KR20200109268A - 대사성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 - Google Patents

대사성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20200109268A
KR20200109268A KR1020200030567A KR20200030567A KR20200109268A KR 20200109268 A KR20200109268 A KR 20200109268A KR 1020200030567 A KR1020200030567 A KR 1020200030567A KR 20200030567 A KR20200030567 A KR 20200030567A KR 20200109268 A KR20200109268 A KR 20200109268A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
group
formula
independently
Prior art date
Application number
KR1020200030567A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102397532B1 (ko
Inventor
김현정
조소연
이지민
김어수
권영주
황수연
조현지
박서정
나영화
Original Assignee
연세대학교 산학협력단
차의과학대학교 산학협력단
이화여자대학교 산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 연세대학교 산학협력단, 차의과학대학교 산학협력단, 이화여자대학교 산학협력단 filed Critical 연세대학교 산학협력단
Publication of KR20200109268A publication Critical patent/KR20200109268A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102397532B1 publication Critical patent/KR102397532B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/145—Amines having sulfur, e.g. thiurams (>N—C(S)—S—C(S)—N< and >N—C(S)—S—S—C(S)—N<), Sulfinylamines (—N=SO), Sulfonylamines (—N=SO2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2200/00—Function of food ingredients
    • A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
    • A23V2200/3262—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on blood cholesterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2200/00—Function of food ingredients
    • A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
    • A23V2200/328—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having effect on glycaemic control and diabetes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2200/00—Function of food ingredients
    • A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
    • A23V2200/332—Promoters of weight control and weight loss
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2250/00—Food ingredients
    • A23V2250/30—Other Organic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로서, 상기 본 발명에 따른 조성물은 대사성 질환을 겪고 있는 개체에 투여되는 경우 매우 효과적으로 혈당을 낮춰, 대사성 질환의 예방, 개선 또는 치료에 매우 적절하게 사용될 수 있다.

Description

대사성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물{A composition for preventing, alleviating or treating of metabolic diseases}
본 발명은 대사성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
대사 장애는 일반적으로 심혈관 질병을 결정짓는 위험 요소로 인지되고 있으며, 비만, 당뇨병, 인슐린 저항증(Insulin resistance), 지질 대사 이상, 고중성지방혈증 (Hypertriglyceridemia), 유리지방산의 증가, 고밀도 콜레스테롤의 감소 및 고혈압 등의 질환이 대사성 질환에 포함된다. 상기 대사 장애는 유전적인 결함으로 인해서 신체의 대사 과정에 문제가 생성되어 발생된다. 대부분 대사 장애의 유전적 결함은 부모로부터 유전되며, 원인이 되는 유전자의 종류는 매우 다양하다. 대사 과정은 신체에서 섭취한 음식물을 사용할 수 있는 에너지로 전환시키는 일련의 과정을 일컫는다. 대사 과정에서, 신체에 존재하는 효소를 이용하여 음식물을 잘게 분해한 후 소화시킬 수 있는 간단한 형태로 만들고, 세포내의 또 다른 효소를 이용하여 음식물로부터 섭취할 수 없는 형태의 물질을 에너지원으로 사용하기 위하여 생성한다. 즉, 대사 장애의 유전적인 결함은 대사에 필요한 효소가 정상적으로 활동할 수 없거나, 신체가 생성하는 효소의 양이 극도로 감소하거나, 없어지는 경우에 발생될 수 있다. 나아가 유전적 결함으로 인해 섭취된 물질이 분해되지 않고, 신체 내에서 독성을 갖게 되는 경우도 발생될 수 있으며, 신체에서 필요한 물질을 대사 과정을 통해서 공급할 수 없는 결과가 초래될 수도 있다.
한편, 현대 사회에서 비만은 다양한 원인에 의해 체내의 지방 축적량이 증가하여 발생하고 있으며, 이로 인한 병에 대해서는 지난 세기 비만이 영양부족을 제치고 주요한 문제로 자리매김하면서 그 중요성이 평가되기 시작하였다. 또한, 비만은 고혈압, 당뇨병, 심장질환, 동맥경화, 고지혈증과 같은 대사성 질환으로 발전할 수 있기 때문에 그 치료와 예방이 중요하다. 근래에는 비만, 당뇨병, 고지혈증 등의 증가로 비 알코올성 지방 간염이 증가하고 있으며, 일부는 간 경변증으로 진행되는 것으로 알려져 있다. 더욱이 지방간이 단순한 간 질환이 아니라 대사 질환의 초기 증상으로 여겨지면서 비만으로 인한 지방간의 조기 진단과 치료의 중요성이 커지고 있다.
이와 같은 필요성에도 불구하고 대사성 질환의 예방 또는 치료를 위한 치료제에 대한 효과는 미비한 실정이다.
본 발명의 일 목적은 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 대사성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명의 일 구현 예에서는 대사성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 상기 조성물은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
본 발명의 상기 화학식 1에서,
L1 및 L2는 각각 독립적으로 C3~C40의 시클로알킬렌, C6~C60의 아릴렌, 핵원자수 5 내지 60의 헤테로아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X 및 Y는 각각 독립적으로 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 설폰일, C1~C10의 알킬설폰일, 아지드, 하이드록시, C1~C40의 알킬, C2~C40의 알켄일, C1~C40의 알콕시, 비치환되거나 치환된 C6~C60의 아릴옥시, 비치환되거나 치환된 C3~C40의 시클로알킬, 비치환되거나 치환된 핵원자수 3 내지 20의 헤테로시클로알킬, 비치환되거나 치환된 C6~C60의 아릴, 비치환되거나 치환된 핵원자수 5 내지 60의 헤테로아릴 및 -NR'R"으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, C1~C10의 알킬, C6~C60의 아릴, C3~C40의 시클로알킬, C6~C60의 아릴설폰일, 핵원자수 5 내지 60의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n 및 m은 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수에서 선택되며; 상기 n 및 m은 동시에 0은 아니며;
상기 X 또는 Y가 각각 복수개인 경우 복수개의 X 또는 Y는 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
상기 R' 및 R"의 아릴설폰일은 중수소, 할로겐, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 발명의 상기 "아릴"은 단독 고리 또는 2이상의 고리가 조합된 탄소수 6 내지 40의 방향족 탄화수소로부터 유래된 1가의 치환기를 의미한다. 또한, 2 이상의 고리가 서로 단순 부착(Pendant)되거나 축합된 형태도 포함될 수 있다. 이러한 아릴의 예로는 페닐, 나프틸, 페난트릴, 안트릴 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 상기 "아릴렌"은 방향족 탄화수소로부터 수소 원자 1개를 제외한 원자단이고, 축합환을 갖는것, 독립한 벤젠환 또는 축합환 2개 이상이 직접 또는 비닐렌 등의 기를 통해 결합한 것도 포함된다. 아릴렌기는 본 발명에 기재되는 임의의 치환체, 예를 들면 알콕시 등을 가질 수 있으며, 치환기를 제외한 부분의 탄소수는 통상 6 내지 60정도이다. 또한, 아릴렌의 치환기를 포함시킨 전체 탄소수는 통상 6 내지 100 정도이다. 이러한 아릴렌기의 예로는 페닐렌기, 나프탈렌디일기, 다이메톡시 벤질기, 안트라센-디일기, 비페닐-디일기, 터페닐-디일기, 축합한 화합물기, 플루오렌-디일기, 스틸벤-디일기, 디스티렌 디일기, 벤조플루오렌-디일기, 디벤조플루오렌-디일기 등일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 상기 "헤테로아릴렌"은 적어도 하나의 방향족 고리를 함유하며, 적어도 하나의 방향족 고리가 고리 내에 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 이종 원자를 함유하는, 2가 모노시클릭 방향족기 또는 2가 폴리 시클릭 방향족기를 의미한다. 헤테로아릴렌기의 각각의 고리는 하나 또는 두 개의 O 원자, 하나 또는 두 개의 S 원자, 및/또는 1 내지 4 개의 N 원자를 함유할 수 있으며, 단 각각의 고리 내 이종 원자의 총 수는 4 이하이고 각각의 고리는 적어도 하나의 탄소 원자를 함유하여야 한다. 헤테로아릴렌의 예는 이에 제한되지 않으나, 벤조푸라닐렌, 벤즈이미다졸릴렌, 벤조이속사졸릴렌, 벤조피라닐렌, 벤조티아디아졸릴렌, 벤조티아졸릴렌, 벤조티에닐렌, 벤조트 리아졸릴렌, 벤족사졸릴렌, 푸로피리딜렌, 이미다조피리디닐렌, 이미다조티아졸릴렌, 인돌리지닐렌, 인돌릴렌, 인다졸릴렌, 이소벤조푸라닐렌, 이소벤조티에닐렌, 이소인돌릴렌, 이소퀴놀리닐렌, 이소티아졸릴렌, 나프티리디닐렌, 옥사졸로피리디닐렌, 프탈라지닐렌, 프테리디닐렌, 푸리닐렌, 피리도피리딜렌, 피롤로피리딜렌, 퀴놀리닐렌, 퀴녹살리닐렌, 퀴나졸리닐렌, 티아디아졸로피리미딜렌, 및 티에노피리딜렌을 포함한다. 트리시클릭 헤테로아릴렌기의 예는 이에 제한되지 않으나, 아크리디닐렌, 벤즈인돌릴렌, 카르바졸릴렌, 디벤조푸라닐렌, 페리미디닐렌, 페난트롤리닐렌, 페난트리디닐렌, 페나르사지닐렌, 페나지닐렌, 페노티아지닐렌, 및 페녹사지닐렌 등일 수 있다.
본 발명의 상기 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 포화 1가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 상기 알킬은 본 발명에 기재되는 하나 이 상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 알킬의 예는 이에 제한되지 않으나, 메틸, 에틸, 프로필 (모든 이성질체 형태를 포함), n-프로필, 이소프로필, 부틸 (모든 이성질체 형태를 포함), n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸 (모든 이성질체 형태를 포함), 및 헥실 (모든 이성질체 형태를 포함)이 포함될 수 있다.
본 발명의 상기 "알킬설폰일기"는 메틸설폰일기, 에틸설폰일기, n-프로필설폰일기, i-프로필설폰일기, t-부틸설폰일기 등을 들 수 있다. 알킬설폰일기를 구성하는 탄소의 수는 1 내지 10 이 바람직하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 "알켄일"은 하나 이상, 일 구현예에서, 1 내지 5, 다른 구현예에서, 한 개의, 탄소-탄소 이중 결합(들)을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알켄일은 본 발명에 기재되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 용어 "알켄일"은 당업자에 의하여 이해되는 바와 같이 "cis" 또는 "trans" 구조 또는 이의 혼합물, 또는 대안적으로 "Z" 또는 "E" 구조 또는 이의 혼합물을 가지는 라디칼을 포함한다. 상기 알켄일은 예를 들면, 에테닐, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일, 알릴, 부테닐, 및 4-메틸부테닐을 포함될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 상기 "아릴옥시"는 RO-로 표시되는 1가의 치환기로, 상기 R은 탄소수 5 내지 40의 아릴을 의미한다. 이러한 아릴옥시의 예로는 페닐옥시, 나프틸옥시, 디페닐옥시 등을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 않는다.
본 발명의 상기 "헤테로시클로알킬"은 N, O, P 또는 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하고, 나머지 고리원자가 C인 고리원자수 3 내지 20의 1가 모노시클릭 시스템을 의미한다. 상기 헤테로시클로알킬기 중 하나 이상의 수소 원자는 임의로 치환될 수 있다. 상기 헤테로시클로알킬기의 예로는 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 피페리딘일, 또는 피페라진 등을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 "알콕시"는 R'O-로 표시되는 1가의 치환기로, 상기 R'는 탄소수 1 내지 40의 알킬을 의미하며, 직쇄(linear), 측쇄(branched) 또는 사이클릭(cyclic) 구조를 포함할 수 있다. 알킬옥시의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-프로폭시, t-부톡시, n-부톡시, 펜톡시 등을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 "아릴아민"은 탄소수 6 내지 40의 아릴로 치환된 아민을 의미한다.
본 발명의 상기 "시클로알킬"은 탄소수 3 내지 40의 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 비-방향족 탄화수소로부터 유래된 1가의 치환기를 의미한다. 이러한 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 노르보닐(norbornyl), 아다만틴(adamantine) 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 상기 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드를 의미한다.
본 발명의 상기 "치환된 알킬", "치환된 알킬렌", "치환된 헤테로알킬렌", "치환된 알케닐", "치환된 알케닐렌", "치환된 헤테로알케닐렌", "치환된 알키닐", "치환된 알키닐렌", "치환된 시클로알킬", "치환된 헤테로시클로알킬", "치환된 시클로알킬렌", "치환된 아릴", "치환된 아릴옥시", "치환된 아릴렌", "치환된 아랄킬", "치환된 헤테로아릴", "치환된 헤테로아릴렌", "치환된 헤테로시클릭", 또는 "치환된 헤테로시클릴렌"이란 상기 치환된알킬, 치환된알키닐, 치환된알키닐렌, 치환된시클로알킬, 치환된헤테로시클로알킬, 치환된시클로알킬렌, 치환된아릴, 치환된아릴옥시, 치환된아릴렌, 치환된아랄킬, 치환된헤테로아릴, 치환된헤테로아릴렌, 치환된헤테로시클릭, 또는 치환된 헤테로시클릴렌 치환체가, 각각 독립적으로, 예를 들어 다음으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있음을 의미한다: C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴, 하이드록시, 옥소 (=O), 할로, 시아노 (-CN), 니트로 (-NO2), -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc , -ORa , -OC(O)Ra , -OC(O)ORa , -OC(O)NRbRc , -OC(=NRa)NRbRc , -OS(O)Ra , -OS(O)2Ra , -OS(O)NRbRc , -OS(O)2NRbRc , -NRbRc , -NRaC(O)Rd , -NRaC(O)ORd , -NRaC(O)NRbRc , -NRaC(=NRd)NRbRc , -NRaS(O)Rd , -NRa S(O)2Rd , -NRa S(O)NRbRc , -NRaS(O)2NRbRc , -SRa , -S(O)Ra , -S(O)2Ra , -S(O)NRbRc , 및 -S(O)2NRbRc; 여기서 Ra, Rb, Rc, 및 Rd 는 각각 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 시클로알킬, C6-14 아릴, C7-15 아랄킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이거나; (ⅲ) Rb 및 Rc 는 이들이 부착되는 N 원자와 함께 치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있다.
본 발명의 상기 "약학적으로 허용 가능한 염"이란, 인체에 독성이 낮고 모화합물의 생물학적 활성과 물리화학적 성질에 악영향을 주지 않아야 한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용 가능한 유리산과 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 염기 화합물의 산부가염 등이 가능하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 상기 화합물의 바람직한 염의 형태로는 무기산 또는 유기산과의 염을 들 수 있다. 이때, 무기산은 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산, 브롬산 등이 사용될 수 있다. 또한, 유기산은 초산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 푸마린산, 말레산, 말론산, 프탈산, 숙신산, 젖산, 구연산, 시트르산, 글루콘산, 타타르산, 살리실산, 말산, 옥살산, 벤조산, 엠본산, 아스파르트산, 글루탐산 등이 사용될 수 있다. 유기염기 부가염 제조에 사용될 수 있는 유기염기는 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 디사이클로헥실아민 등이다. 아미노산 부가염 제조에 사용될 수 있는 아미노산은 알라닌, 글라이신 등의 천연아미노산이다. 상기 예시된 무기산, 유기산, 유기염기 및 아미노산 외에 다른 산 또는 염기가 사용될 수 있음은 당해 기술분야에서 통상의 기술을 가진 자에게 자명할 것이다.
본 발명의 상기 염은 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어 상기한 화학식 1로 표시되는 화합물을 메탄올, 에탄올, 아세톤, 1,4-디옥산과 같은 물과 섞일 수 있는 용매에 녹인 다음에 유리산 또는 유리 염기를 가한 후에 결정화시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 상기 화합물에는 그 외에도, 화학식 1로 표시되는 화합물의 수화물 또는 용매화물 형태도 본 발명의 범위에 포함될 수 있다.
본 발명에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및 용매화물일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다:
[화학식 2]
Figure pat00002
본 발명의 상기 화학식 2에서,
상기 n, m, X 및 Y 각각과, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및 용매화물은 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 일 예시로, 상기 화학식 2에서, 상기 n 및 m은 각각 독립적으로 1 또는 2의 정수일 수 있으며;
상기 X 및 Y는 각각 독립적으로 설폰일, C1~C10의 알킬설폰일, C1~C40의 알콕시, -NR'R", 하이드록시, C6~C60의 아릴옥시 및 비치환되거나 치환된 핵원자수 3 내지 20의 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
상기 R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 C6~C60의 아릴설폰일일 수 있고,
상기 R' 및 R"의 아릴설폰일은 1종 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 예시로, 상기 화학식 2에서,
n은 1이고;
상기 X는 -NR'R" 또는 하기 화학식 4로 표시되는 치환기이며;
상기 R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소 또는 하기 화학식 4로 표시되는 치환기일 수 있다:
[화학식 3]
Figure pat00003
[화학식 4]
Figure pat00004
상기 화학식 3 및 4에서,
R1은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, C1~C40의 알킬 및 C2~C40의 알켄일로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 바람직하게 상기 R1은 수소 또는 하이드록시일 수 있으며;
R2는 수소, 중수소, 할로겐, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는 할로겐, 보다 바람직하게는 염소일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 바람직한 일 예시로, 상기 화학식 2에서,
상기 Y는 하이드록시, C1~C6의 알콕시, 또는 하기 화학식 5로 표시되는 치환기일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다:
[화학식 5]
Figure pat00005
본 발명의 바람직한 일 예시로, 상기 화학식 2에서,
상기 n은 1이고;
상기 X는 -NR'R" 이며;
상기 R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 상기 화학식 5로 표시되는 치환기이고;
상기 m은 2이며;
상기 Y는 C1의 알콕시의 치환기일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 아래의 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다:
Figure pat00006
,
Figure pat00007
,
Figure pat00008
,
Figure pat00009
,
Figure pat00010
,
Figure pat00011
,
Figure pat00012
,
Figure pat00013
,
Figure pat00014
,
Figure pat00015
,
Figure pat00016
,
Figure pat00017
,
Figure pat00018
,
Figure pat00019
,
Figure pat00020
.
본 발명의 또 다른 구체예에서는 상기 화합물은 아래의 화합물일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다:
Figure pat00021
본 발명의 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 경우, 대사성 질환과 관련되어 있는 세포신호전달 단백질인 PPARγ 또는 NF-κB가 핵으로 위치화되는 정도를 조절함으로써 대사성 질환의 예방, 개선 또는 치료에 현저한 효과가 발휘될 수 있다.
본 발명의 상기 대사성 질환은 포도당, 지방, 단백질 등의 대사 이상에 의해서 기원되는 질병을 의미하며, 주로 포도당과 지방 대사의 이상으로 유발되는 질환을 의미한다.
본 발명의 상기 대사성 질환은 세포신호전달 중에서 PPARγ 또는 NF-κB와 관련성이 매우 높은 질환으로, 예를 들면, 비만, 제2형 당뇨, 이상지질혈증, 인슐린저항성, 이상지질혈증, 간지방증 (Hepatic steatosis), 동맥경화증 및 비알콜성 지방간(Fatty liver)으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나인 것일 수 있고, 바람직하게는 비만, 제2형 당뇨 및 동맥경화증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 PPARγ 유전자는 2개의 단백질 PPARγ1 및 PPARγ2를 암호화한다. 상기 PPARγ 단백질의 발현 수준은 지방 조직에서 가장 높게 나타나며, 상기 단백질은 지방 조직의 지질 대사(Lipid metabolism)에서, 지방 세포(Adipocyte)의 인슐린 활성을 높이는 역할을 한다. 이와 같은 단백질이 낮은 수준으로 존재하는 경우 혈중 지질 수준이 높아지고, 간의 글루코네오제네시스(Hepatic gluconeogenesis)가 증가되며, 인슐린에 대한 저항성이 나타나는 등 대사성 질환이 유발될 수 있다(J. Clin. Invest., 116(3), p. 581-9 (2006)., TRENDS in Pharmacological Sciences, 26(5), p. 244-251 (2005).). 본 발명의 목적상 상기 화학식 1 내지 16으로 표시되는 화합물은 상기 지질 대사와 관련성이 높은 PPARγ 단백질이 핵으로 위치화 되도록 하여, PPARγ 단백질이 전사인자로서 기능하는 것을 향상시킴으로써 대사성 질환의 예방 또는 치료에 효과적으로 적용될 수 있다.
본 발명의 상기 NF-κB는 κB 키나아제(Kinase) 복합체(IKK complex)에 의해 활성화되어 핵으로 위치화되는 전사인자로서, 염증 반응을 유도한다. 이와 같은 NF-κB 경로에 의해 비만, 제2형 당뇨, 인슐린 저항성과 같은 다양한 대사성 질환이 유도될 수 있다(Cell Metab., 13(1) p. 11-22, (2011)., Aging Dis., 2(6), p. 449-65, (2011).). 본 발명의 목적상 상기 화합물은 상기 염증 반응을 유도하는 NF-κB 단백질이 핵으로 위치화되는 현상을 억제하여, NF-κB 단백질에 의해 유도되는 염증 반응을 매우 효과적으로 억제함으로써 대사성 질환의 예방 또는 치료에 매우 효과적으로 적용될 수 있다.
본 발명의 상기 "예방"은 본 발명의 약학 조성물을 이용하여 대사성 질환에 기인한 색소 질환의 증상을 차단하거나, 그 증상의 억제 또는 지연시키는 모든 행위라면 제한없이 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 "치료" 또는 "개선"는 본 발명의 약학 조성물을 이용하여 대사성 질환의 증상이 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위라면 제한없이 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 조성물은 약학 조성물 또는 식품 조성물로 사용될 수 있다.
본 발명의 상기 약학 조성물은 캡슐, 정제, 과립, 주사제, 연고제, 분말 또는 음료 형태임을 특징으로 할 수 있으며, 상기 약학 조성물은 인간을 대상으로 하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서 상기 약학 조성물은 이들로 한정되는 것은 아니지만, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사 용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용되는 담체는 경구 투여 시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 사용할 수 있고, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 상기 약학 조성물의 제형은 상술한 바와 같은 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(Elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있다. 기타, 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제형화 할 수 있다.
본 발명의 상기 제제화에 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이 사용될 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 약학 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다. 경구 또는 비경구 투하가 바람직하다. 본 발명에서 상기 "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 또한, 상기 약학 조성물은 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 상기 약학 조성물은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 정식, 투여 시간, 투여 경로, 배출율, 약물 배합 및 예방 또는 치료될 특정 질환의 중증을 포함한 여러 요인에 따라 다양하게 변할 수 있고, 상기 약학 조성물의 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약무 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있고, 1일 0.0001 내지 50 mg/kg 또는 0.001 내지 50 mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 환제, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제로 제형화될 수 있다.
본 발명의 상기 조성물이 식품 조성물로 제조되는 경우, 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 과자, 떡, 빵 등의 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1 내지 화학식 15로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물이 유효성분으로 식품 조성물에 포함될 때 그 양은 전체 중량의 0.1 내지 50%의 비율로 첨가할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 식품 조성물이 음료 형태로 제조되는 경우 지시된 비율로 상기 식품 조성물을 포함하는 것 외에 특별한 제한점은 없으며, 통상의 음료와 같이 다양한 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 구체적으로, 천연 탄수화물로서 포도당 등의 모노사카라이드, 과당 등의 디사카라이드, 슈크로스 등의 및 폴리사카라이드, 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜 등을 포함할 수 있다. 상기 향미제로서는 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등) 등일 수 있다.
본 발명의 상기 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등이 더 포함될 수 있다.
본 발명의 상기 식품 조성물에 포함되는 성분들은 독립적으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 상기 첨가제의 비율은 본 발명의 핵심적인 요소에 해당하지 아니하지만, 본 발명의 식품 조성물 100 중량부 당 0.1 내지 약 50 중량부의 범위에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 조성물은 대사성 질환을 겪고 있는 개체에 투여되는 경우 매우 효과적으로 혈당을 낮춰, 대사성 질환의 예방, 개선 또는 치료에 매우 적절하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 웨스턴 블롯 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 면역세포화학(immunocytochemistry) 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 3의 A 내지 C는 본 발명의 일 실시예에 따른 웨스턴 블롯 분석(A 및 C) 과, 면역세포화학 분석(B) 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 혈당 강하 효과를 확인한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예
[ 제조예 1 내지 15] 후보물질 합성
하기 표 1의 제조예 1 내지 15를 하기 [방법 1] 또는 [방법 2]에 의해 제조하였다.
제조예 화합물
제조예 1 (E)-1-(4-아미노페닐)-3-(2,4-다이메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온(E)-1-(4-Aminophenyl)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)prop-2-en-1-one)
제조예 2 (E)-1-(4-아미노페닐)-3-(2,5-다이메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온(E)-1-(4-Aminophenyl)-3-(2,5-dimethoxyphenyl)prop-2-en-1-one)
제조예 3 (E)-1-(3-아미노페닐)-3-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온(E)-1-(3-aminophenyl)-3-(4-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one)
제조예 4 (E)-1-(3-아미노페닐)-3-(4-하이드록시-2-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온(E)-1-(3-Aminophenyl)-3-(4-hydroxy-2-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one)
제조예 5 (E)-1-(3-아미노페닐)-3-(2,5-다이메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온(E)-1-(3-Aminophenyl)-3-(2,5-dimethoxyphenyl)prop-2-en-1-one)
제조예 6 (E)-4-클로로-N-(4-3(2,5-다이메톡시페닐)아크릴로일)페닐)벤제네설포아마이드(E)-4-Chloro-N-(4-(3-(2,5-dimethoxyphenyl)acryloyl)phenyl)benzenesulfonamide)
제조예 7 (E)-4-클로로-N-(3-(3-(4-메톡시페닐)아크릴로일)페닐)벤제네설포아마이드(E)-4-Chloro-N-(3-(3-(4-methoxyphenyl)acryloyl)phenyl)benzenesulfonamide)
제조예 8 (E)-4-클로로-N-(3-3-(2,5-다이메톡시페닐)아크릴로일)페닐)벤제네설포아마이드(E)-4-Chloro-N-(3-(3-(2,5-dimethoxyphenyl)acryloyl)phenyl)benzenesulfonamide)
제조예 9 (E)-4-클로로-N-((4-클로로페닐)설폰일)-N-(3-(3-(2,5-디메톡시페닐)아크릴로일)페닐)벤제네설포아마이드)(E)-4-Chloro-N-((4-chlorophenyl)sulfonyl)-N-(3-(3-(2,5-dimethoxyphenyl)acryloyl)phenyl)benzenesulfonamide)
제조예 10 (E)-1-(4-아미노페닐)-3-(4-(피페리딘-1-일)페닐)프로프-2-엔-1-온(E)-1-(4-Aminophenyl)-3-(4-(piperidin-1-yl)phenyl)prop-2-en-1-one)
제조예 11 (E)-1-(3-아미노페닐)-3-(4-(피페리딘-1-일)페닐)프로프-2-엔-1-온)(E)-1-(3-Aminophenyl)-3-(4-(piperidin-1-yl)phenyl)prop-2-en-1-one)
제조예 12 (E)-1-(4-하이드록시페닐)-3-(4-(피페리딘-1-일)페닐)프로프-2-엔-1-온(E)-1-(4-Hydroxyphenyl)-3-(4-(piperidin-1-yl)phenyl)prop-2-en-1-one)
제조예 13 (E)-1-(2,4-다이하이드록시페닐)-3-(4-(피페리딘-1-일)페닐)프로프-2-엔-1-온(E)-1-(2,4-Dihydroxyphenyl)-3-(4-(piperidin-1-yl)phenyl)prop-2-en-1-one)
제조예 14 (E)-3-(4-하이드록시-2-메톡시페닐)-1-(4-(피페리진-1-일)페닐)프로프-2-엔-1-온(E)-3-(4-Hydroxy-2-methoxyphenyl)-1-(4-(piperazin-1-yl)phenyl)prop-2-en-1-one)
제조예 15 (E)-3-(4-하이드록시페닐)-1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)프로프-2-엔-1-온(E)-3-(4-Hydroxyphenyl)-1-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl)prop-2-en-1-one)
[방법 1]
아세토페논 유도체(1당량), 벤즈알데하이드(Benzaldehyde)유도체 (1당량)과 NaOH (1당량)을 에탄올 용매에 넣고 상온에서 교반 하였다. 반응이 끝난 혼합물에 물을 넣고 에틸 아세테이트(Ethyl acetate)로 추출하는 단계; 및 유기 용매층을 모아 물로 다시 한번 세척하고 무수 MgSO4를 넣고 탈수한 후 용매는 감압 하에서 증류하여 제거하고, 남은 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(Silica gel chromatography)로 정제하는 방법.
[방법 2]
아세토페논 유도체(1당량), 4-((테트라하이드로-2H-피란-2-yl)옥시)) 벤즈알데하이드 (4-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)benzaldehyde) 유도체 (1당량)과 NaOH (1당량)을 에탄올 용매에 넣고 상온에서 교반 하는 단계; 반응이 끝난 혼합물에 4M의 HCl을 가하고 20분 더 교반한 후 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하는 단계; 및 유기용매층을 모아 물로 다시 한번 세척하고 무수 MgSO4를 넣고 탈수한 후 용매는 감압 하에서 증류하여 제거하고, 남은 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하는 방법.
[ 제조예 1] (E)-1-(4- 아미노페닐 )-3-(2,4- 다이메톡시페닐 ) 프로프 -2-엔-1-온 ((E)-1-(4-Aminophenyl)-3-(2,4-dimethoxyphenyl)prop-2-en-1-one))
상기 [방법 1]에 따라 4-아미노아세토페논(4-aminoacetophenone)(0.30 g, 2.22 mmol), 2,4-다이메톡시벤즈알데하이드(2,4-dimethoxybenzaldehyde)(0.37 g, 2.22 mmol)와 NaOH (0.09 g, 2.22 mmol)을 사용하고 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (전개용매: 에틸아세테이트/n-헥산 (ethyl acetate/n-hexane) = 1:2 → 1:1)로 정제하여 노란색 제조예 1(0.15 g, 23.0%)을 얻었다. Rf 0.33 (에틸아세테이트/n-헥산 = 1:1); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.85 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.52(dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 15.6 Hz, 1H); 13C-NMR(100 MHz, CDCl3) 55.6, 55.7, 98.7, 105.5, 114.1, 117.8, 120.7, 129.4,130.8, 131.1, 139.0, 150.9, 160.4, 162.8, 189.1 ppm.
[ 제조예 2] (E)-1-(4- 아미노페닐 )-3-(2,5- 다이메톡시페닐 ) 프로프 -2-엔-1-온 ((E)-1-(4-Aminophenyl)-3-(2,5-dimethoxyphenyl)prop-2-en-1-one))
상기 [방법 1]에 따라 4-아미노아세토페논 (0.50 g, 3.70 mmol), 2,5-다이메톡시벤즈알데하이드 (2,5-dimethoxybenzaldehyde) (0.62 g, 3.70 mmol)과 NaOH(0.15 g, 3.70 mmol)을 실리카 겔 크로마토그래피(전개용매: 에틸아세테이트/n-헥산 = 1:2 → 1:1)로 정제하여 노란색 제조예 2(0.66 g, 62.5%)를 얻었다. Rf 0.36 (에틸아세테이트/n-헥산 = 1:1); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.81 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.19 (br s, 2H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 15.6 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 56.0, 56.3, 112.7, 113.9, 114.1, 116.8, 123.3, 125.2, 128.9, 131.3, 138.6, 151.2, 153.4, 153.7, 188.8 ppm.
[ 제조예 3] (E)-1-(3- 아미노페닐 )-3-(4- 메톡시페닐 ) 프로프 -2-엔-1-온 ((E)-1-(3-aminophenyl)-3-(4-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one))
상기 [방법 1]에 따라 3-아미노아세토페논(3-aminoacetophenone) (1.00 g, 7.40 mmol), 4-다이메톡시벤즈알데하이드 (4-methoxybenzaldehyde)(1.00 g, 7.40 mmol)과 NaOH(0.30 g, 7.40 mmol)을 사용하고 실리카 겔 크로마토그래피 (전개용매: (에틸아세테이트/n-헥산 = 1:2 → 1:1)로 정제하여 오렌지색 제조예 3(0.83g, 62.5%)을 얻었다. Rf 0.40 (에틸아세테이트/n-헥산 = 1:1); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.83 (br s, 2H), 3.85(s, 3H), 6.88 (ddd, J = 8.0, 2.4, 0.8Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.27(dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.0, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 7.6, 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 15.6 Hz, 1H); 13C-NMR(100 MHz, CDCl3) 56.0, 56.3, 112.7, 113.9, 114.1, 116.8, 123.3,125.2, 128.9, 131.3, 138.6, 151.2, 153.4, 153.7, 188.8 ppm.
[ 제조예 4] (E)-1-(3- 아미노페닐 )-3-(4- 하이드록시 -2- 메톡시페닐 ) 프로프 -2-엔-1-온 ((E)-1-(3-Aminophenyl)-3-(4-hydroxy-2-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one))
상기 [방법 2]에 따라 3-아미노아세토페논 (0.40 g, 2.96 mmol), 2-메톡시-4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)벤즈알데하이드(2-methoxy-4-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)benzaldehyde) (0.70 g, 2.96mmol)과 NaOH(0.12 g, 2.96 mmol)을 사용하고 실리카 겔 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/n-헥산 = 1:1)로 정제하여 오렌지색 제조예 4(0.28 g, 35.1%)를 얻었다. Rf 0.25 (에틸아세테이트/n-헥산 = 1:1); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.71 (s, 3H), 6.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.72 (ddd, J= 8.0, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 7.6, 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 15.6Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 9.35(br s, 1H); 13C-NMR(100 MHz, CDCl3) 55.3, 99.1, 108.2, 114.1,115.3, 118.1, 118.7,119.3, 129.1, 130.6, 139.8, 140.3, 147.0, 60.5, 161.4, 191.1 ppm.
[ 제조예 5] (E)-1-(3- 아미노페닐 )-3-(2,5- 다이메톡시페닐 ) 프로프 -2-엔-1-온 ((E)-1-(3-Aminophenyl)-3-(2,5-dimethoxyphenyl)prop-2-en-1-one))
상기 [방법 1]에 따라 4-아미노아세토페논 (0.50 g, 3.70 mmol), 2,5-다이메톡시벤즈알데하이드(0.62 g, 3.70 mmol)과 NaOH(0.15 g, 3.70 mmol)을 사용하고 실리카 겔 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/n-헥산 = 1:3)로 정제하여 노란색 제조예 5(0.27 g, 25.4%)를 얻었다. Rf 0.62 (에틸아세테이트/n-헥산 = 1:1); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.81 (s, 3H), 3.86 (s,3H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88(ddd, J = 8.4, 2.0, 0.8 Hz, 1H), 6.94(dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.8, 2.8 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 8.0, 2.0, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 15.6 Hz, 1H); 13C-NMR(100 MHz, CDCl3) 56.1, 56.3, 112.7, 113.9, 114.7, 117.4, 119.1,119.4, 123.6, 124.8, 129.6, 139.8, 140.0, 147.0, 153.5, 153.7, 191.4 ppm.
[ 제조예 6] (E)-4-클로로-N-(4-3(2,5-다이메톡시페닐)아크릴로일)페닐)벤제네설포아마이드((E)-4-Chloro-N-(4-(3-(2,5-dimethoxyphenyl)acryloyl)phenyl)benzenesulfonamide))
상기 제조예 2(0.67 g, 2.36 mmol)와 트리에틸아민(triethylamine) (TEA, 0.26 g, 2.60 mmol)이 녹아 있는 CH2Cl2용액에 4-클로로벤젠설폰일 클로라이드(4-chlorobenzenesulfonyl chloride) (0.75g, 3.54 mmol)를 가하고 상온에서 24시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물에 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용매층을 모아 포화 NaHCO3로 세척하고 무수 MgSO4를 넣고 탈수한 후 용매는 감압 하에서 증류하여 제거하고, 남은 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/n-헥산 = 1:2) 로 정제하여 노란색 제조예 6(0.55 g, 50.9%)을 얻었다. Rf 0.18 (에틸아세테이트/n-헥산 = 1:1); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.74 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 10.58 (s, 1H); 13C-NMR(100 MHz, DMSO-d6) 55.2, 55.6, 112.1, 112.7, 117.0, 118.0, 121.6,123.5, 128.0, 128.1, 128.7, 129.4, 132.9, 137.8, 138.3, 141.5, 152.5, 152.9,187.9 ppm.
[ 제조예 7] (E)-4- 클로로 -N-(3-(3-(4- 메톡시페닐 )아크릴로일)페닐) 벤제네설 포아마이드 ((E)-4-Chloro-N-(3-(3-(4-methoxyphenyl)acryloyl)phenyl)benzenesulfonamide)
N-(3-아세틸페닐)-4-클로로벤젠설폰아마이드 (N-(3-acetylphenyl)-4-chlorobenzenesulfonamide)(0.10 g, 0.32 mmol), 4-메톡시벤즈알데하이드 (0.04 g, 0.32 mmol)과 NaOH (0.03 g, 0.80 mmol)을 에탄올 용매에 넣고 상온에서 72시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물에 묽은 염산 수용액을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용매층을 모아 물로 세척하고 무수 MgSO4를 넣고 탈수한 후 용매는 감압 하에서 증류하여 제거한 후 남은 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/n-헥산 = 1:3 → 2:1)로 정제하여 노란색 제조예 7(0.01 g, 6.5%)을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.84 (s, 3H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (ddd, J = 8.0, 2.0, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.68 (ddd, J = 7.6, 1.6, 1.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.78(m, 4H), 9.25 (s, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 55.6,114.6, 119.5, 121.1, 124.9, 125.0, 127.6, 128.8, 129.4, 129.7, 130.5, 137.
[ 제조예 8] (E)-4-클로로-N-(3-3-(2,5-다이메톡시페닐)아크릴로일)페닐)벤제네설포아마이드((E)-4-Chloro-N-(3-(3-(2,5-dimethoxyphenyl)acryloyl)phenyl)benzenesulfonamide)
상기 제조예 5(0.12 g, 0.43 mmol)와 트리에틸아민 (0.03 g, 2.60 mmol)이 녹아있는 CH2Cl2용액에 4-클로로벤젠설폰일 클로라이드 (0.09g, 0.43 mmol)을 가하고 상온에서 24시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용매층을 모아 포화 NaHCO3로 세척하고 무수 MgSO4를 넣고 탈수한 후 용매는 감압 하에서 증류하여 제거하고, 남은 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/n-헥산 = 1:3) 로 정제하여 노란색 제조예 8(0.08 g, 37.3%)을 얻었다. Rf 0.33 (에틸아세테이트/n-헥산 = 1:1); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.82 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (dd, J= 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.8Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H),7.41 -7.43 (m, 2H), 7.55 (d, J = 16.0Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H),7.71 - 7.72 (m, 1H), 7.76 - 7.79 (m, 1H), 8.08 (d, J = 16.0 Hz, 1H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3)56.1, 56.3, 112.7, 114.5, 117.9, 121.6, 122.8, 124.4, 125.5, 125.8, 128.9,129.7, 130.0, 137.1,137.7, 139.9, 140.0, 141.6, 153.7, 153.8, 190.3 ppm.
[ 제조예 9] (E)-4-클로로-N-((4-클로로페닐)설폰일)-N-(3-(3-(2,5-다이메톡시페닐)아크릴로일)페닐)벤제네설포아마이드((E)-4-Chloro-N-((4-chlorophenyl)sulfonyl)-N-(3-(3-(2,5-dimethoxyphenyl)acryloyl)phenyl)benzenesulfonamide))
상기 제조예 5(0.22 g, 0.78 mmol)와 트리에틸아민 (0.22 g, 2.12 mmol)이 녹아있는 CH2Cl2용액에 4-클로로벤젠설폰일 클로라이드 (0.25g, 1.17 mmol)을 가하고 상온에서 24시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물에 물을 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용매층을 모아 포화 NaHCO3로 세척하고 무수 MgSO4를 넣고 탈수한 후 용매는 감압 하에서 증류하여 제거하고, 남은 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/n-헥산 = 1:4)로 정제하여 노란색 제조예 8(0.20 g, 39.8%)를 얻었다. Rf 0.77 (에틸아세테이트/n-헥산 = 1:1); 1H-NMR (400 MHz,CDCl3) δ 3.83 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.97 (dd, J= 9.2, 3.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.8Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz,1H), 7.42 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.52(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 7.66 (dd, J = 1.6, 1.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 8.05 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H),; 13C-NMR(100 MHz, CDCl3) 56.1, 56.3, 112.7, 114.3, 117.9, 122.9, 124.3,129.8, 129.9, 130.3, 130.6, 131.6, 134.6, 135.2, 137.8, 140.2, 141.4, 141.8,153.7, 153.8, 189.9 ppm.
[ 제조예 10] (E)-1-(4- 아미노페닐 )-3-(4-(피페리딘-1-일)페닐) 프로프 -2-엔-1-온 ((E)-1-(4-Aminophenyl)-3-(4-(piperidin-1-yl)phenyl)prop-2-en-1-one))
상기 [방법 1]에 따라 4-아미노아세토페논 (0.40 g, 2.96 mmol), 4-(피페리딘-1-일)벤즈알데하이드(4-(piperidin-1-yl)benzaldehyde)(0.56 g, 2.96 mmol)과 NaOH(0.12 g, 2.96 mmol)를 사용하고 실리카 겔 크로마토그래피 (전개용매: MeOH: CHCl3 = 1:19)로 정제하여 오렌지색 제조예 10(0.28 g, 30.9%)을 얻었다. Rf 00.43 (에틸아세테이트/n-헥산 = 1:1); 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.62 - 1.71 (m, 6H), 3.29 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 4.10 (br s, 2H), 6.69(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
[ 제조예 11] (E)-1-(3- 아미노페닐 )-3-(4-(피페리딘-1-일)페닐) 프로프 -2-엔-1-온) ((E)-1-(3-Aminophenyl)-3-(4-(piperidin-1-yl)phenyl)prop-2-en-1-one))
상기 [방법 1]에 따라 3-아미노아세토페논 (0.40 g, 2.96 mmol), 4-(피페리딘-1-일)벤즈알데하이드 (0.56 g, 2.96 mmol)과 NaOH(0.12 g, 2.96 mmol)를 사용하고 실리카 겔 크로마토그래피 (전개용매: MeOH: CHCl3 = 1:19)로 정제하여 오렌지색 제조예 11(0.45 g, 49.6%)을 얻었다. Rf 0.47 (에틸아세테이트/n-헥산 = 1:1); 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.61 - 1.72 (m, 6H), 3.31 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 3.80 (br s, 2H), 6.86(ddd, J = 8.0, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 6.89(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.0, 2.0 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.8, 1.2, 1.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 15.6 Hz, 1H); 13C-NMR(100 MHz, CDCl3) 24.6, 25.7, 49.3, 114.7, 115.0, 118.4, 119.0,119.1, 124.7, 129.5, 130.4, 140.3, 145.4, 146.9, 153.4, 191.1 ppm.
[ 제조예 12] (E)-1-(4- 하이드록시페닐 )-3-(4-(피페리딘-1-일)페닐) 프로프 -2-엔-1-온 ((E)-1-(4- Hydroxyphenyl )-3-(4-( piperidin -1- yl )phenyl)prop-2-en-1-one))
상기 [방법 2]에 따라 1-(4-((테트라하이드로-2H-파이란-2-일)옥시)페닐)에탄-1-온 (1-(4-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)phenyl)ethan-1-one) (0.50g, 2.27 mmol), 4-(피페리딘-1-일)벤즈알데하이드 (0.43 g, 2.27 mmol)과 NaOH (0.09 g, 2.27 mmol)을 사용하고 실리카 겔 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/n-헥산 = 1:3 → 1:1)로 정제하여 오렌지색 제조예 12(0.24 g, 33.7%)를 얻었다. Rf 0.17 (에틸아세테이트/n-헥산 = 1:3); 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.58 - 1.65 (m, 6H), 3.25 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.34 (s, 1H); 13C-NMR(100 MHz, CDCl3) 24.4, 25.5, 49.2, 114.9, 115.6, 117.8, 124.8,130.1, 130.6, 130.9, 144.2, 153.1, 161.7, 189.0 ppm.
[ 제조예 13] (E)-1-(2,4-다이하이드록시페닐)-3-(4-(피페리딘-1-일)페닐)프로프-2-엔-1-온((E)-1-(2,4-Dihydroxyphenyl)-3-(4-(piperidin-1-yl)phenyl)prop-2-en-1-one))
상기 [방법 2]에 따라 1-(4-((테트라하이드로-2H-파이란-2-일)옥시)페닐)에탄-1-온 (0.50 g, 2.12 mmol), 4-(피페리딘-1-일)벤즈알데하이드 (0.40 g, 2.12 mmol)과 Ba(OH)2 8H2O(0.73 g, 2.33 mmol)을 사용하고 실리카 겔 크로마토그래피 (전개용매: 에틸아세테이트/n-헥산 = 1:1) 로 정제하여 오렌지색 제조예 13(0.12 g, 16.8%)을 얻었다. Rf 0.66 (에틸아세테이트/n-헥산 = 1:1); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.58 - 1.65 (m, 6H), 3.27 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 6.37 - 6.40 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76(d, J = 15.2 Hz, 1H), 9.64 (s, 1H), 13.6 (s, 1H).
[ 제조예 14] (E)-3-(4-하이드록시-2-메톡시페닐)-1-(4-(피페리진-1-일)페닐)프로프-2-엔-1-온((E)-3-(4-Hydroxy-2-methoxyphenyl)-1-(4-(piperazin-1-yl)phenyl)prop-2-en-1-one))
상기 [방법 2]에 따라 1-(4-((테트라하이드로-2H-파이란-2-일)옥시)페닐)에탄-1-온 (0.50 g, 2.45 mmol), 2-메톡시-4-((테트라하이드로-2H-파이란-2-일)옥시)벤잘데하이드 (0.58 g, 2.45 mmol)와 NaOH(0.20 g, 4.90 mmol)을 사용하고 용매 제거 후 얻어지는 고체를 에틸아세테이트/n-헥산 혼합 용매로 처리하였다. 생성된 고체를 여과하여 진공 건조하여 오렌지색 제조예 14(0.28 g, 33.8%)를 얻었다. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.89 (dd, J= 7.2, 3.2 Hz, 4H), 3.26 (dd, J = 7.2,4.0 Hz, 4H), 3.82 (s, 3H), 6.40 (dd, J =8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 1.6Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H),7.51 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H),; 13C-NMR(100 MHz, DMSO-d6) 45.1, 47.5, 55.1, 98.7, 107.9, 112.9, 114.7,118.0, 127.7, 129.7, 129.8, 137.7, 153.7, 159.7, 161.2, 186.8 ppm.
[ 제조예 15] (E)-3-(4- 하이드록시페닐 )-1-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)페닐) 프로프 -2-엔-1-온 ((E)-3-(4- Hydroxyphenyl )-1-(4-(4- methylpiperazin -1-yl)phenyl)prop-2-en-1-one)
상기 [방법 2]에 따라 1-(4-((테트라하이드로-2H-파이란-2-일)옥시)페닐)에탄-1-온 (0.50 g, 2.29 mmol), 4-((테트라하이드로-2H-파이란-2-yl)옥시)벤즈알데하이드 (0.47 g, 2.29 mmol)와 NaOH(0.09 g, 2.29 mmol)를 사용하고 용매 제거 후 얻어지는 고체를 에틸아세테이트/n-헥산 혼합 용매로 처리하였다. 생성된 고체를 여과하여 진공 건조하여 오렌지색 제조예 15 (0.70 g, 94.8%)를 얻었다. 1H-NMR(400 MHz, , CDCl3) δ 2.33 (s, 3H), 2.55 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.37 (t, J= 5.2 Hz, 4H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz,2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38(d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 13C-NMR (100MHz, CDCl3) 46.2, 47.4, 54.8, 113.7, 116.2, 118.8, 126.8, 128.7,130.3, 130.6, 143.7, 154.0, 159.7, 188.4 ppm.
[ 실시예 1] PPARγ ( Peroxisome proliferator -activated receptor γ)에 미치는 영향 확인
[1-1] 웨스턴 블롯 분석
본 발명에 따른 화합물이 대사 질환과 관련성이 높은 PPARγ에 어떠한 영향을 미치는지 핵(Nucleus) 및 세포질(Cytosol) 각각의 위치화(Localization)를 웨스턴 블롯 분석을 통해 확인하였다.
구체적으로, HT22 및 SH-SY5Y 세포 각각에 0 또는 5 μM의 제조예 6(YE-06)에 해당하는 화합물을 처리하고, 24시간 동안 배양하였다. 그런 다음, 상기 세포들의 세포들의 핵 또는 세포질로부터 세포 용해물을 수득하고, 단백질의 양을 정량하였다. 상기 정량된 단백질을 SDS-PAGE에 로딩하고 전기영동하였다. 전기영동이 완료된 상기 SDS-PAGE에 존재하는 단백질을 PVDF 막에 옮겼다. 상기 PVDF 막을 세척한 뒤에, TBS-T 완충액에 5%의 탈지분유가 포함된 블로킹 완충액에 넣고 상온에서 배양하였다. 그런 다음, 3%의 BSA가 포함된 TBS-T 완충액에 일정 비율로 희석된 PPARγ에 특이적인 항체와 상기 PVDF 막을 실온에서 배양하였다. 이후, PVDF 막을 TBS-T 완충액으로 세척하고, HRP가 결합된 IgG가 포함된 희석액과 함께 상온에서 1시간 동안 배양하였다. TBS-T 완충액을 이용하여 상기 PVDF 막을 3회 세척하고, 검출 시약을 이용하여 시각화하고, 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에서 보는 바와 같이, 제조예 6(YE-06)이 처리되었을 때, HT22 및 SH-SY5Y 세포주 모두에서 PPARγ가 세포 핵으로 위치화되는 것을 확인하였다.
상기 결과를 통해 본 발명에 따른 화합물은 PPARγ가 세포 핵으로 위치화되지 못함으로써 발생될 수 있는 대사성 질환의 예방 또는 치료에 사용할 수 있음을 알 수 있다.
[1-2] 면역세포화학(immunocytochemistry) 분석
상기 [1-1]과 동일한 조건으로 HT22 및 SH-SY5Y 세포 각각에 10 μM의 제조예 6(YE-06)을 처리하고, 24시간 동안 배양하였다. 그런 다음, 상기 세포에 100% 메탄올을 처리하고 5분 동안 배양함으로써 세포를 고정화시킨 뒤, 0.1% Triton X-100을 추가로 처리하고 3분 동안 배양하였다. 이후, 5% BSA로 처리하고 1시간 동안 배양하고, PPARγ에 특이적인 항체와 함께 배양하였다. 그런 다음, 형광이 결합되어 있는 2차 항체와 함께 배양하였으며, 1 ㎍/ml DAPI를 이용하여 염색한 뒤 공초점 현미경(Zeiss LSM 510 Meta with LSM image examiner software, Germany)을 통해 이미지를 촬영하여, 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에서 보는 바와 같이, 제조예 6(YE-06)이 처리되기 전에 세포질 부분에 PPARγ가 산재되어 있었던 반면, 제조예 6(YE-06)을 처리한 경우 세포 핵으로 위치화된 것을 확인하였다.
상기 결과를 통해 본 발명에 따른 화합물은 PPARγ가 세포 핵으로 위치화되지 못함으로써 발생될 수 있는 대사성 질환의 예방 또는 치료에 사용할 수 있음을 알 수 있다.
[실시예 2] NF-
Figure pat00022
B에 미치는 영향 확인
대사성 질환에서 NF-κB가 핵 내로 위치되는 경우 염증을 유발하는 유전자의 발현을 유도한다. 이에, 본 발명의 화합물이 NF-κB에 어떠한 영향을 미치는지 상기 [1-1] 및 [1-2]와 동일한 방법으로 웨스턴 블롯 및 면역세포화학 분석을 수행하여 그 결과를 도 3의 A 내지 C에 나타내었다. 단, 염증 반응을 유도하기 위하여, HT22 및 SH-SY5Y 세포 각각에 1 μg/ml의 LPS를 처리하였다.
도 3의 A 내지 C에서 보는 바와 같이, HT22 및 SH-SY5Y 세포주 모두에서 LPS가 처리되었을 때, NF-κB가 핵으로 위치화 되는 양이 증가되는 것을 확인하였다. 이와 같이 LPS의 처리에 의해 NF-κB가 핵으로 위치화되는 양이 증가되는 현상은 제조예 6(YE-06)이 처리되었을 때 억제되는 것을 확인하였다.
상기 결과를 통해 본 발명에 따른 화합물은 NF-κB가 핵으로 위치화됨으로써 발생될 수 있는 염증 반응이 억제될 수 있도록 매우 효과적으로 유도함을 알 수 있다.
[실시예 3] 대사성 질환 동물 모델에서의 혈당 강하 효과 확인
15개월의 수컷 C57BL6/J 쥐를 구매 후 제공업체에서 제공하는 사육 조건에서 충분히 안정화시켰다. 이후, 다음과 같은 방법으로 복강 내 포도당 내성 검사(Intraperitoneal glucose tolerance test; IPGTT)를 수행하였다.
우선, 상기 쥐에 포도당을 주입하기 이전 16시간 금식을 유지하기 위해, 실험 전날 오후 7시부터 금식을 시행하였다. 그런 다음, 16시간 금식이 되는 시점에 식염수에 희석되어 있는 2 g/kg의 포도당과, 2 ㎕/g의 음성 대조군(Dimethyl sulfoxide; DMSO) 또는 DMSO에 희석된 10 mg/kg의 제조예 6(YE-06)을 복강 내 주사한 뒤에, 0, 15, 30, 60, 120 및 180분 각각에서 채취된 혈액으로부터 혈당을 측정하여, 그 결과를 도 4에 나타내었다. 단, 여기서 상기 쥐는 총 5마리에서 실험을 수행하였으며, 크로스-오버 분석을 수행하였다.
도 4에서 보는 바와 같이, 공복 혈당(0분)에 비해 15분에서는 음성 대조군 및 제조예 6이 투여된 쥐의 혈당이 급격히 증가되었으나, 제조예 6(YE-06)이 주사된 경우에서는 30분부터 180분까지 현저한 혈당 강하 효과가 확인되었다.
상기 결과를 통해, 본 발명에 따른 화합물은 개체에 투여되는 경우 자연적으로 혈당이 낮아지는 효과와 비교하여, 매우 빠른 수준으로 혈액 내 혈당 강하 효과를 보일 수 있고 이에 의해 대사성 질환의 예방 또는 치료 효과가 발휘될 수 있음을 알 수 있다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및 용매화물을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pat00023

    본 발명의 상기 화학식 1에서,
    L1 및 L2는 각각 독립적으로 C3~C40의 시클로알킬렌, C6~C60의 아릴렌, 핵원자수 5 내지 60의 헤테로아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X 및 Y는 각각 독립적으로 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 설폰일, C1~C10의 알킬설폰일, 아지드, 하이드록시, C1~C40의 알킬, C2~C40의 알켄일, C1~C40의 알콕시, 비치환되거나 치환된 C6~C60의 아릴옥시, 비치환되거나 치환된 C3~C40의 시클로알킬, 비치환되거나 치환된 핵원자수 3 내지 20의 헤테로시클로알킬, 비치환되거나 치환된 C6~C60의 아릴, 비치환되거나 치환된 핵원자수 5 내지 60의 헤테로아릴 및 -NR'R"으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    상기 R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, C1~C10의 알킬, C6~C60의 아릴, C3~C40의 시클로알킬, C6~C60의 아릴설폰일, 핵원자수 5 내지 60의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n 및 m은 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수에서 선택되며; 상기 n 및 m은 동시에 0은 아니며;
    상기 X 또는 Y가 각각 복수개인 경우 복수개의 X 또는 Y는 서로 동일하거나 상이하고;
    상기 R' 및 R''의 아릴설폰일은 중수소, 할로겐, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환된다.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 L1 및 L2는 페닐렌이고;
    상기 n 및 m은 각각 독립적으로 1 또는 2의 정수이며;
    상기 X 및 Y는 각각 독립적으로 설폰일, C1~C10의 알킬설폰일, C1~C40의 알콕시, -NR'R", 하이드록시, C6~C60의 아릴옥시 및 비치환되거나 치환된 핵원자수 3 내지 20의 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    상기 R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 C6~C60의 아릴설폰일이며;
    상기 R' 및 R"의 아릴 설포닐은 1종 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 것인, 약학 조성물.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 X는 -NR'R" 또는 하기 화학식 3으로 표시되는 치환기이며; 및
    상기 R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소 또는 하기 화학식 4로 표시되는 치환기인 것인, 약학 조성물:
    [화학식 3]
    Figure pat00024

    [화학식 4]
    Figure pat00025

    여기서, R1은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, C1~C40의 알킬 및 C2~C40의 알켄일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, 중수소, 할로겐, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  4. 제 2항에 있어서,
    상기 Y는 하이드록시, C1~C6의 알콕시, 또는 하기 화학식 5로 표시되는 치환기인 것인, 약학 조성물:
    [화학식 5]
    Figure pat00026
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 조성물은 하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 유효성분으로 포함하는 것인, 약학 조성물:
    Figure pat00027
    ,
    Figure pat00028
    ,
    Figure pat00029
    ,
    Figure pat00030
    ,
    Figure pat00031
    ,
    Figure pat00032
    ,
    Figure pat00033
    ,
    Figure pat00034
    ,
    Figure pat00035
    ,
    Figure pat00036
    ,
    Figure pat00037
    ,
    Figure pat00038
    ,
    Figure pat00039
    ,
    Figure pat00040
    ,
    Figure pat00041
    .
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 대사성 질환은 제2형 당뇨, 이상지질혈증, 인슐린저항성, 이상지질혈증, 간지방증 (hepatic steatosis), 동맥경화증 및 비알콜성 지방간(fatty liver)으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나인 것인, 약학 조성물.
  7. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및 용매화물을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pat00042

    본 발명의 상기 화학식 1에서,
    L1 및 L2는 각각 독립적으로 C3~C40의 시클로알킬렌, C6~C60의 아릴렌, 핵원자수 5 내지 60의 헤테로아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X 및 Y는 각각 독립적으로 중수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 설폰일, C1~C10의 알킬설폰일, 아지드, 하이드록시, C1~C40의 알킬, C2~C40의 알켄일, C1~C40의 알콕시, 비치환되거나 치환된 C6~C60의 아릴옥시, 비치환되거나 치환된 C3~C40의 시클로알킬, 비치환되거나 치환된 핵원자수 3 내지 20의 헤테로시클로알킬, 비치환되거나 치환된 C6~C60의 아릴, 비치환되거나 치환된 핵원자수 5 내지 60의 헤테로아릴 및 -NR'R"으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    상기 R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, C1~C10의 알킬, C6~C60의 아릴, C3~C40의 시클로알킬, C6~C60의 아릴설폰일, 핵원자수 5 내지 60의 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n 및 m은 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수에서 선택되며; 상기 n 및 m은 동시에 0은 아니며;
    상기 X 또는 Y가 각각 복수개인 경우 복수개의 X 또는 Y는 서로 동일하거나 상이하고;
    상기 R' 및 R"의 아릴설폰일은 중수소, 할로겐, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환된다.
  8. 제 7항에 있어서,
    상기 대사성 질환은 제2형 당뇨, 이상지질혈증, 인슐린저항성, 이상지질혈증, 간지방증 (hepatic steatosis), 동맥경화증 및 비알콜성 지방간(fatty liver)으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나인 것인, 식품 조성물.
KR1020200030567A 2019-03-12 2020-03-12 대사성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 KR102397532B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020190028126 2019-03-12
KR20190028126 2019-03-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20200109268A true KR20200109268A (ko) 2020-09-22
KR102397532B1 KR102397532B1 (ko) 2022-05-16

Family

ID=72427585

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020200030567A KR102397532B1 (ko) 2019-03-12 2020-03-12 대사성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR102397532B1 (ko)
WO (1) WO2020184998A1 (ko)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090252694A1 (en) * 2006-04-03 2009-10-08 Industry-Academic Cooperation Foundation Gyeongsang National Universtiy Novel Chalcone Derivatives, Pharmaceutically Acceptable Salt, Method for Preparation and Uses Thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4279930A (en) * 1978-10-10 1981-07-21 The Upjohn Company Process for treating inflammation
TWI415600B (zh) * 2011-08-10 2013-11-21 Univ Kaohsiung Medical 用於治療動脈粥狀硬化的組合物及其製備方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090252694A1 (en) * 2006-04-03 2009-10-08 Industry-Academic Cooperation Foundation Gyeongsang National Universtiy Novel Chalcone Derivatives, Pharmaceutically Acceptable Salt, Method for Preparation and Uses Thereof

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020184998A1 (ko) 2020-09-17
KR102397532B1 (ko) 2022-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1904439B1 (en) Sphingosine kinase inhibitors
KR900001511B1 (ko) 카테콜 유도체 및 그것을 함유하는 중추신경계 퇴행성질환의 진행방지 및 치료제
US8580848B2 (en) Benzofuran type derivatives, a composition comprising the same for treating or preventing cognitive dysfunction and the use thereof
CS208662B2 (en) Method of making the new r,s-n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1-apkyl-3-/4-substituted fenyl/propalamines
EA016360B1 (ru) Ингибиторы 11-бета-гидроксистероид дегидрогеназы 1, фармацевтическая композиция на их основе и их применение
CN101687886A (zh) 七元环化合物及其在防治糖尿病及代谢综合征中的药学用途
CN114315952B (zh) 丹参酮i衍生物、其制备方法及其应用
CN110612288B (zh) 取代咪唑盐类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用
KR102397532B1 (ko) 대사성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
AU2019243133B2 (en) Novel compound and pharmaceutical composition for preventing or treating obesity or metabolic syndrome comprising same
KR102409583B1 (ko) 신규 화합물 및 그를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물
US3931222A (en) Tetrahydro-carbazole derivates
KR101716560B1 (ko) 페녹시아크릴 유도체 및 이의 용도
US4447439A (en) 2-Cyclic amino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetic acid ester derivatives, process for the preparation thereof and composition containing the same
KR102491260B1 (ko) 피롤리딘 유도체 및 이를 포함하는 베타-아밀로이드 또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 또는 치료용 약학 조성물
JP2019001779A (ja) Ｃｙｐ４ａ阻害化合物を有効成分として含む糖尿病及び脂肪肝の予防又は治療用組成物
KR102401818B1 (ko) 신규 3-(벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 유도체 화합물 및 이의 용도
AU2019218153B2 (en) Therapeutic drug for neurodegenerative disease and application thereof
KR102279347B1 (ko) 피리딘계 화합물을 유효성분으로 함유하는 dyrk 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US4138482A (en) 3-Cyano-N-(N,N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl and salts thereof
RU2819611C1 (ru) Производное 7-гидроксикумарина для индукции митофагии в клетках, способ его получения и применения
KR102416070B1 (ko) 세포 내 atp 생성 촉진을 위한 약제학적 조성물
CN113966325B (zh) 含氟取代咪唑盐类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用
CS228143B2 (en) Production of derivatives of 1-amino-2-propanol
KR20230158425A (ko) 신규한 타이로신 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
X091 Application refused [patent]
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant