KR20210049107A - 바이오마커 검출 방법 - Google Patents
바이오마커 검출 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20210049107A KR20210049107A KR1020217005592A KR20217005592A KR20210049107A KR 20210049107 A KR20210049107 A KR 20210049107A KR 1020217005592 A KR1020217005592 A KR 1020217005592A KR 20217005592 A KR20217005592 A KR 20217005592A KR 20210049107 A KR20210049107 A KR 20210049107A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- particle
- sample
- peptide
- biomarker
- particles
- Prior art date
Links
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 title claims abstract description 201
- 238000001514 detection method Methods 0.000 title claims description 17
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 271
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 159
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 claims abstract description 55
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 159
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 53
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims description 49
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 claims description 46
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 42
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 claims description 41
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 40
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 36
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 27
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 claims description 23
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 claims description 23
- 239000011616 biotin Substances 0.000 claims description 23
- 102100022463 Alpha-1-acid glycoprotein 1 Human genes 0.000 claims description 21
- 101710186701 Alpha-1-acid glycoprotein 1 Proteins 0.000 claims description 21
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 claims description 19
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 claims description 19
- 101710176219 Kallikrein-1 Proteins 0.000 claims description 19
- 108010027007 Uromodulin Proteins 0.000 claims description 19
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims description 18
- 108010059705 Urocortins Proteins 0.000 claims description 18
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 claims description 17
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 claims description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 16
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 11
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 10
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 9
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 8
- 241000894007 species Species 0.000 claims description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 7
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 7
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 7
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 2
- 102000057032 Tissue Kallikreins Human genes 0.000 claims 7
- 102000018614 Uromodulin Human genes 0.000 claims 7
- OOIBFPKQHULHSQ-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-1-adamantyl) 2-methylprop-2-enoate Chemical compound C1C(C2)CC3CC2(O)CC1(OC(=O)C(=C)C)C3 OOIBFPKQHULHSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 49
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 48
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 45
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 42
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 37
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 37
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 34
- -1 blockers Substances 0.000 description 32
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 31
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 31
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 31
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 31
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 27
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 27
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 27
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 25
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 25
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 21
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 21
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 21
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 21
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 21
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 20
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 20
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 18
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 18
- 239000002122 magnetic nanoparticle Substances 0.000 description 17
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 14
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 13
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 13
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 13
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 13
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 13
- 238000007885 magnetic separation Methods 0.000 description 13
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 13
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 12
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 12
- 102100038297 Kallikrein-1 Human genes 0.000 description 12
- 102100040613 Uromodulin Human genes 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 239000012468 concentrated sample Substances 0.000 description 12
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 12
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 11
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 10
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 10
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 10
- LEOJISUPFSWNMA-UHFFFAOYSA-N ABEI Chemical compound O=C1NNC(=O)C=2C1=CC(N(CCCCN)CC)=CC=2 LEOJISUPFSWNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000596422 Pithecellobium Species 0.000 description 9
- 235000002194 Pithecellobium dulce Nutrition 0.000 description 9
- 235000007891 Pithecellobium lobatum Nutrition 0.000 description 9
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 9
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 8
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 8
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 8
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 8
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 8
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 7
- 101100131768 Drosophila melanogaster mtsh gene Proteins 0.000 description 7
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 7
- 230000001745 anti-biotin effect Effects 0.000 description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 7
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 7
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 7
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 6
- HUDPLKWXRLNSPC-UHFFFAOYSA-N 4-aminophthalhydrazide Chemical compound O=C1NNC(=O)C=2C1=CC(N)=CC=2 HUDPLKWXRLNSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 6
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 6
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 6
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 6
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 6
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 6
- 230000003196 chaotropic effect Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 6
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 6
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 6
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 6
- 108010087904 neutravidin Proteins 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 6
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 6
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 6
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 6
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 5
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 5
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 5
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 5
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 5
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 5
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 5
- 102100033279 Prostaglandin-H2 D-isomerase Human genes 0.000 description 5
- 101710145576 Prostaglandin-H2 D-isomerase Proteins 0.000 description 5
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N TCEP Chemical compound OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 5
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 5
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 5
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 5
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 5
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 5
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 5
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 5
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 description 4
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 description 4
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 description 4
- 102100028652 Gamma-enolase Human genes 0.000 description 4
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 4
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical group [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 4
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 4
- 102000004903 Troponin Human genes 0.000 description 4
- 108090001027 Troponin Proteins 0.000 description 4
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 108010043595 captavidin Proteins 0.000 description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 4
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 208000001786 gonorrhea Diseases 0.000 description 4
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 4
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 4
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 4
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 4
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 4
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 4
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 3
- 101710095342 Apolipoprotein B Proteins 0.000 description 3
- 102100040202 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 3
- 102100021257 Beta-secretase 1 Human genes 0.000 description 3
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 3
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 102000003712 Complement factor B Human genes 0.000 description 3
- 108090000056 Complement factor B Proteins 0.000 description 3
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 3
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 3
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 3
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 102100039289 Glial fibrillary acidic protein Human genes 0.000 description 3
- 101710193519 Glial fibrillary acidic protein Proteins 0.000 description 3
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 3
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 3
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 3
- 101000894895 Homo sapiens Beta-secretase 1 Proteins 0.000 description 3
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 3
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 3
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 3
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VAYOSLLFUXYJDT-RDTXWAMCSA-N Lysergic acid diethylamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 VAYOSLLFUXYJDT-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 3
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000003186 Stachytarpheta cayennensis Species 0.000 description 3
- 235000009233 Stachytarpheta cayennensis Nutrition 0.000 description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 108010034949 Thyroglobulin Proteins 0.000 description 3
- 102000009843 Thyroglobulin Human genes 0.000 description 3
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 3
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 3
- 241000224526 Trichomonas Species 0.000 description 3
- 108010065729 Troponin I Proteins 0.000 description 3
- 102100025038 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase isozyme L1 Human genes 0.000 description 3
- 101710186825 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase isozyme L1 Proteins 0.000 description 3
- 102000005630 Urocortins Human genes 0.000 description 3
- OPQRFPHLZZPCCH-PGMHBOJBSA-N [(z)-[5-chloro-1-[(2,5-dichlorophenyl)methyl]-2-oxoindol-3-ylidene]amino] acetate Chemical compound C12=CC=C(Cl)C=C2C(=N/OC(=O)C)/C(=O)N1CC1=CC(Cl)=CC=C1Cl OPQRFPHLZZPCCH-PGMHBOJBSA-N 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- 102000013529 alpha-Fetoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 3
- 230000003208 anti-thyroid effect Effects 0.000 description 3
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 3
- 229940043671 antithyroid preparations Drugs 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 102000015736 beta 2-Microglobulin Human genes 0.000 description 3
- 108010081355 beta 2-Microglobulin Proteins 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 3
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 229940009976 deoxycholate Drugs 0.000 description 3
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 210000005046 glial fibrillary acidic protein Anatomy 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 3
- 229940099472 immunoglobulin a Drugs 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000005389 magnetism Effects 0.000 description 3
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 3
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 3
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 3
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 3
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 238000004451 qualitative analysis Methods 0.000 description 3
- 238000012502 risk assessment Methods 0.000 description 3
- 238000012764 semi-quantitative analysis Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 3
- FCENQCVTLJEGOT-KIHVXQRMSA-N stresscopin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 FCENQCVTLJEGOT-KIHVXQRMSA-N 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 229960002175 thyroglobulin Drugs 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000777 urocortin Substances 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- 244000000190 yeast pathogen Species 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(O)=O IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004780 2D liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- SHXWCVYOXRDMCX-UHFFFAOYSA-N 3,4-methylenedioxymethamphetamine Chemical compound CNC(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 SHXWCVYOXRDMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 240000005611 Agrostis gigantea Species 0.000 description 2
- 240000007241 Agrostis stolonifera Species 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 102100033312 Alpha-2-macroglobulin Human genes 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010059886 Apolipoprotein A-I Proteins 0.000 description 2
- 102000005666 Apolipoprotein A-I Human genes 0.000 description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 2
- 101800000060 C-type natriuretic peptide Proteins 0.000 description 2
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 2
- 102100037904 CD9 antigen Human genes 0.000 description 2
- 101710205625 Capsid protein p24 Proteins 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 description 2
- 108010075016 Ceruloplasmin Proteins 0.000 description 2
- 102100038196 Chitinase-3-like protein 1 Human genes 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 2
- 241000218671 Ephedra Species 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- JMBQKKAJIKAWKF-UHFFFAOYSA-N Glutethimide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O JMBQKKAJIKAWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000883515 Homo sapiens Chitinase-3-like protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000651439 Homo sapiens Prothrombin Proteins 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 244000178870 Lavandula angustifolia Species 0.000 description 2
- 235000010663 Lavandula angustifolia Nutrition 0.000 description 2
- 235000000391 Lepidium draba Nutrition 0.000 description 2
- 108010033266 Lipoprotein(a) Proteins 0.000 description 2
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEYCTXHKTXCGPB-UHFFFAOYSA-N Methaqualone Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2N=C1C JEYCTXHKTXCGPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000036675 Myoglobin Human genes 0.000 description 2
- 108010062374 Myoglobin Proteins 0.000 description 2
- 102400001263 NT-proBNP Human genes 0.000 description 2
- 102000011779 Nitric Oxide Synthase Type II Human genes 0.000 description 2
- 108010076864 Nitric Oxide Synthase Type II Proteins 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 241001479588 Packera glabella Species 0.000 description 2
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 2
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 2
- 101710177166 Phosphoprotein Proteins 0.000 description 2
- 108010022181 Phosphopyruvate Hydratase Proteins 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 108010071690 Prealbumin Proteins 0.000 description 2
- 102000007584 Prealbumin Human genes 0.000 description 2
- 108010015078 Pregnancy-Associated alpha 2-Macroglobulins Proteins 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102100038358 Prostate-specific antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 2
- 101100537532 Rattus norvegicus Tnni3 gene Proteins 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 101710149279 Small delta antigen Proteins 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 102100031874 Spectrin alpha chain, non-erythrocytic 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710157175 Spectrin alpha chain, non-erythrocytic 1 Proteins 0.000 description 2
- 208000002704 Sporadic Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 241000223996 Toxoplasma Species 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 102000013394 Troponin I Human genes 0.000 description 2
- 102100026893 Troponin T, cardiac muscle Human genes 0.000 description 2
- 101710165323 Troponin T, cardiac muscle Proteins 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 description 2
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 2
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N amobarbital Chemical compound CC(C)CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001064 anti-interferon Effects 0.000 description 2
- 230000003460 anti-nuclear Effects 0.000 description 2
- 230000001938 anti-toxoplasmal effect Effects 0.000 description 2
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 2
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 2
- ZRIHAIZYIMGOAB-UHFFFAOYSA-N butabarbital Chemical compound CCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O ZRIHAIZYIMGOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003398 denaturant Substances 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000011981 development test Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- IRXRGVFLQOSHOH-UHFFFAOYSA-L dipotassium;oxalate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)C([O-])=O IRXRGVFLQOSHOH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 229940096118 ella Drugs 0.000 description 2
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 2
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 2
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008676 import Effects 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000028416 insulin-like growth factor binding Human genes 0.000 description 2
- 108091022911 insulin-like growth factor binding Proteins 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 2
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 2
- 239000001102 lavandula vera Substances 0.000 description 2
- 235000018219 lavender Nutrition 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M lithium perchlorate Chemical compound [Li+].[O-]Cl(=O)(=O)=O MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910001486 lithium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006249 magnetic particle Substances 0.000 description 2
- 239000006148 magnetic separator Substances 0.000 description 2
- 238000001906 matrix-assisted laser desorption--ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 2
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 2
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 2
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 description 2
- RXNXLAHQOVLMIE-UHFFFAOYSA-N phenyl 10-methylacridin-10-ium-9-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2[N+](C)=C2C=CC=CC2=C1C(=O)OC1=CC=CC=C1 RXNXLAHQOVLMIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 2
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 108010008064 pro-brain natriuretic peptide (1-76) Proteins 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- XJKQCILVUHXVIQ-UHFFFAOYSA-N properidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OC(C)C)CCN(C)CC1 XJKQCILVUHXVIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950004345 properidine Drugs 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M sodium thiocyanate Chemical compound [Na+].[S-]C#N VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- YRCWQPVGYLYSOX-UHFFFAOYSA-N synephrine Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C=C1 YRCWQPVGYLYSOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 2
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- YAGBSNMZQKEFCO-SNVBAGLBSA-N (2r)-n-ethyl-1-phenylpropan-2-amine Chemical compound CCN[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 YAGBSNMZQKEFCO-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- XFDJYSQDBULQSI-QFIPXVFZSA-N (R)-doxapram Chemical compound C([C@H]1CN(C(C1(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)CN1CCOCC1 XFDJYSQDBULQSI-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QNLDTXPVZPRSAM-UHFFFAOYSA-N 17146-95-1 Chemical compound CC(O)C(O)=O.C1C2=CC=C(O)C=C2C2(C)C(C)C1N(CC=C(C)C)CC2 QNLDTXPVZPRSAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutyric acid Chemical compound CCC(O)C(O)=O AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGBBVGZWCFBOGO-UHFFFAOYSA-N 3,4-Methylenedioxyamphetamine Chemical compound CC(N)CC1=CC=C2OCOC2=C1 NGBBVGZWCFBOGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 1
- ORRZGUBHBVWWOP-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-4-methylpiperidine-2,6-dione Chemical compound CCC1(C)CC(=O)NC(=O)C1 ORRZGUBHBVWWOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 101800001761 Alpha-1-microglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000003966 Alpha-1-microglobulin Human genes 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 108010048112 Amyloidogenic Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000009091 Amyloidogenic Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010001779 Ancrod Proteins 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 1
- 102000000546 Apoferritins Human genes 0.000 description 1
- 108010002084 Apoferritins Proteins 0.000 description 1
- 102100040214 Apolipoprotein(a) Human genes 0.000 description 1
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229930091051 Arenine Natural products 0.000 description 1
- JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N Bioquercetin Natural products CC1OC(OCC(O)C2OC(OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C2O)C(O)C(O)C1O JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007269 CA-125 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010008629 CA-125 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102400001025 CNP-22 Human genes 0.000 description 1
- 101800000457 CNP-22 Proteins 0.000 description 1
- 102400001024 CNP-53 Human genes 0.000 description 1
- 101800000433 CNP-53 Proteins 0.000 description 1
- 102000000905 Cadherin Human genes 0.000 description 1
- 108050007957 Cadherin Proteins 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 241000222173 Candida parapsilosis Species 0.000 description 1
- 241000222178 Candida tropicalis Species 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- ZCKAMNXUHHNZLN-UHFFFAOYSA-N Chlorphentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 ZCKAMNXUHHNZLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 108010028780 Complement C3 Proteins 0.000 description 1
- 102000016918 Complement C3 Human genes 0.000 description 1
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 102000003849 Cytochrome P450 Human genes 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- OBDSVYOSYSKVMX-UHFFFAOYSA-N Dimethylamphetamine Chemical compound CN(C)C(C)CC1=CC=CC=C1 OBDSVYOSYSKVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241001078637 Enterobacter cloacae complex Species 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Chemical group 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 101000867232 Escherichia coli Heat-stable enterotoxin II Proteins 0.000 description 1
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 1
- 108010048049 Factor IXa Proteins 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 108010054265 Factor VIIa Proteins 0.000 description 1
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 description 1
- 108090000569 Fibroblast Growth Factor-23 Proteins 0.000 description 1
- 102100024802 Fibroblast growth factor 23 Human genes 0.000 description 1
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 240000003537 Ficus benghalensis Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241000589602 Francisella tularensis Species 0.000 description 1
- 108091092584 GDNA Proteins 0.000 description 1
- 108010001517 Galectin 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100039558 Galectin-3 Human genes 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 108010041834 Growth Differentiation Factor 15 Proteins 0.000 description 1
- 102100040896 Growth/differentiation factor 15 Human genes 0.000 description 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108010027044 HIV Core Protein p24 Proteins 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- WYCLKVQLVUQKNZ-UHFFFAOYSA-N Halazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(CC(F)(F)F)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 WYCLKVQLVUQKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014702 Haptoglobin Human genes 0.000 description 1
- 108050005077 Haptoglobin Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 102000004989 Hepsin Human genes 0.000 description 1
- 108090001101 Hepsin Proteins 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 102100038970 Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Human genes 0.000 description 1
- 101000827785 Homo sapiens Alpha-fetoprotein Proteins 0.000 description 1
- 101001027836 Homo sapiens Coagulation factor V Proteins 0.000 description 1
- 101001049020 Homo sapiens Coagulation factor VII Proteins 0.000 description 1
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 101000918470 Homo sapiens Coagulation factor X Proteins 0.000 description 1
- 101000882127 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Proteins 0.000 description 1
- 101000972485 Homo sapiens Lupus La protein Proteins 0.000 description 1
- 101000609255 Homo sapiens Plasminogen activator inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000947178 Homo sapiens Platelet basic protein Proteins 0.000 description 1
- 101000848653 Homo sapiens Tripartite motif-containing protein 26 Proteins 0.000 description 1
- 102000003864 Human Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010082302 Human Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 241000702617 Human parvovirus B19 Species 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102100023915 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588749 Klebsiella oxytoca Species 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- 102000057248 Lipoprotein(a) Human genes 0.000 description 1
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 1
- 102100022742 Lupus La protein Human genes 0.000 description 1
- 108090000362 Lymphotoxin-beta Proteins 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- XZTYGFHCIAKPGJ-UHFFFAOYSA-N Meclofenoxate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 XZTYGFHCIAKPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010008707 Mucin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000007298 Mucin-1 Human genes 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061952 Orosomucoid Proteins 0.000 description 1
- 102000012404 Orosomucoid Human genes 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 241000577979 Peromyscus spicilegus Species 0.000 description 1
- 241000235645 Pichia kudriavzevii Species 0.000 description 1
- LHNKBXRFNPMIBR-UHFFFAOYSA-N Picrotoxin Natural products CC(C)(O)C1(O)C2OC(=O)C1C3(O)C4OC4C5C(=O)OC2C35C LHNKBXRFNPMIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000778 Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000004211 Platelet factor 4 Human genes 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- MWQCHHACWWAQLJ-UHFFFAOYSA-N Prazepam Chemical compound O=C1CN=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC(Cl)=CC=C2N1CC1CC1 MWQCHHACWWAQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010048233 Procalcitonin Proteins 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 101710194807 Protective antigen Proteins 0.000 description 1
- 229940096437 Protein S Drugs 0.000 description 1
- 102000004433 Proto-Oncogene Proteins c-pim-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010017121 Proto-Oncogene Proteins c-pim-1 Proteins 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 102000004879 Racemases and epimerases Human genes 0.000 description 1
- 108090001066 Racemases and epimerases Proteins 0.000 description 1
- 102100033914 Retinoic acid receptor responder protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710170513 Retinoic acid receptor responder protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004389 Ribonucleoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010081734 Ribonucleoproteins Proteins 0.000 description 1
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100034201 Sclerostin Human genes 0.000 description 1
- 108050006698 Sclerostin Proteins 0.000 description 1
- 241000405965 Scomberomorus brasiliensis Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 240000005038 Spathoglottis aurea Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N Temazepam Chemical compound N=1C(O)C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002359 Tetronic® Polymers 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical group IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 102000011409 Transcobalamins Human genes 0.000 description 1
- 108010023603 Transcobalamins Proteins 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 101800001690 Transmembrane protein gp41 Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 102000013534 Troponin C Human genes 0.000 description 1
- 102000004987 Troponin T Human genes 0.000 description 1
- 108090001108 Troponin T Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108091026838 U1 spliceosomal RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N Zaltoprofen Chemical compound O=C1CC2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBHRHUJRKGNOKX-UHFFFAOYSA-N [(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-yl)amino]methanol Chemical compound NC1=NC(N)=NC(NCO)=N1 MBHRHUJRKGNOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010958 [3+2] cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 241000222126 [Candida] glabrata Species 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-O acridine;hydron Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3[NH+]=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- UPOYFZYFGWBUKL-UHFFFAOYSA-N amiphenazole Chemical compound S1C(N)=NC(N)=C1C1=CC=CC=C1 UPOYFZYFGWBUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001798 amiphenazole Drugs 0.000 description 1
- 210000004381 amniotic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229960001301 amobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 108010064539 amyloid beta-protein (1-42) Proteins 0.000 description 1
- 238000012801 analytical assay Methods 0.000 description 1
- 229960004233 ancrod Drugs 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003429 anti-cardiolipin effect Effects 0.000 description 1
- 230000002583 anti-histone Effects 0.000 description 1
- 230000000538 anti-polioviral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002096 anti-tetanic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 1
- 229960003153 aprobarbital Drugs 0.000 description 1
- UORJNBVJVRLXMQ-UHFFFAOYSA-N aprobarbital Chemical compound C=CCC1(C(C)C)C(=O)NC(=O)NC1=O UORJNBVJVRLXMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000003796 beauty Effects 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 229950003745 benzfetamine Drugs 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- YXKTVDFXDRQTKV-HNNXBMFYSA-N benzphetamine Chemical compound C([C@H](C)N(C)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YXKTVDFXDRQTKV-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009640 blood culture Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229940087828 buprenex Drugs 0.000 description 1
- UAIXRPCCYXNJMQ-RZIPZOSSSA-N buprenorphine hydrochlorie Chemical compound [Cl-].C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)C[NH+]2CC1CC1 UAIXRPCCYXNJMQ-RZIPZOSSSA-N 0.000 description 1
- 229940015694 butabarbital Drugs 0.000 description 1
- 229960002546 butalbital Drugs 0.000 description 1
- UZVHFVZFNXBMQJ-UHFFFAOYSA-N butalbital Chemical compound CC(C)CC1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O UZVHFVZFNXBMQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMTYREVWZXJPLF-AFHUBHILSA-N butorphanol D-tartrate Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O.N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 GMTYREVWZXJPLF-AFHUBHILSA-N 0.000 description 1
- 108091006374 cAMP receptor proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 208000032343 candida glabrata infection Diseases 0.000 description 1
- 229940055022 candida parapsilosis Drugs 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000005189 cardiac health Effects 0.000 description 1
- OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N carisoprodol Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(=O)NC(C)C OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004587 carisoprodol Drugs 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical group [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229950007046 chlorphentermine Drugs 0.000 description 1
- 229940099352 cholate Drugs 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 210000000078 claw Anatomy 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960004362 clorazepate Drugs 0.000 description 1
- XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-N clorazepic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)N=C1C1=CC=CC=C1 XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 229940105778 coagulation factor viii Drugs 0.000 description 1
- 229940105784 coagulation factor xiii Drugs 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- CYZWCBZIBJLKCV-RMKNXTFCSA-N cropropamide Chemical compound CN(C)C(=O)C(CC)N(CCC)C(=O)\C=C\C CYZWCBZIBJLKCV-RMKNXTFCSA-N 0.000 description 1
- 229950008982 cropropamide Drugs 0.000 description 1
- LSAMUAYPDHUBQD-RMKNXTFCSA-N crotetamide Chemical compound CN(C)C(=O)C(CC)N(CC)C(=O)\C=C\C LSAMUAYPDHUBQD-RMKNXTFCSA-N 0.000 description 1
- 229950008678 crotetamide Drugs 0.000 description 1
- 108010071981 cyanhemoglobin Proteins 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940080861 demerol Drugs 0.000 description 1
- 108010004029 deoxyribonuclease B Proteins 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXEPPPIWZFICOJ-UHFFFAOYSA-N diethylpropion Chemical compound CCN(CC)C(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 XXEPPPIWZFICOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004890 diethylpropion Drugs 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 229940043278 dimethylamphetamine Drugs 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002955 doxapram Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N eriodictyol 7-O-rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C=C3C(C(C(O)=C(O3)C=3C=C(O)C(O)=CC=3)=O)=C(O)C=2)O1 IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003617 erythrocyte membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229960002336 estazolam Drugs 0.000 description 1
- CDCHDCWJMGXXRH-UHFFFAOYSA-N estazolam Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(N2C=NN=C2CN=2)C=1C=2C1=CC=CC=C1 CDCHDCWJMGXXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229960001003 etilamfetamine Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- 230000005294 ferromagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000535 fibrinogen concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 229960003528 flurazepam Drugs 0.000 description 1
- SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N flurazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(CCN(CC)CC)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 1
- 229960002158 halazepam Drugs 0.000 description 1
- 201000010284 hepatitis E Diseases 0.000 description 1
- 229940036131 hepatitis a immunoglobulin Drugs 0.000 description 1
- 229940036107 hepatitis b immunoglobulin Drugs 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 102000046101 human AFP Human genes 0.000 description 1
- 102000057593 human F8 Human genes 0.000 description 1
- 102000052048 human PPBP Human genes 0.000 description 1
- 102000043283 human SERPINE1 Human genes 0.000 description 1
- 229940106780 human fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 238000012125 lateral flow test Methods 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 230000005415 magnetization Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 229960003442 meclofenoxate Drugs 0.000 description 1
- RHCSKNNOAZULRK-UHFFFAOYSA-N mescaline Chemical compound COC1=CC(CCN)=CC(OC)=C1OC RHCSKNNOAZULRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 1
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003680 myocardial damage Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- ZIUHHBKFKCYYJD-UHFFFAOYSA-N n,n'-methylenebisacrylamide Chemical compound C=CC(=O)NCNC(=O)C=C ZIUHHBKFKCYYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMTLMTYIGIOBQR-UHFFFAOYSA-N n-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-4-formylbenzamide Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1C(=O)NN1C(=O)CCC1=O RMTLMTYIGIOBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004898 n-terminal fragment Anatomy 0.000 description 1
- 239000002102 nanobead Substances 0.000 description 1
- UHSBKBYWHCBDCJ-DYGWFTAGSA-N natriuretic peptide, c-type Chemical compound N1C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CN)CSSC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CC1=CC=CC=C1 UHSBKBYWHCBDCJ-DYGWFTAGSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- NCYVXEGFNDZQCU-UHFFFAOYSA-N nikethamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CN=C1 NCYVXEGFNDZQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000101 novel biomarker Substances 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 1
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003684 oxedrine Drugs 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 229940069533 paregoric Drugs 0.000 description 1
- 239000008414 paregoric Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 229960000761 pemoline Drugs 0.000 description 1
- NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N pemoline Chemical compound O1C(N)=NC(=O)C1C1=CC=CC=C1 NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- VJKUPQSHOVKBCO-AHMKVGDJSA-N picrotoxin Chemical compound O=C([C@@]12O[C@@H]1C[C@]1(O)[C@@]32C)O[C@@H]3[C@H]2[C@@H](C(=C)C)[C@@H]1C(=O)O2.O=C([C@@]12O[C@@H]1C[C@]1(O)[C@@]32C)O[C@@H]3[C@H]2[C@@H](C(C)(O)C)[C@@H]1C(=O)O2 VJKUPQSHOVKBCO-AHMKVGDJSA-N 0.000 description 1
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 1
- 238000012123 point-of-care testing Methods 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000779 poly(divinylbenzene) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002492 poly(sulfone) Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002239 polyacrylonitrile Polymers 0.000 description 1
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 1
- 229960004856 prazepam Drugs 0.000 description 1
- 238000007781 pre-processing Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- CWCXERYKLSEGEZ-KDKHKZEGSA-N procalcitonin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(O)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CSSC1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 CWCXERYKLSEGEZ-KDKHKZEGSA-N 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- OJCPSBCUMRIPFL-UHFFFAOYSA-N prolintane Chemical compound C1CCCN1C(CCC)CC1=CC=CC=C1 OJCPSBCUMRIPFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004654 prolintane Drugs 0.000 description 1
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N quercetin rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940036105 rabies immunoglobulin Drugs 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N rutin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@@H]1OC[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N 0.000 description 1
- ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N rutin Natural products CC1OC(OCC2OC(O)C(O)C(O)C2O)C(O)C(O)C1OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5 ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005493 rutin Nutrition 0.000 description 1
- 229960004555 rutoside Drugs 0.000 description 1
- 239000012898 sample dilution Substances 0.000 description 1
- 238000005464 sample preparation method Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229960002060 secobarbital Drugs 0.000 description 1
- KQPKPCNLIDLUMF-UHFFFAOYSA-N secobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O KQPKPCNLIDLUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 208000013363 skeletal muscle disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 229920003048 styrene butadiene rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004000 talbutal Drugs 0.000 description 1
- BJVVMKUXKQHWJK-UHFFFAOYSA-N talbutal Chemical compound CCC(C)C1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O BJVVMKUXKQHWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940066690 talwin Drugs 0.000 description 1
- 229960003188 temazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 150000004905 tetrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229960003279 thiopental Drugs 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 description 1
- 238000009601 thyroid function test Methods 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229960003386 triazolam Drugs 0.000 description 1
- JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N triazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000428 triblock copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N ulipristal acetate Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(OC(C)=O)C(C)=O)[C@]2(C)C1 OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 description 1
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 description 1
- 239000006226 wash reagent Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 229960001475 zolpidem Drugs 0.000 description 1
- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N zolpidem Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
- G01N33/54313—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals the carrier being characterised by its particulate form
- G01N33/54326—Magnetic particles
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
- G01N33/56911—Bacteria
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6863—Cytokines, i.e. immune system proteins modifying a biological response such as cell growth proliferation or differentiation, e.g. TNF, CNF, GM-CSF, lymphotoxin, MIF or their receptors
- G01N33/6869—Interleukin
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/74—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving hormones or other non-cytokine intercellular protein regulatory factors such as growth factors, including receptors to hormones and growth factors
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
- G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
- G01N2333/4701—Details
- G01N2333/4737—C-reactive protein
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/52—Assays involving cytokines
- G01N2333/54—Interleukins [IL]
- G01N2333/5412—IL-6
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/52—Assays involving cytokines
- G01N2333/54—Interleukins [IL]
- G01N2333/5428—IL-10
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
- G01N2333/914—Hydrolases (3)
- G01N2333/948—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- G01N2333/95—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99)
- G01N2333/964—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue
- G01N2333/96402—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from non-mammals
- G01N2333/96405—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from non-mammals in general
- G01N2333/96408—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from non-mammals in general with EC number
- G01N2333/96411—Serine endopeptidases (3.4.21)
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2400/00—Assays, e.g. immunoassays or enzyme assays, involving carbohydrates
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/12—Pulmonary diseases
- G01N2800/122—Chronic or obstructive airway disorders, e.g. asthma COPD
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/28—Neurological disorders
- G01N2800/2864—Sleep disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Virology (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
본 발명은 (예를 들어, 폐쇄성 수면 무호흡증에 대한) 바이오마커를 단리하고 특성규명하기 위해 각각의 포획 모이어티를 독립적으로 포함하는 표면을 포함하는 복수의 입자를 이용하기 위한 방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2018년 7월 27일 출원된 미국 가특허출원 번호 62/711,415 및 2018년 10월 17일 출원된 미국 가특허출원 번호 62/747,017에 대한 우선권이 이익을 주장한다. 상기 출원 각각의 전체 내용은 단지 참고를 목적으로 본 출원에 인용된다.
발명의 분야
본 발명은 (예를 들어, 폐쇄성 수면 무호흡증에 대한) 바이오마커를 단리하고 특성규명하기 위해 각각 본 출원에 기재된 바와 같은 포획 모이어티를 독립적으로 포함하는 표면을 포함하는 복수의 입자(예를 들어, 미세미립자, 나노미립자, 자기, 비자기)를 이용하기 위한 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
실험실 테스트는 건강 평가, 의료 서비스, 및 궁극적으로 공중 보건에서 중요한 역할을 수행하고 있고, 모든 생애 주기의 인간에게 영향을 미친다. 거의 모든 사람은 일생 동안 1회 이상의 실험실 테스트를 경험할 것이다. 미국에서만 매년 70억 내지 100억회의 실험실 테스트가 수행되는 것으로 추정되고, 실험실 테스트 결과는 의학적 결정의 대략 70%에 영향을 미친다.
또한, 메디케어 제도 접근 보호법(Protecting Access to Medicare Act, PAMA)에 의해 요구된 바와 같이 2017년 1월 1일에 메디케어 및 메디케이드 서비스 센터(Centers for Medicare and Medicaid Services, CMS)는 새로운 임상 실험실 검사 수가(Clinical Laboratory Fee Schedule, CLFS)를 시행하였기 때문에, PAMA는 실험실 테스트 상환을 감소시키고 있다. 이는 실험실 결과가 처음에 정확하고, 문제 해결 노력이 감소되거나, 소요 시간이 줄고, 실험실 워크플로우에 영향을 미치지 않는 것이 훨씬 더 중요함을 의미한다.
간섭(interference)은 예를 들어 항체 결합을 간섭함으로써 진단 테스트의 결과의 정확한 값을 변경시킬 수 있거나, 또는 브리지 형성(bridging), 입체 장애, 또는 자가항체 메커니즘에 의해 어세이를 증가 또는 감소시킬 수 있는, 환자 시료에 존재하는 물질이다. 이뮤노어세이가 간섭에 취약하다는 것은 공지되어 있지만, 잘못된 결과가 기기(분석기) 또는 실험실에 의해 인지되지 않고 표시되지 않거나, 또는 임상의가 환자의 결과가 임상상(clinical picture)과 부합하지 않는다는 것을 실험실에 고지하지 않는 경우. 임상 실험실은 여전히 잘못된 결과를 보고할 수 있다. 잘못된 결과는 문제를 발생시킬 수 있는 시료를 선제적으로 확인할 실질적인 방법 없이 임의의 시료에서 예상치 못하게 발생할 수 있다. 그러한 간섭의 결과는 잘못된 결과가 위음성 및 위양성 테스트 결과를 초래할 수 있다는 것이고, 이는 환자 관리에 영향을 미칠 수 있고, 불필요한 침습적인 절차, 진단 절차 또는 치료 절차를 유발할 수 있거나, 또는 환자 치료에 실패할 수 있다.
그럼에도 불구하고, 간섭, 바이오마커(들) 스크리닝 및 진단 테스트에서 기인하는 합병증은 난제일 수 있는데, 예를 들어 그 이유는 생물학적 샘플 내에서 그들의 낮은 존재(presence) 또는 존재비(abundance) 때문이다.
폐쇄성 수면 무호흡증(Obstructive Sleep Apnea, OSA)에 대한 소변 및/또는 혈액 바이오마커는 아동 및 성인에서 질병의 진단 및 비용 효율이 높은 치료를 수행하기 위해 사용될 수 있다. 소변 및/또는 혈액 바이오마커의 전체적인 목표는 OSA에 대해 최적인 바이오마커 서명을 처리하고 측정하는 것이다. OSA는 심혈관 질환, 당뇨병, 및 다른 만성적인 병태에 대한 증가된 위험과 관련된 아동 및 성인에서 매우 빈번히 발생하는 질환이다. 불행하게도, OSA를 보유하는 개인의 최대 90%는 진단되지 않았고, 이러한 질병을 관리하기 위해 적합한 치료를 받지 않고 있다. OSA의 병리생리학 및 결과에 관해 많이 알려져 있는 반면, OSA의 분자 메커니즘은 충분히 밝혀지지 않고 있다. 그러나, 프로테오믹스 기반 기술의 진보는 OSA를 포함하는 다수의 질병을 위한 잠재적인 진단 및 치료 타겟으로서 신규한 바이오마커의 발견을 가능하게 하였다.
유행병학적 연구는 OSA가 성인 집단의 6-13% 및 소아 집단의 1-4%에 영향을 미치는 것을 확인하였다. OSA의 유행률은 일반적인 집단에서보다 심장 질환 또는 대사 질환을 보유하는 환자에서 ≥50%이다. 치료되지 않은 OSA는 삶의 질을 악화시키고, 장기적인 결과를 초래하는데, 이는 심혈관 질환, 고혈압, 당뇨병, 비만, 뇌졸중, 우울증, 및 다양한 대사 질환을 포함한다. 아동의 경우, OSA는 인지 및 행동 장애를 초래할 수 있고, 주의력 결핍 장애(ADD)로서 오진될 수 있다.
현재, OSA의 확정적인 진단은 실험실 기반 수면다원검사(laboratory-based polysomnography, PSG)를 이용하는 오버나이트 수면 연구를 필요로 한다. 그러나, 수면 연구는 힘들고, 고가이며, 접근하기 어렵고, 아동 및 성인에서 OSA를 진단하기에 불편하다. 휴대용 수면 모니터를 이용하는 가정 기반 미참가 연구가 장려되고 있지만, 가정 기반 진단된 OSA의 56%는 여전히 실험실 PSG 수면 연구에 의한 확인을 필요로 한다. 1) 공지된 OSA 양성 환자 샘플에서 잠재적인 OSA 바이오마커의 발견 및 분석을 단순화하는 기술, 및 2) OSA의 정확한 진단을 위해 바람직한 민감성 및 특이성을 달성하기 위해 및 OSA 치료의 효능을 평가하기 위해 패널 내에 다수의 바이오마커를 조합하는 기술과 같은, OSA 결과를 예방하기 위해 간단하고 저렴한 스크리닝 또는 진단 테스트에 의해 환자에서 OSA의 초기 확인에 대한 요구가 존재한다.
폐쇄성 수면 무호흡증(OSA) 진단 테스트 용액의 개발에 대한 요구가 존재하는데, 이때 저 존재비 바이오마커의 정확하고, 정밀하며 민감한 측정이 OSA를 정확하게 용인/배제하기 위해 및 환자 진료 결과를 개선하기 위해 중요하다. 4천 3백만명의 미국인은 비만, 고혈압, 심장병, 당뇨병, 행동 이슈 및 학습 문제를 초래할 수 있고, 아동에서 주의력 결핍 및 과잉행동 장애(ADHD)로 오진될 수 있는 OSA를 보유할 수 있다. CDC는 미국에서 소아 OSA의 유행률을 대략 1백만명으로 추정한다. OSA는 현재 가장 과소진단되고 있는 병태 중 하나이며, OSA 진단은 전통적으로 고가의 불편한 수면 연구(수면다원검사)를 필요로 한다. 소아 집단에서, 부모는 종종 원하지 않고, 아동은 수면 연구를 견디어 내는 것에 비협조적이다.
따라서, 실험실 워크플로우 및 총처리 시간에 영향을 미치지 않으면서 샘플 간섭을 제거하거나 최소화하고, 진단 테스트 이전에 바이오마커(들) 농도를 농축시키기 위한 간단하고, 저렴하고, 자동화가능하고, 효과적인 용액에 대한 임상적인 요구가 존재한다.
발명의 개요
본 출원에서, 모노클로날 마우스 항체를 이용하여 치료되고 있거나 또는 진단 목적을 위해 그들을 투여받고 있는 환자에서 이호성 항체와 같은, 환자 안전에 증가된 위험 및 잘못된 결과를 유발할 수 있는 공지된 샘플 특이적인 간섭을 예를 들어 관리 및 완화하기 위해 생물학적 샘플 내에 하나 이상의 바이오마커의 간단하고, 효율적이고, 및 비용 효율적인 검출을 위한 방법이 기재된다. 또한, 본 출원에 기재된 방법은 건강과 미용 및 체중 감량 또는 치료적으로, 예를 들어 다발성 경화증의 치료를 위해 소비자에 의해 섭취된 일반의약품(OTC) 보충제, 멀티비타민 및 한방 치료제로부터 유래할 수 있는 비오틴에서 발생할 수 있는 샘플 특이적인 간섭을 관리 및 완화할 수 있다.
한 관점에서, 생물학적 샘플로부터 바이오마커를 제거하기 위한 방법이 제공되는데, 상기 방법은 a) 샘플과 복수의 입자를 조합하여 혼합물을 제공하는 단계로서, 각각의 입자는 포획 모이어티(즉, 포획 모이어티의 타입 또는 종)를 독립적으로 포함하는 것인 단계; b) 혼합물을 혼합시켜 바이오마커에 하나 이상의 입자 복합체를 제공하는 단계; 및 c) 입자 복합체를 제거 또는 단리하여 감손된 용액을 제공하는 단계를 포함함으로써 생물학적 샘플로부터 바이오마커를 제거한다.
한 관점에서, 생물학적 샘플로부터 바이오마커를 단리하기 위한 방법이 제공되는데, 상기 방법은 a) 샘플과 복수의 입자를 조합하여 혼합물을 제공하는 단계로서, 각각의 입자는 포획 모이어티(즉, 포획 모이어티의 타입 또는 종)를 독립적으로 포함하는 것인 단계; b) 혼합물을 혼합시켜 바이오마커에 하나 이상의 입자 복합체를 제공하는 단계; 및 c) 입자 복합체를 제거 또는 단리하여 감손된 용액 및 농축된 단리물을 제공하는 단계를 포함함으로써 생물학적 샘플로부터 바이오마커를 단리한다.
발명의 상세한 설명
본 출원에서 생물학적 샘플 내에서 폐쇄성 수면 무호흡증(OSA)에 대한 하나 이상의 바이오마커를 단리 또는 농축하기 위한 방법이 기재되는데, 상기 방법은 본 출원에 기재된 바와 같은 복수의 입자와 본 출원에 기재된 바와 같은 생물학적 샘플을 조합하는 단계를 포함한다.
한 관점에서, 본 출원에서 생물학적 샘플로부터 OSA에 대한 바이오마커를 제거하기 위한 방법이 기재되는데, 상기 방법은 a) 샘플과 복수의 입자를 조합하여 혼합물을 제공하는 단계로서, 이때 각각의 입자는 독립적으로 포획 모이어티(즉, 포획 모이어티의 타입 또는 종)를 포함하는 것인 단계; b) 혼합물을 혼합시켜 바이오마커에 하나 이상의 입자 복합체를 제공하는 단계; 및 c) 입자 복합체를 제거 또는 단리하여 감손된 용액을 제공하는 단계를 포함함으로써 생물학적 샘플로부터 바이오마커를 제거한다.
한 관점에서, 본 출원에서 생물학적 샘플로부터 바이오마커를 단리하기 위한 방법이 기재되는데, 상기 방법은 a) 샘플과 복수의 입자를 조합하여 혼합물을 제공하는 단계로서, 각각의 입자는 포획 모이어티(즉, 포획 모이어티의 타입 또는 종)를 독립적으로 포함하는 것인 단계; b) 혼합물을 혼합시켜 바이오마커에 하나 이상의 입자 복합체를 제공하는 단계; 및 c) 입자 복합체를 제거 또는 단리하여 감손된 용액 및 농축된 단리물을 제공하는 단계를 포함함으로써 생물학적 샘플로부터 바이오마커를 단리한다. 몇몇 실시양태에서, 복수의 입자는 복수의 포획 모이어티(예를 들어, 각각 개별적으로 복수의 포획 모이어티에 공유적으로 또는 비공유적으로 결합된 복수의 입자)를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 컨디셔닝제는 생물학적 샘플과 복수의 입자를 조합하기 이전에 생물학적 샘플에 첨가된다. 몇몇 실시양태에서, 컨디셔닝제는 pH 조정제, 몰 농도 조정제, 간섭 차단제, 또는 유리제 또는 방출제이다.
몇몇 실시양태에서, 복수의 입자는 제1 포획 모이어티를 포함하는 제1 입자를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 복수의 입자는 제2 포획 모이어티를 포함하는 제2 입자를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 복수의 입자는 제3 포획 모이어티를 포함하는 제3 입자를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 복수의 입자는 제4 포획 모이어티를 포함하는 제4 입자를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 복수의 입자는 제5 포획 모이어티를 포함하는 제5 입자를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 복수의 입자는 제6 포획 모이어티를 포함하는 제6 입자를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 복수의 입자는 제7 포획 모이어티를 포함하는 제7 입자를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 복수의 입자는 제8 포획 모이어티를 포함하는 제8 입자를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 복수의 입자는 제9 포획 모이어티를 포함하는 제9 입자를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 복수의 입자는 제10 포획 모이어티를 포함하는 제10 입자를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 생물학적 샘플 유래의 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 또는 제10 바이오마커를 제거 또는 단리하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 혼합물에 절단 시약 또는 방출제를 첨가하여 농축된 단리물을 제공하는 단계를 추가로 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 (예를 들어, 본 출원에서 기재된 제거 방법 또는 단리 방법 이후에) 바이오마커(들)에 대한 진단 테스트를 수행하는 단계를 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 진단 테스트는 2개 이상의 바이오마커의 존재 또는 부재를 동시에 검출한다.
몇몇 실시양태에서, 제1 입자는 제2 입자와 크기, 형상, 색, 또는 다른 특성이 상이하다. 몇몇 실시양태에서, 제1 입자는 제3 입자와 크기, 형상, 색, 또는 다른 특성이 상이하다. 몇몇 실시양태에서, 제1 입자는 제4 입자와 크기, 형상, 색, 또는 다른 특성이 상이하다. 몇몇 실시양태에서, 제1 입자는 제5 입자와 크기, 형상, 색, 또는 다른 특성이 상이하다. 몇몇 실시양태에서, 제1 입자는 제6 입자와 크기, 형상, 색, 또는 다른 특성이 상이하다. 몇몇 실시양태에서, 제1 입자는 제7 입자와 크기, 형상, 색, 또는 다른 특성이 상이하다. 몇몇 실시양태에서, 제1 입자는 제8 입자와 크기, 형상, 색, 또는 다른 특성이 상이하다. 몇몇 실시양태에서, 제1 입자는 제9 입자와 크기, 형상, 색, 또는 다른 특성이 상이하다. 몇몇 실시양태에서, 제1 입자는 제10 입자와 크기, 형상, 색, 또는 다른 특성이 상이하다. 몇몇 실시양태에서, 상기 특성은 본 출원에 기재된 바이오마커(들)에 대한 선택성, 친화성, 또는 결합활성(avidity)이다.
몇몇 실시양태에서, 크기는 50-1000 nm의 직경, 예를 들어 50-500 nm의 직경, 50-300 nm의 직경, 50 nm 내지 100 nm의 직경, 200 nm 내지 600 nm의 직경, 400 nm 내지 600 nm의 직경, 또는 100 nm 내지 500 nm의 직경이다. 몇몇 실시양태에서, 크기는 1-3 마이크론의 직경이다. 몇몇 실시양태에서, 입자는 5 nm 내지 100 nm의 직경이다.
몇몇 실시양태에서, 제1 입자 집단은 제2 입자 집단보다 더 큰 농도로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 제1 입자 집단은 제3 입자 집단보다 더 큰 농도로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 제1 입자 집단은 제4 입자 집단보다 더 큰 농도로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 제1 입자 대 제2 입자의 비는 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10이다. 입자의 농도는 단위 부피당 질량의 단위(예를 들어, mg/mL, g/L) 또는 % 고형분 (w/v)으로 제공된다. 예를 들어, 0.50% w/v는 5 mg/mL 또는 5 g/L와 동등하다.
몇몇 실시양태에서, 제1 입자는 제1 농도로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 제2 입자는 제2 농도로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 제3 입자는 제3 농도로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 제4 입자는 제4 농도로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 제5 입자는 제5 농도로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 제6 입자는 제6 농도로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 제7 입자는 제7 농도로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 제8 입자는 제8 농도로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 제9 입자는 제9 농도로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 제10 입자는 제10 농도로 존재한다.
몇몇 실시양태에서, 제1 입자는 대조 입자(예를 들어, 라벨 또는 인디케이터(예를 들어, 공지된 양, 존재비의 라벨 또는 인디케이터)를 포함하는 입자)이다. 몇몇 실시양태에서, 라벨 또는 인디케이터는 샘플의 농도 또는 부피의 측정을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 라벨 또는 인디케이터는 샘플의 로트 넘버 또는 배치 넘버의 표시를 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 라벨 또는 인디케이터는 수율 또는 입자 회수율의 측정을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 바이오마커는 비오틴, HAMA, RF, 이호성, 또는 항SAv이다. 몇몇 실시양태에서, 바이오마커는 박테리아 감염의 인디케이터이다. 몇몇 실시양태에서, 바이오마커는 박테리아를 위한 포획 모이어티이다.
몇몇 실시양태에서, 입자 복합체를 제거 또는 단리하는 단계는 포획 모이어티-바이오마커 복합체를 절단하거나, 용출하거나, 또는 선택적으로 방출하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 포획 모이어티(예를 들어, 포획 모이어티-바이오마커 복합체의 포획 모이어티)는 테스트 시스템에서의 측정을 위해 신호 검출 분자를 포함한다(또는 신호 검출 분자를 이용하여 미리 표지된다). 적합한 신호 검출 분자는 HRP, ALP, 아크리비늄 에스테르, 아이소루미놀/루미놀, 루테늄, N-(4-아미노부틸)-N-에틸이소루미놀(ABEI)/사이클릭 ABEI, 또는 플루오레세인을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
몇몇 실시양태에서, 바이오마커를 제거 또는 단리하기 위한 본 출원에 기재된 방법에서 조합 단계 a) 이전에, 샘플은 간섭을 제거 또는 감손하기 위해 전처리된다. 몇몇 실시양태에서, 간섭의 제거 또는 감손은 (i) 바이오마커에 대한 특이성이 결여된 포획 모이어티를 포함하는 입자와 샘플을 조합하여 혼합물을 제공하는 단계; (ii) 혼합물을 혼합시켜 간섭에 입자 복합체를 제공하는 단계; 및 (iii) 입자 복합체를 제거 또는 배제하여 감손된 용액을 제공하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 단계 (iii)의 제거 또는 배제 단계는 자기로, 물리적으로, 또는 화학적으로 수행된다.
몇몇 실시양태에서, 포획 모이어티는 인간 항동물 항체(예를 들어, 마우스 IgG, 양 IgG, 염소 IgG, 토끼 IgG, 소 IgG, 돼지 IgG, 말 IgG)이다. 몇몇 실시양태에서, 포획 모이어티는 이호성 항체(예를 들어, FR(Fc-특이적), Fab, F(ab)'2, 중합된 IgG(타입 1, 2a, 2b IgG 및 IgG 단편, 혈청 성분)이다. 몇몇 실시양태에서, 포획 모이어티는 어세이 특이적인 결합제(예를 들어, 비오틴, 플루오레세인, 항플루오레세인 폴리/Mab, 항비오틴 폴리/Mab, 스트렙타비딘, 뉴트라비딘)이다. 몇몇 실시양태에서, 포획 모이어티는 어세이 특이적인 신호 분자(예를 들어, HRP, ALP, 아크리디늄 에스테르, 아이소루미놀/루미놀, 루테늄, ABEI/사이클릭 ABEI)이다. 몇몇 실시양태에서, 포획 모이어티는 어세이 특이적인 차단제(예를 들어, BSA, 어류 피부 젤라틴, 카제인, 난알부민, PVP, PVA)이다. 몇몇 실시양태에서, 포획 모이어티는 어세이 특이적인 컨쥬게이트 링커(예를 들어, LC, LC-LC, PEO4, PEO16)이다. 몇몇 실시양태에서, 포획 모이어티는 항원 자가항체(예를 들어, 유리 T3, 유리 T4)이다. 몇몇 실시양태에서, 포획 모이어티는 단백질 자가항체(예를 들어, MTSH, TnI, TnT, 비심장 TnT(골격근 질병))이다. 몇몇 실시양태에서, 포획 모이어티는 화학발광성 기질(예를 들어, 루미놀, 아이소루미놀, 아이소루미놀 유도체, ABEI, ABEI 유도체, 루테늄, 아크리디늄 에스테르) 또는 형광 표지(예를 들어, 플루오레세인 또는 다른 형광단 또는 염료)이다. 몇몇 실시양태에서, 포획 모이어티는 스트렙타비딘, 뉴트라비딘, 아비딘, 폴리A, 폴리DT, 압타머, 항체, Fab, F(ab')2, 항체 단편, 재조합 단백질, 효소, 단백질, 생체분자, 폴리머이거나, 또는 분자적으로 인쇄된다. 몇몇 실시양태에서, 포획 모이어티는 비오틴, 플루오레세인, 폴리DT, 폴리A, 항원 등이다.
한 관점에서, 본 출원에서 복수의 입자 및 설명서를 포함하는 키트가 기재된다. 몇몇 실시양태에서, 키트는 복수의 입자, 수집 튜브 및 설명서를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 키트는 복수의 입자, 자석, 수집 튜브 및 설명서를 포함한다.
방법의 다중 적용
본 출원에서, 본 출원에 기재된 방법의 다중 적용이 기재된다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 1개 초과의 입자(예를 들어, 본 출원에 기재된 입자)는 생물학적 샘플 중의 하나 이상의 바이오마커와 결합하거나, 또는 복합체를 형성하기 위해 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 제1 입자는 제1 포획 모이어티를 포함하고, 제2 입자는 제2 포획 모이어티를 포함하는데, 이때 제1 포획 모이어티는 제1 바이오마커(예를 들어, 본 출원에 기재된 바와 같은 바이오마커)에 결합하거나 또는 이를 제거하고, 제2 포획 모이어티는 제2 바이오마커(예를 들어, 본 출원에 기재된 바이오마커)에 결합하거나 또는 이를 제거하는데, 이때 제1 입자 및 제2 입자가 생물학적 샘플 (예를 들어, 본 출원에 기재된 바와 같은 생물학적 샘플)과 조합되는 경우, 제1 바이오마커 및 제2 바이오마커는 생물학적 샘플은 생물학적 샘플로부터 제거되거나 또는 결합된다.
몇몇 실시양태에서, 제1 입자는 제2 입자와는 상이한 물리적 특성(예를 들어, 크기, 색)을 보유한다.
예를 들어, 본 출원에 기재된 방법의 다중 적용을 위한 키트는 1) 항인간 IgG로 코팅된 청색 비드; 2) 항인간 IgM으로 코팅된 적색 비드; 3) 비오틴-PEG로 코팅된 흑색 비드를 포함한다. 검출 시약은 정성적인 시각 검출을 위한 이들 3개의 상이한 비드의 혼합물이다. 또한, 비드가 형광계 또는 형광 플레이트 리더를 이용하여 판독되는 경우, 비드는 다중 검출 및 반정성적 또는 정량적 결과를 위해 상이한 방출/여기 파장을 보유하는 독특한 형광단으로 표지될 수 있다. 착색된 비드의 사용 이외에, 또한 나노입자도 분석적(형광, UV/vis, 화학발광, 전기화학발광 등) 검출을 위해 표지될 수 있다.
비드는 비자기 염색된 비드, 예를 들어 라텍스, 나노비드(즉, 청색, 적색, 흑색, 녹색, 황색, 자주색, 백색), 염색된 자기 비드(즉, 황색, 적색, 녹색), 또는 염색되지 않은 자기 비드(갈색)일 수 있는데, 이때 비드 표면은 항체, 단백질, 항원, 항체 단편, 압타머, 올리고뉴클레오타이드(폴리A, 폴리DT), 분자적으로 인쇄된 폴리머 등의 공유 고정화를 위해 작용기화된다.
마이크로어레이 특성규명 키트는 각각의 웰/스팟에 고정화된(즉, 공유, 친화성 상호작용) 하나 이상의 상이한 간섭 타겟 또는 분석물을 포함하는데, 이때 각각의 웰/스팟은 적어도 하나의 간섭 메커니즘에 특이적일 것이다. 원래 상태 또는 희석된 샘플이 각각의 웰/스팟에 첨가되는 경우, 샘플 특이적인 간섭(단지 샘플 내에 존재하는 경우)은, 그 샘플 특이적인 간섭이 존재하는 경우에만, 고정화된 간섭 타겟 또는 분석물(예를 들어, 바이오마커, 예를 들어 간섭)과 상호작용한다. 예를 들어, 샘플이 인간 항염소 IgG 간섭을 포함하는 경우, 인간 IgG는 특이적인 웰/스팟에 고정화된 염소 IgG에 특이적으로 결합할 것이다. 다른 예로서, 샘플이 인간 항스트렙타비딘 IgM을 포함하는 경우, 인간 IgM은 특이적인 웰/스팟에 고정화된 스트렙타비딘에 특이적으로 결합할 것이다. 다른 예로서, 샘플 내에 유리 비오틴이 존재하는 경우, 이는 특이적인 웰/스팟에 고정화된 스트렙타비딘, 뉴트라비딘, 아비딘 또는 항비오틴 IgG에 특이적으로 결합할 것이다. 다른 예로서, 샘플이 2개 이상의 상이한 간섭, 예를 들어 인간 항양 IgG 및 인간 항루테늄 IgM을 포함하는 경우, 샘플이 웰/스팟에 고정화된 양 IgG를 포함하는 웰/스팟에 첨가되는 경우, 단지 인간 항양 IgG만이 이 웰/스팟에 특이적으로 결합할 것이지만, 인간 항루테늄 IgG는 결합하지 않을 것이고, 동일한 샘플이 웰/스팟에 고정화된 루테늄을 포함하는 상이한 웰/스팟에 첨가되는 경우, 단지 인간 항루테늄 IgM은 이 웰/스팟에 특이적으로 결합할 것이지만, 인간 항양 IgG는 결합하지 않을 것이다.
샘플과 함께 각각의 웰/스팟의 인큐베이션 이후, 웰/스팟은 세척되어 해당 웰 스팟에 고정화된 간섭 타겟에 특이적인 경우에만 샘플 내에 존재하는 단지 인간 IgG, 인간 IgM 및/또는 비오틴 간섭만이 해당 웰/스팟에 존재하게 될 것이다. 웰/스팟에 고정화된 해당 간섭 타겟에 대해 샘플 특이적인 간섭이 존재하지 않았던 경우에는, 이어서 세척 이후 웰/스팟 내에 존재하는 검출 가능한 양의 인간 IgG, 인간 IgM 또는 비오틴은 존재하지 않는 것이다.
가능한 샘플 간섭(들)의 특성규명을 위해, 이들 3개의 상이한 비드의 혼합물은 각각의 웰 또는 반응 포트에 첨가되고, 인간 IgG 및/또는 인간 IgM이 그의 간섭 타겟에 대한 특이적인 결합 상호작용을 통해 웰/스팟에 결합된 경우, 청색 및/또는 적색 비드는 해당 스팟에 단지 결합할 것이고, 흑색 비드는 결코 결합하지 않을 것인데, 그 이유는 그들이 단지 비오틴에 특이적이기 때문이다. 샘플 내의 유리 비오틴의 양이 유리 비오틴에 대한 비오틴 결합능 또는 역치 미만인 경우, 흑색 비드는 단지 웰에 결합하고/고정화된 스트렙타비딘, 뉴트라비딘, 아비딘 또는 항비오틴 IgG와 반응할 것이다. 샘플 내의 유리 비오틴이 유리 비오틴에 대한 역치 또는 비오틴 결합능을 초과하는 경우, 모든 비오틴 결합 부위는 점유 또는 포화되고, 흑색 비드는 결합하지 않을 것이다.
대조군과 관련하여, 3개 이상의 웰/스팟이 존재할 수 있는데, 이때 인간 IgG, 인간 IgM, 또는 항비오틴 단백질(스트렙타비딘, 뉴트라비딘, 아비딘 또는 항비오틴 IgG)이 고정화된다. 이 3가지 비드(청색, 적색 및 흑색)의 혼합물이 해당, 대조군 웰/스팟에 첨가되는 경우, 단지 인간 IgG(청색 비드), 인간 IgM(적색 비드) 또는 항비오틴 단백질(흑색 비드)에 특이적인 색상의 비드만이 대조군 웰/스팟에 결합할 것이지만, 다른 2개의 색은 결합하지 않을 것이다. 예를 들어, 대조군 웰/스팟이 인간 IgM을 이용하여 고정화되고, 3가지 색의 비드의 혼합물이 첨가되는 경우, 단지 적색 비드(항인간 IgM으로 코팅된 적색 비드)가 결합할 것이고, 청색 또는 흑색 비드는 결합하지 않을 것이다. 다른 예로서, 대조군 웰/스팟이 항비오틴 단백질을 이용하여 고정화되고 3가지 색의 비드의 혼합물이 첨가되는 경우, 단지 흑색 비드(비오틴-PEG로 코팅된 흑색 비드)만이 결합할 것이고, 청색 또는 적색 비드는 결합하지 않을 것이다. 그러나, 잘못된 색의 비드가 대조군 웰/스팟에 결합하거나, 또는 1개 초과의 색의 비드가 대조군 웰/스팟에 결합하는 경우, 대조군은 페일(FAIL)이다. 올바른 색의 비드가 올바른 대조군 웰/스팟에 결합하는 경우에만, 대조군은 패스(PASS)이다.
그러나, 인간 IgG(이뮤노글로빈 G) 및 IgM(이뮤노글로빈 M) 이외에, 3가지 추가적인 클래스의 인간 항체가 존재한다: IgA(이뮤노글로빈 A), IgD(이뮤노글로빈 D), 및 IgE(이뮤노글로빈 E). 5가지 클래스의 인간 항체가 존재하기 때문에, 검출 시약 혼합물 내의 추가적인 색의 비드(N=6가지 색)가 이들 가능한 간섭 메커니즘을 검출하기 위해 고려될 수 있다. 예를 들어, 키트는 1) 항인간 IgG로 코팅된 청색 비드; 2) 항인간 IgM으로 코팅된 적색 비드; 3) 항인간 IgA로 코팅된 황색 비드; 4) 항인간 IgE로 코팅된 녹색 비드; 5) 항인간 IgD로 코팅된 갈색 비드; 및 6) 비오틴-PEG로 코팅된 흑색 비드를 포함할 수 있다.
다른 예로서, 2개 이상의 인간 항체 타입을 검출하기 위한 단색 비드, 예를 들어 항인간 IgA, 항인간 IgE 및 항인간 IgD로 동시 코팅된 황색 비드, 또는 3개의 별도의 로트/배치의 황색 비드가 사용될 수 있는데, 이때 각각의 배치/로트는 단일 항인간 항체로 코팅되고, 모든 배치는 인간 IgA, IgE 또는 IgD에 대한 특이성을 보유하는 황색 비드의 3개의 상이한 로트를 포함하는 황색 비드의 단일 배치로 풀링되거나 블렌딩된다. 예를 들어, 검출 시약 혼합물 내의 추가적인 색의 비드(N=4가지 색)는 이들 가능한 간섭 메커니즘을 검출하기 위해 사용될 수 있다: 1) 항인간 IgG로 코팅된 청색 비드; 2) 항인간 IgM으로 코팅된 적색 비드; 3) 항인간 IgA, 항인간 IgE 및 항인간 IgD로 코팅된 황색 비드, 또는 3개의 상이한 로트의 황색 비드의 배치/풀로서, 제1 로트는 항인간 IgA로 코팅되고, 제2 로트는 항인간 IgE로 코팅되고, 및 제3 로트는 항인간 IgD로 코팅되는 배치/풀; 4) 비오틴-PEG로 코팅된 흑색 비드.
IgG는 2가(2개의 Fab를 보유하고, IgG 1 몰당 항원 2 몰을 결합할 수 있음)이고, IgM은 10가(10개의 Fab를 보유하고, IgM 1 몰당 항원 10 몰을 결합할 수 있음)이기 때문에, 자기 나노입자 표면 상에 고정화된 동일한 간섭 타겟이 마이크로어레이 스팟 또는 마이크로타이터 플레이트 웰 상에 고정화되는 경우, 자기 나노입자 감손 시약은 어세이 간섭 특성규명 키트에서 특성규명 라벨로서 사용될 수 있는 것이 가능하다. 예를 들어, 자기 나노입자 감손 시약이 양 IgG로 코팅되고, 인간 항양 항체(HASA) 간섭을 감손시키기 위한 테스트 이전에 샘플 전처리로서 인간 항양 IgG 및/또는 인간 항양 IgM 간섭과 함께 샘플에 첨가되는 경우, 임의의 인간 항양 IgG 및/또는 인간 항양 IgM은 자기 나노입자 표면 상에 고정화된 양 IgG에 결합할 것이다. 이러한 샘플 전처리 인큐베이션이 완료된 이후, 자기 나노입자는 자기, 물리적 또는 화학적 분리 방법을 이용하여 샘플로부터 단리될 수 있고, 샘플로부터 결합되지 않은 물질을 제거하기 위해 세척될 수 있다. 세척된 자기 나노입자는 물 및 버퍼 중에서 재구성될 수 있고, 어세이 간섭 특성규명 키트 웰 또는 스팟에 첨가될 수 있다. 또한, 웰/스팟이 그의 표면 상에 고정화된 양 IgG를 보유하는 경우, 자기 나노입자 표면 상의 양 IgG에 결합된 임의의 2가(인간 IgG) 및/또는 10가(인간 IgM)는 또한 특이적인 샌드위치 복합체를 형성하기 위해 웰/스팟에 고정화된 양 IgG를 포획/결합할 수 있다:
[자기 나노입자]-(양 IgG)-{인간 항양 IgG / IgM}-(양 IgG)-[마이크로어레이 스팟 또는 마이크로타이터 플레이트 웰).
웰/스팟을 세척한 이후, 잔류하는 임의의 갈색(즉, 자기 나노입자)은 양성(POSITIVE) 결과이거나, 또는 인간 항양 항체는 샘플 내에서 검출되었다. 세척 이후 웰/스팟이 투명하거나 또는 무색인 경우는 음성(NEGATIVE) 결과이거나, 또는 인간 항양 항체는 샘플 내에서 검출되지 않았다.
분리 방법
본 출원에 기재된 입자는 생물학적 샘플의 첨가 이전에 수집 디바이스, 예를 들어 일차 혈액 수집 튜브, 24시간 소변 수집 디바이스, 소변 수집 디바이스, 타액 수집 튜브, 대변 수집 디바이스, 정액 수집 디바이스, 혈액 수집 백, 또는 임의의 샘플 수집 튜브 또는 디바이스에 첨가될 수 있다.
또한, 본 출원에 기재된 입자는 수집 디바이스 내로 샘플의 수집 이후, 또는 일차 수집 디바이스로부터 저장 또는 이전 디바이스, 예를 들어 플라스틱 또는 유리 튜브, 바이알, 병, 비이커, 플라스크, 백, 캔, 마이크로타이터 플레이트, ELISA 플레이트, 96웰 플레이트, 384웰 플레이트, 1536웰 플레이트, 큐벳, 반응 모듈, 리저비어, 또는 액상 샘플을 유지, 저장 또는 가공하기에 적합한 임의의 용기 내로 샘플의 이전 이후에 샘플에 첨가될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 기재된 입자는 생물학적 샘플을 포함하는 수집 디바이스에 첨가된다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 기재된 입자는 생물학적 샘플의 첨가 이전에 수집 디바이스에 첨가된다.
한 관점에서, 본 출원에서 생물학적 샘플을 포함하는 본 출원에 기재된 바와 같은 수집 디바이스, 예를 들어 소변 수집 디바이스에 입자를 방출하기 위한 디바이스(즉, 방출 메커니즘을 트리거하는 스크류 캡)가 기재된다. 예를 들어, 상기 디바이스는 스크류 캡의 클로징 시 본 출원에 기재된 입자를 방출하는 스크류 캡이 구비된 튜브이다.
한 관점에서, 본 출원에서 생물학적 샘플을 포함하는 용기에 대한 입자의 화학적 방출을 포함하는 디바이스(즉, 캡슐화된 조성물 또는 규정된 속도 또는 때에 용액 내에 용해되는 조성물)가 기재된다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에 기재된 디바이스는 예를 들어 진단 테스트 이전에 샘플의 전처리를 제공하기 위해 본 출원에 기재된 입자의 첨가를 지연시키도록 구성된다.
몇몇 실시양태에서, 본 출원에 기재된 샘플은, 나노입자가 타겟 바이오마커(들)에 대한 나노입자의 특이성 및 결합 반응속도론(kinetics)을 개선하기 위해 샘플에 첨가, 도입, 분산 또는 혼합되기 이전에, pH를 조정하고, 샘플 특이적인 간섭을 감손하거나 이와 경쟁하고/하거나 매트릭스 특이적인 난점을 관리하기 위해 본 출원에 기재된 입자의 첨가 이전에 화학물질, 단백질, 차단제, 계면활성제 또는 이의 조합으로 전처리될 수 있다. 샘플 전처리 이후 샘플에 대한 나노입자의 지연된 첨가는 샘플 전처리 이후 샘플에 나노입자를 첨가함으로써 물리적으로 조절될 수 있다. 또한, 나노입자가 화학물질, 폴리머 또는 당 쉘, 코팅, 또는 중합에 의해 캡슐화되거나, 차폐되거나 또는 보호되어 화학물질, 폴리머 또는 당이 나노입자가 샘플에 첨가, 분산 또는 혼합될 수 있기 이전에 용해될 필요가 있는 경우, 나노입자는 샘플 전처리 중에 샘플 내에 존재할 수 있다. 나노입자의 지연된 방출은 현재 지연된 약물 방출 기술에 사용되는 것과 같은 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 화학을 이용할 수 있다.
입자의 자기 분리 방법
한 관점에서, 본 출원에서 생물학적 샘플로부터 간섭을 제거하기 위한 (예를 들어, 진단 테스트 이전), 또는 자기 입자를 단리 또는 분리하기 위한(예를 들어, 일차 혈액 수집 튜브, 커스텀 샘플 수집 디바이스, 이차 이전 튜브 또는 커스텀 샘플 디바이스 내에) 방법이 제공된다. 예를 들어, 자석 기반 디바이스는 본질적으로 무입자 상등액을 형성하기 위해 측면(들) 및/또는 저면으로 자기 나노입자를 신속하게(2분 미만; 바람직하게는 30초 미만) 단리할 것이다. 무입자 상등액은 후속적으로 입자를 포함하는 펠렛을 파괴하지 않고 흡인되고 진단 테스트를 위해 별도의 이전 튜브 내로 분배될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 펠렛은 단리되거나, 진단 테스트가 수행된다. 몇몇 실시양태에서, 자기 분리를 위한 자석은 대형 파이펫팅기 상에서 1 내지 12개의 샘플 제조 튜브를 유지하도록 디자인된 랙 내에 2 내지 12개의 자석을 함유하는 다중 자석 디바이스이다. 그러한 파이펫팅기의 예는 Hamilton 또는 Tecan에 의해 구축된 것을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 실시양태에서, 자기 분리를 위한 자석은 96웰 또는 384웰 마이크로타이터 플레이트에 자화를 제공하도록 디자인된 96개 또는 384개의 자석을 함유하는 다중 자석 디바이스이다.
입자의 물리적 분리 방법
한 관점에서, 본 출원에서 물리력(예를 들어, 중력)에 의해 본 출원에 기재된 입자를 제거하기 위한 방법이 기재된다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 기재된 입자는 물리력에 의해 생물학적 샘플로부터 분리, 단리, 또는 제거된다(예를 들어, 원심분리에 의해). 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 본 출원에 기재된 진단 테스트 방법의 적용 이전에, 예를 들어 일차 혈액 수집 튜브, 커스텀 샘플 수집 디바이스, 이차 이전 튜브 또는 커스텀 샘플 디바이스 내에서 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 입자를 제거하기 위한 방법은 여과이다.
예를 들어, (혈청 또는 혈장 내에서) 후속적인 세포 파편의 포획 또는 결합 및/또는 (혈청 내) "혈전(clot)"의 포획 또는 결합을 위해 피브로넥틴 및/또는 다른 응고 인자에 특이적이거나, 또는 응고 성분(components)/구성 성분(constituents), 세포 파편(즉, 적혈구 막 특이적)을 분리하는(off) 자기 나노입자는 원심분리기 로터 및/또는 튜브 홀더 내에 강한 자석 또는 자기 기술의 통합에 의해 원심분리 속도 및 효율(실험실 효율, 워크플로우 및 산출량을 개선시키기 위한 더 짧은 회전 시간)을 증강시킨다. 자기 나노입자 복합체(즉, 혈전 + 자기 비드, 세포 파편 + 자기 비드)의 자기 분리와 원심분리의 RCF 또는 G의 조합은 후속 분석을 위한 샘플의 투명화를 위해 더 빠르고 더 효율적인 분리 및 샘플 튜브의 측면 또는 저부 상의 상등액 형성을 가능하게 한다. 예를 들어, 대부분의 실험실에서 이러한 원심분리 단계는 4분 또는 그 초과인데, 원심분리와 자기 나노입자 혈전/세포 파편 복합체의 자기 분리/단리를 조합함으로써 2분 이하(바람직하게는, 1분 이하)로 감소될 수 있다.
더욱이, 나노입자 또는 복수의 자기 나노입자가 하나 이상의 상이한 샘플 간섭 메커니즘, 예를 들어 1, 5, 10, 20, 30개, 또는 그 초과의 상이한 간섭 메커니즘에 특이적인 경우, 이들 간섭은 존재하는 경우 원심분리에 의한 물리적인 분리 이후, 또는 원심분리와 상기한 자기 분리의 조합에 의해 나노입자에 의해 포획되고, 샘플로부터 감손된다.
또한, 이들 자기 나노입자는 원심분리 또는 원심분리기 내에서 원심분리와 자기 분리의 조합에 의해 단리된 혈전 또는 세포 파편에 대한 특이성을 보유할 필요가 없지만, 그들의 표면은 하나 초과의 항체 및/또는 항원으로 동시 코팅되거나 고정화될 수 있는데, 이때 하나 이상의 항체는 혈전 및/또는 세포 파편에 대해 특이적인 반면, 다른 항체(들) 및/또는 항원은 샘플 간섭에 특이적이다. 이러한 관점에서, 나노입자는 원심분리 또는 원심분리와 자기 분리의 조합에 의한 후속적인 물리적 분리 또는 단리를 위해 샘플 간섭뿐만 아니라 혈전 및/또는 세포 파면 둘 다에 특이적으로 결합한다.
혈전 및/또는 세포 파편에 특이적인 나노입자의 이용은 자기 나노입자에 의한 특이적인 결합 및 자기 분리 및 단리를 위한 자기로 모든 것을 끌어당김으로써 응고 속도(clotting rate of speed)를 증가시킨다. 또한, 자기장 및 자기강도에 의해 형성된 이러한 비드 기반 펠렛은 나노입자 및 후속적으로 자석에 의한 혈전 또는 특이적으로 포획된 응고 인자의 강제 근접에 기초한 혈전 형성을 가속화시킨다.
입자의 화학적 분리 방법
몇몇 실시양태에서, 본 출원에서 기재된 입자는 화학적 분리 방법에 의해 생물학적 샘플로부터 분리, 단리, 또는 제거된다. 몇몇 실시양태에서, 화학적 분리 방법은 진단 테스트 방법의 적용 이전에, 예를 들어 일차 혈액 수집 튜브, 커스텀 샘플 수집 디바이스, 이차 이전 튜브 또는 커스텀 샘플 디바이스 내에서 사용된다.
한 관점에서, 입자의 화학적 분리를 위한 방법이 제공되는데, 상기 방법은 하나 이상의 염, 용매, 폴리머, 또는 세정제를 제공하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 화학적 분리 방법, 예를 들어 액체-액체 상 분리는 입자를 상 A로 내로 분할할 것이고, 무나노입자 샘플은 상 B 내로 할당될 것인데, 이때 상 B가 테스트된다. 액체-액체 분리(화학적 상 분리)를 위한 제제는 염, 가용성 폴리머 및 세정제에 의한 것일 수 있다.
예를 들어, 액체-액체 상 분리는 극성 수성 샘플에 비극성 용매, 예를 들어 헥산을 첨가함으로써 일어날 수 있는데, 이때 입자는 본 출원에 기재된 바와 같은 진단 테스트에 의한 테스트를 위해 무나노입자 수성 상을 이탈하면서 비극성 상으로 분할된다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에 기재된 분리 방법은 유기 상 내의 나노입자를 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에 기재된 분리 방법은 수성 상 내의 나노입자를 제공한다.
생물학적 샘플 내의 입자를 단리하기 위한 방법은 비극성 용매 층 및 극성 용매 층을 제공하기 위해 입자 및 생물학적 샘플에 비극성 용매 및 수성 극성 용매를 제공하는 단계, 비극성 용매를 포함하는 비극성 용매 층을 제거하는 단계, 및 입자를 포함하는 수성 극성 용매를 단리함으로써 입자를 단리하는 단계를 포함한다.
샘플 회수는 비극성 상을 흡인하여 폐기하기 이전에 내부 표준, 예를 들어 LC-MS/MS를 위한 중수소화된 내부 표준 또는 내부 대조군 입자의 첨가 및 이용에 의해 조정 또는 수정될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 분리는 자기 분리와 함께 사용된 물리적 분리이다. 예를 들어, 한 관점에서,디바이스(예를 들어, 자화된 원심분리기 또는 중력과 자석의 자력 둘 다에 의한 분리에 도움이 되는 자석이 구비된 원심분리기)가 제공된다. 한 관점에서, 본 출원에서 본 출원에 기재된 입자의 분리를 위한 디바이스가 제공되는데, 상기 디바이스는 자석 및 원심분리기를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 디바이스는 원심분리 시간을 현저히 감소시킨다.
바이오마커의 제거 또는 농축을 위한 방법
본 출원에서 생물학적 샘플 내의 바이오마커의 농도를 농축 또는 증가시키기 위한 방법이 기재된다. "농축(Enrichment)"은 생물학적 샘플(예를 들어, 인간 또는 동물 혈청, 혈장, 혈액, 전혈, 가공된 혈액, 소변, 타액, 대변(액상 및 고상), 정액(semen 또는 seminal fluid), 세포, 조직, 생검 물질, DNA, RNA, 또는 임의의 유체 또는 고체) 유래의 입자에 대한 타겟 분석물(들) 또는 바이오마커(들)의 완전한 또는 부분적인 입자 포획 및 결합으로 규정된다. 몇몇 실시양태에서, 농축은 예를 들어 바이오마커 특이적인 나노입자가 세척되고 이어서 단리되는 것을 가능하게 하여 바이오마커 특성규명 및 측정 단계 이전에 간섭을 제거 또는 최소화하는 생물학적 샘플의 세척 및 농축 단계를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본 출원에 기재된 방법은 후속 용출 및 테스트를 위해, 생물학적 샘플 내의 특이적인 타겟(예를 들어, 바이오마커)을 단리 및 정제하기 위해, 또는 진단 테스트 이전에 바이오마커의 농도를 농축 또는 증가시키기 위해 사용된다.
바이오마커 특이적인 입자를 세척 또는 단리한 이후, 입자는 특성규명 또는 측정 단계 이전에 버퍼, 예를 들어 포스페이트 완충처리된 염수(즉, PBS pH 7.2) 또는 LC-MS/MS 상용성 버퍼 중에 분산, 재구성 또는 재현탁될 수 있다. 이는 입자에 의해 포획된 및 농축된 바이오마커의 중요한 특성규명 또는 측정 단계가 버퍼 시스템에서 발생하는 것이지, 동일한 특성규명, 측정 또는 테스트 방법 또는 시스템을 이용하여 혈액, 혈장, 혈청 또는 소변에서 측정된 동일한 바이오마커와 비교하여 동물 혈액, 혈장, 혈청 또는 소변에서 측정된 바이오마커 사이에서 매트릭스 효과 또는 바이어스를 도입하거나 야기하는 동물 또는 인간 매트릭스에서 발생하는 것은 아님을 의미한다. 세척은 샘플 매트릭스, 성분, 단백질 및 세포 구성물 및 관련된 간섭 또는 매트릭스 효과의 제거를 가능하게 한다.
농축은 충분한 양의 분석물(들)이 후속 진단 테스트, 예를 들어 정량적, 반정량적, 또는 정성적 분석을 위해 포획된 경우 완전한 것으로 규정되고, 충분한 양의 분석물(들) 또는 바이오마커(들)가 후속 반정량적 또는 정성적 분석을 위해 포획된 경우 부분적인 것으로 규정되거나, 또는 충분한 양의 타겟 분석물(들) 또는 바이오마커(들) 및 내부 표준(들)이 타겟 분석물(들) 또는 바이오마커(들)의 회수를 조정하기 위해 내부 표준을 사용하는 측정 방법, 예를 들어 LCMS 및 LC-MS/MS(즉, 중수소화된 내부 표준) 및 HPLC(C14 또는 삼중수소화 내부 방사성동위원소 내부 표준)에 의한 정량적, 반정량적 또는 정성적 분석을 위해 포획된 경우도 부분적인 것으로 규정된다.
본 출원에서 진단 테스트 이전에 샘플 내의 바이오마커(들)를 농축하기 위한 방법이 제공되는데, 상기 방법은 하기 단계로 구성된다: a) 입자(예를 들어, 나노입자, 마이크로입자)를 샘플에 첨가하는 단계; b) 샘플과 입자(예를 들어, 나노입자, 마이크로입자)를 혼합하는 단계; c) 입자(예를 들어, 나노입자, 마이크로입자)에 바이오마커(들)를 결합하고 포획하기 위해 샘플과 함께 입자(예를 들어, 나노입자, 마이크로입자)를 인큐베이션하는 단계; d) 샘플로부터 입자(예를 들어, 나노입자, 마이크로입자)를 분리 또는 제거하는 단계; e) 입자(예를 들어, 나노입자, 마이크로입자)를 저장하는 단계; f) 비특이적인 물질을 제거하기 위해 적절한 세척 희석제를 이용하여 입자(예를 들어, 나노입자, 마이크로입자)를 세척하는 단계; g) 바이오마커(들)에 특이적인 정성적, 반정량적 또는 정량적 진단 테스트를 이용하여 입자(예를 들어, 나노입자, 마이크로입자)에 의해 포획된 바이오마커(들)의 양, 질량, 몰 농도, 농도, 또는 수율을 측정하는 단계. 몇몇 실시양태에서, 희석제는 물(예를 들어, 탈이온수, 주사용수, 염수, 완충처리된 수용액)을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본 출원에 기재된 농축 방법은 세척 단계를 포함한다. 세척 단계는 본 출원에 기재된 바와 같은 간섭을 제거하고/하거나 관심의 대상인 세척된, 정제된, 또는 단리된 바이오마커(들)(예를 들어, 본 출원에 기재된 바와 같은 바이오마커(들))를 제거한다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에 기재된 농축 방법은 매트릭스 효과 또는 종 효과를 감소시킨다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에 기재된 농축 방법은 상이한 오리진의 2개의 생물학적 샘플을 비교하는 진단 테스트 이전에 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에 기재된 농축 방법은 동물 샘플 및 인간 샘플을 비교하는 진단 테스트 이전에 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에 기재된 농축 방법은 혈청샘플 및 혈장 샘플을 비교하는 진단 테스트 이전에 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에 기재된 농축 방법은 고점도의 샘플에 대해 사용된다.
본 출원에 기재된 농축 방법은 바이오마커(들) 특성규명 및 측정 단계 이전에 상기 간섭을 제거 및 최소화하기 위해 바이오마커(들) 특이적인 나노입자가 세척 또는 제거되도록 함으로써 용혈, 지질혈증, 황달, 빌리루빈, 마이크로피브린 혈전, 세포 파편, 혈액 세포, 피브리노겐, 다른 간섭 물질, 예를 들어 약물, 대사산물, 보충물, 한방 치료제, 및 멀티비타민에 기인하는 테스트 에러의 공지된 예비분석 소스 및 분석 소스를 완화, 감소 또는 관리하기 위해 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 농축 방법은 바이오마커(들)를 이용하여 농축된 제1 생물학적 샘플과 바이오마커(들)를 이용하여 농축된 제2 생물학적 샘플의 조합 단계를 포함한다.
본 출원에서 입자(예를 들어, 나노입자, 마이크로입자)에 의해 포획된 및 농축된 타겟팅된 바이오마커(들)의 양, 질량, 몰 농도, 농도, 또는 수율을 측정하는 방법이 제공되는데, 이때 바이오마커(들)는 본 출원에 기재된 절단 시약에 의해, 예를 들어 용출 전략, 예를 들어 pH(예를 들어, 염기, 예를 들어 나트륨 바이카르보네이트를 이용하여 증가된 pH, 산, 예를 들어 아세트산, 트리클로로아세트산, 설포살리실산, HCl, 포름산을 이용하여 감소된 pH, 및 통상적인 pH 용출 버퍼, 예를 들어 100 mM 글라이신·HCl, pH 2.5-3.0, 100 mM 시트르산, pH 3.0, 50-100 mM 트리에틸아민 또는 트리에탄올아민, pH 11.5, 150 mM 암모늄 하이드록사이드, pH 10.5), 대체물질(displacer) 또는 대체제(displacing agent), 경쟁적 용출(예를 들어, >0.1 M 카운터 리간드 또는 유사체), 이온 세기 및/또는 카오트로픽 효과(예를 들어, 10 mM 트리스 중의 NaCl, KCl, 3.5-4.0 M 마그네슘 클로라이드 pH 7.0, 10 mM 포스페이트 버퍼 pH 7.2 중의 5 M 리튬 클로라이드, 2.5 M 나트륨 요오다이드 pH 7.5, 0.2-3.0 M 나트륨 티오시아네이트), 계면활성제, 세정제, 농축된 무기염, 변성제(예를 들어, 2-6 M 구아니딘·HCl, 2-8 M 요소, 1% 데옥시콜레이트, 1% SDS), 무기 용매(예를 들어, 알코올, 클로로포름, 에탄올, 메탄올, 아세토니트릴, 헥산, DMSO, 10% 디옥산, 50% 에틸렌 글리콜 pH 8-11.5 (또한, 카오트로픽)), 방사선 또는 열(증가된 온도), 형태 변화, 다이설파이드 결합 환원제(2-머캅토에탄올, 디티오트레이톨, 트리스(2-카르복시에틸)포스핀), 효소 불활성화, 카오트로픽제(요소, 구아니디늄 클로라이드, 리튬 퍼클로레이트), 기계적 교반, 초음파 처리, 및 단백질 분해 효소(펩신, 트립신), 및 이의 조합을 이용하여 결합 상호작용을 파괴함으로써 입자(예를 들어, 나노입자, 마이크로입자)로부터 용출, 해리 또는 유리된다.
달리 언급하지 않거나, 또는 개시내용으로부터 암시되지 않으면, 본 출원에 기재된 임의의 특정 방법 또는 조성물과 관련하여 기재된 임의의 실시양태는 본 출원에 기재된 임의의 다른 실시양태와 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 방법 및 조성물은 당해 기술분야에 공지된 임의의 적합한 어세이, 예를 들어 단백질-단백질 친화성 어세이, 단백질-리간드 친화성 어세이, 핵산 친화성 어세이, 간접 형광 항체 어세이(IFAS), 효소 결합 면역흡착 어세이(ELISA), 방사성이뮤노어세이(RIA), 및 효소 이뮤노어세이(EIA), 직접 또는 간접 어세이, 경쟁적 어세이, 샌드위치 어세이, CLIA 또는 CLIA 면제 테스트(waived test), LC-MS/MS, 분석 어세이 등을 포함하나 이들로 제한되는 것은 아닌 당해 기술분야에 공지된 임의의 적합한 친화성 어세이 또는 이뮤노어세이와 함께 사용될 수 있다.
진단 테스트 이전에 샘플 간섭을 감손시키고 또한 동일한 샘플로부터 바이오마커를 농축하는 방법은 a) 샘플에 대한 바이오마커 특이적인 입자(예를 들어, 나노입자, 마이크로입자)의 첨가 이전에 샘플 특이적인 간섭을 차단 또는 감손시키기 위해 샘플에 대한 화학적 및/또는 생물학적 시약, 첨가제 또는 조성물(예를 들어, 나노입자, 마이크로입자)의 첨가 단계; b) 화학적 및/또는 생물학적 시약, 첨가제 또는 조성물과 함께 샘플을 전처리 또는 인큐베이션한 이후 샘플에 대한 바이오마커 특이적인 입자의 첨가 단계; c) 바이오마커 특이적인 입자(예를 들어, 나노입자, 마이크로입자)에 타겟팅된 바이오마커(들)에 결합하여 포획하기 위해 샘플과 함께 상기 입자(예를 들어, 나노입자, 마이크로입자)의 인큐베이션 단계; d) 상기 입자(예를 들어, 나노입자, 마이크로입자)의 세척 또는 샘플 및 화학적 및/또는 생물학적 시약, 첨가제 또는 조성물로부터 이의 단리 단계; e) 진단 테스트를 이용하여 상기 입자(예를 들어, 나노입자, 마이크로입자)에 의해 포획된 및 농축된 바이오마커(들)의 특성규명 단계로 구성된다.
예를 들어, 한 실시양태에서, 캡타비딘(CaptAvidin)에 결합된 입자는 중성 pH에서 샘플 내의 비오틴에 결합한다. 캡타비딘 입자에 결합된 비오틴은 pH가 10으로 상승되는 경우 비오틴을 방출한다.
바이오마커
본 출원에서 생물학적 샘플 내에 존재하는 하나 이상의 바이오마커를 단리하는 방법 또는 단리 또는 농축하기 위한 방법이 기재된다. 본 출원에서 언급된 바와 같이, "바이오마커" 또는 "바이오마커들"은 프로세스, 이벤트, 또는 병태, 예를 들어 노화 또는 질병의 구별되는 생물학적 또는 생물학적으로 유도된 인디케이터로서 규정된다. 바이오마커는 내인성 및/또는 외인성 분석물, 항원, 소분자, 대분자, 약물, 치료제, 대사산물, 외래물질, 화학적 물질, 펩타이드, 단백질, 단백질 분해물, 바이러스 항원, 박테리아, 세포, 세포 용해물, 세포 표면 마커, 에피토프, 항체, 항체의 단편, IgG, IgM, IgA, IgE, IgD 수용체, 수용체의 리간드, 호르몬, 호르몬의 수용체, 효소, 효소의 기질, 단일 가닥 올리고뉴클레오타이드, 단일 가닥 폴리뉴클레오타이드, 이중 가닥 올리고뉴클레오타이드, 이중 가닥 폴리뉴클레오타이드, 폴리머, 분자적으로 인쇄된 폴리머, 및 압타머이다. 몇몇 실시양태에서, 바이오마커는 본 출원에 기재된 간섭(예: 예를 들어 항체 결합을 간섭함으로써 진단 테스트의 결과의 올바른 값을 변경시킬 수 있거나, 또는 브리지 형성, 입체 장애, 또는 자가항체 메커니즘에 의해 어세이 신호를 증가 또는 감소시킬 수 있는 환자 시료 내에 존재하는 물질)이다. 본 출원에서 사용된 바와 같이 "간섭(interferences)"은 이호성 또는 이호성 유사 간섭, 예를 들어 자가항체, 류머티스양 인자(RF), 인간 항 마우스 항체 (HAMA), 인간 항동물 항체(HAAA), 예를 들어 염소, 토끼, 양, 소, 마우스, 말, 돼지, 및 당나귀 폴리클로날 및/또는 모노클로날 항체, 및 테스트 디자인 또는 어세이 제형에서 사용된 제조사 어세이 특이적인 간섭, 예를 들어 화학발광 기질(루미놀, 아이소루미놀, 아이소루미놀 유도체, ABEI, ABEI 유도체, 루테늄, 아크리디늄 에스테르), 형광 라벨, 예를 들어 플루오레세인 또는 다른 형광단 및 염료, 포획 모이어티(스트렙타비딘, 뉴트라비딘, 아비딘, 캡타비딘, 폴리A, 폴리DT, 압타머, 항체, Fab, F(ab')2, 항체 단편, 재조합 단백질, 효소, 단백질, 생체분자, 폴리머, 분자적으로 인쇄된 폴리머) 및 그들의 결합 파트너(즉, 비오틴, 플루오레세인, 폴리DT, 폴리A, 항원 등), 컨쥬게이션 링커(LC, LC-LC, PEO, PEOn), 소 혈청 알부민, 인간 혈청 알부민, 난알부민, 젤라틴, 정제된 폴리클로날 및 모노클로날 IgG, 예를 들어 마우스, 염소, 양 및 토끼, 폴리비닐 알코올(PAA), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 트윈-20, 트윈-80, 트리톤 X-100, 3블록 공중합체, 예를 들어 Pluronic 및 Tetronic, 및 시판되는 차단제, 항체 기반 진단 테스트 또는 비항체 기반 진단 테스트의 디자인에서 전형적으로 사용되는 차단 단백질 및 폴리머 기반 차단 시약, 예를 들어 Surmodics 및 Scantibodies로부터 유래된 것, 또는 질량분광법(즉, HPLC, MS, LCMS, LC-MS/MS), 방사성이뮤노어세이(RIA), 효소 결합 이뮤노어세이(ELISA), 화학발광 이뮤노어세이(CLIA), 분자 진단, 측면 유동, 포인트-오브-케어(PoC), CLIA 및 CLIA 면제 테스트 및 디바이스에 의한 후속 분석을 위한 샘플 전처리 방법 및 디바이스일 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 실시양태에서, 바이오마커는 본 출원에 기재된 생물학적 샘플 내에서 확인된다.
피브리노겐. 피브리노겐은 조직 및 혈관 손상 중에 트롬빈에 의해 피브린으로 전환되고, 이는 후속적으로 피브린 기반 혈전의 형성을 초래한다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에 기재된 방법에 사용된 본 출원에 기재된 입자(예를 들어, 입자 유도체화된 항피브리노겐(예를 들어, 마우스 항피브리노겐))은 전혈 내의 피브리노겐에 결합하고 이의 분리(예를 들어, 화학적 분리)를 가능하게 한다. 피브린에 의한 혈전에 대한 입자 결합은 무입자 혈청 테스트를 위해 원심분리 후 혈청으로부터 단리 및 제거될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 바이오마커는 피브리노겐이다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에 기재된 방법은 샘플(예를 들어, 혈액 샘플)의 원심분리에 대한 필요성을 제거하기 위해 입자 유도체화된 항피브리노겐을 사용한다.
예를 들어, 몇몇 실시양태에서, 이들 자기 입자는 또한 원심분리 또는 원심분리기 내에서 원심분리와 자기 분리의 조합에 의해 단리될 혈전 또는 세포 파편에 대한 특이성을 보유할 필요가 없고, 그들의 표면은 하나 초과의 항체 및/또는 항원으로 동시 코팅되거나 고정화될 수 있고, 이때 하나의 항체 또는 항원은 혈전 및/또는 세포 파편에 특이적인 반면, 다른 항체(들) 및/또는 항원은 샘플 간섭에 대해 특이적이다. 이 관점에서, 나노 입자는 원심분리 또는 원심분리와 자기 분리의 조합에 의한 후속적인 물리적인 분리 또는 단리를 위해 샘플 간섭뿐만 아니라 혈전 및/또는 세포 파편 둘 다에 특이적으로 결합한다.
혈전 및/또는 세포 파면에 특이적인 나노입자의 이용은 자기 나노입자에 의한 특이적인 결합 및 자기 분리 및 단리를 위한 자기에 대한 모든 것의 끌림에 의해 응고 속도를 증가시킬 수 있다. 또한, 자기장 및 자기강도에 의해 형성된 이러한 비드 기반 펠렛은 나노입자 및 후속적으로 자석에 의해 혈전의 강제 근접성 또는 특이적으로 포획된 응고 인자에 기초한 혈전 형성을 가속화시킬 수 있다.
외상성 뇌 손상. 한 실시양태에서, 바이오마커(들)는 외상성 뇌 손상에 대한 것이다. 급성 뇌 손상의 중증도 및 규모 및 혈관 뇌 장벽(BBB)의 완전성과 관련하여 아홉 개(9)의 바이오마커가 존재하지만, 이들은 혈액 중에서 매우 낮은 순환 농도로 존재하고 기존의 이뮤노어세이 기술 및 테스트 플랫폼을 이용하여 검출하고 정량하는 것은 매우 어렵다. Banyan BTI 테스트(FDA는 2018년 2월 14일에 승인함)는 이들 바이오마커 중 단지 2개만을 측정하지만, 본 출원에 기재된 방법 및 디바이스(예를 들어, 농축 방법; 농축 디바이스)는 환자 옆 진단 및 예후에 도움을 주기 위해 환자에서 9개의 바이오마커 모두의 동시 측정을 가능하게 한다. 9개의 바이오마커 각각에 대한 포획 모이어티로 유도체화된 입자는 TBI를 보유하는 것으로 의심되는 환자 유래의 생물학적 샘플에 첨가될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 외상성 뇌 손상 바이오마커는 S100B, GFAP, NLF, NFH, γ-에놀라아제(NSE), α-II 스펙트린, UCH-L1, 전체 타우, 및 인신화된 타우로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 외상성 뇌 손상 바이오마커는 GFAP 및 UCH-L1으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 본 출원에 기재된 방법(예를 들어, 농축 방법)은 S100B, GFAP, NLF, NFH, γ-에놀라아제(NSE), α-II 스펙트린, UCH-L1, 전체 타우, 및 인신화된 타우로 이루어지는 군으로부터 선택된 외상성 뇌 손상 바이오마커 중 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 또는 9개의 존재를 단리 또는 농축하기 위해 사용된다.
알츠하이머 병. 한 실시양태에서, 바이오마커는 알츠하이머병에 대한 것이다. 알츠하이머병의 중증도 및 규모와 관련된 두 개(2)의 바이오마커가 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 알츠하이머병 바이오마커는 아밀로이드 베타, BACE1, 및 가용성 Aβ 전구체 단백질(sAPP)로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 알츠하이머병 바이오마커는 β-아밀로이드(1-42), 포스포-타우(181p), 및 전체 타우로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에 기재된 방법(예를 들어, 농축 방법)은 아밀로이드 베타, BACE1, 및 가용성 Aβ 전구체 단백질(sAPP)로 이루어지는 군으로부터 선택된 알츠하이머병 바이오마커 중 1개, 2개 또는 3개의 존재를 단리 또는 농축하기 위해 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 바이오마커는 아밀로이드 베타, BACE1, 및 가용성 Aβ 전구체 단백질(sAPP)이다. 몇몇 실시양태에서, 알츠하이머병에 대한 바이오마커는 생물학적 샘플(예를 들어, CSF)에서 확인된다.
성병. 한 실시양태에서, 바이오마커는 성병(STD)에 대한 것이다. STD의 전염에 특징적인 적어도 열 개(10)의 바이오마커가 존재한다. 몇몇 실시양태에서, STD 바이오마커는 클라미디아, 임질, 매독, 트리코모나스, HPV, 헤르페스 1 및 2, HSV, A형 간염, B형 간염, C형 간염, HIV 1 및 2, 및 HIV 항체에 대한 바이오마커이다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에 기재된 방법(예를 들어, 농축 방법)은 클라미디아, 임질, 매독, 트리코모나스, HPV, 헤르페스 1 및 2, HSV, A형 간염, B형 간염, C형 간염, HIV 1 및 2, 및 HIV 항체에 대한 바이오마커로 이루어지는 군으로부터 선택된 바이오마커 중 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개 또는 13개의 존재를 단리 또는 농축시키기 위해 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 바이오마커는 소변 내에 존재한다(예를 들어, 클라미디아, 임질, 트리코모나스). 몇몇 실시양태에서, 바이오마커는 혈액, 혈청, 또는 혈장 중에 존재한다(예를 들어, 임질, HPV, 헤르페스 1 및 2, HSV, A형 간염, B형 간염, C형 간염, HIV 1 및 2, 및 HIV 항체).
박테리아 감염. 한 실시양태에서, 바이오마커는 박테리아 감염, 예를 들어 패혈증에 대한 것이다. 박테리아 감염에 대한 현재의 금 표준 테스트는 양성 결과가 확인 테스트, 예를 들어 분자 진단에 반영될 수 있기 이전에 24-48시간 소요될 수 있는 혈액 배양이다. 본 출원에서 30분 이하라는 짧은 시간 내에 박테리아 감염을 용인/배제하는 방법이 기재되는데, 이때 시간은 예를 들어 60분 이하(예를 들어, 50분, 40분, 30분, 20분 이하) 내에 패혈증을 예방 또는 관리하기 위해 환자를 성공적으로 치료하기 위해 매우 중요하다. 박테리아 감염에 특징적인 적어도 서른 개(30)의 바이오마커가 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 박테리아 바이오마커는 패혈증 유발 박테리아 종(예를 들어, 엔테로코커스 파에시움(Enterococcus faecium), 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli), 클렙시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 및 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus))의 바이오마커로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 바이오마커는 엔테로코커스 파에시움, 에스케리키아 콜라이, 클렙시엘라 뉴모니아에, 슈도모나스 아에루기노사, 및 스타필로코커스 아우레우스에 대한 바이오마커이다. 몇몇 실시양태에서, 바이오마커는 그람 양성 또는 그람 음성 박테리아에 대한 바이오마커이다. 몇몇 실시양태에서, 바이오마커는 효모 병원체(예를 들어, 혈류 병원체와 관련된 효모 병원체)에 대한 바이오마커이다.
몇몇 실시양태에서, 그람 양성 박테리아는 엔테로코커스(Enterococcus), 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes), 스타필로코커스(Staphylococcus), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코커스(Streptococcus), 스트렙토코커스 아갈락티아에(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코커스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 또는 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes)이다.
몇몇 실시양태에서, 그람 음성 박테리아는 아시네박터 바우만니이(Acinetobacter baumannii), 해모필러스 인플루엔자(Haemophilus influenza), 네이세리아 메닝기티데스(Neisseria meningitides), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 엔테로박테리아세아에(Enterobacteriaceae), 엔테로박터 클로아카에 컴플렉스(Enterobacter cloacae complex), 에스케리치아 콜라이, 클렙시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca), 클렙시엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumoniae), 프로테우스(Proteus), 또는 세라티아 마르케센스(Serratia marcescens)이다.
몇몇 실시양태에서, 효모 병원체는 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다 글라브라타(Candida glabrata), 칸디다 크루세이(Candida krusei), 칸디다 파라실로시스(Candida parapsilosis), 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis)이다.
몇몇 실시양태에서, 질량분광법이 후속된다. 절단 시약(예를 들어, 환원제(예를 들어, DTT 또는 TCEP))가 박테리아 입자 결합 복합체에 첨가되어 링커(즉, 표면 포획 모이어티에 입자를 컨쥬게이션하는 링커)를 절단하는 방법이 실시된다. 최종 박테리아는 배양에서 성장되거나, MALDI-TOF 질량분광법 또는 분자진단법에 의해 분석된다.
절단제(예를 들어, 환원제(예를 들어, DTT 또는 TCEP))가 박테리아 입자 결합 복합체에 첨가되어 링커(즉, 표면 포획 모이어티에 입자를 컨쥬게이션하는 링커)를 절단하는 방법이 실시된다. 최종 박테리아는 배양에서 성장되거나, MALDI-TOF 질량분광법 또는 분자진단법에 의해 분석된다.
갑상선 기능. TSH 농도는 갑상선 호르몬의 과잉(갑상선 기능 항진증) 또는 결핍(갑상선 기능 저하증)을 보유하는 것으로 의심되는 환자에서 갑상선 기능 테스트의 일부로서 측정된다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에 기재된 방법은 갑상선 기능을 평가하기 위해 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 바이오마커는 항원(예를 들어, TSH)이다. 몇몇 실시양태에서, 포획 모이어티는 항원(예를 들어, TSH)에 대한 특이성을 보유하는 자가항체(예를 들어, 유리 자가항체, 복합체화된 자가항체)이다.
심장 기능. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에 기재된 방법은 심장 기능을 평가하기 위해 사용된다. 혈액 중에서 순환하는 트로포닌의 증가된 레벨은 심장 질환, 예를 들어 심근경색에 대한 바이오마커이다. 심장 I 및 T는 심근 손상의 특이적인 인디케이터이다. 또한, 트로포닌의 서브유닛은 심장 건강에 대한 마커이다. 구체적으로, cTnI 및 cTnT는 급성 심근경색(AMI), 예를 들어 타입 1 및 2 심근경색, 불안정 앙기나, 수술 후 심근 트라우마 및 관련된 질병에 대한 마커이다. 몇몇 실시양태에서, 바이오마커는 유리 cTnI, 유리 cTnT, 이원 cTnI-TnC, 또는 삼원 cTnI-TnC-TnT이다. 몇몇 실시양태에서, 바이오마커는 심부전에 대한 인디케이터이다. 몇몇 실시양태에서, 바이오마커는 뇌졸중에 대한 인디케이터이다(예를 들어, 그 전체 내용이 본 출원에 참고로 인용된 https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/STROKEAHA.117.017076 및 https://www.360dx.com/business-news/roche-test-helps-differentiate-bleeding-risk-stroke-risk-patients-considering#.W1jz0thKhcA에 기재된 바와 같다). 몇몇 실시양태에서, 바이오마커는 섬유증에 대한 인디케이터이다(예를 들어, 그 전체 내용이 본 출원에 참고로 인용된 http://www.onlinejacc.org/content/65/22/2449에 기재된 바와 같다). 몇몇 실시양태에서, 바이오마커는 급성 관상동맥 증후군(ACS)의 진단을 위한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 바이오마커는 심장 트로포닌(I, I-C, I-C-T, T) 및 다른 심장 트로포닌 단편, 나트륨뇨 배설 촉진 펩타이드(BNP, ANP, CNP), N 말단 단편(즉, NT-proBNP, NT-proCNP), 글리코실화된, 비글리코실화된-글리코실화된 CRP, 마이오글로빈, 크레아틴 키나아제(CK), CK-MB, sST2, GDF-15, 갈렉틴-3이다.
폐쇄성 수면 무호흡증(OSA). 유로코르틴 III 펩타이드, 유로모둘린 펩타이드, 오로소뮤코이드 1 펩타이드, 및 칼리크레인 1 펩타이드는 OSA를 진단하기 위해 사용될 수 있다. OSA를 진단하기 위한 방법 및 바이오마커는 각각 그 전체 내용이 참고로 인용된 US 2006/0029980, US 2016/0161489, US 8,999,658 및 US 9,435,814에 기재되었다. 또한, OSA에 대한 바이오마커는 그 전체 내용이 참고로 인용된 De Luca Canto et al., Sleep Med. Rev. 2015 October; 23: 28-45에 기재되어 있다. 몇몇 실시양태에서 본 출원에 기재된 방법은 OSA를 진단하기 위한 개선된 방법에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, OSA에 대한 바이오마커는 유로코르틴 III 펩타이드, 유로모둘린 펩타이드, 오로소뮤코이드 1 펩타이드, 칼리크레인 1 펩타이드, IL-6, IL-10, 고 민감성 C 반응성 단백질, 또는 이의 조합이다. 몇몇 실시양태에서, 바이오마커(예를 들어, 유로모둘린 펩타이드)는 샘플 내에서 낮은 존재비로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 포획 모이어티는 유로코르틴 III 펩타이드, 유로모둘린 펩타이드, 오로소뮤코이드 1 펩타이드, 칼리크레인 1 펩타이드, 또는 이의 조합에 대한 특이성을 보유하는 항체이다.
한 관점에서, 환자에서 유로코르틴 III 펩타이드, 유로모둘린 펩타이드, 오로소뮤코이드 1 펩타이드, 칼리크레인 1 펩타이드, IL-6, IL-10, 고 민감성 C 반응성 단백질, 또는 이의 조합을 검출하는 방법이 본 출원에 기재되는데, 상기 방법은 a. 인간 환자로부터 샘플을 수득하는 단계; 및 b. 복수의 입자를 이용하여 샘플에서 유로코르틴 III 펩타이드, 유로모둘린 펩타이드, 오로소뮤코이드 1 펩타이드, 칼리크레인 1 펩타이드, IL-6, IL-10, 고 민감성 C 반응성 단백질, 또는 이의 조합의 존재 여부를 검출하고, 유로코르틴 III 펩타이드, 유로모둘린 펩타이드, 오로소뮤코이드 1 펩타이드, 칼리크레인 1 펩타이드, IL-6, IL-10, 고 민감성 C 반응성 단백질, 또는 이의 조합과 복수의 입자 사이의 결합을 검출하는 단계를 포함한다. 한 관점에서, 환자에서 폐쇄성 수면 무호흡증을 진단하는 방법이 본 출원에 기재되는데, 상기 방법은 a. 인간 환자로부터 샘플을 수득하는 단계; b. 샘플과 복수의 입자를 접촉시킴으로써 샘플에서 유로코르틴 III 펩타이드, 유로모둘린 펩타이드, 오로소뮤코이드 1 펩타이드, 칼리크레인 1 펩타이드, IL-6, IL-10, 고 민감성 C 반응성 단백질, 또는 이의 조합의 존재 여부를 검출하고 유로코르틴 III 펩타이드, 유로모둘린 펩타이드, 오로소뮤코이드 1 펩타이드, 칼리크레인 1 펩타이드, IL-6, IL-10, 고 민감성 C 반응성 단백질, 또는 이의 조합과 복수의 입자 사이의 결합을 검출하는 단계; 및 c. 샘플에서 유로코르틴 III 펩타이드, 유로모둘린 펩타이드, 오로소뮤코이드 1 펩타이드, 칼리크레인 1 펩타이드, IL-6, IL-10, 고 민감성 C 반응성 단백질, 또는 이의 조합의 존재가 검출되는 경우, 환자를 폐쇄성 수면 무호흡증으로 진단하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 환자는 인간이다. 몇몇 실시양태에서, 인간은 약 2세 내지 약 9세 미만이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 유로코르틴 III 펩타이드, 유로모둘린 펩타이드, 오로소뮤코이드 1 펩타이드, 칼리크레인 1 펩타이드, IL-6, IL-10, 및 고 민감성 C 반응성 단백질로 이루어지는 군의 2개 이상의 존재 또는 부재를 동시에 검출하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 샘플은 소변 샘플이다. 몇몇 실시양태에서, 샘플은 혈액 샘플이다. 몇몇 실시양태에서, 소아 환자의 소변 샘플에서 다중 마커 접근법(유로모둘린, 유로코르틴-3, 오로소뮤코이드-1, 및 칼리크레인)이 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 성인 집단에서 소변 리포칼린 타입 프로스타글란딘 D 신타아제(L-PGDS) 농도의 측정은 중증 OSA를 보유하는 환자를 확인하기 위한 마커로서 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 성인 집단에서 산화 스트레스 다중 바이오마커 접근법(L-PGDS, F2-이소프로스탄, 및 기타)은 OSA를 예측하기 위해 사용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, OSA에 대한 바이오마커는 크로마토그래피 및/또는 MS 방법을 이용하여 평가된다. 몇몇 실시양태에서, 지질 프로파일, 아드레날린성/도파민작용성 바이오마커 및 유도체, 아미노산, 산화 스트레스 바이오마커, 및 다른 마이크로분자를 포함하는 단백질 및 대사산물은 OSA의 진단 및/또는 효과적인 치료에 사용된다. 몇몇 실시양태에서, IL-6 및/또는 hsCRP는 성인에서 질병률을 보유하는 및 보유하지 않는 OSA를 구별하기 위한 바이오마커로서 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 미엘로이드 관련 단백질(MRP) 8/14는 아동에서 질병률을 보유하는 및 보유하지 않는 OSA를 구별하기 위한 바이오마커로서 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 혈청 sLOX-1 레벨은 OSA의 존재에 대한 독립적인 예측변수로서 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 증가된 혈청 YKL-40 농도는 OSA의 존재에 대한 독립적인 위험 인자로서 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 증가된 혈청 케메린 레벨은 PSA의 존재 및 중증도의 독립적인 예측 마커로서 사용된다.
몇몇 실시양태에서, 샘플은 소변이고, OSA 바이오마커는 유로모둘린, 유로코르틴-3, 오로소뮤코이드-1, 칼리크레인, 리포칼린 타입 프로스타글란딘 D 신타아제(L-PGDS), F2-이소프로스탄, 또는 이의 조합이다. 몇몇 실시양태에서, 샘플은 혈청 또는 혈액 기반이고, OSA 바이오마커는 IL-6, hsCRP, sLOX-1, YKL-40, 미엘로이드 관련 단백질(MRP) 8/14, 케메린, 또는 이의 조합이다.
몇몇 실시양태에서, 대량의 샘플 부피(즉, 1 mL, 10 mL, 100 mL, 1000 mL 등)의 테스트를 가능하게 함에 따른 정확도 및 정밀도는 매우 희석되거나 저농도의 바이오마커(들)뿐만 아니라 전형적으로 현재 테스트할 수 없거나 또는 테스트 민감성, 정확도 및 정밀도와 타협하는 테스트 이전 샘플 희석을 필요로 하는 매우 소량의 샘플 부피(즉, 신생아, 소아, 노인)의 검출 가능성을 개선시킨다. 몇몇 실시양태에서, 생물학적 샘플은 1 mL, 10 mL, 100 mL, 1000 mL 또는 그 초과의 부피로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 생물학적 샘플은 0.5 mL, 0.25 mL, 0.1 mL, 0.05 mL 또는 그 미만의 부피로 존재한다.
또한, 본 출원에서 세척 단계 또는 입자 단계, 이어서 바이오마커 특성규명 단계 또는 테스트 방법 이전에 입자로부터, 포획된 바이오마커(들)의 선택적인 방출 또는 용출, 또는 포획 모이어티-바이오마커 복합체의 선택적인 방출 또는 용출을 가능하게 함으로써 진단 테스트 이전에 바이오마커의 농축에 조력하는 입자 샘플 전처리를 이용하기 위한 방법이 제공된다.
입자 표면 상의 포획 모이어티와 바이오마커 사이의 결합을 파괴할 "절단 시약" 또는 "방출제", 예를 들어 산성 또는 염기성 pH, 높은 몰 농도의 염, 당, 화학적 대체물질, 세정제, 계면활성제, 및/또는 킬레이팅제, 또는 이의 조합의 사용은 포획 모이어티를 대체 또는 용출시키지 않고 단지 바이오마커만을 대체 또는 용출시킨다. 자석(들)을 이용하여 샘플로부터 입자를 세척 또는 단리한 후, 입자는 후속적으로 용액 중에 바이오마커를 선택적으로 방출하기 위해 방출제(들)를 함유하는 용출 용액으로 처리될 수 있다. 입자는 본질적으로 무입자 샘플 상등액을 형성하기 위해 샘플 디바이스(바이알, 테스트 튜브, 기타)의 측면(들) 및/또는 저면으로 신속하게(2분 미만, 이상적으로는 30초 미만) 단리될 수 있다. 무입자 상등액은 후속적으로 입자를 포함하는 펠렛을 파괴하지 않고 흡인될 수 있고, 바이오마커(들)의 테스트를 위해 분석 시스템(즉, LC-MS/MS 또는 MALDI-TOF) 상에 직접 주입되거나, 별도의 이전 튜브 내로 분배될 수 있다.
예를 들어, 본 출원에 기재된 절단 시약 또는 방출제는 예를 들어 pH(예를 들어, 염기, 예를 들어 나트륨 바이카르보네이트를 이용하여 증가된 pH, 산, 예를 들어 아세트산, 트리클로로아세트산, 설포살리실산, HCl, 포름산을 이용하여 감소된 pH, 및 통상적인 pH 용출 버퍼, 예를 들어 100 mM 글라이신·HCl, pH 2.5-3.0, 100 mM 시트르산, pH 3.0, 50-100 mM 트리에틸아민 또는 트리에탄올아민, pH 11.5, 150 mM 암모늄 하이드록사이드, pH 10.5), 대체물질 또는 대체제, 경쟁적 용출(예를 들어, >0.1 M 카운터 리간드 또는 유사체), 이온 세기 및/또는 카오트로픽 효과(예를 들어, 10 mM 트리스 중의 NaCl, KCl, 3.5-4.0 M 마그네슘 클로라이드 pH 7.0, 10 mM 포스페이트 버퍼 pH 7.2 중의 5 M 리튬 클로라이드, 2.5 M 나트륨 요오다이드 pH 7.5, 0.2-3.0 M 나트륨 티오시아네이트), 계면활성제, 세정제, 농축된 무기염, 변성제(예를 들어, 2-6 M 구아니딘·HCl, 2-8 M 요소, 1% 데옥시콜레이트, 1% SDS), 무기 용매(예를 들어, 알코올, 클로로포름, 에탄올, 메탄올, 아세토니트릴, 헥산, DMSO, 10% 디옥산, 50% 에틸렌 글리콜 pH 8-11.5 (또한, 카오트로픽)), 방사선 또는 열(증가된 온도), 형태 변화, 다이설파이드 결합 환원제(2-머캅토에탄올, 디티오트레이톨, 트리스(2-카르복시에틸)포스핀), 효소 불활성화, 카오트로픽제(요소, 구아니디늄 클로라이드, 리튬 퍼클로레이트), 기계적 교반, 초음파 처리, 및 단백질 분해 효소(펩신, 트립신), 및 이의 조합과 같은 용출 전략을 이용하여 본 출원에 기재된 입자와 본 출원에 기재된 포획 모이어티 사이의 본 출원에 기재된 바와 같은 결합 상호작용 또는 절단 가능한 결합을 파괴한다.
특성규명 방법
본 출원에서 후속적인 특성규명 또는 진단 테스트를 위해 바이오마커를 감손 및/또는 농축하기 위한 방법이 기재된다. 본 출원에 기재된 바이오마커(예를 들어, 간섭)의 특성규명은 본 출원에 기재된 바이오마커(예를 들어, 본 출원에 기재된 간섭)의 확인 및/또는 정량을 포함한다.
본 출원에 기재된 바이오마커의 특성규명은 검출의 민감성을 개선하기 위해 신호 증폭 기술(예를 들어, 화학발광, 형광, 금속 증강된 형광)을 포함할 수 있다.
예를 들어, 바이오마커 특성규명은 단일 또는 다중 특성규명 접근법을 이용할 수 있는데, 이때 검출은 시각적일 수 있거나(착색된 비드), 또는 표지된 입자를 이용하여 특이적인 신호(UV/vis 흡광도, 형광, 화학발광, 전기화학발광, 비탁 등)를 측정할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 바이오마커(들)의 존재는 MALDI-MS에 의해 결정된다. 몇몇 실시양태에서, 바이오마커(들)의 존재는 분자 진단법에 의해 결정된다. 몇몇 실시양태에서, 바이오마커(들)의 존재는 이뮤노어세이에 의해 결정된다.
본 발명의 입자
본 출원에서 생물학적 샘플의 단리, 감손 및/또는 농축을 위한 입자가 기재된다. 몇몇 실시양태에서, 입자는 비절단 가능한 결합 및 포획 모이어티(예를 들어, 하나 이상의 포획 모이어티를 제시하기 위해 작용기화된 입자 표면)를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에 기재된 입자는 포획 모이어티(예를 들어, 본 출원에 기재된 바이오마커(들)에 대한 높은 특이성을 보유하는 포획 모이어티)를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에 기재된 입자(예를 들어, 본 출원에 기재된 입자의 표면, 본 출원에 기재된 포획 모이어티에 결합되지 않은 입자 표면)은 불활성이다(예를 들어, 본 출원에 기재된 바이오마커(들)에 대한 유의미한 결합을 나타내지 않는다). 몇몇 실시양태에서, 본 출원에 기재된 입자는 입자 또는 진단 테스트에 대한 추가의 변형 없이 본 출원에 기재된 진단 테스트에 사용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에 기재된 입자는 샘플을 변경시키지 않고(예를 들어, 추가적인 바이오마커(들)(예를 들어, 간섭)를 첨가 또는 제거하지 않고) 샘플에 첨가되고, 샘플로부터 제거될 수 있다. 또한, 입자는 본 출원에서 비드로서 언급된다.
본 출원에서 기재된 입자는 충분히 작고, 0.050 마이크로미터 내지 3.00 마이크로미터의 평균 직경을 보유하거나, 또는 바람직하게는 0.100 마이크로미터 내지 1.1 마이크로미터의 직경, 또는 여전히 더 바람직하게는 0.200 마이크로미터 내지 0.600 마이크로미터, 또는 더욱 더 바람직하게는 0.100 마이크로미터 내지 0.500 마이크로미터의 직경을 보유한다. 몇몇 실시양태에서, 입자는 5 nm 내지 100 nm의 직경이다. 몇몇 실시양태에서, 입자는 50 nm 내지 100 nm의 직경이다. 몇몇 실시양태에서, 입자는 100 nm 내지 500 nm의 직경이다.
몇몇 실시양태에서, 본 출원에 기재된 입자(예를 들어, 마이크로입자, 나노입자)는 코어 또는 지지체를 포함하는데, 이때 코어 또는 지지체는 산화철, 강자성 산화철, Fe2O3, 및 Fe3O4, 마그헤마이트, 또는 이의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된 상자성 또는 초상자성 물질이다.
몇몇 실시양태에서, 입자 표면은 유기 폴리머 또는 코폴리머를 포함하는데, 이때 유기 폴리머 또는 코폴리머는 소수성이다. 몇몇 실시양태에서, 입자(예를 들어, 나노입자, 마이크로입자) 표면은 유기 폴리머 또는 코폴리머, 예를 들어 세라믹, 유리, 폴리머, 코폴리머, 금속, 라텍스, 실리카, 콜로이드성 금속, 예를 들어 금, 은, 또는 합금, 폴리스티렌, 유도체화된 폴리스티렌, 폴리(디비닐벤젠), 스티렌-아크릴레이트 코폴리머, 스티렌-부타디엔 코폴리머, 스티렌-디비닐벤젠 코폴리머, 폴리(스티렌-옥시에틸렌), 폴리메틸 메타크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리우레탄, 폴리글루타르알데히드, 폴리에틸렌 이민, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리아크릴산, N,N'-메틸렌 비스-아크릴아마이드, 폴리올레핀, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐클로라이드, 폴리아크릴로니트릴, 폴리설폰, 폴리(에테르 설폰), 열분해된 물질, 블록 코폴리머, 및 상기 것들의 코폴리머, 실리콘, 또는 실리카, 메틸올 멜라민, 생분해성 폴리머, 예를 들어 덱스트란 또는 폴리(에틸렌 글리콜)-덱스트란(PEG-DEX), 또는 이의 조합으로 구성되지만 이들로 제한되는 것은 아닌 군으로부터 선택된 물질을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 입자 표면은 이의 포획 모이어티의 공유 부착(커플링, 컨쥬게이션 또는 결합)을 위한 작용기 또는 복수의 작용기, 예를 들어 카르복실, 토실, 에폭시, 아민, 설프하이드릴, 하이드록실, 에스테르, 메틸 클로라이드, 및 알레이미드, 클릭 화학 작용성[구리(I)-촉매화된 아자이드-알킨 고리화첨가(CuAAC), 변형 촉진 아자이드-알킨 고리화첨가(SPAAC), 변형 촉진 알킨-니트론 고리화첨가(SPANC), 및 변형된 알킨의 반응, 예를 들어 알켄 및 아자이드 [3+2] 고리화첨가, 알켄 및 테트라진 인버스-디멘드 디엘스-알더, 및 알켄 및 테트라졸 포토클릭 반응], 히드라존 기반 커플링 작용성, 예를 들어 S-HyNic(석시닐이미딜-6-히드라지노-니코틴아마이드) 및 S-4FB(N-석신이미딜-4-포르밀벤즈아미드) 헤테로이작용성 크로스링커, 및 광반응성 화학을 포함한다.
본 출원에서 사용된 바와 같이, "차단제"는 단백질, 폴리머, 계면활성제, 세정제, 또는 이의 조합을 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에 기재된 입자(예를 들어, 나노입자, 마이크로입자) 상의 포획 모이어티의 결합은 차단제, 예를 들어 단백질, 예를 들어 알부민, 소 혈청 알부민, 인간 혈청 알부민, 난알부민, 젤라틴, 카제인, 산 가수분해된 카제인, 감마 글로불린, 정제된 IgG, 동물 혈청, 폴리클로날 항체, 및 모노클로날 항체, 폴리머, 예를 들어 폴리비닐 알코올(PVA) 및 폴리비닐피롤리돈(PVP), 단백질과 폴리머의 조합, 펩타이드, PEG화 시약, 예를 들어 (PEO)n-NHS 또는 (PEO)n-말레이미드, 트리플록 코폴리머, 예를 들어 Pluronic F108, F127, 및 F68, 비이온성 세정제, 예를 들어 트리톤 X-100, 폴리소르베이트 20(트윈-20), 및 트윈-80(비이온성), 양이온성 세정제, 예를 들어 CHAPS, 이온성 세정제, 예를 들어 나트륨 도데실 설페이트(SDS), 데옥시콜레이트, 콜레이트, 및 사르코실, 계면활성제, 당, 예를 들어 수크로오스, 및 시판되는 차단제, 예를 들어 이호성 차단 시약(Sc항체), MAK33(Roche Diagnostics), 이뮤노글로불린 억제 시약(IIR)(Bioreclamation), 헤테로블록(Omega Biologicals), 블록매스터(JSR), TRU 블록(Meridian Life Sciences), 및 StabilCoat® & StabilGuard®로 이루어지는 군으로부터 선택되는 차단제로 차단된다. 몇몇 실시양태에서, 차단제는 본 출원에 기재된 입자에 결합된다(예를 들어, 공유적으로 결합된, 비공유적으로 결합된다). 몇몇 실시양태에서, 차단제는 본 출원에 기재된 입자에 결합되지 않는다(예를 들어, 공유적으로 또는 비공유적으로 결합되지 않는다.
포획 모이어티. 본 출원에서 본 출원에 기재된 바와 같은 간섭 또는 본 출원에 기재된 바와 같은 바이오마커(들)에 결합하는 하나 이상의 포획 모이어티를 포함하는 입자가 제공된다. 본 출원에서 언급한 바와 같이, "포획 모이어티"는 항체, 항체의 결합 단편, IgG, IgM, IgA, IgE, IgD, 수용체, 수용체의 리간드, 호르몬, 호르몬의 수용체, 효소, 효소의 기질, 단일 가닥 올리고뉴클레오타이드, 단일 가닥 폴리뉴클레오타이드, 이중 가닥 올리고뉴클레오타이드, 이중 가닥 폴리뉴클레오타이드, 항원, 펩타이드, 폴리머, 분자적으로 인쇄된 폴리머, 압타머, 및 단백질로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 포획 모이어티는 단백질이다. 단백질은 예를 들어 단량체, 이량체, 다량체, 또는 융합 단백질일 수 있다. 특정 실시양태에서, 단백질은 예를 들어 항체, 항체의 단편, BSA, 난알부민, BSA의 단편, 난알부민의 단편, 마우스 IgG, 중합된 마우스 IgG, 항체 단편 (Fc, Fab, F(ab')2) 및 HAMA 및 RF 간섭 메커니즘을 타겟팅하는 마우스 IgG의 상이한 서브클래스(IgG1, IgG2a, IgG2b, IgG3, IgE, IgD), HAAA 간섭을 타겟팅하는 정제된 동물 폴리클로날 항체(즉, 소, 염소, 마우스, 토끼, 양), 스트렙타비딘, MASI 간섭을 타겟팅하기 위한 ALP, HRP, BSA(아이소르미놀, 루테늄, 아크리디늄에 컨쥬케이트됨) 또는 이의 혼합물과 같은 알부민 중 적어도 하나를 포함한다.
적어도 한 실시양태에서, 본 발명은 2개 이상의 상이한 포획 모이어티를 보유하는 결합 표면을 제공한다.
포획 모이어티의 생성. 한 관점에서 포획 모이어티를 제조하기 위한 방법이 제공되는데, 상기 방법은 유리 자가항체 또는 자가항체 복합체에 복합체 특이적인 또는 형태 특이적인 항체의 제조 또는 생성 단계를 포함한다. 유리 자가항체는 그들의 항원 타겟에 이미 복합체화되지 않은 자가항체이다. 복합체화된 자가항체는 그들의 항원 타겟과 복합체를 형성한 자가항체이다.
한 관점에서, 포획 모이어티를 제조하기 위한 방법이 제공되는데, 상기 방법은 MTSH와 같은 자가항체 복합체에 복합체 특이적인 또는 형태 특이적인 항체의 제조 또는 생성 단계를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 자가항체는 트리요오도타이로닌(T3) 또는 타이록신(T4)이다. 몇몇 실시양태에서, 자가항체 복합체는 MTSH이다. 예를 들어, 복합체 특이적인 또는 형태 특이적인 항체는 MTSH와 같은 자가항체 복합체에 대해 생성될 수 있는데, 이는 인간 혈청으로부터 정제될 수 있고, 포획 모이어티로서 사용될 수 있다. 이러한 방식에서, 생성된 항체는 단지 TSH와 함께 hIgG 또는 hIgM 복합체에 대한 특이성을 보유한다. MTSH는 단백질 생화학 및 정제 분야의 통상의 기술자에 의해 또는 공개된 기법 또는 방법에 기초하여 정제될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 자가항체 어세이 간섭의 가장 큰 가능성을 보유하는 자가면역 질환 환자는 자가항체를 제조 또는 생성하기 위해 사용된다. 예를 들어, 그 전체 내용이 참고로 인용된 BNP, WO2014114780, WO2016113719 및 WO2016113720에 대한 HyTest SES 어세이를 참조할 수 있다.
갑상선 특이적인 자가항체. 예를 들어, 한 실시양태에서, 자가항체는 항갑상선 자가항체(예를 들어, 항갑상선 퍼옥시다아제 항체, 타이로트로핀 수용체 항체, 타이로글로블린 항체)이다. 항갑상선 자가항체는 갑상선 상의 하나 이상의 성분에 대해 타겟팅된 자가항체이다.
몇몇 실시양태에서, 자가항체는 유리 자가항체(예를 들어, 타이로트로핀(TSH))이다.
몇몇 실시양태에서, 자가항체는 복합체화된 자가항체(예를 들어, MTSH)이다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에 기재된 포획 모이어티는 복합체화된 자가항체에 대한 특이성 또는 그의 항원 타겟, 예를 들어 MTSH에 이미 결합된 hIgG 및/또는 hIgM에 대한 확인 특이성(confirmation specificity)을 이용하여 생성된 항체이다. 몇몇 실시양태에서, 자가항체는 T3 및 T4이다.
항목별로 정리된 하기 내용은 친화성 어세이가 디자인되는 적용에 따라 달라지는 분석물 결합제(포획 모이어티) 및 분석물로 구성되는 결합 쌍의 하나로서, 대안적으로 다른 것으로서, 멤버로서 기능할 수 있는 물질들의 비제한적인 목록이다. 그러한 물질들은 예를 들어 포획 모이어티(분석물 결합제)로서 사용될 수 있거나, 또는 본 발명과 함께 사용될 수 있는 포획 모이어티를 생성하기 위해(예를 들어, 특이적인 항체를 생성하기 위한 합텐/항원으로서 그들을 사용함으로써) 사용될 수 있다. 이뮤노어세이를 포함하는 친화성 어세이는 그러한 물질의 존재 및/또는 레벨을 검출하기 위해 본 발명에 따라 디자인될 수 있는데, 이때 그들은 샘플 내의 분석물이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 분석물 결합 포획 모이어티는 샘플 내의 분석물로서 이들 물질을 검출하기 위해 사용될 수 있다. 대안적으로, 하기 목록화된 물질들은 본 발명에 따라 고상 지지체 표면과 회합될 수 있고, 그들과 상호작용하는 분자(예를 들어, 목록화된 물질, 결합 단백질, 또는 효소에 특이적인 항체 또는 이의 단편과 같은 것)를 포획하기 위해 사용될 수 있다.
분석물 결합제(포획 모이어티) 및 분석물로 구성되는 결합 쌍의 멤버, 하나로서 또는 대안적으로 다른 것으로서 기능할 수 있는 물질의 비제한적인 목록은 하기 물질을 포함한다: 유도성 산화질소 신타아제(iNOS), CA19-9, IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-4, IL-t, IL-5, IL-7, IL-10, IL-12, IL-13, sIL-2R, sIL-4R, sIL-6R, SIV 코어 항원, IL-1RA, TNF-α, IFN-감마, GM-CSF; PSA(전립선 특이적인 항원)의 아이소폼, 예를 들어 PSA, pPSA, BPSA, in PSA, 비 α1-항키모트립신-복합체화된 PSA, α1-항키모트립신-복합체화된 PSA, 전립선 칼리크레인, 예를 들어 hK2, hK4, 및 hK15, ek-rhK2, Ala-rhK2, TWT-rhK2, Xa-rhK2, HWT- rhK2, 및 다른 칼리크레인; HIV-1 p24; 페리틴, L 페리틴, 트로포닌I, BNP, 렙틴, 디곡신, 마이오글로빈, B-타입 나트륨뇨 배설 촉진 펩타이드 또는 뇌 나트륨뇨 배설 촉진 펩타이드(BNP), NT-proBNP, CNP, NT-proCNP(1-50), NT-CNP-53(51-81), CNP-22(82-103), CNP-53(51-103), 심방성 나트륨뇨 배출 촉진 펩타이드(ANP); 인간 성장 호르몬, 뼈 알칼린 포스파타아제, 인간 여포 자극 호르몬, 인간 루틴화 호르몬, 프로락틴; 인간 융모막 고나도트로핀(예를 들어, CGα, CGβ; 가용성 ST2, 타이로글로불린; 항타이로글로불린; IgE, IgG, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, 비. 안트라시스(B. anthracis) 보호 항원, 비. 안트라시스 치사 인자, 비. 안트라시스 포자 항원, 에프. 툴라렌시스(F. tularensis) LPS, 에스. 아우레아스(S. aureas) 장내독소 B, 와이. 페스티스(Y. pestis) 캡슐 F1 항원, 인슐린, 알파 페토단백질(예를 들어, AFP 300), 암배아 항원(CEA), CA 15.3 항원, CA 19.9 항원, CA 125 항원, HAV Ab, HAV Igm, HBc Ab, HBc Igm, HIV1/2, HBsAg, HBsAb, HCV Ab, 항p53, 히스타민; 네오프테린; s-VCAM-1, 세로토닌, sFas, sFas 리간드, sGM-CSFR, s1CAM-1, 티미딘 키나아제, IgE, EPO, 내인성 인자 Ab, 햅토글로불린, 항카디오리핀, 항dsDNA, 항Ro, Ro, 항La, 항SM, SM, 항nRNP, 항히스톤, 항Scl-70, Scl-70, 항핵 항체, 항중심체 항체, SS-A, SS-B, Sm, U1-RNP, Jo-1, CK, CK-MB, CRP, 빈혈 변형 알부민, HDL, LDL, oxLDL, VLDL, 트로포닌T, 트로포닌I, 트로포닌C, 마이크로알부민, 아밀라아제, ALP, ALT, AST, GGT, IgA, IgG, 프리알부민, 항스트렙토라이신, 클라미디아, CMV IgG, 톡소 IgG, 톡소 IgM, 아포지단백질 A, 아포지단백질 B, C3, C4, 프로페리딘 인자 B, 알부민, α1-산성 당단백질, α1-항트립신, α1-마이크로글로불린, α2-마크로글로불린, 항스트렙토라이신 O, 항트롬빈-III, 아포지단백질 A1, 아포지단백질 B, β2-마이크로글로불린, 세룰로플라스민, 성분 C3, 성분 C4, C-반응성 단백질, DNase B, 페리틴, 유리 카파 경쇄 사슬, 유리 람다 경쇄 사슬, 햅토글로빈, 이뮤노글로불린 A, 이뮤노글로불린 A(CSF), 이뮤노글로불린 E, 이뮤노글로불린 G, 이뮤노글로불린 G(CSF), 이뮤노글로불린 G(소변), 이뮤노글로불린 G 서브클래스, 이뮤노글로불린 M, 이뮤노글로불린 M(CSF), 카파 경쇄, 람다 경쇄, 지단백질(a), 마이크로알부민, 프리알부민, 프로페리딘 인자 B, 류머티스양 인자, 페리틴, 트랜스페린, 트랜스페린(소변), 풍진 IgG, 타이로글로불린 항체, 톡소플라스마 IgM, 톡소플라스마 IgG, IGF-I, IGF 결합 단백질(IGFBP)-3, 헵신, pim-1 키나아제, E-카드헤레인, EZH2, 및 a-메틸아실-CoA 라세마아제, TGF-베타, IL6SR, GAD, IA-2, CD-64, 호중구 CD-64, CD- 20, CD-33, CD-52, 사이토크롬 P450의 아이소폼, s-VCAM-1, sFas, sICAM, B형 간염 표면 항원, 트롬보플라스틴, HIV p24, HIV gp41/120, HCV C22, HCV C33, 헤모글로빈 A1c, 및 GAD65, IA2, 비타민 D, 25-OH 비타민 D, 1,25(OH)2 비타민 D, 24,25(OH)2 비타민 D, 25,26(OH)2 비타민 D, 비타민 D의 3-에피머, FGF-23, 스클레로스틴, 프로칼시토닌, 칼시토닌, 씨. 디피실레(c. dificille) 독소 A&B, 에이치. 파이로리(h. pylori), HSV-1, HSV2.
또한, 친화성 어세이가 디자인되는 적용에 따라 달라지고 본 발명과 함께 사용될 수 있는 분석물 결합제(포획 모이어티) 및 분석물로 구성되는 결합 쌍의 멤버, 하나로서 또는 대안적으로 다른 것으로서 기능할 수 있는 적합한 물질은 모이어티, 예를 들어 WHO 국제 생물 표준 연구소에서 유지, 특성규명 및/또는 배포된 WHO 국제 생물학적 표준 제제(당해 기술분야에 널리 알려진 물질을 목록화한 http:/www.who.int/bloodproducts/re_materials에서 확인 가능하고, 상기 목록은 본 출원에 참고로 인용된다) 중 임의의 것에 특이적인 항체 또는 이의 단편을 포함한다.
하기 물질의 괄호 내의 WHO 코드에 의해 확인된 그러한 적합한 국제 표준품의 일부 목록은 인간 재조합 트롬보플라스틴(rTF/95), 토끼 트롬보플라스틴(RBT/90), 갑상선 자극 항체(90/672), 재조합 인간 조직 플라스미노겐 활성화제(98/714), 고분자량 유로키나아제(87/594), 전립선 특이적인 항원(96/668), 전립선 특이적인 항원 90:10(96/700); 인간 혈장 단백질 C(86/622), 인간 혈장 단백질 S(93/590), 류머티스 관절염 혈청(W1066), 혈청 아밀로이드 단백질(92/680), 스트렙토키나아제(00/464), 인간 트롬빈(01/580), 소 조합된 트롬보플라스틴(OBT/79), 항D 양성 대조군 정맥내 이뮤노글로불린(02/228), 섬 세포 항체(97/550), 지단백질 a(IFCC SRM 2B), 인간 파르보바이러스 B19 DNA(99/800), 인간 플라스민(97/536), 인간 플라스미노겐 활성화제 억제제 1(92/654), 혈소판 인자 4(83/505), 프레칼리크레인 활성화제(82/530), 인간 뇌 CJD 대조군 및 인간 뇌 산발성 CJD 제제 1 및 인간 뇌 산재성 CJD 제제 2 및 인간 뇌 변종 CJD(없음; 각각 WHO TRS ECBS Report No. 926, 53.sup.rd Report, brain homogenate에 인용됨), 인간 혈청 보체 성분 C1q, C4, C5, 인자 B, 및 전체 기능적 보체 CH50(W1032), 인간 혈청이뮤노글로불린 E(75/502), 인간 혈청이뮤노글로불린 G, A, 및 M(67/86), 인간 혈청단백질 알부민, 알파-1-항트립신, 알파-2-마크로글로불린, 세룰로플라스민, 보체 C3, 트랜스페린(W1031), 항D 음성 대조군 정맥내 이뮤노글로불린(02/226), A형 간염 RNA(00/560), B형 간염 표면 항원 서브타입 adw2 유전형 A(03/262 및 00/588), B형 간염 바이러스 DNA(97/746), C형 간염 바이러스 RNA(96/798), HIV-1 p24 항원(90/636), HIV-1 RNA(97/656), HIV-1 RNA 유전형(10 I01/466의 세트), 인간 피브리노겐 농축물(98/614), 인간 혈장 피브리노겐(98/612), 레이즈드(raised) A2 헤모글로빈(89/666), 레이즈드 F 헤모글로빈(85/616), 헤모글로빈시아나이드(98/708), 저분자량 헤파린(85/600 및 90/686), 비분획화 헤파린(97/578), 혈액 응고 인자 VIII 및 폰 빌레브란트 인자(02/150), 인간 혈액 응고 인자 VIII 농축물(99/678), 인간 혈액 응고 인자 XIII 혈장(02/206), 인간 혈액 응고 인자 II, VII, IX, X(99/826), 인간 혈액 응고 인자 II 및 X 농축물(98/590), 인간 암배아 항원(73/601), 인간 C 반응성 단백질(85/506), 재조합 인간 페리틴(94/572), 아포지단백질 B(SP3-07), 베타-2-마이크로글로불린(B2M), 인간 베타트롬보글로불린(83/501), 인간 혈액 응고 인자 IX 농축물(96/854), 인간 혈액 응고 인자 IXa 농축물(97/562), 인간 혈액 응고 인자 V 레이덴, 인간 gDNA 샘플 FV 야생형, FVL 동형접합체, FVL 이형접합체(03/254, 03/260, 03/248), 인간 혈액 응고 인자 VII 농축물(97/592), 인간 혈액 응고 인자 VIIa 농축물(89/688), 인간 항매독 혈청(HS), 인간 항파상풍 이뮤노글로불린(TE-3), 인간 항트롬빈 농축물(96/520), 인간 혈장 항트롬빈(93/768), 인간 항타이로글로불린 혈청(65/93), 항톡소플라스마 혈청(TOXM), 인간 항톡소플라스마 혈청(IgG)(01/600), 인간 항바리셀라 조스터 이뮤노글로불린(W1044), 아포지단백질 A-1(SP1- 01), 인간 항인터페론 베타 혈청(G038-501-572), 인간 항홍역 혈청(66/202), 항핵 리보뉴클레오단백질 혈청(W1063), 항핵-인자(균질) 혈청(66/233), 항파르보바이러스 B19(IgG) 혈청(91/602), 항폴리오바이러스 혈청형 1,2,3(66/202), 인간 항광견병 이뮤노글로불린(RAI), 인간 항풍진 이뮤노글로불린(RUBI-1-94), 항평활근 혈청(W1062), 인간 항이중가닥 DNA 혈청(Wo/80), 인간 항E 완전 혈액형 혈청(W1005), 인간 항에키노코커스 혈청(ECHS), 인간 항A형 간염 이뮤노글로불린(97/646), 인간 항B형 간염 이뮤노글로불린(W1042), 인간 항E형 간염 혈청(95/584), 항인간 혈소판 항원-1a(93/710), 항인간 혈소판 항원-5b(99/666), 인간 항인터페론 알파 혈청(B037-501-572), 인간 알파페토단백질(AFP), 안크로드(74/581), 인간 항A 혈액형 혈청(W1001), 인간 항B 혈액형 혈청(W1002), 인간 항C 완전 혈액형 혈청(W1004), 항D(항Rh0) 완전 혈액형 시약(99/836), 인간 항D(항Rh0) 불완전 혈액형 혈청(W1006), 및 인간 항D 이뮤노글로불린(01/572)을 포함한다.
친화성 어세이가 디자인되는 적용에 따라 달라지고 본 발명과 함께 사용될 수 있는 분석물 결합제(포획 모이어티) 및 분석물로 구성되는 결합 쌍의 멤버, 하나로서 또는 대안적으로 다른 것으로서 기능할 수 있는 적합한 물질의 다른 예는 합텐으로서 사용될 수 있는 화합물로서 상기 화합물을 인식할 수 있는 항체를 생성할 수 있는 화합물을 포함하고, 프로게스테론, 에스트로겐, 및 테스토스테론, 코르티코스테로이드, 및 데하이드로에피안드로스테론, 및 WHO에 의해 국제 표준품으로서 목록화된 임의의 비단백질/비폴리펩타이드 항원을 포함하나 이들로 제한되는 것은 아닌 호르몬의 임의의 염, 에스테르, 또는 에테르를 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 하기 물질의 괄호 내의 WHO 코드에 의해 확인된 그러한 적합한 국제 표준품의 일부 목록은 비타민 B12(WHO 81.563), 폴레이트(WHO 95/528), 호모시스테인, 트랜스코발라민, T4/T3, 및 본 출원에서 참고로 인용된 국제 생물학적 표준 제제의 WHO 카탈로그(WHO 웹사이트, 예를 들어 2005년 6월 30일 업데이트된 http://www.who.int/bloodproducts/ref_materials/에서 확인 가능함)에 개시된 다른 물질들을 포함한다. 본 출원에 기재된 방법 및 조성물은 상기한 WHO 표준품 중 하나 이상 또는 표준품을 함유하는 혼합물을 포함할 수 있다.
친화성 어세이가 디자인되는 적용에 따라 달라지고 본 발명과 함께 사용될 수 있는 분석물 결합제(포획 모이어티) 및 분석물로 구성되는 결합 쌍의 멤버, 하나로서 또는 대안적으로 다른 것으로서 기능할 수 있는 적합한 물질의 다른 예는 남용 약물을 포함한다. 남용 약물을 예를 들어 하기 목록의 약물 및 그들의 대사산물(예를 들어, 혈액 내, 소변 내에 존재하는 대사산물, 및 다른 생물학적 물질)뿐만 아니라 이의 염, 에스테르, 또는 에테르를 포함한다: 헤로인, 모르핀, 하이드로모르폰, 코데인, 옥시코돈, 하이드로코돈, 펜타닐, 데메롤, 메타돈, 다르본, 스타돌, 탈윈, 파레고릭, 부프레넥스; 자극제, 예를 들어 암페타민, 메탐페타민; 메틸암페타민, 에틸암페타민, 메틸페니데이트, 에페드린, 슈도에페드린, 에페드라, 마 후앙, 메틸렌디옥시암페타민(MDS), 펜테르민, 페닐프로판올아민; 아미페나졸, 베미그라이드, 벤즈페타민, 브로마탄, 클로르펜테르민, 크로프로파미드, 크로테타미드, 디에틸프로피온, 디메틸암페타민, 독사프람, 에타미반, 펜캄파민, 메클로페녹세이트, 메틸페니데이트, 니케타미드, 페몰린, 펜테트라졸, 펜디메트라진, 펜메트라진, 펜테르민, 페닐프로판올아민, 피크로톡신, 피프라돌, 프롤린탄, 스트리크닌, 시네프린, 펜시크리딘 및 유사체, 예를 들어 앤젤 더스트, PCP, 케타민; 억제제, 예를 들어 바르비투레이트, 글루테티미드, 메타쿠알론, 및 메프로바메이트, 메톡헥시탈, 티아밀, 티오펜탈, 아모바르비탈, 펜토바르비탈, 세코바르비탈, 부탈비탈, 부타바르비탈, 탈부탈, 및 아프로바르비탈, 페노바르비탈, 메포바르비탈; 벤조디아제핀, 예를 들어 에스타졸람, 플루라제팜, 테마제팜, 트리아졸람, 미다졸람, 알프라졸람, 클로르디아제폭사이드, 클로라제페이트, 디아제팜, 할라제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 구아제팜, 클로나제팜, 플루니트라제팜; GBH 약물, 예를 들어 감마 하이드록실 부티르산 및 감마 부티로락톤; 글루테티미드, 메타쿠알론, 메프로바메이트, 카리소프로돌, 졸피뎀, 잘레플론; 카나비노이드 약물, 예를 들어 테트라하이드라카나비놀 및 유사체; 코카인, 3-4 메틸렌디옥시메탐페타민(MDMA); 할루시노겐, 예를 들어 메스칼린 및 LSD.
실시예
실시예 1: 저 존재비 바이오마커 농축
40 mL의 PBS 중의 매운 낮은 레벨의 바이오마커, 0.0195 μIU TSH/mL 또는 0.497 pg PTH/mL은 스트렙타비딘으로 코팅되고, 후속적으로 비오티닐화 항TSH 항체(VERAPREP Concentrate TSH 시약) 또는 비오티닐화 항PTH 모노클로날 항체(VERAPREP Concentrate TSH 시약)로 코팅된 550 nm 초상자성 나노입자를 이용하여 농축되었다.
제1 연구에서, VERAPREP Concentrate TSH 시약은 비오티닐화 항TSH 포획 항체를 이용하여 550 nm VERAPREP 비오틴을 코팅함으로써 제조되었다. 0.08 mL TSH 항원(10 μIU/mL ELISA 캘리브레이터)은 DRG TSH Ultrasensitive ELISA(파트 번호 EIA-1790, 로트 번호 RN58849)의 작용 민감성(<0.054 μIU/mL) 미만으로 41 mL의 PBS 버퍼 중에서 0.0195 μIU/mL로 희석되었고, 1 mL은 베이스라인 샘플(농축 이전)로서 저장되었다. 40 mL의 샘플은 후속 TSH ELISA 테스트를 위한 1.0 mL의 농축된 샘플을 생성하기 위해 VERAPREP Concentrate TSH 프로토콜을 이용하여 처리되었다:
1. 80 μL의 10 μIU/mL TSH 표준물을 41.0 mL의 PBS 중의 0.0195 μIU/mL로 희석하고, 1.0 mL는 베이스라인 샘플(농축 이전)로서 보관한다.
2. 대조군으로서 80 μL의 10 μIU/mL TSH 표준물을 1.0 mL의 VERAPREP Cleave 중의 0.80 μIU/mL로 희석한다.
3. 40 mL의 PBS 중의 0.0195 μIU/mL TSH를 50 mL 팔콘 튜브에 첨가한다.
4. VERAPREP Concentrate TSH를 첨가하고, 혼합한다.
5. 실온에서 혼합하면서 60분 인큐베이션한다.
6. Dexter LifeSep® 50SX를 이용하여 60분 동안 VERAPREP Concentrate TSH를 기계적으로 분리한다.
7. 40 mL의 PBS는 경사 분리 및 폐기물로 폐기한다.
8. 4.0 mL의 PBS 세척 버퍼를 첨가하고, 혼합한다.
9. Dexter LifeSep® 50SX를 이용하여 30분 동안 4 mL의 PBS 세척 버퍼 중의 VERAPREP Concentrate TSH를 기계적으로 분리한다.
10. 4 mL의 PBS는 경사 분리 및 폐기물로 폐기한다.
11. 1 mL의 PBS 세척 버퍼를 첨가하고, 혼합한다.
12. 1 mL의 VERAPREP Concentrate TSH를 1.75 mL 원추형 바닥의 스냅-캡 바이알에 이전한다.
13. Dexter LifeSep® 1.5S를 이용하여 10분 동안 1 mL의 PBS 중의 VERAPREP Concentrat TSH를 기계적으로 분리한다.
14. 1 mL의 PBS는 흡입 및 폐기물로 폐기한다.
15. 1 mL의 VERAPREP Cleave를 첨가하고, 혼합한다.
16. Dexter LifeSep® 1.5S를 이용하여 10분 동안 1 mL의 VERAPREP Cleave 중의 VVERAPREP Concentrate TSH를 기계적으로 분리한다.
17. 1 mL의 상등액(농축된 샘플)은 흡인 및 저장하고, 대조군, 베이스라인 샘플 및 농축된 샘플을 테스트한다.
또한, 0.08 mL의 TSH 항원(10 μIU/mL ELISA 캘리브레이터)은 대조군으로서 1 mL의 VERAPREP Cleave 버퍼 중에 0.800 μIU/mL로 희석되었다. 베이스라인 샘플, 농축된 샘플, 및 대조군은 DRG TSH Ultrasensitive ELISA에 의해 테스트되었고, 농축된 샘플의 TSH 회수율 %는 [농축된 샘플 결과]/[대조군 결관] x 100%로 계산되었다. 예측된 바와 같이, 희석된 TSH 베이스라인 샘플은 Ultrasensitive ELISA에 의해 검출될 수 없었고, 0.00 μIU/mL으로 판독되었다. 단지 0.80 mg의 시약을 사용한 경우에만, VERAPREP Concentrate TSH는 검출 불가능으로부터 0.73 μIU/mL으로 희석된 TSH를 성공적으로 농축시켰다(표 1). 대조군과 비교하여, 이는 98.6% 회수율이었지만, 이는 어세이 신호를 억제한 TSH ELISA에서 VERAPREP Cleave 버퍼의 매트릭스 효과일 수 있었다(표 2).
제2 연구에서, VERAPREP Concentrate PTH 시약은 비오티닐화 항PTH 포획 항체를 이용하여 550 nm VERAPREP 비오틴을 코팅함으로써 제조되었다. 0.021 mL PTH 항원(971 pg/mL ELISA 캘리브레이터)은 DRG PTH(부갑상선 호르몬) Intact ELISA(파트 번호 EIA-3645, 로트 번호 2896)의 작용 민감성(<1.56 pg/mL) 미만으로 41 mL의 PBS 버퍼 중에서 0.497 pg/mL로 희석되었고, 1 mL은 베이스라인 샘플(농축 이전)로서 저장되었다. 40 mL의 샘플은 후속 TSH ELISA 테스트를 위한 1.0 mL의 농축된 샘플을 생성하기 위해 VERAPREP Concentrate TSH 프로토콜을 이용하여 처리되었다:
1. 21 μL의 971 pg/mL PTH 표준물을 41.0 mL의 PBS 중의 0.497 pg/mL로 희석하고, 1.0 mL는 베이스라인 샘플(농축 이전)로서 보관한다.
2. 대조군으로서 21 μL의 971 pg/mL PTH 표준물을 1.0 mL의 VERAPREP Cleave 중의 20.4 pg/mL로 희석한다.
3. 40 mL의 PBS 중의 0.497pg/mL PTH를 50 mL 팔콘 튜브에 첨가한다.
4. VERAPREP Concentrate PTH를 첨가하고, 혼합한다.
5. 실온에서 혼합하면서 30분 인큐베이션한다.
6. Dexter LifeSep® 50SX를 이용하여 15분 동안 VERAPREP Concentrate PTH를 기계적으로 분리한다.
7. 40 mL의 PBS는 경사 분리 및 폐기물로 폐기한다.
8. 4.0 mL의 PBS 세척 버퍼를 첨가하고, 혼합한다.
9. Dexter LifeSep®V 50SX를 이용하여 10분 동안 4 mL의 PBS 세척 버퍼 중의 VERAPREP Concentrate PTH를 기계적으로 분리한다.
10. 4 mL의 PBS는 경사 분리 및 폐기물로 폐기한다.
11. 1 mL의 PBS 세척 버퍼를 첨가하고, 혼합한다.
12. 1 mL의 VERAPREP Concentrate PTH를 1.75 mL 원추형 바닥의 스냅-캡 바이알에 이전한다.
13. Dexter LifeSep® 1.5S를 이용하여 10분 동안 1 mL의 PBS 세척 버퍼 중의 VERAPREP Concentrate PTH를 기계적으로 분리한다.
14. 1 mL의 PBS는 흡입 및 폐기물로 폐기한다.
15. 1 mL의 VERAPREP Cleave를 첨가하고, 혼합한다.
16. Dexter LifeSep® 1.5S를 이용하여 10분 동안 1 mL의 VERAPREP Cleave 중의 VERAPREP Concentrate PTH를 기계적으로 분리한다.
17. 1 mL의 상등액(농축된 샘플)은 흡인 및 저장하고, 대조군, 베이스라인 샘플 및 농축된 샘플을 테스트한다.
또한, 0.021 mL의 PTH 항원(971 pg/mL ELISA 캘리브레이터)은 대조군으로서 1 mL의 VERAPREP Cleave 버퍼 중에 20.4 pg/mL로 희석되었다. 베이스라인 샘플, 농축된 샘플, 및 대조군은 DRG PTH(부갑상선 호르몬) Intact ELISA에 의해 테스트되었고, 농축된 샘플의 PTH 회수율 %는 [농축된 샘플 결과]/[대조군 결관] x 100%로 계산되었다. 희석된 PTH 베이스라인 샘플은 ELISA 어세이에서의 VERAPREP Cleave 버퍼의 매트릭스 효과에 기인하여 13.5 pg/mL로 판독되었다. 이러한 매트릭스 효과는 증강된 어세이 신호를 초래한다. 단지 0.80 mg의 시약을 사용한 경우에만, VERAPREP Concentrate PTH는 희석된 PTH를 42.3 pg/mL로 성공적으로 농축시켰다(표 3). 대조군과 비교하여, 이는 109% 회수율이었다(표 4).
실시예 4: 후속 질량분광법(LC-MS/MS 또는 MALDI-MS) 분석을 위한 소변 유래의 저 존재비 바이오마커 농축
후술하는 내용은 바이오마커에 특이적인 포획 모이어티로 코팅된 상자성 나노입자를 이용하여 대용량 소변 샘플 유래의 저 존재비 바이오마커 및 스파이크된 내부 표준(ISTD)을 농축하기 위한 질량분광법 샘플 전처리를 기재한다. 또한, 완전 동일한 프로토콜은 함께 혼합된 또는 함께 풀링된 다수의 상이한 초상자성 나노입자 집단을 이용할 수 있는데, 이때 각각의 집단은 1개 초과의 바이오마커 및 동일한 샘플 유래의 상응하는 스파이크된 ISTD를 다중처리하고 농축하기 위해 상이한 포획 모이어티로 코팅된다. 2개 이상의 바이오마커의 농축 및 특성규명은 단일 바이오마커의 특성규명으로는 불가능한 질병의 임상 진단 및/또는 예후를 위한 알고리즘의 이용을 가능하게 한다. 예를 들어, 소변으로부터 폐쇄성 수면 무호흡증(OSA)의 진단의 경우, VERAPREP Concentrate 시약은 칼리크레인-1, 유로모둘린, 유로코르틴-3 및 오로소뮤코이드-1을 포획하고 농축하기 위해 4개의 상이한 항체를 포함할 수 있거나, 또는 칼리크레인-1, 유로모둘린, 유로코르틴-3 및 오로소뮤코이드-1, IL-6, IL-10 및 고 민감성 C 반응성 단백질을 포획하고 농축하기 위해 7개의 상이한 항체를 포함할 수 있다.
1. 환자 소변을 수집한다(소변 수집 컵과 같은 표준 소변 수집 프로토콜을 사용한다).
2. 소변 샘플을 혼합한다.
3. 50 mL 팔콘 튜브에 40 mL의 소변을 첨가한다.
4. 농축하려는 바이오마커에 대한 중수소화된 내부 표준을 첨가하고, 혼합한다.
5. VERAPREP Condition을 첨가하고, 혼합한다.
6. VERAPREP Concentrate를 첨가하고, 혼합한다.
7. 인큐베이션한다: 바이오마커 + VERAPREP Concentrate에 의한 바이오마커 + 중수소화된 내부 표준 포획.
8. Dexter LifeSep® 50SX를 이용하여 40 mL의 소변 중의 VERAPREP Concentrate를 기계적으로 분리한다.
9. 소변을 흡인 및 폐기물로 폐기한다.
10. 4 mL의 PBS 세척 버퍼를 첨가하고, 혼합한다.
11. Dexter LifeSep® 50SX를 이용하여 4 mL의 PBS 세척 버퍼 중의 VERAPREP Concentrate를 기계적으로 분리한다.
12. 소변을 흡인 및 폐기물로 폐기한다.
13. 단계 12를 2회 반복한다(2X).
14. 1 mL의 VERAPREP Cleave를 첨가하고, 혼합한다(질량분광법 상용성 버퍼).
15. Dexter LifeSep® 1.5S를 이용하여 1 mL의 VERAPREP Cleave 중의 VERAPREP Concentrate을 기계적으로 분리한다.
16. LC-MS에 의해 1 mL의 샘플을 흡인하여 테스트한다.
17. 1) 40 mL의 소변 샘플 크기, 2) 바이오마커의 LC-MS 정량, 및 3) 중수소화된 내부 표준 회수에 기초하여 보고된 바이오마커 값의 조정에 기초하여 결정된 최종 바이오마커 농도.
포획된 및 농축된 바이오마커 또는 바이오마커들의 선택적인 방출 또는 절단은 절단 가능한 링커, 예를 들어 TCEP 또는 DTT와 같은 환원제를 이용하여 절단된 다이설파이드 결합을 이용하는, pH의 변화(산성 pH, 예를 들어 글라이신 pH 2.5 용출 이어서 중화, 또는 알칼리성 pH 10.0 또는 그 초과)를 이용하거나, 또는 콘카나발린 A 상의 결합 부위에 대해 경쟁하는 콘카나발린 A와 몰 과량의 당 또는 단량체성 아비딘과 몰 과량의 D-비오틴과 같은 경쟁적 용출을 이용함으로써 수행될 수 있다.
실시예 5: 저 존재비 바이오마커 농축 이전에 샘플 간섭을 감손시키기 위한 샘플 전처리
후술하는 내용은 저 존재비 바이오마커를 농축하기 이전에 샘플 간섭을 감손시키기 위한 샘플 전처리 프로토콜을 기재한다. 이 프로토콜에서, 샘플은 시약 B 내의 미세입자와 완전히 동일한 미세입자를 포함하는 시약 A로 전처리되는데, 단 시약 A 미세입자 상의 포획 모이어티는 농축하려는 바이오마커에 대한 특이성을 보유하지 않는다. 샘플 간섭을 감손시키기 위한 샘플 전처리 이후, 시약 A 비드는 샘플로부터 자기적으로, 물리적으로 또는 화학적으로 제거된다. 다음으로, 간섭의 부재 하에서 바이오마커를 포획하고 농축하기 위해, 감손된 간섭 또는 유리 샘플이 첨가되거나, 또는 시약 B와 혼합된다.
이 방법은 액체 취급 시스템, 예를 들어 96웰 및 384웰 플레이트 자석과 같은 자성, 상자성 또는 초상자성 미세입자를 포획하기 위한 데크 상의 자석을 이용하는 Hamilton 또는 Tecan에서 자동화된다:
1. 샘플 랙은 시스템 상에 로딩된다;
2. 샘플은 흡인되고, 튜브, 96웰 플레이트 웰, 또는 384웰 플레이트 웰과 같은 반응 용기 A 내로 분배된다;
3. 혼합된 시약 A(자성 미세입자)는 포획 및 샘플 특이적인 간섭을 감손시키기 위해 흡인되고, 반응 용기 A 내로 분배되고, 혼합되고, 인큐베이션된다;
4. 반응 용기 A는 시약 A를 분리하기 위해 자석 위치(예를 들어, 튜브, 또는 96웰 또는 384웰 자석 분리기의 경우 단일 자석)에 위치된다;
5. 전처리된 샘플은 흡인되고, 튜브, 96웰 플레이트 웰, 또는 384웰 플레이트 웰과 같은 반응 용기 B 내로 분배된다;
6. 혼합된 시약 B는(시약 A 샘플 전처리에 의해 감손 및 제거된) 간섭의 부재 하에서 바이오마커를 포획하거나, 또는 바이오마커를 농축하기 위해 반응 용기 B에 첨가되고, 혼합되고, 인큐베이션된다;
7. 반응 용기 B는 시약 A를 분리하기 위해 자석 위치(예를 들어, 튜브, 또는 96웰 또는 384웰 자석 분리기의 경우 단일 자석)에 위치된다;
8. 시약 B를 세척하기 위해 샘플 상등액 및 매트릭스는 흡인/제거되고 및 폐기된다;
9. 시약 B는 포획된 바이오마커를 측정하기 위해 측정 시스템에서 직접 테스트되거나, 또는 테스트 시스템에서 측정을 위해 바이오마커는 시약 B로부터 절단되거나, 용출되거나 또는 선택적으로 방출되거나, 또는 포획 모이어티-바이오마커 복합체는 시약 B로부터 절단되거나, 용출되거나 또는 선택적으로 방출되거나, 또는(미리 표지된 포획 모이어티)-바이오마커 복합체는 시약 B로부터 시스(cis) 절단되거나, 용출되거나 또는 선택적으로 방출된다.
약어
ABEI N-(4-아미노부틸)-N-틸이소루미놀
ALP 알칼리성 포스파타아제
BSA 소 혈청 알부민
Fab 단편 항체 결합
Fc 단편, 결정화 가능
HAAA 인간 항동물 항체
HAMA 인간 항마우스 항체
HASA 인간 항양 항체
IFU 사용설명서
IgG 항체 또는 이뮤노글로불린
IgM 이뮤노글로불린 M
HRP 호스 래디쉬 퍼옥시다아제
LC-MS/MS 액체 크로마토그래피 직렬 질량분광법
LDT 실험실 개발 테스트
Mab 모노클로날 항체
MASI 제조 어세이 특이적인 간섭
MFG IVD 제조사
PMP 초상자성 마이크로입자
PBCT 일차 혈액 수집 튜브
RF 류마티스양 인자
RLU 상대 광 유닛 또는 어세이 반응 신호
RUO 연구 전용
SAv 스트렙타비딘
STT 이차 이전 튜브
TAT 총처리(turnaround) 시간
WF 워크 플로우
정의
본 출원에서 사용된 바와 같이, "샘플" 또는 "생물학적 샘플"은 진단, 예후, 스크리닝, 위험 평가, 위험 계층화, 및 모니터링, 예를 들어 치료적 약물 모니터링을 위해 테스트될 임의의 인간 또는 동물 혈청, 혈장(즉, EDTA, 리튬 헤파린, 나트륨 시트레이트), 혈액, 전혈, 처리된 혈액, 소변, 타액, 대변(액상 및 고상), 정액(semen 또는 seminal fluid), 양수, 뇌척수액, 세포, 조직, 생검 물질, DNA, RNA, 또는 임의의 유체, 용해된 고체, 또는 처리된 고체 물질을 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 샘플은 대용량 부피 샘플이다. 몇몇 실시양태에서, 샘플은 복수의 샘플(예를 들어, 동일하거나 또는 상이한 개체 유래의 하나 초과의 샘플)을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 샘플은 샘플 내에서 낮은 존재비로 존재하는 바이오마커를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 샘플은 첨가제를 함유하지 않거나 또는 임의의 첨가제 또는 이의 조합을 함유하는 임의의 적용 또는 분자 테스트 타입을 위해, 혈액 수입을 위한 일차 혈액 수집 튜브(PBCT), 이차 이전 튜브(SST), 24시간(24-hr) 소변 수집 디바이스, BD 배큐테이너 배리코 튜브(Vacutainer Barricor tube), 나노테이너(nanotainer), 타액 수집 튜브, 혈액 스팟 여과지, 또는 임의의 수집 튜브 또는 디바이스, 예를 들어 대변 및 정액용, 나트륨 헤파린, 리튬 헤파린 또는 암모늄 헤파린을 함유하는 라이트 그린 탑 또는 그린 탑 혈장 분리기 튜브(PST), 나트륨 시트레이트(즉, 3.2% 또는 3.8%) 또는 시트레이트, 테오필린, 아데노신, 디피리다몰(CTAD)을 함유하는 라이트 블루 탑, 유리 튜브(첨가제 없음) 또는 플라스틱 튜브(응고 활성화제 함유) 내에 혈청의 수집을 위한 혈청학 또는 면역혈액학용 레드 탑 튜브, 유리 튜브(첨가제 없음) 또는 플라스틱 튜브(응고 활성화제 함유) 내에 혈청의 수집을 화학용 레드 탑 튜브, EDTA K2, EDTA K3, 액체 EDTA 용액(즉, 8%)을 함유하는 퍼플 라벤더 탑 튜브, 또는 분자 진단 및 바이러스 로드 검출에서 혈장을 테스트하기 위한 EDTA K2/젤 튜브, 혈액 은행 EDTA를 위한 핑크 탑 튜브, 칼륨 옥살레이트 및 나트륨 플루오라이드, 나트륨 플루오라이드/EDTA, 또는 나트륨 플루오라이드를 함유하는 그레이 탑 튜브(항응고제가 없어 혈청 샘플을 생성할 것임), ACD 용액 A 또는 ACD 용액 B를 함유하는 옐로우 탑 튜브, 로얄 블루 탑(혈청, 첨가제 또는 나트륨 헤파린 없음), 화이트 탑 튜브, 또는 임의의 색 또는 튜브 타입 내에 수집된다.
몇몇 실시양태에서, 샘플은 난점이 있는(challenging) 샘플 타입, 예를 들어 24시간 소변, 타액 및 대변이거나, 또는 이때 관심의 대상이 되는 바이오마커는 희석될 수 있거나, 또는 측정이 어려울 수 있다. 예를 들어, 생물학적 샘플은 환자 집단(예를 들어, 신생아의, 소아의, 노인의, 임신한, 종양학, 자가면역 질환)때문에 난점이 있을 수 있다. 예를 들어, 몇몇 바이오마커는 예를 들어 순환 중에, 또는 소변 내에서 너무 희석되거나, 또는 너무 낮은 농도로 존재하여 신뢰할 수 있게 검출될 수 없고, 기존의 POCT 및 중앙 실험실 분석기에 의해 정확하고 정밀하게 측정될 수 없다. 몇몇 실시양태에서, 난점이 있는 샘플은 뇌척수액(CSF)이다.
본 출원에서 사용된 바와 같이, "수집 디바이스"는 샘플의 첨가 이전의 일차 혈액 수집 튜브(PBCT), 24시간 소변 수집 디바이스, 뇨 수집 디바이스, 타액 수집 디바이스, 대변 수집 디바이스, 정액 수집 디바이스, 혈액 수집 백, 또는 임의의 샘플 수집 튜브 또는 디바이스일 수 있다.
PBCT 및 이차 이전 튜브(SST)는 Becton Dickinson(BD), Greiner, VWR, 및 Sigma Aldrich와 같은 기업으로부터의 임의의 상업적으로 이용 가능한 표준 또는 커스텀 수집 튜브(젤 분리기가 구비되거나 구비되지 않음), 유리 튜브, 플라스틱 튜브, 나트륨 헤파린, 리튬 헤파린 또는 암모늄 헤파린을 함유하는 라이트 그린 탑 또는 그린 탑 혈장 분리기 튜브(PST), 나트륨 시트레이트(즉, 3.2% 또는 3.8%) 또는 시트레이트, 테오필린, 아데노신, 디피리다몰(CTAD)을 함유하는 라이트 블루 탑, 유리 튜브(첨가제 없음) 또는 플라스틱 튜브(응고 활성화제 함유) 내에 혈청의 수집을 위한 혈청학 또는 면역혈액학용 레드 탑 튜브, 유리 튜브(첨가제 없음) 또는 플라스틱 튜브(응고 활성화제 함유) 내에 혈청의 수집을 화학용 레드 탑 튜브, EDTA K2, EDTA K3, 액체 EDTA 용액(즉, 8%)을 함유하는 퍼플 라벤더 탑 튜브, 또는 분자 진단 및 바이러스 로드 검출에서 혈장을 테스트하기 위한 EDTA K2/젤 튜브, 혈액 은행 EDTA를 위한 핑크 탑 튜브, 칼륨 옥살레이트 및 나트륨 플루오라이드, 나트륨 플루오라이드/EDTA, 또는 나트륨 플루오라이드를 함유하는 그레이 탑 튜브(항응고제가 없어 혈청 샘플을 생성할 것임), ACD 용액 A 또는 ACD 용액 B를 함유하는 옐로우 탑 튜브, 로얄 블루 탑(혈청, 첨가제 또는 나트륨 헤파린 없음), 화이트 탑 튜브, 또는 첨가제를 함유하지 않거나 또는 임의의 첨가제 또는 이의 조합을 함유하는 임의의 적용 또는 분자 테스트 타입을 위한, 혈액 수입을 위한 임의의 색 또는 튜브 타입일 수 있다.
본 출원에서 사용된 바와 같이, "저장 디바이스" 또는 "이전 디바이스"는 수집 디바이스 내에 수용된 샘플 및/또는 다른 성분을 수용하는 디바이스를 의미한다. 저장 또는 이전 디바이스는 플라스틱 또는 유리 튜브, 바이알, 병, 비이커, 플라스크, 백, 캔, 마이크로타이터 플레이트, ELISA 플레이트, 96웰 플레이트, 384웰 플레이트, 1536웰 플레이트, 큐벳, 반응 모듈, 리저비어, 또는 액상 샘플을 유지, 저장 또는 가공하기에 적합한 임의의 용기일 수 있다.
본 출원에서 언급된 바와 같이, "진단 테스트"는 진단, 예후, 스크리닝, 위험 평가, 위험 계층화, 및 모니터링, 예를 들어 치료적 약물 모니터링을 위한 임의의 항체 기반 진단 테스트, 비항체 기반 진단 테스트, 크로마토그래피, 분광광도법, 및 질량분광법(즉, HPLC, MS, LCMS, LC-MS/MS), 예를 들어 면역추출(IE) 및 고상 추출(SPE), 방사성이뮤노어세이(RIA), 효소 결합 이뮤노어세이(ELISA), 화학발광 이뮤노어세이(CLIA), 분자 진단, 측면 유동(LF), 포인트-오브-케어(PoC), DTC(Direct to consumer), CLIA 및 CLIA 면제 테스트 및 디바이스, RUO(Research Use Only) 테스트, 인 비트로 진단(IVD) 테스트, 실험실 개발 테스트(LDT), 동반 진단에 의한 후속 분석을 위한 샘플 전처리 방법 및 디바이스를 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 실시양태에서, 진단 테스트는 짧은 총처리 시간(STAT) 진단 테스트, 이동 테스트, 측면 유동 테스트, 포인트 오브 케어(PoC) 테스트, 분자 진단 테스트, HPLC, MS, LCMS, LC-MS/MS, 방사성이뮤노어세이(RIA), 효소 결합 이뮤노어세이(ELISA), 화학발광 이뮤노어세이(CLIA), CLIA 및 CLIA 면제 테스트 및 진단, 예후, 스크리닝, 위험 평가, 위험 계층화, 치료 모니터링, 및 치료약 모니터링을 위해 사용된 임의의 진단 테스트를 포함한다.
Claims (60)
- 생물학적 샘플로부터 바이오마커를 제거하기 위한 방법으로서,
a) 샘플과 복수의 입자를 조합하여 혼합물을 제공하는 단계로서, 각각의 입자는 포획 모이어티(즉, 포획 모이어티의 타입 또는 종)를 독립적으로 포함하는 것인 단계;
b) 혼합물을 혼합시켜 바이오마커에 하나 이상의 입자 복합체를 제공하는 단계; 및
c) 입자 복합체를 제거 또는 단리하여 감손된 용액을 제공하는 단계
를 포함함으로써 생물학적 샘플로부터 바이오마커를 제거하는 방법. - 생물학적 샘플로부터 바이오마커를 단리하기 위한 방법으로서,
a) 샘플과 복수의 입자를 조합하여 혼합물을 제공하는 단계로서, 각각의 입자는 포획 모이어티(즉, 포획 모이어티의 타입 또는 종)를 독립적으로 포함하는 것인 단계;
b) 혼합물을 혼합시켜 바이오마커에 하나 이상의 입자 복합체를 제공하는 단계; 및
c) 입자 복합체를 제거 또는 단리하여 감손된 용액 및 농축된 단리물을 제공하는 단계
를 포함함으로써 생물학적 샘플로부터 바이오마커를 단리하는 방법. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 컨디셔닝제는 생물학적 샘플과 복수의 입자를 조합하기 이전에 생물학적 샘플에 첨가하는 것인 방법.
- 제3항에 있어서, 컨디셔닝제는 pH 조정제, 몰 농도 조정제, 간섭 차단제, 또는 유리제 또는 방출제인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 방법은 생물학적 샘플에 대해 진단 테스트를 수행하기 이전에 수행하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 복수의 입자는 복수의 포획 모이어티를 포함하는(예를 들어, 복수의 입자 각각은 독립적으로 복수의 포획 모이어티에 공유적으로 또는 비공유적으로 결합된) 것인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 복수의 입자는 제1 포획 모이어티를 포함하는 제1 입자를 포함하는 것인 방법.
- 제7항에 있어서, 복수의 입자는 제2 포획 모이어티를 포함하는 제2 입자를 포함하는 것인 방법.
- 제8항에 있어서, 복수의 입자는 제3 포획 모이어티를 포함하는 제3 입자를 포함하는 것인 방법.
- 제9항에 있어서, 복수의 입자는 제4 포획 모이어티를 포함하는 제4 입자를 포함하는 것인 방법.
- 제10항에 있어서, 복수의 입자는 제5 포획 모이어티를 포함하는 제5 입자를 포함하는 것인 방법.
- 제11항에 있어서, 복수의 입자는 제6 포획 모이어티를 포함하는 제6 입자를 포함하는 것인 방법.
- 제12항에 있어서, 복수의 입자는 제7 포획 모이어티를 포함하는 제7 입자를 포함하는 것인 방법.
- 제13항에 있어서, 복수의 입자는 제8 포획 모이어티를 포함하는 제8 입자를 포함하는 것인 방법.
- 제14항에 있어서, 복수의 입자는 제9 포획 모이어티를 포함하는 제9 입자를 포함하는 것인 방법.
- 제15항에 있어서, 복수의 입자는 제10 포획 모이어티를 포함하는 제10 입자를 포함하는 것인 방법.
- 제16항에 있어서, 생물학적 샘플로부터 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 또는 제10 바이오마커(들)를 제거 또는 단리하는 단계를 포함하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 혼합물에 절단 시약 또는 방출제를 첨가하여 농축된 단리물을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, (예를 들어, 본원에 기재된 제거 방법 또는 단리 방법 이후에) 바이오마커(들)에 대해 진단 테스트를 수행하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제19항에 있어서, 진단 테스트는 2개 이상의 바이오마커의 존재 또는 부재를 동시에 검출하는 것인 방법.
- 제8항에 있어서, 제1 입자는 제2 입자와 크기, 형상, 화학적 성질, 색상, 또는 다른 특성이 상이한 것인 방법.
- 제9항에 있어서, 제1 입자는 제3 입자와 크기, 형상, 화학적 성질, 색상, 또는 다른 특성이 상이한 것인 방법.
- 제10항에 있어서, 제1 입자는 제4 입자와 크기, 형상, 화학적 성질, 색상, 또는 다른 특성이 상이한 것인 방법.
- 제11항에 있어서, 제1 입자는 제5 입자와 크기, 형상, 화학적 성질, 색상, 또는 다른 특성이 상이한 것인 방법.
- 제12항에 있어서, 제1 입자는 제6 입자와 크기, 형상, 화학적 성질, 색상, 또는 다른 특성이 상이한 것인 방법.
- 제13항에 있어서, 제1 입자는 제7 입자와 크기, 형상, 화학적 성질, 색상, 또는 다른 특성이 상이한 것인 방법.
- 제14항에 있어서, 제1 입자는 제8 입자와 크기, 형상, 화학적 성질, 색상, 또는 다른 특성이 상이한 것인 방법.
- 제15항에 있어서, 제1 입자는 제9 입자와 크기, 형상, 화학적 성질, 색상, 또는 다른 특성이 상이한 것인 방법.
- 제16항에 있어서, 제1 입자는 제10 입자와 크기, 형상, 화학적 성질, 색상, 또는 다른 특성이 상이한 것인 방법.
- 제21항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 특성은 본원에 기재된 바이오마커(들)에 대한 선택성, 친화성 또는 결합활성(avidity)인 방법.
- 제21항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 크기는 50-1000 nm(예를 들어, 100-500 nm, 200-600 nm)의 직경인 방법.
- 제21항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 크기는 1-3 마이크론의 직경인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 입자의 제1 집단은 입자의 제2 집단보다 더 높은 농도로 존재하는 것인 방법.
- 제33항에 있어서, 제1 입자 대 제2 입자의 비는 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10인 방법.
- 제7항에 있어서, 제1 입자는 제1 농도로 존재하는 것인 방법.
- 제8항에 있어서, 제2 입자는 제2 농도로 존재하는 것인 방법.
- 제9항에 있어서, 제3 입자는 제3 농도로 존재하는 것인 방법.
- 제10항에 있어서, 제4 입자는 제4 농도로 존재하는 것인 방법.
- 제11항에 있어서, 제5 입자는 제5 농도로 존재하는 것인 방법.
- 제12항에 있어서, 제6 입자는 제6 농도로 존재하는 것인 방법.
- 제13항에 있어서, 제7 입자는 제7 농도로 존재하는 것인 방법.
- 제14항에 있어서, 제8 입자는 제8 농도로 존재하는 것인 방법.
- 제15항에 있어서, 제9 입자는 제9 농도로 존재하는 것인 방법.
- 제16항에 있어서, 제10 입자는 제10 농도로 존재하는 것인 방법.
- 제7항에 있어서, 제1 입자는 대조군 입자(예를 들어, 라벨 또는 인디케이터(예를 들어, 공지된 양, 존재비(abundance)의 라벨 또는 인디케이터)를 포함하는 입자)인 방법.
- 제45항에 있어서, 라벨 또는 인디케이터는 샘플의 농도 또는 부피의 측정을 제공하는 것인 방법.
- 제45항에 있어서, 라벨 또는 인디케이터는 수율 또는 입자 회수율의 측정을 제공하는 것인 방법.
- 제45항에 있어서, 라벨 또는 인디케이터는 샘플의 로트 번호 또는 배치 번호의 표시를 제공하는 것인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 바이오마커(들)는 비오틴, HAMA, RF, 이호성, 또는 항SAv인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 바이오마커(들)는 박테리아 감염의 인디케이터인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 바이오마커는 박테리아에 대한 포획 모이어티인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 입자 복합체를 제거 또는 분리하는 단계는 포획 모이어티-바이오마커 복합체를 절단, 용출, 또는 선택적으로 방출하는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제52항에 있어서, 포획 모이어티는 테스트 시스템에서 측정을 위한 신호 검출 분자를 포함하는 것인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 조합 단계 a) 이전에, 샘플은 간섭을 제거 또는 감손하기 위해 전처리되고, (i) 샘플과 바이오마커에 대한 특이성이 결여되는 포획 모이어티를 포함하는 입자를 조합하여 혼합물을 제공하는 단계; (ii) 혼합물을 혼합시켜 간섭에 입자 복합체를 제공하는 단계; 및 (iii) 입자 복합체를 제거 또는 배제하여 감손된 용액을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
- 복수의 입자, 자석, 튜브 및 설명서를 포함하는 키트.
- 환자에서 유로코르틴 III 펩타이드, 유로모듈린 펩타이드, 오로소뮤코이드 1 펩타이드, 칼리크레인 1 펩타이드, IL-6, IL-10, 고 민감성 C 반응성 단백질, 또는 이의 조합을 검출하는 방법으로서,
a. 인간 환자로부터 샘플을 수득하는 단계; 및
b. 복수의 입자를 이용하여 샘플에서 유로코르틴 III 펩타이드, 유로모듈린 펩타이드, 오로소뮤코이드 1 펩타이드, 칼리크레인 1 펩타이드, IL-6, IL-10, 고 민감성 C 반응성 단백질, 또는 이의 조합의 존재 여부를 검출하고, 유로코르틴 III 펩타이드, 유로모듈린 펩타이드, 오로소뮤코이드 1 펩타이드, 칼리크레인 1 펩타이드, IL-6, IL-10, 고 민감성 C 반응성 단백질, 또는 이의 조합과 복수의 입자 사이의 결합을 검출하는 단계
를 포함하는 방법. - 환자에서 폐쇄성 수면 무호흡증을 진단하는 방법으로서,
a. 인간 환자로부터 샘플을 수득하는 단계; 및
b. 샘플과 복수의 입자를 접촉시킴으로써 샘플에서 유로코르틴 III 펩타이드, 유로모듈린 펩타이드, 오로소뮤코이드 1 펩타이드, 칼리크레인 1 펩타이드, IL-6, IL-10, 고 민감성 C 반응성 단백질, 또는 이의 조합의 존재 여부를 검출하고 유로코르틴 III 펩타이드, 유로모듈린 펩타이드, 오로소뮤코이드 1 펩타이드, 칼리크레인 1 펩타이드, IL-6, IL-10, 고 민감성 C 반응성 단백질, 또는 이의 조합과 복수의 입자 사이의 결합을 검출하는 단계; 및
c. 샘플에서 유로코르틴 III 펩타이드, 유로모듈린 펩타이드, 오로소뮤코이드 1 펩타이드, 칼리크레인 1 펩타이드, IL-6, IL-10, 고 민감성 C 반응성 단백질의 존재가 검출되는 경우, 환자를 폐쇄성 수면 무호흡증으로 진단하는 단계
를 포함하는 방법. - 제56항 또는 제57항에 있어서, 환자는 인간인 방법.
- 제58항에 있어서, 인간은 약 2세 내지 약 9세 미만인 방법.
- 제56항 또는 제57항에 있어서, 유로코르틴 III 펩타이드, 유로모듈린 펩타이드, 오로소뮤코이드 1 펩타이드, 칼리크레인 1 펩타이드, IL-6, IL-10, 및 고 민감성 C 반응성 단백질로 이루어지는 군 중 2개 이상의 존재 또는 부재를 동시에 검출하는 단계를 포함하는 방법.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862711415P | 2018-07-27 | 2018-07-27 | |
US62/711,415 | 2018-07-27 | ||
US201862747017P | 2018-10-17 | 2018-10-17 | |
US62/747,017 | 2018-10-17 | ||
PCT/US2019/043715 WO2020023901A1 (en) | 2018-07-27 | 2019-07-26 | Method for detecting biomarkers |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20210049107A true KR20210049107A (ko) | 2021-05-04 |
Family
ID=69182003
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020217005592A KR20210049107A (ko) | 2018-07-27 | 2019-07-26 | 바이오마커 검출 방법 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20210302416A1 (ko) |
EP (1) | EP3829759A4 (ko) |
JP (1) | JP2021533384A (ko) |
KR (1) | KR20210049107A (ko) |
CN (1) | CN112823054A (ko) |
AU (1) | AU2019311175A1 (ko) |
CA (1) | CA3107883A1 (ko) |
IL (1) | IL291166A (ko) |
WO (1) | WO2020023901A1 (ko) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115397452A (zh) | 2020-01-30 | 2022-11-25 | 普罗科技有限公司 | 肺生物标志物及其使用方法 |
CN111707816A (zh) * | 2020-06-12 | 2020-09-25 | 郑州方欣生物科技有限责任公司 | 通过浓缩介质提升尿液检测试剂盒检测灵敏度的方法 |
CN114181995A (zh) * | 2021-12-10 | 2022-03-15 | 山东博思源生物技术有限公司 | 一种样本杂交前预处理试剂及其使用方法 |
CN115232616B (zh) * | 2022-06-30 | 2023-10-03 | 昆明学院 | 基于防己诺林碱碳点的比率型荧光探针的制备方法及应用 |
CN117074701B (zh) * | 2023-10-18 | 2024-02-20 | 中国人民解放军空军特色医学中心 | 一种gfap定量检测试剂盒及应用 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8382987B2 (en) * | 2006-09-27 | 2013-02-26 | Alessandra Luchini | Method for harvesting nanoparticles and sequestering biomarkers |
FR2917173B1 (fr) * | 2007-06-08 | 2009-07-31 | Bio Rad Pasteur Sa | Procede multiplexe de detection d'une infection |
WO2010036901A1 (en) * | 2008-09-26 | 2010-04-01 | University Of Louisville Research Foundation, Inc. | Methods and kits for diagnosing obstructive sleep apnea |
CN101792757A (zh) * | 2010-03-30 | 2010-08-04 | 上海鼎国生物技术有限公司 | 一种用磁珠分离基因组dna试剂盒及其应用 |
BR112012031860A8 (pt) * | 2010-06-17 | 2016-09-13 | Koninklijke Philips Nv | Método para detecção de um alvo biológico em um ensaio de afinidade, disposição de detecção para um alvo biológico e porção de captura para uso em um método |
GB201212902D0 (en) * | 2012-07-20 | 2012-09-05 | Univ Singapore | Combinatoric encoding methods for microarrays |
EP3028043A4 (en) * | 2013-07-30 | 2017-04-19 | Bio-rad Laboratories, Inc. | Multiplex blocker beads for immunoassays |
AU2016100182A4 (en) * | 2015-02-19 | 2016-03-31 | Anteo Diagnostics Limited | Apparatus and methods for high avidity binding of interfering species in sample analysis |
-
2019
- 2019-07-26 WO PCT/US2019/043715 patent/WO2020023901A1/en unknown
- 2019-07-26 KR KR1020217005592A patent/KR20210049107A/ko not_active Application Discontinuation
- 2019-07-26 CN CN201980053474.3A patent/CN112823054A/zh active Pending
- 2019-07-26 JP JP2021527025A patent/JP2021533384A/ja active Pending
- 2019-07-26 AU AU2019311175A patent/AU2019311175A1/en active Pending
- 2019-07-26 EP EP19841122.5A patent/EP3829759A4/en active Pending
- 2019-07-26 CA CA3107883A patent/CA3107883A1/en active Pending
- 2019-07-26 US US17/263,809 patent/US20210302416A1/en active Pending
-
2022
- 2022-03-07 IL IL291166A patent/IL291166A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3829759A4 (en) | 2022-08-10 |
CA3107883A1 (en) | 2020-01-30 |
WO2020023901A1 (en) | 2020-01-30 |
US20210302416A1 (en) | 2021-09-30 |
IL291166A (en) | 2022-05-01 |
AU2019311175A1 (en) | 2021-03-04 |
CN112823054A (zh) | 2021-05-18 |
EP3829759A1 (en) | 2021-06-09 |
JP2021533384A (ja) | 2021-12-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20210199646A1 (en) | Sample depletion and enrichment to improve the quality of diagnostic test results | |
KR20210049107A (ko) | 바이오마커 검출 방법 | |
US20210190768A1 (en) | Methods for depletion and enrichment | |
WO2014145581A1 (en) | Automated immunoanalyzer system for performing diagnostic assays for allergies and autoimmune diseases | |
EP3514539A1 (en) | Cardiac troponin assay method and assay reagent | |
US11340230B2 (en) | Subject anti-HCV antibody detection assays employing NS3 capture peptides | |
JP2024019568A (ja) | 分析的および治療的使用のための抗原特異的抗体の富化 | |
JP2021529948A (ja) | 自己抗体の直接イムノアッセイ測定法 | |
WO2020105700A1 (ja) | 抗体コンジュゲート |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
E902 | Notification of reason for refusal |