KR20200041957A - Brd4억제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 Ⅰ로 표시되는 BRD4억제제를 개시하고, 화합물 약물 분야에 속한다. 본 발명에서 제공하는 화합물은 전립선암 세포의 증식에 대해 우수한 억제 작용이 있으며, 본 발명의 화합물은 종양, 자가 면역 또는 염증성 질환, 바이러스 감염, 특히 전립선암 치료용 약물을 제조하는데 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 화합물 약물 분야에 속하고, 구체적으로 BRD4억제제에 관한 것이다.
BET패밀리 브롬 도메인의 단백질인 BRD4 단백질은 히스톤 및 기타 단백질을 결합할 수 있는 아세틸화된 리신 잔기를 함유하고, 유전자 전사를 조절하고 세포 성장을 제어하는데 중요한 역할을 한다. BRD4단백질은 매개체, PAFc 및 초 신장 복합물을 포함하여 많은 양상의 유전자 전사를 조절하는 큰 단백질 복합물과 연관된다. Jang 등의 연구에 따르면, (Mol. Cell, 2005, 19, 523 -534) BRD4의 키나아제 활성은 RNA폴리머라제Ⅱ를 직접 인산화하여 활성화시켜, 유전자의 전사 발현을 조절할 수 있다. Devaiah et al, Rroc. Nat. Acad. Sci., USA2012, 109, 6927-6932는 BRD4가 결여된 세포는 세포주기를 통한 진행이 영향을 받는다고 보도했다. 연구에 따르면, 종양, 박테리아성 염증 등 인간의 많은 질병은 모두 BRD4단백질과 밀접한 관련이 있다. 예를 들면, 림프종, 다발성 골수종 및 B-세포 극성 림프성 백혈병을 포함한 조혈성 종양 모델에서, BRD4와 종양 유전자 MYC의 결합을 간섭함으로써 MYC 발현을 억제할 수 있다.
BRD4억제제는 BRD4를 표적으로 하여 억제하며, 항암 및 항염증 및 많은 분야에서 큰 가치를 지니고 있으며, 주요 대형 제약회사 및 연구기관들의 큰 관심을 끌고 있다. 예를 들어 2013년에, Hernando박사는 BRD4는 흑색 종 세포에서 과발현되고 종양 세포의 증식을 유지하며, 발현이 억제되면 종양 세포의 성장 속도가 현저히 지연되는 것을 발견했다. "Chen Chong, BRD4억제제 GSK525762A의 급성 B림프구 백혈병 세포의 증식 및 자멸사에 대한 영향 및 가능한 메커니즘, 전국 림프종 진단 및 치료 심포지엄, 2014년"에 따르면, BRD4억제제는 급성 B림프구 백혈병 세포의 증식을 억제하고 세포 자멸사를 촉진할 수 있다. "Ni Ping 등, BRD4억제제의 JQ1비소세포 폐암 성장 억제에 관한 연구, 남경 의과대학 학보(자연과학판), 2015년08기"의 연구에 따르면, BRD4억제제는 비소세포 폐암의 성장을 억제할 수 있다. 현재, 리신 아세틸화물과 BRD4의 특이성 결합을 차단할 수 있는 소분자 화합물은 점차 연구의 초점이 되고 있다.
본 발명의 목적은 BRD4억제제를 제공하는 것이다.
화학식I로 표시되는 화합물, 또는 또는 용매화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
여기서, A 고리는 5~6원 방향족 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 나타내고, R1은 A 고리 상의 0 내지 3개의 치환기를 나타내고;
R1은 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 알콕시, C3-C8 시클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, -(CH2)mO(CH2)nH, -(CH2)mCO(CH2)nH, -(CH2)mSO2(CH2)nH, -(CH2)mCO2(CH2)nH -(CH2)mCONH(CH2)nH, -(CH2)mNH(CH2)nH, -(CH2)mSO2NH(CH2)nH, , , 로부터 선택되고;
m, n각각 독립적으로 0 내지 5의 정수로부터 선택되고;
M은 질소 원자를 함유하는 3 내지 7원 고리이고, R5는 M 고리 상의 0 내지 3개의 치환기를 나타내고,
Ra는 C1~C5 알킬 또는 알킬렌이고;
B 고리는 5~6원 방향족 고리 또는 헤테로시클릭 고리이고, B 고리는 이와 연결된 7원 헤테로시클릭 고리와 2개의 탄소 원자를 공유하고, R3은 B 고리 상의 0~3개 치환기를 나타내고;
R3은 수소, 할로겐, C1-C8 알킬 및 시클로알킬, C1-C8 알콕시로부터 선택되고;
R2는 1 내지 3개의 치환된 벤젠 고리이고, 이의 치환기는 할로겐, 히드록실, C1~C5 알킬, C1~C5 알콕시로부터 선택된다.
추가적으로, B 고리는 5원 헤테로시클릭 고리이다.
추가적으로, B 고리는 S원자를 포함하는 고리이다.
추가적으로, B 고리에는 2개의 치환기가 함유된다.
추가적으로, B 고리의 치환기는 메틸이다.
추가적으로, R2은 단일 치환된 벤젠 고리이다.
추가적으로, R2은 할로겐화 벤젠이다.
추가적으로, 상기 화합물 구조는 화학식 II로 표시되고,
여기서, X, Y, Z는 C 또는 헤테로 원자이고;
m, n은 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수로부터 선택되고;
M은 질소 원자를 함유하는 3 내지 7원 고리이고, R5는 M 고리 상의 0 내지 3개의 치환기를 나타내고,
여기서, Ra는 C1~C5 알킬 또는 알킬렌이고;
R7은 존재하지 않거나 C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시이다.
추가적으로, X, Y, Z는 각각 독립적으로 C, N 또는 O로부터 선택된다.
추가적으로, m, n은 각각 독립적으로 0 내지 3의 정수로부터 선택된다.
추가적으로, 상기 R7은 존재하지 않거나 이소프로필이다.
추가적으로, M은 4 내지 6원 지환족 고리이다.
추가적으로, M 고리는 하나의 N 원자를 함유한다.
추가적으로, 상기 화합물 구조는 다음과 같다:
상기 화합물의 방법은, 다음 경로 중 하나를 포함한다:
경로 1:
경로 2:
경로 3:
여기서, X는 할로겐이고, Rc는 수소 또는 C1-C5 알킬이고;
경로4:
상기 화합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 BET단백질과 관련된 질환 또는 증상을 치료하기 위한 약물 제조에 사용된다.
추가적으로, 상기 BET단백질과 관련된 질환 또는 증상은 종양, 자가 면역 또는 염증성 질환, 바이러스 감염이다.
추가적으로, 상기 종양은 유방암, 뇌암, 자궁 경부암, 결장 직장암, 위장암, 식도암, 간암, 폐암, 췌장암, 유방암, 자궁내막암, 비인두암, 난소암, 전립선암이다.
추가적으로, 상기 자가 면역 또는 염증성 질환은 알레르기, 알레르기성 비염, 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 퇴행성 관절염, 피부 질환, 장기 이식 거부 반응, 습진, 간염, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 건선, 패혈증, 전신성 홍 반성 루푸스, 조직 이식 거부 반응, 제1형 당뇨병이다.
추가적으로, 상기 바이러스 감염은, 아데노 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 헤르페스 바이러스, 사람 면역 결핍 바이러스, 인간 유두종 바이러스와 같은 바이러스의 감염이다.
추가적으로, 상기 종양은 전립선암이다.
약학 조성물은, 상기 화합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 활성성분으로 하고, 약학적으로 허용되는 보조 재료 또는 보조 성분을 첨가하여 일반적으로 사용되는 약학 제제로 제조된다.
본 발명에 의해 제공되는 BRD4억제제는 인간 전립선암 세포 CWR22RV1의 세포 증식에 매우 우수한 억제 작용이 있으며, 이는 본 발명의 화합물은 종양 약물, 특히 전립선암 치료용 약물을 제조하는데 사용될 수 있음을 보여준다.
명백한 것은, 본 발명의 상기 내용에 따르면, 해당 분야의 통상적인 기술지식 및 통상적인 수단에 따라, 본 발명의 상술한 기본 기술사상을 벗어나지 않고, 다른 다양한 형태의 수정, 교체 또는 변경을 진행할 수 있다.
이하에서는 본 발명의 상술한 내용을 실시예의 형태의 구체적인 실시방식을 통해, 추가로 상세하게 설명할 것이다. 그러나 본 발명의 상술한 주제 범위가 이하 실시예로 제한되는 것으로 이해해서는 안 된다. 본 발명의 상술한 내용을 토대로 구현된 기술은 모두 본 발명의 범위에 속한다.
반응식1:
실시예 1
화합물 4의 합성
1,(S)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아자-6-일)아세틸 하이드라진(2)의 합성
50mL의 반응 플라스크에 화합물 1(830mg, 2mmol), MeOH(10mL)을 첨가하고, 5분 후 하이드라진 수화물(1.5mL)을 첨가하고, 반응계를 50℃에서 5시간 동안 반응시킨다. 반응 후, 반응액을 50mL의 물에 붓고, 30mL(15mL×3)의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 합쳐, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2(750mg)를 얻었고, 수율은 90%이다. 질량 스펙트럼: 415.9 (M+H+).
2,(S)-2-클로로-N'-(2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2, 4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아자-6-일)아세틸)아세틸 하이드라진(3)의 합성
50mL의 반응 플라스크에 화합물 2(830mg, 2mmol), 디클로로메탄(10mL), DIPEA(516mg, 4 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 클로로 아세틸 클로라이드(226mg, 2mmol)을 첨가하고, 반응계를 20℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 후, 반응액을 50mL의 물에 붓고, 30mL(15mL×3)의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 합쳐, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3(677mg)을 얻었고, 수율은 69%이다. 질량 스펙트럼: 491.2 (M+H+).
3,(S)-2-클로로메틸-5-((4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아자-6-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸(4)의 합성
30 mL의 반응 플라스크에 화합물 3(492mg, 1mmol), PPA(4mL)을 첨가하고, 반응계를 120℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 후, 반응액을 50mL의 빙수에 붓고, 30mL(10mL×3)의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 합쳐, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4(219mg)을 얻었고, 수율은 46%이다. 질량 스펙트럼: 473.2 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (q, J = 8.7 Hz, 4H), 4.78 (dd, J = 8.2, 6.2 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.16 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.72(s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.68 (s, 3H).
실시예 2
(S)-2-((4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아자-6-일)메틸)-5-(메톡시메틸)-1,3,4-옥사디아졸(5)의 합성
30mL의 반응 플라스크에 화합물 4(71mg, 0.15mmol), MeOH(4mL)을 첨가하고, 5분 후, 메톡사이드나트륨(65mg, 1.2mmol)을 첨가하고, 반응계를 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 후, 반응액을 30mL의 빙수에 붓고, 30mL(10mL×3)의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 합쳐, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, prep-TLC로 정제하여 화합물 5(25mg)를 얻었고, 수율은 36%이다.
질량 스펙트럼: 469.1(M+H+).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (m, 4H), 4.81 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.15 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.69 (s, 3H).
실시예 3
(S)-2-((4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아자-6-일)메틸)-5-(에톡시메틸)-1,3,4-옥사디아졸(6)의 합성
화합물 6의 합성방법은 화합물 5의 합성방법과 동일하고, 상응하는 시약을 사용하여 합성한다.
질량 스펙트럼: 469.1(M+H+).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (m, 4H), 4.82 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.15 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.66 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 4
(S)-(5-((4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아자-6-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메탄올(7)의 합성
화합물 7의 합성방법은 화합물 5의 합성방법과 동일하고, 상응하는 시약으로 합성하였다.
질량 스펙트럼: 455.1 (M+H+)
1H NMR (CDCl3, 400MHz): 7.390-7.308(m, 4H), 4.880(s, 2H), 4.781(t, 1H, J=7.2Hz), 4.202-4.073(m, 2H), 2.695(s, 3H), 2.619(s, 3H), 2.420(s, 3H).
실시예 5
(S)-(5-((4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아자-6-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸아민(8)의 합성.
화합물 8의 합성방법은 화합물 5의 합성방법과 동일하고, 상응하는 시약으로 합성하였다.
질량 스펙트럼: 454.1 (M+H+)
1H NMR (CDCl3, 400MHz): 7.410-7.307(m, 4H), 4.890(s, 2H), 4.791(t, 1H, J=7.1Hz), 4.012-3.718(m, 2H), 2.698(s, 3H), 2.629(s, 3H), 2.410(s, 3H).
실시예 6
(S)-N-((5-((4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아자-6-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)아세트아미드(9)의 합성.
30mL의 반응 플라스크에 화합물 8(45mg, 0.1mmol), 디클로로메탄(5mL), DIPEA(38.7mg, 0.3mmol)을 첨가하고, 0℃에서 아세틸클로라이드(16mg, 0.2mmol)를 첨가하고, 반응계를 20℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 후, 반응액을 20mL의 물에 붓고, 30mL(10mL×3)의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 합쳐, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, prep-TLC로 정제하여 화합물9(27mg)을 얻었고, 수율은 55%이다.
질량 스펙트럼: 496.2 (M+H+)
1HNMR(CDCl3, 400MHz):7.394-7.320(m, 4H), 6.738(s, 1H), 4.756(t, 1H, J=6.8Hz), 4.698(d, 2H, J=6.4Hz), 4.181-4.032(m, 2H), 2.681(s, 3H), 2.420(s, 3H), 2.077(s, 3H), 1.914(s, 3H).
실시예 7
(S)-N-((5-((4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아자-6-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)메탄설폰아미드(10)의 합성.
화합물 10의 합성방법은 화합물 9의 합성방법과 동일하고, 상응하는 시약으로 합성하였다.
질량 스펙트럼:532.1 (M+H+)
1H NMR (CDCl3, 400MHz):7.394-7.322(m, 4H), 6.047(s, 1H), 4.765(t, 1H, J=6.8Hz), .620(d, 2H, J=5.2Hz), 4.222-4.032(m, 2H), 3.052(s, 3H), 2.683(s, 3H), 2.420(s, 3H), 1.801(s, 3H).
실시예 8
(S)-N-((5-((4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2, 4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아자-6-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)아크릴아미드(11)의 합성.
화합물 11의 합성방법은 화합물 9의 합성방법과 동일하고, 상응하는 시약으로 합성하였다.
질량 스펙트럼:508.2 (M+H+)
1HNMR(CDCl3, 400MHz):7.390-7.319(m, 4H), 6.735(s, 1H), 6.389(d, 1H, J=17.2Hz), 6.240-6.171(m, 1H), 5.741(d, 1H, J=10Hz), 4.782-4.745(m, 3H), 4.185-4.043(m, 2H), 2.685(s, 3H), 2.420(s, 3H), 1.76(s, 3H).
실시예 9
(S)-4-((5-((4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아자-6-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)티오모르폴린1,1-디옥시드(12)의 합성
30mL의 반응 플라스크에 화합물 4(71mg, 0.15mmol), 디클로로메탄(5mL), DIPEA(77mg, 0.6 mmol), KI(30mg, 0.18 mmol), 티오모르폴린-1,1-디옥시드, KI(40mg, 0.3 mmol)을 첨가하고, 반응계를 실온에서24시간 동안 반응시켰다. 반응 후, 반응액을 50mL의 물에 붓고, 30mL(10mL×3)의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 합쳐, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, prep-TLC로 정제하여 화합물 5(36mg)을 얻었고, 수율은 43%이다.
질량 스펙트럼: 472.2(M+H+).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.14 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.09 (s, 4H), 3.05 (s, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.70 (s, 3H).
실시예 10
5-((5-(((S)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아자-6-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸) -2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄(13)의 합성
화합물 13의 합성방법은 화합물 7의 합성방법과 동일하고, 상응하는 시약으로 합성하였다.
질량 스펙트럼: 536.2(M+H+).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (dd, J = 21.6, 8.5 Hz, 4H), 4.79 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.22 - 3.93 (m, 5H), 3.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.05 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.91 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.80 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H).
실시예 11
(S)-2-(((5-((4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아자-6-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)아미노)에탄올(14)의 합성
화합물 14의 합성방법은 화합물 7의 합성방법과 동일하고, 상응하는 시약으로 합성하였다.
질량 스펙트럼: 498.0 (M+H+)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.40 (d, J = 8.8, 2H), 7.34 (d, J = 8.8, 2H), 4.78 (t, J = 7.2, 1H), 4.21 (dd, J = 7.6, 16.0, 1H), 4.15 (s, 2H), 4.05 (dd, J = 7.6, 16.0, 1H), 3.71 (t, J = 5.0, 2H), 2.93-2.87(m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.69 (s, 3H).
실시예 12
(S)-메틸-1-((5-((4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아자-6-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실레이트(15)의 합성.
화합물 15의 합성방법은 화합물 7의 합성방법과 동일하고, 상응하는 시약으로 합성하였다.
질량 스펙트럼: 580.2 (M+H+)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.38 (d, J = 8.8, 2H), 7.33 (d, J = 8.8, 2H), 4.78 (t, J = 7.2, 1H), 4.14 (dd, J = 8.0, 2.8, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.96(m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.27(br, 2H), 1.95-1.83(m, 4H) 1.69 (s, 3H).
실시예 13
(S)-1-((5-((4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아자-6-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실산(16)의 합성.
화합물 16의 합성방법은 화합물 7의 합성방법과 동일하고, 상응하는 시약으로 합성하였다.
질량 스펙트럼: 566.2 (M+H+)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.38 (d, J = 8.8, 2H), 7.33 (d, J = 8.8, 2H), 4.78 (t, J = 7.2, 1H), 4.14 (dd, J = 8.0, 2.8, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.96(m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.30(br, 2H), 1.99-1.87(m, 4H) 1.69 (s, 3H).
실시예 14
(S)-1-((5-((4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아자-6-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)아제티딘-3-카르복실산(17)의 합성.
화합물 17의 합성방법은 화합물 7의 합성방법과 동일하고, 상응하는 시약으로 합성하였다.
질량 스펙트럼: 566.2 (M+H+)
실시예 15
(S)-1-((5-((4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아자-6-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)아제티딘-3-알코올(18)의 합성.
화합물 18의 합성방법은 화합물 7의 합성방법과 동일하고, 상응하는 시약으로 합성하였다.
질량 스펙트럼: 510.2 (M+H+)
1HNMR(CDCl3, 400MHz):7.413-7.322(m, 4H), 4.804(t, 1H, J=7.2Hz), 4.480-4.419(m, 1H), 4.215-4.156(m, 1H), 4.067-4.008(m, 1H), 3.948-3.852(M, 2H), 3.785(t, 1H, J=6Hz), 3.708(t, 1H, J=6Hz), 3.345(t, 1H, J=6.8Hz), 3.049(t, 1H, J=6.8Hz), 2.660(s, 3H), 2.617(s, 3H), 2.418(s, 3H).
실시예 16
(S)-2-((4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아자-6-일)메틸)-5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸(19)의 합성
화합물 19의 합성방법은 화합물 4의 합성방법과 동일하고, 상응하는 시약으로 합성하였다.
질량 스펙트럼: 467.2 (M+H+)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (q, J = 8.7 Hz, 4H), 4.79 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.30 - 3.14 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.43 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.41 (d, J = 2.3 Hz, 3H).
실시예 17
(S)-2-((4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아자-6-일)메틸)-5-사이클로프로필-1,3,4-옥사디아졸(20)의 합성
화합물 20의 합성방법은 화합물 4의 합성방법과 동일하고, 상응하는 시약으로 합성하였다.
질량 스펙트럼: 465.3(M+H+)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (m, 4H), 4.75 (dd, J = 9.1, 5.1 Hz, 1H), 4.05(m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.15(m, 4H).
실시예 18
(S)-2-((4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아자-6-일)메틸)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸(21)의 합성
화합물 21의 합성방법은 화합물 4의 합성방법과 동일하고, 상응하는 시약으로 합성하였다.
질량 스펙트럼: 439 (M+H+)
1H NMR(CDCl3, 400MHz):7.386-7.312(m, 4H), 4.78(t, 1H, J=7.2Hz), 4.156-4.032(m, 2H), 2.687 (s, 3H), 2.556(s, 3H), 2.414(s, 3H), 1.685(s, 3H).
실시예 19
(S)-2-((4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아자-6-일)메틸)-5-에틸-1,3,4-옥사디아졸(22)의 합성
화합물 22의 합성방법은 화합물 4의 합성방법과 동일하고, 상응하는 시약으로 합성하였다.
질량 스펙트럼: 453.2 (M+H+)
1H NMR(CDCl3, 400MHz):7.386-7.312(m, 4H), 4.780(t, 1H, J=7.2Hz), 4.156-4.032(m, 2H), 2.687 (s, 3H), 2.556(s, 3H), 2.414(s, 3H), 1.871(q, 2H, J=6.4Hz), 1.251(t, 3H, J=6.4Hz).
실시예 20
(S)-2-(tert-부틸)-5-((4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아자-6-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸(22)의 합성
화합물 23의 합성방법은 화합물 4의 합성방법과 동일하고, 상응하는 시약으로 합성하였다.
질량 스펙트럼:481 (M+H+)
1H NMR(CDCl3, 400MHz):7.386-7.312(m, 4H), 4.780(t, 1H, J=7.2Hz), 4.156-4.032(m, 2H), 2.687(s, 3H), 2.556(s, 3H), 2.414(s, 3H), 1.255(s, 9H).
실시예 21
(S)-4-(4-클로로페닐)-6-((4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀(25)의 합성
30mL의 반응 플라스크에 화합물 2(415mg, 1mmol), DMF(3mL), DMFDMA(595mg, 5mmol)을 첨가하고, 반응계를 110℃에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응 후, 반응액을 50mL의 물에 붓고, 30mL(15mL×3)의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 합쳐, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 직접 제거하여 중간체(24)를 얻었다.
상기 중간체(24)에 빙초산(5mL), 이소프로필아민(354mg, 6mmol)을 첨가하고, 반응계를 110℃에서 10시간 동안 반응시켰다. 반응 후, 반응액을 30mL의 물에 붓고, 30mL(15mL×3)의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 합쳐, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 25(189mg)을 얻었고, 두 단계의 수율은 40%이다.
질량 스펙트럼: 466.2 (M+H+).
반응식2:
실시예 22
(S)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아자-6-일)-4-메틸옥사졸(26)의 합성:
10mL의 밀봉된 튜브에 화합물 A(100mg, 0.25mmol), 톨루엔(3mL), B(137mg, 1mmol), C(128mg, 0.5mmol)을 첨가하고, 반응계를 90℃에서 5시간 동안 반응시킨다. 반응액을 50mL의 물에 붓고, 30mL(15mL×3)의 EA로 추출하고, 유기상을 합쳐, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 26(20mg)을 얻었고, 수율은 18%이다. 질량 스펙트럼: 438.1(M+H+).
반응식 3:
실시예 23
(S)2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아자-6-일)-4-클로로메틸옥사졸(27)의 합성:
10mL의 밀봉된 튜브에 화합물 A(200mg, 0.5mmol), 디옥산(5mL), B(127mg, 1mmol), NaHCO3(168mg, 2mmol)을 첨가하고, 반응계를 90℃에서 5시간 동안 반응시킨다. 반응액을 50mL의 물에 붓고, 30mL(15mL×3)의 EA로 추출하고, 유기상을 합쳐, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 C(30mg)을 얻었고, 수율은 12%이다. 질량 스펙트럼: 490.1(M+H+).
상기 중간체 C(30mg, 0.07mmol) 및 PPA(500mg)의 반응계를 90℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 반응액을 50mL의 물에 붓고, NaOH로 PH를 약 알칼리성으로 중화시킨 후, 30mL(15mL×3)의 EA로 추출하고, 유기상을 합쳐, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 27(18mg)을 얻었고, 수율은 60%이다. 질량 스펙트럼: 472.1(M+H+).
실시예 24
(S)-5-((4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아자-6-일)메틸)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸(29)의 합성
10mL의 가지형 플라스크에 화합물 28(100mg, 0.25mmol), DCM(3mL), N-하이드록시아세트아미딘(37mg, 0.5mmol), HATU(190mg, 0.5mmol) 및 DIPEA(97mg, 0.75mmol)을 첨가하고, 반응계를 상온에서 7시간 동안 반응시켰다. 반응액을 10mL의 물에 붓고, 15mL(5mL×3)의 DCM로 추출하고, 유기상을 합쳐, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 29(63mg)을 얻었고, 수율은 55%이다. 질량 스펙트럼: 457.1(M+H+).
상기 중간체 화합물 29을 25mL의 가지형 플라스크에 추가한 후, 10mL의 톨루엔을 첨가하고, 가지형 플라스크 상에 워터트랩을 설치하고, 120℃까지 가열하여, 약 5시간 동안 반응시키고, 반응 후 직접 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 30(26mg)을 얻었고, 수율은 43%이다. 질량 스펙트럼: 439.1(M+H+).
1H NMR(CDCl3, 400MHz):7.353-7.319(m, 4H), 4.740(s, 1H), 4.217-4.100(m, 2H), 2.719(s, 3H), 2.427(s, 3H), 2.394(s, 3H), 1.713(s, 3H).
본 발명의 유익한 효과는 실험예의 형태로 후술할 것이다
용어 약어 및 정의
mg 밀리그램
mL 밀리리터
ug 마이크로 그램
uL 마이크로 리터
mM 밀리몰
nM 나노몰
DMSO 디메틸설폭사이드
Avg 평균값
SD 표준편차
DRC 선량반응곡선
실험예 1 BRD에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과
1. 실험 목적
균질 시간 분해 형광 기술(HTRF)을 사용하여 BRD4(D1+D2) 및 BRDT(D1)단백에 대한 화합물의 결합 작용을 검출하고 AlphaScreen 방법으로 BRD2(D1+D2) 및 BRD3(D1+D2)단백에 대한 화합물의 결합작용을 검출한다.
2. 실험 배경
화합물을 시험관 내에서 스크리닝하고, 각각의 화합물을 10개의 농도 구배로 희석시켰다. BRD4(D1 + D2), BRDT(D1), BRD2(D1 + D2) 및 BRD3(D1 + D2) 등 4개 단백질을 선택하여 이들의 IC 50값(표 1 참조)을 측정했다.
3. 실험 재료:
BRD2(1,2)(BPS, Cat.No.31024)
BRD3(1,2)(BPS, Cat.No.31035)
BRDT(D1)(Active Motif, Cat.No.31450)
BRD4(1,2)(BPS, Cat.No.31044)
(+)-JQ1(BPS, Cat.No.27402)
4. 화합물의 처리: 측정 대상 화합물을 디메틸설폭사이드(DMSO)로 용해시킨 후 10mM의 농도로 저장하였다.
5. 균질 시간 분해 형광 검출 단계:
①검출 플레이트의 레이아웃에 따라 Echo플레이트 상에 모든 화합물을 구배 희석한다. DMSO의 최종 희석 농도는 0.1%이다.
②Echo오토 샘플러로 화합물 또는 DMSO를 384-웰 검출 플레이트로 옮긴다.
③2배 농도의 단백질 및 펩티드 혼합물을 검출 플레이트에 첨가한다.
④2배 농도의 검출 혼합액을 측정 플레이트에 첨가하고, 30초 동안 흔든다.
⑤실온에서 2시간 동안 배양한다.
⑥Envision다기능 마이크로 플레이트 리더에서 형광 신호(여기 광 파장은 340nm이고, 방출 광 파장은 615nm 및 665m이다)를 판독한다.
⑦커브 피팅
실험데이터를 Excel파일에 입력하고 방정식(1)을 사용하여 억제율을 얻는다.
방정식(1): Inh %=(Max-Signal)/ (Max-Min)*100
얻어진 데이터를 GraphPad소프트웨어에 입력하고 방정식(2)를 사용하여 IC50의 값을 얻는다.
방정식(2): Y=Bottom + (Top-Bottom) / (1+10^ ((LogIC50-X)*Hill Slope))
여기서 Y축은 억제율이고, X축은 화합물 농도이다.
6. AlphaScreen검출 단계:
①1배 농도의 검출 완충액의 제조
1배 농도의 검출 완충액(개선된 HEPES 완충액)을 제조한다.
②화합물의 구배 희석
Echo오토 샘플러로 화합물을 검출 플레이트로 옮기고 디메틸설폭사이드의 최종 농도가 0.1%이 되도록 구배 희석한다.
③단백질 용액의 제조
단백질을 1배 농도의 검출 완충액에 용해시킨다.
④기질 용액의 제조
펩티드를 1배 농도의 검출 완충액에 용해시켜 기질 용액을 제조한다.
⑤5μL의 단백질 용액을 검출 플레이트로 옮기고, 5μL의 1배 검출 완충액을 음성 대조군 웰로 옮긴다.
⑥실온에서 15분 동안 배양한다.
⑦각 웰에 5μL의 기질 용액을 첨가하여 반응을 개시하도록 한다.
⑧실온에서 60분 동안 배양한다.
⑨1배 농도의 측정 완충액에 억셉터 및 도너 용액을 준비한다.
15μL의 억셉터 및 도너 용액을 첨가하고, 실온에서 60분 동안 빛 없이 인큐베이션한다.
⑩EnSpire 및 Alpha모드에서 종료점을 판독한다.
ρ커브 피팅
실험 데이터를 Excel파일에 입력하고 방정식(1)을 이용하여 억제율을 얻는다.
방정식(1): Inh %=( Max-Signal)/ (Max-Min)*100
얻어진 데이터를 GraphPad소프트 웨어에 입력하고 방정식(2)으로 IC50의 값을 얻는다.
방정식 (2): Y=Bottom + (Top-Bottom) / (1+10^ ((LogIC50-X)*Hill Slope))
여기서 Y축은 억제율이고, X축은 화합물 농도이다.
표 1 BRD에 대한 화합물의 IC50값
실험예 2 CWR22RV1세포 증식에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과의 생물학적 측정
실험 재료:
CWR22RV1 세포주 (Chinese Academy of Sciences 셀 뱅크, TCHu100)
FBS (Gibco, Cat. No. 10099-141)
0.01M PBS (Biosharp, Cat. No. 162262)
RIPM1640 (Hyclone, Cat. No. 308090.01)
페니실린-스트렙토마이신 (Hyclone, Cat. No. SV30010)
세포 카운팅 키트-8 (Signalway Antibody, Cat. No. CP002)
DMSO (Sigma, Cat. No. D5879)
원심분리기 튜브, 15 ml (Excell Bio, Cat. No. CS015-0001)
세포 배양 디쉬, (Excell Bio, Cat. No. CS016-0128)
96-웰 세포 배양 클러스터 (Corning, Cat. No. 3599)
실험 방법:
1. 완충액 제조
2. 실험 단계:
(1)CWR22RV1세포를 세포배양액으로 계대 배양하고, 성장 상태가 양호한 세포를 취하여 96웰 플레이트로 접종하고, 각 웰은 80μL이고, 각 웰의 세포 수는 1500이고, 37℃에서, 5% CO2세포 인큐베이터에서 밤새 배양하였다.
(2)약물을 디메틸설폭사이드(DMSO)로 30mM의 저장액으로 조제하였다. 사용 직전에 다시 DMSO로 3배 희석한 후, 3배로 구배 희석하여, 9개의 농도 구배를 얻은 후, 배양액으로 각 농도의 화합물을 200배(이를 통해 배양 반응계 중 DMSO 농도가 0.1%가 되도록 보장한다) 희석하고, 각 농도에 대해 2개의 웰을 중복하였다. 20μL의 희석된 화합물을 세포 배양 웰(최종 농도는 10μM, 3.3μM, 1.1μM…)에 추가하고, 부드럽게 흔들어 섞는다. 또한 세포만 추가한 3개의 음성 대조군 웰 및 배양액만 추가한 3개의 블랭크 대조군 웰(6웰에 각각 20μL의 배양액을 넣고 200배의 DMSO로 희석한다)을 설치한다.
3. 결과 검출:
(1)6일 동안 배양한 후, 각 웰에 10μL의 CCK-8을 첨가하고, 37℃에서, 5% CO2세포 인큐베이터에서 계속하여 2.5시간 동안 배양한다.
(2)다기능 마이크로 플레이트 리더로 450nm에서 흡광도(OD값)를 측정한다.
(3)소프트웨어 GraphPad Prism6에서 Dose-response-inhibition방정식으로 데이터를 분석하여, IC50값을 얻었다.
CWR22RV1의 활성 억제에 대한 본 발명의 화합물의 IC50(nM) 결과는 표 1과 같다.
표 1 CWR22RV1의 활성 억제에 대한 화합물의 IC50 (nM)
상기 결과는, 본 발명에 의해 제공되는 화합물은 인간 전립선암 세포 CWR22RV1의 세포 증식에 매우 우수한 억제 작용이 있으며, 본 발명의 화합물은 종양 약물, 특히 전립선암 치료용 약물을 제조하는데 사용될 수 있음을 보여준다.
Claims (22)
- 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 용매화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
여기서, A 고리는 5~6원 방향족 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 나타내고, R1은 A 고리의 0 내지 3개의 치환기를 나타내고;
R1은 수소, 할로겐, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 알콕시, C3-C8 시클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, C3-C8 헤테로시클로알킬, -(CH2)mO(CH2)nH, -(CH2)mCO(CH2)nH, -(CH2)mSO2(CH2)nH, -(CH2)mCO2(CH2)nH -(CH2)mCONH(CH2)nH -(CH2)mNH(CH2)nH, -(CH2)mSO2NH(CH2)nH , , 로부터 선택되고;
m, n은 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수로부터 선택되고;
R4는 수소, -C(=O)Ra, -Ra-OH, , 로부터 선택되고;
M은 질소 원자를 함유하는 3 내지 7원 고리이고, R5는 M 고리 상의 0 내지 3개의 치환기를 나타내고;
R5는 수소, C1~C5 알킬, 히드록실, 할로겐, 카르복실, 로부터 선택되고;
Ra은 C1~C5 알킬 또는 알킬렌이고;
B 고리는 5~6원 방향족 고리 또는 헤테로시클릭 고리이고, B고리는 이와 연결된 7원 헤테로시클릭 고리와 2개의 탄소 원자를 공유하고, R3은 B 고리 상의 0 내지 3개 치환기를 나타내고;
R3은 수소, 할로겐, C1-C8 알킬 및 시클로알킬, C1-C8 알콕시로부터 선택되고;
R2는 1 내지 3개의 치환된 벤젠 고리이고, 이의 치환기는 할로겐, 히드록실, C1~C5 알킬, C1~C5 알콕시로부터 선택되는 화합물, 또는 용매화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서,
B 고리는 5원 헤테로시클릭 고리인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 용매화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 B 고리는 S원자를 포함하는 고리인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 용매화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
B고리에는 2개의 치환기가 함유되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 용매화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염. - 제4항에 있어서,
B 고리의 치환기는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 용매화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서,
R2는 단일 치환된 벤젠 고리인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 용매화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염. - 제6항에 있어서,
R2는 할로겐화 벤젠인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 용매화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물의 구조는 화학식 II로 표시되고,
여기서, X, Y, Z는 C 또는 헤테로 원자이고;
R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C3-C5 시클로알킬, C1-C5 할로알킬, -(CH2)mO(CH2)nH, , , 로부터 선택되고;
m, n은 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수로부터 선택되고;
R4는 수소, -C(=O)Ra, -Ra-OH, , 로부터 선택되고;
M은 질소 원자를 함유하는 3 내지 7원 고리이고, R5는 M 고리 상의 0 내지 3개의 치환기이고,
R5는 수소, 히드록실, 카르복실, 이고;
여기서, Ra는 C1~C5 알킬 또는 알킬렌이고;
R7은 존재하지 않거나 C1-C5 알킬, C1-C5알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 용매화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염. - 제8항에 있어서,
X, Y, Z는 각각 독립적으로 C, N 또는 O로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 용매화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염. - 제8항에 있어서,
m, n은 각각 독립적으로 0 내지 3의 정수로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 용매화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염. - 제8항에 있어서,
상기 R7은 존재하지 않거나 이소프로필인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 용매화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염. - 제8항에 있어서,
M은 4 내지 6원 지환족 고리인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 용매화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염. - 제8항 또는 제12항에 있어서,
M 고리는 하나의 N 원자를 함유하는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 용매화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의, BET단백질과 관련된 질환 또는 증상을 치료하기 위한 약물 제조에 있어서의 용도.
- 제16항에 있어서,
상기 BET단백질과 관련된 질환 또는 증상은 종양, 자가 면역 또는 염증성 질환, 바이러스 감염인 것을 특징으로 하는 용도. - 제17항에 있어서,
상기 종양은 유방암, 뇌암, 자궁 경부암, 결장 직장암, 위장암, 식도암, 간암, 폐암, 췌장암, 유방암, 자궁내막암, 비인두암, 난소암, 전립선암인 것을 특징으로 하는 용도. - 제17항에 있어서,
상기 자가 면역 또는 염증성 질환은 알레르기, 알레르기성 비염, 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 퇴행성 관절염, 피부 질환, 장기 이식 거부 반응, 습진, 간염, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 건선, 패혈증, 전신성 홍 반성 루푸스, 조직 이식 거부 반응, 제 1 형 당뇨병인 것을 특징으로 하는 용도. - 제17항에 있어서,
상기 바이러스 감염은, 아데노 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 헤르페스 바이러스, 사람 면역 결핍 바이러스, 인간 유두종 바이러스와 같은 바이러스의 감염인 것을 특징으로 하는 용도. - 제18항에 있어서,
상기 종양은 전립선암인 것을 특징으로 하는 용도. - 약학 조성물에 있어서,
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 활성성분으로 하고, 약학적으로 허용되는 보조 재료 또는 보조 성분을 첨가하여 일반적으로 사용되는 약학 제제로 제조되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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