KR20200074170A - 신경퇴행성 질병에 대한 치료제 - Google Patents

신경퇴행성 질병에 대한 치료제 Download PDF

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Abstract

본 개시는 류신, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 신경퇴행성 질병을 치료하는 것을 제공된다.

Description

신경퇴행성 질병에 대한 치료제
본 출원은 2017년 2월 16일에 출원된 UK 1702551.1호, 2017년 4월 10일에 출원된 UK 1705766.2호, 2017년 4월 28일에 출원된 UK 1706867.7호, 2017년 8월 11일에 출원된 국제출원 PCT/IB2017/054929호, 및 2017년 10월 18일에 출원된 미국가특허출원 제62/574,137호를 우선권으로 주장하며, 이러한 문헌 모두는 전문이 본원에 참고로 포함된다.
신경퇴행성 질병은 뉴런에 영향을 미치는 것이다. 퇴행 과정은 뉴런 구조의 진행성 손실, 뉴런 기능의 진행성 손실, 또는 진행성 뉴런 세포 사멸을 수반할 수 있다. 이러한 진행성 신경퇴행은 종종 신체적 장애 및 정신적 악화를 야기시킨다. 여러 신경퇴행성 질병은 매우 진행성이고 끊임없으며, 임의의 경우에, 치유 치료(curative treatment)가 거의 존재하지 않는다.
신경퇴행 과정이 완전히 이해되지 않지만, 광범위하게 신경보호성인 것으로 보이는 치료제는 일반적으로 신경퇴행성 질병에 적용 가능한 것으로 생각된다. 또한, 여러 신경퇴행성 질병은 리소좀 기능장애와 관련이 있다. 이는 리소좀 결함과의 관련이 제안된, 다수의 다른 신경퇴행성 질병, 예를 들어, 알츠하이머병 및 파킨슨병과 신경퇴행성 리소좀 축적 장애(lysosomal storage disorder; LSD) 둘 모두를 포함한다.
본 개시는 신경퇴행성 질병에 대한 개선되고 광범위하게 적용 가능한 치료를 개발하기 위한 요구를 다룬다. 특히, 본 개시는 대상체에서 신경퇴행성 질병 또는 신경퇴행성 질병의 하나 이상의 증상을 치료하기 위한 류신 및 아세틸-류신을 기술한다. 신경퇴행성 질병은 리소좀 기능장애와 관련될 수 있지만, 반드시 그러한 것은 아니다.
일 구현예에서, 본 개시는 신경퇴행성 질병을 갖는 대상체에서 하지불안 증후군(RLS)을 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일 구현예에서, 신경퇴행성 질병은 파킨슨증이다. 일 구현예에서, 신경퇴행성 질병은 운동 뉴런증이다. 일 구현예에서, 신경퇴행성 질병은 파킨슨병이다. 일 구현예에서, 신경퇴행성 질병은 도파민성 시스템 기능장애와 관련이 있다.
일 구현예에서, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이를 필요로 하는 대상체에서 하지불안 증후군(RLS)을 치료하는 방법에서 사용하기 위해 개시되며, 여기서, RLS는 신경퇴행성 질병이다.
일 구현예에서, 이를 필요로 하는 신경퇴행성 질병 또는 신경퇴행성 질병과 관련된 하나 이상의 증상을 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 개시되어 있다. 일 구현예에서, 신경퇴행성 질병은 소뇌 실조 또는 니만-피크 C형 질병이 아니다.
본 개시의 일 구현예에서, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이를 필요로 하는 대상체에서 신경퇴행성 질병을 치료하는 방법에서 사용하기 위해 개시되며, 여기서, 대상체는 무증상이다.
다른 구현예에서, 통상적인 질병 진행에 따라 달리 나타날 것으로 예상되는 신경퇴행성 질병 또는 신경퇴행성 질병의 하나 이상의 증상의 발병을 지연시키는 방법에서 사용하기 위한, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 개시된다.
추가 구현예에서, 본 개시는 이를 필요로 하는 대상체에서 신경퇴행성 질병 또는 신경퇴행성 질병과 관련된 하나 이상의 증상을 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, 여기서, 본 방법은 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 및 적어도 약 5년으로부터 선택된 기간 동안 이를 필요로 하는 대상체에 치료학적 유효량의 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 본 개시는 통상적인 질병 진행과 비교하여 시간에 따라 신경퇴행성 질병 또는 신경퇴행성 질병과 관련된 하나 이상의 증상의 진행을 지연시키는 방법에서 사용하기 위한, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 기술하며, 여기서, 본 방법은 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 및 적어도 약 5년으로부터 선택된 기간 동안 이를 필요로 하는 대상체에 치료학적 유효량의 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
추가 구현예에서, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 시간에 따라 신경퇴행성 질병 또는 신경퇴행성 질병과 관련된 하나 이상의 증상의 진행을 역전시키는 방법에서 사용하기 위해 개시되며, 여기서, 본 방법은 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 및 적어도 약 5년으로부터 선택된 기간 동안 이를 필요로 하는 대상체에 치료학적 유효량의 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
다른 구현예에서, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 시간에 따라 신경퇴행성 질병의 생화학적 마커를 이를 필요로 하는 대상체에서 개선시키는 방법에서 사용하기 위해 개시되며, 여기서, 본 방법은 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 및 적어도 약 5년으로부터 선택된 기간 동안 이를 필요로 하는 대상체에 치료학적 유효량의 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
다른 구현예에서, 본 개시는 이를 필요로 하는 대상체에서 신경퇴행성 질병의 중증도를 감소시키거나 신경퇴행성 질병과 관련된 하나 이상의 기존 증상의 중증도를 감소시키거나 하나 이상의 기존 증상을 제거하는 방법에서 사용하기 위한, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일 구현예에서, 신경퇴행성 질병은 소뇌 실조 또는 니만-피크 C형이 아니다.
추가 구현예에서, 본 개시는 신경퇴행성 질병을 갖거나 갖는 것으로 의심되거나, 이를 갖는 위험을 갖는 대상체에서 신경보호를 제공하는 방법에서 사용하기 위한, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, 여기서, 방법은 대상체에 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 및 적어도 약 5년으로부터 선택된 기간 동안 치료학적 유효량의 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 본 개시는 본원에 개시된 방법에서 중추신경계에 직접 전달하기 위한, 류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, 여기서, 직접 전달은 비강내 투여, 심실내 투여, 경막내 투여, 두개내 투여, 및 코 점막 이식을 통한 투여로부터 선택된 투여에 의한 것이다.
일 구현예에서, 류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 본원에 개시된 방법에서 중추신경계로의 직접 전달을 위해 개시되며, 직접 전달은 경막내 투여에 의한 것이다.
본 개시의 추가적인 구현예는 대상체에서 신경퇴행성 질병 또는 리소좀 축적 장애(LSD)의 진행을 지연시키는 방법에서 사용하기 위한, 비강내 투여, 심실내 투여, 경막내 투여, 두개내 투여를 포함한다. 다른 구현예에서, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 신경퇴행성 질병 또는 LSD를 갖는 대상체에서 신경보호를 제공하는 방법에서 사용하기 위한 것이다. 일 구현예에서, 류신 또는 아세틸-류신은 라세미체 형태, L-거울상 이성질체가 과량인 거울상 이성질체, 또는 D-거울상 이성질체가 과량인 거울상 이성질체이다. 다른 구현예에서, 본 방법은 아세틸-류신을 매일 1.5 g 내지 10 g의 용량으로 투여하는 것을 추가로 포함한다. 또한, 일 구현예에서, 본 방법은 2주일 이상의 치료 기간 동안 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 예를 들어, 본 방법은 치료되는 질병 또는 장애의 증상의 발병 전에, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 또한, 추가적인 구현예에서, 본 방법은 치료되는 질병 또는 장애를 예방하거나 치료하도록 의도된 다른 치료법 또는 제제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 본 개시는 대상체에서 신경퇴행성 질병 또는 LSD의 진행을 지연시키기 위한 키트로서, 신경퇴행성 질병 또는 LSD를 진단하거나 예측하기 위한 수단, 및 류신, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 키트를 제공한다. 예를 들어, 키트는 신경퇴행성 질병 또는 LSD를 진단하거나 예측하기 위한 수단, 및 류신, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본 개시의 추가 구현예에서, 이는 신경퇴행성 질병 또는 LSD를 갖는 대상체에서 신경보호제로서 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 사용을 제공한다. 본 방법, 키트, 또는 용도의 추가 구현예에서, 신경퇴행성 질병은 리소좀 축적의 결함과 관련이 있다. 본 방법, 키트, 또는 용도의 일 구현예에서, 신경퇴행성 질병은 알코올 중독, 알렉산더병, 알퍼병, 알츠하이머병, 근위축성 측색 경화증(ALS), 운동 실조증 모세혈관확장증, 신경원성 세로이드 리포푸신증, 바텐 병, 광우병(BSE), 카나반병, 뇌성 마비, 코케인 증후군, 피질기저 퇴행, 크로이츠펠트 야곱병, 전측두엽 변성, 헌팅턴병, HIV-관련 치매, 케네디병, 루이 신체 치매, 신경 보렐리아증, 마카도-조셉 병, 다계통 위축증, 다발성 경화증, 다종 술파타아제 결손증, 뮤코리피드증, 기면, 니만 피크병, 파킨슨병, 피크병, 폼페병, 원발성 측삭 경화증, 프리온병, 진행성 핵상 마비, 레프섬병, 쉴더병, 악성 빈혈에 대해 2차적인 척수의 아급성 결합 변성, 스필마이어-보그트-쇼그렌-바텐 병, 척수소뇌 실조, 척수근 위축증, 스틸-리차드슨-올슨제위스키병, 또는 척수로이다. 본 방법, 키트, 또는 용도의 추가 구현예에서, LSD는 니만-피크 타입 C(NPC1 및/또는 NPC2 결함), 스미스-렘리-오피츠 증후군 (SLOS), 콜레스테롤 합성의 선천적 오류, 탄지에르 질환, 펠리쩨우스-메르쯔바하 병, 시경원성 세로이드 리포푸신증, 원발성 글리코스핑고리피드증, 파버 질병 또는 다발성 설파타아제 결핍증이다. 예를 들어, 본 방법, 키트, 또는 용도에서, 원발성 글리코스핑고리피드증은 고셔병, 파브리병, GM1 강글리오시드증, GM2 강글리오시드증, 크라베병 또는 이염색백색질장애(MLD)이다. 또한, 예를 들어, 본 방법, 키트, 또는 용도에서, LSD는 NPC, 테아삭병, 샌드호프병, GM1 강글리오시드증, 파브리병, 신경병성 뮤코다당류증, MPS I, MPS IH, MPS IS, MPS II, MPS III, MPS IIIA, MPS IIIB, MPS IIIC, MPS HID, MPS, IV, MPS IV A, MPS IV B, MPS VI, MPS VII, MPS IX, 2차 리소좀과 관련된 질병, SLOS, 또는 탄지에르 질환이다. 본 방법, 키트, 또는 용도의 추가적인 구현예에서, 신경퇴행성 질병은 소뇌 실조, 니만 피크병, 파킨슨증, 신경병 고셔병, 샌드호프병, 루이스-바르 증후군, 알츠하이머병, 파킨슨병, 다계통 위축증, 전측두엽 치매 또는 하체 파킨슨 증후군이다. 본 방법, 키트 또는 용도의 추가 구현예에서, 신경퇴행성 질병은 니만 피크병, 니만 피크 타입 C, 니만 피크 타입 A, 테아삭병, 샌드호프병, 근위축성 측색 경화증(ALS), 다계통 위축증 소뇌 타입(MSA-C), 파킨슨증을 갖는 전측두엽 치매, 피질기저-퇴행-증후군, 진행성 핵상 마비 또는 소뇌 하향 안구진탕증이다. 본 방법, 키트, 또는 용도의 일 구현예에서, LSD는 니만 피크병, 니만 피크 타입 C, 니만 피크 타입 A, 테아삭병, 샌드호프병 또는 뮤코리피드증 타입 II이다.
도 1은 9주령의 치료된(도 1a) 및 치료되지 않은(도 1b) Npc1 -/- 마우스의 사진을 도시한 것이다.
도 2a 및 도 2b는 젖떼기로부터 아세틸-DL-류신 치료를 받은 또는 치료받지 않은, 야생형 (Npc1 +/+ ) 마우스와 비교하여 Npc1 -/- 마우스에 대한 체중 데이터를 도시한 것이다.
도 3a 내지 도 3g는 젖떼기로부터 아세틸-DL-류신 치료를 받은 또는 치료받지 않은, 야생형 (Npc1 +/+ ) 마우스와 비교하여 Npc1 -/- 마우스에 대한 걸음걸이 분석 데이터를 도시한 것이다. 예를 들어, 대각선 지지, 케이던스 및 스텝 시퀀스 데이터는 각각 도 3a 내지 도 3c에 도시되어 있다. 도 3d 및 도 3e는 앞 발(FP) 데이터를 도시한 것이다(패널 D에서 표준 평균 및 스텝 사이클; 패널 E에서 듀티 사이클). 도 3f 및 도 3g는 뒷 발(HP) 데이터를 도시한 것이다(패널 F에서 표준 평균 및 스텝 사이클; 패널 G에서 듀티 사이클).
도 4a 내지 도 4h는 젖때기로부터 아세틸-DL-류신으로 치료된 및 치료되지 않은, 야생형 (Npc1 +/+ ) 마우스와 비교하여 Npc1 -/- 마우스에 대한 운동 기능 분석 데이터를 도시한 것이다. 중심 뒷발로 서기, 활동, 뒷발로 서기 및 전후방(FR) 카운트는 각각 도 4a 내지 도 4d에 도시되어 있다. 활동 시간, 이동 시간, 뒷발로 서는 시간 및 전체 수동 뒷발서기 카운트는 각각 도 4e 내지 도 4h에 도시되어 있다.
도 5는 아세틸-DL-류신(3주령으로부터 0.1 g/kg)으로의 치료가 Npc1 -/- 마우스의 수명의 작지만 통계학적으로 유의미한 증가와 관련이 있음을 도시한 것이다.
도 6a 및 도 6b는 아세틸-DL-류신으로의 치료 후 비-뉴런 NPC 세포에서 리소좀 용적의 감소를 도시한 것이다. 도 6c 내지 도 6h는 각각 NPA, MLII, MPS IIIB, 아스파르틸글루코사민뇨, MLIIIA, 및 MPS VII 환자 섬유아세포에서 리소좀 용적에 대한 아세틸-DL-류신으로의 치료 효과를 도시한 것이다.
도 7a는 치료되지 않은 또는 아세틸-류신-치료된 야생형 및 샌드호프 마우스에서 사망율을 나타내는 생존 곡선을 도시한 것이다. 도 7b는 치료되지 않은 및 아세틸-류신-치료된 샌드호프 모델 마우스에 대한 q막대 교차 스코어를 도시한 것이다. 도 7c는 12주령에서 평가된 치료되지 않은 및 아세틸-류신-치료된 샌드호프 마우스에 대한 스텝 사이클 시간을 도시한 것이다.
도 8a 내지 도 8c는 GM2 강글리오시드증 환자 섬유아세포(각각 테아삭병, 샌드호프병, 및 테아삭병의 AB 변종)에서 글리코스핑고리피드(GSL) 수준에 대한 아세틸-DL-류신으로의 치료 효과를 도시한 것이다.
도 9는 아세틸-류신으로의 치료 전 및 동안에 피질기저-퇴행-증후군으로 진단된 75세 남성 환자에 대한 걸음걸이 분석 매트릭스를 도시한 것이며, 여기서, 치료전과 비교하여 기질에서 더 적은 핑크색 구역이 개선을 지시한다.
도 10a 및 도 10b는 각각 10명의 NPC 환자의 전체 임상 중증도 스코어(CSS) 및 전체 연간 중증도 증가 스코어(ASIS)에 대한 시간에 따른 아세틸-DL-류신으로의 치료 효과를 도시한 것이다.
도 11a 내지 도 11j는 10명의 NPC 환자 각각에 대한 CSS 하위스코어에 대한 시간에 따른 아세틸-DL-류신으로의 치료 효과를 도시한 것이다.
도 12a 및 도 12b는 아밀로이드 전구 단백질 C-말단 단편(APP-CTF)의 수준 및 미세관-관련 단백질 1A/1B-경쇄 3-포스파티딜에탄올아민 컨쥬게이트 (LC3-II)의 수준 각각에 대한 아세틸-DL-류신으로의 야생형 NPC1 -/- 마우스 치료 효과를 도시한 것이다.
도 13a 내지 도 13c는 아세틸-DL-류신으로의 치료 후, 하향 안구진탕증 증후군으로 진단된 환자가 시각적 고정에 의해 안구진탕증을 부분적으로 억제할 수 있음을 도시한 것이다.
도 14는 아세틸-DL-류신, 아세틸-D-류신, 아세틸-L-류신, DL-류신, D-류신, 및 L-류신 각각으로의 치료 후 NPC 중국 햄스터 난소(CHO) 세포에서 리소좀 용적의 감소를 도시한 것이다.
정의
라세미체 형태의 아세틸-류신(아세틸-DL-류신) 및 이의 염은 다양한 기원의 현기증, 특히, 메니에르 현기증 및 염증(전정 신경염) 또는 독성 기원의 현기증의 치료에서 효과적이다. 예를 들어, 아세틸-류신은 상품명 Tanganil®로 항-현기증 약제로서 라세미체 형태의 피에르 파브르 약제(Pierre Fabre Medicament)로 시판된다. 다양한 저자에 의해 보고된 Tanganil®의 임상 결과는 현기증 공격의 소멸을 포함하는, 케이스의 95% 초과에서 현기증 증상의 개선을 나타낸다.
아세틸-DL-류신은 프랑스에서 1957부터 급성 현기증을 치료하기 위해 사용되고 있고, 우수한 안전성 프로파일을 가지만, 만성 사용에서 이의 장기적 안전성은 결정되지 않았다. 막 전위의 안정화를 포함하는, 여러 가설에도 불구하고, 이의 약리학적 및 전기생리학적 작용 모드는 명확하지 않다[Vibert et al. (2001) Eur J Neurosci; 13(4): 735-48; Ferber-Viart et al. (2009) Audiol Neurootol; 14(1): 17-25]. 급성 일측 미로절제술의 랫트 모델에서 FDG-μPET 연구[Zwergal et al. (2016) Brain Struct Funct; 221(1): 159-70]에서는 전정-소뇌의 활성화 및 후측면 시상의 비활성화에 의해 자세 보상(postural compensation)에 대한 L-거울상 이성질체, N-아세틸-L-류신의 유의미한 효과를 나타내었다[Gunther et al. (2015) PLoS One; 10(3): e0120891]. 아세틸-DL-류신을 사용한 소뇌 실조의 증상 개선은 소뇌 환자가 갖는 케이스 시리즈에서 나타났다[Strupp et al. (2013) J Neurol; 260(10): 2556-61]. 다른 케이스 시리즈는 이점을 확인하지 못하였다[Pelz et al. (2015) J Neurol; 262(5): 1373-5]. 정량적 걸음길이 분석에서는 아세틸-DL-류신이 소뇌 실조를 갖는 환자에서 일시적 걸음걸이 가변성을 개선시킴을 나타내었다[Schniepp et al. (2015) Cerebellum; 3:8]. 니만-피크 타입 C(NPC)를 갖는 12명의 환자를 포함하는 1개월 연구에서, 운동 실조증의 개선이 나타났다[Bremova et al. (2015) Neurology; 85(16): 1368-75]. 또한, 아세틸-DL-류신이 제공된 운도 실조증을 갖는 환자에서의 PET 연구는 반응자에서 중간뇌 및 하부 뇌간에서의 대사 증가를 나타내었다[Becker-Bense et al. (2015) Abstract EAN].
그러나, 아세틸-류신은 일반적으로 수 십년의 과정에 걸쳐 진행하는, 신경퇴행성 질병을 치료하는 것으로 알려져 있지 않다. 본 개시는 놀랍게도, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 예를 들어, 통상적인 질병 진행에 따라 달리 나타날 것으로 예상되는 신경퇴행성 질병 또는 신경퇴행성 질병의 하나 이상의 증상의 발병을 지연시킴으로써 및/또는 통상적인 질병 진행과 비교하여, 예를 들어, 긴 기간에 걸쳐, 신경퇴행성 질병 또는 신경퇴행성 질병의 하나 이상의 증상의 진행을 지연시키거나 역전시킴으로써, 이를 필요로 하는 대상체에서 신경퇴행성 질병을 치료하는 방법에서 사용될 수 있다는 것을 나타낸다.
본 개시에 기술된 바와 같이, 또한, 류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 예를 드들어, 통상적인 질병 진행에 따라 달리 나타날 것으로 예상되는 신경퇴행성 질병 또는 신경퇴행성 질병의 하나 이상의 증상의 발병을 지연시킴으로써 및/또는 통상적인 질병 진행과 비교하여 긴 기간에 걸쳐 신경퇴행성 질병 또는 신경퇴행성 질병의 하나 이상의 증상의 진행을 지연시키거나 역전시킴으로써, 이를 필요로 하는 대상체에서 신경퇴행성 질병을 치료하는 방법에서 사용될 수 있다는 것이 확인되었다.
본 개시에 따른 이러한 예시적인 사용뿐만 아니라 본원에 기술된 다른 것은 종래 기술 교시로부터, 이러한 이점이 관찰되지 않았고 추론될 수 없기 때문에 완전히 예상치 못한 것이다. 광범위한 신경퇴행성 질병에 비해 효과를 입증한 실시예에 의해 입증된 바와 같이, 본 발명자는, 류신 및 아세틸-류신이 신경보호제로서 작용하고, 이에 따라 달리 나타날 것으로 예상되는 신경퇴행을 억제한다고 여긴다. 또한, 여러 신경퇴행성 질병은 리소좀 축적의 결함과 관련이 있으며, 리소좀 기능장애, 예를 들어, 비정상적인 높은 수준의 리소좀 축적은 뉴런 기능장애 및 사멸의 원인일 수 있다. 임의의 특정 이론에 의해 제한되지 않는 한 실시예에 의해 입증된 바와 같이, 본 발명자는, 특히, 류신 및 아세틸-류신이 세포 기능이상(예를 들어, 대조 값까지 리소좀 부피를 감소시킴으로써)을 개선시키고, 신경보호를 제공할 수 있다.
결과적으로, 본 개시는 이를 필요로 하는 대상체에서 신경퇴행성 질병 또는 신경퇴행성 질병의 하나 이상의 증상을 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본원에서 사용되는 "대상체"는 척추동물, 포유동물 또는 가축 동물일 수 있다. 이에 따라, 본 개시에 따른 조성물은 임의의 포유동물, 예를 들어, 가축(예를 들어, 말, 소, 양 또는 돼지), 애완동물(예를 들어, 고양이, 개, 토끼 또는 기니아 피그), 실험실 동물(예를 들어, 마우스 또는 랫트)을 치료하기 위해 사용될 수 있거나, 다른 수의학 적용에서 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 대상체는 인간이다.
본원에서 사용되는 "신경퇴행성 질병"은 뉴런에 영향을 미치고 뉴런 구조의 진행성 손실, 뉴런 기능의 진행성 손실, 또는 진행성 뉴런 세포 사멸을 포함하는 임의의 장애를 지칭한다.
본원에서 사용되는 단수 형태는 복수 지시대상을 포함한다.
용어 "대략" 및 "약"은 측정의 특성 또는 정밀도를 고려하여 측정된 양에 대한 허용돠는 오차의 정도를 포함하는 언급된 수 또는 값과 거의 동일한 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "대략" 및 "약"은 일반적으로, 특정된 양, 빈도 또는 값의 ± 20%를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 제공된 수량은 달리 기술하지 않는 한 근사치로서, 용어 "약" 또는 "대략"이 명확하게 기술하지 않을 때 유추될 수 있음을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "투여하다," "투여," 또는 "투여하는"은 (1) 보건 진료원 또는 이의 위임 대리인에 의해 또는 이의 지시 하에서, 본 개시에 따른 조성물을 제공, 수여, 투약 및/또는 처방하고, (2) 본 개시에 따른 조성물을 환자 또는 사람에게 넣거나, 복용하거나 이에 의해 소비하는 것을 지칭한다.
전반적으로 "류신" 및 "아세틸-류신"에 대한 언급은 명시적으로 기술하지 않는 경우에도, 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
류신 또는 아세틸-류신은 화합물이 대략 동일한 양의 거울상 이성질체를 포함하는 것을 의미하는 라세믹 형태를 가질 수 있다. 대안적으로, 이는 L-거울상 이성질체 또는 D-거울상 이성질체 중 어느 하나가 과량인 거울상 이성질체로 존재할 수 있다. 류신 또는 아세틸-류신은 L-거울상 이성질체 또는 D-거울상 이성질체 중 어느 하나의 단일 거울상 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 일 구현예에서, 단일 거울상 이성질체 형태는 L-거울상 이성질체이다. 라세믹 및 거울상 이성질체 형태는 당해 분야에 공지된 절차에 따라 수득될 수 있다.
본원에서 지칭되는 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적 적용에서 사용하기에 적절한 임의의 염 제조물이다. 약제학적으로 허용되는 염은 아민 염, 예를 들어, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 암모니아, 디에탄올아민 및 다른 하이드록시알킬아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, 1-파라-클로로-벤질-2-피롤리딘-1'-일메틸벤즈이미다졸, 디에틸아민 및 다른 알킬아민, 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 등; 알칼리 금속 염, 예를 들어, 리튬, 칼륨, 나트륨, 등; 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 바륨, 칼슘, 마그네슘, 등; 전이 금속 염, 예를 들어, 아연, 알루미늄, 등; 다른 금속 염, 예를 들어, 나트륨 하이드로겐 포스페이트, 디나트륨 포스페이트, 등; 미네랄 산, 예를 들어, 하이드로클로라이드, 설페이트, 등; 및 유기산의 염, 예를 들어, 아세테이트, 락테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 부티레이트, 발레레이트, 푸마레이트, 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 당해 분야의 공지된 교시에 따라 제형화되고 대상체에 투여될 수 있다. 예를 들어, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약제 조성물로서 제형화될 수 있다. 약제 조성물은 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 약제 조성물에 대한 언급은 활성제 단독(예를 들어, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 또는 약제 조성물 형태를 포함한다.
약제 조성물은 특히, 이용되는 방식에 따라 임의의 다수의 상이한 형태를 가질 수 있다. 이에 따라, 예를 들어, 이는 분말, 정제, 캡슐, 액체, 연고, 크림, 겔, 하이드로겔, 에어로졸, 스프레이, 마이셀 용액, 경피 패치, 리포솜 현탁액의 형태 또는 치료를 필요로 하는 사람 또는 동물에 투여될 수 있는 임의의 다른 적합한 형태일 수 있다.
본원에서 지칭되는 "약제학적으로 허용되는 담체"는 약제 조성물을 제형화하는 데 유용한 것으로 당업자에게 공지된 임의의 공지된 화합물 또는 공지된 화합물들의 조합물이다. 약제 조성물의 담체가 이러한 것이 제공되는 대상체에 의해 허용되는 것이어야 하는 것으로 이해될 것이다.
일 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 고체일 수 있으며, 조성물은 분말 또는 정제 형태를 가질 수 있다. 고체 약제학적으로 허용되는 담체는 또한 착향제, 완충제, 윤활제, 안정화제, 가용화제, 현탁화제, 습윤화제, 에멀젼제, 염료, 충전제, 활택제, 압축 보조제, 불활성 바인더, 감미제, 보존제, 염료, 코팅, 또는 정제-붕해제로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질을 포함할 수 있지만, 이로 제한되지 않는다. 담체는 또한, 캡슐화 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 본 발명에 따른 미분된 활성제와 혼합된 미분된 고체일 수 있다. 정제에서, 활성제는 적합한 비율로 필수적인 압축 성질을 갖는 담체와 혼합되고 요망되는 형상 및 크기로 압축될 수 있다. 분말 및 정제는 예를 들어, 99% 이하의 활성제를 함유할 수 있다. 적합한 고체 담체는 예를 들어, 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토오스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리딘, 저용융 왁스 및 이온교환수지를 포함한다. 다른 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 겔일 수 있으며, 조성물은 크림 형태, 등을 가질 수 있다.
담체는 하나 이상의 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있지만, 이로 제한되지 않는다. 이러한 부형제의 예에는 젤라틴, 검 아라비쿰, 락토오스, 미정질 셀룰로오스, 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 칼슘 하이드로겐 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈쿰, 콜로이드성 이산화규소, 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
다른 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 액체일 수 있다. 일 구현예에서, 약제 조성물은 용액 형태를 갖는다. 액체 담체는 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 엘릭시르 및 압축된 조성물(pressurized composition)을 제조하는 데 사용된다. 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 액체 담체, 예를 들어, 물, 유기 용매, 둘 모두의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 오일 또는 지방에 용해되거나 현탁될 수 있다. 액체 담체는 다른 적합한 약제학적 첨가제, 예를 들어, 가용화제, 에멀젼제, 완충제, 보존제, 감미제, 착향제, 현탁화제, 증점제, 칼라, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투-조절제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여를 위한 액체 담체의 적합한 예는 물(상기와 같은 첨가제, 예를 들어, 셀룰로오스 유도체, 예를 들어, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 용액을 일부 함유함), 알코올(일가 알코올 및 다가 알코올, 예를 들어, 글리콜을 포함함) 및 이의 유도체, 및 오일(예를 들어, 정제 코코넛 오일(fractionated coconut oil) 및 아라키스 오일(arachis oil))을 포함한다. 비경구 투여를 위해, 담체는 또한 오일성 에스테르, 예를 들어, 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트일 수 있다. 멸균 액체 담체는 비경구 투여를 위한 멸균 액체 형태 조성물에서 유용하다. 압축된 조성물을 위한 액체 담체는 할로겐화된 탄화수소 또는 다른 약제학적으로 허용되는 추진제일 수 있다.
멸균 용액 또는 현탁액인 액체 약제 조성물은 예를 들어, 근육내, 경막내, 경막외, 복강내, 정맥내 및 피하 주사에 의해 사용될 수 있다. 활성제는 멸균수, 염수 또는 다른 적절한 멸균 주사 가능한 매질을 사용하여 투여 시에 용해되거나 현탁될 수 있는 멸균 고체 조성물로서 제조될 수 있다.
조성물은 다른 용질 또는 현탁화제(예를 들어, 등장성 용액을 제조하기에 충분한 염수 또는 글루코오스), 담즙염, 아카시아, 젤라틴, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리소르베이트 80(소르비톨 및 에틸렌 옥사이드와 공주합된 이의 무수물의 올레에이트 에스테르), 등을 함유한 멸균 용액 또는 현탁액 형태로 경구로 투여될 수 있다. 조성물은 또한, 액체 또는 고체 조성물 형태로 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여를 위해 적합한 조성물은 고체 형태, 예를 들어, 환제, 캡슐, 과립, 정제, 및 분말, 및 액체 형태, 예를 들어, 용액, 시럽, 엘릭시르, 및 현탁액을 포함한다. 비경구 투여를 위해 유용한 형태는 멸균 용액, 에멀젼, 및 현탁액을 포함한다.
조성물은 대안적으로, 흡입에 의해(예를 들어, 비강내로) 투여될 수 있다. 조성물은 또한, 국소 사용을 위해 제형화될 수 있다. 예를 들어, 크림 또는 연고가 피부에 도포될 수 있다.
류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 서방출 또는 지연방출 디바이스 내에 도입될 수 있다. 이러한 디바이스는 예를 들어, 피부 상에 또는 피부 아래에 삽입될 수 있으며, 약제는 수주 또는 심지어 수 개월에 걸쳐 방출될 수 있다. 이러한 디바이스는 본 개시에 따라 사용되는 류신 또는 아세틸-류신으로 장기 치료가 요망될 때 그리고 빈번한 투여(예를 들어, 적어도 매일 투여)를 필요로 할 수 있는 경우에 유리할 수 있다.
일 구현예에서, 약제 조성물은 고체 경구 투약 형태, 예를 들어, 정제이다. 정제에서, 활성제는 적합한 비율로 필수적인 압축 성질을 갖는, 비히클, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합되고 요망되는 형상 및 크기로 압축될 수 있다. 정제는 99 중량% 이하의 활성제를 함유할 수 있다.
정제와 같은 고체 경구 투약 형태의 약제 조성물은 약제 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 약제 조성물은 활성제를 대개, 통상적인 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합함으로써 제조된다.
정제는 당해 분야에 공지된 바와 같이 제형화될 수 있다. Tanganil®은, 예를 들어, 부형제로서 밀 전분, 사전젤라틴화된 옥수수(corn) 전분, 칼슘 카르보네이트 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 동일하거나 유사한 부형제가 예를 들어, 본 개시와 함께 사용될 수 있다.
각 700 mg Tanganil® 정제의 조성물은 하기와 같다: 500 mg 아세틸-DL-류신, 88 mg 밀 전분, 88 mg 사전젤라틴화된 옥수수(corn) 전분, 13 mg 칼슘 카르보네이트 및 11 mg 마그네슘 스테아레이트. 동일한 정제는, 예를 들어, 본 개시와 함께 사용될 수 있다.
상기에서 논의된 바와 같이, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 임의의 수의 상이한 형태를 갖는 약제 조성물로서 제형화되고 투여될 수 있다. 예를 들어, 류신, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 혈액-뇌 장벽을 가로지르는 이의 전달을 용이하게 하기 위해 약제 조성물로서 제형화될 수 있다. 추가 예로서, 류신, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 혈액-뇌 장벽을 우회하기 위한 약제 조성물로서 제형화될 수 있다. 혈액-뇌 장벽을 가로지르는 전달을 용이하게 하고 혈액-뇌 장벽을 우회하는 방식으로 투여하기에 적합한 제형은 본원에 기술된 바와 같이 류신(아세틸화되지 않음)을 제조하고 투여하기 위해 사용될 수 있다. 본 개시에서 입증된 바와 같이, 리소좀 질병 표현형을 나타내는 세포에 대한 류신 노출은 아세틸-류신에 대한 노출과 같이, 세포 기능장애(예를 들어, 리소좀 축적 부피를 제어 밖으로 감소시킴으로써)를 개선시켜, 류신 및 아세틸-류신 유사 활성을 나타낸다(도 14 참조).
일 구현예에서, 약제 조성물(예를 들어, 류신 또는 이의 염을 포함함)은 나노전달, 예를 들어, 콜로이드성 약물-담체 시스템을 위해 제형화된다. 적합한 예는 리포솜, 나노입자(예를 들어, 폴리머, 지질 및 무기 나노입자), 나노겔, 덴드리머, 마이셀, 나노에멀젼, 폴리머솜, 엑소좀, 및 양자점을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다[예를 들어, 문헌[Patel et al., "Crossing the blood-brain barrier: Recent Advances in Drug Delivery to the Brain," CNS Drugs 31:109-133 (2017); Kabanov et al., "New Technologies for Drug Delivery across the Blood Brain Barrier," Curr Pharm Des., 10(12):1355-1363 (2004); Cheng et al., "Highly Stabilized Curcumin Nanoparticles Tested in an In Vitro blood-brain barrier Model and in Alzheimer's Disease Tg2576 Mice," The AAPS Journal, vol. 15, no. 2, pp. 324-336 (2013); Lahde et al. "Production of L-leucine Nanoparticles under Various Conditions Using an Aerosol Flow Reactor Method," Journal of Nanomaterials, vol. 2008, article ID 680897 (2008)] 참조].
일 구현예에서, 약제 조성물(예를 들어, 류신 또는 이의 염을 포함함)은 예를 들어, 주사 또는 주입에 의해, 중추신경계(CNS)에 대한 직접 전달을 위해 제형화된다. CNS에 대한 직접 전달을 위한 제형 및 이의 방법은 당해 분야에 공지되어 있다[예를 들어, 미국특허 제9,283,181호 참조]. 이러한 투여의 예는 비강내, 심실내, 경막내, 두개내, 및 코 점막 이식을 통한 전달을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
일 구현예에서, 약제 조성물은 비강내 전달을 위해 제형화된다(그리고 이에 의해 투여된다)[예를 들어, 문헌[Hanson et al., "Intranasal delivery bypasses the blood-brain barrier to target therapeutic agents to the central nervous system and treat neurodegenerative disease," BMC Neurosci. 9(Suppl 3):S5 (2008)] 참조]. 일 구현예에서, 약제 조성물은 코 점막 이식을 위해 제형화된다(그리고 이에 의해 투여된다). 일 구현예에서, 약제 조성물은 뇌실내 주사 또는 주입을 위해 제형화된다(그리고 이에 의해 투여된다). 다른 구현예에서, 약제 조성물은 경막내 수조내 주사 또는 주입을 위해 제형화된다(그리고 이에 의해 투여된다). 일 구현예에서, 약제 조성물은 경막내 요추 주사 또는 주입을 위해 제형화된다(그리고 이에 의해 투여된다). 예를 들어, 활성제는 문헌[Ory et al., "Intrathecal 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin decreases neurological disease progression in Niemann-Pick disease, type C1: a non-randomised, open-label, phase 1-2 trial," Vol. 390, Issue 10104, pp. 1758-1768 (2017)]에서 논의된 동일하거나 유사한 방식으로 경막내 투여를 위해 제형화되고/거나 경막내로 투여될 수 있다.
비제한적으로 당해 분야에 공지된 바와 같은 버홀(burrhole) 또는 뇌조 또는 요추 천자, 등을 통한 주입을 포함하는 다양한 기술이 이용될 수 있다. 다양한 디바이스, 예를 들어, 펌프, 카테터, 저장소, 등은, 내부적(이식된) 또는 외부적인 지의 여부에 따라, 당해 분야에 공지된 바와 같은 전달을 위해 이용될 수 있다. 일 구현예에서, 투여 간격은 2주마다 1회이다.
일 구현예에서, 투여 간격은 1개월마다 1회이다. 일 구현예에서, 투여 간격은 2개월마다 1회이다. 일 구현예에서, 투여 간격은 1개월에 2회이다. 일 구현예에서, 투여 간격은 1주마다 1회이다. 일 구현예에서, 투여 간격은 1주에 2회 또는 수 회이다. 일 구현예에서, 투여 간격은 매일이다. 일 구현예에서, 투여는 연속적이고, 예를 들어, 연속 주입이다.
류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 CNS로의 직접 전달 또는 혈액-뇌 장벽으로 가로지르는 전달을 고려하여 조정된, 아세틸-류신에 대해 본원에 개시된 것과 균등한 용량 또는 양으로 투여될 수 있다.
유사하게, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 본원에 개시된 바와 같은 용량 또는 양으로 투여될 수 있으며, 용량은 이의 투여 경로(예를 들어, CNS로의 직접 전달)에 따라 조정될 수 있다.
본 개시는 이를 필요로 하는 대상체에서 신경퇴행성 질병 또는 신경퇴행성 질병의 하나 이상의 증상을 치료하기 위한, 류신, 아세틸-류신, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 조성물 및 방법을 기술한다. 이를 필요로 하는 대상체는 신경퇴행성 질병의 유전적, 생화학적, 또는 다른 유사한 식별 가능한 마커를 가질 수 있다. 예를 들어, 신경퇴행성 질병의 마커는 세포 마커일 수 있다. 이를 필요로 하는 대상체는 신경퇴행성 질병을 갖는 것으로 진단될 수 있다. 예를 들어, 대상체는 유전적, 생화학적, 또는 다른 유사한 식별 가능한 마커에 따라 신경퇴행성 질병을 갖는 것으로 진단될 수 있다. 이를 필요로 하는 대상체는 신경퇴행성 질병을 갖는 것으로 의심되거나 가질 위험을 갖질 수 있다. 예를 들어, 대상체는 신경퇴행성 질병에 대한 유전적 소인을 가질 수 있다(예를 들어, 대상체는 신경퇴행성 질환을 갖는 하나 이상의 패밀리 구성원을 가질 수 있음). 이를 필요로 하는 대상체는 증상을 나타낼 수 있다(즉, 신경퇴행성 질병과 관련된 하나 이상의 증상을 가짐). 이를 필요로 하는 대상체는 무증상일 수 있다. 용어 "증상적인" 및 "무증상"이 신경퇴행성 질병의 증상과 관련하여 이용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 신경퇴행성 질병의 유전적, 생화학적, 또는 다른 유사한 식별 가능한 마커를 갖는 대상체, 예를 들어, 유전적, 생화학적, 또는 다른 유사한 식별 가능한 마커를 기초로 하여 신경퇴행성 질병으로 진행되지만 질병의 추가 증상을 가지지 않은 대상체는 본 개시의 목적을 위해 "무증상"의 범위 내에 포함된다.
본원에서 사용되는 "신경퇴행성 질병 또는 신경퇴행성 질병의 하나 이상의 증상을 치료하는 것" 등은 통상적인 질병 진행에 따라 달리 나타날 것으로 예상되는 신경퇴행성 질병 또는 신경퇴행성 질병의 하나 이상의 증상의 발병을 지연시키거나, 신경퇴행성 질병의 중증도를 감소시키거나, 신경퇴행성 질병의 중증도를 감소시키거나, 신경퇴행성 질병과 관련된 하나 이상의 기존 증상을 제거하거나, 통상적인 질병 진행과 비교하여 시간에 따라 신경퇴행성 질병 또는 신경퇴행성 질병의 하나 이상의 증상의 진행을 지연시키고/시키거나 시간에 따른 신경퇴행성 질병 또는 신경퇴행성 질병의 하나 이상의 증상의 진행을 역전시키는 것을 지칭한다. "신경퇴행성 질병 또는 신경퇴행성 질병의 하나 이상의 증상을 치료하는 것"은 또한, 신경퇴행성 질병의 생화학적 마커를 개선시키는 것을 지칭할 수 있다.
본원에서 사용되는 "통상적인 질병 진행," "통상적으로 예상되는 질병 진행" 등은 대상체가 치료되지 않은 경우에 신경퇴행성 질병, 신경퇴행성 질병과 관련된 하나 이상의 증상, 또는 신경퇴행성 질병의 생화학적 마커의 통상적인 또는 예상된 진행을 지칭한다. 통상적인 또는 예상된 질병 진행은 예를 들어, 신경퇴행성 질병, 신경퇴행성 질병의 하나 이상의 증상, 또는 신경퇴행성 질병의 생화학적 마커, 예를 들어, 본원의 실시예로서 기술딘 것의 진행을 평가하기 위해 공지된 스케일, 인덱스, 등급, 또는 스코어, 또는 다른 적합한 시험을 기초로 할 수 있다. 스케일, 인덱스, 등급, 스코어, 또는 다른 적합한 시험은 질병 전체의 진행 또는 질병과 관련된 하나 이상의 증상의 진행에 상응할 수 있다. 예를 들어, 통상적인 또는 예상된 질병 진행은 신경퇴행성 질병의 통상적인 또는 예상된 발병 또는 중증도 또는 신경퇴행성 질병과 관련된 증상 또는 증상의 콜렉션을 기초로 할 수 있다. 통상적인 또는 예상된 질병 진행은 대상체별로 결정될 수 있거나, 신경퇴행성 질병에 걸린 대상체의 콜렉션, 예를 들어, 대상체의 집단 또는 하위집단에 대해 통상적으로 관찰되거나 이에 의해 경험된 것을 기초로 할 수 있다. 하위집단은 예를 들어, 동일한 성별, 동일한 또는 유사한 연령, 하나 이상의 증상의 발병에 대한 동일한 또는 유사한 타이밍, 등의 하위집단을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, "신경퇴행성 질병 또는 신경퇴행성 질병의 하나 이상의 증상을 치료하는 것"은 통상적인 질병 진행에 따라 달리 나타날 것으로 예상되는 신경퇴행성 질병 또는 신경퇴행성 질병의 하나 이상의 증상의 발병을 지연시키는 것을 지칭한다. 본원에서 사용되는 "신경퇴행성 질병 또는 신경퇴행성 질병의 하나 이상의 증상의 발명을 지연시키는 것" 등은 신경퇴행성 질병 또는 하나 이상의 증상 of 신경퇴행성 질병의 발병 시간을 증가시키거나 예방하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 발병은 신경퇴행성 질병 또는 신경퇴행성 질병의 하나 이상의 증상이 나타나는 시간이 통상적인 질병 진행에 따라 관찰된 것보다 적어도 5% 더 길때 지연된다고 할 수 있다. 또한, 예를 들어, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 100%의 시간 증가가 관찰된다. 일 구현예에서, 대상체는 무증상이다. 류신 또는 아세틸-류신의 투여는 통상적인 질병 진행에 따라 달리 나타날 것으로 예상되는 신경퇴행성 질병 또는 신경퇴행성 질병의 하나 이상의 증상의 발병을 지연시키기 위해 대상체가 무증상을 나타내는 시점에 개시될 수 있다. 다른 구현예에서, 대상체는 증상을 나타낸다. 류신 또는 아세틸-류신의 투여는 토상적인 질병 진행에 따라 달리 나타날 것으로 예상되는 신경퇴행성 질병의 하나 이상의 추가적인 증상의 발명을 지연시키기 위해 대상체가 일부 증상을 갖는 시점에 개시될 수 있다. 이를 필요로 하는 대상체는 본원에 기술된 기간에 따라 류신 또는 아세틸-류신으로의 치료를 계속 받을 수 있다. 일 구현예에서, 치료는 통상적인 질병 진행에 따라 달리 나타날 것으로 예상되는 신경퇴행성 질병의 하나 이상의 증상의 발병을 예방한다.
일 구현예에서, "신경퇴행성 질병 또는 신경퇴행성 질병의 하나 이상의 증상을 치료하는 것"은 신경퇴행성 질병의 중증도를 감소시키거나 이와 관련된 하나 이상의 기존 증상의 중증도를 감소시키거나 이를 제거하는 것을 지칭한다. 신경퇴행성 질병 또는 기존 증상(들)의 중증도는 공지된 스케일, 인덱스, 등급, 또는 스코어, 예를 들어, 본원의 예로서 기술된 것, 또는 중증도를 평가하기 위한 다른 적합한 시험을 이용하여 평가될 수 있다. 예를 들어, 스케일, 인덱스, 등급, 스코어, 또는 다른 적합한 시험은 질병 전체의 중증도 또는 질병과 관련된 하나 이상의 증상의 중증도에 해당할 수 있다. 일 구현예에서, 치료는 이러한 평가를 증상 환자에 특징적인 값 또는 정도에서 무증상 환자에 특징적인 값 또는 정도로 개선한다.
일 구현예에서, "신경퇴행성 질병 또는 신경퇴행성 질병의 하나 이상의 증상을 치료하는 것"은 통상적인 질병 진행과 비교하여 시간에 따라 신경퇴행성 질병 또는 신경퇴행성 질병과 관련된 하나 이상의 증상의 진행을 지연시키거나, 시간에 따라 신경퇴행성 질병 또는 신경퇴행성 질병과 관련된 하나 이상의 증상의 진행을 역전시키는 것을 지칭한다. 치료가 진행을 지연시키거나 역전시키는 시간은 본원에 기술된 바와 같은 치료 기간과 일치할 수 있다. 치료는 예를 들어, 약 7일 이상, 약 2주 이상, 약 3주 이상, 약 1개월 이상, 약 6주 이상, 약 7주 이상, 또는 약 2개월 이상의 기간에 걸쳐 진행을 지연시키거나 역전시킬 수 있다. 치료는 예를 들어, 약 3개월 이상, 약 4개월 이상, 약 5개월 이상 또는 약 6개월 이상의 기간에 걸쳐 진행을 지연시키거나 역전시킬 수 있다. 이는 예를 들어, 약 1년 이상, 약 2년 이상, 약 3년 이상, 약 4년 이상, 약 5년 이상, 또는 약 10년 이상의 기간에 걸쳐 진행을 지연시키거나 역전시킬 수 있다. 치료는 환자의 수명에 걸쳐 신경퇴행성 질병 또는 신경퇴행성 질병과 관련된 하나 이상의 증상의 진행을 지연시키거나 역전시킬 수 있다.
일 구현예에서, "신경퇴행성 질병 또는 신경퇴행성 질병의 하나 이상의 증상을 치료하는 것"은 통상적인 질병 진행과 비교하여 시간에 따라 신경퇴행성 질병 또는 신경퇴행성 질병의 하나 이상의 증상의 진행을 지연시키는 것을 지칭한다. 본원에서 사용되는 "시간에 따라 신경퇴행성 질병 또는 신경퇴행성 질병과 관련된 하나 이상의 증상의 진행을 지연시키는 것" 등은 시간에 따라 질병 또는 질병의 하나 이상의 증상의 진행을 늦추고/거나 정지시키는 것(예를 들어, 질병 또는 질병의 하나 이상의 증상의 악화를 늦추고/거나 정지시키거나, 이의 중증도를 증가시키는 것)을 지칭한다. 질병 진행은 예를 들어, 진행을 평가하기 위한 공지된 스케일, 인덱스, 등급, 또는 스코어, 예를 들어, 본원의 예로서 기술된 것, 또는 다른 적합한 시험을 이용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 스케일, 인덱스, 등급, 스코어 또는 다른 적합한 시험은 전체 질병의 진행 또는 질병과 관련된 하나 이상의 증상의 진행에 해당할 수 있다. 일 구현예에서, "신경퇴행성 질병 또는 신경퇴행성 질병과 관련된 하나 이상의 증상의 진행을 지연시키는 것"은 중증도를 평가하기 위한 공지된 스케일, 인덱스, 등급, 스코어, 등, 또는 다른 적합한 시험에 의해 결정된 대상체의 질병 중증도 값(예를 들어, 전체 중증도 또는 하나 이상의 증상의 중증도)이 의미있게 증가하지 않음을 의미한다(예를 들어, 적어도 실질적으로 일정하게 유지됨). 일 구현예에서, "신경퇴행성 질병 또는 신경퇴행성 질병의 하나 이상의 증상의 진행을 지연시키는 것"은 통상적인 질병 진행에 해당하는 값과 비교하여 진행을 평가하기 위해 공지된 스케일, 인덱스, 등급, 스코어, 등, 또는 다른 적합한 시험에 따라 중증도 값에 도달하는 데 대상체에 소요되는 시간에 도달하거나 증가시키는 것으로부터 대상체를 예방하는 것을 의미한다(중증도를 증가시키는 변화율을 감소시킴). 예를 들어, 진행은 중증도 값에 도달하는 시간이 통상적인 질병 진행에 따라 관찰된 것보다 적어도 5% 더 오래 소요될 때 지연된다고 할 수 있다. 또한, 예를 들어, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 100%의 시간 증가가 관찰된다. 치료가 신경퇴행성 질병 또는 신경퇴행성 질병의 하나 이상의 증상의 진행을 지연시키는 시간은 본원에 기술된 바와 같은 치료 기간과 일치할 수 있다. 일 구현예에서, 치료는 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 또는 적어도 약 6개월. 치료는 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 적어도 약 5년, 또는 적어도 약 10년 동안 진행을 지연시킬 수 있다. 치료는 환자의 수명에 걸쳐 진행을 지연시킬 수 있다.
일 구현예에서, "신경퇴행성 질병 또는 신경퇴행성 질병의 하나 이상의 증상을 치료하는 것"은 시간에 따라 신경퇴행성 질병 또는 신경퇴행성 질병의 하나 이상의 증상의 진행을 역전시키는 것을 지칭한다. 본원에서 사용되는 "시간에 따라 신경퇴행성 질병 또는 신경퇴행성 질병의 하나 이상의 증상의 진행을 역전시키는 것" 등은 시간에 따라 질병 또는 질병의 하나 이상의 증상의 진행을 정지시키고 이의 중증도를 감소시키는 것을 지칭한다. 질병 진행 및 중증도는 예를 들어, 본원의 예로서 기술된 바와 같은 공지된 스케일, 인덱스, 등급, 또는 스코어, 또는 진행 및 중증도를 평가하기 위한 다른 적합한 시험을 이용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 스케일, 인덱스, 등급, 스코어, 또는 다른 적합한 시험은 질병 전체의 진행 및 중증도 또는 질병과 관련된 하나 이상의 진행 및 중증도에 해당할 수 있다. 일 구현예에서, "시간에 따라 신경퇴행성 질병 또는 신경퇴행성 질병의 하나 이상의 증상의 진행을 역전시키는 것"은 중증도를 평가하기 위한, 공지된 스케일, 인덱스, 등급, 스코어, 등, 또는 다른 적합한 시험에 의해 결정된 대상체의 질병 중증도 값(예를 들어, 전체 중증도 또는 하나 이상의 증상의 중증도)이 시간에 따라 개선시킨다는 것(즉, 시간에 따라 중증도의 감소를 나타내는 것)을 의미한다. 치료가 신경퇴행성 질병 또는 신경퇴행성 질병의 하나 이상의 증상의 진행을 역전시키는 시간은 본원에 기술된 바와 같은 치료 기간과 일치할 수 있다. 일 구현예에서, 치료는 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 또는 적어도 약 6개월 동안 진행을 역전시킨다. 추가 구현예에서, 치료는 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 적어도 약 5년, 또는 적어도 약 10년 동안 진행을 역전시킨다. 치료는 환자의 수명에 걸쳐 진행을 역전시킬 수 있다.
일 구현예에서, "신경퇴행성 질병 또는 신경퇴행성 질병의 하나 이상의 증상을 치료하는 것"은 대상체에서 신경퇴행성 질병(예를 들어, 증가된 수준의 저장 대사물(들) 또는 1차 저장으로 인한 2차 생화학적 변화)을 개선시키는 것을 지칭한다. 생화학적 마커는 질병 활성의 신호이고, 시간에 따라 질병 중증도 및 진행의 경과에 대한 지속적인 징후를 제공할 수 있다. 일 구현예에서, 생화학적 마커는 대조 값의 관점에서 개선된다. 일 구현예에서, 생화학적 마커는 증가된 리소좀 용적, 증가된 글리코스핑고리피드(GSL) 수준, 증가된 미세관-관련 단백질 1A/1B-경쇄 3-포스파티딜에탄올아민 컨쥬게이트(LC3-II) 수준, 및 증가된 아밀로이드 전구 단백질 C-말단 단편(APP-CTF) 수준으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 생화학적 마커는 증가된 리소좀 용적이며, 치료는 대상체에서 리소좀 용적을 감소시킨다. 일 구현예에서, 생화학적 마커는 증가된 글리코스핑고리피드(GSL) 수준이며, 치료는 대상체에서 GSL 수준을 감소시킨다. 일 구현예에서, 생화학적 마커는 증가된 미세관-관련 단백질 1A/1B-경쇄 3-포스파티딜에탄올아민 컨쥬게이트(LC3-II) 수준이며, 치료는 대상체에서 LC3-II 수준을 감소시킨다. 일 구현예에서, 생화학적 마커는 증가된 아밀로이드 전구 단백질 C-말단 단편(APP-CTF) 수준이며, 치료는 대상체에서 APP-CTF 수준을 감소시킨다. 일 구현예에서, 치료는 시간에 따라 생화학적 마커를 개선시킨다. 예를 들어, 일 구현예에서, 시간에 따라 생화학적 마커를 개선시키는 것은 치료가 시간에 따른 생화학적 마커를 대조값 쪽으로 개선시키고, 시간에 따라 생화학적 마커의 진행을 예방하고/하거나 통상적인 질병 진행과 비교하여 시간에 따라 생화학적 마커의 진행을 지연시키는 것을 의미한다. 치료가 생화학적 마커를 개선시키는 시간은 본원에 기술된 바와 같은 치료 기간과 일치할 수 있다. 일 구현예에서, 치료는 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 또는 적어도 약 6개월. 치료는 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 적어도 약 5년, 또는 적어도 약 10년 동안 생화학적 마커를 개선시킬 수 있다. 치료는 환자의 수명에 걸쳐 생화학적 마커를 개선시킬 수 있다.
신경퇴행성 질병의 "증상"은 신경퇴행성 질병과 관련된 임의의 임상 또는 실험실 징후를 포함하고, 대상체가 느끼거나 관찰할 수 있는 것으로 제한되지 않는다. 본원에 기술된 바와 같은 증상은 신경학적 증상 및 정신적 증상을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 신경학적 증상의 예는 운동 실조증, 다른 운동 장애, 예를 들어, 운동 저하증, 강직, 떨림 또는 긴장 이상, 하지불안 증후군(RLS), 중심 안구 운동 장애, 예를 들어, 수직 및 수평 초핵 단속성 운동/시선 마비 및 신경심리학적 결함, 예를 들어, 치매를 포함한다. 일 구현예에서, 신경학적 증상은 RLS이다. 일 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같이 신경퇴행성 질병을 치료하는 것은 대상체의 RLS를 치료하거나, 예를 들어, RLS의 중증도를 감소시키거나 RLS를 개선시키거나, RLS의 진행을 지연시키거나 억제하거나, RLS를 제거하는 것을 포함한다. 정신 증상의 예는 불안, 행동 장애 또는 정신병을 포함한다. 증상의 발병은 출생부터 성인의 범위일 수 있다.
시간에 따른 또는 치료를 통한 신경퇴행성 질병의 진행은 예를 들어, 둘 이상의 시점에 하나 이상의 공지된 시험을 이용하고 결과를 비교하여 모니터링될 수 있다. 질병 진행 및/또는 중증도는 예를 들어, 운동 실조증의 평가 및 등급에 대한 스케일(SARA), 척수소뇌 실조 기능 지수(SCAFI), 국제 협력 운동 실조증 등급 스케일(ICARS), 간단 운동 실조증 등급 스케일(BARS), 변형된 장애 등급 스케일(mDRS), EuroQol 5Q-5D-5L(EQ-5D-5L), 시각적 아날로그 스케일(VAS), 신경심리 검사, 예를 들어, 웩슬러 성인 지능 검사-수정판(WAIS-R), 어린이용 웩슬러 지능 스케일-IV(WISC-IV), 몬트리올 인지 평가(MoCA)뿐만 아니라 운동 장애에서 이용되는 스케일, 예를 들어, 통일된 다계통 위축증 등급 스케일(UMSARS), 또는 다른 적합한 검사가 평가될 수 있다. 특정 LSD, 예를 들어, NPC에 대해, 특정 스코어, 예를 들어, 임상 중증도 스코어(CSS) 및 연간 중증도 증가 스코어(ASIS)다[Yanjanin et al., "Linear Clinical Progression, Independent of Age of 발병, in Niemann-Pick Disease, Type C," Am J Med Genet Part B 153B:132-140] 및 변형된 6-도메인 NP-C 장애 스케일(mDRS 스케일)은 지난 수십 년에 걸쳐 개발되고 검증되었다. 예를 들어, NPC 환자의 중증도는 CSS를 지정함으로써 정량화될 수 있는데, 이는 질병의 다양한 파라미터(보행, 발작, 안구 운동, 등)를 평가하고, 각 파라미터에 5의 스코어를 제공한다. 스코어가 높을수록 중증도가 커진다. ASIS는 CSS를 환자의 연령으로 나눔으로써 계산된, CSS의 연간 변화율을 정량화한다. 이와 관련하여, 이러한 검사에서 특정 스코어는 증상성 신경퇴행성 질병 환자의 특징 및 질병 진행 및/또는 중증도의 증거이다.
이에 따라, "신경퇴행성 질병 또는 신경퇴행성 질병의 하나 이상의 증상을 치료하는 것"은, 예를 들어, SARA, SCAFI, ICARS, BARS, mDRS, EQ-5D-5L, VAS, WAIS-R, WISC-IV, CSS, UPRS, UMSARS, 및/또는 MoCA 스코어의, 본원에 기술된 것과 같은 개선된 평가, 또는 신경퇴행성 질병 환자를 특징화하기 위해 적합한 다른 검사 결과를 달성하는 것과 동일할 수 있다. 예를 들어, 일 구현예에서, "신경퇴행성 질병의 중증도를 감소시키거나 신경퇴행성 질병의 중증도를 감소시키거나 이의 하나 이상의 기존 증상을 제거하는 것"은 SARA, SCAFI, ICARS, BARS, mDRS, EQ-5D-5L, VAS, WAIS-R, WISC-IV, CSS, UPRS,UMSARS, 및/또는 MoCA 스코어, 또는 중증도를 평가하기 위한 다른 적합한 검사 결과를 개선시키는 것, 예를 들어, 증상성 대상체에서 특징적인 중증도 값에서 무증상 대상체에서 특징적인 값까지의 스코어 또는 이로부터의 결과를 개선시키는 것을 의미한다. 다른 구현예에서, "신경퇴행성 질병 또는 신경퇴행성 질병의 하나 이상의 증상의 진행을 지연시키는 것"은 대상체의 SARA, SCAFI, ICARS, BARS, mDRS, EQ-5D-5L, VAS, WAIS-R, WISC-IV, CSS, UPRS, UMSARS, 및/또는 MoCA 스코어, 또는 진행을 평가하기 위한 다른 적합한 검사 결과가 평균적으로 증가하지 않는 것(예를 들어, 적어도 실질적으로 일정하게 유지되는 것)을 의미한다. 추가 구현예에서, "신경퇴행성 질병 또는 신경퇴행성 질병과 관련된 하나 이상의 증상의 진행을 지연시키는 것"은 대상체의 SARA, SCAFI, ICARS, BARS, mDRS, EQ-5D-5L, VAS, WAIS-R, WISC-IV, CSS, UPRS, UMSARS, 및/또는 MoCA 스코어, 또는 진행을 평가하기 위한 다른 적합한 검사 결과가 통상적인 질병의 진행과 비교하여 값에 도달하거나, 도달하는 데 소요되는 시간을 증가시키는 것을 방지하는 것을 의미한다. 다른 구현예에서, "시간에 따라 신경퇴행성 질병 또는 신경퇴행성 질병의 하나 이상의 증상의 진행을 역전시키는 것"은 대상체의 SARA, SCAFI, mDRS, EQ-5D-5L, VAS, WAIS-R, WISC-IV, CSS 및/또는 MoCA 스코어, 또는 진행을 평가하기 위한 다른 적합한 검사 결과가 시간에 따라 개선함(즉, 시간에 따른 중증도의 감소를 나타냄)을 의미한다.
예를 들어, 전체 신경학적 상태를 평가하기 위해, mDRS, 4-도메인 스케일(보행, 조작, 언어 및 연하)이 적용될 수 있다. 소뇌 기능은 SARA, 8-항목 임상 등급 스케일(걸음걸이, 자세, 앉기, 언어 능력, 미세 운동 기능 및 배열; 범위 0 내지 40, 여기서, 0은 최상의 신경학적 상태이며, 40은 최악임), 8-m-걷기-시간(8MW; 환자가 선회를 제외하고 한 줄에서 다른 줄로 가능한 한 빠르게 2회 걸음으로써 수행됨), 9-Hole-Peg-검사(9HPT) 및 10초 걸쳐 "PATA" 반복 수를 포함하는 SCAFI를 이용하여 평가될 수 있다. 주관적 장애 및 삶의 질은 EQ-5D-5L 설문지 및 VAS를 이용하여 평가될 수 있다. 안구 운동 기능을 평가하기 위해, 3차원 비디오안구도 기록(EyeSeeCam)이 안구진탕증의 피크 속도, 완만한 추격의 증가, 주시-유발 안구진탕증(시선-유지 기능)의 피크 완서 위상 속도, 눈운동 안구진탕증의 피크 완서 위상 속도, 및 수평 전정반구반사의 증가를 측정하기 위해 이용될 수 있다. 인지 상태를 평가하기 위해, WAIS-R 또는 WISC-IV, 및 주의 및 집중, 실행 기능, 기억, 언어, 시각구조적 기술, 개념 사고, 계산, 및 방향을 포함하는 상이한 인지 도메인을 최대 30 포인트 및 26의 컷-오프 스코어로 평가하는 MoCA가 이용될 수 있다. 당업자는 이러한 및 다른 검사를 수행하는 방법을 인지할 것이다.
하지불안 증후군(RLS)은 신체의 움직임에 대한 압도적인 충동을 특징으로 하는 신경학적 상태이며, 통상적으로, 휴식 시에 발생하고 불편하거나 이상한 느낌을 동반한다. 이는 다리, 특히 무릅과 발목 사이에서 가장 일반적으로 영향을 미치지만, 다른 영역, 예를 들어, 팔, 몸통, 또는 심지어 환상 사지에 영향을 미칠 수 있다. 본 개시의 일 구현예에서, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 신경퇴행성 질병을 갖는 대상체에서 RLS를 치료하기 위한 방법에서 사용된다. 본 방법은 대상체에 치료학적 유효량의 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, RLS로 고통 받는 대상체는 파킨슨증(예를 들어, 본원에 기술된 바와 같음), 척수소뇌 실조, 헌팅턴병, 유전성 강직성 대부전 마비, 근위축성 측색 경화증(ALS), 및 알츠하이머병으로부터 선택된 신경퇴행성 질병을 갖는다. 일 구현예에서, 신경퇴행성 질병은 전측두엽 치매, 루이소체 관련 치매, 다계통 위축증, 진행성 핵상 마비, 및 피질기저 퇴행으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 신경퇴행성 질병은 운동 뉴런증(예를 들어, 본원에 기술된 것)이다. 일 구현예에서, 신경퇴행성 질병은 파킨슨병이다. 일 구현예에서, 신경퇴행성 질병은 도파민성 시스템 기능장애, 예를 들어, 도파민작용성 세포 손실과 관련이 있다. 일 구현예에서, RLS는 신경퇴행성 질병의 증상이거나, 달리 신경퇴행성 질병과 관련되거나 이에 연결될 수 있다. 본 개시의 추가 구현예에서, RLS가 신경퇴행성 질병으로서 특징되는 경우에, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이를 필요로 하는 대상체에서 RLS를 치료하기 위해 사용된다.
본원에서 논의된 바와 같이 RLS를 치료하는 것은 RLS의 중증도를 감소시키거나 RLS의 하나 이상의 증상을 감소, 억제 또는 제거하는 것을 포함할 수 있다. RLS의 "증상"은 RLS와 관련된 임의의 임상적 또는 실험실 증상을 포함한다. RLS의 증상은 종종, 대상체가 느끼거나 관찰할 수 있는 질병과 관련된 증상이지만, 반드시 그러할 필요는 없다. RLS와 관련된 증상은 낮은 다리 감각, 수면 중 주기적 사지 운동(PLMS), 불쾌한 다리 감각, 음직임에 대한 충동, 불안, 수면 장애, 과도한 주간 졸음, 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 일 구현예에서, 감소, 억제, 또는 제거되는 RLS와 관련된 증상은 낮은 다리 감각, 수면 중 주기적 다리 운동(PLMS), 불쾌한 다리 감각, 움직임에 대한 충동, 불안, 과도한 주간 졸음, 및 수면 장애의 임의의 하나 또는 조합으로부터 선택된다.
RLS 또는 RLS의 하나 이상의 증상의 중증도는 예를 들어, 공지된 스케일, 인덱스, 등급, 또는 스코어를 이용하여 평가될 수 있다. 예를 들어, 스케일, 인덱스, 등급, 스코어, 또는 다른 적합한 시험은 RLS 전체의 중증도 또는 RLS와 관련된 하나 이상의 증상의 중증도에 해당할 수 있다. 일 구현예에서, 본원에 기술된 치료는 증상을 나타내는 대상체에서 특징적인 값 또는 정도에서 무증상 대상체에서 특징적인 값 또는 정도로 이러한 평가를 개선시킨다. 일 구현예에서, 본원에 기술된 치료는 기준선과 비교하여 이러한 평가를 개선시킨다. 기준선은 예를 들어, RLS에 대한 임의의 치료를 개시하기 전에 또는 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 RLS에 대한 치료를 개시하기 전에 대상체의 상태일 수 있다. 대안적으로, 기준선은 예를 들어, RLS에 대한 특정 치료 시간 후에 대상체의 상태일 수 있다.
국제 하지불안 증후군 연구 그룹 등급 스케일("IRLS")로서 공지된 널리 보고된 등급 스케일은 국제 하지불안 증후군 연구 그룹("IRLSSG") (http://www.irlssg.org/)(Walters et al., Validation of the International Restless Legs Syndrome Study Group rating scale for restless legs syndrome. Sleep medicine. 2003 Apr 01;4(2):121-32)에 의해 개발되었다. IRLS는 10-항목 스케일로서, 스코어는 0(증상없음) 내지 40의 범위이다. 30 초과의 스코어는 매우 심각, 심각(스코어 21 내지 30), 중간 정도(스코어 11 내지 20) 및 10 이하는 경미한 것으로 간주된다. 스케일의 사용은 RLS로의 임상 평가, 연구 및 치료 시험을 위해 일반적이다. 일 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로의 치료는 기준선과 비교하여 대상체의 국제 하지불안 증후군 연구 그룹 등급 스케일("IRLS")을 감소시킨다. 일 구현예에서, IRLS는 기준선과 비교하여 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50% 감소된다. 일 구현예에서, IRLS는 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 감소된다.
일 구현예에서, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 선택적으로 고체 경구 또는 액체 경구 경로에 의해, 예를 들어, 하루에 약 500 mg 내지 약 15 g 범위의 용량, 또는 하루에 약 500 mg 내지 약 10 g 범위, 예를 들어, 하루에 약 1.5 g 내지 약 10 g 범위의 용량으로 투여될 수 있다. 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어, Tanganil®의 용량에 따른 용량으로 투여될 수 있으며, 이는 성인에게 하루에 1.5 g 내지 2 g의 용량, 2개의 용량, 즉, 아침 및 저녁에 3 내지 4개의 정제로 처방된다.
이에 따라, 하나의 거울상 이성질체가 투여되는 경우에, 용량은 감소될 수 있다. 예를 들어, 단지 아세틸-L-류신 또는 단지 아세틸-D-류신이 투여되는 경우에, 용량은 하루에 약 250 mg 내지 약 15 g의 범위이거나, 하루에 약 250 mg 내지 약 10 g의 범위이거나, 하루에 약 250 mg 내지 약 5 g의 범위이거나, 예를 들어, 하루에 약 0.75 g 내지 약 5 g의 범위일 수 있다.
일 구현예에서, 투여된 용량은 하루에 약 1 g 내지 약 15 g, 하루에 약 1 g 내지 약 10 g, 또는 하루에 약 1.5 g 내지 약 7 g의 범위이다. 이는 하루에 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14 g 내지 약 15 g일 수 있다. 이는 하루에 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9 g 내지 약 10 g일 수 있다. 이는 하루에 약 1.5 g 이상, 그러나, 하루에 약 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6 또는 5 g 미만일 수 있다. 일 구현예에서, 용량은 하루에 약 4 g 내지 약 6 g의 범위이다. 일 구현예에서, 용량은 하루에 약 4 g 내지 약 5 g의 범위이다. 일 구현예에서, 용량은 하루에 약 4.5 g이다. 일 구현예에서, 용량은 하루에 약 5 g이다. 일 구현예에서, 이러한 용량은 고체 경구 투약 형태, 특히, 정제로 투여된다. 다른 구현예에서, 이러한 용량은 이의 라세믹 형태를 가질 때 아세틸-류신에 대한 것이다. 거울상 이성질체 과량이 존재할 때 아세틸-류신에 대한 용량은 본원에 기술된 것보다 적을 수 있고, 예를 들어, 대략 50% 더 적을 수 있다. 이에 따라, 절반일 때 상기 기술된 용량-범위는 또한 본 개시에 명확하게 포함된다.
일 구현예에서, 전체 일일 용량은 다중 투여를 통해 살포될 수 있으며, 즉, 투여는 전체 일일 용량을 달성하기 위해 하루에 2회 이상 일어날 수 있다. 일 예로서, 아세틸-류신의 전체 일일 용량을 제공하기 위한 요망되는 정제의 수는 2회 투여(예를 들어, 아침 및 저녁에) 또는 3회 투여(예를 들어, 아침, 점심 및 저녁에)에 걸쳐 나누어질 수 있다. 각 용량은 식품과 함께 또는 식품 없이 적합하게 투여될 수 있다. 예를 들어, 아세틸-류신은 식사 전 약 1 또는 약 2시간, 예를 들어, 식사 전 적어도 약 20분, 적어도 약 30분, 적어도 약 40분, 또는 적어도 약 1시간에 투여될 수 있거나, 식사 후 약 1, 약 2, 또는 약 3시간에, 예를 들어, 식사 후 적어도 약 20분, 적어도 약 30분, 적어도 약 1시간, 적어도 약 1.5시간, 적어도 약 2시간, 또는 적어도 약 2.5시간 대기 후 투약될 수 있다. 예를 들어, 4.5 g 아세틸-DL-류신의 전체 일일 용량은 아침식사 전, 이와 함께, 또는 후에 3개의 Tanganil®(또는 균등물) 정제, 점심 식사 전, 이와 함께, 또는 후에 3개의 추가 정제, 및 저녁 식사 전, 이와 함께, 또는 후에 3개의 추가 정제로서 투여될 수 있다.
본 개시에 따른 류신 또는 아세틸-류신의 투여는 예를 들어, 대상체가 신경퇴행성 질병을 가질 위험이 있거나 이를 가질 위험이 있을 때, 전자의 경우에, 신경퇴행성 질병의 유전적, 생화학적, 또는 다른 유사한 식별 가능한 마커를 갖는 것으로 확인되기 전 또는 후에 개시될 수 있다. 투여는 신경퇴행성 질병의 유전적, 생화학적, 또는 다른 유사한 식별 가능한 마커를 갖는 것으로 확인되는 시점에 또는 그러한 시간 주변에 개시될 수 있다. 유사하게, 투여는 대상체가 신경퇴행성 질병으로 진단되기 전에, 진단 시에 또는 그러한 시간 주변에, 또는 그 후에, 예를 들어, 대상체가 신경퇴행성 질병의 유전적, 생화학적, 또는 다른 유사한 식별 가능한 마커를 갖는 것으로 확인되는 시점에 또는 그 시간 주변에, 또는 그 후에 개시될 수 있다. 류신 또는 아세틸-류신의 투여는 대상체가 증상을 나타내거나 무증상일 때 개시될 수 있다. 특히, 본 개시에 따른 류신 또는 아세틸-류신으로의 치료의 장점 중 하나는 투여가 대상체가 신경퇴행성 질병의 유전적 및/또는 생화학적 마커를 갖는 것으로 확인된 후 그러나 대상체가 신경퇴행성 질병의 증상을 나타내기 전에(유전적 및/또는 생화학적 마커 이외, 즉, 대상체가 무증상임) 또는 대상체가 질병의 특징으로 간주되는 하나 이상의 증상을 나타내기 전에 일찍 개시될 수 있다. 치료는 본원에 기술된 바와 같이 신경퇴행성 질병 또는 신경퇴행성 질병과 관련된 하나 이상의 증상의 발병을 지연시킬 수 있다. 치료는 본원에 기술된 바와 같이 소정 기간 동안 지속될 수 있다.
본원에서 논의된 바와 같이, 본 개시에 따른 류신 또는 아세틸-류신으로의 치료의 장점은 예를 들어, 통상적인 질병 진행과 비교하여 대상체에서 신경퇴행성 질병 또는 신경퇴행성 질병의 하나 이상의 증상의 진행을 지연시키거나 심지어 역전시키기 위해 긴 기간에 걸쳐 투여될 수 있다는 것이다. 치료 기간은 예를 들어, 약 7일 이상, 약 2주 이상, 약 3주 이상, 약 1개월 이상, 약 6주 이상, 약 7주 이상, 또는 약 2개월 이상일 수 있다. 일 구현예에서, 이는 약 3개월 이상, 약 4개월 이상, 약 5개월 이상, 또는 약 6개월 이상이다. 치료 기간은 약 1년 이상, 약 2년 이상, 약 4년 이상, 약 5년 이상, 또는 약 10년 이상일 수 있다. 치료 기간은 환자의 반감기일 수 있다.
투약 형태, 용량, 투약 스케쥴 및 치료 기간의 임의의 및 모든 조합이 본 발명에 의해 예상되고 포함된다. 일 구현예에서, 용량은 약 2개월 이상의 치료 기간 동안, 매일 1, 2, 또는 3회 투여에 걸쳐 복용하여, 매일 약 4 g 내지 약 10 g이다. 다른 구현예에서, 용량은 약 6개월 이상의 치료 기간 동안, 매일 1, 2, 또는 3회 투여에 걸쳐 복용하여, 매일 4 g 초과 내지 5 g 이하이다. 투약 형태는 고체 경구 투약 형태, 특히, 정제일 수 있다.
본원에 기술된 약제 조성물은 대상체에서 신경퇴행성 질병을 치료하기 위해 단일요법(예를 들어, 활성제 단독의 사용)으로서 사용될 수 있다. 대안적으로, 약제 조성물은 예를 들어, 대상체에서 신경퇴행성 질병을 치료하기 위해, 다른 공지된 치료법에 대한 부가물로서 또는 이와 병용하여 사용될 수 있다.
신경퇴행성 질병은 리소좀 기능장애(예를 들어, 리소좀 축적 결함)과 관련될 수 있지만, 반드시 그러한 것은 아니다. 본 개시에 따르면, 리소좀 기능장애와 관련되지 않은 신경퇴행성 질병은 하지불안 증후군(RLS), 알렉산더병, 알퍼병, 뇌성 마비, 코케인 증후군, 피질기저 퇴행, HIV-관련 치매, 케네디병, 신경 보렐리아증, 원발성 측삭 경화증, 레프섬병, 쉴더병, 악성 빈혈에 대해 2차적인 척수의 아급성 결합 변성, 근위 우외를 갖는 유전성 운동 및 감각 신경병증, Wobbly Hedgehog 증후군(WHS), 진행성 근위축증(Duchenne-Aran muscular atrophy), 진행성 연수 마비, 가성구연수 마비, HIV-관련 신경인지 장애(HAND), 혈관 파킨슨증, 하체 파킨슨 증후군, 소뇌 하향 안구진탕증, 및 척수소뇌 실조(SCA) 4, 척수소뇌 실조(SCA) 5(링컨 운동 실조증), 척수소뇌 실조(SCA) 8, 척수소뇌 실조(SCA) 10, 척수소뇌 실조(SCA) 11, 척수소뇌 실조(SCA) 12, 척수소뇌 실조(SCA) 13, 척수소뇌 실조(SCA) 14, 척수소뇌 실조(SCA) 15/16, 척수소뇌 실조(SCA) 18(운동 실조증을 갖는 감각/운동 신경병증), 척수소뇌 실조(SCA) 19/22, 척수소뇌 실조(SCA) 20, 척수소뇌 실조(SCA) 21, 척수소뇌 실조(SCA) 23, 척수소뇌 실조(SCA) 25, 척수소뇌 실조(SCA) 26, 척수소뇌 실조(SCA) 27, 척수소뇌 실조(SCA) 29, 척수소뇌 실조(SCA) 30, 척수소뇌 실조(SCA) 31, 척수소뇌 실조(SCA) 32, 척수소뇌 실조(SCA) 35, 척수소뇌 실조(SCA) 36, 일시적 운동 실조증(EA) 1, 일시적 운동 실조증(EA) 2, 일시적 운동 실조증(EA) 3, 일시적 운동 실조증(EA) 4, 일시적 운동 실조증(EA) 5, 일시적 운동 실조증(EA) 6, 일시적 운동 실조증(EA) 7, 척수소뇌 실조(SCA) 28, 척수소뇌 실조(SCA) 24(척수소뇌 실조 상염색체 열성 타입 4(SCAR4); 단속 침입을 갖는 수소뇌 실조), 척수로, 눈돌림 운동 불능 타입 1을 갖는 운동 실조증(AOA1), 눈돌림 운동 불능 타입 2를 갖는 운동 실조증(AOA2), 눈돌림 운동 불능 타입 4를 갖는 운동 실조증(AOA4)을 포함하는 소뇌 실조, 척수소뇌 실조 상염색체 열성 타입 10(SCAR 10), 미토콘드리아 열성 운동 실조증 증후군(MIRAS), 근시 간질 근병증 감각 운동 실조증(MEMSA), 감각 운동실조 신경병증 구음 장애 안운동 마비(SANDO), 소아-발병 척수소뇌 실조, 유전성 강직성 대마비 7(HSP SPG7 유전자), 미토콘드리아 미오패치, 뇌병증, 락토사이도시스, 뇌졸중 증후군(MELAS), 불균일 적색근섬유를 갖는 근시 간질(MERRF), 신경성 근육 약화, 운동 실조증, 및색소성 망막염(NARP), 컨스-세이어(KSS), 허약성 X 떨림/운동 실조증 증후군(FXTAS), Arts 증후군, X-연결 척수소뇌 실조 1, X-연결 척수소뇌 실조 2, X-연결 척수소뇌 실조 3, X-연결 척수소뇌 실조 4 또는 X-연결 척수소뇌 실조 5, 트리스티안손 타입 X-연관 증후군성 정신 지체, X-연관 철적혈모구빈혈, 특발성 후기-발병 소뇌 실조, 원인불명의 산발성 성인-발병 운동 실조증(SAOA), 및 소뇌 실조, 신경병증, 전정 무반사 증후군(CANVAS)을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 일 구현예에서, 리소좀 기능장애와 관련되지 않은 신경퇴행성 질병은 피질기저 퇴행, SCA 28, 및 AOA4이다.
상기에 언급된 바와 같이, 다수의 신경퇴행성 질병은 리소좀 기능장애와 관련이 있으며, 이는 신경퇴행성 리소좀 축적 장애(LSD) 및 다수의 다른 신경퇴행성 질병 둘 모두를 포함하며, 여기서, 리소좀 결함과의 연관은 문헌[예를 들어, Boman et al., Journal of Parkinson's disease, vol. 6, no. 2, pp. 307-315 (May 2016); Makioka et al., Neuroreport, 23(5):270-276 (March 2012); Orr et al., Alzheimer's Research & Therapy, 5:53 (Oct. 2013); Barlow et al., Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA, 18;97(2):871-6 (2000)]에 제시되어 있다.
일 구현예에서, 신경퇴행성 질병은 리소좀 기능장애(예를 들어, 리소좀 축적 결함)와 관련이 있다. 본 개시에 따르면, 리소좀 기능장애와 관련된 신경퇴행성 질병은 알코올 중독, 알츠하이머병, 근위축성 측색 경화증(ALS), 카나반병, 전측두엽 변성, 헌팅턴병, 루이 신체 치매, 다계통 위축증 (MSA-P/MSA-C), 다발성 경화증, 기면, 파킨슨병, 스미스 램리 오피츠 증후군 (SLOS) (콜레스테롤 합성의 선천적 오류), 탄지에르 질환, 펠리쩨우스-메르쯔바하 병, 피크병, 염색체 17과 연관된 전측두엽 치매 및 파킨슨증, 프리온병, 면양떨림병 포함, 전염성 밍크 뇌병증, 만성 소모성 질환, 광우병(BSE), 고양이 해면 뇌병증, 엑조틱 유제류 뇌병증, 쿠루, 크로이츠펠트 야곱병, 게르스트만-스트라우슬러-사인커 증후군, 및 치명적 가족성 불면증, 진행성 핵상 마비, 척수근 위축증, 신경퇴행성 LSD, 및 척수소뇌 실조(SCA) 1, 척수소뇌 실조(SCA) 2, 척수소뇌 실조(SCA) 3 (마카도-조셉 병), 척수소뇌 실조(SCA) 6, 척수소뇌 실조(SCA) 7, 척수소뇌 실조(SCA) 17, 덴타토루브랄-팔리도루이시안 위축증, 샤를레복시-사구에나이(Charlevoix-Saguenay)의 상염색체 열성 경련성 운동 실조증(ARSACS), 상염색체 열성 소뇌 실조 타입 1(보스의 열성 운동 실조증(RAB), SYNE-1 돌연변이), 상염색체 열성 소뇌 실조 타입 2(척수소뇌 실조 상염색체 열성 9, SCAR9)를 포함하는 소뇌 질소, 비타민 E 결핍을 갖는 운동 실조증(AVED), 운동 실조증 모세혈관확장증(루이스 바르병), 프리드리치 운동 실조증(FRDA), 및 코엔자임 Q10 결핍을 갖는 운동 실조증을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 일 구현예에서, 리소좀 기능장애와 관련된 신경퇴행성 질병은 알코올 중독, 알츠하이머병, 근위축성 측색 경화증(ALS), 카나반병, 전측두엽 변성, 헌팅턴병, 다계통 위축증(MSA-P/MSA-C), 다발성 경화증, 기면, 파킨슨병, 스미스 램리 오피츠 증후군(SLOS)(콜레스테롤 합성의 선천적 오류), 탄지에르 질환, 펠리쩨우스-메르쯔바하 병, 피크병, 전측두엽 치매, 파킨슨증을 갖는 전측두엽 치매, 프리온병, 진행성 핵상 마비, 및 척수근 위축증으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 리소좀 기능과 관련된 신경퇴행성 질병은 ALS, MSA-P, MSA-C, 파킨슨증을 갖는 전측두엽 치매, 진행성 핵상 마비, SCA 28, SCA 1, 및 알츠하이머병이다.
신경퇴행성 LSD는 소화되지 않거나 일부 소화된 거대분자의 축적에 의해 특징되어, 세포 기능 장애 및 신경퇴화를 야기시키며, 이는 종종 진행성으로 신체 장애 및/또는 정신적 악화를 초래한다. 이러한 것은 생후 첫 몇 년 동안 나타나는 경향이 있으며, 심각한 진행이 입원 중에 자주 발생한다. 치료되지 않은 경우에, 환자는 종종 십대 중반에 사망한다. 성인-발명 환자가 또한 기술된다. 본 개시에 따른 신경퇴행성 LSD는 신경원성 세로이드 리포푸신증(타입 1-10), 고셔병 타입 2/3(신경병), 크라베병, 다종 술파타아제 결손증, 뮤코지질증 I, 뮤코지질증 II, 및 뮤코지질증 IV를 포함하는 뮤코리피드증, 니만-피크병 타입 A, 니만-피크병 타입 B, 니만-피크병 타입 C, 소아-발병 폼페병, 후기-발병 폼페병, 테아삭병, 샌드호프병, 파버 질병, 갈락토시알리도시스, 파브리병, 쉰들러병, GM1 강글리오시드증, AB 변형체 GM2 강글리오시드증, 이염색백색질장애(MLD), MPS IH, MPS IS, MPS IH-S, MPS II, MPS IIIA, MPS IIIB, MPS IIIC, MPS IIID, 및 MPS VII를 포함하는 뮤코다당류증, 베타-만노시드증, 아스파르틸글루코사민뇨, 푸코시드축적증, 살라병, 소아 자유 시알산 축적병(ISSD), 및 다논병을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 일 구현예에서, 신경퇴행성 LSD는 NPC, NPA, 뮤코지질증 II, MPS IIIB, 아스파르틸글루코사민뇨, 뮤코지질증 IIIA, MPS VII, 샌드호프병, 테아삭병, 테아삭병의 AB 변형체, 및 GM1 강글리오시드증으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 신경퇴행성 질병은 신경퇴행성 LSD로부터 선택되지 않는다.
일 구현예에서, 신경퇴행성 질병은 운동 뉴런증이다. 일 구현예에서, 운동 뉴런증은 원발성 측삭 경화증, 진행성 근위축증, 진행성 연수 마비, 가성구연수 마비, ALS, 알츠하이머병, 카나반병, 전측두엽 변성, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 기면, 파킨슨병, 펠리쩨우스-메르쯔바하 병, 및 척수근 위축증으로부터 선택된다.
상기에 논의된 바와 같이, 본 개시의 일 구현예에서, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 본원에 기술된 임의의 운동 뉴런증을 포함하지만 이로 제한되지 않는 운동 뉴런증을 갖는 대상체에서 하지불안 증후군(RLS)을 치료하기 위해 사용된다.
일 구현예에서, 신경퇴행성 질병은 소뇌 실조이다. 일 구현예에서, 신경퇴행성 질병은 니만-피크병이다. 일 구현예에서, 신경퇴행성 질병은 니만-피크 타입 C이다. 일 구현예에서, 신경퇴행성 질병은 니만-피크 타입 A이다. 일 구현예에서, 신경퇴행성 질병은 파킨슨증이다. 일 구현예에서, 신경퇴행성 질병은 신경병 고셔병이다. 일 구현예에서, 신경퇴행성 질병은 테아삭병이다. 일 구현예에서, 신경퇴행성 질병은 샌드호프병이다. 일 구현예에서, 신경퇴행성 질병은 파브리병이다. 일 구현예에서, 신경퇴행성 질병은 GM1 강글리오시드증이다. 일 구현예에서, 신경퇴행성 질병은 루이스-바르 증후군이다. 일 구현예에서, 신경퇴행성 질병은 알츠하이머병이다. 일 구현예에서, 신경퇴행성 질병은 파킨슨병이다. 일 구현예에서, 신경퇴행성 질병은 다계통 위축증이다. 일 구현예에서, 신경퇴행성 질병은 다계통 위축증 타입 C(MSA-C)이다. 일 구현예에서, 신경퇴행성 질병은 다계통 위축증 타입 P(MSA-P)이다. 일 구현예에서, 신경퇴행성 질병은 전측두엽 치매이다. 일 구현예에서, 신경퇴행성 질병은 파킨슨증을 갖는 전측두엽 치매이다. 일 구현예에서, 신경퇴행성 질병은 하체 파킨슨 증후군이다. 일 구현예에서, 신경퇴행성 질병은 근위축성 측색 경화증(ALS)이다. 일 구현예에서, 신경퇴행성 질병은 피질기저-퇴행-증후군이다. 일 구현예에서, 신경퇴행성 질병은 진행성 핵상 마비이다. 일 구현예에서, 신경퇴행성 질병은 소뇌 하향 안구진탕증이다. 일 구현예에서, 신경퇴행성 질병은 SCA 28이다. 일 구현예에서, 신경퇴행성 질병은 운동 실조증 모세혈관확장증이다. 일 구현예에서, 신경퇴행성 질병은 SCA 1이다. 일 구현예에서, 신경퇴행성 질병은 AOA4이다.
파킨슨병(PD)의 주요 증상은 강직, 떨림, 및 느린 이동을 포함한다. 이러한 증상이 일반적인 다른 질병이 존재한다. 이러한 질병 및 PD 자체는 파킨슨증이라는 포괄적인 용어에 속한다. PD는 원발성 파킨슨증으로서 지칭될 수 있다. 파킨슨증의 다른 예는 다계통 위축증; 진행성 핵상 마비; 정상 압력 뇌수종; 및 혈관 또는 동맥경화 파킨슨증을 포함한다. PD가 아니고 파킨슨증으로서 분류될 수 있는 그러한 질병은 또한, "파킨슨-플러스 증후군"으로서 지칭될 수 있다. PD 환자와는 달리, 파킨슨-플러스 증후군을 갖는 개체는 L-도파에 반응하지 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "파킨슨증"은 주요 증상이 휴식 중 떨림, 강직, 운동의 느려짐 및 자세 불안정인 운동 증후군으로 지칭될 수 있다. 파킨슨 증후군은 이의 기원에 따라 하위타입으로 나누어질 수 있다: 원발성 또는 특발성; 2차 또는 후천성; 유전성 파킨슨증; 및 파킨슨 플러스 증후군 또는 다계통 위축증.
일 구현예에서, 파킨슨증은 파킨슨 플러스 증후군 또는 다발계 퇴행증이다.
일 구현예에서, 파킨슨증은 혈관(동맥경화) 파킨슨증, 하체 파킨슨증, 전우성 파킨슨증을 갖는 다계통 위축증(MSA-P), 소뇌 특징을 갖는 다계통 위축증(MSA-C; 산발성 올리브교소뇌피질 위축증(OPCA)), 샤이-드레거 증후군, 진행성 핵상 마비(Steele-Richardson-Olszewski 증후군), 루이 신체 치매, 피크병, 또는 염색체 17과 연관된 전측두엽 치매 및 파킨슨증을 포함한다.
상기에서 논의된 바와 같이, 본 개시의 일 구현예에서, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 본원에 기술된 임의의 파킨슨증을 포함하지만 이로 제한되지 않는 파킨슨증을 갖는 대상체에서 하지불안 증후군(RLS)을 치료하기 위해 사용된다.
니만-피크병은 상염색체 열성 LSD의 이종 그룹이다. 일반적인 세포 특징은 단핵 식세포 및 조직질실 조직에서의 비정상적인 스핑고미엘린(SM) 축적뿐만 아니라 (간)비장비대를 포함한다. 니만-피크병의 주요 하위그룹(A-C) 중에서, NPC(이전에 NPC 및 NPD로서 분류되고, 현재 단일 질병인 것으로 인식됨)는 후기 엔도솜/리소좀 구획에서 에스테르화되지 않은 콜레스테롤의 비정상적인 세포내 콜레스테롤 수송-유발 축적에 의해 야기된 치명적인 신경내장 LSD로서 분류된다. CNS 외부에, NPC의 세포 특징은 후기 엔도솜/리소좀 구획 내에서 에스테르화되지 않은 콜레스테롤 및 다른 지질(예를 들어, GSL)의 비정상적인 축적을 포함한다. 상반되게, CNS에서 콜레스테롤의 순 상승이 존재하지 않지만(이는 변경된 분포를 가짐에도 불구하고), 매우 높은 수준의 GSL이 존재한다. 진행성 신경퇴화는 특히, 소뇌에서 GABAergic Purkinje 뉴런의 순차적 퇴화에 의해 특징되는데, 이는 소뇌 실조 및 NPC 과정 동안 나타나는 신경학적 장애의 다른 양태의 발명 및 진행과 유사하다. 유전자 연구에서는, NPC 질병이 Npc1 또는 Npc2 유전자 중 어느 하나의 돌연변이에 의해 야기됨을 나타낸다. 이러한 2개의 유전자 간의 정밀한 기계적 연결은 알려져 있기 않으며, 이러한 단백질의 기능적 역할은 수수께끼로 남아 있다. NPC1은 후기 엔도솜/리소좀의 제한 막의 다중막 스패닝 단백질을 암화화하는 반면, NPC2ㄴ,s 리소좀의 가용성 콜레스테롤 결합 단백질이다. NPC1이 비활성화될 때, 스핑고신은 저장되는 제1 지질로서, 이는 NPC1이 리소좀으로부터 스핑고신의 전달에 역할을 함을 시사하며, 여기서, 이는 일반적으로 스핑고지질 이화작용의 일부로서 생성된다. 상승된 스핑고신은 또한, 산성 축적물 내에 칼슘이 유입되는 결함을 일으켜 이의 구획으로부터 칼슘 방출을 크게 감소시킨다. 이후에, 이는 칼슘 의존 과정인, 후기 엔도솜-리소좀 융합을 방지하고, 후기 앤도사이트 경로를 통해 카고를 이동시키는 지질(콜레스테롤, 신고미엘린 및 글리코스핑고리프드)의 2차 축적을 야기시킨다. NPC1 기능을 억제하는 다른 2차 결과는 결함성 엔도시토시스 및 자가 소화액포 제거의 실패를 포함한다. NPC1/NPC2 세포 경로가 후기 엔도솜에서 생존을 증진시키기 위해 병원성 마이코박테리아에 의해 표적화되는 것으로 나타났다.
NPC 마우스 모델은 예를 들어, 알츠하이머병(AD)이 갖는 다수의 병리학적 특징을 공유한다. 미세관-관련 단백질 1A/1B-경쇄 3-포스파티딜에탄올아민 컨쥬게이트(LC3-II) 수준은 이전에 NPC 마우스에서 상승되는 것으로 보고되었다. LC3-II는 자가포식소체 형성의 마커이며, 증가된 수준의 LC3-II는 자가 소화액포의 손상된 제거를 반영할 수 있다. 자가포식소체가 형성되지만, 제거되지 않는다. 자가포식은 AD에서 손상되며, AD 뇌는 증가된 수준의 LC3-II를 나타낸다. 또한, 아밀로이드 전구 단백질(APP)은 단백질 가수분해가 베타 아밀로이드(Aβ)를 생성시키는 전구 분자이다. Aβ 플라크는 AD 뇌의 특징이고, 질병 병리에서 원인 인자인 것으로 제안되었다. APP에서 Aβ의 단백질 가수분해에서 중간체인 아밀로이드 전구 단백질 C-말단 단편(APP-CTF)은 AD 뇌에 축적하고, 또한, NPC1 마우스의 뇌에서 진행적으로 축적한다.
테아삭병은 β-헥소사미니다아제의 A 이소자임의 결핍으로 인해 특히 CNS 조직에서 특징되는 지질 대사의 치명적인 유전성 장애이다. β-헥소사미니다아제의 α 하위단위를 암호화하는, HEXA 유전자에서의 돌연변이는 A 이소자임 결핍을 야기시킨다. 테아삭은 결함이 있는 GM2 강글리오시드 분해에 의해 특징되는, GM2 강글리오시드증인 한 그룹의 장애의 프로토타입이다. GM2 강글리오시드(모노시알릴화된 강글리오시드 2)는 태아 삶에서 이미 시작된 뉴런에 축적된다.
샌드호프병은 β-헥소사미니다아제의 A 및 B(염기성) 이소자임 둘 모두의 결핍으로부터 나타난다. β-헥소사미니다아제의 β 하위단위를 암호화하는 HEXB 유전자에서의 돌연변이는 B 이소자임 결핍을 야기시킨다.
GM1 강글리오시드증은 β-갈락토시다아제의 결핍에 의해 야기되며, 이는 GM1 강글리오시드(모노시알릴화된 강글리오시드 1)의 리소좀 축적을 야기시킨다.
파브리병은 α-갈락토시다아제의 결핍에 의해 야기되며, 이는 세라미드 트리헥소시드의 리소좀 축적을 야기시킨다.
일 구현예에서, 신경퇴행성 질병은 소뇌 실조가 이낟. 일 구현예에서, 신경퇴행성 질병은 니만 피크병이 아니다. 일 구현예에서, 신경퇴행성 질병은 니만 피크 타입 C 질병이 아니다. 일 구현예에서, 신경퇴행성 질병은 소뇌 실조 또는 니만 피크병(예를 들어, 니만 피크 타입 C 질병)이 아니다.
일 구현예에서, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 니만-피크병(예를 들어, 니만-피크 타입 C 또는 A) 또는 뮤코리피드증 타입 II와 관련된 체중 손실, 걸음걸이 악화, 및/또는 운동 기능 악화를 치료한다. 예를 들어, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 니만-피크병(예를 들어, 니만-피크 타입 C 또는 A) 또는 뮤코리피드증 타입 II와 관련된 체중 손실, 걸음걸이 악화, 및/또는 운동 기능 악화의 발병을 지연시키거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 진행을 제거하거나 지연시키거나 역전시킬 수 있다. 일 구현예에서, 체중 손실, 걸음걸이 악화, 및/또는 운동 기능 악화는 니만-피크 타입 A 또는 뮤코리피드증 타입 II와 관련이 있다.
일 구현예에서, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 샌드호프병과 관련된 걸음걸이 악화, 운동 기능 악화 및/또는 감소된 운동성을 치료한다. 예를 들어, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 샌드호프병과 관련된 걸음걸이 악화, 운동 기능 악화, 및/또는 감소된 운동성의 발병을 지연시키거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 진행을 제거, 또는 지연 또는 역전시킬 수 있다.
일 구현예에서, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 테아삭병과 관련된 감소된 조정력, 떨림, 감소된 이동성, 인지 손상 및/또는 걸음걸이 악화를 치료한다. 예를 들어, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 테아삭병과 관련된 감소된 조정력, 떨림, 감소된 이동성, 인지 손상 및/또는 걸음걸이 악화의 발병을 지연하거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 진행을 제거, 또는 지연 또는 역전시킬 수 있다.
일 구현예에서, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 근위축성 측색 경화증(ALS)과 관련된 언어능력 악화(예를 들어, 말의 유창함 및/또는 음성 변조), 걸음걸이 악화, 감소된 이동성, 감소된 연하 기능, 및/또는 부전 마비를 치료한다. 예를 들어, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 ALS와 관련된 언어능력 악화(예를 들어, 말의 유창함 및/또는 음성 변조), 걸음걸이 악화, 감소된 이동성, 감소된 연하 기능, 및/또는 부전 마비의 발병을 지연시키거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 진행을 제거, 또는 지연 또는 역전시킬 수 있다. 다른 구현예에서, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 ALS와 관련된 감소된 수명 질을 치료한다. 예를 들어, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 ALS와 관련된 감소된 수면 질의 발병을 지연시키거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 진행을 제거, 또는 지연 또는 역전시킬 수 있다.
일 구현예에서, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 다계통 위축증 소뇌 타입(MSA-C)과 관련된 언어능력 악화, 걸음걸이 악화, 및/또는 증가된 넘어지는 경향을 치료한다. 예를 들어, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 MSA-C와 관련된 언어능력 악화, 걸음걸이 악화, 및/또는 증가된 넘어지는 경향의 발병을 지연시키거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 진행을 제거, 또는 지연 또는 역전시킬 수 있다.
일 구현예에서, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 파킨슨증을 갖는 전측두엽 치매와 관련된 걸음걸이 악화, 증가된 넘어지는 경향, 및/또는 언어능력 악화를 치료한다. 예를 들어, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 파킨슨증을 갖는 전측두엽 치매와 관련된 걸음걸이 악화, 증가된 넘어지는 경향, 및/또는 언어능력 악화의 발병을 지연시키거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 진행을 제거, 또는 지연 또는 역전시킬 수 있다.
일 구현예에서, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 피질기저-퇴행-증후군과 관련된 증가된 넘어지는 경향 및/또는 걸음걸이 악화를 치료한다. 예를 들어, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 피질기저-퇴행-증후군과 관련된 증가된 넘어지는 경향 및/또는 걸음걸이 악화의 발병을 지연시키거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 진행을 제거, 또는 지연 또는 역전시킬 수 있다.
일 구현예에서, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 진행성 핵상 마비와 관련된 걸음걸이 악화를 치료한다. 예를 들어, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 진행성 핵상 마비와 관련된 걸음걸이 악화의 발병을 지연시키거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 진행을 제거, 또는 지연 또는 역전시킬 수 있다.
일 구현예에서, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 소뇌 하향 안구진탕증과 관련된 진동시각, 공간적 방위의 저하, 시력의 악화, 및/또는 자세 흔들림의 증가를 치료한다. 예를 들어, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 소뇌 하향 안구진탕증과 관련된 진동시각, 공간적 방위의 저하, 시력의 악화, 및/또는 자세 흔들림의 증가의 발병을 지연시키거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 진행을 제거, 또는 지연 또는 역전시킬 수 있다.
또한, 이를 필요로 하는 대상체에서 신경퇴행성 질병 또는 신경퇴행성 질병의 하나 이상의 증상을 치료하는 방법으로서, 대상체에 치료학적 유효량의 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
제제의 "치료학적 유효량"은 대상체에 투여될 때, 본 개시에 대해 치료적이고/거나 예방적일 수 있는, 요망되는 효과를 형성시키기 위해 요구되는 제제의 양인 임의의 양이다. 용량은 다양한 파라미터, 사용되는 류신 또는 아세틸-류신의 특정 형태; 치료될 환자의 연령, 체중 및 상태; 질병의 타입; 투여 경로; 및 요망되는 요법에 따라 결정될 수 있다. 의사는 임의의 특정 환자에 대한 요망되는 투여 경로 및 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 예를 들어, 일일 용량은 체중 1 kg 당 약 10 내지 약 225 mg, 체중 1 kg 당 약 10 내지 약 150 mg, 또는 체중 1 kg 당 약 10 내지 약 100 mg일 수 있다.
또한, 대상체에서 신경퇴행성 질병을 치료하기 위한 키트로서, 질병/장애를 진단하거나 예측하기 위한 수단, 및 류신, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 키트가 개시된다.
신경퇴행성 질병을 진단하거나 예측하기 위한 수단은 본원에서 규정된 바와 같이, 신경퇴행성 질병을 검출하거나 이의 검출을 도울 수 있는, 특정 결합제, 프로브, 프라이머, 프라이머의 쌍 또는 조합, 효소 또는 항체 단편을 포함하는 항체를 포함할 수 있다. 키트는 LysoTracker®를 포함할 수 있는데, 이는 형광 마커이고 Invitrogen 및 또한 Lonza 둘 모두로부터 상업적으로 입수 가능하다. LysoTracker®는 청색, 청백색, 황색, 녹색 또는 적색일 수 있다.
키트는 또한, 본원에서 규정된 바와 같은 류신, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 키트는 완충제 또는 수용액을 추가로 포함할 수 있다. 키트는 본 발명의 방법에서 류신, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 을 사용하기 위한 설명서를 추가로 포함할 수 있다.
추가 구현예에서, 이를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 신경퇴행성 질병을 갖거나 가질 것으로 의심되거나 가질 위험이 있는 대상체)에서 신경보호를 제공하는 방법에서 사용하기 위한, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 개시된다.
본원에서 사용되는 "신경보호" 및 이의 동의어는 뉴런 구조의 진행성 손실, 뉴런 기능의 진행성 손실, 및/또는 진행성 뉴런 사멸을 포함하지만, 이로 제한되지 않는, 신경퇴행의 예방, 이의 늦춤 및/또는 역전된 진행을 지칭한다. 신경보호를 제공하는 것은 통상적인 질병 진행에 따라 달리 나타날 것으로 예상되는 신경퇴행성 질병 또는 신경퇴행성 질병의 하나 이상의 증상의 발병을 지연시키거나, 신경퇴행성 질병의 중증도를 감소시키거나, 신경퇴행성 질병과 관련된 하나 이상의 기존 증상의 중증도를 감소시키거나 이를 제거하거나, 통상적인 질병 진행과 비교하여 시간에 따라 신경퇴행성 질병 또는 신경퇴행성 질병의 하나 이상의 증상의 진행을 지연시키고/시키거나 시간에 따라 신경퇴행성 질병 또는 신경퇴행성 질병의 하나 이상의 증상의 진행을 역전시킬 수 있다. 신경보호가 제공되는 시간은 본원에 기술된 바와 같은 치료 기간과 일치할 수 있다. 치료는 예를 들어, 약 7일 이상, 약 2주 이상, 약 3주 이상, 약 1개월 이상, 약 6주 이상, 약 7주 이상, 또는 약 2개월 이상의 기간에 걸쳐 신경보호를 제공할 수 있다. 치료는 예를 들어, 약 3개월 이상, 약 4개월 이상, 약 5개월 이상 또는 약 6개월 이상의 기간에 걸쳐 신경보호를 제공할 수 있다. 이는 예를 들어, 약 1년 이상, 약 2년 이상, 약 3년 이상, 약 4년 이상, 약 5년 이상, 또는 약 10년 이상의 기간에 걸쳐 신경보호를 제공할 수 있다. 치료는 환자의 일생에 걸쳐 신경보호를 제공할 수 있다.
다른 구현예에서, 이를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 신경퇴행성 질병을 갖거나, 가질 것으로 의심되거나, 가질 위험이 있는 대상체)에서 신경호보를 제공하는 방법은, 대상체에 치료학적 유효량의 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 이를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 신경퇴행성 질병을 갖거나, 가질 것으로 의심되거나, 가질 위험이 있는 대상체)에서 신경보호를 제공하기 위한 키트로서, 질병/장애를 진단하거나 예측하기 위한 수단, 및 류신, 아세틸-류신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 키트가 개시된다.
본 개시는 또한, 이를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 신경퇴행성 질병을 갖거나, 가질 것으로 의심되거나, 가질 위험이 있는 대상체)에서 신경보호제로서, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 포함한다.
본원(임의의 첨부된 청구범위, 요약서 및 도면을 포함함)에 기술된 모든 특징, 및/또는 이에 따라 개시된 임의의 방법의 모든 단계는 이러한 특징 및/또는 단계 중 적어도 일부가 상호 배타적인 조합을 제외하고, 임의의 조합으로 임의의 상기 양태와 조합될 수 있다.
실시예
본 발명은 하기 실시예에서 더욱 상세히 설명될 것이며, 실시예는 대상체에서 신경퇴행성 질병을 치료하고 상기 대상체에 신경보호를 제공하는 데 류신 및 아세틸-류신의 유용성을 입증한 것이다.
실시예 1
생체내 마우스 연구 - 방법
마우스 모델
이러한 연구는 NPC의 인증된 마우스 모델, 즉, Npc1 -/- (BALB/cNctr-Npc1 m1N /J) 마우스를 사용하였으며, 이는 NPC1 단백질에 대해 눌(null)이고, 임상적 질병의 모든 특징을 나타낸다(Loftus, 1997).
이러한 돌연변이체 균주는 자발적으로 일어나고, 수명은 10 내지 14주 범위이고, 이에 따라, 대다수의 환자보다 질병 과정이 더욱 심각하다. 돌연변이 마우스는 질병의 발생(ontogeny) 및 근본적인 병원성 메커니즘을 결정할 뿐만 아니라 실험 치료법의 평가를 위해 성공적으로 이용되었다. 이러한 마우스를 사용한 분석은 전체 동물, 세포 및 분자 수준에서 수행되었다[Baudry, 2003; Smith, 2009; Cologna, 2014; Cologna, 2012]. 이는 NPC의 가장 집중적으로 연구된 동물 모델이다.
약 4 내지 5주령 이전의 Npc1 -/- 마우스는 야생형 한배 새끼와 구별되는 질병의 식별 가능한 행동 표시를 가지지 않았다. 떨림 및 운동실조 걸음걸이와 같은 거동 결핍의 첫 번째 징후는 5 내지 6주까지 나타났으며, 7 내지 8주까지, 운동 조정력의 결함은 더욱 명백하게 되었으며, 9 내지 10주까지 운동 실조증은 발달되고, 식사 및 음용이 어렵게 되기 때문에 체중 손실 증가 및 불량한 털 상태가 동반되었다[humane end point applied) (Smith, 2009)].
야생형 (Npc1+/+) 한배 새끼는 대조군으로서 사용되었다.
치료 프로토콜
Npc1 -/- 마우스의 그룹 및 Npc1 +/+ 마우스의 그룹은 젖때기부터, 마우스 음식에 혼합하여 제공된 0.1 g/kg 아세틸-DL-류신으로 치료되었다(3주령). Npc1 -/- 및 Npc1 +/+ 마우스의 별개의 그룹은 대조군으로부터 치료되지 않았다.
털 상태
아세틸-DL-류신 치료된, 및 치료되지 않은 Npc1 -/- 마우스의 털 상태는 9주령에서의 마우스의 단순 관찰에 의해 비교되었다.
체중 데이터
동물은 1주에 2회 계량되었다. 체중은 각 그룹에서 모든 마우스에 대해 평균처리되었고(평균), 비교되었다.
걸음걸이 분석
걸음걸이 분석은 제조업체 설명서(Noldus, Nottingham, UK)에 따라 CatWalk® 15.0 시스템을 이용하여 8주령의 마우스에 대해 수행되었다. 동물 당 5회 실행이 기록되었다.
측정된 CatWalk® 파라미터는 하기와 같다:
1. 스탠드 평균: 유리판과 접촉된 발의 평균 기간(초);
2. 스텝 사이클: 동일한 발의 2회의 연속 접촉 사이의 기간(초);
3. 듀티 사이클: 스텝 사이클을 완료시키는 시간과 비교하여 플레이트와 발이 접촉한 시간의 백분율;
4. 스텝 시퀀스(AB): LF-RH-RF-LH 교대 패턴으로 걷는데 소비된 시간의 백분율(LF: 왼쪽 앞발; RH: 오른쪽 뒷발; RF: 오른쪽 앞발; LH: 왼쪽 뒷발);
5. 케이던스: 시험에서 초당 스텝;
6. 대각선 지지: 유리판과 대각선 발이 동시에 접촉한 시간을 백분율(RF&LH 또는 RH&LF).
운동 기능 분석
운동 기능 분석은 제조업체 설명서(Linton Instruments, Amlogger Software)에 따라 개방 필드 활동 모니터를 이용하여 8주령 및 9주령의 마우스에 대해 수행되었다. 각 마우스는 침구가 있는 플라스틱 케이지에서 넣고 5분 동안 분석되었다. 궁둥이가 손으로 카운팅되었다.
측정된 운동 기능은 하기와 같다:
1. 중심 뒷발로 서기: 지지되지 않은 뒷다리 상의 마우스 뒷발서기;
2. 뒷발로 서기: 케이지 벽의 지지와 함께 또는 이의 없이 뒷다리 상의 마우스 뒷발로 서기;
3. 활동: 걷기를 포함하는 동물의 규칙적인 운동;
4. 전후방(FR) 카운트: 케이지의 전후로 동물의 운동
5. 활동 시간: 운동과는 무관한 활동 기간(s/분);
6. 이동 시간: 이동성 시간(s/분)
7. 뒷발로 서는 시간: 임의의 뒷발로 서는 기간
결과
털 상태
도 1b는 한배 새끼와 매칭칭된 치료되지 않은 Npc1 -/- 연령을 도시한 것이다. Npc1 -/- 마우스는 식사 및 음용이 어렵게 되기 때문에 9주령에서 불량한 털 상태를 갖는 것으로서 관찰되었다(도 1b 참조).
명확하게 상반되게, 도 1a는 젖때기부터 아세틸-DL-류신으로 치료된 Npc1 -/- 마우스를 도시한 것이다. 아세틸-DL-류신으로 치료된 Npc1 -/- 마우스는 야생형 (Npc1 +/+ ) 한배 새끼를 연상시키는, 부드럽고 광택이 나는 털을 갖는다(도 1a 참조).
체중 데이터
도 2a에서 알 수 있는 바와 같이, 야생형(Npc1 +/+ ) 마우스는 본 연구의 기간 동안, 즉, 3주령에서 10주령까지 점진적으로 체중이 늘었다. 또한, 도 2a는 각 시점에서 마우스의 그룹 당 평균 체중을 도시한 것이다(Npc1 -/- 치료되지 않음, n = 1; Npc1 -/- 아세틸-DL-류신 0.1 g/kg, n = 3; Npc1 +/+ 치료되지 않음, n = 3; Npc1 +/+ 아세틸-DL-류신 0.1 g/kg, n = 2).
아세틸-DL-류신으로의 치료는 이의 체중 증가에 대한 상당한 효과를 갖지 않았다.
Npc1 -/- 마우스는 초기에 거의 Npc1 +/+ 대조군과 동일한 방식으로 계량되었다. 그러나, 이후에, Npc1 -/- 마우스는 6주령으로부터 체중이 손실되기 시작하였다. 연구의 종료 시에(10주령), 마우스는 거의 단지 4주령 정도로 낮게 계량되었다.
아세틸-DL-류신으로의 치료는 치료되지 않은 그룹과 비교하여 이러한 체중 손실 증상을 2주까지 지연시켰다.
아세틸-DL-류신 치료와 함께, 및 이의 없이, Npc1 -/- 마우스의 체중 변화의 비교는 도 2b에 도시되어 있다. 특히, 도 2b는 단지 Npc1 -/- 마우스에 대해, 각 시점에 마우스의 그룹 당 체중 변화(%)를 도시한 것이다. 체중 손실을 지연시키는 데 아세틸-DL-류신 치료의 유익한 효과는 이러한 도면으로부터 명확하게 입증된다.
걸음걸이 분석
걸음걸이 분석의 결과는 도 3에 도시되어 있다. 대각선 지지, 케이던스 및 스텝 시퀀스 데이터는 각각 도 3a 내지 도 3c에 도시되어 있다. 도 3d 및 도 3e는 앞 발(FP) 데이터를 도시한 것이다(도 3d에서 스탠드 평균 및 스텝 사이클; 도 3e에서 듀티 사이클). 도 3f 및 도 3g는 뒷 발(HP) 데이터를 도시한 것이다다(도 3f에서 스탠드 평균 및 스텝 사이클; 도 3g에서 듀티 사이클). 데이터는 평균±SEM으로서 제시된다. Npc1 +/+ 치료되지 않은 경우 n=3, Npc1 +/+ 치료된 경우 n=2, Npc1 -/- 치료되지 않은 경우 n=1(이에 따라, 통계학적 분석이 수행되지 않음), Npc1 -/ - 치료된 경우 n=3.
각 그래프에서 첫 번째 막대는 야생형(Npc1 +/+ ) 마우스의 걸음걸이 성질을 나타낸다.
각 그래프에서 두 번째 막대는 아세틸-DL-류신으로 치료된 야생형 (Npc1 +/+ ) 마우스의 걸음걸이 성질을 나타낸 것이다. 이러한 마우스와 이의 치료되지 않은 한배 새끼 간의 걸음걸이 성질의 차이는 유의미하지 않았다.
각 그래프에서 세 번째 막대는 Npc1 -/- 마우스의 걸음걸이 성질을 나타낸 것이다. 전체적으로, 이러한 마우스는 Npc1 +/+ 마우스와 비교하여 불량한 걸음걸이를 나타내었다. 임의의 경우에, 대각선 지지(도 3a) 또는 스텝 시퀀스(도 3c)에서의 매우 적은 시간을 보낸 마우스, 및 스탠드 평균(도 3f) 및 듀티 사이클(도 3g)에서의 이의 뒷 발 기능은 또한, 크게 방해되었다.
각 그래프에서 네 번째 막대는 아세틸-DL-류신으로 치료된 Npc1 -/- 마우스의 걸음걸이 성질을 나타낸 것이다. 이러한 마우스는 이의 치료되지 않은 한배 새끼와 비교하여 상당히 개선된 걸음걸이를 나타내었다. 실제로, 이러한 것은 Npc1 +/+ 마우스에 대한 유사한 걸음걸이 성질을 나타내었다.
운동 기능 분석
8주령에서의 분석은 Npc1 -/- 와 야생형(Npc1 +/+ ) 마우스 간의 운동 기능 성질의 차이가 나타나지 않았다(데이터는 미도시됨).
그러나, 9주령까지, 운동 조정력의 결함은 명백하게 되었다.
9주에 운동 기능 분석의 결과는 도 4에 도시되어 있다. 중심 뒷발로 서기, 활동, 뒷발서기 및 전후방(FR) 카운트(front to back(FR) count)는 각각 도 4a 내지 도 4d에 도시되어 있다. 활동 시간, 이동 시간, 뒷발로 서는 시간 및 전체 수동 뒷발서기 카운트는 각각 도 4e 내지 도 4h에 도시되어 있다. 데이터는 평균±SEM으로서 제시된다. Npc1 +/+ 처리되지 않은 경우 n=3, Npc1 +/+ 치료된 경우 n=2, Npc1 -/- 치료되지 않은 경우 n=1(이에 따라, 통계학적 분석이 수행되지 않음), Npc1 -/- 치료된 경우 n=3.
각 그래프에서 첫 번째 막대는 야생형(Npc1 +/+ ) 마우스의 운동 기능 성질을 나타낸 것이다.
각 그래프에서 두 번째 막대는 아세틸-DL-류신으로 치료된 야생형(Npc1 +/+ ) 마우스의 운동 기능 성질을 나타낸 것이다. 이러한 마우스와 이의 치료되지 않은 한배 새끼 간의 운동 기능 성질의 차이가 상당하지 않았다.
각 그룹에서 세 번째 막대는 Npc1 -/- 마우스의 운동 기능 성질을 나타낸 것이다. 전체적으로, 이러한 마우스는 Npc1 +/+ 마우스와 비교하여 불량한 운동 기능을 나타내었다. 임의의 경우에 이의 지지되지 않은 뒷다리(패널 A) 상에서 뒷발 서기(패널 H)하는 데 매우 적은 시간 소비된 마우스.
각 그룹에서 네 번째 막대는 아세틸-DL-류신으로 치료된 Npc1 -/- 마우스의 운동 기능 성질을 나타낸 것이다. 이러한 마우스는 이의 치료되지 않은 한배 새끼와 비교하여 상당히 개선된 운동 기능을 나타내었다. 실제로, 이러한 것은 Npc1 +/+ 마우스와 유사한 운동 기능 성질을 나타내었다.
수명
또한, 아세틸-DL-류신으로 Npc1 -/- 마우스의 치료(3주령으로부터 0.1 g/kg)가 수명의 통계학적으로 상당한 증가와 관련이 있다는 것이 관찰되었다(도 5). 이러한 데이터는 질병의 발병을 지연시키는 데 아세틸-류신의 효과를 추가로 나타낸 것이다.
결론
Npc1 -/- 마우스가 이를 5 내지 6주령으로부터의 야생형 한배 새끼와 구별되는 질병의 식별 가능한 징후를 갖는 경우에, 젖때기부터 아세틸-DL-류신으로 치료된 Npc1 -/- 한배 새끼는 2주 이후까지 이러한 증상을 나타내지 않았다. 아세틸-DL-류신으로 Npc1 -/- 마우스의 치료는 NPC 증상의 발병 및 진행을 지연하였고, 신경보호의 증거를 나타내었다.
아세틸-DL-류신 이 일반적인 신경호보를 제공하였기 때문에, NPC에서 관찰된 결과가 또한, 다른 신경퇴행 장애, 및 리소좀 축적의 결함과 관련된 신경퇴행 장애에서 관찰될 것으로 기대된다는 것은 합리적인 것이다.
실시예 2
방법
NPC 환자로부터의 섬유아세포 세포주는 3일 동안 N-아세틸-DL-류신(1 mM)으로 치료되었으며, 상대적 리소좀 용적은 LysoTracker, 산성 세포기관에 축적되는 형광 염료를 통해 정량화되었다. 증가된 LysoTracker 형광은 리소좀 크기 및/또는 수의 증가를 나타내고, NPC 세포의 특징이다.
또한, 니만-피크 A(NPA), 뮤코리피드증 타입 II(MLII), 뮤코다당류증 타입 IIIB(MPS IIIB), 아스파르틸글루코사민뇨, 뮤코리피드증 타입 IIIA(MLIIIA), 및 뮤코다당류증 타입 VII(MPS VII) 환자로부터 유도된 섬유아세포는 6일 동안 아세틸-DL-류신(1 mM)으로 치료되었으며, 리소좀 용적은 LysoTracker를 통해 정량화되었다.
결과
1 mM N-아세틸-DL-류신으로의 경미한 임상 중증도의 NPC 환자로부터 유도된 섬유아세포의 치료는 시간에 따른 감소된 리소좀 용적으로 나타내는, LysoTracker 형광의 상당한 감소와 관련이 있다(도 6a). 이러한 발견은 72시간 동안 1 mM N-아세틸-DL-류신으로 치료된 가변 임상 중증도의 추가적인 NPC 환자로부터 수득된 섬유아세포에서 복제되었다(도 6b).
NPA, 및 MLII, MPS IIIB, 아스파르틸글루코사민뇨, MLIIIA, 및 MPS VII 환자로부터 유도된 섬유아세포는 연령-매칭된 야생형 대조군에 대해 상승된 LysoTracker 형광 수준을 갖는 것으로 관찰되었다(도 6c 내지 도 6h). 이는 건강한 개체로부터의 섬유아세포와 비교하여 지질 저장의 결과로서 일어나는 확장된 리소좀을 나타낸다. 아세틸-류신으로의 치료는 치료되지 않은 NPA, 및 MLII, 및 MPS IIIB 섬유아세포에 대해 각각 NPA, 및 MLII, 및 MPS IIIB 섬유아세포 모두의 대조군 수준 쪽으로 LysoTracker 형광의 통계학적으로 유의미한 감소와 관련이 있고(도 6c 내지 도 6e), 치료되지 않은 아스파르틸글루코사민뇨, MLIIIA, 및 MPS VII 섬유아세포에 대해 각각 아스파르틸글루코사민뇨, MLIIIA, 및 MPS VII 섬유아세포의 대조군 수준쪽으로 LysoTracker 형광을 감소시키는 경향과 관련이 있다(도 6f 내지 도 6h). LysoTracker 형광의 감소는 리소좀 용적의 감소를 나타내었다(도 6c 내지 도 6h, 및 도 6d). 도 6a 내지 도 6d에 제시된 데이터는 1 mM 아세틸-류신으로의 각 세포주 각각에 대한 6일 치료 후 결과를 도시한 것이며, 리소좀 용적은 치료되지 않은 야생형 섬유아세포에 대한 배수 변화로서 표현되었다. 별표(*/****)는 치료되지 않은 질병 섬유아세포에 대한 (<0.05/0.001)의 p-값을 나타낸다.
결론
N-아세틸-DL-류신 치료는 리소좀 용적을 감소시킴으로써 교란된 리소조 축적의 정류와 관련이 있으며, 이에 따라, 아세틸-류신은 이러한 리소좀 축적 장애의 표현형을 직접적으로 교정하였다. 이러한 질병은 상이한 클래스의 LSD를 나타내며, 이에 따라, 이러한 결과는 광범위한 리소좀 축적 장애에 대한 아세틸-류신의 효과의 유용성을 추가로 지지한다.
실시예 3
샌드호프병은 베타-헥소사미니다아제의 베타-하위단위를 암호화하는, HEXB 유전자에서 돌연변이의 상염색체 열성 유전으로부터 나타날 수 있는 장애이다. 이의 결과로서, GM2 강글리오시드는 말초 및 중추신경계(CNS)의 세포의 리소좀 내에서 분해하고 축적되지 않는다.
이러한 연구는 문헌[Jeyakumar et al. (Jeyakumar, M. et al. (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96: 6388-6393)]에 기술된 바와 같이 샌드호프병의 마우스 모델, Hexb -/- 마우스를 사용하였다.
야생형(Hexb +/+ ) 마우스는 대조군으로서 사용되었다.
수명
아세틸-DL-류신으로의 치료는 샌드호프 마우스의 수명의 통계학적으로 유의미한 증가와 관련이 있다(도 7a). 도 7a에서, 아세틸-류신-치료된 마우스는 3주령으로부터 0.1 g/kg 아세틸-류신으로 치료되었다. 별표(*)는 치료되지 않은 샌드호프 마우스에 대해 <0.05의 p-값을 나타낸 것이다. 데이터는 그룹 당 n=6 마우스의 평균이다. 치료를 하지 않는 경우, 샌드호프 마우스의 중간 생존 시간은 112일이었다. 아세틸-류신으로의 치료(3주령 이후에 0.1 g/kg 체중)는 120일까지 중간 수명을 증가시켰다.
운동 기능
아세틸-류신으로의 샌드호프 마우스의 치료는 막대 교차 및 스텝 사이클 연구에 의해 나타낸 바와 같이 운동 기능의 개선을 야기시켰다.
막대 교차 시험
막대 교차 시험은 마우스의 운동 기능을 평가하는 방법으로서, 여기서, 마우스는 이의 앞다리에 의해 수평 막대의 중앙에 매달려 있다. 정상 운동 기능을 갖는 야생형 마우스는 이의 뒷다리를 참여시킬 것이고, 이에 의해 막대의 한쪽 단부에서 플랫폼 중 하나로 이동하고, 그렇게 하면서 검사를 완료한다.
치료되지 않은 샌드호프 마우스는 대략 11주령까지 검사를 완료할 수 있다. 이러한 시점에 운동 기능 및 뒷다리 이동성/관여는 마우스가 검사를 완료할 수 없는 포인트로 악화되었고, 막대로부터 아래 패딩된 표면(padded surface) 상으로 떨어질 것이다.
아세틸-DL-류신(3주령으로부터 0.1 g/kg 체중)으로의 샌드호프 마우스 모델의 치료는 막대-교차 검사를 통해 평가한 경우 개선된 운동 기능 및 뒷다리 이동성/관여와 관련이 있다(도 7b). 도 7b에서, 0.1 g/kg 체중의 아세틸-류신 치료는 3주령으로부터 제공되었다. 아세틸-류신 치료된 샌드호프 마우스는 13주령(포함됨)까지 검사를 완료하는 능력을 보유하였다. 나타낸 데이터는 그룹 당 6마리의 마우스의 평균이다. 치료된 샌드호프 마우스는 13주령(포함됨)까지 검사를 완료하는 능력을 보유하였다.
스텝 사이클
스텝 사이클은 운동 동안에 사지에 의해 바닥에서 떠나는 시간으로부터 다음 경우에 바닥에서 떠날 때까지 소요되는 시간의 길이이다.
스텝 사이클 시간은 12주령에서 치료되지 않은 및 아세틸-류신 치료된 샌드호프 모델 마우스에서 평가되었다. 아세틸-류신 치료는 3주령으로부터 0.1 g/kg 체중 아세틸-류신을 구성하였다.
아세틸-류신으로의 샌드호프 마우스 모델의 치료는 상당히 더 빠른 앞 스텝 사이클 시간(p<0.05 대 치료되지 않은 SH 마우스), 상당히 더 빠른 뒤 스텝 사이클 시간(p<0.01 대 치료되지 않은 SH 마우스) 및 상당히 더 빠른 평균 스텝 사이클 시간(p<0.001 대 치료되지 않은 SH 마우스)과 관련이 있다(도 7c). 도 7c에서, 0.1 g/kg 체중의 아세틸-류신 치료는 3주령으로부터 제공되었다. 앞 스텝 사이클은 마우스의 앞다리를 지칭하며, 뒤 스텝 사이클은 마우스의 뒷다리를 지칭하며, 평균 스텝 사이클은 마우스 사지의 모두를 고려한다. 별표(*/**/***)는 치료되지 않은 샌드호프 마우스에 대한 ＼<0.05/0.01/0.001의 p-값을 나타낸다. 도시된 데이터는 평균 ± Stdev이다.
이에 따라, 아세틸-류신 치료는 운동 기능의 개선을 나타낼 수 있는, 샌드호프 마우스 모델에서 더 빠른 스텝 사이클과 관련이 있었다.
결론
이러한 연구는 샌드호프병의 마우스 모델의 아세틸-류신 치료가 2번의 독립적 실험에 의해 평가된 운동 기능의 개선뿐만 아니라 상당히 증가된 수명을 야기시킬 수 있음을 나타낸다.
실시예 4
GM2 강글리오시드증은 β-헥소사미니다아제 활성의 결함으로 발생하는 리소좀 축적 장애의 그룹이다. 이러한 그룹은 테아삭병, 샌드호프병, 및 테아삭병의 AB 변형체를 포함한다.
GM2 환자(테아삭병, 샌드호프병, 및 테아삭병의 AB 변형체) 및 건강한 대조군으로부터 유도된 섬유아세포는 추출 및 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 통해 글리코스핑고리피드(GSL) 수준의 정량화 전에 아세틸-DL-류신(6일 동안 1 mM)으로 치료되었다.
치료의 부재 하에서, GM2 강글리오시드증의 모두 3r가지 변형체로부터 유도된 섬유아세포는 치료되지 않은 야생형 대조군과 비교할 때 상승된 GSL 수준을 나타내었다. 모두 3가지 케이스에서, 아세틸-DL-류신(6일 동안 1 mM)으로의 치료는 GSL 축정의 감소와 관련이 있다. 테아삭병의 경우에, 이러한 감소는 통계학적으로 유의미하였다(p<0.05). 샌드호프병 및 테이삭의 AB 변형체의 경우에, 치료와 관련하여 GSL 수준이 감소하는 경향이 존재하였다. 도 8a 내지 도 8c에 제시된 데이터는 각 세포주 각각에 대한 치료 결과를 도시한 것이며, GSL 수준은 단백질 함량에 대해 조정되고, 치료되지 않은 야생형 섬유아세포에서의 수준에 대한 배수 변화로서 표현되었다.
실시예 5
환자 1
이러한 케이스 연구에서의 환자는 유전학적으로 테아삭병으로 진단되고 마비성 발성장애, 떨림, 자세 및 걸음걸이의 운동 실조증, 대부전 마비 및 근위축을 나타낸 28세 남성이었다. 특히, 환자는 일어서거나 걸을 수 없었고, 강력한 지지체와 함께 단일 스텝을 수행할 수 있고, 뚜렷한 자세 불안정, 안구 운동 장애, 연하 장애 및 구음 장애, 및 가벼운 인지 기능 장애를 갖는다. 첫 증상은 16세에 관찰되었다.
치료가 시작되기 전에, 환자의 검사는 15.5/40의 운동 실조증의 평가 및 등급을 위한 스케일(SARA) 스코어를 나타내었다. 또한, 환자의 척수소뇌 실조 기능 지수(SCAFI) 분석으로부터의 결과는 하기와 같다:
평균 8-미터 걷기 시험(8MW): 21.6 s
MW 9-홀 페그보드 검사 우성(9HPTD)(우측): 48.3 s
MW 9-홀 페그보드 검사 비-우성(9HPTND): 44.9 s
MW PATA 단어 검사: 20
몬트리올 인지 평가(MoCA): 18/30
환자의 비디오는 또한 후속 비교를 위해 기록되었다.
이러한 검사 후에, 환자는 첫 번째 주 동안 매일 3 g의 용량, 이후에 두 번째 주 이후로 매일 5 g의 용량의 아세틸-류신으로의 치료법으로 시작되었다.
각각 1개월 및 4개월 후에, 환자는 지속적으로 치료하면서 재검사되었다. 1개월 후에, 환자는 예를 들어, 식사 또는 음용 동안에, 개선된 섬세한 운동 기술 및 감소된 손 떨림을 갖는다. 걷는 것은 크게 변화되지 않았다. 4개월 후에, 환자는 약간 개선된 인지 기능을 갖는 적합한 상태를 갖지만, 자세, 걸음걸이 및 섬세한 운동 기능의 저하를 갖는다. 환자의 SARA 스코어 및 환자의 SCAFI 분석으로부터의 결과는 하기에서 기준선과 비교하여 나타내었다.
표 1. 환자 평가 파라미터
Figure pct00001
전체적으로, 환자는 아세틸-류신 치료 후에 증상의 개선을 나타내었다.
환자 2
이러한 케이스 연구에서의 환자는 유전학적으로 테아삭병으로 진단되고 자세 및 걸음걸이의 운동 실조증, 미세 운동 손상, 하지의 대부전 마비 및 근위축을 나타내는 32세 여성이었다. 특히, 지지체 없이 걷는 것이 불가능하였으며, 환자는 연하 장애 및 언어 장애, 안구 운동 장애, 및 가벼운 인지 기능 장애로 고통을 받았다. 첫 증상은 7세에 관찰되었다.
치료가 시작되기 전에, 환자의 검사는 10.5/40의 운동 실조증의 평가 및 등급을 위한 스케일(SARA) 스코어를 나타내었다. 또한, 환자의 척수소뇌 실조 기능 지수(SCAFI) 분석으로부터의 결과는 하기와 같다:
평균 8-미터 걷기 시험(8MW): 12.5 s
MW 9-홀 페그보드 검사 우성(9HPTD) (우측): 21.5 s
MW 9-홀 페그보드 검사 비-우성(9HPTND): 35.5 s
MW PATA 단어 검사: 18
몬트리올 인지 평가(MoCA): 21/30
환자의 비디오는 또한 후속 비교를 위해 기록되었다.
검사일에, 환자는 첫 번째 주 동안 매일 3 g의 용량, 이후에 두 번째 주 이후로 매일 5 g의 용량의 아세틸-류신으로의 치료법을 시작하였다.
1개월 후에, 환자는 계속 치료하면서 재검사하였고, 증가된 발음, 개선된 자세 안정성, 및 향상된 인지 기능을 나타내었다. 자세 및 걸음걸이는 지지체 없이 가능하였다. 환자의 SARA 스코어 및 환자의 SCAFI 분석으로부터의 결과는 하기에서 기준선과 비교하여 나타내었다.
표 2. 환자 평가 파라미터
Figure pct00002
환자 3
이러한 케이스 연구에서의 환자는 유전적으로 테아삭병으로 진단되고 잠들기 전 거의 매일 간질성 경련(강직 간대, 약 10초, 자기 제어), 안구 운동 장애, 구어 장애, 인지 기능 및 집중에 있어서 뚜렷한 문제(신경학적 검사가 불가능함)를 가지고 스스로 일어서거나 걸을 수 없고, 일상 활동에 있어서 매우 제한된(스스로 식사, 씻기 또는 옷 입기가 불가능함) 8세 남성이었다. 첫 증상은 9개월에 관찰되었다.
치료가 시작되기 전에, 환자의 검사는 36/40의 운동실조증의 평가 및 등급을 위한 스케일(SARA) 스코어, 18/24의 mRDS 스코어, 50의 EQ-5D-5L 시각적 스케일, 및 18.1의 8MWT(단지 강력한 지지와 함께)를 나타내었다.
환자는 첫 번째 동안 매일 1.5 g의 용량, 이후에 두 번째 주 이후로 매일 3 g의 용량의 아세틸-류신으로의 치료법으로 시작되었다.
1개월 후에, 환자는 계속 치료하면서 재검사하였고, 증가된 섬세한 운동 기술(작은 것을 잡을 수 있음), 증가된 의욕유발(더욱 종종 스스로 걷고자 노력함), 개선된 자세 안정성, 걸음걸이 및 자세를 나타내고, 하나의 단어를 말할 수 있다. 환자의 SARA, mRDS, EQ-5D-5L 시각적 스케일, 및 8MWT 스코어는 하기에서 기준선과 비교하여 나타내었다.
표 3. 환자 평가 파라미터
Figure pct00003
실시예 6
이러한 케이스 연구에서의 환자는 유전학적으로 GM1 강글리오시드증으로 진단되고 스스로 일어서거나 걸을 수 없고 일상 활동에 매우 제한적이고(식사, 씻기, 옷 입기가 스스로 불가능 함), 안구 운동 장애, 구어 장애, 및 인지 기능 및 집중에 있어서 뚜렷한 문제를 갖는(신경학적 검사가 불가능함) 13세 남성이었다. 첫 증상은 2세에 관찰되었다.
치료가 시작되기 전에, 환자의 검사는 35/40의 운동 실조증의 평가 및 등급을 위한 스케일(SARA) 스코어, 15의 mRDS 스코어, 및 50의 EQ-5D-5L의 시각적 스케일을 나타내었다.
환자는 첫 번째 동안 매일 1.5 g의 용량, 이후에 두 번째 주 이후로 매일 3 g의 용량의 아세틸-류신으로의 치료법으로 시작되었다.
1개월 후에, 환자는 계속 치료하면서 재검사하였고, 안정한 일반적인 상태, 증가된 걸음걸이(더욱 능숙함), 및 자연스러운 위치에서 안정한 자세를 나타내었다. 환자의 SARA, mRDS, 및 EQ-5D-5L 시각적 스케일 스코어는 하기에 기준선과 비교하여 나타내었다.
표 4. 환자 평가 파라미터
Figure pct00004
실시예 7
환자 1
이러한 케이스 연구에서의 환자는 이미 근위축성 측색 경화증(ALS)으로 진단된 73세 남성이었다.
환자의 종합적 증상은 이전 3년의 과정에 걸쳐 하수족(하수족)의 결과로서 점진적인 구음 장애(비음 및 불분명한 발음) 및 우측 배굴근의 약화에 의해 특징된다.
임상적으로, 환자는 구근 언어 능력, 우측 발-배굴근 및 큰 발가락-리프트의 3/5 부전 마비, 일반화된 과장된 반사신경 및 우측 하지의 경련 증가를 나타내었다. EMG는 자발적인 활동을 나타내었으며, cMRT는 어떠한 병리도 나타내지 않았다.
환자는 ASL 진단의 시점에 릴루졸로의 약물 치료로 시작되었다. 그러나, 임상적 종합적 증상은 변하지 않았다.
환자는 이후에 첫 번째 주 동안 매일 3 그램의 용량, 이후에, 두 번째 주 이후로 매일 5 그램의 용량의 아세틸-DL-류신으로의 치료법으로 시작되었다. 결과는 비디오에 의해 문서화되었다.
15일 치료 후에, 의학적 검사가 수행되었으며, 여기서, 환자는 언어 능력의 상당한 개선을 보고하였다. 환자는 더욱 활기차게 말할 수 있고, 이전-약제와 비교하여 환자의 목소리를 더욱 잘 조절할 수 있었다(비디오에 의해 문서화됨).
추가 20일 후에, 추가 의학적 검사가 수행되었으며, 여기서, 환자는 언어 능력의 추가 개선을 보고하였다. 또한, 환자는 걸음걸이의 개선을 보고하였다. 우측 발-배굴근의 부전 마비, 및 결과적으로, 하수족은 급격하게 개선되었고, 임상적으로 거의 검출될 수 없었다. 또한, 환자는 수면의 개선을 보고하였으며, 더 빠르게 잠들고, 더 오래 수명하고, 아침에 명확하게 더 잘 쉰 느낌을 나타내었다.
환자는 대략 다른 30일 동안 치료를 계속하였다. 환자가 치료를 중지한 후 약 8일에, 의학적 검사가 수행되었으며, 여기서, 환자는 언어 능력 또는 우측 배굴근의 부전 마비의 추가적인 주관적인 개선을 보고하지 않았다. 수면이 또한 악화되었다. 아세틸-류신 치료하고 추가적인 약 1 내지 2주 후에, 환자는 언어 능력의 악화를 보고하였다. 환자의 그러한 시간에 치료를 재개하였으며, 약 2개월 후에, 적합한 종합적 증상을 보고하였다. 아세틸-류신 치료가 최초로 개시되었을 때의 시점과 비교하여, 언어 능력의 약한 악화가 관찰될 수 있다.
환자가 언어 능력의 임의의 개선을 관찰하지 못할 때, 환자는 약제를 중지할 것을 요청하였다. 대략 2 내지 3주 후에, 환자는 또한, 아세틸-DL-류신 치료의 중단 후에 언어 능력의 악화를 보고하였다. 환자는 치료를 재개하였고, 개선된 종합적 증상, 특히, 언어 능력을 보고하였다.
전체적으로, 환자는 아세틸-류신 치료 후에 증상의 개선을 나타내었다.
환자 2
이러한 케이스 연구에서의 환자는 ALS로 이미 진단된 74세 남성이었다.
환자의 종합적 증상은 점진적인 구음 장애(비음 및 불분명한 발음) 및 수반되는 연하 장애, 1년 이상 동안 걷는 동안 약함, 및 대략 4개월 동안 좌측 상지의 부전 마비에 의해 특징되었다. EMG는 연수, 경부 및 요추 세그먼트에서 일반화된 다상 활성 및 만성 신경성 손상을 나타내었다.
환자의 임상 시험은 심각한 구음 장애, 혀의 운동저하, 섬세한 운동 기술의 손상과 함께 좌측 팔의 2/5-3/5 부전 마비, 일반화된 과장된 반사신경 및 근섬유다발수축을 나타내었다. 릴루졸로의 약물 치료는 1개월 전에 시작되었다.
환자는 첫 번째 주 동안 매일 3 g의 용량, 이후에, 두 번째 주 이후에 매일 5 g의 용량의 아세틸-DL-류신으로의 치료를 시작하였다.
대략 2개월 후에, 환자는 재검사되었으며, 이는 왼손의 운동 기능의 점진적인 악화를 보고하였지만, 걷기의 뚜렷한 개선을 보고하였다. 또한, 연하 기능은 안정적으로 유지되었다.
환자 3
이러한 케이스 연구에서의 환자는 ALS로 이미 진단된 66세 남성이었다.
환자의 종합적 증상은 두 근위 상지 모두의 점진적인 약화 및 위축증, 섬세한 운동 기술의 약한 손상, 및 일반화된 근섬유다발수축 및 경련에 의해 특징되었다. EMG는 병리학적 자발적 활동 및 만성 신경성 변화를 나타내었으며, 뇌 및 경부 기둥의 MRT는 어떠한 병리도 나타나지 않았다. 릴루졸로의 약물 치료가 시작되었다.
약 2개월 후에, 임상 시험은 두 어깨 및 근위 팔의 3/5 내지 4/5 부전 마비, 및 섬세한 운동 능력의 둔화, 일반화된 근섬유다발수축, 및 정상적인 반사신경을 나타내었다. 환자는 첫 번째 주 동안 매일 3 g의 용량, 이후에 두 번째 주 이후에 매일 5 g의 용량의 아세틸-DL-류신으로의 치료를 시작하였다.
1개월 후에, 환자는 종합적 증상의 개선을 보고하지 않았으며, 상지의 근육력이 개선되지 않았다. 아세틸-DL-류신의 약물 복용이 중단되었으며, 환자는 종합적 증상의 악화를 보고하도록 요청되었다.
환자 4
이러한 케이스 연구에서의 환자는 ALS로 진단된 66세 남성이었다. 환자의 종합적 증상은 근위 상지의 점진적 약화 및 위축증, 섬세한 운동 기술의 약한 손상, 및 일반화된 근섬유다발수축 및 경련에 의해 특징되었다. EMG는 병리학적 자발적 활동 및 만성 신경성 변화를 나타내었다. 뇌 및 경부 기둥의 MRT는 임의의 병인을 나타내지 않았다. 릴루졸로의 치료가 시작되었다.
임상 시험은 양 어깨 및 근위 팔 모두의 3/5 내지 4/5 부전 마비, 섬세 운동 능력의 둔화, 일반화된 근섬유다발수축, 및 일반적인 반사신경, 및 44/48의 ALS-FRS 스코어를 나타내었다.
환자는 첫 번째 주 동안 매일 3 g의 용량, 이후, 두 번째 주 이후로 매일 5 g의 용량의 아세틸-DL-류신으로의 치료로 시작되었다.
약 1개월 후에, 환자는 연하 장애의 주관적 개선 및 적은 과다침분비를 보고하였다. 이의 친척들은 개선되고 더욱 활력이 넘치는 얼굴 표현을 보고하였다. 사지의 약화는 변경되지 않았다. 치료법이 중단되었으며, 10일 후에, 환자는 조합적 증상의 악화, 특히, 연하 장애 및 과다침분비의 주관적인 악화를 보고하였다. 환자는 지속적인 치료를 재개하였다.
환자는 약 8주 후에 재평가되었으며, 종합적 증상은 안정하게 유지되었다. 환자의 ALS-FRS 스코어는 43/48이었다. 진단 시에 종합적 증상과 비교하여, 걸음걸이의 상지의 약점이 단지 약간 진행되었다.
실시예 8
아세틸-류신 치료는 다계통 위축증 소뇌 타입(MSA-C)로 진단된 3명의 환자에서 개선을 나타내는 것으로 입증되었다.
환자 1
이러한 케이스 연구에서 환자 1은 지난 3년 동안 언어 능력 문제 및 걸음 문제를 갖는 진행성 운동 실조증을 나타낸 50대 후반의 여성이었다.
환자의 임상 시험은 중추 소뇌 안구 운동 징후, 중간 마비성 발성장애, 경미난 사지 운동 실조증, 및 자세 및 걸음걸이의 중간 운동 실조증을 나타내었다. 또한, 환자의 MRI는 소뇌 및 뇌간, 특히 뇌교 및 중뇌의 위축증을 나타내었다. 이에 따라, 환자는 MSA-C를 갖는 것으로서 진단되었다.
환자는 매일 5 g 용량(기상 시에 2 g, 점심 식사 전에 1.5 g, 및 저녁 식사 전에 1.5 g)의 아세틸-DL-류신으로의 치료를 시작하였다.
1주의 치료 후에 환자는 언어 능력의 상당한 개선을 이미 나타내었다.
환자 2
이러한 케이스 연구에서의 환자는 MSA-C로 진단된 77세 남성이었다.
환자의 종합적 증상은 걸음의 진행성 어려움 및 넘어지는 경향을 갖는 걸음걸이의 불안정함에 의해 특징되었다(환자 넘어짐은 1개월에 대략 10회임). 환자는 지난 4년의 과정에 걸쳐 현기증, 운동 감소-강직 증후군, 도약 안구 운동, 조정력 시험에서 운동거리 이상, 및 자율신경 실조증, 예를 들어, 발기 부전, 기립성 저혈압 미 불완전한 배뇨를 나타내었다.
치료가 시작되기 전에, 환자의 증상은 적어도 3개월 기간에 걸쳐 변하지 않았다.
환자는 첫 번째 주 동안 매일 3 그램의 용량, 이후에, 매일 5 그램 이하의 용량의 아세틸-DL-류신으로의 치료를 시작하였다.
3주의 치료 후, 추가 검사가 수행되었다. 환자 및 그의 부인은 걸음걸이의 상당한 개선을 보고하였으며, 환자는 더욱 안전하게 걷고, 넘어짐이 완전히 멈췄다. 또한, 환자에 의해 경험된 현기증은 실질적으로 개선되었다.
환자는 약물 치료를 중지하도록 지시되었고, 1주 후에 환자는 걸음걸이 및 현기증의 악화를 보고하였다. 환자는 더 강력하게 넘어지는 경향과 함께 더욱 불안전하게 걷는 느낌을 보고하였다.
환자는 이후에, 약물 치료를 재개하도록 지시되었으며, 이는 추가 40일 동안 지속되었고, 이후에 중지되었다. 임상 시험 동안 약물 치료 중지 후 7일에, 환자는 치료 중지 후 2일 걸음걸이 및 현기증의 진행성 악화를, 치료 중지 후 5일에 넘어지는 매우 강력한 경향을 확인하였다. 환자는 후속하여 지속적인 치료로 이어졌다.
환자 3
이러한 케이스 연구에서의 환자는 저증상성 MSA-C로 진단된 76세 남성이었다.
환자의 종합적 증상은 걷기의 점진적인 어려움 및 불안전한 걸음걸이(넘어짐 없음)뿐만 아니라 현기증에 의해 특징되었다.
임상적으로, 환자는 조정력 시험에서 도약 안구 운동 및 운동거리 이상을 나타내었다. cMRI는 중뇌의 위축증을 나타내었으며, 뇌의 FDG-PET는 선조체 및 소뇌의 감소된 대사를 나타내었다. 환자의 체위기록법 검사 결과는 넘어짐의 높은 경향과 함께 병리학적이었다.
치료가 시작되기 전에, 환자의 임상 종합적 증상은 적어도 1년 기간에 걸쳐 변하지 않았다.
걸음걸이 분석이 수행되었으며, 이는 비현실적인 걸음걸이, 및 정상 범위와 비교하여 감소된 언어 능력 및 증가된 트랙 폭, 및 걸음걸이의 변동을 나타내었다. 환자는 이후에, 첫 번째 주 동안 매일 3 그램의 용량, 이후에 두 번째 주 이후로 매일 5 그램의 용량의 아세틸-DL-류신으로의 치료를 시작하였다.
1개월의 치료 후에, 추가 검사가 수행되었다. 걸음걸이 분석은 걸음걸이 속도의 개선, 및 트랙 폭의 감소 및 걸음걸이 변동을 나타내었다.
표 5. 걸음걸이 분석 파라미터
Figure pct00005
환자는 약물 치료를 중지하도록 지시되었으며, 환자는 약물 치료 중지 후에 대략 2 내지 3주에 걸음걸이의 점진적인 악화 및 현기증을 보고하였다.
환자는 후속하여, 지속적인 치료로 되돌아갔으며, 종합적 증상이 재개선되었다. 치료가 다시 중단되었으며, 환자는 3주 후에 평가되었다. 환자는 증상, 특히 현기증의 악화를 보고하였다. 걸음걸이 분석은 사전-치료법 상태와 유사한 증가된 걸음걸이 폭을 나타내었다:
표 6. 걸음걸이 분석 파라미터
Figure pct00006
실시예 9
이러한 케이스 연구에서의 환자는 무관심, 무기력 및 무심에 의해 특징되는 점진적인 인격 변화를 갖는 59세 남성이었다. 또한, 환자는 섬세한 운동 기술의 손상 및 감소된 왼쪽 팔의 반향과 함께 주로 좌측 운동 감소-강직 증후군을 나타내었다. 또한, 환자는 작은 스텝 및 1개월에 2 내지 3회 넘어짐과 함께 일반화된 운동완만증 및 걸음걸이 장애를 나타내었다. 환자는 또한, 불분명한 발음, 및 정신운동 둔화 및 감소된 의미론적 단어 유창성과 관련된 인지 결함을 나타낸다.
환자는 파킨슨증을 갖는 전측두엽 치매로 진단되었으며, 데이터스캔은 이러한 진단을 지지하는 도파민 수용체의 감소를 나타내었다. 뇌의 FDG-PET는 주로 감소된 전면 대사를 나타내었다.
환자는 L-도파 및 로피니롤로의 치료 동안 거의 개선되지 않았다.
환자는 1주 동안 매일 3 그램의 용량, 이후 4주 동안 매일 5 그램의 용량의 아세틸-DL-류신으로의 치료를 시작하였다.
대략 1개월의 아세틸-류신 치료 후에, 약물 치료는 중지되었으며, 환자는 13일 후에 재검사하였다.
환자 및 그의 부인 및 딸은 아세틸-류신으로의 치료법 하에서 걸음걸이의 상당한 개선을 보호하였으며, 또한 환자의 넘어짐이 중지되었다. 환자는 또한, 언어 능력의 개선을 나타내었으며, 이는 덜 불분명하고, 더욱 이해하기 쉽고 주관적으로 훨씬 더 조절된다. 치료의 중지 후에, 증상은 악화되었다.
실시예 10
이러한 케이스 연구에서의 환자는 진행성 불안전한 걸음걸이 장애 및 뒤로 넘어짐을 야기시키는 현기증을 갖는 75세 남성이었다. 또한, 환자는 운동 불능 및 외인수 현상을 갖는 주로 좌측 운동 감소-강직 증후군을 나타내었다.
환자는 피질기저부 증후군으로 진단되었다. 데이타스캔은 도파민-수용체의 감소를 나타내었으며, MRI는 이러한 진단을 지지하는 우반구의 위축성 운동피질을 나타내었다.
환자는 L-도파로 치료 동안 개선을 나타내지 않았다.
환자는 첫 번째 주 동안 매일 3 g의 용량, 이후 매일 5 g의 용량의 아세틸-DL-류신으로의 치료를 시작하였다. 걸음걸이 분석은 치료가 시작되기 전에 수행되었다.
20일의 아세틸-류신 치료 후에, 환자는 재검사되었다. 현기증 증상의 개선 및 넘어짐의 빈도의 상당한 감소가 주목되었다.
표 7. 걸음걸이 분석 파라미터
Figure pct00007
걸음걸이 파라미터, 예를 들어, 속도, 최대 속도, 케이던스 및 감소된 이중 자세가 객관적으로 개선되었다(표 2 및 도 9).
8주의 아세틸-류신 치료 후에, 약물 치료는 중지되었으며, 환자는 6일 후에 재검사하였다.
환자는 치료의 중단 후 2일에 현기증 증상의 증가를 보고하였다(음주한 감각).
환자는 후속하여 지속적인 치료를 수행하였다.
실시예 11
환자 1
이러한 케이스 연구에서의 환자는 걷는 동안 주로 발생하는 현기증을 갖는 76세 여성이었다. 넘어짐이 보고되지 않았다. 환자는 또한, 작은 스텝을 갖는 걸음걸이 장애 및 섬세한 운동 기술의 손상을 갖는 일반화된 운동 완만증 및 수직 시선 마비를 나타내었다.
환자는 진행성 핵상 마비로 진단되었다. 데이터스캔은 도파민-수용체의 감소를 나타내었으며, 뇌의 FDG-PET는 그러한 진단을 지지하는 주로 감소된 전면 대사를 나타내었다.
환자는 L-도파로의 치료 동안 거의 개선되지 않았다.
환자는 1주 동안 매일 3 g의 용량, 이후 4주 동안 매일 5 g의 용량의 아세틸-DL-류신으로의 치료를 시작하였다. 27일의 아세틸-류신 치료 후에, 약물 치료는 중지되었으며, 환자는 60일 후에 재검사하였다.
환자는 아세틸-류신으로의 치료법 하에서 현기증의 상당한 감소 및 걸음걸이의 약한 개선을 보고하였다. 치료의 중단 후에, 증상은 악화되었다.
환자는 약 2개월 후에 재검사되었고, 기본 진행성 핵상 마비의 적합한 종합적 증상을 보고하였으며, 임상적 진행이 존재하지 않았다. PSPRS 스코어는 안정하였으며, 현기증의 감소는 여전히 상당하였다.
환자 2
이러한 케이스 연구에서의 환자는 전신 운동 감소-강직 증후군, 불안전하고 작은 스텝(넘어짐에 대한 강력한 경향)을 갖는 걸음걸이 장애, 및 섬세한 운동 기술의 손상을 갖는 수직 시선 마비를 갖는 66새 여성이었다. 환자는 진행성 핵상 마비로 진단되었다. 데이터스캔은 도파민-수용체의 감소를 나타내었으며, 뇌의 FDG-PET는 진단을 지지하는, 주로 감소된 전면 대사를 나타내었다. 레보도파 반응이 존재하지 않았다.
환자는 첫 번째 주 동안 매일 3 g, 이후 매일 5 g의 용량의 아세틸-DL-류신으로의 치료를 시작하였다. 걸음걸이 분석은 치료가 시작되기 전에 수행되었다. 17일의 치료 후, 약물 치료가 중지되었으며, 환자는 4일 후에 재검사하였다. 환자는 걸음걸이 또는 운동감소 강직증후군의 상당한 개선을 보고하지 않았다.
표 8. 걸음걸이 분석 파라미터
Figure pct00008
환자는 약 2개월 후에 재평가되었고, 약물 치료 중지 후에 증상의 악화를 보고하지 않았다.
환자 3
이러한 케이스 연구에서의 환자는 전신 운동 감소-강직 증후군, 불안전하고 넘어짐의 히스토리 및 섬세한 운동 기술의 손상을 갖는 수직 시선 마비를 갖는 56세 남성이었다. 환자는 진행성 핵상 마비로 진단되었다. 데이터스캔은 도파민-수용체의 감소를 나타내었으며, 뇌의 FDG-PET는 이러한 진단을 지지하는 전면중앙 및 측두엽 감소된 대사를 나타내었다. 레보도파 반응이 존재하지 않았다.
환자는 첫 번째 주 동안 매일 3 g, 이후에 매일 5 g의 용량의 아세틸-DL-류신으로의 치료를 시작하였다. 걸음걸이 분석은 치료가 시작되기 전에 수행되었다. 17일의 치료 후, 약물 치료는 중지되었으며, 환자는 4일 후에 재검사하였다. 환자는 걸음걸이 또는 운동감소 강직증후군의 상당한 개선을 보고하지 않았다.
표 9. 걸음걸이 분석 파라미터
Figure pct00009
환자는 약 2개월 후에 재평가되었고, 약물 치료 중지 후에 증상의 악화가 보고되지 않았다.
환자 4
이러한 케이스 연구에서의 환자는 점진적인 걸음걸이 장애, 불안전하고 작은 스텝(넘어짐에 대한 강력한 경향), 배굴증, 느린 및 낮은 단속성 운동, 안검경련 및 섬세한 운동 기술의 손상을 갖는 76세 남성이었다. 환자는 진행성 핵상 마비로 진단되었다. MRI는 중뇌의 지각 있는 위축증(미키 마우스 징후)을 나타내었다. 약간의 레보도파 반응이 존재하였다.
환자는 첫 번째 주 동안 매일 3 g, 이후에, 매일 5 g의 용량의 아세틸-DL-류신으로의 치료를 시작하였다. 걸음걸이 분석은 치료가 시작되기 전에 수행되었다. 3주의 치료 후에, 약물 치료가 중지되었으며, 환자는 재검사하였다. 환자는 증가된 주관적 보완 및 넘어짐의 감소된 빈도를 갖는 걸음걸이를 보고하였다. 걸음걸이 분석은 증가된 속도, 최대 속도, 및 스텝 사이클 길이 및 트랙 폭, 이중 자세 및 변동 계수의 감소와 함께 걸음걸이의 개선을 나타내었다.
표 10. 걸음걸이 분석 파라미터
Figure pct00010
약물 치료 없이 3개월 g에 환자는 운동 감소-강직 증후군의 진행을 보고하였다. 걸음걸이는 악화되었으며, 더욱 자주 넘어졌다.
실시예 12
환자 1
이러한 케이스 연구에서의 환자는 거의 1년 동안 현기증 및 자세 불균형으로 고통 받는 42세 남성 엔지니어이다.
환자는 하향 안구진탕증으로 진단되었으며, 환자는 안구진탕증으로 인해 흐려진 시야(진동시각)에 의해 심각하게 손상되었고, 독서 및 작물 동안 어려움을 경험하였다. 환자의 시력은 오른쪽 0.75, 왼쪽 0.67, 양안 0.83이었으며, 하향 안구진탕증은 비디오-안구도 기록에 의해 문서화되었다.
4주 동안 4-아미노피리딘(Fampyra, 매일 2회 10 mg)으로의 치료는 어떠한 혜택도 나타내지 않았다.
환자는 1주일 동안 매일 3 g의 용량(기상 시에 1 g, 점심 식사 전에 1 g, 및 저녁 식사 전에 1 g), 이후에, 매일 5 그램의 용량(기상 시에 2 g, 점심 식사 전에 1.5 g, 및 저녁 식사 전에 1.5 g)의 아세틸-DL-류신으로의 치료를 시작하였다.
10일 후에, 환자는 상당한 혜택을 보고하였으며, 효과는 서서히 나타났다. 환자는 이러한 치료 투약을 계속하였으며, 부작용이 나타나지 않았다. 약물 치료의 일시적 중단은 상당한 악화를 나타내었다.
환자는 아세틸-류신 치료를 시작한 후에 대략 14주에 재검사하였으며, 그 동안에, 환자는 혜택에 매우 만족한다고 보고하였다. 환자의 독서 및 작문은 진동시각의 감소로 인하여, 훨씬 더 양호하였으며, 시각적 주변 이미지는 안정적이었다. 환자는 시각적 고정에 의해 언구진탕증을 억제할 수 있었다. 또한, 환자의 공간적 방위는 개선되었다.
2명의 독립적인 검사자에 의한 임상 시험은 안구진탕증의 감소를 나타내었으며, 비디오-안구도 기록은 환자가 시각적 고정에 의해 안구진탕증을 억제할 수 있음을 나타내었다. 환자의 시력은 오른쪽 0.83, 왼쪽 1.0, 양안 1이었다.
체위기록법은 자세 흔들림의 감소를 나타내었다.
전체적으로, 이러한 케이스 연구는 이러한 적응증에 대한 환자의 증상의 개선을 나타낸다.
환자 2
이러한 케이스 연구에서의 환자는 하향 안구진탕증으로 진단되었다. 환자는 자세 불균형 및 현기증을 나타내었다. 환자는 Fampyra®으로부터 혜택을 받지 못하였다.
환자는 아세틸-DL-류신을 복용하기 시작하였으며(첫 번째 주 동안 3 g/일; 그 후에, 5 g/일), 후속하여, 훨씬 더 긴 거리를 걷는 능력(1시간) 및 개선된 각성도와 함께, 걸음걸이의 개선을 나타내었다. 환자의 하향 안구진탕증이 또한 개선되었다(비디오-안구도 기록에 의해 문서화됨). 환자는 표적 중앙(30초 동안 디스플레이의 중앙에 제시된 점, 도 13a)을 이용하고 완전 어두운 곳에서 45초 동안 특수 유리로 덮혀진 고글을 이용하여(도 13b) 평가한 경우, 시각적 고정에 의해 안구진탕증을 부분적으로 억제할 수 있다. 결과(완서 위상 속도의 중간값, SPV)는 하기와 같다: 표적 센터 - 수평: -0.02 °/s, 수직: 2.41 °/s; 완전한 어두움 - 수평: 0.05 °/s, 수직: 3.27 °/s (도 13c). 환자는 도 13a에 도시된 바와 같이, 주시안 동안 안구 운동을 최소화할 수 있다.
걸음걸이 분석은 56 내지 85 cm/초의 자기-선택 속도의 증가 및 122 내지 155 cm/초의 최대 걸음걸이 속도를 나타내었다. 약물 치료가 이후에 중단되었다.
아세틸-DL-류신 치료 중지 후 약 1개월에, 환자의 종합적 증상이 악화되었다. 걸음걸이 분석은 85 내지 72 cm/초의 자기-선택 속도의 감소 및 155 내지 113 cm/초의 최대 걸음걸이 속도를 나타내었다.
실시예 13
환자 1
이러한 케이스 연구에서의 환자는 주로 우측 운동 감소-강직 증후군 및 떨림, 머리가 앞으로 숙여지는 증상, 빈번한 넘어짐, 기립성 기능장애 및 절박요실금을 갖는 70세 여성이었다.
환자는 다계통 위축증 파킨슨 타입(MSA-P)으로 진단되었다. 데이터스캔은 주로 좌측의 도파민-수용체 감소를 나타내었으며, 뇌의 FDG-PET는 주로 두정후두 감소된 대사를 나타내었다. 지각 있는 레보도파 반응이 존재하였다(100/25 mg 3 × 매일).
환자는 아세틸-DL-류신을 복용하기 시작하였다(첫 번째 주 동안 3 g/일; 그 후에 5 g/일). 아세틸-DL-류신에서 3주 후에, 환자는 평가되었고, 걸음걸이의 상당한 개선, 넘어짐의 감소 또는 개선된 운동감소 강직-증후군을 보고하지 않았다. 약물 치료가 중단되었다.
6주 후에, 환자는 약물 치료 중단 후에 증상의 악화를 보고하지 않았다.
환자 2
이러한 케이스 연구에서의 환자는 다계통 위축증 파킨슨 타입(MSA-P)으로 진단된 78세 남성이었다. 환자의 종합적 증상은 진행성 운동 감소-강직 증후군, 기립성 기능장애 및 연속 현기증 및 균형 장애에 의해 특징되었다. 환자는 도약 안구 운동 및 두 상지 모두의 대칭적인 강직(symmetric rigor)을 나타내었다. 가상의 줄 상에서의 균형잡기는 불안정함 및 균형의 상실과 관련이 있었다. 뇌의 FDG-PET는 루이-신체-치매를 지시하는 두정 및 후두 피질 둘 모두의 감소된 대사를 나타내었다.ㄴ
환자는 첫 번째 주 동안 매일 3 g, 이후 매일 5 g의 용량의 아세틸-DL-류신으로의 치료를 시작하였다. 환자는 치료 개시 전에 검사하였고, 매우 불안정한 걸음걸이 및 현기증을 갖는 상술된 임상적 종합적 증상을 나타내었다.
1개월의 치료 후에, 약물 치료는 중지되었으며, 환자는 평가되었다. 환자는 현기증의 주관적 개선을 보고하였으며, 임상 시험은 가상의 줄 상에서의 균형잡기 개선을 나타내었으며, 이는 환자가 검사 전과 비교하여 어떠한 어려움 없이 수행하였다. 걸음걸이 분석이 수행되었다.
약물 치료 없이 1개월 후에, 환자는 적합한 종합적 증상을 보고하였다. 현기증의 악화 또는 걸음걸이의 불안정성이 보고되지 않았다. 걸음걸이 분석이 수행되었다.
약물 치료 없이 2개월 후에, 걸음걸이 분석이 수행되었고, 걸음걸이 속도의 감소, 스텝 길이의 감소, FGA-스코어의 저하를 나타내었다. 환자는 다리의 점진적 약화 및 걸음걸이의 불안함의 증가를 포함하는 일반적인 종합적 증상의 악화를 보고하였다.
표 11. 걸음걸이 분석 파라미터
Figure pct00011
환자 3
이러한 케이스 연구에서의 환자는 다계통 위축증 파킨슨 타입(MSA-P)으로 진단된 78세 남성이었다. 환자의 종합적 증상은 진행성 운동 감소-강직 증후군, 요실금, 초기 인지 기능장애, 및 작은 스텝 및 매달 2 내지 3회 넘어짐을 갖는 걸음걸이 장애에 의해 특징되었다. 인지 결핍은 정신운동 둔화 및 간헐적 정신 혼란에 의해 특징되었다. 데이터스캔은 도파민-수용체의 감소를 나타내었으며, 이는 그러한 진단을 지지한 것이다. 뇌의 FDG-PET은 주로 선조체 감소 대사를 나타내었다. 레보도파 치료법은 부작용으로 인해 중단되었다.
환자는 첫 번째 주 동안 매일 3 g의 용량, 이후 매일 5 g의 아세틸-DL-류신으로의 치료를 시작하였다. 환자는 아세틸-DL-류신으로 1개월 후에 평가되었다. 환자의 부인은 인지 기능의 상당한 개선을 보고하였다. 정신적 혼란의 에피소드는 완전히 사라졌다. 환자의 인지 구조는 훨씬 더 명확하고 더 바르게 보였다. 걸음걸이 기능이 개선되지 않았다. 환자의 부인은 지속적인 약물 치료를 지지하였다.
실시예 14
이러한 케이스 연구에서의 환자는 척수소뇌 실조 28(SCA 28)로 진단된 45세 남성이었다. 유전자 검사는 AFG3L2에서 알려진 병원성 변이체를 나타내었다. 환자의 종합적 증상은 30세 이후에 진행성 소뇌 증후군에 의해 특징되었고, 불분명한 발음, 부적절한 걸음걸이, 균형 장애 및 현기증에 의해 특징되었다. 환자의 아버지 및 할머니는 유사한 종합적 증상으로 고통을 받았다. 환자는 조정력 시험에서 도약 안구 운동 및 운동거리 이상, 운동실조 걸음걸이, 불분명한 발음, 하지의 과장된 반사신경, 하지의 경련 및 좌측의 양성 바빈스키 징후를 나타내었다. cMRI는 소뇌의 현저한 위축증을 나타내었다.
환자는 매일 5 g의 용량의 아세틸-DL-류신의 치료를 시작하였다. 걸음걸이 분석은 치료가 시작되기 전에 수행되었다. 약 1개월의 치료 후에, 약물 치료가 중지되었으며, 환자가 평가되었다. 환자는 종합적 증상의 개선, 특히, 감소된 현기증(거의 사라짐), 및 더욱 적합한 걸음걸이를 보고하였다. 환자는 더 이상 로보트처럼 걷지 않고 난간을 사용하지 않고 계산을 오를 수 있다고 보고하였다. 걸음걸이 분석이 수행되었으며, 이는 파라미터의 개선을 나타내었다.
표 12. 걸음걸이 분석 파라미터
Figure pct00012
실시예 15
환자s 1 및 2
이러한 케이스 연구에서 환자는 2명의 친자매(각각 24세(환자 1) 및 19세(환자 2)였다. 환자는 운동 실조증 모세혈관확장증으로 고통을 받고 있다.
환자 1은 지연된 발달 이정표를 나타내었다. 환자는 2세까지 걷지 못하였고, 눈, 귀, 및 흉부 상에 일반화된, 원위 뚜렷한 긴장 항진 모세혈관확장증과 함께, 소뇌 실조 징후 및 증상의 진행, 발작을 갖는다. 진단은 9세에 규명되었다. 환자 1의 안구 운동 기능은 똑바른 응시와 함께 그리고 우측보다는 좌측으로의 응시에서, 하향-안구진탕증을 나타내고, 상향으로 시선-유지 안구진탕증을 나타내고, 수직 및 수평 시추적 단속 온동, 및 수평으로 및 수직으로 단속운동 저하, 및 제한된 상향 운동을 나타내었다.
치료가 시작되기 전에, 환자 1의 검사는 22/40의 운동 실조증의 평가 및 등급을 위한 스케일(SARA) 스코어를 나타내었다. 환자의 척수소뇌 실조 기능 지수(SCAFI) 분석 결과는 하기와 같다:
평균 8-미터 걷기 시험(8MW): 21.8 s
MW 9-홀 페그보드 검사 우성(9HPTD) (우측): 90.2 s
MW 9-홀 페그보드 검사 비-우성(9HPTND): 125.8 s
MW PATA 단어 검사: 12.5
시각적 아날로그 스케일(환자에 의해 평가한 경우): 99
비디오-안구도 기록로부터의 결과는 하기와 같다:
표 13. 비디오-안구도 기록 파라미터
Figure pct00013
환자 1은 검사 후 아세틸-DL-류신(5 g/일)로의 치료를 시작하였다. 1개월의 치료 후에, 환자는 재평가되었다. 간병인은 언어 능력 및 걸음걸이의 개선을 보고하였다. 환자 자신은 어떠한 변화도 인지하지 못하였다. 검사는 15.5/40의 운동 실조증의 평가 및 등급을 위한 스케일(SARA) 스코어를 나타내었다. 환자의 척수소뇌 실조 기능 지수(SCAFI) 분석 결과는 하기와 같다:
평균 8-미터 걷기 시험(8MW): 18.5 s
MW 9-홀 페그보드 검사 우성(9HPTD) (우측): 77.9 s
MW 9-홀 페그보드 검사 비-우성(9HPTND): 101.3 s
MW PATA 단어 검사: 13
시각적 아날로그 스케일(환자에 의해 평가한 경우): 85
표 14. 비디오-안구도 기록 파라미터
Figure pct00014
환자 1의 SARA 및 SCAFI 하위세트는 치료 후에 개선되었으며, 비디오-안구도 기록은 고정 안정성의 상당한 개선 및 하향-안구진탕증의 세기 감소를 나타내었다.
환자 2는 지연된 발달 이정표, 1세에 발작, 일반화된 긴장 저하, 양측면에 내반첨족을 갖는 하지의 구축, 무반사, 3세에 급성 림프구성 백혈병, 약간 확대된 비장, 과콜레스테롤혈증, 저염색소성 소세포 빈혈, 색소 침착, 및 백반증을 나타내었다. 첫 증상은 15개월에 환자의 부모에 의해 발견되었다. 환자 2의 안구 운동 기능은 사각파 단수축, 수직 성분을 갖는 우측보다 더 큰 좌측의 시선-유지 안구진탕증, 하향-안구진탕증, 시추적 단속 운동, 하향보다 더 큰 상향 수직 시선 마비, 및 손상된 집중성을 나타내었다.
치료가 시작되기 전에, 환자 2의 검사는 28.5/40의 운동 실조증의 평가 및 등급을 위한 스케일(SARA) 스코어를 나타내었다. 환자의 척수소뇌 실조 기능 지수(SCAFI) 분석 결과는 하기와 같다:
평균 8-미터 걷기 시험(8MW): 지지체 없이 수행할 수 없음
MW 9-홀 페그보드 검사 우성(9HPTD) (우측): 300 s
MW 9-홀 페그보드 검사 비-우성(9HPTND): 299.2 s
MW PATA 단어 검사: 13.5
시각적 아날로그 스케일(환자에 의해 평가한 경우): 45
비디오-안구도 기록으로부터의 결과는 하기와 같다:
표 15. 비디오-안구도 기록 파라미터.
Figure pct00015
환자 2는 검사 후 아세틸-DL-류신(5 g/일)로의 치료를 시작하였다. 1개월의 치료 후에, 환자는 재평가되었다. 간병인은 섬세한 운동 기능, 손 떨림, 및 언어 능력의 개선을 보고하였다. 환자 자신은 어떠한 혜택도 인식하지 못하였다. 검사는 23.5/40의 운동 실조증의 평가 및 등급을 위한 스케일(SARA) 스코어를 나타내었다. 환자의 척수소뇌 실조 기능 지수(SCAFI) 분석으로부터의 결과는 하기와 같다:
평균 8-미터 걷기 시험(8MW): 지지체 없이 수행할 수 없음
MW 9-홀 페그보드 검사 우성(9HPTD) (우측): 300 s
MW 9-홀 페그보드 검사 비-우성(9HPTND): 300 s
MW PATA 단어 검사: 14
시각적 아날로그 스케일(환자에 의해 평가한 경우): 80
비디오-안구도 기록으로부터의 결과는 하기와 같다:
표 16. 비디오-안구도 기록 파라미터.
Figure pct00016
비디오-안구도 기록은 환자 2에서 고정 안정성의 개선 및 하향-안구진탕증 강도의 상당한 개선을 나타내었다.
환자 3
이러한 케이스 연구에서의 환자는 하기를 갖는, 유아기부터 운동 실조증 모세혈관확장증으로 고통 받는 19세 여성이다:
- 지연된 운동 발달, 소뇌 실조 징후 및 증상, 말단 긴장 항진을 갖는 뚜렷한 축방향 긴장 저하, 양측면에 횡편평족의 정형외과적 기형 첨족을 갖는 발의 심각한 구축 및 이에 따라 휠체어로 제한됨, 운동변환불능증, 및 감소된 자기수용 지각을 갖는 하지의 무반사; 및
- 비-호지킨 림프종, 다형성 MTHFR(C677T), 아래 입술의 림파관종, 담낭결석증, 확장성 심근병증, 색소 침착, 흉요추 후측만증, 및 양쪽 안구의 공막 실핏줄확장증.
환자의 안구 운동 기능은 우측 및 좌측에 대한 시선-유지 안구진탕증, 도약 안구 운동, 모든 방향으로의 특히 수평에서의 느린 단독성 운동, 교정 만회 단속성 운동을 갖는 병리학적 전정반구반사, 및 전정반구반사의 병리학적 시각적-고정 억제를 나타내었다.
치료가 시작되기 전에, 환자의 검사는 23/40의 운동 실조증의 평가 및 등급을 위한 스케일(SARA) 스코어를 나타내었다. 환자의 척수소뇌 실조 기능 지수(SCAFI) 분석으로부터의 결과는 하기와 같다:
평균 8-미터 걷기 시험(8MW): 수행할 수 없음
MW 9-홀 페그보드 검사 우성(9HPTD) (우측): 150 s
MW 9-홀 페그보드 검사 비-우성(9HPTND): 161.6 s
MW PATA 단어 검사: 14
시각적 아날로그 스케일(환자에 의해 평가한 경우): 80
비디오-안구도 기록으로부터의 결과는 하기와 같다:
표 17. 비디오-안구도 기록 파라미터.
Figure pct00017
환자는 검사 후 약 6개월에 아세틸-DL-류신(5 g/일)로의 치료를 시작하였다. 7개월보다 약간 더 많은 치료 후에, 환자는 재평가되었다. 간병인 및 환자는 더 명확한 사양 없이 웰빙의 일반적인 개선을 보고하였다. 검사는 21.5/40의 운동 실조증의 평가 및 등급을 위한 스케일(SARA) 스코어를 나타내었다. 환자의 척수소뇌 실조 기능 지수(SCAFI) 분석으로부터의 결과는 하기와 같다:
평균 8-미터 걷기 시험(8MW): 수행할 수 없음
MW 9-홀 페그보드 검사 우성(9HPTD) (우측): 124.5s
MW 9-홀 페그보드 검사 비-우성(9HPTND): 147.5 s
MW PATA 단어 검사: 10
시각적 아날로그 스케일(환자에 의해 평가한 경우): 80
비디오-안구도 기록으로부터의 결과는 하기와 같다:
표 18. 비디오-안구도 기록 파라미터
Figure pct00018
환자는 SARA 및 SCAFI 하위세트 9HPT의 약간의 개선, 및 고정 안정성의 상당한 개선, 및 모든 위치에서 시선-유지 안구진탕증의 강도의 감소를 나타내었다.
환자 4
이러한 케이스 연구에서의 환자는 4세부터 운동 실조증 모세혈관확장증으로 고통 받는 15세 여성이었다. 7세부터, 환자는 심각한 소뇌 실조 징후 및 증상, 미세 운동 손상, 무반사를 갖는 근육 긴장 저하, 근육 위축증, 및 불연속 구축을 갖는 발바닥 굽힘을 나타내었다. 환자는 휠체어로 국한되었지만, 일정한 지지체와 함께 걸을 수 있었다. 환자는 심각한 용혈성 빈혈, 저감마글로불린혈증, 공막 및 흉부의 모세혈관확장증, 코르티코스테로이드 섭취로 인한 2차 쿠싱 증후군을 가지고, CNS 비-호지킨 림프종을 가질 것으로 의심되었다.
환자의 안구 운동 기능은 안구 상향의 느린 편차, 중심 위치에서 좌측 울림 안구진탕증, 수평으로 하향 성분과 함께 모든 방향에서 시선-유지 안구진탕증, 갑작스러운 머리 움직임을 갖는 놀람을 나타내었다.
치료가 시작되기 전에, 환자의 검사는 23.5/40의 운동 실조증의 평가 및 등급을 위한 스케일(SARA) 스코어를 나타내었다. 환자의 척수소뇌 실조 기능 지수(SCAFI) 분석으로부터의 결과는 하기와 같다:
평균 8-미터 걷기 시험(8MW): 수행할 수 없음
MW 9-홀 페그보드 검사 우성(9HPTD) (우측): 124.5 s
MW 9-홀 페그보드 검사 비-우성(9HPTND): 52.3 s
MW PATA 단어 검사: 14
시각적 아날로그 스케일(환자에 의해 평가한 경우): 70
비디오-안구도 기록으로부터의 결과는 하기와 같다:
표 19. 비디오-안구도 기록 파라미터.
Figure pct00019
환자는 검사 후 아세틸-DL-류신(5 g/일)로의 치료를 시작하였다. 1개월보다 약간 긴 치료 후에, 환자는 재평가되었다. 환자 및 그녀의 어머니는 특히, 감소된 손 떨림 및 섬세한 운동 기능으로 인해, 글씨의 개선을 보고하였다. 환자는 또한, 음용이 더 용이하였고, 더 이상 빨대를 필요로 하지 않다고 보고하였다. 가족 구성원은 증가된 안정성 및 더 적은 지지체의 필요성과 함께 걸음걸이의 개선을 기술하였다. 검사는 18.5/40의 운동 실조증의 평가 및 등급을 위한 스케일(SARA) 스코어를 나타내었다. 환자의 척수소뇌 실조 기능 지수(SCAFI) 분석으로부터의 결과는 하기와 같다:
평균 8-미터 걷기 시험(8MW): 수행할 수 없음
MW 9-홀 페그보드 검사 우성(9HPTD) (우측): 93.5 s
MW 9-홀 페그보드 검사 비-우성(9HPTND): 101.7 s
MW PATA 단어 검사: 15.5
시각적 아날로그 스케일(환자에 의해 평가한 경우): 70
비디오-안구도 기록으로부터의 결과는 하기와 같다:
표 20. 비디오-안구도 기록 파라미터.
Figure pct00020
환자는 우성 손의 SARA 및 SCAFI 하위세트 9HPT의 개선을 나타내었다. 비디오-안구도 기록은 고정 안정성의 일반적인 개선 및 모든 위치에서 자발적인 및 시선-유지 안구진탕증의 강도의 감소를 나타내었다.
환자 5
이러한 케이스 연구에서의 환자는 하기를 갖는, 유아기부터 운동 실조증 모세혈관확장증으로 고통 받는 10세 소년이었다:
- 지연된 정신 운동 발달, 넘어짐 발생 증가와 함께 14개월에 적합하지 않은 걸음, 심각한 소뇌 실조 징후 및 증상, 구음 장애 및 구음 장애, 미세 운동 손상, 드문 머리 떨림, 느린 정신운동 템포, 근육 위축증 및 반사저하를 갖는 긴장 저하, 흉곽 부위에서 후만증을 갖는 머리의 전굴증, 족부 횡단면, 견갑부 알라태(scapullae allatae), 야경증을 갖는 사건수면, 및 자폐증; 및
- 상당한 면역억제, 연구개, 공막의 모세혈관확장증, 실금, 및 습관적 무력증.
환자는 휠체어로 국한되었지만, 강력한 일정한 지지체와 함께 몇 스텝을 수행할 수 있다. 환자의 안구 운동 기능은 뚜렷한 머리 전굴증을 갖는 눈돌림 운동 불능, 우측 및 좌측을 볼 때 "함께 묶인" 머리 및 안구 운동, 느린 수직 단속 운동 및 시추적 단속 운동을 갖는 수직 시선 마비, 좌측에 대한 느린 수평 단속 운동, 우측에 대한 단속 운동 마비, 제한된 특히, 수직으로의 안구 운동성, 및 모든 위치에서의 고정 불안정성을 나타내었다.
치료가 시작되기 전에, 환자의 검사는 24.5/40의 운동 실조증의 평가 및 등급을 위한 스케일(SARA) 스코어를 나타내었다. 환자의 척수소뇌 실조 기능 지수(SCAFI) 분석으로부터의 결과는 하기와 같다:
평균 8-미터 걷기 시험(8MW): 일정한 지지체 없이 걸을 수 없음
MW 9-홀 페그보드 검사 우성(9HPTD) (우측): 102.7 s
MW 9-홀 페그보드 검사 비-우성(9HPTND): 116.8 s
MW PATA 단어 검사: 6
시각적 아날로그 스케일(환자에 의해 평가한 경우): 90
비디오-안구도 기록으로부터의 결과는 하기와 같다:
표 21. 비디오-안구도 기록 파라미터.
Figure pct00021
환자는 검사 후 아세틸-DL-류신(5 g/일)로의 치료를 시작하였다. 약 1개월의 치료 후, 환자는 재평가되었다. 환자의 어머니는 걸음걸이의 안정성의 상당한 개선을 기술하였으며, 치료법 이전에, 환자는 일정하게 뒤로 추락하였고, 부분적으로 "이송"되어야 한다. 약물 치료 시에, 환자는 단지 간병인의 손을 잡고 걸을 수 있다.
섬세한 운동 기능, 손 떨림의 강도, 및 신체 유지가 개선되었다. 섬세한 운동 기능의 개선은 일상 활동, 예를 들어, 식사 및 음용에서 독립적으로 반영되었다. 환자는 1.5 kg 증가하였고, 더 양호한 식욕을 가졌다. 검사는 20.5/40의 운동 실조증의 평가 및 등급을 위한 스케일(SARA) 스코어를 나타내었다. 환자의 척수소뇌 실조 기능 지수(SCAFI) 분석으로부터의 결과는 하기와 같다:
평균 8-미터 걷기 시험(8MW): 지지체 없이 걸을 수 없음
MW 9-홀 페그보드 검사 우성(9HPTD) (우측): 103.6 s
MW 9-홀 페그보드 검사 비-우성(9HPTND): 88.8 s
MW PATA 단어 검사: 7.5
시각적 아날로그 스케일(환자에 의해 평가한 경우): 80
비디오-안구도 기록으로부터의 결과는 하기와 같다:
표 22. 비디오-안구도 기록 파라미터
Figure pct00022
거의 7개월의 치료 후에, 환자는 다시 재평가되었다. 환자의 어머니는 상당히 더 적합한 걸음걸이를 기술하였으며, 이러한 발견은 치료 후 제1 평가로부터 일정하였다. 환자는 개선된 집중 및 언어 능력을 갖는다. 환자는 스스로 일어날 수 있고, 일반적으로 일상 활동과 더욱 독립적이었다. 환자는 개선된 식욕과 함께 3 kg 더 증가하였고, 개선된 힘을 나타내었다.
검사는 17.5/40의 운동 실조증의 평가 및 등급을 위한 스케일(SARA) 스코어를 나타내었다. 환자의 척수소뇌 실조 기능 지수(SCAFI) 분석으로부터의 결과는 하기와 같다:
평균 8-미터 걷기 시험(8MW): 15.3 s(손의 유지함)
MW 9-홀 페그보드 검사 우성(9HPTD) (우측): 92.4 s
MW 9-홀 페그보드 검사 비-우성(9HPTND): 98.3 s
MW PATA 단어 검사: 11
시각적 아날로그 스케일(환자에 의해 평가한 경우): 100
환자는 1년보다 약간 더 긴 치료 후에 재평가되었고, 개선된 사회적 상호작용, 활동, 및 민첩성을 나타내었다. 환자의 부모는 실금의 개선을 보고하였다. 환자는 아침에 구토와 함께 반복적으로 일어나는 전면 국소 통증을 발달하였다. 가족력을 기초로 하여, 국소 통증이 소아 편두통으로 인한 것일 것으로 의심되었다.
검사는 16.5/40의 운동 실조증의 평가 및 등급을 위한 스케일(SARA) 스코어를 나타내었다. 환자의 척수소뇌 실조 기능 지수(SCAFI) 분석으로부터의 결과는 하기와 같다:
평균 8-미터 걷기 시험(8MW): 13.9 s(스스로 걸을 수 있음, 어머니 손을 잡음)
MW 9-홀 페그보드 검사 우성(9HPTD) (우측): 95.6 s
MW 9-홀 페그보드 검사 비-우성(9HPTND): 127.6 s
MW PATA 단어 검사: 14.5
시각적 아날로그 스케일(환자에 의해 평가한 경우): 95
아세틸-DL-류신으로의 치료 시에, 환자는 개선된 SARA 및 SCAFI 하위세트, 증가된 삶의 질, 일반적으로 개선된 고정 안정성, 및 특히, 수직면에서(1개월 후) 자발적인 및 시선-유지 안구진탕증의 강도의 감소를 나타내었다.
환자 6
이러한 케이스 연구에서의 환자는 운동실조 걸음걸이 및 자세, 손 떨림을 갖는 미세 운동 기능 장애, 연하 장애 및 언어 장애, 안구 운동 장애, 및 인지 기능 및 집중을 갖는 문제점을 갖는 운동 실조증 모세혈관확장증으로 고통 받는 10세 여성이었다. 첫 증상은 1세에 관찰되었다.
기준선 검사 후에, 환자는 첫 번째 주 동안 1.5 g/일 및 두 번째 주 이후 3 g/일의 아세틸-DL-류신 치료를 시작하였다. 환자는 각각 1개월 및 6개월 후에 평가되었다. 1개월의 치료 후에, 환자는 감소된 손 떨림과 함께 섬세한 운동 기술, 개선된 자세 안정성 및 걸음걸이, 증가된 발음, 및 증가된 자신감을 나타내었다. 6개월의 치료 후에, 환자는 안정한 일반적인 상태, 적합한 걸음걸이 및 자세, 및 개선된 글씨를 갖는다. 그러나, 환자는 불안으로 고통을 받았으며, 이는 반응에 악영향을 미칠 것으로 예상될 것이다.
각 평가에서 환자의 SARA 및 SCAFI 스코어는 하기에 나타내었다.
표 23. 환자 평가 파라미터
Figure pct00023
실시예 16
이러한 케이스 연구에서의 환자는 유전적으로 척수소뇌 실조(SCA) 1로 진단된 60대 초반의 여성이다. 치료 전에, 환자는 말하기 및 연하의 심각한 문제, 양 팔의 떨림, 강직 및 자세 및 걸음걸이의 중간 정도의 운동 실조증을 가졌다. 환자는 또한, 수면 문제를 가졌다.
아세틸-DL-류신(5 g/일)로의 3주 약물 치료 후에, 모든 증상은 안구 운동 기능의 경직 및 손상을 포함하는 임상 시험에 의해 추가로 입증된 바와 같이, 상당히 개선되었다.
3개월 후에, 약물 치료가 중단되었다. 2주 후에, 징후 및 증상의 강도는 치료법 이전과 동일하였다. 치료는 다시 시작되었으며, 환자는 임의의 부작용 없이 동일한 투여량으로 2년 이상 후 치료를 계속 유지하였다.
환자의 딸은 시간에 따른 질병의 상당한 진행을 보고하였지만, 치료로부터 장기 증상 효능이 존재한다는 것이 일화적으로 관찰되었다.
실시예 17
이러한 케이스 연구에서의 환자는 불안정한 걸음걸이 및 빈번한 넘어짐, 야간에 시각적 환각, REM-수면 장애를 갖는 70세 여성이었다. 환자는 섬세한 운동 기술의 손상 및 주의 및 인식의 변동과 함께 대칭 운동 감소-강직 증후군을 갖는다.
환자는 루이 신체 치매로 진단되었다. 뇌의 FDG-PET는 두정 및 후두엽에서 시냅스 기능장애를 나타내었으며, 데이터스캔은 전시냅스 도파민 수송체의 퇴화를 나타내었는데, 이는 그러한 진단을 지지하는 것이다. 레보도파 100 mg 4 x 매일 및 밤에 Quetiapin 25 mg으로의 치료는 종합적 증상을 개선시켰다.
환자는 아세틸-류신(1주 동안 3 g/일; 그후 5 g/일)을 섭취하기 시작하였고, 4주 후에 평가되었다. 환자는 증가된 피로 및 균형 및 언어 능력의 저하를 보고하였다. 약물 치료는 3 g/일로 감소되었으며, 환자는 약 2주 후에 약물 치료를 중지하도록 지시되었다.
환자는 약물 치료 중지 후 약 1개월에 재평가되었고, 용량 감소로 종합적 증상의 개선, 및 약물 치료 중지 후 증상의 악화 없음을 보고하지 않았다.
표 24. 걸음걸이 파라미터
Figure pct00024
실시예 18
이러한 케이스 연구에서, 4명의 환자(형제)는 안구운동 운동불능 타입 4를 갖는 운동 실조증으로 고통 받고, 후에 이로 진단되었다. 나이가 더 많은 3명의 형제는 질병 발명 시에 각각 12, 11 및 10세이었다. 15/16세까지 아세틸-DL-류신으로의 치료를 시작하기 전에, 나이가 많은 3명의 형제는 환자의 어머니에 의해 보고된 바와 같이, 편의와 함께 걸었다. 나이가 많은 형제는 각각 25, 23 및 29세에 아세틸-류신으로의 치료를 시작하였고, 대략 4년 동안 치료되었다. 장기 임상 데이터는 이러한 3명의 환자에 대해 입수 가능하지 않았다.
가장 어린 형제는 발명 시에 11세이었다. 그는 13세에 아세틸-DL-류신으로의 치료를 시작하였다. 치료하는 동안에, 가장 어린 형제는 환자의 어머니에 의해 보고된 바와 같이, 거의 18세까지 편의와 함께 걸을 수 없었다. 환자의 어머니는 또한, 가장 어린 형제가 나이 많은 형제와 비교하여 각 나이에 개선된 섬세한 운동 기술 및 개선된 언어 능력을 가졌다고 보고하였다. 장기 임상 데이터는 가장 어린 형제애 대해 입수 가능하지 않았다.
실시예 19
NPC 환자의 중증도는 임상 중증도 스코어(CSS)를 평가함으로써 정량화될 수 있으며, 이는 질병의 다양한 파라미터를 평가하고, 각 파라미터에 5의 스코어를 제고하였다(더 높은 스코어 = 더 큰 중증도)[Yanjanin et al., "Linear Clinical Progression, Independent of Age of Onset, in Niemann-Pick Disease, Type C," Am J Med Genet Part B 153B:132-140 참조]. 치료되지 않은 환자에서, 통상적으로, 질병 진행이 선형인 것처럼 보이기 때문에, 개체에서 시간에 따라 CSS가 어떻게 변하는 지를 예측할 수 있다. 예를 들어, 환자 A가 0개월 내지 12개월에 8의 CSS에서 12의 CSS로 이동하는 경우에, 36개월까지, 환자가 20의 CSS를 갖는 것으로 예측될 수 있다. 연간 중증도 증가 스코어(ASIS)는 환자의 연령으로 환자의 CSS를 나눔으로써 계산한 경우, CSS의 연간 변화율을 정량화한다. 예를 들어, 치료되지 않은 환자 B가 2세에 8의 CSS를 갖는 경우에, 환자의 ASIS는 4일 것이다. 매년, 환자는 4개의 CSS 포인트까지 진행할 것으로 예상될 것이며, 이에 따라, 4세에 환자의 CSS는 16일 것이다. 치료 개재가 질병 진행을 늦추거나 중지된 경우에, 환자가 이러한 치료법 후에 기준선보다 더 작은 ASIS 스코어를 가질 것으로 예상될 것이다.
10명의 NPC 환자에 긴 기간에 걸쳐 4.5 g/일로 아세틸-류신이 투여되었다. CSS는 기준선에서 및 다양한 시점에 안구 운동, 보행, 언어 능력, 연하, 섬세한 운동 기술, 인지, 기억, 및 발작에 대해 결정되었다. 전체 CSS는 각 파라미터(안구 운동, 보행, 등)에 대해 개개 CSS 값을 부가함으로써 기준선에서 및 각 이러한 시점에서 계산되었다. CSS가 평가되는 치료법의 개시 후 일수는 표 25에 나타낸 바와 같이, 각 환자에 대해 상이하였다.
표 25. CSS가 평가된 아세틸-류신 투여의 개시 후 일수
Figure pct00025
하기 표 26 내지 표 34는 전체적으로 안구 운동, 보행, 언어 능력, 연하, 섬세한 운동 기술, 인지, 기억, 및 발작 각각에 대한 각 CSS를 나타낸 것이다.
표 26. CSS 전체
Figure pct00026
표 27. CSS 안구 운동
Figure pct00027
표 28. CSS 보행
Figure pct00028
표 29. CSS 언어 능력
Figure pct00029
표 30. CSS 연하
Figure pct00030
표 31. CSS 섬세한 운동 기술
Figure pct00031
표 32. CSS 인지
Figure pct00032
표 33. CSS 기억
Figure pct00033
표 34. CSS 발작
Figure pct00034
기준선 및 각 시점에서의 ASIS는 평가 시에 각 환자의 CSS 및 연령을 이용하여 계산되었다. 각 시점에 각 환자에 대한 전체 ASIS는 하기 표 35에 나타내었다.
표 35. ASIS 전체
Figure pct00035
표 26 및 도 10a에 나타낸 바와 같이, 10명의 환자는 실험 과정에 걸쳐 CSS의 전체 증가를 나타내지 않았다. 환자 6은 기준선과 시점 2 사이에 증가된 CSS를 나타내었지만, 시점 3까지 기준선으로 되돌아가고 시점 4에서 유지되었다. 10명의 환자 중 4명(환자 2, 5, 6, 및 7)은 실험 과장에 걸쳐 일정한 CSS를 가졌는데, 이는 질병이 이러한 개체에서 진행하지 않음을 나타낸다. 10명의 환자 중 6명(환자 1, 3, 4, 8, 9, 및 10)은 실험 과정에 걸쳐 CSS의 감소를 나타내었는데, 이는 질병이 진행하지 않고 실제로 덜 심각하게 됨을 나타낸다. 상이한 하위스코어에서 개선이 나타났다: 환자 1: 보행; 환자 3: 섬세한 운동 기술; 환자 4: 보행 및 언어 능력; 환자 8: 안구 운동 및 섬세한 운동 기술; 환자 9: 기억; 환자 10: 인지. 도 11a 내지 도 11j에 제시된 데이터는 막대 그래프 형태로, 각각 각 환자에 대한 CSS 하위스코어를 도시한 것이다.
표 35 및 도 10b에 나타낸 바와 같이, 10명 환자 모두는 기준선에서 ASIS에 대한 치료 동안 ASIS의 감소를 나타내었다. 환자 2, 5, 6, 및 7에서, CSS는 연령이 증가하는 동안 동일하게 유지되어, ASIS의 작은 감소를 야기시켰다. 환자 1, 3, 4, 8, 9, 및 10에서, ASIS의 감소는 연령이 증가하는 동안 CSS 감소로 인해 더 크다.
실시예 20
니만-피크병 타입 C(NPC) 마우스 모델은 본원에 기술된 바와 같이 알츠하이머병(AD)과 다수의 병리학적 특징을 공유한다. 야생형 NPC1-/- 마우스는 3주령부터 아세틸-dl-류신(매일 0.1 g/kg 체중)으로 치료되었다. 마우스는 8주령에 희생되었다. 아밀로이드 전구 단백질 C-말단 단편(APP-CTF)의 수준은 야생형, 치료되지 않은 야생형 NPC1-/- 마우스, 및 AL-치료된 야생형 NPC1-/- 마우스에 대해 소뇌에서 전체 아밀로이드 전구 단백질(APP) 수준에 대해 평가되었다. 미세관-관련 단백질 1A/1B-경쇄 3-포스파티딜에탄올아민 컨쥬게이트(LC3-II)의 수준은 또한, 야생형, 치료되지 않은 야생형 NPC1-/- 마우스, 및 AL-치료된 야생형 NPC1-/- 마우스에 대한 튜불린 로딩 대조군의 수준과 비교하여 평가되었다.
APP-CTF 뎅터는 도 12a에 도시되어 있다. 데이터는 NPC1 마우스 뇌에서 APP_CTF의 이전에 주지된 축적을 복제하였다. 아세틸-dl-류신로의 치료는 APP-CTF의 저하와 관련이 있다.
LC3-II 데이터는 도 12b에 도시되어 있다. 데이터는 NPC1 마우스 뇌에서 LC3-II의 이전에 주지된 축적을 복제하였다. 아세틸-dl-류신으로의 치료는 LC3-II의 저하과 관련이 있는데, 이는 자가포식 기전의 부분 복원을 나타낸다.
결론
아세틸-류신 치료는 NPC1 마우스 뇌에서 AD 병인의 개선과 관련이 있다.
실시예 21
NPC 중국 햄스터 난소(CHO) 세포는 72시간 동안 시험관내에서 각각 1 mM의 아세틸-DL-류신, 아세틸-L-류신, 아세틸-D-류신, DL-류신, L-류신, 및 D-류신으로 치료되었다. 상대 리소좀 용적은 LysoTracker를 통해 정량화되었다.
NPC CHO 세포는 야생형 대조군과 비교하여 상승된 LysoTracker 형광 수준을 갖는 것으로 관찰되었으며, 이는 병에 걸린 표현형의 증가된 리소좀 용적을 나타낸다.
아세틸-DL-류신, 아세틸-L-류신, 아세틸-D-류신, DL-류신, L-류신, 및 D-류신으로의 NPC CHO 세포의 치료는 세포에서 리소좀 용적을 상당히 감소시켰다. 도 14에 제시된 데이터는 각 치료에 대한 결과를 나타낸 것이며, 리소좀 용적은 치료되지 않은 야생형 섬유아세포에 대한 배수 변화로서 표현되었다. 별표(**)는 <0.01의 p-값 대 치료되지 않은 NPC1-눌을 나타낸 것이다.
데이터는 류신 및 아세틸-류신이 시험관내에서 유사한 활성을 나타내었고 둘 모두가 리소좀 용적을 감소시킴으로써 방해된 리소좀 축적의 정류와 관련이 있고, 이에 따라, 리소좀 축적 장애의 표현형을 직접적으로 보정함을 나타낸다.
실시예 22
환자 1
이러한 케이스 연구에서의 환자는 하지의 근위 약함을 나타낸 55세 여성이었다. 그녀는 42세 이후에 느리게 진행하는 두부의 굴근 부전 마지를 가졌고, 근긴장 디스트로피 타입 2로 진단되었다(유전적으로 확인됨). 55세에 상담 시에, 그녀는 감각적 증상을 보고하지 않았지만, 밤에 그리고 하루 중 쉬는 시간에 하지불안 증후군으로 불편하였는데, 이는 지난 2년의 과정에 걸쳐 일어났다. 도파민 효능제로의 전치료에서는 증상이 완화되지 않았다. 혈청 크레아틴 키나아제 활성은 400 IU/L 이하에서 단지 약간 상승되었다. 환자는 RLS 진단 지수(RLS-DI)를 이용하여 평가되었다[Walters et al., Sleep Med 2003;4(2):121-132 참조]. 환자의 국제 하지불안 증후군 등급 스케일 스코어(IRLS)는 36이었으며, 이에 따라, 심각한 RLS로 진단되었다. 환자는 첫 번째 주 동안 매일 3 g의 용량, 이후 두 번째 주 이후로 매일 5 g의 용량의 아세틸-DL-류신으로의 치료를 시작하였다. 아세틸-DL-류신에서 14일 내에, IRLS는 26까지 떨어졌으며, 다른 5주 후에, IRLS는 9까지 감소되었다. 12주의 치료 후 4주의 치료 중단은 IRLS를 28까지 증가시켰다. 치료의 재도입은 2주 후에 스코어를 8까지 다시 감소되었다. 22주 이상의 지속적인 치료는 8에서 IRLS 스코어를 안정화시켰다.
환자 2
이러한 케이스 연구에서의 환자는 하지의 근위 약함을 나타내는 72세 여성이었다. 그녀는 48세 이후에 서서히 진행하는 두부의 굴근 부전 마지를 가졌고, 15년 전에 근긴장 디스트로피 타입 2로 진단되었다(유전적으로 확인됨). 72세에 상담 후에, 그녀는 감각적 증상을 보고하지 않았지만, 밤에 및 하루 중 쉬는 시간에 하지불안 증후군을 보고하였는데, 이는 지난 8년의 과정에 걸쳐 일어났다. 도파민 효능제, L-도파, 프레가발린, 및 오피오드로의 사전 치료는 지속적인 증상을 완화시키지 못하였다. 혈청 크레아틴 키나아제 활성은 300 IU/L에서 약간 상승되었다. 철 측정 및 모든 추가적인 실험실 조사는 정상이었다. 환자는 RLS-DI를 이용하여 평가되었으며, 환자의 IRLS는 32이었으며, 이에 따라, 중간 내지 심각한 RLS로 진단되었다. 환자는 첫 번째 주 동안 매일 3 g의 용량, 이후 두 번째 주 이후에 매일 5 g의 용량으로의 치료를 시작하였다. 아세틸-DL-류신으로 14일 이내에, IRLS는 22로 떨어졌으며, 다른 5주 후에, IRLS는 7로 감소되었다. 28주 이상의 지속적인 치료는 8에서 IRLS 스코어를 안정화시켰다.
환자 3
이러한 케이스 연구에서의 환자는 50세 이후에 느리게 진행하는 상지 및 하지의 경미한 근위 약함을 나타내는 73세 남성이었다. 환자는 약 16년 전에 맥아들 근병증으로 진단되었다(유전적으로 확인됨). 73세에 상담 후에, 그는 감각적 증상을 보고하지 않았지만, 심각한 피로 및 감소된 체력을 보고하였다. 환자는 밤에 및 하루 중 쉬는 시간 동안에 하지불안 증후군을 추가로 보고하였는데, 이는 지난 12년의 과정에 걸쳐 일어난 것이다. 도파민 효능제, L-도파, 프레가발린으로의 사전치료는 지속적인 증상을 완화시키지 못하였다. 혈청 크레아틴 키나아제 활성은 200 IU/L에서 약간 상승되었다. 그러나, 환자는 지난 20년 동안 횡문근융해의 5개의 에피소드를 갖는다. 반복된 철 측정 및 모든 추가적인 실험실 조사는 정상이었다. 환자는 RLS-DI를 이용하여 평가되었으며, 환자의 IRLS는 34이었으며, 이에 따라, 심각한 RLS가 진단되었다. 환자는 첫 번째 주 동안 매일 3 g의 용량, 이후 두 번째 주 이후로 매일 5 g의 용량으로의 치료법을 시작하였다. 아세틸-DL-류신으로 21일 내에, IRLS는 20으로 떨어졌으며, 다른 10주 후에, IRLS는 10까지 감소되었다. 30주 이상의 지속적인 치료는 10에서 IRLS 스코어를 안정화시켰다. 또한, 환자의 피곤은 53에서 28로 감소되었다(피곤 심각 스케일: 9(최소) 내지 63(최대)).

Claims (9)

  1. 신경퇴행성 질병을 갖는 대상체에서 하지불안 증후군(restless legs syndrome; RLS)을 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  2. 제1항에 있어서, 신경퇴행성 질병이 파킨슨증(parkinsonism)인, 방법에서 사용하기 위한 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, 신경퇴행성 질병이 운동 뉴런증(Motor Neuron Disease)인, 방법에서 사용하기 위한 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, 신경퇴행성 질병이 파킨슨병(Parkinson's Disease)인, 방법에서 사용하기 위한 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, 신경퇴행성 질병이 도파민성 시스템 기능장애(dopaminergic system dysfunction)와 관련된, 방법에서 사용하기 위한 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 하지불안 증후군(RLS)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 하지불안 증후군(RLS)을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, RLS는 신경퇴행성 질병인, 방법에서 사용하기 위한 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 류신이 DL-류신이거나, 아세틸-류신이 아세틸-DL-류신인, 방법에서 사용하기 위한 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 류신 또는 아세틸-류신이 거울상 이성질체 과량의 L-거울상 이성질체 또는 D-거울상 이성질체를 갖는, 방법에서 사용하기 위한 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 이를 필요로 하는 대상체에 아세틸-류신을 하루에 약 1 g 내지 약 15 g, 하루에 약 1 g 내지 약 10 g, 하루에 약 1.5 g 내지 약 7 g, 하루에 약 4 g 내지 약 6 g, 또는 하루에 약 4 g 내지 약 5 g의 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 방법에서 사용하기 위한 류신, 아세틸-류신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
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