KR20200033069A - 네크록스(NecroX) 화합물을 포함하는 항암제에 대한 감수성을 증진시키기 위한 항암 보조용 조성물 - Google Patents
네크록스(NecroX) 화합물을 포함하는 항암제에 대한 감수성을 증진시키기 위한 항암 보조용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 네크록스 화합물의 종양의 항암제에 대한 감수성을 증진시키는 신규한 용도에 관한 것이다. 본 발명에서 네크록스 화합물의 항암제에 대한 감수성 증진은 특히 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus, EBV)-양성 암에서 현저히 나타난다. 본 발명에서 네크록스 화합물은 암세포의 항암제에 대한 감수성 증진용 항암제 보조용 약학조성물 및 식품 조성물의 활성성분으로 유용하게 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 네크록스(NecroX) 화합물을 유효성분으로 포함하는 항암제에 대한 감수성을 증진시키기 위한 항암 보조용 약학 조성물, 식품 조성물, 및 네크록스(NecroX)계 화합물을 분리된 암세포에 처리하는 단계를 포함하는 항암제 감수성 증진 방법에 관한 것이다.
유전적 및 환경적 요인에 의해 다양한 암 질환이 심각해짐에 따라, 전 세계적으로 생화학적 연구와 화학치료제에 대한 연구가 지속되고 있다. 하지만 아직까지도 암의 완전 치료에는 이르지 못하고 있는 실정이다. 현재 시행중인 암의 치료 방법으로는 외과적 방법, 방사선 요법 및 약물과 같은 화학요법이 있다. 이들 중 항암 화학요법으로 가장 효과적인 암환자 치료 방법 중의 하나로, 수백여 종의 항암제가 개발되어 임상에서 이용되어왔으나, 항암제의 지속적 투여는 항암화학요법의 실패를 초래하는 원인으로 지적되어 오고 있다. 이는 암세포가 항암제에 대한 내성을 가지기 때문이다.
한 항암제에 내성을 획득하면 구조적으로나 기능적으로 서로 연관이 없는 여러 가지 종류의 다른 항암제에 대해서도 교차내성을 나타내어 약물에 의한 항암치료를 더욱 어렵게 하고 있다. 이와 같이 암세포가 항암제 구조에 상관없이 비특이적인 내성을 획득하는 것을 "다중약물내성(Multidrug Resistance: MDR)"이라 한다(Gottesman et al., Nat Rev Cancer 2:48-58, 2002; Ambudkar et al.,Oncogene 22:7468-85, 2003). 이러한 암세포의 MDR 획득은 항암화학요법 실패의 가장 큰 원인 중 하나로, 암이 난치성 질환으로 남아 있는 주요한 이유이기도 하다.
최근까지 다중약물내성과 관련된 여러 기작들이 밝혀지고 있는데, 구체적인 예로써 임상에서 가장 널리 알려진 기작 중 하나가 세포막 단백질인 P-당단백질(P-glycoprotein; PGD; P-gp)의 과다발현에 의한 다중약물 내성이다. P-당단백질은 ABC(ATP-binding cassette) 군에 속하는 수송 단백질(transporter)로서, 사람의 ABCB-1(MDR1, multidrug resistance gene 1) 유전자에 의해 암호화 되어있는 150-180 kDa 분자량의 막단백질(Julino R and Ling V (1976) Biochem. Biophys. Acta. 455, 152-161)이다. P-gp는 신장의 근위 세뇨관(proximal tubule), 장내피 세포, 췌장과 부신, 고환, 태반, 간세포 등에서 높게 발현되고 있으며, 세포내로 유입된 물질을 체외로 방출시키는 기능을 한다(Gros P 등 (1986) Cell 47, 371-380; Fojo AT 등 (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84, 265-269; Thiebaut F 등 (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84, 7735-7738). P-gp가 암세포에서 과발현되는 경우, 항암제를 세포외로 배출시킴으로써 항암제의 다중약물내성 발현이 유도된다. 이 과정에서 P-당단백질이 약물과 직접 결합하여 ATP를 소모하는 에너지 의존적 기작에 의해 약물을 세포 밖으로 배출시켜 세포내의 약물 농도를 낮추어 다중약물 내성을 일으키는 것이다.
엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus; EBV)는 대부분의 한국인에게 잠복 감염되어 있는 바이러스로 면역이 떨어지는 환경에서 활성화되어 림프종 등 다양한 암을 일으킨다. 헤르페스 바이러스(Herpes virus)에 속하는 엡스타인-바 바이러스(EBV)는 면역체계가 저하된 개인에서 림프세포증식성 질환(Lymphoproliferative disease), 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma), 비인두암종(Nasopharyngeal carcinoma(NPC)), 호지킨스 질환(Hodgkin's disease) 등의 종양을 유발하는 원인으로 알려져 있다. EBV와 연관성이 있는 림프세포성질환으로 호지킨 림프종을 포함하여 비형(nasal type) 림프절외 NK/T세포림프종과 이식 후 림프증식성 질환(post-transplant lymphoproliferativedisease, PTLD)등이 있다.
엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus, EBV) 양성 암종은 EBV 음성에 비하여 불량한 예후를 나타내는데, EBV 양성 종양을 치료하기 위한 방법으로 방사선 치료와 항암요법이 사용되고 있으나, EBV 양성 종양의 경우 사이클로포스파마이드(cyclophosphamide), 독소루비신(doxorubicin), 빈크리스틴(vincristine), 프레드니솔론(prednisolone)을 이용한 기존 화학요법에 대해 강한 내성을 보인다. 현재까지 EBV 양성 종양에서 항암제 내성에 관련된 단백질인 P-당단백질(P-gp)과 항암제 내성 유전자인 MDR (multi-drug resistance) 유전자가 과발현되어 있다는 연구 결과가 보고된 바 있다. EBV에 의해 발생된 종양들이 항암제 내성을 획득하고 있는 실정임에도 불구하고, 항암제를 이용한 화학요법에서 EBV 관련 종양들의 항암제 치료 효과를 향상시키기 위한 연구가 체계적으로 진행된 바 없으며, EBV 양성 종양에서 항암제 감수성을 높여 항암 치료 효율을 극대화 시킬 수 있는 방법의 개발이 중요한 실정이다.
네크록스(NecroX) 화합물은 세포 생존능력의 증대 효과, 독소나 스트레스로 인한 세포사의 억제 효과, 항산화 효과를 동시에 나타내는 혁신적인 물질로 조명받고 있다. 인간 폐섬유아세포(LB-HEL cell)에 저온 손상을 24시간 동안 가한 다음 네크록스를 처리한 경우 저온 손상에 의해 유발되는 세포의 사멸을 보호하는 효과가 있었으며, 네크록스는 t-BHP(tertbutylhydroperoxide)에 의해 유도되는 세포괴사를 막는 효과가 있다고 보고되어 있다(Kim et al., Arch Pharm Res. 2010 Nov; 33(11) 1813-23, Choi et al., Transplant Proc. 2010 Nov; 42(9) 3414-21). 특히, 네크록스-7은 산화적 스트레스와 아세트아미노펜에 의해 유도된 세포괴사를 보호하는 작용이 있고, 마우스 모델에서 사염화탄소에 의하여 유발된 간 손상을 예방하는 효과가 있으며, 허혈성 재관류로 인한 간 손상을 효과적으로 억제한다고 보고되어 있다(Park et al., Antioxid Redox Signal. 2013 May 10;18(14) 1713-22). 네크록스(NecroX)에 관한 특허로는 암 전이 억제제로서의 조성물(대한민국 등록특허 제10-1400346호), 점막염 예방 및 치료용 조성물(대한민국 등록특허 제10-1718380호), 기관지 천식의 예방 및 치료용 조성물(대한민국 등록특허 제10-1379500호) 등이 있다.
본 명세서에서 언급된 특허문헌 및 참고문헌은 각각의 문헌이 참조에 의해 개별적이고 명확하게 특정된 것과 동일한 정도로 본 명세서에 참조로 삽입된다.
본 발명자들은 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus, EBV)-양성 암종에서 항암제 내성의 문제점을 해결하고자 연구 노력하였다. 그 결과, 네크록스 화합물이 암세포에서 P-당단백질(P-gp)의 발현을 억제함으로써, 암세포의 항암제에 대한 감수성을 현저히 향상킬 수 있음을 실험적으로 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 네크록스(NecroX) 화합물을 유효성분으로 포함하는 항암제에 대한 감수성을 증진시키기 위한 항암 보조용 약학조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 다른 목적은 네크록스 화합물을 분리된 암세포에 처리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 암세포의 항암제 감수성 증진방법을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 다른 목적은 네크록스(NecroX) 화합물을 유효성분으로 포함하는 항암제에 대한 감수성을 증진시키기 위한 항암 보조용 식품조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 다른 목적 및 기술적 특징은 이하의 발명의 상세한 설명, 청구의 범위 및 도면에 의해 보다 구체적으로 제시된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 네크록스(NecroX) 화합물을 유효성분으로 포함하는 항암제에 대한 감수성을 증진시키기 위한 항암 보조용 약학조성물을 제공한다.
본 발명에서 유효성분인 네크록스(NecroX) 화합물은 세포 생존능력의 증대 효과, 독소나 스트레스로 인한 세포사의 억제 효과, 항산화 효과를 동시에 나타내는 물질로 알려져 있다(Martinet, W., et al., Basic Res. Cardiol. 106, 749-760; Kim, H.J. et. al., 2010. Arch. Pharm. Res. 33, 1813-1823.).
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 네크록스(NecroX) 화합물은 하기 화학식 1 내지 5 중 어느 하나로 표시되는 네크록스-1 (화학식 1), 네크록스-2 (화학식 2), 네크록스-5 (화학식 3), 네크록스-7 (화학식 4), 및 네크록스-18 (화학식 5)로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나의 화합물일 수 있다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
본 명세서에서 용어 "항암제에 대한 감수성의 증진"은 암세포가 항암제 구조에 상관없이 비특이적인 내성을 획득하는 항암제 내성을 억제함으로써 항종양 효과를 극대화 시키는 것을 의미한다.
본 명세서에서 용어 "항암 보조용"은 항암제의 효과를 극대화시키기 위해 항암제와 병용하는 항암제 보조제로서의 용도를 의미한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 항암제는 다중약물 내성 관련 항암제이다.
본 명세서에서 용어 "다중약물 내성 관련 항암제"는 암세포가 항암제 구조에 상관없이 비특이적인 내성을 획득하는 항암제를 의미한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 다중약물 내성 관련 항암제는 P-당단백질(P-glycoprotein, P-gp) 의존성 항암제이다.
본 명세서에서 용어 "P-당단백질(P-glycoprotein, P-gp) 의존성 항암제"는 항암제 내성에 관련된 단백질인 P-gp의 발현 변화에 따라 영향을 받는 항암제를 의미한다.
상기 "P-당단백질(P-glycoprotein, P-gp) 의존성 항암제"는 예를 들어, 빈카 알카로이드(vinca alkaloids) 계열의 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine) 및 나벨빈(navelbine)과; 안트라사이클린(anthracyclines) 계열의 독소루비신(doxorubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 에피루비신(epirubicin) 및 이다루비신(idarubicin)과; 에피포도필로톡신(epipodophyllotoxins) 계열 약물인 에토포시드(etoposide) 및 테니포시드(teniposide)과; 탁산스(taxanes) 계열의 파클리탁셀(paclitaxel;TAX), 도세탁셀(Docetaxel) 및 탁소테르(taxotere)와; 캠프토테신(camptothecins) 계열의 토포테칸(topotecan)와; 티로신 키나아제 억제제의 다사티닙(dasatinib), 제피티닙(Gefitinib), 이메티닙 메실레이트(imatinib mesylate)와, 기타 약물들로 콜히친(colchicine), 시스플라틴(cisplatin) 미톡산트론(mitoxantrone), 닥티노마이신(dactinomycin), 토포테칸(topotecan), 트리메트렉스산(trimetrexate), 미트라마이신(mithramycin), 액티노마이신 D(actinomycin D) 및 미토마이신 C(mitomycin C) 등의 다양한 약물들을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 항암제 치료 대상 암은 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus, EBV)-양성 암이다.
본 명세서에서 용어 "엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus, EBV)-양성 암"은 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus; EBV)가 감염된 종양(암)을 의미한다.
본 발명의 항암 보조용 약학 조성물의 적용 대상은 특별히 한정된 것은 아니나, 인간을 포함한 포유동물일수 있다.
상기 약학 조성물은 인간을 포함한 포유동물에게 투여함으로써 항암제에 대한 감수성을 증진할 수 있다.
본 발명의 유효성분 네크록스 화합물은 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 내지 99중량％로 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 항암 보조용 약학적 조성물은 활성성분인 네크록스 화합물 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있으며, 이러한 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘, 멘톨 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 항암 보조용 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 항암 보조용 약학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 한편, 본 발명의 약학적 조성물의 경구 투여량은 바람직하게는 1일 당 0.0001-100 mg/kg(체중)이다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구로 투여되는 경우, 피부에 국소적으로 도포, 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있으며, 당업자는 다양한 투여 방식 중에서 적합한 방식을 선택할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 화합물은 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로스 (sucrose) 또는 락토오스 (lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제한다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 항암제에 대한 감수성을 증진을 위하여 단독으로도 사용될 수 있으나, 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법 등과 병용하여 사용할 수 있다. 예를 들어, 화학 치료 전 또는 화학 치료 후의 투여 또는 처리하는 항암 보조제로 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 네크록스(NecroX) 화합물을 분리된 암세포에 처리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 상기 암세포의 항암제에 대한 감수성 증진방법을 제공한다.
상기 분리된 암세포는 예를 들어 인체로부터 분리된 암세포일 수 있고, 구체적으로는 인체에서 분리되어 시험관내(in vitro) 배양된 암세포일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 네크록스 화합물은 네크록스-1, 네크록스-2, 네크록스-5, 네크록스-7, 및 네크록스-18로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나의 화합물이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 항암제는 다중약물내성(Multidrug-resistance) 관련 항암제이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 다중약물내성 관련 항암제는 P-gp(P-glycoprotein) 의존성 항암제이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 P-gp 의존성 항암제는 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 나벨빈(navelbine), 독소루비신(doxorubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 에피루비신(epirubicin), 이다루비신(idarubicin), 에토포시드(etoposide), 테니포시드(teniposide), 파클리탁셀(paclitaxel;TAX), 도세탁셀(Docetaxel), 탁소테르(taxotere),토포테칸(topotecan), 다사티닙(dasatinib), 제피티닙(Gefitinib), 이메티닙 메실레이트(imatinib mesylate), 콜히친(colchicine), 시스플라틴(cisplatin), 미톡산트론(mitoxantrone), 닥티노마이신(dactinomycin), 토포테칸(topotecan), 트리메트렉스산(trimetrexate), 미트라마이신(mithramycin), 액티노마이신 D(actinomycin D) 및 미토마이신 C(mitomycin C)으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나의 약물이다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 분리된 암세포는 EBV(Epstein-Barr virus)-양성 암세포이다.
본 발명의 항암제 감수성 증진 방법과, 상기 설명된 항암 보조용 약학 조성물에서, 이 둘 발명 사이에 공통된 내용은 본 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여, 그 기재를 생략한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 네크록스(NecroX) 화합물을 유효성분으로 포함하는 항암제에 대한 감수성을 증진시키기 위한 항암 보조용 식품조성물을 제공한다.
본 발명의 항암제에 대한 감수성을 증진시키기 위한 항암 보조용 식품 조성물과 상기 설명된 항암 보조용 약학 조성물에서, 유효성분은 동일하고 조성물의 형태만이 다르므로, 이 둘 사이에 공통된 내용은 본 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여, 그 기재를 생략한다.
본 발명의 항암 보조용 식품 조성물은 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함하며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소 및 조미제를 포함한다. 예컨대, 드링크제로 제조되는 경우에는 활성성분으로서의 네크록스 이외에 향미제 또는 천연 탄수화물을 추가 성분으로서 포함시킬 수 있다. 예를 들어, 천연 탄수화물은 모노사카라이드(예컨대, 글루코오스, 프럭토오스 등); 디사카라이드(예컨대, 말토스, 수크로오스 등); 올리고당; 폴리사카라이드 (예컨 대, 덱스트린,시클로덱스트린 등); 및 당알코올(예컨대, 자일리톨, 소르비톨, 에리쓰리톨 등)을 포함한다. 향미제로서 천연 향미제(예컨대, 타우마틴, 스테비아 추출물 등) 및 합성 향미제(예컨대, 사카린, 아스파르탐 등)을 이용할 수 있다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다.
(i) 본 발명에서 네크록스 화합물은 종양의 항암제에 대한 감수성을 증진시킨다.
(ⅱ) 본 발명에서 네크록스 화합물의 항암제에 대한 감수성 증진 효과는 특히 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus, EBV)-양성 암에서 현저히 나타난다.
(ⅲ) 본 발명에서 네크록스 화합물은 항암제에 대한 감수성 증진용 항암제 보조용 약학 조성물 및 식품 조성물의 활성 성분으로 유용하게 이용될 수 있다.
본 발명은 네크록스 화합물의 종양의 항암제에 대한 감수성을 증진시키는 신규한 용도에 관한 것이다. 본 발명에서 네크록스 화합물의 항암제에 대한 감수성 증진은 특히 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus, EBV)-양성 암에서 현저히 나타난다. 본 발명에서 네크록스 화합물은 암세포의 항암제에 대한 감수성 증진용 항암제 보조용 약학조성물 및 식품 조성물의 활성성분으로 유용하게 이용될 수 있다.
도 1a 내지 도 1c는 엡스타인-바 바이러스(EBV)-양성 환자 조직 및 세포주에서 P-gp가 높은 수준으로 발현되는 것을 보여주는 사진 및 그래프이다. P-gp 발현은 EBV-양성 림프종 환자 조직 및 세포주에서 각각 상향조절되었다.
도 1a에서 EBV로 인코딩된 small RNAs(EBERs)를 약하게 발현하는 비편평 NK/T 세포림프종(ENKTCL) 환자의 샘플을 조직내혼성화(in situ hybridization) 및 면역염색화학(immunohistochemistry, IHC)에 의해 분석한 결과, P-gp 발현 수준이 낮음을 확인하였다(UPN01). 그러나 EBER 발현이 강한 환자 조직에서는 P-gp의 과발현이 나타났다(ERP10364-53)(UPN02, UPN03 및 UPN04).
도 1b는 EBV 양성 림프종 세포는 휴지상태에서도 EBV 음성 세포보다 P-gp 발현이 높음을 보여준다.
도 1c는 NK 세포 림프종 세포주에서 P-gp를 코딩하는 MDR1 유전자의 발현이 EBV-양성 세포에서 증가하여 EBV-음성 세포와 비교하여 P-gp 발현 수준이 증가함을 보여준다. 실시간 PCR에 의한 분석. 흰색 막대와 검은 막대는 각각 EBV-음성 및 EBV-양성 세포를 나타냄(* P <0.05, ** P <0.01, *** P <0.001).
도 2a 및 도 2b는 세포내 활성산소종(ROS)수치가 EBV-양성 세포에서 증가함을 보여준다. 세포내 ROS 수치를 측정하기 위해 다양한 EBV 관련 림프종 세포주를 2 ', 7'- 디클로로 플루오레신 디아세테이트(DCFDA)로 염색하고 히스토그램과 평균형광지수(MFI)분석을 수행하였다.
도 2a는 세포내 ROS 수준은 EBV-음성 세포보다 EBV-양성 세포에서 더 높음을 보여준다.
도 2b는 MFI 수준 그래프이다. EBV-음성 세포주와 비교하여, 대부분의 EBV-양성 T 및 NK 세포주는 더 높은 MFI 값을 나타냈다. 일부 EBV-양성 세포주에서, 세포내 ROS 수준은 EBV 음성 세포보다 3배 이상 높았다.
도 3a 내지 도 3b는 세포내 ROS의 억제를 통해 P-gp 발현이 조절됨을 보여준다. 세포주를 다양한 투여량의 네크록스(NecroX)-5로 2시간 동안 처리하고, 16시간 동안 배양하였다.
도 3a는 EBV-음성 세포주에서 NecroX-5는 세포내 ROS 수준에 영향을 미치지 않는 반면, EBV-양성 세포에서는 NecroX-5가 세포내 ROS를 용량 의존적 방식으로 조절함을 보여준다.
도 3b에서 다양한 용량의 NecroX-5로 EBV-음성 KHYG-1 및 NKL 세포를 2시간 동안 처리하였다. 배양 16시간 후, P-gp 발현을 유세포 분석기로 측정하였다. NecroX-5는 NKL 세포에서만 P-gp 발현을 조절했다.
도 3c는 EBV-양성 NK 세포 림프종 세포주의 NecroX-5 처리 후, NecroX-5의 모든 투여량에서 극적인 조절이 나타났다(* P <0.05, ** P <0.01, *** P <0.001).
도 4는 세포내 NecroX-5 처리에 의해 P-gp 기능을 조절함을 보여준다. P-gp 기능에 대한 NecroX-5의 영향을 조사하기 위해 Rhodamine 123 (Rho123) 축적 분석을 수행했다. EBV-음성 세포에서 NecroX-5 미처리 세포에서도 Rho123의 높은 세포내 축적이 관찰되었다. NK-92 및 NK-YS EBV-양성 세포주 모두에서 NecroX-5는 P-gp 기능을 억제함으로써 Rho123의 미토콘드리아 축적을 유도했다.
회색 막대가 있는 흰색 막대 그래프는 처리되지 않은 세포를 나타내고, 검은 점선이 있는 회색 막대 막대는 NecroX-5 처리 세포를 나타냄. N5, NecroX-5. (* P <0.05, *** P <0.001) 극적 조절. (* P <0.05, ** P <0.01, *** P <0.001)
도 5a 및 도 5b는 NecroX-5 처리에 의해 EBV-양성 NK 세포 림프종 세포에서 P-gp 의존성 항암제의 세포 독성 효과를 향상시킴을 보여준다.
도 5a는 EBV-음성 및 EBV-양성 NK 림프종 세포주를 48시간 동안 다양한 용량의 NecroX-5로 처리한 결과이다. 세포 생존력은 CCK-8 분석을 사용하여 측정하였다. NecroX-5의 세포 독성 효과는 세포주에 따라 다르지만 모든 EBV-음성 세포는 NecroX-5에 민감하였다. 그러나 대부분의 EBV-양성 세포주에서는 NecroX-5만으로는 림프종 세포를 사멸시킬만큼 충분하지 않았다.
도 5b는 40μM의 NecroX-5로 1시간 동안 전-처리한 림프종 세포주를 4 종류의 항암제와 함께 48시간 동안 배양한 결과이다. EBV-양성 NK 세포 림프종 세포에서 NecroX-5는 P-gp 의존성 항암제인 독소루비신 및 시스플라틴의 세포 독성 효과를 향상시켰다. 빈원의 점선은 처리되지 않은 세포를 나타내고, 검은색 사각형은 NecroX-5로 전-처리한 세포를 나타냄(* P <0.05, ** P <0.01, *** P <0.001).
도 1a에서 EBV로 인코딩된 small RNAs(EBERs)를 약하게 발현하는 비편평 NK/T 세포림프종(ENKTCL) 환자의 샘플을 조직내혼성화(in situ hybridization) 및 면역염색화학(immunohistochemistry, IHC)에 의해 분석한 결과, P-gp 발현 수준이 낮음을 확인하였다(UPN01). 그러나 EBER 발현이 강한 환자 조직에서는 P-gp의 과발현이 나타났다(ERP10364-53)(UPN02, UPN03 및 UPN04).
도 1b는 EBV 양성 림프종 세포는 휴지상태에서도 EBV 음성 세포보다 P-gp 발현이 높음을 보여준다.
도 1c는 NK 세포 림프종 세포주에서 P-gp를 코딩하는 MDR1 유전자의 발현이 EBV-양성 세포에서 증가하여 EBV-음성 세포와 비교하여 P-gp 발현 수준이 증가함을 보여준다. 실시간 PCR에 의한 분석. 흰색 막대와 검은 막대는 각각 EBV-음성 및 EBV-양성 세포를 나타냄(* P <0.05, ** P <0.01, *** P <0.001).
도 2a 및 도 2b는 세포내 활성산소종(ROS)수치가 EBV-양성 세포에서 증가함을 보여준다. 세포내 ROS 수치를 측정하기 위해 다양한 EBV 관련 림프종 세포주를 2 ', 7'- 디클로로 플루오레신 디아세테이트(DCFDA)로 염색하고 히스토그램과 평균형광지수(MFI)분석을 수행하였다.
도 2a는 세포내 ROS 수준은 EBV-음성 세포보다 EBV-양성 세포에서 더 높음을 보여준다.
도 2b는 MFI 수준 그래프이다. EBV-음성 세포주와 비교하여, 대부분의 EBV-양성 T 및 NK 세포주는 더 높은 MFI 값을 나타냈다. 일부 EBV-양성 세포주에서, 세포내 ROS 수준은 EBV 음성 세포보다 3배 이상 높았다.
도 3a 내지 도 3b는 세포내 ROS의 억제를 통해 P-gp 발현이 조절됨을 보여준다. 세포주를 다양한 투여량의 네크록스(NecroX)-5로 2시간 동안 처리하고, 16시간 동안 배양하였다.
도 3a는 EBV-음성 세포주에서 NecroX-5는 세포내 ROS 수준에 영향을 미치지 않는 반면, EBV-양성 세포에서는 NecroX-5가 세포내 ROS를 용량 의존적 방식으로 조절함을 보여준다.
도 3b에서 다양한 용량의 NecroX-5로 EBV-음성 KHYG-1 및 NKL 세포를 2시간 동안 처리하였다. 배양 16시간 후, P-gp 발현을 유세포 분석기로 측정하였다. NecroX-5는 NKL 세포에서만 P-gp 발현을 조절했다.
도 3c는 EBV-양성 NK 세포 림프종 세포주의 NecroX-5 처리 후, NecroX-5의 모든 투여량에서 극적인 조절이 나타났다(* P <0.05, ** P <0.01, *** P <0.001).
도 4는 세포내 NecroX-5 처리에 의해 P-gp 기능을 조절함을 보여준다. P-gp 기능에 대한 NecroX-5의 영향을 조사하기 위해 Rhodamine 123 (Rho123) 축적 분석을 수행했다. EBV-음성 세포에서 NecroX-5 미처리 세포에서도 Rho123의 높은 세포내 축적이 관찰되었다. NK-92 및 NK-YS EBV-양성 세포주 모두에서 NecroX-5는 P-gp 기능을 억제함으로써 Rho123의 미토콘드리아 축적을 유도했다.
회색 막대가 있는 흰색 막대 그래프는 처리되지 않은 세포를 나타내고, 검은 점선이 있는 회색 막대 막대는 NecroX-5 처리 세포를 나타냄. N5, NecroX-5. (* P <0.05, *** P <0.001) 극적 조절. (* P <0.05, ** P <0.01, *** P <0.001)
도 5a 및 도 5b는 NecroX-5 처리에 의해 EBV-양성 NK 세포 림프종 세포에서 P-gp 의존성 항암제의 세포 독성 효과를 향상시킴을 보여준다.
도 5a는 EBV-음성 및 EBV-양성 NK 림프종 세포주를 48시간 동안 다양한 용량의 NecroX-5로 처리한 결과이다. 세포 생존력은 CCK-8 분석을 사용하여 측정하였다. NecroX-5의 세포 독성 효과는 세포주에 따라 다르지만 모든 EBV-음성 세포는 NecroX-5에 민감하였다. 그러나 대부분의 EBV-양성 세포주에서는 NecroX-5만으로는 림프종 세포를 사멸시킬만큼 충분하지 않았다.
도 5b는 40μM의 NecroX-5로 1시간 동안 전-처리한 림프종 세포주를 4 종류의 항암제와 함께 48시간 동안 배양한 결과이다. EBV-양성 NK 세포 림프종 세포에서 NecroX-5는 P-gp 의존성 항암제인 독소루비신 및 시스플라틴의 세포 독성 효과를 향상시켰다. 빈원의 점선은 처리되지 않은 세포를 나타내고, 검은색 사각형은 NecroX-5로 전-처리한 세포를 나타냄(* P <0.05, ** P <0.01, *** P <0.001).
실시예
실험 재료 및 방법
1. 세포주 및 물질
실험에 사용된 세포주 중 Jurkat, Karpas-299, H9 및 NCI-H78은 EBV-음성 T 세포주이다. NKL와 KHYG-1은 EBV-음성 NK 세포 림프종 세포주이고, NK-92, NK-YS, KAI3, HANK-1와 SNK-6은 EBV-양성 NK 세포 림프종 세포주이다. Juarkat, Karpas-299, H9와 NCI-H78 세포는 한국 세포주 은행 (한국, 서울)에서, KHYG-1 및 KAI3 세포는 일본 연구생물자원은행 (Osaka, Japan)에서, NK-92 세포는 미국 Type Culture Collection (Manassas, VA, USA)에서 구입하였다.
2mM L-글루타민 (Gibco), 1% 2-메르캅토에탄올 (Gibco), 1% 항생제 (10 U/mL 페니실린 및 10 g/mL 스트렙토마이신; Gibco), 10% 열-불활성화 우태아 혈청(FBS; Gibco)을 함유하는 RPMI 1640 배지 (Gibco, Carlsbad, CA, USA)에서 Juarpat, Karpas-299, H9, NCI-H78, NKL, KHYG-1 및 KAI3 세포를 성장시켰다. 200 U/mL 재조합 인간 IL-2 (rhIL-2, PeproTech, London, UK)를 NKL, KHYG-1 및 KAI3에 첨가하였다. NK-YS 세포를 1% 항생제 (10 U/mL 페니실린 및 10 g/mL 스트렙토마이신), 10% 열-불활성화 FBS와 100 U/mL rhIL-2를 함유하는 IMDM 배지 (Gibco)에서 배양하였다. 1% 2-메르캅토에탄올 (Gibco), 10% 인간 혈청 (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA), rhIL-2 100 U/mL와 700 U/mL를 각각 함유하는 RPMI 1640 배지에서 HANK-1 및 SNK-6을 성장시켰다. NK-92 세포는 2 mML-글루타메이트 (Gibco), 1.5 g/L 소듐바이카보네이트(Gibco), 0.2 mM 이노시톨 (Sigma-Aldrich), 0.1 mM 2-메르캅토에탄올 (Gibco), 0.02 mM 엽산 (Sigma-Aldrich), 12.5% FBS, 12.5% 말 혈청 (Gibco) 및 200 U/mL rhIL-2 (PeproTech)을 함유하는 알파-MEM (Gibco) 배지에서 배양하였다. NecroX-5(C25H31N3O3Sㅇ2CH4O3S)는 Enzo Life Sciences (Farmingdale, NY, USA)에서 구입했다.
2. ROS (Reactive Oxygen Species) 분석
최종 농도가 2 μM인 인산완충식염수(PBS) 내의 세포주에 메탄올(Bio-Lab, Jerusalem, Israel) 중 2＇,7'-디클로로 플루오렌세린 디아세테이트(DCFDA; Sigma-Aldrich) 용액을 첨가하였다. 5％ CO2 분위기의 37 ℃에서 40분 배양한 후, 세포를 세척하고 PBS에 재현탁시켰다.
3. 세포 계수 키트-8 (CCK-8) 분석
제조사의 프로토콜에 따라 CCK-8 (Dojindo, Rockville, MD, USA) 분석을 사용하여 세포 성장을 측정하였다. 간략히 설명하면, 5 × 104 림프종 세포를 96-웰 플레이트에서 배양 배지 100 μL에 분주하고 다양한 농도의 항암제를 100 μL에 희석시켰다. 배양은 5％ CO2 분위기하의 37℃ 에서 유지하였다. 24 또는 48 시간 후, 20 μL CCK-8 용액을 각 웰에 첨가하고 플레이트를 CO2 인큐베이터에서 1 - 4 시간 동안 배양하였다. 광학 밀도는 마이크로 플레이트 판독기를 사용하여 450 nm에서 측정하였다.
4. 유세포 분석
P-gp 발현을 조사하기 위해 림프종 세포를 항-인간 CD243 PE (P-gp, eBioscience, San Diego, CA, USA)로 4 ℃에서 30 분간 면역 염색하였다. 염색 후, 림프종 세포를 염색 완충액으로 세척하고 염색 완충액에 재현탁하였다. 신호 경로를 조사하기 위해 림프종 세포를 30분 동안 20μM의 NecroX-5로 전 처리하였다. 세포를 세척하고 37℃에서 16 시간 동안 배양하였다. 제조사의 프로토콜에 따라 세포 내 염색 키트 (eBioscience)를 사용하여 phospho-STAT1, STAT3, ERK1 / 2 및 NF-κB (BioLegend, San Diego, CA, USA으로 세포 내 염색을 수행하였다. FlowJo 소프트웨어 (TreeStar, Ashland, OR, USA)를 사용하여 FACS_LSR Fortessa (BD Pharmingen, San Diego, CA, USA)에서 유세포 계측 분석을 수행하였다.
5. 로다민 123(Rho123) 축적 분석
NKL, NK-92 및 NK-YS 세포 (5 ㅧ 105)를 24- 웰 플레이트에서 성장시키고 37 ℃에서 1 시간 동안 NecroX-5로 전 처리하였다. 이어서, 세포를 PBS로 세척하고 125 μM H2O2로 16 시간 동안 자극시켰다. Rho123 (0.5 μg/mL)을 첨가하고 세포를 H2O2의 존재 또는 부재 하에 37℃에서 1 시간 더 배양했다. 세포를 수확하고, Rho123의 농도를 유세포 계측 분석으로 측정하였다.
6. EBV-코딩 small RNA(EBER)의 조직내 혼성화(in situ hybridization) 및 면역조직화학(IHC)에 의한 검출
환자 생검 림프종 조직을 포르말린-고정하고, 파라핀 매립하고, 4μm의 두께로 절단하였다. EBER에 대한 염색은 제조자의 프로토콜에 따라 INFORM EBER 프로브 (Ventana, Tucson, AZ, USA)를 사용하여 수행하였다.
면역조직화학(IHC)는 자일렌과 에탄올을 이용하여 슬라이드를 탈수시키고 항원 복구 및 차단을 수행하였다. P-gp에 대한 항체(ERP10364-53, Abcam, Cambridge, UK) 및 p53에 대한 항체(DO-1, Santa Cruz Biotechnology, Dallas, TX, USA)를 1:50으로 희석한 다음 4℃에서 하룻밤 슬라이드로 배양하였다. 항-토끼 IgG-HRP (Santa Cruz Biotechnology)를 2차 항체로 사용하고, 슬라이드를 실온에서 2시간 동안 배양하였다. REAL EnVision 검출 시스템과 peroxidase/DAB+ (Dako, Santa Clara, CA, USA)를 사용하여 신호를 검출하였다. 대비 염색은 Mayer의 haematoxylin(Dako)을 사용하여 실온에서 1 분간 수행하였다.
7. 실시간 역전사 PCR (RT-PCR)
총 RNA는 TRIzol-LS 시약(Invitrogen)을 사용하여 추출하였다. ReverTra Ace qPCR RT 마스터 믹스(Toyobo, Osaka, Japan)를 사용하여 제조사의 프로토콜에 따라 총 RNA를 역전사시켰다. RT-PCR은 다음 조건 하에서 IQ SYBR Green Super Mix와 CFX 96 실시간 시스템 (Bio-Rad, Hercules, CA, USA)을 사용하여 수행하였다 : 95 ℃에서 3 분간 변성, 58 ℃에서 어닐링(annealing) 30 초 후, 72 ℃에서 30 초간 연장하였다. 정량화를 위해 특정 유전자의 상대적 mRNA 발현은 β-액틴(actin) 발현에 대한 정상화 후에 2-ΔΔCt 방법을 사용하여 계산하였다. 유전자 특이적 프라이머를 사용하였다: β- 액틴 (정방향 : 5'-GAA ATC GTG CGT GAC ATCAAA G-3' (서열번호 1), 역방향 : 5'-TGT AGT TTC ATG GAT GCC ACA G-3' (서열번호 2)) 및 MDR1 (정방향 : 5'-CAG GAA CCT GTA TTG TTT GCC ACC AC-3 ' (서열번호 3); 역방향 : 5'-TGC TTC TGC CCA CCA CTC AAC TG-3' (서열번호 4)).
8. 통계분석
모든 통계 테스트는 Windows용 SPSS 소프트웨어v 10.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA)을 사용하여 수행하였다. 시험은 양측 검증이었고, P <0.05는 통계적 유의성을 나타내는 것으로 간주했다. Kruskal-Wallis 테스트를 사용하여 그룹 간의 비교를 분석했다. Mann-Whitney U-test를 사용하여 Pairwise group 비교를 수행하였고, P-값은 Bonferroni의 방법을 사용하여 여러 비교로 조정되어 비교의 통계적 유의성을 결정했다. 데이터는 평균의 평균 ± 표준 오차(SEM)로 표현하였다.
실험결과
1. EBV-양성 NK/T 세포 림프종에서 P-gp 발현 및 활성산소(ROS) 수준 상승
EBV 및 P-gp 사이의 연관성을 확인하기 위해, 각각 EBER 조직 내 혼성화(in situ hybridization) 및 면역조직화학(IHC)를 사용하여 ENKTL 환자의 림프종 조직에서 EBV 감염 및 P-gp 발현을 측정하였다. EBV 감염수준이 낮은 환자는 낮은 P-gp 발현 수준을 나타내었다(도 1a, UPN01). 흥미롭게도, P-gp는 높은 EBER 발현을 갖는 조직 부위에서 높은 수준으로 발현되었다(도 1a, UPN02, UPN03 및 UPN04).
따라서, EBV 및 P-gp와의 관련성을 조사하기 위해, 먼저 유세포 분석법(flow cytometry analysis)을 이용하여 다양한 EBV-연관 NK/T 세포 림프종 세포주에서 P-gp 발현을 조사하였다. EBV-음성 T 세포 림프종 세포주(Jurkat, Karpas-299, H9 및 NCI-H78), EBV-음성 NK 세포 림프종 세포주(KHYG-1 및 NKL) 및 EBV-양성 NK 세포 림프종 세포주(HANK-1 KAI3, NK-YS, NK-92 및 SNK-6)을 사용하였다.
흥미롭게도, EBV-음성 세포와 비교하여, EBV-양성 세포는 더 높은 P-gp 발현수준을 나타내었다. NK-YS 및 NK-92 세포에서의 P-gp 발현은 KHYG-1 및 NKL 세포에서 보다 10배 이상 높았다(도 1b 참조).
P-gp 발현을 확인하기 위해 MDR1 mRNA 수준도 검출하였다. P-gp 발현과 마찬가지로 NK-92 및 NK-YS 세포를 포함한 EBV-양성 림프종 세포주에서 MDR1 mRNA 발현이 더 높게 나타났다(도 1c).
다음으로, EBV, ROS 및 P-gp 사이의 관계를 조사하기 위해, EBV-관련 세포주에서의 ROS 수준을 DCFDA를 사용한 유세포 분석법으로 측정하였다. 히스토그램에서 나타나듯이, EBV-음성 세포(Jurkat 및 Karpas-299 T 세포 및 NKL 림프종 세포)와 비교하여 EBV-양성 세포인 NK-YS 및 NK-92 세포는 ROS 수준이 더 높았다(도 2a).
세포주에서 DCFDA의 평균 형광 지수(MFI)도 조사하였다. EBV-음성 세포와 비교하여, EBV-양성 세포는 유의하게 높은 ROS 수준을 나타내었다. 특히, NK-YS와 NK-92 세포는 EBV-음성 세포의 것 보다 ROS 수준이 2배 이상 높았다(도 2b). 이러한 데이터는 EBV 감염이 저산소 상태를 유도하고, 세포내 ROS 수준을 증가시켜 P-gp 발현을 증가시킨다는 것을 시사한다.
2. 활성산소종(ROS) 억제에 의한 P-gp 발현 하향 조절
ROS와 P-gp 사이의 직접적인 연관성을 조사하기 위해, EBV-음성 및 EBV-양성 NK 세포 림프종 세포주 모두를 자유라디칼소거 활성이 있는 NecroX-5로 처리하였다. 세포를 0, 10, 20 및 40 μM의 NecroX-5로 2 시간 동안 처리한 다음, 세척하고 16 시간 동안 배양하였다. 도 3a에 나타낸 바와 같이, ROS 수준은 용량 의존적 방식으로 NecroX-5로 처리한 후에 감소하는 경향을 보였다. 흥미롭게도, Necrox-5는 EBV-양성 림프종 세포주에서 ROS 수준을 더욱 유의성 있게 조절하였다. 16시간 후에, P-gp 발현을 유세포 분석을 통해 검출하였다. EBV-음성 세포주에서, NecroX-5는 P-gp 발현을 어느 정도까지는 하향-조절하였다(도 3b). NKL 세포에서 P-gp 발현이 감소되었지만, NecroX-5는 대조군에서 낮은 수준의 P-gp 발현 때문에 P-gp 조절에 미치는 영향이 낮았다. 모든 EBV-양성 세포주에서, NecroX-5의 모든 투여량은 P-gp 발현을 하향-조절하였다(도 3c). 40μM에서의 NecroX-5는 각각 SNK-6 및 NK-92 세포주에서 P-gp를 각각 7.62％에서 3.51％로, 19.2％에서 6.69％로 감소시켰다. 흥미롭게도, P-gp 발현은 NK-YS 세포에서 가장 낮은 용량의 NecroX-5를 사용한 경우에서도 18.9%에서 1.66%로 극적으로 감소하였다. P-gp 발현은 또한 HANK-1 세포에서 NecroX-5에 의해 조절되었다. 그러나, NecroX-5 미처리 세포에서 P-gp 발현이 이미 낮은 수준이기 때문에, 그 변화는 유의하지 않았다. NK-92와 NK-YS 세포에서 40μM의 NecroX-5이 ROS 조절과 P-gp 하향-조절에 가장 효과적인 용량이었다. 결과적으로, 상기 실험 결과는 NecroX-5가 P-gp 발현을 감소시킬 수 있음을 시사한다.
3. P-당단백질(P-gp) 기능은 네크록스(NecroX)-5에 의해 조절된다
EBV-양성 림프종에서 NecroX-5 처리가 P-gp 기능에 직접적인 영향을 미치는지를 조사하기 위해, NecroX-5를 처리한 후에 미토콘드리아에 위치한 P-gp의 기질인 Rho123의 축적 정도를 평가하였다. 림프종 세포를 NecroX-5로 전처리한 후에, Rho123와 함께 37℃에서 배양하였다. EBV-음성 세포에서 P-gp의 발현이 낮기 때문에, NecroX-5 처리와 상관없이 높은 세포내 축적을 보였다(도 4의 상부 패널). 이와 대조적으로, 도 4의 하부 패널에 나타낸 바와 같이, Rho123은 EBV-양성 NK 세포에서 비교적 낮은 세포내 축적을 나타냈다. NK-92 세포에서, 세포내 Rho123에 대한 MFI는 NecroX-5 처리 후에 4배 이상 높았다. 또한, NecroX-5는 NK-YS 세포에서 세포내 Rho123 축적을 증가시켰지만 NK-92 세포에서와 같이 극적으로 증가하지는 않았다. Rho123의 MFI는 NecroX-5 처리 후에 약 3배 더 높았다. 상기와 같은 결과는 NecroX-5가 직접적으로 P-gp 기능을 억제한다는 것을 시사한다.
4. NecroX-5 처리에 의한 항암제의 감수성 증가 확인
EBV 양성 NK /T 세포 림프종 환자는 독소루비신(doxorubicin) 및 시스플라틴과 같은 P-gp 의존성 약물 및 사이클로포스파미드(cyclophosphamide) 및 메토트렉세이트(methotrexate)와 같은 P-gp 비의존성 약물을 포함하는 통상적인 항암제에 내성이 있다. NecroX-5가 항암제에 대한 감수성을 증가시키는지 여부를 평가하기 위해, EBV-음성 및 EBV-양성 림프종 세포주에 다양한 용량의 NecroX-5를 처리하였다. EBV-음성 세포주에서, NecroX-5를 처리한 경우 용량 의존적으로 세포 생존력에 영향을 주었다(도 5a). 림프종 세포의 50％를 사멸시키는데 40 μM의 NecroX-5 용량으로 충분했다. 그러나, EBV-양성 세포주는 NecroX-5에 대해 다양한 패턴의 세포 독성을 보였다. HANK-1 및 SNK-6 세포는 EBV-음성 세포와 유사한 패턴을 보였다. 그러나 흥미롭게도 이전 실험에서 P-gp 발현이 높은 EBV-양성 NK 세포주, NK-92와 NK-YS는 NecroX-5 처리에 큰 영향을 받지 않았다.
다음으로 EBV-양성 세포에서 항암제와 조합한 NecroX-5 처리에 대한 세포 독성 효과를 조사하였다(도 5b). 낮은 P-gp 발현을 보인 EBV-음성 NKL 세포에서 4 가지 항암제(P-gp 의존성 약물인 독소루비신과 시스플라틴 및 P-gp 비의존성 약물인 사이클로포스파미드와 메토트렉세이트)는 높은 용량 의존적인 세포 독성 효과를 나타내었는데, 1 μM의 독소루비신과 메토트렉세이트의 투여량에 의해서도 NKL 세포의 절반이 사멸했다. 그러나, 이 경우 NecroX-5 처리 세포 및 NecroX-5 비처리 세포 간에는 차이점이 없었다.
흥미롭게도, EBV-양성 세포인 NK-92 세포에서 P-gp 의존성 시스플라틴과 2종의 P-gp 비의존성 약물인 사이클로포스파미드와 메토트렉세이트는 NecroX-5의 공동처리와 관계없이 세포 독성 효과가 거의 나타나지 않았다. 그러나, NK-92 세포에서 독소루비신의 세포 독성 효과는 낮은 용량의 NecroX-5 전-처리 세포에서도 현저하게 증가했다.
또한, NecroX-5 전-처리된 NK-YS 세포는 독소루비신에 민감한 반면, 시스플라틴에 대해서는 NecroX-5 처리에 관계없이 용량 의존적으로 민감했다. 사이클로포스파미드와 메토트렉세이트는 NecroX-5 전-처리군과 비-처리군 모두에서 세포독성이 덜 효과적이었다.
흥미롭게도, NecroX-5로 전-처리한 HANK-1 세포는 P-gp 의존성 약물인 독소루비신 및 시스플라틴에 대한 민감도가 현저하게 증가하였다. P-gp 비의존성 약물인 사이클로포스파미드와 메토트렉세이트도 종양 세포 사멸에 효과적이었다.
상기 실험결과로부터 NecroX-5가 기존의 항암제에 대한 감수성을 증진시킴으로써, 새로운 항암제 보조 용도를 제공할 수 있음을 알 수 있다.
본 명세서에서 설명된 구체적인 실시 예는 본 발명의 바람직한 구현 예 또는 예시를 대표하는 의미이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 한정되지는 않는다. 본 발명의 변형과 다른 용도가 본 명세서 특허 청구범위에 기재된 발명의 범위로부터 벗어나지 않는다는 것은 당업자에게 명백하다.
<110> The Catholic University of Korea Industry-Academic Cooperation Foundation
<120> Composition For Enhancing Sensitivity for Anti-Cancer Drug
Comprising NecroX Compound
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<160> 4
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<210> 1
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Forward PCR primer for beta actin gene
<400> 1
gaaatcgtgc gtgacatcaa ag 22
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caggaacctg tattgtttgc caccac 26
<210> 4
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Reverse PCR primer for MDR1 gene
<400> 4
tgcttctgcc caccactcaa ctg 23
Claims (11)
- 네크록스(NecroX) 화합물을 유효성분으로 포함하는 항암제에 대한 감수성을 증진시키기 위한 항암 보조용 약학조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 네크록스 화합물은 네크록스-1, 네크록스-2, 네크록스-5, 네크록스-7, 및 네크록스-18로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나의 화합물인 것을 특징으로 하는 항암 보조용 약학조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 항암제는 다중약물 내성(Multidrug-resistance) 관련 항암제인 것을 특징으로 하는 항암 보조용 약학조성물.
- 제 3 항에 있어서, 상기 다중약물 내성 관련 항암제는 P-당단백질(P-glycoprotein, P-gp) 의존성 항암제인 것을 특징으로 하는 항암 보조용 약학조성물.
- 제 4 항에 있어서, 상기 P-당단백질 의존성 항암제는 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 나벨빈(navelbine), 독소루비신(doxorubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 에피루비신(epirubicin), 이다루비신(idarubicin), 에토포시드(etoposide), 테니포시드(teniposide), 파클리탁셀(paclitaxel;TAX), 도세탁셀(Docetaxel), 탁소테르(taxotere), 토포테칸(topotecan), 다사티닙(dasatinib), 제피티닙(Gefitinib), 이메티닙 메실레이트(imatinib mesylate), 콜히친(colchicine), 시스플라틴(cisplatin), 미톡산트론(mitoxantrone), 닥티노마이신(dactinomycin), 토포테칸(topotecan), 트리메트렉스산(trimetrexate), 미트라마이신(mithramycin), 액티노마이신 D(actinomycin D) 및 미토마이신 C(mitomycin C)으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나의 약물인 것을 특징으로 하는 항암 보조용 약학조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 항암제 치료 대상 암은 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus, EBV)-양성 암인 것을 특징으로 하는 항암 보조용 약학조성물.
- 네크록스(NecroX) 화합물을 분리된 암세포에 처리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 상기 암세포의 항암제에 대한 감수성 증진방법.
- 제 7 항에 있어서, 상기 분리된 암세포는 EBV(Epstein-Barr virus)-양성 암세포인 것을 특징으로 하는 항암제에 대한 감수성 증진방법.
- 제 8 항에 있어서, 상기 항암제는 다중약물내성 관련 항암제인 것을 특징으로 하는 항암제에 대한 감수성 증진방법.
- 제 9 항에 있어서, 상기 다중약물내성 관련 항암제는 P-당단백질(P-glycoprotein, P-gp) 의존성 항암제인 것을 특징으로 하는 항암제에 대한 감수성 증진방법.
- 네크록스(NecroX) 화합물을 유효성분으로 포함하는 항암제에 대한 감수성을 증진시키기 위한 항암 보조용 식품조성물.
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| WO2023182840A1 (ko) * | 2022-03-25 | 2023-09-28 | 주식회사 미토이뮨테라퓨틱스 | 항바이러스용 약학적 조성물 및 이의 용도 |
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| KR101718380B1 (ko) | 2014-11-03 | 2017-04-04 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 네크록스를 유효성분으로 함유하는 점막염 예방 또는 치료용 조성물 |
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