KR20200087782A - 시각 기능을 향상시키는 조성물 및 방법 - Google Patents
시각 기능을 향상시키는 조성물 및 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20200087782A KR20200087782A KR1020207015650A KR20207015650A KR20200087782A KR 20200087782 A KR20200087782 A KR 20200087782A KR 1020207015650 A KR1020207015650 A KR 1020207015650A KR 20207015650 A KR20207015650 A KR 20207015650A KR 20200087782 A KR20200087782 A KR 20200087782A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- opsin
- promoter
- amino acid
- acid sequence
- val
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 99
- 230000004382 visual function Effects 0.000 title claims abstract description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 107
- 108010079094 short-wavelength opsin Proteins 0.000 claims abstract description 174
- 108010074774 long-wavelength opsin Proteins 0.000 claims abstract description 106
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 claims abstract description 97
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims abstract description 85
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims abstract description 85
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 85
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims abstract description 63
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims abstract description 63
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 130
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 119
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 119
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 119
- 102000010175 Opsin Human genes 0.000 claims description 112
- 108050001704 Opsin Proteins 0.000 claims description 112
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 82
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims description 66
- NCYCYZXNIZJOKI-IOUUIBBYSA-N 11-cis-retinal Chemical compound O=C/C=C(\C)/C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-IOUUIBBYSA-N 0.000 claims description 63
- 102000004330 Rhodopsin Human genes 0.000 claims description 62
- 108090000820 Rhodopsin Proteins 0.000 claims description 62
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 claims description 59
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 42
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 39
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 38
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 claims description 35
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 claims description 35
- 108091008695 photoreceptors Proteins 0.000 claims description 26
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 19
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 claims description 18
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 claims description 18
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims description 18
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 claims description 18
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 17
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 claims description 16
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 claims description 16
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 16
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 15
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 15
- 230000003068 static effect Effects 0.000 claims description 14
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 claims description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 102400000015 Vasoactive intestinal peptide Human genes 0.000 claims description 11
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000013607 AAV vector Substances 0.000 claims description 10
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 claims description 10
- 102100022794 Bestrophin-1 Human genes 0.000 claims description 9
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 claims description 9
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 claims description 9
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 claims description 9
- 102000004437 G-Protein-Coupled Receptor Kinase 1 Human genes 0.000 claims description 9
- 108091004242 G-Protein-Coupled Receptor Kinase 1 Proteins 0.000 claims description 9
- 101000903449 Homo sapiens Bestrophin-1 Proteins 0.000 claims description 9
- 101710137010 Retinol-binding protein 3 Proteins 0.000 claims description 9
- 102100038247 Retinol-binding protein 3 Human genes 0.000 claims description 9
- 108090000799 Rhodopsin kinases Proteins 0.000 claims description 9
- 102000001435 Synapsin Human genes 0.000 claims description 9
- 108050009621 Synapsin Proteins 0.000 claims description 9
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 claims description 9
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 claims description 9
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 claims description 9
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 9
- 102000029752 retinol binding Human genes 0.000 claims description 9
- 108091000053 retinol binding Proteins 0.000 claims description 9
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 claims description 9
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 claims description 8
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 8
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 7
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 claims description 6
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 6
- BPGXUIVWLQTVLZ-OFGSCBOVSA-N neuropeptide y(npy) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 BPGXUIVWLQTVLZ-OFGSCBOVSA-N 0.000 claims description 6
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 claims description 6
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 6
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 claims description 5
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 5
- 108700029229 Transcriptional Regulatory Elements Proteins 0.000 claims description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 5
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 claims description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 claims description 3
- 206010007747 Cataract congenital Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 56
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 claims 1
- 108010054609 middle-wavelength opsin Proteins 0.000 abstract description 19
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 122
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 106
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 105
- 102100039174 Rod cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase subunit beta Human genes 0.000 description 99
- -1 lyophilisates Substances 0.000 description 70
- 210000003994 retinal ganglion cell Anatomy 0.000 description 63
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 56
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 55
- 230000004044 response Effects 0.000 description 47
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 32
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 32
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 29
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 25
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 25
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 25
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 21
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 20
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 19
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 18
- 230000004298 light response Effects 0.000 description 17
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 15
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 13
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 13
- 108091005957 yellow fluorescent proteins Proteins 0.000 description 13
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 12
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 11
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 10
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 10
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 10
- 208000013469 light sensitivity Diseases 0.000 description 10
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 10
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 10
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000004301 light adaptation Effects 0.000 description 9
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 9
- 108010058699 Choline O-acetyltransferase Proteins 0.000 description 8
- 102100023460 Choline O-acetyltransferase Human genes 0.000 description 8
- 102000008214 Glutamate decarboxylase Human genes 0.000 description 8
- 108091022930 Glutamate decarboxylase Proteins 0.000 description 8
- 102000005801 Rod Opsins Human genes 0.000 description 8
- 108010005063 Rod Opsins Proteins 0.000 description 8
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 8
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 description 8
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 8
- 210000000608 photoreceptor cell Anatomy 0.000 description 8
- 241000702423 Adeno-associated virus - 2 Species 0.000 description 7
- 108090000565 Capsid Proteins Proteins 0.000 description 7
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 description 7
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 7
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 7
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 7
- 108010077515 glycylproline Proteins 0.000 description 7
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 7
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 7
- LECIJRIRMVOFMH-ULQDDVLXSA-N Lys-Pro-Phe Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LECIJRIRMVOFMH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 6
- 101710151321 Melanostatin Proteins 0.000 description 6
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 description 6
- RUDOLGWDSKQQFF-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RUDOLGWDSKQQFF-DCAQKATOSA-N 0.000 description 6
- JPIDMRXXNMIVKY-VZFHVOOUSA-N Ser-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JPIDMRXXNMIVKY-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 6
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 6
- 108010016616 cysteinylglycine Proteins 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 6
- 238000013095 identification testing Methods 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 6
- URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N nucleopeptide y Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 6
- 108010015796 prolylisoleucine Proteins 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 6
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 6
- 241000972680 Adeno-associated virus - 6 Species 0.000 description 5
- BUANFPRKJKJSRR-ACZMJKKPSA-N Ala-Ala-Gln Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCC(N)=O BUANFPRKJKJSRR-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XFKUFUJECJUQTQ-CIUDSAMLSA-N Gln-Gln-Glu Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XFKUFUJECJUQTQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N Gln-Gln-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- IHSGESFHTMFHRB-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O IHSGESFHTMFHRB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- 102100025912 Melanopsin Human genes 0.000 description 5
- RNFKSBPHLTZHLU-WHFBIAKZSA-N Ser-Cys-Gly Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)O)N)O RNFKSBPHLTZHLU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 5
- VTFWAGGJDRSQFG-MELADBBJSA-N Tyr-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N)C(=O)O VTFWAGGJDRSQFG-MELADBBJSA-N 0.000 description 5
- FZSPNKUFROZBSG-ZKWXMUAHSA-N Val-Ala-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O FZSPNKUFROZBSG-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 5
- ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N Val-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 5
- 108010069495 cysteinyltyrosine Proteins 0.000 description 5
- 108010040030 histidinoalanine Proteins 0.000 description 5
- 108010092114 histidylphenylalanine Proteins 0.000 description 5
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 5
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 108010005417 melanopsin Proteins 0.000 description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 5
- 108010074082 phenylalanyl-alanyl-lysine Proteins 0.000 description 5
- 108010070409 phenylalanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 238000012549 training Methods 0.000 description 5
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 5
- NCYCYZXNIZJOKI-HPNHMNAASA-N 11Z-retinal Natural products CC(=C/C=O)C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-HPNHMNAASA-N 0.000 description 4
- PIPTUBPKYFRLCP-NHCYSSNCSA-N Ala-Ala-Phe Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PIPTUBPKYFRLCP-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 4
- CCDFBRZVTDDJNM-GUBZILKMSA-N Ala-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O CCDFBRZVTDDJNM-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- VCSABYLVNWQYQE-SRVKXCTJSA-N Ala-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O VCSABYLVNWQYQE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- VCSABYLVNWQYQE-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Lys Natural products NCCCCC(NC(=O)C(N)C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O VCSABYLVNWQYQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NINQYGGNRIBFSC-CIUDSAMLSA-N Ala-Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NINQYGGNRIBFSC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- JAQNUEWEJWBVAY-WBAXXEDZSA-N Ala-Phe-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 JAQNUEWEJWBVAY-WBAXXEDZSA-N 0.000 description 4
- WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N Ala-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 4
- RWWPBOUMKFBHAL-FXQIFTODSA-N Arg-Asn-Cys Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O RWWPBOUMKFBHAL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- UHFUZWSZQKMDSX-DCAQKATOSA-N Arg-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N UHFUZWSZQKMDSX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- 241000195585 Chlamydomonas Species 0.000 description 4
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 4
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 4
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 4
- BCYGDJXHAGZNPQ-DCAQKATOSA-N Glu-Lys-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BCYGDJXHAGZNPQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 4
- STAVRDQLZOTNKJ-RHYQMDGZSA-N Leu-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O STAVRDQLZOTNKJ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 4
- ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N 0.000 description 4
- WBRJVRXEGQIDRK-XIRDDKMYSA-N Leu-Trp-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)=CNC2=C1 WBRJVRXEGQIDRK-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 4
- QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N Leu-Val-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 4
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 4
- KPVLLNDCBYXKNV-CYDGBPFRSA-N Met-Val-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KPVLLNDCBYXKNV-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 4
- 238000001358 Pearson's chi-squared test Methods 0.000 description 4
- APJPXSFJBMMOLW-KBPBESRZSA-N Phe-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 APJPXSFJBMMOLW-KBPBESRZSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NMELOOXSGDRBRU-YUMQZZPRSA-N Pro-Glu-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 NMELOOXSGDRBRU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- BCNRNJWSRFDPTQ-HJWJTTGWSA-N Pro-Ile-Phe Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O BCNRNJWSRFDPTQ-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 4
- JIWJRKNYLSHONY-KKUMJFAQSA-N Pro-Phe-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O JIWJRKNYLSHONY-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- LVHHEVGYAZGXDE-KDXUFGMBSA-N Thr-Ala-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O LVHHEVGYAZGXDE-KDXUFGMBSA-N 0.000 description 4
- BNGDYRRHRGOPHX-IFFSRLJSSA-N Thr-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(O)=O BNGDYRRHRGOPHX-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 4
- OBKOPLHSRDATFO-XHSDSOJGSA-N Tyr-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N OBKOPLHSRDATFO-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 4
- 108010064997 VPY tripeptide Proteins 0.000 description 4
- MNSSBIHFEUUXNW-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Arg Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N MNSSBIHFEUUXNW-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 4
- JAIZPWVHPQRYOU-ZJDVBMNYSA-N Val-Thr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O JAIZPWVHPQRYOU-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 4
- ODUHAIXFXFACDY-SRVKXCTJSA-N Val-Val-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C ODUHAIXFXFACDY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 4
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 4
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 4
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 4
- 108010085325 histidylproline Proteins 0.000 description 4
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 108010090333 leucyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 4
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 108010016686 methionyl-alanyl-serine Proteins 0.000 description 4
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 4
- 238000003909 pattern recognition Methods 0.000 description 4
- 230000007338 photosynthetic acclimation Effects 0.000 description 4
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 4
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 4
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NCYCYZXNIZJOKI-MKOSUFFBSA-N 9-cis-retinal Chemical compound O=C/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-MKOSUFFBSA-N 0.000 description 3
- JBVSSSZFNTXJDX-YTLHQDLWSA-N Ala-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)N JBVSSSZFNTXJDX-YTLHQDLWSA-N 0.000 description 3
- ZBLQIYPCUWZSRZ-QEJZJMRPSA-N Ala-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)CC1=CC=CC=C1 ZBLQIYPCUWZSRZ-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 3
- MMLHRUJLOUSRJX-CIUDSAMLSA-N Ala-Ser-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MMLHRUJLOUSRJX-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- GMFAGHNRXPSSJS-SRVKXCTJSA-N Arg-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GMFAGHNRXPSSJS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- QJWLLRZTJFPCHA-STECZYCISA-N Arg-Tyr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O QJWLLRZTJFPCHA-STECZYCISA-N 0.000 description 3
- 206010063659 Aversion Diseases 0.000 description 3
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 3
- OXFOKRAFNYSREH-BJDJZHNGSA-N Cys-Ile-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OXFOKRAFNYSREH-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 3
- 244000157031 Diospyros malabarica Species 0.000 description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- XQDGOJPVMSWZSO-SRVKXCTJSA-N Gln-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCC(=O)N)N XQDGOJPVMSWZSO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- GMAGZGCAYLQBKF-NHCYSSNCSA-N Glu-Met-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GMAGZGCAYLQBKF-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- QXUPRMQJDWJDFR-NRPADANISA-N Glu-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QXUPRMQJDWJDFR-NRPADANISA-N 0.000 description 3
- YTSVAIMKVLZUDU-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O YTSVAIMKVLZUDU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- VEPBEGNDJYANCF-QWRGUYRKSA-N Gly-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCCN VEPBEGNDJYANCF-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- SCJJPCQUJYPHRZ-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Asn Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SCJJPCQUJYPHRZ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- WDXLKVQATNEAJQ-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Asp Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WDXLKVQATNEAJQ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- ONSARSFSJHTMFJ-STQMWFEESA-N Gly-Trp-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ONSARSFSJHTMFJ-STQMWFEESA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- TZCGZYWNIDZZMR-UHFFFAOYSA-N Ile-Arg-Ala Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C(=O)NC(C)C(O)=O)CCCN=C(N)N TZCGZYWNIDZZMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DFFTXLCCDFYRKD-MBLNEYKQSA-N Ile-Gly-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N DFFTXLCCDFYRKD-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 3
- WRDTXMBPHMBGIB-STECZYCISA-N Ile-Tyr-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 WRDTXMBPHMBGIB-STECZYCISA-N 0.000 description 3
- UYODHPPSCXBNCS-XUXIUFHCSA-N Ile-Val-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C UYODHPPSCXBNCS-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 3
- HGCNKOLVKRAVHD-UHFFFAOYSA-N L-Met-L-Phe Natural products CSCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HGCNKOLVKRAVHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WNGVUZWBXZKQES-YUMQZZPRSA-N Leu-Ala-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O WNGVUZWBXZKQES-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- XBBKIIGCUMBKCO-JXUBOQSCSA-N Leu-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XBBKIIGCUMBKCO-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 3
- JFSGIJSCJFQGSZ-MXAVVETBSA-N Leu-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N JFSGIJSCJFQGSZ-MXAVVETBSA-N 0.000 description 3
- XZNJZXJZBMBGGS-NHCYSSNCSA-N Leu-Val-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XZNJZXJZBMBGGS-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- PGBPWPTUOSCNLE-JYJNAYRXSA-N Lys-Gln-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N PGBPWPTUOSCNLE-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- HVAUKHLDSDDROB-KKUMJFAQSA-N Lys-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HVAUKHLDSDDROB-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- KUQWVNFMZLHAPA-CIUDSAMLSA-N Met-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KUQWVNFMZLHAPA-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- ORRNBLTZBBESPN-HJWJTTGWSA-N Met-Ile-Phe Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ORRNBLTZBBESPN-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 3
- XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N N-L-cysteinyl-L-phenylalanine Natural products SCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010065395 Neuropep-1 Proteins 0.000 description 3
- BKWJQWJPZMUWEG-LFSVMHDDSA-N Phe-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 BKWJQWJPZMUWEG-LFSVMHDDSA-N 0.000 description 3
- YOFKMVUAZGPFCF-IHRRRGAJSA-N Phe-Met-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O YOFKMVUAZGPFCF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- MSSXKZBDKZAHCX-UNQGMJICSA-N Phe-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MSSXKZBDKZAHCX-UNQGMJICSA-N 0.000 description 3
- ZYNBEWGJFXTBDU-ACRUOGEOSA-N Phe-Tyr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N ZYNBEWGJFXTBDU-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 3
- VDTYRPWRWRCROL-UFYCRDLUSA-N Phe-Val-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 VDTYRPWRWRCROL-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 3
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 3
- LNOWDSPAYBWJOR-PEDHHIEDSA-N Pro-Ile-Ile Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LNOWDSPAYBWJOR-PEDHHIEDSA-N 0.000 description 3
- GNADVDLLGVSXLS-ULQDDVLXSA-N Pro-Phe-His Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(O)=O GNADVDLLGVSXLS-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBTCFCHYALPXME-HTFCKZLJSA-N Ser-Ile-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HBTCFCHYALPXME-HTFCKZLJSA-N 0.000 description 3
- LRZLZIUXQBIWTB-KATARQTJSA-N Ser-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LRZLZIUXQBIWTB-KATARQTJSA-N 0.000 description 3
- XKFJENWJGHMDLI-QWRGUYRKSA-N Ser-Phe-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(O)=O XKFJENWJGHMDLI-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N Ser-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 3
- OQSQCUWQOIHECT-YJRXYDGGSA-N Ser-Tyr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OQSQCUWQOIHECT-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 3
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 3
- YBXMGKCLOPDEKA-NUMRIWBASA-N Thr-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YBXMGKCLOPDEKA-NUMRIWBASA-N 0.000 description 3
- MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N Thr-Val-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 3
- ADMHZNPMMVKGJW-BPUTZDHNSA-N Trp-Ser-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N ADMHZNPMMVKGJW-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 3
- WPXKRJVHBXYLDT-JUKXBJQTSA-N Tyr-His-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N WPXKRJVHBXYLDT-JUKXBJQTSA-N 0.000 description 3
- HVPPEXXUDXAPOM-MGHWNKPDSA-N Tyr-Ile-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 HVPPEXXUDXAPOM-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 3
- QSFJHIRIHOJRKS-ULQDDVLXSA-N Tyr-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QSFJHIRIHOJRKS-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 3
- RUCNAYOMFXRIKJ-DCAQKATOSA-N Val-Ala-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN RUCNAYOMFXRIKJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- AZSHAZJLOZQYAY-FXQIFTODSA-N Val-Ala-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZSHAZJLOZQYAY-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- SLLKXDSRVAOREO-KZVJFYERSA-N Val-Ala-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SLLKXDSRVAOREO-KZVJFYERSA-N 0.000 description 3
- JTWIMNMUYLQNPI-WPRPVWTQSA-N Val-Gly-Arg Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N JTWIMNMUYLQNPI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 3
- YTPLVNUZZOBFFC-SCZZXKLOSA-N Val-Gly-Pro Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O YTPLVNUZZOBFFC-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 3
- KZKMBGXCNLPYKD-YEPSODPASA-N Val-Gly-Thr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KZKMBGXCNLPYKD-YEPSODPASA-N 0.000 description 3
- PYPZMFDMCCWNST-NAKRPEOUSA-N Val-Ile-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N PYPZMFDMCCWNST-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 3
- UMPVMAYCLYMYGA-ONGXEEELSA-N Val-Leu-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O UMPVMAYCLYMYGA-ONGXEEELSA-N 0.000 description 3
- KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N Val-Phe-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- YKNOJPJWNVHORX-UNQGMJICSA-N Val-Phe-Thr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YKNOJPJWNVHORX-UNQGMJICSA-N 0.000 description 3
- GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N Val-Ser-Pro Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IRAUYEAFPFPVND-UVBJJODRSA-N Val-Trp-Ala Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)=CNC2=C1 IRAUYEAFPFPVND-UVBJJODRSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 3
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 3
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 3
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 3
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 3
- 108010077435 glycyl-phenylalanyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 108010036413 histidylglycine Proteins 0.000 description 3
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 3
- 108010031424 isoleucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 3
- 108010076756 leucyl-alanyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 3
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 3
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 108010084525 phenylalanyl-phenylalanyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 3
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 3
- 238000012421 spiking Methods 0.000 description 3
- 108700004896 tripeptide FEG Proteins 0.000 description 3
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 3
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 3
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 2
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 2
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 2
- AAQGRPOPTAUUBM-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AAQGRPOPTAUUBM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- ZFXQNADNEBRERM-BJDJZHNGSA-N Ala-Ala-Pro-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 ZFXQNADNEBRERM-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 2
- UGLPMYSCWHTZQU-AUTRQRHGSA-N Ala-Ala-Tyr Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UGLPMYSCWHTZQU-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 2
- NHCPCLJZRSIDHS-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NHCPCLJZRSIDHS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- GSCLWXDNIMNIJE-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GSCLWXDNIMNIJE-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- KIUYPHAMDKDICO-WHFBIAKZSA-N Ala-Asp-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O KIUYPHAMDKDICO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- NWVVKQZOVSTDBQ-CIUDSAMLSA-N Ala-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O NWVVKQZOVSTDBQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- FBHOPGDGELNWRH-DRZSPHRISA-N Ala-Glu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O FBHOPGDGELNWRH-DRZSPHRISA-N 0.000 description 2
- ZVFVBBGVOILKPO-WHFBIAKZSA-N Ala-Gly-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZVFVBBGVOILKPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- CBCCCLMNOBLBSC-XVYDVKMFSA-N Ala-His-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CBCCCLMNOBLBSC-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 2
- NYDBKUNVSALYPX-NAKRPEOUSA-N Ala-Ile-Arg Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N NYDBKUNVSALYPX-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- CKLDHDOIYBVUNP-KBIXCLLPSA-N Ala-Ile-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O CKLDHDOIYBVUNP-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 2
- CFPQUJZTLUQUTJ-HTFCKZLJSA-N Ala-Ile-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](C)N CFPQUJZTLUQUTJ-HTFCKZLJSA-N 0.000 description 2
- OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N Ala-Leu-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- FVNAUOZKIPAYNA-BPNCWPANSA-N Ala-Met-Tyr Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)[C@H](C)N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FVNAUOZKIPAYNA-BPNCWPANSA-N 0.000 description 2
- 108010011667 Ala-Phe-Ala Proteins 0.000 description 2
- IPZQNYYAYVRKKK-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IPZQNYYAYVRKKK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- BTRULDJUUVGRNE-DCAQKATOSA-N Ala-Pro-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O BTRULDJUUVGRNE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- BHTBAVZSZCQZPT-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)N BHTBAVZSZCQZPT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- DCVYRWFAMZFSDA-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DCVYRWFAMZFSDA-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- NHWYNIZWLJYZAG-XVYDVKMFSA-N Ala-Ser-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N NHWYNIZWLJYZAG-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 2
- ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- LSMDIAAALJJLRO-XQXXSGGOSA-N Ala-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LSMDIAAALJJLRO-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 2
- VNFSAYFQLXPHPY-CIQUZCHMSA-N Ala-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VNFSAYFQLXPHPY-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 2
- QOIGKCBMXUCDQU-KDXUFGMBSA-N Ala-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N)O QOIGKCBMXUCDQU-KDXUFGMBSA-N 0.000 description 2
- KUFVXLQLDHJVOG-SHGPDSBTSA-N Ala-Thr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N)O KUFVXLQLDHJVOG-SHGPDSBTSA-N 0.000 description 2
- YCTIYBUTCKNOTI-UWJYBYFXSA-N Ala-Tyr-Asp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N YCTIYBUTCKNOTI-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- XSLGWYYNOSUMRM-ZKWXMUAHSA-N Ala-Val-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XSLGWYYNOSUMRM-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- VHAQSYHSDKERBS-XPUUQOCRSA-N Ala-Val-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O VHAQSYHSDKERBS-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- SSQHYGLFYWZWDV-UVBJJODRSA-N Ala-Val-Trp Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](C)N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(O)=O SSQHYGLFYWZWDV-UVBJJODRSA-N 0.000 description 2
- ASQYTJJWAMDISW-BPUTZDHNSA-N Arg-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N ASQYTJJWAMDISW-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 2
- LLZXKVAAEWBUPB-KKUMJFAQSA-N Arg-Gln-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LLZXKVAAEWBUPB-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- JQFJNGVSGOUQDH-XIRDDKMYSA-N Arg-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 JQFJNGVSGOUQDH-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- WVNFNPGXYADPPO-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Ser Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WVNFNPGXYADPPO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- UPKMBGAAEZGHOC-RWMBFGLXSA-N Arg-His-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O UPKMBGAAEZGHOC-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 2
- YTMKMRSYXHBGER-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N YTMKMRSYXHBGER-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- FVBZXNSRIDVYJS-AVGNSLFASA-N Arg-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N FVBZXNSRIDVYJS-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- BXLDDWZOTGGNOJ-SZMVWBNQSA-N Arg-Trp-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N BXLDDWZOTGGNOJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- CGWVCWFQGXOUSJ-ULQDDVLXSA-N Arg-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O CGWVCWFQGXOUSJ-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- JYHIVHINLJUIEG-BVSLBCMMSA-N Arg-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O JYHIVHINLJUIEG-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 2
- XMZZGVGKGXRIGJ-JYJNAYRXSA-N Arg-Tyr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XMZZGVGKGXRIGJ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- XHFXZQHTLJVZBN-FXQIFTODSA-N Asn-Arg-Asn Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)CN=C(N)N XHFXZQHTLJVZBN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- LJUOLNXOWSWGKF-ACZMJKKPSA-N Asn-Asn-Glu Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N LJUOLNXOWSWGKF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- PCKRJVZAQZWNKM-WHFBIAKZSA-N Asn-Asn-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O PCKRJVZAQZWNKM-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- AYZAWXAPBAYCHO-CIUDSAMLSA-N Asn-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N AYZAWXAPBAYCHO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- KXFCBAHYSLJCCY-ZLUOBGJFSA-N Asn-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O KXFCBAHYSLJCCY-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- PIWWUBYJNONVTJ-ZLUOBGJFSA-N Asn-Asp-Asn Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)C(=O)N PIWWUBYJNONVTJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- XSGBIBGAMKTHMY-WHFBIAKZSA-N Asn-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O XSGBIBGAMKTHMY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N Asn-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N 0.000 description 2
- GNKVBRYFXYWXAB-WDSKDSINSA-N Asn-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O GNKVBRYFXYWXAB-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- HYQYLOSCICEYTR-YUMQZZPRSA-N Asn-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HYQYLOSCICEYTR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- RAKKBBHMTJSXOY-XVYDVKMFSA-N Asn-His-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RAKKBBHMTJSXOY-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 2
- WIDVAWAQBRAKTI-YUMQZZPRSA-N Asn-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O WIDVAWAQBRAKTI-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- FTSAJSADJCMDHH-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Asp Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N FTSAJSADJCMDHH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- OROMFUQQTSWUTI-IHRRRGAJSA-N Asn-Phe-Arg Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N OROMFUQQTSWUTI-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- PPCORQFLAZWUNO-QWRGUYRKSA-N Asn-Phe-Gly Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N PPCORQFLAZWUNO-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- HZZIFFOVHLWGCS-KKUMJFAQSA-N Asn-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HZZIFFOVHLWGCS-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- BKFXFUPYETWGGA-XVSYOHENSA-N Asn-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O BKFXFUPYETWGGA-XVSYOHENSA-N 0.000 description 2
- GKKUBLFXKRDMFC-BQBZGAKWSA-N Asn-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O GKKUBLFXKRDMFC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- VCJCPARXDBEGNE-GUBZILKMSA-N Asn-Pro-Pro Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 VCJCPARXDBEGNE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- VHQSGALUSWIYOD-QXEWZRGKSA-N Asn-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VHQSGALUSWIYOD-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 2
- RDLYUKRPEJERMM-XIRDDKMYSA-N Asn-Trp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RDLYUKRPEJERMM-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- BEHQTVDBCLSCBY-CFMVVWHZSA-N Asn-Tyr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O BEHQTVDBCLSCBY-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 2
- XLDMSQYOYXINSZ-QXEWZRGKSA-N Asn-Val-Arg Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N XLDMSQYOYXINSZ-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 2
- XEDQMTWEYFBOIK-ACZMJKKPSA-N Asp-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XEDQMTWEYFBOIK-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- ZLGKHJHFYSRUBH-FXQIFTODSA-N Asp-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLGKHJHFYSRUBH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N Asp-Arg-Val Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 2
- UGKZHCBLMLSANF-CIUDSAMLSA-N Asp-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O UGKZHCBLMLSANF-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- UGIBTKGQVWFTGX-BIIVOSGPSA-N Asp-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)O UGIBTKGQVWFTGX-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 2
- CELPEWWLSXMVPH-CIUDSAMLSA-N Asp-Asp-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CELPEWWLSXMVPH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- UFAQGGZUXVLONR-AVGNSLFASA-N Asp-Gln-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O UFAQGGZUXVLONR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- POTCZYQVVNXUIG-BQBZGAKWSA-N Asp-Gly-Pro Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O POTCZYQVVNXUIG-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- PGUYEUCYVNZGGV-QWRGUYRKSA-N Asp-Gly-Tyr Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PGUYEUCYVNZGGV-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- SCQIQCWLOMOEFP-DCAQKATOSA-N Asp-Leu-Arg Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O SCQIQCWLOMOEFP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- KPSHWSWFPUDEGF-FXQIFTODSA-N Asp-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC(O)=O KPSHWSWFPUDEGF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- BRRPVTUFESPTCP-ACZMJKKPSA-N Asp-Ser-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O BRRPVTUFESPTCP-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- MGSVBZIBCCKGCY-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MGSVBZIBCCKGCY-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N Asp-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 2
- XYPJXLLXNSAWHZ-SRVKXCTJSA-N Asp-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O XYPJXLLXNSAWHZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- SFJUYBCDQBAYAJ-YDHLFZDLSA-N Asp-Val-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SFJUYBCDQBAYAJ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241001157164 Chloromonas subdivisa Species 0.000 description 2
- NLCZGISONIGRQP-DCAQKATOSA-N Cys-Arg-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CS)N NLCZGISONIGRQP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- DYBIDOHFRRUMLW-CIUDSAMLSA-N Cys-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O DYBIDOHFRRUMLW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- HBHMVBGGHDMPBF-GARJFASQSA-N Cys-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N HBHMVBGGHDMPBF-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- UIKLEGZPIOXFHJ-DLOVCJGASA-N Cys-Phe-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O UIKLEGZPIOXFHJ-DLOVCJGASA-N 0.000 description 2
- CHRCKSPMGYDLIA-SRVKXCTJSA-N Cys-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CHRCKSPMGYDLIA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- BCWIFCLVCRAIQK-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ser-Cys Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O BCWIFCLVCRAIQK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 238000000116 DAPI staining Methods 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000034354 Gi proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091006101 Gi proteins Proteins 0.000 description 2
- PRBLYKYHAJEABA-SRVKXCTJSA-N Gln-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PRBLYKYHAJEABA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- LJEPDHWNQXPXMM-NHCYSSNCSA-N Gln-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O LJEPDHWNQXPXMM-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- ULXXDWZMMSQBDC-ACZMJKKPSA-N Gln-Asp-Asp Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N ULXXDWZMMSQBDC-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- KVXVVDFOZNYYKZ-DCAQKATOSA-N Gln-Gln-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KVXVVDFOZNYYKZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- IVCOYUURLWQDJQ-LPEHRKFASA-N Gln-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O IVCOYUURLWQDJQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 2
- VOLVNCMGXWDDQY-LPEHRKFASA-N Gln-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O VOLVNCMGXWDDQY-LPEHRKFASA-N 0.000 description 2
- NSORZJXKUQFEKL-JGVFFNPUSA-N Gln-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O NSORZJXKUQFEKL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 2
- SMLDOQHTOAAFJQ-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SMLDOQHTOAAFJQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- IOFDDSNZJDIGPB-GVXVVHGQSA-N Gln-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IOFDDSNZJDIGPB-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- UESYBOXFJWJVSB-AVGNSLFASA-N Gln-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UESYBOXFJWJVSB-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- MFORDNZDKAVNSR-SRVKXCTJSA-N Gln-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O MFORDNZDKAVNSR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- OSCLNNWLKKIQJM-WDSKDSINSA-N Gln-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O OSCLNNWLKKIQJM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- LPIKVBWNNVFHCQ-GUBZILKMSA-N Gln-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LPIKVBWNNVFHCQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 2
- CVRUVYDNRPSKBM-QEJZJMRPSA-N Gln-Trp-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N CVRUVYDNRPSKBM-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 2
- SGVGIVDZLSHSEN-RYUDHWBXSA-N Gln-Tyr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(O)=O SGVGIVDZLSHSEN-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- BJVBMSTUUWGZKX-JYJNAYRXSA-N Gln-Tyr-His Chemical compound N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O BJVBMSTUUWGZKX-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- UBRQJXFDVZNYJP-AVGNSLFASA-N Gln-Tyr-Ser Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O UBRQJXFDVZNYJP-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- FTMLQFPULNGION-ZVZYQTTQSA-N Gln-Val-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O FTMLQFPULNGION-ZVZYQTTQSA-N 0.000 description 2
- JPHYJQHPILOKHC-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Asp Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O JPHYJQHPILOKHC-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- JRCUFCXYZLPSDZ-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JRCUFCXYZLPSDZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- SBCYJMOOHUDWDA-NUMRIWBASA-N Glu-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SBCYJMOOHUDWDA-NUMRIWBASA-N 0.000 description 2
- WATXSTJXNBOHKD-LAEOZQHASA-N Glu-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WATXSTJXNBOHKD-LAEOZQHASA-N 0.000 description 2
- AUTNXSQEVVHSJK-YVNDNENWSA-N Glu-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O AUTNXSQEVVHSJK-YVNDNENWSA-N 0.000 description 2
- CUXJIASLBRJOFV-LAEOZQHASA-N Glu-Gly-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O CUXJIASLBRJOFV-LAEOZQHASA-N 0.000 description 2
- ZWQVYZXPYSYPJD-RYUDHWBXSA-N Glu-Gly-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZWQVYZXPYSYPJD-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- XMPAXPSENRSOSV-RYUDHWBXSA-N Glu-Gly-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O XMPAXPSENRSOSV-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- ZWABFSSWTSAMQN-KBIXCLLPSA-N Glu-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZWABFSSWTSAMQN-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 2
- VGUYMZGLJUJRBV-YVNDNENWSA-N Glu-Ile-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VGUYMZGLJUJRBV-YVNDNENWSA-N 0.000 description 2
- FBEJIDRSQCGFJI-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FBEJIDRSQCGFJI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- JPUNZXVHHRZMNL-XIRDDKMYSA-N Glu-Pro-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O JPUNZXVHHRZMNL-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- MRWYPDWDZSLWJM-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MRWYPDWDZSLWJM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- JWNZHMSRZXXGTM-XKBZYTNZSA-N Glu-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JWNZHMSRZXXGTM-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 2
- DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N Glu-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- PMSDOVISAARGAV-FHWLQOOXSA-N Glu-Tyr-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 PMSDOVISAARGAV-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 2
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 2
- 102100022758 Glutamate receptor ionotropic, kainate 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710112360 Glutamate receptor ionotropic, kainate 2 Proteins 0.000 description 2
- JBRBACJPBZNFMF-YUMQZZPRSA-N Gly-Ala-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN JBRBACJPBZNFMF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- LJPIRKICOISLKN-WHFBIAKZSA-N Gly-Ala-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LJPIRKICOISLKN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- OGCIHJPYKVSMTE-YUMQZZPRSA-N Gly-Arg-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OGCIHJPYKVSMTE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- RJIVPOXLQFJRTG-LURJTMIESA-N Gly-Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N RJIVPOXLQFJRTG-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- CIMULJZTTOBOPN-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Asn Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CIMULJZTTOBOPN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- LCNXZQROPKFGQK-WHFBIAKZSA-N Gly-Asp-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LCNXZQROPKFGQK-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- YDWZGVCXMVLDQH-WHFBIAKZSA-N Gly-Cys-Asn Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O YDWZGVCXMVLDQH-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- BEQGFMIBZFNROK-JGVFFNPUSA-N Gly-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)CN)C(=O)O BEQGFMIBZFNROK-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 2
- YFGONBOFGGWKKY-VHSXEESVSA-N Gly-His-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)CN)C(=O)O YFGONBOFGGWKKY-VHSXEESVSA-N 0.000 description 2
- SWQALSGKVLYKDT-UHFFFAOYSA-N Gly-Ile-Ala Natural products NCC(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(C)C(O)=O SWQALSGKVLYKDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMHRTKOWRUPPNU-RCOVLWMOSA-N Gly-Ile-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O HMHRTKOWRUPPNU-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 2
- BXICSAQLIHFDDL-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Asn Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BXICSAQLIHFDDL-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N Gly-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)CN)O WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N 0.000 description 2
- QSQXZZCGPXQBPP-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Cys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O QSQXZZCGPXQBPP-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- GLACUWHUYFBSPJ-FJXKBIBVSA-N Gly-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN GLACUWHUYFBSPJ-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 2
- JNGHLWWFPGIJER-STQMWFEESA-N Gly-Pro-Tyr Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 JNGHLWWFPGIJER-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- IRJWAYCXIYUHQE-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN IRJWAYCXIYUHQE-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- VNNRLUNBJSWZPF-ZKWXMUAHSA-N Gly-Ser-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VNNRLUNBJSWZPF-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- PNUFMLXHOLFRLD-KBPBESRZSA-N Gly-Tyr-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=C(O)C=C1 PNUFMLXHOLFRLD-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- NGRPGJGKJMUGDM-XVKPBYJWSA-N Gly-Val-Gln Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O NGRPGJGKJMUGDM-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 2
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDHUXUFYNUOUIT-SRVKXCTJSA-N His-Asp-Lys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BDHUXUFYNUOUIT-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- AASLOGQZZKZWKH-SRVKXCTJSA-N His-Cys-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N AASLOGQZZKZWKH-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- HVCRQRQPIIRNLY-IUCAKERBSA-N His-Gln-Gly Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)NCC(=O)O)N HVCRQRQPIIRNLY-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- RGPWUJOMKFYFSR-QWRGUYRKSA-N His-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RGPWUJOMKFYFSR-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- FZKFYOXDVWDELO-KBPBESRZSA-N His-Gly-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O FZKFYOXDVWDELO-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- UMBKDWGQESDCTO-KKUMJFAQSA-N His-Lys-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O UMBKDWGQESDCTO-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- WYSJPCTWSBJFCO-AVGNSLFASA-N His-Met-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N WYSJPCTWSBJFCO-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- VCBWXASUBZIFLQ-IHRRRGAJSA-N His-Pro-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VCBWXASUBZIFLQ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- WSAILOWUJZEAGC-DCAQKATOSA-N His-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N WSAILOWUJZEAGC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- LQSBBHNVAVNZSX-GHCJXIJMSA-N Ile-Ala-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N LQSBBHNVAVNZSX-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 2
- DPTBVFUDCPINIP-JURCDPSOSA-N Ile-Ala-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 DPTBVFUDCPINIP-JURCDPSOSA-N 0.000 description 2
- HDOYNXLPTRQLAD-JBDRJPRFSA-N Ile-Ala-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N HDOYNXLPTRQLAD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- QYZYJFXHXYUZMZ-UGYAYLCHSA-N Ile-Asn-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N QYZYJFXHXYUZMZ-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 2
- AQTWDZDISVGCAC-CFMVVWHZSA-N Ile-Asp-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N AQTWDZDISVGCAC-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 2
- ZIPOVLBRVPXWJQ-SPOWBLRKSA-N Ile-Cys-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N ZIPOVLBRVPXWJQ-SPOWBLRKSA-N 0.000 description 2
- YGDWPQCLFJNMOL-MNXVOIDGSA-N Ile-Leu-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YGDWPQCLFJNMOL-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 2
- GAZGFPOZOLEYAJ-YTFOTSKYSA-N Ile-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)N GAZGFPOZOLEYAJ-YTFOTSKYSA-N 0.000 description 2
- FJWALBCCVIHZBS-QXEWZRGKSA-N Ile-Met-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)O)N FJWALBCCVIHZBS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 2
- XQLGNKLSPYCRMZ-HJWJTTGWSA-N Ile-Phe-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N XQLGNKLSPYCRMZ-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 2
- FQYQMFCIJNWDQZ-CYDGBPFRSA-N Ile-Pro-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 FQYQMFCIJNWDQZ-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 2
- YBKKLDBBPFIXBQ-MBLNEYKQSA-N Ile-Thr-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)O)N YBKKLDBBPFIXBQ-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 2
- JTBFQNHKNRZJDS-SYWGBEHUSA-N Ile-Trp-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N JTBFQNHKNRZJDS-SYWGBEHUSA-N 0.000 description 2
- FXJLRZFMKGHYJP-CFMVVWHZSA-N Ile-Tyr-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N FXJLRZFMKGHYJP-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 2
- REXAUQBGSGDEJY-IGISWZIWSA-N Ile-Tyr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)N REXAUQBGSGDEJY-IGISWZIWSA-N 0.000 description 2
- HODVZHLJUUWPKY-STECZYCISA-N Ile-Tyr-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)CC1=CC=C(O)C=C1 HODVZHLJUUWPKY-STECZYCISA-N 0.000 description 2
- KXUKTDGKLAOCQK-LSJOCFKGSA-N Ile-Val-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O KXUKTDGKLAOCQK-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 2
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 2
- 108020004684 Internal Ribosome Entry Sites Proteins 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- KVRKAGGMEWNURO-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N KVRKAGGMEWNURO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- CQQGCWPXDHTTNF-GUBZILKMSA-N Leu-Ala-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O CQQGCWPXDHTTNF-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- WSGXUIQTEZDVHJ-GARJFASQSA-N Leu-Ala-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O WSGXUIQTEZDVHJ-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- FJUKMPUELVROGK-IHRRRGAJSA-N Leu-Arg-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N FJUKMPUELVROGK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- IGUOAYLTQJLPPD-DCAQKATOSA-N Leu-Asn-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IGUOAYLTQJLPPD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- DBVWMYGBVFCRBE-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DBVWMYGBVFCRBE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- JKGHDYGZRDWHGA-SRVKXCTJSA-N Leu-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JKGHDYGZRDWHGA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- ZURHXHNAEJJRNU-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ZURHXHNAEJJRNU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- IASQBRJGRVXNJI-YUMQZZPRSA-N Leu-Cys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O IASQBRJGRVXNJI-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- PIHFVNPEAHFNLN-KKUMJFAQSA-N Leu-Cys-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N PIHFVNPEAHFNLN-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- VPKIQULSKFVCSM-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O VPKIQULSKFVCSM-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- DXYBNWJZJVSZAE-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N DXYBNWJZJVSZAE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N Leu-Gly-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- VBZOAGIPCULURB-QWRGUYRKSA-N Leu-Gly-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N VBZOAGIPCULURB-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- HMDDEJADNKQTBR-BZSNNMDCSA-N Leu-His-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O HMDDEJADNKQTBR-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N Leu-Leu-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- OVZLLFONXILPDZ-VOAKCMCISA-N Leu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OVZLLFONXILPDZ-VOAKCMCISA-N 0.000 description 2
- ARRIJPQRBWRNLT-DCAQKATOSA-N Leu-Met-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N ARRIJPQRBWRNLT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- SYRTUBLKWNDSDK-DKIMLUQUSA-N Leu-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O SYRTUBLKWNDSDK-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 2
- WXDRGWBQZIMJDE-ULQDDVLXSA-N Leu-Phe-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O WXDRGWBQZIMJDE-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- PTRKPHUGYULXPU-KKUMJFAQSA-N Leu-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PTRKPHUGYULXPU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- BMVFXOQHDQZAQU-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Asp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N BMVFXOQHDQZAQU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- UCBPDSYUVAAHCD-UWVGGRQHSA-N Leu-Pro-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O UCBPDSYUVAAHCD-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- KZZCOWMDDXDKSS-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KZZCOWMDDXDKSS-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- YIRIDPUGZKHMHT-ACRUOGEOSA-N Leu-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O YIRIDPUGZKHMHT-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 2
- MPOHDJKRBLVGCT-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Asn Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N MPOHDJKRBLVGCT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- XFIHDSBIPWEYJJ-YUMQZZPRSA-N Lys-Ala-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN XFIHDSBIPWEYJJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- KNKHAVVBVXKOGX-JXUBOQSCSA-N Lys-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KNKHAVVBVXKOGX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 2
- NCTDKZKNBDZDOL-GARJFASQSA-N Lys-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O NCTDKZKNBDZDOL-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- QUCDKEKDPYISNX-HJGDQZAQSA-N Lys-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QUCDKEKDPYISNX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- GJJQCBVRWDGLMQ-GUBZILKMSA-N Lys-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GJJQCBVRWDGLMQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- ZXEUFAVXODIPHC-GUBZILKMSA-N Lys-Glu-Asn Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ZXEUFAVXODIPHC-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- VEGLGAOVLFODGC-GUBZILKMSA-N Lys-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VEGLGAOVLFODGC-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- LCMWVZLBCUVDAZ-IUCAKERBSA-N Lys-Gly-Glu Chemical compound [NH3+]CCCC[C@H]([NH3+])C(=O)NCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCC([O-])=O LCMWVZLBCUVDAZ-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- IZJGPPIGYTVXLB-FQUUOJAGSA-N Lys-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N IZJGPPIGYTVXLB-FQUUOJAGSA-N 0.000 description 2
- MYZMQWHPDAYKIE-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MYZMQWHPDAYKIE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- ALEVUGKHINJNIF-QEJZJMRPSA-N Lys-Phe-Ala Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ALEVUGKHINJNIF-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 2
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- CRIODIGWCUPXKU-AVGNSLFASA-N Lys-Pro-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O CRIODIGWCUPXKU-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- GIKFNMZSGYAPEJ-HJGDQZAQSA-N Lys-Thr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GIKFNMZSGYAPEJ-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- JHNOXVASMSXSNB-WEDXCCLWSA-N Lys-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O JHNOXVASMSXSNB-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N Lys-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241000283923 Marmota monax Species 0.000 description 2
- YRAWWKUTNBILNT-FXQIFTODSA-N Met-Ala-Ala Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YRAWWKUTNBILNT-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- WXHHTBVYQOSYSL-FXQIFTODSA-N Met-Ala-Ser Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WXHHTBVYQOSYSL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- ACYHZNZHIZWLQF-BQBZGAKWSA-N Met-Asn-Gly Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O ACYHZNZHIZWLQF-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- YKWHHKDMBZBMLG-GUBZILKMSA-N Met-Cys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCSC)N YKWHHKDMBZBMLG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- IUYCGMNKIZDRQI-BQBZGAKWSA-N Met-Gly-Ala Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IUYCGMNKIZDRQI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- HZLSUXCMSIBCRV-RVMXOQNASA-N Met-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)N HZLSUXCMSIBCRV-RVMXOQNASA-N 0.000 description 2
- XDGFFEZAZHRZFR-RHYQMDGZSA-N Met-Leu-Thr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XDGFFEZAZHRZFR-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- OIFHHODAXVWKJN-ULQDDVLXSA-N Met-Phe-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OIFHHODAXVWKJN-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- GGXZOTSDJJTDGB-GUBZILKMSA-N Met-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GGXZOTSDJJTDGB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- QAVZUKIPOMBLMC-AVGNSLFASA-N Met-Val-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C QAVZUKIPOMBLMC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- OTKQHDPECKUDSB-SZMVWBNQSA-N Met-Val-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(O)=O)=CNC2=C1 OTKQHDPECKUDSB-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- IQJMEDDVOGMTKT-SRVKXCTJSA-N Met-Val-Val Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IQJMEDDVOGMTKT-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100068676 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) gln-1 gene Proteins 0.000 description 2
- DPUOLKQSMYLRDR-UBHSHLNASA-N Phe-Arg-Ala Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 DPUOLKQSMYLRDR-UBHSHLNASA-N 0.000 description 2
- HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N Phe-Asn-Arg Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- LDSOBEJVGGVWGD-DLOVCJGASA-N Phe-Asp-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 LDSOBEJVGGVWGD-DLOVCJGASA-N 0.000 description 2
- HPECNYCQLSVCHH-BZSNNMDCSA-N Phe-Cys-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)O)N HPECNYCQLSVCHH-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- UMKYAYXCMYYNHI-AVGNSLFASA-N Phe-Gln-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N UMKYAYXCMYYNHI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- UNLYPPYNDXHGDG-IHRRRGAJSA-N Phe-Gln-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 UNLYPPYNDXHGDG-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- RFEXGCASCQGGHZ-STQMWFEESA-N Phe-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O RFEXGCASCQGGHZ-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- YYKZDTVQHTUKDW-RYUDHWBXSA-N Phe-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YYKZDTVQHTUKDW-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- ZLGQEBCCANLYRA-RYUDHWBXSA-N Phe-Gly-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZLGQEBCCANLYRA-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- HBGFEEQFVBWYJQ-KBPBESRZSA-N Phe-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 HBGFEEQFVBWYJQ-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- QPVFUAUFEBPIPT-CDMKHQONSA-N Phe-Gly-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QPVFUAUFEBPIPT-CDMKHQONSA-N 0.000 description 2
- ONORAGIFHNAADN-LLLHUVSDSA-N Phe-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N ONORAGIFHNAADN-LLLHUVSDSA-N 0.000 description 2
- DOXQMJCSSYZSNM-BZSNNMDCSA-N Phe-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DOXQMJCSSYZSNM-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- PEFJUUYFEGBXFA-BZSNNMDCSA-N Phe-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 PEFJUUYFEGBXFA-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- PBWNICYZGJQKJV-BZSNNMDCSA-N Phe-Phe-Cys Chemical compound N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PBWNICYZGJQKJV-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- IWZRODDWOSIXPZ-IRXDYDNUSA-N Phe-Phe-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CC=CC=C1 IWZRODDWOSIXPZ-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 2
- FZBGMXYQPACKNC-HJWJTTGWSA-N Phe-Pro-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FZBGMXYQPACKNC-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 2
- WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N Phe-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- FKFCKDROTNIVSO-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O FKFCKDROTNIVSO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- YMIZSYUAZJSOFL-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O YMIZSYUAZJSOFL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- QSWKNJAPHQDAAS-MELADBBJSA-N Phe-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)O QSWKNJAPHQDAAS-MELADBBJSA-N 0.000 description 2
- MVIJMIZJPHQGEN-IHRRRGAJSA-N Phe-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CC=CC=C1 MVIJMIZJPHQGEN-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- CXMSESHALPOLRE-MEYUZBJRSA-N Phe-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)O CXMSESHALPOLRE-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 2
- FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N Phe-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N 0.000 description 2
- BPIMVBKDLSBKIJ-FCLVOEFKSA-N Phe-Thr-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BPIMVBKDLSBKIJ-FCLVOEFKSA-N 0.000 description 2
- MMPBPRXOFJNCCN-ZEWNOJEFSA-N Phe-Tyr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O MMPBPRXOFJNCCN-ZEWNOJEFSA-N 0.000 description 2
- JTKGCYOOJLUETJ-ULQDDVLXSA-N Phe-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 JTKGCYOOJLUETJ-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 229920001305 Poly(isodecyl(meth)acrylate) Polymers 0.000 description 2
- 229920002319 Poly(methyl acrylate) Polymers 0.000 description 2
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KIZQGKLMXKGDIV-BQBZGAKWSA-N Pro-Ala-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KIZQGKLMXKGDIV-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- ICTZKEXYDDZZFP-SRVKXCTJSA-N Pro-Arg-Pro Chemical compound N([C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 ICTZKEXYDDZZFP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- NUZHSNLQJDYSRW-BZSNNMDCSA-N Pro-Arg-Trp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O NUZHSNLQJDYSRW-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- VOHFZDSRPZLXLH-IHRRRGAJSA-N Pro-Asn-Phe Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O VOHFZDSRPZLXLH-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- YFNOUBWUIIJQHF-LPEHRKFASA-N Pro-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O YFNOUBWUIIJQHF-LPEHRKFASA-N 0.000 description 2
- XUSDDSLCRPUKLP-QXEWZRGKSA-N Pro-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 XUSDDSLCRPUKLP-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 2
- VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N Pro-Glu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- QEWBZBLXDKIQPS-STQMWFEESA-N Pro-Gly-Tyr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O QEWBZBLXDKIQPS-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- VWXGFAIZUQBBBG-UWVGGRQHSA-N Pro-His-Gly Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)[O-])NC(=O)[C@H]1[NH2+]CCC1)C1=CN=CN1 VWXGFAIZUQBBBG-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- FXGIMYRVJJEIIM-UWVGGRQHSA-N Pro-Leu-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FXGIMYRVJJEIIM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- BRJGUPWVFXKBQI-XUXIUFHCSA-N Pro-Leu-Ile Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O BRJGUPWVFXKBQI-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- HATVCTYBNCNMAA-AVGNSLFASA-N Pro-Leu-Met Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O HATVCTYBNCNMAA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- FKYKZHOKDOPHSA-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FKYKZHOKDOPHSA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- ZJXXCGZFYQQETF-CYDGBPFRSA-N Pro-Met-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 ZJXXCGZFYQQETF-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 2
- VGVCNKSUVSZEIE-IHRRRGAJSA-N Pro-Phe-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O VGVCNKSUVSZEIE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- ZVEQWRWMRFIVSD-HRCADAONSA-N Pro-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)N3CCC[C@@H]3C(=O)O ZVEQWRWMRFIVSD-HRCADAONSA-N 0.000 description 2
- FYKUEXMZYFIZKA-DCAQKATOSA-N Pro-Pro-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O FYKUEXMZYFIZKA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- GZNYIXWOIUFLGO-ZJDVBMNYSA-N Pro-Thr-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GZNYIXWOIUFLGO-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 2
- VVAWNPIOYXAMAL-KJEVXHAQSA-N Pro-Thr-Tyr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O VVAWNPIOYXAMAL-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 2
- DMNANGOFEUVBRV-GJZGRUSLSA-N Pro-Trp-Gly Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 DMNANGOFEUVBRV-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 2
- IMNVAOPEMFDAQD-NHCYSSNCSA-N Pro-Val-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IMNVAOPEMFDAQD-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- ZMLRZBWCXPQADC-TUAOUCFPSA-N Pro-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 ZMLRZBWCXPQADC-TUAOUCFPSA-N 0.000 description 2
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 2
- 108010079005 RDV peptide Proteins 0.000 description 2
- MWMKFWJYRRGXOR-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Asn Chemical compound N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)O)CC(N)=O)C)CO MWMKFWJYRRGXOR-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- MMGJPDWSIOAGTH-ACZMJKKPSA-N Ser-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MMGJPDWSIOAGTH-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- RDFQNDHEHVSONI-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asn-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RDFQNDHEHVSONI-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N Ser-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 2
- CRZRTKAVUUGKEQ-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CRZRTKAVUUGKEQ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- VMVNCJDKFOQOHM-GUBZILKMSA-N Ser-Gln-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N VMVNCJDKFOQOHM-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- YMAWDPHQVABADW-CIUDSAMLSA-N Ser-Gln-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O YMAWDPHQVABADW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- HVKMTOIAYDOJPL-NRPADANISA-N Ser-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HVKMTOIAYDOJPL-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- IOVHBRCQOGWAQH-ZKWXMUAHSA-N Ser-Gly-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O IOVHBRCQOGWAQH-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N Ser-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- LWMQRHDTXHQQOV-MXAVVETBSA-N Ser-Ile-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LWMQRHDTXHQQOV-MXAVVETBSA-N 0.000 description 2
- FUMGHWDRRFCKEP-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FUMGHWDRRFCKEP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- HEUVHBXOVZONPU-BJDJZHNGSA-N Ser-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HEUVHBXOVZONPU-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 2
- NNFMANHDYSVNIO-DCAQKATOSA-N Ser-Lys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O NNFMANHDYSVNIO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- SRKMDKACHDVPMD-SRVKXCTJSA-N Ser-Lys-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)N SRKMDKACHDVPMD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- KZPRPBLHYMZIMH-MXAVVETBSA-N Ser-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KZPRPBLHYMZIMH-MXAVVETBSA-N 0.000 description 2
- QMCDMHWAKMUGJE-IHRRRGAJSA-N Ser-Phe-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QMCDMHWAKMUGJE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- OZPDGESCTGGNAD-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CO OZPDGESCTGGNAD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- ILZAUMFXKSIUEF-SRVKXCTJSA-N Ser-Ser-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ILZAUMFXKSIUEF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N Ser-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- SDFUZKIAHWRUCS-QEJZJMRPSA-N Ser-Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N SDFUZKIAHWRUCS-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 2
- YXGCIEUDOHILKR-IHRRRGAJSA-N Ser-Tyr-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CO)N YXGCIEUDOHILKR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- KIEIJCFVGZCUAS-MELADBBJSA-N Ser-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O KIEIJCFVGZCUAS-MELADBBJSA-N 0.000 description 2
- 241000546138 Stigeoclonium helveticum Species 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 101150052863 THY1 gene Proteins 0.000 description 2
- GFDUZZACIWNMPE-KZVJFYERSA-N Thr-Ala-Met Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O GFDUZZACIWNMPE-KZVJFYERSA-N 0.000 description 2
- TWLMXDWFVNEFFK-FJXKBIBVSA-N Thr-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O TWLMXDWFVNEFFK-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 2
- GZYNMZQXFRWDFH-YTWAJWBKSA-N Thr-Arg-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O GZYNMZQXFRWDFH-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 2
- WFUAUEQXPVNAEF-ZJDVBMNYSA-N Thr-Arg-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)CCCN=C(N)N WFUAUEQXPVNAEF-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 2
- TZKPNGDGUVREEB-FOHZUACHSA-N Thr-Asn-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O TZKPNGDGUVREEB-FOHZUACHSA-N 0.000 description 2
- JEDIEMIJYSRUBB-FOHZUACHSA-N Thr-Asp-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O JEDIEMIJYSRUBB-FOHZUACHSA-N 0.000 description 2
- LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N Thr-Gln-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 2
- LIXBDERDAGNVAV-XKBZYTNZSA-N Thr-Gln-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LIXBDERDAGNVAV-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 2
- SHOMROOOQBDGRL-JHEQGTHGSA-N Thr-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O SHOMROOOQBDGRL-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 2
- XOTBWOCSLMBGMF-SUSMZKCASA-N Thr-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XOTBWOCSLMBGMF-SUSMZKCASA-N 0.000 description 2
- NIEWSKWFURSECR-FOHZUACHSA-N Thr-Gly-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NIEWSKWFURSECR-FOHZUACHSA-N 0.000 description 2
- VYEHBMMAJFVTOI-JHEQGTHGSA-N Thr-Gly-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O VYEHBMMAJFVTOI-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 2
- JKGGPMOUIAAJAA-YEPSODPASA-N Thr-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JKGGPMOUIAAJAA-YEPSODPASA-N 0.000 description 2
- MECLEFZMPPOEAC-VOAKCMCISA-N Thr-Leu-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O MECLEFZMPPOEAC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 2
- IJVNLNRVDUTWDD-MEYUZBJRSA-N Thr-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O IJVNLNRVDUTWDD-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 2
- AHERARIZBPOMNU-KATARQTJSA-N Thr-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AHERARIZBPOMNU-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- ZMYCLHFLHRVOEA-HEIBUPTGSA-N Thr-Thr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZMYCLHFLHRVOEA-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 2
- UMFLBPIPAJMNIM-LYARXQMPSA-N Thr-Trp-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CC3=CC=CC=C3)C(=O)O)N)O UMFLBPIPAJMNIM-LYARXQMPSA-N 0.000 description 2
- LVRFMARKDGGZMX-IZPVPAKOSA-N Thr-Tyr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LVRFMARKDGGZMX-IZPVPAKOSA-N 0.000 description 2
- FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N Thr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 2
- QGVBFDIREUUSHX-IFFSRLJSSA-N Thr-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QGVBFDIREUUSHX-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 2
- ILUOMMDDGREELW-OSUNSFLBSA-N Thr-Val-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O ILUOMMDDGREELW-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 2
- NMCBVGFGWSIGSB-NUTKFTJISA-N Trp-Ala-Leu Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N NMCBVGFGWSIGSB-NUTKFTJISA-N 0.000 description 2
- QNTBGBCOEYNAPV-CWRNSKLLSA-N Trp-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N)C(=O)O QNTBGBCOEYNAPV-CWRNSKLLSA-N 0.000 description 2
- GTNCSPKYWCJZAC-XIRDDKMYSA-N Trp-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N GTNCSPKYWCJZAC-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- YXONONCLMLHWJX-SZMVWBNQSA-N Trp-Glu-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 YXONONCLMLHWJX-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- NOFFAYIYPAUNRM-HKUYNNGSSA-N Trp-Gly-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N NOFFAYIYPAUNRM-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 2
- YRSOERSDNRSCBC-XIRDDKMYSA-N Trp-His-Cys Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CN=CN3)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N YRSOERSDNRSCBC-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- KULBQAVOXHQLIY-HSCHXYMDSA-N Trp-Ile-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 KULBQAVOXHQLIY-HSCHXYMDSA-N 0.000 description 2
- RIOVOFZXVOWCCX-SBCJRHGPSA-N Trp-Ile-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)[C@@H](C)CC)C(O)=O)=CNC2=C1 RIOVOFZXVOWCCX-SBCJRHGPSA-N 0.000 description 2
- VPRHDRKAPYZMHL-SZMVWBNQSA-N Trp-Leu-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 VPRHDRKAPYZMHL-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- UJRIVCPPPMYCNA-HOCLYGCPSA-N Trp-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N UJRIVCPPPMYCNA-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 2
- SEXRBCGSZRCIPE-LYSGOOTNSA-N Trp-Thr-Gly Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N)O SEXRBCGSZRCIPE-LYSGOOTNSA-N 0.000 description 2
- WBZOZLNLXVBCNW-LTHWPDAASA-N Trp-Thr-Ile Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O)[C@@H](C)O)=CNC2=C1 WBZOZLNLXVBCNW-LTHWPDAASA-N 0.000 description 2
- YTHWAWACWGWBLE-MNSWYVGCSA-N Trp-Tyr-Thr Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C1=CC=C(O)C=C1 YTHWAWACWGWBLE-MNSWYVGCSA-N 0.000 description 2
- ZWZOCUWOXSDYFZ-CQDKDKBSSA-N Tyr-Ala-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 ZWZOCUWOXSDYFZ-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 2
- HKIUVWMZYFBIHG-KKUMJFAQSA-N Tyr-Arg-Gln Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O HKIUVWMZYFBIHG-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- CYDVHRFXDMDMGX-KKUMJFAQSA-N Tyr-Asn-His Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N)O CYDVHRFXDMDMGX-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- AYHSJESDFKREAR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 AYHSJESDFKREAR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- YLRLHDFMMWDYTK-KKUMJFAQSA-N Tyr-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 YLRLHDFMMWDYTK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- BVDHHLMIZFCAAU-BZSNNMDCSA-N Tyr-Cys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O BVDHHLMIZFCAAU-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- TWAVEIJGFCBWCG-JYJNAYRXSA-N Tyr-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N TWAVEIJGFCBWCG-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- DWAMXBFJNZIHMC-KBPBESRZSA-N Tyr-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O DWAMXBFJNZIHMC-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- DMWNPLOERDAHSY-MEYUZBJRSA-N Tyr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O DMWNPLOERDAHSY-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 2
- BYAKMYBZADCNMN-JYJNAYRXSA-N Tyr-Lys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O BYAKMYBZADCNMN-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- LMKKMCGTDANZTR-BZSNNMDCSA-N Tyr-Phe-Asp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 LMKKMCGTDANZTR-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- OKDNSNWJEXAMSU-IRXDYDNUSA-N Tyr-Phe-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 OKDNSNWJEXAMSU-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 2
- LUMQYLVYUIRHHU-YJRXYDGGSA-N Tyr-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LUMQYLVYUIRHHU-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 2
- LVFZXRQQQDTBQH-IRIUXVKKSA-N Tyr-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LVFZXRQQQDTBQH-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 2
- WQOHKVRQDLNDIL-YJRXYDGGSA-N Tyr-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WQOHKVRQDLNDIL-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 2
- HZDQUVQEVVYDDA-ACRUOGEOSA-N Tyr-Tyr-Leu Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 HZDQUVQEVVYDDA-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 2
- HZWPGKAKGYJWCI-ULQDDVLXSA-N Tyr-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccc(O)cc1)C(C)C)C(O)=O HZWPGKAKGYJWCI-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- ZLFHAAGHGQBQQN-GUBZILKMSA-N Val-Ala-Pro Natural products CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZLFHAAGHGQBQQN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- VMRFIKXKOFNMHW-GUBZILKMSA-N Val-Arg-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N VMRFIKXKOFNMHW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- QPZMOUMNTGTEFR-ZKWXMUAHSA-N Val-Asn-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N QPZMOUMNTGTEFR-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- LNYOXPDEIZJDEI-NHCYSSNCSA-N Val-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LNYOXPDEIZJDEI-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- HHSILIQTHXABKM-YDHLFZDLSA-N Val-Asp-Phe Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O HHSILIQTHXABKM-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 2
- SZTTYWIUCGSURQ-AUTRQRHGSA-N Val-Glu-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SZTTYWIUCGSURQ-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 2
- NXRAUQGGHPCJIB-RCOVLWMOSA-N Val-Gly-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NXRAUQGGHPCJIB-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 2
- LAYSXAOGWHKNED-XPUUQOCRSA-N Val-Gly-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LAYSXAOGWHKNED-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- XBRMBDFYOFARST-AVGNSLFASA-N Val-His-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N XBRMBDFYOFARST-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- LYERIXUFCYVFFX-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LYERIXUFCYVFFX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- ZHQWPWQNVRCXAX-XQQFMLRXSA-N Val-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N ZHQWPWQNVRCXAX-XQQFMLRXSA-N 0.000 description 2
- IJGPOONOTBNTFS-GVXVVHGQSA-N Val-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IJGPOONOTBNTFS-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- MGVYZTPLGXPVQB-CYDGBPFRSA-N Val-Met-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](C(C)C)N MGVYZTPLGXPVQB-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 2
- UZFNHAXYMICTBU-DZKIICNBSA-N Val-Phe-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N UZFNHAXYMICTBU-DZKIICNBSA-N 0.000 description 2
- QWCZXKIFPWPQHR-JYJNAYRXSA-N Val-Pro-Tyr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 QWCZXKIFPWPQHR-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- UGFMVXRXULGLNO-XPUUQOCRSA-N Val-Ser-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O UGFMVXRXULGLNO-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N Val-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- YQYFYUSYEDNLSD-YEPSODPASA-N Val-Thr-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O YQYFYUSYEDNLSD-YEPSODPASA-N 0.000 description 2
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- RFZFBOQPPFCOKG-BZSNNMDCSA-N Val-Trp-Met Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N RFZFBOQPPFCOKG-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- JPBGMZDTPVGGMQ-ULQDDVLXSA-N Val-Tyr-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N JPBGMZDTPVGGMQ-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- JXWGBRRVTRAZQA-ULQDDVLXSA-N Val-Tyr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N JXWGBRRVTRAZQA-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- SSKKGOWRPNIVDW-AVGNSLFASA-N Val-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N SSKKGOWRPNIVDW-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- 102000001763 Vesicular Glutamate Transport Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010040170 Vesicular Glutamate Transport Proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 2
- 241000195615 Volvox Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010070944 alanylhistidine Proteins 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 2
- 210000000411 amacrine cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 2
- 108010091092 arginyl-glycyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010069926 arginyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N aspartic acid group Chemical group N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 2
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 108010004073 cysteinylcysteine Proteins 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 108010054813 diprotin B Proteins 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 2
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 2
- 230000014061 fear response Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009408 flooring Methods 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010082286 glycyl-seryl-alanine Proteins 0.000 description 2
- 108010048994 glycyl-tyrosyl-alanine Proteins 0.000 description 2
- 108010059898 glycyl-tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 108010084389 glycyltryptophan Proteins 0.000 description 2
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 2
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 210000002287 horizontal cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 108010027338 isoleucylcysteine Proteins 0.000 description 2
- 108010078274 isoleucylvaline Proteins 0.000 description 2
- 108010051673 leucyl-glycyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 108010005942 methionylglycine Proteins 0.000 description 2
- 108010068488 methionylphenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000009126 molecular therapy Methods 0.000 description 2
- 230000008062 neuronal firing Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 108010072637 phenylalanyl-arginyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 2
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 230000002165 photosensitisation Effects 0.000 description 2
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920001490 poly(butyl methacrylate) polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001483 poly(ethyl methacrylate) polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000212 poly(isobutyl acrylate) Polymers 0.000 description 2
- 229920000196 poly(lauryl methacrylate) Polymers 0.000 description 2
- 229920000184 poly(octadecyl acrylate) Polymers 0.000 description 2
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 229920000129 polyhexylmethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920000197 polyisopropyl acrylate Polymers 0.000 description 2
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 2
- 229920000182 polyphenyl methacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 230000001124 posttranscriptional effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108700042769 prolyl-leucyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 239000013608 rAAV vector Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 210000001116 retinal neuron Anatomy 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 2
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 description 2
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 2
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 108010015666 tryptophyl-leucyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010084932 tryptophyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010045269 tryptophyltryptophan Proteins 0.000 description 2
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 2
- 230000003945 visual behavior Effects 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- CWFMWBHMIMNZLN-NAKRPEOUSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CWFMWBHMIMNZLN-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- PKOHVHWNGUHYRE-ZFWWWQNUSA-N (2s)-1-[2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)N)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O PKOHVHWNGUHYRE-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C(C)=C1 WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPZANUYHRMRTTE-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethoxy-6-(methoxymethyl)-5-[3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxane;1-[[3,4,5-tris(2-hydroxybutoxy)-6-[4,5,6-tris(2-hydroxybutoxy)-2-(2-hydroxybutoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methoxy]butan-2-ol Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)OC1OC1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC.CCC(O)COC1C(OCC(O)CC)C(OCC(O)CC)C(COCC(O)CC)OC1OC1C(OCC(O)CC)C(OCC(O)CC)C(OCC(O)CC)OC1COCC(O)CC RPZANUYHRMRTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEZDRVHTDXTVLT-GJZGRUSLSA-N 2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 WEZDRVHTDXTVLT-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- RUMACXVDVNRZJZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(C)COC(=O)C(C)=C RUMACXVDVNRZJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241001270131 Agaricus moelleri Species 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N Ala-Ala-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- LGQPPBQRUBVTIF-JBDRJPRFSA-N Ala-Ala-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LGQPPBQRUBVTIF-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- GORKKVHIBWAQHM-GCJQMDKQSA-N Ala-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GORKKVHIBWAQHM-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- NJIFPLAJSVUQOZ-JBDRJPRFSA-N Ala-Cys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)N NJIFPLAJSVUQOZ-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- HMRWQTHUDVXMGH-GUBZILKMSA-N Ala-Glu-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN HMRWQTHUDVXMGH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- YEVZMOUUZINZCK-LKTVYLICSA-N Ala-Glu-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O YEVZMOUUZINZCK-LKTVYLICSA-N 0.000 description 1
- PCIFXPRIFWKWLK-YUMQZZPRSA-N Ala-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N PCIFXPRIFWKWLK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- AWZKCUCQJNTBAD-SRVKXCTJSA-N Ala-Leu-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN AWZKCUCQJNTBAD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OPZJWMJPCNNZNT-DCAQKATOSA-N Ala-Leu-Met Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N OPZJWMJPCNNZNT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N Ala-Leu-Thr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- QUIGLPSHIFPEOV-CIUDSAMLSA-N Ala-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O QUIGLPSHIFPEOV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PMQXMXAASGFUDX-SRVKXCTJSA-N Ala-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)CCCCN PMQXMXAASGFUDX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- XUCHENWTTBFODJ-FXQIFTODSA-N Ala-Met-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XUCHENWTTBFODJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BDQNLQSWRAPHGU-DLOVCJGASA-N Ala-Phe-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N BDQNLQSWRAPHGU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- CNQAFFMNJIQYGX-DRZSPHRISA-N Ala-Phe-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=CC=C1 CNQAFFMNJIQYGX-DRZSPHRISA-N 0.000 description 1
- HYIDEIQUCBKIPL-CQDKDKBSSA-N Ala-Phe-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N HYIDEIQUCBKIPL-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 1
- RNHKOQHGYMTHFR-UBHSHLNASA-N Ala-Phe-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)CC1=CC=CC=C1 RNHKOQHGYMTHFR-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- CYBJZLQSUJEMAS-LFSVMHDDSA-N Ala-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](C)N)O CYBJZLQSUJEMAS-LFSVMHDDSA-N 0.000 description 1
- DXTYEWAQOXYRHZ-KKXDTOCCSA-N Ala-Phe-Tyr Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N DXTYEWAQOXYRHZ-KKXDTOCCSA-N 0.000 description 1
- OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- YHBDGLZYNIARKJ-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)N YHBDGLZYNIARKJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DYXOFPBJBAHWFY-JBDRJPRFSA-N Ala-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C)N DYXOFPBJBAHWFY-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- KTXKIYXZQFWJKB-VZFHVOOUSA-N Ala-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O KTXKIYXZQFWJKB-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- IETUUAHKCHOQHP-KZVJFYERSA-N Ala-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)[C@@H](C)O)C(O)=O IETUUAHKCHOQHP-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- KLKARCOHVHLAJP-UWJYBYFXSA-N Ala-Tyr-Cys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O KLKARCOHVHLAJP-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- JNJHNBXBGNJESC-KKXDTOCCSA-N Ala-Tyr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JNJHNBXBGNJESC-KKXDTOCCSA-N 0.000 description 1
- NLYYHIKRBRMAJV-AEJSXWLSSA-N Ala-Val-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N NLYYHIKRBRMAJV-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241001550224 Apha Species 0.000 description 1
- 241000203069 Archaea Species 0.000 description 1
- NUBPTCMEOCKWDO-DCAQKATOSA-N Arg-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N NUBPTCMEOCKWDO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ZEAYJGRKRUBDOB-GARJFASQSA-N Arg-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O ZEAYJGRKRUBDOB-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- LMPKCSXZJSXBBL-NHCYSSNCSA-N Arg-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O LMPKCSXZJSXBBL-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- JEOCWTUOMKEEMF-RHYQMDGZSA-N Arg-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JEOCWTUOMKEEMF-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- RIQBRKVTFBWEDY-RHYQMDGZSA-N Arg-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RIQBRKVTFBWEDY-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- ZEBDYGZVMMKZNB-SRVKXCTJSA-N Arg-Met-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N ZEBDYGZVMMKZNB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FKQITMVNILRUCQ-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FKQITMVNILRUCQ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N Arg-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- JKRPBTQDPJSQIT-RCWTZXSCSA-N Arg-Thr-Met Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O JKRPBTQDPJSQIT-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- ZCSHHTFOZULVLN-SZMVWBNQSA-N Arg-Trp-Val Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)=CNC2=C1 ZCSHHTFOZULVLN-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- NMTANZXPDAHUKU-ULQDDVLXSA-N Arg-Tyr-Lys Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NMTANZXPDAHUKU-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- ORXCYAFUCSTQGY-FXQIFTODSA-N Asn-Ala-Met Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N ORXCYAFUCSTQGY-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- CIBWFJFMOBIFTE-CIUDSAMLSA-N Asn-Arg-Gln Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)CN=C(N)N CIBWFJFMOBIFTE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- UDSVWSUXKYXSTR-QWRGUYRKSA-N Asn-Gly-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O UDSVWSUXKYXSTR-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- LZLCLRQMUQWUHJ-GUBZILKMSA-N Asn-Lys-Gln Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N LZLCLRQMUQWUHJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WXVGISRWSYGEDK-KKUMJFAQSA-N Asn-Lys-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N WXVGISRWSYGEDK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N Asn-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- UPAGTDJAORYMEC-VHWLVUOQSA-N Asn-Trp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N UPAGTDJAORYMEC-VHWLVUOQSA-N 0.000 description 1
- KTDWFWNZLLFEFU-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-His Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O KTDWFWNZLLFEFU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- VPSHHQXIWLGVDD-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asp-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O VPSHHQXIWLGVDD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- WCFCYFDBMNFSPA-ACZMJKKPSA-N Asp-Asp-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O WCFCYFDBMNFSPA-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- QXHVOUSPVAWEMX-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asp-Ser Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QXHVOUSPVAWEMX-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- KFAFUJMGHVVYRC-DCAQKATOSA-N Asp-Leu-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O KFAFUJMGHVVYRC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- YWLDTBBUHZJQHW-KKUMJFAQSA-N Asp-Lys-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N YWLDTBBUHZJQHW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 102100021277 Beta-secretase 2 Human genes 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- DQEFEBPAPFSJLV-UHFFFAOYSA-N Cellulose propionate Chemical compound CCC(=O)OCC1OC(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C1OC1C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(COC(=O)CC)O1 DQEFEBPAPFSJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002284 Cellulose triacetate Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010003730 Cone Opsins Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- AEJSNWMRPXAKCW-WHFBIAKZSA-N Cys-Ala-Gly Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O AEJSNWMRPXAKCW-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FMDCYTBSPZMPQE-JBDRJPRFSA-N Cys-Ala-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FMDCYTBSPZMPQE-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- CUXIOFHFFXNUGG-HTFCKZLJSA-N Cys-Ile-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N CUXIOFHFFXNUGG-HTFCKZLJSA-N 0.000 description 1
- KKUVRYLJEXJSGX-MXAVVETBSA-N Cys-Ile-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N KKUVRYLJEXJSGX-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- MRVSLWQRNWEROS-SVSWQMSJSA-N Cys-Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N MRVSLWQRNWEROS-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- YNJBLTDKTMKEET-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ser-Ser Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YNJBLTDKTMKEET-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- BOMGEMDZTNZESV-QWRGUYRKSA-N Cys-Tyr-Gly Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 BOMGEMDZTNZESV-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 102100033063 G protein-activated inward rectifier potassium channel 1 Human genes 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- DTCCMDYODDPHBG-ACZMJKKPSA-N Gln-Ala-Cys Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O DTCCMDYODDPHBG-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- PZVJDMJHKUWSIV-AVGNSLFASA-N Gln-Cys-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O PZVJDMJHKUWSIV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- JKGHMESJHRTHIC-SIUGBPQLSA-N Gln-Ile-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N JKGHMESJHRTHIC-SIUGBPQLSA-N 0.000 description 1
- CELXWPDNIGWCJN-WDCWCFNPSA-N Gln-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CELXWPDNIGWCJN-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- PBYFVIQRFLNQCO-GUBZILKMSA-N Gln-Pro-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PBYFVIQRFLNQCO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GHAXJVNBAKGWEJ-AVGNSLFASA-N Gln-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O GHAXJVNBAKGWEJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- PAOHIZNRJNIXQY-XQXXSGGOSA-N Gln-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PAOHIZNRJNIXQY-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 1
- UTKUTMJSWKKHEM-WDSKDSINSA-N Glu-Ala-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O UTKUTMJSWKKHEM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- CGYDXNKRIMJMLV-GUBZILKMSA-N Glu-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O CGYDXNKRIMJMLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SYDJILXOZNEEDK-XIRDDKMYSA-N Glu-Arg-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O SYDJILXOZNEEDK-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- GCYFUZJHAXJKKE-KKUMJFAQSA-N Glu-Arg-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O GCYFUZJHAXJKKE-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- XXCDTYBVGMPIOA-FXQIFTODSA-N Glu-Asp-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XXCDTYBVGMPIOA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- YLJHCWNDBKKOEB-IHRRRGAJSA-N Glu-Glu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O YLJHCWNDBKKOEB-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- LRPXYSGPOBVBEH-IUCAKERBSA-N Glu-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LRPXYSGPOBVBEH-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- OPAINBJQDQTGJY-JGVFFNPUSA-N Glu-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O OPAINBJQDQTGJY-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- NJPQBTJSYCKCNS-HVTMNAMFSA-N Glu-His-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N NJPQBTJSYCKCNS-HVTMNAMFSA-N 0.000 description 1
- MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- YTRBQAQSUDSIQE-FHWLQOOXSA-N Glu-Phe-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 YTRBQAQSUDSIQE-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- GMVCSRBOSIUTFC-FXQIFTODSA-N Glu-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GMVCSRBOSIUTFC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WXONSNSSBYQGNN-AVGNSLFASA-N Glu-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O WXONSNSSBYQGNN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- RGJKYNUINKGPJN-RWRJDSDZSA-N Glu-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N RGJKYNUINKGPJN-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 1
- LSYFGBRDBIQYAQ-FHWLQOOXSA-N Glu-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O LSYFGBRDBIQYAQ-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- LZEUDRYSAZAJIO-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LZEUDRYSAZAJIO-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N Glu-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPXNYFOHTHSREU-UWVGGRQHSA-N Gly-Arg-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)CN JPXNYFOHTHSREU-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- JVACNFOPSUPDTK-QWRGUYRKSA-N Gly-Asn-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JVACNFOPSUPDTK-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N Gly-Asn-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- XBWMTPAIUQIWKA-BYULHYEWSA-N Gly-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CN XBWMTPAIUQIWKA-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- HFXJIZNEXNIZIJ-BQBZGAKWSA-N Gly-Glu-Gln Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HFXJIZNEXNIZIJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- CCQOOWAONKGYKQ-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)CN CCQOOWAONKGYKQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KAJAOGBVWCYGHZ-JTQLQIEISA-N Gly-Gly-Phe Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 KAJAOGBVWCYGHZ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- TVDHVLGFJSHPAX-UWVGGRQHSA-N Gly-His-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CN=CN1 TVDHVLGFJSHPAX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- SCWYHUQOOFRVHP-MBLNEYKQSA-N Gly-Ile-Thr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SCWYHUQOOFRVHP-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 1
- COVXELOAORHTND-LSJOCFKGSA-N Gly-Ile-Val Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O COVXELOAORHTND-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- TWTPDFFBLQEBOE-IUCAKERBSA-N Gly-Leu-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O TWTPDFFBLQEBOE-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- UHPAZODVFFYEEL-QWRGUYRKSA-N Gly-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CN UHPAZODVFFYEEL-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- LLZXNUUIBOALNY-QWRGUYRKSA-N Gly-Leu-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN LLZXNUUIBOALNY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- JPAACTMBBBGAAR-HOTGVXAUSA-N Gly-Leu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 JPAACTMBBBGAAR-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N Gly-Leu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- JPVGHHQGKPQYIL-KBPBESRZSA-N Gly-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 JPVGHHQGKPQYIL-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- 108010009504 Gly-Phe-Leu-Gly Proteins 0.000 description 1
- HJARVELKOSZUEW-YUMQZZPRSA-N Gly-Pro-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HJARVELKOSZUEW-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- IXHQLZIWBCQBLQ-STQMWFEESA-N Gly-Pro-Phe Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IXHQLZIWBCQBLQ-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- ISSDODCYBOWWIP-GJZGRUSLSA-N Gly-Pro-Trp Chemical compound [H]NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O ISSDODCYBOWWIP-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N Gly-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- FFALDIDGPLUDKV-ZDLURKLDSA-N Gly-Thr-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FFALDIDGPLUDKV-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- CUVBTVWFVIIDOC-YEPSODPASA-N Gly-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)CN CUVBTVWFVIIDOC-YEPSODPASA-N 0.000 description 1
- KBBFOULZCHWGJX-KBPBESRZSA-N Gly-Tyr-His Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)NC(=O)CN)O KBBFOULZCHWGJX-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- KOYUSMBPJOVSOO-XEGUGMAKSA-N Gly-Tyr-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KOYUSMBPJOVSOO-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 1
- OCRQUYDOYKCOQG-IRXDYDNUSA-N Gly-Tyr-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 OCRQUYDOYKCOQG-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- SBVMXEZQJVUARN-XPUUQOCRSA-N Gly-Val-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SBVMXEZQJVUARN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- ZSKJIISDJXJQPV-BZSNNMDCSA-N His-Leu-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 ZSKJIISDJXJQPV-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- LVWIJITYHRZHBO-IXOXFDKPSA-N His-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LVWIJITYHRZHBO-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- VUUFXXGKMPLKNH-BZSNNMDCSA-N His-Phe-His Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CN=CN3)N VUUFXXGKMPLKNH-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- QCBYAHHNOHBXIH-UWVGGRQHSA-N His-Pro-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CN=CN1 QCBYAHHNOHBXIH-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- ZHMZWSFQRUGLEC-JYJNAYRXSA-N His-Tyr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZHMZWSFQRUGLEC-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 101000944266 Homo sapiens G protein-activated inward rectifier potassium channel 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000575685 Homo sapiens Synembryn-B Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- TZCGZYWNIDZZMR-NAKRPEOUSA-N Ile-Arg-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N TZCGZYWNIDZZMR-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- KBHYLOIVRVBBEB-JBDRJPRFSA-N Ile-Cys-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KBHYLOIVRVBBEB-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- CDGLBYSAZFIIJO-RCOVLWMOSA-N Ile-Gly-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@H]([NH3+])C(=O)NCC(=O)NCC([O-])=O CDGLBYSAZFIIJO-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- ODPKZZLRDNXTJZ-WHOFXGATSA-N Ile-Gly-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N ODPKZZLRDNXTJZ-WHOFXGATSA-N 0.000 description 1
- MTONDYJJCIBZTK-PEDHHIEDSA-N Ile-Ile-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N MTONDYJJCIBZTK-PEDHHIEDSA-N 0.000 description 1
- PFPUFNLHBXKPHY-HTFCKZLJSA-N Ile-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PFPUFNLHBXKPHY-HTFCKZLJSA-N 0.000 description 1
- KBAPKNDWAGVGTH-IGISWZIWSA-N Ile-Ile-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KBAPKNDWAGVGTH-IGISWZIWSA-N 0.000 description 1
- QZZIBQZLWBOOJH-PEDHHIEDSA-N Ile-Ile-Val Chemical compound N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O QZZIBQZLWBOOJH-PEDHHIEDSA-N 0.000 description 1
- FZWVCYCYWCLQDH-NHCYSSNCSA-N Ile-Leu-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)O)N FZWVCYCYWCLQDH-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- IOVUXUSIGXCREV-DKIMLUQUSA-N Ile-Leu-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IOVUXUSIGXCREV-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 1
- ZUPJCJINYQISSN-XUXIUFHCSA-N Ile-Met-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N ZUPJCJINYQISSN-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- UAELWXJFLZBKQS-WHOFXGATSA-N Ile-Phe-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)NCC(O)=O UAELWXJFLZBKQS-WHOFXGATSA-N 0.000 description 1
- IITVUURPOYGCTD-NAKRPEOUSA-N Ile-Pro-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IITVUURPOYGCTD-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- IVXJIMGDOYRLQU-XUXIUFHCSA-N Ile-Pro-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IVXJIMGDOYRLQU-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- CAHCWMVNBZJVAW-NAKRPEOUSA-N Ile-Pro-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N CAHCWMVNBZJVAW-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- AGGIYSLVUKVOPT-HTFCKZLJSA-N Ile-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)N AGGIYSLVUKVOPT-HTFCKZLJSA-N 0.000 description 1
- HXIDVIFHRYRXLZ-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N HXIDVIFHRYRXLZ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- OAQJOXZPGHTJNA-NGTWOADLSA-N Ile-Trp-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N OAQJOXZPGHTJNA-NGTWOADLSA-N 0.000 description 1
- RQZFWBLDTBDEOF-RNJOBUHISA-N Ile-Val-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N RQZFWBLDTBDEOF-RNJOBUHISA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N L-leucine-L-tyrosine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N L-leucyl-L-phenylalanine Natural products CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZDNBBYBDGBADK-UHFFFAOYSA-N L-valyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 LZDNBBYBDGBADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- DQPQTXMIRBUWKO-DCAQKATOSA-N Leu-Ala-Met Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N DQPQTXMIRBUWKO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XIRYQRLFHWWWTC-QEJZJMRPSA-N Leu-Ala-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XIRYQRLFHWWWTC-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- GRZSCTXVCDUIPO-SRVKXCTJSA-N Leu-Arg-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GRZSCTXVCDUIPO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CUXRXAIAVYLVFD-ULQDDVLXSA-N Leu-Arg-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CUXRXAIAVYLVFD-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- WUFYAPWIHCUMLL-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WUFYAPWIHCUMLL-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GZAUZBUKDXYPEH-CIUDSAMLSA-N Leu-Cys-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N GZAUZBUKDXYPEH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PPTAQBNUFKTJKA-BJDJZHNGSA-N Leu-Cys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O PPTAQBNUFKTJKA-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- VQPPIMUZCZCOIL-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VQPPIMUZCZCOIL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- YSKSXVKQLLBVEX-SZMVWBNQSA-N Leu-Gln-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 YSKSXVKQLLBVEX-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- NEEOBPIXKWSBRF-IUCAKERBSA-N Leu-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O NEEOBPIXKWSBRF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- HYIFFZAQXPUEAU-QWRGUYRKSA-N Leu-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C HYIFFZAQXPUEAU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N Leu-Gly-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- ORWTWZXGDBYVCP-BJDJZHNGSA-N Leu-Ile-Cys Chemical compound SC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C ORWTWZXGDBYVCP-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- PPQRKXHCLYCBSP-IHRRRGAJSA-N Leu-Leu-Met Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N PPQRKXHCLYCBSP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- IEWBEPKLKUXQBU-VOAKCMCISA-N Leu-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IEWBEPKLKUXQBU-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- FLNPJLDPGMLWAU-UWVGGRQHSA-N Leu-Met-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C FLNPJLDPGMLWAU-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- NJMXCOOEFLMZSR-AVGNSLFASA-N Leu-Met-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NJMXCOOEFLMZSR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- MJWVXZABPOKJJF-ACRUOGEOSA-N Leu-Phe-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O MJWVXZABPOKJJF-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- UCXQIIIFOOGYEM-ULQDDVLXSA-N Leu-Pro-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UCXQIIIFOOGYEM-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- IRMLZWSRWSGTOP-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IRMLZWSRWSGTOP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VDIARPPNADFEAV-WEDXCCLWSA-N Leu-Thr-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O VDIARPPNADFEAV-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- AAKRWBIIGKPOKQ-ONGXEEELSA-N Leu-Val-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O AAKRWBIIGKPOKQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- WQWZXKWOEVSGQM-DCAQKATOSA-N Lys-Ala-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN WQWZXKWOEVSGQM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- WLCYCADOWRMSAJ-CIUDSAMLSA-N Lys-Asn-Cys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O WLCYCADOWRMSAJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DEFGUIIUYAUEDU-ZPFDUUQYSA-N Lys-Asn-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O DEFGUIIUYAUEDU-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- KZJQUYFDSCFSCO-DLOVCJGASA-N Lys-His-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CCCCN)N KZJQUYFDSCFSCO-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- GNLJXWBNLAIPEP-MELADBBJSA-N Lys-His-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O GNLJXWBNLAIPEP-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- ZVZRQKJOQQAFCF-ULQDDVLXSA-N Lys-Tyr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O ZVZRQKJOQQAFCF-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- RPWQJSBMXJSCPD-XUXIUFHCSA-N Lys-Val-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(C)C)C(O)=O RPWQJSBMXJSCPD-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- 244000070406 Malus silvestris Species 0.000 description 1
- VHGIWFGJIHTASW-FXQIFTODSA-N Met-Ala-Asp Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O VHGIWFGJIHTASW-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- PWPBGAJJYJJVPI-PJODQICGSA-N Met-Ala-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(O)=O)=CNC2=C1 PWPBGAJJYJJVPI-PJODQICGSA-N 0.000 description 1
- OLWAOWXIADGIJG-AVGNSLFASA-N Met-Arg-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O OLWAOWXIADGIJG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- OBVHKUFUDCPZDW-JYJNAYRXSA-N Met-Arg-Phe Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OBVHKUFUDCPZDW-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- DRXODWRPPUFIAY-DCAQKATOSA-N Met-Asn-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN DRXODWRPPUFIAY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- PNDCUTDWYVKBHX-IHRRRGAJSA-N Met-Asp-Tyr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PNDCUTDWYVKBHX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- RCMDUFDXDYTXOK-CIUDSAMLSA-N Met-Gln-Cys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O RCMDUFDXDYTXOK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- UZWMJZSOXGOVIN-LURJTMIESA-N Met-Gly-Gly Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O UZWMJZSOXGOVIN-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- LQMHZERGCQJKAH-STQMWFEESA-N Met-Gly-Phe Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LQMHZERGCQJKAH-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- SXWQMBGNFXAGAT-FJXKBIBVSA-N Met-Gly-Thr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SXWQMBGNFXAGAT-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- QZPXMHVKPHJNTR-DCAQKATOSA-N Met-Leu-Asn Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O QZPXMHVKPHJNTR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- VAGCEUUEMMXFEX-GUBZILKMSA-N Met-Met-Asn Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O VAGCEUUEMMXFEX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- XGIQKEAKUSPCBU-SRVKXCTJSA-N Met-Met-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCSC)N XGIQKEAKUSPCBU-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NTYQUVLERIHPMU-HRCADAONSA-N Met-Phe-Pro Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N NTYQUVLERIHPMU-HRCADAONSA-N 0.000 description 1
- RMLLCGYYVZKKRT-CIUDSAMLSA-N Met-Ser-Glu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O RMLLCGYYVZKKRT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LXCSZPUQKMTXNW-BQBZGAKWSA-N Met-Ser-Gly Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O LXCSZPUQKMTXNW-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- VWFHWJGVLVZVIS-QXEWZRGKSA-N Met-Val-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O VWFHWJGVLVZVIS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- MFDDVIJCQYOOES-GUBZILKMSA-N Met-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)N MFDDVIJCQYOOES-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PESQCPHRXOFIPX-UHFFFAOYSA-N N-L-methionyl-L-tyrosine Natural products CSCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PESQCPHRXOFIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010066427 N-valyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- MDHZEOMXGNBSIL-DLOVCJGASA-N Phe-Ala-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N MDHZEOMXGNBSIL-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- ULECEJGNDHWSKD-QEJZJMRPSA-N Phe-Ala-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ULECEJGNDHWSKD-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- AYPMIIKUMNADSU-IHRRRGAJSA-N Phe-Arg-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AYPMIIKUMNADSU-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- KIEPQOIQHFKQLK-PCBIJLKTSA-N Phe-Asn-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KIEPQOIQHFKQLK-PCBIJLKTSA-N 0.000 description 1
- JIYJYFIXQTYDNF-YDHLFZDLSA-N Phe-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N JIYJYFIXQTYDNF-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- CPTJPDZTFNKFOU-MXAVVETBSA-N Phe-Cys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N CPTJPDZTFNKFOU-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- HNURHHFOINNTPL-IHPCNDPISA-N Phe-Cys-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N HNURHHFOINNTPL-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- DHZOGDVYRQOGAC-BZSNNMDCSA-N Phe-Cys-Tyr Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N DHZOGDVYRQOGAC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- OWCLJDXHHZUNEL-IHRRRGAJSA-N Phe-Cys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OWCLJDXHHZUNEL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- HOYQLNNGMHXZDW-KKUMJFAQSA-N Phe-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O HOYQLNNGMHXZDW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- OYQBFWWQSVIHBN-FHWLQOOXSA-N Phe-Glu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O OYQBFWWQSVIHBN-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- OVJMCXAPGFDGMG-HKUYNNGSSA-N Phe-Gly-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O OVJMCXAPGFDGMG-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- HNFUGJUZJRYUHN-JSGCOSHPSA-N Phe-Gly-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 HNFUGJUZJRYUHN-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- BEEVXUYVEHXWRQ-YESZJQIVSA-N Phe-His-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)N)C(=O)O BEEVXUYVEHXWRQ-YESZJQIVSA-N 0.000 description 1
- VZFPYFRVHMSSNA-JURCDPSOSA-N Phe-Ile-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 VZFPYFRVHMSSNA-JURCDPSOSA-N 0.000 description 1
- BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N Phe-Ile-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N 0.000 description 1
- RORUIHAWOLADSH-HJWJTTGWSA-N Phe-Ile-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 RORUIHAWOLADSH-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 1
- KXUZHWXENMYOHC-QEJZJMRPSA-N Phe-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KXUZHWXENMYOHC-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- KZRQONDKKJCAOL-DKIMLUQUSA-N Phe-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KZRQONDKKJCAOL-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 1
- YTILBRIUASDGBL-BZSNNMDCSA-N Phe-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 YTILBRIUASDGBL-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- TXJJXEXCZBHDNA-ACRUOGEOSA-N Phe-Phe-His Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC3=CN=CN3)C(=O)O)N TXJJXEXCZBHDNA-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- AXIOGMQCDYVTNY-ACRUOGEOSA-N Phe-Phe-Leu Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AXIOGMQCDYVTNY-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- GPLWGAYGROGDEN-BZSNNMDCSA-N Phe-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GPLWGAYGROGDEN-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- ZLAKUZDMKVKFAI-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ZLAKUZDMKVKFAI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- JXQVYPWVGUOIDV-MXAVVETBSA-N Phe-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JXQVYPWVGUOIDV-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- IPFXYNKCXYGSSV-KKUMJFAQSA-N Phe-Ser-Lys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N IPFXYNKCXYGSSV-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MRWOVVNKSXXLRP-IHPCNDPISA-N Phe-Ser-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O MRWOVVNKSXXLRP-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- XNMYNGDKJNOKHH-BZSNNMDCSA-N Phe-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O XNMYNGDKJNOKHH-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- VGTJSEYTVMAASM-RPTUDFQQSA-N Phe-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O VGTJSEYTVMAASM-RPTUDFQQSA-N 0.000 description 1
- QTDBZORPVYTRJU-KKXDTOCCSA-N Phe-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O QTDBZORPVYTRJU-KKXDTOCCSA-N 0.000 description 1
- CDHURCQGUDNBMA-UBHSHLNASA-N Phe-Val-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 CDHURCQGUDNBMA-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- 229920001283 Polyalkylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- ZYBUKTMPPFQSHL-JYJNAYRXSA-N Pro-Asp-Trp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O ZYBUKTMPPFQSHL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- HAEGAELAYWSUNC-WPRPVWTQSA-N Pro-Gly-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HAEGAELAYWSUNC-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- NFLNBHLMLYALOO-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 NFLNBHLMLYALOO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HBBBLSVBQGZKOZ-GUBZILKMSA-N Pro-Met-Ala Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HBBBLSVBQGZKOZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NAIPAPCKKRCMBL-JYJNAYRXSA-N Pro-Pro-Phe Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1NCCC1)C1=CC=CC=C1 NAIPAPCKKRCMBL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- SNGZLPOXVRTNMB-LPEHRKFASA-N Pro-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O SNGZLPOXVRTNMB-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- BNUKRHFCHHLIGR-JYJNAYRXSA-N Pro-Trp-Asp Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O BNUKRHFCHHLIGR-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- OQSGBXGNAFQGGS-CYDGBPFRSA-N Pro-Val-Ile Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O OQSGBXGNAFQGGS-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- VDHGTOHMHHQSKG-JYJNAYRXSA-N Pro-Val-Phe Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O VDHGTOHMHHQSKG-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- FHJQROWZEJFZPO-SRVKXCTJSA-N Pro-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FHJQROWZEJFZPO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KCLANYCVBBTKTO-UHFFFAOYSA-N Proparacaine Chemical compound CCCOC1=CC=C(C(=O)OCCN(CC)CC)C=C1N KCLANYCVBBTKTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 description 1
- 206010057430 Retinal injury Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- BKOKTRCZXRIQPX-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N BKOKTRCZXRIQPX-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- HQTKVSCNCDLXSX-BQBZGAKWSA-N Ser-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O HQTKVSCNCDLXSX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- QGMLKFGTGXWAHF-IHRRRGAJSA-N Ser-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O QGMLKFGTGXWAHF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- TYYBJUYSTWJHGO-ZKWXMUAHSA-N Ser-Asn-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O TYYBJUYSTWJHGO-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- BTPAWKABYQMKKN-LKXGYXEUSA-N Ser-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O BTPAWKABYQMKKN-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- ZHYMUFQVKGJNRM-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Asn Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O ZHYMUFQVKGJNRM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- COLJZWUVZIXSSS-CIUDSAMLSA-N Ser-Cys-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CO)N COLJZWUVZIXSSS-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LALNXSXEYFUUDD-GUBZILKMSA-N Ser-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LALNXSXEYFUUDD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OQPNSDWGAMFJNU-QWRGUYRKSA-N Ser-Gly-Tyr Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 OQPNSDWGAMFJNU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- IAORETPTUDBBGV-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N IAORETPTUDBBGV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XNXRTQZTFVMJIJ-DCAQKATOSA-N Ser-Met-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XNXRTQZTFVMJIJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HJAXVYLCKDPPDF-SRVKXCTJSA-N Ser-Phe-Cys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N HJAXVYLCKDPPDF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RRVFEDGUXSYWOW-BZSNNMDCSA-N Ser-Phe-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O RRVFEDGUXSYWOW-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- FKYWFUYPVKLJLP-DCAQKATOSA-N Ser-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO FKYWFUYPVKLJLP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- VFWQQZMRKFOGLE-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Cys Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O VFWQQZMRKFOGLE-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- JCLAFVNDBJMLBC-JBDRJPRFSA-N Ser-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JCLAFVNDBJMLBC-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- SZRNDHWMVSFPSP-XKBZYTNZSA-N Ser-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O SZRNDHWMVSFPSP-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- QNBVFKZSSRYNFX-CUJWVEQBSA-N Ser-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O QNBVFKZSSRYNFX-CUJWVEQBSA-N 0.000 description 1
- NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- BDMWLJLPPUCLNV-XGEHTFHBSA-N Ser-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O BDMWLJLPPUCLNV-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- ILVGMCVCQBJPSH-WDSKDSINSA-N Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO ILVGMCVCQBJPSH-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- JZRYFUGREMECBH-XPUUQOCRSA-N Ser-Val-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O JZRYFUGREMECBH-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- YEDSOSIKVUMIJE-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YEDSOSIKVUMIJE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ODRUTDLAONAVDV-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ODRUTDLAONAVDV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 102100026014 Synembryn-B Human genes 0.000 description 1
- 101150006914 TRP1 gene Proteins 0.000 description 1
- DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N Thr-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- OJRNZRROAIAHDL-LKXGYXEUSA-N Thr-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OJRNZRROAIAHDL-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- DGOJNGCGEYOBKN-BWBBJGPYSA-N Thr-Cys-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O DGOJNGCGEYOBKN-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- LYGKYFKSZTUXGZ-ZDLURKLDSA-N Thr-Cys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O LYGKYFKSZTUXGZ-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- GCXFWAZRHBRYEM-NUMRIWBASA-N Thr-Gln-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)O GCXFWAZRHBRYEM-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- WLDUCKSCDRIVLJ-NUMRIWBASA-N Thr-Gln-Asp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)O WLDUCKSCDRIVLJ-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- RKDFEMGVMMYYNG-WDCWCFNPSA-N Thr-Gln-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RKDFEMGVMMYYNG-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- DKDHTRVDOUZZTP-IFFSRLJSSA-N Thr-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(O)=O DKDHTRVDOUZZTP-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- JMGJDTNUMAZNLX-RWRJDSDZSA-N Thr-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JMGJDTNUMAZNLX-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 1
- YSXYEJWDHBCTDJ-DVJZZOLTSA-N Thr-Gly-Trp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N)O YSXYEJWDHBCTDJ-DVJZZOLTSA-N 0.000 description 1
- JQAWYCUUFIMTHE-WLTAIBSBSA-N Thr-Gly-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JQAWYCUUFIMTHE-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 1
- GMXIJHCBTZDAPD-QPHKQPEJSA-N Thr-Ile-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N GMXIJHCBTZDAPD-QPHKQPEJSA-N 0.000 description 1
- YJCVECXVYHZOBK-KNZXXDILSA-N Thr-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N YJCVECXVYHZOBK-KNZXXDILSA-N 0.000 description 1
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- RRRRCRYTLZVCEN-HJGDQZAQSA-N Thr-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O RRRRCRYTLZVCEN-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N Thr-Leu-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N Thr-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- KKPOGALELPLJTL-MEYUZBJRSA-N Thr-Lys-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KKPOGALELPLJTL-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- VEIKMWOMUYMMMK-FCLVOEFKSA-N Thr-Phe-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 VEIKMWOMUYMMMK-FCLVOEFKSA-N 0.000 description 1
- NBIIPOKZPUGATB-BWBBJGPYSA-N Thr-Ser-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O NBIIPOKZPUGATB-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- BBPCSGKKPJUYRB-UVOCVTCTSA-N Thr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BBPCSGKKPJUYRB-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N Thr-Val-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N Thr-Val-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- BGDKAVGWHJFAGW-UHFFFAOYSA-N Tropicamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CO)C(=O)N(CC)CC1=CC=NC=C1 BGDKAVGWHJFAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZWIHKFGHICAJX-BPUTZDHNSA-N Trp-Glu-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 CZWIHKFGHICAJX-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- RPVDDQYNBOVWLR-HOCLYGCPSA-N Trp-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RPVDDQYNBOVWLR-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- YTCNLMSUXPCFBW-SXNHZJKMSA-N Trp-Ile-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YTCNLMSUXPCFBW-SXNHZJKMSA-N 0.000 description 1
- LDMUNXDDIDAPJH-VMBFOHBNSA-N Trp-Ile-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N LDMUNXDDIDAPJH-VMBFOHBNSA-N 0.000 description 1
- LFMMXTLRXKBPMC-FDARSICLSA-N Trp-Ile-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N LFMMXTLRXKBPMC-FDARSICLSA-N 0.000 description 1
- ULHASJWZGUEUNN-XIRDDKMYSA-N Trp-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ULHASJWZGUEUNN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- RIKLKPANMFNREP-FDARSICLSA-N Trp-Met-Ile Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O)=CNC2=C1 RIKLKPANMFNREP-FDARSICLSA-N 0.000 description 1
- LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N Trp-P-1 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(N)N=C2C LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWPJLBWYRTVYQS-PMVMPFDFSA-N Trp-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWPJLBWYRTVYQS-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- BOBZBMOTRORUPT-XIRDDKMYSA-N Trp-Ser-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BOBZBMOTRORUPT-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- KPEVFMGKBCMTJF-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Met Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N KPEVFMGKBCMTJF-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- XGEUYEOEZYFHRL-KKXDTOCCSA-N Tyr-Ala-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 XGEUYEOEZYFHRL-KKXDTOCCSA-N 0.000 description 1
- IIJWXEUNETVJPV-IHRRRGAJSA-N Tyr-Arg-Ser Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)O IIJWXEUNETVJPV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- MPKPIWFFDWVJGC-IRIUXVKKSA-N Tyr-Gln-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O MPKPIWFFDWVJGC-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 1
- NMKJPMCEKQHRPD-IRXDYDNUSA-N Tyr-Gly-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 NMKJPMCEKQHRPD-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- ILTXFANLDMJWPR-SIUGBPQLSA-N Tyr-Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N ILTXFANLDMJWPR-SIUGBPQLSA-N 0.000 description 1
- GULIUBBXCYPDJU-CQDKDKBSSA-N Tyr-Leu-Ala Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CC=C(O)C=C1 GULIUBBXCYPDJU-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 1
- NKUGCYDFQKFVOJ-JYJNAYRXSA-N Tyr-Leu-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NKUGCYDFQKFVOJ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- WDGDKHLSDIOXQC-ACRUOGEOSA-N Tyr-Leu-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WDGDKHLSDIOXQC-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- KHUVIWRRFMPVHD-JYJNAYRXSA-N Tyr-Met-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KHUVIWRRFMPVHD-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- SCZJKZLFSSPJDP-ACRUOGEOSA-N Tyr-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SCZJKZLFSSPJDP-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- FGVFBDZSGQTYQX-UFYCRDLUSA-N Tyr-Phe-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O FGVFBDZSGQTYQX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- ARMNWLJYHCOSHE-KKUMJFAQSA-N Tyr-Pro-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ARMNWLJYHCOSHE-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- RWOKVQUCENPXGE-IHRRRGAJSA-N Tyr-Ser-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O RWOKVQUCENPXGE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- IEWKKXZRJLTIOV-AVGNSLFASA-N Tyr-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O IEWKKXZRJLTIOV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N Tyr-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 1
- LDKDSFQSEUOCOO-RPTUDFQQSA-N Tyr-Thr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LDKDSFQSEUOCOO-RPTUDFQQSA-N 0.000 description 1
- JHDZONWZTCKTJR-KJEVXHAQSA-N Tyr-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 JHDZONWZTCKTJR-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- LYPKCSYAKLTBHJ-ILWGZMRPSA-N Tyr-Trp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)NC(=O)[C@H](CC4=CC=C(C=C4)O)N)C(=O)O LYPKCSYAKLTBHJ-ILWGZMRPSA-N 0.000 description 1
- NVJCMGGZHOJNBU-UFYCRDLUSA-N Tyr-Val-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N NVJCMGGZHOJNBU-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- ASQFIHTXXMFENG-XPUUQOCRSA-N Val-Ala-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O ASQFIHTXXMFENG-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- BYOHPUZJVXWHAE-BYULHYEWSA-N Val-Asn-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N BYOHPUZJVXWHAE-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- UDNYEPLJTRDMEJ-RCOVLWMOSA-N Val-Asn-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)NCC(=O)O)N UDNYEPLJTRDMEJ-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- DBOXBUDEAJVKRE-LSJOCFKGSA-N Val-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N DBOXBUDEAJVKRE-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- CWSIBTLMMQLPPZ-FXQIFTODSA-N Val-Cys-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C(C)C)N CWSIBTLMMQLPPZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- DBMMKEHYWIZTPN-JYJNAYRXSA-N Val-Cys-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N DBMMKEHYWIZTPN-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- CJDZKZFMAXGUOJ-IHRRRGAJSA-N Val-Cys-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N CJDZKZFMAXGUOJ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- OXVPMZVGCAPFIG-BQFCYCMXSA-N Val-Gln-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N OXVPMZVGCAPFIG-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 1
- GMOLURHJBLOBFW-ONGXEEELSA-N Val-Gly-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N GMOLURHJBLOBFW-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- VXDSPJJQUQDCKH-UKJIMTQDSA-N Val-Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VXDSPJJQUQDCKH-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 1
- APEBUJBRGCMMHP-HJWJTTGWSA-N Val-Ile-Phe Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 APEBUJBRGCMMHP-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 1
- BMOFUVHDBROBSE-DCAQKATOSA-N Val-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N BMOFUVHDBROBSE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- VPGCVZRRBYOGCD-AVGNSLFASA-N Val-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPGCVZRRBYOGCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- LJSZPMSUYKKKCP-UBHSHLNASA-N Val-Phe-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LJSZPMSUYKKKCP-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- CKTMJBPRVQWPHU-JSGCOSHPSA-N Val-Phe-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)O)N CKTMJBPRVQWPHU-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N Val-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- BCBFMJYTNKDALA-UFYCRDLUSA-N Val-Phe-Phe Chemical compound N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O BCBFMJYTNKDALA-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- RYQUMYBMOJYYDK-NHCYSSNCSA-N Val-Pro-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N RYQUMYBMOJYYDK-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- AJNUKMZFHXUBMK-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Arg Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N AJNUKMZFHXUBMK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LTTQCQRTSHJPPL-ZKWXMUAHSA-N Val-Ser-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N LTTQCQRTSHJPPL-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- PGQUDQYHWICSAB-NAKRPEOUSA-N Val-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N PGQUDQYHWICSAB-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N Val-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- QTPQHINADBYBNA-DCAQKATOSA-N Val-Ser-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN QTPQHINADBYBNA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- QZKVWWIUSQGWMY-IHRRRGAJSA-N Val-Ser-Phe Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QZKVWWIUSQGWMY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- GBIUHAYJGWVNLN-AEJSXWLSSA-N Val-Ser-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N GBIUHAYJGWVNLN-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 1
- UJMCYJKPDFQLHX-XGEHTFHBSA-N Val-Ser-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UJMCYJKPDFQLHX-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N Val-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- PQSNETRGCRUOGP-KKHAAJSZSA-N Val-Thr-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O PQSNETRGCRUOGP-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- QHSSPPHOHJSTML-HOCLYGCPSA-N Val-Trp-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)NCC(=O)O)N QHSSPPHOHJSTML-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- ZLMFVXMJFIWIRE-FHWLQOOXSA-N Val-Trp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](C(C)C)N ZLMFVXMJFIWIRE-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- MIAZWUMFUURQNP-YDHLFZDLSA-N Val-Tyr-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N MIAZWUMFUURQNP-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- DFQZDQPLWBSFEJ-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N DFQZDQPLWBSFEJ-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000195614 Volvox carteri Species 0.000 description 1
- UKNRLYWSGXUDAO-RGDJUOJXSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-3,4,5-triacetyloxy-6-nitrosooxy-6-sulfanyloxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1O[C@](S)(ON=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O UKNRLYWSGXUDAO-RGDJUOJXSA-N 0.000 description 1
- NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-diacetyloxy-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxy-2-(acetyloxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1)OC(C)=O)COC(=O)C)[C@@H]1[C@@H](COC(C)=O)O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 108010011559 alanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010070783 alanyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000001284 amacrine neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 235000021016 apples Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 1
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229920006217 cellulose acetate butyrate Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 229920006218 cellulose propionate Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 231100000045 chemical toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000004456 color vision Effects 0.000 description 1
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000007428 craniotomy Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 239000003479 dental cement Substances 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- JJJFUHOGVZWXNQ-UHFFFAOYSA-N enbucrilate Chemical compound CCCCOC(=O)C(=C)C#N JJJFUHOGVZWXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003195 fascia Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 210000002592 gangliocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- SYUXAJSOZXEFPP-UHFFFAOYSA-N glutin Natural products COc1c(O)cc2OC(=CC(=O)c2c1O)c3ccccc3OC4OC(CO)C(O)C(O)C4O SYUXAJSOZXEFPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- HPAIKDPJURGQLN-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-histidyl-L-phenylalanine Natural products C=1C=CC=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)CN)CC1=CN=CN1 HPAIKDPJURGQLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010027668 glycyl-alanyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 108010023364 glycyl-histidyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 description 1
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 108010044056 leucyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010012058 leucyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005641 methacryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000001743 on-bipolar cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000005430 oxychloro group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 108010065135 phenylalanyl-phenylalanyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010084572 phenylalanyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 108010024607 phenylalanylalanine Proteins 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M phenylmercury acetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000008832 photodamage Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920000771 poly (alkylcyanoacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920003213 poly(N-isopropyl acrylamide) Polymers 0.000 description 1
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 1
- 229920000205 poly(isobutyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 239000002745 poly(ortho ester) Substances 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920001290 polyvinyl ester Polymers 0.000 description 1
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 108010079317 prolyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 229960003981 proparacaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000036279 refractory period Effects 0.000 description 1
- 230000004258 retinal degeneration Effects 0.000 description 1
- 210000003583 retinal pigment epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001474 sodium thiosulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 108010072986 threonyl-seryl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000428 triblock copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 229960004791 tropicamide Drugs 0.000 description 1
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 238000012762 unpaired Student’s t-test Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001429 visible spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- 230000031836 visual learning Effects 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
- A61K48/005—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'active' part of the composition delivered, i.e. the nucleic acid delivered
- A61K48/0058—Nucleic acids adapted for tissue specific expression, e.g. having tissue specific promoters as part of a contruct
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
- A61K48/0075—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the delivery route, e.g. oral, subcutaneous
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
- A61K48/0083—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the administration regime
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5138—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
- A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/72—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for hormones
- C07K14/723—G protein coupled receptor, e.g. TSHR-thyrotropin-receptor, LH/hCG receptor, FSH receptor
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
- C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2750/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssDNA viruses
- C12N2750/00011—Details
- C12N2750/14011—Parvoviridae
- C12N2750/14111—Dependovirus, e.g. adenoassociated viruses
- C12N2750/14141—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
- C12N2750/14143—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
본 개시내용은 개체에서 시각 기능을 회복시키거나 향상시키는 방법을 제공하되, 상기 방법은 중간 파장 추상 옵신 (MW-옵신), 장파장 추상 옵신 (LW-옵신), 및 단파장 추상 옵신 (SW-옵신) 중 하나 이상을 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. MW-옵신, LW-옵신, 및 SW-옵신 중 하나 이상은 개체의 망막 세포에서 발현되어, 시각 기능을 회복시키거나 향상시킨다.
Description
교차참조
본원은 2017년 11월 13일 출원된, 미국 특허 가출원 번호 62/585,237, 2017년 11월 21일 출원된, 미국 특허 가출원 번호 62/589,476, 및 2018년 3월 12일 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/641,783의 이점을 주장하며, 상기 출원들 각각은 본 명세서에 참고로 전체적으로 편입되어 있다.
연방 지원된 연구에 관한 서술
본 발명은 미국 국립 보건원에 의해 수여된 EY018241 하에 정부 지원으로 실시되었다. 정부는 본 발명에서 특정 권리를 갖는다.
선천적 및 연령 관련 망막 퇴행성 질환은 간상 및 추상 광수용체의 진행성 손실을 야기하여, 완전한 시각상실로 이어진다. 시력에 필요한 광감작 세포의 손실에도 불구하고, 내부 망막의 다운스트림 뉴런은 기능적 상태로 생존하여, 광유전적 요법에 표적을 제공한다. 현재까지, 광유전적 접근법은, 하기를 포함하는, 특정 제한을 직면하였다: a) 미생물 옵신 및 화학적으로 조작된 포유동물 수용체에서 매우 낮은 광 민감성; b) 망막 옵신에서 매우 느린 동력학; 및 c) 매우 광범위의 주위 광 수준에 걸쳐서 높은 민감성을 가진 천연 시력을 제공하는 순응의 기전 부족.
안구 장애 치료에 대한 개선된 광유전적 접근법이 당업계에서 요구되고 있다.
본 개시내용은 개체에서 시각 기능을 회복하거나 향상시키는 방법을 제공하되, 상기 방법은 중간 파장 추상 옵신 (MW-옵신), 장파장 추상 옵신 (LW-옵신), 및 단파장 추상 옵신 (SW-옵신) 중 하나 이상을 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. MW-옵신, LW-옵신, 및 SW-옵신 중 하나 이상은 개체의 망막 세포에서 발현되어, 시각 기능을 회복하거나 향상시킨다.
도 1a-1c는 MW-옵신 또는 로돕신의 광에 의한 활성화가 GIRK 채널을 켜서 높은 외부 칼륨내 음성 유지 전위에서 내향성 광전류를 생성하는 것을 묘사한다.
도 2a-2g는, 간상 및 추상이 퇴화된, rd1 마우스로부터 단리된 망막에서 단백질 발현 및 광 반응을 묘사한다. 망막 세포에서 MW-옵신의 발현은 도시되고 (도 2a-2d), MW-옵신에 의해 매개되는 광-유발된 반응은 도시된다 (도 2e-2g).
도 3a-3g는 시각장애 rd1 마우스로부터 단리된 망막의 세포에서 MW-옵신 또는 로돕신의 광 반응 타이밍, 크기 및 높은 민감성을 묘사한다.
도 4a-4i는 rd1 마우스의 망막 세포에서 MW-옵신 및 로돕신에 의해 매개된 암과 명을 구별하기 위한 동등한 능력을 증명하는 행동 시험을 묘사하지만 (도 4a-4c), 그 유일한 MW-옵신은 동물이 플래싱과 일정한 광 (도 4d-4e) 사이 또는 상이한 공간적 광 패턴 (도 4f-4g) 사이를 구별하게 할 수 있게 한다. MW-옵신은 또한 정지 화상으로서 또는 움직이는 것으로서 표시되는 상이한 스페이싱에서 평행선 사이 wt-수준 선 분화를 지원한다 (도 4h-4i).
도 5a-5f는 단리된 망막 상에서 rd1 마우스: MEA 기록내 MW-옵신 매개된 광 순응 (도 5a-5c) 및 시각적으로-유도된 행동 (도 5d-5f)를 묘사한다.
도 6은 MW-옵신, LW-옵신, 및 SW-옵신에 의해 1 대 6 cm 거리에서 평행선 사이 구별하기 위한 능력의 회복을 증명하는 행동 시험을 묘사한다.
도 7은 정상 시력과 비교된 시각장애 망막에서 광유전적 시스템의 역치 반응을 묘사한다.
도 8a-8e는 MW-옵신에 의해 매개된 강도 의존적 동력학 반응을 묘사한다.
도 9a-9g는 광 회피 및 학습된 패턴 식별 행동을 묘사한다.
도 10a-10g는 절개된 망막 및 행동 마우스의 광 순응을 묘사한다.
도 11은, 광 회피 및 학습된 시각적으로-유도된 행동의 통계적 유의도를 묘사하는, 표 1을 제공한다.
도 12a-12b는 인간 SW-옵신 (서열번호:5) 및 마우스 SW-옵신 (서열번호:6)의 아미노산 서열의 정렬을 제공하고, 또한 인간/마우스 SW-옵신 키메라 (서열번호:7)의 예의 아미노산 서열을 제공한다. 인간 SW-옵신 및 키메라 인간/마우스 SW-옵신의 막관통 (TM) 도메인은 밑줄치고; 마우스 SW-옵신 및 키메라 인간/마우스 SW-옵신의 세포내 도메인은 이중 밑줄친다.
도 13a-13l은 MW-옵신에 의한 시각적으로-유도된 탐구의 행동의 회복을 묘사한다.
도 14a-14b는 rd1 마우스 망막에서 MW-옵신 발현을 묘사한다.
도 15a-15b는 rd1 마우스 망막에서 로돕신 발현을 묘사한다.
도 16a-16d는 rd1 망막에서 MW-옵신의 형질도입 효율을 묘사한다.
도 17a-17d는 MW-옵신을 발현시키는 rd1 망막에서 광 반응의 느린 구성요소의 특성규명을 묘사한다.
도 18a-18c는 MW-옵신을 발현시키는 rd1 마우스의 단리된 망막에서 콘트라스트 검출을 묘사한다.
도 19a-19e는 MW-옵신을 발현시키는 rd1 마우스의 V1에서 생체내 광 반응을 묘사한다.
도 20a-20b는 MW-옵신을 발현시키는 rd1 마우스에서 생체내 콘트라스트 검출을 묘사한다.
도 21a-21c는 MW-옵신을 발현시키는 rd1 마우스에서 생체내 V1 반응의 일시적 특성을 묘사한다.
도 22a-22b는 식별 과제에서 위치 선호를 묘사한다.
도 2a-2g는, 간상 및 추상이 퇴화된, rd1 마우스로부터 단리된 망막에서 단백질 발현 및 광 반응을 묘사한다. 망막 세포에서 MW-옵신의 발현은 도시되고 (도 2a-2d), MW-옵신에 의해 매개되는 광-유발된 반응은 도시된다 (도 2e-2g).
도 3a-3g는 시각장애 rd1 마우스로부터 단리된 망막의 세포에서 MW-옵신 또는 로돕신의 광 반응 타이밍, 크기 및 높은 민감성을 묘사한다.
도 4a-4i는 rd1 마우스의 망막 세포에서 MW-옵신 및 로돕신에 의해 매개된 암과 명을 구별하기 위한 동등한 능력을 증명하는 행동 시험을 묘사하지만 (도 4a-4c), 그 유일한 MW-옵신은 동물이 플래싱과 일정한 광 (도 4d-4e) 사이 또는 상이한 공간적 광 패턴 (도 4f-4g) 사이를 구별하게 할 수 있게 한다. MW-옵신은 또한 정지 화상으로서 또는 움직이는 것으로서 표시되는 상이한 스페이싱에서 평행선 사이 wt-수준 선 분화를 지원한다 (도 4h-4i).
도 5a-5f는 단리된 망막 상에서 rd1 마우스: MEA 기록내 MW-옵신 매개된 광 순응 (도 5a-5c) 및 시각적으로-유도된 행동 (도 5d-5f)를 묘사한다.
도 6은 MW-옵신, LW-옵신, 및 SW-옵신에 의해 1 대 6 cm 거리에서 평행선 사이 구별하기 위한 능력의 회복을 증명하는 행동 시험을 묘사한다.
도 7은 정상 시력과 비교된 시각장애 망막에서 광유전적 시스템의 역치 반응을 묘사한다.
도 8a-8e는 MW-옵신에 의해 매개된 강도 의존적 동력학 반응을 묘사한다.
도 9a-9g는 광 회피 및 학습된 패턴 식별 행동을 묘사한다.
도 10a-10g는 절개된 망막 및 행동 마우스의 광 순응을 묘사한다.
도 11은, 광 회피 및 학습된 시각적으로-유도된 행동의 통계적 유의도를 묘사하는, 표 1을 제공한다.
도 12a-12b는 인간 SW-옵신 (서열번호:5) 및 마우스 SW-옵신 (서열번호:6)의 아미노산 서열의 정렬을 제공하고, 또한 인간/마우스 SW-옵신 키메라 (서열번호:7)의 예의 아미노산 서열을 제공한다. 인간 SW-옵신 및 키메라 인간/마우스 SW-옵신의 막관통 (TM) 도메인은 밑줄치고; 마우스 SW-옵신 및 키메라 인간/마우스 SW-옵신의 세포내 도메인은 이중 밑줄친다.
도 13a-13l은 MW-옵신에 의한 시각적으로-유도된 탐구의 행동의 회복을 묘사한다.
도 14a-14b는 rd1 마우스 망막에서 MW-옵신 발현을 묘사한다.
도 15a-15b는 rd1 마우스 망막에서 로돕신 발현을 묘사한다.
도 16a-16d는 rd1 망막에서 MW-옵신의 형질도입 효율을 묘사한다.
도 17a-17d는 MW-옵신을 발현시키는 rd1 망막에서 광 반응의 느린 구성요소의 특성규명을 묘사한다.
도 18a-18c는 MW-옵신을 발현시키는 rd1 마우스의 단리된 망막에서 콘트라스트 검출을 묘사한다.
도 19a-19e는 MW-옵신을 발현시키는 rd1 마우스의 V1에서 생체내 광 반응을 묘사한다.
도 20a-20b는 MW-옵신을 발현시키는 rd1 마우스에서 생체내 콘트라스트 검출을 묘사한다.
도 21a-21c는 MW-옵신을 발현시키는 rd1 마우스에서 생체내 V1 반응의 일시적 특성을 묘사한다.
도 22a-22b는 식별 과제에서 위치 선호를 묘사한다.
정의
용어 "망막 세포"는 본원에서 망막을 포함하는 임의의 세포 유형, 예컨대 망막 신경절 세포; 무축삭 세포; 수평 세포; 두극 세포; 및 간상 및 추상을 포함하는 광수용체 세포를 지칭할 수 있다.
"작동적으로 연결된" 또는 "작동가능하게 연결된"은 유전 인자의 병치를 지칭하고, 여기서 상기 인자들은 이들을 기대된 방식으로 작동시키는 관계이다. 예를 들어, 프로모터가 코딩 서열의 전사 개시를 돕는다면 프로모터는 코딩 영역에 작동적으로 연결된다. 이러한 기능적 관계가 유지되는 한 프로모터 영영과 코딩 영역 사이 개재하는 잔기가 있을 수 있다.
"발현 벡터"는 관심 폴리펩타이드를 인코딩하는 영역을 포함하는 벡터이고, 의도된 표적 세포에서 단백질의 발현 유효화를 위하여 사용된다. 발현 벡터는 또한 표적에서 단백질의 발현을 촉진시키기 위해 인코딩 영역에 작동적으로 연결된 조절 요소를 포함한다. 발현을 위하여 작동가능하게 연결되는 유전자 또는 유전자들과 조절 요소의 조합은 때때로 "발현 카세트"로서 지칭되고, 이들 중 다수는 당업계에서 알려지고 이용가능하거나, 또는 당업계에서 이용가능한 구성요소들로부터 쉽게 작제될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어들 "치료", "치료하는", 및 동종의 것은 원하는 약리적 및/또는 생리적 효과 수득을 지칭한다. 효과는 질환 또는 이의 증상의 완전히 또는 부분적으로 예방의 관점에서 예방적일 수 있고/있거나 질환에 기인하는 질환 및/또는 부정적 영향에 대하여 부분적인 또는 완전한 치유의 관점에서 치료적일 수 있다. "치료"는, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 포유동물, 특히 인간에서 질환의 임의의 치료를 포함하고, 하기를 포함한다: (a) 질환에 취약할 수 있거나 질환을 가진 것으로 아직 진단되지 않았지만 질환 획득의 위험에 처할 수 있는 대상체에서 발생으로부터 질환의 예방; (b) 질환의 억제, 즉, 그것의 발달 저지; (c) 질환의 완화, 즉, 질환의 퇴행 야기; 및 (d) 질환에서 비롯하는 상실된 기능의 대체.
용어들 "개체", "숙주", "대상체", 및 "환자"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 비제한적으로, 유인원 및 인간을 포함하는, 인간 및 비-인간 영장류; 포유류 스포츠 동물 (예를 들어, 말, 낙타, 등); 포유류 농장 동물 (예를 들어, 양, 염소, 소, 등); 포유류 애완동물 (개, 고양이, 등); 및 설치류 (예를 들어, 마우스, 랫트, 등)을 포함하는 포유동물을 지칭한다. 일부 경우에, 개체는 인간이다.
본 발명이 더 기재되기 전에, 본 발명이 기재된 특정 구현예에 제한되지 않고, 그 자체로, 물론, 다양할 수 있음이 이해되어야 한다. 본 발명의 범위가 첨부된 청구항들에 의해서만 제한될 것이기 때문에, 본원에서 사용된 용어가 단지 특정 구현예 기재의 목적을 위한 것이고, 제한되기 위한 것이 아님이 또한 이해되어야 한다.
값의 범위가 제공되는 경우, 그 범위의 상한과 하한 사이, 문맥에서 달리 명확히 명시되지 않는 한, 하한의 단위의 10분의 1까지, 각각의 개재하는 값 그리고 그 언급된 범위에서 임의의 다른 언급된 또는 개재하는 값이 본 발명 내에서 포괄되는 것이 이해된다. 이들 더 작은 범위의 상한 및 하한은 더 작은 범위에서 독립적으로 포함될 수 있고, 언급된 범위에서 임의의 구체적으로 배제된 한계에 적용된, 본 발명 내에서 또한 포괄된다. 언급된 범위가 한계의 한쪽 또는 양쪽을 포함하는 경우, 그들 포함된 한계의 어느 한쪽 또는 양쪽을 배제하는 범위는 또한 본 발명에서 포함된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 본 발명이 속하는 당해 분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 기재된 것과 유사한 또는 동등한 임의의 방법 및 물질이 또한 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있어도, 바람직한 방법 및 물질은 이제 기재된다. 본원에서 언급된 모든 공보는 공보가 인용되는 것에 관련하여 방법 및/또는 물질을 개시 및 기재하기 위해 본 명세서에 참고로 편입된다.
본원에서 그리고 첨부된 청구항들에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 ("a", "an", 및 "the")가 문맥에서 달리 명확히 명시되지 않는 한 복수의 지시대상을 포함하는 것이 주목되어야 한다. 따라서, 예를 들어, "MW-옵신 폴리펩타이드" 지칭은 복수의 그와 같은 폴리펩타이드를 포함하고 "망막" 지칭은 당해 분야의 숙련가, 등에 알려진 하나 이상의 망막 세포 및 이의 등가물 지칭을 포함한다. 청구항들이 임의의 선택적인 구성요소를 배제하기 위해 작성될 수 있다는 것이 추가로 주목된다. 이와 같이, 이러한 서술은 청구항 구성요소의 인용에 관련하여 "단독으로", "단지" 및 기타 동종의 것과 같은 배타적인 용어의 사용, 또는 "음성" 제한의 사용에 대하여 선행된 기초로서 제공하기 위한 것이다.
명백하게 하기 위해, 별도 구현예의 맥락에서 기재되는, 본 발명의 특정 특징이 단일 구현예에서 조합으로 또한 제공될 수 있음이 인정된다. 반대로, 간결하게 하기 위해, 단일 구현예의 맥락에서 기재되는, 본 발명의 다양한 특징은 별도로 또는 임의의 적합한 하위-조합에서 또한 제공될 수 있다. 본 발명에 속하는 구현예의 모든 조합은 본 발명에 의해 구체적으로 포괄되고 각각의 모든 조합이 개별적으로 및 명백하게 개시된 것처럼 본 명세서에서 개시된다. 또한, 다양한 구현예 및 이의 요소의 모든 하위-조합은 본 발명에 의해 또한 구체적으로 포괄되고 각각의 모든 그와 같은 하위-조합이 본원에서 개별적으로 및 명백하게 개시된 것처럼 본 명세서에서 개시된다.
본원에서 논의된 공보들은 본원의 출원일에 앞서 그것의 개시내용에 대하여 단독으로 제공된다. 본 발명이 선행 발명 덕분에 그와 같은 공보를 선행할 권리가 없다는 인정으로서 해석되는 것은 본원에 없다. 또한, 제공된 공보의 날짜는 독립적으로 확인되는 것이 필요할 수 있는 실제 공개일과 상이할 수 있다.
상세한 설명
본 개시내용은 개체에서 시각 기능을 회복하거나 향상시키는 방법을 제공하되, 상기 방법은 중간 파장 추상 옵신 (MW-옵신), 장파장 추상 옵신 (LW-옵신), 및 단파장 추상 옵신 (SW-옵신) 중 하나 이상을 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. MW-옵신, LW-옵신, 및 SW-옵신 중 하나 이상은 개체의 망막 세포에서 발현되어, 시각 기능을 회복하거나 향상시킨다.
MW-옵신 폴리펩타이드는 하기 인간 MW-옵신 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
MW-옵신 폴리펩타이드는 하기 마우스 MW-옵신 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
로돕신 폴리펩타이드는 하기 로돕신 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
채널로돕신 폴리펩타이드는 하기 채널로돕신 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
LW-옵신은 하기 인간 LW-옵신 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
LW-옵신은 하기 마우스 LW-옵신 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
SW-옵신 폴리펩타이드는 하기 인간 SW-옵신 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 적어도 87%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
일부 경우에, 인간 SW-옵신 (서열번호:5)에 대해 적어도 87%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 SW-옵신은 가시 범위에서 광에 반응하고, 그리고 흥분 활성을 나타낸다.
SW-옵신 폴리펩타이드는 하기 마우스 SW-옵신 아미노산 서열에 대해 적어도 87%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
일부 경우에, 인간 SW-옵신 및 마우스 SW-옵신 둘 모두는 개체의 망막 세포에서 생성된다. 일부 경우에, 인간 SW-옵신 및 마우스 SW-옵신 둘 모두 (LW-옵신 또는 MW-옵신은 아님)는 개체의 망막 세포에서 생성된다. 일부 경우에, 인간 SW-옵신 및 마우스 SW-옵신 둘 모두, 뿐만 아니라 LW-옵신 (MW-옵신은 아님)는 개체의 망막 세포에서 생성된다. 일부 경우에, 인간 SW-옵신 및 마우스 SW-옵신 둘 모두, 뿐만 아니라 MW-옵신 (LW-옵신은 아님)는 개체의 망막 세포에서 생성된다. 일부 경우에, 인간 SW-옵신 및 마우스 SW-옵신 둘 모두, 뿐만 아니라 LW-옵신 MW-옵신은 개체의 망막 세포에서 생성된다. 예를 들어, 일부 경우에, 인간 SW-옵신 (서열번호:5)에 대해 적어도 87%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 SW-옵신 폴리펩타이드를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 제1 재조합 발현 벡터; 및 마우스 SW-옵신 (서열번호:6)에 대해 적어도 87%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 SW-옵신 폴리펩타이드 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 제2 재조합 발현 벡터는 망막 세포에 도입된다.
일부 경우에, MW-옵신 및 LW-옵신 둘 모두 (SW-옵신은 아님)는 개체의 망막 세포에서 생성된다. 일부 경우에, MW-옵신 및 SW-옵신 둘 모두 (LW-옵신은 아님) 는 개체의 망막 세포에서 생성된다. 일부 경우에, MW-옵신, LW-옵신, 및 SW-옵신은 개체의 망막 세포에서 발현된다.
일부 경우에, 적합한 옵신은 키메라 옵신, 예를 들어, 제1 종으로부터의 아미노산 서열(들) 및 제2 종으로부터의 아미노산 서열(들)을 포함하는 옵신이다. 예를 들어, 일부 경우에, 키메라 옵신은 마우스 SW-옵신의 세포내 부분, 및 인간 SW-옵신의 막관통 부분을 포함한다. 적합한 키메라 SW-옵신의 예는 도 12a-12b에 도시되어 있다.
일부 경우에, 적합한 키메라 SW-옵신은 도 12a-12b에 도시된 키메라 SW-옵신에 대해 적어도 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하되, 상기 키메라 SW-옵신은 하기 아미노산 서열을 갖는다:
MW-옵신 및/또는 LW-옵신 및/또는 SW-옵신은 이종성 옵신, 예를 들어, 비-포유동물 옵신 예컨대 조류 옵신, 고세균 옵신, 또는 이들의 변이체와 함께 사용될 수 있다. 적합한 이종성 옵신은 클라마이도모나스 레인하르티이(Chlamydomonas reinhardtii)로부터 유래된 탈분극 옵신 예컨대 채널로돕신 ChR2 (Zhang 등 (2007) Nature 446:633; 유전자은행 ABO64386.1); 단계 기능 옵신 (SFO) 단백질 (Berndt 등 (2009) Nat. Neurosci . 12:229) 또는 안정화된 단계 기능 옵신 (SSFO) 단백질 (WO 2010/056970; Yizhar 등 (2011) Nature 477:171); 볼복스 카르테리(Volvox carteri)로부터 유래된 양이온 통로 (VChR1 - NCBI Gene ID: 9619570; 미국 특허 번호 9,249,200); 볼복스 카르테리의 VChR1 단백질로부터 유래된 C1V1 키메라 단백질 및 클라마이도모나스 레인하르티이로부터 ChR1 단백질 (미국 특허 번호 9,175,095); 클라마이도모나스 레인하르티이로부터 ChR1 및 ChR2 단백질로부터 유래된 C1C2 키메라 단백질 (Lin 등 (2009) Biophys . J. 96:1803); 클라마이도모나스 레인하르티이로부터 유래된 탈분극 광-반응성 폴리펩타이드의 적색 이동된 변이체, 여기에서 그와 같은 광-반응성 폴리펩타이드는 "ReaChR"로서 지칭됨 (Lin 등 (2013) Nat. Neurosci . 16:1499); 클라마이도모나스 녹티가마(noctigama)로부터 유래된, CnChR2 (유전자은행 기탁 번호: AHH02139); 클로로모나스 서브디비사(Chloromonas subdivisa)의 CsChR (유전자은행 기탁 번호: AHH02144; Klapoetke 등 (2014) Nature Methods 11:338) 단백질로부터 유래된 CsChrimson 키메라 단백질; 스티게오클로니움 헬베티쿰(Stigeoclonium helveticum)으로부터 유래된, ShChR1 (유전자은행 기탁 번호: AHH02106); "ChETA" 옵신 (Gunaydin 등 (2010 Nat. Neurosci . 13:387) "SwiChR" 단백질 (WO 2015/148974); "bReaChes" 단백질 (WO/2017/048808); 및 동종의 것을 포함한다. 다른 적합한 탈분극 옵신은 당해 기술에 공지되어 있고; 예를 들어, Zhang 등 (2011) Cell 147:1446; Deisseroth (2015) Nature Neurosci. 18:1213; Berndt and Deisseroth (2015) Science 349:590; 및 동종의 것을 참조한다.
개체의 망막 세포에서 MW-옵신 폴리펩타이드 및/또는 LW-옵신 폴리펩타이드 및/또는 SW-옵신 폴리펩타이드의 발현은 개체에 의해 패턴화된 시력 및 이미지 인식을 제공한다. 이미지 인식은 정적 이미지 및/또는 이동 이미지의 것일 수 있다.
개체의 망막 세포에서 MW-옵신 폴리펩타이드 및/또는 LW-옵신 폴리펩타이드 및/또는 SW-옵신 폴리펩타이드의 발현은 약 10-4 W/cm2 내지 약 10 W/cm2의 광 강도에서 이미지 인식을 제공한다. 예를 들어, 일부 경우에, 개체의 망막 세포에서 MW-옵신 폴리펩타이드 및/또는 LW-옵신 폴리펩타이드 및/또는 SW-옵신 폴리펩타이드의 발현은 약 10-2 W/cm2 내지 약 10-4 W/cm2, 약 10-4 W/cm2 내지 약 1 W/cm2, 약 10-4 W/cm2 내지 약 10-1 W/cm2, 또는 약 10-4 W/cm2 내지 약 5 x 10-1 W/cm2의 광 강도에서 이미지 인식을 제공한다. 일부 경우에, 개체의 망막 세포에서 MW-옵신 폴리펩타이드 및/또는 LW-옵신 폴리펩타이드 및/또는 SW-옵신 폴리펩타이드의 발현은 약 10-4 W/cm2 내지 약 10-3 W/cm2, 약 10-3 W/cm2 내지 약 10-2 W/cm2, 약 10-2 W/cm2 내지 약 10-1 W/cm2, 또는 약 10-1 W/cm2 내지 약 1 W/cm2의 광 강도에서 이미지 인식을 제공한다. 일부 경우에, 개체의 망막 세포에서 MW-옵신 폴리펩타이드 및/또는 LW-옵신 폴리펩타이드 및/또는 SW-옵신 폴리펩타이드의 발현은 최대 2 W/cm2 최대 3 W/cm2, 최대 4 W/cm2, 최대 5 W/cm2, 또는 최대 10 W/cm2의 광 강도에서 이미지 인식을 제공한다. 개체의 망막 세포에서 MW-옵신 폴리펩타이드 및/또는 LW-옵신 폴리펩타이드 및/또는 SW-옵신 폴리펩타이드의 발현은 5 W/cm2 미만, 4 W/cm2 미만, 3 W/cm2 미만, 또는 2 W/cm2 미만의 광 강도에서 이미지 인식을 제공한다.
개체의 망막 세포에서 MW-옵신 폴리펩타이드 및/또는 LW-옵신 폴리펩타이드 및/또는 SW-옵신 폴리펩타이드의 발현은 망막 세포에서 채널로돕신 폴리펩타이드 (예를 들어, 서열번호:3으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드)를 발현시키는 개체에 의해 이미지 인식을 제공하는데 필요한 광 강도보다 적어도 10-배 더 낮은 광 강도에서 개체에 의한 이미지 인식을 제공한다. 예를 들어, 개체의 망막 세포에서 MW-옵신 폴리펩타이드 및/또는 LW-옵신 폴리펩타이드 및/또는 SW-옵신 폴리펩타이드의 발현은 망막 세포에서 채널로돕신 폴리펩타이드를 발현시키는 개체에 의한 이미지 인식을 제공하는데 필요한 광 강도보다 적어도 10-배 낮은, 적어도 25-배 낮은, 적어도 50-배 낮은, 적어도 100-배 낮은, 적어도 150-배 낮은, 적어도 200-배 낮은, 적어도 300-배 낮은, 적어도 400-배 낮은, 또는 적어도 500-배 낮은 광 강도에서 개체에 의한 이미지 인식을 제공한다.
망막 세포에서 MW-옵신 폴리펩타이드 및/또는 LW-옵신 폴리펩타이드 및/또는 SW-옵신 폴리펩타이드의 발현은 로돕신 폴리펩타이드 (예를 들어, 서열번호:2로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드)에 의해 망막 세포 상에 부여된 동력학보다 적어도 2-배 더 빠른 동력학을 제공한다. 예를 들어, 망막 세포에서 MW-옵신 폴리펩타이드 및/또는 LW-옵신 폴리펩타이드 및/또는 SW-옵신 폴리펩타이드의 발현은 로돕신 폴리펩타이드에 의해 망막 세포 상에 부여된 동력학보다 적어도 2-배, 적어도 5-배, 적어도 10-배, 적어도 15-배, 적어도 20-배, 적어도 25-배, 적어도 30-배, 적어도 50-배, 적어도 100-배, 또는 100-배 초과 더 빠른 동력학을 제공한다.
본 개시내용의 방법은 MW-옵신 폴리펩타이드 및/또는 LW-옵신 폴리펩타이드 및/또는 SW-옵신 폴리펩타이드를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산을 개체의 눈에 전달하는 것을 포함한다. 일부 경우에, 뉴클레오타이드 서열은 포유동물 세포에서 기능적인 전사 조절 요소에 작동가능하게 연결된다. 일부 경우에, 뉴클레오타이드 서열은 망막 세포에서 발현을 제공하는, 예를 들어, 망막 세포에서 선택적 발현을 제공하는 전사 조절 요소에 작동가능하게 연결된다. 일부 경우에, 뉴클레오타이드 서열은, 예를 들어, 망막 세포에서 선택적 발현을 제공하는 망막 세포 에서 발현을 제공하는 프로모터에 작동가능하게 연결된다. 일부 경우에, 뉴클레오타이드 서열은 진핵 또는 포유동물 세포에서 발현을 일발적으로 제공하는 프로모터에 작동가능하게 연결된다.
적합한 프로모터는, 비제한적으로, CAG 프로모터 (Miyazaki 등 (1989) Gene 79:269); 사이토메갈로바이러스 (CMV) 프로모터; 글루타메이트 대사지향성 수용체-6 (grm6) 프로모터 (Cronin 등 (2014) EMBO Mol . Med . 6:1175); 플레이아데스 프로모터 (Portales-Casamar 등 (2010) Proc . Natl . Acad . Sci . USA 107:16589); 콜린 아세틸전달효소 (ChAT) 프로모터 (Misawa 등 (1992) J. Biol . Chem. 267:20392); 소포성 글루타메이트 수송체 (V-glut) 프로모터 (Zhang 등 (2011) Brain Res. 1377:1); 글루탐산 탈탄산효소 (GAD) 프로모터 (Rasmussen 등 (2007) Brain Res. 1144:19; Ritter 등 (2016) J. Gene Med . 18:27); 콜레시스토키닌 (CCK) 프로모터 (Ritter 등 (2016) J. Gene Med . 18:27); 파브알부민 (PV) 프로모터; 소마토스타틴 (SST) 프로모터; 뉴로펩타이드 Y (NPY) 프로모터; 및 혈관활성 장관 펩타이드 (VIP) 프로모터를 포함한다. 적합한 프로모터는, 비제한적으로, 적색 추상 옵신 프로모터, 로돕신 프로모터, 로돕신 키나제 프로모터, 및 GluR 프로모터 (예를 들어, GluR6 프로모터; 또한 일명 grm6)를 포함한다. 적합한 프로모터는, 비제한적으로, 난황상 황반 이상증 2 (VMD2) 유전자 프로모터, 및 광수용체간 레티노이드-결합 단백질 (IRBP) 유전자 프로모터를 포함한다. 또한 사용에 적합한 것은 L7 프로모터 (Oberdick 등 (1990) Science 248:223), thy-1 프로모터, 레코베린 프로모터 (Wiechmann 및 Howard (2003) Curr . Eye Res. 26:25); 칼빈딘 프로모터; 및 베타-액틴 프로모터이다. 적합한 프로모터는 합성 (비-자연 발생) 프로모터/인핸서 조합을 포함한다.
일부 경우에, MW-옵신 폴리펩타이드 및/또는 LW-옵신 폴리펩타이드 및/또는 SW-옵신 폴리펩타이드를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산은 재조합 발현 벡터 내에 있다. 적합한 발현 벡터는, 비제한적으로, 렌티바이러스 벡터, 단순 포진 바이러스 (HSV) 벡터, 아데노바이러스 벡터, 레트로바이러스 벡터, 아데노연관 바이러스 (AAV) 벡터, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 따라서, 일부 경우에, MW-옵신 폴리펩타이드 및/또는 LW-옵신 폴리펩타이드 및/또는 SW-옵신 폴리펩타이드를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산은 재조합 렌티바이러스 벡터, 재조합 HSV 벡터, 재조합 아데노바이러스 벡터, 재조합 레트로바이러스 벡터, 또는 재조합 AAV 벡터이다.
일부 경우에, MW-옵신 폴리펩타이드 및/또는 LW-옵신 폴리펩타이드 및/또는 SW-옵신 폴리펩타이드를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산 (예를 들어, 재조합 발현 벡터)은 나노입자와 복합체화된다.
일부 경우에, MW-옵신 폴리펩타이드 및/또는 LW-옵신 폴리펩타이드 및/또는 SW-옵신 폴리펩타이드를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산은 재조합 AAV (rAAV) 벡터이다. 일부 경우에, rAAV 벡터는 변이체 AAV 캡시드 단백질을 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열를 포함하되, 상기 변이체 AAV 캡시드 단백질은 망막 세포의 감염성 및/또는 눈에서 내부 경계막 (ILM)을 가로지르는 능력을 부여한다. 참고, 예를 들어, Day 등 (2014) Adv . Exp . Med . Biol . 801:687; Boye 등 (2016) J. Virol . 90:4215; Vandenberghe 및 Auricchio (2012) Gene Therapy 19:162; Klimczak 등 (2009) PLoS One 4:e7467; 미국 특허 공보 번호 2012/0164106; 및 미국 특허 공보 번호 2016/0017295.
망막 세포는 망막 신경절 세포; 무축삭 세포; 수평 세포; 두극 세포; 및 간상체 및 추상체를 포함하는 광수용체 세포를 포함한다.
일부 경우에, 본 개시내용의 방법은 그것을 필요로 하는 개체에게 하기를 포함하는 약제학적 조성물에 투여하는 것을 포함한다: a) MW-옵신 및/또는 LW-옵신을 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산 (예를 들어, 재조합 발현 벡터) 폴리펩타이드 및/또는 SW-옵신 폴리펩타이드; 및 b) 약제학적으로 허용가능한 부형제.
MW-옵신 및/또는 LW-옵신 및/또는 SW-옵신 폴리펩타이드를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산 (예를 들어, 재조합 발현 벡터)을 포함하는 약제학적 조성물은 단독으로, 또는 다른 보충 활성제와 조합하여 환자에게 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 종래의 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 분말화, 에멀션화, 캡슐화, 포획하는, 및 동결건조를 비제한적으로 포함하는 다양한 과정 중 임의의 것을 사용하여 제조될 수 있다. 약제학적 조성물은 멸균 용액, 현탁액, 에멀션, 동결건조물, 정제, 알약, 펠릿, 캡슐, 분말, 시럽, 엘릭시르 또는 투여에 적합한 임의의 다른 투약 형태를 비제한적으로 포함하는 다양한 형태 중 임의의 것을 취할 수 있다.
MW-옵신 폴리펩타이드 및/또는 LW-옵신 폴리펩타이드 및/또는 SW-옵신 폴리펩타이드를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산 (예를 들어, 재조합 발현 벡터)를 포함하는 약제학적 조성물은 활성 성분을 약제학적으로 허용가능한 조성물로의 가공을 촉진하는 약제학적으로 허용가능한 담체(들)을 선택적으로 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "약리적으로 허용가능한 담체"는 투여될 때 장기간 또는 영구적 해로운 효과를 실질적으로 갖지 않는 임의의 담체를 지칭하고, 용어들 예컨대 "약리적으로 허용가능한 비히클, 안정화제, 희석제, 보조 또는 부형제"를 포괄한다. 그와 같은 담체는 일반적으로 활성 화합물 (예를 들어, 본 개시내용의 핵산)과 혼합되거나, 또는 활성 화합물을 희석하거나 봉입하도록 허용되고 고체, 반-고체, 또는 액체 제제일 수 있다. 활성 성분은 가용성일 수 있거나 원하는 담체 또는 희석제 중 현탁액으로서 전달될 수 있는 것으로 이해된다. 수성 매질 예컨대, 예를 들어, 증류된, 탈이온수, 염수; 용매; 분산매; 코팅물; 항균 및 항진균제; 등장성 및 흡수 지연제; 또는 임의의 다른 불활성 성분을 비제한적으로 포함하는 다양한 약제학적으로 허용가능한 담체 중 임의의 것이 사용될 수 있다. 약리적으로 허용가능한 담체의 선택은 투여 방식에 좌우될 수 있다.을 제외하고 임의의 약리적으로 허용가능한 담체가 활성 성분과 양립불가능한 한, 약제학적으로 허용가능한 조성물에서의 그것의 사용이 고려된다. 그와 같은 약제학적 담체의 특정 용도의 비-제한적인 예는 아래에 발견될 수 있다: "Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems" (Howard C. Ansel 등, eds., Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 7th ed. 1999); "Remington: The Science and Practice of Pharmacy" (Alfonso R. Gennaro ed., Lippincott, Williams & Wilkins, 20th 2000); "Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics" Joel G. Hardman 등, eds., McGraw-Hill Professional, 10.sup.th ed. 2001); 및 "Handbook of Pharmaceutical Excipients" (Raymond C. Rowe 등, APhA Publications, 4th edition 2003).
약제학적 조성물은 선택적으로, 완충액, 보존제, 긴장성 조정제, 염, 산화방지제, 생리적 서브스턴스, 약리학적 서브스턴스, 증량제, 유화제, 습윤제, 감미제 또는 풍미제, 및 기타 동종의 것을 비제한적으로 포함하는 다른 약제학적으로 허용가능한 성분을 비제한적으로 포함할 수 있다. pH를 조정하기 위한 다양한 완충액 및 수단은 약제학적 조성물을 제조하기 위해 사용될 수 있고, 단, 수득한 제제는 약제학적으로 허용가능하다. 그와 같은 완충액은, 비제한적으로, 아세테이트 완충액, 시트레이트 완충액, 인산염 완충액, 중성 완충 식염수, 포스페이트 완충 식염수 및 보레이트 완충액을 포함한다. 산 또는 염기는 필요에 따라 조성물의 pH를 조정하기 위해 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 약제학적으로 허용가능한 산화방지제는, 비제한적으로, 나트륨 메타바이설파이트, 티오황산나트륨, 아세틸시스테인, 부틸화된 하이드록시아니솔 및 부틸화된 하이드록시톨루엔을 포함한다. 유용한 보존제는, 비제한적으로, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로살, 페닐수은 아세테이트, 페닐수은 니트레이트 및 안정화된 옥시 클로로 조성물, 예를 들어, PURITE??을 포함한다. 약제학적 조성물에 봉입하게 적합한 긴장성 조정제는, 비제한적으로, 염 예컨대, 예를 들어, 염화나트륨, 칼륨 클로라이드, 만니톨 또는 글리세린 및 다른 약제학적으로 허용가능한 긴장성 조정제를 포함한다. 약리학의 업계에서 알려진 이들 및 다른 서브스턴스는 약제학적 조성물에 포함될 수 있는 것으로 이해된다.
약제학적으로-허용가능한 담체로서 쓰일 수 있는 물질의 일부 예는 하기를 포함한다: (1) 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스, 및 그것의 유도체, 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말화된 트라가칸쓰; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 탈크; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌약 왁스; (9) 오일, 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일, 잇꽃 오일, 참께 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 알루미늄 하이드록사이드; (15) 알긴산; (16) 무발열원 물; (17) 등장성 염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올; (20) pH 완충 용액; (21) 폴리에스테르, 폴리카보네이트 및/또는 폴리무수물; 및 (22) 약제학적 제형에서 이용되는 다른 무독성 양립가능한 서브스턴스.
일부 경우에, MW-옵신 폴리펩타이드 및/또는 LW-옵신 폴리펩타이드 및/또는 SW-옵신 폴리펩타이드를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산 (예를 들어, 재조합 발현 벡터)은 하나 이상의 생체적합성 폴리머로 제형화된다. 적합한 생체적합성 폴리머는, 비제한적으로, 폴리아미드, 폴리카보네이트, 폴리알킬렌, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리알킬렌 테레프탈레이트, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 할라이드, 폴리(비닐피롤리돈), 폴리글라이콜라이드, 폴리실록산, 폴리우레탄 및 그것의 공중합체, 알킬 셀룰로스, 하이드록시알킬 셀룰로스, 셀룰로스 에테르, 셀룰로스 에스테르, 니트로 셀룰로스, 아크릴 및 메타크릴 에스테르의 폴리머, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 하이드록시부틸 메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 프로피오네이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 카복실에틸 셀룰로스, 셀룰로스 트리아세테이트, 셀룰로스 설페이트 나트륨 염 폴리 -메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리(부틸 메타크릴레이트), 폴리(이소부틸 메타크릴레이트\ 폴리(헥실 메타크릴레이트), 폴리(이소데실 메타크릴레이트), 폴리(라우릴 메타크릴레이트), 폴리(페닐 메타크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(이소프로필 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 아크릴레이트), 폴리(옥타데실 아크릴레이트), 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리(비닐 알코올), 폴리비닐 아세테이트, 다염화비닐 폴리스티렌, 폴리(비닐 피롤리돈), 폴리하이알루론산, 카세인, 젤라틴, 글루틴, 폴리무수물, 폴리아크릴산, 알기네이트, 키토산, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리(부틸 메타크릴레이트), 폴리(이소부틸 메타크릴레이트), 폴리(헥실 메타크릴레이트) 폴리(이소데실 메타크릴레이트), 폴리(라우릴 메타크릴레이트), 폴리(페닐 메타크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(이소프로필 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 아크릴레이트), 폴리(옥타데실 아크릴레이트) 및 상기 중 임의의 것의 조합을 포함한다.
일부 경우에, MW-옵신 폴리펩타이드 및/또는 LW-옵신 폴리펩타이드 및/또는 SW-옵신 폴리펩타이드를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산 (예를 들어, 재조합 발현 벡터)은 리포좀으로 제형화된다. 참고, 예를 들어, 미국 특허 공보 번호 2017/0119666. 일부 경우에, MW-옵신 폴리펩타이드 및/또는 LW-옵신 폴리펩타이드 및/또는 SW-옵신 폴리펩타이드를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산 (예를 들어, 재조합 발현 벡터)은 나노입자로 제형화된다. 나노입자는, 예를 들어, 폴리알킬시아노아크릴레이트 나노입자, 폴리(락트산)을 포함하는 나노입사, 폴리(락트산-코-글라이콜산) (PLGA) 나노입자, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 일부 경우에, MW-옵신 폴리펩타이드 및/또는 LW-옵신 폴리펩타이드 및/또는 SW-옵신 폴리펩타이드를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산 (예를 들어, 재조합 발현 벡터)은 하이드로겔로 제형화된다. 적합한 하이드로겔 성분은, 비제한적으로, 실크 (참고, 예를 들어, 미국 특허 공보 번호 2017/0173161), 폴리(락트산) (PLA), 폴리(글라이콜산) (PGA), 폴리(락타이드-코-글라이콜라이드) (PLGA), 폴리에스테르, 폴리(오르토에스테르), 폴리(포스파진), 폴리(포스페이트 에스테르), 폴리카프로락톤, 젤라틴, 콜라겐, 셀룰로스, 하이알루로난, 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG), 트리블록 공중합체, 폴리라이신, 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(비닐 피롤리돈), 하이알루론산, 아크릴화된 하이알루론산, 폴리(N-이소프로필아크릴아미드), 및 기타 동종의 것을 포함한다.
일부 경우에, MW-옵신 폴리펩타이드 및/또는 LW-옵신 폴리펩타이드 및/또는 SW-옵신 폴리펩타이드를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산 (예를 들어, 재조합 발현 벡터)를 포함하는 조성물은 완충 식염수 용액에 존재한다. 일부 경우에, MW-옵신 및/또는 LW-옵신 및/또는 SW-옵신 폴리펩타이드를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 재조합 바이러스 발현 벡터를 포함하는 조성물은 약 50 μL 내지 약 1000 μL의 부피로 약 108 내지 약 1015 바이러스 게놈 (vg)의 양으로 완충 식염수 용액에 존재한다. 예를 들어, 일부 경우에, MW-옵신 및/또는 LW-옵신 및/또는 SW-옵신 폴리펩타이드를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 재조합 바이러스 발현 벡터를 포함하는 조성물은 약 50 μL 내지 약 75 μL, 약 75 μL 내지 약 100 μL, 약 100 μL 내지 약 150 μL, 약 150 μL 내지 약 200 μL, 약 200 μL 내지 약 300 μL, 약 300 μL 내지 약 400 μL, 약 400 μL 내지 약 500 μL, 약 500 μL 내지 약 600 μL, 약 600 μL 내지 약 700 μL, 약 800 μL 내지 900 μL, 또는 약 900 μL 내지 약 1000 μL의 부피로 약 108 vg 내지 약 109 vg, 약 109 vg 내지 약 1010 vg, 약 1010 vg 내지 약 1011 vg, 약 1011 vg 내지 약 1012 vg, 약 1012 vg 내지 약 1013 vg, 약 1013 vg 내지 약 1014 vg, 또는 약 1014 vg 내지 약 1015 vg의 양으로 완충 식염수 용액에 존재한다. 일부 경우에, MW-옵신 및/또는 LW-옵신 및/또는 SW-옵신 폴리펩타이드를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산 (예를 들어, 재조합 발현 벡터)를 포함하는 조성물은 약 0.001%의 농도로 비-이온성 세제를 함유하는 완충 식염수 용액에 존재한다. 적합한 비-이온성 세제는, 예를 들어, Pluronic F68®을 포함한다. 일부 경우에, MW-옵신 및/또는 LW-옵신 및/또는 SW-옵신 폴리펩타이드를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 재조합 바이러스 발현 벡터를 포함하는 조성물은 약 50 μL 내지 약 75 μL, 약 75 μL 내지 약 100 μL, 약 100 μL 내지 약 150 μL, 약 150 μL 내지 약 200 μL, 약 200 μL 내지 약 300 μL, 약 300 μL 내지 약 400 μL, 약 400 μL 내지 약 500 μL, 약 500 μL 내지 약 600 μL, 약 600 μL 내지 약 700 μL, 약 800 μL 내지 900 μL, 또는 약 900 μL 내지 약 1000 μL의 부피로 약 108 vg 내지 약 109 vg, 약 109 vg 내지 약 1010 vg, 약 1010 vg 내지 약 1011 vg, 약 1011 vg 내지 약 1012 vg, 약 1012 vg 내지 약 1013 vg, 약 1013 vg 내지 약 1014 vg, 또는 약 1014 vg 내지 약 1015 vg의 양으로 완충 식염수 용액 내에 존재하되, 상기 완충 식염수 용액은 약 0.001%의 농도로 비-이온성 세제를 포함한다. 염수 용액은 0.9% NaCl를 포함할 수 있다.
MW-옵신 및/또는 LW-옵신 및/또는 SW-옵신 폴리펩타이드를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산 (예를 들어, 재조합 발현 벡터, 예컨대 재조합 바이러스 벡터)은 다양한 투여 경로 중 임의의 것에 의해 그것을 필요로 하는 개체에게 투여될 수 있다. 적합한 투여 경로는, 예를 들어, 눈주위, 안구내, 유리체내, 결막하, 안구뒤, 공막에, 및 전방간을 포함한다. 일부 경우에, MW-옵신 및/또는 LW-옵신 및/또는 SW-옵신 폴리펩타이드를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산 (예를 들어, 재조합 발현 벡터)은 유리체내 주입에 의해 전달된다. 일부 경우에, MW-옵신 및/또는 LW-옵신 및/또는 SW-옵신 폴리펩타이드를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산 (예를 들어, 재조합 발현 벡터)은 안구내로 전달된다. 일부 경우에, MW-옵신 및/또는 LW-옵신 및/또는 SW-옵신 폴리펩타이드를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산 (예를 들어, 재조합 발현 벡터)은 망막하 주입을 통해 전달된다.
일부 경우에, 본 개시내용의 방법은 그것을 필요로 하는 개체에게, MW-옵신 및/또는 LW-옵신 및/또는 SW-옵신 폴리펩타이드를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산 (예를 들어, 재조합 발현 벡터, 예컨대 재조합 바이러스 벡터)을 포함하는 조성물의 단일 투여 (눈당)를 투여하는 것을 포함한다.
일부 경우에, MW-옵신 및/또는 LW-옵신을 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산 (예를 들어, 재조합 발현 벡터)의 다중 용량이 개체에게 투여된다. 투여 빈도는 다양한 인자 중 임의의 것, 예를 들어, 증상의 중증도 등에 따라 변할 수 있다. 예를 들어, 일부 경우에, MW-옵신 및/또는 LW-옵신 및/또는 SW-옵신 폴리펩타이드를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산 (예를 들어, 재조합 발현 벡터)은 매월 1회, 매월 2회, 매월 3회, 격주로 (qow), 주당 1회 (qw), 주당 2회 (biw), 3회/주 (tiw), 4회/주, 5회/주, 6회/주, 격일로 (qod), 매일 (qd), 1일 2회 (qid), 또는 1일 3회 (tid) 투여된다.
MW-옵신 및/또는 LW-옵신 및/또는 SW-옵신 폴리펩타이드를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산 (예를 들어, 재조합 발현 벡터)은 약 1일 내지 약 1년 또는 1년 초과의 일정 기간에 걸쳐 개체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, MW-옵신 및/또는 LW-옵신 및/또는 SW-옵신 폴리펩타이드를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산 (예를 들어, 재조합 발현 벡터)은 1주 내지 2주, 2 주 내지 1개월, 1개월 내지 4개월, 4개월 내지 6개월, 6개월 내지 1년, 또는 1년 초과의 기간 동안 개체에게 투여될 수 있다.
뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산이 MW-옵신 및/또는 LW-옵신 및/또는 SW-옵신 폴리펩타이드를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 재조합 바이러스 발현 벡터를 포함하는 경우, 재조합 바이러스 벡터는 용량당 약 108 vg 내지 약 109 vg, 약 109 vg 내지 약 1010 vg, 약 1010 vg 내지 약 1011 vg, 약 1011 vg 내지 약 1012 vg, 약 1012 vg 내지 약 1013 vg, 약 1013 vg 내지 약 1014 vg, 또는 약 1014 vg 내지 약 1015 vg의 양으로 투여될 수 있다.
MW-옵신 및/또는 LW-옵신 및/또는 SW-옵신 폴리펩타이드를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산 (예를 들어, 재조합 발현 벡터)은 핵산의 투여 전의 시각 기능과 비교하여 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 2-배, 적어도 5-배, 적어도 10-배, 또는 10-배 초과까지 개체의 시각 기능을 증가시키는데 효과적인 양으로 투여된다. 시각 기능을 위한 테스트는 당해 기술에 공지되어 있고, 및 임의의 알려진 테스트는 시각 기능을 평가하기 위해 적용될 수 있다.
본 개시내용의 방법에 의한 치료에 적합한 개체는 간상 및 추상 광수용체의 손실을 가지고 있는 감소된 시각 기능을 갖는 개체를 포함한다. 일부 경우에, 개체는 선천적 망막 퇴행성 질환 예컨대 색소성 망막염, 망막층간분리증, 또는 레버 선천성 흑내장을 가지고 있다. 일부 경우에, 개체는 색소성 망막염, 황반 변성, 연령 관련 황반 변성, 망막층간분리증, 및 레버 선천성 흑내장, 및 당뇨 망막병증으로부터 선택된 안구 질환 (예를 들어, 선천적 안구 질환)을 가지고 있다. 본 개시내용의 방법에 의한 치료에 적합한 개체는, 자연광 민감성은 상실되고 따라서 시력은 손상되지만, 망막 회로 후반에 있는 뉴런 (예를 들어 두극 세포 또는 무축삭 뉴런간 또는 뇌로 출력되는 신경절 세포)가 절약되어 추상 옵신(들)의 도입에 의해 광에 직접 민감하게 될 수 있는 망막 퇴행 병태를 갖는 개체를 포함한다.
본 개시내용의 방법에 의한 치료에 적합한 개체는 유전적 또는 선천적 근거 없이 외상성 또는 급성인 망막 손상을 가지고 있는 개체를 포함한다. 예를 들어, 일부 경우에, 개체는 둔상으로 인한, 예컨대 (예를 들어, 군 전투에서) 폭발 손상으로 인하거나, 또는 예를 들어, 자동차 사고 또는 머리에 충격으로 인한 다른 사과의 과정에서 머리에 충격으로 인한 망막 분리를 경험했다. 일부 사례에서, 광수용체는 기저 RPE로부터 망막의 외상선 탈착으로 인해 손실되지만, 내부 망막 뉴런은 온전하다. 본 개시내용의 방법에 의한 치료에 적합한 개체는 급성 광 손상, 레이저 노출, 또는 화학 독성으로 인한 광수용체 손실을 갖는 개체를 포함한다.
조성물
본 개시내용은 하나 이상의 추상 옵신을 인코딩하는 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 하나 이상의 재조합 핵산 벡터를 포함하는 조성물을 제공한다. 본 조성물이 그것을 필요로 하는 개체에게 투여될 때, 하나 이상의 추상 옵신을 인코딩하는 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열은 그것을 필요로 하는 대상체의 눈에서 발현되어, 하나 이상의 추상 옵신이 대상체의 눈에서 생성되도록 하고, 하나 이상의 유익한 임상 결과. 예를 들어, 본 조성물이 필요한 개체의 눈에 투여될 때, 하나 이상의 추상 옵신을 인코딩하는 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열은 그것을 필요로 하는 대상체의 눈에서 발현되어, 하나 이상의 추상 옵신이 대상체의 눈에서 생성되도록 하고, 하나 이상의 유익한 임상 결과. 하나 이상의 추상 옵신을 인코딩하는 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열이 그것을 필요로 하는 대상체의 눈에서 발현될 때, 하나 이상의 추상 옵신이 대상체의 눈에서 생성되도록 하고, 하나 이상의 유익한 임상 결과. 유익한 임상 결과는 하기를 포함한다: 1) 상기 대상체는 공간적 패턴 식별 검정에서 수직 라인을 포함하는 이미지와 수평 라인을 포함하는 이미지를 구별할 수 있고; 2) 상기 대상체는 공간적 패턴 식별 검정에서 정적 라인을 포함하는 이미지와 이동 라인을 포함하는 이미지를 구별할 수 있고; 3) 상기 대상체는 시간적 광 패턴 검정에서 플래싱 광과 일정한 광을 구별할 수 있고; 4) 상기 대상체는 이미지 인식 검정에서 약 10-4 W/cm2 내지 약 10 W/cm2의 광 강도에서 이미지를 인식할 수 있고; 그리고 5) 대상체는 광 회피 검정에서 백색광이 있는 영역과 백색광이 없는 영역을 구별할 수 있다.
조성물이 상기 언급된 유익한 임상 결과 중 하나 이상을 제공하는지의 여부는 당해 기술에 공지되어 있는 테스트를 사용하여 결정될 수 있다. 참고 예를 들어, Leinonen 및 Tanila (2017) Behavioural Brain Research pii: S0166-4328(17)30870-7; Caporale 등 (2011). Molecular Therapy 19, 1212-9; Gaub 등 (2014) Proc . Natl . Acad . Sci . USA 111, E5574-83; Gaub 등 (2015) Molecular Therapy 23:1562; 및 Berry 등 (2017) Nat. Commun. 8:1862.
하나 이상의 추상 옵신을 인코딩하는 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 하나 이상의 재조합 핵산 벡터를 포함하는 본 개시내용 조성물로서, i) 본 조성물이 그것을 필요로 하는 개체에게 투여되거나; 또는 ii) 본 조성물이, 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열이 그것을 필요로 하는 대상체의 눈에서 발현되도록 (하나 이상의 옵신이 대상체의 눈에서 생성되도록) 그것을 필요로 하는 개체의 눈에 투여될 때, 상기 대상체는 공간적 패턴 식별 검정에서 수직 라인을 포함하는 이미지와 수평 라인을 포함하는 이미지를 구별할 수 있다. 하나 이상의 추상 옵신을 인코딩하는 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 하나 이상의 재조합 핵산 벡터를 포함하는 본 개시내용 조성물로서, 상기 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열이 그것을 필요로 하는 대상체의 눈에서 발현될 때 (하나 이상의 옵신이 대상체의 눈에서 생성되도록 하고), 상기 대상체는 공간적 패턴 식별 검정에서 수직 라인을 포함하는 이미지와 수평 라인을 포함하는 이미지를 구별할 수 있다.
하나 이상의 추상 옵신을 인코딩하는 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 하나 이상의 재조합 핵산 벡터를 포함하는 본 개시내용 조성물로서, i) 본 조성물이 그것을 필요로 하는 개체에게 투여되거나; 또는 ii) 본 조성물이, 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열이 그것을 필요로 하는 대상체의 눈에서 발현되도록 (하나 이상의 옵신이 대상체의 눈에서 생성되도록) 그것을 필요로 하는 개체의 눈에 투여될 때, 상기 대상체는 공간적 패턴 식별 검정에서 정적 라인을 포함하는 이미지와 이동 라인을 포함하는 이미지를 구별할 수 있다. 본 개시내용은 하나 이상의 추상 옵신을 인코딩하는 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 하나 이상의 재조합 핵산 벡터를 포함하는 조성물을 제공하되, 상기 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열이 그것을 필요로 하는 대상체의 눈에서 발현될 때 (상기 하나 이상의 옵신이 대상체의 눈에서 생성되도록 하고), 상기 대상체는 공간적 패턴 식별 검정에서 정적 라인을 포함하는 이미지와 이동 라인을 포함하는 이미지를 구별할 수 있다.
하나 이상의 추상 옵신을 인코딩하는 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 하나 이상의 재조합 핵산 벡터를 포함하는 본 개시내용 조성물로서, i) 본 조성물이 그것을 필요로 하는 개체에게 투여되거나; 또는 ii) 본 조성물이, 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열이 그것을 필요로 하는 대상체의 눈에서 발현되도록 (하나 이상의 옵신이 대상체의 눈에서 생성되도록) 그것을 필요로 하는 개체의 눈에 투여될 때, 상기 대상체는 시간적 광 패턴 검정에서 플래싱 광과 일정한 광을 구별할 수 있다. 본 개시내용은 하나 이상의 추상 옵신을 인코딩하는 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 하나 이상의 재조합 핵산 벡터를 포함하는 조성물을 제공하되, 상기 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열이 그것을 필요로 하는 대상체의 눈에서 발현될 때 (상기 하나 이상의 옵신이 대상체의 눈에서 생성되도록 하고), 상기 대상체는 시간적 광 패턴 검정에서 플래싱 광과 일정한 광을 구별할 수 있다.
하나 이상의 추상 옵신을 인코딩하는 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 하나 이상의 재조합 핵산 벡터를 포함하는 본 개시내용 조성물로서, i) 본 조성물이 그것을 필요로 하는 개체에게 투여되거나; 또는 ii) 본 조성물이, 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열이 그것을 필요로 하는 대상체의 눈에서 발현되도록 (하나 이상의 옵신이 대상체의 눈에서 생성되도록) 그것을 필요로 하는 개체의 눈에 투여될 때, 상기 대상체는 이미지 인식 검정에서 약 10-4 W/cm2 내지 약 10 W/cm2의 광 강도에서 이미지를 인식할 수 있다. 본 개시내용은 하나 이상의 추상 옵신을 인코딩하는 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 하나 이상의 재조합 핵산 벡터를 포함하는 조성물을 제공하되, 상기 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열이 그것을 필요로 하는 대상체의 눈에서 발현될 때 (상기 하나 이상의 옵신이 대상체의 눈에서 생성도록 하고), 상기 대상체는 약 10-4 W/cm2 내지 약 10 W/cm2의 광 강도 (예를 들어, 약 10-4 W/cm2 내지 약 10-3 W/cm2, 약 10-3 W/cm2 내지 약 10-2 W/cm2, 약 10-2 W/cm2 내지 약 10-1 W/cm2, 또는 약 10-1 W/cm2 내지 약 1 W/cm2의 광 강도)에서 이미지를 인식할 수 있다. 일부 경우에, 개체의 망막 세포에서 MW-옵신 폴리펩타이드 및/또는 LW-옵신 폴리펩타이드 및/또는 SW-옵신 폴리펩타이드의 발현은 이미지 인식 검정에서 최대 2 W/cm2 최대 3 W/cm2, 최대 4 W/cm2, 최대 5 W/cm2, 또는 최대 10 W/cm2)의 광 강도에서 이미지 인식을 제공한다.
하나 이상의 추상 옵신을 인코딩하는 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 하나 이상의 재조합 핵산 벡터를 포함하는 본 개시내용의 조성물로서, i) 본 조성물이 그것을 필요로 하는 개체에게 투여되거나; 또는 ii) 본 조성물이, 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열이 그것을 필요로 하는 대상체의 눈에서 발현되도록 (하나 이상의 옵신이 대상체의 눈에서 생성되도록) 그것을 필요로 하는 개체의 눈에 투여될 때, 상기 대상체는 광 회피 검정에서 백색광이 있는 영역과 백색광이 없는 영역을 구별할 수 있다. 본 개시내용은 하나 이상의 추상 옵신을 인코딩하는 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 하나 이상의 재조합 핵산 벡터를 포함하는 조성물을 제공하되, 상기 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열이 그것을 필요로 하는 대상체의 눈에서 발현될 때 (상기 하나 이상의 옵신이 대상체의 눈에서 생성되도록 하고), 상기 대상체는 광 회피 검정에서 백색광이 있는 영역과 백색광이 없는 영역을 구별할 수 있다.
본 개시내용의 조성물에 존재하는 하나 이상의 재조합 핵산에 의해 인코딩될 수 있는 추상 옵신은 상기에 기재되어 있고, 그리고, 예를 들어, MW-옵신, LW-옵신, SW-옵신, 키메라 옵신, 및 기타 동종의 것을 포함한다.
일부 경우에, 본 개시내용의 조성물에 존재하는 하나 이상의 재조합 핵산에 의해 인코딩된 하나 이상의 추상 옵신은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
a) 서열번호:1로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 MW-옵신;
b) 서열번호:4로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 LW-옵신;
c) 서열번호:5로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 SW-옵신; 및
d) 하기를 포함하는 키메라 SW-옵신: i) 서열번호:6으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 적어도 87%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 마우스 SW-옵신의 세포내 부분; 및 ii) 서열번호:5로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 적어도 87%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 인간 SW-옵신의 막관통 부분.
일부 경우에, 본 개시내용의 조성물은 단일 추상 옵신을 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 재조합 핵산을 포함한다. 일부 경우에, 본 개시내용의 조성물에 존재하는 하나 이상의 재조합 핵산 벡터는 2개의 상이한 추상 옵신을 인코딩하는 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 예를 들어, 일부 경우에, 본 개시내용의 조성물에 존재하는 하나 이상의 재조합 핵산 벡터는 MW-옵신 및 LW-옵신을 인코딩하는 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 또 다른 예로서, 일부 경우에, 본 개시내용의 조성물에 존재하는 하나 이상의 재조합 핵산 벡터는 MW-옵신 및 SW-옵신을 인코딩하는 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 또 다른 예로서, 일부 경우에, 본 개시내용의 조성물에 존재하는 하나 이상의 재조합 핵산 벡터는 LW-옵신 및 SW-옵신을 인코딩하는 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 2개의 상이한 추상 옵신은 단일 재조합 핵산 상에서 인코딩될 수 있다. 2개의 상이한 추상 옵신은 2개의 별개의 재조합 핵산 상에서 인코딩될 수 있다.
일부 경우에, 본 개시내용의 조성물에 존재하는 하나 이상의 재조합 핵산 벡터는 3개의 상이한 추상 옵신을 인코딩하는 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 예를 들어, 일부 경우에, 본 개시내용의 조성물에 존재하는 하나 이상의 재조합 핵산 벡터는 MW-옵신, SW-옵신, 및 LW-옵신을 인코딩하는 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 3개의 상이한 추상 옵신은 단일 재조합 핵산 상에서 인코딩될 수 있다. 3개의 상이한 추상 옵신은 3개의 별개의 재조합 핵산 상에서 인코딩될 수 있다.
적합한 재조합 핵산 벡터는 재조합 아데노-연관된 바이러스 벡터, 재조합 렌티바이러스 벡터, 재조합 단순 포진 바이러스 벡터, 및 재조합 레트로바이러스 벡터를 포함한다. 일부 경우에, 하나 이상의 재조합 핵산 벡터는 재조합 아데노-연관된 바이러스 벡터이다. 일부 사례에서, 재조합 AAV 벡터는 야생형 AAV 캡시드와 비교하여, 망막 세포의 증가된 감염성을 부여하고/하거나 상기 내부 경계막을 가로지르는 증가된 능력을 부여하는 변이체 캡시드 폴리펩타이드를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
추상 옵신을 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열은 하나 이상의 전사 조절 요소에 작동가능하게 연결될 수 있다. 예를 들어, 추상 옵신을 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열은 프로모터에 작동가능하게 연결될 수 있다. 적합한 프로모터의 예는, 비제한적으로, 시냅신 프로모터, CAG 프로모터, CMV 프로모터, grm6 프로모터, 플레이아데스 프로모터, ChAT 프로모터, V-glut 프로모터, GAD 프로모터, PV 프로모터, 소마토스타틴 (SST) 프로모터, 뉴로펩타이드 Y (NPY) 프로모터, VIP 프로모터, 적색 추상 옵신 프로모터, 로돕신 프로모터, 로돕신 키나제 프로모터, 난황상 황반 이상증 2 (VMD2) 유전자 프로모터, 및 광수용체간 레티노이드-결합 단백질 (IRBP) 유전자 프로모터를 포함한다.
본 개시내용의 조성물은 그것을 필요로 하는 개체에게 투여된다. 일부 사례에서, 본 조성물은 개체의 눈, 예를 들어, 시력 장애의 영향을 받은 눈에 또는 그것으로 직접 투여된다. 일부 경우에, 상기 대상체는 색소성 망막염, 황반 변성, 망막층간분리증, 및 레버 선천성 흑내장, 및 당뇨 망막병증으로부터 선택된 안구 질환을 가지고 있다. 일부 경우에, 상기 대상체는 트라우마 또는 두부 손상으로 인한 망막 박리 또는 광수용체 손실을 경험했다. 일부 경우에, 상기 대상체는, 자연광 민감성이 상실되고 따라서 시력은 손상되지만, 망막 회로 후반에 있는 뉴런 (예를 들어 두극 세포 또는 무축삭 뉴런간 또는 뇌로 출력되는 신경절 세포)가 절약되어 추상 옵신(들)의 도입에 의해 광에 직접 민감하게 될 수 있는 망막 퇴행 병태를 가지고 있다.
본 개시내용의 조성물은, 하나 이상의 재조합 핵산 외에, 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용가능한 부형제는 당해 기술에 공지되어 있고, 본 명세서의 다른 곳에 기재되어 있다. 일부 경우에, 본 개시내용의 조성물은 인간 대상체에게 투여하기에 적합하고; 예를 들어, 일부 경우에, 본 조성물은 멸균되어 있고, 그리고 발열원, 오염물질, 및 기타 동종의 것이 없다.
재조합 바이러스 벡터
본 개시내용은 MW-옵신 및/또는 LW-옵신 및/또는 SW-옵신 폴리펩타이드를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 재조합 바이러스 벡터를 제공한다. 적합한 바이러스 발현 벡터는, 비제한적으로, 렌티바이러스 벡터, 단순 포진 바이러스 (HSV) 벡터, 아데노바이러스 벡터, 레트로바이러스 벡터, 아데노연관 바이러스 (AAV) 벡터, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 따라서, 일부 경우에, MW-옵신 폴리펩타이드 및/또는 LW-옵신 폴리펩타이드 및/또는 SW-옵신 폴리펩타이드를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 재조합 바이러스 벡터는 재조합 렌티바이러스 벡터, 재조합 HSV 벡터, 재조합 아데노바이러스 벡터, 재조합 레트로바이러스 벡터, 또는 재조합 AAV 벡터이다.
일부 경우에, MW-옵신 및/또는 LW-옵신, 및/또는 SW-옵신은 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열은 망막 세포에서 발현을 제공하는 프로모터에 작동가능하게 연결된다. 일부 경우에, 뉴클레오타이드 서열은 진핵 또는 포유동물 세포에서 일반적으로 발현을 제공하는 프로모터에 작동가능하게 연결된다.
적합한 프로모터는, 비제한적으로, CAG 프로모터 (Miyazaki 등 (1989) 유전자 79:269); 사이토메갈로바이러스 (CMV) 프로모터; 글루타메이트 대사지향성 수용체-6 (grm6) 프로모터 (Cronin 등 (2014) EMBO Mol . Med . 6:1175); 플레이아데스 프로모터 (Portales-Casamar 등 (2010) Proc . Natl . Acad . Sci . USA 107:16589); 콜린 아세틸전달효소 (ChAT) 프로모터 (Misawa 등 (1992) J. Biol . Chem. 267:20392); 소포성 글루타메이트 수송체 (V-glut) 프로모터 (Zhang 등 (2011) Brain Res. 1377:1); 글루탐산 탈탄산효소 (GAD) 프로모터 (라스뮤센 등 (2007) Brain Res. 1144:19; Ritter 등 (2016) J. Gene Med . 18:27); 콜레시스토키닌 (CCK) 프로모터 (Ritter 등 (2016) J. Gene Med . 18:27); 파브알부민 (PV) 프로모터; 소마토스타틴 (SST) 프로모터; 뉴로펩타이드 Y (NPY) 프로모터; 및 혈관활성 장관 펩타이드 (VIP) 프로모터를 포함한다. 적합한 프로모터는, 비제한적으로, 적색 추상 옵신 프로모터, 로돕신 프로모터, 로돕신 키나제 프로모터, 및 GluR 프로모터 (예를 들어, GluR6 프로모터)를 포함한다. 적합한 프로모터는, 비제한적으로, 난황상 황반 이상증 2 (VMD2) 유전자 프로모터, 및 광수용체간 레티노이드-결합 단백질 (IRBP) 유전자 프로모터를 포함한다. 또한 L7 프로모터 (Oberdick 등 (1990) Science 248:223), thy-1 프로모터, 레코베린 프로모터 (Wiechmann 및 Howard (2003) Curr . Eye Res. 26:25); 칼빈딘 프로모터; 및 베타-액틴 프로모터가 사용하기에 적합하다.
일부 경우에, 본 개시내용의 재조합 바이러스 벡터는 MW-옵신, LW-옵신, 및 SW-옵신을 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 일부 경우에, MW-옵신, LW-옵신, 및 SW-옵신을 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열은 단일 프로모터에 작동가능하게 연결된다. 일부 경우에, 재조합 바이러스 벡터는 MW-옵신 및 LW-옵신을 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열 사이에, 그리고및 LW-옵신 및 SW-옵신을 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열 사이에 내부 리보솜 유입 부위 (IRES)를 포함한다.
일부 경우에, MW-옵신 및/또는 LW-옵신 폴리펩타이드 및/또는 SW-옵신 폴리펩타이드를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 재조합 바이러스 벡터는 재조합 AAV (rAAV) 벡터이다. 일부 경우에, rAAV 벡터는 i) MW-옵신 및/또는 LW-옵신 폴리펩타이드 및/또는 SW-옵신 폴리펩타이드를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열; 및 ii) 변이체 AAV 캡시드 단백질을 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하되, 상기 변이체 AAV 캡시드 단백질은, 친계 야생형 AAV와 비교하여 망막 세포의 감염성 및/또는 눈에서내부 경계막 (ILM)을 가로지르는 증가된 능력을 부여한다. 참고, 예를 들어, Day 등 (2014) Adv . Exp . Med . Biol . 801:687; Boye 등 (2016) J. Virol . 90:4215; Vandenberghe and Auricchio (2012) Gene Therapy 19:162; Klimczak 등 (2009) PLoS One 4:e7467; 미국 특허 공보 번호 2012/0164106; 및 미국 특허 공보 번호 2016/0017295.
예를 들어, 변이체 AAV 캡시드 단백질은 AAV6 캡시드의 아미노산 451에서의 아미노산 치환, 또는 또 다른 AAV 혈청형에서의 해당하는 위치를 포함할 수 있다. 일부 경우에, AAV6 캡시드의 아미노산 451에서의 아미노산 치환, 또는 또 다른 AAV 혈청형에서의 해당하는 위치는 아스파라긴에서 아스파르트산으로의 치환이다. 또 다른 예로서, 변이체 AAV 캡시드 단백질은 AAV6 캡시드의 아미노산 532에서의 아미노산 치환, 또는 또 다른 AAV 혈청형에서의 해당하는 위치를 포함할 수 있다. 일부 경우에, AAV6 캡시드의 아미노산 532에서의 아미노산 치환, 또는 또 다른 AAV 혈청형에서의 해당하는 위치는 아스파르트산에서 아스파라긴으로의 치환이다.
AAV6 캡시드는 하기 아미노산 서열을 가질 수 있다:
일부 경우에, AAV 캡시드 단백질은 하기 아미노산 서열을 포함한다:
본 개시내용은 MW-옵신 및/또는 LW-옵신 및/또는 SW-옵신을 망막 세포에 전달하는 방법을 제공하되, 상기 방법은 본 개시내용의 재조합 바이러스 벡터 (또는 재조합 바이러스 벡터를 포함하는 바이러스 입자)을 개체의 눈에 투여하는 것을 포함한다. 재조합 바이러스 벡터 (또는 재조합 바이러스 벡터를 포함하는 바이러스 입자)의 투여 다음에, MW-옵신은 망막 세포에서 생성된다.
본 개시내용은 개체에서 시각 기능을 향상시키거나 회복시키는 방법을 제공하되, 상기 방법은 본 개시내용의 재조합 바이러스 벡터 (또는 재조합 바이러스 벡터를 포함하는 바이러스 입자)을 개체의 눈에 투여하는 것을 포함한다. 재조합 바이러스 벡터 (또는 재조합 바이러스 벡터를 포함하는 바이러스 입자)의 투여 다음에, MW-옵신 및/또는 LW-옵신 및/또는 SW-옵신은 망막 세포에서 생성된다. 망막 세포에서 MW-옵신 및/또는 LW-옵신 및/또는 SW-옵신의 생성은 개체에서 향상되거나 회복된 시각 기능을 제공한다.
본 개시내용은 하기를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다: a) 본 개시내용의 재조합 바이러스 벡터, 또는 재조합 바이러스 벡터를 포함하는 바이러스 입자; 및 b) 약제학적으로 허용가능한 부형제. 적합한 약제학적으로 허용가능한 부형제는 상기에 기재되어 있다.
본 개시내용은 MW-옵신 및/또는 LW-옵신 및/또는 SW-옵신을 망막 세포에 전달하는 방법을 제공하되, 상기 방법은 재조합 바이러스 벡터 (또는 재조합 바이러스 벡터를 포함하는 바이러스 입자)를 포함하는 약제학적 조성물을 개체의 눈에 투여하는 것을 포함한다. 재조합 바이러스 벡터 (또는 재조합 바이러스 벡터를 포함하는 바이러스 입자)의 투여 다음에, MW-옵신 및/또는 LW-옵신 및/또는 SW-옵신은 망막 세포에서 생성된다.
본 개시내용은 개체에서 시각 기능을 향상시키거나 회복시키는 방법을 제공하되, 상기 방법은 본 개시내용의 재조합 바이러스 벡터 (또는 재조합 바이러스 벡터를 포함하는 바이러스 입자)를 포함하는 약제학적 조성물을 개체의 눈에 투여하는 것을 포함한다. 재조합 바이러스 벡터 (또는 재조합 바이러스 벡터를 포함하는 바이러스 입자)의 투여 다음에, MW-옵신 및/또는 LW-옵신 및/또는 SW-옵신은 망막 세포에서 생성된다. 망막 세포에서 MW-옵신 및/또는 LW-옵신 및/또는 SW-옵신의 생성은 개체에서 향상되거나 회복된 시각 기능을 제공한다.
본 개시내용의 재조합 발현 벡터 (또는 재조합 바이러스 벡터를 포함하는 바이러스 입자)는 다양한 투여 경로 중 임의의 것에 의해 그것을 필요로 하는 개체에게 투여될 수 있다. 적합한 투여 경로는, 예를 들어, 눈주위, 안구내, 유리체내, 결막하, 안구뒤, 공막에, 및 전방간을 포함한다. 일부 경우에, 본 개시내용의 재조합 발현 벡터 (또는 재조합 바이러스 벡터를 포함하는 바이러스 입자)은 유리체내 주입에 의해 전달된다. 일부 경우에, 본 개시내용의 재조합 발현 벡터 (또는 재조합 바이러스 벡터를 포함하는 바이러스 입자)은 안구내로 전달된다. 일부 경우에, 본 개시내용의 재조합 발현 벡터 (또는 재조합 바이러스 벡터를 포함하는 바이러스 입자)은 망막하 주입을 통해 전달된다.
본 개시내용의 방법에 의한 치료에 적합한 개체는 간상 및 추상 광수용체의 손실을 가지고 있는 감소된 시각 기능을 갖는 개체를 포함한다. 일부 경우에, 개체는 선천적 망막 퇴행성 질환을 가지고 있다. 일부 경우에, 개체는 색소성 망막염, 황반 변성, 망막층간분리증, 및 레버 선천성 흑내장, 및 당뇨 망막병증으로부터 선택된 안구 질환을 가지고 있다. 일부 경우에, 개체는 연령 관련 망막 퇴행성 질환을 가지고 있다. 일부 경우에, 개체는 연령 관련 황반 변성을 가지고 있다.
개시내용의 비제한적인 양태의 예들
상기에 기재된 본 요지의 구현예 포함 양태는 단독으로 또는 하나 이상의 다른 양태 또는 구현예와 조합하여 유익할 수 있다. 전술한 설명을 제한하지 않으면서, 1-54로 넘버링된 개시내용의 특정 비제한적인 양태는 아래에 제공된다. 본 개시내용을 읽을 때 당해 분야의 숙련가에게 명백한 바와 같이, 개별적으로 넘버링된 양태 각각은 이전의 또는 다음의 개별적으로 넘버링된 양태와 함게 사용되거나 조합될 수 있다. 이것은 양태의 모든 그와 같은 조합에 대한 지원을 제공하는 것으로 의도되고 아래에 명백하게 제공된 양태의 조합으로 제한되지 않는다:
양태 1. 개체에서 시각 기능을 회복하거나 향상시키는 방법으로서, 중간 파장 옵신 (MW-옵신) 및/또는 장파장 옵신 (LW-옵신) 및/또는 단파장 옵신 (SW-옵신)을 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산을 상기 개체에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 투여는 개체의 망막 세포에서의 MW-옵신 및/또는 LW-옵신 및/또는 SW-옵신의 발현 및 시각 기능의 회복 또는 향상을 제공하는, 방법.
양태 2. 양태 1에 있어서, 상기 MW-옵신은 서열번호:1로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하되; 상기 LW-옵신은 서열번호:4로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 그리고 상기 SW-옵신은 서열번호:5로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
양태 3. 양태 1에 있어서, 상기 SW-옵신은 서열번호:5로 제시된 인간 SW-옵신 아미노산 서열에 대해 적어도 87%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖거나 서열번호:6으로 제시된 마우스 SW-옵신 아미노산 서열에 대해 적어도 87% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
양태 4. 양태 1에 있어서, 상기 개체에게 하기를 투여하는 것을 포함하는, 방법: i) 서열번호:5로 제시된 인간 SW-옵신 아미노산 서열에 대해 적어도 87%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 SW-옵신을 포함하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 제1 핵산; 및 ii) 서열번호:6으로 제시된 마우스 SW-옵신 아미노산 서열에 대해 적어도 87%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 SW-옵신을 포함하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 제2 핵산.
양태 5. 양태 1에 있어서, 상기 SW-옵신은 마우스 SW-옵신 세포내 도메인 및 인간 SW-옵신 막관통 도메인을 포함하는 키메라 SW-옵신인, 방법.
양태 6. 양태 5에 있어서, 상기 키메라 SW-옵신은 서열번호:7로 제시된 키메라 SW-옵신 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함하는, 방법.
양태 7. 양태 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 망막 세포에서의 MW-옵신 및/또는 LW-옵신 및/또는 SW-옵신의 발현은 개체에 의해 패턴화된 시력 및 이미지 인식을 제공하는, 방법.
양태 8. 양태 7에 있어서, 상기 이미지 인식은 정적 이미지 또는 패턴의 것인, 방법.
양태 9. 양태 7에 있어서, 상기 이미지 인식은 이동 이미지 또는 패턴의 것인, 방법.
양태 10. 양태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 상기 망막 세포에서의 MW-옵신 및/또는 LW-옵신 및/또는 SW-옵신의 발현은 약 10-4 W/cm2 내지 약 1 W/cm2의 광 강도에서 이미지 인식을 제공하는, 방법.
양태 11. 양태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 상기 망막 세포에서의 MW-옵신 및/또는 LW-옵신 및/또는 SW-옵신의 발현은 망막 세포에서 채널로돕신 폴리펩타이드를 발현시키는 개체에 의한 이미지 인식을 제공하는데 필요한 광 강도보다 적어도 10-배 더 낮은 광 강도에서 이미지 인식을 제공하는, 방법.
양태 12. 양태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 상기 망막 세포에서의 MW-옵신 및/또는 LW-옵신 및/또는 SW-옵신의 발현은 로돕신 폴리펩타이드에 의해 망막 세포 상에 부여된 동력학보다 적어도 2-배 더 빠른 동력학을 제공하는, 방법.
양태 13. 양태 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 상기 핵산은 재조합 발현 벡터인, 방법.
양태 14. 양태 13에 있어서, 상기 재조합 발현 벡터는 재조합 바이러스 벡터인, 방법.
양태 15. 양태 14에 있어서, 상기 재조합 바이러스 벡터는 아데노-연관된 바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터, 단순 포진 바이러스 벡터, 또는 레트로바이러스 벡터인, 방법.
양태 16. 양태 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 상기 뉴클레오타이드 서열은 망막 세포에서 기능하는 전사 조절 요소에 작동가능하게 연결되는, 방법.
양태 17. 양태 16에 있어서, 상기 전사 조절 요소는 망막 세포 특이적 프로모터인, 방법.
양태 18. 양태 17에 있어서, 상기 프로모터는 시냅신 프로모터, CAG 프로모터, CMV 프로모터, grm6 프로모터, 플레이아데스 프로모터, ChAT 프로모터, V-glut 프로모터, GAD 프로모터, PV 프로모터, 소마토스타틴 (SST) 프로모터, 뉴로펩타이드 Y (NPY) 프로모터, VIP 프로모터, 적색 추상 옵신 프로모터, 로돕신 프로모터, 로돕신 키나제 프로모터, 난황상 황반 이상증 2 (VMD2) 유전자 프로모터, 또는 광수용체간 레티노이드-결합 단백질 (IRBP) 유전자 프로모터인, 방법.
양태 19. 양태 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여는 안구내 주입을 통한 것인, 방법.
양태 20. 양태 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여는 유리체내 주입을 통한 것인, 방법.
양태 21. 양태 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여는 망막하 주입을 통한 것인, 방법.
양태 22. 양태 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 상기 개체는 색소성 망막염, 황반 변성, 망막층간분리증, 및 레버 선천성 흑내장, 및 당뇨 망막병증으로부터 선택된 안구 질환을 가지고 있는, 방법.
양태 23. 양태 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 상기 개체는 트라우마 또는 두부 손상으로 인한 망막 박리 또는 광수용체 손실을 경험했던, 방법.
양태 24. 양태 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 상기 핵산은 나노입자와 복합체화되는, 방법.
양태 25. 중간 파장 옵신 (MW-옵신) 및/또는 장파장 옵신 (LW-옵신) 및/또는 단파장 옵신 (SW-옵신)을 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 재조합 바이러스 벡터.
양태 26. 양태 25에 있어서, 상기 바이러스 벡터는 아데노연관 바이러스 벡터인, 재조합 바이러스 벡터.
양태 27. 양태 25 또는 양태 26에 있어서, 상기 MW-옵신은 서열번호:1로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하되; 상기 LW-옵신은 서열번호:4로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 그리고 상기 SW-옵신은 서열번호:5 내지 7로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 87%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 재조합 바이러스 벡터.
양태 28. 양태 25 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 상기 뉴클레오타이드 서열은 프로모터에 작동가능하게 연결되는, 재조합 바이러스 벡터.
양태 29. 양태 28에 있어서, 상기 프로모터는 시냅신 프로모터, CAG 프로모터, CMV 프로모터, grm6 프로모터, 플레이아데스 프로모터, ChAT 프로모터, V-glut 프로모터, GAD 프로모터, PV 프로모터, 소마토스타틴 (SST) 프로모터, 뉴로펩타이드 Y (NPY) 프로모터, VIP 프로모터, 적색 추상 옵신 프로모터, 로돕신 프로모터, 로돕신 키나제 프로모터, 난황상 황반 이상증 2 (VMD2) 유전자 프로모터, 또는 광수용체간 레티노이드-결합 단백질 (IRBP) 유전자 프로모터인, 재조합 바이러스 벡터.
양태 30. 양태 25 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 상기 재조합 바이러스 벡터는 재조합 AAV 벡터이되, 상기 재조합 AAV 벡터는 야생형 AAV 캡시드와 비교하여, 망막 세포의 증가된 감염성을 부여하고/하거나 상기 내부 경계막을 가로지르는 증가된 능력을 부여하는 변이체 캡시드 폴리펩타이드를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, 재조합 바이러스 벡터.
양태 31. 약제학적 조성물로서,
a) 양태 25 내지 30 중 어느 한 항의 재조합 바이러스 벡터; 및
b) 약제학적으로 허용가능한 부형제
를 포함하는, 약제학적 조성물.
양태 32. 개체에서 시각 기능을 회복하거나 향상시키는 방법으로서, 양태 25 내지 30 중 어느 한 항의 재조합 바이러스 벡터, 또는 양태 31의 약제학적 조성물을 상기 개체에서 투여하는 것을 포함하되, 상기 투여는 개체의 망막 세포에서의 MW-옵신 및/또는 LW-옵신 및/또는 SW-옵신의 발현 및 시각 기능의 회복 또는 향상을 제공하는, 방법.
양태 33. 서열번호:6으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 87%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 마우스 SW-옵신의 세포내 부분을 포함하고 서열번호:5로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 87%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 인간 SW-옵신의 막관통 부분을 포함하는 키메라 SW-옵신.
양태 34. 양태 33에 있어서, 서열번호:7로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 90%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함하는, 키메라 SW-옵신.
양태 35. 양태 33 또는 양태 34의 키메라 SW-옵신을 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 재조합 발현 벡터.
양태 36. 조성물로서,
a) 양태 35의 재조합 발현 벡터; 및
b) 약제학적으로 허용가능한 부형제
를 포함하는, 조성물.
양태 37. 하나 이상의 추상 옵신을 인코딩하는 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 하나 이상의 재조합 핵산 벡터를 포함하는 조성물로서, 상기 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열이 그것을 필요로 하는 대상체의 눈에서 발현될 때, 상기 대상체는 공간적 패턴 식별 검정에서 수직 라인을 포함하는 이미지와 수평 라인을 포함하는 이미지를 구별할 수 있는, 조성물.
양태 38. 하나 이상의 추상 옵신을 인코딩하는 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 하나 이상의 재조합 핵산 벡터를 포함하는 조성물로서, 상기 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열이 그것을 필요로 하는 대상체의 눈에서 발현될 때, 상기 대상체는 공간적 패턴 식별 검정에서 정적 라인을 포함하는 이미지와 이동 라인을 포함하는 이미지를 구별할 수 있는, 조성물.
양태 39. 하나 이상의 추상 옵신을 인코딩하는 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 하나 이상의 재조합 핵산 벡터를 포함하는 조성물로서, 상기 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열이 그것을 필요로 하는 대상체의 눈에서 발현될 때, 상기 대상체는 시간적 광 패턴 검정에서 플래싱 광과 일정한 광을 구별할 수 있는, 조성물.
양태 40. 하나 이상의 추상 옵신을 인코딩하는 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 하나 이상의 재조합 핵산 벡터를 포함하는 조성물로서, 상기 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열이 그것을 필요로 하는 대상체의 눈에서 발현될 때, 상기 대상체는 이미지 인식 검정에서 약 10-4 W/cm2 내지 약 10 W/cm2의 광 강도에서 이미지를 인식할 수 있는, 조성물.
양태 41. 하나 이상의 추상 옵신을 인코딩하는 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 하나 이상의 재조합 핵산 벡터를 포함하는 조성물로서, 상기 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열이 그것을 필요로 하는 대상체의 눈에서 발현될 때, 상기 대상체는 광 회피 검정에서 백색광이 있는 영역과 백색광이 없는 영역을 구별할 수 있는, 조성물.
양태 42. 양태 37 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 상기 하나 이상의 추상 옵신은 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 조성물:
a) 서열번호:1로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 85%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 MW-옵신;
b) 서열번호:4로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 85%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 LW-옵신;
c) 서열번호:5로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 85%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 SW-옵신; 및
d) 하기를 포함하는 키메라 SW-옵신: i) 서열번호:6으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 87%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 마우스 SW-옵신의 세포내 부분; 및 ii) 서열번호:5로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 87%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 인간 SW-옵신의 막관통 부분.
양태 43. 양태 37 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 상기 하나 이상의 재조합 핵산 벡터는 2개의 상이한 추상 옵신을 인코딩하는 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, 조성물.
양태 44. 양태 37 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 상기 하나 이상의 재조합 핵산 벡터는 3개의 상이한 추상 옵신을 인코딩하는 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, 조성물.
양태 45. 양태 37 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 상기 하나 이상의 재조합 핵산 벡터는 아데노-연관된 바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터, 단순 포진 바이러스 벡터, 또는 레트로바이러스 벡터인, 조성물.
양태 46. 양태 37 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 상기 하나 이상의 재조합 핵산 벡터는 재조합 아데노-연관된 바이러스 벡터인, 조성물.
양태 47. 양태 46에 있어서, 상기 재조합 AAV 벡터는 야생형 AAV 캡시드와 비교하여, 망막 세포의 증가된 감염성을 부여하고/하거나 상기 내부 경계막을 가로지르는 증가된 능력을 부여하는 변이체 캡시드 폴리펩타이드를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, 조성물.
양태 48. 양태 37 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 상기 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열은 프로모터에 작동가능하게 연결되는, 조성물.
양태 49. 양태 48에 있어서, 상기 프로모터는 시냅신 프로모터, CAG 프로모터, CMV 프로모터, grm6 프로모터, 플레이아데스 프로모터, ChAT 프로모터, V-glut 프로모터, GAD 프로모터, PV 프로모터, 소마토스타틴 (SST) 프로모터, 뉴로펩타이드 Y (NPY) 프로모터, VIP 프로모터, 적색 추상 옵신 프로모터, 로돕신 프로모터, 로돕신 키나제 프로모터, 난황상 황반 이상증 2 (VMD2) 유전자 프로모터, 또는 광수용체간 레티노이드-결합 단백질 (IRBP) 유전자 프로모터인, 조성물.
양태 50. 양태 37 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 색소성 망막염, 황반 변성, 망막층간분리증, 및 레버 선천성 흑내장, 및 당뇨 망막병증으로부터 선택된 안구 질환을 가지고 있는, 조성물.
양태 51. 양태 37 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 트라우마 또는 두부 손상으로 인한 망막 박리 또는 광수용체 손실을 경험했던, 조성물.
양태 52. 양태 37 내지 51 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 조성물.
양태 53. 양태 52에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 부형제는 염수를 포함하는, 조성물.
양태 54. 양태 37 내지 53 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 멸균되어 있는, 조성물.
실시예
하기 실시예는 당해 분야의 숙련가에 본 발명의 제조 및 사용 방법의 완전한 개시 및 설명을 제공하기 위해 제시되고, 본 발명가들이 그들의 발명으로서 여기는 것의 범위를 제한하기 위한 것도 아니고 아래 실험이 수행된 모든 또는 유일한 실험임을 이들이 나타내기 위한 것도 아니다. 사용된 숫자 (예를 들어 양, 온도, 등)에 관하여 정확도를 보장하기 위해 노력하였지만 일부 실험 오차 및 편차는 설명될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 부는 중량부이고, 분자량은 중량 평균 분자량이고, 온도는 섭씨 온도이고, 압력은 대기압 또는 그 근처이다. 하기 표준 약어가 사용될 수 있고, 그 예는 bp, 염기쌍(들); kb, 킬로베이스(들); pl, 피코리터(들); s 또는 sec, 초(들); min, 분(들); h 또는 hr, 시간(들); aa, 아미노산(들); kb, 킬로베이스(들); bp, 염기쌍(들); nt, 뉴클레오타이드(들); i.m., 근육내(로); i.p., 복강내(로); s.c., 피하(로); 및 동종의 것이다.
실시예 1: 시험관내 및 생체내 망막 세포에서 MW-옵신의 발현의 효과
선천적 및 연령 관련 망막 퇴행성 질환은 간상 및 추상 광수용체의 진행성 손실을 야기시켜, 완전한 시각상실로 이어진다. 시력에 필요한 광감작 세포의 손실에도 불구하고, 내부 망막의 다운스트림 뉴런은 기능적 상태로 생존하여, 광유전적 요법에 표적을 제공한다. 현재까지, 광유전적 접근법은 2개의 주요한 제한을 직면하였다: 미생물 옵신에서 매우 낮은 광 민감성 그리고 망막 옵신에서 매우 느린 동력학. 아래 제시된 데이터는 척추동물 중간 파장 원추형 옵신 (MW-옵신)이 이들 제한을 극복하고 적은 광 하에서 패턴화된 시력을 지원한다는 것을 보여준다. 시각상실 rd1 마우스의 망막 신경절 세포 (RGC)에서 MW-옵신의 발현은 빠른 동력학을 가진 광에 고도로 민감한 ON 시간적 광 반응을 도입한다. MW-옵신은 야생형 동물에서, 미생물 옵신에 필요한 수준 아래 세 자릿수로, 그리고 로돕신으로 동등하게 보여진 것과 유사한 광 민감성으로 광-회피를 회복시킨다. MW-옵신은, 공간적 패턴이 움직이는 경우조차, rd1 동물이 상이한 시간적 광 패턴 사이 및 상이한 공간적 광 패턴 사이 둘 모두를 식별할 수 있게 한다. 그에 반해서, RGC에서 로돕신을 가진 rd1 동물은 일시적 및 공간적 식별 둘 모두를 할 수 없다. 현저하게, MW-옵신 광 반응은 ~1,000-배 범위에 걸쳐 주위 광에 순응한다. 따라서, MW-옵신은 현실적 광 강도 하에서 조정가능한 패턴화된 시력을 회복하기 위해 속도, 민감성 및 순응을 조합한다. LW-옵신 및 SW-옵신은 또한 정적 시각적 패턴 사이 시력 식별을 지원하여, 원추형 옵신이 개별적으로 천연 단색의 시력을 회복할 수 있다는 점 그리고, 조합으로, 이들이 색각을 회복할 수 있다는 점을 시사한다.
물질 및 방법
동물 및 AAV
마우스 실험은 캘리포니아 대학교 동물실험윤리 위원회의 명확한 승인 하에서 수행되었다. wt 마우스 (C57BL/6J) 및 rd1 마우스 (C3H)는 Jackson Laboratory로부터 구매되었고 선택적으로 음식 및 물이 있는 12-시간 명/암 사이클로 하우징되었다. cDNA 인코딩 척추동물 중파 원추형 옵신 또는 로돕신은 c-말단 상에서 황색 형광 단백질 (YFP) 유전자와 연결되었고 인간 시냅신 프로모터 (hsyn-1)의 제어 하에 확립된 바이러스 카셋트에서 삽입되었다. 유전자 및 프로모터는 역전된 말단 반복 도메인에 의해 측접되었고, 우드처크 간염 후-전사 조절 인자 (WPRE)를 가진 폴리아데닐화 신호 서열 (polyA)에 의해 안정화되었고 AAV 2/2-4YF 캡시드에서 패키징되었다. AAV의 역가는 역전된 반복 도메인 표준에 대해 qPCR을 통해 결정되었고 1010-1012 바이러스 게놈을 함유하는 것으로 보고되었다. AAV는 이전에 기재된 바와 같이 생산되었다15. 벡터는 예리한 30-게이지 바늘을 사용하여 거상연의 뒤에서 실시된 절개를 통해 뭉툭한 32-게이지 해밀턴(Hamilton) 주사기를 사용하여 미세주입을 통해 rd1 마우스 눈의 유리체에 2 μl 부피로 전달되었다. rAAV 주입은 p30-p60이었고 생체내 및 시험관내 실험은 p90-p160이었다. 마우스는 IP 케타민 (72 mg/kg) 및 크실라진 (64 mg/kg)으로 마취되었다. 눈은 프로파라카인 (0.5%)으로 마취되었고 동공은 페닐에프린 (2.5%) 및 트로피카마이드 (1%)로 팽창되었다.
전기생리학 및 광 자극
HEK 세포 기록은 이전에 기재된 바와 같이 수행되었다15 ,51,52. 간단히, 세포는 높은 외부 칼륨 용액 (50 mM)에서 전체의 세포 방식으로 고정되었고, VH = -80 mV에서 유지되어, 칼륨에 내향성 추진력을 제공한다. 5-10 s 펄스의 광은 535 nm (MW-옵신용) 또는 500 nm (로돕신용)에서 낮은 강도 (1 mW cm-2)로 제공되었다.
MEA 기록은 wt (C57BL/6J) 마우스에서 수행되었고, AAV 주입 실험 망막 이후 >p90 6-10 wks에서 미처리된 및 처리된 rd1 마우스는 어두운 적색 광 하에 눈으로부터 절개되었고, 4 μm 세포막 상에 실장되었고 인큐베이터 (35℃)에서 30 분 동안 배치되었고 외인성 발색단 9-시스 망막으로 관류되었다. 망막 조직은 Ames 기록 매체 (32℃)의 일정한 관류가 있는 60-채널 MEA 시스템의 기록실 (pMEA 100/30iR-Tpr; 다중 채널 시스템)에서 신경절 세포 측 아래53 배치되었다. 다중 채널 시스템 하프 중량 (Scientific Instruments - 슬라이스 그리드)는 망막 상에 배치되어 움직임을 예방하고 진공은 펌프 (CVP를 가진 천공된 MEA1060 시스템; 다중 채널 시스템)을 사용하여 망막에 적용되어, 전극-대-조직 접촉을 개선하였고, 망막에 걸쳐서 일관된 신호-대-잡음 비를 제공하였다. 추가적으로, 외인성 발색단 9-시스 망막의 건조 결정은 암 조건 하에서 μl 100% 에탄올에 용해되었다. 용해된 망막은 그 다음 빙상에서 100 μl 매트리겔에 첨가되었고, 망막 바로 위에서, 발색단의 계속하다 공급을 공급하기 위해, 하프의 최상부에 첨가되었다. 추가적으로, 9-시스 망막은 기록 용액에서 용해되었고 기록실에 일관되게 관류되었다. MEA 방법에 관한 추가 상세는 Gaub. 등 (2015)15에서 이전에 상세된다. 시험관내 조명은 MW-옵신용 535/50 nm 대역 필터 또는 로돕신용 510/89nm 대역 필터를 가진 300-W 수은 아크 램프 (DG-4; Sutter Instruments)에 의해 실시되었다. 광 강도는 광원 듀티 사이클을 변형시킴으로써 또는 중성 밀도 필터를 사용함으로써 제어되었고 0.038 μW cm-2 내지 38.2 mW/cm2 범위이었다. 천연 광 강도에 의한 상대 비교는 전력계 (Thorlabs)로 직접적인 광 측정을 사용하는 다양한 환경에서 수득되었다. 백색 광의 스펙트럼 구성요소는 푸리에 변환 광학 스펙트럼 분석기 소프트웨어 (Thorlabs)를 가진 CCD 분광기를 사용하여 측정하였다.
MEA 데이터 취득 및 분석
MEA 상에서 망막 활성은 100과 2,000 Hz 사이 여과된 25 kHz에서 샘플링되었고 MC_rack 소프트웨어 (다중 채널 시스템)을 사용하여 기록되었다. 전압 추적은 스파이크 열로 오프라인 전환되었고 각각의 전극에서 기록된 스파이크는 단일 단위로 분류되었고, 이는 1-3개의 세포를 통상적으로 확인하는 각각의 전극을 가진 Offline Sorter (Plexon-64비트)를 사용하는 주요 구성요소 분석을 통해, "세포"로서 정의된다. 단일-단위 스파이크 클러스터는 MATLAB (MathWorks)에 유출되었고 구입 소프트웨어로 분석 및 그래프화되었다. 모든 발화 속도는 달리 구체화되지 않는 한 3-10개의 광 반응 사이클에 걸쳐서 평균화된 추적으로부터 추출되었고, 이의 세부사항은 도면 범례에서 언급된다. 세포를 거쳐 그리고 망막을 거쳐 반응은 Tochitsky, I., 등 (2014) 37 및 Gaub 등 (2014) 47로부터 채택된 광 반응 지수 (LRI) (LRI = (명에서 피크 발화 속도 - 암에서 평균 발화 속도) / 명에서 피크 발화 속도 + 암에서 평균 발화 속도)를 사용하여 정규화되었다. 조건이 망막 내에서 변화된 실험 (광 민감성, 명 및 암 순응 민감성, 및 플래시 지속기간에서 반응의 의존) 하에서 반응은 기준선으로부터 가장 큰 반응의 피크로 정규화되었고 채널은 모든 기록 파라미터를 거쳐 추적되었다. 모든 곡선 적합 및 동력학 분석은 Clampfit 10.6 (Molecular Devices)에서 수행되었다. 세포는 LRI가 조건 LRI > 0.1 또는 LRI < -0.1을 만족하면 "반응군"으로서 정의되었다. 기준선으로부터 피크의 절반 최대에서 반응의 폭은, 미량의 개별 세포를 보간한 그리고 FWHM 확인전 평활화를 적용한, 구입 MATLAB (MathWorks) 분석 소프트웨어로 결정되었다. 강도-반응 관계는 단일 볼츠만으로 적합화되었고 0과 1 사이 적합으로 정규화되었다.
광유전적 프로브의 광 민감성 비교
인간 시력의 천연 민감성은, 동적 조명 조건 하에서 지각하는, 암소성 (어두운 104 - 1011 광자 cm-2 s-1) 내지 명소성 (밝은 1010 - 1017 광자 cm-2 s-1), 광범위를 포함한다. MW-옵신의 민감성을 다른 광유전적 시스템의 것 그리고 정상 시력의 것과 관련하기 위해, 광유전적 프로브가 AAV 형질감염을 통해 전달된 rd1 마우스로부터 단리된 망막 외식편내 피크 기능적 최대치에서 또는 그 근처에서 광의 단색의 파장을 사용하여 문헌에서 보고된 실험 패러다임 및 광 민감성 역치 (최저 측정가능한 광 반응)에 이들을 비교하였던, 휴대용 전력계 (Thorlabs)를 사용하여 다양한 실외 및 실내 조건 하에서 천연 광 강도를 측정하였던 실험은 수행되었다 (도 7).
생체내 뇌 기록에 대한 전기생리학 및 광 자극
생체내 기록은 Veit 등 (2017)58에 의해 이전에 기재된 바와 같이 수행되었다. 마우스는 이소플루란 (2.5% 증기 농도)로 마취되었다. 두피는 제거되었고, 근막은 오므려졌고, 두개골은 27 게이지 바늘로 가볍게 식각되었다. 두개골 표면에 베트본드(Vetbond)의 적용 이후, 구입 스테인레스강 헤드플레이트는 치과 시멘트 (Metabond)로 두개골에 고정되었다. 마우스는 적어도 2 일 동안 수술로부터 회복하게 되었다. 그 다음 마우스는 자유-스피닝 원형 트레드밀에서 헤드-고정에 2-5 일 동안 익숙해졌다. 기록의 당일에, 마우스는 이소플루란 (2%)로 간단히 마취되었고, V1 위의 두개골은 얇아졌고, 소형 (<250 μm) 개두술은 일차 시각령 위에서 미세 침상으로 개방되었다. 25 마이크론 스페이싱 (NeuroNexus, A1x16-5mm-25-177-A16)을 가진 16-채널 선형 전극 어레이는 현미조작기 (Sensapex) 및 입체현미경 (Leica)을 사용하여 뇌 속으로 유도되었다. 전기 활성은 증폭되었고 30 kHz (Spike Gadgets)에서 디지털화되었고, 컴퓨터 하드 드라이브에 저장되었다. 각각의 전기 접점의 피질 깊이는 뇌의 표면에 최하부 접점을 제로화함으로써 결정되었다. 전극은 뇌 표면에 수직으로 가까이 삽입되었다.
시각적 자극은 애플 맥 미니(Apple Mac Mini)에서 운영하는 Psychophysics Toolbox59로 생성되었고 60-Hz 재생 속도를 가진 감마 정정된 23-인치 Eizo FORIS FS2333 LCD 디스플레이에서 제시되었다. 모니터는 시각의 거의 108 x 61 도를 포함하는 마우스의 우측 눈으로부터 15cm 집중되었다. 마우스는 기록의 매 블록 전 7-10 분 동안 암 순응되었다. 2개의 상이한 자극 패러다임은 사용되었다: 1) 콘트라스트: 마우스는 상이한 무작위 순서로 10회 반복된 4개의 상이한 휘도 수준 (최대 휘도의 15, 25, 50 및 100%)의 0.5Hz에서 500ms 전체 화면 플래시로 제시되었다. 2) 깜박임: 마우스는 별도 블록에 있어서 0.5, 1, 2 및 4 Hz에서 100 플래시 또는 0.0167 Hz (1/분)에서 20회의 500ms 전체 화면 플래시 (최대 휘도 116 μW cm- 2)으로 제시되었다.
생체내 피질 기록 데이터, 취득 및 분석
스파이킹 활성은 800과 7000 Hz 사이 원시 신호를 필터링함으로써 추출되었다. 스파이크 검출은 울트라메가 분류(UltraMega Sort) 패키지60을 사용하여 수행되었다. 검출된 스파이크 파형은 MClust 패키지 (http://redishlab.neuroscience.umn.edu/MClust/MClust.html)을 사용하여 분류되었다. 파형은 클러스타위크(KlustaKwik)를 사용하여 자동으로 먼저 클러스터링되었고 그 다음 수작업으로 정정되어 추가 분석용 기준을 충족시켰다. 2ms의 불응성 기간을 위반하는 그들의 개별 파형의 2% 초과를 가진 단위는 다중-단위로서 분류되었다. 각각의 단위의 깊이는 그의 최대 진폭 분류된 파형을 나타냈던 어레이에서 전극의 계산된 깊이에 기초하여 배정되었다. 발화 속도는 도 20b에 대하여 시각적 자극의 개시 후 250 ms를 시작하는 2개의 제2 윈도우에서 그리고 도 21c에 대하여 자극 개시 후 직접적으로 시작하는 5s 윈도우에서 스파이크를 계수함으로써 컴퓨팅되었다. 주변자극 시간 히스토그램 (PSTH)용 미량은 어느 한쪽 20ms (도 19) 50ms (도 20) 또는 25ms (도 21) 상자에 스파이킹 반응을 비닝하고 수득한 미량을 이동 평균 필터로 평활화함으로써 생성되었다. 도 21에 대하여, 변조 진폭은 0.5, 1, 2 및 4Hz 깜박임 각각에 대하여 2, 1, 0.5 또는 0.25s 윈도우에 있어서 25ms에서 비닝된 실험 평균 스파이킹 반응으로 계산되었다. 해당하는 기준선 변조 진폭은 (암 순응 기간 동안) 제1 시각적 자극의 개시 전부터 동일-길이 윈도우의 동일한 수의 실험 평균화로부터 생성되었다. 국소장 전위는 200 Hz 미만, 30 kHz에서 샘플링된, 원시 신호를 저역 필터링하고 1 kHz로 후속적인 다운-샘플링함으로써 추출되었다.
통계
MEA 기록의 통계적 유의도를 평가하기 위해, 비매개변수적 2-테일드 만-휘트니(Mann-Whitney) U 시험은 적용되었다. 학습된 암 회피 행동 및 학습된 패턴 식별 행동을 위하여 유의성은 2가지 방식으로 결정되었다. (1) 행동 성능용 유의성은 적용가능한 경우 본페로니 정정이 있는 2-테일드 짝지어지지 않은 스튜던트 t-시험을 사용하여 계산되었다. 유의성은 성공적인 성능 (2)의 분율을 컴퓨팅함으로써 또한 결정되었다. 성공은 대조군 그룹 평균 및 1개의 S.D의 합계 초과로서 정의되었고, 실패는 이 기준을 달성하지 못했던 임의의 값이었다. 성공 비는 그 다음 각각의 조건에 대하여 계산되었다. 조건 사이 차이에서 유의성을 결정하기 위해 쌍별 우연성 표는 그 다음 작제되었고, 2 측면 피어슨(Pearson's) 카이-제곱 시험은 초기에 수행되었다. 작은 n을 가진 조건에 대하여 수정하기 위해, 1 측면 피셔 정확 시험은 또한 수행되었다. 도 11 (표 1).
조직 제조 및 면역조직화학
>4-6 주 후-AAV2 /2- hsyn -MW- 원추옵신 - YFP 처리 마우스는 희생되었고, 눈은 4% 파라포름알데하이드 (Ted Pella) (30 분)에서 고정되었고, 망막은 제거되었고 PBS를 사용하여 철저하게 세정되었고 DAPI (세포 핵 얼룩 - 청색)으로 함침된 벡타쉴드 (Vectashield) (Vector Laboratories)를 사용하여 슬라이드상에 평탄 실장되었다. 망막 섹션에 대하여, 전체의 실장은 아가로스 (Sigma)에서 포매되었고 중속, 최대 진동, 및 180-μm 두께로 바이브라톰 (Leica Microsystems)을 사용하여 횡행 절단되었다. 망막 동결절편 또는 전체의 실장에서 면역조직화학에 사용된 망막 조직은 가공되었고 공초점 현미경검사 (Leica TCS SP5; Leica Microsystems)으로 검사되었다.
수동적 회피 - 노지 시험
노지 시험은 이전에 기재된 바와 같이 16,47 수행되었다. 간단히, 2-구획 (명 & 암) 셔틀 박스 (Colbourn Instruments)는 2개의 구획을 연결하는 작은 개구를 통해 마우스가 자유롭게 움직이도록 한다. 명 구획은 구획에 걸쳐서 LCD 패널로 조명되었다. 백색 광 뿐만 아니라 535nm 및 460nm의 파장은 ~100 μW cm-2 (백색 광) & 0.5-25 μW cm-2 (청색 및 녹색 광)의 광 강도에서 사용되었다 바닥 전반에 걸쳐 균질하게 분포되었다. 1 일째 - 마우스는 시험 박스로 이전되었고, 45 분 동안 그것의 한배새끼와 새로운 환경에 익숙해졌다. 마우스는 그 다음 그들의 집 우리에 되돌려졌고 그 다음 개별적으로 시험되었다. 2 일째 - 마우스는 명 구획에서 배치되었고 최대 3 분 제공되어 제2 구획이 있는지를 발견하였다. 이들이 암 구획으로 건너간 경우 15-분 실험은 시작하였고, 명에서 소비된 시간은 기록되었다. 1회만 노지를 건너갔고 전체 시간 동안 암 구획에서 머물렀던 마우스는 실격되었다. 순응 실험을 위하여 마우스는 1 시간의 백색 광 (1 mW cm-2) 또는 암 노출 조건에 사전-노출되었고 그 다음 노지 시험에 즉시 수행되었다. 동물 운동은 셔틀 박스상의 IR 센서를 사용하여 추적되었다. 어느 한쪽에서 소비된 시간은 수집되었고 그래픽 스테이트(Graphic State), 및 그래픽 스테이트 RT 프로그램 (Colbourn Instruments)를 사용하여 분석되었다.
시각적 단서 공포-컨디셔닝 패러다임
공포 조건화 실험은 천장에 실장된 LED 스크린과 시험 우리 (Coulbourn Instruments, PA)가 있는 콜버른(Colbourn) 쇼크 챔버-콜버른 해비테스트(Habitest) 챔버를 사용하여 수행되었다. 1 일째 - 동물은 그들의 집 우리에서 시험실로 운반되었고 그 다음 30 분 동안 깨끗한 콜버른 쇼크 챔버에 개별적으로 순응되었다. 2-3 일째 동물은, 챔버 (암)에 5 분 습관화 이어서 15 분의 기간 동안 0.7 mA에서 3회 쇼크 시험으로 이루어지는, 짝지어진 또는 짝지어지지 않은 단서 공포 조건화에 적용되었다. 짯지어진 시험에 대하여, LCD에서 어느 한쪽 정적 또는 플래싱 (2Hz)로부터 전이는 2 초 인터쇼크-간격에서 (10 초 동안) 단순 발 쇼크와 일치하였다. 짝지어지지 않은 시험에 대하여, 동물은 또한 쇼크를 받았지만 자극 전이와 독립적이었다. 이들 단순, 저전류 쇼크는 최소 혐오 자극을 제공하여 패턴화된 광과 연관된 두려운 기억을 창출하였다. 4 일째에 박스의 바닥재는 쇼크 그레이팅 대신에 플라스틱으로 대체되었다. 마우스는 5 분 동안 챔버에 익숙해졌고 쇼크 없이 2 & 3 일째에 동일한 광 자극 프로토콜에 적용되었다. 쇼크를 예상하여 정지 동작은 콜버른의 프리즈프레임(FreezeFrame) 소프트웨어로 기록되었고 자극 전 수집된 운동 행동에 정규화되었다. 성능은 그 다음 공포 반응이 자극 전이로 컨디셔닝되었는지를 결정하기 위해 짝지어진 그리고 짝지어지지 않은 집단 사이 비교되었다.
변형된 활성 회피 프로토콜
회피 프로토콜은 콜버른 셔틀 박스 (H10-11M-SC) 콜버른 해비테스트 아이솔레이션 큐비클(Isolation Cubicle) (H10-24), 그리고 그래픽 스테이트 및 그래픽 스테이트 RT 소프트웨어 (Colbourn Instruments, PA)를 사용하여 실시되었다. 1 일째 - 동물은 그들의 집 우리에서 30 분 동안 암화된 시술실에 순응되었고, 동물이 걱정하지 않고 셔틀 박스의 각 측면에서 대략 동등량의 시간을 소비하는 (탐구의 행동) 때까지 암화된 셔틀 박스에 개별 순응되었다. 2-3 일째 아이패드 스크린은 셔틀 우리 벽에서 실장되었고 동일 형상, 크기, 광 강도의 2개 뚜렷한 이미지를 표시하였다. 배치된 곳으로부터 셔틀 박스의 다른 측면으로 동물이 움직인 경우 각 시행은 시작하였다. 각 시행은 15 분 기간이었다. 혐오 이미지 측면은 동물이 "안전한" 측면으로 되돌아온 때까지 5 초의 간격으로 0.7mA의 발 쇼크와 짝지어졌다. 60 초 초과 동안 혐오 측면에서 남아있는 임의의 동물은 우리로부터 제거되었고 그 시행은 폐기되었다. 4 일째에 광 패턴은 역전되어 (이로써 혐오 스크린은 예전에 "안전한" 측면에 있어서) 패턴보다는 위치에 대한 바이어스를 피하였다. 추가로, 우리의 바닥재는 쇼크 그레이팅 대신에 플라스틱으로 대체된다. 이것은 훈련 일과 유일하게 관련된 연관이 광 자극인 것을 보장한다. 재차, 동물은 15 분 동안 시행되었고 각 측면에서 소비된 시간은 기록되었다. 명 순응 실험을 위하여, 동일한 프로토콜은 이어졌고 단, 4 일째, 회상 단계는 어느 한쪽 명 (65W 백색 전구) 또는 암 순응 단계로 1 시간 동안 선행되었다. 아이패드 스크린은 상이한 광 강도에 대한 순응을 시험하기 위해 어두워지거나 밝아졌다. 시각적 식별 광학 각도 계산은 행동 셔틀 우리 (15.24 x 36 cm)의 파라미터, 결정 지점 (분할자)로부터 거리, LCD 패널 (18.85 cm)의 중심 위치, 및 광학적 (물리적) 각도 방정식을 사용하는 자극 패턴 (평행선 사이 1 - 6 cm 거리)의 파라미터를 사용하여 수행되었다. 시각 = V = 2tan-1((D/2)/(L)) = 18 도 = 0.33 - 0.49 라디안. 사이클 / 도=1/V ~ 0.056 cpd. 이것은 다른 연구39 ,54,55,56에서 보고된 시각적으로 온전한 wt 마우스 (~0.3-0.5cpd)에서의 성능보다 ~9-배 더 낮다.
탐구의 행동 분석을 위하여, 2개의 물체는 50 cm x 50 cm 노지 박스에 배치되었다. 동물은 빈 박스에서 위치하였고 10 분의 과정 동안 자유롭게 탐구하게 되었다. 다음 날, 2개의 신규한 물체는 박스에서 배치되었고 동물은 박스의 벽을 따라 재차 위치하였고 무대가 계속해서 촬영되면서 10 분 동안 자유롭게 탐구하게 되었다. Noldus Technology Ethosvision XT v13.5를 사용하여, 비디오는 각각의 물체에 도달하고 물체를 탐구하기 위한 잠복, 이동의 속도 (cm/s) 및 이동된 거리 (cm)에 대하여 분석되었다.
결과
HEK293 세포에서 MW-옵신의 특성규명
최근 연구는, 간상 외부 분절에서 발견된, 척추동물 로돕신이 낮은 광 강도25 하에, 배양 세포에서 Gi/o 신호전달을 제어하기 위해 이소성으로 사용될 수 있지만, 반복된 자극으로 정지하고 느린 비활성화 24, 26를 갖는다는 것을 확립하였다. 느린 동력학은 또한 로돕신이 시각상실 망막 14,15의 ON-두극 세포에서 발현되는 경우 보여져서, 관측자 및 주위 물체의 운동 때문에 자연 풍경의 시력을 지원할 수 없다는 우려를 일으킨다. 또 다른 척추동물 옵신이 고 민감성의 로돕신, 하지만 더 빠른 동력학을 가질 수 있는지는 질문되었다. 멜라놉신 및 추가의-망막 옵신은, 다양한 세포 유형에 있어서, 망막의 비-광수용체 세포에서 포함하는, 광수용체 세포의 외부에서 각각 측정되었고, 모두가 느리거나 로돕신 14-16,27-29보다 느린 것으로 밝혀졌다. 포유동물 추상 광수용체 세포로부터 옵신은 이들이 간상30에서 로돕신이 하는 것보다 원추에서 더욱 빠르게 비활성화하기 때문에 선택되었다. 원추형 옵신 중에서, 가시 스펙트럼의 중심에서 작동하는, MW-옵신은 선택되었다. 어느 한쪽 MW-옵신 또는 로돕신은 Gαi 커플링된 수용체31의 활성화 이후 Gβγ에 의해 활성화되는, 호모테트라머를 형성하는 G 단백질-커플링된 내향성-정류기 칼륨 채널의 버전인, GIRK1(F137S)를 가진 HEK293T 세포에서 발현되었다 (도 1). 9-시스-망막 (천연 발색단 11-시스-망막의 기능적으로 안정한 유사체)의 존재 하에서, 양쪽 MW-옵신 및 로돕신 발현 세포는, 535 nm (MW-옵신용) 또는 500 nm (로돕신용)에서 광의 낮은 강도 (1 mW cm-2) 플래시에 의해 유발된, 높은 외부 칼륨내 음성 유지 전위에서 큰 내향성 광전류를 발현시켰다 (도 1a,b). 조명 이후, MW-옵신에 의해 유발된 전류는 로돕신에 의해 유발된 것보다 ~8x 더 빠르게 감쇠하였고, 더욱 완전히 회복하여, 단파 및 장파 원추형 옵신 24에 대하여 이종성 세포에서 더 일찍 보여진 바와 같이, 조명의 반복된 한바탕 동안 재생가능한 반응을 제공하였다 (도 1a,c). 이것은 더 높은 속도가, 원추의 전문화 보다는, MW-옵신 신호전달에 고유할 수 있다는 것을 제안하였다. MW-옵신은 그 다음 비-광수용체 망막 뉴런에서 시험되었다.
도 1a-1c. HEK293 세포에서 GIRK 채널의 MW- 옵신 및 로돕신 활성화. ( a,b ) 535 nm (MW-옵신용) 또는 500 nm (로돕신용)에서 광의 낮은 강도 (1 mW cm-2) 펄스와 반응하여 VH = -80 mV로 50 mM [K+]ext에 전체의 세포 패치에서 측정된 로돕신 (a) 또는 MW-옵신 (b)의 광-자극에 의한 호모테트라머 GIRK(F137S) 채널의 활성화의 대표적인 흔적. (c) 로돕신 (청색) 및 MW-옵신 (녹색)에 대한 광-반응 (Tau OFF)의 감쇠. 값은 평균±SEM이고; n=6 (Rho),8 (MW-옵신) 세포.
MW-옵신은 시각상실 망막에 빠른 및 민감한 광 반응을 회복시킨다
MW-옵신은, 간상 및 추상 광수용체 세포의 진행성 손실을 초래하는, PDE-6-β 유전자에서 돌연변이를 가지고 있는, rd1 마우스의 망막에서 시험되었다. 추적 발현용 황색 형광 (YFP) C-말단 태그를 가진, 인간 시냅신 프로모터 (hSyn-1)의 제어 하에서, MW-옵신은 AAV2/2(4YF)에서 패키징되었고 출생후 45 일째에 유리체내로 주입되었다 (도 2a,b). 망막은 4-8 주 주 후에 단리되었다. 발현은 45% ± 19% (SD)의 형질감염 속도로 범-망막성인 것으로 밝혀졌고, RGC 층으로 제한되었고, 양쪽 ON- 및 OFF-RGC (도 2c,d 및 14)의 체세포 및 수지상조직, 이전에 보여진 표적화32와 일치하는 그리고 동일한 파라미터 (도 15) 하에서 로돕신의 발현과 유사한 잘 정의된 발현 프로파일로 국소화되었다. 망막은, 전극과 접촉하는 RGC 층으로, 다중-전극 어레이 (MEA)상에 실장되어, 광-유발된 활성을 시험하였다. ≥3 개월령 33 동물에서 완전한 광수용체 퇴행 때문에, 광-유발된 반응은 대조군 rd1 한배새끼 (도 2e)의 망막에서 검출되지 않았고, 본질적으로 광감성 RGC 57의 느린 반응 특징을 표시하였던 소수의 RGC는 예외이었다. 그에 반해서, MW-옵신 인코딩 AAV로 주입된 동물로부터 망막은, 큰 빠른, 일시적 구성요소 및 작은 (~30% 크기) 느린 구성요소 (도 2f, g, 3a, 16, 및 17)로 이루어지는, 활동 전위 발화에서 강력한 광-유발된 증가를 표시하였다. 광 반응은, 11-시스의 근원인, 망막 색소 상피의 제거 이후 기대된 바와 같이, 광 자극의 반복된 한바탕으로 중단되었다. 중단은 기록 용액에 9-시스-망막 (11-시스 망막의 안정한 유사체)의 첨가에 의해 감소되었다 (도 2g).
도 2a-2g. rd1 마우스 망막의 RGC 에서 MW- 옵신의 발현 및 기능 . (a) 바이러스 DNA 발현 카세트. hSyn -1 프로모터의 YFP (녹색)을 가진, 역전된 말단 반복 (ITR) 도메인에 의해 측접된, 폴리아데닐화 신호 서열 (polyA) 및 우드처크 간염 후전사 조절 인자 (WPRE)에 의해 안정화된 MW-옵신. (b) 강조된 표적화된 RGC (녹색)을 가진 퇴행 rd1 마우스 망막의 개략도. ONL: 외부 핵 층. IPL: 내부 망상 층. 광수용체 퇴행은 밝은 회색으로 나타냈다.(c,d ) AAV2 /2- hSyn -MW- 옵신 - YFP의 유리체내 주입 4 주 후 rd1 마우스 망막의 MW-옵신 발현의 평탄 실장 (c) 및 횡행 슬라이스 (d) 공초점 이미지의 정면상. MW-옵신 (녹색)의 C 말단에 융합된 YFP의 이미지는 핵 (d, 청색)의 DAPI 염색과 관련하여 RGC 층에서 범-망막성 분포 (c)를 보여준다. 척도 60 μm (c) 및 20 μm (d). ( e,f ) 미주입된 대조군 (e) 및 MW-옵신 발현 (f) rd1 마우스 망막으로부터 MEA 기록. (최상부) 각각의 RGC용 스파이크를 가진 래스터 플롯 (e: n = 75 세포; g: n = 84 단위). (최하부) 주변자극 시간 히스토그램 (PSTH). 광 자극 프로토콜: 30 초 암 간격만큼 분리된 1 초 기간의 광의 4 펄스 (λ = 535nm, 녹색 막대). (g) MW-옵신 발현이 없는 (회색) 및 MW-옵신 발현이 있는 (녹색) rd1 망막에 대하여 정규화된 광 반응 지수 (LRI) (회색: N = 3 망막, n = 190 세포; 녹색: N = 6 망막, n = 273 세포). 9-시스 망막이 없는 (밝은 녹색; N = 3 망막, n = 106 세포) 및 9-시스 망막이 있는 (어두운 녹색; N = 3 망막, n = 167 세포) 1번째 및 5번째 광 플래시용 LRI. 광 강도 3.38 mW cm-2. 파장: λ=535nm (MW-O), 값은 평균±SEM이다. 모든 세포는 분류된 단위를 지칭한다. 통계적 유의도는 만-휘트니 U 시험 (*p≤0.001)을 사용하여 평가하였다.
도 14a-14b. MW- 옵신은 rd1 마우스 망막에서 발현한다. AAV2 /2- hSyn -MW- 옵신 - YFP의 유리체내 주입 4-6 주 후 rd1 마우스 망막의 RGC에서 MW-옵신-YFP의 평탄 실장 (a) 및 슬라이스 (b) 공초점 이미지. YFP 형광 (녹색) 및 핵 (청색)의 DAPI 얼룩. INL=내부 핵 층, RGC=망막 신경절 세포 층. 척도 40 μm (a) 및 20 μm (b).
도 15a-15b. 로돕신은 rd1 마우스 망막에서 발현한다. AAV2 /2- hSyn - 로돕신 - YFP의 유리체내 주입 4-6 주 후 rd1 마우스 망막의 RGC에서 로돕신-YFP의 평탄 실장 (a) 및 슬라이스 (b) 공초점 이미지. YFP 형광 (녹색) 및 핵 (청색)의 DAPI 얼룩. INL=내부 핵 층, RGC=망막 신경절 세포 층. 척도 40 μm (a) 및 20 μm (b).
도 16a-16d. rd1 망막에서 MW- 옵신의 형질도입 효율. (a) MEA 기록에서 광 반응성을 표시하는 MW-옵신을 발현시키는 rd1 마우스의 망막에서 확인된 채널의 평균 퍼센트. Tochitsky 등 (2014)37, Gaub. 등 (2014)47 및 Berry 등 (2017)62에서 확립된 파라미터인, 광 반응성 지수 (LRI) >0.1로서 정의된 광 반응성 (LRI 명에서 피크 발화 속도 - 암에서 평균 발화 속도 / 명내 피크 발화 속도 + 어둠내 평균 발화 속도). (b) 망막을 거친 평균 정규화된 반응). (a,b) N=8 rd1 망막, N=5 wt 망막. (c) MW-옵신 rd1 (n=370 세포, N=3 망막)에서 그리고 야생형 (n=237 세포, N= 3 망막)에서 평균 교차-상관관계 값. 광 펄스 1 초 전 내지 2 초 후 기간에서 모든 광-민감한 단위의 교차-상관관계. (d) MW-옵신용 동일한 망막 (n=370 세포, N=3 망막) 및 wt 망막 (n=237 세포, N=3 망막) 내에서 광 민감한 단위에 대하여 상관관계성 값 분포.
도 17a-17d. MW- 옵신을 발현시키는 rd1 망막에서 광 반응의 느린 구성요소의 특성규명. (a) MW-옵신을 발현시키는 rd1에 대한 평균 RGC 모집단 반응의 대표적인 흔적 (λ=510nm; 펄스 지속기간 1 초; 30 초 간격으로 평균된 5회 플래시)은 광 반응 (회색으로 SEM)의 빠른 일시적 구성요소 및 느린 구성요소를 보여준다. (b) 광 반응의 빠른 일시적 (녹색) 및 느린 (철-회색) 구성요소의 LRI 및 그것의 비 (블랙) 빠른/느린) (n=122 채널, N=3 망막)의 비교. (c) 느린 구성요소의 동력학: 시간 대 피크 (T. - 피크) 및 감쇠의 시간-상수 (타우 감쇠). (d) 암 (좌측) 및 명 (우측) 순응된 조건 하에서 빠른 (녹색) 및 느린 (철-회색) 구성요소의 LRI.
망막 옵신의 한가지 잠재적 이점은 그들의 정상 세포 환경에서 광에 대한 그들의 높은 민감성이다. 로돕신 및 멜라놉신은, ON-BCs 및 RGC에서 로돕신 그리고 RGC 14-17에서 멜라놉신에 대하여 보여진 바와 같이 망막에서 포함하는, 이소성으로 25으로 발현된 경우 매우 민감하게 남아있다. 이것과 일치하는, rd1 마우스 망막내 RGC에서 MW-옵신은, 로돕신과 구별할 수 없는 정도로, 광에 고도로 민감하였다 (도 3b,c). 이러한 민감성은 채널로돕신 8,13 또는 할로로돕신 11,12의 것보다 대략 1000-배 더 높고 정상 실내 광 강도의 범위 내이다. 도 7. 로돕신에 대한 민감성에서 유사한 반면, MW-옵신은 동력학을 보여주었다: 광 펄스의 시작에서 피크까지 ~3.5-배 더 빠른 상승 및 ~4-배 더 짧은 시간, 그리고 광 펄스의 마직막 후 ~7-배 더 빠른 감쇠 (도 3d,e)로, 로돕신 임펄스 반응의 절반-진폭으로 2.61 ± 0.21 초 지속기간보다 10-배 더 짧은, 절반 진폭으로 지속기간에 270 ± 21 ms이었던 임펄스 반응 초래. 타우 ON, 피크까지 시간, 및 타우 OFF는, 로돕신보다 속도에서 이점을 유지하는, 광 강도를 감소시키면서 약하게 변화하였다 (도 8a-c) 14,15. MW-옵신을 발현시키는 rd1 망막의 RGC에서 반응의 상승 및 감쇠 동력학은 wt 망막에서 보여진 RGC 일시적 ON-반응의 것들을 닮았고, 단, 전자는 더 긴 잠복을 가졌다 (도 3e & 8d,e). MW-옵신의 빠른 반응 동력학 및 민감성은 광의 단순 플래시에 반응할 것임을 제안하였다. 사실상, 25 ms만큼 짧은 조명 펄스는, wt 망막34에서 보여진 바와 유사한, 최대 피크 반응의 ~60%를 도달한 반응을 여전히 유발시켰다 (도 3f,g).
절단된 망막에서 그리고 일차 시각령에서 콘트라스트 민감성은 광범위 회색 규모 단계들에 대한 반응을 측정함으로써 생체내 검사되었다. MW-옵신을 발현시키는 절단된 rd1 망막에서, RGC 활성은 25%만큼 적은 휘도에서 변화에 반응으로 변화되어 (도 18a,b), 야생형 망막의 콘트라스트 민감성에 접근하지만 동등하지 않았다 (도 18c). RGC내 MW-옵신을 발현시키는 rd1 동물의 상보성 생체내 실험에서, 실험은 깨어있는, 자유 진행 동물에서 일차 시각령의 층을 거쳐 시각적으로 유발된 전위 및 단일 단위 반응을 측정하는 것 (도 19) 그리고 표준 컴퓨터 모니터를 사용하여 유사한 콘트라스트 민감성을 관찰하는 것 (도 20)을 포함하였다. 피질 반응은 적어도 4 Hz까지 플래시 빈도를 따랐다 (도 21). RGC에서 MW-옵신에 의해 부여된 광 반응의 민감성 및 동력학은 시각적으로-유도된 행동을 지원할 수 있다는 것을 제안하였다.
도 3a-3g. RGC 내 MW- 옵신을 가진 단리된 rd1 마우스 망막에서 광 반응. (a) (최상부) rd1 마우스 망막의 RGC내 MW-옵신 (녹색) 또는 로돕신 (청색)을 발현시키는 RGC 모집단의 1 초 광 플래시에 대한 평균 반응. (최하부) RGC에서 발현하는 로돕신 (n=54 세포)용 510 nm 및 MW-옵신 (n=88 세포)용 535 nm에서 1 초 지속기간의 5회 플래시에 대한 rd1 마우스 망막 RGC의 평균 반응의 래스터 플롯. ( b,c ) rd1 마우스 망막의 RGC내 MW-옵신 (N = 2 망막, n = 127 세포) 및 로돕신 (N = 2 망막, n = 95 세포)에 대한 광 민감성. 최고 강도에서 최대로 정규화된 피크 발화 속도. (d,e) 광 반응의 시간경과. 광 개시부터 최대 여기까지 시간에 따른 모집단 평균 추적 (피크까지 시간: 355 ± 21 ms), 흥분성 시기에 대한 지수 적합 (타우 ON: 112 ± 25 ms) 및 감쇠 (타우 OFF: 260 ± 31 ms) 및 절반 최대 전폭 (FWHM: 183 ± 85 ms) (e) MW-옵신 (d; e, 녹색; N = 3 망막, n = 95 세포) 및 로돕신 (e, 청색; N = 2 망막, n = 67 세포)에 대하여. ( f,g ) 플래시 지속기간에서 MW-옵신 광 반응의 의존. (f) 대표적인 망막 광 반응 (n = 117 세포): 모집단 평균 발화 속도 (최상부) 및 단위 반응의 래스터 플롯 (최하부). (h) 상이한 자극 지속기간에 대하여 정규화된 피크 (N = 2 망막, n =183 세포). 명시되지 않으면, 광 강도 3.82 x 10-1 mW cm-2, 파장: λ = 535 nm (MW-옵신) 또는 510 nm (로돕신). N= 망막의 #, n=세포/단위의 #. 모든 세포는 분류된 단위를 지칭한다. 값은 평균 ± SEM이다. 만-휘트니 U 시험 (*p≤0.001)을 사용하여 평가된 통계적 유의도.
도 7. 정상 시력과 비교된 시각상실 망막에서 광유전적 시스템의 역치 반응. 광수용체 세포의 퇴행 이후 망막에서 생존한 뉴런의 한정된 세트에 도입된 다양한 광유전적 시스템의 것 (최하부)와 천연 시력의 역치 민감성 (최상부)의 비교. 포유동물 MW-옵신 (녹색), 로돕신 (청색) 및 멜라놉신 (청녹색)은 미생물 채널로돕신2 및 할로로돕신보다 ~1000x 더 민감하다. Bi 등 (2006)8, Zhang 등 (2009)12, Sengupta 등 (2016)13, Doroudchi 등 (2011)45, Gaub 등 (2014)47, Cronin 등 (2014)65, Berry 등 (2017)66 De Silva 등 (2017)17로부터 대안적인 광유전적 접근법에 대한 역치. (8) RGC 2.2 Х 1015 광자 cm-2 s-1 ~ 1 mW cm-2로 민감성 한계를 가진 rd1 마우스에서 460nm에 자극된 AAV2-CAG 프로모터로 발현된 Bi 등 (2006) 채널로돕신. (12) RGC = 5.8 Х 1016 광자 cm-2 s-1 ~ 20 mW cm-2로 민감성 한계를 가진 rd1 마우스에서 555 - 575 nm 대역에 자극된 AAV2-CMV 프로모터로 발현된 Zhang 등 (2009) 할로로돕신. (13) RGC = 2.5 Х 1015 광자 cm-2 s-1 ~1 mW cm-2로 민감성 한계를 가진 rd1 마우스에서 595 nm에 자극된 AAV2-hSyn 프로모터로 발현된 Sengupta 등 (2016) 적색-이동된 채널로돕신. (45) ON-BCs = 4 Х 1016 광자 cm-2 s-1 ~ 17 mW cm-2로 민감성 한계를 가진 rd10 마우스에서 450-490 nm 대역에 자극된 AAV8-Y733F & SV-40 프로모터로 발현된 Doroudchi 등 (2011) 채널로돕신. (47) RGC & ON-BCs = 7.1 Х 1014 광자 cm-2 s-1 ~ 0.3 mW cm-2로 민감성 한계를 가진 rd1 마우스에서 445/20 nm에 자극된 AAV2-hSyn 및 AAV2-4xGrm6 프로모터로 발현된 Gaub 등 (2014) LiGluR-MAG460. (65) ON-BCs = 1 Х 1016 광자 cm-2 s-1 ~ 5 mW cm-2로 민감성 한계를 가진 rd1 마우스에서 자극된 AAV2/8BP2 & 4xGRM6 프로모터로 발현된 Cronin 등 (2014) 채널로돕신. (66) RGC = 1 Х 1014 광자 cm-2 s-1 ~ 0.5 mW cm-2로 민감성 한계를 가진 rd1 마우스에서 445/50 nm에 자극된 AAV2-hSyn 프로모터로 발현된 Berry 등 (2017) SNAG-MGluR2. (17) RGC = 1.20 Х 1012 광자 cm-2 s-1 ~ 0.5 μW cm-2로 멜라놉신 민감성 한계를 가진 rd1 마우스에서 480/20 nm에 자극된 AAV2/8(Y733F) & CMV 인핸서/CBA 프로모터로 발현된 De Silva 등 (2017).
도 8a-8e. MW- 옵신 광 반응의 강도-의존적 동력학 . (a-c) 타우 ON (a)의 (몇 초 내에) 광 강도의 의존, 타우 OFF (b), 및 MW-옵신 n =111 세포, N=3 망막을 발현시키는 rd1 망막에서 피크까지 시간 (T-피크) (c). 모든 세포는 분류된 단위를 지칭한다. 값은 평균이고, 오차 막대는 SEM이다. 파장: λ = 535 nm. ( d,e ) 회색으로 SEM을 가진 RGC 모집단의 평균 반응 (최상부) 및 MW-옵신을 발현시키는 rd1 (d; λ=510nm; n= 117 세포) 및 wt (e, 백색 광; n= 50 세포)에 대하여 1 초 기간 (최하부)의 5회 광 플래시에 대한 평균 래스터 플롯.
도 18a-18c. MW- 옵신을 발현시키는 rd1 마우스의 단리된 망막에서 콘트라스트 검출. MW-옵신을 발현시키는 rd1 마우스로부터 실시예 단리된 망막에서 상이한 강도의 어두운 내지 광범위 회색 규모로 단계들에 대한 반응의 MEA 기록 (14개 채널의 평균) (a). (b,c) MW-옵신을 발현시키는 rd1 마우스 (N = 2 망막) (b) 및 wt 마우스 (N = 2 망막) (c)에 대하여 콘트라스트에서 변화와 반응하는 RGC 발화 속도에서 정규화된 변화. 100% 광= 25 μW cm-2.
도 19a-19e. MW- 옵신을 발현시키는 rd1 마우스의 V1에서 생체내 광 반응. (a) 주행 휠에서 헤드-고정된 마우스의 개략도. 한쪽 눈의 시야 내에서 자리잡은 표준 컴퓨터 모니터 상에 표시된 자극. (b) 500 ms 광 펄스에 대한 반응. 최상부, V1의 4번째 층으로부터 시각적으로 유발된 전위를 대표 (20개의 반응의 평균, 음영 영역은 평균 ± SEM를 나타낸다). 최하부, 시각령의 깊이를 거쳐 선형 전극 어레이의 모든 16개 전극으로부터 개별 단위의 반응의 히트 맵 (20개 반응의 평균). (c) MW-옵신을 발현시키는 3마리 rd1 마우스를 거쳐 39개 단위에 대한 광-유발된 대 기준선 발화 속도의 산포도. (d) 광 플래시에 대한 반응에서 대표적인 단위의 (50ms에서 비닝된) PSTH. (e) 3마리 마우스에 걸쳐 39개 단위에서 자극 이후 뉴런 발화의 퍼센트 변화의 플롯.
도 20a-20d. MW- 옵신을 발현시키는 rd1 마우스에서 생체내 콘트라스트 검출. (a) MW-옵신을 발현시키는 깨어있는 자유 진행 rd1 마우스에서 시각령 기록의 설명. 동물의 시야 내에서 배치된 컴퓨터 모니터 상에 제시된 무작위화된 콘트라스트 변화. (b) V1의 4번째 층에서 기록된 광범위 콘트라스트 단계들 (500ms 지속기간)에 반응하는 평균 발화 속도. 유입은 20ms에서 비닝된 PSTHs를 보여준다. 100% 광= 115 μW cm-2.
도 21a-21c. MW- 옵신을 발현시키는 rd1 마우스에서 생체내 V1 반응의 일시적 특성. (a-c) 100회 사이클에 걸쳐 1, 2 및 4 Hz의 광범위 깜박임 자극에 의해 유도된 시각령에서 뉴런 발화의 변화.
MW-옵신은 선천적 광 회피를 회복시킨다
MW-옵신이 단리된 rd1 망막에서 낮은 강도로 큰 광 반응을 생산한다는 것을 관측한 경우, 온전한 동물은 시각적 행동을 지원하기 위한 MW-옵신의 능력을 평가하는데 사용되었다. 시각있는 마우스는 선천적으로, 포착 회피35와 연관된 생존 기전인, 조명된 영역을 피한다. 이러한 행동은 rd1 마우스 모델 9,16에서 광수용체 퇴행 이후 상실된다. 이러한 행동이 회복될 수 있는지를 결정하기 위해, RGC내 MW-옵신을 가진 rd1 마우스는 인접하는 명 및 암 구획으로 이루어지는 행동 박스에서 시험되었다 (도 4a). 각각의 구획에서 소비된 시간의 분획은 기록되었고, 각각의 집단에 대하여 성공적인 회피의 분율이 있었던 것처럼 (도 9a-c; 및 도 11, 표 1), 처리되지 않았던 rd1 마우스와 그리고 wt 마우스 (도 4, 도 9a-c, 도 11)와 비교되었다. 명 구획은, 실내 사무실 점등 (100 μW cm- 2)에 동등한, 낮은 강도 백색 광으로 조명되었다. 미처리된 rd1 동물이 구획 사이 시야로 구별할 수 없는 반면, 이들은, 암 구획에서 시간의 약 40-50%를 소비하였고, 이는 방출 위치 (방법 참고)와 친숙함으로 인해 명 구획에 유리하게 확립된 바이어스와 일치한다 (도 4b). 그에 반해서, 어느 한쪽 로돕신 또는 MW-옵신을 발현시키는 rd1 마우스는 암 구획에 대하여 강한 선호를 보여주었고, 이는 정상적으로 시각있는 wt 동물과 유사하였다 (도 4b & 도 9a). 다음으로, 동일한 행동 패러다임을 사용하여, 백색 광은 청색 (460 ± 22 nm) 또는 녹색 (534 ± 25 nm) 광으로 대체되었고 MW-옵신 및 로돕신에 대하여 단리된 망막 강도-반응 곡선의 하단까지 감소되었던 강도 (1 μW cm-2; 도 3b). 녹색 광 하에서 양쪽 MW-옵신 및 로돕신 발현 동물은 광 회피를 보여주었지만 (도 4c, 좌측 & 도 9b), 청색 광 하에서, 로돕신 동물만이 광-회피를 보여주었다 (도 4c, 우측 & 도 9c). 단색의 민감성의 이러한 표시는 MW-옵신36의 작용 스펙트럼과 일치한다.
도 9a-9g. 광 회피 및 학습된 패턴 식별 행동. (a-c) 어느 한쪽 (a) 백색 광 (100 μW cm-2), (b) 25 μW cm-2 녹색 광 (535 nm) 또는 (c) 25 μW cm-2 청색 광 (470 nm)으로 조명된 경우 RGC내 로돕신 (청색; n = 6 마우스) 또는 MW-옵신 (녹색; n = 5)를 발현시키는 rd1, 및 wt 마우스 (백색; n = 5 마우스)에 대한 명 구획의 성공적인 회피의 분율 (성공적인 회피 시험의 분율). 적용가능한 경우 2 측면 피어슨 카이-제곱 시험 및 단일 측면 피셔 정확 시험을 사용하여 평가된 통계적 유의도 (도 11). rd1 미처리된 대조군 마우스의 평균 + S.D. 초과 회피로서 정의된 성공 (방법 참고). (d) 패턴 식별 실험의 개략도. 마우스는, 위치 바이어스를 피하기 위해 역전된 광 패턴을 가진 쇼크의 부재 하에서, 1 일째에 익숙해졌고, 2 및 3 일째에 어느 한쪽 챔버에서 무작위로 짝지어진 광 (자극 A/B)의 특이적 패턴과 회합하여 전기 충격에 노출하였고 4 일째에 시험하였다 (각각의 챔버에서 소비된 시간). (e-g) rd1 미처리된 대조군과 비교된 쇼크와 짝지어진 패턴의 성공적인 구별의 분율 (성공적인 회피 시험의 분율). (e) 수평 대 수직 평행한 막대. 1 대 6 cm의 거리에서 평행한 정적 (f) 또는 움직이는 (g) 막대의 구별. 각각 e, f 및 g에 대하여: rd1 로돕신 (청색; n = 8(e),6(f) 마우스), rd1 MW-옵신 (n = 17(e),11(f),6(g) 마우스) 및 wt (n = 5(e),6(f),9(g) 마우스). (25 μW cm-2). 적용가능한 경우 2 측면 피어슨의 카이-제곱 시험 및 단일 측면 피셔 정확 시험을 사용하여 평가된 통계적 유의도 (도 11). rd1 미처리된 대조군 마우스의 평균 + S.D. 초과 회피로서 정의된 성공.
MW-옵신은 시간적 광 패턴의 검출을 지원한다
단리된 rd1 망막에서 로돕신이 하는 것보다 MW-옵신이 더 빠른 광 반응을 유발시킨다는 것을 관측한 경우, 이것이 광의 상이한 일시적 패턴들 사이 식별하기 위한 우월한 능력으로 해석할지를 질문받았다. 시각적으로 단서 공포-컨디셔닝 패러다임은 일정한 광으로부터 플래싱을 분화하기 위한 동물의 능력을 시험하는데 사용되었다. RGC에서 어느 한쪽 MW-옵신 또는 로돕신을 발현시키는 rd1 마우스 또는, Wt 마우스는 낮은 강도 (100 μW cm-2) LCD 스크린이 일정한 광과 플래싱 광 (2Hz) 사이 전환하였던 단일 구획으로 이루어지는 행동 장치에서 배치되었다. 각각의 동물에서, 어느 한쪽 일정한 광 또는 플래싱 광은 온건한 발 쇼크와 일관되게 짝지어졌다. 이것은 2 일 동안 1 시험/일로 실시되었고 (도 4d) 동물은, 초기15 ,27,37에 실시된 바와 같이, 공포 연관을 측정하는데 사용된 중단 시간으로, 발 쇼크의 부재 하에 제시된 광 단서로 3 일째에 시험되었다. 중단 시간은 시간적 광 패턴의 전환 이후 10 초의 기간 동안 측정되었다. 시각적 단서 및 쇼크가 짝지어진 동물 (짝지어진 그룹)으로부터 측정은 훈련 쇼크가 무작위 추출된 (즉 자극들 중 하나와 일관되게 짝지어지지 않은) 동물의 집단 (짝지어지지 않은 그룹)으로부터 측정과 비교되었다. 미처리된 rd1 마우스에서 중단 시간은 짝지어진 그리고 짝지어지지 않은 조건 사이 상이하지 않았고, 이는 시각적 단서를 보기 위한 동물의 기대된 무능과 일치하였다 (도 4e, 회색). 그에 반해서, RGC내 MW-옵신을 발현시키는 rd1 마우스는, wt 동물에서 관측된 바와 같이, 짝지어진 조건에서 더 많은 중단을 보여주었다 (도 4e, 녹색 및 백색). 현저하게, RGC내 로돕신을 발현시키는 rd1 마우스는 짝지어진 그리고 짝지어지지 않은 조건 사이 상이하지 않았다 (도 4e, 청색). 이것은, MW-원추형 옵신을 발현시키는 시각상실 마우스와 달리, 로돕신 마우스가, MEA에서 관측된 느린 광 반응 동력학과 일치하는, 일정한 광으로부터 2-Hz에서 광 플래싱을 식별할 수 없다는 것을 시사한다 (도 3e).
MW-옵신은 공간적 패턴 식별을 회복시킨다
RGC내 MW-옵신이 rd1 마우스로 하여 광의 공간적 패턴을 검출하게 할 수 있는지가 다음으로 결정되었다. 벽에서 실장된 저 강도 LCD 태블릿 (아이패드)가 각각 있는, 2개의 인접하는 구획을 가진 행동 챔버 (도 4f)는 사용되었다. 각각의 태블릿은 한 쌍의 평행선을 표시하였다. 하나의 경우에, 선들은 수직으로 (||) 그리고 다른 쪽에서 수평으로 (=) 지향되었다. MW-옵신에 대하여 파장은 535 nm (520-560)에 집중되었고 로돕신에 대하여 497 nm (480-520)에 집중되었다 (도 9d). 초기에, 마우스는 시각적 디스플레이가 꺼진 구획에 익숙해지기 위한 시간이 제공되었다 (1 일째). 2-일 훈련 주기 동안, 혐오 발 쇼크는 어느 한쪽 수직으로 또는 수평으로 지향된 선들과 짝지어졌다. 혐오 단서는 무작위로 배정되었고 그 동물에 대하여 일관되게 유지되었다. 4 일째에 자극의 위치는 위치 바이어스를 피하기 위해 전환되었고 컨디셔닝된 회피는 시험되었다 (도 9d). RGC내 MW-옵신을 가진 rd1 동물이 미처리된 rd1 대조군 동물에서 보여진 것보다 상당히 더 컸던, 그리고 wt 마우스에서 보여진 것과 유사하였던 혐오 시각적 단서의 회피를 보여주었다는 것이 밝혀졌다 (도 4g 및 도 9e). 그에 반해서, RGC내 로돕신을 가진 rd1 동물은 미처리된 rd1 대조군 동물과 상이하지 않았고, 시각상실 동물에서 보여진 위치 바이어스의 명확한 예인, 부정적인 자극에 대한 약간의 선호를 표시하였다. 이들 관찰은 MW-옵신이 공간적 광 패턴을 인식하기 위한 능력을 회복시키지만, 로돕신은 하지 않는다는 것을 나타낸다.
MW-옵신이 공간적 패턴 인식을 지원하는 것을 관측한 경우, 마우스가 인간 및 동물38 ,39에서 시력의 시험으로부터 채택된 시각적 과제인, 동일한 지향의 그러나 상이한 간격의 선들 사이 차이를 식별할 수 있는지가 질문되었다. 평행한 수직 라인은 어느 한쪽 1 또는 6 cm의 거리만큼 분리되었다. 상기에서와 같이, 혐오 발 쇼크는 2 및 3 일째에 훈련 주기 동안 자극들 중 하나와 무작위로 짝지어졌고, 회상은 회피의 측정치로서 4 일째에 시험되었다. MW-옵신을 발현시키는 rd1 마우스가 wt 마우스에서 보여진 것과 유사하였던 비-혐오 자극에 대하여 성능 선호를 가진 2개의 패턴 사이 구별할 수 있고, 반면에 로돕신 발현 동물이 미처리된 rd1 마우스와 유사하다는 것이 밝혀졌다 (도 4h, 도 9f, 및 도 22). MW-옵신은 또한 평행선이 움직이고 있었던 경우 (1 cm/초) 선 분화를 지원하였다 (도 4i 및 9g).
패턴이 움직이고 있는 경우 선 패턴의 인식을 지원하기에 MW-옵신의 "재생"률이 충분히 빠른지가 질문되었다. 이것을 시험하기 위해, 동일한 가까운 선 분화 과제는 수행되었지만, 지금은 5 cm/초로 움직이는 평행선으로 수행된다. MW-옵신을 발현시키는 rd1 마우스가 비-혐오 자극과 짝지어진, 그리고 wt 마우스가 했던 것처럼 양호하게 수행된 움직이는 패턴에 대한 선호를 표시하였다는 것이 밝혀졌다 (도 4i & 도 9g). 이들 결과는 RGC내 MW-옵신이 LCD 스크린의 저 실내 광 강도에서 양측 정적 및 움직이는 공간적 패턴의 인식을 지원한다는 것을 나타낸다.
도 4a-4i. RGC 내 MW- 옵신 또는 로돕신을 발현시키는 rd1 마우스에서 광 회피 및 학습된 시각적으로-유도된 행동. (a) 광 회피 시험을 위한 명/암 박스의 개략도. (b, c) 어느 한쪽 (b) 백색 광 (100 μW cm-2), (c) 25 μW cm-2 청색 광 (470nm) (우측) 또는 녹색 광 (535nm) (좌측)으로 조명된 경우 rd1 대조군 (회색; n = 4 마우스), RGC내 로돕신을 발현시키는 rd1 (청색; n = 6 마우스) 또는 MW-옵신 (녹색; n = 5), 및 wt 마우스 (백색; n = 5 마우스)에 대한 암 구획에서 소비된 시간의 분율 (회피의 분율). (d) 냉동 반응 공포 조건화 실험의 개략도. (e) 일시적으로 패턴화된 자극의 식별을 위한 공포 반응의 정량화. 기준선 넘어 중단 시간은 정적 내지 2 Hz 빈도 자극 (100 μW cm- 2)의 조명 전이가 대조군 rd1, 로돕신, MW-옵신, 및 wt 마우스 (n = 4,6,12,10 짝지어진, n = 7,8,7,12 짝지어지지 않은)에 대하여 전기 충격으로 짝지어진 또는 짝지어지지 않은 경우에 대하여 보여진다. (f) 패턴 식별 실험의 개략도. 마우스는 1 일째에 익숙해졌고, 그 다음 아이패드에 투사된 광의 특이적 패턴과 회합하여 전기 충격에 노출되었고 어느 한쪽 (2 및 3 일째 컨디셔닝하는) 챔버에서 무작위로 짝지어졌다. 4 일째에 회상은, 위치 바이어스를 피하기 위해 역전된 광 패턴을 가진 쇼크의 부재 하에서, 시험되었다 (각각의 챔버에서 소비된 시간) (참고 도 8d). (g-i) 학습된 패턴 식별. 시간은 쇼크와 짝지어진 회피하는 패턴을 소비하였다. (g) 수평 대 수직 평행한 막대. (h) 1 대 6 cm의 거리에서 평행한 정적 (h) 또는 움직이는 (i) 막대의 식별. g,h 및 i에 대하여 각각: rd1 대조군 (n = 8,5,16 마우스), rd1 로돕신 (청색; n = 8 마우스), rd1 MW-옵신 (n = 17,11,6 마우스) 및 wt (n = 5,6,9 마우스). (25 μW cm-2). (주목, 도 9a-c에서 보여진 이들 실험에 대하여 성공의 분율). 광 강도 = 25-100 μW cm-2; 파장: = 535 nm (MW-옵신), 510nm (로돕신) 또는 백색광 (MW-옵신). n = 마우스의 #. 본페로니 정정이 있는 스튜던트 2-테일드 t-시험을 사용하여 평가된 통계적 유의도: *p < 0.01.
도 22a-22b. 식별 과제에서 위치 선호. (a) 2개의 챔버 사이 중심 분할자 근처 대 스크린 근처 소비된 시간의 분율을 결정하기 위해 절반으로 각각의 구획을 분리하는 가상 분할자를 보여주는, 식별 과제에서 사용된 무대의 설명. (b) 혐오 및 비-혐오 측에 대한 스크린에 가장 가까운 구역 대 중심 분할자에 가까운 구역에서 소비된 시간의 비는 중심 분할자에 가장 가까운 구역에 대한 선호를 드러낸다. 값은 평균이고; 오차 막대는 SEM이다.
MW-옵신은 명 순응을 경험한다
시력의 근본적인 특징은 광범위한 주위 광 강도에 걸쳐서 물체를 식별하기 위한 능력이다. 이러한 순응은 광수용체 세포에서 몇 개의 상이한 기전에 의해 매개된다. 순응의 일부 양태가 MW-옵신을 가진 RGC로 이전할지가 질문되었다. RGC내 MW-옵신을 발현시키는 망막은 절개되었고, MEA 상에 실장되었고 9 시스-망막으로 관류되었다. 망막은 먼저 15 분 동안 완전한 어둠에서 유지되었고 (암-순응); 그 다음, 긴 간격 (60 초)에서 그리고 광범위의 강도에 걸쳐 녹색 광 (535 ± 25 nm)의 일련의 순간 (1 초) 플래시는 시험되었다. 광은 그 다음 10 분 동안 중간 정도 실내 광 수준 (명-순응; 100 μW cm-2에서 백색 광)에 순응되었고 광 펄스 시리즈는 반복되었다.
광 반응의 동력학은 검사되었다. 광 반응은, 하나의 경우를 제외하고, 양측 명 및 암-순응 망막에 대하여, 상기에서 나타낸 바와 같이, 빠르게 감쇠하였다: 암-순응 망막에서 밝은 플래시에 대한 반응은 명 순응 조건 하에 동일한 망막보다 ~12x 더 느리게 (3.14 ± 0.63 s, n=171, N=3) 감쇠하였다 (도 5a & 도 10a,b). 온전한 광수용체에 의해 유도된 광 반응은 유사한 행동을 보여주고 이것은 후속적인 자극 40,41에 대한 탈민감화에서 역할을 한다고 그리고 일시적으로 시력 42을 약화시키는 밝은 플래시 이후 인간에서 "잔상"을 우선한다고 믿어진다. 그것의 흔치않은 특성 때문에, 가장 밝은 광 플래시에 대한 암-순응 망막의 이러한 반응은 강도-반응 분석으로부터 배제되었다.
강도-반응 곡선은 암-순응 망막이 ~0.5 μW cm-2에서 반응하여 높은 광 민감성을 가졌고, 반면에 명-순응 망막이 반응하기 위해 ~100 μW cm-2를 요구하여 훨씬 덜 민감하였다는 것을 보여주었다 (도 5b,c 및 10c,d). 이러한 순응은 강도 곡선을 ~3 자릿수만큼 이동시켰다 (780 ± 82), N = 3) (도 5b,c). 순응의 놀라운 특성은 최대 광 반응이, 천연 추상 광수용체 43,44에서 초기에 나타난 바와 같이, 암-순응 및 명-순응 망막에서 유사하다는 것이었다 (도 5c).
RGC내 MW-옵신에 의해 매개된 광 반응이 단리된 망막에서 명 순응을 경험한다는 것을 관측한 경우, 이것이 행동하는 동물에서 시각적으로 유용한 명 순응으로 해석할지가 질문되었다. RGC에서 MW-옵신-매개된 광 반응은 광 회피 행동의 맥락에서 검사되었다. RGC내 MW-옵신을 발현시키는 rd1 마우스는 어느 한쪽 완전한 어둠 (암 순응)에서 또는 실내 조명 (백색 광, 1 mW cm-2 / 535nm 광 구성요소, 50 μW cm- 2)하에 1시간 동안 유지되었다 (도 5d). 이들은 그 다음 명 박스가 어느 한쪽 1 μW cm-2 (실내 광) 또는 100 μW cm-2 (실외 광)에서 녹색 (535 nm) 조명을 가진 광 회피 행동에 대하여 2-챔버 명-암 박스에서 즉시 시험되었다. 명 순응 MW-옵신 발현 rd1 마우스는 이들이 명-순응된 광 수준보다 시험 광이 더 밝았던 경우 (535 nm, 100 μW cm-2) 강한 광 회피를 보여주었다 (도 5e). 광 회피는 이들이 명-순응된 광 수준보다 시험 광이 더 어두웠던 경우 (535 nm, 1 μW cm-2) 감소되었다 (도 5e & 도 10e). 그에 반해서, 1 μW cm-2의 어두운 시험 광은 암-순응 동물에서 높은 수준의 광 회피를 생산하여, 행동적으로 관련된 명 순응을 나타냈다.
광 회피 행동에 관한 명 순응의 효과가 또한 학습된 시각적 이미지 식별 과제에서 패턴 인식에 대하여 작동할지가 질문되었다. 상기 (도 4)와 같이, 마우스는 2개의 인접하는 챔버에서 LCD 스크린상에 제시된 상이한 간격에서 평행선의 2개 디스플레이 중 하나와 온건한 발 쇼크를 짝지어짐으로써 3-일 훈련 주기 동안 컨디셔닝되었다 (도 4h 및 9d). 다시 한번, 마우스는 4 일째에 시각적 자극만으로 시험되었지만, 이번에는, 시험 직전, 이들은 4 또는 8 시간 동안 어느 한쪽 암 순응 (광 없음) 또는 명 순응 (백색 광)의 1 시간을 경험하였다. 회상 동안 선 패턴의 강도는 명 순응 이후 어느 한쪽 0.25 μW cm-2 또는 10 μW cm-2이었다. 암-순응된 RGC내 MW-옵신을 발현시키는 rd1 마우스가 선 패턴 사이 식별할 수 있고 낮은 (0.25 μW cm-2) 또는 중간 정도 (10 μW cm-2) 실내 강도에서 제시되었든 간에 혐오 단서를 피할 수 있다는 것이 밝혀졌다 (도 5f & 도 10f). 그에 반해서, 명-순응 동물은 더 밝은 시험 선 패턴으로 성공하였을 뿐이고 1, 4, 및 8 시간 동안 광 순응된 그룹 사이 성능에서 동일하였다 (도 5f 및 10g). 결과는 MW-옵신에 의해 매개된 공간적 패턴 인식이 광범위의 천연 광 강도에 대해 순응성인 것을 나타낸다.
MW-옵신은 신규한 물체 탐구를 회복시킨다
상기 실험은 MW-옵신이 조명된 디스플레이를 사용하여 광범위한 광 강도에 걸쳐서 패턴 인식을 할 수 있다는 것을 보여준다. 질문은, 주위, 수반되는 광이 3차원 물체를 조명하는 경우, 천연 환경에서 어떻게 작동할지였다. 이것을 다루기 위해, 실험은 신규한 물체 인식 및 탐구의 행동62 , 63을 시험하는데 통상적으로 사용되는 노지 무대를 이용하였다. 마우스는 자연적으로 개방 공간을 피하고 그 환경의 벽에 근접을 유지한다. 이들 안전성의 장소로부터 탐구의 여행은 신규한 자극에 의해 동기화될 수 있다. 마우스가 탐구 동안 다중 감각 양식을 이용하여도, 시력은 공간적 항해64에 중요한 것으로 밝혀졌다. 무대는 2개의 뚜렷한 신규한 물체를 함유하는 정육면체로 이루어졌다. 마우스는, 자체가 충분히 이격되어 있는 물체로부터 충분히 이격되게 무대 벽을 등지고(against) 배치되어, 이로써 동물이 벽을 따라 걷거나 다른 물체를 탐구하든지 우연한 직면의 기회는 낮았다. rd1 미처리된, rd1-샴 주입된, rd1 발현 로돕신 또는 rd1 발현 MW-옵신 마우스, 뿐만 아니라 wt 동물은 촬영되었다. 그들의 운동은 무대에서 이들이 배치된 첫 번째 시간인 10 분 동안 추적되었다 (도 13a-d). wt 동물이 시각상실 rd1 동물보다 1.55-배 더 빠른 평균 속도로 움직였고 1.57-배 더 멀리 이동한다는 것이 밝혀졌고, 이는 탐구의 행동의 알려진 시각적 구성요소와 일치한다. 현저하게, wt 동물처럼, MW-옵신을 발현시키는 rd1 동물은 그들의 미처리된 rd1 한배새끼보다 (1.39-배만큼) 더 멀리 그리고 (1.37-배만큼) 더 빨리 이동하였고 (도 13e,f), 이는 MW-옵신이 정상의 신규한 물체 탐구를 지원한다는 것을 시사하였다. 추가로 이것을 분석하기 위해, 실험은 일정 거리에서 시력; 신규한 물체의 탐구까지 잠복 그리고 물체까지 여행에 이동된 속도 및 거리에 의존하는 가장 공산이 큰 탐구의 행동의 양태에 집중하였다. 샴 주입된 및 로돕신 발현 rd1 마우스는 미처리된 rd1 동물과 유사하게 수행하였지만, MW-옵신 마우스는, 미처리된 rd1 마우스와 비교하여, 제1 및 제2 물체에 3.88-배 및 3.62-배 더 짧은 시간, 각각으로 도달하였고 (도 13g,h), 제1 및 제2 물체에, 각각 2.1-배 및 1.83-배 더 빠른 속도로 움직였고 (도 13i,j), 그리고 제1 및 제2 물체까지 0.69-배 및 0.64-배 거리, 각각인 더 짧은 경로가 걸렸다 (도 13k,l). 각각의 이들 방안에서, MW-옵신 발현 rd1 마우스는 wt 동물의 것들과 유사한 수준을 도달하였다 (도 13e-g). 이들 결과는 RGC내 MW-옵신이 주위 광 하에서 물체의 자연적 시력을 이전에 시각상실된 동물에 제공한다는 것을 시사한다.
도 5a-5f. MW- 옵신에 의해 매개된 시각적으로-유도된 행동 및 RGC 활성에서 명 순응. (a-c) rd1 마우스 망막의 RGC에서 MW-옵신에 의해 매개된 RGC 광 반응의 단리된 망막에서 MEA 기록은 암 대 명에 순응된 망막으로 민감성 차이를 보여준다. (a) 암 대 명 순응된 조건 플래시 강도의 함수로서 광 응답 감쇠 (타우 OFF) (N = 3 망막, n = 171 세포). (b) 먼저 암 순응된 (채워진 기호) 그 다음 명 순응된 (개방 기호) 대표적인 망막에 대한 예시적 강도-반응 곡선 (n=57 세포). 백색 광 순응. Bi 등 (2006)8 & Sengupta 등 (2016)13 으로부터 ChR2 최소 값. (c) 먼저 암 순응된 그 다음 명 순응된, 동일한 망막내 3개의 플래시 강도에서 평균 (오차 막대는 SEM이다) 정규화된 광 반응 지수 (LRI) (N = 3 망막, n= 171 세포). (d-f) 행동은 시각적으로-유도된 과제에서 명 순응을 보여준다. (d) 선천적 회피 행동 또는 학습된 패턴 식별 행동의 시험에 앞서 암 또는 명에 대한 순응의 개략도. (e) 암에 대한 순응 (n = 11 마우스) 또는 명에 대한 순응 (백색 광; 1 mW cm-2 / 535nm 스펙트럼 구성요소; 50 μW cm-2; n = 12,13 마우스)의 1 시간 이후 실외 광 (100 μW cm-2) 또는 실내 광 (1 μW cm-2) 하에 암 구획에서 소비된 시간의 분율 (회피의 분율). (f) 암에 대한 순응 (n = 8,8 마우스) 또는 명에 대한 순응 (백색 광; 1 mW cm-2 / 535nm 스펙트럼 구성요소; 50 μW cm-2; n = 7,7 마우스)의 1 시간 이후 낮은 (0.25 μW cm-2) 또는 실내 (10 μW cm-2) 광 수준에서 표시된 1 대 6 cm의 거리에 이격된 평행한 막대의 학습된 패턴 식별. 점선은 미처리된 rd1 대조군 마우스의 평균 성능을 나타낸다. 광 강도 3.82 x 10-1 mW cm-2, 파장: λ = 535 nm. 모든 세포는 분류된 단위를 지칭한다. 값은 평균 ± SEM이다. 만-휘트니 U 시험 (*p≤0.01)을 사용하여 평가된 통계적 유의도. 본페로니 정정이 있는 스튜던트 2-테일드 t-시험: *p < 0.05.
도 10a-10g. 절단된 망막에서의 명 순응 및 마우스 시각적 행동. (a-d) MW-옵신을 발현시키는 망막에서 평균 RGC 모집단 반응의 대표적인 추적 (n=57). 암 (a,c) 또는 명 (b,d)에 대한 순응 이후 3.82x101 mW cm-2 (a,b) 또는 3.82x10-3 mW cm-2 (c,d)의 500 ms 광 플래시에 대한 반응. (e) 명에 대한 순응 (백색 광; 1 mW cm-2 / 535nm 스펙트럼 구성요소; 50 μW cm- 2)의 1 시간 이후 실내 광 (1 μW cm-2; n = 12 마우스) 및 실외 광 (100 μW cm-2; n = 13 마우스) 하에 성공적인 회피 마우스의 분율과 비교된 암에 대한 순응 (n = 11 마우스)의 1 시간 이후 실내 광 (1 μW cm- 2)하에 명 구획의 회피 (성공적인 회피 시험의 분율). (f) 암에 대한 순응 (n = 0.25 μW cm-2에서 8 마우스, 10 μW cm-2에서 8 마우스) 또는 광에 대한 순응 (n = 0.25 μW cm-2에서 7 마우스, 10 μW cm-2에서 7 마우스)의 1 시간 이후 낮은 (0.25 μW cm-2) 또는 실내 (10 μW cm-2) 광 수준에서 표시된 1 대 6 cm의 거리에서 이격된 평행한 막대의 성공적인 식별의 분율. (g) 미적응 rd1 대조군과 비교된 명 순응 (n=7,4,4)의 1, 4 또는 8 시간 이후 실내 (10 μW cm-2) 광 수준에서 표시된 1 대 6 cm의 거리에서 이격된 평행한 막대의 학습된 패턴 식별.
도 11 (표 1). 광 회피 및 학습된 시각적으로-유도된 행동의 통계적 유의도. 성공 비는 컨디션 행동의 회피 성능에 대하여 계산되었다 (도 4,5 & 도 9, 10). 조건 사이 차이에서 유의성을 결정하기 위해 쌍별 우연성 표는 그 다음 작제되었고, 2 측면 피어슨 카이-제곱 시험은 초기에 수행되었다. 작은 n으로 조건에 대하여 수정하기 위해, 1 측면 피셔 정확 시험은 또한 수행되었다.
참조문헌
본 발명이 이의 특정 구현예와 관련하여 기재된 동안, 본 발명의 진정한 사상 및 범위로부터 이탈 없이 등가물이 치환될 수 있고 다양한 변화가 만들어질 수 있다는 것이 당해 분야의 숙련가에 의해 이해되어야 한다. 또한, 많은 수정은 본 발명의 목적, 사상 및 범위에 특정 상황, 재료, 물질의 조성물, 공정, 공정 단계 또는 단계들에 실시될 수 있다. 모든 그와 같은 수정은 본원에 부가된 청구범위 내이기 위한 것이다.
<110> The Regents of the University of California
Isacoff, Ehud Y
<120> COMPOSITIONS AND METHODS FOR ENHANCING VISUAL FUNCTION
<130> BERK-366WO
<150> 62/585,237
<151> 2017-11-13
<150> 62/589,476
<151> 2017-11-21
<150> 62/641,783
<151> 2018-03-12
<160> 11
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 364
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Ala Gln Gln Trp Ser Leu Gln Arg Leu Ala Gly Arg His Pro Gln
1 5 10 15
Asp Ser Tyr Glu Asp Ser Thr Gln Ser Ser Ile Phe Thr Tyr Thr Asn
20 25 30
Ser Asn Ser Thr Arg Gly Pro Phe Glu Gly Pro Asn Tyr His Ile Ala
35 40 45
Pro Arg Trp Val Tyr His Leu Thr Ser Val Trp Met Ile Phe Val Val
50 55 60
Ile Ala Ser Val Phe Thr Asn Gly Leu Val Leu Ala Ala Thr Met Lys
65 70 75 80
Phe Lys Lys Leu Arg His Pro Leu Asn Trp Ile Leu Val Asn Leu Ala
85 90 95
Val Ala Asp Leu Ala Glu Thr Val Ile Ala Ser Thr Ile Ser Val Val
100 105 110
Asn Gln Val Tyr Gly Tyr Phe Val Leu Gly His Pro Met Cys Val Leu
115 120 125
Glu Gly Tyr Thr Val Ser Leu Cys Gly Ile Thr Gly Leu Trp Ser Leu
130 135 140
Ala Ile Ile Ser Trp Glu Arg Trp Met Val Val Cys Lys Pro Phe Gly
145 150 155 160
Asn Val Arg Phe Asp Ala Lys Leu Ala Ile Val Gly Ile Ala Phe Ser
165 170 175
Trp Ile Trp Ala Ala Val Trp Thr Ala Pro Pro Ile Phe Gly Trp Ser
180 185 190
Arg Tyr Trp Pro His Gly Leu Lys Thr Ser Cys Gly Pro Asp Val Phe
195 200 205
Ser Gly Ser Ser Tyr Pro Gly Val Gln Ser Tyr Met Ile Val Leu Met
210 215 220
Val Thr Cys Cys Ile Thr Pro Leu Ser Ile Ile Val Leu Cys Tyr Leu
225 230 235 240
Gln Val Trp Leu Ala Ile Arg Ala Val Ala Lys Gln Gln Lys Glu Ser
245 250 255
Glu Ser Thr Gln Lys Ala Glu Lys Glu Val Thr Arg Met Val Val Val
260 265 270
Met Val Leu Ala Phe Cys Phe Cys Trp Gly Pro Tyr Ala Phe Phe Ala
275 280 285
Cys Phe Ala Ala Ala Asn Pro Gly Tyr Pro Phe His Pro Leu Met Ala
290 295 300
Ala Leu Pro Ala Phe Phe Ala Lys Ser Ala Thr Ile Tyr Asn Pro Val
305 310 315 320
Ile Tyr Val Phe Met Asn Arg Gln Phe Arg Asn Cys Ile Leu Gln Leu
325 330 335
Phe Gly Lys Lys Val Asp Asp Gly Ser Glu Leu Ser Ser Ala Ser Lys
340 345 350
Thr Glu Val Ser Ser Val Ser Ser Val Ser Pro Ala
355 360
<210> 2
<211> 348
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Met Asn Gly Thr Glu Gly Pro Asn Phe Tyr Val Pro Phe Ser Asn Ala
1 5 10 15
Thr Gly Val Val Arg Ser Pro Phe Glu Tyr Pro Gln Tyr Tyr Leu Ala
20 25 30
Glu Pro Trp Gln Phe Ser Met Leu Ala Ala Tyr Met Phe Leu Leu Ile
35 40 45
Val Leu Gly Phe Pro Ile Asn Phe Leu Thr Leu Tyr Val Thr Val Gln
50 55 60
His Lys Lys Leu Arg Thr Pro Leu Asn Tyr Ile Leu Leu Asn Leu Ala
65 70 75 80
Val Ala Asp Leu Phe Met Val Leu Gly Gly Phe Thr Ser Thr Leu Tyr
85 90 95
Thr Ser Leu His Gly Tyr Phe Val Phe Gly Pro Thr Gly Cys Asn Leu
100 105 110
Glu Gly Phe Phe Ala Thr Leu Gly Gly Glu Ile Ala Leu Trp Ser Leu
115 120 125
Val Val Leu Ala Ile Glu Arg Tyr Val Val Val Cys Lys Pro Met Ser
130 135 140
Asn Phe Arg Phe Gly Glu Asn His Ala Ile Met Gly Val Ala Phe Thr
145 150 155 160
Trp Val Met Ala Leu Ala Cys Ala Ala Pro Pro Leu Ala Gly Trp Ser
165 170 175
Arg Tyr Ile Pro Glu Gly Leu Gln Cys Ser Cys Gly Ile Asp Tyr Tyr
180 185 190
Thr Leu Lys Pro Glu Val Asn Asn Glu Ser Phe Val Ile Tyr Met Phe
195 200 205
Val Val His Phe Thr Ile Pro Met Ile Ile Ile Phe Phe Cys Tyr Gly
210 215 220
Gln Leu Val Phe Thr Val Lys Glu Ala Ala Ala Gln Gln Gln Glu Ser
225 230 235 240
Ala Thr Thr Gln Lys Ala Glu Lys Glu Val Thr Arg Met Val Ile Ile
245 250 255
Met Val Ile Ala Phe Leu Ile Cys Trp Val Pro Tyr Ala Ser Val Ala
260 265 270
Phe Tyr Ile Phe Thr His Gln Gly Ser Asn Phe Gly Pro Ile Phe Met
275 280 285
Thr Ile Pro Ala Phe Phe Ala Lys Ser Ala Ala Ile Tyr Asn Pro Val
290 295 300
Ile Tyr Ile Met Met Asn Lys Gln Phe Arg Asn Cys Met Leu Thr Thr
305 310 315 320
Ile Cys Cys Gly Lys Asn Pro Leu Gly Asp Asp Glu Ala Ser Ala Thr
325 330 335
Val Ser Lys Thr Glu Thr Ser Gln Val Ala Pro Ala
340 345
<210> 3
<211> 310
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<400> 3
Met Asp Tyr Gly Gly Ala Leu Ser Ala Val Gly Arg Glu Leu Leu Phe
1 5 10 15
Val Thr Asn Pro Val Val Val Asn Gly Ser Val Leu Val Pro Glu Asp
20 25 30
Gln Cys Tyr Cys Ala Gly Trp Ile Glu Ser Arg Gly Thr Asn Gly Ala
35 40 45
Gln Thr Ala Ser Asn Val Leu Gln Trp Leu Ala Ala Gly Phe Ser Ile
50 55 60
Leu Leu Leu Met Phe Tyr Ala Tyr Gln Thr Trp Lys Ser Thr Cys Gly
65 70 75 80
Trp Glu Glu Ile Tyr Val Cys Ala Ile Glu Met Val Lys Val Ile Leu
85 90 95
Glu Phe Phe Phe Glu Phe Lys Asn Pro Ser Met Leu Tyr Leu Ala Thr
100 105 110
Gly His Arg Val Gln Trp Leu Arg Tyr Ala Glu Trp Leu Leu Thr Cys
115 120 125
Pro Val Ile Leu Ile His Leu Ser Asn Leu Thr Gly Leu Ser Asn Asp
130 135 140
Tyr Ser Arg Arg Thr Met Gly Leu Leu Val Ser Asp Ile Gly Thr Ile
145 150 155 160
Val Trp Gly Ala Thr Ser Ala Met Ala Thr Gly Tyr Val Lys Val Ile
165 170 175
Phe Phe Cys Leu Gly Leu Cys Tyr Gly Ala Asn Thr Phe Phe His Ala
180 185 190
Ala Lys Ala Tyr Ile Glu Gly Tyr His Thr Val Pro Lys Gly Arg Cys
195 200 205
Arg Gln Val Val Thr Gly Met Ala Trp Leu Phe Phe Val Ser Trp Gly
210 215 220
Met Phe Pro Ile Leu Phe Ile Leu Gly Pro Glu Gly Phe Gly Val Leu
225 230 235 240
Ser Val Tyr Gly Ser Thr Val Gly His Thr Ile Ile Asp Leu Met Ser
245 250 255
Lys Asn Cys Trp Gly Leu Leu Gly His Tyr Leu Arg Val Leu Ile His
260 265 270
Glu His Ile Leu Ile His Gly Asp Ile Arg Lys Thr Thr Lys Leu Asn
275 280 285
Ile Gly Gly Thr Glu Ile Glu Val Glu Thr Leu Val Glu Asp Glu Ala
290 295 300
Glu Ala Gly Ala Val Pro
305 310
<210> 4
<211> 364
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Met Ala Gln Gln Trp Ser Leu Gln Arg Leu Ala Gly Arg His Pro Gln
1 5 10 15
Asp Ser Tyr Glu Asp Ser Thr Gln Ser Ser Ile Phe Thr Tyr Thr Asn
20 25 30
Ser Asn Ser Thr Arg Gly Pro Phe Glu Gly Pro Asn Tyr His Ile Ala
35 40 45
Pro Arg Trp Val Tyr His Leu Thr Ser Val Trp Met Ile Phe Val Val
50 55 60
Thr Ala Ser Val Phe Thr Asn Gly Leu Val Leu Ala Ala Thr Met Lys
65 70 75 80
Phe Lys Lys Leu Arg His Pro Leu Asn Trp Ile Leu Val Asn Leu Ala
85 90 95
Val Ala Asp Leu Ala Glu Thr Val Ile Ala Ser Thr Ile Ser Ile Val
100 105 110
Asn Gln Val Ser Gly Tyr Phe Val Leu Gly His Pro Met Cys Val Leu
115 120 125
Glu Gly Tyr Thr Val Ser Leu Cys Gly Ile Thr Gly Leu Trp Ser Leu
130 135 140
Ala Ile Ile Ser Trp Glu Arg Trp Met Val Val Cys Lys Pro Phe Gly
145 150 155 160
Asn Val Arg Phe Asp Ala Lys Leu Ala Ile Val Gly Ile Ala Phe Ser
165 170 175
Trp Ile Trp Ala Ala Val Trp Thr Ala Pro Pro Ile Phe Gly Trp Ser
180 185 190
Arg Tyr Trp Pro His Gly Leu Lys Thr Ser Cys Gly Pro Asp Val Phe
195 200 205
Ser Gly Ser Ser Tyr Pro Gly Val Gln Ser Tyr Met Ile Val Leu Met
210 215 220
Val Thr Cys Cys Ile Ile Pro Leu Ala Ile Ile Met Leu Cys Tyr Leu
225 230 235 240
Gln Val Trp Leu Ala Ile Arg Ala Val Ala Lys Gln Gln Lys Glu Ser
245 250 255
Glu Ser Thr Gln Lys Ala Glu Lys Glu Val Thr Arg Met Val Val Val
260 265 270
Met Ile Phe Ala Tyr Cys Val Cys Trp Gly Pro Tyr Thr Phe Phe Ala
275 280 285
Cys Phe Ala Ala Ala Asn Pro Gly Tyr Ala Phe His Pro Leu Met Ala
290 295 300
Ala Leu Pro Ala Tyr Phe Ala Lys Ser Ala Thr Ile Tyr Asn Pro Val
305 310 315 320
Ile Tyr Val Phe Met Asn Arg Gln Phe Arg Asn Cys Ile Leu Gln Leu
325 330 335
Phe Gly Lys Lys Val Asp Asp Gly Ser Glu Leu Ser Ser Ala Ser Lys
340 345 350
Thr Glu Val Ser Ser Val Ser Ser Val Ser Pro Ala
355 360
<210> 5
<211> 348
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Met Arg Lys Met Ser Glu Glu Glu Phe Tyr Leu Phe Lys Asn Ile Ser
1 5 10 15
Ser Val Gly Pro Trp Asp Gly Pro Gln Tyr His Ile Ala Pro Val Trp
20 25 30
Ala Phe Tyr Leu Gln Ala Ala Phe Met Gly Thr Val Phe Leu Ile Gly
35 40 45
Phe Pro Leu Asn Ala Met Val Leu Val Ala Thr Leu Arg Tyr Lys Lys
50 55 60
Leu Arg Gln Pro Leu Asn Tyr Ile Leu Val Asn Val Ser Phe Gly Gly
65 70 75 80
Phe Leu Leu Cys Ile Phe Ser Val Phe Pro Val Phe Val Ala Ser Cys
85 90 95
Asn Gly Tyr Phe Val Phe Gly Arg His Val Cys Ala Leu Glu Gly Phe
100 105 110
Leu Gly Thr Val Ala Gly Leu Val Thr Gly Trp Ser Leu Ala Phe Leu
115 120 125
Ala Phe Glu Arg Tyr Ile Val Ile Cys Lys Pro Phe Gly Asn Phe Arg
130 135 140
Phe Ser Ser Lys His Ala Leu Thr Val Val Leu Ala Thr Trp Thr Ile
145 150 155 160
Gly Ile Gly Val Ser Ile Pro Pro Phe Phe Gly Trp Ser Arg Phe Ile
165 170 175
Pro Glu Gly Leu Gln Cys Ser Cys Gly Pro Asp Trp Tyr Thr Val Gly
180 185 190
Thr Lys Tyr Arg Ser Glu Ser Tyr Thr Trp Phe Leu Phe Ile Phe Cys
195 200 205
Phe Ile Val Pro Leu Ser Leu Ile Cys Phe Ser Tyr Thr Gln Leu Leu
210 215 220
Arg Ala Leu Lys Ala Val Ala Ala Gln Gln Gln Glu Ser Ala Thr Thr
225 230 235 240
Gln Lys Ala Glu Arg Glu Val Ser Arg Met Val Val Val Met Val Gly
245 250 255
Ser Phe Cys Val Cys Tyr Val Pro Tyr Ala Ala Phe Ala Met Tyr Met
260 265 270
Val Asn Asn Arg Asn His Gly Leu Asp Leu Arg Leu Val Thr Ile Pro
275 280 285
Ser Phe Phe Ser Lys Ser Ala Cys Ile Tyr Asn Pro Ile Ile Tyr Cys
290 295 300
Phe Met Asn Lys Gln Phe Gln Ala Cys Ile Met Lys Met Val Cys Gly
305 310 315 320
Lys Ala Met Thr Asp Glu Ser Asp Thr Cys Ser Ser Gln Lys Thr Glu
325 330 335
Val Ser Thr Val Ser Ser Thr Gln Val Gly Pro Asn
340 345
<210> 6
<211> 346
<212> PRT
<213> Mus Musculus
<400> 6
Met Ser Gly Glu Asp Asp Phe Tyr Leu Phe Gln Asn Ile Ser Ser Val
1 5 10 15
Gly Pro Trp Asp Gly Pro Gln Tyr His Leu Ala Pro Val Trp Ala Phe
20 25 30
Arg Leu Gln Ala Ala Phe Met Gly Phe Val Phe Phe Val Gly Thr Pro
35 40 45
Leu Asn Ala Ile Val Leu Val Ala Thr Leu His Tyr Lys Lys Leu Arg
50 55 60
Gln Pro Leu Asn Tyr Ile Leu Val Asn Val Ser Leu Gly Gly Phe Leu
65 70 75 80
Phe Cys Ile Phe Ser Val Phe Thr Val Phe Ile Ala Ser Cys His Gly
85 90 95
Tyr Phe Leu Phe Gly Arg His Val Cys Ala Leu Glu Ala Phe Leu Gly
100 105 110
Ser Val Ala Gly Leu Val Thr Gly Trp Ser Leu Ala Phe Leu Ala Phe
115 120 125
Glu Arg Tyr Val Val Ile Cys Lys Pro Phe Gly Ser Ile Arg Phe Asn
130 135 140
Ser Lys His Ala Leu Met Val Val Leu Ala Thr Trp Ile Ile Gly Ile
145 150 155 160
Gly Val Ser Ile Pro Pro Phe Phe Gly Trp Ser Arg Phe Ile Pro Glu
165 170 175
Gly Leu Gln Cys Ser Cys Gly Pro Asp Trp Tyr Thr Val Gly Thr Lys
180 185 190
Tyr Arg Ser Glu Tyr Tyr Thr Trp Phe Leu Phe Ile Phe Cys Phe Ile
195 200 205
Ile Pro Leu Ser Leu Ile Cys Phe Ser Tyr Ser Gln Leu Leu Arg Thr
210 215 220
Leu Arg Ala Val Ala Ala Gln Gln Gln Glu Ser Ala Thr Thr Gln Lys
225 230 235 240
Ala Glu Arg Glu Val Ser His Met Val Val Val Met Val Gly Ser Phe
245 250 255
Cys Leu Cys Tyr Val Pro Tyr Ala Ala Leu Ala Met Tyr Met Val Asn
260 265 270
Asn Arg Asn His Gly Leu Asp Leu Arg Leu Val Thr Ile Pro Ala Phe
275 280 285
Phe Ser Lys Ser Ser Cys Val Tyr Asn Pro Ile Ile Tyr Cys Phe Met
290 295 300
Asn Lys Gln Phe Arg Ala Cys Ile Leu Glu Met Val Cys Arg Lys Pro
305 310 315 320
Met Ala Asp Glu Ser Asp Val Ser Gly Ser Gln Lys Thr Glu Val Ser
325 330 335
Thr Val Ser Ser Ser Lys Val Gly Pro His
340 345
<210> 7
<211> 343
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<400> 7
Glu Asp Asp Phe Tyr Leu Phe Gln Asn Ile Ser Ser Val Gly Pro Trp
1 5 10 15
Asp Gly Pro Gln Tyr His Leu Ala Pro Val Trp Ala Phe Tyr Leu Gln
20 25 30
Ala Ala Phe Met Gly Thr Val Phe Leu Ile Gly Phe Pro Leu Asn Ala
35 40 45
Met Val Leu Val Ala Thr Leu His Tyr Lys Lys Leu Arg Gln Pro Leu
50 55 60
Asn Tyr Ile Leu Val Asn Val Ser Phe Gly Gly Phe Leu Leu Cys Ile
65 70 75 80
Phe Ser Val Phe Pro Val Phe Val Ala Ser Cys Asn Gly Tyr Phe Val
85 90 95
Phe Gly Arg His Val Cys Ala Leu Glu Gly Phe Leu Gly Thr Val Ala
100 105 110
Gly Leu Val Thr Gly Trp Ser Leu Ala Phe Leu Ala Phe Glu Arg Tyr
115 120 125
Val Val Ile Cys Lys Pro Phe Gly Ser Ile Arg Phe Asn Ser Lys His
130 135 140
Ala Leu Thr Val Val Leu Ala Thr Trp Thr Ile Gly Ile Gly Val Ser
145 150 155 160
Ile Pro Pro Phe Phe Gly Trp Ser Arg Phe Ile Pro Glu Gly Leu Gln
165 170 175
Cys Ser Cys Gly Pro Asp Trp Tyr Thr Val Gly Thr Lys Tyr Arg Ser
180 185 190
Glu Ser Tyr Thr Trp Phe Leu Phe Ile Phe Cys Phe Ile Val Pro Leu
195 200 205
Ser Leu Ile Cys Phe Ser Tyr Thr Gln Leu Leu Arg Ala Leu Arg Ala
210 215 220
Val Ala Ala Gln Gln Gln Glu Ser Ala Thr Thr Gln Lys Ala Glu Arg
225 230 235 240
Glu Val Ser His Met Val Val Val Met Val Gly Ser Phe Cys Val Cys
245 250 255
Tyr Val Pro Tyr Ala Ala Phe Ala Met Tyr Met Val Asn Asn Arg Asn
260 265 270
His Gly Leu Asp Leu Arg Leu Val Thr Ile Pro Ser Phe Phe Ser Lys
275 280 285
Ser Ala Cys Ile Tyr Asn Pro Ile Ile Tyr Cys Phe Met Asn Lys Gln
290 295 300
Phe Arg Ala Cys Ile Leu Glu Met Val Cys Arg Lys Pro Met Ala Asp
305 310 315 320
Glu Ser Asp Val Ser Gly Ser Gln Lys Thr Glu Val Ser Thr Val Ser
325 330 335
Ser Ser Lys Val Gly Pro His
340
<210> 8
<211> 359
<212> PRT
<213> Mus Musculus
<400> 8
Met Ala Gln Arg Leu Thr Gly Glu Gln Thr Leu Asp His Tyr Glu Asp
1 5 10 15
Ser Thr His Ala Ser Ile Phe Thr Tyr Thr Asn Ser Asn Ser Thr Lys
20 25 30
Gly Pro Phe Glu Gly Pro Asn Tyr His Ile Ala Pro Arg Trp Val Tyr
35 40 45
His Leu Thr Ser Thr Trp Met Ile Leu Val Val Val Ala Ser Val Phe
50 55 60
Thr Asn Gly Leu Val Leu Ala Ala Thr Met Arg Phe Lys Lys Leu Arg
65 70 75 80
His Pro Leu Asn Trp Ile Leu Val Asn Leu Ala Val Ala Asp Leu Ala
85 90 95
Glu Thr Ile Ile Ala Ser Thr Ile Ser Val Val Asn Gln Ile Tyr Gly
100 105 110
Tyr Phe Val Leu Gly His Pro Leu Cys Val Ile Glu Gly Tyr Ile Val
115 120 125
Ser Leu Cys Gly Ile Thr Gly Leu Trp Ser Leu Ala Ile Ile Ser Trp
130 135 140
Glu Arg Trp Leu Val Val Cys Lys Pro Phe Gly Asn Val Arg Phe Asp
145 150 155 160
Ala Lys Leu Ala Thr Val Gly Ile Val Phe Ser Trp Val Trp Ala Ala
165 170 175
Ile Trp Thr Ala Pro Pro Ile Phe Gly Trp Ser Arg Tyr Trp Pro Tyr
180 185 190
Gly Leu Lys Thr Ser Cys Gly Pro Asp Val Phe Ser Gly Thr Ser Tyr
195 200 205
Pro Gly Val Gln Ser Tyr Met Met Val Leu Met Val Thr Cys Cys Ile
210 215 220
Phe Pro Leu Ser Ile Ile Val Leu Cys Tyr Leu Gln Val Trp Leu Ala
225 230 235 240
Ile Arg Ala Val Ala Lys Gln Gln Lys Glu Ser Glu Ser Thr Gln Lys
245 250 255
Ala Glu Lys Glu Val Thr Arg Met Val Val Val Met Val Phe Ala Tyr
260 265 270
Cys Leu Cys Trp Gly Pro Tyr Thr Phe Phe Ala Cys Phe Ala Thr Ala
275 280 285
His Pro Gly Tyr Ala Phe His Pro Leu Val Ala Ser Leu Pro Ser Tyr
290 295 300
Phe Ala Lys Ser Ala Thr Ile Tyr Asn Pro Ile Ile Tyr Val Phe Met
305 310 315 320
Asn Arg Gln Phe Arg Asn Cys Ile Leu His Leu Phe Gly Lys Lys Val
325 330 335
Asp Asp Ser Ser Glu Leu Ser Ser Thr Ser Lys Thr Glu Val Ser Ser
340 345 350
Val Ser Ser Val Ser Pro Ala
355
<210> 9
<211> 348
<212> PRT
<213> Mus Musculus
<400> 9
Met Asn Gly Thr Glu Gly Pro Asn Phe Tyr Val Pro Phe Ser Asn Val
1 5 10 15
Thr Gly Val Val Arg Ser Pro Phe Glu Gln Pro Gln Tyr Tyr Leu Ala
20 25 30
Glu Pro Trp Gln Phe Ser Met Leu Ala Ala Tyr Met Phe Leu Leu Ile
35 40 45
Val Leu Gly Phe Pro Ile Asn Phe Leu Thr Leu Tyr Val Thr Val Gln
50 55 60
His Lys Lys Leu Arg Thr Pro Leu Asn Tyr Ile Leu Leu Asn Leu Ala
65 70 75 80
Val Ala Asp Leu Phe Met Val Phe Gly Gly Phe Thr Thr Thr Leu Tyr
85 90 95
Thr Ser Leu His Gly Tyr Phe Val Phe Gly Pro Thr Gly Cys Asn Leu
100 105 110
Glu Gly Phe Phe Ala Thr Leu Gly Gly Glu Ile Ala Leu Trp Ser Leu
115 120 125
Val Val Leu Ala Ile Glu Arg Tyr Val Val Val Cys Lys Pro Met Ser
130 135 140
Asn Phe Arg Phe Gly Glu Asn His Ala Ile Met Gly Val Val Phe Thr
145 150 155 160
Trp Ile Met Ala Leu Ala Cys Ala Ala Pro Pro Leu Val Gly Trp Ser
165 170 175
Arg Tyr Ile Pro Glu Gly Met Gln Cys Ser Cys Gly Ile Asp Tyr Tyr
180 185 190
Thr Leu Lys Pro Glu Val Asn Asn Glu Ser Phe Val Ile Tyr Met Phe
195 200 205
Val Val His Phe Thr Ile Pro Met Ile Val Ile Phe Phe Cys Tyr Gly
210 215 220
Gln Leu Val Phe Thr Val Lys Glu Ala Ala Ala Gln Gln Gln Glu Ser
225 230 235 240
Ala Thr Thr Gln Lys Ala Glu Lys Glu Val Thr Arg Met Val Ile Ile
245 250 255
Met Val Ile Phe Phe Leu Ile Cys Trp Leu Pro Tyr Ala Ser Val Ala
260 265 270
Phe Tyr Ile Phe Thr His Gln Gly Ser Asn Phe Gly Pro Ile Phe Met
275 280 285
Thr Leu Pro Ala Phe Phe Ala Lys Ser Ser Ser Ile Tyr Asn Pro Val
290 295 300
Ile Tyr Ile Met Leu Asn Lys Gln Phe Arg Asn Cys Met Leu Thr Thr
305 310 315 320
Leu Cys Cys Gly Lys Asn Pro Leu Gly Asp Asp Asp Ala Ser Ala Thr
325 330 335
Ala Ser Lys Thr Glu Thr Ser Gln Val Ala Pro Ala
340 345
<210> 10
<211> 736
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<400> 10
Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser
1 5 10 15
Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Asp Leu Lys Pro Gly Ala Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Ala Asn Gln Gln Lys Gln Asp Asp Gly Arg Gly Leu Val Leu Pro
35 40 45
Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro
50 55 60
Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp
65 70 75 80
Gln Gln Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Arg Tyr Asn His Ala
85 90 95
Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Gln Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly
100 105 110
Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro
115 120 125
Phe Gly Leu Val Glu Glu Gly Ala Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg
130 135 140
Pro Val Glu Gln Ser Pro Gln Glu Pro Asp Ser Ser Ser Gly Ile Gly
145 150 155 160
Lys Thr Gly Gln Gln Pro Ala Lys Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln Thr
165 170 175
Gly Asp Ser Glu Ser Val Pro Asp Pro Gln Pro Leu Gly Glu Pro Pro
180 185 190
Ala Thr Pro Ala Ala Val Gly Pro Thr Thr Met Ala Ser Gly Gly Gly
195 200 205
Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Asn Ala
210 215 220
Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Thr Trp Leu Gly Asp Arg Val Ile
225 230 235 240
Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu
245 250 255
Tyr Lys Gln Ile Ser Ser Ala Ser Thr Gly Ala Ser Asn Asp Asn His
260 265 270
Tyr Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg Phe
275 280 285
His Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gln Arg Leu Ile Asn Asn Asn
290 295 300
Trp Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Asn Phe Lys Leu Phe Asn Ile Gln
305 310 315 320
Val Lys Glu Val Thr Thr Asn Asp Gly Val Thr Thr Ile Ala Asn Asn
325 330 335
Leu Thr Ser Thr Val Gln Val Phe Ser Asp Ser Glu Tyr Gln Leu Pro
340 345 350
Tyr Val Leu Gly Ser Ala His Gln Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro Ala
355 360 365
Asp Val Phe Met Ile Pro Gln Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asn Gly
370 375 380
Ser Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe Pro
385 390 395 400
Ser Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Thr Phe Ser Tyr Thr Phe
405 410 415
Glu Asp Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser Gln Ser Leu Asp
420 425 430
Arg Leu Met Asn Pro Leu Ile Asp Gln Tyr Leu Tyr Tyr Leu Asn Arg
435 440 445
Thr Gln Asn Gln Ser Gly Ser Ala Gln Asn Lys Asp Leu Leu Phe Ser
450 455 460
Arg Gly Ser Pro Ala Gly Met Ser Val Gln Pro Lys Asn Trp Leu Pro
465 470 475 480
Gly Pro Cys Tyr Arg Gln Gln Arg Val Ser Lys Thr Lys Thr Asp Asn
485 490 495
Asn Asn Ser Asn Phe Thr Trp Thr Gly Ala Ser Lys Tyr Asn Leu Asn
500 505 510
Gly Arg Glu Ser Ile Ile Asn Pro Gly Thr Ala Met Ala Ser His Lys
515 520 525
Asp Asp Lys Asp Lys Phe Phe Pro Met Ser Gly Val Met Ile Phe Gly
530 535 540
Lys Glu Ser Ala Gly Ala Ser Asn Thr Ala Leu Asp Asn Val Met Ile
545 550 555 560
Thr Asp Glu Glu Glu Ile Lys Ala Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu Arg
565 570 575
Phe Gly Thr Val Ala Val Asn Leu Gln Ser Ser Ser Thr Asp Pro Ala
580 585 590
Thr Gly Asp Val His Val Met Gly Ala Leu Pro Gly Met Val Trp Gln
595 600 605
Asp Arg Asp Val Tyr Leu Gln Gly Pro Ile Trp Ala Lys Ile Pro His
610 615 620
Thr Asp Gly His Phe His Pro Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe Gly Leu
625 630 635 640
Lys His Pro Pro Pro Gln Ile Leu Ile Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala
645 650 655
Asn Pro Pro Ala Glu Phe Ser Ala Thr Lys Phe Ala Ser Phe Ile Thr
660 665 670
Gln Tyr Ser Thr Gly Gln Val Ser Val Glu Ile Glu Trp Glu Leu Gln
675 680 685
Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro Glu Val Gln Tyr Thr Ser Asn
690 695 700
Tyr Ala Lys Ser Ala Asn Val Asp Phe Thr Val Asp Asn Asn Gly Leu
705 710 715 720
Tyr Thr Glu Pro Arg Pro Ile Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Pro Leu
725 730 735
<210> 11
<211> 736
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<400> 11
Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser
1 5 10 15
Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Asp Leu Lys Pro Gly Ala Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Ala Asn Gln Gln Lys Gln Asp Asp Gly Arg Gly Leu Val Leu Pro
35 40 45
Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro
50 55 60
Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp
65 70 75 80
Gln Gln Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Arg Tyr Asn His Ala
85 90 95
Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Gln Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly
100 105 110
Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro
115 120 125
Phe Gly Leu Val Glu Glu Gly Ala Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg
130 135 140
Pro Val Glu Gln Ser Pro Gln Glu Pro Asp Ser Ser Ser Gly Ile Gly
145 150 155 160
Lys Thr Gly Gln Gln Pro Ala Lys Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln Thr
165 170 175
Gly Asp Ser Glu Ser Val Pro Asp Pro Gln Pro Leu Gly Glu Pro Pro
180 185 190
Ala Thr Pro Ala Ala Val Gly Pro Thr Thr Met Ala Ser Gly Gly Gly
195 200 205
Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Asn Ala
210 215 220
Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Thr Trp Leu Gly Asp Arg Val Ile
225 230 235 240
Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu
245 250 255
Tyr Lys Gln Ile Ser Ser Ala Ser Thr Gly Ala Ser Asn Asp Asn His
260 265 270
Tyr Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg Phe
275 280 285
His Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gln Arg Leu Ile Asn Asn Asn
290 295 300
Trp Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Asn Phe Lys Leu Phe Asn Val Gln
305 310 315 320
Val Lys Glu Val Thr Thr Asn Asp Gly Val Thr Thr Ile Ala Asn Asn
325 330 335
Leu Thr Ser Thr Val Gln Val Phe Ser Asp Ser Glu Tyr Gln Leu Pro
340 345 350
Tyr Val Leu Gly Ser Ala His Gln Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro Ala
355 360 365
Asp Val Phe Met Ile Pro Gln Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asn Gly
370 375 380
Ser Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe Pro
385 390 395 400
Ser Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Thr Phe Ser Tyr Thr Phe
405 410 415
Glu Asp Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser Gln Ser Leu Asp
420 425 430
Arg Leu Met Asn Pro Leu Ile Asp Gln Tyr Leu Tyr Tyr Leu Asn Arg
435 440 445
Thr Gln Asp Gln Ser Gly Ser Ala Gln Asn Lys Asp Leu Leu Phe Ser
450 455 460
Arg Gly Ser Pro Ala Gly Met Ser Val Gln Pro Lys Asn Trp Leu Pro
465 470 475 480
Gly Pro Cys Tyr Arg Gln Gln Arg Val Ser Lys Thr Lys Thr Asp Asn
485 490 495
Asn Asn Ser Asn Phe Thr Trp Thr Gly Ala Ser Lys Tyr Asn Leu Asn
500 505 510
Gly Arg Glu Ser Ile Ile Asn Pro Gly Thr Ala Met Ala Ser His Lys
515 520 525
Asp Asp Lys Asn Lys Phe Phe Pro Met Ser Gly Val Met Ile Phe Gly
530 535 540
Lys Glu Ser Ala Gly Ala Ser Asn Thr Ala Leu Asp Asn Val Met Ile
545 550 555 560
Thr Asp Glu Glu Glu Ile Lys Ala Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu Arg
565 570 575
Phe Gly Thr Val Ala Val Asn Leu Gln Ser Ser Ser Thr Asp Pro Ala
580 585 590
Thr Gly Asp Val His Val Met Gly Ala Leu Pro Gly Met Val Trp Gln
595 600 605
Asp Arg Asp Val Tyr Leu Gln Gly Pro Ile Trp Ala Lys Ile Pro His
610 615 620
Thr Asp Gly His Phe His Pro Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe Gly Leu
625 630 635 640
Lys Asn Pro Pro Pro Gln Ile Leu Ile Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala
645 650 655
Asn Pro Pro Ala Glu Phe Ser Ala Thr Lys Phe Ala Ser Phe Ile Thr
660 665 670
Gln Tyr Ser Thr Gly Gln Val Ser Val Glu Ile Glu Trp Glu Leu Gln
675 680 685
Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro Glu Val Gln Tyr Thr Ser Asn
690 695 700
Tyr Ala Lys Ser Ala Asn Val Asp Phe Thr Val Asp Asn Asn Gly Leu
705 710 715 720
Tyr Thr Glu Pro Arg Pro Ile Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Pro Leu
725 730 735
Claims (54)
- 개체에서 시각 기능을 회복시키거나 향상시키는 방법으로서, 중간 파장 옵신 (MW-옵신) 및/또는 장파장 옵신 (LW-옵신) 및/또는 단파장 옵신 (SW-옵신)을 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산을 상기 개체에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 투여는 상기 개체의 망막 세포에서의 MW-옵신 및/또는 LW-옵신 및/또는 SW-옵신의 발현 및 시각 기능의 회복 또는 향상을 제공하는, 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 MW-옵신은 서열번호:1로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하되; 상기 LW-옵신은 서열번호:4로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 그리고 상기 SW-옵신은 서열번호:5로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 SW-옵신은 서열번호:5로 제시된 인간 SW-옵신 아미노산 서열에 대해 적어도 87% 아미노산 서열 동일성을 갖거나 서열번호:6으로 제시된 마우스 SW-옵신 아미노산 서열에 대해 적어도 87% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 개체에게 하기를 투여하는 것을 포함하는, 방법:
i) 서열번호:5로 제시된 인간 SW-옵신 아미노산 서열에 대해 적어도 87% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 SW-옵신을 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 제1 핵산; 및 ii) 서열번호:6으로 제시된 마우스 SW-옵신 아미노산 서열에 대해 적어도 87% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 SW-옵신을 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 제2 핵산. - 청구항 1에 있어서, 상기 SW-옵신은 마우스 SW-옵신 세포내 도메인 및 인간 SW-옵신 막관통 도메인을 포함하는 키메라 SW-옵신인, 방법.
- 청구항 5에 있어서, 상기 키메라 SW-옵신은 서열번호:7로 제시된 키메라 SW-옵신 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
- 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 망막 세포에서의 MW-옵신 및/또는 LW-옵신 및/또는 SW-옵신의 발현은 상기 개체에 의해 패턴화된 시력 및 이미지 인식을 제공하는, 방법.
- 청구항 7에 있어서, 상기 이미지 인식은 정적 이미지 또는 패턴의 것인, 방법.
- 청구항 7에 있어서, 상기 이미지 인식은 이동 이미지 또는 패턴의 것인, 방법.
- 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 망막 세포에서의 MW-옵신 및/또는 LW-옵신 및/또는 SW-옵신의 발현은 약 10-4 W/cm2 내지 약 1 W/cm2 의 광 강도에서 이미지 인식을 제공하는, 방법.
- 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 망막 세포에서의 MW-옵신 및/또는 LW-옵신 및/또는 SW-옵신의 발현은 망막 세포에서 채널로돕신 폴리펩타이드를 발현시키는 개체에 의한 이미지 인식을 제공하는데 필요한 광 강도보다 적어도 10-배 더 낮은 광 강도에서 이미지 인식을 제공하는, 방법.
- 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 망막 세포에서의 MW-옵신 및/또는 LW-옵신 및/또는 SW-옵신의 발현은 로돕신 폴리펩타이드에 의해 망막 세포 상에 부여된 동력학보다 적어도 2-배 더 빠른 동력학을 제공하는, 방법.
- 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 상기 핵산은 재조합 발현 벡터인, 방법.
- 청구항 13에 있어서, 상기 재조합 발현 벡터는 재조합 바이러스 벡터인, 방법.
- 청구항 14에 있어서, 상기 재조합 바이러스 벡터는 아데노-연관된 바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터, 단순 포진 바이러스 벡터, 또는 레트로바이러스 벡터인, 방법.
- 청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 뉴클레오타이드 서열은 망막 세포에서 기능하는 전사 조절 요소에 작동가능하게 연결되는, 방법.
- 청구항 16에 있어서, 상기 전사 조절 요소는 망막 세포 특이적 프로모터인, 방법.
- 청구항 17에 있어서, 상기 프로모터는 시냅신 프로모터, CAG 프로모터, CMV 프로모터, grm6 프로모터, 플레이아데스 프로모터, ChAT 프로모터, V-glut 프로모터, GAD 프로모터, PV 프로모터, 소마토스타틴 (SST) 프로모터, 뉴로펩타이드 Y (NPY) 프로모터, VIP 프로모터, 적색 추상 옵신 프로모터, 로돕신 프로모터, 로돕신 키나제 프로모터, 난황상 황반 이상증 2 (VMD2) 유전자 프로모터, 또는 광수용체간 레티노이드-결합 단백질 (IRBP) 유전자 프로모터인, 방법.
- 청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 안구내 주입을 통한 것인, 방법.
- 청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 유리체내 주입을 통한 것인, 방법.
- 청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 망막하 주입을 통한 것인, 방법.
- 청구항 1 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 색소성 망막염, 황반 변성, 망막층간분리증, 및 레버 선천성 흑내장, 및 당뇨 망막병증으로부터 선택된 안구 질환을 가지고 있는, 방법.
- 청구항 1 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체는 트라우마 또는 두부 손상으로 인한 망막 박리 또는 광수용체 손실을 경험했던, 방법.
- 청구항 1 내지 23 중 어느 한 항에 있어서, 상기 핵산은 나노입자와 복합체화되는, 방법.
- 중간 파장 옵신 (MW-옵신) 및/또는 장파장 옵신 (LW-옵신) 및/또는 단파장 옵신 (SW-옵신)을 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 재조합 바이러스 벡터.
- 청구항 25에 있어서, 상기 바이러스 벡터는 아데노연관 바이러스 벡터인, 재조합 바이러스 벡터.
- 청구항 25 또는 청구항 26에 있어서, 상기 MW-옵신은 서열번호:1로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하되; 상기 LW-옵신은 서열번호:4로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 그리고 상기 SW-옵신은 서열번호:5 내지 7의 하나로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 87% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 재조합 바이러스 벡터.
- 청구항 25 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, 상기 뉴클레오타이드 서열은 프로모터에 작동가능하게 연결되는, 재조합 바이러스 벡터.
- 청구항 28에 있어서, 상기 프로모터는 시냅신 프로모터, CAG 프로모터, CMV 프로모터, grm6 프로모터, 플레이아데스 프로모터, ChAT 프로모터, V-glut 프로모터, GAD 프로모터, PV 프로모터, 소마토스타틴 (SST) 프로모터, 뉴로펩타이드 Y (NPY) 프로모터, VIP 프로모터, 적색 추상 옵신 프로모터, 로돕신 프로모터, 로돕신 키나제 프로모터, 난황상 황반 이상증 2 (VMD2) 유전자 프로모터, 또는 광수용체간 레티노이드-결합 단백질 (IRBP) 유전자 프로모터인, 재조합 바이러스 벡터.
- 청구항 25 내지 29 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 바이러스 벡터는 재조합 AAV 벡터이되, 상기 재조합 AAV 벡터는 야생형 AAV 캡시드와 비교하여, 망막 세포의 증가된 감염성을 부여하고/하거나 상기 내부 경계막을 가로지르는 증가된 증력을 부여하는 변이체 캡시드 폴리펩타이드를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, 재조합 바이러스 벡터.
- 약제학적 조성물로서,
a) 청구항 25 내지 30 중 어느 한 항의 재조합 바이러스 벡터; 및
b) 약제학적으로 허용가능한 부형제.
를 포함하는, 약제학적 조성물. - 개체에서 시각 기능을 회복시키거나 향상시키는 방법으로서, 청구항 25 내지 30 중 어느 한 항의 재조합 바이러스 벡터, 또는 청구항 31의 약제학적 조성물을 상기 개체에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 투여는 개체의 망막 세포에서의 MW-옵신 및/또는 LW-옵신 및/또는 SW-옵신의 발현 및 시각 기능의 회복 또는 향상을 제공하는, 방법.
- 서열번호:6으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 87% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 마우스 SW-옵신의 세포내 부분을 포함하고 서열번호:5로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 87% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 인간 SW-옵신의 막관통 부분을 포함하는 키메라 SW-옵신.
- 청구항 33에 있어서, 서열번호:7로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 키메라 SW-옵신.
- 청구항 33 또는 청구항 34의 키메라 SW-옵신을 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 재조합 발현 벡터.
- 조성물로서,
a) 청구항 35의 재조합 발현 벡터; 및
b) 약제학적으로 허용가능한 부형제
를 포함하는, 조성물. - 하나 이상의 추상 옵신을 인코딩하는 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 하나 이상의 재조합 핵산 벡터를 포함하는 조성물로서, 상기 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열이 그것을 필요로 하는 대상체의 눈에서 발현될 때, 상기 대상체는 공간적 패턴 식별 검정에서 수직 라인을 포함하는 이미지와 수평 라인을 포함하는 이미지를 구별할 수 있는, 조성물.
- 하나 이상의 추상 옵신을 인코딩하는 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 하나 이상의 재조합 핵산 벡터를 포함하는 조성물로서, 상기 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열이 그것을 필요로 하는 대상체의 눈에서 발현될 때, 상기 대상체는 공간적 패턴 식별 검정에서 정적 라인을 포함하는 이미지와 이동 라인을 포함하는 이미지를 구별할 수 있는, 조성물.
- 하나 이상의 추상 옵신을 인코딩하는 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 하나 이상의 재조합 핵산 벡터를 포함하는 조성물로서, 상기 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열이 그것을 필요로 하는 대상체의 눈에서 발현될 때, 상기 대상체는 시간적(temporal) 광 패턴 검정에서 플래싱 광과 일정한 광을 구별할 수 있는, 조성물.
- 하나 이상의 추상 옵신을 인코딩하는 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 하나 이상의 재조합 핵산 벡터를 포함하는 조성물로서, 상기 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열이 그것을 필요로 하는 대상체의 눈에서 발현될 때, 상기 대상체는 이미지 인식 검정에서 약 10-4 W/cm2 내지 약 10 W/cm2 의 광 강도에서 이미지를 인식할 수 있는, 조성물.
- 하나 이상의 추상 옵신을 인코딩하는 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 하나 이상의 재조합 핵산 벡터를 포함하는 조성물로서, 상기 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열이 그것을 필요로 하는 대상체의 눈에서 발현될 때, 상기 대상체는 광 회피 검정에서 백색광이 있는 영역과 백색광이 없는 영역을 구별할 수 있는, 조성물.
- 청구항 37 내지 41 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 추상 옵신은 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 조성물:
a) 서열번호:1로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 MW-옵신;
b) 서열번호:4로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 LW-옵신;
c) 서열번호:5로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 SW-옵신; 및
d) 하기를 포함하는 키메라 SW-옵신: i) 서열번호:6으로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 87% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 마우스 SW-옵신의 세포내 부분; 및 ii) 서열번호:5로 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 87% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 인간 SW-옵신의 막관통 부분. - 청구항 37 내지 41 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 재조합 핵산 벡터는 2개의 상이한 추상 옵신을 인코딩하는 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, 조성물.
- 청구항 37 내지 41 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 재조합 핵산 벡터는 3개의 상이한 추상 옵신을 인코딩하는 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, 조성물.
- 청구항 37 내지 44 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 재조합 핵산 벡터는 아데노-연관된 바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터, 단순 포진 바이러스 벡터, 또는 레트로바이러스 벡터인, 조성물.
- 청구항 37 내지 44 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 재조합 핵산 벡터는 재조합 아데노-연관된 바이러스 벡터인, 조성물.
- 청구항 46에 있어서, 상기 재조합 AAV 벡터는 야생형 AAV 캡시드와 비교하여, 망막 세포의 증가된 감염성을 부여하고/하거나 상기 내부 경계막을 가로지르는 증가된 증력을 부여하는 변이체 캡시드 폴리펩타이드를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는, 조성물.
- 청구항 37 내지 47 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열은 프로모터에 작동가능하게 연결되는, 조성물.
- 청구항 48에 있어서, 상기 프로모터는 시냅신 프로모터, CAG 프로모터, CMV 프로모터, grm6 프로모터, 플레이아데스 프로모터, ChAT 프로모터, V-glut 프로모터, GAD 프로모터, PV 프로모터, 소마토스타틴 (SST) 프로모터, 뉴로펩타이드 Y (NPY) 프로모터, VIP 프로모터, 적색 추상 옵신 프로모터, 로돕신 프로모터, 로돕신 키나제 프로모터, 난황상 황반 이상증 2 (VMD2) 유전자 프로모터, 또는 광수용체간 레티노이드-결합 단백질 (IRBP) 유전자 프로모터인, 조성물.
- 청구항 37 내지 49 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 색소성 망막염, 황반 변성, 망막층간분리증, 및 레버 선천성 흑내장, 및 당뇨 망막병증으로부터 선택된 안구 질환을 가지고 있는, 조성물.
- 청구항 37 내지 49 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 트라우마 또는 두부 손상으로 인한 망막 박리 또는 광수용체 손실을 경험했던, 조성물.
- 청구항 37 내지 51 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 조성물.
- 청구항 52에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 부형제는 염수를 포함하는, 조성물.
- 청구항 37 내지 53 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 멸균되어 있는, 조성물.
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762585237P | 2017-11-13 | 2017-11-13 | |
| US62/585,237 | 2017-11-13 | ||
| US201762589476P | 2017-11-21 | 2017-11-21 | |
| US62/589,476 | 2017-11-21 | ||
| US201862641783P | 2018-03-12 | 2018-03-12 | |
| US62/641,783 | 2018-03-12 | ||
| PCT/US2018/060669 WO2019094904A1 (en) | 2017-11-13 | 2018-11-13 | Compositions and methods for enhancing visual function |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20200087782A true KR20200087782A (ko) | 2020-07-21 |
Family
ID=66438686
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020207015650A KR20200087782A (ko) | 2017-11-13 | 2018-11-13 | 시각 기능을 향상시키는 조성물 및 방법 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10745453B2 (ko) |
| EP (1) | EP3709871A4 (ko) |
| JP (2) | JP2021502331A (ko) |
| KR (1) | KR20200087782A (ko) |
| CN (1) | CN111417339A (ko) |
| AU (1) | AU2018365175A1 (ko) |
| BR (1) | BR112020009329A2 (ko) |
| CA (1) | CA3080146A1 (ko) |
| IL (1) | IL274176A (ko) |
| MX (1) | MX2020004643A (ko) |
| SG (1) | SG11202003778QA (ko) |
| WO (1) | WO2019094904A1 (ko) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20220030252A (ko) * | 2019-06-27 | 2022-03-10 | 유니버시티 오브 플로리다 리서치 파운데이션, 인코포레이티드 | 히알루론산을 사용한 안구 조직의 aav-매개 형질도입의 증진 |
| CN111445483A (zh) * | 2020-03-25 | 2020-07-24 | 哈尔滨医科大学 | 一种智能体双模态视觉行为监控系统以及监控方法 |
| US20240197913A1 (en) * | 2021-04-20 | 2024-06-20 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Compositions and methods for treating retinal degenerative disorders |
| CA3221439A1 (en) * | 2021-05-26 | 2022-12-01 | Sparingvision | G-protein-gated-k+ channel-mediated enhancements in light sensitivity in rod-cone dystrophy (rcd) |
| WO2023196746A1 (en) * | 2022-04-04 | 2023-10-12 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for enhancing visual function |
| US20240266008A1 (en) * | 2023-02-01 | 2024-08-08 | Unlearn.AI, Inc. | Systems and Methods for Designing Augmented Randomized Trials |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002061087A2 (en) * | 2000-12-19 | 2002-08-08 | Lifespan Biosciences, Inc. | Antigenic peptides, such as for g protein-coupled receptors (gpcrs), antibodies thereto, and systems for identifying such antigenic peptides |
| US20080260744A1 (en) * | 2002-09-09 | 2008-10-23 | Omeros Corporation | G protein coupled receptors and uses thereof |
| WO2011034947A2 (en) * | 2009-09-15 | 2011-03-24 | University Of Washington | Reagents and methods for modulating cone photoreceptor activity |
| US10112984B2 (en) * | 2011-06-24 | 2018-10-30 | Haagstreit Medtech Ag | Light-sensitive chimeric GPCR protein |
| GB201403260D0 (en) | 2014-02-25 | 2014-04-09 | Univ Manchester | Treatment of retinal degeneration using gene therapy |
| IL259321B2 (en) * | 2014-03-17 | 2023-10-01 | Univ Washington | Preparations and methods for increasing gene expression in frogs |
| WO2016149664A1 (en) * | 2015-03-18 | 2016-09-22 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Methods and compositions for restoration of cone function in bcm |
| WO2017055421A1 (en) * | 2015-09-29 | 2017-04-06 | Ist Austria | Pancreatic beta-cell proliferation methods and device |
| US11078247B2 (en) * | 2016-05-04 | 2021-08-03 | Curevac Ag | RNA encoding a therapeutic protein |
| EP3570895A1 (en) * | 2017-01-17 | 2019-11-27 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods of expressing a polynucleotide of interest in the cone photoreceptors |
-
2018
- 2018-11-13 AU AU2018365175A patent/AU2018365175A1/en active Pending
- 2018-11-13 BR BR112020009329-7A patent/BR112020009329A2/pt unknown
- 2018-11-13 MX MX2020004643A patent/MX2020004643A/es unknown
- 2018-11-13 WO PCT/US2018/060669 patent/WO2019094904A1/en unknown
- 2018-11-13 EP EP18875857.7A patent/EP3709871A4/en active Pending
- 2018-11-13 CN CN201880077731.2A patent/CN111417339A/zh active Pending
- 2018-11-13 CA CA3080146A patent/CA3080146A1/en active Pending
- 2018-11-13 KR KR1020207015650A patent/KR20200087782A/ko not_active IP Right Cessation
- 2018-11-13 SG SG11202003778QA patent/SG11202003778QA/en unknown
- 2018-11-13 JP JP2020523314A patent/JP2021502331A/ja active Pending
-
2019
- 2019-02-19 US US16/279,576 patent/US10745453B2/en active Active
-
2020
- 2020-04-23 IL IL274176A patent/IL274176A/en unknown
- 2020-07-06 US US16/921,783 patent/US20200339641A1/en active Pending
-
2023
- 2023-09-21 JP JP2023156032A patent/JP2023179527A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA3080146A1 (en) | 2019-05-19 |
| RU2020119546A3 (ko) | 2022-03-23 |
| JP2021502331A (ja) | 2021-01-28 |
| MX2020004643A (es) | 2021-01-29 |
| BR112020009329A2 (pt) | 2020-10-13 |
| CN111417339A (zh) | 2020-07-14 |
| EP3709871A4 (en) | 2021-12-01 |
| WO2019094904A1 (en) | 2019-05-16 |
| US20200339641A1 (en) | 2020-10-29 |
| IL274176A (en) | 2020-06-30 |
| US20190169244A1 (en) | 2019-06-06 |
| RU2020119546A (ru) | 2021-12-15 |
| EP3709871A1 (en) | 2020-09-23 |
| AU2018365175A1 (en) | 2020-05-21 |
| SG11202003778QA (en) | 2020-05-28 |
| US10745453B2 (en) | 2020-08-18 |
| JP2023179527A (ja) | 2023-12-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20200087782A (ko) | 시각 기능을 향상시키는 조성물 및 방법 | |
| US20210330812A1 (en) | Treatment of retinal degeneration using gene therapy | |
| AU2021245195B2 (en) | Identification of Channelopsin-2 (Chop2) mutations and methods of use | |
| JP6942789B2 (ja) | Ｃｈｒｉｍｓｏｎを用いた光遺伝学的視覚回復 | |
| Cha et al. | Stage-dependent changes of visual function and electrical response of the retina in the rd10 mouse model | |
| RU2787071C2 (ru) | Композиции и способы улучшения зрительной функции | |
| JP6779546B2 (ja) | 視力回復のための多特性オプシンによる光遺伝学的調節及びその別の用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| AMND | Amendment | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| X091 | Application refused [patent] | ||
| AMND | Amendment | ||
| X601 | Decision of rejection after re-examination |