KR20200105920A - 조직의 바이오마커 정량화를 위한 방법 및 시스템 - Google Patents

조직의 바이오마커 정량화를 위한 방법 및 시스템 Download PDF

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KR20200105920A
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hyperspectral
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자비에르 하두
플로라 후이
베인가르덴 피터 반
조나단 가이 크로스톤
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센터 포 아이 리서치 오스트레일리아 리미티드
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Abstract

본 개시는 생물학적 조직의 바이오마커를 정량화하기 위한 방법 및 시스템에 관한 것이다. 적어도 2개의 스펙트럼 서브-간격에서 이미지 데이터의 조합이 관심 임상 변수와 상관되는 방식으로 이미징 센서를 사용하여 주 파장 간격 이내의 개별 파장에서 획득된 조직의 복수의 이미지로부터 적어도 2 개의 스펙트럼 서브-간격이 결정된다. 조직은 적어도 2 개의 스펙트럼 서브-간격 이내의 파장을 갖는 하나 이상의 광원을 사용하여 조명된다. 조직에 의해 반사된 광의 측정값은 이미징 센서를 사용하여 획득되고; 조직의 바이오마커의 수치는 획득된 측정값을 사용하여 계산된다. 주 파장 간격은 상기 적어도 2개의 스펙트럼 서브-간격 각각보다 넓고, 획득된 이미지의 스펙트럼 변동성을 야기하는 적어도 하나의 스펙트럼 교란 요인이 조직에 존재한다.

Description

조직의 바이오마커 정량화를 위한 방법 및 시스템
본 개시는 조직의 이미징에 기초하여 의학적 상태를 진단하거나 노화의 영향을 결정하는 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 개시는 이미징 및 이미지 데이터 처리 알고리즘을 사용하여 생물학적 조직의 바이오마커(biomarker)를 정량화하기 위한 방법 및 시스템에 관한 것이다.
이미징 기술은 일반적으로 다양한 질병의 검출 및 진단을 돕기 위해 사용된다. 이상(anomaly)을 검출하는 관점에서, 대상의 생물학적 조직의 이미지를 분석하여 생리학적 파라미터를 정량화한다. 아밀로이드(amyloid) 및 다른 이상을 탐지하기 위해 일반적으로 사용되는 기술은 양전자 방출 단층 촬영(PET) 스캔을 포함한다. PET 스캔은 비용이 많이 들고 시간이 많이 걸리며 대상에게 불편을 줄 수 있다.
예를 들어, 환자의 망막의 비정상적인 아밀로이드의 존재는 망막의 상태를 진단하는데 사용될 수 있다. 특히, 대상의 망막의 아밀로이드의 존재는 알츠하이머 병의 발병을 나타낼 수 있는 것으로 나타났다. 다른 질병의 진단도 제안되었으며, 예를 들어, 녹내장, 당뇨병, 당뇨병성 망막 병증, 고혈압, 심혈관 질환, 뇌 혈관 질환, 황반변성, 파킨슨 병, 기타 아밀로이드 병증 및 기타 타우 병증은 대상의 망막 내에서의 이상의 검출에 기초할 수 있다.
최근에, 대상의 다른 장기에 뿌리를 둔 질병의 징후를 검출하기 위해 눈의 초분광(hyperspectral) 이미지의 시각적 분석 및 수치 이미지 처리를 모두 포함하는 기술이 제안되어 왔다.
생물학적 조직의 초분광 이미지, 특히 눈의 이미지에 기초한 바이오마커의 정량 분석은 몇몇 건강 상태의 진단을 위한 매우 유망한 툴이다. 그러나 초분광 이미지를 획득하는 데 사용되는 상용 시스템은 매우 비싸고 쉽게 액세스 할 수 없다.
본 발명의 실시예는 이미징 및 이미지 데이터 처리 알고리즘을 사용하여 조직의 바이오마커를 정량화하는 기술을 제공한다. 특히, 본 발명의 양태는 생물학적 조직으로부터 초분광 이미지 데이터를 획득 및 처리하고 질병과 연관된 조직에서의 바이오마커를 정량화하는 시스템 및 방법을 제공한다. 본 발명의 다른 양태는 조직으로부터 다중 스펙트럼 이미지 데이터를 획득하고 바이오마커를 정량화하기 위해 이미지 데이터를 처리하는 시스템 및 방법을 제공한다.
제1 양태에 따르면, 본 발명은 조직의 바이오 마커를 정량화하는 방법을 제공하며, 상기 방법은,
이미징 센서를 사용하여 주 파장 간격 이내의 개별 파장에서 상기 조직의 복수의 이미지를 획득하는 단계;
프로세서를 사용하여, 적어도 2 개의 스펙트럼 서브-간격에서 상기 이미지 데이터의 조합이 관심 임상 변수와 상관되도록 상기 적어도 2 개의 스펙트럼 서브-간격을 결정하는 단계; 및
상기 프로세서를 사용하여 상기 적어도 2 개의 스펙트럼 서브-간격에서 상기 이미지 데이터를 사용하여 상기 조직의 바이오마커의 수치를 계산하는 단계를 포함하고,
상기 주 파장 간격은 상기 적어도 2 개의 스펙트럼 서브-간격 각각보다 넓고, 상기 획득된 이미지의 스펙트럼 변동성을 야기하는 적어도 하나의 스펙트럼 교란 요인이 상기 조직에 존재한다.
제2 양태에 따르면, 본 발명은 조직의 바이오 마커를 정량화하는 방법을 제공하며, 상기 방법은,
프로세서를 사용하여, 적어도 2개의 스펙트럼 서브-간격에서 이미지 데이터의 조합이 관심 임상 변수와 상관되는 방식으로 이미징 센서를 사용하여 주 파장 간격 이내의 개별 파장에서 획득된 상기 조직의 복수의 이미지로부터 상기 적어도 2 개의 스펙트럼 서브-간격을 결정하는 단계;
상기 적어도 2개의 스펙트럼 서브-간격 이내의 파장을 갖는 하나 이상의 광원을 사용하여 상기 조직을 조명하는 단계;
이미징 센서를 사용하여 상기 조직에 의해 반사된 광의 측정값을 획득하는 단계; 및
상기 획득된 측정값을 사용하여 상기 조직의 바이오마커의 수치를 계산하는 단계를 포함하고,
상기 주 파장 간격은 상기 적어도 2개의 스펙트럼 서브-간격 각각보다 넓고, 상기 획득된 이미지의 스펙트럼 변동성을 야기하는 적어도 하나의 스펙트럼 교란 요인이 상기 조직에 존재한다.
일 실시예에서, 관심 임상 변수는 질병, 질병의 하위 유형 또는 중증도(severity), 알려진 바이오마커 또는 생리학적 상태 중 어느 하나 또는 조합을 포함한다.
일 실시예에서, 주 파장 간격은 상기 획득된 이미지가 상기 조직의 초분광 또는 다중 스펙트럼 표현을 나타내도록 하는 것이다.
일 실시예에서, 상기 방법은 상기 복수의 이미지를 획득하는 단계는 상이한 파장에서 작동하는 하나 이상의 카메라를 사용하는 단계를 포함한다.
일 실시예에서, 상기 방법은 조직의 다중 스펙트럼 표현을 형성하기 위해 상기 적어도 2 개의 스펙트럼 서브-간격 각각에 대한 스펙트럼 파라미터를 추출하는 단계를 포함한다.
일 실시예에서, 상기 방법은 획득된 이미지들에서 스펙트럼 변동성을 야기하는 상기 적어도 하나의 스펙트럼 교란 요인을 식별하는 단계를 포함한다.
일 실시예에서, 상기 적어도 2 개의 스펙트럼 서브-간격을 결정하는 단계는 상기 적어도 2 개의 스펙트럼 서브-간격과 상기 스펙트럼 교란 요인의 조합의 스펙트럼 정보가 직교, 상관 관계가 없거나 독립이 되는 방식으로 수행된다.
일 실시예에서, 상기 적어도 2 개의 스펙트럼 서브-간격을 결정하는 단계는 대역 선택 방법, 기계 학습 알고리즘 또는 인공 지능 엔진을 적용함으로써 수행된다.
일 실시예에서, 관심 변수는 양전자 방출 단층 촬영(PET)을 사용하여 뇌에서 측정되거나 뇌척수액(CSF)에서 측정된 아밀로이드 베타의 양 또는 분포를 포함한다.
일 실시예에서, 적어도 2 개의 스펙트럼 서브-간격을 결정하는 단계는 다변량 통계, 기계 학습 또는 인공 지능 기술을 사용하는 단계를 포함한다.
일 실시예에서, 바이오마커의 수치를 계산하는 단계는 다변량 통계, 기계 학습 또는 인공 지능 기술을 사용한다.
일 실시예에서, 다변량 통계에는 회귀, 로지스틱 회귀 또는 판별(discrimination)이 포함된다.
일 실시예에서, 상기 기계 학습 또는 상기 인공 지능 기술은 상기 이미지 데이터에서 인구 통계학적 정보, 임상 정보, 다른 관심 변수 또는 다중 관심 영역을 고려한다.
일 실시예에서, 적어도 2 개의 스펙트럼 서브-간격을 결정하는 단계는 다중 스펙트럼 데이터를 바이오마커를 나타내는 스코어로 변환하는 기계 학습 알고리즘에 의해 수행된다.
일 실시예에서, 방법은 하나 이상의 광원에 광학 필터를 적용하는 단계를 더 포함한다.
일 실시예에서, 방법은 하나 이상의 광원에 의해 생성된 광의 광 경로를 따라 상기 광학 필터를 적용하는 단계를 더 포함한다.
일 실시예에서, 조직은 사람의 망막이고 상기 광학 필터가 사람의 눈에 적용된 콘택트 렌즈 내에 내장된다.
제2 양태에 따르면, 본 발명은 조직의 바이오마커를 정량화하기 위한 시스템을 제공하며, 상기 시스템은,
하나 이상의 광원을 포함하는 광학 어셈블리-상기 광학 어셈블리는 적어도 2 개의 미리 결정된 스펙트럼 간격 이내의 파장에서 조직의 일부를 조명하도록 배치됨-; 및
상기 조직의 일부로부터 반사된 광을 수신하고 상기 광을 디지털 데이터로 변환하도록 구성된 이미징 센서를 포함하는 이미징 어셈블리를 포함하고,
상기 적어도 2 개의 미리 결정된 스펙트럼 서브-간격은 알려진 관심 변수에 특정적이다.
일 실시예에서, 시스템은 사용자 선택된 조직의 바이오마커에 기초하여 상기 적어도 2 개의 광 스펙트럼 간격을 선택하도록 구성된 바이오마커 선택 어셈블리를 포함한다.
일 실시예에서, 시스템은 상기 이미징 센서로부터 데이터를 수신하도록 구성된 프로세싱 모듈을 포함하고,
상기 프로세싱 모듈은,
상기 이미징 센서로부터 수신된 데이터를 결합 및 처리하여 스펙트럼 정보를 추출하고 상기 조직의 다중 스펙트럼 표현을 형성하고; 그리고
상기 조직의 다중 스펙트럼 표현을 처리하여 상기 바이오마커를 정량화하도록 구성된다.
일 실시예에서, 조직은 망막의 일부이고 상기 바이오마커는 위험을 예측/계층화, 알츠하이머 병을 스크리닝 또는 진단하기 위한 아밀로이드 베타(AB)의 수치이며, 상기 적어도 2 개의 스펙트럼 간격은 475nm의 약 100nm 이내, 545nm의 약 100nm 이내, 725nm의 약 100nm 이내, 그리고 이들 각각이 약 200nm 미만의 대역폭을 가진 3개의 파장 대역으로 구성된다.
일 실시예에서, 광학 어셈블리는 상기 적어도 2개의 스펙트럼 간격 이내의 스펙트럼을 갖는 광을 발생시키도록 배치된다.
일 실시예에서, 조명 어셈블리는 상기 적어도 2 개의 서브 스펙트럼 간격 내에서 생성된 광 경로 또는 반사된 광 경로를 필터링하도록 배치된 광학 필터를 포함한다.
일 실시예에서, 조직은 망막의 일부이고 상기 관심 변수는 알츠하이머 병과 관련된 뇌 또는 뇌척수액 아밀로이드 베타 레벨이고, 상기 적어도 2 개의 스펙트럼 간격은 475nm의 약 100nm 이내, 545nm의 약 100nm 이내, 725nm의 약 100nm 이내, 그리고 이들 각각이 약 200nm 미만의 대역폭을 가진 3개의 파장 대역으로 구성된다.
제3 양태에 따르면, 본 발명은 조직의 바이오마커를 정량화하는 방법을 제공하며, 상기 방법은,
인접한 파장 간격 내에서 이미징 센서를 사용하여 상기 조직의 초분광 이미지를 획득하는 단계;
상기 초분광의 스펙트럼 변동성을 야기하는 적어도 하나의 스펙트럼 교란 요인을 식별하는 단계;
스펙트럼 모델과 상기 식별된 스펙트럼 교란 요인의 상관이 최소화되는 방식으로 상기 조직의 스펙트럼 모델을 유도하는 단계; 및
상기 유도된 스펙트럼 모델을 사용하여 상기 조직의 바이오마커의 수치를 계산하는 단계를 포함한다.
일 실시예에서, 조직의 스펙트럼 모델은 상기 식별된 스펙트럼 교란 요인과 직교, 상관 관계가 없거나 독립적인 것으로 유도된다.
일 실시예에서, 상기 스펙트럼 모델은 두 그룹 사이의 주요 스펙트럼 차이로부터 유도되며, 각 그룹은 상이한 양(amount)의 관심 변수를 갖는다.
일 실시예에서, 조직의 스펙트럼 모델을 도출하는 단계는, 조직의 선명한 초분광 스펙트럼 표현이 상기 적어도 하나의 스펙트럼 교란 요인의 스펙트럼 시그니처에 의해 야기된 감소된 변동성을 갖는 방식으로, 상기 조직의 초분광 표현 및 상기 하나 이상의 스펙트럼 교란 요인의 스펙트럼 시그니처를 처리함으로써 상기 조직의 선명한 초분광 표현을 도출하는 단계를 포함한다.
일 실시예에서, 조직의 초분광 이미지를 획득하는 단계는 상기 하나 이상의 광원을 사용하여 연속적인 미리 결정된 범위의 파장 범위 내의 단색 또는 좁은 대역폭의 광으로 조직을 순차적으로 조명하고, 상기 각 파장에 대해, 상기 이미징 센서를 사용하여 상기 조직에 의해 반사된 광의 측정값을 획득하는 단계를 포함한다.
일 실시예에서, 적어도 하나의 스펙트럼 교란 요인을 식별하는 단계는 상기 스펙트럼 교란 요인의 하나 이상의 스펙트럼 프로필을 스펙트럼 데이터베이스로부터 판독하고 상기 하나 이상의 스펙트럼 프로필 및 상기 초분광 이미지로부터의 스펙트럼 정보를 처리하는 단계를 포함한다.
일 실시예에서, 선명한 초분광 표현을 도출하는 단계는 상기 스펙트럼 정보로부터, 상기 적어도 하나의 스펙트럼 교란 요인의 스펙트럼 프로필에 의해 야기된 스펙트럼 변동성을 제거하는 단계를 포함한다.
일 실시예에서, 적어도 하나의 스펙트럼 교란 요인을 식별하는 단계는 특정 스펙트럼 교란 요인을 기준 교란 요인으로서 사용하고 두 개의 초분광 이미지 사이의 픽셀별 및 파장별 차이를 나타내는 델타 초분광 이미지를 계산하는 단계를 포함한다.
일 실시예에서, 상기 스펙트럼 정보는,
상기 관심 변수에 대해 상이한 그룹들 간의 클래스 간 스펙트럼 변동성을 계산하는 단계;
상기 클래스 내 상기 스펙트럼 데이터베이스의 주요 고유 벡터의 제1 세트를 추출하는 단계; 및
상기 클래스 내 변동성이 실질적으로 제거되는 중간 데이터 세트를 생성하기 위해 직교 투영을 사용하여 하나 이상의 고유 벡터를 제거하는 단계에 의해 따라 처리되고,
상기 바이오마커는 상기 조직의 선명한 스펙트럼 표현에 기초한 스펙트럼 치수 감소를 사용하여 정량화된다.
일 실시예에서, 상기 스펙트럼 정보는,
상기 스펙트럼 데이터베이스의 개별 그룹들 간의 클래스 간 스펙트럼 변동성을 계산하는 단계;
상기 별개의 그룹들 간의 클래스 간 변동성의 주요 고유 벡터 세트의 제1 세트를 추출하는 단계;
상기 별개의 그룹들의 조합으로부터 주요 고유 벡터 세트의 제1 세트에 기초한 직교 투영을 사용하여, 상기 클래스 간 변동성을 제거하여 상기 클래스 간 변동성이 실질적으로 제거되는 중간 데이터 세트를 생성하는 단계;
상기 중간 데이터 세트 내에서 상기 클래스 내 변동성을 계산하는 단계;
상기 중간 데이터 세트의 클래스 내 변동성의 주요 고유 벡터의 제2 세트를 추출하는 단계; 및
통계 데이터베이스에서 복수의 선명한 스펙트럼 표현의 주요 고유 벡터의 제3 세트를 추출하는 단계에 따라 처리되고,
상기 중간 스펙트럼 정보로부터 상기 적어도 하나의 비특이적 교란 요인에 의해 야기된 스펙트럼 변동성을 제거하는 단계는, 상기 중간 스펙트럼 정보로부터, 상기 조직의 선명한 스펙트럼 표현을 생성하기 위해 상기 주요 고유 벡터의 제2 세트에 기초하여 직교 투영을 사용하여 상기 클래스 간 변동성을 상기 중간 스펙트럼 정보로부터 제거하는 단계를 포함하고,
상기 바이오마커는 상기 조직의 선명한 스펙트럼 표현 상에 상기 주요 고유 벡터의 제3 세트에 기초한 투영을 사용하여 정량화된다.
일 실시예에서, 상기 적어도 하나의 스펙트럼 교란 요인은 적어도 하나의 안구 교란 요인을 포함하고 상기 정량화 된 바이오마커는 사람의 망막에 대한 관심 변수의 존재 또는 부재를 나타낸다.
일 실시예에서, 상기 적어도 하나의 안구 스펙트럼 교란 요인은 멜라닌 함량, 백내장, 수정체의 변색, 헤모글로빈 함량, 망막 병증, 망막 색소 상피 두께 또는 밀도, RNFL 두께, 맥락막 두께, 황반 색소 함량 및/또는 이들의 조합을 포함한다.
제5 양태에 따르면, 본 발명은 조직의 바이오마커를 정량화하기 위한 시스템을 제공하며, 상기 시스템은,
인접한 파장 범위 내에서 단색광으로 조직의 일부를 연속적으로 조명하도록 구성된 조명 어셈블리;
상기 조직의 일부분에 의해 반사된 광을 수신하고 상기 광을 디지털 데이터로 변환하도록 구성된 이미징 센서를 포함하는 이미징 어셈블리; 및
상기 이미징 센서로부터 데이터를 수신하도록 구성되고 제4 양태에 따른 방법을 수행하기 위한 명령을 실행하도록 구성되는 프로세싱 모듈 및 메모리 모듈을 포함한다.
본 발명은 질병 상태 또는 질병에 대한 소인을 나타내는 임의의 바이오마커를 측정하는 데 적합하다. 예시로는, 알츠하이머에 대한 아밀로이드 베타, 대상 내(눈 안과 두 눈 사이) 망막의 다양한 수준의 백내장 및 멜라닌 함량, 및 피험자, PET 스캔으로 측정된 뇌의 아밀로이드 베타 또는 뇌척수액의 아밀로이드 베타, RNFL 두께, 망막 두께, 망막 내부 또는 망막 아래의 혈액을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
전술한 특징 및 다른 특징은 첨부 도면을 참조하여 단지 예로서 주어진, 다음의 예시적인 실시예의 비제한적인 설명을 읽을 때 더욱 명백해질 것이다.
본 개시의 실시예는 첨부 도면을 참조하여 단지 예로서 설명될 것이다.
도 1은 초분광 이미징에 기초하여 조직의 바이오마커를 정량화하는데 사용되는 방법 단계를 갖는 흐름도를 도시한다.
도 2는 백내장 및 색소 침착으로부터 스펙트럼 효과를 제거하기 전 및 후의 스펙트럼 데이터를 도시한다.
도 3 및 10은 조직의 바이오마커를 정량화하기 위한 시스템의 개략도를 도시한다.
도 4는 양성 뇌 아밀로이드 베타 PET 스캔(알츠하이머 병)을 갖는 개인, 및 망막 및 맥락막 혈관 구조로 인한 눈 내-및 눈 사이-에 데이터가 없는 개인(PET 음성 대조군)의 고유한 변동성을 보여주는 4 개의 눈의 대표적인 HS 몽타주, 안구 색소 및 안구 매체의 선명도(A-D); 주요 내부 망막 혈관의 세그멘테이션을 갖는 측두 혈관 아케이드보다 위쪽 및 아래쪽인(superior & inferior), 샘플링 된 중심와(foveal) 위치(E); 대조군 및 케이스에 대한 상이한 샘플링 위치에서의 정규화 된 반사 스펙트럼(F 내지 K);을 도시한다.
도 5는 양성 뇌 아밀로이드 베타 PET 스캔(알츠하이머 병)을 갖는 개인 및 없는 개인(PET 음성 대조군)으로부터 망막 이미징 데이터에 대한 2 개의 주요 스펙트럼 교란 요인(confounder)의 추정 그래프 (A), 특정 샘플링 위치에서 보정된 반사 스펙트럼을 보여주는 그래프 (B), 모든 파장에 걸쳐 유의성을 위해 위발견률 통제를 사용하여 그룹들 사이의 양측 비페어링 t-검정에 대한 P-값을 보여주는 그래프 (C), 및 두 그룹 사이의 주요 스펙트럼 차이에 대응하는 특정 샘플링 위치에서의 스펙트럼 모델의 그래프 (D)를 도시한다;
도 6은 상이한 샘플링 위치에서 HS 스코어를 사용하여 양성 뇌 아밀로이드 베타 PET 스캔(알츠하이머 병)을 갖는 개인 및 없는 개인(PET 음성 대조군) 사이의 구별을 나타내는 그래프를 도시한다;
도 7은 검증 데이터 세트에서 양성 뇌 아밀로이드 베타 PET 스캔(알츠하이머 병)을 갖는 개인과 갖지 않은 개인(PET 음성 대조군)을 HS 스코어가 어떻게 구별할 수 있는지를 나타내는 그래프를 도시한다.
도 8은 (A) 연구용 및 반대편(fellow) 눈의 HS 스코어 사이의 상관 관계 및 (B) 백내장 수술 전후의 HS 스코어 사이의 상관 관계를 도시한다;
도 9는 다중 스펙트럼 이미징에 기초하여 생물학적 조직의 바이오마커를 정량화하는데 사용되는 방법 단계를 갖는 흐름도를 도시한다;
도 10은 다중 스펙트럼 이미징에 기초하여 생물학적 조직의 바이오마커를 정량화하기 위한 시스템의 개략도를 도시한다;
도 11은 이미징 센서에서 종래의 컬러 어레이 및 광대역 광원을 갖는 안저(fundus) 카메라의 광학적 광로에서 상이한 위치에 대역 통과 필터(들)를 갖는 망막 다중 스펙트럼 이미징의 개략도를 도시한다;
도 12는 이미징 센서에서 맞춤형 및 수정된 필터 어레이 및 광원을 사용하는 망막 다중 스펙트럼 이미징의 개략도를 도시한다;
도 13은 이미징 센서에서 종래의 컬러 어레이 및 비교적 좁은 대역의 광을 갖는 조명을 이용한 망막 다중 스펙트럼 이미징의 개략도를 도시한다;
도 14는 비교적 좁은 대역(들) 및 이미징 센서를 갖는 순차 파장 대역 조명을 이용하는 망막 다중 스펙트럼 이미징의 개략도를 도시한다.
도 15는 알츠하이머 병에 대한 망막 다중 스펙트럼 이미징을 위한 3 개의 파장대 선택을 도시한다. ADSF는 검사 된 데이터 세트에 대해 망막의 아밀로이드를 검출하는 시나리오에서 어떤 파장 대역(필터 1, 2, 3)이 이용되는지를 보여줌;
도 16은 양성 뇌 아밀로이드 베타 PET 스캔(알츠하이머 병)을 갖는 개인 및 없는 개인(PET 음성 대조군)의 초분광(HS) 및 다중 스펙트럼(MS) 망막 이미징으로 획득된 스코어 사이의 연관성을 도시한 것이다.
도 17은 녹내장을 앓고 있는 2 명의 환자로부터 각각 종래의 컬러(RGB) 이미지(왼쪽)와 비교한 MS 스코어 이미지의 대비 증강(contrast enhancement)의 표현(우측)(A 및 B) 및 종래의 사진으로부터의 각각의 개별 RGB 컬러 채널로부터의 스코어, RGB 안저 이미지로부터의 스코어 및 MS 이미지로부터의 스코어 사이에서 달성되는 대비 증강의 비교(C)를 도시한다;
도 18은 OCT에 의해 측정된 망막 신경 섬유층(RNFL) 두께의 이미지 (A), 3 개의 스펙트럼 간격을 갖는 MS 이미징을 사용하여 추정된 RNFL 두께의 이미지 (B), 및 OCT에 의해 측정된 RNFL 두께 대 MS 이미징을 사용하여 추정된 두께 사이의 상관 관계를 나타내는 그래프 (C)를 도시한다;
도 19는 (A)에 도시된 바와 같이 망막 하 및 망막 내액이 종래의 RGB 안저 영상에서 검출하기 어렵다는 것을 보여준다. 유체는 MS 이미징 (B)을 사용하여 명확하게 나타난다.
도 20은 맥락막 신생 혈관 형성(CNV)이 (A)에 도시된 바와 같이 통상적인 RGB 안저 이미징으로 검출하기 어려운 경우가 종종 있음을 보여준다. CNV는 MS 이미징 (B)를 사용하면 보다 뚜렷해진다; 그리고
도 21은 망막 MS 이미지에 기초한 연령 예측을 나타내는 그래프이다.
본 개시의 다양한 양태는 일반적으로 의료 이미징 기술의 성능을 떨어트릴 수 있는 교란 요인의 존재와 관련된 하나 이상의 문제를 해결한다.
널리 알려진 바와 같이, 교란 인자(confounding factor)라고도 하는 교란 요인(confounder)은, 이 인자가 측정하고자 하는 양 또는 변수와 직접 관련되지 않을 때 생체 측정의 내용 및/또는 품질에 영향을 미치는 임의의 인자일 수 있다. 망막 또는 망막의 일부에 대한 스펙트럼 정보를 획득하는 것이 요구되는 대상의 망막의 초분광(HS) 또는 다중 스펙트럼(MS) 이미징의 경우, 대상의 눈에 존재하는 다양한 요인이 이러한 스펙트럼 정보에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 파란 눈을 가진 대상은 홍채와 안저의 기질에 멜라닌이 거의 없다. 대조적으로, 갈색 눈을 가진 대상의 기질은 멜라닌 함량이 높다. 멜라닌 함량은 HS 이미지의 스펙트럼 함량을 변화시키는 경향이 있으며, 이러한 변화는 망막의 실제 상태와 관련이 없다. 제한없이, 다른 교란 요인은 백내장, 수정체의 변색, 혈액 헤모글로빈 레벨 및 두께, 망막 병증, 스펙트럼 밀도, RNFL 두께 및 황반 색소 함량을 포함할 수 있다. 주어진 대상은 이러한 교란 요인을 임의의 개수만큼 가질 수 있다.
본원에 설명된 기술의 한 측면은 생물학적 조직, 예를 들어 대상의 망막의 초분광 이미지를 획득하는 단계, 및 복수의 대상체-이중 일부는 유사한 스펙트럼 교란 요인을 가짐-로부터 얻은 통계 정보를 이용하여 이 이미지에 대한 하나 이상의 잠재적 안구 교란 요인의 효과를 완화시키는 단계를 포함한다. 생물학적 조직의 스펙트럼 표현은 바이오마커를 정량화하는 관점, 예를 들어 대상의 망막에서 아밀로이드 베타의 존재를 결정하는 관점에서 얻어진다. 또한, 생물학적 조직, 예를 들어 대상의 망막의 다중 스펙트럼 이미지는 하나 이상의 잠재적인 안구 교란 요인의 효과를 완화시킬 수 있는 적절한 파장 간격을 선택함으로써 촬영될 수 있다. 수치 파라미터는, 예를 들어 대상의 망막에서 아밀로이드 베타의 존재를 결정하는 관점에서 생리 파라미터를 정량화하기 위해 각각의 스펙트럼 간격과 연관된다.
예를 들어, 알츠하이머 병(AD)에서, 아밀로이드 베타라는 단백질은 수년에 걸쳐 뇌와 눈에 축적된다. 일단 기억 장애가 발생하면 AD 진단을 확인하는 데 사용할 수 있는 검사가 있지만, 이러한 검사는 비용이 많이 들고 광범위하게 이용 가능하지 않으며 침습적 방법이다. 이 검사 중 어느 것도 기억 장애가 없는 사람을 선별하여 질병의 위험이 있는 사람을 식별하는 데 사용되지 않는다. 치료가 AD에 효과가 있으려면, 질병이 너무 진전되기 전에 치료를 시작해야 하기 때문에 이는 중요하다.
이제 도 1을 참조하면, HS 이미지로부터 시작하는, 조직의 바이오마커를 정량화하는데 사용되는 방법 단계를 갖는 흐름도(100)가 도시되어 있다. 단계 102에서, 조직의 적어도 하나의 초분광 이미지가 연속 파장 간격 내에서 이미징 센서를 사용하여 획득된다. 단계 104에서, 초분광 이미지의 스펙트럼 변동성을 야기하는 적어도 하나의 스펙트럼 교란 요인이 식별된다. 단계 106에서, 조직의 스펙트럼 모델은 스펙트럼 모델과 식별된 스펙트럼 교란 요인의 상관이 최소화되는 방식으로 유도된다. 단계 108에서, 조직의 바이오마커의 수치(measure)는 유도된 스펙트럼 모델을 사용하여 계산된다.
스펙트럼 모델을 유도하는 바람직한 방법은 생물학적 조직의 선명한 HS 표현의 계산을 요구한다. 이 표현은 적어도 하나의 스펙트럼 교란 요인의 스펙트럼 시그니처에 의해 야기된 변동성을 최소화하기 위해 적어도 하나의 스펙트럼 교란 요인의 스펙트럼 시그니처를 갖는 HS 데이터를 처리함으로써 계산될 수 있다.
HS 이미지는 대상의 망막의 복수의 이미지를 포함하며, 각각의 이미지는 별개의 파장에서 획득된다. 이미지는 전처리 될 수 있고 전처리는 예를 들어 HS 이미지의 다양한 파장에서의 광 강도의 정규화를 포함할 수 있다. 주어진 파장에서 촬영한 이미지의 픽셀이 다른 파장에서 촬영된 이미지의 대응하는 픽셀과 정렬되어 이를 통해 대응하는 픽셀이 피사체의 망막의 동일한 요소를 나타나게 될 수 있도록 하는 이미지 등록이 이루어질 수 있다. 등록은 이미지가 다양한 파장에서 촬영될 때 피사체의 눈의 움직임으로 인한 오정렬을 극복할 수 있다. 상이한 시간에 촬영된 피험자의 망막 이미지 사이의 공동-등록은, 예를 들어, 조정(intervention) 전후 이미지가 촬영될 때 취해질 수 있다.
스펙트럼 모델을 유도하는 바람직한 방법은 생물학적 조직의 선명한 HS 표현의 계산을 요구한다. 이 표현은 적어도 하나의 스펙트럼 교란 요인의 스펙트럼 시그니처에 의해 야기된 변동성을 최소화하기 위해 적어도 하나의 스펙트럼 교란 요인의 스펙트럼 시그니처를 갖는 HS 데이터를 처리함으로써 계산될 수 있다.
HS 이미지는 대상의 망막의 복수의 이미지를 포함하며, 각각의 이미지는 별개의 파장에서 획득된다. 이미지는 전처리 될 수 있고 전처리는 예를 들어 HS 이미지의 다양한 파장에서의 광 강도의 정규화를 포함할 수 있다. 주어진 파장에서 촬영한 이미지의 픽셀이 다른 파장에서 촬영된 이미지의 대응하는 픽셀과 정렬되어 이를 통해 대응하는 픽셀이 피사체의 망막의 동일한 요소를 나타나게 될 수 있도록 하는 이미지 등록이 이루어질 수 있다. 등록은 이미지가 다양한 파장에서 촬영될 때 피사체의 눈의 움직임으로 인한 오정렬을 극복할 수 있다.
특정 관심 영역(ROI)을 식별하기 위해 망막의 HS 이미지가 분할될 수 있다. 예를 들어, 분할은 대상체의 조직에 아밀로이드 베타가 존재하는지의 여부를 결정하고자 할 때 대상체의 생물학적 조직, 예컨대 망막과 같은 특정 영역을 ROI로 선택하게 할 수 있다.
상이한 시간에 주어진 그룹의 특정 스펙트럼 신호의 변동성을 연구하기 위해, 예를 들어 백내장 수술 전후에 이미지를 촬영할 때, 이 예에서, 자연 수정체의 변색과 같은 특정 교란 요인을 평가하기 위해, 이 교란 요인의 특정 스펙트럼 신호는 AD 또는 다른 질병의 평가에서 제거될 수 있다. 백내장 수술을 받은 피험자 그룹 내에서 특정 스펙트럼 신호의 변동성은 예를 들어 비-음수 행렬 인수 분해(NMF), 주성분 분석(PCA), 선형 판별 분석(LDA), 특이값 식별(SVD) 또는 언믹싱(unmixing)을 사용하여 결정될 수 있다. 이들 기술은 HS 이미지로부터 의미 있는 스펙트럼 특징을 추출할 수 있게 하며, 이러한 스펙트럼 특징은 실제 교란 요인(예를 들어, 백내장)과 관련되고 HS 이미지 스펙트럼의 변동성의 큰 부분을 설명한다. 이러한 스펙트럼 특징의 영향은 다양한 HS 이미지로부터 제거될 수 있어서, AD 및/또는 다른 질병에 대해 결과 데이터가 평가될 수 있고, 특정 교란 요인의 영향이 효과적으로 최소화되거나 제거된다.
특정 교란 요인의 영향을 제거하기 위해, 소위 "큐브(cube)"가 계산된다. 큐브는 복수의 단일 파장 2D 이미지가 서로의 위에 쌓이고, 파장들의 이미지의 누적 파장에 의해 3차원이 정의되어, 3D 표현 또는 "큐브"를 형성하는, HS 이미지의 표현이다.
눈의 HS 이미징은 센서로 돌아가기 전, 빛이 상호 작용하는 안구의 모든 구조로부터 스펙트럼 정보를 수신하는 것을 포함한다. 개체군에 걸쳐 망막 조직에서 상이한 바이오마커를 결정하기 위해 개체간, 개체내 세션간 변동성을 감소시키기 위해, 이것은 적절한 스크리닝 도구로서의 개발을 가능하게 하고 종적 모니터링에도 사용될 수 있다. 바이오마커는 대상 내(눈 내 및 두 눈 사이) 및 대상들 사이의 망막의 백내장 및 멜라닌 함량의 변동하는 레벨을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
이제 도 2a 내지 도 2c를 참조하면, 초분광 카메라를 사용하여 백내장 수술 전과 후의 n = 9인 환자를 이미징함으로써 백내장에 대응하는 특정 교란 요인이 얻어졌다. 초분광 이미지는 두 이미지의 동일한 픽셀이 동일한 망막 위치에 해당하도록 공동-등록되었다. 백내장 수술 전후의 비율에 해당하는 HS 이미지를 계산하고 결과 이미지를 로그 변환했다. 인공물이 있거나 특이점을 갖는 HS 이미지의 영역은 제외되었으며 나머지 데이터는 주성분 분석에 제공되었다. 대부분의 데이터 분산을 담당하는 주축이 메모리에 저장되었다.
다양한 정도의 망막 색소 침착을 가지고 임상 검사에서 백내장의 가시적 징후가 없는 n = 7인 건강한 참가자를 이미징함으로써 색소 침착에 대응하는 특정 교란 요인이 획득되었다. 초분광 이미지로부터의 스펙트럼 데이터를 결합하고 로그 변환하여 주성분 분석에 제공하였다. 가장 큰 데이터 분산의 소스를 담당하는 주축이 메모리에 저장되었다.
임상 검사에서 다양한 정도의 망막 색소 침착 및 가시적 백내장을 갖는 n = 9인 환자의 초분광 데이터를 획득하고 로그 변환시켰다(도 2a 내지 c, 검은 곡선). 각 참가자에 대해, 클리닝 절차의 예시를 위해 망막의 중심와 영역으로부터의 스펙트럼 데이터를 샘플링하였다. 이 스펙트럼 데이터는 먼저 백내장 제거의 주요 스펙트럼 효과(도 2A), 망막 색소 침착 제거의 주요 스펙트럼 효과(도 2B) 및 두 스펙트럼 교란 요인(도 2C)에 직교하게 투영되었다.
이제 도 3을 참조하면, HS 이미징에 기초하여 생물학적 조직의 바이오마커를 정량화하기 위한 시스템(300)의 개략도가 도시되어 있다. 시스템은 인접한 파장 범위 내의 단색광으로 생물학적 조직의 일부에 대한 조명을 제공하는 광학 조명 어셈블리(310)를 갖는다. 광학 어셈블리(310)는 하나 이상의 광원을 포함한다. 각각의 파장에 대해, 생성된 광(312)은 광학 어셈블리(310)로부터 도 2의 예에서 망막 조직(314)인 생물학적 조직을 향해 지향된다. 각각의 파장에 대해, 이미징 어셈블리(316)는 망막 조직의 일부에 의해 반사된 광을 수신하고 광을 디지털 데이터로 변환한다.
프로세싱 모듈(318)은 이미징 센서(316)로부터 데이터를 수신하고 이미징 센서로부터 수신된 데이터를 결합 및 처리하여 스펙트럼 정보를 추출하고 생물학적 조직의 초분광 표현을 형성하도록 제공된다. 또한, 프로세싱 모듈(318)은 메모리로부터 적어도 하나의 이미지 교란 요인의 스펙트럼 시그니처를 검색하고 생물학적 조직의 초분광 표현 및 적어도 하나의 스펙트럼 교란 요인의 스펙트럼 시그니처를 처리함으로써 생물학적 조직의 스펙트럼 모델을 도출한다. 스펙트럼 모델은 교란 요인과의 상관이 최소화되거나 바람직하게는 식별된 스펙트럼 교란 요인과 직교하도록 프로세싱 모듈에 의해 계산된다. 또한, 프로세싱 모듈은 생리학적 파라미터를 정량화하기 위해 스펙트럼 모델에 기초하여 생물학적 조직의 초분광 표현을 처리한다.
처리 모듈(318)은 통신 인터페이스 및 통신 네트워크를 통해 외부 통계 데이터베이스와 통신하여 적어도 하나의 교란 요인 이미지의 스펙트럼 시그니처를 검색하도록 구성될 수 있다.
도 3에 도시된 이미징 센서 모듈(316)은 동기화된 필터를 포함하지만, 필터는 또한 인접한 광원 바로 뒤에 또는 광 경로의 다른 곳에 배치될 수 있음을 이해해야 한다.
광학 조명 어셈블리(310)는 400nm 내지 1000nm의 광을 제공하도록 구성될 수 있다. 광원은 광대역 LED, 제논(xenon) 플래시 광원, 텅스텐 소스, 초 연속 레이저로 제공될 수 있으며 동기화 된 필터와 같은 파장 선택 메커니즘과 협력하여 사용될 수 있다.
이제 도 4를 참조하면, PET상의 아밀로이드 베타 상태와 관련하여 케이스와 대조군 간의 구별을 방해하는 눈 사이의 자연 스펙트럼 변동이 도시되어 있다. (A-D) 망막 및 맥락막 혈관 구조, 안구 색소 및 안구 배지의 선명도로 인한 안구 내 및 눈 사이의 고유한 변동성을 나타내는 4 개의 눈의 대표적인 HS 몽타주(450 - 900 nm에서 5 nm 단계인 n = 2 대조군, n = 2 케이스). (E) 주요 내부 망막 혈관의 세그멘테이션을 갖는 측두 혈관 아케이드보다 위쪽(S1, S2) 및 아래쪽(I1, I2)인, 두 개의 중심와(foveal) 위치(F1, F2) 를 포함하는 HS 이미지를 분석하는 데 사용되는 체계적인 샘플링 방법. (F-K) 케이스와 대조군 간의 구별이 불가능하게 하는, 보정되지 않은 스펙트럼 데이터를 사용하여 개체간 변동성을 상당히 강조하는 대조군(n = 20, 더 진한 것) 및 케이스(n = 15, 더 밝은 것)에 대해 서로 다른 샘플링 위치에서 정규화 된 반사 스펙트럼이다. 데이터는 평균 ±SEM으로 표시된다.
대상 내 변동성을 설명하고 선택 바이어스를 피하기 위해, 잘 정의된 해부학적 랜드 마크에 기초한 망막의 6 개의 영역을 체계적으로 샘플링하였다. 중심소와(foveolar)는 중심와(F1)(fovea)를 중심으로 한 원형의 관심 영역(60 픽셀 직경)을 이용해 샘플링 되었다. 부중심와(parafoveola)는 중심와(F2)를 중심으로 한 고리(100 - 200 픽셀 직경)를 사용하여 샘플링 되었다. 측두엽 봉합선(raphe)이 수평으로 향한 고정된 주 형상(template)에, 정사각형(200 x 200 픽셀)을 사용하여 시신경 헤드의 위쪽(S2) 및 아래쪽(I2)뿐 아니라, 중심와보다 위쪽(S1) 및 아래쪽(I1)인 측두 혈관 아케이드 영역을 샘플링 하였다.
각각의 샘플링 위치에서, 내부 망막에 보이는 혈관은 가색(false-colored) 이미지의 녹색 채널을 사용하여 자동으로 분할된다. 노이즈와 인공물을 제거하면서 혈관과 배경 간의 대비를 증가시키기 위해 분산 파라미터 1과 20을 사용하여 가우시안 차이(DoG) 이미지를 계산했다. 보수적으로, DoG 이미지에서 강도가 가장 높은 픽셀의 40 %가 혈관으로 간주되어 분석에서 제외되었다. 제1 코호트의 평균 스펙트럼으로 정규화 된 반사 스펙트럼은 도 F 내지 K에 표시되며, 각 위치에서의 망막 구조의 변화로 인한 6 개의 샘플링 위치에서 관찰된 스펙트럼에서의 차이를 강조한다. 개체간 스펙트럼 변동성이 많이 발견되었다. 모든 위치에서 추세를 관찰 할 수 있지만 보정되지 않은 반사 데이터를 기반으로 케이스와 대조군간에 통계적으로 유의한 차이가 없다. 이러한 결과는 개인 간에 의미있는 비교를 하기 전에 안구 반사의 주요 결정 요인에 대한 변동성의 영향이 설명되어야 함을 나타낸다.
이제 도 5를 참조하면, 스펙트럼 교란 요인 및 스펙트럼 모델이 어떻게 도출되는지 도시되어 있다. (A)는 대상 내의 변동성의 두 가지 주요 스펙트럼 성분의 추정을 보여준다. 이들 성분은 알려진 안구 성분으로부터의 스펙트럼의 조합에 의해 대부분 설명될 수 있고 각각의 반사 스펙트럼을 보정하는데 사용될 수 있다. (B)는 두 그룹 사이의 스펙트럼 차이를 들추어 낸 샘플링 위치 S1(n = 20 대조군, n = 15 케이스, 평균 ±SEM으로 표시된 데이터)에서 수정된 반사 스펙트럼을 나타낸다. (C)는 모든 파장에 걸쳐 유의성을 위해 위발견률(FDR) 통제를 사용하는 그룹 간의 양측 비페어링 t-검정에 대한 P-값을 보여준다(n.s.는 비-유의성을 의미). 그리고 (D)에는 두 그룹 사이의 주요 스펙트럼 차이에 해당하는 샘플링 위치 S1에서의 스펙트럼 모델이 도시되어 있다.
망막 구조와 반사율 사이의 곱셈 상호 작용(multiplicative interaction)을 변환하기 위해, 측정된 스펙트럼이 먼저 로그 변환될 수 있다. 각 샘플링 위치의 평균 스펙트럼은 5 차 커널 너비가 13 인 사비츠키-골레이(Savitzky-Golay) 필터와 같은 스펙트럼 스무딩 절차를 사용하여 계산 및 스무딩 될 수 있다. 각 위치에서 식별을 위한 직교 투영에 의한 차원 축소(DROP-D)를 사용하여 스펙트럼 변수를 결합하여 단일 HS 스코어를 얻는다. 이 선형 식별 방법은 오버피팅에 강하고 변수(파장) 수에 비해 관측치(참가자) 수가 적은 문제에 적합하기 때문에 HS 스코어를 도출하는 데 사용되었다. 간단히 말해서, DROP-D는 두 단계로 작동한다. 먼저 데이터에서 클래스 내 변동성의 주요 스펙트럼 축, 즉 식별 문제에 해로운 스펙트럼 변동원을 추정(A) 및 제거(B)한다. 둘째, 보정된 데이터에 대한 클래스 간 변동성의 주요 스펙트럼 축을 계산하여 모델을 도출(D)한다. 주어진 스펙트럼에 대한 HS 스코어(단일 숫자)는 스펙트럼 모델과 내적을 취하여 획득한다. 구조적으로 HS 스코어는 제거된 클래스 내 축의 선형 조합에 민감하지 않다. 오버피팅을 더 피하기 위해, 그룹 간 구별을 최적화하도록 스펙트럼 축의 수를 식별하기 위한 리브 원 아웃(Leave-one-Out) 교차 검증이 사용되었다.
이제 도 6을 참조하면, 망막 HS 스코어를 사용하여 양성 뇌 아밀로이드 베타 PET 스캔(알츠하이머 병, 케이스)을 갖는 개인과 없는 개인(PET 음성 대조군)의 구별이 도시되어 있다. 상이한 샘플링 위치에서 얻은 HS 스코어는 대조군과 비교하여 케이스에서 평균적으로 더 높았다(F1,33 = 7.1, p = 0.01, 이원 반복 측정 ANOVA). 오차 막대는 각 그룹 평균의 95 % CI를 나타낸다. 쌍별 비교는 샘플링 위치 F1과 S1 사이에 상당한 차이를 보여준다.
각 샘플링 위치에 대해 도출된 스펙트럼 모델을 사용하여 각 참가자에 대한 HS 스코어를 도출했다. 전반적으로, 이들 HS 스코어는 모든 망막 위치에 걸쳐 대조군에 비해 케이스에서 더 높았으며(F1,33 = 7.1, p = 0.01, 이원 반복 측정 ANOVA), 케이스와 대조군 사이의 일반적인 스펙트럼 차이를 나타내며, 이는 눈 사이의 고유한 스펙트럼 변동을 보정한 후에만 볼 수 있었다.
각각의 위치에서 쌍별 비교를 사용하여, 그룹들 사이에서 가장 큰 차이가 S1 샘플링 위치에서 발견되었다(p = 0.002, 95 % CI: 0.06 - 0.22). 이것은 아밀로이드 베타 축적이 위쪽 망막에서 가장 크다는 것을 나타내는 사후 망막 면역조직화학 연구의 결과와 일치한다. F1 위치에서 케이스와 대조군 사이에 상당한 차이가 발견되었다.
이제 도 7을 참조하면, 검증 데이터 세트에서 양성 뇌 아밀로이드 베타 PET 스캔(알츠하이머 병)을 갖는 개인과 갖지 않은 개인(PET 음성 대조군)을 HS 스코어가 어떻게 효과적으로 구별하는지 도시되어 있다.
스펙트럼 모델의 검증. (A) 각 데이터 세트에 대해 얻은 초분광(HS) 스코어(각 그룹에 대해 약 95 % CI). 주요 코호트(연구용 눈 및 반대편 눈) 및 검증 코호트의 HS 이미지는 동일한 이미징 방법을 사용하여, 동일한 모델의 두 개의 다른 카메라에서 획득되었다. 두 코호트의 케이스와 대조군 사이에 유의미한 차이(각 데이터 세트에 대한 위발견률에 대해 통제된 양측 비페어링 t-검정)가 얻어졌다. (B) 주 코호트(검정색) 및 검증 코호트(오렌지색)에 대한 수신자 조작 특성 곡선(ROC)과 곡선하면적(AUC)은 케이스와 대조군 사이에 좋은 구별을 나타낸다. (C) 양적 PET 아밀로이드 베타로드의 산점도 및 HS 스코어는 두 메트릭 사이에 유의한 양의 상관 관계를 나타낸다.
이제 도 8을 참조하면, 기술된 처리 방법의 적용에 따른 렌즈 상태(천연 또는 인공 렌즈의 존재)에도 불구하고 동일한 개인의 눈 사이에 강력한 일치가 도시되어 있다.
도 8A는 연구용 및 반대편 눈의 HS 스코어 사이의 양호한 일치를 나타내는 상관 관계를 도시한다. 도 8b는 기술된 처리 방법의 적용에 따라 개인에 대한 백내장 수술 전후의 HS 스코어 사이에 양호한 일치를 나타내는 상관 관계를 도시한다.
렌즈 불투명(백내장) 및 인공 안내 렌즈(artificial intraocular lenses)의 존재에 대한 모델의 견고성을 평가하기 위해, 선택적 외래 환자 백내장 수술을 겪을 예정인 10 명의 참가자의 코호트를 연구하였다. 백내장 수술 전과 8 주 후에 망막 HS 이미지를 촬영했다. 주요 코호트에서 얻은 스펙트럼 모델을 사용하여 백내장 수술 전후의 HS 스코어를 도출했다. 수술 전 및 수술 후 HS 스코어의 차이를 양측 페어링 t-검정을 사용하여 시험하였다. 수술 전과 수술 후 HS 스코어의 일치는 피어슨(Pearson) 상관 계수를 사용하여 추정되었다.
모델의 견고성을 테스트하기 위해, 주요 코호트에서 각 사람의 연구용 및 반대편 눈으로부터의 HS 스코어가 상관되었다. 일부 사람에게서, 반대편 눈은 연구용 눈보다 안구 병리(예를 들어, 드루젠의 존재)가 더 많았다. 일부 반대편 눈과 연구용 눈의 차이에도 불구하고 연구용과 반대편 눈의 HS 스코어 간에 유의한 상관 관계(r = 0.6, p = 0.0002, 95 % CI = 0.32 - 0.78)가 있었으며(도 8a), 이는 HS 스코어가 안구 병리의 변화 정도에 강하다는 것을 나타낸다.
이에 더하여, HS 스코어에 대한 렌즈 상태의 영향이 조사되었다. 일상적인 수술을 받는 사람을 시각적으로 중요한 백내장에 대해 모집하여 백내장 추출 및 인공 안내 렌즈 삽입 전후에 이미징 했다. 수술 전과 수술 후 HS 스코어에서 차이가 발견되지 않았다(p = 0.88, 95 % CI = -0.15 - 0.18, 양측 t-검정). 중요하게도, 수술 전후에 측정된 HS 스코어 간에 강한 상관 관계가 발견되었으며(r = 0.8, p = 0.01, 95 % CI: 0.23 - 0.94, 도 8의 도면 패널 B), 이는 렌즈 상태(백내장 또는 인공 안내 렌즈)가 HS 스코어에 최소한의 영향을 미쳤음을 나타낸다.
이제 도 9를 참조하면, 다중 스펙트럼 이미징에 기초하여 조직의 바이오마커를 정량화하는데 사용되는 방법 단계를 갖는 흐름도(800)가 도시되어 있다.
다중 스펙트럼 이미징은 바이오마커(들), 예를 들어 망막의 아밀로이드의 검출을 위해 사용된다. 일부 실시예들에서, 다중 스펙트럼 이미징은 예를 들어 장치 비용, 데이터 수집 및 데이터 분석의 복잡성에서, HS 이미징으로부터 축소되는 점에서 유리하다.
단계 902에서, 이미징 센서를 사용하여 주 파장 간격 이내의 개별 파장에서 획득된 조직의 복수의 이미지로부터, 프로세서를 사용하여 적어도 2개의 스펙트럼 서브-간격이 결정된다. 서브-간격은 적어도 2 개의 스펙트럼 서브-간격에서 이미지 데이터의 조합이 관심 임상 변수와 상관되도록 결정된다.
단계 904에서, 적어도 2 개의 스펙트럼 서브-간격 이내의 파장을 갖는 하나 이상의 광원을 사용하여 조직이 조명된다. 단계 906에서, 반사된 광의 이미지는 이미징 센서를 사용하여 획득된다. 단계 908에서, 생물학적 조직의 다중 스펙트럼 표현을 형성하기 위해 적어도 2 개의 스펙트럼 간격 각각에 대해 스펙트럼 파라미터가 추출된다. 단계 910에서, 조직의 바이오마커의 수치는 획득된 측정값을 사용하여 계산된다.
주 파장 간격 이내의 개별 파장에서 획득된 조직의 복수의 이미지는 다른 참가자 및/또는 동일한 참가자의 다른 시간에서의 하나 이상의 초분광 이미지로 구성될 수 있다. 미리 정의된 관심 영역에 대한 잠재적 평균을 갖는 이미지(들)로부터 스펙트럼 데이터의 추출. 예를 들어 임상 데이터(예를 들어, 질병의 부담, 질병의 존재 또는 부재) 및/또는 인구 통계학적(예를 들어, 연령, 성별) 데이터를 사용하여 하나 이상의 종속 변수를 설정한다. 스펙트럼 데이터 및 종속 변수를 ADSF 알고리즘(및/또는 다른 변수/파장/스펙트럼 간격 선택 알고리즘)에 공급. 이러한 알고리즘의 출력은 주어진 예측 문제에 대해 최적화 된 스펙트럼 간격(들)에 해당한다. 종속 변수, 통계 모델링 기법(다변량 회귀, 로지스틱 회귀, 판별 분석 등) 및/또는 기계 학습 기법(서포트 벡터 머신, 부분 최소 제곱법, 인공 신경망 등)을 사용하는 것을 포함할 수 있는 최적의 스펙트럼 간격 조합 설정. 최적의 조합은 또한 이전에 기록된 이미지, 이미지에 존재하는 공간 정보(혈관의 세그멘테이션, 시신경 헤드의 위치, 중심와, 조직 분석) 또는 다른 다중 스펙트럼, 초분광 또는 다른 의료 이미징(예를 들어, OCT, PET 스캔)방식으로 촬영된 다른 이미지 및 임상 데이터(나이, 혈압, 설문조사)와 같은 비-이미징 방식의 사용을 포함할 수 있다.
이제 도 10을 참조하면, 다중 스펙트럼 이미징에 기초하여 생물학적 조직의 생리학적 파라미터를 정량화하기 위한 시스템(950)의 개략도가 도시되어 있다.
시스템은 생물학적 조직(954)의 일부, 이 경우에는 눈의 망막의 일부에 조명을 제공하는 광학 조명 어셈블리(952)를 갖는다. 어셈블리(952)는 적어도 2 개의 미리 결정된 스펙트럼 간격 내의 파장에서 조직의 일부를 조명하도록 배치된 하나 이상의 광원을 포함한다.
스펙트럼 간격은 조사(investigate)되는 바이오마커에 기초한 바이오마커 선택 어셈블리에 의해 선택된다. 일부 실시 양태에서, 시스템은 하나 이상의 특정 바이오마커를 조사하기에 적합한 특정 광학 조명 어셈블리로 설정될 수 있다. 이러한 경우에 바이오마커 선택 어셈블리는 존재하지 않는다.
생성된 광은 조명 어셈블리(952)로부터 생물학적 조직(954)을 향해 지향된다. 각각의 파장에 대해, 이미징 어셈블리(956)는 생물학적 조직의 일부에 의해 반사된 광을 수신하고 광을 디지털 데이터로 변환한다. 데이터는 시스템의 프로세서(958)에 의해 국부적으로 처리되거나 본 명세서에 기술된 방법에 따라 시스템에 의해 처리될 수 있게 될 수 있다.
시스템(950)은 또한 이미지 데이터를 로컬 및 중앙 데이터베이스에 저장할 수 있다. 시스템은 새로운 데이터의 축적으로 예측 능력(기계 학습)을 업데이트 할 수 있다. 시스템은 또한 획득시 어떤 다중 스펙트럼 필터가 사용/도입되는지를 알 수 있고 이 정보를 로컬/중앙 데이터베이스로 전송할 수 있다. 시스템은 스펙트럼 및/또는 공간 교정 데이터를 측정/수집/저장/전송할 수 있다. 이 시스템은 (사용자에게 피드백 및/또는 카메라를 안팎으로 움직이거나 왼쪽/오른쪽, 위/아래로 이동하라는 표시와 함께 또는 이것들 없이) 이미징 시스템과 환자의 눈의 정렬을 돕기 위한 서브 시스템을 가질 수 있다. 시스템은 이미징 센서에 의해 수신된 망막의 이미지를 수동 또는 자동으로 포커싱하는 서브 시스템을 가질 수 있다.
일부 실시예에서, 선택된 파장 대역만을 사용하는 망막 이미징은 HS 이미징과 유사한 결과(즉, PET 상태/질병 상태의 확인)를 달성할 가능성이 있을 수 있다. 따라서 이것은 축소된 디바이스를 만들 수 있지만 알츠하이머 병과 같은 다양한 질병 진단적 특징 또는 바이오마커를 탐지하는 데 HS 카메라와 비슷한 기능을 갖는다.
일부 실시예에서, 본 명세서의 장치, 디바이스/카메라, 시스템 및 방법은 선택된 파장 대역에서 이미지를 획득할 수 있다. 일부 실시예에서, 본 명세서의 맞춤형 장치, 디바이스/카메라, 시스템 및 방법은 선택적으로 기존 디바이스/카메라를 사용하는 다양한 개선 옵션을 이용하여 선택된 파장대에서 이미지를 획득할 수 있다. 그러한 개선의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 도 11에 도시된 바와 같이 카메라의 광 경로를 따라 위치될 수 있지만 이에 한정되지 않는(필터(들)는 대안적으로 도 11에 도시되지 않은 개인의 각막의 콘택트 렌즈 위치를 포함하는 광 경로를 따라 다른 위치에 배치될 수 있음) 맞춤형 필터 세트(예를 들어, 지정된 파장 대역에서 다중 대역 통과를 허용하는 다중 필터 또는 단일 다중 대역 통과 필터)를 기존의 카메라에 추가하는 것; (2) 예를 들어 (a) 수정된 이미징 센서 및/또는 수정된 컬러 필터 어레이, (b) 수정된 광원 및/또는(c) 도 12-14에서 도시된 바와 같은 순차적인 파장 대역 조명의 임의의 조합을 포함할 수 있는 맞춤형 디바이스/카메라의 구축; 및 (3) (1) 및 (2)의 옵션을 조합한 카메라.
일부 실시예에서, 상이한 광 파장 대역을 사용하는 하나 이상의 다중 스펙트럼 이미지는 진단 능력 및/또는 견고성을 향상시키기 위해 함께 결합 및/또는 함께 분석될 수 있다(예를 들어, 아밀로이드 베타용 알츠하이머 병 필터 및 타우용 알츠하이머 병 필터; 아밀로이드 베타용 알츠하이머 병 필터 및 다양한 종류의 안내 렌즈용 필터).
일부 실시 양태에서, 바이오마커의 수치(예를 들어, 다중 스펙트럼 스코어)는 본 명세서의 디바이스, 시스템 및 방법을 사용하여, 치료 시점에서 선택적으로 짧은 시간 내에 수득된다. 일부 실시 양태에서, 바이오마커의 수치를 획득하는 것은 본원의 디바이스/시스템을 사용하여 대상의 망막의 하나 이상의 이미지를 획득하는 것 및/또는 필요한 경우 단일 또는 다수의 이미징 세션 동안 획득된 이미지 데이터를 분석하는 것을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 본 명세서의 디바이스/시스템을 사용하여 대상체의 망막의 하나 이상의 이미지를 획득하고/하거나 필요한 경우 다수의 이미징 세션을 통해 획득된 이미지 데이터를 분석함으로써 바이오마커의 수치가 시간이 지남에 따라 추적될 수 있다. 일부 실시 양태에서, 시간에 따른 이러한 종 방향 연구는 질병의 진행의 모니터링 및/또는 시간에 따른 치료의 평가를 용이하게 할 수 있다.
일부 실시예에서, ADSF는 도 15a에 도시된 바와 같이 원시(raw) 반사 초분광 데이터로부터 요구되는 파장 대역을 결정하는데 사용된다. 망막에서의 아밀로이드 검출을 위한 이 시나리오에서, 적어도 3 개의 파장 대역이 선택된다. 다양한 모양과 너비의 이 3 개의 대역 통과 필터에서 파생된 스펙트럼 정보는 가중치 방식(검은색)으로 결합되어 다중 스펙트럼 스코어를 도출한다. ADSF는 다중 스펙트럼 이미징에 사용할 파장 대역을 결정하는 데 사용할 수 있는 유일한 방법은 아니다. 또한, 파장 대역의 형상/프로필(예를 들어, 대략적인 가우스 분포)은 (사각형 대역의 예를 갖는 도 15b에 도시된 바와 같이) 변할 수 있으며 필요한 대역의 수 및 대역폭(도 15C) 및/또는 중심 주파수도 변할 수 있다. 몇몇 경우에, 개수가 다른 것을 제외하고, 파장 대역은 또한 다른 폭을 가질 수 있다. 일부 실시예에서, 도 15b 내지 도 15c에서와 같이, 파장 대역이 서로 겹치지 않을 수 있다. 일부 실시예에서, 예를 들어 필터 1과 2처럼 2 개 이상의 광 파장 대역이 부분적으로 중첩된다. 일부 실시예에서, 특정 광 파장 대역 중 어느 것도 다른 광 파장 대역과 겹치지 않는다. 일부 실시예에서, 특정 광 파장 대역 중 어느 것도 특정 광 대역 중 다른 것과 거의 동일한 중심 주파수를 포함하지 않는다. 일부 실시예에서, 특정 광 파장 대역의 각각의 중심 주파수 및/또는 반치 전폭은 집단, 연령, 교란 인자의 존재 또는 다른 요인에 기초하여 변한다. 일부 실시예에서, 필터의 파장 대역은 광 생성, 이미지 획득 동안 동시에 적용된다. 일부 실시예에서, 필터의 파장 대역은 광 생성, 이미지 획득 또는 이미지 분석 동안 순차적으로 적용된다.
일부 실시예에서, 이들 파장 대역들로부터 결정된 스펙트럼 정보는 가중 방식으로 수학적으로 결합된다. 일부 실시 양태에서, 선택된 파장 대역으로부터의 스펙트럼 정보를 기술하기 위해 스코어(바이오마커 레벨의 수치)가 계량 조합으로부터 계산되며, 선택적으로 단일 수로 계산된다. 알츠하이머 병 참가자의 이미징의 경우, 다중 스펙트럼 이미징 스코어는 망막 아밀로이드 베타 로드와 관련이 있다.
계산된 바이오마커 레벨은 도 15에서와 같이 HS 스코어와 비교될 수 있다. 이 경우, 원시 반사율 데이터로부터 바이오마커 레벨의 수치를 도출하기 위해 3 개의 파장 대역만을 사용함에도 불구하고(더 넓은 대역의 일부 선택 파장만 사용하더라도 바이오마커 레벨의 수치는 HS를 사용하여 도출된 것과 매우 유사함), 더 적은 파장의 스펙트럼 정보를 사용한 본 명세서에서의 축소된 버전으로서의 바이오마커 레벨의 수치가 전체 초분광 데이터로부터 도출된 것에 대한 양호한 근사치임을 시사하는, HS와 다중 스펙트럼 이미징 스코어 사이의 강한 일치가 발견되었다(r = 0.89, p = 8.1 e-13).
망막과 같은 생물학적 조직에서 발생하는 스펙트럼 변화는 알츠하이머 병에 제한되지 않는 다양한 질병의 변화를 검출하는데 사용될 수 있다. 일부 실시예에서, 파장 대역의 수/대역폭 및 파장은 AD의 다중 스펙트럼 이미징에 사용될 수 있는 것과 동일하거나 상이할 수 있다. AD 이외의, 다중 스펙트럼 이미징의 적용은 녹내장, 연령 관련 황반 변성 및 당뇨병성 망막 병증과 같은 (그러나 제한되지는 않는) 눈 상태에서 망막 조직에 대한 구조적 변화를 검출하는 것을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 다중 스펙트럼 이미징은 루이 소체 치매(Lewy body dementia), 외상성 뇌 손상, 파킨슨 병, 조직의 중금속 및 약물 및/또는 독소 침착 검출과 같은 다른 조건에서도 사용될 수 있다.
전술한 실시예에 추가하여, 본 발명자들은 다중 스펙트럼 이미징을 통해 컵으로부터 시신경 신경 망막 림(neuroretinal rim)(중앙에 컵과 시신경 유두의 가장자리를 라이닝하는 신경 조직)의 대비를 증가시키는 것이 녹내장과 같은 망막 신경 섬유층 손실을 유발하는 질병의 스크리닝/검출 및 종방향 모니터링을 위한 종래 안저 사진보다 조직 손실의 검출을 더 쉽게 할 수 있다고 판단하였다.
이 실시예에서, 확립된 녹내장을 갖는 n = 7 환자의 초분광 이미지를 촬영 하였다. 각각의 이미지에서, 신경 망막 림 상의 10개 지점 및 중앙 컵으로부터 10 개에 대해 스펙트럼이 추출되었다. 이들 스펙트럼을 사용하여, 컵으로부터 신경 망막 림을 구별하는데 어느 스펙트럼 간격이 최적인지 (ADSF 방법을 사용하여) 추정되었다. 그런 다음 초분광 이미지로부터 스펙트럼 간격을 선택하여 다중 스펙트럼 이미지를 얻었다. 그 후, 다중 스펙트럼 채널을 조합하여 신경 망막 림과 컵 사이의 증가된 대비를 나타내는 스코어 이미지를 제공하였다. 도 17a 및 17b는 각각 녹내장 환자 2 명에 대한 기존 안저 사진과 비교하여 MS 스코어 이미지로부터 도출된 신경 망막 림의 증가된 대비를 나타낸다. 신경 망막 림과 컵 사이의 대비 변화의 통계적 비교는: RGB 이미지의 각 채널, RGB 채널을 결합하여 얻은 스코어 이미지 및 다중 스펙트럼 이미지에서 얻은 스코어 이미지 사이에서 수행되었다(도 17c).
명백한 바와 같이, 종래의 RGB 이미지에서, 대비는 녹색 및 적색에 비해 청색 채널에서 더 크다. RGB 채널을 결합하는 것은 청색 채널 그 자체만큼 좋다. MS 이미지 대비는 기존 RGB 이미지에서 얻은 것보다 현저히 커서 신경 망막 림을 쉽게 식별 할 수 있다.
본 발명자들은 본 발명에 따른 방법이 다중 스펙트럼 이미지로부터 RNFL 조직 두께를 추정하는데 사용될 수 있음을 발견하였다. 제안을 테스트하기 위해 녹내장 환자의 망막을 광 간섭 단층 영상(OCT)과 초분광 카메라로 촬영했다. RNFL 층의 두께는 OCT 카메라 소프트웨어에 의해 분할되었고, 도 18a에 도시된 바와 같이, 의사-컬러(psudo-coloured) 조직 두께 맵이 OCT 이미지(왼쪽 상단 패널)로 생성되었다. 이 OCT-도출 두께 맵은 초분광 이미지와 함께 공동-등록되었다. OCT 두께 맵으로부터 RNFL 두께가 이용 가능한, 초분광 데이터의 모든 픽셀을 추출하고 ADSF 방법으로 공급하여 RNFL 두께 추정을 위한 3 개의 최적 스펙트럼 간격을 추정하였다.
이어서, 이러한 스펙트럼 간격을 초분광 이미지로부터 선택하여 다중 스펙트럼 이미지를 획득하였다. OCT 두께를 종속 변수로 사용하고 MS 이미지의 채널을 설명 변수로 사용하여 다변량 선형 회귀를 계산했다. 도 18b(왼쪽 하단 패널)는 MS 이미지에서 추정된 RNFL 두께의 의사-컬러 맵을 보여준다. 도 18c는 OCT로 측정한 두께와 MS 이미징을 사용하여 추정한 두께 사이의 픽셀별 상관 관계를 보여준다.
본 발명의 다른 실시예에서, 본 발명자들은 MS 이미징을 사용하는 방법이 망막/망막 하액을 검출하기 위해 적용될 수 있다고 판딘하였다. 이 방법론의 적용을 테스트하기 위해, OCT에서 볼 수 있는 황반 부종의 형태로 당뇨병성 망막 병증 및 망막액을 가진 환자를 초분광 카메라로 이미징하였다. (OCT 이미지에 기초하여) 유체가 존재하는 영역, 및 존재하지 않은 인접한 망막 조직에서 스펙트럼을 선택 하였다. 유체 유무에 관계없이 망막 위치 사이의 가시성을 높이기 위해 최적인 3 개의 스펙트럼 간격을 ADSF를 사용하여 선택했다. 이러한 스펙트럼 간격을 사용하여 초분광 이미지로부터 MS 이미지를 얻었다. MS 스코어 이미지는 망막의 영향을 받는 위치와 영향을 받지 않은 위치를 최적으로 식별하는 서브 스페이스 상에 MS 채널을 투영함으로써 계산되었다. 명백한 바와 같이, 도 19a는 종래 안저 이미지를 도시하고, 망막에서의 유체의 위치를 결정하는 것은 거의 불가능하지만, 도 19b에서 명확하게 보이는 바와 같이, 다중 스펙트럼 스코어 이미지를 관찰할 때는 명백해진다.
상기 방법론이 맥락막에서 유래한 새로운 혈관 성장(맥락막 혈관 신생 [CNV])을 확인하는데 사용될 수 있다는 제안을 시험하기 위해, 종래의 OCT에서 보이는 연령 관련 황반 변성(AMD) 및 CNV 발생 환자를 초분광 카메라로 이미징 하였다.
(OCT 이미지에 기초하여) CNV가 존재하는 영역, 및 CNV가 없는 인접한 망막 조직에서 스펙트럼을 선택했다. CNV가 있거나 없는 망막 위치 사이의 가시성을 증가시키는데 최적인 3 개의 스펙트럼 간격을 ADSF를 사용하여 선택했다. 이러한 스펙트럼 간격을 사용하여 초분광 이미지로부터 MS 이미지를 얻었다. MS 스코어 이미지는 망막의 영향을 받는 위치와 영향을 받지 않은 위치를 최적으로 식별하는 서브 스페이스 상에 MS 채널을 투영함으로써 계산되었다. 도 20a에 도시된 바와 같이, 종래 안저 촬영으로 CNV의 위치를 결정하는 것은 어렵지만, 다중 스펙트럼 스코어 이미지를 관찰할 때는 명백해진다(도 20b 참조).
또 다른 실시예에서, 이 방법은 노화의 망막 바이오마커를 제공하기 위해 사용될 수 있다. 이 방법론의 적용을 검증하기 위해, 39 명의 환자를 초분광 카메라를 사용하여 이미징하였다. 각 환자에 대한 평균 황반 스펙트럼 데이터를 추출하였다. 환자 연령 예측에 최적인 4 개의 스펙트럼 간격을 ADSF를 사용하여 선택했다. 이러한 스펙트럼 간격을 사용하여 초분광 이미지로부터 MS 이미지를 획득하고, 환자의 연령을 예측하기에 최적인 서브 스페이스 상에 MS 채널을 투영함으로써 MS 스코어 이미지를 계산하였다. 샘플 위치에서 MS 스코어를 사용한 예측 연령은 실제 환자의 연령에 대해 도시된 도 21에 나타난, 예시된 예측 모델을 생성하는데 사용되었다.
본 개시에 따르면, 여기에 설명된 컴포넌트, 프로세스 동작 및/또는 데이터 구조는 다양한 유형의 운영 체제, 컴퓨팅 플랫폼, 네트워크 디바이스, 컴퓨터 프로그램 및/또는 범용 기계를 사용하여 구현될 수 있다. 또한, 당업자는 하드 와이어드 디바이스, 필드 프로그래머블 게이트 어레이(FPGA), 주문형 반도체(ASIC) 등과 같은 덜 일반적인 목적의 디바이스가 사용될 수 있음을 인식할 것이다. 일련의 동작을 포함하는 방법이 컴퓨터, 메모리에 동작 가능하게 연결된 프로세서 또는 기계에 의해 구현되는 경우, 이러한 동작은 기계, 프로세서 또는 컴퓨터에 의해 판독 가능한 일련의 명령으로서 저장될 수 있고, 비일시적인 유형의 매체에 저장될 수 있다.
본 명세서에 설명된 시스템 및 모듈은 소프트웨어, 펌웨어, 하드웨어, 또는 본 명세서에 설명된 목적에 적합한 소프트웨어, 펌웨어 또는 하드웨어의 임의의 조합(들)을 포함할 수 있다. 소프트웨어 및 다른 모듈은 프로세서에 의해 실행될 수 있고 서버, 워크 스테이션, 개인용 컴퓨터, 컴퓨터 태블릿, 개인 정보 단말기(PDA), 스마트폰 및 본 명세서에 기술된 목적에 적합한 기타 디바이스의 메모리에 상주할 수 있다. 소프트웨어 및 다른 모듈은 로컬 메모리, 네트워크, 브라우저 또는 다른 애플리케이션 또는 본 명세서에 설명된 목적에 적합한 다른 수단을 통해 액세스 할 수 있다. 본 명세서에 기술된 데이터 구조는 본 명세서에 기술된 목적에 적합한 컴퓨터 파일, 변수, 프로그래밍 어레이, 프로그래밍 구조, 또는 임의의 전자 정보 저장 방식 또는 방법, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
본 개시는 예로서 제공된 비제한적인 예시적인 실시예에 의해 상기 명세서에서 설명되었다. 이들 예시적인 실시예는 임의로 수정될 수 있다. 청구 범위의 범위는 실시예에 기재된 실시예에 의해 제한되지 않아야 하고, 그 설명 전체와 일치하는 가장 넓은 해석이 제공되어야 한다.
용어 및 정의
임상 변수(Clinical variable): 질환 아형 또는 중증도를 포함하는 생리학적, 병리학적 또는 질병 상태와 관련되고 개인들 사이에서 그리고 개체 내에서 상이한 정량적 또는 정성적 값을 가질 수 있는 개체의 임의의 측정 가능한 특성 또는 특질. 임상 변수는 주어진 질병을 가진 개인들을 위한 임상 결정을 내리는 데 사용될 수 있다.
바이오마커(biomarker): 특정 병리학적 또는 생리학적 프로세스 또는 질병이 확인되거나 측정될 수 있는 일부 생물학적 상태 또는 조건의 지표.
초분광 이미징(HS)(Hyperspectral imaging): 이미지의 각 픽셀이 연속 스펙트럼을 포함하도록 다수의(수십에서 수천까지) 연속적이고 좁은(<20 nm) 등거리 파장 대역의 광 강도를 획득한다.
다중 스펙트럼 이미징(MS)(Multispectral imaging): 특정 대역폭의 1 개 초과의 파장 대역을 사용하는 이미징을 지칭한다. 이러한 대역은 초분광 이미징과 달리, 동일하게 넓거나 같은 간격의 대역일 필요는 없다.
파장 대역(Wavebands): 특정 대역폭 및 중심 주파수를 갖는 특정 범위의 파장에서의 광 대역.
다중 대역 통과 필터(Multi bandpass filter): 대역 통과 필터, 대역 차단 필터(들), 또는 원하는 다중 파장 대역의 통과를 허용하는 다중 필터의 조합.
다중 스펙트럼 이미징 스코어)(Multispectral imaging score)(바이오마커 레벨의 수치의 비제한적인 예): 다중 스펙트럼 스코어는 선택된 광 파장 대역으로부터의 가중된 스펙트럼 정보의 선형 또는 비선형 조합이다.
ADSF: 필터 선택을 위한 전용 응용, 특정 응용을 위한 최적 파장을 선택하는데 사용되는 알고리즘(이 경우, 망막에서 아밀로이드의 검출을 위한 다중 스펙트럼 이미징을 위한 파장 선택). 이것이 최적의 파장을 결정하는 데 사용할 수 있는 유일한 방법은 아니다. 또한, 파장대의 모양이 다를 수 있다.
AD: 알츠하이머 병.
PET: 양전자 방출 단층 촬영.
PET 센틸로이드(PET Centiloid): 센틸로이드는 의미있는 비교가 이루어질 수 있도록 PET 이미징에 사용된 상이한 방사성 트레이서로부터 유래된 SUVR(표준화 된 흡수 값 비율(standardized uptake value ratio)) 결과를 조합하는 일반적인 스코어이다.
Aβ: 알츠하이머 병에 존재하는 것으로 알려진 단백질인 아밀로이드 베타.
AUC: 수신자 조작 특성 곡선의 곡선 아래 영역.

Claims (38)

  1. 조직의 바이오마커를 정량화하는 방법으로서,
    이미징 센서를 사용하여 주 파장 간격 이내의 개별 파장에서 상기 조직의 복수의 이미지를 획득하는 단계;
    프로세서를 사용하여, 적어도 2 개의 스펙트럼 서브-간격에서 상기 이미지 데이터의 조합이 관심 임상 변수와 상관되도록 상기 적어도 2 개의 스펙트럼 서브-간격을 결정하는 단계; 및
    상기 프로세서를 사용하여 상기 적어도 2 개의 스펙트럼 서브-간격에서 상기 이미지 데이터를 사용하여 상기 조직의 바이오마커의 수치를 계산하는 단계를 포함하고,
    상기 주 파장 간격은 상기 적어도 2 개의 스펙트럼 서브-간격 각각보다 넓고, 상기 획득된 이미지의 스펙트럼 변동성을 야기하는 적어도 하나의 스펙트럼 교란 요인이 상기 조직에 존재하는 방법.
  2. 조직의 바이오마커를 정량화하는 방법으로서,
    프로세서를 사용하여, 적어도 2개의 스펙트럼 서브-간격에서 이미지 데이터의 조합이 관심 임상 변수와 상관되는 방식으로 이미징 센서를 사용하여 주 파장 간격 이내의 개별 파장에서 획득된 상기 조직의 복수의 이미지로부터 상기 적어도 2 개의 스펙트럼 서브-간격을 결정하는 단계;
    상기 적어도 2개의 스펙트럼 서브-간격 이내의 파장을 갖는 하나 이상의 광원을 사용하여 상기 조직을 조명하는 단계;
    이미징 센서를 사용하여 상기 조직에 의해 반사된 광의 측정값을 획득하는 단계; 및
    상기 획득된 측정값을 사용하여 상기 조직의 바이오마커의 수치를 계산하는 단계를 포함하고,
    상기 주 파장 간격은 상기 적어도 2개의 스펙트럼 서브-간격 각각보다 넓고, 상기 획득된 이미지의 스펙트럼 변동성을 야기하는 적어도 하나의 스펙트럼 교란 요인이 상기 조직에 존재하는 방법.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서,
    상기 관심 임상 변수는 질병, 질병의 하위 유형 또는 중증도(severity), 알려진 바이오마커 또는 생리학적 상태 중 어느 하나 또는 조합을 포함하는 방법.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 주 파장 간격은 상기 획득된 이미지가 상기 조직의 초분광 또는 다중 스펙트럼 표현을 나타내도록 하는 것인 방법.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 복수의 이미지를 획득하는 단계는 상이한 파장에서 작동하는 하나 이상의 카메라를 사용하는 단계를 포함하는 방법.
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조직의 다중 스펙트럼 표현을 형성하기 위해 상기 적어도 2 개의 스펙트럼 서브-간격 각각에 대한 스펙트럼 파라미터를 추출하는 단계를 포함하는 방법.
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 획득된 이미지들에서 스펙트럼 변동성을 야기하는 상기 적어도 하나의 스펙트럼 교란 요인을 식별하는 단계를 포함하는 방법.
  8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 적어도 2 개의 스펙트럼 서브-간격을 결정하는 단계는 상기 적어도 2 개의 스펙트럼 서브-간격과 상기 스펙트럼 교란 요인의 조합의 스펙트럼 정보가 직교, 상관 관계가 없거나 독립이 되는 방식으로 수행되는 방법.
  9. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 적어도 2 개의 스펙트럼 서브-간격을 결정하는 단계는 대역 선택 방법, 기계 학습 알고리즘 또는 인공 지능 엔진을 적용함으로써 수행되는 방법.
  10. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 관심 변수는 양전자 방출 단층 촬영(PET)을 사용하여 뇌에서 측정되거나 뇌척수액(CSF)에서 측정된 아밀로이드 베타의 양 또는 분포를 포함하는 방법.
  11. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 적어도 2 개의 스펙트럼 서브-간격을 결정하는 단계는 다변량 통계, 기계 학습 또는 인공 지능 기술을 사용하는 단계를 포함하는 방법.
  12. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 바이오마커의 수치를 계산하는 단계는 다변량 통계, 기계 학습 또는 인공 지능 기술을 사용하는 방법.
  13. 청구항 12에 있어서,
    상기 다변량 통계에는 회귀, 로지스틱 회귀 또는 판별(discrimination)이 포함되는 방법.
  14. 청구항 11 또는 12에 있어서,
    상기 기계 학습 또는 상기 인공 지능 기술은 상기 이미지 데이터에서 인구 통계학적 정보, 임상 정보, 다른 관심 변수 또는 다중 관심 영역을 고려하는 방법.
  15. 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 적어도 2 개의 스펙트럼 서브-간격을 결정하는 단계는 다중 스펙트럼 데이터를 바이오마커를 나타내는 스코어로 변환하는 기계 학습 알고리즘에 의해 수행되는 방법.
  16. 청구항 2 내지 16 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 광원에 광학 필터를 적용하는 단계를 더 포함하는 방법.
  17. 청구항 16에 있어서,
    상기 하나 이상의 광원에 의해 생성된 광의 광 경로를 따라 상기 광학 필터를 적용하는 단계를 더 포함하는 방법.
  18. 청구항 16 또는 17에 있어서,
    상기 조직이 사람의 망막이고 상기 광학 필터가 사람의 눈에 적용된 콘택트 렌즈 내에 내장되는 방법.
  19. 조직의 바이오마커를 정량화하기 위한 시스템으로서,
    하나 이상의 광원을 포함하는 광학 어셈블리-상기 광학 어셈블리는 적어도 2 개의 미리 결정된 스펙트럼 간격 이내의 파장에서 조직의 일부를 조명하도록 배치됨-; 및
    상기 조직의 일부로부터 반사된 광을 수신하고 상기 광을 디지털 데이터로 변환하도록 구성된 이미징 센서를 포함하는 이미징 어셈블리를 포함하고,
    상기 적어도 2 개의 미리 결정된 스펙트럼 서브-간격은 알려진 관심 변수에 특정적인 시스템.
  20. 청구항 19에 있어서,
    사용자 선택된 조직의 바이오마커에 기초하여 상기 적어도 2 개의 광 스펙트럼 간격을 선택하도록 구성된 바이오마커 선택 어셈블리를 포함하는 시스템.
  21. 청구항 19 또는 20에 있어서,
    상기 이미징 센서로부터 데이터를 수신하도록 구성된 프로세싱 모듈을 포함하고,
    상기 프로세싱 모듈은,
    상기 이미징 센서로부터 수신된 데이터를 결합 및 처리하여 스펙트럼 정보를 추출하고 상기 조직의 다중 스펙트럼 표현을 형성하고; 그리고
    상기 조직의 다중 스펙트럼 표현을 처리하여 상기 바이오마커를 정량화하도록 구성된 시스템.
  22. 청구항 19 내지 21 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조직은 망막의 일부이고 상기 바이오마커는 위험을 예측/계층화, 알츠하이머 병을 스크리닝 또는 진단하기 위한 아밀로이드 베타(AB)의 수치이며, 상기 적어도 2 개의 스펙트럼 간격은 475nm의 약 100nm 이내, 545nm의 약 100nm 이내, 725nm의 약 100nm 이내, 그리고 이들 각각이 약 200nm 미만의 대역폭을 가진 3개의 파장 대역으로 구성된 시스템.
  23. 청구항 19 내지 22 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 광학 어셈블리는 상기 적어도 2개의 스펙트럼 간격 이내의 스펙트럼을 갖는 광을 발생시키도록 배치되는 시스템.
  24. 청구항 19 내지 23 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조명 어셈블리는 상기 적어도 2 개의 서브 스펙트럼 간격 내에서 생성된 광 경로 또는 반사된 광 경로를 필터링하도록 배치된 광학 필터를 포함하는 시스템.
  25. 청구항 19 내지 24 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조직은 망막의 일부이고 상기 관심 변수는 알츠하이머 병과 관련된 뇌 또는 뇌척수액 아밀로이드 베타 레벨이고, 상기 적어도 2 개의 스펙트럼 간격은 475nm의 약 100nm 이내, 545nm의 약 100nm 이내, 725nm의 약 100nm 이내, 그리고 이들 각각이 약 200nm 미만의 대역폭을 가진 3개의 파장 대역으로 구성된 시스템.
  26. 조직의 바이오마커를 정량화하는 방법으로서,
    인접한 파장 간격 내에서 이미징 센서를 사용하여 상기 조직의 초분광 이미지를 획득하는 단계;
    상기 초분광의 스펙트럼 변동성을 야기하는 적어도 하나의 스펙트럼 교란 요인을 식별하는 단계;
    스펙트럼 모델과 상기 식별된 스펙트럼 교란 요인의 상관이 최소화되는 방식으로 상기 조직의 스펙트럼 모델을 유도하는 단계; 및
    상기 유도된 스펙트럼 모델을 사용하여 상기 조직의 바이오마커의 수치를 계산하는 단계를 포함하는 방법.
  27. 청구항 26에 있어서,
    상기 조직의 스펙트럼 모델은 상기 식별된 스펙트럼 교란 요인과 직교, 상관 관계가 없거나 독립적인 것으로 유도되는 방법.
  28. 청구항 26 또는 27에 있어서,
    상기 스펙트럼 모델은 두 그룹 사이의 주요 스펙트럼 차이로부터 유도되며, 각 그룹은 상이한 양(amount)의 관심 변수를 갖는 방법.
  29. 청구항 26 내지 28 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조직의 스펙트럼 모델을 도출하는 단계는, 조직의 선명한 초분광 스펙프럼 표현이 상기 적어도 하나의 스펙트럼 교란 요인의 스펙트럼 시그니처에 의해 야기된 감소된 변동성을 갖는 방식으로, 상기 조직의 초분광 표현 및 상기 하나 이상의 스펙트럼 교란 요인의 스펙트럼 시그니처를 처리함으로써 상기 조직의 선명한 초분광 표현을 도출하는 단계를 포함하는 시스템.
  30. 청구항 26 내지 29 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조직의 초분광 이미지를 획득하는 단계는 상기 하나 이상의 광원을 사용하여 연속적인 미리 결정된 범위의 파장 범위 내의 단색 또는 좁은 대역폭의 광으로 조직을 순차적으로 조명하고, 상기 각 파장에 대해, 상기 이미징 센서를 사용하여 상기 조직에 의해 반사된 광의 측정값을 획득하는 단계를 포함하는 방법.
  31. 청구항 26 내지 30 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 스펙트럼 교란 요인을 식별하는 단계는 상기 스펙트럼 교란 요인의 하나 이상의 스펙트럼 프로필을 스펙트럼 데이터베이스로부터 판독하고 상기 하나 이상의 스펙트럼 프로필 및 상기 초분광 이미지로부터의 스펙트럼 정보를 처리하는 단계를 포함하는 방법.
  32. 청구항 26 내지 31 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 선명한 초분광 표현을 도출하는 단계는 상기 스펙트럼 정보로부터, 상기 적어도 하나의 스펙트럼 교란 요인의 스펙트럼 프로필에 의해 야기된 스펙트럼 변동성을 제거하는 단계를 포함하는 방법.
  33. 청구항 26 내지 32 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 스펙트럼 교란 요인을 식별하는 단계는 특정 스펙트럼 교란 요인을 기준 교란 요인으로서 사용하고 두 개의 초분광 이미지 사이의 픽셀별 및 파장별 차이를 나타내는 델타 초분광 이미지를 계산하는 단계를 포함하는 방법.
  34. 청구항 26 내지 33 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 스펙트럼 정보는,
    상기 관심 변수에 대해 상이한 그룹들 간의 클래스 간 스펙트럼 변동성을 계산하는 단계;
    상기 클래스 내 상기 스펙트럼 데이터베이스의 주요 고유 벡터의 제1 세트를 추출하는 단계; 및
    상기 클래스 내 변동성이 실질적으로 제거되는 중간 데이터 세트를 생성하기 위해 직교 투영을 사용하여 하나 이상의 고유 벡터를 제거하는 단계에 의해 따라 처리되고,
    상기 바이오마커는 상기 조직의 선명한 스펙트럼 표현에 기초한 스펙트럼 치수 감소를 사용하여 정량화되는 방법.
  35. 청구항 26 내지 34 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 스펙트럼 정보는,
    상기 스펙트럼 데이터베이스의 개별 그룹들 간의 클래스 간 스펙트럼 변동성을 계산하는 단계;
    상기 별개의 그룹들 간의 클래스 간 변동성의 주요 고유 벡터 세트의 제1 세트를 추출하는 단계;
    상기 별개의 그룹들의 조합으로부터 주요 고유 벡터 세트의 제1 세트에 기초한 직교 투영을 사용하여, 상기 클래스 간 변동성을 제거하여 상기 클래스 간 변동성이 실질적으로 제거되는 중간 데이터 세트를 생성하는 단계;
    상기 중간 데이터 세트 내에서 상기 클래스 내 변동성을 계산하는 단계;
    상기 중간 데이터 세트의 클래스 내 변동성의 주요 고유 벡터의 제2 세트를 추출하는 단계; 및
    통계 데이터베이스에서 복수의 선명한 스펙트럼 표현의 주요 고유 벡터의 제3 세트를 추출하는 단계에 따라 처리되고,
    상기 중간 스펙트럼 정보로부터 상기 적어도 하나의 비특이적 교란 요인에 의해 야기된 스펙트럼 변동성을 제거하는 단계는, 상기 중간 스펙트럼 정보로부터, 상기 조직의 선명한 스펙트럼 표현을 생성하기 위해 상기 주요 고유 벡터의 제2 세트에 기초하여 직교 투영을 사용하여 상기 클래스 간 변동성을 상기 중간 스펙트럼 정보로부터 제거하는 단계를 포함하고,
    상기 바이오마커는 상기 조직의 선명한 스펙트럼 표현 상에 상기 주요 고유 벡터의 제3 세트에 기초한 투영을 사용하여 정량화되는 방법.
  36. 청구항 35에 있어서,
    상기 적어도 하나의 스펙트럼 교란 요인은 적어도 하나의 안구 교란 요인을 포함하고 상기 정량화 된 바이오마커는 사람의 망막에 대한 관심 변수의 존재 또는 부재를 나타내는 방법.
  37. 청구항 36에 있어서,
    상기 적어도 하나의 안구 스펙트럼 교란 요인은 멜라닌 함량, 백내장, 수정체의 변색, 헤모글로빈 함량, 망막 병증, 망막 색소 상피 두께 또는 밀도, RNFL 두께, 맥락막 두께, 황반 색소 함량 및/또는 이들의 조합을 포함하는 방법.
  38. 조직의 바이오마커를 정량화하기 위한 시스템으로서,
    상기 시스템은,
    인접한 파장 범위 내에서 단색광으로 조직의 일부를 연속적으로 조명하도록 구성된 조명 어셈블리;
    상기 조직의 일부분에 의해 반사된 광을 수신하고 상기 광을 디지털 데이터로 변환하도록 구성된 이미징 센서를 포함하는 이미징 어셈블리; 및
    상기 이미징 센서로부터 데이터를 수신하도록 구성되고 청구항 27 내지 38 중 어느 한 항에 따른 방법을 수행하기 위한 명령을 실행하도록 구성되는 프로세싱 모듈 및 메모리 모듈을 포함하는 시스템.
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