KR20200027519A - 신규한 세크니다졸 연질 젤라틴 캡슐 제형 및 그의 용도 - Google Patents

신규한 세크니다졸 연질 젤라틴 캡슐 제형 및 그의 용도 Download PDF

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로버트 잭스
리누스 폰크위
이레나 맥구피
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심바이오믹스 세러퓨틱스 엘엘씨
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Abstract

본원에서 기술되는 실시형태는 세크니다졸 화합물을 포함하는 질내 투여용의 신규한 연질 젤라틴 캡슐 제형 및 세균성 질염의 치료 방법 및 세균성 질염의 치료에서 이러한 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

신규한 세크니다졸 연질 젤라틴 캡슐 제형 및 그의 용도
본 발명은 세크니다졸 화합물을 포함하는 질내 투여용의 신규한 연질 젤라틴 캡슐 제형 및 세균성 질염(bacterial vaginosis)의 치료에서의 이러한 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 출원에 인용된 모든 참고 문헌 및 산물은 그의 전문이 참고로 인용된다.
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 7월 7일자로 출원된 "신규한 세크니다졸 연질 젤라틴 캡슐 제형 및 그의 용도"라는 발명의 명칭의 미국 가출원 제 62/529,991 호를 우선권으로 주장하며, 그의 개시 내용은 그의 전문이 참고로 인용된다.
비뇨 생식기 감염은 전 세계적으로 매년 10억명 이상의 여성에게 영향을 미치며, 여성이 의료 상담을 받아야 하는 주된 이유 중의 하나이다. 세균성 질염(BV)은 질 문제(vaginal problem)의 주요 원인 중의 하나이고, 생식 연령의 여성에 있어서 악취 방출의 원인이며, 어림잡아 10 내지 15%의 생식 연령의 여성에게 영향을 미친다. 또한, 조산 및 성병의 감염 및/또는 전염을 포함한 여러 공중 보건 문제와도 관련이 있다[문헌 참조: Eschenbach DA, Clin. Infect. Dis. (1993) 16:S282-287; Hillier S., AIDS Res. Hum. Retroviruses(1998) 14:17-21].
BV는 복잡한 질병으로 정상적인 질내 상재균(normal vaginal flora)의 변화로 인하여 발병한다. 그러나, BV의 정확한 원인은 아직 명확하지 않으며, BV는 락토바실러스(lactobacilli)의 감소와 함께 질 내에서 가드네렐라 바기날리스(Gardnerella vaginalis) 및 기타 다른 혐기성 미생물(anaerobies)의 개체 수가 증가함으로써 발생할 수 있다고 추정하고 있다[문헌 참조: Hill GB, Am. J Obstet. Gynecol. (1993) 169:450-4; Ferris et al., J. Clin. Microbiol. (2004) 42:5892-4)]. 질 생검 샘플(Vaginal biopsy sample) 연구에 따르면 BV는 가드네렐라 바기날리스가 우세한 치밀한 바이오 필름(dense biofilm)으로 구성되어 있는 것으로 밝혀졌다[문헌 참조: Swidsinski et al., Obstet. Gynecol. (2005) 106:1013-1023].
약물, 특히 고용량의 약물을 질내로 전달하는 문제도 또한 몇 가지 도전 과제를 제기한다. 질내 투여 후의 약물의 흡수 속도 및 정도는 제형, 질 생리 기능, 환자의 나이 및 환자의 월경주기와 같은 몇 가지 요인에 의존한다. 또한, 질 동맥으로 투여된 약물의 흡수 속도 및 정도에 있어서의 상당한 변동성이 질 상피의 두께의 변화에 의해 관찰된다. 문화적 감수성, 개인 위생, 성별 특이성, 국소 자극 및 성행위의 영향과 같은 문제도 또한 질 제형을 디자인하는 중에 고려되어야 한다.
BV의 치료에 사용되는 약물과 같은 약물의 고용량 제형의 제조도 또한 몇 가지 독특한 도전 과제를 제기한다. 예를 들면, 고용량의 약물로 조성물을 제조하는 것은 고농도의 약물로 인한 용해도 문제, 고농도의 약물로 인하여 조성물 내에 존재하는 하나 이상의 성분의 침전, 최종 약물 조성물의 적합한 점도를 제공하는 부형제의 적절한 조성을 확인하는데 있어서의 어려움, 또는 이들의 조합으로 인해 복잡해질 수 있다.
고용량의 약물이 조성물 내에 혼입될 때 적합한 약동학을 달성하는 것도 또한 때때로 어려울 수 있다. 예를 들면, 고용량의 약물은 투여 후 바람직하지 않은 시간에 약물의 혈청 농도에서 원치 않는 스파이크를 유발하거나, 또는 조성물 내에 존재하는 부형제와 화학적 또는 물리적 상호 작용을 유발하여, 예를 들면, 조성물의 하나 이상의 성분의 침전으로 인해 약물의 전달 지연을 유발할 수 있다.
따라서, 의학적 및 약학적 기술 분야에서는 치료가 필요한 대상에서 BV의 치료에 적합한 약학 조성물을 개발할 필요가 있으며, 여기서 치료는 현재 이용 가능한 치료보다 더 우수한 효능 및 내성을 갖는다. 본 발명은 당 업계의 이들 및 다른 결함을 극복하는 것에 관한 것이다.
본 명세서의 예시적인 실시형태는 연질 젤라틴 캡슐, 및 모노 불포화 지방산 부형제 중에 분산된 치료 효과량의 세크니다졸을 포함하는, 세크니다졸의 질 투여용의 연질 젤라틴 캡슐 조성물에 관한 것이다. 추가의 실시형태는 연질 젤라틴 캡슐, 및 모노 불포화 지방산 부형제 중에 분산된 치료 효과량의 세크니다졸을 포함하는, 세크니다졸의 질 투여용의 연질 젤라틴 캡슐 조성물에 관한 것이다. 추가의 실시형태는 상기 세크니다졸의 치료 효과량이 500 밀리그램 내지 약 1,000 밀리그램, 또는 약 750 밀리그램인 것을 포함한다. 추가의 실시형태는 상기 모노 불포화 지방산 부형제가 폴리옥실글리세리드 부형제인 것을 포함한다. 추가의 실시형태는 상기 폴리옥실글리세리드 부형제가 모노글리세리드 올레산(C18:1), 디글리세리드 올레산(C18:1), 트리글리세리드 올레산(C18:1), 올레산(C18:1)의 모노-폴리에틸렌 글리콜-6 에스테르, 올레산(C18:1)의 디-폴리에틸렌 글리콜-6 에스테르, 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는 것을 포함한다. 추가의 실시형태는 상기 모노 불포화 지방산 부형제가 래브라필(Labrafil) M1944 CS, 래브라팩 리포필(Labrafac Lipophile) WL1349, 또는 이들의 조합물인 것을 포함한다. 추가의 실시형태는 상기 폴리옥실글리세리드 부형제 또는 모노 불포화 지방산 부형제의 양이 약 1.2 그램인 것을 포함한다.
본 명세서의 다른 예시적인 실시형태는, 모노 불포화 지방산 부형제 중에 분산된 치료 효과량의 니트로이미다졸, 예를 들면 세크니다졸을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 환자에게서 세균성 질염을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 연질 젤라틴 캡슐 조성물은 환자에게 질내 투여된다. 또 다른 예시적인 실시형태는, 모노 불포화 지방산 부형제 중에 분산된 치료 효과량의 세크니다졸을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 환자에게서 세균성 질염을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 연질 젤라틴 캡슐 조성물은 환자에게 질내 투여된다. 추가의 실시형태는 상기 연질 젤라틴 캡슐 조성물이 환자에게 질내 투여되고 상기 세균성 질염이 치료되는 것을 포함한다. 추가의 실시형태는 치료 효과량의 세크니다졸이 500 밀리그램 내지 약 1,000 밀리그램, 또는 약 750 밀리그램인 것을 포함한다. 추가의 실시형태는 상기 모노 불포화 지방산 부형제가 폴리옥실글리세리드 부형제인 것을 포함한다. 추가의 실시형태는 상기 폴리옥실글리세리드 부형제가 모노글리세리드 올레산(C18:1), 디글리세리드 올레산(C18:1), 트리글리세리드 올레산(C18:1), 올레산(C18:1)의 모노-폴리에틸렌 글리콜-6 에스테르, 올레산(C18:1)의 디-폴리에틸렌 글리콜-6 에스테르(C18:1), 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는 것을 포함한다. 추가의 실시형태는 상기 모노 불포화 지방산 부형제가 래브라필 M1944 CS, 래브라팩 리포필 WL1349, 또는 이들의 조합물인 것을 포함한다. 추가의 실시형태는 상기 폴리옥실글리세리드 부형제 또는 모노 불포화 지방산 부형제의 양이 약 1.2 그램인 것을 포함한다.
도 1은 이원 혼합물로부터의 침전 후 세크니다졸 잔류 고체의 PXRD 오버레이(PXRD overlay)를 도시한다.
세크니다졸과 같은 현재의 니트로이미다졸 약물은 세균성 질염을 포함한 여러 가지 상태의 치료에 효과적이다. 일부의 경우, 니트로이미다졸을 질내로 직접 투여하는 것은 특정 환자에서 있어서는 경구 투여와 관련된 독성으로 인해 바람직하다. 일부 연구에 따르면, 더 많은 용량의 니트로이미다졸 메트로니다졸이 세균성 질염의 치료시에 우수한 치료 효과를 초래하는 것으로 나타났다. 일례에서, 산체스(Sanchez) 등은 문헌[참조: American Journal of Obstetrics and Gynecology (2004) 191, 1898-906]에서 메트로니다졸의 500mg 난세포 제형(ovule formulation)이 세균성 질염의 치료에서 37.5mg 메트로니다졸 젤보다 훨씬 더 효과적이었다는 것을 입증하였다. 다른 예에서, 아구인(Aguin) 등은 문헌[참조: Journal of Lower Genital Tract Disease, Volume 18, Number 2, 2014, 156-161]에서 메트로니다졸의 750mg 난세포 제형의 질내 용량이 메트로니다졸의 500mg 난세포 조성물의 질내 용량보다 더 높은 치유율을 초래하였다는 것을 입증하였다. 그러나, 이러한 증가된 용량의 약물은 질 투여에 적합한 조성물의 제조시에 사용되는 부형제의 유동성에 대한 다량의 고체 약물의 효과로 인하여 질 투여용 제형 내에 혼입하기가 어렵다. 난세포 제형은 높은 약물 부하(drug load)를 전달할 수 있는 미네랄 오일을 사용하여 제형화되었지만, 미네랄 오일과 라텍스의 상호 작용은 임신을 방지하고 성병의 전염을 피하기 위해 콘돔과 같은 피임 기구를 사용하는 환자에 대해서 문제를 야기한다. 질 좌약이 사용되어 왔으며, 환자들은 종종 이러한 제형들이 지저분하고 사용하기 불편하다고 불평하여 왔다. 본 출원인은 세균성 질염과 같은 감염의 최적의 질내 치료에 필요한 다량의 세크니다졸을 보유할 수 있는 신규한 연질 젤 캡슐 제형을 개발하였다. 본 출원인에 의해 개발된 신규한 연질 젤 캡슐 제형은 세크니다졸과 혼합될 때 적합한 흐름 특성을 유지하고 또한 라텍스 콘돔과도 상용성인 부형제를 사용하여 고용량의 세크니다졸이 단일의 연질 젤 캡슐에 로딩될 수 있게 한다. 본 발명의 연질 젤 캡슐 조성물은 또한 약물 부형제 분산액의 캡슐화로 인해 최적의 환자 취급 및 투여 특성을 갖는다.
본 출원인은 질내에 안전하고 효과적으로 투여될 수 있는 치료 효과량의 세크니다졸을 포함하는 신규한 연질 젤라틴 캡슐 조성물을 개발하였다.
본 발명의 제형 및 방법을 기술하기 전에, 본 발명은 기술된 특정 공정, 화합물 또는 방법론에 국한되지 않고 다양할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 또한, 본원에서 사용되는 용어는 단지 특정 버전 또는 실시형태를 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아님을 이해해야한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 당업자가 일반적으로 이해하고 있는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 기술되는 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 실시형태의 실시 또는 테스트에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법, 장치 및 물질을 이제부터 기술한다.
본원에서 개시되는 각각의 실시형태에서, 화합물 및 방법은 이러한 치료를 필요로하는 대상과 함께 또는 치료를 필요로 하는 대상에 대해 사용될 수 있으며, 이는 또한 "이를 필요로 하는(in need thereof)"으로도 지칭될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "이를 필요로 하는(in need thereof)"이란 어구는 대상이 특정 방법 또는 치료를 필요로하는 것으로 식별되고 그러한 특정 목적을 위해 대상에게 치료가 제공된다는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 "환자(patient)" 및 "대상(subject)"이라는 용어는 상호 교환가능하며, 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 임의의 살아있는 유기체를 의미하는 것으로 간주될 수 있다. 따라서, "환자" 및 "대상"이라는 용어는 임의의 인간을 제외한 포유 동물, 영장류 또는 인간을 포함할 수 있지만, 이에 국한되지는 않는다. 일부 실시형태에서, "환자" 또는 "대상"은 성인, 어린이, 유아 또는 태아이다. 일부 실시형태에서, "환자" 또는 "대상"은 인간이다. 일부 실시형태에서, "환자" 또는 "대상"은 마우스, 랫트, 기타 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 영장류 또는 인간과 같은 포유 동물이다.
본원에서 사용되는 "보조 투여(adjunctive administration)" 및 "보조적으로(adjunctively)"라는 용어는 상호 교환적으로 사용될 수 있으며, 동일한 투여 형태로 하나 이상의 화합물을 동시에 투여하는 것, 개별 투여 형태로 동시에 투여하는 것, 및 단일 치료 요법의 일부로서 하나 이상의 화합물을 개별 투여하는 것을 지칭한다.
본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용되는 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥상 명백하게 달리 지시되지 않는 한 복수의 표현을 포함한다는 점에 유의해야 한다.
본원에서 사용되는 "약"이란 용어는 사용되는 수의 수치값의 플러스(+) 또는 마이너스(-) 10%를 의미한다. 따라서 약 50%는 45% 내지 55%의 범위를 의미한다.
"선택적(Optional)" 또는 "선택적으로(optionally)"는 후술되는 구조, 이벤트 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있고, 기술된 것이 이벤트가 발생하는 경우 및 이벤트가 발생하지 않은 경우를 포함하는 것을 의미할 수 있다.
치료 수단과 함께 사용되었을 경우의 "투여"는, 치료제를 표적 조직 내에 또는 표적 조직 상에 직접 또는 간접적으로 투여하여 치료제를 환자에게 투여함으로써 치료제가 표적화된 조직에 긍정적으로 영향을 미치도록 하는 것을 의미한다. 조성물의 "투여"는 경구 투여, 주사, 주입, 흡입, 흡수 또는 다른 공지된 기법과 조합된 임의의 방법에 의해 달성될 수 있다. "투여"는 자가-투여 또는 의료인(health care provider)과 같은 다른 사람에 의한 투여 행위를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 "치료제(therapeutic)"라는 용어는 환자의 원치 않는 질환, 상태 또는 장애를 치료, 퇴치, 개선 또는 예방하는데 사용되는 제제를 의미한다.
본원에서 사용되는 "치료 효과량(therapeutically effective amount)" 또는 "치료 용량(therapeutic dose)"이란 용어는 상호 교환가능하며, 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상 전문가가 찾는 조직, 계통, 동물, 개인 또는 인간에게서 임상적, 생물학적 또는 약물 반응을 유도하는 활성 제제 또는 약학적 화합물 또는 조성물의 양을 지칭할 수 있다. 임상적, 생물학적 또는 의학적 반응은, 예를 들면, 다음 중의 하나 이상을 포함할 수 있다: (1) 질병, 상태 또는 장애에 걸리기 쉽지만 질병, 상태 또는 장애의 병리 또는 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않는 개인의 질병, 상태 또는 장애를 예방하는 것, (2) 질병, 상태 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 개인의 질병, 상태 또는 장애를 억제하거나 또는 질병, 상태 또는 장애의 병리 및/또는 증상의 추가 발달을 저지하는 것, 및 (3) 질병, 상태 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 개인의 질병, 상태 또는 장애를 개선하거나, 또는 개인이 경험하거나 나타내는 병리 및/또는 증상을 역전시키는 것.
본원에서 사용되는 "일일 투여량(daily dose amount)"은 환자에게 투여되거나 처방되는 하루 동안의 활성제의 양을 지칭한다. 이러한 양은 하루에 한번 또는 하루에 여러 번 다중 단위 용량 또는 단일 단위 용량으로 투여될 수 있다.
"치료(treating)"란 용어는 특정 장애, 질병 또는 상태의 예방, 특정 장애, 질병 또는 상태와 관련된 증상의 완화 및/또는 특정 장애, 질병 또는 상태와 관련된 증상의 예방을 의미하는 것으로 간주될 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 용어는 장애, 질병 또는 상태의 진행을 늦추거나 특정 장애, 질병 또는 상태와 관련된 증상을 완화시키는 것을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 이러한 용어는 특정 장애, 질병 또는 상태와 관련된 증상을 완화시키는 것을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 이러한 용어는 특정 장애, 질병 또는 상태와 관련된 증상을 완화시키는 것을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 이러한 용어는 특정 장애, 질병 또는 상태로 인해 손상되거나 상실된 기능을 회복시키는 것을 지칭한다.
"약학 조성물(pharmaceutical composition)"이란 용어는 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 조성물을 의미하며, 이에 의해 조성물은 포유 동물 (예를 들면, 제한없이 인간)에서 특정되고 효과적인 결과를 조사할 수 있다. 당업자는 활성 성분이 당업자의 요구에 기초하여 원하는 효과적인 결과를 갖는지 여부를 결정하는데 적절한 기술을 이해하고 인식할 것이다. 약학 조성물은, 예를 들면, 활성 성분으로서 세크니다졸 또는 세크니다졸의 약학적으로 허용되는 염을 함유할 수 있다.
"약학적으로 허용되는 염(pharmaceutically acceptable salt)"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등이 없이 환자의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합하고 합리적인 편익/위험비(benefit/risk ratio)와 잘 맞는 염을 나타낸다. 약학적으로 허용되는 염은 당 업계에 잘 알려져 있다. 예를 들면, 버지(Berge) 등의 문헌[참조: J. Pharm. Sciences, Vol 6 1-19(1977)]에는 약학적으로 허용되는 염이 상세히 기술되어 있다. 약학적으로 허용되는 "염"은 브롬화수소산, 염산, 불화수소산 및 요오드화수소산 염과 같은 할로겐산 염; 예를 들면, 질산, 과염소산, 황산 및 인산 염과 같은 무기산 염; 예를 들면, 설폰산 염(메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 p-톨루엔설폰산 염), 아세트산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 글루콘산, 락트산, 만델산, 뮤신산, 팜산, 판토텐산, 옥살산 및 말레산 염과 같은 유기산 염; 및 아스파르트산 또는 글루탐산 염과 같은 아미노산 염을 포함한 임의의 산 부가 염, 바람직하게는 약학적으로 허용되는 산 부가 염이지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 산 부가 염은 디-할로겐산, 디-황산, 디-인산 또는 디-유기산 염과 같은 모노- 또는 디-산 부가 염일 수 있다. 모든 경우에, 산 부가 염은 본 발명의 생성물의 특정 광학 이성체와의 상호 작용 또는 침전에 대한 임의의 예상되거나 공지된 선호도에 기초하여 선택되지 않는 비키랄성 시약으로서 사용된다.
본원에서 사용되는 "연질 젤라틴 캡슐(soft gelatin capsule)"이란 용어는 액체 또는 고체 충전물을 둘러싸는 젤라틴계 셸을 의미한다. 본원에서 기술되는 조성물에 사용하기 위한 연질 젤라틴 캡슐은 젤라틴, 물, 불투명화제, 및 글리세린 또는 소르비톨과 같은 가소제의 조합으로 구성될 수 있다. 본 발명의 연질 젤라틴 캡슐은 효과량의 세크니다졸 및 모노 불포화 지방산 부형제로 충전될 것이며, 그의 형태, 크기 및 일관성과 같은 물리적 특성은 질내 투여를 통한 치료적 사용을 촉진할 것이다.
본원에서 사용되는 "연질 젤라틴 캡슐 조성물(soft gelatin capsule composition)"이란 용어는 본 발명의 세크니다졸 조성물을 포함한 임의의 액체 또는 고체 충전물과 함께 질 투여에 적합한 것으로 당 업계에 공지된 연질 젤라틴 캡슐 또는 임의의 적합한 캡슐화 매질을 포함한다. 예를 들면, 연질 젤라틴 캡슐 조성물은 치료 효과량의 세크니다졸 및 모노 불포화 지방산 부형제를 연질 젤라틴 캡슐 셸과 함께 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 연질 젤라틴 캡슐 조성물은 치료 효과량의 세크니다졸 및 모노 불포화 지방산 부형제, 및, 선택적으로, 질 투여에 적합하고, 질 내에서의 캡슐화 매질의 내용물의 용해 및 분산에 적합하고 사용 전에 저장되는 동안 그의 일체성을 유지하는데 적합할 것으로 당해 기술 분야에서 공지된 임의의 적합한 캡슐화 매질을 함유한다. 일부 실시형태에서, 본원에서 개시되는 연질 젤라틴 캡슐 조성물은 세균성 질염을 포함하지만 이에 국한되지 않는 본원에서 개시되는 상태를 치료하는데 사용되었을 때 효능을 제공하면서도 장기간 저장 안정성을 갖는 고도로 저장 안정성이 높은 조성물이다.
본 발명의 연질 젤라틴 캡슐 조성물은 회전식 다이 캡슐화 공정을 사용하는 캡슐화 공정으로 알려진 공정에서 제조될 수 있다. 캡슐화 공정은 형상화/충전/밀봉 공정(form/fill/seal process)으로서 기술될 수 있다. 일부 실시형태에서, 셸 물질의 2개의 평평한 리본이 기계 상에서 제조되고 트윈 세트(twin set)의 회전 다이 상에서 함께 합쳐진다. 다이는 리본을 2-차원 형상으로 절단하고 외측 주위에서 밀봉부를 형성하는 원하는 크기 및 형상의 리세스를 포함한다. 동시에, 펌프는 팁이 2개의 리본 사이에 위치하는 충전 웨지(filling wedge) 내에 통합된 노즐을 통하여 정확한 용량의 충전 물질(즉, 치료 효과량의 세크니다졸 및 모노 불포화 지방산 부형제)을 절단 지점에서 2개의 다이 포켓 사이로 전달한다. 웨지는 밀봉 공정을 용이하게 하기 위해 가열된다. 웨지 주입은 2개의 평평한 리본을 다이 포켓 내로 팽창시켜 3-차원 완성품을 생성시킨다. 캡슐화 후, 연질 젤라틴 캡슐 조성물은 약 2일 내지 약 2주 동안 건조시킨다.
본 발명의 연질 젤라틴 캡슐 조성물의 함량은 실온에서 고체 또는 액체일 수 있으며, 바람직하게는 30 내지 40℃, 보다 바람직하게는 30 내지 37℃ 범위의 유동점을 갖는다. 유동점은 분당 2℃의 속도로 25℃에서 샘플을 가열하고 샘플의 빠른 흐름이 발생하는 온도를 관찰하는 것에 기초하여 시각적으로 결정된다. 이러한 측정은 온-스크린 디지털 온도 모니터링 기능을 가진 비디오 카메라가 장착된 현미경을 사용하여 편리하게 수행된다. 일부 실시형태에서, 연질 젤라틴 캡슐 조성물의 내용물은 실온에서 액체일 수 있다.
본 발명의 연질 젤라틴 캡슐 조성물의 총 중량은 활성 성분의 양 및 생성되는 좌약의 크기 및 형상과 같은 "사용 용이성" 특성에 따라 달라질 수 있으므로 중요하지 않다. 일반적으로, 더 적은 양의 활성 성분은 더 작은 크기의 좌약(예를 들면, 난세포 또는 캡슐을 포함함)에 의해 수용될 수 있으며, 더 많은 양의 활성 성분은 더 큰 크기의 좌약을 필요로 할 것이다. 세크니다졸 베이스 분산액의 점도와 같은 제조 특성은, 가공 도중 베이스가 용융 상태에 있을 경우, 또한 소정 양의 세크니다졸을 갖는 좌약을 분산, 성형 및 포장하는데 필요한 좌약 베이스의 최소량을 결정할 것이다. 이러한 파라미터는 본 발명에 중요하지 않으며, 제조 공정의 일상적인 최적화 과정에서 결정될 수 있다. 대표적인 연질 젤라틴 캡슐 조성물은 0.5 내지 10 g, 바람직하게는 1 내지 5 g, 가장 바람직하게는 1 내지 3 g의 범위일 것이다. 따라서, 조성물은 일반적으로는 0.1% 내지 60% 세크니다졸의 범위일 것이다. 바람직하게는 20% 내지 40%, 보다 바람직하게는 30% 내지 40%, 가장 바람직하게는 35% 내지 40%의 범위이다. 일부 실시형태에서, 연질 젤라틴 캡슐 조성물은 약 38%의 세크니다졸을 포함할 것이다.
본 발명의 연질 젤라틴 캡슐 조성물은 또한 안정화제(예를 들면, 항산화제 및 다른 유형의 방부제), 다형 전이 촉진제(polymorphic transition accelerator)(예를 들면, 트리스테아린), 생체 적합성 중합체, 계면활성제, 분산제, 수분 흡수제 등과 같은 첨가제를 함유할 수도 있다. 생체 적합성 중합체, 계면활성제 및 수분 흡수제의 사용은 미국 특허 제 4,765,978 호에 기술되어 있으며, 그의 개시 내용은 본원에서 참고로 인용된다. 이들 첨가제의 농도는 사용되는 특정 첨가제 및 목적하는 결과에 따라 달라질 수 있다. 첨가제의 종류 및 농도의 사용은 당업자의 능력 범위에 속한다.
본원에서 기술되는 실시형태는 치료를 필요로 하는 환자에게서, 이에 국한되는 것은 아니지만, 세균성 질염과 같은 질의 세균성 감염을 치료하기 위하여 세크니다졸을 질 투여하기 위한 신규한 연질 젤라틴 캡슐 조성물에 관한 것이다.
일부 실시형태는 연질 젤라틴 캡슐, 및 모노 불포화 지방산 부형제 중에 분산된 치료 효과량의 세크니다졸을 포함하는 세크니다졸의 질 투여용의 연질 젤라틴 캡슐 조성물에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, 세크니다졸의 치료 효과량은 캡슐당 약 500 밀리그램 내지 약 1,000 밀리그램이다. 일부 실시형태에서, 세크니다졸의 치료 효과량은 약 600 밀리그램 내지 약 900 밀리그램이다. 일부 실시형태에서, 세크니다졸의 치료 효과량은 약 650 밀리그램 내지 약 850 밀리그램이다. 일부 실시형태에서, 세크니다졸의 치료 효과량은 약 700 밀리그램 내지 약 800 밀리그램이다. 일부 실시형태에서, 세크니다졸의 치료 효과량은 약 725 밀리그램 내지 약 775 밀리그램이다. 일부 실시형태에서, 세크니다졸의 치료 효과량은 약 750 밀리그램이다. 본 발명의 연질 젤라틴 캡슐 조성물은 치료하려는 상태를 치료하기에 충분한 용량으로 및 기간 동안 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 부형제는 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드(예를 들면, 래브라필 M1944 CS), 중간 사슬 트리글리세리드의 혼합물(예를 들면, 래브라팩 리포필 WL1349), 또는 이들의 조합물이다. 일부 실시형태에서, 모노 불포화 지방산 부형제는 폴리옥실글리세리드 부형제이다. 일부 실시형태에서, 폴리옥실글리세리드 부형제는 모노글리세리드 올레산(C18:1), 디글리세리드 올레산(C18:1), 트리글리세리드 올레산(C18:1), 올레산(C18:1)의 모노-폴리에틸렌 글리콜-6 에스테르, 올레산(C18:1)의 디-폴리에틸렌 글리콜-6 에스테르, 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 부형제, 예를 들면, 폴리옥실글리세리드 부형제의 양은 약 0.001 그램 내지 약 3 그램이다. 일부 실시형태에서, 부형제, 예를 들면, 폴리옥실글리세리드 부형제의 양은 약 0.01 그램 내지 약 3 그램이다. 일부 실시형태에서, 부형제, 예를 들면, 폴리옥실글리세리드 부형제의 양은 약 0.5 그램 내지 약 3 그램이다. 일부 실시형태에서, 부형제, 예를 들면, 폴리옥실글리세리드 부형제의 양은 약 1.0 그램 내지 약 3 그램이다. 일부 실시형태에서, 부형제, 예를 들면, 폴리옥실글리세리드 부형제의 양은 약 1 그램 내지 약 2 그램이다. 일부 실시형태에서, 부형제, 예를 들면, 폴리옥실글리세리드 부형제의 양은 약 1 그램 내지 약 1.5 그램이다. 일부 실시형태에서, 부형제, 예를 들면, 폴리옥실글리세리드 부형제의 양은 약 1 그램 내지 약 1.25 그램이다. 일부 실시형태에서, 폴리옥실글리세리드 부형제의 양은 약 1.2 그램이다.
일부 실시형태는 연질 젤라틴 캡슐, 및 모노 불포화 지방산 부형제 중에 분산된 치료 효과량의 세크니다졸을 포함하는 세크니다졸의 질 투여용의 연질 젤라틴 캡슐 조성물에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 세크니다졸의 치료 효과량은 약 500 밀리그램 내지 약 1,000 밀리그램이다. 일부 실시형태에서, 세크니다졸의 치료 효과량은 약 750 밀리그램이다. 일부 실시형태에서, 모노 불포화 지방산 부형제는 폴리옥실글리세리드 부형제이다. 일부 실시형태에서, 폴리옥실글리세리드 부형제는 모노글리세리드 올레산(C18:1), 디글리세리드 올레산(C18:1), 트리글리세리드 올레산(C18:1), 올레산(C18:1)의 모노-폴리에틸렌 글리콜-6 에스테르, 올레산(C18:1)의 디-폴리에틸렌 글리콜-6 에스테르, 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 부형제는 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드(예를 들면, 래브라필 M1944 CS), 중간 사슬 트리글리세리드의 혼합물(예를 들면, 래브라팩 리포필 WL1349), 또는 이들의 조합물이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중의 부형제, 예를 들면, 폴리옥실글리세리드 부형제의 양은 약 1.2 그램이다.
일부 실시형태는, 모노 불포화 지방산 부형제 중에 분산된 치료 효과량의 세크니다졸을 포함하는 세크니다졸의 연질 젤라틴 캡슐 조성물을 환자에게 질내 투여하는 것을 포함하는, 세균성 질염의 치료를 필요로하는 환자에게서 세균성 질염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 본원에서 기술되는 연질 젤라틴 조성물은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일 또는 그 이상의 기간 동안 하루에 한 번 투여될 수 있다. 본원에서 기술되는 연질 젤라틴 조성물은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일 또는 그 이상의 기간 동안 하루에 1회, 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에서 기술되는 용량 및 투여 빈도로 연질 젤 캡슐 조성물을 투여하는 것은 환자에게서 세균성 질염의 치료를 초래한다.
일부 실시형태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게서 세균성 질염을 치료하는 방법은 연질 젤라틴 캡슐, 및 모노 불포화 지방산 부형제 중에 분산된 치료 효과량의 세크니다졸을 포함하는 세크니다졸의 질 투여용의 연질 젤라틴 캡슐 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 세크니다졸의 치료 효과량은 약 500 밀리그램 내지 약 1,000 밀리그램이다. 일부 실시형태에서,세크니다졸의 치료 효과량은 약 750 밀리그램이다. 일부 실시형태에서, 모노 불포화 지방산 부형제는 폴리옥실글리세리드 부형제이다. 일부 실시형태에서, 폴리옥실글리세리드 부형제는 모노글리세리드 올레산(C18:1), 디글리세리드 올레산(C18:1), 트리글리세리드 올레산(C18:1), 올레산(C18:1)의 모노-폴리에틸렌 글리콜-6 에스테르, 올레산(C18:1)의 디-폴리에틸렌 글리콜-6 에스테르, 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 부형제는 올레오일 폴리옥실-6 글리세리드(예를 들면, 래브라필 M1944 CS), 중간 사슬 트리글리세리드의 혼합물(예를 들면, 래브라팩 리포필 WL1349), 또는 이들의 조합물이다. 일부 실시형태에서, 조성물 중의 부형제, 예를 들면, 폴리옥실글리세리드 부형제의 양은 약 1.2 그램이다.
일부 실시형태는, 모노 불포화 지방산 부형제 중에 분산된 치료 효과량의 세크니다졸을 포함하는 세크니다졸의 연질 젤라틴 캡슐 조성물을 환자에게 질내 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로하는 환자의 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 상태는 질 감염이다. 일부 실시형태에서, 상기 질 감염은 가데니아 바기날리스(gardenia vaginalis)와 같은 박테리아의 과성장에 의해 야기된다. 일부 실시형태에서, 상기 상태는 혐기성 박테리아 또는 기생충에 의해 야기되는 질 내에서의 감염이다. 일부 실시형태에서, 상기 상태는 그램 음성균에 의해 야기되는 질 내에서의 감염이다. 일부 실시형태에서, 상기 상태는 세균성 질염, 질 트리코모나스증 또는 이들의 임의의 조합이다. 일부 실시형태에서, 상기 상태는 질 내에서의 자연 발생성 박테리아의 불균형이다.
본원에서 기술되는 연질 젤라틴 캡슐 조성물은 단일 단위 용량으로 또는 다중 단위 용량으로 대량으로 제조, 포장 또는 판매될 수 있으며, 그들이 활성인 임의의 경로에 의해 통상적인 방식으로 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에서 기술되는 세크니다졸 조성물의 치료 효과량, 일일 용량 또는 단일 단위 용량은 하루에 1회 또는 하루에 수회, 예를 들면 하루에 1회 내지 5회, 즉 하루에 2회 또는 하루에 3회 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 치료 효과량의 세크니다졸 조성물을 포함하는 하나의 연질 젤라틴 캡슐 조성물이 상기 환자에게 1회 투여되고, 세균성 질염이 치료된다.
실시형태들은 또한 본원에서 개시되는 상태를 치료하기 위하여 세크니다졸과 같은 세크니다졸 화합물을 투여하는 것을 포함하여 환자에게서 세균성 질염을 치료하기 위한 투여 요법에 관한 것이다. 예를 들면, 일부 실시형태에서, 본원에서 기술되는 방법은 하나 이상의 단위 용량으로 초기 용량과 동일한 양의 세크니다졸 화합물을 갖는 복수의 일일 용량을 포함할 수 있는 용량 요법을 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, 용량 요법은 하나 이상의 단위 용량의 세크니다졸 화합물과 같은 세크니다졸의 초기 용량을 포함할 수 있으며, 이어서 하나 이상의 단위 용량에서 초기 용량으로서 더 적은 양의 세크니다졸 화합물을 갖는 복수의 일일 용량을 포함할 수 있다. 용량 요법은 초기 용량에 이어서 1회 이상의 유지 용량을 투여할 수 있다. 초기 용량의 투여 후의 복수의 용량이 유지 용량일 수 있다.
특정 용량 요법의 선택은 최적의 임상 반응을 얻기 위하여 임상의에게 공지 된 방법에 따라 임상의에 의해 조정되거나 적정될 수 있다. 투여되는 세크니다졸 화합물의 양은 치료적으로 효과적인 양일 수 있다. 투여되는 용량은 치료할 대상의 특성, 예를 들면, 치료할 특정 동물 또는 인간 대상, 연령, 체중, 체질량 지수, 신체 표면적, 건강, 병행치료의 유형(있는 경우), 및 치료 빈도에 좌우될 수 있으며, 당업자에 의해(예를 들면, 임상의에 의해) 쉽게 결정될 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 명세서 및 특허청구범위에서 사용되는 성분의 양, 분자량과 같은 특성, 반응 조건 등을 나타내는 모든 수치는 모든 경우에 "약"이란 용어에 의해 수정되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 지시되지 않는 한, 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 제시되는 수치 파라미터는 본 발명에 의해 얻고자하는 목적하는 특성에 따라 변할 수 있는 근사치이다. 적어도 및 특허청구범위의 범위에 대해 균등론을 적용하여 제한하려는 시도가 아니라, 각각의 수치 파라미터는 적어도 보고된 유효 자릿수의 수치에 비추어 일반적인 반올림 기술을 적용하여 해석되어야 한다. 본 발명의 넓은 범위를 나타내는 수치 범위 및 파라미터가 근사치 임에도 불구하고, 특정 실시예에서 제시되는 수치는 가능한 정확하게 보고된다. 그러나, 임의의 수치 값은 본질적으로 그들의 테스트 측정시에 확인되는 표준 편차로 인해 필수적으로 발생하는 특정 오류를 포함한다.
본원에서 값의 범위의 열거는 단지 그 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 지칭하는 속기 방법의 역할을 하는 것으로 간주된다. 본원에서 달리 지시되지 않는 한, 각각의 개별 값은 마치 그것이 본원에서 개별적으로 인용되는 것처럼 명세서에 포함된다. 본원에서 기술되는 모든 방법들은 본원에서 달리 지시되거나 문맥상 분명하게 모순되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에서 제공되는 임의의 모든 예 또는 예시적인 언어(예를 들면, "~와 같은(such as)")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 설명하기 위한 것이지 달리 청구된 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다. 본 명세서의 어떤 언어도 본 발명의 실시에 필수적인 임의의 청구되지 않은 요소를 나타내는 것으로서 해석되어서는 안된다.
본원에서 개시되는 본 발명의 대안적인 요소 또는 실시형태의 그룹화는 제한의 의미로서 해석되지 않아야 한다. 각각의 그룹 구성원은 개별적으로 또는 그룹의 다른 구성원 또는 본원에서 확인되는 다른 요소와의 임의의 조합으로 지칭되고 특허청구될 수 있다. 그룹의 하나 이상의 구성원이 편의성 및/또는 특허성의 이유로 그룹에 포함되거나 또는 그룹에서 삭제될 수 있는 것으로 예상된다. 이러한 임의의 포함 또는 삭제가 발생할 경우, 본 명세서는 변형된 그룹을 포함하므로 첨부된 특허청구범위에서 사용되는 모든 마쿠쉬(Markush) 그룹의 설명을 충족시키는 것으로 간주된다.
본 발명을 수행하기 위하여 본 발명자들에게 알려진 최상의 모드를 포함한 본 발명의 특정 실시형태가 본원에 기술되어 있다. 물론, 이러한 기술된 실시형태에 대한 변형은 상기 설명을 이해하면 당업자에게 명백해질 것이다. 본 발명자는 숙련된 기술자가 이러한 변형을 적절히 채택할 것이라고 기대하며, 본 발명자들은 본원에서 구체적으로 설명된 것과 다르게 본 발명을 실시하고자한다. 따라서, 본 발명은 해당 법률에 의해 허용되는 바와 같이 본원에 첨부된 특허청구범위에서 인용되는 주제의 모든 수정 및 등가물을 포함한다. 또한, 본원에서 달리 지시되거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한, 모든 가능한 변형에서 상술된 요소들의 임의의 조합도 본 발명에 포함된다.
본원에서 개시되는 모든 상기 실시형태에서, "~을 포함하는(comprising)"이란 표현 대신에 "~으로 이루어진(consisting of)" 또는 "~으로 필수적으로 이루어진(consisting essentially of)"이란 표현을 사용함으로써 모든 실시형태가 더 제한될 수 있음을 이해해야 한다. 사용된 경우, "~으로 이루어진"이란 전환 용어(transition term)는 특허청구범위에 명시되지 않은 임의의 요소, 단계 또는 성분을 배제한다. "~으로 필수적으로 이루어진"이란 전환 용어는 특허청구범위를 특정 물질 또는 단계 및 기본적인 및 신규한 특성(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 범위로 제한한다. 그렇게 특허청구된 본 발명의 실시형태는 본원에서 본질적이거나 명시적으로 기술되고 가능할 수 있다.
끝으로, 본원에서 개시되는 본 발명의 실시형태는 본 발명의 원리를 예시하는 것으로 이해되어야 한다. 사용될 수 있는 다른 변형은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 따라서, 제한이 아닌 예로서, 본 발명의 대안적인 구성이 본원의 교시에 따라 이용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 도시되고 설명된 것으로 정확하게 국한되지 않는다.
실시예
하기 실시예는 예시를 위한 것이며, 결코 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다.
실시예 1 - 세크니다졸의 용해도 스크리닝
본 연구는 프로토콜 TTP-CSU-M0199에 따라 다양한 투약 비히클 중에서 세크니다졸의 용해도를 평가하기 위해 수행되었다. 본 연구에서는 고객이 선택하고 동의한 총 12 가지의 비히클이 사용되었다.
세크니다졸 로트 번호 F130011은 결정성의 백색 미분화 분말이다. API(25 내지 60 mg)를 대략 250 mg의 비이클에 첨가하였다. API의 초기 첨가 후, 혼합물을 액체 샘플의 경우 25℃에서, 반고체 샘플의 경우 50℃에서 24 시간 동안 온도 제어식 와류 믹서(vortex mixer)에서 진탕하였다. 24 시간 동안 혼합한 후 용해가 관찰되었을 때 샘플에 추가의 API를 첨가하였다. 혼합물을 5일 동안 진탕하였다. 이어서, 현탁액을 0.45 ㎛ PVDF 멤브레인 필터(밀리포어 듀라포어®(Millipore Durapore®)를 가진 원심분리 튜브를 사용하여 여과하였다. 진한 여액을 20 mL 부피 플라스크 내에서 칭량한 다음, 희석액(50:45:5 v/v/v 아세톤:MeOH:물)으로 나타내기 위해 희석하였다.
고성능 액체 크로마토 그래피: G1312B 바이너리 펌프(binary pump), G1367C 오토샘플러 및 G1315C 다이오드 어레이 검출기가 장착된 HP1200 시스템에서 역상 HPLC 분석을 수행하였다. 작동 HPLC 파라미터가 하기 표 1에 나타나 있다.
Figure pct00001
공급된 물질에 대한 시각적 및 HPLC 용해도 측정 결과는 하기 표 2에 나타나 있다. 세크니다졸은 프로필렌 글리콜(535 mg API/g 비히클), PEG 1500(351 mg API/g 비히클) 및 PEG 400(349 mg API/g 비히클) 중에서 높은 용해도(> 300 mg API/g 비히클)를 나타내었다. 카프멀(Capmul) MCM NF (192 mg API/g 비히클), 트윈(Tween) 80(160 mg API/g 비히클), 젤루시어(Gelucire) 44/14(151 mg API/g 비히클), 및 비타민 E TPGS(140 mg API/g 비히클)를 포함하여 평가된 12 가지 비히클 중의 4 가지에서 중간 정도의 용해도(140 내지 200 mg API/g 비히클)가 측정되었다. 트윈 60(23 mg API/g 비히클), 래브라팩 리포필 WL 1349(11 mg API/g 비히클), 올리브 오일(5 mg API/g 비히클), 옥수수 오일(4 mg API/g 비히클) 및 땅콩 오일(4 mg API/g 비히클)을 포함하여 평가된 나머지 5 가지의 비히클에서 불량한 용해도(<23 mg API/g 비히클)가 측정되었다. 잔류 고체의 PXRD는 도 1에 도시되어 있는 바와 같이 입력 형태(패턴 A)와 일치하였다. 선별된 샘플은 ~13.1° 2θ에서 작은 이질적인 피크를 포함하였으며, 이는 일부 비히클에서 입력 미분화 물질의 재결정화의 결과일 수 있다.
Figure pct00002
실시예 2 - 세크니다졸 용해도 및 안정성
추가의 용해도 스크리닝 및 안정성 연구에 사용된 세크니다졸 조성물은 하기 표 3 내지 표 5에 나타나 있다. 로트 번호 A00031-27은 래브라필 M1944 CS, 폴리소르베이트 80 및 레시틴을 혼합한 다음, 래브라필 M1944 CS, 폴리소르베이트 80 및 레시틴의 혼합물에 세크니다졸을 서서히 첨가하여 제조하였다. 세크니다졸과 래브라필 M1944 CS, 폴리소르베이트 80 및 레시틴의 혼합물을 균일한 분산액이 형성될 때까지 혼합하였다. 하기 표 3에 표시된 총계는 반올림 오차로 인하여 최대 100%가 되지 않을 수 있다.
Figure pct00003
로트 번호 A00031-28B는 광유를 레시틴과 혼합하고, 광유 및 레시틴의 혼합물에 세크니다졸을 서서히 첨가한 다음, 균일한 분산액이 형성될 때까지 혼합하여 제조하였다. 조성이 하기 표 4에 나타나 있다(총계는 반올림 오차로 인하여 최대 100%가 되지 않을 수 있다).
로트 번호 A00031-29 및 A00031-31B는 폴리에틸렌 글리콜 400, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜 4600을 혼합한 다음, 생성된 혼합물을 등명한 용액이 수득될 때까지 혼합하면서 45 내지 60℃에서 가열함으로써 형성되었다. 등명한 용액이 수득될 때까지 세크니다졸을 상기에서 수득된 등명한 용액에 혼합하면서 첨가하였다. 정제수를 마지막 단계로서 혼합하면서 첨가하였다. 조성이 하기 표 5에 나타나 있다.
Figure pct00004
하기 표 6은 세크니다졸 로트 번호 A00031-27, A00031-28B, A00031-29 및 A00031-31B의 용해도를 나타낸다.
Figure pct00005
세크니다졸은 래브라필 M1944 및 광유계 조성물에서 매우 낮은 용해도를 갖는 것으로 밝혀졌다. PEG 400/PG/PEG 4600 시스템에서 더 높은 용해도가 관찰되었으며, 물의 존재는 PEG 400/PG/PEG 4600 친수성 시스템에서 용해도를 낮추는 것으로 나타났다. 하기 표 7은 40℃에서의 세크니다졸 제형의 안정성을 나타낸다.
Figure pct00006
제형에서 약물의 이론적인 양과 일치하는 값을 분석한다. 모든 제형은 40℃에서 12주 후에 분석 또는 불순물 수준에서 전혀 유의한 변화없이 안정하다.
예시적인 실시형태들이 개시되었지만, 본 개시의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 실시형태들의 이점들 중의 일부를 달성할 수 있는 다양한 변경 및 수정이 이루어질 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 수정은 참조 부호가 범위를 국한하는 것으로 해석되어서는 안되는 첨부된 특허청구범위에 의해 보호되는 것으로 간주된다.
요약서에 기술된 것을 포함하여 예시된 실시형태의 상기 설명은 실시형태를 개시된 정확한 형태로 철저하게 간주하거나 국한하려는 것이 아니다. 특정 실시형태들 및 예들이 예시의 목적으로 본원에서 기술되었지만, 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 인식되는 바와 같이, 본 개시의 사상 및 범위를 벗어나지 않고서도 다양한 등가의 수정이 이루어질 수 있다.
전술된 다양한 실시형태들은 추가적인 실시태양들을 제공하기 위해 조합될 수 있다. 실시태양의 양태는, 경우에 따라, 본 출원에서 언급되는 다양한 참조 및/또는 제품의 개념을 이용하여 또 다른 추가의 실시형태들을 제공하도록 수정될 수 있다.
이들 및 다른 변경은 상기 상세한 설명의 관점에서 실시태양으로 될 수 있다. 일반적으로, 하기 특허청구범위에서, 사용되는 용어는 특허청구범위를 본 명세서 및 특허청구범위에 개시된 특정 실시형태로 국한하는 것으로 해석되어서는 안되며, 그러한 특허청구범위가 부여되는 등가물의 전체 범위와 함께 모든 가능한 실시형태를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 특허청구범위는 본 개시에 의해 국한되지 않는다.

Claims (17)

  1. 연질 젤라틴 캡슐, 및 모노 불포화 지방산 부형제 중에 분산된 치료 효과량의 세크니다졸을 포함하는, 세크니다졸의 질 투여용의 연질 젤라틴 캡슐 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 세크니다졸의 치료 효과량이 약 500 밀리그램 내지 약 1,000 밀리그램인, 연질 젤라틴 캡슐 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 세크니다졸의 치료 효과량이 약 750 밀리그램인, 연질 젤라틴 캡슐 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 모노 불포화 지방산 부형제가 폴리옥실글리세리드 부형제인, 연질 젤라틴 캡슐 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 폴리옥실글리세리드 부형제가 모노글리세리드 올레산(C18:1), 디글리세리드 올레산(C18:1), 트리글리세리드 올레산(C18:1), 올레산(C18:1)의 모노-폴리에틸렌 글리콜-6 에스테르, 올레산(C18:1)의 디-폴리에틸렌 글리콜-6 에스테르, 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는, 연질 젤라틴 캡슐 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 모노 불포화 지방산 부형제가 래브라필(Labrafil) M1944 CS, 래브라팩 리포필(Labrafac Lipophile) WL1349, 또는 이들의 조합물인, 연질 젤라틴 캡슐 조성물.
  7. 제 4 항에 있어서,
    상기 폴리옥실글리세리드 부형제의 양이 약 1.2 그램인, 연질 젤라틴 캡슐 조성물.
  8. 제 6 항에 있어서,
    상기 모노 불포화 지방산 부형제의 양이 약 1.2 그램인, 연질 젤라틴 캡슐 조성물.
  9. 연질 젤라틴 캡슐 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 세균성 질염의 치료가 필요한 환자에게서 세균성 질염을 치료하는 방법으로서,
    상기 캡슐 조성물은 연질 젤라틴 캡슐, 및 모노 불포화 지방산 부형제 중에 분산된 치료 효과량의 세크니다졸을 포함하며, 상기 캡슐 조성물은 환자에게 질내 투여되는, 방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 연질 젤라틴 캡슐 조성물이 환자에게 질내 투여되고 상기 세균성 질염이 치료되는, 방법.
  11. 제 9 항에 있어서,
    상기 세크니다졸의 치료 효과량이 약 500 밀리그램 내지 약 1,000 밀리그램인, 방법.
  12. 제 9 항에 있어서,
    상기 세크니다졸의 치료 효과량이 약 750 밀리그램인, 방법.
  13. 제 9 항에 있어서,
    상기 모노 불포화 지방산 부형제가 폴리옥실글리세리드 부형제인, 방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 폴리옥실글리세리드 부형제가 모노글리세리드 올레산(C18:1), 디글리세리드 올레산(C18:1), 트리글리세리드 올레산(C18:1), 올레산(C18:1)의 모노-폴리에틸렌 글리콜-6 에스테르, 올레산(C18:1)의 디-폴리에틸렌 글리콜-6 에스테르, 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하는, 방법.
  15. 제 9 항에 있어서,
    상기 모노 불포화 지방산 부형제가 래브라필 M1944 CS, 래브라팩 리포필 WL1349, 또는 이들의 조합물인, 방법.
  16. 제 13 항에 있어서,
    상기 폴리옥실글리세리드 부형제의 양이 약 1.2 그램인, 방법.
  17. 제 15 항에 있어서,
    상기 모노 불포화 지방산 부형제의 양이 약 1.2 그램인, 방법.
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