KR20210008608A - 인동등 및 유칼립투스 추출물을 유효성분으로 포함하는 인지기능장애 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
인동등 및 유칼립투스 추출물을 유효성분으로 포함하는 인지기능장애 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 인동등 및 유칼립투스 추출물을 유효성분으로 포함하는 인지기능장애 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 구체적으로 인동등 및 유칼립투스 추출액에 가수분해효소를 처리하여 제조한 인동등 및 유칼립투스 추출물을 기억력 감퇴 및 인지기능장애 동물 모델에 투여한 결과 인지 능력 및 기억력 증진 효과가 우수함을 확인함으로써, 본 발명의 인동등 및 유칼립투스 추출물을 인지기능장애의 예방 또는 치료용 의약품 또는 기억력 증진용 건강기능식품 개발에 유용하게 이용할 수 있을 것으로 기대된다.
Description
본 발명은 인동등 및 유칼립투스 추출물을 유효성분으로 포함하는 인지기능장애 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 인동등 및 유칼립투스 추출액에 가수분해효소 처리를 하여 제조한 추출물을 유효성분으로 포함하는 인지기능장애 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
인구 노령화는 세계적으로 중요한 사회적 이슈 중의 하나이다. 미국과 일본의 경우, 65세 이상의 노인 인구가 2025년에 각각 24%, 32%에 달할 것으로 예상되고 있다. 한국의 경우에도 2010년 기준으로 전체 인구의 11.0%인 노인 인구가 2030년에는 24.3%에 달할 것으로 예상되기에, 이에 대한 시급한 대책 마련이 필요한 상황이다.
고령 인구의 급격한 증가와 함께 노인성 질병 또한 급증하고 있으며, 이에 따른 의료비 증가는 해결해야 하는 필수적인 사회문제로 대두되고 있다. 특히 치매(dementia) 질환은 고령 인구 증가와 함께 급격하게 증가하고 있으며, 우리나라뿐 만 아니라 전 세계적으로 나타나는 사회 현상이 되었다. WHO 보고에 따르며, 전 세계 치매 인구는 2015년에 약 4,680만 명에서 2050년에는 3배 증가하여 1억 3,150만 명에 이를 것으로 추정되고 있다. 국내 치매 노인 인구도 2012년 약 54만 명에서 2030년에는 127만 명, 2050년에는 271만 명으로 매 20년마다 약 2배씩 빠르게 증가할 것으로 예측하고 있다.
전 세계 치매와 관련한 사회·경제적 비용은 2010년 6,040억 달러로 추산되며(전세계 GDP의 1%), 2030년에는 1조 달러에 이를 것으로 예측된다. 국내 치매와 관련된 사회·경제적 비용은 2013년 기준 11조 7,000억 원으로 2050년에는 43조 2,000억 원까지 급격하게 증가할 것으로 추정된다. 치매 치료의 사회적 비용은 일반 만성 질환보다 현저히 높은 특징을 갖는다. 그 예로, 영국의 경우에는 치매 질환의 사회적 비용은 230억 파운드로 암의 120억 파운드와 심장 질환의 80억 파운드 보다 현저히 높은 금액임을 알 수 있으며, 특히, 치매는 인간의 자아를 상실하는 질환으로 노인 인구가 가장 두려워하는 질환이며, 인간의 본질적 가치를 수호하고자 하는 노력과도 관련된다.
치매(dementia)는 여러 가지 원인에 의한 뇌손상에 의해 기억력을 위시한 여러 인지기능에 장애가 생겨 예전 수준의 일상생활을 유지할 수 없는 상태를 의미하는 포괄적 의미이다(정영조, et al., 2000). 치매는 그 발생 원인에 따라 알츠하이머성 치매(Alzheimer's disease), 혈관성 치매(Vascular dementia), 루이소체 치매(Dementia with Lewy Body), 전두엽 치매(Frontotemporal dementia) 등으로 구분된다. 알츠하이머성 치매는 기억 손상이 점진적으로 진행되며 대뇌 피질 아밀로이드 신경반(amyloid plaque)과 신경섬유 얽힘을 특징으로 하는 치매로, 치매 환자의 50~75%를 차지한다. 혈관성 치매는 기억 손상이 적고 집중력이 저하되며, 단계적으로 진행되는 뇌혈관 질환으로 주요 부위 단일 경색 또는 다중 경색으로 확산 되는 특징을 갖고 있다.
국내 치매 환자 중 알츠하이머성 치매가 71.3%, 혈관성 치매가 16.9%, 기타 치매가 11.8%의 비율을 차지하고 있어, 알츠하이머성 치매와 혈관성 치매가 치매 환자의 대부분을 차지하고 있음을 알 수 있다. 질환의 증상으로 구별해보면, 최경도 치매 17.4%, 경도 치매 41.4%, 중등도 치매 25.7%, 중증 치매 15.5%이며, 이중 최경도 및 경도 치매가 전체 58.8%를 차지하고 있다.
현재 사용되고 있는 알츠하이머성 치매(알츠하이머병) 치료제로는 아세틸콜린 분해효소 저해제(acetylcholinesterase inhibitor) 계열의 약물인 도네페질(donepezil), 리바스티그민(rivastigmine), 갈란타민(galanthamine)과 NMDA 수용체 길항제(N-methyl-D-aspartate receptor antagonist)인 메만틴(memantine) 등이 있다. 아세틸콜린 분해효소 저해제는 알츠하이머성 치매 환자의 뇌에서 아세틸콜린(acetylcholine)이 아세틸콜린 분해효소에 의해 분해되는 것을 저해하여 기억력을 증진시키는 약물 기전으로 알려져 있으나, 알츠하이머성 치매의 진행 자체를 중단시키거나 치료할 수는 없다. 치매 치료 약물로 가장 많이 알려진 도네피질은 알츠하이머성 치매 뿐 만 아니라 혈관성 치매 및 루이소체 치매 환자에게 광범위하게 사용되는 약물이나, 복용 환자의 10% 정도가 위장 장애, 두통, 어지러움 증상 등이 유발된다. 또한, 알츠하이머성 치매 치료제로서 최초로 승인을 받은 타크린(tacrine)은 심한 간독성으로 인해 시장에서 퇴출되었다. 최근에는 단일클론항체(monoclonal antibody) 형태의 백신이 개발되고 있으며, 현재 임상 2상, 3상 중에 있다. 그러나 이들 약물들이 알츠하이머성 치매 자체를 치료하거나 증상을 회복하는 기능을 갖고 있지 않다. 따라서 부작용이 적으며, 새로운 효능의 치매 치료제 개발이 필요한 실정이다.
이에, 본 발명인은 생약을 이용한 인지기능장애 개선용 조성물을 연구하는 과정에서 인동등 및 유칼립투스 추출액에 가수분해효소를 처리하여 제조한 추출물이 우수한 기억력 감퇴 및 인지기능장애 개선 또는 치료 효과가 있는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성할 수 있었다.
종래 선행기술로서 한국등록특허 제0526629호 및 한국공개특허 제2010-0116935호에는 금은화(인동꽃) 추출물을 포함하는 알츠하이머, 치매, 기억력 손상 치료 효과가 기재되어 있으나, 본 발명의 유칼립투스를 포함하는 구성과 차이가 있으며, 인동등과 유칼립투스 혼합에 의한 증가된 인지기능장애 개선 효과도 전혀 기재 및 암시되어 있지 않다. 또한, 한국공개특허 제2009-0034401호에는 유칼립투스 추출물을 포함하는 알츠하이머, 치매, 기억 장애 등의 예방 또는 치료용 조성물이 기재되어 있으나, 본 발명의 인동등 및 이의 혼합에 의한 증가된 인지기능장애 개선 효과는 전혀 기재 및 암시되어 있지 않다.
정영조, et al., 치매의 예방과 관리, Inje medical Journal, 21(1), 11-19, 2000.
본 발명의 목적은 인동등 및 유칼립투스 추출물을 유효성분으로 포함하는 인지기능장애 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명은 인동등(Lonicera japonica) 및 유칼립투스(Eucalyptus sp.) 추출물을 유효성분으로 포함하는 인지기능장애 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 인동등 및 유칼립투스 추출물을 유효성분으로 포함하는 인지기능장애 개선용 건강기능식품에 관한 것이다.
상기 인동등 및 유칼립투스 추출물은 인동등 및 유칼립투스를 물, C1~4의 저급 알코올, 아세톤(acetone), 디클로로메탄(dichloromethane), 클로로포름(chloroform), 에틸아세테이트(ethyl acetate) 및 헥산(hexan)으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 용매로 추출한 추출액에 가수분해효소를 처리하여 얻은 추출물일 수 있다.
상기 가수분해효소는 글루코시다아제(glucosidase), 셀룰라아제(cellulase), 펙티나아제(pectinase) 및 탄나아제(tannase)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 효소일 수 있다.
상기 인동등 및 유칼립투스는 인동등 및 유칼립투스가 1:0.1~9 중량비로 혼합되어 있는 것일 수 있다.
상기 유칼립투스(Eucalyptus sp.)는 유칼립투스 글로불루스(Eucalyptus globulus), 유칼립투스 시에베리(Eucalyptus sieberi), 유칼립투스 폴리브락테아(Eucalyptus polybractea; Eucalyptus bule mallee), 유칼립투스 라디아타(Eucalyptus radiata), 유칼립투스 시트리오도라(Eucalyptus citriodora), 유칼립투스 디베스(Eucalyptus dives), 유칼립투스 풀베루렌타(Eucalyptus pulverulenta), 유칼립투스 카르트조피아나(Eucalyptus kartzoffiana), 유칼립투스 마크로카르파(Eucalyptus macrocarpa), 유칼립투스 시네레아(Eucalyptus cinerea), 유칼립투스 도리고엔시스(Eucalyptus dorrigoensis), 유칼립투스 렙토포다(Eucalyptus leptopoda), 유칼립투스 오시덴탈리스(Eucalyptus occidentalis), 유칼립투스 비리디스(Eucalyptus viridis) 및 유칼립투스 스미티(Eucalyptus smithii)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 인지기능장애는 치매(dementia), 학습장애(learning disorder), 실인증(agnosia), 건망증(amnesia), 실어증(aphasia), 실행증(apraxia), 섬망(delirium), 경도인지장애(mild cognitive impairment) 및 빈스완거 병(Binswangers disease)에서 선택될 수 있다.
이하 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 인동등 및 유칼립투스 추출물을 포함하는 인지기능장애 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, "인동등"은 인동과 식물인 인동덩굴((Lonicera japonica)의 덩굴줄기를 말하는 것으로, 이리도이드(iridoid), 플라보노이드(flavonoid), 사포닌(saponin) 및 기타 페놀(phenol)성 화합물들이 함유되어 있다. 한방에서는 두통, 인두통, 급성 열병, 화농증, 전염병, 호흡기 감염, 종양 치료제, 해열, 이뇨, 해독 등의 목적으로 사용되어왔다. 최근에는 항미생물, 항산화, 항바이러스, 세포 보호, 간 보호, 소염 등의 다양한 생리활성이 규명되었다.
본 발명에 있어서, "유칼립투스(Eucalyptus sp.)"는 도금양과(Myrtaceae)에 속하는 호주가 원산지인 고무나무로 남유럽, 남아프리카, 뉴질랜드 등지에 토종이 아닌 유칼립투스들이 분포해 있으며, 전 세계에 약 700여종이 있다. 유칼립투스의 가장 중요한 성분으로는 유칼립톨(eucalyptol)이라고 불리는 시네올(cineol)이 포함되어 있으며, 이는 살균, 항균, 방부, 거담 등에 효과가 우수하다. 또한, 항균, 살균, 살충 효과가 있으며 피로 회복 효과가 있는 피톤치드에 함유된 모노테르펜의 일종인 알파피넨(α-pinene), 대부분의 허브 식물에 포함되어 있는 집중력을 높이는 효과가 있는 리모넨(limonene), 염증 완화, 항바이러스, 신경 안정 및 방충 효과가 있는 시트로넬라(citronella) 등이 포함되어 있다. 유칼립투스의 잎과 잔가지에서 추출한 오일은 티몰(thymol) 및 카바크롤(cavacrol)과 같은 이소프로필 메틸페놀(isopropylmethylphenol) 화합물을 가지고 있으며, 여러 가지 감염증과 열병 치료에 사용되어 왔다. 또한, 유칼립투스 오일은 감염, 화상, 상처, 염증이 있거나 칙칙하고 정체된 피부에 효과가 있고, 머리를 맑게 해주며 감정을 진정시키는 효과가 있다고 알려져 있다.
상기 유칼립투스는 도금양과(Myrtaceae) 유칼립투스속(Eucalyptus)에 속하는 종을 의미하며, 바람직하게는 유칼립투스 글로불루스(Eucalyptus globulus), 유칼립투스 시에베리(Eucalyptus sieberi), 유칼립투스 폴리브락테아(Eucalyptus polybractea; Eucalyptus bule mallee), 유칼립투스 라디아타(Eucalyptus radiata), 유칼립투스 시트리오도라(Eucalyptus citriodora), 유칼립투스 디베스(Eucalyptus dives), 유칼립투스 풀베루렌타(Eucalyptus pulverulenta), 유칼립투스 카르트조피아나(Eucalyptus kartzoffiana), 유칼립투스 마크로카르파(Eucalyptus macrocarpa), 유칼립투스 시네레아(Eucalyptus cinerea), 유칼립투스 도리고엔시스(Eucalyptus dorrigoensis), 유칼립투스 렙토포다(Eucalyptus leptopoda), 유칼립투스 오시덴탈리스(Eucalyptus occidentalis), 유칼립투스 비리디스(Eucalyptus viridis) 및 유칼립투스 스미티(Eucalyptus smithii)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 그러나 이러한 예는 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명을 제한하지 않는다.
상기 유칼립투스는 어떤 종을 사용하더라도 동등한 정도의 인지기능장애 예방 또는 치료 효과를 발휘함을 확인하였다.
상기 유칼립투스는 유칼립투스의 잎, 꽃, 열매, 줄기 및 수간(trunk)에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 바람직하게는 유칼립투스의 꽃이다.
상기 인동등 및 유칼립투스는 인동등 및 유칼립투스가 1:0.1~9 중량비로 혼합되어 있는 것일 수 있다. 바람직하게는 인동등 및 유칼립투스가 1:0.4~2.5 중량비로 혼합된 것이며, 더 바람직하게는 인동등 및 유칼립투스가 1:0.5~1.5 중량비로 혼합된 것이다.
상기 인동등 및 유칼립투스 추출물은 인동등 및 유칼립투스 추출액에 가수분해효소를 처리하여 얻은 추출물일 수 있다.
상기 인동등 및 유칼립투스 추출액은 인동등 및 유칼립투스를 물, C1~4의 저급 알코올, 아세톤(acetone), 디클로로메탄(dichloromethane), 클로로포름(chloroform), 에틸아세테이트(ethyl acetate) 및 헥산(hexan)으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 용매로 추출한 추출액일 수 있다. 바람직하게는 물, C1~4의 저급 알코올로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 용매로 추출한 추출액이다.
상기 C1~4의 저급 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 등일 수 있으며, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올이고, 더 바람직하게는 에탄올이다.
상기 인동등 및 유칼립투스 추출액은 더 바람직하게는 인동등 및 유칼립투스를 에탄올 또는 에탄올 수용액을 용매로 하여 추출한 추출액이며, 가장 바람직하게는 인동등 및 유칼립투스를 50~95%[v/v] 에탄올 수용액을 용매로 하여 추출한 추출액이다.
상기 용매는 인동등 및 유칼립투스 중량의 2~500배의 중량을 가할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 인동등 및 유칼립투스 추출액은 유기용매로 재분획한 분획물일 수 있다. 상기 유기용매로는 헥산, 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름 등일 수 있다.
상기 인동등 및 유칼립투스 추출액은 또한, 컬럼 크로마토그래피에 통과시켜 분획한 분획물일 수 있다. 상기 컬럼 크로마토그래피는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography), 실리카겔 진공 액체 컬럼 크로마토그래피(silica gel vacuum liquid column chromatography), HP-20 컬럼 크로마토그래피(HP-20 column chromatography), RP-18 컬럼 크로마토그래피(RP-18 column chromatography), LH-20 컬럼 크로마토그래피(LH-20 column chromatography), 조제용 역상-고성능 액체 크로마토그래피(preparative reversed-phase high performance chromatography), 중압 액체 크로마토그래피(medium pressure liquid chromatography), 고성능 액체 크로마토그래피(high-performance liquid chromatography) 등에서 선택하여 사용할 수 있다.
상기 인동등 및 유칼립투스 추출액은 인동등 추출액 또는 유칼립투스 추출액을 각각 따로 제조한 후 혼합하여 사용할 수 있다.
상기 가수분해효소(hydrolase)는 해당반응(glycolysis)을 촉매 하는 효소인 당 가수분해효소(glycolytic enzyme)일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 "당 가수분해효소"는 셀룰로오스, 아밀로오스, 탄닌, 펙틴 등의 올리고당을 분해하는 효소를 의미하는 것으로, 상기 당 가수분해효소는 바람직하게는 글루코시다아제(glucosidase), 셀룰라아제(cellulase), 펙티나아제(pectinase) 및 탄나아제(tannase)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 효소이며, 더 바람직하게는 글루코시다아제이고, 가장 바람직하게는 β-글루코시다아제이다. 그러나 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 인동등 및 유칼립투스 추출물은 인동등 추출액 또는 유칼립투스 추출액에 가수분해효소를 각각 처리하여 따로 제조한 후 혼합하여 사용할 수 있다.
상기 인동등 및 유칼립투스의 혼합은 인동등 또는 유칼립투스 각각에 포함되어 있는 인지기능 및 기억력 증진에 효과적인 유효성분들의 조합에 의해 증가된 인지기능장애 예방, 개선 또는 치료 효과를 얻기 위한 것일 수 있다.
또한, 상기 가수분해효소 처리는 인동등 및 유칼립투스 추출액 내 인지기능 및 기억력 증진에 효과적인 유효성분을 증가 또는 생성하여 인지기능장애 예방, 개선 또는 치료 효과를 높일 수 있다.
상기 인동등 및 유칼립투스 추출물은 기억력 증진, 아세틸콜린 분해효소 저해제(acetylcholinesterase inhibitor) 또는 신경세포 보호 효과 있는 생약을 추가로 혼합하여 추출하거나, 각각의 생약 추출물을 추가하여 혼합할 수 있다. 상기 생약은 예를 들면, 두릅나무(Aralia elata; 목두채), 할미꽃(Pulsatilla chinensis; 백두옹), 엄나무(Kalopanax pictus; 해동피), 인삼(Panax ginseng), 천마(Gastrodia elata), 황련(Coptis japonica), 황백(Phellodendron amurense), 후추(Piper nigrum), 산수유(Cornus officinalis), 당귀(Angelica gigas), 작약(Paeonia lactiflora), 빈랑자(Areca catechu), 오수유(Evodia officinalis), 정향피(Eugenia aromatica), 종대황(Rheum undulatum), 유백피(Ulmus macrocarpa), 차전초(Plantago asiatica), 초두구(Alpinia katsumadai) 등일 수 있다.
본 발명에 있어서, "인지기능장애(cognitive dysfunction)"란 기억력, 주의력, 언어능력, 시공간 능력과 판단력이 저하된 상태를 말한다.
상기 인지기능장애는 치매(dementia), 학습장애(learning disorder), 실인증(agnosia), 건망증(amnesia), 실어증(aphasia), 실행증(apraxia), 섬망(delirium), 경도인지장애(mild cognitive impairment) 및 빈스완거 병(Binswangers disease)에서 선택될 수 있다. 그러나 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 치매는 알츠하이머성 치매, 혈관성 치매, 루이소체 치매, 전두엽 치매, 의미 치매(Semantic dementia), 다발 경색성 치매(Multi infarct dementia, MID) 및 AIDS(Acquired immune deficiency syndrome) 유발 치매일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 상기 인동등 및 유칼립투스 추출물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 인지기능장애 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
상기 인동등 및 유칼립투스 추출물은 전체 약학 조성물 총 중량에 대하여 바람직하게는 0.001~50중량%, 더 바람직하게는 0.001~40중량%, 가장 바람직하게는 0.001~30중량%로 하여 첨가될 수 있다.
상기 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균주사용액의 형태로 제형화 하여 사용될 수 있다. 상기 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화 할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 인동등 및 유칼립투스 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스 또는 락토즈, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween)-61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 투여량은 치료 받을 대상의 연령, 성별, 체중, 치료할 특정 질환 또는 병리 상태, 질환 또는 병리 상태의 심각도, 투여경로 및 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 일반적으로 투여량은 0.01~2000㎎/㎏/일의 범위이다. 더 바람직한 투여량은 0.1~500㎎/㎏/일이다. 투여는 하루에 한 번 투여할 수도 있고, 수 회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 복강, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있다. 또한 본 발명의 약학 조성물은 천연물 유래의 조성물이기 때문에, 독성 및 부작용은 거의 없으므로 예방 목적으로 장기간 복용 시에도 안심하고 사용할 수 있는 약제이다.
또한, 본 발명은 상기 인동등 및 유칼립투스 추출물 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 인지기능장애 개선용 건강기능식품에 관한 것이다.
상기 인동등 및 유칼립투스 추출물은 전체 건강기능식품 총 중량에 대하여 바람직하게는 0.001~50중량%, 더 바람직하게는 0.001~30중량%, 가장 바람직하게는 0.001~10중량%로 하여 첨가될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 정제, 캡슐제, 환제 또는 액제 등의 형태를 포함하며, 본 발명의 추출물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강기능성식품류 등이 있다.
본 발명은 인동등 및 유칼립투스 추출물을 유효성분으로 포함하는 인지기능장애 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 인동등 및 유칼립투스 추출액에 가수분해효소를 처리하여 제조한 인동등 및 유칼립투스 추출물을 기억력 감퇴 및 인지기능장애 동물 모델에 투여한 결과 인지 능력 및 기억력 증진 효과가 우수함을 확인하였다.
이를 통해, 본 발명의 인동등 및 유칼립투스 추출물을 인지기능장애의 예방 또는 치료용 의약품 또는 기억력 증진용 건강기능식품 개발에 유용하게 이용할 수 있을 것으로 기대된다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해지고, 당업자에게 본 발명의 사상을 충분히 전달하기 위해 제공하는 것이다.
<실시예 1~12. 인동등 및 유칼립투스 추출물 제조>
본 발명에서 유칼립투스(Eucalyptus sp.)는 유칼립투스 글로불루스(Eucalyptus globulus) 또는 유칼립투스 시에베리(Eucalyptus sieberi)를 이용하였고, 유칼립투스의 식물 부위 중 꽃을 이용하였다.
건조하여 분쇄한 인동등(Lonicera japonica)과 유칼립투스 분쇄물을 하기 표 1의 중량비로 혼합한 혼합물 100g에 95%(v/v) 에탄올 1ℓ를 가하고 4시간 동안 환류하는 과정을 3회 반복하여 추출액을 수집하였다. 수집한 추출액을 여과지로 여과시킨 후, 여과액을 회전농축기(rotatory evaporator)로 감압 농축하였다. 농축물을 증류수로 현탁한 현탁액의 pH를 5~6 사이가 되도록 조절한 후, 가수분해효소인 β-글루코시다아제(β-glucosidase)를 인동등 및 유칼립투스 혼합물 중량 대비 1%로 첨가하고, 37℃에서 3시간 동안 교반하여 효소와 반응시켰다. 효소와 반응시킨 반응물을 여과하고, 여과액을 동결 건조하여 하기 표 1의 실시예 1~12의 인동등 및 유칼립투스 추출물을 제조하였다.
| 구분 | 혼합량(중량%) | ||
| 인동등 | 유칼립투스 | ||
| 유칼립투스 글로불루스 (Eucalyptus globulus) |
유칼립투스 시에베리 (Eucalyptus sieberi) |
||
| 실시예 1 | 10 | 90 | - |
| 실시예 2 | 20 | 80 | - |
| 실시예 3 | 30 | 70 | - |
| 실시예 4 | 40 | 60 | - |
| 실시예 5 | 50 | 50 | - |
| 실시예 6 | 60 | 40 | - |
| 실시예 7 | 70 | 30 | - |
| 실시예 8 | 80 | 20 | - |
| 실시예 9 | 90 | 10 | - |
| 실시예 10 | 10 | - | 90 |
| 실시예 11 | 50 | - | 50 |
| 실시예 12 | 90 | - | 10 |
<
비교예
1~4. 비교대상의 추출물 제조>
하기 표 2와 같이 인동등, 유칼립투스 글로불루스 또는 유칼립투스 시에베리를 각각 100중량%로 하여 상기 실시예 1~12의 추출물 제조 방법과 동일한 방법으로 비교예 1~3의 비교대상 추출물을 제조하였다. 또한, 하기 표 2와 같이 인동등 50중량% 및 유칼립투스 글로불루스 50중량%가 혼합된 혼합물을 실시예 1~12의 추출물 제조 방법과 동일하게 진행하되 효소를 처리하지 않은 추출물을 비교예 4의 비교대상 추출물로 하였다.
| 구분 | 혼합량 (중량%) | 효소 처리 | ||
| 인동등 | 유칼립투스 | |||
| 유칼립투스 글로불루스 (Eucalyptus globulus) |
유칼립투스 시에베리 (Eucalyptus sieberi) |
|||
| 비교예 1 | 100 | - | - | 처리 |
| 비교예 2 | - | 100 | - | 처리 |
| 비교예 3 | - | - | 100 | 처리 |
| 비교예 4 | 50 | 50 | - | 미처리 |
<
실시예
2. 추출물의 기억력 감퇴 및 인지기능장애 개선 효과 확인>
실시예 2-1. 기억력 감퇴 및 인지기능장애 동물 모델 제작 및 약물 투여
실험동물로서, 8주령의 수컷 C57BL/6J 마우스를 사용하였다. 마우스는 온도가 22~24℃로 유지되는 무균 상태(Specific pathogen free, SPF) 환경의 사육 시설에서 멸균된 사료와 물을 자유롭게 섭취하게 하였으며, 12시간 주야 사이클을 유지하면서 사육하였다.
기억력 감퇴 및 인지기능장애에 대한 효능을 확인하기 위한 기억력 감퇴 및 인지기능장애 동물모델을 만들기 위해 무스카린 수용체(muscarinic receptor) 길항제인 스코폴라민(scopolamine)을 이용하였다. 스코폴라민은 시냅스에서 유리되는 신경전달물질(neurotransmitter)인 아세틸콜린(acetylcholine)이 후시냅스(post synapse)에 있는 수용체인 무스카린 수용체에 결합하여 뇌에서의 정보전달이 일어나는 것을 일시적으로 차단함으로써 학습과 기억력을 손상시키는 것으로, 기억력 감퇴 동물모델을 만들어 학습과 기억력 증진 효과를 검증하는데 통상적으로 이용한다.
상기에서 사육한 마우스에 스코폴라민 1㎎/㎏이 되도록 투여하여 기억력 감퇴 동물모델을 제작하였다. 이때, 스코폴라민 투여 30분 전에 상기 실시예 1~12 및 비교예 1~4의 추출물을 0.5% 카르복시메틸셀룰로스(carboxy methylcellulose)에 희석한 후 300㎎/㎏이 되도록 경구 투여하였다. 이때, 대조군으로 0.5% 카르복시메틸셀로스만을 경구 투여한 것을 이용하였다. 또한, 아무것도 처리하지 않은 정상 마우스를 정상군으로 사용하였다. 마우스는 각 그룹 당 3마리를 사용하였다.
실시예 2-2. 추출물의 기억력 감퇴 및 인지기능장애 개선 효과 확인
상기 실시예 1~12 및 비교예 1~4의 추출물을 투여한 실험군, 0.5% 카르복시메틸셀룰로스만을 투여한 대조군 또는 아무것도 처리하지 않은 정상군의 마우스를 이용하여 인지능력 및 기억력 증진 효과를 확인하기 위해 새로운 사물에 대한 인지테스트(novel object recognition test, NORT)를 수행하였다.
테스트 1일째인 훈련일(training day)에는 마우스를 41.5㎝×20㎝×21.5㎝의 하얀색 상자에 넣고 10분간 자유롭게 이동하도록 하여 적응시킨 후 원래 케이지로 돌려보냈으며, 2일째에는 동일한 원통 모양의 나무 블록 두 개를 상자의 양쪽에 놓아 준 후, 마우스가 이들을 탐색할 수 있도록 10분간 노출시켰다. 이로부터 24시간 후, 원래 보았던 원통 블록(익숙한 물체)과 함께 사각기둥 모양의 새로운 블록(새로운 물체)을 함께 상자에 놓아 준 후 마우스의 움직임을 관찰하였다. 이때, 블록을 만지거나, 코를 킁킁거리거나, 블록 쪽으로 움직임을 보이는 시간(sniffing time)을 측정하였다. 두 가지 블록에 대해 전체 측정된 횟수에서 원통 블록(익숙한 물체)에 관심을 가지는 시간과 사각기둥 블록(새로운 물체)에 관심을 가지는 시간을 측정하였고, 하기 식 1에 따라 새로운 사물에 대한 탐색 시간을 산출하였고, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 탐색 시간의 수치가 높을수록 새로운 사물에 대한 인지기능이 우수하다는 것을 의미한다.
[식 1]
탐색 시간=(새로운 물체에 관심을 보이는 시간-익숙한 물체에 관심을 보이는 시간)/(새로운 물체에 관심을 보이는 시간 +익숙한 물체에 관심을 보이는 시간)
| 처리군 | 탐색 시간 | 처리군 | 탐색 시간 |
| 실시예 1 | 0.15 | 비교예 1 | 0.09 |
| 실시예 2 | 0.18 | 비교예 2 | 0.06 |
| 실시예 3 | 0.20 | 비교예 3 | 0.05 |
| 실시예 4 | 0.23 | 비교예 4 | 0.10 |
| 실시예 5 | 0.24 | 정상군 | 0.23 |
| 실시예 6 | 0.22 | 대조군 | -0.02 |
| 실시예 7 | 0.21 | ||
| 실시예 8 | 0.18 | ||
| 실시예 9 | 0.17 | ||
| 실시예 10 | 0.16 | ||
| 실시예 11 | 0.22 | ||
| 실시예 12 | 0.17 |
상기 표 3에서 보듯이, 정상군과 비교하여 0.5% 카르복시메틸셀룰로스만을 경구 투여한 후 스코폴라민을 투여한 대조군의 경우에는 새로운 물체에 대한 탐색 시간이 현저히 감소되고, 익숙한 물체와 새로운 물체에 대한 구분을 잘하지 못하여 탐색 시간이 현저히 낮은 것을 확인하였다. 반면에, 실시예 1~12의 추출물을 경구 투여 후 스코폴라민을 투여한 경우에는 새로운 물체에 대한 관심이 훨씬 더 높았으며, 익숙한 물체와 새로운 물체에 대한 구분을 확실히 잘하여 탐색 시간이 대조군에 비해 높거나 정상군과 유사하게 나타나는 것을 확인하였다.
한편, 비교예 1~4의 추출물을 경구 투여한 경우에는 대조군에 비해 탐색 시간이 높았으나, 실시예 1~12의 추출물을 경구 투여한 경우 보다는 낮은 것을 확인하였다.
또한, 상기 실시예 5 및 비교예 4의 추출물을 비교해 보면, 인동등 및 유칼립투스 글로불루스의 혼합비가 동일함에도 불구하고 가수분해효소 처리한 실시예 5의 추출물에 비해 가수분해효소 처리하지 않은 비교예 4의 추출물을 경구 투여한 경우 탐색 시간이 현저히 낮은 것을 확인함으로써, 인동등 및 유칼립투스 추출물 내 인지기능 및 기억력 증진에 효과적인 유효성분이 가수분해효소 처리에 의해 증가 또는 생성되었음을 예측할 수 있었다.
이를 통해, 인동등 및 유칼립투스를 혼합하여 추출한 추출액에 가수분해효소 처리하여 제조한 인동등 및 유칼립투스 추출물이 우수한 인지기능 및 기억력 증진 효과가 있음을 확인함으로써, 본 발명의 인동등 및 유칼립투스 추출물을 포함하는 조성물이 기억력 감퇴 및 인지기능장애의 예방 또는 치료에 효과가 있음을 알 수 있었다.
실시예 2-3. 추출물의 노화에 따른 기억력 감퇴 및 인지기능장애 개선 효과 확인
실험동물로서 22개월령의 C57BL/6J 암컷 노화 마우스를 사용하였다. 마우스는 0.5% 카르복시메틸셀룰로스를 투여한 대조군과 상기 실시예 1~12 및 비교예 1~4의 추출물(0.5% 카로복시메틸셀룰로스로 희석)을 각각 300㎎/㎏씩 투여한 실험군으로 나누었다. 또한, 2개월령의 C57BL/6J 암컷 마우스를 양성 대조군으로 사용하였다. 0.5% 카르복시메틸셀룰로스와 300㎎/㎏의 실시예 1~12 및 비교예 1~4의 추출물은 매일 경구로 8주간 투여한 후, 상기 실시예 2-2의 새로운 사물에 대한 인지테스트 방법에 따라 노화에 따른 기억력 감퇴 및 인지기능장애 개선에 대한 효과를 확인하였고, 그 결과를 표 4에 나타내었다.
| 처리군 | 탐색 시간 | 처리군 | 탐색 시간 |
| 실시예 1 | 0.18 | 비교예 1 | 0.12 |
| 실시예 2 | 0.20 | 비교예 2 | 0.11 |
| 실시예 3 | 0.22 | 비교예 3 | 0.10 |
| 실시예 4 | 0.24 | 비교예 4 | 0.13 |
| 실시예 5 | 0.25 | 양성대조군 | 0.26 |
| 실시예 6 | 0.25 | 대조군 | -0.15 |
| 실시예 7 | 0.23 | ||
| 실시예 8 | 0.20 | ||
| 실시예 9 | 0.20 | ||
| 실시예 10 | 0.19 | ||
| 실시예 11 | 0.25 | ||
| 실시예 12 | 0.20 |
상기 표 4에서 보듯이, 2개월령의 마우스를 이용한 양성 대조군의 경우에는 새로운 물체인 사각기둥 블록과 익숙한 물체인 원통 블록 둘 다에 대해 인식을 잘하는 반면, 22개월의 노화마우스에 0.5% 카르복시메틸셀룰로스를 투여한 대조군의 경우에는 새로운 물체에 대한 탐색 시간과 탐색 횟수가 현저히 감소되고, 익숙한 물체와 새로운 물체에 대한 구분을 잘 하지 못하는 것으로 확인되었다. 반면에, 실시예 1~12의 추출물을 투여한 경우에는 새로운 물체에 대한 관심이 훨씬 더 높아 새로운 물체 탐색 시간이 대조군에 비해 현저히 높았으며, 익숙한 물체와 새로운 물체에 대한 구분을 확실히 잘 하는 것으로 확인되었다.
또한, 비교예 1~4의 추출물을 투여한 경우에는 대조군에 비해 탐색 시간이 높았으나, 실시예 1~12의 추출물을 투여한 경우보다는 탐색 시간이 낮은 것을 확인하였다.
이를 통해, 본 발명의 인동등 및 유칼립투스 추출물이 노화에 의한 인지 능력 및 기억력 증진 효과가 있음을 확인함으로써, 본 발명의 인동등 및 유칼립투스 추출물이 노화에 의한 기억력 감퇴 및 인지기능장애의 예방 또는 치료에 우수한 효과가 있음을 알 수 있었다.
<제제예 1. 약학적 제제>
제제예 1-1. 정제의 제조
상기 실시예 5의 추출물 200g을 락토즈 175.9g, 감자전분 180g 및 콜로이드성 규산 32g과 혼합하였다. 이 혼합물에 10% 젤라틴 용액을 첨가시킨 후, 분쇄하여 14 메쉬체를 통과시켰다. 이것을 건조시키고 여기에 감자전분 160g, 활석 50g 및 스테아린산 마그네슘 5g을 첨가해서 얻은 혼합물을 정제로 만들었다.
제제예 1-2. 주사액제의 제조
상기 실시예 5의 추출물 1g, 염화나트륨 0.6g 및 아스코르브산 0.1g을 증류수에 용해시켜서 100㎖를 만들었다. 이 용액을 병에 넣고 20℃에서 30분간 가열하여 멸균시켰다.
<제제예 2. 건강기능식품의 제조>
제제예 2-1. 건강기능식품의 제조
상기 실시예 5의 추출물 20g, 비타민 혼합물 적량, 비타민 A 아세테이트 70㎍, 비타민 E 1.0㎎, 비타민 B1 0.13㎎, 비타민 B2 0.15㎎, 비타민 B6 0.5㎎, 비타민 B12 0.2㎍, 비타민 C 10㎎, 비오틴 10㎍, 니코틴산아미드 1.7㎎, 엽산 50㎍, 판토텐산 칼슘 0.5㎎, 무기질 혼합물 적량, 황산제1철 1.75㎎, 산화아연 0.82㎎, 탄산마그네슘 25.3㎎, 제1인산칼륨 15㎎, 제2인산칼슘 55㎎, 구연산칼륨 90㎎, 탄산칼슘 100㎎, 염화마그네슘 24.8㎎을 섞어 과립으로 제조하였으나, 용도에 따라 다양한 제형으로 변형시켜 제조할 수 있다. 또한, 상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강기능식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하여 제조할 수 있다.
제제예 2-2. 건강기능성 음료의 제조
상기 실시예 5의 추출물 3g, 구연산 0.1g, 프락토올리고당 30g, 정제수 300㎖을 섞어 통상의 음료 제조방법에 따라 교반, 가열, 여과, 살균, 냉장하여 음료를 제조하였다.
Claims (8)
- 인동등(Lonicera japonica) 및 유칼립투스(Eucalyptus sp.) 추출물을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 인지기능장애 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 인동등 및 유칼립투스 추출물은 인동등 및 유칼립투스를 물, C1~4의 저급 알코올, 아세톤(acetone), 디클로로메탄(dichloromethane), 클로로포름(chloroform), 에틸아세테이트(ethyl acetate) 및 헥산(hexan)으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 용매로 추출한 추출액에 가수분해효소를 처리하여 얻은 추출물인 것을 특징으로 하는 인지기능장애 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제2항에 있어서,
상기 가수분해효소는 글루코시다아제(glucosidase), 셀룰라아제(cellulase), 펙티나아제(pectinase) 및 탄나아제(tannase)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 효소인 것을 특징으로 하는 인지기능장애 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 인동등 및 유칼립투스는 인동등 및 유칼립투스가 1:0.1~9 중량비로 혼합되어 있는 것을 특징으로 하는 인지기능장애 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 유칼립투스는 유칼립투스 글로불루스(Eucalyptus globulus), 유칼립투스 시에베리(Eucalyptus sieberi), 유칼립투스 폴리브락테아(Eucalyptus polybractea; Eucalyptus bule mallee), 유칼립투스 라디아타(Eucalyptus radiata), 유칼립투스 시트리오도라(Eucalyptus citriodora), 유칼립투스 디베스(Eucalyptus dives), 유칼립투스 풀베루렌타(Eucalyptus pulverulenta), 유칼립투스 카르트조피아나(Eucalyptus kartzoffiana), 유칼립투스 마크로카르파(Eucalyptus macrocarpa), 유칼립투스 시네레아(Eucalyptus cinerea), 유칼립투스 도리고엔시스(Eucalyptus dorrigoensis), 유칼립투스 렙토포다(Eucalyptus leptopoda), 유칼립투스 오시덴탈리스(Eucalyptus occidentalis), 유칼립투스 비리디스(Eucalyptus viridis) 및 유칼립투스 스미티(Eucalyptus smithii)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 인지기능장애 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 인지기능장애는 치매(dementia), 학습장애(learning disorder), 실인증(agnosia), 건망증(amnesia), 실어증(aphasia), 실행증(apraxia), 섬망(delirium), 경도인지장애(mild cognitive impairment) 및 빈스완거 병(Binswangers disease)에서 선택되는 것을 특징으로 하는 인지기능장애 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 인동등(Lonicera japonica) 및 유칼립투스(Eucalyptus sp.) 추출물을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 인지기능장애 개선용 건강기능식품.
- 제7항에 있어서,
상기 인동등 및 유칼립투스 추출물은 인동등 및 유칼립투스를 물, C1~4의 저급 알코올, 아세톤(acetone), 디클로로메탄(dichloromethane), 클로로포름(chloroform), 에틸아세테이트(ethyl acetate) 및 헥산(hexan)으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 용매로 추출한 추출액에 가수분해효소를 처리하여 얻은 추출물인 것을 특징으로 하는 인지기능장애 개선용 건강기능식품.
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| KR1020190084933A KR102212193B1 (ko) | 2019-07-15 | 2019-07-15 | 인동등 및 유칼립투스 추출물을 유효성분으로 포함하는 인지기능장애 예방 또는 치료용 조성물 |
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| KR20090034401A (ko) | 2006-08-01 | 2009-04-07 | 삐에르 화브르 메디까멩 | 유칼립투스 추출물, 그 제조 방법 및 치료적 용도 |
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| Title |
|---|
| 정영조, et al., 치매의 예방과 관리, Inje medical Journal, 21(1), 11-19, 2000. |
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