KR20210045434A - 눈 감염을 예방하기 위한 항생제 용액 및 주사 방법 - Google Patents

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Abstract

수술 후 내안구염을 예방하는 방법은 수술 동안 상기 눈의 상기 전안부 내로 착색 항생제 용액을 주사하는 단계를 수반하며, 상기 항생제 용액은 목시플록사신, 세푸록심, 반코마이신, 또는 이들의 일부 조합물을 갖고, 상기 착색제는 바람직하게는 코발라민(예를 들어, 사이아노코발라민)이다.

Description

눈 감염을 예방하기 위한 항생제 용액 및 주사 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 8월 13일자로 출원된 미국 출원 일련 번호 제16/101,828호에 대한 우선권을 주장하며, 이 기초출원은 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용된다.
기술분야
본 개시내용은 눈에 대한 항생제에 관한 것이다. 더 구체적으로는, 본 개시내용은 수술 동안 눈(즉, 전방내)에 주사되는 항생제 용액에 관한 것이다.
눈 수술은 안과 의사에 의해 빈번하게 수행되며, 수술 전에, 수술 동안 그리고 수술 후에 눈에 대한 특별한 관리 및 주의가 필요하다. 모든 안구내 수술의 가능한 합병증은 감염으로 인한 눈 내피의 염증인 내안구염이다. 내안구염은 실명을 야기할 수 있는 심각한 병태이다. 일단 존재하면, 유리체망막 전문의는 보통 반코마이신(vancomycin) 및 세프타지딤(ceftazidime)을 포함할 수 있는 항생체의 유리체내 주사를 제공할 것이다. 그러나, 눈이 얼마나 오래 감염되었는지에 따라서, 환자는 여전히 눈의 통증을 경험하며, 추가적인 수술이 필요할 수도 있다. 따라서, 내안구염 합병증을 피하는 것이 바람직하며, 안과 의사는 감염 위험을 낮추기 위해 다양한 방법을 이용한다.
내안구염을 예방하기 위한 현재의 표준 치료는 수술 전과 후에 점안액을 이용하는 것이다. 점안액은 전형적으로 항생제, 스테로이드 및 비-스테로이드성 항염증 의약의 조합물이다. 보통, 점적은 최대 1개월당 3 내지 4회 사용된다. 이는 점적 스케줄에 따른 잠재적 비순응, 관절염 및 기타 고령 환자에서 발견되는 통상적인 신체 질병, 고비용의 처방 점안액, 점안액의 손실 또는 분실 및 기타와 같은 것들로 인한 점적 주사의 어려움을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는, 몇 가지 문제를 갖는다.
점안액으로 인해 존재하는 문제 때문에, 다른 방법이 도입되었다. 한 가지 현재의 방법은 수술 동안 눈의 안구 후부 내로 조제된 제형(예를 들어, 트라이암시놀론 아세토나이드 및 목시플록사신(moxifloxacin) 염산염)을 주사하는 것이다. 그러나, 눈의 후부 내로 제형을 적절하게 주사하는 것은 어려울 뿐만 아니라, 특히 섬모체 소대 해리, 후부 압력 및 망막 독성 또는 박리와 같은 다른 합병증의 위험을 증가시킨다. 이런 이유로, 수술 후 점안액이 표준으로 남아있다.
이들 문제를 극복하기 위한 노력에서, 본 발명자들은 더 이른 모 출원에서, 항생제 용액 및 눈의 전방부에 용액을 주사하는 방법을 개시하였다. 본 방법은 유효한 것으로 증명되었지만, 추가적인 문제가 분명하게 되었다. 예를 들어, 안방수와 항생제 용액은 둘 다 맑은 유체이다. 그 결과, 얼마나 많은 항생제 용액이 눈에 들어갔는지와 그것이 정확한 영역으로 주사되었는지의 여부를 결정하는 것이 어려울 수 있다. 또한, 임의의 항생제 유체가 눈으로부터 누출되었는지의 여부를 결정할 수 없다. 상기 문제 때문에, 정확한 투약을 보장하기 어려우며, 이는 수술의가 상기 방법을 사용할 가능성이 적다는 것을 의미한다. 따라서, 환자에서 내안구염 위험을 감소시키고, 환자 실수 및 환자에 대한 비용을 제거하며, 눈에 대한 후방 주사를 필요로 하지 않고, 수술의가 1) 항생제 용액이 정확한 영역에서 눈에 침투하였는지; 및 2) 항생제 용액이 눈으로부터 누출되지 않았는지를 빠르고 용이하게 결정하는 것을 가능하게 하는, 항생제 용액 및 전달 방법에 대한 필요가 남아있다. 본 개시내용은 이들 및 다른 문제를 해결하는 것을 추구한다.
일 실시형태에서, 수술 중 절차 동안 눈에 주사하기 위한 항생제 용액은 0.1%(1㎎/㎖)의 목시플록사신 용액 및 100 내지 1000㎎/㎖의 사이아노코발라민(비타민 B12)을 포함한다. 일 실시형태에서, 항생제 용액은 사이아노코발라민, 하이드록소코발라민, 메틸코발라민, 아데노실코발라민, 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 코발트 분자 때문에, 코발라민(cobalamin)은 색이 특징적으로 적색이다. 그 결과, 항생제 용액은 적색이고, 이를 안방수에 대해 용이하게 보이게 만든다.
일 실시형태에서, 수술 중 절차 동안 눈에 주사하기 위한 항생제 용액은 1%(10㎎/㎖)의 세푸록심(cefuroxime) 용액 및 100 내지 1000㎎/㎖의 사이아노코발라민을 포함한다.
일 실시형태에서, 수술 중 절차 동안 눈에 주사하기 위한 항생제 용액은 1%(10㎎/㎖)의 반코마이신 용액 및 100 내지 1000㎎/㎖의 사이아노코발라민을 포함한다.
일 실시형태에서, 항생제 용액은 목시플록사신, 세푸록심, 반코마이신, 또는 이들의 일부 조합물, 및 착색제를 포함한다. 일 실시형태에서, 착색제는 코발라민이다. 일 실시형태에서, 착색제는 생염료(vital dye)일 수 있다. 일 실시형태에서, 착색제는 안방수에 적합한 임의의 물질일 수 있다.
일 실시형태에서, 수술 후 내안구염을 예방하는 방법은 수술 동안 눈의 전안부 내로 착색 항생제 용액을 주사하는 단계를 포함하며, 항생제 용액은 목시플록사신, 세푸록심, 반코마이신, 또는 이들의 일부 조합물을 포함한다.
다음의 설명은 단지 예시적인 실시형태를 묘사하며, 범주를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 본 명세서에서 "본 발명"에 대한 임의의 언급은 본 명세서에 개시된 예시적인 실시형태 중 임의의 하나 이상의 정확한 특징 또는 단계로 본 발명을 한정하거나 제한하는 것으로 의도되지 않는다. "일 실시형태", "실시형태", "다양한 실시형태" 등에 대한 언급은 이렇게 기재된 실시형태(들)가 특정 특성, 구조 또는 특징을 포함할 수 있지만, 모든 실시형태가 반드시 특정 특성, 구조 또는 특징을 포함하지는 않는다는 것을 나타낼 수 있다. 또한, 어구 "일 실시형태에서" 또는 "실시형태에서"의 반복된 사용은 반드시 동일한 실시형태를 지칭하지는 않지만, 그럴 수도 있다.
따라서, 개시된 특정 배열은 예시적인 것을 의미하며, 본 발명의 범주에 대한 제한을 의미하지는 않는다. 구체적 용어가 본 명세서에서 사용되지만, 이들은 단지 일반적이고 설명적인 의미로 사용되며, 제한하는 목적을 위한 것은 아니다. 본 명세서에서 달리 명백하게 정의되지 않는 한, 이러한 용어는 주어진 이들의 광범위하고, 일반적이며, 관습적인 것으로 의도되며, 적절한 산업에서 적용 가능한 것과 일치되지 않으며 본 명세서에서 이하에 기재되는 임의의 구체적 실시형태에 대한 제한이 없다는 것을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 단수 용어는 하나 이상의 항목을 포함하는 것으로 의도된다. 항목의 목록을 결합하기 위해 본 명세서에서 사용될 때, 용어 "또는"은 항목 중 적어도 하나를 의미하며, 목록의 복수의 항목을 제외하지는 않는다. 예시적인 방법 또는 공정에 대해, 본 명세서에 기재된 단계의 순서 및/또는 배열은 예시적이며, 제한적이지 않다.
임의의 이러한 공정 또는 방법 단계는 임의의 특정 순서 또는 배열로 수행되는 것으로 제한되지 않는다는 것이 이해되어야 한다. 사실, 개시된 공정 또는 방법의 단계들은 일반적으로 다양한 순서 및 배열로 수행될 수 있지만, 본 발명의 범주 내에 여전히 속한다.
용어 "결합된"은 둘 이상의 구성요소가 직접 물리적으로 접촉된다는 것을 의미할 수 있다. 그러나, "결합된"은 또한 둘 이상의 구성요소가 서로 직접 접촉되지 않지만, 또한 여전히 서로 협력하거나 상호작용한다는 것을 의미할 수 있다.
실시형태에 대해 사용되는 바와 같은 용어 "포함하는(comprising)", "포함하는(including)", "갖는" 등은 동의어이며, 일반적으로 "개방된" 용어로서 의도된다(예를 들어, 용어 "포함하는"은 "포함하지만, 이들로 제한되지 않는"으로서 해석되어야 하며, 용어 "갖는"은 "적어도 갖는"으로서 해석되어야 하며, 용어 "포함한다"는 "포함하지만, 이들로 제한되지 않는다" 등으로서 해석되어야 한다).
배경 부문에서 논의한 바와 같이, 환자에서 내안구염 위험을 감소시키고, 환자 실수 및 환자에 대한 비용을 제거하며, 눈에 대한 후방 주사를 필요로 하지 않고, 수술의가 1) 항생제 용액이 정확한 영역에서 눈에 침투하였는지; 및 2) 항생제 용액이 눈으로부터 누출되지 않았는지를 빠르고 용이하게 결정하는 것을 가능하게 하는, 항생제 용액 및 전달 방법에 대한 필요가 남아있다. 다음의 설명으로부터 이해될 바와 같이, 본 명세서에 기재된 용액 및 방법은 해당 문제 및 다른 문제들을 해결한다.
일 실시형태에서, 수술 중 절차 동안 눈에 주사하기 위한 항생제 용액은 목시플록사신 및 코발라민을 포함한다. 코발라민은 하이드록소코발라민, 메틸코발라민, 아데노실코발라민 또는 임의의 조합물일 수 있다. 일 실시형태에서, 항생제 용액은 0.1%(1㎎/㎖)의 목시플록사신(INN-국제일반명(International Nonproprietary Name)) 용액을 포함한다. 목시플록사신은 다음의 구조를 갖는다:
Figure pct00001
목시플록사신의 구조, 제조 및 물리적 특성에 관한 추가적인 상세한 설명은 미국 특허 제4,990,517호 및 제5,607,942호, 및 독일 출원 DE19937116호에서 제공되며, 이들 모두는 본 명세서에 참조에 의해 원용된다. 일 실시형태에서, 항생제 용액은 100 내지 1000㎎/㎖의 사이아노코발라민, 또는 얻어진 항생제 용액에 색을 넣거나 착색하기에 충분한 양을 포함할 수 있다. 얻어진 용액이 눈 및 안구 조직의 안방수에 적합한 삼투값을 갖는다면, 항생제 용액은 임의의 적합한 담체 유체(즉, 액체 희석제, 예컨대 물, 에틸 알코올 또는 프로필렌 글리콜)를 추가로 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 항생제 용액은 보존제에 대한 필요 없이 단일 용량 바이알로 제조되고 저장된다. 이는 수술의가 멸균 환경에서 정확한 농도를 제공하는 것을 가능하게 한다. 또한, 사이아노코발라민을 포함하는 항생제 용액 때문에, 얻어진 항생제 용액은 적색이다. 이는 눈에 주사할 때 수술의에 대한 시각적 향상을 제공한다. 예를 들어, 수술의는 백내장 수술 부분의 수술 동안에 대략 0.3 밀리리터의 항생제 용액(예를 들어, 목시플록사신 및 사이아노코발라민을 포함하는 용액)을 눈의 전안부에 주사할 것이다. 적색 때문에, 수술의는 주사가 적절하게 위치되고 임의의 항생제 용액에 눈으로부터 누출되었는지의 여부를 용이하게 결정할 수 있다. 안구 조직을 염색하고 붉게 되어야 하는 생염료와 달리, 적색(사이아노코발라민) 항생제 용액은 조직을 염색하지 않으며, 눈에 남아있다(즉, 붉어지지 않는다). 그 결과, 환자가 항생제 점안액을 자가-투여할 필요 없이, 염증 및 내안구염의 위험은 저하되거나 제거된다. 환자 실수의 제거는 내안구염 가능성을 유의하게 감소시킨다. 추가로, 눈의 전안부에 주사되기 때문에, 수술의가 수행하기에 절차가 매우 간단하고, 눈의 안구 후부에 주사될 때 일어날 수 있는 합병증의 위험을 감소시킨다. 이렇게 해서, 본 방법은 선행기술 이상으로 주목할 만한 개선이 있다. 목시플록사신은 경구, 정맥내 및 눈에 대해 국소로 사용되었다. 그러나, 목시플록사신은 눈의 전안부에 대한 주사용으로 사용되거나 표시된 적이 없으며, 눈에 대해 국소 용도(예를 들어, 점안액)로만 당업계에서 시판되고 있다. 그럼에도 불구하고, 눈의 전안부에 목시플록사신을 주사할 때 유리한 - 심지어 놀라운 - 결과가 달성되었고, 내안구염의 위험은 모두 유의하게 감소 또는 제거된다. 추가로, 내안구염을 치료하기 위한 목적을 위한, 목시플록사신, 또는 다른 항생제의 다른 투여 경로는 비효과적인 것으로 입증되었다. 이는 적절한 양의 항생제가 눈을 침투하는 것을 막는 혈액-눈 장벽 때문이다. 따라서, 눈의 전안부에 대한 직접적인 주사의 본 명세서에 개시된 방법은 이 문제를 해결한다.
언급한 바와 같이, 수술의는 눈을 붉게 만들지 않거나 또 다르게는 안방수로부터 항생제 용액의 적색을 제거한다. 대신에, 사이아노코발라민은 안방수와 동일한 방식으로 혈류에 흡수될 것이다. 눈에 착색제를 남기는 것은 당업계의 임의의 교시와는 대조적이다. 다시 말해서, 수술의는 수술 절차를 용이하게 하기 위해 전방낭(anterior capsule)을 염색하는 데 인도사이아닌 그린, 플루오레세인 및 트립판 블루와 같은 염료를 오랫동안 사용하여 왔다. 예를 들어, 백내장 수술을 위해 눈을 뜨게 한 후에, 안방수에 의한 생염료의 희석을 최소화하기 위해 눈의 전안방에 공기 거품을 주사하는 것이 권장된다. 이어서, 트립판 블루는 뭉툭한 캐뉼라를 이용하여 전방 수정체낭에 적용된다. 이어서, 전안방은 평형염액(balanced salt solution)으로 세척되어 임의의 과량의 염료가 제거되고, 이 후에 수정체낭절개술이 수행된다. 생염료는 조직을 염색하는 것을 의미하며, 임의의 과량의 염료는 즉시 붉게 되어야 한다. 대조적으로, 항생제 용액은 조직을 염색시키는 것을 의미하지도, 눈에서 붉게 되는 것을 의미하지도 않는다. 오히려, 착색 항생제 용액은 눈의 안방수 내로 주사되고, 혈류에 의해 흡수되도록 남아있다. 당업계에서 눈 전안부의 안방수에 주사되고 수술 후에 남아있는 임의의 유형의 착색 용액 또는 염료를 교시하거나 시사하는 것은 없다. 추가로, 수술 후 눈에 착색 항생제 용액이 남아있는 것은 또한 붉어지는 것이 필요한 염료를 이용하는 표준 실행과 대조적이다.
0.3 밀리리터의 예가 상기에 사용되었지만, 주사되는 양은 용액 중의 목시플록사신 농도에 따라 변할 수 있다는 것이 인식될 것이다. 바람직하게는, 항생제 용액은 200 내지 600 마이크로그램 범위의 목시플록사신을 포함한다. 상기 예에서, 0.3 밀리리터의 0.1%(1㎎/㎖) 목시플록사신 용액이 주사된 경우, 눈에 주사된 목시플록사신의 총 농도는 300 마이크로그램이다. 그렇기는 하지만, 200 마이크로그램 내지 600 마이크로그램의 목시플록사신의 다른 농도가 예비 결과에서 유효한 것으로 나타났다. 따라서, 상기 예에서, 주사된 양은 목시플록사신의 농도 및 목적하는 투약량에 따라 다를 수 있다. 또한, 사이아노코발라민이 몇몇 예에서 사용되었지만, 다른 코발라민이 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 항생제 용액은 사이아노코발라민, 하이드록소코발라민, 메틸코발라민, 아데노실코발라민, 또는 이들의 임의의 조합물을 포함할 수 있다. 추가로, 코발라민은 바람직한 착색제일 수 있지만, 착색제가 안방수에 적합하고 안구 조직을 염색하지 않는다면, 다른 착색제가 사용될 수 있다. 일 실시형태에서, 눈에 도입되는 생염료의 양이 조직을 염색하지 않는다면, 생염료가 착색제로서 사용될 수 있다. 추가로, 용어 "착색"은 얻어진 항생제 용액이 불투명하여야 한다는 것을 의미하지는 않는다. 대조적으로, 얻어진 항생제 용액은 눈의 투명한 안방수와 대비되는 데 충분한 정도로만 색이 더해질 필요가 있다.
상기 기재한 항생제 용액은 목시플록사신의 사용을 상정하였지만, 다른 항생제가 개별적으로 또는 조합하여 사용될 수 있다는 것이 인식될 것이다. 일 실시형태에서, 수술 중 절차 동안 눈의 전안부에 주사하기 위한 항생제 용액은 1%(10㎎/㎖)의 세푸록심 용액을 포함한다. 세푸록심은 다음의 구조를 갖는다:
Figure pct00002
일 실시형태에서, 수술 중 절차 동안 눈의 전안부에 주사하기 위한 항생제 용액은 1%(10㎎/㎖)의 반코마이신 용액을 포함한다. 반코마이신은 다음의 구조를 갖는다:
Figure pct00003
상기 언급한 용액은 공지된 방법에 의해, 예컨대 활성 항생제 또는 화합물을 착색제와 함께 부형제 또는 부형제들(예를 들어, 액체 희석제, 예컨대 물, 에틸 알코올 또는 프로필렌 글리콜)과 혼합함으로써 관례적인 방식으로 제조된다. 이어서, 최종 용액은 바람직하게는 색이 있는 유리인 당업계에 공지된 일회용 바이알에 밀봉되고 저장될 수 있지만, 다른 적합한 방법 및 저장 바이알이 본 명세서에서 제외되는 것은 아니다. 눈에 주사하기에 적합한 다른 항생제 용액은 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용된 미국 특허 출원 제15/148,574호(공개 번호 제20160243031A1호)(발명의 명칭: "Pharmaceutical ophthalmic compositions and methods for fabricating thereof")에 개시되어 있다.
일 실시형태에서, 수술 후 내안구염을 예방하는 방법은 수술 동안 눈의 전안부에 착색 항생제 용액을 주사하는 단계를 포함하며, 항생제 용액은 목시플록사신, 세푸록심, 반코마이신, 또는 이들의 일부 조합물, 및 착색제를 포함한다. 일 실시형태에서, 착색제는 코발라민을 포함한다. 본 명세서에 기재된 항생제 용액은 인간과 동물 둘 다에 대해 사용될 수 있다는 것이 인식될 것이다.
본 발명의 항생제 용액은 또한 스테로이드성 또는 비스테로이드성일 수 있는 1종 이상의 항염증제를 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용하기 위한 스테로이드성 항염증제의 예는 글루코코티코이드이다.
상기 개시내용으로부터 분명한 바와 같이, 항생제 용액 및 전달 방법은 산업에서의 문제; 즉, 수술의에 의한 투여의 용이함(색 대비로 인한 적절한 투약에서의 자신감 증가를 포함), 수술 합병증 위험의 감소, 내안구염 위험의 감소, 및 환자 및 이들의 보험회사에 대한 비용 및 부담 감소를 해결한다. 착색제 없이, 수술에 따라 정확하고 일관된 투약을 보장하는 것은 불가능하지는 않지만, 어렵다. 따라서, 착색제, 예컨대 사이아노코발라민을 첨가하는 것은 항생제 용액과 안방수 사이의 색 대비를 제공하여, 수술의가 위치 및 투약량을 아는 데 확신을 갖게 할 뿐만 아니라 누출을 결정하게 한다.
위에서 예시적인 실시형태를 기재하였다. 본 기술에서 사용한 어떤 구성요소, 작용 또는 설명도 달리 명확하게 기재되지 않는 한, 중요하거나, 필연적이거나, 중대하거나 또는 필수적인것으로 해석되어서는 안 된다. 단지 소수의 예시적인 실시형태가 본 명세서에서 상세하게 기재되었지만, 당업자는 본 명세서에서 신규한 교시 및 이점으로부터 벗어나는 일 없이 이들 예시적 실시형태에서 다수의 변형이 가능하다는 것을 용이하게 인식할 것이다. 따라서, 모든 이러한 변형은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (9)

  1. 수술 후 내안구염을 예방하기 위해 눈의 전안부에 투여되는 항생제 용액의 양을 시각화하는 방법으로서,
    상기 항생제 용액을 눈의 상기 전안부에 주사하는 단계를 포함하되,
    상기 항생제 용액은 상기 눈 내에서 상기 용액의 시각화를 제공하는 상기 눈의 상기 안방수와 대비되는 착색제를 포함하고; 상기 착색제는 수술 후 상기 눈 내부에 남아있는, 항생제 용액의 양을 시각화하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 항생제 용액은 목시플록사신(moxifloxacin)을 포함하는, 항생제 용액의 양을 시각화하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 눈에 주사된 상기 항생제 용액은 200 내지 600 마이크로그램 범위의 목시플록사신을 포함하는, 항생제 용액의 양을 시각화하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 착색제는 코발라민(cobalamin)을 포함하는, 항생제 용액의 양을 시각화하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 항생제 용액은 세푸록심(cefuroxime)을 포함하는, 항생제 용액의 양을 시각화하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 항생제 용액은 반코마이신(vancomycin)을 포함하는, 항생제 용액의 양을 시각화하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 항생제 용액은 목시플록사신, 세푸록심 및 반코마이신의 조합물을 포함하는, 항생제 용액의 양을 시각화하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 항생제 용액은 항염증제를 포함하는, 항생제 용액의 양을 시각화하는 방법.
  9. 수술 후 내안구염을 예방하기 위해 눈의 전안부에 투여되는 항생제 용액의 양을 시각화하는 방법으로서,
    눈 수술 동안 상기 눈의 상기 전안부에 상기 항생제 용액을 주사하는 단계를 포함하되, 상기 항생제 용액은,
    목시플록사신; 및
    상기 눈의 상기 안방수와 대비되는 착색제로서의 사이아노코발라민을 포함하고;
    상기 사이아노코발라민은, 수술의가
    i. 상기 항생제 용액이 상기 눈 내의 정확한 영역에 주사되는 것; 및
    ii. 상기 항생제 용액이 상기 눈으로부터 누출되는지의 여부
    를 확인하는 것을 가능하게 하며;
    상기 항생제 용액 및 착색제는 수술 후 상기 눈 내에 남아있는, 항생제 용액의 양을 시각화하는 방법.
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