KR20200025052A - Gef를 유효성분으로 포함하는 신경독성 억제용 조성물 - Google Patents
Gef를 유효성분으로 포함하는 신경독성 억제용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 GEF(gintonin-enriched fraction)를 유효성분으로 포함하는 메틸수은-유도의 신경독성 억제용 약학 조성물에 관한 것으로서, 상기 조성물은 ROS(reactive oxygen species)의 생산을 감소시키고, 혈장, 뇌, 간 또는 신장에서 메틸수은의 제거를 촉진시킴으로써 메틸수은-유도의 신경독성을 억제하는 효과가 있다.
Description
본 발명은 GEF를 유효성분으로 포함하는 신경독성 억제용 조성물에 관한 것이다.
수은(Hg)은 중금속 중 하나로서, 독성이 가장 강한 환경오염물질이고, 뇌를 포함하는 다양한 장기에 매우 위험한 물질이다. 메틸수은(MeHg)는 수은의 유기 형태 중의 하나로서, 실험 동물 및 인간에서의 신경 및 발달 장애를 포함하여 뇌에 가장 강한 신경독성 효과를 나타내는 것을 알려져 있다 (Brain Res 902, 92-100, 2001; Crit Rev Toxicol 36, 609-662, 2003; Toxicology 244, 1-12, 2008; 및 J Neurochem 25, 759-66, 1975). 메틸수은에 노출된 경우 가장 심각한 문제는 메틸수은이 위장 조직에 완전히 흡수되고, BBB(blood-brain barrier)를 쉽게 통과하며, 뇌에 축적된다는 것이다 (Neurosci Biobehav Rev 14, 169-76, 1990). 또한, 메틸수은은 태반으로 흡수될 수 있고, 태아의 뇌에 축적될 수도 있다 (Neurosci Biobehav Rev 14, 169-76, 1990). 따라서, 음식을 통한 메틸수은에 대한 장기간의 노출은 다양한 증상 및 건강에 대한 위협이 될 수 있으므로, 메틸수은에 대한 제거를 위한 물질의 개발이 필요하다.
인삼은 Panax ginseng Meyer의 뿌리로서, 오래 전부터 인간의 건강을 위해 사용되었다. 최근 연구에서, 인삼에는 진토닌이라 명명된 새로운 바이오활성 물질을 포함한다고 밝혀졌다. 진토닌은 탄수화물, 지질 및 인삼 단백질의 복합체이고, 진토닌의 주요 성분은 LPA(lysophosphatidic acids, 1-acyl-2-hydroxy-sn-glycero-3-phosphate)이다. 또한, 최근 본 발명자들은 인삼으로부터 진토닌 성분이 풍부하게 포함된 GEF(gintonin-enriched fraction)를 얻는 방법을 개발하였다. GEF는 LPAs(phosphatidic acids)를 포함한 바이오활성 인지질 및 리놀레산을 포함한 지방산을 포함하고 있다(J Ginseng Res., 2017).
Korean J. Ginseng Sci. Vol. 16, No. 1, 24~30, 1992.
본 발명의 목적은 GEF(gintonin-enriched fraction)를 유효성분으로 포함하는 신경독성 억제용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 GEF(gintonin-enriched fraction)를 유효성분으로 포함하는 신경독성 억제용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 GEF(gintonin-enriched fraction)를 인간을 제외한 동물에 투여하는 단계를 포함하는 신경독성을 억제하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 GEF(gintonin-enriched fraction)를 인간을 제외한 동물에 투여하는 단계를 포함하는 장기(organ)에서의 메틸수은 제거를 촉진시키는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 GEF(gintonin-enriched fraction)를 인간을 제외한 동물에 투여하는 단계를 포함하는 메틸수은에 의하여 손상된 학습 및 기억력을 향상시키는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 GEF(gintonin-enriched fraction)를 유효성분으로 포함하는 신경독성 억제용 약학 조성물을 제공한다.
발명의 일 실시예에 있어서, 상기 신경독성은 중금속에 의하여 유도된 것일 수 있다.
발명의 일 실시예에 있어서, 상기 중금속은 수은인 것일 수 있다.
발명의 일 실시예에 있어서, 상기 GEF는 ROS(reactive oxygen species)의 생산을 감소시키는 것일 수 있다.
발명의 일 실시예에 있어서, 상기 GEF는 혈장에서 메틸수은의 제거를 촉진시키는 것일 수 있다.
발명의 일 실시예에 있어서, 상기 GEF는 뇌, 간 또는 신장에서 메틸수은의 제거를 촉진시키는 것일 수 있다.
발명의 일 실시예에 있어서, 상기 GEF는 50 내지 100 mg/kg의 농도로 투여되는 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 GEF(gintonin-enriched fraction)를 유효성분으로 포함하는 신경독성 억제용 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 GEF(gintonin-enriched fraction)를 인간을 제외한 동물에 투여하는 단계를 포함하는 신경독성을 억제하는 방법을 제공한다.
발명의 일 실시예에 있어서, 상기 신경독성은 메틸수은에 의하여 유도된 것일 수 있다.
발명의 일 실시예에 있어서, 상기 GEF는 50 내지 100 mg/kg의 농도로 투여되는 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 GEF(gintonin-enriched fraction)를 인간을 제외한 동물에 투여하는 단계를 포함하는 장기(organ)에서의 메틸수은 제거를 촉진시키는 방법을 제공한다.
발명의 일 실시예에 있어서, 상기 장기(organ)는 뇌, 간 또는 신장인 것일 수 있다.
발명의 일 실시예에 있어서, 상기 GEF는 50 내지 100 mg/kg의 농도로 투여되는 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 GEF(gintonin-enriched fraction)를 인간을 제외한 동물에 투여하는 단계를 포함하는 메틸수은에 의하여 손상된 학습 및 기억력을 향상시키는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 시험관 내에서 GEF(gintonin-enriched fraction)를 신경전구세포에 처리하는 단계를 포함하는 ROS(reactive oxygen species)의 생산을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 조성물은 ROS(reactive oxygen species)의 생산을 감소시키고, 혈장, 뇌, 간 또는 신장에서 메틸수은의 제거를 촉진시킴으로써 메틸수은-유도의 신경독성을 억제하는 효과가 있다.
도 1은 hNPC 세포에서 메틸수은의 세포사멸 효과 및 GEF의 억제 효과에 대한 결과로서, (A)는 메틸수은을 각 농도별(0, 100, 150, 250, 500 또는 1000 nM)로 24시간 동안 처리한 후 세포생존율을 측정하여 세포사멸 정도를 분석한 결과이고, (B)는 메틸수은(350 nM)을 각 시간별(0.1, 0.5, 1, 2, 4, 8, 16, 24 또는 48 시간)로 처리한 후 세포생존율을 측정하여 세포사멸 정도를 분석한 결과이며, (C)는 각 농도의 GEF(1, 3, 10, 30 및 100 μg/ml), LPA 수용체1/3 길항제인 Ki16425 (10 μM), PLC(phospholipase C) 억제제인 U73122 (5 μM) 및 LPA C18:1 (0.3 및 1 μg/ml)를 전처리한 후, 메틸수은 처리에 따른 세포생존율을 측정한 결과이고, (D)는 GEF(30 μg/ml)을 각 시간별(0.1, 0.5, 1, 2, 4, 8, 24 및 48 시간)로 전처리한 후, 메틸수은 처리에 따른 세포생존율을 측정한 결과이다 (데이터는 평균±SEM (n = 9)으로 표시되었음; *p < 0.01, 대조군과 비교한 경우).
도 2는 메틸수은-유도의 세포독성에 대한 GEF, PA 16:0-18:2 및 PA 18:2-18:2에 대한 효과에 관한 것으로서, (A)는 GEF(30 μg/ml) 및 각 농도(1, 3, 10, 30 및 100 μg/ml)의 PA 16:0-18:2를 전처리한 후, 메틸수은 처리에 따른 세포생존율을 측정한 결과이고, (B)는 GEF(30 μg/ml) 및 각 농도(1, 3, 10, 30 및 100 μg/ml)의 PA 18:2-18:2를 전처리한 후, 메틸수은 처리에 따른 세포생존율을 측정한 결과이다 (데이터는 평균±SEM (n = 9)으로 표시되었음; *p < 0.01, 대조군과 비교한 경우).
도 3은 세포 내의 ROS 형성에 관한 메틸수은의 효과 및 메틸수은-유도의 ROS 생산을 감소시키는 GEF의 효과에 관한 것으로서, (A)는 메틸수은을 각 농도별(0, 100, 150, 250, 500 또는 1000 nM)로 24시간 동안 처리한 후 ROS의 양을 측정한 결과이고, (B)는 메틸수은(350 nM)을 각 시간별(0.1, 0.5, 1, 2, 4, 8, 16, 24 또는 48 시간)로 처리한 후 ROS의 양을 측정한 결과이며, (C)는 각 농도의 GEF(1, 3, 10, 30 및 100 μg/ml), LPA 수용체1/3 길항제인 Ki16425 (10 μM), PLC(phospholipase C) 억제제인 U73122 (5 μM) 및 LPA C18:1 (0.3 및 1 μg/ml)를 전처리한 후, 메틸수은 처리에 따른 ROS의 양을 측정한 결과이고, (D)는 GEF(30 μg/ml)을 각 시간별(0.1, 0.5, 1, 2, 4, 8, 24 및 48 시간)로 전처리한 후, 메틸수은 처리에 따른 ROS의 양을 측정한 결과이다 (데이터는 평균±SEM (n = 9)으로 표시되었음; *p < 0.01, 대조군과 비교한 경우).
도 4는 메틸수은- 및 파이오시아닌-유도의 ROS 생산에 관한 GEF 또는 다른 인삼 성분의 효과를 분석한 결과로서, (A)는 각 농도(10, 30 및 100 μg/ml)의 GTE(ginseng total extract), 각 농도(10, 30 및 100 μg/ml)의 cGTS(crude ginseng total saponin) 분획, 진세노사이드 Rb1(30 μM) 및 Rb2(30 μM)를 전처리한 후, 메틸수은 처리에 따른 ROS의 양을 측정한 결과이고, (B)는 각 농도의 GEF(1, 3, 10, 30 및 100 μg/ml), LPA 수용체1/3 길항제인 Ki16425 (10 μM) 및 PLC(phospholipase C) 억제제인 U73122 (5 μM)를 16시간 전에 전처리한 후, 파이오시아닌(30 μM)의 처리에 따른 ROS의 양을 측정한 결과이며, (C)는 GEF(30 μg/ml)을 각 시간별(0.1, 0.5, 1, 2, 4, 8, 24 및 48 시간)로 전처리한 후, 파이오시아닌(30 μM)의 처리에 따른 ROS의 양을 측정한 결과이다 (데이터는 평균±SEM (n = 6)으로 표시되었음; *p < 0.01, 대조군과 비교한 경우).
도 5는 메틸수은의 경구 투여 후 메틸수은 제거에 관한 GEF의 효과를 분석한 결과로서, (A)는 메틸수은의 경구 투여(2 mg/kg, p.o.) 후, GEF의 장기간 투여 (50 및 100 mg/kg, 3 weeks, p.o.)에 따른 혈장(Plasma)에서 메틸수은의 양을 매 7일 마다 측정한 결과이고, (B)는 뇌(Brain)에서의 메틸수은의 양을 측정한 결과이며, (C)는 신장(kidney)에서의 메틸수은의 양을 측정한 결과이고, (D)는 간(liver)에서의 메틸수은의 양을 측정한 결과이다 (데이터는 평균±SEM (n = 6)으로 표시되었음; *p < 0.05, 메틸수은 처리 그룹과 비교한 경우, #p < 0.01, 메틸수은 처리 그룹과 비교한 경우).
도 6은 대조군(saline), 메틸수은 단독(MeHg alone), 메틸수은 및 GEF 처리 그룹(MeHg+GEF50, 50 mg/kg, 3 weeks, p.o.), 메틸수은 및 GEF 처리 그룹(MeHg+GEF100, 100 mg/kg, 3 weeks, p.o.), 및 GEF(100 mg/kg) 단독 처리 그룹에 따른 모리스 수중 미로 실험의 결과로서, (A)는 각 그룹에 대한 도피 지연시간을 측정한 결과이고, (B)는 각 그룹에 대한 속도(speed, cm/s)를 측정한 결과이며, (C)는 타겟 4분원에서 보내는 시간을 측정한 결과이고, (D)는 타겟 4분원에서 이동한 거리를 측정한 결과이다 (n = 10; *p < 0.05, 메틸수은 처리 그룹과 비교한 경우, #p < 0.01, 메틸수은 처리 그룹과 비교한 경우).
도 2는 메틸수은-유도의 세포독성에 대한 GEF, PA 16:0-18:2 및 PA 18:2-18:2에 대한 효과에 관한 것으로서, (A)는 GEF(30 μg/ml) 및 각 농도(1, 3, 10, 30 및 100 μg/ml)의 PA 16:0-18:2를 전처리한 후, 메틸수은 처리에 따른 세포생존율을 측정한 결과이고, (B)는 GEF(30 μg/ml) 및 각 농도(1, 3, 10, 30 및 100 μg/ml)의 PA 18:2-18:2를 전처리한 후, 메틸수은 처리에 따른 세포생존율을 측정한 결과이다 (데이터는 평균±SEM (n = 9)으로 표시되었음; *p < 0.01, 대조군과 비교한 경우).
도 3은 세포 내의 ROS 형성에 관한 메틸수은의 효과 및 메틸수은-유도의 ROS 생산을 감소시키는 GEF의 효과에 관한 것으로서, (A)는 메틸수은을 각 농도별(0, 100, 150, 250, 500 또는 1000 nM)로 24시간 동안 처리한 후 ROS의 양을 측정한 결과이고, (B)는 메틸수은(350 nM)을 각 시간별(0.1, 0.5, 1, 2, 4, 8, 16, 24 또는 48 시간)로 처리한 후 ROS의 양을 측정한 결과이며, (C)는 각 농도의 GEF(1, 3, 10, 30 및 100 μg/ml), LPA 수용체1/3 길항제인 Ki16425 (10 μM), PLC(phospholipase C) 억제제인 U73122 (5 μM) 및 LPA C18:1 (0.3 및 1 μg/ml)를 전처리한 후, 메틸수은 처리에 따른 ROS의 양을 측정한 결과이고, (D)는 GEF(30 μg/ml)을 각 시간별(0.1, 0.5, 1, 2, 4, 8, 24 및 48 시간)로 전처리한 후, 메틸수은 처리에 따른 ROS의 양을 측정한 결과이다 (데이터는 평균±SEM (n = 9)으로 표시되었음; *p < 0.01, 대조군과 비교한 경우).
도 4는 메틸수은- 및 파이오시아닌-유도의 ROS 생산에 관한 GEF 또는 다른 인삼 성분의 효과를 분석한 결과로서, (A)는 각 농도(10, 30 및 100 μg/ml)의 GTE(ginseng total extract), 각 농도(10, 30 및 100 μg/ml)의 cGTS(crude ginseng total saponin) 분획, 진세노사이드 Rb1(30 μM) 및 Rb2(30 μM)를 전처리한 후, 메틸수은 처리에 따른 ROS의 양을 측정한 결과이고, (B)는 각 농도의 GEF(1, 3, 10, 30 및 100 μg/ml), LPA 수용체1/3 길항제인 Ki16425 (10 μM) 및 PLC(phospholipase C) 억제제인 U73122 (5 μM)를 16시간 전에 전처리한 후, 파이오시아닌(30 μM)의 처리에 따른 ROS의 양을 측정한 결과이며, (C)는 GEF(30 μg/ml)을 각 시간별(0.1, 0.5, 1, 2, 4, 8, 24 및 48 시간)로 전처리한 후, 파이오시아닌(30 μM)의 처리에 따른 ROS의 양을 측정한 결과이다 (데이터는 평균±SEM (n = 6)으로 표시되었음; *p < 0.01, 대조군과 비교한 경우).
도 5는 메틸수은의 경구 투여 후 메틸수은 제거에 관한 GEF의 효과를 분석한 결과로서, (A)는 메틸수은의 경구 투여(2 mg/kg, p.o.) 후, GEF의 장기간 투여 (50 및 100 mg/kg, 3 weeks, p.o.)에 따른 혈장(Plasma)에서 메틸수은의 양을 매 7일 마다 측정한 결과이고, (B)는 뇌(Brain)에서의 메틸수은의 양을 측정한 결과이며, (C)는 신장(kidney)에서의 메틸수은의 양을 측정한 결과이고, (D)는 간(liver)에서의 메틸수은의 양을 측정한 결과이다 (데이터는 평균±SEM (n = 6)으로 표시되었음; *p < 0.05, 메틸수은 처리 그룹과 비교한 경우, #p < 0.01, 메틸수은 처리 그룹과 비교한 경우).
도 6은 대조군(saline), 메틸수은 단독(MeHg alone), 메틸수은 및 GEF 처리 그룹(MeHg+GEF50, 50 mg/kg, 3 weeks, p.o.), 메틸수은 및 GEF 처리 그룹(MeHg+GEF100, 100 mg/kg, 3 weeks, p.o.), 및 GEF(100 mg/kg) 단독 처리 그룹에 따른 모리스 수중 미로 실험의 결과로서, (A)는 각 그룹에 대한 도피 지연시간을 측정한 결과이고, (B)는 각 그룹에 대한 속도(speed, cm/s)를 측정한 결과이며, (C)는 타겟 4분원에서 보내는 시간을 측정한 결과이고, (D)는 타겟 4분원에서 이동한 거리를 측정한 결과이다 (n = 10; *p < 0.05, 메틸수은 처리 그룹과 비교한 경우, #p < 0.01, 메틸수은 처리 그룹과 비교한 경우).
본 발명에 따른 추출물을 함유하는 약학조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 추출물을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 추출물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 추출물은 1일 0.0001 내지 100㎎/㎏으로, 바람직하게는 50 내지 100 mg/kg인 것일 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 추출물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 식품 조성물로 사용될 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은 유효성분을 함유하는 것 외에 통상의 식품 조성물과 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
상기 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상기 향미제는 천연 향미제 (타우마틴), 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 상기 약학 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가할 수 있다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 음료류, 육류, 초코렛, 식품류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 사탕류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복합제 및 건강보조식품류 등이 있다.
또한, 상기 식품 조성물은 유효성분 외에 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 식품 조성물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 실험방법
1.1. GEF(gintonin-enriched fraction, 진토닌 함유 분획)의 준비
GEF(gintonin-enriched fraction)는 기존에 기재된 방법에 따라 준비되었다 (Choi et al., 2015). 간단하게, 1 kg의 4년근 인삼을 작은 조각(> 3 mm)으로 갈고, 각각 80℃ 에서 8시간 동안 70% 발효 에탄올로 8번 환류시켰다. 에탄올 추출물(350 g)을 농축되었고, 농축된 에탄올 추출물은 차가운 증류수에 1:10의 비율로 녹인 후, 24시간 동안 4℃에 보관하였다. 물분획에 의해 생산된 상층액 및 침전물은 원심분리(3,000 rpm, 20 min)를 통해 분리시켰다. 원심분리 후, 침전물은 동결 건조시켰고, 이 분획을 GEF로 명명하였으며, 1.3%가 생산되었다.
1.2. 동물실험
모든 실험동물 절차(Balb/c black mouse)는 건국대학교의 IACUC(Institutional Animal Care and Use Committee)에 의해 승인되었다(승인번호: 2015-0009). 실험은 NIH 가이드라인에 따라 수행되었다.
1.3. 해마의 신경전구세포(hippocampal neural precursor cells, hNPCs)의 일차배양(primary culture)
E14 랫 배아(embryo)로부터의 대뇌 피질을 HBSS(Ca2+/Mg2+-free Hank's balanced salt solution, Gibco)를 넣고 기계적으로 부수었고, 15 μg/mL 폴리-L-오르니틴(Sigma) 및 1 μg/mL 피브로넥틴(Invitrogen)으로 코팅된 10-cm culture dish(Corning Life Sciences)에 2 × 105 cells로 접종하였다. 이후, 20 ng/mL bFGF (R&D Systems)가 첨가된 serum-free N2 배지에서 5~6일 동안 배양하였다. 전구세포 증식에 의한 만들어진 세포군집은 HBSS를 넣고 분리하였고, 코팅된 24-well plate에서는 2 × 104 cell/well로, 6-well plates에서는 2 × 105 cells/well 로, 6-cm culture dish에서는 8 × 105 cells/dish로 접종하였다. 접종된 세포는 분화 유도 전까지 bFGF가 첨가된 N2 배지에서 70-80% confluence로 증식되도록 하였다. 모든 실험은 passage 1 (P1)의 신경전구세포를 사용하여 수행되었다.
1.4. 세포생존율의 측정
세포는 96-well plate에 2 × 104 cell/well로 접종되어 overnight으로 배양되었고, 이후 주어진 시간에 따라 메틸수은(MeHg)이 처리 되었으며, 각 처리에 대한 세포생존율은 WST-1 Cell Proliferation Assay (catalog no. ab155902, Abcam plc.)로 측정되었다. 96-well plate에 배양된 세포는 WST-1 (water-soluble tetrazolium salt-1)를 넣고 0.5-4 시간 동안 반응시켰고, 형성된 formazan dye는 Scanning Multi-Well Spectrophotometer (Spectra Max 190, Molecular Devices, Sunnyvale, CA)로 정량 되었다. 각 well의 O.D. 값은 570nm에서 Plate Reader(Synergy 2, BioTek)로 측정되었다.
1.5. ROS(reactive oxygen species)의 측정
세포는 96-well plate에 2 × 104 cell/well로 접종되어 overnight으로 배양되었고 ROS 측정은 기존에 기재된 바와 같이 수행되었다 (BMC Pharmacol 4, 6, 2004). 간단하게, 각 well에서의 배지를 제거하고, 10 AM H2DCF-DA (100 Al/well, HBSS에 준비됨)를 37℃에서 20분 동안 처리하였다. 각 well의 형광은 Fluorescence Plate Reader (Spectra Max Gemini XS, Molecular Devices, Sunnyvale, CA)를 이용하여 다음과 같은 조건에서 분석되었다: excitation 485 nm, emission 535 nm 및 cutoff 530 nm. H2DCF-DA 처리가 되지 않은 세포를 각 실험에서 "blank"로 사용하였고, 각 결과에 대한 도표화 전에 blank 값은 빼주었으며, 이를 FU(net fluorescence units)로 표시하였다.
1.6. 메틸수은(MeHg) 처리 후, 다양한 장기(organ)에서의 수은(Hg) 농도의 측정
혈장, 뇌, 신장 또는 간에서의 수은 농도는 KIST(Korea Institute of Science and Technology)에서 GF-AAS (Zeeman graphite furnace atomic absorption spectrometry, Thermo Inc., Cambridge, UK)를 이용하여 측정되었다. 간단하게, 샘플들은 1% 질산(nitric acid) 및 0.2% 인산수소이암모늄(diammonium hydrogen phosphate)이 포함된 Triton X-100에서 0.2%로 희석되었다. 대충 섞은 후, 15ml 정도의 양이 Graphite Boat로 주입되었다.
각 샘플에서의 총 수은 농도의 결정은 Gold-Amalgam Method (Agency, U.S.E.P., 2007)에 따라 Direct Mercury Analyzer (DMA-80; Milestone Inc., Shelton, CT, USA)로 수행되었다. 수은 분석은 SRM (standard reference material, 955c level 2; National Institute of Standards and Technology, Gaithersburg, MD, USA)를 사용하여 검증되었다.
1.7. 행동테스트(Behavioral test)
모리스 수중미로(Morris water maze) 실험은 기존에 기재된 바와 같이(Brain Res 996, 111-116), 공간 참고 학습 및 기억력을 평가하기 위해 사용되었다. 마우스는 장소 학습(place learning) 전날에 수중미로에서 몇 분 동안 자유롭게 수영하도록 하였다. 장소 학습은 6일 동안 계속하여 평가되었고, 각 훈련 세션은 10분 시행 간 간격(ITI)으로 나누어 3번 시도되었다. 주어진 세션 동안, 각 마우스는 4곳(N, S, E 또는 W) 중 한 곳의 임의 출발점에서 수영장으로 들어가게 하였고, 15초 동안 플랫폼에 머물게 하였으며, 최대 90초 동안 도피하도록 하였다. 도피하지 않은 마우스는 플랫폼으로 오게 하였다. 플랫폼의 위치는 훈련 동안 유지되었다. 최종 훈련 세션 후 24시간에, 공간 편재(spatial bias)의 측정을 위해 플랫폼은 제거되었다. 수중 미로에서의 수행을 평가하기 위하여, 평균 도피 지연시간(mean escape latencies) 및 수영 거리(swim distance)가 분석되었다.
1.8. 통계분석
검정 곡선은 상관 계수(R ≥ 0.95)를 사용하여 가중 선형(1/x) 및 2차(1/x2) 회귀 분석을 통해 평가되었다. 각 검정곡선의 선형성은 6개 농도의 각 분석물질에서 최고 면적 분석물질/최고 면적 내부표준에 의해 결정되었다. 모든 값은 세 가지 다른 샘플의 GEF로부터 평균 ± 표준편차(SD) (%)로 표시되었다.
실시예 2. 메틸수은(MeHg)-유도의 hNPC(hippocampal neural precursor cells) 세포독성에서 ED
50
및 처리시간의 결정
본 발명자들은 메틸수은-유도의 세포독성을 위한 ED50 및 처리시간을 결정하기 위한 실험을 수행하였다. 우선, 다양한 농도의 메틸수은을 2 x 104 cells/96-well에서 배양된 hNPC 세포에 24시간 동안 처리하였고, 메틸수은 처리에 대한 세포생존율을 측정하였다.
그 결과, 메틸수은의 농도가 0, 100, 150, 250, 500 또는 1000 nM인 경우, 각각 3.24 ± 1.21%, 8.22 ± 2.57%, 23.83 ± 5.95%, 41.19 ± 6.33%, 70.67 ± 6.67% 또는 60.96 ± 9.78%의 세포 사멸을 유도하여, 농도-의존적으로 hNPC 세포의 사멸을 유도하였음을 확인하였다 (도 1A). 상기 결과로부터, 50%의 세포사멸을 유도하는 메틸수은의 농도는 약 350nM로 확인되었다.
다음으로, 본 발명자들은 메틸수은-유도의 세포사멸의 제 시점(commitment time point)를 결정하기 위한 실험을 수행하였다. 다양한 시간 동안 350 n의 메틸수은을 세포에 처리하였고, 메틸수은이 없는 새 배지로 교환하였으며, 실험 시작 후 24시간 후에 세포생존율을 측정하였다.
그 결과, 350 nM의 메틸수은을 0.1, 0.5, 1, 2, 4, 8, 16, 24 또는 48 시간 동안 처리하였을 때, 각각 1.5 ± 1.3%, 9.4 ± 2.3%, 13.5 ± 4.6%, 15.4 ± 6.3%, 24.3 ± 4.6%, 30.9 ± 5.7%, 43.6 ± 7.3%, 65.8 ± 8.7% 또는 71.4 ± 11.2%의 세포사멸이 유도되었고, 메틸수은-유도의 최대 세포독성은 24시간 이후에 포화됨을 확인하였다 (도 1B). 상기 결과로부터, 메틸수은의 세포독성은 농도 및 처리시간에 의존적임을 확인하였다.
상기 도 1A 및 도 1B의 결과를 근거로, 본 발명자들은 메틸수은을 350nM의 농도로 24시간 동안 세포에 처리한 후, GEF가 메틸수은-유도의 신경독성을 억제시킬 수 있는지 확인하는 실험을 수행하였다.
실시예 3. LPA 수용체 신호경로와 독립적인 GEF에 의한 메틸수은-유도의 신경독성 억제 효과
본 발명자들은 메틸수은-유도의 세포독성에 대한 GEF의 효과를 확인하기 위한 실험을 수행하였다. 우선, hNPC 세포에 GEF를 전처리(pretreatment)한 후 세포생존율을 측정하였다. 그 결과, GEF의 농도에 따라 메틸수은-유도의 세포사멸이 약화 또는 감소되었는데, 특히, 30 및 100 μg/ml의 GEF를 24시간 동안 세포에 전처리한 경우, 대조군(57.0 ± 3.5)에 비해 각각 73.3 ± 5.8 및 71.7 ± 8.1%로 세포생존율이 현저하게 증가되었음을 확인하였다 (도 1C).
또한, GEF의 전처리 시간에 따라 메틸수은-유도의 세포사멸이 약화 또는 감소되었는데, 특히, 30 및 100 μg/ml의 GEF를 24시간 및 48시간 동안 전처리한 경우, 대조군(55.6 ± 4.9%)에 비해 각각 74.5 ± 6.6 및 77.8 ± 11%로 세포생존율이 현저하게 증가되었음을 확인하였다 (도 1D).
또한, 본 발명자들은 GEF와 메틸수은을 공동-처리(co-treatment)한 경우에도 메틸수은의 세포독성에 대한 GEF의 보호 효과가 거의 동일한 수준임을 확인하였다(data not shown).
다음으로, 본 발명자들은 GEF-중재의 세포에서의 효과가 LPA 수용체 활성에 의해 이루어진다는 기존의 보고(Neurochem Int 101, 56-65)에 따라, 메틸수은-유도의 세포독성에 대한 GEF의 효과가 LPA1/3 수용체 신호 경로에 의해 중재될 수 있는지 확인하는 실험을 수행하였다. 그 결과, LPA 수용체1/3 길항제인 Ki16425은 GEF-중재의 메틸수은-유도의 세포독성 약화 효과를 방해하지 않았다 (도 1C). 더욱이, LPA C18:1, PLC(phospholipase C) 억제제인 U73122 및 LPA 자체는 메틸수은-유도의 세포독성을 약화시키지 못하였다 (도 1C). 상기 결과로부터, GEF-중재의 메틸수은-유도의 세포독성 약화 효과는 LPA와 LPA 수용체-중재의 신호 경로와 관련이 없음을 확인하였다.
실시예 4. 메틸수은-유도의 세포독성에 대한 PAs(phosphatidic acids)의 효과
기존 보고에서, 본 발명자들은 GEF가 다양한 지질-유래 활성 성분을 포함한다고 보고하였다 (J Ginseng Res. 2017). PA 18:2-18:2 및 PA 18:2-16:0과 같은 PAs(phosphatidic acids)가 음전하를 가진 GEF의 주요 인지질이고, 메틸수은 양전하를 나타내므로, 본 발명자들은 PAs가 GEF-중재의 메틸수은의 세포독성 약화 효과를 대신할 수 있는지 확인하는 실험을 수행하였다.
그 결과, PA 18:2-18:2 또는 PA 18:2-16:0의 전처리(pretreatment)는 메틸수은-유도의 세포독성을 약화시키지 못하였는데 (도 2A 및 2B), 이는 GEF에 포함된 PA 성분이 메틸수은-유도의 세포독성의 약화에 관여하지 않는다는 것을 의미한다.
더욱이, 본 발명자들은 GTE(ginseng total extract, 인삼 총 추출물) 및 cGTS(crude ginseng total saponin, 인삼 총 사포닌) 분획 역시 메틸수은-유도의 세포독성에 대한 어떠한 효과가 없음을 확인하였으며(data not shown), 이는 GEF가 메틸수은-유도의 세포독성을 막을 수 있는 인삼의 활성 분획 및 특유의 분획이라는 것을 의미한다.
실시예 5. hNPC 세포에서 GEF에 의한 메틸수은-유도의 ROS(reactive oxygen species) 생산 감소 효과
메틸수은은 신경세포의 세포독성 유도를 위해 세포 내의 ROS 생산을 야기하는 것으로 잘 알려져 있다 (Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 25, 463-93, 2001; PLoS One 10, e0134420, 2015; 및 Neurochem Int 62, 764-775, 2015). 그러나, hNPC 세포에서 메틸수은-유도의 세포독성이 ROS 생산에 의한 것인지, 및 GEF가 메틸수은-유도의 ROS 생산을 감소시키는지에 관하여는 알려진 바가 없다. 이에 본 발명자들은 hNPC 세포에서 메틸수은이 ROS를 생산할 수 있는지 확인하였고, GEF가 hNPC 세포에서 메틸수은-유도의 ROS 생산을 감소시킬 수 있는지 확인하는 실험을 수행하였다.
그 결과, hNPC 세포에 메틸수은을 24시간 동안 처리한 경우, 메틸수은은 농도-의존적으로 ROS의 양을 증가시켰다 (도 3A). 또한, hNPC 세포에 다양한 시간 동안 메틸수은을 처리한 경우, 메틸수은은 시간-의존적으로 ROS의 양을 증가시켰다 (도 3B). 그런데, GEF를 처리한 경우, GEF는 메틸수은-유도의 ROS 생산을 농도 및 시간-의존적으로 현저히 감소시켰음을 확인하였다 (도 3C 및 3D).
또한, 본 발명자들은 GEF-중재의 메틸수은-유도의 세포독성 약화가 ROS 형성의 억제에 의한 것인지 확인하기 위하여, ROS 유도제인 파이오시아닌(pyocyanin)에 대한 GEF의 효과를 실험하였다. 그 결과, GEF 처리는 파이오시아닌-유도의 ROS 형성을 농도 및 시간-의존적으로 감소시켰다 (도 4A 및 4B). 상기 결과로부터, GEF-중재의 메틸수은-유도의 세포독성 약화는 메틸수은-유도의 ROS 형성의 억제를 통해 이루어진다는 것을 확인하였다. 더욱이, LPA 자체, LPA 수용체1/3 길항제인 Ki16425 및 PLC 억제제인 U73122는 GEF-중재의 메틸수은- 및 파이오시아닌-유도의 ROS 형성 억제 효과를 방해하지 않았다 (도 3C, 도 4B 및 4C).
또한, GTE(ginseng total extract, 인삼 총 추출물), cGTS(crude ginseng total saponin, 인삼 총 사포닌) 분획, 진세노사이드 Rb1 및 Rb2는 메틸수은-유도의 ROS 형성에 대한 효과가 전혀 없었는데 (도 4A), 이는 GEF-중재의 메틸수은- 및 pyocyanin-유도의 ROS 형성의 약화 효과가 인삼 사포닌 및 LPA 수용체-중재의 신호 경로와 관련이 없음을 의미한다.
결론적으로, 본 발명자들은 GEF가 메틸수은-유도의 ROS 형성을 억제시킴으로써 메틸수은-유도의 신경독성을 감소시킬 수 있음을 확인하였다.
실시예 6. GEF에 의한 장기(organ)에서의 메틸수은 제거 효과
GEF의 메틸수은-유도의 세포독성 약화 효과에 의하여, 본 발명자들은 GEF와 메틸수은의 동시-경구 투여 후, GEF의 장기에서의 메틸수은 제거에 대한 장기적 효과를 확인하는 실험을 수행하였다. 그 결과, 메틸수은의 급성 경구 투여(2 mg/kg, p.o.(per oral)) 후, GEF의 장기간 투여 (50 및 100 mg/kg, 3 weeks, p.o.)의 경우 메틸수은의 단독 처리에 비해 혈장의 수은이 농도 및 시간-의존적으로 현저히 감소되었다(도 5A). 또한, 본 발명자들은 뇌, 간 및 신장에서의 수은의 양을 측정하였으며, 메틸수은의 경구 투여 후 GEF의 장기간 투여(50 및 100 mg/kg, 3 weeks, p.o.)의 경우 메틸수은의 단독 처리에 비해 뇌, 간 및 신장에서의 수은의 양이 각각 농도-의존적으로 현저히 감소되었다 (도 5B 내지 5D). 대조군 및 GEF 단독 투여의 경우 단지 기초적인 수은의 양이 확인되었는데, 이는 GEF의 장기간 경구 투여가 조직에서의 메틸수은 제거를 촉진시키는 것으로 확인되었다.
결론적으로, 본 발명자들은 GEF가 장기에서의 메틸수은 제거를 촉진시킴으로써 메틸수은-유도의 신경독성을 감소시킬 수 있음을 확인하였다.
실시예 7. GEF에 의한 메틸수은-유도의 기억손상 회복 효과
메틸수은은 기억손상을 일으키는 것으로 알려져 있고(Chemosphere 91, 758-764, 2013; Biol Trace Elem Res 172, 424-436, 2016), GEF는 메틸수은-유도의 세포독성을 감소시키고, 뇌를 포함한 몸의 장기에서 메틸수은를 제거시키는 효과가 있어, 본 발명자들은 GEF에 의한 메틸수은-유도의 기억손상에 대한 회복 효과가 있는지 확인하기 위하여, 대조군(saline), 메틸수은 단독(MeHg alone), 메틸수은 및 GEF 처리 그룹(MeHg+GEF50, 50 mg/kg, 3 weeks, p.o.), 메틸수은 및 GEF 처리 그룹(MeHg+GEF100, 100 mg/kg, 3 weeks, p.o.), 및 GEF(100 mg/kg) 단독 처리 그룹에 따른 모리스 수중 미로 실험을 수행하였다.
그 결과, 메틸수은(2 mg/kg)을 단독 처리한 그룹에서는 도피 지연시간이 길었고, 즉, 타겟을 찾는데 더 많은 시간이 필요한 것으로 나타났다. 그런데, GEF를 메틸수은과 동시 경구 투여한 후, GEF를 장기간 투여(100 mg/kg, 3 weeks, p.o.) 한 그룹(MeHg+GEF100)에서는 연속하여 도피 지연시간이 현저하게 감소되었음을 확인하였다 (도 6A). 즉, GEF가 투여된 경우 타겟을 쉽게 찾을 수 있는 것으로 나타났다. 그러나, 타겟을 찾는 속도에서는 각 그룹에서 현저한 차이가 없었고 (도 6B), 다만, GEF(50 및 100 mg/kg) 및 메틸수은의 공동-처리 마우스 그룹(MeHg+GEF50 또는 MeHg+GEF100)에서는 메틸수은의 단독 처리 그룹에 비해 타겟 4분원에서 보낸 시간이 현저하게 증가하였고(도 6C), 특히, 100 mg/kg의 GEF를 처리한 그룹에서는 타겟 4분에서 이동한 거리가 현저히 증가되었다 (도 6D). 타겟 4분원에서 보내는 시간 및 타겟 4분원에서 이동한 거리의 증가는 타겟 장소를 기억하고 있다는 의미이고, 이는 학습 및 기억력이 향상되었다는 것을 나타낸다.
따라서, 본 발명자들은 GEF가 메틸수은에 의해 손상된 학습 및 기억력을 회복 또는 향상시키는 효과가 있음을 확인하였다.
Claims (16)
- GEF(gintonin-enriched fraction)를 유효성분으로 포함하는 신경독성 억제용 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서,
상기 신경독성은 중금속에 의하여 유도된 것을 특징으로 하는 조성물. - 제 2 항에 있어서,
상기 중금속은 수은인 것을 특징으로 하는 조성물. - 제 1 항에 있어서,
상기 GEF는 ROS(reactive oxygen species)의 생산을 감소시키는 것을 특징으로 하는 조성물. - 제 1 항에 있어서,
상기 GEF는 혈장에서 메틸수은의 제거를 촉진시키는 것을 특징으로 하는 조성물. - 제 1 항에 있어서,
상기 GEF는 뇌, 간 또는 신장에서 메틸수은의 제거를 촉진시키는 것을 특징으로 하는 조성물. - 제 1 항에 있어서,
상기 GEF는 50 내지 100 mg/kg의 농도로 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물. - GEF(gintonin-enriched fraction)를 유효성분으로 포함하는 신경독성 억제용 식품 조성물.
- GEF(gintonin-enriched fraction)를 인간을 제외한 동물에 투여하는 단계를 포함하는 신경독성을 억제하는 방법.
- 제 9 항에 있어서,
상기 신경독성은 메틸수은에 의하여 유도된 것을 특징으로 하는 방법. - 제 9 항에 있어서,
상기 GEF는 50 내지 100 mg/kg의 농도로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법. - GEF(gintonin-enriched fraction)를 인간을 제외한 동물에 투여하는 단계를 포함하는 장기(organ)에서의 메틸수은 제거를 촉진시키는 방법.
- 제 12 항에 있어서,
상기 장기(organ)는 뇌, 간 또는 신장인 것을 특징으로 하는 방법. - 제 12 항에 있어서,
상기 GEF는 50 내지 100 mg/kg의 농도로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법. - GEF(gintonin-enriched fraction)를 인간을 제외한 동물에 투여하는 단계를 포함하는 메틸수은에 의하여 손상된 학습 및 기억력을 향상시키는 방법.
- 시험관 내에서 GEF(gintonin-enriched fraction)를 신경전구세포에 처리하는 단계를 포함하는 ROS(reactive oxygen species)의 생산을 감소시키는 방법.
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| KR20150041298A (ko) * | 2013-10-08 | 2015-04-16 | 건국대학교 산학협력단 | 진토닌을 유효성분으로 함유하는 신경전구세포 증식 또는 신경세포 신생 촉진용 조성물 |
-
2018
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Patent Citations (4)
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|---|---|---|---|---|
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| KR20110066400A (ko) * | 2009-12-11 | 2011-06-17 | 건국대학교 산학협력단 | 진토닌을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌신경계 질환의 예방 및 치료용 조성물 |
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Korean J. Ginseng Sci. Vol. 16, No. 1, 24~30, 1992. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR102088576B1 (ko) | 2020-03-12 |
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