KR20200104574A - 폐경 초기 여성에서 두충 조성물의 골다공증 예방효과 - Google Patents
폐경 초기 여성에서 두충 조성물의 골다공증 예방효과 Download PDFInfo
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Abstract
본원은 폐경 초기 여성에서 골다공증 예방효과를 가지는 두충 조성물에 관한 것으로서, 더욱 구체적으로는 두충 추출물의 제조방법, 및 이에 의해 제조된 두충 추출물을 포함하는 뼈 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 또는 뼈 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물에 관한 것이다.
Description
본원은 폐경 초기 여성에서 골다공증 예방효과를 가지는 두충 조성물에 관한 것으로서, 더욱 구체적으로는 두충 추출물의 제조방법, 및 이에 의해 제조된 두충 추출물을 포함하는 뼈 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 또는 뼈 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물에 관한 것이다.
뼈는 우리 몸의 물리적 지지체로서, 몸의 형태와 관절을 유지하고, 중요한 장기를 외부의 충격으로부터 보호하며, 칼슘, 인의 저장소로서 이의 무기질이 몸에서 부족하거나 증가할 때 일정한 농도로 유지시켜 주는 역할을 한다. 또한, 뼈도 다른 장기와 마찬가지로 신진대사가 활발하게 일어나는데, 신체가 성장할 때에는 뼈가 길어지고 굵어지며, 성장이 멈춘 후에는 노후된 뼈가 파골세포에 의해 제거되고, 뼈가 제거된 곳에서 조골세포에 의해 다시 새로운 뼈가 생성되는 반응이 일생 동안 진행된다. 이와 같은 뼈의 제거, 뼈의 흡수, 흡수된 뼈의 재생(remodeling) 등의 균형의 신진대사에 의해 우리 몸의 뼈가 유지된다. 그러나, 파골세포와 조골세포의 형성 속도에 균형이 깨져서 뼈의 재흡수가 뼈의 재생보다 빠르게 되면, 뼈의 증가보다 더 빠른 속도로 뼈 손실이 발생하여, 뼈의 크기가 감소하게 되는데, 이러한 뼈의 신진대사성 질환을 골다공증(osteoporosis)이라 한다. 흔히, 골다공증은 점차적으로 골 조직의 석회가 감소되면서 골밀도가 낮아져 결국 골수강이 넓어지는 상태를 말한다. 골수강이 넓어진 상태가 계속 진행되면 뼈가 약해지면서 작은 충격에도 쉽게 골절되는 증상이 나타나며, 요통, 견통, 등결림, 관절통 및 무기력 증상이 나타난다. 특히 여성의 경우 30세 이후부터 골 감소가 지속적으로 진행되며, 폐경기에 이르면 에스트로젠 농도가 급속히 감소하는 호르몬 변화에 의해 골 감소가 급격히 진행된다. 이와 같이 골다공증은 정도에 차이는 있으나 노년층, 특히 폐경기 이후의 여성에게 있어서는 피할 수 없는 증상으로, 선진국에서는 인구가 노령화됨에 따라 골다공증 및 그 치료제에 대한 관심이 점차 증가되고 있다.
이러한 골다공증과 같은 뼈 질환의 치료제로서 현재 비스포스포네이트 계열 약물이 사용되고 있으나, 이들 약물은 장기 복용 시 대퇴골 골절 또는 뇌졸중 위험 증가와 같은 부작용이 보고된다는 문제점이 있다. 따라서, 부작용이 적고 안전한 천연 추출물을 이용한 뼈 질환 치료제에 대한 관심이 고조되고 있다.
한편, 두충 (Eucommia ulmoides)은 두충과 (Eucommiaceae)에 속하는 중국원산의 낙엽교목으로서, 건조한 근피를 두충이라 지칭하고, 이의 혈압강하작용 및 이뇨작용 등이 알려져 있다. 두충에는 굽타-퍼르카 (gutta-percha), 알칼로이드, 펙틴, 진방, 수지 등의 성분이 함유된 것으로 알려져 있으며 (정보섭외 향약대사전, 영림사, p605-606, 1998년), 그 외에도 제니포시딕산 (geniposidic acid) 및 제니포시드(geniposide) 등의 성분 역시 함유된 것으로 알려져 있다 (Li Y 등, The promoting effects of geniposidic acid and aucubin in Eucommia ulmoides Oliver leaves on collagen synthesis, Biological & Pharmaceutical Bulletin, 1998, 21(12), pp. 1306-1310]).
그러나, 두충이 생체 내로 투여시 골다공증과 같은 뼈 질환의 치료, 개선 내지 예방 효과를 나타낸다고 보고된 바는 아직 없으며, 두충 추출물의 효과를 나타내기에 최적화된 추출 방법에 대해서도 아직 알려진 바가 없다.
현재 알려지거나 사용되고 있는 대부분의 골다공증 치료 약물들은 장기 복용시 골절 또는 뇌졸중 등의 부작용 위험이 보고되고 있다. 이에 본원에서는 천연물인 두충 추출물이 골다공증과 같은 뼈 질환을 개선시킬 수 있음을 발견하고, 뼈 질환 개선에 특히 효과적인 두충의 추출 방법, 및 이에 의해 추출된 두충 추출물 포함하는 약제학적 조성물 및 건강기능식품 조성물을 제공하고자 하였다.
그러나, 본원이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본원의 제 1 측면은, (a) 알코올, 물, 또는 알코올 및 물을 함유하는 추출 용매와 두충을 혼합하는 단계; 및 (b) 상기 혼합물을 60 내지 100℃의 온도로 가열하여 추출하는 단계를 포함하는, 두충 추출물의 제조방법에 관한 것이다.
본원의 제 2 측면은, 제 1 측면의 방법에 따라 제조된 두충 추출물을 유효성분으로 포함하는, 뼈 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본원의 제 3 측면은, 제 1 측면의 방법에 따라 제조된 두충 추출물을 포함하는, 뼈 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물에 관한 것이다.
상술한 과제 해결 수단은 단지 예시적인 것으로서, 본원발명을 제한하려는 의도로 해석되지 않아야 한다. 상술한 예시적인 구현예 외에도, 도면 및 발명의 상세한 설명에 기재된 추가적인 구현예 및 실시예가 존재할 수 있다.
본원에서는 물, 또는 알코올과 물을 특정 조성으로 함유하는 추출 용매를 사용함으로써 두충에 포함된 유효성분의 추출이 극대화되도록 두충의 추출 방법을 최적화하여, 이에 따른 두충 추출물의 제조방법을 제공할 수 있다. 이러한 제조방법에 의해 제조된 두충 추출물은 천연 추출물로서 안전성을 확보할 수 있음과 동시에, 실제로 생체 내에 투여되었을 때 기존의 약물과 동등한 수준의 뼈 질환 개선 효과를 나타낼 수 있다.
더욱이, 본원발명에 따른 두충 추출물은 폐경 여성, 특히 폐경 초기 여성에서 골다공증의 치료 및 예방에 효과적일 수 있으며, 조골세포의 활성화를 통해 골다공증을 치료하거나 예방할 수 있어 기존의 약물에 비해 부작용이 적은 장점이 있다.
도 1은 두충의 지표성분인 제니포시딕산 (a) 및 제니포시드 (b)의 HPLC 데이터이다.
도 2는 본원의 일 실시예에서 물 및 에탄올을 다양한 조성비로 혼합한 추출 용매를 이용하여 제조한 두충 추출물들의 HPLC 분석 데이터이다.
도 3은 본원의 일 실시예에서 물 및 에탄올을 다양한 조성비로 혼합한 추출 용매를 이용하여 제조한 두충 추출물들의 HPLC 분석 결과를 정량화한 그래프이다.
도 4는 본원의 일 실시예에 따라 제조된 두충 추출물 처리 후 1 주차의 조골세포 분화 효과를 보여주는 사진이다.
도 5는 본원의 일 실시예에 따라 제조된 두충 추출물 처리 후 1 주차의 조골세포 분화 효과를 정량화한 그래프이다.
도 6은 본원의 일 실시예에 따라 제조된 두충 추출물 처리 후 2 주차의 조골세포 분화 효과를 보여주는 사진이다.
도 7은 본원의 일 실시예에 따라 제조된 두충 추출물 처리 후 2 주차의 조골세포 분화 효과를 정량화한 그래프이다.
도 8은 본원의 일 실시예에 따라 제조된 두충 추출물 처리 후 3 주차의 조골세포 분화 효과를 보여주는 사진이다.
도 9는 본원의 일 실시예에 따라 제조된 두충 추출물 처리 후 3 주차의 조골세포 분화 효과를 정량화한 그래프이다.
도 10은 본원의 일 실시예에 따라 제조된 두충 추출물이 경구 투여된 난소 절제 동물 모델의 골밀도 회복 효과를 보여주는 대퇴골 단면 3D 이미지이다.
도 11은 본원의 일 실시예에 따라 제조된 두충 추출물이 경구 투여된 난소 절제 동물 모델의 해면골 두께 (a), 신생골부피 (b), 해면골의 개수 (c) 및 해면골 간의 거리 (d)를 측정하여 나타낸 실험 결과이다.
도 2는 본원의 일 실시예에서 물 및 에탄올을 다양한 조성비로 혼합한 추출 용매를 이용하여 제조한 두충 추출물들의 HPLC 분석 데이터이다.
도 3은 본원의 일 실시예에서 물 및 에탄올을 다양한 조성비로 혼합한 추출 용매를 이용하여 제조한 두충 추출물들의 HPLC 분석 결과를 정량화한 그래프이다.
도 4는 본원의 일 실시예에 따라 제조된 두충 추출물 처리 후 1 주차의 조골세포 분화 효과를 보여주는 사진이다.
도 5는 본원의 일 실시예에 따라 제조된 두충 추출물 처리 후 1 주차의 조골세포 분화 효과를 정량화한 그래프이다.
도 6은 본원의 일 실시예에 따라 제조된 두충 추출물 처리 후 2 주차의 조골세포 분화 효과를 보여주는 사진이다.
도 7은 본원의 일 실시예에 따라 제조된 두충 추출물 처리 후 2 주차의 조골세포 분화 효과를 정량화한 그래프이다.
도 8은 본원의 일 실시예에 따라 제조된 두충 추출물 처리 후 3 주차의 조골세포 분화 효과를 보여주는 사진이다.
도 9는 본원의 일 실시예에 따라 제조된 두충 추출물 처리 후 3 주차의 조골세포 분화 효과를 정량화한 그래프이다.
도 10은 본원의 일 실시예에 따라 제조된 두충 추출물이 경구 투여된 난소 절제 동물 모델의 골밀도 회복 효과를 보여주는 대퇴골 단면 3D 이미지이다.
도 11은 본원의 일 실시예에 따라 제조된 두충 추출물이 경구 투여된 난소 절제 동물 모델의 해면골 두께 (a), 신생골부피 (b), 해면골의 개수 (c) 및 해면골 간의 거리 (d)를 측정하여 나타낸 실험 결과이다.
아래에서는 첨부한 도면을 참조하여 본원이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본원의 실시예를 상세히 설명한다. 그러나 본원은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다. 그리고 도면에서 본원을 명확하게 설명하기 위해서 설명과 관계없는 부분은 생략하였다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함" 한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본원 명세서 전체에서 사용되는 정도의 용어 "약", "실질적으로" 등은 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로 사용되고, 본원의 이해를 돕기 위해 정확하거나 절대적인 수치가 언급된 개시 내용을 비양심적인 침해자가 부당하게 이용하는 것을 방지하기 위해 사용된다. 본원 명세서 전체에서 사용되는 정도의 용어 "~(하는) 단계" 또는 "~의 단계"는 "~ 를 위한 단계"를 의미하지 않는다.
본원 명세서 전체에서, 마쿠시 형식의 표현에 포함된 "이들의 조합"의 용어는 마쿠시 형식의 표현에 기재된 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 혼합 또는 조합을 의미하는 것으로서, 상기 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 의미한다.
이하, 본원의 두충 추출물의 제조방법 및 이에 의해 제조된 두충 추출물을 포함하는 약제학적 조성물 및 건강기능식품 조성물에 대하여 구현예 및 실시예와 도면을 참조하여 구체적으로 설명하도록 한다. 그러나, 본원이 이러한 구현예 및 실시예와 도면에 제한되는 것은 아니다.
본원의 제 1 측면은, (a) 알코올 및/또는 물을 함유하는 추출 용매와 두충을 혼합하는 단계; 및 (b) 상기 혼합물을 약 60 내지 100℃의 온도로 가열하여 추출하는 단계를 포함하는 두충 추출물의 제조방법에 관한 것이다.
예를 들어, 상기 추출 용매는 증류수 100%, 에탄올 100%, 증류수 30%와 에탄올 70%의 혼합물, 증류수 50%와 에탄올 50%의 혼합물, 또는 증류수와 에탄올이 1:10 내지 10:1, 1:3 내지 3:1, 1:2 내지 2:1, 또는 1:1의 부피비로 혼합된 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 추출 용매는 100% 물이거나, 또는 알코올과 물을 1:1의 부피비로 함유하는 혼합물일 수 있으며, 에탄올과 물을 1:1의 부피비로 함유하는 추출 용매를 사용시 두충 추출물 내 유효성분 함량이 극대화될 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것일 수 있으나 이에 제한되지 않을 수 있으며, 천연물의 추출을 위해 일반적으로 사용될 수 있는 알코올의 종류라면 그 종류나 농도 등에 관계없이 사용될 수 있다.
본원의 일 구현예에 따르면, 단계 (b)에서 추출은 약 30 분 내지 5 시간 동안 수행될 수 있고, 예를 들어 약 30 분 내지 3 시간 동안 수행될 수 있으며, 바람직하게는 약 1 시간 동안 수행될 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 따르면, 단계 (b) 이후에 상기 혼합물을 실온에서 약 30 분 내지 5 시간 동안 추출하는 단계를 더 포함할 수 있고, 예를 들어 상기 단계는 상기 혼합물을 실온에서 약 30 분 내지 3 시간 동안 수행될 수 있으며, 바람직하게는 약 1 시간 동안 수행될 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 추출하는 단계는 추출 용매 내의 두충을 실온에서 방치하는 것을 포함할 수 있다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 두충은 건조 두충일 수 있고, 세절한 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
예를 들어, 제조된 두충 추출물을 건조하는 단계를 추가로 수행할 수 있고, 상기 건조하는 단계는 열풍 건조 또는 동결 건조에 의해 수행될 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 제 2 측면은, 본원의 제 1 측면의 방법에 따라 제조된 두충 추출물을 유효성분으로 포함하는, 뼈 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본원의 제 1 측면과 관련하여 기술된 내용은, 특별한 언급이 없는 한 본원의 제 2 측면에 대해서도 동일하게 적용될 수 있다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 조골세포의 형성 및 분화를 촉진할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 파골세포의 형성 및 분화를 억제할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 골다공증 질환의 예방 또는 치료용일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원발명의 약제학적 조성물은, 약제학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함하는 뼈 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 형태로 제조될 수 있다. 이때, 상기 담체는 비자연적인 담체가 될 수 있다. 구체적으로, 상기 약제학적 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 상기 약제학적 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물과 이의 분획물들에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트 (calcium carbonate), 수크로스 (sucrose) 또는 락토오스 (lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는 데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 본원발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있는데, 용어 "약제학적으로 유효한 양"이란 의학적 치료 또는 예방에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료 또는 예방하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 질환의 중증도, 약물의 활성, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 사용된 본원발명의 조성물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율 치료기간, 사용된 본원발명의 조성물과 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본원발명의 약제학적 조성물은 단독으로 투여하거나 또는 공지된 골다공증 치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하다.
본원발명의 약제학적 조성물의 투여량은 사용목적, 질환의 중독도, 환자의 연령, 체중, 성별, 기왕력, 또는 유효성분으로서 사용되는 물질의 종류 등을 고려하여 통상의 기술자가 결정할 수 있다. 예를 들어, 본원발명의 약제학적 조성물은 성인 1 인당 약 0.1 ng 내지 약 100 mg/kg, 바람직하게는 1 ng 내지 약 10 mg/kg로 투여할 수 있고, 투여빈도는 특별히 이에 제한되지 않으나, 1일 1회 투여하거나 또는 용량을 분할하여 수회 투여할 수 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본원발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 경구 투여, 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 비내 투여, 폐내 투여 또는 직장내 투여를 위한 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 두충 추출물을 약 10 ㎕/mL 내지 300 ㎕/mL의 농도로 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 약제학적 조성물은 두충 추출물을 약 20 ㎕/mL 내지 200 ㎕/mL, 약 50 ㎕/mL 내지 150 ㎕/mL, 약 80 ㎕/mL 내지 120 ㎕/mL, 또는 약 100 ㎕/mL의 농도로 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
예를 들어, 상기 약제학적 조성물은 뼈 질환의 예방 또는 치료를 위해 대상에 약 10 mg/kg 내지 300 mg/kg의 용량으로 1 회 또는 다회 투여될 수 있으며, 예를 들어 대상에 약 20 mg/kg 내지 200 mg/kg, 약 50 mg/kg 내지 150 mg/kg, 약 80 mg/kg 내지 120 mg/kg, 또는 약 100 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본원의 제 3 측면은, 본원의 제 1 측면의 방법에 따라 제조된 두충 추출물을 포함하는, 뼈 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공할 수 있다.
본원의 제 1 측면과 관련하여 기술된 내용은, 특별한 언급이 없는 한 본원의 제 3 측면에 대해서도 동일하게 적용될 수 있다.
식품 조성물에 통상 사용되어 냄새, 맛, 시각 등을 향상시킬 수 있는 추가 성분이 상기 건강기능식품 조성물에 포함될 수 있다. 예를 들어, 비타민 A, C, D, E, B1, B2, B6, B12, 니아신 (niacin), 비오틴 (biotin), 폴레이트 (folate), 판토텐산 (panthotenic acid) 등을 포함할 수 있다. 또한, 아연 (Zn), 철 (Fe), 칼슘 (Ca), 크롬 (Cr), 마그네슘 (Mg), 망간 (Mn), 구리 (Cu) 등의 미네랄을 포함할 수 있다. 또한, 라이신, 트립토판, 시스테인, 발린 등의 아미노산을 포함할 수 있다. 또한, 방부제 (소르빈산 칼륨, 벤조산나트륨, 살리실산, 데히드로초산나트륨 등), 살균제 (표백분과 고도 표백분, 차아염소산나트륨 등), 산화방지제 (부틸히드록시아니졸 (BHA), 부틸히드록시톨류엔 (BHT) 등), 착색제 (타르색소 등), 발색제 (아질산 나트륨, 아초산 나트륨 등), 표백제 (아황산나트륨), 조미료 (MSG 글루타민산나트륨 등), 감미료 (둘신, 사이클레메이트, 사카린, 나트륨 등), 향료 (바닐린, 락톤류 등), 팽창제 (명반, D-주석산수소칼륨 등), 강화제, 유화제, 증점제 (호료), 피막제, 검기초제, 거품억제제, 용제, 개량제 등의 식품 첨가물 (food additives)을 첨가할 수 있다. 상기 첨가물은 식품의 종류에 따라 선별되고 적절한 양으로 사용된다.
구체적인 예로, 상기 식품 조성물을 이용하여 골다공증의 증상을 개선시킬 수 있는 가공식품을 제조할 수 있는데, 예를 들어, 과자, 음료, 주류, 발효식품, 통조림, 우유가공식품, 육류가공식품 또는 국수가공식품의 형태인 식품으로 제조될 수 있다. 이때, 과자는 비스킷, 파이, 케익, 빵, 캔디, 젤리, 껌, 시리얼 (곡물푸레이크 등의 식사대용품류 포함) 등을 포함한다. 음료는 음용수, 탄산음료, 기능성 이온음료, 주스 (예를 들어, 사과, 배, 포도, 알로에, 감귤, 복숭아, 당근, 토마토 쥬스 등), 식혜 등을 포함한다. 주류는 청주, 위스키, 소주, 맥주, 양주, 과실주 등을 포함한다. 발효식품은 간장, 된장, 고추장 등을 포함한다. 통조림은 수산물 통조림 (예를 들어, 참치, 고등어, 꽁치, 소라 통조림 등), 축산물 통조림 (쇠고기, 돼지고기, 닭고기, 칠면조 통조림 등), 농산물 통조림 (옥수수, 복숭아, 파일애플 통조림 등)을 포함한다. 우유가공식품은 치즈, 버터, 요구르트 등을 포함한다. 육류가공식품은 돈까스, 비프까스, 치킨까스, 소세지. 탕수육, 너겟류, 너비아니 등을 포함한다. 밀봉포장생면 등의 국수를 포함한다. 이 외에도 상기 조성물은 레토르트식품, 스프류 등에 사용될 수 있다.
용어 "건강기능식품 (functional food)"이란, 특정보건용 식품 (food for special health use, FoSHU)와 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료 효과가 높은 식품을 의미하는데, 상기 식품은 골다공증의 예방 내지 개선에 유용한 효과를 얻기 위하여 정제, 캡슐, 분말, 과립, 액상, 환 등의 다양한 형태로 제조될 수 있다.
예를 들어, 상기 건강기능식품은 두충 추출물을 약 1 ㎕/mL 내지 300 ㎕/mL의 농도로 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 약제학적 조성물은 두충 추출물을 약 10 ㎕/mL 내지 200 ㎕/mL, 약 50 ㎕/mL 내지 150 ㎕/mL, 약 80 ㎕/mL 내지 120 ㎕/mL, 또는 약 100 ㎕/mL의 농도로 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
이하 실시예를 통하여 본원발명을 더욱 상세하게 설명하고자 하나, 하기의 실시예는 단지 설명의 목적을 위한 것이며 본원의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.
[실시예]
1. 두충 추출물의 제조
두충 추출물을 제조하기 위해, 건조 후 세절한 국내산 두충을 사용하였다. 추출 용매로는 증류수 및 에탄올 (EtOH)을 일정 비율로 혼합하여 (a) 증류수 100%, (b) 에탄올 50% + 증류수 50%, (c) 에탄올 70% + 증류수 30% 및 (d) 에탄올 100%을 포함하는 용매를 각각 준비하여 이용하였다.
먼저 두충 원물 50 g을 상기 4 종류의 추출 용매 중에서 선택된 용매 800 mL에 넣고 1 시간 동안 가열하였다. 가열 온도는 증류수 100%의 용매는 100℃, 에탄올 50% + 증류수 50%의 용매는 95℃, 에탄올 70% + 증류수 30%의 용매는 90℃, 그리고 에탄올 100%의 용매는 87℃였다. 가열이 끝난 후에는 용매 중의 두충 원물을 제거하지 않은 상태로 1 시간 동안 방치하여 추출을 완료하였다.
2. 두충 추출물 내의 지표성분 확인
다양한 조성비의 용매를 이용하여 추출된 두충 추출물을 HPLC 분석하여 지표성분인 제니포시딕산 (geniposidic acid) 및 제니포시드 (geniposide)의 함량을 분석하였다. HPLC의 수행 조건은 아래 표 1에 나타나 있다.
[표 1]
먼저 지표성분을 이용한 HPLC 결과가 도 1에 나타나 있고 (a: 제니포시딕산, b: 제니포시드), 다양한 용매를 이용하여 추출한 두충 추출물을 이용한 HPLC 결과가 도 2에 나타나 있으며 (a: 증류수 100%, b: 에탄올 50% + 증류수 50%, c: 에탄올 70% + 증류수 30%, d: 에탄올 100%) 이를 정량화한 그래프가 도 3에 나타나 있다. 실험 결과, 4 종류의 용매를 이용한 두충 추출물들 중에서 증류수 100% (DW100), 즉 열수 추출을 이용한 추출물에서 지표성분의 함량이 가장 높게 나타났으며, 그 다음으로 에탄올 50% + 증류수 50% 용매 (EtOH50)를 이용한 추출물에서 지표성분의 성분이 높은 것으로 확인되었다. 이에, 상기 두 종류의 추출 용매를 각각 이용하여 추출된 두충 추출물을 선정하여 이후의 실험을 진행하였다.
2. 두충 추출물의 조골세포 분화 유도 효과
HPLC 분석을 통해 지표성분 함량이 가장 높은 것으로 확인된, 열수 추출에 의한 두충 추출물 (DW100 실험군) 및 에탄올 50% + 증류수 50% 용매를 이용해 추출한 두충 추출물 (EtOH50 실험군)의 조골세포 분화 유도 효과를 확인하기 위해, 각각의 두충 추출물을 대표적인 조골세포로 알려진 MC3T3-E1 세포에 처리하고 7 일 간격으로 최대 21 일까지 알리자린 레드 S (Alizarin red S) 염색을 수행하였다. 알리자린 레드 S로 염색할 경우, 조골세포가 분화하여 골광화를 많이 일으킬수록 염색 결과가 붉고 진하게 보이는 특징이 있다. MC3T3-E1 세포는 96 웰 플레이트에 웰 당 3Х10³개 시딩되었으며, 음성 대조군으로는 일반배양배지 (CTL, control)를, 양성 대조군으로는 세포를 조골세포로 분화시키는 역할을 하는 분화유도배지 ODM (osteogenesis differentiation medium), 또는 분화유도배지 ODM에 조골세포 분화를 촉진하는 약물인 TAC (Tacrolimus) 또는 ALN (Alendronate) 100 nM을 추가로 처리한 TAC 군 및 ALN 군을 사용하였다.
두충 추출물 처리 1 주 (7 일) 경과 후 알리자린 레드 S 염색을 수행한 결과 사진이 도 4에, 이를 정량화한 그래프가 도 5에 나타나 있다. 추출물 처리 1 주차에는 음성 대조군, 양성 대조군 및 모든 실험군에서 유의한 변화가 관찰되지 않았다. 이는 조골세포 분화 유도 1 주차에는 특이적 골광화가 발생하지 않는 기존의 보고와 일치하는 것이다.
두충 추출물 처리 2 주 (14 일) 경과 후 알리자린 레드 S 염색을 수행한 결과 사진이 도 6에, 이를 정량화한 그래프가 도 7에 나타나 있다. 2 주차부터 골광화가 발생하는 것이 육안으로 확인 가능하였다. 일반배양배지를 처리한 CTL군은 분화가 일어나지 않아 1 주차와 비슷한 결과를 보였으나, 분화유도배지를 처리한 ODM군은 은색을 띠는 것이 관찰되었다. TAC 군 및 ALN 군은 ODM군에 비하여 분화가 더욱 진행된 것이 관찰되었다. 도 6에 따르면 두충 추출물을 처리한 실험군들은 ODM군과 비슷한 정도로 염색된 것으로 보이나, 수치화된 도 7에 따르면 DW100 및 EtOH50 실험군 모두 100 ㎕/mL 농도 처리시 조골세포로의 분화가 많이 일어난 것을 확인할 수 있었다.
두충 추출물 처리 3 주 (21 일) 경과 후 알리자린 레드 S 염색을 수행한 결과 사진이 도 8에, 이를 정량화한 그래프가 도 9에 나타나 있다. 음성 대조군인 CTL군은 분화가 일어나지 않아 가장 낮은 염색 수치를 나타내었다. 양성 대조군인 TAC 군 및 ALN 군에서 분화가 가장 많이 유도되었다. DW100 군과 ETOH50 군에서 1 ㎕/mL 농도 처리시 분화 결과가 ODM 군과 비슷하게 나타났으므로, 1 ㎕/mL 정도의 낮은 농도에서는 추출물의 효과가 비교적 적은 것으로 나타났다. 반면 100 ㎕/mL 농도 처리군에서는 양성 대조군인 ODM 군보다 높고 ALN 군과 비슷한 결과값이 나타났으므로, DW100% 추출물을 100 ㎕/mL 정도의 높은 농도로 처리시 조골세포 분화를 촉진시켜 골질환에 효과적일 것으로 예상되었다.
3. 두충 추출물의 골밀도 상승 효과 비교
6 주령의 SD-래트에 난소절제술을 시행하여 골다공증 모델을 만들고, 열수 추출에 의한 두충 추출물 (두충 열수 실험군) 및 에탄올 50% + 증류수 50% 용매를 이용한 두충 추출물 (두충 주정 실험군)을 각각 100 mg/kg, 10 mg/kg 및 1 mg/kg의 용량으로 8 주간 매일 1 회씩 구강투여를 진행하였다. 난소절제술을 하지 않고 살을 절개하여 봉합한 대조군을 Sham으로, 그리고 난소절제술을 시행하였으나 약물을 투여하지 않은 동물 모델을 OVX로 명명하였다. 난소 절제술을 시행한 동물 모델에 현재 사용되는 골다공증 치료제인 알렌드론산을 투여한 실험군은 ALN으로 명명하였다. 각각의 실험군의 골밀도는 고해상도 미세전산단층촬영기를 사용하여 대퇴골 단면을 촬영하여 분석하였다 (도 10).
골밀도 측정 결과, 대조군인 Sham의 경우 뼈에 하얗게 섬유가 차 있으나, 난소를 절제한 OVX는 골다공증이 발생하여 섬유가 유실된 것을 확인할 수 있었다 (도 10의 (a)). 두충 추출물을 투여한 실험군의 경우, 두충 열수 실험군 및 두충 주정 실험군 모두 100 mg/kg 투여 용량에서 골다공증 예방 효과가 나타났으며, 특히 두충 열수 실험군에서 가장 효과적인 골다공증 예방 효과가 확인되었다 (도 10의 (b)).
도 11은 동물 모델의 대퇴골 골섬유를 다양한 측면에서 분석하여 나타낸 그래프이다 (a: 해면골 두께, b: 전체 대퇴골 부피 내 새로 골광화 된 골부피의 비율, 즉 신생골부피, c: 해면골의 개수, d: 해면골 간의 거리). 분석 결과, 해면골의 두께는 골다공증과 관계없이 일정하게 나타났으며, 신생골부피와 해면골의 개수 등의 실험 결과로 미루어 보아 두충 열수 추출물 100 mg/kg 투여 실험군에서 골다공증 예방 효과가 가장 높게 나타나는 것을 확인하였다.
전술한 본원의 설명은 예시를 위한 것이며, 본원이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본원의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며, 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.
본원의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본원의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (15)
- (a) 알코올, 물, 또는 알코올 및 물을 함유하는 추출 용매와 두충을 혼합하는 단계; 및
(b) 상기 혼합물을 60 내지 100℃의 온도로 가열하여 추출하는 단계
를 포함하는, 두충 추출물의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 추출 용매는 물이거나, 또는 알코올과 물을 1:1의 부피비로 함유하는 혼합물인, 두충 추출물의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인, 두충 추출물의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서, 단계 (b)에서 추출은 30 분 내지 5 시간 동안 수행되는 것인, 두충 추출물의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서, 단계 (b) 이후에 상기 혼합물을 실온에서 30 분 내지 5 시간 동안 추출하는 단계를 더 포함하는, 두충 추출물의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 두충은 건조 두충인, 두충 추출물의 제조방법.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따라 제조된 두충 추출물을 유효성분으로 포함하는, 뼈 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제 7 항에 있어서, 조골세포의 형성 및 분화를 촉진하는, 약제학적 조성물.
- 제 7 항에 있어서, 파골세포의 형성 및 분화를 억제하는, 약제학적 조성물.
- 제 7 항에 있어서, 골다공증 질환의 예방 또는 치료용인, 약제학적 조성물.
- 제 7 항에 있어서, 두충 추출물을 10 ㎕/mL 내지 300 ㎕/mL의 농도로 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제 7 항에 있어서, 대상에 10 mg/kg 내지 300 mg/kg의 용량으로 투여되기 위한, 약제학적 조성물.
- 제 7 항에 있어서, 경구 투여, 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 비내 투여, 폐내 투여 또는 직장내 투여를 위한, 약제학적 조성물.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따라 제조된 두충 추출물을 포함하는, 뼈 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제 14 항에 있어서, 정제, 캡슐, 분말, 과립, 액상 및 환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 형태의, 골다공증 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102411098B1 (ko) * | 2022-02-21 | 2022-06-22 | 대동고려삼 주식회사 | 우슬을 함유한 천연물 소재 추출물을 유효성분으로 포함하는 골다공증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
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2019
- 2019-02-27 KR KR1020190023080A patent/KR20200104574A/ko not_active Application Discontinuation
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