KR20210018903A - 파르네센으로부터의 파르네실 클로라이드를 통한 e,e-파르네솔, 파르네실 아세테이트 및 스쿠알렌의 합성 - Google Patents

파르네센으로부터의 파르네실 클로라이드를 통한 e,e-파르네솔, 파르네실 아세테이트 및 스쿠알렌의 합성 Download PDF

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Abstract

본 개시내용은 3-메틸렌-1-알켄, 예컨대 파르네센에 대한 디알킬아민의 염기 촉매된 부가에 의해 다중불포화 탄화수소, 예컨대 E,E-파르네솔, 파르네실 아세테이트 및 스쿠알렌을 제조하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 또한 개시된 방법을 사용하여 제조된 1종 이상의 파르네센 유도체를 포함하는 조성물을 제공한다.

Description

파르네센으로부터의 파르네실 클로라이드를 통한 E,E-파르네솔, 파르네실 아세테이트 및 스쿠알렌의 합성
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2018년 6월 8일에 출원된 미국 가출원 번호 62/682,616의 이익을 청구하며, 이 가출원은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
배경기술
파르네센 유도체 예컨대 파르네솔, 파르네실 아세테이트, 및 스쿠알렌은 다양한 적용에서 사용되어 온, 상업적으로 중요한 이소프레노이드 화합물이다. 예를 들어, 비-시클릭 세스퀴테르펜 파르네솔은 방향제의 휘발성을 조절하며 달콤한 꽃 향기의 향을 강조할 수 있는 공-용매로서 조향에 사용된다. 유사하게, 파르네솔의 아세틸화 생성물인 파르네실 아세테이트 또한 향료 성분으로서 이용되어 왔다. 추가로, 이들 화합물의 알콜 및 아세테이트 관능기는 이들이 그의 이소프레노이드 다중불포화 탄화수소 백본에 기반하여 화학물질의 합성에 유용한 화학적 중간체 및 빌딩 블록으로서 기능하도록 하였다.
또 다른 파르네센 유도체인 스쿠알렌은 모든 동물 및 식물에 의해 생성되는 천연의 탄소수 30개의 유기 화합물이며, 원래 상업적 목적으로 주로 상어 간유로부터 수득된다. 스쿠알렌이 통상적으로 인간 피지선에 의해 생성되기 때문에, 스쿠알렌은 종종 국소적 피부 윤활 및 보호를 위한 화장품 및 개인 관리 제품에 사용된다. 스쿠알렌은 또한 백신과 함께 투여될 면역 보조제의 중요한 성분일 수 있다. 스쿠알렌을 포함하는 보조제는 환자의 면역 반응을 자극하여, 백신에 대한 반응을 증가시킬 수 있다. 일부 경우에, 이러한 증가된 반응 때문에, 백신에 포함되는 항원의 양이 충분한 면역보호를 여전히 유지하면서 한 자릿수만큼 감소될 수 있다. 이는 궁극적으로 항원의 주어진 양으로 생산될 수 있는 백신 용량의 수에 있어서 10배의 증가를 초래할 수 있다.
상기 파르네센 유도체 화합물이 미생물에서 동물에 이르기까지 다양한 유기체에서 자연적으로 생성되지만, 대부분의 이들 화합물의 경우에 추출 수율이 낮고 이용가능한 양이 많은 상업적 적용에 있어서 요구되는 것보다 훨씬 더 적다. 추가로, 일부 파르네센 유도체는 석유 공급원으로부터 합성적으로 생성될 수 있지만, 기후 변화 및 지속가능성과 관련된 우려가 점점 더 커지고 있어, 보다 환경 친화적인 방식으로 생성되면서 전세계 수요를 충족시키는 것을 도울 수 있는 재생가능한 공급이 더 필요하게 되었다. 본 개시내용은 이들 및 다른 요구를 해결한다.
하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이 본원에 제공된다:
Figure pct00001
방법은 화학식 NR3R4의 화합물, 알칼리 금속을 포함하는 시약, 및 화학식 (II)의 화합물을 포함하는 제1 반응 혼합물을:
Figure pct00002
하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 아민 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 형성하는 것을 포함한다:
Figure pct00003
방법은 클로로포르메이트 및 화학식 (I)의 아민 화합물을 포함하는 제2 반응 혼합물을, 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 클로라이드 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 형성하는 것을 추가로 포함한다:
Figure pct00004
R1은 C2-18 알킬 또는 C2-18 알케닐일 수 있다. R2는 NR3R4, 할로겐, OH, -OC(O)R5 또는 -SO2-R5일 수 있다. R3 및 R4는 각각 독립적으로 C1-6 알킬일 수 있다. R5는 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C3-8 헤테로시클로알킬, C6-12 아릴 또는 C5-12 헤테로아릴일 수 있다.
일부 실시양태에서, R3 및 R4는 각각 에틸이다. 특정 측면에서, 알칼리 금속은 나트륨 또는 리튬이다. 특정 실시양태에서, 시약은 알킬리튬 화합물 또는 아릴리튬 화합물을 포함한다. 일부 측면에서, 시약은 n-부틸리튬을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 반응 혼합물은 이소프로필 알콜 또는 스티렌을 추가로 포함한다. 특정 측면에서, 클로로포르메이트는 이소부틸 클로로포르메이트이다.
일부 실시양태에서, 방법은 화학식 (I)의 클로라이드 화합물 및 화학식 (III)의 화합물을 포함하는 제3 반응 혼합물을:
Figure pct00005
하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 에스테르 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 형성하는 것을 추가로 포함하며:
Figure pct00006
여기서 X는 알칼리 금속일 수 있다. 특정 측면에서, 제3 반응물은 크라운 에테르를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 강염기 및 화학식 (I)의 에스테르 화합물을 포함하는 제4 반응 혼합물을, 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 알콜 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 형성하는 것을 추가로 포함한다:
Figure pct00007
특정 측면에서, 강염기는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 벤젠술피네이트, 4급 암모늄 염, 및 화학식 (I)의 클로라이드 화합물을 포함하는 대안적 제3 반응 혼합물을, 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 술폰 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 형성하는 것을 추가로 포함한다:
Figure pct00008
특정 측면에서, 벤젠술피네이트는 나트륨 벤젠술피네이트이다. 특정 실시양태에서, 4급 암모늄 염은 테트라부틸암모늄 클로라이드이다.
일부 실시양태에서, 방법은 강염기, 화학식 (I)의 클로라이드 화합물, 및 화학식 (I)의 술폰 화합물을 포함하는 대안적 제4 반응 혼합물을, 하기 구조를 갖는 화학식 (IV)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 형성하는 것을 추가로 포함한다:
Figure pct00009
방법은 환원제, 팔라듐 촉매, 및 화학식 (IV)의 화합물을 포함하는 제5 반응 혼합물을, 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 형성하는 것을 추가로 포함할 수 있다:
Figure pct00010
특정 측면에서, 제4 반응 혼합물은 구리 촉매를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 구리 촉매는 아이오딘화구리이다. 일부 측면에서, 강염기는 칼륨 tert-부톡시드 또는 수소화나트륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 환원제는 보로히드라이드 환원제를 포함한다. 특정 측면에서, 환원제는 리튬을 포함한다. 특정 실시양태에서, 환원제는 리튬 트리에틸보로히드라이드이다. 일부 측면에서, 팔라듐 촉매는 팔라듐 클로라이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 팔라듐 촉매는 [1,2-비스(디페닐포스피노)프로판]디클로로팔라듐(II)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00011
특정 측면에서, 방법은 탄소 공급원을 사용하여 미생물을 배양하는 것을 포함하는 공정에 의해 화학식 (II)의 화합물을 제조하는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 탄소 공급원은 사카라이드로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 아민 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00012
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 클로라이드 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00013
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 알콜 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00014
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 술폰 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00015
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00016
상기 기재된 바와 같은 임의의 제공된 방법을 사용하여 제조된 1종 이상의 파르네센 유도체를 포함하는 조성물이 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 조성물 내 1종 이상의 파르네센 유도체의 총량에 대해 0.1 wt% 내지 3 wt%의 (2Z,5E)-파르네솔을 포함한다. 특정 측면에서, 조성물은 조성물 내 1종 이상의 파르네센 유도체의 총량에 대해 0.1 wt% 내지 99.9 wt%의 (E,E)-파르네솔을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 조성물 내 1종 이상의 파르네센 유도체의 총량에 대해 0.1 wt% 내지 99.9 wt%의 파르네실 아세테이트를 포함한다. 일부 측면에서, 조성물은 조성물 내 1종 이상의 파르네센 유도체의 총량에 대해 0.1 wt% 내지 99.9 wt%의 스쿠알렌을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 항원을 추가로 포함한다.
I. 일반사항
본 개시내용은 3-메틸렌-1-알켄, 예컨대 파르네센에 대한 디알킬아민의 염기 촉매된 부가에 의해 다중불포화 탄화수소, 예컨대 E,E-파르네솔, 파르네실 아세테이트 및 스쿠알렌을 제조하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 또한 개시된 방법을 사용하여 제조된 1종 이상의 파르네센 유도체를 포함하는 조성물을 제공한다.
II. 정의
본원에 사용된 약어는 화학 및 생물학 기술분야에서의 그의 통상적인 의미를 갖는다.
치환기가 좌측에서 우측으로 표기되는, 그의 통상적인 화학식에 의해 명시되는 경우에, 이들은 구조식을 우측에서 좌측으로 표기함으로써 초래될 화학적으로 동일한 치환기를 동등하게 포괄하며, 예를 들어, -CH2O-는 -OCH2-와 동등하다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 지시된 탄소 원자 수를 갖는 직쇄형 또는 분지형, 포화, 지방족 라디칼을 지칭한다. 알킬은 C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C1-6, C1-7, C1-8, C1-9, C1-10, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C3-4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6 및 C5-6과 같이, 임의의 탄소 수를 포함할 수 있다. 예를 들어, C1-6 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 알킬은 또한 20개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬 기, 예컨대, 비제한적으로, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 지칭할 수 있다. 알킬 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 지시된 탄소 원자 수를 갖는 직쇄형 또는 분지형, 포화, 지방족 라디칼로서, 적어도 2개의 다른 기를 연결하는, 즉, 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알킬렌에 연결되는 2개의 모이어티는 알킬렌 기의 동일한 원자 또는 상이한 원자에 연결될 수 있다. 예를 들어, 직쇄 알킬렌은 n이 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 -(CH2)n-의 2가 라디칼일 수 있다. 대표적인 알킬렌 기는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, 이소부틸렌, sec-부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 알킬렌 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 적어도 2개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소를 지칭한다. 알케닐은 C2, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C2-7, C2-8, C2-9, C2-10, C3, C3-4, C3-5, C3-6, C4, C4-5, C4-6, C5, C5-6 및 C6과 같이, 임의의 탄소 수를 포함할 수 있다. 알케닐 기는 임의의 적합한 수, 예컨대, 비제한적으로, 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 이중 결합을 가질 수 있다. 알케닐 기의 예는 비닐 (에테닐), 프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부테닐, 부타디에닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 이소펜테닐, 1,3-펜타디에닐, 1,4-펜타디에닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 1,3-헥사디에닐, 1,4-헥사디에닐, 1,5-헥사디에닐, 2,4-헥사디에닐 또는 1,3,5-헥사트리에닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 알케닐 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아민"은 R 기가 특히 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있는 -N(R)2 기를 지칭한다. R 기는 동일하거나 상이할 수 있다. 아미노 기는 1급 (각각의 R이 수소임), 2급 (1개의 R이 수소임) 또는 3급 (각각의 R이 수소 이외의 것임)일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3 내지 12개의 고리 원자, 또는 지시된 원자 수를 함유하는 포화 또는 부분 불포화, 모노시클릭, 융합된 비시클릭, 또는 가교된 폴리시클릭 고리 어셈블리를 지칭한다. 시클로알킬은 C3-6, C4-6, C5-6, C3-8, C4-8, C5-8, C6-8, C3-9, C3-10, C3-11 및 C3-12와 같이, 임의의 탄소 수를 포함할 수 있다. 포화 모노시클릭 시클로알킬 고리는, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로옥틸을 포함한다. 포화 비시클릭 및 폴리시클릭 시클로알킬 고리는, 예를 들어, 노르보르난, [2.2.2] 비시클로옥탄, 데카히드로나프탈렌 및 아다만탄을 포함한다. 시클로알킬 기는 또한 고리에 1개 이상의 이중 또는 삼중 결합을 갖는, 부분 불포화일 수 있다. 부분 불포화인 대표적인 시클로알킬 기는 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헥사디엔 (1,3- 및 1,4-이성질체), 시클로헵텐, 시클로헵타디엔, 시클로옥텐, 시클로옥타디엔 (1,3-, 1,4- 및 1,5-이성질체), 노르보르넨 및 노르보르나디엔을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 시클로알킬이 포화 모노시클릭 C3-8 시클로알킬인 경우에, 예시적인 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 시클로알킬이 포화 모노시클릭 C3-6 시클로알킬인 경우에, 예시적인 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 시클로알킬 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알킬"은 3 내지 12개의 고리원, 및 N, O 및 S의 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 포화 고리계를 지칭한다. B, Al, Si 및 P를 포함하나 이에 제한되지는 않는 추가의 헤테로원자가 또한 유용할 수 있다. 헤테로원자는 또한, 비제한적으로, -S(O)- 및 -S(O)2-와 같이 산화될 수 있다. 헤테로시클로알킬 기는 임의의 고리 원자 수, 예컨대 3 내지 6개, 4 내지 6개, 5 내지 6개, 3 내지 8개, 4 내지 8개, 5 내지 8개, 6 내지 8개, 3 내지 9개, 3 내지 10개, 3 내지 11개, 또는 3 내지 12개의 고리원을 포함할 수 있다. 임의의 적합한 수, 예컨대 1, 2, 3 또는 4개, 또는 1 내지 2개, 1 내지 3개, 1 내지 4개, 2 내지 3개, 2 내지 4개, 또는 3 내지 4개의 헤테로원자가 헤테로시클로알킬 기에 포함될 수 있다. 헤테로시클로알킬 기는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 아조칸, 퀴누클리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진 (1,2-, 1,3- 및 1,4-이성질체), 옥시란, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 옥산 (테트라히드로피란), 옥세판, 티이란, 티에탄, 티올란 (테트라히드로티오펜), 티안 (테트라히드로티오피란), 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 디옥솔란, 디티올란, 모르폴린, 티오모르폴린, 디옥산 또는 디티안과 같은 기를 포함할 수 있다. 헤테로시클로알킬 기는 또한 방향족 또는 비-방향족 고리계에 융합되어 인돌린을 포함하나 이에 제한되지는 않는 구성원을 형성할 수 있다. 헤테로시클로알킬 기는 비치환 또는 치환될 수 있다. 예를 들어, 헤테로시클로알킬 기는 많은 다른 것 중에서도 C1-6 알킬 또는 옥소 (=O)로 치환될 수 있다.
헤테로시클로알킬 기는 고리 상의 임의의 위치를 통해 연결될 수 있다. 예를 들어, 아지리딘은 1- 또는 2-아지리딘일 수 있고, 아제티딘은 1- 또는 2-아제티딘일 수 있고, 피롤리딘은 1-, 2-, 또는 3-피롤리딘일 수 있고, 피페리딘은 1-, 2-, 3-, 또는 4-피페리딘일 수 있고, 피라졸리딘은 1-, 2-, 3-, 또는 4-피라졸리딘일 수 있고, 이미다졸리딘은 1-, 2-, 3-, 또는 4-이미다졸리딘일 수 있고, 피페라진은 1-, 2-, 3-, 또는 4-피페라진일 수 있고, 테트라히드로푸란은 1- 또는 2-테트라히드로푸란일 수 있고, 옥사졸리딘은 2-, 3-, 4-, 또는 5-옥사졸리딘일 수 있고, 이속사졸리딘은 2-, 3-, 4-, 또는 5-이속사졸리딘일 수 있고, 티아졸리딘은 2-, 3-, 4-, 또는 5-티아졸리딘일 수 있고, 이소티아졸리딘은 2-, 3-, 4-, 또는 5-이소티아졸리딘일 수 있고, 모르폴린은 2-, 3-, 또는 4-모르폴린일 수 있다.
헤테로시클로알킬이 3 내지 8개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 경우에, 대표적인 구성원은 피롤리딘, 피페리딘, 테트라히드로푸란, 옥산, 테트라히드로티오펜, 티안, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 디옥산 및 디티안을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 헤테로시클로알킬은 또한 5 내지 6개의 고리원 및 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 고리를 형성할 수 있으며, 대표적인 구성원은 피롤리딘, 피페리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘 및 모르폴린을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 임의의 적합한 수의 고리 원자 및 임의의 적합한 수의 고리를 갖는 방향족 고리계를 지칭한다. 아릴 기는 임의의 적합한 수의 고리 원자, 예컨대 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개의 고리 원자, 뿐만 아니라 6 내지 10개, 6 내지 12개, 또는 6 내지 14개의 고리원을 포함할 수 있다. 아릴 기는 모노시클릭일 수 있거나, 융합되어 비시클릭 또는 트리시클릭 기를 형성할 수 있거나, 또는 결합에 의해 연결되어 비아릴 기를 형성할 수 있다. 대표적인 아릴 기는 페닐, 나프틸 및 비페닐을 포함한다. 일부 아릴 기는 페닐, 나프틸 또는 비페닐과 같이, 6 내지 12개의 고리원을 갖는다. 다른 아릴 기는 페닐 또는 나프틸과 같이, 6 내지 10개의 고리원을 갖는다. 일부 다른 아릴 기는 페닐과 같이, 6개의 고리원을 갖는다. 아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 16개의 고리 원자를 함유하며, 여기서 고리 원자 중 1 내지 5개는 헤테로원자 예컨대 N, O 또는 S인 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 또는 트리시클릭 방향족 고리 어셈블리를 지칭한다. B, Al, Si 및 P를 포함하나 이에 제한되지는 않는 추가의 헤테로원자가 또한 유용할 수 있다. 헤테로원자는 또한, 비제한적으로, -S(O)- 및 -S(O)2-와 같이 산화될 수 있다. 헤테로아릴 기는 임의의 고리 원자 수, 예컨대 3 내지 6개, 4 내지 6개, 5 내지 6개, 3 내지 8개, 4 내지 8개, 5 내지 8개, 6 내지 8개, 3 내지 9개, 3 내지 10개, 3 내지 11개, 또는 3 내지 12개의 고리원을 포함할 수 있다. 임의의 적합한 수, 예컨대 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또는 1 내지 2개, 1 내지 3개, 1 내지 4개, 1 내지 5개, 2 내지 3개, 2 내지 4개, 2 내지 5개, 3 내지 4개, 또는 3 내지 5개의 헤테로원자가 헤테로아릴 기에 포함될 수 있다. 헤테로아릴 기는 5 내지 8개의 고리원 및 1 내지 4개의 헤테로원자, 또는 5 내지 8개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로원자, 또는 5 내지 6개의 고리원 및 1 내지 4개의 헤테로원자, 또는 5 내지 6개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 가질 수 있다. 헤테로아릴 기는 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진 (1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸 및 이속사졸과 같은 기를 포함할 수 있다. 헤테로아릴 기는 또한 방향족 고리계, 예컨대 페닐 고리에 융합되어, 벤조피롤, 예컨대 인돌 및 이소인돌, 벤조피리딘, 예컨대 퀴놀린 및 이소퀴놀린, 벤조피라진 (퀴녹살린), 벤조피리미딘 (퀴나졸린), 벤조피리다진, 예컨대 프탈라진 및 신놀린, 벤조티오펜, 및 벤조푸란을 포함하나 이에 제한되지는 않는 구성원을 형성할 수 있다. 다른 헤테로아릴 기는 결합에 의해 연결된 헤테로아릴 고리, 예컨대 비피리딘을 포함한다. 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
헤테로아릴 기는 고리 상의 임의의 위치를 통해 연결될 수 있다. 예를 들어, 피롤은 1-, 2-, 및 3-피롤을 포함하고, 피리딘은 2-, 3-, 및 4-피리딘을 포함하고, 이미다졸은 1-, 2-, 4-, 및 5-이미다졸을 포함하고, 피라졸은 1-, 3-, 4-, 및 5-피라졸을 포함하고, 트리아졸은 1-, 4-, 및 5-트리아졸을 포함하고, 테트라졸은 1- 및 5-테트라졸을 포함하고, 피리미딘은 2-, 4-, 5-, 및 6-피리미딘을 포함하고, 피리다진은 3- 및 4-피리다진을 포함하고, 1,2,3-트리아진은 4- 및 5-트리아진을 포함하고, 1,2,4-트리아진은 3-, 5-, 및 6-트리아진을 포함하고, 1,3,5-트리아진은 2-트리아진을 포함하고, 티오펜은 2- 및 3-티오펜을 포함하고, 푸란은 2- 및 3-푸란을 포함하고, 티아졸은 2-, 4-, 및 5-티아졸을 포함하고, 이소티아졸은 3-, 4-, 및 5-이소티아졸을 포함하고, 옥사졸은 2-, 4-, 및 5-옥사졸을 포함하고, 이속사졸은 3-, 4-, 및 5-이속사졸을 포함하고, 인돌은 1-, 2-, 및 3-인돌을 포함하고, 이소인돌은 1- 및 2-이소인돌을 포함하고, 퀴놀린은 2-, 3-, 및 4-퀴놀린을 포함하고, 이소퀴놀린은 1-, 3-, 및 4-이소퀴놀린을 포함하고, 퀴나졸린은 2- 및 4-퀴나졸린을 포함하고, 신놀린은 3- 및 4-신놀린을 포함하고, 벤조티오펜은 2- 및 3-벤조티오펜을 포함하고, 벤조푸란은 2- 및 3-벤조푸란을 포함한다.
일부 헤테로아릴 기는 5 내지 10개의 고리원 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S를 포함한 고리 원자를 갖는 것들, 예컨대 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진 (1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 인돌, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 신놀린, 벤조티오펜 및 벤조푸란을 포함한다. 다른 헤테로아릴 기는 5 내지 8개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 것들, 예컨대 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진 (1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸 및 이속사졸을 포함한다. 일부 다른 헤테로아릴 기는 9 내지 12개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 것들, 예컨대 인돌, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 신놀린, 벤조티오펜, 벤조푸란 및 비피리딘을 포함한다. 또 다른 헤테로아릴 기는 5 내지 6개의 고리원 및 1 내지 2개의 N, O 또는 S를 포함한 고리 원자를 갖는 것들, 예컨대 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸 및 이속사졸을 포함한다.
일부 헤테로아릴 기는 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진 (1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 인돌, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진 및 신놀린과 같이, 5 내지 10개의 고리원 및 질소 헤테로원자만을 포함한다. 다른 헤테로아릴 기는 푸란 및 벤조푸란과 같이, 5 내지 10개의 고리원 및 산소 헤테로원자만을 포함한다. 일부 다른 헤테로아릴 기는 티오펜 및 벤조티오펜과 같이, 5 내지 10개의 고리원 및 황 헤테로원자만을 포함한다. 또 다른 헤테로아릴 기는 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진 (1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진 및 신놀린과 같이, 5 내지 10개의 고리원 및 적어도 2개의 헤테로원자를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "금속"은 금속성이고, 중성일 수 있거나, 또는 중성 금속성 원소의 경우에 존재하는 것보다 더 많거나 또는 더 적은 전자를 원자가 껍질에 갖는 결과로 음으로 또는 양으로 하전될 수 있는 주기율표의 원소를 지칭한다. 알칼리 금속은 Li, Na, K, Rb 및 Cs를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "보로히드라이드 시약"은 수소 원자와 붕소 원자 사이의 직접 결합을 갖는 유기금속성 화합물을 지칭한다. 보로히드라이드 시약의 비제한적 예는 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 트리알킬보로히드라이드(들), 나트륨 알콕시보로히드라이드(들), 리튬 보로히드라이드, 리튬 트리알킬보로히드라이드(들) 및 리튬 알콕시보로히드라이드(들)를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "유기리튬 시약" 및 "유기리튬 화합물"은 탄소 원자와 리튬 원자 사이의 직접 결합을 갖는 유기금속성 화합물을 지칭한다. 유기리튬 시약의 비제한적 예는 비닐리튬, 아릴리튬 (예를 들어, 페닐리튬) 및 알킬리튬 (예를 들어, n-부틸 리튬, sec-부틸 리튬, tert-부틸 리튬, 메틸리튬, 이소프로필리튬 또는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 다른 알킬리튬 시약)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "4급 암모늄 염"은 R이 알킬 또는 아릴인 NR4 +의 구조식을 갖는 양으로 하전된 다원자 이온의 염을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "파르네센"은 α-파르네센, β-파르네센 또는 그의 혼합물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "α-파르네센"은 하기 구조를 갖는 화합물:
Figure pct00017
또는 그의 이성질체를 지칭한다. 특정 실시양태에서, α-파르네센은 α-파르네센의 실질적으로 순수한 이성질체를 포함한다. 특정 실시양태에서, α-파르네센은 이성질체, 예컨대 시스-트랜스 이성질체의 혼합물을 포함한다. 추가의 실시양태에서, α-파르네센 혼합물 내 각각의 이성질체의 양은 α-파르네센 혼합물의 총 중량을 기준으로 하여, 독립적으로 약 0.1 wt% 내지 약 99.9 wt%, 약 0.5 wt% 내지 약 99.5 wt%, 약 1 wt% 내지 약 99 wt%, 약 5 wt% 내지 약 95 wt%, 약 10 wt% 내지 약 90 wt%, 또는 약 20 wt% 내지 약 80 wt%이다.
본원에 사용된 용어 "β-파르네센"은 하기 구조를 갖는 화합물:
Figure pct00018
또는 그의 이성질체를 지칭한다. 특정 실시양태에서, β-파르네센은 β-파르네센의 실질적으로 순수한 이성질체를 포함한다. 특정 실시양태에서, β-파르네센은 이성질체, 예컨대 시스-트랜스 이성질체의 혼합물을 포함한다. 추가의 실시양태에서, β-파르네센 혼합물 내 각각의 이성질체의 양은 β-파르네센 혼합물의 총 중량을 기준으로 하여, 독립적으로 약 0.1 wt% 내지 약 99.9 wt%, 약 0.5 wt% 내지 약 99.5 wt%, 약 1 wt% 내지 약 99 wt%, 약 5 wt% 내지 약 95 wt%, 약 10 wt% 내지 약 90 wt%, 또는 약 20 wt% 내지 약 80 wt%이다.
본원에 사용된 용어 "파르네솔"은 하기 구조를 갖는 화합물:
Figure pct00019
또는 그의 이성질체를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "사카라이드"는 모노사카라이드, 디사카라이드, 올리고사카라이드, 또는 폴리사카라이드와 같은 당을 지칭한다. 모노사카라이드는 글루코스, 리보스 및 프룩토스를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 디사카라이드는 수크로스 및 락토스를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 폴리사카라이드는 셀룰로스, 헤미셀룰로스, 리그노셀룰로스 및 전분을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 다른 사카라이드도 본 발명에서 유용하다.
본원에 사용된 용어 "반응 혼합물을 형성하는"은 적어도 2종의 구별되는 종을 접촉하게 하여 이들을 함께 혼합하고 반응시킴으로써 초기 반응물 중 하나를 변형시키거나 또는 생성물로서 제3의 구별되는 종을 형성할 수 있도록 하는 공정을 지칭한다. 그러나, 생성되는 반응 생성물은 첨가된 시약 사이의 반응으로부터 직접적으로 또는 반응 혼합물에서 생성될 수 있는, 첨가된 시약 중 1종 이상으로부터의 중간체로부터 생성될 수 있는 것으로 인지되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 명시된 양의 명시된 성분, 뿐만 아니라 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포함하는 생성물을 지칭한다. "제약상 허용되는"이란, 조성물의 담체, 희석제 또는 부형제가 배합 조성물의 다른 성분과 상용성이며 그의 수용자에게 유해하지 않아야 한다는 것을 의미한다.
III. 방법
다중불포화 탄화수소 예컨대 산업적으로 관련된 파르네센 유도체의 합성 경로가 본원에 개시된다. 합성 경로는 통상적으로 천연 생성물로서 단리되거나, 또는 재생불가능한 석유-기반 공급원료로부터 생성되는, 화학적 생성물 및 중간체의 유리한 대안적 공급을 제공한다. 제공된 방법은 미생물 배양에 공급되는 재생가능한 출발 물질 예컨대 탄소 공급원을 이용할 수 있으며, 산업적 규모의 공정에 용이하게 적용될 수 있다.
본 개시내용은 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물을 제조하는 여러 방법을 제공한다:
Figure pct00020
화학식 (I)의 R1은 수소, C2-18 알킬 또는 C2-18 알케닐일 수 있다. 화학식 (I)의 R2는 NR3R4, 할로겐, OH, -OC(O)R5 또는 -SO2-R5일 수 있다. R3 및 R4는 각각 독립적으로 C1-6 알킬일 수 있다. R5는 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C3-8 헤테로시클로알킬, C6-12 아릴 또는 C5-12 헤테로아릴일 수 있다. 방법은 화학식 NR3R4의 화합물, 강염기, 및 화학식 (II)의 화합물을 포함하는 제1 반응 혼합물을:
Figure pct00021
하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 아민 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 형성하는 것을 포함한다:
Figure pct00022
방법은 클로로포르메이트 및 화학식 (I)의 아민 화합물을 포함하는 제2 반응 혼합물을, 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 클로라이드 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 형성하는 것을 추가로 포함한다:
Figure pct00023
화학식 (I)의 R1은 C2-18 알킬 또는 C2-18 알케닐일 수 있다. 일부 실시양태에서, R1은 C2-10 알케닐, 예를 들어, C2-6 알케닐, C3-7 알케닐, C4-8 알케닐, C5-9 알케닐 또는 C6-10 알케닐이다. R1은, 예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐일 수 있다. 일부 실시양태에서, R1은 분지형 탄화수소이다. 일부 실시양태에서, R1은 2-메틸펜트-2-엔이다.
화학식 (I)의 R3 및 R4는 각각 독립적으로 C1-6 알킬, 예를 들어, C1-3 알킬, C2-4 알킬, C3-5 알킬 또는 C4-6 알킬일 수 있다. 일부 실시양태에서, R3은 메틸, 에틸 또는 프로필이다. 일부 실시양태에서, R4는 메틸, 에틸 또는 프로필이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R4는 각각 에틸이다.
제1 반응 혼합물의 강염기는 알칼리 금속을 포함하는 시약일 수 있다. 일부 실시양태에서, 알칼리 금속은 나트륨, 리튬 또는 칼륨이다. 특정 측면에서, 강염기는 나트륨 금속 또는 리튬 금속이다. 일부 실시양태에서, 강염기는 수산화칼륨, 칼륨 tert-부톡시드 또는 수산화나트륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시약은 유기리튬 화합물을 포함한다. 유기리튬 화합물은, 예를 들어, 알킬리튬 화합물 또는 아릴리튬 화합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 반응 혼합물의 강염기는 알킬리튬 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 강염기는 n-부틸리튬, sec-부틸리튬 또는 tert-부틸리튬을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제2 반응 혼합물의 클로로포르메이트는 알킬 클로로포르메이트이다. 예를 들어, 클로로포르메이트는 메틸 클로로포르메이트, 에틸 클로로포르메이트, 프로필 클로로포르메이트, 이소프로필 클로로포르메이트, 부틸 클로로포르메이트, sec-부틸 클로로포르메이트, 이소부틸 클로로포르메이트 또는 tert-부틸 클로로포르메이트일 수 있다. 일부 실시양태에서, 클로로포르메이트는 아릴 클로로포르메이트이다. 예를 들어, 클로로포르메이트는 페닐 클로로포르메이트일 수 있다. 일부 실시양태에서, 클로로포르메이트는 이소부틸 클로로포르메이트이다.
특정 측면에서, 제1 반응 혼합물은 유기 용매를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 유기 용매는 이소프로필 알콜을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유기 용매는 스티렌을 포함한다.
제공된 방법은 화학식 (I)의 클로라이드 화합물 및 화학식 (III)의 화합물을 포함하는 제3 반응 혼합물을:
Figure pct00024
하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 에스테르 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 형성하는 것을 추가로 포함할 수 있다:
Figure pct00025
화학식 (III)의 X는 알칼리 금속일 수 있다. R5는 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C3-8 헤테로시클로알킬, C6-12 아릴 또는 C5-12 헤테로아릴일 수 있다.
화학식 (III)의 X는 알칼리 금속일 수 있다. 일부 실시양태에서, X는 리튬, 나트륨 또는 칼륨이다. R5는 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C3-8 헤테로시클로알킬, C6-12 아릴 또는 C5-12 헤테로아릴일 수 있다. 일부 실시양태에서, R5는 C1-6 알킬, 예를 들어, C1-3 알킬, C2-4 알킬, C3-5 알킬 또는 C4-6 알킬이다. 특정 측면에서, R5는 메틸, 에틸 또는 프로필이다. 일부 실시양태에서, R5는 메틸이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 칼륨 아세테이트이다.
특정 측면에서, 제3 반응물은 크라운 에테르를 추가로 포함할 수 있다. 크라운 에테르는 에틸렌 옥시드의 시클릭 올리고머일 수 있다. 일부 실시양태에서, 크라운 에테르는 12-크라운-4, 15-크라운-5, 18-크라운-6, 디벤조-18-크라운-6 또는 디아자-18-크라운-6이다. 특정 측면에서, 크라운 에테르는 18-크라운-6이다.
제공된 방법은 강염기 및 화학식 (I)의 에스테르 화합물을 포함하는 제4 반응 혼합물을, 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 알콜 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 형성하는 것을 추가로 포함할 수 있다:
Figure pct00026
제4 반응 혼합물의 강염기는 알칼리 금속을 포함하는 시약일 수 있다. 일부 실시양태에서, 알칼리 금속은 나트륨, 리튬 또는 칼륨이다. 특정 측면에서, 강염기는 나트륨 금속 또는 리튬 금속이다. 일부 실시양태에서, 강염기는 수산화칼륨, 칼륨 tert-부톡시드 또는 수산화나트륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시약은 유기리튬 화합물을 포함한다. 유기리튬 화합물은, 예를 들어, 알킬리튬 화합물 또는 아릴리튬 화합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제4 반응 혼합물의 강염기는 알킬리튬 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 강염기는 n-부틸리튬, sec-부틸리튬 또는 tert-부틸리튬을 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 벤젠술피네이트, 4급 암모늄 염, 및 화학식 (I)의 클로라이드 화합물을 포함하는 대안적 제3 반응 혼합물을, 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 술폰 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 형성하는 것을 포함한다:
Figure pct00027
제3 반응 혼합물의 벤젠술피네이트는 염일 수 있다. 일부 실시양태에서, 벤젠술피네이트는 나트륨 벤젠술피네이트이다. 제3 반응 혼합물의 4급 암모늄 염은 그의 질소 원자에 연결된 알킬 또는 아릴 기를 포함할 수 있다. 4급 암모늄 염의 각각의 기는 염의 1개 이상의 다른 기와 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 실시양태에서, 4급 암모늄 염은 할로겐을 포함한다. 특정 측면에서, 4급 암모늄 염은 브로민을 포함한다. 일부 실시양태에서, 4급 암모늄 염은 테트라부틸암모늄 브로마이드이다.
방법이 상기 기재된 바와 같은 대안적 제3 반응 혼합물을 형성하는 것을 포함하는 것인 일부 실시양태에서, 방법은 강염기, 화학식 (I)의 클로라이드 화합물, 및 화학식 (I)의 술폰 화합물을 포함하는 대안적 제4 반응 혼합물을, 하기 구조를 갖는 화학식 (IV)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 형성하는 것을 추가로 포함한다:
Figure pct00028
일부 실시양태에서, 대안적 제4 반응 혼합물은 구리 촉매를 추가로 포함한다. 특정 측면에서, 구리 촉매는 할로겐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 구리 촉매는 아이오딘화구리를 포함한다.
대안적 제4 반응 혼합물의 강염기는 알칼리 금속을 포함하는 시약일 수 있다. 일부 실시양태에서, 알칼리 금속은 나트륨, 리튬 또는 칼륨이다. 특정 측면에서, 강염기는 나트륨 금속 또는 리튬 금속이다. 일부 실시양태에서, 강염기는 수산화칼륨, 칼륨 tert-부톡시드 또는 수소화나트륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 시약은 유기리튬 화합물을 포함한다. 유기리튬 화합물은, 예를 들어, 알킬리튬 화합물 또는 아릴리튬 화합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 대안적 제4 반응 혼합물의 강염기는 알킬리튬 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 강염기는 n-부틸리튬, sec-부틸리튬 또는 tert-부틸리튬을 포함한다.
방법이 상기 기재된 바와 같은 대안적 제4 반응 혼합물을 형성하는 것을 포함하는 것인 일부 실시양태에서, 방법은 환원제, 팔라듐 촉매, 및 화학식 (IV)의 화합물을 포함하는 제5 반응 혼합물을, 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 형성하는 것을 추가로 포함한다:
Figure pct00029
일부 실시양태에서, 제5 반응 혼합물의 팔라듐 촉매는 할로겐을 포함한다. 특정 측면에서, 팔라듐 촉매는 팔라듐 클로라이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 팔라듐 촉매는 [1,2-비스(디페닐포스피노)프로판]디클로로팔라듐(II)를 포함한다.
제5 반응 혼합물의 환원제는 보로히드라이드 환원제를 포함할 수 있다. 보로히드라이드 환원제는 1개 이상의 알킬, 알콕시 또는 아릴 기를 포함할 수 있다. 보로히드라이드 환원제의 각각의 알킬, 알콕시 또는 아릴 기는 보로히드라이드 환원제의 1개 이상의 다른 기와 동일하거나 상이할 수 있다. 일부 실시양태에서, 보로히드라이드 환원제는 3개의 알킬 기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 보로히드라이드 환원제는 트리에틸보로히드라이드를 포함한다. 특정 측면에서, 환원제는 알칼리 금속을 포함한다. 일부 실시양태에서, 환원제는 리튬을 포함한다. 일부 실시양태에서, 환원제는 에틸아민에 리튬 금속을 포함한다. 일부 실시양태에서, 환원제는 리튬 트리에틸보로히드라이드를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 하기 구조를 갖는 파르네센이다:
Figure pct00030
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 아민 화합물은 하기 구조를 갖는 (N,N)-디에틸파르네실아민이다:
Figure pct00031
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 클로라이드 화합물은 하기 구조를 갖는 (E,E)-파르네실 클로라이드이다:
Figure pct00032
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 에스테르 화합물은 하기 구조를 갖는 (E,E)-파르네실 아세테이트이다:
Figure pct00033
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 알콜 화합물은 하기 구조를 갖는 (E,E)-파르네솔이다:
Figure pct00034
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 술폰 화합물은 하기 구조를 갖는 (E,E)-파르네실 페닐 술폰이다:
Figure pct00035
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 구조를 갖는 스쿠알렌이다:
Figure pct00036
특정 측면에서, 화학식 (II)의 화합물은 파르네센이다. 파르네센은 테르펜이라 칭해지는 보다 큰 클래스의 화합물의 일부인 세스퀴테르펜이다. 탄화수소의 크고 다양한 클래스인 테르펜은 헤미테르펜, 모노테르펜, 세스퀴테르펜, 디테르펜, 세스터테르펜, 트리테르펜, 테트라테르펜 및 폴리테르펜을 포함한다. 그 결과, 파르네센은 테르펜 오일로부터 단리되거나 또는 유래되어, 제공된 방법 및 조성물의 유도체를 생성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 파르네센은 화학적 공급원 (예를 들어, 석유 또는 석탄)으로부터 유래되거나 또는 화학적 합성 방법에 의해 수득된다. 다른 실시양태에서, 파르네센은 석유 또는 석탄 타르의 분별 증류에 의해 제조된다. 추가의 실시양태에서, 파르네센은 임의의 공지된 화학적 합성 방법에 의해 제조된다.
특정 실시양태에서, 파르네센은 생물학적 공급원으로부터 유래된다. 다른 실시양태에서, 파르네센은 용이하게 입수가능한, 재생가능한 탄소 공급원으로부터 수득될 수 있다. 추가의 실시양태에서, 파르네센은 파르네센을 생성하는데 적합한 조건 하에 파르네센을 생성할 수 있는 세포를 탄소 공급원과 접촉시킴으로써 제조된다.
일부 실시양태에서, 제공된 방법은 탄소 공급원을 사용하여 미생물을 배양하는 것을 포함하는 공정에 의해 화학식 (II)의 화합물, 예를 들어, 파르네센을 제조하는 것을 포함한다. 예를 들어, 파르네센은 이소프레노이드 화합물을 합성하는 능력으로 인해 선택되거나 또는 그러한 능력을 위해 고안된, 야생형인, 진화된, 또는 유전자 변형된 미생물 숙주 세포를 배양함으로써 제조될 수 있다. 임의의 적합한 미생물 숙주 세포는 파르네센을 생성하도록 유전자 변형될 수 있다. 유전자 변형된 숙주 세포는 파르네센을 생산하도록 핵산 분자가 삽입, 결실 또는 변형되어 있는 것 (즉, 돌연변이된 것; 예를 들어, 뉴클레오티드의 삽입, 결실, 치환 및/또는 역위에 의해)이다. 적합한 숙주 세포의 예시적인 예는 임의의 고세균, 박테리아 또는 진핵 세포를 포함한다. 고세균 세포의 예는 하기 속에 속하는 것들을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 에로피룸(Aeropyrum), 아르카에오글로부스(Archaeoglobus), 할로박테리움(Halobacterium), 메타노코쿠스(Methanococcus), 메타노박테리움(Methanobacterium), 피로코쿠스(Pyrococcus), 술포로부스(Sulfolobus) 및 써모플라스마(Thermoplasma). 고세균 종의 예시적인 예는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 에로피룸 페르닉스(Aeropyrum pernix), 아르카에오글로부스 풀기두스(Archaeoglobus fulgidus), 메타노코쿠스 잔나쉬이(Methanococcus jannaschii), 메타노박테리움 써모아우토트로피쿰(Methanobacterium thermoautotrophicum), 피로코쿠스 아비시(Pyrococcus abyssi), 피로코쿠스 호르코쉬이(Pyrococcus horikoshii), 써모플라스마 아시도필룸(Thermoplasma acidophilum) 및 써모플라스마 볼카니움(Thermoplasma volcanium). 박테리아 세포의 예는 하기 속에 속하는 것들을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 아그로 박테리움(Agro bacterium), 알리시클로바실루스(Alicyclobacillus), 아나바에나(Anabaena), 아나시스티스(Anacystis), 아르트로박터(Arthrobacter), 아조박터(Azobacter), 바실루스(Bacillus), 브레비박테리움(Brevibacterium), 크로마티움(Chromatium), 클로스트리디움(Clostridium), 코리네박테리움(Corynebacterium), 엔테로박터(Enterobacter), 에르위니아(Erwinia), 에스케리키아(Escherichia), 락토바실루스(Lactobacillus), 락토코쿠스(Lactococcus), 메소리조비움(Mesorhizobium), 메틸로박테리움(Methylobacterium), 미크로박테리움(Microbacterium), 포르미디움(Phormidium), 슈도모나스(Pseudomonas), 로도박터(Rhodobacter), 로도슈도모나스(Rhodopseudomonas), 로도스피릴룸(Rhodospirillum), 로도코쿠스(Rhodococcus), 살모넬라(Salmonella), 세네데스문(Scenedesmun), 세라티아(Serratia), 시겔라(Shigella), 스타필로코쿠스(Staphylococcus), 스트렙토미세스(Streptomyces), 신네코쿠스(Synnecoccus) 및 지모모나스(Zymomonas).
박테리아 종의 예시적인 예는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 바실루스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 바실루스 아밀로리퀘파시네스(Bacillus amyloliquefacines), 브레비박테리움 암모니아게네스(Brevibacterium ammoniagenes), 브레비박테리움 임마리오필룸(Brevibacterium immariophilum), 클로스트리디움 베이게린키이(Clostridium beigerinckii), 엔테로박터 사카자키이(Enterobacter sakazakii), 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli), 락토코쿠스 락티스(Lactococcus lactis), 메소리조비움 로티(Mesorhizobium loti), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 슈도모나스 메발로니이(Pseudomonas mevalonii), 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putida), 로도박터 캅술라투스(Rhodobacter capsulatus), 로도박터 스파에로이데스(Rhodobacter sphaeroides), 로도스피릴룸 루브룸(Rhodospirillum rubrum), 살모넬라 엔테리카(Salmonella enterica), 살모넬라 티피(Salmonella typhi), 살모넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium), 시겔라 디센테리아에(Shigella dysenteriae), 시겔라 플렉스네리(Shigella flexneri), 시겔라 손네이(Shigella sonnei), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 등.
일반적으로, 박테리아 숙주 세포가 사용된다면, 비-병원성 균주가 바람직하다. 비병원성 균주의 종의 예시적인 예는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 바실루스 서브틸리스, 에스케리키아 콜라이, 락토바실루스 아시도필루스(Lactobacillus acidophilus), 락토바실루스 헬베티쿠스(Lactobacillus helveticus), 슈도모나스 아에루기노사, 슈도모나스 메발로니이, 슈도모나스 푸티다, 로도박터 스파에로이데스, 로도박터 캅술라투스, 로도스피릴룸 루브룸 등.
진핵 세포의 예는 진균 세포를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 진균 세포의 예는 하기 속에 속하는 것들을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 아스페르길루스(Aspergillus), 칸디다(Candida), 크리소스포리움(Chrysosporium), 크립토코쿠스(Cryptococcus), 푸사리움(Fusarium), 클루이베로미세스(Kluyveromyces), 네오티포듐(Neotyphodium), 뉴로스포라(Neurospora), 페니실리움(Penicillium), 피키아(Pichia), 사카로미세스(Saccharomyces), 트리코더마(Trichoderma) 및 크산토필로미세스(Xanthophyllomyces) (구: 파피아(Phaffia)).
진핵 종의 예시적인 예는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 아스페르길루스 니둘란스(Aspergillus nidulans), 아스페르길루스 니거(Aspergillus niger), 아스페르길루스 오리자에(Aspergillus oryzae), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 크리소스포리움 룩크노웬세(Chrysosporium lucknowense), 푸사리움 그라미네아룸(Fusarium graminearum), 푸사리움 베네나툼(Fusarium venenatum), 클루이베로미세스 락티스(Kluyveromyces lactis), 뉴로스포라 크라사(Neurospora crassa), 피키아 안구스타(Pichia angusta), 피키아 핀란디카(Pichia finlandica), 피키아 코다마에(Pichia kodamae), 피키아 멤브라나에파시엔스(Pichia membranaefaciens), 피키아 메타놀리카(Pichia methanolica), 피키아 오푼티아에(Pichia opuntiae), 피키아 파스토리스(Pichia pastoris), 피키아 피즈페리(Pichia pijperi), 피키아 쿠에르쿰(Pichia quercuum), 피키아 살릭타리아(Pichia salictaria), 피키아 써모톨레란스(Pichia thermotolerans), 피키아 트레할로필라(Pichia trehalophila), 피키아 스티피티스(Pichia stipitis), 스트렙토미세스 암보파시엔스(Streptomyces ambofaciens), 스트렙토미세스 아우레오파시엔스(Streptomyces aureofaciens), 스트렙토미세스 아우레우스(Streptomyces aureus), 사카로미세스 비야누스(Saccharomyces bayanus), 사카로미세스 보울라디(Saccharomyces boulardi), 사카로미세스 세레비지아에(Saccharomyces cerevisiae), 스트렙토미세스 푼기시디쿠스(Streptomyces fungicidicus), 스트렙토미세스 그리세오크로모게네스(Streptomyces griseochromogenes), 스트렙토미세스 그리세우스(Streptomyces griseus), 스트렙토미세스 리비단스(Streptomyces lividans), 스트렙토미세스 올리보그리세우스(Streptomyces olivogriseus), 스트렙토미세스 라메우스(Streptomyces rameus), 스트렙토미세스 타나쉬엔시스(Streptomyces tanashiensis), 스트렙토미세스 비나세우스(Streptomyces vinaceus), 트리코더마 레에세이(Trichoderma reesei) 및 크산토필로미세스 덴드로하우스(Xanthophyllomyces dendrorhous) (구: 파피아 로도자이마(Phaffia rhodozyma)).
일반적으로, 진핵 세포가 사용된다면, 비-병원성 균주가 바람직하다. 비병원성 균주의 종의 예시적인 예는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 푸사리움 그라미네아룸, 푸사리움 베네나툼, 피키아 파스토리스, 사카로미세스 보울라디 및 사카로미세스 세레비지아에.
일부 실시양태에서, 본 발명의 숙주 세포는 미국 식품 의약품국에 의해 GRAS 또는 일반적으로 안전한 것으로 간주되는 물질로서 지정되었다. 이러한 균주의 예시적인 예는 하기를 포함한다: 바실루스 서브틸리스, 락토바실루스 아시도필루스, 락토바실루스 헬베티쿠스 및 사카로미세스 세레비지아에.
파르네센으로 전환할 수 있는 임의의 탄소 공급원이 본원에서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 탄소 공급원은 당 또는 비-발효성 탄소 공급원이다. 당은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있는 임의의 당일 수 있다. 특정 실시양태에서, 당은 모노사카라이드, 디사카라이드, 폴리사카라이드 또는 그의 조합이다. 다른 실시양태에서, 당은 단순 당 (예를 들어, 모노사카라이드 또는 디사카라이드)이다. 적합한 모노사카라이드의 일부 비제한적 예는 글루코스, 갈락토스, 만노스, 프룩토스, 리보스 및 그의 조합을 포함한다. 적합한 디사카라이드의 일부 비제한적 예는 수크로스, 락토스, 말토스, 트레할로스, 셀로비오스 및 그의 조합을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 단순 당은 수크로스이다. 특정 실시양태에서, 파르네센은 폴리사카라이드로부터 수득될 수 있다. 적합한 폴리사카라이드의 일부 비제한적 예는 전분, 글리코겐, 셀룰로스, 키틴 및 그의 조합을 포함한다.
파르네센을 생성하는데 적합한 당은 매우 다양한 작물 또는 공급원에서 발견될 수 있다. 적합한 작물 또는 공급원의 일부 비제한적 예는 사탕수수, 바가스, 억새, 사탕무, 수수, 곡물용 수수, 스위치그래스, 보리, 대마, 양마, 감자, 고구마, 카사바, 해바라기, 과일, 당밀, 유청 또는 탈지유, 옥수수, 마초, 곡물, 밀, 나무, 종이, 짚, 목화, 많은 유형의 셀룰로스 폐기물 및 다른 바이오매스를 포함한다. 특정 실시양태에서, 적합한 작물 또는 공급원은 사탕수수, 사탕무 및 옥수수를 포함한다. 다른 실시양태에서, 당 공급원은 사탕수수 즙 또는 당밀이다.
비-발효성 탄소 공급원은 유기체에 의해 에탄올로 전환될 수 없는 탄소 공급원이다. 적합한 비-발효성 탄소 공급원의 일부 비제한적 예는 아세테이트 및 글리세롤을 포함한다. 특정 실시양태에서, 파르네센은 파르네센의 생물학적 제조가 가능한 설비에서 제조될 수 있다. 설비는 미생물을 사용하여 파르네센을 제조하는데 유용한 임의의 구조물을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 생물학적 설비는 본원에 개시된 1종 이상의 세포를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 생물학적 설비는 본원에 기재된 1종 이상의 세포를 보유하는 발효기를 포함한다. 세포 또는 박테리아가 성장하거나 또는 번식할 수 있는 안정적인 환경을 이들에게 제공할 수 있는 임의의 발효기가 본원에서 사용될 수 있다.
IV. 조성물
상기 기재되어 있는 제공된 방법을 사용하여 생성된 1종 이상의 다중불포화 탄화수소를 포함하는 조성물이 또한 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 임의의 제공된 방법을 사용하여 제조된 1종 이상의 파르네센 유도체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 상기 기재되어 있는 제공된 방법을 사용하여 생성된 (E,E)-파르네솔을 포함한다. (E,E)-파르네솔의 농도는 조성물 내 1종 이상의 파르네센 유도체의 총량에 대해, 예를 들어, 0.1 wt% 내지 99.9 wt%, 예를 들어, 0.1 wt% 내지 60 wt%, 10 wt% 내지 70 wt%, 20 wt% 내지 80 wt%, 30 wt% 내지 90 wt%, 또는 40 wt% 내지 99.9 wt%일 수 있다. 상한치와 관련하여, (E,E)-파르네솔 농도는 다른 파르네센 유도체에 대해 99.9 wt% 미만, 예를 들어, 90 wt% 미만, 80 wt% 미만, 70 wt% 미만, 60 wt% 미만, 50 wt% 미만, 40 wt% 미만, 30 wt% 미만, 20 wt% 미만, 또는 10 wt% 미만일 수 있다. 하한치와 관련하여, (E,E)-파르네솔 농도는 다른 파르네센 유도체에 대해 0.1 wt% 초과, 예를 들어, 10 wt% 초과, 20 wt% 초과, 30 wt% 초과, 40 wt% 초과, 50 wt% 초과, 60 wt% 초과, 70 wt% 초과, 80 wt% 초과, 또는 90 wt% 초과일 수 있다. 보다 높은 농도, 예를 들어, 99.9 wt% 초과 및 보다 낮은 농도, 예를 들어, 0.1 wt% 미만이 또한 고려된다.
본원에 사용된 용어 "1종 이상의 파르네센 유도체의 총량"은 디히드로파르네센, 테트라히드로파르네센, 헥사히드로파르네센, 파르네산 및 그의 다량체, 뿐만 아니라 파르네센의 다량체를 포함할 수 있는 유도체의 합한 양을 지칭한다. 파르네센 유도체는 파르네센 및/또는 파르네산의 반응성 유도체를 추가로 포함할 수 있다. 이들은 산화성 유도체, 히드록실 유도체 예컨대 파르네솔, 에폭시 유도체, 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식되어 있는 파르네센 및/또는 파르네산의 다른 유도체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 파르네센 유도체는 또한 부분 수소화된 파르네센을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 조성물은 상기 기재되어 있는 제공된 방법을 사용하여 생성된 파르네실 아세테이트를 포함한다. 파르네실 아세테이트의 농도는 조성물 내 1종 이상의 파르네센 유도체의 총량에 대해, 예를 들어, 0.1 wt% 내지 99.9 wt%, 예를 들어, 0.1 wt% 내지 60 wt%, 10 wt% 내지 70 wt%, 20 wt% 내지 80 wt%, 30 wt% 내지 90 wt%, 또는 40 wt% 내지 99.9 wt%일 수 있다. 상한치와 관련하여, 파르네실 아세테이트 농도는 다른 파르네센 유도체에 대해 99.9 wt% 미만, 예를 들어, 90 wt% 미만, 80 wt% 미만, 70 wt% 미만, 60 wt% 미만, 50 wt% 미만, 40 wt% 미만, 30 wt% 미만, 20 wt% 미만, 또는 10 wt% 미만일 수 있다. 하한치와 관련하여, 파르네실 아세테이트 농도는 다른 파르네센 유도체에 대해 0.1 wt% 초과, 예를 들어, 10 wt% 초과, 20 wt% 초과, 30 wt% 초과, 40 wt% 초과, 50 wt% 초과, 60 wt% 초과, 70 wt% 초과, 80 wt% 초과, 또는 90 wt% 초과일 수 있다. 보다 높은 농도, 예를 들어, 99.9 wt% 초과 및 보다 낮은 농도, 예를 들어, 0.1 wt% 미만이 또한 고려된다.
일부 실시양태에서, 조성물은 상기 기재되어 있는 제공된 방법을 사용하여 생성된 스쿠알렌을 포함한다. 스쿠알렌의 농도는 조성물 내 1종 이상의 파르네센 유도체의 총량에 대해, 예를 들어, 0.1 wt% 내지 99.9 wt%, 예를 들어, 0.1 wt% 내지 60 wt%, 10 wt% 내지 70 wt%, 20 wt% 내지 80 wt%, 30 wt% 내지 90 wt%, 또는 40 wt% 내지 99.9 wt%일 수 있다. 상한치와 관련하여, 스쿠알렌 농도는 다른 파르네센 유도체에 대해 99.9 wt% 미만, 예를 들어, 90 wt% 미만, 80 wt% 미만, 70 wt% 미만, 60 wt% 미만, 50 wt% 미만, 40 wt% 미만, 30 wt% 미만, 20 wt% 미만, 또는 10 wt% 미만일 수 있다. 하한치와 관련하여, 스쿠알렌 농도는 다른 파르네센 유도체에 대해 0.1 wt% 초과, 예를 들어, 10 wt% 초과, 20 wt% 초과, 30 wt% 초과, 40 wt% 초과, 50 wt% 초과, 60 wt% 초과, 70 wt% 초과, 80 wt% 초과, 또는 90 wt% 초과일 수 있다. 보다 높은 농도, 예를 들어, 99.9 wt% 초과 및 보다 낮은 농도, 예를 들어, 0.1 wt% 미만이 또한 고려된다.
개시된 합성 공정의 결과는 이와 같이 생성되는 파르네센 유도체가 1종 이상의 이성질체 또는 그의 생성 공정 특유의 다른 불순물을 포함할 수 있다는 것이다. 예를 들어, 제공된 공정으로 생성된 파르네솔은 소량의 이중-결합 2Z 이성질체를 포함할 수 있다. 이러한 이성질체는 일반적으로 천연 생성물로서 단리된 파르네솔에는 존재하지 않는다. (2Z,5E)-파르네솔의 농도는 조성물 내 1종 이상의 파르네센 유도체의 총량에 대해, 예를 들어, 0.1 wt% 내지 3 wt%, 예를 들어, 0.1 wt% 내지 1.8 wt%, 0.4 wt% 내지 2.1 wt%, 0.7 wt% 내지 2.4 wt%, 1 wt% 내지 2.7 wt%, 또는 1.3 wt% 내지 3 wt%일 수 있다. 상한치와 관련하여, (2Z,5E)-파르네솔 농도는 다른 파르네센 유도체에 대해 3 wt% 미만, 예를 들어, 2.7 wt% 미만, 2.4 wt% 미만, 2.1 wt% 미만, 1.8 wt% 미만, 1.5 wt% 미만, 1.2 wt% 미만, 0.9 wt% 미만, 0.6 wt% 미만, 또는 0.3 wt% 미만일 수 있다. 하한치와 관련하여, (2Z,5E)-파르네솔 농도는 다른 파르네센 유도체에 대해 0.1 wt% 초과, 예를 들어, 0.4 wt% 초과, 0.7 wt% 초과, 1 wt% 초과, 1.3 wt% 초과, 1.6 wt% 초과, 1.9 wt% 초과, 2.2 wt% 초과, 2.5 wt% 초과, 또는 2.8 wt% 초과일 수 있다. 보다 높은 농도, 예를 들어, 3 wt% 초과 및 보다 낮은 농도, 예를 들어, 0.1 wt% 미만이 또한 고려된다.
일부 실시양태에서, 조성물은 항원을 추가로 포함한다. 항원은 숙주 유기체 또는 대상체에서 면역 반응을 유도할 수 있는 임의의 분자일 수 있다. 특정 측면에서, 항원은 폴리사카라이드 또는 적어도 그의 단편을 포함한다. 특정 측면에서, 항원은 지질 또는 적어도 그의 단편을 포함한다. 특정 측면에서, 항원은 단백질 또는 적어도 그의 단편을 포함한다. 그의 예는 바이러스 단백질, 박테리아 단백질, 기생충 단백질, 시토카인, 케모카인, 면역조절제 및 치료제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 항원은, 각각의 경우에 동물 또는 인간 숙주에서 발현시 면역 반응에 기여할 수 있는 야생형 단백질, 상기 단백질의 말단절단된 형태, 상기 단백질의 돌연변이된 형태, 또는 상기 단백질의 임의의 다른 변이체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 항원은 백신으로서 면역원성 형태로 존재한다.
본원에 제공된 공정 및 시스템이 제한된 수의 실시양태와 관련하여 기재되어 있지만, 한 실시양태의 구체적인 특색이 공정 또는 시스템의 다른 실시양태에 기인하지 않아야 한다. 어떠한 단일 실시양태도 방법 또는 시스템의 모든 측면을 나타내지는 않는다. 특정 실시양태에서, 공정은 본원에 언급되지 않은 수많은 단계를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 공정은 본원에 열거되지 않은 임의의 단계를 포함하지 않는다. 기재된 실시양태로부터의 변경 및 변형이 존재한다.
본 명세서에 언급된 모든 공개 및 특허 출원은, 각각의 개별 공개 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 지시된 것과 같은 정도로 본원에 참조로 포함된다. 청구된 대상이 이해의 명료함을 위해 예시 및 예로서 어느 정도 상세히 기재되어 있지만, 본원의 교시에 비추어 볼 때 첨부된 청구범위의 취지 또는 범주로부터 벗어나지 않으면서 그에 대한 특정의 변화 및 변형이 있을 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 분명할 것이다.
V. 실시예
본 개시내용은 하기의 비제한적 실시예를 고려하여 보다 잘 이해될 것이다. 하기 실시예에서, 사용된 수치 (예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확도를 보장하려 노력하였지만, 변동 및 편차의 여지가 있을 수 있으며, 본원에 보고된 수치에 오기가 존재하는 경우에는 본 발명이 관련된 기술분야의 통상의 기술자라면 본원의 나머지 개시내용을 고려하여 정확한 양을 추정할 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 온도는 섭씨 온도 단위로 보고되고, 압력은 해수면 대기압에서의 또는 그 근처에서의 압력이다. 달리 지시되지 않는 한, 모든 시약은 상업적으로 입수되었다. 하기 실시예는 단지 예시적 목적으로 의도되며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주를 제한하지 않는다.
실시예 1. N,N-디에틸파르네실아민
디에틸아민 (285 ml, 2.74 mol)을 3-리터 플라스크에 첨가하고, 나트륨 금속 (4.84 g, 0.21 mol)을 4 분량으로, 이어서 1.6 mL의 2-프로판올을 첨가하였다. 혼합물을 환류로 가열하고, 파르네센 (418.9 g, 2.05 mol)을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 끝났을 때, 혼합물의 내부 온도를 76℃로 상승시켰다. 추가로 20분 후에, 내부 온도를 103℃로 상승시키고, 가열기를 껐다. 혼합물을 밤새 정치해 둔 후에, 기체 크로마토그래피 분석은 반응이 대략 85%의 전환을 달성하였음을 제시하였다. 추가로 1.3 g의 나트륨 금속 및 60 mL의 디에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 100 mL의 5% 탄산칼륨 용액으로 세척하였다. 하부 수성 상을 분리하여 폐기하였다. 유기 물질을 회전 증발에 의해 농축시키고, 쿠겔로 장치 상에서 210℃의 비점 및 0.9 torr의 압력에서 증류시켜 황색 액체로서 N,N-디에틸파르네실아민 (509.3 g, 90%)을 수득하였다. 양성자 NMR: 5.26 (t, 1H), 5.08 (q, 2H), 3.06 (d, 2H), 2.51 (q, 4H), 1.8-2.7 (m, 8H), 1.68 (bs, 3H), 1.64 (bs, 3H), 1.60 (bs, 3H), 1.03 (t, 6H).
실시예 2. N,N-디에틸파르네실아민
디에틸아민 (53 ml, 0.51 mol)에 스티렌 (5.8 ml, 0.051 mol)에 이어서 5 분량의 리튬 와이어 (총 0.35 g, 0.050 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하여 대부분의 리튬을 용해시키고, 이때 파르네센 (86.9 g, 0.425 mol)을 첨가하였다. 60℃에서 20시간 후에, 기체 크로마토그래피 분석은 양호한 전환을 제시하였고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 휘발성 불순물을 회전 증발에 의해 제거하였다. 생성된 황색 오일을 150 mL의 헥산에 희석하고, 60 mL의 10% 탄산칼륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 무수 탄산칼륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 쿠겔로 장치 상에서 150-165℃의 비점 및 0.3 torr의 압력에서 증류시켜 N,N-디에틸파르네실아민 (106.9 g, 90.6%)을 수득하였다.
실시예 3. E,E-파르네실 클로라이드
N,N-디에틸파르네실아민 (13.4 g, 48.4 mmol)을 40 mL의 톨루엔에 희석하였다. 용액을 빙수조에서 냉각시키고, 이소부틸 클로로포르메이트 (6.3 ml, 48.4 mmol)를 적가하였다. 실온 (25℃)에서 2시간 동안 교반한 후에, 기체 크로마토그래피 분석은 높은 전환을 제시하였다. 용액을 실온에서 정치해 둔 후에, 소량의 고체 불순물을 여과에 의해 제거하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. N,N-디에틸 이소부틸 카르바메이트 부산물을 감압에서의 증류에 의해 제거하여 거의 정량적 수율로 11.8 g의 담갈색 오일을 생성하였다. 양성자 NMR: 5.45 (t, 1H), 5.09 (t, 2H), 4.10 (d, 2H), 2.05-2.15 (m, 6H), 1.93-2.03 (m, 2H), 1.73 (bs, 3H), 1.67 (bs, 3H), 1.60 (bs, 6H).
실시예 4. 파르네실 아세테이트
파르네실 클로라이드 (11.8 g, 48.4 mmol)를 60 mL의 아세토니트릴에 희석하였다. 고체 칼륨 아세테이트 (5.76 g, 58.7 mmol)에 이어서 0.51 g의 18-크라운-6을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류로 가열하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 30 mL의 에틸 아세테이트와 20 mL의 물의 혼합물에 용해시켰다. 유기 상을 분리하고, 고체 탄산칼륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 13.15 g의 오일을 수득하였다.
실시예 5. 파르네실 아세테이트
파르네실 클로라이드 (1.66 g, 6.9 mmol)를 11 mL의 아세토니트릴에 용해시키고, 고체 칼륨 아세테이트 (0.96 g, 9.8 mmol)에 이어서 133 mg의 18-크라운-6을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 70분 동안 75℃에서 가열하였다. 현탁액을 냉각시킨 후에, 대부분의 아세토니트릴을 회전 증발에 의해 제거하였다. 20 mL의 물 및 20 mL의 헥산으로 희석하고, 유기 상을 분리함으로써 조 아세테이트를 회수하였다. 수성 상을 추가로 10 mL의 헥산으로 추출하고, 합한 유기부를 농축시켰다. 에스테르를 용리액으로서 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔을 통해 여과하여 무색 오일로서 목적하는 에스테르 (1.69g, 87%)를 수득하였다. 양성자 NMR: 5.35 (dt, 1H), 5.08 (m, 2H), 4.59 (d, 2H), 2.03-2.15 (m, 6H), 1.94-2.02 (m, 2H), 1.71 (bs, 3H), 1.68 (bs, 3H), 1.60 (bs, 6H).
실시예 6. E,E-파르네솔
파르네실 아세테이트 (227.7 mg, 0.8625 mmol)를 2 mL의 메탄올에 희석하고, 여기에 메탄올 중 5% 수산화나트륨의 용액 2 mL를 첨가하였다. 4시간 후에, 고체 수산화칼륨을 첨가하고, 혼합물을 20시간 동안 환류에서 가열하였다. 혼합물을 10 mL의 포화 암모늄 클로라이드 및 10 mL의 물로 처리하고, 이어서 15 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 용액을 탄산칼륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 185.2 mg의 황갈색 오일을 수득하였다. 오일을 15% 에틸 아세테이트/헥산에서부터 20% 에틸 아세테이트/헥산으로의 단계 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 합하여, 기체 크로마토그래피-질량 분광측정법 면적 퍼센트에 의해 측정된 98%의 순도로 163.1 mg (85%)의 목적하는 생성물을 제공하였다. 양성자 NMR: 5.42 (dt, 1H), 5.09 (q, 2H), 4.15 (t, 2H), 1.95-2.15 (m, 8H), 1.68 (bs, 6H), 1,60 (bs, 6H).
실시예 7. E,E-파르네솔
파르네실 클로라이드 (11.66 g, 0.0486 mol)를 110 mL의 아세토니트릴로 희석하고, 여기에 고체 칼륨 아세테이트 (9.6 g, 0.0978 mol) 및 18-크라운-6을 첨가하였다. 반응물을 70분 동안 75℃에서 가열하였다. 현탁액을 냉각시킨 후에, 아세토니트릴을 회전 증발에 의해 제거하였다. 6.8 g의 KOH를 136 mL의 메탄올에 용해시킴으로써 메탄올 중 수산화칼륨의 용액을 제조하였다. 조 파르네실 아세테이트 중간체에 2.5 당량의 수산화칼륨 용액을 첨가하였다. 현탁액을 밤새 25℃에서 교반하였다. 이어서, 메탄올을 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 200 mL의 물로 희석한 다음에, 200 mL의 헥산으로 추출하였다. 수성 상을 분리하고, 추가로 100 mL의 헥산으로 추출하였다. 합한 헥산 층을 농축시키고, E,E-파르네솔을 150℃의 비점 및 0.1 mm Hg의 압력에서의 쿠겔로 증류에 의해 정제하여 E,E-파르네솔 (10.31g, 95.6%)을 수득하였다.
실시예 8. E,E-파르네실 페닐 술폰 방법 1
테트라히드로푸란 (170 mL), 파르네실 클로라이드 (10.0 g, 41.5 mmol), 나트륨 벤젠 술피네이트 (10.2 g, 62.3 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (1.34 g, 4.15 mmol)를 가열 맨틀, 자기 교반기, 환류 응축기, 유리 마개 및 질소 유입구가 장착된 500-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 5일 동안 환류시켰다. 고체를 진공 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압에서 제거하였다. 추가의 불순물을 2시간 동안 150℃의 비점에서 쿠겔로 장치를 사용하여 증류에 의해 제거하였다. 생성물을 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 여과 겔에 의해 약간의 갈색이 제거될 때까지 추가로 정제하여, 담황색빛 오렌지색 오일로서 E,E-파르네실 페닐 술폰 (7.24 g, 50.3%)을 수득하였다. 양성자 NMR: 7.87 (dd, 2H), 7.62 (t, 1H), 7.54 (t, 2H), 5.19 (t, 1H), 5.03-5.10 (m, 2H), 3.81 (d, 2H), 1.93-2.10 (m, 8H), 1.68 (bs, 3H), 1.60 (bs, 3H), 1.58 (bs, 3H), 1.31 (bs, 3H).
실시예 9. E,E-파르네실 페닐 술폰 방법 2
조 파르네실 클로라이드 (30.7 g, 64% 순도, 82.5 mmol)를 150 mL의 THF에 희석하고, 여기에 테트라부틸암모늄 브로마이드 (1.91 g) 및 벤젠 술핀산 나트륨 염 (16.1 g, 105.9 mmol)을 첨가하였다. 60℃에서 2시간 동안 가열한 후에, 기체 크로마토그래피 분석은 대략 75%의 전환을 제시하였다. 이어서, 혼합물을 추가로 3.5시간 동안 60℃에서 가열한 다음에, 실온으로 냉각되도록 하였다. 대부분의 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 100 mL의 에틸 아세테이트 및 100 mL의 물에 용해시켰다. 유기 상을 분리하고, 회전 증발에 의해 농축시켜 32.3 g의 거의 무색인 오일을 제공하였다. 쿠겔로 증류 (0.6 torr, 90℃)에 의해 카르바메이트 부산물 및 약간의 C15 탄화수소 불순물을 포함하여 10.9 g의 증류물을 수득하였다. 생성물을 10% 에틸 아세테이트에서부터 20% 에틸 아세테이트/헥산으로의 단계 구배를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하고, 이어서 증발시키고 건조시켜 81%의 수율로 17.1 g의 목적하는 파르네실 페닐 술폰을 제공하였다.
실시예 10. 스쿠알렌 페닐 술폰 방법 1
오븐 건조된 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크 및 압력 평형 첨가 깔때기를 고온 상태에서 어셈블링하고, 아르곤 하에 냉각시킨 다음에, 온도계, 고무 격막 및 자기 교반기를 장착하였다. 플라스크에 파르네실 페닐 술폰 (2.94 g, 8.48 mmol), 파르네실 클로라이드 (2.45g, 10.2 mmol), 아이오딘화구리 (I) (162 mg, 0.848 mmol) 및 75 mL의 건조 테트라히드로푸란을 충전하였다. 혼합물을 교반하고, 드라이 아이스/아세톤 조에서의 부분 침지에 의해 -45℃로 냉각시켰다. 15 mL의 테트라히드로푸란 중 칼륨 tert-부톡시드 (1.55 g, 12.7 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하고, 교반을 -45℃ 내지 -50℃의 온도에서 2시간 동안 계속하였다. 이 시간이 끝났을 때, 박층 크로마토그래피 분석은 술폰이 사라졌음을 제시하였다. 혼합물이 실온으로 가온되도록 하였다. 테트라히드로푸란을 감압 하에 제거하고, 생성된 암색 잔류물을 100 mL의 디에틸 에테르에 용해시켰다. 이어서, 이 용액을 0.3% 수성 HCl (2 x 40 mL), 물 (2 x 40 mL), 및 염수 (40 mL)로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용액을 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 4.93 g의 오렌지색 오일을 제공하였다. 생성물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트와 함께 4.5 cm x 27 cm 칼럼을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색빛 오렌지색 오일로서 스쿠알렌 페닐 술폰 (3.86 g, 83.42%)을 수득하였다. 양성자 NMR: 7.85 (dd, 2H), 7.61 (tt, 1H), 7.50 (tt, 2H), 4.93-5.07 (m, 6H), 3.73 (dt, 1H), 2.88 (dddd, 1H), 2.35 (dddd, 1H), 1.92-2.10 (m, 17H), 1.67 (bs, 6H), 1.58-1.65 (중첩되는 넓은 단일선, 12H), 1.56 (bs, 3H), 1.20 (d, 3H).
실시예 11. 스쿠알렌 페닐 술폰 방법 2
오븐 건조된 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크 및 압력 평형 첨가 깔때기를 어셈블링하고, 질소 하에 냉각시켰다. 플라스크에 파르네실 페닐 술폰 (3.7 g, 10.7 mmol), 파르네실 클로라이드 (2.9 g, 80% 순도, 10.15 mmol), 40 mL의 테트라히드로푸란 및 아이오딘화구리 (I) (0.23g, 1.2 mmol)을 충전하였다. 현탁액을 대략 -38℃의 온도의 드라이 아이스/아세토니트릴 조에서 냉각시켰다. 25 mL의 테트라히드로푸란 중 칼륨 tert-부톡시드의 용액을 적가에 의해 혼합물에 첨가하고, 냉각된 반응물의 교반을 2시간 동안 계속하였다. 실온에서 추가로 3일의 교반 후에, 대부분의 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 100 mL의 물로 희석하고, 먼저 100 mL의 에틸 아세테이트로, 이어서 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축시켜 미립자를 함유하는 6.3 g의 갈색 오일을 제공하였다. 생성물을 10% 에틸 아세테이트/헵탄에서부터 20% 에틸 아세테이트/헵탄으로의 단계 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 3.8 g의 목적하는 생성물 (68% 수율)을 생성하였다.
실시예 12. 스쿠알렌
스쿠알렌 페닐 술폰 (2.00 g, 3.66 mmol)을, 자기 교반기가 장착되고 오븐 건조된 250-ml 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 아르곤으로 플러싱하였다. 건조 테트라히드로푸란 (50 mL)에 이어서 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 팔라듐(II) 디클로라이드 (0.105 g, 0.178 mmol)를 첨가하고, 교반된 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 리튬 트리에틸보로히드라이드 (14.6 ml, 테트라히드로푸란 중 1.0 M, 14.6 mmol)를 1.5시간에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 추가로 0.5시간 동안 -78℃에서, 추가로 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 박층 크로마토그래피가 반응이 완료되었음을 제시하였다. 메탄올을 기체 발생이 중지될 때까지 첨가하고, 테트라히드로푸란을 감압 하에 제거하였다. 잔류 오일을 에테르, 물 및 포화 나트륨 클로라이드로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 헥산에 재현탁시키고, 약간의 갈색이 제거될 때까지 실리카 겔을 통해 여과함으로써 추가로 정제하여, 무색 오일로서 스쿠알렌 (1.33 g, 88.7%)을 수득하였다. 양성자 NMR: 5.06-5.18 (m, 6H), 1.94-2.13 (m, 20H), 1.68 (bs, 6H), 1.60 (bs, 18H).

Claims (38)

  1. 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서:
    Figure pct00037

    하기 단계를 포함하며:
    화학식 NR3R4의 화합물, 알칼리 금속을 포함하는 시약, 및 화학식 (II)의 화합물을 포함하는 제1 반응 혼합물을:
    Figure pct00038

    하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 아민 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 형성하는 단계:
    Figure pct00039
    및
    클로로포르메이트 및 화학식 (I)의 아민 화합물을 포함하는 제2 반응 혼합물을, 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 클로라이드 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 형성하는 단계:
    Figure pct00040

    여기서 R1은 C2-18 알킬 및 C2-18 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 R2는 NR3R4, 할로겐, OH, -OC(O)R5 및 -SO2-R5로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 R3 및 R4는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이고; 여기서 R5는 C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, C3-8 헤테로시클로알킬, C6-12 아릴 및 C5-12 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
    방법.
  2. 제1항에 있어서, R3 및 R4가 각각 에틸인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 알칼리 금속이 나트륨 또는 리튬인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 시약이 알킬리튬 화합물 또는 아릴리튬 화합물을 포함하는 것인 방법.
  5. 제3항에 있어서, 시약이 n-부틸리튬을 포함하는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 반응 혼합물이 이소프로필 알콜 또는 스티렌을 추가로 포함하는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 클로로포르메이트가 이소부틸 클로로포르메이트인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하며:
    화학식 (I)의 클로라이드 화합물 및 화학식 (III)의 화합물을 포함하는 제3 반응 혼합물을:
    Figure pct00041

    하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 에스테르 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 형성하는 단계:
    Figure pct00042

    여기서 X는 알칼리 금속인
    방법.
  9. 제8항에 있어서, 제3 반응물이 크라운 에테르를 추가로 포함하는 것인 방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 방법:
    강염기 및 화학식 (I)의 에스테르 화합물을 포함하는 제4 반응 혼합물을, 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 알콜 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 형성하는 단계:
    Figure pct00043
  11. 제10항에 있어서, 강염기가 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 포함하는 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 방법:
    벤젠술포네이트, 4급 암모늄 염, 및 화학식 (I)의 클로라이드 화합물을 포함하는 제3 반응 혼합물을, 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 술폰 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 형성하는 단계:
    Figure pct00044
  13. 제12항에 있어서, 벤젠술피네이트가 나트륨 벤젠술피네이트인 방법.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 4급 암모늄 염이 테트라부틸암모늄 클로라이드인 방법.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 방법:
    강염기, 화학식 (I)의 클로라이드 화합물, 및 화학식 (I)의 술폰 화합물을 포함하는 제4 반응 혼합물을, 하기 구조를 갖는 화학식 (IV)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 형성하는 단계:
    Figure pct00045
    및
    환원제, 팔라듐 촉매, 및 화학식 (IV)의 화합물을 포함하는 제5 반응 혼합물을, 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에 형성하는 단계:
    Figure pct00046
  16. 제15항에 있어서, 제4 반응 혼합물이 구리 촉매를 추가로 포함하는 것인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 구리 촉매가 아이오딘화구리를 포함하는 것인 방법.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 강염기가 칼륨 tert-부톡시드 또는 수소화나트륨을 포함하는 것인 방법.
  19. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 환원제가 보로히드라이드 환원제를 포함하는 것인 방법.
  20. 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 환원제가 리튬을 포함하는 것인 방법.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 환원제가 리튬 트리에틸보로히드라이드인 방법.
  22. 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 팔라듐 촉매가 팔라듐 클로라이드를 포함하는 것인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 팔라듐 촉매가 [1,2-비스(디페닐포스피노)프로판]디클로로팔라듐(II)를 포함하는 것인 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물이 하기 구조를 갖는 것인 방법:
    Figure pct00047
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 방법:
    탄소 공급원을 사용하여 미생물을 배양하는 것을 포함하는 공정에 의해 화학식 (II)의 화합물을 제조하는 단계.
  26. 제25항에 있어서, 탄소 공급원이 사카라이드로부터 유래되는 것인 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 아민 화합물이 하기 구조를 갖는 것인 방법:
    Figure pct00048
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 클로라이드 화합물이 하기 구조를 갖는 것인 방법:
    Figure pct00049
  29. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 에스테르 화합물이 하기 구조를 갖는 것인 방법:
    Figure pct00050
  30. 제10항 또는 제11항에 있어서, 화학식 (I)의 알콜 화합물이 하기 구조를 갖는 것인 방법:
    Figure pct00051
  31. 제12항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 술폰 화합물이 하기 구조를 갖는 것인 방법:
    Figure pct00052
  32. 제15항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 구조를 갖는 것인 방법:
    Figure pct00053
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 방법을 사용하여 제조된 1종 이상의 파르네센 유도체를 포함하는 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 조성물 내 1종 이상의 파르네센 유도체의 총량에 대해 0.1 wt% 내지 3 wt%의 (2Z,5E)-파르네솔을 포함하는 조성물.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 조성물 내 1종 이상의 파르네센 유도체의 총량에 대해 0.1 wt% 내지 99.9 wt%의 (E,E)-파르네솔을 포함하는 조성물.
  36. 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 내 1종 이상의 파르네센 유도체의 총량에 대해 0.1 wt% 내지 99.9 wt%의 파르네실 아세테이트를 포함하는 조성물.
  37. 제32항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 내 1종 이상의 파르네센 유도체의 총량에 대해 0.1 wt% 내지 99.9 wt%의 스쿠알렌을 포함하는 조성물.
  38. 제37항에 있어서, 항원을 추가로 포함하는 조성물.
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