KR20210071377A - 자궁경부암 환자의 항암방사선 치료 예후 예측용 바이오마커 조성물 - Google Patents

자궁경부암 환자의 항암방사선 치료 예후 예측용 바이오마커 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 자궁경부암 환자의 항암방사선 치료 예후 예측을 위한 바이오마커 조성물에 관한 것으로, 상세하게는 hsa-miR-16-1-3p 및 hsa-miR-30a-5p 중에서 선택된 어느 하나 이상의 miRNA를 유효성분으로 포함하는 자궁경부암 환자의 항암방사선 치료 예후 예측 바이오마커 조성물을 제공한다.
상기 바이오마커 조성물을 이용하여 miRNA의 발현량의 상대적 변화를 통해 자궁경부암 환자의 항암방사선 치료 예후를 보다 효과적이고 용이하게 예측할 수 있다. 자궁경부암 환자는 항암방사선 치료 효과가 우수하더라도 재발, 전이의 위험성을 가지는데, 상기 조성물 등을 이용하여 항암방사선 치료 예후를 예측함으로써 재발, 전이 등의 위험성을 미리 예측하여 대비할 수 있다.

Description

자궁경부암 환자의 항암방사선 치료 예후 예측용 바이오마커 조성물{BIOMARKER COMPOSITION FOR PREDICTING PROGNOSIS OF COMBINED CHEMO RADIO THERAPY IN A PATIENT WITH CERVICAL CANCER}
본 발명은 자궁경부암 환자의 항암방사선 치료 예후 예측을 위한 바이오마커 조성물에 관한 것이다.
자궁경부암이란, 자궁경부에 생기는 암으로 2000년대 초반까지 여성에게 발생하는 암 중 가장 흔한 암이었으나, 최근 자궁경부암 검사에 의한 조기 발견으로 점차 그 빈도가 감소하고 있지만, 여전히 부인암 중에는 가장 많이 발생하는 암이다.
과거 자궁경부암은 고령에서 증가하였으나, 최근 35세 미만의 젊은 환자에서 진행된 병기로 진단되는 사례가 증가하고 있다. 또한, 국소진행병기의 자궁경부암에서 표준 치료인 항암방사선 치료 (combined chemo radio therapy; CCRT)의 생존이득은 7.5%인데 반해 독성은 10.2%로 증가하였다.
방사선 치료는 암세포의 DNA 손상에 따른 생물학적 기전을 통해 이루어지며 같은 자궁경부암에서도 치료반응이 다르게 나타나, 병기, 종양의 크기, 조직학적 소견 등이 비슷하더라도 각기 다른 치료 결과로 이어질 수 있다. 그럼에도 불구하고 모든 환자들에게 시스플라틴 (cisplatin)을 기반으로 비슷한 방사선량을 조사하고 있는 것이 실정이다.
이와 관련하여 타질환 miRNA (micro RNA) 분석을 통한 방사선 치료 예측 연구가 진행되었다. 2018년도에 11명의 전립선암 환자들의 방사선 치료 전과 종료 후 3개월의 혈청 엑소좀 miRNA (serum exosomal miRNA)를 비교하여 특정 miRNA의 변화가 고위험군 (high risk group)과 연관되어 있음을 보고한 연구가 있었으나, 이는 혈청 miRNA의 예후 인자로서의 가능성을 시사한 것일 뿐, 본 연구팀이 의도한 방사선 치료 중의 변화 및 조직에서의 변화와의 연관성을 보여주지 못하였다.
기존 전사체 연구는 방사선 치료 전의 조직에서 분석된 경우가 많아 방사선 치료 중 변화하는 유전자 발현을 반영하지 못하였고, 방사선 치료 중의 전사체 분석을 한 경우라도 예후 예측을 위한 특정 시점에 대한 근거가 없었다. 또한, 과거의 연구들은 주로 원발암 조직 RNA의 마이크로어레이 (microarray) 분석이 주를 이루어, 암세포의 이질성, 관찰 가능한 유전자 발현 범위, 효율 및 관찰 정보의 실용화 등에 문제점이 있었다.
암의 방사선 저항성 기전들은 다양하며, 서로 간의 유기적인 관련성을 맺고 있으며 방사선을 조사하는 동안에도 그 양상이 변화할 수 있다. 방사선 치료 동안 MRI 또는 종양 표지자를 통해 감소 정도를 확인하고 치료 반응을 추정해왔으나, 암세포들은 이질적이기에 단순히 종양의 양적 감소 정도로 평가하는 것은 부분적인 예측에 속하므로, 종양의 저항성을 기술하는 생물학적인 기전을 표현할 수 있는 기술이 필요한 실정이다.
한국등록특허 제10-0901147호 (2009년06월04일 공고)
상기와 같은 문제를 해결하기 위해, 본 발명은 엑소좀 기반 miRNA를 유효성분으로 포함하는 자궁경부암 환자의 항암방사선 치료 예후 예측을 위한 바이오마커 조성물을 제공한다.
상기 miRNA의 발현 수준을 측정할 수 있는 제제를 포함하는 자궁경부암 환자의 항암방사선 치료 예후 예측용 조성물 및 상기 조성물을 포함하는 자궁경부암 환자의 항암방사선 치료 예후 예측용 키트를 제공한다.
또한, 자궁경부암 환자의 항암방사선 치료 예후 예측을 위한 정보 제공 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 자궁경부암 환자의 항암방사선 치료 예후 예측용 바이오마커 조성물은 hsa-miR-16-1-3p 및 hsa-miR-30a-5p 중에서 선택된 어느 하나 이상의 miRNA를 유효성분으로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 자궁경부암 환자의 항암방사선 치료 예후 예측용 조성물은 hsa-miR-16-1-3p 및 hsa-miR-30a-5p 중에서 선택된 어느 하나 이상의 miRNA의 발현 수준을 측정할 수 있는 제제를 유효성분으로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 자궁경부암 환자의 항암방사선 치료 예후 예측용 키트는 상기 자궁경부암 환자의 항암방사선 치료 예후 예측용 조성물을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 자궁경부암 환자의 항암방사선 치료 예후 예측을 위한 정보 제공 방법은 항암방사선 치료 전의 자궁경부암 환자로부터 분리된 시료(1) 및 항암방사선 치료 후의 자궁경부암 환자로부터 분리된 시료(2)에서 hsa-miR-16-1-3p 및 hsa-miR-30a-5p 중에서 선택된 어느 하나 이상의 miRNA 발현량을 측정하는 단계; 상기 시료(1)의 miRNA 발현량 대비 상기 시료(2)의 miRNA 발현량의 변화량을 계산하는 단계; 및 상기 발현량의 변화량이 일정 기준 이하로 감소할수록 암의 진행정도가 크고 재발 가능성이 높다고 판단하는 단계;를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 hsa-miR-16-1-3p 및 hsa-miR-30a-5p 중에서 선택된 어느 하나 이상의 miRNA, 또는 hsa-miR-30e-3p 및 hsa-miR-5690 중에서 선택된 어느 하나 이상의 miRNA를 더 포함하는 바이오마커 조성물 등을 이용하여 기존과는 달리 miRNA의 발현량의 상대적 변화를 통해 자궁경부암 환자의 항암방사선 치료 예후를 보다 효과적이고 용이하게 예측할 수 있다.
자궁경부암 환자는 항암방사선 치료 효과가 우수하더라도 재발, 전이의 위험성을 가지는데, 상기 조성물 등을 이용하여 항암방사선 치료 예후를 예측함으로써 재발, 전이 등의 위험성을 미리 예측하여 대비할 수 있다.
도 1은 자궁경부암 환자를 대상으로 획득한 샘플이다 (ALC: 절대 림프구 수 (absolute lymphocyte count), RT: 방사선 요법 (radiotherapy), PA: 대동맥 림프절 영역 (paraaortic lymph node region))
도 2는 방사선 치료 결과를 평가하기 위한 암의 진행 정도에 따른 위험도를 분류한 것이다.
도 3은 2019년 시스플라틴 (cisplatin) 기반의 항암방사선 치료를 시행한 자궁경부암 환자 20명의 특성을 나타낸 표이다.
도 4a 및 도 4b는 방사선 치료에 따른 림프구 감소와 예후와의 관련성을 보고한 자료로, 4a는 유방부분절제술에 이은 방사선 치료를 시행한 조기유방암 환자들에서 림프구의 감소가 국소재발의 증가와 연관됨을 나타낸 것이고, 4b는 자궁경부암 환자들에서 방사선에 대한 림프구의 저항성에 따른 환자 그룹의 분류가 치료 결과와 연관됨을 나타낸 것이다.
도 5는 전체 환자들에서의 방사선 치료 전·후의 유의하게 변화된 혈장의 miRNA를 나타낸 것이다.
도 6a는 샘플 채취 시기 발현량 변수 (PL1, Pl2, PL3)와 다른 임상 요소들과의 관련성을 분석한 것이다.
도 6b는 PL3의 계산 과정을 나타낸 것이다.
도 7은 암의 진행정도에 따른 7개의 군과 유의하게 연관된 miRNA를 탐색한 것이다.
도 8은 암의 진행정도에 따른 hsa-miR-16-1-3p의 PL1, Pl2, PL3 값의 박스 플롯 (box plot)을 나타낸 것이다.
도 9는 hsa-miR-16-1-3p과 유사한 miRNA를 찾기 위한 상관관계 행렬을 시각화한 것이다.
도 10은 암의 진행정도에 따른 hsa-miR-30a-5p의 PL1, Pl2, PL3 값의 박스 플롯을 나타낸 것이다.
도 11a는 hsa-miR-16-1-3p 및 hsa-miR-30a-5p을 보완한 암의 진행정도에 따른 PL1, Pl2, PL3 값의 박스 플롯을 나타낸 것이다.
도 11b는 PL3에서 암의 진행정도와 hsa-miR-16-1-3p, hsa-miR-30a-5p, 그리고 hsa-miR-16-1-3p 및 hsa-miR-30a-5p을 보완한 값들과의 선형 관련성을 나타낸 것이다.
도 12는 종양억제유전자에 대한 기전을 나타낸 것이다.
도 13은 방사선에 대한 림프구 민감도와 유의하게 연관된 miRNA들과 그들의 임상 변수 연관성을 탐색한 것이다.
도 14는 암의 진행정도에 따른 hsa-miR-30e-3p 또는 hsa-miR-5690 각각의 PL1, Pl2, PL3 값의 박스 플롯을 나타낸 것이다.
도 15는 hsa-miR-30e-3p 및 hsa-miR-5690의 상관관계 행렬과의 연관성을 확인한 것이다.
도 16은 hsa-miR-30e-3p 및 hsa-miR-5690의 방사선에 대한 림프구의 민감도를 나타낸 그래프이다.
도 17은 ALC2 (absolute lymphocyte count second week during CCRT)에 대한 hsa-miR-16-1-3p PL3 값을 나타낸 그래프이다.
도 18은 hsa-miR-16-1-3p 또는 hsa-miR-30a-5p에 hsa-miR-30e-3p 또는 hsa-miR-5690를 합하여 분석한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 19 및 도 20은 특정 배수 변화도 부분을 보정하여 분석한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 21a 및 도 21b는 hsa-miR-16-1-3p 또는 hsa-miR-30a-5p에 hsa-miR-5690을 합하여 치료 결과들을 예측한 표와 이를 그래프로 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명하기로 한다.
본 발명자는 자궁경부암 환자의 방사선 치료 동안의 전사체 발현의 변화를 분석하여 치료 예후 예측과 유의하게 관련된 micro RNA (miRNA)를 탐색함으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 hsa-miR-16-1-3p (Gene ID: 406950) 및 hsa-miR-30a-5p (Gene ID: 407029) 중에서 선택된 어느 하나 이상의 miRNA를 유효성분으로 포함하는 자궁경부암 환자의 항암방사선 치료 예후 예측용 바이오마커 조성물을 제공한다.
본 명세서에서, "예후"란, 질병을 진단하여 판단된 장래의 증세 또는 경과에 대한 전망으로, 질병이 없는 상태 등의 긍정적 예후와 질병의 악화, 전이, 재발 등의 부정적 예후를 모두 포함할 수 있다. 예후의 예측은 자궁경부암 환자의 치료 여부를 비롯하여 향후 치료의 방향에 대한 단서를 제시하므로, 매우 중요한 임상적 과제이다.
본 명세서에서, "바이오마커"란, 몸 안의 변화를 알아낼 수 있는 지표로서, 생명체의 정상 또는 병리적인 상태, 이의 변화 여부 등을 확인할 수 있는 물질로, 본 발명과 같이 자궁경부암에 대한 항암방사선 치료 예후 등을 확인할 수 있다.
본 발명에 따른 바이오마커 조성물에 있어서, 상기 miRNA는 hsa-miR-16-1-3p 또는 hsa-miR-30a-5p 일 수 있으며, 바람직하게는 hsa-miR-16-1-3p 및 hsa-miR-30a-5p를 모두 포함할 수 있다.
상기 조성물은 hsa-miR-30e-3p (Gene ID: 407034) 및 hsa-miR-5690 (Gene ID: 100847048) 중에서 선택된 어느 하나 이상의 miRNA를 더 포함할 수 있고, 바람직하게는 hsa-miR-16-1-3p 또는 hsa-miR-30a-5p를, hsa-miR-30e-3p 또는 hsa-miR-5690로 보완한 것일 수 있다.
상기 miRNA는 혈액, 소변 등의 액체 생검 (liquid biopsy)에서 유래된 것일 수 있고, 바람직하게는 혈액에서 유래된 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 miRNA는 엑소좀으로부터 유래된 것으로, 엑소좀 내 miRNA (exosomal miRNA)로, 바람직하게는 혈액 유래 엑소좀일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 바이오마커 조성물은 상기 항암방사선 치료 전 miRNA 발현량을 기준값으로 하여 상기 기준값 대비 상기 항암방사선 치료 시작 1 내지 3주 때의 발현량, 바람직하게는 2주 때의 발현량의 상대적 변화로 항암방사선 치료 예후를 예측할 수 있고, 상기 발현량의 상대적 변화는 배수 변화도 (fold change)로 계산될 수 있다.
보다 바람직하게는, 상기 조성물은 상기 항암방사선 치료 전 miRNA 발현량 대비 항암방사선 치료 시작 2주의 miRNA 발현량의 변화량을 2를 밑으로 하는 log 값을 취한 log2 (fold change) 값으로 계산한 값이 -1 이하로 감소할수록 암의 진행정도가 크고 재발 가능성이 높은 것으로 치료 예후를 예측할 수 있다.
상기 항암방사선 치료는 자궁경부암 환자의 표준 치료로, 바람직하게는 상기 자궁경부암 환자는 자궁경부암 2기말 이상의 환자일 수 있다.
본 발명에 따른 바이오마커는 상기 miRNA로 반복된 실험에도 동일한 결과를 나타내고, 이의 발현량의 변화가 유의성 있는 결과를 보이므로 신뢰도가 높은 마커로 볼 수 있고, 이에 따라 예측된 결과는 타당하게 신뢰될 수 있다.
본 발명은 hsa-miR-16-1-3p 및 hsa-miR-30a-5p 중에서 선택된 어느 하나 이상의 miRNA의 발현 수준을 측정할 수 있는 제제를 유효성분으로 포함하는 자궁경부암 환자의 항암방사선 치료 예후 예측용 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 hsa-miR-30e-3p 및 hsa-miR-5690 중에서 선택된 어느 하나 이상의 miRNA의 발현 수준을 측정할 수 있는 제제를 더 포함할 수 있다.
상기 발현 수준은 상기 miRNA의 발현량 또는 상기 발현량의 변화량일 수 있고, 상기 발현량의 변화량은 상기 항암방사선 치료 전 miRNA 발현량을 기준값으로 하여 상기 기준값 대비 상기 항암방사선 치료 시작 1 내지 3주, 바람직하게는 2주 때의 발현량의 상대적 변화량일 수 있으며, 상기 발현량의 상대적 변화는 배수 변화도 (fold change)로 계산될 수 있다.
상기 miRNA의 발현 수준을 측정할 수 있는 제제는 상기 miRNA에 특이적으로 결합하는 프라이머 (primer) 또는 프로브 (probe)일 수 있다.
본 명세서에서, "프라이머 (primer)"는 짧은 자유 3말단 수산화기 (free 3' hydroxl group)를 가지는 핵산 서열로, 상보적인 주형과 염기쌍을 형성할 수 있고 주형 가닥 복사를 위한 시작 시점으로 기능을 하는 짧은 핵산 서열을 의미한다. 프라이머는 적절한 완충용액 및 온도에서 중합반응 (즉, DNA 폴리머레이즈 또는 역전사효소)을 위한 시약 및 상이한 4가지 뉴클레오타이드 트리포스페이트의 존재 하에서 DNA 합성을 개시할 수 있다.
상기 프라이머는 상기 유전자에 특이적인 프라이머로 7개 내지 50개의 뉴클레오타이드 서열을 가진 센스 및 안티센스 핵산일 수 있고, DNA 합성의 개시점으로 작용하는 프라이머의 기본 성질을 변화시키지 않는 한, 추가의 특징을 혼입할 수 있다. PCR 조건, 센스 및 안티센스 프라이머의 길이는 당해 기술 분야에 공지된 기술에 따라 적절히 선택될 수 있다.
본 명세서에서, "프로브 (probe)"는 mRNA와 특이적으로 결합을 이룰 수 있는, 짧게는 수 염기 내지 길게는 수백 염기에 해당하는 RNA 또는 DNA 등의 핵산 단편을 의미하며, 라벨링 되어있어서 특정 mRNA의 존재 유무, 발현량을 확인할 수 있다. 프로브는 올리고뉴클레오타이드 (oligonucleotide) 프로브, 단쇄 DNA (single strand DNA) 프로브, 이중쇄 DNA (double strand DNA) 프로브, RNA 프로브 등의 형태로 형성될 수 있다. 적절한 프로브 및 혼성화 조건은 당해 기술 분야에 공지된 기술에 따라 적절히 선택될 수 있다.
본 발명은 상기 자궁경부암 환자의 항암방사선 치료 예후 예측용 조성물을 포함하는 자궁경부암 환자의 항암방사선 치료 예후 예측용 키트를 제공한다.
상기 치료 예후 예측용 키트는 분석 방법에 적합한 한 종류 또는 그 이상의 다른 구성 성분 조성물, 용액 또는 장치 등을 포함할 수 있으며, 상기 키트는 프라이머 키트, DNA 칩 키트 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 항암방사선 치료 전의 자궁경부암 환자로부터 분리된 시료(1) 및 항암방사선 치료 후의 자궁경부암 환자로부터 분리된 시료(2)에서 hsa-miR-16-1-3p 및 hsa-miR-30a-5p 중에서 선택된 어느 하나 이상의 miRNA 발현량을 측정하는 단계; 상기 시료(1)의 miRNA 발현량 대비 상기 시료(2)의 miRNA 발현량의 변화량을 계산하는 단계; 및 상기 발현량의 변화량이 일정 기준 이하로 감소할수록 암의 진행정도가 크고 재발 가능성이 높다고 판단하는 단계;를 포함하는 자궁경부암 환자의 항암방사선 치료 예후 예측을 위한 정보 제공 방법을 제공한다.
상기 miRNA 발현량을 측정하는 단계는 hsa-miR-30e-3p 및 hsa-miR-5690 중에서 선택된 어느 하나 이상의 miRNA 발현량을 측정하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 miRNA 발현량은 RT-PCR, 경쟁적 RT-PCR (Competitive RT-PCR), 실시간 RT-PCR (Real-time RT-PCR), RNase 보호 분석법 (RPA: RNase protection assay), 노던 블랏팅 (Northern blotting) 및 DNA 마이크로 어레이 칩으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 방법으로 측정할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 발현량의 변화량은 배수 변화도 (fold change)로 계산될 수 있고, 바람직하게는, 상기 발현량의 변화량은 2를 밑으로 하는 log 값을 취한 log2 (fold change) 값으로 계산될 수 있다.
상기 기준은 상기 발현량의 변화량을 log2 (fold change) 값으로 계산한 값이 -1 이하인 것으로, 상기 log2 (fold change) 값이 -1 이하로 감소할수록 암의 진행정도가 크고 재발 가능성이 높은 것으로 판단할 수 있다.
상기 시료는 자궁경부암 환자의 액체 생검 (liquid biopsy)일 수 있고, 바람직하게는 혈액일 수 있으며, 보다 바람직하게는 혈액 유래 엑소좀일 수 있다.
자궁경부암 환자의 항암방사선 치료 효과가 우수하더라도 재발 또는 전이 등으로 인해 자궁경부암이 갑작스럽게 악화될 수 있는 가능성이 있기에, 항암 방사선 치료의 예후 예측이 필요하며, 예후가 좋지 않을 경우 방사선요법 이후 진행하게 되는 보조항암화학요법 (adjuvant chemotherapy; 시스플라틴, 파클리탁셀, 아바스틴 병용)으로 치료하게 될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<실시예 1>
1. 혈액 샘플 수집
자궁경부암의 치료를 위해 항암방사선 치료를 시행하는 환자를 대상으로, 방사선 치료 전, 외부 방사선 치료 18-23Gy 시점의 mRNA (gene expression) 또는 miRNA (regulation of gene expression)를 비교하여 유의미한 변화가 있는 유전자들을 발견하고 그들의 기능과 기존에 알려진 생물학적 경로 (biological pathway)와 연관되는지를 평가하였다.
이후 전사체 패널의 임상적 관련성 평가를 위해 혈액샘플의 수집하였다. 방사선 치료 전과 방사선 치료 중의 혈액 및 조직 샘플을 2018년 6월부터 2019년 6월까지 수집하고, 수집한 검체들을 2018년 11월과 2019년 7월에 차세대 염기서열분석(next generation sequencing; 이하, NGS)을 시행하였다.
2. 엑소좀 소형 RNA NGS 분석
1년 동안 시스플라틴 (cisplatin) 기반의 항암방사선 치료를 시행한 자궁경부암 환자 20명을 대상으로 42개의 샘플을 획득하였고 (도 1), 조직 샘플 2건에 대해서는 전 RNA 시퀀싱 (whole RNA sequencing)을, 혈액 샘플 40건에 대해서는 혈장 엑소좀의 소형 (small) RNA 시퀀싱을 마크로젠에 시험분석 의뢰하였다.
NGS 결과 분석을 위한 임상적 변수들을 하기와 같이 크게 3가지 관점에서 확립하였다.
1) 방사선 치료 반응 평가를 위한 요소
방사선 치료에 대한 급성 종양 반응 (Acute tumor response to radiotherapy, AR)은 방사선 치료 시작 4주째 (40-45Gy)의 MRI에서 보여지는 종양의 크기 (원발 종양 + 림프절 전이 종양)를 방사선 치료 전 MRI에서 보여지는 종양의 크기로 나눈 값으로 정의하였다. AR < 0.1 (ar_m = 1)면 좋은 치료반응으로, AR ≥ 0.1 (ar_m = 0)이면 나쁜 치료반응으로 정의하였다.
2) 방사선 치료 결과를 평가하기 위한 기준
암의 진행정도 (LN)는 종양의 전이 정도 (골반림프절, 대동맥 주변 림프절, 그리고 원격전이), 원발종양의 크기, 전이된 림프절의 크기에 따라 Group 0 부터 6까지 7개의 예후군을 설정하였다 (도 2 및 도 3).
3) 방사선 치료에 따른 림프구 감소와 관련된 요소
자궁경부암을 포함한 다양한 암종에서 방사선 치료에 따른 림프구 감소와 예후와의 관련성 (도 4a, 4b)이 보고됨을 통해 방사선에 민감한 림프구의 감소는 방사선이라는 물리적 요소 (1), 종양에 의한 면역억제 (2), 내재적 면역력 (3)이 모두 기여할 것으로 가정하였고, 상기 도 4a 및 4b에서 보고된 두 가지 결과를 통해 종양과 방사선이라는 요인 외에 개개인의 내재적 요인이 예후에 연관됨을 가정할 수 있다.
이에 따라, 자궁경부암 환자들의 방사선에 대한 림프구의 저항성을 평가하기 위한 수치로 도 4b의 (1)에서, 상대적 림프구 변화에 따른 볼록한 삼각형의 넓이를 (B) 양의 값 그리고 오목한 삼각형의 넓이를 (C) 음의 값으로 설정하여 D로 정의하였다.
NGS 결과, 방사선 치료 전·후 유의하게 변화 (2 fold change 이상, P< 0.05)하는 혈장의 miRNA와 조직의 miRNA 사이에 일치하는 것은 없는 것으로 확인되었고, 혈장의 엑소좀으로부터 50 read 이상의 miRNA를 선별하여 544종의 발현량에 대한 데이터를 획득하였으며, 40건의 혈장 샘플로부터 엑소좀 miRNA의 발현량 정보 중 1건은 현저히 발현이 적어 분석으로부터 제외하였다 (도 5).
샘플 채취 시기 발현량 변수는 하기와 같이 정의하였고, 상기 임상요소들과 하기 PL1, Pl2, PL3의 관련성을 분석하였다 (도 6a).
- PL1 (20명): 치료 전 엑소좀 miRNA의 발현량
- PL2 (19명): 방사선 치료 시작 2주 (18Gy)의 엑소좀 miRNA의 발현량
- PL3 (19명): 대조군 (치료 전)과 비교군 (방사선 치료 시작 2주) 사이의 miRNA의 raw read count 값으로부터 edgeR을 사용한 log2 (fold change) 값. (https://bioconductor.org/packages/release/bioc/html/edgeR.html) (도 6b)
상술한 암의 진행정도에 따른 7개의 그룹, 림프구 관련 요소들 (D와 ALC2 (absolute lymphocyte count second week during CCRT)), 그리고 종양의 방사선 치료 반응 요소들과 PL1, PL2, PL3 사이의 피어슨 (pearson) 및 스피어만 (spearman) 상관 분석상 유의한 (P < 0.05) miRNA들을 R 프로그램을 이용하여 도출하였다.
그룹별로 도출된 miRNA들을 암의 진행정도에 따른 그룹 또는 방사선 치료반응 관련 변수들에 따라 박스 플롯 (box plot)을 그려 적절히 층화되고 선형 회귀분석을 통해 높은 관련성을 가지는 miRNA들을 탐색하였고, miRNA들간의 관련성을 살펴보기 위해서 R 프로그램을 이용하여 상관관계 행렬 (correlation matrix)을 계층적 클러스터링 (clustering)으로 시각화하였다. P < 0.05를 유의한 관계로 보았으며 유의하지 않은 관계는 공란으로, 유의한 양의 관계는 푸른색으로, 음의 관계는 붉은색으로 표현되었으며 원형의 크기는 상관계수의 크기를 의미한다.
3. 분석 결과
1) 암의 진행정도에 따른 엑소좀 micro RNA
암의 진행정도에 따른 7개 그룹들과 유의하게 연관되는 miRNA군은 PL1에서 16건, PL2에서 17건, PL3에서 13건이 탐색되었으며 이 중 8건이 중복되는 것으로 나타났다 (도 7).
1차적으로 선별된 모든 miRNA에 대하여 PL1, PL2, PL3에서의 발현량 및 배수 변화도(fold change)와 암의 진행정도의 그룹을 boxplot으로 비교했을 때, has-miR-16-1-3p가 가장 유사한 변화를 나타내었다 (도 8).
hsa-miR-16-1-3p의 log2 (fold change) (PL3)가 그룹 간의 차이를 잘 반영하고 있지만, PL1과 PL2에서 발현량이 모두 0인 경우가 있어 유사한 miRNA를 찾기 위해 38건의 1차 선별 miRNA를 대상으로 PL1에서 상관관계 행렬을 이용하여 상관관계를 시각화한 결과 (도 9), hsa-miR-30a-5p와 암 진행에 따른 위험도 그룹 사이의 boxplot들은 hsa-miR-16-1-3p와의 유사성을 보이는 것으로 확인되었다. 두 miRNA는 발현량 정도나 방사선 치료에 따른 변화를 고려할때 상호 보완의 관계에 있고 유사한 역할을 할 가능성이 있다고 판단하였다 (도 10).
hsa-miR-16-1-3p가 주된 역할을 하며 hsa-miR-30a-5p가 대체재로서의 역할을 한다고 가정하여 PL3에서 hsa-miR-16-1-3p 값이 0일 때, hsa-miR-30a-5p로 fold change를 대체하여 관련성을 관찰하였다. PL3에서 두 miRNA 군을 보완했을 때 더 좋은 위험도 층화를 나타내었고 (도 11a), 더 좋은 선형 연관성을 보였다 (도 11b). 두 종의 miRNA에 대한 보고는 p53을 조절에 있어 관여하고 있음을 보여주었다.
이러한 결과와 함께 대표적인 종양억제유전자의 조절 기능에 대한 기전을 고려했을 때 도 12와 같은 모식도를 제안할 수 있다.
2) 방사선에 대한 림프구 변화에 따른 엑소좀 micro RNA
방사선에 대한 림프구의 민감도와 관련된 변수 D와 항암방사선 치료 2주 후의 림프구의 수 ALC2와 유의하게 연관된 miRNA는 각각 48건과 17건으로 나타났다. D와 PL1, PL2, PL3와 연관된 miRNA는 각각 26, 8, 18건이며 4건의 중복이 있고, ALC2와 PL1, PL2, PL3와 연관된 miRNA는 각각 8, 4, 7건이며 2건의 중복이 있었다. D와 관련된 48건의 miRNA 중 12건은 AR과 연관되는 경향을 보였으며 15건은 암의 진행정도에 따른 위험도와 연관되는 경향을 보였다 (도 13).
이 중 PL3의 hsa-miR-30e-3p와 hsa-miR-5690은 암의 진행정도에 따른 그룹과 연관된 2건의 miRNA들의 층화를 가능케 할 것으로 판단되었고 (도 14), PL1에서의 15건의 miRNA에 hsa-miR-16-1-3p와 hsa-miR-30a-5p를 더하여 상관관계 행렬과 연관성을 살펴보았을 때 hsa-miR-30e-3p와 hsa-miR-5690는 밀접한 연관이 있는 것으로 나타났다 (도 15).
방사선에 대한 림프구의 민감도가 높을수록 PL1에서의 hsa-miR-30e-3p와 hsa-miR-5690 발현량이 증가해 있는 것을 확인할 수 있었다 (도 16). 림프구에 대한 방사선 민감도의 증가는 지속적인 스트레스 (stress)나 염증 (inflammation)으로 스트레스 반응 체계의 교란으로 인해 림프구의 질적인 저하로부터 기인했다고 가정한 변수로, 증가된 hsa-miR-30e-3p은 기존연구에서 염증의 감소와 연관된 조절인자로 가정한다면 상승된 발현량은 스트레스 반응 체계의 교란 및 만성염증을 의미할 수 있다.
이러한 관점에서 방사선의 조사는 강한 스트레스 혹은 염증을 의미하므로 정상적이라면 치료 전에 비해 상승하는 것이 적절하고, hsa-miR-30e-3p의 발현량 감소는 이러한 조절 능력의 훼손으로 추록해 볼 수 있으며 이러한 환자들은 상대적 면역억제상태로 치료결과에 영향을 줄 수 있다.
ALC2에서 암의 진행에 따른 예후 그룹과 관련된 것은 PL3의 hsa-miR-16-1-3가 유일하였으며 (도 17), negative fold change는 ALC2의 감소와 연관된 것으로 나타났다.
3) hsa-miR-16-1-3p(또는 hsa-miR-30a-5p)의 hsa-miR-30e-3p과 hsa-miR-5690을 통한 보정
PL3에서의 hsa-miR-16-1-3p (또는 hsa-miR-30a-5p)을 hsa-miR-30e-3p 또는 hsa-miR-5690와 합하여 암 진행정도에 따른 위험도 분류에 따른 log2 (fold change) 차이를 비교하였다.
hsa-miR-16-1-3p (또는 hsa-miR-30a-5p)와 hsa-miR-30e-3p 또는 hsa-miR-5690를 단순히 합하였을 때 더 뛰어난 층화를 보이지는 못하였다 (도 18).
hsa-miR-16-1-3p (또는 hsa-miR-30a-5p) fold change가 많거나 적은 경우는 종양억제인자 영향을 많이 받는 환자들로 가정하고, -2 < log2 (fold change) < 2, -1 < log2 (fold change) < 1 같이 그 영향의 구분이 힘든 영역을 보정하여 효과를 확인할 수 있었다 (도 19, 20).
hsa-miR-16-1-3p (또는 hsa-miR-30a-5p)가 1 < log2 (fold change) < 1에 속하는 환자를 hsa-miR-5690로 보정한 값들을 기준으로 재발한 환자들을 예측해 보았다 (도 21a). Group 4 또는 5에 속하더라도 fold change가 높으면 재발이 없으나, 낮은 경우에는 짧은 기간에 재발하는 것을 확인할 수 있었다 (도 21b).
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 즉, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다.

Claims (15)

  1. hsa-miR-16-1-3p 및 hsa-miR-30a-5p 중에서 선택된 어느 하나 이상의 miRNA를 유효성분으로 포함하는 자궁경부암 환자의 항암방사선 치료 예후 예측용 바이오마커 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은,
    hsa-miR-30e-3p 및 hsa-miR-5690 중에서 선택된 어느 하나 이상의 miRNA를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 자궁경부암 환자의 항암방사선 치료 예후용 예측 바이오마커 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 조성물은,
    상기 항암방사선 치료 전 miRNA 발현량을 기준값으로 하여 상기 기준값 대비 상기 항암방사선 치료 시작 1 내지 3주 때의 발현량의 상대적 변화로 항암방사선 치료 예후를 예측하는 것을 특징으로 하는 자궁경부암 환자의 항암방사선 치료 예후 예측용 바이오마커 조성물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 조성물은,
    상기 항암방사선 치료 전 miRNA 발현량 대비 항암방사선 치료 시작 2주의 miRNA 발현량의 변화량을 log2 (fold change) 값으로 계산한 값이 -1 이하로 감소할수록 암의 진행정도가 크고 재발 가능성이 높은 것으로 치료 예후를 예측하는 것을 특징으로 하는 자궁경부암 환자의 항암방사선 치료 예후 예측용 바이오마커 조성물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 miRNA는,
    엑소좀 유래인 것을 특징으로 하는 자궁경부암 환자의 항암방사선 치료 예후 예측용 바이오마커 조성물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 자궁경부암 환자는,
    자궁경부암 2기말 이상의 환자인 것을 특징으로 하는 자궁경부암 환자의 항암방사선 치료 예후 예측용 바이오마커 조성물.
  7. hsa-miR-16-1-3p 및 hsa-miR-30a-5p 중에서 선택된 어느 하나 이상의 miRNA의 발현 수준을 측정할 수 있는 제제를 유효성분으로 포함하는 자궁경부암 환자의 항암방사선 치료 예후 예측용 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 조성물은,
    hsa-miR-30e-3p 및 hsa-miR-5690 중에서 선택된 어느 하나 이상의 miRNA의 발현 수준을 측정할 수 있는 제제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 자궁경부암 환자의 항암방사선 치료 예후 예측용 조성물.
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서,
    상기 miRNA의 발현 수준을 측정할 수 있는 제제는,
    상기 miRNA에 특이적으로 결합하는 프라이머 또는 프로브인 것을 특징으로 하는 자궁경부암 환자의 항암방사선 치료 예후 예측용 조성물.
  10. 제 7 항 또는 제 8 항의 조성물을 포함하는 자궁경부암 환자의 항암방사선 치료 예후 예측용 키트.
  11. 항암방사선 치료 전의 자궁경부암 환자로부터 분리된 시료(1) 및 항암방사선 치료 후의 자궁경부암 환자로부터 분리된 시료(2)에서 hsa-miR-16-1-3p 및 hsa-miR-30a-5p 중에서 선택된 어느 하나 이상의 miRNA 발현량을 측정하는 단계;
    상기 시료(1)의 miRNA 발현량 대비 상기 시료(2)의 miRNA 발현량의 변화량을 계산하는 단계; 및
    상기 발현량의 변화량이 일정 기준 이하로 감소할수록 암의 진행정도가 크고 재발 가능성이 높다고 판단하는 단계;를 포함하는 자궁경부암 환자의 항암방사선 치료 예후 예측을 위한 정보 제공 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 miRNA 발현량을 측정하는 단계는,
    hsa-miR-30e-3p 및 hsa-miR-5690 중에서 선택된 어느 하나 이상의 miRNA 발현량을 측정하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 자궁경부암 환자의 항암방사선 치료 예후 예측을 위한 정보 제공 방법.
  13. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
    상기 기준은,
    상기 발현량의 변화량을 log2 (fold change) 값으로 계산한 값이 -1 이하인 것을 특징으로 하는 자궁경부암 환자의 항암방사선 치료 예후 예측을 위한 정보 제공 방법.
  14. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
    상기 시료는,
    혈액인 것을 특징으로 하는 자궁경부암 환자의 항암방사선 치료 예후 예측을 위한 정보 제공 방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 시료는,
    혈액 유래 엑소좀인 것을 특징으로 하는 자궁경부암 환자의 항암방사선 치료 예후 예측을 위한 정보 제공 방법.
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