KR20210015077A - 신규 벤조퓨란 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20210015077A
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Abstract

본 출원은 신규 벤조퓨란 유도체 및 이의 용도에 관한 것으로서, 하기의 화학식 I로 표시되는 화합물, 용매화물, 입체 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다:
[화학식 I]

Description

신규 벤조퓨란 유도체 및 이의 용도{A novel benzofuran derivatives and uses thereof}
본 출원은 신규 벤조퓨란 유도체 및 이의 용도에 관한 것이다.
인돌아민 2,3-디옥시게나아제(Indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO), 예를 들어 인돌아민 2,3-디옥시게나아제 1(IDO 1)은 필수 아미노산인 L-트립토판에서 N-포르밀키뉴레닌(N-formylkynurenine)으로의 분해를 촉매하는 헴 함유 효소(heme-containing enzyme)의 패밀리이다. 상기 IDO 1은 트립토판의 분해에서 초기 단계 및 속도 제한 단계에 관여하는 것으로 알려져 있다.
상기 IDO 1은 다양한 생리적, 병리적 환경에서 면역 반응에 관여하는 중심 조절인자들 중 하나로 알려져 있다. 특히, 신경교종, 흑색종, 폐암, 난소암, 대장암을 포함하는 다양한 종양에서 IDO 1의 과발현이 보고된 바 있으며, 이러한 IDO 1의 과발현은 면역 감시(immunosurveillance)로부터 종양 세포의 도피(escape)를 가능하게 하는 것으로 여겨지고 있다. 실제로, IDO 1이 과발현된 암 환자의 경우 예후 및 생존율이 좋지 못하다는 결과는 이러한 사실들을 뒷받침해 주고 있다. 따라서, 현재 암의 예방 또는 치료를 위한 타겟으로서, IDO 1에 대한 많은 연구가 진행되고 있다
면역 항암제는 기존 항암제의 부작용을 극복한 항암제이다. 상기 면역 항암제는 암 환자들에게서 나타나는 인간 고유의 면역기능 이상에서 면역기능의 활성화를 촉진시키면서, 암 발생 부위에 대한 치유력을 높일 수 있다. 그러나, 이러한 면역 항암제는 단독 처리시 제한된 환자군에만 효과를 나타내고, 일부 환자군에서는 내성이 유도될 수 있다는 한계가 있다. 보고에 따르면, 종양의 미세환경에서는 PD-L1 뿐만 아니라, IDO 의 발현 증가 및 Treg의 침투가 함께 관찰된 바 있으며, 상기 면역요법에 의해 수반되는 tumor-induced IDO는 면역 항암제의 항종양 효과에 결정적인 장애 요인으로 작용할 수 있음이 보고된 바 있다. 따라서, 상기 면역 항암제와 IDO 저해제의 병용은 우수한 시너지를 낼 수 있다. 또한, IDO pathway의 저해로 면역 항암제에 대한 내성 발생률을 낮추고, immune check point로서의 부작용이 없어 높은 안전성을 보여줄 수 있다.
이러한 기술적 배경 하에서, IDO 1을 타겟으로 하는 암 치료제의 개발을 위한 다각적인 연구가 활발하게 진행되고 있으나(한국공개특허 10-2016-0146807), 아직은 미비한 실정이다.
일 양상은 인돌아민 2,3-디옥시게나아제 1에 대하여 저해 활성을 나타내는 신규 벤조퓨란 유도체를 제공하는 것이다.
다른 양상은 상기 벤조퓨란 유도체를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
또 다른 양상은 암의 예방 또는 치료를 위한 상기 벤조퓨란 유도체의 의약적 용도를 제공하는 것이다.
본 출원의 다른 목적 및 이점은 첨부한 청구범위 및 도면과 함께 하기의 상세한 설명에 의해 보다 명확해질 것이다. 본 명세서에 기재되지 않은 내용은 본 출원의 기술 분야 또는 유사한 기술 분야 내 숙련된 자이면 충분히 인식하고 유추할 수 있는 것이므로 그 설명을 생략한다.
본 출원에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 출원에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 출원의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 출원의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
일 양상은 하기 화학식 I의 화합물, 용매화물, 입체 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 I]
Figure pat00001
다른 양상은 상기 화학식 I의 화합물, 용매화물, 입체 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
일 양상에 따른 화학식 I의 화합물, 용매화물, 입체 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 인돌아민 2,3-디옥시게나아제 1의 효소 활성을 효과적으로 저해함으로써, 암의 치료, 예를 들어, 면역 항암제와의 병용 제제 등으로 적용될 수 있다.
따라서, 일 양상에 따른 화학식 I의 화합물, 용매화물, 입체 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 유효성분으로 활용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
일 양상은 하기의 화학식 I로 표시되는 화합물, 용매화물, 입체 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pat00002
상기 화학식 I에서,
n은 0 또는 1이고;
R1은 수소, 페닐, 또는 -W-(CH)m-X이거나, 벤조퓨란 고리 내 탄소 a와 융합하여 이들이 결합한 원자와 함께 6원의 아릴 고리를 형성하고, 여기서, W는 -(CH2)-, 또는 -(CH2O)-이며, m은 0 또는 1이고, X는 히드록시기, C1-C5 알킬기, C2-C5 알케닐기, C2-C5 알키닐기, 또는 C3-C8 사이클로알킬기이고;
Cy는 C3-C10 아릴, C4-C10 헤테로아릴, 또는 C3-C8 사이클로알킬기이고;
R2 및 R3는 독립적으로 수소, 할로젠, C1-C5 알킬기, C2-C5 알케닐기, C2-C5 알키닐기, C1-C3 할로알킬기, 또는 C1-C5 알콕시기이고; 및
R4는 수소, 할로젠, 페닐, 또는 -Y-(CH2)l-Z이고, 여기서, Y는 -O-, -(CH2)-, -(CH2O)-, -(CO)-, 또는 -(CONH)-이며, l은 0 또는 1이고, Z는 C1-C5 알킬기, C2-C5 알케닐기, C2-C5 알키닐기, C3-C8 사이클로알킬기, 페닐, 또는 C1-C5 알킬기로 치환된 C3-C8 헤테로사이클로알킬기이다.
본 명세서에서 용어, "할로젠"은 F, Cl, Br, 또는 I일 수 있다.
본 명세서에서 용어, "알킬"은 다른 언급이 없으면, 치환 또는 비치환될 수 있는, 직쇄형, 또는 분지형의 탄화수소 잔기를 의미한다. 상기 알킬기는 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 이소프로필, 이소부틸, 및 t-부틸과 같이 이들의 가능한 모든 이성질체들을 제한없이 포함할 수 있다.
본 명세서에서 용어, "알케닐"은 다른 언급이 없으면, 치환 또는 비치환될 수 있는, 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 알킬기를 의미한다. 상기 알케닐기는 예를 들면, 프로프-1-엔, 부트-1-엔, 부트-2-엔, 3-메틸부트-1-엔, 펜트-1-엔 등 일 수 있고, 이들의 가능한 모든 이성질체들을 제한없이 포함할 수 있다.
본 명세서에서 용어, "알키닐"은 다른 언급이 없으면, 치환 또는 비치환될 수 있는, 1개 이상의 삼중 결합을 함유하는 알킬기를 의미한다. 상기 알키닐기는 예를 들면, 프로프-1-인, 부트-1-인, 펜트-1-인 등일 수 있고, 이들의 가능한 모든 이성질체들을 제한없이 포함할 수 있다.
본 명세서에서 용어, "사이클로알킬"은 다른 언급이 없으면, 치환 또는 비치환될 수 있는, 치환 또는 비치환될 수 있는, 고리를 포함하는 명시된 수의 탄소원자를 일반적으로 갖는 포화 일환 및 다환 탄화수소 고리를 의미한다. 상기 사이클로알킬기는 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 사이클로헵틸 등일 수 있다.
본 명세서에서 용어, "헤테로사이클로알킬"은 다른 언급이 없으면, B, N, O, S, P(=O), Si 및 P로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릭의 치환 또는 비치환될 수 있는, 환상 알킬을 의미한다. 상기 헤테로사이클로알킬기는 예를 들면, 피페리딘일, 피페라진일, 모르폴리닐, 피롤리딘일, 티오모르폴린일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨릴, 또는 이와 유사한 그룹 등일 수 있다.
본 명세서에서 용어, "할로알킬"은 다른 언급이 없으면, 치환 또는 비치환될 수 있는, 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것을 의미한다. 용어, 할로겐 및 알킬은 전술한 바와 같다.
본 명세서에서 용어, "알콕시"는 다른 언급이 없으면, 치환 또는 비치환될 수 있는, 직쇄형, 또는 분지형 탄화수소 잔기가 산소로 연결된 것을 나타낸다. 상기 알콕시는 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 및 부톡시, 또는 이소프로폭시, 이소부톡시, 및 t-부톡시와 같이 이들의 가능한 모든 이성질체들을 제한없이 포함할 수 있다.
본 명세서에서 용어, "아릴"은 다른 언급이 없으면, 치환 또는 비치환될 수 있는 방향족 그룹을 나타내며, 예컨대 C3-C10 아릴, C3-C8 아릴, 또는 C3-C6 아릴을 포함하는 것일 수 있으며, 인접하는 탄소 원자 또는 적합한 이형 원자들 사이에서 이중 결합이 교대(공명)한다. 예를 들어, 페닐, 비페닐, 나프틸, 톨루일, 나프탈레닐, 또는 이들의 가능한 모든 이성질체들을 제한없이 포함할 수 있다.
본 명세서에서 용어, "헤테로아릴"은 다른 언급이 없으면 B, N, O, S, P(=O), Si 및 P로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 이상의, 치환 또는 비치환될 수 있는, 방향족 그룹을 의미할 수 있다.
본 명세서에서 용어, "내지"를 이용하여 표시된 수치 범위는 용어 "내지" 전과 후에 기재되는 수치를 각각 하한 및 상한으로서 포함하는 범위를 말한다.
본 명세서에서 용어, "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 량의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미할 수 있다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들일 수 있다.
본 명세서에서 용어, "입체 이성질체"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 광학적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미할 수 있고, 구체적으로, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 기하이성질체, 또는 형상이성질체일 수 있다.
본 명세서에서 용어, "유도체(derivative)"는 상기 화합물의 구조 일부를 다른 원자나 원자단으로 치환하여 얻어지는　화합물을 말한다.
또한, 상기 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용 가능한 염 형태로 사용될 수 있으며, 예를 들면 상기 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 히드록시말레산, 벤조산, 히드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 톨루엔술폰산 등으로부터 유도된 염일 수 있다.
상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은, 화학식 I의 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴등에 녹이고 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 이어서 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
일 구체예에서, R1은 수소, 페닐, 또는 -W-(CH)m-X이거나, 벤조퓨란 고리 내 탄소 a와 융합하여 이들이 결합한 원자와 함께 6원의 아릴 고리를 형성하고, 여기서, W는 -(CH2)-, 또는 -(CH2O)-이며, m은 0 또는 1이고, X는 히드록시기, C1-C3 알킬기, 또는 C3-C5 사이클로알킬기일 수 있다.
일 구체예에서, Cy는 C6-C8 아릴, C4-C6 헤테로아릴, 또는 C3-C8 사이클로알킬기이고; 상기 C6-C8 아릴에서, R2 및 R3는 독립적으로 수소, 할로젠, C1-C3 알킬기, C1-C3 할로알킬기, 또는 C1-C3 알콕시기이고; 및 R4는 수소, 할로젠, 페닐, 또는 -Y-(CH2)l-Z이고, 여기서, Y는 -O-, -(CH2)-, -(CH2O)-, -(CO)-, 또는 -(CONH)-이며, l은 0 또는 1이고, Z는 C1-C3 알킬기, C4-C6 사이클로알킬기, 페닐, 또는 C1-C3 알킬기로 치환된 C4-C6 헤테로사이클로알킬기일 수 있다.
일 구체예에서, Cy는 페닐, 티오펜일, 퓨란일, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸, 사이클로펜탄일이고; 상기 페닐에서, R2 및 R3는 독립적으로 수소, 할로젠, C1-C3 알킬기, C1-C3 할로알킬기, 또는 C1-C3 알콕시기이며; 및 R4는 수소, 할로젠, 페닐, 또는 -Y-(CH2)l-Z이고, 여기서, Y는 -O-, -(CH2)-, -(CH2O)-, -(CO)-, 또는 -(CONH)-이며, l은 0 또는 1이고, Z는 C1-C3 알킬기, C4-C6 사이클로알킬기, 페닐, 또는 C1-C3 알킬기로 치환된 피페리딘-1-일일 수 있다.
일 구체예에서, n은 0 또는 1이고; R1은 수소, 페닐, 또는 -W-(CH)m-X이거나, 벤조퓨란 고리 내 탄소 a와 융합하여 이들이 결합한 원자와 함께 6원의 아릴 고리를 형성하고, 여기서, W는 -(CH2)-, 또는 -(CH2O)-이며, m은 0 또는 1이고, X는 히드록시기, C1-C3 알킬기, 또는 C3-C5 사이클로알킬기이고; Cy는 C6-C8 아릴, O 또는 S 원자를 포함하는 C4-C6 헤테로아릴, 또는 C3-C8 사이클로알킬기이고; 상기 C6-C8 아릴에서, R2 및 R3는 독립적으로 수소, 할로젠, C1-C3 알킬기, C1-C3 할로알킬기, 또는 C1-C3 알콕시기이고; 및 R4는 수소, 할로젠, 페닐, 또는 -Y-(CH2)l-Z이고, 여기서, Y는 -O-, -(CH2)-, -(CH2O)-, -(CO)-, 또는 -(CONH)-이며, l은 0 또는 1이고, Z는 C1-C3 알킬기, C4-C6 사이클로알킬기, 페닐, 또는 C1-C3 알킬기로 치환된 피페리딘-1-일일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있다:
N-(3-브로모페닐)-N'-히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-N'-히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N'-히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
N-(4-클로로페닐)-N'-히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
N-(3,4-다이플루오로페닐)-N'-히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
N-(3-플루오로페닐)-N'-히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
N-(3-클로로페닐)-N'-히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
N'-히드록시-N-페닐벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-N'-히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
N'-히드록시-N-(2,4,5-트라이플루오로페닐)벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
N-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-N'-히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
N-(3,4-다이메틸페닐)-N'-히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
N'-히드록시-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
N-(3-아세틸페닐)-N'-히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
N-(사이클로헥실메틸)-3-(N'-히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미도)벤즈아미드;
N-([1,1'-바이페닐]-3-일)-N'-히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
N-벤질-3-(N'-히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미도)벤즈아미드;
N'-히드록시-N-(3-(4-메틸피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
N-(3-벤질페닐)-N'-히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
N'-히드록시-N-(3-페녹시페닐)벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
N-(3-부톡시페닐)-N'-히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
N'-히드록시-N-(3-(페녹시메틸)페닐)벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
N-(3-클로로벤질)-N'-히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
N-벤질-N'-히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-N'-히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
N'-히드록시-N-(티오펜-2-일메틸)벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
N-(퓨란-2-일메틸)-N'-히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
N-(사이클로프로필메틸)-N'-히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
N-사이클로부틸-N'-히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
N-사이클로펜틸-N'-히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
N-(3-브로모페닐)-N'-히드록시-2-(메톡시메틸)벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
N-(3-클로로페닐)-N'-히드록시-2-(메톡시메틸)벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
N-(3-플루오로페닐)-N'-히드록시-2-(메톡시메틸)벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
N-(3-브로모페닐)-N'-히드록시-2-(히드록시메틸)벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
N-(3-클로로페닐)-N'-히드록시-2-(히드록시메틸)벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
N-(3-플루오로페닐)-N'-히드록시-2-(히드록시메틸)벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
N-(3-브로모페닐)-2-((사이클로프로필메톡시)메틸)-N'-히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
N-(3-플루오로페닐)-2-((사이클로프로필메톡시)메틸)-N'-히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
2-((사이클로프로필메톡시)메틸)-N'-히드록시-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
N-(3-브로모페닐)-N'-히드록시-2-페닐벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
N-(3-클로로페닐)-N'-히드록시-2-페닐벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
N-(3-플루오로페닐)-N'-히드록시-2-페닐벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
N-(3-브로모페닐)-N'-히드록시다이벤조[b,d]퓨란-2-카르복스이미드아미드;
N-(3-클로로페닐)-N'-히드록시다이벤조[b,d]퓨란-2-카르복스이미드아미드;
N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-N'-히드록시다이벤조[b,d]퓨란-2-카르복스이미드아미드;
N-(3,5-다이메톡시페닐)-N'-히드록시다이벤조[b,d]퓨란-2-카르복스이미드아미드;
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N'-히드록시다이벤조[b,d]퓨란-2-카르복스이미드아미드; 및
N-(3-클로로벤질)-N'-히드록시다이벤조[b,d]퓨란-2-카르복스이미드아미드.
이하, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 제조방법에 대하여 상세하게 설명한다.
상기 화합물은 하기 반응식 1 또는 2에 대표적으로 도시된 방법에 따라 유기/의약 화학 기술 분야의 통상의 기술자에게 잘 알려진 화학적 변환을 이용하여 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00003
시약 및 반응 조건: (a) NEt3, NH2OH·HCl, CH2Cl2, rt, 16 h; (b) NCS, DMF, 50℃, 3 h; (c) primary amine, THF, rt, 16 h.
상기 반응식 1을 참조하여 보다 상세히 설명하면, 치환된 benzofuran-carboxaldehyde (1)로부터 핵심 치환기인 oxime을 얻을 수 있다. 출발물질 aldehyde에서 hydroxylamine과 nucleophilic addition 반응을 통해 hemiaminal을 형성할 수 있다. 이후, 연속적으로 dehydration이 진행되어 oxime을 형성할 수 있다. benzofuran-carboxaldehyde (1)를 CH2Cl2에서 hydroxylamine과 triethylamine을 첨가하여 상온에서 16시간 동안 교반하여 90 % 이상의 높은 수율로 oxime (2)을 얻을 수 있다. Oxime (2)에서 N-chlorosuccinimide (NCS)를 사용한 electrophilic addition을 진행하여 N-hydroxycarboximidoyl chloride (3)를 얻을 수 있다. Chlorination 진행 시 DMF 상에서 높은 온도로 가열하였을 때 수율이 좋지 않기 때문에 온도 조절을 통해 50℃로 가온하여 chlorination을 진행할 수 있다. N-hydroxycarboximidoyl chloride (3)의 불안정성을 고려하여 정제를 거친 뒤 합성을 진행할 수 있다. 이후, N-hydroxycarboximidoyl chloride (3)를 다양한 치환기가 있는 primary amine과 THF 에서 16시간 상온 교반으로 addition-elimination 반응을 통해 N-hydroxybenzofuran-5-carboximidamide (4)를 얻을 수 있다.
[반응식 2]
Figure pat00004
시약 및 반응 조건: (a) I2, MeOH, 20 % NH4OH, rt, 2 h; (b) propargyl alcohol, Pd(dppf)Cl2, DIPA, CuI, toluene/THF (2:1), 100℃, 10 h; (c) i) MeI, NaH, DMF, rt, 1 h ii) TBSCl, imidazole, , DMF, rt, 30 min iii) (chloromethyl)cyclopropane, NaH, DMF, rt, 12 h; (d) DIBAL-H, CH2Cl2, -10℃, 30 min; (e) NEt3, NH2OH·HCl, CH2Cl2, rt, 3 h; (f) NCS, DMF, 50℃, 3 h; (g) primary amine, THF, rt, 16 h; (h) TBAF, THF, rt, 1 h.
상기 반응식 2를 참조하여 보다 상세히 설명하면, 4-cyanophenol (1)을 MeOH 상에서 NH3 수용액과 iodine을 첨가하여 mono-iodination을 통해 4-hydroxy-3-iodobenzonitrile (2)를 얻을 수 있다. 4-hydroxy-3-iodobenzonitrile (2)에서 propargyl alcohol과의 Sonogashira coupling을 통해 acetylene을 생성함과 동시에 cyclization을 통해 benzofuran의 골격을 가지는 2-(hydroxymethyl)benzofuran-5-carbonitrile (3)을 얻을 수 있다. 이후 2-(hydroxymethyl)benzofuran-5-carbonitrile (3)에 DMF 상의 TBSCl 을 통해 TBS protection을 하여 합성을 진행할 수 있다. 또는 sodium hydride를 사용한 deprotonation을 실시한 후, (chloromethyl)cyclorpropane 또는 MeI를 사용하여 ether 화합물 (4)를 합성할 수 있다. 화합물 (4)를 DIBAL-H 와 CH2Cl2 상에서 -10℃의 온도로 30 분간 교반하여 nitrile group을 aldehyde 까지 환원시킨 후, 반응식 1과 동일하게 hydroxylamine과 반응하여 oxime (6)을 얻을 수 있다. 이후, N-chlorosuccinimide (NCS)를 사용한 chlorination을 진행하여 화합물 (7)을 합성할 수 있고 다양한 치환기가 있는 primary amine을 사용하여 치환 반응을 통해 화합물 (8)을 합성할 수 있다. 이후, TBS로 protection 된 alcohol (9) 인 경우, THF 상의 TBAF (Tetrabutylammonium fluoride)를 통해 deprotection하여 primary alcohol (10) 으로 반응을 진행할 수 있다.
다른 양상은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 용매화물, 입체 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 용어, "치료하는" 또는 "치료"는 질환을 저해하는 것, 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하거나 또는 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 저해하는 것 즉, 병리 및/또는 징후의 추가적인 발생을 막는 것, 또는 질환을 개선시키는 것, 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하거나 또는 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 개선시키는 것 즉, 병리 및/또는 징후를 반전시키는 것, 예컨대 질환 중증도를 감소시키는 것을 말한다.
본 명세서에서 용어, "예방하는" 또는 "예방"은 질환을 예방하는 것, 예를 들어 질환, 병태 또는 장애의 성향이 있을 수 있지만 질환의 병리 또는 징후를 아직 경험하지 않았거나 나타내지 않는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 예방하는 것을 말한다.
본 명세서에서 용어, "개체"는 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는, 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse), 개, 고양이, 말, 및 소 등의 포유류를 의미한다.
상기 약제학적 조성물에 의한 예방 또는 치료 대상 질병인, "암"은 세포가 정상적인 성장 한계를 무시하고 분열 및 성장하는 공격적(aggressive) 특성, 주위 조직에 침투하는 침투적(invasive) 특성 및 체내의 다른 부위로 퍼지는 전이적 (metastatic) 특성을 갖는 세포에 의한 질병을 총칭하는 의미이다. 상기 암으로는 예를 들어, 폐암, 유방암, 전립선암, 난소암, 자궁 내막암, 자궁경부암, 방광암, 두경부암, 신세포 암종, 식도암, 췌장암, 뇌암, 위장관암, 간암, 백혈병, 림프종, 흑색종, 다발성 골수종, 유윙 육종, 골육종, 결장직장암, 담관암, 융모막암종, 구강암, 신경모세포종, 피부암, 고환암, 기질종양, 생식세포종양, 또는 갑상선암일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
일 실시예에 따르면, 화학식 I로 표시되는 화합물, 용매화물, 입체 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 약제학적 조성물은 인돌아민 2,3-디옥시게나아제 1의 효소 활성을 저해함으로써, 암을 치료하는데 사용될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 통상적인 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 첨가제를 포함할 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 통상적인 방법에 따라 제제화할 수 있으며, 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 시럽, 에멀젼, 마이크로에멀젼 등의 다양한 경구 투여 형태 또는 근육내, 정맥내 또는 피하 투여와 같은 비경구 투여 형태로 제조될 수 있다.
상기 약제학적 조성물이 경구 제형의 형태로 제조되는 경우, 사용되는 첨가제 또는 담체의 예로는 셀룰로오스, 규산칼슘, 옥수수전분, 락토오스, 수크로스, 덱스트로스, 인산칼슘, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 젤라틴, 탈크, 계면활성제, 현탁제, 유화제, 희석제 등을 들 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물이 주사제의 형태로 제조되는 경우 상기 첨가제 또는 담체로는 물, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당수용액, 알콜, 글리콜, 에테르(예: 폴리에틸렌글리콜 400), 오일, 지방산, 지방산에스테르, 글리세라이드, 계면활성제, 현탁제, 유화제 등을 들 수 있다.
상기 약제학적 조성물의 투여량은 개체 또는 환자의 치료 또는 예방에 유효한 양으로서, 목적하는 바에 따라 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 경구 투여시는 활성성분을 기준으로 하루에 체중 1 kg당 0.01 내지 1000 mg, 보다 구체적으로는 0.1 내지 300 mg의 양으로 투여되도록, 비경구 투여시는 활성성분을 기준으로 하루에 체중 1 kg당 0.01 내지 100 mg, 보다 구체적으로는 0.1 내지 50 mg의 양으로 투여되도록 1 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다. 특정 개체 또는 환자에 대한 투여 용량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강 상태, 식이, 투여 시간, 투여 방법, 질환의 중증도 등의 여러 관련 인자에 비추어 결정되어야 하는 것이고 전문가에 의해 적절하 가감될 수 있는 것으로 이해되어야 하며, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것은 아니다. 관련 기술 분야의 통상의 기술을 갖는 의사 또는 수의사는 요구되는 제약 조성물의 유효량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 제약 조성물에 사용되는 본 발명의 화합물의 용량을 목적하는 치료효과를 당성하는데 요구되는 것보다 낮은 수준에서 출발하여, 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.
일 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 유효 성분으로서 치료 유효량의 일 구체예에 따른 화합물 중 적어도 하나를 단독으로, 또는 제약 담체와의 조합으로 포함하는 제약 조성물을 그의 범주내에 포함한다. 임의로, 일 실시예에 따른 화합물은 단독으로, 다른 구체예에 따른 화합물과 조합으로, 또는 하나 이상의 다른 치료제들, 예를 들어 항암제 또는 다른 제약 활성 물질과 동시에, 별도로, 또는 순차적으로 병용 투여될 수 있다. 상기 항암제로는 예를 들어, 항암제, 항혈관신생제(anti-angiogenesis agent), 항염증성제,및 면역 억제제 등이 있으며, 예를 들어, CTLA-4, PD-1, PD-L1 등 공지의 면역 관문 억제제를 포함하는 면역 항암제일 수 있다.
또한, 당해 기술분야에 공지된 바와 같이, IDO 억제제를 포함하는 다른 병용 요법 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 예를 들어, 국제 공개공보 제WO2015006520호를 참고하며, 이의 관련 전문은 본원에 인용된 목적 또는 청구 대상을 위해 참고로 포함될 수 있다.
다른 양상은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 용매화물, 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암의 예방 또는 치료방법; 암의 예방 또는 치료를 위한 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 용매화물, 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 의약적 용도; 및 암 치료제를 제조하기 위한 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 용매화물, 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 의약적 용도를 제공한다.
[실시예]
[실시예]
실시예 1: N -(3-브로모페닐)- N' -히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드의 제조
Figure pat00005
단계 1) 벤조퓨란-5-카브알데하이드 옥심의 제조
벤조퓨란-5-카보알데하이드(S1,4.7g)를 CH2Cl2(300mL)에 녹인 후, 여기에 NH2OH·HCl (5.4g)과 NEt3 (13.4mL)를 첨가하고 3시간 동안 상온에서 교반하였다. TLC를 통해 반응 진행을 확인한 후, 여기에 H2O를 첨가하고 EtOAc로 두 번 work-up 하여 유기층으로 생성물을 분리하였다. 얻은 유기층에 MgSO4를 첨가한 후 필터를 통해 유기층을 얻었다. 유기층을 감압 농축한 후 silica chromatography를 통해 EtOAc/Hexane 조건에서 벤조퓨란-5-카브알데하이드 옥심(S2, 4.6g)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.89-6.99 (m, 4H), 6.49-6.51 (m, 1H).
단계 2) N -하이드록시벤조퓨란-5-카브이미돌 클로라이드의 제조
상기 단계 1의 화합물(S2, 0.3g)을 DMF(10mL)에 녹인 후, 여기에 N-클로로숙신이미드(0.27g)를 첨가하고 3시간 동안 50℃에서 교반하였다. TLC를 통해 반응 진행을 확인한 후, 감압 농축하고 silica chromatography를 통해 EtOAc/Hexane 조건에서 N-히드록시벤조퓨란-5-카브이미돌 클로라이드(S3, 0.1g)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.89-6.99 (m, 4H), 6.49-6.51 (m, 1H).
단계 3) N -(3-브로모페닐)- N' -히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드의 제조
상기 단계 2의 화합물 (S3, 0.1g)을 THF(10 mL)에 녹인 후, 3-브로모아닐린(0.3mL)을 첨가하고 16시간 동안 상온에서 교반하였다. TLC를 통해 반응 진행을 확인한 후, 감압 농축하고 silica chromatography를 통해 EtOAc/Hexane 조건에서 N-(3-브로모페닐)-N'-히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드(1, 0.01g)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.89-6.99 (m, 4H), 6.49-6.51 (m, 1H).
실시예 2: N -(4-클로로-3-플루오로페닐)- N' -히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드의 제조
Figure pat00006
상기 실시예 1의 단계 3)에서 3-브로모아닐린 대신 4-클로로-3-플루오로아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 1.8, 8.6 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 0.6, 2.2 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 2.4, 10.4 Hz, 1H), 6.43 (m, 1H).
실시예 3: N -(3-클로로-4-플루오로페닐)- N' -히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드의 제조
Figure pat00007
상기 실시예 1의 단계 3)에서 3-브로모아닐린 대신 3-클로로-4-플루오로 아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 1.8, 8.6 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 0.8, 2.0 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 2.8, 6.4 Hz, 1H), 6.49 (m, 1H).
실시예 4: N -(4-클로로페닐)- N' -히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드의 제조
Figure pat00008
상기 실시예 1의 단계 3)에서 3-브로모아닐린 대신 4-클로로아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 2H), 6.78 (dd, J = 0.8, 2.0 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 2H).
실시예 5: N -(3,4-다이플루오로페닐)- N' -히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드의 제조
Figure pat00009
상기 실시예 1의 단계 3)에서 3-브로모아닐린 대신 3,4-다이플루오로 아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 1.8, 8.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.90 (ddd, J = 5.0, 15.1 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 2H), 6.53 (m, 1H), 6.43 (m, 1H).
실시예 6: N -(3-플루오로페닐)- N' -히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드의 제조
Figure pat00010
상기 실시예 1의 단계 3)에서 3-브로모아닐린 대신 3-플루오로아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.47 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 1.8, 8.6 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.05 (ddd, J = 4.3, 13.2 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 1.0, 2.2 Hz, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.46 (m, 1H), 6.38 (ddd, J = 2.3, 10.7 Hz, 1H).
실시예 7: N -(3-클로로페닐)- N' -히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드의 제조
Figure pat00011
상기 실시예 1의 단계 3)에서 3-브로모아닐린 대신 3-클로로아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하였다.
1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.72 (m, 2H), 6.63 (dd, J = 2.0, 2.0 Hz, 1H), 6.43 (ddd, J = 1.2, 2.4, 8.4 Hz, 1H).
실시예 8: N' -히드록시- N -페닐벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드의 제조
Figure pat00012
상기 실시예 1의 단계 3)에서 3-브로모아닐린 대신 아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.010 (s, 1H), 8.005 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
실시예 9: N -(3-브로모-4-플루오로페닐)- N' -히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드의 제조
Figure pat00013
상기 실시예 1의 단계 3)에서 3-브로모아닐린 대신 3-브로모-4-플루오로아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.08-7.12 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 0.8, 2.0 Hz, 1H), 6.57-6.60 (m, 1H).
실시예 10: N' -히드록시- N -(2,4,5-트라이플루오로페닐)벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드의 제조
Figure pat00014
상기 실시예 1의 단계 3)에서 3-브로모아닐린 대신 2,4,5-트라이플루오로아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하였다.
1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.91-7.00 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.49 (ddd, J = 8.0, 8.0, 16.0 Hz, 1H).
실시예 11: N -(4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)- N' -히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드의 제조
Figure pat00015
상기 실시예 1의 단계 3)에서 3-브로모아닐린 대신 4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하였다.
1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.86-6.92 (m, 2H),6.74-6.79 (m, 2H).
실시예 12: N -(3,4-다이메틸페닐)- N' -히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드의 제조
Figure pat00016
상기 실시예 1의 단계 3)에서 3-브로모아닐린 대신 3,4-다이메틸 아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.96 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.01 (s, 3H).
실시예 13: N' -히드록시- N -(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드의 제조
Figure pat00017
상기 실시예 1의 단계 3)에서 3-브로모아닐린 대신 3-(트라이플루오로메틸)아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.03-7.06 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 0.8, 2.4 Hz, 1H), 6.79-6.81 (m, 1H).
실시예 14: N -(3-아세틸페닐)- N' -히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드의 제조
Figure pat00018
상기 실시예 1의 단계 3)에서 3-브로모아닐린 대신 3-아세틸아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33-7.35 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.84 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H).
실시예 15: N -(사이클로헥실메틸)-3-( N' -히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미도)벤즈아미드의 제조
Figure pat00019
상기 실시예 1의 단계 3)에서 3-브로모아닐린 대신 3-아미노-N-(사이클로헥실 메틸)벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (brs, 1H), 8.68 (brs, 1H), 8.19 (dd, J = 5.6, 5.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 0.8, 2.0 Hz, 1H), 6.76 (m, 1H), 2.99 (dd, J = 6.4, 6.4 Hz, 2H), 1.59-1.66 (m, 5H), 1.42-1.47 (m, 1H), 1.06-1.20 (m, 3H), 0.81-0.87 (m, 2H).
실시예 16: N -([1,1'-바이페닐]-3-일)- N' -히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드의 제조
Figure pat00020
상기 실시예 1의 단계 3)에서 3-브로모아닐린 대신 3-페닐아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (brs, 1H), 8.68 (brs, 1H), 8.19 (dd, J = 5.6, 5.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 0.8, 2.0 Hz, 1H), 6.76 (m, 1H), 2.99 (dd, J = 6.4, 6.4 Hz, 2H), 1.59-1.66 (m, 5H), 1.42-1.47 (m, 1H), 1.06-1.20 (m, 3H), 0.81-0.87 (m, 2H).
실시예 17: N -벤질-3-( N' -히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미도)벤즈아미드의 제조
Figure pat00021
상기 실시예 1의 단계 3)에서 3-브로모아닐린 대신 3-아미노-N-벤질아미드을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 8.83 (dd, J = 6.0, 6.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20-7.36 (m, 8H), 7.09-7.13 (m, 1H), 6.96-6.97 (m, 1H), 6.72-6.74 (m, 1H), 4.37-4.44 (m, 2H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H).
실시예 18: N' -히드록시- N -(3-(4-메틸피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드의 제조
Figure pat00022
상기 실시예 1의 단계 3)에서 3-브로모아닐린 대신 (3-아미노페닐)(4-메틸피페리딘-1-일)메탄온을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 0.8, 2.4 Hz, 1H), 6.86-6.88 (m, 1H), 6.72-6.74 (m, 1H), 6.42 (dd, J = 1.6, 1.6 Hz, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 5.2 Hz, 1H), 1.39-1.57 (m, 2H), 1.04-1.06 (m, 1H), 0.47 (m, 1H).
실시예 19: N -(3-벤질페닐)- N' -히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드의 제조
Figure pat00023
상기 실시예 1의 단계 3)에서 3-브로모아닐린 대신 아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.03-7.07 (m, 3H), 6.96-7.00 (m, 2H), 6.81-6.83 (m, 2H), 6.60-6.64 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 3.63 (s, 2H).
실시예 20: N' -히드록시- N -(3-페녹시페닐)벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드의 제조
Figure pat00024
상기 실시예 1의 단계 3)에서 3-브로모아닐린 대신 3-페녹시아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.06-7.13 (m, 3H), 6.97-7.01 (m, 2H), 6.67-6.69 (m, 2H), 6.55-6.58 (m, 1H), 6.41-6.43 (m, 1H), 6.10 (dd, J = 2.0, 2.0 Hz, 1H).
실시예 21: N -(3-부톡시페닐)- N' -히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드의 제조
Figure pat00025
상기 실시예 1의 단계 3)에서 3-브로모아닐린 대신 3-부톡시벤젠아민을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 0.8, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.30-6.32 (m, 1H), 6.19-6.23 (m, 2H), 3.66 (dd, J = 6.4, 6.4 Hz, 1H), 1.45-1.52 (m, 2H), 1.23-1.31 (m, 2H), 0.82 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H).
실시예 22: N' -히드록시- N -(3-(페녹시메틸)페닐)벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드의 제조
Figure pat00026
상기 실시예 1의 단계 3)에서 3-브로모아닐린 대신 3-(페녹시메틸)벤젠아민을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.20-7.24 (m, 2H), 7.02-7.05 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 0.8, 2.0 Hz, 1H), 6.88-6.90 (m, 1H), 6.79-6.83 (m, 4H), 6.57-6.59 (m, 1H).
실시예 23: N -(3-클로로벤질)- N' -히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드의 제조
Figure pat00027
상기 실시예 1의 단계 3)에서 3-브로모아닐린 대신 (3-클로로페닐)메탄아민을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57-7.61 (m, 2H), 7.22-7.29 (m, 3H), 7.18 (brs, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.49 (dd, J = 6.0, 6.0 Hz, 1H).
실시예 24: N -벤질- N' -히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드의 제조
Figure pat00028
상기 실시예 1의 단계 3)에서 3-브로모아닐린 대신 페닐메탄아민을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11-7.33 (m, 4H), 6.97 (dd, J = 1.2, 2.4 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
실시예 25: N -(3-클로로-4-플루오로벤질)- N' -히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드의 제조
Figure pat00029
상기 실시예 1의 단계 3)에서 3-브로모아닐린 대신 (3-클로로-4-플루오로페닐)메탄아민을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58-7.60 (m, 2H), 7.23-7.31 (m, 3H), 7.06 (ddd, J = 2.0, 4.8, 8.4 Hz, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.52 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H).
실시예 26: N' -히드록시- N -(티오펜-2-일메틸)벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드의 제조
Figure pat00030
상기 실시예 1의 단계 3)에서 3-브로모아닐린 대신 티오펜-2-일메탄아민을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 4.9, 2.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.09 (dt, J = 2.9, 1.3 Hz, 1H), 7.07 - 6.97 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 4.9, 1.4 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 6.9 Hz, 2H).
실시예 27: N -(퓨란-2-일메틸)- N' -히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드의 제조
Figure pat00031
상기 실시예 1의 단계 3)에서 3-브로모아닐린 대신 퓨란-2-일메탄아민을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H), 6.33 (dt, J = 3.1, 1.7 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.12 - 5.99 (m, 1H), 4.14 (d, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 28: N -(사이클로프로필메틸)- N' -히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드의 제조
Figure pat00032
상기 실시예 1의 단계 3)에서 3-브로모아닐린 대신 사이클로프로필메탄아민을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.61 (dt, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.2, 1.0 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 0.86 - 0.73 (m, 1H), 0.37 - 0.24 (m, 2H), 0.07 - 0.06 (m, 2H).
실시예 29: N -사이클로부틸- N' -히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드의 제조
Figure pat00033
상기 실시예 1의 단계 3)에서 3-브로모아닐린 대신 사이클로부틸메탄아민을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.55 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.68 - 3.46 (m, 1H), 1.99 (ddqd, J = 20.0, 11.4, 8.7, 2.4 Hz, 4H), 1.63 - 1.41 (m, 1H), 1.32 (qt, J = 10.5, 8.2 Hz, 1H).
실시예 30: N -사이클로펜틸- N' -히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드의 제조
Figure pat00034
상기 실시예 1의 단계 3)에서 3-브로모아닐린 대신 사이클로펜틸메탄아민을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.53 (dt, J = 9.9, 6.6 Hz, 1H), 1.70 - 1.52 (m, 4H), 1.49 - 1.29 (m, 4H).
실시예 31: N -(3-브로모페닐)- N' -히드록시-2-(메톡시메틸)벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드의 제조
Figure pat00035
단계 1) 4-히드록시-3-아이오도벤조나이트릴의 제조
4-히드록시벤조나이트릴(S4, 9.0g)에 MeOH(189mL)와 20% NH4OH(189mL)의 용액에 첨가하였다. MeOH에 녹인 I2(23.9 g)를 상온에서 천천히 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. TLC를 통해 반응 진행을 확인한 후, 감압 농축을 한 뒤, 여기에 1N HCl을 천천히 첨가하였다. EtOAc로 두 번 work-up 해서 유기층으로 생성물을 분리하고, 이를 aq. NaHCO3, brine 으로 씻어준 뒤, 얻은 유기층에 MgSO4 를 넣은 후 필터를 통해 유기층을 얻었다. 유기층을 감압 농축한 후 silica chromatography를 통해 CH2Cl2/MeOH 조건에서 4-히드록시-3-아이오도벤조나이트릴(S5, 1.25g)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.89-6.99 (m, 4H), 6.49-6.51 (m, 1H).
단계 2) 2-(히드록시메틸)벤조퓨란-5-카보나이트릴의 제조
상기 단계 1의 화합물(S5, 6.5g)을 toluene/THF(2:1, 88mL) 에 녹인 후 Pd(dppf)Cl2(194mg), CuI(50mg), DIPA(13.3mL), propargyl alcohol (1.69mL)을 첨가하였다. 이후, 상기 용액을 100℃에서 12 시간 동안 가온 반응시켰다. TLC 를 통해 반응 진행을 확인한 후, 10% citric acid 를 넣어 주었다. 이후, 이를 CH2Cl2로 두 번 work-up 해서 유기층으로 생성물을 분리하고 10 % NaOH, brine 으로 씻어준 뒤, 얻은 유기층에 MgSO4를 넣은 후 필터를 통해 유기층을 얻었다. 감압 농축 이후, silica chromatography 를 통해 CH2Cl2/ether 조건에서 2-(히드록시메틸)벤조퓨란-5-카보나이트릴(S6, 2.7 g)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.89-6.99 (m, 4H), 6.49-6.51 (m, 1H).
단계 3) 2-(메톡시메틸)벤조퓨란-5-카보나이트릴의 제조
상기 단계 2의 화합물(S6, 0.7g)을 DMF(14mL)에 녹인 후, 0℃ 에서 sodium hydride 60% dispersion in mineral oil(0.32g), MeI(0.75 mL)를 넣고 1시간 동안 상온에서 교반하였다. TLC 를 통해 반응 진행을 확인한 후, aq. NH4Cl 을 첨가하였다. 이후, 이를 EtOAc로 두 번 work-up 해서 유기층으로 생성물을 분리하고 aq. NH4Cl, brine 으로 씻어준 뒤, 얻은 유기층에 MgSO4를 넣은 후 필터를 통해 유기층을 얻었다. 유기층을 감압 농축한 후 silica chromatography를 통해 EtOAc/Hexane 조건에서 2-(메톡시메틸)벤조퓨란-5-카보나이트릴(S7, 0.2g)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.89-6.99 (m, 4H), 6.49-6.51 (m, 1H).
단계 4) 2-(메톡시메틸)벤조퓨란-5-카보알데하이드의 제조
상기 단계 3의 화합물(S7, 0.75g)을 CH2Cl2(40mL)에 녹인 후, -10℃에서 DIBAL-H(1.0 M solution in hexane, 8mL)를 넣고 30 분 동안 교반하였다. TLC를 통해 반응 진행을 확인한 후, 10 % citric acid 를 넣어준 후 CH2Cl2로 두 번 work-up 해서 유기층으로 생성물을 분리하였다. 이후, 이를 brine으로 씻어준 뒤, 얻은 유기층에 MgSO4를 넣은 후 필터를 통해 유기층을 얻었다. 유기층을 감압 농축한 후, silica chromatography를 통해 CH2Cl2/EtOAc 조건에서 2-(메톡시메틸)벤조퓨란-5-카보알데하이드(S8, 0.18g)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.89-6.99 (m, 4H), 6.49-6.51 (m, 1H).
단계 5) 2-(메톡시메틸)벤조퓨란-5-카보알데하이드 옥심의 제조
상기 단계 3의 화합물(S8, 0.8g)를 CH2Cl2(20mL)에 녹인 후, 여기에 NH2OH·HCl(0.7g)과 NEt3(1.8 mL)를 첨가하고 12시간 동안 상온에서 교반하였다. TLC를 통해 반응 진행을 확인한 후, H2O를 첨가하고 EtOAc로 두 번 work-up 해서 유기층으로 생성물을 분리하였다. 얻은 유기층에 MgSO4를 넣은 후 필터를 통해 유기층을 얻었다. 유기층을 감압 농축한 후, silica chromatography를 통해 EtOAc/Hexane에서 2-(메톡시메틸)벤조퓨란-5-카보알데하이드 옥심(S9, 0.6g)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.89-6.99 (m, 4H), 6.49-6.51 (m, 1H).
단계 6) N -히드록시-2-(메톡시메틸)벤조퓨란-5-카보이미돌 클로라이드의 제조
상기 단계 5의 화합물(S9, 0.59g)을 DMF(10 mL) 에 녹인 후, N-클로로숙신이미드(0.42g)를 첨가하고 3시간 동안 50℃에서 교반하였다. TLC를 통해 반응 진행을 확인한 후, 감압 농축하고 silica chromatography를 통해 EtOAc/Hexane에서 N-히드록시-2-(메톡시메틸)벤조퓨란-5-카보이미돌 클로라이드(S10, 0.26g)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.89-6.99 (m, 4H), 6.49-6.51 (m, 1H).
단계 7) N -(3-브로모페닐)- N' -히드록시-2-(메톡시메틸)벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드의 제조
상기 단계 6의 화합물 (S10, 0.1g)를 THF(10mL)에 녹인 후, 3-브로모아닐린(0.2 mL)을 첨가하고 16시간 동안 상온에서 교반하였다. TLC를 통해 반응 진행을 확인한 후, 감압농축하고 silica chromatography를 통해 EtOAc/Hexane 조건에서 N-(3-브로모페닐)-N'-히드록시-2-(메톡시메틸)벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드(32, 0.04g)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.77-6.78 (m, 2H), 6.46-6.48 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.34 (s, 3H).
실시예 32: N -(3-클로로페닐)- N' -히드록시-2-(메톡시메틸)벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드의 제조
Figure pat00036
상기 실시예 31의 단계 7)에서 3-브로모아닐린 대신 3-브로모아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 32와 동일한 공정을 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.89-6.98 (m, 4H), 6.49-6.51 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.34 (s, 2H).
실시예 33: N -(3-플루오로페닐)- N' -히드록시-2-(메톡시메틸)벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드의 제조
Figure pat00037
상기 실시예 31의 단계 7)에서 3-브로모아닐린 대신 3-플루오로아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 31과 동일한 공정을 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.00-7.06 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.39-6.57 (m, 3H), 4.53 (s, 2H), 3.34 (s, 3H).
실시예 34: N -(3-브로모페닐)- N' -히드록시-2-(히드록시메틸)벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드의 제조
Figure pat00038
단계 1) 2-(((tert-부틸다이메틸실일)옥시)메틸)벤조퓨란-5-카보나이트릴의 제조
2-(히드록시메틸)벤조퓨란-5-카보나이트릴(S6, 0.6g)을 DMF(7mL)에 녹인 후, tert-부틸다이메틸실일 클로라이드(0.8g)와 이미다졸(0.72g)을 넣고 1시간 동안 상온에서 교반하였다. TLC를 통해 반응 진행을 확인한 후, aq. NH4Cl을 첨가하였다. 이후, 이를 EtOAc로 두 번 work-up 해서 유기층으로 생성물을 분리하고 aq. NH4Cl, brine 으로 씻어준 뒤, 얻은 유기층에 MgSO4를 넣은 후 필터를 통해 유기층을 얻었다. 유기층을 감압 농축한 후 silica chromatography를 통해 EtOAc/Hexane 조건에서 2-(((tert-부틸다이메틸실일)옥시)메틸)벤조퓨란-5-카보나이트릴(S11, 0.92g)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.89-6.99 (m, 4H), 6.49-6.51 (m, 1H).
단계 2) 2-(((tert-부틸다이메틸실일)옥시)메틸)벤조퓨란-5-카보알데하이드의 제조
상기 단계 1의 화합물을 CH2Cl2(32mL)에 녹인 후, 이를 -10℃에서 DIBAL-H (1.0 M solution in hexane, 4 mL)에 넣고 1 시간 동안 교반하였다. TLC 를 통해 반응 진행을 확인한 후, 여기에 10 % citric acid를 넣어준 후 CH2Cl2로 두 번 work-up 해서 유기층으로 생성물을 분리하고 brine 으로 씻어주었다. 이후, 유기층에 MgSO4를 넣은 후 필터를 통해 유기층을 얻었다. 유기층을 감압 농축한 후, silica chromatography를 통해 CH2Cl2/EtOAc 조건에서, 2-(((tert-부틸다이메틸실일)옥시)메틸)벤조퓨란-5-카보알데하이드(S12, 0.83g)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.89-6.99 (m, 4H), 6.49-6.51 (m, 1H).
단계 3) 2-(((tert-부틸다이메틸실일)옥시)메틸)벤조퓨란-5-카보알데하이드 옥심의 제조
상기 단계 2의 화합물(S12, 1.2g) 을 CH2Cl2(21mL)에 녹인 후, 여기에 NH2OH·HCl (0.86g)과 NEt3 (2.3mL)를 첨가하고 12시간 동안 상온에서 교반하였다. TLC 를 통해 반응 진행을 확인한 후, 여기에 H2O를 첨가하고 EtOAc로 두 번 work-up 해서 유기층으로 생성물을 분리하였다. 얻은 유기층에 MgSO4를 넣은 후 필터를 통해 유기층을 얻었다. 유기층을 감압 농축한 후 silica chromatography를 통해 EtOAc/Hexane 조건에서 2-(((tert-부틸다이메틸실일)옥시)메틸)벤조퓨란-5-카보알데하이드 옥심(S13, 1.2g)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.89-6.99 (m, 4H), 6.49-6.51 (m, 1H).
단계 4) 2-(((tert-부틸다이메틸실일)옥시)메틸)- N -히드록시벤조퓨란-5-카보이미돌 클로라이드의 제조
상기 단계 3의 화합물(S13, 1.2g)을 DMF(8mL)에 녹인 후, N-클로로숙신이미드(0.58g)를 첨가하고 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. TLC를 통해 반응 진행을 확인한 후, 이를 감압 농축하고 silica chromatography를 통해 EtOAc/Hexane 조건에서 2-(((tert-부틸다이메틸실일)옥시)메틸)-N-히드록시벤조퓨란-5-카보이미돌(S14, 0.54 g)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.89-6.99 (m, 4H), 6.49-6.51 (m, 1H).
단계 5) N -(3-브로모페닐)-2-(((tert-부틸다이메틸실일)옥시)메틸)- N' -히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드의 제조
상기 단계 4의 화합물(S14, 0.1g)을 THF(5mL)에 녹인 후, 3-브로모아닐린(0.16mL)을 첨가 하고 16시간 동안 상온에서 교반하였다. TLC를 통해 반응 진행을 확인한 후, 감압 농축하고 silica chromatography 를 통해 EtOAc/Hexane 조건에서 N-(3-브로모페닐)-2-(((tert-부틸다이메틸실일)옥시)메틸)-N'-히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드(S15, 0.01g)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.77-6.78 (m, 2H), 6.46-6.48 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.34 (s, 3H).
단계 6) N -(3-브로모페닐)- N' -히드록시-2-(히드록시메틸)벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드의 제조
상기 단계 5의 화합물(S15, 0.01g)을 THF(1mL)에 녹인 후, 여기에 테트라부틸암모니움 플루오라이드 용액(1.0 M in THF, 0.3 mL)을 첨가 하고 30분 동안 상온에서 교반하였다. TLC를 통해 반응 진행을 확인한 후, 여기에 aq. NH4Cl을 첨가하였다. 이후, 이를 EtOAc로 두 번 work-up 해서 유기층으로 생성물을 분리하고 brine 으로 씻어준 뒤, 얻은 유기층에 MgSO4 를 넣은 후 필터를 통해 유기층을 얻었다. 유기층을 감압 농축한 후 silica chromatography 를 통해 EtOAc/Hexane 조건에서 N-(3-브로모페닐)-N'-히드록시-2-(히드록시메틸)벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드(35, 0.005g)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.34 (m, 1H), 7.32-7.34 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.78-6.87 (m, 3H), 6.61 (m, 1H), 6.48 (ddd, J = 1.2, 2.0, 7.6 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H).
실시예 35: N -(3-클로로페닐)- N' -히드록시-2-(히드록시메틸)벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드의 제조
Figure pat00039
상기 실시예 34의 단계 5)에서 3-브로모아닐린 대신 3-클로로아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 34와 동일한 공정을 수행하였다.
1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.88-6.94 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.44 (ddd, J = 2.4, 8.4, 8.4 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.28 (ddd, J = 2.0, 2.0, 10.8 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H).
실시예 36: N -(3-플루오로페닐)- N' -히드록시-2-(히드록시메틸)벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드의 제조
Figure pat00040
상기 실시예 34의 단계 5)에서 3-브로모아닐린 대신 3-플루오로아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 34와 동일한 공정을 수행하였다.
1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 6.66-6.67 (m, 2H), 6.49 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H).
실시예 37: N -(3-브로모페닐)-2-((사이클로프로필메톡시)메틸)- N' -히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드의 제조
Figure pat00041
단계 1) 2-((사이클로프로필메톡시)메틸)벤조퓨란-5-카보나이트릴의 제조
2-(히드록시메틸)벤조퓨란-5-카보나이트릴(S6, 0.5g)을 DMF(6mL)에 녹인 후, 0℃에서 sodium hydride 60% dispersion in mineral oil(0.28g), (chloromethyl)cyclopropane(0.4 mL)를 넣고 13시간 동안 상온에서 교반하였다. TLC를 통해 반응 진행을 확인한 후, 여기에 aq. NH4Cl을 첨가하였다. 이후, 이를 EtOAc로 두 번 work-up 해서 유기층으로 생성물을 분리하고 aq. NH4Cl, brine 으로 씻어준 뒤, 얻은 유기층에 MgSO4를 넣은 후 필터를 통해 유기층을 얻었다. 유기층을 감압 농축한 후 silica chromatography를 통해 EtOAc/Hexane 조건에서 ) 2-((사이클로프로필메톡시)메틸)벤조퓨란-5-카보나이트릴(S16, 0.28g)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.89-6.99 (m, 4H), 6.49-6.51 (m, 1H).
단계 2) 2-((사이클로프로필메톡시)메틸)벤조퓨란-5-카보알데하이드의 제조
상기 단계 1의 화합물(S16, 0.46g)을 CH2Cl2(20mL)에 녹인 후, 0℃에서 DIBAL-H (1.0 M solution in hexane, 3mL)를 넣고 1 시간 동안 교반하였다. TLC 를 통해 반응 진행을 확인한 후, 여기에 10 % citric acid 를 넣어준 후 CH2Cl2 로 두 번 work-up 해서 유기층으로 생성물을 분리하고 brine 으로 씻어주었다. 이후, 얻은 유기층에 MgSO4를 넣은 후 필터를 통해 유기층을 얻었다. 유기층을 감압 농축한 후, silica chromatography를 통해 CH2Cl2/EtOAc 조건에서 2-((사이클로프로필메톡시)메틸)벤조퓨란-5-카보알데하이드(S17, 0.4g)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.89-6.99 (m, 4H), 6.49-6.51 (m, 1H).
단계 3) 2-((사이클로프로필메톡시)메틸)벤조퓨란-5- 카보알데하이드 옥심의 제조
상기 단계 2의 화합물(S17, 0.4g)을 CH2Cl2(9 mL)에 녹인 후, 여기에 NH2OH·HCl (0.36 g)과 NEt3(1 mL)를 첨가하고 12시간 동안 상온에서 교반하였다. TLC를 통해 반응 진행을 확인한 후, 여기에 H2O를 첨가하고 EtOAc 로 두 번 work-up 해서 유기층으로 생성물을 분리하였다. 얻은 유기층에 MgSO4 를 넣은 후 필터를 통해 유기층을 얻었다. 유기층을 감압 농축한 후 silica chromatography 를 통해 CH2Cl2/EtOAc 조건에서 생성물 2-((사이클로프로필메톡시)메틸)벤조퓨란-5-카보알데하이드 옥심(S18, 0.37g)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.89-6.99 (m, 4H), 6.49-6.51 (m, 1H).
단계 4) N -(3-브로모페닐)-2-((사이클로프로필메톡시)메틸)- N' -히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드의 제조
상기 단계 3의 화합물(S18, 0.43g)을 CH2Cl2(35 mL)에 녹인 후, 여기에 0℃에서 NaOCl(11 mL), NEt3(0.49 mL)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. TLC 를 통해 반응 진행을 확인한 후, 여기에 H2O를 첨가하고 EtOAc로 두 번 work-up 해서 유기층으로 생성물을 분리하였다. 얻은 유기층에 MgSO4 를 넣은 후 필터를 통해 유기층을 얻었다. 이후, 유기층을 감압농축하고 추가 정제없이 다음반응을 진행하였다. 반응 혼합물을 THF (5 mL) 에 녹인 후, 여기에 3-브로모아닐린(1.0mL)을 첨가하고 16시간 동안 상온에서 교반하였다. TLC 를 통해 반응 진행을 확인한 후, 감압 농축하고 silica chromatography를 통해 CH2Cl2/Hexane 조건에서 N-(3-브로모페닐)-2-((사이클로프로필메톡시)메틸)-N'-히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드(38, 0.25g)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.65 (dd, J = 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.43 (dt, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.00 - 6.84 (m, 4H), 6.77 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.57 (ddd, J = 7.8, 2.2, 1.2 Hz, 1H), 4.66 - 4.58 (m, 3H), 3.39 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.11 - 1.02 (m, 1H), 0.56 - 0.48 (m, 2H), 0.20 (dt, J = 5.9, 4.4 Hz, 2H).
실시예 38: N -(3-플루오로페닐)-2-((사이클로프로필메톡시)메틸)- N' -히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드의 제조
Figure pat00042
상기 실시예 37의 단계 4)에서 3-브로모아닐린 대신 3-플루오로아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 37과 동일한 공정을 수행하였다.
1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.67 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.02 (td, J = 8.2, 6.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.55 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.50 - 6.36 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.40 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.07 (tt, J = 8.9, 3.8 Hz, 1H), 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 0.56 - 0.50 (m, 2H), 0.22 (dt, J = 6.2, 4.4 Hz, 2H).
실시예 39: 2-((사이클로프로필메톡시)메틸)- N' -히드록시- N -(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드의 제조
Figure pat00043
상기 실시예 37의 단계 4)에서 3-브로모아닐린 대신 3-트리플루오로메틸아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 37과 동일한 공정을 수행하였다.
1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.67 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.39 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.11 - 1.02 (m, 1H), 0.56 - 0.50 (m, 2H), 0.21 (dt, J = 6.2, 4.6 Hz, 2H).
실시예 40: N -(3-브로모페닐)- N' -히드록시-2-페닐벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드의 제조
Figure pat00044
단계 1) 2-페닐벤조퓨란-5-카보나이트릴의 제조
4-히드록시-3-아이오도벤조나이트릴(S5, 0.1g)을 toluene/THF(2:1, 1.4 mL)에 녹인 후 Pd(dppf)Cl2(3mg), CuI(0.8mg), DIPA(0.2mL), 페닐 아세틸렌(0.05mL)을 첨가하였다. 상기 용액을 100℃에서 12 시간 동안 가온 반응시켰다. TLC를 통해 반응 진행을 확인한 후, 여기에 10 % citric acid를 넣어준 후 이를 CH2Cl2로 두 번 work-up 해서 유기층으로 생성물을 분리하고 10 % NaOH, brine으로 씻어주었다. 얻은 유기층에 MgSO4를 넣은 후 필터를 통해 유기층을 얻었다. 유기층을 감압 농축한 후, silica chromatography를 통해 CH2Cl2/ether 조건에서 2-페닐벤조퓨란-5-카보나이트릴(S19, 0.07 g)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.89-6.99 (m, 4H), 6.49-6.51 (m, 1H).
단계 2) 2-페닐벤조퓨란-5-카보알데하이드의 제조
상기 단계 2의 화합물(S19, 0.07g)을 CH2Cl2(4 mL)에 녹인 후, 0℃에서 DIBAL-H(1.0 M solution in hexane, 0.5 mL)를 넣고 30분 동안 교반하였다. TLC 를 통해 반응 진행을 확인한 후, 여기에 10 % citric acid 를 넣어준 후 CH2Cl2 로 두 번 work-up 해서 유기층으로 생성물을 분리하고 brine으로 씻어주었다. 얻은 유기층에 MgSO4를 넣은 후 필터를 통해 유기층을 얻었다. 유기층을 감압 농축한 후, silica chromatography를 통해 CH2Cl2/ether 조건에서 2-페닐벤조퓨란-5-카보알데하이드(S20, 0.06g)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.89-6.99 (m, 4H), 6.49-6.51 (m, 1H).
단계 3) 2-((사이클로프로필메톡시)메틸)벤조퓨란-5-카보알데하이드 옥심의 제조
상기 단계 3의 화합물(S20, 0.2g)을 CH2Cl2(5mL)에 녹인 후, 여기에 NH2OH·HCl(0.15g)과 NEt3(0.4 mL)를 첨가하고 4시간 동안 상온에서 교반하였다. TLC를 통해 반응 진행을 확인한 후, 여기에 H2O 를 첨가하고 EtOAc로 두 번 work-up 해서 유기층으로 생성물을 분리하였다. 얻은 유기층에 MgSO4를 넣은 후 필터를 통해 유기층을 얻었다. 유기층을 감압 농축한 후 silica chromatography를 통해 EtOAc/Hexane 조건에서 생성물 2-((사이클로프로필메톡시)메틸)벤조퓨란-5-카보알데하이드 옥심(S21, 0.08g)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.89-6.99 (m, 4H), 6.49-6.51 (m, 1H).
단계 4) N -(3-브로모페닐)- N' -히드록시-2-페닐벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드의 제조
상기 단계 4의 화합물(S21, 0.08g)을 CH2Cl2(8mL)에 녹인 후, 여기에 0℃에서 NaOCl(3 mL), NEt3(0.1mL)을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. TLC 를 통해 반응 진행을 확인한 후, 여기에 H2O를 첨가하고 CH2Cl2로 두 번 work-up 해서 유기층으로 생성물을 분리하였다. 얻은 유기층에 MgSO4를 넣은 후 필터를 통해 유기층을 얻었다. 유기층을 감압농축하고 추가 정제없이 다음 반응을 진행하였다. 반응 혼합물을 THF(5mL)에 녹인 후, 여기에 3-브로모아닐린(1.0 mL)을 첨가하고 24시간 동안 상온에서 교반하였다. TLC를 통해 반응 진행을 확인한 후, 감압 농축하고 silica chromatography를 통해 CH2Cl/EtOAc 조건에서 N-(3-브로모페닐)-N'-히드록시-2-페닐벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드(41, 0.02 g)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.96 - 7.86 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 3H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.22 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.04 - 6.89 (m, 3H), 6.62 (ddd, J = 7.7, 2.2, 1.3 Hz, 1H).
실시예 41: N -(3-클로로페닐)- N' -히드록시-2-페닐벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드의 제조
Figure pat00045
상기 실시예 40의 단계 4)에서 3-브로모아닐린 대신 3-클로로아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 40과 동일한 공정을 수행하였다.
1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.57 - 7.43 (m, 3H), 7.45 - 7.32 (m, 2H), 7.21 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 7.9, 2.1, 0.9 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.58 (ddd, J = 8.1, 2.2, 0.9 Hz, 1H).
실시예 42: N -(3-플루오로페닐)- N' -히드록시-2-페닐벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드의 제조
Figure pat00046
상기 실시예 40의 단계 4)에서 3-브로모아닐린 대신 3-플루오로아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 40과 동일한 공정을 수행하였다.
1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.94 - 7.87 (m, 2H), 7.72 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 3H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.05 (dt, J = 8.8, 7.4 Hz, 1H), 6.58 (td, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.53 - 6.42 (m, 2H).
실시예 43: N -(3-브로모페닐)- N' -히드록시다이벤조[ b , d ]퓨란-2-카르복스이미드아미드의 제조
Figure pat00047
단계 1) 다이벤조[b,d]퓨란-2-카보알데하이드 옥심의 제조
다이벤조[b,d]퓨란-2-카보알데하이드(S22, 1.0g)을 MeOH(50mL)에 녹인 후, NH2OH(1.4mL)과 NEt3(3.2mL)를 첨가하고 3 시간 동안 75℃에서 교반하였다. TLC 를 통해 반응 진행을 확인한 후, 이를 감압농축한 뒤, 여기에 H2O를 첨가하고 EtOAc로 두 번 work-up 해서 유기층으로 생성물을 분리하였다. 얻은 유기층에 MgSO4를 넣은 후 필터를 통해 유기층을 얻었다. 유기층을 감압 농축한 후 silica chromatography를 통해 EtOAc/Hexane 조건에서 다이벤조[b,d]퓨란-2-카보알데하이드 옥심(S23, 1.2 g)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.89-6.99 (m, 4H), 6.49-6.51 (m, 1H).
단계 2) N -히드록시다이벤조[b,d]퓨란-2-카브이미돌 클로라이드의 제조
상기 단계 1의 화합물(S23, 1.2g)을 DMF(10mL)에 녹인 후, 여기에 N-클로로숙신이미드(0.83 g)를 첨가하고, 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. TLC 를 통해 반응 진행을 확인한 후, 여기에 H2O를 첨가하고 EtOAc로 두 번 work-up 해서 유기층으로 생성물을 분리하였다. 얻은 유기층에 MgSO4 를 넣은 후 필터를 통해 유기층을 얻었다. 얻은 화합물 N-히드록시다이벤조[b,d]퓨란-2-카브이미돌 클로라이드(S24, quant.)는 정제 없이 다음 반응을 진행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.89-6.99 (m, 4H), 6.49-6.51 (m, 1H).
단계 3) N -(3-브로모페닐)- N' -히드록시다이벤조[ b , d ]퓨란-2-카르복스이미드아미드의 제조
상기 단계 2의 화합물(S24, 0.2g)을 THF(5mL)에 녹인 후, 여기에 3-브로모아닐린(0.09mL)을 첨가하고 16시간 동안 상온에서 교반하였다. TLC를 통해 반응 진행을 확인한 후, 이를 감압농축하고 silica chromatography를 통해 EtOAc/Hexane 조건에서 생성물 N-(3-브로모페닐)-N'-히드록시다이벤조[b,d]퓨란-2-카르복스이미드아미드(44, 0.01g)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67-7.73 (m, 2H), 7.49-7.57 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 6.89-6.98 (m, 3H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
실시예 44: N -(3-클로로페닐)- N' -히드록시다이벤조[ b , d ]퓨란-2-카르복스이미드아미드의 제조
Figure pat00048
상기 실시예 43의 단계 3)에서 3-브로모아닐린 대신 3-클로로아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 43과 동일한 공정을 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.68-7.74 (m, 2H), 7.50-7.57 (m, 2H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.77-6.83 (m, 2H), 6.51 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H).
실시예 45: N -(3-브로모-4-플루오로페닐)- N' -히드록시다이벤조[ b , d ]퓨란-2-카르복스이미드아미드의 제조
Figure pat00049
상기 실시예 43의 단계 3)에서 3-브로모아닐린 대신 3-브로모-4-플루오로아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 43과 동일한 공정을 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67-7.74 (m, 2H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.02-7.08 (m, 2H), 6.54-6.58 (m, 1H).
실시예 46: N -(3,5-다이메톡시페닐)- N' -히드록시다이벤조[ b , d ]퓨란-2-카르복스이미드아미드의 제조
Figure pat00050
상기 실시예 43의 단계 3)에서 3-브로모아닐린 대신 3,5-다이메톡시아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 43과 동일한 공정을 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.67-7.73 (m, 2H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.39-7.43 (m, 1H), 5.92 (dd, J = 2.0, 2.0 Hz, 1H), 5.86 (m, 2H), 3.47 (s, 6H).
실시예 47: N -(3-클로로-4-플루오로페닐)- N' -히드록시다이벤조[ b , d ]퓨란-2-카르복스이미드아미드의 제조
Figure pat00051
상기 실시예 43의 단계 3)에서 3-브로모아닐린 대신 3-클로로-4-플루오로아닐린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 43과 동일한 공정을 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.67-7.73 (m, 2H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.8, 6.4 Hz, 1H), 6.50-6.54 (m, 1H).
실시예 48: N -(3-클로로벤질)- N' -히드록시다이벤조[ b , d ]퓨란-2-카르복스이미드아미드의 제조
Figure pat00052
상기 실시예 43의 단계 3)에서 3-브로모아닐린 대신 (3-클로로페닐)메탄아민을사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 43과 동일한 공정을 수행하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.68-7.73 (m, 2H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.21-7.29 (m, 3H), 7.03-7.05 (m, 1H), 6.59 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
[시험예]
시험예 1. 인돌아민-2,3-디옥시게나아제 1(IDO 1)에 대한 효소 활성 저해 효과 확인
(1.1) Recombinant human IDO 1 효소 활성 저해 효과 평가
Assay buffer(100 mM KPO4, 0.01% Triton X-100)에 최종 농도 100μg/ml catalase, 20mM ascorbic acid, 10μM methylene blue를 준비하여 96 well microplate에 분주하였다. 상기 실시예의 화합물들은 최종 처리 농도 10μM, 30μM, 100μM(1.5% DMSO)에 맞추어 assay buffer에 준비한 후, 이를 상기 96 well microplate에 분주하였다. Recombinant human IDO 1 (BPS bioscience, Cat #: 71182)는 assay buffer에 최종 농도 1.5μg/ml가 되도록 준비하여 25℃에서 30분 간 pre-incubation 시작하였다. rhIDO의 희석 및 분주는 모두 아이스 위에서 진행하였다. 효소를 첨가하지 않고 반응시킨 군을 Blank control로 포함되도록 설정하였다. 이후, 최종 농도 100μM L-tryptophan을 첨가하여 25℃에서 90분간 incubation하여 효소 반응을 개시하였다. 20μl 30% TCA (Trichloroacetic acid)를 첨가하여 반응을 정지시키고, 65℃에서 15분간 incubation하였다. 이후, 이를 3,000 xg에서 10분 간 원심 분리한 후, 상등액 100μl를 새로운 96 well plate로 옮겼다. 이후, 상등액과 동량 (100μl)의 Ehrlich’s reagent (Acetic acid에 녹인 2% p-dimethylaminobenzaldehyde)를 첨가하여 5분간 반응시켰다. 이후, microplate reader 480 nm 에서 흡광도를 측정하여 발색 수준을 평가하였고, 이에 기초하여 IC50를 산출하였다.
(1.2) HeLa 세포에서 IDO 1 효소활성 저해 효과 측정
자궁암 세포주 HeLa (KCLB No.10002)를 10% FBS, 1% Pen/Strep이 첨가된 DMEM (SH30243.01, Hyclone) 배양액에서 37℃, 5% CO2 조건으로 유지시켰다. 상기 실시예의 화합물들의 IDO 효소 활성 저해 효과 측정을 위해 상기 세포주는 1.5 x 104 cells의 세포 수로 96 well cell culture plate에 플레이팅하고, 여기에 50ng/ml IFN-γ을 24시간 동안 첨가하였다. 이로부터 24시간 후 DMEM (SH30284.01, Hyclone)에 10% FBS, 1% Pen/Strep가 포함된 배양액으로 기존 배양액과 교체한 후, 최종 처리 농도 10 μM, 30 μM, 100 μM (1.5% DMSO)에 맞추어 상기 화합물을 첨가한 뒤, 이를 24 시간 동안 추가 배양하였다. 이후, Tissue culture plate 각 well의 배양 상층액 100 μl 를 96 well plate로 옮긴 뒤, 20μl 30% TCA(Trichloroacetic acid)를 첨가하여 65℃에서 15분간 incubation하였다. 이후, 이를 3,000 xg에서 10분 간 원심 분리한 뒤, 상등액 100 μl를 새로운 96well plate로 옮겼다. 이후, 상등액과 동량(100μl)의 Ehrlich’s reagent(Acetic acid에 녹인 2% p-dimethylaminobenzaldehyde)를 첨가하여 5분간 반응시켰다. 이후, microplate reader 480 nm 에서 흡광도를 측정하여 발색 수준을 평가하였고, 이에 기초하여 IC50를 산출하였다.
(1.3) 시험 결과
상기 실시예 1 내지 48에서 제조된 화합물의 IDO 1 효소 활성 저해 효과를 평가하였으며, 그 결과는 하기 표 1에 나타낸 바와 같다.
실시예 IDO (IC 50 ,μM) 실시예 IDO (IC 50 ,μM)
Enzyme Hela cell Enzyme Hela cell
1 A A 25 C C
2 C C 26 C C
3 B A 27 C C
4 C C 28 C C
5 C C 29 C C
6 C C 30 C C
7 A A 31 A A
8 C C 32 A A
9 A A 33 B B
10 B C 34 A A
11 A A 35 B B
12 C C 36 A A
13 A A 37 A B
14 C C 38 A B
15 C C 39 A C
16 C C 40 A B
17 C C 41 A C
18 C C 42 C C
19 C C 43 A C
20 C C 44 A B
21 C C 45 A C
22 C C 46 C C
23 C B 47 B C
24 C C 48 B C
한편, 상기 표 1에서 IC50 결과의 분류 범위는 다음과 같다.
- 분류 범위 A: IC50 ≤3uM
- 분류 범위 B: 3uM < IC50 ≤10 uM
- 분류 범위 C: IC50 > 10uM
상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 실시예 1 내지 48의 화합물은 IDO 1 효소에 대하여 우수한 저해 활성을 나타내었다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (11)

  1. 화학식 I의 화합물, 용매화물, 입체 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pat00053

    상기 화학식 I에서,
    n은 0 또는 1이고;
    R1은 수소, 페닐, 또는 -W-(CH)m-X이거나, 벤조퓨란 고리 내 탄소 a와 융합하여 이들이 결합한 원자와 함께 6원의 아릴 고리를 형성하고, 여기서, W는 -(CH2)-, 또는 -(CH2O)-이며, m은 0 또는 1이고, X는 히드록시기, C1-C5 알킬기, C2-C5 알케닐기, C2-C5 알키닐기, 또는 C3-C8 사이클로알킬기이고;
    Cy는 C3-C10 아릴, C4-C10 헤테로아릴, 또는 C3-C8 사이클로알킬기이고;
    R2 및 R3는 독립적으로 수소, 할로젠, C1-C5 알킬기, C2-C5 알케닐기, C2-C5 알키닐기, C1-C3 할로알킬기, 또는 C1-C5 알콕시기이고; 및
    R4는 수소, 할로젠, 페닐, 또는 -Y-(CH2)l-Z이고, 여기서, Y는 -O-, -(CH2)-, -(CH2O)-, -(CO)-, 또는 -(CONH)-이며, l은 0 또는 1이고, Z는 C1-C5 알킬기, C2-C5 알케닐기, C2-C5 알키닐기, C3-C8 사이클로알킬기, 페닐, 또는 C1-C5 알킬기로 치환된 C3-C8 헤테로사이클로알킬기이다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    R1은 수소, 페닐, 또는 -W-(CH)m-X이거나, 벤조퓨란 고리 내 탄소 a와 융합하여 이들이 결합한 원자와 함께 6원의 아릴 고리를 형성하고, 여기서, W는 -(CH2)-, 또는 -(CH2O)-이며, m은 0 또는 1이고, X는 히드록시기, C1-C3 알킬기, 또는 C3-C5 사이클로알킬기인 것인, 화학식 I의 화합물, 용매화물, 입체 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 청구항 1에 있어서,
    Cy는 C6-C8 아릴, C4-C6 헤테로아릴, 또는 C3-C8 사이클로알킬기이고;
    상기 C6-C8 아릴에서, R2 및 R3는 독립적으로 수소, 할로젠, C1-C3 알킬기, C1-C3 할로알킬기, 또는 C1-C3 알콕시기이고; 및
    R4는 수소, 할로젠, 페닐, 또는 -Y-(CH2)l-Z이고, 여기서, Y는 -O-, -(CH2)-, -(CH2O)-, -(CO)-, 또는 -(CONH)-이며, l은 0 또는 1이고, Z는 C1-C3 알킬기, C4-C6 사이클로알킬기, 페닐, 또는 C1-C3 알킬기로 치환된 C4-C6 헤테로사이클로알킬기인 것인, 화학식 I의 화합물, 용매화물, 입체 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 청구항 3에 있어서,
    Cy는 페닐, 티오펜일, 퓨란일, 사이클로프로필, 또는 사이클로부틸, 사이클로펜탄일이고;
    상기 페닐에서, R2 및 R3는 독립적으로 수소, 할로젠, C1-C3 알킬기, C1-C3 할로알킬기, 또는 C1-C3 알콕시기이며; 및
    R4는 수소, 할로젠, 페닐, 또는 -Y-(CH2)l-Z이고, 여기서, Y는 -O-, -(CH2)-, -(CH2O)-, -(CO)-, 또는 -(CONH)-이며, l은 0 또는 1이고, Z는 C1-C3 알킬기, C4-C6 사이클로알킬기, 페닐, 또는 C1-C3 알킬기로 치환된 피페리딘-1-일인 것인, 화학식 I의 화합물, 용매화물, 입체 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 청구항 1에 있어서,
    n은 0 또는 1이고;
    R1은 수소, 페닐, 또는 -W-(CH)m-X이거나, 벤조퓨란 고리 내 탄소 a와 융합하여 이들이 결합한 원자와 함께 6원의 아릴 고리를 형성하고, 여기서, W는 -(CH2)-, 또는 -(CH2O)-이며, m은 0 또는 1이고, X는 히드록시기, C1-C3 알킬기, 또는 C3-C5 사이클로알킬기이고;
    Cy는 C6-C8 아릴, O 또는 S 원자를 포함하는 C4-C6 헤테로아릴, 또는 C3-C8 사이클로알킬기이고;
    상기 C6-C8 아릴에서, R2 및 R3는 독립적으로 수소, 할로젠, C1-C3 알킬기, C1-C3 할로알킬기, 또는 C1-C3 알콕시기이고; 및
    R4는 수소, 할로젠, 페닐, 또는 -Y-(CH2)l-Z이고, 여기서, Y는 -O-, -(CH2)-, -(CH2O)-, -(CO)-, 또는 -(CONH)-이며, l은 0 또는 1이고, Z는 C1-C3 알킬기, C4-C6 사이클로알킬기, 페닐, 또는 C1-C3 알킬기로 치환된 피페리딘-1-일인 것인, 화학식 I의 화합물, 용매화물, 입체 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 청구항 1에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화학식 I의 화합물, 용매화물, 입체 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염:
    N-(3-브로모페닐)-N'-히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
    N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-N'-히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
    N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N'-히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
    N-(4-클로로페닐)-N'-히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
    N-(3,4-다이플루오로페닐)-N'-히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-N'-히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
    N-(3-클로로페닐)-N'-히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
    N'-히드록시-N-페닐벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
    N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-N'-히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
    N'-히드록시-N-(2,4,5-트라이플루오로페닐)벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
    N-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-N'-히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
    N-(3,4-다이메틸페닐)-N'-히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
    N'-히드록시-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
    N-(3-아세틸페닐)-N'-히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
    N-(사이클로헥실메틸)-3-(N'-히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미도)벤즈아미드;
    N-([1,1'-바이페닐]-3-일)-N'-히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
    N-벤질-3-(N'-히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미도)벤즈아미드;
    N'-히드록시-N-(3-(4-메틸피페리딘-1-카보닐)페닐)벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
    N-(3-벤질페닐)-N'-히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
    N'-히드록시-N-(3-페녹시페닐)벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
    N-(3-부톡시페닐)-N'-히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
    N'-히드록시-N-(3-(페녹시메틸)페닐)벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
    N-(3-클로로벤질)-N'-히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
    N-벤질-N'-히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
    N-(3-클로로-4-플루오로벤질)-N'-히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
    N'-히드록시-N-(티오펜-2-일메틸)벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
    N-(퓨란-2-일메틸)-N'-히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
    N-(사이클로프로필메틸)-N'-히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
    N-사이클로부틸-N'-히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
    N-사이클로펜틸-N'-히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
    N-(3-브로모페닐)-N'-히드록시-2-(메톡시메틸)벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
    N-(3-클로로페닐)-N'-히드록시-2-(메톡시메틸)벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-N'-히드록시-2-(메톡시메틸)벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
    N-(3-브로모페닐)-N'-히드록시-2-(히드록시메틸)벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
    N-(3-클로로페닐)-N'-히드록시-2-(히드록시메틸)벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-N'-히드록시-2-(히드록시메틸)벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
    N-(3-브로모페닐)-2-((사이클로프로필메톡시)메틸)-N'-히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-2-((사이클로프로필메톡시)메틸)-N'-히드록시벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
    2-((사이클로프로필메톡시)메틸)-N'-히드록시-N-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
    N-(3-브로모페닐)-N'-히드록시-2-페닐벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
    N-(3-클로로페닐)-N'-히드록시-2-페닐벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-N'-히드록시-2-페닐벤조퓨란-5-카르복스이미드아미드;
    N-(3-브로모페닐)-N'-히드록시다이벤조[b,d]퓨란-2-카르복스이미드아미드;
    N-(3-클로로페닐)-N'-히드록시다이벤조[b,d]퓨란-2-카르복스이미드아미드;
    N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-N'-히드록시다이벤조[b,d]퓨란-2-카르복스이미드아미드;
    N-(3,5-다이메톡시페닐)-N'-히드록시다이벤조[b,d]퓨란-2-카르복스이미드아미드;
    N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N'-히드록시다이벤조[b,d]퓨란-2-카르복스이미드아미드; 및
    N-(3-클로로벤질)-N'-히드록시다이벤조[b,d]퓨란-2-카르복스이미드아미드.
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항의 화합물, 용매화물, 입체 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 조성물은 인돌아민-2,3-디옥시게나아제 1(Indoleamine 2,3-dioxygenase 1: IDO 1)에 대하여 저해 활성을 나타내는 것인, 약제학적 조성물.
  9. 청구항 7에 있어서, 상기 암은 폐암, 유방암, 전립선암, 난소암, 자궁 내막암, 자궁경부암, 방광암, 두경부암, 신세포 암종, 식도암, 췌장암, 뇌암, 위장관암, 간암, 백혈병, 림프종, 흑색종, 다발성 골수종, 유윙 육종, 골육종, 결장직장암, 담관암, 융모막암종, 구강암, 신경모세포종, 피부암, 고환암, 기질종양, 생식세포종양, 또는 갑상선암인 것인, 약제학적 조성물.
  10. 청구항 7에 있어서, 상기 조성물은 다른 항암제와 동시에, 별도로, 또는 순차적으로 병용 투여되는 것인, 약제학적 조성물.
  11. 청구항 7에 있어서, 상기 조성물은 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 시럽, 에멀젼 또는 마이크로에멀젼을 포함하는 제제학적으로 허용된 형태로 제제화되는 것인, 약제학적 조성물.
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