KR20210050544A - 타우로리딘 가수분해 생성물을 이용한 신경모세포종 치료 - Google Patents

타우로리딘 가수분해 생성물을 이용한 신경모세포종 치료 Download PDF

Info

Publication number
KR20210050544A
KR20210050544A KR1020217008971A KR20217008971A KR20210050544A KR 20210050544 A KR20210050544 A KR 20210050544A KR 1020217008971 A KR1020217008971 A KR 1020217008971A KR 20217008971 A KR20217008971 A KR 20217008971A KR 20210050544 A KR20210050544 A KR 20210050544A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
composition
taurinamide
taurultam
methylene glycol
neuroblastoma
Prior art date
Application number
KR1020217008971A
Other languages
English (en)
Inventor
브루스 레이덴버그
로버트 디루치오
Original Assignee
코르메딕스, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 코르메딕스, 인코포레이티드 filed Critical 코르메딕스, 인코포레이티드
Publication of KR20210050544A publication Critical patent/KR20210050544A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

신경모세포종은 주로 어린이에게 영향을 미치는 종양이다. 저도-위험 신경모세포종과 중등도 위험 신경모세포종에 대해 매우 높은 생존율이 보고되었지만, 현재의 치료 표준은 외과적으로 절제가능한 병변의 드문 경우를 제외하고는 치유적이지 않다. 타우로리딘은 항-감염제로 개발되었지만, 세포 배양물과 현재 설치류 암 모델에서 놀라운 종양 용해 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 설치류 모델에서의 효능은 세포 배양물에서의 효능보다 우수하다. 본 발명은 유년기 포유류에서 신경모세포종의 치료를 위한 타우로리딘 가수분해 생성물(타룰탐 및/또는 타우린아미드 및/또는 메틸렌글리콜 및/또는 이들의 선택된 조합)의 용도에 관한 것이다.

Description

타우로리딘 가수분해 생성물을 이용한 신경모세포종 치료
계류 중인 선행 특허 출원에 대한 참조
본 특허 출원은:
(i) 코르메딕스, 인코포레이티드 및 디루치오 로버트(Robert DiLuccio)가 '신경모세포종 및 기타 암의 치료를 위한 치료용 나노 입자'에 대해 2017년 1월 11일에 출원한, 계류 중인 선행 미국 특허출원 제15/403,876호(대리인 관리번호 CORMEDIX-14)의 일부연속(CIP)출원으로서, 이 특허출원은 코르메딕스, 인코포레이티드와 디루치오 로버트가 '신경모세포종의 치료를 위한 나노 입자 시스템'에 대해 2016년 1월 11일에 출원한, 선행 미국 가특허 출원 제62/277,243호(대리인 관리번호 CORMEDIX-14 PROV)에 대한 이익을 주장하며;
(ii) 코르메딕스, 인코포레이티드 및 레이덴버그 브루스(Bruce Reidenberg) 등이 '타우로리딘 가수분해 생성물을 이용한 신경모세포종 치료'에 대해 2018년 8월 28일에 출원한, 계류 중인 선행 미국 가특허 출원 제62/723,618호(대리인 관리번호 CORMEDIX-33 PROV)에 대한 이익을 주장한다.
상기 세 개의 특허 출원은 본 명세서에 참조로 통합된다.
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 치료 방법 및 조성물에 관한 것이며, 보다 구체적으로는 유년기(juvenile) 포유류 신체내의 신경모세포종을 치료하기 위한 치료 방법 및 조성물에 관한 것이다.
발명의 배경
신경모세포종(NB; neuroblastoma)은 청소년기에 가장 흔한 두개외 고형암이고 유아기에 가장 흔한 암으로, 미국에서는 연간 약 650건, 영국에서는 연간 100건의 발병율을 나타낸다. 신경모세포종 사례의 거의 절반이 2세 미만의 어린이에게서 발생한다. 이것은 신경내분비 종양으로, 교감 신경계(SNS)의 신경능선 요소(neural crest element)에서 발생한다. 신경모세포종은 가장 빈번하게는 부신 중 하나에서 발생하지만, 목, 가슴, 복부, 또는 골반의 신경 조직에서도 발생할 수 있다. 신경모세포종은 신경 조직에서 발생하지만, 중추 신경계(CNS)의 종양은 아니라는 점에 유의해야 한다.
신경모세포종은 미분화 상태에서 완전히 양성 세포 모양으로 자발적으로 퇴행하는 것으로 알려진 몇 안되는 인간 악성 종양 중 하나이다.
신경모세포종은 극도의 이질성(heterogeneity)을 나타내는 질병으로, 저도-위험, 중등도-위험, 및 고도-위험의 3가지 위험 범주로 분류된다. 저도-위험 신경모세포종은 영아에서 가장 흔하며 단지 관찰 또는 수술로 양호한 결과를 얻을 수 있는 반면, 고도-위험 신경모세포종은 이용가능한 가장 집중적인 다중-모드(multi-modal) 요법으로도 성공적으로 치료하기 어렵다.
신경모세포종 병변이 국소화되어 있는 경우, 일반적으로 치유 가능하다. 그러나, 공격적인 다중-모드 요법, 예를 들어, 집중 화학요법, 수술, 방사선 요법, 줄기 세포 이식, 분화제 아이소트레티노인(isotrentinoin)(13-cis-레티노산으로도 지칭됨), 및 빈번하게는 면역요법과 함께 항-GD2 단일클론 항체 요법을 이용한 항-GD2 면역 요법에도 불구하고 연령 질환이 진행된 18개월 이상의 어린이의 장기 생존은 좋지 않다.
생물학적 및 유전적 특성이 확인되었는데, 이는 고전적인 임상 병기결정에 추가되었을 때, 치료 강도를 계획하기 위해 환자를 위험 그룹에 할당할 수 있게 한다. 이러한 기준에는 환자의 나이, 질병 확산 정도, 현미경적 양상, DNA 배수성 및 N-myc 종양 유전자 증폭(N-myc 조절 마이크로 RNA)을 포함하는 유전적 특징이 포함된다. 이러한 기준은 신경모세포종을 저도-위험, 중등도-위험 및 고도-위험 질병으로 분류하는 데 이용된다. 최근 생물학 연구(COG ANBL00B1)에서는 2,687명의 신경모세포종 환자에 대해 분석하였고도-위험 할당 범위를 결정했다: 신경모세포종 사례의 37%는 저도-위험, 신경모세포종 사례의 18%는 중등도-위험, 및 신경모세포종 사례의 45%는 고도-위험. 고도-위험 및 저도-위험 유형의 신경모세포종이 서로 다른 메커니즘에 의해 유발되고, 단순히 동일한 메커니즘의 2가지 다른 발현 정도가 아니라는 몇 가지 증거가 있음에 주의해야 한다.
이러한 상이한 위험 범주에 대한 요법은 매우 다르다.
저도-위험 신경모세포종은 전혀 임의의 치료없이 빈번하게 관찰되거나 수술만으로 완치될 수 있다.
중등도-위험 신경모세포종은 일반적으로 수술과 화학요법으로 치료된다.
고도-위험 신경모세포종은 일반적으로 집중 화학 요법, 수술, 방사선 요법, 골수/조혈 줄기 세포 이식, 13-시스-레티노산(아이소트레티노인 또는 아큐탄(Accutane))을 사용한 생물학적 기반 요법 및 항체 요법(일반적으로 사이토카인 GM-CSF 및 IL-2. 사이토카인과 함께 투여)으로 치료된다.
현재 치료를 통해, 저도-위험 신경모세포종 및 중등도-위험 신경모세포종을 지닌 환자는 탁월한 예후를 나타내는데, 저도-위험 신경모세포종에 대한 치료율은 90% 이상이고 중등도-위험 신경모세포종에 대한 치료율은 70-90%이다. 대조적으로, 지난 20년 동안 고도-위험 신경모세포종에 대한 치료는 시간의 약 30%에 대해 완치를 초래했다. 항체 요법의 추가는 고도-위험 신경모세포종의 생존율을 크게 높였다. 2009년 3월에, 226명의 고도-위험 신경모세포종 환자를 대상으로 한 소아종양그룹(COG; Children's Oncology Group) 연구의 초기 분석에 따르면, 항체를 받지 않은 그룹에서의 단지 46%와 비교하여 GM-CSF 및 IL-와 함께 chl4.18 항체를 투여받도록 무작위배정된 그룹의 66%에서는 줄기 세포 이식 2년 경과 후에 생존하고 질병이 없었던 것으로 나타났다. 임상 시험에 등록한 모든 환자가 항체 요법을 받을 수 있도록 무작위 배정은 중단되었다.
병용되는 화학요법제는 신경모세포종에 대해 효과적인 것으로 밝혀졌다. 유도(induction) 및 줄기 세포 이식 조절에 일반적으로 사용되는 작용제는 백금 화합물(시스플라틴, 카보플라틴), 알킬화제(사이클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 토포아이소머라 제 II 억제제) 및 빈카알칼로이드(빈크리스틴)이다. 유도에서의 일부 새로운 섭생(regimens)에는 재발성 질환에 대해 효과적인 것으로 밝혀진 토포아이소머라제 I 억제제(토포테칸 및 이리노테칸)가 포함된다.
그러나, 신경모세포종에 대해 효과적인 새로운 방법 및 조성물에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명에 따르면, 타우로리딘의 선택된 가수분해 생성물이 신경모세포종을 치료하는 데 사용된다.
타우로리딘의 선택된 가수분해 생성물은 다음으로 이루어진 군으로부터의 적어도 하나를 포함할 수 있다:
타우린아미드;
타우룰탐;
메틸렌글리콜;
타우룰탐 1 : 타우린아미드 7의 비율로 타우룰탐 및 타우린아미드; 및
타우룰탐 1 : 타우린아미드 7 : 메틸렌글리콜 1의 비율로 타우룰탐, 타우린아미드 및 메틸렌글리콜.
타우린아미드는 개별 환자 반응에 기초하여 유효 기간 동안 1일 1회부터 주 단위까지 투여량 범위 5 ㎎/㎏ 내지 280 ㎎/㎏, 최적 범위 5 ㎎/㎏ 내지 60 ㎎/㎏으로 제공된다.
타우룰탐은 개별 환자 반응에 기초하여 유효 기간 동안 1일 1회부터 주 단위까지 투여량 범위 5 ㎎/㎏ 내지 280㎎/㎏, 최적 범위 5 ㎎/㎏ 내지 60 ㎎/㎏으로 제공된다.
메틸렌글리콜은 개별 환자 반응에 기초하여 유효 기간 동안 1일 1회 부터 주 단위까지 투여량 범위 2.5 ㎎/㎏ 내지 160 ㎎/㎏, 최적 범위 2.5 ㎎/㎏ 내지 30 ㎎/㎏로 제공된다.
타우룰탐 및 타우린아미드 (타우룰탐 1 : 타우린아미드 7의 비율)는 개별 환자 반응에 기초하여 유효 기간 동안 1일 1회부터 주 단위까지 타우린아미드의 투여량 범위 5 ㎎/㎏ 내지 280 ㎎/㎏, 최적 범위 35 ㎎/㎏ 내지 40 ㎎/㎏와 조합하여, 타우룰탐의 투여량 범위 5 ㎎/㎏ 내지 280 ㎎/㎏, 최적 범위 5 ㎎/㎏ 내지 40 ㎎/㎏로 제공된다.
상기 타우룰탐, 타우린아미드 및 메틸렌글리콜 (타우룰탐 1 : 타우린아미드 7 : 메틸렌글리콜 1의 비율)은 개별 환자 반응에 기초하여 유효 기간 동안 1일 1회부터 주간 단위까지 타우린아미드의 투여량 범위 5 ㎎/㎏ 내지 280 ㎎/㎏, 최적 범위 35 ㎎/㎏ 내지 40 ㎎/㎏와 조합하고, 메틸렌글리콜의 투여량 범위 2.5 ㎎/㎏ 내지 160 ㎎/㎏, 최적 범위 5 ㎎/㎏ 내지 40 ㎎/㎏와 추가로 조합하여, 타우룰탐의 투여량 범위 5 ㎎/㎏ 내지 280 ㎎/㎏, 최적 범위 5 ㎎/㎏ 내지 40 ㎎/㎏로 제공된다.
본 발명의 한 바람직한 형태에서, 선택된 가수분해 생성물(즉, 활성 성분)은"차폐된 형태(shielded form)"로 전신적으로 전달될 수 있으며, 따라서 이들은 조기 분해없이 신경모세포종 부위에 도달할 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명의 바람직한 형태에서, 가수분해 생성물은 나노 입자의 형태로 전달될 수 있으며,나노 입자는 가수분해 생성물의 코어 및 나노 입자가 종양 부위에 도달하기 전까지 가수분해 생성물의 조기 노출을 방지하도록 구성된 외부 코팅을 포함한다. 외부 코팅은 나노 입자가 삽입(insertion) 부위에서 종양 부위로 이동할 때에 분해되어 종양 부위에서 가수 분해 생성물이 온전하게 방출된다. 본 발명의 한 바람직한 형태에서, 코팅은 나노 입자가 삽입 부위로부터 종양 부위로 이동할 때에 분해되는 흡수성 중합체 또는 지질을 포함한다.
본 발명의 다른 형태에서, 가수분해 생성물은 활성 성분의 분해를 지연시키도록 구성된 중합체 시스템을 사용하여 전달될 수 있다. 제한적이지 않는 예시로서, 가수분해 생성물은 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 사용하여 "페길화"되어 활성 성분의 조기 분해를 지연시킬 수 있다.
선택된 타우로리딘 가수분해 생성물은 단일 제제로서 또는 다른 종양용해제(oncolytic agent) 및/또는 방사선 요법과 조합하여 전신적으로 제공될 수 있다.
본 발명의 이들 및 다른 목적 및 특징은 첨부된 도면과 함께 고려되는 본 발명의 바람직한 실시형태에 대한 이하의 상세한 설명에 의해 보다 완전히 개시되거나 명백해질 것이며, 같은 번호는 같은 부분을 지칭하며, 추가로 여기서:
도 1은 백혈병 세포주가 시험관내(in vitro)(생체내(in vivo)가 아님) 건강한 림프구에 비해 타우로리딘의 효과에 더 민감한 것을 보여주는 그래프이고;
도 2는 시험관내(생체내가 아님)에서 건강한 섬유아세포(도면 상의 BJ)와 비교할 때 신경모세포종 세포주가 타우로리딘으로 인한 생존력 감소에 더 민감하다는 것을 보여주는 그래프이며;
도 3 내지 6은 CB57 SCID 마우스에 피하로 이식된 신경모세포종 세포주로부터의 측정가능한 종양을 가진 CB57 SCID 마우스에게 투여된 타우로리딘이 IMR5 종양에서 효능을 나타내며 생체내(시험관내가 아님) SK-N-AS 종양에서 측정가능한 효능을 나타낸다는 것을 보여주는 그래프 또는 사진이고;
도 7 및 8은 신경모세포종에서 유래된 다른 세포주(SK-N-AS)로 마우스를 치료하기 위해 타우로리딘을 투여했을 때 종양 크기의 통계적으로 유의한 감소가 달성되었지만 전체적인 생존은 대조군과 유의하게 차이나지 않음을 보여주는 그래프이며;
도 9는 타우로리딘의 가수분해 메커니즘을 예시하고;
도 10은 타우린아미드의 평균 약동학 파라미터를 보여주는 차트이며;
도 11은 타우룰탐의 평균 약동학 파라미터를 보여주는 차트이다.
발명의 상세한 설명
타우로리딘은 작용 메커니즘과 항균 스펙트럼이 발표된 잘 알려진 항균제이다. 타우로리딘은 순환이 불안정하여 전신성 감염증에 대해 성공적으로 개발되지 못했다. 타우로리딘은 복막염에 대한 국소 적용 및 카테터-잠금 용액으로 주입될 때 감염 예방에 대한 효능이 입증되었다.
타우로리딘은 최근에 종양 용해 활성에 대해 조사되었으며, 표준 화학 요법과의 병용으로 또는 단독으로, 배양 중의 세포주에 대한 억제 효과가 있는 것으로 밝혀졌다. 시험관내 억제 농도가 임상적으로 달성 가능하다는 주장에도 불구하고, 유일하게 발표된 인간 약동학 연구에서는 타우로리딘 5 g을 20분 주입으로 정맥 주사했을 때, 건강한 지원자에서 측정가능한 농도의 타우로리딘이 부존재하는 것으로 나타났다. 이것은 포유류 체내에 전신 투여할 때 타우로리딘의 빠른 가수분해로 인한 것이라고 여겨진다.
백혈병 세포주는 시험관내에서(생체내가 아님) 건강한 림프구에 비해 타우로리딘의 효과에 더 민감한 것으로 확인되었다. 도 1을 참조.
또한, 신경모세포종 세포주는 시험관내에서(생체내가 아님) 건강한 섬유아세포와 비교할 때 타우로리딘으로 인한 생존력에서의 감소에 더 민감하다는 것이 확인되었다. 도 2를 참조.
또한, CB57 SCID 마우스에 피하로 이식된 신경모세포종 세포주로부터의 측정가능한 종양을 가진 CB57 SCID 마우스에게 투여된 타우로리딘은 IMR5 종양에서의 효능 및 생체내 SK-N-AS 종양에서 측정가능한 효능을 나타냈다(시험관내가 아님). 도 3 내지 6을 참조.
도 2에서 확인되는 바와 같이(신경상피종 세포주인 SK-N-MC 세포주 만이 세포 생존율이 50% 미만임), 신경모세포종 세포주에 대한 시험관내 효능은 테스트된 가장 높은 2가지 농도, 즉 40 마이크로몰라(microMolar) 초과[1 몰(Mole)/리터 x 284 gm/몰 x 1몰/1,000,000 마이크로몰 x 40 마이크로몰라 x 1000 mg/그램 = 11 mg/리터 = 11 mcg/mL]에서 확인됨에 유의해야 한다. IC50 값은 신경모세포종 세포주의 경우 80 내지 140 마이크로몰라 사이이고, 정상 섬유아세포의 경우 200 마이크로몰라 사이이다(도 2를 참조).
IRM5의 상대적으로 높은 시험관내 IC50(도 2)에도 불구하고, 생체내(in vivo) IMR5 세포 임플란트의 타우로리딘 처치(도 3 내지 6)로 관찰된 효능은 타우로리딘의 가수분해 생성물이 독립적인 항-신생물 활성을 가질 수 있다는 결론을 뒷받침한다. 즉, 생체내 신경모세포종 세포의 타우로리딘 처치는 시험관내 신경모세포종 세포의 타우로리딘 처치에 비해 유의하게 더 효과적인 것으로 보인다. 타우로리딘이 생체내에서 타우로리딘 가수분해 생성물로 대사되는 것으로 알려져 있기 때문에, 이것은 타우로리딘의 가수분해 생성물이 신경모세포종 세포에 대해 상당한 항-신생물 활성을 가질 수 있다는 결론을 뒷받침할 수 있다. 사실, 타우로리딘의 가수분해 생성물은 가수분해되지 않은 타우로리딘보다 신경모세포종 세포에 대해 더 높은 효능을 가지고 있을 수 있다.
종양이 이식된 마우스의 전체 생존율은 대조군과 통계적으로 다르지 않았지만, 또한 신경모세포종에서 유래된 다른 세포주(SK-N-AS)로 마우스를 처치하기 위해 타우로리딘을 투여했을 때, 종양 크기의 통계적으로 유의한 감소가 달성되었다. 도 7 및 도 8을 참조.
타우로리딘의 선택된 가수분해 생성물을 신경모세포종을 치료하는 데 사용할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 타우로리딘의 가수분해 메커니즘은 도 9에 도시되어 있다. 신경모세포종을 치료하는 데 사용할 수 있는 선택된 타우로리딘 가수분해 생성물은 다음으로 이루어진 군으로부터의 적어도 하나를 포함할 수 있다:
타우린아미드;
타우룰툼;
메틸렌글리콜;
타우룰탐 1 : 타우린아미드 7의 비율로 타우룰탐 및 타우린아미드; 및
타우룰탐 1 : 타우린아미드 7 : 메틸렌글리콜 1의 비율로 타우룰탐, 타우린아미드 및 메틸렌글리콜.
타우린아미드는 개별 환자 반응에 기초하여 유효 기간 동안 1일 1회부터 주간 단위까지 투여량 범위 5 ㎎/㎏ 내지 280 ㎎/㎏, 최적 범위 5 ㎎/㎏ 내지 60 ㎎/㎏으로 제공된다. 타우린아미드의 평균 약동학 파라미터는 도 10에 나타나있다.
타우룰탐은 개별 환자 반응에 기초하여 유효 기간 동안 1일 1회부터 주간 단위까지 투여량 범위 5 ㎎/㎏ 내지 280 ㎎/㎏, 최적 범위 5 ㎎/㎏ 내지 60 ㎎/㎏으로 제공된다. 타우룰탐의 평균 약동학 파라미터는 도 11에 나타나있다.
메틸렌글리콜은 개별 환자 반응에 기초하여 유효 기간 동안 1일 1회부터 주간 단위까지 투여량 범위 2.5 ㎎/㎏ 내지 160 ㎎/㎏, 최적 범위 2.5 ㎎/㎏ 내지 30 ㎎/㎏으로 제공된다.
타우룰탐 및 타우린아미드 (타우룰탐 1 : 타우린아미드 7의 비율)는 개별 환자 반응에 기초하여 유효 기간 동안 1일 1회부터 주간 단위까지 타우린아미드의 투여량 범위 5 ㎎/㎏ 내지 280 ㎎/㎏, 최적 범위 35 ㎎/㎏ 내지 40 ㎎/㎏와 조합되고, 타우룰탐의 투여량 범위 5 ㎎/㎏ 내지 280 ㎎/㎏, 최적 범위 5 ㎎/㎏ 내지 40 ㎎/㎏으로 제된다.
타우룰탐, 타우린아미드 및 메틸렌글리콜 (타우룰탐 1 : 타우린아미드 7 : 메틸렌글리콜 1의 비율)은 개별 환자 반응에 기초하여 유효 기간 동안 1일 1회부터 주간 단위까지 타우린아미드의 투여량 범위 5 ㎎/㎏ 내지 280 ㎎/㎏, 최적 범위 35 ㎎/㎏ 내지 40 ㎎/㎏와 조합하고, 메틸렌글리콜의 투여량 범위 2.5 ㎎/㎏ 내지 160 ㎎/㎏, 최적 범위 5 ㎎/㎏ 내지 40 ㎎/㎏과 추가로 조합하여, 타우룰탐의 투여량 범위 5 ㎎/㎏ 내지 280 ㎎/㎏, 최적 범위 5 ㎎/㎏ 내지 40 ㎎/㎏로 제공된다.
가수분해 생성물에 대한 용량 선택을 다음과 같이 계산하였다.
AUC 0-inf 타우룰탐/ AUC 0-inf 타우린아미드 = 42.9/312.7 = 0.14
분자량 차이는 단일 메틸기에만 있기 때문에, 중량-기반 AUC의 사용은 보정할 필요가 없다. 따라서, 타우룰탐과 타우린아미드를 조합하여 제공할 때의 표적비(target ratio)는 0.14 또는 1:7이다. 그리고 타우룰탐과 타우린아미드와 메틸렌글리콜을 병용할 때의 표적비는 1:7:1이다.
유효 투여량은 다음 공식을 이용하여 유효 마우스 용량에서 인간 등가 투여량을 계산하여 계산되었다.
[인간 등가 용량 = 마우스 ㎎/㎏ 용량 x 성인 사람 1명/마우스 12마리 x 어린이 25명 BSA 비율/성인 37명 BSA 비율 = ㎎/㎏ 단위 어린이 용량 (https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidances)/ucmO78932.pdf).
본 발명의 한 바람직한 형태에서, 선택된 가수분해 생성물(활성 성분)은 조기 분해를 피해서 신경모세포종 부위에 도달할 수 있도록 "차폐된 형태"로 전신적으로 전달될 수 있다.
더욱 특히, 본 발명의 하나의 바람직한 형태에서, 가수분해 생성물은 나노 입자의 형태로 전달될 수 있으며, 나노 입자는 가수분해 생성물의 코어 및 나노 입자가 종양 부위에 도달하기 전에 가수분해 생성물의 조기 노출을 방지하도록 구성된 외부 코팅을 포함한다. 외부 코팅은 나노 입자가 삽입 부위에서 종양 부위로 이동할 때에 분해되어 종양 부위에서 가수분해 생성물은 온전하게 방출된다. 본 발명의 하나의 바람직한 형태에서, 코팅은 나노 입자가 삽입 부위로부터 종양 부위로 이동함에 따라 분해되는 흡수성 중합체 또는 지질을 포함한다. 예를 들어, 비제한적인 예로서, 코팅은 1-락타이드, 글리콜라이드, e-카프로락톤, p-디옥사논, 및 트리메틸렌 카보네이트로부터 구조화된 중합체로부터 유래된 공중합체 및 다량체의 조합으로부터 생성될 수 있다. 코팅은 또한, 선형 또는 다중-암 구조일 수 있는, 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 글리콜과 연관될 수 있다.
필요에 따라, 나노 입자는 부형제(예를 들어, 나노 입자 내의 가수분해 생성물의 향상된 가수분해 안정성을 제공하기 위한 완충제)를 포함할 수 있다.
또한, 필용에 따라, 나노 입자는 코팅을 추가로 포함할 수 있으며, 여기서 코팅은 신경모세포종의 치료를 위한 가수분해 생성물의 효능을 개선하기 위해 신경모세포종의 부위에 나노 입자를 표적화하도록 구성된다. 본 발명의 한 바람직한 형태에서, 코팅은 나노 입자의 특정 조직으로의 전달을 표적화하도록 구성된 결합 분자를 포함한다. 비제한적인 예로서, 나노 입자에 대한 코팅은 나노 입자가 신경 조직(예를 들어, 신경모세포종 종양)에 결합하도록 하기 위한 N-형 칼슘 채널(예를 들어, 항-N-형 칼슘 채널 엑소페이셜(exofacial) Fab 단편)에 대한 단일 클론 항체를 포함한다.
본 발명의 다른 형태에서, 가수분해 생성물은 활성 성분의 분해를 지연시키고/거나 활성 성분의 방출 특성을 최적화하도록 구성된 중합체 시스템을 사용하여 전달될 수 있다. 제한적이지 않는 예로서, 가수분해 생성물은 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 사용하여 "페길화"되어 활성 성분의 조기 분해를 지연시키고/거나 활성 성분의 방출 특성을 최적화할 수 있다.
선택된 타우로리딘 가수분해 생성물은 단일 제제로서 또는 다른 종양용해제 및/또는 방사선요법과 조합하여 전신적으로 전달될 수 있다. 전신 전달을 위해 타우로리딘의 가수분해 생성물과 조합될 수 있는 종양용해제의 예로는 백금 화합물(시스플라틴, 카보플라틴), 알킬화제(사이클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 토포아이소머라제 II 억제제), 빈카 알칼로이드(빈크리스틴), 및 토포아이소머라제 I 억제제(토포테칸 및 이리노테칸)가 있다.
변형
본 발명이 특정의 바람직한 실시형태에 관하여 설명되었지만, 해당 기술 분야의 통상의 기술자는 본 발명이 이에 제한되지 않으며, 본 발명의 범위 내에 포함하면서, 위에서 설명한 바람직한 실시형태에 대해 많은 부가, 삭제, 및 변형이 이루어질 수 있다는 것을 쉽게 이해하고 인식할 것이다.

Claims (27)

  1. 신경모세포종을 치료하는 방법으로서,
    상기 방법은 환자에게 조성물을 투여하는 단계을 포함하며,
    상기 조성물은,
    타우린아미드;
    타우룰탐;
    메틸렌글리콜;
    타우룰탐 1 : 타우린아미드 7 비율의 타우룰탐 및 타우린아미드; 및
    타우룰탐 1 : 타우린아미드 7 : 메틸렌글리콜 1 비율의 타우룰탐, 타우린아미드 및 메틸렌글리콜
    로 이루어진 군으로부터의 적어도 하나로 이루어지는 것인, 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 조성물이 타우린아미드로 이루어진 것인, 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    투여량 범위가 개별 환자 반응에 기초하여 유효 기간 동안 1일 1회부터 주간 단위까지 5 ㎎/㎏ 내지 280 ㎎/㎏인, 방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 투여량 범위가 개별 환자 반응에 기초하여 유효 기간 동안 1일 1회부터 주간 단위까지 최적으로 5 ㎎/㎏ 내지 60 ㎎/㎏인, 방법.
  5. 제2항에 있어서, 상기 조성물이 종양용해제 및/또는 방사선요법과 함께 투여되는, 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 조성물이 타우룰탐으로 이루어진 것인, 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 투여량 범위가 개별 환자 반응에 기초하여 유효 기간 동안 1일 1회부터 주간 단위까지 5 ㎎/㎏ 내지 280 ㎎/㎏인, 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 투여량 범위가 개별 환자 반응에 기초하여 유효 기간 동안 1일 1회부터 주간 단위까지 최적으로 5 ㎎/㎏ 내지 60 ㎎/㎏인, 방법.
  9. 제6항에 있어서,
    상기 조성물이 종양용해제 및/또는 방사선요법과 함께 투여되는, 방법.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 조성물이 메틸렌글리콜로 이루어진 것인, 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 투여량 범위가 개별 환자 반응에 기초하여 유효 기간 동안 1일 1회부터 주간 단위까지 2.5 ㎎/㎏ 내지 160 ㎎/㎏인, 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 투여량 범위가 개별 환자 반응에 기초하여 유효 기간 동안 1일 1회부터 주간 단위까지 최적으로 2.5 ㎎/㎏ 내지 30 ㎎/㎏인, 방법.
  13. 제10항에 있어서,
    상기 조성물이 종양용해제 및/또는 방사선요법과 함께 투여되는, 방법.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 조성물이 타우룰탐 1 : 타우린아미드 7의 비율의 타우룰탐 및 타우린아미드로 이루어진 것인, 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 타우룰탐 및 타우린아미드(타우룰탐 1 : 타우린아미드 7의 비율)가 개별 환자 반응에 기초하여 유효 기간 동안 1일 1회부터 주간 단위까지 타우린아미드의 투여량 범위 5 ㎎/㎏ 내지 280 ㎎/㎏, 최적 범위 35 ㎎/㎏ 내지 40 ㎎/㎏와 조합하여, 타우룰탐의 투여량 범위 5 ㎎/㎏ 내지 280 ㎎/㎏, 최적 범위 5 ㎎/㎏ 내지 40 ㎎/㎏로 제공되는, 방법.
  16. 제14항에 있어서,
    상기 조성물이 종양용해제 및/또는 방사선요법과 함께 투여되는, 방법.
  17. 제1항에 있어서,
    상기 조성물이 타우룰탐 1 : 타우린아미드 7 : 메틸렌글리콜 1의 비율로 타우룰탐, 타우린아미드 및 메틸렌글리콜로 이루어진 것인, 방법.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 타우룰탐, 타우린아미드 및 메틸렌글리콜(타우룰탐 1 : 타우린아미드 7 : 메틸렌글리콜 1의 비율)이 개별 환자 반응에 기초하여 유효 기간 동안 1일 1회부터 주간 단위까지 타우린아미드의 투여량 범위 5 ㎎/㎏ 내지 280 ㎎/㎏, 최적 범위 35 ㎎/㎏ 내지 40 ㎎/㎏와 조합하고, 메틸렌글리콜의 투여량 범위 2.5 ㎎/㎏ 내지 160 ㎎/㎏, 최적 범위 5 ㎎/㎏ 내지 40 ㎎/㎏와 추가로 조합하여, 타우룰탐의 투여량 범위 5 ㎎/㎏ 내지 280 ㎎/㎏, 최적 범위 5 ㎎/㎏ 내지 40 ㎎/㎏로 제공되는, 방법.
  19. 제17항에 있어서,
    상기 조성물이 종양용해제 및/또는 방사선요법과 함께 투여되는, 방법.
  20. 제1항에 있어서,
    상기 조성물이 비경구 전달, 근육내 전달 및 정맥내 전달로 이루어진 군으로부터의 하나를 사용하여 환자에게 전달되는, 방법.
  21. 제1항에 있어서,
    상기 조성물이 나노 입자에 포함되고, 추가로 상기 나노 입자는 나노 입자가 종양 부위에 도달할 때까지 상기 조성물의 가수 분해를 지연시키도록 구성되는, 방법.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 나노 입자가 상기 조성물의 코어 및 외부 코팅을 포함하고, 상기 외부 코팅은 상기 종양 부위에 상기 나노 입자가 도달하기 전까지 상기 조성물의 노출을 방지하도록 구성되는, 방법.
  23. 제22항에 있어서,
    상기 외부 코팅은, 상기 나노 입자가 삽입 부위로부터 종양 부위로 이동함에 따라 분해되는 흡수성 중합체 또는 지질을 포함하는, 방법.
  24. 제1항에 있어서,
    상기 조성물이 조성물의 가수 분해를 지연시키도록 구성된 중합체 시스템을 사용하여 전달되는, 방법.
  25. 제24항에 있어서,
    상기 조성물이 조성물의 조기 가수 분해를 지연시키기 위해 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 사용하여 "페길화"된 것인, 방법.
  26. 제1항에 있어서,
    상기 조성물이 타우린아미드, 타우룰탐 및 메틸렌글리콜로 이루어진 군으로부터의 적어도 2종을 포함하는, 방법.
  27. 제1항에 있어서,
    상기 조성물이 타우린아미드, 타우룰탐 및 메틸렌글리콜로 이루어진 군으로부터의 3종 모두를 포함하는, 방법.
KR1020217008971A 2018-08-28 2019-08-28 타우로리딘 가수분해 생성물을 이용한 신경모세포종 치료 KR20210050544A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862723618P 2018-08-28 2018-08-28
US62/723,618 2018-08-28
PCT/US2019/048592 WO2020047113A1 (en) 2018-08-28 2019-08-28 Neuroblastoma treatment with taurolidine hydrolysis products

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210050544A true KR20210050544A (ko) 2021-05-07

Family

ID=69645349

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217008971A KR20210050544A (ko) 2018-08-28 2019-08-28 타우로리딘 가수분해 생성물을 이용한 신경모세포종 치료

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP3843746A4 (ko)
JP (1) JP2021535163A (ko)
KR (1) KR20210050544A (ko)
CN (1) CN113347976A (ko)
AU (1) AU2019330954A1 (ko)
CA (1) CA3111057A1 (ko)
WO (1) WO2020047113A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116769723B (zh) * 2023-08-09 2023-11-03 山东省成体细胞产业技术研究院有限公司 一种gd2嵌合抗原受体修饰的t细胞及其应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5602150A (en) * 1992-10-02 1997-02-11 Research Foundation For Mental Hygiene, Inc. Treatment of central nervous system disorders associated with psychotic behavior and dementia with a combination of neuroleptic drugs and taurine, or derivatives thereof, to prevent the development of tardive dyskinesia
US20030027818A1 (en) * 2001-04-03 2003-02-06 Redmond H. Paul Treatment of cancers
US20050096314A1 (en) * 2001-04-03 2005-05-05 Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie Treatment of cancers with methylol-containing compounds and at least one electrolyte
CA2696185C (en) * 1999-12-06 2014-09-23 Geistlich Pharma Ag Use of taurolidine and derivatives thereof in the treatment of cancer by induction of apoptosis
CA2363973C (en) * 2000-11-28 2009-03-10 Ed. Geistlich Sohne Ag Fur Chemische Industrie Enhancement of effectiveness of 5-fluorouracil in treatment of tumor metastases and cancer
ATE354380T1 (de) * 2003-02-03 2007-03-15 Polaschegg Hans-Dietrich Dr Te Zusammensetzung zur prävention von infektionen durch subkutane prothesen
US20080177217A1 (en) * 2004-05-14 2008-07-24 Hans-Dietrich Polaschegg Taurolidine Formulations and Delivery: Therapeutic Treatments and Antimicrobial Protection Against Bacterial Biofilm Formation
ES2377206T3 (es) * 2006-01-06 2012-03-23 Ed Geistlich Sohne Ag Fur Chemische Industrie Composiciones irradiadas y tratamiento de cánceres con radiación en combinación con taurolidina y/o taurultam
BR112012030641B8 (pt) * 2010-06-01 2022-06-14 Geistlich Pharma Ag Usos e composições para terapia farmacêutica oral
WO2013148912A1 (en) * 2012-03-30 2013-10-03 Novartis Ag Compounds for use in the treatment of neuroblastoma, ewing's sarcoma or rhabdomyosarcoma
AU2017206750B2 (en) * 2016-01-11 2022-10-13 Cormedix Inc. Therapeutic nanoparticles for the treatment of neuroblastoma and other cancers

Also Published As

Publication number Publication date
CN113347976A (zh) 2021-09-03
EP3843746A4 (en) 2022-10-19
WO2020047113A1 (en) 2020-03-05
AU2019330954A1 (en) 2021-04-22
EP3843746A1 (en) 2021-07-07
JP2021535163A (ja) 2021-12-16
CA3111057A1 (en) 2020-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3220900B1 (en) Targeted structure-specific particulate delivery systems
Naraharisetti et al. In vivo performance of implantable biodegradable preparations delivering Paclitaxel and Etanidazole for the treatment of glioma
JP2021523173A (ja) 生物応答性ヒドロゲルマトリックス及び使用方法
US20230390300A1 (en) Neuroblastoma treatment with taurolidine hydrolysis products
TW201705977A (zh) 作為治療疫苗之奈米顆粒
KR20210050544A (ko) 타우로리딘 가수분해 생성물을 이용한 신경모세포종 치료
US20220323450A1 (en) Methods and compositions for treating neuroblastoma in a juvenile mammalian body
WO2021175432A1 (en) Method for administration of an anti cancer agent
TWI472330B (zh) 用於癌症治療之增敏劑、套組及用途
KR20210050543A (ko) 유년기 포유류 신체내의 신경모세포종을 치료하기 위한 방법 및 조성물
US20220323451A1 (en) Taurolidine treatment for myc-expressing tumors in mammalian bodies
JP2023549698A (ja) がんの治療のためのナノ粒子の組成物
CN110494137B (zh) 哺乳类雷帕霉素靶蛋白抑制剂及氯喹于治疗癌症的用途
EP3843747A1 (en) Taurolidine treatment for myc-expressing tumors in mammalian bodies
US20230372382A1 (en) Use of adenosine diphosphate ribose for adjuvant therapy with radiation and/or anti-cancer treatment
Sadat Nanodelivery of novel inhibitors of DNA repair for enhanced cancer therapy
Reda DEVELOPMENT OF NOVEL NANOPARTICLE BASED PLK1, EGFR, AND PD-L1 TARGETED THERAPIES FOR LUNG CANCER
JPWO2015020040A1 (ja) 有機酸重合体を有効成分とする癌細胞の生着予防又は生着抑制のための医薬
US20160367553A1 (en) Methods and Compositions for Treating Cancers having Acquired Resitance to prior Chemotherapeutic and Targeted Drugs Using Carboxyamidotriazole Orotate