KR20200033954A - 인간의 신경을 표적화하는 최적화된 펩티드 및 영상 유도된 수술, 진단 및 치료적 전달에서의 이의 용도 - Google Patents
인간의 신경을 표적화하는 최적화된 펩티드 및 영상 유도된 수술, 진단 및 치료적 전달에서의 이의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20200033954A KR20200033954A KR1020207006143A KR20207006143A KR20200033954A KR 20200033954 A KR20200033954 A KR 20200033954A KR 1020207006143 A KR1020207006143 A KR 1020207006143A KR 20207006143 A KR20207006143 A KR 20207006143A KR 20200033954 A KR20200033954 A KR 20200033954A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- seq
- hnp401
- linker
- targeting molecule
- peptide
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 554
- 230000008685 targeting Effects 0.000 title claims abstract description 429
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 title claims abstract description 223
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims description 61
- 238000002675 image-guided surgery Methods 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 claims abstract description 212
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 95
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims abstract description 20
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2771
- -1 fluorescent moieties Substances 0.000 claims description 74
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 50
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 48
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 44
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 37
- BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 6-carboxyfluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C11OC(=O)C2=CC=C(C(=O)O)C=C21 BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 claims description 29
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims description 27
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims description 25
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 claims description 19
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 claims description 13
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims description 12
- VPUGDVKSAQVFFS-UHFFFAOYSA-N coronene Chemical compound C1=C(C2=C34)C=CC3=CC=C(C=C3)C4=C4C3=CC=C(C=C3)C4=C2C3=C1 VPUGDVKSAQVFFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 11
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 11
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 11
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 11
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 claims description 10
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 claims description 10
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 claims description 10
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 claims description 10
- 229940077737 brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 10
- 230000032312 synaptic target recognition Effects 0.000 claims description 10
- QGKMIGUHVLGJBR-UHFFFAOYSA-M (4z)-1-(3-methylbutyl)-4-[[1-(3-methylbutyl)quinolin-1-ium-4-yl]methylidene]quinoline;iodide Chemical compound [I-].C12=CC=CC=C2N(CCC(C)C)C=CC1=CC1=CC=[N+](CCC(C)C)C2=CC=CC=C12 QGKMIGUHVLGJBR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- NJYVEMPWNAYQQN-UHFFFAOYSA-N 5-carboxyfluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C21OC(=O)C1=CC(C(=O)O)=CC=C21 NJYVEMPWNAYQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PJANXHGTPQOBST-VAWYXSNFSA-N trans-stilbene Chemical compound C=1C=CC=CC=1/C=C/C1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-VAWYXSNFSA-N 0.000 claims description 9
- ZDTNHRWWURISAA-UHFFFAOYSA-N 4',5'-dibromo-3',6'-dihydroxyspiro[2-benzofuran-3,9'-xanthene]-1-one Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C(Br)=C1OC1=C(Br)C(O)=CC=C21 ZDTNHRWWURISAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 claims description 8
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 claims description 8
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 claims description 8
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 claims description 8
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 claims description 8
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 108010082025 cyan fluorescent protein Proteins 0.000 claims description 8
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 claims description 8
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 claims description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Chemical group 0.000 claims description 8
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 claims description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Chemical group 0.000 claims description 7
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N lichenxanthone Natural products COC1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(C)C=C(OC)C=C3OC2=C1 QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000021286 stilbenes Nutrition 0.000 claims description 7
- KYGSXEYUWRFVNY-UHFFFAOYSA-N 2-pyran-2-ylidenepropanedinitrile Chemical compound N#CC(C#N)=C1OC=CC=C1 KYGSXEYUWRFVNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 102000004230 Neurotrophin 3 Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000742 Neurotrophin 3 Proteins 0.000 claims description 6
- 102000003683 Neurotrophin-4 Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000099 Neurotrophin-4 Proteins 0.000 claims description 6
- NRCMAYZCPIVABH-UHFFFAOYSA-N Quinacridone Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=C1C(=O)C3=CC=CC=C3NC1=C2 NRCMAYZCPIVABH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FZEYVTFCMJSGMP-UHFFFAOYSA-N acridone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3NC2=C1 FZEYVTFCMJSGMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 claims description 6
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 claims description 6
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 claims description 6
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 6
- 229940032018 neurotrophin 3 Drugs 0.000 claims description 6
- 229940097998 neurotrophin 4 Drugs 0.000 claims description 6
- 125000002080 perylenyl group Chemical group C1(=CC=C2C=CC=C3C4=CC=CC5=CC=CC(C1=C23)=C45)* 0.000 claims description 6
- CSHWQDPOILHKBI-UHFFFAOYSA-N peryrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=3C2=C2C=CC=3)=C3C2=CC=CC3=C1 CSHWQDPOILHKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002910 rare earth metals Chemical class 0.000 claims description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 6
- YYMBJDOZVAITBP-UHFFFAOYSA-N rubrene Chemical compound C1=CC=CC=C1C(C1=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1C1=CC=CC=C1 YYMBJDOZVAITBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VJYGFSGAAOVTLC-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxospiro[2,1$l^{6}-benzoxathiole-3,9'-xanthene]-3',6'-diol Chemical compound O1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 VJYGFSGAAOVTLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 5
- BNLMWTFNOZCJIA-UHFFFAOYSA-N 4-[10-(dimethylamino)-3-oxobenzo[c]xanthen-7-yl]benzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound C=12C=CC3=CC(=O)C=CC3=C2OC2=CC(N(C)C)=CC=C2C=1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1C(O)=O BNLMWTFNOZCJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 claims description 5
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 claims description 5
- 108091010837 Glial cell line-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 claims description 5
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 claims description 5
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 5
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 claims description 5
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N cinnarizine Chemical compound C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000876 cinnarizine Drugs 0.000 claims description 5
- 108010048367 enhanced green fluorescent protein Proteins 0.000 claims description 5
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 claims description 5
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 claims description 5
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 claims description 5
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 claims description 5
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N phthalocyanine Chemical compound N1C(N=C2C3=CC=CC=C3C(N=C3C4=CC=CC=C4C(=N4)N3)=N2)=C(C=CC=C2)C2=C1N=C1C2=CC=CC=C2C4=N1 IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 claims description 5
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000003698 tetramethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 25,26,27,28-tetrazahexacyclo[16.6.1.13,6.18,11.113,16.019,24]octacosa-1(25),2,4,6,8(27),9,11,13,15,17,19,21,23-tridecaene Chemical class N1C(C=C2C3=CC=CC=C3C(C=C3NC(=C4)C=C3)=N2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PUUBADHCONCMPA-USOGPTGWSA-N 3-[(21S,22S)-11-ethyl-16-(1-hexoxyethyl)-4-hydroxy-12,17,21,26-tetramethyl-7,23,24,25-tetrazahexacyclo[18.2.1.15,8.110,13.115,18.02,6]hexacosa-1,4,6,8(26),9,11,13(25),14,16,18(24),19-undecaen-22-yl]propanoic acid Chemical compound CCCCCCOC(C)C1=C(C2=NC1=CC3=NC(=CC4=C(C5=C(CC(=C6[C@H]([C@@H](C(=C2)N6)C)CCC(=O)O)C5=N4)O)C)C(=C3C)CC)C PUUBADHCONCMPA-USOGPTGWSA-N 0.000 claims description 4
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000774 AMPA receptor agonist Substances 0.000 claims description 4
- 239000000775 AMPA receptor antagonist Substances 0.000 claims description 4
- UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C Chemical compound CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N 0.000 claims description 4
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims description 4
- XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N Ecteinascidin 743 Natural products COc1cc2C(NCCc2cc1O)C(=O)OCC3N4C(O)C5Cc6cc(C)c(OC)c(O)c6C(C4C(S)c7c(OC(=O)C)c(C)c8OCOc8c37)N5C XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FZYKTNQSFSMDOX-UHFFFAOYSA-N OC1=CC=CC(Cl(C=2C=C(O)C=CC=2)(C=2C=C(O)C=CC=2)C=2C=C(O)C=CC=2)=C1 Chemical compound OC1=CC=CC(Cl(C=2C=C(O)C=CC=2)(C=2C=C(O)C=CC=2)C=2C=C(O)C=CC=2)=C1 FZYKTNQSFSMDOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 4
- 229940127343 Potassium Channel Agonists Drugs 0.000 claims description 4
- 229940127316 Potassium Channel Antagonists Drugs 0.000 claims description 4
- KCLANYCVBBTKTO-UHFFFAOYSA-N Proparacaine Chemical compound CCCOC1=CC=C(C(=O)OCCN(CC)CC)C=C1N KCLANYCVBBTKTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 190014017285 Satraplatin Chemical compound 0.000 claims description 4
- 102000011990 Sirtuin Human genes 0.000 claims description 4
- 108050002485 Sirtuin Proteins 0.000 claims description 4
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 4
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 claims description 4
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 4
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 4
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims description 4
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims description 4
- SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N flunarizine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(C\C=C\C=2C=CC=CC=2)CC1 SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000326 flunarizine Drugs 0.000 claims description 4
- 108091006047 fluorescent proteins Proteins 0.000 claims description 4
- 102000034287 fluorescent proteins Human genes 0.000 claims description 4
- 239000003540 gamma secretase inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 4
- 229960003569 hematoporphyrin Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 claims description 4
- 229950002736 marizomib Drugs 0.000 claims description 4
- 229920003240 metallophthalocyanine polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 claims description 4
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 claims description 4
- WIQKYZYFTAEWBF-UHFFFAOYSA-L motexafin lutetium hydrate Chemical compound O.[Lu+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.C1=C([N-]2)C(CC)=C(CC)C2=CC(C(=C2C)CCCO)=NC2=CN=C2C=C(OCCOCCOCCOC)C(OCCOCCOCCOC)=CC2=NC=C2C(C)=C(CCCO)C1=N2 WIQKYZYFTAEWBF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- LKKPNUDVOYAOBB-UHFFFAOYSA-N naphthalocyanine Chemical compound N1C(N=C2C3=CC4=CC=CC=C4C=C3C(N=C3C4=CC5=CC=CC=C5C=C4C(=N4)N3)=N2)=C(C=C2C(C=CC=C2)=C2)C2=C1N=C1C2=CC3=CC=CC=C3C=C2C4=N1 LKKPNUDVOYAOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 4
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 claims description 4
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004403 pixantrone Drugs 0.000 claims description 4
- PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N pixantrone Chemical compound O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCCN)=CC=C2NCCN PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004033 porphyrin derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003981 proparacaine Drugs 0.000 claims description 4
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 4
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 claims description 4
- NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N salinosporamide A Chemical compound C([C@@H]1[C@H](O)[C@]23C(=O)O[C@]2([C@H](C(=O)N3)CCCl)C)CCC=C1 NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N 0.000 claims description 4
- NGWSFRIPKNWYAO-UHFFFAOYSA-N salinosporamide A Natural products N1C(=O)C(CCCl)C2(C)OC(=O)C21C(O)C1CCCC=C1 NGWSFRIPKNWYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005399 satraplatin Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 claims description 4
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 claims description 4
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 claims description 4
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 claims description 4
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 claims description 4
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AKXUUJCMWZFYMV-UHFFFAOYSA-M tetrakis(hydroxymethyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].OC[P+](CO)(CO)CO AKXUUJCMWZFYMV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 claims description 4
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 claims description 4
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 claims description 4
- GOZBHBFUQHMKQB-UHFFFAOYSA-N trimecaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=C(C)C=C1C GOZBHBFUQHMKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229950002569 trimecaine Drugs 0.000 claims description 4
- 229950010147 troxacitabine Drugs 0.000 claims description 4
- RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N troxacitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)OC1 RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 claims description 4
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims description 4
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 claims description 4
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 4
- JSHOVKSMJRQOGY-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-(pyridin-2-yldisulfanyl)butanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCSSC1=CC=CC=N1 JSHOVKSMJRQOGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-bis(2-chloroethyl)ethanamine Chemical compound ClCCN(CCCl)CCCl FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 claims description 3
- MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M indocyanine green Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCCCN1C2=CC=C3C=CC=CC3=C2C(C)(C)C1=CC=CC=CC=CC1=[N+](CCCCS([O-])(=O)=O)C2=CC=C(C=CC=C3)C3=C2C1(C)C MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229960004657 indocyanine green Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003901 neurotransmitter uptake inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 claims description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125373 Gamma-Secretase Inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 108091093037 Peptide nucleic acid Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 102000014429 Insulin-like growth factor Human genes 0.000 claims 2
- FUHCFUVCWLZEDQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy-1-oxo-4-(pyridin-2-yldisulfanyl)butane-2-sulfonic acid Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)C(S(=O)(=O)O)CCSSC1=CC=CC=N1 FUHCFUVCWLZEDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FKFUHAJJKUCVRF-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(3-heptyl-4-methyl-1,3-thiazol-3-ium-2-yl)penta-2,4-dienylidene]-3-heptyl-4-methyl-1,3-thiazole Chemical compound CCCCCCCN1C(C)=CSC1=CC=C(C1=[N+](C(C)=CS1)CCCCCCC)C=CC1=[N+](CCCCCCC)C(C)=CS1 FKFUHAJJKUCVRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RBTBFTRPCNLSDE-UHFFFAOYSA-N 3,7-bis(dimethylamino)phenothiazin-5-ium Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 RBTBFTRPCNLSDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940124118 AMPA receptor agonist Drugs 0.000 claims 1
- 229940098747 AMPA receptor antagonist Drugs 0.000 claims 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000034615 Glial cell line-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 claims 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003706 n methyl dextro aspartic acid receptor stimulating agent Substances 0.000 claims 1
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-L pemetrexed(2-) Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-L 0.000 claims 1
- NUSQOFAKCBLANB-UHFFFAOYSA-N phthalocyanine tetrasulfonic acid Chemical compound C12=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C2C(N=C2NC(C3=CC=C(C=C32)S(O)(=O)=O)=N2)=NC1=NC([C]1C=CC(=CC1=1)S(O)(=O)=O)=NC=1N=C1[C]3C=CC(S(O)(=O)=O)=CC3=C2N1 NUSQOFAKCBLANB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MUSLHCJRTRQOSP-UHFFFAOYSA-N rhodamine 101 Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C(C1=CC=2CCCN3CCCC(C=23)=C1O1)=C2C1=C(CCC1)C3=[N+]1CCCC3=C2 MUSLHCJRTRQOSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 abstract description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 744
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 71
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 51
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 48
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 46
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 22
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 20
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 18
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 18
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 17
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 15
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 15
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 15
- VHRGRCVQAFMJIZ-UHFFFAOYSA-N cadaverine Chemical compound NCCCCCN VHRGRCVQAFMJIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 14
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 14
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 13
- ZAINTDRBUHCDPZ-UHFFFAOYSA-M Alexa Fluor 546 Chemical compound [H+].[Na+].CC1CC(C)(C)NC(C(=C2OC3=C(C4=NC(C)(C)CC(C)C4=CC3=3)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=C1C=C2C=3C(C(=C(Cl)C=1Cl)C(O)=O)=C(Cl)C=1SCC(=O)NCCCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O ZAINTDRBUHCDPZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 11
- 244000309466 calf Species 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 10
- VLYWMPOKSSWJAL-UHFFFAOYSA-N sulfamethoxypyridazine Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VLYWMPOKSSWJAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 9
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 8
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 7
- 210000000467 autonomic pathway Anatomy 0.000 description 7
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 7
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 6
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 6
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 6
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 5
- 239000001022 rhodamine dye Substances 0.000 description 5
- 210000000966 temporal muscle Anatomy 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 5
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 5
- PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CC1 PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BGIYKDUASORTBB-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-fluorophenyl)-2-(4-nitrophenyl)-1H-imidazol-5-yl]pyridine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(C=2C=CN=CC=2)N1 BGIYKDUASORTBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ANORACDFPHMJSX-UHFFFAOYSA-N 64339-18-0 Chemical compound [Cl-].OC(=O)C1=CC=CC=C1C(C1=CC=2CCCN3CCCC(C=23)=C1O1)=C2C1=C(CCC1)C3=[N+]1CCCC3=C2 ANORACDFPHMJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N Alfalone Chemical compound CON(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 4
- 102000024452 GDNF Human genes 0.000 description 4
- 239000012825 JNK inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229940118135 JNK inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 102000008763 Neurofilament Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010088373 Neurofilament Proteins Proteins 0.000 description 4
- CDMGBJANTYXAIV-UHFFFAOYSA-N SB 203580 Chemical compound C1=CC(S(=O)C)=CC=C1C1=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(C=2C=CN=CC=2)N1 CDMGBJANTYXAIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QHKYPYXTTXKZST-UHFFFAOYSA-N SB-202190 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(C=2C=CN=CC=2)N1 QHKYPYXTTXKZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSPFURGQAYMVAN-UHFFFAOYSA-N SB220025 Chemical compound NC1=NC=CC(C=2N(C=NC=2C=2C=CC(F)=CC=2)C2CCNCC2)=N1 VSPFURGQAYMVAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZZHLYYDVIOPZBE-UHFFFAOYSA-N Trimeprazine Chemical compound C1=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZZHLYYDVIOPZBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- FUWUEFKEXZQKKA-UHFFFAOYSA-N beta-thujaplicin Chemical compound CC(C)C=1C=CC=C(O)C(=O)C=1 FUWUEFKEXZQKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 229940060038 chlorine Drugs 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 4
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 210000005044 neurofilament Anatomy 0.000 description 4
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- COCMHKNAGZHBDZ-UHFFFAOYSA-N 4-carboxy-3-[3-(dimethylamino)-6-dimethylazaniumylidenexanthen-9-yl]benzoate Chemical compound C=12C=CC(=[N+](C)C)C=C2OC2=CC(N(C)C)=CC=C2C=1C1=CC(C([O-])=O)=CC=C1C(O)=O COCMHKNAGZHBDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012099 Alexa Fluor family Substances 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 3
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N Meclizine Chemical compound CC1=CC=CC(CN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 3
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- WWVKQTNONPWVEL-UHFFFAOYSA-N caffeic acid phenethyl ester Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C=CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WWVKQTNONPWVEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 3
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 3
- RAGZEDHHTPQLAI-UHFFFAOYSA-L disodium;2',4',5',7'-tetraiodo-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-3',6'-diolate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(I)=C([O-])C(I)=C1OC1=C(I)C([O-])=C(I)C=C21 RAGZEDHHTPQLAI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- QELUYTUMUWHWMC-UHFFFAOYSA-N edaravone Chemical compound O=C1CC(C)=NN1C1=CC=CC=C1 QELUYTUMUWHWMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002567 electromyography Methods 0.000 description 3
- 238000000295 emission spectrum Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000000695 excitation spectrum Methods 0.000 description 3
- 210000000256 facial nerve Anatomy 0.000 description 3
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 3
- SWUARLUWKZWEBQ-VQHVLOKHSA-N phenethyl caffeate Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1\C=C\C(=O)OCCC1=CC=CC=C1 SWUARLUWKZWEBQ-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 3
- SWUARLUWKZWEBQ-UHFFFAOYSA-N phenylethyl ester of caffeic acid Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C=CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 SWUARLUWKZWEBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N stilbene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=CC1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 3
- PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N (+)-3',4',5,7-Tetrahydroxy-2,3-trans-flavan-3-ol Natural products C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 2
- PFTAWBLQPZVEMU-ZFWWWQNUSA-N (+)-epicatechin Chemical compound C1([C@@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 2
- FERIKTBTNCSGJS-OBLUMXEWSA-N (1r,2s)-4-aminocyclopentane-1,2,4-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)C[C@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)C1 FERIKTBTNCSGJS-OBLUMXEWSA-N 0.000 description 2
- PVBORIXVWRTHOZ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrol-1-yl)methyl cyclohexanecarboxylate Chemical compound C1CCCCC1C(=O)OCN1C(=O)C=CC1=O PVBORIXVWRTHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDOQBQRIEWHWBT-VKHMYHEASA-N (2S)-2-amino-4-phosphonobutanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCP(O)(O)=O DDOQBQRIEWHWBT-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- DOEWDSDBFRHVAP-KRXBUXKQSA-N (E)-3-tosylacrylonitrile Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)\C=C\C#N)C=C1 DOEWDSDBFRHVAP-KRXBUXKQSA-N 0.000 description 2
- DJCVSFWGKYHMKH-YVMONPNESA-N (Z)-3-(4-iodophenyl)-2-mercaptoacrylic acid Chemical compound OC(=O)C(\S)=C\C1=CC=C(I)C=C1 DJCVSFWGKYHMKH-YVMONPNESA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSHQBIXMLULFEV-UHFFFAOYSA-N 1-NA-PP1 Chemical compound C12=C(N)N=CN=C2N(C(C)(C)C)N=C1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 XSHQBIXMLULFEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILVFNAZMSMNXJG-RMKNXTFCSA-N 1-fluoro-2-[(e)-2-(4-methoxyphenyl)ethenyl]benzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=C\C1=CC=CC=C1F ILVFNAZMSMNXJG-RMKNXTFCSA-N 0.000 description 2
- ZVPDNRVYHLRXLX-UHFFFAOYSA-N 1-ter-butyl-3-p-tolyl-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ylamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=NN(C(C)(C)C)C2=NC=NC(N)=C12 ZVPDNRVYHLRXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQMYQEAXTITUAE-UHFFFAOYSA-N 1H-indole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 GQMYQEAXTITUAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCYPVQCPYKNSTG-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzothiazol-2-yl)-2-[2-[2-(3-pyridinyl)ethylamino]-4-pyrimidinyl]acetonitrile Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2SC=1C(C#N)C(N=1)=CC=NC=1NCCC1=CC=CN=C1 RCYPVQCPYKNSTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[6-amino-2-[[2-[[2-[[5-amino-2-[[2-[[1-[2-[[6-amino-2-[(2,5-diamino-5-oxopentanoyl)amino]hexanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)p Chemical compound C1CCN(C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CCC(N)=O)C1C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRQRKFDFHAPMGQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(4-phosphonophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=C(P(O)(O)=O)C=C1 JRQRKFDFHAPMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYDMWESTDPJANS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-phosphonoheptanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCCCCP(O)(O)=O MYDMWESTDPJANS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJVDJAPJQWZRFR-DHIUTWEWSA-N 2-amino-n-[(2r)-1-[[(1r)-1-formamido-2-(1h-indol-3-yl)ethyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](NC(=O)[C@@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)C(C)(N)C)NC=O)=CNC2=C1 UJVDJAPJQWZRFR-DHIUTWEWSA-N 0.000 description 2
- YMYNYVDHGPDOCK-UHFFFAOYSA-N 3',6'-dihydroxy-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-5,6-dicarboxylic acid Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C11OC(=O)C2=C1C=C(C(O)=O)C(C(=O)O)=C2 YMYNYVDHGPDOCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUUIARVPJHGTSA-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C(CN)=CC2=C1 AUUIARVPJHGTSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 3H-indole Chemical compound C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSCNMFDFYJUPEF-OWOJBTEDSA-N 4,4'-diisothiocyano-trans-stilbene-2,2'-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(N=C=S)=CC=C1\C=C\C1=CC=C(N=C=S)C=C1S(O)(=O)=O YSCNMFDFYJUPEF-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- IJVMOGKBEVRBPP-UHFFFAOYSA-N 4-[amino(carboxy)methyl]phthalic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=C(C(O)=O)C(C(O)=O)=C1 IJVMOGKBEVRBPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGKFPRIGXAVYNX-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloro-4-oxo-1H-quinoline-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC2=NC(C(=O)O)=CC(O)=C21 BGKFPRIGXAVYNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKBLWFDYSYTVEA-UHFFFAOYSA-N 5-(2,3-dichlorophenyl)-6-(fluoromethyl)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound FCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl GKBLWFDYSYTVEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJQRQOKXQKVJGJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminoethylamino)naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(NCCN)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O SJQRQOKXQKVJGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBSMIPAMAXNXFS-UHFFFAOYSA-N 5-Nitro-2-(3-phenylpropylamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1NCCCC1=CC=CC=C1 WBSMIPAMAXNXFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFLWBZPSJQPRDD-ARJAWSKDSA-N 5-[(z)-2-nitroethenyl]-1,3-benzodioxole Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C/C1=CC=C2OCOC2=C1 KFLWBZPSJQPRDD-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 2
- YMZMTOFQCVHHFB-UHFFFAOYSA-N 5-carboxytetramethylrhodamine Chemical compound C=12C=CC(N(C)C)=CC2=[O+]C2=CC(N(C)C)=CC=C2C=1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1C([O-])=O YMZMTOFQCVHHFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDLISIVVYLGCKO-UHFFFAOYSA-N 6-carboxy-4',5'-dichloro-2',7'-dimethoxyfluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=C(C(O)=O)C=C2C21C1=CC(OC)=C(O)C(Cl)=C1OC1=C2C=C(OC)C(O)=C1Cl IDLISIVVYLGCKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZIDRAQTRIQDX-UHFFFAOYSA-N 6-carboxy-x-rhodamine Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1C(C1=CC=2CCCN3CCCC(C=23)=C1O1)=C2C1=C(CCC1)C3=[N+]1CCCC3=C2 WQZIDRAQTRIQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxycoumarin Natural products O1C(=O)C=CC2=CC(O)=CC=C21 CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEKAXIFHLIITGV-UHFFFAOYSA-N 7-methoxycoumarin-4-acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC(=O)OC2=CC(OC)=CC=C21 ZEKAXIFHLIITGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 2
- YRQCDCNQANSUPB-UHFFFAOYSA-N AMN082 dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)NCCNC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YRQCDCNQANSUPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKYJCHYORFJFRR-UHFFFAOYSA-N Alexa Fluor 350 Chemical compound O=C1OC=2C=C(N)C(S(O)(=O)=O)=CC=2C(C)=C1CC(=O)ON1C(=O)CCC1=O IKYJCHYORFJFRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLDSMZIBHYTPPR-UHFFFAOYSA-N Alexa Fluor 405 Chemical compound CC[NH+](CC)CC.CC[NH+](CC)CC.CC[NH+](CC)CC.C12=C3C=4C=CC2=C(S([O-])(=O)=O)C=C(S([O-])(=O)=O)C1=CC=C3C(S(=O)(=O)[O-])=CC=4OCC(=O)N(CC1)CCC1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O JLDSMZIBHYTPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEJVZSAYICGDCK-UHFFFAOYSA-N Alexa Fluor 430 Chemical compound CC[NH+](CC)CC.CC1(C)C=C(CS([O-])(=O)=O)C2=CC=3C(C(F)(F)F)=CC(=O)OC=3C=C2N1CCCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O WEJVZSAYICGDCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHVNXSBKJGAXKU-UHFFFAOYSA-N Alexa Fluor 532 Chemical compound [H+].[H+].CC1(C)C(C)NC(C(=C2OC3=C(C=4C(C(C(C)N=4)(C)C)=CC3=3)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=C1C=C2C=3C(C=C1)=CC=C1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O WHVNXSBKJGAXKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGAZHQIYONOHQN-UHFFFAOYSA-N Alexa Fluor 555 Chemical compound C=12C=CC(=N)C(S(O)(=O)=O)=C2OC2=C(S(O)(=O)=O)C(N)=CC=C2C=1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1C(O)=O IGAZHQIYONOHQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VHKZGNPOHPFPER-ONNFQVAWSA-N BAY11-7085 Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(S(=O)(=O)\C=C\C#N)C=C1 VHKZGNPOHPFPER-ONNFQVAWSA-N 0.000 description 2
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N Chalcone Natural products C=1C=CC=CC=1C(=O)C=CC1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N Ebselen Chemical compound [se]1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 102100037819 Fas apoptotic inhibitory molecule 1 Human genes 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004216 Glial cell line-derived neurotrophic factor receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000722 Glial cell line-derived neurotrophic factor receptors Proteins 0.000 description 2
- 101000878509 Homo sapiens Fas apoptotic inhibitory molecule 1 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 2
- 239000003458 I kappa b kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- PSPFQEBFYXJZEV-UHFFFAOYSA-N N'-(1,8-dimethyl-4-imidazo[1,2-a]quinoxalinyl)ethane-1,2-diamine Chemical compound C1=C(C)C=C2N3C(C)=CN=C3C(NCCN)=NC2=C1 PSPFQEBFYXJZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 102000007339 Nerve Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010032605 Nerve Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 108090000590 Neurotransmitter Receptors Proteins 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBBRWFOVCUAONR-UHFFFAOYSA-N PP2 Chemical compound C12=C(N)N=CN=C2N(C(C)(C)C)N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 PBBRWFOVCUAONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIVQBWSIGJFXLF-UHFFFAOYSA-N PPM-18 Chemical compound C=1C(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)C=1NC(=O)C1=CC=CC=C1 BIVQBWSIGJFXLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- OJZZJTLBYXHUSJ-UHFFFAOYSA-N SB 200646 Chemical compound C=1C=C2N(C)C=CC2=CC=1NC(=O)NC1=CC=CN=C1 OJZZJTLBYXHUSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FINHMKGKINIASC-UHFFFAOYSA-N Tetramethylpyrazine Chemical compound CC1=NC(C)=C(C)N=C1C FINHMKGKINIASC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- DLHMKHREUTXMCH-UHFFFAOYSA-N [2-(2,6-dimethylanilino)-2-oxoethyl]-triethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C DLHMKHREUTXMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDCLCHNAEZNGNV-UHFFFAOYSA-N [4-(2-amino-4-bromoanilino)-2-chlorophenyl]-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=C(Br)C=C1N HDCLCHNAEZNGNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 229960003790 alimemazine Drugs 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N ambroxol Chemical compound NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CN[C@@H]1CC[C@@H](O)CC1 JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N 0.000 description 2
- 229960005174 ambroxol Drugs 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 2
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003461 brachial plexus Anatomy 0.000 description 2
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 235000005513 chalcones Nutrition 0.000 description 2
- PJANXHGTPQOBST-QXMHVHEDSA-N cis-stilbene Chemical compound C=1C=CC=CC=1/C=C\C1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 2
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003792 cranial nerve Anatomy 0.000 description 2
- ZQSIJRDFPHDXIC-UHFFFAOYSA-N daidzein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC=C2C1=O ZQSIJRDFPHDXIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 2
- MATPZHBYOVDBLI-JJYYJPOSSA-N dcg-iv Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1[C@@H](C(O)=O)[C@@H]1C(O)=O MATPZHBYOVDBLI-JJYYJPOSSA-N 0.000 description 2
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 2
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N dicoumarol Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C(CC=1C(OC3=CC=CC=C3C=1O)=O)=C2O DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 2
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N droperidol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CC=C(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229930003949 flavanone Natural products 0.000 description 2
- 150000002208 flavanones Chemical class 0.000 description 2
- 235000011981 flavanones Nutrition 0.000 description 2
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 description 2
- 150000002213 flavones Chemical class 0.000 description 2
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 2
- 238000001215 fluorescent labelling Methods 0.000 description 2
- 239000000989 food dye Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 108010085742 growth hormone-releasing peptide-2 Proteins 0.000 description 2
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- JGPMMRGNQUBGND-UHFFFAOYSA-N idebenone Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(CCCCCCCCCCO)=C(C)C1=O JGPMMRGNQUBGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 2
- 238000002991 immunohistochemical analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N kynurenic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC(=O)C2=C1 HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229960001474 meclozine Drugs 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 2
- GVZFUVXPTPGOQT-UHFFFAOYSA-M mitoq Chemical compound CS([O-])(=O)=O.O=C1C(OC)=C(OC)C(=O)C(CCCCCCCCCC[P+](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1C GVZFUVXPTPGOQT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 2
- WPOXAFXHRJYEIC-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloro-5-methoxyphenyl)-6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinazolin-4-amine Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(NC=2C3=CC(OC)=C(OCC4CCN(C)CC4)C=C3N=CN=2)=C1 WPOXAFXHRJYEIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQMPRSZTUSSXND-UHFFFAOYSA-N n-(4-amino-5-cyano-6-ethoxypyridin-2-yl)-2-(2,5-dimethoxyphenyl)acetamide Chemical compound NC1=C(C#N)C(OCC)=NC(NC(=O)CC=2C(=CC=C(OC)C=2)OC)=C1 KQMPRSZTUSSXND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 2
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000196 olfactory nerve Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 2
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 2
- JVXZRQGOGOXCEC-UHFFFAOYSA-N scutellarein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 JVXZRQGOGOXCEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- PWEBUXCTKOWPCW-UHFFFAOYSA-L squarate Chemical compound [O-]C1=C([O-])C(=O)C1=O PWEBUXCTKOWPCW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N texas red Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1C(C1=CC=2CCCN3CCCC(C=23)=C1O1)=C2C1=C(CCC1)C3=[N+]1CCCC3=C2 MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N trans-caffeic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 2
- DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N trans-chalcone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Natural products Cc1cc2C=CC(=O)Oc2cc1OCC=CC(C)(C)O HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 2
- YTZALCGQUPRCGW-ZSFNYQMMSA-N verteporfin Chemical compound N1C(C=C2C(=C(CCC(O)=O)C(C=C3C(CCC(=O)OC)=C(C)C(N3)=C3)=N2)C)=C(C=C)C(C)=C1C=C1C2=CC=C(C(=O)OC)[C@@H](C(=O)OC)[C@@]2(C)C3=N1 YTZALCGQUPRCGW-ZSFNYQMMSA-N 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 108091005957 yellow fluorescent proteins Proteins 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N (+)-DDM Natural products C=CC=CC(C)C(OC(N)=O)C(C)C(O)C(C)CC(C)=CC(C)C(O)C(C)C=CC(O)CC1OC(=O)C(C)C(O)C1C AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930013915 (+)-catechin Natural products 0.000 description 1
- 235000007219 (+)-catechin Nutrition 0.000 description 1
- 235000007246 (+)-epicatechin Nutrition 0.000 description 1
- CXQWRCVTCMQVQX-LSDHHAIUSA-N (+)-taxifolin Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](C(C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)=O)O)=CC=C(O)C(O)=C1 CXQWRCVTCMQVQX-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- PFTAWBLQPZVEMU-HIFRSBDPSA-N (-)-catechin Chemical compound C1([C@@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229930013799 (-)-catechin Natural products 0.000 description 1
- 235000007331 (-)-catechin Nutrition 0.000 description 1
- PFTAWBLQPZVEMU-UKRRQHHQSA-N (-)-epicatechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-UKRRQHHQSA-N 0.000 description 1
- 235000007355 (-)-epicatechin Nutrition 0.000 description 1
- 229930013783 (-)-epicatechin Natural products 0.000 description 1
- IZIZKGZAEABSET-IEUZAGAGSA-N (1r,2s,6s,7r)-7-chloro-2-methyl-5-azabicyclo[4.1.0]hept-4-en-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H]1CC(=N)N[C@@H]2[C@H](Cl)[C@H]12 IZIZKGZAEABSET-IEUZAGAGSA-N 0.000 description 1
- GZOVEPYOCJWRFC-HZLVTQRSSA-N (1s,2s)-2-[(s)-amino(carboxy)methyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)[C@H]1C[C@@H]1C(O)=O GZOVEPYOCJWRFC-HZLVTQRSSA-N 0.000 description 1
- FKTAWMFYARIUBF-HAXLHCDTSA-N (2R,3S,4S,5R)-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol (3R,4S,5S,6R)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O.OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O FKTAWMFYARIUBF-HAXLHCDTSA-N 0.000 description 1
- XZFMJVJDSYRWDQ-AWFVSMACSA-N (2R,4R)-4-aminopyrrolidine-2,4-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@]1(N)CN[C@@H](C(O)=O)C1 XZFMJVJDSYRWDQ-AWFVSMACSA-N 0.000 description 1
- PKXWXXPNHIWQHW-RCBQFDQVSA-N (2S)-2-hydroxy-3-methyl-N-[(2S)-1-[[(5S)-3-methyl-4-oxo-2,5-dihydro-1H-3-benzazepin-5-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]butanamide Chemical compound C1CN(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](O)C(C)C)C2=CC=CC=C21 PKXWXXPNHIWQHW-RCBQFDQVSA-N 0.000 description 1
- VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-(2,6-dimethylphenoxy)propan-2-amine Chemical compound C[C@@H](N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- VOROEQBFPPIACJ-SCSAIBSYSA-N (2r)-2-amino-5-phosphonopentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCP(O)(O)=O VOROEQBFPPIACJ-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- DDGULJZAQPDKQZ-ZCFIWIBFSA-N (2s)-2-amino-3-[2-(1-aminoethylideneamino)ethylsulfonyl]propanoic acid Chemical compound CC(=N)NCCS(=O)(=O)C[C@@H](N)C(O)=O DDGULJZAQPDKQZ-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- LMDRHVQXMBGSGU-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-5-(1-aminobut-3-enylideneamino)pentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)CC=C LMDRHVQXMBGSGU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- UOYQOJGTLUOLDS-GEMLJDPKSA-N (2s)-2-amino-5-[[(2r)-1-(carboxymethylamino)-1-oxo-3-sulfanylpropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid;selenium Chemical compound [Se].OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O UOYQOJGTLUOLDS-GEMLJDPKSA-N 0.000 description 1
- NHMUTADCTDDWPV-YFNVTMOMSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)C(C)C NHMUTADCTDDWPV-YFNVTMOMSA-N 0.000 description 1
- JOITUBWXBFATOR-HKBOAZHASA-N (3r)-3-[[4-[[(2s)-1-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-1,1-diethoxypentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-4-(trimethylazaniumyl)butanoate Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(OCC)OCC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CCC(=O)N[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C JOITUBWXBFATOR-HKBOAZHASA-N 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- ULYONBAOIMCNEH-HNNXBMFYSA-N (3s)-3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-3-fluoro-6-(trifluoromethyl)-1h-indol-2-one Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1[C@@]1(F)C2=CC=C(C(F)(F)F)C=C2NC1=O ULYONBAOIMCNEH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- FJIKWRGCXUCUIG-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1-methyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound O=C([C@H](O)N=1)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1Cl FJIKWRGCXUCUIG-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- AXTKTZHLZLOIIO-PBEPODTISA-N (4s)-4-[[(2s,3s)-2-acetamido-3-methylpentanoyl]amino]-5-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-1-carboxy-3-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C=O AXTKTZHLZLOIIO-PBEPODTISA-N 0.000 description 1
- QBHIOYZCUZBIEN-RSWQVWFLSA-N (4s,6s)-4-amino-2-thiabicyclo[3.1.0]hexane-4,6-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@]1(N)CSC2[C@H](C(O)=O)C12 QBHIOYZCUZBIEN-RSWQVWFLSA-N 0.000 description 1
- HIIMPSTXUQUYOO-FPJBJBNZSA-N (4s,7r,10r,13s,16r)-13-cyclopropyl-4,10,11,16-tetramethyl-7-(2-methylpropyl)-17-oxa-5,8,11,14-tetrazabicyclo[16.4.0]docosa-1(22),18,20-triene-6,9,12-trione Chemical compound C1([C@H]2C(=O)N(C)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](C(N[C@@H](C)CCC3=CC=CC=C3O[C@H](C)CN2)=O)CC(C)C)CC1 HIIMPSTXUQUYOO-FPJBJBNZSA-N 0.000 description 1
- ZWIXEQBDJMFCMN-DHHNQDMHSA-N (7r,10r,13s,16r)-13-cyclopropyl-7-[(4-fluorophenyl)methyl]-10,11,16-trimethyl-17-oxa-5,8,11,14-tetrazabicyclo[16.4.0]docosa-1(22),18,20-triene-6,9,12-trione;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1([C@@H]2NC[C@H](OC3=CC=CC=C3CCCNC(=O)[C@@H](CC=3C=CC(F)=CC=3)NC(=O)[C@@H](C)N(C)C2=O)C)CC1 ZWIXEQBDJMFCMN-DHHNQDMHSA-N 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ACEAELOMUCBPJP-UHFFFAOYSA-N (E)-3,4,5-trihydroxycinnamic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ACEAELOMUCBPJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- FTVWIRXFELQLPI-ZDUSSCGKSA-N (S)-naringenin Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1[C@H]1OC2=CC(O)=CC(O)=C2C(=O)C1 FTVWIRXFELQLPI-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQXTVBRGJSIIJG-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-dimethylphenoxy)-n-ethylpropan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCNC(C)COC1=C(C)C=CC=C1C JQXTVBRGJSIIJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYDAHOIUHVUJHQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3',6'-dihydroxy-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-5-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical compound C=1C(O)=CC=C2C=1OC1=CC(O)=CC=C1C2(C1=CC=2)OC(=O)C1=CC=2N1C(=O)C=CC1=O AYDAHOIUHVUJHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUUJEXLRLIPQQJ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,6-dibromo-9-carbazolyl)-3-(1-piperazinyl)-2-propanol Chemical compound C12=CC=C(Br)C=C2C2=CC(Br)=CC=C2N1CC(O)CN1CCNCC1 KUUJEXLRLIPQQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 1-Phenyl-1,2-ethanediol Chemical compound OCC(O)C1=CC=CC=C1 PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAGLIAGCBUSTQI-MGPUTAFESA-N 1-[(1s,2s)-1-hydroxy-1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)propan-2-yl]-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@H](O)[C@H](C)N2CCC(O)(CC2)C=2C=CC=CC=2)=C1 CAGLIAGCBUSTQI-MGPUTAFESA-N 0.000 description 1
- KMEFMHBFUJNEFB-UHFFFAOYSA-N 1-amino-2-cyclohexylcyclohexane-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCC(C(O)=O)C1C1CCCCC1 KMEFMHBFUJNEFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAKRRPZULHQSKP-UHFFFAOYSA-N 1-oxospiro[2-benzofuran-3,16'-3-oxa-9,23-diazaheptacyclo[17.7.1.15,9.02,17.04,15.023,27.013,28]octacosa-1(27),2(17),4(15),5(28),13,18-hexaene]-5-carboxylic acid Chemical compound C1CCN2CCCC(C=C3C4(OC(=O)C5=CC=C(C=C54)C(=O)O)C4=C5)=C2C1=C3OC4=C1CCCN2CCCC5=C12 DAKRRPZULHQSKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 1-propanol Substances CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MUJBUUDUXGDXLW-UHFFFAOYSA-N 10,10-bis[(2-fluoro-4-pyridinyl)methyl]-9-anthracenone Chemical compound C1=NC(F)=CC(CC2(CC=3C=C(F)N=CC=3)C3=CC=CC=C3C(=O)C3=CC=CC=C32)=C1 MUJBUUDUXGDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRBYNQCDRNZCNX-UHFFFAOYSA-N 2',3,4,4',6'-Pentahydroxychalcone Natural products OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CRBYNQCDRNZCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQNAFPHGVPVTAL-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoyl-benzo(f)quinoxaline Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+]([O-])=O)C1=C2C=CC=C1S(=O)(=O)N UQNAFPHGVPVTAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAWXTSMHXFRLQR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis($l^{1}-oxidanyl)-7-nitroquinoxaline-6-carbonitrile Chemical compound O=C1C(=O)N=C2C=C(C#N)C([N+](=O)[O-])=CC2=N1 IAWXTSMHXFRLQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMHOBZXQZVXHBM-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxy-4-bromophenethylamine Chemical compound COC1=CC(CCN)=C(OC)C=C1Br YMHOBZXQZVXHBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQRPHHDERPYSPX-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydroxyphenyl)-3,6-dihydroxychromen-4-one Chemical class OC=1C(=O)C2=CC(O)=CC=C2OC=1C1=CC=CC(O)=C1O KQRPHHDERPYSPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNISTMYBAOCXPD-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dihydroxyphenyl)-3,6-dihydroxychromen-4-one Chemical class OC1=CC(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=CC=C2O1 DNISTMYBAOCXPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMKKIDFHWBBGDA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCN1C(=O)C=CC1=O PMKKIDFHWBBGDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLTZHXYLLRJLST-UHFFFAOYSA-N 2-(2-imino-4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazol-3-yl)-1-(4-methylphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)CN1C(=N)SC2=C1CCCC2 OLTZHXYLLRJLST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMOYMEBHYUTMKJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethoxy)ethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCOCCC1=CC=CC=C1 AMOYMEBHYUTMKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COAWNPJQKJEHPG-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydroxyphenyl)-3,5,7-trihydroxy-1lambda^{4}-chromen-1-ylium chloride Chemical compound [Cl-].[O+]=1C2=CC(O)=CC(O)=C2C=C(O)C=1C1=CC=C(O)C(O)=C1 COAWNPJQKJEHPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXPBSBBFPNTFFT-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydroxyphenyl)-3,6-dihydroxychromen-4-one Chemical compound OC=1C(=O)C2=CC(O)=CC=C2OC=1C1=CC=C(O)C(O)=C1 BXPBSBBFPNTFFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARYCMKPCDNHQCL-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydroxyphenyl)-7,8-dihydroxy-1-benzopyran-4-one Chemical class C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC=C(O)C(O)=C2O1 ARYCMKPCDNHQCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAYGKHKXGCPTLX-UHFFFAOYSA-N 2-(carbamoylamino)-5-(4-fluorophenyl)-3-thiophenecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N)SC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 SAYGKHKXGCPTLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSVUSJKZJQMCSP-UHFFFAOYSA-N 2-(carbamoylamino)-5-phenylthiophene-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(NC(=O)N)SC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PSVUSJKZJQMCSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAKWINYVWJPHQW-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-5-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1N1C(=O)C2=CC(O)=CC=C2C1=O LAKWINYVWJPHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUVRGYVESPRHSZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-azaniumylethoxy)ethoxy]acetate Chemical group NCCOCCOCC(O)=O RUVRGYVESPRHSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRUVVLWKPGIYEG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[carboxymethyl-[(2-hydroxyphenyl)methyl]amino]ethyl-[(2-hydroxyphenyl)methyl]amino]acetic acid Chemical compound C=1C=CC=C(O)C=1CN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC1=CC=CC=C1O GRUVVLWKPGIYEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWFGQOQKQHOGAT-UHFFFAOYSA-L 2-[3,5-bis(3-heptyl-4-methyl-1,3-thiazol-3-ium-2-yl)penta-2,4-dienylidene]-3-heptyl-4-methyl-1,3-thiazole;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCN1C(C)=CS\C1=C\C=C(/C1=[N+](C(C)=CS1)CCCCCCC)\C=C\C1=[N+](CCCCCCC)C(C)=CS1 AWFGQOQKQHOGAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OBYNJKLOYWCXEP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(dimethylamino)-6-dimethylazaniumylidenexanthen-9-yl]-4-isothiocyanatobenzoate Chemical compound C=12C=CC(=[N+](C)C)C=C2OC2=CC(N(C)C)=CC=C2C=1C1=CC(N=C=S)=CC=C1C([O-])=O OBYNJKLOYWCXEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJSMFQNTEUNRPY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(dimethylamino)-6-dimethylazaniumylidenexanthen-9-yl]-5-isothiocyanatobenzoate Chemical compound C=12C=CC(=[N+](C)C)C=C2OC2=CC(N(C)C)=CC=C2C=1C1=CC=C(N=C=S)C=C1C([O-])=O IJSMFQNTEUNRPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAQGZEPUTWPXOG-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-amino-2-[[4-methyl-2-[[4-methylsulfanyl-2-(pyrrolidine-2-carbonylamino)butanoyl]amino]pentanoyl]amino]hexanoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(C(O)=O)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C1CCCN1 GAQGZEPUTWPXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYYGWTHTRXMJJX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-hydroxyguanidine Chemical compound N\N=C(\N)NO MYYGWTHTRXMJJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMUPQWIGCOZEOY-JOCHJYFZSA-N 2-amino-2-methyl-n-[(2r)-1-(1-methylsulfonylspiro[2h-indole-3,4'-piperidine]-1'-yl)-1-oxo-3-phenylmethoxypropan-2-yl]propanamide Chemical compound C([C@@H](NC(=O)C(C)(N)C)C(=O)N1CCC2(C3=CC=CC=C3N(C2)S(C)(=O)=O)CC1)OCC1=CC=CC=C1 UMUPQWIGCOZEOY-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- ZSBOTNVXQJDQNY-SQGDDOFFSA-N 2-aminoacetic acid (2R)-2-amino-3-sulfanylpropanoic acid Chemical group NCC(O)=O.NCC(O)=O.NCC(O)=O.SC[C@H](N)C(O)=O ZSBOTNVXQJDQNY-SQGDDOFFSA-N 0.000 description 1
- LIHPXDDQGDSKGP-JIZZDEOASA-N 2-aminoacetic acid;(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound NCC(O)=O.NCC(O)=O.SC[C@H](N)C(O)=O LIHPXDDQGDSKGP-JIZZDEOASA-N 0.000 description 1
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006290 2-hydroxybenzyl group Chemical group [H]OC1=C(C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HXMVNCMPQGPRLN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyputrescine Chemical compound NCCC(O)CN HXMVNCMPQGPRLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 22,23-dihydroavermectin B1a Natural products C1CC(C)C(C(C)CC)OC21OC(CC=C(C)C(OC1OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C1)C(C)C=CC=C1C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC1)O)CC4C2 AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- LVGJCCPDNQJHFE-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenylpropane-1,2-diamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1(=CC=CC=C1)C(C1=CC=CC=C1)C(CN)N LVGJCCPDNQJHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 1
- VXGYFEOSZYEJBK-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenyl)-1-oxa-2-aza-3-azonia-4-azanidacyclopent-2-en-5-imine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1[N+]1=NOC(=N)[N-]1 VXGYFEOSZYEJBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMMGKOVEOFBCAU-BCDBGHSCSA-N 3-Acetyl-11-keto-beta-boswellic acid Chemical compound C1C[C@@H](OC(C)=O)[C@](C)(C(O)=O)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC(=O)[C@@H]3[C@]21C HMMGKOVEOFBCAU-BCDBGHSCSA-N 0.000 description 1
- MATPZHBYOVDBLI-FKNRSBSYSA-N 3-[(s)-amino(carboxy)methyl]cyclopropane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1C(C(O)=O)C1C(O)=O MATPZHBYOVDBLI-FKNRSBSYSA-N 0.000 description 1
- XUQZKSCQPMNDEY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethoxy]propanoic acid Chemical compound NCCOCCOCCOCCC(O)=O XUQZKSCQPMNDEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKUZHSDZSMQOGQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]propanoic acid Chemical compound NCCOCCOCCOCCOCCC(O)=O DKUZHSDZSMQOGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCHLNGBTHLJLFG-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-nitro-n-(5-nitro-1,3-thiazol-2-yl)benzamide Chemical compound S1C([N+](=O)[O-])=CN=C1NC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=C1 XCHLNGBTHLJLFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XQJMXPAEFMWDOZ-UHFFFAOYSA-N 3exo-benzoyloxy-tropane Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C1=CC=CC=C1 XQJMXPAEFMWDOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001963 4 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- ONTCUDVUGYVDSS-UHFFFAOYSA-N 4-(3-amino-6-iminoxanthen-9-yl)benzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound C=12C=CC(=N)C=C2OC2=CC(N)=CC=C2C=1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1C(O)=O ONTCUDVUGYVDSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXFHSCDLMBZYKY-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-(trifluoromethyl)pyrrolo[1,2-a]quinoxaline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2N2C1=CC=C2 LXFHSCDLMBZYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PELVIWZRAPOYAC-UHFFFAOYSA-N 4-(methanesulfonamido)-n-methyl-n-[2-[methyl-(1-methylbenzimidazol-2-yl)amino]ethyl]benzenesulfonamide Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(C)C=1N(C)CCN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 PELVIWZRAPOYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNVKOSLOVOTXKF-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-amino-3,5-dibromophenyl)methylamino]cyclohexan-1-ol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CNC1CCC(O)CC1 QNVKOSLOVOTXKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZXMZMJSGLFKQI-ORCRQEGFSA-N 4-[(e)-3-phosphonoprop-2-enyl]piperazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CN(C\C=C\P(O)(O)=O)CCN1 VZXMZMJSGLFKQI-ORCRQEGFSA-N 0.000 description 1
- GXZSAQLJWLCLOX-ZETCQYMHSA-N 4-[(s)-amino(carboxy)methyl]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 GXZSAQLJWLCLOX-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- IZAOBRWCUGOKNH-OAHLLOKOSA-N 4-[2-[(1R)-1-(N-(4-chlorophenyl)sulfonyl-2,5-difluoroanilino)ethyl]-5-fluorophenyl]butanoic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1S(=O)(=O)N([C@H](C)C=1C(=CC(F)=CC=1)CCCC(O)=O)C1=CC(F)=CC=C1F IZAOBRWCUGOKNH-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- ODYAQBDIXCVKAE-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]-N-(4-hydroxyphenyl)butanamide Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC(=O)CCCC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=C1 ODYAQBDIXCVKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSUSKMBNZQHHPA-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-fluorophenyl)-1-(3-phenylpropyl)-5-pyridin-4-ylimidazol-2-yl]but-3-yn-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCCN1C(C#CCCO)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C1=CC=NC=C1 QSUSKMBNZQHHPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSQNZEUFHPTJME-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-chlorophenyl)-3-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=N1 NSQNZEUFHPTJME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCKQPPQRFNHPRJ-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(dimethylamino)phenyl]diazenyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1N=NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WCKQPPQRFNHPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- JJCDCMDVPYDUEU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-(4-methylphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C2=NC=NC(Cl)=C2C=N1 JJCDCMDVPYDUEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IBAKVEUZKHOWNG-UHFFFAOYSA-N 4-n-[2-(4-phenoxyphenyl)ethyl]quinazoline-4,6-diamine Chemical compound C12=CC(N)=CC=C2N=CN=C1NCCC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 IBAKVEUZKHOWNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PNFZSRRRZNXSMF-UHFFFAOYSA-N 5'-phosphopyridoxal-6-azobenzene-2,4-disulfonic acid Chemical compound O=CC1=C(O)C(C)=NC(N=NC=2C(=CC(=CC=2)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)=C1COP(O)(O)=O PNFZSRRRZNXSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKJFILILEWPMQF-UHFFFAOYSA-N 5-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=NC=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl WKJFILILEWPMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFGWYHGYNVGVRB-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-difluorophenoxy)-n-[2-(dimethylamino)ethyl]-1-(2-methylpropyl)indazole-6-carboxamide Chemical compound CN(C)CCNC(=O)C=1C=C2N(CC(C)C)N=CC2=CC=1OC1=CC=C(F)C=C1F IFGWYHGYNVGVRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKYMVQPXXTZHSF-UHFFFAOYSA-N 5-(3-bromophenyl)-1,3-dihydro-[1]benzofuro[3,2-e][1,4]diazepin-2-one Chemical compound BrC1=CC=CC(C=2C3=C(C4=CC=CC=C4O3)NC(=O)CN=2)=C1 NKYMVQPXXTZHSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDTAHRLHGHFHKP-UHFFFAOYSA-N 5-(5,6-dimethoxy-1-benzimidazolyl)-3-[(2-methylsulfonylphenyl)methoxy]-2-thiophenecarbonitrile Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N=CN1C(SC=1C#N)=CC=1OCC1=CC=CC=C1S(C)(=O)=O LDTAHRLHGHFHKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGMFTOCYWNYUSU-UHFFFAOYSA-N 5-(5-aminopentylcarbamoyl)-2-[3-(dimethylamino)-6-dimethylazaniumylidenexanthen-9-yl]benzoate Chemical compound C=12C=CC(=[N+](C)C)C=C2OC2=CC(N(C)C)=CC=C2C=1C1=CC=C(C(=O)NCCCCCN)C=C1C([O-])=O GGMFTOCYWNYUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTTYPMRMMDONC-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,5-dihydroxyphenyl)methyl-[(2-hydroxyphenyl)methyl]amino]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N(CC=2C(=CC=CC=2)O)CC=2C(=CC=C(O)C=2)O)=C1 ULTTYPMRMMDONC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDGNQWAJTIGWLE-UHFFFAOYSA-N 5-[(4,6-dichloro-1,3,5-triazin-2-yl)amino]-3',6'-dihydroxyspiro[2-benzofuran-3,9'-xanthene]-1-one Chemical compound C=1C(O)=CC=C2C=1OC1=CC(O)=CC=C1C2(C1=C2)OC(=O)C1=CC=C2NC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MDGNQWAJTIGWLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHZBCZTXSTWCIG-ZETCQYMHSA-N 5-[(s)-amino(carboxy)methyl]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 CHZBCZTXSTWCIG-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- ZMERMCRYYFRELX-UHFFFAOYSA-N 5-{[2-(iodoacetamido)ethyl]amino}naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1NCCNC(=O)CI ZMERMCRYYFRELX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- RWVIMCIPOAXUDG-UHFFFAOYSA-N 6,7-dinitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+](=O)[O-])C([N+]([O-])=O)=C2 RWVIMCIPOAXUDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQQCNUNCYVXBTF-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-5-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=2C=CN=CC=2)N2CCSC2=N1 GQQCNUNCYVXBTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOELZIQOLWZLQC-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-5-pyridin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=2C=CN=CC=2)N2CCSC2=N1 YOELZIQOLWZLQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPXVIAFEQBNEAX-UHFFFAOYSA-N 6-Cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+](=O)[O-])C(C#N)=C2 RPXVIAFEQBNEAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWQQCFPHXPNXHC-UHFFFAOYSA-N 6-[(4,6-dichloro-1,3,5-triazin-2-yl)amino]-3',6'-dihydroxyspiro[2-benzofuran-3,9'-xanthene]-1-one Chemical compound C=1C(O)=CC=C2C=1OC1=CC(O)=CC=C1C2(C1=CC=2)OC(=O)C1=CC=2NC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 HWQQCFPHXPNXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHCPTFFIERCDSB-UHFFFAOYSA-N 7-(diethylamino)-2-oxochromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(=O)OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C21 WHCPTFFIERCDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCCIGFPBADVTFE-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-2-(3,4,5-trihydroxyphenyl)chromen-4-one Chemical class C=1C(O)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 CCCIGFPBADVTFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 8883yp2r6d Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)CC4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 0.000 description 1
- 240000006409 Acacia auriculiformis Species 0.000 description 1
- 101800000263 Acidic protein Proteins 0.000 description 1
- 241000697121 Actenoides Species 0.000 description 1
- 239000012103 Alexa Fluor 488 Substances 0.000 description 1
- 239000012104 Alexa Fluor 500 Substances 0.000 description 1
- 239000012105 Alexa Fluor 514 Substances 0.000 description 1
- 239000012112 Alexa Fluor 633 Substances 0.000 description 1
- 239000012114 Alexa Fluor 647 Substances 0.000 description 1
- 239000012115 Alexa Fluor 660 Substances 0.000 description 1
- 239000012116 Alexa Fluor 680 Substances 0.000 description 1
- 239000012117 Alexa Fluor 700 Substances 0.000 description 1
- 239000012118 Alexa Fluor 750 Substances 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOJKULTULYSRAS-OTESTREVSA-N Andrographolide Chemical compound C([C@H]1[C@]2(C)CC[C@@H](O)[C@]([C@H]2CCC1=C)(CO)C)\C=C1/[C@H](O)COC1=O BOJKULTULYSRAS-OTESTREVSA-N 0.000 description 1
- 102000009840 Angiopoietins Human genes 0.000 description 1
- 108010009906 Angiopoietins Proteins 0.000 description 1
- 241000156724 Antirhea Species 0.000 description 1
- 101000924591 Apis mellifera Apamin Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 108091005950 Azurite Proteins 0.000 description 1
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021676 Baculoviral IAP repeat-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100021663 Baculoviral IAP repeat-containing protein 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100027522 Baculoviral IAP repeat-containing protein 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100027517 Baculoviral IAP repeat-containing protein 8 Human genes 0.000 description 1
- 101710178104 Baculoviral IAP repeat-containing protein 8 Proteins 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 244000056139 Brassica cretica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- VMIYHDSEFNYJSL-UHFFFAOYSA-N Bromazepam Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=N1 VMIYHDSEFNYJSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMSGKTJDUHERQW-UHFFFAOYSA-N Brotizolam Chemical compound C1=2C=C(Br)SC=2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl UMSGKTJDUHERQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 229960005529 CRLX101 Drugs 0.000 description 1
- 101100165205 Caenorhabditis elegans bbs-2 gene Proteins 0.000 description 1
- PGGUOGKHUUUWAF-ROUUACIJSA-N Calpeptin Chemical compound CCCC[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PGGUOGKHUUUWAF-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 108091005944 Cerulean Proteins 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005960 Citrine Proteins 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 108091005943 CyPet Proteins 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 108010060110 D-JNKI-1 Proteins 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N D-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N Discodermolide Chemical compound C=C\C=C/[C@H](C)[C@H](OC(N)=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C/[C@@H](O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H]1C AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- 108010065556 Drug Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000013138 Drug Receptors Human genes 0.000 description 1
- SRUISGSHWFJION-UHFFFAOYSA-N E-4031 Chemical compound CC1=CC=CC(CCN2CCC(CC2)C(=O)C=2C=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=2)=N1 SRUISGSHWFJION-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012199 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Human genes 0.000 description 1
- 108050002772 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Proteins 0.000 description 1
- 102100037024 E3 ubiquitin-protein ligase XIAP Human genes 0.000 description 1
- 108091005941 EBFP Proteins 0.000 description 1
- 108091005947 EBFP2 Proteins 0.000 description 1
- 108091005942 ECFP Proteins 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- 102000030168 Endothelin A Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010090549 Endothelin A Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000013128 Endothelin B Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010090557 Endothelin B Receptor Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- DJBNUMBKLMJRSA-UHFFFAOYSA-N Flecainide Chemical compound FC(F)(F)COC1=CC=C(OCC(F)(F)F)C(C(=O)NCC2NCCCC2)=C1 DJBNUMBKLMJRSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 101001070329 Geobacillus stearothermophilus 50S ribosomal protein L18 Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- ZTVIKZXZYLEVOL-MCOXGKPRSA-N Homatropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 ZTVIKZXZYLEVOL-MCOXGKPRSA-N 0.000 description 1
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000936083 Homo sapiens Baculoviral IAP repeat-containing protein 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000928278 Homo sapiens Natriuretic peptides B Proteins 0.000 description 1
- 101000637726 Homo sapiens Toll/interleukin-1 receptor domain-containing adapter protein Proteins 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122296 IKK2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- YMFNPBSZFWXMAD-UHFFFAOYSA-N JSH-23 Chemical compound NC1=CC(C)=CC=C1NCCCC1=CC=CC=C1 YMFNPBSZFWXMAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- UYZFAUAYFLEHRC-LURJTMIESA-N L-NIO Chemical compound CC(N)=NCCC[C@H](N)C(O)=O UYZFAUAYFLEHRC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SSISHJJTAXXQAX-ZETCQYMHSA-N L-ergothioneine Chemical compound C[N+](C)(C)[C@H](C([O-])=O)CC1=CNC(=S)N1 SSISHJJTAXXQAX-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N L-methionine (R)-S-oxide Chemical compound C[S@@](=O)CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N L-methionine sulphoxide Natural products CS(=O)CCC(N)C(O)=O QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N L-nitroarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(=N)N[N+]([O-])=O MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GZOVEPYOCJWRFC-UHFFFAOYSA-N L-trans-alpha-Amino-2-carboxycyclopropaneacetic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C1CC1C(O)=O GZOVEPYOCJWRFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- TXDUTHBFYKGSAH-UHFFFAOYSA-N LSM-6483 Chemical compound C1=CC=C2N(C)C3C(NC=4C5=CC=CC=4)=C5CCN3C(=O)C2=C1 TXDUTHBFYKGSAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YASVRZWVUGJELU-MDASVERJSA-N LY 379268 Chemical compound OC(=O)[C@]1(N)CO[C@H]2[C@H](C(O)=O)[C@@H]12 YASVRZWVUGJELU-MDASVERJSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBNPJJILLOYFJU-VMPREFPWSA-N Mibefradil Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2[C@H](C(C)C)[C@@]1(OC(=O)COC)CCN(C)CCCC1=NC2=CC=CC=C2N1 HBNPJJILLOYFJU-VMPREFPWSA-N 0.000 description 1
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- YXOLAZRVSSWPPT-UHFFFAOYSA-N Morin Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 YXOLAZRVSSWPPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000047918 Myelin Basic Human genes 0.000 description 1
- 102000055325 Myelin P0 Human genes 0.000 description 1
- 101710107068 Myelin basic protein Proteins 0.000 description 1
- 108050003852 Myelin protein P0 Proteins 0.000 description 1
- 102000002233 Myelin-Oligodendrocyte Glycoprotein Human genes 0.000 description 1
- 108010000123 Myelin-Oligodendrocyte Glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IKMDFBPHZNJCSN-UHFFFAOYSA-N Myricetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 IKMDFBPHZNJCSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- ONYFNWIHJBLQKE-ZETCQYMHSA-N N(6)-acetimidoyl-L-lysine Chemical compound CC(=N)NCCCC[C@H](N)C(O)=O ONYFNWIHJBLQKE-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- YDGMGEXADBMOMJ-LURJTMIESA-N N(g)-dimethylarginine Chemical compound CN(C)C(\N)=N\CCC[C@H](N)C(O)=O YDGMGEXADBMOMJ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N N(gamma)-nitro-L-arginine methyl ester Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N[N+]([O-])=O KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- NTNWOCRCBQPEKQ-YFKPBYRVSA-N N(omega)-methyl-L-arginine Chemical compound CN=C(N)NCCC[C@H](N)C(O)=O NTNWOCRCBQPEKQ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- VLCDUOXHFNUCKK-UHFFFAOYSA-N N,N'-Dimethylthiourea Chemical compound CNC(=S)NC VLCDUOXHFNUCKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJHNSHDBIRRJRN-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-3-phenyl-3-(2-pyridinyl)-1-propanamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=CC=C1 IJHNSHDBIRRJRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQGDQGAFSDMBLA-UHFFFAOYSA-N N-(3-cyano-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophen-2-yl)-1-naphthalenecarboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(NC3=C(C=4CCCCC=4S3)C#N)=O)=CC=CC2=C1 WQGDQGAFSDMBLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZRMBDHPALEPDM-UHFFFAOYSA-N N-(6-Chloro-9H-pyrido[3,4-b]indol-8-yl)-3-pyridinecarboxamide Chemical compound C=12NC3=CN=CC=C3C2=CC(Cl)=CC=1NC(=O)C1=CC=CN=C1 JZRMBDHPALEPDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHPJANNUQBDRNT-UHFFFAOYSA-N N-(azulen-1-ylmethylidene)hydroxylamine Chemical compound C1=CC=CC=C2C(C=NO)=CC=C21 LHPJANNUQBDRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHILCFMQWMQVAL-UHFFFAOYSA-N N-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-5-chloro-2-hydroxybenzamide Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 CHILCFMQWMQVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N N-methylnortropinone Natural products C1C(=O)CC2CCC1N2C QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010084333 N-palmitoyl-S-(2,3-bis(palmitoyloxy)propyl)cysteinyl-seryl-lysyl-lysyl-lysyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 102100022219 NF-kappa-B essential modulator Human genes 0.000 description 1
- 101710090077 NF-kappa-B essential modulator Proteins 0.000 description 1
- UYZFAUAYFLEHRC-UHFFFAOYSA-N NG-iminoethyl-L-ornithine Natural products CC(N)=NCCCC(N)C(O)=O UYZFAUAYFLEHRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N NG-mono-methyl-L-arginine Natural products CN=C(N)NCCCC(N)C(O)=O NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150111783 NTRK1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150117329 NTRK3 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100036836 Natriuretic peptides B Human genes 0.000 description 1
- 206010029174 Nerve compression Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 108010006696 Neuronal Apoptosis-Inhibitory Protein Proteins 0.000 description 1
- 102000004108 Neurotransmitter Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100022397 Nitric oxide synthase, brain Human genes 0.000 description 1
- 101710111444 Nitric oxide synthase, brain Proteins 0.000 description 1
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150056950 Ntrk2 gene Proteins 0.000 description 1
- RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N O-acetyl-L-carnitine Chemical compound CC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 235000010676 Ocimum basilicum Nutrition 0.000 description 1
- 240000007926 Ocimum gratissimum Species 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUQLXKSONWUQAC-UHFFFAOYSA-N Parthenolide Natural products CC1C2OC(=O)C(=C)C2CCC(=C/CCC1(C)O)C BUQLXKSONWUQAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079855 Peptide Aptamers Proteins 0.000 description 1
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUGRLRAUZWGZJP-UHFFFAOYSA-N Plantaginin Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC(C(=C1O)O)=CC2=C1C(=O)C=C(C=1C=CC(O)=CC=1)O2 VUGRLRAUZWGZJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWQCHHACWWAQLJ-UHFFFAOYSA-N Prazepam Chemical compound O=C1CN=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC(Cl)=CC=C2N1CC1CC1 MWQCHHACWWAQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N Pseudotropine Natural products OC1C[C@@H]2[N+](C)[C@H](C1)CC2 QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N 0.000 description 1
- VSWDORGPIHIGNW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine dithiocarbamic acid Chemical compound SC(=S)N1CCCC1 VSWDORGPIHIGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTVVRWVOXZSVBW-UHFFFAOYSA-M QSY21 succinimidyl ester Chemical compound [Cl-].C1CN(S(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C2=C3C=CC(C=C3OC3=CC(=CC=C32)N2CC3=CC=CC=C3C2)=[N+]2CC3=CC=CC=C3C2)CCC1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O MTVVRWVOXZSVBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDJDTKYGKHEMFF-UHFFFAOYSA-M QSY7 succinimidyl ester Chemical compound [Cl-].C=1C=C2C(C=3C(=CC=CC=3)S(=O)(=O)N3CCC(CC3)C(=O)ON3C(CCC3=O)=O)=C3C=C\C(=[N+](\C)C=4C=CC=CC=4)C=C3OC2=CC=1N(C)C1=CC=CC=C1 BDJDTKYGKHEMFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PAOKYIAFAJVBKU-UHFFFAOYSA-N QSY9 succinimidyl ester Chemical compound [H+].[H+].[Cl-].C=1C=C2C(C=3C(=CC=CC=3)S(=O)(=O)N3CCC(CC3)C(=O)ON3C(CCC3=O)=O)=C3C=C\C(=[N+](\C)C=4C=CC(=CC=4)S([O-])(=O)=O)C=C3OC2=CC=1N(C)C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 PAOKYIAFAJVBKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000018779 Replication Protein C Human genes 0.000 description 1
- 108010027647 Replication Protein C Proteins 0.000 description 1
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N Riluzole Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUKTXZSSNBBQKQ-XYPYZODXSA-N S(=O)(=O)(O)O[C@@H]1CC[C@H](CC1)NC1=NC2=CC(=C(C=C2N=C1)OC)OC Chemical compound S(=O)(=O)(O)O[C@@H]1CC[C@H](CC1)NC1=NC2=CC(=C(C=C2N=C1)OC)OC AUKTXZSSNBBQKQ-XYPYZODXSA-N 0.000 description 1
- MJSPPDCIDJQLRE-YUMQZZPRSA-N S-methionyl-L-thiocitrulline Chemical compound CSCC[C@@H](C(S/C(\N)=N/CCC[C@@H](C(O)=O)N)=O)N MJSPPDCIDJQLRE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- ZQUSFAUAYSEREK-WKILWMFISA-N SB-239063 Chemical compound COC1=NC=CC(C=2N(C=NC=2C=2C=CC(F)=CC=2)[C@@H]2CC[C@@H](O)CC2)=N1 ZQUSFAUAYSEREK-WKILWMFISA-N 0.000 description 1
- ZONYXWQDUYMKFB-UHFFFAOYSA-N SJ000286395 Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)CC1C1=CC=CC=C1 ZONYXWQDUYMKFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011805 SKH1-elite mouse Methods 0.000 description 1
- 101100203319 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) skh1 gene Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- PDOCBJADCWMDGL-UHFFFAOYSA-N Sipatrigine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC=C(C=2C(=C(Cl)C=C(Cl)C=2)Cl)C(N)=N1 PDOCBJADCWMDGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 101800001235 Spinorphin Proteins 0.000 description 1
- 102400001227 Spinorphin Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSFVPALDDWRTFF-DIBLVGDCSA-N TNP-ATP Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]([C@@H]1O1)N2C=3N=CN=C(C=3N=C2)N)C21C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C2[N+]([O-])=O DSFVPALDDWRTFF-DIBLVGDCSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 102100032120 Toll/interleukin-1 receptor domain-containing adapter protein Human genes 0.000 description 1
- GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N Tranexamic acid Chemical compound NCC1CCC(C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102000016715 Transforming Growth Factor beta Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010092867 Transforming Growth Factor beta Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000117 Tyrosine 3-Monooxygenase Proteins 0.000 description 1
- 102000048218 Tyrosine 3-monooxygenases Human genes 0.000 description 1
- HSCJRCZFDFQWRP-JZMIEXBBSA-N UDP-alpha-D-glucose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 HSCJRCZFDFQWRP-JZMIEXBBSA-N 0.000 description 1
- HSCJRCZFDFQWRP-UHFFFAOYSA-N Uridindiphosphoglukose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC1C(O)C(O)C(N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 HSCJRCZFDFQWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 241000545067 Venus Species 0.000 description 1
- 102100035071 Vimentin Human genes 0.000 description 1
- 108010065472 Vimentin Proteins 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- VOXIUXZAOFEFBL-UHFFFAOYSA-N Voacangin Natural products CCC1CC2CN3CC1C(C2)(OC(=O)C)c4[nH]c5ccc(OC)cc5c4C3 VOXIUXZAOFEFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIMJIPRMECETLJ-UHFFFAOYSA-N Wogonin Natural products COc1cc(O)c(O)c2C(=O)C=C(Oc12)c3ccccc3 HIMJIPRMECETLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700031544 X-Linked Inhibitor of Apoptosis Proteins 0.000 description 1
- MIFGOLAMNLSLGH-QOKNQOGYSA-N Z-Val-Ala-Asp(OMe)-CH2F Chemical compound COC(=O)C[C@@H](C(=O)CF)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MIFGOLAMNLSLGH-QOKNQOGYSA-N 0.000 description 1
- NGBKFLTYGSREKK-PMACEKPBSA-N Z-Val-Phe-H Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NGBKFLTYGSREKK-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- WJDVSMBTIILRAJ-XEMBYONJSA-N [(1r,2r,3s,4r,5s)-4-(6-amino-2-methylsulfanylpurin-9-yl)-2,3-dihydroxy-1-bicyclo[3.1.0]hexanyl]methyl phosphono hydrogen phosphate Chemical compound C12=NC(SC)=NC(N)=C2N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@]2(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C[C@@H]21 WJDVSMBTIILRAJ-XEMBYONJSA-N 0.000 description 1
- NDCFGYFBDZLTJB-SMWKGLLFSA-N [(1r,2s,4s,5s)-4-[2-chloro-6-(methylamino)purin-9-yl]-2-phosphonooxy-1-bicyclo[3.1.0]hexanyl]methyl dihydrogen phosphate Chemical compound CNC1=NC(Cl)=NC2=C1N=CN2[C@@H]1[C@H]2C[C@@]2(COP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)C1 NDCFGYFBDZLTJB-SMWKGLLFSA-N 0.000 description 1
- SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N [4-(4-hydrazinylphenyl)phenyl]hydrazine Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1C1=CC=C(NN)C=C1 SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNOBOKJVOTYSJV-KQYNXXCUSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-amino-2-methylsulfanylpurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound C12=NC(SC)=NC(N)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XNOBOKJVOTYSJV-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 238000010317 ablation therapy Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 108010090922 acetyl-leucyl-glutamyl-histidyl-aspartal Proteins 0.000 description 1
- 229960001009 acetylcarnitine Drugs 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 229940125665 acridine carboxamide Drugs 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 235000012741 allura red AC Nutrition 0.000 description 1
- 239000004191 allura red AC Substances 0.000 description 1
- TUFYVOCKVJOUIR-UHFFFAOYSA-N alpha-Thujaplicin Natural products CC(C)C=1C=CC=CC(=O)C=1O TUFYVOCKVJOUIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRMVIAFZYCCHGF-BMCUWHFPSA-N am111 peptide Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HRMVIAFZYCCHGF-BMCUWHFPSA-N 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004012 amifampridine Drugs 0.000 description 1
- OYTKINVCDFNREN-UHFFFAOYSA-N amifampridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1N OYTKINVCDFNREN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- ACHKKGDWZVCSNH-UHFFFAOYSA-N amiloride hydrochloride Chemical compound Cl.NC(N)=NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N ACHKKGDWZVCSNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASLUCFFROXVMFL-UHFFFAOYSA-N andrographolide Natural products CC1(CO)C(O)CCC2(C)C(CC=C3/C(O)OCC3=O)C(=C)CCC12 ASLUCFFROXVMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002469 antazoline Drugs 0.000 description 1
- REYFJDPCWQRWAA-UHFFFAOYSA-N antazoline Chemical compound N=1CCNC=1CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 REYFJDPCWQRWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014669 anthocyanidin Natural products 0.000 description 1
- 235000008758 anthocyanidins Nutrition 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- XADJWCRESPGUTB-UHFFFAOYSA-N apigenin Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 XADJWCRESPGUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008714 apigenin Nutrition 0.000 description 1
- KZNIFHPLKGYRTM-UHFFFAOYSA-N apigenin Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 KZNIFHPLKGYRTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117893 apigenin Drugs 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005362 aryl sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005361 aryl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- YDGMGEXADBMOMJ-UHFFFAOYSA-N asymmetrical dimethylarginine Natural products CN(C)C(N)=NCCCC(N)C(O)=O YDGMGEXADBMOMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- XJHSMFDIQHVMCY-UHFFFAOYSA-M aurothiomalic acid Chemical compound OC(=O)CC(S[Au])C(O)=O XJHSMFDIQHVMCY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000002453 autonomic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- GAQWEBYIOMWWHZ-ZJWYQBPBSA-N azane;[(2r,3s,5r)-5-[6-(methylamino)purin-9-yl]-2-(phosphonooxymethyl)oxolan-3-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].C1=NC=2C(NC)=NC=NC=2N1[C@H]1C[C@H](OP(O)([O-])=O)[C@@H](COP(O)([O-])=O)O1 GAQWEBYIOMWWHZ-ZJWYQBPBSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000383 azatadine Drugs 0.000 description 1
- SEBMTIQKRHYNIT-UHFFFAOYSA-N azatadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC=CC=C21 SEBMTIQKRHYNIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 1
- 210000001084 basket cell Anatomy 0.000 description 1
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- NGBKFLTYGSREKK-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[3-methyl-1-oxo-1-[(1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)amino]butan-2-yl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(C=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NGBKFLTYGSREKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 210000001052 bipolar neuron Anatomy 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 1
- 229960002729 bromazepam Drugs 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- 229960000725 brompheniramine Drugs 0.000 description 1
- ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N brompheniramine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Br)C=C1 ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003051 brotizolam Drugs 0.000 description 1
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 235000004883 caffeic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940074360 caffeic acid Drugs 0.000 description 1
- 108010007877 calpain inhibitor III Proteins 0.000 description 1
- 108010082989 calpeptin Proteins 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- UHBYWPGGCSDKFX-UHFFFAOYSA-N carboxyglutamic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(C(O)=O)C(O)=O UHBYWPGGCSDKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001765 catechin Chemical class 0.000 description 1
- ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N catechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3ccc(O)c(O)c3 ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- XHWIRFKQZFSILU-UHFFFAOYSA-J chembl1256476 Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].O=CC1=C(O)C(C)=NC(N=NC=2C=C3C(=CC(=CC3=C(C=2)S([O-])(=O)=O)[N+]([O-])=O)S([O-])(=O)=O)=C1COP([O-])([O-])=O XHWIRFKQZFSILU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- CEZCCHQBSQPRMU-UHFFFAOYSA-L chembl174821 Chemical compound [Na+].[Na+].COC1=CC(S([O-])(=O)=O)=C(C)C=C1N=NC1=C(O)C=CC2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C12 CEZCCHQBSQPRMU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UKTAZPQNNNJVKR-KJGYPYNMSA-N chembl2368925 Chemical compound C1=CC=C2C(C(O[C@@H]3C[C@@H]4C[C@H]5C[C@@H](N4CC5=O)C3)=O)=CNC2=C1 UKTAZPQNNNJVKR-KJGYPYNMSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 229960001747 cinchocaine Drugs 0.000 description 1
- PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N cinchocaine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OCCCC)=CC(C(=O)NCCN(CC)CC)=C21 PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N cis-caffeic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXQWRCVTCMQVQX-UHFFFAOYSA-N cis-dihydroquercetin Natural products O1C2=CC(O)=CC(O)=C2C(=O)C(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1 CXQWRCVTCMQVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000011035 citrine Substances 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N clemastine Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CCO[C@@](C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 1
- 229960002881 clemastine Drugs 0.000 description 1
- 229960004362 clorazepate Drugs 0.000 description 1
- XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-N clorazepic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)N=C1C1=CC=CC=C1 XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000010226 confocal imaging Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- GICLSALZHXCILJ-UHFFFAOYSA-N ctk5a5089 Chemical compound NCC(O)=O.NCC(O)=O GICLSALZHXCILJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 235000007240 daidzein Nutrition 0.000 description 1
- 125000001295 dansyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])=C2C([H])=C([H])C([H])=C(C2=C1[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- IJVMOGKBEVRBPP-ZETCQYMHSA-N dcpg Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=C(C(O)=O)C(C(O)=O)=C1 IJVMOGKBEVRBPP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- FFNDMZIBVDSQFI-UHFFFAOYSA-N delphinidin chloride Chemical compound [Cl-].[O+]=1C2=CC(O)=CC(O)=C2C=C(O)C=1C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 FFNDMZIBVDSQFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 210000001787 dendrite Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-HNNXBMFYSA-N dexchlorpheniramine Chemical compound C1([C@H](CCN(C)C)C=2N=CC=CC=2)=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960001882 dexchlorpheniramine Drugs 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001912 dicoumarol Drugs 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- MZDOIJOUFRQXHC-UHFFFAOYSA-N dimenhydrinate Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC(Cl)=N[C]21.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 MZDOIJOUFRQXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004993 dimenhydrinate Drugs 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L disodium;(2',7'-dibromo-3',6'-dioxido-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-4'-yl)mercury;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Br)=C([O-])C([Hg])=C1OC1=C2C=C(Br)C([O-])=C1 BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000005411 dithiolanyl group Chemical group S1SC(CC1)* 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEUPBRRGMWBCEB-UHFFFAOYSA-N dnqx Chemical compound O=C1C(=O)N=C2C=C([N+]([O-])=O)C([N+](=O)[O-])=CC2=N1 YEUPBRRGMWBCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N dofetilide Chemical compound C=1C=C(NS(C)(=O)=O)C=CC=1CCN(C)CCOC1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002994 dofetilide Drugs 0.000 description 1
- 229960003413 dolasetron Drugs 0.000 description 1
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N doxylamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C)(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005178 doxylamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 1
- 229960000394 droperidol Drugs 0.000 description 1
- 210000003027 ear inner Anatomy 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- VTAARTQTOOYTES-RGDLXGNYSA-N eglumegad Chemical compound OC(=O)[C@]1(N)CC[C@H]2[C@H](C(O)=O)[C@@H]12 VTAARTQTOOYTES-RGDLXGNYSA-N 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 229940084231 emetrol Drugs 0.000 description 1
- 238000002674 endoscopic surgery Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000008472 epithelial growth Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N erythro-nordihydroguaiaretic acid Natural products C=1C=C(O)C(O)=CC=1CC(C)C(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- ILEDWLMCKZNDJK-UHFFFAOYSA-N esculetin Chemical compound C1=CC(=O)OC2=C1C=C(O)C(O)=C2 ILEDWLMCKZNDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDCHDCWJMGXXRH-UHFFFAOYSA-N estazolam Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(N2C=NN=C2CN=2)C=1C=2C1=CC=CC=C1 CDCHDCWJMGXXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002336 estazolam Drugs 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N etacrynic acid Chemical compound CCC(=C)C(=O)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1Cl AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003199 etacrynic acid Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098617 ethyol Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N exatecan Chemical compound C1C[C@H](N)C2=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC3=CC(F)=C(C)C1=C32 ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N 0.000 description 1
- 229950009429 exatecan Drugs 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 229950000484 exisulind Drugs 0.000 description 1
- 238000001400 expression cloning Methods 0.000 description 1
- PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N ezogabine Chemical compound C1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 108060002895 fibrillin Proteins 0.000 description 1
- 102000013370 fibrillin Human genes 0.000 description 1
- NWKFECICNXDNOQ-UHFFFAOYSA-N flavylium Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=[O+]1 NWKFECICNXDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000449 flecainide Drugs 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229960003528 flurazepam Drugs 0.000 description 1
- SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N flurazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(CCN(CC)CC)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N gamma-butyrolactam Natural products O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 description 1
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 description 1
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229940015042 glycopyrrolate Drugs 0.000 description 1
- MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N granisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N[C@H]3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N 0.000 description 1
- 229960003727 granisetron Drugs 0.000 description 1
- 210000004565 granule cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- SCMLRESZJCKCTC-KMYQRJGFSA-N gtpl8173 Chemical compound C12=CC=C(CSCC)C=C2C2=C(CNC3=O)C3=C3C4=CC(CSCC)=CC=C4N4C3=C2N1[C@]1(C)[C@@](O)(C(=O)OC)C[C@H]4O1 SCMLRESZJCKCTC-KMYQRJGFSA-N 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229940025294 hemin Drugs 0.000 description 1
- BTIJJDXEELBZFS-QDUVMHSLSA-K hemin Chemical compound CC1=C(CCC(O)=O)C(C=C2C(CCC(O)=O)=C(C)\C(N2[Fe](Cl)N23)=C\4)=N\C1=C/C2=C(C)C(C=C)=C3\C=C/1C(C)=C(C=C)C/4=N\1 BTIJJDXEELBZFS-QDUVMHSLSA-K 0.000 description 1
- 125000004474 heteroalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000857 homatropine Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 229960000930 hydroxyzine Drugs 0.000 description 1
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001560 hydroxyzine pamoate Drugs 0.000 description 1
- HNPAHGHFONBTLV-KSJQNFQUSA-N hypoestoxide Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1C[C@]2(C)O[C@H]2CC[C@]2(C)O[C@H]2C[C@@H]2CC(=O)C(=C)[C@@H]1C2(C)C HNPAHGHFONBTLV-KSJQNFQUSA-N 0.000 description 1
- HNPAHGHFONBTLV-UHFFFAOYSA-N hypoestoxide Natural products CC(=O)OC1CC2(C)OC2CCC2(C)OC2CC2CC(=O)C(=C)C1C2(C)C HNPAHGHFONBTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSIBGVUMFOSJPD-CFDPKNGZSA-N ibogaine Chemical compound N1([C@@H]2[C@H]3C[C@H](C1)C[C@@H]2CC)CCC1=C3NC2=CC=C(OC)C=C12 HSIBGVUMFOSJPD-CFDPKNGZSA-N 0.000 description 1
- OLOCMRXSJQJJPL-UHFFFAOYSA-N ibogaine Natural products CCC1CC2CC3C1N(C2)C=Cc4c3[nH]c5ccc(OC)cc45 OLOCMRXSJQJJPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AREITJMUSRHSBK-UHFFFAOYSA-N ibogamine Natural products CCC1CC2C3CC1CN2CCc4c3[nH]c5ccccc45 AREITJMUSRHSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960004135 idebenone Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000336 imidazol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([H])=C1[*] 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N isoflavone Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC(OC)=C1C1=COC2=C(C=CC(C)(C)O3)C3=C(OC)C=C2C1=O CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002515 isoflavone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008696 isoflavones Nutrition 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXDRHHKMWQZJHT-FPYGCLRLSA-N isoliquiritigenin Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C(=O)C1=CC=C(O)C=C1O DXDRHHKMWQZJHT-FPYGCLRLSA-N 0.000 description 1
- DXDRHHKMWQZJHT-UHFFFAOYSA-N isoliquiritigenin chalcone Natural products C1=CC(O)=CC=C1C=CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1O DXDRHHKMWQZJHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002418 ivermectin Drugs 0.000 description 1
- FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N 0.000 description 1
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 description 1
- 239000010977 jade Substances 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- BKGWACHYAMTLAF-BYPYZUCNSA-N l-thiocitrulline Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC\N=C(/N)S BKGWACHYAMTLAF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- 229950010652 laniquidar Drugs 0.000 description 1
- TULGGJGJQXESOO-UHFFFAOYSA-N laniquidar Chemical compound C12=CC=CC=C2CCN2C(C(=O)OC)=CN=C2C1=C1CCN(CCC=2C=CC(OCC=3N=C4C=CC=CC4=CC=3)=CC=2)CC1 TULGGJGJQXESOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002357 laparoscopic surgery Methods 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 229960003019 loprazolam Drugs 0.000 description 1
- UTEFBSAVJNEPTR-RGEXLXHISA-N loprazolam Chemical compound C1CN(C)CCN1\C=C/1C(=O)N2C3=CC=C([N+]([O-])=O)C=C3C(C=3C(=CC=CC=3)Cl)=NCC2=N\1 UTEFBSAVJNEPTR-RGEXLXHISA-N 0.000 description 1
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 1
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004033 lormetazepam Drugs 0.000 description 1
- 210000002988 lumbosacral plexus Anatomy 0.000 description 1
- 235000012680 lutein Nutrition 0.000 description 1
- 229960005375 lutein Drugs 0.000 description 1
- KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N lutein Chemical compound C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\[C@H]1C(C)=C[C@H](O)CC1(C)C KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N 0.000 description 1
- 239000001656 lutein Substances 0.000 description 1
- ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N 0.000 description 1
- IQPNAANSBPBGFQ-UHFFFAOYSA-N luteolin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 IQPNAANSBPBGFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRDGATPGVJTWLJ-UHFFFAOYSA-N luteolin Natural products OC1=CC(O)=CC(C=2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C=2)=C1 LRDGATPGVJTWLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009498 luteolin Nutrition 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003951 masoprocol Drugs 0.000 description 1
- HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N masoprocol Chemical compound C([C@H](C)[C@H](C)CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940018415 meclizine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 1
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- DZVCFNFOPIZQKX-LTHRDKTGSA-M merocyanine Chemical compound [Na+].O=C1N(CCCC)C(=O)N(CCCC)C(=O)C1=C\C=C\C=C/1N(CCCS([O-])(=O)=O)C2=CC=CC=C2O\1 DZVCFNFOPIZQKX-LTHRDKTGSA-M 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- NVYMEDQKBQMAKF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-2-oxoethyl]-4-(2-imidazol-1-ylpyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1CNC(=O)CC1CN(C(=O)OC)CCN1C(N=1)=CC=NC=1N1C=CN=C1 NVYMEDQKBQMAKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003404 mexiletine Drugs 0.000 description 1
- NFEIBWMZVIVJLQ-UHFFFAOYSA-N mexiletine hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC([NH3+])COC1=C(C)C=CC=C1C NFEIBWMZVIVJLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004438 mibefradil Drugs 0.000 description 1
- 238000002324 minimally invasive surgery Methods 0.000 description 1
- DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N minocycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- YVIIHEKJCKCXOB-STYWVVQQSA-N molport-023-276-178 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N2)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1)=O)CC(C)C)[C@@H](C)O)C(N)=O)C1=CNC=N1 YVIIHEKJCKCXOB-STYWVVQQSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- MLEBFEHOJICQQS-UHFFFAOYSA-N monodansylcadaverine Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(=O)(=O)NCCCCCN MLEBFEHOJICQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXOUKMQIEVGVLY-UHFFFAOYSA-N morin Natural products OC1=CC(O)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 UXOUKMQIEVGVLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007708 morin Nutrition 0.000 description 1
- 210000003078 multipolar neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- 210000003007 myelin sheath Anatomy 0.000 description 1
- PCOBUQBNVYZTBU-UHFFFAOYSA-N myricetin Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C=2OC3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C(=O)C=2)=C1 PCOBUQBNVYZTBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007743 myricetin Nutrition 0.000 description 1
- 229940116852 myricetin Drugs 0.000 description 1
- YFZGCCLOMFKFRR-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-n-benzylhydroxylamine Chemical compound NCCN(O)CC1=CC=CC=C1 YFZGCCLOMFKFRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UATCLPJEZJKNHE-UHFFFAOYSA-N n-(3',6'-dihydroxy-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-5-yl)-2-iodoacetamide Chemical compound O1C(=O)C2=CC(NC(=O)CI)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 UATCLPJEZJKNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZPXREFPAFDHNG-UHFFFAOYSA-N n-[1-[4-(4-fluorophenoxy)butyl]piperidin-4-yl]-n-methyl-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2SC=1N(C)C(CC1)CCN1CCCCOC1=CC=C(F)C=C1 PZPXREFPAFDHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBGNERSKEKDZDS-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)ethyl]acridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N=C3C(C(=O)NCCN(C)C)=CC=CC3=CC2=C1 XBGNERSKEKDZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- WGEYAGZBLYNDFV-UHFFFAOYSA-N naringenin Natural products C1(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2OC(C1)C1=CC=C(CC1)O WGEYAGZBLYNDFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007625 naringenin Nutrition 0.000 description 1
- 229940117954 naringenin Drugs 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229960000801 nelarabine Drugs 0.000 description 1
- IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N nelarabine Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007830 nerve conduction Effects 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 210000002241 neurite Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 239000000842 neuromuscular blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 230000001561 neurotransmitter reuptake Effects 0.000 description 1
- 210000004977 neurovascular bundle Anatomy 0.000 description 1
- LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N nicorandil Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002497 nicorandil Drugs 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- GWUSZQUVEVMBPI-UHFFFAOYSA-N nimetazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 GWUSZQUVEVMBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001981 nimetazepam Drugs 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000435 oblimersen Drugs 0.000 description 1
- MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N oblimersen Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)[C@@H](O)C1 MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N 0.000 description 1
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- SDHTXBWLVGWJFT-XKCURVIJSA-N oridonin Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@@]3(O)OC2 SDHTXBWLVGWJFT-XKCURVIJSA-N 0.000 description 1
- CAQAFLRZJHXSIS-UHFFFAOYSA-N oridonin Natural products CC1(C)C=CC(O)C23COC(O)(C(O)C12)C45C(O)C(CCC34)C(=C)C5=O CAQAFLRZJHXSIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- BAINIUMDFURPJM-UHFFFAOYSA-N oxatomide Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2N1CCCN(CC1)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BAINIUMDFURPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002698 oxatomide Drugs 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- CPZBLNMUGSZIPR-NVXWUHKLSA-N palonosetron Chemical compound C1N(CC2)CCC2[C@@H]1N1C(=O)C(C=CC=C2CCC3)=C2[C@H]3C1 CPZBLNMUGSZIPR-NVXWUHKLSA-N 0.000 description 1
- 229960002131 palonosetron Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005037 parasympathetic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- KTEXNACQROZXEV-PVLRGYAZSA-N parthenolide Chemical compound C1CC(/C)=C/CC[C@@]2(C)O[C@@H]2[C@H]2OC(=O)C(=C)[C@@H]21 KTEXNACQROZXEV-PVLRGYAZSA-N 0.000 description 1
- 229940069510 parthenolide Drugs 0.000 description 1
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- LQJARUQXWJSDFL-UHFFFAOYSA-N phenamine Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(=O)CN)C=C1 LQJARUQXWJSDFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 229960001190 pheniramine Drugs 0.000 description 1
- LDBPIZIYTBIRPM-VQHVLOKHSA-N phenyl (e)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)prop-2-enoate Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1\C=C\C(=O)OC1=CC=CC=C1 LDBPIZIYTBIRPM-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 125000005541 phosphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N phosphoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000962 poly(amidoamine) Polymers 0.000 description 1
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004856 prazepam Drugs 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 1
- REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N procainamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000244 procainamide Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- XXPDBLUZJRXNNZ-UHFFFAOYSA-N promethazine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 XXPDBLUZJRXNNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002244 promethazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 description 1
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 210000000449 purkinje cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N pyridoxal 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007682 pyridoxal 5'-phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011589 pyridoxal 5'-phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960001327 pyridoxal phosphate Drugs 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-YZRHJBSPSA-N pyrrolidin-2-one Chemical group O=C1CC[14CH2]N1 HNJBEVLQSNELDL-YZRHJBSPSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 1
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 1
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 description 1
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 description 1
- 229960003312 retigabine Drugs 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 230000007441 retrograde transport Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229940061969 rheumatrex Drugs 0.000 description 1
- 229960004181 riluzole Drugs 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- SOEDEYVDCDYMMH-UHFFFAOYSA-N robinetin Chemical class C=1C(O)=CC=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 SOEDEYVDCDYMMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002432 robotic surgery Methods 0.000 description 1
- CSYSULGPHGCBQD-UHFFFAOYSA-N s-ethylisothiouronium diethylphosphate Chemical compound CCSC(N)=N.CCOP(O)(=O)OCC CSYSULGPHGCBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229950009919 saracatinib Drugs 0.000 description 1
- OUKYUETWWIPKQR-UHFFFAOYSA-N saracatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CCOC1=CC(OC2CCOCC2)=C(C(NC=2C(=CC=C3OCOC3=2)Cl)=NC=N2)C2=C1 OUKYUETWWIPKQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004116 schwann cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KHYPYQZQJSBPIX-UHFFFAOYSA-N sematilide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 KHYPYQZQJSBPIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008118 sematilide Drugs 0.000 description 1
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125794 sodium channel blocker Drugs 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N sphingosine 1-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 1
- VEKPWANJVWWTMM-DYDSHOKNSA-N spinorphin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 VEKPWANJVWWTMM-DYDSHOKNSA-N 0.000 description 1
- SBEWVVLMFLTQFE-UHFFFAOYSA-N srt1460 Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2)C=2N=C3SC=C(CN4CCNCC4)N3C=2)=C1 SBEWVVLMFLTQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IASPBORHOMBZMY-UHFFFAOYSA-N srt1720 Chemical compound C=1N=C2C=CC=CC2=NC=1C(=O)NC1=CC=CC=C1C(N=C1SC=2)=CN1C=2CN1CCNCC1 IASPBORHOMBZMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUFSINOSQBMSLE-JOCHJYFZSA-N srt2183 Chemical compound C1[C@H](O)CCN1CC1=CSC2=NC(C=3C(=CC=CC=3)NC(=O)C=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)=CN12 MUFSINOSQBMSLE-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- MVGSNCBCUWPVDA-MFOYZWKCSA-N sulindac sulfone Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MVGSNCBCUWPVDA-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- CTIRHWCPXYGDGF-HDICACEKSA-N tedisamil Chemical compound [H][C@]12CN(CC3CC3)C[C@]([H])(CN(CC3CC3)C1)C21CCCC1 CTIRHWCPXYGDGF-HDICACEKSA-N 0.000 description 1
- 229960002926 tedisamil Drugs 0.000 description 1
- YUSMZDVTEOAHDL-NTMALXAHSA-N tert-butyl (3z)-3-(dimethylaminomethylidene)-4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CN(C)\C=C1\CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=O YUSMZDVTEOAHDL-NTMALXAHSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- ABZLKHKQJHEPAX-UHFFFAOYSA-N tetramethylrhodamine Chemical compound C=12C=CC(N(C)C)=CC2=[O+]C2=CC(N(C)C)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C([O-])=O ABZLKHKQJHEPAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGVWCANSWKRBCS-UHFFFAOYSA-N tetramethylrhodamine thiocyanate Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(N(C)C)=CC2=[O+]C2=CC(N(C)C)=CC=C2C=1C1=CC=C(SC#N)C=C1C(O)=O JGVWCANSWKRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASYJVRFGUDDEW-WMUGRWSXSA-J tetrasodium;[[(2r,3s,5r)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-oxidophosphoryl] [[[(2r,3s,4r,5r)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-oxidophosphoryl]oxy-oxidophosphoryl] phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C=C2)=O)O)[C@@H](O)C1 PASYJVRFGUDDEW-WMUGRWSXSA-J 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001583 thiepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- XCTYLCDETUVOIP-UHFFFAOYSA-N thiethylperazine Chemical compound C12=CC(SCC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCCN1CCN(C)CC1 XCTYLCDETUVOIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004869 thiethylperazine Drugs 0.000 description 1
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 1
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005503 thioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- CRBYNQCDRNZCNX-DUXPYHPUSA-N trans-2',3,4,4',6'-pentahydroxychalcone Chemical compound OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 CRBYNQCDRNZCNX-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N trans-lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N triazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003386 triazolam Drugs 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ARSRJFRKVXALTF-UHFFFAOYSA-N tricetin Chemical class C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ARSRJFRKVXALTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWBUNZLLLLDXMD-UHFFFAOYSA-H tricopper;dicarbonate;dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Cu+2].[Cu+2].[Cu+2].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O GWBUNZLLLLDXMD-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 210000003901 trigeminal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 229960004161 trimethobenzamide Drugs 0.000 description 1
- FEZBIKUBAYAZIU-UHFFFAOYSA-N trimethobenzamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)NCC=2C=CC(OCCN(C)C)=CC=2)=C1 FEZBIKUBAYAZIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N trimipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C2=CC=CC=C21 ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002431 trimipramine Drugs 0.000 description 1
- 229960001128 triprolidine Drugs 0.000 description 1
- CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N triprolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=CC=CC=1)=C/CN1CCCC1 CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYHOMWAPJJPNMW-JIGDXULJSA-N tropine Chemical compound C1[C@@H](O)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C CYHOMWAPJJPNMW-JIGDXULJSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003242 unipolar neuron Anatomy 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001177 vas deferen Anatomy 0.000 description 1
- 229940124676 vascular endothelial growth factor receptor Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 210000005048 vimentin Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- XLTFNNCXVBYBSX-UHFFFAOYSA-N wogonin Chemical compound COC1=C(O)C=C(O)C(C(C=2)=O)=C1OC=2C1=CC=CC=C1 XLTFNNCXVBYBSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003732 xanthenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N xanthophyll Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C=C(C)C(O)CC2(C)C FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N 0.000 description 1
- 229930007845 β-thujaplicin Natural products 0.000 description 1
- KNJNGVKTAFTUFL-OCMUWRIYSA-N ω-conotoxin Chemical compound N([C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](CSSC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CSSC1)C(N)=O)=O)=O)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1 KNJNGVKTAFTUFL-OCMUWRIYSA-N 0.000 description 1
- 108091058550 ω-conotoxin Proteins 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/005—Fluorescence in vivo characterised by the carrier molecule carrying the fluorescent agent
- A61K49/0056—Peptides, proteins, polyamino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1825—Fibroblast growth factor [FGF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/185—Nerve growth factor [NGF]; Brain derived neurotrophic factor [BDNF]; Ciliary neurotrophic factor [CNTF]; Glial derived neurotrophic factor [GDNF]; Neurotrophins, e.g. NT-3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/30—Insulin-like growth factors (Somatomedins), e.g. IGF-1, IGF-2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
- A61K49/0041—Xanthene dyes, used in vivo, e.g. administered to a mice, e.g. rhodamines, rose Bengal
- A61K49/0043—Fluorescein, used in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
본 발명은 인간 뉴런 또는 인간 신경에 특이적으로 결합하는 형광-표지된 펩티드를 투여함으로써 수술 동안 인간 뉴런 또는 인간 신경의 보존을 유도하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 인간 뉴런 또는 인간 신경 및 어느 하나의 구성 요소에 특이적으로 결합하는 형광-표지된 펩티드를 포함하는 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자를 제공한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 4월 18일에 출원된, 미국 가출원 제62/659,612호, 및 2017년 8월 2일에 출원된 미국 가출원 제62/540,510호에 대한 우선권을 주장하며, 이들 모두는 본원에 전체적으로 참고로 포함된다.
연방 정부가 후원하는 연구 또는 개발하에 이루어진 발명에 대한 권리에 관한 진술
본 발명은 국립 보건원 (National Institutes of Health)에 의해 수여된 EB008122 및 EB014929 하에서 정부의 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 대한 특정 권리를 가진다.
인간 뉴런과 인간 신경의 보존은, 뉴런이나 신경의 우연한 절개가 중대한 병적 상태로 이어지기 때문에 모든 수술 절차의 가장 중요한 목표 중 하나이다. 신경은 전형적으로 길고 희끄무레한 외관과 인근 구조물과의 관계 또는 전기생리학적 연구로 식별된다. 그러나, 외상, 종양 연루, 염증 또는 감염과 같은 경우, 이러한 기준을 사용한 신경 식별이 어려울 수 있다. 따라서, 당 업계의 결함을 극복하는 뉴런 또는 신경을 확실하고 결정적으로 식별하는 방법이 필요하다.
수술 중 직접 노출 전 뉴런 또는 신경 식별 또는 직접 노출 후 불확실한 경우에 뉴런 또는 신경 동일성의 확인은 근전도 (EMG) 모니터링에 의해 달성된다. 그러나, 이 기술은 집도의에게 시각적 피드백을 제공하지 않는 단점이 있다. 따라서, 우발적이거나 의도적인 자극을 통해 한 위치에서 신경이 식별되더라도, 신경이 자극 부위에서 얼마나 멀리 떨어져 있는지 또는 신경이 자극 부위로부터 벗어나는 이동 방향에 대해 집도의에게 시각적인 지침이 없다. 또한, EMG는 감각 섬유가 아닌 운동 경로만 추적한다. 뉴런 또는 신경 전도 또는 신경근 전달이 기록 장소에서 멀리 떨어진 곳에서 일시적으로 차단되면 EMG가 실패한다. 이러한 차단은 뉴런 또는 신경 압박, 외상, 국소 마취제 또는 신경근 차단제로 인해 쉽게 발생한다.
뉴런 또는 신경 표지는 주로 형광 염료의 사용을 통해 개별적으로 식별되는 축삭관의 역행 또는 순행 추적에 의존한다. 그러나, 국소적으로 적용된 형광 추적자에 의해 뉴런 또는 신경을 표지하는 방법에는 몇 가지 단점이 있다. 첫째, 이 기술은 염료가 주입된 위치에 따라 한 번에 하나의 뉴런 또는 신경 섬유관만을 표지할 수 있다. 둘째로, 이 기술은 축삭관을 따라 형광 염료의 제한된 표지만을 초래하는데, 이는 역행성 축삭 추적자가 전형적으로 신경 세포체에 축적되기 때문이다. 셋째, 역행 수송이 상대적으로 느리고 (하루에 몇 밀리미터 정도) 따라서 좌골 뉴런 또는 신경 및 이의 수지상부의 경우와 같이 종종 미터보다 더 긴 인간 뉴런 또는 신경을 표지하는 데 오랜 시간이 걸린다. 넷째로, 운동 뉴런 또는 신경을 표지하기 위한 직접 근육내 주사와 같은 신경 분포 표적에 형광 염료의 적용은 전형적으로 주사 부위에 남아있는 추적 염료의 가변량으로 복잡하다. 뉴런 또는 신경의 절개는 인접 구조물을 만나기 전에 인접 구조물의 정확한 시각화에 의존하기 때문에 형광 염료로 오염된 수술 부위는 바람직하지 않을 것이다. 마지막으로, 형광 염료 자체의 직접 주사는 기계적 손상 또는 주사 부위에서 염료 및 비히클의 매우 높은 국소 농도로 인해 표적 기관 또는 관심 뉴런 또는 신경에 손상을 줄 수 있다
수술 절차 및 인간 신경 보호를 용이하게 하기 위해, 인간 신경 및 뉴런에 결합할 수 있는 펩티드를 식별하는 것이 당 업계에 필요하였다.
신경-귀소(Nerve-homing) 펩티드 서열은 실험실 연구를 위해 마우스 신경에 결합하는 능력에 의해 이전에 식별되었다. 그러나, 본원에 기술된 펩티드 서열은 인간 환자에게 전신 정맥내 주사 후 인간 신경에 결합하는 능력에 의해 식별되었고, 따라서 이들 펩티드는 이전 서열에 비해 인간 신경에 보다 특이적이고 효과적으로 결합할 수 있는 필요성을 충족시킨다. 본 발명은 인간 신경 및/또는 뉴런에 선택적으로 결합하는 펩티드 서열뿐만 아니라, 예를 들어 신경을 보존하고/하거나 수술 절차 동안 신경 손상을 피하기 위해 수술 절차에서 이들 서열을 사용하는 방법을 제공한다.
발명의 요약
특정 구현예에서, 인간 뉴런, 인간 신경, 또는 어느 하나의 구성 요소에 특이적으로 결합하는 펩티드를 포함하는 표적화 분자가 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 펩티드는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2), DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3), DTHAHAKPRVPAFKSV (HNP 404; 서열 번호:16), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401; 서열 번호:4), Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQGGC (GGC 링커를 갖는 HNP402; 서열 번호:5), Ac-DLPDIIWDFNWETAGGC (GGC 링커를 갖는 HNP403; 서열 번호:6), Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7), Ac-PWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:8), Ac-EEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:9), Ac-PYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:10), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11), Ac-SGQVPWEEPYYVVGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:12), Ac-SGQVPWEEPYYGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:13), Ac-SGQVPWEEPGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:14), QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20); QVPWEEPYYVVKKSS (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21), PWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-4; 서열 번호:22); EEPYYVVKKSS (HNP401-N-6; 서열 번호:23), PYYVVKKSS (HNP401-N-8; 서열 번호:24), SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25), SGQVPWEEPYYVV (HNP401-C-4; 서열 번호:26), SGQVPWEEPYY (HNP401-C-6; 서열 번호:27), SGQVPWEEP (HNP401-C-8; 서열 번호:28), PWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:118), EEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:119), PYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:120), SGQVPWEEPYYVVKKGG (HNP401-C-2; GG 링커를 가짐; 서열 번호:121), SGQVPWEEPYYVVGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:122), SGQVPWEEPYYGG, (GG 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:123), SGQVPWEEPGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:124),
5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:104), PWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:118), EEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:119), PYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:120), SGQVPWEEPYYVVKKGG (HNP401-C-2; GG 링커를 가짐; 서열 번호:121), SGQVPWEEPYYVVGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:122), SGQVPWEEPYYGG, (GG 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:123), SGQVPWEEPGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:124), 및/또는 이들의 조합.
일부 구현예에서, 인간 뉴런 또는 신경, 또는 어느 하나의 구성 요소에 특이적으로 결합하는 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자, 상기 표적화 분자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 펩티드를 포함한다: SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2), DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3), DTHAHAKPRVPAFKSV (HNP 404; 서열 번호:16), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401; 서열 번호:4), Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQGGC (GGC 링커를 갖는 HNP402; 서열 번호:5), Ac-DLPDIIWDFNWETAGGC (GGC 링커를 갖는 HNP403; 서열 번호:6), Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7), Ac-PWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:8), Ac-EEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:9), Ac-PYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:10), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11), Ac-SGQVPWEEPYYVVGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:12), Ac-SGQVPWEEPYYGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:13), Ac-SGQVPWEEPGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:14), QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20); QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21); PWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-4; 서열 번호:22); EEPYYVVKKSS (HNP401-N-6; 서열 번호:23); PYYVVKKSS (HNP401-N-8; 서열 번호:24); SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25), SGQVPWEEPYYVV (HNP401-C-4; 서열 번호:26), SGQVPWEEPYY (HNP401-C-6; 서열 번호:27), SGQVPWEEP (HNP401-C-8; 서열 번호:28), PWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:118), EEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:119), PYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:120), SGQVPWEEPYYVVKKGG (HNP401-C-2; GG 링커를 가짐; 서열 번호:121), SGQVPWEEPYYVVGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:122), SGQVPWEEPYYGG, (GG 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:123), SGQVPWEEPGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:124), 5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:104), PWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:118), EEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:119), PYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:120), SGQVPWEEPYYVVKKGG (HNP401-C-2; GG 링커를 가짐; 서열 번호:121), SGQVPWEEPYYVVGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:122), SGQVPWEEPYYGG, (GG 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:123), SGQVPWEEPGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:124) 및/또는 이들의 조합.
일부 구현예에서 표적화 분자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 펩티드를 포함한다: SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2), 및 DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3).
일부 구현예에서, 표적화 분자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 펩티드를 포함한다: SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11), Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7), QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20), QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21), 및 SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25).
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 DLPDIIWDFNWETA (HNP 403, 서열 번호:3)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401; 서열 번호:4)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQGGC (GGC 링커를 갖는 HNP402; 서열 번호:5)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-DLPDIIWDFNWETAGGC (GGC 링커를 갖는 HNP403; 서열 번호:6)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-PWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:8)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-EEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:9)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-PYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:10)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPYYVVGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:12)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPYYGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:13)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:14)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2, 서열 번호:21).
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 PWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-4; 서열 번호:22)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 EEPYYVVKKSS (HNP401-N-6; 서열 번호:23)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 PYYVVKKSS (HNP401-N-8, 서열 번호:24)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 SGQVPWEEPYYVV (HNP401-C-4; 서열 번호:26)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYY (HNP401-C-6; 서열 번호:27)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEP (HNP401-C-8; 서열 번호:28)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 PWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:118)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 EEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:119)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 PYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:120)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYYVVKKGG (HNP401-C-2; GG 링커를 가짐; 서열 번호:121)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYYVVGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:122)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYYGG, (GG 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:123)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:124)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:104)를 포함한다.
일부 구현예에서, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자는 카고를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 카고는 약물, 형광 모이어티, 감광제 또는 이들의 조합이다.
일부 구현예에서, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자는 약물을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 약물을 추가로 포함한다: 항히스타민제, GABA 수용체 조절제, 신경전달물질 재흡수 억제제, 국소 마취제, 항콜린제, 나트륨 채널 차단제, 칼슘 채널 차단제, 갑상선자극호르몬-방출 호르몬, γ-세크레타제 억제제, AMPA 수용체 작용제 또는 길항제, NMDA 수용체 작용제 또는 길항제, mGlu 수용체 작용제 또는 길항제, 성장 인자, 항구토제, 코르티코스테로이드; 세포독성제; 산화방지제, 철 킬레이터, 미토콘드리아 조절제, 시르투인 조절제, 산화질소 (NO) 및/또는 산화질소 합성효소 (NOS) 조절제, 칼륨 채널 작용제 또는 길항제, 퓨리제닉 수용체 작용제 또는 길항제, 및/또는 이들의 조합.
일부 구현예에서, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 약물을 추가로 포함한다: 벤조카인; 카르티카인; 신코카인; 사이클로메티카인; 리도카인; 프리로카인; 프로?시카인; 프로파라카인; 테트라카인; 토카이니드; 및 트리메카인; 메토트렉세이트; 사이클로포스파미드; 탈리도마이드; 파클리탁셀; 페메트렉시드; 펜토스타틴; 피포브로만; 픽산트론; 플리카마이신; 플라토닌; 프로카바진; 랄티트렉시드; 레벡카마이신; 루비테칸; SN-38; 살리노스포라미드 A; 사트라플라틴; 스트렙토조토신; 스와인소닌; 타리퀴다르; 탁산; 테가푸르-우라실; 테모졸로마이드; 테스토락톤; 티오 TEPA; 티오구아닌; 토포테칸; 트라벡테딘; 트레티노인; 트리플라틴 테트라니트레이트; 트리스(2-클로로에틸)아민; 트록사시타빈; 우라실 머스타드; 발루비신; 빈블라스틴; 빈크리스틴; 비노렐빈; 보리노스타트; 조수퀴다르; 카바마제핀; 옥스카바제핀; 페니테인; 발프로산; 나트륨 발프로에이트; 신나리진; 플루나리진; 니모디핀; 뇌-유래 신경영양 인자 (BDNF); 섬모 신경영양 인자 (CNTF); 신경 아교 세포주 유래 신경영양 인자 (GDNF); 뉴로트로핀-3; 뉴로트로핀-4; 섬유아세포 성장 인자 (FGF) 수용체; 인슐린-유사 성장 인자 (IGF); 및/또는 이들의 조합.
일부 구현예에서, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자는 형광 모이어티를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 형광 모이어티를 추가로 포함한다: 형광단백질, 형광 펩티드, 형광 염료, 및/또는 이들의 조합.
일부 구현예에서, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 형광 모이어티를 추가로 포함한다: 크산텐; 바이메인; 쿠마린; 방향족 아민; 벤조푸란; 형광성 시아닌; 카바졸; 디시아노메틸렌 피란; 폴리메틴; 옥사벤잔트란; 피릴륨; 카보스틸; 페릴렌; 아크리돈; 퀴나크리돈; 루브렌; 안트라센; 코로넨; 페난트레센; 피렌; 부타디엔; 스틸벤; 포르피린; 프탈로시아닌; 란탄족 금속 킬레이트 착물; 희토류 금속 킬레이트 착물; 이들의 유도체, 및/또는 이들의 조합.
일부 구현예에서, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 형광 모이어티를 추가로 포함한다: 5-카복시플루오레세인; 플루오레세인-5-이소티오시아네이트; 6-카복시플루오레세인; 5(6)-카복시플루오레세인; 테트라메틸로다민-6-이소티오시아네이트; 5-카복시테트라메틸로다민; 5-카복시 로돌 유도체; 테트라메틸 및 테트라에틸 로다민; 디페닐디메틸 및 디페닐디에틸 로다민; 디나프틸 로다민; 로다민 101 설포닐 클로라이드; Cy3, Cy3B, Cy3.5, Cy5, Cy5.5, Cy 7, 인도시아닌 그린, IR800CW, 시안 형광단백질 (CFP), EGFP, 6-FAM, FAM, 플루오레세인, 5,6-디카복시플루오레세인, 5-(및 6)-설포플루오레세인, 설폰플루오레세인, 석시닐 플루오레세인, 5-(및 6)-카복시 SNARF-1, 카복시플루오레세인 설포네이트, 카복시플루오레세인 양쪽성 이온, 카복시플루오레세인 4급 암모늄, 카복시플루오레세인 포스포네이트, 카복시플루오레세인 GABA, 카복시플루오레세인-cys-Cy5, 5'(6')-카복시플루오레세인, 플루오레세인 글루타티온, 및/또는 이들의 조합.
일부 구현예에서, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자는 감광제를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 감광제를 추가로 포함한다: 포르피린, 클로린, 및 염료.
일부 구현예에서, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 감광제를 추가로 포함한다: 포르피린, 프로토포르핀 IX, 푸를리틴, 베르테포르핀, HPPH, 테모포르핀, 메틸렌 블루, 포토프린, 프로토프린, 헤마토포르피린, 탈라포르핀, 벤조포피린 유도체 모노산, 5-아미니류볼린산(aminileuvolinic acid), 루테튬 텍사피린, 메탈로프탈로시아닌, 메탈로-나프토시아닌설포벤조-포르피라진, 메탈로-나프탈로시아닌, 아연 테트라설포프탈로시아닌, 박테리오클로린, 메탈로클로린, 염소 유도체, 테트라(m-하이드록시페닐)클로린 ( mTHPC), 페오포르비드, 디브로모플루오레세인 (DBF), IR700DX, 나프탈로시아닌, 포르피린 유도체, 및/또는 이들의 조합.
일부 구현예에서, (a) 인간 뉴런 또는 신경, 또는 어느 하나의 구성 요소에 특이적으로 결합하는 펩티드, 및 (b) 형광 모이어티를 포함하는 표적화 분자와 인간 뉴런 또는 신경을 접촉시키는 단계를 포함하는 인간 뉴런 또는 신경을 식별하는 방법이 제공되며, 상기 표적화 분자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 펩티드를 포함한다: SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2), DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3), DTHAHAKPRVPAFKSV (HNP 404; 서열 번호:16), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401; 서열 번호:4), Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQGGC (GGC 링커를 갖는 HNP402; 서열 번호:5), Ac-DLPDIIWDFNWETAGGC (GGC 링커를 갖는 HNP403; 서열 번호:6), Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7), Ac-PWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:8), Ac-EEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:9), Ac-PYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:10), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11), Ac-SGQVPWEEPYYVVGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:12), Ac-SGQVPWEEPYYGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:13), Ac-SGQVPWEEPGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:14), QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20); QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21); PWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-4; 서열 번호:22); EEPYYVVKKSS (HNP401-N-6; 서열 번호:23); PYYVVKKSS (HNP401-N-8; 서열 번호:24); SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25), SGQVPWEEPYYVV (HNP401-C-4; 서열 번호:26), SGQVPWEEPYY (HNP401-C-6; 서열 번호:27), SGQVPWEEP (HNP401-C-8; 서열 번호:28), PWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:118), EEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:119), PYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:120), SGQVPWEEPYYVVKKGG (HNP401-C-2; GG 링커를 가짐; 서열 번호:121), SGQVPWEEPYYVVGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:122), SGQVPWEEPYYGG, (GG 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:123), SGQVPWEEPGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:124), 5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:104), 및 이들의 조합.
일부 구현예에서, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 펩티드를 포함한다: SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2), 및 DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3).
일부 구현예에서, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 펩티드를 포함한다: SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11), Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7), QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20), QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21), 및 SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25).
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401; 서열 번호:4)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQGGC (GGC 링커를 갖는 HNP402; 서열 번호:5)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-DLPDIIWDFNWETAGGC (GGC 링커를 갖는 HNP403; 서열 번호:6)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-PWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:8)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-EEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:9)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-PYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:10)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPYYVVGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:12)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPYYGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:13)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:14)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 DTHAHAKPRVPAFKSV (HNP 404; 서열 번호:16)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2, 서열 번호:21).
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 PWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-4; 서열 번호:22)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 EEPYYVVKKSS (HNP401-N-6; 서열 번호:23)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 PYYVVKKSS (HNP401-N-8, 서열 번호:24)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYYVV (HNP401-C-4; 서열 번호:26)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYY (HNP401-C-6; 서열 번호:27)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEP (HNP401-C-8; 서열 번호:28)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 PWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:118)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 EEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:119)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 PYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:120)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYYVVKKGG (HNP401-C-2; GG 링커를 가짐; 서열 번호:121)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYYVVGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:122)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYYGG, (GG 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:123)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:124)를 포함한다.
일부 구현예에서, 형광 모이어티는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 형광단백질, 형광 펩티드, 형광 염료, 및/또는 이들의 조합.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:104)를 포함한다.
일부 구현예에서, 형광 모이어티는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 크산텐; 바이메인; 쿠마린; 방향족 아민; 벤조푸란; 형광성 시아닌; 카바졸; 디시아노메틸렌 피란; 폴리메틴; 옥사벤잔트란; 피릴륨; 카보스틸; 페릴렌; 아크리돈; 퀴나크리돈; 루브렌; 안트라센; 코로넨; 페난트레센; 피렌; 부타디엔; 스틸벤; 포르피린; 프탈로시아닌; 란탄족 금속 킬레이트 착물; 희토류 금속 킬레이트 착물; 이들의 유도체 및/또는 이들의 조합.
일부 구현예에서, 형광 모이어티는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 5-카복시플루오레세인 (5-FAM); 플루오레세인-5-이소티오시아네이트; 6-카복시플루오레세인 (6-FAM); 5(6)-카복시플루오레세인; 테트라메틸로다민-6-이소티오시아네이트; 5-카복시테트라메틸로다민; 5-카복시로돌 유도체; 테트라메틸 및 테트라에틸 로다민; 디페닐디메틸 및 디페닐디에틸 로다민; 디나프틸 로다민; 로다민 101 설포닐 클로라이드; Cy3, Cy3B, Cy3.5, Cy5, Cy5.5, Cy 7, 인도시아닌 그린, IR800CW, 시안 형광단백질 (CFP), EGFP, 6-FAM, FAM, 플루오레세인, 5,6-디카복시플루오레세인, 5-(및 6)-설포플루오레세인, 설폰플루오레세인, 석시닐 플루오레세인, 5-(및 6)-카복시 SNARF-1, 카복시플루오레세인 설포네이트, 카복시플루오레세인 양쪽성 이온, 카복시플루오레세인 4급 암모늄, 카복시플루오레세인 포스포네이트, 카복시플루오레세인 GABA, 카복시플루오레세인-cys-Cy5, 5'(6')-카복시플루오레세인, 플루오레세인 글루타티온, 및/또는 이들의 조합.
일부 구현예에서, (a) 뉴런 또는 신경, 또는 어느 하나의 구성 요소에 특이적으로 결합하는 펩티드, 및 (b) 약물을 포함하는 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자와 인간 뉴런 또는 신경을 접촉시키는 단계를 포함하는 약물을 인간 뉴런 또는 신경에 전달하는 방법이 제공되며, 상기 표적화 분자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 펩티드를 포함한다: SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2), DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3), DTHAHAKPRVPAFKSV (HNP 404; 서열 번호:16), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401; 서열 번호:4), Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQGGC (GGC 링커를 갖는 HNP402; 서열 번호:5), Ac-DLPDIIWDFNWETAGGC (GGC 링커를 갖는 HNP403; 서열 번호:6), Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7), Ac-PWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:8), Ac-EEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:9), Ac-PYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:10), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11), Ac-SGQVPWEEPYYVVGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:12), Ac-SGQVPWEEPYYGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:13), Ac-SGQVPWEEPGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:14), QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20); QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21); PWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-4; 서열 번호:22); EEPYYVVKKSS (HNP401-N-6; 서열 번호:23); PYYVVKKSS (HNP401-N-8; 서열 번호:24); SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25), SGQVPWEEPYYVV (HNP401-C-4; 서열 번호:26), SGQVPWEEPYY (HNP401-C-6; 서열 번호:27), SGQVPWEEP (HNP401-C-8; 서열 번호:28), PWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:118), EEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:119), PYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:120), SGQVPWEEPYYVVKKGG (HNP401-C-2; GG 링커를 가짐; 서열 번호:121), SGQVPWEEPYYVVGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:122), SGQVPWEEPYYGG, (GG 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:123), SGQVPWEEPGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:124),
5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:104), 및/또는 이들의 조합.
일부 구현예에서, 약물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 항히스타민제, GABA 수용체 조절제, 신경전달물질 재흡수 억제제, 국소 마취제, 항콜린제, 나트륨 채널 차단제, 칼슘 채널 차단제, 갑상선자극호르몬-방출 호르몬, γ-세크레타제 억제제, AMPA 수용체 작용제 또는 길항제, NMDA 수용체 작용제 또는 길항제, mGlu 수용체 작용제 또는 길항제, 성장 인자, 항구토제, 코르티코스테로이드; 세포독성제; 산화방지제, 철 킬레이터, 미토콘드리아 조절제, 시르투인 조절제, 산화질소 (NO) 및/또는 산화질소 합성효소 (NOS) 조절제, 칼륨 채널 작용제 또는 길항제, 퓨리제닉 수용체 작용제 또는 길항제, 및/또는 이들의 조합.
일부 구현예에서, 약물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 벤조카인; 카르티카인; 신코카인; 사이클로메티카인; 리도카인; 프리로카인; 프로?시카인; 프로파라카인; 테트라카인; 토카이니드; 및 트리메카인; 메토트렉세이트; 사이클로포스파미드; 탈리도마이드; 파클리탁셀; 페메트렉시드; 펜토스타틴; 피포브로만; 픽산트론; 플리카마이신; 프로카바진; 랄티트렉시드; 레벡카마이신; 루비테칸; SN-38; 살리노스포라미드 A; 사트라플라틴; 스트렙토조토신; 스와인소닌; 타리퀴다르; 탁산; 테가푸르-우라실; 테모졸로마이드; 테스토락톤; 티오 TEPA; 티오구아닌; 토포테칸; 트라벡테딘; 트레티노인; 트리플라틴 테트라니트레이트; 트리스(2-클로로에틸)아민; 트록사시타빈; 우라실 머스타드; 발루비신; 빈블라스틴; 빈크리스틴; 비노렐빈; 보리노스타트; 조수퀴다르; 카바마제핀; 옥스카바제핀; 페니테인; 발프로산; 나트륨 발프로에이트; 신나리진; 플루나리진; 니모디핀; 뇌-유래 신경영양 인자 (BDNF); 섬모 신경영양 인자 (CNTF); 신경 아교 세포주 유래 신경영양 인자 (GDNF); 뉴로트로핀-3; 뉴로트로핀-4; 섬유아세포 성장 인자 (FGF) 수용체; 인슐린-유사 성장 인자 (IGF); 및/또는 이들의 조합.
일부 구현예에서, (a) 뉴런 또는 신경, 또는 어느 하나의 구성 요소에 특이적으로 결합하는 펩티드 및 (b) 감광제를 포함하는 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자와 인간 뉴런 또는 신경을 접촉시키는 단계를 포함하는 감광제를 인간 뉴런 또는 신경에 전달하는 방법이 제공되며, 상기 표적화 분자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 펩티드를 포함한다: SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2), DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3), DTHAHAKPRVPAFKSV (HNP 404; 서열 번호:16), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401; 서열 번호:4), Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQGGC (GGC 링커를 갖는 HNP402; 서열 번호:5), Ac-DLPDIIWDFNWETAGGC (GGC 링커를 갖는 HNP403; 서열 번호:6), Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7), Ac-PWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:8), Ac-EEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:9), Ac-PYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:10), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11), Ac-SGQVPWEEPYYVVGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:12), Ac-SGQVPWEEPYYGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:13), Ac-SGQVPWEEPGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:14), QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20); QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21); PWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-4; 서열 번호:22); EEPYYVVKKSS (HNP401-N-6; 서열 번호:23); PYYVVKKSS (HNP401-N-8; 서열 번호:24); SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25), SGQVPWEEPYYVV (HNP401-C-4; 서열 번호:26), SGQVPWEEPYY (HNP401-C-6; 서열 번호:27), SGQVPWEEP (HNP401-C-8; 서열 번호:28), PWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:118), EEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:119), PYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:120), SGQVPWEEPYYVVKKGG (HNP401-C-2; GG 링커를 가짐; 서열 번호:121), SGQVPWEEPYYVVGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:122), SGQVPWEEPYYGG, (GG 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:123), SGQVPWEEPGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:124),
5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호 : 104), 및/또는 이들의 조합.
일부 구현예에서, 상기 방법은 인간 뉴런 또는 신경을 감광제를 활성화시키는 광원에 노출시키는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 감광제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 포르피린, 클로린, 및 염료.
일부 구현예에서, 감광제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 포르피린, 프로토포르핀 IX, 푸를리틴, 베르테포르핀, HPPH, 테모포르핀, 메틸렌 블루, 포토프린, 프로토프린, 헤마토포르피린, 탈라포르핀, 벤조포피린 유도체 모노산, 5-아미니류볼린산, 루테튬 텍사피린, 메탈로프탈로시아닌, 메탈로-나프토시아닌설포벤조-포르피라진, 메탈로-나프탈로시아닌, 아연 테트라설포프탈로시아닌, 박테리오클로린, 메탈로클로린, 염소 유도체, 테트라(m-하이드록시페닐)클로린 ( mTHPC), 페오포르비드, 디브로모플루오레세인 (DBF), IR700DX, 나프탈로시아닌, 포르피린 유도체, 및/또는 이들의 조합.
일부 구현예에서, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자는 인간 대상체의 전신 정맥내 주사에 의해 투여된다.
일부 구현예에서, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자는 수술 절차 전에 투여된다. 일부 구현예에서, 수술 절차는 암 수술 절차이다. 일부 구현예에서, 수술 절차는 전립선암 수술 절차이다.
일부 구현예에서, (a) 인간 뉴런, 인간 신경, 또는 어느 하나의 구성 요소에 특이적으로 결합하는 펩티드, 및 (b) 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공되며, 상기 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 펩티드를 포함한다: SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2), DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401; 서열 번호:4), Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQGGC (GGC 링커를 갖는 HNP402; 서열 번호:5), Ac-DLPDIIWDFNWETAGGC (GGC 링커를 갖는 HNP403; 서열 번호:6), DTHAHAKPRVPAFKSV (HNP 404; 서열 번호:16), Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7), Ac-PWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:8), Ac-EEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:9), Ac-PYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:10), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11), Ac-SGQVPWEEPYYVVGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:12), Ac-SGQVPWEEPYYGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:13), Ac-SGQVPWEEPGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:14), QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20); QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21); PWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-4; 서열 번호:22); EEPYYVVKKSS (HNP401-N-6; 서열 번호:23); PYYVVKKSS (HNP401-N-8; 서열 번호:24); SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25), SGQVPWEEPYYVV (HNP401-C-4; 서열 번호:26), SGQVPWEEPYY (HNP401-C-6; 서열 번호:27), SGQVPWEEP (HNP401-C-8; 서열 번호:28), PWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:118), EEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:119), PYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:120), SGQVPWEEPYYVVKKGG (HNP401-C-2; GG 링커를 가짐; 서열 번호:121), SGQVPWEEPYYVVGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:122), SGQVPWEEPYYGG, (GG 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:123), SGQVPWEEPGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:124), 5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:104), 및/또는 이들의 조합.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401, 서열 번호:1), WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2), 및 DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3).
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11), Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7), QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20) QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21), 및 SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25).
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1)를 포함한다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2)를 포함한다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3)를 포함한다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401; 서열 번호:4)를 포함한다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQGGC (GGC 링커를 갖는 HNP402; 서열 번호:5)를 포함한다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 Ac-DLPDIIWDFNWETAGGC (GGC 링커를 갖는 HNP403; 서열 번호:6)를 포함한다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7)를 포함한다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 Ac-PWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:8)를 포함한다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 Ac-EEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:9)를 포함한다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 Ac-PYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:10)를 포함한다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11)를 포함한다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 Ac-SGQVPWEEPYYVVGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:12)를 포함한다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 Ac-SGQVPWEEPYYGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:13)를 포함한다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 Ac-SGQVPWEEPGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:14)를 포함한다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 DTHAHAKPRVPAFKSV (HNP 404, 서열 번호:16)를 포함한다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2, 서열 번호:20)를 포함한다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21).
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 PWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-4; 서열 번호:22)를 포함한다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 EEPYYVVKKSS (HNP401-N-6; 서열 번호:23)를 포함한다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 PYYVVKKSS (HNP401-N-8; 서열 번호:24)를 포함한다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25)를 포함한다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 SGQVPWEEPYYVV (HNP401-C-4, 서열 번호:26)를 포함한다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 SGQVPWEEPYY (HNP401-C-6; 서열 번호:27)를 포함한다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 SGQVPWEEP (HNP401-C-8; 서열 번호:28)를 포함한다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 PWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:118)를 포함한다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 EEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:119)를 포함한다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 PYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:120)를 포함한다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 SGQVPWEEPYYVVKKGG (HNP401-C-2; GG 링커를 가짐; 서열 번호:121)를 포함한다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 SGQVPWEEPYYVVGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:122)를 포함한다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 SGQVPWEEPYYGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:123)를 포함한다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 SGQVPWEEPGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:124)를 포함한다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:104)를 포함한다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1)이다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2)이다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3)이다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401; 서열 번호:4)이다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQGGC (GGC 링커를 갖는 HNP402; 서열 번호:5)이다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 Ac-DLPDIIWDFNWETAGGC (GGC 링커를 갖는 HNP403; 서열 번호:6)이다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7)이다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 Ac-PWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:8)이다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 Ac-EEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:9)이다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 Ac-PYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:10)이다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11)이다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 Ac-SGQVPWEEPYYVVGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:12)이다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 Ac-SGQVPWEEPYYGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:13)이다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 Ac-SGQVPWEEPGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:14)이다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 DTHAHAKPRVPAFKSV (HNP 404; 서열 번호:16)이다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20)이다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21)이다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 PWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-4; 서열 번호:22)이다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 EEPYYVVKKSS (HNP401-N-6; 서열 번호:23)이다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 PYYVVKKSS (HNP401-N-8; 서열 번호:24)이다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25)이다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 SGQVPWEEPYYVV (HNP401-C-4; 서열 번호:26)이다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 SGQVPWEEPYY (HNP401-C-6; 서열 번호:27)이다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 SGQVPWEEP (HNP401-C-8; 서열 번호:28)이다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:104)이다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 PWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:118)이다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 EEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:119)이다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 PYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:120)이다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 SGQVPWEEPYYVVKKGG (HNP401-C-2; GG 링커를 가짐; 서열 번호:121)이다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 SGQVPWEEPYYVVGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:122)이다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 SGQVPWEEPYYGG, (GG 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:123)이다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 SGQVPWEEPGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:124)이다.
조성물의 일부 구현예에서, 펩티드는 카고에 결합된다. 일부 구현예에서, 카고는 약물, 감광제 또는 형광 모이어티이다.
도면의 간단한 설명
도 1: 3 마리의 마우스 (왼쪽) 및 NP41 (2마리의 마우스, 오른쪽)에서 450nmol HNP401을 투여한 후 살아있는 야생형 마우스에서 노출된 좌골 신경의 형광 이미지. 왼쪽 및 오른쪽 좌골 신경이 모두 표시된다. FAM은 각 펩티드 서열의 C-말단 리신에 부착된 플루오레세인이다. Zeiss Lumar로 이미지를 얻었다.
도 2: 도 1의 이미지의 정량화는 HNP 401이 신경 및 인접 근육 조직 모두의 더 높은 강도 표지로 NP41 (6.7배와 비교하여 6.2배)과 유사한 대비 (신형 형광 강도/근육 형광 강도)를 나타낸다는 것을 보여준다. 6개의 신경, HNP401의 경우 총 3마리의 마우스 및 NP41의 경우 2마리의 마우스 (4개의 신경). Y 축 = imageJ에서 계산된 평균 형광 (515nm 방출) 강도.
도 3: HNP401의 높은 결합을 나타내는 인간 신경 섹션에 대한 신경 결합 펩티드의 국소적용. 다른 표준에 비해, 동일한 설정에서 노출이 높은 신호에 의해 포화됨에 따라 HNP401에 대한 노출 게인(gain)은 감소하였다 (30에서 10).
도 4: NP41, HNP401 및 HNP404의 국소적용 후 절개된 인간 신경으로부터의 형광. 펩티드를 100 uM에서 20분 동안 적용한 후 PBS로 세정하고 Nikon A1 공초점 현미경으로 영상화하였다. 모든 이미지는 균등하게 레벨링한다.
도 5: HNP401을 사용한 래트 좌골 신경의 생체내 표지
도 6: 살아있는 래트에서 래트 전립선 해면체 신경의 형광 표지. HNP301은 HNP401과 비교하여 전립선 신경 표지에 대해 많은 대비를 보이지 않는 초기 생성 신경 결합 펩티드이다.
도 7: HNP401을 갖는 전립선 신경혈관 다발의 생체내 표지. 살아있는 래트에서 자율 신경 다발의 HNP401 표지.
도 8: 파지 디스플레이에 의해 식별된 인간 신경 결합 펩티드의 스크리닝. 새로운-생존 가능한 인간 장딴지 신경 (상단 이미지) 및 인간 측두근 (하단 이미지)의 연속 섹션에 100mM의 인간 신경 결합 펩티드 FAM-HNP401 (A), FAM-HNP402 (B), FAM-HNP403 (C)의 국소적용. 비교를 위해 100mM의 카복시-FAM (D) 및 마우스 신경 NP41-FAM (E)에 대한 결합에 대해 스크리닝된 펩티드의 국소적용. 신경 및 근육 염색의 H&E (F). 모든 형광 이미지는 2s 노출로 34배 확대에서 Lumar 현미경으로 획득하였고 비교를 위해 균등하게 레벨링하였다. NTQTLAKAPEHT (NP41; 미국 특허 번호 8,685,372 또는 국제 특허 공개 번호 WO2010121023A2의 서열 번호:15).
도 9: 인간 장딴지 신경의 결합 및 표지에서 FAM- HNP401 및 FAM-NP41의 비교. 고정되지 않은 인간 상완 신경총 신경 조직 (A) 및 인간 측두근 조직 (D)의 10mm 섹션에 100mM의 HNP401-FAM의 국소적용은 동일한 유리 슬라이드 상에 인접하게 유지되고 488nm 여기 레이저로 공초점 현미경에서 영상화되었다. 비교를 위해, NP41-FAM을 (A 및 D)에 대해 언급된 것과 동일한 조건 하에서 인간 신경 (B) 및 근육 (C)에 적용하였다. 신경 (C) 및 근육 (F)의 H&E 염색. NP41-FAM (n=4) (G)과 비교하여 HNP401-FAM (n=4)으로 처리된 신경 조직의 신경주막 신호 강도. 인간 조직 섹션 (n=4)에 국소적으로 적용된 펩티드의 신경 대 근육 대비 (H).
도 10: 인간 및 마우스 조직에 대한 신경 결합 펩티드의 차별적 결합. 인간 조직: 동일한 매개 변수를 사용하여 공초점 현미경으로 영상화되고 비교를 위해 균등하게 레벨링된, 375 mM (A), 100 mM (B), 50 mM (C), 10 mM (D) 및 1 mM (E)의 최종 농도에서 인간의 장딴지 신경 섹션에 HNP401-FAM의 국소적용에 의한 최적의 용량 반응 결정. **관찰을 위해 2배 밝게함. 공초점 현미경에서 영상화되고 직접 비교를 위해 레벨링된, FAM-NP41 (F 및 G) 및 FAM-HNP401 (H 및 I)에 대한 375 mM의 고농도에서의 신경 및 근육 대비. 마우스 조직: 375 mM (J), 100 mM (K)의 FAM-NP41 또는 375 mM (L), 100 mM (M)의 FAM-HNP401로 처리된 주변 근육을 가진 마우스 안면 신경 (빨간색 화살표). 동일한 매개 변수로 Lumar 영상화 범위에서 획득한 하단 열의 이미지는 비슷하다. FAM-HNP401은 FAM-NP41에 비해 대비가 좋지 않은 마우스 조직에서 근육의 높은 결합을 보여준다.
도 11: IV 주사 후 약동학적 프로파일을 갖는 설치류에서의 신경 결합 펩티드의 생체내 영상화. 450nmol의 FAM-HNP401 (A) 또는 FAM-NP41 (B)로 정맥내 주사되고 주사 2시간 후 Lumar 영상화 범위에서 영상화된, 6개월령 SKH1-Elite 마우스의 좌골 신경의 생체내 형광 이미지. 좌골 신경의 강도는 Image J에서 측정되었고, 마우스 신경으로의 결합에 대해 스크리닝된 펩티드 (NP41)에 대한 인간 신경과의 결합에 대해 스크리닝된 펩티드 (HNP401)에 대해 결합의 2.3배 증가를 나타낸다 (C). 그러나, 두 펩티드에 대한 신경 대 주변 근육 대비는 마우스 허벅지에서 FAM-HNP401의 경우 5.79 ± 0.81 및 FAM-NP41의 경우 6.63 ± 1.63에서 비슷하다 (D). 100gm 수컷 스프라그 다울리(Sprague Dawley) 래트에서 HNP401-FAM 2μmol을 t.v. 주사하고 5시간 후 실시간 맞춤형 외과 영상화 시스템 (E) 및 Lumar 소형 동물 현미경 (F)을 사용한 전립선 신경총의 생체내 형광 이미지. 래트의 좌골 신경을 2μmole의 FAM-HNP401의 전신 주사 후 5시간에 영상화하였다 (G). 혈중 제거율 곡선은 5마리의 SKH1-Elite 수컷 마우스에서 채취한 동일한 부피의 혈액 채취에서 얻은 FAM 신호를 보여준다. 각 마우스에 1분, 10분, 20분, 30분, 1시간 및 2시간 시점에서 혈액 수집 전에 100nmol의 FAM-HNP401을 정맥내 주사하였다 (H).
도 12: HNP401은 인간 신경 (해면체 및 중앙 전완 피부)에 결합한다 인간 전립선 내 (상단 열, A 및 B) 또는 중앙 전완 피부 인간 신경 (하단 열, B 및 F)으로부터의 신경의 동결 절편 테이프 상의 10μm 섹션 상에 100μM FAM-HNP401 또는 FAM-NP41의 국소적용 후 형광 영상. 공초점 현미경을 사용하여 펩티드의 절개 및 적용 직후 신경을 영상화하였다. 신경필라멘트 항체 SMI312 (적색) 및 신경의 고정 섹션의 DAPI 염색된 핵 (청색) (C 및 G) 및 유리 슬라이드 상의 상응하는 H&E 염색 (D 및 H)에 대한 이중 표지를 사용한 면역조직화학 분석.
도 13: HNP401은 인간 해면체 신경에 결합한다. 공초점 현미경을 사용하여 전립선으로부터의 고정되지 않은 새로운 생 신경의 동결 절편 테이프 상의 10μm 섹션 상에 100μM FAM-HNP401 (A) 또는 FAM-NP41 (B)의 국소적용. 전립선으로부터의 신경의 고정 섹션 상의 면역형광 (C) 신경필라멘트 항체 SMI312 및 유리 슬라이드 상의 상응하는 H&E 염색 (D). 이 이미지는 이 문서의 도 5에 나타낸 것과 다른 환자에서 얻은 것이다.
도 14: 순차적 결실에 의한 HNP401의 인간 신경 결합 도메인의 결정. HNP401 (A), HNP401-N-2 (B), HNP401-N4 (C), HNP401-N6 (D), HNP401-N8 (E), HNP401-N4 C-2 (F), HNP401-N4 C-4 (G), HNP401-N4 C-6 (H), HNP401-N4 C-8 (I)로 표지된 100μM의 FAM으로 국소 처리된 고정되지 않은 인간 장딴지 신경의 대표적인 이미지 형광 이미지.
도 15: HNP401의 결실 변이체의 신경 결합의 정량. 도 7에 도시된 각각의 HNP401 변이체의 신경 결합의 정량 (n = 5).
도 16: 설치류에서 자율 신경의 생체내 형광 표지. 마우스 (A)에서 FAM-NP41로 표지된 인접한 자율 신경을 가진 전립선을 통해 흐르는 방광, 정관 및 요도를 나타내는 저배율 형광 이미지. 요도에 인접한 자율 신경의 고배율 백색광 반사 이미지 (B) 및 상응하는 형광 계조 이미지 (C). 마우스에서의 백색광 검출에 비해 형광에 의한 자율 신경 검출의 정량 (D) 반사/형광에 대한 신경 대 근육 대비를 개별 신경 가지에 대해 플롯팅하였다. 선의 오른쪽에 있는 값은 반사된 광에 비해 형광으로 시각화가 개선되었음을 나타낸다. 이미지 (E-G)는 마우스에 대한 래트 전립선에서 자율 신경의 FAM-NP41 의존적 표지를 강조(highlight)하고, 백색광 영상화가 비가시 신경 (F)을 나타내는 것을 제외하고는 (A-C)와 유사하다. FAM-NP41 표지된 전립선 신경은 또한 임상 등급 Zeiss Pentero Surgical Microscope를 사용하여 탐지할 수 있다 (H).
도 17: 인간 장딴지 신경의 결합 및 표지에서 FAM- HNP401 및 FAM-NP41의 비교. 고정되지 않은 인간 장딴지 신경 조직 (A) 및 인간 측두근 조직 (E)의 10μm 섹션 상에 FAM-HNP401 100 μM의 국소적용은 동일한 유리 슬라이드에 인접하게 유지되고, 488nm의 여기 레이저로 공초점 현미경에서 영상화하였다. 비교를 위해, FAM-NP41을 (A 및 E)에 대해 언급된 것과 동일한 조건 하에서 인간 신경 (B) 및 근육 (F)의 순차적인 섹션에 적용하였다. 신경 (C) 및 근육 (G)의 H&E 염색. FAM-NP41 (n=4)과 비교하여 FAM-HNP401 (n=4)로 처리된 신경 조직의 신경주막 신호 강도 (D). 인간 조직 섹션 (n=4)에 국소적으로 적용된 펩티드의 신경 대 근육 대비 (H).
도 18: 약동학을 갖는 마우스 및 래트에서 신경 결합 펩티드의 생체내 영상화. 이전에 450nmol의 FAM-HNP401 [~48.4 mg/kg] (A) 또는 FAM-NP41 [~39mg/kg] (B)로 정맥내 주사된 6개월령 SKH1 마우스의 좌골 신경의 생체내 형광 이미지. Image J에서 측정되고 정량화된 좌골 신경의 강도는 FAM-NP41과 비교하여 FAM-HNP401에 대해 2.3배 증가를 나타냈다 (C). 두 펩티드에 대한 신경 대 근육 대비는 FAM-HNP401의 경우 5.79 ± 0.81 및 FAM-NP41의 경우 6.63 ± 1.63에서 비슷하였다 (D). 2μmol의 FAM-HNP401 [~54mg/kg]의 정맥내 주사 후 5시간 후에 래트 좌골 신경의 생체내 형광 이미지 (E). 2μmol의 FAM-HNP401을 정맥내 주사하고 5시간 후 실시간 맞춤형 외과 영상 시스템 (F) 및 Lumar 소형 동물 현미경 (G)으로 영상화된 래트 전립선 신경. 혈중 제거율 곡선은 5마리의 SKH1-Elite 수컷 마우스에서 채취한 동일한 부피의 혈액 채취에서 얻은 FAM 신호를 보여준다 (H). 각 마우스에 1분, 10분, 20분, 30분, 1시간 및 2시간 시점에서 혈액을 수집하기 전에 100nmol [~11mg/kg]의 FAM-HNP401을 정맥내 주사하였다.
도 19: HNP401은 전립선 및 중앙 전완 피부 인간 신경으로부터의 새로운 생 신경에 결합한다. 인간 전립선 내, (상단 열, A 및 B) 또는 중앙 전완 피부 인간 신경 (하단 열, E 및 F)으로부터의 신경의 동결 절편 테이프 상의 10μm 섹션 상에 100μM FAM-HNP401 또는 FAM-NP41의 국소적용 후 형광 영상. 공초점 현미경을 사용하여 펩티드의 절개 및 적용 직후 신경을 영상화하였다. 신경필라멘트 항체 SMI312 (적색) 및 신경의 고정 섹션의 DAPI 염색된 핵 (청색) (C 및 G) 및 유리 슬라이드 상의 상응하는 H&E 염색 (D 및 H)에 대한 이중 표지를 사용한 면역조직화학 분석.
도 20: 결합 효율을 결정하기 위한 절단된 서열의 비교. N-2 (A), N-4 (B), N-6 (C), N-8 (D), C-2 (E), C-4 (F), C-6 (G), C-8 (H) 또는 HNP401 (I)로 표지된 100μM의 FAM으로 국소 처리된 고정되지 않은 인간 장딴지 신경의 대표적인 이미지 형광 이미지. 용해도 불량으로 인해 국소 시험에 대해 C-6의 최종 농도는 *73μM이고 C-8의 최종 농도는 **80.6μM이다. FAM-HNP401로 정규화된 펩티드의 신호 강도의 비교는 개선된 결합을 시험하기 위해 수행되었다 (J). FAM-HNP401 및 FAM-HNP401-N-2에 대해 정규화된 장딴지 신경 대 측두근 대비를 결정하였다 (스튜던트 t-검정, 짝 지어지지 않음, 원-테일, p = 0.011) (K).
도 21: 식품 염료는 FAM-NP41 방광 형광을 효율적으로 켄칭한다. FAM-NP41 형광의 용량 의존적 켄칭을 나타내기 위해 형광판 판독기 검정을 사용하였다. Erythrosine extra bluish (Santa Cruz Biotechnology, Inc.)는 2.5 배 염료 대 플루오레세인 비율에서 > ~80% 켄칭 및 5배 염료 대 플루오레세인 비율에서 > 95% 켄칭을 갖는 가장 효율적인 켄처였다 (A). 시험된 다른 식품 염료에는 Allura Red 및 Sunset Yellow가 포함되었다. 생체내 켄칭을 시험하기 위해, 본 발명자들은 2시간 전에 150nmol의 FAM-NP41을 주사한 마우스에 50 mg/kg MW 879.76 (25 gm 마우스당 ~1.5 μmol)을 직접 정맥내 주사에 의해 투여하였다. 이는 대략 10배 염료 대 FAM-NP41 용량을 나타낸다. 영상화 후 약간의 방광 형광이 유지되어 추가적인 염료 (30 μl, 10mM Erythrosin extra bluish)가 방광에 직접 주입되었다. 염료 켄처가 없는 마우스 방광 (B) 및 방광 형광 켄칭과 함께 Erythrosine extra bluish (정맥내 및 방광내)를 배경 수준에 가깝게 첨가 한 마우스 방광 (C)에 대한 이미지가 도시되어 있다. 환자의 방광 카테터 삽입을 시작하고 FAM-NP41을 투여하여 방광 형광을 씻어낼 수 있으므로 이 방법을 인간 환자에게 사용하는 경우에는 염색이 필요하지 않을 것이다.
도 22: TAMRA -NP41은 래트의 전립선에서 자율적 무수초 신경을 표지한다. 500nmol의 NP41-TAMRA를 정맥내 주사하고 15분 후 영상화된, 살아있는 수컷 스프라그-다울리 래트에서 전립선 주위의 신경 다발 (흰색 화살표)의 형광 이미지 (A). 공초점 영상화 (B) 및 겨자무과산화효소-이차 및 디아미노벤지딘 염색으로 검출된 TAMRA에 대한 항체를 이용한 면역조직화학 (C)을 사용하여 펩티드 형광 신호의 검증을 위해 조직을 절제하고 고정되지 않은 채 동결하였다. 티로신 수산화효소에 대한 항체 염색을 사용하여 자율 신경 (D) 비-1차 음성 대조군 (E)의 존재를 검증하였다.
도 23: 파지 디스플레이에 의해 식별된 인간 신경 결합 펩티드의 스크리닝. 새로운-생 인간 장딴지 신경 (상단 열) 및 인간 측두근 (하단 열)의 연속 섹션에 100μM의 인간 신경 결합 펩티드 FAM-HNP401 (A), FAM-HNP402 (B), FAM-HNP403 (C)의 국소적용. 비교를 위해 100M의 카복시-FAM (D) 및 마우스 신경 NP41-FAM (E)에 대한 결합에 대해 스크리닝된 펩티드의 국소적용. 신경 및 근육 염색의 H&E (F). 모든 형광 이미지는 2s 노출로 34배 확대에서 Lumar 현미경으로 획득하였고 비교를 위해 균등하게 레벨링하였다.
도 24: 파지 디스플레이에 의해 식별된 인간 신경 결합 펩티드의 스크리닝. 2명의 상이한 환자의 목으로부터의 새로운-생 인간 경신경고리 신경 (상단 열) 및 인간 대이개 신경 (하단 열)의 연속 섹션에 100μM의 인간 신경 결합 펩티드 FAM-HNP401 (A), FAM-HNP402 (B), FAM-HNP403 (C)의 국소적용. 비교를 위해 100μM의 카복시-FAM (D) 및 마우스 신경 NP41-FAM (E)에 대한 결합에 대해 스크리닝된 펩티드의 국소적용. 모든 형광 이미지는 2s 노출로 34배 확대에서 Lumar 현미경으로 획득하였고 비교를 위해 균등하게 레벨링하였다.
도 25: 인간 및 마우스 조직에 대한 신경 결합 펩티드의 차별적 결합. 동일한 매개 변수를 사용하여 공초점 현미경으로 이미지화되고 비교를 위해 균등하게 레벨링된, 375 μM (A), 100 μM (B), 50 μM (C), 10 μM (D) 및 1 μM (E)의 최종 농도에서 인간 후두 신경 섹션에 FAM-HNP401의 국소적용에 의한 최적의 용량 반응 결정. **관찰을 위해 2배 밝게함. 공초점 현미경에서 영상화되고 직접 비교를 위해 레벨링된, FAM-NP41 (F 및 G) 및 FAM-HNP401 (H 및 I)에 대한 375 μM의 고농도에서의 신경 대 근육 대비. FAM-NP41 375 μM (J), 100 μM (K) 또는 FAMHNP401 375 μM (L), 100 μM (M)로 처리된 주변 근육을 가진 마우스 안면 신경 (빨간색 화살표). 동일한 매개 변수로 Lumar 영상화 범위에서 획득한 하단 열의 이미지는 비슷하다. FAM-HNP401은 FAMNP41에 비해 대비가 좋지 않은 마우스 조직에서 근육의 높은 결합을 보여준다. 인간 신경에서 낮은 농도의 FAM-HNP401 (10 μM)의 고해상도 공초점 이미지는 펩티드가 신경의 비-축삭 구조적 구성 요소에 결합하는 것을 보여준다 (N).
도 26: 인간 신경 조직의 자가형광. 고정되지 않은 인간 장딴지 신경의 10μm 섹션에 100μM FAM-HNP401 (A) 또는 버퍼만 (B)을 국소적용한 후 직접 비교를 위해 동일한 획득 매개 변수 하에서 공초점 현미경을 사용하여 영상화한다. Image J를 사용하여 이미지를 균등하게 레벨링한 다음 관찰을 위해 (B)를 16배 밝게 한다.
도 27: 신경 결합 펩티드를 주사한 생쥐로부터의 소변 샘플의 질량 분광 분석. 펩티드가 대사됨을 나타내는 FAM-HNP401을 주사한 마우스의 소변으로부터 수집된 시스테인-FAM으로부터 단편화된 이온 피크 (A). FAM-NP41을 주사한 마우스에서도 유사한 결과가 얻어졌다 (B). 그러나, 펩티드가 d-아미노산으로 제조된 FAM-dNP41을 주사한 마우스는 소변에서 검출 가능하고 대사되지 않는다 (C).
도 28: 래트로부터의 생체외 인간 혈장 및 뇌척수액에서의 펩티드의 안정성. 53.2 mg/kg 또는 2μmol의 용량으로 인간 혈장에서 37℃에서 인큐베이션한 후 5분 (A) 및 2시간 (B)에 검출된 FAM-HNP401 펩티드. 동일한 부피의 1:1 아세토니트릴: 2% 아세트산을 갖는 물을 첨가하여 단백질 물질을 침전시키고, 상청액을 20분 내에 9:1 H2O+0.05% TFA: 아세토니트릴+0.05% TFA 내지 1:9 H2O+0.05%TFA: 아세토니트릴+0.05% TFA의 구배를 갖는 C18 역상 컬럼상에서 LC-MS에 의한 분석을 위해 추출하였다. 450nm의 검출기 채널은 FAM-HNP401을 보여준다. 펩티드는 인간 혈장과의 인큐베이션 후 5분에 x%의 조성으로 인큐베이션 후 2시간에 온전히 유지된다. 53.2 mg/kg 또는 2μmol의 용량으로 인간 혈장에서 37℃에서 인큐베이션한 후 5분 (C) 및 2시간 (D)에 FAM-NP41 펩티드가 검출된 후, 상기 기재된 방법으로 LC-MS 분석이 이어졌다. 이전의 결과와 유사하게, FAM-NP41은 인간 혈장과의 인큐베이션 후 5분에 x%의 조성으로 인큐베이션 후 2시간에 온전히 유지된다. FAM-HNP401 (E) 및 FAM-NP41 (F)는 또한 인큐베이션 후 2시간에 래트의 뇌척수액에서 시험하여 순환중인 펩티드의 안정성을 입증한다.
도 29: FAM-HNP401은 인간 전립선으로부터 획득한 새로운 생 신경에 결합한다. 전립선으로부터의 고정되지 않은 신경의 10μm 섹션에 100μM FAM-HNP401 (A) 또는 FAM-NP41 (B)을 국소적용한 후 공초점 현미경을 사용하여 영상화함. 전립선으로부터의 신경의 고정 섹션 상에 신경필라멘트 항체 SMI312를 사용한 신경에 대한 면역형광 (C) 및 상응하는 H&E 염색 (D). 이 이미지는 도 20에 나타낸 것과 다른 환자에서 얻은 것이다.
도 30: 펩티드 서열 및 이들의 약어 표.
도 1: 3 마리의 마우스 (왼쪽) 및 NP41 (2마리의 마우스, 오른쪽)에서 450nmol HNP401을 투여한 후 살아있는 야생형 마우스에서 노출된 좌골 신경의 형광 이미지. 왼쪽 및 오른쪽 좌골 신경이 모두 표시된다. FAM은 각 펩티드 서열의 C-말단 리신에 부착된 플루오레세인이다. Zeiss Lumar로 이미지를 얻었다.
도 2: 도 1의 이미지의 정량화는 HNP 401이 신경 및 인접 근육 조직 모두의 더 높은 강도 표지로 NP41 (6.7배와 비교하여 6.2배)과 유사한 대비 (신형 형광 강도/근육 형광 강도)를 나타낸다는 것을 보여준다. 6개의 신경, HNP401의 경우 총 3마리의 마우스 및 NP41의 경우 2마리의 마우스 (4개의 신경). Y 축 = imageJ에서 계산된 평균 형광 (515nm 방출) 강도.
도 3: HNP401의 높은 결합을 나타내는 인간 신경 섹션에 대한 신경 결합 펩티드의 국소적용. 다른 표준에 비해, 동일한 설정에서 노출이 높은 신호에 의해 포화됨에 따라 HNP401에 대한 노출 게인(gain)은 감소하였다 (30에서 10).
도 4: NP41, HNP401 및 HNP404의 국소적용 후 절개된 인간 신경으로부터의 형광. 펩티드를 100 uM에서 20분 동안 적용한 후 PBS로 세정하고 Nikon A1 공초점 현미경으로 영상화하였다. 모든 이미지는 균등하게 레벨링한다.
도 5: HNP401을 사용한 래트 좌골 신경의 생체내 표지
도 6: 살아있는 래트에서 래트 전립선 해면체 신경의 형광 표지. HNP301은 HNP401과 비교하여 전립선 신경 표지에 대해 많은 대비를 보이지 않는 초기 생성 신경 결합 펩티드이다.
도 7: HNP401을 갖는 전립선 신경혈관 다발의 생체내 표지. 살아있는 래트에서 자율 신경 다발의 HNP401 표지.
도 8: 파지 디스플레이에 의해 식별된 인간 신경 결합 펩티드의 스크리닝. 새로운-생존 가능한 인간 장딴지 신경 (상단 이미지) 및 인간 측두근 (하단 이미지)의 연속 섹션에 100mM의 인간 신경 결합 펩티드 FAM-HNP401 (A), FAM-HNP402 (B), FAM-HNP403 (C)의 국소적용. 비교를 위해 100mM의 카복시-FAM (D) 및 마우스 신경 NP41-FAM (E)에 대한 결합에 대해 스크리닝된 펩티드의 국소적용. 신경 및 근육 염색의 H&E (F). 모든 형광 이미지는 2s 노출로 34배 확대에서 Lumar 현미경으로 획득하였고 비교를 위해 균등하게 레벨링하였다. NTQTLAKAPEHT (NP41; 미국 특허 번호 8,685,372 또는 국제 특허 공개 번호 WO2010121023A2의 서열 번호:15).
도 9: 인간 장딴지 신경의 결합 및 표지에서 FAM- HNP401 및 FAM-NP41의 비교. 고정되지 않은 인간 상완 신경총 신경 조직 (A) 및 인간 측두근 조직 (D)의 10mm 섹션에 100mM의 HNP401-FAM의 국소적용은 동일한 유리 슬라이드 상에 인접하게 유지되고 488nm 여기 레이저로 공초점 현미경에서 영상화되었다. 비교를 위해, NP41-FAM을 (A 및 D)에 대해 언급된 것과 동일한 조건 하에서 인간 신경 (B) 및 근육 (C)에 적용하였다. 신경 (C) 및 근육 (F)의 H&E 염색. NP41-FAM (n=4) (G)과 비교하여 HNP401-FAM (n=4)으로 처리된 신경 조직의 신경주막 신호 강도. 인간 조직 섹션 (n=4)에 국소적으로 적용된 펩티드의 신경 대 근육 대비 (H).
도 10: 인간 및 마우스 조직에 대한 신경 결합 펩티드의 차별적 결합. 인간 조직: 동일한 매개 변수를 사용하여 공초점 현미경으로 영상화되고 비교를 위해 균등하게 레벨링된, 375 mM (A), 100 mM (B), 50 mM (C), 10 mM (D) 및 1 mM (E)의 최종 농도에서 인간의 장딴지 신경 섹션에 HNP401-FAM의 국소적용에 의한 최적의 용량 반응 결정. **관찰을 위해 2배 밝게함. 공초점 현미경에서 영상화되고 직접 비교를 위해 레벨링된, FAM-NP41 (F 및 G) 및 FAM-HNP401 (H 및 I)에 대한 375 mM의 고농도에서의 신경 및 근육 대비. 마우스 조직: 375 mM (J), 100 mM (K)의 FAM-NP41 또는 375 mM (L), 100 mM (M)의 FAM-HNP401로 처리된 주변 근육을 가진 마우스 안면 신경 (빨간색 화살표). 동일한 매개 변수로 Lumar 영상화 범위에서 획득한 하단 열의 이미지는 비슷하다. FAM-HNP401은 FAM-NP41에 비해 대비가 좋지 않은 마우스 조직에서 근육의 높은 결합을 보여준다.
도 11: IV 주사 후 약동학적 프로파일을 갖는 설치류에서의 신경 결합 펩티드의 생체내 영상화. 450nmol의 FAM-HNP401 (A) 또는 FAM-NP41 (B)로 정맥내 주사되고 주사 2시간 후 Lumar 영상화 범위에서 영상화된, 6개월령 SKH1-Elite 마우스의 좌골 신경의 생체내 형광 이미지. 좌골 신경의 강도는 Image J에서 측정되었고, 마우스 신경으로의 결합에 대해 스크리닝된 펩티드 (NP41)에 대한 인간 신경과의 결합에 대해 스크리닝된 펩티드 (HNP401)에 대해 결합의 2.3배 증가를 나타낸다 (C). 그러나, 두 펩티드에 대한 신경 대 주변 근육 대비는 마우스 허벅지에서 FAM-HNP401의 경우 5.79 ± 0.81 및 FAM-NP41의 경우 6.63 ± 1.63에서 비슷하다 (D). 100gm 수컷 스프라그 다울리(Sprague Dawley) 래트에서 HNP401-FAM 2μmol을 t.v. 주사하고 5시간 후 실시간 맞춤형 외과 영상화 시스템 (E) 및 Lumar 소형 동물 현미경 (F)을 사용한 전립선 신경총의 생체내 형광 이미지. 래트의 좌골 신경을 2μmole의 FAM-HNP401의 전신 주사 후 5시간에 영상화하였다 (G). 혈중 제거율 곡선은 5마리의 SKH1-Elite 수컷 마우스에서 채취한 동일한 부피의 혈액 채취에서 얻은 FAM 신호를 보여준다. 각 마우스에 1분, 10분, 20분, 30분, 1시간 및 2시간 시점에서 혈액 수집 전에 100nmol의 FAM-HNP401을 정맥내 주사하였다 (H).
도 12: HNP401은 인간 신경 (해면체 및 중앙 전완 피부)에 결합한다 인간 전립선 내 (상단 열, A 및 B) 또는 중앙 전완 피부 인간 신경 (하단 열, B 및 F)으로부터의 신경의 동결 절편 테이프 상의 10μm 섹션 상에 100μM FAM-HNP401 또는 FAM-NP41의 국소적용 후 형광 영상. 공초점 현미경을 사용하여 펩티드의 절개 및 적용 직후 신경을 영상화하였다. 신경필라멘트 항체 SMI312 (적색) 및 신경의 고정 섹션의 DAPI 염색된 핵 (청색) (C 및 G) 및 유리 슬라이드 상의 상응하는 H&E 염색 (D 및 H)에 대한 이중 표지를 사용한 면역조직화학 분석.
도 13: HNP401은 인간 해면체 신경에 결합한다. 공초점 현미경을 사용하여 전립선으로부터의 고정되지 않은 새로운 생 신경의 동결 절편 테이프 상의 10μm 섹션 상에 100μM FAM-HNP401 (A) 또는 FAM-NP41 (B)의 국소적용. 전립선으로부터의 신경의 고정 섹션 상의 면역형광 (C) 신경필라멘트 항체 SMI312 및 유리 슬라이드 상의 상응하는 H&E 염색 (D). 이 이미지는 이 문서의 도 5에 나타낸 것과 다른 환자에서 얻은 것이다.
도 14: 순차적 결실에 의한 HNP401의 인간 신경 결합 도메인의 결정. HNP401 (A), HNP401-N-2 (B), HNP401-N4 (C), HNP401-N6 (D), HNP401-N8 (E), HNP401-N4 C-2 (F), HNP401-N4 C-4 (G), HNP401-N4 C-6 (H), HNP401-N4 C-8 (I)로 표지된 100μM의 FAM으로 국소 처리된 고정되지 않은 인간 장딴지 신경의 대표적인 이미지 형광 이미지.
도 15: HNP401의 결실 변이체의 신경 결합의 정량. 도 7에 도시된 각각의 HNP401 변이체의 신경 결합의 정량 (n = 5).
도 16: 설치류에서 자율 신경의 생체내 형광 표지. 마우스 (A)에서 FAM-NP41로 표지된 인접한 자율 신경을 가진 전립선을 통해 흐르는 방광, 정관 및 요도를 나타내는 저배율 형광 이미지. 요도에 인접한 자율 신경의 고배율 백색광 반사 이미지 (B) 및 상응하는 형광 계조 이미지 (C). 마우스에서의 백색광 검출에 비해 형광에 의한 자율 신경 검출의 정량 (D) 반사/형광에 대한 신경 대 근육 대비를 개별 신경 가지에 대해 플롯팅하였다. 선의 오른쪽에 있는 값은 반사된 광에 비해 형광으로 시각화가 개선되었음을 나타낸다. 이미지 (E-G)는 마우스에 대한 래트 전립선에서 자율 신경의 FAM-NP41 의존적 표지를 강조(highlight)하고, 백색광 영상화가 비가시 신경 (F)을 나타내는 것을 제외하고는 (A-C)와 유사하다. FAM-NP41 표지된 전립선 신경은 또한 임상 등급 Zeiss Pentero Surgical Microscope를 사용하여 탐지할 수 있다 (H).
도 17: 인간 장딴지 신경의 결합 및 표지에서 FAM- HNP401 및 FAM-NP41의 비교. 고정되지 않은 인간 장딴지 신경 조직 (A) 및 인간 측두근 조직 (E)의 10μm 섹션 상에 FAM-HNP401 100 μM의 국소적용은 동일한 유리 슬라이드에 인접하게 유지되고, 488nm의 여기 레이저로 공초점 현미경에서 영상화하였다. 비교를 위해, FAM-NP41을 (A 및 E)에 대해 언급된 것과 동일한 조건 하에서 인간 신경 (B) 및 근육 (F)의 순차적인 섹션에 적용하였다. 신경 (C) 및 근육 (G)의 H&E 염색. FAM-NP41 (n=4)과 비교하여 FAM-HNP401 (n=4)로 처리된 신경 조직의 신경주막 신호 강도 (D). 인간 조직 섹션 (n=4)에 국소적으로 적용된 펩티드의 신경 대 근육 대비 (H).
도 18: 약동학을 갖는 마우스 및 래트에서 신경 결합 펩티드의 생체내 영상화. 이전에 450nmol의 FAM-HNP401 [~48.4 mg/kg] (A) 또는 FAM-NP41 [~39mg/kg] (B)로 정맥내 주사된 6개월령 SKH1 마우스의 좌골 신경의 생체내 형광 이미지. Image J에서 측정되고 정량화된 좌골 신경의 강도는 FAM-NP41과 비교하여 FAM-HNP401에 대해 2.3배 증가를 나타냈다 (C). 두 펩티드에 대한 신경 대 근육 대비는 FAM-HNP401의 경우 5.79 ± 0.81 및 FAM-NP41의 경우 6.63 ± 1.63에서 비슷하였다 (D). 2μmol의 FAM-HNP401 [~54mg/kg]의 정맥내 주사 후 5시간 후에 래트 좌골 신경의 생체내 형광 이미지 (E). 2μmol의 FAM-HNP401을 정맥내 주사하고 5시간 후 실시간 맞춤형 외과 영상 시스템 (F) 및 Lumar 소형 동물 현미경 (G)으로 영상화된 래트 전립선 신경. 혈중 제거율 곡선은 5마리의 SKH1-Elite 수컷 마우스에서 채취한 동일한 부피의 혈액 채취에서 얻은 FAM 신호를 보여준다 (H). 각 마우스에 1분, 10분, 20분, 30분, 1시간 및 2시간 시점에서 혈액을 수집하기 전에 100nmol [~11mg/kg]의 FAM-HNP401을 정맥내 주사하였다.
도 19: HNP401은 전립선 및 중앙 전완 피부 인간 신경으로부터의 새로운 생 신경에 결합한다. 인간 전립선 내, (상단 열, A 및 B) 또는 중앙 전완 피부 인간 신경 (하단 열, E 및 F)으로부터의 신경의 동결 절편 테이프 상의 10μm 섹션 상에 100μM FAM-HNP401 또는 FAM-NP41의 국소적용 후 형광 영상. 공초점 현미경을 사용하여 펩티드의 절개 및 적용 직후 신경을 영상화하였다. 신경필라멘트 항체 SMI312 (적색) 및 신경의 고정 섹션의 DAPI 염색된 핵 (청색) (C 및 G) 및 유리 슬라이드 상의 상응하는 H&E 염색 (D 및 H)에 대한 이중 표지를 사용한 면역조직화학 분석.
도 20: 결합 효율을 결정하기 위한 절단된 서열의 비교. N-2 (A), N-4 (B), N-6 (C), N-8 (D), C-2 (E), C-4 (F), C-6 (G), C-8 (H) 또는 HNP401 (I)로 표지된 100μM의 FAM으로 국소 처리된 고정되지 않은 인간 장딴지 신경의 대표적인 이미지 형광 이미지. 용해도 불량으로 인해 국소 시험에 대해 C-6의 최종 농도는 *73μM이고 C-8의 최종 농도는 **80.6μM이다. FAM-HNP401로 정규화된 펩티드의 신호 강도의 비교는 개선된 결합을 시험하기 위해 수행되었다 (J). FAM-HNP401 및 FAM-HNP401-N-2에 대해 정규화된 장딴지 신경 대 측두근 대비를 결정하였다 (스튜던트 t-검정, 짝 지어지지 않음, 원-테일, p = 0.011) (K).
도 21: 식품 염료는 FAM-NP41 방광 형광을 효율적으로 켄칭한다. FAM-NP41 형광의 용량 의존적 켄칭을 나타내기 위해 형광판 판독기 검정을 사용하였다. Erythrosine extra bluish (Santa Cruz Biotechnology, Inc.)는 2.5 배 염료 대 플루오레세인 비율에서 > ~80% 켄칭 및 5배 염료 대 플루오레세인 비율에서 > 95% 켄칭을 갖는 가장 효율적인 켄처였다 (A). 시험된 다른 식품 염료에는 Allura Red 및 Sunset Yellow가 포함되었다. 생체내 켄칭을 시험하기 위해, 본 발명자들은 2시간 전에 150nmol의 FAM-NP41을 주사한 마우스에 50 mg/kg MW 879.76 (25 gm 마우스당 ~1.5 μmol)을 직접 정맥내 주사에 의해 투여하였다. 이는 대략 10배 염료 대 FAM-NP41 용량을 나타낸다. 영상화 후 약간의 방광 형광이 유지되어 추가적인 염료 (30 μl, 10mM Erythrosin extra bluish)가 방광에 직접 주입되었다. 염료 켄처가 없는 마우스 방광 (B) 및 방광 형광 켄칭과 함께 Erythrosine extra bluish (정맥내 및 방광내)를 배경 수준에 가깝게 첨가 한 마우스 방광 (C)에 대한 이미지가 도시되어 있다. 환자의 방광 카테터 삽입을 시작하고 FAM-NP41을 투여하여 방광 형광을 씻어낼 수 있으므로 이 방법을 인간 환자에게 사용하는 경우에는 염색이 필요하지 않을 것이다.
도 22: TAMRA -NP41은 래트의 전립선에서 자율적 무수초 신경을 표지한다. 500nmol의 NP41-TAMRA를 정맥내 주사하고 15분 후 영상화된, 살아있는 수컷 스프라그-다울리 래트에서 전립선 주위의 신경 다발 (흰색 화살표)의 형광 이미지 (A). 공초점 영상화 (B) 및 겨자무과산화효소-이차 및 디아미노벤지딘 염색으로 검출된 TAMRA에 대한 항체를 이용한 면역조직화학 (C)을 사용하여 펩티드 형광 신호의 검증을 위해 조직을 절제하고 고정되지 않은 채 동결하였다. 티로신 수산화효소에 대한 항체 염색을 사용하여 자율 신경 (D) 비-1차 음성 대조군 (E)의 존재를 검증하였다.
도 23: 파지 디스플레이에 의해 식별된 인간 신경 결합 펩티드의 스크리닝. 새로운-생 인간 장딴지 신경 (상단 열) 및 인간 측두근 (하단 열)의 연속 섹션에 100μM의 인간 신경 결합 펩티드 FAM-HNP401 (A), FAM-HNP402 (B), FAM-HNP403 (C)의 국소적용. 비교를 위해 100M의 카복시-FAM (D) 및 마우스 신경 NP41-FAM (E)에 대한 결합에 대해 스크리닝된 펩티드의 국소적용. 신경 및 근육 염색의 H&E (F). 모든 형광 이미지는 2s 노출로 34배 확대에서 Lumar 현미경으로 획득하였고 비교를 위해 균등하게 레벨링하였다.
도 24: 파지 디스플레이에 의해 식별된 인간 신경 결합 펩티드의 스크리닝. 2명의 상이한 환자의 목으로부터의 새로운-생 인간 경신경고리 신경 (상단 열) 및 인간 대이개 신경 (하단 열)의 연속 섹션에 100μM의 인간 신경 결합 펩티드 FAM-HNP401 (A), FAM-HNP402 (B), FAM-HNP403 (C)의 국소적용. 비교를 위해 100μM의 카복시-FAM (D) 및 마우스 신경 NP41-FAM (E)에 대한 결합에 대해 스크리닝된 펩티드의 국소적용. 모든 형광 이미지는 2s 노출로 34배 확대에서 Lumar 현미경으로 획득하였고 비교를 위해 균등하게 레벨링하였다.
도 25: 인간 및 마우스 조직에 대한 신경 결합 펩티드의 차별적 결합. 동일한 매개 변수를 사용하여 공초점 현미경으로 이미지화되고 비교를 위해 균등하게 레벨링된, 375 μM (A), 100 μM (B), 50 μM (C), 10 μM (D) 및 1 μM (E)의 최종 농도에서 인간 후두 신경 섹션에 FAM-HNP401의 국소적용에 의한 최적의 용량 반응 결정. **관찰을 위해 2배 밝게함. 공초점 현미경에서 영상화되고 직접 비교를 위해 레벨링된, FAM-NP41 (F 및 G) 및 FAM-HNP401 (H 및 I)에 대한 375 μM의 고농도에서의 신경 대 근육 대비. FAM-NP41 375 μM (J), 100 μM (K) 또는 FAMHNP401 375 μM (L), 100 μM (M)로 처리된 주변 근육을 가진 마우스 안면 신경 (빨간색 화살표). 동일한 매개 변수로 Lumar 영상화 범위에서 획득한 하단 열의 이미지는 비슷하다. FAM-HNP401은 FAMNP41에 비해 대비가 좋지 않은 마우스 조직에서 근육의 높은 결합을 보여준다. 인간 신경에서 낮은 농도의 FAM-HNP401 (10 μM)의 고해상도 공초점 이미지는 펩티드가 신경의 비-축삭 구조적 구성 요소에 결합하는 것을 보여준다 (N).
도 26: 인간 신경 조직의 자가형광. 고정되지 않은 인간 장딴지 신경의 10μm 섹션에 100μM FAM-HNP401 (A) 또는 버퍼만 (B)을 국소적용한 후 직접 비교를 위해 동일한 획득 매개 변수 하에서 공초점 현미경을 사용하여 영상화한다. Image J를 사용하여 이미지를 균등하게 레벨링한 다음 관찰을 위해 (B)를 16배 밝게 한다.
도 27: 신경 결합 펩티드를 주사한 생쥐로부터의 소변 샘플의 질량 분광 분석. 펩티드가 대사됨을 나타내는 FAM-HNP401을 주사한 마우스의 소변으로부터 수집된 시스테인-FAM으로부터 단편화된 이온 피크 (A). FAM-NP41을 주사한 마우스에서도 유사한 결과가 얻어졌다 (B). 그러나, 펩티드가 d-아미노산으로 제조된 FAM-dNP41을 주사한 마우스는 소변에서 검출 가능하고 대사되지 않는다 (C).
도 28: 래트로부터의 생체외 인간 혈장 및 뇌척수액에서의 펩티드의 안정성. 53.2 mg/kg 또는 2μmol의 용량으로 인간 혈장에서 37℃에서 인큐베이션한 후 5분 (A) 및 2시간 (B)에 검출된 FAM-HNP401 펩티드. 동일한 부피의 1:1 아세토니트릴: 2% 아세트산을 갖는 물을 첨가하여 단백질 물질을 침전시키고, 상청액을 20분 내에 9:1 H2O+0.05% TFA: 아세토니트릴+0.05% TFA 내지 1:9 H2O+0.05%TFA: 아세토니트릴+0.05% TFA의 구배를 갖는 C18 역상 컬럼상에서 LC-MS에 의한 분석을 위해 추출하였다. 450nm의 검출기 채널은 FAM-HNP401을 보여준다. 펩티드는 인간 혈장과의 인큐베이션 후 5분에 x%의 조성으로 인큐베이션 후 2시간에 온전히 유지된다. 53.2 mg/kg 또는 2μmol의 용량으로 인간 혈장에서 37℃에서 인큐베이션한 후 5분 (C) 및 2시간 (D)에 FAM-NP41 펩티드가 검출된 후, 상기 기재된 방법으로 LC-MS 분석이 이어졌다. 이전의 결과와 유사하게, FAM-NP41은 인간 혈장과의 인큐베이션 후 5분에 x%의 조성으로 인큐베이션 후 2시간에 온전히 유지된다. FAM-HNP401 (E) 및 FAM-NP41 (F)는 또한 인큐베이션 후 2시간에 래트의 뇌척수액에서 시험하여 순환중인 펩티드의 안정성을 입증한다.
도 29: FAM-HNP401은 인간 전립선으로부터 획득한 새로운 생 신경에 결합한다. 전립선으로부터의 고정되지 않은 신경의 10μm 섹션에 100μM FAM-HNP401 (A) 또는 FAM-NP41 (B)을 국소적용한 후 공초점 현미경을 사용하여 영상화함. 전립선으로부터의 신경의 고정 섹션 상에 신경필라멘트 항체 SMI312를 사용한 신경에 대한 면역형광 (C) 및 상응하는 H&E 염색 (D). 이 이미지는 도 20에 나타낸 것과 다른 환자에서 얻은 것이다.
도 30: 펩티드 서열 및 이들의 약어 표.
발명의 상세한 설명
I. 서론
특정 구현예에서, 인간 뉴런, 인간 신경 또는 어느 하나의 구성 요소에 특이적으로 결합하는 펩티드를 포함하는 표적화 분자가 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 펩티드는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2), DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3), DTHAHAKPRVPAFKSV (HNP 404; 서열 번호:16), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401; 서열 번호:4), Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQGGC (GGC 링커를 갖는 HNP402; 서열 번호:5), Ac-DLPDIIWDFNWETAGGC (GGC 링커를 갖는 HNP403; 서열 번호:6), Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7), Ac-PWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:8), Ac-EEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:9), Ac-PYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:10), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11), Ac-SGQVPWEEPYYVVGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:12), Ac-SGQVPWEEPYYGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:13), Ac-SGQVPWEEPGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:14), QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20), QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21), PWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-4; 서열 번호:22); EEPYYVVKKSS (HNP401-N-6; 서열 번호:23), PYYVVKKSS (HNP401-N-8; 서열 번호:24); SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25), SGQVPWEEPYYVV (HNP401-C-4; 서열 번호:26), SGQVPWEEPYY (HNP401-C-6; 서열 번호:27), SGQVPWEEP (HNP401-C-8; 서열 번호:28), PWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:118), EEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:119), PYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:120), SGQVPWEEPYYVVKKGG (HNP401-C-2; GG 링커를 가짐; 서열 번호:121), SGQVPWEEPYYVVGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:122), SGQVPWEEPYYGG, (GG 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:123), SGQVPWEEPGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:124), 및 5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:104). 일부 구현예에서, 펩티드는 Ac-SHSNTQTLAKAPEHTGC (Ac-NP41; 서열 번호:17)가 아니다. 일부 구현예에서, 펩티드는 SHSNTQTLAKAPEHTGC (NP41; 서열 번호:18)가 아니다. 일부 구현예에서, 펩티드는 NTQTLAKAPEHT (NP41; 서열 번호:19)가 아니다.
II. 정의
본 설명에서, 임의의 농도 범위, 백분율 범위, 비율 범위 또는 정수 범위는, 달리 지시되지 않는 한, 언급된 범위 내의 임의의 정수의 값, 및 적절한 경우, 그 분수 (예를 들어, 정수의 1/10 및 1/100)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 달리 지시되지 않는 한, 중합체 서브유닛, 크기 또는 두께와 같은 임의의 물리적 특징과 관련하여 본원에 언급된 임의의 수 범위는 언급된 범위 내의 임의의 정수를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 용어 "약"은, 달리 지시되지 않는 한, 지시된 범위, 값 또는 구조의 ±20%를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "a" 및 "an"은 열거된 구성 요소 중 "하나 이상"을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 대안 (예를 들어, "또는")의 사용은 대안의 하나, 둘 다 또는 이들의 임의의 조합을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 본원에 기재된 구조 및 치환체의 다양한 조합으로부터 유도된 개별 화합물 또는 화합물 그룹은 각각의 화합물 또는 화합물 그룹이 개별적으로 제시된 것과 동일한 정도로 본 출원에 개시되어 있음을 이해해야 한다. 따라서, 특정 구조 또는 특정 치환체의 선택은 본 개시내용의 범위 내에 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 다음의 용어들은 달리 명시되지 않는 한 이들로 간주되는 의미를 갖는다.
중추 신경계 (CNS)는 망막뿐만 아니라 뇌와 척수로 구성된다.
말초 신경계 (PNS)는 CNS 외부로 확장된다. PNS는 체성 신경계와 자율 신경계로 나뉜다.
뉴런은 전기적 및 화학적 시그널링에 의해 정보를 처리하고 전송하는 전기적 흥분성 세포이다.
전형적인 뉴런은 신경세포체 (종종 소마(soma)라고 함), 수상돌기 및 축삭돌기를 가지고 있다.
신경은 밀폐된 케이블형 신경 축삭돌기 다발이다. 각 신경은 많은 축삭돌기가 있는 끈 모양의 구조이다. 각 축삭돌기는 신경속막이라 불리는 조직층으로 둘러싸여 있다. 축삭돌기는 다발이라 불리는 그룹으로 묶여 있으며, 각 다발은 신경주막이라고 불리는 조직층에 싸여 있다. 뉴런 또는 신경은 신경상막이라 불리는 조직의 층에 싸여 있다.
본원에 사용된 용어 "표적화 분자"는 관심 표적에 특이적으로 결합하는 임의의 작용제 (예를 들어, 펩티드, 단백질, 핵산 중합체, 압타머 또는 소분자)를 지칭한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 본원에서 "표적화 펩티드"로도 지칭되는 펩티드를 포함한다. 관심 표적은 조직, 세포 유형, 세포 구조 (예를 들어, 세포소기관), 단백질, 펩티드, 다당류 또는 핵산 중합체일 수 있다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 대상체의 하나 이상의 뉴런 또는 신경에 특이적으로 결합하는 임의의 작용제이다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 카고 (예를 들어, 약물, 형광 표지 또는 감광제)를 추가로 포함한다.
본원에 사용된 용어 "압타머"는 표적 분자와의 비-왓슨 및 크릭 상호 작용에 기초한 높은 친화도 특이성으로 다른 분자에 결합하는 능력에 기초하여 랜덤 풀로부터 선택된 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, DNA, RNA 또는 XNA) 분자 (예를 들어, Cox and Ellington, Bioorg. Med. Chem. 9:2525-2531 (2001); Lee et al, Nuc. Acids Res. 32:D95-D100 (2004)) 또는 유리 펩티드가 아닌 안정한 단백질 스캐폴드 내에 루프로서 포매된 짧은 펩티드 (예를 들어, 5-20개의 아미노산)를 지칭한다. 핵산, 단백질, 작은 유기 화합물, 비타민, 무기 화합물, 세포 및 심지어 전체 유기체에 결합하는 압타머가 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 표적화 펩티드는 압타머를 포함할 수 있거나 표적화 분자 펩티드 서열은 펩티드 압타머의 포맷일 수 있다.
용어 "폴리펩티드", "펩티드" 및 "단백질"은 아미노산 잔기의 중합체를 지칭하기 위해 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 상기 용어는 하나 이상의 아미노산 잔기가 비-자연 발생 아미노산 (예를 들어, 아미노산 유사체)인 아미노산 중합체뿐만 아니라 자연 발생 아미노산 중합체에도 적용된다. 상기 용어는 전장 단백질 (즉, 항원)을 포함하여 임의의 길이의 아미노산 쇄를 포함하며, 여기서 아미노산 잔기는 공유 펩티드 결합에 의해 연결된다. 본원에 사용된 용어 "펩티드"는 전형적으로 길이가 2 내지 약 50개의 잔기 범위인 아미노산 잔기의 중합체를 지칭한다. 특정 구현예에서, 펩티드의 길이는 약 2, 3, 4, 5, 7, 9, 10 또는 11개의 잔기 내지 약 50, 45, 40, 45, 30, 25, 20 또는 15개의 잔기 범위이다. 특정 구현예에서, 펩티드의 길이는 약 8, 9, 10, 11 또는 12개의 잔기 내지 약 15, 20 또는 25개의 잔기 범위이다. 본원에서 아미노산 서열이 제공되는 경우, 서열의 L-, D- 또는 베타 아미노산 버전뿐만 아니라 레트로, 반전 및 레트로-반전 이소형도 고려된다. 펩티드는 또한 하나 이상의 아미노산 잔기가 상응하는 자연 발생 아미노산의 인공 화학 유사체뿐만 아니라 자연 발생 아미노산 중합체인 아미노산 중합체를 포함한다. 또한, 상기 용어는 펩티드 연결 또는 다른 변형된 연결에 의해 연결된 아미노산에 적용된다 (예를 들어, 펩티드 결합이 α-에스테르, a /3-에스테르, 티오아미드, 포스폰아미드, 카바메이트, 하이드록실레이트, 등으로 대체된 경우 (예를 들어, Spatola, (1983) Chem. Biochem. Amino Acids and Proteins 7: 267-357 참조), 아미드가 포화된 아민으로 대체된 경우 (예를 들어, 본원에 참고로 포함된 Skiles 등, 미국 특허 번호 4,496,542, 및 Kaltenbronn 등, (1990) Pp. 969-970 in Proc. 1 lth American 펩티드 Symposium, ESCOM Science Publishers, The Netherlands, 등 참조)).
용어 "아미노산"은 자연 발생 및 합성 아미노산뿐만 아니라 자연 발생 아미노산과 유사한 방식으로 기능하는 아미노산 유사체 및 아미노산 모방체를 지칭한다. 자연 발생 아미노산은 유전자 코드에 의해 암호화된 것뿐만 아니라 나중에 변형되는 아미노산, 예를 들어, 하이드록시프롤린, γ-카복시글루타메이트, 및 O-포스포세린이다. 아미노산은 L- 또는 D- 아미노산일 수 있다. 아미노산 유사체는 자연 발생 아미노산, 즉 수소, 카복실기, 아미노기 및 R기에 결합된 탄소와 동일한 염기성 화학 구조를 갖는 화합물, 예를 들어 호모세린, 노르류신, 메티오닌 설폭사이드를 지칭한다. 이러한 유사체는 변형된 R기 (예를 들어, 노르류신) 또는 변형된 펩티드 골격을 갖지만, 자연 발생 아미노산과 동일한 기본 화학 구조를 유지한다. 아미노산 모방체는 아미노산의 일반적인 화학적 구조와는 다른 구조를 가지나 자연 발생 아미노산과 유사한 방식으로 기능하는 화학적 화합물을 지칭한다.
아미노산은 본원에서 통상적으로 공지된 3개의 문자 기호 또는 IUP AC-IUB 생화학 명명법 위원회에 의해 권장되는 1-문자 기호에 의해 본원에서 지칭될 수 있다. 마찬가지로, 뉴클레오티드는 일반적으로 허용되는 단일-문자 코드로 지칭될 수 있다.
당업자는, 암호화된 서열에서 단일 아미노산 또는 소량의 아미노산을 변경, 첨가 또는 결실시키는 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질 서열에 대한 개별 치환, 결실 또는 첨가가 변형이 아미노산을 화학적으로 유사한 아미노산으로 치환시키는 것인 "보존적으로 변형된 변이체"임을 인식할 것이다. 기능적으로 유사한 아미노산을 제공하는 보존적 치환 테이블은 당 업계에 잘 알려져 있다. 이러한 보존적으로 변형된 변이체는 본 발명의 다형성 변이체, 종간 상동체 및 대립 유전자에 추가되고 이를 배제하지 않는다.
하기 8개 그룹은 각각 서로에 대한 보존적 치환인 아미노산을 함유한다: 1) 알라닌 (A), 글리신 (G); 2) 아스파르트산 (D), 글루탐산 (E); 3) 아스파라긴 (N), 글루타민 (Q); 4) 아르기닌 (R), 리신 (K); 5) 이소류신 (I), 류신 (L), 메티오닌 (M), 발린 (V); 6) 페닐알라닌 (F), 티로신 (Y), 트립토판 (W); 7) 세린 (S), 트레오닌 (T); 및 8) 시스테인 (C), 메티오닌 (M) (예를 들어, Creighton, Proteins (1984) 참조).
본원에 사용된 "서열 동일성"은 임의의 보존적 치환을 서열 동일성의 일부로 고려하지 않고, 서열을 정렬하고 필요한 경우 최대 퍼센트 서열 동일성을 달성하기 위해 갭을 도입한 후 또 다른 기준 폴리펩티드 서열의 아미노산 잔기와 동일한 단일 서열의 아미노산 잔기의 백분율을 지칭한다. 백분율 서열 동일성 값은 Altschul 등 (1997), Nucl. Acids Res. 25:3389-3402에 의해 정의된 NCBI BLAST 2.0 소프트웨어를 사용하여 매개 변수를 기본값으로 설정하여 생성될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "표지"는 본원에 개시된 표적화 분자의 시각화 및/또는 검출을 용이하게 하는 분자를 지칭한다. 일부 구현예에서, 표지는 형광 모이어티이다.
어구 "특이적으로 결합한다"는 본원에 개시된 표적화 분자와 표적 (예를 들어, 정제된 단백질, 뉴런 또는 신경 조직, 뉴런 또는 신경, 뇌 뉴런 또는 신경, 중추 뉴런 또는 신경, 수초 또는 무수초 뉴런 또는 신경, 또는 뉴란 또는 신경을 둘러싸는 결합 조직) 사이의 상호작용을 지칭할 때 표적화 분자와 표적 사이의 높은 친화성 결합의 형성을 지칭한다. 또한, 상기 용어는 표적화 분자가 비-표적에 대한 친화성이 낮다는 것을 의미한다.
"선택적 결합", "선택성" 등은 또 다른 분자에 비해 하나의 분자와 상호작용하는 작용제의 선호도를 지칭한다. 바람직하게는, 본원에 개시된 표적화 분자와 표적 사이의 상호작용은 특이적이고 선택적이다. 일부 구현예에서, 작용제는 다른 바람직하지 않은 표적에 결합하지 않고 2개의 별개의, 그러나 유사한 표적을 "특이적으로 결합"하고 "선택적으로 결합"하도록 설계된다는 것을 주목한다.
용어 "개인", "환자" 또는 "대상체"는 상호교환적으로 사용된다. 본원에 사용된 바와 같이, 이들은 임의의 포유동물 (즉, 분류학적 분류 동물계: 척삭동물: 척추동물: 포유류 내의 임의의 목, 과 및 속의 종)을 의미한다. 일부 구현예에서, 포유동물은 소, 말, 양, 돼지, 고양이, 개, 염소, 마우스, 래트, 토끼, 기니피그, 비인간 영장류 또는 인간이다. 상기 용어 중 어느 것도 건강 관리인 (예를 들어, 의사, 등록 간호사, 간호사 실무자, 의사 보조자, 잡역부 또는 호스피스 작업자)의 감독 (예를 들어 지속적 또는 간헐적)으로 특징지어지는 상황을 요구하거나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "투여하다", "투여하는", "투여" 등은 원하는 생물학적 작용 부위로 작용제 또는 조성물을 전달하는 데 사용될 수 있는 방법을 지칭한다. 이들 방법은 비경구 주사 (예를 들어, 정맥내, 피하, 복강내, 근육내, 혈관내, 척수강내, 유리체내, 주입 또는 국소)를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 본원에 기재된 작용제 및 방법과 함께 선택적으로 사용되는 투여 기술은, 예를 들어 Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; and Remington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa에 논의된 바와 같은 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 투여는 인간 환자로의 전신 정맥내 주사를 통해 이루어진다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는"은 본원에 기재된 작용제의 생물학적 활성 또는 특성을 없애지 않고 비교적 비독성인 물질을 지칭한다 (즉, 물질의 독성은 물질의 이점을 상당히 능가한다). 일부 경우에, 약제학적으로 허용되는 물질은 심각한 바람직하지 않은 생물학적 효과를 유발하지 않거나 그것이 함유된 조성물의 임의의 성분과 유해한 방식으로 현저하게 상호작용하지 않으면서 개체에게 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "수술"은 물리적 개입에 의해 효과를 조작, 변경 또는 유발시키기 위해 사용될 수 있는 임의의 방법을 지칭한다. 이러한 방법에는 개방 수술, 내시경 수술, 복강경 수술, 최소 침습 수술, 로봇 수술, 임의의 뉴런 또는 신경에 영향을 줄 수 있는 임의의 시술 예컨대 척추 수술 중 견인기 배치, 심장 뉴런 또는 신경 절제, 경막외 주사, 척수강내 주사, 뉴런 또는 신경 차단, 뉴런 또는 신경 자극기와 같은 장치의 이식 및 펌프의 이식이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 수술의 대상체는 인간 대상체 또는 인간 환자이다.
III. 표적
특정 구현예에서, 인간 뉴런 또는 신경 표적에 특이적으로 결합하는 인간 뉴런 및/또는 신경 표적화 분자가 본원에 개시된다.
일부 구현예에서, 표적은 인간 뉴런 또는 신경이다. 신경은 임의의 인간 신경 (예를 들어, 운동 신경, 감각 신경, 교감 신경 및 부교감 신경, 전립선 주위 신경혈관 다발, 좌골 신경, 후각 신경을 포함하는 뇌신경, 시신경, 동안 신경, 활차 신경, 삼차 신경, 외전 신경, 안면 신경, 내이 신경, 설인 신경, 미주 신경, 부신경, 설하 신경, 척수 신경, 상완 신경총 또는 요천추 신경총)이다. 뉴런은 임의의 뉴런 (예를 들어, 감각 뉴런 (구심성 뉴런), 운동 뉴런 (원심성 뉴런), 개재뉴런, 단극성 뉴런, 양극성 뉴런, 다극성 뉴런, 바구니 세포, 베츠 세포(Betz cell), 중간 돌기 뉴런, 푸르키네 세포(Purkinje cell), 추상 세포, 렌쇼 세포(Renshaw cell), 과립 세포, 전각 세포)이다. 일부 구현예에서, 인간 뉴런 또는 신경은 수초화된다. 일부 구현예에서, 뉴런 또는 신경은 수초화되지 않는다. 일부 구현예에서, 인간 뉴런 또는 신경은 탈수초화된다. 일부 구현예에서, 인간 뉴런 또는 신경은 탈수초화를 겪고 있다.
일부 구현예에서, 뉴런 및/또는 신경 표적은 인간 뉴런 또는 신경의 구성 요소이다. 인간 뉴런 또는 신경의 구성 요소는 뉴런 또는 신경의 임의의 구성 요소이다. 일부 구현예에서, 표적은 뉴런 또는 신경 내부 또는 주변의 조직이다 (예를 들어, 신경상막, 신경주막 또는 신경속막). 일부 구현예에서, 표적은 미엘린의 구성 요소 (예를 들어, 미엘린 염기성 단백질 (MBP), 미엘린 희소돌기신경교 당단백질 또는 단백지질 단백질)이다. 일부 구현예에서, 표적은 슈반 세포 (예를 들어, MBP, 아교 세포 섬유질 산성 단백질, S-IOO 또는 미엘린 단백질 제로)에 의해 발현된다. 일부 구현예에서, 표적은 뉴런 또는 신경 조직의 구성 요소 (예를 들어, 엘라스틴, 피브릴린, e-카데린, 시토케라틴, 비멘틴, 콜라겐 I, 콜라겐, III, 콜라겐 IV 또는 콜라겐 V)이다. 일부 구현예에서, 표적은 뉴런 또는 신경에서 발현된 신경영양 인자 수용체 (예를 들어, 티로신 키나제 수용체 TrkA, TrkB 및 TrkC, 저친화성 뉴런 또는 신경 성장 수용체 또는 p75 뉴트로트로핀 수용체, 또는 GDNF 패밀리 수용체 알파 -1 또는 -2)이다. 일부 구현예에서, 표적은 뉴런 또는 신경 조직에서 발현된 비-신경영양 인자 수용체 (예를 들어, 상피 성장 인자 수용체, 형질전환 성장 인자 베타 수용체, 혈관 내피 성장 인자 수용체, 엔도텔린 A 수용체, 엔도텔린 B 수용체, 및 인테그린 수용체)이다.
뉴런 및/또는 신경 표적화 분자가 인간 뉴런 또는 신경 또는 이의 구성 요소에 결합할 수 있는지를 결정하는 것은 임의의 적합한 방법에 의해 달성된다. 일부 구현예에서, 뉴런 및/또는 신경 표적화 분자가 인간 뉴런 또는 신경 또는 이의 구성 요소에 결합할 수 있는지를 결정하는 방법은 본원에 개시된 표적화 분자 (예를 들어, 펩티드 또는 압타머)를 시험 제제와 표적화 분자 및 시험 제제가 결합 복합체를 형성하기에 충분한 시간 동안 접촉시키는 것을 포함한다. 결합 복합체는 임의의 적합한 방법을 사용하여 검출된다. 적합한 결합 분석은 시험관내 또는 생체내에서 수행될 수 있으며, 파지 디스플레이, 2-하이브리드 스크린, 공침, 가교 및 발현 클로닝을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다 (예를 들어, Bennet, J.P. and Yamamura, H.I. (1985) "Neurotransmitter, Hormone or Drug Receptor Binding Methods," in Neurotransmitter Receptor Binding (Yamamura, H. L, et al., eds.), pp. 61-89 참조). 다른 결합 분석은 관심 표적에 결합된 분자를 식별하기 위해 질량 분석법 또는 NMR 기술의 사용을 포함한다. 이러한 분석에 사용된 표적화 분자는 자연적으로 발현, 복제 또는 합성될 수 있다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 관심 인간 뉴런 또는 신경에 도달하고 결합하기 위해 혈액-뇌 장벽을 가로지르는 것이 가능하다.
IV. 표적화 분자 펩티드 및 압
타머
본 개시내용에서는 인간 운동/감각 및 자율 신경에 결합하고 본 발명의 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자에 사용될 수 있는 펩티드가 제공된다. 일부 구현예에서, 표적화 펩티드는 SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2), DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3), DTHAHAKPRVPAFKSV (HNP 404; 서열 번호:16), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401; 서열 번호:4), Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQGGC (GGC 링커를 갖는 HNP402; 서열 번호:5), Ac-DLPDIIWDFNWETAGGC (GGC 링커를 갖는 HNP403; 서열 번호:6), Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7), Ac-PWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:8), Ac-EEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:9), Ac-PYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:10), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11), Ac-SGQVPWEEPYYVVGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:12), Ac-SGQVPWEEPYYGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:13), Ac-SGQVPWEEPGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:14), QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20); QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21); PWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-4; 서열 번호:22); EEPYYVVKKSS (HNP401-N-6; 서열 번호:23); PYYVVKKSS (HNP401-N-8; 서열 번호:24); SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25), SGQVPWEEPYYVV (HNP401-C-4; 서열 번호:26), SGQVPWEEPYY (HNP401-C-6; 서열 번호:27), SGQVPWEEP (HNP401-C-8; 서열 번호:28), PWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:118), EEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:119), PYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:120), SGQVPWEEPYYVVKKGG (HNP401-C-2; GG 링커를 가짐; 서열 번호:121), SGQVPWEEPYYVVGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:122), SGQVPWEEPYYGG, (GG 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:123), SGQVPWEEPGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:124), 또는 5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:104)의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 펩티드 서열을 포함한다: SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2), DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3), DTHAHAKPRVPAFKSV (HNP 404; 서열 번호:16), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401; 서열 번호:4), Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQGGC (GGC 링커를 갖는 HNP402; 서열 번호:5), Ac-DLPDIIWDFNWETAGGC (GGC 링커를 갖는 HNP403; 서열 번호:6), Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7), Ac-PWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:8), Ac-EEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:9), Ac-PYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:10), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11), Ac-SGQVPWEEPYYVVGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:12), Ac-SGQVPWEEPYYGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:13), Ac-SGQVPWEEPGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:14), QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20); QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21); PWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-4; 서열 번호:22); EEPYYVVKKSS (HNP401-N-6; 서열 번호:23); PYYVVKKSS (HNP401-N-8; 서열 번호:24); SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25), SGQVPWEEPYYVV (HNP401-C-4; 서열 번호:26), SGQVPWEEPYY (HNP401-C-6; 서열 번호:27), SGQVPWEEP (HNP401-C-8; 서열 번호:28), PWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:118), EEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:119), PYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:120), SGQVPWEEPYYVVKKGG (HNP401-C-2; GG 링커를 가짐; 서열 번호:121), SGQVPWEEPYYVVGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:122), SGQVPWEEPYYGG, (GG 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:123), SGQVPWEEPGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:124), 및 5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:104). 일부 구현예에서, 본 발명의 펩티드는 PYYVVKK (서열 번호:40)의 코어 결합 도메인을 포함하는 약 8 내지 약 25개 아미노산 (예를 들어, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25개 아미노산), 약 10 내지 약 23개 아미노산, 또는 약 15 내지 약 21개 아미노산의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 펩티드는 PYYVVKK (서열 번호:40)의 코어 결합 도메인 및 QVPWEE (서열 번호:41)의 N-말단 서열을 포함하는 약 13 내지 약 25개 아미노산의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 펩티드는 PYY (서열 번호:116) 또는 PYYVV (서열 번호:117)의 아미노산 코어 결합 도메인 및 QVPWEE (서열 번호:41)의 N-말단 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 펩티드는 PYY (서열 번호:116)의 아미노산 코어 결합 도메인 및 QVPWEE (서열 번호:41)의 N-말단 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 펩티드는 PYYVV (서열 번호:117)의 아미노산 코어 결합 도메인 및 QVPWEE (서열 번호:41)의 N-말단 서열을 포함한다.
하나의 이러한 구현예는 QVPWEEPYYVVKK (서열 번호:42)의 펩티드이다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 Ac-SHSNTQTLAKAPEHTGC (GC 링커를 갖는 Ac-NP41; 서열 번호:17)가 아닌 펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 SHSNTQTLAKAPEHTGC (GC 링커를 갖는 NP41; 서열 번호:18)가 아닌 펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 펩티드는 NTQTLAKAPEHT (NP41; 서열 번호:19)가 아니다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 펩티드를 포함한다: SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2) 및 DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3).
일부 구현예에서, 표적화 분자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 펩티드를 포함한다: SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11), Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7), SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25), QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20), 및 QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21).
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401; 서열 번호:4)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQGGC (GGC 링커를 갖는 HNP402; 서열 번호:5)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-DLPDIIWDFNWETAGGC (GGC 링커를 갖는 HNP403; 서열 번호:6)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-PWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:8)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-EEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:9)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-PYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:10)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPYYVVGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:12)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPYYGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:13)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:14)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 DTHAHAKPRVPAFKSV (HNP 404; 서열 번호:16)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 PWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-4; 서열 번호:22)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 EEPYYVVKKSS (HNP401-N-6; 서열 번호:23)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 PYYVVKKSS (HNP401-N-8; 서열 번호:24)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYYVV (HNP401-C-4; 서열 번호:26)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYY (HNP401-C-6; 서열 번호:27)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEP (HNP401-C-8; 서열 번호:28)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 PWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:118)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 EEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:119)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 PYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:120)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYYVVKKGG (HNP401-C-2; GG 링커를 가짐; 서열 번호:121)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYYVVGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:122)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYYGG, (GG 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:123)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:124)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:104)를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 본원에 개시된 펩티드 서열과 적어도 80%의 상동성을 공유하는 펩티드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 본원에 개시된 펩티드 서열과 적어도 85%의 상동성을 공유하는 펩티드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 본원에 개시된 펩티드 서열과 적어도 90%의 상동성을 공유하는 펩티드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 본원에 개시된 펩티드 서열과 적어도 95%의 상동성을 공유하는 펩티드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 본원에 개시된 펩티드 서열과 적어도 99%의 상동성을 공유하는 펩티드 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2), DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3), DTHAHAKPRVPAFKSV (HNP 404; 서열 번호:16), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401; 서열 번호:4), Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQGGC (GGC 링커를 갖는 HNP402; 서열 번호:5), Ac-DLPDIIWDFNWETAGGC (GGC 링커를 갖는 HNP403; 서열 번호:6), Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7), Ac-PWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:8), Ac-EEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:9), Ac-PYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:10), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11), Ac-SGQVPWEEPYYVVGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:12), Ac-SGQVPWEEPYYGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:13), Ac-SGQVPWEEPGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:14), QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20); QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21); PWEEPYYVVKKSSGG (HNP401-N-4; 서열 번호:22); EEPYYVVKKSS (HNP401-N-6; 서열 번호:23); PYYVVKKSS (HNP401-N-8; 서열 번호:24); SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25), SGQVPWEEPYYVV (HNP401-C-4; 서열 번호:26), SGQVPWEEPYY (HNP401-C-6; 서열 번호:27), SGQVPWEEP (HNP401-C-8; 서열 번호:28), PWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:118), EEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:119), PYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:120), SGQVPWEEPYYVVKKGG (HNP401-C-2; GG 링커를 가짐; 서열 번호:121), SGQVPWEEPYYVVGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:122), SGQVPWEEPYYGG, (GG 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:123), SGQVPWEEPGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:124), 또는 5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:104)의 펩티드 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% 또는 99%의 동일성을 갖는 펩티드 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 분자는 압타머를 포함한다.
본 발명의 펩티드 및 압타머는 임의의 적합한 방법에 의해 합성된다. 예를 들어, 본 발명의 표적화 펩티드 및 압타머는 고상 펩티드 합성에 의해 화학적으로 합성될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 펩티드는 N-말단에서 아세틸화 ("Ac" 또는 "아세틸")되거나, C-말단에서 아미드화 ("CONH2" 또는 "NH2")되거나, 또는 둘 다이다. 예를 들어, 표적화 펩티드는 Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:43), Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:44), Ac-DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:45), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401; 서열 번호:4), Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQGGC (GGC 링커를 갖는 HNP402; 서열 번호:5), Ac-DLPDIIWDFNWETAGGC (GGC 링커를 갖는 HNP403; 서열 번호:6), Ac-DTHAHAKPRVPAFKSV (HNP 404; 서열 번호:46), Ac-QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:47), Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7), Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:48), Ac-PWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-4; 서열 번호:49), Ac-PWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:8), Ac-EEPYYVVKKSS (HNP401-N-6; 서열 번호:50), Ac-EEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:9), Ac- PYYVVKKSS (HNP401-N-8; 서열 번호:51), Ac-PYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:10), Ac-SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:52), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11), Ac- SGQVPWEEPYYVV (HNP401-C-4; 서열 번호:53), Ac-SGQVPWEEPYYVVGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:12), Ac-SGQVPWEEPYY (HNP401-C-6; 서열 번호:54), Ac-SGQVPWEEPYYGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:13), Ac-SGQVPWEEP (HNP401-C-8; 서열 번호:55), Ac-SGQVPWEEPGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:14), SGQVPWEEPYYVVKKSS-CONH2 (HNP 401; 서열 번호:56), WEYHYVDLNWTSQHPQ-CONH2 (HNP 402; 서열 번호:57), DLPDIIWDFNWETA-CONH2 (HNP 403; 서열 번호:58), SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC-CONH2 (GGC 링커를 갖는 HNP401; 서열 번호:59), WEYHYVDLNWTSQHPQGGC-CONH2 (GGC 링커를 갖는 HNP402; 서열 번호:60), DLPDIIWDFNWETAGGC-CONH2 (GGC 링커를 갖는 HNP403; 서열 번호:61), DTHAHAKPRVPAFKSV-CONH2 (HNP 404; 서열 번호:62), QVPWEEPYYVVKKSSGGC-CONH2 (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:63), QVPWEEPYYVVKKSSGG-CONH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:64), PWEEPYYVVKKSSGGC-CONH2 (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:65), EEPYYVVKKSSGGC-CONH2 (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:66), PYYVVKKSSGGC-CONH2 (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:67), SGQVPWEEPYYVVKKGGC-CONH2 (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:68), SGQVPWEEPYYVVGGC-CONH2 (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:69), SGQVPWEEPYYGGC-CONH2 (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:70), SGQVPWEEPGGC-CONH2 (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:71), QVPWEEPYYVVKKSS-CONH2 (HNP401-N-2; 서열 번호:72), PWEEPYYVVKKSS-CONH2 (HNP401-N-4; 서열 번호:73), EEPYYVVKKSS-CONH2 (HNP401-N-6; 서열 번호:74), PYYVVKKSS-CONH2 (HNP401-N-8; 서열 번호:75), SGQVPWEEPYYVVKK-CONH2 (HNP401-C-2; 서열 번호:76), SGQVPWEEPYYVV-CONH2 (HNP401-C-4; 서열 번호:77), SGQVPWEEPYY-CONH2 (HNP401-C-6; 서열 번호:78), 및 SGQVPWEEP-CONH2 (HNP401-C-8; 서열 번호:79), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSS-CONH2 (HNP401; 서열 번호:80), Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQ-CONH2 (HNP402; 서열 번호:81), Ac-DLPDIIWDFNWETA-CONH2 (HNP403; 서열 번호:82), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC-CONH2 (GGC 링커를 갖는 HNP401; 서열 번호:83), Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQGGC-CONH2 (GGC 링커를 갖는 HNP402; 서열 번호:84), Ac-DLPDIIWDFNWETAGGC-CONH2 (GGC 링커를 갖는 HNP403; 서열 번호:85), Ac-DTHAHAKPRVPAFKSV-CONH2 (HNP 404; 서열 번호:86), Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC-CONH2 (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:87), Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGG-CONH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:88), Ac-PWEEPYYVVKKSSGGC-CONH2 (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:89), Ac-EEPYYVVKKSSGGC-CONH2 (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:90), Ac-PYYVVKKSSGGC-CONH2 (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:91), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC-CONH2 (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:92), Ac-SGQVPWEEPYYVVGGC-CONH2 (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:93), Ac-SGQVPWEEPYYGGC-CONH2 (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:94), Ac-SGQVPWEEPGGC-CONH2 (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:95), Ac-QVPWEEPYYVVKKSS-CONH2 (HNP401-N-2; 서열 번호:96), Ac-PWEEPYYVVKKSS-CONH2 (HNP401-N-4; 서열 번호:97), Ac-EEPYYVVKKSS-CONH2 (HNP401-N-6; 서열 번호:98), Ac-PYYVVKKSS-CONH2 (HNP401-N-8; 서열 번호:99), Ac-SGQVPWEEPYYVVKK-CONH2 (HNP401-C-2; 서열 번호:100), Ac-SGQVPWEEPYYVV-CONH2 (HNP401-C-4; 서열 번호:101), Ac-SGQVPWEEPYY-CONH2 (HNP401-C-6; 서열 번호:102), 또는 Ac-SGQVPWEEP-CONH2 (HNP401-C-8; 서열 번호:103)를 포함할 수 있다. 고상 합성 기술은, 예를 들어, 하기에 기재되어 있다: Barany and 
(1963) Solid-Phase Peptides Synthesis; pp. 3-284 in The 펩티드s: Analysis, Synthesis, Biology. Vol. 2: Special Methods in Peptides Synthesis, Part A.; Merrifield et al. (1963) J. Am. Chem. Soc, 85: 2149-2156, 및 Stewart 등 (1984) Solid Phase Peptides Synthesis, 2nd ed. Pierce Chem. Co., Rockford, 111.
V. 카고
일부 구현예에서, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자는 카고를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 펩티드는 SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2), DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3), DTHAHAKPRVPAFKSV (HNP 404; 서열 번호:16), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401; 서열 번호:4), Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQGGC (GGC 링커를 갖는 HNP402; 서열 번호:5), Ac-DLPDIIWDFNWETAGGC (GGC 링커를 갖는 HNP403; 서열 번호:6), Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7), Ac-PWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:8), Ac-EEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:9), Ac-PYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:10), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11), Ac-SGQVPWEEPYYVVGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:12), Ac-SGQVPWEEPYYGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:13), Ac-SGQVPWEEPGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:14), QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20); QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21); PWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-4; 서열 번호:22); EEPYYVVKKSS (HNP401-N-6; 서열 번호:23); PYYVVKKSS (HNP401-N-8; 서열 번호:24); SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25), SGQVPWEEPYYVV (HNP401-C-4; 서열 번호:26), SGQVPWEEPYY (HNP401-C-6; 서열 번호:27), SGQVPWEEP (HNP401-C-8; 서열 번호:28), PWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:118), EEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:119), PYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:120), SGQVPWEEPYYVVKKGG (HNP401-C-2; GG 링커를 가짐; 서열 번호:121), SGQVPWEEPYYVVGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:122), SGQVPWEEPYYGG, (GG 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:123), SGQVPWEEPGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:124), 또는 5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:104)의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자는 카고를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 펩티드 서열을 포함한다: SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2), DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3), DTHAHAKPRVPAFKSV (HNP 404; 서열 번호:16), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401; 서열 번호:4), Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQGGC (GGC 링커를 갖는 HNP402; 서열 번호:5), Ac-DLPDIIWDFNWETAGGC (GGC 링커를 갖는 HNP403; 서열 번호:6), Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7), Ac-PWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:8), Ac-EEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:9), Ac-PYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:10), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11), Ac-SGQVPWEEPYYVVGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:12), Ac-SGQVPWEEPYYGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:13), Ac-SGQVPWEEPGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:14), QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20), QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21); PWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-4; 서열 번호:22), EEPYYVVKKSS (HNP401-N-6; 서열 번호:23), PYYVVKKSS (HNP401-N-8; 서열 번호:24), SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25), SGQVPWEEPYYVV (HNP401-C-4; 서열 번호:26), SGQVPWEEPYY (HNP401-C-6; 서열 번호:27), SGQVPWEEP (HNP401-C-8; 서열 번호:28), PWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:118), EEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:119), PYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:120), SGQVPWEEPYYVVKKGG (HNP401-C-2; GG 링커를 가짐; 서열 번호:121), SGQVPWEEPYYVVGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:122), SGQVPWEEPYYGG, (GG 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:123), SGQVPWEEPGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:124), 및 5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:104). 일부 구현예에서, 표적화 분자는 SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2), 및 DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3)로 이루어진 군으로부터 선택된 펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11), Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7), SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25), QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20), QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21), 및 5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:104)로 이루어진 군으로부터 선택된 펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401; 서열 번호:4)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQGGC (GGC 링커를 갖는 HNP402; 서열 번호:5)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-DLPDIIWDFNWETAGGC (GGC 링커를 갖는 HNP403; 서열 번호:6)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 PWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-4; 서열 번호:22)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-PWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:8)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 EEPYYVVKKSS (HNP401-N-6; 서열 번호:23)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-EEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:9)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 PYYVVKKSS (HNP401-N-8; 서열 번호:24)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-PYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:10)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYYVV (HNP401-C-4; 서열 번호:26)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPYYVVGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:12)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYY (HNP401-C-6; 서열 번호:27)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPYYGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:13)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEP (HNP401-C-8; 서열 번호:28)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:104)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:14)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 DTHAHAKPRVPAFKSV (HNP 404; 서열 번호:16)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 Ac-SHSNTQTLAKAPEHTGC (GC 링커를 갖는 Ac-NP41; 서열 번호:17)가 아닌 펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 SHSNTQTLAKAPEHTGC (GC 링커를 갖는 NP41; 서열 번호:18)가 아닌 펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 펩티드는 NTQTLAKAPEHT (NP41; 서열 번호:19)가 아니다.
일부 구현예에서, 펩티드 또는 압타머는 카고에 직접 결합된다. 일부 구현예에서, 펩티드 또는 압타머는 카고에 간접적으로 (예를 들어, 링커를 통해) 결합된다. 일부 구현예에서, 펩티드 또는 압타머는 N-말단, C-말단 또는 펩티드 또는 압 타머의 내부 위치 (예를 들어, 내부 아미노산)에서 카고에 결합된다. 일부 구현예에서, 2개, 3개, 4개 이상의 펩티드 또는 압타머는 카고에 직접 또는 간접적으로 결합된다. 특정 구현예에서, 카고는 약물, 형광 모이어티, 감광제 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에서, 카고는 약물이다. 일부 구현예에서, 카고는 형광 모이어티 또는 형광 염료이다. 일부 구현예에서, 카고는 형광 모이어티 또는 형광 염료를 포함한다. 일부 구현예에서, 카고는 감광제이다. 일부 구현예에서, 펩티드 또는 압타머는 둘 이상의 카고 모이어티에 결합된다. 둘 이상의 카고 모이어티는 동일한 모이어티 또는 상이한 모이어티일 수 있거나, 또는 동일한 부류의 카고 모이어티 (예를 들어, 2개의 약물) 또는 상이한 부류의 카고 모이어티 (예를 들어, 하나의 약물 및 하나의 형광 모이어티)로부터 유래될 수 있다.
형광 염료의 일반적인 부류로는 크산텐, 예를 들어 로다민, 로돌 및 플루오레세인 및 이들의 유도체; 바이메인; 쿠마린 및 이들의 유도체, 예컨대 움벨리페론 및 아미노메틸 쿠마린; 단실 등의 방향족 아민; 스쿠아레이트 염료; 벤조푸란; 형광성 시아닌; 카바졸; 디시아노메틸렌 피란, 폴리메틴, 옥사벤잔트란, 크산텐, 피릴륨, 카보스틸, 페릴렌, 아크리돈, 퀴나크리돈, 루브렌, 안트라센, 코로넨, 페난 트레센, 피렌, 부타디엔, 스틸벤, 란탄족 금속 킬레이트 착물, 희토류 금속 킬레이트 착물, 및 이러한 염료의 유도체가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 형광 염료는, 예를 들어, 미국 특허 번호 4,452,720; 미국 특허 번호 5,227,487; 및 미국 특허 번호 5,543,295에 논의되어 있다.
일부 구현예에서, 형광 모이어티 또는 염료는 크산텐; 바이메인; 쿠마린; 방향족 아민; 벤조푸란; 형광성 시아닌; 카바졸; 디시아노메틸렌 피란; 폴리메틴; 옥사벤잔트란; 피릴륨; 카보스틸; 페릴렌; 아크리돈; 퀴나크리돈; 루브렌; 안트라센; 코로넨; 페난트레센; 피렌; 부타디엔; 스틸벤; 포르피린; 프탈로시아닌; 란탄족 금속 킬레이트 착물; 희토류 금속 킬레이트 착물; FITC; Cy3; EGFP; 시안 형광단백질 (CFP); EGFP; 5-FAM; 6-FAM; FAM; 플루오레세인, IAEDANS, EDANS 및 BODIPY FL; TRITC; Cy5; Cy3; YFP; 6-FAM; LC Red 640; Alexa Fluor 546; 플루오레세인; 테트라메틸로다민; Dabcyl; BODIPY FL; QSY 7, QSY 9, QSY 21 및 BBQ-650 염료로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 카고는 플루오레세인 염료를 포함한다. 전형적인 플루오레세인 염료는 5-카복시플루오레세인, 플루오레세인-5-이소티오시아네이트, 5(6)-카복시플루오레세인, 5,6-디카복시플루오레세인, 5-(및 6)-설포플루오레세인, 설폰플루오레세인, 석시닐 플루오레세인, 5-(및 6)-카복시 SNARF-1, 카복시플루오레세인 설포네이트, 카복시플루오레세인 양쪽성 이온, 카복시플루오레세인 4급 암모늄, 카복시플루오레세인 포스포네이트, 카복시플루오레세인 GABA, 카복시플루오레세인-시스-Cy5, 5'(6')-카복시플루오레세인, 플루오레세인 글루타티온, 및 6-카복시플루오레세인을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며; 다른 플루오레세인 염료의 예는, 예를 들어, 미국 특허 번호 6,008,379, 미국 특허 번호 5,750,409, 미국 특허 번호 5,066,580, 및 미국 특허 번호 4,439,356에서 찾을 수 있다. 카고는, 예를 들어, 5-(및 6)-카복시 로다민 110, 테트라메틸로다민-6-이소티오시아네이트, 5-카복시테트라메틸로다민, 5-카복시 로돌 유도체, 테트라메틸 및 테트라에틸 로다민, 디페닐디메틸 및 디페닐디에틸 로다민, 디나프틸 로다민, 로다민 101 설포닐 클로라이드 (TEXAS RED®의 상표명으로 판매), 및 기타 로다민 염료와 같은 로다민 염료를 포함할 수 있다. 다른 로다민 염료는, 예를 들어, 미국 특허 번호 6,080,852; 미국 특허 번호 6,025,505; 미국 특허 번호 5,936,087; 미국 특허 번호 5,750,409에서 찾을 수 있다. 일부 구현예에서, 카고 모이어티는 시아닌 염료, 예를 들어, Cy3, Cy3B, Cy3.5, Cy5, Cy5.5, Cy 7을 포함한다.
일부 구현예에서, 카고 모이어티는 형광단을 포함한다. 형광단은 상업적으로 입수 가능하고, 임의의 공지된 및/또는 상업적으로 입수 가능한 형광단이 카고로 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 형광단은 녹색 형광 (예를 들어 494 nm/519 nm), 주황색 형광 (예를 들어 554 nm/570 nm), 적색 형광 (예를 들어 590 nm/617 nm), 원적외(far red) 형광 (예를 들어 651 nm/672 nm) 여기/방출 스펙트럼을 나타낸다. 일부 구현예에서, 형광단은 약 350 nm 내지 약 775 nm 범위의 여기 및 방출 스펙트럼을 갖는 형광단이다. 일부 구현예에서 여기 및 방출 스펙트럼은 약 346 nm/446 nm, 약 494 nm/519 nm, 약 554 nm/570 nm, 약 555 nm/572 nm, 약 590 nm/617 nm, 약 651 nm/672 nm 약 679 nm/702 nm 또는 약 749 nm/775 nm이다. 일부 구현예에서, 형광단은 AlexaFluor 3, AlexaFluor 5, AlexaFluor 350, AlexaFluor 405, AlexaFluor 430, AlexaFluor 488, AlexaFluor 500, AlexaFluor 514, AlexaFluor 532, AlexaFluor 546, AlexaFluor 555, AlexaFluor 568, AlexaFluor 594, AlexaFluor 610, AlexaFluor 633, AlexaFluor 647, AlexaFluor 660, AlexaFluor 680, AlexaFluor 700, 및 AlexaFluor 750 (Molecular Probes AlexaFluor 염료, Life Technologies, Inc. (미국)로부터 입수 가능함)을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 형광단은 Cy2, Cy3, Cy3B, Cy3.5, Cy5, Cy5.5 및 Cy7 (GE Life Sciences 또는 Lumiprobes로부터 입수 가능함)을 포함하는 Cy 염료를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 형광단은 DyLight 350, DyLight 405, DyLight 488, DyLight 550, DyLight 594, DyLight 633, DyLight 650, DyLight 680, DyLight 750 및 DyLight 800 (Thermo Scientific (미국)으로부터 입수 가능함)을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 형광단은 FluoProbes 390, FluoProbes 488, FluoProbes 532, FluoProbes 547H, FluoProbes 594, FluoProbes 647H, FluoProbes 682, FluoProbes 752 및 FluoProbes 782, AMCA, DEAC (7-디에틸아미노쿠마린-3-카복실산); 7-하이드록시-4-메틸쿠마린-3; 7-하이드록시쿠마린-3; MCA (7-메톡시쿠마린-4-아세트산); 7-메톡시쿠마린-3; AMF (4'-(아미노메틸)플루오레세인); 5-DTAF (5-(4,6-디클로로트리아지닐)아미노플루오레세인); 6-DTAF (6-(4,6-디클로로트리아지닐)아미노플루오레세인); FAM; 6-FAM (6-카복시플루오레세인), 5(6)-FAM 카다베린; 5-FAM 카다베린; 5(6)-FAM 에틸렌디암; 5-FAM 에틸렌디암; 5-FITC (FITC 이성질체 I; 플루오레세인-5-이소티오시아네이트); 5-FITC 카다베린; 플루오레세인-5-말레이미드; 5-IAF (5-요오도아세트아미도플루오레세인); 6-JOE (6-카복시-4',5'-디클로로-2',7'-디메톡시플루오레세인); 5-CRl l0 (5-카복시로다민 110); 6-CRl l0 (6-카복시로다민 110); 5-CR6G (5-카복시로다민 6G); 6-CR6G (6-카복시로다민 6G); 5(6)-카복시로다민 6G 카다베린; 5(6)-카복시 로다민 6G 에틸렌디암; 5-ROX (5-카복시-X-로다민); 6-ROX (6-카복시-X-로다민); 5-TAMRA (5-카복시테트라메틸로다민); 6-TAMRA (6-카복시테트라메틸로다민); 5-TAMRA 카다베린; 6-TAMRA 카다베린; 5-TAMRA 에틸렌디암; 6-TAMRA 에틸렌디암; 5-TMR C6 말레이미드; 6-TMR C6 말레이미드; TR C2 말레이미드; TR 카다베린; 5-TRITC; G 이성질체 (테트라메틸로다민-5-이소티오시아네이트); 6-TRITC; R 이성질체 (테트라메틸로다민-6-이소티오시아네이트); 단실 카다베린 (5-디메틸아미노나프탈렌-1-(N-(5-아미노펜틸))설폰아미드); EDANS C2 말레이미드; 플루오레사민; NBD; 및 피로메텐 및 이의 유도체를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 카고는 환경적으로 민감한 형광 염료 또는 형광단을 포함한다. 환경적으로 민감한 형광 염료 또는 형광단의 예는 5,6-카복시-디에틸 로돌 (pH 민감성), 메로시아닌 (막 전위 민감성), 및 나일 레드 카복실산 (지질 민감성)을 포함한다.
일부 구현예에서, 카고는 감광제를 포함한다. 감광제는 광 유도 절제 요법에 유용한 임의의 작용제 또는 화합물이다. 이러한 작용제는, 특정 파장의 광에 노출 될 때, 분자 산소와 반응하여 일중항 산소를 생성하며, 이는 세포독성이 높다. 따라서, 감광제를 포함하는 본 발명의 표적화 분자는 신경을 국소적으로 손상시키는 데 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 감광제는 포르피린, 염소 또는 염료이다. 감광제의 예는 포르피린, 프로토포르핀 IX, 푸를리틴, 베르테포르핀, HPPH, 테모포르핀, 메틸렌 블루, 포토프린, 프로토프린, 헤마토포르피린, 탈라포르핀, 벤조포피린 유도체 모노산, 5-아미니류볼린산, 루테튬 텍사피린, 메탈로프탈로시아닌, 메탈로-나프토시아닌설포벤조-포르피라진, 메탈로-나프탈로시아닌, 아연 테트라설포프탈로시아닌, 박테리오클로린, 메탈로클로린, 염소 유도체, 테트라(m-하이드록시페닐)클로린 (mTHPC), 페오포르비드, 디브로모플루오레세인 (DBF), IR700DX, 나프탈로시아닌, 및 포르피린 유도체를 포함한다. 일부 구현예에서, 감광제는 말레이미드 매개 접합을 통해 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자의 C-말단 시스테인 잔기에 접합된다. 바람직하게는, 본 발명의 감광제는 400 nm 내지 700 nm의 파장을 갖는 광에 의해 활성화된다. 더욱 바람직하게는, 본 발명의 감광제는 627 nm 및 660 nm에서 활성화된다. 인접 조직에 대한 손상을 최소화하면서 최대 신경 사멸을 초래하기 위해 최적의 광량을 확인할 수 있다.
VI. 약물
일부 구현예에서, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자는 약물을 추가로 포함한다. 뉴런 또는 신경 (또는 이의 구성 요소)에 작용하는 모든 약물은 "약물"이라는 용어 내에 포함된다. 본원에 제공된 약물의 특정 예는 예시적인 것이며, 본원에 개시된 표적화 분자와 함께 사용하기 위한 약물을 제한하려는 것은 아니다. 일부 구현예에서, 펩티드 또는 압타머는 약물에 직접 결합된다. 일부 구현예에서, 펩티드 또는 압타머는 약물에 간접적으로 (예를 들어, 링커를 통해) 결합된다. 일부 구현예에서, 2개 이상의 펩티드 또는 압타머는 약물에 직접 또는 간접적으로 결합된다. 일부 구현예에서, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자는 카고를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 펩티드 서열을 포함한다: SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2), DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3), DTHAHAKPRVPAFKSV (HNP 404; 서열 번호:16), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401; 서열 번호:4), Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQGGC (GGC 링커를 갖는 HNP402; 서열 번호:5), Ac-DLPDIIWDFNWETAGGC (GGC 링커를 갖는 HNP403; 서열 번호:6), Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7), Ac-PWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:8), Ac-EEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:9), Ac-PYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:10), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11), Ac-SGQVPWEEPYYVVGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:12), Ac-SGQVPWEEPYYGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:13), Ac-SGQVPWEEPGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:14), QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20); QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21); PWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-4; 서열 번호:22); EEPYYVVKKSS (HNP401-N-6; 서열 번호:23); PYYVVKKSS (HNP401-N-8; 서열 번호:24); SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25), SGQVPWEEPYYVV (HNP401-C-4; 서열 번호:26), SGQVPWEEPYY (HNP401-C-6; 서열 번호:27), SGQVPWEEP (HNP401-C-8; 서열 번호:28), PWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:118), EEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:119), PYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:120), SGQVPWEEPYYVVKKGG (HNP401-C-2; GG 링커를 가짐; 서열 번호:121), SGQVPWEEPYYVVGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:122), SGQVPWEEPYYGG, (GG 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:123), SGQVPWEEPGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:124), 또는 5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:104). 일부 구현예에서, 표적화 분자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 펩티드를 포함한다: SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2), 및 DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3). 일부 구현예에서, 표적화 분자는 SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11), Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7), SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25), QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20), QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21), 및 5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:104)로 이루어진 군으로부터 선택된 펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401; 서열 번호:4)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQGGC (GGC 링커를 갖는 HNP402; 서열 번호:5)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-DLPDIIWDFNWETAGGC (GGC 링커를 갖는 HNP403; 서열 번호:6)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 PWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-4; 서열 번호:22)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-PWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:8)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 EEPYYVVKKSS (HNP401-N-6; 서열 번호:23)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-EEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:9)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 PYYVVKKSS (HNP401-N-8; 서열 번호:24)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-PYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:10)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYYVV (HNP401-C-4; 서열 번호:26)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPYYVVGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:12)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYY (HNP401-C-6; 서열 번호:27)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPYYGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:13)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEP (HNP401-C-8; 서열 번호:28)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:14)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 DTHAHAKPRVPAFKSV (HNP 404; 서열 번호:16)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:104)를 포함한다.
일부 구현예에서, 약물은 세포 사멸 (세포자멸적 또는 괴사성)을 유도하고, 세포 사멸 (세포자멸적 또는 괴사성)을 억제하고, 뉴런 또는 신경 신호 (즉, 전기화학적 자극)의 전달을 억제하고, 신경전달물질의 방출을 억제하고, GABA 수용체의 활성을 작용시키거나, 뉴런의 재분극을 부분적으로 또는 완전히 억제하고, 이온 채널의 전도를 방해하거나 또는 이들의 조합인 약물로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 약물은 항히스타민제, GABA 수용체 조절제, 신경전달물질 재흡수 억제제, 국소 마취제, 항콜린제, 나트륨 채널 차단제, 칼슘 채널 차단제, 갑상선자극호르몬-방출 호르몬, γ-세크레타제 억제제, AMPA 수용체 작용제 또는 길항제, NMDA 수용체 작용제 또는 길항제, mGlu 수용체 작용제 또는 길항제, 성장 인자, 항구토제, 코르티코스테로이드; 세포독성제; 산화방지제, 철 킬레이터, 미토콘드리아 조절제, 시르투인 조절제, 산화질소 (NO) 및/또는 산화질소 합성효소 (NOS) 조절제, 칼륨 채널 작용제 또는 길항제, 퓨리제닉 수용체 작용제 또는 길항제, 또는 이들의 조합이다.
일부 구현예에서, 약물은 메클리진, 디펜하이드라민, 디멘하이드리네이트, 로라타딘, 퀘티아핀, 메피라민, 피페록산, 안타졸린, 카비녹사민, 독실아민, 클레마스틴, 페니라민, 클로르페나민, 클로르페니라민, 덱스클로르페니라민, 브롬페니라민, 트리프롤리딘, 시클리진, 클로르시클리진, 히드록시진, 프로메타진, 알리메마진, 트리메프라진, 시프로헵타딘, 아자타딘, 케토티펜, 옥사토마이드, 메클리진 하이드로클로라이드, 프로메타진 하이드로클로라이드, 신나리진, 히드록시진 파모에이트, 베타히스틴 디하이드로클로라이드, 알프라졸람, 브로마제팜, 브로티졸람, 클로르디아제폭사이드, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 에스타졸람, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 로프라졸람, 로라제팜, 로르메타제팜, 이다졸람, 니메타제팜, 니트라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 테마제팜, 트리아졸람, 클로나제팜, 디아제팜, 로라제팜, 푸로세미드, 부메타니드, 에타크린산, 가바펜틴, 프레가발린, 무시몰, 바클로펜, 아미트립틸린, 노르트립틸린, 트리미프라민, 플루옥세틴, 파록세틴, 설트랄린, 글리코피롤레이트, 호마트로핀, 스코폴라민, 아트로핀, 벤조카인, 카르티카인, 신코카인, 사이클로메티카인, 리도카인, 프리로카인, 프로?시카인, 프로파라카인, 테트라카인, 토카이니드, 트리메카인, 카바마제핀, 옥스카바제핀, 페니테틴, 발프로산, 나트륨 발프로에이트, 신나리진, 플루나리진, 니모디핀, 티로트로핀-방출 호르몬, 아미포스틴 (WR-2721, 또는 ETHYOL®로도 공지됨); 카바메이트 화합물 (예를 들어, 2-페닐-1,2-에탄디올 모노카보메이트 및 디카바메이트); LY450139 (하이드록실발레릴 모노벤조카프로락탐); L685458 (lS-벤질-4R[l-[l-S-카바모일-2-페네틸카바모일)- lS-3-메틸부틸카바모일]-2R-하이드록시-5-페닐펜틸}카밤산 tert-부틸 에스테르); LY411575 (N2-[(2S)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시에타노일]-N1[(7S)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-디벤조[bid]아제핀-7일]-L-알라닌아미드); MK-0752; 타렌플루르빌; BMS-299897 (2-[(lR)-l-[[(4-클로로페닐) 설포니](2,5-디플루오로페닐)아미노]에틸]-5-플루오로벤젠프로판산; CNQX (6-시아노-7-니트로퀴녹살린-2,3-디온); NBQX (2,3-디하이드록시-6-니트로-7-설파모일-벤조[f]퀴녹살린-2,3-디온); DNQX (6,7-디니트로퀴녹살린-2,3-디온); 키누렌산; 2,3-디하이드록시-6-니트로-7-설파모일벤조-[fj퀴녹살린; 1-아미노아다만탄; 덱스트로메토르판; 덱스트로르판; 이보가인; 케타민; 아산화질소; 펜시클리딘; 릴루졸; 틸레타민; 메만틴; 디조실핀; 아프티가넬; 레마시미드; 7-클로로키누레네이트; DCKA (5,7-디클로로키누렌산); 키누렌산; 1-아미노사이클로프로판카복실산 (ACPC); AP7 (2-아미노-7-포스포노헵탄산); APV (R-2-아미노-5-포스포노펜타노에이트); CPPene (3-[(R)-2-카복시피페라진-4-일]-프로프-2-에닐-1-포스폰산); (+)-(1S, 2S)-1-(4-하이드록시-페닐)-2-(4-하이드록시-4-페닐피페리디노)-1-프로판올; (1S, 2S)-1-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-2-(4-하이드록시-4-페닐피페리디노)-1-프로판올; (3R, 4S)-3-(4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-일-)-크로만-4;7-디올; (IR*, 2R*)-1-(4-하이드록시-3-메틸페닐)-2-(4-(4-플루오로-페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-일)-프로판-1-올-메실레이트); LY389795 ((-)-2-티아-4-아미노 비사이클로-헥산 -4,6- 디카복실레이트); LY379268 ((-)-2-옥사-4-아미노비사이클로-헥산-4,6-디카복실레이트); LY354740 ((+)-2-아미노비사이클로-헥산-2,6디카복실레이트); DCG-IV ((2S,2'R,3'R)-2-(2',31-디카복시사이클로프로필)글리신); 2R,4R-APDC (2R,4R-4-아미노피롤리딘-2,4-디카복실레이트); (S)-3C4HPG ((S)-3-카복시-4-하이드록시페닐글리신); (S)-4C3HPG ((S)-4-카복시-3-하이드록시페닐글리신); L-CCG-I ((2S, 1 'S,2'S)-2-(카복시사이클로프로필)글리신); ACPT-I ((1S,3R,4S)-1-아미노사이클로펜탄-1,3,4-트리카복실산); L-AP4 (L-(+)-2-아미노-4-포스포노부티르산); (S)-3,4-DCPG ((S)-3,4-디카복시페닐글리신); (RS)-3,4-DCPG ((RS)-3,4-디카복시페닐글리신); (RS)-4-포스포노페닐글리신 ((RS)PPG); AMN082 (,N'-비스(디페닐메틸)-1,2-에탄디아민 디하이드로클로라이드); DCG-IV ((2S,2'R,3'R)-2-(2',3'-디카복시사이클로프로필)글리신); AMN082; 뇌-유래 신경영양 인자 (BDNF); 섬모 신경영양 인자 (CNTF); 신경 아교 세포주 유래 신경영양 인자 (GDNF); 뉴로트로핀-3; 뉴로트로핀-4; 섬유아세포 성장 인자 (FGF) 수용체; 인슐린-유사 성장 인자 (IGF); 아미노글리코 시드 항생제 (예를 들어, 겐타마이신 및 아미카신); 마크로라이드 항생제 (예를 들어, 에리스로마이신); 글리코펩티드 항생제 (예를 들어, 반코마이신); 살리실산; 니코틴; 에버나메닌-14-카복실산 에틸 에스테르; 시파트리진 (2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(2,3,5-트리클로로페닐)-피리미딘-4-아민); 아밀로라이드(3,5-디아미노-N- (아미노이미노메틸)-6-클로로피라진카복스 아미드 하이드로클로라이드); 카바마제핀 (5H-디벤조[b,f]아제핀-5-카복스아미드); TTX (옥타하이드로-12-(하이드록시메틸)-2-이미노- 5,9:7,10a-디메탄 o-10aH-[1,3]디옥소시노[6,5-d]피리미딘-4,7,10,11,12-펜 톨); RS100642 (1-(2,6-디메틸-페녹시)-2-에틸아미노프로판 하이드로클로라이드); 멕실레틴 ((1- (2,6-디메틸페녹시)-2-아미노프로판 하이드로클로라이드)); QX-314 (N-(2,6- 디메틸페닐카바모일메틸)트리에틸암모늄 브로마이드); 페니토인 (5,5-디페닐이미다졸리딘-2,4-디온); 라모트리진 (6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진-3,5-디아민); 4030W92 (2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸피리미딘); BW1003C87 (5-(2,3,5-트리클로로페닐) 피리미딘-2,4-1.1 에탄설포네이트); QX-222 (2-[(2,6-디메틸페닐)아미노]-N,N,N-트리메틸-2-옥소에타니미늄 클로라이드); 암브록솔 (트랜스-4-[[(2-아미노-3,5-디브로모페닐)메틸]아미노]사이클로 헥산올 하이드로클로라이드); R56865 (N-[1-(4-(4-플루오로페녹시)부틸]-4-피페리디닐-N-메틸-2-벤조-티아졸아민); 루벨루졸; 아즈말린 ((17R,21알파)-아즈말란-17,21-디올); 프로카인아미드 (4-amno-N-(2-디에틸아미노에틸즈벤즈아미드 하이드로클로라이드); 플레카이니드; 릴루졸레오르; 트리아미시놀론 악테노이드; 덱사메타손; 프로메타진; 프로클로르페라진; 트리메토벤즈아미드; 트리에틸페라진; 돌라세트론; 그라니세트론; 온단세트론; 트로피세트론; 및 팔로노세트론; 드로페리돌; 메클리진; 퍼페나진; 티에틸 페라진; 돔페리돈; 프로페리돌; 할로페리돌; 클로르프로마진; 프로메타진; 프로클로르페라진; 메토클로프라미드; 드로나비놀; 나빌론; 사티벡스스; 스코폴라민; 덱사메타손; 트리메토벤즈아민; 에메트롤; 프로포폴; 무시몰; 아크리딘 카복사미드; 악티노마이신; 17-N-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신; 암사크린; 아미노프테린; 안트라사이클린; 항신생물제; 안티네오플라스톤; 5-아자시티딘; 아자티오프린; BL22; 벤다무스틴; 비리코다르; 블레오마이신; 보르테조밉; 브리오스타틴; 부설판; 칼리쿨린; 캄프토테신; 카페시타빈; 카르보플라틴; 클로람부실; 시스플라틴; 클라드리빈; 클로파라빈; 시타라빈; 다카르바진; 다사티닙; 다우노루비신; 데시타빈; 디클로로아세트산; 디스코데르몰리드; 도세탁셀; 독소루비신; 에피루비신; 에포틸론; 에리불린; 에스트라무스틴; 에토포시드; 엑사테칸; 엑시술린드; 페루지놀; 플록수리딘; 플루다라빈; 플루오로우라실; 포스페스트롤; 포테무스틴; 젬시타빈; 하이드록시우레아; IT-101; 이다루비신; 이포스파미드; 이미퀴모드; 이리노테칸; 이로풀벤; 익사베필론; 라니퀴다르; 라파티닙; 레날리도마이드; 로무스틴; 루르토테칸; 마포스파미드; 마소프로콜; 메클로레타민; 멜팔란; 머캅토퓨린; 미토마이신; 미토탄; 미톡산트론; 넬라라빈; 닐로티닙; 오블리메르센; 옥살리플라틴; PAC-I; 메토트렉세이트 (RHEUMATREX®, 아메토프테린); 사이클로포스파미드 (CYTOXAN®) 탈리도마이드 (THALID OMID®); 파클리탁셀; 페메트렉시드; 펜토스타틴; 피포브로만; 픽산트론; 플리카마이신; 프로카바진; 프로테아좀 억제제 (예를 들어; 보르테조밉); 랄티트렉시드; 레벡카마이신; 루비테칸; SN-38; 살리노스포라미드 A; 사트라플라틴; 스트렙토조토신; 스와인소닌; 타리퀴다르; 탁산; 테가푸르-우라실; 테모졸로마이드; 테스토락톤; 티오TEPA; 티오구아닌; 토포테칸; 트라벡테딘; 트레티노인; 트리플라틴 테트라니트레이트; 트리스(2-클로로에틸)amme; 트록사시타빈; 우라실 머스타드; 발루비신; 빈블라스틴; 빈크리스틴; 비노렐빈; 보리노스타트; 조수퀴다르; N-아세틸시스테인; 비타민 E; 비타민 C; 비타민 A; 루테인; 셀레늄 글루타티온; 멜라토닌; 폴리페놀; 카로티노이드; 코엔자임 Q-IO; 에벨렌 (2-페닐-1,2-벤즈이소셀레나졸-3(2H)-온 (PZ 51 또는 DR3305라고도 함); L-메티오닌; 아줄레닐 니트론; L-(+)-에르고티오네인; CAPE (카페인산 페네틸 에스테르); 디메틸티오우레아; 디메틸설폭시드; 디수펜톤 나트륨; 펜톡시필린; MCI-186; 앰브록솔; U-83836E; MitoQ (미토퀴논 메실레이트); 이데베논 (2-(10-하이드록시데실)-5,6-디메톡시-3-메틸-사이클로헥사-2,5-디엔-1,4-디온); 데스페리옥사민; 하이드록시벤질 에틸렌 디아민; 풀러레놀-1, 피롤리딘 디티오카바메이트; 아세틸카르니틴; 리포산; 스틸벤; 칼콘; 플라본; 이소플라본; 플라바논; 안토시아니딘; 카테킨; 이소니코틴아미드; 디피리다몰; ZM 336372; 캄프토테신; 쿠메스트롤; 노르디하이드로구아이아레트산; 에스쿨레틴; SRT-1720; SRT-1460; SRT-2183; 아미노구아니딘; 1-아미노-2-하이드록시구아니딘 p-톨루엔설페이트; GED; 브로모크립틴 메실레이트; 덱사메타손; SDMA; ADMA; L-NMMA; L- NMEA; D-MMA; L-NIL; L-NNA; L-NPA; L-NAME; L-VNIO; 디페닐렌요오도늄 클로라이드; 2-에틸-2-티오슈도우레아; 할로페리돌; L-NIO; MEG; SMT; SMTC; 7-Ni; nNOS 억제제; 1,3-PBITU; L-티오시트룰린; TRIM; MTR-105; BBS-I; BBS-2; ONO-1714; GW273629; GW 274150; PPA250; AR-R17477; AR-R18512; 스피로퀴나졸론; 1400W; S- NC; NTG; SNP; 탑시가르긴; VEGF; 브라디키닌; ATP; 스핑고신-1-포스페이트; 에스트로겐; 안지오포이에틴; 아세틸콜린; SIN-I; GEA 3162; GEA; GEA 5024; GEA 5538; SNAP; 몰시도민; CNO-4; CNO-5; DEA/NO; IPA/NO; SPER/NO; SULFI/NO; OXI/NO; DETA/NO; 니코란딜; 미녹시딜, 레브크로마칼림; 레마칼림; 크로마칼림; L-735,334; 레티가빈; 플루피르틴; BMS-204352; DMP-543; 리노피르딘; XE991; 4-AP; 3,4-DAP; E-4031; DIDS; Way 123,398; CGS- 12066 A; 도페틸리드; 소탈롤; 아파민; 아미오다론; 아지밀리드; 브레틸륨; 클로필륨; 테디사밀; 이부틸리드; 세마틸리드; 니페칼란트; 타무루스톡신; ATP; ADP; UTP; UDP; UDP-글루코스; 아데노신; 2-MESATP; 2-MESADP; ABMEATP; DATPAS; ATPrS; BZ-ATP; MRS2703; DENUFOSOL TETRASODIUM; MRS2365; MRS 2690; PSB 0474; A-317491; RO-3 (Roche); SURAMIN; PPADS; PPNDS; DIDS; 피리독살-5-포스페이트; 5-(3-브로모페닐)-1,3-디하이드로-2H-벤조푸로-[3,2-e]-1,4-디아제핀-2-온; 시바크론 블루; 바질렌 블루; 이베르멕틴; A-438079; A-740003; NF023; NF449; NFI lO; NF157; MRS 2179; NF279; MRS 2211; MRS 2279; MRS 2500 테트라나트륨 염; TNP-ATP; 테트라메틸피라진; Ip5I; jQγ-카복시메틸렌 ATP; βγ-클로로포스포메틸렌 ATP; KN-62; 스피노르핀; 미노사이클린; SB-203580 (4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸설프밀 페닐)-5-(4-피리딜) IH-이미다졸); PD 169316 (4-(4-플루오로페닐)-2-(4-니트로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-이미다졸); SB 202190 (4-(4-플루오로페닐)-2-(4-하이드록시페닐)-5-(4-피리딜)1H-이미다졸); RWJ 67657 (4-[4-(4-플루오로페닐)-1-(3-페닐프로필)-5-(4- 피리디닐)-1H-이미다졸 -2-일]-3-부틴-1-올); SB 220025 (5-(2-아미노-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-피페리디닐)이미다졸); D-JNKI-I ((D)-hJIPi75-i57-DPro-DPro-(D)-HIV-T AT57-48); AM-111 (Auris); SP600125 (안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온); JNK 억제제 I ((L)-HIV-TAT48-57-PP-JBD20); JNK 억제제 III ((L)-HIV-TAT47-57-gaba-c-Junδ33-57); AS601245 (1,3-벤조티아졸-2-일 (2-[[2-(3-피리디닐)에틸]아미노]-4 피리미디닐) 아세토니트릴); JNK 억제제 VI (H2N-RPKRPTTLNLF-NH2); JNK 억제제 VIII (N-(4-아미노-5-시아노-6-에톡시피리딘-2-일)-2-(2,5-디메톡시페닐)아세트아미드); JNK 억제제 IX (N-(3-시아노-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티엔-2-일)-1-나프타미드); 디쿠마롤 (3,3'-메틸렌비스(4-하이드록시쿠마린)); SC-236 (4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일j벤젠-설폰아미드); CEP-1347 (Cephalon); CEP-11004 (Cephalon); Bcl-2 폴리펩티드의 적어도 일부를 포함하는 인공 단백질; 재조합 FNK; V5 (Bax 억제제 펩티드 V5로도 알려져 있음); Bax 채널 차단제 ((±)-1-(3,6-디브로모카르바졸-9-일)-3-피페라진-1-일-프로판-2-올); Bax 억제 펩티드 P5 (Bax 억제제 펩티드 P5로도 알려져 있음); Kp7-6; FAIM(S) (Fas 아폽토시스 억제 분자-짧은 형태); FAIM (L) (Fas 아폽토시스 억제 분자-긴 형태); Fas:Fc; FAP-I; NOK2; F2051 ; F1926; F2928; ZB4; Fas M3 mAb; EGF; 740 Y-P; SC 3036 (KKHTDDGYMPMSPGVA); PI 3-키나제 활성화제 (Santa Cruz Biotechnology, Inc.); Pam3Cys ((S)-(2,3-비스(팔미토일옥시)-(2RS)-프로필)-N-팔미토일-(R)-Cys-(S)-Ser(S)-Lys4-OH, 트리하이드로클로라이드); Actl (NF-kB 활성화제 1); 항-DcB 항체; 아세틸- 11-케토-b-보스웰산; 안드로그라폴리드; 카페산 페네틸 에스테르 (CAPE); 글리오톡신; 이소헬레닌; NEMO-결합 도메인 결합 펩티드 (DRQIKIWFQNRRMKWKKTALD WSWLQTE); NF-kB 활성화 억제제 (6-아미노-4-(4-페녹시페닐에틸아미노)퀴나졸린); NF-kB 활성화 억제제 II (4-메틸-N1-(3-페닐프로필)벤젠-1,2-디아민); NF-kB 활성화 억제제 III (3-클로로-4-니트로-N-(5-니트로-2-티아졸릴)-벤즈아미드); NF-kB 활성화 억제제 IV ((E)-2-플루오로-4'-메톡시스틸벤); NF-kB 활성화 억제제 V (5-하이드록시-(2,6-디이소프로필페닐)- 1H-이소인돌-1, 3-디온); NF-kB SN50 ( AAV ALLP A VLLALL AP VQRKRQKLMP); 오리도닌; 파르테놀리드; PPM-18 (2-벤조일아미노-1,4-나프토퀴논); Rol06-9920; 설파살라진; TIRAP 억제제 펩티드 (RQIKiWFNRRMKWKKLQLRD AAPGGAIVS); 위타페린 A; 워고닌; BAY 11-7082 ((E)3-[(4-메틸페닐)설포닐]-2-프로펜니트릴); BAY 11-7085 ((E)3-[(4-t-부틸페닐)설포닐]-2-프로펜니트릴); (E)-캡사이신; 오로티오말레이트 (ATM 또는 AuTM); 에보디아민; 히포에스톡시드; IKK 억제제 III (BMS-345541); IKK 억제제 VII; IKK 억제제 X; IKK 억제제 II; IKK-2 억제제 IV; IKK-2 억제제 V; IKK-2 억제제 VI; IKK-2 억제제 (SC-514); IkB 키나제 억제제 펩티드; IKK-3 억제제 IX; ARRY-797 (Array BioPharma); SB-220025 (5-(2-아미노-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-피페리디닐)이미다졸); SB-239063 (트랜스-4-[4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메톡시-4-피리미디닐) -1H-이미다졸-1-일J사이클로헥산올); SB-202190 (4-(4-플루오로페닐)-2-(4-하이드록시페닐)-5-(4-피리딜)1H-이미다졸); JX-401 (-[2-메톡시-4-(메틸티오)벤조일]-4-(페닐메틸)피페리딘); PD-169316 (4-(4-플루오로페닐)-2-(4-니트로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-이미다졸); SKF-86002 (6-(4-플루오로페닐)-2,3-디하이드로-5-(4-피리디닐)이미다조[2 ,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드); SB-200646 (N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-N'-3-피리디닐우레아); CMPD-I (2'-플루오로-N-(4-하이드록시페닐)-[1,1'-비페닐]-4-부탄아미드); EO-1428 ((2-메틸페닐)-[4-[(2-아미노-4-브로모페닐)아미노]-2-클로로페닐]메탄온); SB-253080 (4- [5 -(4-플루오로페닐)-2- [4-(메틸설포닐)페닐] - 1H-이미다졸-4-일]피리딘); SD-169 (1H-인돌-5-카복스아미드); SB-203580 (4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸설피닐 페닐)-5-(4-피리딜) 1H-이미다졸); TZP-101 (Tranzyme Pharma); TZP-102 (Tranzyme Pharma); GHRP-6 (성장 호르몬-방출 펩티드-6); GHRP-2 (성장 호르몬-방출 펩티드-2); EX-1314 (Elixir Pharmaceuticals); MK-677 (Merck); L-692,429 (부탄아미드, 3-아미노-3-메틸-N-(2,3,4,5-테트라하이드로-2-옥소-1-((2'-(1H-테트라졸-5-일))(1,1'-바이페닐)-4-일)메틸)-1H-1-벤자제핀-3-일)-, (R)-); EP1572 (Aib-DTrp-DgTrp-CHO); 딜티아젬; 딜티아젬 대사물; BRE (뇌 및 생식 기관-발현 단백질); 베라파밀; 니모디핀; 딜티아젬; 오메가-코노톡신; GVIA; 암로디핀; 펠로디핀; 락시디핀; 미베프라딜; NPPB (5-니트로-2-(3-페닐프로필아미노)벤조산); 플루나리진; 에리트로포이에틴; 피펠린; 헤민; 브라질린; z- VAD-FMK (벤질옥시카보닐-Val-Ala-Asp(OMe)-플루오로메틸케톤); z-LEHD-FMK (벤질옥시카보닐-Leu-Glu(OMe)-His-Asp(OMe)-플루오로메틸케톤); B-D-FMK (boc-아스파르틸(Ome)-플루오로메틸케톤); Ac-LEHD-CHO (N-아세틸-Leu-Glu-His-Asp-CHO); Ac-IETD-CHO (N-아세틸-Ile-Glu-Thr-Asp-CHO); z-IETD-FMK (벤질옥시카보닐-Ile-Glu(OMe)-Thr-Asp(OMe)-플루오로메틸케톤); FAM-LEHD-FMK (벤질옥시카보닐 Leu-Glu-His-Asp-플루오로메틸케톤); FAM-LETD-FMK (벤질옥시카보닐 Leu-Glu-Thr-Asp-플루오로메틸케톤); Q-VD-OPH (퀴놀린- aI- ASp-CH2-O-Ph); XIAP; cIAP-1; cIAP-2; ML-IAP; ILP-2; NAIP; 서바이빈; 브루스; IAPL-3; 포틸린; 류펩틴; PD-150606 (3-(4-요오도페닐)-2-머캅토-(Z)-2-프로펜산); MDL-28170 (Z-Val-Phe-CHO); 칼펩틴; 아세틸-칼파스타틴; MG 132 (N-[(페닐메톡시)카보닐]-L-류시I-N-[(1S)-1-포르밀-3-메틸부틸]-L-류신아미드); MYODUR; BN 82270 (Ipsen); BN 2204 (Ipsen); AHLi-11 (Quark Pharmaceuticals), mdm2 단백질, 피피트린-α (1-(4-메틸페닐)-2-(4,5,6,7-테트라하이드로-2-이미노-3(2H)-벤조티아졸릴)에타논); 트랜스-스틸벤; 시스-스틸벤; 레스베라트롤; 피세아타놀; 라폰틴; 데옥시라폰틴; 부테인; 칼콘; 이소리퀴르티겐; 부테인; 4,2',4'-트리하이드록시칼콘; 3,4,2',4',6'-펜타하이드록시칼콘; 플라본; 모린; 피세틴; 루테올린; 케르세틴; 캠퍼롤; 아피게닌; 고시페틴; 미리세틴; 6-하이드록시아피게닌; 5-하이드록시플라본; 5,7,3',4',5'-펜타하이드록시플라본; 3,7,3',4',5'-펜타하이드록시플라본; 3,6,3',4'-테트라하이드록시플라본; 7,3',4',5'-테트라하이드록시플라본; 3,6,2',4'-테트라하이드록시플라본; 7,4'-디하이드록시플라본; 7,8,3',4'-테트라하이드록시 플라본; 3,6,2', 3'-테트라하이드록시플라본; 4'-하이드록시플라본; 5-하이드록시플라본; 5,4'-디하이드록시플라본; 5,7-디하이드록시플라본; 다이드제인; 제니스테인; 나린게닌; 플라바논; 3,5,7,3',4'-펜타하이드록시플라바논; 펠라르고니딘 클로라이드; 시아니딘 클로라이드; 델피니딘 클로라이드; (-)-에피카테킨 (하이드록시 부위: 3,5,7,3',4^; (-)-카테킨 (하이드록시 부위: 3,5,7,3',40); (-)-갈로카테킨 (하이드록시 부위: 3,5,7,3 ',4',5O (+)-카테킨 (하이드록시 부위: 3,5,7,3', 4^; (+)-에피카테킨 (하이드록시 부위: 3,5,7,3', 41J; 히노키티올 (b-투야플리신; 2-하이드록시-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온); L-(+)-에르고티오네인 ((S)-a-카복시-2,3-디하이드로-N,N,N-트리메틸-2-티옥소-1H-이미다졸4-에탄아미늄 내염); 카페산 페닐 에스테르; MCI-186 (3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온); HBED (N,N'-디-(2-하이드록시벤질^에틸렌디아민-HN'-디아세트산≪H2O); 앰브록솔 (트랜스-4-(2-아미노-3,5-디브로모벤질아미노)사이클로헥산-HCl; 및 U-83836E ((-)-2-((4-(2,6-디-1-피롤리디닐-4-피리미디닐)-1-피페르자이닐)메틸)-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-6-올*2HCl); /5-1 -5-메틸-니코틴아미드-2'-데옥시리보스; /S-D-I '-5-메틸-니코틴아미드-2'-데옥시리보푸라노시드; /3-1 '-4,5-디메틸-니코틴아미드-2'-데옥시리보스; /3-D-1 '-4,5-디메틸-니코틴아미드-2 '-데옥시리보푸라노시드; 1 -나프틸 PP 1 ( 1 -( 1 , 1 -디메틸 에틸)-3 -( 1 -나프탈레닐)-1H-피라졸로[3, 4-d]피리미딘-4-아민); 라벤두스틴 A (5-[[(2,5-디하이드록시페닐)메틸][(2-하이드록시페닐)메틸]아미노]-2-하이드록시벤조산); MNS (3 ,4-메틸렌디옥시-b-니트로스티렌); PP 1 ( 1 -( 1 , 1 -디메틸에틸)- 1 -(4-메틸페닐)- 1 H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민); PP2 (3-(4-클로로페닐) 1-( 1,1 -디메틸에틸) -1H-피라졸로[3,4-d] 피리미딘-4-아민); KX1-004 (Kinex); KX1-005 (Kinex); KX1-136 (Kinex); KX1-174 (Kinex); KX1-141 (Kinex); KX2-328 (Kinex); KX1-306 (Kinex); KX1-329 (Kinex); KX2-391 (Kinex); KX2-377 (Kinex); ZD4190 (Astra Zeneca; N-(4-브로모-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)에톡시)퀴나졸린-4-아민); AP22408 (Ariad Pharmaceuticals); AP23236 (Ariad Pharmaceuticals); AP23451 (Ariad Pharmaceuticals); AP23464 (Ariad Pharmaceuticals); AZD0530 (Astra Zeneca); AZM475271 (M475271; Astra Zeneca); 다사티닙 (N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(6-(4-(2-하이드록시에틸)-피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일아미노) 티아졸-5-카복스아미드); GN963 (트랜스-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2일아미노) 사이클로헥산올 설페이트); 보수티닙 (4-((2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노)-6-메톡시-7-(3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시)-3-퀴놀린카보니트릴); 또는 이들의 조합.
VII. 형광 모이어티
일부 구현예에서, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자는 형광 모이어티 (예를 들어, 형광 단백질, 펩티드 또는 형광 염료 분자)를 추가로 포함한다. 모든 형광 모이어티는 용어 "형광 모이어티" 내에 포함된다. 본원에 제공된 형광 모이어티의 특정 예는 예시적이며 본 명세서에 개시된 표적화 분자와 함께 사용하기 위해 형광 모이어티를 제한하려는 것은 아니다. 일부 구현예에서, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자는 카고를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 펩티드 서열을 포함한다: SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2), DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401; 서열 번호:4), Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQGGC (GGC 링커를 갖는 HNP402; 서열 번호:5), Ac-DLPDIIWDFNWETAGGC (GGC 링커를 갖는 HNP403; 서열 번호:6), Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7), Ac-PWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:8), Ac-EEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:9), Ac-PYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:10), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11), Ac-SGQVPWEEPYYVVGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:12), Ac-SGQVPWEEPYYGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:13), Ac-SGQVPWEEPGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:14), QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20), QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21), PWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-4; 서열 번호:22); EEPYYVVKKSS (HNP401-N-6; 서열 번호:23); PYYVVKKSS (HNP401-N-8; 서열 번호:24); SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25), SGQVPWEEPYYVV (HNP401-C-4; 서열 번호:26), SGQVPWEEPYY (HNP401-C-6; 서열 번호:27), SGQVPWEEP (HNP401-C-8; 서열 번호:28), PWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:118), EEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:119), PYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:120), SGQVPWEEPYYVVKKGG (HNP401-C-2; GG 링커를 가짐; 서열 번호:121), SGQVPWEEPYYVVGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:122), SGQVPWEEPYYGG, (GG 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:123), SGQVPWEEPGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:124), 및 5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:104). 일부 구현예에서, 표적화 분자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 펩티드를 포함한다: SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2), 및 DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3). 일부 구현예에서, 표적화 분자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 펩티드를 포함한다: SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (HNP401-C-2; 서열 번호:11), Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (HNP401-N-2; 서열 번호:7), SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25), QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20), QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21), 및 5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:104). 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401; 서열 번호:4)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQGGC (GGC 링커를 갖는 HNP402; 서열 번호:5)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-DLPDIIWDFNWETAGGC (GGC 링커를 갖는 HNP403; 서열 번호:6)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 PWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-4; 서열 번호:22)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-PWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:8)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 EEPYYVVKKSS (HNP401-N-6; 서열 번호:23)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-EEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:9)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 PYYVVKKSS (HNP401-N-8; 서열 번호:24)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-PYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:10)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYYVV (HNP401-C-4; 서열 번호:26)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPYYVVGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:12)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYY (HNP401-C-6; 서열 번호:27)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPYYGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:13)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEP (HNP401-C-8; 서열 번호:28)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:14)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 DTHAHAKPRVPAFKSV (HNP 404; 서열 번호:16)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:104)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 Ac-SHSNTQTLAKAPEHTGC (GC 링커를 갖는 Ac-NP41; 서열 번호:17)가 아닌 펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 SHSNTQTLAKAPEHTGC (GC 링커를 갖는 NP41; 서열 번호:18)가 아닌 펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 펩티드는 NTQTLAKAPEHT (NP41; 서열 번호:19)가 아니다.
일부 구현예에서, 펩티드 또는 압타머는 형광 모이어티에 직접 결합된다. 일부 구현예에서, 펩티드 또는 압타머는 형광 모이어티에 간접적으로 (예를 들어, 링커를 통해) 결합된다. 일부 구현예에서, 펩티드 또는 압타머는 N-말단, C-말단, 또는 펩티드 또는 압타머의 내부 위치 (예를 들어, 내부 아미노산)에서 형광 모이어티에 결합된다. 일부 구현예에서, 2개 이상의 펩티드 또는 압타머는 단일 형광 모이어티에 직접 또는 간접적으로 결합된다.
형광 염료의 예는 크산텐 (예를 들어, 로다민, 로돌 및 플루오레세인 및 이들의 유도체); 바이메인; 쿠마린 및 이들의 유도체 (예를 들어, 움벨리페론 및 아미노메틸 쿠마린); 방향족 아민 (예를 들어, 단실; 스쿠아레이트 염료); 벤조푸란; 형광성 시아닌; 카바졸; 디시아노메틸렌 피란; 폴리메틴; 옥사벤잔트란; 크산텐; 피릴륨; 카보스틸; 페릴렌; 아크리돈; 퀴나크리돈; 루브렌; 안트라센; 코로넨; 페난트레센; 피렌; 부타디엔; 스틸벤; 포르피린; 프탈로시아닌; 란탄족 금속 킬레이트 착물; 희토류 금속 킬레이트 착물; 및 이러한 염료의 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 형광 모이어티는 플루오레세인 염료이다. 플루오레세인 염료의 예는 5-카복시플루오레세인, 플루오레세인-5-이소티오시아네이트 및 6-카복시플루오레세인, 5,6-디카복시플루오레세인, 5-(및 6)-설포플루오레세인, 설폰플루오레세인, 석시닐 플루오레세인, 5-(및 6) 카복시 SNARF-1, 카복시 플루오레세인 설포네이트, 카복시플루오레세인 양쪽성 이온, 카복시플루오레세인 4급 암모늄, 카복시플루오레세인 포스포네이트, 카복시플루오레세인 GABA, 5'(6')-카복시플루오레세인, 카복시플루오레세인-cys-Cy5, 및 플루오레세인 글루타티온을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 형광 모이어티는 로다민 염료이다. 로다민 염료의 예는 테트라메틸로다민-6-이소티오시아네이트, 5-카복시테트라메틸로다민, 5- 카복시 로돌 유도체, 카복시 로다민 110, 테트라메틸 및 테트라에틸 로다민, 디페닐디메틸 및 디페닐디에틸 로다민, 디나프틸 로다민, 로다민 101 설포닐 클로라이드 (TEXAS RED®의 상표명으로 판매됨)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 형광 모이어티는 시아닌 염료이다. 시아닌 염료의 예는 Cy3, Cy3B, Cy3.5, Cy5, Cy5.5, Cy 7을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 형광 모이어티는 펩티드이다. 일부 구현예에서, 형광 모이어티는 녹색 형광 단백질 (GFP)이다. 일부 구현예에서, 형광 모이어티는 GFP의 유도체 (예를 들어, EBFP, EBFP2, 아주라이트, mKalamal, ECFP, 세룰리언, CyPet, YFP, 시트린, 비너스, YPet)이다.
형광 표지는 적절한 방법으로 검출된다. 예를 들어, 형광 표지는 적절한 파장의 광으로 플루오로크롬을 여기시키고 생성된 형광을 검출함으로써, 예를 들어 현미경, 육안 검사, 사진필름을 통해, 전하 결합 소자 (CCD), 광전자 증배관 등과 같은 전자 검출기의 사용에 의해 검출될 수 있다.
일부 구현예에서, 형광 모이어티는 고분자량 분자, 예컨대 덱스트란, PEG, 혈청 알부민 또는 폴리(아미도아민)덴드리머를 포함하지만 이에 제한되지 않는 수용성 중합체에 접합된다.
본 발명에 따른 예시적인 표적화 분자는 하기를 포함한다: 5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:104), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC-5FAM (GGC 링커를 갖는 HNP401; 서열 번호:105), Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQGGC-5FAM (GGC 링커를 갖는 HNP402; 서열 번호:106), Ac-DLPDIIWDFNWETAGGC-5FAM (GGC 링커를 갖는 HNP403; 서열 번호:107), Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC-5FAM (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:108), Ac-PWEEPYYVVKKSSGGC-5FAM (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:109), Ac-EEPYYVVKKSSGGC-5FAM (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:110), Ac-PYYVVKKSSGGC-5FAM (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:111), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC-5FAM (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:112), Ac-SGQVPWEEPYYVVGGC-5FAM (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:113), Ac-SGQVPWEEPYYGGC-5FAM (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:114), 및 Ac-SGQVPWEEPGGC-5FAM (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:115).
VIII. 링커
일부 구현예에서, 카고 (예를 들어, 형광 모이어티, 감광제 또는 약물)는 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자, 예를 들어 표적화 펩티드의 말단에 직접 부착된다. 대안적으로, 일부 구현예에서, 카고 (예를 들어, 형광 모이어티 또는 약물)는 본원에 개시된 표적화 분자에 (예를 들어, 링커를 통해) 간접적으로 부착된다. 일부 구현예에서, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자는 카고를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 펩티드 서열을 포함한다: SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2), DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3), DTHAHAKPRVPAFKSV (HNP 404; 서열 번호:16), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401; 서열 번호:4), Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQGGC (GGC 링커를 갖는 HNP402; 서열 번호:5), Ac-DLPDIIWDFNWETAGGC (GGC 링커 3을 갖는 HNP40; 서열 번호:6), Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7), Ac-PWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:8), Ac-EEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:9), Ac-PYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:10), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11), Ac-SGQVPWEEPYYVVGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:12), Ac-SGQVPWEEPYYGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:13), Ac-SGQVPWEEPGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:14), QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20), QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21), PWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-4; 서열 번호:22); EEPYYVVKKSS (HNP401-N-6; 서열 번호:23), PYYVVKKSS (HNP401-N-8; 서열 번호:24); SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25), SGQVPWEEPYYVV (HNP401-C-4; 서열 번호:26), SGQVPWEEPYY (HNP401-C-6; 서열 번호:27), SGQVPWEEP (HNP401-C-8; 서열 번호:28), PWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:118), EEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:119), PYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:120), SGQVPWEEPYYVVKKGG (HNP401-C-2; GG 링커를 가짐; 서열 번호:121), SGQVPWEEPYYVVGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:122), SGQVPWEEPYYGG, (GG 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:123), SGQVPWEEPGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:124), 및 5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:104). 일부 구현예에서, 표적화 분자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 펩티드를 포함한다: SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2), DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3), 및 5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:104). 일부 구현예에서, 표적화 분자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 펩티드를 포함한다: SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11), 및 Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7). 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401; 서열 번호:4)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQGGC (GGC 링커를 갖는 HNP402; 서열 번호:5)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-DLPDIIWDFNWETAGGC (GGC 링커를 갖는 HNP403; 서열 번호:6)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 PWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-4; 서열 번호:22)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-PWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:8)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 EEPYYVVKKSS (HNP401-N-6; 서열 번호:23)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-EEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:9)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 PYYVVKKSS (HNP401-N-8; 서열 번호:24)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-PYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:10)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYYVV (HNP401-C-4; 서열 번호:26)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPYYVVGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:12)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYY (HNP401-C-6; 서열 번호:27)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPYYGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:13)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEP (HNP401-C-8; 서열 번호:28)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:14)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 DTHAHAKPRVPAFKSV (HNP 404; 서열 번호:16)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:104)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 Ac-SHSNTQTLAKAPEHTGC (GC 링커를 갖는 Ac-NP41; 서열 번호:17)가 아닌 펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 SHSNTQTLAKAPEHTGC (GC 링커를 갖는 NP41; 서열 번호:18)가 아닌 펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 NTQTLAKAPEHT (서열 번호:19)가 아닌 펩티드를 포함한다.
본원에 사용된 "링커"는 본원에 개시된 표적화 분자에 (예를 들어, 공유적으로) 결합할 수 있는 임의의 분자이다. 링커는 직쇄 또는 분지쇄 탄소 링커, 헤테로사이클릭 탄소 링커, 아미노산 링커 (예를 들어, D- 또는 L-아미노산), 친유성 잔기, 펩티드 링커, 펩티드 핵산 링커, 하이드라존 링커, SPDB 디설파이드, 설포-SPDB, 말레이미도메틸 사이클로헥산-1-카복실레이트 (MCC), 아미노헥산산 링커 및 폴리에테르 링커 (예를 들어, PEG)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 폴리 (에틸렌 글리콜) 링커는 Quanta Biodesign (오하이오 파월)으로부터 입수 가능하다. 이들 링커는 선택적으로 아미드 연결, 설프하이드릴 연결 또는 헤테로 관능 연결을 갖는다.
일부 구현예에서, 링커는 공유 결합에 의해 본원에 개시된 표적화 분자에 결합한다. 일부 구현예에서, 공유 결합은 에테르 결합, 티오에테르 결합, 아민 결합, 아미드 결합, 탄소-탄소 결합, 탄소-질소 결합, 탄소-산소 결합 또는 탄소-황 결합을 포함한다.
일부 구현예에서, 링커는 가요성이다. 일부 구현예에서, 링커는 강성이다.
일부 구현예에서, 링커는 선형 구조를 포함한다. 일부 구현예에서, 링커는 비선형 구조를 포함한다. 일부 구현예에서, 링커는 분지형 구조를 포함한다. 일부 구현예에서, 링커는 사이클릭 구조를 포함한다.
일부 구현예에서, 링커는 알킬이다. 일부 구현예에서, 링커는 헤테로알킬이다.
일부 구현예에서, 링커는 알킬렌이다. 일부 구현예에서, 링커는 알케닐렌이다. 일부 구현예에서, 링커는 알키닐렌이다. 일부 구현예에서, 링커는 헤테로알킬 렌이다.
"알킬"기는 지방족 탄화수소기를 지칭한다. 알킬 모이어티는 포화 알킬 또는 불포화 알킬일 수 있다. 구조에 따라, 알킬기는 모노라디칼 또는 디라디칼 (즉, 알킬렌기)일 수 있다.
"알킬" 모이어티는 1 내지 10개의 탄소 원자를 가질 수 있다 (본 명세서에 나타날 때마다, "1 내지 10"과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각 정수를 지칭한다; 예를 들어, "1 내지 10개의 탄소 원자"는 알킬기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등, 최대 10개 이하의 탄소 원자로 구성될 수 있지만, 본 정의는 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 발생을 또한 포함한다는 것을 의미한다). 알킬기는 또한 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알킬"일 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 알킬기는 "C1-C4 알킬" 또는 유사한 명칭으로 지칭될 수 있다. 단지 예로서, "C1-C4 알킬"은 알킬 쇄에 1 내지 4개의 탄소 원자가 있음을 나타내며, 즉 알킬 쇄는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로부터 선택된다. 전형적인 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소 프로필, 부틸, 이소부틸, 3급 부틸, 펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐 등을 포함하지만, 결코 이에 제한되지는 않는다.
일부 구현예에서, 링커는 고리 구조 (예를 들어, 아릴)를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "고리"는 임의의 공유 폐쇄 구조를 지칭한다. 고리는 예를 들어 카보사이클 (예를 들어, 아릴 및 사이클로알킬), 헤테로사이클 (예를 들어, 헤테로아릴 및 비방향족 헤테로사이클), 방향족 화합물 (예를 들어, 아릴 및 헤테로아릴) 및 비-방향족 화합물 (예를 들어, 사이클로알킬 및 비-방향족 헤테로사이클)을 포함한다. 고리는 선택적으로 치환될 수 있다. 고리는 단환식 또는 다환식일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 고리를 형성하는 각각의 원자가 탄소 원자인 방향족 고리를 지칭한다. 아릴 고리는 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 9개 초과의 탄소 원자에 의해 형성될 수 있다. 아릴기는 선택적으로 치환될 수 있다. 아릴기의 예는 페닐, 나프탈레닐, 페난트레닐, 안트라세닐, 플루오레닐 및 인데닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 구조에 따라, 아릴기는 모노라디칼 또는 디라디칼 (즉, 아릴렌기)일 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은 고리를 형성하는 각각의 원자 (즉, 골격 원자)가 탄소 원자인 단환식 또는 다환식 비-방향족 라디칼을 의미한다. 사이클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있다. 사이클로알킬기는 3 내지 10개의 고리 원자를 갖는 기를 포함한다. 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 고리는 사이클로알칸이다. 일부 구현예에서, 고리는 사이클로알켄이다.
일부 구현예에서, 고리는 방향족 고리이다. 용어 "방향족"은 4n+2 π 전자를 함유하는 비편재화된 π-전자 시스템을 갖는 평면 고리를 지칭하고, 여기서 n은 정수이다. 방향족 고리는 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 9개 초과의 원자로부터 형성될 수 있다. 방향족은 선택적으로 치환될 수 있다. 용어 "방향족"은 카보사이클릭 아릴 (예를 들어, 페닐) 및 헤테로사이클릭아릴 (또는 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족") 기 (예를 들어, 피리딘) 둘 다를 포함한다. 상기 용어는 단환식 또는 융합된-고리 다환식 (즉, 인접한 탄소 원자 쌍을 공유하는 고리) 기를 포함한다.
일부 구현예에서, 고리는 헤테로사이클이다. 용어 "헤테로사이클"은 O, S 및 N으로부터 각각 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로방향족 및 헤테로지환족 기를 지칭하며, 여기서 각각의 헤테로사이클릭 기는 이의 고리계에서 4 내지 10개의 원자를 가지며, 단 상기 기의 고리는 인접한 두 개의 O 또는 S 원자를 포함하지 않는다. 비-방향족 헤테로사이클릭 기는 이들의 고리계에 3개의 원자만을 갖는 기를 포함하지만, 방향족 헤테로사이클릭 기는 이들의 고리계에 적어도 5개의 원자를 가져야 한다. 헤테로사이클릭 기는 벤조-융합된 고리계을 포함한다. 3원 헤테로사이클릭 기의 예는 아지리디닐이다. 4원 헤테로사이클릭 기의 예는 (아제티딘으로부터 유도된) 아제티디닐이다. 5원 헤테로사이클릭 기의 예는 티아졸릴이다. 6원 헤테로사이클릭 기의 예는 피리딜이고, 10원 헤테로사이클릭 기의 예는 퀴놀리닐이다. 비-방향족 헤테로사이클릭 기의 예는 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로티에닐, 디하이드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비사이클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌 및 퀴놀리지닐이다. 방향족 헤테로사이클릭 기의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 및 파로피리디닐이다. 전술한 기는 가능하다면 C-부착되거나 N-부착될 수 있다. 예를 들어, 피롤로부터 유도된 기는 피롤-1-일 (N-부착) 또는 피롤-3-일 (C-부착)일 수 있다. 또한, 이미다졸로부터 유도된 기는 이미다졸-1-일 또는 이미다졸-3-일 (둘 모두 N-부착) 또는 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 또는 이미다졸-5-일 (모두 C-부착)일 수 있다. 헤테로사이클릭 기는 벤조-융합된 고리계 및 피롤리딘-2-온과 같은 1 또는 2개의 옥소 (=O) 모이어티로 치환된 고리계를 포함한다. 구조에 따라, 헤테로사이클 기는 모노라디칼 또는 디라디칼 (즉, 헤테로사이클렌 기)일 수 있다.
일부 구현예에서, 고리는 융합된다. 용어 "융합된"은 둘 이상의 고리가 하나 이상의 결합을 공유하는 구조를 지칭하며, 일부 구현예에서, 고리는 이량체이다. 일부 구현예에서, 고리는 삼량체이다. 일부 구현예에서, 고리는 치환된다.
용어 "카보사이클릭" 또는 "카보사이클"은 고리를 형성하는 각각의 원자가 탄소 원자인 고리를 지칭한다. 카보사이클은 아릴 및 사이클로알킬을 포함한다. 따라서 이 용어는 카보사이클을 헤테로사이클 ("헤테로사이클릭")과 구별하는데, 여기서 고리 골격은 탄소와 다른 적어도 하나의 원자 (즉, 헤테로원자)를 함유한다. 헤테로사이클은 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬을 포함한다. 카보사이클 및 헤테로사이클은 선택적으로 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, 링커는 치환된다. 용어 "선택적으로 치환된" 또는 "치환된"은 언급된 기가 Ci-Ce알킬, C3-Cg사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C2-C6헤테로지환족, 하이드록시, Ci-C6알콕시, 아릴옥시, Ci-C6알킬티오, 아릴티오, Ci-C6알킬설폭사이드, 아릴설폭사이드, Ci-C6알킬설폰, 아릴설폰, 시아노, 할로, C2-C8아실, C2-C8아실옥시, 니트로, Ci-C6할로알킬, Ci-C6플루오로알킬, 및 Ci-C6알킬아미노를 포함하는 아미노, 및 이의 보호된 유도체로부터 개별적으로 및 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가 기(들)로 치환될 수 있음을 의미한다. 예로서, 선택적인 치환체는 LSRS일 수 있으며, 여기서 각각의 Ls는 독립적으로 결합, , -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -S(O)2-, -NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, S(O)2NH-, -NHS(O)2-, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -(CpC6알킬)-, 또는 -(C2-C6알케닐)-로부터 선택되고; 각각의 Rs는 독립적으로 H, (Ci-C4알킬), (C3-C8사이클로알킬), 헤테로아릴, 아릴, 및 Ci-C6헤테로알킬로부터 선택된다. 선택적으로 치환된 비-방향족 기는 하나 이상의 옥소 (=O)로 치환될 수 있다. 상기 치환체의 보호 유도체를 형성할 수 있는 보호기는 당업자에게 공지되어 있다.
일부 구현예에서, 하나의 분자 (예를 들어, 표적화 분자) 상의 기와 반응성인 하나의 작용기, 및 다른 분자 (예를 들어, 형광 모이어티 또는 약물) 상에 반응성인 또 다른 기를 갖는 이관능성 링커는 원하는 접합체를 형성하는데 사용된다. 대안적으로, 일부 구현예에서, 작용기를 제공하기 위해 유도체화가 수행된다. 따라서, 예를 들어, 펩티드 상에 유리 설프하이드릴기를 생성하는 절차가 또한 공지되어 있다 (미국 특허 번호 4,659,839 참조). 링커는 대안적으로 표적화 분자와 상호작용할 수 있는 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 2개 이상의 상이한 반응성 기를 포함하는 이종이작용성 가교제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 시스테인과 같은 이종이관능성 가교제는 아민 반응성 기를 포함할 수 있고 티올-반응성 기는 유도체화된 표적화 분자 상에서 알데히드와 상호작용할 수 있다. 이종이관능성 가교제에 적합한 반응성 기의 추가 조합은 예를 들어 아민- 및 설프하이드릴 반응성 기; 카보닐 및 설프하이드릴 반응성 기; 아민 및 광반응성 기; 설프하이드릴 및 광반응성 기; 카보닐 및 광반응성 기; 카복실레이트 및 광반응성 기; 및 아르기닌 및 광반응성 기를 포함한다. 이종이관능성 가교제의 예는 N-석신이미딜 4-(2-피리딜디티오)부타노에이트 (SPDB) 및 말레이미도메틸 사이클로헥산-1-카복실레이트 (MCC)를 포함한다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 아미노산으로 구성된 펩티드 링커는 표적화 분자 및 형광 모이어티 또는 약물을 연결하는데 사용된다. 일반적으로, 펩티드 링커는 분자를 결합시키거나 분자 간의 어떤 최소 거리 또는 다른 공간적 관계를 유지하는 것 이외의 특정한 생물학적 활성을 갖지 않을 것이다. 그러나, 링커의 구성 아미노산은 폴딩, 순 전하 또는 소수성과 같은 분자의 일부 특성에 영향을 주도록 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 펩티드 링커는 비교적 짧고, 전형적으로는 약 10개 미만의 아미노산, 바람직하게는 약 8개 미만의 아미노산, 보다 바람직하게는 5개 미만의 아미노산이다. 비제한적인 예시적인 예는 표적화 펩티드의 C-말단에 첨가될 수 있는 글리신 및 글리신-세린 링커를 포함한다. 일부 구현예에서, 펩티드 링커는 글리신-글리신-글리신-시스테인 (GGGC) 링커, 글리신-글리신-시스테인 (GGC) 링커, 글리신-글리신 (GG) 링커 또는 시스테인 (C) 링커이다. 일부 구현예에서, GGGC, GGC, GG 또는 C 링커는 표적화 펩티드의 C-말단에 첨가된다.
IX. 추가 변형
일부 구현예에서, 본 발명의 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자는 선택적으로 표지의 다원자가 및 결합성을 증가시키는 고분자량 분자에 접합된다. 일부 구현예에서, 고분자량 분자는 수용성 중합체이다. 적합한 수용성 중합체의 예에는 펩티드, 당류, 폴리(비닐), 폴리(에테르), 폴리(아민), 폴리(카복실산) 등이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 수용성 중합체는 덱스트란, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리옥시알킬렌, 폴리시알산, 전분 또는 하이드록시에틸 전분이다. 펩티드를 수용성 중합체에 접합시키기 위해 임의의 적합한 방법이 사용된다 (Hermanson G., Bioconjugate Techniques 2nd Ed., Academic Press, Inc. 2008 참조). 일부 구현예에서, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자는 카고를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 펩티드 서열을 포함한다: SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2), DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3), DTHAHAKPRVPAFKSV (HNP 404; 서열 번호:16), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401; 서열 번호:4), Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQGGC (GGC 링커를 갖는 HNP402; 서열 번호:5), Ac-DLPDIIWDFNWETAGGC (GGC 링커를 갖는 HNP403; 서열 번호:6), Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7), Ac-PWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:8), Ac-EEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:9), Ac-PYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:10), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11), Ac-SGQVPWEEPYYVVGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:12), Ac-SGQVPWEEPYYGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:13), Ac-SGQVPWEEPGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:14), QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20), QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21), PWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-4; 서열 번호:22), EEPYYVVKKSS (HNP401-N-6; 서열 번호:23), PYYVVKKSS (HNP401-N-8; 서열 번호:24), SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25), SGQVPWEEPYYVV (HNP401-C-4; 서열 번호:26), SGQVPWEEPYY (HNP401-C-6; 서열 번호:27), SGQVPWEEP (HNP401-C-8; 서열 번호:28), PWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:118), EEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:119), PYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:120), SGQVPWEEPYYVVKKGG (HNP401-C-2; GG 링커를 가짐; 서열 번호:121), SGQVPWEEPYYVVGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:122), SGQVPWEEPYYGG, (GG 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:123), SGQVPWEEPGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:124), 및 5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:104). 일부 구현예에서, 표적화 분자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 펩티드를 포함한다: SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2), DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3), 및 5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:104). 일부 구현예에서, 표적화 분자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 펩티드를 포함한다: SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11), Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7), SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25), Ac-QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20), 및 Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21). 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401; 서열 번호:4)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQGGC (GGC 링커를 갖는 HNP402; 서열 번호:5)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-DLPDIIWDFNWETAGGC (GGC 링커를 갖는 HNP403; 서열 번호:6)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 PWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-4; 서열 번호:22)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-PWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:8)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 EEPYYVVKKSS (HNP401-N-6; 서열 번호:23)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-EEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:9)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 PYYVVKKSS (HNP401-N-8; 서열 번호:24)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-PYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:10)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYYVV (HNP401-C-4; 서열 번호:26)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPYYVVGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:12)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYY (HNP401-C-6; 서열 번호:27)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPYYGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:13)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEP (HNP401-C-8; 서열 번호:28)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:14)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 DTHAHAKPRVPAFKSV (HNP 404; 서열 번호:16)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:104)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 Ac-SHSNTQTLAKAPEHTGC (GC 링커를 갖는 Ac-NP41; 서열 번호:17)가 아닌 펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 SHSNTQTLAKAPEHTGC (GC 링커를 갖는 NP41; 서열 번호:18)가 아닌 펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 NTQTLAKAPEHT (서열 번호:19)가 아닌 펩티드를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 표적화 분자는 신경영양 특성을 갖는 인자 (예를 들어, 신경 성장 인자 (NGF), 뇌-유래 신경영양 인자 (BDNF), 뉴로트로핀-3 (NT-3), 뉴로트로핀-4 (NT-4), 신경 아교 세포주 유래 신경영양 인자 (GDNF), 섬모 신경영양 인자 (CNTF) 및 신경영양 특성을 갖는 비-단백질 소분자)에 접합된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 표적화 분자는 용해도를 증가시키도록 변형된다. 용해도를 증가시키는 펩티드 변형은 하이필릭(hyphilic) 아미노산(들), PEG 모이어티 또는 둘 다의 첨가를 포함한다. 일부 구현예에서, PEG 모이어티는 8-아미노-3,6-디옥사옥탄산 (AEEA); 12-아미노-4,7,10-트리옥사도데칸산; 또는 15-아미노-4,7,10,13- 테트라옥사펜타-데칸산이다. 일부 구현예에서, 약 1 내지 10개 (예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개)의 친수성 아미노산은 용해도를 증가시키기 위해 표적화 분자의 N-말단, C-말단, 내부 위치, 또는 이들의 임의의 조합에 첨가될 수 있다. 친수성 아미노산은 D, E, H, K, N, Q, R, S, T 및 G를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 N-말단 또는 C-말단에서 K, KK, G 또는 GG를 포함한다.
X. 다중도메인
표적화
분자
특정 구현예에서, 본원에 제공된 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자는 2개 이상의 뉴런 또는 신경 표적화 펩티드를 포함하는 다중도메인 뉴런 또는 신경 표적화 분자이며, 여기서 제1 펩티드는 SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2), DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3), DTHAHAKPRVPAFKSV (HNP 404; 서열 번호:16), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401; 서열 번호:4), Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQGGC (GGC 링커를 갖는 HNP402; 서열 번호:5), Ac-DLPDIIWDFNWETAGGC (GGC 링커를 갖는 HNP403; 서열 번호:6), Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7), Ac-PWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:8), Ac-EEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:9), Ac-PYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:10), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11), Ac-SGQVPWEEPYYVVGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:12), Ac-SGQVPWEEPYYGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:13), Ac-SGQVPWEEPGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:14), QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20); QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21); PWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-4; 서열 번호:22); EEPYYVVKKSS (HNP401-N-6; 서열 번호:23); PYYVVKKSS (HNP401-N-8; 서열 번호:24); SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25), SGQVPWEEPYYVV (HNP401-C-4; 서열 번호:26), SGQVPWEEPYY (HNP401-C-6; 서열 번호:27), SGQVPWEEP (HNP401-C-8; 서열 번호:28), PWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:118), EEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:119), PYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:120), SGQVPWEEPYYVVKKGG (HNP401-C-2; GG 링커를 가짐; 서열 번호:121), SGQVPWEEPYYVVGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:122), SGQVPWEEPYYGG, (GG 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:123), SGQVPWEEPGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:124), 또는 5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:104)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 펩티드는 SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2), 또는 DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 펩티드는 SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11), Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7), SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25), QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20), QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21), 또는 5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:104)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 펩티드는 SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 펩티드는 WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 펩티드는 DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 펩티드는 Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401; 서열 번호:4)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 펩티드는 Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQGGC (GGC 링커를 갖는 HNP402; 서열 번호:5)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 펩티드는 Ac-DLPDIIWDFNWETAGGC (GGC 링커를 갖는 HNP403; 서열 번호:6)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 펩티드는 QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 펩티드는 QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 펩티드는 Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 펩티드는 PWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-4; 서열 번호:22)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 펩티드는 Ac-PWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:8)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 펩티드는 EEPYYVVKKSS (HNP401-N-6; 서열 번호:23)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 펩티드는 Ac-EEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:9)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 펩티드는 PYYVVKKSS (HNP401-N-8; 서열 번호:24)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 펩티드는 Ac-PYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:10)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 펩티드는 SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 펩티드는 Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 펩티드는 SGQVPWEEPYYVV (HNP401-C-4; 서열 번호:26)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 펩티드는 Ac-SGQVPWEEPYYVVGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:12)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 펩티드는 SGQVPWEEPYY (HNP401-C-6; 서열 번호:27)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 펩티드는 Ac-SGQVPWEEPYYGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:13)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 펩티드는 SGQVPWEEP (HNP401-C-8; 서열 번호:28)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 펩티드는 Ac-SGQVPWEEPGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:14)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 펩티드는 DTHAHAKPRVPAFKSV (HNP 404; 서열 번호:16)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 펩티드는 5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:104)를 포함한다.
다중도메인 표적화 분자 내의 2개 이상의 뉴런 또는 신경 표적화 펩티드는 동일한 뉴런 또는 신경 표적화 펩티드일 수 있거나, 바람직하게는 상이한 뉴런 또는 신경 표적화 펩티드이다. 일부 구현예에서, 다중도메인 표적화 분자는 하기를 포함하는 제2 펩티드를 포함한다: SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2), DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3), DTHAHAKPRVPAFKSV (HNP 404; 서열 번호:16), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401; 서열 번호:4), Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQGGC (GGC 링커를 갖는 HNP402; 서열 번호:5), Ac-DLPDIIWDFNWETAGGC (GGC 링커를 갖는 HNP403; 서열 번호:6), Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7), Ac-PWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:8), Ac-EEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:9), Ac-PYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:10), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11), Ac-SGQVPWEEPYYVVGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:12), Ac-SGQVPWEEPYYGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:13), Ac-SGQVPWEEPGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:14), QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20); QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21); PWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-4; 서열 번호:22); EEPYYVVKKSS (HNP401-N-6; 서열 번호:23); PYYVVKKSS (HNP401-N-8; 서열 번호:24); SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25), SGQVPWEEPYYVV (HNP401-C-4; 서열 번호:26), SGQVPWEEPYY (HNP401-C-6; 서열 번호:27), SGQVPWEEP (HNP401-C-8; 서열 번호:28), PWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:118), EEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:119), PYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:120), SGQVPWEEPYYVVKKGG (HNP401-C-2; GG 링커를 가짐; 서열 번호:121), SGQVPWEEPYYVVGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:122), SGQVPWEEPYYGG, (GG 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:123), SGQVPWEEPGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:124), 5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:104), SHSSEFPRSWDMETN (HNP301; 서열 번호:29); SHSMLPSVLD (HNP303; 서열 번호:30); SHSTMKTLSL (HNP305; 서열 번호:31); VAPTKAPLHSPS (NP121; 서열 번호:32), NNLKTGTSAPTG (NP122; 서열 번호:33), HKTAQWPFIAFR (NP123; 서열 번호:34), RLTNAPAYQAPA (NP124; 서열 번호:35), MQNPLNGKPGR (NP125; 서열 번호:36), THYSRSLTDGTR (NP126; 서열 번호:37), YPSPNRPPNLTN (NP127; 서열 번호:38), 또는 NTQTLAKAPEHTG (NP117; 서열 번호:39).
일부 구현예에서, 제1 뉴런 또는 신경 표적화 펩티드는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20); QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21), SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25), 및 5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:104). 일부 구현예에서, 제2 펩티드는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2), DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3), DTHAHAKPRVPAFKSV (HNP 404; 서열 번호:16), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401; 서열 번호:4), Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQGGC (GGC 링커를 갖는 HNP402; 서열 번호:5), Ac-DLPDIIWDFNWETAGGC (GGC 링커를 갖는 HNP403; 서열 번호:6), Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7), Ac-PWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:8), Ac-EEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:9), Ac-PYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:10), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11), Ac-SGQVPWEEPYYVVGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:12), Ac-SGQVPWEEPYYGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:13), Ac-SGQVPWEEPGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:14), QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20); QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21); PWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-4; 서열 번호:22); EEPYYVVKKSS (HNP401-N-6; 서열 번호:23); PYYVVKKSS (HNP401-N-8; 서열 번호:24); SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25), SGQVPWEEPYYVV (HNP401-C-4; 서열 번호:26), SGQVPWEEPYY (HNP401-C-6; 서열 번호:27), SGQVPWEEP (HNP401-C-8; 서열 번호:28), PWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:118), EEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:119), PYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:120), SGQVPWEEPYYVVKKGG (HNP401-C-2; GG 링커를 가짐; 서열 번호:121), SGQVPWEEPYYVVGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:122), SGQVPWEEPYYGG, (GG 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:123), SGQVPWEEPGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:124), 5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:104), SHSSEFPRSWDMETN (HNP301; 서열 번호:29); SHSMLPSVLD (HNP303; 서열 번호:30); SHSTMKTLSL (HNP305; 서열 번호:31); VAPTKAPLHSPS (NP121; 서열 번호:32), NNLKTGTSAPTG (NP122; 서열 번호:33), HKTAQWPFIAFR (NP123; 서열 번호:34), RLTNAPAYQAPA (NP124; 서열 번호:35), MQNPLNGKPGR (NP125; 서열 번호:36), THYSRSLTDGTR (NP126; 서열 번호:37), YPSPNRPPNLTN (NP127; 서열 번호:38), 또는 NTQTLAKAPEHTG (NP117; 서열 번호:39).
일부 구현예에서, 제1 뉴런 또는 신경 표적화 펩티드는 QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 뉴런 또는 신경 표적화 펩티드는 QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20)이다. 일부 구현예에서, 제2 펩티드는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2), DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3), DTHAHAKPRVPAFKSV (HNP 404; 서열 번호:16), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401; 서열 번호:4), Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQGGC (GGC 링커를 갖는 HNP402; 서열 번호:5), Ac-DLPDIIWDFNWETAGGC (GGC 링커를 갖는 HNP403; 서열 번호:6), Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7), Ac-PWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:8), Ac-EEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:9), Ac-PYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:10), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11), Ac-SGQVPWEEPYYVVGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:12), Ac-SGQVPWEEPYYGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:13), Ac-SGQVPWEEPGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:14), QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20); QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21); PWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-4; 서열 번호:22); EEPYYVVKKSS (HNP401-N-6; 서열 번호:23); PYYVVKKSS (HNP401-N-8; 서열 번호:24); SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25), SGQVPWEEPYYVV (HNP401-C-4; 서열 번호:26), SGQVPWEEPYY (HNP401-C-6; 서열 번호:27), 및 SGQVPWEEP (HNP401-C-8; 서열 번호:28), PWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:118), EEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:119), PYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:120), SGQVPWEEPYYVVKKGG (HNP401-C-2; GG 링커를 가짐; 서열 번호:121), SGQVPWEEPYYVVGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:122), SGQVPWEEPYYGG, (GG 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:123), SGQVPWEEPGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:124), SHSSEFPRSWDMETN (HNP301; 서열 번호:29); SHSMLPSVLD (HNP303; 서열 번호:30); SHSTMKTLSL (HNP305; 서열 번호:31); VAPTKAPLHSPS (NP121; 서열 번호:32), NNLKTGTSAPTG (NP122; 서열 번호:33), HKTAQWPFIAFR (NP123; 서열 번호:34), RLTNAPAYQAPA (NP124; 서열 번호:35), MQNPLNGKPGR (NP125; 서열 번호:36), THYSRSLTDGTR (NP126; 서열 번호:37), YPSPNRPPNLTN (NP127; 서열 번호:38), 또는 NTQTLAKAPEHTG (NP117; 서열 번호:39).
일부 구현예에서, 제1 뉴런 또는 신경 표적화 펩티드는 QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 뉴런 또는 신경 표적화 펩티드는 QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21)이다. 일부 구현예에서, 제2 펩티드는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2), DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3), DTHAHAKPRVPAFKSV (HNP 404; 서열 번호:16), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401; 서열 번호:4), Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQGGC (GGC 링커를 갖는 HNP402; 서열 번호:5), Ac-DLPDIIWDFNWETAGGC (GGC 링커를 갖는 HNP403; 서열 번호:6), Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7), Ac-PWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:8), Ac-EEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:9), Ac-PYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:10), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11), Ac-SGQVPWEEPYYVVGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:12), Ac-SGQVPWEEPYYGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:13), Ac-SGQVPWEEPGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:14), QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20); QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21); PWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-4; 서열 번호:22); EEPYYVVKKSS (HNP401-N-6; 서열 번호:23); PYYVVKKSS (HNP401-N-8; 서열 번호:24); SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25), SGQVPWEEPYYVV (HNP401-C-4; 서열 번호:26), SGQVPWEEPYY (HNP401-C-6; 서열 번호:27), SGQVPWEEP (HNP401-C-8; 서열 번호:28), PWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:118), EEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:119), PYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:120), SGQVPWEEPYYVVKKGG (HNP401-C-2; GG 링커를 가짐; 서열 번호:121), SGQVPWEEPYYVVGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:122), SGQVPWEEPYYGG, (GG 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:123), SGQVPWEEPGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:124), 5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:104), SHSSEFPRSWDMETN (HNP301; 서열 번호:29); SHSMLPSVLD (HNP303; 서열 번호:30); SHSTMKTLSL (HNP305; 서열 번호:31); VAPTKAPLHSPS (NP121; 서열 번호:32), NNLKTGTSAPTG (NP122; 서열 번호:33), HKTAQWPFIAFR (NP123; 서열 번호:34), RLTNAPAYQAPA (NP124; 서열 번호:35), MQNPLNGKPGR (NP125; 서열 번호:36), THYSRSLTDGTR (NP126; 서열 번호:37), YPSPNRPPNLTN (NP127; 서열 번호:38), or NTQTLAKAPEHTG (NP117; 서열 번호:39).
일부 구현예에서, 제1 뉴런 또는 신경 표적화 펩티드는 SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 뉴런 또는 신경 표적화 펩티드는 SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25)이다. 일부 구현예에서, 제2 펩티드는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2), DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3), DTHAHAKPRVPAFKSV (HNP 404; 서열 번호:16), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401; 서열 번호:4), Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQGGC (GGC 링커를 갖는 HNP402; 서열 번호:5), Ac-DLPDIIWDFNWETAGGC (GGC 링커를 갖는 HNP403; 서열 번호:6), Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7), Ac-PWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:8), Ac-EEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:9), Ac-PYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:10), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11), Ac-SGQVPWEEPYYVVGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:12), Ac-SGQVPWEEPYYGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:13), Ac-SGQVPWEEPGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:14), QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20); QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21); PWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-4; 서열 번호:22); EEPYYVVKKSS (HNP401-N-6; 서열 번호:23); PYYVVKKSS (HNP401-N-8; 서열 번호:24); SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25), SGQVPWEEPYYVV (HNP401-C-4; 서열 번호:26), SGQVPWEEPYY (HNP401-C-6; 서열 번호:27), SGQVPWEEP (HNP401-C-8; 서열 번호:28), PWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:118), EEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:119), PYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:120), SGQVPWEEPYYVVKKGG (HNP401-C-2; GG 링커를 가짐; 서열 번호:121), SGQVPWEEPYYVVGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:122), SGQVPWEEPYYGG, (GG 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:123), SGQVPWEEPGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:124), 5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:104), SHSSEFPRSWDMETN (HNP301; 서열 번호:29); SHSMLPSVLD (HNP303; 서열 번호:30); SHSTMKTLSL (HNP305; 서열 번호:31); VAPTKAPLHSPS (NP121; 서열 번호:32), NNLKTGTSAPTG (NP122; 서열 번호:33), HKTAQWPFIAFR (NP123; 서열 번호:34), RLTNAPAYQAPA (NP124; 서열 번호:35), MQNPLNGKPGR (NP125; 서열 번호:36), THYSRSLTDGTR (NP126; 서열 번호:37), YPSPNRPPNLTN (NP127; 서열 번호:38), or NTQTLAKAPEHTG (NP117; 서열 번호:39).
일부 구현예에서, 제1 뉴런 또는 신경 표적화 펩티드는 5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:104)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 뉴런 또는 신경 표적화 펩티드는 5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:104)이다. 일부 구현예에서, 제2 펩티드는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2), DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3), DTHAHAKPRVPAFKSV (HNP 404; 서열 번호:16), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401; 서열 번호:4), Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQGGC (GGC 링커를 갖는 HNP402; 서열 번호:5), Ac-DLPDIIWDFNWETAGGC (GGC 링커를 갖는 HNP403; 서열 번호:6), Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7), Ac-PWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:8), Ac-EEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:9), Ac-PYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:10), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11), Ac-SGQVPWEEPYYVVGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:12), Ac-SGQVPWEEPYYGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:13), Ac-SGQVPWEEPGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:14), QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20); QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21); PWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-4; 서열 번호:22); EEPYYVVKKSS (HNP401-N-6; 서열 번호:23); PYYVVKKSS (HNP401-N-8; 서열 번호:24); SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25), SGQVPWEEPYYVV (HNP401-C-4; 서열 번호:26), SGQVPWEEPYY (HNP401-C-6; 서열 번호:27), SGQVPWEEP (HNP401-C-8; 서열 번호:28), PWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:118), EEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:119), PYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:120), SGQVPWEEPYYVVKKGG (HNP401-C-2; GG 링커를 가짐; 서열 번호:121), SGQVPWEEPYYVVGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:122), SGQVPWEEPYYGG, (GG 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:123), SGQVPWEEPGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:124), 5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:104), SHSSEFPRSWDMETN (HNP301; 서열 번호:29); SHSMLPSVLD (HNP303; 서열 번호:30); SHSTMKTLSL (HNP305; 서열 번호:31); VAPTKAPLHSPS (NP121; 서열 번호:32), NNLKTGTSAPTG (NP122; 서열 번호:33), HKTAQWPFIAFR (NP123; 서열 번호:34), RLTNAPAYQAPA (NP124; 서열 번호:35), MQNPLNGKPGR (NP125; 서열 번호:36), THYSRSLTDGTR (NP126; 서열 번호:37), YPSPNRPPNLTN (NP127; 서열 번호:38), 또는 NTQTLAKAPEHTG (NP117; 서열 번호:39).
일부 구현예에서, 다중도메인 표적화 분자 내의 뉴런 또는 신경 표적화 펩티드는 서로 직접 결합된다. 일부 구현예에서, 다중도메인 표적화 분자 내의 뉴런 또는 신경 표적화 펩티드는 예를 들어 링커 또는 카고를 통해 서로 간접적으로 결합된다. 일부 구현예에서, 표적화 펩티드는 선형 방식으로 배열된다. 일부 구현예에서, 다중도메인 표적화 분자의 표적화 펩티드는 분지형 구조로 배열된다. 일부 구현예에서, 다중도메인 표적화 분자는 2개, 3개, 4개, 5개 이상의 뉴런 또는 신경 표적화 펩티드를 포함한다.
XI. 표지 방법
특정 구현예에서, 뉴런 또는 신경을 본원에 기재된 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자와 접촉시킴으로써 뉴런 또는 신경 (또는 어느 하나의 구성 요소)을 표지하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자는 카고를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 펩티드 서열을 포함한다: SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2), DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3), DTHAHAKPRVPAFKSV (HNP 404; 서열 번호:16), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401; 서열 번호:4), Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQGGC (GGC 링커를 갖는 HNP402; 서열 번호:5), Ac-DLPDIIWDFNWETAGGC (GGC 링커를 갖는 HNP403; 서열 번호:6), Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7), Ac-PWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:8), Ac-EEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:9), Ac-PYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:10), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11), Ac-SGQVPWEEPYYVVGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:12), Ac-SGQVPWEEPYYGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:13), Ac-SGQVPWEEPGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:14), QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20), QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21), PWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-4; 서열 번호:22), EEPYYVVKKSS (HNP401-N-6; 서열 번호:23), PYYVVKKSS (HNP401-N-8; 서열 번호:24), SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25), SGQVPWEEPYYVV (HNP401-C-4; 서열 번호:26), SGQVPWEEPYY (HNP401-C-6; 서열 번호:27), SGQVPWEEP (HNP401-C-8; 서열 번호:28), PWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:118), EEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:119), PYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:120), SGQVPWEEPYYVVKKGG (HNP401-C-2; GG 링커를 가짐; 서열 번호:121), SGQVPWEEPYYVVGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:122), SGQVPWEEPYYGG, (GG 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:123), SGQVPWEEPGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:124), 및 5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:104). 일부 구현예에서, 표적화 분자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 펩티드를 포함한다: SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2), 및 DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3). 일부 구현예에서, 표적화 분자는 SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11), Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7), SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25), QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20), 및 QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21)로 이루어진 군으로부터 선택된 펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401; 서열 번호:4)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQGGC (GGC 링커를 갖는 HNP402; 서열 번호:5)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-DLPDIIWDFNWETAGGC (GGC 링커를 갖는 HNP403; 서열 번호:6)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 PWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-4; 서열 번호:22)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-PWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:8)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 EEPYYVVKKSS (HNP401-N-6; 서열 번호:23)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-EEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:9)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 PYYVVKKSS (HNP401-N-8; 서열 번호:24)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-PYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:10)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYYVV (HNP401-C-4; 서열 번호:26)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPYYVVGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:12)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYY (HNP401-C-6; 서열 번호:27)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPYYGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:13)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEP (HNP401-C-8; 서열 번호:28)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:104)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:14)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 DTHAHAKPRVPAFKSV (HNP 404; 서열 번호:16)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 Ac-SHSNTQTLAKAPEHTGC (GC 링커를 갖는 Ac-NP41; 서열 번호:17)가 아닌 펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 SHSNTQTLAKAPEHTGC (GC 링커를 갖는 NP41; 서열 번호:18)가 아닌 펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 NTQTLAKAPEHT (서열 번호:19)가 아닌 펩티드를 포함한다.
일부 구현예에서, 제1 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자는 제2 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자와 함께 (동시에, 동시 발생적으로 또는 연속적으로) 투여된다. 추가의 구현예에서, 제1 표적화 분자, 제2 표적화 분자 또는 둘 모두는 카고를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 제1 표적화 분자의 카고, 제2 표적화 분자의 카고 또는 둘 모두는 동일한 형광 모이어티 또는 상이한 형광 모이어티일 수 있는 형광 모이어티이다.
일부 구현예에서, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자는 형광 모이어티 (예를 들어, 형광 모이어티는 표적화 분자에 접합되지 않음, "유리" 형광 모이어티)와 함께 (동시에, 동시 발생적으로 또는 연속적으로) 투여된다. 일부 구현예에서, 형광 모이어티는 플루오레세인, 예를 들어 카복시플루오레세인이다.
일부 구현예에서, 접촉은 생체내에서 일어난다. 일부 구현예에서, 접촉은 시험관내에서 일어난다.
일부 구현예에서, 뉴런 또는 신경 (또는 이의 구성 요소)은 수술 동안 식별을 위해 표지된다. 일부 구현예에서, 수술은 암 수술이다. 일부 구현예에서, 암은 전립선암, 간암 (HCC), 결장직장암, 난소암, 자궁내막암, 유방암, 췌장암, 위암, 자궁경부암, 두경부암, 갑상선암, 고환암, 요로상피세포암, 폐암, 흑색종, 고환 생식 세포 종양, 중피종 및 식도암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 암은 전립선암이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 본원에 개시된 표적화 분자를 수술을 받을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 본원에 개시된 표적화 분자를 수술중인 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 표적화 분자는 환자에게 전신적으로 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 표적화 분자는 환자에게 국소적으로 투여된다.
XII. 약물 전달
특정 구현예에서 표적화된 약물 전달 방법이 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자는 약물을 특정 표적에 전달한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 표적화 분자는 약물을 뉴런 또는 신경에 전달한다. 일부 구현예에서, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자는 카고를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 펩티드 서열을 포함한다: SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2), DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3), DTHAHAKPRVPAFKSV (HNP 404; 서열 번호:16), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401; 서열 번호:4), Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQGGC (GGC 링커를 갖는 HNP402; 서열 번호:5), Ac-DLPDIIWDFNWETAGGC (GGC 링커를 갖는 HNP403; 서열 번호:6), Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7), Ac-PWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:8), Ac-EEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:9), Ac-PYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:10), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11), Ac-SGQVPWEEPYYVVGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:12), Ac-SGQVPWEEPYYGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:13), Ac-SGQVPWEEPGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:14), QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20), QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21), PWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-4; 서열 번호:22), EEPYYVVKKSS (HNP401-N-6; 서열 번호:23), PYYVVKKSS (HNP401-N-8; 서열 번호:24), SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25), SGQVPWEEPYYVV (HNP401-C-4; 서열 번호:26), SGQVPWEEPYY (HNP401-C-6; 서열 번호:27), SGQVPWEEP (HNP401-C-8; 서열 번호:28), PWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:118), EEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:119), PYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:120), SGQVPWEEPYYVVKKGG (HNP401-C-2; GG 링커를 가짐; 서열 번호:121), SGQVPWEEPYYVVGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:122), SGQVPWEEPYYGG, (GG 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:123), SGQVPWEEPGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:124), 및 5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:104). 일부 구현예에서, 표적화 분자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 펩티드를 포함한다: SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2), 및 DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3). 일부 구현예에서, 표적화 분자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 펩티드를 포함한다: SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11), Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7), SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25), QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20), 및 QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21). 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401; 서열 번호:4)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQGGC (GGC 링커를 갖는 HNP402; 서열 번호:5)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-DLPDIIWDFNWETAGGC (GGC 링커를 갖는 HNP403; 서열 번호:6)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 PWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-4; 서열 번호:22)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-PWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:8)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 EEPYYVVKKSS (HNP401-N-6; 서열 번호:23)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-EEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:9)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 PYYVVKKSS (HNP401-N-8; 서열 번호:24)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-PYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:10)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYYVV (HNP401-C-4; 서열 번호:26)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPYYVVGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:12)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYY (HNP401-C-6; 서열 번호:27)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPYYGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:13)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEP (HNP401-C-8; 서열 번호:28)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:104)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:14)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 DTHAHAKPRVPAFKSV (HNP 404; 서열 번호:16)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 Ac-SHSNTQTLAKAPEHTGC (GC 링커를 갖는 Ac-NP41; 서열 번호:17)가 아닌 펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 SHSNTQTLAKAPEHTGC (GC 링커를 갖는 NP41; 서열 번호:18)가 아닌 펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 NTQTLAKAPEHT (서열 번호:19)가 아닌 펩티드를 포함한다.
일부 구현예에서, 약물은 통증 (통증의 인식 또는 고통스러운 자극제의 활동)을 감소시키는 작용제이다. 일부 구현예에서, 약물은 마취제이다. 일부 구현예에서, 약물은 벤조카인; 카르티카인; 신코카인; 사이클로메티카인; 리도카인; 프리로카인; 프로?시카인; 프로파라카인; 테트라카인; 토카이니드; 및 트리메카인; 또는 이들의 조합이다.
일부 구현예에서, 약물은 뉴런 또는 신경의 사멸 (예를 들어, 아폽토시스 또는 괴사를 통해)을 조절하는 작용제이다. 일부 구현예에서, 약물은 세포독성제이다. 일부 구현예에서, 약물은 메토트렉세이트 (RHEUMATREX®, 아메토프테린); 사이클로포스파미드 (CYTOXAN®); 탈리도마이드 (THALIDOMID®); 파클리탁셀; 페메트렉시드; 펜토스타틴; 피포브로만; 픽산트론; 플리카마이신; 프로카바진; 프로테아좀 억제제 (예를 들어, 보르테조밉); 랄티트렉시드; 레벡카마이신; 루비테칸; SN-38; 살리노스포라미드 A; 사트라플라틴; 스트렙토조토신; 스와인소닌; 타리퀴다르; 탁산; 테가푸르-우라실; 테모졸로마이드; 테스토락톤; tbioTEPA; 티오구아닌; 토포테칸; 트라벡테딘; 트레티노인; 트리플라틴 테트라니트레이트; 트리스(2-클로로에틸)아민; 트록사시타빈; 우라실 머스타드; 발루비신; 빈블라스틴; 빈크리스틴; 비노렐빈; 보리노스타트; 조수퀴다르; 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에서, 약물은 전-세포자멸제이다. 일부 구현예에서, 약물은 항-세포자멸제이다. 일부 구현예에서, 약물은 미노사이클린; SB-203580 (4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸설프밀 페닐)-5-(4-피리딜) 1H-이미다졸); PD 169316 (4-(4-플루오로페닐)-2-(4-니트로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-이미다졸); SB 202190 (4-(4-플루오로페닐)-2-(4-하이드록시페닐)-5-(4-피리딜)1H-이미다졸); RWJ 67657 (4-[4-(4-플루오로페닐)-1-(3-페닐프로필)-5-(4-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-부틴-1-올); SB 220025 (5-(2-아미노-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-피페리디닐)이미다졸); D-JNKI- 1 ((D)-hJIP 175_i 57-DPrO-DPrO-(D)-HIV-TAT57-48); AM-111 (Auris); SP600125 (안트라[1,9-cd]피라졸-6(2H)-온); JNK 억제제 I ((L)-HIV-T AT48-57-PP- JBD20); JNK 억제제 III ((L)-HIV-TAT47-57-gaba-c-Junδ33-57); AS601245 (1,3-벤조티아졸-2-일 (2-[[2-(3-피리디닐)에틸]아미노]-4 피리미디닐)아세토니트릴); JNK 억제제 VI (H2N-RPKRPTTLNLF-NH2); JNK 억제제 VIII (N-(4-아미노-5-시아노-6-에톡시피리딘-2-일)-2-(2,5-디메톡시페닐)아세트아미드); JNK 억제제 IX (N-(3-시아노-4,5,6,7-테트라하이드로-1-벤조티엔-2-일)-1-나프타미드); 디쿠마롤 (3,3 '-메틸렌비스(4-하이드록시쿠마린)); SC-236 (4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠-설폰아미드); CEP-1347 (Cephalon); CEP-11004 (Cephalon); Bcl-2 폴리펩티드의 적어도 일부를 포함하는 인공 단백질; 재조합 FNK; V5 (Bax 억제제 펩티드 V5로도 알려져 있음); Bax 채널 차단제 ((±)-1-(3,6-디브로모카바졸-9-일)-3-피페라진-1-일-프로판-2-올); Bax 억제 펩티드 P5 (Bax 억제제 펩티드 P5로도 알려져 있음); Kp7-6; FAIM(S) (Fas 아폽토시스 억제 분자-짧은 형태); FAIM(L) (Fas 아폽토시스 억제 분자 -긴 형태); Fas : Fc; FAP- 1 ; N0K2 ; F2051 ; Fl 926; F2928; ZB4; Fas M3 mAb; EGF; 740 Y-P; SC 3036 (KKHTDDGYMPMSPGVA); PI 3-키나제 활성화제 (Santa Cruz Biotechnology, Inc.); Pam3Cys ((S)-(2,3-비스(팔미토일옥시)-(2RS)-프로필)-N-팔미토일-(R)-Cys-(S)-Ser(S)-Lys4-OH, 트리하이드로클로라이드); Actl (NF-kB 활성화제 1); 항-DcB 항체; 아세틸-11-케토-b-보스웰산; 안드로그라폴리드; 카페산 페네틸 에스테르 (CAPE); 글리오톡신; 이소헬레닌; NEMO-결합 도메인 결합 펩티드 (DRQIKIWFQNRRMKWKKTALDWSWLQTE); NF-kB 활성화 억제제 (6-아미노-4-(4-페녹시페닐에틸아미노)퀴나졸린); NF-kB 활성화 억제제 II (4-메틸-N1-(3-페닐프로필)벤젠-1,2-디아민); NF-kB 활성화 억제제 III (3-클로로-4-니트로-N-(5-니트로-2-티아졸릴)-벤즈아미드); NF-kB 활성화 억제제 IV ((E)-2-플루오로-4'-메톡시스틸벤); NF-kB 활성화 억제제 V (5-하이드록시-(2,6-디이소프로필페닐)-1H-이소인돌-1,3-디온); NF-kB SN50 (AA VALLP A VLLALLAP VQRKRQKLMP); 오리도닌; 파르테놀리드; PPM-18 (2-벤조일아미노-1,4-나프토퀴논); Rol06-9920; 설파살라진; TIRAP 억제제 펩티드 (RQIKIWFNRRMKWKKLQLRD AAPGG AIVS); 위타페린 A; 워고닌; BAY 11-7082 ((E)3-[(4-메틸페닐)설포닐]-2-프로펜니트릴); BAY 11-7085 ((E)3-[(4-t-부틸페닐)설포닐]-2-프로펜니트릴); (E)-캡사이신; 오로티오말레이트 (ATM 또는 AuTM); 에보디아민; 히포에스톡시드; IKK 억제제 III (BMS-345541); IKK 억제제 VII; IKK 억제제 X; IKK 억제제 II; IKK-2 억제제 IV; IKK-2 억제제 V; IKK-2 억제제 VI; IKK-2 억제제 (SC-514); IkB 키나제 억제제 펩티드; IKK-3 억제제 IX; ARRY-797 (Array BioPharma); SB-220025 (5-(2-아미노-4-피리미디닐)-4-(4-플루오로페닐)-1-(4-피페리디닐)이미다졸); SB-239063 (트랜스-4-[4-(4-플루오로페닐)-5-(2-메톡시-4-피리미디닐) -1H-이미다졸-1-일]사이클로헥산올); SB-202190 (4-(4-플루오로페닐)-2-(4-하이드록시페닐)-5-(4-피리딜) 1 H-이미다졸); JX-401 (-[2-메톡시-4-(메틸티오)벤조일]-4-(페닐메틸)피페리딘); PD-169316 (4-(4-플루오로페닐)-2-(4-니트로페닐)-5-(4-피리딜)-1H-이미다졸); SKF-86002 (6-(4-플루오로페닐)-2,3-디하이드로-5-(4-피리디닐)이미다조[2 ,1-b]티아졸 디하이드로클로라이드); SB-200646 (N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-N'-3-피리디닐우레아); CMPD-I (2'-플루오로-N-(4-하이드록시페닐)-[ 1 , 1 '-비페닐]-4-부탄아미드); EO- 1428 ((2-메틸페닐)-[4-[(2-아미노-4-브로모페닐)아미노]-2-클로로페닐]메탄온); SB-253080 (4-[5-(4-플루오로페닐)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]-1H-이미다졸-4-일]피리딘); SD-169 (1H-인돌-5-카복스아미드); SB-203580 (4-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸설프밀 페닐)-5-(4-피리딜) 1 H-이미다졸); TZP-101 (Tranzyme Pharma); TZP-102 (Tranzyme Pharma); GHRP-6 (성장 호르몬-방출 펩티드-6); GHRP-2 (성장 호르몬-방출 펩티드-2); EX-1314 (Elixir Pharmaceuticals); MK-677 (Merck); L-692,429 (부탄아미드, 3-아미노-3-메틸-N-(2,3,4,5-테트라하이드로-2-옥소-1-((2'-(1H-테트라졸-5-일))(1,1'-바이페닐)-4-일)메틸)-1H-1-벤자제핀-3-일)-, (R)-); EP1572 (Aib-DTrp-DgTφ-CHO); 딜티아젬; 딜티아젬 대사물; BRE (뇌 및 생식 기관-발현 단백질); 베라파밀; 니모디핀; 딜티아젬; 오메가-코노톡신; GVIA; 암로디핀; 펠로디핀; 락시디핀; 미베프라딜; NPPB (5-니트로-2-(3-페닐프로필아미노)벤조산); 플루나리진; 에리트로포이에틴; 피페린; 헤민; 브라질린; z- V AD-FMK (벤질옥시카보닐-Val-Ala-Asp(OMe)-플루오로메틸케톤); z-LEHD-FMK (벤질옥시카보닐-Leu-Glu(OMe)- His-Asp(OMe)-플루오로메틸케톤); B-D-FMK (boc-아스파르틸(Ome)-플루오로메틸케톤); Ac-LEHD-CHO (N-아세틸-Leu-Glu-His-Asp-CHO); Ac-IETD-CHO (N-아세틸-Ile-Glu-Thr-Asp-CHO); z-IETD-FMK (벤질옥시카보닐-Ile-Glu(OMe)-Thr-Asp(OMe)-플루오로메틸케톤); FAM-LEHD-FMK (벤질옥시카보닐 Leu-Glu-His-Asp-플루오로메틸케톤); FAM-LETD-FMK (벤질옥시카보닐 Leu-Glu-Thr-Asp-플루오로메틸케톤); Q-VD-OPH (퀴놀린- VaI- ASp-CH2-O-Ph); XIAP; cIAP-1; cIAP-2; ML-IAP; ILP-2; NAIP; 서바이빈; 브루스; IAPL-3; 포틸린; 류펩틴; PD- 150606 (3-(4-요오도페닐)-2-머캅토-(Z)-2-프로펜산); MDL-28170 (Z-Val-Phe-CHO); 칼펩틴; 아세틸-칼파스타틴; MG 132 (N-[(페닐메톡시)카보닐]-L-류실-N-[(1S)-1-포르밀-3 -메틸부틸]-L-류신아미드); MYODUR; BN 82270 (Ipsen); BN 2204 (Ipsen); AHLi-11 (Quark Pharmaceuticals), mdm2 단백질, 피피트린-α (1-(4-메틸페닐)-2-(4,5,6,7-테트라하이드로-2-이미노-3(2H)-벤조티아졸릴)에타논); 트랜스-스틸벤; 시스-스틸벤; 레스베라트롤; 피세아타놀; 라폰틴; 데옥시라폰틴; 부테인; 칼콘; 이소리퀴르티겐; 부테인; 4,2',4'-트리하이드록시칼콘; 3,4,2',4',6'-펜타하이드록시칼콘; 플라본; 모린; 피세틴; 루테올린; 케르세틴; 캠퍼롤; 아피게닌; 고시페틴; 미리세틴; 6-하이드록시아피게닌; 5-하이드록시플라본; 5,7,3 ',4', 5'-펜타하이드록시플라본; 3,7,3',4',5'-펜타하이드록시플라본; 3,6,3',4'-테트라하이드록시플라본; 7,3 ' ,4 ',5 ' -테트라하이드록시플라본; 3 ,6,2 ' ,4 ' -테트라하이드록시플라본; 7,4'-디하이드록시플라본; 7,8,3 ',4'-테트라하이드록시플라본; 3, 6,2',3 '-테트라하이드록시플라본; 4'-하이드록시플라본; 5-하이드록시플라본; 5,4'-디하이드록시플라본; 5,7-디하이드록시플라본; 다이드제인; 제니스테인; 나린게닌; 플라바논; 3,5,7,3 ',4'-펜타하이드록시플라바논; 펠라르고니딘 클로라이드; 시아니딘 클로라이드; 델피니딘 클로라이드; (-)-에피카테킨 (하이드록시 부위: 3,5,7,3',4^; (-)-카테킨 (하이드록시 부위: 3,5,7,3 ',4); (-)-갈로카테킨 (하이드록시 부위: 3,5,7,3 ',4',5) (+)-카테킨 (하이드록시 부위: 3,5,7,3',4^; (+)-에피카테킨 (하이드록시 부위: 3,5,7,3 ', 40; 히노키티올 (b-투야플리신; 2-하이드록시-4-이소프로필-2,4,6-사이클로헵타트리엔-1-온); L-(+)-에르고티오네인 ((S)-a-카복시-2,3-디하이드로-N,N,N-트리메틸-2-티옥소-1H-이미다졸4-에탄아미늄 내염); 카페산 페닐 에스테르; MCI-186 (3-메틸-1-페닐-2-피라졸린-5-온); HBED (N,N'-디-(2-하이드록시벤질)에틸렌디아민-N,N'-디아세트산*H2O); 앰브록솔 (트랜스-4-(2-아미노-3,5-디브로모벤질아미노)사이클로헥산-HCl; 및 U-83836E ((-)-2-((4-(2,6-디-1-피롤리디닐-4-피리미디닐)- 1-피페르자이닐)메틸)-3,4-디하이드로-2,5,7,8-테트라메틸-2H- 1 -벤조피란-6-올≫2HCl); β- 1 -5-메틸-니코틴아미드-2 '-데옥시리보스; /3-D- 1 '-5-메틸-니코틴아미드-2'-데옥시리보푸라노시드; /3-1 '-4,5-디메틸-니코틴아미드-2'-데옥시리보스; /3-D-1 '-4,5-디메틸-니코틴아미드-2'-데옥시리보푸라노시드; 1-나프틸 PP1 (1-(1,1-디메틸에틸)-3-(1-나프탈레닐)-1H-피라졸로[3, 4-d]피리미딘-4-아민); 라벤두스틴 A (5-[[(2,5-디하이드록시페닐)메틸][(2-하이드록시페닐)메틸] 아미노] -2-하이드록시벤조산); MNS (3,4-메틸렌디옥시-b-니트로스티렌); PP1 (1-(1,1-디메틸에틸)-1-(4-메틸페닐)-1H- 피라졸로[3, 4-d]피리미딘-4-아민); PP2 (3-(4-클로로페닐) 1-(1,1-디메틸에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민); KX1-004 (Kinex); KX1-005 (Kinex); KX1-136 (Kinex); KX1-174 (Kinex); KX1-141 (Kinex); KX2-328 (Kinex); KX1-306 (Kinex); KX1-329 (Kinex); KX2-391 (Kinex); KX2-377 (Kinex); ZD4190 (Astra Zeneca; N-(4-브로모-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-(2-(1H-1 ,2,3-트리아졸-1-일)에톡시)퀴나졸린-4-아민); AP22408 (Ariad Pharmaceuticals); AP23236 (Ariad Pharmaceuticals); AP23451 (Ariad Pharmaceuticals); AP23464 (Ariad Pharmaceuticals); AZD0530 (Astra Zeneca); AZM475271 (M475271; Astra Zeneca); 다사티닙 (N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(6-(4-(2-하이드록시에틸)-피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일아미노) 티아졸-5-카복스아미드); GN963 (트랜스-4-(6,7-디메톡시퀴녹살린-2일아미노)사이클로헥산올 설페이트); 보수티닙 (4-((2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노)-6-메톡시-7-(3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로폭시)-3-퀴놀린카보니트릴); 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 약물은 원하지 않는 뉴런 또는 신경 자극을 감소시키는 작용제이다. 일부 구현예에서, 약물은 운동 이상증 또는 연합 운동 중 하나 이상의 증상을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 약물은 카바마제핀, 옥스카바제핀, 페니테인, 발프로산, 나트륨 발프로에이트, 신나리진, 플루나리진 또는 니모디핀 또는 이들의 조합이다.
일부 구현예에서, 약물은 뉴런 또는 신경 조직의 재생을 촉진하는 작용제이다. 일부 구현예에서, 약물은 성장 인자이다. 일부 구현예에서, 약물은 뇌-유래 신경영양 인자 (BDNF); 섬모 신경영양 인자 (CNTF); 신경 아교 세포주 유래 신경영양 인자 (GDNF); 뉴로트로핀-3; 뉴로트로핀-4; 섬유아세포 성장 인자 (FGF) 수용체; 인슐린-유사 성장 인자 (IGF); 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
XIII. 광 유도 신경 절제 방법
본 발명은 (a) 뉴런 또는 신경, 또는 어느 하나의 구성 요소에 특이적으로 결합하는 펩티드, 및 (b) 감광제를 포함하는 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자와 인간 뉴런 또는 신경을 접촉시키는 단계를 포함하는 인간 뉴런 또는 신경으로 감광제를 전달하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 감광제를 활성화시키는 광원으로 인간 뉴런 또는 신경을 노출시키는 단계를 추가로 포함하며, 여기서 활성화된 감광제는 인간 뉴런 또는 신경의 절제 또는 사멸을 유도한다. 특정 파장의 광에 노출되면, 감광제는 분자 산소와 반응하여 세포독성인 일중항 산소를 생성한다. 특정 구현예에서, 감광제는 포르피린, 염소 또는 염료이다. 감광제의 예는 포르피린, 프로토포르핀 IX, 푸를리틴, 베르테포르핀, HPPH, 테모포르핀, 메틸렌 블루, 포토프린, 프로토프린, 헤마토포르피린, 탈라포르핀, 벤조포피린 유도체 모노산, 5-아미니류볼린산, 루테튬 텍사피린, 메탈로프탈로시아닌, 메탈로-나프토시아닌설포벤조-포르피라진, 메탈로-나프탈로시아닌, 아연 테트라설포프탈로시아닌, 박테리오클로린, 메탈로클로린, 염소 유도체, 테트라(m-하이드록시페닐)클로린 (mTHPC), 페오포르비드, 디브로모플루오레세인 (DBF), IR700DX, 나프탈로시아닌, 및 포르피린 유도체를 포함한다. 일부 구현예에서, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자는 SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2), DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3), DTHAHAKPRVPAFKSV (HNP 404; 서열 번호:16), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401; 서열 번호:4), Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQGGC (GGC 링커를 갖는 HNP402; 서열 번호:5), Ac-DLPDIIWDFNWETAGGC (GGC 링커를 갖는 HNP403; 서열 번호:6), Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7), Ac-PWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:8), Ac-EEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:9), Ac-PYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:10), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11), Ac-SGQVPWEEPYYVVGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:12), Ac-SGQVPWEEPYYGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:13), Ac-SGQVPWEEPGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:14), QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20), QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21), PWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-4; 서열 번호:22), EEPYYVVKKSS (HNP401-N-6; 서열 번호:23), PYYVVKKSS (HNP401-N-8; 서열 번호:24), SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25), SGQVPWEEPYYVV (HNP401-C-4; 서열 번호:26), SGQVPWEEPYY (HNP401-C-6; 서열 번호:27), SGQVPWEEP (HNP401-C-8; 서열 번호:28), PWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:118), EEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:119), PYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:120), SGQVPWEEPYYVVKKGG (HNP401-C-2; GG 링커를 가짐; 서열 번호:121), SGQVPWEEPYYVVGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:122), SGQVPWEEPYYGG, (GG 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:123), SGQVPWEEPGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:124), 또는 5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:104)를 포함하는 펩티드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서 펩티드는 하기를 포함한다: SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2), 또는 DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3). 일부 구현예에서 펩티드는 하기를 포함한다: SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11), Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7), SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25), QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20), 또는 QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21). 일부 구현예에서 펩티드는 SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1)를 포함한다. 일부 구현예에서 펩티드는 WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2)를 포함한다. 일부 구현예에서 펩티드는 DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3)를 포함한다. 일부 구현예에서 펩티드는 Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401; 서열 번호:4)를 포함한다. 일부 구현예에서 펩티드는 Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQGGC (GGC 링커를 갖는 HNP402; 서열 번호:5)를 포함한다. 일부 구현예에서 펩티드는 Ac-DLPDIIWDFNWETAGGC (GGC 링커를 갖는 HNP403; 서열 번호:6)를 포함한다. 일부 구현예에서 펩티드는 QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20)를 포함한다. 일부 구현예에서 펩티드는 QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21)를 포함한다. 일부 구현예에서 펩티드는 Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7)를 포함한다. 일부 구현예에서 펩티드는 PWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-4; 서열 번호:22)를 포함한다. 일부 구현예에서 펩티드는 Ac-PWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:8)를 포함한다. 일부 구현예에서 펩티드는 EEPYYVVKKSS (HNP401-N-6; 서열 번호:23)를 포함한다. 일부 구현예에서 펩티드는 Ac-EEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:9)를 포함한다. 일부 구현예에서 펩티드는 PYYVVKKSS (HNP401-N-8; 서열 번호:24)를 포함한다. 일부 구현예에서 펩티드는 Ac-PYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:10)를 포함한다. 일부 구현예에서 펩티드는 SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25)를 포함한다. 일부 구현예에서 펩티드는 Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11)를 포함한다. 일부 구현예에서 펩티드는 SGQVPWEEPYYVV (HNP401-C-4; 서열 번호:26)를 포함한다. 일부 구현예에서 펩티드는 Ac-SGQVPWEEPYYVVGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:12)를 포함한다. 일부 구현예에서 펩티드는 SGQVPWEEPYY (HNP401-C-6; 서열 번호:27)를 포함한다. 일부 구현예에서 펩티드는 Ac-SGQVPWEEPYYGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:13)를 포함한다. 일부 구현예에서 펩티드는 SGQVPWEEP (HNP401-C-8; 서열 번호:28)를 포함한다. 일부 구현예에서 펩티드는 5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:104)를 포함한다. 일부 구현예에서 펩티드는 Ac-SGQVPWEEPGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:14)를 포함한다. 일부 구현예에서 펩티드는 DTHAHAKPRVPAFKSV (HNP 404; 서열 번호:16)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 Ac-SHSNTQTLAKAPEHTGC (GC 링커를 갖는 Ac-NP41; 서열 번호:17)가 아닌 펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 SHSNTQTLAKAPEHTGC (GC 링커를 갖는 NP41; 서열 번호:18)가 아닌 펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 NTQTLAKAPEHT (서열 번호:19)가 아닌 펩티드를 포함한다.
본원에 개시된 바와 같은 감광제를 포함하는 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자는 대상체에서 국소화된 신경 사멸 방법에 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 감광제를 포함하는 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자는 대상체에서 만성 통증 (예를 들어, 등, 목 또는 관절 통증)을 치료하는데 사용된다. 일부 구현예에서, 감광제를 포함하는 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자는 대상체에서 전립선암 치료에 사용된다. 자율 신경 분포는 국소 자율 신경의 광 유도 절제에 의해 전립선암 성장 및 전이에 기여할 수 있다. 따라서 국소 자율 신경은 전립선암 치료를 위한 실행 가능한 표적일 수 있다. 일부 구현예에서, 감광제를 포함하는 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자는 신장 혈관에서 교감 신경의 광 유도 절제에 의해 대상체에서 신혈관성 고혈압을 치료하는데 사용된다. 일부 구현예에서, 감광제를 포함하는 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자는 과도한 발한을 치료하기 위해 사용된다. 일부 구현예에서, 감광제를 포함하는 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자는 심장 부정맥의 치료에 사용된다. 일부 구현예에서, 감광제를 포함하는 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자는 병리학적 근육 연축 (예를 들어, 메이그 증후군, 반얼굴 연축, 사경)의 치료에 사용된다.
XIV. 약제학적 조성물
특정 구현예에서, 본원에 개시된 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 개시된다. 본원의 약제학적 조성물은 활성제를 약제학적으로 사용되는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 제형화된다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다. 약제학적 조성물의 요약은 예를 들어, 하기에서 발견된다: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N. Y., 1980; 및 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins, 1999). 일부 구현예에서, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 펩티드 서열을 포함한다: SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2), DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3), DTHAHAKPRVPAFKSV (HNP 404; 서열 번호:16), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401; 서열 번호:4), Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQGGC (GGC 링커를 갖는 HNP402; 서열 번호:5), Ac-DLPDIIWDFNWETAGGC (GGC 링커를 갖는 HNP403; 서열 번호:6), Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7), Ac-PWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:8), Ac-EEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:9), Ac-PYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:10), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11), Ac-SGQVPWEEPYYVVGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:12), Ac-SGQVPWEEPYYGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:13), Ac-SGQVPWEEPGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:14), QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20), QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21), PWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-4; 서열 번호:22), EEPYYVVKKSS (HNP401-N-6; 서열 번호:23), PYYVVKKSS (HNP401-N-8; 서열 번호:24), SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25), SGQVPWEEPYYVV (HNP401-C-4; 서열 번호:26), SGQVPWEEPYY (HNP401-C-6; 서열 번호:27), SGQVPWEEP (HNP401-C-8; 서열 번호:28), PWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:118), EEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:119), PYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:120), SGQVPWEEPYYVVKKGG (HNP401-C-2; GG 링커를 가짐; 서열 번호:121), SGQVPWEEPYYVVGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:122), SGQVPWEEPYYGG, (GG 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:123), SGQVPWEEPGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:124), 및 5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:104). 일부 구현예에서 표적화 분자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 펩티드를 포함한다: SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2), 및 DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3). 일부 구현예에서, 표적화 분자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 펩티드를 포함한다: SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11), Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7), SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25), QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20), 및 QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21). 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401; 서열 번호:4)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQGGC (GGC 링커를 갖는 HNP402; 서열 번호:5)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-DLPDIIWDFNWETAGGC (GGC 링커를 갖는 HNP403; 서열 번호:6)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 PWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-4; 서열 번호:22)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-PWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:8)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 EEPYYVVKKSS (HNP401-N-6; 서열 번호:23)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-EEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:9)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 PYYVVKKSS (HNP401-N-8; 서열 번호:24)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-PYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:10)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYYVV (HNP401-C-4; 서열 번호:26)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPYYVVGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:12)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYY (HNP401-C-6; 서열 번호:27)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPYYGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:13)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEP (HNP401-C-8; 서열 번호:28)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:104)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:14)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 펩티드 DTHAHAKPRVPAFKSV (HNP 404; 서열 번호:16)를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 Ac-SHSNTQTLAKAPEHTGC (GC 링커를 갖는 Ac-NP41; 서열 번호:17)가 아닌 펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 SHSNTQTLAKAPEHTGC (GC 링커를 갖는 NP41; 서열 번호:18)가 아닌 펩티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 분자는 NTQTLAKAPEHT (서열 번호:19)가 아닌 펩티드를 포함한다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 희석제(들), 부형제(들) 또는 담체(들)를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 다른 의학적 또는 약제학적 작용제, 담체, 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절용 염, 및/또는 버퍼를 포함한다. 또한, 약제학적 조성물은 또한 다른 치료상 유용한 물질을 함유한다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자는 약물 전달 비히클 또는 담체를 통해 대상체에게 전달된다. 일부 구현예에서, 전달 비히클은 천연 또는 합성 물질 또는 둘 모두로 만들어진다. 일부 구현예에서, 전달 비히클은 나노입자, 미세입자, 중합성 미셀, 나노캡슐, 덴드리머, 대형 PEG, 나노겔, 리포좀, 풀러렌, 나노 구조화된 지질 담체, 나노쉘, 양자점, 단백질계 나노캐리어 (예를 들어, 알부민, 엘라스틴, 글리아딘) 레구민, 제인, 대두 단백질, 우유 단백질, 유청 기반 나노캐리어), 유기 나노캐리어 (예를 들어, 젤라틴, 덱스트란, 구아검, 키토산, 콜라겐), 다당류 기반 담체 (예를 들어, 덱스트란, 키토산, 펙틴), 지질 에멀젼, 또는 이들의 조합이다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 약제학적 조성물은 비경구 (정맥내, 피하, 복강내, 근육내, 혈관내, 척수강내, 유리체내, 주입 또는 국소) 투여를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 적합한 투여 경로에 의해 대상체에게 투여된다.
근육내, 피하 또는 정맥내 주사에 적합한 제형은 생리학적으로 허용되는 멸균 수성 또는 비-수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 멸균 주사용 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비-수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예에는 물, 에탄올, 폴리올 (프로필렌글리콜, 폴리에틸렌-글리콜, 글리세롤, 크레모포르 등), 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일 (예컨대 올리브유) 및 주사 가능한 유기 에스테르 예컨대 에틸 올레에이트가 포함된다. 적절한 유동성은 예를 들어 레시틴과 같은 코팅물의 사용, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지된다. 피하 주사에 적합한 제형은 또한 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 선택적 첨가제를 함유한다.
정맥내 주사의 경우, 활성제는 선택적으로 수용액, 바람직하게는 행크스 용액(Hank's solution), 링거 용액 또는 생리 식염수 버퍼와 같은 생리학적으로 적합한 버퍼로 제형화된다.
비경구 주사는 선택적으로 볼루스 주사 또는 연속 주입을 포함한다. 주사용 제형은 선택적으로 보존제가 첨가된 단위 투여 형태, 예를 들어 앰풀 또는 다중 투여 용기로 제공된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 약제학적 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 멸균 현탁액, 용액 또는 에멀젼으로서 비경구 주사에 적합한 형태이며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제(formulatory agent)를 함유한다. 비경구 투여를 위한 약제학적 제형은 수용성 형태의 활성제 수용액을 포함한다. 또한, 현탁액은 선택적으로 적절한 유성 주사 현탁액으로 제조된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 약제학적 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태이다. 단위 투여 형태에서, 제형은 적절한 양의 본원에 개시된 활성제를 함유하는 단위 용량으로 나뉜다. 일부 구현예에서, 단위 투여량은 별개의 양의 제형을 함유하는 패키지 형태이다. 비제한적인 예는 패킹된 정제 또는 캡슐, 및 바이알 또는 앰풀 중의 분말이다. 일부 구현예에서, 수성 현탁액 조성물은 단일-용량 비-재밀봉 용기에 패킹된다. 대안적으로, 다중-용량 재밀봉 가능 용기가 사용되며, 이 경우 조성물에 보존제를 포함하는 것이 일반적이다. 단지 예로서, 비경구 주사용 제형은 보존제가 첨가된 앰풀 또는 다중 투여 용기를 포함하지만 이에 제한되지 않는 단위 투여 형태로 제공된다.
일부 구현예에서, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자는 인간 환자에게 전신 정맥내 주사를 통해 투여된다.
실시예
실시예 1: 인간 신경을
표적화하는
펩티드 및 영상 유도 수술, 진단 및 치료적 전달에서의 이의 용도
요약
인간 신경에 결합하고 따라서 형광 보조 수술 동안 신경의 전신 생체내 표지에 유용할 수 있는 펩티드를 식별하기 위한 파지 디스플레이 스크린이 사용되었다. 구체적으로, gIII의 N-말단에서 16개의 랜덤 아미노산 서열을 발현시키는 m13 파지 라이브러리 (Creative Biolabs)는 새로 절제되거나 동결된 인간 신경과의 결합에 대한 선택을 통해 처리되었다. 동시에 새로 설계된 NP41 X12+4 라이브러리가 스크리닝되었다. 각 라이브러리는 최대 6번의 결합 및 세정 주기를 통해 처리되었다. 선택된 파지는 추가로 라이브러리를 사전 흡수시킴으로써 저친화성 근육 및 지방 조직에 대해 대항-선택되고, 신경 결합에 대한 양성 선택 전에 조직과 함께 임의의 고친화성 결합제에 대해 추가로 선택되었다. 개별 파지를 서열 분석하여 클론 풀에 비해 매우 풍부하고 따라서 친화성이 더 높은 이러한 독특한 서열을 산출하였다: X16 라이브러리로부터의 SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP401; 서열 번호:1), WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP402; 서열 번호:2), DLPDIIWDFNWETA (HNP403; 서열 번호:3) 및 NP41-X12+4 라이브러리로부터의 DTHAHAKPRVPAFKSV (HNP404; 서열 번호:16). 선택된 파지의 서열로부터 유래된 아미노산 서열을 고상 합성에 의해 펩티드로서 화학적으로 합성하고, 인간 신경에 대한 시험관내 결합 및 설치류 신경의 생체내 표지를 위해 GGC 링커를 통해 C-말단에서 플루오레세인 (FAM) 또는 Cy5로 표지하였다. 인간 신경 및 생체내 표지된 마우스 좌골 신경의 새로운 섹션의 강한 표지가 나타났다. 유용한 표지는 정맥내 투여 후 2-6시간 사이에 발생하며, 맞춤형 형광 해부 현미경, CRI의 Maestro 영상 장치 또는 Zeiss Lumar를 사용하여 시각화될 수 있다.
말초 신경 보존은 수술 절차 중 말초 신경의 우발적 절개가 환자에게 상당한 병적 상태를 초래하기 때문에 모든 수술 절차의 가장 중요한 목표 중 하나이다. 또한, 신경은 거의 모든 다른 조직보다 절개 후 더 느리고 불완전하게 자란다. 전형적으로, 말초 신경은 주변 구조물과의 상대적으로 일정한 관계뿐만 아니라 길고 희끄무레하고 반짝이는 구조물의 전형적인 외관으로 식별된다. 그러나, 많은 경우에, 예를 들어, 종양 관련, 염증/감염의 경우, 이전에 수술된 수술 부위에서, 또는 신경이 뼈에 싸여있을 때, 이들 기준을 이용한 말초 신경의 식별은 어려울 수 있다.
신경 표지에 대한 현재의 방법은 주로 형광 염료의 사용을 통해 개별적으로 식별된 축삭관의 역행 또는 순행 추적에 의존한다. 형광 염료는 신경 분포 표적에 적용되고 신경 분포 신경 섬유를 표지하기 위해 역행 방식으로 진행되거나, 식별된 신경에 직접 적용되고 신경 섬유를 순행 및 역행으로 표지한다. 이 기술은 염료가 주입된 위치에 따라 한 번에 하나의 신경 섬유관만 표지할 수 있다는 단점이 있다. 두 번째 단점은 축삭관을 따라 형광 염료의 축적 제한이며, 역행성 축삭 추적자는 전형적으로 신경 세포체에 축적되고 이들 형광 염료로의 축삭 표지가 제한되기 때문이다. 이 기술의 세 번째 단점은 역행 수송이 상대적으로 느리고 (하루에 몇 밀리미터 정도) 따라서 (좌골 신경 및 이의 수지상부의 경우와 같이) 종종 미터보다 더 긴 인간의 신경을 표지하는 데 오랜 시간이 걸린다는 것이다. 또한, 운동 신경을 표지하기 위한 직접 근육내 주사와 같은 신경 분포 표적에 형광 염료의 적용은 전형적으로 주사 부위에 남아있는 추적 염료의 가변량으로 복잡하다. 신경 절개는 인접 구조물을 만나기 전에 인접 구조물의 정확한 시각화에 의존하기 때문에 형광 염료로 오염된 수술 부위는 바람직하지 않을 것이다. 마지막으로, 형광 염료 자체의 직접 주사는 기계적 손상 또는 주사 부위에서 염료 및 비히클의 매우 높은 국소 농도로 인해 표적 기관 또는 관심 신경에 손상을 줄 수 있다.
본 문서에 기재된 신경을 표지하기 위해 형광 표지된 펩티드의 전신 주사 방법은 전술한 형광 추적자의 모든 단점을 해결한다. 첫째, 펩티드가 전신적으로 전달됨에 따라 신체의 모든 말초 신경이 표지될 가능성이 있다. 이는 현재 방법에서와 같이 한 번에 하나의 신경만 표지하는 것과 대조적이다. 둘째, 여기에 기재된 펩티드가 신경에 결합하는 능력으로 선택되었으므로, 신경 섬유는 인접한 비-신경 구조물에 비해 명확하게 시각화된다. 이는 대부분의 현재 형광 염료를 이용한 축삭 공정보다는 신경 세포체에 우선적으로 축적되는 것과 대조적이다. 셋째, 여기에 기재된 펩티드를 신경에 결합시키는 것은 매우 빠르게 일어나고 이 기술을 사용한 말초 신경의 시각화는 몇 시간 내에 이루어질 수 있다. 이는 순행 또는 역행 추적자를 사용한 상대적으로 느린 표지 속도와 대조적이다. 마지막으로, 펩티드는 정맥내 주사를 통해 전신적으로 적용되기 때문에 주사 부위의 신경 손상은 문제가 되지 않는다.
실험실 연구용 마우스 말초 신경을 사용하여 유래된 신경-귀소 펩티드 서열은 이전에 (미국 특허 번호 8,685,372, 2014년 4월 1일) 설명되었다. 그러나, 의도된 궁극적인 신경 표지의 임상적 적용이 인간 환자에게 있기 때문에, 인간 신경에 결합하는 독특한 펩티드 서열의 식별이 요구되었다. 본 출원에 기재된 펩티드 서열은 인간 신경에 결합하는 능력에 의해 식별되었다. 이들 펩티드 서열은 인간 환자에게 전신 정맥내 주사 후 인간 신경에 결합하는 능력에 의해 식별되었으며, 따라서 이들 펩티드는 설치류 신경에 대해 선택된 서열과 비교하여 인간 신경에 결합할 가능성이 훨씬 더 클 것이다.
현재 신경 표지법에는 형광 추적 염료 (패스트 블루(Fast Blue), 로다민-이소티오시아네이트, 플루오로-루비(Fluoro-Ruby), 플루오로-에메랄드(Fluoro-Emerald)), 카보시아닌 염료 (DiI, DiAsp, DiO, DiA), 플루오로-골드(Fluoro-Gold), 형광 표지 라텍스 비드, 형광 표지 식물성 렉틴 및 박테리아 독소 (밀배아 응집소, 땅콩 응집소, 콘카나발린 A, 파세올루스 불가리스-류코아글루티니닌(Phaseolus vulgaris-leucoagglutininin; PHA-L), 대두 응집소, 울렉스 유로파에우스(Ulex europaeus) 응집소, 리시누스 커뮤니스(Ricinus communis) 응집소 (I 및 II), 파상풍 독소 분절 C, 콜레라 독소 B 및 형광 표지된 덱스트란 접합체의 적용이 포함된다.
방법
실험 세부 사항:
gIII의 N-말단에서 무작위 16개 아미노산 서열을 발현시키는 m13 파지 라이브러리 (Creative Biolabs) 또는 NP41의 유도체를 발현시키는 내부 유래 라이브러리를 사용하여 인간 신경 조직에 결합하는 펩티드를 식별하였다.
펩티드의 선택
인간 말초 신경은 신경 절제 절차를 받은 환자들로부터 얻어지고 균질화되었다. 파지 라이브러리 혼합물을 고 단백질 결합 6 웰 플레이트에 결합된 신경 균질물 또는 신경 균질물들과 함께 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 혼합물을 원심분리하고 펠릿을 PBS로 세정하거나, 플레이트를 PBS로 세정하였다. 펠릿을 다시 균질화하고 역가 및 재증폭을 위해 플레이팅하거나 또는 낮은 pH 버퍼로 플레이트로부터 방출시켰다. 각 라운드에서 결합된 파지를 서열 분석하고 반복부를 기록했다. 4 라운드의 선택까지 반복부가 식별되지 않았다.
X16 라이브러리로부터의 SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP401; 서열 번호:1), WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP402; 서열 번호:2), DLPDIIWDFNWETA (HNP403; 서열 번호:3) 및 DTHAHAKPRVPAFKSV (서열 번호:16)가 5 라운드 후에 식별되었다, 표 1.
펩티드의 생체내 시험
150 또는 450 nmol의 형광 표지된 합성 펩티드를 마우스 정맥내로 주사하였다. 비특이적 결합을 씻어 내기 위한 2시간의 대기 시간 후, 마우스를 마취시키고 뒷다리의 등면에 피부 절개를 하여 좌골 신경을 노출시켰다. 명시야 및 형광 이미지는 Metamorph 소프트웨어를 사용하여 해부 현미경으로 얻었다 (도 1). 신경 및 인접한 비-신경 조직의 형광의 정량은 Image J로 수행되었다 (도 2). 펩티드는 또한 인간 신경 섹션에 국소적으로 적용되었다. 절개 전에 신경을 OTC에서 새로 동결시켰다. 펩티드를 300uM의 농도로 국소 적용하였고, HNP401, HNP402, HNP404 및 이전에 보고된 신경 결합 펩티드 NP41에 대한 이미지가 도시되었다 (도 3). 변형 HNP301 (SEFPRSWDMETN) 및 NP124에 대한 이미지도 도시된다. NP713도 시험하였지만 간행물에 보고되지 않았다. NP713은 서열 NTHPHTTSRVPSQIAR을 갖는 NP41의 유도체로, 마우스 조직에 대한 7 라운드의 선택 후 풍부해졌고, 인간 조직에 대한 4 라운드의 선택 후에도 발견되었다. 야생형 파지에 비해 NP713 파지의 결합은 4.8배 더 높은 신경:근육 비를 나타냈다. FAM-NP713은 NP41과 유사한 신경:근육 대비를 나타냈다 (데이터는 여기에 표시되지 않음). NP-41 및 NP713 및 비 펩티드 접합된 카복시플루오레세인에 대한 모든 D-아미노산 대조군도 도시되어 있다. HNP401은 신경주막에서 발생하는 대부분의 표지와의 신경 특이적 대조가 가장 높다. HNP401 선택적 결합을 추가로 입증하기 위해, HNP401, NP41 및 HNP404를 저농도 100μM에서 시험했다 (도 4). 이어서, HNP401을 생체내 래트 좌골 신경 및 래트 전립선 해면체 신경의 표지에 대해 시험하였다. 도 5는 래트 좌골 신경의 생체내 표지를 보여준다. 도 6 및 7은 백색광 시각화와 비교하여 래트 전립선 해면체 신경의 생체내 표지를 보여준다.
실험실 연구용 마우스 신경에 결합하는 능력에 의해 식별된 신경-귀소 펩티드 서열은 이전에 기재되었다. 본 문서에 기재된 펩티드 서열은 인간 환자에게 전신 정맥내 주사 후 인간 신경에 결합하는 능력에 의해 식별되었기 때문에, 이들 펩티드는 설치류 신경에 대해 선택된 서열에 비해 인간 신경에 결합할 가능성이 훨씬 더 클 것이다.
형광 표지된 인간 신경-결합 펩티드는 정맥내 주사를 통해 전신적으로 적용된다. 비특이적 결합을 씻어 내기 위한 짧은 대기 시간 후, 적절한 여기 및 방출 필터를 사용하여 수술 부위 내에서 말초 신경을 시각화할 수 있다.
인간 신경-결합 펩티드는 또한 신경에 대한 신경영양 또는 보호 특성을 가질 수 있는 인자에 접합될 수 있다. 정맥내 주사를 통한 전신 적용 후, 펩티드-영양/신경보호 인자 접합체는 말초 및 척수 모두에서 손상된 신경의 복구/재생을 촉진할 수 있다.
신경보호/신경영양 인자에 접합된 인간 신경 결합 펩티드는 또한 손상 귀소 펩티드에 접합되어, 손상된 신경으로의 이들 인자의 국소 전달을 추가로 개선하여, 잠재적으로 손상에 대한 내성/복구/재생을 촉진할 수 있다.
적용 및 용도:
형광으로 표지된 신경-결합 펩티드는 신체적으로 발생하여 잠재적으로 신경을 손상시키기 전에 수술 절차 동안 신경을 시각화하여 외과의를 돕는데 사용될 수 있다. 이는 남성 발기를 조절하는 해면체 신경이 전립선 바로 근처에서 작용하지만 실제로는 대개 보이지 않기 때문에 전립선 수술 중에 특히 중요하다.
신경 결합 펩티드-신경영양/신경보호 인자 접합체는 손상된 신경의 복구/재생을 촉진하기 위해 사용될 수 있다.
신경 결합 펩티드는 국소 통증 치료제로서 광 유도 신경 사멸과 함께 잠재적으로 사용하기 위해 감광성 염료에 접합될 수 있다.
참고문헌:
1. Whitney M, Crisp J, Nguyen L, Friedman B, Gross L, Steinbach P, Tsien R, Nguyen Q. Fluorescentpeptides highlight peripheral nerves during surgery in mice. Nature Biotechnology. 2011;29:352-356
2. Wu AP, Whitney MA, Crisp JL, Friedman B, Tsien RY, Nguyen QT. Improved facial nerve identification with novel fluorescently labeled probe. The Laryngoscope. 2011;121:805-810
3. Kobbert C., Apps, R., Bechmann, I., Laciego, J.L., Mey, J., Thanos, S. Currents concepts in neuroanatomical tracing. Progress in Neurobiology 62 (2000) 327-351.
4. Richmond, F.J.R., Gladdy R., Creasy, J.L., Ktamura S., Smits, E., Thomson D.B. Efficacy of seven retrograde tracers, compared in multiple-labelling studies of feline motoneurones. Journal of Neuroscience Methods 53 (1994) 35-46.2
5. Marangos, N., Illing R., Kruger J., Laszig R. In vivo visualization of the cochlear nerve and nuclei with fluorescent axonal tracers. Hearing Research 162 (2001) 48-52.
6. O'Malley, M, Wittkopf, J., Cutler J., Labadie, R, Hackett, T, Haynes, D. Fluorescent retrograde axonal tracing of the facial nerve. The Laryngoscope 116 (2006) 1792-1797.
실시예 2: 인간 신경의 표적화를 위해 최적화된 펩티드 및 영상 유도 수술, 진단 및
치료적 전달에서의 이의 용도
요약
파지 디스플레이 스크린은 인간 신경에 결합하는 펩티드를 식별하는데 사용되므로 형광 보조 수술 중 신경의 전신 생체내 표지에 유용할 수 있다. 구체적으로, gIII의 N-말단에서 16개의 랜덤 아미노산 서열을 발현시키는 m13 파지 라이브러리 (Creative Biolabs)는 새로 절제되거나 동결된 인간 신경과의 결합에 대한 선택을 통해 처리되었다. 라이브러리는 최대 6번의 결합 및 세정 주기를 통해 처리되었다. 선택된 파지는 추가로 라이브러리를 사전 흡수시킴으로써 저친화성 근육 및 지방 조직에 대해 대항-선택되고, 신경 결합에 대한 양성 선택 전에 조직과 함께 임의의 고친화성 결합제에 대해 추가로 선택되었다. 개별 파지를 서열 분석하여 클론 풀에 비해 매우 풍부하고 따라서 친화성이 더 높은 이러한 독특한 서열을 산출하였다: SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP401; 서열 번호:1), WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP402; 서열 번호:2), DLPDIIWDFNWETA (HNP403; 서열 번호:3). 선택된 파지의 서열로부터 유래된 아미노산 서열을 고상 합성에 의해 펩티드로서 화학적으로 합성하고 인간 신경에 대한 시험관내 결합 및 설치류 신경의 생체내 표지를 위해 플루오레세인 또는 Cy5로 표지하였다. 인간 말초 신경 (운동, 감각, 자율) 및 생체내 표지된 마우스 및 래트 좌골 신경의 새로운 섹션의 강한 표지가 나타났다. 유용한 표지는 정맥내 투여 후 2-6시간 사이에 발생하며, 맞춤형 형광 해부 현미경, CRI의 Maestro 영상 장치 또는 Zeiss Lumar 해부 현미경을 사용하여 시각화될 수 있다.
결과
신경 식별 및 보존은 두경부 수술에 필수적이다.
말초 신경의 확인은 수술 중 이의 보존에 중요하며, 우발적인 절개 또는 손상이 만성 통증, 무감각 또는 영구 마비를 포함하여 환자에게 상당한 병적 상태로 이어질 수 있기 때문이다1. 신경 식별은 두경부 수술 중에 특히 중요하다. 예를 들어, 안면 신경 기능장애는 급성 수술후 기간 동안 40%, 및 이하선절제술 후 1개월에 30%까지 높은 것으로 보고되었다2, 3. 유사하게, 안면 신경 기능장애는 청신경초종 수술 후 1년에 30%까지 높은 것으로 보고되었다4. 일시적이고 영구적인 성대 주름 부동성은 갑상선 수술의 주요 수술 합병증, 척추에 대한 앞목 접근, 식도절제술 및 경동맥 내막절제술이다5. 안면 신경의 코스는 전형적으로 정의된 해부학적 랜드마크를 따르지만, 총 디비전(division) 수의 가변성, 개별 디비전의 기원 및 디비전 사이의 연결을 포함하여 측두엽외 안면 신경의 모든 가지에 대한 광범위한 환자 대 환자 가변성이 기록되어 있다6-9. 동일한 환자 내에서도 왼쪽과 오른쪽 안면 신경은 코스와 디비전에서 차이를 보일 수 있다10. 재발성 후두 신경에 대해 유사한 가변성이 기록되었다11,12. 종양 침습, 염증, 외상 또는 반복 수술의 경우, 신경 식별이 훨씬 더 어려울 수 있다. 마지막으로, 재건 수술 중에 결정적으로 중요한 퇴행 신경의 식별은 시간이 지남에 따라 점점 작아지고 가늘어 지므로 기능하고 있는 대응부보다 훨씬 더 어렵다. 결과적으로, 신경 조직과 비-신경 조직 사이의 시각적 결정을 향상시키는 임의의 수단은 수술 기술에서 상당한 진보를 나타낼 것이다.
전립선암 수술을 포함한 다른 수술 중에는 신경 식별 및 보존이 필수적이다.
전립선암은 미국 남성에게 가장 흔한 고형 장기 악성 종양이다. 국소 전립선암 수술을 받은 남성의 경우 탁월한 암 조절 결과를 나타낸다. 너무 자주 이 암 치료는 발기 기능, 비뇨기 조절 및 전반적인 삶의 질을 희생시켜가며 이루어지고 있다. 근치 전립선절제술 중 자율 신경혈관 다발의 보존은 수술의 중요한 측면이다. 거의 20년 동안 발기 기능을 유지하기 위해 전립선의 후외측 측면을 따라 진행되는 자율 신경을 보존하는 것이 중요하다는 것이 인식되어 왔다. 그러나 자율 신경 섬유 자체는 거의 시각화되지 않는다. 대신 외과의는 자율 신경의 밀도가 가장 높은 것으로 나타난 혈관 복합체 또는 신경혈관 다발을 보존한다. 이 자율 신경의 정확한 위치와 분포는 가장 경험이 많은 손에서도 발기 부전 및 요실금이 일반적이므로14 변할 수 있다13-18. 개선된 성기능 결과는 외과 의사 경험의 증가와 이러한 신경에 대한 압손상 또는 견인 손상 방지와 관련이 있다. 상당한 해부학적 편차 및 외과 의사 경험과 체적의 차이는 부작용을 최소화하면서 수술 품질을 향상시킬 수 있는 기회를 만든다. 종양 침습, 염증, 외상 또는 반복 수술의 경우, 신경 식별 및 보존은 추가적인 과제를 제시할 것이다. 마지막으로, 햅틱 피드백이 본질적으로 없는 로봇-보조 수술의 사용이 증가함에 따라19, 시각 정보에 대한 외과의의 의존성을 더욱 증가시킨다. 결과적으로, 신경 조직과 비-신경 조직 사이의 시각적 결정을 향상시키는 임의의 수단은 상당한 진보를 나타낼 것이다.
작은 신경은 수술 중에 식별하기
어렵다.
얇거나 묻힌 신경은 구별하기가 특히 어렵기 때문에 수술 절차 중에 가장 손상될 가능성이 높다. 직접 노출 전에 운동 신경의 식별은 현재, 자극 전극이 삽입되고 말초 근육 경련이 모니터링되는, 근전도 (EMG) 모니터링20-22에 의존하고 있다. EMG는 영상화 기술이 아니기 때문에 한 장소에서 신경이 식별되더라도 자극 부위에서 얼마나 멀리 떨어져 있고 신경이 어느 방향으로 놓여 있는지에 대한 시각적 지침은 없다. 또한, EMG는 삼차 신경 또는 와우전정 신경의 처음 두 디비전과 같은 감각 섬유나 전립선 주변의 신경혈관 다발과 같은 교감신경로가 아닌 운동 경로만을 식별하며23-25 , 여기서 근치 전립선절제술 후 신경 손상은 유의한 요실금 및 발기 부전으로 이어진다 26. 전극 삽입 자체가 신경을 손상시킬 수 있다. 마지막으로, 신경 압박, 외상, 종양 침습, 국소 마취제 또는 신경근 차단제에 의해 축삭 또는 신경근 전달이 기록 부위의 원위에서 일시적으로 차단되면 EMG가 실패한다. 광 간섭성 단층촬영 27 또는 레이저 공초점 현미경 28과 같이, 외인성 프로브 분자 없이 생체내 신경 시각화를 위한 몇 가지 잠재적인 기술이 있다. 그러나, 신경은 다른 조직과 구별하기 위한 본질적인 대비가 거의 없으며, 이러한 기술은 수술을 가이드하는데 필요한 시야에서 실시간 라이브 이미지를 쉽게 생성하지 못한다. 암 절제, 외상 또는 치료 절단 후 재건 수술 중에 식별하는 것이 중요한 퇴행 신경은 또한 미엘린을 갖지 않으므로 이들 작용제로부터 이익을 얻지 못할 것이다.
수술 중 신경 시각화를
개선하기 위한
경쟁 전략.
이러한 이유로, 수술 동안 신경 시각화를 개선하기 위한 표지 시약의 개발에 많은 관심이 있다. 형광 염료 29-32 또는 콜레라 독소의 B 서브 유닛 (CTb488)33의 사용을 통해 개별적으로 축삭관의 역행 또는 순행 추적에 의존하는 신경 표지에 중점을 두고 있다. 형광 염료는 신경 분포 표적에 적용되고 신경 분포 신경 섬유를 표지하기 위해 역행 방식으로 진행되거나, 식별된 신경에 직접 적용되어 신경 섬유를 순행 및 역행으로 표지한다. 국소 주사는 한 번에 하나의 신경 섬유관만을 표지할 수 있다는 단점이 있다. 순행 및 역행 수송은 상대적으로 느리고 수 밀리미터를 이동하는 데 며칠이 걸리지만 대부분의 추적자는 주사 부위에 남겨 둔다. 신경 절개는 인접한 구조물의 정확한 시각화에 의존하기 때문에, 과도한 형광 염료로 심하게 오염된 수술 부위에는 바람직하지 않을 것이다. 마지막으로, 형광 염료를 직접 주사하는 것은 기계적 손상 또는 주사 부위에서 염료 및 비히클의 매우 높은 국소 농도로 인해 표적 기관 또는 관심 신경에 손상을 줄 수 있다.
보다 최근에, 신경의 혈관 공급 (즉, 혈관 신경)을 표지하기 위해 인도시아닌 그린 (ICG)과 같은 혈관 염료를 사용하는데 관심이 있다34, 35. 이 기술의 한 가지 한계는 작은 신경 (예컨대 전립선 수술에 중요한 해면체 신경)이 비례적으로 더 적은 혈관 신경을 가져 인접한 조직에 비해 대비와 강도가 제한될 것이라는 것이다.
또한, 디스티릴벤젠 (DSB) 유도체36, 쿠마린 유도체 및 항-강글리오사이드 항체37를 포함하여 미엘린을 표적화하는 작용제에 중점을 두었다. DSB 및 쿠마린 유도체는 고유 형광을 갖는 작은 분자이지만 항-강글리오사이드 항체는 영상화를 위한 형광 염료에 접합된다36-43. 이들 분자는 말초 신경 영상화에 잠재적으로 유망하지만, 무수초 신경 예컨대 해면체 신경 (자율 신경계이고 최소한으로 수초화됨)은 거의 결합하지 않아서 이러한 중요한 수술에서 이의 유용성이 제한될 수 있다. 퇴행 신경은 또한 미엘린의 존재를 제한했을 것이고 따라서 이들 작용제로 표지되지 않을 것이다.
이 문헌에 기재된 신경을 표지하기 위해 형광 표지된 펩티드의 전신 주사 방법은 상기 기재된 다른 신경 표적화 기술의 모든 단점을 다룬다. 첫째, 펩티드가 전신적으로 전달됨에 따라 신체의 모든 말초 신경이 표지될 가능성이 있다. 이는 현재 방법에서와 같이 한 번에 하나의 신경만 표지하는 것과 대조적이다. 둘째, 여기에 기재된 펩티드가 신경에 결합하는 능력으로 선택되었으므로, 신경 섬유는 인접한 비-신경 구조물에 비해 명확하게 시각화된다. 이는 대부분의 현재 형광 염료를 이용한 축삭 공정보다는 신경 세포체에 우선적으로 축적되는 것과 대조적이다. 셋째, 여기에 기재된 펩티드를 신경에 결합시키는 것은 매우 빠르게 일어나고 이 기술을 사용한 말초 신경의 시각화는 몇 시간 내에 이루어질 수 있다. 이는 순행 또는 역행 추적자를 사용한 상대적으로 느린 표지 속도와 대조적이다. 마지막으로, 펩티드는 정맥내 주사를 통해 전신적으로 적용되기 때문에 주사 부위의 신경 손상은 문제가 되지 않는다.
실험실 연구용 마우스 말초 신경을 사용하여 유래된 신경-귀소 펩티드 서열은 이전에 (미국 특허 8,685,372, 2014년 4월 1일 Peptides and aptamers for targeting of neuron or nerves US20120148499 및 WO2010121023A2) 설명되었다. 그러나, 의도된 궁극적인 신경 표지의 임상적 적용이 인간 환자에게 있기 때문에, 인간 신경에 결합하는 독특한 펩티드 서열의 식별이 요구되었다. 본 출원에 기재된 펩티드 서열은 인간 신경에 결합하는 능력에 의해 식별되었다. 이들 펩티드 서열은 인간 환자에게 전신 정맥내 주사 후 인간 신경에 결합하는 능력에 의해 식별되었으며, 따라서 설치류 신경에 대해 선택된 펩티드보다 서열에 비해 인간 신경에 결합할 가능성이 훨씬 더 클 것이다.
현재 신경 표지법에는 형광 추적 염료 (패스트 블루, 로다민-이소티오시아네이트, 플루오로-루비, 플루오로-에메랄드), 카보시아닌 염료 (DiI, DiAsp, DiO, DiA), 플루오로-골드, 형광 표지 라텍스 비드, 형광 표지 식물성 렉틴 및 박테리아 독소 (밀배아 응집소, 땅콩 응집소, 콘카나발린 A, 파세올루스 불가리스-류코아글루티니닌(PHA-L), 대두 응집소, 울렉스 유로파에우스 응집소, 리시누스 커뮤니스 응집소 (I 및 II), 파상풍 독소 분절 C, 콜레라 독소 B 및 형광 표지된 덱스트란 접합체의 적용이 포함된다.
형광 염료는 신경 분포 표적에 적용되고 신경 분포 신경 섬유를 표지하기 위해 역행 방식으로 진행되거나, 식별된 신경에 직접 적용되어 신경 섬유를 순행 및 역행으로 표지한다. 상기 언급된 바와 같이, 국소 주사는 한 번에 하나의 신경 섬유관만을 표지할 수 있다는 단점이 있다. 순행 및 역행 수송은 상대적으로 느리고 수 밀리미터를 이동하는 데 며칠이 걸리지만 대부분의 추적자는 주사 부위에 남겨 둔다. 신경 절개는 인접한 구조물의 정확한 시각화에 의존하기 때문에, 과도한 형광 염료로 심하게 오염된 수술 부위는 바람직하지 않을 것이다. 마지막으로, 형광 염료를 직접 주사하는 것은 기계적 손상 또는 주사 부위에서 염료 및 비히클의 매우 높은 국소 농도로 인해 표적 기관 또는 관심 신경에 손상을 줄 수 있다.
보다 최근에, 신경의 혈관 공급 (즉, 혈관 신경)을 표지하기 위해 인도시아닌 그린 (ICG)과 같은 혈관 염료를 사용하는데 관심이 있다34, 35. 이 기술의 한 가지 한계는 작은 신경 (예컨대 전립선 수술에 중요한 해면체 신경)이 비례적으로 더 적은 혈관 신경을 가져 인접한 조직에 비해 대비와 강도가 제한될 것이라는 것이다.
또한, 디스티릴벤젠 (DSB) 유도체36, 쿠마린 유도체 및 항-강글리오사이드 항체37를 포함하여 미엘린을 표적화하는 작용제에 중점을 두었다. DSB 및 쿠마린 유도체는 고유 형광을 갖는 작은 분자이지만 항-강글리오사이드 항체는 영상화를 위한 형광 염료에 접합된다36-43. 이들 분자는 말초 신경 영상화에 잠재적으로 유망하지만, 무수초 신경 예컨대 해면체 신경 (자율 신경계이고 최소한으로 수초화됨)은 거의 결합하지 않아서 이러한 중요한 수술에서 이의 유용성이 제한될 수 있다. 퇴행 신경은 또한 미엘린의 존재를 제한했을 것이고 따라서 이들 작용제로 표지되지 않을 것이다.
실험실 연구용 마우스 신경에 결합하는 능력에 의해 식별된 신경-귀소 펩티드 서열은 이전에 기재되었다. 본 문서에 기재된 펩티드 서열은 인간 환자에게 전신 정맥 주사 후 인간 신경에 결합하는 능력에 의해 식별되었기 때문에, 이들 펩티드는 설치류 신경에 대해 선택된 서열에 비해 인간 신경에 결합할 가능성이 훨씬 더 클 것이다.
형광 표지된 인간 신경-결합 펩티드는 정맥내 주사를 통해 전신적으로 적용된다. 비특이적 결합을 씻어 내기 위한 짧은 대기 시간 후에, 적절한 여기 및 방출 필터를 사용하여 수술 영역 내에서 말초 신경을 시각화할 수 있다.
인간 신경-결합 펩티드는 또한 신경에 대한 신경영양 또는 보호 특성을 가질 수 있는 인자에 접합될 수 있다. 정맥내 주사를 통한 전신 적용 후, 펩티드-영양/신경보호 인자 접합체는 말초 및 척수 모두에서 손상된 신경의 복구/재생을 촉진할 수 있다.
신경보호/신경영양 인자에 접합된 인간 신경 결합 펩티드는 또한 손상 귀소 펩티드에 접합되어, 손상된 신경으로의 이들 인자의 국소 전달을 추가로 개선하여, 잠재적으로 손상에 대한 내성/복구/재생을 촉진할 수 있다.
방법
실험 세부 사항:
gIII의 N-말단에서 무작위 16개 아미노산 서열을 발현시키는 m13 파지 라이브러리 (Creative Biolabs) 또는 인간 신경 조직에 결합하는 펩티드를 식별하기 위해 NP41의 유도체를 발현시키는 내부 유래 라이브러리를 사용하였다. NTQTLAKAPEHT (NP-41; 서열 번호:15; 미국 특허 번호 8,685,372 또는 국제 특허 공개 번호 WO2010121023A2 참조; 둘 다 그 전체가 본원에 참조로 포함됨).
펩티드의 선택:
인간 말초 신경은 신경 절제 절차를 받은 환자들로부터 얻어지고 균질화되었다. 파지 라이브러리 혼합물을 고 단백질 결합 6 웰 플레이트에 결합된 신경 균질 물 또는 신경 균질물들과 함께 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 혼합물을 원심분리하고 펠릿을 PBS로 세정하거나 플레이트를 PBS로 세정하였다. 펠릿을 다시 균질화하고 역가 및 재증폭을 위해 플레이팅하거나 또는 낮은 pH 버퍼로 플레이트로부터 방출시켰다. 각 라운드에서 결합된 파지를 서열 분석하고 반복부를 기록했다. 4 라운드의 선택까지 반복부가 식별되지 않았다.
다음 펩티드가 식별되었다: X16 라이브러리로부터의 SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP401; 서열 번호:1), WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP402; 서열 번호:2), DLPDIIWDFNWETA (HNP403; 서열 번호:3) 및 DTHAHAKPRVPAFKSV (서열 번호:16)가 5 라운드 후 식별되었다. 펩티드 표 2 참조.
인간 신경에 대한 펩티드 결합의 입증:
인간 신경과의 결합에 대한 파지 선택된 펩티드의 친화성을 결정하기 위해, 이들은 고상 합성에 의해 화학적으로 합성되고 GGC 링커를 통해 C-말단에서 플루오레세인으로 표지되었다. 펩티드를 절개된 인간 장딴지 신경 및 인간 측두근에 국소적으로 적용하여 신경 대 근육 대비를 결정하였다. HNP401은 인간 신경의 최고 결합 및 강조를 보여주었다 (도 8). 인간 신경에서 스크리닝된 다른 펩티드 및 유리 카복시 플루오레세인 및 인간 신경에서 스크리닝된 NP41을 비롯한 대조군에 대한 데이터가 추가로 제시되어 있다. 추가 신경 유형에 대한 HNP401의 결합 및 대비를 확인하기 위해 안면 상완 신경총 상의 HNP401 및 NP41 둘 다를 사용하여 신경 및 근육에서 결합을 비교하였다 (도 9). 인간 신경 대 근육에 대한 차등적 결합을 정량화하기 위해, 형광 신호 강도를 플루오레세인 표지된 신경 결합 펩티드의 국소 적용으로 동일하게 처리된 선택된 신경 및 인간 측두근의 신경주막로부터 ROI에 대해 측정하였다. FAM-HNP401은 FAM-NP41 (126.17 ± 61.03)에 비해 10.9배의 형광 신호 강도 (1374.44 ± 425.96)로 인간 장딴지 신경에 대한 선택적 결합을 나타냈다 (도 9G), p=0.009, 스튜던트 t-검정, 짝 지어지지 않음). 신경 대 근육 대비는 FAM-HNP401에 대해 3.03 ± 0.57 및 FAM-NP41에 대해 2.28 ± 0.96로 비슷했다 (도 9H), p=0.236, 스튜던트 t-검정, 짝 지어지지 않음). 용량 의존적 시험에 따르면, HNP401은 10uM까지 유의한 신경 결합이 있으며 (도 10A-E), 높은 375uM 농도에서 검출된 NP41 (도 10 F-I)에 비해 HNP401의 신경 인간 결합이 증가하였음을 보여준다. FAM-HNP401은 추가로 주변 근육과 함께 마우스 안면 신경의 표지를 위해 생체외 조직에서 국소적으로 시험하였다 (도 10, J-M). 공초점 영상화는 또한 HNP401-FAM이 신경상막, 신경주막 및 신경속막에 결합하지만 축삭돌기에는 결합하지 않음을 보여주었다 (도 10N).
450nmol의 FAM-HNP401 (도 11A) 또는 FAM-NP41 (도 11B)을 주사한 마우스에서 좌골 신경의 생체내 형광 영상화는 (NP41) (도 11C)에 비해 2.3배 형광 강도를 갖는 HNP401과의 신경 대비를 나타냈지만, FAM-HNP401에 대해 5.79 ± 0.81 및 FAM-NP41에 대해 6.63 ± 1.63으로 유사한 신경 대 비-신경 대비를 나타냈다 (도 11D). FAM-HNP401은 또한 주사 3시간 후 영상화될 때 2μmol의 용량으로 또는 대안적으로 프로브 주입 10분 후 영상화로 0.5μmol의 낮은 용량의 HNP401을 사용하여 래트 전립선 신경 (도 11 E-F ) 및 래트 좌골 신경 (도 11G)을 강조했다. 100nmol 정맥내 주입 후 FAM-HNP401의 혈중 제거율은 FAM-NP41과 유사한 30분의 반감기를 나타냈다 (도 11H).
FAM-HNP401 및 FAM-NP41은 두 명의 인간 환자의 절제된 전립선으로부터 분리된 자율 신경과의 결합에 대해 국소적으로 시험하였다 (도 12 및 13). FAM-HNP401 (도 12A)은 같은 농도에서 FAM-NP41 (도 12B)에 비해 인간 자율 신경에서 형광 신호가 유의하게 더 높았다. 표지된 섬유는 항-신경필라멘트 항체 SMI312 (적색) 및 핵 표지를 보여주기 위한 DAPI (청색)를 사용하여 신경으로 확인되었다 (도 12C). H&E 염색을 또한 수행하여 표지 조직을 신경으로 확인하였다 (도 12D). 또 다른 환자의 조직을 사용한 HNP401의 전립선 신경 결합이 도 13에 도시되어 있다. 인간 팔로부터 분리된 말초 감각 항-상완 피부 신경에 대해 유사한 염색이 수득되었다 (도 12E-H).
HNP401의
결실
변이체의
합성 및 신경 결합
HNP401 서열을 최적화하기 위해, C 또는 N 말단으로부터 2개의 아미노산을 체계적으로 결실하고 (표 3), 이어서 인간 신경 섹션에 대한 결합 분석을 수행하였다. C 말단에서 아미노산의 결실은 결합 효능 및 용해도를 감소시킨다. N-말단에서 2개의 아미노산 제거는 N-2에 대해 1498.73 (+/- 517.63) 및 HNP401에 대해 744.63 (+/- 130.18)의 평균 신호 강도로 신경 결합을 향상시킨다 [스튜던트 t 검정, 짝 지어지지 않음, 원-테일, p=0.07] (도 14 및 15).
적용 및 용도:
형광으로 표지된 인간 신경-결합 펩티드는 신체적으로 발생하여 잠재적으로 신경을 손상시키기 전에 수술 절차 동안 신경을 시각화하여 외과의를 돕는데 사용될 수 있다. 이는 신경이 작거나, 퇴화되거나, 암에 의해 침범되거나, 외상이나 감염에 의해 손상될 때 특히 중요하다. 예를 들어, 전립선 수술 동안, 남성 발기를 조절하는 해면체 신경이 전립선 바로 근처에서 작용하지만 수술실에서 이용할 수 있는 통상적인 광 (백색광 반사율)을 사용하여 명확하게 식별되지는 않는다.
인간 신경 결합 펩티드-신경영양/신경보호 인자 접합체는 손상된 신경의 복구/재생을 촉진하기 위해 사용될 수 있다.
인간 신경 결합 펩티드는 만성 통증 치료제로서 광 유도 신경 사멸과 함께 잠재적으로 사용하기 위해 감광성 염료에 접합될 수 있다.
인간 신경 결합 펩티드는 과도한 발한의 치료제로서 광 유도 신경 사멸과 함께 잠재적으로 사용하기 위해 감광성 염료에 접합될 수 있다.
인간 신경 결합 펩티드는 신혈관성 고혈압 치료제로서 광유도 신경 사멸과 함께 잠재적으로 사용하기 위해 감광성 염료에 접합될 수 있다.
인간 신경 결합 펩티드는 심장 부정맥 치료제로서 광 유도 신경 사멸과 함께 잠재적으로 사용하기 위해 감광성 염료에 접합될 수 있다.
인간 신경 결합 펩티드는 병리학적 근육 연축 (예를 들어, 메이그 증후군, 반얼굴 연축, 사경)의 치료제로서 광 유도 신경 사멸과 함께 잠재적으로 사용하기 위해 감광성 염료에 접합될 수 있다.
참고문헌:
1. Burke S and Shorten GD. When pain after surgery doesn't go away. Biochem Soc Trans. 2009;37:318-22.
2. Gaillard C, Perie S, Susini B and St Guily JL. Facial nerve dysfunction after parotidectomy: the role of local factors. The Laryngoscope. 2005;115:287-91.
3. Witt RL. Comparing the long-term outcome of immediate postoperative facial nerve dysfunction and vocal fold immobility after parotid and thyroid surgery. J Voice. 2006;20:461-5.
4. Darrouzet V, Martel J, Enιe V, Bιbιar J and Guιrin J. Vestibular schwannoma surgery outcomes: our multidisciplinary experience in 400 cases over 17 years. Laryngoscope. 2004;114:681-8.
5. Rosenthal L, Benninger M and Deeb R. Vocal fold immobility: a longitudinal analysis of etiology over 20 years. Laryngoscope. 2007;117:1864-70.
6. Nason RW, Binahmed A, Torchia MG and Thliversis J. Clinical observations of the anatomy and function of the marginal mandibular nerve. Int J Oral Maxillofac Surg. 2007;36:712-5.
7. Woltmann M, Faveri R and Sgrott EA. Anatomosurgical study of the marginal mandibular branch of the facial nerve for submandibular surgical approach. Braz Dent J. 2006;17:71-4.
8. Lineaweaver W, Rhoton A and Habal M. Microsurgical anatomy of the facial nerve. J Craniofac Surg 1997;8:6-10.
9. [Gosain A, Sewall S and Yousif N. The temporal branch of the facial nerve: how reliably can we predict its path? Plast Reconstr Surg 1997;99:1224-33.
10. Tzafetta K and Terzis J. Essays on the facial nerve: Part I. Microanatomy. Plast Reconstr Surg. 2010;125:879-89.
11. Haller J, Iwanik M and Shen F. Clinically Relevant Anatomy of Recurrent Laryngeal Nerve. Spine (Phila Pa 1976) 2011;Epub ahead of print.
12. Ebraheim N, Lu J, Skie M, Heck B and Yeasting R. Vulnerability of the recurrent laryngeal nerve in the anterior approach to the lower cervical spine. Spine (Phila Pa 1976). 1997;15:2664-7.
13. Walsh P. Anatomic radical prostatectomy: evolution of the surgical technique. J Urology. 1998;160:2418-24.
14. Tewari A, Peabody J, Fischer M, Sarle R, Vallancien G, Delmas V, Hassan M, Bansal A, Hemal A, Guillonneau B and Menon M. An operative and anatomic study to help in nerve sparing during laparoscopic and robotic radical prostatectomy. Eur Urology. 2003;43:444-454.
15. Costello A, Brooks M and Cole O. Anatomical studies of the neurovascular bundle and cavernosal nerves. British Journal of Urology International 2004;94:1071-6.
16. Kalyana CN, Rupesh R, Ashok A and Craig DZ. Nerve-Sparing Surgery Significantly Affects Long-Term Continence After Radical Prostatectomy. Urology. 2007;70:1127-30.
17. Gallina A, Briganti A, Suardi N, Capitanio U, Abdollah F, Zanni G, Salonia A, Rigatti P and Montorsi F. Surgery and erectile dysfunction. Archives Esp Urology. 2010;63:640-8.
18. Zhao L, Meeks J and Nadler R. Robotics in urologic surgery. Minerva Urol Nefrol. 2009;61:331-9.
19. van der Meijden O and Schijven M. The value of haptic feedback in conventional and robot-assisted minimal invasive surgery and virtual reality training: a current review. Surg Endosc. 2009;23:1180-90.
20. Gantz B. Intraoperative facial nerve monitoring. The American Journal of Otology. 1985;Nov : Suppl:58-61.
21. Miller M and Spiegel J. Identification and monitoring of the recurrent laryngeal nerve during thyroidectomy. Surgical Oncology Clinics of North America. 2008;17:121-44, viii-ix.
22. WE D, JL R and J T. Recurrent laryngeal nerve localization using a microlaryngeal electrode. Otolaryngology Head and Neck Surgery. 1979;87:330-333.
23. J W, AL B, AJ C, JA E, M G, B G, M M, F M, RP M, B R and A V. A critical analysis of the current knowledge of surgical anatomy related to optimization of cancer control and preservation of continence and erection in candidates for radical prostatectomy. European Urology. 2010;57:179-92.
24. J W, M G and H H. Basic principles of anatomy for optimal surgical treatment of prostate cancer. World Journal of Urology. 2007;25:31-8.
25. HR K, TY T, L S, J V, MJ H and P D. Impact of nerve sparing technique on patient self-assessed outcomes after radical perineal prostatectomy. Journal of Urology. 2007;178:488-92.
26. Kubler HR, Tseng TY, Sun L, Vieweg J, Harris MJ and Dahm P. Impact of nerve sparing technique on patient self-assessed outcomes after radical perineal prostatectomy. J Urol. 2007;178:488-92; discussion 492.
27. Chitchian S, Weldon T, Fiddy M and Fried N. Combined image-processing algorithms for improved optical coherence tomography of prostate nerves. J Biomed Opt. 2010;15:046014.
28. Zhivov A, Blum M, Guthoff R and Stachs O. Real-time mapping of the subepithelial nerve plexus by in vivo confocal laser scanning microscopy. Br J Ophthalmol 2010;94:1133-5.
29. M OM, J W, J C, R L, T H and D H. Fluorescent retrograde axonal tracing of the facial nerve. Laryngoscope. 2006;116:1792-1797.
30. Marangos N, Illing R, 
J and Laszig R. In vivo visualization of the cochlear nerve and nuclei with fluorescent axonal tracers. Hearing Research. 2001;162:48-52
31. C K, R A, I B, JL L, J M and S T. Current concepts in neuroanatomical tracing. Progress in Neurobiology. 2000;62:327-351.
32. FJR R, R G, JL C, S K, E S and DB T. Efficacy of seven retrograde tracers, compared in multiple-labelling studies of feline motoneurones. Journal of Neuroscience Methods 1994;53:35-46.
33. Boyette LB, Reardon MA, Mirelman AJ, Kirkley TD, Lysiak JJ, Tuttle JB and Steers WD. Fiberoptic imaging of cavernous nerves in vivo. J Urol. 2007;178:2694-700.
34. Wagner OJ, Louie BE, Vallieres E, Aye RW and Farivar AS. Near-infrared fluorescence imaging can help identify the contralateral phrenic nerve during robotic thymectomy. Ann Thorac Surg. 2012;94:622-5.
35. Chen SC, Wang MC, Wang WH, Lee CC, Yang TF, Lin CF, Wang JT, Liao CH, Chang CC, Chen MH, Shih YH and Hsu SP. Fluorescence-assisted visualization of facial nerve during mastoidectomy: A novel technique for preventing iatrogenic facial paralysis. Auris Nasus Larynx. 2015;42:113-8.
36. Gibbs-Strauss SL, Nasr KA, Fish KM, Khullar O, Ashitate Y, Siclovan TM, Johnson BF, Barnhardt NE, Tan Hehir CA and Frangioni JV. Nerve-highlighting fluorescent contrast agents for image-guided surgery. Mol Imaging. 2011;10:91-101.
37. Massaad CA, Zhang G, Pillai L, Azhdarinia A, Liu W and Sheikh KA. Fluorescently-tagged anti-ganglioside antibody selectively identifies peripheral nerve in living animals. Sci Rep. 2015;5:15766.
38. Gibbs SL, Xie Y, Goodwill HL, Nasr KA, Ashitate Y, Madigan VJ, Siclovan TM, Zavodszky M, Tan Hehir CA and Frangioni JV. Structure-activity relationship of nerve-highlighting fluorophores. PLoS One. 2013;8:e73493.
39. Cotero VE, Kimm SY, Siclovan TM, Zhang R, Kim EM, Matsumoto K, Gondo T, Scardino PT, Yazdanfar S, Laudone VP and Tan Hehir CA. Improved Intraoperative Visualization of Nerves through a Myelin-Binding Fluorophore and Dual-Mode Laparoscopic Imaging. PLoS One. 2015;10:e0130276.
40. Cotero VE, Siclovan T, Zhang R, Carter RL, Bajaj A, LaPlante NE, Kim E, Gray D, Staudinger VP, Yazdanfar S and Tan Hehir CA. Intraoperative fluorescence imaging of peripheral and central nerves through a myelin-selective contrast agent. Mol Imaging Biol. 2012;14:708-17.
41. Gray D, Kim E, Cotero V, Staudinger P, Yazdanfar S and Hehir CT. Compact Fluorescence and White Light Imaging System for Intraoperative Visualization of Nerves. Proc SPIE Int Soc Opt Eng. 2012;8207.
42. Hackman KM, Doddapaneni BS, Barth CW, Wierzbicki IH, Alani AW and Gibbs SL. Polymeric Micelles as Carriers for Nerve-Highlighting Fluorescent Probe Delivery. Mol Pharm. 2015;12:4386-94.
43. Wang C, Wu C, Popescu DC, Zhu J, Macklin WB, Miller RH and Wang Y. Longitudinal near-infrared imaging of myelination. J Neurosci. 2011;31:2382-90.
실시예 3: 형광-
유도된
수술중 영상화를
위한
신경-표적화
프로브
요약
많은 수술의 기본 목표는 신경 보존이며, 우발적인 손상이 무감각, 통증, 국소 마비 및 요실금을 포함하여 환자의 병적 상태로 이어질 수 있기 때문이다. 수술 중 신경 식별은 현재 해부학, 질감, 색상 및 주변 구조물과의 관계를 포함하여 신경을 신경이 아닌 조직과 구별하는 여러 매개 변수에 의존한다. 현재 수술실의 표준인 백색광 조명을 사용하면, 신경과 인접한 조직 사이의 시각적 차이를 감지할 수 없다. 전신 투여 후 설치류 운동 및 감각 신경에 결합하고 이를 강조하는 신경-표적화 프로브, FAM-NP41이 이전에 개발되었다. 여기서 FAM-NP41은 직경이 50μm에 불과한 신경에서 유의미한 신경 대 비-신경 대비를 나타내면서 살아있는 마우스와 래트의 전립선 내의 자율 신경을 강조할 수 있음을 증명한다.
인간 환자에서의 잠재적인 임상적 사용을 위해 이 방법을 번역하기 위해, 파지 디스플레이를 사용하여 인간 신경에 선택적으로 결합하는 신규 펩티드 (HNP401)를 식별하였다. FAM-HNP401은 하퇴 장딴지 신경, 상완 내측 전완 신경 및 인간 전립선 주변의 해면체 신경을 포함한 자율 신경을 포함한 여러 인간 말초 신경에 결합하여 강조할 수 있다. HNP401의 결합 도메인은 전장 펩티드로부터 아미노산의 순차적 결실에 의해 식별되었다. HNP401 또는 최적화된 변이체는 시각화를 개선하고 수술중 신경 손상의 발생률을 잠재적으로 감소시키기 위해 인간 신경의 수술중 식별을 위한 임상 환경에서 사용하기 위해 번역될 수 있다.
서론
수술의 기본 목표는 환자의 이환율을 최소화하기 위해 신경 기능을 보존하는 것이다. 수술 중 현재의 신경 식별은 해부학, 질감, 색상 및 주변 구조물과의 관계와 같은 정량할 수 없는 기준을 사용한다. 외상, 종양 침습 또는 감염의 경우, 상기 기준을 사용한 신경 식별이 훨씬 더 어려울 수 있다. 백색광 반사율을 사용하면, 신경, 특히 전립선 내의 자율 신경과 같은 작은 신경과 인접한 조직 사이의 시각적 차이를 감지할 수 없다. 이러한 가늘거나 묻힌 신경에 대한 부주의한 손상은 기능 상실, 무감각 및 수술로 인한 신경병성 통증으로 이어질 수 있는 수술의 가장 병적이지만 의도하지 않은 결과 중 하나이다 [1]. 예를 들어, 근치 전립선절제술 (RP)은 국소 전립선암에 대해 탁월한 국소 영역 조절을 통해 수행될 수 있다 [2,3]. 그러나, 신경 보존 근치 전립선절제술에서도, 자율 신경 또는 자율 신경혈관 다발에 대한 부주의한 손상으로 인한 발기 부전 및/또는 요실금의 심각한 위험이 있다 [4,5]. 전립선의 후외측 측면을 따른 자율 신경혈관 다발의 보존은 RP 동안 기능 보존에 중요한 측면이다. 자율 신경 섬유 자체는 거의 시각화되지 않지만 오히려 이의 위치는 혈관 구조물을 따라 추적하는 것으로 추정된다. 이러한 자율 신경의 정확한 위치와 분포는 환자마다 가변적일 수 있어서 유일한 회피 방법으로서 해부학적 위치의 사용을 복잡하게 하며 [6-8], 가장 숙련된 손에서도 손상이 발생할 수 있다. 최근 연구에 따르면, RP 환자의 7%만이 첫해에 완전 발기 기능을 수술전 상태로 회복했으며 [9] 전립선절제술 후 2년 후에 16%가 기본 발기 기능을 회복했다 [10].
전립선에서 신경 구조물의 시각화를 향상시키기 위한 도구는 근치 전립선절제술에서 이환율을 감소시킬뿐만 아니라 암 절제술, 외상 및 재건 절차를 포함한 다른 많은 신경 보존 수술에서의 적용에 큰 잠재력을 갖는다. 신경 영상화제의 전신 투여는 단일 프로브 투여로 모든 관련 신경의 표지를 허용할 수 있다. 이전에, 보고된 방법은 형광 염료를 신경 분포 부위에 직접 적용하여 개별 축삭관의 역행 또는 순행 추적에 의존한다 [11, 12]. 스티릴 피리디늄 염료 [13-15], 아미노스티릴 염료 [16-18], 옥사진 4 [19, 20] 및 항-강글리오사이드 항체 [21]는 운동, 감각 및 자율 신경을 감지하기 위해 다양한 전임상 모델에서 조사되었다.
펩티드 서열인, 신경 펩티드 41 (NP41)은 말초 신경 조직에 우선적으로 결합하고 이를 강조하여 전신 주사 후 살아있는 마우스에서 운동 및 감각 신경의 시각화를 향상시키는 파지 디스플레이를 통해 이전에 식별되었다 [22-24]. 이 펩티드는 (항체에 비해) 상대적으로 신경에 대한 친화성이 낮고 빠른 혈중 제거율을 갖기 때문에 전신 주사 후 몇 시간에 시각화될 수 있으며, 24시간까지 거의 완전히 씻어낼 수 있다 [22]. NP41은 또한 신경 섬유의 구조적 라미닌에 대한 결합을 통해 퇴행 신경을 강조하는 것으로 나타났다 [24, 25]. 본 발명자들은 이제, 마우스와 래트 둘 다의 전립선에서 자율 신경의 수술중 식별을 위해 이 펩티드를 사용했다. 인간 환자와 관련된 수술에 사용하기 위한 신경 시각화 방법의 임상적 번역을 가능하게 하기 위해, 본 발명자들은 이제, 형광단으로 표지될 때, 인간 신경에 선택적으로 결합하고 이를 강조하는 신규한 펩티드 HNP401을 식별하기 위해 파지 디스플레이를 사용했다. 형광으로 표지된 HNP401은 인간의 감각 및 운동 신경, 예컨대 장딴지, 내측 전완 피부, 후두, 경신경고리, 대이개 신경 및 전립선 내부 및 주위의 것과 같은 자율 신경에 결합하여 이를 강조할 수 있다.
결과
마우스의 전립선 내의 자율 신경을 시각화하기 위해, 플루오레세인에 접합된 NP41 펩티드 (FAM-NP41)를 정맥내 주사한 후 외과적 절제 후 전립선 및 주변 조직의 영상화를 수행하였다. 방광에 빠르게 축적되는 염료의 강한 형광은 전립선 내 신경의 시각화를 방해했다. 시각화를 향상시키기 위해, 방광은 소변을 외과적으로 배출시키고 영상화 전에 봉합하였다. 해부학적으로 구별되는 구조물인 요도는 실험 기간 동안 생쥐가 살아 있기 때문에 소변이 비워지지 않아 요도를 통해 방광으로 대사된 펩티드-염료를 운반하는 소변이 지속적으로 통과한다. 미래의 연구를 돕기 위해, 본 발명자들은 방광의 외과적 배출에 대한 대안으로서, 높은 방광 형광을 감소시키기 위해 형광 켄칭 염료 (방광에 직접 주사되고 경구 투여를 통해)를 사용하는 것을 입증하였다 (도 21). FAM-NP41은 150-600 nmol (~16 내지 66mg/kg) 범위의 용량으로 주사되었고, 600 nmol (~30nmol/g) 용량이 최적의 자율 신경 대비를 나타냈다 (도 16A-16G). 저배율 형광 이미지는 요도에 인접한 단일 신경 섬유의 강조를 보여준다 (도 16A). 신경은 백색광 반사율을 사용하는 고배율 이미지에서 극히 희미하지만 (도 16B) FAM-NP41 표지로 뚜렷하게 보인다 (도 16C). 신경 검출을 정량화하기 위해, 총 10 마리의 마우스에 600nmol FAM-NP41을 주사하고, 형광 및 백색광 반사율 둘 다를 사용하여 신경 대 인접한 비-신경 조직에 대해 신호 강도를 측정하였다. 선의 오른쪽에 있는 값은 반사광에 비해 형광으로 시각화가 개선되었음을 나타낸다. 형광 가이던스(fluorescent guidance)를 이용한 평균 신경 대 비-신경 신호 강도는 백색광 반사율에 대해 1.086 ± 0.07 (n= 12)에 비해 1.256 ± 0.14 (n=12, p<0.001)였다 (도 16D).
래트의 전립선 신경은 매우 작고 영상화하기 어렵기 때문에 (즉, 고용량의 FAM-NP41을 필요로 하기 때문에) 본 발명자들은 래트의 전립선 내 자율 신경의 시각화로 본 연구를 확장했다. 수컷 스프라그 다울리 래트에서 자율 신경을 시각화하기 위해, FAM-NP41을 12nmol/그램의 용량으로 정맥내 주사한 후 영상화하였다. 이는 20 그램 마우스에 사용된 600nmol에 비해 무게에 대해 2.5배 더 낮은 용량이다. 정맥내 투여 후 2 내지 6시간 후에 유용한 표지가 이루어졌으며, 이는 맞춤형 형광 해부 현미경을 사용하여 가시화되었다. FAM-NP41 신경 강조는 래트 전립선의 중간을 통과하는 신경 섬유의 시각화를 가능하게 한다 (도 16E). 고배율 영상화는 FAM-NP41이 전립선의 지방 캡슐 내에서 이동하는 신경혈관 다발 (도 16G)을 둘러싼 자율 신경 가지를 추가로 강조한다는 것을 보여주었다. 이러한 분지 신경은 백색광 반사율 영상화를 사용하여 보이지 않았다 (도 16F). 래트에서 자율 신경의 선택적 표지를 정량화하기 위해, 전립선 내의 신경을 형광 및 백색광 반사율 둘 다로 영상화하였다. 형광으로부터의 평균 신경 대 비-신경 신호 강도는 백색광 반사율에 대한 1.083 ± 0.01 (n=3)에 비해 1.275 ± 0.02 (n=3)이었다. 수술중 영상화에 적용 가능성을 보여주기 위해, 본 발명자들은 임상 등급 Zeiss Pentero 영상화 시스템을 사용하여 살아있는 래트에서 비슷한 신경 대비가 관찰되었음을 보여준다 (도 16H). 임상용으로 승인된 Zeiss Pentero 스코프는 백색광 이미지에서 FAM-NP41 (노란색)의 형광 이미지를 실시간으로 데이터 수집과 오버레이한다 (도 16H). 외과적 조작 동안의 기록은 NP41-FAM 형광 가이던스를 사용하여 검출할 수 있는 신경으로서 명확하게 존재하는 전립선 내의 형광 섬유를 보여준다 (데이터 미도시). 형광 표지된 구조물이 실제로 신경임을 확인하기 위해, 신경으로 생각되는 형광 섬유를 선택적으로 절개하기 위해 형광 수술 가이던스를 실시간으로 사용했다 (도 22: A). 이어서, 절개된 형광 섬유를 수직으로 위치시키고 OCT 포매 화합물에서 급속 냉동시켰다. 수직 단면을 형광을 사용하여 영상화하여 의심되는 신경 섬유가 슬라이드 중심에 있었음을 보여주었다 (도 22: B). 섬유는, 무수초 자율 신경의 공지된 마커인, 형광단 (도 22: C) 또는 티로신 하이드록실라제 (도 22: D)에 대한 항체를 이용한 이중 면역조직화학 분석을 사용하여 형광 표지되므로 신경인 것으로 확인되었다. 1차 항체가 없을 때 면역염색은 검출되지 않았다 (도 22: E).
인간 환자에서 사용하기 위한 신경-조명 펩티드의 번역을 가능하게 하기 위해, 파지 디스플레이를 수행하여 gIII의 N-말단에서 16개의 랜덤 아미노산 서열을 발현시키는 m13 파지 라이브러리 (Creative Biolabs)를 사용하여 인간 신경 결합 펩티드를 식별하였다 . 파지는 근육 및 지방에 대한 음성 선택과 함께 인간의 장딴지 신경과의 결합에 대해 반복적인 선택 라운드를 사용하여 선택되었다. 근육과 지방에 대한 대항 선택은 인간 신경과의 결합에 대한 선택 전에 이들 조직으로 라이브러리를 사전 흡수시킴으로써 수행되었다. 각 선택 라운드 후 개별 파지를 서열 분석하고 5 라운드와 6 라운드 후에 3개의 특정 서열 SGQVPWEEPYYVVKKS (HNP401; 서열 번호:1), 및 WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP402; 서열 번호:2) DLPDIIWDFNWETAG (HNP403; 서열 번호:3)가 매우 풍부했다.
인간 신경에 대한 결합에 대해 선택된 파지 디스플레이 펩티드의 친화성을 시험하기 위해, 이들은 고상 합성에 의해 화학적으로 합성되고 C-말단에서 플루오레세인으로 표지되었다. 선택된 펩티드 및 대조군에 대한 신경 대 근육 대비를 결정하기 위해 펩티드를 외과적으로 수확된 인간 장딴지 신경 및 측두근의 섹션에 국소적으로 적용하였다 (도 23). 유리 염료 (카복시플루오레세인)를 포함한 대조군은 또한 다수의 환자 조직으로부터의 다양한 신경에 대해 시험되어 인간 신경과의 결합에 대한 펩티드 염료 접합체의 특이성을 확인하였다 (도 24). 카복시플루오레세인과 같은 유리 비-반응성 염료 대조군은 약한 비특이적 결합만을 갖는 것으로 나타났으며 국소적용에는 효과적이지 않다. FAM-HNP401은 가장 높은 대비를 산출했고 인간 장딴지 신경에 국소적으로 적용될 때, 이전에 보고된 설치류 신경 결합 펩티드 FAM-NP41보다 우수한 것으로 나타났다 (도 17) [22]. 신경 대 근육에 대한 차별적 결합을 정량화하기 위해, 형광 신호 강도를 선택된 신경 및 인간 측두근의 신경주막로부터의 ROI에 대해 측정하였다. FAM-HNP401은 FAM-NP41 (126.17 ± 61.03)과 비교하여 10.9배 형광 신호 강도 (1374.44 ± 425.96)로 인간 장딴지 신경에 선택적으로 결합하는 것으로 나타났다 (도 17D, p=0.009, 스튜던트 t-검정, 짝 지어지지 않음). 신경 대 근육 대비는 FAM-HNP401에 대해 3.03 ± 0.57 및 FAM-NP41에 대해 2.28 ± 0.96로 비슷했다 (도 17H, p=0.236, 스튜던트 t-검정, 짝 지어지지 않음).
FAM-HNP401은 또한 FAM-NP41뿐만 아니라 수행되지 않는 주변 근육으로 마우스 안면 신경의 표지를 위해 생체외 조직에서 국소적으로 시험되었다 (도 25: J-M). 비교를 위해, FAM-NP41 및 FAM-HNP401로 주변 근육과 함께 인간 후두 신경의 생체외 조직 표지가 도시되어 있다 (도 25: F-I ). 펩티드 염료 접합체를 처리하지 않은 인간 신경의 자가형광은 FAM-HNP401 국소 적용 후에 획득된 신호 강도와 비교하여 무시할 만했다 (도 26). FAM-HNP401은 FAM-NP41과 비교하여 마우스 좌골 신경과의 생체내 결합에 대한 신호 강도가 2.3배 더 높다 (도 18 A-C). 신경 대 주변 근육 대비는 두 펩티드에서 비슷했다 (도 18D). FAM-HNP401은 또한 주사 3시간 후 영상화될 때 2μmol (~54mg/kg)의 용량으로 래트 좌골 신경 (도 18E) 및 전립선 신경 (도 18F)을 강조하였다. 방광을 주사기로 배출시키고 전립선 주위의 유출 및 오염을 피하기 위해 봉합했다. 수집된 소변을 질량 분석법으로 분석하였고, 예상대로 염료가 부착된 펩티드의 단편이 검출었으며, 이는 방광 내의 펩티드가 부분적으로 대사되었음을 나타냈다 (도 27). 프로브 주사 10분 후 0.5μmol (13.4mg/kg) FAM-HNP401의 용량을 사용하여 더 높은 배율로 영상화될 때 혈관 다발에 인접한 전립선 내의 자율 신경을 쉽게 시각화할 수 있다 (도 18G). FAM-HNP401의 혈중 제거율은 30분의 반감기를 나타냈으며 이는 FAM-NP41과 유사하다 (도 18H). 최적의 신경 대비는 FAM-HNP401이 축삭돌기에서 배제되면서 신경주막, 신경상막 및 신경속막에 더 높은 친화성으로 결합함을 보여주는 저농도 (10μM) 고해상도 공초점 영상화를 사용하여 50-100mM (도 25: A-E)을 사용하여 검출되었다 (도 25: N). 인간 신경의 FAM-HNP401 신호는 100μM만큼 포화되는 반면, FAM-NP41의 신호는 375μM에서도 계속 증가하지만 신호 강도는 동일한 농도로 적용된 HNP401의 신호 강도보다 훨씬 낮다 (도 25: F 및 H). 5분 및 2시간에서의 인간 혈장에서의 FAM-HNP401의 안정성은 질량 분석법에 의한 분석 전에 인간 혈청에서 펩티드 염료 접합체의 인큐베이션에 의해 결정되었다. 분석을 위해, 450nm에서 곡선 아래 면적 및 FAM-HNP401의 상응하는 질량을 고정 부피의 분석물을 LC-MS에 주입한 후 측정하였다 (도 28: A-B). 비교를 위해, 본 발명자들은 인간 혈장에서 FAM-NP41의 안정성을 또한 시험했다 (도 28: C-D). 5분 및 2시간에서의 피크 면적의 통합은 FAM-HNP401 및 FAM-NP41 둘 다가 인간 혈청에서 안정하였다는 것을 나타낸다. 추출된 이온 전류의 면적을 사용하여 펩티드 정량을 결정하였다. 펩티드-FAM 접합체의 분해는 관찰되지 않았으며, 이온 전류의 분석으로부터 인간 혈장과 5분 및 2시간의 인큐베이션에서 동일한 농도가 검출되었다. 펩티드를 유사하게 시험하였고 2시간 노출 후 래트 뇌척수액에서 안정한 것으로 나타났다 (도 28: E-F ).
FAM-HNP401 및 FAM-NP41은 두 명의 인간 환자의 전립선에서 분리된 자율 신경과의 결합에 대해 시험되었다 (도 19 및 29). FAM-HNP401 (도 19A 및 29A)은 FAM-NP41 (도 19B 및 29B)과 비교하여 자율 (해면체) 신경에서 유의하게 더 높은 형광 신호를 나타냈다 (도 19B 및 29B). 근치 전립선절제술 중 신경절제술이 중대한 피막 침습의 경우에만 수행되므로 2명의 환자 샘플만 시험에 이용될 수 있었기 때문에 정량화는 수행되지 않았다. 핵 표지를 나타내기 위한 DAPI (청색)와 함께 항-신경필라멘트 항체 SMI312 (적색)를 사용하여 표지된 섬유가 신경으로 확인되었다 (도 19C). 또한, H&E 염색으로 조직학에 의해 표지 조직이 신경인 것으로 확인되었다 (도 19D). SMI312는 신경 다발의 이 영역에서 신경필라멘트 섬유의 부족으로 인해 신경주막를 염색하지 않는다. SMI312 염색은 단리된 조직이 축삭돌기를 지지하는 신경필라멘트 구조물의 염색으로 인해 신경이라는 것을 보여준다. FAM-HNP401을 사용한 유사한 염색은 HNP401의 광범위한 신경 결합 활성을 나타내는 인간 팔로부터 단리된 또 다른 감각 신경 (항-상완 피부)에 대해 수득되었다 (도 19 E-H).
HNP401의 핵심 결합 도메인을 최적화하고 결정하려 시도하기 위해, C 또는 N 말단으로부터 2개의 아미노산의 체계적인 결실을 수행한 후 (예를 들어, 도 30 참조), 인간의 장딴지 신경 섹션에 대한 결합 분석을 수행하였다 (도 20). 각각의 경우에, 신경 결합 및 신호 강도는 모 FAM-HNP401 펩티드에 대해 정규화되었다 (도 20J). C-말단 세린 (C-2)의 제거는 허용되었지만, 라이신 (C-4)의 제거시 HNP401-C-4의 신경 결합에 대한 표준화된 평균 신호 강도가 0.49 ± 0.11로 용해도 및 결합이 급격히 감소하였다 (도 20F). N 말단으로부터 아미노산의 결실은 대부분 잘 허용된다. N-말단 세린 및 글리신의 제거는 HNP401-N-2에 대해 표준화된 평균 신호 강도가 2.02 ± 0.65로 2배 정도의 신경 선택적 결합을 개선시켰다 (도 20A 및 20J, p=0.026, 스튜던트 t-검정, 짝 지어지지 않음, 원-테일). HNP401-N-4는 N-말단에 비극성 아미노산을 가지며, 이는 결합을 0.56 ± 0.18의 정규화된 평균 신호 강도로 감소시켰다 (도 20B). 비극성 아미노산, 트립토판 및 프롤린의 제거는 일부 결합 강도를 FAM-HNP401의 수준으로 다시 회복시켰으며, HNP401-N-6 (도 20C) 및 HNP401-N-8 (도 20D)은 1.0 ± 0.34 및 0.98± 0.31의 정규화된 평균 신경 신호 강도를 갖는다. 회복된 결합 효율은 매우 소수성 잔기가 펩티드의 N 말단에 존재할 때 발생하는 미세-응집을 최소화하는 용해도 개선에 기인할 수 있다. HNP-401의 C 및 N 말단 결실 연구는 코어 결합 도메인이 HNP401-N-2로 검출된 향상된 결합에 기여하는 N-말단 잔기 QVPWEE와 함께 PYYVVKK를 포함할 수 있음을 나타낸다. HNP401-N-2에 대한 정규화된 신경 대 측두근 대비는 FAM-HNP401에 비해 3배 증가하였다 (도 20K, p=0.011, 스튜던트 t- 검정, 짝 지어지지 않음, 원-테일).
논의
다양한 추적 물질이 신경계에서 연결성을 매핑하는 데 오랫동안 사용되어 왔지만, 이들 대다수는 국소 적용 후 순행 추적 또는 역행 추적에 의존하고 있다 [11, 12, 26, 27]. 염료가 주사 부위에서 멀어짐에 따라 추적자의 수송은 대비 현상으로 비교적 느리다 [26, 27]. 여러 신경관을 식별하고 독립적으로 표지해야 하므로 이러한 방법을 사용하여 수술에 노출된 넓은 부위를 표지하는 것은 비현실적일 수 있다. 설치류에 친유성 염료로 역행 신경혈관 다발 및 주요 골반 신경절을 추적하는 보고가 있다 [4, 28]. 보다 최근에, 스티릴 피리디늄 염료 [13-15], 아미노스티릴 염료[16-18], 옥사진 4 [19, 20] 및 항-강글리오사이드 항체 [21]는 운동, 감각 및 자율 신경을 감지하기 위해 다양한 전임상 모델에서 조사되었다. 염료만으로는 신경 표적화를 위한 선택적 메카니즘이 없지만 전형적으로 미엘린에 축적된다. 미엘린은 이러한 미세하지만 중대한 신경을 강조하기 위해 유리 염료의 사용을 제한할 수 있는 자율 신경에 존재하지 않거나 낮은 존재비로 존재하는 것으로 알려져 있다 [29, 30]. 유리 염료의 국소 및 경막외 적용은 동물 모델에서 신경을 국소적으로 표지하는데 사용되었지만, 이러한 접근법은 조직이 제거되고 시야가 변함에 따라 인간 수술 중에 유연성이 제한될 수 있다 [20, 31]. 항-강글리오시드 항체는 특이적 표적화를 갖지만 혈중 반감기가 길어 수술 전 며칠간 주사를 필요로 할 수 있으며, 면역 반응을 유발할 가능성이 더 높을 수 있다 [32, 33]. 신경을 표지하기 위한 형광 표지된 펩티드의 전신 주사는 펩티드 염료 접합체의 단일 주사로 신체의 모든 신경을 표지함으로써 이들 추적자의 주요 단점을 극복한다. 본 발명자들은 설치류 운동 및 감각 신경 결합을 위한 NP41에 대해 이전에 보고하였으며, 이제 설치류 모델에서 미세 자율 신경의 식별에 이의 잠재적인 응용을 입증한다. 본 발명자들은 백색광 반사율에 의해 얻어진 대비에 비해 형광 영상화를 사용한 신경 대 비-신경 신호의 평균 17% 증가를 확인했다. 이는 이러한 신경의 무수초 성질과 이의 초미세 구조를 감안할 때 중요한 성과이다. 그러나, 인간에게 NP41의 생체외 국소 적용은 근육과 비교하여 거의 대비를 제공하지 않았다. 인간 신경의 강조를 향상시키기 위해, 인간 운동/감각 및 자율 신경에 결합하고 이를 강조하는 신규한 펩티드인, HNP401이 이제 확인되었다.
본 발명자들은 FAM-HNP-401 또는 최적화된 아날로그가 인간 환자와 관련된 수술에 사용하기 위한 신경 시각화 방법의 임상적 번역을 가능하게 할 수 있을 것으로 기대한다. 형광으로 표지된 HNP401은 전립선 내부 및 주변의 인간 장딴지, 내측 전완 피부, 후두 및 자율 신경에 결합하고 이를 강조할 수 있다. FAM-HNP401은 카복시플루오레세인의 염료 조절과 비교하여 높은 신호 강도 및 신경 다발의 재현 가능한 표지를 보여준다. 카복시플루오레세인은 낮은 신호 및 국소 인간 신경 섹션 상의 신경에 비특이적 결합을 나타낸다. FITC-이소티오시아네이트와 같은 염료는 고정되지 않은 조직에서 횡단면에 의해 노출된 단백질의 모든 친핵성 측쇄와 반응하므로 대조군으로 사용될 수 없다. 또한, 임상적으로 사용되더라도 FITC-덱스트란은 신경 단면 내 깊숙한 미세 혈관을 포함한 맥관 구조를 표지하고 신경 손상 및 신경병성 통증의 마커이므로 본 실험에서 실행 가능한 대조군이 아니다 [34]. 또한, 이의 큰 크기는 염료의 약동학적 프로파일에 영향을 미친다. FAM-HNP401은 이전에 식별된 FAM-NP41 펩티드 염료 접합체와 비교하여 인간 신경 결합에 대해 10배 높은 신호를 일관되게 제공했다. 높은 신호 강도는 짧은 노출 시간을 요구하는 실시간 영상화에 유리하다. HNP401은 또한 인간 생체외 조직의 국소 섹션에서 신경 대 근육에 대한 3배 대비를 보여주었다. FAM-HNP401은 마우스의 NP41과 유사한 혈중 제거율 프로파일을 갖는다 [22]. FAM-HNP401은 수초 및 무수초 신경에 결합한다. 신경필라멘트를 표지하는 SMI312 항체는 FAM-HNP401 염색과 함께 국소화되지 않으며, 이는 FAM-HMP401이 축삭돌기에 결합하지 않지만, 신경주막에 우선적으로 결합하며, 따라서 신경 전도에 영향을 줄 가능성이 적을 수 있음을 입증한다. HNP401-FAM이 신경주막에서 구조 단백질(들)에 결합하고 있다고 본 발명자들을 믿게 하는 것은 바로 이 염색 패턴이다. C 말단의 극성 아미노산은, 제거가 펩티드를 상당히 덜 용해되게 하거나 신경에 대한 결합 친화성을 감소시키므로 용해도 및 결합 둘 다에 필요한 것으로 보인다. N 말단에서 2개의 아미노산의 제거는 신경 결합을 증가시켰지만, 추가의 결실은 용해도 및 결합 모두에 부정적인 영향을 미쳤다. 짧은 PEG와 같은 가용화 기를 부착하면 절단된 변이체에 대한 결합이 회복될 수 있다.
본 발명자들의 초기 연구를 위해 신경 강조 펩티드 HNP401은 상당히 짧은 파장의 플루오레세인 유도체와 결합하여 현재 암의 검출을 위해 II상 임상 시험에 있는 Cy5/Cy7 비율 계측(ratiometric) 활성화 세포 침투 펩티드를 사용한 이중 신경/종양 영상화와 호환되도록 한다 (NCT03113825). 더 긴 파장의 IR 또는 근적외선 염료 예컨대 인도시아닌 그린(ICG), IRdye800은 잠재적으로 HNP-401에 부착된 후 외과적으로 노출된 조직에서 신경이 표면 아래에서 더 깊게 영상화될 수 있게 한다. 유리 옥사진 4는 최근 전임상 모델에서 신경을 강조하기 위해 사용되어 왔으며, HNP401과 같은 표적화 펩티드에 결합함으로써 표적화가 향상될 수 있다. 본 발명자들이 선호하는 적용 방법은 전신적이지만, 국소 적용은 일부 절차에서 선택 사항이다. 노출된 표면에 염료의 그와 같은 국소 적용 후 결합되지 않은 염료를 제거하기 위해 세정하는 것은 동물 모델에서 신경을 영상화하는데 사용되어 왔다 [20]. 4-디-2-asp와 같은 염료는 또한 신경에 국소적으로 적용하는데 사용되어 왔지만 이는 신경 말단의 미토콘드리아와의 결합으로 인해 신경에 독성이 있다는 단점을 갖는다 [35]. 항체는 정맥내 또는 국소로 적용될 수 있고 높은 친화성 및 한정된 결합 표적을 포함하여 일부 이점을 가질 수 있지만, 항-강글리오사이드 항체로 보고된 바와 같이, 최적의 신경 대비를 형성하기 위해 축적 및 세척을 위한 긴 순환 시간이 필요하다.
생체내 설치류 연구에서, 본 발명자들은 말초 운동 및 감각 신경이 마우스에서 150 nmol FAM-NP41의 용량으로 표지될 수 있으며, 이는 인간 투여량으로 쉽게 스케일링될 수 있음을 발견했다 [36, 37]. 자율 신경 표지는 마우스에서 상당히 높은 용량 (600nmol)을 필요로 하였으므로 임상 투여로의 진행을 위해 HNP401 또는 개선된 변이체와 같은 높은 친화성 펩티드가 필요할 수 있다. 흥미롭게도, 설치류에서 매우 작은 자율 신경 (약 50 μm만큼 작음)을 시각화하기 위해서는 더 높은 투약량이 필요했지만, 훨씬 큰 인간 전립선 신경 (~750μm)의 표지는 상당히 감소된 용량으로 달성될 수 있다. 더 적은 용량으로 더 큰 신경이 강조될 수 있다는 결론과 일관되게, 본 발명자들은 40% 용량의 NP41로 래트 전립선의 신경을 시각화할 수 있었다. NP41과 HNP401은 모두 씻겨져 24시간 후에 남아 있는 신호가 거의 없으므로 신경 다발에 영구적으로 또는 공유적으로 결합하지 않는다. 라미닌 421, 211을 포함한 구조 단백질은 NP41의 결합 표적으로 식별되었다 [25]. HNP401에 대한 결합 표적이 아직 결정되지 않았지만, 영상화 데이터는 NP41과 유사한 비축삭성 결합 패턴을 보여주며, 이는 구조 신경 단백질에 결합할 수 있음을 나타낸다. 친유성 염료와 비교하여 HNP401의 한 가지 중요한 특성은 이것이 미엘린의 존재를 필요로하지 않는다는 것이며, 본 발명자들은 그것이 전립선 내의 해면체 신경뿐만 아니라 신경혈관 다발에 결합하고 이를 강조할 수 있다는 것을 보여주었다. 이 신경은 비뇨기과 적용에서 중요하며 수초화 수준이 높지 않다 [29, 30]. 본 발명자들은 이러한 맥락에서 신경 보존이 신경 영상화 기술에 대한 가장 시급한 충족되지 않은 임상 요구 [38] 중 하나를 나타낼 것으로 예상한다. 이러한 신경을 강조하는 FAM-HNP401의 능력은 미엘린에 대해 선택적이고 [39] 축삭돌기에 통합되는 [21] 경쟁 신경 결합제보다 현저한 이점을 나타낸다.
방법
프로브
합성
이전에 기재된 바와 같이 FAM-NP41 합성하였다 [22]. Prelude 펩티드 합성기 및 표준 Fmoc 고상 펩티드 합성을 사용하여 서열 아세틸-SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC-CONH2 [HNP401], 아세틸-WEYHYVDLNWTSQHPQGGC-CONH2 [HNP402], 아세틸-DLPDIIWDFNWETAGGC-CONH2 [HNP403]를 갖는 펩티드를 생성하였고, 각각의 펩티드는 C-말단 "GGC" 링커를 가졌다. 카복시플루오레세인을 DMSO 중 N-메틸모르폴린의 존재하에 5-플루오레세인-말레이미드 [Anaspec]를 사용하여 C-말단 시스테인에 접합시켰다. 펩티드를 LC-MS에 의해 확인된 질량 및 순도> 95%를 갖는 Phenomenex 5um C18 Luna를 사용하여 Agilent LCMS에서 정제하였다. (예를 들어, 도 30 참조)에 열거된 절단된 HNP401 펩티드를 합성하고 동일한 구성 및 상기 기재된 방법을 사용하여 정제하였다.
동물
20-30 그램 체중의 야생형 수컷 SKH1 마우스 (Charles River, Wilmington, MA)를 펩티드 염료 접합체의 시험에 사용하였다. 100 내지 250 그램 체중의 수컷 스프라그-다울리 래트를 동물 크기에 기초하여 용량이 조절된 염료 접합체의 생체내 시험에 사용하였다. 동물 사용에 대한 프로토콜은 캘리포니아 샌디에이고 대학의 기관 동물 관리 및 사용위원회에 의해 승인되었다 (프로토콜 번호 S05536).
생체내 영상화
케타민 (80mg/kg) 및 미다졸람 (40mg/kg)의 복강내 주사로 마취 후, FAM-NP41 또는 이의 변이체를 마우스의 안구뒤에 투여하였다. 2-4시간의 세정 기간 후, 동물을 케타민 (50 mg/ml) 및 자일라진 (20mg/ml)으로 마취시켰다. 방광과 전립선은 정중선 복부 절개를 통해 노출되었다. 전립선의 해면체 혈관을 따라 자율 신경을 영상화하고 맞춤형 외과 영상화 시스템을 사용하여 기록하였다. 이 시스템은 0.6에서 5.7cm 시야의 줌으로 고해상도 형광, RGB 반사율 및 실시간 오버레이가 가능한 Olympus MVX10 스코프에서 변형되었다. ImageJ는 시험된 각 펩티드 염료 접합체에 대한 신경 대비의 정량 분석에 사용되었다. 전립선에서 자율 신경의 이미지를 기록된 파일에서 선택하고 ROI 선택 및 측정 전에 300-400%로 확대했다. 신경 및 인접 비-신경 조직 ROI는 반사율 및 형광 이미지 둘 다로부터 동일한 위치에서 다각형 선택 도구를 사용하여 손으로 선택되었다. 선택된 부위 내의 픽셀 강도의 평균 및 표준 편차를 신경 (평균 = In, SD = σn) 및 인접 배경 조직 (평균 = Ib, SD=σb)에 대해 비교하였다. 식 ｜In -Ib｜/ (σn 2 + σm 2)0.5를 사용하여 백그라운드 공제 후 신경 대 비-신경 대비를 계산하였다. 수컷 래트의 전립선에서 신경을 영상화하기 위해 펩티드 염료 접합체를 안구뒤에 주사했다. FAM-HNP401을 13mg/kg의 농도로 주입한 후 15분 후에 영상화하거나, 또는 52mg/kg의 용량을 사용하여 3시간 후에 영상화하였다. 살아있는 동물 수술은 IACUC 프로토콜에 따라 케타민-크실라진 칵테일 하에서 수행되었다. 무균 기술을 사용하여 전립선을 노출시켰고; 작은 주사기를 사용하여 방광을 배출시키고 봉합하였다. 영상화 전에 수술 부위를 멸균 식염수로 세척하였다. 마우스와 래트 둘 다의 데이터를 분석하여 신경 강도 및 백색광 반사율과 형광 사이의 신경 대 비-신경 대비를 비교하기 위해 Mann-Whitney 시험을 사용했다.
공초점 영상화 매개 변수
도 17의 공초점 데이터는 488nm 레이저 라인, 10배 배율에서 유리 상의 10μm 섹션, 0.45 NA 에어 대물렌즈로 획득되었다. 50으로 설정된 게인, 레이저 출력의 0.5%로 설정된 출력, 1.2μs의 픽셀 드웰 값, 1.2μm의 조리개 크기 및 2k x 2k 크기의 이미지로 0.26의 픽셀 크기. 본 발명자들은 Nyquist 특징을 사용하고 이미지를 타일로 획득하여 최대 해상도를 얻었다.
도 19A 및 도 19B의 데이터는 488nm 레이저 라인, 10배 배율에서 유리 상의 10μm 섹션, 0.45 NA 에어 대물렌즈로 획득되었다. 40으로 설정된 게인, 레이저 출력의 3%로 설정된 출력, 1.2μs의 픽셀 드웰 값, 1.2μm의 조리개 크기 및 2k x 2k 크기의 이미지로 0.26μm/px의 픽셀 크기.
도 19E 및 도 19F의 데이터는 488nm 레이저 라인, 10배 배율에서 유리 상의 10μm 섹션, 0.45 NA 에어 대물렌즈로 획득되었다. 40으로 설정된 게인, 레이저 출력의 1%로 설정된 출력, 1.2μs의 픽셀 드웰 값, 1.2μm의 조리개 크기 및 2k x 2k 크기 이미지로 0.3μm/px의 픽셀 크기.
SMI312 신경필라멘트 항체 및 Dapi 염색은 10배 배율, 0.45 NA 에어 대물렌즈, 50의 게인을 갖는 NA, 405nm 레이저 라인에 대한 레이저 출력의 5%로 설정된 출력 및 100의 게인, 640nm 레이저 라인에 대한 레이저 출력의 50%로 설정된 출력에서 영상화되었다. 본 발명자들은 3.2 μs의 픽셀 드웰, 1.2 μm의 조리개 크기, 및 타일당 2k x 2k의 이미지 크기를 사용하여 픽셀 크기가 0.29μm/px가 된다.
도 26의 데이터는 488nm 레이저 라인, 10배 배율의 유리 상의 10μm 섹션, 0.45 NA 에어 대물렌즈로 획득되었다. 40으로 설정된 게인, 레이저 출력의 3%로 설정된 출력, 2.4 μs의 픽셀 드웰 값, 1.2 μm의 조리개 크기 및 2k x 2k 크기의 이미지로 0.3 μm/px의 픽셀 크기.
인간 신경 조직상의 FAM-HNP401의 용량 반응 데이터 세트 (도 25: A-E)를 488nm 레이저 라인, 10배 배율에서 유리 상의 10μm 섹션, 0.45 NA 에어 대물렌즈로 획득하였다. 40으로 설정된 게인, 레이저 출력의 3%로 설정된 출력, 1.2μs의 픽셀 드웰 값, 1.1 μm의 조리개 크기 및 2k x 2k 크기의 이미지로 0.3 μm/px의 픽셀 크기.
도 29의 데이터는 488nm 레이저 라인, 25배 배율의 유리 상의 10μm 섹션, 1.10 NA 수침 렌즈로 획득되었다. 40으로 설정된 게인, 레이저 출력의 3%로 설정된 출력, 2.2μs의 픽셀 드웰 값, 1.2μm의 조리개 크기 및 2k x 2k 크기의 타일 이미지로 0.11μm/px의 픽셀 크기.
파지 디스플레이
gIII의 N-말단에서 16개의 랜덤 아미노산을 발현시키는 맞춤형 합성 m13 파지 라이브러리 (다양성 ~109) (Creative Biolabs)를 사용하여 파지 디스플레이를 수행하였다. 파지 라이브러리는 마우스 신경에 결합된 NP41의 식별을 위해 유사하게 설명된 것처럼 새로 절개되거나 동결된 인간 신경과의 결합에 대한 선택을 통해 처리되었다 [22]. 라이브러리는 최대 6번의 결합 및 세정 주기를 통해 처리되었다. 양성 선택 전에 파지는 이들 조직과 함께 라이브러리를 사전 흡수함으로써 고친화성 근육 및 지방 조직 결합제에 대해 대항-선택되었다. 양성 선택을 위해 파지 라이브러리를 인간 장딴지 신경 조직과 직접 혼합하고 4 ℃에서 최대 2시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 조직 파지 혼합물을 원심분리하고 PBS로 세정하였다. 이어서, 파지가 결합된 조직 펠릿을 균질화하고, TG1 박테리아와 혼합하고 LB 한천 플레이트 상에 플레이팅하였다. 역가를 결정하기 위해 콜로니를 세고 이어서 DNA 준비 및 서열 분석을 위해 단일 콜로니를 선택하였다. 각각의 선택 라운드 후 파지를 풀링하고 반복 선택을 위해 증폭시켰다. 각 라운드에서 결합된 파지를 서열 분석하고 반복부를 기록했다. 결과에 나타난 바와 같이 복제 파지가 5 및 6 라운드의 선택 후에 식별되었다.
조직 섹션
에
대한 국소 적용 및 영상화
꾸옌 응우옌(Quyen Nguyen) 박사의 IRB 프로토콜 번호 130837에 따라 인간의 장딴지 신경, 전완 신경 및 후두 신경 및 측두근을 얻었다. 인간 말초 신경 (전형적으로 장딴지)은 신경 절제 절차를 받은 환자들로부터 얻어졌다. 2명의 환자의 전립선으로부터의 인간 신경은 Moores Cancer Centre Biorepository IRB 프로토콜 번호 090401에 따라 획득되었다. 조직을 절개하고 유리 슬라이드 또는 Cryojane 테이프 상에 장착하였다. 펩티드 용액의 적용 전에 조직 섹션을 가습기 챔버에 30분 동안 두었다. 펩티드는 국소적용 전에 .5X HBSS에서 적절한 농도로 희석되었다. 공지된 농도 (1μM 내지 375μM)의 펩티드 용액 50μl를 테이프 또는 슬라이드 상의 10μm 신경 섹션에 적용하고 가습기 챔버에서 30분 동안 인큐베이션했다. 펩티드와 함께 인큐베이션 후 신경 섹션을 0.5X HBSS로 2회, 1X PBS로 1회 세정하였다. 커버-슬립을 적용하고 슬라이드를 Nikon A1 공초점 현미경의 Zeiss Lumar 해부 스코프에서 즉시 영상화했다. 공초점 영상화를 위해, 10μm 두께의 조직 섹션을 488nm 레이저 여기 515 (25) 및 10배 에어 대물렌즈 및 0.26 μm/픽셀 크기로 영상화하였다. 면역조직화학을 위해 공초점 이미지를 0.4 μm/픽셀에서 20배 에어 대물렌즈로 획득했다.
이미지 분석
공초점 현미경 및 Lumar 해부 스코프를 사용하여 획득한 이미지를 분석하고 비교하기 위해 Image J를 사용하였다. 프로브를 비교한 각 실험 세트에 대해, 본 발명자들은 획득한 데이터를 직접 비교할 수 있도록 획득 매개 변수를 동일하게 유지했다. 실험 동안, FAM-HNP401은 본 국소 적용 실험에서 가장 밝은 신호를 보였음이 분명하다. 주어진 실험 코호트에 대한 모든 원시 이미지 파일을 동시에 16-비트 tiff 이미지로 Image J에 로드했다. 이어서 본 발명자들은 FAM-HNP401로 처리된 조직의 이미지를 레벨링했다. 이러한 수준이 설정되면, Image J를 사용하여 설정이 모든 이미지에 한 번에 전파된다. 가장 밝은 이미지는 레벨링이 전파될 때 포화를 피하기 위해 코호트의 다른 모든 이미지에 대한 벤치마크로 설정된다. 이미지를 정량화하기 위해 관심 영역 (ROI)이 그려지고 신호 카운트가 Image J에서 측정되었다. 도 5의 경우 FAM-HNP401-N-2가 가장 밝더라도 일관성을 위해 본 발명자들은 신호 카운트를 레벨링하고 정규화하기 위해 FAM-HNP401을 선택한다.
래트 전립선 유래 자율 신경의 면역형광
Olympus 해부 현미경을 기반으로 한 맞춤형 수술 형광 영상화 시스템에서 시각화된 TAMRA-NP41 (100gm 래트에 대해 0.5 μmol 또는 11.3mg/kg)의 생체내 정맥내 주사 후 수컷 래트의 전립선에서 의심스러운 무수초 신경 조직을 채취했다. Leica Cryostat를 사용하여 조직의 5μm의 동결 절편을 생성하고 Cryojane 테이프에 장착하였다. 조직 섹션을 1X PBS 중 4% 파라-포름알데히드로 10분 동안 고정시킨 후 1X PBS로 헹궈냈다. PBS 중 10% 염소 혈청에서 TAMRA에 대한 모노클로날 항체 [Thermofisher Scientific Cat. No. MA1-041] (또는 티로신 하이드록실라제에 대한 폴리클로날 항체 [Cell Signaling Technologies Prod. No. 2792S])의 1:2000 희석액을 적용하고; 섹션당 20 μL 및 실온에서 밤새 인큐베이션한 후 1X PBS로 세정하였다. 비오티닐화된 항-마우스 이차 항체의 1:500 희석액을 PBS 중 10% 염소 혈청에서 2시간 동안 섹션에 적용한 후 1X PBS로 세정하였다. 벡터 RTU (아비딘 비오틴 복합체) 또는 Alexa 405 스트렙타비딘을 1시간 동안 적용한 후 1X PBS로 세정하였다. 1X PBS로 슬라이드 상에 조직을 습식-장착하였다. 공초점 이미지는 0.4 μm/픽셀의 해상도에서 20 x 에어 대물렌즈로 획득했다.
신경필라멘트
에 대한 면역형광
새로운 생 인간 신경 조직을 전립선절제술로부터 획득하고 OCT 블록에서 동결시켰다. 조직의 10μm 동결 절편을 유리 True Bond 슬라이드 상에 장착하였다. 소수성 배리어 펜을 각 섹션 주위의 유리에 적용하였다. 1X PBS에서 제조된 2% 파라포름알데히드를 사용하여 조직 섹션을 고정시키고 1X PBS로 4회 세정하였다. 100μl의 차단 버퍼 (0.01% 트리톤 X 용액, 10% 정상 염소 혈청 중 1% BSA [Life technologies 50062Z])를 각 조직 섹션에 30분 동안 적용하였다. 이어서, 조직을 1X PBS로 4회 세정하하고, 신경필라멘트 항체 SMI312 항체 [Biolegend Cat. No. 837904]의 1:1000 희석액을 4℃에서 밤새 인큐베이션 동안 조직에 적용하였다. 조직을 PBST로 6회 세정하였다. 항-마우스 이차 항체 Alexafluor 555의 1:1000 희석액을 4℃에서 2시간 동안 섹션에 적용한 후 1X PBS로 세정하였다. 커버 슬립핑 및 영상화 전에 DAPI [Life Technologies P36931]와 함께 Prolong Gold Anti-fade 시약을 첨가했다.
H&E 염색 프로토콜
조직 섹션을 1:1 10% 완충 포름알데히드 및 200 프루프 에탄올에서 1분 동안 고정시켰다. 이어서 슬라이드를 물로 세정하고 헤마톡실린 스테인에 2분 동안 액침시켰다. 이어서 슬라이드를 증류수로 세정하고 블루잉 용액(bluing solution)에 30초 동안 액침시켰다. 슬라이드를 증류수로 세정하고 에오신 용액에 1분 동안 액침시킨 후 증류수로 세정하였다. 슬라이드를 50%, 95% 및 100% 에탄올에 순차적으로 침지시켜 물을 제거하였다. 비-자일렌 장착 용액으로 커버-슬립을 장착하기 전에 슬라이드를 공기 건조시키고 시트리솔브(citrisolv)에 침지시키고, 20배 배율에서 명시야를 사용하여 Hamamatsu Nanozoomer에서 영상화하였다.
HNP401
-FAM의 혈중 제거율
다섯 마리의 8주령 SKH 수컷 마우스를 멸균수 100μl 중 FAM-HNP401 100nmol [25gm 마우스에 대해 10.75mg/kg]으로 정맥내 주사하였다. 혈액을 채취하기 전에 마우스를 케타민:미다졸람의 1:1 칵테일로 마취시켰다. 주사 후 1분, 10분, 20분, 30분, 1시간 및 2시간에 꼬리 단자를 수행하여 5μl의 전혈을 수집하고, 이를 100μl의 Agilent ICP-MS 튜닝 버퍼에 용해시켰다. 샘플을 원심분리하고, 동일한 부피의 상청액을 Tecan 형광 플레이트 판독기를 사용하여 분석하였다.
참고문헌
[1] Borsook D, Kussman BD, George E, Becerra LR, Burke DW. Surgically induced neuropathic pain: understanding the perioperative process. Annals of surgery. 2013;257:403-12.
[2] D'Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, Schultz D, Blank K, Broderick GA, et al. Biochemical outcome after radical prostatectomy, external beam radiation therapy, or interstitial radiation therapy for clinically localized prostate cancer. Jama. 1998;280:969-74.
[3] Walsh PC. Radical prostatectomy for localized prostate cancer provides durable cancer control with excellent quality of life: a structured debate. The Journal of urology. 2000;163:1802-7.
[4] Yamashita S, Kato R, Kobayashi K, Hisasue Si, Arai Y, Tsukamoto T. Nerve injury-related erectile dysfunction following nerve-sparing radical prostatectomy: A novel experimental dissection model. International journal of urology. 2009;16:905-11.
[5] Stanford JL, Feng Z, Hamilton AS, Gilliland FD, Stephenson RA, Eley JW, et al. Urinary and sexual function after radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer: the Prostate Cancer Outcomes Study. Jama. 2000;283:354-60.
[6] Walsh PC. Anatomic radical prostatectomy: evolution of the surgical technique. The Journal of urology. 1998;160:2418-24.
[7] Tewari A, Peabody JO, Fischer M, Sarle R, Vallancien G, Delmas V, et al. An operative and anatomic study to help in nerve sparing during laparoscopic and robotic radical prostatectomy. European urology. 2003;43:444-54.
[8] Nandipati KC, Raina R, Agarwal A, Zippe CD. Nerve-sparing surgery significantly affects long-term continence after radical prostatectomy. Urology. 2007;70:1127-30.
[9] Koehler N, Holze S, Gansera L, Rebmann U, Roth S, Scholz HJ, et al. Erectile dysfunction after radical prostatectomy: the impact of nerve-sparing status and surgical approach. International journal of impotence research. 2012;24:155-60.
[10] Nelson CJ, Scardino PT, Eastham JA, Mulhall JP. Back to Baseline: Erectile Function Recovery after Radical Prostatectomy from the Patients' Perspective. The journal of sexual medicine. 2013.
[11] O'Malley MR, Wittkopf JE, Cutler JL, Labadie RF, Hackett TA, Haynes DS. Fluorescent retrograde axonal tracing of the facial nerve. The Laryngoscope. 2006;116:1792-7.
[12] Marangos N, Illing R-B, 
J, Laszig R. In vivo visualization of the cochlear nerve and nuclei with fluorescent axonal tracers. Hearing research. 2001;162:48-52.
[13] De Proost I, Pintelon I, Brouns I, Timmermans J-P, Adriaensen D. Selective visualisation of sensory receptors in the smooth muscle layer of ex-vivo airway whole-mounts by styryl pyridinium dyes. Cell and tissue research. 2007;329:421-31.
[14] Naskar R, Wissing M, Thanos S. Detection of early neuron degeneration and accompanying microglial responses in the retina of a rat model of glaucoma. Investigative ophthalmology & visual science. 2002;43:2962-8.
[15] Papworth GD, Delaney PM, Bussau LJ, Vo LT, King RG. In vivo fibre optic confocal imaging of microvasculature and nerves in the rat vas deferens and colon. Journal of anatomy. 1998;192:489-95.
[16] Gibbs-Strauss SL, Nasr KA, Fish KM, Khullar O, Ashitate Y, Siclovan TM, et al. Nerve-highlighting fluorescent contrast agents for image-guided surgery. Molecular imaging. 2011;10:7290-2010.
[17] Cotero VE, Kimm SY, Siclovan TM, Zhang R, Kim EM, Matsumoto K, et al. Improved intraoperative visualization of nerves through a myelin-binding fluorophore and dual-mode laparoscopic imaging. PloS one. 2015;10:e0130276.
[18] Stankoff B, Wang Y, Bottlaender M, Aigrot M-S, Dolle F, Wu C, et al. Imaging of CNS myelin by positron-emission tomography. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2006;103:9304-9.
[19] Park MH, Hyun H, Ashitate Y, Wada H, Park G, Lee JH, et al. Prototype nerve-specific near-infrared fluorophores. 2014.
[20] Barth CW, Gibbs SL. Direct Administration of Nerve-Specific Contrast to Improve Nerve Sparing Radical Prostatectomy. Theranostics. 2017;7:573-93.
[21] Massaad CA, Zhang G, Pillai L, Azhdarinia A, Liu W, Sheikh KA. Fluorescently-tagged anti-ganglioside antibody selectively identifies peripheral nerve in living animals. Scientific reports. 2015;5:15766.
[22] Whitney MA, Crisp JL, Nguyen LT, Friedman B, Gross LA, Steinbach P, et al. Fluorescent peptides highlight peripheral nerves during surgery in mice. Nature biotechnology. 2011;29:352-6.
[23] Wu AP, Whitney MA, Crisp JL, Friedman B, Tsien RY, Nguyen QT. Improved facial nerve identification with novel fluorescently labeled probe. The Laryngoscope. 2011;121:805-10.
[24] Hussain T, Mastrodimos MB, Raju SC, Glasgow HL, Whitney M, Friedman B, et al. Fluorescently labeled peptide increases identification of degenerated facial nerve branches during surgery and improves functional outcome. PloS one. 2015;10:e0119600.
[25] Glasgow HL, Whitney MA, Gross LA, Friedman B, Adams SR, Crisp JL, et al. Laminin targeting of a peripheral nerve-highlighting peptide enables degenerated nerve visualization. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2016;113:12774-9.
[26] 
C, Apps R, Bechmann I, Lanciego JL, Mey J, Thanos S. Current concepts in neuroanatomical tracing. Progress in neurobiology. 2000;62:327-51.
[27] Richmond FJR, Gladdy R, Creasy JL, Kitamura S, Smits E, Thomson DB. Efficacy of seven retrograde tracers, compared in multiple-labelling studies of feline motoneurones. Journal of neuroscience methods. 1994;53:35-46.
[28] Davila HH, Mamcarz M, Nadelhaft I, Salup R, Lockhart J, Carrion RE. Visualization of the neurovascular bundles and major pelvic ganglion with fluorescent tracers after penile injection in the rat. BJU international. 2008;101:1048-51.
[29] Schaumburg HH, Zotova E, Cannella B, Raine CS, Arezzo J, Tar M, et al. Structural and functional investigations of the murine cavernosal nerve: a model system for serial spatio-temporal study of autonomic neuropathy. BJU international. 2007;99:916-24.
[30] Karam I, Droupy S, Abd-Alsamad I, Korbage A, Uhl J-F, Beno
t G, et al. The precise location and nature of the nerves to the male human urethra: histological and immunohistochemical studies with three-dimensional reconstruction. European urology. 2005;48:858-64.
[31] Liu W, Gu R, Zhu Q, Xiao C, Huang L, Zhuang X, et al. Rapid fluorescence imaging of spinal cord following epidural administration of a nerve-highlighting fluorophore. Theranostics. 2017;7:1863-74.
[32] Descotes J. Immunotoxicity of monoclonal antibodies. 2 ed: Taylor & Francis. p. 104-11.
[33] Chames P, Van Regenmortel M, Weiss E, Baty D. Therapeutic antibodies: successes, limitations and hopes for the future. British journal of pharmacology. 2009;157:220-33.
[34] Lim TKY, Shi XQ, Johnson JM, Rone MB, Antel JP, David S, et al. Peripheral nerve injury induces persistent vascular dysfunction and endoneurial hypoxia, contributing to the genesis of neuropathic pain. Journal of Neuroscience. 2015;35:3346-59.
[35] Marques MJ, Santo Neto H. Imaging neuromuscular junctions by confocal fluorescence microscopy: individual endplates seen in whole muscles with vital intracellular staining of the nerve terminals. The Journal of Anatomy. 1998;192:425-30.
[36] Cherrick GR, Stein SW, Leevy CM, Davidson CS. Indocyanine green: observations on its physical properties, plasma decay, and hepatic extraction. Journal of Clinical Investigation. 1960;39:592.
[37] Marshall MV, Rasmussen JC, Tan IC, Aldrich MB, Adams KE, Wang X, et al. Near-infrared fluorescence imaging in humans with indocyanine green: a review and update. Open surgical oncology journal (Online). 2010;2:12.
[38] Guillonneau B. Neurological and vascular preservation during laparoscopic radical prostatectomy. Progres en urologie: journal de l'Association francaise d'urologie et de la Societe francaise d'urologie. 2009;19:S180-2.
[39] Wang C, Wu C, Zhu J, Miller RH, Wang Y. Design, synthesis, and evaluation of coumarin-based molecular probes for imaging of myelination. Journal of medicinal chemistry. 2011;54:2331-40.
상기 제시된 실시예는 당업자에게 본 개시의 조성물, 시스템 및 방법의 구현예를 만들고 사용하는 방법의 완전한 개시 및 설명을 제시하기 위해 제공되며, 본 발명자가 이들의 개시내용으로 간주하는 것의 범위를 제한하도록 의도하지 않는다. 당업자에게 자명한 본 개시내용을 수행하기 위한 전술한 방식의 변형은 다음의 청구범위의 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 본 명세서에 언급된 모든 특허 및 공보는 본 개시내용이 속하는 분야의 숙련가의 기술 수준을 나타낸다. 본 개시내용에 인용된 모든 참고문헌은 각각의 참고문헌이 이의 전문이 개별적으로 참고로 포함되는 것과 동일한 정도로 참고로 포함된다.
모든 표제 및 섹션 지정은 명확성 및 참고 목적으로만 사용되며 어떤 방식으로든 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다. 예를 들어, 당업자라면 본원에 기술된 본 발명의 사상 및 범위에 따라 적절한 경우 다른 표제 및 섹션으로부터의 다양한 측면을 조합하는 유용성을 이해할 것이다.
본원에 인용된 모든 참고문헌은 각각의 개별적인 공보 또는 특허 또는 특허 출원이 모든 목적을 위해 이의 전문이 참고로 포함되도록 구체적으로 및 개별적으로 지시된 것과 동일한 정도로 모든 목적을 위해 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
당업자라면 자명할 바와 같이, 본 출원의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 본 출원의 많은 변형 및 변화가 이루어질 수 있다. 본원에 설명된 특정한 구현예 및 예는 단지 예로서 제공되며, 본 출원은 청구범위에 의해 자격이 부여되는 등가물의 전체 범위와 함께 첨부된 청구범위의 항에 의해서만 제한되어야 한다.
<110> The Regents of the University of California
<120> OPTIMIZED PEPTIDES FOR TARGETING HUMAN NERVES AND THEIR USE IN
IMAGE GUIDED SURGERY, DIAGNOSTICS AND THERAPEUTIC DELIVERY
<130> 2020-FPA-9846
<140> PCT/US 18/45054
<141> 2018-08-02
<150> 62/540,510
<151> 2017-08-02
<160> 124
<170> KoPatentIn version 3.0
<210> 1
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP 401
<400> 1
Ser Gly Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys Ser
1 5 10 15
Ser
<210> 2
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP 402
<400> 2
Trp Glu Tyr His Tyr Val Asp Leu Asn Trp Thr Ser Gln His Pro Gln
1 5 10 15
<210> 3
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP 403
<400> 3
Asp Leu Pro Asp Ile Ile Trp Asp Phe Asn Trp Glu Thr Ala
1 5 10
<210> 4
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP 401 with GGC Linker
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<400> 4
Ser Gly Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys Ser
1 5 10 15
Ser Gly Gly Cys
20
<210> 5
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP402 with GGC linker
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<400> 5
Trp Glu Tyr His Tyr Val Asp Leu Asn Trp Thr Ser Gln His Pro Gln
1 5 10 15
Gly Gly Cys
<210> 6
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP403 with GGC linker
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<400> 6
Asp Leu Pro Asp Ile Ile Trp Asp Phe Asn Trp Glu Thr Ala Gly Gly
1 5 10 15
Cys
<210> 7
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-N-2 with GGC linker
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<400> 7
Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys Ser Ser Gly
1 5 10 15
Gly Cys
<210> 8
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-N-4 with GGC linker
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<400> 8
Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys Ser Ser Gly Gly Cys
1 5 10 15
<210> 9
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-N-6 with GGC linker
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<400> 9
Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys Ser Ser Gly Gly Cys
1 5 10
<210> 10
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-N-8 with GGC linker
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<400> 10
Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys Ser Ser Gly Gly Cys
1 5 10
<210> 11
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-C-2 with GGC linker
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<400> 11
Ser Gly Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys Gly
1 5 10 15
Gly Cys
<210> 12
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-C-4 with GGC linker
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<400> 12
Ser Gly Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val Gly Gly Cys
1 5 10 15
<210> 13
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-C-6 with GGC linker
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<400> 13
Ser Gly Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr Gly Gly Cys
1 5 10
<210> 14
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-C-8 with GGC linker
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<400> 14
Ser Gly Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro Gly Gly Cys
1 5 10
<210> 15
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> NP-41
<400> 15
Asn Thr Gln Thr Leu Ala Lys Ala Pro Glu His Thr
1 5 10
<210> 16
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP 404
<400> 16
Asp Thr His Ala His Ala Lys Pro Arg Val Pro Ala Phe Lys Ser Val
1 5 10 15
<210> 17
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ac-NP41
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<400> 17
Ser His Ser Asn Thr Gln Thr Leu Ala Lys Ala Pro Glu His Thr Gly
1 5 10 15
Cys
<210> 18
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> NP41
<400> 18
Ser His Ser Asn Thr Gln Thr Leu Ala Lys Ala Pro Glu His Thr Gly
1 5 10 15
Cys
<210> 19
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> NP41
<400> 19
Asn Thr Gln Thr Leu Ala Lys Ala Pro Glu His Thr
1 5 10
<210> 20
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-N-2
<400> 20
Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys Ser Ser
1 5 10 15
<210> 21
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-N-2 with GG linker
<400> 21
Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys Ser Ser Gly
1 5 10 15
Gly
<210> 22
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-N-4
<400> 22
Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys Ser Ser
1 5 10
<210> 23
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-N-6
<400> 23
Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys Ser Ser
1 5 10
<210> 24
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-N-8
<400> 24
Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys Ser Ser
1 5
<210> 25
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-C-2
<400> 25
Ser Gly Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys
1 5 10 15
<210> 26
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-C-4
<400> 26
Ser Gly Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val
1 5 10
<210> 27
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-C-6
<400> 27
Ser Gly Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr
1 5 10
<210> 28
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-C-8
<400> 28
Ser Gly Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro
1 5
<210> 29
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP301
<400> 29
Ser His Ser Ser Glu Phe Pro Arg Ser Trp Asp Met Glu Thr Asn
1 5 10 15
<210> 30
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP303
<400> 30
Ser His Ser Met Leu Pro Ser Val Leu Asp
1 5 10
<210> 31
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP305
<400> 31
Ser His Ser Thr Met Lys Thr Leu Ser Leu
1 5 10
<210> 32
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> NP121
<400> 32
Val Ala Pro Thr Lys Ala Pro Leu His Ser Pro Ser
1 5 10
<210> 33
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> NP122
<400> 33
Asn Asn Leu Lys Thr Gly Thr Ser Ala Pro Thr Gly
1 5 10
<210> 34
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> NP123
<400> 34
His Lys Thr Ala Gln Trp Pro Phe Ile Ala Phe Arg
1 5 10
<210> 35
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> NP124
<400> 35
Arg Leu Thr Asn Ala Pro Ala Tyr Gln Ala Pro Ala
1 5 10
<210> 36
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> NP125
<400> 36
Met Gln Asn Pro Leu Asn Gly Lys Pro Gly Arg
1 5 10
<210> 37
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> NP126
<400> 37
Thr His Tyr Ser Arg Ser Leu Thr Asp Gly Thr Arg
1 5 10
<210> 38
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> NP127
<400> 38
Tyr Pro Ser Pro Asn Arg Pro Pro Asn Leu Thr Asn
1 5 10
<210> 39
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> NP117
<400> 39
Asn Thr Gln Thr Leu Ala Lys Ala Pro Glu His Thr Gly
1 5 10
<210> 40
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Polypeptide
<400> 40
Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys
1 5
<210> 41
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Polypeptide
<400> 41
Gln Val Pro Trp Glu Glu
1 5
<210> 42
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Polypeptide
<400> 42
Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys
1 5 10
<210> 43
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP 401
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<400> 43
Ser Gly Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys Ser
1 5 10 15
Ser
<210> 44
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP 402
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<400> 44
Trp Glu Tyr His Tyr Val Asp Leu Asn Trp Thr Ser Gln His Pro Gln
1 5 10 15
<210> 45
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP 403
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<400> 45
Asp Leu Pro Asp Ile Ile Trp Asp Phe Asn Trp Glu Thr Ala
1 5 10
<210> 46
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP 404
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<400> 46
Asp Thr His Ala His Ala Lys Pro Arg Val Pro Ala Phe Lys Ser Val
1 5 10 15
<210> 47
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-N-2
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<400> 47
Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys Ser Ser
1 5 10 15
<210> 48
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-N-2 with GG linker
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<400> 48
Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys Ser Ser Gly
1 5 10 15
Gly
<210> 49
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-N-4
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<400> 49
Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys Ser Ser
1 5 10
<210> 50
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-N-6
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<400> 50
Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys Ser Ser
1 5 10
<210> 51
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-N-8
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<400> 51
Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys Ser Ser
1 5
<210> 52
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-C-2
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<400> 52
Ser Gly Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys
1 5 10 15
<210> 53
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-C-4
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<400> 53
Ser Gly Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val
1 5 10
<210> 54
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-C-6
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<400> 54
Ser Gly Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr
1 5 10
<210> 55
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-C-8
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<400> 55
Ser Gly Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro
1 5
<210> 56
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP 401
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)
<223> CONH2
<400> 56
Ser Gly Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys Ser
1 5 10 15
Ser
<210> 57
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP 402
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)
<223> CONH2
<400> 57
Trp Glu Tyr His Tyr Val Asp Leu Asn Trp Thr Ser Gln His Pro Gln
1 5 10 15
<210> 58
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP 403
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> CONH2
<400> 58
Asp Leu Pro Asp Ile Ile Trp Asp Phe Asn Trp Glu Thr Ala
1 5 10
<210> 59
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401 with GGC linker
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)
<223> CONH2
<400> 59
Ser Gly Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys Ser
1 5 10 15
Ser Gly Gly Cys
20
<210> 60
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP402 with GGC linker
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)
<223> CONH2
<400> 60
Trp Glu Tyr His Tyr Val Asp Leu Asn Trp Thr Ser Gln His Pro Gln
1 5 10 15
Gly Gly Cys
<210> 61
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP403 with GGC linker
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)
<223> CONH2
<400> 61
Asp Leu Pro Asp Ile Ile Trp Asp Phe Asn Trp Glu Thr Ala Gly Gly
1 5 10 15
Cys
<210> 62
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP 404
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)
<223> CONH2
<400> 62
Asp Thr His Ala His Ala Lys Pro Arg Val Pro Ala Phe Lys Ser Val
1 5 10 15
<210> 63
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-N-2 with GGC linker
<220>
<221> MOD_RES
<222> (18)
<223> CONH2
<400> 63
Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys Ser Ser Gly
1 5 10 15
Gly Cys
<210> 64
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-N-2 with GG linker
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)
<223> CONH2
<400> 64
Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys Ser Ser Gly
1 5 10 15
Gly
<210> 65
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-N-4 with GGC linker
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)
<223> CONH2
<400> 65
Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys Ser Ser Gly Gly Cys
1 5 10 15
<210> 66
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-N-6 with GGC linker
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> CONH2
<400> 66
Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys Ser Ser Gly Gly Cys
1 5 10
<210> 67
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-N-8 with GGC linker
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)
<223> CONH2
<400> 67
Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys Ser Ser Gly Gly Cys
1 5 10
<210> 68
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-C-2 with GGC linker
<220>
<221> MOD_RES
<222> (18)
<223> CONH2
<400> 68
Ser Gly Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys Gly
1 5 10 15
Gly Cys
<210> 69
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-C-4 with GGC linker
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)
<223> CONH2
<400> 69
Ser Gly Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val Gly Gly Cys
1 5 10 15
<210> 70
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-C-6 with GGC linker
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> CONH2
<400> 70
Ser Gly Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr Gly Gly Cys
1 5 10
<210> 71
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-C-8 with GGC linker
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)
<223> CONH2
<400> 71
Ser Gly Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro Gly Gly Cys
1 5 10
<210> 72
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-N-2
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)
<223> CONH2
<400> 72
Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys Ser Ser
1 5 10 15
<210> 73
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-N-4
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)
<223> CONH2
<400> 73
Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys Ser Ser
1 5 10
<210> 74
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-N-6
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)
<223> CONH2
<400> 74
Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys Ser Ser
1 5 10
<210> 75
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-N-8
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)
<223> CONH2
<400> 75
Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys Ser Ser
1 5
<210> 76
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-C-2
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)
<223> CONH2
<400> 76
Ser Gly Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys
1 5 10 15
<210> 77
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-C-4
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)
<223> CONH2
<400> 77
Ser Gly Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val
1 5 10
<210> 78
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-C-6
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)
<223> CONH2
<400> 78
Ser Gly Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr
1 5 10
<210> 79
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-C-8
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)
<223> CONH2
<400> 79
Ser Gly Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro
1 5
<210> 80
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)
<223> CONH2
<400> 80
Ser Gly Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys Ser
1 5 10 15
Ser
<210> 81
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP402
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)
<223> CONH2
<400> 81
Trp Glu Tyr His Tyr Val Asp Leu Asn Trp Thr Ser Gln His Pro Gln
1 5 10 15
<210> 82
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP403
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> CONH2
<400> 82
Asp Leu Pro Asp Ile Ile Trp Asp Phe Asn Trp Glu Thr Ala
1 5 10
<210> 83
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401 with GGC linker
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)
<223> CONH2
<400> 83
Ser Gly Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys Ser
1 5 10 15
Ser Gly Gly Cys
20
<210> 84
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP402 with GGC linker
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)
<223> CONH2
<400> 84
Trp Glu Tyr His Tyr Val Asp Leu Asn Trp Thr Ser Gln His Pro Gln
1 5 10 15
Gly Gly Cys
<210> 85
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP403 with GGC linker
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)
<223> CONH2
<400> 85
Asp Leu Pro Asp Ile Ile Trp Asp Phe Asn Trp Glu Thr Ala Gly Gly
1 5 10 15
Cys
<210> 86
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP 404
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)
<223> CONH2
<400> 86
Asp Thr His Ala His Ala Lys Pro Arg Val Pro Ala Phe Lys Ser Val
1 5 10 15
<210> 87
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-N-2 with GGC linker
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<220>
<221> MOD_RES
<222> (18)
<223> CONH2
<400> 87
Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys Ser Ser Gly
1 5 10 15
Gly Cys
<210> 88
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-N-2 with GG linker
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)
<223> CONH2
<400> 88
Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys Ser Ser Gly
1 5 10 15
Gly
<210> 89
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-N-4 with GGC linker
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)
<223> CONH2
<400> 89
Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys Ser Ser Gly Gly Cys
1 5 10 15
<210> 90
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-N-6 with GGC linker
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> CONH2
<400> 90
Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys Ser Ser Gly Gly Cys
1 5 10
<210> 91
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-N-8 with GGC linker
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)
<223> CONH2
<400> 91
Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys Ser Ser Gly Gly Cys
1 5 10
<210> 92
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-C-2 with GGC linker
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<220>
<221> MOD_RES
<222> (18)
<223> CONH2
<400> 92
Ser Gly Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys Gly
1 5 10 15
Gly Cys
<210> 93
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-C-4 with GGC linker
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)
<223> CONH2
<400> 93
Ser Gly Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val Gly Gly Cys
1 5 10 15
<210> 94
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-C-6 with GGC linker
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> CONH2
<400> 94
Ser Gly Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr Gly Gly Cys
1 5 10
<210> 95
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-C-8 with GGC linker
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)
<223> CONH2
<400> 95
Ser Gly Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro Gly Gly Cys
1 5 10
<210> 96
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-N-2
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)
<223> CONH2
<400> 96
Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys Ser Ser
1 5 10 15
<210> 97
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-N-4
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)
<223> CONH2
<400> 97
Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys Ser Ser
1 5 10
<210> 98
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-N-6
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)
<223> CONH2
<400> 98
Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys Ser Ser
1 5 10
<210> 99
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-N-8
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)
<223> CONH2
<400> 99
Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys Ser Ser
1 5
<210> 100
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-C-2
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)
<223> CONH2
<400> 100
Ser Gly Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys
1 5 10 15
<210> 101
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-C-4
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)
<223> CONH2
<400> 101
Ser Gly Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val
1 5 10
<210> 102
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-C-6
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)
<223> CONH2
<400> 102
Ser Gly Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr
1 5 10
<210> 103
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-C-8
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)
<223> CONH2
<400> 103
Ser Gly Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro
1 5
<210> 104
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-N-2 with GG linker
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> 5FAM
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)
<223> NH2
<400> 104
Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys Ser Ser Gly
1 5 10 15
Gly
<210> 105
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401 with GGC linker
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)
<223> 5FAM
<400> 105
Ser Gly Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys Ser
1 5 10 15
Ser Gly Gly Cys
20
<210> 106
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP402 with GGC linker
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)
<223> 5FAM
<400> 106
Trp Glu Tyr His Tyr Val Asp Leu Asn Trp Thr Ser Gln His Pro Gln
1 5 10 15
Gly Gly Cys
<210> 107
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP403 with GGC linker
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)
<223> 5FAM
<400> 107
Asp Leu Pro Asp Ile Ile Trp Asp Phe Asn Trp Glu Thr Ala Gly Gly
1 5 10 15
Cys
<210> 108
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-N-2 with GGC linker
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<220>
<221> MOD_RES
<222> (18)
<223> 5FAM
<400> 108
Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys Ser Ser Gly
1 5 10 15
Gly Cys
<210> 109
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-N-4 with GGC linker
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)
<223> 5FAM
<400> 109
Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys Ser Ser Gly Gly Cys
1 5 10 15
<210> 110
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-N-6 with GGC linker
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> 5FAM
<400> 110
Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys Ser Ser Gly Gly Cys
1 5 10
<210> 111
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-N-8 with GGC linker
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)
<223> 5FAM
<400> 111
Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys Ser Ser Gly Gly Cys
1 5 10
<210> 112
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-C-2 with GGC linker
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<220>
<221> MOD_RES
<222> (18)
<223> 5FAM
<400> 112
Ser Gly Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys Gly
1 5 10 15
Gly Cys
<210> 113
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-C-4 with GGC linker
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)
<223> 5FAM
<400> 113
Ser Gly Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val Gly Gly Cys
1 5 10 15
<210> 114
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-C-6 with GGC linker
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)
<223> 5FAM
<400> 114
Ser Gly Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr Gly Gly Cys
1 5 10
<210> 115
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-C-8 with GGC linker
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)
<223> Ac
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)
<223> 5FAM
<400> 115
Ser Gly Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro Gly Gly Cys
1 5 10
<210> 116
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Polypeptide
<400> 116
Pro Tyr Tyr
1
<210> 117
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Polypeptide
<400> 117
Pro Tyr Tyr Val Val
1 5
<210> 118
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-N-4 with GG linker
<400> 118
Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys Ser Ser Gly Gly
1 5 10 15
<210> 119
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-N-6 with GG linker
<400> 119
Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys Ser Ser Gly Gly
1 5 10
<210> 120
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-N-8 with GG linker
<400> 120
Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys Ser Ser Gly Gly
1 5 10
<210> 121
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-C-2; with GG linker
<400> 121
Ser Gly Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val Lys Lys Gly
1 5 10 15
Gly
<210> 122
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-C-4 with GG linker
<400> 122
Ser Gly Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr Val Val Gly Gly
1 5 10 15
<210> 123
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-C-6 with GG linker
<400> 123
Ser Gly Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro Tyr Tyr Gly Gly
1 5 10
<210> 124
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HNP401-C-8 with GG linker
<400> 124
Ser Gly Gln Val Pro Trp Glu Glu Pro Gly Gly
1 5 10
Claims (60)
- 인간 뉴런 또는 신경에 특이적으로 결합하는 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자, 또는 어느 하나의 구성 요소로서,
상기 표적화 분자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 펩티드를 포함하는, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자:
SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2), DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3), DTHAHAKPRVPAFKSV (HNP 404; 서열 번호:16), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401; 서열 번호:4), Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQGGC (GGC 링커를 갖는 HNP402; 서열 번호:5), Ac-DLPDIIWDFNWETAGGC (HNP403; 서열 번호:6), Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7), Ac-PWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:8), Ac-EEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:9), Ac-PYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:10), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11), Ac-SGQVPWEEPYYVVGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:12), Ac-SGQVPWEEPYYGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:13), Ac-SGQVPWEEPGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:14), QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20); QVPWEEPYYVVKKSS (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21), PWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-4; 서열 번호:22); EEPYYVVKKSS (HNP401-N-6; 서열 번호:23), PYYVVKKSS (HNP401-N-8; 서열 번호:24), SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25), SGQVPWEEPYYVV (HNP401-C-4; 서열 번호:26), SGQVPWEEPYY (HNP401-C-6; 서열 번호:27), SGQVPWEEP (HNP401-C-8; 서열 번호:28), PWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:118), EEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:119), PYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:120), SGQVPWEEPYYVVKKGG (HNP401-C-2; GG 링커를 가짐; 서열 번호:121), SGQVPWEEPYYVVGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:122), SGQVPWEEPYYGG, (GG 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:123), 및 SGQVPWEEPGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:124). - 청구항 1에 있어서,
상기 표적화 분자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 펩티드를 포함하는, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자: SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2), 및 DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3). - 청구항 1에 있어서,
상기 표적화 분자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 펩티드를 포함하는, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자: SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11), Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7), QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20); QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21), 및 SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25). - 청구항 1에 있어서,
상기 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1)를 포함하는, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자. - 청구항 1에 있어서,
상기 표적화 분자는 펩티드 WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2)를 포함하는, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자. - 청구항 1에 있어서,
상기 표적화 분자는 펩티드 DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3)를 포함하는, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자. - 청구항 1에 있어서,
상기 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401; 서열 번호:4)를 포함하는, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자. - 청구항 1에 있어서,
상기 표적화 분자는 펩티드 Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQGGC (GGC 링커를 갖는 HNP402; 서열 번호:5)를 포함하는, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자. - 청구항 1에 있어서,
상기 표적화 분자는 펩티드 Ac-DLPDIIWDFNWETAGGC (GGC 링커를 갖는 HNP403; 서열 번호:6)를 포함하는, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자. - 청구항 1에 있어서,
상기 표적화 분자는 펩티드 Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7)를 포함하는, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자. - 청구항 1에 있어서,
상기 표적화 분자는 펩티드 Ac-PWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:8)를 포함하는, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자. - 청구항 1에 있어서,
상기 표적화 분자는 펩티드 Ac-EEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:9)를 포함하는, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자. - 청구항 1에 있어서,
상기 표적화 분자는 펩티드 Ac-PYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:10)를 포함하는, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자. - 청구항 1에 있어서,
상기 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11)를 포함하는, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자. - 청구항 1에 있어서,
상기 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPYYVVGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:12)를 포함하는, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자. - 청구항 1에 있어서,
상기 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPYYGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:13)를 포함하는, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자. - 청구항 1에 있어서,
상기 표적화 분자는 펩티드 Ac-SGQVPWEEPGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:14)를 포함하는, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자. - 청구항 1에 있어서,
상기 표적화 분자는 펩티드 QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20)를 포함하는, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자. - 청구항 1에 있어서,
상기 표적화 분자는 펩티드 QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21)를 포함하는, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자. - 청구항 1에 있어서,
상기 표적화 분자는 펩티드 PWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-4; 서열 번호:22)를 포함하는, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자. - 청구항 1에 있어서,
상기 표적화 분자는 펩티드 EEPYYVVKKSS (HNP401-N-6; 서열 번호:23)를 포함하는, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자. - 청구항 1에 있어서,
상기 표적화 분자는 펩티드 PYYVVKKSS (HNP401-N-8; 서열 번호:24)를 포함하는, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자. - 청구항 1에 있어서,
상기 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25)를 포함하는, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자. - 청구항 1에 있어서,
상기 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYYVV (HNP401-C-4; 서열 번호:26)를 포함하는, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자. - 청구항 1에 있어서,
상기 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEPYY (HNP401-C-6; 서열 번호:27)를 포함하는, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자. - 청구항 1에 있어서,
상기 표적화 분자는 펩티드 SGQVPWEEP (HNP401-C-8; 서열 번호:28)를 포함하는, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자. - 청구항 1에 있어서,
상기 표적화 분자는 펩티드 DTHAHAKPRVPAFKSV (HNP 404; 서열 번호:16)를 포함하는, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자. - 청구항 1 내지 청구항 26 중 어느 한 항에 있어서,
약물, 형광 모이어티, 및 감광제로 구성된 군으로부터 선택된 카고를 추가로 포함하는, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자. - 청구항 28에 있어서,
상기 표적화 분자는 5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:104)를 포함하는, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자. - 청구항 28에 있어서,
상기 카고는 약물을 포함하는, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자. - 청구항 30에 있어서,
상기 약물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자: 항히스타민제, GABA 수용체 조절제, 신경전달물질 재흡수 억제제, 국소 마취제, 항콜린제, 나트륨 채널 차단제, 칼슘 채널 차단제, 갑상선자극호르몬-방출 호르몬, γ-세크레타제 억제제, AMPA 수용체 작용제 또는 길항제, NMDA 수용체 작용제 또는 길항제, mGlu 수용체 작용제 또는 길항제, 성장 인자, 항구토제, 코르티코스테로이드; 세포독성제; 산화방지제, 철 킬레이터, 미토콘드리아 조절제, 시르투인 조절제, 산화질소 (NO) 및/또는 산화질소 합성효소 (NOS) 조절제, 칼륨 채널 작용제 또는 길항제, 퓨리제닉 수용체 작용제 또는 길항제, 및 이들의 조합. - 청구항 30에 있어서,
상기 약물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자: 벤조카인; 카르티카인; 신코카인; 사이클로메티카인; 리도카인; 프리로카인; 프로?시카인(propxycaine); 프로파라카인; 테트라카인; 토카이니드; 및 트리메카인; 메토트렉세이트; 사이클로포스파미드; 탈리도마이드; 파클리탁셀; 페메트렉시드; 펜토스타틴; 피포브로만; 픽산트론; 플리카마이신; 플라토닌; 프로카바진; 랄티트렉시드; 레벡카마이신; 루비테칸; SN-38; 살리노스포라미드 A; 사트라플라틴; 스트렙토조토신; 스와인소닌; 타리퀴다르; 탁산; 테가푸르-우라실; 테모졸로마이드; 테스토락톤; 티오 TEPA; 티오구아닌; 토포테칸; 트라벡테딘; 트레티노인; 트리플라틴 테트라니트레이트; 트리스(2-클로로에틸)아민; 트록사시타빈; 우라실 머스타드; 발루비신; 빈블라스틴; 빈크리스틴; 비노렐빈; 보리노스타트; 조수퀴다르; 카바마제핀; 옥스카바제핀; 페니테인; 발프로산; 나트륨 발프로에이트; 신나리진; 플루나리진; 니모디핀; 뇌-유래 신경영양 인자 (BDNF); 섬모 신경영양 인자 (CNTF); 신경 아교 세포주 유래 신경영양 인자 (GDNF); 뉴로트로핀-3; 뉴로트로핀-4; 섬유아세포 성장 인자 (FGF) 수용체; 인슐린-유사 성장 인자 (IGF); 및 이들의 조합. - 청구항 28에 있어서,
상기 카고는 형광 모이어티를 포함하는, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자. - 청구항 33에 있어서,
상기 형광 모이어티는 형광단백질, 형광 펩티드, 형광 염료 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자. - 청구항 33에 있어서,
상기 형광 모이어티는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자: 크산텐; 바이메인; 쿠마린; 방향족 아민; 벤조푸란; 형광성 시아닌; 카바졸; 디시아노메틸렌 피란; 폴리메틴; 옥사벤잔트란; 피릴륨; 카보스틸; 페릴렌; 아크리돈; 퀴나크리돈; 루브렌; 안트라센; 코로넨; 페난트레센; 피렌; 부타디엔; 스틸벤; 포르피린; 프탈로시아닌; 란탄족 금속 킬레이트 착물; 희토류 금속 킬레이트 착물; 및 이들의 유도체. - 청구항 33에 있어서,
상기 형광 모이어티는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자: 5-카복시플루오레세인; 플루오레세인-5-이소티오시아네이트; 6-카복시플루오레세인; 테트라메틸로다민-6-이소티오시아네이트; 5-카복시테트라메틸로다민; 5-카복시로돌 유도체; 테트라메틸 및 테트라에틸 로다민; 디페닐디메틸 및 디페닐디에틸 로다민; 디나프틸 로다민; 로다민 101 설포닐 클로라이드; Cy3, Cy3B, Cy3.5, Cy5, Cy5.5, Cy 7, 인도시아닌 그린, IR800CW, 시안 형광단백질 (CFP), EGFP, 6-FAM, FAM, 플루오레세인, 5,6-디카복시플루오레세인, 5-(및 6)-설포플루오레세인, 설폰플루오레세인, 석시닐 플루오레세인, 5-(및 6)-카복시 SNARF-1, 카복시플루오레세인 설포네이트, 카복시플루오레세인 양쪽성 이온, 카복시플루오레세인 4급 암모늄, 카복시플루오레세인 포스포네이트, 카복시플루오레세인 GABA, 카복시플루오레세인-cys-Cy5, 5'(6')-카복시플루오레세인, 플루오레세인 글루타티온, 및 이들의 조합. - 청구항 29에 있어서,
상기 카고는 감광제를 포함하는, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자. - 청구항 37에 있어서,
상기 감광제는 포르피린, 클로린, 및 염료로 구성된 군으로부터 선택되는, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자. - 청구항 37에 있어서,
상기 감광제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자: 포르피린, 프로토포르핀 IX, 푸를리틴, 베르테포르핀, HPPH, 테모포르핀, 메틸렌 블루, 포토프린, 프로토프린, 헤마토포르피린, 탈라포르핀, 벤조포피린 유도체 모노산, 5-아미니류볼린산(aminileuvolinic acid), 루테튬 텍사피린, 메탈로프탈로시아닌, 메탈로-나프토시아닌설포벤조-포르피라진, 메탈로-나프탈로시아닌, 아연 테트라설포프탈로시아닌, 박테리오클로린, 메탈로클로린, 염소 유도체, 테트라(m-하이드록시페닐)클로린 ( mTHPC), 페오포르비드, 디브로모플루오레세인 (DBF), IR700DX, 나프탈로시아닌, 및 포르피린 유도체. - 청구항 28 내지 청구항 39 중 어느 한 항에 있어서,
상기 카고는 펩티드의 N-말단에 연결되는, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자. - 청구항 28 내지 청구항 39 중 어느 한 항에 있어서,
상기 카고는 펩티드의 C-말단에 연결되는, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자. - 청구항 28 내지 청구항 41 중 어느 한 항에 있어서,
상기 카고는 링커를 통해 펩티드에 연결되는, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자. - 청구항 42에 있어서,
상기 링커는 직쇄 또는 분지쇄 탄소 링커, 헤테로사이클릭 탄소 링커, 아미노산 링커, 친유성 잔기, 펩티드 링커, 펩티드 핵산 링커, 히드라존 링커, SPDB 이황화물, 설포-SPDB, 말레이미도메틸 사이클로헥산-1-카르복실레이트 (MCC), 아미노헥산산 링커, 폴리에테르 링커, 또는 폴리에틸렌 글리콜 링커인, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자. - 청구항 1에 있어서,
하기를 포함하는, 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자: 5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:104), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC-5FAM (GGC 링커를 갖는 HNP401; 서열 번호:105), Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQGGC-5FAM (GGC 링커를 갖는 HNP402; 서열 번호:106), Ac-DLPDIIWDFNWETAGGC-5FAM (GGC 링커를 갖는 HNP403; 서열 번호:107), Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC-5FAM (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:108), Ac-PWEEPYYVVKKSSGGC-5FAM (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:109), Ac-EEPYYVVKKSSGGC-5FAM (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:110), Ac-PYYVVKKSSGGC-5FAM (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:111), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC-5FAM (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:112), Ac-SGQVPWEEPYYVVGGC-5FAM (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:113), Ac-SGQVPWEEPYYGGC-5FAM (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:114), 또는 Ac-SGQVPWEEPGGC-5FAM (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:115). - 둘 이상의 뉴런 또는 신경 표적화 펩티드를 포함하는 다중도메인 뉴런 또는 신경 표적화 분자로서,
여기서 둘 이상의 뉴런 또는 신경 표적화 펩티드는 인간 뉴런 또는 신경, 또는 어느 하나의 구성 요소에 결합하고, 여기서 제1 펩티드는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 다중도메인 뉴런 또는 신경 표적화 분자:
SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2), DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3), DTHAHAKPRVPAFKSV (HNP 404; 서열 번호:16), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401; 서열 번호:4), Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQGGC (GGC 링커를 갖는 HNP402; 서열 번호:5), Ac-DLPDIIWDFNWETAGGC (GGC 링커를 갖는 HNP403; 서열 번호:6), Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7), Ac-PWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:8), Ac-EEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:9), Ac-PYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:10), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11), Ac-SGQVPWEEPYYVVGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:12), Ac-SGQVPWEEPYYGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:13), Ac-SGQVPWEEPGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:14), QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20); QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21); PWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-4; 서열 번호:22); EEPYYVVKKSS (HNP401-N-6; 서열 번호:23); PYYVVKKSS (HNP401-N-8; 서열 번호:24); SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25), SGQVPWEEPYYVV (HNP401-C-4; 서열 번호:26), SGQVPWEEPYY (HNP401-C-6; 서열 번호:27), SGQVPWEEP (HNP401-C-8; 서열 번호:28), PWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:118), EEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:119), PYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:120), SGQVPWEEPYYVVKKGG (HNP401-C-2; GG 링커를 가짐; 서열 번호:121), SGQVPWEEPYYVVGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:122), SGQVPWEEPYYGG, (GG 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:123), SGQVPWEEPGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:124), 및 5FAM-QVPWEEPYYVVKKSSGG-NH2 (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:104). - 청구항 45에 있어서,
제2 펩티드는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 다중도메인 뉴런 또는 신경 표적화 분자: SGQVPWEEPYYVVKKSS (HNP 401; 서열 번호:1), WEYHYVDLNWTSQHPQ (HNP 402; 서열 번호:2), DLPDIIWDFNWETA (HNP 403; 서열 번호:3), DTHAHAKPRVPAFKSV (HNP 404; 서열 번호:16), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401; 서열 번호:4), Ac-WEYHYVDLNWTSQHPQGGC (GGC 링커를 갖는 HNP402; 서열 번호:5), Ac-DLPDIIWDFNWETAGGC (GGC 링커를 갖는 HNP403; 서열 번호:6), Ac-QVPWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:7), Ac-PWEEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:8), Ac-EEPYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:9), Ac-PYYVVKKSSGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:10), Ac-SGQVPWEEPYYVVKKGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-2; 서열 번호:11), Ac-SGQVPWEEPYYVVGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:12), Ac-SGQVPWEEPYYGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:13), Ac-SGQVPWEEPGGC (GGC 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:14), QVPWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-2; 서열 번호:20); QVPWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-2; 서열 번호:21); PWEEPYYVVKKSS (HNP401-N-4; 서열 번호:22); EEPYYVVKKSS (HNP401-N-6; 서열 번호:23); PYYVVKKSS (HNP401-N-8; 서열 번호:24); SGQVPWEEPYYVVKK (HNP401-C-2; 서열 번호:25), SGQVPWEEPYYVV (HNP401-C-4; 서열 번호:26), SGQVPWEEPYY (HNP401-C-6; 서열 번호:27), 및 SGQVPWEEP (HNP401-C-8; 서열 번호:28), PWEEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-4; 서열 번호:118), EEPYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-6; 서열 번호:119), PYYVVKKSSGG (GG 링커를 갖는 HNP401-N-8; 서열 번호:120), SGQVPWEEPYYVVKKGG (HNP401-C-2; GG 링커를 가짐; 서열 번호:121), SGQVPWEEPYYVVGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-4; 서열 번호:122), SGQVPWEEPYYGG, (GG 링커를 갖는 HNP401-C-6; 서열 번호:123), SGQVPWEEPGG (GG 링커를 갖는 HNP401-C-8; 서열 번호:124), SHSSEFPRSWDMETN (HNP301; 서열 번호:29); SHSMLPSVLD (HNP303; 서열 번호:30); SHSTMKTLSL (HNP305; 서열 번호:31); VAPTKAPLHSPS (NP121; 서열 번호:32), NNLKTGTSAPTG (NP122; 서열 번호:33), HKTAQWPFIAFR (NP123; 서열 번호:34), RLTNAPAYQAPA (NP124; 서열 번호:35), MQNPLNGKPGR (NP125; 서열 번호:36), THYSRSLTDGTR (NP126; 서열 번호:37), YPSPNRPPNLTN (NP127; 서열 번호:38), 및 NTQTLAKAPEHTG (NP117; 서열 번호:39). - 청구항 45 또는 청구항 46에 있어서,
상기 제1 펩티드 및 상기 제2 펩티드는 동일하거나 상이한, 다중도메인 뉴런 또는 신경 표적화 분자. - 청구항 45 내지 청구항 47 중 어느 한 항에 있어서,
약물, 형광 모이어티, 및 감광제로 구성된 군으로부터 선택된 카고를 추가로 포함하는, 다중도메인 뉴런 또는 신경 표적화 분자. - 청구항 45 내지 청구항 48 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 펩티드 및 상기 제2 펩티드는 링커를 통해 연결되는, 다중도메인 뉴런 또는 신경 표적화 분자. - 청구항 48에 있어서,
상기 제1 펩티드 및 상기 제2 펩티드는 카고를 통해 연결되는, 다중도메인 뉴런 또는 신경 표적화 분자. - 인간 뉴런 또는 신경을 청구항 33 내지 청구항 36 중 어느 한 항에 따른 표적화 분자와 접촉시키는 단계를 포함하는 인간 뉴런 또는 신경을 식별하는 방법.
- 청구항 51에 있어서,
상기 인간 뉴런 또는 신경은 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자와 조합하여 유리 형광 모이어티와 접촉되는, 방법. - 인간 뉴런 또는 신경을 청구항 30 내지 청구항 32 중 어느 한 항에 따른 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자와 접촉시키는 단계를 포함하는, 약물을 인간 뉴런 또는 신경에 전달하는 방법.
- 인간 뉴런 또는 신경을 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자와 접촉시키는 단계를 포함하는, 감광제를 인간 뉴런 또는 신경에 전달하는 방법.
- 청구항 54에 있어서,
상기 인간 뉴런 또는 신경을 상기 감광제를 활성화시키는 광원에 노출시키는 단계를 추가로 포함하며, 상기 인간 뉴런 또는 신경은 활성화된 감광제에 의해 제거되는, 방법. - 청구항 51 내지 청구항 55 중 어느 한 항에 있어서,
상기 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자는 인간 대상체의 전신 정맥내 주사에 의해 투여되는, 방법. - 청구항 51 내지 청구항 56 중 어느 한 항에 있어서,
상기 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자는 수술 절차 전에 투여되는, 방법. - 청구항 57에 있어서,
상기 수술 절차는 암 수술 절차인, 방법. - 청구항 58에 있어서,
상기 수술 절차는 전립선암 수술 절차인, 방법. - 하기를 포함하는 약제학적 조성물:
(a) 청구항 1 내지 청구항 44 중 어느 한 항의 인간 뉴런 또는 신경 표적화 분자 또는 청구항 45 내지 청구항 50 중 어느 한 항의 다중도메인 뉴런 또는 신경 표적화 분자, 및 (b) 약제학적으로 허용되는 부형제.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762540510P | 2017-08-02 | 2017-08-02 | |
| US62/540,510 | 2017-08-02 | ||
| US201862659612P | 2018-04-18 | 2018-04-18 | |
| US62/659,612 | 2018-04-18 | ||
| PCT/US2018/045054 WO2019028281A2 (en) | 2017-08-02 | 2018-08-02 | OPTIMIZED PEPTIDES FOR TARGETING HUMAN NERFS AND THEIR USE IN GUIDED SURGERY THROUGH THE IMAGING, DIAGNOSTICS AND ADMINISTRATION OF THERAPEUTIC AGENTS |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20200033954A true KR20200033954A (ko) | 2020-03-30 |
Family
ID=65234230
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020207006143A KR20200033954A (ko) | 2017-08-02 | 2018-08-02 | 인간의 신경을 표적화하는 최적화된 펩티드 및 영상 유도된 수술, 진단 및 치료적 전달에서의 이의 용도 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US11299515B2 (ko) |
| EP (1) | EP3661539A4 (ko) |
| JP (2) | JP7282087B2 (ko) |
| KR (1) | KR20200033954A (ko) |
| CN (1) | CN111246873B (ko) |
| AU (1) | AU2018310983A1 (ko) |
| CA (1) | CA3071835A1 (ko) |
| IL (2) | IL309994A (ko) |
| WO (1) | WO2019028281A2 (ko) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA3153142A1 (en) * | 2019-10-10 | 2021-04-15 | Brett J. Berman | Methods and systems using peptides for targeting and mapping human nerves in image guided surgery, diagnostics and therapeutic delivery |
| WO2022120177A1 (en) * | 2020-12-04 | 2022-06-09 | Alume Biosciences, Inc. | Nerve targeting peptides and methods of use |
| WO2022155385A1 (en) | 2021-01-14 | 2022-07-21 | Alume Biosciences, Inc. | Methods and compositions for visualizing a ureter in a surgical procedure |
| CN113274511B (zh) * | 2021-04-27 | 2023-02-03 | 中南大学湘雅医院 | 一种神经损伤诊断显像剂及其制备方法 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4452720A (en) | 1980-06-04 | 1984-06-05 | Teijin Limited | Fluorescent composition having the ability to change wavelengths of light, shaped article of said composition as a light wavelength converting element and device for converting optical energy to electrical energy using said element |
| US4439356A (en) | 1981-03-03 | 1984-03-27 | Syva Company | Unsymmetrical fluorescein derivatives |
| US4496542A (en) | 1981-03-30 | 1985-01-29 | Usv Pharmaceutical Corporation | N-substituted-amido-amino acids |
| US4659839A (en) | 1984-10-10 | 1987-04-21 | Mallinckrodt, Inc. | Coupling agents for radiolabeled antibody fragments |
| US5330900A (en) | 1987-12-31 | 1994-07-19 | Tropix, Inc. | Chemiluminescent 3-(substituted adamant-2'-ylidene) 1,2-dioxetanes |
| US5066580A (en) | 1988-08-31 | 1991-11-19 | Becton Dickinson And Company | Xanthene dyes that emit to the red of fluorescein |
| US5227487A (en) | 1990-04-16 | 1993-07-13 | Molecular Probes, Inc. | Certain tricyclic and pentacyclic-hetero nitrogen rhodol dyes |
| US5750409A (en) | 1991-11-18 | 1998-05-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Pentacyclic compounds and their use as absorption or fluorescent dyes |
| US5847162A (en) | 1996-06-27 | 1998-12-08 | The Perkin Elmer Corporation | 4, 7-Dichlororhodamine dyes |
| US6080852A (en) | 1996-06-27 | 2000-06-27 | The Perkin-Elmer Corporation | 4,7-dichlororhodamine dyes |
| US6008379A (en) | 1997-10-01 | 1999-12-28 | The Perkin-Elmer Corporation | Aromatic-substituted xanthene dyes |
| US5936087A (en) | 1997-11-25 | 1999-08-10 | The Perkin-Elmer Corporation | Dibenzorhodamine dyes |
| US8685372B2 (en) * | 2009-04-15 | 2014-04-01 | The Regents Of The University Of California | Peptides and aptamers for targeting of neuron or nerves |
| US20120055055A1 (en) | 2010-09-02 | 2012-03-08 | Illumin8 Outdoor Media, LLC | Systems and Method for Outdoor Media Signage |
| AU2013243948A1 (en) | 2012-04-02 | 2014-10-30 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of proteins associated with human disease |
| US10231626B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-03-19 | The Regents Of The University Of California | Imaging system and method for fluorescence guided surgery |
| EP2959913A1 (en) * | 2014-06-23 | 2015-12-30 | Universite D'angers | Use of a neurofilament peptide for targeting neural stem cells |
| CA2970719C (en) * | 2014-12-15 | 2023-08-01 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Cyclic peptides with enhanced nerve-binding selectivity, nanoparticles bound with said cyclic peptides, and use of same for real-time in vivo nerve tissue imaging |
-
2018
- 2018-08-02 US US16/635,133 patent/US11299515B2/en active Active
- 2018-08-02 IL IL309994A patent/IL309994A/en unknown
- 2018-08-02 CN CN201880065109.XA patent/CN111246873B/zh active Active
- 2018-08-02 KR KR1020207006143A patent/KR20200033954A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-08-02 JP JP2020529106A patent/JP7282087B2/ja active Active
- 2018-08-02 AU AU2018310983A patent/AU2018310983A1/en active Pending
- 2018-08-02 WO PCT/US2018/045054 patent/WO2019028281A2/en active Search and Examination
- 2018-08-02 CA CA3071835A patent/CA3071835A1/en active Pending
- 2018-08-02 EP EP18840995.7A patent/EP3661539A4/en active Pending
-
2020
- 2020-02-02 IL IL272397A patent/IL272397A/en unknown
- 2020-02-03 US US16/780,782 patent/US11021517B2/en active Active
-
2021
- 2021-05-21 US US17/326,339 patent/US11802138B2/en active Active
-
2023
- 2023-05-16 JP JP2023080520A patent/JP2023103369A/ja active Pending
- 2023-08-30 US US18/458,690 patent/US20240124523A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20240124523A1 (en) | 2024-04-18 |
| WO2019028281A2 (en) | 2019-02-07 |
| EP3661539A4 (en) | 2021-05-19 |
| WO2019028281A3 (en) | 2019-04-11 |
| US11021517B2 (en) | 2021-06-01 |
| JP2020530034A (ja) | 2020-10-15 |
| US11802138B2 (en) | 2023-10-31 |
| IL309994A (en) | 2024-03-01 |
| IL272397A (en) | 2020-03-31 |
| CN111246873A (zh) | 2020-06-05 |
| US20210363186A1 (en) | 2021-11-25 |
| US20200239522A1 (en) | 2020-07-30 |
| JP2023103369A (ja) | 2023-07-26 |
| JP7282087B2 (ja) | 2023-05-26 |
| AU2018310983A1 (en) | 2020-03-19 |
| CN111246873B (zh) | 2024-03-01 |
| EP3661539A2 (en) | 2020-06-10 |
| US20210087229A1 (en) | 2021-03-25 |
| CA3071835A1 (en) | 2019-02-07 |
| US11299515B2 (en) | 2022-04-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11802138B2 (en) | Optimized peptides for targeting human nerves and their use in image guided surgery, diagnostic and therapeutic delivery | |
| US8685372B2 (en) | Peptides and aptamers for targeting of neuron or nerves | |
| US9353154B2 (en) | Compositions for labeling nerves and methods of use | |
| US9808532B2 (en) | Peptides whose uptake in cells is controllable | |
| JP6751715B2 (ja) | 神経結合選択性が増強された環状ペプチド、当該環状ペプチドと結合したナノ粒子、およびリアルタイムｉｎ ｖｉｖｏ神経組織撮像ための当該環状ペプチドの使用 | |
| US20240091387A1 (en) | Methods and systems using peptides for targeting and mapping human nerves in image guided surgery, diagnostics and therapeutic delivery | |
| Wei et al. | Recent advancements in peripheral nerve-specific fluorescent compounds | |
| WO2021009219A1 (en) | A receptor-targeting conjugate with an effective pharmacokinetic profile | |
| WO2022120177A1 (en) | Nerve targeting peptides and methods of use | |
| US20230338585A1 (en) | Methods and compositions for visualizing a ureter in a surgical procedure | |
| US20200289416A1 (en) | Drug delivery vehicles for atherosclerosis nanomedicine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal |