KR20210051122A - 마리안 플럼 추출물을 포함하는 PPARα에 의해 매개되는 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 - Google Patents
마리안 플럼 추출물을 포함하는 PPARα에 의해 매개되는 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 마리안 플럼의 신규한 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 마리안 플럼 추출물은 PPARα의 활성을 증진시키고, 지방 생성을 억제시키며, 생성된 지방을 분해시키고, 뼈 형성을 촉진시켜 PPARα에 의해 매개되는 질환을 예방, 개선 또는 치료할 수 있어, 마리안 플럼 추출물을 유효성분으로 포함하는 PPARα에 의해 매개되는 질환의 예방, 치료 및 개선용 의약 또는 식품으로 제공될 수 있다.
Description
본 발명은 마리안 플럼(marian plum) 추출물을 포함하는 PPARα에 의해 매개되는 질환의 예방, 치료 또는 개선용 조성물에 관한 것이다.
Peroxisome proliferator activated receptor (PPAR)은 퍼옥시좀(peroxisome)의 수를 증가시킬 수 있는 화합물인 퍼옥시좀 증식제(peroxisome proliferator)를 리간드로 하는 핵내 수용체를 말하며, PPARα, PPARδ, PPARγ의 동형체(isoform)가 알려져 있다(Pharmacological Research, 51: 85-94, 2005).
PPAR은 주로 지방대사에 관여하는 유전자 또는 지방세포(adipocyte)의 분화에 관여하는 유전자의 발현을 조절하고(Journal of Investigative Dermatology, 111: 1116-1121, 1998; Journal of Medicinal Chemistry, 43: 527-550, 2000), PPAR의 동형체 중 PPARα는 간, 망막(retina) 및 지방조직(adipose tissue)에서 주로 발현되어 지방산의 산화나 독성물질의 중화에 관여하며 염증반응에 관여한다. PPARγ은 지방세포, 면역세포, 부신(adrenal gland), 비장(spleen) 및 소장에서 주로 발현되며, 지방세포의 분화에 중심 조절자로 알려져 있다. PPARδ는 조직 특이적으로 발현하지 않고, 광범위하게 발현되며 그 기능은 확실치 않다(Nutrition Journal, 13(17): 1-10, 2014).
PPAR이 지방대사에 중요한 역할을 하기 때문에, PPAR을 대상으로 하는 대사 질환의 치료제를 개발하기 위한 많은 연구가 진행되고 있다. PPARα이 활성화되면, 간에서 지방산 분해를 증가시키고 지방산 합성을 감소시키는 carnitine palmitoyltransferase 1 (CPT-1), uncoupling protein 2 (UCP2) 등의 유전자의 발현을 증가시켜 중성지방(triglyceride) 합성 및 very low-denstiy lipoprotein (VLDL)의 생성 및 분비를 감소시킨다는 점이 밝혀졌으며, PPARα의 활성화는 지방분해 효소인 lipoprotein lipase (LPL )를 활성화시킴과 동시에 VLDL을 생성시키는 apoC-III의 생성을 감소시킨다는 점이 밝혀졌다(Current Pharmaceutical Design, 3: 1-14, 1997, Cellular and Molecular Life Science, 61: 393-416, 2004). PPARα의 리간드로 알려져 있는 피브레이트(fibrate)는 중성지방을 20 ~ 50% 감소시키고, LDL은 감소시킴과 동시에 high-density lipoprotein (HDL)을 증가시키는 것으로 알려져 있다(Atherosclerosis, 171: 1-13, 2003). 따라서 PPARα의 리간드는 트리글리세라이드의 축적으로 인한 비만 및 지질혈증 이상, 심장 혈관 질환의 치료에 유용하다(Current Opinion Lipidology, 10: 245-257, 1999). 또한, PPARα는 뼈에서 골량(bone mass)을 증가시키기 때문에 골다공증(osteoporosis) 치료에 효과적인 바이오 마커이다. 이는 PPARα 활성의 증가가 ALP (alkaline phosphatase) 및 콜라겐(collagen)의 발현량을 증가시키기 때문이다(BMC Endocrine Disorders, 11(11): 1-13, 2011).
이와 같이 PPAR가 비만 등 지방대사와 관련 있는 대사 질환을 치료하기 위한 좋은 목표가 되기 때문에 PPAR을 활성화시키는 PPAR 리간드를 개발하기 위한 시도가 있어 왔다. 미국특허 제6,939,875호는 PPAR에 매개된 질병을 치료하는 데에 사용할 수 있는 조성물에 대한 것이며, 상기 조성물이 제2형 당뇨병, 비만, 섭식 장애(eating disorders), 식욕 저하(suppressing appetite), 렙틴 수준 조절(leptin level modulation), 대사증후군(metabolic syndrome)에 효과가 있음이 기재되어 있다. 아울러, 미국특허 제6,967,212호는 PPAR의 작용제(agonist)로 작용하는 치환된 아졸산(azole acid) 유도체를 포함하는 조성물에 관한 것으로 상기 조성물이 인슐린 저항증(insulin resistance), 고혈당증, 고인슐린증, 고지질증(hyperlipidemia), 비만(obesity), X 증후군(syndrome X), 대사이상증후군(dysmetabolic syndrome), 염증(inflammation), 당뇨합병증(diabetic complications), 당 항상성 손상(impaired glucose homeostasis), 내당능 손상(impaired glucose tolerance), 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia) 또는 동맥경화증(atherosclerosis) 등에 효과가 있음이 기재되어 있다. 이외에도, PPAR을 매개로 하는 각종 질환을 치료할 수 있는 물질이 공지되어 있다(미국특허 제6,930,120호; 미국특허 제7,041,691호; 미국특허 제7,037,914호).
PPARα과 관련 있는 대표적인 대사질환 중 하나인 비만은 소모하는 에너지에 비해 과다한 음식을 섭취함으로써 여분의 에너지가 체내에 지방의 형태로 축적되는 현상을 말한다. 비만은 유전적 영향, 서구화되는 식생활에 의한 환경적인 영향, 스트레스에 의한 심리적인 영향 등 다양한 원인에 의해 유발되는 것으로 생각되고 있으나 아직 그 정확한 원인이나 기작에 관해서는 명확히 정립된 바가 없는 상황이다. 그러나 비만은 그 자체가 갖는 문제점뿐만 아니라, 고인슐린혈증, 동맥경화증, 심장 혈관 질환 등과 같은 많은 질병의 원인으로도 작용할 수 있기 때문에 전 세계적으로 비만치료에 많은 관심이 모아지고 있다(Nature, 404: 635-643, 2000; JAMA, 282: 1523-1529, 1999).
현재까지 알려진 비만치료제들 중에서 가장 대표적인 약물들로는 리덕틸(ReductilTM, 애보트사, 미국), 제니칼(XenicalTM, 로슈제약회사, 스위스), 엑소리제(ExoliseTM, 아토파마, 프랑스) 등이 있으나 심장질환, 호흡기 질환, 신경계 질환 등의 부작용과 함께 그 효능의 지속성이 낮아, 더욱 효율적인 비만치료제의 개발이 필요한 실정이다. 현재 비만치료제 개발 전략은 식사량 감소, 열량흡수의 억제, 발열반응 촉진, 에너지 대사 조절, 신경계를 통한 신호전달 조절과 같은 것들이며(Nature, 404: 635-643, 2000) PPAR은 이러한 전략을 충족시키기 위한 좋은 목표 중에 하나이다.
하지만, 현재까지 알려진 PPAR 리간드는 간독성, 저혈당 증상 및 비만 등의 부작용을 일으키기 때문에 독성 등의 부작용이 적은 천연물 소재에서 PPAR을 활성화시키는 리간드를 찾을 필요성이 요구되고 있으나, 아직까지 천연물에서 PPAR을 활성화시키는 리간드를 찾고자 하는 연구는 그 수가 매우 적다.
한편, 학명이 보우에아 마크로필라(Bouea macrophylla)와 보우에아 오포시티포리아(Bouea oppositifolia)인 열대식물 마리안 플럼은 태국에서는 마프랑(maprang), 인도네시아에서는 간다리아(gandaria), 말레이시아에서는 군당(kundang)으로 알려져 있다. 마리안 플럼의 과육은 피클, 주스, 잼, 시럽, 스튜 등에 사용되며, 어린잎은 샐러드나 페이스트(paste)의 원료로 이용된다(Edible Medicinal and Non-Medicinal Plants, 1: 69-74, 2012). 마리안 플럼은 항산화효과(Jurnal Ilmiah Farmasi, 2(2): 1-7, 2013), 항암효과(Srinagarind Medical Journal, 28(1): 100-109, 2013), 구충효과(Journal of Ethnopharmacology, 123: 475-482, 2009)를 갖는 것으로 보고되어 있다.
그러나 아직까지 마리안 플럼의 생리활성에 대한 연구는 극히 제한적이며, 특히 PPARα 활성화에 따른 질병의 예방 및 개선에 대한 연구결과는 전혀 보고된 바 없다.
이에 본 발명자들은 천연물 유래의 PPARα의 활성을 증진시키는 물질을 탐색한 결과, 마리안 플럼 추출물이 PPARα를 활성화시킴으로써 PPARα에 의해 매개되는 각종 질환의 예방, 개선 또는 치료 효과가 뛰어남을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 마리안 플럼 추출물을 유효성분으로 포함하는 PPARα에 의해 매개되는 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위한 수단으로서, 본 발명은 마리안 플럼 추출물을 유효성분으로 포함하는 조성물을 제공한다.
구체적으로, 본 발명은 마리안 플럼 추출물을 유효성분으로 포함하는, 비만(obesity), 고지질증(hyperlipidemia), X 증후군(syndrome X), 고콜레스테롤증(hypercholesterolemia), 고지질단백질증(hyperlipoproteinemia), 동맥경화증(atherosclerosis), 고혈압(hypertension), 대사이상증후군(dysmetabolic syndrome), 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia), 골다공증(osteoporosis), 및 사구체신염(glomerulonephritis)의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 마리안 플럼 추출물을 유효성분으로 포함하는, 비만(obesity), 고지질증(hyperlipidemia), X 증후군(syndrome X), 고콜레스테롤증(hypercholesterolemia), 고지질단백질증(hyperlipoproteinemia), 동맥경화증(atherosclerosis), 고혈압(hypertension), 대사이상증후군(dysmetabolic syndrome), 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia), 골다공증(osteoporosis), 및 사구체신염(glomerulonephritis)의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 마리안 플럼 추출물은 PPARα의 활성을 증진시키고, 지방 생성을 억제시키며, 생성된 지방을 분해시키고, 뼈 형성을 촉진시키므로 PPARα에 의해 매개되는 질환의 예방, 개선 또는 치료 효과를 가지고, 천연물로서 부작용 없이 안전하게 사용될 수 있어 의약품 또는 식품 제조에 사용될 수 있다.
도 1은 보우에아 마크로필라 과육 에탄올 추출물의 농도별로 PPARα를 활성화시키는 효과를 나타낸 결과를 보여준다.
도 2는 3T3-L1 지방전구세포에서 보우에아 마크로필라 과육 에탄올 추출물 처리에 따른 지방생성 억제활성을 나타낸 결과이다.
도 3은 MC3T3-E1 조골세포에서 보우에아 마크로필라 과육 에탄올 추출물 처리에 따른 ALP 및 ColA1 (Type I collagen)의 mRNA 발현량을 측정한 결과이다.
도 4는 HepG2 간세포에서 보우에아 마크로필라 과육 에탄올 추출물 처리에 따른 PPARα의 목표 유전자 CPT-1L, UCP2 및 PPARα의 mRNA 발현량을 측정한 결과이다.
도 2는 3T3-L1 지방전구세포에서 보우에아 마크로필라 과육 에탄올 추출물 처리에 따른 지방생성 억제활성을 나타낸 결과이다.
도 3은 MC3T3-E1 조골세포에서 보우에아 마크로필라 과육 에탄올 추출물 처리에 따른 ALP 및 ColA1 (Type I collagen)의 mRNA 발현량을 측정한 결과이다.
도 4는 HepG2 간세포에서 보우에아 마크로필라 과육 에탄올 추출물 처리에 따른 PPARα의 목표 유전자 CPT-1L, UCP2 및 PPARα의 mRNA 발현량을 측정한 결과이다.
이하, 본 발명의 구성을 구체적으로 설명한다.
본 발명은 마리안 플럼 추출물을 유효성분으로 포함하는, 비만(obesity), 고지질증(hyperlipidemia), X 증후군(syndrome X), 고콜레스테롤증(hypercholesterolemia), 고지질단백질증(hyperlipoproteinemia), 동맥경화증(atherosclerosis), 고혈압(hypertension), 대사이상증후군(dysmetabolic syndrome), 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia), 골다공증(osteoporosis), 및 사구체신염(glomerulonephritis)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 질환의 예방, 치료 또는 개선용 조성물을 제공한다.
본 발명에서 마리안 플럼(marian plum)은 옻나무과(Anacardiaceae)의 보우에아속 식물인 보우에아 마크로필라(Bouea macrophylla)와 보우에아 오포시티포리아(Bouea oppositifolia)의 과육, 잎, 또는 씨앗을 의미한다.
따라서, 상기 마리안 플럼 추출물은 보우에아 마크로필라 및 보우에아 오포시티포리아로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 식물의 추출물일 수 있다.
본 발명의 추출물의 제조는 상기 마리안 플럼의 모든 부위를 사용할 수 있고, 추출 부위의 제한을 받는 것은 아니나, 마리안 플럼의 과육을 바람직하게 사용할 수 있다. 추출물을 제조하기 위해서는 상기 식물체 형태에 의하여 제한되지 않고, 상기 식물체는 건조 등의 가공 과정을 거친 것을 모두 포함하는 의미이다.
상기 마리안 플럼 추출물은 당업계에 공지된 방법에 의해 추출될 수 있으며, 그 방법은 특별히 한정되지 않는다. 또는, 시판되고 있는 추출물을 이용할 수 있다.
바람직하기로는 상기 마리안 플럼 추출물은 마리안 플럼의 일부(과육, 잎 또는 씨앗)를 물, 유기용매, 아임계 유체 및 초임계 유체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 용매로 추출하여 수득한 추출물을 사용할 수 있으며, 상기 유기용매는 극성 유기용매, 비극성 유기용매 또는 이들의 혼합용매일 수 있다. 상기 극성 유기용매는 탄소수 1 내지 6의 저급 알코올, 에틸아세테이트 또는 아세톤일 수 있으며, 비극성 유기용매는 에테르, 클로로포름, 벤젠, 헥산 또는 디클로로메탄일 수 있다. 예를 들어, 상기 탄소수 1 내지 6의 저급 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 이소프로판올일 수 있다.
한 구체예에서, 상기 마리안 플럼 추출물은 100 MPa 이상의 초고압 초건 하에서 추출하여 수득한 것일수 있다. 또한, 마리안 플럼을 직접 압착하거나 증류(distillation)에 의하여 얻어진 정유(essential oil)로부터 분리 정제하여 얻은 추출물을 마리안 플럼 추출물로서 이용할 수 있다. 또한, 마리안 플럼 원물을 파쇄한 후 착즙액을 건조하여 얻은 추출물을 마리안 플럼 추출물로서 이용할 수 있다. 필요한 경우에는 당업계에 공지된 방법에 따라 여과 및 농축 단계를 추가적으로 포함하여 제조할 수 있다.
하기 실시예에서 확인할 수 있는 바와 같이, 마리안 플럼 추출물은 PPARα의 활성을 증진시키고, 지방세포에서는 지방 생성 억제 및 지방 분해 효과를 나타내며, 조골세포에서는 뼈 형성을 촉진하고, 간에서는 지방 분해 효과가 우수하므로, PPARα에 의해 매개되는 질환을 예방, 개선 또는 치료할 수 있음을 확인하였다.
본 발명에 있어서, ‘PPARα에 의해 매개되는 질환’이라 함은 PPARα의 활성화로 인해 증상이 예방, 치료, 경감 또는 완화되는 질환을 의미한다. 바람직하게, 상기 PPARα에 의해 매개되는 질환은 비만(obesity), 고지질증(hyperlipidemia), X 증후군(syndrome X), 고콜레스테롤증(hypercholesterolemia), 고지질단백질증(hyperlipoproteinemia), 동맥경화증(atherosclerosis), 고혈압(hypertension), 대사이상증후군(dysmetabolic syndrome), 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia), 골다공증(osteoporosis) 및 사구체신염(glomerulonephritis)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
본 발명에 있어서, '예방'이라 함은 질병 또는 병증의 발병을 억제하거나 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 바람직하게, PPARα를 활성화하여, PPARα에 의해 매개되는 질환의 발병 시기를 지연시키거나, 발병을 억제하는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, '개선'은 질병 또는 병증 상태를 호전 또는 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미하는 것으로, 바람직하게는 PPARα를 활성화하는 통해서 PPARα에 의해 매개되는 질환의 증상을 호전시키는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, '치료'는 질병 또는 병증의 진행을 지연, 중단 또는 역전시키는 모든 행위를 의미하는 것으로, 바람직하게는 PPARα를 활성화하는 작용을 통해서 PPARα에 의해 매개되는 질환의 증상을 중단, 경감, 완화 또는 없애거나, 역전시키는 것을 의미한다.
본 발명의 조성물은 의약 제형 제조를 위해 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 조성물은 PPARα에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물일 수 있다.
상기 조성물은 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다. 예컨대, 공지의 PPARα에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료 성분을 포함할 수 있을 것이다. 추가적인 PPARα에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료 성분을 포함하게 되면 본 발명의 조성물의 PPARα에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료 효과는 더욱 증진될 수 있을 것이다. 상기 성분 추가 시에는 복합 사용에 따른 안전성, 제형화의 용이성, 유효성분들의 안정성을 고려할 수 있다. 추가의 성분은 전체 조성물 중량에 대하여 0.0001 중량% 내지 10 중량%로 포함될 수 있다. 예를 들어, 0.0001 중량% 내지 1 중량%, 0.0001 중량% 내지 0.1 중량%, 0.0001 중량% 내지 0.01 중량%, 0.0001 중량% 내지 0.001 중량%, 0.001 중량% 내지 10 중량%, 0.001 중량% 내지 1 중량%, 0.001 중량% 내지 0.1 중량%, 0.001 중량% 내지 0.01 중량%, 0.01 중량% 내지 10 중량%, 0.01 중량% 내지 1 중량%, 0.01 중량% 내지 0.1 중량%, 0.1 중량% 내지 10 중량%, 0.1 중량% 내지 1 중량%일 수 있다. 상기 함량 범위는 안전성, 상기 마리안 플럼 추출물의 제형화 시의 용이성 등의 요건에 따라 조절될 수 있을 것이다.
또한, 본 발명의 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 담체는 완충액, 주사용 멸균수, 일반 식염수 또는 인산염 완충 식염수, 슈크로스, 히스티딘, 염 및 폴리솔베이트 등과 같은 여러 성분을 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있으며, 일반 약학 제제의 형태, 예를 들어, 임상 투여 시 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.
경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 의약 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트(Calcium carbonate), 수크로스(Sucrose) 또는 락토오스(Lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다.
단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌 글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 마리안 추출물을 유효량으로 포함할 때 바람직한 PPARα에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료 효과를 제공할 수 있다. 본 발명에 있어서, '유효량'이라 함은 PPARα의 활성을 증진시키거나, 지방세포에서 지방 생성 억제 및 생성된 지방을 분해하거나, 뼈 형성을 촉진시키거나, 간 내의 지방을 분해시키거나, PPARα에 의해 매개되는 질환을 개선할 수 있는 추출물의 양을 의미한다. 본 발명의 조성물이 유효량의 상기 마리안 플럼 추출물을 포함할 때 바람직한 PPARα 활성 증가 및 PPARα에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 개선 효과를 제공할 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함되는 상기 마리안 플럼 추출물의 유효량은 조성물이 제품화되는 형태, 상기 화합물이 생체 내에 적용되는 방법 및 생체 내에 머무르는 시간 등에 따라 달라질 것이다. 따라서, 일일 투여량은 상기 마리안 플럼 추출물의 양을 기준으로 0.1 내지 100 ㎎/㎏이고, 바람직하게는 30 내지 80 ㎎/㎏이고, 더욱 바람직하게는 50 내지 60 mg/kg이며, 하루 1 ∼ 6 회 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 외용제 제형 제조를 위해 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 조성물은 PPARα에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물일 수 있다.
상기 외용제는 피부에 직접 도포할 수 있는 것일 수 있다. 본 발명의 PPARα에 의해 매개되는 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 외용제로 사용하는 경우, 추가로 지방 물질, 유기 용매, 용해제, 농축제 및 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제(foaming agent), 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 유화제, 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온봉쇄제, 킬레이트화제, 보존제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 활성제, 친유성 활성제 또는 지질 소낭 등 피부 외용제에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 피부 과학 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제를 함유할 수 있다. 또한 상기 성분들은 피부 과학 분야에서 일반적으로 사용되는 양으로 도입될 수 있다.
본 발명의 조성물이 외용제로 제공될 경우, 이에 제한되는 것은 아니나, 연고, 패취, 겔, 크림 또는 분무제 등의 제형일 수 있다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 마리안 플럼 추출물은 치연고제, 마스크, 습포제, 첩부제 또는 경피흡수제 등에 사용 될 수 있다.
본 발명의 조성물을 의약외품 조성물로 사용하는 경우, 마리안 플럼 추출물을 그대로 첨가하거나 다른 의약외품 성분과 함께 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 식품 제형 제조를 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 조성물은 마리안 플럼 추출물을 유효성분으로 포함하는, 비만(obesity), 고지질증(hyperlipidemia), X 증후군(syndrome X), 고콜레스테롤증(hypercholesterolemia), 고지질단백질증(hyperlipoproteinemia), 동맥경화증(atherosclerosis), 고혈압(hypertension), 대사이상증후군(dysmetabolic syndrome), 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia), 골다공증(osteoporosis) 및 사구체신염(glomerulonephritis)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물일 수 있다.
상기 식품 조성물은 건강 기능성 식품 조성물일 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 기능성 식품(functional food), 영양 보조제(nutritional supplement), 건강식품(health food), 식품 첨가제(food additives) 및 사료 등의 모든 형태를 포함하며, 인간 또는 가축을 비롯한 동물을 취식대상으로 한다.
상기 유형의 식품 조성물은 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다. 일반 식품으로는 이에 한정되지 않지만 음료(알콜성 음료 포함), 과실 및 그의 가공식품(예: 과일통조림, 병조림, 잼, 마아말레이드 등), 어류, 육류 및 그 가공식품(예: 햄, 소시지 콘비이프 등), 빵류 및 면류(예: 우동, 메밀국수, 라면, 스파게이트, 마카로니 등), 과즙, 각종 드링크, 쿠키, 엿, 유제품(예: 버터, 치이즈 등), 식용식물 유지, 마아가린, 식물성 단백질, 레토르트 식품, 냉동식품, 각종 조미료(예: 된장, 간장, 소스 등) 등에 상기 마리안 플럼 추출물을 첨가하여 제조할 수 있다.
또한, 영양보조제로는 이에 한정되지 않지만 캡슐, 타블렛, 환 등에 상기 마리안 플럼 추출물을 첨가하여 제조할 수 있다.
또한, 건강기능식품으로는 이에 한정되지 않지만 예를 들면, 상기 마리안 플럼 추출물 자체를 차, 쥬스 및 드링크의 형태로 제조하여 음용(건강음료)할 수 있도록 액상화, 과립화, 캡슐화 및 분말화하여 섭취할 수 있다. 또한, 상기 마리안 플럼 추출물을 식품 첨가제의 형태로 사용하기 위해서는 분말 또는 농축액 형태로 제조하여 사용할 수 있다. 또한, 상기 마리안 플럼 추출물과 PPARα에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 개선에 효과가 있다고 알려진 공지의 활성 성분과 함께 혼합하여 조성물의 형태로 제조할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물이 건강음료 조성물로 이용되는 경우, 상기 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드; 말토스, 수크로스와 같은 디사카라이드; 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드; 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜일 수 있다. 감미제는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제; 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 mL 당 일반적으로 약 0.01 ∼ 0.04 g, 바람직하게는 약 0.02 ∼ 0.03 g 이다.
마리안 플럼 추출물은 PPARα에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물의 유효성분으로 함유될 수 있는데, 그 양은 PPARα에 의해 매개되는 질환 예방, 개선 효과를 얻기에 유효한 양으로 특별히 한정되는 것은 아니나, 전체 조성물 총 중량에 대하여 0.01 내지 100 중량%인 것이 바람직하다. 본 발명의 식품 조성물은 마리안 플럼 추출물과 함께 PPARα에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 억제에 효과가 있는 것으로 알려진 다른 활성 성분과 함께 혼합하여 제조될 수 있다.
상기 외에 본 발명의 건강식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산, 펙트산의 염, 알긴산, 알긴산의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올 또는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 건강식품은 천연 과일주스, 과일주스 음료, 또는 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부당 0.01 ~ 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다. 상기 식품 제형은 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 높은 PPARα에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 개선 효과를 기대할 수 있어 매우 유용하다.
이하, 본 출원을 실시예를 통해 상세히 설명한다. 하기 실시예는 본 출원을 예시하는 것일 뿐 본 출원의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1] 보우에아 마크로필라 과육 추출물 제조
1) 보우에아 마크로필라 과육 에탄올 추출물 제조
건조된 보우에아 마크로필라 과육을 믹서로 분쇄한 다음, 분쇄한 보우에아 마크로필라 과육 100 g을 100% 에탄올 1 L에 넣고 50℃에서 3시간 동안 추출하였다. 추출된 시료는 와트만(Whatman) 2번 여과지로 감압여과하고, 여과된 추출액을 진공 회전 농축기로 농축하여 용매성분을 제거한 후 보우에아 마크로필라 과육 에탄올 추출물을 얻었다.
2) 보우에아 마크로필라 과육 50% 에탄올 추출물 제조
상기 실시예 1-1과 동일한 방법으로 실시하되, 상기 100% 에탄올 대신 70%(w/w)의 에탄올 수용액을 이용하여 보우에아 마크로필라 과육 50% 에탄올 추출물을 얻었다.
3) 보우에아 마크로필라 과육 열수 추출물 제조
상기 실시예 1-1과 동일한 방법으로 실시하되, 상기 100% 에탄올 대신 물을 이용하고, 50℃ 대신 80℃의 온도에서 추출함으로써 보우에아 마크로필라 과육 열수 추출물을 얻었다.
4) 보우에아 마크로필라 과육 에틸아세테이트 추출물 제조
상기 실시예 1-1과 동일한 방법으로 실시하되, 상기 100% 에탄올 대신 100% 에틸아세테이트를 이용하여 보우에아 마크로필라 과육 에틸아세테이트 추출물을 얻었다.
5) 보우에아 마크로필라 과육 초고압 추출물 제조
건조시킨 보우에아 마크로필라 과육을 믹서로 분쇄한 다음, 분쇄한 보우에아 마크로필라 과육 시료 1 g과 18% 에탄올 76 mL을 폴리에틸렌(polyethylene) 팩에 넣고 밀봉한 후 초고압 추출장치(Frescal MFP-7000; Mitsubishi Heavy Industries, Tokyo, Japan)를 이용하여 추출하였다. 초고압 추출조건은 추출 압력이 320 MPa, 추출 시간은 5 분이었다. 추출된 시료는 와트만 2번 여과지로 여과하고, 여과된 추출액을 진공 회전 농축기로 농축하여 용매성분을 제거함으로써 보우에아 마크로필라 과육 초고압 추출물을 얻었다.
6) 보우에아 마크로필라 과육 초임계 추출물 제조
건조시킨 보우에아 마크로필라 과육을 믹서로 분쇄한 다음, 분쇄한 보우에아 마크로필라 과육 1 g을 시료 카트리지에 충전하고, 초임계 장치(SFX 3560, Isco Inc., Lincoln, NE, USA)를 이용하여 추출하였다. 이때, 초임계 유체 추출 조건은 추출 압력이 40 MPa, 추출 온도는 50, 초임계 이산화탄소의 유속은 60 mL/min, 추출 시간은 60 min이었다. 초임계 추출이 완료된 후, 추출 장치의 압력을 낮춰 초임계 유체 상태를 해제함으로써 보우에아 마크로필라 과육 초임계 추출물을 얻었다.
7) 보우에아 마크로필라 과육 아임계 추출물 제조
분쇄한 보우에아 마크로필라 과육 50 g을 1 L 물과 함께 아임계 추출장치(Biovan, Gyeonggi, Korea)의 아임계수 반응기에 넣고 밀폐하였다. 밀폐 후, 반응기의 온도를 200℃, 압력은 20 MPa로 상승시켰으며, 반응기의 온도가 200℃에 도달하면 상기 온도를 20분간 유지하여 추출을 하였다. 20분 후 추출물의 냉각수가 공급되는 저장탱크로 이송하여 30℃까지 급속 냉각시킨 후, 부유 잔사를 분리하기 위해 3,600 rpm으로 30분 동안 원심분리하여 상등액만 취하였다. 이후, 동결건조기(ilShin Lab Co. Ltd., Seoul, Korea)를 이용하여 물을 전부 제거함으로써 보우에아 마크로필라 과육 아임계 추출물을 제조하였다.
[실시예 2] 보우에아 마크로필라 씨앗 추출물 제조
1) 보우에아 마크로필라 씨앗 에탄올 추출물 제조
보우에아 마크로필라 씨앗을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1-1의 제조방법과 동일한 방법으로 보우에아 마크로필라 씨앗 에탄올 추출물을 제조하였다.
2) 보우에아 마크로필라 씨앗 50% 에탄올 추출물 제조
보우에아 마크로필라 씨앗을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1-2의 제조방법과 동일한 방법으로 보우에아 마크로필라 씨앗 50% 에탄올 추출물을 제조하였다.
3) 보우에아 마크로필라 씨앗 열수 추출물 제조
보우에아 마크로필라 씨앗을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1-3의 제조방법과 동일한 방법으로 보우에아 마크로필라 씨앗 열수 추출물을 제조하였다.
4) 보우에아 마크로필라 씨앗 헥산 추출물 제조
보우에아 마크로필라 씨앗과 헥산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1-4의 제조방법과 동일한 방법으로 보우에아 마크로필라 씨앗 헥산 추출물을 제조하였다.
5) 보우에아 마크로필라 씨앗 초고압 추출물 제조
보우에아 마크로필라 씨앗을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1-5의 제조방법과 동일한 방법으로 보우에아 마크로필라 씨앗 초고압 추출물을 제조하였다.
6) 보우에아 마크로필라 씨앗 초임계 추출물 제조
보우에아 마크로필라 씨앗을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1-6의 제조방법과 동일한 방법으로 보우에아 마크로필라 씨앗 초임계 추출물을 제조하였다.
7) 보우에아 마크로필라 씨앗 아임계 추출물 제조
보우에아 마크로필라 씨앗을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1-7의 제조방법과 동일한 방법으로 보우에아 마크로필라 씨앗 아임계 추출물을 제조하였다.
[실시예 3] 보우에아 마크로필라 잎 추출물 제조
1) 보우에아 마크로필라 잎 에탄올 추출물 제조
보우에아 마크로필라 잎을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1-1의 제조방법과 동일한 방법으로 보우에아 마크로필라 잎 에탄올 추출물을 제조하였다.
2) 보우에아 마크로필라 잎 50% 에탄올 추출물 제조
보우에아 마크로필라 잎을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1-2의 제조방법과 동일한 방법으로 보우에아 마크로필라 잎 50% 에탄올 추출물을 제조하였다.
3) 보우에아 마크로필라 잎 열수 추출물 제조
보우에아 마크로필라 잎을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1-3의 제조방법과 동일한 방법으로 보우에아 마크로필라 잎 열수 추출물을 제조하였다.
4) 보우에아 마크로필라 잎 에틸아세테이트 추출물의 제조
보우에아 마크로필라 잎을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1-4의 제조방법과 동일한 방법으로 보우에아 마크로필라 잎 에틸아세테이트 추출물을 제조하였다.
5) 보우에아 마크로필라 잎 초고압 추출물 제조
보우에아 마크로필라 잎을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1-5의 제조방법과 동일한 방법으로 보우에아 마크로필라 잎 초고압 추출물을 제조하였다.
6) 보우에아 마크로필라 잎 초임계 추출물 제조
보우에아 마크로필라 잎을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1-6의 제조방법과 동일한 방법으로 보우에아 마크로필라 잎 초임계 추출물을 제조하였다.
7) 보우에아 마크로필라 잎 아임계 추출물 제조
보우에아 마크로필라 잎을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1-7의 제조방법과 동일한 방법으로 보우에아 마크로필라 잎 아임계 추출물을 제조하였다.
[실시예 4] 보우에아 오포시티폴리아 과육 추출물 제조
1) 보우에아 오포시티폴리아 과육 에탄올 추출물 제조
보우에아 오포시티폴리아 과육을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1-1의 제조방법과 동일한 방법으로 보우에아 오포시티폴리아 과육 에탄올 추출물을 제조하였다.
2) 보우에아 오포시티폴리아 과육 50% 에탄올 추출물 제조
보우에아 오포시티폴리아 과육을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1-2의 제조방법과 동일한 방법으로 보우에아 오포시티폴리아 과육 50% 에탄올 추출물을 제조하였다.
3) 보우에아 오포시티폴리아 과육 열수 추출물 제조
보우에아 오포시티폴리아 과육을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1-3의 제조방법과 동일한 방법으로 보우에아 오포시티폴리아 과육 열수 추출물을 제조하였다.
4) 보우에아 오포시티폴리아 과육 에틸아세테이트 추출물의 제조
보우에아 오포시티폴리아 과육을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1-4의 제조방법과 동일한 방법으로 보우에아 오포시티폴리아 과육 에틸아세테이트 추출물을 제조하였다.
5) 보우에아 오포시티폴리아 과육 초고압 추출물 제조
보우에아 오포시티폴리아 과육을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1-5의 제조방법과 동일한 방법으로 보우에아 오포시티폴리아 과육 초고압 추출물을 제조하였다.
6) 보우에아 오포시티폴리아 과육 초임계 추출물 제조
보우에아 오포시티폴리아 과육을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1-6의 제조방법과 동일한 방법으로 보우에아 오포시티폴리아 과육 초임계 추출물을 제조하였다.
7) 보우에아 오포시티폴리아 과육 아임계 추출물 제조
보우에아 오포시티폴리아 과육을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1-7의 제조방법과 동일한 방법으로 보우에아 오포시티폴리아 과육 아임계 추출물을 제조하였다.
[실시예 5] 보우에아 오포시티폴리아 씨앗 추출물 제조
1) 보우에아 오포시티폴리아 씨앗 에탄올 추출물 제조
보우에아 오포시티폴리아 씨앗을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1-1의 제조방법과 동일한 방법으로 보우에아 오포시티폴리아 씨앗 에탄올 추출물을 제조하였다.
2) 보우에아 오포시티폴리아 씨앗 50% 에탄올 추출물 제조
보우에아 오포시티폴리아 씨앗을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1-2의 제조방법과 동일한 방법으로 보우에아 오포시티폴리아 씨앗 50% 에탄올 추출물을 제조하였다.
3) 보우에아 오포시티폴리아 씨앗 열수 추출물 제조
보우에아 오포시티폴리아 씨앗을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1-3의 제조방법과 동일한 방법으로 보우에아 오포시티폴리아 씨앗 열수 추출물을 제조하였다.
4) 보우에아 오포시티폴리아 씨앗 헥산 추출물 제조
보우에아 오포시티폴리아 씨앗과 헥산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1-4의 제조방법과 동일한 방법으로 보우에아 오포시티폴리아 씨앗 헥산 추출물을 제조하였다.
5) 보우에아 오포시티폴리아 씨앗 초고압 추출물 제조
보우에아 오포시티폴리아 씨앗을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1-5의 제조방법과 동일한 방법으로 보우에아 오포시티폴리아 씨앗 초고압 추출물을 제조하였다.
6) 보우에아 오포시티폴리아 씨앗 초임계 추출물 제조
보우에아 오포시티폴리아 씨앗을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1-6의 제조방법과 동일한 방법으로 보우에아 오포시티폴리아 씨앗 초임계 추출물을 제조하였다.
7) 보우에아 오포시티폴리아 씨앗 아임계 추출물 제조
보우에아 오포시티폴리아 씨앗을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1-7의 제조방법과 동일한 방법으로 보우에아 오포시티폴리아 씨앗 아임계 추출물을 제조하였다.
[실시예 6] 보우에아 오포시티폴리아 잎 추출물 제조
1) 보우에아 오포시티폴리아 잎 에탄올 추출물 제조
보우에아 오포시티폴리아 잎을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1-1의 제조방법과 동일한 방법으로 보우에아 오포시티폴리아 잎 에탄올 추출물을 제조하였다.
2) 보우에아 오포시티폴리아 잎 50% 에탄올 추출물 제조
보우에아 오포시티폴리아 잎을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1-2의 제조방법과 동일한 방법으로 보우에아 오포시티폴리아 잎 50% 에탄올 추출물을 제조하였다.
3) 보우에아 오포시티폴리아 잎 열수 추출물 제조
보우에아 오포시티폴리아 잎을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1-3의 제조방법과 동일한 방법으로 보우에아 오포시티폴리아 잎 열수 추출물을 제조하였다.
4) 보우에아 오포시티폴리아 잎 에틸아세테이트 추출물의 제조
보우에아 오포시티폴리아 잎을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1-4의 제조방법과 동일한 방법으로 보우에아 오포시티폴리아 잎 에틸아세테이트 추출물을 제조하였다.
5) 보우에아 오포시티폴리아 잎 초고압 추출물 제조
보우에아 오포시티폴리아 잎을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1-5의 제조방법과 동일한 방법으로 보우에아 오포시티폴리아 잎 초고압 추출물을 제조하였다.
6) 보우에아 오포시티폴리아 잎 초임계 추출물 제조
보우에아 오포시티폴리아 잎을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1-6의 제조방법과 동일한 방법으로 보우에아 오포시티폴리아 잎 초임계 추출물을 제조하였다.
7) 보우에아 오포시티폴리아 잎 아임계 추출물 제조
보우에아 오포시티폴리아 잎을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1-7의 제조방법과 동일한 방법으로 보우에아 오포시티폴리아 잎 아임계 추출물을 제조하였다.
[실험예 1] 보우에아 마크로필라 추출물의 PPARα 활성
상기 보우에아 마크로필라 추출물이 리간드로 작용하는 지 알아보기 위하여, PPARα를 발현하는 플라스미드와 PPRE(peroxisome proliferator responsive element) 통제 하에 있는 루시퍼라제(luciferase) 유전자를 갖는 벡터를 사용한 공지의 방법(Cell, 68: 879-887, 1992; Journal of Biological Chemistry, 272: 25252-25259, 1997)에 따라 수행하였다.
루시퍼라제 발현의 활성화는 COS-7 원숭이 신장세포(ATCC, Manassas, VA, USA)를 PPARα 플라스미드와 pFR-루시퍼라제 벡터(Stratagene, La Jolla, CA, USA)로 형질감염 시킨 후 상기 실시예 1-1, 실시예 1-3 및 실시예 1-4에서 제조한 보우에아 마크로필라 과육 에탄올 추출물, 보우에아 마크로필라 과육 열수 추출물, 보우에아 마크로필라 에틸아세테이트 추출물 을 각각 10, 20 μg/mL로 24시간 동안 처리하여 측정하였다. 상기 PPARα 플라스미드는 사람의 PPARα (Genbank Acession No. S74349)의 전체 아미노산 서열 중 PPARα 리간드 결합 도메인인 아미노산 서열 176번부터 477번까지의 아미노산을 암호화하는 염기서열을 서열번호 1(5-CTTGGATCCGAACATGACATA-3) 및 서열번호 2(5’-TGGGGTACCTGTGGCTGAT-3)의 프라이머를 이용한 RT-PCR을 수행하여 수득한 후 pFA벡터(Stratagene)의 BamHI와 KpnI의 제한효소부위에 클로닝하여 제조하였다. RT-PCR을 위해 배양된 HepG2 사람 간세포 (ATCC)에서 TRIzol시약(Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)을 사용하여 총 RNA를 분리하였다. RT-PCR은 reverse transcriptase를 이용하여 42℃에서 60분간 cDNA를 합성한 다음, Taq 중합효소를 이용하여 95℃에서 1분, 54℃ 30초, 72℃에서 2분을 30번 반복하여 수행하였다.
그 결과, 도 1에 나타난 바와 같이 보우에아 마크로필라 에탄올, 열수 및 에틸아세테이트 추출물은 PPARα 활성을 농도 의존적으로 증가시켰고, 대조군과 비교했을 때 유의적인 차이(**, p < 0.01)를 보였다. 이는 본 발명의 보우에아 마크로필라 에탄올, 열수, 및 에틸아세테이트 추출물이 PPARα의 리간드로써 PPARα를 활성화시키는 능력이 우수하다는 것을 의미한다.
[실험예 2] 보우에아 마크로필라 추출물의 지방생성 억제 활성
3T3-L1 지방전구세포(ATCC)를 10% CBS (calf bovine serum; Hyclone, Logan, UT, USA)이 함유된 DMEM (Dulbecco's Modified Eagle's Media; Hyclone)과 함께 12-웰 플레이트에 1 × 105세포/웰(well)이 되도록 넣었다. 지방전구세포가 70 내지 90%까지 웰에서 자랐을 때, 기존 배지를 제거한 다음, MDI (1μM dexamethasone (Sigma, St. Louis, MO, USA), 500μM 3-isobutyl-1-methylxanthine(Sigma), 1.7μM insulin(Sigma))와 10% FBS (fetal bovine serum; Hyclone)이 함유된 새 DMEM (Hyclone)에 실시예 1-1에서 제조한 보우에아 마크로필라 과육 에탄올 추출물을 각각 10, 그리고 20 μg/mL의 농도로 첨가한 후, 이를 지방전구세포에 처리하여 지방세포분화를 유도하였다. 마리안 플럼 과육 에탄올 추출물 대신 0.01% DMSO를 처리한 군을 대조군으로 하였다. 2일 뒤 웰에 들어있던 기존 배지를 제거한 다음, 지방의 생성을 유도하기 위해, 10% FBS (Hyclone)와 1.7μM insulin (Sigma)만 함유된 새 DMEM 배지에 실시예 1-1에서 제조한 마리안 플럼 과육 에탄올 추출물을 10, 20 μg/mL 농도 및 0.01% DMSO를 첨가하여 지방세포에 처리를 하였고, 이 과정을 매 2일 마다 8일 동안 하였다. 8일 후, 지방세포에 있는 배지를 제거한 다음, 10% formalin으로 1일 동안 고정(fixation)하였다. Formalin 제거 후, 오일 레드 오(Oil Red O) 염색액(Sigma)으로 1시간 동안 지방세포 내의 지방방울(lipid droplets)을 염색하였다. 염색하지 않고 남은 오일 레드 오 염색액 제거 후, 현미경(Nikon TE-200U, Tokyo, Japan)으로 염색된 지방방울의 이미지를 얻었다. 사진 촬영 후, 염색된 지방방울을 100% 아이소프로판올(isopropanol)로 추출한 후 Molecular Devices 500nm에서 흡광도를 측정하였다. 이 때 지방세포분화 및 지방생성 유도 과정에 시료를 처리하지 않은 대조군의 흡광도를 100%로 하였을 때, 시료를 처리한 실험군의 상대적인 흡광도를 백분율(%)로 나타내었다.
그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이 보우에아 마크로필라 과육 에탄올 추출물이 3T3-L1 지방세포에서 지방생성을 효과적으로 억제하는 것을 알 수 있다. 이는 본 발명의 마리안 플럼 과육 에탄올 추출물이 지방세포 내에서 지방생성을 억제 및 생성된 지방을 분해하는 능력이 우수하다는 것을 의미한다.
[실험예 3] 보우에아 마크로필라 추출물의 조골세포 분화 유전자 발현 증가 활성
MC3T3-E1 조골세포(ATCC)를 10% FBS (Hyclone)가 함유된 α-MEM (alpha-Minimum Essential Medium; Hyclone)와 함께 6-웰 플레이트(6-well microtiter plate)에 2 × 105세포/웰이 되도록 넣었다. 90%까지 자란 후 50㎍/㎖ L-ascorbic acid (sigma), 10mM β-glycerol phosphate disodium salt hydrate (sigma), 10% FBS (Hyclone)가 든 α-MEM (Hyclone)에 실시예 1-1에서 제조한 마리안 플럼 과육 에탄올 추출물을 각각 10, 20 μg/mL 농도 및 0.01% DMSO를 첨가하여 조골세포에 처리하고 3일 동안 조골세포 분화를 유도하였다. 마리안 플럼 과육 에탄올 추출물 대신 0.01% DMSO를 처리한 군을 대조군으로 하였다. 조골세포 분화 유전자 발현 증가를 확인하기 위하여 RT-PCR을 실시하였다. 분화한 세포로부터 TRIzol 시약(Invitrogen)을 사용하여 총 RNA를 분리하였다. 분리한 총 RNA는 나노드랍(NanoDrop 1000; Thermo Fisher Scientific Inc., Waltham, MA, USA)을 이용하여 정량 하였다. 정량된 16μL의 RNA를 Reverse Transcriptase Premix (ELPIS-Biotech, Daejeon, korea)와 PCR 기계(Gene Amp PCR System 2700; Applied Biosystems, Foster City, CA, USA)를 이용하여 42℃ 55분, 70℃ 15분의 조건에서 cDNA로 합성하였다. 16μL의 생성된 cDNA 중 4 μL의 cDNA, 하기의 특정 프라이머(Bioneer, Daejeon, Korea) 그리고 PCR premix (ELPIS-Biotech)로 95℃에서 30초, 60℃에서 1분, 72℃에서 1분을 30번 반복하여 PCR을 수행하였다.
ALP
Forward primer: 5'-CCATGGTAGATTACGCTCACA-3'(서열번호 1)
Reverse primer: 5'-ATGGAGGATTCCAGATACAGG-3'(서열번호 2)
ColA1
Forward primer: 5'-ACTCAGCCGTCTGTGCCTCA-3'(서열번호 1)
Reverse primer: 5'-GGAGGCCTCGGTGGACATTA-3'(서열번호 2)
β-Actin
Forward primer: 5‘-AGCCATGTACGTAGCCATCC-3’(서열번호 1)
Reverse primer: 5‘-CTCTCAGCTGTGGTGGTGAA-3’(서열번호 2)
PCR 결과 증폭된 cDNA를 1.5% agarose gel로 전기영동하여 분리하였으며, G;BOX EF imaging system(Syngene, Cambridge, UK)을 이용하여 cDNA band를 확인하였다. 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타낸 바와 같이 보우에아 마크로필라 과육 에탄올 추출물을 처리함에 따라 MC3T3-E1 조골세포에서 alkaline phosphotase, Type I collagen의 mRNA 발현이 증가한 것을 확인할 수 있었다. 이는 본 발명의 보우에아 마크로필라 과육 에탄올 추출물이 조골세포 내에서 뼈 형성을 촉진하는 능력이 우수하다는 것을 의미한다.
[실험예 4] 보우에아 마크로필라 추출물의 CPT-1L, UCP2 및 PPARα의 발현량 증가 활성
HepG2 사람 간세포(ATCC)를 10%의 FBS (Hyclone)가 함유된 DMEM (Hyclone)과 함께 6-웰 플레이트(6-well microtiter plate)에 2 × 105세포/웰이 되도록 넣었다. DMEM (Hyclone)에 실시예 1-1에서 제조한 마리안 플럼 과육 에탄올 추출물을 각각 10, 20 μg/mL 농도 및 0.01% DMSO를 첨가하여 세포에 처리하였다. 24시간 후, 세포로부터 TRIzol 시약(Invitrogen)을 사용하여 총 RNA를 분리하였다. 분리한 총 RNA는 나노드랍(NanoDrop 1000; Thermo Fisher Scientific Inc.)을 이용하여 정량하였다. 정량된 16μL의 RNA를 Reverse Transcriptase Premix (ELPIS-Biotech)와 PCR 기계(Gene Amp PCR System 2700; Applied Biosystems)를 이용하여 42℃ 55분, 70℃ 15분의 조건에서 cDNA로 합성하였다. 16μL의 생성된 cDNA 중 4μL의 cDNA, 하기의 특정 프라이머(Bioneer) 그리고 PCR premix (ELPIS-Biotech)로 95℃에서 30초, 60℃에서 1분, 72℃에서 1분을 30번 반복하여 PCR을 수행하였다.
CPT-1L
Forward primer: 5'-AGACGGTGGAACAGAGGCTGAAG-3'(서열번호 1)
Reverse primer: 5'-TGAGACCAAACAAAGTGATGATGTCAG-3'(서열번호 2)
UCP2
Forward primer: 5'-CCTGGAAGTGAGTAGCAGCC-3'(서열번호 1)
Reverse primer: 5'-AGGAACCCAAGCGGAGAAAG-3'(서열번호 2)
PPARα
Forward primer: 5'-GCCTTTCTGTCGGGATGTCA-3'(서열번호 1)
Reverse primer: 5'-AGCAGTGAAAGATGCGGACC-3'(서열번호 2)
GAPDH:
Forward primer: 5‘-CTCCTGTTCGACAGTCAGCC-3’(서열번호 1)
Reverse primer: 5‘-TCGCCCCACTTGATTTTGGA-3’(서열번호 2)
PCR 결과 증폭된 cDNA를 1.5% agarose gel로 전기영동하여 분리하였으며, G;BOX EF imaging system(Syngene)을 이용하여 cDNA band를 확인하였다. 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4에 나타낸 바와 같이 보우에아 마크로필라 과육 에탄올 추출물을 처리함에 따라 HepG2 간세포에서 PPARα의 목표 유전자 CPT-1L, UCP2 및 PPARα의 mRNA 발현이 증가한 것을 확인할 수 있었다. 이는 본 발명의 마리안 플럼 과육 에탄올 추출물이 간 내의 지방 분해 능력이 우수하다는 것을 의미한다.
이하, 본 발명에 따른 마리안 플럼 추출물을 유효성분으로 포함하는 PPAR α에 의해 매개되는 질환의 예방, 개선 또는 치료용 의약품 또는 식품의 제조예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다. PPARα에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 개선 활성이 우수한 마리안 플럼 추출물을 가지고 하기와 같은 조성성분 및 조성비에 따라 제조예 1 내지 2의 의약품 또는 식품 조성물을 통상적인 방법에 따라서 제조하였다.
[제조예 1] 의약품
1) 산제
상기 실시예 1 내지 6의 마리안 플럼 추출물 50 mg, 결정셀룰로오즈 2 g을 혼합한 후 통상의 산제 제조방법에 따라서 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
2) 정제
상기 실시예 1 내지 6의 마리안 플럼 추출물 50 mg, 결정셀룰로오즈 400 mg, 스테아린산 마그네슘 5 mg을 혼합한 후 통상의 정제 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
3) 캡슐제
상기 실시예 1 내지 6의 마리안 플럼 추출물 30 mg, 유청단백질 100 mg, 결정셀룰로오즈 400 mg, 스테아린산 마그네슘 6 mg을 혼합한 후 통상의 캡슐제 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
[제조예 2] 식품
1) 건강식품의 제조
상기 실시예 1 내지 6의 마리안 플럼 추출물 1000 mg, 비타민 A 아세테이트 70 ug, 비타민 E 1.0 mg, 비타민 B1 0.13 mg, 비타민 B2 0.15 mg, 비타민 B6 0.5 mg, 비타민 B12 0.2 ug, 비타민 C 10 mg, 비오틴 10 ug, 니코틴산아미드 1.7 mg, 엽산 50 ug, 판토텐산 칼슘 0.5 mg, 황산제1철 1.75 mg, 산화아연 0.82 mg, 탄산마그네슘 25.3 mg, 제1인산칼륨 15 mg, 제2인산칼슘 55 mg, 구연산칼륨 90 mg, 탄산칼슘 100 mg, 염화마그네슘 24.8 mg를 혼합하여 제조할 수 있으며, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
2) 건강음료의 제조
상기 실시예 1 내지 6의 마리안 플럼 추출물 1000 mg, 구연산 1000 mg, 올리고당 100 g, 매실농축액 2 g, 타우린 1 g에 정제수를 가하여 전체 900 ml 통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간동안 85에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 L용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 건강음료 조성물 제조에 사용할 수 있다.
3) 츄잉껌
껌 베이스 20 중량%, 설탕 76.9 중량%, 향료 1 중량% 및 물 2 중량% 와 상기 실시예 1 내지 6의 마리안 플럼 추출물 0.1 중량%를 배합하여 통상의 방법으로 츄잉껌을 제조하였다.
4) 캔디
설탕 60 중량%, 물엿 39.8 중량% 및 향료 0.1 중량%와 상기 실시예 1 내지 6의 마리안 플럼 추출물 0.1 중량%를 배합하여 통상의 방법으로 캔디를 제조하였다.
5) 비스켓
박력 1급 25.59 중량%, 중력 1급 22.22 중량%, 정백당 4.80 중량%, 식염 0.73 중량%, 포도당 0.78 중량%, 팜쇼트닝 11.78 중량%, 암모늄 1.54 중량%, 중조 0.17 중량%, 중아황산나트륨 0.16 중량%, 쌀가루 1.45 중량%, 비타민 B 0.0001 중량%, 밀크향 0.04 중량%, 물 20.6998 중량%, 전지분유 1.16 중량%, 대용분유 0.29 중량%, 제1인산칼슘 0.03 중량%, 살포염 0.29 중량% 및 분무유 7.27 중량%와 상기 실시예 1 내지 6의 마리안 플럼 추출물 중량%를 배합하여 통상의 방법으로 비스켓을 제조하였다.
Claims (6)
- 마리안 플럼 추출물을 유효성분으로 포함하는 PPARα에 의해 매개되는 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물
- 제1항에 있어서, PPARα에 의해 매개되는 질환은 비만(obesity), 고지질증(hyperlipidemia), X 증후군(syndrome X), 고콜레스테롤증(hypercholesterolemia), 고지질단백질증(hyperlipoproteinemia), 동맥경화증(atherosclerosis), 고혈압(hypertension), 대사이상증후군(dysmetabolic syndrome), 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia), 골다공증(osteoporosis), 및 사구체신염(glomerulonephritis)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
- 제1항에 있어서, 마리안 플럼 추출물은 보우에아 마크로필라(Bouea macrophylla) 및 보우에아 오포시티폴리아(Bouea oppositifolia)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
- 제1항에 있어서, 마리안 플럼 추출물은 물, 탄소수 1 내지 6의 유기용매, 아임계 유체 및 초임계 유체로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
- 제4항에 있어서, 탄소수 1 내지 6의 유기용매는 알코올(alcohol), 아세톤(acetone), 에테르(ether), 벤젠(benzene), 클로로포름(chloroform), 에틸아세테이트(ethyl acetate), 메틸렌 클로라이드(methylene chloride), 헥산(hexane), 시클로헥산(cyclohexane) 및 석유 에테르(petroleum ether)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
- 마리안 플럼 추출물을 유효성분으로 포함하는 PPARα에 의해 매개되는 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물
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