KR20210018295A - 면역 반응을 유도하기 위한 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 폭스바이러스 F11 프로모터의 제어 하에 5T4 항원 폴리펩티드를 발현하는 변형된 백시니아 바이러스 앙카라 (MVA) 벡터를 포함하는, 전립선암의 치료 또는 예방을 위한 T 세포 매개 면역 반응을 유도하기 위한 조성물에 관한 것이다. 적합하게는 상기 폭스바이러스 F11 프로모터는 내인성 MVA F11 프로모터이다. 보다 적합하게는, 상기 벡터는 서열식별번호:1의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 발현하거나, 또는 상기 벡터는 서열식별번호:2의 핵산 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되는 폴리펩티드를 발현한다. 본 발명은 또한 용도 및 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 전립선암과 연관된 종양 항원에 대한 면역 반응, 적합하게는 보호성 면역 반응의 유도에 관한 것이다.
전립선암은 가장 흔한 비-피부암이고 남성의 암 사망의 두 번째 주요 원인이다. 2012년 전세계적으로 약 110만명의 남성이 이 질병으로 진단되었으며, 따라서 남성의 모든 암 진단의 15%를 차지한다. 전립선암의 사례의 70% 초과가 선진국에서 발생한다. 예를 들어, 2014년 미국에서만 추정상 약 233,000명의 남성들이 이 질병으로 진단되었고, 대략 30,000건의 사망이 예측되었다 (Siegel et al (2014). CA Cancer J Clin 64:9-29). 전립선암 치료에 상당한 발전이 있었지만, 질병의 진행 병기에 이용가능한 치료는 거의 없으며, 불만족스러운 효과를 보여주었다. 따라서, 효과적인 요법의 개발은 이 질병의 치료를 위한 최우선 순위로 남아있다.
전립선암을 포함한 암을 위한 능동 면역요법 (백신)을 개발하기 위한 노력이 강화되었다. 전통적인 백신은 외래 "비-자기" 항원의 인식에 기반하여 병원체에 대한 보호 면역의 유도에 효과적이었다. 그러나, 현재까지 특징화된 대부분의 암 항원은 종양 및 정상 세포에 의해 발현되는 변경되지 않은 "자기" 항원이다. 이는 암에 대한 효과적인 능동 면역요법의 개발에 있어서 도전과제를 제기한다. 면역 감시 및 암의 클리어링에 대한 이러한 제한에도 불구하고, 암 면역은 다양한 종양의 형태로 임상적으로 관찰되었다 (Challis & Stam (1990). Acta Oncol. 29:545-550). 또한, 종양 절편의 조직병리학은 종양 층 주위에 침윤 림프구를 밝혀냈고, 최근 연구는 종양 주위에 이러한 침윤물을 갖는 난소암 환자가 림프구성 침윤물이 없는 유사한 병기 환자와 비교하여 개선된 예후를 갖는다는 것을 나타낸다 (Zhang et al (2003). N Engl J Med. 348:203-213). 따라서, 면역 레퍼토리는 적절하게 활성화되었을 경우 종양을 거부할 수 있는 자가-반응성 면역 세포를 함유한다. 이들 자가-반응성 세포는 또한 정상 세포 상의 표적 분자를 인식할 때 독성 자가면역으로 이어지는 조직 파괴를 유도하는 잠재력을 갖는다. 따라서, 적절한 면역학적 표적을 사용한 숙주 항-종양 면역 활성화를 위한 요법의 개발은 전립선암을 포함한 암 치료에 성공할 수 있는 유망한 경로로 남아있다.
T 세포는 암의 면역 제어에서 중요한 것으로 알려져 있고, 지난 20년에 걸쳐 누적된 상당한 양의 증거는 동일한 항원(들)을 코딩하는 상이한 벡터의 순차적 투여를 수반하는 프라임-부스트 프로토콜이 몇몇 동물 모델 및 임상 시험에서 보호 능력과 함께 상당히 더 높은 면역 반응을 산출한다는 것을 보여주었다. 실제로, 유인원 아데노바이러스 프라임 및 MVA 부스트에 기초한 백신접종 전략은 임상 시험에서 일부 인간 병원체에 대한 다관능성 보호 T 세포 반응의 유도를 위한 가장 강력한 접근법인 것으로 입증되었다 (Ewer et al (2013). Nat Commun. 4:2836; Antrobus et al (2014). J Am Soc Gene Therapy. 22:668-674; Borthwick et al. (2014). Mol Ther. 22:464-475; Swadling et al (2014). Science translational medicine. 6:261ra153; Hodgson et al (2015). J Inf Dis. 211:1076-1086; and Ewer et al (2016). New Engl J Med. 374:1635-1646).
유망하지만, 암에서의 치료 백신의 사용은 많은 도전과제를 제시하고, 여기서 자기-항원에 대한 관용 및 종양에 의해 유발되는 활성 면역억제 메커니즘이 효능을 방해하는 2개의 주요 인자이다. 가장 진보된 두가지의 전립선암 면역요법, 시풀류셀-T(Sipuleucel-T) 및 프로스트박(ProstVac)은 2종의 잘 정의된 전립선암 항원인 전립선 산 포스파타제 (PAP) 및 전립선-특이적 항원 (PSA) 각각을 표적으로 한다. 공유 종양 항원의 패밀리에 속하는 종양태아성 당단백질인 5T4는 전립선암 백신에 대한 또 다른 유망한 항원 후보이다. 이는 1990년에 인간 영양막과 암 세포의 공유 표면 분자를 찾음으로써 확인되었고, 이들이 반-동종 이식편으로서 태아 생존에서 기능을 가질 수 있다는 것을 근거로 한다 (Southall et al (1990). Br J Cancer. 61:89-95). 5T4는 광범위한 인간 고체 악성종양에서의 그의 높은 발현 (Southall et al. (1990). Br J Cancer. 61:89-95; Starzynska et al (1994). Br J Cancer. 69:899-902; and Amato & Stepankiw (2012). Future Oncol. 8:231-237) 및 질병의 진행과 이의 발현과의 명백한 상관관계로 인해 암 면역요법에 대한 잠재적 표적으로서 집중적인 연구 대상이었다 (Stern et al (2014). Seminars in Cancer Biology. 29:13-20; and Stern & Harrop (2016). Cancer Immunology, Immunotherapy. 2016:1-12).
5T4-표적화 백신의 임상 시험은 변형된 백시니아 앙카라 바이러스 (MVA)로부터 발현된 5T4 단백질을 사용하여 10년 이상 전부터 시작되었다. 이 백신을 트로박스(TroVax)라는 상표명으로 알려진 동종 프라임-부스트 백신으로서 후기 직장암 환자에게 투여하고, I-III상 임상 시험 과정에서 현재까지 직장, 유방, 신장, 전립선암 및 중피종을 갖는 500명 초과의 환자에게 제공하였다 (Kim et al (2010). Human Vaccines. 6:784-791; and Al-Taei et al (2012). Lung Cancer. 77:312-318). 트로박스는 우수한 안전성 프로파일을 가졌고, 잘 허용되었으며, 가장 높은 5T4-특이적 항체 역가로 환자에서 무진행 생존률이 개선되는 경향이 있었다 (Harrop et al. (2010); 그러나, 백신-특이적 세포성 면역 반응 및 임상 효능은 보통이었다, J immunotherapy. 33:999-1005; 및 Harrop et al. (2012). Cancer Immunology, Immunotherapy. 61:2283-2294).
문헌 [Harrop et al (Cancer Immunology, Immunotherapy 2014, 62(9);1511-1520)]에는, mH5 (변형된 H5) 초기 프로모터의 제어 하에 5T4 항원을 발현하는 MVA인 트로박스(TroVax®)와 도세탁셀(docetaxel)의 거세-저항성 전립선암 환자에서의 임상 투여의 결과가 개시되어 있다. 연구는 모든 환자에서 백신 내약성을 입증하였고, 도세탁셀 단독으로 제공받은 환자와 비교하여 트로박스®와 도세탁셀을 제공받은 환자에 대해 보다 큰 중앙값 무진행 생존률을 입증하였다. 그러나, 측정된 치료 효능의 증가는 미미했다.
카푸치니 등(Cappuccini et al.) (Oncotarget 2017, 8(29);47474-47489)은 전립선암의 마우스 모델에서 이종 프라임-부스트 요법의 일부로서 p7.5 후기 프로모터의 제어 하에 비변형된 5T4 항원 및 MHC 클래스 2-연관된 불변 쇄 (Ii)에 융합된 동일한 항원을 발현하는 MVA의 투여를 비교하였다. 이 연구는 비변형된 5T4에 대한 항체 반응을 입증하였으나, 변형된 항원을 제외하고는 측정가능한 T 세포 반응은 보고되지 않았다. 비변형된 "자기" 항원에 대한 T 세포 면역 반응의 결여는 p7.5 프로모터의 제어 하에 비변형된 5T4를 발현하는 MVA가 효과적인 항종양 백신일 가능성이 없다는 것을 나타낸다.
따라서, 단독으로 또는 임의의 다른 치료제와 조합하여 전립선암에 대한 효과적인 치료 또는 보호를 제공하는 것으로 입증된 백신이 선행 기술에서 존재하지 않는다.
본 출원은 선행 기술과 관련된 문제(들)를 극복하고자 한다.
본 발명자들은 내인성 바이러스 F11 프로모터의 제어 하에 5T4 단백질 항원을 발현하는 변형된 백시니아 바이러스 앙카라 (MVA) 벡터를 포함하는 조합을 기재한다. 본 발명은 MVA의 내인성 F11 프로모터로부터의 5T4의 발현이, 프라임-부스트 요법의 일부로서 5T4를 발현하는 아데노바이러스 구축물을 사용한 초기 면역 후에 사용될 때, 관용을 파괴하고 5T4-특이적 T 세포 면역 반응을 유도하기에 충분하였다는 본 발명자들의 놀라운 발견에 기초한다. 따라서, 본 발명의 조성물은 전립선암을 치료하기 위해 항원-특이적 면역 반응을 유도하는 관용 파괴에 유용하다. 이들 이점을 입증하는 데이터는 하기 도면 및 실시예에서 제공된다.
제1 측면에서, 본 발명은 폭스바이러스 F11 프로모터의 제어 하에 5T4 항원 폴리펩티드를 발현하는 변형된 백시니아 바이러스 앙카라 (MVA) 벡터를 포함하는, 전립선암의 치료 또는 예방을 위한 T 세포 매개 면역 반응을 유도하기 위한 조성물을 제공한다.
제1 측면의 조성물은 5T4 항원에 대한 면역 관용을 파괴하고 T 세포-매개 면역 반응을 유도하는데 유리하게 사용될 수 있으며, 이는 전립선암의 효과적인 치료 또는 예방을 가능하게 할 수 있다.
제1 측면의 조성물에 의해 발현되는 5T4 폴리펩티드는 서열식별번호:1의 아미노산 서열을 가질 수 있거나 또는 서열식별번호:2의 핵산 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열을 가질 수 있다.
유리하게는, 조성물은 아주반트를 추가로 포함할 수 있고, 조성물은 대상체에서 5T4 항원 폴리펩티드에 대한 T 세포 매개 면역 반응을 유도하고 전립선암의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 이제 첨부 도면을 참조하여 예로서 설명될 것이다:
도 1은 5T4 항원의 아미노산 서열을 제시한다 (서열식별번호:1).
도 2는 전장 5T4 항원을 코딩하는 핵산 서열을 제시한다 (서열식별번호:2).
도 3은 mH5 프로모터 유도 발현에 비해 F11 프로모터의 제어 하에 5T4를 발현하는 MVA.5T4를 사용한 부스트 후 혈액에서의 5T4-특이적 T 세포 반응의 크기가 유의하게 더 높음을 예시한다. C57BL/6 마우스는 3주 간격으로, h5T4 항원을 발현하는 ChAdOx1 벡터 1010개 VP, 이어서 p7.5, F11, 및 mH5 프로모터의 제어 하에 h5T4를 발현하는 MVA 벡터 107 pfu로 근육내 면역화되거나, F11 프로모터에 의해 유도된 항원 발현에 의한 107 pfu로 동종 MVA.h5T4 프라임-부스트를 제공받았다. 그래프는 프라임-부스트 면역화 후에 수행된 생체외 혈액 (A) 및 비장 (B) ELISPOT의 대표적인 데이터를 보여준다. X 축: 그룹 1-4에 대한 투약 요법. Y 축: 106개의 PBMC 당 스폿 형성 세포 (SFC)의 수. 막대는 중앙값을 나타낸다. (C= ChAdOx1, M= MVA). 유의한 p 값이 제시된다.
도 4는 ChAdOx1.5T4로 프라이밍되고 MVA.5T4_F11로 부스트된 마우스로부터의 혈액 및 비장 내의 5T4 특이적 T 세포의 유동 세포측정 분석을 제시하며, 여러 시토카인을 분비하는 다관능성 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 생성을 입증한다. 세포내 시토카인 염색 (ICS)을, ChAdOx1.5T4로 면역화된 마우스로부터 단리된 PBMC 및 비장세포 상에서 F11 프로모터에 의해 유도된 항원 발현에 의한 MVA.5T4 부스트 후에 수행하였다. 그래프는 h5T4 펩티드 풀에 의한 밤새 시험관내 자극에 반응하여 IFN-γ (A), TNF-α (B) 및 IL-2 (C)를 분비하는 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 백분율을 보여준다. X 축: 혈액 및 비장에서의 CD4+ 및 CD8+ T 세포 반응. Y 축: 5T4 특이적 시토카인 분비 T 세포의 %. △값은 h5T4 펩티드 풀에의 노출 후 시토카인 분비 T 세포의 백분율로부터 배경값 (즉, 특이적 자극 없이 시토카인을 자발적으로 분비하는 T 세포의 백분율)을 차감함으로써 계산된다. 막대는 중앙값을 나타낸다.
도 1은 5T4 항원의 아미노산 서열을 제시한다 (서열식별번호:1).
도 2는 전장 5T4 항원을 코딩하는 핵산 서열을 제시한다 (서열식별번호:2).
도 3은 mH5 프로모터 유도 발현에 비해 F11 프로모터의 제어 하에 5T4를 발현하는 MVA.5T4를 사용한 부스트 후 혈액에서의 5T4-특이적 T 세포 반응의 크기가 유의하게 더 높음을 예시한다. C57BL/6 마우스는 3주 간격으로, h5T4 항원을 발현하는 ChAdOx1 벡터 1010개 VP, 이어서 p7.5, F11, 및 mH5 프로모터의 제어 하에 h5T4를 발현하는 MVA 벡터 107 pfu로 근육내 면역화되거나, F11 프로모터에 의해 유도된 항원 발현에 의한 107 pfu로 동종 MVA.h5T4 프라임-부스트를 제공받았다. 그래프는 프라임-부스트 면역화 후에 수행된 생체외 혈액 (A) 및 비장 (B) ELISPOT의 대표적인 데이터를 보여준다. X 축: 그룹 1-4에 대한 투약 요법. Y 축: 106개의 PBMC 당 스폿 형성 세포 (SFC)의 수. 막대는 중앙값을 나타낸다. (C= ChAdOx1, M= MVA). 유의한 p 값이 제시된다.
도 4는 ChAdOx1.5T4로 프라이밍되고 MVA.5T4_F11로 부스트된 마우스로부터의 혈액 및 비장 내의 5T4 특이적 T 세포의 유동 세포측정 분석을 제시하며, 여러 시토카인을 분비하는 다관능성 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 생성을 입증한다. 세포내 시토카인 염색 (ICS)을, ChAdOx1.5T4로 면역화된 마우스로부터 단리된 PBMC 및 비장세포 상에서 F11 프로모터에 의해 유도된 항원 발현에 의한 MVA.5T4 부스트 후에 수행하였다. 그래프는 h5T4 펩티드 풀에 의한 밤새 시험관내 자극에 반응하여 IFN-γ (A), TNF-α (B) 및 IL-2 (C)를 분비하는 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 백분율을 보여준다. X 축: 혈액 및 비장에서의 CD4+ 및 CD8+ T 세포 반응. Y 축: 5T4 특이적 시토카인 분비 T 세포의 %. △값은 h5T4 펩티드 풀에의 노출 후 시토카인 분비 T 세포의 백분율로부터 배경값 (즉, 특이적 자극 없이 시토카인을 자발적으로 분비하는 T 세포의 백분율)을 차감함으로써 계산된다. 막대는 중앙값을 나타낸다.
제1 측면에서, 본 발명은 폭스바이러스 F11 프로모터의 제어 하에 5T4 항원 폴리펩티드를 발현하는 변형된 백시니아 바이러스 앙카라 (MVA) 벡터를 포함하는, 전립선암의 치료 또는 예방을 위한 T 세포 매개 면역 반응을 유도하기 위한 조성물을 제공한다. 폭스바이러스 F11 프로모터의 제어 하에 발현된 5T4 항원 폴리펩티드를 발현하는 MVA는 이전에 개시되지 않았으며, 따라서 신규하다. 이러한 조성물은 5T4 항원에 대한 면역 관용을 파괴하고 T 세포-매개 면역 반응을 유도하는데 유리하게 사용될 수 있으며, 이는 전립선암의 효과적인 치료 또는 예방을 가능하게 할 수 있다.
선행 기술은 전립선암의 치료 또는 예방을 위한 백신에서 비변형된 5T4 항원의 사용에 대해 편견을 제시한다. 카푸치니 2017 (상기)는 5T4에 대한 항체 반응이 동종 또는 이종 프라임-부스트 요법의 일부로서 비변형된 5T4 항원의 MVA 발현에 의해 달성될 수 있음을 확인했다. 그러나, 이종 프라임-부스트 요법에서 MVA에 의해 발현된 5T4 항원에 대한 시험관내 T 세포-매개 면역 반응의 생성은 MHC 클래스 2-연관된 불변 쇄 (Ii)와 항원의 융합을 필요로 했다. 내인성 F11 프로모터의 제어 하에 MVA에 의해 발현되는 비변형된 5T4 항원에 의해 강력한 세포 면역 반응이 유도된다는 것이 본 발명의 이점이다.
MVA-기재 백신 후보를 사용하는 선행 기술의 프라임-부스트는 다양한 적응증에서 다수의 상이한 "비-자기" 항원에 대한 강력한 T 세포 면역 반응을 일으킨다. 본 발명의 이점은 면역 관용이 파괴되고 유사하게 강력한 T 세포-매개 면역 반응이 "자기" 항원에 대해 생성된다는 것이다. 이러한 반응은 예상치 못한 것이었고, 항원 변형이나 융합이 필요하지 않기 때문에 더 효과적인 치료 및 더 단순한 개발 및 제조 계획을 포함하여 다수의 이점을 제공한다.
바람직하게는, MVA 벡터는 MVA의 내인성 F11 프로모터의 제어 하에 5T4 항원 폴리펩티드를 발현한다. 내인성 F11 프로모터의 제어 하에 MVA의 F11 유전자좌 내 항원을 코딩하는 폴리뉴클레오티드의 삽입은 이전에 국제 공개공보 WO 2011/128704에 기술되어 있다. 내인성 F11 프로모터의 제어 하에 5T4 항원 폴리펩티드를 발현하는 이러한 벡터는 이전에 개시되지 않았고, 따라서 신규하다. 유리하게는, 이 형태는 MVA 벡터의 제조를 단순화한다. 추가적으로, F11 플랭킹 서열에서의 코작-유사 서열은 진핵 세포에서의 번역 개시를 돕고, 따라서 MVA에 의한 5T4 항원의 발현을 부스팅시키는 것으로 여겨진다.
본 발명자들은 서열식별번호:1의 아미노산 서열을 갖는 전장의 비변형된 인간 5T4 항원 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 서열을 함유하는 MVA 바이러스 벡터를 포함하는, 전립선암의 치료 또는 예방을 위한 백신을 제공한다. MVA 구축물은 재조합 바이러스에 마커 유전자가 존재하지 않도록 제조된다.
본 발명의 MVA 백신 구축물 ((F11)5T4)을 마우스 모델에서 변형된 H5 초기 프로모터 ((mH5)5T4)의 제어 하에 또는 p7.5 초기/후기 프로모터 ((p7.5)5T4)의 제어 하에 5T4 항원을 발현하는 MVA 구축물과 비교하여 T 세포-매개 면역 반응을 측정하였다. 이종 프라임-부스트 요법의 일부로서 투여되었을 경우, MVA(F11)5T4 구축물은 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC) 및 비장세포에서 IFNγ ELISPOT 검정을 사용하여 측정 시, 강력한 5T4-특이적 T-세포 반응을 유도하였다 (도 3). PBMC에서 이 반응은 MVA(p7.5)5T4에 의해 유도된 것보다 3배 초과로 컸고, PBMC에서 검출가능한 반응은 MVA(mH5)5T4를 사용하여 유도되지 않았다 (도 3a). 동일한 MVA(F11)5T4 구축물은 동종 프라임-부스트 요법에서 단독 투여시 동일한 5T4 특이적 반응을 유도하지 못하였다. 유리하게는, MVA(F11)5T4는 관용을 파괴하여 5T4에 대한 강력한 T 세포 반응을 유도하는데 효과적이었고, 따라서 전립선암을 치료하거나 예방하는데 효과적일 것으로 예상된다.
특정 실시양태에서, 폭스바이러스 F11 프로모터는 내인성 MVA F11 프로모터이다. 내인성 인핸서 서열 및 MVA F11 프로모터 영역 내의 코작-유사 서열은 인간 세포에서 5T4 항원의 전사를 증진시키는 역할을 한다.
특정한 실시양태에서, 5T4 항원 폴리펩티드는 서열식별번호:1에 제공된 아미노산 서열을 갖는다.
또 다른 특정한 실시양태에서, 5T4 항원 폴리펩티드는 서열식별번호:2에 제공된 핵산 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열을 갖는다. 5T4 항원 폴리펩티드를 코딩하는 이러한 코돈-최적화된 서열의 사용은 조성물의 투여 후에 대상체에서 항원 폴리펩티드의 발현을 개선시킨다.
특정 실시양태에서, 조성물은 아주반트를 추가로 포함한다. 아주반트의 포함은 대상체에게 조성물의 투여시 생성된 면역 반응을 개선시킬 수 있다.
본 발명은 또한 5T4 항원 폴리펩티드에 대한 T 세포-매개 면역 반응의 유도에서 상기 정의된 바와 같은 조성물의 용도를 제공한다. 본 발명자들은 조성물의 투여가 5T4, "자기" 항원에 대한 이러한 면역 반응을 유도하는데 효과적임을 발견하였다. 조성물은 바람직하게는 CD8+ T 세포 반응을 유도하는데 사용된다.
유리하게는, 조성물은 대상체에서 전립선암의 치료 또는 예방에 유용하게 투여될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 5T4 항원 폴리펩티드에 대한 T 세포-매개 면역 반응을 필요로 하는 대상체에게 제1 측면의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 이러한 T 세포-매개 면역 반응을 유도하고, 전립선암의 치료 또는 예방을 위한 T 세포-매개 면역 반응을 유도하는 방법을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 방법에서 1x106 내지 5 x 108 플라크 형성 단위 (pfu)의 용량으로 투여된다. 가장 바람직한 실시양태에서, 조성물은 방법에서 1x107 pfu의 용량으로 투여된다. 이러한 용량은 조성물의 불필요한 투여 및 낭비를 최소화하면서 강력한 면역 반응을 제공한다.
특정 실시양태에서, 방법에 의해 유도된 T 세포-매개 면역 반응은 CD8+ T 세포 반응을 포함한다. 이러한 세포용해 T 세포 반응은 대상체에 의한 5T4 항원 발현 세포의 효과적인 제거에 적합하다.
바람직한 실시양태에서, 방법은 제1 측면의 조성물이 대상체에게 투여되어 1차 T 세포 매개 면역 반응을 유도하거나 또는 기존 T 세포 매개 면역 반응을 부스팅하는 프라임-부스트 방법이다. 특히 바람직한 실시양태에서, 제1 측면의 조성물은 이전에 투여된 프라임 백신접종에 부스트로서 투여된다. 이러한 투여 스케줄은 유리하게 관용을 파괴하고 강력한 항-5T4 T 세포 반응의 유도를 가능하게 하는 것으로 나타났다.
방법의 바람직한 프라임 백신접종은 5T4 항원 폴리펩티드를 발현하는 아데노바이러스의 투여에 의해 제공되고, 가장 바람직한 실시양태에서 사용되는 아데노바이러스는 ChAdOx1이다.
바람직한 실시양태에서, 5T4 항원 폴리펩티드를 발현하는 아데노바이러스는 방법에서 1x108 내지 1x1012개의 바이러스 입자 (VP)의 용량으로서 투여되고, 보다 바람직하게는 1x109 내지 1x1011개 VP의 용량으로 투여된다. 가장 바람직한 실시양태에서, 아데노바이러스는 방법에서 1x1010개 VP의 용량으로 투여된다. 이러한 용량은 조성물의 불필요한 투여 및 낭비를 최소화하면서 강력한 면역 반응을 제공한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 제1 측면의 조성물을 면역 체크포인트 억제제 화합물과 조합하여 투여하는 것을 추가로 포함한다. 바람직한 이러한 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제 화합물은 항-PD1 모노클로날 항체이다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위 전체에 걸쳐, 용어 "포함하다" 및 "함유하다" 및 변형 예컨대 "포함한다", "포함하는", "함유한다" 및 "함유하는"은 포괄적으로 해석되어야 한다. 즉, 이들 용어는, 구체적으로 언급되지 않았지만 정황상 허용되는 다른 요소 또는 정수의 포함가능성을 전달하고자 하는 것이다.
실시예
MVA 구축
5T4 항원 폴리펩티드 ((NCBI 참조 서열: NM_006670.4)를 코딩하는 코돈 최적화된 폴리뉴클레오티드를 진아트 진 신테시스(GeneArt Gene Synthesis) (써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific)에 의해 합성하였다. 이어서, 5T4 트랜스진을 상동 서열 아암으로서 F11L ORF의 상류 및 하류 (플랭크)를 갖도록 설계된 셔틀 플라스미드 벡터 내로 클로닝하였다. 5T4 트랜스진을 이들 아암 내에 삽입하면, 천연 F11L ORF를 결실시키면서, 우측 상동성 아암의 일부인 내인성 F11 프로모터를 사용할 수 있게 했다. 이로써 MVA.(F11)5T4 (F11 셔틀 벡터)의 생성을 위한 셔틀 벡터를 수득하였다.
MVA.(mH5)5T4 및 MVA.(p7.5)5T4는 각각 문헌 [Harrop et al. (2010)] 및 [Cappuccini et al. (2017)]에 이전에 설명된 바와 같이 구축되었다.
MVA 구축물은 마커 유전자가 재조합 바이러스에 존재하지 않도록 제조되었다.
5T4 면역원성
6마리의 수컷 C57BL/6 마우스 그룹 (하를란(Harlan), 영국)에게 제0일에 1x1010개 VP ChAdOx1.5T4 (그룹 1 내지 3) 또는 1x107 pfu MVA.(F11)5T4 (그룹 4)의 근육내 (i.m.) 투여로 이루어진 프라임 면역화를 제공하였다.
동일한 동물에게 제21일에 1x107 pfu MVA.(p7.5)5T4 (그룹 1), 1x107 pfu MVA.(F11)5T4 (그룹 2), 1x107 pfu MVA.(mH5)5T4 (그룹 3) 또는 1x107 pfu MVA.(F11)5T4 (그룹 4)의 i.m 투여로 이루어진 부스트 면역화를 제공하였다.
각각의 마우스로부터의 혈액 및 비장을 부스트 3주 후 (제42일)에 수집하였고, PBMC 및 비장세포를 IFNg ELISPOT에 의해 5T4 특이적 T 세포의 존재에 대해 시험하였다. ELISPOT 분석의 결과는 도 3에 제공된다.
5T4 특이적 T 세포의 유동 세포측정 분석을 또한 ChAdOx1.5T4로 프라이밍되고 MVA.(F11)5T4로 부스팅시킨 마우스로부터의 PBMC 및 비장세포에 대해 수행하였다. 유동 세포측정 분석의 결과가 도 4에 제공되어 있다.
모든 동물 절차는 프로젝트 라이센스 30/2947에 대한 영국 동물 (과학 절차) 법 (ASPA)의 조항들에 따라 수행되었고, 유니버시티 오브 옥스포드(University of Oxford) 동물 케어 및 윤리 검토 위원회에 의해 승인되었다. 모든 마우스는 특정 병원체 무함유 (SPF) 조건 하에서 영국 옥스포드의 대학 동물 시설에서 임의의 절차 전에 정착을 위해 적어도 7일 동안 수용되었다.
인간 대상체에서 MVA-(F11)5T4 안전성 및 면역원성
MVA-(F11)5T4는 후기 전이성 전립선암을 치료하기 위해 임상 시험에서 인간 대상체에게 투여되었다.
이들 전립선암 환자는 제0주에 2x1010개 vp의 용량으로 5T4를 코딩하는 유인원 아데노바이러스 벡터 ChAdOx1의 근육내 (i.m.) 투여로 이루어진 프라이밍 면역화 및 제4주에 체크포인트 억제제 항-PD1의 정맥내 투여와 함께 MVA-(F11)5T4의 부스터 근육내 투여를 제공받았다. 동일한 환자가 제12주 및 제16주에 제2 라운드의 면역화 및 추가로 제8주 및 제12주에 항-PD1의 표준 i.v. 용량을 제공받는다. 혈액 샘플을 제0, 2, 5, 9, 13, 17, 24 및 36주에 수집하여 면역 반응을 측정하고, 임의의 부작용 (AE)을 문서화하고 조사한다.
11명의 환자가 MVA-(F11)5T4를 투여 받았으며, 안전 프로파일이 매우 우수하였다. 환자의 50%는 백신접종 다음날 주사 부위에서 통증 또는 압통을 보고하였다. 세 (3)건의 심각한 부작용 (SAE)이 있었지만, 조사는 이들 중 어느 것도 MVA-(F11)5T4에 기인하지 않는 것으로 결론지었다.
SEQUENCE LISTING
<110> Oxford University Innovation Limited
<120> Compositions and Methods for Inducing an Immune Response
<130> BMOUI001WO
<150> GB1807932.7
<151> 2018-05-16
<160> 2
<170> BiSSAP 1.3.6
<210> 1
<211> 420
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> >1
<400> 1
Met Pro Gly Gly Cys Ser Arg Gly Pro Ala Ala Gly Asp Gly Arg Leu
1 5 10 15
Arg Leu Ala Arg Leu Ala Leu Val Leu Leu Gly Trp Val Ser Ser Ser
20 25 30
Ser Pro Thr Ser Ser Ala Ser Ser Phe Ser Ser Ser Ala Pro Phe Leu
35 40 45
Ala Ser Ala Val Ser Ala Gln Pro Pro Leu Pro Asp Gln Cys Pro Ala
50 55 60
Leu Cys Glu Cys Ser Glu Ala Ala Arg Thr Val Lys Cys Val Asn Arg
65 70 75 80
Asn Leu Thr Glu Val Pro Thr Asp Leu Pro Ala Tyr Val Arg Asn Leu
85 90 95
Phe Leu Thr Gly Asn Gln Leu Ala Val Leu Pro Ala Gly Ala Phe Ala
100 105 110
Arg Arg Pro Pro Leu Ala Glu Leu Ala Ala Leu Asn Leu Ser Gly Ser
115 120 125
Arg Leu Asp Glu Val Arg Ala Gly Ala Phe Glu His Leu Pro Ser Leu
130 135 140
Arg Gln Leu Asp Leu Ser His Asn Pro Leu Ala Asp Leu Ser Pro Phe
145 150 155 160
Ala Phe Ser Gly Ser Asn Ala Ser Val Ser Ala Pro Ser Pro Leu Val
165 170 175
Glu Leu Ile Leu Asn His Ile Val Pro Pro Glu Asp Glu Arg Gln Asn
180 185 190
Arg Ser Phe Glu Gly Met Val Val Ala Ala Leu Leu Ala Gly Arg Ala
195 200 205
Leu Gln Gly Leu Arg Arg Leu Glu Leu Ala Ser Asn His Phe Leu Tyr
210 215 220
Leu Pro Arg Asp Val Leu Ala Gln Leu Pro Ser Leu Arg His Leu Asp
225 230 235 240
Leu Ser Asn Asn Ser Leu Val Ser Leu Thr Tyr Val Ser Phe Arg Asn
245 250 255
Leu Thr His Leu Glu Ser Leu His Leu Glu Asp Asn Ala Leu Lys Val
260 265 270
Leu His Asn Gly Thr Leu Ala Glu Leu Gln Gly Leu Pro His Ile Arg
275 280 285
Val Phe Leu Asp Asn Asn Pro Trp Val Cys Asp Cys His Met Ala Asp
290 295 300
Met Val Thr Trp Leu Lys Glu Thr Glu Val Val Gln Gly Lys Asp Arg
305 310 315 320
Leu Thr Cys Ala Tyr Pro Glu Lys Met Arg Asn Arg Val Leu Leu Glu
325 330 335
Leu Asn Ser Ala Asp Leu Asp Cys Asp Pro Ile Leu Pro Pro Ser Leu
340 345 350
Gln Thr Ser Tyr Val Phe Leu Gly Ile Val Leu Ala Leu Ile Gly Ala
355 360 365
Ile Phe Leu Leu Val Leu Tyr Leu Asn Arg Lys Gly Ile Lys Lys Trp
370 375 380
Met His Asn Ile Arg Asp Ala Cys Arg Asp His Met Glu Gly Tyr His
385 390 395 400
Tyr Arg Tyr Glu Ile Asn Ala Asp Pro Arg Leu Thr Asn Leu Ser Ser
405 410 415
Asn Ser Asp Val
420
<210> 2
<211> 1266
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<223> >2
<400> 2
atgcctggcg gctgtagcag aggacctgct gctggcgacg gtagactgag actggctaga 60
ctggcactgg tgctgcttgg ctgggtgtcc tctagcagcc ctacaagcag cgccagctcc 120
tttagcagca gcgccccttt tctggcctct gccgtttctg ctcaacctcc tctgcctgat 180
cagtgccctg ctctgtgcga gtgttctgag gccgccagaa cagtgaagtg cgtgaacaga 240
aacctgaccg aggtgcccac agacctgcct gcctacgtgc ggaatctgtt cctgaccgga 300
aatcagctgg ccgtgcttcc tgctggcgcc tttgctagaa ggcctccact ggctgaactg 360
gccgctctga atctgagcgg cagcagactg gatgaagttc gcgctggcgc tttcgagcat 420
ctgccttctc tgagacagct ggacctgagc cacaatcctc tggccgatct gagccccttt 480
gccttcagcg gaagcaacgc ctctgtgtct gctccatctc cactggtcga gctgatcctg 540
aaccacatcg tgcctccaga ggacgagcgg cagaacagat cctttgaagg catggtggtg 600
gctgccctgc ttgctggtag agcactgcaa ggactgcgga gactggaact ggccagcaac 660
cacttcctgt acctgcctag agatgtgctg gcccagctgc ctagcctgag gcatctggat 720
ctgtccaaca acagcctggt gtccctgacc tacgtgtcct tccggaatct gacccacctg 780
gaaagcctgc acctggaaga taacgccctg aaggtgctgc acaatggcac cctggcagaa 840
ctgcagggcc tgcctcacat cagagtgttt ctggacaaca acccctgggt ctgcgactgc 900
cacatggccg atatggtcac ctggctgaaa gaaaccgagg tggtgcaggg caaagaccgg 960
ctgacatgtg cttaccccga gaagatgcgg aaccgggtgc tgctggaact gaacagcgcc 1020
gacctggact gcgatcctat tctgccacct agcctgcaga ccagctacgt gttcctggga 1080
atcgtgctgg ctctgatcgg cgccatcttt ctgctggtgc tgtacctgaa ccggaagggc 1140
atcaagaaat ggatgcacaa catccgggac gcctgccggg atcacatgga aggctaccac 1200
tacagatacg agatcaacgc cgatcctcgg ctgaccaacc tgagcagcaa tagcgacgtg 1260
tgatga 1266
Claims (32)
- 폭스바이러스 F11 프로모터의 제어 하에 5T4 항원 폴리펩티드를 발현하는 변형된 백시니아 바이러스 앙카라 (MVA) 벡터를 포함하는, 전립선암의 치료 또는 예방을 위한 T 세포 매개 면역 반응을 유도하기 위한 조성물.
- 제1항에 있어서, 폭스바이러스 F11 프로모터가 내인성 MVA F11 프로모터인 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 벡터가 서열식별번호:1의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 발현하는 것인 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 벡터가 서열식별번호:2의 핵산 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되는 폴리펩티드를 발현하는 것인 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 아주반트를 추가로 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 5T4 항원 폴리펩티드에 대한 T 세포-매개 면역 반응의 유도에 사용하기 위한 조성물.
- 제6항에 있어서, T 세포-매개 면역 반응이 CD8+ T 세포 반응을 포함하는 것인 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 전립선암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 5T4 항원 폴리펩티드에 대한 T 세포 매개 면역 반응을 유도하는 방법.
- 제9항에 있어서, 조성물이 1x106 내지 5x108 플라크 형성 단위 (pfu)의 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제10항에 있어서, 조성물이 1x107 pfu의 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, T 세포-매개 면역 반응이 CD8+ T 세포 반응을 포함하는 것인 방법.
- 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 프라임-부스트 백신접종 프로토콜의 일부로서 수행되는 것인 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 투여가 선행 프라임 백신접종에 대한 부스트로서 제공되는 것인 방법.
- 제14항에 있어서, 선행 프라임 백신접종이 5T4 항원 폴리펩티드를 발현하는 아데노바이러스를 투여함으로써 제공되는 것인 방법.
- 제15항에 있어서, 아데노바이러스가 ChAdOx1인 방법.
- 제15항 또는 제16항에 있어서, 아데노바이러스가 1x108 내지 1x1012개의 바이러스 입자 (VP)의 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제17항에 있어서, 아데노바이러스가 1x109 내지 1x1011개 VP의 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제18항에 있어서, 아데노바이러스가 1x1010개 VP의 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 대상체에게 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 전립선암의 치료 또는 예방을 위한 T 세포 매개 면역 반응을 유도하는 방법.
- 제20항에 있어서, 조성물이 1x106 내지 5x108 플라크 형성 단위 (pfu)의 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제21항에 있어서, 조성물이 1x107 pfu의 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, T 세포-매개 면역 반응이 CD8+ T 세포 반응을 포함하는 것인 방법.
- 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 프라임-부스트 백신접종 프로토콜의 일부로서 수행되는 것인 방법.
- 제24항에 있어서, 상기 투여가 선행 프라이밍 백신접종에 대한 부스트로서 제공되는 것인 방법.
- 제25항에 있어서, 선행 프라임 백신접종이 5T4 항원 폴리펩티드를 발현하는 아데노바이러스를 투여함으로써 제공되는 것인 방법.
- 제26항에 있어서, 아데노바이러스가 ChAdOx1인 방법.
- 제26항 또는 제27항에 있어서, 아데노바이러스가 1x108 내지 1x1012개 VP의 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제28항에 있어서, 아데노바이러스가 1x109 내지 1x1011개 VP의 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제29항에 있어서, 아데노바이러스가 1x1010개 VP의 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제20항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제 화합물을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제31항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제 화합물이 항-PD1 모노클로날 항체인 방법.
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