KR20200051700A - 웰-플레이트, 유체 매니폴드 조립체 및 방법 - Google Patents
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Abstract
웰-플레이트 조립체는 웰들의 어레이를 한정하는 웰-플레이트, 및 상기 웰들의 어레이에 결합되며 유체가 상기 웰-플레이트의 각 웰내로 향하도록 구성되는 유체 매니폴드를 포함한다.
Description
본 출원은 2017년 9월 19일자로 출원되고 제목이 "웰플레이트들내에서 관류 네트워크의 자동 통합을 위한 유체 매니폴드(Fluidic manifold for Automated Integration of Perfusion Networks within Wellplates)"인 미국 가출원 번호 62/560,324 따른 우선권을 주장하며, 그 전체 내용이 본원에 참조로 합체된다.
본 명세서는 일반적으로 웰-플레이트들(well-plates), 유체 매니폴드 조립체들(fluidic manifold assemblies), 및 방법들에 관한 것으로서, 보다 구체적으로, 웰-플레이트들, 유체 매니폴드 조립체들, 및 유체를 상기 웰-플레이트의 웰 내의 구조를 통하여 흐르도록 하기 위한 방법들에 관한 것이다.
웰-플레이트들(well-plates) 은 다수의 개별 웰이 형성된 평판(flat plate)들이다. 개별 웰들은 다양한 용량들로 사용될 수 있다. 예를 들어, 각각의 웰은 생물학적 구조물들을 성장 및/또는 인쇄하기 위한 페트리 접시(petri-dish)로서 사용될 수 있다. 종종 유체(fluid)는 웰-플레이트의 다양한 웰들에 추가 및/또는 제거된다. 예를 들어, 몇몇 경우들에서, 웰-플레이트의 웰 내부 구조를 유체가 통과하여 흐르도록(perfuse)하는 것이 유리할 수 있다. 통상적으로, 피펫들(pipettes), 시린지들(syrinzes) 또는 유사한 구조들을 사용하여 웰-플레이트에 유체를 첨가할 수 있다. 그러나, 웰-플레이트들은 96 웰보다 더 큰 웰의 어레이를 정의할 수 있기 때문에, 개별 웰의 이러한 유체의 통과하여 흐름은 장황한 것으로 판명될 수 있다. 더욱이, 다양한 웰들 또는 상기 웰들의 몇몇에 대한 유체의 압력 및/또는 유량을 표준화하는 것은 어렵다.
따라서, 웰-플레이트의 웰로부터 유체를 추가 및/또는 제거하기 위한 대안적인 웰-플레이트 및 유체 매니폴드 조립체가 필요하다.
일 실시예에서, 웰들(wells)의 어레이를 한정하는 웰-플레이트(well-plate); 및 상기 웰들의 어레이에 결합되며 유체가 상기 웰-플레이트의 각 웰내로 향하도록 구성되는 유체 매니폴드 조립체(fluid manifold assembly)를 포함하는 웰-플레이트 조립체가 제공된다.
다른 실시예에서, 매니폴드 뚜껑(manifold lid); 복수의 유체 흐름 경로들을 한정하는 매니폴드 인서트(manifold insert); 및 매니폴드 베이스(manifold base)를 포함하는 웰-플레이트용 유체 매니폴드 조립체가 제공된다. 상기 매니폴드 인서트는 상기 매니폴드 뚜껑과 상기 매니폴드 베이스 사이에 위치한다. 상기 유체 매니폴드 조립체는 웰들의 어레이를 가지는 웰-플레이트에 결합되도록 형성된다. 상기 매니폴드 인서트의 복수의 유체 흐름 경로들은 상기 웰-플레이트의 각 웰내로 유체를 향하도록 구성된다.
또 다른 실시예에서, 웰-플레이트의 웰내의 구조물에 유체가 관통하여 흐를 수 있도록 하는 방법이 제공되는데, 상기 방법은 유체 매니폴드 조립체를 상기 웰-플레이트에 부착하는 단계; 상기 유체 매니폴드 조립체를 유체 소스에 연결하는 단계 및 유체가 상기 구조물을 통과하여 흐를 수 있도록 상기 유체 매니폴드 조립체의 유체 입구를 프라이밍하는 단계를 포함하고, 상기 구조물은 상기 웰-플레이트의 웰내에 위치한다.
본 명세서에 기술된 실시예들에 의해 제공되는 특징들 및 추가 특징들은 도면들과 관련하여 다음의 상세한 설명을 고려하여 더 완전히 이해될 것이다.
도면들에 제시된 실시예들은 사실상 예시 적인 것이며 청구범위에 의해 정의된 주제를 제한하려는 것이 아니다. 예시적인 실시예들의 다음의 상세한 설명은 다음의 도면들을 참조할 때에 이해될 수 있으며, 여기서 유사한 구조들은 유사한 참조 번호들로 표시된다.
본 발명에 따르면 웰-플레이트, 유체 매니폴드 조립체 및 방법이 제공된다.
도 1은 본 명세서에서 도시되고 설명되는 하나 이상의 실시예들에 따른, 웰-플레이트 조립체를 도시하는 사시도이고;
도 2는 본 명세서에서 도시되고 설명되는 하나 이상의 실시예들에 따른, 도 1의 웰-플레이트 조립체를 도시하는 분해도이며;
도 3A는 본 명세서에서 도시되고 설명되는 하나 이상의 실시예들에 따른, 매니폴드 플레이트를 도시하는 저면도이며;
도 3B는 본 명세서에서 도시되고 설명되는 하나 이상의 실시예들에 따른, 도 3A의 상기 매니폴드 플레이트의 투명한 렌더링(transparent rendering)을 도시하는 도면이며;
도 4는 본 명세서에서 도시되고 설명되는 하나 이상의 실시예들에 따른, 웰-플레이트에 정렬된 도 3의 상기 매니폴드 플레이트를 도시하는 측면도이며;
도 5는 본 명세서에서 도시되고 설명되는 하나 이상의 실시예들에 따른, 웰-플레이트 조립체를 도시하는 사시도이며;
도 6은 본 명세서에서 도시되고 설명되는 하나 이상의 실시예들에 따른, 도 5의 상기 웰-플레이트 조립체를 도시하는 분해도이며;
도 7은 본 명세서에서 도시되고 설명되는 하나 이상의 실시예들에 따른, 도 5의 상기 웰-플레이트 조립체를 도시하는 평면도이며;
도 8은 본 명세서에서 도시되고 설명되는 하나 이상의 실시예들에 따른, 도 5의 상기 웰-플레이트 조립체를 도시하는 단면도이며;
도 9는 본 명세서에서 도시되고 설명되는 하나 이상의 실시예들에 따른, 매니폴드 조립체를 도시하는 도면이며;
도 10은 본 명세서에서 도시되고 설명되는 하나 이상의 실시예들에 따른, 유체 매니폴드 조립체를 통합하는 웰-플레이트 조립체를 도시하는 분해도이며;
도 11은 본 명세서에서 도시되고 설명되는 하나 이상의 실시예들에 따른, 로봇식 어셈블리를 도시하는 도면이며;
도 12는 본 명세서에서 도시되고 설명되는 하나 이상의 실시예들에 따른, 상기 로봇식 어셈블리를 개략적으로 도시하는 도면이며;
도 13A는 본 명세서에서 도시되고 설명되는 하나 이상의 실시예들에 따른, 웰-플레이트의 웰 내의 희생 인쇄 구조물(sacrificial printed construct)을 도시하는 도면이며;
도 13B는 본 명세서에서 도시되고 설명되는 하나 이상의 실시예들에 따른, 도 13A의 웰에 첨가된 조직 구성 물질(tissue construct material)을 도시하는 도면이며;
도 13C는 본 명세서에서 도시되고 설명되는 하나 이상의 실시예들에 따른, 도 13B의 웰에 첨가된 배양 배지 용액(culture media solution)을 도시하는 도면이며;
도 13D는 본 명세서에서 도시되고 설명되는 하나 이상의 실시예들에 따른, 통합된 채널을 갖는 조직 구조물을 남기고 용해된 상기 희생 인쇄 구조물을 도시하는 도면이며;
도 13E는 본 명세서에서 도시되고 설명되는 하나 이상의 실시예들에 따른, 도 13D의 상기 웰-플레이트 위에 위치된 매니폴드 조립체를 도시하는 도면이며;
도 13F는 본 명세서에서 도시되고 설명되는 하나 이상의 실시예들에 따른, 조직 구조물을 통해 상기 웰의 바닥으로 스며드는 유체를 도시하는 도면이며;
도 13G는 본 명세서에서 도시되고 설명되는 하나 이상의 실시예들에 따른, 웰 내의 유체의 평형 위치(equilibrium position)를 도시하는 도면;
도 13H는 본 명세서에서 도시되고 설명되는 하나 이상의 실시예들에 따른, 예상 정수압(anticipated hydrostatic pressure)을 달성하기 위해 상기 웰에 추가된 추가 유체(additional fluid)를 도시하는 도면이며;
도 14는 본 명세서에서 도시되고 설명되는 하나 이상의 실시예들에 따른, 매니폴드를 사용하여 유체가 구조물을 통과하는 흐르는 방법을 도시하는 흐름도이며;
도 15는 본 명세서에서 도시되고 설명되는 하나 이상의 실시예들에 따른, 매니폴드 조립체를 사용하여 유체가 구조물을 통과하는 흐르는 방법을 도시하는 흐름도이며;
도 16은 본 명세서에서 도시되고 설명되는 하나 이상의 실시예들에 따른, 매니폴드 조립체를 사용하여 유체가 구조물을 통과하는 흐르는 방법을 도시하는 흐름도이다.
도 2는 본 명세서에서 도시되고 설명되는 하나 이상의 실시예들에 따른, 도 1의 웰-플레이트 조립체를 도시하는 분해도이며;
도 3A는 본 명세서에서 도시되고 설명되는 하나 이상의 실시예들에 따른, 매니폴드 플레이트를 도시하는 저면도이며;
도 3B는 본 명세서에서 도시되고 설명되는 하나 이상의 실시예들에 따른, 도 3A의 상기 매니폴드 플레이트의 투명한 렌더링(transparent rendering)을 도시하는 도면이며;
도 4는 본 명세서에서 도시되고 설명되는 하나 이상의 실시예들에 따른, 웰-플레이트에 정렬된 도 3의 상기 매니폴드 플레이트를 도시하는 측면도이며;
도 5는 본 명세서에서 도시되고 설명되는 하나 이상의 실시예들에 따른, 웰-플레이트 조립체를 도시하는 사시도이며;
도 6은 본 명세서에서 도시되고 설명되는 하나 이상의 실시예들에 따른, 도 5의 상기 웰-플레이트 조립체를 도시하는 분해도이며;
도 7은 본 명세서에서 도시되고 설명되는 하나 이상의 실시예들에 따른, 도 5의 상기 웰-플레이트 조립체를 도시하는 평면도이며;
도 8은 본 명세서에서 도시되고 설명되는 하나 이상의 실시예들에 따른, 도 5의 상기 웰-플레이트 조립체를 도시하는 단면도이며;
도 9는 본 명세서에서 도시되고 설명되는 하나 이상의 실시예들에 따른, 매니폴드 조립체를 도시하는 도면이며;
도 10은 본 명세서에서 도시되고 설명되는 하나 이상의 실시예들에 따른, 유체 매니폴드 조립체를 통합하는 웰-플레이트 조립체를 도시하는 분해도이며;
도 11은 본 명세서에서 도시되고 설명되는 하나 이상의 실시예들에 따른, 로봇식 어셈블리를 도시하는 도면이며;
도 12는 본 명세서에서 도시되고 설명되는 하나 이상의 실시예들에 따른, 상기 로봇식 어셈블리를 개략적으로 도시하는 도면이며;
도 13A는 본 명세서에서 도시되고 설명되는 하나 이상의 실시예들에 따른, 웰-플레이트의 웰 내의 희생 인쇄 구조물(sacrificial printed construct)을 도시하는 도면이며;
도 13B는 본 명세서에서 도시되고 설명되는 하나 이상의 실시예들에 따른, 도 13A의 웰에 첨가된 조직 구성 물질(tissue construct material)을 도시하는 도면이며;
도 13C는 본 명세서에서 도시되고 설명되는 하나 이상의 실시예들에 따른, 도 13B의 웰에 첨가된 배양 배지 용액(culture media solution)을 도시하는 도면이며;
도 13D는 본 명세서에서 도시되고 설명되는 하나 이상의 실시예들에 따른, 통합된 채널을 갖는 조직 구조물을 남기고 용해된 상기 희생 인쇄 구조물을 도시하는 도면이며;
도 13E는 본 명세서에서 도시되고 설명되는 하나 이상의 실시예들에 따른, 도 13D의 상기 웰-플레이트 위에 위치된 매니폴드 조립체를 도시하는 도면이며;
도 13F는 본 명세서에서 도시되고 설명되는 하나 이상의 실시예들에 따른, 조직 구조물을 통해 상기 웰의 바닥으로 스며드는 유체를 도시하는 도면이며;
도 13G는 본 명세서에서 도시되고 설명되는 하나 이상의 실시예들에 따른, 웰 내의 유체의 평형 위치(equilibrium position)를 도시하는 도면;
도 13H는 본 명세서에서 도시되고 설명되는 하나 이상의 실시예들에 따른, 예상 정수압(anticipated hydrostatic pressure)을 달성하기 위해 상기 웰에 추가된 추가 유체(additional fluid)를 도시하는 도면이며;
도 14는 본 명세서에서 도시되고 설명되는 하나 이상의 실시예들에 따른, 매니폴드를 사용하여 유체가 구조물을 통과하는 흐르는 방법을 도시하는 흐름도이며;
도 15는 본 명세서에서 도시되고 설명되는 하나 이상의 실시예들에 따른, 매니폴드 조립체를 사용하여 유체가 구조물을 통과하는 흐르는 방법을 도시하는 흐름도이며;
도 16은 본 명세서에서 도시되고 설명되는 하나 이상의 실시예들에 따른, 매니폴드 조립체를 사용하여 유체가 구조물을 통과하는 흐르는 방법을 도시하는 흐름도이다.
본 명세서에 기술된 실시예들은 웰-플레이트(well-plate) 및 유체 매니폴드 조립체들, 및 방법들에 관한 것이다. 웰-플레이트 조립체(well-plate assembly)는 웰들의 어레이를 정의하는 웰-플레이트 및 웰들의 어레이에 장착되고 유체를 각 웰로 안내하도록 구성된 유체 매니폴드 조립체를 포함한다. 실시예들에서, 상기 유체 매니폴드 조립체는 다양한 용량의 웰-플레이트들을 사용하여 실험실에서 인쇄되거나 성장된 인쇄된 생물학적 구조들 또는 생물학적 구조들에 유체, 예를 들어 세포 배지(cell media)를 분배한다. 상기 유체 매니폴드 조립체는 상기 웰-플레이트들의 생물학적 구조들을 통해 원하는 용액들이 흐르게 하기 위하여 그리고 분산물(byproducts)의 폐기 또는 분석 평가를 위한 컨테이너들(즉, 수집 및/또는 폐기 장소들)로 보내기 위해 사용될 수 있는 외부 하드웨어와 인터페이스하도록 구성된 유체 입구들(inlets) 및 출구들(outlets)의 어레이를 포함할 수 있다. 본 명세서에서 더 상세하게 설명되는 바와 같이, 다양한 실시예들은 벤치탑(benchtop) 작업들 또는 자동화된 프로세스에서 사용될 수 있다.
도 1는 본 명세서에서 도시되고 설명되는 하나 이상의 실시예들에 따른 웰-플레이트 조립체(100)의 사시도를 도시하고 있다. 상기 웰-플레이트 조립체(100)는 웰-플레이트(102) 및 웰-플레이트(102)에 장착되는 유체 매니폴드 조립체(120)를 포함한다. 본 명세서에서보다 상세하게 설명되는 바와 같이, 상기 유체 매니폴드 조립체(120)는 유체를 상기 웰-플레이트(102)의 각 웰들(108)(도 2에 도시 됨)의 각각으로 안내하도록 구성된다. 몇몇 실시예들에서, 상기 유체 매니폴드 유체(120)는 또한 상기 웰-플레이트(102)의 웰들(108)의 각각으로부터 유체를 보내도록 구성될 수 있다. 다양한 실시예들에서, 본 명세서에 설명된 다양한 매니폴드 조립체들은 유체가 그들을 통하여 흐를 수 있도록 하기에 적합한 임의의 재료로 제조될 수 있다. 예를 들어, 제한하는 것이 아니지만, 다양한 매니폴드 조립체들은 생체 적합형 치과용 등급 3D 인쇄가능한 수지 등으로 제조될 수 있다. 다른 실시예들에서, 제조 재료들은 폴리프로필렌, 폴리스티렌, 고충격 폴리스티렌, 폴리에틸렌, 의료용 실리콘 고무, 수지 및 이들의 조합을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
상기 유체 매니폴드 조립체(120)는 상기 웰-플레이트의 웰들(104)의 어레이 위에 위치되는 것으로 도시되어 있지만, 다양한 실시예들에서, 상기 유체 매니폴드 조립체는 상기 웰-플레이트의 아래에 부착될 수 있다. 예를 들어, 웰들의 각각의 바닥 내에 개구부를 가질 수 있도록 웰-플레이트가 제조될 수 있다. 따라서, 상기 유체 매니폴드 조립체는 웰의 바닥에 있는 개구를 통해 유체를 웰들 내로 및/또는 웰들로부터 멀어지게 흐를 수 있도록 할 수 있다.
도 2에는, 상기 웰-플레이트 조립체(100)의 전개도가 도시되어 있다. 도 2로부터, 상기 웰-플레이트(102)는 웰들(104)의 어레이를 정의한다는 것을 알 수 있다. 본 실시예에서 상기 웰-플레이트(102)는 12개의 개별 웰들(108)을 도시한다. 그러나, 상기 웰-플레이트는 임의의 수의 웰을 가질 수 있다. 예를 들어, 본 개시에 따른 상기 웰-플레이트는 6개 이상의 웰들, 12개 이상의 웰들, 24개 이상의 웰들, 48개 이상의 웰들, 96개 이상의 웰들 등을 가질 수있다. 각각의 웰(108)은 웰 개구(well opening)(110)를 포함하고, 상기 웰-플레이트(102)의 본체(106)내로 연장되고 그 내에서 종결된다. 즉, 상기 웰(108)은 일단이 폐쇄되어, 상기 웰의 내부에는 물질이 보유된다.
상기 웰-플레이트(102)의 본체(106)는 일반적으로 웰-플레이트(102)의 외부 치수를 규정할 수 있다. 예를 들어, 상기 웰-플레이트는 종종 표준화된 크기로 제공되며, 여기서 상기 웰-플레이트에 형성된 웰들의 개수만이 변경된다. 즉, 웰들의 수가 증가함에 따라 웰들의 크기 또는 직경이 감소될 수 있다. 예를 들어, 상기 웰-플레이트는 약 85 mm x 약 125 mm 일 수 있지만, 다른 크기가 고려되고 가능하다.
상기 웰-플레이트(102)의 본체(106)는 상기 본체(106)의 최 외주를 따라 연장되는 외벽(107)을 포함한다. 상기 본체(106)는 상기 외벽(107)과 인셋벽(inset wall)(109)사이에 레지(ledge)(111)가 연장되도록 상기 외벽(107)으로부터 끼워넣어지는 상기 인셋벽(109)을 포함할 수 있다. 본 명세서에서보다 상세하게 설명되는 바와 같이, 상기 유체 매니폴드 조립체(120)은 상기 유체 매니폴드 조립체(100)를 상기 웰-플레이트(102)에 연결하기 위하여 상기 인셋벽(109)를 거쳐서 상기 레지(111)를 향하여 연장될 수 있다. 몇몇 실시예들에서, 상기 유체 매니폴드 조립체(120)는 상기 레지(111)와 접촉하도록 인셋벽(109)위로 연장될 수 있다. 다른 실시예들에서, 상기 유체 매니폴드 조립체(120)는 상기 인셋벽(109) 위로 연장될 수 있지만 상기 레지(111)로부터 이격된 상태로 유지될 수 있다.
몇몇 실시예들에서, 상기 웰-플레이트(102)의 상기 본체(106)는 상기 웰들의 어레이(104)가 연장되는 상부 표면(112)을 포함할 수 있다. 몇몇 실시예들에서, 각 웰(108)은 상기 상부 표면(112)위로 연장되는 립(lip)(113)을 포함할 수 있다. 몇몇 실시예들에서, 상기 인셋벽(109)은 상기 웰-플레이트(102)의 상기 본체(106)의 상기 상부 표면(112) 위로 연장될 수 있다. 상기 인셋벽(109)과 상기 립(113)이 상기 웰-플레이트(102)의 상부 표면(112) 위로 연장되는 거리들은 실질적으로 서로 동일하거나 서로 상이할 수 있다.
위에서 언급한 바와 같이, 상기 유체 매니폴드 조립체(120)는 상기 웰-플레이트(102)의 상기 웰들의 어레이(104)에 끼워지도록 구성되고, 유체가 상기 웰들(108)의 각 내부로 지향시키도록 구성된다. 도 1 및 2에 도시된 실시예에서, 상기 유체 매니폴드 조립체(120)는 유체 매니폴드 플레이트(122)를 포함한다. 상기 유체 매니폴드 플레이트(122)는 복수의 유체 입구들(124) 및 복수의 유체 출구들(126)을 형성할 수 있다. 본 실시예에서, 복수의 유체 입구들(124) 및 유체 출구들(126)은 유체 매니폴드 플레이트(122)의 상부 표면(125)에 위치되고 상기 유체 매니폴드 플레이드(122)를 통과하여 연장된다. 상기 웰-플레이트(102)의 상기 웰들(104)의 어레이상에 장착될 때, 각 웰(108)은 유체가 각 웰(108)에 추가되거나 각 웰(108)로부터 제거될 수 있도록 유체 입구(124) 및 유체 출구(126)와 정렬될 수 있다.
상기 유체 매니폴드 플레이트(122)는 복수의 접근 개구들(access openings)를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 유체 매니폴드 플레이트(122)를 통해 연장되는 접근 개구(128)가 각각의 유체 입구(124)와 유체 출구(126) 사이에 있을 수 있다. 예를 들면, 상기 접근 개구(128)는 조작자가 피펫(pipette), 시린지(syringe) 또는 유사한 툴을 사용하여 유체 또는 다른 재료를 수동으로 추가하거나 제거할 수 있게 한다. 몇몇 실시예들에서, 접근 개구(128)가 없을 수 있다.
상기 유체 매니폴드 플레이트(122)의 상부 표면(125)의 둘레를 따라 측벽(127)이 연장할 수 있다. 도시된 바와 같이, 상기 측벽(127)은 상부 표면(125)의 전체 둘레를 따라 연장될 수 있다. 상기 유체 매니폴드 플레이트(122)가 상기 웰-플레이트(102)에 조립될 때, 일반적으로, 도 1에 도시된 바와 같이, 상기 측벽(127)은 인셋벽(109)을 따라 연장되어 상기 립(113) 위에 놓일 수 있다.
상기 유체 매니폴드 조립체(120)는 상기 복수의 유체 입구들 및 출구들(124, 126)를 개별적으로 배관하는 데 사용될 수 있는 복수의 피팅들(fittings)(130)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 입구 피팅(inlet fitting)(131)은 유체 입구(124)에 삽입될 수 있고 출구 피팅(outlet fitting)(132)은 유체 출구(126)에 삽입될 수 있다. 몇몇 실시예들에서, 유체 입구(124)와 유체 출구(126)는 나사 결합(threaded engagement)을 통해 서로 연결될 수 있다. 상기 복수의 피팅들(130)은 복수의 유체 입구들(124)을 유체 소스(fluid source)(도시되지 않음)에 그리고 복수의 유체 출구들(126)을 원하는 수집 위치 및/또는 폐기 위치에 유체 결합시키도록 구성될 수 있다. 따라서, 복수의 피팅들(130)은 유체가 복수의 피팅들(130)을 통해 그리고 유체 매니폴드 플레이트(122)의 상기 유체 출구(126) 및/또는 유체 입구(124)를 통해 유동하도록 유체 통로(fluid passage)(134)를 가질 수 있다. 예를 들어, 상기 유체 입구(124)을 유체 소스에 유체 결합시키기 위해 상기 유체 소스(도시되지 않음)으로부터의 튜브가 입구 피팅(131)의 노출된 단부(135)에서 상기 유체 통로(134)로 삽입될 수 있다. 유사하게, 수집/처리 위치(도시하지 않음)로부터의 튜브는 상기 출구 피팅(132)의 노출된 단부(137)에서 상기 유체 통로(134)로 삽입되어 유체 출구(126)에 상기 수집/처리 위치로 유체 결합될 수 있다. 상기 튜브가 복수의 피팅들(130)에 연결되기 전에 유체 소스 또는 수집/처리 위치에 반드시 부착될 필요가 없다. 대신에, 아래 예에서 설명된 바와 같이, 상기 튜브는 복수의 피팅들(130)에 부착된 후 상기 유체 소스 및/또는 상기 수집/처리 위치에 연결될 수 있다.
도 2에 도시된 바와 같이, 상기 웰-플레이트(108)의 웰들의 어레이(104) 위에 유체 매니폴드 조립체(120)에 의해 유체가 통과하여 흐르게 될 구조물들(180)(예를 들어, 인쇄된 생물학적 조직 구조물들)이 있다. 상기 인쇄된 구조물들 및 이들의 제조 방법들은 2016년 7월 6일자로 출원된 발명의 명칭이 “혈관내 체외 관류장치, 그 제조방법 및, 그 용용(Vacularized In Vitro Perfusion Devices, Method, of Fabricating, and Applications of Applications)인 미국 특허출원 제 15/202,675 호에 추가로 기술되어 있으며, 이는 본원에 참조로 합체된다. 이러한 구조물들은 상기 웰-플레이트(102)의 웰(108)내에 직접 형성될 수 있다. 예를 들어, 3D 프린터(예를 들면, 2017년 10월 6일자로 출원된 발명의 명칭이 “로봇식 제조 및 조립 플랫폼에서 퀵 체인지 재료 터렛을 위한 시스템 및 방법”(System and Method for a Quick-Change Material Turret in a Robotic Fabrication and Assembly Platform)이며 본원에서 참조로서 그 전체가 합체되어 있으며 컨터키주(KY), 루이빌(Louisville)의 어드밴스드 솔루션 라이프 사이언스(Advanced Solutions Life Sciences)로 부터 제공되는 미국 특허 출원 제 15/726,617에 기재된 BioAssemblyBot®3D 인쇄 및 로봇식 시스템들)가 상기 웰-플레이트(102)의 웰들(108)의 각각 내에 희생 채널 구조(예를 들면, 플루노닉(Pluronic)과 같은, 그러나, 이에 제한되지 않는 하이드로겔(hydrogel))를 인쇄하는 데 사용될 수 있다. 상기 채널 구조물은 상기 구조물(180)내에서 상호 연결되는 유체 채널 입구(182)와 유체 채널 출구(184)를 포함할 수 있다. 프린팅 후, 상기 웰(108)은 생물학적 물질(biological material)(186)(예를 들어, 콜라겐)로 채워져 배양되고 겔화 될 수 있다. 몇몇 실시예들에서, 상기 구조물(180)은 상기 웰-플레이트(102)에 결합된 유체 매니폴드 조립체(120)와 인큐베이션 될 수 있어 유체 매니폴드 조립체(120)의 유체 입구(124)가 유체 채널 입구(182)와 정렬되고 그것에 밀봉될 수 있으며, 따라서, 유체 입구(124)의 단부(133)위에 생물학적 물질을 충전된다. 일단 배양되면, 배양 배지(culture media) 또는 유사한 물질이 유체 입구(124)를 통해 유동하고 상기 희생 채널 구조를 용해시키기 위해 유체 채널 입구(182)로 보내질 수 있고, 채널들의 네트워크가 구조물(180)내에 남게 된다. 이어서, 상기 구조물(180)에 대해 다양한 테스트가 수행될 수 있다. 유체가 상기 구조물(180)를 통과하여 흐를 수 있도록, 상기 웰-플레이트 조립체(100) 및 유체 매니폴드 조립체(120)를 활용하는 예시적인 테스트 방법은 아래에 설명된다. 이러한 방법은 본 명세서에 기재된 다른 웰-플레이트 및 유체 매니폴드 조립체들에 유사하게 적용될 수 있음에 유의한다.
실시예 1
도 14를 참조하여, 도 1 및 도 2의 상기 웰-플레이트 조립체(100)를 사용하는 방법(1000)를 도시하는 흐름도가 설명된다. 단계 1001에서는, 조립된 유체 매니폴드 조립체(120)(예를 들면, 복수의 피팅들(130)는 각각의 유체 입구들 및 출구들(124, 126)에 나사 결합되고, 튜브는 복수의 피팅(130)에 연결된다) 제공한다. 단계 1001는 상기 유체 매니폴드 조립체를 조립하는 것을 포함할 수 있다. 단계 1002에서는, 상기 유체 입구(124)에 연결된 튜브를 상기 유체 소스(예를 들어, 유체 소스에 연결된 펌프)에 연결하고, 유체 출구(126)에 연결된 튜브를 수집 및/또는 폐기 용기에 연결한다. 단계 1003에서는, 희생 3-D 인쇄 구조물(본 명세서에서 보다 상세히 설명됨)을 캡슐화하는 생물학적 물질들(예를 들면, 콜라겐)로 상기 웰들을 채운다. 몇몇 실시예들에서, 상기 웰-플레이트 내에 인쇄된 구조물을 인쇄하는 별도의 단계가 포함될 수 있다. 단계 1004에서는, 상기 유체 입구 라인(예를 들어, 튜브, 입구 피팅, 유체 입구)을 원하는 유체로 프라이밍하여 상기 단계 1003에서 생물학적 물질 내에 미리 매립된 상기 희생 3-D 인쇄 구조를 초기에 세척한다. 단계 1005는, 일단 상기 희생 3-D 프린트된 구조물이 완전히 세척되면, 원하는 유체/용액으로 유체 입구 라인들을 프라이밍하여 상기 원하는 유체/용액으로 상기 구조물을 관류하여 원하는 실험 절차들(예를 들어, 생물학적 구조물들의 영양 요구/폐기물 제거, 조직의 기계적 컨디셔닝, 생물 반응기 실험, 살아있는 인쇄물/실험실 성장 구조물로의 약물 전달, 살아있는 인쇄물/실험실 성장 구조물이 생체 내에서 다양한 화합물을 대사하고 처리하는 생체 분석 방법, 등)을 행한다. 이러한 방법들은 본 개시의 범위를 벗어나지 않고 더 적거나 더 많은 단계를 포함할 수 있음에 유의한다. 더욱이, 단계들이 특정 순서로 도시되어 있지만, 이러한 단계는 본 개시의 범위를 벗어나지 않고 다른 순서로 수행될 수 있다. 이러한 프로세스들은 다양한 유체 흐름 경로들을 통한 유체 유동을 제어하기 위하여 상기 웰-플레이트 조립체 및 전자 제어기(예를 들어, 컴퓨터)를 조립하여 로봇식 보조를 사용하여 수동으로 달성되거나 자동화될 수 있다.
도 3A 및 3b는 유체 매니폴드 플레이트(122')의 하면(129')을 도시한다. 이 실시예에서, 유체 매니폴드 플레이트(122')는 복수의 유체 입구들(124')만을 포함하는 것으로 도시 되어있다. 상기 복수의 유체 입구들(124')는 상기 유체 매니폴드 플레이트(122')로부터 연장된다. 따라서, 상기 유체 매니폴드 플레이트(122')가 상기 웰-플레이트(102)에 조립될 때, 도 4에 도시된 바와 같이, 복수의 유체 입구들(124')는 상기 웰-플레이트(102)의 상기 각각의 웰들(108)내로 연장된다. 이러한 실시예에서, 유체 제거는 피펫, 서린즈등을 사용하여 접근 개구(128')를 통해 달성될 수 있다. 전술한 바와 같이 상기 유체 입구들 및 출구들 모두를 갖는 실시예들에서, 유체 출구들(126)는 또한 복수의 유체 입구들(124')에 대해 도시된 바와 같이 상기 유체 매니폴드 플레이트(122')의 하부면(129')으로부터 연장될 수 있음에 유의한다.
도 3B는 도 3A에 도시된 유체 매니폴드 플레이트(122')의 투명 렌더링이다. 도 3B에서는, 상기 유체 통로(134)가 보인다. 도시된 바와 같이, 상기 유체 통로(134)는 유체 통로(134)를 도 1 및 도 2에 도시된 바와 같이 피팅(130)에 결합하기위한 나사부(135)를 포함한다. 상기 복수의 유체 출구들(126)을 포함하는 실시예들에서, 상기 복수의 유체 출구들(126)은 유사한 구조를 포함할 수 있음에 유의한다.
도 5는 웰-플레이트 조립체(200)의 다른 실시예를 도시한다. 이러한 실시예에서, 도 1 및 도 2와 관련하여 전술한 바와 같이, 상기 웰-플레이트 조립체(200)는 상기 웰-플레이트(102)와 유체 매니폴드 조립체(202)를 포함한다. 도 6은 상기 웰-플레이트 조립체(200) 및 상기 유체 매니폴드 조립체(202)의 추가적인 세부 사항들을 예시하기 위한 상기 웰-플레이트 어셈블리(200)의 분해도를 도시한다. 본 명세서에서 보다 상세히 설명되는 바와 같이, 상기 유체 매니폴드 조립체(202)는 매니폴드 뚜껑(204), 매니폴드 베이스(220), 및 매니폴드 인서트(240)를 포함할 수 있다. 상기 매니폴드 베이스(220) 및 상기 매니폴드 뚜껑(204)은 상기 매니폴드 인서트(240)주위에 외부 클램쉘 하우징(outer clamshell housing)을 형성할 수 있다. 따라서, 상기 매니폴드 베이스(220) 및 상기 매니폴드 뚜껑(204)은 상기 매니폴드 인서트(240)를 캡슐화 할 수 있다. 본 명세서에서 보다 상세히 설명되는 바와 같이, 상기 매니폴드 인서트(240)는 그 안에 형성된 복수의 유체 흐름 경로들을 형성한다. 상기 유체 매니폴드 조립체(202)는 상기 웰-플레이트(102)에 결합되도록 구성되고, 여기에서 상기 매니폴드 인서트(240)의 상기 복수의 유체 흐름 경로들은 상기 웰-플레이트(102)의 웰들(108)의 각각내로 유체를 지향시키도록 구성된다. 아래에 더 상세히 설명되는 바와 같이, 상기 복수의 유체 흐름 경로들은 또한 유체를 상기 웰-플레이트(102)의 각 웰들(108)로부터 멀어 지거나 멀어지게 하도록 구성될 수 있다.
도 5 및 도 6을 참조하면, 상기 매니폴드 베이스(220)는 상기 매니폴드 플레이트(122)와 관련하여 위에서 설명한 구조와 유사하다. 특히, 상기 매니폴드 베이스(220)는 복수의 유체 입구들(224) 및 복수의 유체 출구들(226)을 형성할 수 있다. 본 실시예에서, 상기 복수의 유체 입구들 및 출구들(224, 226)는 상기 매니폴드 베이스(220)의 상부 표면(225)에 위치되고 이를 통해 연장된다. 상기 웰-플레이트(102)의 상기 웰들(104)의 어레이에 장착될 때, 각 웰(108)은 유체가 각 웰(108)에 추가되거나 그로부터 제거될 수 있도록 유체 입구(224) 및 유체 출구(226)와 정렬될 수 있다. 도 8은 상기 매니폴드 인서트(240), 상기 매니폴드 베이스(220) 및 상기 웰-플레이트(102)의 단일 웰(108)을 단면으로 도시한다. 도시된 바와 같이, 상기 유체 입구(224) 및 상기 유체출구(226)는 상기 매니폴드 베이스(220)의 하부면(229)으로부터 상기 웰-플레이트(102)의 웰(108)내로 연장될 수 있다. 몇몇 실시예들에서, 상기 유체 입구(224)는 상기 유체 출구(226)보다 상기 웰(108) 내로 더 연장될 수 있거나 그 반대로 될 수 있다. 몇몇 실시예들에서, 상기 유체 입구(224)는 유체 입구(224)의 원위 단부에서 노즐 형상부(232)을 가질 수 있다. 몇몇 실시예들에서, 상기 유체 입구(224)와 유체 출구(226)는 실질적으로 동일할 수 있다. 몇몇 실시예들에서, 상기 유체 입구(224) 및 유체 출구(226)는 상기 매니폴드 베이스(220)의 하부면(229)과 실질적으로 동일 높이에 위치하고 또한 상기 하부면(229)으로부터 연장되지 않을 수 있다.
도 7은 유체 매니폴드 조립체(202)의 다양한 내부 특징을 설명하기 위해 유체 매니폴드 조립체(202)를 투명하게 도시한다. 도 6 및 도 7에 도시된 바와 같이, 상기 유체 입구(224)와 유체 출구(226) 사이에는 상기 매니폴드 베이스(220)를 통해 연장되는 접근 개구(228)가 있을 수 있다. 상기 접근 개구(228)는 작업자가 예를 들어 피펫, 시린지 또는 유사한 툴을 사용하여 상기 웰(108)에 유체 또는 다른 재료를 수동으로 추가하거나 상기 웰(108)로부터 제거할 수 있게 한다. 몇몇 실시예들에서, 접근 개구(228)가 없을 수 있다.
다시, 도 5 및 도 6를 참조하면, 측벽(227)은 상기 매니폴드 베이스(220)의 상기 상부 표면(225)의 둘레를 따라 연장될 수 있다. 도시된 바와 같이, 상기 측벽(227)은 상부 표면(225)의 전체 둘레를 따라 연장될 수 있다. 상기 측벽(227)이 웰-플레이트(102)에 조립될 때, 도 1에 일반적으로 도시된 바와 같이, 상기 측벽(227)은 상기 웰-플레이트(102)의 인셋벽(109)을 따라 레지(111)를 향해 연장될 수 있다. 상기 측벽(227)은 레지(111) 바로 위에 놓이거나 그로부터 수직으로 이격될 수 있다(예를 들어, 도 8 참조).
다시 도 6를 참조하면, 상기 매니폴드 베이스(220)의 상부 표면(225)으로부터 연장되는 계단형 벽(stepped-in wall)(230)은 상기 측벽(227)으로부터 내측으로 오프셋되어 상기 매니폴드 베이스(220) 주위에 레지(235)를 형성할 수 있다. 상기 계단형 벽(230)은 상기 매니폴드 인서트(240)가 위치될 수 있는 도크(dock)(231)를 형성할 수 있다. 상기 계단형 벽(230)내에 형성되는 것은 제 1 배관 개구들(first pluming openings)(234)일 수 있으며, 여기에서 보다 상세히 설명되는 바와 같이, 상기 매니폴드 인서트(240)에 배관 접근을 제공하여 상기 매니폴드 인서트(240)를 유체 소스 및/또는 유체 수집/처리 위치에 유체적으로 연결시킨다. 상기 제 1 배관 개구부들(234)은 상기 매니폴드 인서트(240)의 유체 입구 포트들(242) 및 유체 출구 포트들(244)과 정렬되도록 상기 계단형 벽(230) 내의 어느 곳에나 위치될 수 있다. “위쪽”, “저부”, “아래쪽”, “상부”, 및 “하부”와 같은 방향성 용어들은 특정 부분의 지향성 배향을 제한하지 않는 비 제한적인 용어이다. 예를 들어, 상기 매니폴드 베이스(22)는 본 개시의 범위를 벗어나지 않고 상기 상부면(225)가 도 8에 도시된 하부면(229)아래에 공간적으로 있을 수 있도록 뒤집어질 수 있다.
하나 이상의 정렬 돌출부(236)가 상기 매니폴드 베이스(220)의 상부 표면(225)으로부터 연장할 수 있다. 상기 하나 이상의 정렬 돌출부(236)는 상기 매니폴드 인서트(240)와 상기 매니폴드 베이스(220)를 정렬하기 위하여 상기 매니폴드 인서트(240)내에 형성된 하나 이상의 정렬 리세스들(256)내에 위치되도록 구성될 수 있다. 상기 유체 매니폴드 조립체(202)가 조립될 때, 도 5에 도시된 바와 같이, 패스너들, 핀들 등은 상기 매니폴드 뚜껑(204)을 통과해 상기 매니폴드 뚜껑(204), 상기 매니폴드 인서트(240) 및 상기 매니폴드 베이스(200)에 고정 결합하기 위해 상기 매니폴드 베이스(220)의 정렬 돌출부들(236)을 통과할 수 있다.
상기 매니폴드 뚜껑(204)은 상기 유체 매니폴드 조립체(202)의 상부 인클로저(top enclosure)를 형성한다. 상기 매니폴드 뚜껑(204)은 상기 상부벽(206) 및 상기 상부벽(206)의 둘레 주위에서 상부벽(206)으로부터 연장되는 주변 벽(perimeter wall)(208)을 포함한다. 상기 매니폴드 베이스(220)에 조립될 때, 상기 주변 벽(208)은 상기 매니폴드 베이스(220)의 계단형 벽(230)과 함께 레지(235)를 향해 연장될 수 있다. 실시예들에서, 상기 주변 벽(208)은 레지(235)와 직접 맞물리거나 레지(235)로부터 이격될 수 있다. 상기 주변 벽(208)내에 형성되는 제 2 배관 개구들(210)은 상기 매니폴드 인서트(240)의 상기 제 1 배관 개구들(234)과 정렬되도록 구성되어, 상기 매니폴드 인서트(240)에 배관 접근을 제공하여 상기 매니폴드 인서트(240)가 상기 유체 소스 및/또는 유체 수집/처리 위치에 유체적으로 연결된다.
도 6 및 도 7를 참조하면, 본 명세서로 알 수 있는 바와 같이, 상기 매니폴드 인서트(240)는 상기 계단형 벽(230)에 의하여 한정된 상기 도크(231)내에 결합되도록 형성될 수 있다. 구체적으로, 도 7를 참조하면, 상기 매니폴드 인서트들(240)는 복수의 유체 흐름 경로들(260)을 한정한다. 상기 복수의 유체 흐름 경로들(260)는 입구 유체 흐름 경로(262)와 출구 유체 흐름 경로(264)를 포함할 수 있다. 몇몇 실시예들에서, 도면에 도시된 바와 같이, 상기 매니폴드 인서트(240)는 복수의 입구 유체 흐름 경로들(262)와 복수의 출구 유체 흐름 경로들(264)를 포함할 수 있다.
예를 들면, 도시된 실시예에서, 상기 매니폴드 베이스(22)의 유체 입구들(244)의 각 열은 공통의 입구 유체 흐름 경로(262)를 포함하고, 유체 출구들(226)의 각 열은 공통의 출구 유체 흐름 경로(264)를 포함한다. 즉, 각 입구 유체 흐름 경로는 상기 매니폴드 베이스(220)의 복수의 유체 입구들(224)로 향할 수 있고, 상기 출구 유체 흐름 경로(264)는 상기 매니폴드 베이스(220)의 복수의 유체 출구들(226)로 향할 수 있다. 본 실시예는 4개의 입구 유체 흐름 경로들과 4개의 출구 유체 흐름 경로들을 도시하지만, 상기 웰-플레이트 조립체(100)에 포함될 상기 웰-플레이트(102)에서의 웰들의 수에 따라서, 보다 더 많은 경로들이나 더 적은 경로들이 고려되거나 가능할 수 있다. 몇몇 실시예들에서, 아무런 출구 유체 흐름경로도 없을 수 있다.
몇몇 실시예들에서, 상기 매니폴드 인서트(240)의 유체 입구 및 유체 출구 포트들(242, 244)은 도면에 도시된 바와 같이 상기 매니폴드 인서트(240)이 측벽(243)을 따라서 형성되지 않을 수 있지만, 상기 매니폴드 인서트(240)의 상부면내에 형성될 수 있다. 이러한 실시예들에서, 상기 매니폴드 베이스(220)과 상기 매니폴드 뚜겅(240)는 상기 제 1 및 제 2 배관 개구들(234, 210)를 포함하지 않을 수 있다. 대신에, 배관 개구들이 상기 매니폴드 뚜껑(204)의 상부 벽(206)를 통하여 제공될 수 있거나, 아무런 매니폴드 뚜겅(204)이 없을 수 있고 또한 상기 매니폴드 인서트(240)의 입구 및 출구 포트들(244)에 직접 접근할 수 있다.
도 6 및 도 7를 참조하면, 상기 매니폴드 인서트(240)는 상기 계단형 벽(230)에 한정된 상기 도크(231)에 결합되도록 형성될 수 있다. 상기 매니폴드 인서트(240)는 상기 복수의 유체 흐름 경로들(260)이 연장하는 몸체(241)를 포함한다. 상기 몸체(241)는 상부면(246), 하부면(247), 및 상기 상부면(246)과 상기 하부면(247)사이에서 연장되는 측벽(243)을 한정할 수 있다. 상부 및 하부와 같은 용어가 사용될 지라도, 이들 용어들은 도면들에 도시된 정렬을 참조로만 사용되는 것이며 상기 매니폴드 인서트(240)의 어떠한 작동도 제한하지 않는다.
특히, 도 7를 참조로 하면, 상기 매니폴드 인서트(240)는 복수의 유체 흐름 경로들(260)을 한정한다. 상기 복수의 유체 흐름 경로들(260)은 입구 유체 흐름 경로(262) 및 출구 유체 흐름 경로(264)를 포함할 수 있다. 도시된 실시예에서, 상기 매니폴드 베이스(220)의 유체 입구들의 각 열은 공통의 입구 유체 흐름 경로를 포함하고, 각 출구들의 각 열은 공통의 출구 유체 흐름 경로를 포함한다. 즉, 각 입구 유체 흐름 경로(262)는 상기 매니폴드 베이스(220)의 복수의 유체 입구들(224)로 향할 수 있고, 각 출구 유체 흐름 경로(264)는 상기 매니폴드 베이스(220)의 복수의 유체 출구들(226)로 향할 수 있다. 상기 실시예는 4개의 입구 유체 흐름 경로들(262) 및 4개의 출구 유체 흐름 경로들(264)를 포함하지만, 상기 웰-플레이트 조립체에 포함될 상기 웰-플레이트에서의 웰들의 수에 따라서, 보다 더 많은 경로들이나 더 적은 경로들이 고려되거나 가능할 수 있다. 몇몇 실시예들에서, 아무런 출구 유체 흐름경로도 없을 수 있다.
유체는 전용의 입구 포트(242)를 통하여 각 입구 유체 흐름 경로(262)에 제공될 수 있다. 유사하게, 유체는 전용의 유체 출구 포트(244)를 통하여 상기 출구 유체 흐름 경로 로부터 제거될 수 있다. 상기 입구 포트(242)와 상기 출구 포트(244)는 상기 측벽(243)내에 위치되는 것으로 도시되어 있다. 따라서, 상기 유체 매니폴드 조립체(202)가 조립체일 때에, 도 5에 도시된 바와 같이, 상기 매니폴드 베이스(220)의 상기 중첩하는 제 1 및 2의 배관 개구들(234, 210)와 상기 매니폴드 뚜껑(204)를 각각 통하여 상기 입구 포트(242)와 출구 포트(244)에 접근할 수 있다. 상기 입구 포트들(242)를 상기 유체 소스에 연결하고 상기 출구 포트들(244)를 상기 수집/처리 위치들에 연결하기 위하여 하이포-튜브들(hypotubes)이 사용될 수 있다. 몇몇 실시예들에서, 상기 복수의 유체 흐름 경로들(260)는 상기 매니폴드 인서트(240)내에 흐름을 정지하거나 및/또는 다시 향하게 하기 위하여 일체화된 밸브(integrated valving)를 포함할 수 있다.
몇몇 실시예들에서, 특정의 바람직한 흐름들에 대한 변화하는 유체 네트워크들을 가지는 다수의 매니폴드 인서트들이 있을 수 있다. 상기 매니폴드 인서트들은 다양한 시간들에서 바람직한 다른 흐름 패턴에 대하여 교환될 수 있다. 예를 들면, 상기 매니폴드 인서트(240)는 의료 등급의 실리콘 고무, 또는 유사한 재료로 제조될 수 있다.
도 8를 참조하면, 상기 웰-플레이트의 웰들의 각각내로 유체를 향하기 위하여, 상기 매니폴드 인서트들은 상기 매니폴드 베이스(220)내에 형성된 인서트 개구들(238)내에 결합되도록 구성되는 인서트 돌출부들(250)를 포함할 수 있다. 상기 인서트 돌출부들(250)은 상기 복수의 유체 흐름 경로들을 상기 매니폴드 베이스(220)의 유체 입구들 및 출구들(224, 226)에 유체적으로 연결하기 위하여 구성된다. 예를 들면, 상기 매니폴드 인서트(240)는 각 웰(108)에 대응하여서 입구 인서트 돌출부(251) 및 출구 인서트 돌출부(252)를 포함할 수 있다. 상기 입구 인서트 돌출부(251)는 상기 매니폴드 베이스(220)의 유체 입구(224)와 대응하는 상기 인서트 개구(238)내로 삽입되고, 상기 출구 인서트 돌출부(252)는 상기 매니폴드 베이스(220)의 유체 출구(226)와 대응하는 인서트 개구(238)내로 삽입된다. 따라서, 상기 매니폴드 인서트(240)의 입구 유체 흐름 경로(262)는 상기 매니폴드 베이스(220)의 유체 입구(224)에 유체적으로 연결될 수 있으며, 상기 매니폴드 인서트(240)의 출구 유체 흐름 경로(264)는 상기 매니폴드 베이스(220)의 유체 출구(226)에 유체적으로 연결될 수 있다.
유체가 구조물(예를 들면, 도 2에 도시된 구조물(180))을 통과하여 흐를 수 있도록 하기 위하여, 상기 웰-플레이트 조립체(200)와 상기 유체 매니폴드 조립체(202)를 사용하는 예시적인 테스트 방법이 아래에 설명된다. 이러한 방법은 본 명세서에서 설명되는 다른 웰-플레이트 및 유체 매니폴드에 유사하게 적용 가능할 수 있다.
실시예 2
도 15를 참조하여, 상기 웰-플레이트 조립체(200)를 사용하는 방법(2000)을 도시하는 흐름도가 설명된다. 단계 2001에서는, 3-D 바이오-프린터(bioprinter)에 대한 바람직한 위치에)(예를 들면, 로봇식 픽 앤드 플레이스 툴(robotic pick and place tool)을 사용하여) 빈 웰-플레이트(102)를 위치시킨다. 단계 2002에서는, 상기 웰-플레이트의 웰로 바람직한 구조물을 프린트한다. 단계 2003에서는, (예를 들면, 도 11에 도시된 로봇식 픽 앤드 플레이스 툴을 사용하여) 상기 매니폴드 조립체를 상기 웰-플레이트에 위치시킨다. 단계 2004에서는, (본 명세서에서 설명된) 프린트된 구조물을 캡슐화하는 바람직한 생물학적 물질들(예를 들면, 콜라겐)로 각 웰을 채운다. 단계 2005에서는, (예를 들면, 로봇식 픽 앤드 플레이스를 사용하여) 전체 웰-플레이트 조립체를 픽업하여서 바이오스토로지(biostorage), 인큐베이션, 및/또는 관류 장치내에 위치시킨다. 단계 2006에서는, 프로그래밍 방식으로, (예를 들면, 로봇식 툴을 사용하여서) 유체 입구들 및 출구들을 각각의 유체 소스들 및/또는 유체 수지 처리 위치들에 튜빙(예를 들면, 하이포튜빙)에 의해 연결한다. 단계 2007에서는, 상기 유체 입구 라인들(예를 들어, 튜브, 입구 피팅, 유체 입구)을 원하는 유체로 프라이밍하여 상기 단계 2004에서 생물학적 물질 내에 미리 매립된 상기 희생 3-D 인쇄 구조를 초기에 세척한다. 단계 2008에서는, 일단 상기 희생 3-D 프린트된 구조물이 완전히 세척되면, 원하는 유체/용액으로 유체 입구 라인들을 프라이밍하여 상기 원하는 유체/용액으로 상기 구조물을 관류하여 원하는 실험 절차들(예를 들어, 생물학적 구조물들의 영양 요구/폐기물 제거, 조직의 기계적 컨디셔닝, 생물 반응기 실험, 살아있는 인쇄물/실험실 성장 구조물로의 약물 전달, 살아있는 인쇄물/실험실 성장 구조물이 생체 내에서 다양한 화합물을 대사하고 처리하는 생체 분석 방법, 등)을 행한다. 이러한 방법은 본 개시의 범위를 벗어나지 않고 더 적거나 더 많은 단계를 포함할 수 있다. 더욱이, 단계들이 특정 순서로 도시되어 있지만, 이러한 단계들은 본 개시의 범위를 벗어나지 않고 다른 순서로 수행될 수 있다. 상술한 바와 같이, 이러한 공정은 상기 웰-플레이트 조립체를 조립하기 위해 수동으로 달성되거나 로봇식 보조를 사용하여 자동화될 수 있으며, 전자 제어기(예를 들어, 컴퓨터)가 다양한 유체 흐름 경로들을 통한 유체 흐름을 제어하기 위해 사용될 수 있다.
상기 방법(2000)은 희생 구조물들을 지칭하지만, 몇몇 실시예들에서, 상기 구조물들은 원하는 재료를 사용하여 인쇄될 수 있으며, 여기서 희생 재료를 세척할 필요없이 채널들이 인쇄된 구조물 내에 직접 형성된다.
도 9 및 도 10은 대안적인 유체 매니폴드 조립체(300)를 도시한다. 도 10은 상기 유체 매니폴드 조립체(300)를 합체하는 상기 웰-플레이트 조립체(400)의 분해도이다. 상기 유체 매니폴드 조립체(300)는 상술한 바와 같이 유체 매니폴드 조립체(202)와 구조가 유사하다. 특히, 전술한 바와 같이, 상기 매니폴드 조립체(300)는 매니폴드 두껑(204) 및 매니폴드 인서트(240)를 포함한다. 따라서, 상기 매니폴드 두껑(204) 및 매니폴드 인서트(240)의 특징에 관해서는 상기에서 더 상세히 설명되어 있다. 상기 유체 매니폴드 조립체(300)과 상기 유체 매니폴드 조립체의 차이점들에 대해서는 아래에서 더 자세히 설명한다. 특히, 상기 유체 매니폴드 조립체(300)는 위에서 설명된 상기 매니폴드 베이스(220)와 구조가 유사한 매니폴드 베이스(320)를 더 포함하며, 이는 아래에 더 상세히 설명될 몇몇 차이점이 있다.
상기 매니폴드 베이스(320)는 상기 매니폴드 베이스(320)를 통해 연장되는 유체 흐름 구멍들(322)을 형성할 수 있다. 상기 복수의 유체 흐름 구멍들(322)은 도 1에 도시된 상기 웰-플레이트 조립체(200)의 상기 웰-플레이트(102)의 상기 웰들의 어레이(104)와 정렬되도록 구성될 수 있다. 상기 유체 흐름 구멍들(322)은 임의의 형상을 가질 수 있으며, 도 9 및 10에 도시된 형상으로 제한되지 않는다. 이 실시예에서, 상기 복수의 유체 흐름 구멍들(322)은 상기 매니폴드 베이스(220)의 전술한 유체 입구들 및 출구들(224, 226)을 대체한다. 대신에, 상기 유체 매니폴드 조립체(300)는 복수의 하이포-튜브들(330)을 포함할 수 있다.
도 9는 복수의 하이포 튜브들(330)을 상기 유체 매니폴드 조립체(300)의 일부로서 도시한다. 실시예들에서, 상기 복수의 하이포-튜브들(330)은 각각 입구 하이포-튜브(331) 및 출구 하이포-튜브(332)를 포함할 수 있다. 몇몇 실시예들에서, 그리고 도 13A 내지 도 13H에 도시된 바와 같이, 상기 출구 하이포-튜브(332)는 상기 입구 하이포-튜브(331)보다 길 수 있다. 상기 입구 하이포-튜브(331)와 상기 출구 하이포-튜브(332)는 브릿지 부재(334)에 의해 서로 결합될 수 있다. 도시된 실시예에서, 상기 브릿지 부재는 상기 매니폴드 베이스(320)의 유동 흐름 구멍(322)을 보완하도록 만곡된다. 상기 하이포-튜브를 사용하면, 상기 입구/출구의 위치를 쉽게 변경할 수 있고 상기 유체 매니폴드 조립체(300)(예를 들어, 상기 매니폴드 베이스(320) 및 상기 매니폴드 뚜껑(204)의 다른 부분에 대한 영향(예를 들면, 변경 필요성)을 최소화할 수 있도록 보다 모듈화된 구성을 가질 수 있다. 즉, 매니폴드 인서트가 유체 흐름 경로들의 다른 구조를 가지는 매니폴드 인서트에 대하여 스위치될 때에, 서로 다른 매니폴드 베이스를 요구하는 대신에, 쉽게 교환가능한 하이포-튜브들이 특정의 실험적인 셋업을 위한 요구되는 유체 입구들 및/또는 출구들을 제공할 수 있다.
도 13E를 참조하면, 조립된 웰-플레이트 조립체(400)의 단일 벽의 단면이 도시된다. 이 실시예에서, 상기 매니폴드 인서트의 인서트 돌출부들은 상기 매니폴드 베이스(320)의 유체 흐름 구멍(322)을 통해 연장된다. 상기 입구 하이포-튜브(331) 및 상기 출구 하이포-튜브(332)는 상기 인서트 돌출부들(250) 내로 연장되어, 상기 매니폴드 인서트(240)의 입구 및 출구 유체 흐름 경로들(262, 264)을 상기 입구 및 출구 하이포-튜브들(331, 332)에 각각 유동적으로 결합시킬 수 있다. 조립될 때 상기 브릿지 부재(334)는 상기 매니폴드 베이스(320)의 하부면(329)과 직접 인터페이스할 수 있다.
다시 도 10를 참조하면, 상기 웰-플레이트 조립체(400)는 상기 웰-플레이트 조립체(400)가 상기 웰-플레이트(102)의 웰들(104)의 어레이의 웰들(108)의 각각 내로 삽입가능한 트랜스웰들(transwells)(350)을 또한 포함할 수 있다는 점에서 이전의 웰-플레이트 조립체들(예를 들면, 웰-플레이트 조립체(200))과는 다르다. 간단히, 도 13E를 참조하면, 상기 조립된 웰-플레이트 조립체(400)의 단일 웰(108)의 단면이 일반적으로 도시되어 있다. 도시된 실시예에서, 상기 트랜스웰(350)은 상기 웰(108)내에 위치되고 트랜스웰(350)의 하부 표면과 상기 웰(108)의 베이스(105)사이에 공간이 있도록 상기 웰(108)의 베이스(105)위에 현수된다. 상기 트랜스웰(350)의 바닥면은 유체가 소정의 속도로 관통할 수 있는 트랜스웰 막(352) 일 수 있다. 본 명세서에서 설명되는 바와 같이, 상기 일체화된 흐름 경로들(188)을 갖는 구조물들(180)은, 상술한 바와 같이, 상기 웰(108)의 베이스(105) 대신에 상기 트랜스웰(350)의 트랜스웰 막(352)중 하나에 형성될 수 있다.
도 11를 참조하면, 상기 웰-플레이트 조립체(200/400)는 로봇식 픽 앤 플레이스 툴(500)를 가진다. 상기 로봇식 픽 앤 플레이스 툴(500)은 상기 웰-플레이트 어셈블리(200/400)를 운반하고 및/또는 상기 유체 매니폴드 조립체(202/300)를 상기 웰-플레이트(102)로부터 제거하거나 및/또는 상기 웰-플레이트(102)에 부착하기 위해 상기 웰-플레이트 어셈블리(200/400) 및/또는 상기 유체 매니폴드 조립체(202/300)와 상호 작용하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 상기 매니폴드 베이스(220/320)는 슬롯 또는 핸들링 리세스(512)와 같은 파지 특징부(510)를 포함할 수 있다. 상기 로봇식 픽 앤 플레이스 툴(500)은 상기 매니폴드 베이스(227/327)의 상기 파지 특징부(510)를 잡고 및/또는 해제하도록 도시된 바와 같이 서로에 대해 이동하는 그리퍼들(grippers)(502)를 포함할 수 있다.
도 12는 본 명세서에 설명된 다양한 실시예들에 따른 상기 웰-플레이트 조립체내에 구조물을 관류하기위한 시스템(600)을 개략적으로 도시한다. 특히, 상기 시스템(600)은 통신 경로(communication path)(602), 전자 제어기(electronic controller)(604), 상기 로봇 픽 앤 플레이스 툴(500), 전술 한 바와 같은 구조물을 인쇄하기위한 3-D 프린터(606), 유체 소스(608) 및, 하나 이상의 플로우 센서들(flow sensors)을 포함한다.
상기 전자 제어기(604)는 프로세서(605) 및 메모리(607)를 포함할 수 있다. 상기 프로세서(605)는 비 일시적 컴퓨터 판독 가능 매체에 저장된 기계 판독 가능 명령어를 실행할 수 있는 임의의 장치를 포함할 수 있다. 따라서, 상기 프로세서(605)는 제어기, 집적 회로, 마이크로 칩, 컴퓨터 및/또는 임의의 다른 컴퓨팅 장치를 포함할 수 있다. 상기 메모리(607)는 통신 경로(602)를 통해 상기 프로세서(605)에 통신 가능하게 연결된다. 상기 메모리(607)는 휘발성 및/또는 비 휘발성 메모리로 구성될 수 있으며, 그에 따라, 랜덤 억세스 메모리(SRAM, DRAM, 및/또는 다른 유형의 RAM 포함), 플래시 메모리, SD(secure digital) 메모리, 레지스터, 컴팩트 디스크(compact disc)(CD), DVD(digital versatile disc) 및/또는 다른 유형의 비 일시적 컴퓨터 판독 가능 매체를 포함할 수 있다. 특정 실시예에 따라, 이러한 비 일시적 컴퓨터 판독 가능 매체들은 상기 시스템(600) 내에 및/또는 상기 시스템(600) 외부에 존재할 수 있다. 상기 메모리(600)는 상기 시스템(600)의 다양한 구성품을 제어하기 위해 하나 이상의 로직을 저장하도록 구성될 수 있다. 본 명세서에 설명된 실시예들은 본 명세서에 설명된 논리의 임의의 부분을 수행하기 위해 분산 컴퓨팅 장치를 이용할 수 있다. 따라서, 각각의 프로세서(605)는 제어기, 집적 회로, 마이크로 칩, 컴퓨터 및/또는 임의의 다른 컴퓨팅 장치를 포함할 수 있다.
따라서, 상기 전자 제어기(604)는 데스크탑 컴퓨터, 랩톱 컴퓨터, 태블릿 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 컴퓨팅 장치일 수 있다. 상기 전자 제어기(604)는 시스템(600)의 다양한 구성품들 사이에 신호 상호 연결성을 제공하는 상기 통신 경로(602)를 통해 상기 시스템(600)의 다른 구성품에 통신 가능하게 연결될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "통신적으로 결합된"이라는 용어는 결합된 구성품들이 예를 들어 전도성 매체를 통한 전기 신호, 공기를 통한 전자기 신호, 광 도파관을 통한 광학 신호 등과 같은 데이터 신호들을 서로 교환할 수 있음을 의미한다.
따라서, 예를 들면, 상기 통신 경로(602)는 전도성 와이어들, 전도성 트레이스(conductive traces), 광 도파관 등과 같은 신호를 전송할 수 있는 임의의 매체로 형성될 수 있다. 몇몇 실시예들에서, 상기 통신 경로(602)는 와이파이(WiFi), 블루투스 등과 같은 무선 신호들의 전송을 용이하게 할 수 있다. 또한, 상기 통신 경로(602)는 신호를 전송할 수 있는 매체들의 조합으로 형성될 수 있다. 일 실시예에서, 상기 통신 경로(602)는 프로세서들, 메모리들, 센서들, 입력 장치들, 출력 장치들, 및 통신 장치들과 같은 구성품들에 전기 데이터 신호의 전송을 허용하도록 협력하는 전도성 트레이스들, 전도성 와이어들, 커넥터들, 및 버스들의 조합을 포함한다. 따라서, 예를 들면, 상기 통신 경로(602)는 LIN 버스, CAN 버스, VAN 버스 등과 같은 비클 버스를 포함할 수 있다. 또한, "신호"라는 용어는 매체를 통하여 운반될 수 있는 DC, AC, 정현파(sinusoidal-wave), 삼각파(triangular-wave), 구형파(square-wave), 진동 등과 같은 파형(예를 들어, 전기, 광학, 자기, 기계 또는 전자기)을 의미한다.
상기 전자 제어기(604)는 상기 로봇식 픽 앤 플레이스 툴(500), 상기 3-D 프린터(606) 및, 유체 소스(608)의 동작들을 제어하여 다양한 동작을 수행할 수 있다. 동작 예는 아래에 설명되어 있다. 특정 논리 또는 프로그램 세트에 따라 각각 작동한다. 예를 들어, 상기 전자 제어기(604)는 본 명세서에 기재된 상기 웰-플레이트 및/또는 유체 매니폴드 조립체를 이동시키기 위하여 상기 로봇식 픽 앤드 플레이스 툴(500)을 제어한다. 또한, 상기 전자 제어기(604)는 원하는 구조(예를 들어, 생물학적 구조물에 대한 희생 구조물)를 인쇄하기 위하여 상기 3-D 프린터(606)를 제어할 수 있다. 상기 전자 제어기(604)는 상기 웰-플레이트/유체 매니폴드 조립체를 통한 유체 소스로부터 유체의 흐름을 정지, 감소 및/또는 증가시키도록 유체 소스(608)를 제어할 수 있다.
상술한 바와 같이, 상기 시스템(600)은 하나 이상의 플로우 센서들(610)을 포함할 수 있다. 상술한 바와 같이, 상기 하나 이상의 센서(610)는 상기 웰-플레이트 및/또는 상기 유체 매니폴드 조립체를 통해 흐르는 유체의 흐름의 특성을 나타내는 신호를 출력할 수 있는 임의의 센서를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 하나 이상의 플로우 센서들(610)은 유량 센서들, 압력 센서들, 상기 트랜스웰들(350) 및/또는 상기 웰-플레이트의 상기 웰들 내의 유체 높이 레벨들을 검출하기위한 유체 레벨 센서들 등을 포함할 수 있다. 상기 하나 이상의 플로우 센서들(610)(예를 들어, 유량 센서들, 압력 센서들, 유체 높이 레벨 센서들, 등)에 의해 출력되는 플로우 신호에 기초하여, 상기 전자 제어기(604)는 상기 유체 소스(608)로부터의 유체의 흐름을 조정함으로써 상기 웰-플레이트 조립체를 통해 운반되는 유체의 흐름을 조정할 수 있다.
따라서, 상기 유체 소스(608)는 전자 제어기(604)가 상기 웰-플레이트/유체 매니폴드 조립체를 통한 유체의 흐름을 제어하도록 하기 위하여 상기 전자 제어기(604)에 통신 가능하게 연결되는 밸브들, 펌프들, 등을 포함할 수 있다. 몇몇 실시예들에서, 위에서 언급된 바와 같이, 상기 유체 매니폴드 조립체는 이 유체 매니폴드 조립체를 통하여 유체 흐름을 정지하거나 제한하기 위하여 상기 전자 제어기(604)에 의해 제어될 수 있는 통합 밸브들(integrated valves)를 가질 수 있다.
구조물(180)에 유체가 통과하여 흐를 수 있도록 상기 웰-플레이트 조립체(400) 및 상기 유체 매니폴드 조립체(300)을 이용하여 예시적인 시험 방법이 아래에 설명된다. 이러한 방법은 본 명세서에 기술된 다른 웰-플레이트 및 다른 유체 매니폴드 조립체들에도 유사하게 적용될 수 있다.
실시예 3
도 16를 참조하면, 도 13A 내지 13H와 관련하여서 상기 웰-플레이트 조립체(400)를 사용하는 방법(3000)을 도시하는 흐름도가 되어 있으며, 이 흐름도는 상기 유체 매니폴드 조립체(300)의 예시적인 사용 경우로서 프린터된 구조물을 제조하여 유체가 그 구조물을 관통하여 흐르게 하는 방법(3000)를 도시한다. 도 16 및 13A를 참조하면, 단계 3001는 웰(108)내로 삽입된 트랜스웰(350)를 가진 웰-플레이트(102)를 3-D 프린터(예를 들면, 바이오어셈블리봇(BioassemblyBot))의 프린트 스테이지에 위치시키는 것을 포함한다. 단계 3002에서는, 예를 들면, 프린트된 구조물(360)를 제공하기 위하여, 프루로닉(pluronic)과 같은 그러나 그것으로 제한되지 않는 가용성 하이드로겔(soluble hydrogel)을 사용하여 상기 트랜스웰 막(352)상에 인쇄될 수 있다. 도 13B를 참조하면, 단계 3003에서, 조직 구조물 재료(186)(예를 들어, 콜라겐)를 상기 트랜스웰(350)내로 분배하여 인쇄된 구조물(360)을 캡슐화한다. 도시된 바와 같이, 상기 인쇄된 구조물은 조직 구조물 재료(186) 위에 여전히 보인다. 이어서, 상기 조직 구조물 재료(186)가 경화/겔화될 수 있다. 단계 3004에서 그리고 도 13C에 도시된 바와 같이, 상기 트랜스웰(350)은 도 13D에 도시된 바와 같이 희생 인쇄된 구조물(360)을 용해시켜 조직 구조물 채널 네트워크(364)를 형성하도록 구성된 배양 배지 용액(363)으로 채워진다. 도 13E를 참조하면, 단계 3005에서, 상기 입구 하이포-튜브(331)가 상기 트랜스웰(350)내에서 연장되고 출구 하이포-튜브(332)가 상기 트랜스웰(350)의 외부로 연장되도록 상기 유체 매니폴드 조립체(300)는 상기 웰-플레이트(102)상에 장착된다. 상기 유체 매니폴드 조립체(300)는 위에서 언급된 로봇식 픽 앤 플레이스 툴(500)(도 11에 도시 됨)에 의해 제자리에 배치될 수 있거나 또는 수동으로 제자리에 설정될 수 있다. 단계 3006에서는, 유체 매니폴드 조립체(300)는 상기 유체 매니폴드 조립체(300)의 입구 유체 흐름 경로들(262)가 튜브를 통하여 상기 유체 소스와 유입구와 유체 연통할 수 있도록 상기 유체 매니폴드 조립체(300)는 유체 소스(도시되지 않음)에 유체 결합될 수 있다. 유사하게, 상기 유체 매니폴드 조립체(300)의 유체 출구 흐름 경로들(264)이 튜브를 통하여 상기 수집/처리 위치와 유체적으로 결합될 수 있도록, 상기 유체 매니폴드 유체(300)는 상기 수집/처리 위치에 유체적으로 결합될 수 있다. 이러한 연결들은 상기 특정 실시예와 관련하여 위에서 더 상세히 설명되었다.
단계 3007에서는, 도 13E를 참조하면, 상기 트랜스웰(350)가 유체 소스에 유체 연결되면, 상기 트랜스웰(350)은 상기 입구 하이포-튜브(331)를 통해 원하는 레벨으로 유체(370)(예를 들어, 배양 배지 또는 다른 원하는 유체)로 채워져서 조직 구조물(180)의 상부에서 유체(370)의 예상되는 정수압(hydrostatic pressure)을 달성할 수 있다. 상기 정수압은 조직 구조물 채널 네트워크(364)를 통해 그리고 조직 구조물(180)이 놓여있는 상기 트랜스웰(350)의 트랜스웰 막(352)을 통해 알려진 유량으로 상기 유체(370)를 구동할 수 있다. 도 13F을 참조하면, 상기 유체(370)는 조직 구조물(180)내에서 상기 조직 구조물 채널 네트워크(364)를 통해 자연스럽게 흐를 수 있다. 도 13F에 도시된 바와 같이. 상기 입구 하이포-튜브(331)를 통한 입구 흐름이 비활성화된다면, 상기 조직 구조물(180)위의 유체 레벨이 시간이 지남에 따라 감소될 것이고 잔류 배양 배지가 상기 웰-플레이트 웰의 바닥에 수집될 것이다. 이렇게 중력으로 유도된 흐름은, 도 13G에 도시된 바와 같이, 상기 조직 구조물(180)위의 유체 레벨이 트랜스웰 막(352)을 빠져나가서 상기 웰(108)에 수집되는 유체의 액체 레벨과 거의 같은 높이에 이를 때까지 계속된다.
그러나, 원하는 정수압을 유지하기 위해서, 단계 3008에서는, 도 13H에 도시된 바와 같이, 도 12에 도시된 상기 전자 제어기(604)는 트랜스웰 액체 레벨(372)과 웰 액체 레벨(374)사이의 높이 차이에 기초하여 고정 정수압을 효과적으로 유지하기 위해 입구 및 출구 흐름을 제어하는 로직(logic)을 실행할 수 있다. 예를 들면, 몇몇 실시예들에서, 상기 언급된 바와 같은 액체 레벨 센서들은 상기 트랜스웰 및 상기 웰-플레이트에서 상기 액체 레벨들의 전자 제어기(604)에 능동적 피드백을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 원하는 유량들이 조직 구조물(180)을 통해 달성될 수 있다. 이러한 방법들은 본 개시의 범위를 벗어나지 않고 더 적거나 더 많은 단계를 포함할 수 있다. 더욱이, 단계들이 특정 순서로 도시되어 있지만, 이러한 단계들은 본 개시의 범위를 벗어나지 않고 다른 순서로 수행될 수 있다.
정수압에 의존하지 않는 다른 가능한 테스트가 수행될 수 있다. 다른 실시예들에서, 상기 웰-플레이트 조립체(400) 내의 압력은 펌프를 통해 유지될 수 있다.
실시예들은 다음의 번호가 매겨진 항목을 참조하여 설명될 수 있으며, 종속 항목들에 바람직한 특징이 배치된다:
1. 웰-플레이트 조립체에 있어서, 웰들의 어레이를 한정하는 웰-플레이트; 및 상기 웰들의 어레이에 결합되며, 유체가 상기 웰-플레이트의 각 웰내로 향하도록 구성되는 유체 매니폴드 조립체를 포함하는 웰-플레이트 조립체.
2. 항목 1에 있어서, 상기 유체 매니폴드 조립체는 복수의 유체 입구들과 복수의 유체 출구들을 포함하는 웰-플레이트 조립체.
3. 항목 2에 있어서, 상기 복수의 유체 입구들의 유체 입구와 상기 복수의 유체 출구들의 유체 출구는 상기 웰들의 각각내로 향하고 있는 웰-플레이트 조립체.
4. 항목 2에 있어서, 상기 유체 매니폴드 조립체는 복수의 유체 입구들과 복수의 유체 출구들에 연결되는 복수의 핏팅들을 포함하고, 상기 복수의 유체 입구들과 복수의 유체 출구들을 유체 소스와 수집 위치에 유체적으로 연결하기 위하여 구성되는 웰-플레이트 조립체.
5. 항목 1에 있어서, 상기 유체 매니폴드 조립체는 매니폴드 뚜껑, 복수의 유체 흐름 경로들을 한정하는 매니폴드 인서트, 및 매니폴드 베이스를 포함하고, 상기 매니폴드 인서트는 상기 매니폴드 뚜껑과 상기 매니폴드 베이스사이에 위치하는 웰-플레이트 조립체.
6. 항목 5에 있어서, 상기 매니폴드 인서트는 하나 이상의 정렬 리세스들을 포함하고, 상기 매니폴드 베이스는 상기 매니폴드 인서트와 상기 매니폴드 베이스를 정렬하기 위하여 상기 매니폴드 인서트의 상기 하나 이상의 정렬 리세스내에 위치하도록 구성되는 하나 이상의 정렬 돌출부들을 포함하는 웰-플레이트 조립체.
7. 항목 5에 있어서, 상기 매니폴드 베이스는 복수의 접근 개구들을 한정하는 웰-플레이트 조립체.
8. 항목 1에 있어서, 상기 웰-플레이트의 웰내에 위치되는 트랜스웰을 또한 포함하고, 상기 유체 매니폴드 조립체는 입구 유체 흐름 경로와 출구 유체 흐름 경로를 포함하는 복수의 유체 흐름 경로들 및, 복수의 하이포-튜브들을 포함하며, 각 하이포-튜브는 상기 입구 유체 흐름 경로에 유체적으로 연결되는 입구 하이포-튜브와 상기 출구 유체 흐름 경로에 유체적으로 연결되는 출구 하이포-튜브를 포함하며, 상기 입구 하이포-튜브는 유체가 상기 트랜스웰내로 향하도록 하며, 상기 출구 하이포-튜브는 상기 트랜스웰을 통과하여 상기 웰-플레이트의 웰내로 들어가는 유체를 제거하는 웰-플레이트 조립체.
9. 웰-플레이트용 유체 매니폴드 조립체에 있어서, 상기 유체 매니폴드 조립체는 매니폴드 뚜껑; 복수의 유체 흐름 경로들을 한정하는 매니폴드 인서트; 및 매니폴드 베이스를 포함하고, 상기 매니폴드 인서트는 상기 매니폴드 뚜껑과 상기 매니폴드 베이스사이에 위치하며, 상기 유체 매니폴드 조립체는 웰들의 어레이를 가지는 웰-플레이트에 결합되도록 형성되며, 상기 매니폴드 인서트의 복수의 유체 흐름 경로들은 상기 웰-플레이트의 각 웰내로 유체를 향하도록 구성되는 유체 매니폴드 조립체.
10. 항목 9에 있어서, 상기 복수의 유체 흐름 경로들은 입구 유체 흐름 경로와 출구 유체 흐름 경로를 포함하는 유체 매니폴드 조립체.
11. 항목 10에 있어서, 상기 매니폴드 인서트는 몸체를 포함하고, 상기 몸체는 상부면, 하부면, 및 상기 상부면과 하부면 사이에서 연장되는 측벽을 포함하며, 상기 입구 유체 흐름 경로는 상기 측벽에서 입구 포트로부터 연장하여 상기 매니폴드 베이스의 유체 입구에 유체적으로 연결되며, 상기 출구 유체 흐름 경로는 상기 입구 포트에 대향된 측벽에서 상기 출구 포트로부터 연장하여 상기 매니폴드 베이스의 유체 출구에 유체적으로 연결되는 유체 매니폴드 조립체.
12. 항목 9에 있어서, 상기 복수의 유체 흐름 경로들은 복수의 입구 유체 흐름 경로들과 복수의 출구 유체 흐름 경로들을 포함하는 유체 매니폴드 조립체.
13. 항목 9에 있어서, 상기 매니폴드 베이스는 로봇식 픽 앤드 플레이스 툴에 의하여 파지되도록 구성되는 파지 특징부를 한정하는 유체 매니폴드 조립체.
14. 항목 9에 있어서, 상기 매니폴드 인서트는 하나 이상의 정렬 리세스들을 포함하고, 상기 매니폴드 베이스는 상기 매니폴드 인서트와 상기 매니폴드 베이스를 정렬하기 위하여 상기 매니폴드 인서트의 상기 하나 이상의 정렬 리세스내에 위치하도록 구성되는 하나 이상의 정렬 돌출부들을 포함하는 유체 매니폴드 조립체.
15. 항목 9에 있어서, 상기 복수의 유체 흐름 경로들에 유체적으로 연결되는 복수의 하이포-튜브들을 또한 포함하는 유체 매니폴드 조립체.
16. 웰-플레이트 조립체에 있어서, 웰들의 어레이를 한정하는 웰-플레이트; 상기 웰-플레이트의 웰내에 위치되는 트랜스웰; 및 웰들의 상기 어레이에 결합되며 웰-플레이트의 각 웰내로 유체가 향하도록 구성되는 유체 매니폴드 조립체를 포함하는 웰-플레이트 조립체.
17. 항목 16에 있어서, 상기 유체 매니폴드 조립체는 매니폴드 뚜껑; 복수의 유체 흐름 경로들을 한정하는 매니폴드 인서트; 및 매니폴드 베이스를 포함하고, 상기 매니폴드 인서트는 상기 매니폴드 뚜껑과 상기 매니폴드 베이스사이에 위치하는 웰-플레이트 조립체,
18. 항목 17에 있어서, 상기 유체 매니폴드 조립체는 상기 복수의 유체 흐름 경로들에 유체적으로 연결되는 복수의 하이포-튜브들을 또한 포함하는 웰-플레이트 조립체.
19. 항목 18에 있어서, 상기 유체 매니폴드 조립체의 복수의 유체 흐름 경로들은 입구 유체 흐름 경로와 출구 유체 흐름 경로를 포함하고, 상기 복수의 하이포-튜브들의 각각은 상기 입구 유체 흐름 경로에 유체적으로 연결되는 입구 하이포-튜브와 상기 출구 유체 흐름 경로에 유체적으로 연결되는 출구 하이포-튜브를 포함하는 웰-플레이트 조립체.
20. 항목 18에 있어서, 상기 유체 매니폴드 조립체의 상기 복수의 유체 흐름 경로들은 입구 유체 흐름 경로와 출구 유체 흐름 경로를 포함하고, 상기 복수의 하이포-튜브들의 각 하이포-튜브는 상기 입구 유체 흐름 경로에 유체적으로 연결되는 입구 하이포-튜브와 상기 출구 유체 흐름 경로에 유체적으로 연결되는 출구 하이포-튜브를 포함하며, 상기 입구 하이포-튜브는 유체가 상기 트랜스웰내로 향하도록 하며, 상기 출구 하이포-튜브는 상기 트랜스웰을 통과하여 상기 웰-플레이트의 웰내로 들어가는 유체를 제거하는 웰-플레이트 조립체.
21. 웰-플레이트의 웰내의 구조물에 유체가 관통하여 흐를 수 있도록 하는 방법에 있어서, 상기 방법은 유체 매니폴드 조립체를 상기 웰-플레이트에 부착하는 단계; 상기 유체 매니폴드 조립체를 유체 소스에 연결하는 단계 및; 유체가 상기 구조물을 통과하여 흐를 수 있도록 상기 유체 매니폴드 조립체의 유체 입구를 프라이밍하는 단계를 포함하며, 상기 구조물은 상기 웰-플레이트의 웰내에 위치하는 방법.
22. 항목 21에 있어서, 상기 웰-플레이트의 웰내에서 구조물에 형성된 채널 구조를 가진 상기 구조물을 형성하는 단계를 더 포함하는 방법.
23. 항목 21에 있어서, 상기 웰-플레이트는 상기 웰-플레이트의 웰내에 위치하는 트랜스웰을 포함하고, 상기 구조물은 상기 트랜스웰내에 위치하는 방법.
24. 항목 21에 있어서, 상기 웰-플레이트의 웰내에 정수압을 유지하는 단계를 더 포함하는 방법.
25. 항목 22에 있어서, 상기 유체 매니폴드 조립체를 상기 수집 위치에 유체적으로 연결하는 단계를 더 포함하는 방법.
본 명세서에 개시된 실시예들은 다양한 웰-플레이트들 및 유체 매니폴드 어셈블리들 및 방법들을 포함하는 것으로 이해 되어야한다. 실시예들에서, 상기 유체 매니폴드 조립체는 인쇄된 생물학적 구조들 또는 다양한 용량의 웰-플레이트들을 사용하여 실험실에서 인쇄되거나 성장된 생물학적 구조들에 유체, 예를 들어 세포 배지를 분배한다. 상기 유체 매니폴드 조립체는 상기 웰-플레이트들의 생물학적 구조들을 통해 원하는 용액들을 관류하는 데 사용될 수 있는 외부 하드웨어와 인터페이스하도록 구성되는 유체 입구들 및 출구들의 어레이를 포함할 수 있으며 부산물 처리 또는 분석을 위해 용기로 배출된다. 본 명세서에 기술된 유체 매니폴드 어셈블리는 다양한 구조물을 테스트하고 더 정확하게 반복 가능한 실험을 더 큰 규모로 제공하는데 사용될 수 있다.
“실질적으로” 및 “약”이라는 용어는 임의의 정량적 비교, 값, 측정, 또는 다른 표현에 기인할 수 있는 고유한 불확실성 정도를 나타내기 위해 본 명세서에서 이용될 수 있다. 이들 용어들은 또한 문제의 주제의 기본 기능을 변화시키지 않으면서 정량적 표현이 언급된 기준으로부터 변할 수 있는 정도를 나타내는 것으로 본 명세서에서 이용된다.
본 명세서에서 특정 실시예들이 도시되고 설명되었지만, 청구된 주제의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 다른 변경 및 수정이 이루어질 수 있다. 또한, 청구된 주제의 다양한 양태가 본 명세서에서 설명되었지만, 이러한 양태는 조합하여 이용될 필요는 없다. 따라서, 첨부된 청구 범위는 청구된 주제의 범위내에 있는 그러한 모든 변경 및 수정을 포함하는 것으로 의도된다.
Claims (20)
- 웰-플레이트 조립체에 있어서,
웰들(wells)의 어레이를 한정하는 웰-플레이트(well-plate); 및
상기 웰들의 어레이에 결합되며, 유체가 상기 웰-플레이트의 각 웰내로 향하도록 구성되는 유체 매니폴드 조립체(fluid manifold assembly)를 포함하는 웰-플레이트 조립체. - 청구항 1에 있어서,
상기 유체 매니폴드 조립체는 복수의 유체 입구들과 복수의 유체 출구들을 포함하는 웰-플레이트 조립체. - 청구항 2에 있어서,
상기 복수의 유체 입구들의 유체 입구와 상기 복수의 유체 출구들의 유체 출구는 상기 웰들의 각각내로 향하고 있는 웰-플레이트 조립체. - 청구항 2에 있어서,
상기 유체 매니폴드 조립체는 복수의 유체 입구들과 복수의 유체 출구들에 연결되는 복수의 핏팅들(fittings)을 포함하고, 상기 복수의 유체 입구들과 복수의 유체 출구들을 유체 소스(fluid source)와 수집 위치(collection location)에 유체적으로 연결하기 위하여 구성되는 웰-플레이트 조립체. - 청구항 1에 있어서,
상기 유체 매니폴드 조립체는
매니폴드 뚜껑(manifold lid),
복수의 유체 흐름 경로들을 한정하는 매니폴드 인서트(manifold insert), 및
매니폴드 베이스를 포함하고,
상기 매니폴드 인서트는 상기 매니폴드 뚜껑과 상기 매니폴드 베이스사이에 위치하는 웰-플레이트 조립체. - 청구항 5에 있어서,
상기 매니폴드 인서트는 하나 이상의 정렬 리세스들(alignment recesses)을 포함하고,
상기 매니폴드 베이스는 상기 매니폴드 인서트와 상기 매니폴드 베이스를 정렬하기 위하여 상기 매니폴드 인서트의 상기 하나 이상의 정렬 리세스내에 위치하도록 구성되는 하나 이상의 정렬 돌출부들(alignment projections)을 포함하는 웰-플레이트 조립체. - 청구항 1에 있어서,
상기 유체 매니폴드 조립체는 상기 유체가 상기 웰들의 각각으로부터 멀어질 수 있도록 구성된 웰-플레이트 조립체. - 청구항 1에 있어서,
상기 웰-플레이트의 웰내에 위치되는 트랜스웰(transwell)을 더 포함하고,
상기 유체 매니폴드 조립체는 입구 유체 흐름 경로와 출구 유체 흐름 경로를 포함하는 복수의 유체 흐름 경로들 및, 복수의 하이포-튜브들(hypotubes)을 포함하며,
각 하이포-튜브는 상기 입구 유체 흐름 경로에 유체적으로 연결되는 입구 하이포-튜브와 상기 출구 유체 흐름 경로에 유체적으로 연결되는 출구 하이포-튜브를 포함하며,
상기 입구 하이포-튜브는 유체가 상기 트랜스웰내로 향하도록 하며, 상기 출구 하이포-튜브는 상기 트랜스웰을 통과하여 상기 웰-플레이트의 웰내로 들어가는 유체를 제거하는 웰-플레이트 조립체. - 웰-플레이트용 유체 매니폴드 조립체에 있어서,
상기 유체 매니폴드 조립체는
매니폴드 뚜껑;
복수의 유체 흐름 경로들을 한정하는 매니폴드 인서트; 및
매니폴드 베이스를 포함하고,
상기 매니폴드 인서트는 상기 매니폴드 뚜껑과 상기 매니폴드 베이스사이에 위치하며, 상기 유체 매니폴드 조립체는 웰들의 어레이를 가지는 웰-플레이트에 결합되도록 형성되며, 상기 매니폴드 인서트의 복수의 유체 흐름 경로들은 상기 웰-플레이트의 각 웰내로 유체를 향하도록 구성되는 유체 매니폴드 조립체. - 청구항 9에 있어서,
상기 복수의 유체 흐름 경로들은 입구 유체 흐름 경로와 출구 유체 흐름 경로를 포함하는 유체 매니폴드 조립체. - 청구항 10에 있어서,
상기 매니폴드 인서트는 몸체를 포함하고, 상기 몸체는 상부면, 하부면, 및 상기 상부면과 하부면사이에서 연장되는 측벽을 포함하며,
상기 입구 유체 흐름 경로는 상기 측벽에서 입구 포트로부터 연장하여 상기 매니폴드 베이스의 유체 입구에 유체적으로 연결되며,
상기 출구 유체 흐름 경로는 상기 입구 포트에 대향된 측벽에서 상기 출구 포트로부터 연장하여 상기 매니폴드 베이스의 유체 출구에 유체적으로 연결되는 유체 매니폴드 조립체. - 청구항 9에 있어서,
상기 복수의 유체 흐름 경로들은 복수의 입구 유체 흐름 경로들과 복수의 출구 유체 흐름 경로들을 포함하는 유체 매니폴드 조립체. - 청구항 9에 있어서,
상기 매니폴드 베이스는 로봇식 픽 앤드 플레이스 툴(robotic pick and place tool)에 의하여 파지되도록 구성되는 파지 특징부(grasping feature)를 한정하는 유체 매니폴드 조립체. - 청구항 9에 있어서,
상기 매니폴드 인서트는 하나 이상의 정렬 리세스들을 포함하고,
상기 매니폴드 베이스는 상기 매니폴드 인서트와 상기 매니폴드 베이스를 정렬하기 위하여 상기 매니폴드 인서트의 상기 하나 이상의 정렬 리세스내에 위치하도록 구성되는 하나 이상의 정렬 돌출부들을 포함하는 유체 매니폴드 조립체. - 청구항 9에 있어서,
상기 복수의 유체 흐름 경로들에 유체적으로 연결되는 복수의 하이포-튜브들을 더 포함하는 유체 매니폴드 조립체. - 웰-플레이트의 웰내의 구조물에 유체가 관통하여 흐를 수 있도록 하는 방법에 있어서,
상기 방법은 유체 매니폴드 조립체를 상기 웰-플레이트에 부착하는 단계;
상기 유체 매니폴드 조립체를 유체 소스에 연결하는 단계 및;
유체가 상기 구조물을 통과하여 흐를 수 있도록 상기 유체 매니폴드 조립체의 유체 입구를 프라이밍하는 단계를 포함하고,
상기 구조물은 상기 웰-플레이트의 웰내에 위치하는 방법. - 청구항 16에 있어서,
상기 웰-플레이트의 웰내에서 구조물에 형성된 채널 구조를 가진 상기 구조물을 형성하는 단계를 더 포함하는 방법. - 청구항 16에 있어서,
상기 웰-플레이트는 상기 웰-플레이트의 웰내에 위치하는 트랜스웰을 포함하고, 상기 구조물은 상기 트랜스웰내에 위치하는 방법. - 청구항 16에 있어서,
상기 웰-플레이트의 웰내에 정수압을 유지하는 단계를 더 포함하는 방법. - 청구항 16에 있어서, 상기 유체 매니폴드 조립체를 상기 수집 위치에 유체적으로 연결하는 단계를 더 포함하는 방법.
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