어서, 96-웰 플레이트를 28.5℃의 가온기 플레이트에 배치하고, 처음에 화합물을 첨가한 후, 1시간 처리 후 및 5시간 처리 후에 표현형, 행동 및 사망률의 변화에 대해 물고기를 관찰하였다.
F. 제브라피쉬에서의 발작 유도 및 모니터링
본 발명자들은 문헌(Baraban et al., 2005)에 의해 원래 개발된 15mM PTZ를 추가하여 7dpf 제브라피쉬 유충에서 발작을 유도하였다. 48웰 플레이트에서, 웰당 7-dpf 제브라피쉬 1마리를 추가하였다. 유충에 PTZ 처리 1시간 전에 치사량 이하로 각각의 화합물을 투여하였다. 각각의 실험에는 두 개의 대조군 줄이 포함되었다 - 탱크 물 단독 대조군 및 PTZ 단독. PTZ를 웰에 첨가하여 최종 농도가 10mM이 되도록 발작을 유도하였다. 5분 후, 플레이트를 Daniovision 기기(Noldus Information Technology)로 옮기고 챔버 조명을 켰다. 2분 후, MediaRecorder(Noldus)를 사용하여 15분 동안 비디오를 녹화하였다. 적은 수의 비디오가 초당 25 프레임으로 수집되었지만, 대부분의 데이터는 초당 60 프레임으로 수집되었다. 기록 후, 물고기는 생존에 대해 시각적으로 모니터링되었고, 제브라피쉬에서 놀람 반응을 유도하기 위해 플레이트를 교반하면, 수영 거리 감소가 진정 효과의 결과가 아닌 정상적인 행동을 동반하는지 여부를 결정할 수 있다. Ethovision XT 소프트웨어(Noldus)를 사용하여 15분에 걸쳐 이동한 총 거리를 계산하기 위해 비디오 이미지로부터 물고기의 움직임을 추적하였다. 모든 실험 비교는 동일한 클러치에서 동물들 간에 이루어졌다.
G. CD-1 마우스 혈장에서의 화합물 1의 안정성
1의 혈장 안정성은 WuXi AppTec에 의해 결정되었다. 57μL의 CD-1 마우스 혈장(EDTA-K2)에 스파이크된 3μL의 작업 용액(아세토니트릴:H2O 70:30 중 2 μg/mL)을 사용하여 3개의 샘플을 제조하고 잘 혼합하였다. 샘플을 실온에서 2시간 동안 보관하고, 잘 혼합한 다음, 침전시켰다. 3개의 0시간 샘플을 정확히 동일한 방식으로 제조했지만, 제조 즉시 침전시켰다. 침전된 혼합물을 4,000rpm에서 15분 동안 원심분리한 다음, 2μL의 상청액을 LC-MS/MS 분석에 사용하였다.
H. 마우스에서의 생체내 약동학적 절차
1의 PK 연구는 WuXi AppTec에 의해 수행되었으며, 3 및 25의 PK 연구는 Touchstone Biosciences에 의해 수행되었다(문헌[Peng et al., 2006b; Peng et al., 2001; Peng et al., 2006a; Peng et al., 2009]). 수컷 CD-1 마우스에게 표준 실험실 설치류 식이를 공급하였고, 실내 온도는 22±3℃, 상대 습도는 50±20%로 유지하면서 12시간 밝음과 12시간 어둠의 주기로 개별 케이지에 보관하였다. 동물은 일반적으로 투여 전 밤새 단식했으며, 6시간 혈액 샘플을 얻은 후 음식을 되돌려 주었다. 연구 기간 동안 물이 무제한으로 제공되었다. 각각의 시험 화합물의 투여 용액은 원하는 경구 제형 또는 정맥내 제형으로 제조되었다. 3 또는 4마리 동물에게, 10 내지 20mg/kg(10 내지 20mL/kg)의 경구 투여를 위한 위관 바늘을 통해 또는 2 내지 5mg/kg(2 내지 5mL/kg)의 IV 투여를 위한 꼬리 정맥 주사를 통해 투여되었다. 모든 혈액 샘플(샘플당 30 내지 200μL)은 투여 5, 15, 30분 후 및 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간 후에 적절한 정맥(복재정맥, 경정맥 또는 턱밑 정맥)을 통해 채취되었다. 수액 대체(1.5mL의 0.9% NaCl 주사, USP)는 채혈 2시간 후 1회 피하로 투여되었다. 혈액 샘플을, 항응고제로 코팅된 BD Microtainer 튜브에 수집하고 얼음 위에 배치하고, 30분 이내에 15,000 g에서 5분 동안 원심분리하여 혈장 샘플을 얻었다. 모든 혈장 샘플은 분석될 때까지 -70℃에서 보관되었다.
I. 샘플의 바이오분석
혈장 샘플은 다음과 같이 제조되었다. 단백질을 침전시키기 위해 내부 표준물질을 함유하는 3 체적의 아세토니트릴을 1 체적의 혈장에 첨가히였다. 샘플을 원심분리하고(10분 동안 3000 g) LC-MS/MS에 의한 분석을 위해 상청액을 제거하였다. 보정 표준물 및 품질 대조군은 1mg/mL 스톡 용액 및 후속적으로 블랭크 혈장에 스파이크된 메탄올:물(1:1, v/v)의 일련의 작업 용액을 제조하여 1.0ng/mL 내지 10 μg/mL 범위의 일련의 보정 표준 샘플 및 세 가지 농도 수준(낮음, 중간 및 높음)의 품질 대조군 샘플을 생성하여 이루어졌다. 모든 발생한 PK/PD 혈장 샘플은 보정 표준물 및 품질 대조군 샘플과 동일하게 처리되었다. LC-MS-MS 분석은 각각의 약물 후보, 추가의 관련된 분석물 및 내부 표준에 대한 특성 이온 검출을 위한 다중 반응 모니터링을 활용하여 수행되었다.
J. PK 데이터 분석.
농도 대 시간 프로파일을 측정하기 위해 혈장 농도를 상기 기재된 바와 같이 계측하였다. 혈장 농도 대 시간 곡선 아래(AUC) 면적은 선형 사다리꼴 방법을 사용하여 계산되었다. 약동학적 파라미터를 얻기 위한 데이터의 핏팅은 비-구획 분석을 사용하여 수행되었다. 정맥내 투여 후 보고된 주요 PK 파라미터는 다음과 같다: 최종 반감기 t1/2, 초기 혈장 농도 C0, 혈장 농도 대 시간 곡선 아래 면적 AUC, 정상-상태 Vss에서의 분포의 체적, 총 혈장 청소율 CLp, 및 평균 체류 시간 MRT. 혈관외 투여 후 보고된 주요 PK 파라미터는 다음과 같다: 최종 반감기 t1/2, 최대 혈장 농도 Cmax, 최대 혈장 농도 tmax에 도달하는 시간, 혈장 농도 대 간 곡선 아래 면적 AUC, 평균 체류 시간 MRT, 및 생체이용률 F. 모든 파라미터는 개별 동물 및 평균, 표준 편차 및 변동 계수에 대해 표현된다.
K. 통계 분석
통계 분석은 GraphPad Prism 6 소프트웨어를 사용하여 수행되었다. 시험관내 HT22 옥시토시스 검정의 경우, 용량-반응 데이터는 GraphPad Prism의 log(억제제) 대 정규화된 반응-변수 기울기 파라미터를 사용하여 EC50 값과 95% 신뢰 구간을 측정하였다. 제브라피쉬 이동성 항-발작 활성 데이터의 경우, Kruskal-Wallis 시험를 사용한 일원 분산 분석(ANOVA)을 사용하여 다중 비교를 수행한 다음, Dunn의 방법을 사용하여 모든 쌍 간 또는 공동 순위를 위한 Dunn 방법(Dunn Method for Joint Ranking)을 사용하여 대조군과 실험 그룹 간의 유의한 차이를 결정하였다. 차이는 p <0.05일 때 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다. 제브라피쉬 실험으로부터의 데이터는 개별 측정의 산점도 플롯으로서 표시되며 평균±표준 편차는 막대로 표시된다.
다음 화합물들은 상기 기재된 합성 반응식에 기반하여 합성될 수 있다.
Figure pct00105
Figure pct00106
실시예 3
약물-내성 간질의 치료
6Hz 마우스 발작 모델에서 관심있는 4개의 이전 화합물에 대한 예비 시험으로부터, 로타로드(Rotarod) 검정 및 행동 관찰에 의해 나타난 바와 같이, 특히 관심을 끄는 두 화합물인 화합물 3(NT-181)과 화합물 17(NT-102)은 독성 사건이 거의 또는 전혀 없이 발작에 대한 보호를 나타냈다. 두 화합물에 대한 합성이 성공적으로 스케일 업되었다. 이들 두 비타민 K 유사체의 약동학적(PK) 파라미터는 마우스의 정맥내, 복강내 및 경구 투여를 통해 측정되었고, 예비 시험관내 ADMET 파라미터가 평가되었다(표 3). 이들 화합물은 Ames-음성이며, 1시간 초과의 간 안정성을 가지며, 경구 용액 및 IV 주사 용액으로 제형화될 수 있으며, 1mg 초과의 양으로 합성될 수 있으며, 뇌 PK를 확립하였다. 그러나, 두 화합물 모두 뇌 조직 결합률이 높았다(97 내지 98%). 3(NT-181)과 17(NT-102) 둘 다는 22mA 및 32mA에서 6Hz 마우스 발작 모델, 각막 점화 마우스 모델 및 래트 시험관내 자발적 전위기록(electrographic) 파열 약물내성 모델에서 효능에 대해 시험되었다(표 4). 이 시험 과정 동안, 사용된 제형(5% DMSO:95% Neobee)에 용해도 문제가 있는 것으로 밝혀졌으며; 동물의 희생은 주사 부위 주변의 공동에 화합물의 가시적인 복막내 침착물이 나타났으며, 따라서 화합물의 일부가 이 부위를 통과하지 못할 수 있다. 32mA 및 44mA에서의 6Hz 마우스 발작 모델에서 보호를 위한 적정 곡선을 완료하려면 더 높은 농도가 필요할 수 있다. 6Hz 모델에서 비타민 K 유사체를 처음 시험한 기록(2013-2014)을 살펴보면, NINDS ETSP/University of Utah Anticonvulsant Drug Development(ADD) 프로그램이 제형에 대해 Miglyol 유형을 사용했음을 나타내었다. 그러나, Miglyol의 유형은 언급되지 않았다. 비타민 K 유사체의 용해도는 다양한 점도를 가진 상이한 유형의 Miglyol로 시험되었으며, Miglyol840(최소 점도의 Miglyol)이 가장 좋은 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 신규한 제형을 사용한 예비 연구는 22mA에서 6Hz 마우스 발작 모델에서 완전한 보호와 함께 탁월한 용해도를 나타내며, 이러한 모델에서 22mA, 32mA 및 44mA에서의 두 화합물(본 발명의 신규한 제형을 사용함)의 정량화가 수행되며, 각막 점화 모델에서 재시험된다. 약물내성 간질에 대한 ADD 워크플로우에서 급성 및 만성 발작 마우스 모델에서 보호를 시험할 것이다. 래트 PK 평가가 수행될 것이고, 6Hz 모델 및 라모트리진-내성 편도체 점화 모드와 같은 ADD 워크플로우의 래트 모델에서 발작 보호가 평가된다. 결과는 아래 표 3 및 표 4에 나타낸다.
[표 3] 마우스 PK 및 시험관내 ADMET 요약
Figure pct00107
표 2는 5% DMSO:95% Neobee 제형을 사용한 마우스 및 래트 뇌 슬라이스에서의 생체내 효능 연구의 요약을 제공한다. 3(NT-181)을 사용하면 화합물 자체의 색상으로 인해 소변이 착색되었다. 17(NT-102)에는 착색된 소변이 보이지 않았다. Neobee 오일 제형을 사용한 주사액 문제가 관찰되었다. 주사액은 Miglyol840 오일 믹스로 재제형화되었으며 더 낮은 EC50이 관찰되었다.
[표 4] 5% DMSO:95% Neobee 제형을 사용한 마우스 및 래트 뇌 슬라이스에서의 생체내 효능 연구의 요약
Figure pct00108
추가의 설치류 연구는 화합물 17(NT-102)이 전기적으로-유발된 발작에 대해 보호시 효능을 가졌고, NT-102가 동일한 마우스 또는 래트에서 로타로드 시험을 사용하여 운동 기능에 영향을 미치는지 확인하기 위해 별도의 연구를 수행했음을 나타내었다. 마우스 또는 래트에게 NT-102 화합물을 i.p. 투여하고 1시간이 지나게 한 다음(피크 효과까지 걸리는 시간이 약 1시간으로 결정되었기 때문), 설치류를 로타로드에 배치하고 임의의 운동 결함이 관찰되는지 확인하였고; 로타로드 시험 후 설치류에게 전기 자극을 투여하여, NT-102의 투여가 전기 자극으로 인한 발작을 보호(즉, 예방)하는지 확인하였다. 특히, 마우스에서의 발작에 대해 시험하기 위해(i) 전기 모델을 사용하여 그리고 별도로(ii) 래트 6Hz 40V 모델에서. 보다 구체적으로, NT-102는 비히클로서 5% DMSO/95% Miglyol 840에 주입하였다(i.p.). 발작이 발생하는지 확인하기 위해 마우스를 6Hz 44mA 전류로 시험하였다. 발작을 예방하기 위한 NT-102의 유효 용량(ED50)은(198.86 내지 321.76mg/kg의 95% 신뢰 구간으로) 263.74mg/kg인 것으로 관찰되었다. 피크 효과 시간(TPE)은 1시간으로 관찰되었다. 추가의 데이터는 아래 표 5에 나타낸다. 마우스에게 NT-102를 다양한 용량으로 투여하고 로타로드(즉, "로타로드(Tox)")에 배치하여 마우스가 NT-102의 효과로 인해 모델로 떨어질 것인지 시험하였으며; "로타로드(Tox)" 결과의 경우, "N/T"는 로타로드에서 떨어진 마우스의 수를 나타낸다(예를 들면, 로타로드(Tox) 결과의 경우, N/T가 0/8이면, 마우스 8마리 중 0마리가 떨어졌다). 전기 자극 데이터(즉, "6Hz 44mA")의 경우, 6Hz 44mA의 전기 자극이 투여되었다. 6Hz 44mA 데이터의 경우, "N/T"는 발작에 대해 보호된 마우스의 수를 지칭한다(예를 들면, 6Hz 44mA 결과의 경우, N/T가 4/8이면, 시험된 8마리 마우스 중 4마리가 발작에 대해 보호되었고 전류 적용으로 인해 발작이 나타나지 않았다). 아래 표에 나타낸 바와 같이 추가의 전기 용량 및 시점을 마우스 또는 래트에서 시험하였다. 44mA 전기 용량은 약물-내성 간질을 시험하는 모델로 간주되기 때문에 사용되었다.
[표 5] NT-102를 사용한 결과
Figure pct00109
상이한 32mA 전기 자극은 아래에 나타낸 바와 같이 마우스를 사용한 추가의 연구에서 사용되었다. 결과는 표 6에 나타낸다. 예상한 대로, 낮은 ED50 용량은 이러한 더 낮은 양의 전기 자극을 사용하여 (98.63 내지 210.98mg/kg의 95% 신뢰 구간에 대해) 152.72mg/kg인 것으로 관찰되었다.
[표 6] NT-102를 사용한 결과.
Figure pct00110
래트는 i.p. 투여된 NT-102의 용량을 사용한 운동 기능 시험(아래 표에 나타낸 바와 같이 최소한의 운동 손상을 시험하기 위해 "MMI(Tox)"로 지칭됨)을 사용하고 이어서 6Hz 40 V의 전기 자극을 사용하여 시험되었다. 피크 결과까지의 시간은 약 1시간으로 관찰되었다. 결과는 아래 표 7에 나타낸다.
[표 7] NT-102를 사용한 결과
Figure pct00111
래트 모델을 사용한 추가의 연구는 아래 표 8에 나타낸 바와 같이 수행되었다. 6Hz 40 V 전기 자극에 대한 래트에서의 ED50은 (242 내지 441mg/kg의 95% 신뢰 구간에 대해) 293mg/kg인 것으로 관찰되었다. 6Hz 40V의 전기 자극량은 이러한 전기적 용량이 약물-내성 간질에 대한 래트 모델로 간주되기 때문에 사용되었다.
[표 8] NT-102를 사용한 결과.
Figure pct00112
실시예 4
파킨슨병 치료
Pink1 돌연변이체 제브라피쉬는 호주 시드니 소재의 Garvan Institute로부터의 Daniel Hesselson 박사로부터 입수하였다. 그의 논문(Cell Chemical Biology(2017))에는 표현형 스크리닝 전략이 요약되어 있으며; 시험된 이러한 인자 중 하나는 터치-유발된 탈출 반응으로, 어린 제브라피쉬를 멀티-웰 플레이트에 배치하고 미토콘드리아 독소인 로테논과 함께 배양하였다. 로테논 처리되거나 처리되지 않은 WT 제브라피쉬 및 미처리된 pink-/- 제브라피쉬는 조사자에 의해 이들의 꼬리를 만지면 반응할 수 있다. 그러나, 로테논으로 처리된 pink1-/- 제브라피쉬는 터치 반응이 현저히 감소하였으며, 이는 1μM 1세대 VK 유사체 NT-108로 전처리하여 구제된다. 하나의 농도가 시험되었지만, 2세대 VK 유사체는 이 파킨슨 동물 모델에서 시험되었다. 결과는 도 6에 나타낸다.
* * *
본원에 개시되고 청구된 모든 방법은 본 발명에 비추어 과도한 실험 없이 만들어지고 실행될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법이 바람직한 양태의 관점에서 기재되었지만, 본 발명의 개념, 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 본원에 기재된 방법 및 단계 또는 방법의 단계들의 순서에 변형이 적용될 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다. 보다 구체적으로, 화학적적으로 그리고 생리학적으로 둘 다 관련된 특정 제제가 본원에 기재된 제제로 대체될 수 있는 동시에, 동일하거나 유사한 결과가 달성될 수 있음이 명백할 것이다. 당업자에게 명백한 이러한 모든 유사한 대체 및 변형은 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 사상, 범위 및 개념 내에 있는 것으로 간주된다.
참조문헌
다음의 참조문헌은, 이들이 본원에 설명된 것들에 보충적인 예시적인 절차적 또는 기타 세부사항을 제공하는 정도까지는, 구체적으로 인용에 의해 본원에 포함된다.
미국 특허 제5,399,363호
미국 특허 제5,466,468호
미국 특허 제5,543,158호
미국 특허 제5,580,579호
미국 특허 제5,629,001호
미국 특허 제5,641,515호
미국 특허 제5,725,871호
미국 특허 제5,756,353호
미국 특허 제5,780,045호
미국 특허 제5,792,451호
미국 특허 제5,804,212호
미국 특허 제6,613,308호
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119

Claims (54)

  1. 포유류 대상체에서 신경학적 질환 또는 미트콘드리아 질환을 치료하는 방법으로서, 다음 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 치료 유효 용량의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여함을 포함하는, 방법.
    [화학식 I]
    Figure pct00120

    상기 화학식 I에서,
    X1 및 X2는 각각 독립적으로, 옥소 또는 하이드록시이고;
    R2는 수소, C1-6 알킬, C6-12 아릴, C5-12 헤테로아릴, C1-6 알칸디일-C6-12 아릴, -NH-CO-C6-12 아릴, -C1-4 알칸디일-O-C6-12 아릴, 할로겐 또는 이들의 치환된 버전이고;
    R3은 수소, 아미노, 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, 아미노설포닐, 하이드록시설포닐, C1-6 알킬, C1-6 아실, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 5개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
    Y는 -NH- 또는 -O-이고;
    여기서, Y가 -NH-이고, R2가 수소인 경우,
    R1은 C1-8 알킬, C6-18 알케닐 또는 C6-12 아릴; -(CH2)xC≡CRa(여기서, x는 1, 2, 3 또는 4이고, Ra는 C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 이들 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이다)이거나;
    하기 화학식의 그룹:
    Figure pct00121

    (여기서,
    Rb는 C1-8 알킬, 치환된 C1-8 알킬, C6-12 아릴, 치환된 C6-12 아릴 또는 -C(O)Rd이고,
    여기서, Rd는 아미노, 하이드록시, -NHNH2, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노 또는 C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 3개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고; 또는
    Rc는 수소, C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 마지막 5개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
    y는 0, 1 또는 2이다);
    하기 화학식의 그룹:
    Figure pct00122

    (여기서,
    z는 1, 2 또는 3이고;
    Re는 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬설포닐아미노 또는 마지막 3개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이다); 또는
    하기 화학식의 그룹:
    Figure pct00123

    (여기서,
    a는 1, 2 또는 3이고,
    Rf는 C6-12 아릴, C7-12 아르알킬 또는 두 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이다)이고; 또는
    여기서, Y가 -NH-이고, R2가 수소가 아닌 경우,
    R1은 C1-12 알킬, C6-12 알케닐, C6-12 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 이들 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전 또는 -Y'-X3-Rg이고, 여기서,
    Y'는 C1-6 알킨디일, C6-12 아렌디일 또는 두 그룹의 치환된 버전이고,
    X3은 공유 결합, -O-, -NHC(O)- 또는 -C(O)NH-이고,
    Rg는 C1-6 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴, C7-12 아르알킬 또는 이들 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고; 또는
    여기서, Y가 -O-인 경우,
    R1은 C1-18 알킬, C1-18 알케닐, C1-18 알키닐, C7-18 아르알킬 또는 이들 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이거나;
    하기 화학식의 그룹:
    Figure pct00124

    (여기서,
    Rb는 수소, C1-8 알킬, 치환된 C1-8 알킬, C6-12 아릴, 치환된 C6-12 아릴 또는 -C(O)Rd이고,
    여기서, Rd는 아미노, 하이드록시, -NHNH2, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노 또는 C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 3개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고; 또는
    Rc는 수소, C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 마지막 5개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
    y는 0, 1, 2 또는 3이다)이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 다음과 같이 추가로 정의되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
    [화학식 I]
    Figure pct00125

    상기 화학식 I에서,
    X1 및 X2는 각각 독립적으로, 옥소 또는 하이드록시이고;
    R2는 수소, C1-6 알킬, C6-12 아릴, C5-12 헤테로아릴, C1-6 알칸디일-C6-12 아릴, -NH-CO-C6-12 아릴, -C1-4 알칸디일-O-C6-12 아릴, 할로겐 또는 이들의 치환된 버전이고;
    R3은 수소, 아미노, 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, 아미노설포닐, 하이드록시설포닐, C1-6 알킬, C1-6 아실, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 5개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
    Y는 -NH- 또는 -O-이고;
    여기서, Y가 -NH-이고 R2가 수소인 경우,
    R1은 C6-18 알케닐; -(CH2)xC≡CRa(여기서, x는 1, 2, 3 또는 4이고, Ra는 C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 이들 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이다)이거나;
    하기 화학식의 그룹:
    Figure pct00126

    (여기서,
    Rb는 C1-8 알킬, 치환된 C1-8 알킬, C6-12 아릴, 치환된 C6-12 아릴 또는 -C(O)Rd이고,
    여기서, Rd는 아미노, 하이드록시, -NHNH2, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노 또는 C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 3개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고; 또는
    Rc는 수소, C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 마지막 5개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
    y는 0, 1 또는 2이다);
    하기 화학식의 그룹:
    Figure pct00127

    (여기서,
    z는 1 ,2 또는 3이고;
    Rc는 할로, C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C1-6 알킬설포닐아미노 또는 마지막 3개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이다); 또는
    하기 화학식의 그룹:
    Figure pct00128

    (여기서,
    a는 1, 2 또는 3이고;
    Rf는 C6-12 아릴, C7-12 아르알킬 또는 두 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이다)이고; 또는
    여기서, Y가 -NH-이고, R2가 수소가 아닌 경우,
    R1은 C6-12 알케닐, C6-12 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 이들 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전 또는 -Y'-X3-Rg이고, 여기서,
    Y'는 C1-6 알킨디일, C6-12 아렌디일 또는 두 그룹의 치환된 버전이고,
    X3은 공유 결합, -O-, -NHC(O)- 또는 -C(O)NH-이고,
    Rg는 C1-6 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴, C7-12 아르알킬 또는 이들 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고; 또는
    여기서, Y가 -O-인 경우,
    R1은 C1-18 알킬, 치환된 C1-18 알킬, C1-18 알케닐, 치환된 C1-18 알케닐, C1-18 알키닐, 및 치환된 C1-18 알키닐이거나;
    하기 화학식의 그룹:
    Figure pct00129

    (여기서,
    Rb는 C1-8 알킬, 치환된 C1-8 알킬, C6-12 아릴, 치환된 C6-12 아릴 또는 -C(O)Rd이고,
    여기서, Rd는 아미노, 하이드록시, -NHNH2, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노 또는 C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 3개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고; 또는
    Rc는 수소, C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 마지막 5개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
    y는 0, 1, 2 또는 3이다)이다.
  3. 제2항에 있어서, 상기 질환이 신경학적 질환인, 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 신경학적 질환이, 간질, 양극성 장애 또는 양극성 장애의 조증 기, 두통, 편두통, 외상성 뇌 손상, 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 프리히드라이히 운동실조증 또는 시신경 위축인, 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 신경학적 질환이 간질인, 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 간질이 약물-내성 간질인, 방법.
  7. 제2항에 있어서, 상기 질환이 미트콘드리아 질환인, 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 미트콘드리아 질환이 미트콘드리아 DNA 고갈 증후군 또는 기능장애성 미트콘드리아 호흡 연쇄 장애인, 방법.
  9. 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 경구로, 설하로, 비강내로, 정맥내로, 피하로, 비경구로, 흡입 또는 에어로졸을 통해 투여되는, 방법.
  10. 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 인간인, 방법.
  11. 제1항에 있어서, Y는 -NH-이고, R2는 수소이고, R1은 C1-8 알킬인, 방법.
  12. 제11항에 있어서, R1은 이소펜틸인, 방법.
  13. 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조의 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
    [화학식 II]
    Figure pct00130

    상기 화학식 II에서,
    R2, R3, X1 및 X2는 상기 정의된 바와 같고;
    Rb는 C1-8 알킬, 치환된 C1-8 알킬, C6-12 아릴, 치환된 C6-12 아릴 또는 -C(O)Rd이고,
    여기서, Rd는 아미노, 하이드록시, -NHNH2, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노 또는 C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 3개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고; 또는
    Rc는 수소, C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 마지막 5개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
    y는 0, 1 또는 2이다.
  14. 제2항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X2는 =O인, 방법.
  15. 제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소인, 방법.
  16. 제2항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소인, 방법.
  17. 제2항 내지 제16 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -(CH2)xC≡CRa이고, 여기서, x는 1, 2, 3 또는 4이고, Ra는 C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 이들 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전인, 방법.
  18. 제17항에 있어서, R1은 -(CH2)y1-C≡C-C1-8 알킬이고, 여기서, y1은 1 또는 2인, 방법.
  19. 제18항에 있어서, R1은 -(CH2)y1-C≡C-C1-3 알킬이고, 여기서, y1은 1 또는 2인, 방법.
  20. 제18항에 있어서, R1은 -(CH2)y1-C≡C-(CH2)y2-CH3이고, 여기서, y2는 1 내지 6인, 방법.
  21. 제2항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R1은
    Figure pct00131

    Figure pct00132
    -(CH2)2-C≡C-CH2,
    Figure pct00133
    -(CH2)2-C≡C-(CH2)3-CH3, -(CH2)2-C≡C-(CH2)2-CH3, -CH2-C≡C-(CH2)2-CH3, -CH2-C≡C-(CH2)3-CH3, -CH2-C≡C-(CH2)6-CH3 또는 -CH2-C≡C-CH2-CH=CH-CH3인, 방법.
  22. 제2항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Rf는 치환된 C6-12 아릴 또는 C1-12 헤테로아릴인, 방법.
  23. 제22항에 있어서, Rf는 -F, -OCH3, -CF3 또는 -NHS(O)2CH3 그룹으로 치환되는, 방법.
  24. 제2항에 있어서, 상기 화합물은 다음:
    Figure pct00134

    Figure pct00135

    Figure pct00136
    과 같이 추가로 정의되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
    Figure pct00137
  26. 제2항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
    Figure pct00138
  27. 제26항에 있어서, R1은
    Figure pct00139
    Figure pct00140
    또는
    Figure pct00141
    인, 방법.
  28. 제27항에 있어서, R1은
    Figure pct00142
    인, 방법.
  29. 제2항 및 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
    Figure pct00143
  30. 제2항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 제형화되는, 방법.
  31. (A) 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및
    (B) 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물:
    [화학식 I]
    Figure pct00144

    상기 화학식 I에서,
    X1 및 X2는 각각 독립적으로, 옥소 또는 하이드록시이고;
    R2는 수소, C1-6 알킬, C6-12 아릴, C5-12 헤테로아릴, C1-6 알칸디일-C6-12 아릴, -NH-CO-C6-12 아릴, -C1-4 알칸디일-O-C6-12 아릴, 할로겐 또는 이들의 치환된 버전이고;
    R3은 수소, 아미노, 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, 아미노설포닐, 하이드록시설포닐, C1-6 알킬, C1-6 아실, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 5개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
    Y는 -NH- 또는 -O-이고;
    여기서, Y가 -NH-이고, R2가 수소인 경우,
    R1은 C1-8 알킬, C6-18 알케닐 또는 C6-12 아릴; -(CH2)xC≡CRa(여기서, x는 1, 2, 3 또는 4이고, Ra는 C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 이들 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이다)이거나;
    하기 화학식의 그룹:
    Figure pct00145

    (여기서,
    Rb는 C1-8 알킬, 치환된 C1-8 알킬, C6-12 아릴, 치환된 C6-12 아릴 또는 -C(O)Rd이고,
    여기서, Rd는 아미노, 하이드록시, -NHNH2, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노 또는 C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 3개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고; 또는
    Rc는 수소, C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 마지막 5개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
    y는 0, 1 또는 2이다);
    하기 화학식의 그룹:
    Figure pct00146

    (여기서,
    z는 1, 2 또는 3이고;
    Re는 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬설포닐아미노 또는 마지막 3개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이다); 또는
    하기 화학식의 그룹:
    Figure pct00147

    (여기서,
    a는 1, 2 또는 3이고;
    Rf는 C6-12 아릴, C7-12 아르알킬 또는 두 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이다)이고; 또는
    여기서, Y가 -NH-이고, R2가 수소가 아닌 경우,
    R1은 C1-12 알킬, C6-12 알케닐, C6-12 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 이들 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전 또는 -Y'-X3-Rg이고, 여기서,
    Y'는 C1-6 알킨디일, C6-12 아렌디일 또는 두 그룹의 치환된 버전이고,
    X3은 공유 결합, -O-, -NHC(O)- 또는 -C(O)NH-이고,
    Rg는 C1-6 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴, C7-12 아르알킬 또는 이들 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고; 또는
    여기서, Y가 -O-인 경우,
    R1은 C1-18 알킬, C1-18 알케닐, C1-18 알키닐, C7-18 아르알킬 또는 이들 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이거나;
    하기 화학식의 그룹:
    Figure pct00148

    (여기서,
    Rb는 수소, C1-8 알킬, 치환된 C1-8 알킬, C6-12 아릴, 치환된 C6-12 아릴 또는 -C(O)Rd이고,
    여기서, Rd는 아미노, 하이드록시, -NHNH2, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노 또는 C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 3개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고; 또는
    Rc는 수소, C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 마지막 5개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
    y는 0, 1, 2 또는 3이다)이다.
  32. 제31항에 있어서, 상기 화합물이 다음과 같이 추가로 정의되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 약제학적 조성물.
    [화학식 I]
    Figure pct00149

    상기 화학식 I에서,
    X1 및 X2는 각각 독립적으로, 옥소 또는 하이드록시이고;
    R2는 수소, C1-6 알킬, C6-12 아릴, C5-12 헤테로아릴, C1-6 알칸디일-C6-12 아릴, -NH-CO-C6-12 아릴, -C1-4 알칸디일-O-C6-12 아릴, 할로겐 또는 이들의 치환된 버전이고;
    R3은 수소, 아미노, 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, 아미노설포닐, 하이드록시설포닐, C1-6 알킬, C1-6 아실, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 5개 그룹의 치환된 버전이고;
    Y는 -NH- 또는 -O-이고;
    여기서, Y가 -NH-이고, R2가 수소인 경우,
    R1은 C6-18 알케닐; -(CH2)xC≡CRa(여기서, x는 1, 2, 3 또는 4이고, Ra는 C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 이들 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이다)이거나;
    하기 화학식의 그룹:
    Figure pct00150

    (여기서,
    Rb는 C1-8 알킬, 치환된 C1-8 알킬, C6-12 아릴, 치환된 C6-12 아릴 또는 -C(O)Rd이고,
    여기서, Rd는 아미노, 하이드록시, -NHNH2, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노 또는 C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 3개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고; 또는
    Rc는 수소, C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 마지막 5개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
    y는 0, 1 또는 2이다);
    하기 화학식의 그룹:
    Figure pct00151

    (여기서,
    z는 1, 2 또는 3이고;
    Re는 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬설포닐아미노 또는 마지막 3개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이다); 또는
    하기 화학식의 그룹:
    Figure pct00152

    (여기서,
    a는 1, 2 또는 3이고;
    Rf는 C6-12 아릴, C7-12 아르알킬 또는 두 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이다)이고; 또는
    여기서, Y가 -NH-이고, R2가 수소인 경우,
    R1은 C6-12 알케닐, C6-12 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 이들 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전 또는 -Y'-X3-Rg이고, 여기서,
    Y'는 C1-6 알킨디일, C6-12 아렌디일 또는 두 그룹의 치환된 버전이고,
    X3은 공유 결합, -O-, -NHC(O)- 또는 -C(O)NH-이고,
    Rg는 C1-6 알킬 C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴, C7-12 아르알킬 또는 두 그룹의 치환된 버전이고; 또는
    여기서, Y가 -O-인 경우,
    R1은 C1-18 알키닐 또는 치환된 C1-18 알키닐이거나;
    하기 화학식의 그룹:
    Figure pct00153

    (여기서,
    Rb는 수소, C1-8 알킬, 치환된 C1-8 알킬, C6-12 아릴, 치환된 C6-12 아릴 또는 -C(O)Rd이고,
    여기서, Rd는 아미노, 하이드록시, -NHNH2, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노 또는 C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 3개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고; 또는
    Rc는 수소, C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 마지막 5개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
    y는 0, 1, 2 또는 3이다)이다.
  33. 제32항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 경구, 설하, 비강내, 정맥내, 피하, 비경구, 흡입 또는 에어로졸 전달용으로 제형화되는, 약제학적 조성물.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서, 상기 화합물이 제2항 내지 제29항 중 어느 한 항에 기재된 화합물인, 약제학적 조성물.
  35. 제32항 또는 제33항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 단위 용량으로 제형화되는, 약제학적 조성물.
  36. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    [화학식 I]
    Figure pct00154

    상기 화학식 I에서,
    X1 및 X2는 각각 독립적으로, 옥소 또는 하이드록시이고;
    R2는 수소, C1-6 알킬, C6-12 아릴, C5-12 헤테로아릴, C1-6 알칸디일-C6-12 아릴, -NH-CO-C6-12 아릴, -C1-4 알칸디일-O-C6-12 아릴, 할로겐 또는 이들의 치환된 버전이고;
    R3은 수소, 아미노, 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, 아미노설포닐, 하이드록시설포닐, C1-6 알킬, C1-6 아실, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 5개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
    Y는 -NH- 또는 -O-이고;
    여기서, Y가 -NH-이고, R2가 수소인 경우,
    R1은 이소펜틸, C6-18 알케닐 또는 C6-12 아릴; -(CH2)xC≡CRa(여기서, x는 1, 2, 3 또는 4이고, Ra는 C2-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C1-12 헤테로아릴 또는 이들 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이다)이거나;
    하기 화학식의 그룹:
    Figure pct00155

    (여기서,
    Rb는 C1-8 알킬, 치환된 C1-8 알킬, C6-12 아릴, 치환된 C6-12 아릴 또는 -C(O)Rd이고,
    여기서, Rd는 아미노, 하이드록시, -NHNH2, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노 또는 C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 3개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고; 또는
    Rc는 수소, C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 마지막 5개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
    y는 0, 1 또는 2이다);
    하기 화학식의 그룹:
    Figure pct00156

    (여기서,
    z는 1, 2 또는 3이고;
    Re는 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬설포닐아미노 또는 마지막 3개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이다); 또는
    하기 화학식의 그룹:
    Figure pct00157

    (여기서,
    a는 1, 2 또는 3이고;
    Rf는 C6-12 아릴, C7-12 아르알킬 또는 두 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이다)이고; 또는
    여기서, Y가 -NH-이고, R2가 수소가 아닌 경우,
    R1은 C1-12 알킬, C6-12 알케닐, C6-12 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 이들 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전 또는 -Y'-X3-Rg이고, 여기서,
    Y'는 C1-6 알킨디일, C6-12 아렌디일 또는 두 그룹의 치환된 버전이고,
    X3은 공유 결합, -O-, -NHC(O)- 또는 -C(O)NH-이고,
    Rg는 C1-6 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴, C7-12 아르알킬 또는 이들 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고; 또는
    여기서, Y가 -O-인 경우,
    R1은 C1-18 알킬, C1-18 알케닐, C1-18 알키닐, C7-18 아르알킬 또는 이들 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이거나;
    하기 화학식의 그룹:
    Figure pct00158

    (여기서,
    Rb는 수소, C1-8 알킬, 치환된 C1-8 알킬, C6-12 아릴, 치환된 C6-12 아릴 또는 -C(O)Rd이고,
    여기서, Rd는 아미노, 하이드록시, -NHNH2, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노 또는 C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 3개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고; 또는
    Rc는 수소, C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 마지막 5개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
    y는 0, 1, 2 또는 3이다)이다.
  37. 제36항에 있어서, 상기 화합물이 다음과 같이 추가로 정의되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
    [화학식 I]
    Figure pct00159

    상기 화학식 I에서,
    X1 및 X2는 각각 독립적으로, 옥소 또는 하이드록시이고;
    R2는 수소, C1-6 알킬, C6-12 아릴, C5-12 헤테로아릴, C1-6 알칸디일-C6-12 아릴, -NH-CO-C6-12 아릴, -C1-4 알칸디일-O-C6-12 아릴, 할로겐 또는 이들의 치환된 버전이고;
    R3은 수소, 아미노, 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, 아미노설포닐, 하이드록시설포닐, C1-6 알킬, C1-6 아실, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 5개 그룹의 치환된 버전이고;
    Y는 -NH- 또는 -O-이고;
    여기서, Y가 -NH-이고, R2가 수소인 경우,
    R1은 C6-18 알케닐, 치환된 C6-18 알케닐; 또는 -(CH2)xC≡CRa(여기서, x는 1, 2, 3 또는 4이고, Ra는 C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C1-12 헤테로아릴 또는 이들 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이다)이거나;
    하기 화학식의 그룹:
    Figure pct00160

    (여기서,
    Rb는 C1-8 알킬, 치환된 C1-8 알킬, C6-12 아릴, 치환된 C6-12 아릴 또는 -C(O)Rd이고,
    여기서, Rd는 아미노, 하이드록시, -NHNH2, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노 또는 C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 3개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고; 또는
    Rc는 수소, C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 마지막 5개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
    y는 0, 1 또는 2이다);
    하기 화학식의 그룹:
    Figure pct00161

    (여기서,
    z는 1, 2 또는 3이고;
    Re는 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬설포닐아미노 또는 마지막 3개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이다); 또는
    하기 화학식의 그룹:
    Figure pct00162

    (여기서,
    a는 1, 2 또는 3이고;
    Rf는 C6-12 아릴, C7-12 아르알킬 또는 두 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이다)이고; 또는
    여기서, Y가 -NH-이고, R2가 수소가 아닌 경우,
    R1은 C6-12 알케닐, C7-12 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 이들 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전 또는 -Y'-X3-Rg이고, 여기서,
    Y'는 C1-6 알킨디일, C6-12 아렌디일 또는 두 그룹의 치환된 버전이고,
    X3은 공유 결합, -O-, -NHC(O)- 또는 -C(O)NH-이고,
    Rg는 C1-6 알킬 C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴, C7-12 아르알킬 또는 두 그룹의 치환된 버전이고; 또는
    여기서, Y가 -O-인 경우,
    R1은 C1-18 알키닐 또는 치환된 C1-18 알키닐이거나;
    하기 화학식의 그룹:
    Figure pct00163

    (여기서,
    Rb는 C1-8 알킬, 치환된 C1-8 알킬, C6-12 아릴, 치환된 C6-12 아릴 또는 -C(O)Rd이고,
    여기서, Rd는 아미노, 하이드록시, -NHNH2, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노 또는 C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 3개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고; 또는
    Rc는 수소, C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 마지막 5개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
    y는 0, 1, 2 또는 3이다)이다.
  38. 제37항에 있어서, 다음과 같이 추가로 정의되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
    [화학식 II]
    Figure pct00164

    상기 화학식 II에서,
    R2, R3, X1 및 X2는 상기 정의된 바와 같고;
    Rb는 C1-8 알킬, 치환된 C1-8 알킬, C6-12 아릴, 치환된 C6-12 아릴 또는 -C(O)Rd이고,
    여기서, Rd는 아미노, 하이드록시, -NHNH2, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노 또는 C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 3개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고; 또는
    Rc는 수소, C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 마지막 5개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
    y는 0, 1 또는 2이다.
  39. 제37항에 있어서, 다음과 같이 추가로 정의되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
    [화학식 I]
    Figure pct00165

    상기 화학식 I에서,
    X1 및 X2는 각각 독립적으로, 옥소 또는 하이드록시이고;
    R2는 C1-6 알킬, C6-12 아릴, C5-12 헤테로아릴, C1-6 알칸디일-C6-12 아릴, -NH-CO-C6-12 아릴, -C1-4 알칸디일-O-C6-12 아릴, 할로겐 또는 이들의 치환된 버전이고;
    R3은 수소, 아미노, 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, 아미노설포닐, 하이드록시설포닐, C1-6 알킬, C1-6 아실, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 5개 그룹의 치환된 버전이고;
    Y는 -NH-이고;
    R1은 C6-12 알케닐, C6-12 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 이들 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전 또는 -Y'-X3-Rg이고, 여기서,
    Y'는 C1-6 알킨디일, C6-12 아렌디일 또는 두 그룹의 치환된 버전이고,
    X3은 공유 결합, -O-, -NHC(O)- 또는 -C(O)NH-이고,
    Rg는 C1-6 알킬 C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴, C7-12 아르알킬 또는 두 그룹의 치환된 버전이다.
  40. 제37항에 있어서, 다음과 같이 추가로 정의되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
    [화학식 I]
    Figure pct00166

    상기 화학식 I에서,
    X1 및 X2는 각각 독립적으로, 옥소 또는 하이드록시이고;
    R2는 수소, C1-6 알킬, C6-12 아릴, C5-12 헤테로아릴, C1-6 알칸디일-C6-12 아릴, -NH-CO-C6-12 아릴, -C1-4 알칸디일-O-C6-12 아릴, 할로겐 또는 이들의 치환된 버전이고;
    R3은 수소, 아미노, 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, 아미노설포닐, 하이드록시설포닐, C1-6 알킬, C1-6 아실, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 5개 그룹의 치환된 버전이고;
    Y는 -O-이고;
    R1은 C1-18 알키닐 및 치환된 C1-18 알키닐이거나;
    하기 화학식의 그룹:
    Figure pct00167

    (여기서,
    Rb는 C1-8 알킬, 치환된 C1-8 알킬, C6-12 아릴, 치환된 C6-12 아릴 또는 -C(O)Rd이고,
    여기서, Rd는 아미노, 하이드록시, -NHNH2, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노 또는 C1-8 디알킬아미노 또는 마지막 3개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고; 또는
    Rc는 수소, C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C6-12 아릴, C1-12 헤테로아릴 또는 마지막 5개 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전이고;
    y는 0, 1, 2 또는 3이다)이다.
  41. 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X2는 =O인, 화합물.
  42. 제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소인, 화합물.
  43. 제37항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소인, 화합물.
  44. 제37항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -(CH2)xC≡CRa이고, 여기서, x는 1, 2, 3 또는 4이고, Ra는 C1-8 알케닐, C1-8 알키닐, C1-12 헤테로아릴 또는 이들 그룹들 중 어느 하나의 치환된 버전인, 화합물.
  45. 제37항 또는 제41항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, Rf는 치환된 C6-12 아릴 또는 C1-12 헤테로아릴인, 화합물.
  46. 제45항에 있어서, Rf는 -F, -OCH3, -CF3 또는 -NHS(O)2CH3 그룹으로 치환되는, 화합물.
  47. 제37항에 있어서, 상기 화합물이 다음:
    Figure pct00168

    Figure pct00169
    과 같이 추가로 정의되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  48. 제47항에 있어서, 상기 화합물이
    Figure pct00170
    인, 화합물.
  49. 제37항에 있어서, 상기 화합물이
    Figure pct00171
    인, 화합물.
  50. 제49항에 있어서, R1은
    Figure pct00172
    Figure pct00173
    또는
    Figure pct00174
    인, 화합물.
  51. 제37항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 2-((3-페닐프로프-2-인-1-일)아미노)나프탈렌-1,4-디온, 2-(이소펜틸아미노)나프탈렌-1,4-디온, 2-(이소펜틸옥시)나프탈렌-1,4-디온, 2-부톡시나프탈렌-1,4-디온 또는 2-(벤질옥시)나프탈렌-1,4-디온이 아닌, 화합물.
  52. 하기 화학식:
    Figure pct00175
    의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  53. 제52항에 있어서, 상기 화합물이
    Figure pct00176
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  54. 제37항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 약제학적 조성물 또는 약제학적으로 허용되는 부형제에 포함되는, 화합물.
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