KR20200040262A - 섬유성 질병의 치료에 사용하기 위한 화합물 및 그의 약학 조성물 - Google Patents

섬유성 질병의 치료에 사용하기 위한 화합물 및 그의 약학 조성물 Download PDF

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엘리자베스 마르티나 반 데르 아르
올리비에 프란스 요제프 마리아 반 데 스틴
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갈라파고스 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 섬유성 질병, 보다 특히 특발성 폐 섬유증의 예방 및/또는 치료에서 화학식 I에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

섬유성 질병의 치료에 사용하기 위한 화합물 및 그의 약학 조성물
본 발명은 섬유성 질병, 보다 특히 특발성 폐 섬유증의 치료에서 화학식 I에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다. 특히, 화학식 I에 따른 화합물은 섬유성 질병, 증식성 질병, 염증성 질병, 자가면역 질병, 호흡기 질병, 심혈관 질병, 신경퇴행성 질병, 피부 질환, 및/또는 비정상적인 혈관형성 관련 질병에 관련된 오토택신(ATX)(또한 엑토뉴클레오티드 피로포스파타제/포스포디에스테라제 2(NPP2 또는 ENPP2)로서 공지됨)을 억제한다.
오토택신은 혈액 중 리소포스파티드산(LPA)의 주요 공급원이며, 혈액 LPA 및 ATX 수준은 인간에서 강한 상관성이 있는 것으로 입증되었다. 차례로 LPA는 섬유성 질병, 증식성 질병, 염증성 질병, 자가면역 질병, 호흡기 질병, 심혈관 질병, 신경퇴행성 질병, 피부 질환, 및/또는 비정상적인 혈관형성 관련 질병, 및 보다 특히 IPF을 포함한 다양한 질병과 관련된다.
따라서 ATX의 억제는 이들 질병, 특히 IPF의 치료에 유용할 수 있으며, ATX 억제제는 WO 2014/139882 및 WO 2014/202458에 기재되었다.
특발성 폐 섬유증(IPF)은 노령의 남성 흡연자 또는 65세에서 70세의 중위연령의 흡연-유경험자가 주로 걸리는, 만성적이고, 진행성이며, 중증 쇠약성이고, 최종적으로 치명적인 폐 질병이다(Cordier & Cottin, 2013). 상기 질병은 호흡곤란 및 폐기능의 점진적인 악화를 특징으로 하며 불량한 예후(즉, 진단에 이어서 2 내지 5년의 중간 생존률)와 관련이 있다(Meltzer and Noble, 2008; Raghu et al., 2011; Ley et al., 2011).
추산되는 IPF 유병률 범위는 미국(US)에서 인구 100,000명당 14.0 내지 27.9건 및 유럽에서 인구 100,000명당 1.3 내지 23.4건이다(1990년에서 2011년 사이의 데이터). 이들 연구에서 추산되는 IPF 발생률 범위는 US에서 인구 100,000명당 6.8 내지 8.8건 및 유럽에서 인구 100,000명당 0.2 내지 7.4건이다((Perez et al., 2010; Raghu et al., 2006; Thomeer et al., 2001).
과거 십년에 걸쳐, 유효한 IPF 치료에 대해 충족되지 않은 의학적 요구를 다루는 광범위한 연구가 수행되어 왔다. 섬유증을 구동하는 생물학적 과정을 표적화하는 2개의 치료제, 피르페니돈 및 닌테다니브가 현재 유럽연합(EU)과 US에서 승인된다.
에스브리트(Esbriet)®로서 판매되는 피르페니돈은 EU에서 2011년에, US에서 2014년에 승인되었다. 상기는 특별히 IPF에 대해 허가된 최초의 약물이었으며, 무진행 생존을 개선시키고 노력성 폐활량(FVC)의 감퇴를 지연시키는 것으로 나타났다(King et al., 2014; Noble et al., 2011).
오페브(Ofev)®로서 판매되는 닌테다니브는 US에서 2014년에, EU에서 2015년에 승인되었다. 상기는 처음에 항암제로서 개발되었으며, 사망률을 감소시키는 경향과 함께, 위약에 비해 FVC의 감퇴를 현저하게 감소시키는 것으로 나타났지만, 연구는 사망률의 차이를 검출하고자 나아가지는 않았다(Richeldi et al., 2014).
두 치료제 모두 질병 진행을 느리게 하는 것으로 보이지만, 상기 진행을 중단시키지 않으며 임상 실시에서 사용을 잠재적으로 제한하는 부작용과 자주 관련된다(Raghu et al., 2015). 결과적으로, 바람직하지 못한 부작용을 생성시킬 수 있는 과다복용, 또는 치료 효능을 훼손시킬 수 있는 저복용을 피하기 위해서, 환자의 반응을 측정할 수 있고 따라서 최적 용량을 식별할 수 있는 것이 필수적이다.
WO 2014/125059는 기능성 호흡 영상화에 근거하여 호흡 상태를 측정하는 일반적인 방법을 개시하나, 섬유성 질병, 보다 특히 IPF 특이적인 치료제는 어떠한 것도 존재하지 않는다.
따라서, 신규의 IPF 치료, 보다 특히 특정한 환자 프로파일 및 요구를 다루는 치료의 조사 및 개발에 대한 충족되지 못한 중대한 의학적 요구가 여전히 남아있다.
본 발명은 섬유성 질병, 보다 특히 특발성 폐 섬유증의 치료에서 화학식 I에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 첫 번째 태양에서 섬유성 질병의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은
a) 피실험자의 호흡기계의 3차원 영상 데이터를 획득하고, 영상 데이터는 평가 기간 동안 획득되었으며, 여기에서 평가 기간은 호흡 주기를 포함하고 영상 데이터는 기능 잔기용량(FRC)에서의 고해상 컴퓨터 단층촬영(CT) 영상 및 총 폐용량(TLC)에서의 고해상 컴퓨터 단층촬영(CT) 영상을 포함하며;
b) 단계 a)의 3차원 영상 데이터를 사용하여 피실험자의 호흡기계의 특정한 3차원 구조 모델을 추정하여 WO 2014/125059(내용이 본 명세서에 참고로 인용된다)에 기재된 바와 같이 하나 이상의 결과 매개변수를 측정하고;
c) 피실험자에게 WO 2014/139882 및 WO 2014/202458에 개시된 하나 이상의 화합물을 100 ㎎ 내지 1000 ㎎의 1일 용량으로 투여하고;
d) 화합물의 투여 후에 상기 단계 a 및 b를 반복하고;
e) 단계 b) 및 d)의 3차원 구조 모델 및/또는 결과 매개변수를 서로 비교하고;
f) 단계 e)로부터 상기 피실험자의 치료에 대한 반응을 추정하고;
g) 화학식 I에 따른 화합물의 용량을 단계 f)에서 획득된 결과를 근거로 증가시킬 것인지, 감소시킬 것인지 또는 같은 수준으로 유지시킬 것인지를 결정하는
단계를 포함한다.
본 발명의 두 번째 태양에서 섬유성 질병의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은
a) 피실험자의 호흡기계의 3차원 영상 데이터를 획득하고, 영상 데이터는 평가 기간 동안 획득되었으며, 여기에서 평가 기간은 호흡 주기를 포함하고 영상 데이터는 기능 잔기용량(FRC)에서의 고해상 컴퓨터 단층촬영(CT) 영상 및 총 폐용량(TLC)에서의 고해상 컴퓨터 단층촬영(CT) 영상을 포함하며;
b) 단계 a)의 3차원 영상 데이터를 사용하여 피실험자의 호흡기계의 특정한 3차원 구조 모델을 추정하여 WO 2014/125059(내용이 본 명세서에 참고로 인용된다)에 기재된 바와 같이 하나 이상의 결과 매개변수를 측정하고;
c) 피실험자에게 하기 화학식 I에 따른 화합물(Cpd 1) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 100 ㎎ 내지 1000 ㎎의 1일 용량으로 투여하고:
[화학식 I]
Figure pct00001
d) 화합물의 투여 후에 상기 단계 a 및 b를 반복하고;
e) 단계 b) 및 d)의 3차원 구조 모델 및/또는 결과 매개변수를 서로 비교하고;
f) 단계 e)로부터 상기 피실험자의 치료에 대한 반응을 추정하고;
g) 화학식 I에 따른 화합물의 용량을 단계 f)에서 획득된 결과를 근거로 증가시킬 것인지, 감소시킬 것인지 또는 같은 수준으로 유지시킬 것인지를 결정하는
단계를 포함한다.
보다 특정한 태양에서 섬유성 질병은 IPF이다.
추가의 태양에서, 본 발명은 섬유성 질병의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 및 약학적 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정한 태양에서, 약학 조성물은 본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 추가의 치료학적으로 활성인 성분을 추가로 포함할 수 있다. 보다 특정한 태양에서, 추가의 치료학적으로 활성인 성분은 섬유성 질병의 치료를 위한 작용제이다. 가장 특정한 구현예에서, 섬유성 질병은 IPF이다.
더욱이, 본 명세서에 개시된 약학 조성물 및 치료 방법에 유용한 본 발명의 화합물은 제조 및 사용시 약학적으로 허용 가능하다.
본 발명의 추가의 태양에서, 본 발명은 본 명세서에 나열된 상태 중에서 선택된 상태, 특히 섬유성 질병, 및 보다 특히 IPF에 걸린 포유동물, 특히 인간의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 약학 조성물 또는 화합물을 투여함을 포함한다.
본 발명은 또한 섬유성 질병, 보다 특히 IPF의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 및 적합한 약학적 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
다른 목적 및 이점은 이어지는 상세한 설명을 고려하여 당해 분야의 숙련가에게 자명할 것이다.
본 발명의 화합물은 대사되어 생물학적으로 활성인 대사산물을 생성시킬 수 있음을 알 것이다.
도 1은 12주의 연구 및 추적검사 방문에 걸쳐 600 ㎎ qd(색칠된 사각형) 대 위약(색칠된 다이아몬드) 투여된 화학식 I에 따른 화합물(Cpd 1)에 대한 혈청 LPA 18:2 수준의 변화를 도시한다.
도 2는 12주의 연구 및 추적검사 방문에 걸쳐 600 ㎎ qd(색칠된 원) 대 위약(색칠된 삼각형) 투여된 화학식 I에 따른 화합물(Cpd 1)에 대한 노력성 폐활량(FVC)의 변화를 도시한다.
도 3은 기준선 및 12주째에 위약 및 600 ㎎ qd 투여된 화학식 I에 따른 화합물(Cpd 1)간의 비(specific) 기도 부피의 비교를 도시한다.
도 4는 기준선 및 12주째에 위약 및 600 ㎎ qd 투여된 화학식 I에 따른 화합물(Cpd 1)간의 비 기도 저항의 비교를 도시한다.
도 5는 실시예 2에 대해 추정된 바와 같은 50 내지 1000 ㎎의 화학식 I에 따른 화합물의 1일 용량에서 개별적인 시뮬레이션된 정상상태 곡선하면적(5A), 최대 혈장 농도(5B), 유효 곡선하면적(5C), 및 최대 혈장 리소포스파티드산 18:2 감소(5D)의 백분위수(실선: 50번째 백분위수; 규칙적인 파선: 25번째 백분위수; 불규칙적인 파선: 10번째 백분위수; 점선: 2.5번째 백분위수)를 도시한다.
정의
하기의 용어들은 하기에 함께 제공된 의미를 갖고자 하며 본 발명의 개시 및 의도된 범위를 이해하는데 유용하다.
화합물, 상기와 같은 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 상기와 같은 화합물 및 조성물의 사용 방법을 포함할 수 있는 본 발명을 개시할 때, 하기의 용어(존재하는 경우)는 달리 나타내지 않는 한 하기의 의미를 갖는다. 본 발명에 개시될 때 이후 하기에 정의되는 부분 중 임의의 부분은 다양한 치환체로 치환될 수 있으며, 각각의 정의가 하기에 설명되는 바와 같은 그의 범위내에 상기와 같은 치환된 부분을 포함하고자 함은 또한 물론이다. 달리 서술되지 않는 한, "치환된"이란 용어는 하기에 설명되는 바와 같이 정의되어야 한다. "기" 및 "라디칼"이란 용어는 본 발명에서 사용시 호환 가능한 것으로 간주될 수 있음도 또한 물론이다.
'하나의'란 관사는 본 발명에서 관사의 문법적 대상의 하나 또는 하나보다 많은(즉 적어도 하나)을 지칭하는데 사용될 수 있다. 예로서 '하나의 유사체'는 하나의 유사체 또는 하나보다 많은 유사체를 의미한다.
'약학적으로 허용 가능한'은 연방 정부 또는 주 정부의 규제 기관 또는 미국 이외 국가의 해당 당국에 의해 승인되거나 승인 가능함, 또는 동물, 및 보다 특히 인간에의 사용에 대해 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정된 약전에 나열됨을 의미한다.
'약학적으로 허용 가능한 염'은 약학적으로 허용 가능하고 모 화합물의 목적하는 약물학적 활성을 갖는 화합물의 염을 지칭한다. 특히, 상기와 같은 염은 무독성이며 무기 또는 유기 산 부가염 및 염기 부가염일 수 있다. 구체적으로, 상기와 같은 염은(1) 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 형성된 산 부가염; 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 퓨마르산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 4-메틸비사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 형성된 산 부가염; 또는(2) 모 화합물 중에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 치환되거나; 또는 유기 염기, 예를 들어 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등과 배위하는 경우 형성된 염을 포함한다. 염은 단지 예로서, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등; 및 화합물이 염기성 작용기를 함유하는 경우, 무독성 유기 또는 무기산의 염, 예를 들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말리에이트, 옥살레이트 등을 추가로 포함한다. '약학적으로 허용 가능한 양이온'이란 용어는 산성 작용기의 허용 가능한 양이온성 대이온을 지칭한다. 상기와 같은 양이온은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 양이온 등에 의해 예시된다.
'약학적으로 허용 가능한 비히클'은 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 담체를 지칭한다.
'전구약물'은, 절단 가능한 기를 가지며 가용매분해에 의해서 또는 생리학적 조건 하에서 생체 내에서 약학적으로 활성인 본 발명의 화합물로 되는, 본 발명 화합물의 유도체를 포함한 화합물을 지칭한다. 상기와 같은 예는 비제한적으로 콜린 에스테르 유도체 등, N-알킬모폴린 에스테르 등을 포함한다.
'용매화물'은 용매와, 대개는 가용매분해 반응에 의해 회합되는 화합물의 형태를 지칭한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 통상적인 용매는 물, EtOH, 아세트산 등을 포함한다. 본 발명의 화합물을 예를 들어 결정성 형태로 제조할 수 있으며 용매화 또는 수화시킬 수 있다. 적합한 용매화물은 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 예를 들어 수화물을 포함하며, 화학량론적 용매화물 및 비-화학량론적 용매화물을 모두 추가로 포함한다. 몇몇 예에서, 용매화물은, 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자 중에 통합된 경우 단리될 수 있을 것이다. '용매화물'은 용액-상 및 단리 가능한 용매화물 모두를 포함한다. 전형적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트 및 메탄올레이트를 포함한다.
'피실험자'는 인간을 포함한다. '인간', '환자' 및 '피실험자'란 용어들은 본 명세서에서 호환적으로 사용된다.
'유효량'은 질병의 치료를 위해 환자에게 투여 시, 질병에 대해 상기와 같은 치료를 수행하기에 충분한 본 발명 화합물의 양을 의미한다. '유효량'은 화합물, 질병 및 그의 중증도, 및 치료하려는 환자의 연령, 체중 등에 따라 변할 수 있다.
'예방하는' 또는 '예방'은 질병 또는 질환을 얻거나 상기가 발병할 위험을 감소시킴(즉 질병 유발제에 노출되거나 또는 질병 개시에 앞서 질병의 소인이 있을 수 있는 환자에게서 질병의 임상적인 증상들 중 하나 이상이 발생하지 않게 함)을 지칭한다.
하나의 구현예에서, 임의의 질병 또는 질환을 '치료하는' 또는 '치료'는 질병 또는 질환을 개선시킴(즉 질병을 억제하거나 질병의 임상적 증상들 중 하나 이상의 징후, 정도 또는 중증도를 감소시킴)을 지칭한다. 또 다른 구현예에서 '치료하는' 또는 '치료'는 환자가 알아차릴 수 없는 하나 이상의 물리적 매개변수의 개선을 지칭한다. 더욱 또 다른 구현예에서, '치료하는' 또는 '치료'는 질병 또는 질환을 물리적으로(예를 들어 알아차릴 수 있는 증상의 안정화), 생리적으로(예를 들어 물리적 매개변수의 안정화), 또는 이들 둘 다에 의해 완화시킴을 지칭한다. 추가의 구현예에서, '치료하는' 또는 '치료'는 질병의 진행을 늦춤에 관한 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "섬유성 질병"이란 용어는 세포외 기질의 과도한 생성, 침착 및 수축으로 인한 과도한 흉터를 특징으로 하는 질병을 지칭하며, 세포 및/또는 피브로넥틴 및/또는 콜라겐의 비정상적인 축적 및/또는 증가된 섬유아세포 점증과 관련있고, 비제한적으로 개별적인 기관 또는 조직, 예를 들어 심장, 신장, 간, 관절, 폐, 늑막 조직, 복막 조직, 피부, 각막, 망막, 근골격 및 소화관의 섬유증을 포함한다. 특히, 섬유성 질병이란 용어는 특발성 폐 섬유증(IPF); 낭포성 섬유증, 의원성 약물-유발된 섬유증을 포함한 상이한 병인의 다른 미만성 실질 폐 질병, 직업 및/또는 환경 유발된 섬유증, 육아종성 질병(사르코이드증, 과민성 폐렴), 콜라겐 혈관 질병, 폐포 단백질증, 랑게르한스 세포 육아종증, 림프관평활근종증, 유전성 질병(헤르만스키-푸드락 증후군, 결절성 경화증, 신경섬유종증, 대사 축적 질환, 가족성 간질성 폐 질병); 방사선 유발된 섬유증; 만성 폐쇄성 폐 질병(COPD); 피부경화증; 블레오마이신 유발된 폐 섬유증; 만성 천식; 규폐증; 석면 유발된 폐 섬유증; 급성 호흡장애 증후군(ARDS); 신장 섬유증; 요세관간질 섬유증; 사구체 신염; 국소 분절성 사구체 경화증; IgA 신장병증; 고혈압; 알포트; 장 섬유증; 간 섬유증; 간경화; 알콜 유발된 간 섬유증; 독성/약물 유발된 간 섬유증; 혈색소증; 비알콜성 지방간염(NASH); 담즙정체, 담관 손상; 원발성 담즙성 간경화; 감염 유발된 간 섬유증; 바이러스 유발된 간 섬유증; 및 자가면역 간염; 각막 흉터; 비후 흉터; 뒤피트랑병, 켈로이드, 피부 섬유증; 피부 경화증; 전신 경화증, 척수 손상/섬유증; 골수섬유증; 혈관 재협착; 죽상동맥경화증; 동맥경화증; 베게너 육아종증; 페이로니병, 또는 만성 림프구성을 포함한다. 보다 특히, "섬유성 질병"이란 용어는 특발성 폐 섬유증(IPF)을 지칭한다.
'본 발명의 화합물(들)' 및 동등한 표현은 본 명세서에 개시된 바와 같은 화학식(들)의 화합물을 포함함을 의미하며, 상기 표현은 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 예를 들어 수화물, 및 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물(문맥상 그렇게 허용되는 경우)을 포함한다. 유사하게, 중간체에 대한 언급은, 중간체 자체의 청구 여부에 관계 없이, 중간체의 염, 용매화물(문맥상 그렇게 허용되는 경우)을 포함함을 의미한다.
본 명세서에서 범위를 언급하는 경우, 예를 들어 비제한적으로 C1-8 알킬의 경우, 범위의 인용은 상기 범위의 각 구성원들을 나타내는 것으로 간주해야 한다.
본 발명 화합물의 다른 유도체는 그의 산 및 산 유도체 형태 모두의 활성을 갖지만, 산 민감성 형태로 종종, 포유동물 유기체에 대한 용해도, 조직 적합성 또는 지연된 방출의 이점을 제공한다(Bundgaard, 1985). 전구약물은 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지된 산 유도체, 예를 들어 모 산과 적합한 알콜과의 반응에 의해 제조된 에스테르, 또는 모 산 화합물과 치환되거나 비치환된 아민과의 반응에 의해 제조된 아미드, 또는 산 무수물 또는 혼합된 무수물을 포함한다. 본 발명의 화합물 상에 매달린 산성 그룹으로부터 유도된 간단한 지방족 또는 방향족 에스테르, 아미드 및 무수물이 특히 유용한 전구약물이다. 일부의 경우에 이중 에스테르 유형의 전구약물, 예를 들어(아실옥시)알킬 에스테르 또는((알콕시카보닐)옥시)알킬에스테르를 제조하는 것이 바람직할 수 있다. 특정한 상기와 같은 전구약물은 본 발명 화합물의 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C6-10 임의로 치환된 아릴, 및(C6-10 아릴)-(C1-4 알킬) 에스테르이다.
본 발명에 사용된 바와 같이, '동위원소 변체'란 용어는 화합물을 구성하는 원자들 중 하나 이상에서 비천연 비율의 동위원소를 함유하는 상기와 같은 화합물을 지칭한다. 예를 들어 화합물의 '동위원소 변체'는 하나 이상의 비-방사성 동위원소, 예를 들어 중소수(2H 또는 D), 탄소-13(13C), 질소-15(15N) 등을 함유할 수 있다. 상기와 같은 동위원소 치환이 이루어지는 화합물에서, 하기의 원자들(존재하는 경우)은 다양할 수 있으며, 따라서 예를 들어 임의의 수소는 2H/D일 수 있거나, 임의의 탄소는 13C일 수 있거나, 또는 임의의 질소는 15N일 수 있고, 상기와 같은 원자의 존재 및 위치는 당해 분야의 기술 내에서 측정될 수 있음을 알 것이다. 마찬가지로, 본 발명은, 예를 들어 생성되는 화합물을 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 사용할 수 있는 경우, 방사성동위원소를 갖는 동위원소 변체의 제조를 포함할 수 있다. 방사성 동위원소인 삼중소수, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C가 그들의 통합 용이성 및 편리한 검출 수단에 비추어 상기 목적에 특히 유용하다. 더욱이, 양전자 방출 동위원소, 예를 들어 11C, 18F, 15O 및 13N으로 치환된 화합물을 제조할 수 있으며, 이는 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용할 것이다.
동일한 분자식을 갖지만 원자들의 결합 성질 또는 순서 또는 상기 원자들의 공간 배열이 상이한 화합물을 '이성질체'라 칭함을 또한 알아야 한다. 원자들의 공간 배열이 상이한 이성질체를 '입체이성질체'라 칭한다.
서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 '부분입체이성질체'라 칭하며 서로 겹쳐지지 않는 거울상인 이성질체를 '거울상 이성질체'라 칭한다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어 4 개의 상이한 그룹에 결합되는 경우, 한 쌍의 거울상 이성질체가 가능하다. 거울상 이성질체는 그의 비대칭 중심의 절대 배열을 특징으로 할 수 있으며, 이는 칸과 프레로그(Cahn and Prelog)의 R- 및 S-서열화 법칙에 의해서 또는 분자가 편광면을 회전하는 방식에 의해 개시되고 우회전성 또는 좌회전성(즉 각각(+) 또는(-)-이성질체)으로 표시된다. 키랄 화합물은 개별적인 거울상 이성질체로서 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 같은 비율의 거울상 이성질체를 함유하는 혼합물을 '라세미 혼합물'이라 칭한다.
'토오토머'는 특정한 화합물 구조의 상호전환 가능한 형태이고 수소 원자 및 전자의 치환이 다양한 화합물을 지칭한다. 따라서, 2 개의 구조는 π 전자 및 원자(대개는 H)의 이동을 통해 평형으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 에놀과 케톤은 산 또는 염기에 의한 처리에 의해 신속하게 상호전환되기 때문에 토오토머이다. 토오토머화의 또 다른 예는 산 또는 염기에 의한 처리에 의해 마찬가지로 형성되는 페닐니트로메탄의 산- 및 질소-형태이다.
토오토머 형태는 관심 화합물의 최적의 화학 반응성 및 생물 활성의 획득에 적합할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며; 따라서 상기와 같은 화합물은 개별적인 (R)- 또는(S)-입체이성질체로서 또는 이들의 혼합물로서 생성될 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 본 명세서 및 청구의 범위에서 특정 화합물의 기술 또는 명칭은 개별적인 거울상 이성질체 및 이들의 라세미 또는 다른 혼합물 모두를 포함함을 의미한다. 입체이성질체의 입체화학의 결정 및 분리를 위한 방법은 당해 분야에 널리 공지되어 있다.
본 발명의 화합물이 대사되어 생물학적으로 활성인 대사산물을 제공할 수 있음을 알 것이다.
본 발명
본 발명은 섬유성 질병, 보다 특히 특발성 폐 섬유증의 치료에서 화학식 I에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 첫 번째 태양에서 섬유성 질병의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은
a) 피실험자의 호흡기계의 3차원 영상 데이터를 획득하고, 영상 데이터는 평가 기간 동안 획득되었으며, 여기에서 평가 기간은 호흡 주기를 포함하고 영상 데이터는 기능 잔기용량(FRC)에서의 고해상 컴퓨터 단층촬영(CT) 영상 및 총 폐용량(TLC)에서의 고해상 컴퓨터 단층촬영(CT) 영상을 포함하며;
b) 단계 a)의 3차원 영상 데이터를 사용하여 피실험자의 호흡기계의 특정한 3차원 구조 모델을 추정하여 WO 2014/125059(내용이 본 명세서에 참고로 인용된다)에 기재된 바와 같이 하나 이상의 결과 매개변수를 측정하고;
c) 피실험자에게 WO 2014/139882 및 WO 2014/202458에 개시된 하나 이상의 화합물을 100 ㎎ 내지 1000 ㎎의 1일 용량으로 투여하고;
d) 화합물의 투여 후에 상기 단계 a 및 b를 반복하고;
e) 단계 b) 및 d)의 3차원 구조 모델 및/또는 결과 매개변수를 서로 비교하고;
f) 단계 e)로부터 상기 피실험자의 치료에 대한 반응을 추정하고;
g) 화학식 I에 따른 화합물의 용량을 단계 f)에서 획득된 결과를 근거로 증가시킬 것인지, 감소시킬 것인지 또는 같은 수준으로 유지시킬 것인지를 결정하는
단계를 포함한다.
본 발명의 두 번째 태양에서 섬유성 질병의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은
a) 피실험자의 호흡기계의 3차원 영상 데이터를 획득하고, 영상 데이터는 평가 기간 동안 획득되었으며, 여기에서 평가 기간은 호흡 주기를 포함하고 영상 데이터는 기능 잔기용량(FRC)에서의 고해상 컴퓨터 단층촬영(CT) 영상 및 총 폐용량(TLC)에서의 고해상 컴퓨터 단층촬영(CT) 영상을 포함하며;
b) 단계 a)의 3차원 영상 데이터를 사용하여 피실험자의 호흡기계의 특정한 3차원 구조 모델을 추정하여 WO 2014/125059(내용이 본 명세서에 참고로 인용된다)에 기재된 바와 같이 하나 이상의 결과 매개변수를 측정하고;
c) 피실험자에게 하기 화학식 I에 따른 화합물(Cpd 1) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 100 ㎎ 내지 1000 ㎎의 1일 용량으로 투여하고:
화학식 I
Figure pct00002
d) 화합물의 투여 후에 상기 단계 a 및 b를 반복하고;
e) 단계 b) 및 d)의 3차원 구조 모델 및/또는 결과 매개변수를 서로 비교하고;
f) 단계 e)로부터 상기 피실험자의 치료에 대한 반응을 추정하고;
g) 화학식 I에 따른 화합물의 용량을 단계 f)에서 획득된 결과를 근거로 증가시킬 것인지, 감소시킬 것인지 또는 같은 수준으로 유지시킬 것인지를 결정하는
단계를 포함한다.
하나의 구현예에서, 상기 단계 d를 화학식 I에 따른 화합물의 투여 4주 후에, 8주 후에, 또는 12주 후에 수행한다. 보다 특정한 구현예에서, 단계 d를 화학식 I에 따른 화합물의 투여 12주 후에 수행한다.
하나의 구현예에서, 피실험자의 호흡기계의 특정한 3차원 구조 모델은 피실험자의 폐엽 구조의 3차원 구조 모델 및 피실험자의 기도 구조의 3차원 구조 모델을 포함한다.
하나의 구현예에서, 하나 이상의 결과 매개변수는, 바람직하게는 FRC 및 TLC에서의 폐엽 부피를 포함하거나; 또는 하나 이상의 결과 매개변수는, 바람직하게는 FRC 및 TLC에서의 기도 부피를 포함하거나; 또는 하나 이상의 결과 매개변수는 대엽 폐기종을 포함하거나; 또는 하나 이상의 결과 매개변수는 폐엽 혈관 부피를 포함하거나; 또는 하나 이상의 결과 매개변수는 기도벽 두께를 포함하거나; 또는 하나 이상의 결과 매개변수는, 바람직하게는 FRC 및 TLC에서의 기도 저항을 포함하거나; 또는 하나 이상의 결과 매개변수는 기도 부피 및/또는 저항을 포함한다. 특정한 구현예에서, 하나 이상의 결과 매개변수는 기도 부피 및/또는 저항을 포함한다.
하나의 구현예에서, 화합물을 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 4주, 적어도 8주 또는 적어도 12주의 기간에 걸쳐 투여한다. 특정한 구현예에서, 본 발명의 화합물을 적어도 12주의 기간에 걸쳐 투여한다.
하나의 구현예에서, 화합물의 1일 용량은 하루에 150, 300, 600 또는 750 ㎎이다. 특정한 구현예에서, 화합물을 하루에 1회(q.d.) 투여한다. 또 다른 특정한 구현예에서, 화합물을 하루에 2회(b.i.d.) 투여한다. 보다 특정한 구현예에서, 본 발명의 화합물을 하루에 1회 600 ㎎의 용량으로 투여한다. 가장 특정한 구현예에서, 본 발명의 화합물을 하루에 1회 아침에 600 ㎎의 용량으로 투여한다. 한편으로, 보다 특정한 구현예에서, 본 발명의 화합물을 하루에 1회 200 ㎎의 용량으로, 가장 특히는 아침에 투여한다.
하나의 구현예에서, 방법은 피실험자에서 노력성 폐활량 FVC를 측정함을 포함하며, 여기에서 FVC는 치료에 이어서 감소하지 않는다. 특정한 구현예에서, FVC는 12주의 치료 기간에 걸쳐 감소하지 않는다.
또 다른 구현예에서, 방법은 피실험자에서 노력성 폐활량 FVC를 측정함을 포함하며, 여기에서 FVC는 적어도 1 ㎖, 적어도 2 ㎖, 적어도 3 ㎖, 적어도 4 ㎖, 적어도 5 ㎖, 적어도 6 ㎖, 적어도 7 ㎖, 또는 적어도 8 ㎖까지 증가한다. 특정한 구현예에서, FVC는 12주의 기간에 걸쳐 적어도 1 ㎖, 적어도 2 ㎖, 적어도 3 ㎖, 적어도 4 ㎖, 적어도 5 ㎖, 적어도 6 ㎖, 적어도 7 ㎖, 또는 적어도 8 ㎖까지 증가한다.
하나의 구현예에서, 방법은 기도 부피를 측정함을 포함하며, 여기에서 상기 기도 부피 감소는 5 ㎖/L 이하, 4 ㎖/L 이하, 또는 3 ㎖/L 이하이다. 특정한 구현예에서, 기도 부피 감소는 12주 후에 5 ㎖/L 이하, 4 ㎖/L 이하, 또는 3 ㎖/L 이하이다.
하나의 구현예에서, 방법은 기도 부피를 측정함을 포함하며, 여기에서 상기 기도 저항 증가는 적어도 0.05 kPa/s, 적어도 0.06 kPa/s, 적어도 0.07 kPa/s, 적어도 0.08 kPa/s, 적어도 0.09 kPa/s, 또는 적어도 1.0 kPa/s이다. 특정한 구현예에서 기도 부피 증가는 12주 후에 적어도 0.05 kPa/s, 적어도 0.06 kPa/s, 적어도 0.07 kPa/s, 적어도 0.08 kPa/s, 적어도 0.09 kPa/s, 또는 적어도 1.0 kPa/s이다.
보다 특정한 태양에서 섬유성 질병은 IPF이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 동위원소 변체가 아니다.
하나의 태양에서 본 명세서에 기재된 구현예 중 어느 하나에 따른 본 발명의 화합물은 유리 염기로서 존재한다.
하나의 태양에서 본 명세서에 기재된 구현예 중 어느 하나에 따른 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염이다.
하나의 태양에서 본 명세서에 기재된 구현예 중 어느 하나에 따른 본 발명의 화합물은 화합물의 용매화물이다.
하나의 태양에서 본 명세서에 기재된 구현예 중 어느 하나에 따른 본 발명의 화합물은 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물이다.
각 구현예의 명시된 그룹들을 별도로 상기에 일반적으로 나열하였지만, 본 발명의 화합물은 상기 화학식뿐만 아니라 본 발명에 제공된 다른 화학식의 다수의 또는 각각의 구현예가 각각의 변수에 대해서 각각 나타낸 특정한 구성원 또는 그룹 중 하나 이상으로부터 선택된 것이다. 따라서, 본 발명은 그의 범위내에 상기와 같은 구현예의 모든 조합을 포함하고자 한다.
각 구현예에 대해 명시된 그룹들을 상기에 별도로 일반적으로 나열하였지만, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 변수(예를 들어 R 기)가 상기 나열된 화학식(들) 중 어느 하나에 따른 하나 이상의 구현예 중에서 선택된 것일 수 있다. 따라서, 본 발명은 그의 범위내에 개시된 구현예 중 어느 하나로부터의 변수의 모든 조합을 포함하고자 한다.
한편으로, 그룹 또는 구현예로부터의 명시된 변수 중 하나 이상, 또는 이들의 조합의 제외도 또한 본 발명에 의해 고려된다.
몇몇 태양에서, 본 발명은 상기 화학식에 따른 화합물의 전구약물 및 유도체를 제공한다. 전구약물은 대사적으로 절단가능한 그룹을 가지며 용매분해에 의해서 또는 생리학적 조건하에서 본 발명의 화합물로 되는, 생체내에서 약학적으로 활성인 본 발명의 화합물의 유도체이다. 상기와 같은 예는 비제한적으로 콜린 에스테르 유도체 등, N-알킬모폴린 에스테르 등을 포함한다.
본 발명의 화합물의 다른 유도체는 상기 화합물의 산 및 산 유도체 형태 모두에서 활성을 갖지만, 종종 산 민감성 형태가 용해도, 조직 적합성, 또는 포유동물 유기체에서 지연된 방출의 이점을 제공한다(Bundgaard, H, 1985). 전구약물은 당해 분야의 전문가에게 널리 공지된 산 유도체, 예를 들어 모산과 적합한 알콜과의 반응에 의해 제조된 에스테르, 또는 모산 화합물과 치환되거나 비치환된 아민과의 반응에 의해 제조된 아미드, 또는 산 무수물, 또는 혼합된 무수물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 대해 펜던트인 산성 기로부터 유도된 간단한 지방족 또는 방향족 에스테르, 아미드 및 무수물이 바람직한 전구약물이다. 일부의 경우에 이중 에스테르 유형의 전구약물, 예를 들어(아실옥시)알킬 에스테르 또는((알콕시카보닐)옥시)알킬에스테르를 제조하는 것이 바람직하다. 본 발명의 화합물의 C1 내지 C8 알킬, C2-C8 알케닐, 아릴, C7-C12 치환된 아릴, 및 C7-C12 아릴알킬 에스테르가 특히 유용하다.
약학 조성물
본 발명의 화합물은 약제로서 사용될 때, 전형적으로는 약학 조성물의 형태로 투여된다. 상기와 같은 조성물은 제약 분야에 널리 공지된 방식으로 제조될 수 있으며 하나 이상의 화학식 I에 따른 본 발명의 활성 화합물을 포함한다. 일반적으로, 본 발명의 화합물을 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 실제 투여되는 화합물의 양은 전형적으로는 의사에 의해, 관련된 상황, 예를 들어 치료하려는 질환, 선택된 투여 경로, 실제 투여되는 화합물, 개인 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등에 비추어 결정될 것이다.
본 발명의 약학 조성물을 경구, 직장, 경피, 피하, 관절-내, 정맥 내, 근육 내 및 비 내를 포함한 다양한 경로에 의해 투여할 수 있다. 의도하는 전달 경로에 따라, 본 발명의 화합물을 바람직하게는 주사성 또는 경구 조성물로서 또는 연고로서, 로션으로서 또는 모든 경피 투여의 경우 패치로서 제형화한다.
경구 투여용 조성물은 벌크 액체 용액 또는 현탁액, 또는 벌크 분말의 형태를 취할 수 있다. 그러나, 보다 통상적으로, 조성물을 단위 투여형으로 제공하여 정확한 투여를 용이하게 한다. '단위 투여형'이란 용어는 인간 환자 및 다른 포유동물에 대해 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 목적하는 치료 효과를 생성시키도록 계산된 소정량의 활성 물질을, 적합한 약학 부형제, 비히클 또는 담체와 함께 함유한다. 전형적인 단위 투여형은 액체 조성물의 미리 충전되거나, 미리 측정된 앰풀 또는 주사기 또는 고체 조성물의 경우에 환제, 정제, 캡슐 등을 포함한다. 상기와 같은 조성물에서, 화학식 I에 따른 본 발명의 화합물은 대개 소량 성분(약 0.1 내지 약 50 중량% 또는 바람직하게는 약 1 내지 약 40 중량%)이며, 나머지는 다양한 비히클 또는 담체 및 목적하는 투여형의 형성에 도움이 되는 가공 보조제이다.
경구 투여용으로 적합한 액체 형태는 완충제, 현탁 및 분배제, 착색제, 풍미제 등과 함께 적합한 수성 또는 비수성 비히클을 포함할 수 있다. 고체 형태는 예를 들어 하기의 성분들 중 임의의 것 또는 유사한 성질의 화합물을 포함할 수 있다: 결합제, 예를 들어 미정질 셀룰로스, 검 트라가칸트 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들어 전분 또는 락토오스, 붕해제, 예를 들어 알긴산, 프리모젤(Primojel), 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트; 활주제, 예를 들어 콜로이드성 이산화 규소; 감미제, 예를 들어 슈크로스 또는 사카린; 또는 풍미제, 예를 들어 페퍼민트, 또는 오렌지향.
주사성 조성물은 전형적으로는 주사성 멸균 염수 또는 포스페이트-완충된 염수 또는 당해 분야에 공지된 다른 주사성 담체를 기본으로 한다. 이전과 같이, 상기와 같은 조성물 중의 화학식 I에 따른 본 발명의 활성 화합물은 전형적으로는 소량 성분(종종 약 0.05 내지 10 중량%)이며, 나머지는 주사성 담체 등이다.
경피 조성물을 전형적으로는 활성 성분(들)을 일반적으로 약 0.01 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 중량%, 및 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 15 중량% 범위의 양으로 함유하는 국소 연고 또는 크림으로서 제형화한다. 연고로서 제형화 시, 활성 성분을 전형적으로는 파라핀성 또는 수-혼화성 연고 베이스와 배합할 것이다. 한편으로, 활성 성분을 예를 들어 수중 유적형 크림 베이스와 함께 크림으로 제형화할 수도 있다. 상기와 같은 경피 제형은 당해 분야에 널리 공지되어 있으며 일반적으로는 활성 성분 또는 제형의 피부 침투 안정성을 증대시키기 위해서 추가적인 성분들을 포함한다. 모든 상기와 같은 공지된 경피 제형 및 성분들은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물을 또한 경피 장치에 의해 투여할 수 있다. 따라서, 경피 투여를 수용조 또는 다공성 막 유형, 또는 고체 기질 잡동사니의 패치를 사용하여 수행할 수 있다.
경구 투여성, 주사성 또는 국소 투여성 조성물에 대한 상술한 성분들은 단지 예시적인 것이다. 다른 물질들뿐만 아니라 가공 기법 등이 본 발명에 참고로 인용된 문헌[Part 8 of Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania]에 나열되어 있다.
본 발명의 화합물을 또한 서방성 형태로 또는 서방성 약물 전달 시스템으로부터 투여할 수 있다. 전형적인 서방성 물질에 대한 명세를 문헌[Remington’s Pharmaceutical Sciences]에서 찾을 수 있다.
하기의 제형예는 본 발명에 따라 제조될 수 있는 전형적인 약학 조성물을 예시한다. 그러나, 본 발명을 하기의 약학 조성물로 제한하지 않는다.
제형 1 - 정제
화학식 I에 따른 본 발명의 화합물을 대략 1:2 중량비로 건조 젤라틴 결합제와 함께 건조 분말로서 혼합할 수 있다. 소량의 마그네슘 스테아레이트를 윤활제로서 첨가할 수도 있다. 혼합물을 정제 프레스에서 240 내지 270 ㎎ 정제(정제당 80 내지 90 ㎎의 화학식 I에 따른 본 발명의 활성 화합물)로 형성시킬 수 있다.
제형 2 - 캡슐
화학식 I에 따른 본 발명의 화합물을 대략 1:1 중량비로 전분 희석제와 함께 건조 분말로서 혼합할 수 있다. 혼합물을 250 ㎎ 캡슐에 충전할 수 있다(캡슐당 125 ㎎의 화학식 I에 따른 본 발명의 활성 화합물).
제형 3 - 액체
화학식 I에 따른 본 발명의 화합물(125 ㎎)을 슈크로스(1.75 g) 및 잔탄 검(4 ㎎)과 혼합하고, 생성된 혼합물을 블렌딩하고, 10번 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 이어서 앞서 제조된 미정질 셀룰로스와 나트륨 카복시메틸 셀룰로스(11:89, 50 ㎎)의 수중 용액과 혼합할 수 있다. 나트륨 벤조에이트(10 ㎎), 풍미제 및 착색제를 물로 희석하고, 교반하면서 첨가할 수도 있다. 이어서 충분한 물을 교반하면서 가할 수 있다. 이어서 충분한 물을 가하여 총 5 ㎖의 부피를 생성시킬 수 있다.
제형 4 - 정제
화학식 I에 따른 본 발명의 화합물을 대략 1:2 중량비로 건조 젤라틴 결합제와 함께 건조 분말로서 혼합할 수 있다. 소량의 마그네슘 스테아레이트를 윤활제로서 첨가할 수 있다. 혼합물을 정제 프레스에서 450 내지 900 ㎎ 정제(150 내지 300 ㎎의 화학식 I에 따른 본 발명의 활성 화합물)로 형성시킨다.
제형 5 - 주사액
화학식 I에 따른 본 발명의 화합물을 대략 5 ㎎/㎖의 농도로 완충된 멸균 염수 주사성 수성 매질에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다.
제형 6 - 국소용
스테아릴 알콜(250 g) 및 백색 바셀린(250 g)을 약 75 ℃에서 용융시키고 이어서 수(약 370 g) 중에 용해된 화학식 I에 따른 본 발명의 화합물(50 g), 메틸파라벤(0.25 g), 프로필파라벤(0.15 g), 나트륨 라우릴 설페이트(10 g), 및 프로필렌 글리콜(120 g)의 혼합물을 가하고, 생성되는 혼합물을 응결시까지 교반할 수 있다.
치료 방법
하나의 구현예에서, 본 발명은 섬유성 질병의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정한 구현예에서, 섬유성 질병은 IPF이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 섬유성 질병의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정한 구현예에서 섬유성 질병은 IPF이다.
추가의 치료 방법 태양에서, 본 발명은 섬유성 질병에 걸린 포유동물의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 상태의 치료를 위해 기재된 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 명세서의 약학 조성물 중 하나 이상의 투여를 포함한다. 특정한 구현예에서 섬유성 질병은 IPF이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 및 또 다른 치료제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정한 구현예에서, 다른 치료제는 섬유성 질병 치료제이다. 특정한 구현예에서 섬유성 질병은 IPF이다.
주사 용량 수준은 모두 약 1 내지 약 120h 및 특히 24 내지 96h 동안 약 0.1 ㎎/㎏/h 내지 적어도 10 ㎎/㎏/h의 범위이다. 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏ 이상의 프리로딩 일시주사를 또한 투여하여 적합한 정상 상태 수준을 성취할 수 있다. 최대 총 용량은 40 내지 80 ㎏ 인간 환자의 경우 약 1 g/일을 초과하지 않을 것으로 예상된다.
장기적인 상태, 예를 들어 퇴행성 상태의 치료를 위해서, 치료 섭생을 대개는 수개월 또는 수년에 걸쳐 늘릴 수 있으며 따라서 경구 투여가 환자의 편의성 및 허용성을 위해 바람직하다. 경구 투여의 경우, 1일 1 내지 4 회의 정규 용량, 특히 1일 1 내지 3회의 정규 용량, 전형적으로는 1일 1 내지 2회의 정규 용량, 및 가장 전형적으로는 1일 1회의 정규 용량이 전형적인 섭생이다. 보다 특히, 화합물을 아침에 1일 1회 투여한다. 한편으로, 장기간 지속 효과의 약물의 경우, 경구 투여에 의해, 2주마다 1회, 매주 1회, 및 하루에 1회가 전형적인 섭생이다. 특히, 투여량 섭생은 1 내지 14일마다, 보다 특히 1 내지 10일마다, 훨씬 더 특히 1 내지 7일마다, 및 가장 특히는 1 내지 3일마다일 수 있다.
이러한 투여 패턴을 사용하는 경우, 각각의 용량은 약 1 내지 약 1000 ㎎의 본 발명의 화합물을 제공하며, 특히 각각의 용량은 약 10 내지 약 500 ㎎ 및 특히 약 30 내지 약 250 ㎎을 제공한다. 하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 특히 화학식 I에 따른 화합물의 1일 경구 용량은 100 ㎎ 내지 700 ㎎ 또는 200 ㎎ 내지 600 ㎎, 예를 들어 200 ㎎, 300 ㎎, 400 ㎎, 500 ㎎ 또는 600 ㎎이다. 특정한 구현예에서, 화학식 I에 따른 화합물의 1일 경구 용량은 200, 400 또는 600 ㎎이다.
특정한 구현예에서, 화학식 I에 따른 화합물을 200 ㎎의 1일 1회 용량으로 투여한다. 대안의 특정한 구현예에서, 화학식 I에 따른 화합물을 600 ㎎의 1일 1회 용량으로 투여한다. 보다 특정한 구현예에서, 상기 1일 1회 용량은 경구로 투여된다.
또 다른 구현예에서, 투여량을 이상 간기능 검사(LFT)로부터 명백한 바와 같은 부작용을 수용하기 위해 낮춘다. 특정한 구현예에서 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 또는 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT)가 정상 상한치(ULN)의 ≥3배 내지 5배까지 증가하는 경우, 특히 중증 간 손상의 징후가 없을 때, 화합물 1의 투여량을 적어도 2주 동안 낮추거나 중단한다, 예를 들어 600 ㎎의 1일 용량을 400 ㎎으로 낮추거나, 600 ㎎의 1일 용량을 200 ㎎으로 낮추거나, 또는 200 ㎎의 1일 용량을 100 ㎎으로 낮추거나, 또는 600 ㎎ 또는 200 ㎎의 1일 용량을 적어도 2주 동안 중단한다. 추가의 특정한 구현예에서 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 또는 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT)가 정상 상한치(ULN)의 ≥5배 내지 8배까지 증가하는 경우, 특히 중증 간 손상의 징후가 없을 때, 화합물 1의 투여량을 적어도 2주 동안 중단한다, 예를 들어 600 ㎎ 또는 200 ㎎의 1일 용량을 적어도 2주 동안 중단한다. 추가의 특정한 구현예에서, 투여량을 낮추었거나 투여를 중단한 경우, AST 및 ALT가 <3배 ULN까지 감소된다면, 화합물 1의 투여량을 다시-증가시킬 수 있다. 특정한 구현예에서, 재-증가를 단계적인 방식으로 수행하며, 이때 투여량을 적어도 2주 동안 보다 높은 용량 수준으로 다시-증가시킨다, 예를 들어 중단에서 100 ㎎/일까지, 중단에서 200 ㎎/일까지, 100 ㎎/일에서 200 ㎎/일까지, 200 ㎎/일에서 400 ㎎/일까지, 또는 400 ㎎/일에서 600 ㎎/일까지 다시-증가시킨다. 첫 번째 또는 두 번째 재-증가 단계로부터의 추가적인 용량 증가에 앞서, LFT를 측정한다.
경피 용량은 일반적으로 주사 용량을 사용하여 성취되는 것과 유사하거나 더 낮은 혈중 수준을 제공하도록 선택된다.
질환의 발병을 예방하기 위해 사용될 때, 본 발명의 화합물을 질환이 발병할 위험이 있는 환자에게, 전형적으로는 의사의 충고 및 감독 하에서, 상술한 투여량 수준으로 투여할 것이다. 특정 질환이 발병할 위험이 있는 환자는 일반적으로 질환의 가족력이 있는 환자 또는 상기 질환의 발병에 특히 민감한 것으로 유전자 시험 또는 선별에 의해 확인된 환자를 포함한다.
본 발명의 화합물을 단독 활성제로서 투여하거나 또는 다른 치료제, 예를 들어 동일하거나 유사한 치료 활성을 나타내고 병행 투여에 대해 안전하고 효능 있는 것으로 결정된 본 발명의 다른 화합물과 함께 투여할 수 있다. 특정한 구현예에서, 2 개(이상)의 작용제의 동시 투여는 각각 현저하게 더 낮은 용량의 사용을 허용하며, 이에 의해 나타나는 부작용이 감소된다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 약제로서 투여한다. 특정 구현예에서, 약학 조성물은 추가의 활성 성분을 추가로 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물을 섬유성 질병의 치료를 위한 또 다른 치료제와 함께 투여하며, 특정한 작용제는 비제한적으로 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈(피르페니돈; 에스브리트®); 닌테다니브(오페브(Ofev)® 또는 바르가테프(Vargatef)®); STX-100(ClinicalTrials.gov 식별자 NCT01371305), FG-3019(ClinicalTrials.gov 식별자 NCT01890265), 레브리키주맵(CAS n# 953400-68-5); 트랄로키누맵(CAS n# 1044515-88-9)을 포함한다. 또 다른 특정한 구현예에서, 섬유성 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 추가의 치료제는 오토탁신(또는 엑토뉴클레오타이드 피로포스파타제/포스포디에스테라제 2 또는 NPP2 또는 ENPP2) 억제제이며, 이의 예는 WO 2014/139882에 기재되어 있다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물을 염증을 수반하는 질병의 치료를 위한 또 다른 치료제와 함께 투여하며, 특정한 작용제는 비제한적으로 면역조절제, 예를 들어 아자티오프린, 코르티코스테로이드(예를 들어 프레드니솔론 또는 덱사메타손), 사이클로포스파미드, 사이클로스포린 A, 타크로리무스, 마이코페놀레이트 모페틸, 뮤로모냅-CD3(OKT3, 예를 들어 오르쏘클론(Orthoclone)®), ATG, 아스피린, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 나프록센 및 피록시캄을 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물을 관절염(예를 들어 류마티스성 관절염)의 치료 및/또는 예방을 위한 또 다른 치료제와 함께 투여하며, 특정한 작용제는 비제한적으로 진통제, 비-스테로이드성 소염 약물(NSAIDS), 스테로이드, 합성 DMARDS(예를 들어 비제한적으로 메토트렉세이트, 레플루노미드, 설파살라진, 아우라노핀, 나트륨 아우로티오말레이트, 페니실라민, 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 아자티오프린, 토파시티니브, 바리시티니브, 포스타마티니브, 및 사이클로스포린), 및 생물학적 DMARDS(예를 들어 비제한적으로 인플릭시맵, 에타너셉트, 아달리뮤맵, 리툭시맵, 및 아바타셉트)를 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물을 증식성 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 또 다른 치료제와 함께 투여하며, 특정한 작용제는 비제한적으로 메토트렉세이트, 류코보린, 아드리아마이신, 프레니손, 블레오마이신, 사이클로포스파미드, 5-플루오로유라실, 패클리탁셀, 도세탁셀, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 독소루비신, 타목시펜, 토레미펜, 메제스트롤 아세테이트, 아나스트로졸, 고세렐린, 항-HER2 단클론 항체(예를 들어 허셉틴(Herceptin)®), 카페시타빈, 랄록시펜 하이드로클로라이드, EGFR 억제제(예를 들어 이레사(Iressa)®, 타세바(Tarceva)TM, 에르비툭스(Erbitux)TM), VEGF 억제제(예를 들어 아바스틴(Avastin)TM), 프로테오솜 억제제(예를 들어 벨케이드(Velcade)TM), 글리벡(Glivec)® 및 hsp90 억제제(예를 들어 17-AAG)를 포함한다. 추가로, 화학식 I에 따른 본 발명의 화합물을 다른 요법, 예를 들어 비제한적으로 방사선요법 또는 수술과 함께 투여할 수 있다. 특정 구현예에서 증식성 질환은 암, 골수증식성 질병 또는 백혈병 중에서 선택된다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물을 자가면역 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 또 다른 치료제와 함께 투여하며, 특정한 작용제는 비제한적으로 글루코코르티코이드, 세포성장 억제제(예를 들어 퓨린 유사체), 알킬화제(예를 들어 질소 머스터드(사이클로포스파미드), 니트로소유레아, 본 발명의 백금 화합물 등), 대사길항물질(예를 들어 메토트렉세이트, 아자티오프린 및 머캅토퓨린), 세포독성 항생제(예를 들어 닥티노마이신 안트라사이클린, 미토마이신 C, 블레오마이신, 및 미트라마이신), 항체(예를 들어 항-CD20, 항-CD25, 또는 항-CD3(OTK3) 단클론 항체, 아트감(Atgam)® 및 티모글로불린(Thymoglobulin)®), 사이클로스포린, 타크로리무스, 라파마이신(시로리무스), 인터페론(예를 들어 INF-β), TNF 결합 단백질(예를 들어 인플릭시맵, 에타너셉트 또는 아달리뮤맵), 마이코페놀레이트, 핑고리모드 및 미리오신을 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물을 이식 거부의 치료 및/또는 예방을 위한 또 다른 치료제와 함께 투여하며, 특정한 작용제는 비제한적으로 칼시뉴린 억제제(예를 들어 사이클로스포린 또는 타크로리무스(FK506)), mTOR 억제제(예를 들어 시로리무스, 에베로리무스), 증식-방지제(예를 들어 아자티오프린, 마이코페놀산), 코르티코스테로이드(예를 들어 프레드니솔론, 하이드로코르티손), 항체(예를 들어 단클론 항-IL-2Rα 수용체 항체, 바실릭시맵, 다클리주맵), 다클론성 항-T-세포 항체(예를 들어 항-흉선세포 글로불린(ATG), 항-림프구 글로불린(ALG))를 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물을 천식 및/또는 비염 및/또는 COPD의 치료 및/또는 예방을 위한 작용제와 함께 투여하며, 특정한 작용제는 비제한적으로 베타2-아드레날린 수용체 작용물질(예를 들어 살부타몰, 레발부테롤, 터뷰탈린 및 비톨테롤), 에피네프린(흡입형 또는 정제), 항콜린제(예를 들어 이프라트로피움 브로마이드), 글루코코르티코이드(경구 또는 흡입형), 오래 작용하는 β2-작용물질(예를 들어 살메테롤, 포모테롤, 밤부테롤, 및 서방성 경구 알부테롤), 흡입형 스테로이드와 오래 작용하는 기관지 확장제의 조합(예를 들어 플루티카손/살메테롤, 부데소니드/포모테롤), 류코트리엔 길항물질 및 합성 억제제(예를 들어 몬테류카스트, 자피르류카스트 및 질류톤), 매개체 방출 억제제(예를 들어 크로모글리케이트 및 케토티펜), IgE 반응의 생물학적 조절제(예를 들어 오말리주맵), 항히스타민제(예를 들어 세테리진, 신나리진, 펙소페나딘), 및 혈관수축제(예를 들어 옥시메타졸린, 자일로메타졸린, 나파졸린 및 트라마졸린)를 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물을 천식 및/또는 COPD에 대한 응급 요법과 함께 투여할 수도 있으며, 상기와 같은 요법은 산소 또는 헬리옥스 투여, 분무된 살부타몰 또는 터부탈린(항콜린제(예를 들어 이프라트로피움)와 임의로 병용됨), 전신 스테로이드(경구 또는 정맥 내, 예를 들어 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손 또는 하이드로코르티손), 정맥 내 살부타몰, 비-특이적 베타-작용물질, 주사제 또는 흡입제(예를 들어 에피네프린, 이소에타린, 이소프로테레놀, 메타프로테레놀), 항콜린제(IV 또는 분무형, 예를 들어 글리코피롤레이트, 아트로핀, 이프라트로피움), 메틸잔틴(테오필린, 아미노필린, 바미필린), 기관지확장 효과를 갖는 흡입 마취제(예를 들어 이소플루란, 할로탄, 엔플루란), 케타민, 및 정맥 내 황산 마그네슘을 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물을 염증성 장 질병(IBD)의 치료 및/또는 예방을 위한 또 다른 치료제와 함께 투여하며, 특정한 작용제는 비제한적으로 글루코코르티코이드(예를 들어 프레드니손, 부데소니드) 합성 질병 변형, 면역조절제(예를 들어 메토트렉세이트, 레플루노미드, 설파살라진, 메살라진, 아자티오프린, 6-머캅토퓨린 및 시클로스포린) 및 생물학적 질병 변형, 면역조절제(인플릭시맵, 아다리뮤맵, 리툭시맵 및 아바타셉트)를 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물을 SLE의 치료 및/또는 예방을 위한 또 다른 치료제와 함께 투여하며, 특정한 작용제는 비제한적으로 인간 단클론 항체(벨리뮤맵(벤리스타(Benlysta)), 질병-변형 항류마티스 약물(DMARD), 예를 들어 항말라리아약(예를 들어 플라퀘닐, 하이드록시클로로퀸), 면역억제제(예를 들어 메토트렉세이트 및 아자티오프린), 사이클로포스파미드 및 마이코페놀산, 면역억제성 약물 및 진통제, 예를 들어 비스테로이드성 소염 약물, 오피에이트(예를 들어 덱스트로프로폭시펜 및 코-코다몰), 오피오이드(예를 들어 하이드로코돈, 옥시코돈, MS 콘틴, 또는 메타돈), 및 펜타닐 듀라제식 경피 패치를 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물을 건선의 치료 및/또는 예방을 위한 또 다른 치료제와 함께 투여하며, 특정한 작용제는 비제한적으로 국소 치료제, 예를 들어 입욕액, 보습제, 콜 타르를 함유하는 약물첨가된 크림 및 연고, 디트라놀(안트랄린), 코르티코스테로이드 유사 데속시메타손(토피코트(Topicort)TM), 플루오시노니드, 비타민 D3 유사체(예를 들어 칼시포트리올), 아르간 오일 및 레티노이드(에트레티네이트, 아시트레틴, 타자로텐), 전신 치료제, 예를 들어 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 레티노이드, 티오구아닌, 하이드록시유레아, 설파살라진, 마이코페놀레이트 모페틸, 아자티오프린, 타크로리무스, 푸마르산 에스테르 또는 생물제, 예를 들어 아메비브(Amevive)TM, 엔브렐(Enbrel)TM, 휴미라(Humira)TM, 레미케이드(Remicade)TM, 라프티바(Raptiva)TM 및 유스테키누맵(IL-12 및 IL-23 차단제)을 포함한다. 추가로, 본 발명의 화합물을 다른 요법들, 예를 들어 비제한적으로 광선요법, 또는 광화학요법(예를 들어 프소랄렌 및 자외선 A 광선요법(PUVA))과 함께 투여할 수 있다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물을 알러지 반응의 치료 및/또는 예방을 위한 또 다른 치료제와 함께 투여하며, 특정한 작용제는 비제한적으로 항히스타민제(예를 들어 세티리진, 디펜하이드라민, 펙소페나딘, 레보세티리진), 글루코코르티코이드(예를 들어 프레드니손, 베타메타손, 베클로메타손, 덱사메타손), 에피네프린, 테오필린 또는 항-류코트리엔(예를 들어 몬테류카스트 또는 자피르류카스트), 항-콜린제 및 울혈완화제를 포함한다.
동시 투여는 숙련가에게 자명한 바와 같이 2개 이상의 치료제를 동일한 치료 섭생의 부분으로서 환자에게 전달하는 임의의 수단을 포함한다. 2개 이상의 작용제를 단일 제형으로, 즉 단일 약학 조성물로서 동시에 투여할 수도 있지만, 이는 필수적인 것은 아니다. 작용제를 상이한 제형으로 상이한 시점에서 투여할 수도 있다.
특정한 태양에서, 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 구체적으로, 유일한 활성 성분으로서, 보다 특히 IPF의 치료를 위한 유일한 활성 성분으로서 투여한다. 추가의 구현예에서, 화학식 I의 화합물을 단일제 치료 방법을 허용하는 본 명세서에 기재된 방법 중 어느 하나에 따른 유일한 활성 성분으로서 투여한다.
약어
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화학적 합성 과정
본 발명의 화합물을 WO 2014/139882 및 WO 2014/202458에 기재된 바와 같이 쉽게 입수할 수 있는 출발 물질로부터 제조할 수 있다.
생물학적 실시예
실시예 1. 임상 연구
1.1. 연구 설계
본 연구는 IPF 환자에서 시험 화합물을 평가하기 위한 무작위, 이중-맹검, 병행 그룹, 위약-대조된, 다기관 연구이다.
선별 기간 동안, 피실험자 동의서 서명 후에, 피실험자의 이력의 흉부 HRCT 및 수술적 폐 생검(SLB)을 IPF 진단 확인을 위해 중앙 평가위원회로 보낸다.
기준선에서, 연구를 위한 피실험자의 적격성을 확인한 후에, 피실험자를 12주 동안 투여되는 3:1 비의 시험 화합물(600 ㎎ q.d.):부합하는 위약에 무작위 분류한다.
피실험자는 선별시(-28일 내지 -4일), -1일째(기준선), 1주째(7일), 2주째(14일), 4주째(28일), 8주째(56일) 및 12주째(84일)에, 또는 조기 중단 방문(EDV)시에 임상 연구 기관을 방문한다. 또한, 연구 약물의 최종 투여(98주째[98일])에 추적검사 방문을 계획한다.
각각의 피실험자는 대략 18주까지(선별에서부터 추적검사까지) 연구에 참여한다.
연구의 종료(EOS)는 연구 중에 최종 피실험자와의 최종 접촉으로서 정의된다.
각 방문시에 수행된 평가를 연구 흐름도에 상세히 열거한다(섹션 1). 연구 데이터의 안전성 및 진실성을 향상시키기 위해서, 독립적인 의학적 안전성 고찰을 실행한다. (추가적인 정보에 대해서 섹션 7을 참조하시오).
1.2. 연구 집단
기관에서 확인된 IPF 진단된 대략 24명의 피실험자를 무직위 분류한다.
기준선 환자 인구통계학적 매개변수
기준선 인구통계학 위약
(N=6) 		화학식 I에 따른 화합물
(N=17) 		총계
(N=23)
남성(%) 83 59 65
연령(평균, 세) 62.5 66.6 65.6
인종(%) 백인 100 100 100
BMI(평균, ㎏/㎡) 32.40 29.35 30.15
흡연자(%)
흡연 유경험자
흡연 경험 없음
50
50
35
65
39
61
IPF의 지속기간
(평균; 년)		 1.0 1.9 1.7
DLCO
(평균, 정상의 예상%)		 40.6 37.8 38.6
기준선 FVC(평균, L) 2.693 2.777 2.755
기준선 FVC(평균, 예상) 69.7 75.3 73.8
1.2.1. 포함 기준
하기의 기준을 모두 충족시키는 피실험자는 연구에 적격이다:
1. 독립적인 윤리 위원회(IEC)에 의해 승인된 바와 같은 ICF에 서명 가능하고 기꺼이 서명하고자 하는 피실험자.
2. ICF 서명 당일에 ≥40세의 남성 또는 임신가능성이 없는 여성 피실험자. 주: 여성 피실험자는 불임 시술을 하거나, 난소절제되거나, 자궁절제되거나, 또는 폐경후(즉, 다른 생물학적 또는 물리적 원인의 부재하에 적어도 24개월의 무월경[의심스러운 경우, 피실험자의 여포자극호르몬[FSH] 수준을 측정할 것이며 FSH 수준이 ≥35 mIU/㎖인 경우 피실험자는 폐경후로 간주될 것이다)인 경우 임신 가능성이 없는 것으로 간주될 것이다.
3. 선별 방문에 앞서 12개월 이내에 흉부 HRCT를 수행한 피실험자.
4. 다학제통합 팀에 의해 진단되고 피실험자의 HRCT 패턴 및 SLB(입수 가능한 경우)의 중앙 평가위원회에 의해 확인된 IPF를 갖는 환자(추가의 세부사항에 대해서 부록 2를 참조하시오).
5. 하기의 기준을 모두 충족하는 피실험자:
a. FVC ≥50%의 정상의 예상치
b. 일산화 탄소에 대한 폐의 확산능(DLCO) ≥30%의 정상의 예상치(헤모글로빈에 대해 보정됨)(추가의 세부사항에 대해서 부록 3을 참조하시오).
6. 초당 노력성 호기량(FEV1)/FVC(티페뉴-피넬리(Tiffeneau-Pinelli) 지수) 비 ≥0.70을 갖는 피실험자(기관지확장제 폐활량 측정전을 기준함).
7. 선별에 앞서 적어도 3주 동안 및 선별 기간 동안 안정한 지지 치료(예를 들어 보충적인 산소, 폐 재활치료) 중인 피실험자.
8. 피실험자는 안정한 상태이어야 하며 병력, 신체 검사, 생명 징후, 12-리드 ECG, 및 실험 평가의 결과에 근거하여 연구 참가에 허용 가능해야 한다.
9. 피실험자는 조사자의 의견으로 12개월로 추정되는 최소 기대수명을 가져야 한다.
10. 남성 피실험자 및 그의 여성 상대는 매우 유효한 산아제한 방법을 사용해야 한다. 상기 방법에 대한 추가적인 세부사항은 섹션 4.2.4에 제공되어 있다.
11. 동반되는 투약 제한을 포함하여, 연구 치료, 연구 절차 및 요구에 대한 이행의 중요성을 이해할 수 있는 피실험자.
1.2.2. 제외 기준
하기의 기준 중 하나 이상을 충족하는 피실험자는 본 연구에 선택될 수 없다:
1. 연구 약물 성분 중 어느 하나에 대한 기지의 과민성 또는 조사자에 의해 측정된 바와 같은 임의의 약물에 대한 현저한 알러지 반응 이력(예를 들어 입원을 요하는 아나필락시스)을 갖는 피실험자.
2. 현재 면역억제 상태(예를 들어 인간 면역결핍 바이러스[HIV] 감염)이거나 또는 감염 이력을 갖는 피실험자.
3. 과거 5년내에 암의 이력(자궁경부 원위치 암종, 재발의 증거 없이 치료된 피부의 기저세포 암종, 및 능동 감시 또는 감시 대기를 통해 의학적으로 관리된 전립선 암 제외)을 갖는 피실험자.
4. 리듬 또는 전도에 관하여 ECG상에서 검출된 임상적으로 유의미한 이상(예를 들어, ≥450 ms의 프리데리시아 공식[QTcF]을 사용하여 심박수에 대해 보정된 QT 구간, 또는 기지의 긴 QT 증후군)을 갖는 피실험자.
주: 제1도 심차단은 유의미한 이상으로서 간주되지 않을 것이다.
5. 선별에 앞서 6주 이내 및 선별 기간 동안 급성 IPF 악화를 갖는 피실험자.
6. 선별에 앞서 4주 이내 및 선별 기간 동안 항생제를 요하는 하기도 감염을 갖는 피실험자.
7. 선별에 앞서 3개월 이내에 흡연한 피실험자.
8. 기지의 1차 질병(예를 들어 사르코이드증, 아밀로이드증 등), 노출(예를 들어 방사선, 실리카, 석면, 석탄 분진 등) 및 약물(예를 들어 아미오다론 등)과 관련된 간질성 폐 질병(ILD).
9. 폐용적 감소술 또는 폐 이식의 이력이 있는 피실험자.
10. 비제한적으로 하기를 포함하는, 선별에 앞서 6개월 이내 또는 선별 기간 동안 불안정한 심장 또는 폐 질병(IPF 이외의)을 갖는 피실험자:
a. 불안정한 협심증, 심근 경색
b. 입원을 요하는 울혈성 심부전
11. 조사자의 의견으로, 피실험자가 연구를 완료하거나 또는 연구 절차 및 요구를 따를 수 없게 하는 또는 피실험자를 포함시키기에 부적합하게 하는 임의의 임상 상태 또는 상황을 갖는 피실험자.
12. 조사자의 의견으로 기관지내시경 검사 및 기관지폐포 세척이 금기인 피실험자.
13. 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST), 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 또는 빌리루빈 >3 x 정상 상한치(ULN) 범위로서 정의된 비정상적인 간 기능을 갖는 피실험자.
14. 코크로프트-가울트(Cockroft-Gault) 방정식을 사용하여 크레아티닌 제거율 <50 ㎖/분으로서 정의된 비정상적인 신장 기능을 갖는 피실험자.
15. 약물/장치 또는 생물학적 조사 연구(현행 연구와 동시에 또는 선별에 앞서 8주 이내에)에 참가하는 피실험자.
16. 선별 전 4주 이내에 하기의 치료법 중 어느 하나를 사용하는 피실험자:
a. 피르페니돈
b. 닌테다니브
c. 와파린
d. 이마티니브
e. 암브리센탄
f. 아자티오프린
g. 사이클로포스파미드
h. 사이클로스포린 A
i. >15 ㎎/일의 꾸준한 용량의 프레드니손(세부사항에 대해서, 섹션 4.2.4를 참조하시오).
j. 임의의 실험적인 IPF 치료법
17. 조사자의 의견으로 능동적으로 알콜 또는 물질 오용하는 피실험자.
1.2.3. 금지 및 제한
흡연은 항상 금지된다(선별 전 3개월부터 연구의 종료까지).
하기의 치료법은 연구 기간 동안(및 선별에 앞서 4주 이내) 허용되지 않는다: 피르페니돈, 닌테다니브, 와파린, 이마티니브, 암브리센탄, 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 사이클로스포린 A, >15 ㎎/일의 꾸준한 용량의 프레드니손(즉, 프레드니손의 사용은 1일 ≤15 ㎎의 안정한 용량이 아닌 한 배제되며 연구 기간 동안 상기 안정한 용량으로 계속될 것이 예상된다), 및 임의의 실험적인 IPF 치료법.
남성 피실험자 및 그의 여성 상대는 선별에서부터 연구 후 3개월까지 2개의 일반적으로 허용되는 적합한 피임법을 사용해야 하며, 피임법 중 하나는 차단 피임법(예를 들어 적어도 1개월간 안정화된 호르몬 피임과 함께 콘돔)이다. 또한, 최종 연구 방문 후 3개월까지 정자 기증은 허용되지 않는다. 남성 피실험자의 여성 상대가 선별 전에 1년 넘게 수행된 외과적 불임법을 경험했음을 문서로 보고한 경우에, 피실험자는 추가적인 형태의 피임을 사용할 필요가 없다.
1.2.4. 치료법 또는 평가로부터 피실험자의 제거
피실험자는 조사자 또는 후원자가, 피실험자가 참가를 계속하는 것이 최선의 이익이 아님을 결정하는 경우 피실험자의 승낙없이 언제라도 연구로부터 중단될 수 있다.
피실험자는 그의 임상 케어를 위태롭게 하지 않으면서, 어떠한 이유에서라도, 언제든지 연구를 철회할 수 있다.
피실험자는 하기의 이유 중 어느 하나로 인해 연구로부터 철회될 수 있다:
- 연구 약물의 불이행
- 연구 절차의 불이행
- 추적검사에 나타나지 않음
- SAE 또는 중증 AE는 바람직하게는 의료 모니터 요원과의 상담 후에 치료 중단의 이유로 간주될 수 있다
- 조사자의 요청
- 후원자의 요청
피실험자는 하기의 이유 중 어느 하나로 인해 조사자와 의료 모니터 요원간의 논의 후에 연구로부터 철회될 수 있다:
- 허용되지 않은 동반 치료법의 사용
- 연구 약물의 연장된 중단(즉 >7일의 중단)
- 피실험자를 직접적인 위험에 놓는 생명-위협적인 AE 또는 SAE
- 3 x ULN까지 간기능 검사(LFT)의 증가(기준선 LFT가 정상인 경우) 또는 5 x ULN의 절대값을 초과하는 증가(기준선 LFT의 정상 여부와 관계 없이)
피실험자는 하기의 이유 중 어느 하나로 인해 연구로부터 철회되어야 한다:
- 심각한 감염(비경구 항균 치료법 및/또는 입원을 요하는 감염) 부정맥 또는 전도 이상(비제한적으로 연장된 QTcF를 포함하며, 이때 중증도는 부작용에 대한 공통 용어 기준[CTCAE] 3등급 이상으로서 분류된다)
- 의료 모니터 요원과 상담하여 조사자에 의해 임상적으로 유의미한 것으로 판단되고 연구 약물의 중단을 요하는 임상 실험 시험 결과; LFT의 변화는 하기와 같이 정의된다(반복 시험시 확인됨):
- >8 x ULN의 상승된 ALT 또는 AST
- >2주간 >5 x ULN의 상승된 ALT 또는 AST
- >3 x ULN의 ALT 또는 AST의 상승과 함께, >2 x ULN의 총 빌리루빈 및/또는 임상적 황달
- ALT 또는 AST 수준의 개선 여부와 관계 없이, 상승된 트랜스아미나제에 대한 확실한 대체 병인(예를 들어 바이러스성 간염, 알콜 섭취, 외상)이 확인되지 않음
- 연구 약물 복용 중에 피실험자, 사이트 스탭, 또는 블라인드 후원자 스탭에 대한 피실험자의 연구 치료 배정의 언블라인딩
- 후원자 또는 규제 당국에 의한 연구의 폐쇄
- 피실험자가 철회를 원함(언제라도 어떠한 이유에서든, 피실험자의 연구 참가가 그의 요청시 그의 추후의 의료 케어를 위태롭게하지 않고 종료될 수 있다)
- 피실험자의 질병 상태의 악화(조사자의 의견으로 대안의 치료 접근법이 필요하다)
임상적으로 유의미한 실험실 시험 결과가 연구 약물의 중단 및 연구로부터의 철회에 가능한 이유인 경우에, 조사자가 의료 모니터 요원과 상담 후에 재시험을 촉구할 것이다(3 내지 5일 이내에). 피실험자 중단에 관한 결정은 재시험 결과가 입수가능한 후에만 이루어질 것이다.
임의의 이유로 연구 약물을 중단한 피실험자는 대체되지 않을 것이다. 연구로부터 철회되는 피실험자는 프로토콜에 따른 연구를 완료하는 피실험자와 동일한 최종 평가를 완료하도록, 특히 데이터가 연구를 완료한 피실험자와 같은 방식으로 기록될 수 있도록 피실험자의 관심에서 안전한 평가를 완료하도록 격려될 것이다. 철회 이유(들)는 전자 사례 보고서(eCRF)에 문서로 기록될 것이다. 연구 약물의 1차 투여 전에 빠진 무작위 피실험자는 교체될 것임에 유의한다.
추적검사에 나타나지 않은 피실험자가 빠진 이유에 대한 정보를 획득하기 위해서 합당한 노력(3회 시도)이 이루어질 것이다. 상기 노력은 피실험자의 파일에 문서로 보고되어야 한다.
후원자는 안전성의 우려가 있거나 또는 연구 약물 또는 회사 자체에 관한 특수 상황이 발생하여, 피실험자의 추가적인 치료가 불가능한 경우 언제든 연구를 종료시킬 권한이 있다. 이 경우에, 조사자(들) 및 관련 당국은 연구 종료에 대한 이유를 통보받을 것이다.
1.3. 연구 프로토콜
1.3.1. 투여량 및 투여
피실험자는 12주 동안 아침에 투여되는 600 ㎎의 시험 화합물(200 ㎎ 3 캡슐) 또는 위약 q.d.를 수용한다.
복용이 임상 연구 센터에서 일어나는 경우, 240 ㎖ 부피의 물이 복용시에 즉시 완전히 소비되도록 각각의 피실험자에게 제공될 것이다. 피실험자는 연구 약물 전체를 삼키고 약물을 삼키기 전에 씹지 않도록 지시될 것이다.
피실험자가 용량을 누락하는 경우에(예를 들어 약물 복용을 잊어서), 그는 누락된 용량을 계획된 복용 시간 후 12h 이내에 복용해야 한다. 연구 약물을 계획된 시간 후 12h 이내에 복용하지 않은 경우, 누락된 용량은 생략해야 한다.
연구 중 용량 변화는 허용되지 않는다. 대신에, 피실험자는 모든 복용을 일시적으로 멈추거나 연구 약물을 영구적으로 멈추어야 한다.
1.3.2. 선행 및 동반 치료법
연구 과정 동안 연구 약물 이외의 임의의 치료를 사용해야 하는 경우, 약물의 명칭, 투여량, 경로, 및 투여 날짜(및 시간)를 eCRF 시스템으로 보고해야 한다. 선행 및 동반 투약(제1일의 8주 전까지 복용된)이 연구 포함 날짜(ICF 서명된)부터 최종 방문시까지 기록될 것이다.
기존 상태의 장기간 치료를 위해 수행된 동반 치료법을, 상기 치료법이 포함 및 제외 기준(상기 참조)에 부합되는 한, 연구 중에 계속할 수 있다. 이들 투약은 연구 진입에 앞서 안정화되고 연구 중에 용량 또는 섭생의 변화 없이 계속될 것이 요구된다.
연구 중에 추가적인 동반 투약을 투여할 필요가 있거나 또는 기존 상태에 대한 용량 조절을 수행할 필요가 있는 경우에, 피실험자의 위험/이익을 유의해서 평가해야 하며 임의의 필요한 새로운 투약의 도입 타이밍을 고려해야 한다.
피실험자가 IPF 질병 상태의 악화(급성 IPF 악화)를 보이는 경우, 모든 치료 옵션이 조사자의 재량으로 허용된다. 연구 약물 치료를 계속하는 판단은 사례별 기준으로, 바람직하게는 연구의 의료 모니터 요원과 논의 후에 이루어져야 한다.
1.4. 연구 평가
하기에 기재하는 바와 같은 연구 평가를 하기의 시점에서 수행한다:
- 방문 1: D-28 내지 D-4, 선별
- 방문 2: D-1, 기준선
- 방문 3: D7±2일
- 방문 4: D14±2일
- 방문 5: D28±3일
- 방문 6: D56±3일
- 방문 7: D84±3일
- 방문 8/EOS: D98±3일
방문을, 기준선에서부터 최종 투여까지의 전체 연구 기간이 13주를 초과하지 않도록 하는 방식으로 일정을 잡는다.
연구 평가 순서는 하기와 같을 것이다(적용 가능한 경우):
1. 신체 검사, 경구 체온, ECG, 수축기 및 확장기 혈압(SBP 및 DBP), 반듯이 드러눕는 심박수, 호흡률
2. SGRQ
3. (S)AE(들)의 평가 및 동반 투약
4. PK를 위한 혈액 샘플링
5. 안전성 실험 분석을 위한 혈액 샘플링
6. PD를 위한 혈액 샘플링
7. 생물마커를 위한 혈액 샘플링
8. 폐활량 측정
9. DLCO
10. HRCT-스캔
11. 기관지 내시경 검사(BALF 중 생물마커 및 PD)
1.5. 피실험자 자기-평가
피실험자는 하기를 기록하기 위해서 -1일째(기준선)에 다이어리 카드가 제공될 것이다:
- 제1일 내지 제84일(또는 EDV)까지, 피실험자는 연구 약물 복용 날짜(및 시간) 및 각 투여에 대해 복용된 캡슐의 수를 기록할 것을 요청받을 것이다.
- 제1일 내지 제84일(또는 EDV)까지, 피실험자는 자택에서 폐활량 측정 검사의 수행 여부, 및 상기와 같은 검사를 수행하지 않은 경우 그 이유를 제공할 것을 요청받을 것이다.
- 제1일 내지 제84일(또는 EDV)까지, 피실험자는 투약 이력에서 포착되지 않은 새로운 약물을 포함하여 동반되는 투약 섭생의 변화, 기관지확장제의 사용, 사용된 임의의 다른 동반되는 투약뿐만 아니라 임의의 최근 생겨난 AE를 기록할 것을 요청받을 것이다.
피실험자는 다이어리 카드 및 사용된/사용되지 않은 연구 약물을 각 방문에 가져오라는 지시를 받을 것이다. 모든 다이어리 카드 데이터는 지정된 사이트 인원에 의해 eCRF에 입력될 것이다.
1.6. 효능 평가
1.6.1. 폐활량 측정에 의한 폐 기능
폐 기능을 연구 기관(선별시, 기준선에서, 및 그 후 연구 스케줄에 지정되고 연구 평가 시퀀스에 따른 시점에서 투여 후에) 및 가정(기준선에서 및 그 후 투여 후에; 1일 기준으로 아침에) 모두에서 수행된 폐활량 측정을 통해 평가할 것이다. 가정에서 폐활량 측정을 어떻게 수행하는지에 대한 구체적인 지시가 별도의 폐활량 측정 사용자 매뉴얼에 제공된다.
사이트-기반 폐활량 측정은 ATS/ERS 지침(Miller et al., 2005)에 정의된 바와 같은 허용성 및 반복성에 대한 기준을 충족시켜야 한다.
폐 기능을 표준화된 방식으로 측정할 것이며, 결과는 전자 전송되고 센트럴 리더에 의해 확인될 것이다.
1.6.1.1. 가정- 및 사이트-기반 폐활량 측정의 타이밍
폐활량 측정 검사는 아침에, 바람직하게는 대략적으로 동일한 시간(±1h)에 매일/방문으로 수행되어야 한다.
1.6.1.2. 가정- 및 사이트-기반 폐활량 측정 대 기관지확장제 사용의 타이밍
모든 폐활량 측정 평가를 기관지확장제-전에 수행해야 한다. 기관지확장제-전 폐활량 측정은 하기를 갖는 피실험자에 대해 수행되는 폐활량 측정 검사로서 정의된다:
- 폐활량 측정 평가에 앞서 >6h 동안 단시간-작용 β-작용물질(예를 들어 알부테롤) 또는 항콜린제(예를 들어 이프라트로피움 브로마이드)를 주지않고
- 폐활량 측정 평가에 앞서 ≥12h 동안 장시간-작용 기관지확장제(예를 들어 살메테롤, 포르모테롤) 및 ≥24h 동안 다른 장시간-작용제(예를 들어 인다카테롤, 티오트로피움)를 주지않는다.
피실험자가 기관지확장제를 복용하고 있는 경우에, 피실험자는 폐활량 측정 후에, 그러나 FRI 매개변수에 대한 HRCT에 앞서 기관지확장제를 사용할 수 있다.
1.6.1.3. 폐활량 측정 매개변수 및 예상치에 대한 추정
하기의 매개변수를 폐활량 측정 평가의 부분으로서 측정할 것이다:
- FEV1(L) 및 예상되는 FEV1 퍼센트
- FVC(L) 및 예상되는 FVC 퍼센트
- FEV1/FVC 비
- 25 내지 75%의 호기 부피(FEF25-75)의 노력성 호기유량(FEF)
'2012 글로벌 폐 기능 독창적인 방정식(2012 Global Lung Function Initiative Equations)'을 사용하여 예상치를 추정할 것이다(Quanjer et al., 2012)
연구 FVC 값
시점 4주 8주 12주 추적 검사
　 위약 Cpd I 위약 Cpd I 위약 Cpd I 위약 Cpd I
N# 피실험자/기준선 3/6 16/17 4/6 15/17 4/6 13/17 4/7 15/17
FVC CFB (㎖) -87 +116 -140 +15 -87 +8 -205 -55
p-값 CFB _ p<0.05 _ _
12-주 기간에 걸쳐, 화학식 I에 따른 화합물을 수용한 피실험자는 8 ㎖(기준선으로부터의 평균)의 FVC 증가를 보인 반면, 위약을 수용한 경우는 88 ㎖(기준선으로부터의 평균)의 FVC 감소를 보였다.
1.7. 생물마커 분석
1.7.1. 혈액 샘플
14 ㎖의 혈액 샘플을, 연구 흐름도에 지정되고 연구 평가 시퀀스에 따른 시점에서 팔에서 정맥천자에 의해(또는 약동학적 샘플링 일수 동안 카테터를 심어) 투여전에 수집할 것이다.
혈액 샘플로부터, LPA 18:2 수준을 실험실 기법을 사용하여 측정한다. LPA 18:2 수준의 감소 퍼센트를 하기 표에 나타낸다.
연구 중 LPA18:2 감소 퍼센트
시점 위약(n# 피실험자) 화합물 I(n# 피실험자)
기준선 _ _
4주 14.23% (N=5) 52.48% (N=16)
12주 2.29% (N=6) ** 67.48% (N=15)
추적 검사 방문 -0.27% (N=5) -34.36% (N=15)
NB: 양의 값은 LPA 수준의 감소를 의미한다
음의 값은 LPA 수준의 증가를 의미한다.
* p<0.05 - ** p<0.01 - *** p<0.005
결과는 화합물 I의 투여가 LPA 18:2 수준의 안정한 감소를 생성시키는 반면, 투여의 정지는 기준선 또는 그 이상으로 복귀되는 수준을 생성시킴을 가리킨다.
시험 화합물 혈장 수준을 LC-MS/MS에 의해, PK 매개변수를 피닉스 윈놀린(Phoenix WinNonlin)을 사용하는 비-구획 분석에 의해 측정하였다.
4주째에, 화합물 I의 중간의 최대 관찰된 혈장 농도(Cmax)는 4h의 중간 tmax에서 6.06 ㎍/㎖에 도달하였다. 24시간의 투여 구간에 대한 혈장 농도 시간하 평균 면적 곡선(AUC0-T)은 55.6 ㎍.h/㎖이었으며, 이는 LPA 18:2(143 ng/㎖)의 감소에 대한 인간 혈장 분석에서 IC50보다 대략 4-배 더 높은 604 ng/㎖의 골 혈장 농도(CT)와 관련되었다.
유사한 PK/PD 프로파일이 표 4에 예시된 바와 같이 건강한 자원자와 비교된 현행 연구의 IPF 환자에서 관찰되었다.
혈장에서 PK/PD 상관성
집단 시점 화합물 I 농도 LPA C18:2
% 감소
nM ng/㎖
건강한 자원자 D14 - 24h 투여-후 421 249 66
D14 - 6h 투여-후 6506 3830 83
IPF 환자 4주 - 0h 투여-후 1020 604 52
12주 - 0h 투여-후 1698 1000 68
4주 - 6h 투여-후 6557 3860 88
1.7.2. 생물마커
하기의 실험 생물마커를 혈액 샘플에서 평가한다:
- KL-6/Muc1
- 계면활성제 단백질 A 및 D
- CCL18
- ATX
- MMP1, MMP7
- 세포외 기질(ECM) 턴오버의 마커(네오에피토프 분석)
통계학적으로 유의미한 증가가 화합물 1에 의한 12주 치료에 이은 혈중 계면활성제 A에서 관찰된다.
12주 치료에 이은 혈중 계면활성제 단백질 A 생물마커 분석
위약 q.d.
n=6 		화합물 I 600　mg　 q.d.
n=17 		p 값 평균 CFB 3
n 1 평균 (95% CI) 평균 CFB
(95% CI) 		평균 % 변화
(95% CI) 		p 값 2 n 1 평균 (95% CI) 평균 CFB
(95% CI) 		평균 % 변화
(95% CI) 		p 값 2
기준선 6 513·8
(-13·8, 1041·5)		 17 416·9 (294·5, 539·3)
4주 5 575·1
(-118·6, 1268·9)		 -9·8
(-153·7, 134·2)		 -3·8
(-38·3, 30·7)		 0·8599 14 490·8 (359·0, 622·5) 104·2 (15·9, 192·6) 45·5 (9·7, 81·3) 0·0242 0·7789
12주 5 349·8 (247·2, 452·4) 36·6
(-15·2, 88·5)		 18·7
(-12·5, 49·9)		 0·1214 14 593·6 (366·1, 821·2) 179·2 (31·3, 327·0) 57·2 (18·7, 95·7) 0·0213 0·0305
추적
검사		 5 606·3
(-104·9, 1317·4)		 21·4
(-36·6, 79·4)		 1·5
(-3·6,
6·6)		 0·3641 15 532·1 (324·5, 739·7) 94·6 (-51·9, 241·2) 29·1 (1·8, 56·3) 0·1878 0·0234
1n = 평균 절대값 계산에 사용된 샘플의 수. 2그룹-내 대응된 t-검정 대 기준선. 3치료 효과에 대한 III 타입 p 값. 모두 ANCOVA 모델로부터.
하기의 추가적인 생물마커를, 상기 탐색 마커의 결과를 입수할 수 있게 된 후에 적합한 것으로 여겨지는 경우 혈액 샘플에서 분석할 수 있다:
- 산화 스트레스: ICAM-1 및 VCAM-1
- 호중구 보충, 활성화: IL8, S100A12
- 적합한 것으로 여겨지는 경우 다른 생물마커(예를 들어 혈청 단백질, 혈청 miRNA)를 분석할 수도 있다
ATX를 BALF의 상등액 중에서 측정할 것이다. 기관지 폐포 세척(BAL) 세포 카운트를 수행할 것이다. BAL 세포 펠릿을 가능한 추후의 분석(전사체학, 단백질체학)을 위해 보관할 것이다.
1.8. 기능성 호흡 영상화(FRI)
HRCT를 연구 차트(상기 1.4를 참조하시오)에 지정되고 연구 평가의 시퀀스에 따른 시점에서 수행할 것이다(적용 가능한 경우 투여-후). HRCT 스캔을 사용하여 FRI 측정을 생성시킬 것이며 이는 국소적인 IPF 질병 발현 및 질병 진행의 평가를 허용할 것이다. 피실험자가 기관지확장제를 복용하고 있는 경우에, 피실험자는 폐활량 측정 후에, 그러나 FRI 매개변수에 대한 HRCT에 앞서 기관지확장제를 사용할 수 있다.
각각의 컴퓨터 단층촬영(CT) 평가에서, 흡기 및 호기 스캔을 촬영할 것이다. 기준선 방문 중에 상기도의 추가적인 스캔을 촬영할 것이다. 흡기 및 호기 스캔은 초기 CT 로컬라이저 방사선사진(토포그램 스카우트)을 포함하여, 피실험자를 방문당 대략 4 내지 5 mSv의 총 방사선 용량에 노출시킬 것이다. 상기도 스캔은 피실험자를 대략 1 mSv에 노출시킬 것이다. 대략 2 내지 2.5 mSv의 방사선 용량은 대략 1년의 자연 방사선(자연 방사선으로부터 평균 "유효 용량"이 US에서 연간 3.1 mSv이고 유럽에서 연간 2.4 mSv라는 가정에 근거하여(USNRC, 2014; WNA, 2015))과 같다.
모든 CT 영상을, 분석을 위해 상업적인, 의료 영상 처리 소프트웨어 패키지, 미믹스(Mimics)(Materialise, Leuven, Belgium, Food and Drug Administration, K073468; CE 인증, BE 05/1191 CE01)에 자료전출할 것이다. 상기 소프트웨어 패키지는 HRCT 영상을, 환자 특이적인, 폐엽, 기도 내강 및 벽, 및 혈관 수상구조의 3차원 컴퓨터 모델로 전환한다. 기도 및 혈관 수상구조를 기능 잔기 용량(FRC) 및 총 폐용량(TLC) 수준에서 평가하고 대략 1 내지 2 ㎜ 직경의 기관지/혈관으로 분절화할 수 있다. 이 지점을 벗어나면, HRCT 해상도는 폐포와 내강내 공기, 또는 혈관 조직과 주변 폐 조직을 구분하기에 불충분하다. 전형적인 기도 모델은 주로 개별 환자의 질병 상태에 따라, 5 내지 10개의 세대를 포함한다. 그 후에 기도 내강 모델을, 유량 계산에 적합한 모델을 획득하기 위해 추가로 처리할 것이다.
저-용량 흡기-호기 멀티-슬라이스 CT 영상 및 컴퓨터 유체 역학 흐름 시뮬레이션에 기반한 하기의 FRI 매개변수를 평가할 것이다.
- FRC 및 TLC에서 폐엽 부피
- FRC 및 TLC에서 기도 부피
- 기도 저항
- 내부 폐엽 기류 분포
- TLC에서 낮은 감쇠 또는 폐기종 점수
- TLC에서 혈관 밀도 또는 섬유증
- TLC에서 기도벽 두께
- FRC에서 공기 걸림
- 한정된 기도 섹션당 침착된 입자의 질량
상기 프로토콜에 따라 하기의 결과가 획득되었다:
비 기도 부피(㎖/L)
기준선 12주
위약 4.45 5.24
화합물 1 3.92 3.80
비 기도 저항(kPa/초)
기준선 12주
위약 0.10 0.06
화합물 1 0.11 0.12
상기 표 6 및 7의 결과는 화합물 1을 수용하는 피실험자에서 기도 부피 및 저항의 안정화를 보인다.
실시예 2. 집단 약동학(PK) 및 약역학(PD) 분석
본 실시예의 목적은 화합물 1의 노출 반응 관계를 기술하는 것이다. 이를 위해서, 3개의 임상 시험에서 건강한 자원자 및 IPF 환자에 화합물 I의 투여시 PK 데이터 및 LPA 18:2 반응을 연합된 집단 PK 및 PK/PD 모델에 가한다. 2회의 시험을 건강한 자원자에서 수행한다. 세 번째 시험을 IPF 환자에서 수행하며 이는 상기 실시예 1에 기재되어 있다.
첫 번째 시험은 건강한 남성 자원자에서 화합물 1의 단일 상승 용량(SAD) 및 수회 상승(MAD) 용량을 평가하는 무작위, 이중-맹검, 위약-대조용, 단일 기관 연구이다(Van der Aar EM, 2016을 참조하시오).
두 번째 시험에서, 리팜피신과 600 ㎎의 화합물 1과의 상호작용을 평가한다. 이는 18명의 건강한 남성 자원자에서 화합물 1(600-㎎ 캡슐)의 단일-용량 PK에 대한 10일간의 리팜피신(600-㎎ 캡슐)의 반복된 용량의 효과를 평가하는 개방-표지, 단일 기관 약물-약물 상호작용(DDI) 연구이다. 혈액 샘플을 리팜피신의 반복된 투여 전후에 PK 평가를 위해 수집한다.
사용된 집단 PK 분석 및 통계학적 방법은 미국식품의약국 및 유럽 의약청 지침 문서에 근거한다. 화합물 1의 노출 반응(오토택신 억제) 관계를 먼저 비-선형 혼합-효과 모델링을 사용하여 기술하며, 후속적으로 모델을 사용하여 1일 1회 또는 2회 50 내지 1000 ㎎의 화합물 1의 용량 범위로 오토택신 활성의 생물마커로서 LPA 18:2 감소를 시뮬레이션한다. 용량, 제형, 리팜피신 동시-투여, 건강 상태(건강한 자원자 대 IPF 환자) 및 기준선 LPA 18:2를 모델에서 공변량으로서 식별한다. 전신 제거에 대한 용량의 효과는 화합물 1이 1일 1회 50 내지 1000 ㎎의 용량 범위에 걸쳐 용량-비례적인 PK를 초과하여 이어짐을 가리킨다. 모델-기반 시뮬레이션은 1일 1회 200 ㎎ 또는 그 이상의 용량으로 적어도 80%의 LPA 18:2의 감소를 나타낸다.
표 7는 전형적인 IPF 환자에 대해 50 ㎎ QD 및 1000 ㎎ BID의 투여 섭생 범위에 걸쳐 화합물 1에 대한 정상 상태에서의 시뮬레이션된 AUC, AUE, Cmax 및 최대 혈장 LPA 18:2 감소(95% CI로)를 나타낸다. 시뮬레이션은 200 ㎎ QD의 용량이 81%(79 내지 83%)의 LPA 18:2 감소를 도출하고 600 ㎎ QD의 용량에서, 예상되는 감소는 88%(86 내지 89%)임을 나타내었다.
정상 상태에서 화합물 1 약동학 및 혈장 리소포스파티드산 18:2 약역학의 표 7 시뮬레이션된 전형적인 환자 용량-반응 관계[95% CI]
Cpd I 치료
(1일 총 용량 ㎎)		 Cpd I Cmax(ng/㎖)[95%CI] Cpd I AUC(mcg/㎖.hr)[95%CI] 최대 혈장
LPA 18:2 감소(%) [95%CI]		 혈장 LPA 18:2 AUE(%.hr)[95%CI]
50 QD 204 [172;254] 2.19 [1.96;2.58] 60.7 [55.2;66.6] 1010 [902;1140]
50 BID 124 [108;147] 2.19 [1.96;2.58] 51.8 [46.8;57.8] 1100 [970;1240]
100 QD 413 [348;514] 4.48 [4.02;5.25] 73 [68.9;76.9] 1360 [1240;1480]
100 BID 252 [220;299] 4.48 [4.02;5.25] 66.3 [62;70.6] 1470 [1360;1580]
150 QD 626 [528;780] 6.86 [6.17;8.02] 78.2 [75.1;81] 1550 [1440;1660]
150 BID 385 [336;457] 6.86 [6.17;8.02] 73.1 [69.5;76.5] 1650 [1570;1750]
200 QD 845 [713;1050] 9.36 [8.43;10.9] 81.1 [78.7;83.3] 1670 [1570;1770]
200 BID 522 [456;620] 9.36 [8.43;10.9] 77 [74.1;79.8] 1770 [1690;1840]
300 QD 1300 [1100;1610] 14.7 [13.3;16.9] 84.3 [82.4;86] 1820 [1740;1890]
300 BID 811 [711;962] 14.7 [13.3;16.9] 81.4 [79.3;83.4] 1900 [1840;1950]
600 QD 2830 [2370;3480] 34.3 [31.1;38.5] 87.7 [86.3;89.2] 2020 [1950;2050]
600 BID 1830 [1610;2150] 34.3 [31.1;38.5] 86.4 [84.9;87.9] 2050 [2010;2090]
1000 QD 5420 [4460;6690] 73.3 [63.4;84.2] 89.2 [87.6;90.8] 2110 [2050;2140]
1000 BID 3720 [3150;4390] 73.3 [63.4;84.2] 88.6 [87;90.2] 2120 [2080;2160]
약어: AUC = 곡선하 면적, AUE = 유효 곡선하 면적, BID = 1일 2회, Cmax = 최대 혈장 농도, QD = 1일 1회, LPA = 리소포스파티드산
도 5는 50- 내지 1000-㎎ QD 용량 범위내에서 개별 시뮬레이션된 화합물 1 Cmax 및 AUC, 및 최대 혈장 LPA 18:2 감소 및 AUEC의 50번째, 25번째, 10번째 및 2.5번째 백분위수의 시각화를 도시한다. 환자-간 가변성의 영향은 각 패널에서 시뮬레이션된 집단의 상이한 백분위수를 나타내는 곡선간의 차이에 의해 예시된다. 용량이 모든 요약 변수에 대해서 200에서 300 및 600 ㎎ QD로 증가할 때 증가하는 반응이 존재한다. 대부분의 시뮬레이션된 환자는 200 ㎎ QD에서 50% 억제에 도달하였으며, 용량이 600 ㎎ QD로 증가할 때 상기 측정의 개선이 제한된다.
최종 소견
당해 분야의 숙련가들은 상기 설명이 사실상 예시적이고 설명적이며, 본 발명과 그의 바람직한 실시태양들을 예시하고자 함을 알 것이다. 통상적인 실험을 통해서, 숙련가는 본 발명의 진의로부터 이탈됨 없이 수행될 수 있는 명백한 변형 및 변화들을 인식할 것이다. 첨부된 청구의 범위 내에 있는 모든 상기와 같은 변형들을 포함시키고자 한다. 따라서, 본 발명을 상기 설명에 의해서가 아닌, 하기의 청구의 범위 및 그의 등가물들에 의해서 한정하고자 한다.
본 명세서에 인용된, 비제한적으로 특허 및 특허 출원을 포함한 모든 공보들은, 각각의 개별적인 공보가 마치 완전히 개시된 것처럼 본 발명에 참고로 인용됨을 구체적이고 개별적으로 가리키는 바와 같이 본 발명에 참고로 인용된다.
다양한 화합물들의 차별적인 세포 침투 능력과 같은 인자들이 시험관 내 생화학에서 화합물의 활성과 세포 분석 간의 불일치에 기여할 수도 있음은 물론이다.
본 출원에 제공되고 나타낸 바와 같은 본 발명 화합물들의 화학 명칭들 중 적어도 일부는 상업적으로 입수할 수 있는 화학물질 명명 소프트웨어 프로그램의 사용에 의해 자동화된 토대로 발생될 수 있으며 독립적으로 입증되지는 않았다. 이러한 기능을 수행하는 전형적인 프로그램은 Open Eye Software, Inc.에 의해 판매되는 렉시켐(Lexichem) 명명 도구 및 MDL 인코포레이티드에 의해 판매되는 오토놈(Autonom) 소프트웨어 도구를 포함한다. 상기 나타낸 화학물질 명칭 및 도시된 구조가 상이한 경우에, 상기 도시된 구조는 억제될 것이다.
참고문헌
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Claims (24)

  1. 섬유성 질병의 치료 방법으로,
    a) 피실험자의 호흡기계의 3차원 영상 데이터를 획득하고, 영상 데이터는 평가 기간 동안 획득되었으며, 평가 기간은 호흡 주기를 포함하고 영상 데이터는 기능 잔기용량(FRC)에서의 고해상 컴퓨터 단층촬영(CT) 고해상 영상 및 총 폐용량(TLC)에서의 고해상 컴퓨터 단층촬영(CT) 영상을 포함하며;
    b) 단계 a)의 3차원 영상 데이터를 사용하여 피실험자의 호흡기계의 특정한 3차원 구조 모델을 추정하여 WO 2014125059에 기재된 바와 같이 하나 이상의 결과 매개변수를 측정하고;
    c) 피실험자에게 하기 화학식 I에 따른 화합물(Cpd 1) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 100 ㎎ 내지 1000 ㎎의 1일 용량으로 투여하고:
    화학식 I
    Figure pct00004

    d) 화합물의 투여 후에 상기 단계 a 및 b를 반복하고;
    e) 단계 b) 및 d)의 3차원 구조 모델 및/또는 결과 매개변수를 서로 비교하고;
    f) 단계 e)로부터 상기 피실험자의 치료에 대한 반응을 추정하고;
    g) 화학식 I에 따른 화합물의 용량을 단계 f)에서 획득된 결과를 근거로 증가시킬 것인지, 감소시킬 것인지 또는 같은 수준으로 유지시킬 것인지를 결정하는
    단계를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    피실험자의 호흡기계의 특정한 3차원 구조 모델이 피실험자의 폐엽 구조의 3차원 구조 모델 및 피실험자의 기도 구조의 3차원 구조 모델을 포함하는 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    하나 이상의 결과 매개변수가, 바람직하게는 FRC 및 TLC에서의 폐엽 부피를 포함하거나; 또는 하나 이상의 결과 매개변수가, 바람직하게는 FRC 및 TLC에서의 기도 부피를 포함하거나; 또는 하나 이상의 결과 매개변수가 대엽 폐기종을 포함하거나; 또는 하나 이상의 결과 매개변수가 폐엽 혈관 부피를 포함하거나; 또는 하나 이상의 결과 매개변수가 기도벽 두께를 포함하거나; 또는 하나 이상의 결과 매개변수가, 바람직하게는 FRC 및 TLC에서의 기도 저항을 포함하거나; 또는 하나 이상의 결과 매개변수가 기도 부피 및/또는 저항을 포함하는 방법.
  4. 제3항에 있어서,
    하나 이상의 결과 매개변수가 기도 부피 및/또는 저항을 포함하는 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    단계 c)의 화합물을 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 4주, 적어도 8주 또는 적어도 12주의 기간에 걸쳐 투여하는 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    단계 c)의 화합물을 적어도 12주의 기간에 걸쳐 투여하는 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    단계 d를 화학식 I에 따른 화합물 투여 4주 후에, 8주 후에, 또는 12주 후에 수행하는 방법.
  8. 제1항 또는 제5항에 있어서,
    단계 c)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 600 ㎎ qd의 용량으로 투여하는 방법.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    피실험자에서 노력성 폐활량 FVC를 측정함을 포함하며, 상기 FVC가 치료 후에 비해 감소하지 않는 방법.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    피실험자에서 노력성 폐활량 FVC를 측정함을 포함하며, 상기 FVC가 12주의 기간에 걸쳐 적어도 1 ㎖, 적어도 2 ㎖, 적어도 3 ㎖, 적어도 4 ㎖, 적어도 5 ㎖, 적어도 6 ㎖, 적어도 7 ㎖, 또는 적어도 8 ㎖까지 증가하는 방법.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    기도 부피를 측정함을 포함하며, 상기 기도 부피 감소가 12주 후에 5 ㎖/L 이하, 4 ㎖/L 이하, 또는 3 ㎖/L 이하인 방법.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    기도 저항을 측정함을 포함하며, 상기 기도 저항 증가가 12주 후에 적어도 0.05 kPa/s, 적어도 0.06 kPa/s, 적어도 0.07 kPa/s, 적어도 0.08 kPa/s, 적어도 0.09 kPa/s, 또는 적어도 1.0 kPa/s인 방법.
  13. 제1항에 있어서,
    단계 c)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 약학 조성물로서 투여하는 방법.
  14. 제12항에 있어서,
    약학 조성물이 약학적으로 허용 가능한 담체, 및 유효량의 화학식 I에 따른 화합물을 포함하는 방법.
  15. 제1항에 있어서,
    섬유성 질병이 IPF인 방법.
  16. 특발성 폐 섬유증의 치료 방법으로, 피실험자에게 100 ㎎ 이상, 예를 들어 100 내지 1000 ㎎, 100 내지 600 ㎎, 200 내지 1000 ㎎, 또는 200 내지 600 ㎎의 화학식 I에 따른 화합물의 1일 용량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  17. 제16항에 있어서,
    1일 용량이 화학식 I에 따른 화합물 600 ㎎의 단일 용량인 방법.
  18. 특발성 폐 섬유증의 치료 방법으로, 피실험자에게 200 ㎎의 화학식 I에 따른 화합물의 1일 용량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    피실험자에서 노력성 폐활량(FVC)을 측정함을 또한 포함하고, 상기 FVC가 치료에 이어서 감소하지 않는 방법.
  20. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    피실험자에서 노력성 폐활량(FVC)을 측정함을 또한 포함하고, 상기 FVC가 12주의 치료에 이어서 감소하지 않는 방법.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서,
    상기 FVC가 12주의 기간에 걸쳐 적어도 1 ㎖, 적어도 2 ㎖, 적어도 3 ㎖, 적어도 4 ㎖, 적어도 5 ㎖, 적어도 6 ㎖, 적어도 7 ㎖ 또는 적어도 8 ㎖까지 증가하는 방법.
  22. 제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    기도 부피를 측정함을 또한 포함하며, 상기 기도 부피 감소가 12주 후에 5 ㎖/L 이하, 4 ㎖/L 이하, 또는 3 ㎖/L 이하인 방법.
  23. 제16항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    기도 저항을 측정함을 또한 포함하며, 상기 기도 저항 증가가 12주 후에 적어도 0.05 kPa/s, 적어도 0.06 kPa/s, 적어도 0.07 kPa/s, 적어도 0.08 kPa/s, 적어도 0.09 kPa/s, 또는 적어도 1.0 kPa/s인 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 방법에 사용하기 위한 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
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