KR20200039055A - 하이드로겔 조성물 및 그를 포함하는 바이오 잉크 조성물 - Google Patents

하이드로겔 조성물 및 그를 포함하는 바이오 잉크 조성물 Download PDF

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Abstract

높은 점탄성 특성을 갖는 하이드로겔 조성물 및 그를 포함하는 바이오 잉크 조성물에 관한 것으로, 일 양상에 따른 하이드로겔 조성물은 천연 생체적합성 물질로 구성되어 있어 독성이 없을 뿐만 아니라, 높은 점도 특성을 가지므로, 높은 기계적 안정성, 또는 긴 지속성을 나타내는 효과가 있어, 바이오프린팅을 위한 바이오 잉크 조성물, 조직 공학용 지지체, 또는 연조직 필러에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

하이드로겔 조성물 및 그를 포함하는 바이오 잉크 조성물{Hydrogel composition and bioinks composition comprising the same}
높은 점탄성 특성을 갖는 하이드로겔 조성물 및 그를 포함하는 바이오 잉크 조성물에 관한 것이다.
3차원 프린팅은 복잡한 형상을 가진 조직(tissue)이나 장기(organ)의 의료 데이터로부터 얻은 임의 형상 정보를 G-code로 변환한 후 적층 공정(layer-by-layer process)을 통하여 복잡한 골격 구조를 구축하는 것을 말한다. 이러한 3차원 프링팅은 또한 '3차원 바이오 프린팅(three-dimensional bioprinting, 3D bioprinting)'으로도 지칭된다. 일반적으로 생체적합성 고분자 하이드로겔을 피스톤식 시린지 등을 이용하여 3차원 구조체를 제작한다.
하이드로겔은 친수성이 우수하여 물을 쉽게 흡수할 수 있을 뿐만 아니라 강도, 모양 등을 쉽게 바꿀 수 있어 조직공학용 지지체 또는 약물전달 등에 사용되고 있다. 하이드로겔은 구성 물질의 친수성으로 인해 수용액 내 또는 수성환경 하에서 많은 양의 물을 흡수하며 팽윤하지만 가교 구조에 의해 용해되지 않는 성질을 가지고 있다. 따라서 구성성분과 제조방법에 따라 다양한 형태와 성질을 가진 하이드로겔이 만들어질 수 있으며 일반적으로 다량의 수분을 함유하고 있으므로 액체와 고체의 중간성질을 갖는 것이 특징이다.
한편, 하이드로겔의 생체적합성 고분자로 많이 사용되는 젤라틴은 동물의 뼈, 연골, 가죽 등 결합조직의 주요 단백질 성분인 콜라겐의 부분적인 가수분해에 의해 얻어지는 단백질로써 생체 적합성이 높고 무독성의 생분해성 특성을 가지고 있다. 젤라틴은 비교적 낮은 온도와 농도에서도 점성을 부여하며, 젤라틴 용액은 냉각될 때 선명하고 탄력성 있는 열가역적 겔을 형성하지만, 수용액에서 쉽게 녹아버리기 때문에 그 안정성을 높여주기 위하여 포름알데히드, 또는 글루타알데히드 글루타알데히드와 같은 화학물질과의 가교 방법이 이용되고 있다. 그러나 이들 가교제 성분이 내부에 미량이라도 잔류할 경우 이로 인해 세포독성을 나타낼 뿐만 아니라 체내 이식 후 이들로 인한 주변 장기에 대해 독성을 나타낼 수 있다.
이에, 본 발명자들은 화학적 가교제 없이도, 높은 점도 특성을 갖는 하이드로겔 조성물을 연구한 결과, 특정 농도의 천연 생체적합성 고분자를 혼합함으로써, 임계적 의의를 갖는 높은 점도 특성의 하이드로겔 조성물을 개발하고, 그의 3D 바이오 프린팅에서의 활용을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
일 양상은 전제 조성물 중, 10 중량% 이상의 콜라겐을 포함하는 바이오 프린팅을 위한 하이드로겔 바이오 잉크 조성물을 제공하는 것이다.
다른 양상은 전체 조성물 중, 10 중량% 이상의 콜라겐을 포함하는 골조직 주사제 및 연조직 필러(soft tissue filler) 조성물을 제공하는 것이다.
일 양상은 전체 조성물 중, 10 중량% 이상의 콜라겐을 포함하는 하이드로겔 조성물을 제공한다.
다른 양상은 전체 조성물 중, 10 중량% 이상의 콜라겐을 포함하는 조직공학용 지지체 또는 바이오 잉크 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 용어 "하이드로겔(hydrogel)"은 친수성 고분자가 공유 또는 비공유 결합으로 가교되어 만들어진 3차원 망상구조물을 의미할 수 있다. 구성 물질의 친수성으로 인해 수용액 내 및 수성 환경 하에서 많은 양의 물을 흡수하며 팽윤하지만 가교 구조에 의해 용해되지 않는 성질을 가지고 있다. 따라서 구성성분과 제조방법에 따라 다양한 형태와 성질을 가진 하이드로겔이 만들어질 수 있으며 일반적으로 다량의 수분을 함유하고 있으므로 액체와 고체의 중간성질을 갖는 것일 수 있다.
본 명세서에서 용어 "바이오 잉크(bioinks)"는 바이오프린팅에 사용되는 하이드로겔 또는 하이드로겔과 세포의 혼합물을 의미할 수 있다. 따라서, 상기 바이오 잉크 조성물은 바이오 프린팅을 위한 것일 수 있다. 또한, 상기 바이오 잉크 조성물은 하이드로겔일 수 있다. 더욱 상세하게는 상기 바이오 잉크 조성물은 피부 재생을 위한 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 콜라겐은 10 중량% 포함할 수 있다. 예를 들어, 10 내지 90 중량%, 10 내지 80 중량%, 10 내지 70 중량%, 10 내지 60 중량%, 10 내지 50 중량%, 10 내지 40 중량%, 10 내지 30 중량% 또는 10 내지 20 중량% 포함할 수 있다. 이때, 콜라겐의 비율이 상기 범위 미만인 경우, 바이오잉크를 균일하게 제조하기 어렵다는 문제점이 있으며, 상기 바이오잉크를 이용하여 프린팅한 구조체의 형태 유지가 어렵다는 문제점이 있다. 또한, 상기 범위를 초과하는 경우, 콜라겐의 최대 용해도를 초과하기 때문에 용액의 제조가 불가능하다는 문제점이 있다. 일반적으로 6 중량% 이상의 콜라겐 용액을 급속도로 중화(neutralization)하게 되면, 겔이 균일(homogeneous)하게 형성되지 않는바, 이중 주사기(dual syringe)을 사용하여 한쪽에는 6중량 %의 용액을 다른 한쪽에는 중성화 버퍼를 사용함으로써 주사제로 사용하고 있다. 그러나, 일 양상에 따른 조성물은 10 중량% 이상의 콜라겐을 얼음(ice) 상태에서 서서히 겔화 시킴으로써 상기 콜라겐이 균일한 겔을 형성할 수 있는바, 균일한 바이오잉크의 제조가 가능하다는 이점이 있다.
다른 구체예에 있어서, 상기 조성물은 1 내지 8 중량%의 히알루론산을 포함할 수 있다. 예를 들어, 1 내지 8 중량%, 1 내지 6 중량%, 1 내지 4 중량%, 1 내지 3 중량%, 2 내지 6 중량%, 또는 2 내지 5 중량% 포함할 수 있다. 이때, 히알루론산의 비율이 상기 범위 미만인 경우, 히알루론산이 상기 조성물의 점성을 충분히 증가시키지 못한다는 문제점이 있으며, 상기 범위를 초과하는 경우, 바이오잉크의 탄성이 과도하게 저하된다는 문제점이 있다.
본 명세서 내 용어 "히알루론산(hyalruronic acid)"은 "히알루로난(hyaluronan)", "히알루로네이트(hyaluronate)" 또는 "HA"와 호환적으로 사용되고, 하기 식 1의 화학식 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들면, 히알루론산나트륨 (NaHA), 히알루론산칼륨, 히알루론산마그네슘, 히알루론산칼륨 및 그 조합을 포함할 수 있다.
Figure pat00001
(1)
식 1 중 n은 반복단위 (repeating unit) 수이다. 박테리아 및 조류 기원을 포함한, 모든 기원의 히알루론산이 유용하다. 유용한 히알루론산은 약 0.3MDa 내지 약 6.0MDa, 예를 들면, 약 1.5MDa 내지 약 6.0MDa, 약 2.5MDa 내지 약 6.0MDa, 약 3.5MDa 내지 약 6.0MDa, 약 0.3MDa 내지 약 5.0MDa, 약 0.3MDa 내지 약 4.0MDa, 또는 약 0.3MDa 내지 약 3.0MDa의 분자량 범위일 수 있다.
다른 구체예에 있어서, 상기 조성물은 1 내지 15 중량%의 피브리노겐을 포함할 수 있다. 예를 들어, 1 내지 15 중량%, 1 내지 12 중량%, 1 내지 10 중량%, 1 내지 8 중량%, 1 내지 6 중량%, 1 내지 4 중량%, 1 내지 2 중량% 포함할 수 있다. 이때, 피브리노겐의 비율이 상기 범위 미만인 경우, 피브리노겐이 항복응력을 증가시키는 기능을 충분히 수행할 수 없다는 문제점이 있으며, 상기 범위를 초과하는 경우, 조성물의 항복응력이 과도하게 증가한다는 문제점이 있다.
본 명세서 내 용어 "피브리노겐(fibrinogen)"은 척추 동물에 존재하는 당 단백질의 일종으로 섬유소원이라고도 한다. 상기 피브리노겐은 가교제의 역할을 수행하는 것일 수 있다. 따라서, 일 구체예에 따른 하이드로겔 조성물, 조직공학용 지지체 조성물 또는 바이오 잉크 조성물에 있어서, 상기 조성물은 20 내지 37℃의 온도 및 pH 6.5 내지 7.5의 조건에서 스스로 겔화 되기 때문에 추가적인 가교제를 실질적으로(substantially) 함유하지 않는 것일 수 있으며, 구체적으로 화학 가교제를 함유하지 않는 것일 수 있다. 일반적으로 가교제는 겔화 또는 점탄성을 높이기 위해 첨가하는데, 일 구체예에 따른 조성물은 피브리노겐이 항복응력을 증가시키는 역할을 수행할 뿐만 아니라, 콜라겐을 고농도로 포함함으로써 프린팅 또는 주사제로 주입하기 위한 형태 유지가 가능하다는 이점이 있다.
본 명세서 내 용어 "함유하지 않다(does not contain)", "없는(is free of)", "실질적으로 없는(substantially free of)"은 상기 가교제, 예를 들면, 화학적 가교제가 완전한 역할을 수행하기에 부족한 양, 즉 유효량으로 포함되어 있지 않는 것을 의미할 수 있다. 상세하게는 전체 조성물 중 약 1 중량% 미만, 0.5 중량% 미만, 0.1 중량% 미만, 및 일부 경우에 있어서, 약 0.05 중량% 미만, 및 다른 경우에 있어서, 없는 것을 의미할 수 있다.
또 다른 구체예에 있어서, 상기 조성물은 1 내지 8 중량%의 히알루론산 및 1 내지 15 중량%의 피브리노겐을 포함할 수 있다. 상기 히알루론산 및 피브리노겐의 구체적인 내용은 전술한 바와 같다.
다른 구체예에 있어서, 상기 조성물은 트롬빈을 더 포함하는 것일 수 있다. 상기 트롬빈은 피브리노겐이 효소 반응에 의해 가교하여 피브린이 되게할 수 있다. 따라서, 그에 의해 조성물의 젤화 및 분해/흡수 속도가 감소할 수 있다.
또 다른 구체예에 있어서, 상기 조성물은 세포가 적재된 것일 수 있다. 또한, 상기 조성물은 성장인자, 또는 분화인자가 더 포함되어 있는 것일 수 있다. 상기 세포는 하이드로겔 조성물 내에서 배양하고자 하는 세포, 조직, 또는 다른 세포로 분화시키고자 하는 세포, 또는 조직 재생에 사용하고자 하는 세포를 포함할 수 있다. 상기 세포의 예는 줄기세포, 감각세포, 뇌세포, 생식세포, 상피세포, 면역세포, 연골세포, 골세포, 암세포 또는 그들의 조합일 수 있다. 상기 줄기세포는 분화능을 갖는 세포를 의미할 수 있으며, 상기 분화능을 갖는 세포는 예를 들면, 아세포, 간세포, 섬유아세포, 근육아세포, 성체줄기세포, 중간엽줄기세포, 지방유래 중간엽줄기세포, 골수유래 중간엽줄기세포, 신경유래 중간엽줄기세포, 태반유래 중간엽줄기세포, 또는 제대혈줄기세포 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 상기 성장인자는 세포의 성장과 기능을 조절할 수 있는 물질을 의미할 수 있다. 상기 분화인자는 세포의 조직으로의 분화, 또는 다른 세포로의 분화를 유도하는 물질을 의미할 수 있다. 예를 들면, 상기 성장인자 또는 분화인자는 형질전환성장인자(TGF), 혈관내피 성장인자(VEGF), 섬유아세포 성장인자(FGF), 표피 성장인자(EGF), 혈소판-유도 내피 성장인자(PDGF), 간세포 성장인자 (HGF), 인슐린 유사 성장인자 (IGF), 사이토카인, 케모카인 또는 그의 조합을 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 조성물은 3,000 내지 10,000 Pa의 탄성계수를 갖는 것일 수 있다. 예를 들어, 3,000 내지 10,000 Pa, 3,000 내지 9,000 Pa, 3500 내지 8,000 Pa, 4,000 내지 8,000 Pa, 5,000 내지 7,500 Pa, 또는 5,500 내지 6,500 Pa일 수 있다. 또한, 상기 조성물은 적어도 약 25,000, 약 30,000, 약 40,000, 약 50,000, 또는 약 60,000 cP 이상의 점도값을 갖는 것일 수 있다. 상세하게는 상기 조성물은 약 25,000 내지 약 2,000,000 cP, 약 30,000 내지 약 1,500,000 cP, 약 40,000 내지 약 6,000,000 cP, 약 40,000 내지 약 1,000,000 cP, 약 50,000 내지 약 200,000 cP, 약 60,000 내지 약 200,000 cP 또는 약 70,000 내지 약 180,000 cP의 점도를 갖는 것일 수 있다. 상기 점도는 특정 온도, 예를 들면, 20 내지 40 ℃, 상세하게는 25 ℃, 또는 30% ℃에서 유동계(rheometer)를 사용하여 겔화 전에 측정한 것일 수 있다.
다른 양상은 상기 하이드로겔 조성물을 포함하는 골조직 주사제 및 연조직 필러(soft tissue filler) 조성물을 제공한다. 콜라겐을 포함하는 하이드로겔 조성물의 구체적인 내용은 전술한 바와 같다.
상기 조성물은 치료학적으로 유효한 양의 적어도 하나의 마취제, 예를 들어, 리도카인 등을 포함할 수 있다.
일 구체예에 따른 상기 조성물은 생체 친화성을 가지고, 높은 점도 특성을 가져 반영구적으로 세포의 조직 재생을 유도할 수 있어, 연조직 필러에 유용하게 사용될 수 있다. 또한, 예를 들면, 상기 조성물은 피부로 도입된 후 3 개월 이상, 6 개월 이상, 또는 최대 1년까지 지속될 수 있다.
일 양상에 따른 하이드로겔 조성물은 천연 생체적합성 물질로 구성되어 있어 독성이 없을 뿐만 아니라, 높은 점도 특성을 가지므로, 높은 기계적 안정성, 또는 긴 지속성을 나타내는 효과가 있어, 바이오프린팅을 위한 바이오 잉크 조성물, 조직 공학용 지지체, 또는 연조직 필러에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1a는 실시예에 따른 바이오 잉크를 프린팅한 사진이고 도 1b는 비교예에 따른 바이오 잉크를 프린팅한 사진이다.
도 2는 실시예 1의 탄성계수를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 실시예 1의 항복응력을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 항복응력 및 탄성계수에 따라 프린팅이 잘 되는 영역을 확인한 그래프이다.
도 5a는 실시예 6, 1% 콜라겐 및 섬유아세포를 주입하여 프린팅한 직후와 5일 후의 변화를 관찰한 사진이고, 도 5b는 5일 후 세포생존율을 확인한 사진이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1~9. 바이오 잉크의 제조
바이오 잉크 조성물을 제조하기 위하여, 콜라겐(세원셀론텍, 한국) 또는 히알루론산(Contipro, France, 공급은 Huons, Korea), 및/또는 피브리노겐(MP Biomedicals, USA)을 사용하였다.
구체적으로, 히알루론산을 CaCl2를 함유하는 DPBS에 용해(최종 농도 50 mM)시켰고, 콜라겐 용액과 4 ℃에서 1:1의 비율로 혼합하였다. 이후에, 1N NaOH를 사용하여 상기 혼합물을 중화하였고, 바로 피브리노겐을 혼합하였다. 트롬빈(PBS 중 100 IU/㎖) 용액을 첨가하여 용액의 최종 농도를 1 IU/㎖로 제조하였다. 제조한 바이오 잉크의 콜라겐, 히알루론산, 및/또는 피브리노겐의 함량(중량%)은 하기 표 1에 나타내었다.
번호 콜라겐
(중량%)		 히알루론산
(중량%)		 피브리노겐
(중량%)
실시예 1 10 0 0
실시예 2 10 2.5 0
실시예 3 10 2.5 8
실시예 4 16 0 4
실시예 5 16 2 3
실시예 6 18 0 0
실시예 7 18 0 2
실시예 8 18 2.5 2
실시예 9 20 5 0
[ 비교예 ]
비교예 1~13. 바이오 잉크의 제조
하기 표 2의 조성비를 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예와 동일한 방법으로 바이오 잉크를 제조하였다.
번호 콜라겐
(중량%)		 히알루론산
(중량%)		 피브리노겐
(중량%)
비교예 1 0 0 10
빅교예 2 0 2.5 10
비교예 3 2 0 0
비교예 4 2 0 8
비교예 5 2 1.25 4
비교예 6 2 2.5 0
비교예 7 2 2.5 8
비교예 8 5 0 5
비교예 9 5 2.5 5
비교예 10 6 1.25 0
비교예 11 6 1.25 8
비교예 12 8 0 2
비교예 13 8 2.5 2
[실험예]
실험예 1. 바이오 잉크의 특성 분석
1-1. 바이오 잉크의 탄성(elasticity) 및 항복응력(yield stress) 분석
상기 실시예 1~9 및 비교예 1~13에서 제조된 바이오 잉크의 탄성을 rotational rheometer (AR-G2, TA instrument Ltd., DE, USA)를 사용하여 측정하였다. 구체적으로 바이오 잉크를 rheometer의 평행판 (parallel plate)에 놓고, 저장 모듈러스(G')를 20℃에서 20분 동안 0.1% 에서 고정된 스트레인(strain), 및 1 rad/s 의 주파수에서 측정하였다. 또한, 항복응력(Yield stress)은 바이오잉크에 가하는 전단응력을 증가시키면서, 점도가 급격히 감소하는 동시에 전단속도가 급격히 증가할 때의 응력값으로 측정하였다. 탄성은 주파수 1 rad/s 일 때의 탄성계수 값을 대표 탄성 값으로 지정하였다. 상기 항복응력 및 탄성 측정 결과를 하기 표 3에 나타냈다.
번호 탄성(Pa) 항복응력(Pa)
실시예 1 3620 632
실시예 2 2260 430
실시예 3 4380 5506
실시예 4 8043 1645
실시예 5 3921 1323
실시예 6 9372 1465
실시예 7 6949 1334
실시예 8 5257 1528
실시예 9 9953 532
비교예 1 7761 50000
비교예 2 1888 10855
비교예 3 382 282
비교예 4 1693 9400
비교예 5 460 770
비교예 6 230 74
비교예 7 1327 3960
비교예 8 1112 3130
비교예 9 731 541
비교예 10 820 226
비교예 11 4572 8052
비교예 12 1295 730
비교예 13 1122 415
상기 표 3에 나타낸 바와 같이, 실시예 1~9에서 제조한 바이오 잉크는 비교예 1~13에서 제조한 바이오 잉크와 비교하여 임계적 의의를 갖는 높은 탄성 특성 및 항복 응력을 갖는 것을 알 수 있다. 따라서, 상기 바이오 잉크는 일정한 형태로 유지될 수 있는 바, 적층 구조의 형성이 가능하다.
도 2는 실시예 1의 탄성계수를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다. 도 2에 나타난 바와 같이, 상기 실시예 1~9에서 제조한 바이오잉크의 탄성 계수는 주파수에 관계없이 거의 평행한 값을 보이는 겔화거동을 나타냈다. 도 3은 실시예 1의 항복응력을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다. 도 3에 나타난 바와 같이, 상기 실시예 1~9에서 제조한 바이오잉크는 측정 가능한 범위의 항복응력을 가지는 것을 확인할 수 있었다.
1-2. 바이오 잉크의 프린트 특성(printability) 분석
상기 실시예 1~9 및 비교예 1~13에서 제조된 바이오 잉크의 프린트 특성을 분석하였다. 프린트 특성은 extrusion-based bioprinting (Biobot1, BioBots, PA, USA)를 사용하여 측정하였다. 구체적으로 바이오 잉크를 시린지 배럴(syringe barrels)에 넣고, 바이오 프린터에 로딩하여 프린트 특성을 분석하였다. 또한, 상기 실시예 1~9 및 비교예 1~13에서 제조된 바이오 잉크를 3D Bio printer(한국기계연구원) 또는 in vivo(Rokit)를 사용하여 프린트한 후, Image J를 이용하여 그 면적을 계산함으로써 형태 유지 여부를 측정하였으며 하기 수학식 1에 따라 계산하였다. 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
[수학식 1]
형태 유지(Shape fidelity)= 빈공간 면적 / 전체 면적
= 1- (프린팅 패턴 면적 / 전체 면적)
번호 형태 유지
(shape fidelity)		 압출
(extrusion)
실시예 1 14.6 1
실시예 2 12.61 1
실시예 3 14.08 1
실시예 4 22.9 1
실시예 5 23.55 1
실시예 6 31.27 1
실시예 7 33.66 1
실시예 8 19.61 1
실시예 9 41.74 1
비교예 1 - 0
비교예 2 - 0
비교예 3 0 1
비교예 4 - 0
비교예 5 1.08 1
비교예 6 4.94 1
비교예 7 - 0
비교예 8 0.47 1
비교예 9 0 1
비교예 10 0.7 1
비교예 11 - 0
비교예 12 7.34 1
비교예 13 0.13 1
*압출(extrusion):0, 노즐막힘
상기 표 4에 나타난 바와 같이, 실시예 1~9에서 제조한 바이오 잉크는 비교예 1~13에서 제조한 바이오 잉크와 비교하여 형태 유지가 우수하고, 노즐 막힘의 현상이 나타나지 않는 것을 확인할 수 있었다.
도 4는 항복응력 및 탄성계수에 따라 프린팅이 잘 되는 영역을 확인한 그래프이다. 도 4에 나타난 바와 같이, 모듈러스(G')가 크고, 항복응력이 작을 때, 프린팅이 잘 되는 영역이 존재하는 것을 확인할 수 있었다.
즉, 10 중량% 이상의 콜라겐을 포함하는 바이오 잉크 조성물은 우수한 탄성 특성을 가지고 있어 조성물의 형태를 유지할 수 있으므로 적층 형성이 가능하며, 항복응력의 임계적 특성을 가지고 있는 바, 프린팅 환경에서 노즐 막힘 현상을 방지할 수 있다.
1-3. 프린팅 지지체 내의 세포 생존율 분석
바이오잉크의 프린팅 지지체 내에서 섬유아세포의 생존율을 관찰하였다. 구체적으로, 상기 실시예 6에서 바이오 잉크를 3D Bio printer(한국기계연구원)를 사용하여 프린팅하여 지지체를 제조하였다. 이후, 지지체의 빈 공간을 섬유아세포와 저농도 바이오잉크의 혼합물로 채워 프린팅하였다. 이때, 사용된 저농도 바이오잉크는 1% 중량의 콜라겐을 포함한다. 지지체의 한 층을 프린팅한 후 세포와 하이드로젤 혼합물을 빈 공간에 채워넣는 것을 반복하는 layer-by-layer방식으로 총 6층을 쌓았다. 프린팅 직후 37℃에서 1시간 동안 안정화 시키고 세포 배양 배지 (DMEM High Glucose + 10% FBS + 1% Penicillin Streptomycin)를 채워 5일간 배양 하였다. 5일 후 LIVE/DEAD® Reduced Biohazard Viability/Cytotoxicity Kit (SYTO 10, ethidium homodimer-2, 제조사 Molecular probes)을 이용하여 1시간 동안 세포를 염색시킨 후 4% Paraformaldehyde로 고정하였다. 공초점 현미경(Confocal microscope)을 이용하여 세포의 생존을 관찰하였다.
도 5a는 실시예 1과 1% 콜라겐 및 섬유아세포를 주입하여 프린팅한 직후와 5일 후의 변화를 관찰한 사진이고, 도 5b는 5일 후 세포생존율을 확인한 사진이다.
도 5a에 나타난 바와 같이, 세포를 함유한 지지체는 수축이나 분해 현상을 나타내지 않으면서 형체를 유지하는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 도 5b에 나타난 바와 같이, 프린팅 지지체 내에서 세포가 생존하는 비율이 높은 것을 확인할 수 있었다. 즉, 일 양상에 따른 바이오잉크는 생체적합성 및 생체친화성을 가지는바, 피부이식재, 뼈이식재, 성형필러, 치과재료, 필링재료, 지혈재료, 세포배양용 지지체 등 다양한 생체재료로서 사용될 수 있다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (13)

  1. 전제 조성물 중,
    10 중량% 이상의 콜라겐을 포함하는 바이오 프린팅을 위한 하이드로겔 바이오 잉크 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 콜라겐은 10 내지 30 중량%를 포함하는 것인 하이드로겔 바이오 잉크 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 1 내지 8 중량%의 히알루론산을 포함하는 것인 하이드로겔 바이오 잉크 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 1 내지 15 중량%의 피브리노겐을 포함하는 것인 하이드로겔 바이오 잉크 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 추가적인 가교제를 포함하지 않는 것인 하이드로겔 바이오 잉크 조성물.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 1 내지 8 중량%의 히알루론산 및 1 내지 15 중량%의 피브리노겐을 포함하는 것인 하이드로겔 바이오 잉크 조성물.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 트롬빈을 더 포함하는 것인 하이드로겔 바이오 잉크 조성물.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 3000 내지 10000 Pa의 탄성계수를 갖는 것인 하이드로겔 바이오 잉크 조성물.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 피부 재생을 위한 것인 하이드로겔 바이오 잉크 조성물.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 세포가 적재된 것인 하이드로겔 바이오 잉크 조성물.
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 세포는 줄기세포, 감각세포, 뇌세포, 생식세포, 상피세포, 면역세포, 연골세포, 골세포 또는 암세포인 것인 하이드로겔 바이오 잉크 조성물.
  12. 전체 조성물 중,
    10 중량% 이상의 콜라겐을 포함하는 골조직 주사제 및 연조직 필러(soft tissue filler) 조성물.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 콜라겐은 10 내지 20 중량%을 포함하는 것인 골조직 주사제 및 연조직 필러 조성물.
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