KR20200105258A - 뇌 혈관 장벽의 개폐 기능 조절이 가능한 3차원 생체 모사 구조체 및 이를 포함하는 약물 전달 실험 장치 - Google Patents

뇌 혈관 장벽의 개폐 기능 조절이 가능한 3차원 생체 모사 구조체 및 이를 포함하는 약물 전달 실험 장치 Download PDF

Info

Publication number
KR20200105258A
KR20200105258A KR1020190024190A KR20190024190A KR20200105258A KR 20200105258 A KR20200105258 A KR 20200105258A KR 1020190024190 A KR1020190024190 A KR 1020190024190A KR 20190024190 A KR20190024190 A KR 20190024190A KR 20200105258 A KR20200105258 A KR 20200105258A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
barrier
brain
opening
controlling
closing function
Prior art date
Application number
KR1020190024190A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102247512B1 (ko
Inventor
정세훈
윤창한
Original Assignee
인제대학교 산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 인제대학교 산학협력단 filed Critical 인제대학교 산학협력단
Priority to KR1020190024190A priority Critical patent/KR102247512B1/ko
Publication of KR20200105258A publication Critical patent/KR20200105258A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102247512B1 publication Critical patent/KR102247512B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M21/00—Bioreactors or fermenters specially adapted for specific uses
    • C12M21/08—Bioreactors or fermenters specially adapted for specific uses for producing artificial tissue or for ex-vivo cultivation of tissue
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M23/00—Constructional details, e.g. recesses, hinges
    • C12M23/20—Material Coatings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M29/00—Means for introduction, extraction or recirculation of materials, e.g. pumps
    • C12M29/26—Conditioning fluids entering or exiting the reaction vessel
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M35/00—Means for application of stress for stimulating the growth of microorganisms or the generation of fermentation or metabolic products; Means for electroporation or cell fusion
    • C12M35/04—Mechanical means, e.g. sonic waves, stretching forces, pressure or shear stimuli
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/0062—General methods for three-dimensional culture
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0618—Cells of the nervous system
    • C12N5/0622—Glial cells, e.g. astrocytes, oligodendrocytes; Schwann cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2503/00—Use of cells in diagnostics
    • C12N2503/02—Drug screening
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2513/00—3D culture
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2521/00—Culture process characterised by the use of hydrostatic pressure, flow or shear forces
    • C12N2521/10—Sound, e.g. ultrasounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2535/00—Supports or coatings for cell culture characterised by topography

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Sustainable Development (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Clinical Laboratory Science (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

뇌 조직을 모사한 채널 적층 구조의 3차원 마이크로구조물을 구성하고, 초음파를 이용하여 비침습적으로 상기 마이크로구조물의 뇌 혈관 장벽(BBB: Blood-Brain Barrier)의 개폐 기능을 조절하는 뇌 혈관 장벽의 개폐 기능 조절이 가능한 3차원 생체 모사 구조체를 개시한다.

Description

뇌 혈관 장벽의 개폐 기능 조절이 가능한 3차원 생체 모사 구조체 및 이를 포함하는 약물 전달 실험 장치{THREE DIMENSION BIOMIMETIC STRUCTURE WITH FUNCTION FOR ADJUSTING BLOOD BRAIN BARRIER OPENING AND CLOSING AND APPARATUS OF DRUG DELIVERY TEST INCLUDING THE STRUCTURE}
본 발명은 뇌 혈관 장벽의 개폐 기능 조절이 가능한 3차원 생체 모사 구조체 및 이를 포함하는 약물 전달 실험 장치에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 집속 초음파 자극을 통한 뇌 혈관 장벽의 개폐 기능을 구현하는 3차원 생체 모사 구조체 및 이를 포함하는 약물 전달 실험 장치에 관한 것이다.
뇌의 모세혈관은 내피 세포가 타이트하게 결합되어 일반 모세혈관과 다른 구조를 갖는다. 따라서 뇌의 모세혈관은 내피 세포가 잠시 열렸을 때 작은 분자들은 능동수송을 통해 전달할 수 있으나, 큰 분자들은 낮은 투과성을 갖는다.
이러한 뇌의 모세혈관 구조를 뇌 혈관 장벽(BBB: Blood-brain barrier)이라 한다. 뇌 혈관 장벽(BBB)은 독성물질이나 다른 병원체로부터 뇌를 보호할 수 있으나, 뇌 관련 약물도 투과되지 못하는 문제점이 있다.
전 세계적으로 인구고령화와 연동하여 알츠하이머, 파킨슨, 헌팅턴 등 퇴행성 뇌 질환이 급격이 증가하는 추세이다. 현재 각종 뇌 질환 치료제가 임상단계에 진입되었으나, 99%의 약물이 뇌로 전달되지 않는 뇌 혈관 장벽(BBB)의 기능으로 인하여 임상 3 단계를 통과하지 못하는 실정이다. 또한 뇌 질환 치료 약물 전달의 효율성 문제로 인하여 불가피하게 환자에게 처방하는 약물의 농도를 높여서 치료하는데, 이에 따른 약물 부작용이 심각한 문제를 일으키기도 한다. 또한 대부분의 뇌 질환 치료 약물이 뇌 혈관 장벽(BBB) 고유 특성까지 변성시키면서 면역 세포의 증가와 더불어 뇌질환 치료를 악화시키는 경우도 있다.
이에 따라 최근에는 동물 모델에서 집속 초음파를 이용한 물리적 자극을 통해 뇌 혈관 장벽(BBB)의 개폐 기능 조절이 가능함을 보임으로써, 약물 전달을 통한 뇌 질환 치료 가능성이 대두되고 있다. 그러나, 동물 모델을 이용한 뇌 혈관 장벽(BBB)의 개폐 기능 조절 실험으로부터 인체에서의 효능과 부작용을 예측하기 위해서는 많은 동물 실험이 필요하므로, 이에 따른 윤리적 문제가 제기 되고 있다. 또한 뇌 혈관 장벽(BBB)의 개폐 기능 조절의 연구를 위하여 MRI와 같은 고가의 영상 장비가 필요하므로, 오랜 시간과 많은 비용이 요구된다.
본 발명의 일측면은 뇌 조직을 모사한 채널 적층 구조의 3차원 마이크로구조물을 구성하고, 초음파를 이용하여 비침습적으로 상기 마이크로구조물의 뇌 혈관 장벽(BBB)의 개폐 기능을 조절하는 뇌 혈관 장벽의 개폐 기능 조절이 가능한 3차원 생체 모사 구조체를 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 뇌 혈관 장벽의 개폐 기능 조절이 가능한 3차원 생체 모사 구조체를 포함하는 약물 전달 실험 장치를 제공한다.
본 발명의 기술적 과제는 이상에서 언급한 기술적 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 과제를 해결하기 위한 본 발명의 뇌 혈관 장벽의 개폐 기능 조절이 가능한 3차원 생체 모사 구조체는 뇌아교세포(Astrocyte)를 모사하되 제1 방향으로 뇌조직 챔버가 형성된 제1 PDMS 채널층, 상기 뇌조직 챔버를 덮는 멤브레인(membrane)층 및 뇌혈관세포(Neurovascular endothelial cell)를 모사하되 상기 멤브레인층 상에 상기 제1 방향과 직교하는 제2 방향으로 뇌혈관조직 챔버가 형성된 제2 PDMS 채널층이 기판 상에 순서대로 적층된 적어도 하나의 뇌 혈관 장벽 장기 칩(Blood-Brain Barrier Organ-On-a-chip) 및 상기 적어도 하나의 뇌 혈관 장벽 장기 칩과 대응되도록 배치되어 상기 뇌조직 챔버 및 상기 뇌혈관조직 챔버 간의 개폐 기능의 조절이 가능한 초음파를 발생시키는 적어도 하나의 초음파 소자를 포함하고, 상기 적어도 하나의 초음파 소자의 초음파 발생을 조절하여 상기 적어도 하나의 뇌 혈관 장벽 장기 칩의 뇌조직 챔버 및 뇌혈관조직 챔버 간의 개폐 기능을 선택적으로 제어하는 초음파 발생 모듈을 포함한다.
한편, 상기 뇌 혈관 장벽 장기 칩은, 상기 제1 PDMS 채널층 및 상기 제2 PDMS 채널층 간의 분리 간격이 0.001um 이상 50um 이하로 형성될 수 있다.
또한, 상기 뇌 혈관 장벽 장기 칩은, 10um 내지 1000um 너비의 채널 구조의 상기 뇌조직 챔버 및 상기 뇌혈관조직 챔버가 각각 형성된 상기 제1 PDMS 채널층 및 상기 제2 PDMS 채널층을 포함할 수 있다.
또한, 상기 초음파 발생 모듈은, 상기 뇌조직 챔버 및 상기 뇌혈관조직 챔버 간의 개폐 기능의 조절이 가능한 주파수, 길이 및 크기를 갖는 초음파를 발생시킬 수 있도록 결정된 구성 물질 및 두께의 입전층, 음향정합층 및 후면층으로 구성되는 상기 초음파 소자를 포함할 수 있다.
또한, 상기 뇌 혈관 장벽 장기 칩은, 복수 개 마련되는 경우, 어레이 형태로 배치되어 뇌 혈관 장벽(BBB: Blood-Brain Barrier) 구조체를 구성할 수 있다.
또한, 상기 초음파 발생 모듈은, 상기 복수의 뇌 혈관 장벽 장기 칩의 어레이 형태 배치의 적어도 일부와 대응되도록 배치되며, 상기 복수의 뇌 혈관 장벽 장기 칩의 어레이 형태 배치의 열 방향 또는 행 방향으로 이동 가능하도록 구성되는 상기 적어도 하나의 초음파 소자를 포함할 수 있다.
또한, 상기 초음파 발생 모듈은, PAM(Passive Acoustic Mapping) 기술을 이용하여 상기 뇌 혈관 장벽 장기 칩으로 약물이 주입 되는 경우, 약물의 상기 뇌조직 챔버 및 상기 뇌혈관조직 챔버 간의 투과도에 따라 상기 초음파 소자의 초음파 발생을 제어할 수 있다.
또한, 상기 초음파 발생 모듈은, 상기 뇌 혈관 장벽 장기 칩이 복수 개 마련되는 경우, 상기 적어도 하나의 초음파 소자가 상기 복수의 뇌 혈관 장벽 장기 칩 중 뇌조직 챔버 및 뇌혈관조직 챔버 간의 개폐 기능이 요구되는 뇌 혈관 장벽 장기 칩과 대응되게 위치하도록 이동시키고, 상기 적어도 하나의 초음파 소자의 초음파 발생을 원격으로 제어하는 제어 모듈을 포함할 수 있다.
또한, 상기 초음파 발생 모듈은, 상기 적어도 하나의 초음파 소자의 초음파 발생을 조절하여 상기 적어도 하나의 뇌 혈관 장벽 장기 칩 각각의 뇌조직 챔버 및 뇌혈관조직 챔버 간이 100us 내지 1hr동안 개방되도록 할 수 있다.
또한, 상기 뇌 혈관 장벽 장기 칩은, 표면에 바이오 물질이 코팅되는 상기 멤브레인층을 포함할 수 있다.
한편, 본 발명의 약물 전달 실험 장치는 뇌 조직을 모사한 채널 적층 구조의 3차원 마이크로구조물을 구성하고, 초음파를 이용하여 비침습적으로 상기 마이크로구조물의 뇌 혈관 장벽(BBB: Blood-Brain Barrier)의 개폐 기능을 조절하는 뇌 혈관 장벽의 개폐 기능 조절이 가능한 3차원 생체 모사 구조체, 상기 마이크로구조물로의 약물 용액을 주입하는 미세유체 밸브 및 상기 마이크로구조물로 주입된 약물 용액을 실시간 모니터링하는 스크리닝 장치를 포함한다.
본 발명에 따르면, 동물 모델과 동일한 생체 환경을 갖는 뇌 혈관 장벽(BBB) 구조체를 통해 동물 실험의 윤리적 문제를 해소하고, 저비용으로 약물 전달 실험을 진행할 수 있다.
도 1 및 도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 뇌 혈관 장벽의 개폐 기능 조절이 가능한 3차원 생체 모사 구조체를 개략적으로 보여주는 도면이다.
도 3은 본 발명의 다른 실시예에 따른 뇌 혈관 장벽의 개폐 기능 조절이 가능한 3차원 생체 모사 구조체를 개략적으로 보여주는 도면이다.
도 4는 도 1에 도시된 뇌 혈관 장벽 장기 칩을 구체적으로 도시한 도면이다.
도 5는 도 4에 도시된 뇌 혈관 장벽 장기 칩 상의 초음파 소자의 배치를 설명하기 위한 도면이다.
도 6은 도 1에 도시된 초음파 발생 모듈의 제어 블록도이다.
후술하는 본 발명에 대한 상세한 설명은, 본 발명이 실시될 수 있는 특정 실시예를 예시로서 도시하는 첨부 도면을 참조한다. 이들 실시예는 당업자가 본 발명을 실시할 수 있기에 충분하도록 상세히 설명된다. 본 발명의 다양한 실시예는 서로 다르지만 상호 배타적일 필요는 없음이 이해되어야 한다. 예를 들어, 여기에 기재되어 있는 특정 형상, 구조 및 특성은 일 실시예와 관련하여 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않으면서 다른 실시예로 구현될 수 있다. 또한, 각각의 개시된 실시예 내의 개별 구성요소의 위치 또는 배치는 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않으면서 변경될 수 있음이 이해되어야 한다. 따라서, 후술하는 상세한 설명은 한정적인 의미로서 취하려는 것이 아니며, 본 발명의 범위는, 적절하게 설명된다면, 그 청구항들이 주장하는 것과 균등한 모든 범위와 더불어 첨부된 청구항에 의해서만 한정된다. 도면에서 유사한 참조부호는 여러 측면에 걸쳐서 동일하거나 유사한 기능을 지칭한다.
이하, 도면들을 참조하여 본 발명의 바람직한 실시예들을 보다 상세하게 설명하기로 한다.
도 1 및 도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 뇌 혈관 장벽의 개폐 기능 조절이 가능한 3차원 생체 모사 구조체를 개략적으로 보여주는 도면이다.
도 1 및 도 2를 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 뇌 혈관 장벽의 개폐 기능 조절이 가능한 3차원 생체 모사 구조체(1)는 뇌 혈관 장벽(BBB: Blood-Brain Barrier) 구조체(100) 및 초음파 발생 모듈(200)을 포함한다.
뇌 혈관 장벽(BBB) 구조체(100)는 적어도 하나의 뇌 혈관 장벽 장기 칩(Blood-Brain Barrier Organ-On-a-chip)(101)을 포함할 수 있다.
뇌 혈관 장벽 장기 칩(101)은 뇌 조직을 모사한 3차원 마이크로구조물로, 뇌아교세포(Astrocyte) 및 뇌혈관세포(Neurovascular endothelial cell)를 포함하여 두 종류 이상의 세포종으로 구성되어 뇌 혈관 장벽(BBB)의 기능을 구현할 수 있다.
뇌 혈관 장벽(BBB)은 뇌의 모세혈관 구조로, 일반 모세혈관과 달리 내피세포들이 타이트하게 결합되어 있어 작은 분자들은 능동수송을 통해 뇌로 전달할 수 있지만 큰 분자들은 낮은 투과성을 갖는다. 이러한 뇌 혈관 장벽(BBB)의 기능으로 인해 뇌 관련 약물 투약 시, 뇌 혈관 장벽(BBB)의 개폐 기능 조절이 요구된다. 본 실시예에 따르면 뇌 조직을 모사한 장기 칩을 구성하고, 초음파를 이용하여 비침습적으로 장기 칩의 뇌 혈관 장벽(BBB)의 개폐 기능을 조절할 수 있다.
뇌 혈관 장벽 장기 칩(101)은 복수 개 마련되는 경우, 어레이(array) 형태로 배치되어 뇌 혈관 장벽(BBB) 구조체(100)를 형성할 수 있다. 도 1 및 도 2에서는 복수의 뇌 혈관 장벽 장기 칩(101)이 4x4의 2차원 어레이로 배치된 것을 예로 들어 도시하였다. 2차원 어레이는 1x1 내지 100x100까지 설계가 가능하다. 이러한 뇌 혈관 장벽 장기 칩(101)에 대한 구체적인 설명은 도 4를 참조하여 후술한다.
초음파 발생 모듈(200)은 뇌 혈관 장벽(BBB) 구조체(100) 상에 마련되어 집속 초음파를 이용하여 뇌 혈관 장벽(BBB)의 개폐 기능을 제어할 수 있다.
예를 들면, 초음파 발생 모듈(200)은 뇌 혈관 장벽(BBB) 구조체(100)가 모사하는 뇌 혈관 장벽(BBB)이 100us 내지 1hr 동안 일시적으로 개방되도록 조절할 수 있다.
초음파 발생 모듈(200)은 적어도 하나의 초음파 소자(201)를 포함할 수 있다. 초음파 소자(201)는 각각 뇌 혈관 장벽(BBB)의 개폐 기능의 조절이 가능한 초음파를 발생시킬 수 있다. 즉, 초음파 소자(201)는 뇌 혈관 장벽(BBB) 구조체(100)가 모사하는 뇌 혈관 장벽(BBB)을 개방시킬 수 있는 충분한 에너지의 초음파를 발생시킬 수 있다.
예를 들면, 초음파 소자(201)는 집속 초음파(FUS: focused Ultrasound)를 발생시킬 수 있다. 집속 초음파(FUS)는 원하는 곳에 초점을 맞춰 에너지 집속 영역이 대략 500um 이내로 선택적으로 분포될 수 있는 초음파이다.
적어도 하나의 초음파 소자(201)는 뇌 혈관 장벽 장기 칩(101) 상에 배치될 수 있다. 적어도 하나의 초음파 소자(201)의 배치는 복수의 뇌 혈관 장벽 장기 칩(101) 배치의 적어도 일부와 대응될 수 있다. 이에 적어도 하나의 초음파 소자(201)의 초음파 발생을 각각 제어하여 복수의 뇌 혈관 장벽 장기 칩(101) 각각의 뇌 혈관 장벽(BBB)의 개폐 기능을 선택적으로 조절할 수 있을 것이다.
본 실시예에 따르면 적어도 하나의 초음파 소자(201)는 복수의 뇌 혈관 장벽 장기 칩(101)의 어레이 형태 배치에 있어서, 적어도 하나의 열에 대응되는 개수만큼 마련되며, 적어도 하나의 열에 대응되도록 배치될 수 있다. 도 1에서는 초음파 소자(201)가 4개 마련되어 복수의 뇌 혈관 장벽 장기 칩(101)의 4X4의 2차원 어레이에서 1 열에 대응되도록 배치된 것을 예로 들어 도시하였다.
또는, 초음파 소자(201)는 다각형, 원형 또는 타원형으로 배치될 수도 있다.
본 실시예에 따르면 초음파 소자(201)는 뇌 혈관 장벽(BBB) 구조체(100) 상에서 이동 가능하도록 구성될 수 있다. 예를 들면, 도 2와 같이 초음파 소자(201)는 뇌 혈관 장벽(BBB) 구조체(100) 상에서 복수의 뇌 혈관 장벽 장기 칩(101) 배치의 열 방향으로 이동 가능하도록 구성될 수 있다. 초음파 소자(201)는 복수의 뇌 혈관 장벽 장기 칩(101)의 4X4의 2차원 어레이에서 1 열로부터 4 열까지 이동하면서, 각 열에 대응되도록 위치할 수 있을 것이다.
또는, 초음파 소자(201)는 복수의 뇌 혈관 장벽 장기 칩(101) 배치의 행 방향으로 이동 가능하도록 구성되거나, 행 방향 및 열 방향으로 모두 이동 가능하도록 구성될 수도 있다. 또는, 초음파 소자(201)는 복수의 뇌 혈관 장벽 장기 칩(101)의 4X4의 2차원 어레이에서 1X1에 대응되도록 배치된 초음파 소자(201)를 기준으로 하여 나머지 초음파 소자(201)가 시계 방향 또는 반시계 방향으로 회동 가능하도록 구성될 수도 있다.
초음파 소자(201)가 복수 개 마련되는 경우, 일체형으로 묶여 단일 구조를 형성할 수 있다. 초음파 발생 모듈(200)은 이러한 복수의 초음파 소자(201)의 이동을 위한 소정의 모터장치 및 복수의 초음파 소자(201)의 이동을 제어하기 위한 제어 모듈의 구성을 더 포함할 수 있다.
한편, 도 3은 본 발명의 다른 실시예에 따른 뇌 혈관 장벽의 개폐 기능 조절이 가능한 3차원 생체 모사 구조체를 개략적으로 보여주는 도면이다.
도 3을 참조하면, 본 발명의 다른 실시예에 따르면, 초음파 발생 모듈(200)은 복수의 뇌 혈관 장벽 장기 칩(101)의 개수와 동일한 개수의 초음파 소자(201)를 포함하고, 복수의 초음파 소자(201)를 복수의 뇌 혈관 장벽 장기 칩(101)과 같은 어레이 형태로 배치하여 형성될 수도 있다.
초음파 발생 모듈(200)은 PAM(Passive Acoustic Mapping) 기술을 이용하여 초음파 소자(201) 각각의 초음파 발생을 원격 제어함으로써 복수의 뇌 혈관 장벽 장기 칩(101) 각각의 뇌 혈관 장벽(BBB)의 개폐 기능을 선택적으로 조절할 수 있을 것이다.
이와 같은, 본 발명의 뇌 혈관 장벽의 개폐 기능 조절이 가능한 3차원 생체 모사 구조체는 뇌 조직을 모사한 장기 칩을 구성하고, 초음파를 이용하여 비침습적으로 장기 칩의 뇌 혈관 장벽(BBB)의 개폐 기능을 조절할 수 있다.
이에 따라, 본 발명의 뇌 혈관 장벽의 개폐 기능 조절이 가능한 3차원 생체 모사 구조체는 약물 전달 실험에 적용될 수 있다.
예를 들면, 약물 전달 실험 장치는 본 발명의 뇌 혈관 장벽의 개폐 기능 조절이 가능한 3차원 생체 모사 구조체, 미세유체 밸브 및 스크리닝 장치 등을 포함할 수 있다.
미세유체 밸브는 3차원 환경의 챔버에서 유체의 흐름을 선택적으로 조절할 수 있는 밸브로, 본 발명의 뇌 혈관 장벽(BBB) 구조체(100)로의 유체 주입 및 조절을 할 수 있다. 여기서 유체는 퇴행성 뇌질환 치료용 약물 용액일 수 있으며, 일예로, donepezil, rivastigmine, galantamine 등에 해당한다.
스크리닝 장치는 전기화학측정법과 액체 크로마토그래피 질량분광법(LC-MS)을 이용하여 약물 용액의 효과를 실시간 모니터링할 수 있다.
이러한 약물 전달 실험 장치를 이용한 약물 전달 실험에 대해 간략하게 설명하면, 미세유체 밸브를 이용하여 뇌 혈관 장벽(BBB) 구조체(100)로 약물을 주입하고, 초음파 발생 모듈(200)을 이용하여 뇌 혈관 장벽(BBB)의 개폐 기능을 조절하며, 스크리닝 장치를 이용하여 약물의 뇌 혈관 장벽(BBB) 투과도를 분석할 수 있다. 이때 초음파 발생 모듈(200)은 약물의 뇌 혈관 장벽(BBB) 투과도에 기초하여 초음파 소자(201)의 초음파 발생을 제어할 수 있을 것이다.
본 발명의 뇌 혈관 장벽의 개폐 기능 조절이 가능한 3차원 생체 모사 구조체를 이용한 약물 전달 실험의 경우, 뇌 혈관 장벽(BBB)의 개폐 기능을 인위적으로 조절하여 약물 전달 효율을 극대화할 수 있으며, 동물 모델과 동일한 생체 환경을 갖는 뇌 혈관 장벽(BBB) 구조체(100)를 통해 동물 실험의 윤리적 문제를 해소하고, 저비용으로 약물 전달 실험을 진행할 수 있다.
도 4는 도 1에 도시된 뇌 혈관 장벽 장기 칩을 구체적으로 도시한 도면이다.
도 4를 참조하면, 뇌 혈관 장벽 장기 칩(101)은 기판(110), 제1 PDMS 채널층(130), 멤브레인(membrane)층(150), 제2 PDMS 채널층(170) 및 커버층(190)을 포함할 수 있다.
기판(110)은 제1 PDMS 채널층(130), 멤브레인층(150) 및 제2 PDMS 채널층(170)이 적층될 수 있는 물질로서, 도 4에서는 폴리카보네이트(polycarbonate)로 구현된 것을 예로 들어 도시하였으나, 이에 제한되지 않으며, 유리(glass)를 포함하는 투명 세라믹류, 폴리디메틸실록세인(PDMS: PolyDiMethylSiloxane)과 에코플렉스(ecoflex) 중 적어도 하나를 포함하는 실리콘고무류, 폴리스티렌(polystyrene), 폴리메틸메타크릴레이트(polymethylmethacrylate), 폴리프로필렌(polypropylene), 폴리카보네이트(polycarbonate)와 폴리우레탄(polyurethane) 중 적어도 하나를 포함하는 엔지니어링 플라스틱류, 투명 세라믹류, 실리콘고무류와 엔지니어링 플라스틱류 중 적어도 두 개를 포함하는 혼합물, 투명 세라믹류의 화학적 변형체, 실리콘고무류의 화학적 변형체, 엔지니어링 플라스틱류의 화학적 변형체, 또는 투명 세라믹류의 화학적 변형체, 실리콘고무류의 화학적 변형체와 엔지니어링 플라스틱류의 화학적 변형체 중 적어도 두 개를 포함하는 혼합물을 포함하여 구현될 수 있다.
기판(110)은 제1 PDMS 채널층(130) 및 제2 PDMS 채널층(170)의 배양을 위한 전극(111)이 형성될 수 있다.
제1 PDMS 채널층(130)은 생체 장기 유기물이 포함된 채널층으로, 뇌아교세포를 모사한 채널층이다.
제1 PDMS 채널층(130)은 PDMS를 재료로 하여 구현될 수 있다. PDMS는 생체 적합성이 뛰어난 재료로 세포 기질을 동일하게 또는 유사하게 구현할 수 있어 유체 채널을 만드는데 널리 사용된다.
제1 PDMS 채널층(130)은 뇌아교세포를 모사하되 제1 방향으로 뇌조직 챔버(131)가 형성될 수 있다. 뇌조직 챔버(131)는 예를 들면, 10~1000um 너비의 채널 구조로 형성될 수 있다. 이러한 뇌조직 챔버(131)에 약물 용액이 주입될 수 있다.
제2 PDMS 채널층(170)은 생체 장기 유기물이 포함된 채널층으로, 뇌혈관세포를 모사한 채널층이다.
제2 PDMS 채널층(170)은 PDMS를 재료로 하여 구현될 수 있다.
제2 PDMS 채널층(170)은 뇌아교세포를 모사하되 제1 방향과 직교하는 제2 방향으로 뇌혈관조직 챔버(171)가 형성될 수 있다. 뇌혈관조직 챔버(171)는 뇌조직 챔버(131)와 분리되는 챔버를 구성하며, 약물 용액이 주입될 수 있다. 뇌혈관조직 챔버(171)는 예를 들면, 10~1000um 너비의 채널 구조로 형성될 수 있다.
예를 들면, 제2 PDMS 채널층(170)은 혈관세포를 1일 배양 후, shear stress 레벨을 0 ~25 dyne/cm2로 조절하여 24시간 내지 96시간 범위 내에서 제작될 수 있다.
본 실시예에서 제1 PDMS 채널층(130)과 제2 PDMS 채널층(170) 간의 분리 간격은 0.001um 이상 50um 이하로 형성될 수 있다.
멤브레인층(150)은 뇌조직 챔버(131) 및 뇌혈관조직 챔버(171) 사이에 삽입되어 뇌조직 챔버(131) 및 뇌혈관조직 챔버(171)를 분리시키고, 뇌혈관조직 챔버(171)로부터 뇌조직 챔버(131)로의 유체 확산을 제한할 수 있다. 즉 멤브레인층(150)은 뇌조직 챔버(131)를 덮고, 이러한 멤브레인층(150) 상에 뇌혈관조직 챔버(171)가 형성될 수 있다.
멤브레인층(150)은 하나 이상의 층으로 구성될 수 있으며, 이 경우 각각의 층은 임의의 두께를 가지고 층의 두께는 같거나 다를 수 있다.
멤브레인층(150)은 폴리실록산, 구체적으로 폴리디메틸실록세인(PDMS)으로 구현될 수 있으며, 또는, 디메틸비닐실록산의 코폴리머, 에틸렌/비닐 아세테이트 코폴리머 (EVA), 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 코폴리머, 아크릴산 폴리머, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 코폴리머, 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 폴리우레탄, 열가소성 폴리우레탄, 폴리우레탄 엘라스토머, 폴리부타디엔, 폴리이소프렌, 폴리(메타크릴레이트), 폴리메틸 메타크릴레이트, 스티렌-부타디엔-스티렌블록 코폴리머, 스티렌-이소부틸렌-스티렌 코폴리머, 폴리(하이드록시에틸메타크릴레이트)(pHEMA), 폴리염화비닐, 폴리비닐 아세테이트, 폴리에테르, 폴리아크릴로니트릴, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리메틸펜텐, 폴리부타디엔, 폴리하이드록시 알카노에이트, 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리안하이드라이드, 폴리오르토에스테르, 친수성 폴리머, 예컨대 친수성 하이드로겔, 가교결합된 폴리비닐 알코올, 네오프렌 고무, 부틸 고무, 경화 촉매 존재 하에서 가교결합제 첨가 후에 실온에서 엘라스토머로 경화하는 실온 가황타입의 하이드록실 말단 유기폴리실록산, 실온 또는 고온에서 수소화규소첨가반응(hydrosilylation)에 의해 경화된 일- 또는 이성분 디메틸폴리실 록산 조성물, 및 해당 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
멤브레인층(150)은 표면에 바이오 물질이 코팅될 수 있다.
바이오 물질은 졸-겔, 무기재료, 유기 폴리머, 또는 유기-무기 복합재료로 구성될 수 있고, 마트리겔(Matrigel), 콜라겐(collagen), 셀룰로오스 및 이의 유도체 또는 키틴, 알지네이트일 수 있으며, 이에 한정되지는 않는다.
커버층(190)은 제2 PDMS 채널층(170)을 덮는 것으로서, 전극(191)이 형성되고, 기판(110)과 같이 도 4에서는 폴리카보네이트(polycarbonate)로 구현된 것을 예로 들어 도시하였으나, 이에 제한되지 않으며, 유리(glass)를 포함하는 투명 세라믹류, 폴리디메틸실록세인(PDMS: PolyDiMethylSiloxane)과 에코플렉스(ecoflex) 중 적어도 하나를 포함하는 실리콘고무류, 폴리스티렌(polystyrene), 폴리메틸메타크릴레이트(polymethylmethacrylate), 폴리프로필렌(polypropylene), 폴리카보네이트(polycarbonate)와 폴리우레탄(polyurethane) 중 적어도 하나를 포함하는 엔지니어링 플라스틱류, 투명 세라믹류, 실리콘고무류와 엔지니어링 플라스틱류 중 적어도 두 개를 포함하는 혼합물, 투명 세라믹류의 화학적 변형체, 실리콘고무류의 화학적 변형체, 엔지니어링 플라스틱류의 화학적 변형체, 또는 투명 세라믹류의 화학적 변형체, 실리콘고무류의 화학적 변형체와 엔지니어링 플라스틱류의 화학적 변형체 중 적어도 두 개를 포함하는 혼합물을 포함하여 구현될 수 있다.
이와 같은 뇌 혈관 장벽 장기 칩(101)은 뇌아교세포 및 뇌혈관세포를 모사한 채널 적층 구조를 채택하되, 뇌조직 챔버(131) 및 뇌혈관조직 챔버(171)를 분리하여 뇌 혈관 장벽(BBB)의 기능을 구현할 수 있다.
뇌 혈관 장벽 장기 칩(101)은 마이크로 구조물 레이어 적층 기술을 적용하여 제작될 수 있다. 마이크로 구조물 레이어 적층 기술에 대해 간략히 설명하면, 3차원 CAD 도구를 이용하여 뇌아교세포 및 뇌혈관세포를 포함하여 두 종류 이상의 세포종으로 구성되는 뇌 조직의 3차원 디자인을 3D 프린터 적용을 위한 시뮬레이션 데이터로 변형할 수 있다. 또한 30um resolution 공정이 가능한 3D 프린터를 이용하여 세포 배양 챔버 공정용 몰드를 제작할 수 있다. 또한 3인치 실리콘웨이퍼 표면 위에 SU8 공정 기법을 적용하여 10um resolution 이내의 미세혈관 채널 조물을 제작할 수 있다. 이러한 Sheath flow 기반의 장치를 사용하여 별도의 표면 처리 없이 다중 액적을 만들 수 있으며, 각 연속상과 분산상의 유속을 조절함으로써 형성되는 액적의 크기, 개수 등의 정교한 제어가 가능하다. 또한 뇌 혈관 장벽 장기 칩(101)의 표면처리는 O2 플라즈마 표면공정처리 기법이 적용될 수 있으며, Align mark 정렬 플라즈마 본딩 방식으로 각 층의 정확한 포지셔닝이 가능하다.
도 5는 도 4에 도시된 뇌 혈관 장벽 장기 칩 상의 초음파 소자의 배치를 설명하기 위한 도면이다.
도 5를 참조하면, 초음파 소자(201)는 뇌 혈관 장벽 장기 칩(101) 상에 배치되는데, 구체적으로는 뇌조직 챔버(131) 및 뇌혈관조직 챔버(171) 상에 배치되도록 멤브레인층(150)과 대응되는 위치에 배치될 수 있다.
초음파 소자(201)는 뇌 혈관 장벽 장기 칩(101)으로 초음파를 발생 시켜, 뇌 혈관 장벽 장기 칩(101)이 구현하는 뇌 혈관 장벽(BBB)의 개폐 기능을 조절할 수 있다. 즉 초음파 소자(201)는 뇌조직 챔버(131) 및 뇌혈관조직 챔버(171) 간의 개폐 기능을 제어할 수 있다.
초음파 소자(201)는 대략 500kHz 내지 20MHz의 초음파를 발생시키는 압전 소자로, 입전층, 음향정합층 및 후면층 등으로 구성될 수 있다. 이러한 초음파 소자(201)는 뇌조직 챔버(131) 및 뇌혈관조직 챔버(171) 간의 개폐 기능의 조절이 가능한 에너지 수준의 초음파를 발생시킬 수 있도록 PiezoCAD 및 유한유소법 소프트웨어인 PZFlex를 이용하여 제작될 수 있다. 즉 초음파 소자(201)는 PiezoCAD 및 PZFlex를 이용하여 각 구성 물질의 크기, 형상에 따른 음장의 변화, 집속 영역 길이 등을 예측하고, 뇌조직 챔버(131) 및 뇌혈관조직 챔버(171) 간의 개폐 기능의 조절이 가능한 에너지 수준의 초음파를 발생시킬 수 있는 입전층, 음향정합층 및 후면층 등의 각 구성 물질 및 두께를 산출하여 제작될 수 있다.
도 6은 도 1에 도시된 초음파 발생 모듈의 제어 블록도이다.
도 6을 참조하면, 초음파 발생 모듈(200)은 초음파 소자(201)의 제어를 위한 별도의 제어 모듈을 더 포함할 수 있으며, 제어 모듈은 타겟 위치 산출부(210), 초음파 변환부(230) 및 초음파 소자 제어부(250)를 포함할 수 있다.
제어 모듈은 통신이 가능하고 정보의 입출력이 가능한 장치로, 예를 들면, PC, 스마트폰, 테블릿 등으로 구현될 수 있다. 제어 모듈은 도 6에 도시된 구성요소보다 많은 구성요소에 의해 구현될 수 있고, 그보다 적은 구성요소에 의해 구현될 수도 있다.
제어 모듈은 초음파 소자(201)의 초음파 발생을 조절하여 복수의 뇌 혈관 장벽 장기 칩(101) 각각의 뇌 혈관 장벽 개폐 기능을 선택적으로 제어할 수 있다.
타겟 위치 산출부(210)는 복수의 뇌 혈관 장벽 장기 칩(101) 중에서 뇌 혈관 장벽(BBB)의 개폐 기능 제어가 요구되는 뇌 혈관 장벽 장기 칩(101)을 선택하고, 해당 뇌 혈관 장벽 장기 칩(101)의 배열 위치를 산출할 수 있다.
본 발명의 뇌 혈관 장벽의 개폐 기능 조절이 가능한 3차원 생체 모사 구조체는 상술한 것처럼 약물 전달 실험에 적용될 수 있으며, 타겟 위치 산출부(210)는 약물 전달 실험의 프로세스에 따라 복수의 뇌 혈관 장벽 장기 칩(101) 중에서 뇌 혈관 장벽(BBB)의 개폐 기능 제어가 요구되는 뇌 혈관 장벽 장기 칩(101)을 선택하고, 그 배열 위치를 산출할 수 있다.
예를 들면, 타겟 위치 산출부(210)는 뇌 혈관 장벽(BBB) 구조체의 뇌 혈관 장벽 장기 칩(101) 배치를 저장하고 있으며, 관리자로부터 약물 전달 실험의 프로세스에 따른 뇌 혈관 장벽 장기 칩(101)을 선택 받는 경우, 미리 저장된 배치 데이터에 따라 해당 뇌 혈관 장벽 장기 칩(101)의 배열 위치를 산출할 수 있다.
타겟 위치 산출부(210)는 적어도 하나의 초음파 소자(201) 중에서 산출한 뇌 혈관 장벽 장기 칩(101)의 배열 위치와 대응되는 위치에 배치되는 초음파 소자(201)를 선택할 수 있다. 또는 타겟 위치 산출부(210)는 적어도 하나의 초음파 소자(201)를 이동시켜 산출한 뇌 혈관 장벽 장기 칩(101)의 배열 위치와 대응되는 위치에 초음파 소자(201)가 배치되도록 할 수 있다.
초음파 변환부(230)는 초음파 소자(201)의 초음파 주파수, 길이 및 크기를 설계할 수 있다. 초음파 변환부(230)는 뇌조직 챔버(131) 및 뇌혈관조직 챔버(171) 간의 개폐 기능의 조절이 가능한 주파수, 길이 및 크기를 갖는 초음파를 설계할 수 있으며, PAM(Passive Acoustic Mapping) 기법에 따라 초음파를 설계 변경할 수도 있다.
예를 들면, 초음파 변환부(230)는 inertial 또는 non-inertial cavitation 신호 분석에 기반한 약물의 뇌 혈관 장벽(BBB) 투과도 분석 결과에 기초하여, 초음파를 설계할 수 있다.
초음파 소자 제어부(250)는 초음파 소자(201)로 초음파의 설계 정보를 전송할 수 있다. 초음파 소자(201)는 통신 기능을 가져 초음파 소자 제어부(250)로부터 초음파의 설계 정보를 수신하여 초음파의 설계 정보에 따른 초음파를 발생시키도록 구현될 수 있다.
초음파 소자 제어부(250)는 적어도 하나의 초음파 소자(201) 중에서 타겟 위치 산출부(210)에 의해 선택된 초음파 소자(201)로 초음파 변환부(230)에서 생성한 초음파의 설계 정보를 전송할 수 있다.
이와 같이 초음파 발생 모듈(200)은 적어도 하나의 초음파 소자(201)를 포함하는데, 각 초음파 소자(201)를 원격으로 제어할 수 있으며, 초음파 소자(201)의 초음파 발생을 조절하여 복수의 뇌 혈관 장벽 장기 칩(101) 각각의 뇌 혈관 장벽 개폐 기능을 선택적으로 제어할 수 있다.
이상에서는 실시예들을 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야의 숙련된 당업자는 하기의 특허 청구범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.
1: 뇌 혈관 장벽의 개폐 기능 조절이 가능한 3차원 생체 모사 구조체
100: 뇌 혈관 장벽 구조체
101: 뇌 혈관 장벽 장기 칩
200: 초음파 발생 모듈
201: 초음파 소자

Claims (11)

  1. 뇌아교세포(Astrocyte)를 모사하되 제1 방향으로 뇌조직 챔버가 형성된 제1 PDMS 채널층, 상기 뇌조직 챔버를 덮는 멤브레인(membrane)층 및 뇌혈관세포(Neurovascular endothelial cell)를 모사하되 상기 멤브레인층 상에 상기 제1 방향과 직교하는 제2 방향으로 뇌혈관조직 챔버가 형성된 제2 PDMS 채널층이 기판 상에 순서대로 적층된 적어도 하나의 뇌 혈관 장벽 장기 칩(Blood-Brain Barrier Organ-On-a-chip); 및
    상기 적어도 하나의 뇌 혈관 장벽 장기 칩과 대응되도록 배치되어 상기 뇌조직 챔버 및 상기 뇌혈관조직 챔버 간의 개폐 기능의 조절이 가능한 초음파를 발생시키는 적어도 하나의 초음파 소자를 포함하고, 상기 적어도 하나의 초음파 소자의 초음파 발생을 조절하여 상기 적어도 하나의 뇌 혈관 장벽 장기 칩의 뇌조직 챔버 및 뇌혈관조직 챔버 간의 개폐 기능을 선택적으로 제어하는 초음파 발생 모듈을 포함하는 뇌 혈관 장벽의 개폐 기능 조절이 가능한 3차원 생체 모사 구조체.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 뇌 혈관 장벽 장기 칩은,
    상기 제1 PDMS 채널층 및 상기 제2 PDMS 채널층 간의 분리 간격이 0.001um 이상 50um 이하로 형성되는, 뇌 혈관 장벽의 개폐 기능 조절이 가능한 3차원 생체 모사 구조체.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 뇌 혈관 장벽 장기 칩은,
    10um 내지 1000um 너비의 채널 구조의 상기 뇌조직 챔버 및 상기 뇌혈관조직 챔버가 각각 형성된 상기 제1 PDMS 채널층 및 상기 제2 PDMS 채널층을 포함하는, 뇌 혈관 장벽의 개폐 기능 조절이 가능한 3차원 생체 모사 구조체.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 초음파 발생 모듈은,
    상기 뇌조직 챔버 및 상기 뇌혈관조직 챔버 간의 개폐 기능의 조절이 가능한 주파수, 길이 및 크기를 갖는 초음파를 발생시킬 수 있도록 결정된 구성 물질 및 두께의 입전층, 음향정합층 및 후면층으로 구성되는 상기 초음파 소자를 포함하는, 뇌 혈관 장벽의 개폐 기능 조절이 가능한 3차원 생체 모사 구조체.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 뇌 혈관 장벽 장기 칩은,
    복수 개 마련되는 경우, 어레이 형태로 배치되어 뇌 혈관 장벽(BBB: Blood-Brain Barrier) 구조체를 구성하는, 뇌 혈관 장벽의 개폐 기능 조절이 가능한 3차원 생체 모사 구조체.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 초음파 발생 모듈은,
    상기 복수의 뇌 혈관 장벽 장기 칩의 어레이 형태 배치의 적어도 일부와 대응되도록 배치되며, 상기 복수의 뇌 혈관 장벽 장기 칩의 어레이 형태 배치의 열 방향 또는 행 방향으로 이동 가능하도록 구성되는 상기 적어도 하나의 초음파 소자를 포함하는, 뇌 혈관 장벽의 개폐 기능 조절이 가능한 3차원 생체 모사 구조체.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 초음파 발생 모듈은,
    PAM(Passive Acoustic Mapping) 기술을 이용하여 상기 뇌 혈관 장벽 장기 칩으로 약물이 주입 되는 경우, 약물의 상기 뇌조직 챔버 및 상기 뇌혈관조직 챔버 간의 투과도에 따라 상기 초음파 소자의 초음파 발생을 제어하는, 뇌 혈관 장벽의 개폐 기능 조절이 가능한 3차원 생체 모사 구조체.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 초음파 발생 모듈은,
    상기 뇌 혈관 장벽 장기 칩이 복수 개 마련되는 경우, 상기 적어도 하나의 초음파 소자가 상기 복수의 뇌 혈관 장벽 장기 칩 중 뇌조직 챔버 및 뇌혈관조직 챔버 간의 개폐 기능이 요구되는 뇌 혈관 장벽 장기 칩과 대응되게 위치하도록 이동시키고, 상기 적어도 하나의 초음파 소자의 초음파 발생을 원격으로 제어하는 제어 모듈을 포함하는, 뇌 혈관 장벽의 개폐 기능 조절이 가능한 3차원 생체 모사 구조체.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 초음파 발생 모듈은,
    상기 적어도 하나의 초음파 소자의 초음파 발생을 조절하여 상기 적어도 하나의 뇌 혈관 장벽 장기 칩 각각의 뇌조직 챔버 및 뇌혈관조직 챔버 간이 100us 내지 1hr 동안 개방되도록 하는, 뇌 혈관 장벽의 개폐 기능 조절이 가능한 3차원 생체 모사 구조체.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 뇌 혈관 장벽 장기 칩은,
    표면에 바이오 물질이 코팅되는 상기 멤브레인층을 포함하는, 뇌 혈관 장벽의 개폐 기능 조절이 가능한 3차원 생체 모사 구조체.
  11. 뇌 조직을 모사한 채널 적층 구조의 3차원 마이크로구조물을 구성하고, 초음파를 이용하여 비침습적으로 상기 마이크로구조물의 뇌 혈관 장벽(BBB: Blood-Brain Barrier)의 개폐 기능을 조절하는 뇌 혈관 장벽의 개폐 기능 조절이 가능한 3차원 생체 모사 구조체;
    상기 마이크로구조물로의 약물 용액을 주입하는 미세유체 밸브; 및
    상기 마이크로구조물로 주입된 약물 용액을 실시간 모니터링하는 스크리닝 장치를 포함하는 약물 전달 실험 장치.
KR1020190024190A 2019-02-28 2019-02-28 뇌 혈관 장벽의 개폐 기능 조절이 가능한 3차원 생체 모사 구조체 및 이를 포함하는 약물 전달 실험 장치 KR102247512B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020190024190A KR102247512B1 (ko) 2019-02-28 2019-02-28 뇌 혈관 장벽의 개폐 기능 조절이 가능한 3차원 생체 모사 구조체 및 이를 포함하는 약물 전달 실험 장치

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020190024190A KR102247512B1 (ko) 2019-02-28 2019-02-28 뇌 혈관 장벽의 개폐 기능 조절이 가능한 3차원 생체 모사 구조체 및 이를 포함하는 약물 전달 실험 장치

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20200105258A true KR20200105258A (ko) 2020-09-07
KR102247512B1 KR102247512B1 (ko) 2021-04-30

Family

ID=72472053

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020190024190A KR102247512B1 (ko) 2019-02-28 2019-02-28 뇌 혈관 장벽의 개폐 기능 조절이 가능한 3차원 생체 모사 구조체 및 이를 포함하는 약물 전달 실험 장치

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR102247512B1 (ko)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010505393A (ja) * 2006-09-28 2010-02-25 ユニヴァーシティ オブ ワシントン ３ｄマイクロスケールの人工組織モデルシステム
JP2013165662A (ja) * 2012-02-15 2013-08-29 Shimadzu Corp 細胞培養デバイス
WO2015138032A2 (en) * 2013-12-20 2015-09-17 President And Fellows Of Harvard College Organomimetic devices and methods of use and manufacturing thereof
JP2017513483A (ja) * 2014-04-16 2017-06-01 ザ チャールズ スターク ドレイパー ラボラトリー インク マイクロ流体組織モデル
JP2018038425A (ja) * 2008-07-16 2018-03-15 ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレーション マイクロチャネルを有する臓器模倣装置ならびにその使用および製造方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010505393A (ja) * 2006-09-28 2010-02-25 ユニヴァーシティ オブ ワシントン ３ｄマイクロスケールの人工組織モデルシステム
JP2018038425A (ja) * 2008-07-16 2018-03-15 ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレーション マイクロチャネルを有する臓器模倣装置ならびにその使用および製造方法
JP2013165662A (ja) * 2012-02-15 2013-08-29 Shimadzu Corp 細胞培養デバイス
WO2015138032A2 (en) * 2013-12-20 2015-09-17 President And Fellows Of Harvard College Organomimetic devices and methods of use and manufacturing thereof
JP2017513483A (ja) * 2014-04-16 2017-06-01 ザ チャールズ スターク ドレイパー ラボラトリー インク マイクロ流体組織モデル

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Shih-Ying Yu 외 7명. Efficient Blood-Brain Barrier Opening in Primates with Neuronavigation-Guided Ultrasound and Real-time Acoustic Mapping. 네이쳐 (사이언티픽 리포트)* *

Also Published As

Publication number Publication date
KR102247512B1 (ko) 2021-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Zheng et al. Quantitative study of the dynamic tumor–endothelial cell interactions through an integrated microfluidic coculture system
Kim et al. Biological applications of microfluidic gradient devices
US20150284668A1 (en) Cyclic Microfluidic Chip and Method of Using the Same
US10106768B2 (en) Micro cell culturing device
CN112608841B (zh) 一种肿瘤类器官培养和药物实验的微流控系统及使用方法
US20180141047A1 (en) Microfluidic device for in vitro 3d cell culture experimentation
Sun et al. 3D skin models along with skin-on-a-chip systems: A critical review
Rhyou et al. Facile fabrication of electrospun nanofiber membrane-integrated PDMS microfluidic chip via silver nanowires-uncured PDMS adhesive layer
KR102247512B1 (ko) 뇌 혈관 장벽의 개폐 기능 조절이 가능한 3차원 생체 모사 구조체 및 이를 포함하는 약물 전달 실험 장치
Arefin et al. Fabrication of flexible thin polyurethane membrane for tissue engineering applications
Yin et al. Composite microfluidic Petri dish-chip (MPD-chip) without protein coating for 2D cell culture
KR101569619B1 (ko) 수축 및 팽창 기능을 하는 인체장기를 모사한 실험모델장치
KR101562504B1 (ko) 세포 복합 자극 및 배양 장치, 및 이를 이용한 세포의 배양 방법
CN212077076U (zh) 一种微流控实验板
Kane et al. Controlled induction of distributed microdeformation in wounded tissue via a microchamber array dressing
Dai et al. A review on microfluidic platforms applied to nerve regeneration
WO2017142950A1 (en) Microfluidic device for shear flow testing and methods for using the same
CN113528334A (zh) 一种微流控实验板及细胞培养方法
CN116064236B (zh) 一种多通道微流控芯片及应用
WO2020049368A1 (en) Microfluidic device for electrical measurement and/or stimulation
US20220032290A1 (en) Open fluidic array systems and methods of making and using same
Shi et al. Propagation of Membrane Tension in Neuronal Axons
Tiller Surface acoustic wave streaming in a PDMS microfluidic system: effect of frequency and fluid geometry & A remote ultrasonic glucose sensor
Shettigar et al. Design, Microfabrication and Testing of Brain-on-a-Chip (BOC) Platform Using Neural Organoids (Spheroids)
Testa et al. Experimental Validation of an Organ-on-Chip for Mechanical Stimulation of Cell Cultures

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant